ES2561659T3 - Derivados de aminopirazol - Google Patents

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ES2561659T3 ES10806527.7T ES10806527T ES2561659T3 ES 2561659 T3 ES2561659 T3 ES 2561659T3 ES 10806527 T ES10806527 T ES 10806527T ES 2561659 T3 ES2561659 T3 ES 2561659T3
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methyl
methanone
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pyrazol
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Naoki Taka
Masayuki Ohmori
Kyoko Takami
Masayuki Matsushita
Tadakatsu Hayase
Ikumi Hyodo
Masami Kochi
Hiroki Nishii
Hirosato Ebiike
Yoshito Nakanishi
Toshiyuki Mio
Lisha Wang
Weili Zhao
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F Hoffmann La Roche AG
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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F Hoffmann La Roche AG
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fómula (I) general, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:**Fórmula** en donde R1, R2, R3, y R4 cada uno representa independientemente el grupo enumerado a continuación: R1 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo C1-4, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10 alquilo C1-4, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, - NR17SO2R18, COOH, arilo C6-10 que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, -COR19, -COOR20, - OC(O)R21, -NR22C(O)R23 -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, o -Si(R32)3; R2 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo C1-4, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10 alquilo C1-4, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, - NR17SO2R18, COOH, arilo C6-10 que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, -COR19, -COOR20, - OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, o -Si(R32)3; o R1 y R2, junto con un átomo unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros, en donde el heterociclilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido por un halógeno; R3 representa hidrógeno, alquilo C1-5, arilo C6-10 alquilo C1-6, o haloalquilo C1-4; R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, perfluoroalquilo C1-3, ciano, metanosulfonilo, hidroxilo, alcoxi, o amino; A representa indol o pirrol; R5 representa alquilo C1-5, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 alquilo C1-3, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-3 alquilo C1-4, alcoxi C1-3 alcoxi C1-4 alquilo C1-4, aminoalquilo C1-4, alquilamino C1-4 alquilo C1-4, di(alquilo C1- 4)amino alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10 alquilo C1-3, o heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1-3, heterociclilo de 3- a 10- miembros, heteroarilo de 5- a 10- miembros, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo C1-3, monohidroxi alquilo C1-6, dihidroxialquilo C1-6, o trihidroxi alquilo C1-6 que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; R6 y R7, que son iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-3 alquilo C1-4, arilo C6-10 alquilo C1-3, heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1-3, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo C1-3, monohidroxi alquilo C1-6, dihidroxi alquilo C1-6, trihidroxi alquilo C1-6, heterociclilo de 3- a 10- miembros, aminoalquilo C1-4, alquilamino C1-4 alquilo C1-4, di(alquilo C1-4)amino alquilo C1-4, o ciano(alquilo C1-3); o R6 y R7, junto con un átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros; n representa 1 a 3; R8 y R9, que son iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-4, o halógeno; o alternativamente, R8 y R9, junto con un átomo de carbono unido al mismo, forman un anillo cicloalifático; Z1 representa hidrógeno, NR10R11, -OH, o heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; R10 y R11, que son iguales o diferentes, cada uno representa alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1- 4, alcoxi C1-3 alquilo C1-4, ciano(alquilo C1-3), o alquilsulfonilo C1-3 alquilo C1-4; o alternativamente, R10 y R11, junto con un átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo 5 de 5- a 10- miembros; R12 y R13, que son iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-3 alquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5- a 10- miembros, heterociclilo de 3- a 10- miembros, arilo C6-10 alquilo C1-4, heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1-3, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo C1-3, ciano(alquilo C1-3), alquilsulfonilo C1-3 alquilo C1-4, anillo cicloalifático de 3- a 10- miembros, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros; o alternativamente, R12 y R13, junto con un átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; R14 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, arilo C6-10 que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; R15 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, arilo C6-10 que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; R16 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, arilo C6-10 que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; R17 representa hidrógeno o alquilo C1-4; R18 representa alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, arilo C6-10 que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; R19 representa hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo C6-10, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q; R20 representa alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros; R21 representa alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros; R22 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o haloalquilo C1-4; R23 representa hidrógeno, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros; R24 representa hidrógeno, alquilo C1-4, o haloalquilo C1-4; R25 representa alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros.

Description

5
10
15
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DESCRIPCION
Derivados de aminopirazol Campo técnico
La presente invención se refiere a derivados de aminopirazol y usos de los mismos.
Antecedentes de la técnica
En la actualidad, la mayoría de los fármacos moleculares prometedores dirigidos contra el cáncer son los inhibidores del receptor de tirosina quinasa tales como erlotinib y lapatinib. Muchos de ellos son altamente eficaces contra los cánceres con mutación, amplificación, o sobreexpresión de los genes diana. Sin embargo, tales agentes moleculares dirigidos no pueden ejercer la eficacia contra los cánceres en los que se alteran los genes que no son sus objetivos. Por lo tanto, aún no existe un método terapéutico establecido que sea eficaz contra tales cánceres. Se espera que los inhibidores contra nuevos genes alterados en el cáncer hagan una gran contribución al tratamiento de pacientes con cáncer en quienes las drogas convencionales no tienen ningún efecto.
Los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) son quinasas pertenecientes a la familia del receptor tirosina quinasa. FGFR1, FGFR2, FGFR3, y FGFR4 constituyen la familia FGFR. El ligando es el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), y 22 tipos de proteínas estructuralmente similares forman una familia. Se sabe que cada FGFR se activa bajo la sobreexpresión, amplificación génica, mutación o translocación, y sirve como una causa de cáncer. La señal del FGFR sigue la vía MAPK o la vía PI3K/AKT. En el cáncer, se sabe que la señal está implicada en el crecimiento celular, angiogénesis, la migración celular, invasión, metástasis, y semejantes (Documento no patente 1).
Se sabe que el gen FGFR1 está amplificado en el cáncer de mama y el cáncer de pulmón de células no pequeñas (Documentos no-patente 2 y 3); mutado en el glioblastoma (Documento no-patente 4); translocado para generar una proteína de fusión en la leucemia mieloide aguda (Documento no-patente 5); y sobreexpresado en el cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, y cáncer de esófago. Adicionalmente, se sabe que FGFR1 se expresa en los neovasos y contribuyen en gran medida a la angiogénesis (Documento no-patente 6). Se sabe que el gen FGFR2 está amplificado en el cáncer de estómago y cáncer de mama (Documentos no-patente 7 y 8); mutado en el cáncer de endometrio (Documento no-patente 9); y sobreexpresado en cáncer de próstata, cáncer de esófago, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, tumor cerebral, y cáncer de colon. Se sabe que el gen FGFR3 está translocado en el mleloma múltiple (Documento no-patente 10); mutado en el cáncer de vejiga (Documento no patente 11); y sobreexpresado en el cáncer de ovario, cáncer de pulmón de células no pequeñas, y carcinoma hepatocelular. Finalmente, se sabe que FGFR4 está mutado en el cáncer de pulmón, cáncer de ovario, cáncer de próstata, etc.; y sobreexpresado en cáncer de tiroides, cáncer de ovario, etc.
Como se describió anteriormente, se ha sugerido fuertemente que todas las quinasas de la familia FGFR están Involucradas en el cáncer. Por lo tanto, la inhibición de quinasas de la familia del FGFR en tejidos de cáncer, puede ser un método terapéutico prometedor para el tratamiento de los tipos anteriores de cáncer.
[Documentos de la técnica anterior]
[Documento no-patente 1] Cytoklne & Growth Factor Revlews 16 (2005) 139-149 [Documento no-patente 2] Breast Cáncer Research 2007, 9:R23 [Documento no-patente 3] Cáncer Res 2005; 65(13): 5561-70 [Documento no-patente 4] PNAS (2005), 102(40), 14344-14349.
[Documento no-patente 5] Acta Haematol 2002;107:101-107 [Documento no-patente 6] Nature Medicine 3, 887-89, 1997 [Documento no-patente 7] J Pathol. 2003 Nov;201(3):439-50 [Documento no-patente 8] Anal Cell Pathol. 2001;22(4):229-34 [Documento no-patente 9] Cáncer Res 2008;68(17):6902-7
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[Documento no-patente 10] Blood. 2003; 101: 4569-4575 [Documento no-patente 11] Nat Genet. 1999 Sep;23(1):18-20.
[Documento de la patente 1] FR 2831537 A1
Esta solicitud de la patente se refiere a una composición que comprende derivados de bencimidazoles, composición que se considera útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, cáncer, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, rinitis alérgica, o dermatitis atópica.
[Documento de la patente 2] WO 2010/010017 A1
Esta solicitud de la patente describe compuestos antivirales heterocíclicos que tienen la siguiente fórmula
en donde R1, R2, R3, R4a, R4b, R4c, R5, R6, R9 y n son como se definen en este, los compuestos que se describen que son inhibidores de la polimerasa NS5b del virus de la Hepatitis C. También se describen las composiciones y métodos para el tratamiento de una infección por HCV y la inhibición de la replicación del HCV
[Documento de la patente 3] WO 2005/009973 A1
Esta solicitud de la patente describe inhibidores de la quinasa p38 basados en heterociclo de 5 miembros, así como quinasa p38 basada en pirazol e imidazol, incluyendo p38alfa y p38beta quinasa, inhibidores, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y métodos de uso de los compuestos y composiciones incluyendo métodos de tratamiento, prevención, o mejora de uno o más síntomas de enfermedades y trastornos mediados por p38 quinasa.
Resumen de la invención
[Problemas que va a resolver la invención]
Un objetivo de la presente invención es proveer compuestos de bajo peso molecular capaces de inhibir las quinasas de la familia del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) en tejidos de cáncer.
[Medios para resolver los problemas]
Específicamente, la presente invención se refiere al contenido como se define en las reivindicaciones. Adicionalmente, la presente descripción o invención, respectivamente, incluye lo siguiente:
[1] Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) general, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
<R*)
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R
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R2
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N
—R3
( I )
en donde R-i, R2, R3, y R4 cada uno representa independientemente el grupo enumerado a continuación:
R1 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, daño, nitro, haloalquilo C1-4, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-10 alquilo C1-4, -OR5, -NR6R7, -(CRsRgjnZ-i, -C(0)NRi2Ri3, -SR14, -SOR15, -SO2R16, - NR17SO2R18, COOH, arilo C6-io que es opclonalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, heteroarllo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos Independientemente seleccionados del grupo Q, -COR19, -COOR20, - OC(0)R21, -NR22C(0)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R3I, O -SÍ(R32)3|
R2 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, daño, nitro, haloalquilo Cm, alquilo C-m, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3.7, arilo C6-io alquilo C1.4, -OR5, -NR6R7, -(CRsR^nZi, -C(0)NRi2Ri3, -SR14, -SOR15, -SO2R16, - NR17SO2R18, COOH, arilo Ce-10 que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, -COR19, -COOR20, - OC(0)R21, -NR22C(0)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R3O, -SO3R31, O -S¡(R32)3| O
R1 y R2, junto con un átomo unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros, en donde el heterociclilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido por un halógeno;
R3 representa hidrógeno, alquilo C1.5, arilo C6-io alquilo Ci.6l o haloalquilo C1.4;
R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1.4, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi Cm, -(CH2)nZi, -NR6R7, - ORs, -C(0)NRi2Ri3, -SR14, -SOR15, -S02Ri6, NR17SO2R18, COOH, -COR19, -COOR20, -0C(0)R21, -NR22C(0)R23, - NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, O-SÍ(R32)3|
A representa indol o pirrol
R5 representa alquilo C1.5, cicloalquilo C3.7, cicloalquilo C3.7 alquilo C1.3, alquenilo C2.6, alquinilo C2.6, haloalquilo C1.4, alcoxi Ci_3 alquilo C1.4, alcoxi Ci_3 alcoxi Cm alquilo C1.4, aminoalqullo C1.4, alqullamlno C1.4 alquilo C1.4, di(alqullo C1-4)amlno alquilo C1.4, arilo C6-io, arilo C6-io alquilo C1.3, o heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1.3, heterociclilo de 3- a 10- miembros, heteroarilo de 5- a 10- miembros, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo C1.3, monohldroxl alquilo Ci_6, dihidroxi alquilo Ci_6, o trihidroxi alquilo Ci.6 que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q;
R6 y R7, que son iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C-m, alcoxi Ci_3 alquilo C1.4, arilo Ce-io alquilo Ci_3, heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1.3, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo Ci_3, monohidroxi alquilo C-i-e, dihidroxi alquilo C-m, trihidroxi alquilo C1-6, heterociclilo de 3- a 10- miembros, aminoalquilo C1.4, alquilamino C-m alquilo C1.4, di(alquilo Ci_4)amino alquilo C1.4, o ciano(alquilo C1.3); o R@ y R7, junto con un átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- mlembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros;
n representa 1 a 3;
Rs y Rg, que son iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1.4, o halógeno; o alternativamente, Rs y Rg, junto con un átomo de carbono unido al mismo, forman un anillo cicloalifático; Z1 representa hidrógeno, NR10R11, -OH, o heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos Independientemente seleccionados del grupo Q;
R10 y R11, que son iguales o diferentes, cada uno representa alquilo C-m, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1. 4, alcoxi C1.3 alquilo Cm, cianojalqullo Ci_3), o alquilsulfonilo C-i_3 alquilo C1.4; o alternativamente, R-|0y R11, junto con
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un átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros;
R12 y Ri3, que son iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo Ci_4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C-m, alcoxi C1.3 alquilo C1.4, arilo Ce-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, heterociclilo de 3- a 10- miembros, arilo Ce.10 alquilo C1.4, heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1.3, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo C1-3, ciano(alquilo C1.3), alquilsulfonilo C1.3 alquilo C1-4, anillo cicloalifático de 3- a 10- miembros, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros; o alternativamente, R12 y R13, junto con un átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q;
R14 representa alquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, arilo C6-10 que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q;
R15 representa alquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C-m, arilo C6--io que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q;
R16 representa alquilo C-m, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Cm, arilo C6-10 que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q;
R17 representa hidrógeno o alquilo C-m;
Ría representa alquilo C-m, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Cm, arilo C6-10 que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q;
R19 representa hidrógeno, alquilo Cm, cicloalquilo C3.7, haloalquilo C-m, arilo C6--io, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q;
R20 representa alquilo Cm, cicloalquilo C3-7, haloalquilo Cm, arilo C6-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros;
R21 representa alquilo Cm, cicloalquilo C3.7, haloalquilo Cm, arilo C6--io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros;
R22 representa hidrógeno, alquilo C-m, o haloalquilo Cm;
R23 representa hidrógeno, alquilo C-m, cicloalquilo C3.7, haloalquilo Cm, arilo C6-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros;
R24 representa hidrógeno, alquilo C-m, o haloalquilo C-m;
R25 representa alquilo Cm, cicloalquilo C3.7, haloalquilo Cm, arilo C6-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros;
R26 y R27, que son iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo Cm, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C-m, alcoxilo C1-3 alquilo C-m, arilo Ce.10, heteroarilo de 5- a 10- miembros, heterociclilo de 3- a 10- miembros, arilo Ce.10 alquilo C-m, heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo Cm, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo C-m, ciano(alquilo Cm), alquilsulfonilo Cm alquilo Cm, o anillo cicloalifático de 3- a 10- miembros; o alternativamente, R26 y R27, junto con un átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros;
R28 y R29, que son iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo Cm, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C-m, alcoxilo Cm alquilo C-m, arilo Ce.10, heteroarilo de 5- a 10- miembros, heterociclilo de 3- a 10- miembros, arilo Ce.10 alquilo C-m, heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo Cm, heteroarilo de 5- a 10- miembros
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alquilo Ci-3, clano(alquilo C1-3), alquilsulfonilo C1.3 alquilo C1.4, o anillo cicloalifático de 3- a 10- miembros; o alternativamente, R28 y F?29, junto con un átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarllo de 5- a 10- miembros;
R30 representa alquilo C1.4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1.4, arilo C6-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros;
R31 representa alquilo C1.4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1.4, arilo C6-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros;
R32 representa alquilo C-i_4 o arilo C6-10;
<grupo P>
halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, -OH, alcoxl C1-3, haloalcoxi C1-3, heterociclilamino de 3- a 10- miembros, - SO2R16, -CN, -NO2, y heterociclilo de 3- a 10- miembros;
<grupo Q>
halógeno, alquilo Ci_4, haloalquilo C1.4, -OH, alcoxi C1.3, monohidroxi alquilo Ci.6, dihidroxi alquilo Ci.6, trihidroxi alquilo C1-6, heterociclilo de 3- a 10- miembros amino, -SO2R16, -CN, -N02 cicloalquilo C3-7, -COR19, y heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por un alquilo C1.4.
De acuerdo con la invención, en el punto [1] descrito anteriormente,
R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1.3, perfluoroalquilo Ci_3, ciano, metanosulfonilo, hidroxilo, alcoxi, o amino;
A representa ¡ndol o pirrol;
el citado compuesto representado por la fórmula (I) general no incluye la [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- 1H-pirazol-4-il]-[5-(4-tr¡fluorometil-fenil)-1H-indol-2-il]-metanona; y
cicloalquilo se refiere a un grupo hidrocarburo alifático monovalente cíclico saturado o parcialmente saturado.
[2] (no reivindicado) El compuesto de [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A representa benceno, azaindol, benzofurano, benzotiofeno, benzotiazol, o quinolina.
[3] El compuesto de [1] o [2], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 representa hidrógeno, alquilo C1-4, arilo C6-10 alquilo C1.4, o perfluoroalquilo C1.3.
[4] El compuesto de uno cualquiera de [1] a [3], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1.3, perfluoroalquilo C1.3, ciano, metanosulfonilo, hidroxilo, alcoxi, o amino.
