WO2004020434A1 - 含窒素芳香環誘導体 - Google Patents

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WO2004020434A1
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pyridine
pyridyl
oxy
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Akihiko Tsuruoka
Tomohiro Matsushima
Masayuki Matsukura
Kazuki Miyazaki
Keiko Takahashi
Junichi Kamata
Yoshio Fukuda
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Eisai Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel compound effective for prevention and treatment of various diseases accompanied by abnormal growth of angiogenesis, and a pharmaceutical composition containing the novel compound, such as an angiogenesis inhibitor and an antitumor agent.
  • Angiogenesis is an essential biological phenomenon during fetal vascular tree formation and the morphological and functional development of each organ. New blood vessels are constructed through multiple processes such as endothelial cell migration, proliferation, and tube formation, and it has been reported that mast cells, lymphocytes, stromal cells, and others are also involved in this process. (Non-Patent Document 1).
  • angiogenesis stimulating factors in vivo have been identified, particularly vascular endothelial cell growth factor (VAS), and fibroblast growth factor (FIbrob 1 ast Grow).
  • VAS vascular endothelial cell growth factor
  • FIbrob 1 ast Grow fibroblast growth factor
  • FGF th Factor
  • Non-Patent Document 4 cancer, rheumatoid arthritis, atherosclerosis, diabetic retinopathy, hemangiomas, psoriasis and the like are mentioned as diseases accompanied by abnormal angiogenesis.
  • Non-Patent Document 5 it has been reported that the growth of solid tumors depends on angiogenesis, and angiogenesis inhibitors are new therapeutic agents for refractory solid cancers. Is expected (Non-Patent Document 5).
  • Patent Documents 1 and 2 disclose prior art relating to a 6-membered nitrogen-containing aromatic compound having a substituted indole bonded thereto.
  • Patent Document 1 describes an indole derivative that suppresses angiogenesis induced by VEGF based on selective tyrosine kinase inhibition, but does not disclose a pharmacological test result on the inhibitory effect.
  • Patent Document 2 describes a pyridine derivative having an indole ring bonded to the 4-position via an oxygen atom. The compound according to the present invention, of course, has an inhibitory effect on angiogenesis induced by FGF. Not disclosed.
  • Patent Document 1 International Publication No. 02Z1 6348 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 02Z3 28 7 2 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 J. Biol. Chem., 267, 10931, 1992
  • Non-Patent Document 2 Endocrinology, 133, 848, 1993
  • Non-Patent Document 3 Biochem. Biophys. Res. Commun., 147, 876, 1987
  • Non-Patent Document 4 N. Engl. J. Med., 333, 1757, 1995
  • Non-Patent Document 5 J. Natl. Cancer Inst., 82, 4, 1990
  • Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group or a group represented by the formula NR Y — (R ⁇ represents a hydrogen atom or a C ⁇ s alkyl group); 1 ⁇ is a substituent may also be 6 alkoxy group optionally having, optionally substituted C 6 _ 10 Ariruokishi group, a group represented by the formula _NR 12a R 12b, wherein
  • Y A1 and Y A2 each independently represent a group represented by the formula A 10 —Aomme—A 12
  • a 10 represents a single bond or a Ci—e alkylene group which may have a substituent
  • a represents a single bond, an oxygen atom, a force Ruponiru group or sulfonyl Le group
  • 2 represents a hydrogen atom, - 6 alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl, C 3 _ 8 cycloalk Kill group, C 6 —.
  • R A1 have formula - OR A12 (R A1 R A11 and R A12 each independently represent a hydrogen atom, -.
  • the 6 Arukiru group or C 3 one 8 means a cycloalkyl group) radical or the formula e
  • Y A3 represents a hydrogen atom or a 6- alkyl group which may have a substituent.
  • T 1 may have a substituent, may have X in the ring, may have a 5 10-membered aromatic hetero ring or may have a substituent, A 3- to 10-membered heterocyclic ring which may have X).
  • R 3 R 4 R 5 R 6 R 7 R 8 R 10 and R are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C 6 alkyl group which may have a substituent, which may have a group C 2 _ 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 one 6 alkynyl group, which may have a substituent ⁇ 3 - 8 cycloalkyl group, wherein one CO- group represented by R 13, wherein one NR 14 - CO- group represented by R 13, wherein one S0 2 - group represented by R 15, wherein one NR 14 - S_ ⁇ 2 - R 15 means a group represented by or a group represented by the formula one NR 16a R 16 b;
  • R 9 is a group represented by the formula: NR 16a R 16b or a formula
  • T2 is an optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring or a substituent. May mean a 3 to 10 membered heterocyclic ring.
  • R i 2a and R 2b each independently represent a hydrogen atom, a C 6 alkyl group which may have a substituent, or a substituent which may have a substituent.
  • good C 3 _ 6 alkenyl group which may have a substituent C 3 one 6 alkyl - group, which may have an S-substituent C 3 - 8 Shikuroaruki group, substituted A 3- to 10-membered heterocyclic group or a substituent which may be substituted—means a 6- alkoxy group;
  • R 13 is a hydrogen atom, which may have a substituent C ⁇ 6 alkyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkenyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkyl group which may have a substituent C 3 - 8 cycloalkyl group, which may have a substituent
  • Aryl group 5- to 10-membered heteroaryl group which may have a substituent, 3- to 10-membered heterocyclic group which may have a substituent, C which may have a substituent C 6 alkoxy groups, Cs-i which may have a substituent.
  • T 2 represents a 5- to 10-membered aromatic hetero ring which may have a substituent or a 3- to 10-membered hetero ring which may have a substituent.
  • R 2 and R 14 are independently a hydrogen atom, which may have a substituent CI- s alkyl group which may have a substituent C 2 - 6 alkenyl group, a substituent which may have C 2 _ 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 - 8 means a cycloalkyl group or a group represented by the formula _ CO- 3;
  • 1 ⁇ 5 may have a substituent CI- s alkyl group which may have a substituent C 2 _ 6
  • Arukeeru group which may have a substituent C 2 _ 6 alkynyl group which may have a substituent C 3 - 8 cycloalkyl group may have a ⁇ group.
  • R i 6 a and R i 6 b are each independently a hydrogen atom, which may have a substituent C 1 - 6 alkyl group which may have a substituent C 3 _ 6 alkenyl group, a substituted A C 3 _ 6 alkynyl group which may have a group, or a substituent; 3 - 8 cycloalkyl group, which may have a substituent Ce-i.
  • X represents an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfonyl group, a group represented by the formula —CR X1 R X2 — or a group represented by the formula NR X3 —;
  • R X1 , R X2 and R X3 are each independently hydrogen atom or the formula one a i- a 2 _ a 3 [ a i and a 2 are independently a single bond, respectively it, which may have a substituent alkylene or carboxy alkenyl group
  • a 3 is a hydrogen atom, 3 _ 8 cycloalkyl group, wherein one NR A1 R A2, wherein one OR A3 (R A1, R A2 and R A3 each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group.)
  • a group represented by substituted with It means a group represented by the formula 1 N which may have a group (where a represents 1 or 2). ] Means a group represented
  • XX 2 , Y, R R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are as described above 1> X 2 , Y, R R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8, and R 9 have the same meanings], provided that N 1 -cyclopropyl 1 5-((2- (Excluding (((2-chloroethylamino) carbonyl) amino) -14-pyridyl) oxy) 1-1H-1-indolecarboxamide or a salt or hydrate thereof;
  • Y is an oxygen atom, a group represented by the formula —NH— or a group represented by the formula —N (CH 3 ) 1; the compound according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, a salt thereof, or water thereof Japanese;
  • ⁇ 6> and X 2 are both groups represented by the formula (1) CH 2, and the compound according to any one of (1) to (4), or a salt thereof or a hydrate thereof;
  • R 7 is a hydrogen atom, which may have a C androgenic atom or a substituent - 6 alkyl group Aruku 1> ⁇ oku
  • R 9 is one NHR 17 (wherein wherein, R 17 which may have a substituent C ⁇ 6 ⁇ alkyl group, C 3 - 6 alkyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, ⁇ 1> to ⁇ 7 which may have a substituent, which means an aryl group or a 5- to 10-membered heteroaryl group which may have a substituent.
  • R 17 which may have a substituent C ⁇ 6 ⁇ alkyl group, C 3 - 6 alkyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, ⁇ 1> to ⁇ 7 which may have a substituent, which means an aryl group or a 5- to 10-membered heteroaryl group which may have a substituent.
  • R 17 which may have a substituent C ⁇ 6 ⁇ alkyl group, C 3 - 6 alkyl group, C 3 - 8 cycloalkyl group, ⁇ 1> to ⁇ 7 which may have a substituent, which means an
  • R 9 is (wherein, R 18 a and R 1Sb each independently means an alkyl group.) Formula one NR 18a R 18b walk with a group represented by 1> - rather 7> either 1 A compound or a salt thereof or a hydrate thereof;
  • R 9 is the expression) bi (
  • R 9 has the formula -NHR 19 (wherein ⁇
  • ⁇ ⁇
  • Which means 10 Ariru group in A compound represented by any one of 1> to ⁇ 7>, a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • R 3, R 4, R 5, R 6, R 7 and R 8 are all hydrogen atoms ⁇ 1> to ⁇ 11> compound or a salt thereof, or a hydrate as claimed in any one;
  • R 2 is a hydrogen atom ⁇ 1> - rather 12> compound if Ku is a salt or hydrate thereof as claimed in any one;
  • R 9 is a group represented by the formula: NHR 20 (wherein, R 20 represents a methyl group, an ethyl group or a cyclopropyl group). Or a salt thereof or a hydrate thereof;
  • R 9 is walking with a group represented by the formula one NH (CH 3) 1> ⁇ ⁇ 1 3> compound or a salt thereof, or a hydrate of any force 1, wherein;
  • ⁇ 16> 1 ⁇ is a formula which may have a substituent
  • X has the same meaning as X described in ⁇ 1>).
  • ⁇ 18> The compound according to ⁇ 17>, wherein in the formula (IV), X is an oxygen atom, or a salt or hydrate thereof;
  • R X4 is a hydrogen atom or a formula A 4 — A 5 — A 6
  • a 4 and A 5 are each independently a single bond, a d- 6 alkylene group which may have a substituent or refers to a carbonyl group
  • a 6 is hydrogen atom, C 3 _ 8 cycloalkyl group, wherein one NR A4 R A5, the formula -OR A6 (R A4, R A5 and R A6 are each independently a hydrogen atom or aralkyl kill Means a group).
  • X is a group represented by the formula (VI)
  • R X5 and R X6 are each independently a hydrogen atom or a formula A 7 — A 8 — A 9
  • a 7 and A 8 are each independently a single bond, and may have a substituent. means 6 ⁇ alkylene group or carbonylation Le group; a 9 is hydrogen, C 3 _ 8 Shikuroaruki group, the formula - NR A7 R A8, formula - oR A9 (R A7, R A8 and R A9 are each independently Means a hydrogen atom or a C 6 -alkyl group.)
  • one of R X5 and R X6 is a hydroxyl group and the other is a hydrogen atom or an alkyl group, or the compound or a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • R X5 and R X6 are hydrogen atom, and the other is a compound of the formula NJ )
  • R ⁇ 5 i and R ⁇ 6 i are each independently a hydrogen atom or a group represented by the formula A 7 i — A 8 i A A 91
  • a 71 and A 81 are each independently a single bond, a substituent means have even though good alkylene group or carbonylation Le group;
  • a 91 is a hydrogen atom, C 3 _ 8 cycloalkyl Anore Keno les group, wherein one NR A71 R A8 have formula _OR A91 (R A7 have R A81 And R A
  • Y A1 and Y A2 each independently represent Formula 1.
  • a Dr—A 12 [Ai. Represents a single bond or an optionally substituted substituent—6 alkylene group;
  • a 12 is a hydrogen atom,
  • R A1 have formula one OR A12 (R A1., R A11 and R A12 each independently represent a hydrogen atom, means an alkyl group or c 3 _ 8 cycloalkyl group.), A group represented by or the formula
  • e represents 1 or 2;
  • Z represents an oxygen atom; a group represented by the formula —CR X7 R X8 — or the formula —NR X9 —;
  • R X7 , R X8 and R X9 each represent Independently means a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group.
  • Y A3 represents a hydrogen atom or a C ⁇ 6 alkyl group which may have a substituent.
  • ⁇ The compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 15>, a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • one of Y A1 and Y A2 is a hydrogen atom, and the other is a group represented by the formula (CH 2 ) 2 —A 13 —A 14
  • a 13 is a single bond, a carbonyl group or means sulfonyl Le group;! a 14 is alkyl group, wherein one NR Ai3 R A14 (R a i 3 and R Alpha 4 are each independently hydrogen atom, C - 6 alkyl or C 3 -. the 8 cyclo means an alkyl group), a group represented by or the formula (Wherein, e and Z have the same meanings as e and Z described in 24> above).
  • ⁇ 26> may have a substituent selected from the group of substituents
  • Halogen atom a hydroxyl group, a thiol group, a nitro group, Shiano group, a carboxyl group, ⁇ amino group, Ji, alkyl group, ⁇ 3 _ 8 cycloalkyl group, the formula
  • R N1 and R N2 each independently represent a hydrogen atom or a P- 6 alkyl group
  • ⁇ 2 7> is the formula ⁇ 1> to ⁇ 15>, the compound or a salt thereof, or a hydrate thereof, which is any one group selected from groups represented by H and N.
  • R 1 is the formula
  • R 9 represents a group represented by the formula: NHR 20 (wherein, R 20 represents a methyl group, an ethyl group or a cyclopropyl group).
  • R N1 and R N2 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group
  • N 1 cyclopropynole 5- (2- (piperidine-11-ylcarbonyl) amino-4-pyridyl) oxy-1H-1 indolecarpoxamide
  • N4 (4-1 ( 1- (pentylamino) carbonyl _ 1 H—5 indolyl) oxy-1-2-pyridyl) 1-41 morpholinecarboxamide
  • 91) 5 (2 — (((4-hydroxypiperidine-11-yl) propionyl) amino) Pyridine-1-41-yloxy) 1-1H-indole-1
  • N4— (4— (1-((1-ethylpropyl) amino) carboxyl 1 H—5—indolyl) oxy-12-pyridyl) -1-4-morpholinecarboxamide
  • N4— (4 1 (1 ((1 pentyl) amino) Power 1- 5 —Indolyl) 1- 2-pyridyl 1 4 1-morpholine carboxamide
  • a pharmaceutical composition comprising the compound of any one of ⁇ 1> to ⁇ 33> and a formulation auxiliary;
  • a prophylactic / therapeutic agent against a disease for which angiogenesis inhibitory effect is effective comprising the compound according to any one of the above or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient;
  • angiogenesis inhibitor comprising the compound according to any one of the above or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient;
  • An antitumor agent comprising the compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 33> or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient;
  • Tumors are spleen cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, kidney cancer, brain tumor
  • the antitumor agent according to ⁇ 37> which is a blood cancer or an ovarian cancer;
  • a therapeutic agent for hemangiomas comprising the compound or salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient
  • a cancer metastasis inhibitor comprising the compound of any one or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient
  • a therapeutic agent for retinal angiogenesis or a therapeutic agent for diabetic retinopathy comprising the compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 33> or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient
  • a therapeutic agent for an inflammatory disease comprising the compound according to any one of the above or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient;
  • inflammatory disease is osteoarthritis, rheumatoid arthritis, psoriasis or delayed Hypersensitivity reaction 4 2>
  • a therapeutic agent for atherosclerosis comprising the compound according to any one of the above or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient;
  • An antitumor agent based on an angiogenesis inhibitory action comprising the compound according to any one of the above, a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient;
  • a pharmacologically effective amount of the compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 33> or a hydrate thereof is administered to a patient to prevent a disease in which angiogenesis inhibitory effect is effective. ⁇ How to treat;
  • ⁇ 47> Use of the compound according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 33> or a salt or a hydrate thereof for the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for a disease in which angiogenesis inhibitory effect is effective;
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but in the present invention, all geometric isomers occurring in the structure of the compound and optical isomers based on asymmetric carbon are referred to. It includes isomers such as isomers, stereoisomers, and tautomers, and isomer mixtures, and is not limited to the description of formulas for convenience, and may be either one isomer or a mixture. Accordingly, an optically active compound and a racemic compound having an asymmetric carbon atom in the molecule may exist, but are not particularly limited in the present invention, and both cases are included. In addition, polymorphs may exist, but are not limited thereto, and may be single or a mixture of any of the crystal forms, and may be any of anhydrides, hydrates, and solvates. Is also good. [0 0 1 3]
  • the present invention also includes compounds that exhibit the desired activity even after the compound of the present invention undergoes metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis, and conjugation in a living body, and the present invention further encompasses oxidation, reduction, hydrolysis, and the like in a living body. Also included are compounds that undergo metabolism to produce the compounds of the present invention.
  • ⁇ ⁇ alkyl group refers to a monovalent group derived from an aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms by removing one arbitrary hydrogen atom.
  • 3-dimethylbutyl group 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethynole 1-methylpropyl group, 1-ethyl-12-
  • Examples include a methylpropyl group and the like, preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a sec-butyl group, and a t-butyl group.
  • C 2 - - 6 Aruke Le group the double bond of 1 to several 2 of 6 carbon atoms, which may have two comprise a linear or branched alkenyl A specific group such as, for example, ethenyl group, 1-propenyl group, 2-propyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-methyl-1-propyl And a pentenyl group, a hexenyl group, and a hexanegenyl group.
  • 3 010964 the double bond of 1 to several 2 of 6 carbon atoms, which may have two comprise a linear or branched alkenyl A specific group such as, for example, ethenyl group, 1-propenyl group, 2-propyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-methyl-1-propyl And a pentenyl group, a hexenyl group, and a hexan
  • toluene group a 1-propenyl group, a 2-prodenyl group, a 1-butenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, and a 2-methyl-1-propenyl group.
  • the double bond from 1 carbon atoms which may have two comprise 3-6 straight-chain or branched alkenyl group
  • 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-pteninole group, 2-butul group, 3-pthenyl group, 2-methyl-11-propenyl group, pentenyl group, Hexyl group, hexanegel group, etc. preferably 1-propyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-methyl-1 It is a monopropenyl group.
  • ⁇ C 2 _ 6 alkynyl group '' means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms which may contain 1 to 2 triple bonds.
  • an ethur group a 1-propynyl group, a 2-propiel group, a 1-butyl group, a 2-butur group, and a 3-butur group.
  • C 3 _ 6 alkynyl group represented herein, means a triple bond 1 to 2 comprise carbon atoms, which may have 3 to six straight or branched alkynyl group Specific examples include, for example, 1-propyl group, 2-propiel group, 1-butyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group, pentynyl group, hexynyl group, hexanediyl group and the like. Preferred are 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group and 3-butyl group.
  • C 3 8 cycloalkyl group 8 3 carbon
  • re alkylene group represented in the present specification "means a divalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from the definition of" re- 6 alkyl group ", specifically, for example, Methylene group, ethylene group, methyl / ethylene group, propylene group, ethylethylene group, 1,1-dimethylethylene group, 1,2-dimethylethylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, hexamethylene group, and the like.
  • Preferable are a methylene group and an ethylene group.
  • the “ six alkoxy group” means an oxy group to which the “. ⁇ 6 alkyl group” defined above is bonded, and specifically, for example, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, i-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy, t-butoxy, n-pentyl / reoxy, i-pentyl / reoxy, sec-pentynoleoxy, neopentynoleoxy Group, 1-methylbutoxy group, 2-methylbutoxy group, 1,1-dimethylpropoxy group, 1,2-dimethylpropoxy group, ⁇ -hexyloxy group, i-hexyloxy group, 1-methylpentyloxy group, 2 —Methinolepentyloxy group, 3-methylpentinoleoxy group,
  • 1,1-Dimethynolebutoxy 1,2-Dimethy ⁇ / butoxy, 2,2-Dimethynolebutoxy, 1,3-Dimethylbutoxy, 2,3-Dimethylbutoxy, 3,3-Dimethylbutoxy , 1-Ethylbutoxy group, 2-Ethylbutoxy group, 1,1,2-Trimethylpropoxy group, 1,2,2-Trimethylpropoxy group, 1-Ethyl-1-methylpropoxy group, 1-Ethyl-2-methylpropoxy group And the like.
  • Preferred are methoxy, ethoxy, n-propoxy and i-propoxy.
  • Xy n-butoxy, i-butoxy, sec-butoxy and t-butoxy.
  • . ⁇ 6 alkylthio group means a thio group to which the above-defined “0 ⁇ 6 alkyl group” is bonded, and specifically, for example, a methylthio group, an ethylthio group, n-Propylthio group, i-Propylthio group, n-Butylthio group, i-Ptinorethio group, sec-Ptinorethio group, t-Ptinorethio group, n-Pentinolethio group, i-Pentylthio group, sec-Pentinolethio group, Neopentinole Thio, 1-methylbutylthio, 2-methylbutylthio, 1,1-dimethylpropylthio, 1,2-dimethylpropylthio, n-hexylthio, i-hexylthio, 1-methylpent Ruthio, 2-methylpentylthio, 3-methylpenty
  • Examples include 1-ethyl-2-methylpropylthio group and the like, preferably methylthio group, ethylthio group, n-propylthio group, i-propylthio group, n-butylthio group, i-butylthio group, sec-butylthio group, and t-butylthio group.
  • methylthio group ethylthio group
  • n-propylthio group i-propylthio group
  • n-butylthio group i-butylthio group
  • sec-butylthio group i-butylthio group
  • t-butylthio group t-butylthio group.
  • C 6 10 Ariru group refers to aromatic cyclic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms, specifically, for example, phenyl group, 1 one naphthyl group,
  • Examples thereof include a 2-naphthyl group, an indenyl group, an azulenyl group, a heptalenyl group and the like, and preferred are a phenyl group, a 1-naphthyl group and a 2-naphthyl group.
  • the “Cs- ⁇ aryloxy group” represented in the present specification is “Cs Means that 6 _ 1 0 Ariru group "is a Okishi group attached, specifically, for example, phenoxy group, 1 one Nafuchiruokishi group, 2-Nafuchiruokishi group, Indeniruoki sheet group, Azureniruokishi group, Heputare - Ruokishi group And preferably a phenoxy group, a 1-naphthyloxy group, and a 2-naphthyloxy group.
  • halogen atom represented in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and is preferably a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom.
  • Hetero atom as used herein means a nitrogen atom, a sulfur atom or an oxygen atom.
  • 5- to 10-membered aromatic heterocyclic ring means that the number of atoms constituting the ring is 5 to 10, and one or more hetero atoms are contained in the atoms constituting the ring.
  • An aromatic ring containing an atom specifically, for example, a pyrrole ring, a pyridine ring, a pyridazine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, a pyrazole ring, an imidazole ring, a triazole ring, a tetrazole ring, an indole ring , Isoindole, indazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinazoline, quinoxaline, naphthyridine, phthalazine, canolebazo / re, purine, furan, thiophene, benzimi Dazole ring, imidazopyridine
  • the “5- to 10-membered heteroaryl group” represented in the present specification is derived by removing one hydrogen atom at any position from the “5- to 10-membered aromatic heterocycle” defined above. Means a monovalent group.
  • the number of atoms constituting the ring is 3 to 10,
  • the ring may contain one or two double bonds.
  • the ring may contain 1-3 carbonyl groups or sulfonyl groups
  • a non-aromatic ring that is monocyclic or bicyclic.
  • 3 to 10-membered heterocyclic group refers to a monovalent group derived from the above-defined “3 to 10-membered heterocyclic group” by removing one hydrogen atom at any position.
  • T 1 T 2 — T 3 (wherein ⁇ 1 represents a single bond or a 6- alkylene group; T 2 is a single bond, a C 6 alkylene group, an oxygen atom, sulfur Atom, sulfinole group, sulfonole group, canolepodinole group, formula 1 o—co—, formula 1 CO—o—, formula 1
  • NR T1 —, Formula 1 CO— NR T1 —, Formula 1 NR T1 — CO—, Formula 1 S0 2 _NR T1 — or Formula 1 NR T1 — S ⁇ 2 — means a group represented by T 3 It is a hydrogen atom, ⁇ alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 one 8 cycloalkyl group, C 6 - i.
  • the aryl group, 5- to 10-membered heteroaryl group and 3- to L-membered heterocyclic group may each independently have 1 to 3 groups selected from the group consisting of the following substituent groups.
  • Halogen atom hydroxyl group, thiol group, nitro group, cyano group, 6 alkyl group,
  • C 3 _ 8 cycloalkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 6 -.
  • the “leaving group” represented in the present specification is not particularly limited as long as it is a group generally known as a leaving group in organic synthesis, and specifically, for example, a chlorine atom, A halogen atom such as a bromine atom or an iodine atom; a nitro group; an alkylthio group such as a methylthio group, an ethylthio group or a propylthio group; an arylthio group such as a phenylthio group, a toluylthio group, a 2-pyridylthio group; For example, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanes / levoninoleoxy group, ethanesulfonylonoxy group, propanesulfonyloxy group, etc .; arylsulfonyloxy groups such as p-tonoleenesulfonyloxy group; Alkanoyloxy groups such as
  • salts represented in the present specification include a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and a salt with an acidic or basic amino acid. Among them, pharmacologically acceptable salts are preferred.
  • the acid and the base form a salt at an appropriate ratio of 0.1 to 5 molecules to 1 molecule of the compound.
  • salts with inorganic acids include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, Salts with phosphoric acid and the like are mentioned.
  • Preferred examples of salts with organic acids include, for example, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfone And salts with acids, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with an inorganic base include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, and ammonium salt.
  • Preferred examples of the salt with an organic base include salts with getylamine, diethanolamine, meglumine, N, N'-dibenzylethylenediamine and the like.
  • Preferred examples of the salt with an acidic amino acid include, for example, salts with aspartic acid and glutamic acid.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, arginine, lysine, orditin and the like. Salts.
  • the "formulation aid" represented in this specification includes excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, stabilizers, emulsifiers, absorption promoters, surfactants Agents, pH regulators, preservatives, antioxidants and the like.
  • R 10 and R 102 have the same meanings as R 12a and R 12b (R 12a and 12b have the same meanings as defined above), respectively, or R lc and R 102 form a ring.
  • R 10 and R 102 have the same meanings as R 12a and R 12b (R 12a and 12b have the same meanings as defined above), respectively, or R lc and R 102 form a ring.
  • NR 101 R 102 have the same meanings as R 12a and R 12b (R 12a and 12b have the same meanings as defined above), respectively, or R lc and R 102 form a ring.
  • T 1 has the same meaning as defined above); and other symbols have the same meanings as defined above.
  • Pyrimidine having a leaving group at the 4-position or pyridine derivative (la) This is a step of obtaining a compound (lc) by condensation with an indole derivative (lb).
  • the reaction solvent N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 2-ethoxyethanol, benzene, etc. can be used.
  • a base or acid may be added.
  • an organic base such as diisopropylethylamine
  • an inorganic base such as carbonated carbonate, cesium carbonate, and sodium hydride
  • an acid such as pyridine hydrochloride or hydrochloric acid is used. be able to.
  • the reaction can be carried out at a temperature of from 10 minutes to 30 hours and at a temperature of from room temperature to heating to reflux.
  • a compound in which a halogen atom which is not a leaving group is bonded to the pyrimidine or pyridine ring may be used as a raw material, and the halogen atom may be reduced by a method such as catalytic reduction after this step.
  • the indole 1 position of the compound (1c) is carboxamidated to obtain a compound (Id).
  • a carbamate derivative, an isocyanate derivative, a halogenated carbamoinole derivative, or the like can be used.
  • the reaction solvent chlorophenol, tonoleene, N-methinolepyrrolidone, N, N-dimethinolephonolemamide, dimethylsulfoxide, benzene, and the like can be used.
  • a base may be added.
  • organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, and the like
  • inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium hydride
  • the reaction can be carried out at a reaction time of 10 minutes to 30 hours, and a reaction temperature of 0 ° C. to the reflux temperature.
  • the compound (1d) is converted into a perea derivative (1e).
  • a perea derivative (1e) After converting the intermediate into a rubbamate derivative using, for example, phenyl phenyl carbonate as a reagent, isolating the intermediate or reacting it with an amine without isolation to obtain a urea derivative Can be.
  • a carbamate derivative or an isocyanate derivative As a reaction solvent, chloroform, toluene, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, and benzene can be used.
  • a base may be added.
  • organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, and the like
  • inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium hydride
  • the reaction can be carried out at a reaction time of 10 minutes to 30 hours, at a reaction temperature of 0 to heating to reflux.
  • the compound (1c) and the amine having a ketone or aldehyde the corresponding urea derivative is obtained in the same manner as in ⁇ Step 1A-3>, and then reductive amination with amine is performed.
  • the method of introducing an amine side chain on R 101 , 02 and the like are applicable.
  • sodium cyanoborohydride, sodium trimethoxyborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like can be used as reducing agents, and methanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane and the like can be used as reaction solvents. Also useful is a method reported in Tetrahedron 47, 2683 (1991), which involves reducing this with sodium borohydride via a benzotriazole derivative.
  • an amine containing compound (1c) and an ester forms a corresponding urea in the same manner as in Step 1A-3> of the amine, and forms lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. in aqueous ethanol.
  • a condensing agent is used.
  • an amide derivative can be obtained.
  • NN-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or the like can be used as a reaction solvent, and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, (1H—1,2,3— Benzotriazole-1-yloxy (tri (dimethylamino)) phosphonium hexafluorophosphate can be used.
  • the reaction can be carried out at a reaction time of 10 minutes to 30 hours and a reaction temperature of 0 ° C. to the reflux temperature.
  • Y 2 represents a sulfier group or a sulfol group; other symbols have the same meanings as defined above.
  • an oxidizing agent hydrogen peroxide, peracetic acid, metaperiodate, 3-chloroperbenzoic acid, etc. can be used, and as a solvent, methanol, water, dichloromethane, chloroform, etc. can be used. Can be.
  • the reaction time can be from 10 minutes to 30 hours, and the reaction temperature can be from 0 ° C to the reflux temperature.
  • R 201 represents a halogen atom, a formyl group or a cyano group; other symbols have the same meanings as defined above.
  • Compound (2b) can be obtained under the same conditions as in ⁇ Step 1A-1>.
  • a substituent is introduced into the 3-position of indole of the compound (2b) to obtain a 3-substituted indole (2c).
  • a halogenating reagent such as N-chlorosuccinimide or N-bromosuccinimide for compound (2b), or a mixed reagent of phosphorus oxychloride or thionyl chloride and NN-dimethylformamide, Alternatively, as reported in Tetrahedron 50, 6549 (1994), rosinolefoninoleisocyanate is reacted with N-co-mouth sulfonylcarbamoyl derivative, and then triethylamine is reacted.
  • a compound (2c) substituted with a halogen atom, a formyl group, a cyano group, or the like as the 3-position substituent can be obtained.
  • the reaction solvent 2-propanol, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc. can be used.
  • the reaction time is 10 minutes to 30 hours, and the reaction temperature can be from 0 ° C to the reflux temperature.
  • Step 3-1> is a step of carboxamidating the 1-position of the indole derivative (3a) to obtain the compound (3b).
  • the protecting group for example, a methyl group, a benzyl group, a substituted benzyl group, a benzyloxycarbonyl group or the like can be used.
  • Step 3-2> is a step of obtaining a compound (3c) by deprotecting the indole derivative (3b).
  • a compound (3c) by deprotecting the indole derivative (3b) for example, when is an oxygen atom, demethylation using boron tripromide, debenzylation using trifluoroacetic acid monothiodisole, debenzylation by catalytic reduction or debenzyloxy carboxylation Methods used for ordinary deprotection such as dimerization can be used.
  • Step 3-3> is the step of reducing the indole derivative (3c) to the indoline derivative (3d).
  • a catalytic hydrogenation reaction in the presence of a palladium catalyst at normal pressure or under pressure can be applied.
  • the reaction solvent methanol, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or the like can be used.
  • the reaction time is 10 minutes to 30 hours, and the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature.
  • step 3_4> the 1-position of the indole derivative (3e) is converted to lipoxamide to obtain the compound (3f). It can be performed in the same manner as ⁇ Step 1A-2>.
  • Step 3_5> is a step of reducing a nitroindole derivative (3f) to an aminoindole derivative (3 g).
  • Conditions commonly used for the reduction reaction of nitro groups to amino groups specifically, for example, reduction with ammonium monochloride or iron monoacetic acid, catalytic reduction with palladium hydroxide and hydrogen, etc. it can.
  • Methanol, ethanol, water, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc. can be used as the reaction solvent, and the reaction time is 10 minutes to 30 hours.
  • the reaction temperature can be from room temperature to the temperature of heating to reflux.
  • Step 3 _ 6> is the step of reducing the indole derivative (3 g) to the indoline derivative (3 h). Step 3_3>.
  • an oxidizing agent for example, 2,3-dichloro-1,5,6-dicyano_1,4-benzoquinone (DDQ) can be used, and as a solvent, 1,4-dioxane, toluene, benzene, or the like can be used. Or Te t r a h e d r o n L e t t. 29, 21
  • a reaction solvent such as sodium cyanoborohydride, sodium trimethoxyborohydride, sodium triacetoxyborohydride, etc.
  • a reaction solvent such as sodium cyanoborohydride, sodium trimethoxyborohydride, sodium triacetoxyborohydride, etc.
  • methanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane and the like can be used.
  • a method of reducing this with sodium borohydride via a benzotriazole derivative which is reported in Tetrahedron 47, 2683 (1991), can also be applied.
  • Step 1 A-3> is a step of converting a pyrimidine or pyridine derivative (la) to a corresponding perrea derivative (5a).
  • Step 1 A-3> can be performed in the same manner.
  • a method similar to ⁇ Step 3-7>, a method in which the same operations as ⁇ Step 3-8> and ⁇ Step 3-9> are sequentially performed, and the like can be applied.
  • 1 ⁇ preferably has high have substituent reactive than L 2, specifically, for example, 1 ⁇ nitro group, L 2 is like a combination of a chlorine atom are true.
  • the indole derivative (1b), the indole derivative having a carboxamide group at position 1 (3c), (3g), and the indolin derivative having a carboxamide group at position 1 (3d) and (3h) were used. Under the same conditions as in Step 1A-1>, compounds (6b), (6c), and (6d) can be obtained, respectively.
  • the same method as in ⁇ Step 3_9> can be used.
  • an aminophosphonyl group is introduced into compound (6a) to obtain compound (7a).
  • compound (6a) 1 ⁇ preferably higher substituent reactive than L 2, specifically, for example, 1 ⁇ nitro group, L 2 is a combination of a chlorine atom are true.
  • Compound (7a) can be obtained using compound (6a) and an aminophenol derivative in the same manner as in step 1A-1>.
  • a method of reducing the -toro group by a metal reduction reaction is also applicable.
  • reaction solvent methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like can be used as a reaction solvent, and the catalytic hydrogenation reaction can be carried out at normal pressure or under pressure.
  • the reaction can be carried out for 10 minutes to 30 hours, and the reaction temperature can be from room temperature to heated reflux.
  • the amino group of compound (7a) is protected to obtain compound (7b).
  • a protecting group for example, a benzyloxycarbonyl group or the like can be introduced by using a corresponding ester.
  • compound (7c) is obtained from compound (7b).
  • T-butyl bromoacetate as a reagent, sodium hydride as a base, and N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, and the like as reaction solvents can be used.
  • the reaction can be carried out for 10 minutes to 30 hours, and the reaction temperature can be from room temperature to the reflux temperature.
  • compound (7c) is deprotected to obtain compound (7d).
  • a deprotection reaction by a catalytic hydrogenation reaction of a benzyloxycarbonyl group may be mentioned.
  • a lipoxamide group is introduced into compound (7d) to obtain compound (7e).
  • a reagent an isocyanate derivative, a carbamate derivative or the like can be used.
  • a reaction solvent N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dimethylsulfoxide, toluene and the like can be used, and an organic base such as triethylamine and pyridine can be appropriately added.
  • the reaction can be carried out at a reaction time of 10 minutes to 30 hours, and at a reaction temperature of 0 ° C to the reflux temperature.
  • Process 7 A— 6> This is a step of obtaining a compound (7) from the compound (7e) by a cyclization reaction.
  • the reaction is carried out under acidic conditions, specifically, for example, in trifluoroacetic acid-trifluoroacetic anhydride.
  • the reaction can be carried out at a reaction time of 10 minutes to 30 hours and at a reaction temperature of 0 ° C to the reflux temperature.
  • the carbonyl group is reduced using sodium borohydride as a reagent and tetrahydrofuran, methanol, ethanol, etc. as a reaction solvent to give a 3- hydroxyindoline derivative ( 7 g ), and camphorsulfonic acid as a reagent
  • the compound (7h) can be obtained by performing a dehydration reaction using toluene, dichloroethane or the like as a reaction solvent.
  • compound (7 j) can be obtained under the same conditions as in ⁇ Step 6-6> and ⁇ Step 1A-3>, respectively.
  • the compound (7k) is obtained from the compound (5a). It can be performed in the same manner as in ⁇ Step 7A-1>.
  • compound (7m) is obtained from compound (71). It can be performed in the same manner as in ⁇ Step 7A-3>.
  • Step 7 A—4 Can be performed in the same way.
  • a cyclized form (7 ⁇ ) is obtained from the compound (7 ⁇ ). It can be performed in the same manner as in ⁇ Step 7 ⁇ — 6>.
  • Step 7A-7> can be performed in the same manner as ⁇ Step 7A-8>.
  • the compound (8b) is obtained from the compound (8a). 39, 71 (1998).
  • a nitrotoluene derivative and dimethylformamide dimethyl acetal are condensed in N, N-dimethylformamide for a reaction time of 10 minutes to 30 hours, and the reaction temperature is from room temperature to heating and refluxing, and this is carried out under acidic conditions.
  • the reaction temperature is from room temperature to heating and refluxing, and this is carried out under acidic conditions.
  • methanol for a reaction time of 10 minutes to 30 hours at a reaction temperature from room temperature to heating to reflux, it can be converted to a dimethyl acetal form.
  • Reduction with ammonium monochloride, iron monoacetic acid, or the like can be used.
  • As a reaction solvent methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like can be used.
  • the reaction time can be from 10 minutes to 30 hours, and the reaction temperature can be from room temperature to the reflux temperature.
  • the compound (8c) is converted into a perrea derivative to obtain a compound (8d). It can be performed in the same manner as in Step 7A-5>.
  • a carbamate derivative is prepared using tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or the like as a reaction solvent, for example, phenyl chlorocarbonate, and then N, N-dimethylformamide is used as a reaction solvent.
  • the reaction time is from 10 minutes to 30 hours, and the reaction temperature is from room temperature to the temperature of heating to reflux.
  • This can be carried out under the conditions described in TetrahedrondLett. 39, 71 (1998).
  • Specific examples include a method of heating and refluxing in a solvent such as benzene in the presence of a catalytic amount of camphorsulfonic acid and quinoline.
  • the compound (8f) is obtained from the compound (8e). It can be performed in the same manner as ⁇ Step 6-6>.
  • the compound (8g) is obtained from the compound (8f). It can be performed in the same manner as in ⁇ Step 7A-10>.
  • a compound (8h) is obtained by a coupling reaction between the compound (la) and a nitrobenzene derivative. It can be performed in the same manner as in ⁇ Step 1A-1>.
  • compound (8h) is introduced to obtain compound (8i). It can be performed in the same manner as in ⁇ Step 1 A-3>.
  • the nitro group of the compound (8j) is reduced to obtain the compound (8k). It can be performed in the same manner as in ⁇ Step 8 A_ 3>.
  • compound (8 1) is obtained from compound (8 k) by rare introduction. This can be done in the same way as in ⁇ Step 8 A-4>.
  • a compound (9a) by coupling the compound (6a) with a phenol derivative.
  • t-butyl (2-ododo 4-((triisopropinoresilinole)) obtained by the method described in J. Org. Chem. 62,6507 (19997) (Feninole)
  • 4_amino-3-aldehyde phenol obtained from canolebamate by the action of n-ptinoleammonium fluoride, etc.
  • the corresponding condensate is obtained under the same conditions as in Step 1A-1>.
  • Step 8 A—4> can be performed in the same manner.
  • Process 9 A— 3> This is a step of obtaining an acetylene derivative (9c) from the iodinated form (9b) using trimethylsilylacetylene. It can be condensed in the presence of tetrakis (triphenylphosphine) palladium or dichlorobis (triphenylphosphine) palladium or cuprous iodide.
  • the reaction solvent N, N-dimethylformamide or the like can be used.
  • the reaction temperature can be from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time can be from 10 minutes to 30 hours.
  • the acetylene derivative (9c) is cyclized by heating in the presence of cuprous iodide to obtain the indole derivative (7h).
  • N, N-dimethylformamide, etc. can be used as the reaction solvent.
  • the reaction temperature ranges from 80 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 5 minutes to 10 hours.
  • the compound (7h) can be converted to the compound (7j) as described in the following steps 7A_9> and 7A-10>.
  • Step 9 B-1> a compound (9d) is obtained by coupling the compound (5a) with a phenol derivative.
  • the compound (9d) is converted into a perylene derivative to obtain a compound (9e). It can be performed in the same manner as in ⁇ Step 7A-5>.
  • Step 9f the acetylene derivative (9f) is cyclized by heating in the presence of cuprous iodide to obtain the indole derivative (7j).
  • the same conditions as in Step 9 A—4> can be applied.
  • Y is an oxygen atom, a sulfur atom, or a group represented by the formula (NR Y — RY represents a hydrogen atom or a 6 alkyl group)
  • Is a group represented by the formula C (CN)
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is a hydrogen atom, and may have a substituent — 6 representative production method of the alkyl group or is a good c 3 _ 8 cycloalkyl group which may have a substituent compound (10 g)
  • X 2Q1 is a chlorine atom or a bromine atom
  • x 2 2 denotes a bromine atom or an iodine atom
  • R 301 is a hydrogen atom, a substituent an alkyl group or may have a substituent It has also been meant good C 3 _ 8 cycloalkyl group
  • X 202 is preferably iodine atom or bromine atom, X 2.
  • i is a bromine atom
  • X 2 is preferably an iodine atom; other symbols have the same meanings as defined above.
  • halogenating agents such as iodine, N-prosuccinimide, promin, and N-odosuccinimide can be used.
  • the reaction solvent for example, N, N-dimension Tilformamide, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, and acetonitrile can be used.
  • the reaction time can be from 10 minutes to 48 hours, and the reaction temperature can be from 0 ° C to the temperature of heated reflux.
  • Compound X 202 of (10 b) into a Shiano group to give compound compound (10 c).
  • a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium or dichlorobis (triphenylphosphine) palladium
  • 0.5 to 0.6 equivalents of zinc cyanide Use 1.0 to 1.2 equivalents of potassium cyanide and trimethylsilyl cyanide.
  • the reaction solvent for example, N, N-dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran can be used.
  • the reaction can be performed for 10 minutes to 10 hours, and the reaction temperature can be from room temperature to the temperature of heating to reflux.
  • the indole derivative (1b), the indole derivative (3c) and (3g) having a carboxamide group at position 1 and the indoline derivatives (3d) and (3h) having a carboxamide group at position 1 were used. Under the same conditions as in Step 1A-1>, compounds (10d), (10e), and (10f) can be obtained, respectively.
  • Step 10-7> This is a step of oxidizing the indoline derivative (10f) to the indole derivative (10e).
  • the same method as in step 3-9> can be used.
  • Step 10-2> can be performed in the same manner.
  • Step: LB-1> can be performed in the same manner.
  • x 2 and 3 each represent a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom; other symbols have the same meanings as defined above.
  • X 203 of 4,6-dihalogenic nicotinic acid such as nicotinic acid or its analogous compound (13a) is converted into an amino group to obtain compound (13b).
  • the reaction time can be from 10 minutes to 100 hours, and the reaction temperature can be from 0 ° C. to the reflux temperature.
  • an indole derivative (1b) an indole derivative having a carboxamide group at position 1 (3c), (3g), and an indolin derivative having a carboxamide group at position 1 (3d), (3h) :
  • Compounds (13 d), (13 e) and (13 f) can be obtained under the same conditions as for LA-1>.
  • the indole position 1 of the compounds (13d) and (13 g) is carboxamidated to obtain compounds (13e) and (13j). It can be performed in the same manner as in Step 1 A-2>.
  • Step 13-8> ⁇ Step13-12> Step 13 _ 15> This is a step of converting compounds (13d), (13h) and (13k) into cyano groups to obtain compounds (13g) and (131).
  • a method in which phosphorus oxychloride, thiol chloride, and trifluoroacetic anhydride are allowed to act for 10 minutes to 24 hours at a temperature of 0 ° C. to a heating reflux temperature can be used.
  • Step 1 3 1 9> ⁇ Step 1 3-1 0> Step 1 3—14>
  • Step 3-9> This is a step of oxidizing the indoline derivatives (13f) and (13i) to the indole derivatives (13e) and (13k).
  • the same method as in Step 3-9> can be used.
  • a catalyst for example, a palladium catalyst such as tetrakis (triphenolenophosphine) palladium or dichlorobis (triphenolephosphine) nor, radium, copper iodide (1), copper (0), etc.
  • a palladium catalyst such as tetrakis (triphenolenophosphine) palladium or dichlorobis (triphenolephosphine) nor, radium, copper iodide (1), copper (0), etc.
  • the reaction solvent for example, N, N-dimethylformamide, N-methylvirolidone, dimethylsulfoxide, dioxane, tetrahydrofuran and the like can be used.
  • the reaction time is 10 minutes to 2 days, and the reaction temperature is from room temperature to heating to reflux. Can be done at temperature.
  • purification can be carried out by a usual treatment method, for example, by column chromatography using silica gel or an adsorption resin or by recrystallization from an appropriate solvent.
  • the compound according to the present invention or a salt thereof or a hydrate thereof may be prepared in a conventional manner using tablets, powders, fine granules, granules, coated tablets, capsules, syrups, troches, inhalants, suppositories. It can be formulated as injections, ointments, eye ointments, eye drops, nasal drops, ear drops, cataplasms, lotions and the like. Excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, and, if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption enhancers, surfactants, and pH adjustments used in formulation Agents, preservatives, antioxidants, etc.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt and excipient thereof, and, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, and a flavor Powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc. in the usual manner.
  • These components include, for example, animal and vegetable oils such as soybean oil, tallow, and synthetic glycerides; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin; ester oils such as otatyl dodecyl myristate and isopropyl myristate; cetostearyl alcohol And higher alcohols such as behyl alcohol; silicone resin; silicone oil; polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hardened castor oil, and polyoxetylene poly.
  • animal and vegetable oils such as soybean oil, tallow, and synthetic glycerides
  • hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin
  • ester oils such as otatyl dodecyl myristate and isopropyl myristate
  • cetostearyl alcohol And higher alcohols such as beh
  • Surfactants such as hydroxypropylene block copolymers; hydroxyshethyl cellulose, polyacrylic acid, carboxybutyl polymer, polyethylene glycol, polyvinylinolepyrrolidone, methinole Water-soluble, such as Norerosu Polymers; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, dipropylene dalicol, and sorbitol; sugars such as glucose and sucrose; Examples include inorganic powders such as magnesium and aluminum silicate, and purified water.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, dextrose, mannitol, sorbit, crystalline cellulose, silicon dioxide, and the like.
  • Binders include, for example, poly (vinyl alcohol), poly (vinyl alcohol), methyl alcohol, etc. Noresenorelose, etinoresenorelose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylsenorellose, hydroxypropinoresenorelose, polyvinylinolepyrrolidone, polypropylene propylene glycolone polyoxyethylene block polymer , Meglumine, etc.
  • disintegrants examples include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose Calcium, etc .; Lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene dalicol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc .; coloring agents that are permitted to be added to pharmaceuticals, flavoring agents For example, cocoa powder, heart-shaped brain, aromasan, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon powder, etc. are used. Of course, these tablets and granules can be sugar-coated and optionally coated as needed.
  • the compound according to the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is required to contain an H adjuster, a solubilizer, an isotonic agent, and the like. Add a solubilizing agent, stabilizer, etc. as necessary, and formulate the drug product in the usual manner.
  • the method for producing the external preparation is not limited, and it can be produced by an ordinary method. That is, as a base material used for formulation, various raw materials usually used for pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, and the like can be used.
  • base materials used include animal and vegetable oils, mineral oils, ester oils, waxes, higher alcohols, fatty acids, silicone oils, surfactants, phospholipids, alcohols, and polyhydric alcohols.
  • Raw materials such as water-soluble polymers, clay minerals, and purified water If necessary, a pH adjuster, an antioxidant, a chelating agent, an antiseptic / antifungal agent, a coloring agent, a fragrance, etc. can be added, but the base material of the external preparation according to the present invention is added to these. Not limited.
  • components having a differentiation-inducing action can be added.
  • the amount of the base material to be added is an amount that usually gives a concentration set in the production of an external preparation.
  • the form is not particularly limited, and it may be administered orally or parenterally according to a commonly used method.
  • the dosage of the medicament according to the present invention varies depending on the severity of symptoms, age, sex, body weight, dosage form, type of disease, etc., but is usually 100 g to 10 g per day for an adult, and is administered in 1 to several doses. I do.
  • the administration form of the medicament according to the present invention is not particularly limited, and it can be administered orally or parenterally by a commonly used method.
  • biochemical activity of the compound according to the present invention and the action and effect as a medicine can be evaluated by the following methods.
  • DNA deoxyribobonuclecicaid, deoxylipo nucleic acid
  • VEGFR2 vascularendothelialgr ow thf actorreceptor 2, vascular endothelial growth factor receptor 2 Hepes (N— [2- Hydroxyethy 1] iperazine— N'-one [2- ethanesulfonicacid], hess (buffer))
  • Mg C l 2 (Ma gnesi um Chloride, Shii-dani magnesium) Mn C l 2 (Manganese Ch loride, Shii-dani manganese)
  • FGFR 1 Fibrobl astgrow t hfacctorrreceptori, fibroblast growth factor receptor 1
  • PDGFRi3 Platinumlettederivivedgrowthfacctorrrececptori3, platelet-derived growth factor receptor
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • NaC1 sodiumCh1oride, sodium chloride
  • B SA Bovine Serum Albumin, bovine blood or blue anolepmin
  • EGTA Ethylenegllycohlbis (2—aminoeethy1ethher)) — N, N, N, N — tetr a ace t i c a c i d, ethylene glycol bis (2-aminoethyl ether) -N, N, N ', N'-tetraacetic acid
  • RNA r i b o n u c l e i c a c i d, liponucleic acid
  • RNA c om leme n t a r y RNA, complementary RNA
  • dNTP A mixture consisting of dATP, dCTP, dGTP, dTTP
  • CTP C ytidine 5 '- triphosphate
  • dC rP 2 '— Deoxycytidine 5' 1 t r i p phos p h a t e, 2, 1-deoxycytidine 5, mono-triphosphate
  • GAPDH gl y c e r a 1 d e h y d e 3— p h o s p h a t e de e h y d r o g e n e a s e
  • F B S F e t a 1 bo v i n e s e r um, fetal serum
  • MTT MTT (3— [4, 5—Dimethyy l thiaazol—2—yl] —2, o—dipheenylteetrazollumbromide; Thiazol lylblue)
  • EGF E i d e r m a l g r o w t h f a c t o r
  • epidermal growth factor FGF 2: F i b r o b l a st g r o w t h f a c t o r 2
  • VEGF Vas c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t n f a c t o r, vascular endothelial growth factor
  • HGF Hepatocytegrowthfafactora
  • TNF TumorNecrosisfac
  • tora alha tumor dying factor alpha
  • Human umbilical vein endothelial cells were isolated according to the method described (New Cell Chemistry Laboratory Course “Cell Culture Techniques”, 197-202) and were incubated at 37 ° C in a 5% CO 2 incubator. The cells were cultured in EGM-2 medium (purchased from Clonetics) until they reached conf 1 uent.
  • Collagen 5 x RPMI 1640: Reconstitution buffer (purchased from Nitta Gelatin), 7: 2: 1 ice-cold mixture, dispensing 0.4 ml to each well of a 24-well plate did. 5% C0 2 incubator in one (37 ° C) after it allowed to stand for gelation and 40 minutes, and each Ueru an angiogenic factor 20 n gZm 1 FG F 2 (purchased from GIB CO BRL Co.) l O n gZm l EGF (purchased from GIB CO BRL), or 25 n gZm l VEGF (purchased from Wako Pure Chemical) and 10 ng / m 1 EGF, or 30 ng / m 1 HG F (purchased from R & D) ) And 10 ng / m 1 EGF plus 0.4 ml of HUVEC cell suspension (SFM, purchased from Gibco) in endothelial cell culture serum 1 to 1.2 ⁇ 10 5 cells were used,
  • Pharmacological test example 2 Measurement of inhibitory activity on receptor tyrosine kinase activity
  • This assay determines the ability of a test substance to inhibit tyrosine kinase activity.
  • DNA encoding the cytoplasmic domain of VEGFR 2 can be obtained by total gene synthesis (Edwards MIternational Biotechnology Lab 5 (3), 191-255, 1987) or by cloning. These are then expressed in a suitable expression system to yield a polypeptide having tyrosine kinase activity. For example, it has been found that the cytoplasmic domain of VEGFR2 obtained by expression of the recombinant protein in insect cells (insectce 11) exhibits an intrinsic osteocin kinase activity.
  • VEGFR 2 Genebank accession number L04947
  • a 1.7 kb DNA fragment encoding the cytoplasmic domain beginning with lysine 791, and ending The DNA fragment containing codons and described in Terman et al. (On cogene, 6 (9), 1677-16983, 1991) was converted to human 1 acentalc DNA 1 ibrary (Purchased from Clontech) and cloned into a Baculo Inoles Espresso vector (pFastBacHis (purchased from GI BCO BRL)).
  • the recombinant construct was transfected into insect cells Spondopteafrugiper da 9 (Sf9) to prepare a recombinant baculovirus (preparation and use of the recombinant baculovirus were performed using standard textbooks (Bac—To—BacB). acu 1 ovirus Expression System (GI BCO BRL))).
  • a cytoplasmic fragment starting from lysine 398 (FGFR1, Genbank accession number X528333) and a cytoplasmic fragment starting from lysine 558 (P The cytoplasmic fragment starting from DGFR] 3, Genbank accession number M 2 16 16) or lysine 974 (HGFR, Genbank accession number J 029558) can be cloned and expressed in a similar manner.
  • EGFR was purchased from Sigma (product number E-2645).
  • tyrosine kinase of VEGFR2 For expression of tyrosine kinase of VEGFR2, Sf9 cells were infected with VEGFR2 recombinant virus and harvested 48 hours later. The collected cells were washed with ice-cold phosphate buffered saline (PBS), and then ice-cold Lysis Buffer (50 mM Tris-HC1 (pH 8.5), 5 mM 2 mercaptoethanol). , 100 mM KC1, 1 mM pheninolemethinoresnorelephonylfluoride), 1% (v / v) NP-40) using 1.5 ml x 20 cells per 8 cells Resuspended.
  • PBS ice-cold phosphate buffered saline
  • Lysis Buffer 50 mM Tris-HC1 (pH 8.5), 5 mM 2 mercaptoethanol.
  • the suspension was centrifuged at 12,000 rp for 30 minutes at 4 ° C to obtain a supernatant.
  • the supernatant was added to Buffer A (20 mM Tris-HC1 (pH 8.5), 5 mM 2-mercaptoethanol, 500 mM KC
  • Buffer A (20 mM Tris-HC1 (pH 8.5), 5 mM 2-mercaptoethanol, 500 mM KC
  • the column was loaded on a Ni—NT A agarose column (3 ml, purchased from Qiagen) equilibrated with 1, 20 mM imidazole and 10% (V / V) glycerol.
  • Buffer A This column is buffered with 3 Om 1 in Buffer A, then Buffer B (20 mM Tris-HC 1 (pH 8.5), 5 mM 2 _ mercaptoethanol, 1 M KC 1, 10% (v / v) (Glycerol) and 6 ml of Buffer A. After washing, Buffer C (20 mM Tris-HC1 (pH 8.5), 5 mM 2-menolecaptoethanol, 100 mM KC1, 100 mM imidazole, 10% (v / v) Eluted at 6 ml.
  • the eluate was put into a dialysis membrane (purchased from Spectrum Laboratories), and the analysis buffer (2 OmM Tris-HC1 (pH 7.5), 10% (v / v) glycerone, 1 mM dithiosley) Tonore, 0. 1 mM N a 3 V_ ⁇ 4, and dialyzed against 0. 1 mM EGTA).
  • the analysis buffer (2 OmM Tris-HC1 (pH 7.5), 10% (v / v) glycerone, 1 mM dithiosley) Tonore, 0. 1 mM N a 3 V_ ⁇ 4, and dialyzed against 0. 1 mM EGTA).
  • a recombinant protein (His 6 -VEGF R 2 NN was fused with 6 histidines to detect a recombinant protein (His 6 -VEGF R 2 NN ) that was detected at a molecular weight of about 1 VEGFR 2 cytoplasmic domain) was subjected to protein quantification using BSA (bovine serum albumin, purchased from Sigma) as a standard substance, and then stored at 180 ° C until use.
  • BSA bovine serum albumin
  • cytoplasmic domain of FGFR1 For the cytoplasmic domain of FGFR1, the cytoplasmic domain of PDGFR / 3, or the cytoplasmic domain of HGFR, a recombinant protein (His6-FGFRl) obtained by fusing six histidines to each N-terminal using the same method. , His 6—PDGFR / 3 or His 6-HGFR).
  • the tyrosine reaction was performed as follows. For example, in the case of VEGFR 2, a kinase reaction solution (20 OmM) was added to each well of a 96-well round bottom plate (NUNC, product number 1633320). He pes (p H 7.
  • Tyrosine phosphoridation b i o t inn—p o ly was measured using the Homo g en o u s T i me—R e s o l v e d F l u o r e s c e c n c e method (HTRF method) (Anal y t i c a l B i o c he em i s t r y, 26 9
  • the de 1 ta F% value obtained by adding His 6—VEGFR 2 in the absence of the test substance is 100 %
  • the de1taF% value in the absence of the test substance and His 6-VEGFR2 was defined as 0%, and the ratio (%) of the de1taF% value in the presence of the test substance was determined.
  • the concentration (IC50) of the test substance required to inhibit VEGFR 2 kinase activity by 50% was calculated from the above.
  • the ability to inhibit FGFR1, EGFR or HGFR kinase activity was determined by using His 6— FGFR1 at 15 ng, EGFR at 23 ng or His6, respectively.
  • tyrosine kinase reaction Using 30 ng of _HGFR, the above-described tyrosine kinase reaction and HTRF method were used. The ability to inhibit PDGFR j3 kinase activity was determined by performing the above-mentioned tyrosine kinase reaction using 50 ng of His 6-PD GFR / 3, and then tyrosine phosphorylation biotin-po 1 y ( GT) was detected. That is, the kinase reaction solution was added to 96-wellstrepttavidin-coatedelatate (PI ERCE, product number 151229) and incubated at room temperature for 30 minutes.
  • PI ERCE 96-wellstrepttavidin-coatedelatate
  • the reaction was started by adding 7 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ of 7 7-0 3). After standing at room temperature for 10 minutes, add 100 ⁇ l of 1 ⁇ phosphoric acid to stop the reaction, and use a microplate reader (BI ⁇ I NETICS READER EL 304, manufactured by BIO-TEK INS TRUM ENT S) ) was used to measure the absorbance at 450 nm. Assuming that the absorbance when His 6-PDGF R j3 is added without adding the test substance is 100%, and the absorbance when the test substance and His 6-PDGF ⁇ are not added is 0%, the test substance Existence The lower absorbance was determined. The concentration (IC 50 ) of the test substance required to inhibit PDGFR kinase activity by 50 % was calculated from the absorbance. The results are shown in Table 2.
  • VEGF SEQ ID NO: 1 5 'CCGGATCCATGAACTTTCT
  • PCR was performed using GCTG3 ') and SEQ ID NO: 2 (5' GTGAATTCTGTATCGATCG TT 3 ') as primers. After completion of the PCR reaction, the 5 'end was phosphorylated and about 600 bp DNA band was separated by 1.2% agarose gel electrophoresis.
  • Selffligatation After lymerize, the cDNA was cut with EcoRI and BamHI and inserted into the EcoRI and BamHI sites of the pUC19 vector. Then, to E. coli JM83, t r a n s f
  • VEGF cDNA fragment from 1 d with HindIII and EcoRI the vector was inserted into the pIRES2-rsGFP vector, and pIRES2_rsGF for protein expression was extracted. P / VEGF was obtained.
  • KP-1 / VEGF KP-1 cells
  • KP-1 / V EGF was adjusted to 5 ⁇ 10 5 cells Zm1, 0.5 ml of each was injected into a well of a 24-well plate, and cultured at 37 ° C. for 24 hours. The culture supernatant was recovered, and VEGF was quantified using a VEGF measurement kit (Strain 'Immune Biological Laboratory), and high expression was confirmed.
  • mouse erythrocytes (2.5 ⁇ 10 6 cm / m 1) labeled with 51 Cr (Amersham Pharmacia) were placed 0.2 m from the tail vein of the mouse into which the chamber was transplanted. l injected. After a certain period of time, the skin in contact with the chamber 1 was excised and frozen, and then only the portion in contact with the chamber 1 was accurately cut off, and the radioactivity was measured using a y-counter. The blood volume was calculated from the radioactivity and used as an index of the in vivo angiogenesis-inducing activity. The value obtained by subtracting the blood volume in the case of transplanting one chamber containing only collagen gel from the above blood volume was defined as the amount of angiogenesis.
  • Pharmacological test example 4 Evaluation of antitumor activity against KP_lZV EGF cells using a subcutaneous transplant model
  • VEGF-overexpressing knee cancer cells KP-1 / VEGF suspended in PBS at a concentration of 1 x 10 ml were treated with 6-week-old female Ba1b / c (nu / nu) mice on the right flank. It was implanted subcutaneously in a volume of 0.1 ml. From the time when the tumor volume reached about 10 Omm 3 , the test substance was orally administered for 2 weeks 1 S twice on a schedule of 5 days a week
  • the test substance was suspended in 0.5% methyl. Eel 1 urose to give a dose volume of 0.5 lm 1/10 g body weight. Tumor size was measured with calipers twice weekly over time. The tumor volume was measured using a caliper to measure the major axis and minor axis of the tumor, and calculated as 1Z2 X (major axis X minor axis X minor axis). The experiment was performed with 10 animals per group for the control (solvent administration group) and 5 animals per group for the test substance administration. Table 4 shows the ratio (%) of the tumor volume after administration of the test substance to the tumor volume of the control.
  • the experiment was performed according to the method already reported (Lab. Invest., 67 (4), 519-5282, 1992). That is, 10 / igZmRecoombinant FGF_2 (purchased from Invitrogen) dissolved in PBS was added to Matrigel Matrix (purchased from BD Biosciences) to prepare 1 ⁇ g / m1 by adding calo. A mixture of 300 ⁇ l of the Matrigel Matrix and the Recombinant FGF_2 was injected subcutaneously on the midline of the abdomen of 6-week-old B a1 bZ cnu / nu mice.
  • test substance suspended in 0.5% methylcel ulrose was orally administered once or twice a day for 7 consecutive days.
  • the transplanted Matrigel was removed, added with 301 water, and chopped with scissors. After leaving it in a cool dark place and fully extracting hemog 1 obin in Matrige 1, the supernatant obtained by centrifugation 100 ⁇ 1 and Drabkin 'ssolution (purchased from Sigma) 100 / i 1 was reacted at room temperature for 1 hour. Thereafter, the absorbance of the reaction solution was measured at a measurement wavelength of 550 nm and a control wavelength of 660 nm, and the amount of hemo globin (gZm) in Ma trigel was determined from the calibration curve obtained using hemog1obin as a standard. 1) was calculated.
  • the experiment was performed with 8 animals per group for the control (solvent administration group) and 6 animals per group for the compound administration group.
  • the compounds according to the present invention can be produced, for example, by the methods described in the following Examples. Can be. However, these are only examples, and the compounds according to the present invention are not limited to the following specific examples in any case.
  • reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Phenyl (6- (1-methylcarbamoyl-1H-indole-5-yloxy) pyrimidine-14-inole) Canolebamate (161 mg, 0.400 mmol) in N, N-dimethylformamide (1.0 ml) And 3- (ethylethylamino) propylamine (130 mg, 1.00 mmol) was added thereto while stirring at room temperature. After stirring for a while, the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • reaction solution was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate) to obtain the title compound (847 mg, 2.99 mmol, 63%) as white crystals.
  • Methylamide (847 mg, 2.99 mmol) of 5- (6-aminovirimidine-141-yloxy) -1H-indole-1-carboxylate (847 mg, 2.99 mmol) synthesized in Production Example 2-3 was mixed with N, N-dimethyl in a nitrogen atmosphere. After dissolving in formamide (10 ml), pyridine (0.290 ml, 11.5 mmol) and phenyl phenyl carbonate (0.394 ml, 3.15 mmol) were sequentially added dropwise while cooling in a water bath. After stirring for 30 minutes, triethylamine (0.417 ml, 2.99) was added. ramol), and the mixture was heated to room temperature with stirring.
  • Phenyl N- (4- (1- (methylamino) phenol 1H-5-indori hexoxy) -2-pyridinole) -N- (phenoxycarbinole) canolebamate (104 mg, 0.200 mmol) and triethylamine (1 ml) was dissolved in N, N-dimethylformamide (3 ml), and (2R) _2-amino-3-phenylpropionamide hydrochloride (201 mg, 1.00 mmol) was added, followed by stirring for 18 hours. did.
  • reaction solution was distributed between ethyl acetate and a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and the organic layer was washed with water and a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • N1-Methyl-5- (2-amino-14-pyridyl) oxy-1H-1_indolecarboxamide (2.0 g, 7.1 mmol) in tetrahydrofuran (140 ml), N, N-dimethylformamide (1.4 ml) was suspended at room temperature, and triethylamine (2.2 ml, 16 mmol) was added with stirring. This was cooled on ice, phenyl chloroformate (1.8 ml, 15 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. Phenyl chloroformate (0.5 ml) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 0.5 hour.
  • the compound (N1-methyl-5- (2-amino-4-pyridyl) oxy-1H-1-indolecarboxamide) shown in Production Example 5-1 can also be synthesized as follows.
  • N1-methyl-5-((2-amino-4-pyridyl) oxy) -1-1H-1-indolecarboxamide (100 mg, 0.354 mmol) synthesized in Production Example 5-1 and triethylamine (0.3 ml) were added to N , N-dimethylformamide (3 ml), and feninole carbonate (0.0888 ml, 0.708 mmol) was added dropwise at room temperature and stirred for 30 minutes.
  • (2S) 2-Amino-3-phenylphenylpropionamide (290 mg, 1.77 mmol) was added, and the mixture was stirred for 3 days.
  • the reaction solution was partitioned between a mixed solvent of ethyl acetate-tetrahydrofuran and water, and the organic layer was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • reaction solution was partitioned between ethyl acetate and 1 N aqueous sodium hydroxide solution, and the organic layer was washed with 1 N hydrochloric acid, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and evaporated to give a solvent.
  • the residue was dissolved in a mixed solution of ethyl acetate (10 ml) -tetrahydrofuran (5 ml), 4N-ethyl acetate hydrochloride solution (5 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours.
  • Benzyl (4-oxopiperidine-11-yl) force norboxylate (4.7 g, 20 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (200ral), and the mixture was stirred at 178 ° C under a nitrogen atmosphere while stirring at a methyl lithium getyl ether solution ( 9.0 ml (1.02 M) + 11.6 ml (1.14 M), 22 mmol in total) was added dropwise (internal temperature _60 ° C or less), and the mixture was stirred as it was for 1.5 hours. In a separate container, the same reaction was carried out using benzyl piperidine-1-one-one-potency lipoxylate (1.1 g, 5.0 mol).

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Description

明細書 技術分野
[000 1]
本発明は、 血管新生の異常増殖を伴う各種疾患に対する予防および治療に有効 な新規化合物、 およびかかる新規化合物を含有してなる血管新生阻害剤、 抗腫瘍 剤などの医薬組成物に関する。
背景技術
[000 2]
血管新生は胎児期の血管樹形成や各臓器の形態的、 機能的発達時に不可欠な生 物学的現象である。 新生血管は内皮細胞の遊走、 増殖、 管腔形成などの複数の過 程を経て構築され、 その過程にはマスト細胞、 リンパ球、 間質細胞などの関与も 重要であることが報告されている （非特許文献 1)。
[000 3]
生体内における血管新生刺激因子は複数同定されており、 特に血管内皮細胞増 殖因子 (V a s c u l a r E n d o t h e l i a l G r o w t h F a c t o r， 以下 VEGFと略す） ならびに繊維芽細胞増殖因子 （F i b r o b 1 a s t G r ow t h F a c t o r， 以下 FGFと略す） は血管新生を亢進するこ とが報告されている （非特許文献 2および 3)。
[0004]
成熟個体では創傷治癒時あるいは女性性周期において生理的に血管が新生され るが、 成熟個体における血管新生の病的増加は様々な疾患の発症あるいは進行過 程に関与していることが知られている。 具体的には癌、 リウマチ性関節炎、 ァテ ローム性動脈硬化症、 糖尿病性網膜症、 血管腫、 乾癬などが血管新生の異常を伴 う疾患としてあげられる （非特許文献 4)。特に固形癌の増殖は血管新生に依存す る事が報告されており、 血管新生阻害剤が難治性固形癌に対する新しい治療薬に なると期待されている （非特許文献 5)。
[000 5]
置換ィンドールが結合した 6員環含窒素芳香族化合物に関する先行技術として、 特許文献 1および 2がある。
[0006]
特許文献 1には、 選択的チロシンキナーゼ阻害に基づき VEGF刺激による血 管新生を抑制するインドール誘導体が記載されているが、 阻害作用に関する薬理 試験結果は開示されていない。 特許文献 2には、 4位に酸素原子を介してインド ール環が結合したピリジン誘導体が記載されているが . 本発明による化合物はも ちろんのこと、 F G F刺激による血管新生に対する阻害作用は開示されていない。
[000 7]
[特許文献 1] 国際公開第 02Z1 6 348号パンフレツト
[特許文献 2] 国際公開第 02Z3 28 7 2号パンフレツト
[非特許文献 1] J. Biol. Chem.， 267, 10931， 1992
[非特許文献 2] Endocrinology, 133, 848, 1993
[非特許文献 3] Biochem. Biophys. Res. Commun. , 147, 876， 1987
[非特許文献 4] N. Engl. J. Med., 333, 1757, 1995
[非特許文献 5] J. Natl. Cancer Inst. , 82, 4, 1990
発明の開示
[0008]
本発明の目的は、（1)生体内における主要血管新生因子である VEGFならび に F G Fにより誘導される血管新生の双方を強力に抑制することにより抗腫瘍活 性を示し、 （2) 物性、 体内動態、安全性においても医薬としての資質に優れた有 用性を示し、 （3)血管新生の異常増殖を伴う各種疾患の改善、予防および治療に 有用である、 血管新生阻害化合物を探索し見出すことにある。
「000 9] 本発明者らは、 上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、 下記一般式 （I) で表 される新規なピリジン誘導体おょぴピリミジン誘導体もしくはその塩またはそれ らの水和物を合成することに成功するとともに、 これらの化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物が優れた血管新生阻害作用を示すことを見出し、 本発明を 完成した。
[0010]
すなわち、 本発明は
< 1〉一般式
Figure imgf000005_0001
〔式中、 は窒素原子または式一 CR10 =で表される基を意味する ；
X2は窒素原子または式一 CR„=で表される基を意味する；ただし、 および X2は同時に窒素原子を表さない；
Yは酸素原子、硫黄原子、 スルフィニル基、 スルホニル基または式一NRY— (R γは水素原子または C^sアルキル基を意味する。） で表される基を意味する ； 1^は置換基を有していてもよい 6アルコキシ基、置換基を有していてもよい C6_10ァリールォキシ基、 式 _NR12aR12bで表される基、 式
YA 、 (
YA3
{式中、 · YA1および YA2はそれぞれ独立して式一 A10— A„— A12 [A10は単 結合または置換基を有していてもよい Ci— eアルキレン基を意味する ； A は単 結合、酸素原子、力ルポニル基またはスルホ二ル基を意味する； 2は水素原子、 — 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3_8シクロアル キル基、 C6— 。ァリール基、 5 10員へテロァリール基、式一 NRA1。RA1い 式— ORA12 (RA1 RA11および RA12はそれぞれ独立して水素原子、 — 6 ァルキル基または C 3一 8シクロアルキル基を意味する。） で表される基または式 e
(式中、 eは 1または 2を意味する； Zは酸素原子、式一 CRX7RX8—または式 一 NRX9—で表される基を意味する； RX7 RX8および RX9はそれぞれ独立し て水素原子、水酸基または アルキル基を意味する。） で表される基を意味す る。] で表される基を意味する； YA3は水素原子または置換基を有していてもよ いじ 6アルキル基を意味する。 } で表される基または式
Figure imgf000006_0001
(式中、 T 1は置換基を有していてもよく、 環内に Xを有していてもよい 5 1 0員芳香族へテロ環または置換基を有していてもよく、 環内に Xを有していても よい 3~10員へテロ環を意味する。） で表される基を意味する；
R3 R4 R5 R6 R7 R8 R10および R„はそれぞれ独立して、 水素原 子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C — 6アルキル基、 置 換基を有していてもよい C2_6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2一 6 アルキニル基、 置換基を有していてもよい〇3— 8シクロアルキル基、 式一 CO— R13で表される基、 式一 NR14— CO— R13で表される基、 式一 S02— R15 で表される基、 式一 NR14— S〇2— R15で表される基または式一 NR16aR16 bで表される基を意味する；
R9は式一 NR16aR16bで表される基または式
Figure imgf000006_0002
(T 2は置換基を有していてもよい 5 10員芳香族へテロ環または置換基を有 していてもよい 3〜10員へテロ環を意味する。） で表される基を意味する ； R i 2 aおよび R 2 bはそれぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい Cェ 一 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C3_6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C 3一 6アルキ-ル基、 S換基を有していてもよい C3— 8シクロァルキ ル基、 置換基を有していてもよい 3〜10員へテロ環式基または置換基を有して いてもよい — 6アルコキシ基を意味する ；
R13は水素原子、 置換基を有していてもよい C ^ 6アルキル基、 置換基を有して いてもよい C 2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C 2— 6アルキ-ル基、 置換基を有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい
C6— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、置 換基を有していてもよい 3〜10員へテロ環式基、 置換基を有していてもよい C 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい Cs— i。ァリールォキシ基、 式一 N
R12aRi2hで表される基または式
Figure imgf000007_0001
(T 2は置換基を有していてもよい 5〜10員芳香族へテロ環または置換基を有 していてもよい 3〜10員へテロ環を意味する。） で表される基を意味する ； R 2および R14はそれぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい Ci— s アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有してい てもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3— 8シクロアルキル 基または式 _ CO— 3で表される基を意味する ；
1^ 5は置換基を有していてもよい Ci— sアルキル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルケエル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を 有していてもよい C3— 8シクロアルキル基、 匱換基を有していてもよい 。ァ リール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3〜10員へテロ環式基を意味する ； R i 6 aおよび R i 6 bはそれぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C 1 — 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C3_6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C3_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい。3— 8シクロアルキ ル基、 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員へテロ環式 基または置換基を有していてもよい アルコキシ基を意味する ；
Xは酸素原子、 硫黄原子、 カルボニル基、 スルホニル基、 式— CRX1RX2—で表 される基または式一 NRX3—で表される基を意味する ； RX1、 RX2および RX3 はそれぞれ独立して水素原子または式一 A i— A 2 _ A 3 [ A iおよび A 2はそれぞ れ独立して単結合、 置換基を有していてもよい アルキレン基またはカルボ 二ル基を意味する； A3は水素原子、 。3_8シクロアルキル基、式一 NRA1RA2、 式一 ORA3 (RA1、 RA2および RA3はそれぞれ独立して水素原子または 6 アルキル基を意味する。） で表される基または置換基を有していてもよい式 一 N (式中、 aは 1または 2を意味する。） で表される基を意味する。] で表される基 を意味する。〕 で表される化合物 （ただし、 N1—シクロプロピル一 5— ((2-
(((2—クロロェチルァミノ） カルボ-ル） ァミノ） 一 4一ピリジル） ォキシ） —1H— 1—インドールカルポキサミ ドは除く） もしくはその塩またはそれらの 水和物；
< 2 > 一般式
Figure imgf000008_0001
〔式中、 X X2、 Y、 Rい R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8および R9は 前記く 1 >記載の い X2、 Y、 Rい R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8およ び R9と同意義を意味する〕 で表される化合物 （ただし、 N1—シクロプロピル 一 5— ((2- (((2—クロロェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） 一 4—ピリジ ル） ォキシ） 一 1 H— 1—インドールカルポキサミ ドは除く） もしくはその塩ま たはそれらの水和物；
< 3 > Yが酸素原子、 式一 NH—で表される基または式一 N (CH3) 一で表 される基であるく 1 >または < 2 >記載の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物；
< 4 > Yが酸素原子であるく 1 >またはく 2 >記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物；
< 5 > X および X2のいずれか一方が式一 CH==で表される基であり、他方が 窒素原子である < 1 >〜く 4 >いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物；
< 6 > ェおよび X2がともに式一 CH二で表される基であるく 1 >〜く 4 > いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 7 > R3、 R4、 R5、 尺6ぉょぴ1 8が水素原子でぁり、 R 7が水素原子、 ハ ロゲン原子または置換基を有していてもよい — 6アルキル基であるく 1〉〜く
6〉いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 8 > R9が式一NHR17 (式中、 R17は置換基を有していてもよい C^ 6ァ ルキル基、 C3— 6アルキ-ル基、 C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい 。ァリール基または置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァ リ一ル基を意味する。）で表される基である < 1 >〜< 7〉いずれか 1記載の化合 物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 9 > R9が式一 NR18aR18b (式中、 R18 aおよび R1Sbはそれぞれ独立し て アルキル基を意味する。）で表される基であるく 1 >〜く 7 >いずれか 1 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 10 > R9が式 )bi (|||)
(式中、 は 1または 2を意味する ； Xは前記 < 1〉記載の Xと同意義を意味 する。）で表される基である < 1 >〜< 7〉いずれか 1記載の化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物；
< 1 1 > R9が式—NHR19 (式中、 ！^ まじ ^ァルキル基、 C3— 6アルキニ ル基、 c3— 8シクロアルキル基、 c6— 10ァリール基を意味する。） で表される基 であるく 1 >〜< 7 >いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物；
< 1 2 > R3、 R4、 R5、 R6、 R7および R8がすべて水素原子である < 1 > 〜< 11 >いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物； < 1 3 > R2が水素原子である < 1〉〜く 12 >いずれか 1記載の化合物もし くはその塩またはそれらの水和物；
< 14 > R9が式一 NHR20 (式中、 R20はメチル基、 ェチル基またはシクロ プロピル基を意味する。）で表される基であるく 1〉〜< 1 3 >いずれか 1記載の 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 1 5 > R9が式一 NH (CH3) で表される基であるく 1 >〜< 1 3〉いずれ 力 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 16 > 1^が、 置換基を有していてもよい式
X'
(式中、 2は0、 1または 2を意味する ； Xは前記 < 1 >記載の Xと同意義を 意味する。）で表される基であるく 1 >〜< 1 5 >いずれか 1記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物； < 17 > が式 、N
i (IV)
(式中、 Xは前記 < 1〉記載の Xと同意義を意味する。）で表される基である < 1 >〜< 16〉いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物； < 18 > 式 （ I V) において、 Xが酸素原子である < 17 >記載の化合物もし くはその塩またはそれらの水和物；
< 1 9 > 式 （I V) において、 Xが式
Figure imgf000011_0001
{式中、 RX4は水素原子または式一 A4— A5— A6 [A4および A5はそれぞれ独 立して単結合、 置換基を有していてもよい d— 6アルキレン基またはカルボニル 基を意味する ； A6は水素原子、 C3_8シクロアルキル基、 式一 NRA4RA5、 式 -ORA6 (RA4、 RA5および RA6はそれぞれ独立して水素原子または アル キル基を意味する。） で表される基を意味する。]で表される基を意味する。 }で表 される基であるく 17 >記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物； く 20〉 式 （I V) において、 Xが式 (VI)
Figure imgf000011_0002
{式中、 RX5および RX6はそれぞれ独立して水素原子または式一 A7— A8— A9 [A 7および A 8はそれぞれ独立して単結合、 置換基を有していてもよい 6ァ ルキレン基またはカルボ二ル基を意味する； A9は水素原子、 C3_8シクロァルキ ル基、 式— NRA7RA8、 式— ORA9 (RA7、 RA8および RA9はそれぞれ独立し て水素原子または Cェ _ 6ァルキル基を意味する。） で表される基または式
-N (式中、 c i0、 1または 2を意味する。） で表される基を意味する。] で表さ れる基を意味する。 }で表される基である < 1 7〉記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物；
< 2 1 > 式（V I ) において、 RX5および RX6のいずれか一方が水酸基であり 、 他方が水素原子または アルキル基であるく 20 >記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物；
< 2 2 > 式（V I ) において、 RX5および RX6のいずれか一方が水素原子であ り、 他方が式 NJ)
(式中、 c 2は 1または 2を意味する。） で表される基である < 20 >記載の化合 物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 2 3 > 1^が式
(VII)
Figure imgf000012_0001
{式中、 R χ 5 iおよび R χ 6 iはそれぞれ独立して水素原子または式一 A 7 i— A 8 i 一 A91 [A71および A 81はそれぞれ独立して単結合、 置換基を有していてもよ い アルキレン基またはカルボ二ル基を意味する； A91は水素原子、 C3_8 シクロアノレキノレ基、 式一 NRA71RA8い 式 _ORA91 (RA7い RA81および RA
9！はそれぞれ独立して水素原子または C i— 6ァルキル基を意味する。）で表される 基または式
Figure imgf000012_0002
(式中、 C l ¾0、 1または 2を意味する。） で表される基を意味する。] で表さ れる基を意味する。 }で表される基である < 1 >〜< 16 >いずれか 1記載の化合 物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 24 > が式
Figure imgf000013_0001
{式中、 YA1および YA2はそれぞれ独立して式一 。一 A„— A12 [Ai。は単 結合または置換基を有していてもよい — 6アルキレン基を意味する ； A„は単 結合、酸素原子、力ルポ-ル基またはスルホ二ル基を意味する； A12は水素原子、
C — 6アルキル基、 C2— 6アルケ-ル基、 C 2一 6アルキニル基、 C3_8シクロアル キル基、 C6— i。ァリール基、 5〜10員へテロァリール基、式一 NRA1。RA1い 式一 ORA12 (RA1。、 RA11および RA12はそれぞれ独立して水素原子、 アルキル基または c3_8シクロアルキル基を意味する。） で表される基または式
Figure imgf000013_0002
(式中、 eは 1または 2を意味する； Zは酸素原子、 式一 CRX7RX8—または式 一 NRX9—で表される基を意味する； RX7、 RX8および RX9はそれぞれ独立し て水素原子、水酸基または アルキル基を意味する。） で表される基を意味す る。] で表される基を意味する ； YA3は水素原子または置換基を有していてもよ い C ^6アルキル基を意味する。 }で表される基である < 1 >〜< 15 >いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 25 > 式（V I I I) において、 YA1および YA2のいずれか一方が水素原子 であり、 他方が式一 （CH2) 2— A13— A14 [A13は単結合、 カルボ二ル基ま たはスルホ二ル基を意味する； A14は 6アルキル基、 式一 NRAi3RA14 (R A i 3および R Α 4はそれぞれ独立して水素原子、 C！― 6アルキル基または C 3— 8シ クロアルキル基を意味する。） で表される基または式
Figure imgf000013_0003
(式中、 eおよび Zは前記く 2 4〉に記載の eおよび Zと同意義を意味する。）を 意味する。] で表される基を意味する。 } で表される基であり、 YA 3が水素原子で あるく 2 4 >記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 2 6 > が、 置換基群ひから選ばれる置換基を有していてもよい式
、N 、N o、 S、
Figure imgf000014_0001
で表される基から選ばれるいずれか 1の基である、 < 1 >〜< 1 5 >いずれか 1 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
[置換基群
ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 ニトロ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 ァ ミノ基、 じ， アルキル基、 〇3 _ 8シクロアルキル基、 式
Figure imgf000014_0002
で表される基 （式中、 R N 1および R N 2はそれぞれ独立して水素原子または〇ト6 アルキル基を意味する。） ；
< 2 7 > が式
Figure imgf000015_0001
およぴ Hフ N で表される基から選ばれるいずれか 1の基である、 < 1 >〜< 1 5〉いずれか 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 28 > が式
Figure imgf000015_0002
で表される基から選ばれるいずれか 1の基である、 < 1 >〜く 1 5 >いずれ力、 1 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 2 9 > R1が式
Figure imgf000016_0001
Me、
、NT
H および Meノ
で表される基から選ばれるいずれか 1の基である、 < 1 >〜< 15 >いずれか 1 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
< 30〉 一般式
Figure imgf000016_0002
〔式中、 1^は、 置換基群 |3から選ばれる置換基を有していてもよい式
Figure imgf000016_0003
で表される基から選ばれるいずれか 1の基を意味する ； R9は式一 NHR20 (式 中、 R20はメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。） で表され る基を意味する。〕で表されるく 1 >記載の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物； [置換基群 ]3]
水酸基、 — 6アルキル基、 C 3— 8シクロアルキル基、 式
Figure imgf000017_0001
で表される基 （式中、 RN1および RN2はそれぞれ独立して水素原子または アルキル基を意味する。） ；
< 3 1 > 化合物が
(1) N 1—ェチルー 5— (2 - ((メ トキシルァミノ） カルボニル） アミノー 4一ピリ ミジル） ォキシ一 1 H— 1 _インドールカルボキサミ ド、
(2) 5— (6— （3— （3—ジェチルァミノプロピルァミノ） ウレイ ド） ピ リ ミジン一 4一^ fルォキシ） 一 1 H—インドールー 1一力ルボン酸 メチルアミ ド、、
(3) 5 - (6— (((4—ヒ ドロキシピペリジン一 1一ィル） カルボエル） ァ ミノ） ピリミジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H— ^ f ンドール一 1一力ルボン酸 メ チルアミ ド、
(4) 5一 (6— （（4一 (ピロリジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1—ィル） 力 ノレポ-ノレァミノ） ピリ ミジン一 4一イノレオキシ） 一 1 H—インドーノレ _ 1—力ノレ ボン酸 メチルアミ ド、
(5) 5— （2— （3— ((1 R) — 1一力ルバモイルー 2—フエニルェチル） ゥレイ ド）ピリジン一 4一ィルォキシ）一 1 H—ィンドール一 1一力ルボン酸 メ チルアミ ド、
(6) 5 - (2 - (3 - (( 1 S) 一 1一力ルバモイノレ一 2—フエニノレエチノレ) ゥレイ ド）ピリジン一 4一ィルォキシ）一 1 H—インドール一 1一力ルボン酸 メ チルアミ ド、
(7) 5- (2- (3- (2—ォキソ一 2— (ピロリジン一 1—ィル) ェチル） ゥレイ ド）ピリジン一 4一ィルォキシ）一 1H—インドールー 1一力ルボン酸 メ チルァミ ド、
(8) 5― (2 - (3— (2— (4ーヒ ドロキシ一 4—メチノレビペリジン一 1 一ィル） 一 2—ォキソェチノレ） ウレイ ド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H— ィンドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド、
(9) 5- (2- (3— ((1 S) 一 1一力ルバモイルェチル） ウレイ ド） ピリ ジン一 4一イノレオキシ) 一 1 H—インドーノレ一 1一力ノレボン酸 メチルアミ ド、 (10) 5— （2— (3— （（1 S) — 1一力ルバモイルー 3—メチルプチル） ゥレイ ド）ピリジン一 4一ィルォキシ）― 1 H—ィンドール一 1一力ルボン酸 メ チルアミ ド、
(1 1) 5— (2- (3—力ルバモイルメチルウレイ ド） ピリジン一 4ーィル ォキシ） 一 1 H—インドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド、
( 1 2) 5— （2— (3—シクロプロピル力ルバモイルメチルゥレイ ド) ピリ ジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H—インドールー 1一力ルボン酸 メチルアミ ド、
(1 3) 5— （2— （3— （（1 S) — 1一力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチ ノレ） ウレイ ド） ピリジン一 4—イノレオキシ) 一 1 I- I一インドーノレ一 1一力ノレボン 酸 メチルァミド、
(14) 5— (2— (3— （（1 R) — 1—力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチ ノレ） ウレイ ド） ピリジン一 4一イノレオキシ） 一 1H— ^ <ンド一ノレ一 1一力ルボン 酸 メチルァミド、
(1 5) (2 S) 一 2— （3— （4一 （1ーメチルカルバモイルー 1 H—イン ドール一 5—ィルォキシ） ピリジン一 2—ィル） ウレイ ド） 一 1， 5一ペンタン ジカルボン酸 ジアミ ド、
(1 6) (2 S) —2— （3— （4一 （1ーメチノレカノレバモイノレ一 1H—イン ドール一 5—ィルォキシ） ピリジン一 2—ィノレ) ウレイド） スクシナミド、 (1 7) 5— (2— （3— （（1 S) — 1ーシクロプロピル力ルバモイルー 2— ヒドロキシェチ Λ^) ウレイド） ピリジン _ 4一イノレオキシ） 一 1H—インドーノレ 一 1一力ルボン酸 メチルアミ ド、 ' (1 8) 5— (2— (3— （（1 S) — 1ーヒドロキシメチルー 2—ォキソ一 2 一ピロリジン一 1一ィルェチル） ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H —インドール一 1一力ルポン酸 メチルァミド、
(1 9) 5— （2— (3_ ((1 R) — 1—ヒドロキシメチル _ 2—ォキソ一 2 一ピロリジン一 1一ィルェチル） ウレイド） ピリジン一 4 _ィルォキシ） 一 1H 一インドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド、
(20) 5— (2- (3— ((1 S) 一 1—ヒドロキシメチル一 2—ォキソ一 2 ーピペリジン一 1ーィルェチノレ） ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H 一インドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド、
(21) 5— (2— （3— （（1 R) — 1ーヒ ドロキシメチルー 2一ォキソ一 2 ーピペリジン一 1一ィルェチル） ウレイド） ピリジン一 4—ィルォキシ） 一 1H
—インドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド、
(22) 5— （2— （3— （（1 S) — 1ーヒ ドロキシメチルー 2— (4—ヒ ド 口キシピペリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル） ウレイド） ピリジン一 4一 ィルォキシ） 一 1 H—インドールー 1一力ルボン酸 メチルアミド、
(23) 5— （2— (3— （（1 S) — 1ーヒ ドロキシメチルー 2— （モルホリ ン一 4ーィノレ） 一2—ォキソェチル） ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H〜インドーノレ一 1一力ノレボン酸 メチルァミ ド、
(24) 5- (2- (3- (2—シクロプロピル力ルバモイルェチル） ゥレイ ド） ピリジン一 4一イノレオキシ） 一 1 H—インドーノレ一 1一力ノレボン酸 メチノレ アミ ド 、
(25) 5— (2— (3— （3—ォキソ一3— （ピロリジン一 1一ィル） プロ ピル） ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1 H—ィンド一ル一 1一カルボ ン酸 メチルァミ ド、
(26) 5— （2— (3— （3— （4—ヒ ドロキシー 4ーメチルビペリジン一 1一ィル） 一 3—ォキソプロピル） ウレイ ド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H—インドールー 1—カルボン酸 メチルアミ ド、
(27) N 1—ェチルー 5 - (2- (((2—ェトキシェチル) ァミノ） カルボ ニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド、
(28) N 1—メチルー 5 - (2 - ((4一 （2—ヒ ドロキシ一 2—メチルプロ ピオニル） ピぺラジン一 1一ィル） カルボェ Λ^) アミノー 4一ピリジル） ォキシ 一 1 Η— 1—インドールカルポキサミド、
(29) Ν 1ーメチルー 5— (2 - ((3 - (ジェチルァミノ） プロピルァミノ） カルボニル) アミノー 4_ピリジル) ォキシ一 1 Η— 1一インドールカルボキサ ミ ド、、
(30) N1—メチルー 5— (2- (((3— （4ーヒ ドロキシピペリジノ） プ 口ピル） ァミノ） カルボニル） ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1H— 1一イン ドーノレカノレボキサミ ド、
(3 1) Ν 1ーメチル一 5— (2 - (((3— （4ーメチルビペラジン一 1—ィ ル） プロピル) ァミノ） 力ルポニル） ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1H—1 一インドーノレ力ノレボキサミ ド、
(32) 5— （2— （3— （4一ォキソ一 4— (ピロリジン一 1一ィル） プチ ノレ） ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 Η—インドールー 1一力ルボン 酸 メチルァミ ド、
( 33) 5— (2 - (3— （3— (シクロプロピル力ルバモイル) プロピル) ゥレイド）ピリジン一 4一ィルォキシ）一 1 Η—ィンドール一 1一力ルボン酸 メ チルァミ ド、
(34) 5— (2- (3— （4一 （4—ヒドロキシー 4ーメチルビペリジン一 1一ィル) 一 4ーォキソブチル) ウレイ ド） ピリジン一 4一^ fルォキシ) - 1 H 一インドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド、
(35) 5― (2- (3 - (3 - (ジェチルカルバモイル) プロピル) ゥレイ ド） ピリジン一 4—ィルォキシ) _ 1 H—インドール一 1—カルボン酸 メチル アミ ド、
(36) 5— （2— (3— (3— （メチルカルバモイル） プロピル） ゥレイ ド） ピリジン一 4ーィルォキシ) 一 1 I- I一インドール一 1一力ルボン酸 メチルアミ ド、、
(37) N 1ーメチルー 5一 (2 - (ピロリジン一 1—ィルカルボニル) アミ ノー 4—ピリジル） 才キシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド、
(38) N 1ーメチルー 5 - (2— (ピペリジン一 1ーィルカルボニル) アミ ノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド、
(39) N 1—メチルー 5— (2- ((4ーヒ ドロキシピペリジノ） 力ルポニル） ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1 _インドールカルボキサミ ド、
(40) N1—メチノレ一 5— （2— (4—ォキソピペリジン一 1—ィノレカルボ ニル) アミノー 4一ピリジル） 才キシ一 1 H- 1—インドールカルボキサミ ド、 (41) 5 - (2— (((4—ヒ ドロキシ一 4ーメチルビペリジン _ 1一ィル） 力ルポエル） ァミノ） ピリジン— 4—ィルォキシ) 一 1 H—インドール一 1—力 ルボン酸 メチルアミ ド、
(42) N 1ーメチノレー 5 - (2— （（4— (1ーヒ ドロキシ一 1ーメチノレエチ ル） ピペリジノ） カルボニル） アミノー 4—ピリジノレ) ォキシ一 1H— 1-インド 一ノレカノレポキサミ ド、
(43) 5一 (2 - (((4一 (3—メチルカルバモイルプロピル) ピぺリジン - 1一ィル) カルボニル） ァミノ） ピリジン _ 4一ィルォキシ) ― 1 H—インド 一ルー 1一力ルボン酸 メチルアミ ド、
(44) 5— (2- (((4一 （3 _カノレバモイノレプロピノレ） ピペリジン一 1 一 ィル） 力ルポニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1 H—インドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド、
(45) 5 - (2- ((4_ ((ピロリジン一 1一ィル） 力ルポニル） ピベリジ ンー 1_ィル） カルボニルァミノ) ピリジン一 4—ィルォキシ） 一 1H—インド 一ルー 1—カルボン酸 メチルアミ ド、
(46) N1—メチル一 5— (2 - (((4一 （ピロリジン一 1_ィル） ピペリ ジン一 1 _ィル） カルボニル) ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ) 一 1 H- 1 一インドーノレカノレポキサミ ド、
(47) N 1—メチル一 5 - (2 - (((4— (ピペリジン一 1—ィル) ピペリ ジン一 1一ィル) カルボニル) ァミノ） ピリジン— 4—ィルォキシ) — 1H— 1 一インドールカルボキサミ ド、
(48) N 1—メチルー 5— （2— （（4—ェチルビペラジン一 1—ィル） カル ポニル）アミノー 4一ピリジル）ォキシ一 1 H— 1一^ f ンドールカルボキサミ ド、
(49) N1—メチルー 5_ (2 - ((4一 (2—ヒ ドロキシェチル) ピペラジ ンー 1—ィル） カルボニル) ァミノ一 4一ピリジル) ォキシ一 1 I- I一 1一インド 一ノレカノレポキサミ ド、
(50) N 1—メチルー 5— (2 - ((3—メチルスルホニルプロピルァミノ） カルボニル） アミノー 4—ピリジル) ォキシ一 1 H_ 1—インドールカルボキサ ミ ド、、
(5 1) N 1—メチルー 5— (2— （（4_ (2—ジメチルアミノアセチル） ピ ペラジン一 1—ィル） カルボニル） アミノー 4一ピリジル) 才キシ一 1 H— 1一 ィンドーノレカノレポキサミ ド、
(52) N 1ーメチルー 5 - (2- ((4ーシク口へキシルビペラジン一 1一^ ノレ） カルボニル) ァミノ一 4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボ キサミ ド、
(53) N4— (4 - (1 - (メチルァミノ） カルボ二ルー 1 H— 5—インド リル） ォキシ一 2—ピリジル） _ 4一モルホリンカルボキサミ ド、 (54) N 1ーメチル一 5— (2— (( 1， 1ージォキソチオモルホリン一 4一 ィルカルボニル) ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1H— 1 _インドール カルボキサミ ド、
(55) 5— (2— （3— (( 1 R) — 1—ヒ ドロキシメチルー 2—ォキソ一 2 一ピロリジン一 1一ィルェチル) ウレイ ド） ピリジン一4—ィルォキシ） - 1 H —インドール一 1—カルボン酸 ェチノレアミ ド、
(56) 5 - (2 - (3— (( 1 S) — 1—ヒ ドロキシメチルー 2 _ォキソ一 2 —ピロリジン一 1—ィルェチル） ウレイ ド） ピリジン一 4一ィルォキシ) - 1 H 一インドール一 1一力ルボン酸 ェチルァミ ド、
(57) 5 - (2— (3 - ((1 R) — 1—ヒ ドロキシメチルー 2—ォキソ一 2 —ピペリジン一 1—ィルェチル） ウレイ ド） ピリジン一 4—ィルォキシ) - 1 H —インドール一 1一力ルボン酸 ェチルァミ ド、
(58) 5— （2— （3— ((1 S) 一 1ーヒ ドロキシメチルー 2—ォキソ一 2 ーピペリジン一 1—ィルェチル) ウレイ ド） ピリジン一 4一ィルォキシ) - 1 H 一インドール一 1一力ルボン酸 ェチノレアミ ド、
(59) 5— (2- (3 - (2- ( 4—ヒ ドロキシ _ 4—メチルピぺリジン一 1—ィル) ― 2—ォキソェチル) ウレイ ド） ピリジン _ 4—ィルォキシ) 一 1H —インドール一 1一力ルボン酸 ェチルァミ ド、
(60) N 1ーェチル一 5— （2— (((( 1—メチル一 4ーピペリジル） メチル) ァミノ） 力ルポニル） アミノー 4一ピリジノレ) ォキシ一 1 H— 1—インドールカ ルポキサミ ド、
(61) N 1ーェチルー 5— (2— (((2 - (ジェチルァミノ） ェチル) アミ ノ ) 力ルポニル） アミノー 4—ピリジル） 才キシ一 1 H— 1—インドール力ルポ キサミ ド、
(62) N 1ーェチルー 5 - (2— (((2― (モルホリンー 4一ィル) ェチル） ァミノ） 力ルポニル） ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカ ルポキサミ ド、
(63) N1—ェチルー 5— (2 - (((2 - (4ーヒドロキシピペリジノ） ェ チル） ァミノ） カルボニル） アミノー 4—ピリジル） ォキシ一 1H— 1一インド 一ルカルポキサミ ド、
(64) N1—メチルー 5— (2- (((2— (4—ヒドロキシピペリジノ） ェ チル） ァミノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1H— 1—インド 一ノレカノレポキサミ ド、
(65) N 1ーェチル— 5 - (2— ((3— (ジェチノレアミノ） プロピルァミノ） 力ルポニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ _ 1 H— 1一インドールカルボキサ ミ ド、、
(66) N 1—ェチルー 5— (2— (((3— （モルホリン一 4一ィル） プロピ ル） ァミノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドー ルカルボキサミ ド、
(67) N1—ェチルー 5— (2— （（（3— ( 4—メチルビペラジン一 1—ィ ル） プロピル） ァミノ） カルボニル） アミノー 4—ピリジル） 才キシ一 1 H— 1 一インドーノレカノレポキサミ ド、
(68) N 1ーシクロプロピル一 5— (2— (((4— (ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一ィル) カルボニル) ァミノ） ピリジン一 4 _ィルォキシ) 一 1 H— 1一インドールカルボキサミド、
(69) 5— (2— （3— ((l R) — 1ーヒ ドロキシメチルー 2—ォキソ一 2 —ピロリジン一 1一ィルェチル） ウレイド） ピリジン一4—ィルォキシ） 一 1H —ィンドール一 1—カルボン酸 シクロプロピルァミ ド、
(70) 5— (2- (3— ((1 S) 一 1ーヒドロキシメチルー 2—ォキソ一 2 一ピロリジン一 1一ィルェチル） ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H 一インドールー 1一力ルボン酸 シクロプロピルアミ ド、 (71) 5— (2— (3— (2—ォキソ一 2— （ピロリジン一 1一ィル） ェチ ル） ウレイ ド） ピリジン一 4一^ fルォキシ） 一 1 H—インドール一 1—カルボン 酸 シクロプロピルアミ ド、
(72) 5— （2— (3— （3—ォキソ一 3— （ピロリジンー1一ィル） プロ ピル） ウレイ ド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H—インドールー 1—力ルポ ン酸 シクロプロピルアミ ド、
(73) 5 - (2— （3— ((1 R) 一 1ーヒ ドロキシメチルー 2一ォキソ一 2 ーピペリジン一 1 _イノレエチノレ） ウレイ ド） ピリジン一 4一イノレオキシ） 一 1H 一インドール一 1—カルボン酸 シクロプロピルアミ ド、
(74) 5— （2— （3— （（1 S) — 1ーヒ ドロキシメチルー 2—ォキソー2
—ピペリジン一 1一イノレエチノレ） ウレイ ド） ピリジン一 4一イノレオキシ） 一 1H 一インドール一 1 _力ルポン酸 シクロプロピルァミ ド、
(75) N1—フヱュルー 5— （2— （（（3— （ジェチルァミノ） プロピル） ァミノ） カルボニル) アミノー 4一ピリジル） 才キシ一 1 H— 1一インドール力 ルポキサミ ド、
( 76) N 1—フエニノレー 5一 ( 2一 (((3— (4—メチノレビペラジン一 1一 ィル） プロピル） ァミノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1H— 1一インドールカルボキサミ ド、
(77) N1—ェチルー 5— (2 - (((4一 （ピロリジン一 1—ィル） ピペリ ジン一 1一ィル） カルボエル) ァミノ） ピリジン一 4一^ fルォキシ) ― 1 H— 1
—インドールカルボキサミ ド、
(78) 5— （2— (((4—ヒ ドロキシー 4ーメチルビペリジン一 1一ィル） カルボエル） ァミノ） ピリジン一 4 _ィルォキシ） 一 1 H—インドールー 1一力 ルポン酸 ェチルアミ ド 、
( 79) N 1ーェチルー 5― (2 - ((4一ヒ ドロキシピペリジン一 1一ィル) 力ルポ-ル） アミノー 4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1 _インドールカルポキサ ミ ド、、
(80) Nl—ェチル_5— (2 - (ピペリジン一 1—ィルカルポエル） アミ ノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルポキサミ ド、
(8 1) N1—ェチノレー 5— （（2— （（ピロリジン一 1—ィルカルボニル） ァ ミノ） 一4一ピリジル） ォキシ） 一 1H— 1—インドールカルボキサミ ド、
(82) N4- (4- ((1 - (ェチルァミノ） カルボニル一 1H— 5—インド リル） ォキシ） 一 2—ピリジル） 一4一モルホリンカルボキサミ ド、
(83) N 1—ェチル _ 5 _ (2— ((1， 1—ジォキソチオモルホリン一 4一 ィルカルボエル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） - 1 H— 1 _インドール カルボキサミ ド、
(84) N 1ーェチルー 5— (2— （（メ トキシルァミノ） カルボニル) ァミノ 一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルポキサミ ド、
(85) N 1—シクロプロピル一 5 - (2 - ((4—ヒドロキシピペリジノ） 力 ルボニル) アミノー 4一ピリジノレ) ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、、
(86) N 1—シクロプロピル一 5— (2 - (((4—ヒ ドロキシ一 4一メチル ピぺリジン一 1一ィル) 力ルポニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、
(87) N4- (4一 （1一 (シクロプロピルァミノ） カルボ二ルー 1H— 5 —インドリル） ォキシ一 2—ピリジル) 一 4—モルホリンカルボキサミ ド、
(88) N 1ーシクロプロピル一 5— (2— （（ピロリジン一 1ーィルカルボ二 ル） ァミノ） 一4—ピリジル） ォキシ _ 1 H— 1 _インドールカルボキサミ ド、
(89) N 1—シク口プロピノレ一 5 - (2— (ピペリジン一 1ーィルカルポ二 ノレ） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルポキサミ ド、 (90) N4— （4一 （ 1一 (シク口ペンチルァミノ） カルポニル _ 1 H— 5 一インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） 一 4一モルホリンカルボキサミ ド、 (91) 5— （2— （（（4ーヒ ドロキシピペリジン一 1一ィル） 力ルポニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1 H—インドールー 1一力ルボン酸 シ ク口ペンチノレアミ ド、
(92) N 1ーシクロペンチノレ一 5— (2— ((4— (ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1ーィルカルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H 一 1一インドーノレカノレポキサミ ド、
(93) N 1 - (3—メチルプチル） 一 5— （2— (((4— （ピロリジン一 1 一ィル） ピぺリジン一 1一ィル） カノレポエル） ァミノ） ピリジン— 4ーィルォキ シ） ― 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、
( 94) N1— （3—メチルプチル） 一 5— （2— （（ 4ーヒ ドロキシピペリジ ノ） カノレポニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルポ キサミド、
(95) N4- (4- (1 - ((3—メチルプチル） ァミノ） 力ルポ-ルー 1H 一 5 f ンドリル） 才キシ一 2—ピリジル） 一 4 --モルホリンカルボキサミ ド、 (96) N1— （1一ェチルプロピル） 一 5— (2 - (((4一 （ピロリジン一
1一ィル) ピぺリジン一 1一ィル） カルボエル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォ キシ） 一 1 H— 1—インドーノレカルボキサミ ド、
(97) N1— （1一ェチルプロピル） 一 5— (2- ((4ーヒドロキシピペリ ジノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカル ボキサミ ド、
(98) N4— （4— (1一 （（1-ェチルプロピル） ァミノ） カルボ二ルー 1 H— 5—インドリル）ォキシ一 2〜ピリジル）一 4—モルホリンカルボキサミ ド、 (99) N4— （4一 （1一 （（1一ペンチル） ァミノ） 力ルポ二ルー 1 H— 5 —インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） 一 4一モルホリンカルポキサミ ド、 (100) N 1 - (1一ペンチル） 一 5— （2— (((4—ヒ ドロキシピペリジ ン一 1一ィル) カルボニル) ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ) 一 1H— 1一 ィンドーノレカノレポキサミ ド、
(101) N 1 - ( 1—ペンチル) —5— (2 - ((4一 （ピロリジン一 1ーィ ル） ピぺリジン一 1ーィルカルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H— 1一インドール力ルポキサミ ド、
(102) N1—メチルー 3 _クロ口一 5— （2— （（（3— (ジェチルァミノ） プロピル） ァミノ） カルボニル) アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—ィ ンドールカルボキサミ ド、
(103) N 1—メチノレ一 3—クロ口一 5— (2- ((4一 (ピロリジン一 1一 ィル） ピペリジノ） 力ルポニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1H— 1ーィ ンドールカルポキサミ ド、
(104) N 1—メチノレー 3—クロ口一 5— （2— （（4ーヒ ドロキシピぺリジ ノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジノレ) ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボ キサミド、
(105) N1—メチノレー 3—クロロー 5— (2— （（（3— （4ーヒドロキシピ ペリジノ） プロピル） ァミノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシー1
H- 1一インドールカノレボキサミド、
(106) N 1—メチノレー 3—クロ口一 5— (2— ((4— (2—ヒドロキシェ チル） ピペラジン一 1一ィル） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドール力ノレボキサミ ド、
(107) N4— （4一 （3—クロロー 1一 (メチルァミノ） カルボ二ルー 1
H— 5—インドリル）ォキシ一 2 _ピリジル）一 4一モルホリンカルボキサミ ド、
(108) N 1—メチルー 3—クロ口一 5— (2 - ((4ーェチルビペラジン一 1—ィル） 力ルポ二ノレ） アミノー 4—ピリジル) ォキシ一 1 H— 1一インドール カルボキサミ ド、
(109) N1—ェチルー 3—クロ口一 5— （2— （（4ーヒ ドロキシピペリジ ノ） カルボ-ル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルポ キサミ ド、
(1 10) N 1—ェチ /レー 3—クロロー 5— (2- (((3— （4—ヒ ドロキシ ピペリジノ） プロピル） ァミノ） カルボ-ル） アミノー 4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドーノレカノレポキサミ ド、
(1 1 1) N1—ェチル _3—クロロー 5— （2— （（（3— （ジェチルァミノ） プロピル） ァミノ） カルボエル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1H— 1ーィ ンドールカルボキサミ ド、
(1 12) N 1 , 3—ジメチルー 5— (2— ((4—ヒ ドロキシピペリジノ） 力 ルポニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドール力ルポキサミ ド、
(1 13) N 1 , 3—ジメチルー 5— (2— （（4一 （ピロリジン _1—ィル） ピペリジノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1H— 1—インドー ノレカノレポキサミ ド、
(1 14) N 1ーシクロプロピル一 5 - (2— ( ( 4ーヒ ドロキシピぺリジノ） カルボエル） ァミノ一 4一ピリジノレ) ォキシ _ 3—メチルー 1 H— 1一インドー ノレカノレポキサミ ド、
(1 15) N 1—シクロプロピノレー 5— (2— （（4— (2—ヒ ドロキシェチノレ ) ピぺラジン一 1_ィル） カルボニル） アミノー 4 _ピリジル） ォキシ一 3—メ チルー 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、
(1 16) N 1—メチルー 5_ (2— （（メチルァミノ） カルボニル） アミノー 4 一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、
(1 17) N1—メチルー 5— （2— （（ジェチルァミノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） 才キシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、
(1 18) N 1— (2—プロピニル） 一 5_ (2 - ((ピロリジン一 1一ィル） 力 ルポニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、、 (1 19) Nl—メチル一5— （2— （ァゼチジン _ 1ーィルカルボニル） アミ ノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一^ f ンドールカルボキサミ ド、
(120) N 1—ェチルー 5— (2— （ァゼチジン _ 1ーィルカルポニル） アミ ノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H_ 1 _インドーノレカルポキサミ ド、
(121) N 1—シクロプロピル _ 5— (2 - (ァゼチジン一 1ーィルカルポ二 ル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、
(122) N 1ーメチノレー 5— (2— (((4— (モルホリン一 4一ィル) ピペリ ジン一 1一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ) — 1H— 1 —インドーノレ力ノレボキサミ ド、
(123) N1—メチル _5— （2— （（（4_ (ァゼチジン一 1一ィル) ピペリ ジン一 1一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一1H— 1 一インドーノレカノレポキサミ ド、
(1 24) N 1—メチル一5— （2— （（（4一 （ジェチルァミノ） ピぺリジン一 1一ィル) カルボニル) ァミノ） ピリジン一 4一^ fルォキシ） 一 1H— 1一イン ドールカルボキサミ ド、
(125) N1—メチル一 5— (2- (((4— ( 4ーヒ ドロキシピペリジン一 1 一ィル） ピぺリジン一 1—ィル) カルボニル) ァミノ） ピリジン一 4ーィルォキ シ） _ 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド、 および
(1 26) N 1一プロピノレー 5一 (2— （ピロリジン一 1—ィルカルボエル） 了 ミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1H—1—インドールカルポキサミ ドから選ばれ るいずれか 1の化合物である、 < 1 >記載の化合物もしくはその塩またはそれら の水和物；
< 32 > 化合物が
(1) 5— (2 - (3- (2—ォキソ _ 2— (ピロリジン一 1—ィル) ェチル) ウレイド）ピリジン一 4 _ィルォキシ）一 1 H—インドール一 1—カルボン酸 メ チルァミ ド、 (2) 5— （2— (3—力ルバモイルメチルウレイ ド） ピリジン一 4一ィルォ キシ） 一 1 H— ^ f ンドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド、
(3) 5— （2— （3— ((1 S) _ 1ーヒドロキシメチルー 2—ォキソ一 2— ピロリジン一 1一ィルェチル） ウレイド） ピリジン一 4一^ルォキシ） 一 1H— インドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド、
(4) N1—メチルー 5— （2— （（4一 （2—ヒドロキシー 2—メチルプロピ ォニル） ピぺラジン一 1一ィル) 力ルポエル） アミノー 4一ピリジル） 才キシ一 1 H— 1一インドールカノレポキサミ ド、
(5) 5— （2— （3— (4—ォキソ一 4一 （ピロリジン一 1一ィル） プチノレ） ウレイド）ピリジン一 4一ィルォキシ）一 1H—インドールー 1一力ルボン酸 メ チルアミ ド、
(6) 5— (2— （3— (3 - (シクロプロピル力ルバモイル) プロピル) ゥ レイド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H—インドール一 1一力ルボン酸 メ チルアミ ド、
(7) 5— （2— （3— (4一 (4—ヒ ドロキシー 4ーメチルビペリジン一 1 一ィル） 一 4一ォキソプチル） ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H— ィンドール一 1—力ルポン酸 メチルァミ ド、
(8) 5― (2— (3 - (3— (メチルカルバモイル) プロピル) ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1 H—インドール一 1—カルボン酸 メチルアミ ド、、
(9) N 1ーメチノレー 5一 (2— （ピロリジン一 1ーィルカノレポ-ノレ） ァミノ 一 4一ピリジル) 才キシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、
(10) N 1ーメチルー 5— (2 - ((4—ヒ ドロキシピペリジノ）カルボエル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルポキサミ ド、 ( 1 1) N 1—メチルー 5— （2— （4ーォキソピペリジン _ 1ーィルカノレボ ニル） ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、 (12) 5— (2- (((4—ヒ ドロキシー4ーメチルビペリジン一 1一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ） ― 1 H—ィンドール— 1一力 ルボン酸 メチルアミ ド、
(1 3) 5 - (2— （（（4_ ( 3—メチルカルバモイルプロピル) ピぺリジン 一 1一^ fル） カルボニル） ァミノ） ピリジン _ 4一ィルォキシ） 一 1H—インド ール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド、
(14) 5— （2— (((4 - (3 _力ルバモイルプロピル） ピぺリジン一 1一 ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H—インドールー 1一力ルボン酸 メチルァミ ド、
(1 5) N1—メチルー 5— （2— （（（4_ (ピロリジン一 1 fル） ピペリ ジン一 1一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4 _ィルォキシ） 一 1H— 1 —インドーノレカノレポキサミ ド、
(16) N 1—メチルー 5— (2— （（（4一 （ピペリジン一 1—ィル） ピペリ ジン一 1一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1H— 1 一インドールカルポキサミ ド、
(1 7) N 1ーメチル一 5 - (2 - ((3—メチルスルホニルプロピルァミノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサ ミ ド、、
(18) N4- (4- (1- (メチルァミノ） カルボニル一 1 H— 5—インド リル) ォキシ一 2—ピリジノレ) 一 4一モルホリンカルボキサミ ド、
(19) N 1ーシクロプロピル一 5— （2— （（（4— (ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1—ィル） カルボニル) ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1
H- 1一^ rンドールカルボキサミ ド、
(20) 5 - (2— (((4—ヒ ドロキシー4ーメチルビペリジン一 1—ィル) カルボ二ノレ） ァミノ） ピリジン一 4一イノレオキシ） 一 1 H—インドールー 1一力 ルボン酸 ェチルアミ ド 、 (21) Nl—ェチル一5— （2— （（4ーヒ ドロキシピペリジン一 1一ィル） 力ルポニル） ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H_ 1—インドールカルボキサ ミ ド、、
(22) N1—ェチルー 5— （（2— （（ピロリジン一 1ーィルカルボニル） ァ ミノ） 一 4一ピリジル） ォキシ） 一 1 H— 1一インドールカルポキサミ ド、
(23) N4— （4一 （（1一 （ェチルァミノ） 力ルポニル一 1 H— 5—インド リル） ォキシ） 一 2—ピリジル） 一 4—モルホリンカルボキサミ ド、
(24) N 1ーシク口プロピノレ一 5 - ( 2 - ((ピロリジン一 1ーィノレカノレポ二 ノレ） ァミノ） 一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルポキサミ ド、 (25) N 1ーメチノレー 3_クロロー 5—（2— ((4—ヒドロキシピペリジノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル) ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサ ミ ド、、
(26) N1—メチルー 5— (2- ((メチルァミノ） カルボエル） アミノー 4— ピリジル） 才キシ一 1 I- I一 1一インドールカルボキサミ ド、
(27) N1—メチル一5— (2 - ((ジェチルァミノ） カルボニル） アミノー 4 一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、
(28) N 1— (2—プロビュル) 一 5— （2— （（ピロリジン一 1一ィル） カル ボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド ( 29) N 1ーメチルー 5一 (2— （ァゼチジン一 1ーィルカルポニル） ァミノ 一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド、
(30) N1—ェチノレー 5— （2— （ァゼチジン一 1ーィルカノレボニノレ） ァミノ - 4 -ピリジノレ） 才キシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、
(3 1) N 1—シクロプロピル一 5— （2— (ァゼチジン一 1一/ Tルカルポニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、
(32) N1—メチルー 5— （2— (((4— （モルホリン一 4一ィル） ピぺリジ ンー 1一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ） 一 1H— 1— ィンドールカルボキサミ ド、
(33) N1—メチルー 5— （2— (((4— （ァゼチジン一 1ーィノレ） ピペリ.ジ ンー 1一ィル） カルボ-ル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H— 1一 インドールカルポキサミ ド、
(34) N 1—メチルー 5— （2— （（（4— (ジェチルァミノ） ピぺリジン一 1 —ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H— 1一インド 一ノレカノレポキサミ ド、
(35) N 1—メチル一5— （2— (((4— （4ーヒドロキシピペリジン一 1一 ィル） ピぺリジン一 1一^ fル） カノレボュル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ）
- 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、 および
(36) N1—プロピル一 5— (2— (ピロリジン一 1ーィルカルボニル） アミ ノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルポキサミドから選ばれる いずれか 1の化合物である、 < 1 >記載の化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物；
< 33 > 化合物が
(1) 5 - (2— (((4—ヒドロキシ一 4ーメチルビペリジン一 1一^ fル） 力 ルボニル) ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1 H—インドーノレ一 1一力ノレ ボン酸 メチルアミド、
(2) N 1—メチルー 5— (2- ((4ーヒ ドロキシピペリジノ） カルボニル） アミノー 4—ピリジル） 才キシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、
(3) N1—メチルー 5— (2- (((4— (ピロリジン一 1一ィル） ピペリジ ン一 1一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H— 1一 ィンドー/レカノレボキサミ ド、
(4) N 1—メチルー 5— (2- (((4一 (ピペリジン一 1一ィル) ピベリジ ンー 1一ィル) カルボニル) ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ） 一 1H— 1一 ィンドールカルボキサミ ド、 および
( 5 ) N 4 - ( 4一 （1一 （メチルァミノ） 力ルポ二ルー 1 H— 5—インドリ ル） ォキシ一 2—ピリジル） 一 4一モルホリンカルポキサミドから選ばれるいず れか 1の化合物である、 < 1〉記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物；
< 3 4 > < 1〉〜く 3 3 >いずれか 1記載の化合物と製剤化補助剤からなる医 薬組成物；
< 3 5 > < 1 >〜< 3 3 >いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を有効成分とする、 血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防 ·治 療剤；
< 3 6 > < 1 >〜く 3 3〉いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を有効成分とする血管新生阻害剤；
< 3 7 > < 1 >〜< 3 3 >いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を有効成分とする抗腫瘍剤；
< 3 8 > 腫瘍が瞎臓癌、 胃癌、 大腸癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 腎癌、 脳腫瘍
、 血液癌または卵巣癌である < 3 7 >記載の抗腫瘍剤；
< 3 9 > < 1〉〜< 3 3 >いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を有効成分とする血管腫治療剤；
< 4 0 > < 1 >〜く 3 3 >いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を有効成分とする癌転移抑制剤；
< 4 1 > < 1 >〜< 3 3 >いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を有効成分とする網膜血管新生症治療剤または糖尿病性網膜症治療剤
< 4 2 > < 1 >〜く 3 3 >いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を有効成分とする炎症性疾患治療剤；
く 4 3〉 炎症性疾患が変形性関節炎、 リューマチ性関節炎、 乾癬または遅延性 過敏反応であるぐ 4 2 >記載の炎症性疾患治療剤；
< 4 4 > < 1 >〜く 3 3〉いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を有効成分とするァテローム性動脈硬化治療剤；
< 4 5 > < 1 >〜く 3 3〉いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれら の水和物を有効成分とする、 血管新生阻害作用に基づく抗腫瘍剤；
< 4 6 > < 1 >〜< 3 3〉いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれら の水和物の薬理学的有効量を患者に投与して、 血管新生阻害作用が有効な疾患を 予防 ·治療する方法；
< 4 7 >血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤の製造のための < 1 >〜< 3 3 >いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の 使用；
を提供する。
発明を実施するための最良の形態
[ 0 0 1 1 ]
以下に、 本明細書において記載する用語、 記号等の意義を説明し、 本発明を詳 細に説明する。
[ 0 0 1 2 ]
なお、 本明細書においては、 化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すこと があるが、 本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、 不斉炭素に基づ く光学異性体、 立体異性体、 互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、 便宜上の式の記載に限定されるものではなく、 いずれか一方の異性体でも混合物 でもよい。 従って、 分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存 在することがあり得るが、 本発明においては特に限定されず、 いずれの場合も含 まれる。 さらに結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、 いずれかの 結晶形単一または混合物であってもよく、 また、 無水物、 水和物、 溶媒和物のい ずれであってもよい。 [ 0 0 1 3 ]
また、 本発明化合物が生体内で酸化、 還元、 加水分解、 抱合などの代謝を受け てなお所望の活性を示す化合物をも包含し、さらに本発明は生体内で酸化、還元、 加水分解などの代謝を受けて本発明化合物を生成する化合物をも包含する。
[ 0 0 1 4 ]
本明細書において表される 「^ ^アルキル基」 とは、 炭素数 1 〜 6個の脂肪 族炭化水素から任意の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基である、 炭素数 1 〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、 具体的には例えばメチ ル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i一プロピル基、 n—プチル基、 i—プチル 基、 s e c—ブチル基、 t—ブチル基、 n—ペンチル基、 i 一ペンチル基、 s e c—ペンチ/レ基、 ネオペンチル基、 1—メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 ， 1—ジメチルプロピル基、 1 ， 2—ジメチルプロピル基、 n—へキシル基、 i —へキシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルぺ ンチノレ基、 1 , 1ージメチノレブチノレ基、 1 ， 2—ジメチノレブチノレ基、 2 , 2—ジ メチルブチノレ基、 1 , 3—ジメチノレブチル基、 2 , 3—ジメチノレブチノレ基、 3，
3—ジメチルブチル基、 1 _ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1 , 1 ， 2 ートリメチルプロピル基、 1 , 2， 2—トリメチルプロピル基、 1 —ェチノレー 1 一メチルプロピル基、 1 ーェチル一 2—メチルプロピル基などが挙げられ、 好ま しくはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n _ブチル基、 i 一ブチル基、 s e c—ブチル基、 t—ブチル基である。
[ 0 0 1 5 ]
本明細書において表される 「C 2— 6ァルケ-ル基」 とは、 二重結合を 1 ~ 2個 含んでいてもよい炭素数 2〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味 し、 具体的には例えばェテニル基、 1—プロぺニル基、 2—プロべ-ル基、 1一 ブテニル基、 2—ブテュル基、 3—ブテュル基、 2—メチルー 1 _プロぺニル基、 ペンテニル基、 へキセニル基、 へキサンジェニル基等が挙げられ、 好ましくはェ 3 010964
テュル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺエル基、 1ープテニル基、 2—ブテニ ル基、 3—プテニル基、 2—メチルー 1一プロぺニル基である。
[ 0 0 1 6 ]
本明細書において表される 「C 3— 6アルケエル基」 とは、 二重結合を 1〜 2個 含んでいてもよい炭素数 3〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味 し、 具体的には例えば 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基、 1一プテニノレ基、 2—プテュル基、 3—プテエル基、 2—メチルー 1一プロぺニル基、 ペンテニル 基、 へキセ-ル基、 へキサンジェ ル基等が挙げられ、 好ましくは 1一プロぺニ ル基、 2—プロぺニル基、 1ーブテニル基、 2—ブテュル基、 3—ブテュル基、 2—メチルー 1一プロぺニル基である。
[ 0 0 1 7 ]
本明細書において表される 「C 2_ 6アルキニル基」 とは、 三重結合を 1〜 2個 含んでいてもよい炭素数 2〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味 し、 具体的には例えばェチニル基、 1—プロピ-ル基、 2 _プロビュル基、 1一 プチニル基、 2—プチニル基、 3—ブチェル基、 ペンチニル基、 へキシュル基、 へキサンジィ -ル基等が挙げられ、 好ましくはェチュル基、 1—プロピニル基、 2—プロピエル基、 1—ブチ-ル基、 2—ブチュル基、 3—ブチュル基である。
[ 0 0 1 8 ]
本明細書において表される 「C 3_ 6アルキニル基」 とは、 三重結合を 1〜 2個 含んでいてもよい炭素数 3〜 6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味 し、 具体的には例えば 1一プロピエル基、 2—プロピエル基、 1一プチ-ル基、 2—ブチニル基、 3—ブチニル基、 ペンチニル基、 へキシニル基、 へキサンジィ -ル基等が挙げられ、 好ましくは 1一プロピニル基、 2—プロピニル基、 1ープ チニル基、 2—プチ二ル基、 3—プチ-ル基である。
[ 0 0 1 9 ]
本明細書において表される 「 C 3— 8シクロアルキル基」 とは、 炭素数 3〜 8個 の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、 具体的には例えば、 シクロプロピル基、 シ クロプチノレ基、 シクロペンチノレ基、 シクロへキシノレ基、 シクロへプチノレ基、 シク ロォクチル基等が挙げられ、 好ましくはシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シ ク口ペンチル基である。
[ 0 0 2 0 ]
本明細書において表される r e アルキレン基」 とは前記定義 r e — 6アル キル基」 からさらに任意の水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、 具体的には例えば、メチレン基、エチレン基、メチ^/エチレン基、プロピレン基、 ェチルエチレン基、 1 , 1ージメチルエチレン基、 1， 2—ジメチルエチレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基等が挙げられ、 好まし くはメチレン基、 エチレン基である。
[ 0 0 2 1 ]
本明細書において 6アルコキシ基」 とは前記定義の 「。^ 6アルキル基」 が結合したォキシ基であることを意味し、 具体的には例えばメ トキシ基、 ェトキ シ基、 n—プロポキシ基、 i一プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t—プトキシ基、 n—ペンチ/レオキシ基、 i—ペンチ/レオ キシ基、 s e c—ペンチノレォキシ基、 ネオペンチノレォキシ基、 1ーメチ ブトキ シ基、 2—メチルブトキシ基、 1， 1—ジメチルプロポキシ基、 1 , 2—ジメチ ルプロポキシ基、 η—へキシルォキシ基、 i 一へキシルォキシ基、 1ーメチルぺ ンチルォキシ基、 2—メチノレペンチルォキシ基、 3—メチルペンチノレオキシ基、
1， 1—ジメチノレブトキシ基、 1， 2—ジメチ^/ブトキシ基、 2 , 2—ジメチノレ ブトキシ基、 1， 3—ジメチルブトキシ基、 2， 3—ジメチルブトキシ基、 3， 3 _ジメチルブトキシ基、 1一ェチルブトキシ基、 2—ェチルブトキシ基、 1， 1， 2—トリメチルプロポキシ基、 1 , 2 , 2— .トリメチルプロポキシ基、 1一 ェチルー 1一メチルプロポキシ基、 1—ェチル一 2—メチルプロポキシ基などが 挙げられ、 好ましくはメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i 一プロボ キシ基、 n—ブトキシ基、 i一ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t一ブトキシ 基である。
[0022]
本明細書において表される 「。^ 6アルキルチオ基」 とは前記定義の 「0^ 6 アルキル基」 が結合したチォ基であることを意味し、 具体的には例えばメチルチ ォ基、 ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 i—プロピルチオ基、 n—ブチルチ ォ基、 i一プチノレチォ基、 s e c—プチノレチォ基、 t一プチノレチォ基、 n—ペン チノレチォ基、 i一ペンチルチオ基、 s e c—ペンチノレチォ基、 ネオペンチノレチォ 基、 1ーメチルブチルチオ基、 2—メチルブチルチオ基、 1， 1ージメチルプロ ピルチオ基、 1, 2—ジメチルプロピルチオ基、 n—へキシルチオ基、 i一へキ シルチオ基、 1一メチルペンチルチオ基、 2—メチルペンチルチオ基、 3—メチ ルペンチルチオ基、 1， 1一ジメチルブチルチオ基、 1， 2—ジメチルブチルチ ォ基、 2， 2—ジメチルブチルチオ基、 1, 3—ジメチルブチルチオ基、 2, 3 ージメチノレブチノレチォ基、 3, 3—ジメチノレブチノレチォ基、 1ーェチノレプチ/レチ ォ基、 2—ェチルプチルチオ基、 1， 1， 2—トリメチルプロピルチオ基、 1， 2 , 2—トリメチルプロピルチオ基、 1—ェチルー 1ーメチルプロピルチオ基、
1—ェチルー 2—メチルプロピルチオ基などが挙げられ、 好ましくはメチルチオ 基、 ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 i一プロピルチオ基、 n—プチルチオ 基、 i一プチルチオ基、 s e c—プチルチオ基、 t一プチルチオ基である。
[0023]
本明細書において表される 「C6— 10ァリール基」 とは、 炭素数 6〜10の芳香 族性の炭化水素環式基をいい、具体的には例えば、フエニル基、 1一ナフチル基、
2—ナフチル基、 インデニル基、 ァズレニル基、 ヘプタレニル基等が挙げられ、 好ましくはフエ-ル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基である。
[0024]
本明細書において表される 「Cs— ^ァリールォキシ基」 とは、 前記定義の 「C 6_ 1 0ァリール基」 が結合したォキシ基であることを意味し、 具体的には例えば、 フエノキシ基、 1一ナフチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基、 インデニルォキ シ基、 ァズレニルォキシ基、 ヘプタレ-ルォキシ基等が挙げられ、 好ましくはフ エノキシ基、 1—ナフチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基である。
[ 0 0 2 5 ]
本明細書において表される 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子を意味し、 好ましくはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子であ る。
[ 0 0 2 6 ]
本明細書において表される 「ヘテロ原子」 とは、 窒素原子、 硫黄原子または酸 素原子を意味する。
[ 0 0 2 7 ]
本明細書において表される 「5〜1 0員芳香族へテロ環」 とは、 環を構成する 原子の数が 5ないし 1 0であり、 環を構成する原子中に 1から複数個のヘテロ原 子を含有する芳香族性の環を意味し、具体的には例えば、ピロール環、ピリジン環、 ピリダジン環、 ピリミジン環、 ピラジン環、 ピラゾール環、 イミダゾール環、 ト リァゾール環、 テトラゾール環、 ィンドール環、 イソインドール環、 ィンダゾ一 ル環、 キノリン環、 イソキノリン環、 シンノリン環、 キナゾリン環、 キノキサリ ン環、 ナフチリジン環、 フタラジン環、 カノレバゾ一/レ環、 プリン環、 フラン環、 チォフェン環、 ベンズィミダゾール環、 ィミダゾピリジン環、 ィミダゾトリアジ ン環、 ピロロピリジン環、 ピロ口ピリミジン環、 ピリ ドピリミジン環、 ォキサゾ ール環、 イソキサゾール環、 チアゾール環、 イソチアゾール環、 フエノキサジン 環、 フエノチアジン環、 フロピロール環、 イミダゾチアゾール環、 ベンズォキサ ゾール環、ベンズチアゾール環、ピラゾ口ォキサゾール環、ピリ ドォキサジン環、 ベンゾフラン環、 ベンゾチォフェン環等が挙げられ、 好ましくはフラン環、 チォ フェン環、 チアゾール環等である。 [0028]
• 本明細書において表される 「5〜10員へテロアリール基」 とは、 前記定義の 「5〜10員芳香族へテロ環」 カ ら任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導され る一価の基を意味する。
[0029]
本明細書において表される 「3〜10員へテロ環」 とは、
( 1 ) 環を構成する原子の数が 3ないし 10であり、
( 2 ) 環を構成する原子中に 1から 2個のへテロ原子を含有し、
(3) 環中に二重結合を 1〜 2個含んでいてもよく
(4) 環中にカルボニル基またはスルホ二ル基を 1〜3個含んでいてもよい
(5) 単環または二環である非芳香族性の環を意味する。
具体的には例えば、アジリジン環、ァゼチジン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 4ーォキソピペリジン環、ホモピペリジン環、ピぺラジン環、ホモピぺラジン環、 モルホリン環、 チオモルホリン環、 1, 1ージォキソチオモルホリン環、 ピリ ド ン環、 フタルイミド環、 スクシンイミド環などが挙げられ、 好ましくはァゼチジ ン環、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 ピぺラジン環、 モルホリン環である。
[0030]
本明細書において表される 「3〜10員へテロ環式基」 とは、 前記定義の 「3 〜10員へテロ環」 から任意の位置の水素原子を 1個除いて誘導される一価の基 を意味する。
[0031]
本明細書において表される 「置換基を有していてもよい」 とは、 「置換可能な部 位に、 任意に組み合わせて 1または複数個の置換基を有してもよい」 と同意義で ある。 当該置換基とは具体的には例えば、
(1) ハロゲン原子、
(2) 水酸基、 (3) チオール基、
(4) ニトロ基、
(5) シァノ基、
(6) アジド基、
(7) ホノレミノレ基、
(8) カノレポキシル基、
(9) アミノ基、
(10) ォキソ基または
(1 1) 式一 T1一 T2— T3 (式中、 Τ1は、 単結合またはじ 6アルキレン基を 意味する ； T2は、 単結合、 C ^6アルキレン基、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィ 二ノレ基、 スルホ二ノレ基、 カノレポ二ノレ基、 式一 o— co—、 式一 CO— o—、 式一
NRT1—、 式一 CO— NRT1—、 式一 NRT1— CO—、 式一 S02_NRT1—ま たは式一 NRT1— S〇2—で表される基を意味する ； T3は、 水素原子、 ァ ルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C 3一 8シクロアルキル基、 C6— i。ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 3〜10員へテロ環式基また は式一 N (RT2) (RT3) で表される基を意味する ； RT1、 RT2および RT3は、 それぞれ独立して水素原子または C^eアルキル基を意味する。 ただし、 T3にお けるじ 6アルキル基、 C2一 6アルケニル基、 C 2— 6アルキュル基、 C 3一 8シクロ アルキル基、 C6— 。ァリール基、 5〜10員へテロァリール基および 3〜； L 0員 ヘテロ環式基はそれぞれ独立して下記置換基群からなる群から選ばれる 1〜3個 の基を有していてもよい。
<置換基群>
ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 ニトロ基、 シァノ基、 6アルキル基、
C3_ 8シクロアルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C6— 。ァ リール基、 5〜： L 0員へテロアリール基、 3〜： L 0員へテロ環式基、 アル コキシ基および C^ 6アルキルチオ基） で表される基などをあげることができる。
[ 0 0 3 2 ]
本明細書において表される 「脱離基」 としては、 通常、 有機合成上脱離基とし て知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、 具体的には 例えば塩素原子， 臭素原子， ョゥ素原子などのハロゲン原子；ニトロ基；例えば メチルチオ基， ェチルチオ基， プロピルチオ基などのアルキルチオ基；例えばフ ェニルチオ基， トルイルチオ基， 2 _ピリジルチオ基などのァリ一ルチオ基；例 えばメタンスルホニルォキシ基， トリフルォロメタンス /レホニノレォキシ基， エタ ンスノレホニノレォキシ基， プロパンスルホニルォキシ基などのァノレキノレスノレホニノレ ォキシ基；例えばベンゼンスゾレホニルォキシ基， p _トノレエンスルホニルォキシ 基などのァリ一ルスルホニルォキシ基；例えばァセトキシ基， トリフルォロアセ トキシ基などのアルカノィルォキシ基；例えばメ トキシ基， エトキシ基， プロボ キシ基などのアルコキシ基；例えばメチルァミノ基， ェチルァミノ基， プロピル アミノ基， プチルァミノ基などアルキルアミノ基；例えばジメチルァミノ基， ジ ェチルァミノ基， ジプロピルアミノ基， メチルェチルァミノ基， ェチルプロピル アミノ基， メチルプロピルアミノ基などのジアルキルアミノ基；ジフエノキシホ スホリルォキシ基などの置換ホスホリルォキシ基などが挙げられ、 好ましくは塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などのハロゲン原子、 トリフルォロメタンスルホ ニノレオキシ基などである。
[ 0 0 3 3 ]
本明細書において表される 「塩」 としては、 例えば、 無機酸との塩、 有機酸と の塩、 無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 酸性または塩基性アミノ酸との塩など が挙げられ、 中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。 酸、 塩基は、 当該化合 物 1分子に対し 0 . 1〜 5分子の適宜な比で塩を形成する。
[ 0 0 3 4 ] '
無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、 リン酸などとの塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 酒石酸、 クェン酸、 乳酸、 ステアリン酸、 安 息香酸、 メタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
[ 0 0 3 5 ]
無機塩基との塩の好ましい例としては、 例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩など のアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、 アルミニウム塩、 アンモ-ゥム塩などが挙げられる。 有機塩基との塩の好ましい 例としては、 例えばジェチルァミン、 ジエタノールァミン、 メグルミン、 N, N' - ジベンジルエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。
[ 0 0 3 6 ]
酸性ァミノ酸との塩の好ましい例としては、 例えばァスパラギン酸、 グルタミ ン酸などとの塩が挙げられ、 塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、 例え ばアルギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙げられる。
[ 0 0 3 7 ]
本明細書において表される 「製剤化補助剤」 としては、 賦形剤、 結合剤、 崩壌 剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤、 安定化剤、 乳化剤、 吸収促進剤、 界面活性剤 、 p H調整剤、 防腐剤、 抗酸化剤等が挙げられる。
[ 0 0 3 8 ]
次に本発明化合物の製造法について述べる。 一般式 （I ) や （I I ) で示され る本発明化合物の製造方法としては種々の方法が考えられ、 通常の有機合成手段 を用いて合成することができるが、 代表的なものとしては、 例えば以下に示す方 法により製造することができる。
[ 0 0 3 9 ]
[一般合成方法]
[製造方法 1 ] 式 （I a ) で示される化合物の代表的製造方法
Figure imgf000046_0001
〔式中、 R10い R102はそれぞれ式 R12a、 R12b (R12a. 12bは前記定義 と同意義を意味する） と同意義を意味するか、 もしくは Rlc と R102が環を形 成し、 式一 NR101 R102が式
Figure imgf000046_0002
(T 1は前記定義と同意義を意味する） と同意義を意味していてもよい；その他 各記号は前記定義と同意義を意味する。〕
[0040]
[製造方法 1一 A] 式 （I a) で示される化合物のうち、 Yが酸素原子、 硫黄原 子または式 _NRY— （RYは水素原子または — 6アルキル基を意味する） で表 される基である化合物 （1 e) の代表的製造方法
Figure imgf000046_0003
〔式中、 は酸素原子、 硫黄原子または式一 NRY1— （RY1は水素原子または C ^ 6アルキル基を意味する） で表される基を意味する ； は脱離基を意味す る ；その他各記号は前記定義と同意義を意味する。〕
[0041]
く工程 1 A— 1 >
4位に脱離基 を有するピリミジン、 またはピリジン誘導体 （l a) とィ ンドール誘導体 （l b ) との縮合により化合物 （l c ) を得る工程である。 反応 溶媒としては N—メチルピロリ ドン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチル スルホキシド、 2ーェトキシエタノール、 ク口口ベンゼンなどを用いることがで きる。 塩基または酸を加えても良く、 具体的には例えばジイソプロピルェチルァ ミンなどの有機塩基、 炭酸力リゥム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリゥムなどの無 機塩基、 ピリジン塩酸塩、 塩酸などの酸を用いることができる。 反応時間は 1 0 分から 3 0時間、反応温度は室温から加熱還流の温度で行うことができる。なお、 ピリミジンまたはピリジン環上に、 脱離基としてではないハロゲン原子が結合し ている化合物を原料として用いてもよく、 本工程後に接触還元等の方法によりハ ロゲン原子を還元することもできる。
[ 0 0 4 2 ]
<工程 1 A— 2 >
化合物 ( 1 c ) のィンドール 1位をカルボキサミ ド化し、 化合物 （I d ) を得る 工程である。 試薬としてはカーバメート誘導体、 イソシァネート誘導体、 ハロゲ ン化カルバモイノレ誘導体などを用いることができる。 反応溶媒としてはクロロホ ノレム、 トノレエン、 N—メチノレピロリ ドン、 N， N—ジメチノレホノレムアミ ド、 ジメ チルスルホキシド、 クロ口ベンゼンなどを用いることができる。 塩基を加えても 良く、 具体的には例えばピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァ ミンなどの有機塩基、 炭酸力リウム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリゥムなどの無 機塩基を用いることができる。 反応時間は 1 0分から 3 0時間、 反応温度は 0 °C から加熱還流の温度で行うことができる。
[ 0 0 4 3 ]
く工程 1 A _ 3 > '
化合物 （1 d ) をゥレア誘導体 （1 e ) に変換する工程である。 試薬として例え ばクロ口炭酸フエニルなどを用いて力ルバミン酸エステル誘導体とした後、 この 中間体を単離後、 または単離せずにァミンと反応させ、 ゥレア誘導体を得ること ができる。 もしくは、 試薬としてカーバメート誘導体やイソシァネート誘導体を 反応させ、 対応するゥレア誘導体に変換することも可能である。 反応溶媒として はクロロホルム、 トルエン、 N—メチルピロリ ドン、 N, N—ジメチルホルムァ ミ ド、 ジメチルスルホキシド、 クロ口ベンゼンなどを用いることができる。 塩基 を加えても良く、 具体的には例えばピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピ ルェチルァミンなどの有機塩基、 炭酸力リウム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリウ ムなどの無機塩基を用いることができる。 反応時間は 10分から 30時間、 反応 温度は 0でから加熱還流の温度で行うことができる。
[0044]
なお、 各工程の前後に、 一般に用いられている酸化反応、 還元反応、 還元的ァ ミノ化反応、エステル形成反応、アミ ド形成反応、保護基導入反応、脱保護反応、 加水分解反応などを適宜用い、 R2、 R101、 R102上の置換基変換を行うことも できる。 具体的には例えば、 化合物 （1 a)、 (1 c)、 (1 d) において R2が水 素原子である場合、 アルデヒドまたはケトンとの還元的ァミノ化反応により R2 を C - 6アルキル基へと変換する方法、 化合物 （1 c) とケトンまたはアルデヒ ドを有するアミンより <工程 1 A— 3 >と同様に対応するゥレア誘導体を得た後、 さらにァミンとの還元的ァミノ化により、 R101、 02上にアミン側鎖を導入 する方法などが当てはまる。 これらの場合、 還元剤としてシァノ水素化ホウ素ナ トリウム、 トリメ トキシ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウムなど、 反応溶媒としてメタノール、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメ タン、 ジクロロェタンなどを用いることができる。 また、 T e t r a h e d r o n 47, 268 3 ( 1 99 1 ) に報告されている、 ベンゾトリアゾール誘導体 を経由してこれを水素化ホウ素ナトリゥムで還元する方法なども有用である。 あ るいは、 化合物 (1 c) とエステルを有するアミンょりく工程 1 A— 3〉と同様 に対応するゥレアを形成し、 含水エタノール中で水酸化リチウム、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化カリウムなどの塩基によりエステルを加水分解した後、 縮合剤を用 いてアミ ド誘導体を得ることもできる。 この際反応溶媒として N N—ジメチル ホルムアミ ド、 テトラヒドロフランなどを用いることができ、 縮合剤としては 1 —ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド 塩酸塩、 ( 1 H —1 2, 3—ベンゾトリアゾール一 1 _ィルォキシ） （トリ (ジメチルァミノ）) ホスホニゥム へキサフルォロホスフェートを使うことができる。 反応時間は 1 0分から 30時間、 反応温度は 0°Cから加熱還流の温度にて行うことができる。
[0045]
[製造方法 1— B] 式 （I a) で示される化合物のうち、 Yがスルフィニル基 またはスルホニル基である化合物 （l g) の製造方法
Figure imgf000049_0001
(式中、 Y2はスルフィエル基またはスルホ -ル基を意味する ；その他各記号は 前記定義と同意義を意味する。 )
[0046]
く工程 1 Β_ 1 >
化合物 （I f ) の化合物 （1 g) への酸化の工程である。 酸化剤としては、 過酸 化水素、 過酢酸、 メタ過ヨウ素酸塩、 3—クロ口過安息香酸などを用いることが でき、 溶媒としてはメタノール、 水、 ジクロロメタン、 クロ口ホルムなどを用い ることができる。 反応時間は 10分から 30時間、 反応温度は 0 °Cから加熱還流 の温度で行うことができる。
[製造方法 2] 化合物 （l c) のうち、 インドール環上の 3位に置換基としてハ ロゲン原子、 ホルミル基、 シァノ基を有する場合 （化合物 （2 c)) の別途製造方 法 上1
R2N人 N R
H
la
Figure imgf000050_0001
(式中、 R201はハロゲン原子、 ホルミル基またはシァノ基を意味する ；その他 各記号は前記定義と同意義を意味する。）
[0047]
<ェ程 2— 1 >
ピリミジンまたはピリジン誘導体 （l a) と 3位に置換基を有しないインドール 誘導体 （2 a) との ,縮合により化合物 （2 b) を得る工程である。 <工程 1A— 1 >と同様の条件で、 化合物 （2 b) を得ることができる。
[0048]
<工程 2— 2>
化合物 （2 b) のインドール 3位に置換基を導入し、 インドール 3位置換体 （2 c) を得る工程である。 化合物 （2 b) に N—クロロスクシンィミ ド、 N—ブロ モスクシンイミ ドなどのハロゲン化試薬、 あるいは、 ォキシ塩化リンまたは塩化 チォニルと N N—ジメチルホルムアミ ドとの混合試薬を用いることにより、 あ るいは T e t r a h e d r o n 50, 6549 (1 994)に報告されている、 ク口ロスノレホニノレイソシァネートを反応させ、 N—ク口口スルホ二ルカルバモイ ル誘導体に変換させた後、 トリェチルァミンを反応させることなどにより、 3位 置換基としてハロゲン原子、 ホルミル基、 シァノ基などで置換された化合物 （2 c) を得ることができる。 反応溶媒として 2—プロパノール、 N, N—ジメチル ホルムァミ ド、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリルなどが使用でき 反応時間 は 10分から 30時間、反応温度は 0°Cから加熱還流の温度で行うことができる。
[0049] [製造方法 3] 化合物 （3 c)、 (3 d)、 (3 g) または （3 h) を経由する、 化 合物 （I d) の別途製造方法
Figure imgf000051_0001
(式中、 Pは保護基を意味する ；その他各記号は前記定義と同意義を意味する。）
[00 5 0]
<工程 3- 1〉 <工程 3- 2 > <工程 3 - 3 >
インドール誘導体 （3 a) から化合物 （3 b) を経由し、 1位にカルポキサミ ド 基を導入したインドール誘導体 （3 c) またはインドリン誘導体 （3 d) を得る 工程である。
[00 5 1]
く工程 3— 1 >はインドール誘導体 （3 a) の 1位をカルボキサミ ド化し、 化合 物 （3 b) を得る工程である。 く工程 1 A— 2 >と同様に行うことができる。 保 護基としては例えばメチル基、 ベンジル基、 置換べンジル基、 ベンジルォキシカ ルポニル基などを用いることができる。
[00 5 2] く工程 3— 2>は、 インドール誘導体 （3 b) の脱保護により、 化合物 （3 c) を得る工程である。 具体的には例えば、 が酸素原子の場合、 ボロントリプロ ミ ドを用いた脱メチル化、 トリフルォロ酢酸一チオア二ソールを用いた脱べンジ ル化、 接触還元による脱ベンジル化または脱ベンジルォキシカルボ二ル化など、 通常の脱保護に用いられる方法を用いることができる。
[0053]
く工程 3— 3〉は、 インドール誘導体 （3 c) のインドリン誘導体 （3 d) への 還元の工程である。 常圧または加圧下のパラジゥム触媒存在下における接触水素 添加反応などが適用できる。 反応溶媒としてはメタノール、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド、 テトラヒドロフランなどを使用でき、 反応時間は 10分から 30時 間、 反応温度は室温から加熱還流の温度で行うことができる。
[0054]
く工程 3 _ 4 ><工程 3— 5 ><工程 3— 6 >
ニトロインドール誘導体 （3 e) から化合物 （3 f ) を経由し、 1位にカルボキ サミ ド基を有するァミノインドール誘導体 （3 g) またはァミノインドリン誘導 体 （3 h) を得る工程である。
[0055]
く工程 3_4>は、 インドール誘導体 （3 e) の 1位を力ルポキサミ ド化し、 化 合物 （3 f ) を得る工程である。 <工程 1 A— 2〉と同様に行うことができる。
[0056]
く工程 3_5 >は、 ニトロインドール誘導体 （ 3 f ) のァミノインドール誘導体 (3 g) への還元の工程である。 一般的に利用されるニトロ基からァミノ基への 還元反応に用いられる条件、 具体的には例えば、 鉄一塩化アンモニゥム、 または 鉄一酢酸などによる還元、 水酸化パラジウム一水素による接触還元などが適用で きる。 反応溶媒としてメタノール、 エタノール、 水、 N, N—ジメチルホルムァ ミ ド、 テトラヒ ドロフランなどが使用でき、 反応時間は 10分から 30時間、 反 応温度は室温から加熱還流の温度で行うことができる。
[0057]
く工程 3 _ 6 >は、 インドール誘導体 （3 g) のインドリン誘導体 （3 h) への 還元の工程である。 く工程 3 _ 3 >と同様に行うことができる。
[0058]
く工程 3— 7 ><工程 3 _ 8 >
インドール誘導体（3 cまたは 3 g) またはインドリン誘導体（3 dまたは 3 h) と化合物 （l a) を縮合させ、 インドール誘導体 （I d) またはインドリン誘導 体 （3 i ) を得る工程である。 <工程 1A_1 >と同様に行うことができる。
[0059]
<工程 3— 9 >
インドリン誘導体 （3 i ) のインドール誘導体 （I d) への酸化の工程である。 酸化剤として例えば 2, 3—ジクロロ一 5， 6—ジシァノ _ 1， 4—ベンゾキノ ン (DDQ) など、 溶媒として 1， 4一ジォキサン、 トルエン、 ベンゼンなどを 用いることができる。 または、 Te t r a h e d r o n L e t t. 29， 21
51 (1 988) などで報告されている、 酸化剤として酢酸マンガン （I I I) を用いる方法なども適用できる。
なお、 これら各工程において、 化合物 （3 g)、 （3 h)、 (3 c) または （3 d) で が式— NRY―、 R γが水素原子である場合、 アルデヒ ドまたはケトンとの 還元的ァミノ化反応により、 水素原子を 6アルキル基へと変換し、 これらを それぞれ次の反応に用いることにより、 が式— NRY—、 RYが 6アルキ ル基である化合物 （I d) を得ることもできる。 また、 化合物 （3 i)、 （I d) において が式 _NRY―、 RYが水素原子である場合も同様にして、 が式一 NRY—、 RYがじ 一 6アルキル基である化合物 （3 i)、 （I d) へ変換すること ができる。 この際還元剤としてシァノ水素化ホウ素ナトリゥム、 トリメ トキシ水 素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど、 反応溶媒 としてメタノーノレ、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 ジクロロェタンなど を用いることができる。 また、 T e t r a h e d r o n 4 7， 2 6 8 3 (1 9 9 1) に報告されている、 ベンゾトリアゾール誘導体を経由してこれを水素化ホ ゥ素ナトリゥムで還元する方法なども適用できる。
[0060]
[製造方法 4] 化合物 （1 e) の別途製造方法
Figure imgf000054_0001
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。）
[006 1]
く工程 4 - 1 >
化合物 （l c) から化合物 （4 a) への変換工程である。 <工程 1A— 3 >と同 様に行うことができる。
[006 2]
<工程 4一 2 >
化合物 （4 a) のインドール 1位をカルボキサミド化し、 化合物 (1 e) を得る 工程である。 く工程 1 A— 2 >と同様に行うことができる。
なお、 [製造方法 1一 A] に記載のように、 これら工程の後、一般に用いられてい る酸化反応、 還元反応、 還元的ァミノ化反応、 エステル形成反応、 アミ ド形成反 応、 保護基導入反応、 脱保護反応、 加水分解反応などを適宜用い、 R2、 R9、 R 10い R102上の置換基変換を行うこともできる。
[006 3]
[製造方法 5 ] 化合物 （ 1 e ) の別途製造方法
Figure imgf000055_0001
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。）
[0064]
<工程 5— 1〉
ピリミジンまたはピリジン誘導体 （l a) から対応するゥレア誘導体 （5 a) へ の変換工程である。 く工程 1 A— 3〉と同様に行うことができる。
[0065]
く工程 5— 2 >
ウレァを有するピリミジンまたはピリジン誘導体 （5 a) から化合物 （l e) を 得る工程である。 <工程 1A— 1 >、 <工程 1A— 2〉と同様の操作を順次行う 方法、 く工程 2— 1 >、 <工程 2_2〉、 <工程 1 A— 2〉と同様の操作を順次 行う方法、 <工程 3— 7 >と同様の方法、 <ェ程 3— 8>、 <工程 3— 9 >と同 様の操作を順次行う方法などが適用できる。
[0066]
なお、 [製造方法 1— A] に記載のように、 これら工程の後、一般に用いられて いる酸化反応、 還元反応、 還元的ァミノ化反応、 エステル形成反応、 アミド形成 反応、 保護基導入反応、 脱保護反応、 加水分解反応などを適宜用い、 R2 R9 R101 R1C)2上の置換基変換を行うこともできる。
[0067]
[製造方法 6] 化合物 （1 c)、 (1 d)、 (3 i) の別途製造方法
Figure imgf000056_0001
R2、N M 1
R3 R2、N人 N R2、N人 N*S¾3
H
lc 3i
(式中、 L2は脱離基を意味する ；各記号は前記定義と同意義を意味する。）
[0068]
く工程 6— 1 ><工程 6— 2 ><工程 6— 3 >
脱離基 L1 L 2を有するピリミジン、 ピリジン誘導体とインドールまたはインド リン誘導体を縮合する工程である。 本工程においては、 1^は L2より反応性の高 い置換基が好ましく、 具体的には例えば、 1^はニトロ基、 L2は塩素原子の組み 合わせなどが当てはまる。 インドール誘導体（1 b)、 1位にカルボキサミド基を 有するインドール誘導体（3 c)、 （3 g)、 1位にカルボキサミ ド基を有するイン ドリン誘導体 （3 d)、 (3 h) を用い、 く工程 1 A— 1 >と同様の条件により、 それぞれ化合物 (6 b)、 （6 c)、 (6 d) を得ることができる。
[0069]
<工程 6 - 4 >
化合物 （6 b) のィンドール 1位をカルボキサミド化し、 化合物 （6 c) を得る 工程である。 <工程 1 A— 2 >と同様に行うことができる。
[0070]
く工程 6— 5 >
インドリン誘導体 （ 6 d ) をインドール誘導体 （6 c) へ酸化する工程である。 <工程 3_ 9 >と同様の方法を用いることができる。
[0071]
く工程 6— 6〉く工程 6— 7 ><工程 6— 8 >
ピリミジンまたはピリジン誘導体 （6 b)、 （6 c)、 (6 d) の脱離基 L2を式一 NHR2 (R2は前記定義と同意義を意味する） で表される基に変換し、 それぞれ 化合物 （l c)、 （l d)、 (3 i ) を得る工程である。 例えばアンモニア一ェタノ ール溶液あるいは対応する一級ァミンなどを用い、 封管中で、 反応時間は 10分 から 100時間、 反応温度は 60 から加熱還流の温度で行うことができる。
[0072] .
[製造方法 7]式（I a)で示される化合物のうち、 Yが酸素原子であり、かつ、 インドール 2， 3位 （R8、 R7) がともに水素原子である化合物 （7 j ) の別途 製造方法 '
[製造方法 7— A]
1
し N l¾
Figure imgf000058_0001
6a 7a 7b 7c
Figure imgf000058_0002
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。）
[0073]
く工程 7 A— 1 >
化合物（6 a)にァミノフ ノキシ基を導入し化合物（7 a)を得る工程である。 化合物 （6 a) において、 1^は L2より反応性の高い置換基が好ましく、 具体的 には例えば、 1^はニトロ基、 L2は塩素原子の組み合わせなどが当てはまる。 化 合物 （6 a) とァミノフエノール誘導体を用い、 く工程 1 A— 1 >と同様の方法 で化合物 （7 a) を得ることができる。 また、 エトロフエノーノレ誘導体を用い、 <工程 1 A— 1 >と同様にこれらを縮合させた後、 パラジゥム触媒などを用いた 接触水素添加反応、 あるいは鉄一塩化アンモニゥム、 鉄一酢酸などを用いた金属 還元反応により-トロ基を還元する方法も適用できる。 ニトロ基の還元反応にお いては、 反応溶媒としてはメタノール、 エタノール， テトラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミドなどを使用でき、 接触水素添加反応は常圧または加圧 下で行うことができる。 反応時間は 10分から 30時間、 反応温度は室温から加 熱還流の温度で行うことができる。 [0074]
く工程 7 A— 2 >
化合物 （7 a) のアミノ基を保護し、 化合物 （7 b) を得る工程である。 保護基 として例えばべンジルォキシカルボニル基などを、 対応するク口口炭酸エステル を用いて導入することができる。
[0075]
く工程 7 A— 3 >
化合物 （7 b) より化合物 （7 c) を得る方法である。 試薬としてブロモ酢酸 t 一ブチル、 塩基として水素化ナトリウムなど、 反応溶媒として N , N—ジメチル ホルムアミ ド， テトラヒ ドロフラン， ジメチルスルホキシドなどが使用できる。 反応時間は 10分から 30時間、 反応温度は室温から加熱還流の温度で行うこと ができる。
[0076]
く工程 7 A— 4 >
化合物 （7 c) を脱保護し、 化合物 （7 d) を得る工程である。 例えばべンジル ォキシカルボ-ル基の接触水素添加反応による脱保護反応などが挙げられる。
[0077]
く工程 7 A— 5 >
化合物（7 d)へ力ルポキサミ ド基を導入し、化合物（7 e) を得る工程である。 試薬としてイソシァネート誘導体、 カーバメート誘導体などを用いることができ る。 反応溶媒として N， N—ジメチルホルムアミ ド， テトラヒドロフラン， ジメ チルスルホキシド、 トルエンなどを使用でき、 トリェチルァミン， ピリジンなど の有機塩基を適宜加えることができる。 反応時間は 10分から 30時間、 反応温 度は 0 °Cから加熱還流の温度で行うことができる。
[0078]
く工程 7 A— 6 > 化合物 （7 e) から環化反応により化合物 （7 ί) を得る工程である。 酸性条件 下、 具体的には例えばトリフルォロ酢酸一トリフルォロ酢酸無水物中などで反応 を行う。 反応時間は 10分から 30時間、 反応温度は 0°Cから加熱還流の温度で 行うことができる。
[0079]
<工程 7 A— 7 ><工程 7 A— 8 >
3—ォキソインドリン誘導体 （7 f ) から化合物 （7 g) を経由してインドール 誘導体（7 h)に変換する工程である。試薬として水素化ホウ素ナトリゥムなど、 反応溶媒としてテトラヒドロフラン、 メタノール、 エタノールなどを用いてカル ポニル基を還元し、 3—ヒ ドロキシインドリン誘導体 （7 g) とした後、 試薬と してカンファースルホン酸など、 反応溶媒としてトルエン、 ジクロロェタンなど を用いて脱水反応を行うことにより化合物 （7 h) を得ることができる。
[0080]
く工程 7 A— 9 ><工程 7 A— 10〉
以後、 それぞれ <工程 6— 6 >、 <工程 1A— 3 >と同様の条件により、 化合物 (7 j ) へ導くことができる。
[製造方法 7— B]
Figure imgf000061_0001
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。）
[008 1]
<工程 7 B— 1 >
化合物 （5 a) より化合物 （7 k) を得る工程である。 <工程 7A— 1 >と同様 に行うことができる。
[0082]
<工程 7 B— 2 >
化合物 （7 k) のアミノ基を保護し、 化合物 （7 1) を得る工程である。 <工程 7 A— 2 >と同様に行うことができる。
[0083]
<工程 7 B- 3 >
化合物 （7 1 ) より化合物 （7m) を得る方法である。 <工程 7A— 3 >と同様 に行うことができる。
[0084]
く工程 7 B— 4〉
化合物 （7m) を脱保護し、 化合物 （7 n) を得る工程である。 <工程 7 A— 4 >と同様に行うことができる。
[0085]
<工程 7 B— 5 >
化合物（7 n)へ力ルポキサミド基を導入し、化合物（7 o) を得る工程である。 く工程 7 A— 5 >と同様に行うことができる。
[0086]
<工程 7 B- 6 >
化合物 （7 ο) より環化体 （7 ρ) を得る工程である。 <工程 7 Α— 6 >と同様 に行うことができる。
[0087]
く工程 7 B— 7〉く工程 7 B— 8 >
3—ォキソインドリン誘導体 (7 p) から化合物 (7 q) を経由してインドール 誘導体 （7 j ) に変換する工程である。 <工程 7 A— 7 ><工程 7 A— 8 >と同 様に行うことができる。
[0088]
[製造方法 8]式（I a) で示される化合物のうち、 インドール 2， 3位 （R8、 R7) がともに水素原子である化合物 （8 g) の別途製造方法
[製造方法 8— A]
Figure imgf000062_0001
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。） [0089]
く工程 8 A— 1 >
化合物 （6 a) とニトロベンゼン誘導体のカップリング反応である。 <工程 1A 一 1 >と同様の条件で化合物 （8 a) を得ることができる。
[0090]
く工程 8 A— 2 >
化合物 （8 a) より化合物 （8 b) を得る工程である。 T e t r a h e d r o n L e t t. 39, 71 ( 1 998 ) に記載の条件により行うことができる。 具体 的には、 ニトロ トルエン誘導体とジメチルホルムアミドジメチルァセタールを、 N, N—ジメチルホルムアミド中反応時間 10分から 30時間、 反応温度は室温 カ ら加熱還流の温度にて縮合させ、 これを酸性条件下メタノール中反応時間 10 分から 30時間、 反応温度室温から加熱還流の温度で反応させることにより、 ジ メチルァセタール体へ誘導できる。
[0091]
く工程 8 A— 3〉
化合物（8 b)の化合物（8 c)への還元の工程である。鉄一塩化アンモ-ゥム、 鉄一酢酸などによる還元などを用いることができる。 反応溶媒としてはメタノー ル、 エタノール， テトラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ドなどを使 用できる。 反応時間は 10分から 30時間、 反応温度は室温から加熱還流の温度 で行うことができる。
[0092]
く工程 8 A— 4 >
化合物 （8 c) をゥレア誘導体に変換し、 化合物 （8 d) を得る工程である。 く 工程 7 A— 5〉と同様行うことができる。 もしくは、 テトラヒドロフランや N, N—ジメチルホルムアミ ドなどを反応溶媒として例えばクロ口炭酸フエニルなど を用いてカーバメート誘導体とした後、 反応溶媒として N， N—ジメチルホルム アミド、 ジメチルスルホキシドを用い、 反応時間は 10分から 30時間、 反応温 度は室温から加熱還流の温度にてァミンと反応させてウレァを導入することもで さる。
[0093]
く工程 8 A— 5 >
化合物 （8 d) から化合物 （8 e) への環化の工程である。 Te t r a h e d r o n L e t t. 39, 71 (1998)に記載の条件により行うことができる。 具体的には、 触媒量のカンファースルホン酸とキノリン存在下、 ベンゼン等の溶 媒中で加熱還流する方法などが挙げられる。
[0094]
<工程 8 A— 6 >
化合物 （8 e) から化合物 （8 f ) を得る工程である。 <工程 6— 6〉と同様に 行うことができる。
[0095]
く工程 8 A— 7 >
化合物 （8 f ) から化合物 （8 g) を得る工程である。 <工程 7A— 10>と同 様に行うことができる。
[0096]
[製造方法 8_B]
Figure imgf000064_0001
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。）
[0097]
く工程 8 B— 1 >
化合物 （l a) とニトロベンゼン誘導体のカップリング反応により、 化合物 （8 h) を得る工程である。 <工程 1 A— 1 >と同様に行うことができる。
[0098]
<工程 8 B- 2 >
化合物 （8 h) へゥレアを導入し、 化合物 （8 i ) を得る工程である。 <工程 1 A— 3 >と同様に行うことができる。
[0099] .