[5] El compuesto de [1] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste en:
(1) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(1H-indol-2-il)-metanona;
(2) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-pirrolidin-1-ilmetil-1H-ind ol-2-il)-metanona;
(3) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(4-hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-1H-indol-2-il]-metanona;
(4) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(1H-pirrolo [3,2-c]piridin-2-il)-metanona;
(5) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-piperazin-1-ilmetil-1H-ind ol-2-il)-metanona;
(6) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(7) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(8) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4-cloro-1H-indol-2-il)-metanona;
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(9) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(5-bromo-1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(10) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(4-yodo-1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(11) 2-[5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-carbon¡l]-1H-¡ndol-5-carbonitrilo;
(12) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(6-bromo-5-fluoro-1H-indol-2-il)-metanona;
(13) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(5-et¡n¡l-1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(14) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(2-fluoro-fenil)-1H-indol-2 -il]-metanona;
(15) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(3-fluoro-fenil)-1H-indol-2 -il]-metanona;
(16) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(4-fluoro-fenil)-1H-indol-2 -il]-metanona;
(17) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(2-cloro-fenil)-1H-indol-2 -il]-metanona;
(18) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(3-cloro-fenil)-1H-indol-2 -il]-metanona;
(19) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(4-cloro-fenil)-1H-indol-2 -il]-metanona;
(20) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(2-tr¡fluorometil-fenil)-1H-indol-2-il]-metanona;
(21) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[6-(3-tr¡fluorometil-fenil)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(22) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[6-(4-tr¡fluorometil-fenil)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(23) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4-bromo-1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(24) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-[6-(3-fluoro-pir¡d¡n-2-¡l)-1H-¡n dol-2-¡l]-metanona;
(25) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-(6-metil-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(26) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-[5-(4,4-difluoro-p¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-1H-¡ndol-2-il]- metanona;
(27) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(3,3-d¡fluoro-p¡per¡d¡na-1-carbon¡l)-1H-¡ndol-2-il]- metanona;
(28) (2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido 2-[5-am¡no-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-carbon¡l]-1H-¡ndol- 5-carboxílico;
(29) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-[6-(5-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]-metanona;
(30) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(6-tr¡fluoromet¡l-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]-metanona;
(31) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(5-cloro-piridin-2-il)-1 H-in dol-2-¡l]-metanona;
(32) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(4-metil-piridin-2-il)-1 H-¡ndol-2-il]-metanona;
(33) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[6-(3-cloro-4-fluoro-fen¡l)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(34) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(3-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(35) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(4-trifluorometil-p¡ridin-2-il)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(36) [5-amino-1-(6-fluoro-2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(1H-indol-2-il)-metanona;
(37) ácido 2-[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-1H-indol-6-carboxílico;
5
10
15
20
25
30
(38) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-hidroximetil-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(39) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-{6-[2-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡l)-etox¡]-1H-¡ndol-2-¡l}- metanona;
(40) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡midazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(3-metil-oxetan-3-¡lmetox¡)-1H-¡ndol-2-¡l]-metanona;
(41) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(3-fluoro-piperidin-1-¡lmet¡l)-1H-¡ndol-2-il]-metanona;
(42) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-(6-{[bis(2-metoxi-et¡l)am¡no ]-metil}-1 H-indol-2-il)- metanona;
(43) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-{6-[(metil-prop-2-¡n¡l-am¡no) metil]-1 H-indol-2-il}-
metanona;
(44) [5-amino-1-(2-metil-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[6-(3,3-difluoro-pirrol¡d¡n-1-¡l metil)-1 H-indol-2-il]-
metanona;
(45) [5-amino-1-(2-metil-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il metil)-1 H-indol-2-il]-
metanona;
(46) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-1H-indol-2-¡l]- metanona;
(47) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bendmidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-((S)-3-metil-morfolin-4-il metil)-1H-¡ndol-2-¡l]-
metanona;
(48) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-(6-bromo-1H-indol-2-il)-metanona;
(49) [5-amino-1-(2-metil-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-yodo-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(50) [5-amino-1-(2-metil-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(1H-p¡rrolo[3,2-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)-metanona;
(51) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-bromo-6-tr¡fluoromet¡l-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(52) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-yodo-1H-¡ndol-2-N)-metanona;
(53) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4-met¡l-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(54) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4-¡soprop¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(55) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[5-(2-fluoro-fen¡l)-1H-indol-2 -il]-metanona;
(56) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡midazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-benc¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(57) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[5-(2-tr¡fluoromet¡l-fen¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]-metanona;
(58) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[5-(3-fluorofen¡l)-1H-indol-2-¡l]-metanona;
(59) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(60) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4-et¡n¡l-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(61) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(5H-[1,3]d¡oxolo[4,5-f]¡ndol-6-¡l)-metanona;
(62) [5-am¡no-1-(7-fluoro-2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-(1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(63) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[5-(4-trifluoromet¡l-fen¡l)-1 H-¡ndol-2-¡l]-metanona;
(64) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-butox¡-1H-indol-2-¡l)-metanona;
5
10
15
20
25
30
(65) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(1 -metil-piper¡din-4-M)-1 H -indol-2-¡l]-metanona;
(66) N-{2-[5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-carbon¡l]-1H-¡ndol-6-¡l}-metanosulfonam¡da;
(67) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(6-morfolin-4-M-p¡rid¡n-3-il)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(68) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(6-butil-1 H-indol-2-il)-metanona;
(69) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(70) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(5-metoxi-p¡ridin-3-il)-1 H -indol-2-il]-metanona;
(71) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(2-metoxi-p¡ridin-3-il)-1 H -indol-2-il]-metanona;
(72) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-c¡cloprop¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(73) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[6-(2-metox¡-fen¡l)-1H-¡ndo 1-2-¡l]-metanona;
(74) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-M]-(6-fenil-1 H-indol-2-il)-metanona;
(75) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-p¡ razol-4-M]-[6-(5-metanosulfon¡lo-piridin-3-il)-1 H-indol-2-M]- metanona;
(76) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(6-¡soprop¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(77) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(6-p¡rid¡n-2-il-1 H-¡ndol-2-il)-metanona;
(78) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(5-c¡clopropil-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(79) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-(6-piridazin-3-il-1H-indol-2-il) -metanona;
(80) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-isopropoxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(81) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(2-metoxi-etoxi)-1H-indo 1-2-il]-metanona;
(82) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-ciclopropilmetoxi-1H-indo 1-2-il)-metanona;
(83) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(2,2-difluoro-5H-[1,3]dioxolo[4, 5-f]indol-6-il)-metanona;
(84) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(3-cloro-piridin-2-il)-1H-in dol-2-il]-metanona;
(85) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(5-fluoro-piridin-2-il)-1H-in dol-2-il]-metanona;
(86) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(6-morfolin-4-il-piridazin-3-il)-1H-indol-2-¡l]- metanona;
(87) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-cloro-6-ciclopropilmetoxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(88) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(2,4-difluoro-fenil)-1H-ind ol-2-il]-metanona;
(89) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-p¡r¡dazin-4-il-1H-indol-2-il) -metanona;
(90) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(3-fluoro-1H-indol-2-il)-metanona;
(91) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(1-¡sopropil-piperidin-4-il)-6-trifluorometil-1H-indol-2- ¡l]-metanona;
(92) 2-[5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-carbon¡l]-1H-indol-6-carbonitrilo;
(93) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[5-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1H-indol-2-¡l]- metanona;
5
10
15
20
25
30
35
(94) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(5-piper¡d¡n-4-¡l-1H-¡ndol-2-¡l) -metanona;
(95) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[5-((R)-3-fluoro-p¡rrol¡d¡n-1-¡l metil)-1 H-indol-2-M]-
metanona;
(96) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(6-fluoro-5-piper¡din-4-M-1 H-in dol-2-il)-metanona;
(97) [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-fluoro-5-(1-metil-piperidin-4-il)-1 H-indol-2-il]- metanona;
(98) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[5-(1-isopropil-piperidin-4-¡l)-1H-¡ndol-2-il]-metanona;
(99) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-fluoro-5-(1-¡soprop¡l-p¡per¡d in-4-il)-1 H-indol-2-il]- metanona;
(100) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(6-p¡r¡d¡n-3-¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(101) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[5-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-1H-¡ndol-2-il]-metanona;
(102) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-p¡razol-4-il]-(5-pirid¡n-3-il-1 H-indol-2-il)-metanona;
(103) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(6-piperazin-1 -il-piridin-3-il)-1 H-indol-2-M]- metanona;
(104) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-p¡razol-4-il]-[5-(6-hidrox¡-p¡ridin-3-il)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(105) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-fluoro-5-(4-met¡l-p¡ perazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-2-¡l]- metanona;
(106) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-(6-fluoro-5-pirrolidin-1-ilmetil-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(107) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(1-metil-piperidin-4-il)-1H -¡ndol-2-¡l]-metanona;
(108) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(4-morfolin-4-il-fenil)-1 H-¡ndol-2-¡l]-metanona;
(109) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’] bipirid¡n-5’-il)-1 H-indol- 2-¡l]-metanona;
(110) [5-amino-1-(2-met¡l-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(6-piperazin-1-il-pir¡din-3-¡l)-1 H-indol-2-il]- metanona;
(111) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1 H-benc¡m¡dazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-1 H -¡ndol-2-¡l]-metanona;
(112) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[5-((S)-3-metil-morfolin-4-¡l met¡l)-1 H-indol-2-il]-
metanona;
(113) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-((R)-3-fluoro-pirrolid¡n-1-¡l metil)-1 H-indol-2-M]-
metanona;
(114) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[5-(2,5-dimetil-pirrolid¡n-1-¡l metil)-1 H-indol-2-il]-
metanona;
(115) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-bendmidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-[5-(3-fluoro-piper¡d¡n-1-¡lmetil)-1H-indol-2-¡l]- metanona;
(116) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-bendmidazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[5-(3,3-difluoro-piper¡d¡n-1-¡lmetil)-1H-indol-2-¡l]- metanona;
(117) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-{6-[2-(4-metil-piperazin-1-¡l) p¡r¡d¡n-4-il]-1 H-indol-2-M}- metanona;
(118) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-p¡r¡d¡n-4-il-1H-indol-2-¡l)-metanona;
10
5
10
15
20
25
30
(119) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[5-(4-fluoropiperidin-1-¡lmet¡l )-1H-indol-2-¡l]-
metanona;
(120) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[5-(4,4-difluoro-piper¡d¡n-1-¡lmet¡l)-1H-indol-2-¡l]- metanona;
(121) [5-am¡no-1-(2-difluorometil-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[5-(1-metil-piper¡d¡n-4 -il)-1 H-indol-2-il]- metanona;
(122) [5-am¡no-1-(2-difluorometil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(1H-indol-2-il)-metanona;
(123) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 -¡I metil)-1 H-indol-2-M]-
metanona;
(124) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-benci midazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(1 -ciclopentil-piperid¡n-4-il )-1 H-indol-2-M]-
metanona;
(125) [5-am¡no-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-p¡razol-4-il]-[5-(1 -ciclohexil-piperidin-4-il) -1H-¡ndol-2-il]-metanona;
(126) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4-bromo-1H-p¡rrol-2-¡l)-metanona;
(127) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-( 1H-pirrol-2-il)-metanona;
(128) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡midazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4-fen¡l-1H-p¡rrol-2-¡l)-metanona;
(129) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-[4-(3-cloro-fen¡l)-1H-p¡rrol-2-¡l]-metanona;
(130) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[4-(4-fluoro-fen¡l)-1H-p¡rrol-2-¡l]-metanona;
(131) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[4-(3-fluoro-fen¡l)-1H-p¡rrol-2-il]-metanona;
(132) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(6-morfolin-4-ilmet¡l-1H-¡n dol-2-il)-metanona;
(133) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[4-(2-morfolin-4-¡l-et¡lam¡no)-1H-indol-2-¡l]-metanona;
(134) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(4-met¡l-p¡perazina-1-carbon¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]- metanona;
(135) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(2-morfolin-4-¡l-et¡lam¡no)-1H-¡ndol-2-¡l]-metanona;
(136) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(piperazina-1-carbon¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]-metanona;
(137) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-[4-(2-metoxi-etilam¡no)-1H-indol-2-¡l]-metanona;
(138) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[4-(2-hidroxi-1-h¡drox¡metil -et¡lam¡no)-1H-¡ndol-2-¡l]- metanona;
(139) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[4-(2-piridin-4-il-et¡lam¡no)-1H-¡ndol-2-¡l]-metanona;
(140) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[6-(2-metoxi-etilam¡no)-1H-¡ndol-2-¡l]-metanona;
(141) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-morfolin-4-il-1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(142) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-benc¡midazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4-morfol¡n-4-¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(143) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4-morfol¡n-4-ilmet¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(144) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡midazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(5-morfol¡n-4-¡lmet¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(145) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[5-(morfol¡na-4-carbon¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]-metanona;
5
10
15
20
25
30
(146) [5-am¡no-1-(2-¡soprop¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-(1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(147) [5-am¡no-1-(2-prop¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(148) [5-am¡no-1-(1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(149) [5-am¡no-1 -(2-trifluorometil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(1 H-indol-2-il)-metanona;
(150) [5-am¡no-1 -(2-etil-1 H-bencim¡dazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-( 1 H-indol-2-il)-metanona;
(151) [5-am¡no-1-(2-benc¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(152) 1 -(4-{2-[5-amino-1 -(2-met¡l-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-1 H-indol-5-ilmet¡l}-p¡ perazin-1 -il)- etanona;
(153) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[5-(4-metanosulfon¡lo-p¡peraz¡n -1 -ilmetil)-1 H-indol-2- il]-metanona;
(154) [5-am¡no-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-p¡razol-4-il]-(5-piperazin-1 -ilmetil-1 H-ind ol-2-¡l)-metanona;
(155) 1 -(4-{2-[5-amino-1 -(2-met¡l-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-carbonil]-1 H-indol-6-ilmet¡l}-p¡ perazin-1 -il)- etanona;
(156) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol-2-il]- metanona;
(157) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-M]-[5-(4-metil-piperazin-1 -Mmetil)-1 H-indol-2-M]- metanona;
(158) [5-am¡no-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(5-pirrolidin-1 -ilmetil-1 H-ind ol-2-il)-metanona;
(159) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4-fluoro-1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(160) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-(5-fluoro-1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(161) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(6-fluoro-1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(162) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridin-2-il)-metanona;
(163) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-fluoro-6-morfol¡n-4-ilmetil-1H-indol-2-il)-metanona;
(164) ácido 2-[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-1H-indol-5-carboxílico;
(165) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-metoxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(166) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4,6-dimetoxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(167) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-(4-metoxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(168) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-metoxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(169) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4,6-dimetil-1H-indol-2-il)-metanona;
(170) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-íert-butil-1H-indol-2-il)-metanona;
(171) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-isopropil-1H-indol-2-il)-metanona;
(172) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-benciloxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(173) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4-benciloxi-1H-indol-2-il)-metanona;
5
10
15
20
25
30
(174) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5,6-dimetoxi-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(175) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-ferf-butil-1H-indol-2-il)-metanona;
(176) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(5-fluoro-4-trifluorometil-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(177) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(5-fenox¡-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(178) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-metilsulfan¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(179) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4-ferf-but¡l-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(180) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-metil-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(181) [5-amino-1 -(2-met¡l-1 H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1 H-p¡razol-4-il]-(5-etil-1 H-indol-2-il)-metanona;
(182) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-fluoro-6-trifluoromet¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(183) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(6-fluoro-5-metox¡-1H-¡ndol-2 -il)-metanona;
(184) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-cloro-5-metoxi-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(185) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-cloro-6-metoxi-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(186) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡midazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-¡sopropox¡-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(187) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-bencilox¡-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(188) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4-¡sopropox¡-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(189) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(2,3-d¡h¡dro-6H-[1,4]dioxino[2, 3-f]indol-7-il)- metanona;
(190) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-(4,6-di-fe/f-but¡l-1H-indol-2-il) -metanona;
(191) 2-[5-amino-1-(2-metil-1 H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1 H-pirazol-4-carbonil]-1 H-indol-4-carbonitrilo;
(192) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(5-imidazol-1-¡l-1H-indol-2-il) -metanona;
(193) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(5-trifluoromet¡lsulfanil-1H-indol-2-il)-metanona;
(194) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(5-metilsulfan¡l-1H-indol-2-il )-metanona;
(195) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-metanosulfon¡lo-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(196) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pi razol-4-il]-[6-(4,4-difluoro-piperidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-2-M]- metanona;
(197) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(4-fluoro-pi peridin-1 -ilmetil)-1 H-indol-2-M]- metanona;
(198) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(oxetan-3-iloxi)-1H-indol-2-¡l]-metanona;
(199) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(6-hidrox¡-1H-indol-2-il)-metanona;
(200) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-metanosulfonilo-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(201) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4,5-dibromo-1H-pirrol-2-¡l)-metanona;
(202) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-p¡razol-4-il]-(4,5-difen¡l-1 H-pirrol-2-il)-metanona;
5
10
15
20
25
30
(203) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4,5-dipiridin-3-il-1H-pirrol-2-il)-metanona;
(204) [5-amino-1-(2-metil-3H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-cloro-1H-indol-2-il)-metanona;
(205) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-cloro-1H-indol-2-il)-metanona;
(206) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(1H-indol-3-il)-metanona;
(207) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(1H-indol-6-il)-metanona;
(208) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-bromo-6-fluoro-1H-indol-2-il)-metanona;
(209) [5-amino-1-(2-etil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-bromo-6-fluoro-1H-indol-2-il) -metanona;
(210) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-trifluorometil-1H-indol-2-il)-metanona;
(211) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-trifluorometoxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(212) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4,6-dicloro-1H-indol-2-il)-metanona;
(213) 5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-bromo-4-fluoro-1H-indol-2-il)-metanona;
(214) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-trifluorometoxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(215) [5-amino-1-(2-etil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-trifluorometoxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(216) [5-amino-1-(2-etil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-trifluorometil-1H-indol-2-il)-metanona;
(217) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-metanona;
(218) [5-amino-1-(2-etil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-bromo-5-fluoro-1H-indol-2-il) -metanona;
(219) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4,5-dicloro-1H-indol-2-il)-metanona;
(220) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4,6-difluoro-1H-indol-2-il)-metanona;
(221) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(3-cloro-piridin-4-il)-1H-in dol-2-il]-metanona;
(222) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(6-metil-piridina-3-il)-1H-indol-2-il]-metanona;
(223) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(5-fluoro-piridin-3-il)-1 H-in dol-2-il]-metanona;
(224) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(2-trifluorometil-piridin-3-il)-1H-indol-2-il]-metanona;
(225) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-il]- metanona;
(226) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(5-cloro-piridin-3-il)-1H-in dol-2-il]-metanona;
(227) [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(6-tiofen-3-il-1 H-indol-2-il) -metanona;
(228) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(4-cloropiridin-3-il)-1H-in dol-2-il]-metanona;
(229) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(6-tiofen-2-il-1 H-indol-2-il) -metanona;
(230) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(3-fluoro-piridin-4-il)-1 H-in dol-2-il]-metanona;
(231) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-1H-indol-2-il]-metanona;
(232) [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(3,3-difluoro-pirrolidi na-1-carbonil)-1 H-indol-2-il]- metanona;
5
10
15
20
25
30
35
(233) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(2,6-d¡met¡l-morfol¡na-4-carbon¡l)-1H-indol-2-il]- metanona;
(234) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1 H-benc¡m¡dazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-([1,4’] b¡p¡per¡d¡n¡l-1 ’-carbon¡l)-1 H-indol-2-il]- metanona;
(235) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-{5-[4-(2,2,2-tr¡fluoro-et¡l)-p¡perazina-1-carbonil]-1H- ¡ndol-2-¡l}-metanona;
(236) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-{5-[4-(2-h¡drox¡-et¡l)-p¡peraz¡na-1-carbon¡l]-1H-indol-2- ¡l}-metanona;
(237) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-[5-(3,3,4,4-tetrafluoro-p¡rrol¡d¡na-1-carbon¡l)-1H-¡ndol- 2-¡l]-metanona;
(238) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-[5-((R)-3-fluoro-p¡rrol¡d¡na-1-carbonil)-1H-¡ndol-2-¡l]- metanona;
(239) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-[5-((S)-3-fluroro-p¡rrol¡d¡na-1-carbonil)-1H-¡ndol-2-¡l]- metanona;
(240) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[4-(4-metox¡-fen¡l)-1H-p¡rrol-2-¡l]-metanona;
(241) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[4-(3-metox¡-fen¡l)-1H-p¡rrol-2-¡l]-metanona;
(242) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[4,5-bis-(3-fluoro-fen¡l)-1H-p¡rrol-2-¡l]-metanona;
(243) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[4,5-bis-(4-metoxi-fenil)-1H -p¡rrol-2-¡l]-metanona;
(244) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[4-(2,4-d¡fluoro-fen¡l)-1H-p¡rrol-2-¡l]-metanona;
(245) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-[4-(4-tr¡fluorometox¡-fen¡l)-1H-pirrol-2-il]-metanona;
(246) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-bendmidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[4,5-b¡s-(3-metox¡-fen¡l)-1H -pirrol-2-il]-metanona;
(247) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-bendmidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-benzofurano-2-¡l-metanona;
(248) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-bendmidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-benzo[b] tiofen-2-il-metanona;
(249) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-bendmidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-benzot¡azol-2-¡l-metanona;
(250) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-bendmidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4-fluoro-fen¡l)-metanona;
(251) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendmidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(3-cloro-fen¡l)-metanona;
(252) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-bendmidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-qu¡nol¡n-3-¡l-metanona;
(253) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-qu¡nol¡n-7-¡l-metanona; y
(254) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-bendmidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-qu¡nol¡n-6-¡l-metanona.
[6] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de uno cualquiera de [1] a [5], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador.
[7] (no reivindicado) Un agente para la inhibición de la actividad del FGFR, que comprende como un ingrediente activo, el compuesto de uno cualquiera de [1] a [5], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[8] Un agente para uso en un método de prevención o tratamiento del cáncer, que comprende como un ingrediente activo el compuesto de uno cualquiera de [1] a [5], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[9] El agente para prevenir o tratar el cáncer de [8], en donde el cáncer es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en: cáncer de mama, leucemia mielocítica aguda, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de esófago, angiogénesis, cáncer de estómago, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de ovario, tumor cerebral, cáncer de colon, mieloma múltiple, hepatocarcinoma, cáncer pulmonar, y cáncer de tiroides.
5 [10] Una composición que comprende el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de uno cualquiera
de [1] a [5] para uso en un método para prevenir o tratar el cáncer, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de dicha composición a un paciente en necesidad de prevención o tratamiento del cáncer.
[11] Uso del compuesto de uno cualquiera de [1] a [5] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la 10 producción de un agente para prevenir o tratar el cáncer.
[12] El compuesto de uno cualquiera de [1] a [5] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método para prevenir o tratar el cáncer.
La presente descripción o invención, respectivamente, también incluye lo siguiente.
[101] Un compuesto representado por la siguiente fórmula (I) general, o una sal farmacéuticamente aceptable del 15 mismo:
imagen4
(n
en donde R-i, R2, R3, y R4 cada uno representa independientemente el grupo enumerado a continuación:
R1 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo C1.4, alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6.io alquilo C 1.4, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZi, -C(0)NRi2Ri3, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NRi7S02Ri8, COOH, arilo 20 C6-io que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo P, heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo Q, -COR19, -COOR20, -0C(0)R2i, -NR22C(0)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, - SO3R31, o -Si(R32)3;
R2 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo C1-4, alquilo C-i-e, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, 25 arilo C6-io alquilo C1.4, -OR5, -NRsR7, -(CRsRgJnZ-,, -C(0)NRi2Ri3, -SR14, -SOR15, -S02Ri6, -NRi7S02Ri8, COOH, arilo C6-10 que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo P, heteroarilo de 5- a 10- mlembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo Q, -COR19, -COOR20, -OC(0)R2i, -NR22C(0)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -S02NR28R2g, -OSO2R30, - SO3R31, o- Si(R32)3; o
30 R1 y R2, junto con un átomo unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros, en donde el heterociclilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido por un halógeno;
R3 representa hidrógeno, alquilo C1-5, arilo C6-io alquilo C1-6, o haloalquilo C1.4;
R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C-m, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C1-4, -(CH2)nZi, -NR8R7, - ORs, -C(0)NRi2R13, -SR14, -SOR15, -S02Rie, NRi7S02Ri8, COOH, -CORig, -COOR20, -0C(0)R2i, -NR22C(0)R23, - 35 NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27i -S02NR28R29, -OS02R3o-S03R3i, o -Si(R32)3l
A representa indol o plrrol
5
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25
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40
45
Rs representa alquilo C1-5, cicloalqullo C3-7, clcloalqullo C3-7 alquilo C1-3, alquenilo C2-6, alqulnllo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxl C1-3 alquilo C2-4, alcoxi C1-3 alcoxl C2-4 alquilo C2-4, amlnoalquilo C2-4, alqullamlno C1.4 alquilo C2-4, dl(alquilo Ci- 4)amlno alquilo C2-4, arilo C6-io, arilo Ce-io alquilo C1.3, o heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1.3, heterociclilo de 3- a 10- miembros, heteroarilo de 5- a 10- miembros, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo C1.3, monohidroxl alquilo C1-6, dihidroxi alquilo Ci.6, o trihidroxi alquilo C1.6 que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo Q;
R6 y R7, que son iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo Ci_4, alquenilo C2-6, alqulnllo C2.6, haloalquilo C1.4, alcoxi C1.3 alquilo C2.4, arilo C6-10 alquilo C1.3, heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1.3, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo C1.3, monohidroxl alquilo C2-6, dihidroxi alquilo C2-6, trihidroxi alquilo C2-6, heterociclilo de 3- a 10- miembros, amlnoalquilo C2-4, alqullamlno C1.4 alquilo C2-4, di(alquilo Ci-4)amino alquilo C2-4, o clano(alquilo C1.3); o R6 y R7, junto con un átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- mlembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros;
n representa 1 a 3;
Rs y R9, que son iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1.4, o halógeno; o alternativamente, Rs y R9, junto con un átomo de carbono unido al mismo, forman un anillo cicloalifático; Z1 representa hidrógeno, NR10R11, hidroxilo, o heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros que es opclonalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q;
R10 y R11, que son iguales o diferentes, cada uno representa alquilo C1.4, alquenilo C2-6, alqulnllo C2-6, haloalquilo C-i. 4, alcoxl C1-3 alquilo C2-4, ciano(alqullo C1-3), o alquilsulfonilo C1-3 alquilo C2-4; o alternativamente, R-ioy R11, junto con un átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- mlembros;
R12 y R13, que son iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C-m, alcoxi C1-3 alquilo C2-4, arilo C6-10, heteroarilo de 5- a 10- miembros, heterociclilo de 3- a 10- miembros, arilo C6-10 alquilo C-m, heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1.3, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo C1-3, ciano(alquilo C1.3), alquilsulfonilo C1-3 alquilo C2-4, anillo cicloalifático de 3- a 10- miembros, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros; o alternativamente, R12 y R13, junto con un átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo Q;
R14 representa alquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Cm, arilo Ce-io que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo Q;
R15 representa alquilo Cm, alquenilo C2-e, alquinilo C2.e, haloalquilo Cm, arilo C6-io que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo Q;
R16 representa alquilo Cm, alquenilo C2-6, alqulnllo C2-6, haloalquilo Cm, arilo Ce-io que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo Q;
R17 representa hidrógeno o alquilo Cm;
R18 representa alquilo Cm, alquenilo C2-6, alqulnllo C2-6, haloalquilo Cm, arilo Ce-io que es opclonalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- mlembros que es opcionalmente sustituido por un(os) grupo(s) seleccionado(s) del grupo Q;
R19 representa hidrógeno, alquilo Cm, clcloalqullo C3.7, haloalquilo Cm, arilo Ce-io, o heteroarilo de 5- a 10- mlembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados del grupo Q;
R20 representa alquilo Cm, cicloalqullo C3.7, haloalquilo Cm, arilo C6-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros;
R21 representa alquilo Cm, cicloalquilo C3.7, haloalquilo Cm, arilo C6-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros;
R22 representa hidrógeno, alquilo Cm, o haloalquilo Cm;
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R23 representa hidrógeno, alquilo C1.4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo Ce-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10-miembros;
R24 representa hidrógeno, alquilo Ci_4, o haloalquilo Ci_4;
R25 representa alquilo Ci_4, cicloalquilo C3.7, haloalquilo Ci_4, arilo Ce-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros;
R26 y R27, que son iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo Ci_4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci_4, alcoxilo Ci_3 alquilo C2.4, arilo C6-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, heterociclilo de 3- a 10- miembros, arilo C6-io alquilo Ci_4, heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1.3, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo C1-3, ciano(alquilo C1.3), alquilsulfonilo C1.3 alquilo C2.4, o anillo cicloalifático de 3- a 10- miembros; o alternativamente, R26 y R27, junto con un átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros;
R28 y R29, que son iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo Ci_4, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, haloalquilo Ci_4, alcoxilo C1.3 alquilo C2.4, arilo C6-10, heteroarilo de 5- a 10- miembros, heterociclilo de 3- a 10- miembros, arilo Ce-io alquilo Ci_4, heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1.3, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo C1.3, ciano(alquilo C1.3), alquilsulfonilo C1.3 alquilo C2.4, o anillo cicloalifático de 3- a 10- miembros; o alternativamente, R28 y R2g, junto con un átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros;
R30 representa alquilo C-|.4, cicloalquilo C3.7, haloalquilo Ci_4, arilo Ce-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros;
R31 representa alquilo Ci_4, cicloalquilo C3.7, haloalquilo C1 _4, arilo Ce-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros;
R32 representa alquilo Ci_4 o arilo Ce-io;
<grupo P>
hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_4, haloalquilo C1.4, -OH, alcoxi C1.3, heterociclilamino de 3- a 10- miembros, -S02Ri6, -CN, -N02, y heterociclilo de 3- a 10- miembros;
<grupo Q>
hidrógeno, halógeno, alquilo C1.4, haloalquilo C1.4, -OH, alcoxi Ci_3, heterociclilamina de 3- a 10- miembros, -S02Ri6, -CN, -N02, cicloalquilo C3.7, -COR19, y heterociclilo de 3- a 10- miembros.