<工程 8 B— 3〉
ニトロ トルエン誘導体 （8 i ) とジメチルホルムアミ ドジメチルァセタールの縮 合、 引き続き、 ジメチルァセタール体 （8 j ) へ誘導する工程である。 <工程 8 A— 2 >と同様に行うことができる。
[0100]
く工程 8 B-4 >
化合物 （8 j ) のニトロ基を還元し、 化合物 （8 k) を得る工程である。 <工程 8 A_ 3 >と同様に行うことができる。
[0101]
<工程 8 B— 5 >
ゥレア導入により、 化合物 （8 k) より化合物 （8 1 ) を得る工程である。 <ェ 程 8 A— 4 >と同様に行うことができる。
[0102]
く工程 8 B- 6 >
化合物 （8 1 ) の化合物 （8 g) への環化の工程である。 <工程 8 A— 5 >と同 様に行うことができる。 [0 1 0 3]
[製造方法 9 ] 化合物 （ 7 j ) の別途製造方法
[製造方法 9一 A]
Figure imgf000066_0001
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。）
[0 1 04]
く工程 9 A— 1 >
化合物 (6 a) とフ ノール誘導体とのカップリングにより化合物 (9 a) を得 る工程である。 具体的に例えば、 J. O r g. Ch em. 6 2, 6 50 7 (1 9 9 7) に記載の方法で得られる t—プチル （2—ョードー 4— ((トリイソプロ ピノレシリノレ） 才キシ) フエ二ノレ） カノレバメートから n—プチノレアンモニゥムフロ リ ドなどを作用させて得られる 4 _アミノー 3—ョードフエノールを用いて、 く 工程 1 A— 1 >と同様の条件で対応する縮合体を得ることができる。
[0 1 0 5]
く工程 9 A— 2〉
化合物 （9 a) をゥレア誘導体に変換し、 化合物 （9 b) を得る工程である。 く 工程 8 A— 4 >と同様に行うことができる。
[0 1 06]
く工程 9 A— 3 > ョード体（ 9 b ) より トリメチルシリルアセチレンを用いてアセチレン誘導体（9 c) を得る工程である。 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウムある いはジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム、 ヨウ化第一銅存在下 にて縮合させることができる。 反応溶媒は N， N—ジメチルホルムアミ ドなどが 使用でき、 反応温度は室温から加熱還流温度、 反応時間は 10分から 30時間で める。
[0107]
く工程 9 A— 4〉
アセチレン誘導体 （9 c) をヨウ化第一銅存在下加熱することにより環化させ、 インドール誘導体 （7 h) を得る工程である。 反応溶媒としては N， N—ジメチ ルホルムアミ ドなどを使用でき、 反応温度は 80°Cから加熱還流温度、 反応時間 は 5分から 10時間である。
以下、 く工程 7A_9>、 く工程 7 A— 10 >に記載の通り、 化合物 （7 h) か ら化合物 （7 j ) へと変換できる。
[0108]
[製造方法 9一 B]
Figure imgf000067_0001
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。）
[0109]
<工程 9 B- 1 > 化合物 （5 a) とフ ノール誘導体とのカップリングにより化合物 （9 d) を得 る工程である。 く工程 9 A— 1 >と同様に行うことができる。
[01 10]
<工程 9 B- 2 >
化合物 （9 d) をゥレア誘導体に変換し、 化合物 （9 e) を得る工程である。 < 工程 7A— 5 >と同様に行うことができる。
[01 1 1]
<工程 9 B- 3 >
ョード体（9 e)より トリメチルシリルアセチレンを用いてアセチレン誘導体（9 f ) を得る工程である。 く工程 9 A— 3 >と同様に行うことができる。
[01 1 2]
く工程 9 B— 4 >
アセチレン誘導体 （9 f ) をヨウ化第一銅存在下加熱することにより環化させ、 インドール誘導体 （7 j ) を得る工程である。 く工程 9 A— 4 >と同様の条件を 適用できる。
[01 1 3]
[製造方法 10]式（I a)で示される化合物のうち、 Yが酸素原子、硫黄原子、 または式一 NRY— RYは水素原子または 6アルキル基を意味する） で表さ れる基、 が式一 C (CN) =で表される基、 X2が式一 CH =で表される基、 R2が水素原子、 R 3が水素原子、 置換基を有していてもよい — 6アルキル基ま たは置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基である化合物 （10 g) の代表的製造方法
Figure imgf000069_0001
(式中、 X2Q1は塩素原子または臭素原子、 x2。2は臭素原子またはヨウ素原子 を意味する ； R301は水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基ま たは置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基を意味する； X201と X2 02の組み合わせとしては、 X201が塩素原子のときは X 202はヨウ素原子または 臭素原子が好ましく、 X 2。 iが臭素原子のときは X 2。 2はョゥ素原子が好まし い；その他各記号は前記定義と同意義を意味する。）
[01 14]
<工程 10— 1 >
4位に塩素原子または臭素原子を有する 2—アミノビリジン誘導体 （10 a) の
5位をブロモ化またはョード化し、 化合物 （10 b) を得る工程である。 例えば ヨウ素、 N—プロモスクシンイミド、 プロミン、 N—ョードスクシンイミドなど のハロゲン化剤を用いることができる。 反応溶媒としては例えば、 N， N—ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 塩化メチレン、 ァセトニトリルを用 いることができる。 反応時間は 10分から 48時間、 反応温度は 0 °Cから加熱還 流の温度で行うことができる。
[01 1 5]
く工程 10— 2〉
化合物 （10 b) の X 202をシァノ基に変換し、 化合物 （10 c) を得る工程で ある。 例えばテトラキス (トリフエニルホスフィン） パラジウムあるいはジクロ 口ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウムなどのパラジウム触媒存在下、 ィ匕 合物 （10 b) に対し 0. 5当量から 0. 6当量のシアン化亜鉛、 あるいは 1. 0当量から 1.2当量のシアン化力リウム、トリメチルシリルシア-ドを用いる。 反応溶媒としては例えば、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン、 テトラ ヒ ドロフランを用いることができる。 反応時間は 10分から 10時間、 反応温度 は室温から加熱還流の温度で行うことができる。
[01 16]
く工程 10— 3〉く工程 10— 4〉く工程 10— 5 >
ピリジン誘導体 （10 c) とインドールまたはィンドリン誘導体を縮合する工程 である。 インドール誘導体 （1 b)、 1位にカルボキサミ ド基を有するインドール 誘導体 （3 c)、 （3 g)、 1位にカルボキサミ ド基を有するインドリン誘導体 （3 d)、 (3 h) を用い、 く工程 1 A— 1〉と同様の条件により、それぞれ化合物（1 0 d)、 （10 e)、 （10 f ) を得ることができる。
[01 1 7]
<工程 10-6 >
化合物 （10 d) のインドール 1位をカルボキサミド化し、 化合物 （10 e) を 得る工程である。 く工程 1A— 2〉と同様に行うことができる。
[01 18]
<工程 10- 7 > インドリン誘導体 （ 1 0 f ) をインドール誘導体 （ 1 0 e ) へ酸化する工程であ る。 く工程 3— 9 >と同様の方法を用いることができる。
[0 1 1 9]
<工程 1 0- 8 >
化合物 （1 0 e) から化合物 （1 0 g) への変換工程である。 く工程 1A— 3 > と同様に行うことができる。
[0 1 20]
[製造方法 1 1] 化合物 （1 0 g) の別途製造方法
Figure imgf000071_0001
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。）
[0 1 2 1]
く工程 1 1一 1〉<工程 1 1一 2〉
アミノビリジン誘導体 （1 0 c)、 (1 0 a) からそれぞれ対応するゥレア誘導体 (l l e)、 （ 1 1 c) への変換工程である。 く工程 1 A— 3 >と同様に行うこと ができる。
[0 1 2 2]
<工程 1 1 _ 3 >
4位に塩素原子または臭素原子を有する 2—ゥレイドピリジン誘導体 （1 1 c) の 5位をョード化またはプロモ化し、 化合物 （l i d) を得る工程である。 <ェ 程 10— 1 >と同様に行うことができる。
[01 23]
く工程 1 1 _4 >
化合物 （1 1 d) の X 202をシァノ基に変換し、 化合物 （1 1 e) を得る工程で ある。 く工程 10— 2 >と同様に行うことができる。
[0124]
く工程 1 1一 5 >
ウレァを有するピリジン誘導体 （l i e) から化合物 （l O g) を得る工程であ る。 く工程 5— 2〉と同様に行うことができる。
[製造方法 1 2] 式 （I a) で示される化合物のうち、 Yがスルフィニル基また はスルホニル基、 X が式一 C (CN) =で表される基、 R2が水素原子である化 合物 （12 b) の製造方法
Figure imgf000072_0001
(式中、 その他各記号は前記定義と同意義を意味する。）
[0125]
く工程 12— 1 >
化合物 （12 a) の化合物 （1 2 b) への酸化の工程である。 <工程: L B— 1〉 と同様に行うことができる。
[0126]
[製造方法 1 3] 式 （I a) で示される化合物のうち、 Yが酸素原子、 硫黄原子 または式一 NRY_ (RYは水素原子または アルキル基を意味する）、 が 式一 C (CN) =で表される基である化合物 （13 1 ) の製造方法
Figure imgf000073_0001
[工程 13— 11] [工程 13-12] [工程 13-13] o. 。
9
[工程 13- 15]
R6飞 R R 01、fNfへ N?へ R3
Figure imgf000073_0002
m 131 13k
(式中、 x2。3は塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を意味する；その他各記 号は前記定義と同意義を意味する。）
[0127]
く工程 13— 1〉
例えば、 Acad. Nauk Ukr. SSSR, 1986， P.36に報告されている 4, 6—ジクロロ ニコチン酸のような 4, 6—ジハロゲンニコチン酸またはその類縁化合物（13 a)の X 203をァミノ基に変換し化合物 （13 b) を得る工程である。 例えばアン モユア一エタノール溶液などを用いて、 反応時間は 10分から 100時間、 反応 温度は 0 °Cから加熱還流の温度で行うことができる。
[0128]
く工程 13— 2 >
化合物 （13 b) の力ルポキシル基を力ルバモイル基に変換し化合物 （13 c) を得る工程である。 例えばォキザリルクロリ ド、 チォユルクロリ ドを 0°Cから加 熱還流の温度で 10分から 24時間作用させた後アンモニアを反応させる方法、 あるいは Synthesis [SYNTBF] 1998, 1467-1475に開示されている、 ジェチル シァノホスフエ一ト、 塩化アンモニゥム、 トリェチルァミンを用いる方法などを 使うことができる。
[0129]
く工程 13-3 > <工程 13-4 > <工程 13— 5 >
ピリジンまたはピリミジン誘導体 （13 c) とインドールまたはィンドリン誘導 体を縮合する工程である。 インドール誘導体（1 b)、 1位にカルボキサミド基を 有するインドール誘導体（3 c)、 （3 g)、 1位にカルボキサミド基を有するイン ドリン誘導体 （3 d)、 (3 h) を用い、 く工程: L A—1 >と同様の条件により、 それぞれ化合物 （13 d )、 （13 e)、 (13 f ) を得ることができる。
[0130]
<工程 13— 6 > <工程 13— 11〉
化合物 (13 d)、 (13 g) のインドール 1位をカルボキサミド化し、化合物 (1 3 e)、 (13 j ) を得る工程である。 く工程 1 A— 2〉と同様に行うことができ る。
[0131]
く工程 13-8 ><工程 13-12〉く工程 13 _ 15 > 化合物 （1 3 d)、 （1 3 h)、 (1 3 k) の力ルバモイル基をシァノ基に変換し化 合物 （1 3 g)、 (1 3 1 ) を得る工程である。 例えばォキシ塩化リン、 チォュル クロリ ド、 無水トリフルォロ酢酸を 0 °Cから加熱還流の温度で 1 0分から 24時 間作用させる方法を用いることができる。
[0 1 3 2]
く工程 1 3一 9 ><工程 1 3 - 1 0〉く工程 1 3— 14〉
アミノビリジンまたはアミノビリミジン誘導体 （1 3 e)、 (1 3 f )、 (1 3 j ) から対応するゥレア誘導体（1 3 h)、 （1 3 i)、 （1 3 1 )への変換工程である。 く工程 1 A— 3 >と同様に行うことができる。
[0 1 3 3]
く工程 1 3― 7 ><工程 1 3— 1 3 >
インドリン誘導体 （ 1 3 f )、 (1 3 i ) をインドール誘導体 （ 1 3 e )、 （1 3 k ) へ酸化する工程である。 く工程 3— 9〉と同様の方法を用いることができる。
[0 1 34]
[製造方法 1 4 ] 化合物 （ 1 4 a )、 化合物 （ 1 4 b )、 化合物 （14 c) のハロ ゲン化による、 化合物 （14 d)、 化合物 （1 4 e)、 化合物 （1 4 f ) の代表的 製造方法
Figure imgf000076_0001
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。）
[0 1 3 5]
<工程 1 4- 1 >く工程 1 4- 2 ><工程 1 - 3 >
6員複素環上の置換基を水素原子からハロゲン原子に置換する工程である。 <ェ 程 1 0— 1 >と同様にして化合物 （1 4 a) から化合物 （14 d)、 化合物 （14 b) から化合物 （1 4 e)、 化合物 (1 4 c) から化合物 (1 4 f ) を得ることが できる。
[0 1 3 6]
[製造方法 1 5] 化合物 （14 d)、 化合物 （14 e)、 化合物 （1 4 f ) の 6員 複素環上ハロゲン原子のシァノ基への置換による、化合物 （1 5 a)、化合物 （1 5 b)、 化合物 （1 5 c) の代表的製造方法 01 201
Η 人 [工程 15- 1] 、R3
2
14d 15a
H
Figure imgf000077_0001
(式中、 各記号は前記定義と同意義を意味する。）
[0 1 3 7]
<工程 1 5 - 1 ><工程 1 5 - 2 ><工程 1 5 _ 3 >
6員複素環上の置換基をハ口ゲン原子からシァノ基に置換することにより化合物 (1 4 d) から化合物 （1 5 a)、 化合物 (14 e) から化合物 (1 5 b), 化合 物 （14 f ) から化合物 （1 5 c) を得る工程である。 例えば、 化合物 （1 4 d )、 化合物 （1 4 e)、 化合物 （1 4 f ) に対し 0. 5当量から 2. 0当量のシァ ン化亜鉛、 あるいは 1. 0当量から 3. 0当量のシアン化銅 （1 )、 シアン化カリ ゥム、 シアン化ナトリウム、 トリメチルシリルシア二ドなどを用いることができ る。 反応の進行を加速させるために、 触媒として例えばテトラキス （トリフエ二 ノレホスフィン） パラジウムあるいはジクロロビス （トリフエ-ノレホスフィン） ノ、° ラジウムなどのパラジウム触媒、 ヨウ化銅 （1)、 銅 （0) などを用いることがで きる。 反応溶媒としては例えば、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルビ ロリ ドン、 ジメチルスルホキシド、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフランなどを用い ることができる。 反応時間は 1 0分から 2日間、 反応温度は室温から加熱還流の 温度で行うことができる。
[ 0 1 3 8 ]
以上の反応終了後、 所望により通常の処理法によって、 例えばシリカゲルまた は吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィ一や適当な溶媒から再結晶するこ とにより精製することが可能である。
[ 0 1 3 9 ]
本発明に係る化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、 慣用されている 方法により錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 被覆錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 トローチ剤、 吸入剤、 坐剤、 注射剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳 剤、 パップ剤、 ローション剤等として製剤化することができる。 製剤化には通常 用いられる賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤や、 および必 要により安定化剤、 乳化剤、 吸収促進剤、 界面活性剤、 p H調整剤、 防腐剤、 抗 酸化剤などを使用することができ、 一般に医薬品製剤の原料として用いられる成 分を配合して常法により製剤化される。 例えば経口製剤を製造するには、 本発明 にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩と賦形剤、 さらに必要に応じ て結合剤、 崩壌剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により散 剤、 細粒剤、 顆粒剤、 錠剤、 被覆錠剤、 カプセル剤等とする。 これらの成分とし ては例えば、 大豆油、 牛脂、 合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、 スクヮラン、 固形パラフィン等の炭化水素； ミリスチン酸オタチルドデシル、 ミ リスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、 ベへエル アルコール等の高級アルコール； シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシェチレ ン脂肪酸エステル、 ソルビタン脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステル、 ポ リォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリォキシエチレン硬化ひまし油、 ポリォキシェチレンポリォキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤； ヒ ドロキシェチルセルロース、 ポリアクリル酸、 カルボキシビュルポリマー、 ポ リエチレングリコール、 ポリビニノレピロリ ドン、 メチノレセノレロースなどの水溶性 高分子；エタノール、 ィソプロパノールなどの低級アルコール； グリセリン、 プ 口ピレンダリコール、 ジプロピレンダリコール、 ソルビトールなどの多価アルコ ール；グルコース、 ショ糖などの糖；無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウムマグネシ ゥム、 ケィ酸アルミユウムなどの無機粉体、 精製水などがあげられる。 賦形剤と しては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ブドウ糖、 マンニトール、 ソルビ ット、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素などが、 結合剤としては、 例えばポリビニ ノレアノレコーノレ、 ポリ ビニノレエーテノレ、 メチノレセノレロース、 ェチノレセノレロース、 ァ ラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒ ドロキシプロピルメチルセ ノレロース、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ポリビニノレピロリ ドン、 ポリプロピ レングリコーノレ ·ポリオキシエチレン■ブロックポリマー、 メグルミンなどが、 崩壌剤としては、 例えば澱粉、 寒天、 ゼラチン末、 結晶セルロース、 炭酸カルシ ゥム、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリン、 ぺクチン、 力 ルボキシメチルセルロース ·カルシウム等が、 滑沢剤としては、 例えばステアリ ン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレンダリコール、シリカ、硬化植物油等が、 着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、 矯味矯臭剤とし ては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力油、 竜脳、 桂皮末等が用いられる。 これらの錠剤 ·顆粒剤には糖衣、 その他必要により適宜コーティングすることは もちろん差支えない。また、シロップ剤ゃ注射用製剤等の液剤を製造する際には、 本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩に： H調整剤、溶解剤、 等張化剤などと、 必要に応じて溶解補助剤、 安定化剤などを加えて、 常法により 製剤化する。 外用剤を製造する際の方法は限定されず、 常法により製造すること ができる。 すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、 医薬品、 医薬部 外品、 化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。 使用する 基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、 高級アルコール類、 脂肪酸類、 シリコン油、 界面活性剤、 リン脂質類、 アルコー ル類、 多価アルコール類、 水溶性高分子類、 粘土鉱物類、 精製水などの原料が挙 げられ、 さらに必要に応じ、 pH調整剤、 抗酸化剤、 キレート剤、 防腐防黴剤、 着色料、 香料などを添加することができるが、 本発明にかかる外用剤の基剤原料 はこれらに限定されない。 また必要に応じて分化誘導作用を有する成分、 血流促 進剤、 殺菌剤、 消炎剤、 細胞賦活剤、 ビタミン類、 アミノ酸、 保湿剤、 角質溶解 剤等の成分を配合することもできる。 なお上記基剤原料の添加量は、 通常外用剤 の製造にあたり設定される濃度になる量である。
[0140]
本発明にかかる化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を投与する場合、 その形態は特に限定されず、 通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与 でもよい。 例えば錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 トローチ剤、 吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、 眼軟膏剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 パップ剤、 口ーション剤などの剤として製剤化し、 投与することができる。
[0141]
本発明に係る医薬の投与量は症状の程度、 年齢、 性別、 体重、 投与形態、 疾患 の種類等により異なるが、 通常成人 1日当たり 100 g〜l 0 gであり 1〜数 回に分けて投与する。
[0142]
本発明に係る医薬の投与形態は特に限定されず、 通常用いられる方法により経 口または非経口的に投与することができる。
[0143]
本発明に係る化合物の生化学的活性および医薬としての作用効果 （血管新生阻 害活性、 抗腫瘍活性など） は、 以下の方法により評価することができる。
[0144]
なお、 以下の薬理試験例で使用される略号の一覧を示す。
DNA (d e o x y r i b o nu c l e i c a c i d, デォキシリポ核酸）
VEGFR2 (v a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r ow t h f a c t o r r e c e p t o r 2、 血管内皮増殖因子受容体 2 ) H e p e s (N— [2— Hy d r o x y e t h y 1 ] i p e r a z i n e— N' 一 [2— e t h a n e s u l f o n i c a c i d]、 へぺス (緩衝液))
Mg C l 2 (Ma g n e s i um Ch l o r i d e、 塩ィ匕マグネシゥム） Mn C l 2 (Ma n g a n e s e Ch l o r i d e、 塩ィ匕マンガン）
N a a V04 (S o d i um O r t h o v a n a d a t e (V)、 オルトバナジ ン （V) 酸ナトリゥム）
ATP Ad e n o s i n e 5 一 T r i p h o s p h a t e、 ァテノシン 5 ' 一三リン酸）
ED fA(E t h y 1 e n e d i am i n e t e t r a a c e t i c a c i d、 エチレンジァミン四酢酸）
HTRF (Homo g e n o u s T i me— R e s o l v e d F l u o r e s c e n c e, 時間分解蛍光）
FGFR 1 (F i b r o b l a s t g r ow t h f a c t o r r e c e p t o r i, 線維芽細胞増殖因子受容体 1 )
P D G F R i3 (P l a t e l e t d e r i v e d g r ow t h f a c t o r r e c e p t o r i3, 血小板由来増殖因子受容体 )
ri G F R (ri e p a t o c y t e g r ow t h f a c t o r r e c e p t o r、 肝細胞増殖因子受容体）
EGFR (E i d e r ma l g r ow t h f a c t o r r e c e p t o r、 上皮増殖因子受容体）
T r i s (T r i s (h y d r o x yme t h y 1 ) am i n ome t h a n e^ トリス（緩衝液） )
N a C 1 (S o d i um C h 1 o r i d e、 塩化ナトリウム）
B SA (B o v i n e S e r um A l b um i n、 牛血?青ァノレプミン）
H R (h o r s e r a d i s h p e r o x i d a s e、 ホースラティヅシュ パーォキシダーゼ）
EGTA (E t h y l e n e g l y c o l b i s (2— am i n o e t h y 1 e t h e r) — N, N, N , N — t e t r a a c e t i c a c i d、 エチレングリコールビス （2—アミノエチルエーテル） -N, N, N' ， N' — 四酢酸）
SD S (S o d i um D o d e c y l s u l f a t e, ドデシル硫酸ナトリウ ム）
NP-40 (No n i d e t P— 40、 ノニデット P_ 40)
PCR : t> o l yme r a s e c h a i n r e a c t i o n, ジメフ ' ~セ 連鎖反応
し R : r e v e r s e t r a n s c r i t i o n— p o l yme r a s e c h a i n r e a c t i o n, 逆転写ポリメラーセ埋鎖反
RNA： r i b o n u c l e i c a c i d, リポ核酸
c DNA： c om l eme n t a r y DNA， 相補的 DNA
c RNA： c om l eme n t a r y RNA, 相補的 RNA
dNTP ： dATP, d CTP, d GT P, d TTPから成る混合物
UT P ： U r i d i n e 5 ' 一 t r i p h o s p h a t e, ゥリジン 5 ' ― 三リン酸
C T P ： C y t i d i n e 5 ' — t r i p h o s p h a t e、 シチジン 55 —三リン酸
dATP : 2 ' — D e o x y a d e n o s i n e 5 ' — t r i p h o s p h a t e、 2 ' —デォ: 5 ' —三リン酸駿
dC rP : 2 ' — D e o x y c y t i d i n e 5 ' 一 t r i p h o s p h a t e、 2， 一デォキシシチジン 5， 一三リン酸
d G Ί P ： 2 — D e o x y g u a n o s i n e 5 — t r l p h o s p h a t e、 2 ' ーデォキシグアノシン 5， —三リン酸 dUTP : 2 ' — D e o x y u r i d i n e 5 ' — t r i p h o s p h a t e ^ 2 ' ーデォキシゥリジン 5， 一三リン酸
GAPDH : g l y c e r a 1 d e h y d e 3— p h o s p h a t e d e h y d r o g e n e a s e
F B S : F e t a 1 b o v i n e s e r um, ゥシ胎児血清
P B S : P h o s p h a t e b u f f e r e d s a l i n e , リン酸緩衝生 理食塩水
MTT： MTT (3— [4， 5— D i m e t h y l t h i a z o l — 2— y l ] ― 2 , o— d i p h e n y l t e t r a z o l l um b r om i d e ； T h i a z o l y l b l u e)
DMS O： D i m e t h y 1 s u l f o x i d e , ジメチノレスノレホキシド PDGF : P l a t e l e t d e r i v e d g r o w t h f a c t o r , 血小板由来増殖因子
EGF : E i d e r m a l g r o w t h f a c t o r , 上皮増殖因子 FGF 2 : F i b r o b l a s t g r o w t h f a c t o r 2, 繊維芽細 胞増殖因子 2
VEGF : V a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t n f a c t o r , 血管内皮増殖因子
HGF： He p a t o c y t e g r o w t h f a c t o r , 肝細胞增殖因子 TNF— ： T um o r N e c r o s i s f a c t o r a l h a ,腫瘍 壌死因子アルファ
F C S : F e t a l C a l f S e r um
E GM— 2 : E n d o t h e l i a l C e l l G r o w t h Me d i um - 2
[0 1 4 5]
薬理試験例 1 ：血管新生因子刺激による血管内皮細胞の s a n d w i c h t u b e f o rma t i o n (管腔形成） に対する阻害作用
ヒト臍帯静脈内皮細胞 （HUVEC) は報告されている方法 （新生化学実験講 座 "細胞培養技術"、 . 1 97-202) に従って単離し、 5%C02インキュ ベータ一中 （37°C) において EGM— 2培地 （クロネテイクス社より購入） を 用いて c o n f 1 u e n tになるまで培養した。
[0146]
C o l l a g e n : 5 xRPMI 1640 :再構成用緩衝液 （以上、 新田ゼラ チンより購入） の 7 ： 2 ： 1の氷冷混合液を、 24ゥエルプレートの各ゥエルに 0. 4m lずつ分注した。 5 %C02インキュベータ一中 （37°C) で 40分間 静置してゲル化させた後、 各ゥエルに血管新生因子である 20 n gZm 1 FG F 2 (G I B CO BRL社より購入） と l O n gZm l EGF (G I B CO B R L社より購入）、もしくは 25 n gZm l VEGF (和光純薬より購入）と 1 0 n g/m 1 EGF、 もしくは 30 n g/m 1 HG F (R &D社より購入）と 10 n g/m 1 EGFを加えた内皮細胞培養用無血清培地 （S FM、 ギブコ社 より購入） による HUVECの細胞懸濁液を 0. 4m l (細胞数は使用する HU VE Cのロットによって多少異なるが、 1〜1. 2 X 105個の細胞を用いた。） づっ加え、 5%C02インキュベータ一中 （37°C) で一晚培養した。 翌日、 上 層の培地を吸引除去後、 c o l l a g e n : 5 xRPM 1 1640 :再構成用緩 衝液 （以上、 新田ゼラチン社より購入） の 7 ： 2 ： 1の氷冷混合液を 0. 4ml ずつ重層し、 5%C02インキュベータ一中 （37°C) で 4時間静置しゲル化さ せた。 上層に上記の各血管新生因子と希釈した被検物質を含む S FMの溶液 1. 5m 1を加え 5% C〇2インキュベータ一中 （37°C) で培養した。 被検物質添 加後 4日目に各ゥエルの培養上清を吸引除去後、 PB Sに溶解した 3. 3mg/ m l MTT (シグマ社より購入） 溶液 0. 4m 1を各ゥエルに加え 5%C02 インキュベータ一中 （37°C) で約 2時間培養した。 各ゥエルの c o 1 1 a g e nゲル内に形成された管腔 （t ub e) が MTTにより染色され、 その管腔像を コンピューター （マッキントッシュ） に取り込み、 管腔の全長を画像解析ソフト
「Ma c S c o p e」 （三谷商事より購入） により求めた。被検物質を添加して いないゥエル内に形成された管腔の全長に対する、 被検物質を添加し ftゥェル内 に形成された管腔の全長の比を％表示で求め、 この比の値から各被検物質が管腔 の形成を 50%阻害するのに必要な濃度 （I C5。） を求めた。 その結果を表 1に 示す。
[0 1 4 7]
1]
実施例番号 VEGF刺激管腔形成 FGF2刺激管腔形成
IC50 (nM) IC50 (nM)
39 5.1 470
41 2.1 250
46 7.0 470
47 5.8 120
53 6.7 440
78 3.0 450
参考例 1 35 〉10000
[0 1 48]
薬理試験例 2 ：受容体型チロシンキナーゼ活性に対する阻害能の測定
このァッセィは、被験物質のチロシンキナーゼ活性を阻害する能力を決定する。 VEGFR 2の細胞質ドメインをコードする DNAは、 全遺伝子合成 （E dwa r d s M I n t e r n a t i o n a l B i o t e c h n o l o g y L a b 5 (3)、 1 9一 2 5、 1 9 8 7 ) またはクローニングにより得られる。 次い で、 これらは、 適切な発現系において発現されることにより、 チロシンキナーゼ 活性を有するポリペプチドが得られる。 例えば、 昆虫細胞 （i n s e c t c e 1 1 ) において組み換えタンパク質の発現により得られた VEGFR 2の細胞質 ドメインが、 固有のチ口シンキナーゼ活性を示すことが見出された。 VEGFR 2 (G e n b a n k取得番号 L 04 94 7) の場合、 細胞質ドメインをコードす る 1 · 7 k bの DNAフラグメントであり、 リジン 7 9 1から始まり、 かつ終止 コドンを含み、 T e r ma nら （ On c o g e n e, 6 (9)、 1 6 77- 1 6 8 3、 1 9 9 1) に記載されている DN Aフラグメントを、 h uma n 1 a c e n t a l c DNA 1 i b r a r y (クロンテック社より購入） から単離 し、 そしてバキュロウイノレスエタスプレツションベクター (p F a s t B a c H i s (G I BCO BRL社より購入）） にクローユングした。 この組み換え構築 物を昆虫細胞 S p o n d o p t e a f r u g i p e r da 9 (S f 9)) にト ランスフエタトし、 組み換えバキュロウィルスを調製した （組み換えバキュロウ ィルスの調製および使用は、 標準テキスト （B a c— T o— B a c B a c u 1 o v i r u s E x p r e s s i o n S y s t em (G I BCO BRL社) ) に見出され得る）。他のチロシンキナーゼについても、アツセィにおける使用のた めに、 リジン 3 9 8から開始する細胞質フラグメント （FGFR 1、 G e n b a n k取得番号 X 5 28 3 3)、 リジン 5 5 8から開始する細胞質フラグメント （P DGFR ]3、 Ge n b a n k取得番号 M 2 1 6 1 6 )またはリジン 9 74から開 始する細胞質フラグメント （HGFR、 G e n b a n k取得番号 J 0 2 9 58) は、 同様の方法でクローニングおよび発現され得る。 EGFRはシグマ社（製品 番号 E— 264 5) より購入した。
[0 1 4 9]
VEGFR 2のチロシンキナーゼ発現のために、 S f 9細胞を VEGFR 2組 み換えウィルスによって感染させ、 そして 48時間後に収集した。 収集した細胞 を、 氷冷したリン酸緩衝化生理食塩水 （ P B S ) で洗浄し、 次いで氷冷した L y s i s B u f f e r (50 mM T r i s— HC 1 (pH8. 5)、 5 mM 2 一メルカプトエタノール、 1 00 mM KC 1、 1 mMフエニノレメチノレスノレホニ ルフルオライド）、 1 % (v/v) NP— 40) を 1. 5 x l 08個の細胞当た りに 20 m 1使用して再懸濁した。 懸濁液を 4 °Cにて 1 2000 r p で 30分 間遠心分離し、 上清を得た。 この上清を B u f f e r A (20 mM T r i s - H C 1 ( p H 8. 5)、 5mM 2—メルカプトエタノール、 5 00 mM KC 1、 20 mMィミダゾール、 1 0% ( V / V ) グリセ口ール） で平衡化した N i — NT Aァガロースカラム （3m l、 キアゲン社より購入）に添加した。 このカラ ムを B u f f e r Aで 3 Om 1、 次いで B u f f e r B (20 mM T r i s— HC 1 (pH8. 5)、 5 mM 2 _メルカプトエタノール、 1 M KC 1、 1 0% (v/v) グリセロール） で 6m 1、 さらに B u f f e r A 6 m 1で 洗浄した。 洗浄後、 B u f f e r C (20 mM T r i s— HC 1 (pH8. 5)、 5mM 2—メノレカプトエタノール、 1 00 mM KC 1、 1 00 mMイミ ダゾール、 1 0 % (v/v) グリセ口ール） 6 m 1で溶出させた。 この溶出液を 透析膜 （S p e c t r um L a b o r a t o r i e s社より購入） に入れ、 透 析バッファー （2 OmM T r i s— HC 1 (pH7. 5)、 1 0% (v/v) グ リセローノレ、 1 mMジチォスレイ トーノレ、 0. 1 mM N a 3V〇4、 0. 1 mM EGTA) で透析した。 透析後、 SD S電気泳動に供し、 クマジープリリアント プル一染色において分子量約 1 ◦ 0 kD aに検出されるリコンビナント蛋白質 ( H i s 6 -VEGF R 2N N末にヒスチジン 6個を融合させた V E G F R 2 の細胞質ドメイン） を、 B SA (牛血清アルブミン、 シグマ社より購入） を標準 物質として蛋白定量を行った後、使用するまで一 80°Cに保存した。 FGFR 1 の細胞質ドメイン、 PDGFR /3の細胞質ドメインまたは HGFRの細胞質ドメ ィンについても同様の方法を用いて、 それぞれの N末にヒスチジン 6個を融合さ せたリコンビナント蛋白質（H i s 6— FGFR l、H i s 6— PDGFR /3ま たは H i s 6-HGFR) を得た。
[0 1 50]
チロシンキ^ "一ゼ反応は以下の通り行った。 例えば VEGFR 2の場合、 9 6 ゥエル丸底プレート （NUNC社、 製品番号 1 6 3 3 20) の各ゥエルに、 キナ ーゼ反応液 （20 OmM He p e s (p H 7. 4)、 8 OmM Mg C l 2、 1 6mM Mn C l 2、 2 mM N a 3V04) 1 0 μ 1 ^ ピオチン結合ポリ （G 1 u 4 ： T y r 1) (b i o t i n— p o l y (GT)ヽ シーアイエスダイァグノス ティック社より購入） 2 50 n g (蒸留水で 1 5倍希釈したものを 6 μ 1 )、 H i s 6 -VEGFR 2 1 5 n g (0. 4 %B S A溶液で 240倍希釈したものを 1 0 1 ) およびジメチルスルホキシドに溶解させた被験物質 （0. 1 % B S Α溶液で 1 00倍希釈したものを 4 μ 1 ) 添カ卩して 3 0 t 1にした。 次いで、 4 μΜ ATP (蒸留水で希釈） を 1 0 X 1添加して 3 0°Cで 1 0分間インキュべ ーシヨン後、 50 OmM EDTA (： H8. 0) を Ι Ο μ Ι添加した。
[0 1 5 1]
チロシンリン酸ィ匕 b i o t i n— p o l y (GT) は、 Homo g e n o u s T i me— R e s o l v e d F l u o r e s c e n c e法 (HTRF法) を用 いて測定した （An a l y t i c a l B i o c h em i s t r y、 26 9、 9
4一 1 04、 1 9 9 9)。 すなわち、 上記キ:? "一ゼ反応溶液を 9 6ゥエル黒色ハー フプレート （コスター社、 製品番号 3 6 94) 移し、 ユーロピウムタリプテー トをラベルした抗ホスホチロシン抗体 (E u (K) 一 P Y 20、 シーアイエスダ ィァグノスティック社より購入） 7. 5 n g (2 OmM He p e s (pH7. 0)、 0. 5M KF、 0. 1 %B S A溶液で 2 5 0倍希釈したものを 2 5 μ 1 ) および XL 6 6 5をラベノレしたストレプトアビジン （XL 6 6 5— SA、 シーア ィエスダイァグノスティック社より購入） 2 5 0 n g (20 mM H e p e s (p H7. 0)、 0. 5M KF、 0. 1 %83八溶液で6 2. 5倍希釈したものを 2 5 μ 1 ) を添加し、室温で 30分間放置後、 ディスカバリー HTRFマイクロプ レートアナライザー （パッカード社製） で、 励起波長 3 3 7 n m照射時の 6 6 5 nmおよび 6 20 nmの蛍光強度を測定した。 B i o t i n_p o l y (GT) のチロシンリン酸化率は、 シーアイエスダイァグノスティック社の HTRF標準 実験法テキストに記載されている d e l t a F%値で表される。 被験物質非存在 下での H i s 6—VEGFR 2添加による d e 1 t a F%値を 1 00%、 被験物 質および H i s 6-VEGFR 2非存在下での d e 1 t a F %値を 0 %として、 被験物質存在下での d e 1 t a F%値の比率 （％) を求めた。 この比率 （％) に より VEGFR 2キナーゼ活性を 5 0 %阻害するのに必要な被験物質の濃度 （ I C 5 0) を算出した。
[0 1 5 2]
FGFR 1、 EGFRまたは HGF Rキナーゼ活性に対する阻害能の測定は、 それぞれ H i s 6— F GFR 1を 1 5 n g、 EGFRを 2 3 n gまたは H i s 6
_HGFRを 3 0 n g用いて、 上述したチロシンキナーゼ反応および HT R F法 を用いた。 PDGFR j3キナーゼ活性に対する阻害能の測定は、 H i s 6 -PD GFR /3を 5 0 n g用いて、 上述したチロシンキナーゼ反応を行った後、 以下の 方法でチロシンリン酸化 b i o t i n- p o 1 y (GT)を検出した。すなわち、 キナーゼ反応液を 9 6— w e l l s t r e p t a v i d i n— c o a t e d l a t e (P I ERC E社、 製品番号 1 5 1 2 9) に添加し、 室温で 3 0分間 インキュベーションした。 洗浄、液 (2 OmM T r i s— HC 1 (p H 7. 6)、 1 3 7mM N a C l、 0. 0 5%Tw e e n - 2 0, 0. 1 %B S A) 1 5 0 t 1で 3回洗浄し、 An t i — p h o s p h o t y r o s i n e (PY 2 0) — HR P c o n j u g a t e (I r a n s d u c t i o n L a b o r a t o r
1 e s社、製造番号 P— 1 1 6 2 5) 7 0 μ 1 (2 OmM T r i s _HC 1 (p H 7. 6)、 1 3 7mM N a C l、 0. 0 5 %Tw e e n- 2 0N 1 %B SAで
20 00倍に希釈） を添加して、 室温で 1時間インキュベーションした。 インキ ュベーシヨン後、 洗浄液 1 5 0 μ 1で 3回洗浄して、 TMB Me mb r a n e P e r o x i d a s e S u b s t r a t e (フナコシ社、 製造番号 5 0— 5 0
7 7 - 0 3) を Ι Ο Ο μ Ι添加して反応を開始した。 室温で 1 0分放置後、 1 Μ リン酸を 1 0 0 μ 1添加し反応を止めて、マイクロプレートリーダー（B I Ο Κ I NET I C S READER E L 3 04、 B I O—TEK I NS TRUM ENT S社製） により 4 5 0 nmの吸光度を測定した。 被験物質を添加せずに H i s 6 - PDGF R j3を添加した場合の吸光度を 1 0 0 %、 被験物質および H i s 6 -PDGF βを添加していない場合の吸光度を 0 %として、 被験物質存在 下での吸光度率を求めた。 この吸光度率により PDGFR キナーゼ活性を 5 0%阻害するのに必要な被験物質の濃度 （I C50) を算出した。 その結果を表 2 に示す。
[01 53]
[表 2 ]
実施例番号 VEGFR2キナーゼ FGFR1キナーゼ
_ so (nM) IC50 (nM)
7 8.0 26
1 1 3.0 47
18 3.0 70
28 4.5 4.1
32 9.3 16
33 7.1 12
34 8.4 22
36 3.4 16
37 4.8 1.2
39 4.5 6.3
40 5.7 6.9
41 6.1 3.2
43 6.4 18
44 7.7 14
46 32 12
47 40 21
50 5.0 13
53 3.8 2.1
68 37 52
79 9.8 25
81 12 38
82 15 24
88 14 24
104 3.9 19
1 16 14 87
1 19 21 120
139 6.3 190
206 4.1 3.5
207 4.6 12
208 7.7 6.8
209 17 29
210 8.1 40
21 1 45 36
212 8.6 19
213 10 330
参考例 1 45 600
[ 0 1 5 4 ]
薬理試験例 3 ：マウス皮下空気嚢法を用いた i n V i v o血管新生誘導活性 の評価
(1) VEGF (Va s c u l a r En d o t h e l i a l G r ow t h F a c t o r) 発現ベクターの構築
ヒ ト p l a c e n t a c DNA 1 i b r a r y (東洋紡） をテンプレー トとし、 VEGFの配列番号 1 (5' CCGGATCCATGAACTTTCT
GCTG3' ) 及ぴ配列番号 2 (5' GTGAATTCTGTATCGATCG TT 3' ) を p r ime rとして P CRを行った。 P CR反応終了後に 5' 末端 をリン酸化し 1. 2% ァガロースゲル電気泳動にて約 600 b p DNA b a n dを分離した。 S e l f l i g a t i o nによって： o l yme r i z e した後、 c DNAを E c o R I、 B a mH I で切断し、 p U C 19ベクターの E c o R I、 B a mH I部位へ揷入した。 その後、 大腸菌 JM83へ t r a n s f
0 r mし、 开質転換した c l o n eより p l a sm i dを回収した。 P l a sm
1 dより VEGF c DNA f r a gme n tを H i n d I I I、 E c oR Iで 切り出した後、 p I RE S 2- r s GF Pベクターに揷入し、 蛋白発現用の p I RE S 2 _ r s GF P/VEGFを得た。
[01 55]
(2) VEGF高発現株の作製
ヒ ト膝臓癌細胞株 KP— 1 (3 X I 06細胞） を 10%FCS含有 RPMI 1 640培地で一晚培養した後、 p I RE S 2— r s GF P/VEGFの 3 μ gを E f f c t e n e T r a n s f e c t i o n Re a g e n t K i t (Q I
AG EN) を用いて KP— 1細胞へ導入した。 Ge n e t i c i n 600 ;U gZ m 1を含む 10 %F C S含有 R PM I 1640培地で培養し、薬剤耐性細胞を選 択した。 更に、 c e l l s o r t e r (B e c t o n D i c k i n s o n) により、 GF P高発現細胞群を採取し、 VEGF高発現 KP— 1細胞 （KP— 1 /VEGF) とした。
[01 56] (3) 培養液上清中の VEGF量の測定
KP- 1 /V EGFを 5 X 105細胞 Zm 1に調整し、 各 0. 5m lを 24穴 p l a t e のゥエル内に注入して 37°C下、 24時間培養した。培養上清を回収 し VEGF測定キット （株 '免疫生物研究所） を用いて VEGFを定量し、 高発 現を確認した。
[01 57]
(4) マウス皮下空気嚢法を用いた i n V i v o血管新生誘導活性の評価 ミリポアリング （日本ミリポア社） を 0. 45 //mのデユラポアフィルターメ ンブラン (日本ミリポア社）でシールしてチャンバ一を作製する。このチャンバ一 内へ 0. 1 7m 1のコラーゲンゲルに懸濁した 3 X 106個のヒト膝臓癌 KP— 1ZVEGF細胞を注入口から注入し、 封入した。 次に、 麻酔下に 6週齢の C 5 7 B LZ 6 N雌マウスの背部皮下に約 10 mlの空気を注入して空気嚢を作製し、 そこに先のチャンバ一を移植した。移植が終了してから約 6時間後に 0.5% m e t hy l c e 1 1 u r o s eに懸濁した被験物質を経口投与 （0. lm l/ 10 g体重） し、 以後 1日 1回 4日間連続投与した。
[01 58]
チャンパ一移植後 4日後に、 51 C r (Am e r s h a m Ph a rma c i a) ラベルしたマウス赤血球 （2. 5 X 1 06 c m/m 1 ) をチャンバ一を移植し たマウス尾静脈から 0. 2m l注射した。 一定時間後チャンバ一に接した部分の 皮膚を切除、 凍結した後に、 チャンバ一に接した部分のみを正確に切り離し、 y 一カウンタ一にて放射活性を測定した。 放射活性から血液量を計算し、 i n V i v o血管新生誘導活性の指標とした。 コラーゲンゲルのみを封入したチャンバ 一を移植した場合の血液量を前記の血液量より差し引いた値を血管新生量とした 。 尚、 実験はコントロール （溶媒投与群） は 1群 10匹、 化合物投与群は 1群 5 匹で行った。 コントロールの血管新生量に対する被験物質投与後の血管新生量の 割合 （％) を表 3に示す。 「 Γ q Ί J
[表 3] 実施例番号 投与 a: (mg/kg/day)
30 100
46 59.9% 43.7%
47 87.4% 39.5%
53 43.3% 44.4%
[0160]
薬理試験例 4 ：皮下移植モデルを用いた KP_ lZV EG F細胞に対する抗腫 瘍活性の評価
1 X 1 0 m 1の濃度で PB Sに懸濁した VEGF高発現膝臓癌細胞 （KP - 1/VEGF) を 6週齢の雌 B a 1 b/c (n u/n u) マウスの右脇腹皮下 部に 0. 1 m 1の容量で移植した。 腫瘍体積が約 10 Omm 3になった時点から 、 被験物質は週 5日のスケジュールで 1 S 2回、 2週間にわたり経口投与とした
。 被験物質は 0. lm 1 /10 g体重の投与容量になるように、 0. 5% me t hy l . e e l 1 u r o s eに懸濁した。 腫瘍サイズは、 経時的に 1週間に 2 回、 ノギスを用いて測定した。 なお、 腫瘍体積はノギスで腫瘍の長径と短径を測 定し、 1Z2 X (長径 X短径 X短径） で計算した。 尚、 実験はコントロール （溶 媒投与群） は 1群 10匹、 被験物質投与群は 1群 5匹で行つた。 コント口ールの 腫瘍体積に対する被験物質投与後の腫瘍体積の割合 （％) を表 4に示す。
[01 6 1]
ほ 4] 実施例番号 投与 M (mg/kg/day)
6 20 60 200
46 77.7% 59.3% 60.0% 36.2%
47 80.5% 64.6% 45.3% 33.6%
53 73.1% 60.4% 48.4% 37.9%
[01 62] 薬理試験例 5 ： Ma t r i g e 1を用いたマウス血管新生モデルにおける血管 新生阻害活性の評価
既に報告されている方法 （L a b . I n v e s t . , 6 7 (4)， 5 1 9 - 5 2 8， 1 9 9 2) に準じて実験を行った。 即ち、 P B Sに溶かした 1 0 /i gZm l R e c omb i n a n t FGF_ 2 ( I n v i t r o g e nより購入）を M a t r i g e l Ma t r i x (BD B i o s c i e n c e sより購入） に添カロ して 1 μ g /m 1に調製し、この M a t r i g e l Ma t r i xと R e c om b i n a n t F G F _ 2の混合物 3 0 0 μ 1を 6週齢の B a 1 b Z c n u /n uマウス腹部の正中線上の皮下に注入した。
[0 1 6 3]
その後 0. 5% m e t h y l c e l l u r o s eなどに懸濁した被験物質 を、 経口投与で 1日 1回または 1 2回 7日間連続投与した。
[0 1 6 4]
7日後、移植した M a t r i g e l を取り出し、 3 0 0 1の水を添加し鋏で 切り刻んだ。 一晚冷暗所で放置し、 Ma t r i g e 1中の h e m o g 1 o b i n を十分に抽出した後、 遠心によって得られた上清 1 0 0 ^ 1と D r a b k i n' s s o l u t i o n (S i g m aより購入） 1 0 0 /i 1 を喑所、 室温にて 1 時間反応させた。 その後、 測定波長 5 5 0 nm、 対照波長 6 6 0 nmでの反応液 の吸光度を測定し、 h e mo g 1 o b i nを スタンダードとして求めた検量線か ら、 Ma t r i g e l中の h e mo g l o b i n量 （gZm 1 ) を算出した。
[0 1 6 5]
尚、 実験はコントロール （溶媒投与群） は 1群 8匹、 化合物投与群は 1群 6匹 で行った。
[実施例]
[0 1 6 6]
本発明に係る化合物は、 例えば以下の実施例に記載した方法により製造するこ とができる。 ただし、 これらは例示的なものであって、 本発明に係る化合物は如 何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
[0167]
実施例 1 N1—ェチル一 5_ (2— （（メ トキシルァミノ） カルボニル) ァミノ 一 4一ピリ ミジル） ォキシ一 1 H— 1 _インドールカルボキサミ ド
N1—ェチルー 5— （2—アミノー 4—ピリミジル） ォキシ一 1H— 1一インド 一ルカルポキサミ ド （691mg, 2.32ramol) とクロ口炭酸フエニルから製造例 27 - 2と同様な手法により、 フエ二ノレ N— (4 - (1- (ェチルァミノ） カルボ二 ル— 1 H- 5—インドリル） ォキシ _ 2 _ピリ ミジル） 力ルバメート粗精製物 (546rag, 1.31瞧 ol, 56.3%) を淡褐色粉末として得た。 力ルバメー ト粗精製物
(273mg, 0.65腿 ol) をテトラヒ ドロフラン （7.0ml) に溶解させ、 室温攪拌下に トリエチノレアミン (0.91ml, 6.53瞧 ol)、 メ トキシノレアミン ヒ ドロクロリ ド (273mg, 3.27匪01) を加えた。 ー晚攪拌後、 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) により精製し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 10) 力 ら結晶を析出させてろ取、 通風乾燥することにより、 標記化合物 （52.5mg, 0. Hmraol, 21.7%) を白色結晶と して得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 1.17 (3H, t, J=7.2Hz) , 3.20-3.40 (2H, m)， 3.68 (3H， s), 6.45 (1H， d， J=5.6Hz)， 6.67 (1H， d, J=3.6Hz) , 7.09 (1H, dd，
J=2.4, 8.8Hz)， 7.43 (1H, d, J=2.4Hz), 7.54 (1H, d, J=5.6Hz) , 7.89 (1H， d, J=3.6Hz) , 8.21 (1H， m), 8.26 (1H, d， J=8.8Hz)， 8.34 (1H， d， J=5.6Hz) , 9.31 (1H， d， J=10.0Hz) .
[0168]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 1— 1 4—クロ口 _6— （1 H— 5—インドリルォキシ） 一 2—ピリ ミ ジナミン
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム (l.Og, 25瞧。 1)をジメチルスルホキシド (40ml) に懸濁させ、 室温攪拌下に 5—ヒ ドロキシインドール （3.33g, 25mmol) を徐々に 加えた。 20分後、 2—ァミノ一 4， 6—ジクロロピリミジン （3.28g， 20raraol) を加え、 1 00°Cに加熱し、 3時間攪拌した。 室温まで放冷した後、 反応液を酢 酸ェチルと 1 0%アンモニア水溶液で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去し、 N Hシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー （溶出液；酢酸ェチル：へキサン 2 : 1) により精製し、 酢酸ェチル から結晶を析出させてろ取、 通風乾燥することにより、 標記化合物 （1.15g， 4.41mmol, 22.0%) を白色結晶として得た。
¾ -丽 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 5.09 (2H， brs), 6.07 (1H, s) , 6.57 (1H， m) , 6.95 (1H, dd， J=2.4, 8.8Hz) , 7.29 (1H, m)， 7.37 (1H, m)， 7.41 (1H， d， J=8.8Hz) , 8.28 (1H, brs).
[0 1 6 9]
製造例 1— 2 4— （1 H— 5—インドリノレォキシ) — 2—ピリミジナミン
4—クロ口一 6 _ (1 H— 5—インドリルォキシ）一 2—ピリミジナミン（1.15g, 4.41mmol) をテトラヒドロフラン （50ml) —トリエチルァミン （3.07ml) に溶解 させ、 1 0%パラジウム オン カーボン （50% wet 500mg) を加え、 常圧水素雰 囲気下で一晩攪拌した。
反応系内を窒素置換、 メタノール （50ml) を加えて攪拌した後、 触媒をろ別し、 ろ液を減圧濃縮して標記化合物 （826mg， 3.65mmol, 82.8%) を淡灰色粉末として ' 得た。
'H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4.96 (2H, brs), 6.06 (1H， d, J=5.6Hz) , 6.56 (1H, m)， 6.97 (1H， dd， J=2.4, 8.8Hz)， 7.26-7.28 (1H， m), 7.38-7.42 (2H， m)， 8.08 (1H， d， J=8.8Hz) , 8.29 (1H, brs).
[0 1 70] 製造例 1— 3 N 1ーェチルー 5—（2—アミノー 4一ピリミジル）ォキシ一 1 H - 1 ンドールカルボキサミド
窒素雰囲気下、 水素化ナトリゥム （157mg， 3. 93mmol) を Ν，' Ν—ジメチルホルム アミ ド （10ml) に懸濁させ、 室温攪禅下に 4一 ( 1 H— 5—インドリルォキシ) 一 2 _ピリミジナミン （826mg， 3. 65mmol) を徐々に加えた。 1 0分後に氷水浴冷 却し、 フエニル N—ェチルカルバメート （633mg， 3. 83mmol) を加え、 室温まで 昇温し、 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲル力ラ ムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 1〜4 ： 1 ) によ り精製し、 標記化合物 （691mg, 2. 32mmol, 63. 7%) を白色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1. 32 (3H, t, J=7. 2Hz) , 3. 54 (2H， m)， 4. 94
(2H， brs) , 5. 50 (1H, brs) , 6. 11 (1H, dd， J=2. 4, 5. 6Hz) , 6. 62 (1H, d, J=3. 6Hz) , 7. 09 (1H, dd, J=2. 4, 8. 8Hz) , 7. 34 (1H， d， J=2. 4Hz) , 7. 46 (1H, d, J=3. 6Hz) , 8. 11 (1H， d， J=5. 6Hz) , 8. 15 (1H， d, J=8. 8Hz) .
[ 0 1 7 1 ]
実施例 2 5— ( 6 - ( 3 - ( 3 -ジェチルァミノプロピルァミノ ) ウレイド） ピリミジン一 4一ィルォキシ） _ 1 H—インドール一 1一力ルボン酸 メチルァ ミ
フエニル （6— （ 1ーメチルカルバモイルー 1 H—インドール一 5—ィルォキ シ） ピリミジン一 4—ィノレ） カノレバメート (161 mg, 0. 400 mmol) を N， N—ジ メチルホルムァミ ド （1. 0 ml) に溶解させ、 室温攪拌下に 3— （ジェチルァミノ） プロピルアミン （130 mg, 1. 00 mmol) を加えた。 一晚攪拌後、 反応液を酢酸ェチ ルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 溶媒留去し、 N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェ チル：メタノール =50 ： 1) により精製し、 酢酸ェチルーへキサンから結晶を析出 させて濾取、 通風乾燥することにより、 標記化合物 （123 rag, 0. 280 mmol, 70 %) を白色結晶として得た。
¾ -雇 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppra)： 0.93 (6H, t， J = 7.0 Hz), 1.52 (2H, m)， 2.32—2.46 (6H, m)， 2.84 (3H， d, J = 3.6 Hz) , 3.12 (2H, ra) , 6.69 (1H， d, J = 3.6 Hz) , 6.98 (1H， s), 7.06 (IH, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.37-7.46 (2H， m), 7.88 (IH, d， J = 3.6Hz) , 8.18 (IH, m), 8.27 (IH, d， J = 8.8 Hz), 8.37 (IH, s)， 9.49 (1H， brs).
[0172]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 2— 1 フエ二ノレ N—メチルカルバメート
メチルァミン塩酸塩 （16.9 g， 250 ramol)を N， N—ジメチルホルムアミ ド （250 ml) に溶解し、 これに室温でピリジン （44ml， 275 mmol) を加え、 攪拌した。 こ れを氷冷し、 クロ口ぎ酸フエニル （35 ml, 275 mmol) を滴下し、 その後室温で 2 4時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルー水に分配し、 有機層を飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧留去した。 得られた結晶をジェチルエー テルに懸濁、 これをへキサンで希釈後濾取し、ジェチルエーテル：へキサン = 1 ： 1で結晶を洗浄、 吸引乾燥後、 無色結晶として標記化合物 (22.3 g， 147 ramol, 59.1 ) を得た。
-画 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)：2.64(3¾ d, J=3.6 Hz)， 7.07 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.17 (IH, t, J=8.4 Hz) , 7.35 (2H, dd, J=8.0 Hz, 8.4 Hz) , 7.58 (IH, d, J=3.6 Hz) .
[01 73]
製造例 2— 2 6 - ( 1 H—インドール一 5—ィルォキシ) ピリミジン一 4ーィ ルァミン
窒素雰囲気下、 水素化ナトリウム (400 mg, 10.0 mmol) をジメチルスルホキシド (20ml)に懸濁させ、室温攪拌下に 5—ヒドロキシインドール（1.33g, 10.0 mmol) を徐々に加えた。 20分後、 6—クロ口ピリミジン一 4一ィルァミン（1.04 g, 8.00 ramol) を加え、 100°Cに加熱し、 1時間攪拌した。 室温まで放冷した後、 反応 液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液； 酢酸ェチル：へキサン = 3:1)により精製し、標記化合物（1.07 g， 4.73 mmol, 59%) を茶褐色油状物として得た。
-賺 Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 5.54 (1H, s)， 6.43 (1H, ra), 6.71 (2H， brs), 6.85 (1H, dd, J = 2.4， 8.8 Hz) , 7.29 (1H, d， J = 2.4 Hz), 7.40-7.45 (2H, m)， 8.06 (1H， s), 11.20 (1H, brs).
[01 74]
製造例 2— 3 5 - (6—アミノビリ ミジン一 4—ィルォキシ） 一： LH—インド 一ルー 1一力ルポン酸 メチルァミ ド
窒素雰囲気下、 水素化ナトリウム （199 mg, 4.97 mmol) を N， N—ジメチルホル ムアミ ド （10ml) に懸濁させ、 室温攪拌下に製造例 2— 2で合成された 6— (1 H—インドールー 5 fノレォキシ) ピリ ミジン一 4一イノレアミン (1.07 g， 4.73 mmol) を徐々に加えた。 30分後に永水浴冷却し、 製造例 2— 1で合成されたフ ェニル N—メチルカルバメート （751mg， 4.97 ramol) を加え、室温まで昇温し、 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） により精製し、 標記化合物 （847 mg, 2.99 mmol, 63 %) を白色結晶として得た。
¾ - NMR Spectrum (DMS0 - d6) 8 (ppm)： 2.85 (3H， d， J = 4.0 Hz), 5.62 (1H， s)， 6.68 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.77 (2H, brs), 7.04 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.07 (1H， s)， 8.15 (1H， q, J = 4.0 Hz), 8.27 (1H, d， J = 9.2 Hz).
[01 75]
製造例 2— 4 —フエニル —（6— _( 1一メチルカルバモイル一 1 H—インドール - 5一イノレオキシ) ピリ ミジン _ 4一ィル） 力ルバメート
製造例 2— 3で合成された 5— (6—アミノビリ ミジン一 4一ィルォキシ) - 1 H—ィンドール一 1—カルボン酸 メチルァミド （847 mg, 2.99 mmol) を窒素雰 囲気下、 N， N—ジメチルホルムアミド （10ml) に溶解させ、 水水浴冷却下にピ リジン （0.290 ml, 11.5 mmol)、 クロ口炭酸フエニル (0.394 ml, 3.15 mmol) を 順次滴下し、 30分攪拌後、 トリェチルァミン （0.417 ml， 2.99 ramol) を加え、 室温まで攪拌下に昇温した。 30分後に反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：へキサン =3： 1) にて精製し、 酢酸ェチル一へキサンから結晶を析出させて濾取、 通風乾燥するこ とにより、 標記化合物 （504 mg, 1.25 mmol, 42 %) を白色結晶として得た。
¾- NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 3.05 (3H， d， J = 4.8 Hz), 5.53 (1H, q, J = 4.8 Hz), 6.58 (1H， d, J = 4.0 Hz) , 7.08 (1H， dd， J = 2.4, 8.8 Hz), 7.13—7.19 (2H， m), 7.23-7.29 (1H, m)， 7.34 (1H, d， J = 2.4 Hz), 7.36-7.44 (3H, m)， 7.52 (1H， s), 8.14 (1H, d， J = 8.8 Hz), 8.59 (1H, s)， 9.99 (1H， brs).
[0 1 7 6]
実施例 3 5— （6— (((4—ヒ ドロキシピペリジン一 1一ィル） カルボニル） ァミノ）ピリ ミジン一 4一ィルォキシ）一 1 H—ィンドール一 1—カルボン酸 メ チルアミ ド
フエ二ノレ (6一 ( 1—メチルカルバモイルー 1 H—インドールー 5—ィルォキ シ） ピリ ミジン一 4ーィノレ） カノレバメート （161 mg, 0.400 mmol) と 4ーヒ ドロ キシピペリジンから実施例 2と同様な手法により標記化合物（100 mg, 0.231 ramol, 58 %) を白色粉末として得た。
¾一匪 R Spectrum (DMS0— d6) δ (ppm)： 1.24—1.34 (2H， m) , 1.64—1.73 (2H, m), 2.85 (3H， d， J = 4.0 Hz) , 3.02-3.12 (2H， m)， 3.64 (1H， m)， 3.72-3.80 (2H, m), 4.69
(1H, d， J = 4.0 Hz) , 6.68 (1H， d， J = 3.6 Hz), 7.06 (1H, dd， J = 2.4, 8.8Hz)， 7.20 (1H, s), 7.40 (1H， d, J二 2.4 Hz), 7.88 (1H， d， J = 3.6 Hz) , 8.17 (1H, q, J = 4.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.40 (1H, s)， 9.72 (1H, brs).
[01 77]
実施例 4 5 - (6— （（4一 (ピロリジン一 1—ィル) ピペリジン一 1—ィル） カルボニノレアミノ） ピリ ミジン一 4一イノレオキシ) — 1 H—インドール一 1一力 ルボン酸 メチルアミ ド
フエ二ノレ ( 6― ( 1—メチルカルバモイルー 1 I- Iーィンドーノレ一 5—ィルォキ シ） ピリ ミジン一 4—ィノレ） カノレバメート （161 mg， 0.400 mmol) と 4_ ( 1 - ピロリジニル） ピぺリジンから実施例 2と同様な手法により標記化合物 （141 mg， 0.304 mmol, 76 °/。） を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppra)： 1.23—1.36 (2H, m), 1.63—1.70 (4H, m)， 1.74-1.84 (2H, m), 2.08—2.18 (1H, m), 2.42-2.50 (4H, ra)， 2.82—2.95 (5H， m) , 3.90-3.98 (2H， ra)， 6.68 (1H， d， J = 3.6 Hz), 7.06 (1H, dd， J = 2.4, 8.8Hz) , 7.20 (1H, s)， 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.88 (1H, d， J = 3.6 Hz), 8.17 (1H, q, J = 4.0 Hz), 8.27 (1H， d， J = 8.8 Hz), 8.40 (1H, s), 9.71 (1H, brs).
[01 78]
実施例 5 5- (2- (3- ((l R) - l一力ルバモイルー 2—フエニルェチル） ゥレイ ド）ピリジン一 4一^ fルォキシ）一 1 H—ィンドール一 1—カルポン酸 メ チルアミ ド
フエニル N— (4 - (1— (メチルァミノ） 力ルポ二ルー 1 H— 5—インドリ 口キシ) —2—ピリジノレ） -N- (フエノキシカルボ二ノレ) カノレバメート (104 mg， 0.200 mmol) およびトリエチルァミン (1 ml) を N, N—ジメチルホルムアミ ド (3 ml) に溶解させ、 （2R) _2—ァミノ一3—フエニルプロピオナミ ド 塩酸 塩 （201 mg, 1.00 mmol) を加え、 18 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和 塩化アンモニゥム水溶液で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥した。溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出液；酢酸ェチル：メタノール =50： 1) により精製し、 酢酸ェチルーへキサンの 混合溶媒から結晶を析出させてろ取、通風乾燥することにより、標記化合物（77.2 mg， 0.152 ramol, 76 %) を白色結晶として得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO— d6) 8 (pptn)： 2.81 (1H, dd, J = 8.0, 13.2 Hz), 2.84 (3H， d, J = 4.4 Hz) , 3.01 (1H， dd, J = 4.8, 13.2 Hz), 4.38 (1H, m)， 6.52 (1H, dd,
J = 2.4, 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.86 (1H， s)， 7.01-7.07 (2H, m), 7.15-7.30 (5H， rn), 7.37 (1H， d, J = 2.4 Hz), 7.50 (1H, s) , 7.88 (1H, d， J = 3.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 8.18 (1H， q, J = 4.4 Hz) , 8.22—8.34 (2H， ra)， 9.11 (1H, s).
[01 79]
出発原料のフヱュル N— (4一 (1― (メチルァミノ） カルボ二ルー 1 H—ィ ンドール一 5—ィルォキシ） ピリジン一 2—ィル） -N- (フエノキシカルボ二 ル） 力ルバメートは以下のように合成した。
製造例 5— 1 N 1—メチルー 5— （2—アミノー 4一ピリジル）才キシ一 1 H 一 1ーィンドーノレ力ノレボキサミド
窒素雰囲気下、 水素化ナトリウム (430mg, 10.75隱 ol) を N， N—ジメチルホル ムアミド （25ml) に懸濁させ、 室温攪拌下に、 国際公開第 02Z32872号パ ンフレッ ト記載の 4一 ( 1 H— 5—インドリルォキシ) _ 2—ピリジナミン (2.253g, 10.00隱 ol、 CAS No. 417722— 1 1— 3)を徐々に加えた。
1 0分後に氷水浴冷却し、 フエエル N—メチルカルバメ一ト (1.587g, 10.50mmol) を加え、室温まで昇温し、 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水 で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 酢酸ェチルから結晶を析出させてろ取、 通風乾燥することにより、 標記化合物 （2.163g, 7.66mmol, 76.6%) を淡褐色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.09 (3H， d, J=4.8Hz) , 4.36 (2H, m), 5.49
(1H, ra)， 5.92 (1H, d， J=2.0Hz) , 6.30 (1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.61 (1H， d， J=3.6Hz)， 7.07 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.30 (1H， d， J=2.4Hz) , 7.45 (1Η，' d, J=3.6Hz) , 7.92 (1H， d, J=6.0Hz) , 8.17 (1H， d, J=8.8Hz) .
[0180]
製造例 5— 2 フエニル N— (4— (1— （メチルァミノ） カルポニル一 1H 一 5 _インドリ口キシ) 一 2 _ピリジル） 一 N— (フエノキシカルボニル) カル バメート
N1—メチルー 5— (2—ァミノ一4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1 _インドー ルカルボキサミ ド（2.0 g， 7.1 mmol) を テトラヒドロフラン （140 ml), N, N ージメチルホルムアミ ド （1.4 ml)に室温にて懸濁させ、攪拌下トリエチルァミン (2.2 ml, 16 mmol) を加えた。 これを氷冷し、 クロロギ酸フエニル (1.8 ml, 15 mmol) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 クロロギ酸フエニル （0.5 ml) を追 加し， さらに室温で 0.5時間攪拌した。 反応溶液に飽和食塩水を加え， これを酢 酸ェチルで抽出， 飽和食塩水で洗浄， 無水硫酸マグネシウムで乾燥， 減圧下濃縮 した。 残渣にジェチルエーテルを加え， 析出した結晶を濾取， 結晶をジェチルェ 一テルで洗浄，通風乾燥し，淡褐色結晶として標記化合物 （3.3 g， 6.3 mmol, 89 %) を得た。
¾ -麗 R Spectrum (DMS0- d6) δ (ppm) ： 3.30 (3H， d, J= 4.4 Hz), 6.66 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.4, 6.0 Hz), 7.10 (1H， dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.15-7.18 (4H, m) , 7.27-7.31 (2H， m) , 7.40-7.45 (5H， m) , 7.52 (1H， d, J = 2.4 Hz) , 7.88 (1H， d, J= 3.6 Hz) , 8.17 (1H, q, J = 4.4 Hz), 8.31 (1H, d, J
= 8.8 Hz), 8.41 (1H， d, J = 6.0 Hz).
[018 1]
製造例 5- 1に示す化合物 (N 1ーメチルー 5— (2—アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド） は以下のようにしても合成でき る。
N 1—メチルー 5一 (2—アミノー 4 _ピリジル） ォキシ _ 1 H— 1—インドー ノレカノレボキサミド
5 - (2—アミノビリジン一 4—ィルォキシ） 一 2, 3—ジヒドロー 1H—イン ドール一 1—カルボン酸 メチルァミ ド（40 rag, 0.14 mraol)を酢酸（0.9 ml)に溶 解し、 ここにマンガン （I I I) アセテート（29 mg, 0.17 瞧 ol)を加え、 70 °C で 3. 5時間攪拌した。 マンガン （I I I) アセテート（29 mg, 0.17 mmol)を追 加し、 さらに 70°Cで 0. 5時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応溶液を酢酸ェ チルー飽和重曹水に分配、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥し、 減圧下濃縮した。 得られた結晶をジェチルエーテル：アセトン =3 ： 1 に懸濁させ、 濾取、 結晶をジェチルエーテルで洗浄後通風乾燥することにより、 無色結晶として標記化合物 （24 mg, 0.085 ramol, 61 %)を得た。
[0182]
出発原料の 5 - (2—アミノビリジン一 4 _ィルォキシ） -2, 3ージヒ ドロ 一 1 I- I一インドール一 1一力ルボン酸 メチルアミドは以下のように合成した。 製造例 5— 3 5—ペンジノレオキシ一 1 H—ィンドール一 1—カルボン酸 メチ ルァミド
水素化ナトリウム （2.212 g, 55, 30 mmol, 60 % in oil)を N, N—ジメチルホル ムアミド（100 ml)に懸濁させ、 ここに室温、 攪拌下 5—べンジルォキシインドー ル（10.29 g， 46.09 mraol)を加え、室温で 40分間攪拌した。これを氷冷浴冷却し、 フエニル N—メチルカルバメート（8.360 g, 55.30 mmol)を加え、 30分間その まま攪拌した後、 室温にて 2. 5時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 室温で 1 時間攪拌した後、 得られた結晶を濾取し、 当該結晶を水、 ジェチルエーテルで順 次洗浄し、 通風乾燥することにより、 淡黄色結晶として標記化合物 （12.07 g, 43， 06 mmol, 93.41 %)を得た。
¾—雇 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 2.80 (3H， d, J=4.4 Hz)， 5.10 (2H， s) , 6.56 (1H， d, J=3.8 Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.16 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.30
(1H， t， J=7.2 Hz) ，7.37 (2H, t, J=7.2 Hz) , 7.45 (2H， d， J=7.2 Hz) , 7.74 (1H, d, J=3.8 Hz), 8.00 (1H, m), 8.11 (1H, d， J=9.0 Hz) .
[0183]
製造例 5— 4 5—ヒ ドロキシー 2， 3—ジヒドロー 1H—インドールー 1—力 ルボン酸 メチルアミ ド
5—べンジルォキシ _ 1 H—インドールー 1一力ルボン酸 メチルアミ ド
(10.00 g, 35.67 mmol)をメタノール (200 ml)，テトラヒ ドロフラン (150 ml)に溶 解し、 10 °/0パラジウム炭素 (0.9 g)を加え、水素雰囲気下室温で 9時間攪拌した。 触媒を濾去した後溶媒を減圧下留去し、 残渣をエタノール (400 ml)に溶解し、 1 0%パラジウム炭素 (0.9 g)を加え、 水素雰囲気下室温で 26時間攪拌した。 触媒 を濾去した後溶媒を減圧下留去し、 得られた結晶にジェチルエーテルに懸濁、 ろ 取、 結晶をジェチルエーテルで洗浄後通風乾燥することにより、 灰白色結晶とし て標記化合物 （6.522 g, 33.93 mmol, 95.12 %)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) S (ppm)： 2.61 (3H, d， J=4.4 Hz) , 2.99 (2H， t, J=8.6 Hz), 3.76 (2H, t, J=8.6 Hz) , 6.33 (1H， d， J=4.4 Hz) , 6.43 (1H, dd， J=2.4, 8.4 Hz), 6.54 (1H， d, J=2.4 Hz) , 7.58 (1H， d， J=8.4 Hz) , 8.82 (1H， s).
[0184]
製造例 5— 5 5 - (2—ァミノピリジン一 4 _ィルォキシ) —2， 3_ジヒド ロー 1 H—インドール一 1一力ルボン酸 メチルアミ ド
水素化ナトリウム （202 mg, 3.89 mmol, 60 % in oil)をジメチルスノレホキシド（5.0 ml)に懸濁させ、 室温、 窒素雰囲気 5—ヒドロキシ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—ィ ンドール一 1一力ルボン酸 メチルアミ ド（971 mg， 5.06 mmol)、 2—アミノー 4 一クロ口ピリジン（500 mg, 3.89 mmol)を加え、 窒素雰囲気下 160でで 1 2時間 加熱攪拌した。 室温まで放冷後、 反応溶液を酢酸ェチルー水に分配、 有機層を飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリ 力ゲル力ラムクロマト （富士シリシァ B W_ 300， 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸 ェチル： メタノール =85 : 1 5) にて精製し、 目的物を含むフラクションを濃 縮後さらにシリカゲルカラムクロマト （富士シリシァ NH, 溶出液；酢酸ェチル 〜酢酸ェチル：メタノール =90 : 10) にて精製した。 得られた結晶をジェチ ルエーテル：アセトン = 3 ： 1に懸濁させ、 濾取、 結晶をジェチルエーテルで洗 浄後通風乾燥することにより、 淡緑色結晶として標記化合物 （51 mg, 0.18 mmol, 4.6 %)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.65 (3H, d, J=4, 4 Hz), 3.09 (2H， t, J=8.6 Hz), 3.86 (2H， t， J=8.6 Hz) , 5.75 (1H, d， J=2.0 Hz), 5.85 (2H, brs), 6.07 (1H， dd， J=2.0, 6.0 Hz), 6.56 (1H, d, J=4.4 Hz) , 6.81 (1H， dd, J=2.4, 8.4 Hz), 6.90 (1H， d, J=2.4 Hz) , 7.73 (1H, d, J=6.0 Hz) , 7.83 (1H， d, J=8.4 Hz) .
[0185]
実施例 6 5- (2- (3- ((l S) - l—力ルバモイルー 2—フエニルェチル) ゥレイド）ピリジン一 4—ィルォキシ）一 1 H—ィンドール一 1—カルボン酸 メ チルァミド
製造例 5—1で合成された N1—メチルー 5— （（2—アミノー 4 _ピリジル） ォキシ） 一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド （100 mg， 0.354 mmol) および トリェチルァミン （0.3 ml) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （3 ml) に溶解さ せ、 クロ口炭酸フエ二ノレ (0.0888 ml, 0.708 mmol) を室温にて滴下し、 30分間 攪拌した。 （2 S) — 2—ァミノ一 3 _フエニルプロピオナミ ド （290 mg, 1.77 mmol) を加え、 3日間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルーテトラヒドロフランの混 合溶媒と水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸 ェチル：メタノール =20： 1) により精製し、 酢酸ェチルーへキサンの混合溶媒か ら結晶を析出させてろ取、通風乾燥することにより、標記化合物 （69.4mg, 0.147 mmol, 41 %) を白色結晶として得た。
[0186]
実施例 7— 5——（2——（3— （2—ォキソ一 2— (ピロリジン一 1—ィル) ェチ ノレ） ウレイド） ピリジン一 4—ィルォキシ） 一 1H—インドール一 1一力ルボン 酸 メチルァミ ド
t e r t—ブトキシカルポニルァミノ酢酸（876 tng， 5.00 mmol)および N—メチル モルホリン（δθ6 mg, 5.00 mmol)をテトラヒドロフラン（20 ml)に溶解させ、 _ 1 5 °C以下でク口口ギ酸ィソブチル (683 mg, 5.00 mmol)を滴下し 30分間攪拌した 後、 _ 1 5°C以下でピロリジン（782 mg, 11.0 mmol)を加え、 0°Cにてさらに 30 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと 1 N—水酸化ナトリゥム水溶液で分配し、 有機層を 1N—塩酸、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、溶媒留去し、得られた残渣を酢酸ェチル（10 ml)—テトラヒドロフラン (5 ml)の混合溶液に溶解させ、 4 N—塩酸酢酸ェチル溶液（5 ml)を加え、 室温に て 18時間攪拌した。 溶媒留去後、 粗精製物に酢酸ェチルを加え結晶を析出させ て濾取、 通風乾燥することにより、 2—ァミノ一 1一 （ピロリジン一 1—ィル） エタノン 塩酸塩 (573 rag, 4.16 mraol, 84 ) を白色結晶として得た。
製造例 5— 2で合成された フエエル N— (4- (1一 (メチノレアミノ) 力ルポ ニル _ 1 H— 5—インドリロキシ） 一2—ピリジル） 一 N— （フエノキシカルボ ニル） 力ルバメート （104 mg， 0.200 mmol) および、 先に得られた 2—ァミノ一 1一 （ピロリジン一 1_ィル） エタノン 塩酸塩 （165 mg, 1.00瞧 ol) から実施 例 5と同様な手法により標記化合物 （74.7 mg， 0.171 mmol, 86 %) を白色結晶と して得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.71—1.81 (2H, m)， 1.83-1.93 (2H， m), 2.85
(3H, d， J = 4.0 Hz) , 3.26-3.40 (4H， ra), 3.90 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 2.0, 6.0 Hz), 6.69 (1H， d, J = 3.4 Hz), 6.94 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.0, 9.0 Hz), 7.38 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 3. Hz) , 8.05 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.12-8.26 (2H， m), 8.30 (1H， d, J = 9.0 Hz), 9.28 (1H, s) .
[0187] 実施例 8 5— (2- (3 - (2- (4—ヒドロキシー 4ーメチルビペリジン一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル） ウレイド） ピリジン一 4 _ィルォキシ) 一 1H 一インドール一 1一力ルポン酸 メチルァミ ド
4ーヒドロキシ _ 4—メチルビペリジン一塩酸塩 （113 mg, 0.745 mmol)を N, N ージメチルホルムアミ ド （3 ml)に懸濁させ、 トリェチルァミン （1 ml) を加え、 ここにべンゾトリアゾール一 1 _ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニ ゥムへキサフノレオ口ホスフエ一ト (201 mg, 0.454 mmol)、 （（4_ (1—メチルカ ルバモイルー 1 H—インドール一 5—ィルォキシ） ピリジン一 2—ィル） ァミノ カルボニルァミノ） ァセチック アシッド （145 mg, 0.378 mmol) を加え、 室温 で 2時間攪拌した。 反応液に水を加え、 乍酸ェチルーテトラヒドロフランで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮し た。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト （富士シリシァ N Hシリカゲル、 酢酸ェチ ル〜酢酸ェチル： メタノ一ル= 20 ： 1〜 10 ： 1 ) にて精製した。 減圧濃縮後 ジェチルエーテルにて固化させこれを懸濁後、 固形物を濾取、 ジェチルエーテル で洗浄、 通風乾燥することにより、無色アモルファスとして標記化合物 （137 mg, 0.285 mmol, 75.4 %) を得た。
¾ -丽 R Spectrum (DMS0 - d6) 8 (ppm)： 1.10 (3H， s), 1.38—1.44 (4H， m) , 2.83 (3H, d, J=3.6 Hz), 3.02 (2H， m)， 3.90 (2H， m)， 3.96 (2H, d， J=4.0 Hz) , 4.37 (1H, s), 6.52 (1H， d, J=5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.2 Hz) , 6.91 (1H, s)， 7.04 (1H, d, J=9.0 Hz) , 7.36 (1H， s)， 7.87 (1H， d, J=3.2 Hz) , 8.03 (1H, d, J=5.6 Hz) ,
8.17 (2H, m), 8.28 (1H， d, J=9.0 Hz), 9.27 (1H, s) .
[0188]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 8— 1 ((4 - ( 1ーメチルカルバモイルー 1 H—ィンドール一 5—ィル ォキシ） ピリジン一 2—ィル） アミノカルポニルァミノ） ァセチック アシッド メチル ァミノアセテート 塩酸塩 （300 mg， 2.3 mmol)を N， N—ジメチルホル ムアミド （4 ml)に溶解し、 トリェチルァミン （1ml) を加え、 ここに製造例 5— 2で合成したフエニル N— （4一 ( 1一 (メチルァミノ） カルボ二ルー 1 H— 5—インドリ口キシ) 一 2—ピリジノレ) -N- (フエノキシカルボニル) 力ルバ メート（250 mg， 0.48圆 ol)を加え、室温で 22時間攪拌した。反応液に水を加え、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン混液で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト （富士シリシァ BW— 300、 酢酸ェチル） にて精製した。 得られた淡黄色油 状物をテトラヒドロフラン （2 ml)、 メタノール （1 ml)の混液に溶解し、 4 N水 酸化リチウム水溶液 （0.48 ml)を加え、 室温で 1時間攪拌した。 1N塩酸 （2 ml) を加え、 これを酢酸ェチルーテトラヒドロフラン混液で抽出し、 有機層を飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 これを減圧下濃縮し、 無色結晶 として標記化合物 （145 mg, 0.38 mmol, 79 %)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 2.83 (3H， d， J=3.6 Hz) , 3.81 (2H, d， J=5.6 Hz), 6.57 (1H, ra), 6.68 (1H， d， J=3.6 Hz) , 6.84 (1H, s), 7.05 (1H， dd， J=2.0, 9.2 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.88 (1H， d， J=3.6 Hz), 8.05 (1H, d， J=5.6
Hz), 8.16-8.30 (3H， m), 9.33 (1H, brs).
[0189]
製造例 8— 2 ベンジノレ (4ーヒ ドロキシ一 4—メチルビペリジン一 1 fル） カノレポキシレート
ベンジル （4—ォキソピペリジン一 1一ィル） 力ノレボキシレート (4.7 g， 20 mmol)をテトラヒドロフラン （200ral) に溶解し、窒素雰囲気下一 78 °Cにて攪拌 しながらメチルリチウムジェチルエーテル溶液 (9.0 ml (1.02 M) + 11.6 ml (1.14 M), 計 22 mmol) を滴下（内温 _ 60 °C以下） し、 そのまま 1. 5時間攪拌した。 また、 別の容器にてべンジル ピペリジン一 4—オン一 1一力ルポキシレート (1.1 g, 5.0瞧 ol)を用いて同様の反応を行った。 それぞれの反応溶液に飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加えた後二つの反応溶液をあわせ、 酢酸ェチルで抽出、 飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 これを減圧下濃縮し、 シリ 力ゲルカラムクロマト （富士シリシァ BW— 300、 へキサン一酢酸ェチル系） にて精製し、 無色結晶として標記化合物 （4.5 g, 18 mmol, 73 ) を得た。
¾- MR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.10 (3H, s)， 1.32-1.44 (4H, m), 3.17 (2H, m), 3.61 (2H, dt, J=3.6， 9.2 Hz), 4.34 (1H， s)， 5.04 (2H, s)， 7.27-7.37 (5H， m).
[0 1 9 0]
製造例 8— 3 4—ヒドロキシ一 4ーメチルピぺリジン一塩酸塩
ベンジル (4ーヒドロキシ一 4ーメチノレビペリジン一 1一ィル) カノレポキシレ ート （4.5 g， 18 ramol) をメタノール （90 ml)に溶解し、 1 0%パラジウム一力 一ボン粉末 （0.60 g) を加え、水素雰囲気下室温で終夜攪拌した。触媒を濾去し、 減圧下濃縮することにより、 淡黄色油状物として 4—ヒドロキシ一 4—メチルビ ペリジン粗精製物 （2. l g) を得た。 これをエタノールに溶解し、 1 N塩酸 （17.5 ml)を加え、 溶媒を減圧下留去した。 得られた結晶をアセトンに懸濁させ、 濾取、 結晶をアセトンで洗浄、 通風乾燥することにより、 無色結晶として標記化合物 (2.1 g, 14 mmol, 77 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.14 (3H， s)， 1.55—1.69 (4H, m)， 3.00 (4H, m)， 4.68 (1H, brs), 8.77 (1H， brs) , 8.89 (1H, brs) .
[0 1 9 1]
実施例 9 5 - (2 - (3- ((I S) - 1一力ルバモイルェチル) ウレイド） ピ リジン一 4一ィルォキシ) 一 1 H—ィンドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド 製造例 5 - 1で合成された N 1—メチル一 5—（2—アミノー 4—ピリジル）ォ キシー 1 H— 1一^ f ンドールカルボキサミ ド (100 mg, 0.354 mmol) およぴトリ ェチルァミン （1 ml) をテトラヒドロフラン （3 ml) に溶解させ、 クロ口炭酸フ ェ-ル （0.0888 ml， 0.708 mmol) を室温にて滴下し、 2時間攪袢した。 溶媒を減 圧留去後、 残渣を N， N—ジメチルホルムアミド （3ml) に溶解させ、 （2 S) — 2—ァミノプロピオナミ ド 塩酸塩 (220 mg, 1.77 mmol) およびトリェチルァミ ン （1ml) を加え、 18時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥ ム水溶液で分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。溶媒留去し、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル： メタノール =20 : 1) により精製し、酢酸ェチルーへキサンの混合溶媒から結晶を 析出させてろ取、 通風乾燥することにより、 標記化合物 （38.5mg, 0.0971 mmol, 27 ) を白色結晶として得た。
¾一 NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.21 (3H， d, J = 6.8 Hz), 2.85 (3H, d， J = 4.0 Hz) , 4.17 (1H， m), 6.55 (1H, d， J = 5.2 Hz), 6.70 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.93 (1H, s)， 7.02 (1H， s), 7.06 (1H, dd, J = 2.0， 8.8 Hz) , 7.39 (1H， d, J
= 2.0 Hz), 7.46 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.06 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.11 (1H, brs), 8.20 (1H， q, J = 4.0 Hz) , 8.30 (1H， d, J = 8.8 Hz) , 9.21 (1H， brs) .
[01 92]
実施例 10 5— (2_ (3— ((1 S) —1—力ルバモイル一 3—メチルブチル) ゥレイド）ピリジン一 4一ィルォキシ）一 1 H—ィンドール一 1一力ルボン酸 メ チルァミ ド
製造例 5— 1で合成された N 1—メチル一 5_ (2—ァミノ一 4—ピリジル）ォ キシ一 1 H— 1—インドールカルポキサミ ド (100 mg, 0.354 mmol) および (2 S) —2—アミノー 4—メチルペンタン酸 アミ ド塩酸塩 （295 mg, 1.77 mmol) から実施例 9と同様な手法により標記化合物 （59.5 mg, 0.135 mmol, 38 %) を白 色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 0.83—0.91 (6H， m), 1.35-1.50 (2H, m), 1.58 (1H, m)， 2.85 (3H, d, J = 4.4 Hz)， 4.17 (1H, m), 6.53 (1H， dd, J = 2.4, 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.92—7.01 (2H, m)， 7.06 (1H, dd, J = 2.4, 8.8
Hz), 7.38 (1H， d， J = 2.4 Hz) , 7.48 (1H, s)， 7.89 (1H, d， J = 3.8 Hz) , 7.98—8.12 (2H， m), 8.19 (1H, q, J = 4.4 Hz) , 8.30 (1H， d, J = 8.8 Hz) , 9.09 (1H， s) .
[01 93]
実施例 1 1 5— (2- (3—カルパモイルメチルウレイ ド） ピリジン一 4ーィ ルォキシ） 一 1 H—ィンドール一 1—カルボン酸 メチルァミ ド
製造例 5— 2で合成された フエ-ル N— (4— （1— (メチルァミノ）. カルボ ニル一 1 H— 5—インドリロキシ） 一 2—ピリジル） 一 N— (フエノキシカルボ ニル） 力ルバメート （104 mg， 0.200 mmol) およぴグリシナミ ド 塩酸塩 （111 mg， 1.00 ramol) から実施例 5と同様な手法により標記化合物 （52.8 rag, 0.138 mmol, 69 %) を白色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppra)： 2.85 (3H, d， J = 4.0 Hz) , 3.70 (2H, d, J
= 5.2 Hz), 6.53 (1H, dd， J = 2.4, 5.8 Hz), 6.69 (1H， d， J = 3.4 Hz), 6.92 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.01 (1H， s), 7.06 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.34-7.42 (2H， m), 7.89 (1H， d, J = 3.4 Hz), 8.05 (1H， d， J = 5.8 Hz) , 8.14-8.26 (2H, m), 8.30 (1H， d, J = 9.2 Hz), 9.21 (1H， s) .
[01 94]
実施例 1 2 5— （ 2— （ 3—シクロプロピル力ルバモイルメチルゥレイ ド） ピ リジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H— ^ ンドール一 1—カルボン酸 メチルァミ ド 製造例 5— 2で合成された フエニル N— (4— （1— (メチルァミノ） 力ルポ エルー 1 H— 5—インドリロキシ） 一 2—ピリジル） -N- (フエノキシカルボ -ル） 力ルバメート （104 mg, 0.200 mmol) および実施例 7と同様な方法で t e r t—ブトキシカルボニルァミノ酢酸とシクロプロピルァミンより得られる 2— アミノー N—シクロプロピルァセタミ ド 塩酸塩 （151 mg， 1.00 mmol) から実施 例 5と同様な手法により標記化合物 （50.7 mg， 0.120 mmol, 60 %) を白色粉末と して得た。
¾- MR Spectrum (DMS0 - d6) δ (pprn)： 0.36-0.42 (2H， m)， 0.57—0.63 (2H， m), 2.60
(1H, m)， 2.85 (3H， d, J = 4.4 Hz) , 3.68 (2H, d, J = 5.2 Hz) , 6.53 (1H， dd, J = 2.0， 6.0 Hz), 6.69 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.91 (1H， d， J = 2.0 Hz) , 7.06 (1H, dd， J = 2.4, 9.0 Hz), 7.38 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.00 (1H, d， J = 4.0 Hz) , 8.06 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.14-8.26 (2H, m)， 8.30 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.21 (1H, s).
[01 95]
実施例 13 5- (2- (3- ((I S) - 1一力ルバモイルー 2—ヒドロキシェ チル） ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H—インドール一 1一カルボ ン酸 メチルアミ ド
製造例 5- 1で合成された N 1—メチルー 5— （2—アミノー 4_ピリジル）ォ キシ一 1 H_ 1—インドーノレカノレポキサミド （100 mg， 0.354 mmol) および （2
S) 一 2 _アミノー 3—ヒ ドロキシプロピオナミ ド .塩酸塩 （249 mg, 1.77 mmol) から実施例 9と同様な手法により標記化合物 （52. l mg， 0.126 mmol, 36 %) を白 色結晶として得た。
¾一蘭 R Spectrum (DMSO— d6) 6 (ppm)： 2.85 (3H， d, J = 4.4 Hz)， 3.52 (1H, dd, J = 4.8， 6.4 Hz) , 3.62 (1H, dd, J = 4.8， 6.4 Hz) , 4.13 (1H， m), 4.94 (1H， brs)， 6.53 (1H, dd, J = 2. , 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.99 (1H, s), 7.02-7.10 (2H, m), 7.35 (1H， s)， 7.38 (1H, d， J = 2.4 Hz), 7.89 (1H， d, J = 3.6 Hz), 8.05 (1H， d, J = 6.0 Hz)， 8.10-8.26 (2H, ra)， 8.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.22 (1H, s) .
[01 96]
実施例 14 5- (2- (3- ((1 R) 一 1一力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェ チノレ） ウレイド） ピリジン一 4一イノレオキシ） 一 1 H—インドーノレ一 1一カノレポ ン酸 メチルァミ ド
製造例 5— 2で合成された フエニル N— (4- (1— (メチノレアミノ) カルボ 二ルー 1 H— 5—インドリロキシ） 一2—ピリジル） -N- (フエノキシ力ルポ ニル） 力ルバメート （104 mg， 0.200 mmol) および実施例 7と同様な方法で （2 R) — 2— （tert—ブトキシカルボニルァミノ） 一 3—ヒドロキシプロピオン酸 とアンモニア水より得られる （2R) — 2—アミノー 3—ヒドロキシプロピオナ ミド 塩酸塩 (167 mg, 1.00 mmol) から実施例 9と同様な手法により標記化合物 (56.0 mg, 0.136 mmol, 68 %) を白色結晶として得た。
[0 1 9 7]
実施例 1 5 (2 S) 一 2— (3— (4— （1ーメチルカルバモイルー 1 H—ィ ンドール一 5—ィルォキシ) ピリジン一 2 _ィル） ウレイド） ー1， 5—ペンタ ンジカルポン酸 ジアミ ド
製造例 5- 1で合成された N 1—メチルー 5— （2—ァミノ一 4_ピリジル）ォ キシ _ 1 H— 1一インドーノレカノレポキサミ ド （100 mg， 0.354 mmol) および （2
S) — 2—ァミノ一 1， 5—ペンタンジカルポン酸 ジアミ ド 塩酸塩 （321 mg, 1.77 mmol) から実施例 6と同様な手法により標記化合物 （82.5 mg， 0.189 mmol, 51 %) を白色粉末として得た。
¾—雇 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.66-2.28 (4H, m) , 2.85 (3Η, d, J = 4.4 Hz), 4.17 (1H， m)， 6.53 (1H， dd， J = 2.4, 6.0 Hz)， 6.69 (1H， d， J = 3.6 Hz),
6.72 (1H， s), 6.97 (1H, s), 7.01-7.10 (2H, m) , 7.30 (1H, s)， 7.38 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.49 (1H， s)， 7.76 (1H， s), 7.89 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.06 (1H， d, J = 6.0 Hz) , 8.18 (1H， q, J = 4.4 Hz) , 8.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.13 (1H， s).
[0 1 9 8]
実施例 1 6 (2 S) - 2 - (3 - (4- ( 1ーメチルカルバモイル一 1 H—ィ ンドール一 5—ィルォキシ) ピリジン一 2—ィル) ウレイド） スクシナミ ド 製造例 5— 1で合成された N 1—メチル一 5— (2—アミノー 4一ピリジル）ォ キシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド (100 rag, 0.354 mmol) および (2 S) 一 2 _アミノスクシナミド 塩酸塩 （297 mg， 1.77 mmol) から実施例 6と同 様な手法により標記化合物 （65.7 mg, 0.150 mmol, 2 %) を白色結晶として得た。 XH- MR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 2.45 (2H， d， J = 6.8 Hz)， 2.85 (3H， d, J = 3.6 Hz), 4.40 (1H, ra), 6.53 (1H， dd, J = 2.4, 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.88 (1H, s)， 6.95 (1H， s)， 7.00 (1H， d, J = 2.4 Hz) , 7.06 (1H， dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 7.28 (1H, s)， 7.35 (1H， s), 7.38 (1H， d， J = 2.4 Hz) , 7.89 (1H， d， J = 3.6 Hz) , 8.04 (1H， d, J = 6.0 Hz), 8.18 (1H， q, J = 4.0 Hz) , 8.26
(1H, brs), 8.30 (1H， d, J = 9.2 Hz), 9.19 (1H, s).
[01 99]
実施例 1 7 5— （2— （3— （（I S) 一 1—シクロプロピル力ルバモイルー 2 ーヒ ドロキシェチノレ） ウレイ ド） ピリジン一 4—ィルォキシ) — 1H—インドー ルー 1 _力ルポン酸 メチルァミ ド
製造例 5— 2で合成された フエニル N- (4 - (1— (メチノレアミノ) カルボ 二ルー 1 I- I一 5—インドリ口キシ) 一 2—ピリジノレ) -N- (フエノキシカノレポ ニル） 力ルバメート （104 mg， 0.200匪 ol) および実施例 7と同様な方法で （2 S) —2— ( t e r t—プトキシカルポエルァミノ） 一 3—ヒ ドロキシプロピオ ン酸とシクロプロピルァミンより得られる （2 S) —2—アミノー N—シクロプ 口ピル一 3—ヒ ドロキシプロピオナミ ド 塩酸塩 （181 mg, 1.00 ramol) から実施 例 5と同様な手法により標記化合物 （72.0 mg, 0.159 ramol, 80 %) を白色粉末と して得た。
¾一 NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 0.35-0.44 (2H， ra) , 0.54—0.63 (2H, m) , 2.62 (1H， ra), 2.85 (3H， d, J = 4.0 Hz) , 3.45—3.58 (2H， m), 4.09 (1H， m)， 4.91 (1H, t， J = 5.2 Hz), 6.53 (1H， dd, J = 2.0， 6.0 Hz), 6.69 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.99 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.04 (1H， dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.98 (1H， d, J = 4.4 Hz), 8.05 (1H, d， J = 6.0 Hz), 8.09-8.24 (2H， m)， 8.30 (1H， d， J = 8.8 Hz), 9.18 (1H， s).
[0200]
実施例 18 _ 5 - (2- (3 - ((I S) 一 1ーヒ ドロキシメチル一 2— _ォキソ一 2—ピロリジン一 1—ィルェチル） ウレイ ド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H—インドール一 1—カルボン酸 メチルァミ ド
製造例 5— 2で合成された フエニル N— （4一 （1— (メチノレアミノ） カルボ 二ルー 1 H— 5—インドリロキシ） 一 2—ピリジル） -N- (フエノキシカルボ -ル） 力ルバメート （104 mg, 0.200 ramol) および実施例 7と同様な方法で （2
S) 一 2— （ t e r t _ブトキシカルボニルァミノ） 一3—ヒ ドロキシプロピオ ン酸とピロリジンより得られる（2 S)— 2—アミノー 3—ヒ ドロキシ一 1一（ピ 口リジン一 1一ィル） プロパン一 1 _オン 塩酸塩 （165 mg, 0.848 mmol) から 実施例 5と同様な手法により標記化合物 （67.6 mg, 0.145 mraol, 73 %) を白色粉 末として得た。
^- MR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.72—1.81 (2H， ra), 1.81—1.90 (2H， .m)， 2.85 (3H, d， J = 4.4 Hz) , 3.22-3.36 (2H, m)， 3.46-3.60 (4H, m)， 4.54 (1H， ra) , 4.98 (1H, brs), 6.54 (1H， dd， J = 2.0, 5.6 Hz), 6.69 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.97 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.05 (1H, dd， J = 2.4, 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.05 (1H, d， J = 5.6 Hz), 8.13—8.23 (2H, m)，
8.30 (1H， d， J = 8.8 Hz), 9.18 (1H， s) ·
[0201]
実施例 1 9 5_ (2— （3— （（11 ) ー 1ーヒ ドロキシメ.チルー 2—ォキソ一 2—ピロリジン一 1—ィルェチル) ウレイ ド） ピリジン一 4 _ィルォキシ） 一 1 H—インドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド
製造例 5— 2で合成された フエニル N— (4— (1 - (メチルァミノ） 力ルポ ニル _ 1 H— 5—インドリロキシ） 一 2—ピリジノレ) — N— (フエノキシカルボ ニル） 力ルバメート （366 mg, 0.700 ramol) および実施例 7と同様な方法で （2 R) — 2— （ t e r t—ブトキシカルポニルァミノ） 一 3—ヒ ドロキシプロピオ ン酸とピロリジンより得られる（2 R)— 2—アミノー 3—ヒ ドロキシー 1一（ピ 口リジン一 1一ィル） プロパン一 1一オン 塩酸塩から実施例 5と同様な手法に より標記化合物 （305 mg, 0.654 mmol, 93 %) を白色粉末として得た。
[0202]
実施例 20 5— （2— (3— （（I S) — 1—ヒドロキシメチル一 2—ォキソ一 2 -ピペリジン一 1ーィ /レエチノレ) ウレイ ド） ピリジン一 4一イノレオキシ） 一 1 H—インドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド
製造例 5— 2で合成された フエニル N— (4- (1一 （メチルァミノ） カルボ 二ノレ一 1 H— 5 _インドリ ロキシ） 一 2—ピリジル） -N- (フエノキシカルボ ニル） 力ルバメート （157 rag， 0.300 mmol) および実施例 7と同様な方法で （2 S) —2— ( t e r t—ブトキシカルボュルァミノ） _ 3—ヒ ドロキシプロピオ ン酸とピぺリジンより得られる （2 S)— 2—ァミノ _3—ヒ ドロキシ一 1一（ピ ペリジン一 1—ィル） プロパン一1—オン 塩酸塩 （312 mg， 1.50 mmol) 力、ら実 施例 5と同様な手法により標記化合物 （124 mg, 0.258 mmol, 86 %) を白色結晶 として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0- d6) δ (ppm)： 1.36—1.61 (6H， ra) , 2.85 (3H, d， J = 4.4 Hz), 3.40-3.53 (6H， m), 4.76 (1H， m)， 4.92 (1H， brs), 6.54 (1H, dd， J = 2.4,
6.0 Hz) , 6.69 (1H， d, J = 3.6 Hz) , 6.97 (1H， d， J = 2.4 Hz) , 7.06 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.38 (1H， d， J = 2.4 Hz), 7.89 (1H， d， J = 3.6 Hz) , 8.05 (1H, d， J = 6.0 Hz), 8.10-8.26 (2H， m)， 8.30 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 9.21 (1H， s). f
[0203]
実施例 21 5_ (2— (3— ((l R) — l—tドロキシメチルー 2—ォキソ一 2—ピペリジン一 1一ィルェチル） ウレイ ド） ピリジン一 4一ィルォキシ) _ 1 H—インドール一 1一力ルボン酸 メチノレアミ ド
( 2 R) 一 2—ベンジロキシカノレポニノレアミノー 3—ヒ ドロキシプロピオン酸 (1.91 g， 8.00 mmol)および N—メチノレモノレホリン（809 mg， 8.00 raraol)をテトラ ヒドロフラン（20 ml)に溶解させ、 一 1 5 °C以下でクロロギ酸イソプチル（1.09 g， 8.00 mmol)を滴下し 3 0分間攪拌した後、 一 1 5 °C以下でピロリジン（1.13 g, 16.0 mmol)を加え、 0 °Cにてさらに 3 0分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水 で分配し、 有機層を 1 N—塩酸、 1 N—水酸化ナトリウム水溶液、 飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒留去し、 得られた残 渣をメタノール（15 ml)—テトラヒ ドロフラン（15 ml)の混合溶液に溶解させ、 1 0%パラジウム一カーボン （含水品） （300 mg)を加え、 水素気流下、 室温にて 9 0分間攪拌した。 触媒を濾去後、瀘液の溶媒を減圧留去し、 （2 R) — 2—ァミノ 一 3—ヒ ドロキシー 1一 （ピペリジン一 1一ィル） プロパン一 1 _オン （684 mg, 3.97 mmol, 50 %) を無色油状物として得た。 製造例 5— 2で合成された フエ二 ノレ N— (4— ( 1— (メチルァミノ） カルボ二ルー 1 H— 5—インドリロキシ） — 2—ピリジノレ） 一 N— （フエノキシカノレポエノレ） カノレバメート （157 mg, 0.300 mmol) および先に得られた （2 R) — 2—ァミノ一 3—ヒ ドロキシー 1一 （ピぺ リジン一 1—ィル） プロパン一 1—オン (228 rag, 1.32 mmol) から実施例 5と同 様な手法により標記化合物 （107 mg, 0.223 mmol, 74%) を白色結晶として得た。
[0204]
実施例 2 2 5_ (2— (3_ ((l S) — 1—ヒ ドロキシメチル一 2— (4ーヒ ドロキシピペリジン一 1 _ィル） - 2ーォキソェチル) ウレイ ド） ピリジン一 4 —イノレオキシ） 一 1 H—インドールー 1一力ルボン酸 メチルアミ ド - 製造例 5— 2で合成された フエニル N— (4 - (1— (メチノレアミノ) カルボ ニノレー 1 H— 5—インドリロキシ) 一 2—ピリジル) -N- (フエノキシカルボ ニル） 力ルバメート (179 rag, 0.343 mmol) および実施例 7と同様な方法で (2 S) — 2— （ t e r t—プトキシカルポニルァミノ） 一 3—ヒ ドロキシプロピオ ン酸と 4ーヒ ドロキシピペリジンより得られる （2 S) — 2—アミノー 3—ヒ ド 口キシー 1一 （4ーヒ ドロキシピペリジン一 1一ィル） プロパン一 1—オン 塩 酸塩 （385 mg， 1.71 mmol) から実施例 5と同様な手法により標記化合物 （118 mg， 0.238 mmol, 69 °/。） を白色粉末として得た。 ^-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm): 1.16-1.40 (2H， m), 1.61-1.80 (2H， m), 2.85 (3H, d, J = 4.0 Hz) , 2.98-3.50 (5H, m), 3.63—3.95 (3H， m), 4.76 (1H, m) , 4.92 (1H, brs)， 6.55 (1H, dd， J = 2.0, 6.0 Hz), 6.69 (1H， d， J = 3.6 Hz), 6.96 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.90 (1H, d， J = 3.6 Hz), 8.05 (1H， d, J = 6.0 Hz), 8.08—8.26 (2H， m) ,
8.30 (1H, d， J = 8.8 Hz), 9.26 (1H， s) .
[0205]
実施例 23 5— （2— (3— （（I S) — 1—ヒドロキシメチルー 2— （モルホ リン一 4一ィル） 一 2ーォキソェチル) ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H—ィンドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド
製造例 5— 2で合成された フエニル N— (4- (1 - (メチノレアミノ） カルボ 二ノレ _ 1 H— 5—インドリロキシ） 一2—ピリジル） -N- (フエノキシ力ルポ ニル） 力ルバメート （157 mg， 0.300 瞧 ol) および実施例 7と同様な方法で （2 S) - 2 - (tert—ブトキシカルボ-ルァミノ） 一 3—ヒ ドロキシプロピオン酸 とモルホリンより得られる （2 S) — 2—ァミノ一3—ヒ ドロキシー 1— (モル ホリン— 4一ィル） プロパン _ 1_オン 塩酸塩 （316 mg, 1.50瞧 ol) から実施 例 5と同様な手法により標記化合物 （121 mg, 0.251 mmol, 84 %) を白色結晶と して得た。
¾—丽 R Spectrum (DMSO- d6) 8 (ppm)： 2.85 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3.36—3.62 (10H, m)， 4.74 (1H, ra)， 4.92 (1H, brs), 6.54 (1H， dd, J = 2.4, 6.0 Hz), 6.69 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.38 (1H， d， J = 2.4 Hz) , 7.89 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.05 (1H, d， J = 6.0 Hz), 8.14-8.28 (2H， m)， 8.30 (1H, d， J = 8.8 Hz) , 9.25 (1H， s) '.
[0206]
実施例 24 5 - (2 - (3— (2—シクロプロピル力ルバモイルェチル) ウレ イド） ピリジン—4—ィルォキシ） _ 1 H—インドール一 1一力ルボン酸 メチ ルァミ ド
製造例 5— 2で合成されたフエニル N— (4- (1— (メチルァミノ) カルボ ニル _ 1 H— 5—インドリロキシ） 一 2—ピリジル） 一 N— (フエノキシカルボ ニル） 力ルバメート （157 mg, 0.300 mmol) および実施例 7と同様な方法で 3— (t e r t_ブトキシカルボニルァミノ） プロピオン酸とシクロプロピルアミン より得られる 3—アミノー N—シクロプロピルプロピオナミ ド 塩酸塩（247 mg， 1.50 mmol) から実施例 5と同様な手法により標記化合物 （117 mg, 0.268 mmol, 89 %) を白色結晶として得た。
¾— NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppra)： 0.32-0.38 (2H， m), 0.54-0.60 (2H, m), 2.19 (2H, t， J = 6.4 Hz)， 2.60 (1H, m)， 2.85 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.25-3.33 (2H, m)， 6.53 (1H, dd, J = 2.0, 6.0 Hz), 6.69 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.90 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.05 (1H， dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.89 (1H， d, J = 3.6 Hz), 7.93 (1H， d, J - 4.0 Hz) , 7.96-8.06 (2H, ra)， 8.18 (1H, q, J = 4.4 Hz), 8.30 (1H, d, J = 9.0 Hz), 9.08 (1H, s).
[0207]
実施例 25 5 - (2- (3 - (3—ォキソ一 3— （ピロリジン一 1_ィル） プ 口ピル） ウレイド） ピリジン一 4—ィルォキシ） _ 1 H—インドール一 1—カル ボン酸 メチルアミド
製造例 5— 2で合成された フエニル N- (4 - (1 - (メチノレアミノ) カルボ 二ノレ _ 1 H— 5—インドリロキシ） 一 2—ピリジノレ) 一 N— （フエノキシカノレポ エル） 力ルバメート （157 mg, 0.300 mmol) および実施例 7と同様な方法で 3— (t e r t一ブトキシカルポニルァミノ） プロピオン酸とピロリジンより得られ る 3—アミノー 1一 （ピロリジン一 1一ィル） プロパン一 1一オン 塩酸塩（268 mg, 1.50 ramol)から実施例 5と同様な手法により標記化合物 (122 rag, 0.270 mmol, 90 °/。） を白色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.70-1.78 (2H, ra)， 1.80-1.88 (2H， m)， 2.40 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.85 (3H, d， J = 4.4 Hz) , 3.24-3.38 (6H， m), 6.52 (1H, dd, J = 2.0, 5.6 Hz), 6.69 (1H， d， J = 3.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.05 (1H， dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.38 (1H, d， J = 2.4 Hz), 7.89 (1H， d, J = 3.6 Hz), 7.98-8.10 (2H, m), 8.18 (1H， q, J = 4.4 Hz), 8.30 (1H， d， J = 9.0 Hz), 9.10 (1H, s).
[0208]
実施例 26 5 - (2- (3— （3— (4—ヒドロキシ _ 4ーメチルビペリジン — 1一ィル） 一 3—ォキソプロピル） ウレイド） ピリジン一 4—ィルォキシ) 一 1 H一^ f ンドール一 1一力ルポン酸 メチルァミ ド
3 - (3 - (4 - (1—メチノレカノレバモイノレ _ 1 H—インドーノレ一 5—イノレオキ シ） ピリジン一 2—ィノレ） ウレイド） プロピオン酸（200 mg， 0.503 mmol)、 4一 ヒ ドロキシ _ 4ーメチルビペリジン一塩酸塩 （114 mg, 0.755 mmol、 製造例 8— 3)を用いて実施例 8と同様の反応を行い、 無色結晶として標記化合物 （177 mg, 0.358 ramol, 71.1 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.07(3H， s)， 1.23-1.41 (4H， m), 2.44 (2H， d， J=4.8 Hz) , 2.83 (3H， d, J=4.4 Hz) , 2.98 (1H， m)， 3.23-3.30 (3H， m)， 3.46 (1H, m), 3.93 (1H, m), 4.32 (1H， s) , 6.49 (1H， dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.67 (1H, d， J=3.4 Hz) , 6.90 (1H， s)， 7.03 (1H， dd, J=2.0, 8.8 Hz) , 7.35 (1H， d, J=2.0 Hz), 7.87 (1H， d, J=3.4 Hz) , 8.00 (2H， m), 8.15 (1H， d, J=4.4 Hz) , 8.28 (1H， d， J=8.8 Hz), 9.06 (1H, s).
[0209]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 26— 1 3— （3— (4- ( 1ーメチルカルバモイルー 1 I- Iーィンドー ルー 5—ィルォキシ） ピリジン一 2—ィル） ウレイド） プロピオン酸
ェチル 4ーァミノプロピオネート 塩酸塩 (588 rag, 3.8 mmol) を N， N—ジ メチルホルムアミ ド （3.0 ml) に懸濁させ、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （0.77 ml, 3.8 mmol) を加え、 室温にて攪拌した。 ここにフエニル N— (4— （1一 (メチルァミノ） カルボ二ルー 1 H— 5 _インドリロキシ） 一2—ピリジル） 一 N— （フエノキシカルボ-ル） 力ルバメート （400 rag, 0.77ramol、 製造例 5— 2) を加え、 室温で 0. 75時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルーテト ラヒドロフランで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシゥムにて乾燥、 減圧下濃縮 し、残渣をシリカゲルカラムクロマト （富士シリシァ BW— 300、酢酸ェチル） にて精製し、 淡褐色油状物を得た。 これをテトラヒドロフラン (4.0ml)、 メタノ 一ル （2.0 ml) に溶解し、 室温で 4 N水酸化リチウム （0.77 ml) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 ここに室温で攪拌下、 1N塩酸 （3. lml)を加え， 酢酸ェチ ルーテトラヒドロフランで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥し、 これを減圧下濃縮した。 得られたアモルファスに少量のアセトンを加え、 これをジェチルエーテルで希釈した。 結晶濾取、 ジェチルエーテルで洗浄、 通風 乾燥することにより、 無色結晶として標記化合物 （200 mg, 0.50 mmol, 66 ) を 得た。
—雇 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 2.39 (2H, t, J=6.2 Hz) , 2.84 (3H， d， J=4.0
Hz), 3.30 (2H, m), 6.51 (1H， d， J=5.8 Hz) , 6.68 (1H， d， J=3.2 Hz) , 6.87 (1H, s), 7.05 (1H， d, J=9.0 Hz), 7.37 (1H， s) , 7.88 (1H， d， J=3.2 Hz), 8.01 (1H, d, J=5.8 Hz) , 8.16 (1H， m)， 8.17 (1H, d， J=4.0 Hz) , 8.29 (1H, d, J=9.0 Hz) , 9.10 (1H， s), 12.24 (1H， s).
[0210]
実施例 27 N l—ェチルー 5— （2— （（（2—エトキシェチル） ァミノ） カル ポニル） アミノー 4—ピリジノレ) ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミド フエ二ノレ N— （4一 （1一 （ェチルァミノ） カノレポニノレー 1 H— 5—インドリ ノレ） ォキシ一2—ピリジル） 力ルバメート （lOOmg, 0.24mmol) を N， N—ジメチ ルホルムァミド （1. Oral) に溶解させ、 室温攪拌下に 2—ェトキシェチルァミン (0.063ml, 0.6mmol) を加えた。 1時間後、 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 5) から結晶を析出させてろ取、 通風乾燥すること により、 標記化合物 （lOOmg, 0.24mmol, 定量的） を白色結晶として得た。
¾一腿 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.09 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.17 (3H， t, J=7.2Hz)， 3.21-3.45 (8H, m), 6.50 (1H, dd， J=2.4, 5.6Hz)， 6.67 (1H, d,
J=3.6Hz), 6.87 (1H, brs), 7.03 (1H， dd， J=2.4, 8.8Hz), 7.36 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.91 (1H, d, J=3.6Hz)， 8.01 (1H, d, J=5.6Hz) , 8.12 (1H, m), 8.22 (1H, t, J=4.8Hz) , 8.28 (1H, d， J=8.8Hz) , 9.08 (1H, s) .
[02 1 1]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 2 7— 1 N 1ーェチル一 5 _ (2—ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H- 1 _インドールカルボキサミ ド
窒素雰囲気下、 水素化ナトリウム （573mg， 14.32mmol) を N, N—ジメチルホル ムアミド （30ml) に懸濁させ、 室温攪拌下に、 国際公開第 02Z32 8 7 2号パ ンフレツト記載の 4_(1 H— 5 _インドリルォキシ） _ 2—ピリジナミン（3.00g,
13.32賺 ol、 CAS N o. 4 1 7 722— 1 1— 3) を徐々に加えた。 10分後 に氷水浴冷却し、 フエ二ノレ N—ェチルカルバメート (2.31g, 13.98mmol) をカロ え、 室温まで昇温し、 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 酢 酸ェチルから結晶を析出させてろ取、 通風乾燥することにより、 標記化合物 (3.168g， 10.69ramol, 80.3%) を淡褐色結晶として得た。
- NMR Spectrum (DMS0- d6) δ (ppm)： 1.32 (3H, t, J=7.2Hz)， 2.40-2.50 (2H， m) , 5.74 (1H, d, J=2.4Hz) , 5.83 (2H, brs), 6.12 (1H， dd， J=2.4, 5.6Hz), 6.66 (1H, d， J=3.6Hz) , 7.01 (1H, dd， J=2.4, 8.8Hz) , 7.32 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.75 (1H， d， J=5.6Hz) , 7.88 (1H， d， J=3.6Hz) , 8.19 (1H, t， J=5.6Hz) , 8.26 (1H, d，
J=8.8Hz) . [02 1 2]
製造例 2 7— 2 フエニル N— （4一 （1— (ェチルァミノ） カルボニル一 1 H— 5 fンドリノレ） ォキシ _ 2—ピリジル) 力ルバメート
製造例 2 7 - 1で合成された N 1ーェチルー 5 - (2—アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミド （3.168g, 10.69mmol) を窒素雰囲 気下、 N, N—ジメチルホルムアミド (30ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下にピリ ジン (1.25ral, 15.40mmol)、 クロ口炭酸フエニル (1.61ml, 12.83mmol) を順次滴 下し、室温まで攪拌下に昇温した。 1時間後に反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、 酢酸ェチルから結晶を析出させてろ取、 通風乾燥することにより、 標記化合物 (1.530g， 3.67mmol, 34.4%) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.32 (3H， t， J=7.2Hz) , 3.53 (2H， m)， 5.48 (1H, ra), 6.58 (1H, d, J=4.0Hz) , 6.62 (1H， dd， J=2.4, 5.6Hz)， 7.06 (1H， dd， J=2.4, 8.8Hz), 7.15 (2H, m)， 7.20-7.27 (1H, m), 7.30 (1H, d, J=2.4Hz) , 7.37 (2H, m), 7.45 (1H, d， J=4.0Hz), 7.52 (1H， d， J=2.4Hz) , 8.10-8.15 (3H， m) .
[02 1 3]
実施例 28 N l—メチル一 5— (2- ((4— (2—ヒドロキシ _ 2—メチルプ 口ピオ レ） ピぺラジン一 1—ィル） 力 ポニル） ァミノ一 4—ピリジ Λ^) ォキ シ一 1 Η— 1一インドールカルボキサミ ド
製造例 5 - 1で合成された Ν 1—メチルー 5—（2—アミノー 4_ピリジル）ォ キシ一 1 Η- 1ーィンドールカルボキサミ ド （150mg， 0.53mmol) をテトラヒ ドロ フラン （3ml) に溶解させ、 トリェチルァミン （0.37ml, 2.66raraol)s クロ口炭酸 フエニル （0.15ml, 1.2mmol) を室温にて滴下し、 3 0分間攪拌した。 1一 （2— ヒドロキシ一 2—メチノレプロピオ二ノレ） ピぺラジン （412mg， 2.39ramol) N, N— ジメチルホルムアミド （3ml) 溶液を加え、 3 間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル と水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒留去し、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル： メタノール = 95 ： 5) により精製し、 ジェチルエーテル一へキサン ( 1 ： 2) から結晶を析出させてろ取、 通風乾燥することにより、 標記化合物 （189.4mg, 0.39mmol， 74.2%) を白色結晶として得た。
'H-NMR Spectrum (DMS0_d6) 6 (ppra)： 1.28 (6H， s)， 2.83 (3H， d, J=4.0Hz) ,
3.10-3.50 (8H, m), 5.43 (1H, s), 6.56 (1H, dd， J=2.4, 5.6Hz) , 6.67 (1H， d, J=3.6Hz) , 7.03 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz)， 7.30 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4Hz) , 7.87 (1H, d， J=3.6Hz) , 8.08 (1H, d， J=5.6Hz), 8.16 (1H， q, J=4.0Hz) , 8.28 (1H， d, J二 8.8Hz), 9.21 (1H, s).
[0214]
1— (2—ヒ ドロキシ _ 2—メチルプロピオニル) ピペラジンは以下の方法で合 成した。
製造例 28— 1 ベンジル 4— ( 2—ヒドロキシー 2—メチルプロピオエル） ピぺラジン一 1一力ノレボキシレート
ベンジノレ ピぺラジン一 1—カノレバメート (2.203g, 10. Ommol) をテトラヒ ドロ フラン （50ml) に溶解させ、 2—ヒ ドロキシー 2—メチルプロピオニック ァシ ド （1.25g， 12. Ommol)、 1一ェチル一3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カル ポジイミ ド ヒ ドロクロリ ド （2.30g， 12. Ommol) 1ーヒドロキシー 1 H—ベン ゾトリアゾール 1水和物 ( 1.84g, 12. Ommol)、 トリェチルァミン (3.35ml, 24. Ommol) を加えて室温で 7時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと 1 N塩酸で分 配し、 有機層を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 減圧下に乾燥することにより、 標記化 合物 (2.823g, 9.21ramol, 92.1%) を無色油状物として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.50 (6H， s)， 3.52-3.55 (4H, ra)， 3.60-3.70 (4H, m), 3.93 (1H, s)， 5.16 (2H, s), 7.34-7.38 (5H, m).
[021 5] 製造例 28— 2 1— (2—ヒ ドロキシー 2—メチルプロピオニル) ピぺラジン 製造例 28— 1で合成されたべンジル 4一 （ 2—ヒ ドロキシー 2—メチルプロ ピオュル） ピペラジン一 1—カルバメート (2.82g， 9.20mmol) を窒素雰囲気下、 メタノール（100ml) に溶解させ、 10%パラジウム オン カーボン （50%ゥ エツト、 L96g) を加え、 系内を常圧水素置換して一晩攪拌した。 系内を窒素置換 後、 触媒をろ過、 メタノールで洗浄し、 ろ液、 洗液あわせて溶媒留去し、 減圧下 に乾燥することにより、 標記化合物 （1.58g, 9.20raraol, 定量的） を無色油状物と して得た。
-蓮 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.49 (6H, s) , 2.84-2.94 (4H, m)， 3.49 (IH, s), 3.62-3.70 (4H, m).
[0216]
実施例 29 N 1ーメチル一 5— (2- ((3- (ジェチルァミノ） プロピルァミ ノ） カルボニル） ァミノ _4_ピリジル) ォキシ _ 1 H_ 1—インドールカルボ キサミド
フエ二ノレ N— (4— (1— (メチルァミノ） カルボニル— 1 H—5—インドリ ル） ォキシ一 2 _ピリジル) 力ルバメート (121mg, 0.30瞧 ol) と 3— (ジェチノレ ァミノ）プロピルァミンから実施例 27と同様な手法により標記化合物（96.4mg, 0.22mmol, 73.3%) を白色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 0.91 (6H, t, J=7.2Hz) , 1.50 (2H, m) , 2.30-2.44 (6H, m)， 2.83 (3H， d, J=4.4Hz), 3.23 (2H， m)， 6.50 (IH, dd， J=2.4,
6.0Hz), 6.68 (IH, d, J=3.6Hz), 6.82 (IH, s)， 7.04 (IH, dd， J=2.4, 8.8Hz)， 7.37 (IH, d, J=2.4Hz), 7.87 (IH, d， J=3.6Hz) , 8.01 (1H， d， J=6. OHz) , 8.10-8.17 (2H, m), 8.29 (IH, d, J=8.8Hz), 9.04 (1H， s).
[0217]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 29— 1 —フエニル N— (4 - (1— (メチノレアミノ） カルボ二ルー 1 H— 5—インドリル） ォキシ一 2 _ピリジル） カルバメ一ト
製造例 5— 1で合成された N 1ーメチルー 5— （2—ァミノ一4—ピリジル） ォ キシ） 一 1 H— 1—インドールカルボキサミド (2.163g, 7.66醒 ol) を窒素雰囲 気下、 N, N—ジメチルホルムアミド （50ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下にピリ ジン （0.93ml， 11.5匪。1)、 トリェチルァミン （2.4ml， 17.24mmol)、 クロ口炭酸 フエニル （1.44ml, 11.5mmol) を順次滴下し、 室温まで攪拌下に昇温した。 1時 間後に反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （溶出液；酢酸ェチル） にて精製し、 酢酸ェチルーへキサン （1 ： 10) から 結晶を析出させてろ取、通風乾燥することにより、標記化合物（2.731g, 6.79mmol, 88.6%) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.09 (3H， d， J=4.8Hz) , 5.52 (1H， m)， 6.62 (1H, d, J=3.6Hz) , 6.89 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz) , 7.01 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.11 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.14-7.40 (7H, m) , 7.47 (1H， d， J=3.6Hz) , 8.24 (1H， d， Jコ 8.8Hz), 8.41 (1H， d， J=5.6Hz) .
[0218]
実施例 30 N 1ーメチルー 5 - (2— (((3_ (4—ヒドロキシピペリジノ） プロピル） ァミノ） 力ルポエル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1H— 1ーィ ンドールカルボキサミ ド
フエニル N— (4- ( 1 - (メチルァミノ） 力ルポ二ルー 1 H— 5—インドリ ノレ） 才キシ一 2—ピリジル） カルバメ一ト (150mg, 0.37mmol、 製造例 29— 1) と 1一 （3—ァミノプロピル） _ 4—ヒ ドロキシピペリジンから実施例 27と同 様な手法により標記化合物 （51.3mg， 0. llmmol, 29.5%) を白色結晶として得た。 ¾ -雇 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.29-1.38 (2H， m)， 1.50-1.55 (2H, m), 1.64-1.68 (2H, m), 1.88-1.92 (2H， m), 2.20-2.24 (2H， m), 2.62-2.66 (2H, m)， 2.83 (3H， d， J=4.4Hz) , 3.06-3.12 (2H， m), 3.39 (1H, m), 4.49 (1H, d, J=4.0Hz) , 6.50 (IH, dd， J=2.4, 5.6Hz)， 6.67 (1H， d, J=3.6Hz)， 6.84 (IH, s)， 7.03 (IH, dd， J=2.4, 8.8Hz), 7.36 (IH, s), 7.87 (1H， d, J=3.6Hz) , 8.01 (IH, d, J二 5.6Hz)， 8.05 (1H， m), 8.16 (IH, q, J=4.4Hz) , 8.28 (IH, d, J=8.8Hz), 9.02 (IH, s).
[021 9]
実施例 3 1 1^1—メチル_5_ (2— （（（3— （4ーメチルビペラジン一 1一 ィル） プロピル） ァミノ） 力ルポエル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド
フエニル N— （4一 （1— (メチルァミノ） カルボニル） 一 1H— 5—インド リノレ） ォキシ一 2—ピリジル） カルバメ一ト （150mg， 0.37mmol、製造例 29— 1 ) と 1— (3—ァミノプロピル） _ 4ーメチルビペラジンから実施例 27と同様な 手法により標記化合物 （133.2mg， 0.29mmol, 76.8%) を白色結晶として得た。 —雇 R Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 1.53 (2H, m), 2.11 (3H, s)， 2.11—2.40 (10H, in), 2.83 (3H， d, J=4.0Hz) , 3.09 (2H, ra), 6.50 (1H， dd， J=2.4, 5.6Hz) , 6.67 (IH, d, J=3.6Hz), 6.84 (IH, s)， 7.03 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz)， 7.36 (1H， d， J=2.4Hz) , 7.87 (IH, d, J=3.6Hz) , 8.01 (1H， d， J=5.6Hz), 8.05 (IH, m) , 8.16
(IH, q, J=4.0Hz), 8.28 (1H， d， J=8.8Hz) , 9.01 (1H， s) .
[0220]
実施例 32 5— （2— （3— （4—ォキソ一4一 （ピロリジン一 1一ィル） ブ チル） ウレイ ド） ピリジン一 4一ィルォキシ) — 1 H—インドールー 1一カルボ ン酸 メチルァミ ド
4 - ((4一 （ 1—メチノレカノレバモイノレ _ 1 H—インドーノレ一 5—イノレオキシ） ピ リジン一 2—ィル） アミノカルポニルァミノ） プチリック ァシッド （130 mg, 0.31 mmol)、 ピロリジン （0.053 ml， 0.63 mraol) を用いて実施例 8と同様の反応 を行い、 無色結晶として標記化合物 （113 mg, 0.24 mmol, 77 %) を得た。
^-NMR Spectrum (DMS0— d6) δ (ppm)： 1.64 (2H， ra), 1.71 (2H, m)， 1.82 (2H, m),
2.20 (2H, t. J=6.8 Hz), 2.83 (3H， d, J=4.0 Hz), 3.09 (2H, q, J=6.8 Hz) , 3.22 (2H， t, J-6.8 Hz), 3.33 (2H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.8 Hz)， 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.86 (1H， d， J=2.4 Hz) , 7.03 (1H, dd, ]=2.4, 9.0 Hz), 7.36 (1H, d， J=2.4 Hz) , 7.87 (1H, d， J=3.6 Hz) , 8.00 (1H, m), 8.03 (1H， d, J=5.8 Hz) , 8.16 (1H， m), 8.28 (1H， d, J=9.0 Hz) , 9.00 (1H, s) .
[0221]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 32_ 1 4— ((4— （1ーメチルカルバモイルー 1 H—インドール一 5一ィルォキシ） ピリジン一 2—ィル)アミノ力/レポニノレアミノ）ブチリック ァ シッ ド、
ェチル 4—アミノブチレート 塩酸塩 （1.0 g， 6.0 mmol) を N， N—ジメチノレ ホルムアミ ド （6.7 ml) に懸濁させ、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （1.2 ml， 6.0 mmol) を加え、 室温にて攪拌した。 ここに、 フエ-ル N— （4一 （1— (メチ ノレァミノ） カルボニル _ 1 H— 5—インドリ口キシ) 一 2—ピリジル) -N- (フ エノキシカルボニル) 力ルバメート (700 mg， 1.3 瞧 ol、 製造例 5— 2)を加え、 室温で 1. 2時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルー水に分配し、 有機層を無水 硫酸マグネシウムにて乾燥、 減圧下濃縮、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （富 士シリシァ BW— 300, 酢酸ェチル） にて精製し、 淡黄色油状物を得た。 これ をテトラヒ ドロフラン （6. Oral)、 メタノール （3.0 ml) に溶解し、 室温で 4 N水 酸化リチウム （1.1 ml) を加え、 室温で 3. 5時間攪拌した。 ここに室温で攪拌 下 1N塩酸 （4.4ml), 水 （2ml) を加え、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 これを減圧下濃縮した。 析出した結晶をジェチ ルエーテル：へキサン == 1 ： 1に懸濁させた後、 結晶濾取、 ジェチルエーテルで 洗浄、 通風乾燥することにより、 無色結晶として標記化合物 （411 mg, 1.0 mmol, 75 %) を得た。
-丽 R Spectrum (DMS0- d6) δ (ppm): 1.63 (2H, m)， 2.20 (2H, t, J=7.4 Hz) , 2.83
(3H， d, J=4.0 Hz), 3.10 (2H, m), 6.52 (1H， d， J=5.4 Hz), 6.68 (1H, d， J=3.6 Hz), 6.87 (1H, s), 7.04 (1H， dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.37 (1H, d， J=2.4 Hz) , 7.88 (1H, d， J=3.6 Hz) , 8.03 (2H, m), 8.17 (1H, d， J=4.0 Hz) , 8.29 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.03 (1H, s)， 12.05 (1H, s).
[0222]
実施例 33 5— （2— （3— （3— (シクロプロピル力ルバモイル） プロピル） ゥレイ ド）ピリジン一 4一イノレオキシ）一 1 H—ィンドール一 1一力ルボン酸 メ チルアミ ド
4— ((4一 （1—メチノレカノレバモイノレ一 1 H—インドーノレ一 5—イノレオキシ） ピ リジン一 2—ィル) ァミノカルボニルァミノ） プチリ ック アシッド （200 mg, 0.49讓。1、 製造例 32— 1)、 シク口プロピルァミン （0.028 ml, 0.58 mmol) を 用いて実施例 8と同様の反応を行い、 無色結晶として標記化合物 （166 mg, 0.37 mmol, 76 %) を得た。
—丽 R Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 0.33-0.37 (2H， m)， 0.54-0.59 (2H, m), 1.62 (2H， m), 2.02 (2H， t， J=7.4 Hz) , 2.58 (1H, m)， 2.85 (3H， m), 3.08 (2H， m), 6.53 (1H， dd, J=2.4， 6.0 Hz)， 6.70 (1H， d, J=3.6 Hz) , 6.88 (1H, d, J=2.4 Hz) ,
7.06 (1H， dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.39 (1H, d， J=2.4 Hz) , 7.86 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.04 (1H， m), 8.05 (1H, d， J=6.0 Hz) , 8.19 (1H, d、 J=4.2 Hz) , 8.31 (1H, d， J=8.8 Hz) , 9.04 (1H， s).
[0223]
実施例 34 5— （2— (3 - (4- ( 4ーヒ ドロキシ一 4ーメチルビペリジン
— 1一ィル） 一 4一ォキソプチル) ウレイ ド） ピリジン一4—ィルォキシ） 一 1 H—インドール一 1一力ルボン酸 メチルアミ ド
4 - ((4一 （1ーメチノレカノレバモイノレ _ 1 H—イン ドーノレ一 5 _イノレオキシ） ピ リジン一 2一^ fル） ァミノカルボニルァミノ) プチリ ック アシッド (200 mg, 0.486 mmol,製造例 32— 1)、 4ーヒ ドロキシー 4ーメチルピぺリジン一塩酸塩
(110 mg, 0.729 mmol)を用いて実施例 8と同様の反応を行い、 無色結晶として標 記化合物 (195 mg, 0.383腿 ol, 78.9 ) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 1.08 (3H, s),.1.22—1.44 (4H, m), 1.62 (2H， m)， 2.27 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.83 (3H, d， J=4.0 Hz) , 2.97 (1H， m), 3.08 (2H, m), 3.29 (1H， m) , 3.47 (1H, ra), 3.89 (1H， m), 4.33 (1H, s)， 6.50 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.67 (1H, d， J=3.6 Hz) , 6.87 (1H， s)， 7.04 (1H, d, J=9.2 Hz) , 7.36 (1H, s)， 7.87 (1H， d, J=3.6 Hz), 8.01 (1H， m)， 8.02 (1H， d, J=6.0 Hz), 8.16 (1H， m)， 8.28 (1H, d, J=9.2 Hz), 9.00 (1H， m) .
[0224]
実施例 35 5 - (2 - (3 - (3 - (ジェチルカルバモイル) プロピル） ウレ イ ド） ピリジン一 4一^ fルォキシ） 一 1 H—インドールー 1 _カルボン酸 メチ ルァミ ド
4一 ((4- ( 1—メチルカルバモイルー 1 H—インドール一 5—ィルォキシ) ピ リジン一 2—ィル) ァミノカルボニルァミノ） プチリ ック アシッド (130 mg, 0.31 mmol、 製造例 32— 1)、 ジェチルァミン （0.066 ml， 0.63 mtnol) を用いて 実施例 8と同様の反応を行い、 無色結晶として標記化合物 （94 mg, 0.20 mmol,
64 %) を得た。
一 NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm): 0.96 (3H， t， J=7.2 Hz) , 1.04 (3H， t, J=7.2 Hz), 1.63 (2H, m), 2.25 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.83 (3H， d， J=4.4 Hz) , 3.09 (2H, m), 3.22 (4H, m) , 6.51 (1H, dd， J=2.0, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz) , 6.86 (1H， d, J=2.0 Hz) , 7.03 (1H， dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H， d， J=2.4 Hz) , 7.87
(1H, d， J=3.4 Hz) , 8.02 (2H， m)， 8.16 (1H, d， J=4.4 Hz) , 8.29 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.00 (1H, s).
[0225]
実施例 36 5— (2— （3— （3— （メチルカルバモイル） プロピル） ゥレイ ド） ピリジン一 4 _ィルォキシ） 一 1 H—インドール _ 1 _カルボン酸 メチル アミ ド 4 - ((4_ (1—メチノレ力/レバモイノレ一 1 H—インドーノレ一 5—イノレオキシ） ピ リジン一 2—ィル） ァミノカルボニルァミノ） プチリック アシッド （150 mg， 0.36 ramol, 製造例 32— 1)、 メチルァミン塩酸塩 （49 mg, 0.73 mmol) を用い て実施例 8と同様の反応を行い、無色結晶として標記化合物 （107 mg, 0.25 ramol, 69 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.61 (2H， ra), 2.03 (2H, t， J=7.6 Hz) , 2.51 (3H， d, J=4.4 Hz) , 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.06 (2H， q, J=6.4 Hz), 6.50 (IH, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (IH, d， J=3.6 Hz) , 6.86 (IH, d， J=2.4 Hz) , 7.03 (1H， dd, J=2.4, 9.2 Hz), 7.36 (1H， d, J=2.4 Hz) , 7.71 (1H， m)， 7.87 (IH, d, J=3.6 Hz), 8.03 (2H， m)， 8.16 (IH, d, J=4.4 Hz) , 8.28 (IH, d, J=9.2 Hz) , 9.01 (IH, s).
[0226]
実施例 37 Nl—メチルー 5— (2- (ピロリジン一 1ーィルカルボニル) ァ ミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドール力ルポキサミ ド
製造例 5— 2で合成されたフヱニル N— (4— (1 - (メチルァミノ） 力ルポ エル一 1 H— 5—インドリル） ォキシ一2—ピリジル） -N- (フエノキシカル ボニノレ） カノレバメート （532mg， 1.02mraol) とピロリジン （0.42ral， 5. Ommol) か ら実施例 5と同様な手法により、 標記化合物 （265tng, 0.70mmol, 69%) を白色結 晶として得た。
MS Spectrum (ESI)： 380 (M+l), 759 (2M+1).
¾- MR Spectrum (DMSO - d6) δ (ppm)： 1.78-1.84 (4H, m), 2.83 (3H， d, J=4.5Hz) , 3.22-3.36 (4H, m) , 6.54 (1H， dd, J=2.3, 5.6Hz)， 6.67 (1H， d， J=3.6Hz), 7.03 (1H， dd, J=2.3, 8.7Hz), 7.35 (IH, d, J=2.3Hz) , 7.41 (1H， d, J=2.3Hz) , 7.87 (IH, d, J=3.6Hz)， 8.04 (IH, d, J=5.6Hz) , 8.16 (1H， m)， 8.28 (1H， t, J=8.7Hz) , 8.59 (IH, s).
[0227] 実施例 38 Nl—メチルー 5— （2— (ピペリジン一 1ーィルカルボニル） 了 ミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド
製造例 5— 2で合成されたフエニル N— (4- (1— (メチルァミノ） カルボ ニル一 1H— 5—^ fンドリル） ォキシ一 2—ピリジル） 一 N— (フエノキシ力ノレ ポニル） カノレバメート （463mg, 0.885mmol) とピペリジン （0.44ml， 4.4mmol) 力 ら実施例 5と同様な手法により、 標記化合物 （265mg， 0.674mraol, 76%) を白色結 晶として得た。
MS Spectrum (ESI)： 394 (M+l) , 787 (2M+1)
¾-丽 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.37-1.57 (6H， m), 2.83 (3H， d， J=4.4Hz) , 3.26-3.45 (4H, m)， 6.54 (IH, dd, J=2.4, 5.4Hz) , 6.67 (1H， d， J=3.4Hz) , 7.03
(IH, dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.30 (1H， d, J=2.4Hz)， 7.36 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.87 (1H， d， J=3.4Hz) , 8.05 (IH, d, J=5.4Hz) , 8.16 (IH, m)， 8.28 (IH, t, J=8.8Hz) , 9.05 (1H， s).
[0228]
実施例 39 N 1ーメチル一 5— (2 - ((4ーヒドロキシピペリジノ） 力ルポ二 ル） アミノー 4—ピリジル） ォキシ一 1 H_ 1—インドールカルボキサミ ド 製造例 29— 1で合成されたフエ-ル N— (4— （1一 （メチルァミノ） カル ボニル一 1 H— 5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） 力ルバメート (402mg, 1. Ommol)と 4ーヒドロキシピペリジンから実施例 27と同様な手法により標記ィ匕 合物 （86.7mg, 0.21mmol, 21.2%) を白色粉末として得た。
¾一匪 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppra)： 1.60—1.70 (2H， m), 1.75 (IH, m), 2.83 (3H, d, J=4.4Hz) , 2.95-3.01 (2H， m) , 3.55-3.65 (2H， m)， 3.71—3.76 (2H， m)， 4.64 (1H， d, J=4.0Hz) , 6.53 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.67 (IH, d, J=3.6Hz) , 7.03 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.32 (1H， d， J=2.4Hz) , 7.36 (1H， d， J=2.4Hz) , 7.87 (IH, d, J=3.6Hz), 8.06 (1H， d, J=5.6Hz) , 8.16 (1H， q, J=4.4Hz), 8.28 (IH, d, J=8.8Hz) , 9.10 (IH, s). [0229]
実施例 40 1^1 _メチル_5_ (2— （4ーォキソピペリジン一 1ーィルカル ボエル） アミノー 4_ピリジル） ォキシ一丄 H一丄—インドールカルボキサミド 製造例 5— 2で合成されたフエニル N— （4一 (1 - (メチルァミノ） カルボ 二ルー 1H— 5—インドリル） ォキシ一2—ピリジル） -N- (フエノキシ力ノレ ボニル） 力ルバメート （440mg, 0.841mmol) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （5 ml)に溶解させ、 トリェチルァミン （0.543ml, 3.90mmol) 4ーピペリ ドン塩酸塩 一水和物 （0.530g， 3.93mmol) を加えて 2時間攪拌し、 反応液を酢酸ェチルと水 で分配し有機層を濃縮して、 標記化合物 （0.202g, 0.496mmol, 59%) を無色ァモ ルファスとして得た。
— MR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 2.32 (4H, t, J=4.9Hz) , 2.82 (3H, d, J=4.3Hz) , 3.68 (4H， t, J=4.9Hz) , 6.55 (1H, dd, J=2.3, 5.6Hz) , 6.67 (1H， d, J=3.6Hz) , 7.03 (1H， dd, J=2.3, 8.6Hz)， 7.37 (2H, s)， 7.87 (1H, d, J=3.6Hz) , 8.09 (1H, d， J=5.6Hz) , 8.17 (1H, m)， 8.28 (1H, t, J=8.6Hz), 9.37 (1H, s) .
[0230]
実施例 41 5 - (2 - (((4ーヒドロキシー 4—メチルビペリジン一 1一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン _ 4一ィルォキシ） 一 1 H—インドールー 1一力 ルボン酸 メチルアミ ド
4ーヒドロキシ一 4—メチルビペリジン一塩酸塩 （508 mg， 3.83 mmol、 製造例 8 一 3)を N， N—ジメチルホルムアミ ド （8 ml)に溶解し、トリェチルァミン （2 ml) を加え、 室温で攪拌した。 ここにフエニル N— （4— (1一 (メチノレアミノ) カルボニノレー ： L H— 5—^ f ンドリロキシ） 一 2—ピリジル） -N- (フエノキシ カルボエル） カルバメ一ト （500 mg, 0.957 mmols 製造例 5— 2)をカ卩え、 室温で 8時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチル—水に分配し、 有機層を無水硫酸マグネ シゥムにて乾燥， 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （富士シリシ ァ B W— 300, 酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノールニ 20 ： 1〜： L 0 ： 1 ) にて精製した。得られたアモルファスにジェチルエーテル：ァセトン = 2： 1をカロ えて結晶化させ、 これを濾取、 ジェチルエーテルで洗浄、 通風乾燥することによ り、 無色結晶として標記化合物 （385 mg, 0.909 mmol, 95.0 %)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.08 (3H， s)， 1.33-1.40 (4H, m), 2.83 (3H， d, J=4.4 Hz) , 3.14 (2H， m), 3.63 (2H, m), 4.27 (IH, s), 6.53 (1H， dd, J=2.4,
5.6 Hz), 6.67 (IH, d， J=3.4 Hz) , 7.03 (IH, dd, J=2.4, 8.8 Hz)， 7.32 (1H， d, J=2.4 Hz) , 7.35 (IH, d， J=2.4 Hz) , 7.87, (IH, d， J=3.4 Hz), 8.06 (IH, d, J-5.6 Hz), 8.16 (IH, m)， 8.28 (1H， d, J=8.8 Hz), 9.04 (IH, s) .
[0 2 3 1]
実施例 4 2 N 1—メチル一 5— （2 _ ((4— ( 1—ヒ ドロキシー 1一メチル ェチル） ピぺリジノ） カルボニル) ァミノ _4_ピリジル） ォキシ一 1 H— 1-ィ ンドーノレカノレボキサミド
製造例 5 - 1で合成された N 1ーメチルー 5— ((2—アミノー 4—ピリジル） ォキシ） 一 1 H— 1一インドーノレカノレポキサミ ド （150mg, 0.53mmol) と 4ー （1 —ヒドロキシー 1ーメチルェチル） ピぺリジン (342mg, 2.39瞧 ol) から実施例 2
8と同様な手法により、 標記化合物 （71. lmg, 0.16mraol， 29.7%) を白色結晶とし て得た。
^-NMR Spectrum (DMSO - d6) δ (ppm)： 0.99 (6H, s), 1.03—1.09 (2H， m) , 1.30 (1H， m), 1.60-1.64 (2H， m) , 2.54-2.61 (2H， m), 2.83 (3H, d， J=4.4Hz) , 4.08 (1H， s)， 4.10-4.15 (2H, ra) , 6.53 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.67 (IH, d, J=3.6Hz) ,
7.03 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.32 (IH, d, J=2.4Hz)， 7.36 (IH, d， J=2.4Hz) , 7.87 (1H， d, J=3.6Hz) , 8.06 (IH, d, J=5.6Hz) , 8.16 (1H， q, J=4.0Hz) , 8.27 (IH, d, J=8.8Hz) , 9.04 (IH, s) .
[02 3 2]
4— (1ーヒドロキシ一 1—メチルェチル）ピぺリジンは以下の方法で合成した。 製造例 4 2- 1—ベンジル _4ーェトキシカルボ二ルビペリジン一 1一カルボ キシレート
4一エトキシカルポ-ルビペリジン (1.572g, 10. Oramol) をテトラヒ ドロフラン (50ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェチルァミン （2.79ml， 20.0mmol)、 ク ロロ炭酸べンジル （1.71ral, 12. Ommol) を滴下し、 室温でー晚撹拌した。 反応液 を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲル力ラムクロマ トグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) により精製し、 標記化 合物 （2.315g, 7.95mmol, 79.5%) を無色油状物として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (pptn)： 1.26 (3H， t, J=7.2Hz), 1.60—1.70 (2H， m) , 1.80-2.00 (2H, m), 2.46 (1H, ra)， 2.80-3.00 (2H， m)， 4.00—4.20 (2H， m), 4.15 (2H， q, J=7.2Hz) , 5.13 (211， s), 7.29-7.38 (5H， m).
[02 3 3]
製造例 4 2— 2 ベンジル 4一 （ 1—ヒ ドロキシ一 1—メチルェチル） ピぺリ ジン一 1一力ノレポキシレート
製造例 4 2 - 1で合成されたべンジノレ 4—ェトキシカルポ二ルビペリジン一 1 一カルボキシレート (2.315g， 7.95mmol) を窒素雰囲気下、 テトラヒ ドロフラン (25ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下にメチルマグネシウムプロミ ド （0.93M) テト ラヒ ドロフラン溶液 （32.5ml， 30.2mmol) を滴下し、 室温にてー晚攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルと飽和塩化ァンモニゥム水溶液で分配し、 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲル力ラムクロ マトグラフィー （溶出液,；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) により精製し、 標記 化合物 (1.786g, 6.44ramol, 81.0%) を無色油状物として得た。
¾一雇 R Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.18 (6H， s)， 1.18—1.27 (2H， m), 1.40—1.48 (1H， m), 1.74-1.78 (2H, m)， 2.60-2.80 (2H, m), 4.20-4.40 (2H， m) , 5.13 (2H, s)， 7.27—7.37 (5H， m).
[02 34] 製造例 4 2— 3 4— （1—ヒドロキシ _ 1ーメチルェチル） ピぺリジン 製造例 42— 2で合成されたべンジル 4— (1ーヒドロキシー 1ーメチルェチ ノレ） ピぺリジン一 1 _カ^/ボキシレート （1.786g, 6.44mmol) を窒素雰囲気下、 メタノール （100ml) に溶解させ、 1 0%パラジウム オン カーボン （50%ゥ エツト、 1.37g) を加え、 系内を常圧水素置換して一晩攪拌した。 系内を窒素置換 後、 触媒をろ過、 メタノールで洗浄し、 ろ液、 洗液あわせて溶媒留去し、 減圧下 に乾燥することにより、 標記化合物 （922mg， 6.44mmol, 定量的） を淡灰色結晶と して得た。
XH- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.18 (6H, s), 1.26-1.42 (3H, m), 1.74-1.80 (211, m), 2.57-2.64 (2H, m)， 3.14-3.22 (2H, m) , 3.48 (1H， s).
[02 3 5]
実施例 43 5— （2— （（（4— (3—メチルカルバモイルプロピル） ピペリジ ン一 1一ィル） 力ルポニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H—イン ドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド
4一 （1— ((4一 （1ーメチルカルバモイルー 1 H—インドール— 5—ィルォキ シ） ピリジン一 2 fル） ァミノ力ルポエル） ピぺリジン一 4—ィル) プチリッ ク アシッド（170mg， 0.35mmol) を N, N—ジメチノレホノレムアミ ド （7.0 ml) に 溶解し、 ここにメチルァミン塩酸塩 （48 mg, 0.71 mmol)、 ベンゾトリアゾール 一 1一^ fルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへキサフルォロホスフ エート （314 mg, 0.71 mmol)、 トリェチルァミン （0.35 ml) を加え， 室温で 2時 間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー水で分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 シリカゲルカラムクロマト （富 士シリシァ NHシリカゲル、へキサン一酢酸ェチルーメタノール系）にて精製し、 得られたアモルファスに少量のァセトン、 酢酸ェチルを加えた後ジェチルエーテ ルにて希釈、固形物を濾取、ジェチルエーテルで洗浄、通風乾燥することにより、 無色アモルファスとして標記化合物 （30 mg, 0.061 mmol, 17 %) を得た。 -腿 Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 0.87—1.00 (2H， m), 1.13 (2H, ra) , 1.33 (1H， m), 1.46 (2H, m), 1.57 (2H, m)， 1.99 (2H, t, J=7.4 Hz) , 2.52 (3H, d， J=4.4 Hz), 2.65 (2H， m)， 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz) , 4.03 (2H, m), 6.53 (1H， d， J二 6.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.03 (1H， d， J=9.0 Hz) , 7.31 (1H, s)， 7.35 (1H， s), 7.66 (1H, m), 7.87 (1H， d, J=3.4 Hz) , 8.06 (1H, d, J=4.0 Hz) , 8.16 (1H， d, J=4.0 Hz) , 8.27 (1H. d. J=9.0 Hz), 9.05 (1H， s).
[0236]
出発原料は以下のように合成した。
製造例 43— 1 t e r t—ブチル 4- (3—ェトキシカルポニルプロピル） ピペリジン一 1一力ノレポキシレート
国際公開第 02/32872号パンフレッ ト記載の t e r t—ブチル 4一 （2 一 （トルエン一 4 _スルホニルォキシ） ェチル） ピぺリジン一 1一カルボキシレ 一ト （7.55 g, 19.7mmol、 CAS No. 891 51—45— 1) をエタノーノレ に溶角 し、マロン酸ジェチノレ （3.3ml， 21.3mmol)、 ナトリウムエトキシド （1.45 g, 21.3 mmol) を加え、 窒素雰囲気下 2. 5時間加熱還流した。 室温まで放冷後 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。これをジメチルスルホキシド （20 ml) に溶解し、 リチウムクロライド （1.7g， 40,ol), 水 （0.36 ml, 20 mmol) を 加え、 185°Cにて 1. 5時間， さらに 195°Cにて 2時間加熱攪拌した。 室温まで放 冷後， 反応液を酢酸ェチルー飽和食塩水に分配、 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロ マト （富士シリシァ BW— 300、 へキサン一酢酸ェチル系） にて精製し、 淡黄 色油状物として標記化合物 （2.60 g， 8.7瞧 ol， 43 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.02-1.13 (2H, m)， 1.23-1.29 (5H， m), 1.39 (1H, m)， 1.45 (9H, s)， 1.62—1.69 (4H, m), 2.29 (2H， t, J=7.4 Hz), 2.67 (2H， m)， 4.07 (2H， m)， 4.13 (2H， q, J=7.2 Hz). [02 3 7]
製造例 43— 2 ェチル 4一 (ピペリジン _ 4一ィル) プチレート
t e r t—プチノレ 4- (3ーェトキシカノレポ二ノレプロピノレ） ピペリジン一 1一 カルボキシレート （1.2g， 4. Ommol、製造例 4 3— 1) をトリフルォロ酢酸 （3.0 ml) に溶解し、 室温にて 20分間攪拌した。 これを減圧下濃縮、 さらにトルエン 共沸し、 得られた残渣を酢酸ェチルー飽和重曹水に分配、 有機層を無水硫酸マグ , ネシゥムで乾燥した。 さらに水層を減圧下濃縮、 乾固させ、 得られた固形物をテ トラヒドロフランに懸濁させ、 不溶物を濾去し、 先の有機層と合わせた。 これを シリカゲルカラムクロマト （富士シリシァ NH、 へキサン一酢酸ェチルーメタノ ール系） で精製し、 黄色油状物として標記化合物 （1.15 g， 定量的）を得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.26 (3H, m), 1.28—1.37 (2H， ra), 1.40—1.52 (3H， m), 1.64 (2H, ra) , 1.86 (2H， m)， 2.29 (2H, t， J=7.4 Hz), 2.82 (2H， m)， 3.35 (2H, m), 4.13 (2H, m).
[02 3 8]
製造例 4 3— 3 5— (2- (((4一 ( 3—エトキシカルボニルプロピル) ピぺ リジン一 1—ィル) カルボ-ル） ァミノ） ピリジン _ 4一ィルォキシ） 一 1 H— ィンドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド
ェチル 4_ (ピペリジン一 4 _ィル） ブチレート（650 mg, 2.0 mmol、 製造例 4 3- 2) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （3.35ml) に懸濁させ、 フエ-ル N 一 （4— (1一 （メチノレアミノ） 力ルポエルー 1 H— 5—インドリロキシ） 一 2 一ピリジル） 一 N— (フエノキシ力ルポニル） 力ルバメート (350 mg, 0.67 mmol、 製造例 5— 2)"を加え、室温で 1時間攪拌した。反応溶液を酢酸ェチルー水に分配 し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマト （富士シリシァ BW— 3 00、 へキサン一酢酸ェチル一メタノー ル系） にて精製し、淡黄色油状物として標記化合物 （271 mg， 0.54 ramol, 80%) を 得た。 ¾ -雇 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.05-1.16 (2H， m), 1.22-1.28 (5H, m)， 1.43 (1H， m)， 1.62 (2H, m), 1.71 (2H, m)， 2.27 (2H, t, J=7.4 Hz) , 2.80 (2H， m)， 2.95 (3H， d， J=4.4 Hz), 3.99 (2H， m)， 4.12 (2H， q, J=7.2 Hz) , 6.09 (1H， d， J=4.4 Hz) , 6.46 (1H, d， 3.4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz) , 7.04 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.24 (1H， s), 7.28 (1H， d, J=2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J=3.4
Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.03 (1H， d， J=5.6 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz) .
[0239]
製造例 43-4 4一 （1— ((4一 ( 1ーメチルカルバモイルー 1 H—インドー ル一5 fルォキシ） ピリジン一 2—ィル） ァミノカルボニル） ピぺリジン一 4 一ィル） プチリック アシッ ド
5 - (2 - ((4一 （3—エトキシカルポニルプロピル） ピぺリジン一 1ーィルカ ノレポニノレ） ァミノ） ピリジン一 4一イノレオキシ） 一 1 H—インドーノレ一 1一力ノレ ボン酸 メチルアミ ド（271 mg, 0.54隨 ol、 製造例 43-3) をテトラヒ ドロフ ラン （3.0 ml)、メタノール （1.5 ml) に溶解し、室温で 4 N水酸化リチウム （0.54 ml) を加え、 室温で 3. 5時間攪拌した。 ここに室温で攪拌下 1 N塩酸 （2.2 ml) を加え、 析出した結晶を濾取、 水、 ジェチルエーテルで順次洗浄後、 通風乾燥す ることにより、 無色結晶として標記化合物 （170 mg, 0.35 mmol, 66 %) を得た。 ¾ー應 R Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 0.93 (2H， m) , 1.16 (2H, m)， 1.36 (1H, m) , 1.47 (2H， m), 1.58 (2H, m), 2.15 (2H， t, J=7.4 Hz)， 2.66 (2H， m), 2.83 (3H, d, J=4.2 Hz) , 4.02 (2H， m)， 6.53 (1H， d, J=6.0 Hz) , 6.67 (1H, d， J=3.4 Hz),
7.03 (1H， d, J=9.2 Hz) , 7.31 (1H, s), 7.35 (1H, s)， 7.86 (1H， d， J=3.4 Hz) , 8.05 (1H， d， J=6.0 Hz) , 8.15 (1H， d, J=4.2 Hz) , 8.27 (1H, d， J=9.2 Hz) , 9.02 (1H, s).
[0240]
実施例 44 5— （2— （（（4— ( 3一力ルバモイルプロピル) ピぺリジン一 1 一ィル）—カルボエル） —ァミノ） —ピリジン一 4—ィルォキシ） 一 1H—インドール - 1—カノレポン酸 メチルァミ ド
4― (ピペリジン一 4一ィル) ブタンアミ ド (547 mg, 1.41 ramol) を N, N—ジ メチルホルムァミ ド (3 ml) に溶解し、 フエニル N— (4- (1一 (メチルァ ミノ） カルボニル— 1 H—5—インドリ口キシ) 一 2—ピリジノレ) -N- (フエ ノキシカルボニル） 力ルバメート (210 mg, 0.402 mmol、 製造例 5— 2) を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルー水に分配し、 有機層を無水 硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト （富 士シリシァ NH：、 酢酸ェチル一メタノール系） にて精製した。 得られたァモルフ ァスにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 少量のエタノールに懸濁させた後 へキサンで希釈した。 結晶を濾取、 ジェチルエーテルで洗浄、 通風乾燥すること により、 無色結晶として標記化合物 （157 mg， 0.328 mraol, 81.7 %) を得た。 ¾ー丽 R Spectrum (DMSO— d6) 8 (ppm)： 0.87—1.00 (2H， m), 1.10—1.16 (2H, m), 1.35 (1H, m), 1.42-1.50 (2H, m) , 1.58 (2H, ra), 1.98 (2H, t, J=7.4 Hz)， 2.65 (2H, m), 2.83 (3H, d， J=4.0 Hz) , 4.03 (2H, m), 6.53 (1H， dd， J=2.0, 5.6 Hz), 6.67 (2H, m), 7.03 (1H， dd, J=2.0, 9.0 Hz), 7.20 (1H, s)， 7.31 (1H, d, J=2.0 Hz) ,
7.35 (1H, d， J=2.0 Hz) , 7.87 (1H, d， J=3.2 Hz) , 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.16 (1H， m), 8.28 (1H, d, J=9.0 Hz) , 9.05 (1H， s) .
[0241]
出発原料は以下のように合成した。
製造例 44-1 t e r t— ブチル 4一 （ 3—力ルバモイルプロピル） ピペリ ジン一 1一力/レポキシレート
t e r t—プチル 4 - ( 3—エトキシカルボニルプロピル) ピペリジン一 1一 カルポキシレート （0.60 g， 2. Ommol、製造例 43— 1)とホルムアミ ド （0.27 ml， 6.7ramol)を N, N—ジメチルホルムアミ ド （1.0 ml) に溶解させ、 100°Cで加 熱攪拌下ナトリウムエトキシド （0.095 g， 1.4 mmol)を加え、 窒素雰囲気下 10 0°Cで 2時間加熱攪姅した。 室温まで放冷後、 反応溶液を水一酢酸ェチルに分配 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧下留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト （溶出液；へキサン一酢酸ェチル = 9 5 : 5-85 : 15)にて精製し、無色油状物として標記化合物 （0.38 g, 1.4 mraol, 70 %) を得た。
¾-匪 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.03-1.14 (2H， m), 1.26-1.31 (2H, m)，
1.35-1.45 (1H, ra), 1.46 (9H， s)， 1.63-1.71 (4H, m)， 2.22 (2H, t, J=7.6 Hz)， 2.67 (2H, m), 4.07 (2H， brs), 5.30 (1H, brs), 5.39 (1H, brs).
[0242]
製造例 44— 2 4— (ピペリジン一 4一ィル) ブタンアミ ド
t e r t—ブチル 4一 （ 3—力ルバモイルプロピル） ピぺリジン一 1一力ルポ キシレート （0.38g， L4mtnol、 製造例 44— 1 ) をトリフルォロ酢酸 （2 ml) に 溶解し、室温にて 20分間攪拌した。これを減圧下濃縮、さらにトルエン共沸し、 得られた残渣をテトラヒドロフラン一飽和重曹水に分配、 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、これを減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（富 士シリシァ NH, 酢酸ェチル一メタノール系） で精製し、 淡黄色油状物として標 記化合物 (0.55 g， 定量的）を得た。
¾ -雇 R Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 0.90-1.01 (2H， m)， 1.09-1.15 (2H, m)， 1.26 (1H, m), 1.45 (2H, m) , 1.55 (2H, ra), 1.98 (2H, t， J=7. Hz) , 2.43 (2H, m), 2.91 (2H, m), 6.65 (1H, s), 7.20 (1H， s) .
[0243]
実施例 45 5— （2— ((4— ((ピロリジン一 1—ィル) 力ルポニル） ピペリ ジン一 1—ィル） 力ルポニルァミノ） ピリジン _ 4一ィルォキシ） 一 1H— ^ f ン ドール一 1—カルボン酸 メチルァミ ド
製造例 5— 2で合成された フユニル N— (4- (1一 （メチルァミノ） カルボ 二ルー 1 H— 5—インドリロキシ） 一 2—ピリジル） -N- (フエノキシカルボ
-ル） 力ルバメート （157 rag, 0.300 mmol) および実施例 21と同様な方法で N 一べンシロキシカルボ二ルイソニペコチン酸とピロリジンより得られる （ピペリ ジン一 4一ィル） 一 （ピロリジン一 1一ィル） メタノン （328 mg, 1.50 mmol) か ら実施例 5と同様な手法により標記化合物 （134 rag, 0.273 mmol, 91 %) を白色 結晶として得た。
XH-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppra)： 1.35-1.48 (2H, m), 1.56-1.65 (2H, m),
1.71-1.80 (2H, m)， 1.82-1.91 (2H， m) , 2.61 (1H, m)， 2.73-2.84 (2H， ra), 2.85 (3H， d, J = 4.4 Hz), 3.22-3.28 (2H, ra) , 3.44-3.50 (2H, m) , 4.04-4.12 (2H, m), 6.56 (1H, d， J = 6.0 Hz), 6.69 (1H， d, J = 3.6 Hz), 7.06 (1H, dd， J = 2.4， 9.2 Hz) , 7.34 (1H， s), 7.38 (1H, d， J = 2.4 Hz), 7.89 (1H, d， J = 3.6 Hz), 8.09 (1H， d， J = 6.0 Hz), 8.18 (1H， q, J = 4.4 Hz), 8.30 (1H， d, J =
9.2 Hz), 9.16 (1H， s).
[0244]
実施例 46 Nl—メチルー 5— （2— (((4— (ピロリジン一 1一ィル） ピぺ リジン一 1一^ fル） カルボ-ル） ァミノ） ピリジン _ 4一ィルォキシ） 一 1H— 1一インドールカルボキサミ ド
フエ二ノレ N— (4— （1— (メチノレアミノ） カルボ二ルー 1 H— 5—インドリ ノレ） ォキシ一 2—ピリジル） カルバメ一ト （121mg, 0.30mmol、製造例 29— 1) と 4一 （1一ピロリジュル） ピぺリジンから実施例 27と同様な手法により標記 化合物 （88.5mg, 0.19mmol, 63.8%) を白色結晶として得た。
N1—メチル一 5— (2— (((4— （ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1— ィノレ） カノレポ二ノレ） ァミノ） ピリジン一 4 _イノレオキシ） ― 1 H- 1一インドー ルカルポキサミ ドは以下の方法でも合成できる。
製造例 5— 2で合成されたフエニル N— (4- (1一 （メチルァミノ） カルボ ニル一 1 H— 5—インドリロキシ) —2—ピリジル） 一 N— （フエノキシ力ルポ ニル） 力ルバメート (12. lg， 23.2mmol) を N， N—ジメチルホルムアミ ド（150ml) に溶解し、 4一 （ 1 _ピロリジニル） ピぺリジン（14.4g, 93.3mmol)を加えて室温 にて 16時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水に て洗浄した後、 残渣およそ 100mlまで濃縮して 5 °Cにて終夜放置して析出した結 晶を濾取して、 酢酸ェチルにて洗い、 標記化合物 （7.8g， 16.9mmol, 73%) を白色 結晶として得た。
¾ -蓮 R Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 1.20-1.33 (2H， m), 1.60—1.70 (4H, m),
1.70-1.80 (2H， m), 2.40-2.60 (5H， ra) , 2.77-2.84 (5H, m), 3.90—4.00 (2H, m) , 6.54 (1H, dd， J=2.4, 5.6Hz) , 6.67 (1H， d, J=3.6Hz) , 7.03 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.31 (1H， s)， 7.35 (1H, d, J=2.4Hz) , 7.87 (1H， d, J=3.6Hz)， 8.06 (1H, d, J=5.6Hz)， 8.16 (1H， m), 8.28 (1H, d， J=8.8Hz) , 9.11 (1H， s).
[0245]
実施例 47 1^ 1—メチル_5— （2— （（（4— (ピペリジン一 1一ィル） ピぺ リジン一 1—ィル） カルボエル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1H— 1—インドーノレカノレポキサミ ド
フエニル N— （4一 （1— (メチルァミノ） カルボニル一 1 H— 5—インドリ ル） ォキシ一 2 _ピリジル) 力ルバメート (121mg， 0.30瞧 ol、 製造例 29— 1 ) と 4ーピペリジノピぺリジンから実施例 2 7と同様な手法により標記化合物
(94.6mg, 0.20mmol, 66.2%) を白色結晶として得た。
N 1—メチルー 5 - (2— （（（4一 （ピペリジン一1—ィル） ピぺリジン一 1一 ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4 _ィルォキシ） 一 1H— 1—インドー ルカルポキサミ ドは以下の方法でも合成できる。
製造例 5— 2で合成されたフエニル N— (4— (1— （メチルァミノ） カルボ 二ルー 1 H— 5—インドリロキシ） 一 2—ピリジル） 一 N— (フエノキシカルボ ニル） 力ルバメート (15.5g, 29.7mmol) を N, N—ジメチルホルムアミ ド（180ml) に溶解し、 4ーピペリジノピぺリジン （20.0g, 119ramol)を加えて室温にて 9時間 攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄した 後、 残渣およそ 100mlまで濃縮して 5°Cにて終夜放置して析出した結晶を濾取し て、 酢酸ェチルにて洗い、 標記化合物 （4.0g, 8.4mmol, 28%) を白色結晶として 得た。
^-NMR Spectrum (DMS0_d6) 8 (ppm)： 1.20-1.65 (10H, m), 2.31-2.40 (5H, ra)， 2.66 (2H， m)， 2.83 (3H, d, J=4.4Hz) , 4.08 (2H， m), 6.53 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz) , 6.67 (IH, d， J=3.6Hz) , 7.03 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz)， 7.31 (1H， d, J=2.4Hz) ,
7.35 (IH, d, J=2.4Hz) , 7.87 (1H， d, J=3.6Hz) , 8.06 (IH, d, J=5.6Hz) , 8.16 (IH, q, J=4.4Hz) , 8.28 (1H， d， J=8.8Hz) , 9.09 (IH, s) .
[0246]
実施例 48 Nl—メチル _5— （2— （（4ーェチルビペラジン一 1一ィル） 力 ノレボニノレ） アミ ノー 4一ピリジノレ) ォキシ _ 1 H— 1一インドーノレカノレポキサミ 上
フエ二ノレ N— （4一 （1一 （メチノレアミノ） 力ルポニノレー 1 H— 5—インドリ ル） ォキシ一 2—ピリジル） カルバメ一ト （121mg， 0.30tmnol、 製造例 29— 1) と 1ーェチルビペラジンから実施例 27と同様な手法により標記化合物（73.2mg， 0.17mmol, 57.8%) を白色粉末として得た。
¾— NMR Spectrum (應 SO- d6) δ (ppm)： 0.97 (3H, t, J=7.2Hz) , 2.25-2.32 (6H， m)， 2.83 (3H, d, J=4. OHz) , 3.20—3.40 (4H, m)， 6.55 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.67 (IH, d， J=3.6Hz) , 7.04 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz)， 7.31 (IH, d， J=2.4Hz) , 7.36 (IH, d, J=2.4Hz), 7.87 (IH, d, J=3.6Hz), 8.07 (IH, d, J=5.6Hz), 8.16 (IH, q, J=4. OHz) , 8.28 (1H， d， J=8.8Hz)， 9.13 (IH, s) .
[0247]
実施例 49 N 1ーメチルー 5— (2— ((4— （2—ヒ ドロキシェチル） ピペラ ジン一 1一ィル） 力ルポエル） アミノー 4 _ピリジル） ォキシ一1H— 1—イン ドールカルボキサミ ド
フエニル N— （4— (1— (メチルァミノ） カルボニル一 1H— 5—^ f ンドリ ル） ォキシ一2—ピリジル） 力ルバメート （150mg， 0.37匪 ol、 製造例 29— 1 ) と 1一 （ 2—ヒドロキシェチル） ピペラジンから実施例 27と同様な手法により 標記化合物 (97.6mg, 0.22瞧。 1, 59.7%) を淡桃色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.30-2.40 (6H, m), 2.83 (3H， d, J=4. OHz), 3.20-3.40 (4H, m)， 3.46 (2H, m), 4.39 (IH, t， J=5.6Hz) , 6.55 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz)， 6.67 (1H， d， J=3.6Hz) , 7.03 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz)， 7.31 (1H， d，
J=2.4Hz) , 7.35 (IH, d， J=2.4Hz) , 7.87 (IH, d, J=3.6Hz), 8.06 (IH, d, J=5.6Hz), 8.16 (1H， q, J=4. OHz) , 8.27 (1H， d， J=8.8Hz), 9.12 (1H， s) .
[0248]
実施例 50 Nl _メチル一 5— (2- ((3—メチルスルホニルプロピルアミ ノ） 力ルポニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボ キサミド
N1—メチル一 5— (2—ァミノ _4一ピリジル） 才キシ一 1 H— 1一インドー ルカルボキサミ ド （150mg， 0.53mmol、 製造例 5— 1 ) と 3—メチルスルホエルプ 口ピルァミン ヒ ドロクロリ ド （410mg， 2.36mmol) から実施例 28と同様な手法 により、 標記化合物 （166.8mg， 0.37mmol, 70.5%) を白色結晶として得た。
¾一顧 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.70—1.90 (2H, m), 2.83 (3H, d, J=4.4Hz), 2.94 (3H, s)， 3.04-3.09 (2H, m), 3.17-3.24 (2H, ra), 6.52 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.67 (1H， d, J=3.6Hz) , 6.86 (1H， s)， 7.03 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.36 (1H， s), 7.87 (IH, d， J=3.6Hz) , 8.03 (1H， d， J=5.6Hz)， 8.10-8.17 (2H， m)， 8.28 (IH, d， J=8.8Hz), 9.07 (1H， s) .
[0249]
実施例 51 N 1—メチル一 5— （2— （（4一（2—ジメチルァミノァセチル） ピぺラジン一 1一ィル) カルボエル） アミノー 4一ピリジノレ) ォキシ一 1H— 1 一インドーノレ力ノレボキサミ ド
N1—メチルー 5— （2—ァミノ一 4 _ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドー ルカルポキサミ ド （150mg， 0.53mmol、 製造例 5— 1) と 1_ (2—ジメチルァミ ノァセチル）ピぺラジン（500rag， 2.92mraol)から実施例 28と同様な手法により、 標記化合物 (189.8mg, 0.40瞧 ol, 74.5%) を白色粉末として得た。
- NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppra)： 2.14 (6H, s)， 3.04 (3H， d， J=4. OHz) , 3.29 (2H， s)， 3.20-3.49 (8H， m)， 6.56 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.67 (1H， d, J=3.6Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.30 (1H， d， J=2.4Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4Hz) ,
7.87 (1H, d, J=3.6Hz) , 8.08 (1H， d， J=5.6Hz) , 8.16 (1H， q, J=4. OHz) , 8.28 (1H, d， J=8.8Hz)， 9.24 (1H， s).
[0250]
1一 (2—ジメチルアミノアセチル) ピペラジンは以下の方法で合成した。
製造例 51— 1 ベンジル 4一 ( 2—ジメチルァミノァセチル） ピぺラジン一
1—カノレポキシレート
ベンジノレ ピぺラジン一 1—カノレバメ一ト （2.203g, 10. Ommol) をテトラヒ ドロ フラン （50ml) に溶解させ、 2—ジメチルアミノアセテイク ァシド （1.24g, 12. Ommol)、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル）カルポジィミド ヒ ドロクロリ ド （2.30g， 12. Ommol), 1ーヒ ドロキシー 1 H—べンゾトリァゾーノレ 一水和物 （1.84g， 12. Ommol)、 トリェチルァミン （3.35ml， 24. Ommol) を加えて 室温で 7時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 NHシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（溶出液；酢酸ェチル：へキサン =3： 1)により精製し、標記化合物（954mg, 3.12mmol, 31.2%) を無色油状物として得た。
¾-固 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.26 (6H, s)， 3.11 (2H, s)， 3.45-3.65 (8H， m), 5.15 (2H， s)， 7.32—7.38 (5H， m).
[0251]
製造例 51— 2 1— （2—ジメチルァミノァセチル） ピペラジン
製造例 5 1 - 1で合成されたべンジノレ 4— ( 2ージメチルァミノァセチル） ピ ペラジン一 1—力ルバメート （954mg, 3.12mmol) を窒素雰囲気下、 メタノール
(50ml)に溶解させた後、 10 %パラジウム オン カーボン（ 50 %ウエット、 665mg) を加え、系内を常圧水素置換して一晩攪拌した。 系内を窒素置換後、触媒 をろ過、 メタノールで洗浄し、 ろ液、 洗液あわせて溶媒留去し、 減圧下に乾燥す ることにより、標記化合物（508mg, 2.97mmol, 95.0%) を無色油状物として得た。 ^- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.28 (6H, s)， 2.80—2.88 (4H, m)， 3.11 (2H, s), 3.52-3.62 (4H, m).
[0252]
実施例 52 Nl—メチル一5—（2— ((4—シクロへキシルビペラジン一 1一 ィノレ） カルボ-ル） アミノー 4—ピリジル） ォキシ一 1 H_ 1—インドールカル ボキサミ ド
フエニル N— (4— ( 1― (メチルァミノ） カルボ二ルー 1 H— 5—インドリ ノレ） ォキシ一 2—ピリジル） カルバメ一ト （150mg, 0.37ramol、 製造例 29— 1) と 1—シク口へキシルピペラジンから実施例 27と同様な手法により標記化合物 (121.3rag, 0.25mmol, 68.2%) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.00-1.20 (6H, m)， 1.53 (2H, m), 1.60-1.80 (4H, ra), 2.19 (2H, m) , 2.30-2.45 (5H， m) , 2.83 (3H， d, J-4.0Hz), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.67 (1H, d， J=3.6Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4Hz), 7.35 (1H, d， J=2.4Hz) , 7.87 (1H， d, J=3.6Hz), 8.06 (1H， d， J=5.6Hz) , 8.16 (1H, q, J=4.0Hz) , 8.27 (1H， d， J=8.8Hz) , 9.09 (1H, s).
[0253]
実施例 53 N4- (4一 （1一 （メチルァミノ） カルボ二ルー 1 H— 5—イン ドリノレ） ォキシ一 2—ピリジノレ） 一 4一モノレホリンカノレポキサミ ド
フエニル N— (4- (( 1 - ((メチルァミノ） カルボニル) ― 1 H- 5—イン ドリノレ） ォキシ） 一 2—ピリジル） 力ルバメート （121mg， 0.30瞧 ol、 製造例 29 一 1) とモルホリンから実施例 27と同様な手法により標記化合物 （58.6mg, 0.15mraol, 49.4%) を白色粉末として得た。
N4- (4- (1— (メチノレアミノ） カルボニル一 1 H— 5 _インドリル） ォキ シー 2—ピリジル） _ 4一モルホリンカルポキサミ ドは以下のようにしても合成 できる。
製造例 5— 2で合成されたフエニル N— （4一 （1— (メチルァミノ） カルボ 二ルー 1 H— 5—インドリロキシ） 一2—ピリジノレ） -N- (フエノキシカルボ ニル） 力ルバメート （20 g, 38 mmol) を N, N—ジメチルホルムアミ ド（190 ml) に溶解し、 モルホリン （13.3 mg， 153 mmol)を加えて室温にて 9時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を飽和食塩水にて洗浄、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェチルと少量のテ トラヒドロフランに溶解し、シリカゲルろ過し、酢酸ェチル、ついで酢酸ェチル： メタノール =20 : 1、 10 : 1、 5 ： 1を順次流し、 濾液を減圧下濃縮した。 これをジェチルエーテル （40tnl) に溶解し、 ここにへキサン（200 ml)を加え、 出 てきたァメ状の不溶物を除去し、 残りの溶液を再度減圧下濃縮した。 残渣を酢酸 ェチル （300 ml)に溶解させ、 室温にて放置した。 結晶が析出した後これを濾取、 酢酸ェチルで洗浄後乾燥し、 標記化合物の粗結晶 （10.3 g)を得た。 このうち 9 g をテトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （各 3 ml) に懸濁させ、 これをエタノール （60 ml)で希釈し、 結晶を濾取、 エタノールで洗浄後乾燥し、 無色結晶として標記化合物 （7.70 g， 19 mmol) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.83 (3H， d, J=4.4Hz) , 3.34-3.38 (4H， m)，
3.50-3.53 (4H, m) , 6.56 (1H， dd， J=2.4, 5.6Hz) , 6.67 (1H， d， J=3.6Hz) , 7.04 (1H， dd， 1=2.4, 8.8Hz), 7.31 (1H, d， J=2.4Hz) , 7.36 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.87 (1H， d, J=3.6Hz) , 8.08 (1H, d, J=5.6Hz) , 8.17 (1H， q, J=4.4Hz), 8.28 (1H, d， J=8.8Hz) , 9.19 (1H， s) .
[0254]
実施例 54 — N 1—メチルー 5— (2 - (( 1 , 1ージォキソチオモルホリン一 4 ーィルカルポニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1H— 1一インドー ルカルボキサミ ド
フエ-ル N— (4— （1— (メチルァミノ） カルボ二ルー 1 H— 5—インドリ 口キシ)— 2—ピリジル）一 N— (フエノキシカルボニル）カルバメート （150 mg， 0.287匪。1、製造例 5 _ 2)を N, N—ジメチルホルムアミ ド （1.5 ml)に溶解し、
5 N水酸化ナトリゥム水溶液 （0.29 ml), 1， 1ージォキソチオモルホリン塩酸 塩 （246 rag, 1.44 ramol)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチル 一水に分配し、 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥、 減圧下濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマト （富士シリシァ BW— 300、 乍酸ェチル） にて精製 した。 これにジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 これを懸濁、 濾取、 ジェチ ルエーテルで洗浄、通風乾燥することにより、無色結晶として標記化合物 （100 mg, 0.226 mmol, 78.5 %)を得た。
XH- MR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm): 2.83 (3Η， d, J=3.6 Hz) , 3.10 (4H, m), 3.81 (4H， m)， 6.57 (1H， dd, J=l.2, 5.6 Hz), 6.67 (1H， d, J=3.2 Hz) , 7.03 (1H， dd, J=2.0, 9.2 Hz), 7.32 (1H， m), 7.36 (1H, d， J=2.0 Hz) , 7.87 (1H， d， J=3.2 Hz),
8.09 (1H， d, J=5.6 Hz) , 8.16 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.28 (1H， d, J=9.2 Hz) , 9.54 (1H， s).
[0255]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 54— 1 t e r t—ブチル チオモルホリン一 4一カルボキシレート チオモルホリン （5.0 ml, 53瞧 ol)をテトラヒ ドロフラン （200 ml)に溶解し、 ト リエチルァミン （8.1 ml, 58 mmol)を加え、 室温で攪拌した。 ここに、 t e r t 一ブトキシカルボニル ジカーボネート （13.3 ml, 58 mmol)を加え、 室温で 10 時間攪拌した。 これを減圧下濃縮し、 シリカゲルカラム （溶出液；へキサン：酢 酸ェチル = 80 ： 20〜75 ： 25〜70 ： 30) にて精製し、 無色結晶として 標記化合物 (10.4 g， 51 mraol)を得た。 ¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.46 (9H， s), 2.57 (4H， m), 3.69 (4H, ra).
[0256]
製造例 54— 2 t e r t—ブチル 1, 1ージォキソチオモルホリン一 4一力 ノレボキシレート
t e r t—ブチル チオモルホリン一 4一カルボキシレート（1.91 g， 9.42 mmol) をジクロロメタン （50 ml)に溶解し、 水冷浴冷却、 攪拌、 窒素雰囲気下 m—クロ 口過安息香酸 （5.0 g， 19mm0l)を徐々に加え、 その後、 室温にて 1 2時間攪拌し た。 飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えしばらく攪拌した後、 酢酸ェチルで抽 出、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 これを減圧下濃縮した。 得られた結晶トリェチルァミン （8. l ml， 58 mmol)を加え、 室温で攪拌した。 こ こに t e r t一ブトキシカノレポエノレ ジカーボネート （13.3 ml, 58 mmol)をカロえ、 室温で 10時間攪拌した。 これを減圧下濃縮し、 得られた結晶をジェチルエーテ ル：エタノール = 10 ： 1に懸濁させた後濾取、 ジェチルエーテルで洗浄、 通風 乾燥することにより、 無色結晶として標記化合物 （2.03 g, 8.63 mmol, 91.6 %) を得た。
¾ -丽 Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.40 (9H, s)， 3.09 (4H, t， J=5.2 Hz) , 3.72 (4H， t, J=5.2 Hz) .
[0257]
製造例 54— 3 チオモルホリン 1， 1ージォキシド 一塩酸塩
t e r t—プチノレ 1, 1一ジォキソチォモノレホリ ン一 4一力ノレポキシレート
(2.03 g， 8.63 mmol)を塩酸メタノール 10 (20 ml, 東京化成工業株式会社より 購入）、 テトラヒドロフラン （20 ml)に溶解し、 室温で攪拌下、 塩酸 （4.0 ml)を 加え、室温で 3時間攪拌した。これを減圧濃縮し、得られた結晶にメタノール （20 ml)、テトラヒドロフラン （20 ml) 、塩酸 （4.0 ml)を加えた。さらにここに水 （10 ml)を加えて完全に溶解させ、そのまま室温で 1時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮 し、 得られた結晶をメタノールに懸濁、 ろ取、 結晶をメタノールで洗浄後通風乾 燥することにより、 無色結晶として標記化合物 （1.49 g， 8.65 mmol, 定量的）を 得た。
¾ - MR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 3.54 (8H, m)， 9.83 (2H, brs) .
[0258]
実施例 55 5— （2— （3— （（1 R) — 1ーヒ ドロキシメチルー 2—ォキソ一 2一ピロリジン一 1—ィルェチル） ウレイ ド） ピリジン _ 4一ィルォキシ） 一 1 H—インドール一 1一力ルボン酸 ェチルァミ ド
フエ-ル N— （4一 （1一 （ェチルァミノ） カルボニル一 1 H— 5—インドリ 口キシ） 一 2—ピリジル） 一 N— （フエノキシカノレポ:^ル） カノレバメート （161 mg, 0.300 mmol) および実施例 21と同様な方法で （2R) — 2—べンジロキシカル ポエルアミノー 3—ヒ ドロキシプロピオン酸とピロリジンより得られる （2R) 一 2—ァミノ _ 3—ヒドロキシー 1一 （ピロリジン一 1ーィノレ） プロパン一 1— オン （265 mg， 1.67 mmol) から実施例 5と同様な手法により標記化合物 （118 mg, 0.246 mmol, 82 %) を白色結晶として得た。
XH-NMR Spectrum (DMS0 - d6) 8 (ppm)： 1.19 (3H, t， J = 7.2 Hz), 1.70-1.90 (4H, m), 3.20-3.60 (8H, m)， 4.54 (1H, m)， 4.98 (1H， brs), 6.55 (1H， d, J = 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.97 (1H, s)， 7.05 (1H， dd， J = 2.4, 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.92 (1H， d, J = 3.6 Hz), 8.05 (1H, d， J = 6.0 Hz) , 8.08—8.28 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 9.21 (1H, s) .
[0259]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 55— 1 フエニル N— （4一 （1一 （ェチルァミノ） 力ルポ二ルー 1 H— 5—インドリ口キシ) 一 2—ピリジル) 一 N— （フエノキシ力ルポ-ル） 力 ノレノ メ一卜
N 1—ェチノレー 5— （2—アミノビリジン一 4—イノレオキシ） 一 1H—インドー ルカルボキサミド （2.9 g, 9.9 mmol, 製造例 27— 1 ) ， テトラヒドロフラン， トリェチルァミン， クロロギ酸フエニルを用いて製造例 5— 2と同様の反応を行 い， 抽出， 洗浄後の残渣にジェチルエーテル：へキサン = 1 ： 1を加えて結晶化 させ， 濾取， ジェチルエーテル洗浄， 通風乾燥することにより， 淡桃色結晶とし て標記化合物 （3.7 g， 6.9 mmol, 70 %) を得た。
—丽 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.17 (3H， t, J=7.2 Hz), 3.29 (2H, in), 6.66 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.0, 5.8 Hz)， 7.09 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.17 (4H, d, J=8.0 Hz), 7.29 (2H, d， J=8.0 Hz), 7.41-7.44 (5H， m), 7.51 (1H, d， J=2.0 Hz) , 7.92 (1H, d, J=3.4 Hz) , 8.22 (1H, m), 8.31 (1H， d， J=8.8 Hz), 8.42 (1H， d， J=5.8 Hz).
[0260]
実施例 56 5— (2— （3— （（I S) — 1—ヒ ドロキシメチルー 2—ォキソー 2—ピロリジン一 1一ィルェチル） ウレイ ド） ピリジン _ 4一ィルォキシ） 一 1 H—インドール一 1 _力ルポン酸 ' ェチルァミ ド
製造例 55— 1で合成されたフェニル N— (4- (1 - (ェチルァミノ) カル ボニルー 1 I-I一 5—インドリ口キシ) 一 2—ピリジノレ) 一 N— （フエノキシカル ボニル） カノレバメート (161 mg, 0.300 mmol) および (2 S) 一 2—アミノー 3 ーヒ ドロキシー 1— (ピロリジン一 1一ィル） プロパン一 1—オン 塩酸塩 （実 施例 18の中間体として合成）から実施例 5と同様な手法により標記化合物（132 mg, 0.275 mmol, 92 °/。） を白色結晶として得た。
[026 1]
実施例 57 5— （2— (3— ((1 R) — 1—ヒドロキシメチノレー 2一ォキソ一 2—ピペリジン一 1—ィルェチル） ウレイ ド） ピリジン一 4一ィルォキシ) — 1 H—インドール一 1一力ノレボン酸 ェチルァミ ド
製造例 55— 1で合成された フエニル N— (4- (1一 (ェチルァミノ) カル ボニノレ一 1 H— 5—イン ドリ ロキシ) 一 2—ピリジノレ) -N- (フエノキシ力ノレ ボニル) カノレバメート (161 mg, 0.300 mmol) および (2 R) 一 2—アミノー 3 ーヒ ドロキシー 1― (ピペリジン一 1一^ fル） プロパン一 1一オン （228 mg， 1.32 mmol, 実施例 21の中間体として合成） から実施例 5と同様な手法により標記化 合物 （127 mg, 0.257 mmol, 86 ) を白色結晶として得た。
-雇 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38-1.61 (6H， m)， 3.25-3.53 (8H， m)， 4.75 (1H, m), 4.92 (1H, brs), 6.54 (1H, dd, J = 2.4,
6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.97 (1H, d, J - 2.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.38 (1H, d， J = 2.4 Hz), 7.92 (1H， d, J = 3.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.08-8.27 (2H， m)， 8.30 (1H， d, J = 9.0 Hz), 9.21 (1H, s).
[0262]
実施例 58 5— (2— (3— （（I S) — 1ーヒ ドロキシメチルー 2—ォキソ一 2—ピぺリジン一 1一イノレエチノレ） ウレイ ド） ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1 H—インドール一 1一力ルボン酸 ェチルァミ ド
製造例 55 _ 1で合成された フエニル N— (4- (1— (ェチルァミノ) カル ポニノレー 1 H— 5—インドリロキシ） 一2—ピリジル） 一 N— （フエノキシカル ポエル） 力ルバメート （80. l mg， 0.150 mmol) および （2 S) —2—アミノー 3 ーヒ'ドロキシー 1一 （ピペリジン一 1—ィル） プロパン一 1—オン 塩酸塩 (156 mg, 0.748 mraol, 実施例 20の中間体として合成） から実施例 5と同様な手法に より標記化合物 （54.4 mg, 0.110 mmol, 73 °/。） を白色結晶として得た。
[0263]
実施例 59 5 - (2- (3— （2— (4—ヒ ドロキシ一 4ーメチルビペリジン 一 1一ィル） 一 2—ォキソェチル） ウレイ ド） ピリジン一 4—ィルォキシ) — 1 H—インドール一 1一力ルボン酸 ェチルァミ ド
((4一 （ 1ーェチルカルバモイル一 1 H—インドール一 5—ィルォキシ） ピリジ ン一 2—ィル） ァミノカルボニルァミノ） ァセチック アシッ ド （149 mg， 0.37 mmol), 4ーヒドロキシ _ 4ーメチルピペリジン一塩酸塩 （68 mg， 0.45 mmol、 製 造例 8— 3)を用いて実施例 5と同様の反応を行い、シリカゲルカラム（富士シリ シァ BW— 300,酢酸ェチル：メタノール = 9 : 1、次いで富士シリシァ NH、 酢酸ェチル：メタノール： = 10 : 1, さらに再度富士シリシァ B W— 300、 酢 酸ェチルーメタノール系） で精製し、 得られた結晶をジェチルエーテルに懸濁さ せ、 濾取、 ジェチルエーテルで洗浄、 通風乾燥することにより、 無色結晶として 標記化合物 （40 mg, 0.081 mmol, 22 %) を得た。
^-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.10 (3H, s)， 1.16 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.43 (4H, m)， 3.01 (2H， m), 3.36 (2H， ra), 3.89 (2H, m), 3.96 (2H， d, J=4.4 Hz) , 4.37 (1H， s), 6.52 (1H, d, J=5.6 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.91 (1H, s) , 7.03 (1H， d， J=9.0 Hz) , 7.37 (1H， s)， 7.90 (1H, d， J=3.6 Hz), 8.03 (1H, d,
J=5.6 Hz) , 8.17 (1H， m), 8.22 (1H, m) , 8.28 (1H， d, J=9.0 Hz) , 9.27 (1H， s) .
[0264]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 59— 1 ((4— ( 1—ェチルカルバモイルー 1 H—インドール— 5— ィルォキシ） ピリジン一 2—ィル） ァミノカノレポニノレアミノ） ァセチック ァシ Vド、
メチル ァミノアセテート 塩酸塩 (292 rag, 2.33 mmol) を N， N—ジメチルホ ルムアミ ド （4ml), トリェチルァミン （1ml) に懸濁させ、 室温で攪拌フエニル N— (4 - ( 1一 (ェチルァミノ) カルボ-ル一 1 H— 5—インドリロキシ） - 2—ピリジル）一 N— (フエノキシカルボニル）力ルバメート (250 mg, 0.466 mmol、 製造例 55— 1)を加え、室温で 2日間攪拌した。反応溶液を酢酸ェチルー水に分 配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し た。 得られた残渣をテトラヒ ドロフラン （2 ral)、 メタノール （1 ml)に溶解し、 室温で攪拌下 4 N水酸化リチウム水溶液を加え、 室温で 1. 5時間攪拌した。 1 N塩酸を加えた後、 酢酸ェチルーテトラヒドロフランにて抽出、 飽和食塩水で洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 これを減圧下濃縮し、 得られた結晶をジェチル エーテルに懸濁、 結晶濾取、 結晶をジェチルエーテルで洗浄、 通風乾燥すること により、 無色結晶として標記化合物 （149 mg, 0.375 mmol, 80.5 %) を得た。 ¾一 NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.17 (3H， t, J=7.0 Hz), 3.36 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.81 (2H, d， J=5.2 Hz) , 6.54 (1H, d， J=5.6 Hz) , 6.67 (1H， d， J=3.4 Hz) , 6.85 (1H， s)， 7.04 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.90 (1H, d, J=3.4 Hz) , 8.05 (1H， d, J=5.6 Hz) , 8.20-8.30 (3H， m), 9.27 (1H， s)， 12.55 (1H, s).
[0265]
実施例 60 Nl—ェチルー 5— (2- ( ( ( ( 1ーメチル一 4ーピペリジル) メチ ル） ァミノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ _1H— 1—^ f ンドー ルカルボキサミ ド
フエニル N— (4— （1— (ェチルァミノ） カルボニル） 一 1H— 5—インド リル） ォキシ一 2—ピリジル） カルバメート （150mg， 0.36mmol、製造例 27— 2) と t e r tーブチノレ 4—アミノメチルー 1ーピペリジンカルポキシレートから 実施例 27と同様な手法により t e r t—ブチル 4一 （（（（（4— (( 1一 （ェチ ルァミノ） 力ルポ二ルー 1 H— 5 _インドリル） 才キシ) _ 2—ピリジル） アミ ノ） カルボエル） ァミノ） メチル） ピぺリジン一 1一力ルポキシレート粗精製物 を得た。 これにトリフルォロ酢酸を室温にて加え 30分間攪拌し、 トリフルォロ 酢酸を減圧留去後、 残渣にトリエチルァミン一メタノールを添カ卩して中和し、 再 度減圧下に溶媒留去した。 残渣をテトラヒ ドロフラン （4.0ml) —メタノール ' (4.0ml) に溶解後、 酢酸 （0. lml)、 37%ホルムアルデヒ ド水溶液 （0.5ml)、 シ ァノ水素化ホウ素ナトリウム （90.5rag, 1.44raraol) を室温下に加えて 1時間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 N Hシリカゲル力ラムクロマトダラ フィー （溶出液；酢酸ェチル： メタノ一ル= 98 : 2) により精製し、 ジェチル エーテルから結晶を析出させてろ取、 通風乾燥することにより、 標記化合物 (197. Omg, 0.44議 ol， 60.7%) を白色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.08-1.19 (5H, ra)， 1.30 (1H， m)， 1.54 (2H， m), 1.75 (2H, m), 2.09 (3H, ra), 2.70 (2H, m)， 2.98 (2H, m)， 3.20-3.40 (2H, m)， 6.49 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.67 (1H， d， J=3.6Hz) , 6.85 (IH, s)， 7.03 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.36 (IH, d, J=3.6Hz), 7.90 (IH, d, J=2.4Hz) , 8.02
(IH, d, J=5.6Hz) , 8.08 (IH, m)， 8.22 (1H， ra), 8.28 (IH, d， J=8.8Hz), 9.00 (1H， s).
[0266]
実施例 61 Nl—ェチルー 5— (2 - (((2— (ジェチルァミノ） ェチル） ァ ミノ） カルボエル） アミノー 4—ピリジル) ォキシ一 1 H— 1—インドールカル ボキサミ ド
フエニル N— (4— （1— ((ェチルァミノ） カルボニル） 一 1H— 5—インド リル） ォキシ一 2—ピリジル） カルバメ一ト （150mg， 0.36ramol、製造例 27— 2) と 2_ (ジェチノレアミノ) ェチルァミンから実施例 27と同様な手法により標記 化合物 （140.9rag, 0.32mmol, 89.2%) を白色結晶として得た。
¾- MR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 0.93 (6H, t, J=7.2Hz) , 1.17 (3H, t, J=7.2Hz) , 2.40-2.49 (6H， m) , 3.13 (2H, m)， 3.20-3.40 (2H, m)， 6.49 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 6.67 (1H， d, J=3.6Hz) , 6.82 (IH, s) , 7.03 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.36 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.90 (IH, d, J=3.6Hz) , 8.00 (1H， d， J=5.6Hz), 8.20—8.25 (2H, m), 8.28 (1H， d, J=8.8Hz) , 9.11 (1H， s).
[0267]
実施例 62 N l—ェチルー 5_ (2— （（（2— (モルホリン一 4—ィル) ェチ ル） ァミノ） カルボニル) ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドー ルカノレボキサミ ド
フエニル N- (4 - ( 1一 (ェチルァミノ） カルボ二ルー 1 H— 5—インドリ ノレ） ォキシ一 2—ピリジル） カルバメ一ト （150rag, 0.36瞧 ol、 製造例 27— 2) と 4一 （2—アミノエチル） モルホリンから実施例 27と同様な手法により標記 化合物 (155. Omg, 0.34mmol， 95.1%) を白色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.67 (3H， t, J=7.2Hz) , 2.30-2.40 (6H, m), 3.20 (2H， m)， 3.20-3.40J (2H, m)， 3.54-3.57 (4H, m)， 6.50 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.67 (IH, d, J=3.6Hz) , 6.84 (IH, s)， 7.03 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz)， 7.36 (IH, d， J=3.6Hz) , 7.90 (1H， d, J二 2.4Hz)， 8.02 (IH, d, J=5.6Hz) , 8.10-8.25 (2H, ra)， 8.28 (IH, d， J=8.8Hz), 9.11 (1H， s).
[0268]
実施例 63 1^ 1_ェチル一5_ (2— （（（2— （4—ヒドロキシピペリジノ） ェチル） ァミノ） カルボニル） ァミノ一 4—ピリジル) ォキシ _1H— 1—イン ドールカルボキサミド
フエエル N— (4 - (( 1 - ((ェチルァミノ） 力ルポニル） ― 1 H- 5—イン ドリル） 才キシ) 一 2 _ピリジノレ) 力ルバメー ト (125mg, 0.30瞧 ol、 製造例 27 -2) と 1— (2—アミノエチノレ） 一 4—ヒ ドロキシピペリジン ジヒ ドロクロ リ ドから実施例 27と同様な手法により標記化合物 （49. lmg, 0. llramol, 35.1%) を白色結晶として得た。
¾ - NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppra)： 1.17 (3H, t， J=7.2Hz) , 1.36 (2H, m) , 1.66-1.70 (2H, m), 2.00 (2H， m), 2.32 (2H， ra), 2.65-2.69 (2H, m) , 3.16 (2H， m)， 3.20-3.40 (2H， m), 3.40 (1H， m), 4.53 (IH, d， J=4.0Hz) , 6.50 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.67 (IH, d, J=3.6Hz) , 6.83 (1H， s)， 7.03 (IH, dd, J=2.4,
8.8Hz), 7.36 (IH, d, J=2.4Hz), 7.90 (1H， d, J=3.6Hz) , 8.01 (IH, d, J=5.6Hz) , 8.10-8.23 (2H， m) , 8.28 (1H， d, J=8.8Hz) , 9.11 (IH, s).
[026 9]
実施例 64 N 1—メチル一 5 - (2- (((2- (4ーヒ ドロキシピペリジノ） ェチル） ァミノ） カルボニル） アミノー 4 _ピリジル） ォキシ一 1H—1—イン ドール力ルポキサミ ド フエ-ル N— （4一 （1一 （メチルァミノ） カルボニル一 1 H— 5—インドリ ノレ） ォキシ一 2—ピリジル） カルバメ一ト （402mg, 1.0mmol、 製造例 29— 1) と 1一 （2—アミノエチル） 一4ーヒ ドロキシピペリジン ジヒドロクロリ ドか ら実施例 27と同様な手法により標記化合物 （114.3mg， 0.25瞧 ol, 25.3%) を白 色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppra)： 1.32—1.38 (2H, m), 1.60—1.70 (2H, m), 1.96-2.03 (2H， m), 2.31-2.34 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m)， 2.83 (3H， d， J=4.4Hz) , 3.15—3.18 (2H， m), 3.42 (1H， m)， 4.53 (IH, d, J=4. OHz)， 6.51 (1H， dd， J=2.4, 5.6Hz) , 6.67 (IH, d, J=3.6Hz) , 6.84 (1H， s), 7.04 (1H， dd, J=2.4， 8.8Hz), 7.36 (1H， d， J=2.4Hz) , 7.87 (IH, d, J=3.6Hz), 8.01 (1H， d, J=5.6Hz) , 8.14-8.16
(2H, m)， 8.28 (IH, d, J=8.8Hz) , 9.11 (1H， s).
[0270]
実施例 65 N 1—ェチルー 5— (2 - (( 3— (ジェチルァミノ） プロピルァミ ノ） 力ルポニル） アミノー 4—ピリジル） ォキシ一 1H— 1—インドールカルポ キサミ ド
フエ-ル N— （4一 （（1— ((ェチルァミノ） 力ルポニル） 一1H— 5—イン ドリル） ォキシ） 一 2—ピリジル） カルバメ一ト （150mg， 0.36mmol、 製造例 27 一 2) と 3— （ジェチルァミノ） プロピルァミンから実施例 27と同様な手法に より標記化合物 （159.9mg， 0.35mraol, 98.1%) を白色結晶として得た。
¾一雇 R Spectrum (DMSO— d6) δ (ppra)： 0.91 (6H, t， J=7.2Hz) , 1.17 (3H， t, J=7.2Hz), 1.50 (2H， ra)， 2.32—2.41 (6H, m)， 3.10 (2H, ra)， 3.20—3.40 (2H, ra), 6.50 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.67 (IH, d， J=3.6Hz) , 6.81 (1H， s), 7.03 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz)， 7.36 (IH, d, J=3.6Hz) , 7.90 (IH, d， J=2.4Hz) , 8.00 (IH, d， J二 5.6Hz), 8.12 (IH, m)， 8.22 (1H， t, J=5.2Hz) , 8.28 (IH, d, J=8.8Hz) , 9.03 (IH, s).
[0271] 実施例 66 Nl—ェチルー 5— (2— (((3 - (モルホリン一 4一ィル） プロ ピル） ァミノ） カルボニル） アミノー 4—ピリジノレ) ォキシ一 1H— 1一インド 一ノレカノレポキサミ ド
フエ二ノレ N— (4一 (( 1 - (ェチルァミノ） カルボ二ルー 1 H_ 5 _インドリ ル） ォキシ） 一 2—ピリジル） カルバメ一ト (125mg, 0.30瞧。1、製造例 27-2) と 4一 （3—ァミノプロピル） モルホリンから実施例 27と同様な手法により標 記化合物 (135. Omg, 0.29匪 ol， 96.4%) を白色結晶として得た。
¾ - NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.17 (3H， t, J=7.2Hz) , 1.55 (2H， m)， 2.20-2.40 (6H， m) , 3.11 (2H, m) , 3.20-3.40 (2H， m) , 3.51-3.55 (4H， m), 6.50 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz) , 6.67 (IH, d, J=3.6Hz) , 6.84 (1H， s)， 7.03 (1H， dd,
J=2.4, 8.8Hz), 7.36 (1H， d， J=2.4Hz) , 7.90 (1H， d, J=3.6Hz) , 8.01 (IH, d， J=5.6Hz) , 8.04 (IH, m), 8.21 (1H， t, J=5.6Hz), 8.28 (IH, d， J=8.8Hz) , 9.02 (IH, s).