De acuerdo con la invención, en el punto [101] descrito anteriormente,
R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1.3, perfluoroalquilo C1.3, ciano, metanosulfonilo, hidroxilo, alcoxi, o amino;
A representa indol o pirrol;
el citado compuesto representado por la fórmula (I) general no incluye la [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- 1H-pirazol-4-il]-[5-(4-trifluorometil-fenil)-1H-indol-2-il]-metanona; y cicloalquilo se refiere a un grupo hidrocarburo alifático monovalente cíclico saturado o parcialmente saturado.
[102] (no reivindicado) El compuesto de [101] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A representa azaindol.
[103] El compuesto de [101] o [102], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 representa hidrógeno, alquilo C1.4, arilo Ce-io alquilo C1.4, o perfluoroalquilo C1.3.
[104] El compuesto de uno cualquiera de [101] a [103], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo 61.3, perfluoroalquilo C1.3, ciano, metanosulfonilo, hidroxilo, alcoxi, o amino.
5
10
15
20
25
30
[105] El compuesto de [101] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona del grupo que consiste en:
(1) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-(1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(2) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-(6-pirrolidin-1 -ilmetil-1 H-ind ol-2-il)-metanona;
(3) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(4-hidroxi-p¡peridin-1 -ilmetil)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(4) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(1H-p¡rrolo[3,2-c]p¡r¡d¡n-2-¡l)-metanona;
(5) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-p¡peraz¡n-1-¡lmet¡l-1 H-¡nd ol-2-il)-metanona;
(6) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[6-(2-morfol¡n-4-¡l-etox¡)-1 H-¡ndol-2-il]-metanona;
(7) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(tetrahidro-piran-4-¡loxi)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(8) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡midazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4-cloro-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(9) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-bromo-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(10) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4-yodo-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(11) 2-[5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-carbon¡l]-1H-¡ndol-5-carbon¡tr¡lo;
(12) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-bromo-5-fluoro-1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(13) [5-amlno-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-(5-et¡n¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(14) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(2-fluoro-fenil)-1H-indol-2 -il]-metanona;
(15) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(3-fluoro-fenil)-1H-indol-2 -il]-metanona;
(16) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(4-fluoro-fenil)-1H-indol-2 -il]-metanona;
(17) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(2-cloro-fenil)-1H-indol-2 -il]-metanona;
(18) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(3-cloro-fenil)-1H-indol-2 -il]-metanona;
(19) [5-amino-1-(2-metil-1-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(4-cloro-fenil)-1H-indol-2 -il]-metanona;
(20) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(2-trifluorometil-fenil)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(21) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(22) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(23) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(4-bromo-1H-indol-2-il)-metanona;
(24) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(3-fluoro-piridin-2-il)-1H-in dol-2-il]-metanona;
(25) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(6-metil-1H-indol-2-il)-metanona;
(26) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-[5-(4,4-difluoro-piperid¡na-1-carbonil)-1H-¡ndol- 2-¡l]- metanona;
(27) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[5-(3,3-difluoro-piperid¡na-1-carbonil)-1H-¡ndol- 2-¡l]- metanona;
(28) (2,2,2-trifluoro- etil)-amida del ácido 2-[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-1H-indol- 5-carboxílico;
5
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15
20
25
30
(29) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-1H-¡ndol-2-¡l]-metanona;
(30) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-1H-indol-2-¡l]-metanona;
(31) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1 H-benc¡m¡dazol-5-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-[6-(5-cloro-piridin-2-il)-1 H-in dol-2-¡l]-metanona;
(32) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(4-metil-piridin-2-il)-1H-indol-2-il]-metanona;
(33) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 H-indol-2-¡l]-metanona;
(34) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-1H-indol-2-¡l]-metanona;
(35) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(4-trifluorometil-piridin-2-il)-1H-indol-2-¡l]-metanona;
(36) [5-am¡no-1-(6-fluoro-2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(1H-indol-2-il)-metanona;
(37) ácido 2-[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-1H-indol-6-carboxílico;
(38) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-hidroximetil-1H-indol-2-il)-metanona;
(39) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-{6-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-1H-indol- 2-il}-
metanona;
(40) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-metanona;
(41) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(3-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-1H-indol-2-il]-metanona;
(42) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-{[bis(2-metoxi-etil)amino ]-metil}-1H-indol- 2-il)- metanona;
(43) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-{6-[(metil-prop-2-inil-amino) metil]-1H-indol- 2-il}-
metanona;
(44) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il metil)-1H-indol- 2-il]-
metanona;
(45) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il metil)-1H-indol- 2-il]-
metanona;
(46) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-1H-indol- 2-il]-
metanona;
(47) [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-((S)-3-metil-morfolin-4-il metil)-1 H-indol- 2-il]-
metanona;
(48) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-bromo-1H-indol-2-il)-metanona;
(49) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-yodo-1H-indol-2-il)-metanona;
(50) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-metanona;
(51) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-bromo-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-metanona;
(52) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-yodo-1H-indol-2-il)-metanona;
(53) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4-metil-1H-indol-2-il)-metanona;
(54) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4-isopropil-1H-indol-2-il)-metanona;
(55) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(2-fluoro-fenil)-1H-indol-2 -il]-metanona;
5
10
15
20
25
30
(56) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(5-benc¡l-1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(57) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[5-(2-tr¡fluoromet¡l-fenil)-1 H-¡ndol-2-¡l]-metanona;
(58) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[5-(3-fluorofen¡l)-1H-indol-2-il]-metanona;
(59) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[5-(3-tr¡fluoromet¡l-fenil)-1 H-indol-2-¡l]-metanona;
(60) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(4-et¡n¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(61) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(5H-[1,3]d¡oxolo[4,5-f]indol-6-il)-metanona;
(62) [5-am¡no-1-(7-fluoro-2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-(1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(63) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[5-(4-tr¡fluoromet¡l-fenil)-1 H-indol-2-¡l]-metanona;
(64) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(5-butox¡-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(65) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[5-(1-met¡l-p¡per¡d¡n-4-il)-1H -indol-2-¡l]-metanona;
(66) N-{2-[5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-carbon¡l]-1H-¡ndol-6-il}-metanosulfonam¡da;
(67) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(6-morfol¡n-4-¡l-p¡r¡d¡n-3-il)-1H-indol-2-il]-metanona;
(68) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(6-but¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(69) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1H-indol-2-il]-metanona;
(70) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[6-(5-metox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H -indol-2-il]-metanona;
(71) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-[6-(2-metoxi-piridin-3-il)-1H -indol-2-¡l]-metanona;
(72) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡midazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(6-ddopropil-1H-indol-2-il)-metanona;
(73) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(2-metoxi-fenil)-1H-indo 1-2-il]-metanona;
(74) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡midazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(6-fenil-1H-indol-2-il)-metanona;
(75) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(5-metanosulfonilo-piridin-3 -il)-1H-¡ndol-2-¡l]- metanona;
(76) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡midazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(6-isopropil-1H-indol-2-il)-metanona;
(77) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-(6-piridin-2-il-1H-indol-2-il)-metanona;
(78) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡midazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-dclopropil-1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(79) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-piridazin-3-il-1H-indol-2-il) -metanona;
(80) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendmidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-isopropoxi-1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(81) [5-amino-1-(2-metil-1H-bendmidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(2-metoxi-etox¡)-1H-indo 1-2-il]-metanona;
(82) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-bendmidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-dclopropilmetox¡-1H-indo l-2-il)-metanona;
(83) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendmidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(2,2-difluoro-5H-[1,3]d¡oxolo[4, 5-f]indol-6-il)-metanona;
(84) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendmidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(3-doro-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-in dol-2-il]-metanona;
(85) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendmidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(5-fluoro-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-¡n dol-2-il]-metanona;
5
10
15
20
25
30
35
(86) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(6-morfolin-4-il-pi ridazin-3-il)-1 H-indol-2-il]- metanona;
(87) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-cloro-6-c¡cloprop¡lmetox¡-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(88) [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-M]-[6-(2,4-difluoro-fenil)-1 H-ind ol-2-il]-metanona;
(89) [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(6-p¡ridaz¡n-4-il-1 H-¡ndol-2-il) -metanona;
(90) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-(3-fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(91) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-benc¡midazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(1 -isopropil-piper¡din-4-il)-6-tr¡fluoromet¡l1 H-¡ndol-2- ¡l]-metanona;
(92) 2-[5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-carbon¡l]-1H-¡ndol-6-carbonitrilo;
(93) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-benc¡ midazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(1,2,3,6-tetrahidro-pirid¡n-4-il)-1 H-indol-2-il]-
metanona;
(94) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(5-piperidin-4-¡l-1 H-indol-2-il) -metanona;
(95) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-((R)-3-fluoro-pirrol¡din-1 -il met¡l)-1H-¡ndol- 2-¡l]- metanona;
(96) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-fluoro-5-p¡per¡d¡n-4-¡l-1H-in dol-2-¡l)-metanona;
(97) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-M]-[6-fluoro-5-(1-metil-piperid¡n-4-il)-1 H-¡ndol-2-il]- metanona;
(98) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[5-(1-isoprop¡l-p¡per¡d¡n-4-¡l)-1H-indol-2-il]-metanona;
(99) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-p¡razol-4-il]-[6-fluoro-5-(1 -isopropil-piperid in-4-il)-1 H-indol- 2-il]- metanona;
(100) [5-am¡no-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(6-piridin-3-il-1 H-indol-2-il)-metanona;
(101) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-M]-[5-(6-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(102) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(5-pirid¡n-3-il-1 H-indol-2-il)-metanona;
(103) [5-am¡ no-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(6-piperazin-1 -il-piridin-3-il)-1 H-indol-2-il]- metanona;
(104) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(6-hidroxi-p¡rid¡n-3-il)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(105) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-benc¡midazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-fluoro-5-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-1 H-indol- 2-il]- metanona;
(106) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(6-fluoro-5-pirrolidin-1 -ilmetil-1 H-indol-2-il)-metanona;
(107) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-( 1 -metil-piperidin-4-il)-1 H -indol-2-il]-metanona;
(108) [5-am¡no-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(4-morfolin-4-M-fenil)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(109) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’] b¡p¡r¡din-5’-M)- 1 H-indol- 2-¡l]-metanona;
(110) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-[6-(6-piperazin-1 -il-piridin-3-il)-1 H-indol-2-il]- metanona;
(111) [5-am¡no-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(6-metoxi-p¡rid¡n-3-il)-1 H -indol-2-il]-metanona;
5
10
15
20
25
30
35
(112) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-[5-((S)-3-met¡l-morfol¡n-4-¡l met¡l)-1 H-indol- 2-¡l]- metanona;
(113) [5-am¡ no-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-((R)-3-fluoro-pirrolidin-1 -il metil)-1 H-indol- 2-il]- metanona;
(114) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pi razol-4-il]-[5-(2,5-dimet¡l-p¡rrolidin-1 -il metil)-1 H-indol- 2-il]- metanona;
(115) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(3-fluoro-pi peridin-1 -ilmetil)-1 H-indol-2-il]- metanona;
(116) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pi razol-4-il]-[5-(3,3-difluoro-piperidi n-1 -ilmetil)-1 H-indol- 2-il]- metanona;
(117) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-benc¡midazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-{6-[2-(4-metil-piperaz¡n-1 -il) piridin-4-il]-1 H-indol- 2-il}- metanona;
(118) [5-am¡no-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(6-piridin-4-il-1 H-indol-2-il)-metanona;
(119) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-benc¡ midazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(4-fluoropiper¡din-1 -ilmetil )-1 H-indol-2-il]-
metanona;
(120) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pi razol-4-il]-[5-(4,4-difluoro-piperid¡ n-1 -ilmetil)-1 H-indol- 2-il]- metanona;
(121) [5-ami no-1 -(2-difluorometil-1 H-benc¡ midazol-5-il)-1 H-pi razol-4-il]-[5-( 1 -metil-piperidin-4 -il)-1 H-indol-2-il]-
metanona;
(122) [5-am¡no-1-(2-d¡fluoromet¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(123) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(3,3-d¡fluoro-pirrol¡din-1-¡l metil)-1 H-in dol-2-il]- metanona;
(124) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[5-(1-ciclopent¡l-p¡per¡d¡n-4-il )-1H-indol-2-il]-
metanona;
(125) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(1-c¡clohexil-piperid¡n-4-¡l) -1H-¡ndol-2-¡l]-metanona;
(126) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4-bromo-1H-pirrol-2-il)-metanona;
(127) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(1H-p¡rrol-2-¡l)-metanona;
(128) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4-fenil-1H-p¡rrol-2-¡l)-metanona;
(129) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[4-(3-cloro-fenil)-1H-pirrol-2-il]-metanona;
(130) [5-am¡no-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[4-(4-fluoro-fenil)-1 H-pirrol-2-il]-metanona;
(131) [5-am¡no-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[4-(3-fluoro-fenil)-1 H-pirrol-2-il]-metanona;
(132) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡midazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-morfol¡n-4-ilmet¡l-1H-¡n dol-2-il)-metanona;
(133) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡midazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[4-(2-morfol¡n-4-¡l-et¡lam¡n o)-1H-¡ndol-2-¡l]-metanona;
(134) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-[5-(4-met¡l-piperazina-1-carbon¡l)-1 H-indol- 2-il]- metanona;
(135) [5-am¡no-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1 H-¡ndol-2-il]-metanona;
(136) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-il]-metanona;
5
10
15
20
25
30
(137) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[4-(2-metox¡-et¡lam¡no)-1H-indol-2-il]-metanona;
(138) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-[4-(2-hidrox¡-1-h¡drox¡metil -etilamino)- 1H-indol-2-¡l]- metanona;
(139) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[4-(2-piridin-4-¡l-et¡lam¡no)-1H-indol-2-il]-metanona;
(140) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(2-metoxi-et¡lam¡no)-1H-indol-2-¡l]-metanona;
(141) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-morfolin-4-¡l-1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(142) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4-morfolin-4-¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;;
(143) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4-morfolin-4-¡lmet¡l-1H-¡n dol-2-¡l)-metanona;
(144) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-morfolin-4-ilmet¡l-1H-¡n dol-2-¡l)-metanona;
(145) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡midazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(morfolina-4-carbon¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]-metanona;
(146) [5-am¡no-1-(2-¡soprop¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-(1H-indol-2-il)-metanona;
(147) [5-am¡no-1-(2-prop¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-(1H-indol-2-il)-metanona;
(148) [5-am¡no-1-(1H-benc¡midazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(1H-indol-2-il)-metanona;
(149) [5-am¡no-1-(2-tr¡fluoromet¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-(1H-indol-2-il)-metanona;
(150) [5-am¡no-1-(2-et¡l-1H-benc¡midazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-(1H-indol-2-il)-metanona;
(151) [5-amino-1 -(2-bencil-1 H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1 H-pirazol-4-il]-( 1 H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(152) 1-(4-{2-[5-amino-l-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-carbon¡l]-1H-¡ndol-5-¡lmet¡l}-p¡peraz¡n- 1-¡l)-
etanona;
(153) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[5-(4-metanosulfon¡lo-p¡peraz¡n -1-¡lmetil)- 1H-indol-2- ¡l]-metanona;
(154) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-piperazin-1-ilmetil-1H-¡nd ol-2-il)-metanona;
(155) 1-(4-{2-[5-amino-l-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-carbonil]-1H-indol-6-ilmetil}piperaz¡n- 1-¡l)-
etanona;
(156) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-[6-(4-metil-piperazin-1-ilmet¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]- metanona;
(157) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[5-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1-¡lmet¡l)-1H-indol-2-il]- metanona;
(158) [5-amino-1-(2-metil-1 H-benc¡m¡dazol-5-il)-1 H-p¡razol-4-il]-(5-pirrolidin-1 -ilmetil-1 H-ind ol-2-il)-metanona;
(159) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4-fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(160) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(5-fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(161) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(162) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-p¡razol-4-il]-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-il)-metanona;
(163) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-(5-fluoro-6-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(164) 2-[5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-carbonil]-1H-indol-5-carboxílico ácido;
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(165) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-metox¡-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(166) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4,6-d¡metox¡-1H-indol-2-il)-metanona;
(167) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-(4-metoxi-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(168) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-(6-metoxi-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(169) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-(4,6-d¡metil-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(170) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-(5-fe/í-butil-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(171) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-(5-¡sopropil-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(172) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-(5-benc¡lox¡-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(173) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(4-benc¡lox¡-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(174) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5,6-d¡metox¡-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(175) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡midazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-ferí-but¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(176) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡midazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-fluoro-4-tr¡fluoromet¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(177) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-fenox¡-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(178) [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-p¡razol-4-il]-(6-metilsulfan¡l-1 H-indol-2-il )-metanona;
(179) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(4-fert-but¡l-1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(180) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-(5-met¡l-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(181) [5-amino-1-(2-metil-1 H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1 H-pirazol-4-il]-(5-etil-1 H-indol-2-il)-metanona;
(182) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-(5-fluoro-6-trifluoromet¡l-1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(183) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-(6-fluoro-5-metoxi-1H-¡ndol-2 -il)-metanona;
(184) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-(6-cloro-5-metoxi-1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(185) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(5-cloro-6-metox¡-1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(186) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(6-¡sopropox¡-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(187) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-benc¡lox¡-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(188) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4-¡sopropox¡-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(189) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(2,3-d¡h¡dro-6H-[1,4]d¡ox¡no[2, 3-f]indol-7-il)- metanona;
(190) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-p¡razol-4-il]-(4,6-di-íerf-butil-1 H-indol-2-il) -metanona;
(191) 2-[5-amino-1 -(2-met¡l-1 H-bencim¡dazol-5-¡l)-1 H-pirazol-4-carbonil]-1 H-indol-4-carbonitrilo;
(192) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(5-¡m¡dazol-1-il-1H-¡ndol-2-il) -metanona;
(193) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(5-trifluoromet¡lsulfan¡l-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(194) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(5-metilsulfan¡l-1H-¡ndol-2-il )-metanona;
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(195) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-metanosulfon¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(196) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pi razol-4-il]-[6-(4,4-difluoro-piperidi n-1 -ilmetil)-1 H-indol- 2-il]-
metanona;
(197) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(4-fluoro-p¡ peridin-1 -ilmetil)-1 H-indol-2-il]- metanona;
(198) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[6-(oxetan-3-¡lox¡)-1H-¡ndol-2-¡l]-metanona;
(199) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-h¡drox¡-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(200) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-metanosulfon¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(201) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4,5-d¡bromo-1H-p¡rrol-2-¡l)-metanona;
(202) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(4,5-difenil-1 H-pirrol-2-il)-metanona; y
(203) [5-am¡no-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(4,5-dipiridin-3-il-1 H-pirrol-2-il)-metanona.
[106] Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de uno cualquiera de [101] a [105], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador.
[107] (no reivindicado) Un agente para la inhibición de la actividad del FGFR, que comprende como un ingrediente activo el compuesto de uno cualquiera de [101] a [105], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[108] Un agente para prevenir o tratar el cáncer, que comprende como un ingrediente activo el compuesto de uno cualquiera de [101] a [105], o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[109] El agente para uso en un método de prevención o tratamiento del cáncer de [108], en donde el cáncer es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en: cáncer de mama, leucemia mielocítica aguda, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de esófago, angiogénesis, cáncer de estómago, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de ovario, tumor cerebral, cáncer de colon, mieloma múltiple, hepatocarcinoma, cáncer pulmonar, y cáncer de tiroides.
[110] Una composición que comprende el compuesto de uno cualquiera de [101] a [105] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en un método para prevenir o tratar el cáncer, que comprende administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de dicha composición a un paciente en necesidad de prevención o tratamiento del cáncer.