[0272]
実施例 67 Nl—ェチルー 5— (2- (((3— (4—メチルビペラジン一 1 _ ィル） プロピル） ァミノ） カルボエル） アミノー 4—ピリジノレ) ォキシ一 1H— 1—インドールカルボキサミ ド
フエ二ノレ N— (4 - (( 1 - (ェチルァミノ） 力ルポエルー 1 H— 5—インドリ ノレ） 才キシ) 一 2—ピリジル） カルバメ一ト (I25mg, 0.30瞧 ol、製造例 27-2) と 1— (3—ァミノプロピル） 一4—メチルビペラジンから実施例 27と同様な 手法により標記化合物 （141.9mg， 0.30mraol, 98.6%) を白色結晶として得た。 —丽 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.17 (3H， t, J=7.2Hz) , 1.54 (2H, m)， 2.11 (3H, s), 2.11-2.40 (10H, m), 3.08 (2H, m) , 3.20-3.40 (2H, m) , 6.50 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz) , 6.67 (IH, d， J=3.6Hz) , 6.84 (IH, s)， 7.03 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.36 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.90 (IH, d, J=3.6Hz) , 8.01 (1H， d, J=5.6Hz)， 8.04 (1H， m), 8.22 (1H， t, J=5.6Hz) , 8.28 (1H， d, J=8.8Hz) , 9.01 (IH, s). [0273]
実施例 68 N 1—シクロプロピル一 5 _ (2 - (((4一 （ピロリジン一 1ーィ ル） ピぺリジン一 1一^ fル） カルボニル) ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ） 一 1 H- 1—インドールカルボキサミ ド
国際公開第 02Z32872号パンフレツ ト記載の N 1ーシクロプロピル一 5 一 （2—ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H_ 1_インドールカルボキサミ ド (2.85g, 9.25mmol、 CAS No. 41 7722— 1 2— 4) にテトラヒドロフ ラン（30ml)、 トリェチルァミン （3.87ml、 27.8mmol) を加え、 0°C攪拌下クロ口 ギ酸フエニル （2.57ml, 20.4mmol) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチルと水で分配し、 有機層を濃縮して、 フエニル N— (4— (1—シクロ プロピノレアミノカノレポニノレー 1H— 5—インドリノレ） ォキシ一 2—ピリジノレ） 力 ノレバメートとフエ二ノレ N— (4 - ( 1ーシクロプロピノレアミノカノレポ二ノレ一 1 H- 5 _インドリル) ォキシ一 2—ピリジル) -N- (フエノキシカノレポニル） 力ルバメートの混合物が 3.30g得られた。 この混合物の 0.524gを N, N_ジメチ ルホルムアミ ド（5ml)に溶解し、 4— (1一ピロリジエル） ピぺリジン（0.736g,
4. SOmmol)を加え 5時間攪拌し、反応液を酢酸ェチルと水で分配し、有機層を濃縮 して標記化合物 （280mg， 0.57mraol) を白色結晶として得た。
MS Spectrum (ESI)： 489 (M+l) .
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppra)： 0.57-0.75(4H,m), 1.18 - 1.30 (2H， m) , 1.58-1.80 (6H,ra), 2.03— 2.12 (1H， m)， 2.38-2.48 (4H, m)， 2.72-2.87 (311, m) , 3.88-3.96 (2H, m) , 6.53 (1H， dd， J=2.7, 6.1Hz), 6.64 (1H， d， J=3.4Hz) , 7.03 (1H, dd， J=2.7, 8.9Hz), 7.30 (1H， d, J=2.7Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.7Hz) , 7.86 (1H， d， J=3.4Hz) , 8.06 (1H， d, J=6.1Hz) , 8.24-8.29 (2H， m) , 9.08 (1H， s).
[0274]
実施例 69 5— （2— (3— （（1 R) — 1—ヒドロキシメチル一 2—ォキソ一
2—ピロリジン一 1—ィルェチル） ゥレイド）—ピリジン一 4一ィルォキシ) _— 1 H—ィンドール一 1一力ノレボン酸 シク口プロピノレアミ ド
実施例 68中間体のフエニル N— (4— （1—シクロプロピルアミノカルボ二 ルー 1 H— 5—インドリル） ォキシ一2—ピリジル） 一 N— (フエノキシカルボ ニル） 力ルバメートとフエニル N— (4— （1ーシクロプロピルアミノカルボ 二ルー 1 H— 5—インドリル）ォキシ一 2—ピリジル）カルバメートの混合物（165 rag) および （2R) — 2—ァミノ一 3—ヒドロキシー 1一 （ピロリジン一 1—ィ ノレ） プロパン一 1一オン （265 mg, 1.67 mraol, 実施例 55の中間体として合成） から実施例 5と同様な手法により標記化合物 （113 mg， 0.229 mmol) を白色結晶 として得た。
¾一 NMR Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 0.58-0.66 (2H， m) , 0.70—0.78 (2H， m)，
1.72-1.90 (4H, m)， 2.78 (1H, m)， 3.20-3.60 (6H， m)， 4.54 (1H, m), 4.98 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.53 (1H， dd， J = 2.0, 6.0 Hz), 6.67 (1H， d， J = 3.6 Hz), 6.97 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.88 (1H， d, J = 3.6 Hz) , 8.05 (1H， d, J = 6.0 Hz), 8.16 (1H, brs), 8.25-8.34 (2H, ra)， 9.18 (1H, s).
[0275]
実施例 70 5— (2— (3_ ((l S) — l—tドロキシメチル一 2—ォキソ一 2—ピロリジン一 1一イノレエチノレ） ウレイド） ピリジン一 4一イノレオキシ） _1 H—ィンドール一 1一力ルポン酸 シクロプロピルァミ ド
実施例 68中間体のフエニル N— (4— （1ーシクロプロピルアミノカルポュ ノレ一 1H— 5—^ f ンドリル） ォキシ一 2—ピリジル) 一 N— (フエノキシカルボ ニル） 力ルバメートとフエ二ノレ N— (4 - ( 1ーシク口プロピルァミノカルボ 二ルー 1 H— 5—インドリル）才キシ一 2—ピリジル）カルバメ一トの混合物 (165 mg) および （2 S) — 2—アミノー 3—ヒ ドロキシ一 1― (ピロリジン一 1ーィ ル） プロパン一 1 _オン 塩酸塩 （実施例 18の中間体として合成） から実施例 5と同様な手法により標記化合物 （117 mg, 0.237 mmol) を白色結晶として得た。 [0276]
実施例 71 5- (2- (3 - (2—ォキソ一 2— (ピロリジン一 1一ィル) ェ チル） ウレイ ド） ピリジン一 4—ィルォキシ) 一 1 H—インドールー 1—カルボ ン酸 シクロプロピノレアミ ド
実施例 68中間体のフエニル N— （4一 （1ーシクロプロピルアミノカルポ- ル一 1 H— 5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） -N- (フエノキシカルボ ニル） 力ルバメートとフエニル N— (4— （1ーシクロプロピルアミノカルボ 二ルー 1 H— 5 _インドリル）才キシ一 2—ピリジル）カルバメ一トの混合物（165 mg)および 2—ァミノ _ 1— (ピロリジン一 1一^ fル）エタノン 塩酸塩（247mg， 1.50mmol, 実施例 7の中間体として合成） から実施例 5と同様な手法により標記 化合物 （90.9 rag， 0.197 mmol) を白色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 0.58-0.66 (2H， m), 0.71-0.79 (2H， m), 1.72-1.80 (2H， m)， 1.83—1.91 (2H, m) , 2.78 (1H, m) , 3.28-3.40 (4H， m)， 3.89 (2H， d, J = 4.4 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 2.0, 6.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.94 (1H, d, J二 2.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.38 (1H， d,
J = 2.4 Hz), 7.88 (1H, d， J = 3.6 Hz), 8.05 (1H， d， J = 6.0 Hz), 8.17 (1H, brs), 8.26-8.35 (2H， m), 9.28 (1H, s).
[0277]
実施例 72 5— (2 - (3— （3—ォキソ一 3— （ピロリジン一 1一ィル） プ 口ピル） ウレイ ド） ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1 H—インドール一 1一カル ポン酸 シクロプロピルァミ ド
実施例 68中間体のフエニル N— (4— （1ーシクロプロピルアミノカルボ二 ルー 1 H— 5—インドリル） ォキシ一2—ピリジル） 一 N— （フエノキシカルボ 二ノレ） カノレバメートとフエ二ノレ N- (4 - ( 1—シクロプロピルァミノカルボ 二ルー 1 H— 5—インドリノレ）ォキシ一 2—ピリジル）カルバメートの混合物（165 mg) および 3—アミノー 1— (ピロリジン一 1 _ィル） プロパン一 1—オン 塩 酸塩 (268 rag, 1.50 mmol, 実施例 25の中間体として合成） から実施例 5と同様 な手法により標記化合物 （113 mg， 0.237 mmol) を白色結晶として得た。
¾一 NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppra)： 0.58—0.66 (2H, m)， 0.71—0.79 (2H， m)， 1.70—1.79 (2H， m)， 1.79—1.88 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 6.4 Hz) , 2.78 (1H, m), 3.24-3.38 (6H, m)， 6.51 (1H, dd, J = 2.0, 6.0 Hz) , 6.67 (1H, d, J = 3.8
Hz), 6.93 (1H， d, J = 2.0 Hz), 7.05 (1H， dd, J = 2.4, 8.8 Hz) , 7.37 (1H， d, J = 2.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.98-8.10 (2H, m), 8.26-8.34 (2H, m)， 9.09 (1H, s).
[0278]
実施例 73 5— （2— （3— （（11 — 1—ヒ ドロキシメチル一 2—ォキソ一
2—ピペリジン一 1一イノレエチノレ) ウレイ ド） ピリジン一 4一イノレオキシ） 一 1 H—ィンドーノレ一 1一力ノレボン酸 シクロプロピノレアミ ド
実施例 68中間体のフエニル N— (4- (1—シクロプロピルアミノカルボ二 ノレ一 1 H— 5—インドリノレ) ォキシ一 2—ピリジル) — N— （フエノキシカノレポ ニル） 力ルバメートとフエニル N— (4 - ( 1ーシクロプロピルアミノカルボ エルー 1 H— 5—インドリノレ）ォキシ一 2 _ピリジル）カルバメ一トの混合物（165 mg) および （2R) — 2—ァミノ一 3—ヒ ドロキシ一 1一 （ピペリジン一 1—ィ ) プロパン一 1一オン （228 mg， 1.32 mmol, 実施例 57の中間体として合成） から実施例 5と同様な手法により標記化合物 （106 mg, 0.209 mmol) を白色結晶 として得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 0.58—0.66 (2H， m)， 0.70-0.78 (2H， m)， 1.38 - 1.62 (6H, m)， 2.79 (1H， ra)， 3.38—3.53 (6H， m), 4.75 (1H， m) , 4.93 (1H， t, J = 5.8 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 2.0, 6.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.97 (1H， d， J = 2.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.88 (1H, d, J = 3.6 Hz) , 8.05 (1H， d， J = 6.0 Hz), 8.10-8.34 (3H, ra), 9.20 (1H， s). [0279]
実施例 74 5— （2— （3— （（I S) — 1ーヒドロキシメチルー 2—ォキソ一 2—ピペリジン一 1一ィルェチル） ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H—ィンドール一 1一力ルボン酸 シクロプロピルァミ ド
実施例 68中間体のフエニル N— (4— （1—シクロプロピルアミノカルボ二 ルー 1 H— 5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジノレ) -N- (フエノキシカノレボ -ル） 力ルバメートとフエニル N— （4一 （1ーシクロプロピルアミノカルポ 二ルー 1H— 5 f ンドリル） ォキシ一 2—ピリジ^^) 力ルバメートの混合物 (82.3 mg) および （2 S) — 2—アミノー 3—ヒ ドロキシ _1一 （ピペリジン一 1一ィル） プロパン一 1一オン 塩酸塩 （156 mg， 0.748 mmol, 実施例 20の中 間体として合成） から実施例 5と同様な手法により標記化合物 （66.8 mg， 0.132 mmol) を白色結晶として得た。
[0280]
実施例 75 N1—フエ二ルー 5_ (2— （（（3— (ジェチルァミノ) プロピル） ァミノ） カルボニル) ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドール力 ルポキサミ ド
国際公開第 02ノ32872号パンフレツト記載の N 1—フエ二ルー 5— （2— アミノー 4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルポキサミ ド （CAS No. 417721-87-0) と 3—ジェチルァミノプロピルアミンを用いて 実施例 28と同様にして目的物を得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO-de) δ (ppm)： 0.91 (6H, t, J=7.2Hz), 1.47-1.53 (2H， m), 2.30-2.44 (6H， m), 3.05-3.14 (2H, m), 6.52 (lH, dd, J=6.0， 2.0Hz), 6.76 (lH, d， J=3.6Hz), 6.84 (IH, d, J=2.0Hz), 7.09 (lH, dd, J=9.2, 2.4Hz), 7.13 (lH, t, J=7.6Hz), 7.38 (2H, dd, J=7.6, 7.6Hz), 7.42 (IH, d, J=2.4Hz), 7.64 (2H， d, J=7.6Hz), 8.02 (lH, d, J=6.0Hz), 8.10-8.14 (2H, m), 8.27 (lH, d, J=9.2Hz), 9.05 (IH, brs), 10.10 (1H， brs). [028 1] ■
実施例 76 Nl—フエニル一 5_ (2— (((3 - (4ーメチルビペラジン一 1 —ィル） プロピル） ァミノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H 一 1—インドーノレカノレポキサミ ド
国際公開第 02Z32872号パンフレッ ト記載の N1—フエ二ルー 5 _ (2— ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド （CAS No. 41 7721-87-0) と 1— (3—ァミノプロピル） 一 4ーメチルビ ペラジンを用いて実施例 28と同様にして目的物を得た。
¾- NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm) ： 1.52-1.59 (2H, m)， 2.13 (3H， s)， 2.15-2.45 (10H, ra)， 3.08-3.15 (2H, m)， 6.54 (IH, dd, J=6.0, 2.0Hz), 6.79 (1H， d, J=3.6Hz) , 6.89 (IH, brs), 7.10 (IH, dd, J=2.4, 9.2Hz) , 7.15 (1H， t， J=7.6Hz) , 7.40 (2H， t, J=7.6Hz) , 7.44 (1H， d， J=2.4Hz), 7.66 (2H， d, J=7.6Hz), 8.03-8.07 (2H, m), 8.14 (IH, d， J=3.6Hz) , 8.29 (1H， d, J=9.2Hz)， 9.05 (IH, brs), 10.10 (1H， brs).
[0282]
実施例 77 N l—ェチルー 5— (2- (((4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピぺ リジン一 1ーィノレ） 力ルポ-ル） ァミノ） ピリジン一 4 _ィルォキシ） 一 1H— 1ーィンドーノレカノレポキサミド
N1—ェチル一5— (2—アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドー ルカルボキサミ ド (1.91g, 6.45mmol、 製造例 27— 1 ) にテトラヒ ドロフラン
(20ml)、 トリェチルァミン （2.70ml， 19.4mmol) を加え、 0°C攙拌下クロロギ酸 フエニル （1.79ml， 14.2ramol) を加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェ チルと水で分配し、 有機層を濃縮して、 フエニル N— (4— （1— (ェチルァ ミノ） カルボ二ルー 1 H— 5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） カルバメー トとフエ二ノレ N— （4一 ( 1 - (ェチノレアミノ） カルボ二ルー 1 H— 5—イン ドリル） ォキシ一 2—ピリジル） 一 N— (フエノキシカルボニル) 力ルバメート の混合物（2.95g)が得られた。 この混合物の 0.454gを N， N- ミ ド（5 ml)に溶解し、 4一 （ 1一ピロリジニル） ピぺリジン（0.522g, 3.39mmol) を加え 5時間攪拌し、 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を濃縮して得ら れた固体をへキサン：ジェチルエーテル = 1 ： 1にて洗い、 標記化合物 （205mg， 0.43mraol) を結晶として得た。
MS Spectrum (ESI)： 477 (M+l) , 953 (2M+1) .
¾- MR Spectrum (DMSO - d6) 8 (ppm)： 1.12-1.22(5H，ra), 1.57—1.81 (6H， m)， 2.05-2.15(lH,m), 2.38-2.50 (4H, m) , 2.77 - 2.78 (2H, m)， 3.28— 3.37 (2H, ra)， 3.87 - 3.97 (2H， m) , 6.53 (1H, dd， J=2.5， 5.4Hz) , 6.66 (1H， d, J=3.5Hz)， 7.02 (1H， dd, J=2.5, 8.9Hz), 7.30 (1H， d, J=2.5Hz), 7.36 (1H， d， J=2.5Hz)， 7.89
(1H, d， J=3.5Hz) , 8.05 (1H, d, J=5.4Hz) , 8.20 (1H, m) , 8.27 (1H, t， J=8.9Hz) , 9.08 (1H, s).
[0283]
実施例 78 5—（2— （（（4ーヒ ド口キシー 4ーメチルピぺリジン一 1_ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1 H—インドールー 1一力 ルボン酸 ェチルアミ ド
4—ヒドロキシー 4—メチルビペリジン一塩酸塩 （216 mg， 1.42瞧 ol、 製造例 8 — 3) ， フエエル N— (4- (1一 （ェチルァミノ） 力ルポ-ルー 1H— 5—ィ ンドリロキシ） 一 2 _ピリジル） 一 N— （フエノキシカルボ-ル） 力ルバメート (170 mg， 0.317 mmol、製造例 55— 1 )を用いて実施例 41と同様の反応を行い、 無色結晶として標記化合物 （124 mg, 0.283 腿。1， 89.4 %)を得た。
¾ -雇 R Spectrum (DMS0_d6) S (ppm)： 1.08 (3H, s)， 1.17 (3H， t， J=7.2 Hz), 1.38-1.44 (4H, m)， 3.13 (2H, m)， 3.30 (2H, m), 3.63 (2H， ra), 4.27 (1H， s)， 6.53 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.67 (1H， d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H， dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J 2.4 Hz), 7.35 (1H, d， J=2.4 Hz) , 7.90 (1H, d， J=3.0 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.21 (1H， t, J=5.4 Hz) , 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz) , 9.04 (1H, s).
[0284]
実施例 79 N 1ーェチル一 5— (2—（（4ーヒ ドロキシピペリジン一 1一ィル） 力ルポニル） ァミノ— 4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサ フエニル Ν— (4- ((1一 （（ェチルァミノ） カルボニル） 一 1H— 5—イン ドリノレ） ォキシ） 一2—ピリジル） 力ルバメート （125mg， 0.30mmol、 製造例 27 -2) と 4—ヒドロキシピペリジンから実施例 27と同様な手法により標記化合 物 （18.7mg, 0.044mmol, 14.7%) を白色粉末として得た。
ー應 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.13-1.27 (5H, m)， 1.63-1.67 (2H, ra), 2.98
(2H， ra), 3.20—3.40 (2H， ra), 3.60 (1H， m)， 3.74 (2H, m), 4.64 (1H， d, J=4.4Hz), 6.53 (1H， dd， J=2.4, 5.6Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.6Hz) , 7.03 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.31 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.35 (1H， d， J=2.他）, 7.90 (1H， d， J=3.6Hz) , 8.06 (1H， d, J-5.6Hz) , 8.21 (1H, t, J=5.2Hz)， 8.27 (1H， d， J=8.8Hz), 9.09 (1H, s).
[0285]
実施例 80 N l—ェチルー 5— ( 2 - (ピペリジン一 1ーィルカルボニル) ァ ミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一^ f ンドールカルボキサミ ド
実施例 77で得られたフエニル N— （4一 ( 1 - (ェチルァミノ） カルボニル 一 1 H— 5—インドリル) ォキシ一 2—ピリジノレ) 力ルバメートとフエニル N
- (4一 （1一 （ェチルァミノ） カルボ二ルー 1 H— 5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） 一 N_ (フエノキシカルボニル） 力ルバメートの混合物 （0.336g) に N， N—ジメチルホルムアミド (4ml)、 ピペリジン（0.31ml, 3.13mmol)を加え 終夜攪拌し、 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を濃縮して、 標記化合物 (182mg, 0.45mraol) を結晶として得た。
MS Spectrum (ESI)： 408 (M+l), 815 (2M+1) . ¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppra)： 1.18 (3H， t, J=7.6Hz) , 1.35-1.57 (6H, m)， 3.23-3.33 (6H, m), 6.52 (IH, dd, J=2.4, 5.4Hz), 6.67 (1H， d， J=3.4Hz), 7.03 (1H， dd, J=2.4, 8.7Hz)， 7.30 (IH, d， J=2.4Hz) , 7.36 (IH, d, J=2.4Hz) , 7.90 (1H， d, J=3.4Hz) , 8.06 (IH, d, J=5.5Hz) , 8.21 (1H， t, J=5.5Hz) , 8.27 (IH, d, J=8.7Hz) , 9.05 (1H， s).
[0286]
実施例 81 Nl—ェチルー 5_ ((2— ((ピロリジン— 1ーィルカルポュル） ァミノ） 一 4一ピリジル） ォキシ） 一 1H— 1 f ンドールカルポキサミド 実施例 77で得られたフエニル N— (4— (1 - (ェチルァミノ） 力/レポ二ノレ — 1H— 5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル) 力ルバメートとフエニル N 一 (4- ( 1 - (ェチルァミノ） 力ルポニル一 1 H— 5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル）一N—（フエノキシカルボ二ノレ）カルバメートの混合物 （0.461g)， N， N—ジメチルホルムアミド 5ral、 ピロリジン（0.36ml， 4.3mmol)を加え終夜攪 拌し、反応液を酢酸ェチルと水で分配し、有機層を濃縮して、標記化合物（245mg, 0.623mmol) を結晶として得た。
MS Spectrum (ESI): 394 (M+l), 787 (2M+1) .
XH- MR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.16 (3H， t, J=7.6Hz)， 1.70-1.82 (4H， m)， 3.22-3.40 (6H, m)， 6.54 (1H， dd, J=2.4, 5.5Hz)， 6.67 (IH, d, J=3.4Hz) , 7.03 (IH, dd, J=2.4, 8.7Hz), 7.35 (IH, d, J=2.4Hz), 7.41 (IH, d, J=2.4Hz)， 7.90 (IH, d， J=3.4Hz), 8.06 (1H， d, J=5.5Hz) , 8.21 (1H， t, J=5.5Hz) , 8.27 (1H， d， J=8.7Hz) , 8.59 (1H， s).
[0287]
実施例 82 N4_ (4— ((1— (ェチルァミノ） カルボ二ルー IH— 5—イン ドリル） ォキシ） 一 2—ピリジノレ) — 4一モルホリンカルボキサミ ド
実施例 77で得られたフエニル N— (4- (1— (ェチルァミノ） カルボニル 一 1 H— 5—インドリノレ） ォキシ一 2—ピリジル） 力ルバメートとフエニル N ― (4— (1— (ェチルァミノ） カルボ二ルー 1 H— 5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） -N- (フエノキシカルボ-ル）カルバメートの混合物 （0.401 g)， N， N—ジメチルホルムアミ ド （5 ml)、 モルホリン （0.326 ml, 3.73 mmol)を加 え終夜攪拌し、 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を濃縮して、 固体をへ キサン：ジェチルエーテル = 1 ： 1にて洗い、 標記化合物 （255mg, 0.62隱 ol) を 得た。
MS Spectrum (ESI): 410 (M+l)， 819 (2M+1) .
一扇 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.17 (3H, t， J=7.7Hz) , 3.25—3.42 (6H, m)， 3.48-3.53 (4H, ra) , 6.55 (IH, dd, J=2.6, 5.6Hz)， 6.67 (IH, d， J=3.6Hz) , 7.02 (IH, dd, J=2.6, 8.7Hz)， 7.29 (IH, d, J=2.6Hz) , 7.35 (1H， d， J=2.4Hz) , 7.90
(IH, d, J=3.6Hz), 8.08 (IH, d， J=5.6Hz) , 8.20 (IH, t， J=5.6Hz) , 8.28 (IH, t, J=5.6Hz)， 9.19 (IH, s).
[0288]
実施例 83 Nl—ェチルー 5— （2— （（1， 1—ジォキソチオモルホリン一 4 ーィルカルボ-ル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H— 1—インドー ノレカノレボキサミド
1， 1ージォキソチオモルホリン塩酸塩 （248 mg， 1.42 raraol, 製造例 54— 3 )、 フエニル N— (4— （1一 （ェチルァミノ） 力ルポニル一 1 H— 5—インドリ 口キシ） 一2—ピリジル） 一 N— （フエノキシ力ルポ二ノレ）力ルバメート （170 mg， 0.317 mmol,製造例 55— 1)を用いて実施例 54と同様の反応を行うことにより、 無色結晶として標記化合物 （116 mg， 0.253 mmol, 80.0 °/。）を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.10 (4H, m), 3.29 (2H， m), 3.80 (4H， ra), 6.58 (1H， dd, J=2.0， 5.6 Hz), 6.67 (IH, d， J=3.4 Hz) , 7.03 (IH, dd, J=2.0, 9.0 Hz), 7.31 (1H， d， J=2.0 Hz) , 7.36 (1H， d, J=2.0 Hz), 7.90 (1H，. d, J=3.4 Hz) , 8.10 (IH, d， J=5.6 Hz) , 8.22 (IH, t, J=5.4 Hz) , 8.28
(IH, d， J=9.0 Hz), 9.54 (IH, s). [028 9]
実施例 84 N l—ェチル一 5 _ (2— （（メ トキシルァミノ） カルボエル） アミ ノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミド
フエニル N— （4一 (( 1 - ((ェチルァミノ） カルボニル） 一 1 H— 5—イン ドリル） ォキシ） 一 2—ピリジル） カルバメ一ト （150mg， 0.36mmol、 製造例 2 7 一 2) とメ トキシルァミン ヒ ドロクロリ ドから実施例 2 7と同様な手法により 標記化合物 (94.3mg, 0.26ramol, 70.9%) を白色結晶として得た。
¾ -雇 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.17 (3H, t, J=7.2Hz) , 3.20-3.40 (2H， ra)， 3.59 (3H, s)， 6.57 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.67 (IH, d, J=3.6Hz) , 7.05 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.16 (1H， s)， 7.38 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.90 (IH, d, J=3.6Hz),
8.08 (IH, d， J=5.6Hz) , 8.21 (IH, m), 8.28 (IH, d， J=8.8Hz) , 8.95 (IH, s)， 10.15 (1H， s).
[0 2 9 0]
実施例 8 5 N 1—シクロプロピル一 5— （2— ((4ーヒ ドロキシピペリジノ) 力ルポニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一^ Tンドールカルボキサ ミ ド、
実施例 6 8で得られたフエニル N— (4- (1ーシクロプロピルアミノカルボ ュルー 1 H— 5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） 一 N— （フエノキシカル ボニル） 力ルバメートとフエ-ル N— (4 - ( 1ーシクロプロピルァミノカル ポニル一 1 H— 5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） 力ルバメートの混合物
(470mg)に N， N—ジメチルホルムアミ ド' (5ml)、 4ーヒドロキシピペリジン（433 mg, 4.29mmol) を加え終夜攪拌し、 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を 濃縮して、 標記化合物 (220mg, 0.51mmol, 39%) を白色結晶として得た。
MS Spectrum (ESI) : 436 (M+l) , 871(2M+1).
¾-丽 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 0.58—0.63 (2H, m)， 0.69-0.76 (2H, m),
1.18—1.30 (2H， m), 1.60—1.70 (2H， m), 2.70—2.80 (1H， m)， 2.93-3.02 (2H, m) , 3.55-3.64 (1H, m), 3.69-3.77 (2H， m), 4.63 (1H， d， J=4.他）， 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.8Hz), 6.64 (1H， d, J=3.6Hz), 7.04 (1H， dd, J=2.4, 8.5Hz), 7.31 (1H， d， J=2.4Hz), 7.35 (1H， d， ]=2.4Hz), 7.86 (1H， d, J=3.6Hz), 8.06 (1H, d， J=5.8Hz) , 8.24-8.29 (2H， m)， 9.08 (1H, s).
[0291]
実施例 86 N 1—シクロプロピル一 5— (2- (((4—ヒ ドロキシ一 4ーメチ ノレピぺリジン一 1—ィル） 力ルポニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 1 H- 1一インドーノレカノレポキサミ ド
4—ヒドロキシ一 4ーメチルビペリジン一塩酸塩 （221 mg， 1.46瞧 ol、 製造例 8 一 3)、 フエニル N— (4— （ 1—シクロプ πピルアミノカルポエルー 1 H— 5
—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル) -N- (フエノキシ力ルポニル） 力ルバ メートとフエ二ノレ N- (4 - (1ーシクロプロピノレアミノカノレポニノレー 1 H—
5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） カルバメートの混合物（200 mg、 実施例
68中間体）を用いて実施例 41と同様の反応を行い、無色結晶として標記化合物 (109 mg, 0.242 mmol)を得た。
¾- MR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 0.61 (2H， m), 0.73 (2H, m), 1.08 (3H, s) , 1.30 - 1.41 (4H, m)， 2.76 (1H, m), 3.14 (2H， ra), 3.63 (2H， ra)， 4.27 (1H, s)， 6.53 (1H, d， J=5.4 Hz) , 6.65 (1H， d， J=3.4 Hz) , 7.03 (1H， d， J=8.8 Hz) , 7.32 (1H， s)， 7.35 (1H, s), 7.86 (1H, d， J=3.4 Hz) , 8.06 (1H， d， J=5. Hz), 8.27 (2H, m), 9.04 (1H， s).
[0292]
実施例 87 N4- (4一 ( 1 - (シクロプロピルァミノ） カルボニル一 1H— 5—インドリノレ） ォキシ一 2—ピリジノレ） 一 4一モノレホリンカノレポキサミ ド 実施例 68で得られたフエニル N— （4一 （1—シクロプロピルアミノカルボ 二ルー 1 H- 5—インドリル) ォキシ一 2—ピリジル） 一 N— (フエノキシカル ボニル） 力ルバメートとフエ二ノレ N— （4— (1ーシクロプロピルアミノカル ポニルー 1 H— 5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） カルバメ一トの混合物 (470mg) に N， N—ジメチルホルムアミ ド（5 ml)、 モルホリン（0.373 ml， 4.28 mmol)を加え終夜攪拌し、 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を濃縮して、 固体をへキサン：ジェチルエーテル = 1 ： 1にて洗い、標記化合物 （255 mg， 0.58 mmol, 95 %)を得た。
MS Spectrum (ESI) : 422 (M+l), 843 (2M+1) .
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) 6 (ppm)： 0.58—0.75 (4H, m)， 2.72-2.81 (1H， ra), 3.26-3.40 (4H, m), 3.50 (4H， t, J=4.8Hz), 6.56 (1H， dd, J=2.5, 5.6Hz) , 6.65 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.04 (1H， dd, J=2.5, 8.8Hz), 7.30 (1H, d， J=2.5Hz), 7.36 (1H, d， J=2.5Hz)， 7.86 (1H, d， J=3.4Hz) , 8.08 (1H， d, J=5.5Hz) , 8.24-8.30
(2H, m) , 9.18 (1H, s) .
[02 9 3]
実施例 8 8 N 1ーシクロプロピル一 5—（2— （（ピロリジン一 1—ィルカルポ ニル） ァミノ） 一 4_ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド 実施例 6 8で得られたフエニル N— （4一 （1ーシクロプロピルアミノカルボ 二ノレ一 1 H— 5 _インドリスレ） ォキシ一 2—ピリジノレ) 一 N— （フエノキシ力ノレ ボニル） 力ルバメートとフエュル N- (4 - (1—シクロプロピルアミノカル ボニルー 1 H— 5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） 力ルバメートの混合物 (470mg)に N, N—ジメチノレホノレムアミ ド （5 ml)、 ピロリジン （0.35ml， 4.2mmol) を加え終夜攪拌し、 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を濃縮して、 標記 化合物 （200 mg， 0.49 mmol) を白色結晶として得た。
MS Spectrum (ESI)： 406 (M+l), 811 (2M+1) .
¾-NMR Spectrum (DMS0_d6) S (ppm)： 0.58-0.78 (4H, ra), 1.70-1.83 (4H， m), 2.73-2.81 (1H, m)， 3.23-3.45 (4H， m), 6.55 (1H， dd, J=2.2, 5.7Hz), 6.65 (1H, d， J=3.5Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.2, 8.7Hz) , 7.36 (1H， d, J二 2.2Hz), 7.41
(1H， d， J=2.2Hz) , 7.86 (1H, d， J=3.5Hz), 8.06 (1H, d， J=5.7Hz)， 8.16-8.30 (2H, m), 8.59 (1H, s).
[0294]
実施例 89 N 1—シクロプロピル一 5— （2— （ピペリジン _ 1—ィルカルボ ニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルポキサミ ド 実施例 68で得られたフエ-ル N— (4一 ( 1ーシクロプロピルァミノカルボ 二ルー 1H— 5 _インドリル） ォキシ一 2—ピリジル) — N— (フエノキシ力ノレ ボニル） 力ルバメートとフエニル N— （4一 （1—シクロプロピルアミノ^ル ボニルー 1 H— 5 _インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） 力ルバメートの混合物 (467mg)に N, N—ジメチルホルムアミ ド（5ml)、 ピぺリジン （0.42ml, 4.2mmol) を加え終夜攪拌し、 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を濃縮して、 固体 をへキサン：ジェチルエーテル = 1 ： 1にて洗い、 標記化合物の結晶 （241mg, 0.57mmol) を得た。
MS Spectrum (ESI)： 420 (M+l), 839 (2M+1) .
¾- MR Spectrum (DMSO - d6) 6 (ppm)： 0.58-0.77 (4H, m), 1.34-1.55 (6H, m), 2.72-2.81 (1H, m) , 3.27—3.40 (4H, m) , 6.52 (1H, dd， J=2.6, 5.6Hz) , 6.64
(1H, d， Jコ 3.6Hz), 7.03 (1H, dd， J=2.6, 8.7Hz), 7.30 (1H， d， J二 2.6Hz)， 7.35 (1H, d, J=2.6Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.6Hz) , 8.06 (1H， d, J=5.6Hz) , 8.23-8.30 (2H, m)， 9.03 (1H， s).
[0295]
実施例 90 N4 - (4一 ( 1 - (シクロペンチルァミノ） カルボエルー 1H—
5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） _ 4一モルホリンカルボキサミ ド フエ二ノレ N— (4 - ( 1ーシクロペンチノレアミノ力ノレボニル _ 1 H—インド— ノレ一 5—イノレオキシ) 一 2—ピリジノレ) -N- (フエノキシカルボニル） 力ルバ メート （200mg, 0.35mmol)を N，N—ジメチルホルムアミド （1.5ml)に溶解し、 モルホリン （0.15 ml, 1.73瞧 ol)を加え室温で終夜攪拌した。 反応溶液を酢酸ェ チル一水に分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（富士シリシァ BW— 300， 酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール =10 : 1) で精製し、 得られた無色油状 物にジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 濾取、 ジェチルエーテルで結晶を洗 浄、 通風乾燥することにより、 無色結晶として標記化合物 （140 mg, 0.31 ramol, 90 %)を得た。
¾ー删 R Spectrum (DMS0-d6) 8 (ppm)： 1.48—1.64 (4H, m), 1.66—1.76 (2H, m), 1.88-1.98 (2H， ra), 3.35 (4H, m), 3.51 (4H, m) , 4.14 (IH, ra), 6.56 (IH, d， J=6.0 Hz) , 6.65 (1H， d, 3.6 Hz), 7.02 (IH, d, J=8.8 Hz), 7.30 (1H， s)， 7.35 (IH, s)， 7.96 (1H， d, J=3.6 Hz), 8.00 (1H， d, J=6.8 Hz) , 8.08 (1H， d, J=6.0 Hz), 8.25 (IH, d, J=8.8 Hz) , 9.18 (1H， s) .
[0296]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 90— 1 フエ二ノレ N—シクロペンチノレカノレバメート
シクロペンチノレアミン （9.9 ml, 100 mmol)をテトラヒ ドロフラン （400 ml)に溶 解し、 ここにピリジン （8.9ral， 110 mmol)を加えて攪拌した。 これを氷冷し、 ク ロロギ酸フエニル （13.8 ral， 110 mmol)を攪拌下 5分間で滴下し、 その後室温で 24. 5時間攪拌した。 反応溶液を水一酢酸ェチルで分配し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた結晶をへ キサン：酢酸ェチル =5 ： 1に懸濁させた後、 濾取、 結晶をへキサンで洗浄後、 通風乾燥することにより、 無色結晶として標記化合物 （16.6 g, 81 mmol, 81 %) を得た。
¾—雇 R Spectrum (DMS0- d6) δ (ppm)： 1.47 (4H, m), 1.63 (2H， m)， 1.81 (2H, m) , 3.81 (IH, m)， 7.07 (2H， d, 1=7.6 Hz) , 7.17 (IH, t, J=7.6 Hz) , 7.35 (2H， t, J二 7.6 Hz)， 7.75 (IH, d， 6.8 Hz).
[0297]
製造例 90-2 _ N 1—シクロペンチルー 5— （2—アミノビリジン一 4ーィル ォキシ） 一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド
国際公開第 02 32872号パンフレツ ト記載の 4 _ (ΙΗ—5—ィンドリノレ ォキシ） 一 2—ピリジナミン （2.50 g, 11.1瞧 ol、 C AS No. 41 7722 一 1 1ー3)を]>1, N—ジメチルホルムアミド （30ral)に溶解し， 室温で水素化ナ トリウム （0.530 g， 13.3 ramol)を加え、 30分間攪拌した。 ここに室温で攪拌下 フエ二 Zレ N—シクロペンチノレカノレバメート （2.50 g， 12.2 瞧 ol)を加え、 30 分間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 析出した結晶を濾取し、 水で洗浄した。 こ れをメタノールに溶解し、 シリカゲルカラムクロマト （富士シリシァ NH、 へキ サン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ一ル= 98 : 2) で精製した。 得られた結晶をへキサン：エタノール = 10 : 1に懸濁させた後濾 取、 へキサンで結晶を洗浄、 通風乾燥することにより、 無色結晶として標記化合 物 （2.08 g, 6.18 mmol, 55.7 %)を得た。
—眉 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.56 (4H, m)， 1.71 (2H， ra), 1.92 (2H， m)， 4.14 (1H， m), 5.74 (1H， d. 2.0 Hz)， 5.83 (2H, s)， 6.12 (1H， dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.64 (1H， d， J=3.4 Hz), 7.00 (1H， dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.32 (1H， d， J=2.0
Hz), 7.75 (1H, d， J=5.6 Hz) , 7.94 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.97 (1H， d, J=6.4 Hz) , 8.23 (1H, d, J=8.8 Hz).
[0298]
製造例 90— 3 フエニル N— (4— （1ーシクロペンチノレアミノカノレポ-ノレ 一 1 H—インドール— 5—ィルォキシ) —2—ピリジル） 一N— （フエノキシ力 ノレポニノレ） カノレノ メー ト
N 1—シク口ペンチルー 5— (2—ァミノピリジン _ 4一ィルォキシ) - 1 H- 1一^ ンドーノレ力ノレボキサミ ド （1.55 g， 4.58 mmol)をテトラヒドロフラン （90 ml)に溶解し、 ここにトリェチルァミン （1.43 ml, 10.31 ramol), ピリジン （0.56 ml, 6.88瞧 ol)を加えて攪拌した。 これを氷冷し， クロロギ酸フエエル （1.44ml， 11.45 mmol)を滴下し、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応溶液を水—酢酸ェチルで 分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃 縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト （富士シリシァ BW— 300、 へキサ ン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜1 ： 3) で精製し、 無色アモルファスとして標記化合 物 （2.516 g， 4.36 mmol, 95.2 %)を得た。
-雇 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.50-1.63 (4H, m), 1.66-1.74 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, ra)， 4.15 (1H， m), 6.65 (1H， d， J=3.8 Hz), 6.95 (1H, dd， J=2.4, 5.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.16 (4H, d， J=7.6 Hz) , 7.29 (2H, d， J=7.6 Hz) , 7.42 (4H, d, J=7.6 Hz) , 7.44 (1H， d， J=2.4 Hz) , 7.51 (1H, d， J=2.4 Hz), 7.98 (1H, d, J-3.8 Hz), 8.01 (1H， d, J=6.8 Hz), 8.28 (1H， d， J=8.8 Hz) , 8.42 (1H， d, J=5.6 Hz) .
[0299]
実施例 91 5— （2— （（（4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ） 一 1 H—インドール一 1一力ルボン酸 シ ク口ペンチルァミ ド
フエ二ノレ N— (4- ( 1ーシクロペンチノレアミノ力ルポエノレー 1 H—インドー ノレ一 5—イノレオキシ） 一 2—ピリジノレ） 一N— （フエノキシカノレポ二ノレ） カノレバ メート （200 mg, 0.346 mmol、製造例 90_ 3)、 4—ヒドロキシピペリジン （175 mg, 1.73 mmol)を用いて実施例 90と同様の反応を行うことにより、 無色結晶と して標記化合物 （129 mg, 0.278 mmol, 80.2 %)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 1.23 (2H， m), 1.48-1.77 (8H, m) , 1.92 (2H, in), 2.98 (2H, m) , 3.59 (1H， m) , 3.73 (2H, m), 4.15 (1H， m), 4.64 (1H, d， J=4.4 Hz), 6.53 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.65 (1H, d， J=3.6 Hz) , 7.02 (1H， dd, J=2.0, 9.0 Hz), 7.31 (1H, d， J=2.0 Hz), 7.35 (1H， d, J=2.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.99 (1H， d, J=6.8 Hz) , 8.06 (1H， d, J=5.6 Hz) , 8.24 (1H, d， J=9.0 Hz) , 9.09 (1H， s).
[0300] 実施例 92 N 1—シク口ペンチルー 5 - (2- ((4- (ピロリジン一 1—ィル) ピぺリジン一 1—ィルカルボニル) ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H 一 1—インドールカルボキサミ ド
フエ二ノレ N- (4- ( 1—シクロペンチルァミノカノレポ二ノレ一 1 H—インドー ルー 5—ィルォキシ） 一2—ピリジル） -N- (フエノキシ力ルポニル） 力ルバ メート （200 rag, 0.346 mmol、 製造例 90— 3)、 4 - (1一ピロリジニル） ピぺ リジン （268 mg， 1.73 raraol)を用いて実施例 90と同様の反応を行うことにより、 無色結晶として標記化合物 （83 mg， 0.161 mmol, 46.3 %)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) S (ppm)： 1.18-1.30 (2H， m)， 1.50-1.80 (12H， m)， 1.87-1.98 (2H, m)， 2.08 (1H， m)， 2.43 (4H， m)， 2.81 (2H， m), 3.91 (2H， m)， 4.15 (1H, ra), 6.53 (1H， dd, J=2.0, 5.6 Hz)， 6.65 (1H， d， J=3.6 Hz) , 7.02 (1H, dd， J=2.0, 9.0 Hz), 7.31 (1H， d， J=2.0 Hz) , 7.35 (1H， d, J=2.0 Hz) , 7.96 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.99 (1H, d, J=6.8 Hz) , 8.06 (1H， d， J=5.6 Hz) , 8.25 (1H, d, J-9.0 Hz), 9.08 (1H, s).
[0301]
実施例 93 N 1 - ( 3—メチルブチル) —5— (2- (((4一 （ピロリジン一 1—ィノレ） ピペリジン一 1ーィノレ) 力/レポ二ノレ） ァミノ） ピリジン一 4 _イノレオ キシ） 一 1 H— 1 _インドールカルボキサミ ド
N 1 - ( 3—メチルブチル) 一 5— ((2—アミノー 4一ピリジノレ) 才キシ) - 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド (1.45g， 4.29 mmol) に N， N—ジメチノレ ホルムアミ ド （30ml)、 ピリジン （0.52 ml, 6.4 mmol) と トリエチルァミン （1.35 ml, 9.69 mmol) を加え、 0 °C攪拌下クロロギ酸フエニル （0.81 ml， 6.4 mmol) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を 濃縮して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 フエニル N— (4- (1一 （（3—メチルプチル） ァミノ） 力ルポ二ルー 1H— 5—インドリル） ォキ シ一 2—ピリジル） 力ルバメートとフエニル N— (4— (1— (((3_メチル プチル） ァミノ） カルボ二ルー 1 H_ 5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） — N— (フエノキシカルボニル) 力ルバメートの混合物 (2.0 g)が得られた。 こ の混合物の 0.4gを N， N—ジメチルホルムアミ ド （4ml)に溶解し、 4一 （1一 ピロリジニル） ピぺリジン（0.43g, 2.8mmol)を加え 2時間攪拌し、 反応液を酢酸 ェチルと水で分配し、 有機層を濃縮して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士シリシァ NH：、 酉乍酸ェチル：メタノール = 10 ： 1) にて精製し、 標記化 合物 （275 mg, 0.53 mraol) を白色結晶として得た。
MS Spectrum (ESI): 519 (M+l).
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 0.91 (6H， d， J=7.6Hz) , 1.18-1.30 (3H, m)， 1.47 (2H， q, J=7.6Hz) , 1.57-1.80 (6H， m), 2.03-2.22 (1H, m)， 2.37-2.48 (4H, m)， 2.76-2.85 (2H， ra)， 3.25-3.36 (2H, m), 3.88-3.97 (2H， m)， 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.4Hz), 6.66 (1H, d, J=3.6Hz), 7.02 (1H， dd, J=2.4, 8.7Hz), 7.31 (1H, d， J=2.4Hz) , 7.35 (1H, d, J=2.4Hz) , 7.90 (1H， d, J=3.6Hz), 8.06 (1H, d, J-5.4Hz), 8.16 (1H， t, J=5.4 Hz), 8.27 (1H, d， J=8.7 Hz), 9.08 (1H， s).
[0302]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 93— 1 Nl_ (3—メチルブチル) —5— ((2—アミノー 4—ピリ ジル） ォキシ） 一 1 H— 1—インドールカルポキサミ ド
国際公開第 02Z32872号パンフレツト記載の 4一 （ΙΗ—5—ィンドリル ォキシ） 一 2—ピリジナミン （2.0g, 8.9匪 ol， CAS No. 41 7722- 1
1- 3) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （20ml) 溶液に室温攪拌下、 水素化ナ トリウム （426 mg， 10.7 mmol) を加えた。 30分後に氷水浴冷却し、 フエ-ル N 一 （3—メチルプチル） 力ルバメート （2.02 g， 9.75 mmol) を加え、 室温まで昇 温し 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し濃縮、 NH-シリカゲル力ラムクロマ トグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) にて精製し、標記化合物（1.45g， 4.3 mmol, 48%) を結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppra)： 0.89-0.93 (6H, ra), 1.40-1.70 (3H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 5.72-5.75 (1H, m)， 5.83 (2H, s), 6.10—6.40 (1H, m)， 6.64-6.68 (1H, m), 6.98—7.02 (1H， m)， 7.30—7.34 (1H， ra), 7.75 (1H, dd, J=l.5, 6.0Hz), 7.86-7.90 (1H, m)， 8.14 (1H, t, J=4.5Hz) , 8.25 (1H， d， J=9.0Hz) .
[0303]
製造例 93— 2 フエニル N— （3—メチルプチル） 力ルバメート
クロロギ酸フエ二ノレ （14.8 ml， 0.117 mol) のテトラヒ ドロフラン （200 ml) 溶 液に、 室温攪拌下にトリェチルァミン （18.0 ml, 0.129 mol) イソアミルァミン (15. Oral, 0.129 mol) を加え、 終夜攪拌して反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を濃縮、 減圧乾燥し、 標記化合物 （14 g， 0.068 mol, 58%) を結晶として 得た。
¾-N R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 0.89 (6H, d, J=7.9Hz)， 1.36 (2H, q, J=7.9 Hz), 1.55-1.69 (1H， m)， 3.05 (2H， q, J=7.9 Hz) , 7.03-7.09 (2H, m), 7.14-7.19 (1H, ra), 7.31-7.38 (2H, m) , 7.68 (1H， t， J=4.8 Hz).
[0304]
実施例 94 N 1 - (3—メチルプチル） 一 5— （2— （（4ーヒ ドロキシピペリ ジノ） カルボニル) アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカル ポキサミ ド
実施例 93で合成されたフエ-ル N— (4— （1一 （（3—メチルプチル） アミ ノ） カルボニル一 1 H— 5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） 力ルバメート とフエニル N— (4 - (1— ( ( 3—メチルブチル) ァミノ） カルボニル一 1H 一 5—インドリル） ォキシ一2—ピリジル） 一 N— （フエノキシカルボニル） 力 ルバメートの混合物（243 mg)に N, N—ジメチルホルムアミ ド (2.5 ml)と 4ーヒ ドロキシピペリジン（213 mg, 2.11 tnmol)を加え、 2時間攪拌し、 反応液を酢酸ェ チルと水で分配し、有機層を濃縮して、 N H-シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一（酢酸ェチル：メタノール = 1 0 : 1) にて精製し、標記化合物（150 mg， 0.322 mmol) を白色結晶として得た。
—删 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 0.91 (6H， d, J=7.2Hz) , 1.18-1.30 (2H, m), 1.46 (2H, q, J=7.2Hz) , 1.60-1.70 (3H, m)， 2.97 (2H， m), 3.25-3.35 (2H， m), 3.55-3.64 (IH, m)， 3.69-3.80 (2H, m), 4.63 (1H， d， J=3.4Hz) , 6.53 (IH, dd,
J=2.3, 5.8 Hz) , 6.66 (IH, d, J=3.5Hz) , 7.02 (IH, dd, J=2.3, 8.6Hz)， 7.31 (IH, d， J=2.3Hz), 7.35 (1H， d, J=2.3Hz), 7.90 (IH, d, J=3.5Hz) , 8.06 (1H， d， J=5.8Hz) , 8.16 (IH, t, J=5.8Hz) , 8.26 (IH, t, J=8.6Hz) , 9.08 (IH, s).
[030 5]
実施例 9 5 N4— （4— (1一 ( ( 3—メチルブチル) ァミノ） カルポュルー 1
H— 5—インドリノレ) ォキシ一 2—ピリジノレ) —4一モノレホリンカノレポキサミ ド 実施例 9 3で合成されたフエ-ル N— （4— (1— ((3—メチルブチル） アミ ノ） カルボエルー 1 H— 5—インドリル） ォキシ一2—ピリジル） 力ルバメート とフエニル N— (4— ( 1一 ( ( 3—メチルプチル) ァミノ） 力ルポニル— 1 H 一 5—インドリノレ） ォキシ一 2—ピリジノレ） 一 N— (フエノキシカノレポニル） 力 ルバメートの混合物 （0.6g)に N, N—ジメチルホルムアミ ド （5ml)とモルホリ ン （0.163 ml, 1.87 mmol)を加え、 2時間攪拌し、 反応液を酢酸ェチルと水で分 配し、 有機層を濃縮して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （富士シリシァ NH、酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 0 : 1)にて精製し標記化合物（0.202 g， 0.447 mmol) を白色結晶として得た。
-腿 Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 0.92 (6H， dd, J=L 7, 7.3Hz), 1.47 (2H, q, J=7.3Hz), 1.58-1.70 (1H， m) , 3.25—3.60 (10H, m) , 6.55-6.59 (IH, m) , 6.65-6.70 (IH, m), 7.00—7.07 (IH, m) , 7.32 (1H， s)， 7.37 (1H， m), 7.90 (IH, m)， 8.07 (1H， m), 8.17 (1H， t, J=5.2Hz)， 8.27 (IH, d, J=8.3Hz) , 9.18 (IH, s).
[0306]
実施例 9 6 _N 1 - (1一ェチルプロピル） 一 5— _ (2— (((4- (ピロリジン 一 1一ィル） ピペリジン一 1—ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4ーィノレ ォキシ） 一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド
N 1 - (1一ェチルプロピル） 一 5— （2—ァミノ一4—ピリジル） ォキシー1 H— 1 _インドーノレカノレポキサミド （1.45g, 4.29 mmol) にテトラヒ ドロフラン (20 ml) , トリェチルァミン （1.73 ml， 12.4 mmol) を加え、 0°C攪拌下クロロギ 酸フエニル （1.15ml, 9.1 mmol) を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチルと水で分配し、 有機層を濃縮して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 フエニル N— (4— ( 1 - ((1一ェチルプロピル） ァミノ） カルボ -ノレ _ 1 H— 5—インドリノレ） ォキシ一 2—ピリジノレ） カノレバメートとフエ二ノレ N- (4- (1 - ((1一ェチルプロピル） ァミノ） カルボ二ルー 1 H— 5—イン ドリル） ォキシ一 2 -ピリジノレ) — N— (フエノキシカルボニル) 力ルバメート の混合物 （1.8g) が得られた。 この混合物の 0.6gを N， N—ジメチルホルムァ ミ ド （5 ml)に溶解し、 4一 （1一ピロリジニル） ピぺリジン（0.7 g, 4.7 mmol) を加え 2時間攪拌し、 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を濃縮して、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （富士シリシァ NH， 酢酸ェチル：メタノー ル = 10 ： 1) にて精製し、 標記化合物 （0.202 g， 0.391 mmol) を白色結晶とし て得た。
MS Spectrum (ESI): 519 (M+l).
¾-NMR Spectrum (DMS0— d6) δ (ppm)： 0.90 (6H, t, J=7.5Hz) , 1.20—1.30 (3H, m), 1.47-1.80 (9H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.40-2.47 (4H， ra), 2.77-2.86 (2H, m) , 3.62-3.72 (1H， ra) , 3.88-3.95 (2H, m) , 6.53 (1H， dd， J=2.4, 5.9Hz) , 6.66 (1H， d， J=3.5Hz) , 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz)， 7.11 (1H， d, J-2.4Hz) , 7.35 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.78 (1H, d, J=8.8Hz) , 7.99 (1H, d， J=3.5Hz)， 8.06 (1H, d, J=5.9Hz) , 8.25 (1H, t, J=8.8 Hz) , 9.08 (1H， s).
[0307]
出発原料は以下の方法で合成した。 製造例 96— 1 N 1 - (1一ェチルプロピル） 一 5— （2—アミノー 4—ピリ ジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミド
国際公開第 02Z32872号パンフレツト記載の 4— (1H—5—インドリル ォキシ） 一 2—ピリジナミン （1.85 g， 8.2 mmol, CAS No. 41 7722 - 1 1-3) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （20ml) 溶液に室温攪拌下水素化 ナトリウム （394 mg, 9.84 mmol) を加えた。 30 分後に水水浴冷却し、 フエュノレ N— （1—ェチルプロピル） 力ルバメート （1.87 g， 9.03 瞧 ol)を加え、 室温ま で昇温し 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて洗浄し濃縮、 シリカゲル力ラムクロマ トグラフィー （富士シリシァ NH, へキサン：酢酸ェチル =3： 1) にて精製し、 標記化合物 （1.95 g， 5.8 mmol, 71 %) を結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppra)： 0.89 (6H, t, J=7.5Hz) , 1.44-1.63 (4H, m), 3.60—3.72 (1H, m)， 5.73 (1H, d, J=2.6Hz), 5.80 (2H, s), 6.12 (1H, dd， J=2.6, 6.0Hz) , 6.67 (1H, d, J=4.3Hz) , 7.00 (1H, dd, J=2.6, 8.6Hz) , 7.32 (1H， d, J=2.6Hz) , 7.75 (1H, d, J=6.0Hz) , 7.98 (1H， d， J=4.3Hz) , 8.23 (1H, d， J=8.6Hz) ,
9.30 (1H, s).
[0308]
製造例 96— 2 フエ-ル N— （1—ェチルプロピル） 力ルバメート
1一ェチルプロピルアミン （11.6ral， 100圆 ol) をテトラヒ ドロフラン （400ml) に溶解し、 これに室温でピリジン （8.9tnl， llOmmol) を加え、 攪拌した。 これを 氷冷し、 クロ口ぎ酸フエニル （13.8ml， llOmmol) を滴下し、 その後室温で 24時 間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチル '水に分配し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧留去した。 得られた結晶を、 ジェ チルエーテル：へキサン = 1 ： 5で結晶を洗浄、 結晶として標記化合物 （22.3g, 147mmol, 59.1%) を得た。
¾—匿 Spectrum (DMS0- d6) δ (ppm)： 0.87 (6H, t, J=7.5Hz) , 1.30-1.56 (4H, ra)， 3.20-3.34 (1H， m), 7.03-7.08 (2H， m), 7.14-7.19 (1H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.51 (1H, d, J=8.7Hz).
[0309]
実施例 97 1 - (1一ェチルプロピル） 一 5— (2- ((4ーヒドロキシピぺ リジノ） 力ルポニル） アミノー 4_ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカ ノレボキサミ ド 4
実施例 96で合成されたフエ-ル N— （4一 （1一 （（1一ェチルプロピル） ァ ミノ） カルボ二ルー 1 H— 5—インドリル） ォキシ一 2 _ピリジル） カノレバメ一 トとフエ-ノレ N— (4— (1— （（1一ェチルプロピル） ァミノ） カルボニル一 1H— 5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） 一 N— （フエノキシ力ルポ-ル） 力ルバメートの混合物 （456 mg)に N, N—ジメチルホルムアミ ド （4 ml)と 4一 ヒ ドロキシピペリジン (360 mg， 3.56 mmol)を加え、 2時間攪拌し、 反応液を酢 酸ェチルと水で分配し、 有機層を濃縮して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （富士シリシァ NH, 酢酸ェチル：メタノール =10 ： 1) にて精製し、 標記 化合物 （137tng， 0.294mmol) を白色結晶として得た。
¾- MR Spectrum (DMSO- d6) 8 (ppm)： 0.90 (6H， t, J=7.5 Hz), 1.18-1.30 (3H, ra), 1.45-1.70 (6H， m)， 2.92-3.02 (2H， m)， 3.55-3.80 (3H， m), 4.63 (1H, d, J=5.1Hz), 6.53 (1H， ra), 6.66 (1H, d， J=3.5Hz), 7.02 (1H， dd， J=2.5, 8.8Hz)， 7.31 (1H, d, 1=2.5Hz) , 7.36 (IH, d, J=2.5Hz) , 7.78 (1H, d, J=8.8Hz) , 7.98 (1H, d, J=3.5Hz) , 8.06 (1H， d, J=5.7 Hz) , 8.24 (IH, t, J=8.8Hz), 9.08 (IH, s).
[0310]
実施例 98 N4- (4一 (1 - ((1 -ェチルプロピル） ァミノ） カルボ二ルー 1H— 5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル) 一 4一モルホリンカルボキサミ 上
実施例 96で合成されたフヱニル N— （4一 （1一 （（1一ェチルプロピル） ァ ミノ） 力ルポ二ルー 1H— 5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） カルバメー トとフエニル N— （4一 （1一 （（1一ェチルプロピル） ァミノ） カルボュルー 1H— 5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） -N- (フエノキシカルボ-ル） 力ルバメートの混合物 （0.324 g)に N, N—ジメチルホルムアミ ド （3ml)とモル ホリン （0.22 ml, 2.5 mmol)を加え、 2時間攪拌し、 反応液を酢酸ェチルと水で 分配し、 有機層を濃縮して、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （富士シリシ ァ NH，酢酸ェチル：メタノール =10 : 1)にて精製し、標記化合物（95mg， 0.21 mmol) を白色結晶として得た。
¾ -删 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 0.91 (6H, t, J= 7.5Hz) , 1.45-1.65 (4H, m) , 3.37-3.40 (4H, m), 3.48-3.58 (4H, m) , 3.62-3.72 (1H， m), 6.56 (1H, dd， J=2.6, 5.8Hz) , 6.68 (1H， d, J= 3.5Hz) , 7.02 (1H, dd， J=2.6, 8.8Hz) , 7.31 (1H， d，
J= 2.6Hz) , 7.36 (1H, d, J= 2.6Hz) , 7.80 (1H, d, J= 9.1Hz) , 8.00 (1H， d, J= 3.5Hz)， 8.08 (1H, d, J= 5.8Hz), 8.26 (1H， d， J=8.8Hz) , 9.18 (1H, s) .
[03 1 1]
実施例 99 N4- (4一 (1 - ((1一ペンチル） ァミノ） カルボニル一 1H— 5—インドリル） ォキシ一 2 _ピリジル） '一 4—モルホリンカルポキサミ ド フエ二ノレ N— （4一 （1一 （1—ペンチルァミノ） 力ルポ二ルー 1H—インド 一ノレ一 5—イノレオキシ） 一 2 _ピリジノレ） -N- (フエノキシカノレボニノレ） 力ノレ パメート （200 mg， 0.35 mmol) , モノレホリシ (0.15 ml, 1.7 mmol)を用いて実施 例 90と同様の反応を行うことにより、無色結晶として標記化合物 （131 mg， 0.29 mmol, 84 %)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 0.88 (3H, t, J=6.0 Hz) , 1.31 (4H, m)， 1.56 (2H， m) , 3.26 (2H， m)， 3.35 (4H, m)， 3.51 (4H, m), 6.56 (1H, d， J=5.6 Hz), 6.67 (1H, d， J=3.0 Hz) , 7.03 (1H. d， J=8.0 Hz) , 7.31 (1H， s), 7.36 (1H, s)， 7.91 (1H, d， J=3.0 Hz) , 8.08 (1H， d, J=5.6 Hz), 8.20 (1H, t, J=5.6 Hz) , 8.26 (1H, d， J=8.0 Hz)， 9.18 (1H， s) .
[03 1 2] 出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 99— 1 フエ-ル N_ (1—ペンチル） 力ルバメート
1一ペンチノレアミン （11.6 ml， 100 mraol)、 ピリジン （8.9 ral， 110 mraol), クロ ロギ酸フエニル （13.8 ml, 110 瞧 ol)を用いて製造例 90— 1と同様の反応を行 うことにより、 淡黄色結晶として標記化合物 （20.5 g, 99 mmol, 99 )を得た。 ¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 0.92 (3H， t, J=6.8 Hz) , 1.36 (4H, m)， 1.58 (2H, m)， 3.26 (2H, q, J=6.8 Hz) , 5.00 (1H， brs), 7.13 (2H， d, J=7.6 Hz) , 7.19 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.35 (2H， t， J=7.6 Hz) .
[03 1 3]
製造例 99— 2 N 1 - (1一ペンチル） 一 5— ( 2—アミノビリジン一 4—ィ ルォキシ） 一 1 H— 1一インドールカルポキサミ ド
国際公開第 02/32872号パンフレツト記載の 4一 （1H— 5—インドリル 才キシ) — 2—ピリジナミン (5.0 g, 22 mmol、 CAS No. 417722— 1 1ー3)を ， N—ジメチルホルムアミ ド （60 ml)に溶解させ、 室温で水素化ナ トリウム （1.06 g， 27 mmol)を加え、 30分間攪拌した。 ここに室温で攪拌下フ ェエル N—ノルマルペンチルカルバメート (5.06 g， 24 mmol)を加え、 30分 間攪拌した。 反応溶液に水、 酢酸ェチル （少量のメタノールにて不溶物を完全に 溶かす） 加えて分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト （富士シリシァ NH、 へ キサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ一ル= 95 : 5) で精製した。 得られた結晶をへキサン ：エタノール = 10 : 1に懸濁させた後濾 取、 へキサンで結晶を洗浄、 通風乾燥することにより、 無色結晶として標記化合 物 (1.55 g, 4.58 mmol, 21 %)を得た。
—應 R Spectrum (DMS0— d6) δ (ppm)： 0.87 (3H, t, J=6.6 Hz) , 1.31 (4H， m), 1.56 (2H, m), 3.25 (2H， m), 5.74 (1H, d， J=2.8 Hz)， 5.83 (2H， s), 6.12 (1H, dd，
J=2.8, 5.8 Hz), 6.65 (1H， d, J=3.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.32 (1H, d， J=2.0 Hz), 7.75 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.89 (1H， d, J=3.6 Hz) , 8.17 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz).
[03 1 4]
製造例 9 9一 3 フエ-ル N— （4— ((1一ペンチル） ァミノカルボ二ルー 1 H—インドール一 5—ィルォキシ） 一 2 _ピリジル） 一 N— (フエノキシカル ボニノレ） カノレバメート
N l— (1—ペンチル） _ 5— （2—アミノビリジン _4一ィルォキシ） 一 1 H 一 1一インドールカルポキサミ ド （1.55 g， 4.58mmol)、 トリェチルァミン （1.43 ml, 10.31 mmol)、 ピリジン （0.56 ml， 6.88 mmol)、 クロロギ酸フエ二ノレ (1.44 ml, 11.45 raraol)を用いて製造例 90— 3と同様の反応を行うことにより、 無色ァ モルファスと して標記化合物 （2.39 g, 4.13 mmol, 90.1 %)を得た。
-匿 Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 0.87 (3H， t， J=6.4 Hz) , 1.31 (4H, m), 1.56 (2H, m)， 3.27 (2H, tn), 6.56 (1H, d， J=3.6 Hz) , 6.96 (1H, dd, J=2.4, 5.4 Hz) , 7.09 (1H， dd, J=2.4, 9.0 Hz) , 7.16 (4H, d, J=7.6 Hz) , 7.29 (2H, t, J=7.6 Hz) , 7.43 (5H， m), 7.51 (1H， d， J=2.4 Hz) , 7.93 (1H， d， J=2.4 Hz) , 8.21 (1H， t,
J=5.6 Hz), 8.31 (1H, d， J=9.0 Hz), 8.42 (1H， d， J=5.4 Hz) .
[03 1 5]
実施例 1 00 N l— (1—ペンチル） 一5— (2- (((4—ヒ ドロキシピペリ ジン一 1ーィノレ） カノレボニノレ） ァミノ） ピリジン一 4一イノレオキシ） 一 1 H— 1 一インドールカルボキサミ ド
フエエル N— (4— ( 1 - (1一ペンチル） アミノカルポエル _ 1 H—インド 一ルー 5—ィルォキシ) _ 2—ピリジル） -N- (フエノキシカルボ二ノレ） カル バメー ト （200 mg, 0.346 mmol, 製造例 9 9— 3)、 4ーヒドロキシピペリジン (174 rag, 1.73 mmol)を用いて実施例 90と同様の反応を行うことにより、 無色結 晶として標記化合物 （149 mg， 0.320 mmol, 92.6 %)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0- d6) δ (ppm)： 0.87 (3H, m), 1.15-1.40 (6H, m), 1.50—1.70 (4H, m), 2.98 (2H， ra), 3.36 (2H, m), 3.59 (1H， m), 3.74 (2H, m), 4.64 (1H, d， J=4.0 Hz) , 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz) , 6.70 (1H, d， J=3.6 Hz) , 7.03 (1H， d， J=8.6 Hz), 7.31 (1H， s)， 7.35 (1H， s)， 7.91 (1H, d, 3.6 Hz), 8.06 (1H， d, J=5.2 Hz), 8.19 (1H， m), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz), 9.09 (1H， s).
[03 1 6]
実施例 1 0 1 N l— （1一ペンチル） 一 5— （2— （（4一 （ピロリジン一 1一 ィル） ピぺリジン一 1ーィルカルポニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H- 1一インドールカルボキサミ ド
フエエル N— (4— （1— (1一ペンチル） アミノカルポニル一 1 H—インド 一ノレ一 5—ィルォキシ) 一 2—ピリジル） 一 N— (フエノキシカルボ二ノレ) カル バメート （200 mg, 0.346 mmol、 製造例 9 9一 3)、 4一 （1一ピロリジニル） ピ ペリジン （267 mg， 1.73 mraol)を用いて実施例 90と同様の反応を行うことによ り、 無色結晶として標記化合物 （124 mg， 0.239 mraol, 69.2 °/。）を得た。
Hi—丽 R Spectrum (DMSO— d6) δ (ppra)： 0.87 (3H, t, J=6.8 Hz) , 1.20—1.35 (6H, m) , 1.52 - 1.67 (6H, m), 1.74 (2H， m), 2.08 (1H， m) , 2.43 (2H, m), 2.81 (2H, t， J=7.6 Hz) , 3.23-3.29 (4H, m), 3.92 (2H, m), 6.53 (1H, dd， J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H， d, J=3.8 Hz) , 7.03 (1H， dd， J=2.4, 9.2 Hz)， 7.31 (1H， d， J=2.4 Hz) , 7.35 (1H, d， J=2.4 Hz) , 7.91 (1H, t, J=3.8 Hz) , 8.06 (1H， d, J=5.6 Hz) , 8.19 (1H, d, J=5.4 Hz) , 8.26 (1H, d, J=9.2 Hz) , 9.09 (1H， s) .
[03 1 7]
実施例 1 0 2 N l—メチルー 3—クロ口 _ 5— （2— (((3 - (ジェチルアミ ノ） プロピル） ァミノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1 一インドールカノレポキサミ ド
フエ二ノレ N— (4一 (3—クロロ一 1一 (メチルアミノ） カルボ二ルー 1 H- 5 f ンドリル） ォキシ一2—ピリジル） 力ルバメート （1 60rag)、 3— （ジ ェチルァミノ）プロピルアミン（1 2 Omg)、 N, N—ジメチルホルムアミ ド (5 m l) を室温で 10分攪拌した。 重曹水を加え酢酸ェチルで抽出し、 富士シリシ ァ NHシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルついで酢酸ェ チル：メタノール =10 ： 1) を行い、 白色固体として標記化合物 （86mg) を得た。
'H-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 0.90 (6H, t, J= 7.2Hz) , 1.46-1.56 (2H, ra), 2.32-2.46 (6H, ra), 2.83 (3H， d, J= 4.4Hz) , 3.08-3.15 (2H， m)， 6.52 (1H， dd, J= 5.6, 2.他）， 6.84 (1H， d， J= 2.4Hz), 7.16 (1H, dd, J二 8.8, 2.4Hz) , 7.28 (1H, d， J= 2.4Hz), 8.02 (1H, d， J= 5.6Hz) , 8.09 (2H, s)， 8.21 (1H， q， J= 4.4Hz) , 8.33 (1H， d， J= 8.8Hz) , 9.04 (1H, s).
[0318]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 102— 1 N 1—メチルー 5_ (2—アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 3—クロロー 1 H—ィンドーノレカノレポキサミド
国際公開第 02Z32872号パンフレツト記載の 5—（（2—アミノー 4一ピリ ジル）ォキシ） 一 3—クロ口 _ 1H— 1一インドール（4.0g， 15ramol、 CAS N o. 417721— 98— 3) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （20ml) に溶解 し， 水素化ナトリウム （0.68 g, 60 % in oil), フエ-ル N—メチルカルバメ ート（2.6 g、 製造例 2— 1) を加え， 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェ チル一水に分配し、 有機層を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト (富士シリシァ NH， へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) にて精製し， 無色ァモル ファスとして標記化合物 （1.5 g) を得た。
—丽 R Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz), 5.78 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.88 (2H, brs), 6.14 (1H, dd, J=2.0, 5.8 Hz) , 7.14 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.23 (1H, d， J=2.4 Hz) , 7.78 (1H， d， J二 5.8 Hz)， 8.08 (1H， s)， 8.19 (1H， ra), 8.32 (1H， d， J=9.0 Hz).
[0319] 製造例 102— 2 フエニル N— (4— （3—クロ口一 1— (メチルァミノ） カルボ-ルー 1 H— 5—インドリル） 才キシ一 2 _ピリジノレ) 力ルバメート
N1—メチル一5— （2—アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 3 _クロ口一 1 H— 1一インドールカルポキサミ ド （ 850 m g， 製造例 102— 1)、 トリェチルァ ミン （0. 37m l), ピリジン （320mg)， N, N—ジメチルホルムアミ ド
(10ml) を氷一食塩にて冷却下、 フエエル クロ口ホルメート （63 Omg) を滴下した。 20分攪拌した後重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 カラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル） にて精製した。 残渣に酢酸ェチルを加え析出して くる結晶を濾取し、 白色結晶 （160mg) を得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ (ppm): 2.80 (3H， d, J= 4.4Hz), 6.70 (lH, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz), 7.10-7.25 (4H, m), 7.26-7.40 (4H, m), 8.07 (1H, s)， 8.18 (2H， m), 8.31 (1H, d, J= 8.8Hz), 10.77 (lH, s).
[0320]
実施例 103 N 1—メチルー 3_クロロー 5— （2— ((4- (ピロリジン一 1 一^ fル） ピぺリジノ） 力ルポ-ル） ァミノ一 4一ピリジル） 才キシ一 1 H— 1— ィンドールカルボキサミ ド
N1—メチル _5— （2—アミノー 4—ピリジル） ォキシ一 3—クロロー 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド (278mg， 製造例 102—1)、 トリェチルァ ミン （0. 37ml)、 テトラヒドロフラン （5ml) を氷冷攪拌し、 クロ口ギ酸 フエニル （0. 33m l) を滴下しさらに 10分攪拌した。 水を加え酢酸ェチル で抽出しカラムクロマトグラフィーで精製し、 373mgの残渣を得た。 このうち 24 51113を1^, N—ジメチルホルムアミ ド （2ml ) に溶解し、 4一 （1—ピ 口リジニル） ピぺリジン （ 345 m g ) を加えて室温で 30分間攪拌した。 反応 溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣を富士シリシァ N Hシリカゲルを 用いたカラムクロマトグラフィーで精製し標記化合物 （154mg) を得た。 Ή-NMR Spectrum (DMSO-de) δ (ppm): 1.19-1.30 (2H， m)， 1.58-1.68 (4H, m), 1.70-1.78 (2H, m)， 2.03-2.13 (lH, m), 2.36-2.46 (4H， m), 2.77-2.87 (5H， m), 3.88-3.97 (2H, m)， 6.55 (1H， d， J=5.6Hz), 7.16 (lH, dd, J=9.2, 2.4Hz), 7.27 (lH, d, J=2.4Hz), 7.32 (IH, s), 8.08 (lH, d, J=5.6Hz), 8.10 (lH, s), 8.19-8.22 (lH, m), 8.33 (IH, d, J=9.2Hz), 9.13 (lH, brs).
[0321]
実施例 104 N 1—メチルー 3—クロロー 5— (2—（（4—ヒドロキシピペリ ジノ） カルボニル） アミノー 4_ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカル ボキサミ ド
N1—メチルー 5— （2—ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ _ 3—クロ口一 1 H—
1一インドールカルポキサミ ド （ 480 m g， 製造例 102— 1)、 トリェチルァ ミン （0. 63m l )、 テトラヒドロフラン （1 5m l) を氷冷攪拌し、 クロロギ 酸フエニル （710mg) を滴下しさらに 10分攪拌した。 水を加え酢酸ェチル で抽出しカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し た。 得られた残渣を N， N—ジメチルホルムアミ ド （5ni l) に溶解し、 4ーヒ ドロキシピペリジン （ 450 m g ) を加え、 室温でー晚攪拌した。 反応液に水を 加え酢酸ェチルで抽出し、 富士シリシァ NHシリカゲルでカラムクロマトグラフ ィー （酢酸ェチル：メタノール 40 ： 1) を行い精製し、 標記化合物の無色粉 末 （ 78 m g ) を得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ (ppm): 1.20-1.30 (2H， m), 1.61-1.79 (2H, m), 2.82 (3H, d, J= 4.4Hz), 2.94-3.03 (2H， m)， 3.56-3.63 (lH, m)， 3.70-3.78 (2H， m), 4.64 (IH, d, J= 4.0Hz), 6.55 (IH. dd, J= 5.6, 2.4Hz), 7.16 (lH, dd, J= 8.8, 2.4Hz), 7.27 (1H， d， J= 2.4Hz), 7.32 (1H， d, J= 2.4Hz), 8.08 (lH, d, J= 5.6Hz), 8.09 (IH, s), 8.21 (lH, q, J= 4.4Hz), 8.32 (1H， d， J= 8.8Hz), 9.13 (1H， s).
[0322]
実施例 105 _N 1—メチル - 3—クロロー 5— (2— （（（3_ (4—ヒドロキシ ピペリジノ） プロピル） ァミノ） カルボ-ル） ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド
1 - (3—ァミノプロピル） 一4ーヒドロキシピペリジンを用いて、 実施例 10 3と同様にして目的物を白色結晶として得た。
¾ - MR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.25-1.38 (2H, m), 1.48-1.58 (2H， m)，
1.62-1.70 (2H, m)， 1.86—1.97 (2H, m)， 2.18-2.25 (2H， m)， 2.60-2.68 (2H， m)， 2.83 (3H， d, J=3.6Hz) , 3.02-3.13 (2H, m)， 3.34-3.42 (1H, m), 4.49 (1H， d, J=4.0Hz) , 6.52 (1H, dd， J=6.0， 2.4Hz) , 6.84—6.86 (1H， m)， 7.17 (1H, dd， J=8.8, 2.4Hz) , 7.28 (1H， d, J=2.4Hz) , 8.01-8.05 (2H， m), 8.10 (1H, s)， 8.19-8.24 (1H， m), 8.33 (1H, d, J=8.8Hz) , 9.04 (1H, brs).
[0323]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 105— 1 2- (3— （4ーヒ ドロキシピペリジノ） プロピル） イソィ ンドリン一 1, 3—ジオン
N— （3—ブロモプロピル） フタルイミ ド （26. 8 g)、 4ーヒドロキシピペリ ジン （15. 0 g)、 炭酸カリゥム （27. 6 g) を N， N—ジメチルホルムアミ ドに加えて室温で一晚攪拌した。 反応溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機 層を水及び飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナリゥムで乾燥し、 減圧下濃縮して標記 化合物 （1 3. 9 g) を得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 1.40—2.05 (6Η, m), 2.10—2.60 (4H, m),
2.70-2.90 (2H, m) , 3.60-3.85 (3H, m)， 7.70-7.75 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, ra) .
[0324]
製造例 105— 2 ベンジル N— ( 3 _ ( 4—ヒドロキシピぺリジノ）プロピル） 力ルバメート
2 - (3— (4—ヒドロキシピペリジノ） プロピル) イソインドリン一 1， 3 - ジオン （4. 5 g ) にエタノール （100m l ) と抱水ヒ ドラジン （ 1. 5 g) を加え 2. 5時間加熱還流し、 生成した結晶を濾取した。 この濾液に N—メチル モルホリン （2. 5m l )、 N— （ベンジルォキシカルポニルォキシ） スクシイミ ド （5. 2 g) を加えて室温で一晩攪拌した。 反応溶液に重曹水を加え酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した後硫酸ナトリゥムで乾燥し、 減圧下濃縮した。シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、標記化合物（ 2.
96 g ) を得た。
- NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.52-2.10 (6H， m)， 2.10-2.60 (4H, m)， 2.78-2.90 (2H, m)， 3.24—3.33 (2H, m) , 3.53—3.86 (1H, m)， 5.09 (2H, s)， 5.88-5.96 (1H, m), 7.28-7.38 (5H, m) .
[0325]
製造例 105— 3 1— (3—ァミノプロピル） ー4ーヒドロキシピペリジン ベンジノレ N- (3—（4ーヒドロキシピペリジノ)プロピル)力ルバメート （2. 96 g) にエタノール （200m l ) とパラジウム炭素 （2. 5 g) を加えて、 水素雰囲気下で一晩激しく攪拌した。 パラジウム炭素を濾取、 この濾液を濃縮し て標記化合物 （1. 5 g) を得た。
XH-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.25—1.38 (2H， m) , 1.41—1.49 (2H， m)， 1.61-1.69 (2H, m), 1.84—1.95 (2H, m)， 2.18-2.25 (2H， m)， 2.49-2.57 (2H, m) , 2.58-2.69 (2H, m)， 3.30-3.42 (1H， in).
[0326]
実施例 106 Nl—メチルー 3—クロロー 5— （2— （（4一 （2—ヒ ドロキシ ェチル） ピぺラジン一 1—ィル) 力ルポニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1ーィンドーノレ力/レポキサミ ド
4一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジンを用いて実施例 104と同様にして標 記化合物を得た。
一 MR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.30—2.48 (6H, m)， 2.82 (3H， d， J= 4.4Hz),
3.30-3.40 (4H， m), 3.46 (2H, q, J= 5.6Hz) , 4.38 (1H， t， J= 5.6Hz) , 6.57 (1H, dd, J二 5.6, 2.4Hz) , 7.16 (1H， dd， J= 8.8, 2.4Hz), 7.29 (IH, d, J= 2.4Hz) , 7.32 (1H， d, J= 2.4Hz) , 8.07-8.13 (2H， m), 8.21 (IH, q, J= 4.4Hz) , 8.32 (1H， d, J= 8.8Hz)， 9.15 (IH, s).
[0327] 、
実施例 107 N4- (4 - (3—クロ口 _1一 （メチルァミノ） カルボ-ルー
1H— 5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） 一 4—モルホリンカルボキサミ 上
モルホリンを用いて実施例 104と同様にして目的物を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.82 (3H, d, J= 4.4Hz) , 3.33—3.40 (4H， m), 3.49-3.56 (4H, m), 6.58 (1H， dd, J= 5.6, 2.他）， 7.16 (IH, dd, J= 8.8,
2.4Hz), 7.27 (IH, d， J= 2.4Hz) , 7.32 (1H， d, J= 2.4Hz) , 8.06-8.13 (2H， m), 8.21 (1H， q, J= 4.4Hz) , 8.32 (IH, d， J= 8.8Hz) , 9.22 (1H， s) .
[0328]
実施例 108 N 1—メチルー 3—クロロー 5— (2— ((4—ェチルビペラジン — 1ーィル） カルボニル） ァミノ一 4—ピリジル） ォキシ一 1 H_ 1—インドー ルカルボキサミ ド
N—ェチルビペラジンを用い、 実施例 1◦ 3と同様にして標記化合物を得た。 ¾—删 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 0.96 (3H， t， J=7.2Hz) , 2.24-2.32 (6H, m)， 2.82 (3H, d, J=4.0Hz) , 3.34—3.39 (4H, m), 6.57 (1H， dd, J=6.0, 2.4Hz) , 7.17 (IH, dd, J=9.2, 2.4Hz), 7.27 (1H， d, .1=2.4Hz), 7.32 (IH, d， J=2.4Hz) ,
8.07-8.10 (2H, m)， 8.18-8.25 (1H， m), 8.33 (IH, d， J=9.2Hz), 9.17 (1H， brs).
[0329]
実施例 1◦ 9 N 1—ェチル一 3 _クロ口 _ 5— (2—（（4ーヒドロキシピペリ ジノ） 力ルポニル） アミノ一 4一ピリジル) ォキシ一 1 H_ 1—インドールカル ボキサミ ド
N 1—ェチノレー 5— (2—アミノー 4—ピリジノレ） ォキシ一 3 _クロロー 1 H— 1一インドールカルボキサミ ドを用いて実施例 104と同様にして無色ァモルフ ァスとして標記化合物を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.15 (2H， m)， 1.61 (3H， t, J= 7.2Hz), 1.60-1.70 (2H, m), 2.94-3.02 (2H, m)， 3.26-3.36 (2H, m)， 3.56-3.63 (IH, m), 3.70-3.78 (2H, m), 4.64 (IH, d, J= 4.4Hz) , 6.55 (1H， dd, J= 5.6, 2.4Hz) , 7.16
(IH, dd, J= 8.8, 2.4Hz), 7.27 (1H， d， J= 2.4Hz) , 7.32 (1H， d, J= 2.4Hz) , 8.08 (1H， d， J= 5.6Hz) , 8.13 (IH, s), 8.22-8.27 (1H， m), 8.32 (IH, d， J= 8.8Hz), 9.12 (1H， s).
[0330]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 109— 1 N 1—ェチル一 5_ (2—ァミノ一 4—ピリジル） ォキシ一 3—クロロー 1 H— 1 _インドーノレカノレポキサミ ド
国際公開第 02ダ32872号パンフレツト記載の 5— （2—ァミノ一4—ピリ. ジル）ォキシ一 3—クロロー 1H— 1—インドーノレ （1. 35 g、 CAS No. 41 7721— 98— 3)、 水素化ナトリウム （210mg)、 N, N—ジメチル ホルムアミ ド （30m l ) の溶液に室温下にフエニル N—ェチルカルバメート を加え、 1時間攪拌した。 反応溶液に塩化アンモニゥム水を加え酢酸ェチルで抽 出し、 富士シリシァ NHシリカゲルでカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢 酸ェチル =1 ： 2) を行い精製し、 無色油状物として標記化合物 （1. 07 g) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.15 (3H, t, J= 7.2Hz), 3.25-3.35 (2Η， m), 5.76 (IH, d， J= 2.4Hz) , 5.87 (2H， s)， 6.14 (1H， dd, J= 5.6, 2.4Hz) , 7.13 (1H， dd, J= 8.8, 2.4Hz), 7.23 (IH, d， J= 2.4Hz) , 7.77 (IH, d, J= 5.6Hz) , 8.11 (1H， s), 8.20-8.25 (IH, m), 8.31 (IH, d， J= 8.8Hz) .
[033 1]
実施例 1 10— N 1—ェチル __3—クロロニ 5— （2— (((3— （4ーヒ ドロキ シピペリジノ） プロピル） ァミノ） カルボニル) ァミノ一 4一ピリジノレ) ォキシ - 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド
N 1—ェチル一 5— (2—アミノー 4—ピリジル） ォキシ _ 3—クロロー 1 H— 1—インドールカルボキサミ ドと 1一 （3—ァミノプロピル） 一 4—ヒドロキシ ピぺリジンを用いて実施例 103と同様にして目的物を白色結晶として得た。
¾- MR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.16 (3H， t, J=7.2Hz) , 1.26—1.38 (2H， m), 1.48-1.57 (2H, m)， 1.63-1.70 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m) , 2.60-2.68 (2H, m) , 3.05-3.13 (2H， m), 3.26-3.34 (2H， m), 3.34-3.42 (IH, m)， 4.49 (IH, d, J=4.0Hz) , 6.52 (1H， dd, J=6.0, 2.4Hz)， 6.84—6.86 (1H， m), 7.16 (1H， dd, J=8.8, 2.4Hz) , 7.28 (1H， d， J=2.4Hz) , 7.98-8.05 (2H, m) , 8.14 (IH, s), 8.22-8.28 (1H， m)， 8.33 (IH, d, J=8.8Hz), 9.03 (1H， brs) .
[0332]
実施例 1 1 1 Nl—ェチル一 3—クロ口 _5— (2 - (((3— （ジェチルアミ ノ） プロピル） ァミノ） 力ルポニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1H— 1 —インドールカルボキサミ ド
N 1ーェチル— 5 - (2—アミノー 4一ピリジル） ォキシ _ 3—クロ口一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ドと 3— (ジェチルァミノ) プロピルアミンを用い て実施例 104と同様にして標記化合物を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 0.90 (6H， t, J= 7.2Hz) , 1.16 (3H， t， J= 7.2Hz), 1.46-1.54 (2H, m) , 2.33-2.44 (61.1, ra) , 3.07-3.14 (2H, ra)， 3.26-3.34
(2H， m), 6.52 (1H， dd, J= 5.6, 2.4Hz) , 6.83 (IH, s) , 7.16 (1H， dd, J= 8.8, 2.4Hz) , 7.28 (1H， d， J= 2.4Hz), 8.02 (1H， d， J= 5.6Hz) , 8.04—8.13 (IH, brs), 8.14 (IH, s)， 8.23-8.27 (1H， m)， 8.33 (IH, d， J= 8.8Hz) , 9.04 (IH, s) .
[0333]
実施例 1 1 2 Nl, 3—ジメチルー 5— （2— （（ 4ーヒ ドロキシピペリジノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサ Ν 1 , 3—ジメチルー 5— (2—ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1H— 1—ィ ンドールカルボキサミ ドを用いて実施例 104と同様にして無色アモルファスと して標記化合物を得た。
^-NMR Spectrum (DMSO- d6) 5 (ppm)： 1.17—1.30 (2H， m), 1.61 - 1.70 (2H, m)，
2.19 (3H， s)， 2.80 (3H， d, J= 4. OHz)， 2.94-3.03 (2H, m)， 3.56-3.64 (1H， m),
3.70-3.78 (2H, m), 4.64 (1H， d, J= 4. OHz), 6.52 (IH, dd, J= 5.6, 2.4Hz) , 7.02 (1H， dd, J= 8.8, 2.4Hz) , 7.29-7.33 (2H, m)， 7.66 (IH, s)， 8.00 (IH, q, J=
4. OHz) , 8.05 (1H， d， J= 5.6Hz) , 8.25 (1H， d， J= 8.8Hz) , 9.08 (IH, s).
[0334]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 1 1 2— 1 4— (3—メチル一 1 H— 5—インドリル) ォキシ一 2—ピ リジナミン
5—ヒ ドロキシ一 3—メチノレインドーノレ （4. 7 g)、 2—アミノー 4—クロロピ リジン （4. 1 g) 水素化ナトリウム （1. 3 g)、 ジメチルスルホキシド （40 m l ) を 160 °Cで 15時間攪拌した。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 シリカゲ ノレク口マトグラフィー （酢酸ェチル次いで酢酸ェチル：メタノ一ル= 20 : 1) で精製した。 溶媒を減圧留去し褐色固体として標記化合物 （1. 6 g) を得た。 ¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) 6 (ppm)： 2.29 (3H， s)， 5.70 (1H， d， J= 2.4Hz) , 5.77 (2H, s)， 6.10 (1H， dd, J= 5.6, 2.4Hz) , 6.80 (IH, dd, J= 8.8, 2.4Hz) , 7.15
(1H， s)， 7.17 (1H， d, J=2.他）, 7.35 (IH, d， J= 8.8Hz) , 7.72 (IH, d， J= 5.6Hz) , 10.83 (IH, s).
[0335]
製造例 1 1 2— 2 N 1 , 3—ジメチル _ 5— (2—アミノー 4一ピリジル) ォ キシー 1 Η— 1 _インドールカルポキサミ ド
4— (3—メチル一 1H— 5—インドリル） ォキシ一 2 _ピリジナミン （500 mg)、 水素化ナトリウム （9 3mg)、 N， N—ジメチルホルムアミド （5ml) の溶液に室温下にフエニル N—メチルカルバメート、 （製造例 2— 1) 350m gを加え、 2時間 45分攪拌した。 反応溶液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー （富士シリシァ， へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2次いで酢酸ェチル）を行い精製し、標記化合物の淡黄色ァモルファス （ 3
65mg) を得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO_d6) δ (ppm): 2.19 (3H, s), 2.80 (3H, d， J= 4.0Hz), 5.73 (1H, d, J= 2.4Hz), 5.83 (2H, s)， 6.12 (lH, dd, J= 5.6, 2.4Hz), 7.00 (lH, dd, J= 8.8， 2.4Hz), 7.27 (lH, d， J= 2.4Hz), 7.64 (lH, s), 7.75 (lH, d, J= 5.6Hz), 7.98 (1H, q, J= 4.0Hz), 8.24 (lH, d， J= 8.8Hz).
[0336]
実施例 1 13 N 1 , 3—ジメチルー 5— (2- ((4- (ピロリジン一 1 ル） ピぺリジノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドー ルカルポキサミ ド
N 1 , 3—ジメチルー 5— (2—アミノー 4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1ーィ ンドールカルボキサミ ドと 4一 (1一ピロリジニル) ピぺリジンを用いて実施例 104と同様にして無色ァモルファスとして標記化合物を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppra)： 1.17-1.79 (2H, m), 1.60-1.67 (4H, m) , 1.70—1.79 (2H, m), 2.03-2.13 (1H, m), 2.19 (3H, s)， 2.40-2.57 (4H, m), 2.77-2.86 (5H, m), 3.88-3.96 (2H, m)， 6.52 (1H， dd, J= 5.6, 2.4Hz) , 7.02 (1H， dd, J= 8.8, 2.4Hz) , 7.28-7.85 (2H， m), 7.66 (1H， s)， 8.00 (1H， q, J= 4.0Hz) , 8.05 (1H， d， J= 5.6Hz), 8.25 (1H, d, J= 8.8Hz)， 9.08 (1H， s) .
[0337]
実施例 1 14 Nl—シクロプロピル一 5—（2—（（4ーヒ ドロキシピペリジノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 3—メチルー 1H— 1一インドー ルカルボキサミ ド N 1—シクロプロピル〜 5一 (2—アミノー 4一ピリジル) ォキシ一 3 _メチル _ 1 H— 1一インドールカルボキサミ ドを用いて実施例 104と同様にして無色 ァモルファスとして標記化合物を得た。
-蘭 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 0.56-0.60 (2H， ra)， 2.67-2.73 (2H， m) , 1.19-1.29 (2H， ra), 1.61-1.70 (2H, m), 2.18 (3H， s)， 2.72—2.78 (1H， m);
2.94-3.03 (2H， m) , 3.56—3.63 (1H， m) , 3.70-3.77 (2H, m) , 4.64 (1H， d, J= 4.0Hz), 6.51 (1H, dd, J= 5.6, 2.4Hz), 7.02 (1H， dd, J= 8.8, 2.4Hz), 7.28-7.32 (2H, m)， 7.65 (1H, s), 8.05 (1H， d， J= 5.6Hz) , 8.11 (1H, d, J= 2.4Hz) , 8.24 (1H, d, J= 8.8Hz) , 9.08 (1H, s).
[0338]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 1 14一 1 N 1—シクロプロピル一 5— ( 2—アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 3—メチノレ一 1 H- 1一^ ンドールカルボキサミ ド
フエニル N—シクロプロピル力ルバメートを用いて製造例 1 12— 2と同様に して無色アモルファスとして標記化合物を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 0.55-0.60 (2H， ra), 0.68—0.73 (2H, m)， 2.18 (3H， s), 2.70—2.79 (1H， m) , 5.73 (1H， d, J= 2.4Hz) , 5.83 (2H, s)， 6.12 (1H, dd, J= 5.6, 2.他）， 7.00 (1H， dd, J= 8.8, 2.他）, 7.26 (1H， d， J= 2.4Hz) , 7.63 (1H， s), 7.75 (1H， d, J= 5.6Hz) , 8.09 (1H， d, J= 2.4Hz) , 8.23 (1H, d, J= 8.8Hz) .