[111] Uso del compuesto de uno cualquiera de [101] a [105] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la producción de un agente para prevenir o tratar el cáncer.
[112] El compuesto de uno cualquiera de [101] a [105] o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en un método de prevención o tratamiento del cáncer.
[Efectos de la invención]
Los compuestos de la presente invención y descripción y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo tienen la actividad de inhibición de las quinasas de la familia del FGFR en tejidos de cáncer. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención y descripción pueden ejercer eficacia sobre nuevos genes (genes no dirigidos) alterados en el cáncer, y por lo tanto puede prevenir y/o tratar cánceres contra los cuales ninguna terapia eficaz está disponible.
Modo de llevar a cabo la invención
La presente invención y descripción se relacionan con derivados de aminopirazol y usos de los mismos. Los presentes inventores sintetizaron por primera vez los compuestos representados por formula (I) mostrada anteriormente o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y descubrieron que los compuestos o las sales de los mismos tienen la actividad de inhibición de las quinasas de la familia del FGFR.
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En este documento, el "alquilo" se refiere a un grupo monovalente derivado a partir de un hidrocarburo alifático por eliminación de un átomo de hidrógeno arbitrario. No contiene heteroátomo ni enlace carbono-carbono insaturado en el esqueleto, y tiene un subconjunto de las estructuras del grupo hidrocarbilo o hidrocarburo que contienen hidrógeno y átomos de carbono. El grupo alquilo incluye estructuras lineales y ramificadas. Los grupos alquilo preferidos incluyen grupos alquilo con uno a seis átomos de carbono (C1.6; de ahora en adelante, "Cp.q" significa que el número de átomos de carbono es p a q), grupos alquilo C1.5, grupos alquilo C1.4, y grupos alquilo C1.3.
Específicamente, el alquilo incluye, por ejemplo, grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo isopropilo, grupo n- butilo, grupo isobutilo, grupo s-butilo, grupo t-butilo, grupo pentilo, grupo isopentilo, grupo 2,3-dimetilpropilo, grupo 3,3-dimetilbutilo, y grupo hexilo.
En este documento, "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente que tiene al menos un doble enlace (dos átomos de carbono SP2 adyacentes), e incluye aquellos de formas lineal y ramificada. Dependiendo de la configuración del doble enlace y los sustituyentes (si existen), la geometría del doble enlace puede ser de configuración entgegen (E) o zusammen (Z), o cis o trans. Los grupos alquenilo preferido incluyen grupos alquenilo
C2-6-
Específicamente, el alquenilo incluye, por ejemplo, grupo vinilo, grupo alilo, grupo 1-propenilo, grupo 2-propenilo, grupo 1- butenilo, grupo 2-butenilo (incluyendo cis y trans), grupo 3-butenilo, grupo pentenilo, y grupo hexenilo.
En este documento, "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monovalente que tiene al menos un enlace triple (dos átomos de carbono SP adyacentes), e incluye aquellos de formas lineal y ramificada. Los grupos alquinilo preferidos incluyen grupos alquinilo C2-6.
Específicamente, el alquinilo incluye, por ejemplo, grupo tinilo, grupo 1-propinilo, grupo propargilo, grupo 3-butinilo,
grupo pentinilo, y grupo hexinilo.
El alquenilo y alquinilo puede cada uno tener uno o más dobles enlaces o triples enlaces.
En este documento, "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático monovalente cíclico saturado o parcialmente saturado, e incluye grupos monocíclicos, anillos bicíclicos, y anillos espiro. El cicloalquilo preferido incluye grupos cicloalquilo C3-7. Específicamente, el grupo cicloalquilo incluye, por ejemplo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo, grupo ciclohexiol, y grupo cicloheptilo.
En este documento, "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario de un "alquilo" definido anteriormente es sustituido con un "cicloalquilo" definido anteriormente. Los grupos cicloalquilalquilo preferidos incluyen cicloalquilo C3-7-alquilo C1-3, y específicamente incluye, por ejemplo, grupo ciclopropil metilo y grupo ciclopropil etilo.
En este documento, "heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno (N), átomo de oxígeno (O), o átomo de azufre
(S).
En este documento, "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, o átomo de yodo.
En este documento, "haloalquilo" se refiere a un grupo en el cual preferiblemente de uno a nueve, más preferiblemente uno a cinco "átomos de halógeno" idénticos o diferentes definidos anteriormente se unen a un "alquilo" definido anteriormente.
Específicamente, el haloalquilo incluye, por ejemplo, grupo clorometilo, grupo diclorometilo, grupo triclorometilo, grupo fluorometilo, grupo difluorometilo, grupo perfluoroalquilo (tales como grupo trifluorometilo y -CF2CF3), y grupo 2,2,2-trifluoro etilo.
En este documento, "alcoxi" se refiere a un grupo oxi unido con un "alquilo" definido anteriormente. Alcoxi preferido incluye grupos alcoxi C1.4 y grupos alcoxi Ci_3. Específicamente, alcoxi incluye, por ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo 1- propoxi, grupo 2-propoxi, grupo n-butoxi, grupo i-butoxi, grupo sec-butoxi, y grupo fert-butoxi.
En este documento, "haloalcoxi" se refiere a un grupo en el cual preferiblemente de uno a nueve, más preferiblemente de uno a cinco átomos de halógeno idénticos o diferentes definidos anteriormente se unen a un "alcoxi" definido anteriormente.
Específicamente, el haloalcoxi incluye, por ejemplo, grupo clorometoxi, grupo triclorometoxi, y grupo trifluorometoxi.
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En este documento, "arilo" se refiere a un anillo de hidrocarburo aromático monovalente. El arilo preferiblemente incluye arilo C6-10. Específicamente, el arilo incluye, por ejemplo, grupo fenilo y grupos naftilo (por ejemplo, grupo 1- naftilo y grupo 2-naftilo).
En este documento, "anillo alicíclico" se refiere a un anillo de hidrocarburo no-aromático monovalente. El anillo alicíclico puede tener enlaces insaturados dentro de su anillo, y puede ser un grupo multicíclico que tiene dos o más anillos. Los átomos de carbono que constituyen el anillo se pueden oxidar para formar un carbonilo. El número de átomos que constituye un anillo alicíclico preferiblemente oscila entre tres a diez (de 3- a 10- miembros anillo alifático). El anillo alicíclico incluye, por ejemplo, anillos cicloalquilo, anillos cicloalquenilo, y anillos cicloalquinilo.
En este documento, "heteroarilo" se refiere a un grupo heterocíclico aromático monovalente en el cual los átomos que constituyen el anillo incluyen preferiblemente de uno a cinco heteroátomos. El heteroarilo puede ser parcialmente saturado, y puede ser un anillo monocíclico o condensado (por ejemplo, un heteroarilo bicíclico condensado con un anillo de benceno o anillo de heteroarilo monocíclico). El número de átomos que constituyen el anillo preferiblemente oscila entre cinco a diez (heteroarilo de 5- a 10- miembros).
Específicamente, el heteroarilo incluye, por ejemplo, grupo furilo, grupo tienilo, grupo pirrolilo, grupo imidazolilo, grupo pirazolilo, grupo tiazolilo, grupo isotiazolilo, grupo oxazolilo, grupo isooxazolilo, grupo oxadiazolilo, grupo tiadiazolilo, grupo triazolilo, grupo tetrazolilo, grupo piridilo, grupo pirimidilo, grupo piridazinilo, grupo pirazinilo, grupo triazinilo, grupo benzofuranilo, grupo benzotienilo, benzotiadiazolilo grupo, grupo benzotiazolilo, grupo benzoxazolilo, grupo benzoxadiazolilo, grupo benzoimidazolilo, grupo indolilo, grupo isoindolilo, grupo azaindolilo, grupo indazolilo, grupo quinolilo, grupo isoquinolilo, grupo cinolinilo, grupo quinazolinilo, grupo quinoxalinilo, grupo benzodioxolilo, grupo indolidinilo, y el grupo imidazopiridilo.
En este documento, "heterociclilo" se refiere a un grupo heterocíclico no-aromático monovalente en el cual los átomos que constituyen el anillo incluyen preferiblemente uno a cinco heteroátomos. El heterociclilo puede contener enlaces dobles o triples en su anillo. Los átomos de carbono pueden ser oxidados para formar un carbonilo. El anillo puede ser un anillo monocíclico o condensado. El número de los átomos que constituyen el anillo preferiblemente oscila entre tres a diez (heterociclilo de 3- a 10- miembros).
Específicamente, el heterociclilo incluye, por ejemplo, grupo oxetanilo, grupo dihidrofurilo, grupo tetrahidrofurilo, grupo dihidropiranilo, grupo tetrahidropiranilo, grupo tetrahidropiridilo, grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, grupo pirrolidinilo, grupo piperidinilo, grupo piperazinilo, grupo pirazolidinilo, grupo imidazolinilo , grupo imidazolidinilo, grupo oxazolidinilo, grupo isooxazolidinilo, grupo tiazolidinilo, grupo isotiazolidinilo, grupo tiadiazolidinilo, grupo azetidinilo, grupo oxazolidona, grupo benzodioxanilo, grupo benzoxazolilo, grupo dioxolanilo, y el grupo dioxanilo.
En este documento, "arilalquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en un "alquilo" definido anteriormente es sustituido con un "arilo" definido anteriormente. El arilalquilo preferiblemente incluye arilo Ce-io alquilo C-m y arilo C6-io alquilo Ci_3. Específicamente, el arilalquilo incluye, por ejemplo, grupo bencilo, grupo fenetilo, y grupo naftilmetilo.
En este documento, "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en un alquilo definido anteriormente es sustituido con un "heteroarilo" definido anteriormente. El heteroarilalquilo preferiblemente incluye heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo C1.3. Específicamente, el heteroarilalquilo incluye, por ejemplo, grupo pirrolilmetilo, grupo ¡midazolilmetilo, grupo tienilmetilo, grupo piridilmetilo, grupo pirimidilmetilo, grupo quinolilmetilo, y grupo piridiletilo.
En este documento, "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en un “alquilo” definido anteriormente es sustituido con un "heterociclilo" definido anteriormente. El heterociclilalquilo preferiblemente incluye heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1-3. Específicamente, el heterociclilalquilo incluye, por ejemplo, grupo morfolinilmetilo, grupo morfoliniletilo, grupo tiomorfolinilmetilo, grupo pirrolidinilmetilo, grupo piperidinilmetilo, grupo piperazinilmetilo, grupo piperaziniletilo, y grupo oxetanilmetilo.
En este documento, "monohidroxialquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en un “alquilo” definido anteriormente es sustituido con un grupo hidroxilo. El monohidroxialquilo preferiblemente incluye monohidroxialquilo Ci_6 y monohidroxialquilo C2-6. Específicamente, el monohidroxialquilo incluye, por ejemplo, grupo hidroximetilo, 1-grupo ehidroxitilo, y grupo 2-hidroxi etilo.
En este documento, “dihidroxialquilo” se refiere a un grupo en el cual dos átomos de hidrógeno arbitrarios en un “alquilo” definido anteriormente son sustituidos con dos grupos hidroxilos. El dihidroxialquilo preferiblemente incluye dihidroxialquilo Ci_6 y C2-6 dihidroxialquilo. Específicamente, el dihidroxialquilo incluye, por ejemplo, grupo 1,2- dihidroxietilo, grupo 1,2-dihidroxipropilo, y grupo 1,3-dihidroxipropilo.
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En este documento, "trihidroxialquilo" se refiere a un grupo en el cual tres átomos de hidrógeno arbitrarios en un “alquilo” definido anteriormente son sustituidos con tres grupos hidroxilos. El trihidroxialquilo preferiblemente incluye trihidroxialquilo Ci.6 y trihidroxialquilo C2-6.
En este documento, "alcoxialquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en un “alquilo” definido anteriormente es sustituido con un "alcoxi" definido anteriormente. El alcoxialquilo preferiblemente incluye alcoxl C-i-3 alquilo Ci_4y alcoxi Ci_3 alquilo C2.4. Específicamente, el alcoxialquilo incluye, por ejemplo, metoxietilo.
En este documento, "alcoxialcoxialquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en el terminal alquilo de un "alcoxialquilo" definido anteriormente es sustituido con un "alcoxi" definido anteriormente. El alcoxialcoxialquilo preferiblemente incluye alcoxi C1.3 alcoxi C1.4 alquilo C1.4 y alcoxi C1.3 alcoxi C2-4 alquilo C2-4.
En este documento, "aminoalquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en un “alquilo” definido anteriormente es sustituido con un grupo amino. El grupo aminoalquilo preferiblemente incluye aminoalquilo C1.4 y aminoalquilo C2-4.
En este documento, "alquilamino" se refiere a un grupo amino unido con un “alquilo” definido anteriormente. El alqullamino preferiblemente incluye alquilamino C1.4.
En este documento, "dialquilamino" se refiere a un grupo amino unido con dos "alquilos" definidos anteriormente. Los dos grupos alquilo pueden ser iguales o diferentes. El dialquilamino preferiblemente incluye di(alquilo C-i_ 4)amino.
En este documento, "alquilaminoalquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en un “alquilo” definido anteriormente es sustituido con un "alquilamino" definido anteriormente. El alquilaminoalquilo preferiblemente incluye alquilamino C1.4 alquilo Ci_4y alquilamino C1.4 alquilo C2-4.
En este documento, "dialquilaminoalquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en un “alquilo” definido anteriormente es sustituido con un "dialquilamino" definido anteriormente. El dialquilaminoalquilo preferiblemente Incluye di(alquilo Ci.4)amino alquilo Ci_4y di(alquilo C-Mjamino alquilo C2-4.
En este documento, "heterociclilamino" se refiere a un grupo amino unido con un "heterociclilo" definido anteriormente. El heterociclilamino preferiblemente incluye heterociclilamino de 3- a 10- miembros.
En este documento, "clanoalquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en un “alquilo” definido anteriormente es sustituido con un grupo ciano. El cianoalquilo preferiblemente incluye ciano(alquilo C1.3).
En este documento, "alquilsulfonilo" se refiere a un grupo sulfonilo unido con un “alquilo” definido anteriormente (i.e. alqullo-S02-). El alquilsulfonilo preferiblemente incluye alquilsulfonilo C1.3. Específicamente, el alquilsulfonilo incluye metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, y i-propilsulfonilo.
En este documento, "alquilsulfonilalquilo" se refiere a un grupo en el cual un átomo de hidrógeno arbitrario en un “alquilo” definido anteriormente es sustituido con un "alquilsulfonilo" definido anteriormente. El alquilsulfonilalquilo preferiblemente incluye alquilsulfonilo C1-3 alquilo C1-4 y alquilsulfonilo C1-3 alquilo C2-4.
Los compuestos de la presente invención y descripción incluyen formas libres y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Tales "sales" incluyen, por ejemplo, sales de ácido inorgánico, sales de ácido orgánico, sales de base inorgánica, sales de base orgánica, y sales de aminoácidos básicos o ácidos.
Las sales de ácido inorgánico preferidas incluyen, por ejemplo, clorhidrato, bromhldrato, sulfato, nitrato y fosfato. Las sales orgánicas preferidas incluyen, por ejemplo, acetato, succinato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, lactato, malato, estearato, benzoato, metanosulfonato, y p-toluenosulfonato. Una sal particularmente preferida en la presente invención y descripción es malato.
Las sales de bases inorgánicas preferidas incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y sales de magnesio; sales de aluminio; y sales de amonio. Las sales de bases orgánicas preferidas Incluyen, por ejemplo, sales de dietilamina, sales de dietanolamina, sales de meglumina, y sales de N, N-dlbenclletlIendlamlna.
Las sales de aminoácidos ácidos preferidos incluyen, por ejemplo, aspartato y glutamato. Las sales de aminoácidos básicos preferidos incluyen, por ejemplo, sales de arginina, sales de Usina, y sales de ornitina.
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Cuando los compuestos de la presente invención/descripción se dejan reposar al ambiente, pueden absorber la humedad para adsorber agua o formar hidratos. Tales hidratos también están Incluidos en las sales de la presente invención/descripción.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención/descripción pueden absorber otros solventes para formar solvatos. Tales solvatos también se incluyen en las sales de la presente invención/descripción.
Todos los Isómeros estructuralmente posibles (isómeros geométricos, Isómeros ópticos, estereoisómeros, tautómeros, etc.) de los compuestos de la presente invención y descripción y mezclas de tales isómeros se incluyen en la presente descripción.
Los compuestos de la presente Invención/descripción pueden tener formas cristalinas polimórficas. Todos los citados polimorfos se Incluyen en la presente Invención/descripción.
Adicionalmente, se describen en este documento los profármacos de los compuestos de la presente invención y descripción. Los profármacos se refieren a derivados de los compuestos de la presente invención y descripción, que tienen un grupo químico o metabólicamente degradable, y tras la administración al cuerpo vivo, revierten a los compuestos originales y muestran la eficacia del fármaco original. Los profármacos incluyen complejos no covalentes y sales.
Los compuestos de la presente invención/descripción incluyen aquellos en los que uno o más átomos dentro de la molécula han sido reemplazados con isótopos. En este documento, el isótopo se refiere a un átomo que tiene el mismo número atómico (número de protones), pero es diferente en número de masa (suma de protones y neutrones). Los átomos diana que se reemplazan por un isótopo en los compuestos de la presente invención/descripción, incluyen, por ejemplo, átomo de hidrógeno, átomo de carbono, átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno, átomo de fósforo, átomo de azufre, átomo de flúor, y átomo de cloro. Sus isótopos incluyen TH, 3H, 13C, 14C, 15N, 170, 180, 31P, 32P, 35S, 18F y 36CI. En particular, los radioisótopos tales como 3H y 14C, que deterioran la emisión de la radiación, son útiles en el estudio de la distribución tisular in vivo etc. de productos farmacéuticos o compuestos. Los isótopos estables no se deterioran, son casi constantes en abundancia, y no emiten radiación. Por esta razón, los isótopos estables pueden ser utilizados con seguridad. Los compuestos de la presente invención/descripción se pueden convertir en compuestos de isótopos-sustituidos de acuerdo con métodos convencionales mediante la sustitución de los reactivos utilizados en la síntesis con reactivos que contienen los isótopos correspondientes.
Preferiblemente, los compuestos de la presente descripción o invención, respectivamente, representados por la formula (I) mostrada anteriormente son los siguientes:
Ri mostrado arriba, preferiblemente representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo Cm, alquilo Ci. 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3.7, arilo C6-io alquilo Cm, -OR5, -NR6R7, -(CRsRsOnZ-i, -C(0)NR12Ri3, - SR14, -SOR-I5, -S02Rie, -NRi7S02Ri8, COOH, arilo C6-io que es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, -COR19, -COOR20,- OC(0)R2i, -NR22C(0)R23, -NR24C(S)R2s, -C(S)NR26R27, - SO2NR28R29, -OSO2R3O, -SO3R31, O -S¡(R32)3-
R1 mostrado arriba, más preferiblemente representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, haloalquilo Cm, alquilo C-m, alquinilo C2.6, cicloalquilo C3.7, arilo C6-10 alquilo Cm, -OR5, -NR6R7, -(CRsRsOnZ-i, -C(0)NRi2Ri3, -SR-m, -SO2R16, - NR-|7S02Ri8, COOH, arilo C6-io que es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q. Específicamente, el anterior heteroarilo de 5- a 10- miembros en particular es preferiblemente un grupo imidazolilo, grupo tienilo, grupo piridilo, grupo piridazinilo, o grupo pirazolilo. El anterior heterociclilo de 3- a 10- miembros en particular es preferiblemente un grupo morfolinilo, grupo tetrahidropiridilo, o grupo piperidinilo.
R2 mostrado arriba, preferiblemente representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo Cm, alquilo Ci. 6, alquenilo C2.6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.7, arilo C6--io alquilo Cm, -ORs, -NReR7, -(CRsRgjnZi, -C(0)NRi2Ri3, - SR14, -SOR15, -S02Ri6, -NR-i7S02Ri8, COOH, arilo C6--io que es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, -COR19, -COOR20, -OC(0)R2i, -NR22C(0)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, - S02N R28R29, -OS02R3o, -S03R3-i, o -Sí(R32)3.
R2 mostrado arriba, más preferiblemente representa hidrógeno, halógeno, haloalquilo Cm, alquilo C-m, -OR5, arilo C6-10 que es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o
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heteroarilo de 5- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q. Específicamente, este heteroarilo de 5- a 10- miembros en particular es preferiblemente un grupo piridilo.
Ri y R2 mostrado arriba, preferiblemente puede ser tomado junto con los átomos a los cuales se unen para formar heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros. El heterociclilo o heteroarilo puede tener un átomo de halógeno como un sustituyente. Específicamente, el heterociclilo de 3- a 10- miembros formado junto con los átomos a los cuales Ri y R2 se unen, en particular es preferiblemente un grupo dioxolanilo o grupo dioxanilo.
R3 mostrado arriba, preferiblemente representa hidrógeno, alquilo Ci_5, arilo C6-io alquilo C-m, o haloalquilo Ci_4, más preferiblemente hidrógeno, alquilo C1.4, arilo C6-io alquilo C1.4, o perfluoroalquilo C1.3, y en particular preferiblemente alquilo C1.
R4 mostrado arriba, preferiblemente representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, haloalquilo C1.4, hidroxi, ciano, nitro, alcoxi C1-4, -(CH2)nZi, -NR6R7, -OR5, -C(0)NRi2Ri3, -SR14, -SOR15, -SO2R16, NR17SO2R18, COOH, -COR19, - COOR20, -OC(0)R2i, -NR22C(0)R23, -NR24C(S)R25,- C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30-SO3R31, o -SÍ(R32)3.
R4 mostrado arriba, más preferiblemente representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, perfluoroalquilo C1.3, ciano, metanosulfonilo, hidroxilo, alcoxi, o amino, y en particular preferiblemente hidrógeno o halógeno.
El anillo A es indol o pirrol.
Rs mostrado arriba, preferiblemente representa alquilo Ci_5, cicloalquilo C3.7, cicloalquilo C3.7 alquilo Ci_3, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1.3 alquilo Cm, alcoxi C1.3 alcoxi C1.4 alquilo Cm, aminoalquilo C1.4, alquilamino C1-4 alquilo C1-4, di(alquilo C-Mjamino alquilo C1-4, arilo C6-10, arilo C6-10 alquilo C1-3, o heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1-3, heterociclilo de 3- a 10- miembros, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo C1-3, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, monohidroxialquilo C-i-e, dihidroxialquilo C-i-e, o trihidroxialquilo C-m.