[0339]
実施例 1 1 5 N 1—シクロプロピル一 5— (2— （（4一 （2—ヒ ドロキシェチ ル） ピぺラジン一 1一ィル) 力ルポニル） ァミノ一 4一ピリジノレ) ォキシ一 3— メチルー 1 H_ 1—インドールカルボキサミ ド
N 1—シクロプロピル一 5— (2—アミノ一4一ピリジル) ォキシ一3—メチル 一 1 H— 1一インドールカルポキサミ ドと 1一 （2—ヒ ドロキシェチル） ピペラ ジンを用いて実施例 104と同様にして無色アモルファスとして標記化合物を得 た。
¾一腿 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 0.57—0.60 (2H, ra), 0.67-0.74 (2H， m), 2.18 (3H， s), 2.30-2.37 (6H， m)， 2.70-2.78 (IH, m), 3.30—3.38 (4H， m)， 3.46 (2H， q, J= 6.4Hz) , 4.38 (IH, t, J= 6.4Hz) , 6.53 (IH, dd, J= 5.6, 2.4Hz) , 7.02 (IH, dd, J= 8.8, 2.4Hz)， 7.28—7.32 (2H， m), 7.65 (IH, s)， 8.06 (IH, d, J= 5.6Hz), 8.11 (1H， d, J= 2.4Hz) , 8.24 (1H， d， J= 8.8Hz) , 9.10 (IH, s).
[0340]
実施例 1 16 N l—メチルー 5— （2— （（メチルァミノ） カルボニル） アミ ノ一 4一ピリジノレ） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド
製造例 5 _ 2で合成されたフ: ニル N— （4一 (1 - (メチルァミノ） 力ルポ 二ノレ一 1H— 5—^ f ンドリロキシ） 一 2—ピリジル） 一 N— （フエノキシカルボ ニル） カルバメ一ト （52mg， 0. lmmol) と 40%メチルァミンーメタノール溶液か ら、 実施例 5と同様の手法により、 標記化合物 （19.5mg， 0.058蘭 ol， 58%) を白 色結晶として得た。
¾一 NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 2.64 (3H, d, J=4.4Hz) , 2.83 (3H, d, J=4.4Hz) , 6.50 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 6.67 (IH, d， J=3.6Hz) , 6.82 (1H， d， J=2.4Hz) , 7.04 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.36 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.87 (1H， d, J=3.6Hz) , 7.95 (1H， m)， 8.02 (IH, d， J=5.6Hz), 8.16 (1H， m) , 8.28 (IH, d， J=8.8Hz)， 9.07 (1H， s) .
[0341]
実施例 1 17 N l—メチルー 5— （2— （（ェチルァミノ） 力ルポニル） アミ ノー 4—ピリジル） ォキシ一 1 H_ 1—インドールカルボキサミ ド
製造例 5— 2で合成されたフエニル N— （4一 （1一 （メチルァミノ） カルボ 二ルー 1 H— 5—インドリロキシ） 一 2—ピリジル） 一 N— (フエノキシカルボ ニル) 力ルバメート (52mg, 0. lmmol) と 2. 0Mェチルアミンーテトラヒ ドロフ ラン溶液から、 実施例 5と同様の手法により-、 標記化合物 （15. Omg, 0.042mmol, 42%) を白色結晶として得た。
ー應 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm): 1.02 (3H， t， J=7.2Hz) , 2.83 (3H, d, J=4.0Hz) , 3.10 (2H, m), 6.50 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.67 (IH, d, J=3.6Hz), 6.86 (1H， d， J=2.4Hz) , 7.03 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.36 (IH, d， J=2.4Hz) ,
7.87 (1H， d, J=3.6Hz) , 7.96 (1H， m), 8.02 (1H， d, J=5.6Hz), 8.17 (IH, m), 8.28 (IH, d, J-8.8Hz), 8.99 (IH, s).
[0342]
実施例 1 1 8 Nl—メチルー 5— (2- ((シクロプロピルァミノ） 力ルポ二 ル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド 製造例 5— 2で合成されたフエニル N— (4- (1一 （メチルァミノ） 力ルポ ニノレー 1 H— 5—インドリロキシ） 一 2—ピリジノレ） 一 N— （フエノキシカノレポ ニル） 力/レバメ一ト （52rag， 0. lmmol) とシク口プロピルァミンから、 実施例 5と 同様の手法により、 標記化合物 （22.0mg， 0.060mmol, 60%) を白色結晶として得 た。
'H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 0.58-0.62 (2H, m), 0.71—0.79 (2H， m), 2.70 (1H， ra), 3.07 (3H, d, J=4.8Hz), 5.64 (IH, m)， 6.26 (IH, m), 6.41 (IH, m), 6.58 (IH, d, J=3.6Hz) , 7.03 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz)， 7.20—7.30 (2H, m)， 7. 2-7.53 (2H, m) , 7.90 (1H， d, J=5.6Hz) , 8.19 (1H， d, J=8.8Hz) .
[0343]
実施例 1 1 9 Nl—メチルー 5— (2- ((ジェチルァミノ） カルボニル） 了 ミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド
製造例 5— 2で合成されたフエニル N— (4— （1一 （メチルァミノ） カルボ ニル一 1 H— 5—インドリロキシ） 一 2—ピリジル） 一 N— （フエノキシカルボ ニル） 力ルバメート （52mg， 0. lmraol) とジェチルァミンから、 実施例 5と同様の 手法により、 標記化合物 （24.7rag, 0.065瞧 ol, 65%) を白色結晶として得た。 ¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.01 (6H， t, J=7.2Hz)， 2.82 (3H, d, J=4.4Hz) , 3.20-3.50 (4H, in), 6.54 (IH, dd, J=2. , 5.6Hz), 6.67 (IH, d, J=3.6Hz) , 7.04 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.36 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.40 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.87 (IH, d， J=3.6Hz)， 8.06 (IH, d， J=5.6Hz), 8.16 (IH, m) , 8.28 (IH, d, J=8.8Hz) , 8.59 (IH, s).
[0344]
実施例 1 20 N 1—メチルー 5 _ (2- ( ( 1一プロピルァミノ） カルボニル） ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド
製造例 5— 2で合成されたフエニル N— (4- (1一 （メチルァミノ） カルボ エル一 1 H— 5—インドリロキシ） 一 2—ピリジル） 一 N— (フエノキシ力ルポ ニル） カルバメ一ト （52mg, 0. lmmol) と 1—プロピルァミンから、 実施例 5と同 様の手法により、標記化合物 （28.0mg, 0.076mmol, 76%) を白色結晶として得た。 —顺 R Spectrum (DMSO - d6) δ (ppm)： 0.83 (3H, t, J=7.2Hz), 1.40 (2H, m), 2.83 (3H， d， J=4.4Hz) , 3.04 (2H, m)， 6.49 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 6.67 (1H， d， J=3.6Hz) , 6.86 (1H， s)， 7.04 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz)， 7.36 (1H， d, J=2.4Hz) ,
7.87 (IH, d, J=3.6Hz) , 8.01—8.03 (2H, m) , 8.16 (1H， m)， 8.28 (IH, d, J=8.8Hz), 9.00 (IH, s).
[0345]
実施例 1 21 N 1—メチル一 5— (2 - ((2—プロピルァミノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド
製造例 5 _ 2で合成されたフヱニル N- (4一 (1 - (メチルァミノ) 力ルポ 二ルー 1 H— 5—インドリロキシ） 一 2—ピリジル） 一 N— （フエノキシカルボ ニル） 力ルバメート (52mg, 0. lmmol) と 2—プロピルァミンから、 実施例 5と同 様の手法により、標記化合物 （20.7mg， 0.056mmol， 56%) を白色結晶として得た。 ¾ -蘭 R Spectrum (DMSO— d6) 6 (ppm)： 1.06 (6H, d， J=6.8Hz), 2.83 (3H， d， J=4.4Hz) , 3.74 (IH, m)， 6.49 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 6.67 (1H， d, J二 3.6Hz)， 6.89 (IH, d, J=2.4Hz) , 7.03 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz)， 7.36 (IH, d， J=2.4Hz) , 7.81 (1H， ra), 7.87 (IH, d, J=3.6Hz), 8.02 (1H， d, J=5.6Hz) , 8.16 (1H， m), 8.28 (IH, d， J=8.8Hz) , 8.90 (1H， s).
[0346]
実施例 122 N l—メチルー 5— （2— （（シクロペンチルァミノ） カノレポェ ル） ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一^ fンドールカルボキサミ ド 製造例 5— 2で合成されたフエニル N— （4一 （1— (メチ /レアミノ） カルボ 二ルー 1 H— 5—インドリロキシ） 一2—ピリジル） 一N— (フエノキシカルボ ニル） 力ルバメート （52mg， 0. lmmol) とシクロペンチルァミンから、 実施例 5と 同様の手法により、 標記化合物 （30.7mg, 0.078瞧 ol, 78%) を白色結晶として得 た。
¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.10—1.90 (8H， m), 2.83 (3H， d， J=4.4Hz) , 3.89 (IH, m), 6.50 (IH, d, J=2.4, 5.6Hz) , 6.68 (1H， d, J=3.6Hz) , 6.90 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.03 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz)， 7.36 (IH, d, Jコ 2.4Hz), 7.87 (IH, m), 7.93 (1H， d， J=3.6Hz) , 8.00 (IH, d, J=5.6Hz) , 8.15 (1H， m) , 8.28 (IH, d, J=8.8Hz) , 8.89 (1H， s).
[0347]
実施例 1 23 1^ 1—メチル_5— （2— ((シク口へキシルァミノ） カルボ二 ル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルポキサミ ド 製造例 5— 2で合成されたフエュル N— (4- (1 - (メチノレアミノ) カルボ ニル一 1 H— 5—インドリロキシ） 一2—ピリジル） 一 N— (フエノキシカルボ ニル） カルバメ一ト （52mg， 0. lmmol) とシク口へキシルァミンから、 実施例 5と 同様の手法により、 標記化合物 （32.5mg, 0.080mmol, 80%) を白色結晶として得 た。
'H- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.00-2.00 (8H， ra), 2.83 (3H， d， J=4.4Hz),
3.40-3.60 (2H， m)， 3.75 (IH, m)， 6.11 (IH, s), 6.43 (IH, ra), 6.60 (IH, d, J=3.6Hz) , 6.95 (IH, m), 7.04 (IH, ra), 7.20—7.30 (2H, ra), 7.44 (IH, d, J=3.6Hz) , 7.95 (1H， d， J=5.6Hz), 8.20 (1H， d， J=8.8Hz)， 9.20 (IH, ra).
[0348]
実施例 1 24 Nl—メチルー 5— （2— （（2—プロぺニルァミノ） カルボ二 ノレ） アミノー 4—ピリジル） ォキシ一 1 H_ 1—インドールカルボキサミ ド 製造例 5— 2で合成されたフエニル N— (4— （1一 （メチルァミノ） カルボ 二ノレ _ 1 H— 5—インドリロキシ） 一 2—ピリジノレ) -N- (フエノキシカルボ ニル） カルバメ一ト （52mg， 0. Imraol) とァリルァミンから、 実施例 5と同様の手 法により、 標記化合物 （18.5mg， 0.051mmol, 51%) を白色結晶として得た。
ー麗 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.85 (3H， d, J=4.8Hz)， 3.75 (2H， ra)， 5.06
(IH, dd, J=l.6, 10.4Hz), 5.14 (1H， dd, J=l.6, 17.2Hz) , 5.87 (IH, m), 6.54 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.69 (IH, d, J=3.6Hz), 6.87 (IH, d， J=2.4Hz) , 7.06 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.39 (IH, d, J=2.4Hz) , 7.89 (IH, d， J=3.6Hz) , 8.05 (IH, d, J=5.6Hz)， 8.16-8.19 (2H， m) , 8.30 (1H， d, J=8.8Hz) , 9.13 (IH, s) .
[0349]
実施例 1 25 Nl—メチルー 5— （2— （（2—プロピ-ルァミノ） カルボ二 ル） アミノー 4 _ピリジル） ォキシ一 1 H_ 1—インドールカルボキサミ ド 製造例 5— 2で合成されたフエニル N— (4— （1一 （メチルァミノ） カルボ ニノレー 1 H— 5—インドリロキシ） _ 2—ピリジノレ） 一 N— （フエノキシカノレポ ニル） カルバメ ト （52tng， 0. lmtnol) とプロパルギルァミンから、 実施例 5と同 様の手法により、標記化合物（16.8mg， 0.046mmol, 46%)を白色結晶として得た。 ¾ -雇 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.85 (3H, d, J=4.4Hz) , 3.12 (1H， m)， 3.92 (2H, m)， 6.56 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz)， 6.70 (IH, d， J=3.6Hz) , 6.87 (IH, d， J=2.4Hz) , 7.06 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.39 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.89 (1H， d， J=3.6Hz), 8.07 (IH, d, J=5.6Hz) , 8.18 (IH, m), 8.29-8.31 (2H， ra), 9.21 (IH, s). [0350]
実施例 1 26 N 1—メチルー 5— （ 2— （（ベンジルァミノ） カルボニル） ァ ミノー 4—ピリジノレ） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド
製造例 5— 2で合成されたフエニル N— (4— （1一 （メチ /レアミノ） カルボ ニル一 1 H— 5 _インドリロキシ） 一 2—ピリジル） 一 N— （フエノキシカルボ エル） 力ルバメート （52mg， 0. Immol) とベンジルァミンから、 実施例 5と同様の 手法により、 標記化合物 （26. lmg， 0.063mraol, 63%) を白色結晶として得た。 一 MR Spectrum (DMS0-d6) 8 (ppm)： 2.85 (3H, d， J=4.4Hz), 4.34 (2H， d, J=5.6Hz) , 6.53 (IH, dd, ]=2.4, 5.6Hz) , 6.69 (IH, d， J=3.6Hz) , 6.90 (IH, d, J=2.4Hz) , 7.06 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.20—7.35 (5H, ra) , 7.39 (1H， d,
J=2.4Hz) , 7.89 (IH, d, J=3.6Hz) , 8.04 (1H， d， J=5.6Hz) , 8.17 (1H， ra) , 8.30 (IH, d， J=8.8Hz) , 8.51 (1H， m)， 9.17 (1H， s).
[035 1]
実施例 1 27 Nl—メチルー 5— （2— （（フルフリルァミノ） 力ルポニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1 _インドールカルボキサミ ド
製造例 5— 2で合成されたフエ-ル N— （4一 (1 - (メチルァミノ） カルボ 二ルー 1 H— 5—インドリロキシ） _ 2—ピリジル） 一 N— (フエノキシカルボ ニル） カルバメ一ト （52rag， 0. Immol) とフルフリルァミンから、 実施例 5と同様 の手法により、 標記化合物 （9. Img, 0.022mmol, 22%) を白色粉末として得た。 'H-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 2.85 (3H, d, J=4. Hz) , 4.32 (2H, d，
J=5.2Hz), 6.24 (IH, s), 6.38 (1H， s), 6.54 (IH, m), 6.69 (1H， d, J=3.6Hz), 6.90 (1H， s)， 7.06 (1H， m)， 7.39 (IH, s)， 7.57 (IH, s)， 7.89 (1H， d, J=2.4Hz)， 8.05 (1H， d, J=5.6Hz) , 8.18 (1H， m), 8.31 (IH, d, J=8.8Hz) , 8.38 (1H， m), 9.15 (IH, s).
[0352]
実施例 1 28— N 1—メチルー 5— （2— （（チォフェン一 2 fルメチルアミ ノ） カノレポニル） ァミノ一 4—ピリジル) ォキシ一 1 H— 1一インドーノレカノレボ キサミド
製造例 5— 2で合成されたフエ-ル N— (4— （1一 （メチルァミノ） 力ルポ ニノレー 1H— 5—インドリ ロキシ） 一 2—ピリジル） 一 N— （フエノキシカルボ ニル） 力ルバメート （52mg, 0.1讓 ol) と 2—チォフェンメチルァミンから、 実施 例 5と同様の手法により、 標記化合物 （22.6mg, 0.054mmol, 54%) を白色粉末と して得た。
¾ - NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.85 (3H, d, J=4.4Hz), 4.50 (2H, d, J-5.6Hz), 6.54 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 6.69 (IH, d, J=3.6Hz), 6.88-6.98 (3H, m), 7.06 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.89 (1H， d, J=3.6Hz) ,
8.04 (IH, d, J=5.6Hz), 8.18 (IH, m), 8.30 (1H， d, J=8.8Hz) , 8.55 (1H， m), 9.18 (1H， s).
[0353]
実施例 1 29 N 1ーェチルー 5— （ 2— ( (ェチルァミノ） 力ルポ-ル） ァミ ノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド
製造例 27— 2で合成されたフエ-ル N— （4一 ( 1 - (ェチルァミノ） カル ポニルー 1 H— 5—インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） カルバメ一ト （42tng, 0. lmmol) と 2. 0 Mェチルアミンーテトラヒドロフラン溶液から、実施例 27と 同様の手法により、 標記化合物 （23. lmg, 0.063mraol, 63%) を白色結晶として得 た。
¾一 NMR Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 1.04 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.18 (3H, t, J=7.2Hz)， 3.12 (2H, m), 3.31 (2H, ra) , 6.52 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz) , 6.69 (IH, d, J=3.6Hz) , 6.88 (IH, d, J=2.4Hz) , 7.05 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.38 (IH, d, J=2.4Hz) , 7.92 (IH, d， J=3.6Hz) , 7.97 (1H， m)， 8.04 (IH, d, J=5.6Hz) , 8.23 (IH, m), 8.30 (IH, d, J 8.8Hz), 9.01 (IH, s).
[0354] 実施例 1 30 N 1ーェチルー 5— (2- ((ジェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド
製造例 27— 2で合成されたフエニル N— （4一 （1— (ェチルァミノ） カル ボエルー 1 H— 5—インドリル） ォキシ _ 2—ピリジル） カルパメート （42mg， 0. lmmol) とジェチルァミンから、 実施例 27と同様の手法により、 標記化合物
(25.8rag, 0.065mraol， 65%) を白色結晶として得た。
-蘭 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.03 (6H, t, Jコ 7.2Hz), 1.19 (3H, t, J=7.2Hz) , 3.20-3. 0 (6H， m), 6.55 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz)， 6.69 (IH, d， J=3.6Hz) , 7.05 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz)， 7.38 (1H， s)， 7.43 (IH, d， 1=2.4Hz), 7.92 (IH, d, J=3.6Hz) , 8.08 (IH, d， J=5.6Hz) , 8.23 (IH, m), 8.30 (IH, d，
J=8.8Hz) , 8.62 (1H， s) .
[0355]
実施例 1 31 Nl—ジメチルー 5— (2- ((メチノレアミノ） 力ルポニル） 了 ミノ一 4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド
N1—ジメチルー 5— （2—アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1H— 1一^ f ンド 一ルカルポキサミ ド （42mg， 0.14mmol) と 40%メチルァミン一メタノール溶液か ら、 実施例 28と同様の手法により、 標記化合物 （17.5mg， 0.05mmol, 35%) を白 色粉末として得た。
一 NMR Spectrum (DMSO - d6) δ (ppra)： 2.67 (3H, d, J=4.4Hz) , 3.05 (6H, s)， 6.53 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz) , 6.67 (IH, d， J=3.6Hz), 6.83 (IH, d, J=2.4Hz) , 7.04
(1H， dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.40 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.68-7.71 (2H， m)， 8.00-8.05 (2H， m), 9.10 (IH, s).
[0356]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 131— 1 フエ二ノレ N, N—ジメチルカルバメート
2. 0Mジメチルアミンーテトラヒドロフラン溶液 （50ml, 0. lmol) とクロロギ 酸フ ニル （13.8ml， 0. llmol)、 ピリジン （8.9ml， 0. llmol) から製造例 2— 1 と同様の手法により、 標記化合物 （6.27g， 0.038raol, 38%) を無色油状物として 得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.02 (3H, s)， 3.11 (3H, s)， 7.09-7.39 (5H, m).
[03 5 7]
製造例 1 3 1— 2 N l—ジメチル _ 5— （2—アミノー 4—ピリジル） ォキシ _ 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド
4 - (1 H- 5一インドリルォキシ) 一 2 _ピリジナミン (225mg, 1. Ommol) と フエエル N，N—ジメチルカルバメートから製造例 1一 3と同様な手法により、 標記化合物 （128mg， 0.43mmol, 43%) を白色結晶として得た。
-丽 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.13 (6H, s), 4.36 (2H, brs), 5.92 (1H, d， J=2.4Hz) , 6.31 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.59 (1H, d, J=3.6Hz) , 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.30 (1H， d， J=2.4Hz) , 7.37 (1H, d, J=3.6Hz) , 7.70 (1H, d, J=8.8Hz) , 7.91 (1H, d， J=5.6Hz) .
[03 5 8]
実施例 1 3 2 N 1—ジメチルー 5— (2- ((ェチルァミノ） カルボニル） ァ ミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H_ 1—インドールカルボキサミ ド
N 1—ジメチル一 5— （2—ァミノ一 4 _ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インド ールカルボキサミ ド (42mg, 0.14mmol) と 2. OMェチノレアミンーテトラヒ ドロ フラン溶液から、実施例 2 8と同様の手法により、標記化合物（21.4mg, 0.058mmol, 41%) を白色粉末として得た。
¾-匪 Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.05 (3H， t, J=7.2Hz) , 3.05 (6H, s) , 3.13 (2H， m)， 6.52 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.67 (1H， d, J=3.6Hz) , 6.87 (1H, d, J=2.4Hz) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.40 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.68-7.71 (2H, m)， 8.00-8.05 (2H, m)， 9.02 (IH, s). [0359]
実施例 1 33 N 1ージメチル一 5— (2- ((ジメチルァミノ） カルボニル） ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド
N1—ジメチルー 5— (2—ァミノ一4—ピリジル) ォキシ一 1H— 1—インド ールカルボキサミ ド （42mg， 0. Hmmol) と 2. 0 Mジメチルアミンーテトラヒド 口フラン溶液から、 実施例 2 8と同様の手法により、 標記化合物 （15. lmg， 0.041mmol, 29%) を白色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 2.85 (6H, s) , 3.03 (6H， s)， 6.54 (IH, d, J=5.6Hz) , 6.65 (1H， d， J=3.6Hz), 7.02 (1H， d， J=8.8Hz), 7.30-7.50 (2H， m)， 7.60-7.69 (2H， ra)， 8.06 (1H， d, J=5.6Hz) , 8.81 (1H， s).
[0360]
実施例 134 N 1—ベンジル— 5— (2— ((メチルァミノ） カルボエル） ァ ミノ _ 4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドール力ルポキサミ ド
N1—べンジルー 5— （2—アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1H—1—インド ールカルボキサミ ド (45mg, 0.13mmol) と 40%メチノレアミンーメタノール溶液か ら、 実施例 28と同様の手法により、 標記化合物 （12.5rag， 0.030tnmol, 24%) を 白色粉末として得た。
¾— NMR Spectrum (DMSO - d6) 8 (ppm)： 2.66 (3H， d, J=4.4Hz) , 4.51 (2H, d, J=5.6Hz)， 6.52 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.72 (1H， d， J=3.6Hz) , 6.84 (1H， d, 2.4Hz)， 7.06 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.20-7.44 (6H, m)， 7.96 (1H， in),
8.00-8.05 (2H， m), 8.31 (IH, d， J=8.8Hz) , 8.83 (IH, t， J=5.6Hz) , 9.09 (IH, s).
[0361]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 1 34— 1 N 1一ベンジル一 5— （2—ァミノ一4—ピリジル） ォキシ
— 1 H_ 1—インドールカルボキサミ ド 4一 （1H_ 5—インドリルォキシ） 一 2—ピリジナミン (225mg, 1. Ommol) と フエニル N—べンジルカルバメートから製造例 1 _ 3と同様な手法により、 標 記化合物 （45rag, 0.13瞧 ol, 13%) を白色粉末として得た。
¾一 NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4.38 (2H, brs) , 4.68 (2H, d， J=4.0Hz)， 5.82 (IH, ra), 5.92 (IH, ra)， 6.30 (IH, m), 6.61 (lH, d, J=3.6Hz) , 7.07 (1H， dd,
J=2.4, 8.8Hz) , 7.26-7.47 (7H， m), 7.91 (1H， d， J=5.6Hz) , 8.19 (1H， d, J=8.8Hz) .
[0362]
実施例 1 35 5— (2— （（メチルァミノ） 力ルポ二ノレ） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一^ f ンドール一 1—カルボン酸 ピロリジン一 1一ィルァミ ド
5 - (2—アミノー 4一ピリジル) ォキシ一 1 H— 1—インドーノレ _ 1—カノレポ ン酸 ピロリジン一 1—イノレアミ ド （67mg， 0.21mmol) と 40%メチルァミンーメ タノール溶液から、 実施例 2 8と同様の手法により、 標記化合物 （21. Img, 0.056ramol, 27%) を白色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.80—2.00 (4H, m)， 2.67 (3H， d, J=4.4Hz) ,
3.40-3.60 (4H, m) , 6.53 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz) , 6.66 (1H， d， J=3.6Hz) , 6.85 (IH, d, J=2.4Hz) , 7.03 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.39 (IH, d， J=2.他）, 7.80 (1H， d, J=3.6Hz), 7.83 (IH, d， J=8.8Hz) , 8.00 (1H， m) , 8.04 (IH, d, J=5.6Hz) , 9.10 (1H， s).
[0363]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 1 35— 1 フエニル ピロリジン一 1ーィルカルボキシレート
ピロリジン （8.3ml, 0. lmol) とクロロギ酸フエニル （13.8ml， 0. llmol)、 ピリジ ン （8.9ral, 0. llmol) から製造例 2— 1と同様の手法により、標記化合物（2.68g， 0.014raol, 14%) を白色結晶として得た。
-雇 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.90—1.99 (4H, m), 3.46—3.59 (4H, m), 7.20-7.37 (5H, m).
[0364]
製造例 1 35— 2 5— (2—ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—イン ドール一 1一力ルボン酸 ピロリジン一 1—ィルァミ ド
4一 （ 1 H— 5 _インドリルォキシ） 一2—ピリジナミン （170mg， 0.76mmol) と フエニル ピロリジン一 1ーィルカルボキシレートから製造例 1_ 3と同様な手 法により、 標記化合物 （146mg， 0.45mmol， 60%) を白色粉末として得た。
¾-丽 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.96-2.02 (4H， tn), 3.60-3.67 (4H， ra), 4.35 (2H, brs), 5.91 (IH, d， J=2.4Hz) , 6.31 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz)， 6.57 (IH, d, J=3.6Hz) , 7.03 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.29 (IH, d， J=2.4Hz) , 7.43 (1H， d,
J=3.6Hz) , 7.88 (1H， d， J=8.8Hz) , 7.91 (1H， d， J=5.6Hz) .
[0365]
実施例 1 36 5- (2- ((ピロリジン一 1一ィルァミノ) カルボニル） ァミノ —4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドール一 1—カルボン酸 ピロリジン - 1—ィルアミ ド
5— （2—ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールー 1一力ルポ ン酸 ピロリジン一 1一^ fルァミ ド （52mg， 0.16mmol) とピロリジンから、 実施 例 28と同様の手法により、 標記化合物 （6.2rag, 0.015mmol, 9.2%) を白色粉末 として得た。
- NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.70-1.90 (8H, tn), 3.20-3.40 (4H, ra), 3.50-3.70 (4H, m)， 6.56 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz) , 6.66 (IH, d, J=3.6Hz) , 7.03 (1H， dd, J=2. , 8.8Hz), 7.38 (IH, d, J=2.4Hz) , 7.45 (IH, d， J=2.4Hz) , 7.80 (IH, d, J=3.6Hz), 7.84 (IH, d， J=8.8Hz) , 8.08 (IH, d， J=5.6Hz) , 8.61 (IH, s).
[0366]
実施例 1 37 ― N 1.一一 (2_プロピエル) 一 5— （ 2— _ ((ェチルァミノ ) カル ボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド N 1— (2—プロビュル） - 5 - (2—アミノー 4一ピリジル) ォキシ一 1H— 1一インドールカルボキサミ ド (54mg， 0.18mmol) と 2. OMェチルァミンーテ トラヒドロフラン溶液から、実施例 28と同様の手法により、標記化合物（16.5mg， 0.044mmol, 25%) を白色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.04 (3H, t, J=7.2Hz) , 3.12 (2H, ra), 3.23 (IH, m)， 4.10 (2H， m), 6.52 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.53 (IH, d, J=3.6Hz), 6.88 (1H， d， J=2.4Hz) , 7.08 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.40 (IH, d， J=2.4Hz) , 7.92 (IH, d, J=3.6Hz), 8.00 (1H， ra), 8.04 (1H， d， J=5.6Hz) , 8.31 (1H， d, J=8.8Hz) , 8.73 (1H， m) , 9.02 (IH, s).
[0367]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 137— 1 フエニル N— (2—プロピニル） 力ルバメート
2—プロピニルァミ ン （3.43ml, 0.05raol) とクロロギ酸フエ二ノレ (6.9ml, 0.055mol)、ピリジン（4.45ml， 0.055mol)から製造例 2— 1と同様の手法により、 標記化合物 （7.64g， 0.044mol, 87%) を白色結晶として得た。
¾ -画 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.30 (1H， t, J=2.8Hz) , 4.05—4.15 (2H， m), 5.22 (IH, brs), 7.10-7.40 (5H， m).
[0368]
製造例 1 37— 2 N 1— (2一プロピエル） 一5— (2—アミノー 4一ピリジ ノレ） ォキシ一 1 H— 1—インドーノレカルボキサミ ド
4一 ( 1 I- I一 5—インドリルォキシ) 一 2—ピリジナミン (450mg, 2. Ommol) と フエニル N— （2—プロビュル） 力ルバメートから製造例 1 _ 3と同様な手法 により、 標記化合物 （169mg, 0.55mraol, 28%) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.35 (1H， m)， 4.20-4.40 (4H， m), 5.72 (IH, brs), 5.92 (IH, d, ]=2.4Hz) , 6.30 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz)， 6.63 (IH, d, J=3.6Hz) , 7.08 (1H， dd, J=2.4， 8.8Hz)， 7.30 (IH, d， J=2.4Hz) , 7.46 (IH, d， J=3.6Hz) , 7..92 (1H， d, J=5.6Hz), 8.20 (1H， d， 8.8 Hz).
[03 6 9]
実施例 1 3 8 N l— （2—プロビュル） - 5 - (2— ((ジェチルァミノ） 力 ルポ-ル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ _ 1 H— 1—インドールカルボキサミ 上
N 1— (2—プロピニル） 一 5— （2—ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルポキサミ ド （54mg, 0.18mmol) と N， N—ジェチルァミンか ら、 実施例 2 8と同様の手法により、 標記化合物 （27.9mg, 0.069mmol, 39%) を 白色結晶として得た。
¾-蘭 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm): 1.03 (6H， t, J=7.2Hz) , 3.23 (IH, ra), 3.25-3.40 (4H, m), 4.01 (2H， m)， 6.56 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz) , 6.72 (IH, d, J=3.6Hz) , 7.08 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.39 (IH, d， J=2.4Hz) , 7.43 (1H， d， J=2.4Hz) , 7.92 (IH, d， J=3.6Hz) , 8.08 (IH, d, J=5.6Hz) , 8.31 (1H， d， J=8.8Hz) , 8.63 (1H， s)， 8.73 (IH, m).
[03 70]
実施例 1 3 9 N l— （2—プロビュル） 一 5— （2— （（ピロリジン一 1ーィ ル） カルボエル） アミノー 4_ピリジル） ォキシ一 1 H— 1 _インドールカルボ キサミド
N 1— ( 2一プロピエル) 一 5— （2—アミノー 4一ピリジノレ） ォキシ一 1 H—
1一インドーノレカノレポキサミ ド （54mg, 0.18mmol) とピロリジンから、 実施例 2 8と同様の手法により、 標記化合物 （25. Img, 0.062mraol, 35%) を白色結晶とし て得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.70—1.90 (4H, ra), 3.22 (1H， m), 3.25-3.40 (4H, m), 4.10 (2H, m), 6.56 (IH, dd, J=2.4， 5.6Hz)， 6.71 (IH, d， J=3.6Hz),
7.07 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz)， 7.39 (IH, d, J=2.4Hz) , 7.44 (IH, d, J=2.4Hz) , 7.92 (1H, d, J=5.6Hz), 8.08 (1H, d， J=5.6Hz) , 8.30 (1H， d, J=8.8Hz) , 8.62 (1H, s), 8.72 (1H, m).
[0371]
実施例 140 N 1—メチル一 5— (6 - ((モルホリンー 4一ィル）力ルポ-ル） アミノビリ ミジン一 4—ィル） ァミノ一 1H— 1一インドールカルボキサミ ド Nl_メチル一 5— （6—アミノビリ ミジン一 4—ィル） アミノー 1H— 1ーィ ンドールカルボキサミド （73mg, 0.26mraol) とモルホリンから、 実施例 28と同 様の手法により、 標記化合物 （12.5mg， 0.032mmol, 12%) を淡黄色粉末として得 た。
'H-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 2.83 (3H, d, J=3.6Hz) , 3.43-3.45 (4H, m)，
3.55-3.58 (4H, m)， 6.63 (1H， d， J=3.6Hz) , 7.26 (1H, s) , 7.32 (1H， d， J=8.8Hz) , 7.77 (1H, d, J=3.6Hz) , 7.90 (1H， s)， 8.05 (1H， m), 8.14 (1H， d, J=8.8Hz) , 8.29 (1H， s)， 9.21 (1H, s)， 9.34 (1H， s) .
[0372]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 140— 1 6_クロロー 4一 （1 H— 5—インドリルァミノ） ピリミジy "_
4, 6—ジクロ口ピリ ミジン （5.89g, 40mmol)、 5—ァミノインドーノレ (6.27g, 47mmol)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン （20.6ml， 0.12mol) を N—メチ ルピロリ ドン （ 80ml) に溶解させ、 50°Cにて 2.5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェ チルと水で分配し、 水層を酢酸ェチルで再抽出した後、 あわせた有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に 少量の酢酸ェチルを加えて結晶化させ、 結晶をろ取後、 ジェチルエーテルで洗净 し、 通風乾燥することにより標記化合物 （3.70g, 15ramol, 38%) を白色結晶とし て得た。
¾一匪 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 6.42 (1H, m), 6.62 (1H， brs), 7.11 (1H, d, J=8. OHz) , 7.35-7.40 (2H, m), 7.72 (1H， brs), 8.38 (1H， s)， 9.68 (1H， s)， 11.11 (1H， s).
[0373]
製造例 140— 2 6—アミノー 4一 （1H— 5—インドリルァミノ） ピリ ミジ ~_
6—クロロー 4— (1H— 5—インドリノレアミノ） ピリ ミジン （2.455g， lOramol) に 7Nアンモニア一メタノール溶液 （60ml) を加え、 封管下に 130°Cにて 90時間 加熱した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出液；酢酸ェチル：テトラヒドロフラン = 1 ： 1) により精製し、 ジェチルエー テルを加えて結晶化させ、 結晶をろ取後、 ジェチルエーテルで洗浄し、 通風乾燥 することにより標記化合物 （1.563g, 6.9mmol, 69%) を淡褐色結晶として得た。 ¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4.50 (2H, brs), 5.66 (IH, m) , 6.55 (IH, m) , 6.68 (IH, brs), 7.07 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.25-7.28 (IH, m)， 7.40 (IH, d, J=8.8Hz) , 7.52 (1H， d， J=2.4Hz) , 8.19 (1H， s) , 8.29 (1H， brs).
[0374]
製造例 140— 3 Nl—メチルー 5_ (6—アミノビリ ミジン一 4—ィル） 了 ミノー 1H— 1一インドールカルポキサミ ド
6一アミノー 4一（ 1 H— 5—インドリルァミノ）ピリ ミジン (450.5mg, 2. Omtnol) とフエニル N—メチルカルバメートから製造例 2_ 3と同様な手法により標記 化合物 （295mg， 1.05mmol, 52%) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 3.09 (3H, d, J=4. OHz) , 4.56 (2H， brs) , 5.52 (1H， m)， 5.73 (IH, m), 6.61 (IH, d， J=3.6Hz) , 6.66 (IH, brs), 7.19 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.43 (IH, d， J=3.6Hz) , 7.48 (1H， d, J=2.4Hz) , 8.13 (1H， d， J=2.4Hz) , 8.21 (IH, s).
[0375]
実施例 141— N 1—メチルー 5— (6 - ((4一 （ピロリジン一 1—ィル） ピぺ リジン一 1一ィル） カルボニル） アミノビリ ミジン一 4—ィル） ァミノ一 1H— 1一インドーノレカルボキサミ ド
N 1—メチル一 5— (6—アミノビリ ミジン一 4一ィル) アミノー 1I-I— 1—ィ ンドーノレカノレポキサミ ド （73mg, 0.26mmol) と 4— (ピロリジン一 1ーィノレ） ピ ペリジンから、実施例 28と同様の手法により、標記化合物（20.6mg， 0.045mraol,
17%) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.20-1.36 (2H, m), 1.60-1.70 (4H， m), 1.70—1.85 (2H， m)， 2.40—2.60 (5H， ra), 2.83 (3H, d， J=4.4Hz) , 2.85-2.95 (2H， m)， 3.95-4.05 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3.6Hz) , 7.24 (1H, s)， 7.31 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.77 (1H, d, J=3.6Hz)， 7.90 (1H, s), 8.05 (1H, m), 8.14 (1H, d， J=8.8Hz) , 8.28 (1H， s)， 9.14 (1H, s)， 9.31 (1H， s) .
[0376]
実施例 142 Nl—ェチルー 5_ (6— （（ェチルァミノ） 力ルポニル） ァミノ ピリ ミジン一 4一ィル） ァミノ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド
水素化ナトリウム （69mg, 1.73mmol) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （3ml) に 懸濁させ、 窒素気流下、 室温にて 6—アミノー 4一 （ΙΗ—5—ィンドリルァミ ノ） ピリミジン （311mg， 1.38mmol) を加えて 30分間攪拌した後、 フエニル N ーェチルカルバメート （286mg， 1.73mmol) を加えてー晚攪拌した。 反応液を酢酸 ェチルーテトラヒドロフラン （1 ： 1) 溶液と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で 分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒留去後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトログラフィー（溶出液；酢酸ェチル： テトラヒドロフラン = 1 ： 1) により精製し、 溶出画分を濃縮後、 酢酸ェチルか ら結晶化させてろ取し、通風乾燥することにより標記化合物（14.3rag, 0.039mraol, 2.8%) を白色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0 - ） 5 (ppm): 1.07 (3H, ΐ, J=7.2Hz), 1.18 (3H, t,
J=7.2Hz), 3.11-3.40 (4H, m)， 6.64 (1H， d, J=3.6Hz) , 6.87 (1H, s)， 7.29 (1H， T/JP2003/010964
dd， J=2.4, 8.8Hz) , 7.62 (1H, ra), 7.80 (1H, d, J=3.6Hz) , 7.86 (1H, s)， 8.09-8.17 (2H， m)， 8.27 (1H, s)， 9.06 (1H， s), 9.35 (1H, s).
さらに、 上記クロマトグラフィーで得られた溶出画分を濃縮し、 再度シリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：メタノール = 95 ： 5) によ り精製し、 溶出画分を濃縮後、 酢酸ェチルから結晶化させてろ取し、 通風乾燥す ることにより、 N1—ェチルー 5— (6—アミノビリミジン一 4—ィル） ァミノ 一 1H— 1一インドールカルポキサミド （210mg， 0.71tnmol, 51%) を白色結晶と して得た。
¾-丽 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.18 (3H， t, J=7.2Hz) , 3.20-3.40 (2H, m), 5.72 (1H, m), 6.24 (2H, brs), 6.61 (1H， d, J=3.6Hz) , 7.21 (1H， dd, J=2.4,
8.8Hz), 7.76 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=3.6Hz) , 8.01 (1H, s), 8.07-8.14 (2H， m), 8.74 (1H， s).
[0377]
実施例 143 N 1—ェチルー 5— （ 6— （（ジェチルァミノ） カルボエル) ァミ ノビリミジン一 4一ィル） アミノー 1 H— 1一インドール力ルポキサミド
N1—ェチルー 5— (6—アミノビリミジン一 4—ィル） アミノー 1H— 1ーィ ンドールカルボキサミ ド （70mg， 0.24tnraol) とジェチノレアミンから、 実施例 28 と同様の手法により、 標記化合物 （24.5mg, 0.062ramol, 26%) を白色結晶として 得た。
-丽 R Spectrum (DMSO - d6) δ (ppm)： 1.07 (6H， t, J=7.2Hz), 1.18 (3H， t, J=7.2Hz) , 3.20-3.50 (6H， m)， 6.63 (1H, d, J=3.6Hz) , 7.31-7.33 (2H, ra), 7.80 (1H, d, J=3.6Hz), 7.91 (1H， s)， 8.09-8.15 (2H， m), 8.28 (1H， s), 8.66 (1H, s)， 9.33 (1H, s).
[0378]
実施例 144 Nl—ェチルー 5— (6 - ((4 - (ピロリジン一 1一ィル） ピぺ リジン一 1—ィル） 力ルポニル） アミノビリミジン一 4一ィル） アミノー 1H— 964
1一インドールカノレポキサミ ド
N1—ェチルー 5— （6—アミノビリ ミジン一 4—ィル） アミノー 1H— 1—ィ ンドール力ルポキサミ ド （70mg， 0.24mmol) と 4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピ ペリジンから、実施例 28と同様の手法により、標記化合物（43.3mg， 0.091mraol, 39%) を白色結晶として得た。
¾一腿 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.18 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.20-1.36 (2H, m)， 1.60-1.70 (4H, m)， 1.70—1.85 (2H, ra), 2.40-2.60 (5H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.20-3.50 (2H, ra), 3.95 - 4.05 (2H, m), 6.63 (IH, d, J=3.6Hz), 7.24 (1H， s)， 7.31 (1H， d, J=8.0Hz) , 7.80 (1H， d, J=3.6Hz) , 7.90 (1H， s)， 8.10-8.15 (2H, m), 8.28 (IH, s), 9.14 (IH, s), 9.31 (IH, s) .
[0379]
実施例 145 N l—ェチルー 5— （6— （（2— （N, N—ジェチルァミノ） ェ チルァミノ） カルボエル） アミノビリ ミジン一 4一^ fル） ァミノ一 1H— 1—ィ ンドールカノレボキサミ ド
N1—ェチル一 5— （6—アミノビリ ミジン一 4一^ fル） アミノー 1H— 1—ィ ンドールカルボキサミ ド (70mg， 0.24mmol) と 2— （N， N—ジェチルァミノ） ェチルァミンから、 実施例 2 8と同様の手法により、 標記化合物 （43.0mg， 0.098mraol, 42%) を白色結晶として得た。
- NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 0.96 (6H, t, J=7.2Hz) , 1.18 (3H， t， J=7.2Hz) , 2.30-2.60 (6H, m), 3.10-3.40 (4H, ra), 6.64 (IH, d, J=3.6Hz) , 6.87 (1H， s), 7.29 (1H， d， J=8.8Hz), 7.71 (1H， m), 7.80 (IH, d, J=3.6Hz), 7.88 (1H， s)， 8.09-8.20 (2H， ra), 8.25 (1H， s)， 9.21 (IH, s), 9.34 (IH, s).
[0380]
実施例 146 Nl—フエ二ルー 5— （6— （（ジェチルァミノ） 力ルポ-ル） ァ ミノピリ ミジン一 4一ィル） ァミノ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド
N1—フエエルー 5— (6—アミノビリ ミジン一 4一ィル) アミノー 1 H— 1— インドールカルポキサミ ド （80mg, 0.23mmol) とジェチルァミンから、 実施例 2 8と同様の手法により、 標記化合物 （27.5mg, 0.062mmol, 27%) を白色結晶とし て得た。
-雇 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.08 (6H, t, J=7.2Hz) , 3.20-3.40 (4H, m), 6.74 (IH, d, J=3.6Hz) , 7.13 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.33-7, 42 (4H， ra),
7.64-7.67 (2H， m)， 7.98-8.03 (2H, m)， 8.13 (IH, d， J=8.8Hz) , 8.31 (1H， s)， 8.69 (IH, s)， 9.39 (1H， s)， 10.00 (1H， s).
[038 1]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 146— 1 N 1—フエエル一 5— (6—アミノビリ ミジン一 4一ィル） アミノー 1H—1—インドールカルボキサミ ド
6—アミノー 4— (1H— 5—インドリノレアミノ） ピリ ミジン（300mg， 1.33mmol) とフエニル ィソシァネートから製造例 2— 3と同様な手法により標記化合物 (160mg, 0.46mmol, 35%) を淡褐色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4.61 (2H, brs) , 5.76 (IH, m) , 6.68 (IH, d，
J=3.6Hz), 6.77 (IH, s), 7.22-7.25 (2H， ra), 7.35-7.45 (3H， m) , 7.50-7.60 (4H， m)， 8.16 (1H， d， J=8.8Hz) , 8.22 (IH, s).
[0382]
実施例 147 Nl_フエ二ルー 5— (6 - ((3 - (N， N—ジェチルァミノ） プロピルァミノ） 力ルポエル） アミノビリ ミジン一 4一ィル） アミノー 1H— 1 一インドールカルボキサミ ド
N1—フエエル一 5— （6—アミノビリミジン一 4—ィル） ァミノ一 1H— 1— インドーノレカノレポキサミ ド （80mg， 0.23mmol) と 3— (N, N—ジェチノレアミノ） プロピルァミンから、 実施例 28と同様の手法により、 標記化合物 （56.2rag， 0. llmmol, 48%) を白色粉末として得た。
¾ -雇 R Spectrum (DMSO - d6) δ (ppm)： 0.80-1.00 (6H, m), 1.40-1.65 (2H， m), 2.20-2.60 (6H, m) , 3.00-3.40 (2H, m)， 6.70-6.88 (2H, m)， 7.10-7.17 (1H, m)， 7.30-7.49 (3H, m), 7.60-7.80 (3H， m), 7.90-8.40 (4H， m), 9.10-9.40 (2H, m)， 10.00 - 10.14 (1H, m).
[0383]
実施例 148 N 1ーシク口プロピル一 5— (6— （（4一 (ピペリジン一 1ーィ ル） ピぺリジン一 1一ィル） 力ルポエル） アミノビリ ミジン一 4一ィル) ァミノ - 1 H— 1—ィンドーノレカノレポキサミ ド
6—アミノー 4— (ΙΗ—5—ィンドリノレァミノ） ピリミジン（300mg, 1.33ramol) とフエニル N—シクロプロピル力ルバメートから製造例 2— 3と同様な手法に より、 N 1—シクロプロピル一 5— （6—アミノビリ ミジン一4—ィル） ァミノ 一 1 H_ 1—インドールカルボキサミ ド粗精製物（132tng)を白色粉末として得た。 ¾- NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 0.60-0.63 (2H, m)， 0.70-0.74 (2H, m)， 2.76 (1H, ra), 5.73 (1H， s), 6.24 (2H, brs)， 6.59 (1H, d， J=3.6Hz) , 7.02 (1H， dd， J=2.4, 8.8Hz)， 7.74-7.76 (2H， m), 8.01 (1H, s)， 8.12 (1H, d， J=8.8Hz) , 8.15 (1H, d, J=2.4Hz) , 8.75 (1H， s).
[0384]
上記粗精製物から実施例 2 8 と同様の手法により、 標記化合物 （20.6mg， 0.041ramol, 2工程 3.1%) を白色結晶として得た。
¾ -腿 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 0.59—0.63 (2H， m)， 0.70-0.76 (2H， m)， 1.20-1.60 (8H， ra), 1.60-1.80 (2H, ra), 2.30-2.80 (8H, m), 4.05-4.20 (2H， ra) , 6.61 (1H， d, J=3.6Hz) , 7.24 (1H, s)， 7.32 (1H， dd， J=2.4, 8.8Hz), 7.76 (1H， d， J=3.6Hz) , 7.90 (1H， s)， 8.13 (1H, d， J=8.8Hz) , 8.17 (1H， d， J=2.4Hz), 8.28 (1H， s)， 9.15 (1H， s)， 9.32 (1H, s).
[0385]
実施例 149 Nl—ジメチルー 5— （6— （（4一 (ピロリジン一 1一ィル) ピ ペリジン一 1一ィル) カルボ-ル) アミノビリ ミジン一 4一ィル） アミノー 1 H 一 1一インドーノレカノレポキサミ ド
Nl_ジメチルー 5— （6—アミノビリミジン一 4一ィル） アミノー IH— 1— ィンドーノレカノレボキサミ ド (56mg, 0.19mmol) と 4— (ピロリジン一 ].ーィノレ) ピぺリジンから、実施例 28と同様の手法により、標記化合物（19.2mg, 0.040mmol, 21%) を白色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.20-1.36 (2H， m), 1:60-1.70 (4H, m), 1.70-1.85 (2H， m), 2.40-2.60 (5H, m) , 2.85—2.95 (2H， m), 3.00 (6H， s), 3.95-4.05 (2H， m), 6.60 (IH, d， J=3.2Hz) , 7.22 (IH, d, J=l.2Hz), 7.30 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz) , 7.50-7.55 (2H, m), 7.88 (1H， brs), 8.26 (1H， d， J=l.2Hz), 9.13 (1H， s), 9.29 (IH, s).
[0386]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 149—1 N 1—ジメチルー 5— (6—アミノビリミジン一 4一ィル） アミノー 1H— 1—インドーノレカノレポキサミ ド
6—アミノ一 4 _ ( 1 H— 5—ィンドリノレァミノ）ピリミジン（225.3mg, 1. Ommol) とフエ二ノレ N, N—ジメチルカルバメートから製造例 2 _ 3と同様な手法によ り標記化合物 （lOlmg, 0.34mmol, 34%) を白色結晶として得た。
^- MR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 3.02 (6H, s)， 5.71 (1H， s)， 6.23 (2H， brs), 6.60 (IH, d， J=3.6Hz) , 7.22 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz) , 7.50-7.55 (2H, ra), 7.74 (IH, d, J=2.0Hz) , 8.00 (1H， s)， 8.73 (1H， s).
[0387]
実施例 1 50 N 1—ジメチル一 5— (6 - ((3 -ジェチルァミノプロピル） 力 ルポニル） アミノビリミジン一 4—ィル) アミノー 1 H— 1—インドールカルボ キサミ ド
N 1—ジメチルー 5_ (6—アミノビリミジン一 4一ィル） アミノー 1H— 1— ィンドーノレ力ノレボキサミ ド (55mg, 0.19瞧。1) と 3—ジェチルァミノブ口ピルァ ミンから、実施例 28と同様の手法により、標記化合物（55.3mg, 0.12瞧 ol, 66%) を白色結晶として得た。
¾-匿 Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 0.92 (6H, t， J=7.2Hz) , 1.50—1.55 (2H， m), 2.30-2.45 (6H， m) , 3.00 (6H， s)， 3.10-3.15 (2H, ra) , 6.60 (1H， dd, J=0.8, 3.6Hz) , 6.82 (IH, brs), 7.28 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.50-7.55 (2H， ra), 7.71 (IH, m)， 7.84 (1H， brs), 8.23 (IH, d, J=0.8Hz)， 9.08 (1H， s), 9.32 (IH, s).
[0388]
実施例 1 51 5— （6— （（4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピペリジン一 1ーィ ル） 力ルポニル） アミノー 4—ピリ ミジル) ァミノ一 1 H— 1—インドール一 1 —力ノレボン酸 ピロリジン一 1一^ fノレアミド
5 - (6—アミノー 4—ピリ ミジル） アミノー 1H— 1_インドール一 1—カル ボン酸 ピロリジン一 1—イノレアミ ド （61mg， 0.19mmol) と 4— (ピロリジン一 1一ィル）ピぺリジンから、実施例 28と同様の手法により、標記化合物（13. Img, 0.026mmol, 14%) を白色結晶として得た。
¾- MR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.20—1.36 (2H, m)， 1.60—1.70 (4H， m),
1.70 - 1.90 (6H， m), 2.40—2.60 (5H, ra), 2.85—2.95 (2H, m)， 3.40—3.60 (4H, m)， 3.95-4.05 (2H, m)， 6.59 (1H， d， J=3.2Hz) , 7.22 (1H， brs), 7.28 (1H， dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.60-7.70 (2H, ra), 7.87 (1H， m), 8.26 (1H， d， J=l.2Hz), 9.12 (1H， s)， 9.28 (1H， s).
[0389]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 1 5 1— 1 5_ (6—アミノー 4一ピリ ミジル） アミノー 1H— 1—ィ ンドール一 1一力ルポン酸 ピロリジン一 1一ィルァミ ド
6—アミノー 4— (1H— 5—インドリノレアミノ)ピリ ミジン（225.3mg, 1.0瞧 ol) とフエニル ピロリジン一 1—ィルカルポキシレー卜から製造例 2— 3と同様な 手法により標記化合物 （122mg, 0.38mmol， 38%) を白色結晶として得た。 ¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.80-1.95 (4H, m), 3.50-3.60 (4H， m), 5.71 (1H, s)， 6.23 (2H, brs), 6.59 (1H, d， J-3.6Hz), 7.20 (1H， dd， J=2.0， 8.8Hz), 7.64-7.69 (2H， m), 7.74 (1H, d, J=2.0Hz) , 8.00 (1H， s), 8.73 (1H, s).
[0390]
実施例 1 52 5— （ 6— （（モノレホリン一 4一ィル） カルボニル) アミノー 4 _ ピリ ミジル） アミノー 1 H— 1—インドール一 1一力ルボン酸 ピロリジン一 1 ーィルアミ ド
5 - (6—ァミノ一 4一ピリ ミジル） ァミノ一 1H—1—インドール一 1一カル ポン酸 ピロリジン一 1—ィルアミ ド （61mg, 0.19ramol) とモルホリンから、 実 施例 28と同様の手法により、 標記化合物 （30.3mg, 0.070ramol, 37%) を白色粉 末として得た。
iH—NMR Spectrum (DMSO— d6) S (ppm)： 1.80—1.90 (4H, in), 3.40—3.50 (4H, m)， 3.50-3.60 (8H， m), 6.59 (1H, d, J=2.8Hz) , 7.24 (1H， d, J=2.0Hz) , 7.28 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.63-7.69 (2H， m), 7.88 (1H, brs), 8.27 (1H， d， J=2.8Hz), 9.19 (1H, s)， 9.31 (1H, s).
[039 1]
実施例 153 N 1— (2—プロピル） _5— (6- ((2—プロピルァミノ） 力 ルポニル） アミノビリ ミジン一 4—ィル） ァミノ一 1H— 1—インドールカルボ キサミ ド
水素化ナトリウム (48mg, 1.2mmol) を N， N—ジメチルホルムアミ ド (2.5ml) に懸濁させ、 窒素気流下、 室温にて 6—ァミノ _4一 （1H— 5—インドリルァ ミノ）ピリミジン（225.3rag， 1. Ommol)を加えて 30分間攪拌した後、フエニル N - (2—プロピル） 力ルバメート （215mg, 1.2mmol) を加えてー晚攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン （1 ： 1) 溶液と飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒留去後、 残渣をシリカゲル力ラムクロマトログラフィー （溶出液； 酢酸ェチル） により精製し、 溶出画分を濃縮後、 酢酸ェチルから結晶化させてろ 取し、 通風乾燥することにより標記化合物 （31.3mg, 0.079mmol, 7.9%) を白色結 晶として得た。
一雇 R Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm): 1.09 (6H, d， J=6.8Hz) , 1.20 (6H， d， J=6.8Hz) , 3.75 (1H， m)， 4.00 (IH, m), 6.60 (1H， d, J=3.6Hz), 6.89 (IH, s)，
7.27 (IH, dd, J=2.0， 8.8Hz), 7.45 (1H， m), 7.80-7.90 (3H， m), 8.11 (1H， d， J=8.8Hz) , 8.24 (1H， s)， 8.91 (1H， s) , 9.31 (1H， s) .
さらに上記ク口マトグラフィ一を酢酸ェチル： メタノ一ル= 95 ： 5により溶出 させ、 溶出画分を濃縮後、 酢酸ェチルーへキサン （1 : 5) から結晶化させてろ 取し、 通風乾燥することにより、 N1— （2—プロピル） 一 5— (6—アミノビ リミジン一 4 _ィル） アミノー 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド （77.8mg， 0.25mmol, 25%) を白色結晶として得た。
—丽 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.29 (6H， d, J=6.8Hz) , 3.98 (1H， m), 5.70 (IH, s), 6.21 (2H， brs), 6.57 (1H， d, J=2.8Hz) , 7.18 (IH, d， J=8.8Hz) , 7.72 (IH, s), 7.79-7.82 (2H, m)， 7.98 (IH, s)， 8.08 (IH, d, J=8.8Hz) , 8.72 (IH, s).
[0392]
実施例 1 54 N 1— (2—プロピル） 一 5— (6 - ((4一 （ピロリジン一 1一 ィノレ） ピペリジン一 1一ィノレ) カノレボニノレ） アミノビリ ミジン一 4ーィノレ） アミ ノー 1H— 1—インドールカルポキサミ ド
N 1— (2—プロピル） 一5— （6—アミノビリ ミジン一 4 _ィル） アミノー 1 H— 1—インドールカルポキサミ ド （38mg， 0.12mmol) と 4一 （ピロリジン一 1 一ィル） ピぺリジンから、 実施例 28と同様の手法により、標記化合物 （36.3mg, 0.074mmol, 60%) を白色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.20 (6H， d， J=6.8Hz) , 1.20-1.36 (2H, m),
1.60 - 1.70 (4H， ra), 1.70-1.85 (2H, m), 2.40-2.60 (5H, m)， 2.85-2.95 (2H, m)， 3.90-4.10 (3H, m)， 6.60 (1H, d, J=3.6Hz) , 7.22 (1H， s) , 7.29 (1H， d, J=8. OHz) , 7.80-8.00 (3H, m)， 8.10 (1H, d, 8. OHz), 8.26 (1H, s)， 9.13 (1H， s)， 9.29 (1H， s).
[0393]
実施例 155 N 1—（2—プロピル） _ 5— (6 - (( 3—ジェチルァミノプロ ピル） 力ルポエル） アミノビリ ミジンー4_ィル） アミノー 1 H— 1—インドー ルカルポキサミ ド
N1— （2—プロピル） 一5— (6—アミノビリ ミジン一 4—ィル） アミノー 1 H— 1一インドーノレカノレボキサミ ド （38mg， 0.12mmol) と 3—ジェチノレアミノブ 口ピルァミンから、 実施例 2 8と同様の手法により、 標記化合物 （27.3mg，
0.059mmol, 48%) を白色結晶として得た。
一 MR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 0.91 (6H, t, J=6.8Hz) , 1.20 (6H， d, J=6.8Hz) , 1.40-1.60 (2H, m), 2.20-2.50 (6H, ra)， 3.10-3.20 (2H, m)， 4.00 (1H， m), 6.60 (1H, d, J=3.6Hz)， 6.82 (1H， s), 7.26 (1H, d， J=8.8Hz) , 7.70 (1H, ra), 7.80-7.85 (3H， m)， 8.11 (1H， d, J=8.8Hz) , 8.24 (1H， s), 9.08 (1H, s)，
9.32 (1H, s).
[0394]
実施例 156 Nl—メチルー 4— (6 - ((4一 （ピロリジン一 1一ィル) ピぺ リジン一 1—ィル） カルボニル） アミノビリ ミジン一 4—ィル） アミノー 1H— 1 _インドールカルボキサミ ド
N 1—メチルー 4一 (6—アミノビリ ミジン一 4一ィル） ァミノ— 1 I-I一 1ーィ ンドールカルボキサミ ド （41mg， 0.15mmol) と 4— (ピロリジン一 1一ィル） ピ ぺリジンから、実施例 28と同様の手法により、標記化合物（21. Omg, 0.045ramol, 31%) を白色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.20-1.40 (2H, m), 1.60-1.70 (4H, m),
1.70-1.85 (2H， m), 2.40-2.60 (5H, m), 2.81 (3H, d， J=4.4Hz)， 2.85—2.95 (2H, m)， 3.90-4.10 (2H, m)， 6.85 (1H, m)， 7.18 (1H, t， J=8.0Hz) , 7.35 (1H, d， J=4.0Hz) , 7.55 (1H, d, J=8.0Hz) , 7.64 (1H, d, J=8.0Hz), 7.70 (1H, d, J=4. OHz) , 7.93 (1H， d, 8. OHz), 8.08 (1H， ra), 8.26 (1H, s), 9.19 (1H， s).
[0395]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 156— 1 6—クロ口一 4一 （1H— 4—インドリルァミノ） ピリミジ
4， 6—ジクロ口ピリ ミジン （1.01g， 6.6mmol)、 4—ァミノインドール （900mg, 6.6mmol)、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン （3.14ml, 18mmol) を N, N_ ジメチルホルムアミ ド （20ml) に溶解させ、 80°Cにて 6時間攪拌した。 反応液を 酢酸ェチルと水で分配し、 水層を酢酸ェチルで再抽出した後、 あわせた有機層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に留去し、 残渣に少量のメタノールを加えて結晶化させ、 結晶をろ取後、 メタノール、 酢酸 ェチルで洗浄し、 通風乾燥することにより標記化合物 （599mg， 2.5mmol, 37%) を 淡褐色結晶として得た。
—雇 R Spectrum (DMS0— d6) δ (ppm)： 6.49 (1H， brs), 6.75 (1H， brs), 7.10 (1H， m)， 7.25 (1H， d, J=8. OHz), 7.33-7.40 (2H, m) , 8.42 (1H, s), 9.71 (1H, brs), 11.24 (1H, brs).
[0396]
製造例 156— 2 6—アミノー 4一 ( 1 H— 4一インドリノレアミノ) ピリミジ
6—クロ口一 4一 （1 H— 4—インドリルァミノ） ピリ ミジン （599mg， 2.5mmol) に 7 Nアンモニア一メタノーノレ溶液（50ml)、テトラヒ ドロフラン（20ml)を加え、 封管下に 130°Cにて 137時間加熱した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：テトラヒドロフラン = 1 ： 1) により精製し、 ジェチルエーテルを加えて結晶化させ、 結晶をろ取後、 ジェチル エーテルで洗浄し、 通風乾燥することにより標記化合物 （454mg， 2. Oraraol, 82%) を淡褐色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 5.74 (IH, s)， 6.20 (2H， brs), 6.50 (1H， m), 7.00 (1H， t, J=8. OHz), 7.09 (IH, d， J=8. OHz), 7.15-7.30 (2H, m), 7.98 (1H， s)， 8.55 (IH, s)， 11.06 (1H， brs).
[0397]
製造例 1 56— 3 Nl—メチル一4一 (6—アミノビリ ミジン一 4一ィル) 了 ミノー 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド
6_アミノー 4— (1 H— 5—インドリルァミノ） ピリ ミジン（225.3rag, 1. Omraol) とフエニル N—メチルカルバメートから製造例 2— 3と同様な手法により標記 化合物 （124.7mg, 0.44mmol, 44%) を淡褐色結晶として得た。
¾ -醒 Spectrum ((DMS0 - d6) δ (ppm): 2.81 (3H， d, J=4. OHz), 5.75 (IH, s)， 6.27 (2H， brs), 6.76 (1H， d， J=4. OHz) , 7.17 (1H， t, J=8. OHz) , 7.43 (IH, d， J=8. OHz) , 7.70 (1H， d， J=4.0Hz), 7.92 (IH, d, J=8. OHz), 8.00 (IH, s), 8.06 (IH, m), 8.70 (1H， s).
[0398]
実施例 1 57 Nl—メチルー 4— (6 - ((4— (ピペリジン一 1一ィル) ピぺ リジン一 1一ィル） 力ルポニル） アミノビリ ミジン一 4ーィノレ) アミノー 1H— 1—インドーノレ力ノレボキサミ ド
N1—メチル一 4一 （6—アミノビリ ミジン一 4一ィル） アミノー 1H— 1ーィ ンドールカルボキサミ ド （41mg， 0.15mmol) と 4一 （ピペリジン一 1一ィル） ピ ペリジンから、 実施例 28と同様の手法により標記化合物 （7.7mg， 0.016ramol, 11%) を白色粉末として得た。
¾ - NMR Spectrum (DMS0- d6) δ (ppm)： 1.20-1.60 (8H， m), 1.60-1.80 (2H， m), 2.30-2.80 (7H， m)， 2.81 (3H， d， J=4.4Hz) , 4.05-4.20 (2H, m)， 6.85 (1H， m)，
7.18 (1H， t, J=8.0Hz), 7.35 (IH, d, J=4. OHz) , 7.55 (IH, d， J=8. OHz), 7.65—7.70 (2H， m), 7.92 (IH, d, J=8. OHz) , 8.06 (IH, m)， 8.26 (IH, s), 9.18 (IH, s).
[0399]
実施例 1 58 Nl—メチルー 4一（6—（（3—ジェチルァミノプロピルァミノ） カルボニル） アミノビリ ミジン一 4—ィル） アミノー 1 H— 1—インドールカル ポキサミ ド
N1—メチル一4一 （6—アミノビリ ミジン一 4一ィル） アミノー 1H— 1—ィ ンドールカルボキサミ ド （41mg, 0.15mmol) と 3—ジェチルァミノプロピルァミ ンから、 実施例 28と同様の手法により、 標記化合物 （23.3mg， 0.053mmol, 37%) を白色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0_d6) 6 (ppra)： 0.92 (6H, t, J=6.8Hz) , 1.40-1.60 (2H, m)，
2.20-2.50 (6H, m)， 2.82 (3H， d， J=4.4Hz) , 3.10-3.20 (2H， m), 6.80 (1H， m)， 6.93 (IH, d, J=6.8Hz)， 7.19 (1H， t, J=8. OHz) , 7.55 (IH, d, J=8. OHz) , 7.60-7.70 (2H, m), 7.95 (1H， d， J=8. OHz), 8.08 (1H， m), 8.23 (IH, s)， 9.11 (1H， s), 9.26 (1H， s).
[0400]
実施例 159 N 1— （4一フルオロフェニル） _4一 （6— （（3—ジェチルァ ミノプロピノレアミノ) カルボニル） アミノビリ ミジン一 4一ィル） ァミノ一 1H ― 1ーィンドーノレカル.ボキサミ ド
N1— （4—フルオロフェ -ル） - 4 - (6—アミノビリ ミジン一 4—ィル) 了 ミノー 1H— 1—ィンドールカルボキサミ ド （50mg， 0.14mmol) と 3—ジェチル ァミノプロピルァミンから、実施例 28と同様の手法により、標記化合物（28.6mg, 0.055mmol, 40%) を白色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) 5 (ppra)： 0.93 (6H， t， J=6.8Hz) , 1.40-1.60 (2H， m), 2.30-2.50 (6H, m), 3.10-3.15 (2H, m), 6.90 (IH, d, J=3.6Hz) , 6.97 (IH, m)， 7.18-7.26 (3H, m), 7.60-7.70 (4H, m) , 7.90-8.00 (2H， m) , 8.25 (IH, s), 9.13
(1H， s)， 9.32 (1H， s)， 10.09 (1H， brs). [0401]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 1 59— 1 N 1— (4一フルオロフェュル） 一4— (6—アミノビリミ ジン一 4—ィル） アミノー 1H— 1—インドールカルボキサミ ド
6—ァミノー 4一（1 H— 4一インドリルァミノ）ピリミジン (225.3mg， 1. Ommol) とフエ二ノレ N— (4—フルオロフェニノレ） 力ルバメートから製造例 2— 3と同 様な手法により標記化合物 （109mg， 0.30mraol, 30%) を淡黄色粉末として得た。 ¾ -賺 Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 5.78 (1H， s)， 6.29 (2H， brs), 6.86 (1H， d, J=3.6Hz) , 7.15-7.30 (3H， m), 7.51 (1H， d, J=8. OHz) , 7.60-7.70 (2H, m), 7.89 (IH, d, J=8. OHz) , 7.92 (1H， d， J=3.6Hz), 8.01 (IH, s)， 8.76 (IH, s),
10.07 (1H， s).
[0402]
実施例 160 N 1— (4—フノレオロフェニノレ） - 4 - (6 - ((2—ジェチノレア ミノエチノレアミノ） カルボニル） アミノビリミジン一 4一ィル) ァミノ一 1H— 1一インドーノレカノレボキサミ ド
N1— （4一フルオロフェ -ル） - 4 - (6—アミノビリミジン一 4—ィル） ァ ミノー 1 H— 1一インドールカノレポキサミ ド （50mg， 0.14mmol) と 2—ジェチノレ アミノエチルァミンから、実施例 28と同様の手法により、標記化合物（36. Img, 0.072mmol, 52%) を白色結晶として得た。
- NMR Spectrum (DMS0— d6) 8 (ppm)： 0.95 (6H, t, J=6.8Hz) , 2.30—2.50 (6H, m)，
3.10-3.20 (2H， m)， 6.91 (IH, d， J=3.6Hz), 6.99 (IH, m), 7.18-7.26 (3H, ra), 7.60-7.75 (4H， m) , 7.90-8.00 (2H， m)， 8.25 (1H， s), 9.24 (1H， s), 9.31 (1H， s)， 10.09 (IH, brs).
[0403]
実施例 16 1 N l—メチル_6— （6— （（4一 (ピロリジン一 1一ィル) ピぺ リジン一 1一ィル) カルボニル）—ァミノピリミジン一 4一ィル） アミノー 1H— 1—インドールカルポキサミ ド
N1—メチルー 6— （6—アミノビリ ミジン一 4一ィル） アミノー 1H— 1—ィ ンドール力ルポキサミ ド （51rag， 0.18ramol) と 4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピ ペリジンから、実施例 28と同様の手法により、標記化合物（35, 6mg, 0.077mmol, 43%) を白色結晶として得た。
-雇 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.20-1.40 (2H， m), 1.60-1.70 (4H， m)， 1.70 - 1.85 (2H, ra), 2.40-2.60 (5H， m), 2.81 (3H, d, J=4. OHz) , 2.85-2.95 (2H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 6.57 (IH, d, J=3.6Hz) , 7.23 (1H， s)， 7.39-7.50 (2H， m), 7.68 (IH, d, J=3.6Hz), 8.02 (IH, m)， 8.26 (IH, s)， 8.51 (1H， s), 9.13 (IH, s)， 9.40 (IH, s).
[0404]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 161—1 6—クロロー 4一 ( 1 H— 6—インドリルァミノ） ピリミジ 4， 6—ジクロ口ピリミジン (1.69g, 11瞧1)、 6—ァミノインドー/レ、 N, N ージイソプロピノレエチノレアミンから、 6—クロロー 4一 （1H— 5—インドリノレ ァミノ） ピリミジンと同様な手法により、 標記化合物 （1.229g， 5. Ommol, 46%) を淡黄色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 6.39 (IH, s), 6.74 (IH, s)， 7.02 (IH, dd, J=2.8, 8.8Hz) , 7.30 (IH, t, J=2.8Hz), 7.50 (IH, d, J=8.8Hz) , 7.83 (IH, ra),
8.43 (IH, s), 9.78 (1H， s), 11.07 (IH, brs) .
[0405]
製造例 161— 2 6—アミノー 4一 （1 H— 6—インドリルァミノ） ピリミジ 6—クロロー 4一 （1H— 6—インドリノレアミノ） ピリミジン（1.229g, 5. Ommol) に 7Nアンモニア一メタノール溶液 (75ml) を加え、 封管下に 130°Cにて 6曰間 加熱した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出液；酢酸ェチル：テトラヒ ドロフラン = 1 ： 1 ) により精製し、 ジェチルエー テルを加えて結晶化させ、 結晶をろ取後、 ジェチルエーテルで洗浄し、 通風乾燥 することにより標記化合物 （883mg, 3.9mmol, 78%) を淡黄色結晶として得た。
-觀 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 5.71 (IH, s)， 6.19 (2H, brs), 6.32 (IH, s)， 6.92 (IH, dd, J=l.2, 8.0Hz), 7.20 (1H， m), 7.40 (IH, d， J=8.0Hz) , 7.65 (IH, s), 7.98 (IH, s)， 8.65 (1H， s), 10.91 (1H， s).
[0406]
製造例 161— 3 N l—メチルー 6— (6—アミノビリ ミジン一 4一ィル) ァ ミノー 1 H— 1一インドールカノレポキサミ ド
6—アミノー 4一 （1H— 6—インドリノレアミノ） ピリ ミジン（175mg， 0.78mmol) とフエエル N—メチルカルバメートから製造例 2— 3と同様な手法により標記 化合物 （105mg， 0.37mmol, 48%) を淡褐色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 2.80 (3H， d, J=4.4Hz), 5.73 (1H， s), 6.24 (2H, brs), 6.56 (IH, d， J=2.8Hz), 7.33 (IH, d, J=8.他）， 7.44 (1H， d， J=8.4Hz) ,
7.66 (IH, d, J=2.8Hz), 7.90-8.10 (2H， m), 8.33 (IH, s)， 8.84 (IH, s).
[0407]
実施例 162 N 1—メチルー 6— ( 6— (( 3—ジェチルァミノプロピルァミノ） 力ルポエル） アミノビリ ミジン一 4一ィル) アミノー 1 H— 1一インドールカル ポキサミ ド
N 1—メチノレー 6 - (6—アミノビリ ミジン一 4一ィル) ァミノ— 1 H— 1ーィ ンドールカルボキサミ ド （51mg， 0.18mmol) と 3—ジェチルァミノプロピルァミ ンから、 実施例 28と同様の手法により、 標記化合物 （37.3mg， 0.085ramol, 47%) を白色結晶として得た。
¾- MR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 0.92 (6H， t， J=6.8Hz) , 1.40-1.60 (2H, m),
2.20-2. 0 (6H, ra)， 2.81 (3H, d， J=4.0Hz) , 3.05-3.20 (2H， m)， 6.58 (IH, d, J=4.0Hz) , 6.83 (IH, s)， 7.38 (IH, d, J=8.0Hz) , 7.46 (1H， d, J=8.0Hz) , 7.60-7.80 (2H, m), 8.03 (IH, m)， 8.23 (IH, s), 8.46 (1H， s), 9.10 (1H， s)，
9.43 (IH, s).
[0408]
実施例 163 N 1— (2—プロピル） 一 6— （6— （（4— (ピロリジン一 1— ィル） ピぺリジン一 1—ィル） カルボニル） アミノビリ ミジン一 4—ィル） アミ ノー 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド
N 1— （2—プロピル） 一 6— (6—アミノビリ ミジン一 4一ィル） アミノー 1 H— 1一インドーノレカノレボキサミ ド （47mg, 0.15tnmol) と 4— (ピロリジン一 1 一ィル） ピぺリジンから、 実施例 28と同様の手法により、標記化合物 （40.4rag, 0.082mmol, 54%) を白色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 1.20 (6H, d， J=6.8Hz) , 1.20-1.36 (2H, m), 1.60-1.70 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.40-2.60 (5H, ra), 2.80-3.00 (2H, ra) , 3.90-4.10 (3H, ra), 6.56 (1H， d, J=3.6Hz) , 7.24 (1H， s), 7.30-7.50 (2H， m)， 7.74 (1H， d, J=3.6Hz), 7.81 (IH, d， J=8.8Hz), 8.26 (1H， s)， 8.50 (1H， s)，
9.13 (1H， s)， 9.39 (1H， s).
[0409]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 163— 1 N 1— (2—プロピル） 一 6— （6—アミノビリミジン一 4 一ィル） アミノー 1H— 1—インドールカルポキサミ ド
6—アミノー 4— ( 1 H— 6 f ンドリルァミノ） ピリミジン (175mg, 0.78mmol) とフエニル N— （2—プロピル） 力ルバメートから製造例 2— 3と同様な手法 により標記化合物 （95.3mg, 0.31mmol, 40%) を淡褐色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) 6 (ppra): 1.20 (6H, d， J=6.4Hz), 4.00 (IH, m)， 5.73 (1H， s)， 6.24 (2H, brs) , 6.55 (1H， d, J=3.6Hz) , 7.33 (IH, dd， J=2.0， 8.0Hz) ,
7.44 (IH, d, J=8.0Hz) , 7.73 (IH, d, J=3.6Hz) , 7.80 (1H， d， J=8.0Hz) , 7.98 (1H， s)， 8.33 (IH, s)， 8.84 (1H， s).
[0410]
実施例 164 Nl— （2—プロピル） 一 6— ( 6— ((3ージェチルァミノプロ ピルァミノ） カルボュル） アミノビリ ミジン一 4一ィル） ァミノ _1H— 1—ィ ンドールカルボキサミ ド
N 1— (2—プロピル） 一 6— (6—アミノビリ ミジン一 4一ィル） アミノー 1 H— 1一インドールカルポキサミ ド （47mg， 0.15mraol) と 3—ジェチルァミノブ 口ピルァミンから、 実施例 2 8と同様の手法により、 標記化合物 （40. lmg, 0.086mmol, 57%) を白色結晶として得た。
¾一 MR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 0.92 (6H， t， J=6.8Hz) , 1.20 (6H， d,
J=6.4Hz), 1. 0-1.60 (2H, m), 2.20-2.50 (6H, m) , 3.05-3.20 (2H, ra), 4.00 (IH, m), 6.57 (IH, d, J=3.6Hz) , 6.84 (1H， s), 7.36 (1H， dd, J=8. OHz) , 7.46 (IH, d, J=8. OHz) , 7.12 (1H， m)， 7.76 (IH, d, J=3.6Hz) , 7.82 (1H， d， J=8. OHz) , 8.23 (IH, s)， 8.44 (IH, s), 9.10 (IH, s), 9.43 (1H， s).
[041 1]
実施例 165 Nl— （4—フノレオロフェニノレ） 一 6— （6— （（3—ジェチノレア ミノプロピルァミノ） カルボニル） アミノビリ ミジン一 4一ィル） アミノー 1H 一 1一インドーノレ力ノレボキサミ ド
N 1— (4—フノレオロフェェノレ） 一 6— (6—ァミノピリ ミジン一 4一ィル) 了 ミノー 1H— 1—インドーノレカルボキサミ ド （67mg， 0.19mmol) と 3—ジェチノレ ァミノプロピルァミンから、実施例 28と同様の手法により、標記化合物（22.9mg, 0.044mmol, 24%) を白色結晶として得た。
^- MR Spectrum (DMSO - d6) δ (ppm)： 0.92 (6H， t, J=6.8Hz) , 1.40-1.60 (2H, m), 2.20-2.40 (6H, m), 3.05-3.20 (2H， m), 6.68 (1H， d， J=3.6Hz) , 6.87 (1H， s)， 7.24 (2H， t, J=8.8Hz) , 7.43 (IH, dd, J=2.0, 8.4Hz), 7.52 (1H， d, J=8.4Hz) ,
7.60-7.80 (4H, m) , 7.89 (IH, d, J=3.6Hz) , 8.23 (IH, s)， 8.48 (IH, s)， 9.11 (IH, s), 9.45 (IH, s).
[0412]
出発原料は以下の方法で合成した。 .
製造例 165— 1 N 1— （4一フルオロフェ -ル） 一 6— （6—アミノビリミ ジン一 4一^ fル） アミノー 1 H— 1—インドールカルポキサミ ド
6—アミノー 4一 ( 1 H— 6一^ ンドリノレアミノ） ピリ ミジン（175mg， 0.78mmol) とフエ-ル N— （4一フルオロフェニル） 力ルバメートから製造例 2— 3と同 様な手法により標記化合物 （137mg, 0.38mraol, 49%) を淡褐色結晶として得た。 ¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 5.75 (IH, s), 6.26 (2H, brs), 6.66 (IH, d， J=3.6Hz) , 7.22 (2H, t， J=8.8Hz)， 7.39 (IH, dd, J=2.0, 8.4Hz) , 7.49 (1H， d， J=8.4Hz), 7.60-7.70 (2H, ra) , 7.87 (IH, d, J=3.6Hz), 7.99 (IH, s)， 8.36 (IH, s)， 8.91 (IH, s)， 10.01 (IH, s).
[0413]
実施例 166 N 1—（4ーフノレオロフエニスレ） - 6 - (6 - ((2—ジェチノレア ミノェチルァミノ） カルボニル） アミノビリ ミジン一 4一ィル） アミノー 1H— 1一インドールカルボキサミ ド
N1— （4ーフノレオロフェエル） 一 6— （6—アミノビリ ミジン一 4一ィル） ァ ミノ _ 1 H— 1ーィンドールカルボキサミ ド （67mg, 0.19mmol) と 2—ジェチル ァミノェチルァミンから、実施例 28と同様の手法により、標記化合物（11. Img, 0.022ramol, 12%) を白色結晶として得た。
-丽 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 0.80-1.00 (6H， ra), 2.20-2.50 (6H, m)， 3.00-3.20 (2H, m), 6.74 (IH, s)， 6.84 (IH, d, J=3.6Hz)， 7.03 (IH, d， J=8. OHz) , 7.20 (2H， t， J=8.8Hz) , 7.50-7.70 (3H, m), 7.70 (IH, d， J=8. OHz), 8.00 (IH, s), 8.12 (IH, d, J=3.6Hz) , 8.37 (IH, s), 9.23 (IH, s)， 9.41 (1H， s)， 10.12 (IH, s).
[0414] 実施例 167 N l—ジメチルー 6— (6- ((4— (ピロリジン一 1一ィル） ピ ペリジン— 1—ィル) カルボニル） アミノビリ ミジン一 4一ィル） アミノー 1H 一 1一インドールカルポキサミ ド
N1—ジメチル一 6— (6—アミノビリ ミジン一 4—ィル） ァミノ _ 1H— 1— インドーノレカノレポキサミ ド （58mg， 0.20mmol) と 4— (ピロリジン一 1ーィノレ） ピぺリジンから、実施例 28と同様の手法により、標記化合物（16. Img, 0.034mmol, 17%) を淡黄色粉末として得た。
- NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.20-1.36 (2H, ra), 1.60-1.70 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m)， 2.40—2.60 (5H， m) , 2.80—3.00 (2H， m), 3.02 (6H, s)， 3.90-4.10 (2H, m), 6.55 (1H， s)， 7.26 (1H， s) , 7.30 (1H， d, J=8.0Hz) ,
7.40-7.50 (2H， m), 8.01 (IH, s)， 8.29 (IH, s)， 9.16 (IH, s), 9.41 (1H， s) .
[0415]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 167— 1 N 1—ジメチル一 6— (6—アミノビリ ミジン一 4一ィル) アミノー 1 H— 1 ンドール力ルポキサミ ド
6—アミノー 4一 （1H— 6—インドリノレアミノ） ピリ ミジン（175mg， 0.78瞧 ol) とフエニル N， N—ジメチルカルバメートから製造例 2— 3と同様な手法によ り標記化合物 （58.3mg, 0.20mraol, 25%) を淡褐色結晶として得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO-de) δ (ppm): 3.01 (6H, s), 5.72 (lH, s)， 6.26 (2H, brs), 6.54 (lH, d， J=3.6Hz), 7.24 (lH, dd, J=2.0, 8.0Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.84 (IH, s)， 8.01 (IH, s), 8.86 (lH, s).
[0416]
実施例 168 N l—ジェチルー 5— （2— （（ピロリジン _ 1—ィルァミノ） 力 ルポ-ル） アミノビリ ミジン一 4—ィル) ァミノ一 1 H— 1一インドールカルボ キサミド
N 1—ジェチルー 5一 (2—ァミノピリ ミジン一 4一ィル） アミノー 1H— 1— ィンドールカルボキサミ ド （186mg， 0.57ramol) とピロリジンから実施例 28と同 様の手法により、標記化合物（91. Orag, 0.22mraol, 38%)を淡黄色粉末として得た。 ¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.15 (6H, t, J=6.8Hz) , 1.60-1.90 (4H, m), 3.20-3.50 (8H, m)， 6.28 (1H， d， J=6. OHz) , 6.52 (1H， d, J=3.6Hz) , 7.40-7.50 (3H， tn), 7.96 (1H， d， J=6. OHz) , 8.24 (1H, brs), 8.67 (1H, s)， 9.35 (1H, s).
[041 7]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 1 68—1 2—アミノー 4— (1 H— 5—インドリノレアミノ） ピリミジ ン
窒素雰囲気下、 2—ァミノ _4 6—ジクロ口ピリミジン （1.64g, 10mraol 5 ーァミノインドール (1.32g, 10 1)、 ジイソプロピルェチルァミン (5.23ml, 30mmol N N—ジメチルホルムアミ ド （30ml) の混合溶液を 60 °Cに加熱し、 ー晚攪拌した。 室温まで放冷した後、 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去後、 得られ た残渣をテトラヒドロフラン（100ml) に溶解させ、窒素雰囲気下に 10 %パラジ ゥム オン カーボン （50% wet 1.0g) を加え、 常圧水素雰囲気下で 4日間攪拌 した。 反応系内を窒素置換した後、 触媒をろ別し、 ろ液を減圧濃縮し、 残渣を N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：メタノール = 9 5 ： 5) により精製し、 ジェチルエーテルから結晶を析出させてろ取、 通風乾燥 することにより、 標記化合物 （852mg， 3.8mmol, 38%) を淡褐色結晶として得た。 ¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 5.89 (1H， d, J=5.6Hz) , 5.99 (2H， brs), 6.34 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=8.4Hz), 7.20-7.40 (2H, m)， 7.70 (1H， d, J=5.6Hz), 7.79 (1H, s), 8.73 (1H, s), 10.95 (1H, s).
[0418]
製造例 168— 2 Nl—ジェチル一 5— （ 2 _アミノビリミジン一 4一ィル） アミノー 1H— 1一インドールカルボキサミ ド W
2—アミノー 4一 （1H— 5—インドリルァミノ） ピリ ミジン （852mg, 3.8mmol) とジェチルカルバミル クロリ ドから製造例 2— 3と同様な手法により標記化合 物 （L22g， 3.8mmol, 定量的） を淡褐色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.26 (6H, t， J=7.2Hz) , 3.49 (4H, q, J=7.2Hz) , 4.78 (2H, brs), 6.03 (IH, d， J=5.6Hz), 6.57 (1H， d, J=3.6Hz) , 6.66 (1H， s)，
7.16 (IH, dd， J=2.0, 8.8Hz) , 7.31 (IH, d， J=3.6Hz) , 7.53 (IH, d, J=2. OHz) , 7.65 (IH, d， J=8.8Hz) , 7.88 (IH, d, J=5.6Hz).
[041 9]
実施例 169 Nl—ジェチル一 5—（5—ョードー 2— （（ピロリジン一 1ーィ ルァミノ） カルボ-ル） アミノビリ ミジン一 4一ィル) アミノー 1H— 1—イン ドーノレカノレボキサミ ド
N 1—ジェチノレー 5— （2—アミノー 5—ョードピリ ミジン一 4ーィノレ） ァミノ _ 1H— 1—インドール力ルポキサミ ド （117mg， 0.26ramol) とピロリジンから実 施例 28と同様の手法により、 標記化合物 （37.3mg， 0.068ramol, 26%) を白色粉 末として得た。
¾- MR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.15 (6H, t, J=6.8Hz)， 1.60—1.80 (4H， m), 3.30-3.50 (8H， m)， 6.54 (1H， s), 7.30-7.60 (3H, m)， 8.09 (1H， s) , 8.15 (IH, s), 8.33 (IH, s), 8.82 (1H， s).
[0420]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 1 69— 1 N 1ージェチノレー 5 - (2—アミノー 5—ョードピリ ミジン 一 4一ィル） アミノー 1 H— 1—インドールカルポキサミ ド
窒素雰囲気下、 N1—ジェチルー 5— （2—アミノビリミジン一 4一ィル） アミ ノー 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド （L06g, 3.27mmol) を N， N—ジメチ ルホルムアミド （10ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下に N—ョードスクシンイミド (920rag, 4.08mmol) を加え、 室温にてー晚攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で 分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） により精製し、 標記化合物 （l.OOg, 2.23mraol, 68%) を黄色粉末として得た。
-羅 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.26 (6H， t, J=7.2Hz) , 3.49 (4H, q, J=7.2Hz) , 4.84 (2H, brs)， 6.58 (1H, d， J=3.6Hz) , 6.95 (1H, s)， 7.27-7.40 (2H, ra), 7.63 (1H， d， J=8.8Hz) , 7.82 (1H， s)， 8.16 (1H, s).
[0421]
実施例 1 70 N 1ージェチノレー 5 - (5—シァノ一 2—（（ピロリジン一 1ーィ ルァミノ） カルボニル） アミノビリミジン一 4一ィル） アミノー 1H— 1一イン ドールカノレポキサミ ド
N1—ジェチノレ一 5— （2—アミノー 5 _シァノピリミジン一 4ーィノレ） ァミノ - 1 H— 1ーィンドーノレカノレボキサミ ド （lOOmg, 0.29mmol) とピロリジンから実 施例 28と同様の手法により、 標記化合物 （35.3mg， 0.079ramol, 28%) を白色結 晶として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0- ） 8 (ppra)： 1.15 (6H, t, J=6.8Hz) , 1.60—1.80 (4H, m),
3.20-3.50 (8H, ra), 6.56 (1H， s)， 7.40-7.60 (3H， m), 8.03 (1H， s)， 8.49 (1H, s)， 9.43 (1H， s)， 9.50 (1H, s).
[0422]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 1 70— 1 N 1ージェチル一 5 - (2—アミノー 5—シァノピリミジン 一 4一ィル） アミノー 1 H_ 1一インドールカルポキサミド
窒素雰囲気下、 N 1—ジェチル _5— （2—アミノー 5—ョードピリミジン一 4 一ィル）アミノー 1H— 1一インドールカルボキサミ ド（882mg， 1.96瞧 ol)を N， N—ジメチルホルムアミ ド（10ml)に溶解させ、シアン化亜鉛（253mg， 2.15mmol)、 テトラキス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジウム （226mg， 0.2mmol) を加え、
100°Cにて 2時間攪禅した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） により精製し、 標記化 合物 （493mg， 1.41mmol, 72%) を白色結晶として得た。
¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.26 (6H, t, J=7.2Hz), 3.49 (4H， q, J=7.2Hz) , 5.26 (2H， brs), 6.59 (1H， d, J=3.6Hz) , 7.05 (1H, s), 7.27-7.35 (2H， m)， 7.66
(1H， d, J=8.8Hz), 7.78 (1H， m), 8.27 (1H, s).
[0423]
実施例 1 71 5— （2— （ 3 _ェチルウレイ ド） ピリジン一 4—ィルォキシ） ィンドール一 1—カルボン酸 （ 2—ジェチルァミノェチル） アミ ド
4— (1H_ 5—インドリ/レオキシ） _ 2—ピリジナミン（225mg， 1.00 mmol, 国 際公開第 02Z32872号パンフレツト）、水素化ナトリゥム（80mg， 2.00 ramol, 60% in oil)、 フエ二ノレ N— ( 2一ジェチルァミノェチル) カノレバメート（314 mg， 1.50 mmol)を用いて製造例 5— 1と同様の反応を行い、 淡黄色油状物として 5— (2—アミノビリジン一4—ィルォキシ） インドールー 1一力ルボン酸 （2— ジェチルァミノェチル） ァミドの粗生成物（81 mg)を得た。 これとクロロギ酸フエ ニル（0.041 ml, 0.33 mmol) トリェチルァミン（0.049 ml, 0.35 mmol)を用いて 製造例 5— 2と同様の反応を行い、 淡黄色油状物として、 フ ニル （4一 （1 - ( 2—ジェチノレアミノェチノレ） カ レバモイノレ _ 1 H—インドーノレ一 5—イノレオ キシ) ピリジン— 2—ィル) -N- (フエノキシカルボ二ノレ) 力ルバメートとフ ェニル (4 - ( 1一 ( 2 -ジェチノレアミノェチル) 力ルバモイルー 1H—イン ドール一 5—ィルォキシ） ピリジン一 2一ィル) 力ルバメートの混合物（32 mg) を得た。 さらにこれとェチルァミン塩酸塩（30 mg， 0.26 mmol) , トリェチルアミ ン（0.5 ml)を用いて実施例 5と同様の手法により、 淡黄色結晶として標記化合物 (11 mg, 0.025 mmol, 12 °/。）を得た。
—NMR Spectrum (DMS0— d6) δ (ppra)： 0.97 (6H， t, J=7.0 Hz) , 1.02 (3H， t, J=7.0
Hz), 2.44-2.60 (8H， m), 3.10 (2H， m), 6.50 (1H， dd, J=l.6， 6.0 Hz) , 6.68 (1H， d， J=3.6 Hz) , 6.86 (1H， d, J=l.6 Hz), 7.03 (1H， dd, J=2.0, 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d， 2.0 Hz)， 7.89 (1H， d， J=3.6 Hz), 7.97 (1H， m), 8.02 (1H， d, J=6.0 Hz) , 8.17 (1H, m), 8.28 (1H, d， J=8.8 Hz) , 9.00 (1H， s).
ESI - MS： 439.30 (M+H) .