Rs mostrado arriba, más preferiblemente representa alquilo C1.5, cicloalquilo C3.7 alquilo C1-3, haloalquilo C1.4, alcoxi C1.3 alquilo C1.4, arilo Ce-io, arilo Ce-io alquilo Ci.3, o heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo Ci.3 o heterociclilo de 3- a 10- miembros cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q. Específicamente, el anterior heterociclilalquilo de 3- a 10- miembros en particular es preferiblemente un grupo piperaziniletilo, grupo oxetanilmetilo, o grupo morfolinil etilo. El anterior heterociclilo de 3- a 10- miembros en particular es preferiblemente un grupo oxetanil o grupo tetrahidropiranilo.
R6 y R7 mostrados arriba, pueden ser iguales o diferentes, y preferiblemente cada uno representa hidrógeno, alquilo C-m, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, alcoxi Ci.3 alquilo C2-4, arilo C6-10 alquilo C1.3, heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo Ci_3, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo Ci.3, monohidroxialquilo Ci.6, dihidroxialquilo Ci.6, trihidroxialquilo Ci.6, heterociclilo de 3- a 10- miembros, aminoalquilo C-m, alquilamino C-m alquilo C-m, di(alquilo C-i_ 4)amino alquilo Cm, o c¡ano(alqu¡lo Ci_3).
R6 y R7 mostrados arriba, más preferiblemente cada uno independientemente representa hidrógeno, alcoxi Ci_3 alquilo Cm, heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1-3, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo C1-3, o dihidroxialquilo Cm. Específicamente, el heterociclilalquilo de 3- a 10- miembros en particular es preferiblemente un grupo morfoliniletilo, y el heteroarilalquilo de 5- a 10- miembros en particular es preferiblemente un grupo piridiletilo.
Alternativamente, R6 y R7 mostrados arriba, preferiblemente pueden ser tomados junto con los átomos de nitrógeno a los cuales se unen para formar un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros.
"n" mostrado arriba, representa número entero desde 1 a 3. Preferiblemente, n es 1.
R8 y R9 mostrados arriba, preferiblemente pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo Cm, o halógeno, y más preferiblemente hidrógeno.
Alternativamente, Rs y R9 mostrados arriba, preferiblemente pueden ser tomados junto con los átomos de carbono a los cuales se unen para formar un anillo alicíclico.
Z1 mostrado arriba, preferiblemente representa hidrógeno, NR10R11, -OH, o heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, más preferiblemente NR10R11 o -OH, o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q.
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Específicamente, el anterior heterociclilo de 3- a 10- miembros en particular es preferiblemente un grupo pirrolidinilo, grupo piperazinilo, grupo piperidinilo, o grupo morfolinilo.
Río y R11 mostrados arriba, preferiblemente pueden ser iguales o diferentes, y cada uno preferiblemente representa alquilo C-i-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Cm, alcoxi C1.3 alquilo Cm, ciano(alquilo C1.3), o alquilsulfonilo C1.3 alquilo C1-4, más preferiblemente alquilo C1-4, alquinilo C2-6, o alcoxi C1.3 alquilo C2-4.
Alternativamente, Rioy R11 mostrado arriba, preferiblemente puede ser tomado junto con los átomos de nitrógeno a los cuales se unen para formar heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarllo de 5- a 10- miembros.
R12 y R13 mostrados arriba, preferiblemente pueden ser ¡guales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo C1.4, alquenilo C2.e, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-4, alcoxi C1.3 alquilo C-m, arilo Ce-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, heterociclilo de 3- a 10- miembros, arilo Ce-io alquilo C1-4, heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1.3, heteroarllo de 5- a 10- miembros alquilo C1-3, cianojalquilo C1.3), alquilsulfonilo C1.3 alquilo C1.4, o anillo alicíclico de 3- a 10- miembros, más preferiblemente hidrógeno, alquilo C1.4, o haloalquilo Cm-
Alternativamente, R12 y R13 mostrado arriba, preferiblemente se pueden tomar junto con los átomos de nitrógeno a los cuales se unen para formar un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, y en particular preferiblemente heterociclilalquilo de 3- a 10- miembros. Específicamente, son más preferidos el grupo piperazinilo, grupo morfolinilo, grupo pirrolidinilo, y grupo piperidinilo.
R14 mostrado arriba, preferiblemente representa alquilo C-m, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, arilo C6-10 que es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, y más preferiblemente representa alquilo Cm o haloalquilo C1.4.
R15 mostrado arriba, preferiblemente representa alquilo Ci_4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, arilo C6-io que es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q.
R16 mostrado arriba, preferiblemente representa alquilo Cm, alquenilo C2.e, alquinilo C2.6, haloalquilo C-m, arilo C6-io que es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarllo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, y más preferiblemente representa alquilo Cm.
R17 mostrado arriba, preferiblemente representa hidrógeno o alquilo Cm, y más preferiblemente hidrógeno.
R-is mostrado arriba, preferiblemente representa alquilo C-m, alquenilo C2.e, alquinilo C2.6, haloalquilo Cm, arilo C6-io que es opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarllo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido con uno o más grupos Independientemente seleccionados del grupo Q, y más preferiblemente representa alquilo Cm.
R19 mostrado arriba, preferiblemente representa hidrógeno, alquilo Cm, clcloalquilo C3.7, haloalquilo Cm, arilo Ce-io, o heteroarllo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros cada uno de los cuales es opclonalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, y más preferiblemente representa hidrógeno, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros cada uno de los cuales es opclonalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q. Específicamente, este heterociclilo de 3- a 10- miembros más preferiblemente es un grupo piperazinilo, grupo morfolinilo, grupo pirrolidinilo, o grupo piperidinilo.
R20 mostrado arriba, preferiblemente representa alquilo Cm, clcloalquilo C3.7, haloalquilo Cm, arilo C6-io, heteroarllo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros.
R21 mostrado arriba, preferiblemente representa alquilo Cm, cicloalquilo C3-7, haloalquilo Cm, arilo C6-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros.
R22 mostrado arriba, preferiblemente representa hidrógeno, alquilo Cm, o haloalquilo Cm.
R23 mostrado arriba, preferiblemente representa hidrógeno, alquilo Cm, cicloalquilo C3-7, haloalquilo Cm, arilo C6-10, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros.
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R24 mostrado arriba, preferiblemente representa hidrógeno, alquilo C1.4, o haloalquilo C1-4.
R25 mostrado arriba, preferiblemente representa alquilo C1-4, cicloalqullo C3-7, haloalquilo C1-4, arilo Ce-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros.
R26 y R27 mostrados arriba, preferiblemente pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo C1.4, alquenilo C2-e, alqulnllo C2-6, haloalquilo C1.4, alcoxl C1.3 alquilo C1.4, arilo C6-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, heterociclilo de 3- a 10- miembros, arilo C6-io alquilo C1.4, heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1.3, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo Ci_3, ciano(alquilo C1.3), alqullsulfonilo C1.3 alquilo Ci_4, o anillo alicíclico de 3- a 10- miembros.
Alternativamente, R26 y R27 mostrados arriba, preferiblemente pueden ser tomados junto con los átomos de nitrógeno a los cuales se unen para formar un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros.
R28 y R29 mostrados arriba, preferiblemente pueden ser iguales o diferentes, y cada uno representa hidrógeno, alquilo C1.4, alquenilo C2-6, alqulnllo C2-6, haloalquilo Ci_4, alcoxi C1.3 alquilo C1.4, arilo C6-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, heterociclilo de 3- a 10- miembros, arilo C6-io alquilo C1.4, heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1.3, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo C1-3, cianojalquilo C1-3), alqullsulfonilo C1-3 alquilo C1.4, o anillo alicíclico de 3- a 10- miembros.
Alternativamente, R2s y R29 mostrados arriba, preferiblemente se pueden tomar junto con los átomos de nitrógeno a los cuales se unen para formar un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros.
R30 mostrado arriba, preferiblemente representa alquilo Ci_4, clcloalquilo C3-7, haloalquilo C1.4, arilo C6-10, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros.
R31 mostrado arriba, preferiblemente representa alquilo C1-4, clcloalquilo C3-7, haloalquilo C1.4, arilo C6.10, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros.
R32 mostrado arriba, preferiblemente representa alquilo Ci_4, o arilo Ce-io-
Los sustituyentes preferidos incluidos en el grupo P definido anteriormente son halógeno, alquilo C1.4, haloalquilo Ci_ 4, -OH, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1.3, heterociclilamino de 3- a 10- miembros, -SO2R, -CN, -N02, y heterociclilo de 3- a 10- miembros; y más preferiblemente halógeno, haloalquilo C-m, alcoxl C1.3, haloalcoxi C1-3, y heterociclilo de 3- a 10- miembros. Específicamente, este heterociclilo de 3- a 10- miembros en particular es preferiblemente un grupo morfolinilo.
Los sustituyentes preferidos incluidos en el grupo Q definido anteriormente son halógeno, alquilo Ci_4, haloalquilo C-i. 4, -OH, alcoxi C1-3, monohidroxialquilo Ci-e, dihidroxialquilo Ci_6, trihidroxialquilo Ci.e , heterociclilamino de 3- a 10- miembros, -S02R, -CN, -NO2, clcloalquilo C3.7, -COR19, y heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido con alquilo C1.4; y más preferiblemente halógeno, alquilo C1.4, haloalquilo Ci_4, -OH, alcoxi C1.3,
monohidroxialquilo Ci.e, -S02Ri6, cicloalquilo C3.7, -COR19, y heterociclilo de 3- a 10- miembros que es
opcionalmente sustituido con alquilo C1.4. Específicamente, este heterociclilo de 3- a 10- miembros más
preferiblemente es un grupo piperazinilo, grupo piperidinilo, o grupo morfolinilo.
En los compuestos de la invención preferidos descritos anteriormente, representados por la formula (I) mostrada anteriormente, R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1-3, perfluoroalquilo C1-3, ciano, metanosulfonilo,
hidroxilo, alcoxi, o amino;
A representa indol o pirrol;
el citado compuesto representado por la fórmula (I) general no incluye la [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)- 1 H-pirazol-4-il]-[5-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-indol-2-il]-metanona; y cicloalquilo se refiere a un grupo hidrocarburo alifático monovalente cíclico saturado o parcialmente saturado.
Específicamente, los compuestos de la presente descripción o invención, respectivamente, incluyen, por ejemplo:
(1) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-(1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(2) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(6-pirrolidin-1 -ilmetil-1 H-ind ol-2-il)-metanona;
(3) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(4-hidroxi-piperidin-1 -ilmetil)-1 H-indol-2-il]-metanona;
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(4) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-2-il)-metanona;
(5) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(6-piperaz¡n-1-ilmetil-1H-ind ol-2-¡l)-metanona;
(6) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(2-morfol¡n-4-il-etoxi)-1 H-indol-2-¡l]-metanona;
(7) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[6-(tetrah¡dro-p¡ran-4-iloxi)-1 H-indol-2-¡l]-metanona;
(8) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4-cloro-1 H-¡ndol-2-il)-metanona;
(9) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-bromo-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(10) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(4-yodo-1 H-indol-2-il)-metanona;
(11) 2-[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-carbonil]-1H-indol-5-carbon¡tr¡lo;
(12) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-bromo-5-fluoro-1H-¡ndol-2-y 1)-metanona;
(13) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(5-et¡nil-1 H-indol-2-il)-metanona;
(14) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(2-fluoro-fenil)-1 H-indol-2 -il]-metanona;
(15) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(3-fluoro-fen¡l)-1 H-indol-2 -il]-metanona;
(16) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-M]-[6-(4-fluoro-fenil)-1 H-indol-2 -il]-metanona;
(17) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(2-cloro-fenil)-1 H-indol-2 -il]-metanona;
(18) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-[6-(3-cloro-fen¡l)-1 H-indol-2 -il]-metanona;
(19) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(4-cloro-fenil)-1 H-indol-2 -il]-metanona;
(20) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(2-trifluorometil-fenil)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(21) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(22) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(23) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-ll)-1H-p¡razol-4-il]-(4-bromo-1H-indol-2-il)-metanona;
(24) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(3-fluoro-piridin-2-il)-1H-in dol-2-il]-metanona;
(25) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-ll)-1H-p¡razol-4-il]-(6-metil-1H-indol-2-il)-metanona;
(26) [5-amlno-l-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-ll)-1 H-p¡razol-4-il]-[5-(4,4-difluoro-piperidina-1-carbonll)-1 H-Indol- 2-II]- metanona;
(27) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[5-(3,3-difluoro-piperidina-1-carbonll)-1 H-Indol- 2-il]- metanona;
(28) (2,2,2-trlfluoro-etil)-amida del ácido 2-[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-1H-indol- 5-carboxílico;
(29) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-1H-indol-2-il]-metanona;
(30) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-1H-indol-2-il]-metanona;
(31) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(5-cloro-piridin-2-il)-1H-in dol-2-il]-metanona;
(32) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(4-metil-piridin-2-il)-1 H-indol-2-il] metanona;
5
10
15
20
25
30
(33) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-1 H-indol-2-¡l]-metanona;
(34) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(3-trifluoromet¡l-p¡ridin-2-¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]-metanona;
(35) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1 H-bencim¡dazol-5-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-[6-(4-trifluorometil-piridin-2-¡l)-1 H-indol-2-¡l] metanona;
(36) [5-am¡no-1-(6-fluoro-2-met¡l-1H-benc¡midazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-(1H-indol-2-¡l)-metanona;
(37) ácido 2-[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-1H-indol-6-carboxílico;
(38) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-hidroximetil-1H-indol-2-il)-metanona;
(39) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-{6-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-etoxi]-1H-indol- 2-il}-
metanona;
(40) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-1H-indol-2-il]-metanona;
(41) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(3-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-1H-indol-2-il]-metanona;
(42) [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(6-{[bis(2-metoxi-etil)-amin o]-metil}-1 H-indol- 2-il)- metanona;
(43) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-{6-[(metil-prop-2-inil-amino) -metil]-1 H-indol- 2-il}-
metanona;
(44) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-il metil)-1 H-indol 2-il]- metanona;
(45) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il metil)-1 H-indol- 2-il]-
metanona;
(46) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil)-1 H-indol- 2-il]-
metanona;
(47) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-((S)-3-metil-morfolin-4-il metil)-1 H-indol- 2-il]-
metanona;
(48) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-bromo-1H-indol-2-il)-metanona;
(49) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-yodo-1H-indol-2-il)-metanona;
(50) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-il)-metanona;
(51) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-bromo-6-trifluorometil-1H-indol-2-il)-metanona;
(52) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-yodo-1H-indol-2-il)-metanona;
(53) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4-metil-1H-indol-2-il)-metanona;
(54) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4-isopropil-1H-indol-2-il)-metanona;
(55) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(2-fluoro-fenil)-1H-indol-2 -il]-metanona;
(56) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-bencil-1H-indol-2-il)-metanona;
(57) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(2-trifluorometil-fenil)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(58) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(3-fluorofenil)-1H-indol-2-il]-metanona;
(59) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(3-trifluorometil-fenil)-1 H-indol-2-il]-metanona;
5
10
15
20
25
30
(60) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-benc¡midazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4-et¡n¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(61) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(5H-[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6-il)-metanona;
(62) [5-am¡no-1-(7-fluoro-2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(1H-indol-2-¡l)-metanona;
(63) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-[5-(4-trifluoromet¡l-fen¡l)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(64) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-butoxi-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(65) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[5-(1-metil-piper¡d¡n-4-¡l)-1H -indol-2-il] metanona;
(66) N-{2-[5-amino-1-(2-metil-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-carbonil]-1H-¡ndol-6-¡l}-metanosulfonamida;
(67) [5-am¡no-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-p¡razol-4-¡l]-[6-(6-morfolin-4-M-p¡r¡din-3-il)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(68) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-but¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(69) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[6-(1-met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)-1 H-¡ndol-2-il]-metanona;
(70) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(5-metox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H -indol-2-il]-metanona;
(71) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(2-metox¡-p¡r¡d¡n-3-¡l)-1H -indol-2-¡l]-metanona;
(72) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-(6-c¡cloprop¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(73) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-[6-(2-metox¡-fen¡l)-1H-¡ndo 1-2-¡l]-metanona;
(74) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-fen¡l-1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(75) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[6-(5-metanosulfonilo-piridin-3 -il)-1 H-indol-2-M]- metanona;
(76) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-¡soprop¡l-1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(77) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-piridin-2-¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(78) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-cicloprop¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(79) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(6-piridaz¡n-3-¡l-1H-¡ndol-2-¡l) -metanona;
(80) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-(5-¡sopropox¡-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(81) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[5-(2-metox¡-etox¡)-1H-¡ndo 1-2-¡l]-metanona;
(82) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡midazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-(5-cicloprop¡lmetox¡-1H-¡ndo 1-2-¡l)-metanona;
(83) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-(2,2-difluoro-5H-[1,3]d¡oxolo[4, 5-f]¡ndol-6-¡l)-metanona;
(84) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[6-(3-cloro-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-¡n dol-2-¡l]-metanona;
(85) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(5-fluoro-p¡r¡d¡n-2-¡l)-1H-¡n dol-2-¡l]-metanona;
(86) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(6-morfol¡n-4-¡l-p¡r¡daz¡n-3-¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]- metanona;
(87) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(5-cloro-6-c¡cloprop¡lmetox¡-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(88) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(2,4-difluoro-fen¡l)-1H-¡nd ol-2-¡l]-metanona;
(89) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(6-piridazin-4-¡l-1H-¡ndol-2-¡l) -metanona;
36
5
10
15
20
25
30
35
(90) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(3-fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(91) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-6-trifluorometil- 1 H-indol-2- il]-metanona;
(92) 2-[5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-carbon¡l]-1H-¡ndol-6-carbon¡tr¡lo;
(93) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-benci midazol-5-M)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1 H-i ndol-2-il]- metanona;
(94) [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(5-p¡peridin-4-il-1 H-indol-2-M) -metanona;
(95) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-((R)-3-fluoro-pi rrolidin-1 -il metil)-1 H-indol- 2-il]- metanona;
(96) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(6-fluoro-5-piper¡din-4-il-1 H-in dol-2-il)-metanona;
(97) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-fluoro-5-(1 -metil-piperidin-4-il)-1 H-indol-2-il]- metanona;
(98) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(99) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-fluoro-5-(1 -isopropil-piperid in-4-il)-1 H-indol- 2-il]- metanona;
(100) [5-am¡no-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(6-p¡rid¡n-3-il-1 H-indol-2-il)-metanona;
(101) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-[5-(6-morfolin-4-¡l-p¡r¡d¡n-3-il)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(102) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-p¡r¡d¡n-3-¡l-1H-indol-2-il)-metanona;
(103) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencim¡dazol-5-¡l)-1 H-p¡razol-4-il]-[5-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-1 H-indol-2-il]- metanona;
(104) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-[5-(6-hidroxi-piridin-3-il)-1H-indol-2-il]-metanona;
(105) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[6-fluoro-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1 H-indol- 2-il]- metanona;
(106) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-fluoro-5-pirrolidin-l-ilmetil-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(107) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(1-metil-piperidin-4-il)-1H -indol-2-il]-metanona;
(108) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(4-morfolin-4-il-fenil)-1 H-indol-2-il]-metanona;
(109) (5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2’] bipiridin-5’-il)-1 H-indol- 2-il]-metanona;
(110) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(6-piperazin-1-il-piridin-3-il)-1H-indol-2-il]-metanona;
(111) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡midazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-1H -indol-2-il]-metanona;
(112) [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-((S)-3-metil-morfolin-4-il metil)-1 H-indol- 2-il]-
metanona;
(113) [5-ami no-1-(2-metil-1 H-benci midazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-((R)-3-fluoro-pirrolidin-1-il metil)-1 H-indol- 2-II]- metanona;
(114) [5-ami no-1-(2-met¡l-1 H-benclmldazol-5-il)-1 H-pi razol-4-¡l]-[5-(2,5-d¡met¡l-pirrolidin-1-il metil)-1 H-indol- 2-il]-
metanona;
5
10
15
20
25
30
35
(115) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-[5-(3-fluoro-piper¡d¡n-1-ilmet¡l)-1H-indol-2-¡l]- metanona;
(116) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pi razol-4-il]-[5-(3,3-difluoro-piperid¡ n-1 -ilmetil)-1 H-¡ndol- 2-¡l]- metanona;
(117) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-benc¡midazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-{6-[2-(4-metil-piperazin-1 -il) piridin-4-il]-1 H-indol- 2-il}- metanona;
(118) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(6-piridin-4-il-1 H-indol-2-il)-metanona;
(119) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-p¡ razol-4-il]-[5-(4-fl uoropiperidi n-1 -ilmetil )-1 H-i ndol-2-il]-
metanona;
(120) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pi razol-4-il]-[5-(4,4-difluoro-piperid¡ n-1 -ilmetil)-1 H-indol- 2-il]- metanona;
(121) [5-amino-1-(2-d¡fluoromet¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[5-(1-met¡l-p¡per¡d¡n-4 -il)-1 H-indol-2-M]- metanona;
(122) [5-amino-1-(2-d¡fluoromet¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(123) [5-ami no-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(3,3-difluoro-pirrolidin-1 -il metil)-1 H-indol- 2-il]- metanona;
(124) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-benc¡ midazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(1 -ciclopentil-piperidin-4-il )-1 H-indol-2-il]-
metanona;
(125) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(1-ciclohexil-piperidin-4-il) -1H-indol-2-il]-metanona;
(126) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4-bromo-1H-pirrol-2-il)-metanona;
(127) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(1H-pirrol-2-il)-metanona;
(128) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4-fenil-1H-pirrol-2-il)-metanona;
(129) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[4-(3-cloro-fenil)-1H-pirrol-2-il]-metanona;
(130) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[4-(4-fluoro-fenil)-1H-pirrol-2-il]-metanona;
(131) [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[4-(3-fluoro-fenil)-1 H-pirrol-2-il]-metanona;
(132) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-morfolin-4-ilmetil-1H-in dol-2-il)-metanona;
(133) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[4-(2-morfolin-4-il-etilamin o)-1H-indol-2-il]-metanona;
(134) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-1 H-indol- 2-il]- metanona;
(135) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(2-morfolin-4-il-etilamin o)-1H-indol-2-il]-metanona;
(136) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(piperazina-1-carbonil)-1H-indol-2-il]-metanona;
(137) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[4-(2-metoxi-etilamino)-1H-indol-2-il]-metanona;
(138) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[4-(2-hidroxi-1-hidroximetil -etilamino)- 1 H-indol-2-il]- metanona;
(139) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[4-(2-piridin-4-il-etilamino)-1H-indol-2-il]-metanona;
(140) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(2-metoxi-etilamino)-1H-indol-2-il]-metanona;
5
10
15
20
25
30
(141) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(6-morfolin-4-il-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(142) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(4-morfolin-4-il-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(143) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(4-morfolin-4-ilmet¡l-1H-¡n dol-2-il)-metanona;
(144) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(5-morfolin-4-ilmet¡l-1H-¡n dol-2-il)-metanona;
(145) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[5-(morfolina-4-carbon¡l)-1H-¡ndol-2-il]-metanona;
(146) [5-am¡no-1-(2-¡soprop¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-(1H-indol-2-¡l)-metanona;
(147) [5-am¡no-1-(2-prop¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(1H-indol-2-¡l)-metanona;
(148) [5-am¡no-1-(1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(149) [5-am¡no-1-(2-tr¡fluoromet¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-(1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(150) [5-am¡no-1-(2-et¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(1H-indol-2-¡l)-metanona;
(151) [5-am¡no-1-(2-benc¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(1H-indol-2-¡l)metanona;
(152) 1-(4-{2-[5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-carbon¡l]-1H-¡ndol-5-¡lmet¡l}-piperazin- 1-il)- etanona;
(153) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-[5-(4-metanosulfon¡l-p¡peraz¡n -1 -ilmetil)- 1H-indol-2- il]-metanona;
(154) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-piperaz¡n-1-¡lmet¡l-1H-¡nd ol-2-¡l)-metanona;
(155) 1-(4-{2-[5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-carbonil]-1H-indol-6-ilmetil}-piperaz¡n- 1-il)- etanona;
(156) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-¡ndol-2-¡l]- metanona;
(157) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡midazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-[5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-1H-¡ndol-2-¡l]- metanona;
(158) [5-am¡no-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(5-pirrolidin-1-ilmetil-1 H-ind ol-2-il)-metanona;
(159) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bendmidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(4-fluoro-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(160) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-(5-fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(161) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendmidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-(6-fluoro-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(162) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendm¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(1H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-2-¡l)-metanona;
(163) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bendmidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-(5-fluoro-6-morfol¡n-4-¡lmet¡l-1H-¡ndol-2-il)-metanona;
(164) ácido 2-[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-1H-indol-5-carboxílico;
(165) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-metoxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(166) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4,6-dimetoxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(167) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4-metoxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(168) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-metoxi-1H-indol-2-il)-metanona;
5
10
15
20
25
30
(169) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(4,6-d¡met¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(170) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(5-ferf-but¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(171) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-¡soprop¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(172) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-benciloxi-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(173) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-(4-benciloxi-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(174) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-(5,6-dimetoxi-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(175) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-(6-ferf-butil-1H-indol-2-¡l)-metanona;
(176) [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-(5-fluoro-4-trifluorometil-1H-indol-2-il)-metanona;
(177) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(5-fenox¡-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(178) [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(6-metilsulfanil-1 H-indol-2-M )-metanona;
(179) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(4-ferf-butil-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(180) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(5-met¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(181) [5-amino-1 -(2-met¡l-1 H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1 H-p¡razol-4-il]-(5-etil-1 H-indol-2-il)-metanona;
(182) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-fluoro-6-tr¡fluoromet¡l-1H-¡ndol-2-¡l)-metanona;
(183) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-fluoro-5-metox¡-1H-¡ndol-2 -il)-metanona;
(184) [5-amino-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-cloro-5-metoxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(185) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-cloro-6-metoxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(186) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-isopropoxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(187) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-benciloxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(188) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4-isopropoxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(189) [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(2,3-dihidro-6H-[1,4]dioxino[2, 3-f]indol-7-¡l)- metanona;
(190) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4,6-di-ferf-butil-1H-indol-2-il) -metanona;
(191) 2-[5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-carbon¡l]-1H-indol-4-carbonitrilo;
(192) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-imidazol-1-il-1H-indol-2-il) -metanona;
(193) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-trifluorometilsulfanil-1H-indol-2-il)-metanona;
(194) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-met¡lsulfan¡l-1H-indol-2-il)-metanona;
(195) [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-metanosulfon¡l-1H-indol-2-il)-metanona;
(196) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-benci midazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(4,4-difl uoro-piperidi n-1 -ilmetil)-1 H-indol- 2-il]-
metanona;
(197) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(4-fluoro-pi peridin-1 -ilmetil)-1 H-indol-2-il]- metanona;
5
10
15
20
25
30
(198) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(oxetan-3-iloxi)-1H-indol-2-il]-metanona;
(199) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-hidroxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(200) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-metanosulfonilo-1H-indol-2-il)-metanona;
(201) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4,5-dibromo-1H-pirrol-2-il)-metanona;
(202) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4,5-difenil-1H-pirrol-2-il)-metanona; y
(203) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4,5-dipiridin-3-il-1H-pirrol-2-il)-metanona.
(204) [5-amino-1-(2-metil-3H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-cloro-1H-indol-2-il)-metanona;
(205) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-cloro-1H-indol-2-il)-metanona;
(206) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(1H-indol-3-il)-metanona;
(207) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(1H-indol-6-il)-metanona;
(208) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-bromo-6-fluoro-1H-indol-2-il)-metanona;
(209) [5-amino-1-(2-etil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-bromo-6-fluoro-1H-indol-2-il) -metanona;
(210) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-trifluorometil-1H-indol-2-il)-metanona;
(211) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-trifluorometoxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(212) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4,6-dicloro-1H-indol-2-il)-metanona;
(213) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-bromo-4-fluoro-1H-indol-2-il)-metanona;
(214) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-trifluorometoxi-1H-indol-2-il)-metanona;
(215) [5-amino-1-(2-etil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-trifluorometoxi-1H-indol-2-il )-metanona;
(216) [5-amino-1-(2-etil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-trifluorometil-1H-indol-2-il)-metanona;
(217) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5,6-dicloro-1H-indol-2-il)-metanona;
(218) [5-amino-1-(2-etil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-bromo-5-fluoro-1H-indol-2-il) -metanona;
(219) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4,5-dicloro-1H-indol-2-il)-metanona;
(220) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4,6-difluoro-1H-indol-2-il)-metanona;
(221) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(3-cloro-piridin-4-il)-1H-in dol-2-il]-metanona;
(222) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(6-metil-piridina-3-il)-1H-indol-2-il]-metanona;
(223) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(5-fluoro-piridin-3-il)-1 H-in dol-2-il]-metanona;
(224) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(2-trifluorometil-piridin-3-il)-1H-indol-2-il]-metanona;
(225) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(5-cloro-2-metoxi-piridin-3-il)-1H-indol- 2-il]- metanona;
(226) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(5-cloro-piridin-3-il)-1H-in dol-2-il]-metanona;
(227) [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(6-tiofen-3-il-1 H-indol-2-il) -metanona;
5
10
15
20
25
30
35
(228) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(4-cloropiridin-3-il)-1H-in dol-2-il]-metanona;
(229) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(6-tiofen-2-il-1 H-indol-2-il) -metanona;
(230) [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[6-(3-fluoro-piridin-4-il)-1 H-in dol-2-il]-metanona;
(231) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(2-trifluorometil-piridin-4-il)-1H-indol-2-il]-metanona;
(232) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(3,3-difluoro-pirrolidina-1carbonil)-1H-indol- 2-il]- metanona;
(233) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(2,6-dimetil-morfolina-4-carbonil)-1H-indol- 2-il]- metanona;
(234) [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-([1,4'] bipiperidinil-1 '-carbonil)-1 H-indol-2-il]- metanona;
(235) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperazina-1-carbonil]- 1H- indol-2-il}-metanona;
(236) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-{5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazina-1-carbonil]- 1 H-indol- 2-il}-metanona;
(237) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidina-1-carbonil)- 1 H-indol- 2-il]-metanona;
(238) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-((R)-3-fluoro-pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol- 2-il]- metanona;
(239) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-((S)-3-fluroro-pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol- 2-il]- metanona;
(240) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[4-(4-metoxi-fenil)-1H-pirrol-2-il]-metanona;
(241) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[4-(3-metoxi-fenil)-1H-pirrol-2-il]-metanona;
(242) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[4,5-bis-(3-fluoro-fenil)-1H-pirrol-2-il]-metanona;
(243) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[4,5-bis-(4-metoxi-fenil)-1H -pirrol-2-il]-metanona;
(244) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[4-(2,4-difluoro-fenil)-1H-pirrol-2-il]-metanona;
(245) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[4-(4-trifluorometoxi-fenil)-1H-pirrol-2-il]-metanona;
(246) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[4,5-bis-(3-metoxi-fenil)-1H -pirrol-2-il]-metanona;
(247) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-benzofurano-2-il-metanona;
(248) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-benzo[b] tiofen-2-il-metanona;
(249) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-benzotiazol-2-il-metanona;
(250) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4-fluoro-fenil)-metanona;
(251) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(3-cloro-fenil)-metanona;
(252) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-quinolin-3-il-metanona;
(253) [5-amino-1-(2-metil-+1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-quinolin-7-il-metanona; y
(254) [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-quinolin-6-il-metanona.
Los anteriores compuestos representados por formula (I) de la presente Invención y descripción y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles como compuestos que tienen una actividad de inhibición de las quinasas de la familia del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR). Por lo tanto, los compuestos son útiles en la prevención y/o el tratamiento del cáncer (por ejemplo, cáncer de mama, leucemia mielocítica aguda, 5 cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de esófago, angiogénesis, cáncer de estómago, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de ovario, tumor cerebral (incluyendo glioblastoma), cáncer de colon, mieloma múltiple, hepatocarcinoma, cáncer pulmonar (incluyendo cánceres de pulmón de células pequeñas y de células no- pequeñas), y cáncer de tiroides.
Los compuestos de la presente invención y descripción y las sales de los mismos se pueden formular en 10 comprimidos, polvos, gránulos finos, gránulos, comprimidos recubiertos, cápsulas, jarabes, trociscos, inhalantes, supositorios, inyecciones, ungüentos, ungüentos para los ojos, gotas para los ojos, gotas nasales, gotas para los oídos, cataplasmas, lociones, y similares por métodos convencionales. Para la formulación, excipientes convencionales, se pueden utilizar aglutinantes, lubricantes, colorantes, agentes aromatizantes, y si es necesario, estabilizantes, emulsionantes, absorbefacientes, surfactantes, agentes de ajuste de pH, conservantes, antioxidantes, 15 y similares. Los compuestos de la presente invención o descripción se formulan, mediante la combinación de ingredientes que se utilizan generalmente como materiales para preparaciones farmacéuticas, utilizando métodos convencionales.
Por ejemplo, para producir formulaciones orales, los compuestos de la presente invención o descripción o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se combinan con excipientes, y si es necesario, aglutinantes, agentes 20 de desintegración, lubricantes, colorantes, agentes aromatizantes, y similares; y luego se formulan en polvos, gránulos finos, gránulos, comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas, y similares por métodos convencionales.
Los ingredientes incluyen, por ejemplo, aceites animales y vegetales tales como aceites de soja, sebo de buey y glicéridos sintéticos; hidrocarburos tales como parafina líquida, escualeno y parafina sólida; aceites de ésteres tales como miristato de octildodecilo y miristato de isopropilo; alcoholes superiores tales como alcohol cetoestearílico y 25 alcohol behenílico; resinas de silicona; aceites de silicona; surfactantes tales como ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de glicerina, ésteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno, aceites de ricino de polioxietileno hidrogenado, y copolímeros de bloque de polioxietileno/polioxipropileno; polímeros solubles en agua tales como hidroxietil celulosa, ácidos poliacrílicos, polímeros de carboxivinilo, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, y celulosa de metilo; alcoholes inferiores tales como 30 etanol e isopropanol; polialcoholes tales como glicerina, propilenglicol, dipropilenglicol y sorbitol; sacáridos tales como glucosa y sacarosa; polvos inorgánicos tales como anhídrido silícico, silicato de magnesio y aluminio, y silicato de aluminio; y agua purificada.
Los excipientes incluyen, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, sacarosa, glucosa, manitol, sorbitol, celulosa cristalina y dióxido de silicio.
35 Los aglutinantes incluyen, por ejemplo, alcohol polivinílico, éter polivinílico, metilcelulosa, etilcelulosa, goma arábiga, tragacanto, gelatina, goma laca, hidroxipropil metil celulosa, hidroxipropil celulosa, polivinilpirrolidona, polímero de bloque de polipropilenglicol/polioxietileno y meglumina.
Los agentes disgregantes incluyen, por ejemplo, almidón, agar, polvo de gelatina, celulosa cristalina, carbonato de calcio, bicarbonato de sodio, citrato de calcio, dextrano, pectina y carboximetilcelulosa de calcio.
40 Los lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol, sílica y aceite vegetal endurecido.
Se utilizan los colorantes autorizados para uso como aditivos para productos farmacéuticos. Los agentes aromatizantes utilizados incluyen, por ejemplo, polvo de cacao, mentol, polvo aromático, aceite de menta, borneol y canela en polvo.
45 Por supuesto, estos comprimidos y gránulos se pueden recubrir con azúcar, o si es necesario, otros recubrimientos apropiados. Alternativamente, cuando se producen preparaciones líquidas tales como jarabes e inyecciones, los compuestos de la presente invención o descripción o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se combinan con agentes de ajuste de pH, solubilizantes, agentes isotonizantes, o semejantes, y si es necesario, agentes solubilizantes, estabilizantes, y semejantes, y luego formulados utilizando métodos convencionales.
50 Los métodos para producir preparaciones externas no están limitados, y pueden ser producidos por métodos convencionales. Diversos materiales convencionales para productos farmacéuticos, cuasi-fármacos, cosméticos, y similares se pueden utilizar como materiales de base en la producción. Específicamente, los materiales de base utilizados incluyen, por ejemplo, aceites animales y vegetales, aceites minerales, aceites de éster, ceras, alcoholes superiores, ácidos grasos, aceites de silicona, surfactantes, fosfolípidos, alcoholes, polialcoholes, polímeros solubles
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en agua, minerales de arcilla y agua purificada. Adlclonalmente, como es necesario, es posible adicionar agentes de ajuste del pH, antloxldantes, agentes quelantes, conservantes, colorantes, agentes aromatizantes, y semejantes. Sin embargo, los materiales de base para las preparaciones externas de la presente Invención o descripción no se limitan a los mismos.
Adlclonalmente, si es necesario, las preparaciones se pueden combinar con componentes que tienen una actividad de Inducir la diferenciación, o componentes tales como agentes potenciadores de flujo sanguíneo, agentes antlmlcroblanos, agentes antiinflamatorios, agentes activadores de células, vitaminas, aminoácidos, humectantes, y agentes queratolítlcos. Los materiales de base descritos anteriormente se pueden adicionar en una cantidad que proporciona una concentración seleccionada por lo general en la producción de preparaciones externas.
Cuando los compuestos de la presente invención o descripción, sales, o hidratos de los mismos se administran, sus formas de dosificación no están particularmente limitados, y se pueden administrar por vía oral o parenteral por métodos utilizados convencionalmente. Se pueden formular y administrar en forma de comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas, jarabes, trociscos, inhalantes, supositorios, Inyecciones, ungüentos, ungüentos para los ojos, gotas para los ojos, gotas nasales, gotas para los oídos, cataplasmas, lociones, y similares.
La dosificación de los productos farmacéuticos de la presente invención y descripción se puede seleccionar apropiadamente dependiendo de la severidad de los síntomas, edad, sexo, peso, método de administración, tipo de sal, tipo específico de enfermedad, y semejantes.
La dosis varía considerablemente dependiendo del tipo de enfermedad, la gravedad de los síntomas, la edad, el sexo, la sensibilidad al agente, y semejantes del paciente. Por lo general, el agente se administra a un adulto una vez o varias veces al día en una dosis diaria de aproximadamente 0.03 a 1000 mg, preferiblemente 0.1 a 500 mg, y más preferiblemente 0.1 a 100 mg. Cuando se utiliza una inyección, por lo general la dosis diaria es aproximadamente 1 a 3000 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 3 a 1000 mg/kg.
Cuando se producen los compuestos de la presente invención o descripción, los compuestos de materiales y diversos reactivos pueden formar sales, hidratos, o solvatos. El tipo varía dependiendo del material inicial, solvente utilizado, y semejantes, y no está particularmente limitado siempre que las reacciones no sean inhibidas.
Los solventes que se van a utilizar varían dependiendo del material incial, reactivo, y semejantes, y como una cuestión por supuesto, no están particularmente limitados siempre y cuando puedan disolver los materiales iniciales hasta cierto punto sin Inhibir las reacciones.
Varios Isómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos basados en carbonos asimétricos, isómeros rotacionales, estereoisómeros y tautómeros) pueden ser purificados y aislados por métodos convencionales de separación tales como recristalización, métodos de sal de diastereómeros, métodos de resolución basados en enzimas, varios métodos cromatográficos (por ejemplo, cromatografía en capa fina, cromatografía de columna, cromatografía líquida de alta resolución y cromatografía de gases).
Cuando se obtiene un compuesto de la presente invención o descripción en una forma libre, se puede convertir por métodos convencionales en una sal o hidrato del mismo, que se puede formar a partir del compuesto de la presente invención o descripción. Cuando se obtiene un compuesto de la presente invención o descripción como una sal o hidrato del mismo, se puede convertir por métodos convencionales en una forma libre del compuesto de la presente invención o descripción.
Los compuestos de la presente invención y la invención se pueden purificar y aislar utilizando métodos químicos convencionales tales como extracción, concentración, separación por destilación, cristalización, filtración, recristalización, y diversos métodos cromatográficos.
Los métodos generales para producir los compuestos de la presente invención y la descripción y ejemplos de trabajo se describen a continuación.
Los compuestos de la presente invención y la descripción se pueden sintetizar mediante diversos métodos. Algunos de ellos se ilustran con referencia a los esquemas mostrados a continuación. Los esquemas son para fines ilustrativos, y la presente invención y la descripción no se limitan a las reacciones químicas y condiciones que se muestran en los mismos. En los esquemas mostrados a continuación, algunos sustituyentes pueden ser omitidos para mayor claridad, pero esto no pretende limitar la descripción de los esquemas. Los compuestos representativos de la presente invención y la invención se pueden sintetizar utilizando los intermedios apropiados, compuestos conocidos y reactivos.
La producción del compuesto representado por la fórmula (I)
El Esquema A muestra un método para producir el compuesto representado por la fórmula (I).
En los esquemas y métodos de producción generales a continuación, las definiciones de Ri y otras se muestran en cada sistema o método de producción general. R33 a R37 se definen de la siguiente manera:
R33 representa grupo alquilo.
5 R34 y R35 cada uno representa grupo alquilo. Alternativamente, una pluralidad de R34 o una pluralidad de R35 juntos
forman un anillo.
R36 representa grupo alquilo. Alternativamente, una pluralidad de R36 juntos forman un anillo.
R37 representa grupo alquilo o arilo.
Esquema A
10 El compuesto de fórmula (I) en la cual R1, R2, R3, y R4 se definen como en el compuesto representado por la fórmula (I) general mostrada anteriormente, se puede producir por el método descrito a continuación.
imagen5
El 2-cetoacetonitrilo de fórmula (2) se obtiene a través de una reacción entre el éster del ácido carboxílico representado por la fórmula (1) y el anión de acetonitrilo que se genera permitiendo que una base actúe sobre el 15 acetonitrilo.
El compuesto representado por la fórmula (1) está disponible comercialmente o se puede preparar por medio de métodos conocidos en la técnica. Por ejemplo, ésteres del ácido carboxílico arilo/heteroarilo de fórmula (1) tales como éster etílico del ácido indol-2-carboxílico, éster etílico del ácido benzofurano-2-carboxílico, éster metílico del ácido benzotiofeno-2-carboxílico, éster metílico del ácido pirrol-2-carboxílico, y éster metílico del ácido quinolina-6- 20 carboxílico, están disponibles comercialmente. Otros compuestos se pueden preparar por calentamiento de los ácidos carboxílicos correspondientes en alcohol (R33OH) en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido sulfúrico). Alternativamente, el éster metílico de fórmula (1), en el cual R33 es un grupo metilo, se puede preparar mediante una reacción con trimetilsilildiazometano o diazometano en un solvente (por ejemplo, diclorometano o metanol).
El compuesto de fórmula (2) se puede preparar por medio de métodos conocidos en la técnica. Se puede preparar 25 mediante el tratamiento de acetonitrilo con una base (por ejemplo, diisopropilamida de litio o n-butil litio) y a continuación haciendo reaccionar el anión de acetonitrilo resultante con éster del ácido arilo/heteroarilo carboxílico.
El compuesto de fórmula (3) se puede preparar por medio de métodos conocidos en la técnica. El 2-ceto-3- dimetilamino-acrilonitrilo de fórmula (3) se puede preparar haciendo reaccionar el 2-cetoaceton¡tr¡lo de fórmula (2) con N,N-d¡met¡lformamida dimetil acetal en un solvente (por ejemplo, tolueno o tetrahidrofurano).
30 El compuesto de fórmula (4) se puede preparar por medio de métodos conocidos en la técnica. El 2-ceto-3-alcox¡- acrilonitrilo de fórmula (4) se puede preparar haciendo reaccionar el 2-cetoacetonitrilo de fórmula (2) y trialquil ortoformiato en un solvente (por ejemplo, acetonitrilo, cloroformo, o anhídrido acético) con calor.
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El compuesto de fórmula (I) se puede preparar por medio de métodos conocidos en la técnica. El 5-amino- cetopirazol de fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar el 2-ceto-3-dimetilamino-acrilonitrilo de fórmula (3) con bencimidazol-5-ll hldrazina de fórmula (5) en presencia o ausencia de una base (por ejemplo, trietilamina o piridina) en un solvente (por ejemplo, etanol o N,N-dimetilacetamida); o haciendo reaccionar 2-ceto-3-alcoxi- acrilonitrilo de fórmula (4) con bencimidazol-5-il hidrazina de fórmula (5) o un compuesto en el cual la hidrazina en fórmula (5) se ha protegido (por ejemplo, N- benzhidrilideno - N’-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-hidrazina, tert-butil éster del ácido N’-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-hidrazina carboxílico, o tert-butil éster del ácido N-ferf- butoxicarbonil-N’-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-hidrazina carboxílico), en presencia o ausencia de una base (por ejemplo, trietilamina o piridina) en un solvente (por ejemplo, etanol o N,N-dimetilacetamida).
Cuando se sintetizan los compuestos con el anillo A que tiene un grupo NH, tal como indol o pirrol, en algunos casos, se utiliza un éster de fórmula (1) para formar un anillo de aminopirazol a través de las reacciones de fórmula (3) o (4) y la fórmula (5), y luego la desprotección se lleva a cabo para dar la fórmula (I) con el anillo A teniendo un grupo NH.