[0424]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 1 71— 1 フエニル N— (2—ジェチルアミノエチル）力ルバメート 2—ジェチノレアミノエチノレアミン （7.3ml， 50 mmol)、 クロロギ酸フエ二ノレ （6.9 ml, 55 mmol)を用いて製造例 2— 1と同様の反応を行い、 得られた粗生成物をシ リカゲルカラムクロマト （富士シリシァ NH， 酢酸ェチノレ）、再度シリカゲルカラ ムクロマト （富士シリシァ NH, へキサン：酢酸ェチノレ = 3 ： 1〜1 ： 1〜酢酸 ェチノレ）にて精製することにより、無色油状物として標記化合物 （1.3g, 6.4瞧01, 13 %)を得た。
¾一 NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm)： 1.04 (6H, t， J=7.2 Hz) , 2.52-2.62 (6H， m)， 3.31 (2H， q, J=5.6 Hz), 5.62 (1H， brs), 7.13 (2H， d, J=7.6 Hz), 7.18 (1H， t, J=7.6 Hz) , 7.35 (2H, t, J=7.6 Hz) .
[0425]
実施例 172 5 - (2- (3, 3 -ジェチルゥレイド） ピリジン一 4—ィルォ キシ） ィンドール一 1一力ルボン酸 （ 2—ェトキシェチル） アミ ド
5— (2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ）インドーノレ一 1—カルボン酸 （2
—ェトキシェチノレ） アミ ド（1.86 g, 5.46 mmol) , クロロギ酸フエ-ノレ（1.51 ml, 12.0 mmol)、 トリェチルァミン（1.90 ml, 13.7 瞧 ol)を用いて製造例 5 _ 2と同 様の反応を行い、 淡黄色油状物として、 フユュル （4一 （1— (2—エトキシ ェチル） 力ルバモイルー 1 I- Iーィンドール一 5—ィルォキシ) ピリジン一 2—ィ ノレ） -N- (フエノキシカルボ二ノレ） カノレバメートとフエ二ノレ (4一 （1一 (2 一エトキシェチル） 力ルバモイノレ一 1 H—インドールー 5—ィルォキシ） ピリジ ンー 2—ィル） 力ルバメートの混合物（3.42 g)を得た。 この中間体（174 mg)とジ ェチルァミン（0.16 ml, 1.5瞧 ol)を用いて実施例 5と同様の手法により、 淡桃色 結晶として標記化合物（84 rag, 0.19 mmol)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.01 (6H, t， J=7.2 Hz) , 1.11 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.26-3.31 (4H， m)， 3.42-3.50 (4H, m), 3.53 (2H， m)， 6.54 (1H， dd, J=2.4,
5.6 Hz), 6.68 (IH, d, J=3.6 Hz) , 7.04 (IH, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.36 (IH, d, J=2.4 Hz) , 7.41 (1H， d， J=2.4 Hz) , 7.93 (1H， d, J=3.6 Hz) , 8.06 (IH, d, J二 5.6 Hz), 8.28 (1H， d， J=9.0 Hz), 8.31 (1H， m), 8.60 (IH, s) .
ESI-MS： 440.47 (M+H) .
[0426]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 172— 1 フエニル N— （2—エトキシェチル） 力ルバメート
2—エトキシェチノレアミン （5.2 ml, 50 mmol) クロロギ酸フエ-ノレ （6.9 ml, 55 mmol)、ピリジン（4.5 ml, 55瞧 ol)を用いて製造例 2— 1と同様の反応を行い、 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト （富士シリシァ BW— 300、 へ キサン：酢酸ェチル = 85 ： 1 5〜50 ： 50) にて精製することにより、 淡黄 色油状物として標記化合物 （8.38g， 40.4 mmol, 80.9 °/。）を得た。
¾— NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz)， 3.44~3.48 (2H, m)， 3.52-3.58 (4H, m), 5.41 (1H， brs), 7.13 (2H, d, J=7.6 Hz) , 7.19 (1H， t， J=7.6 Hz)， 7.35 (2H， t, J=7.6 Hz) .
[0427]
製造例 1 72— 2 5— (2—アミノビリジン一 4一^ fルォキシ）ィンドール一 1一力ルボン酸 (2—エトキシェチル） アミ ド
4 - (1H— 5—インドリルォキシ） 一 2—ピリジナミン（2.00 g, 8.88 mmol, 国 際公開第 02Z3 28 72号パンフレッ ト）、 水素化ナトリウム（462 mg, 11.5 mmol, 60% in oil) フエ二ノレ N— ( 2—エトキシェチノレ) カノレバメート（2.23 g， 10.7 mraol)を用いて製造例 5— 1と同様の手法により、 淡褐色油状物として標記 化合物（1.86 g, 5.46 瞧 ol, 61.5 °/。）を得た。
-賺 Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm): 1.11 (3H， t, J=7.2 Hz) , 3.42 (2H， m)， 3.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.53 (2H， t, J二 6.0 Hz), 5.74 (1H, d， J=2.0 Hz) , 5.84 (2H, m), 6.12 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz) , 6.67 (1H， d, J=3.8 Hz), 7.01 (1H， dd, J=2.0,
8.8 Hz)， 7.33 (1H, d， J=2.0 Hz), 7.75 (1H， d, J=6.0 Hz) , 7.91 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.26 (1H， d， J=8.8 Hz), 8.28 (1H, ra).
[0428]
実施例 173 5- (2- (3—ェチルゥレイ ド) ピリジン一 4—ィルォキシ) ィンドール一 1一力ノレボン酸 ( 2—ェトキシェチル) アミ ド
実施例 172の中間体として得られたフエニル （4一 （1— (2—エトキシェ チル)力ルバモイルー 1 H—インドール一 5—ィルォキシ） ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— （フエノキシカノレポエノレ） カノレバメートとフエ二ノレ （4— (1— (2— エトキシェチル） 力ルバモイルー 1 H—インドール一 5—ィルォキシ） ピリジン —2—ィル） 力ルバメートの混合物（174 mg)、 ェチルァミン塩酸塩（122 mg， 1.50 ramol)およびトリェチルァミン（0.5 ml)を用いて実施例 5と同様の手法により、無 色結晶として標記化合物（84 mg， 0.204 ramol)を得た。
¾—丽 R Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.02 (3H， t, J=7.0 Hz), 1.12 (3H， t， J=7.0 Hz), 3.10 (2H, m), 3.40-3.49 (4H, m)， 3.53 (2H， t， J=5.8 Hz) , 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.8 Hz)， 6.68 (1H, d， J=3.6 Hz) , 6.86 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.93 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.96 (1H, ra)， 8.02 (1H， d， J=5.8 Hz) , 8.28 (1H， d, J=8.8 Hz)， 8.31 (1H, m), 9.00 (1H, s).
ESI-MS： 412.18 (M+H) .
[0429]
実施例 174 一 5— (2 - (3—ェチルゥレイ ド) ピリジン一 4一ィルォキシ) ィンドール— 1—カルボン酸 （ 3—エトキシプロピル） アミ ド
5—（2—ァミノピリジン一 4一ィルォキシ）インドールー 1—カルボン酸 （3 一エトキシプロピル） アミ ド（900mg, 2.54 mraol) ,クロロギ酸フエニル（0.669 ml, 5.33 mraol)、 トリェチルァミン（0.885 ml, 6.35 mmol)を用いて製造例 5— 2と同 様の反応を行い、 淡褐色油状物として、 フエニル (4- (1— (3—エトキシ プロピル） 力ルバモイノレ一 1 H—インドールー 5—ィルォキシ） ピリジン一 2— ィノレ） -N- (フエノキシカノレポ二ノレ) カノレバメートとフエエノレ （4一 ( 1 - (3—ェトキシプロピル） 力ルバモイル— 1 H—インドールー 5—ィルォキシ） ピリジン一 2—ィル）力ルバメートの混合物（720 mg)を得た。 この中間体（lOOmg) とェチルァミン塩酸塩（69 mg, 0.841 mmol)、 トリェチルァミン（0.5 ml)を用いて 実施例 5と同様の手法により、 淡桃色結晶として標記化合物（41 mg, 0.096 ramol) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0— d6) δ (ppm)： 1.02 (3H， t, J=7.2 Hz) , 1.10 (3H， t, J=7.2 Hz), 1.79 (2H， m), 3.10 (211, m), 3.34 (2H， m), 3.42 (4H, m)， 6.50 (1H， dd, J=2.4, 5.8 Hz), 6.67 (1H， d， J=3.8 Hz) , 6.86 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H， dd, J=2.4, 9.2 Hz), 7.36 (1H， d, 2.4 Hz)， 7.90 (1H, d, J=3.8 Hz) , 7.95 (1H， m)， 8.02 (1H, d， J=5.8 Hz), 8.20 (1H, m), 8.28 (1H, m), 8.99 (1H， s). ESI-MS： 426.39 (M+H) .
[0430]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 1 74— 1 5— (2—ァミノピリジン一 4一ィルォキシ) インドール 一 1一力ルボン酸 （3—エトキシプロピル） アミ ド
4一 （1H— 5—インドリルォキシ） _2—ピリジナミン（1.00g， 4.44mmol， 国 際公開第 0 2/32872号パンフレツト）、 水素化ナトリゥム（213 mg, 5.33 mmol， 60°/0inoil)、 7-- N— (3—エトキシプロピル） 力ルバメート（1.19 g， 5.33 mraol, 国際公開第 02/32872号パンフレツト）を用いて製造例 5— 1と同様の手法により、 淡褐色油状物として標記化合物（900 mg, 2.54 mraol, 57.2 %)を得た。
¾- MR Spectrum (DMSO— d6) 6 (ppra): 1.07—1.13 (3H, m), 1.81 (2H, m), 3.33-3.47 (6H， m)， 5.76 (1H， d, J=2.4 Hz) , 5.85 (2H, s)， 6.14 (1H， dd， J=2.4, 6.0 Hz) , 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H， dd, J=2.4, 8.8 Hz)， 7.34 (1H， d, J=2.4 Hz),
7.77 (1H, d， 6.0 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.20 (1H， m) , 8.27 (1H, d， J=8.8 Hz) .
[043 1]
実施例 175 5- (2- (3—ェチルウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ） インドールー 1—カルボン酸 (3—メチルスルファニルプロピル) アミ ド
4 - ( 1 H- 5—ィンドリノレォキシ）一 2—ピリジナミン（125mg， 0.555 mmol, 国 際公開第 0 2/32872号パンフレツト）、 水素化ナトリウム（28 mg, 0.694 mmol, 60% in oil), フエ二ノレ N— ( 3—メチルスルファニルプロピル) カノレバ メート （156 mg, 0.694 raraol, 国際公開第 02 Z 32872号パンフレッ ト） を 用いて製造例 5— 1と同様の手法により、 淡黄色油状物として 5— （2—ァミノ ピリジン一 4—ィルォキシ） インドール一 1—カルボン酸 （3—メチルスルフ ァニルプロピル） アミ ドの粗生成物（105 mg)を得た。 これとクロロギ酸フエニル (0.10 ml, 0.76 mmol)、 トリェチルァミン（0.12 ml, 0.83 mmol)を用いて製造例
5 _ 2と同様の反応を行い、 淡黄色油状物として、 フユニル （4一 （1— (3 ーメチルスルファニルプロピル) 力ルバモイルー 1 H—インドールー 5—ィルォ キシ） ピリジン一 2—^ fル） -N- (フエノキシカルボニル） 力ルバメートとフ ェニル （4一 （1— (3—メチルスルファニルプロピル） 力ルバモイルー 1H —インドールー 5—ィルォキシ） ピリジン一 2—ィル） カルバメートの混合物を 得た。 これとェチルァミン塩酸塩（141 mg, 1.73 mmol)、 トリェチルァミン（0· 5 ml) を用いて実施例 5と同様の手法により、 無色結晶として標記化合物（17 mg， 0.040 mmol)を得 Γこ。 ¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz) , 1.83 (2H， m), 2.05 (3H, s)， 2.52 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.10 (2H, m), 3.35 (2H, m)， 6.50 (1H， d， J=5.6 Hz) , 6.68 (1H， d， J=3.4 Hz) , 6.86 (1H, s)， 7.03 (1H, d, J=9.2 Hz) , 7.36 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.94 (1H, in), 8.02 (1H， d, J=5.6 Hz) , 8.24 (1H, m), 8.27 (1H， d， J=9.2 Hz), 8.99 (1H, s).
[04 3 2]
実施例 1 7 6 5— (2- (3, 3—ジェチルゥレイ ド) ピリジン一 4 _ィルォ キシ） インドール一 1—力ルポン酸 チアゾール一 2—ィルァミ ド
5— (2—ァミノピリジン一 4一^ Tルォキシ） ィンドール一 1一力ルボン酸 チ ァゾールー 2—ィルアミ ド（145mg， 0.413mmol)、 クロロギ酸フエニル（0.110 ml,
0.909 瞧 ol)、 トリェチルァミン（0.140 ml, 1.03 ramol)を用いて製造例 5— 2と 同様の反応を行い、 淡黄色油状物として、 フエニル （4_ (1一 （チアゾール _ 2—ィル） 力ルバモイルー 1 H—インドール _ 5 _ィルォキシ） ピリジン一 2 —ィル) -N- (フエノキシカノレポ二ノレ） カノレバメートとフエエル (4一 ( 1 一 （チアゾールー 2—ィル） 力ルバモイルー 1 H—インドールー 5—ィルォキシ） ピリジン一 2 _ィル） 力ルバメートの混合物（267 mg)を得た。 この中間体（131 mg) とジェチルァミン（0.120 ml, 1.11 mraol)を用いて実施例 5と同様の手法により、 淡桃色結晶として標記化合物（74 rag, 0.16 mmol)を得た。
¾- MR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.01 (6H， t, J=6.8 Hz) , 3.28 (4H, m)， 6.56 (1H, dd， J=2.0, 5.6 Hz), 6.66 (1H, m), 7.06 (2H, m) , 7.37 (1H, d， J=2.0 Hz) ,
7.43 (1H, s)， 7.47 (1H, d， J=4.4 Hz) , 8.05 (1H， m), 8.07 (1H, d， J=5.6 Hz) , 8.60 (2H， m).
ESI-MS： 451.15 (M+H) .
[04 3 3]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 1_7 6— 1— 5— ( 2 _アミノビリジン一 4一ィルォキシ） ィンドール一 1一力ルボン酸 チアゾール一 2—ィルァミ ド
4一 （1H— 5—インドリルォキシ） 一 2 _ピリジナミン（225 mg, 1.00 mraol, 国 際公開第 0 2Z3 2872号パンフレツト）、 水素化ナトリゥム（120 mg, 3.00 mraol, 60% in oil)、 フエエル N— (チアゾール一 2—ィル) カノレバメート（286 rag, 1.30 mmol、 国際公開第 02/32872号パンフレッ ト）を用いて製造例 5
- 1と同様の手法により、 淡褐色油状物として標記化合物（145 mg, 0.413 mmol, 57.2 %)を得た。
¾- MR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppra)： 5.77 (1H, d, J=2.4 Hz) , 5.87 (2H， brs), 6.15 (1H, dd， J=2.4, 5.6 Hz), 6.65 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.03 (1H， dd, J=2. , 9.0 Hz)， 7.07 (1H， d, J=4.6 Hz) , 7.34 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.46 (1H， d， J-4.6
Hz), 7.77 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.04 (1H, d， J=3.6 Hz), 8.58 (1H， d， J=9.0 Hz) .
[0434]
実施例 1 77 5 - (2- (3—ェチルゥレイ ド) ピリジン _ 4 _ィルォキシ) ィンドール一 1—カルボン酸 チアゾールー 2一ィルァミ ド
実施例 1 76で得られたフエュル （4一 ( 1一 (チアゾールー 2—ィル) カル バモイル一 1 H—ィンドーノレ一 5一イノレオキシ) ピリジン一 2一ィル) -N- (フ エノキシカノレポェノレ） カノレバメートとフエ二ノレ (4 - (1— (チアゾーノレ一 2 —ィル） 力ルバモイルー 1 H—インドール— 5—ィルォキシ) ピリジン一 2—ィ ノレ） 力ルバメートの混合物（135 rag)とェチルァミン塩酸塩（91 mg, 1.1 mmol) , ト リエチルァミン（0.5 ml)を用いて実施例 5と同様の手法により、 無色結晶として 標記化合物（71 mg, 0.168 mmol)を得た。
¾—丽 R Spectrum (DMS0— d6) δ (ppm)： 1.07 (3H， t, J=7.2 Hz), 3.07—3.14 (2H, ra), 6.51 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.61 (1H, s) , 7.01 (2H， m), 7.35 (1H, s)， 7.41 (1H， m), 8.01-8.06 (3H， m)， 8.05 (1H, m), 8.62 (1H， d, J=9.2 Hz) , 9.00 (1H, s).
ESI- MS： 423.23 (M+H) . [0435]
実施例 1 78 1一ェチル一 3— (4- (1一 ((4ーメチルビペラジン一 1—ィ ル） カルボニル) 一 1 H—インドールー 5—ィルォキシ） ピリジン一 2—ィル） ゥレア
(5— （2—アミノビリジン _ 4一ィルォキシ） インドールー 1—ィル） 一 （4
—メチノレピペラジン一 1—ィノレ） メタノン （0.66 g, 1.9mmol)、 クロロギ酸フエ ニル（0.52 ml， 4.2 mmol)、 トリェチルァミン（0.66 ml, 4.8 mmol)を用いて製造 例 5— 2と同様の手法により、 無色アモルファスとして、 フエ-ル （4一 (1 - ((4ーメチノレピペラジン一 1一ィル) カノレボュノレ） 一 1 H—ィンドール一 5 - イノレオキシ) ピリジン一 2—ィノレ) 一 （N—フエノキシカノレポ二ノレ） カノレバメー トとフエニル (4 - (1— ((4—メチルビペラジン一 1—ィル） カルボニル) — 1 H—インドール一 5—ィルォキシ) ピリジン一 2—ィル） 一力ルバメートの 混合物（1.09 g)を得た。 この中間体（177 mg)とェチルァミン塩酸塩 (0.122 g, 1.50 mmol)、 トリェチルァミン（0.5 ml)を用いて実施例 5と同様の手法により、 無色結 晶として標記化合物（41 mg, 0.097 瞧 ol)を得た。
^-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.03 (3H, t, J=6.0 Hz) , 2.21 (3H， s)， 2.39 (4H， m), 3.12 (2H， m), 3.51 (4H, ra), 6.51 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d， J=3.4 Hz) , 6.86 (1H， d， J=2.4 Hz) , 7.04 (1H， dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.61 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.70 (1H, d， J=8.8 Hz) , 8.02 (1H， m)， 8.03 (1H, d， J-8.8 Hz) , 9.00 (1H， s) .
ESI - MS： 423.27 (M+H) .
[0436]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 1 78— 1 フエニル （4ーメチルビペラジン一 1—ィル） カルポキシ レート
1ーメチルピペラジン（5.5 ml， 50 mmol)、クロロギ酸フエニル （6.9ml， 55ramol)、 ピリジン（4.5ml, 55mtnol)を用いて製造例 2_ 1と同様の反応を行い、 得られた 結晶をジェチルエーテル：へキサン = 2 ： 1に懸濁させ、 これを濾取、 結晶をへ キサンで洗浄、 乾燥することにより、 淡橙色油状物として標記化合物 （9.7g， 44 mmol, 88 %)を得た。
¾一雇 R Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 2.20 (3H, s) , 2.34 (4H， ra)， 3.40 (2H， m) ,
3.56 (2H, m), 7.09 (2H， d， J=7.6 Hz) , 7.20 (1H, t, J=7.6 Hz) , 7.36 (2H， t, J=7.6 Hz).
[0437]
製造例 178— 2 (5- (2—アミノビリジン _4一ィルォキシ） ィンドール ー 1一ィル） 一 （4ーメチルピペラジン一 1—ィル） メタノン
4一 （1 H— 5—インドリルォキシ） 一 2—ピリジナミン（2.00g， 8.88mmol， 国 際公開第 0 2Z32872号パンフレツト）、 水素化ナトリゥム（462 mg, 11.5 mmol, 60% in oil), フエニル （ 4ーメチルピペラジン一 1一ィル） カルポキシ レート （2.35 g, 10.7 mmol)を用いて製造例 5 _ 1と同様の反応を行い、 得られ た粗生成物を、 シリカゲルカラムクロマト （富士シリシァ NH、 へキサン：酢酸 ェチル = 3 ： 7〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 ： 1 ) により精製し、 無色ァモルファスとして標記化合物（0.66 g, 1.9 mmol, 21 %)を得た。
¾-N R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm): 2.20 (3H, s), 2.39 (4H， m), 3.51 (4H， m), 5.75 (1H， d, J=2.0 Hz) , 5.84 (2H， m) , 6.13 (1H, dd， J=2.0， 6.0 Hz) , 6.66 (1H, d, J=3.2 Hz)， 7.02 (1H， dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.59 (1H, d， J=3.2 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.8 Hz)， 7.76 (1H， d， J=6.0 Hz).
[0438]
実施例 1 79 1—ェチルー 3— （4一 （1一 （モルホリ ン一 4ーィルカルボ二 ノレ） 一 1 H—インドール一 5—ィルォキシ） ピリジン一 2—ィゾレ） ゥレア
5— (2—ァミノピリジン一 4一ィルォキシ) インドールー 1—ィル） 一 （モル ホリン一 4—ィノレ） メタノン （0.60g， 1.8mmol)、 クロロギ酸フエ二ノレ（0.49 ml， 3.9 mmol)、 トリェチルァミン（0.62 ml, 4.4 mmol)を用いて製造例 5— 2と同様 の反応を行い、得られた粗生成物をシリカゲルろ過（富士シリシァ BW— 300、 酢酸ェチル）後減圧下濃縮することにより、淡黄色油状物として、フ ニル （4
— (1— (モルホリン一 4—ィルカルボ-ル） _ 1 H—インドール一 5—ィルォ キシ） ピリジン一 2—ィル） 一N— （フエノキシカルボニル） 力ルバメートとフ ェニノレ （4— (1— (モルホリン _ 4—ィルカルボニル) 一 1H—インドーノレ 一 5一/ fルォキシ）ピリジン一 2—ィル）力ルバメートの混合物（1.11 g)を得た。 この中間体（173 mg)とェチルァミン塩酸塩（122 mg， 1.50 mmol) , トリェチルアミ ン（0.5 ml)を用いて実施例 5と同様の手法により、無色結晶として標記化合物（73 mg, 0.178 mmol)を得た。
¾ - NMR Spectrum (DMS0_D6) δ (ppm)： 1.03 (3H, t, J=7.2 Hz)， 3.07-3.14 (2H, m)， 3.52 (4H， m), 3.68 (4H, m), 6.50 (1H， dd, J=2.4, 6.0 Hz) , 6.68 (1H， d， J=3.2 Hz), 6.87 (1H, d， J=2.4 Hz) , 7.05 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.40 (1H, d， J=2.4 Hz), 7.64 (1H， d, J=3.2 Hz) , 7.73 (1H， d, J=8.8 Hz) , 8.00 (1H， m), 8.03 (1H, d, J=6.0 Hz), 9.01 (1H, s) .
ESI- MS： 410.57 (M+H) .
[0439]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 179— 1 フエ二ノレ （モノレホリン一 4ーィノレ） 力ノレボキシレート モルホリン（4.4 ml, 50 mmol)、 クロロギ酸フエニル (6.9 ml, 55 mmol)、 ピリジ ン (4.5ml， 55 ramol)を用いて製造例 2— 1と同様の反応を行い、 得られた粗生成 物をシリカゲノレカラムクロマ ト （富士シリシァ BW— 300、 へキサン：酢酸ェ チル = 85 : 1 5〜 60 :40)より、無色結晶として標記化合物 （8.9 g, 43 mmol, 86 %)を得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.57 (2H， brs), 3.68 (2H, brs), 3.75 (4H, m)， 7.11 (2H， d， J=7.6 Hz) , 7.21 (1H, t， J=7.6 Hz) , 7.37 (2H， t， J=7.6 Hz) . [0440]
製造例 1 79— 2 (5— （2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） ィンドール 一 1一ィル） - (モノレホリン一 4一ィル） メタノン
4一 （1H— 5—インドリルォキシ） 一2—ピリジナミン（2.00 g, 8.88隱 ol, 国 際公開第 02/32872号パンフレッ ト）、 水素化ナトリウム（462 mg， 11.5 mmol， 60% in oil)、 フエ二ノレ （モノレホリン _ 4ーィノレ）力ノレボキシレート （2.21 g, 10.7 ramol)を用いて製造例 5— 1と同様の反応を行い、 得られた粗生成物を、 シリカゲルカラムクロマト （富士シリシァ NH：、 へキサン：酢酸ェチル =2 ： 3 〜酢酸ェチル） さらにシリカゲルカラムクロマト （富士シリシァ BW— 300、 へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 3〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 : 1) により精製し、 無色結晶として標記化合物（0.60 g, 1.8 mmol, 20 %)を得た。 — NMR Spectrum (DMS0 - d6) 8 (ppm): 3.52 (4H, m), 3.68 (4H， m) , 5.77 (1H， d, J=2.4 Hz) , 5.83 (2H, brs), 6.13 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d， J=3.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.61 (1H， d, J=3.2 Hz), 7.71 (1H， d， J=8.8 Hz) . 7.76 (1H, d, J=5.6 Hz).
[0441 ]
実施例 180 1, 1—ジェチルー 3— （4一 ( 1 - (モルホリン一 4—ィルカ ノレポニノレ） _ 1 H—インドーノレ一 5—イノレオキシ） ピリジン一 2—ィノレ) ゥレア 実施例 179中間体として合成されたフヱニル （4一 （1一 （モルホリン一 4 —ィルカルポニル） 一 1 H—ィンドール— 5—ィルォキシ） ピリジン一 2—ィル） 一 N— （フエノキシカノレポ二ノレ） カノレバメートとフエ二ノレ (4 - (1一 （モノレ ホリン一 4ーィノレカノレポエノレ） 一 1 H—インドーノレ一 5—イノレオキシ） ピリジン 一 2—ィル） カルバメートの混合物 (173 mg)とジェチルァミン（0.16 ml, 1.50 mmol)を用いて実施例 5と同様の手法により、 無色結晶として標記化合物（85 rag, 0.194 mmol)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0— d6) δ (ppm)： 1.01 (6H， t, J=6.8 Hz) , 3.30 (4H, m), 3.53 (4H, m)， 3.68 (4H, m), 6.54 (1H, d, J=6, 0 Hz) , 6.68 (1H, d, J=3.4 Hz) , 7.05 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.39 (1H， d, J=2.0 Hz) , 7.43 (1H， s)， 7.64 (1H， d， J=3.4 Hz), 7.73 (1H， d， J=8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.62 (1H, s). ESI- MS： 438.25 (M+H) .
[0442]
実施例 181 5— （2— （3—ェチルウレイド） ピリジン一 4—ィルォキシ) インドーノレ一 1一力ノレボン酸 ピぺリジン一 4ーィノレアミ ド
4— (1H— 5—インドリルォキシ） _ 2—ピリジナミン（144 rag, 0.639瞧。1， 国 際公開第 02Z328 72号パンフレツト）、 水素化ナトリウム（29 mg， 0.735 mmol, 60% in oil), t—ブチノレ （ 4—フエノキシカノレポニノレアミノピぺリジン 一 1—ィル） カルボキシレート （215 mg， 0.671 mmol)を用いて製造例 5— 1と同 様の反応を行い、得られた t一プチル 4— ((5— (2—ァミノピリジン一 4一 ィルォキシ） インドールー 1—カルボニル） ァミノ） ピぺリジン一 1一カルボキ シレート粗生成物を得た。この全量と、クロロギ酸フエニル（0.20 ml, 1.6 mmol)、 トリェチルァミン（0.22 ml)を用いて製造例 5— 2と同様の反応を行い、反応終了 後溶媒を減圧下留去した。 この全量とェチルァミン塩酸塩（260 mg， 3.92 mmol), トリェチルァミン（0.5 ml)を用いて実施例 5と同様の反応を行い、 酢酸ェチルー 水で分配した有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 溶媒を減 圧下留去した。 これをトリフルォロ酢酸 (3.0 ml)に溶解し、 室温で 1 5分間攪拌 した後濃縮し、 残渣を酢酸ェチルー水で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥、 溶媒を減圧下留去、 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト （富士シリシァ NH、 酢酸ェチル： メタノール = 98 ： 2〜75 ： 25) にて 精製した。 得られた結晶をジェチルエーテルに懸濁後濾取、 ジェチルエーテルで 洗浄、 乾燥することにより、 無色結晶として標記化合物（43 mg， 0.10 mmol, 16 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppra)： 1.02 (3H， t, J=7.2 Hz) , 1.37—1.49 (2H， ra), 1.80 (2H， m), 2.48 (2H， m)， 2.95 (2H, m) , 3.10 (2H, m) , 3.71 (1H， m), 6.50 (IH, dd, J=2.4, 6.0 Hz) , 6.66 (1H， d, J=3.4 Hz), 6.86 (IH, d, J=2.4 Hz) , 7.03 (IH, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H， d, J=2.4 Hz) , 7.90-8.01 (3H， m), 8.02 (1H， d, J=6.0 Hz) , 8.26 (IH, d， J=8.8 Hz) , 8.99 (IH, s).
ESI-MS： 423.26 (M+H) .
[0443]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 181— 1 t—ブチル ( 4一フエノキシカルボニルァミノピぺリジン —1—ィノレ） カノレポキシレート
t一プチノレ 4ーァミノピペリジン一 1一イスレ力ノレボキシレート（328 mg, 1.64 mmol) クロロギ酸フエ-ノレ （0.226 ml, 1.80 mmol)、 ピリジン（0.146 ml， 1.80 mmol)を用いて製造例 2— 1と同様の反応を行い、得られた結晶をへキサン：酢酸 ェチル =4 ： 1に懸濁、 濾取し、 母液をシリカゲル力ラムクロマト (富士シリシ ァ BW_300、 へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1〜1 ： 1) にて精製した。 精製 後得られた結晶をへキサン：酢酸ェチル =4 ： 1に懸濁、 濾取した。 先の結晶と 合わせ、 無色結晶として標記化合物 （215 rag, 0.671 mmol, 40.9 °/。）を得た。 XH-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)：1.22-1.34 (2H， m)， 1.38 (9H, s), 1.77 (2H， m), 2.83 (2H， m)， 3.51 (IH, m), 3.84 (2H， m), 7.08 (2H， d, J=7.6 Hz) , 7.18 (IH, t, J=7.6 Hz), 7.35 (2H， t, J=7.6 Hz) , 7.78 (1H， d， J=8.0 Hz) .
ESI-MS： 343.15 (M+Na).
[0444]
実施例 182 5— （2— (3—ェチルゥレイ ド) ピリジン一 4—ィルォキシ) ィンドール一 1一力ルボン酸 (1—メチルピペリジン一 4一ィル） アミ ド 5— （2— （3—ェチルウレイド） ピリジン一 4—ィルォキシ） インドールー 1 —力ノレボン酸 ピぺリジン一 4ーィノレアミ ド（36mg， 0.085 mmol、 実施例 181) をテトラヒ ドロフラン（2.0 ml)、 メタノール（1.0 ml)に溶解し、 37%ホルマリ ン水溶液（0.036 ml, 0.43 mmol)、 酢酸（0.0098 ml, 0.17 mmol)を加えた。 これに 室温攪拌下トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（27 mg， 0.13 mmol)を力 flえ、 30分間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルー飽和重曹水に分配し、 有機層を飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去して得られた 結晶をジェチルエーテルに懸濁後、 濾取、 ジェチルエーテルで洗浄、 乾燥するこ とにより、 無色結晶として標記化合物（25 mg， 0.057 mmol, 67 %)を得た。
- NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.02 (3H， t， J=7.2 Hz), 1.54- L 68 (2H， m) , 1.83 (2H, m)， 1.96 (2H， m), 2.16 (3H， s)， 2.78 (2H, m) , 3.10 (2H， m), 3.64 (1H， m)， 6.50 (1H， dd， J=2.4, 6.0 Hz), 6.66 (1H， d, J=3.6 Hz) , 6.86 (1H， d, J=2.4 Hz) , 7.03 (1H， dd， J=2.4, 8.8 Hz)， 7.36 (1H， d， J=2.4 Hz) , 7.95 (1H, d， J=3.6 Hz) , 7.97 (2H， m)， 8.02 (1H, d， J=6.0 Hz) , 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.99 (1H， m).
ESI-MS： 437.37 (M+H) .
[0445]
実施例 1 83 5— (2— (N—メチルー (4_ (ピロリジン一 1一ィル） ピぺ リジン一 1一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一4—ィルォキシ） インドー ルー 1 _力ルポン酸 メチルァミド
5一 (2— (メチルァミノ） ピリジン _ 4一ィルォキシ） インドール一 1一カル ボン酸 メチルァミ ド（70 rag, 0.24 mmol)をテトラヒ ドロフラン（7.0 ml)に溶解 し、 トリェチルァミン（0.039 ml)、 4一二トロフエ-ルクロロホルメート（57 mg，
0.28 mmol)を順次加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルー水に分 配し、 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣を N, N—ジメチルホルムアミ ド（2.0 ral)に溶解し、 4一 (ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン（43 mg， 0.28匪 ol)を加え、 室温で 24時 間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルー水に分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 シリカゲルカラムクロマト （富 士シリシァ NH, へキサン一酢酸ェチルーメタノール系） にて精製した。 得られ た油状物をへキサンにて固化させ、得られた固形物をへキサンに懸濁させ、濾取、 結晶をへキサンで洗浄、乾燥することにより、淡黄色結晶として標記化合物（51 rag, 0.11 mraol, 45 °/。）を得た。
-腿 Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.13-1.30 (2H, m), 1.65 (6H， m), 2.02 (1H， m)， 2.42 (4H, ra), 2.72 (2H, m)， 2.83 (3H, d， J=4.0 Hz) , 3.08 (3H， s)， 3.53 (2H, m), 6.23 (1H, s), 6.51 (1H， d， J=6.0 Hz)， 6.66 (1H， d, J=3.4 Hz) , 7.04 (1H, d, J=9.0 Hz) , 7.36 (1H, s)， 7.87 (1H， d， J=3.4 Hz), 8.11 (1H, d， J=6.0 Hz), 8.15 (1H, m)， 8.29 (1H， d, J=9.0 Hz) .
ESI-MS： 477.38 (M+H) .
[0446]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 183_ 1 5— （2— （メチノレアミノ） ピリジン一 4 _イノレオキシ） ィ ンドール一 1一力ルポン酸 メチルァミ ド
N1—メチルー 5— （2—アミノビリジン一 4一ィル） ォキシ一1H—インドー ルカルボキサミ ド（5.00g, 17.7 mmol、 製造例 5— 1 )をエタノール（170 ml)、 N， N—ジメチルホルムァミ ド（40 ml)に溶解し、 1 I- I一べンゾトリァゾールー 1—メ タノール (2.64 g, 17.7 mmol)を加え、 2時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 水 素化ホウ素ナトリウム（1.49 g, 35.4 mmol)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応 溶液を酢酸ェチルー水に分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト （富士シリシァ BW- 300, へキサン一酢酸ェチルーメタノール系） にて精製した。 得られた 結晶をアセトン：ジェチルエーテル = 1 ： 3に懸濁させ、 濾取、 結晶をへキサン で洗浄、 乾燥することにより、 淡黄色結晶として標記化合物（1.05 g, 3.55 mmol, 20.1 °/o)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) 8 (ppm)： 2.66 (3H, d， J=4.8 Hz), 2.82 (3H， d， J=4.0 Hz), 5.76 (1H, d, J=2.0 Hz) , 6.10 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz) , 6.36 (1H, m), 6.65 (1H， d， J=4.0 Hz) , 7.00 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.83 (2H, m)， 8.13 (1H, m)， 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz) .
[0447]
実施例 184 5- (2- ( 1ーメチルゥレイ ド) ピリジン一 4一ィルォキシ) ィンドール一 1—カルボン酸 メチルァミ ド
4一二トロフエ二ノレ N—メチノレー (4 - (1ーメチノレカノレバモイノレ一インドー ノレ一 5—イノレオキシ) ピリジン一 2—ィノレ) 力ルバメート（105 mg, 0, 228 mraol) を N， N—ジメチルホルムアミ ド（2.5 ml)に溶解し、アンモニア水（0.5 ml， 28.0%) を加え、 室温で 10. 5時間攪拌した。 反 ^溶液を酢酸ェチルー水に分配し、 有 機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得ら れた結晶をエタノール：ジェチルエーテル =1 ： 1 (6 ml)に懸濁させ、 濾取、 結 晶をジェチルエーテルで洗浄、 乾燥することにより、 淡黄色結晶として標記化合 物（37 mg, 0.11 匪 ol， 48 %)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.83 (3H， d, J=4.0 Hz) , 3.19 (3H, s), 6.51
(1H， d， J=5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.84 (1H, s)， 7.07 (1H, d， J=9.0 Hz), 7.39 (1H， s)， 7.87 (1H， d, Jコ 3.6 Hz)， 8.14 (2H, m)， 8.29 (1H， d, J=9.0 Hz).
ESI-MS： 340.07 (M+H) .
[0448]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 184— 1 4 _ニトロフエニル N—メチルー （4一 （1一メチルカル バモイルーィンド—ノレ一 5一イノレ才キシ) ピリジン _ 2—ィノレ） 力ルバメート 製造例 1 83— 1で合成した 5— (2- (メチルァミノ) ピリジン一 4一ィルォ キシ） ィンドール一 1—力ノレボン酸 メチルアミ ド（200 mg, 0.675 mraol)をテト ラヒ ドロフラン（20 ml)に溶解し、 トリェチルァミン（0.100 ml, 0.742 mmol)、 4 一二トロフエエルクロロホルメート（150 mg， 0.742 mmol)を順次加え、 室温で 2 時間攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチルー水に分配し、 有機層を飽和重曹水、 飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマト （富士シリシァ BW— 300， へキサン一酢酸ェチル系） にて 精製することにより， 黄色油状物として標記化合物 （210 mg， 0.455 ramol, 67.4 %)を得た。
¾- MR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz) , 3.46 (3H, s), 6.62 (1H， d, J=3.6 Hz) , 6.83 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 7.03 (1H， dd， J=2.0, 8.4 Hz), 7.24 (1H， d， J=2.0 Hz) , 7.37 (1H, d， J=2.0 Hz) , 7.41 (2H, d, J=9.2 Hz) , 7.85 (1H， d, J=3.6 Hz), 8.14 (1H, ra) , 8.22 (2H, d, J=9.2 Hz) , 8.23 (1H， d,
J=8.4 Hz), 8.32 (1H, d， J=5.6 Hz).
[0449]
実施例 185 5- (2- (3， 3一ジェチル— 1ーメチルゥレイド) ピリジン - 4一ィルォキシ) ィンドール一 1—カルボン酸 メチルァミ ド
4—二トロフエ二ノレ N—メチノレ一 (4 - ( 1—メチノレカノレバモイノレ一インドー ノレ— 5一イノレオキシ） ピリジン— 2—ィノレ） カノレバメート （105 mg， 0,228 ramolヽ 実施例 184— 1)、 ジェチルァミン（0.028 ml, 0.27 mmol)を用いて実施例 18 4と同様の反応を行い、 無色ァモルファスとして標記化合物（14 mg, 0.035 mmol, 16 %)を得た。
— NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 0.80 (6H， t, J=6.4 Hz) , 2.83 (3H， d, J=3.2 Hz), 3.03 (3H， s)， 3.07 (4H, m), 6.11 (1H, s)， 6.49 (1H, m), 6.66 (1H， s)， 7.02 (1H， d, J=9.0 Hz), 7.35 (1H， s), 7.86 (1H, s)， 8.09 (1H, d， J=5.6 Hz) , 8.15 (1H, m), 8.28 (1H, d， J=9.0 Hz).
ESI- MS： 396.18 (M+H) .
[0450]
実施例 1 86 _ 5- (2- (3ーェチルー 1ーメチルゥレイド） ピリジン一 4一 ィルォキシ） ィンドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド
5 - (2— （メチルァミノ） ピリジン一 4 _ィルォキシ） インドール一 1一カル ポン酸 メチルアミド（500 mg, 1.69 mmol)、 クロロギ酸フエ二ノレ（0.23 ml, 1.9 mmol)、 トリェチルァミン（0.26 ml， 1.9 mraol)を用いて製造例 27— 2と同様の 手法により、 無色アモルファスとしてフエニル N—メチルー （4一 （1—メチ ルカルバモイル一ィンドール一 5—ィルォキシ) ピリジン一 2—ィル） カルバメ ート（324 mg， 0.778 mmol)を得た。 本中間体（125 mg， 0, 300 mmol)を N， N—ジ メチルホルムアミ ド（2.5 ml)—トリエチルァミン（0.5 ml)に溶解し、 ェチルアミ ン塩酸塩 (122 mg, 1.50 mmol)を加え、 室温で終夜攪拌後 80 °Cで 1. 5時間攪拌 した。 ェチルァミン塩酸塩（122 mg， 1.50瞧 ol)を加え 80°Cで 2時間攪拌し、 さ らにェチルァミン塩酸塩（122 mg, 1.50 mmol)、トリェチルァミン（0.5 ml)を加え、 80 °Cで 0. 5時間攪拌した後、 室温で 2日間攪拌した。 反応溶液を醉酸ェチル (100 ml)—水（50 ml)に分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下濃縮した。 これをシリカゲルカラムクロマト （富士シリシァ B W— 300、 へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2〜酢酸ェチル） にて精製し、 得られ た結晶をジェチルエーテル（10 ml)—へキサン（50 ml)に懸濁させ、 濾取、 乾燥す ることにより、 無色結晶として標記化合物 (41 mg, 0.11 mmol)を得た。
XH-NMR Spectrum (DMS0 - ） δ (ppm)： 1.04 (3H， t, J=7.2 Hz), 2.83 (3H， d, J=4.4 Hz), 3.15 (2H， m)， 3.19 (3H, s)， 6.51 (1H， dd， J=2.4， 6.6 Hz) , 6.67 (1H， d, J=4.0 Hz) , 6.77 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.07 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.39 (1H， d， J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.15 (1H, d， J=6.0 Hz), 8.16 (1H, m) , 8.29 (1H， d， J=8.8 Hz) , 9.27 (1H， m) .
ESI -MS： 368.13 (M+H) .
[0451]
実施例 187 6 - (2- (3—ェチルゥレイド) ピリジン一 4一^ fルォキシ) ィンドール— 1一力ルボン酸 メチルァミド フエ二ノレ (4— ( 1ーメチノレカノレバモイノレ一 1 H—インドーノレ一 6—イノレオキ シ） ピリジン一 2_ィル） 一 N— （フエノキシカルボニル） 力ルバメート（100mg， 0.19 mraol)、 ェチルァミン塩酸塩 (78 mg, 0.96 ramol)、 トリェチルァミン（0.5 ml) を用いて実施例 5と同様の手法により、 無色結晶として標記化合物（54 mg， 0.15 mmol, 80 )を得た。
'H- MR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.03 (3H， t， J二 7.2 Hz) , 2.79 (3H, d， J=4.4 Hz), 3.07-3.14 (2H, m)， 6.52 (1H， dd, J=2.4, 5.8 Hz), 6.71 (1H, d， J=3.6 Hz), 6.88 (1H， d, J=2.4 Hz) , 6.99 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 7.65 (1H， d, J=8.4 Hz), 7.84 (1H， d， J=3.6 Hz) , 7.96 (2H, m)， 8.04 (1H， d, J=5.8 Hz) , 8.16 (1H， m)， 9.02 (1H, s).
ESI- MS ： 354.15 (M+H)， 376.16 (M+Na) .
[0452]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 187— 1 4— （1H—インドール— 6—ィルォキシ） ピリジン一 2— ィルァミン
水素化ナトリウム （1.04 g, 26.0 mraol, 60 % in oil)をジメチルスルホキシド (2.5 ml)に懸濁させ、室温、窒素気流下、 6—ヒドロキシインドール （3.46 g, 26.0 mmol)、 2—アミノー 4—クロ口ピリジン （2.57 g， 20.0 mmol、 国際公開第 02 /32872号パンフレッ ト）を順次加え、 160 °Cに昇温し、 8. 5時間加熱攪 拌した。 室温まで放冷後、 反応溶液を酢酸ェチル（150 ml)—アンモニア水：水 = 1 ： 1 (50 ml)に分配、 有機層をアンモニア水：水 = 1 ： 1、 飽和食塩水で順次洗 浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト (富士シリシァ BW— 300， 齚酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール =93 : 7) にて精製し、 得られた結晶をジェチルエーテルに懸濁、 濾取、 ジェチルエーテル で洗浄、 乾燥することにより、淡黄色結晶として標記化合物 （477 mg, 2.12 mmol, 10.6 %)を得た。 -羅 R Spectrum (DMSO - d6) δ (ppm) : 5.76 (1H， s)， 5.82 (2H, brs)， 6.13 (1H， d， J=6.0 Hz), 6.44 (1H， s)， 6.75 (1H, d， J=8.4 Hz) , 7.10 (1H, s)， 7.34 (1H, s), 7.56 (1H， d， J=8.4 Hz), 7.75 (1H， d， J=6.0 Hz) , 11.12 (1H, brs) .
[0453]
製造例 187— 2 6— (2—ァミノピリジン一 4一ィルォキシ) インドールー 1一力ルポン酸 メチルァミ ド
4 - (1 H—インドール一 6—ィルォキシ) ピリジン一 2—イノレアミン（285 mg, 1.27 mmol) Λ 水素化ナトリゥム（63 mg, 1.58 mmol, 60 % in oil), フエ-ノレ N —メチルカルバメ一ト（239 mg, 1.58 mmol)を用いて製造例 5 _ 1と同様の手法に より、 無色結晶として標記化合物 （315 mg, 1.12 mmol, 87.9 %)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppra)： 2.80 (3H， d, J=4.4 Hz) , 5.77 (1H， d， J=2.0 Hz), 5.85 (2H， m), 6.14 (1H， dd， J=2.0, 5.6 Hz), 6.69 (1H， d, J=3.6 Hz) , 6.96 (1H， dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.63 (1H， d, J=8.4 Hz) , 7.77 (1H, d， J=5.6 Hz) , 7.81 (1H， d， J=3.6 Hz) , 7.94 (1H， d， J=2.0 Hz) , 8.13 (1H， d, J=4.4 Hz) .
[0454]
製造例 187— 3 フエエル （4— (1ーメチルカルバモイルー 1H—インド ール一 6 _ィルォキシ） ピリジン一 2—ィル) -N- (フエノキシカルボニル) カルバメート -
6一 (2—アミノビリジン一 4 fノレォキシ） インドーノレ一 1一力ノレボン酸 メ チノレアミ ド（315 mg， 1.12 mmol)、 トリエチノレアミン（0.51 ml, 3.7 mmol)、 クロ 口ギ酸フエニル （0.42 ml, 3.4 mmol)を用いて製造例 5— 2と同様の手法により、 淡挑色結晶として標記化合物 （404 mg， 0.77mmol, 69 %)を得た。
¾- MR Spectrum (DMSO— d6) 6 (ppm): 2.78 (3H， d, J=4.4 Hz) , 6.74 (1H， d, J=3.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.05 (1H， dd, J=2.4, 8.4 Hz), 7.16 (4H， d, J=7.8 Hz) , 7.29 (2H， t, J=7.8 Hz), 7.42 (4H, t, J=7.8 Hz), 7.52 (1H， m)，
7.69 (1H, d， J=8.4 Hz) , 7.86 (1H, d， J=3.6 Hz) , 8.04 (1H， d， J=2.4 Hz) , 8.15 (IH, ra)， 8.44 (IH, d， J=5.6 Hz).
[0455]
実施例 188 6— （2_ (3、 3—ジェチルゥレイド） ピリジン一 4—ィルォ キシ） インドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド
フエニル (4 - ( 1ーメチルカルバモイルー 1 H—インドール一 6—イノレオキ シ） ピリジン一 2—ィル） -N- (フエノキシ力ルポニル） 力ルバメート（lOOmg, 0.19 mmol)、 ジェチルァミン（0.10 ml, 0.96 mmol)を用いて実施例 5と同様の手 法により、 無色結晶として標記化合物（55 mg， 0.14 mraol, 76 %)を得た。
¾-NMR Spectrum (D S0-d6) δ (ppm)： 1.01 (6H, t, J=7.2 Hz) , 2.79 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.26-3.32 (4H， m)， 6.56 (IH, dd, 1=2.0, 5.6 Hz), 6.71 (1H， d， J=3.6 Hz),
6.99 (1H， dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.42 (IH, d， J=2.0 Hz) , 7.65 (IH, d， J=8.8 Hz), 7.84 (IH, d， J=3.6 Hz) , 7.96 (IH, d, J=2.0 Hz) , 8.08 (1H， d, J=5.6 Hz) , 8.15 (1H， m), 8.63 (1H， s).
ESI -MS ： 382.21 (M+H) .
[0456]
実施例 189 6— (2 - (3 - (2—ジェチルアミノエチル) ウレイド） ピリ ジン一 4一ィルォキシ） インドールー 1—カルボン酸 メチルアミ ド
フエ二ノレ (4 - ( 1ーメチルカルバモイルー 1 H—インドール一 6—ィルォキ シ） ピリジン一 2—ィル） -N- (フエノキシカルボ-ル） カノレバメート（100 mg， 0.19 mmol) s 2—ジェチルアミノエチルァミン（0.14 ml, 0.96 mmol)を用いて実 施例 5と同様の手法により、 淡黄色結晶として標記化合物（51 mg， 0.12 mmol, 63 %)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0- d6) δ (ppm)： 0.93 (6H， t, J=7.6 Hz) , 2.41-2.49 (6H， m) , 2.79 (3H, d, J=4.0 Hz) , 3.14 (2H, m)， 6.51 (IH, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.71 (1H， d, J=3.6 Hz) , 6.84 (1H， d， J=2.4 Hz), 6.99 (IH, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 7.65 (IH, d， J=8.2 Hz) , 7.84 (1H， d， J=3.6 Hz) , 7.96 (1H， d， J=2.4 Hz) , 8.02 (IH, d， J=6.0 Hz), 8.16 (2H, ra), 9.13 (1H, s).
ESI- MS ： 425.29 ( +H) .
[0457]
実施例 190 6- (2- (((4- (ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一 ィル） 力ルポニル) ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ） インドール一 1一カル ボン酸 メチルアミド
フエ-ノレ （4— ( 1ーメチノレカノレバモイノレ一 1 I- I一イン ドーノレ一 6—イノレォキ シ） ピリジン一 2—ィノレ） 一 N— （フエノキシカルボュノレ） カノレバメート（100 mg, 0.19 raniol) , 4 - (ピロリジン一 1一^ fル） ピぺリジン（148 mg， 0.96 mmol)を用 いて実施例 5と同様の手法により、無色結晶として標記化合物（72 mg, 0.16 ramol,
82 °/o)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.19-1.31 (2H， m), 1.63 (4H, ra) , 1.76 (2H, m)， 2.09 (1H， m), 2.44 (4H, m), 2.79 (3H， d, J=4.0 Hz) , 2.82 (2H， ra), 3.92 (2H， m), 6.55 (1H, dd, J=2.4， 5.6 Hz) , 6.71 (1H， d, J=3.8 Hz)， 6.98 (1H， dd, J=2.4, 8.8 Hz) , 7.32 (1H, d， J=2.4 Hz) , 7.65 (1H， d， J=8.8 Hz), 7.84 (1H, d, J=3.8 Hz) , 7.96 (1H， d, J=2.4 Hz) , 8.08 (1H， d, J=5.6 Hz), 8.15 (1H, m) , 9.12 (1H, s).
ESI-MS ： 436.32 (M+H) .
[0458]
実施例 19 1 6— （6— （3—ェチルウレイ ド） ピリ ミジン一 4一ィルォキシ） ィンドール一 1 _力ルポン酸 メチルァミ ド
6—（6 _アミノビリ ミジン一 4一ィルォキシ）インドール一 1一力ルボン酸 メ チルァミ ド（245 mg, 0.865 mmol)、 トリェチルァミン（0.40 ml, 2.9 ramol)、 ク口 ロギ酸フエニル （0.33 ml， 2.6 mmol)を用いて製造例 5— 2と同様の手法により、 淡黄色結晶として中間体 （フエニル （4— (1ーメチルカルバモイルー 1H— インドーノレ一 6—イノレオキシ） ピリ ミジン一 6—ィノレ） -N- (フエノキシ力ノレ ボニル） 力ルバメート、 597 mg)を得た。 この中間体（143tng)、 ェチルァミン塩酸 塩 (88 mg， 1. l mmol)、 トリェチルァミン (0.5 ml)を用いて実施例 5と同様の手法 により、 無色結晶として標記化合物（43 mg, 0.12 mmol)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) 8 (ppra)： 1.03 (3H, t, J=6.8 Hz) , 2.80 (3H， s)， 3.10 (2H, m), 6.71 (1H， s)， 6.99 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.01 (1H, s)， 7.04 (1H, m),
7.62 (1H, d， J=8.4 Hz), 7.84 (1H， s), 7.98 (1H， s), 8.16 (1H, m), 8.36 (1H, s), 9.45 (1H, s).
ESI— MS ： 355.27 (M+H), 377.26 (M+Na) .
[0459]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 1 9 1— 1 6—（1 H—ィンドール一 6—ィルォキシ） ピリミジン一 4 —ィルァミン
水素化ナトリウム （200 mg, 5.00 mmol)をジメチルスルホキシド（8 ml)に懸濁さ せ、 室温攪拌下、 6—ヒ ドロキシインドール （666 mg， 5.00 raraol)、 6—ァミノ — 4—クロ口ピリミジン （518 mg, 4.00 mmol)を順次加え、 60 °Cで 2時間、 8
0°Cで 1時間、 100°〇で1. 5時間攪拌した。 室温まで放冷後、 反応溶液を酢 酸ェチルー水に分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト （富士シリシァ BW— 300， へキサン：酢酸ェチノレ = 1 ： 1〜酢酸ェチノレ〜酢酸ェチノレ：メタノ一ノレ = 98 ： 2) にて精製し、 得られた結晶を酢酸ェチル (50 ml)に懸濁させ、 室温で終夜攪拌 した後、 結晶を濾取、 ジェチルエーテルで洗浄、 乾燥することにより、 淡黄色結 晶として標記化合物 （322 mg， 1.42 mmol, 35.6 %)を得た。
¾—丽 R Spectrum (DMSO— d6) S (ppm)： 5.56 (1H， s)， 6.44 (1H， s)， 6.72 (2H， s)， 6.76 (1H, d， J=8.4 Hz) , 7.12 (1H， s), 7.34 (1H， s), 7.55 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.05 (1H, s)， 11.13 (1H， brs).
[0460] 製造例 1 9 1— 2 6—（6—アミノビリミジン一 4一ィルォキシ）ィンドール 一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド
6—（ 1 H—ィンドール一 6一ィルォキシ)ピリミジン一 4一ィルァミン（320 mg, 1.41 mmol) s 水素化ナトリゥム（68 mg, 1.7 mmol, 60 % in oil), フエ二ノレ N ーメチルカルバメ一ト（257 rag, 1.70 mmol)を用いて製造例 5— 1と同様の手法に より、 無色結晶として標記化合物 （245 mg, 0.865 mmol, 61.3 %)を得た。
^- MR Spectrum (DMS0— d6) δ (ppra)： 2.80 (3H， d, J=4.4 Hz) , 5.64 (1H, s), 6.69 (1H， d， J=3.6 Hz) , 6.77 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz) , 7.61 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.81 (1H， d， J=3.6 Hz) , 7.94 (1H， d, J=2.0 Hz) , 8.05 (1H， s)， 8.12 (1H, m).
[046 1]
実施例 1 92 6 - (6 - (3, 3—ジェチルゥレイド) ピリミジン一 4ーィル ォキシ） ィンドール一 1—カルボン酸 メチルァミド
実施例 1 9 1で得られた中間体（149 mg)、 ジェチルァミン（0.11 ml, 1.1 mraol) を用いて実施例 5と同様の手法により、乳白色結晶として標記化合物（63 mg， 0.16 mmol)を得た。
XH- MR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppra): 1.03 (6Η， t, J=7.2 Hz) , 2.80 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.33 (4H, q, J=7.2 Hz) , 6.71 (1H, d, J=3.8 Hz) , 7.00 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.31 (1H, s)， 7.62 (1H, d， J=8.4 Hz) , 7.83 (1H, d, J=3.8 Hz) , 7.98 (lH, d， J=2.0 Hz), 8.15 (1H， ra), 8.38 (1H， s) , 9.31 (1H， s).
ESI- MS ： 383.23 (M+H)， 405.26 (M+Na) .
[0462]
実施例 1 93 6— （6— （3— (2—ジェチルアミノエチル） ウレイド） ピリ ミジン一 4—イノレオキシ） ィンドーノレ一 1一力ノレボン酸 メチノレアミ ド
実施例 1 9 1で得られた中間体（164mg)、 2—ジェチルアミノエチルァミン（0.15 ml, 1.1 mmol)を用いて実施例 5と同様の手法により、 灰白色結晶として標記化合 物（63 mg, 0.15 mmol)を得た。
^-NMR Spectrum (DMSO - d6) δ (ppra): 0.93 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.44 (6H, m), 2.80 (3H， d， J=4.0 Hz), 3.13 (2H, m), 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.90 (2H， m)， 7.43 (1H， brs), 7.62 (1H， d， J=8.4 Hz) , 7.83 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.98 (1H， d， J=l.6 Hz), 8.15 (1H, m), 8.34 (1H， s), 9.63 (1H, s).
ESI- MS ： 426.31 (M+H) .
[0463]
実施例 1 94 6 - (6 - (((4一ピロリジン一 1一ィル） ピペリジン一 1—ィ ノレカノレポ二ノレ） ァミノ） ピリ ミジン一 4—イノレオキシ） インドーノレ一 1—カノレポ ン酸 メチルアミ ド
実施例 19 1で得られた中間体（141 rag), 4— (ピロリジン一 1—ィル） ピペリ ジン（167 mg, 1.08 mmol)を用いて実施例 5と同様の手法により、 無色結晶として 標記化合物（59 mg, 0.13 mmol)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppra): 1.22—1.34 (2Η, m)， 1.64 (4H， m)， 1.78 (2H, m)， 2.12 (1H, m), 2.44 (4¾ ra)， 2.80 (3H, d, J=4.0 Hz) , 2.88 (2H, m), 3.93
(2H, m), 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz) , 6.99 (1H, dd， J=2.0, 8.4 Hz), 7.20 (1H， s)，
7.62 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.83 (1H, d， J=3.6 Hz) , 7.97 (1H， d， J=2.0 Hz) , 8.15
(1H, m), 8.38 (1H， s), 9.73 (1H， s).
ESI-MS ： 464.36 (M+H) .
[0464]
実施例 1 95 4一 （6— (3—ェチルゥレイ ド) ピリ ミジン _ 4—ィルォキシ) ィンドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド
4一（6—ァミノピリ ミジン一 4—ィルォキシ）インドール一 1一力ルボン酸 メ チルァミ ド（245 mg, 0.865 mmol)、 トリェチルァミン（0.40 ml, 2.9 mmol)、 ク口 ロギ酸フエニル （0.33 ml, 2.6 mraol)を用いて製造例 5— 2と同様の手法により、 淡黄色結晶として中間体（フエニル （4一 （1—メチルカルバモイルー 1 H—ィ ンドーノレ一 4一イノレオキシ) ピリ ミジン一 6—ィノレ） 一 N— (フエノキシカノレポ' ニル） カノレバメートおよびフエ二ノレ (4 - ( 1ーメチノレカノレバモイノレ一 1 H- ィンドール一 4一ィルォキシ) ピリミジン一 6—ィル） カルバメートの混合物、 379 mg)を得た。 この中間体（94 rag)、 ェチルァミン塩酸塩（78 mg, 0.96 mmol)、 トリェチルァミン (0.5 ml)を用いて実施例 5と同様の手法により、 無色結晶とし て標記化合物（41 mg, 0.12 mmol)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz) , 2.82 (3H， d, J=4.0 Hz), 3.12 (2H, m)， 6.40 (1H， d, J=3.8 Hz) , 6.98 (1H, d， J=8.0 Hz) , 7.05 (1H， s)， 7.28 (1H， t， J=8.0 Hz) , 7.31 (1H， m)， 7.76 (1H, d, J=3.8 Hz), 8.14 (1H， d， J=8.0 Hz), 8.17 (1H, m), 8.33 (1H， m) , 9.48 (1H， s).
ESI— MS ： 355.20 (M+H) , 377.25 (M+Na) .
[0465]
出発原料は以下の方法で合成した。 '
製造例 1 95—1 6— （1 H—インドールー 4一ィルォキシ） ピリ ミジン一 4 一ィルァミン
6—ァミノ一 4一クロ口ピリ ミジン （777 mg， 6.00 mmol), 4—ヒ ドロキシィ ンドール （999 mg, 7.50 mmol)， 水素化ナトリウム （300 mg, 7.50 mmol)を用い て、 100°C、 6時間にて製造例 1 91一 1と同様の反応を行うことにより， 灰 白色結晶として標記化合物 （568 mg, 2.51 mmol, 41.8 %)を得た。
-層 R Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 5.56 (1H， s), 6.13 (1H， ra), 6.70 (2H, brs),
6.74 (1H， d, J=8.0 Hz) , 7.09 (1H, t, J=8.0 Hz) , 7.29 (2H, ra), 8.05 (1H， s)， 11.28 (1H, s).
[0466]
製造例 1 95— 2 4_ (6—アミノビリミジン一 4—ィルォキシ） ィンドール 一 1—カルボン酸 メチルァミ ド
6—（ 1 H—ィンドール一 4一ィルォキシ） ピリ ミジン一 4一ィルァミン（300 mg, 1.33 mmol) 水素化ナトリゥム（83 mg, 2.1 mmol, 60 % in oil), フエ二ノレ N 一メチルカルバメ一ト（314 mg, 2.07 mmol)を用いて製造例 5— 1と同様の手法に より、 無色結晶として標記化合物 （279 mg, 0.985 瞧 ol， 74.0 %)を得た。
-應 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm): 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz) , 5.64 (IH, s)， 6.39 (IH, d, J=3.6 Hz), 6.77 (2H, brs), 6.94 (1H， d, J=8.0 Hz) , 7.27 (IH, t, J=8.0
Hz), 7.75 (1H， d， J=3.6 Hz) , 8.04 (IH, s), 8.12 (IH, d, J=8.0 Hz) , 8.15 (IH, m).
[0467]
実施例 196 4— （6— (3, 3—ジェチルゥレイ ド） ピリミジン一 4ーィル ォキシ） ィンドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド
実施例 195で得られた中間体（94 tng)、 ジェチルァミン（0.10 ml, 0.96 mmol) を用いて実施例 5と同様の手法により、 無色結晶として標記化合物（54 mg, 0.14 mmol)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0— d6) δ (ppm)： 1.04 (6H， t， J=6.8 Hz) , 2.82 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.34 (4H, q, J=6.8 Hz) , 6.41 (IH, d, J=3.8 Hz) , 6.98 (1H， d, J=8.0 Hz) ,
7.28 (1H， t, J=8.0 Hz) , 7.36 (1H， s)， 7.76 (IH, d, J=3.8 Hz) , 8.14 (1H， d, J=8.0 Hz), 8.17 (1H， m), 8.35 (1H， s), 9.34 (1H， s).
ESI - MS ： 383.31 (M+H)， 405.22 (M+Na) .
[0468]
実施例 197 4- (6 - (3— （ 2—ジェチルアミノエチル） ウレイド） ピリ ミジン一 4一ィルォキシ) ィンドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド
実施例 195で得られた中間体（94 mg)、 2—ジェチルアミノエチルァミン（0.14 ml, 0.96 mmol)を用いて実施例 5と同様の手法により、 無色結晶として標記化合 物（49 mg, 0.12 mmol)を得た。
—雇 R Spectrum (DMS0— d6) δ (ppm)： 0.93 (6H, t, J=7.0 Hz) , 2.45 (6H, ra), 2.82
(3H, d， J=4.0 Hz) , 3.14 (2H, m)， 6.40 (IH, d, J=3.4 Hz), 6.98 (IH, d, J=8.0 Hz), 7.04 (1H， s)， 7.28 (1H， t, J=8.0 Hz) , 7.45 (1H， m), 7.76 (1H, d， J=3.4 Hz), 8.14 (1H, d， J=8.0 Hz) , 8.17 (1H， ra), 8.32 (1H, s)， 8.65 (1H， brs). ESI-MS ： 426.27 (M+H) .
[0469]
実施例 198 4- (6- (((4— (ピロリジン一 1—ィル) ピぺリジン一 1— ィル） カルボニル） ァミノ） ピリ ミジン一 4一ィルォキシ） インドールー 1一力 ルボン酸 メチルアミ ド
実施例 195で得られた中間体（94mg)、 4一 （ピロリジン一 1—ィル） ピベリジ ン（148 mg, 0.96 mmol)を用いて実施例 5と同様の手法により、 無色結晶として標 記化合物（57 mg, 0.12 mmol)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.22—1.35 (2H, m), 1.64 (4H, m)， 1.78 (2H， m)， 2.13 (1H, m)， 2.45 (4H, m)， 2.82 (3H， d， J=3.2 Hz) , 2.89 (2H， m)， 3.94 (2H， m), 6.40 (1H， ra), 6.98 (1H, d, J=8.0 Hz) , 7.26 (1H， s)， 7.28 (1H, t, J=8.0 Hz) , 7.76 (1H， m) , 8.13 (1H, d, J=8.0 Hz) ' 8.16 (1H, ra), 8.35 (1H, s) , 9.35 (1H， s).
ESI-MS ： 464.35 (M+H) .
[0470]
実施例 1 99 5— (2- (3 - (3—ジェチルァミノプロピル） ウレイ ド） ピ リジン一 4一イノレアミノ） インドール一 1—カルボン酸 メチルアミ ド
1一 (4—クロ口ピリジン一 2—ィル) 一 3— ( 3ージェチルァミノプロピノレ) ゥレア（30 rag, 0.11 mmol)をエトキシエタノール（1.1 ml)に溶解し、 ピリジン塩 酸塩（24 mg， 0.22 mmol), 5—ァミノインドールー 1一力ルボン酸 メチルアミ ド（22 mg, 0.12 mmol、 製造例 218— 2 )を加え， 130°Cで 2時間攪拌した。 室温 まで放冷後、 反応溶液を飽和重曹水一酢酸ェチルに分配し、 有機層を飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （富士シリシァ NH， へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3〜酢 酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール =93 : 7) にて精製し、 淡黄色粉末として 標記化合物（8 mg， 0.018 mmol, 17 %)を得た。
¾- MR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 0.94 (6H， t, J=6.8 Hz), 1.54 (2H, m), 2.37-2.46 (6H, m) , 2.83 (3H， d， J=3.6 Hz) , 3.16 (2H, m)， 6.42 (1H, d, J=5.8 Hz), 6.63 (1H, d, J=3.2 Hz) , 6.73 (1H， s), 7.07 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (1H, s), 7.76 (1H， d, J=5.8 Hz) , 7.80 (1H， ra), 8.08 (1H, m) , 8.19 (1H， d， J=8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.81 (1H, m), 8.86 (1H, s).
ESI-MS ： 438.36 (M+H).
[0471]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 1 99— 1 フエニル (4—クロ口ピリジン一 2—ィル) — N— （フエ ノキシカルボニル） カルバメ一ト
2—アミノー 4 _クロ口ピリジン（5.00 g， 38.9 mmol, 国際公開第 02ダ328 72号パンフレツト）をテトラヒ ドロフラン（200 ml)に溶解し， トリェチルァミン (17.9 ml, 128 mmol)を加えた。 これを水浴にて攪拌下、 クロロギ酸フエエル（14.6 ml, 117 mmol)を滴下し、 室温にて 1 · 5時間攪拌した。 反応溶液を水一酢酸ェチ ルに分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃 縮した。 得られた残渣をシリ力ゲルろ過に付し、 濃縮後得られた結晶をジェチル エーテルに懸濁させた後、 濾取、 結晶をジェチルエーテルで洗浄後乾燥すること により、 淡黄色結晶として標記化合物（3.77 g, 10.2 mmol, 26.3 %)を得た。 母液 を減圧下濃縮後、 同様の操作を繰り返すことにより、 淡黄色結晶 （二次晶） とし て標記化合物（3， 89 g, 10.5 mmol, 27.1 %)を得た。
¾- NMR Spectrum (DMS0— d6) δ (ppm)： 7.20 (4H, d， J=7.6 Hz) , 7.30 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.44 (4H, t, J=7.6 Hz) , 7.68 (1H， dd, J=l.6, 5.2 Hz), 8.21 (1H, d， J=l.6 Hz), 8.60 (1H， d， J=5.2 Hz).
[0472] 製造例 199— 2 1— (4—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 3— （3—ジェチ ルァミノプロピル） ゥレア
フエニル （4—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一 N— (フエノキシカルボニル） 力ルバメート（738 mg， 2.00 mtnol)を N， N—ジメチルホルムアミ ド（8.0 ml)に溶 解し， N， N—ジェチル一 1, 3—ジァミノプロパン（1.57 ml， 10.0 mmol)を加 え、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶液を水一酢酸ェチルに分配し、 有機層を飽和 食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （富士シリシァ NH, へキサン一酢酸ェチル 一メタノール系） に付し、 淡褐色油状物として標記化合物（309 rag, 1.09 mmol, 54.3 %)を得た。
一 NMR Spectrum (DMSO— d6) 8 (ppm)： 0.92 (6H， t, J=7.0 Hz)， 1.54 (2H， m), 2.35-2.44 (6H, m)， 3.16 (2H， rn), 7.02 (1H， d， J=5.6 Hz), 7.54 (1H, s)， 7.73 (1H, brs), 8.13 (1H， d， J=5.6 Hz), 9.31 (1H， m).
[0473]
実施例 200 5— （N— （2— （3— (3—ジェチルァミノプロピル） ゥレイ ド） ピリジン一 4一^ fル）一 N—メチルァミノ）インドール一 1—カルボン酸 メ チルアミ ド
5— （N—メチルァミノ） ィンドール一 1一力ルボン酸 メチルアミ ド（22 mg， 0.11 mmol) , 1一 （ 4—クロ口ピリジン一 2—ィル） 一3— (3—ジェチルアミ ノプロピル） ゥレア（30 mg, 0.11 mmol, 製造例 1 99一 2 )、 ピリジン塩酸塩 (25 mg, 0.22 mmol)を用いて実施例 199と同様の手法により、 淡黄色粉末として標 記化合物（6 mg， 0.013 mmol, 12 %)を得た。
¾- MR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 0.91 (6H, t， J=7.0 Hz), 1.51 (2H, ra)， 2.34-2.43 (611, m) , 2.83 (3H， d， J=4.0 Hz) , 3.13 (2H， m)， 3.23 (3H， s), 6.11 (1H， d， J=6.0 Hz) , 6.40 (1H, s)， 6.70 (1H, d， J=3.6 Hz) , 7.10 (1H, d, J=8.6
Hz), 7.44 (1H, s)， 7.69 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.84 (1H， d， J=3.6 Hz), 8.14 (1H, m), 8.27 (1H， d， J=8.6 Hz), 8.76 (1H, s)， 8.78 (1H, brs).
ESI- MS ： 452.38 (M+H) .
[0474]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 200— 1 5— （N—メチルァミノ） インドール一 1一力ルボン酸 メ チルアミ ド
5ーァミノインドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド（22 mg, 0.11 mmol、 製造 例 2 1 8— 2)をメタノール（5.5 ml)に溶解し、ベンゾトリアゾール一 1一ィルメ タノール（434tng， 2.91 tnmol)を加えた。 直後に結晶が析出したため、 メタノール (5.5 ml)を追加して溶角 させ、 室温で 1. 2 5時間攪拌した。 その後 6 0。(：にて
1時間加熱攪拌した。放冷後、析出した結晶を濾取、メタノールで洗浄、乾燥し、 無色結晶（421 rag)を得た。 これを N， N—ジメチルホルムアミ ド（4.2 ml)—メタ ノール (21 ml)混合溶媒に溶解し、 室温攪拌下、 水素化ホウ素ナトリウム（99 rag, 2.63 mmol)を加え、 1. 5時間攪拌した。 ここに水素化ホウ素ナトリウム（99 mg， 2.63 mmol)を追加し、 室温でさらに 1 2時間攪拌した。 先に得た結晶の母液を減 圧下濃縮し得られた残渣と、 水素化ホウ素ナトリウム（342 mg, 9.02 mmol)を用い て同様の反応を行 た。 両反応溶液を飽和重曹水一酢酸ェチルに分配し、 二つの 有機層あわせて飽和重曹水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマト （富士シリシァ BW_ 3 00, へキサン一 酢酸ェチルーメタノール系） にて精製した。 得られた結晶を酢酸ェチルに懸濁さ せ、 濾取、 結晶を酢酸ェチルで洗浄、 乾燥することにより、 淡桃色結晶として標 記化合物 (255 rag, 1.25 mmol, 43.1 %)を得た。
XH-NMR Spectrum (DMS0— d6) δ (ppm)： 2.66 (3H, s)， 2.78 (3H， d, J=4.4 Hz) , 5.32 (1H, brs), 6.42 (1H， d, J=3.6 Hz), 6.56 (1H， d, J=2.4 Hz) , 6.57 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.61 (1H, d， J=3.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=4.4 Hz) , 7.93 (1H， d, J=9.0
Hz). [047 5]
実施例 20 1 5— (2 - (3, 3—ジェチルウレイド） ピリジン一 4一ィルァ ミノ） インドールー 1 _カルボン酸 フエニルアミド
5 - (2—アミノビリジン一 4一イノレアミノ） インドールー 1一力ルボン酸 フ ェニルァミ ド（69 mg， 0.20 mmol)をテトラヒ ドロフラン（14 ml)に溶解し、 トリエ チルァミ ン（0.055 ml, 0.40 mmol)を加えた後、 氷冷攪拌下クロロギ酸フエニル (0.038 ml, 0.30 mmol)を加えた。 この反応溶液のうち 7.0 mlを別容器に移し、 これを減圧下濃縮した。これを N， N—ジメチルホルムアミド（1.0 ml)に溶解し、 ジェチルァミン（0.031 ml, 0.30 mmol)を用いて実施例 2 7と同様の反応を行い、 得られた粗生成物を T L Cプレート （富士シリシァ NH、展開溶媒：酢酸ェチル） にて精製し、 淡黄色結晶として標記化合物 （2.0 mg， 0.005 mraol)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.07 (6H， t, J=7.0 Hz) , 3.33 (4H， m), 6.52 (1H, m)， 6.72 (1H, m) , 7.14 (2H， m), 7.40 (3H， ra), 7.52 (1H， s), 7.66 (2H, d， J=7.6 Hz) , 7.83 (1H， d， 6.4 Hz), 8.04 (1H， d, J=2.8 Hz), 8.18 (2H, m)， 8.65 (1H， s), 10.03 (1H， s) .
ESI - MS ： 443.29 (M+H) .
[04 76]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 20 1— 1 5—二トロインドール一 1一力ルボン酸 フエニルアミド 水素匕ナトリゥム（802 mg， 20.0 mmol, 60% in oil)を N, N—ジメチノレホノレムァ ミ ド（40tnl)に懸濁させ、 5—二トロインドール （2.50 g, 15.4 mraol)加え、 室温 で 30分間攪拌した。 ここに、 イソシアン酸フエニル（2.01 ml, 1.23 mmol)を加 え、 さらに室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液に水 (80 ml)を加え、 室温で 30分 間攪拌した後、 析出した結晶を濾取、 水、 ジェチルエーテルで順次洗浄、 吸引乾 燥することにより、 淡黄色結晶として標記化合物 （3.53g， 12.3 mmol, 79.8 %) を得た。 'H-NMR Spectrum (DMSO - d6) 6 (ppra)： 7.00 (1H， d, J=3.6 Hz), 7.16 (1H, t， J=8.0 Hz), 7.40 (2H， t, J=8.0 Hz) , 7.65 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.17 (1H, dd， J=2.4, 9.2 Hz), 8.25 (1H， d, J=3.6 Hz) , 8.36 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.62 (1H, d， J=2.4 Hz), 10.30 (1H， s).
[0477]
製造例 201— 2 5—ァミノインドール— 1一力ルボン酸 フエエルアミ ド 5—ニ トロインドーノレ一 1一力ノレボン酸 フエ-ノレアミ ド（3.53 g， 12.3 mmol) をエタノール（250 ml)に溶解し、 水（50 ml)、 電解鉄粉（2.75 g， 49.2 mmol), 塩 ィ匕ァンモニゥム（5.26 g, 98.4 mmol)を加え、 80 °Cで 2時間加熱攪拌した。 室温 まで放冷後、 ろ過、 不溶物を酢酸ェチルで洗浄し、 濾液を減圧下濃縮した。 これ を、 水一 （酢酸ェチル +テトラヒドロフラン） に分配し、 有機層を飽和食塩水で 洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 得られた残渣をジェチルェ 一テルにて固化し、 結晶をジェチルエーテルに懸濁させた後、 濾取、 結晶をジェ チルエーテルで洗净後乾燥することにより、淡赤色粉末として標記化合物（681 rag, 2.71 mmol, 22.0 %)を得た。 母液を減圧下濃縮後、 同様の操作を繰り返すことに より、 淡赤色粉末 （二次晶） として標記化合物（590 rag, 2.35 mmol, 19.1 %)を得 た。
^-NMR Spectrum (DMS0_d6) 8 (ppm)： 4.80 (2H, s) , 6.48 (1H， d, J=3.4 Hz) , 6.59 (1H, dd， J=2.4, 8.8 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.09 (1H， t， J=7.6 Hz) , 7.34 (2H, t, J=7.6 Hz) , 7.61 (2H， d, J=7.6 Hz) , 7.84 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.88 (1H， d， J=8.8 Hz), 9.79 (1H, s).
[0478]
製造例 201— 3 5_ (2—アミノビリジン一 4一ィルァミノ）インドール一 1一力ルボン酸 フエ-ルアミ ド
2—アミノー 4一クロ口ピリジン（500 mg， 0.446 mmol)を N—メチルピロリ ドン
(5.0 ml)に溶解し、 ピリジン塩酸塩（750 mg)、 5—ァミノインドール一 1一カル ボン酸 フエニルァミド（408 mg, 1.62 mmol)を加え， 100°Cで 6. 5時間攪拌し た。 室温まで放冷後、 反応溶液を飽和重曹水—酢酸ェチルに分配し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （富士シリシァ NH， へキサン一酢酸ェチルーメ タノール系）にて精製した。得られた淡黄色油状物をジェチルエーテルにて固化、 結晶をジェチルエーテルに懸濁、 濾取、 結晶をジェチルエーテルで洗浄、 乾燥す ることにより、 淡黄色結晶として標記化合物（188 rag, 0.464 mmol, 35.7 %)を得 た。
¾- MR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 5.45 (2H, m) , 5.99 (1H， d， J=2.0 Hz) , 6.10 (1H, dd， J=2.0, 6.0 Hz), 6.69 (1H， d， J=3.6 Hz) , 7.07 (1H, dd, J=2.0, 8.6
Hz), 7.12 (1H， t, J=7.6 Hz) , 7.37 (3H， m), 7.56 (1H, d， J=6.0 Hz), 7.63 (2H， d, J=7.6 Hz) , 8.00 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.14 (1H， d， J=8.6 Hz) , 8.26 (1H, s)， 9.98 (1H, s).
[0479]
実施例 202 5- (2- (3 - ( 3ージェチルァミノプロピル) ウレイ ド） ピ Vジン一 4一ィルァミノ） ィンドール一 1一力ルボン酸 フエニルアミ ド
5 - (2—ァミノピリジン一 4一ィルァミノ） ィンドール一 1一力ルボン酸 フ ェニルアミ ド（69 rag, 0.20 mmol、製造例 201— 3)をテトラヒ ドロフラン（14ml) に溶解し、 トリェチルァミン（0.055 ml, 0.40醒 ol)を加えた後、 氷冷攪拌下ク口 ロギ酸フエニル（0.038 ml， 0.30 mmol)を加えた。 この反応溶液のうち 7.0 mlを 別容器に移した残りを減圧下濃縮した。これを N, N—ジメチルホルムアミド（1.0 ml)に溶解し、 N， N—ジェチルー 1 , 3—ジァミノプロパン（0.047 ml, 0.30 mmol) を用いて実施例 201と同様の反応を行い、 得られた粗生成物を TLCプレート (富士シリシァ NH、 展開溶媒：酢酸ェチルダエタノール = 1 OZl) にて精製 し、 得られた結晶を酢酸ェチルに懸濁、 濾取、 乾燥することにより、 無色結晶と して標記化合物 （3 mg, 0.006 mmol)を得た。 ¾-NMR Spectrum (DMSO - d6) δ (ppm) : 0.93 (6H, t, J=7.0 Hz) , 1.53 (2H, m)， 2.42 (6H, m), 3.18 (2H， m)， 6.43 (1H, d, J=5.6 Hz) , 6.70 (1H, s)， 6.75 (1H， s)， 7.12 (2H， m)， 7.38 (3H, m), 7.64 (2H， d， J=8.0 Hz) , 7.76 (1H， d, J=5.6 Hz)， 8.03 (1H, s), 8.16 (1H， d， J=9.2 Hz)， 8.70 (1H, s), 8.78 (1H, m) , 8.86 (1H, s), 10.01 (1H， s).
ESI-MS ： 500.54 (M+H).
[0480],
実施例 203 5— （5—シァノー 2 _ (3— （2—ジェチルアミノエチル） ゥ レイ ド） ピリジン一4—イノレアミノ） インドーノレ一 1一力ノレポン酸 フエニノレア _
5 - (2—アミノ一 5—シァノピリジン一 4一イノレアミノ） インドール一 1—力 ノレボン酸 フエエノレアミ ド （60 mg， 0.16 mmol), トリエチノレアミン（0.056 ml, 0.41 mmol)、 クロロギ酸フエュノレ（0.082 ml， 0.66 mmol)を用いて製造例 5— 2と 同様の反応を行った後、 溶媒を減圧下濃縮した。 これと 2—ジェチルアミノエチ ルァミン（0.115 ml， 0.81 mmol)を用いて実施例 5と同様の手法により、 淡黄色結 晶として標記化合物 （63 mg, 0.12 mmol, 76 %)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 0.92 (6H, t， J=7.0 Hz), 2.38-2.46 (6H, m), 3.09 (2H， m), 6.75 (1H， d， J=3.8 Hz) , 7.03 (1H， brs) , 7.13 (1H, dd, J=6.8, 7.6 Hz), 7.18 (1H， dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.38 (2H， t, Jコ 7.6 Hz), 7.48 (1H， d, J=2.0 Hz) , 7.65 (3H， m)， 8.07 (1H， d, J=3.8 Hz) , 8.21 (1H, d， J=8.8 Hz) , 8.25
(1H， s)， 8.87 (1H， s), 9.21 (1H， brs), 10.06 (1H， s).
ESI-MS ： 511.53 (M+H). ,
[048 1]
出発原料は以下の方法で合成した。 '
製造例 203— 1 5 - (2—アミノー 5 _シァノピリジン一 4—ィルァミノ） ィンドール一 1一力ルボン酸 _フエニルァミ ド 2—アミノー 4一クロ口 _ 5—シァノピリジン（200 mg, 1.30 mmol、 製造例 2 1 5— 2)をエトキシエタノール（13.0 ml)に溶解し、 5—ァミノインドールー 1― カルボン酸 フエニルァミド（408 mg, 1.62 mmol、 製造例 20 1— 2)、 ピリジン 塩酸塩 (315 mg, 2.73 mmol)を加え、 130°Cで 4時間加熱攪拌した。 室温まで放冷 後、 反応溶液を飽和重曹水一酢酸ェチルに分配し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （富士シリシァ NH, へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 3〜酢酸ェチル〜 酢酸ェチル：メタノール = 9 5 ： 5) にて精製した。 得られた淡黄色油状物をジ ェチルエーテルにて固化、 結晶をジェチルエーテルに懸濁、 濾取、 結晶をジェチ ルエーテルで洗浄、 乾燥することにより、 無色結晶として標記化合物（171 mg, 0.464 mmol, 35.7 %)を得た。
¾- MR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 5.77 (1H， s), 6.40 (2H, brs), 6.74 (1H, d， J=3.6 Hz) , 7.13 (1H， t, J=7.6 Hz) , 7.17 (1H, dd， J=2.4, 8.8 Hz) , 7.38 (2H， t, J=7.6 Hz) , 7.46 (1H, d， J=2.4 Hz), 7.64 (2H, d, J=7.6 Hz) , 8.04 (1H, s)， 8.05 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.35 (1H, s)， 10.04 (1H， s) .
[048 2]
実施例 204 5 - (5—シァノー 2— （（（4— (ピロリジン一 1一ィル） ピぺ リジン一 1—ィル） カルボエル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルァミノ） インドー ルー 1一力ルポン酸 フェ -ルァミ ド
5— (2—アミノー 5—シァノピリジンー4—ィルァミノ） インドールー 1一力 ルボン酸 フエニルァミ ド （60 mg, 0.16 mmol、 製造例 20 3— 1)、 トリェチル ァミン（0.056 tnl， 0.41 mmol)、 クロロギ酸フエニル（0.082 ml, 0.66 mmol)、 4 一 （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン（126 mg， 0.81 mmol)を用いて実施例 20 3と同様の反応を行い、 無色結晶として標記化合物 （73 mg, 0.13 mmol, 82 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.17—1.28 (2H, m)， 1.62 (4H, m)， 1.73 (2H, m)， 2.07 (1H， m), 2.42 (4H, m), 2.80 (2H, ra), 3.87 (2H, m), 6.75 (1H， d, J=3.6 Hz), 7.13 (1H， t, J=7.6 Hz) , 7.18 (1H， d, J=8.8 Hz) , 7.38 (3H, m), 7.48 (IH, s)， 7.64 (2H, d, J=7.6 Hz) , 8.07 (1H， d, J=3.6 Hz) , 8.20 (1H， d， J=8.8 Hz) , 8.30 (IH, s)， 8.87 (1H， s)， 9.20 (1H， brs), 10.06 (1H， s) .
ESI- MS ： 549.48 (M+H) .
[0483]
実施例 205 5— （N— (2— （3— （3—ジェチルァミノプロピル） ゥレイ ド） 一 5—シァノピリジン一 4一ィル） 一 N—メチ /レアミノ） インドーノレ一 1— カルボン酸 メチルアミ ド
5一 (N- ( 2—ァミノ一 5—シァノピリジン一 4一ィル) —N—メチルァミノ） インドール一 1—カルポン酸 メチルアミ ド（13 mg， 0.041 mmol)、 クロ口ギ酸フ ェニノレ（0.011 ml， 0.089 mmol)、 ト リエチノレアミ ン（0.014 ml, 0.10 mmol)、 N, N—ジェチノレ一 1， 3—ジァミノプロパン（0.032 ml, 0.21 mmol) を用いて実施 例 203と同様の反応を行うことにより、 無色結晶として標記化合物（13 mg, 0.027 mmol, 67 %)を得 。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 0.92 (6H, t, J=7.0 Hz) , 1.53 (2H， m), 2.41 (6H, ra), 2.82 (3H， d, J=4.0 Hz), 3.14 (2H, m)， 3.29 (3H， s) , 6.65 (1H， d， J=3.6 Hz) , 7.09 (1H， s)， 7.13 (IH, dd， J=2.0, 8.8 Hz), 7.45 (1H， d, J=2.0 Hz), 7.74 (IH, brs), 7.84 (1H， d, J=3.6 Hz), 8.10 (IH, s)， 8.15 (1H， m)， 8.23 (1H， d， J=8.8 Hz), 9.27 (1H， s).
ESI- MS ： 477.40 (M+H) .
[0484]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 205— 1 5 - (N— (2—ァミノ一 5—シァノピリジン一 4—ィル） 一 N—メチルァミノ） インドールー 1一力ルボン酸 メチルアミ ド
2_アミノー 4一クロ口一 5—シァノピリジン（27 mg, 0.18 mmol、 製造例 215 — 2)、 5—（N—メチルァミノ）インドールー 1一力ルボン酸 メチルアミド（30 mg, 0.15 mmol)、 ピリジン塩酸塩（38 mg, 0.38 瞧 ol)を用いて製造例 203— 1 と同様の手法により、 無色結晶として標記化合物（13 tng， 0.041 mmol, 35.7 %) を得た。
一 NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 5.77 (1H, s)， 6.40 (2H, brs), 6.74 (1H， d, J=3.6 Hz) , 7.13 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.38 (2H, t, J=7.6 Hz) , 7.46 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.64 (2H, d， J=7.6 Hz), 8.04 (1H, s)， 8.05 (1H, d, J=3.6 Hz) , 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz) , 8.35 (1H, s)， 10.04 (1H, s) .
[0485]
実施例 206 N l_メチル一 5— （2— （ァゼチジン _ 1ーィルカルポニル） アミノー 4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド
製造例 5— 2で合成されたフエ-ル N— (4- (1一 （メチルァミノ） カルボ ニル _ 1 H— 5—インドリロキシ） 一 2—ピリジル） 一 N— (フエノキシカルボ 二ノレ） カノレバメート （116mg， 0.222隱1) の N, N—ジメチノレホノレムアミ ド（lml) 溶液にァゼチジン塩酸塩 （104mg, 1. llmmol) と トリエチルァミン （0.155ml，
1. llmmol) を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し残渣をエーテル一へキサ ン = 1 ： 1混合溶媒にて洗浄、 固体を濾取して標記化合物 （50mg) を結晶として 得た。
XH- MR Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 2.03—2.13 (2H, m)， 2.83 (3H, d, J=6.2 Hz)，
3.99 (4H, t, J=7.9 Hz), 6.54 (1H， dd, J=2.2, 6.7Hz), 6.68 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.2, 8.3Hz) , 7.35 (1H， d, J=2.2 Hz)， 7.41 (1H, d, J=2.2 Hz) , 7.87 (1H， d, J=3.9 Hz) , 8.04 (1H， d, J=6.7 Hz) , 8.03-8.20 (1H， m)， 8.28 (1H， t, J=8.3 Hz), 8.88 (1H, s).
[0486]
実施例 207 _ N 1ーェチル一 5 - (2 - _ (ァゼチジン一 1ーィルカルポニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド
製造例 55— 1で合成された フエニル N— （4一 （1— (ェチルァミノ） 力 ルポ二ルー 1 H— 5—インドリロキシ） 一 2—ピリジル） 一 N— （フエノキシ力 ノレボニル) カルバメート（120mg, 0.224 mraol)と、 N, N—ジメチノレホノレムァミ ド (1 ml)、 ァゼチジン塩酸塩 (105mg, 1.12mmol)、 トリェチルァミン （0.156ml,
1.12mmol) から実施例 206と同様な手法により標記化合物 （50mg) を白色結晶 として得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.19 (3H, t, J=7.9 Hz) , 2.04—2.13 (2H, m)， 3.27-3.36 (2H, m)， 3.90 (4H, t, J=7.0 Hz) , 6.52 (1H， dd， J=l.9, 6.5 Hz) , 6.67 (1H, d, J=3.9 Hz) , 7.02 (1H, dd， J=l.9, 8.4 Hz), 7.34 (1H， d， J=1.9 Hz), 7.42
(1H， d, J=1.9 Hz), 7.90 (1H， d, J=3.9 Hz)'， 8.05 (1H， d， J=6.5 Hz) , 8.21 (1H, t, J=6.5 Hz) , 8.28 (1H, d， J=8.4 Hz) , 8.88 (1H， s) .
[0487]
実施例 208 N 1—シクロプロピル一 5— ( 2 - (ァゼチジン一 1ーィルカノレ ポニル） アミノー 4—ピリジル） ォキシ一 1 H_ 1—インドールカルボキサミ ド 実施例 68と同様の方法で得られたフエニル N— (4— （1ーシクロプロピル ァミノカルボニル一1H— 5 _インドリル） ォキシ一 2—ピリジル) 一 N— (フ エノキシカノレポ二ノレ） カノレバメートとフエ二ノレ N— (4 - ( 1—シク口プロピ ルァミノカルボ二ルー 1H— 5—インドリル） ォキシ一 2 _ピリジル） カルバメ ートの混合物 （228mg)に N, N—ジメチルホルムアミ ド （2 ml)、 ァゼチジン塩酸 塩 （194mg, 2.07mmol)、 トリェチルァミン （0.29ml, 2.08mmol) から実施例 20 6と同様な手法により標記化合物 （80mg) を白色結晶として得た。
¾—雇 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 0.59—0.65 (2H, m) , 0.70—0.78 (2H, m)， 2.03-2.13 (2H， m)， 2.73-2.82 (1H， m), 3.89 (4H， t, J=7.1 Hz)， 6.52 (1H， dd， 1=2.0, 6.6 Hz), 6.64 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.02 (1H, dd， J=2.0, 8.5 Hz), 7.34 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.41 (1H， d, J=2.0 Hz) , 7.87 (1H, d, J=3.9 Hz) , 8.05 (1H， d， J=6.6 Hz), 8.23-8.30 (2H， ra), 8.87 (1H, s) .