Los grupos protectores para indol incluyen los grupos arilsulfonilo (por ejemplo, grupo bencenosulfonilo y grupo toluenosulfonilo).
La fórmula (1) en la que el anillo A es un anillo indol protegido por un grupo arilsulfonilo se puede obtener haciendo reaccionar la fórmula (I) en la cual el anillo A es un indol desprotegido con arilsulfonil cloruro (por ejemplo, haluro de bencilo o haluro de p-metoxibencilo) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetilformamida) en presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio o diisopropiletilamina).
Los grupos protectores para pirrol incluyen grupos bencilo (por ejemplo, grupo bencilo y grupo p-metoxibencilo). La fórmula (1) en el cual A es un anillo de pirrol protegido por un grupo bencilo se puede obtener haciendo reaccionar la fórmula (I) en la cual A es un pirrol desprotegido con haluro de bencilo (por ejemplo, cloruro de bencilo, bromuro de bencilo, o bromuro de 4-metoxibencilo) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano o dimetilformamida).
Si el compuesto de fórmula (1) con Ri o R2 deseados, no está disponible comercialmente, es posible sintetizar un éster de fórmula (1) que tiene los Ri o R2 deseados por uno cualquiera de métodos (a) a (y) descritos a continuación, y luego sintetizar la fórmula (I) por el mismo método como en el esquema A. Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) con un sustltuyente convertible en Ri o R2 se puede sintetizar y a continuación convertir en el compuesto con el sustltuyente Ri o R2 deseado.
La conversión del sustltuyente R1 o R2 se puede lograr, mediante uno cualquiera de los métodos (a) a (y) descritos a continuación.
imagen6
1 (R1=OR5)
Método (a)
Cuando Ri es un éter (-OR5), el compuesto de fórmula (I) se puede preparar a través de la reacción de Mitsunobu entre alcohol (R5OH) y el compuesto de fórmula (6) en el cual R1 es un grupo hidroxilo, o a través de la esterificación en presencia de una base entre el compuesto de fórmula (6) en el cual R1 es un grupo hidroxilo y R5X que tiene un grupo saliente X, tal como halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi.
46
Alternativamente, un éster de fórmula (1) en la cual Ri es éter (-OR5) se puede preparar mediante la reacción de Mitsunobu entre alcohol (R5OH) y un éster de fórmula (7) en la cual R1 tiene un grupo hidroxilo, o a través de esterificación en presencia de una base entre el éster de fórmula (7) y R5X que tiene un grupo saliente X, tal como halógeno o un grupo alquilsulfoniloxi.
5 El éster de fórmula (1) en la cual R1 es éter (-OR5) se puede utilizar para preparar el compuesto de fórmula (I) en la cual R1 es éter (-OR5) por el mismo método como en el esquema A.
En general, la reacción de Mitsunobu se puede llevar a cabo utilizando alcohol (R5OH) y un compuesto que tiene un grupo hidroxilo, en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano) en presencia de un compuesto azo (por ejemplo, dietil azodicarboxilato o diisopropil azodicarboxilato), fosfina (por ejemplo, trifenilfosfina o tri-n-butilfosfina).
10 En general, la esterificación se puede llevar a cabo por el calentamiento de un compuesto que tiene un grupo hidroxilo y R5X que tiene un grupo saliente X, tal como halógeno o grupo alquilsulfoniloxi, en un solvente (por ejemplo, dimetilformamida o tetrahidrofurano) en presencia de una base (por ejemplo, hidruro de sodio o carbonato de potasio).
imagen7
imagen8
15 Método (b)
El compuesto de fórmula (I) en la cual R1 es un grupo amino (NR6R7) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (8) que tiene halógeno con una amina (NR6R7) a temperatura ambiente o con calor en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de cesio, fe/f-butóxido de sodio, o fosfato de potasio) y un ligando (por ejemplo, N,N-dimetilglicina, 1,10-fenantrolina, o tri-ferí-butilfosfina) en un solvente (por ejemplo, dimetilsulfóxido, 20 dimetilformamida, tolueno, o dioxano) utilizando un catalizador de cobre (por ejemplo, yoduro de cobre) o catalizador de paladlo (por ejemplo, acetato de paladio).
OHC
imagen9
H
R8'N'R9
imagen10
OHC-
R2
imagen11
R3
H
R8'N'R9
R2 v |u _ kl
(I) R4 H
(R1=CH,NR8R9)
R1
O-R.
33
imagen12
O-R,
R2
(R1=CH2NR8R9)
El compuesto de fórmula (I) en la cual Ri es un grupo amlnometllo (-(CRsRsOnZ-i, R8=R9=H) se puede preparar a través de aminadón reductora entre amina (NHRsRsi) y el compuesto de fórmula (9) que tiene un grupo aldehido. Alternativamente, un éster de fórmula (1) en la cual Rf es un grupo aminometilo (-(CR8Rg)„Zi, R8=R9=H) se puede preparar a través de aminación reductora entre amina (NHR8Rg) y un éster de fórmula (10) que tiene un grupo 5 aldehido. El compuesto de fórmula (I) en la cual Ri es un grupo aminometilo (-(CR8Rg)nZi, R8=R9=H) se puede obtener por el mismo método como en el esquema A, utilizando el éster de fórmula (1) en la cual Ri es un grupo aminometilo (-(CR8Rg)nZi, R8=Rg=H).
En general, la aminación reductora se puede llevar a cabo con aldehido y amina (NHR8Rg) utilizando un agente de reducción (por ejemplo, triacetoxiborohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, o borohidruro de sodio) en un 10 solvente (por ejemplo, diclorometano, 1,2-dicloroetano, o metanol), en presencia de un ácido (por ejemplo, ácido acético) en algunos casos, a partir de 0°C a temperatura ambiente.
imagen13
imagen14
(R1=CONR12R13)
Método (d)
El compuesto de fórmula (I) en la cual Ri es una amida (CONR12R13) se puede preparar haciendo reaccionar el 15 ácido carboxílico de fórmula (11) con una amina (NHR12R13) en presencia de un agente de condensación.
En general, la síntesis de amida se puede lograr mediante la conversión de un ácido carboxílico en haluro de acilo o éster activado utilizando un agente de halogenación (por ejemplo, cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo) o un activador (por ejemplo, cloroformiato de etilo), respectivamente, y luego hacerlo reaccionar con una amina (NHR12R13) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, o diclorometano).
20 Alternativamente, la síntesis de amida se logra mediante la síntesis de un éster activo a partir del ácido carboxílico utilizando un agente de condensación (por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano, dimetilformamida, o diclorometano), y a continuación el tratamiento del éster activo resultante con una amina (NHR12R13).
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R3
1
(R1=SR14)
El compuesto de fórmula (I) en la cual Ri es sulfuro (-SR14) se puede preparar haciendo reaccionar tiol con el compuesto de fórmula (8) que tiene halógeno en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de cesio, hexametlldlsllazlda de litio o fosfato de potasio) y un catalizador (por ejemplo, yoduro de cobre, o acetato de paladio) en un solvente (por ejemplo, dimetiisulfóxido o 1,2-dimetoxletano) con calor.
5 El éster de fórmula (1) en la cual R1 es sulfuro (-SR-m) se puede preparar haciendo reaccionar tiol con el éster de fórmula (12) que tiene halógeno en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de cesio, hexametildisilazlda de litio o fosfato de potasio) y un catalizador (por ejemplo, yoduro de cobre, o acetato de paladio) en un solvente (por ejemplo, dimetiisulfóxido o 1,2-dlmetoxietano) con calentamiento.
Alternativamente, el éster de fórmula (1) se puede preparar haciendo reaccionar el éster de fórmula (12) con una 10 base (por ejemplo, n-butll litio) a una temperatura baja (-80 a 0°C) en un solvente (por ejemplo, dietil éter o tetrahldrofurano), y luego hacerlo reaccionar con alquilsulfuro o dlalqulldlsulfuro. El éster de fórmula (1) en la cual R1 es sulfuro (-SR14) se puede utilizar para preparar el compuesto de fórmula (I) en la cual R1 es sulfuro (-SR14) por el mismo método como en el esquema A.
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imagen17
15 Método (f)
El compuesto de fórmula (I) en la cual R1 es sulfóxldo (-SO2R15) se puede preparar mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (13) que tiene un grupo sulfuro (-SR15) con un agente oxidante (por ejemplo, ácido m- cloroperbenzolco, oxon, o peróxido de hidrógeno) en un solvente (por ejemplo, diclorometano, metanol, o agua).
imagen18
20 Método (g)
El compuesto de fórmula (I) en la cual R1 es sulfona (-SO2R16) se puede preparar mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (14) que tiene sulfuro (-SR16) con un agente oxidante (por ejemplo, ácido m-cloroperbenzoico, oxon, o peróxido de hidrógeno) en un solvente (por ejemplo, diclorometano, metanol, o agua).
El éster de fórmula (1) en la cual Ri es sulfona (-SO2R16), se puede preparar mediante el tratamiento del sulfuro de fórmula (15) con un agente oxidante (por ejemplo, ácido m-cloroperbenzoico, oxon, o peróxido de hidrógeno) en un solvente (por ejemplo, diclorometano, metanol, o agua). El éster de fórmula (1) en la cual ya que R1 es sulfona (- SO2R16) se puede utilizar para preparar el compuesto de fórmula (I) en la cual R1 es sulfona (-SO2R16) por el mismo 5 método como en el esquema A.
imagen19
(R1=NR17S02R18)
imagen20
imagen21
(R1=NR17SO>R18)
imagen22
HNR17S02R18 R1
"0C,
R2
(R1=NR17SQ,R18)
R17
H
R2
imagen23
17
R18S02X
R1
R2
L
1
Método (h)
El compuesto de fórmula (I) en la cual R1 es alquilsufonamida (-NR17SO2R18) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (8) en la cual R1 es halógeno con alquilo o arilsufonamida (HNR17SO2R18) en presencia de 10 un metal tal como cobre. Alternativamente, se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (16) que tiene un grupo amino (-NHR17) con un alquilo o haluro de arilsulfonilo.
Alternativamente, el éster de fórmula (1) en la cual R1 es alquilsufonamida (-NR17SO2R18) se puede preparar haciendo reaccionar el éster de fórmula (12) que tiene halógeno con alquilo o arilsufonamida (HNR17SO2R18) en presencia de un metal tal como cobre. Alternativamente, se puede preparar haciendo reaccionar el éster de fórmula 15 (17) que tiene un grupo amino (-NHR17) con alquilo, haluro de arilsulfonilo, o semejantes. El éster de fórmula (1) en
la cual R1 es alquilsufonamida (-NR17SO2R18) se puede utilizar para preparar el compuesto de fórmula (I) en la cual R1 es alquilsufonamida (-NR17SO2R18) por el mismo método como en el esquema A.
En general, la síntesis a partir de un compuesto de halógeno se logra haciendo reaccionar un compuesto de halógeno con alquilo o arllsufonamlda en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de cesio o fosfato de potasio), un catalizador (por ejemplo, acetato de paladlo o yoduro de cobre), y, en algunos casos, un ligando (por ejemplo, tri-t-butllfosfina o N,N dimetllgllclna) en un solvente (por ejemplo, dloxano, tolueno, o dlmetilformamlda) con 5 calentamiento.
En general, la síntesis a partir de un compuesto de amina se logra haciendo reaccionar un compuesto de amina con alquilo o haluro de arllsulfonilo en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) en un solvente (por ejemplo, diclorometano).
imagen24
Ar-B(OH)L, o
HetAr-B(OH^
--------------------------
N O
y-R3
H Ar-B(OR34)2 o HetAr-B(OR35^
imagen25
(R1=ArO HetAr)
imagen26
Ar-BfOH^ o
HetAr-B(OH),
-------------------------
O
Ar-B(OR34)2 o HetAr-BíORSSJj
imagen27
1
(R1=Aro HetAr)
10 Método (i)
El compuesto de fórmula (I) en la cual Ri es arilo o heteroarilo se puede preparar mediante la reacción de acoplamiento de Suzuki entre el compuesto de fórmula (8) que tiene halógeno y ácido arilborónico, ácido heteroaril borónico, éster del ácido arilborónico, o éster del ácido heteroaril borónico.
Alternativamente, el éster de fórmula (1) en la cual Ri es arilo o heteroarilo se puede preparar a través de la reacción 15 de acoplamiento de Suzuki entre el éster de fórmula (12) que tiene halógeno y ácido arilborónico, ácido heteroaril borónico, éster del ácido arilborónico, o éster del ácido heteroaril borónico. El éster de fórmula (1) en la cual Ri es arilo o heteroarilo se pueden utilizar para preparar el compuesto de fórmula (I) en la cual Ri es arilo o heteroarilo por el mismo método como en el esquema A.
En general, la reacción de acoplamiento de Suzuki se lleva a cabo mediante el calentamiento de haluro de arilo o 20 haluro de heteroarilo junto con ácido arilborónico, ácido heteroaril borónico, éster del ácido arilborónico, o éster del ácido heteroaril borónico en presencia de una base (por ejemplo, fosfato de potasio o carbonato de cesio) y un catalizador (por ejemplo, acetato de paladio o tetrakistrifenilfosfina) en un solvente (por ejemplo, dioxano o tolueno).
imagen28
Método (j)
El compuesto de fórmula (I) en la cual Ri es un grupo ciano se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (8) que tiene halógeno (X) con un cianuro tal como cianuro de cobre.
5 En general, la cianación se lleva a cabo mediante el calentamiento de un compuesto de halógeno, compuesto de alquilsulfonlloxi, o compuesto de arilsulfoniloxi junto con un agente de cianación (por ejemplo, cianuro de cobre (I) o cianuro de potasio) en un solvente (por ejemplo, dimetilformamida o N-metilpirrolidona).
Ácido alquilborónico
imagen29
(R1=alquilo)
Método (k)
10 El compuesto de fórmula (I) en la cual Ri es un grupo alquilo se puede preparar a través de la reacción de Suzuki entre el compuesto de fórmula (8) que tiene halógeno y ácido alquilborónico, éster del ácido alquilborónico, o un complejo de alquilo-trifluoruro de boro.
El éster de fórmula (1) en la cual Ri es un grupo alquilo se puede preparar a través de la reacción de Suzuki entre el éster de fórmula (12) que tiene halógeno y ácido alquilborónico, éster del ácido alquilborónico, o un complejo de 15 alquilo-trifluoruro de boro. El éster de fórmula (1) en la cual Ri es un grupo alquilo se puede utilizar para preparar el compuesto de fórmula (I) en la cual Ri es un grupo alquilo por el mismo método como en el esquema A.
En general, la reacción de Suzuki se lleva a cabo mediante el calentamiento de una mezcla de un compuesto de halógeno, un derivado de boro (por ejemplo, ácido alquilborónico, éster del ácido alquilborónico, o complejo de alquilo-trifluoruro de boro), y una base (por ejemplo, carbonato de potasio o fosfato de potasio) en un solvente (por 20 ejemplo, xileno, tolueno, dimetilformamida, dioxano, o tetrahidrofurano) en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, acetato de paladio) y, en algunos casos, un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina).
imagen30
Agente perfluaroalquilante
imagen31
N
VR3
N
(R1 = perfluoroalqmlo)
R2
L
Agente perfluoroalquilante
12
R1
R2
1
(R1 = perfluoroalquilo)
Método (I)
El compuesto de fórmula (I) en la cual Ri es un grupo perfluoroalquilo se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (8) que tiene halógeno con un agente perfluoroalquilante.
5 El áster de fórmula (12) en la cual Ri es un grupo perfluoroalquilo se puede preparar haciendo reaccionar el áster de fórmula (11) que tiene halógeno con un agente perfluoroalquilante. El áster de fórmula (1) en la cual Ri es un grupo perfluoroalquilo se puede utilizar para preparar el compuesto de fórmula (I) en la cual Ri es un grupo perfluoroalquilo por el mismo método como en el esquema A.
En general, la perfluoroalqullación se logra haciendo reaccionar un compuesto de halógeno, cobre (por ejemplo, 10 cobre o yoduro de cobre (I)), un agente perfluoroalquilante (tales como perfluoroalquilo de potasio carboxilato, trietilsililo perfluoroalquilo, o yoduro de perfluoroalquilo) en un solvente (por ejemplo, dimetilsulfóxido o dimetilformamida) con calor.
imagen32
^—R3
H
5
10
15
20
25
El compuesto de fórmula (I) en la cual R1 es un grupo alqulnllo se puede preparar a través de la reacción de Sonogashira del compuesto de fórmula (8) que tiene halógeno.
El áster de fórmula (1) en la cual Ri es un grupo alquinilo se puede preparar mediante la reacción de Sonogashira del áster de fórmula (12) que tiene halógeno. El áster de fórmula (1) en la cual Ri es un grupo alqulnllo, se puede utilizar para preparar el compuesto de fórmula (I) en la cual Ri es un grupo alquinilo por el mismo método como en el esquema A.
En general, la reacción de Sonogashira se lleva a cabo haciendo reaccionar haluro de arilo o haluro de heteroarilo con un agente de alquinilación (por ejemplo, trimetilsililacetileno) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina o carbonato de potasio), un catalizador de cobre (por ejemplo, yoduro de cobre(l)), y un catalizador de paladio (por ejemplo, bis(trifenilfosfina)paladio dicloruro) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano o tolueno) con calor.
imagen33
imagen34
(R1 =COOH)
imagen35
12
R1
R2
L
1
(R1=COOH)
Método (n)
El compuesto de fórmula (I) en la cual Ri es un grupo carboxilo se puede preparar mediante una reacción para la introducción de monóxido de carbono en el compuesto de fórmula (8) que tiene halógeno.
El áster de fórmula (1) en la cual Ri es un grupo carboxilo se puede preparar mediante una reacción para introducir el monóxido de carbono en el áster de fórmula (12) que tiene halógeno. El éster de fórmula (1) en la cual Ri es un grupo carboxilo se puede proteger en el grupo carboxilo (por ejemplo, fert-butil éster) y a continuación utilizar para preparar el compuesto de fórmula (I) en la cual Ri es un grupo carboxilo por el mismo método como en el esquema A.
En general, la introducción de monóxido de carbono se logra haciendo reaccionar haluro de arilo o haluro de heteroarilo en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina o carbonato de sodio), un catalizador de paladio (por ejemplo, acetato de paladio), y un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina) en un solvente (por ejemplo, dimetilsulfóxido o agua) bajo una atmósfera de monóxido de carbono. Alternativamente, la introducción se logra haciendo reaccionar haluro de arilo o haluro de heteroarilo con una base (por ejemplo, n-butil litio) en un solvente (por ejemplo, éter dietílico o tetrahidrofurano) a una temperatura baja (-80 a 0°C), y a continuación haciendo reaccionar monóxido de carbono con el mismo.
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Método (o)
El compuesto de fórmula (I) en la cual Ri es un grupo hidroxilo se puede preparar a través de la desalquilación del compuesto de fórmula (18) que tiene un grupo metoxi o grupo benciloxi.
En general, la desmetllaclón del grupo metoxi se logra haciendo reaccionar una mezcla de un compuesto metoxi y un solvente (por ejemplo, diclorometano) con un ácido de Lewis (por ejemplo, trifluoruro de boro o cloruro de aluminio). Alternativamente, la desmetilación se logra haciendo reaccionar el compuesto metoxi en presencia de clorhidrato de piridina con calentamiento.
En general, la desbencllaclón del grupo benciloxi se logra a través de una reacción en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladlo sobre carbono o hidróxido de paladio) en un solvente (por ejemplo, metanol) bajo una atmósfera de hidrógeno.
imagen38
Hetcíclico-B(OH^
Hetcíclico-B(OR36^
imagen39
(R1 =heterociclilo)
R2
imagen40
O" ^33
Hetcíclico-B(OHJ
Hetcíclico-B(OR36^
12
imagen41
1
(R1=heterociclilo)
Método (p)
El compuesto de fórmula (I) en la cual Ri es un heteroclclllo alifático se puede preparar mediante la reacción de acoplamiento de Suzuki del compuesto de fórmula (8) que tiene halógeno con ácido borónico heterociclilo alifático o éster del ácido borónico heterociclilo alifático.
El éster de fórmula (1) en la cual Ri es un heterociclilo alifático se puede preparar mediante la reacción de acoplamiento de Suzuki del éster de fórmula (12) que tiene halógeno con ácido borónico heterociclilo alifático o éster
55
del ácido borónico heterociclilo alifático. El áster resultante de fórmula (1) en la cual Ri es un heterociclilo allfátlco se puede utilizar para preparar el compuesto de fórmula (I) en la cual Ri es un heterociclilo alifático por el mismo método como en el esquema A.
En general, la reacción de acoplamiento de Suzuki de heterociclilo alifático se logra haciendo reaccionar haluro de 5 arilo o haluro de heteroarilo con ácido borónico heterociclilo alifático o áster del ácido borónico heterociclilo alifático en presencia de una base (por ejemplo, fosfato de potasio) y un catalizador de paladio (por ejemplo, tetrakistrifenilfosfina) en un solvente (por ejemplo, dioxano o agua) con calor.
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imagen43
(R1 =OC(0)R21)
Método (q)
10 El compuesto de fórmula (I) en la cual Ri es aciloxi (-OC(0)R2i) se puede preparar a través de acilación entre el compuesto de fórmula (6) en la cual Ri es un grupo hidroxl y haluro de acilo o anhídrido carboxílico.
En general, la acilación del grupo hidroxilo se logra haciendo reaccionar un compuesto hidroxi y haluro de acilo o ácido carboxílico anhidro en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) en un solvente (por ejemplo, dlclorometano o piridina).
15
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imagen45
(R1 =NR22C(0)R23)
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1
(R1 =NR22C(0)R23)
Método (r)
El compuesto de fórmula (I) que tiene carbamida (-NR22C(0)R23) como R-i se puede preparar por medio de acilación del compuesto de fórmula (19) que tiene un grupo amino (-NHR22).
20 El éster de fórmula (1) que tiene carbamida (-NR22C(0)R23) como R1 se puede preparar por medio de acilación del éster de fórmula (20) que tiene un grupo amino (-NHR22).
En general, la acllación de un grupo arrimo se logra haciendo reaccionar un compuesto de amina con haluro de acilo o anhídrido carboxílico en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) en un solvente (por ejemplo, diclorometano o piridina). Alternativamente, la acllación se logra haciendo reaccionar un compuesto de amina con ácido carboxílico en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) y un agente de condensación (por ejemplo, 5 diciciohexilcarbodlimida) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano o diclorometano).