[048 8]
実施例 20 9 N l—メチルー 5— （2— （（（4— (モルホリンー 4—ィル) ピ ペリジン一 1 _ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一1 H 一 1一インドーノレカノレポキサミ ド
実施例 40で合成された N 1—メチル一5— （2— （4ーォキソピペリジン一 1一^ fルカルポニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ _ 1 H_ 1—インドールカ ルポキサ ミ ド （476mg) のジク ロ ロ メ タ ン （3.5ml)溶液にモルホ リ ン (228mg, 1.64mmol)、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム（372mg, 1.76mmol)、 酢酸（0.134ml, 2.34ramol)を加え室温にて終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水 で分配し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマト （富士シリシァ NH、 酢酸ェチルーメタノール系） にて精 製した。 得られた固体をエーテル一へキサン = 1 ： 1混合溶媒にて洗浄、 濾取し て標記化合物 （llOmg) を結晶として得た。
MS Spectrum (ESI)： 479 (M+l)， 958 (2M+1).
[048 9]
実施例 2 1 0 N l—メチルー 5— (2- (((4一 （ァゼチジン一 1—ィル） ピ ペリジン一 1一ィル) カルボニル) ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ) 一 1H - 1ーィンドーノレカノレポキサミ ド
実施例 40で合成された N 1 _メチル一 5— （2— （4ーォキソピペリジン一 1ーィルカルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ _ 1 H— 1—インドールカ ルポキサミ ド（555mg， 1.36mmol)のジクロロメタン（3.7ml)溶液にァゼチジン塩酸 塩（17911^，2.0011«1101)、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム（434mg， 2.05mraol) を加え室温にて終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（富 士シリシァ NH、 酢酸ェチルーメタノール系） にて精製した。 得られた固体をェ 一テル一へキサン = 1 ： 1混合溶媒にて洗浄、 濾取して標記化合物の結晶 （5mg) 及び標記化合物を含む混合物 410mgを得た。
MS Spectrum (ESI)： 449 (M+l), 897 (2M+1) .
[04 9 0]
実施例 2 1 1 N 1—メチルー 5_ (2— （（（4一 (ジェチルァミノ） ピぺリジ ン一 1一ィル） カルボエル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ) — 1 H— 1一 ィンドールカルポキサミ ド
実施例 40で合成された N 1—メチルー 5 _ (2- (4ーォキソピペリジン一 1—ィルカルボニル) アミノー 4_ピリジノレ) ォキシ一 1 H— 1 _インドールカ ルポキサミ ド（558mg)のジク ロ ロ メ タ ン（4ral)溶液にジェチルァ ミ ン
(0.199ml, 1.92mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム（436mg， 2.06tnmol)、 酢酸（0.157tnl,2.74mm0l) から実施例 2 0 9と同様な手法により標記化合物
(20mg) を結晶として得た。 また標記化合物を含む混合物 180mgを得た。
MS Spectrum (ESI)： 465 (M+l) .
[04 9 1]
実施例 2 1 2 N 1—メチルー 5— (2- (((4— ( 4ーヒ ドロキシピペリジン 一 1—ィル） ピペリジン一 1一ィル） カルボュル) ァミノ） ピリジン _ 4—ィル ォキシ） 一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド
実施例 40で合成された N 1—メチル一 5— (2- (4ーォキソピペリジン一 1—ィルカルボニル） ァミノ一 4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドール力 ルポキサミ ド（500mg)のジクロロメタン（3.5ml)溶液に 4ーヒ ドロキシピペリジン (174mg, 1.72mmol)、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥム（389mg, 1.84mmol)、 酢酸（0.141ral, 2.46mmol) から実施例 2 0 9と同様な手法により標記化合物 (lOOmg) を結晶として得た。
MS Spectrum (ESI) : 493 (M+l), 985 (2M+1).
[04 9 2] 実施例 21 3 Nl—プロピル一 5_ (2— (ピロリジン一 1ーィルカルボニル) アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド
N1—プロピル一 5— (2—アミノー 4—ピリジル) ォキシ一 1H— 1一インド ールカルボキサミ ド（477mg， 1.54mraol)とテトラヒ ドロフラン （5 ml)に室温にて 懸濁させ、 攪拌下トリエチルァミン （0.536 ml， 3.08 mmol) クロロギ酸フエ二 ノレ （0.389ml, 3.85 mmol) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応溶液に水を加え， これを酢酸ェチルで抽出， 飽和食塩水で洗浄， 無水硫酸ナトリウムで乾燥， 減圧 下濃縮した。残渣に N, N—ジメチルホルムアミ ド （3 ml)とピロリジン（0.27ml, 3.23mmol) を加え室温にて終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有 機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマト （富士シリシァ NH、 酢酸ェチル一メタノール系） にて精製した。 得ら れた固体をエーテル一へキサン =1 ： 1混合溶媒にて洗浄、 濾取して標記化合物 の結晶 （40mg) を得た。
¾— MR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 0.93 (3H, t， J=7.1 Hz), 1.52—1.65 (2H, m)， 1.74-1.82 (4H, m)， 3.20—3.40 (6H， m)， 6.56 (1H, dd， J=2.7， 6.3 Hz), 6.68 (1H， d， J=3.6 Hz) , 7.04 (1H， dd, J=2.7, 7.6 Hz) , 7.37 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.44 (1H, d, J=2.7 Hz) , 7.94 (1H， d, J=3.6 Hz)， 8.08 (1H, d, J=6.3 Hz)， 8.23 (1H， t， J=7.1 Hz) , 8.28 (1H， d, J=7.6 Hz), 8.61 (1H, s).
[0493]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 21 3— 1 N 1一プロピル一 5— (2—アミノー 4一ピリジル）ォキシ 一 1 H— 1 _インドーノレカルボキサミ ド
窒素雰囲気下、 国際公開第 02 32872号パンフレット記載の 4一 (1H- 5 _インドリルォキシ） _ 2—ピリジナミン （487mg, 2.16mmol、 CAS No. 41 7722- 1 1-3) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （7ml) 溶液に水素化 ナトリウム； 60%oil (104mg， 2.6mmol) を室温攪拌下徐々に加えた。 2時間攪 拌後フエニル N—プロピル力ルバメート (465mg， 2.6mmol) を加え 4時間攪拌し た。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト（富 士シリシァ NH、 酢酸ェチルーメタノール系） にて濾過して標記化合物を含む混 合物 500mgを得た。
MS Spectrum (ESI): 311 (M+l).
[0494]
実施例 214 Nl—イソプロピル一 5— (2— （ピロリジン一 1ーィルカルポ 二ノレ） アミノー 4—ピリジノレ） ォキシ一 1 H— 1—インドーノレ力ノレボキサミ ド N 1—ィソプロピル一 5一 (2—アミノー 4一ピリジル) ォキシ一 1 I-I一 1—ィ ンドールカルボキサミ ド（90mg， 0.29mmol)とテトラヒドロフラン （2 ml)に室温に て懸濁させ、 攪拌下トリエチルァミン （0.121 ml， 0.868 mraol) クロロギ酸フエ ュル （0.08ml， 0.633 mmol) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に水を加 え， これを酢酸ェチルで抽出， 飽和食塩水で洗浄， 無水硫酸ナトリウムで乾燥， 減圧下濃縮した。 残渣に N， N—ジメチルホルムアミ ド （1ml)とピロリジン (0.2ral, 2.39mmol) を加え室温にて終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分 配し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマト （富士シリシァ NH、 酢酸ェチルーメタノール系） にて精製し た。 得られた固体をエーテル一へキサン = 1 ： 1混合溶媒にて洗浄、 濾取して標 記化合物の結晶 （65mg) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.23 (6H， d, J=6.8 Hz), 1.75—1.82 (4H, m) , 3.28-3.46 (4H, m), 3.98-4.091H, m), 6.56 (1H， dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz) , 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.37 (1H, d， J=2.4 Hz) 7.42 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.84-8.00 (2H, m), 8.08 (1H, d， J=6.0 Hz) , 8.28 (1H， d, J=8.8 Hz), 8.61 (1H, s).
[0495] 出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 214— 1 N1—イソプロピル一 5— (2—アミノー 4_ピリジル）ォ キシ一 1 H_ 1—インドールカルボキサミ ド
窒素雰囲気下、 国際公開第 02Z32872号パンフレッ ト記載の 4 _ (1 H- 5—インドリルォキシ） 一2—ピリジナミン （482mg， 2.16mmol、 CAS No.
417722-1 1- 3) と N， N—ジメチルホルムアミ ド （7ml)、 水素化ナト リウム ； 60%oil (94mg, 2.57mmol)、 フエ二ノレ N—イソプロピノレカノレバメート (460rag, 2.57ramol) を用いて製造例 213- 1と同様な方法で標記化合物の結晶 220mgを得た。
'H-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.22 (6H, d， J=6.8 Hz), 3.97-4.08 (1H， m) ,
5.76 (1H, d, J=2.0 Hz) , 5.85 (2H, s)， 6.14 (1H， dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d， J=3.6 Hz) , 7.02 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.34 (1H， d, J=2.4 Hz) , 7.77 (1H， d, J=6.0 Hz) , 7.94-7.96 (2H, ra)， 8.27 (1H， d, J=8.8 Hz) .
[0496]
実施例 215 N 1—メチルー 5— (2- (メチルァミノカルボエル） アミノー
5 -シァノー 4一ピリジル) ォキシ一 1 H_ 1 f ンドール力ルポキサミ ド 製造例 21 5— 1 N1—メチルー 5— (2—ァミノ一 5—シァノー 4一ピリジ ル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド
6—アミ ノー 4一 ( 1 H— 5—インドリルォキシ) ニコチノ二 ト リル (63mg, 0.252mmol) を N, N—ジメチルホルムアミド （1ml) に溶解させ、 水素化 ナトリウム； 60%oil (11.6mg, 0.29mmol) を室温攪拌下徐々に加えた。 30 分 攪拌後フエニル N—プロピル力ルバメート （49.5mg， 0.277 mmol) を加え 3時間攪 拌した。 飽和塩化アンモ -ゥム水溶液を加えて、 酢酸ェチルで抽出し無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （富士シ リシァ NH、 酢酸ェチル） にて精製して標記化合物（12rag)及び N1—メチルー 5 一 （2—アミノー 5—シァノ一4—ピリジル） ォキシ _ 1 H_ 1—インドールカ ノレボキサミド（17mg)を得た。
N1—メチルー 5— (2- (メチルァミノカルボニル） ァミノ一 5—シァノ一4 —ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド；
^-NMR Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 2.58 (3H, d， J = 4.6 Hz)， 2.86 (3H, d, J = 4.6 Hz), 7.15 (IH, dd, J = 2.0, 8.3 Hz) , 7.20-7.28 (1H， m), 7.51 (1H， d，
J = 2.0 Hz), 7.93 (1H， d， J = 3.0Hz), 8.22 (IH, q, J = 4.6 Hz), 8.34 (3H, d， J = 8.3 Hz), 8.59 (IH, s)， 9.51 (1H， s).
[0497]
Nl—メチルー 5 （2—ァミノ一 5—シァノー 4一ピリジル） ォキシ一 1H— 1一インドールカルポキサミ ド；
— MR Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 2.85 (3H， d, J = 4.9 Hz), 5.59 (IH, s), 6.72 (IH, d, J = 2.6 Hz), 6.87 (2H, brs), 7.13 (IH, dd, J = 1.6, 8.5 Hz), 7.49 (1H， d, J = 1.6 Hz), 7.92 (IH, d， J = 2.6 Hz), 8.21 (IH, q, J = 4.9 Hz), 8.28 (1H， s), 8.34(1H, d, J = 8.5 Hz).
[0498]
製造例 215— 2 2—ァミノ一 4一クロ口一 5—ョードピリジン
2—アミノー 4—クロ口ピリジン（4.72 g， 36.7mmol)に N， N _ジメチノレホノレムァ ミ ド （ 47 ml)、 N—ョ一ドスクシンイミド（10.7 g , 47.6mmol)を加えて終夜攪拌 した。チォ硫酸ナトリゥム水溶液、酢酸ェチルを加えて、有機相を分離し濃縮後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 エーテル一へキサン = 1 ： 1混 合溶媒を加え固体を濾取して標記化合物（7. Og, 27.5mmol)を得た。
Ή-NMR Spectrum (CDCls) δ (ppm): 4.56 (2H, brs), 6.68 (1H， s), 8.32 (IH, s).
[0499]
製造例 21 5- 3 2—ァミノ一 4—クロ口一 5—シァノピリジン
製造例 2 1 5— 2で合成した 2—アミノー 4一クロ口一 5—ョードピリジン (1.93g,7.58mmol)に 1—メチルー 2—ピロリ ドン (20ml)、 シァン化亜鉛 (0.49 g ,4.17mmol), テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（1.3 g，1.12mmol) を加えて 1 3 0 - 1 3 5 °Cで 5時間攪抨した。 反応系に約 0.28%のアンモニア水 100m 1、 酢酸ェチルを加えて有機層を分離し飽和食塩水にて洗浄後、 有機層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ ト （富士シリシァ N H、 酢酸ェチル） にて濾過して減圧濃縮し、 残渣にエーテル 一へキサン = 1 ： 1混合溶媒を加えて攪拌し、 固体を濾取して標記化合物の結晶 (680mg) を得た。
Ή-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 5.03 (2H， brs), 6.58 (lH, s)， 8.32 (lH, s). MS Spectrum (EI): 153(M).
[ 0 5 0 0 ]
製造例 2 1 5 - 4 6—ァミノ一 4一 ( 1 I- 1 _ 5—インドリルォキシ)ェコチノ 二トリル
5—ヒドロキシィンドール（313mg， 2.35mmol)をジメチルスルホキシド（3 ml) に溶解させ、室温攪拌下水素化ナトリウム（90 mg, 2.25mmol) を徐々に加えた。 1 時間攪拌後製造例 2 1 5— 3で合成した 2 _アミノー 4 _クロロー 5—シァ ノビリジン （300mg， 1.96mmol) を加え、 1 2 0 °Cに加熱し、 4時間攪拌した。 室温まで放冷した後、 反応液を齚酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩 水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマト （富士シリシァ N H、 酢酸ェチル） に付して目的物を含むフラクショ ンを減圧濃縮しエーテルを加え、固体を濾取して、減圧乾燥し標記化合物（95mg， 0.38 mmol, 59 %) を得た。
Ή-NMR Spectrum (DMSO-d6) δ (ppm): 5.59 (1H， s), 6.48 (lH, s)， 6.82 (2H， s)， 6.92 (1H, dd， J = 2.0, 9.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.46 (lH, t, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.26 (lH, s)， 11.30 (lH, s).
[ 0 5 0 1 ]
実施例 2 1 6 —N l—メチルー 5— ( 2 - (ピロリジン一 1—ィルカルボニル） アミノー 5—シァノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサ 実施例 21 5で合成した N 1—メチルー 5— （2—アミノー 5—シァノー 4—ピ リジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド（20mg)とテトラヒドロフ ラン （0.5ml)に室温にて懸濁させ、 攪拌下トリエチルァミン （0.121 ml, 0.868 mmol) クロ口ギ酸フェニル （0.08ral， 0.633 mmol) を加え、 室温で 2時間攪拌し た。 反応溶液に水を加え， これを酢酸ェチルで抽出， 飽和食塩水で洗浄， 無水硫 酸ナトリウムで乾燥， 減圧下濃縮した。 残渣の一部（14mg)に N， N—ジメチルホ ルムアミ ド （0.5ml)、 ピロリジン （0.013ml) を加え室温にて終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減 圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （富士シリシァ NH、 酢酸ェチル —メタノール系） にて精製した。 得られた固体をエーテル一へキサン = 1 ： 1混 合溶媒にて洗浄、 濾取して標記化合物の結晶 （6mg) を得た。
- NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.74 (4H, brs) , 2.85 (3Η， d, J = 4.4 Hz)， 3.15-3.40 (4H， ra)， 6.72 (1H, d, J = 4.7 Hz), 7.15 (1H, dd， J = 1.9, 8.他）,
7.37 (1H， s), 7.50 (1H, d， J = 1.9 Hz), 7.93 (1H, d， J = 4.7 Hz) , 8.20—8.26 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.63 (1H， s)， 9.28 (1H, brs).
[0502]
実施例 21 7 N 1ーメチル一 5 _ (2 - ((4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピぺ リジン一 1一ィル) カルボエル） アミノー 5 _シァノー 4一ピリジル) ォキシ一
1 H- 1一^ f ンドールカルボキサミ ド
実施例 2 1 5で合成した N 1—メチルー 5 - (2—ァミノ一 5—シァノー 4ーピ リジル）ォキシ一 1 H- 1—ィンドーノレカノレボキサミ ド（15mg, 0.049瞧 ol)とテト ラヒ ドロフラン （0.5ml)に室温にて懸濁させ、 攪拌下トリエチルァミン （17μ1, 0.122mraol) クロロギ酸フエニル （14 1， 0.072mmol) を加え、 室温で 2時間攪 拌した。 反応溶液に水を加え， これを酢酸ェチルで抽出， 飽和食塩水で洗浄， 無 水硫酸ナトリウムで乾燥， 減圧下濃縮した。 残渣の一部（14mg)に N, N—ジメチ ノレホルムアミ ド（0.5ml)、 4一 （ 1一ピロリジニノレ） ピぺリジン（28mg， 0.18mraol) を加え室温にて終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル力ラムクロマト（富 士シリシァ NH、 酢酸ェチルーメタノール系） にて精製した。 得られた固体をェ 一テル一へキサン = 1 ： 1混合溶媒にて洗浄、 濾取して標記化合物の結晶 （6mg) を得た。
MS Spectrum (ESI)： 488 (M+l), 975 (2M+1) .
[050 3]
実施例 2 1 8 N 1—メチルー 5— （2— （（4— (ピロリジン一 1—ィル) ピ ペリジン一 1 _ィル） カルボ-ル） アミノー 5—シァノ _ 4一ピリジル） ァミノ 一 1 H— 1一インドーノレカノレポキサミ ド
N 1—メチルー 5— (2—ァミノ一 5—シァノ一4—ピリジル） ァミノ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド（50mg,0.16mmol)をテトラヒ ドロフラン （1ml)に 室温にて懸濁させ、 攪拌下トリエチルァミン （0.057ml， 0.41mmol) クロロギ酸 フエニル （0.041ral， 0.325mmol) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に水 を加えこれを酢酸ェチルで抽出，飽和食塩水で洗浄,無水硫酸ナトリゥムで乾燥， 減圧下濃縮した。 残渣に N， N—ジメチルホルムアミ ド （0.5ml)、 4— (1ーピ ロリジ -ル） ピぺリジン （lOOmg, 0.648mmol) を加え室温にて終夜攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （富士シリシァ NH、 酢酸ェチルー メタノール系） にて精製し標記化合物 （65mg， 0.134ramol) を得た。
MS Spectrum (ESI)： 487 (M+l) .
[05 04]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 2 1 8— 1 — N 1—メチルー 5—二トロー 1 H— 1—インドールカルボ キサミ ド
5—ニ ト ロイン ドーノレ（0.841g, 5.19ramol)の N， N—ジメチノレホノレムァミ ド (0.5ml) 溶液に水素化ナトリゥム； 60 %oil (228mg, 5.7 mraol) を室温攪拌下 徐々に加え、 フエニル N—メチルカルバメート （1.02g， 6.74mmol) を加え終夜攪 拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ ト （へキサン一酢酸ェチル系→酢酸ェチル） にて精製して標記化合物 600mgを得 た。
-雇 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 2.88 (3H， d, J = 4.4 Hz), 6.94 (1H, d， J = 3.6 Hz) , 8.03 (1H, d, J = 3.6 Hz)， 8.15 (1H， dd， J = 2.4, 9.2 Hz)， 8.36—8.43
(2H, m), 8.59 (1H， d， J = 2.4 Hz).
[0505]
製造例 218- 2 N 1—メチルー 5—ァミノ一 1 H_ 1—インドールカルボ キサミ ド
製造例 21 8- 1で合成した N 1—メチルー 5 _ニトロ一 1 H— 1一インドール カルボキサミ ド（0.32g, 1.46mmol)にメタノール 6ml、 水 2ml、 鉄 0.32g、 塩化ァ ンモニゥム 0.64gを加え、 2時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配 し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 セライ ト濾過、 減圧下濃縮し標記化合物 210mgを得た。
¾一雇 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 2.79 (3H, d, J = 4.4 Hz) , 4.73 (2H, brs) ,
6.48 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.56 (1H， dd， J = 2.4, 8.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.60 (1H， d， J = 3.6 Hz), 7.80—7.88 (1H， m), 7.89 (1H, d, J = 8.8 Hz).
[0506]
製造例 218-3 N 1—メチル一 5—( 2—ァミノ一 5—シァノ一 4一ピリジ ル） アミノー 1 H— 1一^ f ンドールカルポキサミ ド 製造例 218— 2で合成した N1—メチルー 5 _アミノー 1H—1—インドール カルポキサミ ド （198mg， 1.05mmol) に製造例 21 5— 3で合成した 2—アミノー 4—クロロー 5—シァノピリジン（123mg, 0.80 mmol)、エトキシエタノール（3 ml)、 ピリジン塩酸塩 （186mg， 1.60mmol) を加え 1 30 °Cにて 3時間攪拌した。 室温ま で放冷した後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 酢酸ェチルを加えて分 配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト （へキサン一酢酸ェチル系→酢酸ェチル） にて精製して標記化合物（110mg， 0.359ramol)を得た。
MS Spectrum (ESI)： 307 (M+l) .
^-NMR Spectrum (DMSO- d6) 5 (ppm)： 2.84 (3H, d， J = 4.4 Hz) , 5.75 (1H, s)， 6.39
(2H, s)， 6.66 (1H， d， J = 3.2Hz) , 7.13 (1H， dd, J = 2.0, 8.8 Hz) , 7.42 (1H, d， J = 2.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 3.2 Hz), 8.04 (1H, s), 8.08-8.14 (1H, m), 8.23 (1H, d， J = 8.8 Hz), 8.30 (1H, s).
[0507]
実施例 21 9 Nl—メチルー 5— (2— （3— （ 2—ジェチルアミノエチル） ウレイ ド） ァミノ一 5—シァノー 4—ピリジル） ァミノ一 1H— 1—インドール カルボキサミ ド
製造例 218 _ 3で合成した N 1—メチル一 5— （2—アミノー 5—シァノ _ 4 一ピリジル） アミノー 1H— 1—インドールカルボキサミ ド（36mg， 0.12瞧 ol)を テトラヒ ドロフラン （2ml)に室温にて懸濁させ、 攪拌下トリェチルァミン （0.1 ml, 0.72mraol) クロ口ギ酸フエ二ノレ (0.037ml, 0.29mraol) を加え、室温で 2時間 攪拌した。 反応溶液に水を加えこれを酢酸ェチルで抽出， 飽和食塩水で洗浄， 無 水硫酸ナトリウムで乾燥， 減圧下濃縮した。 残渣に N， N—ジメチルホルムアミ ド (0.5ml)、 N， N—ジェチルアミノエチルァミン (0. lml) を加え室温にて終夜 攪禅した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト （富士シリシァ NH、 酢酸ェチルーメタノール系） にて精製し標記化合物 （25mg, 0.056mmol) を得た。 MS Spectrum (ESI): 449 (M+l) .
¾ー丽 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 0.93 (6H， t, J = 6.8 Hz) , 2.37-2.50 (6H， m)， 2.84 (3H, d, J = 4.4 Hz), 3.10 (2H， q, J = 6.8 Hz), 6.68 (1H， d， J = 3.2 Hz), 7.05 (1H, s)， 7.15 (1H, dd, J = 2.4, 8.8Hz), 7.44 (1H, d, J = 3.2 Hz) ,
7.70 (1H, brs), 7.84 (1H， d， J = 4.0 Hz) , 8.14 (1H, d， J = 4.4 Hz) , 8.24 (1H， d， J = 8.8 Hz)， 8.25 (lH， ' s), 8.84 (1H, s)， 9.21 (1H， s).
[0508]
実施例 220 N 1—ジェチルー 2—メチルー 5— (2— （（4一 （ピロリジン 一 1一ィル） ピぺリジン一 1一^ fル） カルボエル） アミノー 5—シァノ一4ーピ リジル） アミノー 1H— 1—インドールカルボキサミ ド
N 1一ジェチルー 2—メチルー 5— (2—アミノー 5ーシァノー 4一ピリジル） アミノー 1H— 1—インドール力/レポキサミ ド（84mg， 0.249mraol)をテトラヒドロ フラン （1ml)に室瘟にて懸濁させ、 攪拌下トリエチルァミン （0.2 ml, 1.43mmol) クロ口ギ酸フヱニル （0.079ml， 0.626ramol) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反 応溶液に水を加えこれを酢酸ェチルで抽出， 飽和食塩水で洗浄， 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥， 減圧下濃縮した。'得られた残渣 128mgのうち 80ragに N, N—ジメチ ルホルムアミ ド（0.5ral)、 4ー（1—ピロリジニル）ピぺリジン（173mg, 0. lllmmol) を加え室温にて終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（富 士シリシァ NH、 酢酸ェチルーメタノール系） にて精製し標記化合物 （45rag， 0.083mmol) を得た。
MS Spectrum (ESI)： 543.5 (M+l).
[0509]
出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 220- 1 — N 1—ジェチルー 2—メチル— 5—ニトロ _ 1H— 1ーィ ンドーノレカノレポキサミ ド
2—メチルー 5—二トロインドール（0.841g, 5.19mmol)の N， N—ジメチルホルム アミド （0.5ml) 溶液に水素化ナトリウム； 60%oil (94mg) を室温攪拌下徐々 に加えジェチルカルバモイルクロリ ド（0.341ml)を加え 70°Cに加熱して 4時間 攪拌した。 反応液を室温に戻して、 齚酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマト （富士シリシァ NH、へキサン一酢酸ェチル系→酢酸ェチル） にて精製して標記化合物 420mgを得た。 '
MS Spectrum (ESI): 330 (M+55) .
[0510]
製造例 220-2 N 1一ジェチルー 2—メチル一 5—ァミノ一 1 H— 1—イン ドール力ルポキサミ ド
製造例 220- 1の N 1—メチルー 5—二トロ _ 1 H— 1—インドールカルポキ サミ ド（415mg， 1.46mmol)にメタノール 8ml、 水 2ml、 鉄粉 0.42g、 塩化アンモェ ゥム 0.84gを加え、 2時間加熱還流した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有 機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。セライト濾過、 減圧下濃縮し標記化合物 322mgを得た。
MS Spectrum (ESI): 246 (M+l) .
¾—丽 R Spectrum (DMSO - d6) 6 (pprn)： 1.10 (6H, t, J = 7.2 Hz), 2.28 (3H， s)， 3.25—3.40 (4H, m), 4.92 (2H, brs), 6.10 (1H， t, J = 0.8 Hz), 6.51 (1H， dd，
J = 2.4, 8.4Hz) , 6.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz).
[051 1]
製造例 220- 3 N l—ジェチルー 2—メチルー 5—（2—ァミノ _5—シァ ノー 4一ピリジル） アミノー 1H— 1一インドールカルボキサミ ド
製造例 220— 2の N 1—ジェチルー 2—メチル一 5_アミノー 1H— 1—イン ドールカルボキサミド（320mg， 1.31mmol)に製造例 21 5— 3の 2—アミノー 4 一クロロー 5—シァノピリジン（140mg,0.92 mraol)、ェトキシエタノーノレ（2.5 ml)、 ピリジン塩酸塩 （223mg, 1.92mmol) を加え 1 30 °Cにて 3時間攪拌した。 室温ま で放冷した後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 酢酸ェチルを加えて分 配し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留 去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト （へキサン一酢酸ェチル系→酢酸ェチル) - にて精製して標記化合物（110mg， 0.359mraol)を得た。
MS Spectrum (ESI)： 363 (M+l).
-雇 R Spectrum (DMSO— d6) 6 (ppm)： 1.05-1.20 (6H, m), 2.36 (3H， s)， 3.25—3.40 (4H, m), 5.68 (1H， s), 6.35—6.37 (3H, ra), 7.02 (1H， dd， J = 2.0, 8.4 Hz), 7.19 (1H， d, J = 8.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz) 8.01 (1H, s), 8.22 (1H, s).
[0512]
実施例 221 5— （5—ョードー 2_ (3—メチノレゥレイド) ピリミジン一 4
—ィルォキシ） 一 1 H—インドール一 1—カルボン酸 メチルアミ ド
フエ-ノレ N— （5—ョード一4一 （1—メチノレアミノカノレポニノレー 1 H—イン ドール一 5—ィルォキシ） ピリミジン一 2_ィル） 一 N— (フエノキシカルボ二 ノレ） カノレバメート （597 mg, 0.919 mmol) を N, N—ジメチノレホノレムアミ ド (3.0 ml) に溶解させ、 0 °C攪拌下に 40% メチルァミンーメタノール溶液 （1.0 mL) を加え、その温度を保ちながら、さらに 30分間攪拌した。反応終了液に水（10 mL) を加え、 析出した結晶を濾取し、 水、 メタノール、 ジェチルエーテルで洗浄後、 温風乾燥することにより、 標記化合物 （367 mg, 0.787 mraol, 86 ) を白色結晶 として得た。
¾ -匪 R Spectrum (DMS0_d6) (ppm)： 2.04 (3H, d， J = 4.8 Hz), 2.85 (3H， d， J = 4.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.16 (1H， dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.52 (1H， d， J = 2.4 Hz)， 7.61 (1H, m) , 7.92 (1H, d, J = 3.6 Hz), 8.20 (1H, m), 8.35 (1H， d， J = 8.8 Hz), 8.69 (1H, s), 9.78 (1H， brs).
[051 3] 出発原料は以下の方法で合成した。
製造例 221— 1 N1—メチル一5— （2—アミノー 4一ピリミジル） ォキシ 一 1 H- 1—インドールカルボキサミ ド
製造例 1一 2で合成された 4 _ (1H— 5—インドリルォキシ） 一 2—ピリミジ ナミン （413 mg， 1.83 mmol) と製造例 2— 1で合成されたフエニル N—メチル カルバメ一ト （332 mg, 2.20 mmol) から、 製造例 1 _ 3と同様な手法により標記 化合物 （302 mg， 1.07 mmol, 58 %) を白色粉末として得た。
¾—丽 R Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 2.84 (3H, d, J = 4.0 Hz), 6.06 (1H, d， J = 5.6 Hz) , 6.57 (2H, brs) , 6.67 (1H， d, J = 3.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d， J = 2.4 Hz), 7.85 (1H， d, J = 3.6 Hz), 8.08 (1H， d,
J = 5.6 Hz), 8.14 (1H， m), 8.25 (1H， d, J = 8.8 Hz).
[0514]
製造例 221— 2 Nl—メチル一 5— （2—ァミノ一 5_ョード _4一ピリミ ジル） ォキシ一 1 H_ 1—インドールカルボキサミ ド
N1—メチルー 5— (2—ァミノ一 4_ピリミジル） ォキシ _ 1H— 1—インド ールカルボキサミ ド (302 mg, 1.07 mmol) と N—ョ一ドスクシンイミ ド (301 mg, 1.34瞧 ol) を N， N—ジメチルホルムアミド （3.0ml) に溶解させ、 室温攪拌下 に 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し、 有機層を水、 飽和食塩水 で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去し、 シリカゲルカラムクロ マトダラフィー （溶出液；酢酸ェチル：へキサン =2 : 1) により精製し、 標記ィ匕 合物 （224 mg, 0.547 mmol, 51 %) を黄色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 2.84 (3H, d, J = 4.4 Hz), 6.67 (1H， d, J = 3.6 Hz), 6.72 (2H, brs), 7.04 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.85 (1H， d， J = 3.6 Hz), 8.15 (1H， in), 8.24 (1H, d， J = 8.8 Hz) , 8.33 (1H， s).
[051 5] 製造例 221— 3 フエニル N— （5—ョードー 4— (1—メチルァミノカル ボ-ルー 1 H—インドールー 5—ィルォキシ） ピリミジン一 2—ィル）—N—（フ エノキシカノレポ二ノレ） カノレバメート
N1—メチル一 5_ (2—アミノー 5—ョードー 4—ピリミジル） ォキシ一 1H 一 1一インドーノレ力ノレボキサミ ド (205 rag, 0.500 ramol) を テトラヒ ドロフラン
(5.0 mL) に懸濁させ、 攪拌下トリエチルァミン （0.209 mL， 1.50 ramol) を加え た。 これを永冷し、 クロロギ酸フエニル （0.188mL, 1.50 ramol) を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和重曹水で分配し、 有機層を飽和重曹 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去後、 得ら れた粗生成物を酢酸ェチルーへキサンから結晶を析出させて濾取、 通風乾燥する ことにより、 標記化合物 （207 mg, 0.319 mmol, 64 %) を白色結晶として得た。 ¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.09 (3H, d， J = 4.8 Hz), 5.56 (1H， m), 6.56 (1H, d， J = 3.6 Hz), 6.98—7.14 (4H， ra)， 7.17-7.34 (6H， m)， 7.36-7.42 (2H， m)， 7.68 (1H， s)， 8.12 (1H, d， J = 8.8 Hz), 8.74 (IH, s).
[0516]
参考例 1 N 1—シクロプロピル _ 5— ((2- (((2—クロロェチルァミノ） 力 ルポニル） ァミノ） 一 4一ピリジル） ォキシ） 一 1H— 1—インドールカルボキ サミ ド
国際公開第 02ノ 32872号パンフレツ ト記載の N 1ーシクロプロピル一 5 一 （（2—アミノー 4—ピリジル） ォキシ） 一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド （400mgヽ CAS No. 417722— 12— 4)、 2 _クロロェチルイソシ ナネート 150mg、 テトラヒ ドロフラン 5mlを 80°Cで 1.5時間攪拌した。 室温に戻 しシリ力ゲルを加え溶媒を減圧留去した。 このシリカゲルをシ V力ゲルを充填し たドライカラムにチャージし、 カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチ ル = 1 ： 1ついで酢酸ェチル） にて精製した。 280mgの無色粉末を得た。
¾ -雇 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 0.57-0.63 (2H, m)， 0.70-0.75 (2H， ra), 2.73-2.80 (IH, m), 3.42 (2H, q, J= 6.0Hz) , 3.61 (2H, t, J= 6.0Hz) , 6.52 (IH, dd, J= 5.6Hz, 2.4Hz) , 6.65 (IH, d， J= 3.6Hz) , 6.85 (1H， d, J= 2.4Hz) , 7.04 (IH, dd, J= 8.8Hz, 2.4Hz) , 7.35 (1H， d, J= 2.他）， 7.86 (1H， d， J= 3.6Hz), 8.04 (IH, d， J= 5.6Hz) , 8.27 (IH, s)， 8.28 (IH, d， J= 8.8Hz) , 8.34 (IH, brs), 9.19 (1H， s). 1
[051 7]
以上の製造例、 実施例および参考例において得られた化合物の構造式を以下の 表 5〜表 1 7に示す。
[ 0 5 1 8 ]
[表 5 ]
製造例 1—1 製造例 1—2 製造例 1 -3 製造例 2—1 製造例 2—2
Figure imgf000297_0001
製造例 2— 3 製造例 2— 4 製 製造例 5
Figure imgf000297_0002
製造例 5— 4 製 製造例 8- 製造例 8- 製造例 8—3
Figure imgf000297_0003
製造例 26 - 製造例 27 - 1 製造例 27— 2 製造例 28— 1 製造例 2S-
Figure imgf000297_0004
製造例 32— 1 0 製造例 42—1 製造例 42— 2
： Ρ
Figure imgf000297_0005
製造例 43—1
Figure imgf000297_0006
製造例 44— 2 製造例 51—1 製造例 51— 2 製造例 54— 1 製造例 54 -
Me'
Η2Ν' J し 。 製造例 製造例 90— 2
Figure imgf000297_0007
[051 9]
[表 6]
Figure imgf000298_0001
製造例 99- 製造例 102-2
Figure imgf000298_0002
製造例 105- 製造例 105 - 2 製造例 105— 3 製造例 109— 1 製造例
Figure imgf000298_0003
製造例 112—2 製造例 1Ί 4ー 1
ή β Μβ
[0520]
[表 7] 製造例 131-1 製造例 131-2 製造例 134- 製造例 135—1 製造例 135— 2
Figure imgf000299_0001
製造例 137— 1 製造例 137— 2 製造例 140—1 製造例 140— 2 製造例 140— 3
Figure imgf000299_0002
製造例 156— 3 製造例 159— 1 製造例 161—1 製造例 161—2 製造例 161— 3
'
Figure imgf000299_0003
製造例 163- 製造例 165- 製造例 167— 1 製造例 168— Ί 製造例 168— 2
Figure imgf000299_0004
k
製造例 169— 1 製造例 170—1
[0521]
[表 8]
製造例 171—1 製造例 172- 製造例 172— 2 製造例 174— 1 製造例 176-
Figure imgf000300_0001
製造例 178— 1 製造例 178— 2 SS造例 179— 1 製造例 179_2 S造例 181—1 。
Figure imgf000300_0002
製造例 183— 1 製造例 184— 1 製造例 187— 1 製造例 187— 2 製造例 187— S 》
Figure imgf000300_0003
製造例 191—1 製造例 19Ί— 2 製造例 195— 1 製造例 195— 2 製造例 1ί
Figure imgf000300_0004
製造例 199一 2 製造例 200— 1 製造例 201— 1 製造例 202— 2 製造例 201— 3
〜 We 3
Figure imgf000300_0005
製造例 203— 1 製造例 205— 1 [ 0 5 2 2 ]
[表 9 ]
製造例 213—1 製造例 214—1 製造例 215—1 製造例 21 5— 2 製造例 215-
Figure imgf000301_0001
一 製造例 215— 4 製造例 218—1 製造例 218— 2 製造例 218— 3 製造例 220-
Figure imgf000301_0002
製造例 220— 2 製造例 220— 3 製造例 221—1 製造例 221 -2 製造例 221 -3
Figure imgf000301_0003
[0523] [表 10]
Figure imgf000302_0001
[0 5 2 4] 1 1]
Figure imgf000303_0001
[0525]
[表 12]
実施例 73 実施例 74
Ο Η Η 0 Η Η
Figure imgf000304_0001
実施例 78 実施例 79 0 実施例 80
Figure imgf000304_0002
Figure imgf000304_0003
実施例 97 実施例 98
S
Figure imgf000304_0004
[0526]
[表 13]
実施例 109 実施例" o 実施例 111 実施例 112
Figure imgf000305_0001
1》
[0527]
[表 14]
Figure imgf000306_0001
H [0528]
[表 15] 実施例 153 実施例 154 α 実施例 155 π
J ひ
実施例 156 実施例 157 実施例 158 実施例 159
Figure imgf000307_0001
実施例 160 実施例 161 実施例 Ί 62 実施例 163
実施例 164 実施例 165 実施例 166 実施例 167 。 '
ひ
実施例 168 実施例 169 実施例 170
Figure imgf000307_0002
[0529]
[表 16]
実施例 172 実施例 173 実施例 174·
Figure imgf000308_0001
実施例 175 q H 実施例 176
Figure imgf000308_0002
実施例 181 実施例 182
実施例 201 実施例 202
Figure imgf000308_0003
実施例 203 実施例 204 実施例 205 [0530]
[表 17]
Figure imgf000309_0001
実施例 218 実施例 219 実施例 220 実施例 221
Figure imgf000309_0002
参考例 1
産業上の利用可能性
[053 1]
本発明により、 （1) VEGFならびに FGFによって誘導される血管内皮細胞 の管腔形成の強力な抑制作用、 (2) VEGFならびに FGFに対する受容体キナ ーゼの強い抑制作用などの作用を有し、 かつ医薬としても有用性の高い新規な化 合物を供給することが可能となる。
[0532] なお、 内皮細胞の管腔形成は血管新生における重要なプロセスであり、 その阻 害作用を有する化合物は血管新生抑制作用を有する。 さらに、 生体における血管 新生は V E G Fならびに F G Fを代表とする複数の血管新生因子の相加 ·相乗的 な作用により進行することが知られている （ Koolwijk P, van Erck MGM, de Vree WJA, Vermeer MA, Weich HA, Hane maai jer R， van Hinsbergh VWM. Cooperative effect of TNF-alpha, bFGF and VEGF on the formation of tubular structures of human microvascular endothelial cells in a fibrin matrix. Role of urokinase activity. J. Cell Biol. 1996， 132， P1177— 1188. )。
[ 0 5 3 3 ]
したがって、 癌細胞などにより産生される V E G Fならびに F G Fにより誘導 される管腔形成を抑制する本発明化合物は生体において強力な血管新生阻害作用 を示すことが期待され、 血管新生阻害剤として極めて有用である。 また、 本発明 に係る化合物は、 血管新生阻害剤として極めて有用であり、 血管新生阻害作用が 有効な疾患に対する予防 ·治療剤、 血管新生阻害剤、 抗腫瘍剤、 血管腫治療剤、 癌転移抑制剤、 網膜血管新生症治療剤または糖尿病性網膜症治療剤、 炎症性疾患 治療剤、 変形性関節炎、 リューマチ性関節炎、 乾癬、 または遅延性過敏反応から なる炎症性疾患治療剤、 ァテローム性動脈硬化症治療剤、 血管新生阻害作用に基 づく抗腫瘍剤として有用である。
[ 0 5 3 4 ]
なお、 本発明に係る化合物を抗腫瘍剤として用いる場合、 腫瘍として、 例えば 膝臓癌、 胃癌、 大腸癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 腎癌、 脳腫瘍、 血液癌または卵 巣癌が挙げられ、 特に胃癌、 大腸癌、 前立腺癌または腎癌が好ましい。

Claims

請求の範囲
Figure imgf000311_0001
〔式中、 は窒素原子または式 _CR10 =で表される基を意味する ；
X2は窒素原子または式 _CRn=で表される基を意味する；ただし、 および X2は同時に窒素原子を表さない；
Yは酸素原子、硫黄原子、 スルフィエル基、 スルホニル基または式一 NRY— (R γは水素原子または アルキル基を意味する。） で表される基を意味する ； R は置換基を有していてもよい C — 6アルコキシ基、置換基を有していてもよい C6— 10ァリールォキシ基、 式一 NR12aR12bで表される基、 式
Figure imgf000311_0002
{式中、 ¥^ぉょび ^はそれぞれ独立して式ー 1。ー 11— 12 。は単 結合または置換基を有していてもよい Ci-6アルキレン基を意味する； A„は単 結合、酸素原子、力ルポ-ル基またはスルホ -ル基を意味する； A12は水素原子、
C — 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C 3— 8シクロアル キル基、 C 6— i。ァリール基、 5〜10員へテロァリール基、式—NRA^RAn、 式一 ORA12 (RA10、 RA11および RA12はそれぞれ独立して水素原子、 Cj— 6 アルキル基または C 3— 8シクロアルキル基を意味する。） で表される基または式
Figure imgf000311_0003
(式中、 eは 1または 2を意味する； Zは酸素原子、 式一 CRX7RX8—または式 一 NRX9—で表される基を意味する； RX7、 RX8および RX9はそれぞれ独立し て水素原子、水酸基または アルキル基を意味する。） で表される基を意味す る。] で表される基を意味する ； YA3は水素原子または置換基を有していてもよ い Ci-sアルキル基を意味する。 } で表される基または式
Figure imgf000312_0001
(式中、 T 1は置換基を有していてもよく、 環内に Xを有していてもよい 5〜1 0員芳香族へテロ環または置換基を有していてもよく、 環内に Xを有していても よい 3〜10員へテロ環を意味する。） で表される基を意味する；
R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 ^ぉょび！^ まそれぞれ独立して、 水素原 子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 置換基を有していてもよい C — eアルキル基、 置 換基を有していてもよい c2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2_6 アルキ-ル基、 置換基を有していてもよい c3_8シクロアルキル基、 式—CO—
R13で表される基、 式一 NR14— CO— R13で表される基、 式一 S02— R15 で表される基、 式 _NR14— S 02_R15で表される基または式一 NR16aR16 bで表される基を意味する ；
R9は式一 NR16aR16bで表される基または式
Figure imgf000312_0002
(T 2は置換基を有していてもよい 5〜10員芳香族へテロ環または置換基を有 していてもよい 3〜10員へテロ環を意味する。） で表される基を意味する； R12aおよび R12bはそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 3— 6ァルケニル基、 置換基を有して いてもよい C3_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキ ル基、 置換基を有していてもよい 3〜 10員へテロ環式基または置換基を有して いてもよい アルコキシ基を意味する ； R13は水素原子、 置換基を有していてもよい アルキル基、 置換基を有して いてもよい C2— 6アルケエル基、 置換基を有していてもよい C2_6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C6— 。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、置 換基を有していてもよい 3〜10員へテロ環式基、 置換基を有していてもよい C i— 6アルコキシ基、 置換基を有していてもよい 。ァリールォキシ基、 式一 N
Rl 2 - R 12 bで表される基または式
Figure imgf000313_0001
(T 2は置換基を有していてもよい 5〜10員芳香族へテロ環または置換基を有 していてもよい 3〜： L 0員へテロ環を意味する。） で表される基を意味する ； R2および R14はそれぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい — 6 アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有してい てもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキル 基または式一 CO_R13で表される基を意味する ；
R15は置換基を有していてもよい 6アルキル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルケニル基、 置換基を有していてもよい C2— 6アルキニル基、 置換基を 有していてもよい C 3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していてもよい C 。ァ リール基、 置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基または置換基 を有していてもよい 3〜10員へテロ環式基を意味する ；
R 6 aおよび R 6 bはそれぞれ独立して水素原子、 置換基を有していてもよい C _6アルキル基、 置換基を有していてもよい C 3— 6アルケニル基、 置換基を有して いてもよい C3_sアルキ-ル基、 置換基を有していてもよい C3_8シクロアルキ ル基、置換基を有していてもよい C 6^。ァリール基、置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール基、 置換基を有していてもよい 3〜10員へテロ環式 基または置換基を有していてもよい C —6アルコキシ基を意味する ； Xは酸素原子、硫黄原子、 カルボエル基、 スルホニル基、 式一 CRX1RX2—で表 される基または式一 NRX3—で表される基を意味する ； Rxl、 RX2および RX3 はそれぞれ独立して水素原子または式一 A i— A 2— A 3 [ A iおよび A 2はそれぞ れ独立して単結合、 置換基を有していてもよい C -6アルキレン基またはカルボ -ル基を意味する； A 3は水素原子、 C3_8シクロアルキル基、式一 NRA1RA2、 式一 ORA3 (RA1、 RA2および RA3はそれぞれ独立して水素原子または — 6 アルキル基を意味する。） で表される基または置換基を有していてもよい式
— N
(式中、 aは 1または 2を意味する。） で表される基を意味する。] で表される基 を意味する。〕 で表される化合物 (ただし、 N 1—シクロプロピル一 5— ((2_
(((2—クロロェチルァミノ） カルボニル) ァミノ） 一 4一ピリジノレ) 才キシ) 一 1 H— 1—インドールカルボキサミドは除く） もしくはその塩またはそれらの 水和物。
2. -般式
Figure imgf000314_0001
〔式中、 Xい X2、 Y、 Rい R2、 R3、 R, R.. R R7、 R8および R9は 前記請求項 1記載の Xい X2、 Y、 R 、 R R5、 6、 R7、 J 8 および R9と同意義を意味する〕 で表される化合物 （ただし、 N1—シクロプロ ピル一 5— （（2— (((2—クロロェチルァミノ） カルボニル） ァミノ） 一4ーピ リジル） ォキシ） 一 1H— 1一インドールカルボキサミドは除く） もしくはその 塩またはそれらの水和物。
3. Yが酸素原子、 式一 ΝΗ—で表される基または式一 N (CH3) 一で表 される基である請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物。
4. Yが酸素原子である請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩また はそれらの水和物。
5. および X2のいずれか一方が式一 CH二で表される基であり、 他方が 窒素原子である請求項 1〜4いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物。
6. および X2がともに式ーCH =で表される基である請求項 1〜4いず れか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
7. R3、 R4、 R5、 R 6および R8が水素原子であり、 R 7が水素原子、 ハ ロゲン原子または置換基を有していてもよい 6ァルキル基である請求項 1〜 6いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
8. R9が式一 NHR17 (式中、 R17は置換基を有していてもよい C — 6ァ ルキル基、 C3_6アルキニル基、 C3— 8シクロアルキル基、 置換基を有していて もよい C 6— 10ァリール基または置換基を有していてもよい 5〜 10員へテロァ リ一ル基を意味する。）で表される基である請求項 1〜 7いずれか 1項記載の化合 物もしくはその塩またはそれらの水和物。
9. R9が式一 NR18aR18b (式中、 R18 aおよび R18bはそれぞれ独立し て C — 6アルキル基を意味する。）で表される基である請求項 1〜 7 、ずれか 1項 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
10. R9が式
Figure imgf000315_0001
(式中、 b は 1または 2を意味する； Xは前記請求項 1記載の Xと同意義を意 味する。）で表される基である請求項 1〜 7いずれか 1項記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物。
1 1. R9が式一 NHR19 (式中、 R19は — 6アルキル基、 C3_6アルキニ ル基、 c3_ (8シクロアルキル基、 c6— 10ァリール基を意味する。） で表される基 である請求項 1〜 7いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物。
12. R3、 R4、 R5、 R6、 R7および R8がすべて水素原子である請求項 1〜 1 1いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
13. R2が水素原子である請求項 1~1 2いずれか 1項記載の化合物もし くはその塩またはそれらの水和物。
14. R9が式 _NHR20 (式中、 R 20はメチル基、 ェチル基またはシクロ プロピル基を意味する。）で表される基である請求項 1〜1 3いずれか 1項記載の 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
1 5. R9が式一 NH (CH3) で表される基である請求項 1〜 1 3いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
16. R，が、 置換基を有していてもよい式
Figure imgf000316_0001
(式中、 b 2は 0、 1または 2を意味する ； Xは前記請求項 1記載の Xと同意義 を意味する。）で表される基である請求項 1〜 1 5いずれか 1項記載の化合物もし くはその塩またはそれらの水和物。
1 7. が式 (ιν>
(式中、 Xは前記請求項 1記載の Xと同意義を意味する。）で表される基である請 求項 1〜 16いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
18. 式 （I V) において、 Xが酸素原子である請求項 17記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
1 9. 式 （ I V) において、 Xが式 、 (V)
{式中、 RX4は水素原子または式 _A4— A5— A6 [A4および A5はそれぞれ独 立して単結合、 置換基を有していてもよい Ci— eアルキレン基またはカルボニル 基を意味する ； A6は水素原子、 C3— 8シクロアルキル基、 式一 NRA4RA5、 式 一〇RA6 (RA4、 RA5および RA6はそれぞれ独立して水素原子または 6アル キル基を意味する。） で表される基を意味する。]で表される基を意味する。 }で表 される基である請求項 1 7記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
20. 式 （I V) において、 Xが式
Figure imgf000317_0001
{式中、 R x 5および R X 6はそれぞれ独立して水素原子または式一 A 7— A 8— A 9 [A7および A8はそれぞれ独立して単結合、 置換基を有していてもよい — 6ァ ルキレン基またはカルボ二ル基を意味する； A9は水素原子、 C3一 8シクロアルキ ル基、 式一 NRA7RA8、 式一 ORA9 (RA7、 RA8および RA9はそれぞれ独立し て水素原子または Ci— 6アルキル基を意味する。） で表される基または式 ) C1
(式中、 c O、 1または 2を意味する。） で表される基を意味する。〕 で表さ れる基を意味する。}で表される基である請求項 1 7記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物。
21. 式 （V I) において、 RX5および RX6のいずれか一方が水酸基であり 、 他方が水素原子または — 6アルキル基である請求項 20記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。
22. 式 （V I) において、 RX5および RX6のいずれか一方が水素原子であ り、 他方が式 )
(式中、 c 2は 1または 2を意味する。） で表される基である請求項 20記載の化 合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
23. 1^が式
Figure imgf000318_0001
{式中、 RX51および RX61はそれぞれ独立して水素原子または式一 A71— A81 一 A91 [A71および A 8 iはそれぞれ独立して単結合、 置換基を有していてもよ い アルキレン基または力ルポ二ル基を意味する ； A91は水素原子、 C3_8 シクロアルキル基、 式一 NRA71RA8い式一 ORA91 (RA7い RA81および RA.
9 iはそれぞれ独立して水素原子または Ci— 6アルキル基を意味する。）で表される 基または式 - c"
(式中、 C l 0、 1または 2を意味する。） で表される基を意味する。] で表さ れる基を意味する。 }で表される基である請求項 1〜 16いずれか 1項記載の化合 物もしくはその塩またはそれらの水和物。
24. Rxが式
ΥΑΛ ,
{式中、 ^ぉょび ^はそれぞれ独立して式ー ^ー ^ー ^ 。は単 結合または置換基を有していてもよい Ci— 6アルキレン基を意味する； A„は単 結合、酸素原子、カルボニル基またはスルホ -ル基を意味する； A12は水素原子、
C 6アルキル基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C 2一 6アルキ-ル基、 C3— 8シクロアル キル基、 C6— i。ァリール基、 5〜10員へテロァリール基、式_NRA1。RA11、 式一 ORA12 (RA10、 RA11および RA12はそれぞれ独立して水素原子、 6 アルキル基または C3_8シクロアルキル基を意味する。） で表される基または式
、
(式中、 eは 1または 2を意味する； Zは酸素原子、 式一 CRX7RX8_または式 一 NRX9—で表される基を意味する； RX7、 RX8および RX9はそれぞれ独立し て水素原子、水酸基または Ci- 6アルキル基を意味する。） で表される基を意味す る。] で表される基を意味する ； YA3は水素原子または置換基を有していてもよ い C i _ 6アルキル基を意味する。 }で表される基である請求項 1〜 15レ、ずれか 1 項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
25. 式 （V I I I) において、 YA1および YA2のいずれか一方が水素原子 であり、 他方が式— （CH2) 2— A13— A14 [A13は単結合、 力ルポ二ル基ま たはスルホ二ル基を意味する； A14は Ci— 6アルキル基、式— NRA13RA14 (R
A i 3および R A i 4はそれぞれ独立して水素原子、 C — 6ァルキル基または C 3— 8シ クロアルキル基を意味する。） で表される基または式
Figure imgf000319_0001
(式中、 eおよび Zは前記請求項 24に記載の eおよび Zと同意義を意味する。 ) を意味する。] で表される基を意味する。 } で表される基であり、 YA3が水素原 子である請求項 24記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
26. が、 置換基群 αから選ばれる置換基を有していてもよい式 z
、N
o、 S、
Figure imgf000320_0001
で表される基から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 1〜15いずれか 1項 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 α]
ハロゲン原子、 水酸基、 チオール基、 ニトロ基、 シァノ基、 力ルポキシル基、 ァ ミノ基、 6アルキル基、 C3— 8シクロアル'キル基、 式 ,
Figure imgf000320_0002
で表される基 （式中、 RN1および RN2はそれぞれ独立して水素原子またはじ , アルキル基を意味する。）。
27. Riが式
Figure imgf000321_0001
で表される基から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 5いずれか 1項 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
2 8 . が式
Figure imgf000321_0002
で表される基から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 1〜 1 5いずれか 1項 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
2 9 . が式
Figure imgf000322_0001
Me、
N'
H および Meノ
で表される基から選ばれるいずれか 1の基である、 請求項 1〜1 5いずれか 1項 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
3 0 . 一般式
Figure imgf000322_0002
〔式中、 1^は、 置換基群 ]3から選ばれる置換基を有していてもよい式
、Ν
Figure imgf000322_0003
ο、
、
ο. 、Ν'
S、
II ΗΝ、
および
Ο
で表される基から選ばれるいずれか 1の基を意味する ； R 9は式 _ N H R 2。 （式 中、 R 2 0はメチル基、 ェチル基またはシクロプロピル基を意味する。） で表され る基を意味する。〕で表される請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩また はそれらの水和物。 [置換基群
水酸基、 6アルキル基、 c3— 8シクロアルキル基、 式
、Ν Me" Ν Λ
0 Meン
Figure imgf000323_0001
で表される基 （式中、 RN1および RN2はそれぞれ独立して水素原子または Ci— 6 アルキル基を意味する。）。
3 1. 化合物が
' (1) N 1 _ェチル一 5— （2— ((メ トキシルァミノ） カルボエル） アミノー 4一ピリ ミジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、
(2) 5— （6— (3— （3—ジェチルァミノプロピルァミノ） ウレイ ド） ピ リ ミジン _ 4一^ fルォキシ) _ 1 H—インドール一 1—カルボン酸 メチルアミ ド、、
(3) 5 - (6 - (((4—ヒ ドロキシピペリジン一 1—ィル） 力ルポニル） 了 ミノ） ピリ ミジン一 4一イノレオキシ） 一 1 H—インドール一 1一力ルボン酸 メ チルアミ ド、
(4) 5— (6— （（4_ (ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一ィル） 力 ルポニルァミノ） ピリ ミジン一 4一ィルォキシ) — 1 H—インドール一 1—カル ボン酸 メチルアミド、
(5) 5- (2- (3- ((1 R) 一 1 _力ルバモイル _ 2—フエニルェチル） ゥレイ ド）ピリジン一 4—ィルォキシ）一 1H—インドールー 1一力ルボン酸 メ チルアミ ド、
(6) 5 - (2— （3— (( 1 S) 一 1一力ルバモイルー 2—フヱニルェチル） ゥレイ ド）ピリジン一 4—ィルォキシ）一 1 H—ィンドール一 1一力ルボン酸 メ チルアミ ド、
(7) 5— (2 - (3— (2—ォキソ一 2— （ピロリジン一 1一ィル） ェチル） ゥレイ ド）ピリジン一 4一ィルォキシ）一 1 H—インドールー 1—カルポン酸 メ チルアミ ド、
(8) 5 - (2 - (3 - (2 - (4ーヒ ドロキシー 4—メチルビペリジン一 1
—ィル） 一 2—ォキソェチル） ウレイ ド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H— ィンドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド、
(9) 5— （2— （3— ((1 S) — 1—力ルバモイルェチル） ウレイ ド） ピリ ジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H—インドールー 1 _カルボン酸 メチルアミ ド、 (10) 5 - (2- (3 - ((1 S) 一 1一力ルバモイルー 3—メチルブチル） ゥレイ ド）ピリジン一 4一ィルォキシ)一 1 H—ィンドール一 1一力ルボン酸 メ チルァミ ド、
(1 1) 5- (2- (3—力ルバモイルメチルウレイ ド） ピリジン一 4ーィノレ 才キシ) - 1 H—インドール一 1一力ルボン酸 メチルアミ ド、
(1 2) 5 - (2— （3—シクロプロピル力ルバモイルメチルウレイ ド） ピリ ジン一 4一^ fルォキシ） 一 1 H—インドール一 1 _カルポン酸 メチルアミ ド、
(1 3) 5- (2- (3- ((1 S) - 1一力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチ ル） ウレイ ド） ピリジン一 4一^ fルォキシ） _ 1 H—インドールー 1一力ルボン 酸 メチルァミ ド、
(14) 5— (2— (3— (( 1 R) — 1一力ルバモイルー 2—ヒ ドロキシェチ ノレ） ウレイ ド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H— ^ f ンドール一 1一力ルボン 酸 メチルァミ ド、
(1 5) (2 S) 一 2— (3 - (4— ( 1ーメチルカルバモイル一 1 I- I一イン ドーノレ一 5 _イノレオキシ） ピリジン一 2—ィノレ） ウレイ ド） 一1， 5—ペンタン ジカルボン酸 ジアミ ド、
(16) (2 S) -2- (3 - (4- ( 1—メチルカルバモイル一 1 H—イン ドール一 5—ィルォキシ） ピリジン一2—ィル） ウレイド） スクシナミ ド、
(1 7) 5- (2- (3- ((1 S) - 1ーシクロプロピル力ルバモイルー 2 - ヒ ドロキシェチル） ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H—インドール 一 1—力ルポン酸 メチルァミ ド、
(18) 5— （2— （3— （（1 S) — 1—ヒドロキシメチルー 2—ォキソ一 2 一ピロリジン一 1一ィルェチル） ウレイ ド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H 一インドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド、
(1 9) 5— (2— （3— ((l R) — 1—ヒドロキシメチルー 2—ォキソ一 2 —ピロリジン一 1一ィルェチル) ウレイド） ピリジン一 4—ィルォキシ) - 1 H 一インドール一 1一力ルボン酸 メチルアミ ド、
(20) 5_ (2— (3— ((l S) — l—tドロキシメチルー 2—ォキソ一 2 —ピペリジン一 1—ィルェチル） ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一1H —インドール一 1—カルボン酸 メチルァミ ド、
(21) 5 - (2— (3 - ((1 R) 一 1ーヒドロキシメチルー 2—ォキソ一 2 ーピペリジン一 1一イノレエチノレ） ウレイド） ピリジン一 4一イノレオキシ) 一 1H
—インドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド、
(22) 5 - (2 - (3 - ((1 S) 一 1—ヒドロキシメチル一 2— (4—ヒド 口キシピペリジン一 1一ィル) 一 2—ォキソェチル) ウレイド） ピリジン一 4一 イノレオキシ） 一 1 H—インドーノレ一 1一力ノレボン酸 メチノレアミド、
(23) 5— （2— （3— （（1 S) — 1—ヒ ドロキシメチルー 2— （モルホリ ン一 4一ィル) - 2ーォキソェチル) ウレイド） ピリジン一 4—ィルォキシ) 一 1 H一^ ンドール一 1—カルボン酸 メチルァミ ド、
(24) 5 - (2— (3 - (2—シクロプロピル力ルバモイルェチル） ゥレイ ド） ピリジン一 4—ィルォキシ) _ 1 H—インドール一 1一力ルボン酸 メチル アミ ド 、
(25) 5 - (2— （3— （3—ォキソ一3— (ピロリジン一 1一ィル） プロ ピル） ウレイド） ピリジン一 4—ィルォキシ) 一 1 H—インドールー 1一力ルポ ン酸 メチルァミ ド、
(26) 5 - (2— （3— （3— (4ーヒ ドロキシ一 4ーメチルビペリジン一 1一ィル） 一3—ォキソプロピル） ウレイド） ピリジン一4—ィルォキシ） 一 1 H—インドールー 1一力ルボン酸 メチルアミ ド、
(27) N 1—ェチルー 5— (2- (((2—ェトキシェチル) ァミノ） カルボ ニル） ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H_ 1—インドールカルボキサミ ド、
(28) N 1ーメチノレー 5 - (2- ((4— (2—ヒ ドロキシー 2—メチノレプロ ピオニル） ピぺラジン一 1—ィル） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ 一 1 H- 1一インドールカルボキサミ ド、
(29) N 1ーメチル一 5— (2 - ((3— （ジェチルァミノ） プロピルァミノ） カルボニル） アミノー 4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサ ミ ド、、
(30) N1—メチルー 5— （2— （（（3— (4—ヒ ドロキシピペリジノ） プ 口ピル） ァミノ） カルボニル) アミノー 4—ピリジノレ) ォキシ一 1H— 1—イン ドール力ルポキサミド、
(3 1) N 1—メチルー 5— (2 - (((3— (4—メチルビペラジン一 1—ィ ノレ） プロピル) ァミノ） カルボニル) アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1 一インドーノレ力ノレボキサミ ド、
(32) 5— （2— (3— （4—ォキソ一4一 （ピロリジン一 1一ィル） プチ ノレ） ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H—インドール一 1 _カルボン 酸 メチルアミ ド、
(33) 5— （2— (3 - (3— (シクロプロピル力ルバモイル） プロピル） ゥレイド）ピリジン一 4一^ fルォキシ）一 1H—インドールー 1一力ルボン酸 メ チルアミ ド、
(34) 5- (2- (3- (4- (4ーヒドロキシ一 4ーメチルビペリジン一 _ 4一ォキソプチル） ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H —インドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド、
(35) 5 - (2— (3 - (3— (ジェチルカルバモイル） プロピル) ゥレイ ド） ピリジン一 4一ィルォキシ） _ 1 H—インドールー 1 _カルボン酸 メチル アミ ド、
(36) 5 - (2- (3 - (3 - (メチルカルバモイル） プロピル） ウレイド） ピリジン _ 4一ィルォキシ） 一 1 H—インドールー 1—カルボン酸 メチルアミ ド、、
(37) N1—メチル一 5— （2— （ピロリジン一 1—ィルカルボニル） アミ ノー 4—ピリジル） ォキシ一 1 H_ 1 _インドールカルボキサミ ド、
(38) N1—メチルー 5— (2 - (ピペリジン一 1—ィルカルポニル） アミ ノー 4 _ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミド、
(39) N 1一メチルー 5— (2—（（4ーヒ ドロキシピペリジノ）カルボニル） アミノー 4—ピリジノレ） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルポキサミ ド、
(40) N 1ーメチルー 5— (2— (4ーォキソピペリジン一 1—ィルカルボ ニル） アミノー 4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルポキサミ ド、
(41) 5— （2— （（（4—ヒドロキシー 4ーメチルビペリジン一 1一ィル） カルボエル） ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ） 一 1 H—インドールー 1一力 ルポン酸 メチ^/アミ ド、
(42) N 1—メチルー 5— (2— ((4— (1—ヒ ドロキシー 1ーメチルェチ ル） ピペリジノ） カルボ-ル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1H— 1-インド 一ルカルポキサミ ド、
(43) 5— （2— （（（4一 ( 3—メチルカルバモイルプ口ピル) ピぺリジン - 1一ィル) カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H—インド 一ルー 1—カルボン酸 メチルアミ ド、
(44) 5 - (2- (((4一 ( 3—力ルバモイルプロピル) ピぺリジン一 1— ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4—イノレオキシ） 一 1H—インドールー 1一力ルボン酸 メチルァミ ド、 ，
(45) 5— (2— （（4一 （（ピロリジン一 1一ィル） カルボニル） ピベリジ ンー 1一ィル） カルボニルァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ） 一 1H— ^ f ンド 一ルー 1一力ルボン酸 メチルアミ ド、
(46) N1—メチノレー 5_ (2— （（（4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピペリ ジン一 1一ィル) カルボニル) ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） — 1 H— 1 一インドーノレカノレボキサミ ド、
(47) N1—メチルー 5— （2— （（（4一 （ピペリジン一 1一ィル） ピペリ ジン _1一ィル） 力ルポニル） ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ) — 1H— 1 一^ f ンドールカルボキサミ ド、
(48) N 1ーメチノレー 5一 (2- ((4ーェチノレピペラジン一 1ーィノレ) カル ボニル）アミノー 4一ピリジル）ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド、
(49) N 1—メチルー 5 _ (2— ((4— （2—ヒ ドロキシェチル） ピペラジ ンー 1一ィル） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1H— 1—インド 一ノレカノレポキサミ ド、
(50) N1—メチルー 5— (2 - ((3—メチルスルホニルプロピルァミノ） 力ルポエル） ァミノ— 4一ピリジル） ォキシ一 1H— 1 f ンドールカルボキサ ミ ド、、
(5 1) N1—メチル一5— (2— （（4一 （2—ジメチルアミノアセチル） ピ ペラジン一 1—ィル） カルボニル) アミノー 4一ピリジル） 才キシ一 1 H— 1一 ィンドールカルボキサミ ド、
(52) N 1—メチルー 5 - (2— ((4—シク口へキシルビペラジン一 1—ィ ノレ） カノレポュノレ） アミノー 4一ピリジノレ） 才キシ一 1 H- 1 f ンドーノレカノレポ キサミ ド、
(53) N4 - (4 - ( 1 - (メチルァミノ） 力ルポニル一 1H— 5—インド リル） ォキシ一2—ピリジル） 一 4 _モルホリンカルボキサミ ド、
(54) N1—メチル _5— （2— （（1， 1ージォキソチオモルホリン一 4一 ィルカルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ) ― 1 H— 1一インドーノレ 力ルポキサミ ド、
(55) 5— （2— （3 _ (( 1 R) — 1—ヒドロキシメチル一 2—ォキソ一 2
—ピロリジン一 1一ィルェチル） ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1 H —インドール一 1一力ルボン酸 ェチルァミ ド、
(56) 5— (2— (3— （（1 S) — 1ーヒドロキシメチルー 2—ォキソ一 2 —ピロリジン一 1 _ィルェチル） ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ) - 1 I- I 一インドール一 1一力ルボン酸 ェチルァミ ド、
(57) 5— （2— （3— ((1 R) — 1—ヒ ドロキシメチル _ 2—ォキソ一 2 ーピペリジン一 1—ィルェチル) ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ) - 1 H —インドール一 1—カルボン酸 ェチルァミ ド、
(58) 5— （2— （3— (( 1 S) 一 1ーヒドロキシメチルー 2—ォキソー2 ーピペリジン一 1一イノレエチノレ) ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ) - 1 H 一インドール一 1—カルボン酸 ェチルァミ ド、
(59) 5— （2— （3— (2— (4—ヒ ドロキシ _ 4ーメチルビペリジン一 1一ィル) 一 2—ォキソェチノレ） ウレイド） ピリジン一 4一イノレオキシ） 一 1 H 一インドール一 1一力ルボン酸 ェチルァミ ド、
(60) N 1—ェチル _ 5— （2 _ (((( 1—メチル _ 4ーピペリジル） メチル） ァミノ） カルボニル） アミノー 4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1 _インドールカ ルポキサミ ド、
(61) 1^ 1ーェチル_5— (2- (((2— (ジェチルァミノ） ェチル） アミ ノ） カルボエル） アミノー 4一ピリジル) ォキシ一 1 H— 1—インドールカルポ キサミ ド、
(62) N 1—ェチノレ一5— (2 - (((2— (モノレホリンー 4一ィル） ェチノレ） ァミノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジノレ) ォキシ一 1 H— 1—インドールカ ルポキサミ ド、
(63) N1—ェチル一5— (2— (((2- (4ーヒ ドロキシピペリジノ） ェ チル） ァミノ） 力ルポエル） ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1H— 1—インド 一ノレカノレポキサミ ド、
(64) N1—メチルー 5— (2 - (((2— （4—ヒ ドロキシピペリジノ） ェ チル） ァミノ） 力ルポニル） ァミノ一 4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インド 一ノレカノレポキサミ ド、
(65) N 1—ェチルー 5— (2— ((3— （ジェチルァミノ） プロピルァミノ） 力ルポニル） アミノー 4—ピリジル） ォキシ一 1 H_ 1—インドールカルボキサ ミ ド、、 '
(66) ]^1 _ェチル_5— （2— (((3— (モルホリン一 4—ィル） プロピ ル） ァミノ） カルボニル） アミノー 4—ピリジノレ) ォキシ一 1 H— 1—インドー ノレカノレポキサミ ド、
(67) N 1—ェチルー 5— (2— （（（3— ( 4—メチルビペラジン一 1ーィ ル） プロピル） ァミノ） カルボニル） アミノー 4_ピリジル） ォキシ一 1H— 1 一インドーノレカノレポキサミ ド、
(68) N 1—シクロプロピル一 5— (2— （（（4一 （ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1—ィル） 力ルポニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H— 1—インドール力ルポキサミ ド、
(69) 5— (2 - (3— ((1 R) — 1—ヒ ドロキシメチル一 2—ォキソ一 2 一ピロリジン一 1ーィルェチル) ウレイ ド） ピリジン一 4一イノレオキシ） - 1 H 一インドール一 1一力ルポン酸 シクロプロピルアミ ド、
(70) 5一 (2— (3 - (( 1 S) 一 1ーヒ ドロキシメチルー 2—ォキソ一 2 一ピロリジン一 1一ィルェチル) ウレイ ド） ピリジン一 4ーィルォキシ) 一 1H 一インドール一 1一力ルボン酸 シク口プロピルァミ ド、
(71) 5— （2— (3 - (2—ォキソ一2— (ピロリジン一 1一ィル） ェチ ノレ） ウレイ ド） ピリジン一4—ィルォキシ） 一 1 H—インドールー 1 _カルボン 酸 シクロプロピルアミ ド、
(72) 5— (2- (3- (3—ォキソ一 3— （ピロリジン一 1—ィル） プロ ピル） ウレイ ド） ピリジン一 4一イノレオキシ) 一 1 H—インドール一 1一カルボ ン酸 シクロプロピルァミ ド、
(73) 5 - (2— （3— （（1 R) — 1ーヒ ドロキシメチル一 2 _ォキソ一 2 ーピペリジン一 1—ィルェチル） ウレイ ド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H —インドール一 1一力ルボン酸 シクロプロピルァミ ド、
(74) 5_ (2— (3— ((1 S) — 1—ヒ ドロキシメチルー 2—ォキソ一 2
—ピペリジン一 1 ルェチル） ウレイ ド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H 一インドーノレ一 1一力ルボン酸 シクロプロピノレアミ ド、
(75) N 1一フエニル一 5— (2— (((3— (ジェチノレアミノ） プロピル) ァミノ） 力ルポニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドール力 ルポキサミ ド、
(76) N 1—フエ二ルー 5— (2- (((3_ (4—メチルビペラジン一 1一 ィル） プロピル） ァミノ） 力ルポニル） ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1ーィンドーノレカノレポキサミ ド、
(77) N 1—ェチルー 5— (2— (((4 - (ピロリジン一 1一^ fル） ピペリ ジン一 1一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H— 1 一インドーノレカノレポキサミ ド、
(78) 5 - (2- (((4ーヒ ドロキシー 4—メチノレビペリジン一 1ーィグレ） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ） 一 1 H—インドール一 1一力 ルボン酸 ェチルアミ ド 、
(79) N1—ェチル一 5— （2— （（ 4ーヒ ドロキシピペリジン一 1 ル） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） 才キシ一 1 H— 1一インドールカルボキサ ミ ド、、
(80) N 1—ェチノレー 5― (2 - (ピペリジン— 1ーィルカルボニル) アミ ノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルポキサミ ド、
(81) N1—ェチルー 5— ((2— （（ピロリジン一 1—ィルカルボニル） ァ ミノ） 一 4—ピリジル） ォキシ） 一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド、
(82) N4— (4— （（1一 （ェチルァミノ） 力ルポ二ルー 1H—5—インド リル） ォキシ） 一 2—ピリジル） 一4—モルホリンカルボキサミ ド、
(83) N1—ェチルー 5— （2— ((1， 1ージォキソチオモルホリン一 4一 ィルカルポニル） ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ） 一 1H— 1—^ f ンドール カルボキサミ ド、
(84) N1—ェチル一5— （2— ((メ トキシルァミノ） 力ルポ-ル） ァミノ _ 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド、
(85) N 1ーシクロプロピノレ一 5― (2 - ((4ーヒドロキシピペリジノ） 力 ルポニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド、、
(86) N 1—シクロプロピル一 5— （2— （（（4ーヒ ドロキシー 4一メチル ピぺリジン一 1—ィル) カルボエル） ァミノ） ピリジン一 4一^ fルォキシ) - 1 H— 1一インドーノレカルボキサミド、
(87) N4- (4- (1 - (シクロプロピルァミノ） 力ルポ二ルー 1H— 5 一インドリル） ォキシ一2—ピリジル） 一 4一モルホリンカルポキサミ ド、
(88) N 1—シクロプロピノレ一 5— (2— （（ピロリジン一 1ーィルカルボ二 ル） ァミノ） 一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルポキサミ ド、
(89) N 1—シクロプロピノレ一 5— (2 - (ピペリジン一 1ーィノレカノレポ二 ル） アミノー 4—ピリジル) ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、
(90) N4— (4— （1一 (シクロペンチノレアミノ） カルボニル一 1H— 5 一インドリル） 才キシ一 2—ピリジル） 一 4一モルホリンカルボキサミ ド、
(91) 5 - (2— （（（4ーヒ ドロキシピペリジン _ 1一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4—イノレオキシ） 一 1 H—インドールー 1一力ノレボン酸 シ ク口ペンチルァミ ド、
(92) N 1—シク口ペンチル一 5— (2- ((4一 (ピロリジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1一^ Tルカルポ-ル） ァミノ） ピリジン一 4一^ fルォキシ） 一 1H 一 1—インドールカルポキサミ ド、
(93) N1— （3—メチルブチル） 一5— （2— （（（4— (ピロリジン一 1 —ィル） ピぺリジン一 1一ィル） カルボエル） ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキ シ） 一 1H— 1—インドールカルボキサミ ド、
(94) N 1— (3—メチルプチル） 一 5— （2— （（4ーヒ ドロキシピベリジ ノ） カルボニル） ァミノ— 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルポ キサミ ド、
(95) N4— （4ー （1一 （（3—メチルプチル） ァミノ） カルボ二ルー 1H 一 5 _インドリノレ） ォキシ一 2—ピリジノレ） 一4一モノレホリンカノレボキサミ ド、
(96) N 1 ~ (1一ェチルプロピル） 一5— （2— (((4— (ピロリジン一
1一ィル) ピぺリジン一 1一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォ キシ） 一 1 H— 1—インドール力ルポキサミ ド、
(97) N 1— （ 1一ェチルプロピル） _ 5— (2— （（4ーヒ ドロキシピペリ ジノ） カルボ-ル） アミノー 4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカル ポキサミ ド、
(98) N4— （4— (1一 （（1-ェチルプロピル） ァミノ） カルボ二ルー 1 H— 5—インドリル）才キシ一 2—ピリジル） - 4一モルホリンカルボキサミ ド、
(99) N4- (4- (1 - ((1一ペンチル） ァミノ） カルボ二ルー 1H— 5 一インドリル） ォキシ一 2—ピリジル） 一 4—モルホリンカルボキサミ ド、
(100) N 1— ( 1一ペンチノレ) - 5 - (2— (((4ーヒ ドロキシピペリジ ンー 1一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H— 1一 ィンドールカルボキサミ ド、
(101) N 1 - (1一ペンチル） 一 5— （2— （（4一 （ピロリジン一 1ーィ ノレ） ピぺリジン一 1ーィルカルボエル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H— 1一インドール力ルポキサミ ド、
(1 02) N1—メチノレー 3—クロロー 5— （2— （（（3— (ジェチルァミノ） プロピル） ァミノ） カルボニル） アミノー 4 _ピリジル） ォキシ一1H— 1—ィ ンドーノレカルボキサミ ド、
(103) N 1ーメチルー 3—クロ口一 5— (2 - ((4一 （ピロリジン一 1― ィル） ピペリジノ） カルボニル） アミノー 4—ピリジル） ォキシ一 1H—1—ィ ンドールカルボキサミ ド、
(104) N 1ーメチノレー 3—クロロー 5— (2— （（4ーヒ ドロキシピペリジ ノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルポ キサミ ド、
(105) N 1—メチルー 3—クロロー 5 _ (2— （（（3— （4—ヒ ドロキシピ ペリジノ) プロピル) ァミノ） 力ルポニル） ァミノ一 4一ピリジノレ) 才キシ一 1
H— 1一インドールカルボキサミ ド、
(106) N 1ーメチルー 3—クロロー 5— (2— （（4一 （2—ヒ ドロキシェ チル) ピぺラジン一 1一ィル） カルボ-ル) アミノー 4一ピリジル) 才キシ一 1 H— 1一インドールカノレボキサミ ド、
(107) N4— (4— (3—クロロー 1— (メチルァミノ） 力ルポ二ルー 1
H— 5—インドリル）ォキシ一 2—ピリジル）一 4一モルホリンカルポキサミ ド、
(108) N 1 -メチルー 3—クロロー 5— (2- ((4ーェチルビペラジン一 1—ィル） カルボニル） ァミノ一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドール カルボキサミ ド、
(109) N 1—ェチルー 3—クロ口一 5— （2— （（4ーヒ ドロキシピベリジ ノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ _ 1 H— 1 _インドールカルポ キサミド、
(1 10) N 1—ェチルー 3—クロロー 5— （2— （（（3— （4ーヒ ドロキシ ピペリジノ） プロピル） ァミノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド、
(1 1 1) N1—ェチルー 3—クロロー 5— （2— （（（3— （ジェチルァミノ） プロピル) ァミノ） カルボニル) アミノー 4一ピリジノレ) ォキシ一 1H— 1一^ f ンドールカノレポキサミ ド、
(1 12) N 1 , 3—ジメチル一 5— （2— （（4ーヒドロキシピペリジノ） 力 ルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H_ 1—インドールカルボキサミ ド、、
(1 13) N 1 , 3—ジメチル一5— (2 - ((4一 (ピロリジン一 1一ィル) ピぺリジノ） カルボニル） ァミノ一 4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドー ノレカノレポキサミ ド、
(1 14) N 1—シクロプロピル一 5— （2— （（4ーヒ ドロキシピペリジノ） 力ルポ-ル） アミノー 4—ピリジル） ォキシ一 3—メチルー 1 H— 1—インドー ノレカノレポキサミ ド、
(1 15) N 1—シクロプロピル _ 5— （2— （（4_ (2—ヒドロキシェチノレ ) ピぺラジン一 1—ィル） 力ルポニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一3—メ チルー 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、
(1 16) N 1—メチルー 5— (2- ((メチノレアミノ） カルボニル） アミノー 4 一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1 _インドールカルボキサミ ド、
(1 17) N 1—メチルー 5— (2 - ((ジェチルァミノ） カルボエル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、
(1 18) N 1— (2—プロピエル) —5— (2- ((ピロリジン一 1一^ fル） 力 ルポニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、、
(1 19) Nl—メチルー 5— （2— （ァゼチジン一 1ーィルカルボニル） アミ ノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—^ f ンドールカルボキサミド、
(1 20) N1—ェチル一5— （2— （ァゼチジン一 1ーィルカルボニル） アミ ノー 4一ピリジノレ） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミド、
(1 21) N 1ーシクロプロピル一 5— ( 2― (ァゼチジン一 1ーィルカルボ二 ル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 I-I一 1一インドールカルボキサミ ド、
(122) N 1—メチル一 5— (2— (((4 - (モルホリン一 4一ィル） ピペリ ジン一 1一ィル) 力ルポエル） ァミノ） ピリジン一 4一^ ルォキシ） ― 1 I- I一 1 一インドーノレカノレポキサミ ド、
(123) N1—メチルー 5— (2 - (((4— (ァゼチジン一 1一ィル） ピペリ ジン一 1一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H— 1 一インドーノレ力/レポキサミ ド、
(1 24) N1—メチルー 5— (2— (((4- (ジェチルァミノ） ピぺリジン一 1一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一^ fルォキシ） 一 1H—1—イン ドールカルボキサミ ド、
(125) N1—メチルー 5— (2 - (((4一 （ 4ーヒ ドロキシピペリジン一 1 一ィル） ピぺリジン一 1一ィル） 力ルポニル） ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキ シ） 一 1H— ' 1 f ンドールカルポキサミ ド、 および
(1 26) N1—プロピノレー 5— （2— (ピロリジン一 1—ィノレカノレポ二ノレ） ァ ミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ドから選ばれ るいずれか 1の化合物である、 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物。
32. 化合物が
(1) 5 - (2— （3— (2—ォキソ一 2— (ピロリジン一 1一ィル) ェチル) ゥレイド）ピリジン一 4一ィルォキシ）一 1 H—ィンドール一 1一力ルボン酸 メ チルアミ ド、 (2) 5— （2— (3—力ルバモイルメチルゥレイ ド) ピリジン一 4一ィルォ キシ） 一 1 H—ィンドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド、
(3) 5— （2— （3— （（1 S) — 1—ヒ ドロキシメチルー 2—ォキソ一 2— ピロリジン一 1一ィルェチル） ウレイ ド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H— インドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド、
(4) N 1ーメチルー 5— （2— ((4— (2—ヒドロキシー 2—メチルプロピ ォニル） ピぺラジン一 1—ィル） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドーノレカノレポキサミ ド、
(5) 5 - (2 - (3- (4一ォキソー4一 （ピロリジン一 1一ィル） ブチル） ゥレイド）ピリジン一 4一ィルォキシ）一 1 H—ィンドール一 1一力ルボン酸 メ チルァミ ド、
(6) 5— （2— (3— (3— （シクロプロピル力ルバモイル） プロピル） ゥ レイド） ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1 H—インドール一 1一力ルボン酸 メ チルァミ ド、
(7) 5— （2— (3— （4一 （4ーヒ ドロキシー 4ーメチルビペリジン一 1 一ィル） ー4ーォキソブチル） ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H— ィンドール一 1一力ルボン酸 メチルァミ ド、
(8) 5— （2— （3— （3— (メチルカルバモイル) プロピル) ウレイド） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H—インドールー 1一力ルボン酸 メチルアミ ド、、
(9) N1—メチルー 5— （2— （ピロリジン一 1ーィルカルボエル） ァミノ 一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1 _インドールカルボキサミ ド、
(10) N1—メチルー 5— （2—（（4—ヒ ドロキシピペリジノ）力ルポ二ル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、
(1 1) N1—メチルー 5— （2— (4—ォキソピペリジン一 1—ィルカルポ ニル） アミノー 4一ピリジル） 才キシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、 (1 2) 5— (2- (((4ーヒ ドロキシー 4ーメチルビペリジン一 1—ィル） 力ルポニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H—インド^"ルー 1一力 ルボン酸 メチルアミ ド、
(1 3) 5 - (2- (((4一 （3—メチルカルバモイルプロピル） ピぺリジン 一 1一ィル） カルボ-ル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1H— ^ f ンド 一ルー 1一力ルボン酸 メチルァミ ド、
( 14) 5— (2— (((4— (3—力ルバモイルプロピル) ピぺリジン一 1一 ィル） 力ルポ-ル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H—インドールー 1一力ルボン酸 メチルアミ ド、
(1 5) N1—メチルー 5— （2— （（（4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピペリ ジン一 1一ィル） カルボエル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H—1 一インドールカルポキサミ ド、
(16) N 1—メチル一 5— (2— （（（4一 （ピペリジン一 1一ィル） ピペリ ジン一 1一ィル） カルボ-ル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H— 1 一インドールカルボキサミ ド、
(1 7) N 1ーメチルー 5— (2— ((3—メチルスルホニルプロピルァミノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルポキサ ミ ド、、
(18) N4— （4一 （1— (メチルァミノ） カルボ二ルー 1H— 5—^ f ンド リル) ォキシ一 2—ピリジル) 一 4一モルホリンカルボキサミ ド、
(1 9) N 1—シクロプロピル一 5— (2— (((4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一^ fル） 力ルポ-ル） ァミノ） ピリジン一 4一^ ルォキシ） 一 1 一 1一インドールカルボキサミ ド、
(20) 5— （2— (((4—ヒ ドロキシー 4ーメチルビペリジン一 1一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一^ ルォキシ） 一 1 H—インドールー 1一力 ルボン酸 ェチルアミ ド 、 (21) N l—ェチルー 5— (2 - ((4ーヒ ドロキシピペリジン一 1一ィル） カルボ-ル） アミノー 4一ピリジノレ) ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサ ミ ド、、
( 22) N 1ーェチルー 5― (( 2— ((ピロリジン一 1ーィノレカノレポ二/レ） ァ ミノ） 一 4一ピリジル） ォキシ） 一 1H— 1—^ f ンドールカルポキサミ ド、
(23) N4— （4_ ((1一 （ェチルァミノ） カルボ二ルー 1H— 5—インド リル） ォキシ） 一 2—ピリジル） 一 4一モルホリンカルポキサミド、
(24) N 1—シクロプロピノレー 5 - (2— ((ピロリジン一 1ーィルカノレボニ ノレ） ァミノ） 一 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド、 ( 25) N 1—メチノレー 3—クロロー 5—（2—（（4ーヒ ドロキシピぺリジノ） カルボニル) アミノー 4一ピリジル) ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサ ミ ド、、
(26) N1—メチル一5— （2— （（メチルァミノ） カルボ-ル） アミノー 4一 ピリジル） 才キシ一 1 H— 1一^ (ンドールカルボキサミ ド、
(27) N 1—メチルー 5— (2— （（ジェチ /レアミノ） カルボニル） アミノー 4 一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルポキサミ ド、
(28) N 1— (2—プロビュル) 一 5— (2— ((ピロリジン一 1一ィル） カル ボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド (29) N 1ーメチルー 5一 (2— (ァゼチジン一 1ーィルカノレボニノレ) ァミノ
— 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド、
(30) N 1ーェチルー 5 - (2 - (ァゼチジン一 1.ーィルカルボニル) ァミノ 一 4—ピリジノレ） ォキシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、
(3 1 ) N 1—シク口プロピノレー 5— (2 - (ァゼチジン一 1ーィルカルポニル） アミノー 4一ピリジル） 才キシ一 1 H— 1一インドールカルボキサミ ド、
(32) N1—メチルー 5— (2- (((4一 （モルホリ ン一 4一ィル） ピベリジ ン一 1一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ） 一 1H— 1一 ィンドールカルポキサミ ド、
(33) N1—メチル一 5— （2— （（（4一 （ァゼチジン一 1—ィル） ピベリジ ン一 1一ィル） カルボニル） ァミノ） ピリジン一 4一イノレオキシ） 一 1H— 1— インドーノレカノレポキサミ ド、
(34) N1—メチルー 5— （2— （（（4一 （ジェチルァミノ） ピぺリジン一 1 一ィル） カルボ-ノレ） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1H— 1—インド 一ノレカノレポキサミド、
(35) N1—メチルー 5— （2— （（（4一 （4ーヒ ドロキシピペリジン一 1一 ィル） ピぺリジン一 1—ィル） 力ルポニル） ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ）
— 1 H— 1—インドーノレカノレポキサミド、 および
(36) N1—プロピノレー 5— （2— （ピロリジン一 1ーィノレカノレポ二ノレ） アミ ノー 4—ピリジル） ォキシ一 1 H— 1 _インドールカルポキサミドから選ばれる いずれか 1の化合物である、 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれら の水和物。
33. 化合物が
(1) 5 - (2 - (((4—ヒ ドロキシー 4ーメチルビペリジン一 1—ィル） 力 ノレボニル） ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） 一 1 H—インドールー 1一カル ボン酸 メチルアミ ド、
(2) N 1ーメチルー 5— (2— ((4ーヒ ドロキシピペリジノ） カルボニル） アミノー 4一ピリジル） ォキシ一 1 H— 1—インドールカルボキサミ ド、
(3) N1—メチルー 5— (2— (((4 - (ピロリジン一 1一ィル） ピペリジ ンー 1一ィル) 力ルポニル) ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ) 一 1H— 1一 ィンドールカルボキサミ ド、
(4) N 1ーメチルー 5— (2— (((4一 (ピペリジン一 1一ィル） ピベリジ ンー 1一ィル） カルボニル) ァミノ） ピリジン一 4一ィルォキシ） - 1 H- 1 - ィンドールカルボキサミ ド、 および
( 5 ) N 4 - ( 4一 （1一 （メチノレアミノ） 力ルポ二ルー 1 H— 5—インドリ ル） ォキシ一 2—ピリジル） 一 4一モルホリンカルボキサミ ドから選ばれるいず れか 1の化合物である、 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 5 和物。
3 4 . 請求項 1〜3 3いずれか 1項記載の化合物と製剤化補助剤からなる医
' 薬組成物。
3 5 . 請求項 1〜3 3いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を有効成分とする、 血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防■治0 療剤。
3 6 . 請求項 1〜 3 3いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を有効成分とする血管新生阻害剤。
3 7 . 請求項 1〜3 3いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を有効成分とする抗重瘍剤。
5 3 8 . 腫瘍が膝臓癌、 胃癌、 大腸癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 腎癌、 脳 S重瘍
、 血液癌または卵巣癌である請求項 3 7記載の抗腫瘍剤。
3 9 . 請求項 1〜 3 3いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を有効成分とする血管腫治療剤。
4 0 . 請求項 1〜3 3いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれ0 らの水和物を有効成分とする癌転移抑制剤。
4 1 . 請求項 1〜 3 3いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を有効成分とする網膜血管新生症治療剤または糖尿病性網膜症治療剤
4 2 . 請求項 1〜 3 3いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれ 5 らの水和物を有効成分とする炎症性疾患治療剤。
4 3 . 炎症性疾患が変形性関節炎、 リューマチ性関節炎、 乾癬または遅延性 過敏反応である請求項 4 2記載の炎症性疾患治療剤。
4 4 . 請求項 1〜 3 3いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を有効成分とするァテローム性動脈硬化治療剤。
4 5 . 請求項 1〜3 3いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物の薬理学的有効量を患者に投与して、 血管新生阻害作用が有効な疾患 を予防 ·治療する方法。
4 6 . 血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤の製造のための 請求項 1〜3 3いずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物 の使用。
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