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(R1=C(Q)R19)
Método (s)
El compuesto de fórmula (I) que tiene aldehido (C(O)Rig; Rig=H) o cetona (C(O)Rig; Rig es distinto de H) como Ri se puede preparar mediante una reacción para Introducir de una fuente de carbonllo en el compuesto de fórmula (8) 10 que tiene halógeno.
En general, en la síntesis de aldehido, la reacción para Introducir una fuente de carbonilo se logra mediante el calentamiento de un compuesto de halógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, acetato de paladio o tetrakis(trifenilfosfina) paladio), una base (por ejemplo, carbonato de sodio o trietilamina), y un agente de reducción (por ejemplo, trietilsilano) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano o N,N-d¡met¡lformam¡da), en una atmósfera 15 de monóxldo de carbono bajo presión ambiente o elevada. Mientras tanto, en la síntesis de la cetona, la reacción para Introducir una fuente de carbonllo, se logra utilizando aldehido, derivado de enol éter, derivado de hidrazona, o similares, en lugar de monóxldo de carbono, como una fuente de carbonilo.
Alternativamente, la reacción se logra mediante intercambio de halógeno/metal de un compuesto de halógeno utilizando una base (por ejemplo, íerí-butil litio), seguido por la reacción con una fuente de carbonilo (por ejemplo, 20 N,N-dimetllformamida, N,N-dimetilalquilamida, o éster del ácido carboxílico).
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Método (t)
El compuesto de fórmula (I) que tiene tioamida (-NR24C(S)R25) como Ri se puede preparar mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (21) que tiene amida (-NR24C(0)R25) con un agente de sulfuración (por ejemplo, reactivo 25 de Lawesson). Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) se puede preparar mediante una reacción entre el compuesto de fórmula (22) que tiene un grupo amino (NHR24) y éster del ácido tiocarboxílico.
En general, la tiocarbonllación se logra haciendo reaccionar, con calentamiento, un compuesto de carbamida con un agente de sulfuración (por ejemplo, reactivo de Lawesson) en un solvente (por ejemplo, tolueno).
La reacción entre el compuesto de fórmula (22) que tiene un grupo amino (NHR24) y éster del ácido tlocarboxíllco se logra haciendo reaccionar, con calentamiento, un compuesto de amina con éster del ácido tiocarboxílico en un 5 solvente (por ejemplo, metanol).
imagen50
Método (u)
El compuesto de fórmula (I) que tiene tloamlda (-C(S)NR26R27) como R-i se puede preparar mediante el tratamiento del compuesto de fórmula (23) que tiene amida (-C(0)NR26R27) con un agente de sulfuración (por ejemplo, reactivo 10 de Lawesson). Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) se puede preparar mediante una reacción entre un derivado de tioisoclanato y el compuesto de fórmula (8) que tiene halógeno.
En general, la tiocarbonllación se logra haciendo reaccionar, con calentamiento, un compuesto de carbamida con un agente de sulfuración (por ejemplo, reactivo de Lawesson) en un solvente (por ejemplo, tolueno).
En general, la reacción con un derivado de tioisocianato se lleva a cabo por el tratamiento de un compuesto de 15 halógeno con una base (por ejemplo, t-butil litio) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano o éter dietílico) a una temperatura baja (por ejemplo, -80 a 0°C), y a continuación la reacción con un derivado de tioisocianato.
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(R1=S02NR28R29)
Método (v)
El compuesto de fórmula (I) que tiene sulfonamida (-SO2NR28R29) como R1 se puede preparar por conversión del 20 compuesto de fórmula (24) que tiene ácido sulfónico en haluro de sulfonilo utilizando un agente de halogenaclón (por
ejemplo, cloruro de tionilo u oxicloruro de fósforo), seguido por la reacción con amina (NHR28R29) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) en un solvente (por ejemplo, dlclorometano o plrldlna).
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imagen54
(R1=OSOjR30)
5 Método (w)
El compuesto de fórmula (I) que tiene el éster del ácido sulfónico (-OSO2R30) como R1 se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (6) que tiene un grupo hidroxilo con haluro de sulfonilo (R30SO2X) o anhídrido de ácido sulfónico ((R3oS02)0) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, piridina, o hidruro de sodio) en un solvente (por ejemplo, diclorometano o dimetilformamida).
10
imagen55
Método (x)
El compuesto de fórmula (I) que tiene éster del ácido sulfónico (-SO3R31) como R1 se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (25) que tiene haluro de sulfonilo como R1 con alcohol (R31OH) en presencia de 15 una base (por ejemplo, trietilamina o 4-dimetilaminopiridina) en un solvente (por ejemplo, diclorometano o éter dietílico).
Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (24) que tiene ácido sulfónico como R1 con alcohol (R31OH) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina, 4- dlmetllamlnoplridlna, o hidruro de sodio) o un catalizador (por ejemplo, cloruro de cobalto), en un solvente (por 20 ejemplo, dlclorometano o éter dietílico). Alternativamente, el compuesto de fórmula (I) se puede preparar haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula (24) que tiene ácido sulfónlco como Ri con un compuesto de halógeno (R31X) en un solvente (por ejemplo, acetonitrilo).
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5 Método (y)
El compuesto de fórmula (I) que tiene un grupo trialquilsililo (-Si(R32)3) como R1 se puede preparar por medio de tratamiento del compuesto de fórmula (8) que tiene halógeno con una base (por ejemplo, n-butllo litio) en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano) a una temperatura baja (-80 a 0°C), seguido por el tratamiento con haluro de trlalqullo
(XSi(R32)3).
10
R1—A
R2
O R33
1
(A = indol)
El éster de fórmula (1) que tiene indol como anillo A está disponible comercialmente, o se puede preparar por medio de métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, los métodos (1) a (3) descritos a continuación.
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Método (1)
15 El indol de fórmula (27) que tiene un grupo alcoxlcarbonllo (C(0)0R33> se puede preparar por medio de alcoxicarbonilación del compuesto indol de fórmula (26) que es protegido por un grupo alquilsulfonllo o aril sulfonilo.
En general, la alcoxicarbonilación se logra haciendo reaccionar una base (por ejemplo, litio diisopropilamida) con el compuesto Indol de fórmula (26) que es protegido por un grupo alquilsulfonilo o aril sulfonilo, en un solvente (por
ejemplo, tetrahidrofurano), y a continuación haciendo reaccionar este con una fuente de carbonilo (por ejemplo, cloroformiato de etilo).
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Método (2)
5 El indol de fórmula (29) que tiene un grupo alcoxicarbonilo (C(0)0R33) se puede preparar de la siguiente manera: el éster de piruvato se hace reaccionar con el derivado de hidrazina de fórmula (28) en un solvente (por ejemplo, metanol o etanol) bajo una condición áclda (por ejemplo, en ácido clorhídrico o ácido acético) para producir un derivado de hidrazona; y este derivado de hidrazona se hace reaccionar en un solvente (por ejemplo, etanol, diclorometano, o tolueno) bajo una condición ácida (por ejemplo, en ácido clorhídrico o ácido metanosulfónico).
10
imagen60
Método (3)
El Indol de fórmula (29) que tiene un grupo alcoxicarbonilo (C(0)0R33) se puede preparar por calentamiento del derivado o-etinil anilina de fórmula (30) en presencia de un catalizador (por ejemplo, acetato de cobre) en un 15 solvente (por ejemplo, dlcloroetano) como se describe en Hiroya, K. et al. (J. Org. Chem., 69, 1126, (2004)) o Hlroya, K. et al. (Tetrahedron Letters, 43, 1277, (2002)).
R1
A
R2
O
OR
33
1
(A=azaindol)
El éster de fórmula (1) que tiene azaindol como anillo A está disponible comercialmente, o se puede preparar por medio de métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante los métodos (4) a (7) descritos a 20 continuación.
-X
imagen61
I N
imagen62
O
OR
33
32
Método (4)
El azaindol de fórmula de (32) que tiene un grupo alcoxlcarbonilo (C(0)OR33) se puede preparar de la siguiente manera: el áster de piruvato se hace reaccionar con la aminohalopiridina de fórmula (31) en un solvente (por 5 ejemplo, piridina) como se describe en Lachance, N. et al., Síntesis, 15, 2571, (2005); y la enamina resultante se calienta en presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, tetrakis(trifenilfosfina)paladio) y una base (por ejemplo, diciclohexilmetilamina).
imagen63
Método (5)
10 El azaindol de fórmula (32) que tiene un grupo alcoxicarbonilo (C(0)0R33) se puede preparar como se describe en Romanelli, M. N. et al., Arkivoc, 286, (2004) por síntesis del intermedio de fórmula (34) haciendo reaccionar éster del ácido oxálico con la metilnitropiridina de fórmula (33) en presencia de una base (etóxido de sodio o semejantes) en un solvente (por ejemplo, etanol); seguido por la reducción catalítica bajo una atmósfera de hidrógeno.
15
imagen64
imagen65
I N
O
OR
íí
35
32
Método (6)
El azaindol de fórmula (32) que tiene un grupo alcoxicarbonilo (C(0)0R33) se puede preparar por medio de la descomposición térmica del éster del ácido 2-azido-3-piridina acrílico de fórmula (35) en un solvente (por ejemplo, mesitileno) mediante calentamiento como se describe en Roy, P. J. et al., Síntesis, 16, 2751, (2005).
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Método (7)
El azaindol de fórmula (37) que tiene un grupo alcoxlcarbonilo (C(0)0R33) se puede preparar por medio de alcoxlcarbonilación del compuesto azaindol de fórmula (36) que es protegido por un grupo alquilsulfonllo o grupo 5 arllsulfonllo.
En general, la alcoxlcarbonilación del azaindol en la posición 2 se logra de la siguiente manera: una base (por ejemplo, diisopropilamida de litio) se hace reaccionar con el compuesto azaindol de fórmula (36) que está protegido por un grupo alquilsulfonilo o grupo arilsulfonilo, en un solvente (por ejemplo, tetrahidrofurano); y a continuación este se hace reaccionar con una fuente de carbonilo (por ejemplo, cloroformiato de etilo).
10
Pro
i
imagen67
38
imagen68
imagen69
1
(A=pirrol)
El éster de fórmula (1) en la cual A es un anillo pirrol, y ya sea uno o ambos de Ri y R2 son grupo(s) arilo o heteroarilo, se puede preparar mediante la reacción de acoplamiento de Suzuki entre el monobromopirrol de fórmula (38) o dibromopirrol de fórmula (39), y ácido arilborónico, ácido heteroaril borónico, éster del ácido arilborónico, o éster del ácido heteroaril borónico.
imagen70
N
y1—R3
5
El bencimidazolil-5-hidrazina de fórmula (5) está disponible comercialmente, o se puede preparar por medio de métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante los métodos (8) a (11) descritos a continuación.
5
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R4 H 5
R4
imagen74
imagen75
44
imagen76
imagen77
np
imagen78
H
Pro
46
Pro
47
44
48
La bencimidazolil-5-hidrazma de fórmula (5) se puede preparar por medio de métodos bien conocidos en la técnica.
El 5-nitrobencimidazol de fórmula (41) se prepara haciendo reaccionar la 4-nitro-1,2-fenilendiamina de fórmula (40) con ácido carboxílico (R3COOH), aldehido (R3CHO), triéster del ácido ortocarboxílico (RsC(OR)3), o haluro de acilo (R3COX) bajo una condición ácida (por ejemplo, en ácido clorhídrico o ácido sulfúrico), o en presencia de ácido de Lewis (por ejemplo, complejo trifluoruro de boro/éter dietílico o dicloro-oxo-zirconio (IV)), en un solvente (por ejemplo, metanol o xileno).
El derivado de anilina de fórmula (42) se prepara por reducción catalítica del compuesto preparado de fórmula (41) bajo una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, paladio sobre carbono o hidróxido de paladio) en un solvente (por ejemplo, metanol o etanol).
La 5-bezim¡dazol¡l-5-h¡drazina de fórmula (5) se prepara por la posterior diazotización bajo una condición ácida (por ejemplo, en ácido clorhídrico) y la reducción utilizando cloruro de estaño (II) o semejantes (por ejemplo, cloruro de estaño (II)). Mientras tanto, el 5-nltrobencimidazol de fórmula (41) también se puede preparar por nitración del bencimidazol de fórmula (43).
Los grupos funcionales se pueden modificar, por ejemplo, por métodos descritos en "Smith and March, March’s Advanced Organic Chemlstry (Flfth ed., John Wiley & Sons, 2001)" o "Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformatlons (VCH Publlshers, Inc., 1989)". Los compuestos utilizados como un material para la producción pueden ser los disponibles comerclalmente, o según sea necesario, pueden ser producidos por métodos convencionales.
Alternativamente, el compuesto de fórmula (46) se preparó mediante la introducción de un grupo protector en la unidad estructural bencimidazol de la 5-halobencimidazol de fórmula (44) en el sistema de reacción. El grupo protector utilizado es preferiblemente un grupo que se puede quitar fácilmente y de forma selectiva para la desprotección en las etapas posteriores. Los métodos de selección de grupos protectores y de desprotección se describen, por ejemplo, en Greene and Wuts, Protective Groups ¡n Organic Synthesis (thlrd ed., John Wiley & Sons, 1999). Los métodos se utilizan apropiadamente dependiendo de las condiciones de reacción. Por ejemplo, un grupo dlmetoxlmetllo, grupo trlmetllsllllo, grupo p-metoxibencllo, grupo tetrahidropiranilo, grupo formulo, grupo bencenosulfonllo o semejantes se pueden introducir como un grupo protector en condiciones ácldas o básicas. Cuando se Introduce un grupo protector, se utilizan preferiblemente los ácidos en un Intervalo de aproximadamente 1% a aproximadamente 1 equivalente.
Los ácidos incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico; ácido sulfúrico o ácidos sulfónicos tales como ácido toluenosulfónico; ácidos carboxílicos tales como ácido acético, ácido propiónico y ácido benzoico; sales de ácidos fuertes tales como toluenosulfonato de piridinio; y sustancias que generan ácido clorhídrico en el sistema de reacción, tales como cloruro de trlmetilsililo. Además de los ácidos de Brónsted anteriores, ácidos de Lewis tales
Método (8)
(Método 9)
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
como haluros de metales, incluyendo cloruro de zinc, cloruro de magnesio, y cloruro de litio también se utilizan eficazmente en la reacción para introducir grupos protectores. Cuando se introduce un grupo protector, las bases se usan preferiblemente a un equivalente o más; o en algunos casos, en una cantidad en exceso tal como aproximadamente tres equivalentes. Las bases utilizadas preferiblemente incluyen hidruros metálicos tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; carbonatas de metales tales como carbonato de potasio y carbonato de cesio; y alcoholatos de metales tales como t-butóxido de potasio y t-butóxido de sodio.
A continuación, se adicionó una base para la reacción de intercambio de halógeno/metal para producir un intermedio en el que el grupo halógeno de fórmula (46) se sustituye con un metal. Alquil-litio o un haluro de alquil-magnesio se utiliza preferiblemente como la base. Las bases más preferidas incluyen haluros de alquilmagnesio inferior tales como cloruro de isopropilmagnesio, bromuro de isopropilmagnesio, cloruro de sec-butilmagnesio, y cloruro de ciclohexilmagnesio. Los solventes que aseguren la estabilidad de los reactivos de metal en el sistema de reacción se utilizan preferiblemente en la reacción de intercambio halógeno/metal. Los solventes incluyen, por ejemplo, solventes de éter tales como éter dietílico, dimetoxietano y tetrahidrofurano. Se prefiere una temperatura de reacción que asegura la estabilidad de los reactivos de metal en el sistema de reacción. Teniendo en cuenta las reacciones conocidas de intercambio halógeno/metal descritas en documentos, la temperatura preferida varía de aproximadamente -80 °C a la temperatura ambiente, más preferiblemente desde aproximadamente -78 °C a 15 °C. Las bases utilizadas en este documento son las soluciones disponibles comercialmente, o preparadas utilizando haluros de alquilo y litio metálico o de magnesio metálico. Un intermedio resultante de la sustitución del grupo halógeno de fórmula (46) con un metal se trata con un derivado de ácido azodicarboxílico (por ejemplo, diferí- butil éster del ácido azodicarboxílico o dietil éster del ácido azodicarboxílico) para obtener el compuesto de fórmula (47). Entonces, el grupo protector bencimidazol se retira para la desprotección para proporcionar la hidrazina protegida de fórmula (45). La hidrazina protegida de fórmula (45) se puede purificar y aislar de la solución de reacción como una forma libre o una sal con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados incluyen no sólo los ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido sulfúrico, sino también los ácidos que son eficaces en la cristalización y purificación. Los ácidos incluyen, por ejemplo, ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico y ácido toluenosulfónico, y ácidos carboxílicos tales como ácido acético, ácido benzoico, ácido málico, ácido maleico, y ácido fumárico. Finalmente, el grupo protector hidrazina se retira para la desprotección para proporcionar la bencimidazolilo hidrazina de fórmula (5). La desprotección se puede llevar a cabo en condiciones ácidas o básicas conocidas descritas en los documentos. Los ácidos utilizados en la desprotección incluyen no sólo ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido sulfúrico, pero también ácidos fuertes que incluyen ácidos carboxílicos tales como ácido trifluoroacético y ácido pentafluoropropiónico, y ácidos sulfónicos tales como ácido metanosulfónico y ácido toluenosulfónico. Según sea necesario, la solución de reacción se puede diluir con un solvente apropiado, y la desprotección se puede llevar a cabo. Los solventes preferiblemente utilizados en este documento incluyen solventes de amida tales como DMF, DMA, y NMP. La benzoimidazolilo hidrazina de fórmula (5) de interés se puede producir mediante tratamiento en dicho solvente a una temperatura que varía desde aproximadamente temperatura enfriada con hielo hasta el punto de ebullición del solvente. Mientras tanto, las bases usadas adecuadamente en la desprotección incluyen hidróxidos de metales de alquilo tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, carbonatas de metal de alquilo tales como carbonato de sodio y carbonato de potasio. La hidrazina benzoimidazolilo de fórmula (5) de interés se puede producir mediante el tratamiento en presencia de dicha base en alcohol tal como metanol o etanol a una temperatura que oscila desde aproximadamente la temperatura enfriada con hielo hasta el punto de ebullición del solvente.
(Método 10)
Alternativamente, la unidad estructural de bencimidazol del 5-halobencimidazol de fórmula (44) se protege con un grupo protector descrito anteriormente en el sistema de reacción para proporcionar el compuesto de fórmula (46). A continuación, este se calienta en presencia de un derivado de hidrazina (por ejemplo, di-ferí-butiloxicarbonil hidrazina), una base (por ejemplo, carbonato de cesio o carbonato de potasio), un catalizador de metal de transición (por ejemplo, acetato de paladio, yoduro de cobre, o bromuro de cobre), un ligando (por ejemplo, trifenilfosfina, N, N- dimetil glicina, o N, N'-dimetil etilendiamina), en un solvente (por ejemplo, N, N-dimetilacetamida). De este modo, se obtiene el compuesto de fórmula (47). A continuación, el grupo protector bencimidazol se retira para la desprotección para proporcionar la hidrazina protegida de fórmula (45). Finalmente, el grupo protector de hidrazina se retira para la desprotección por el método como se describió anteriormente para proporcionar la bencimidazolil hidrazina de fórmula (5).
Método (11)
Alternativamente, el derivado de ácido borónico de fórmula (48) y un derivado de hidrazina (por ejemplo, di-ferí- butiloxicarbonil hidrazina o di-ferí-butil éster del ácido azodicarboxílico) se agita en presencia de una base (por ejemplo, tetrametil etilendiamina), un catalizador de cobre (por ejemplo, yoduro de cobre, fluoruro de cobre, o acetato de cobre) en un solvente (por ejemplo, metanol, tetrahidrofurano, o 1,2-dimetoxietano) bajo una atmósfera de nitrógeno o en el aire, a una temperatura comprendida desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta el punto de ebullición del solvente. De este modo, se obtiene la hidrazina protegida de fórmula (45). Finalmente, el
grupo protector hidrazina se retira para la desprotección por el método como se describió anteriormente para proporcionar la bencimidazolil hidrazina de fórmula (5).
Ejemplos
La presente invención se describe más específicamente a continuación con referencia a los Ejemplos y ejemplos de 5 prueba, pero no se debe interpretar como limitada a los mismos. Todos los materiales iniciales y reactivos se obtuvieron a partir de proveedores comerciales o se sintetizaron por métodos conocidos. Por lo general, Los espectros 1H-RMN se obtuvieron mediante la medición, con o sin Me4Si como una referencia interna, utilizando EX270 (JEOL), Mercury300 (Varian), ECP-400 (JEOL), o 400-MR (Varían) (s = singlete; d = doblete; t = triplete; brs = singlete amplio; m= múltiple). Las mediciones de espectrometría de masas se llevaron a cabo utilizando el 10 espectrómetro de masas LCQ Clásica (Thermo Electron), ZQ2000 (Waters), o ZMD4000 (Waters). Se generaron microondas utilizando Initiator™ (Biotage).
[Ejemplo 1: Síntesis de [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(1H-indol-2-il)-metanona]
imagen79
/ NH,
L N
N
I
N
N
H
Una solución acuosa (1.67 mi) de hidróxido de sodio 4 M se adicionó a una solución en etanol (17 mi) de [5-am¡no-1- 15 (2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(1-bencenosulfonil-1H-indol-2-il) metanona (87 mg). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente, durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua. El sólido resultante se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se secó para dar la [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5- ¡l)-1H-p¡razol-4-M]-(1H-¡ndol-2-¡l) metanona (40 mg, 63%).
1H-RMN (DMSO-De) 8: 12.47 (1H, s), 11.70 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66-7.55 (2H, m), 7.50- 20 7.45 (2H, m), 7.31-7.23 (2H, m), 7.10-7.06 (1H, m), 7.01 (2H, brs), 2.53 (3H, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 357
[(M+H)+]
[Ejemplo 1A]
Síntesis de [5-amino-1-(2-met¡l-3H-bencimidazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-(1H-indol-2-il)-metanona L-malato
imagen80
25 Cantidades predeterminadas de ácido L-málico (68 g, 0.507 mol) y [5-amino-1-(2-metil-3H-bencimidazol-5-il)- IHpirazol- 4-¡l]-(1H-indol-2-il)-metanona hidrato (190 g, 0.507 mol) se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (0.418 I, 2.2 v/peso) y acetona (0.418 I, 2.2 v/peso). A continuación, la solución resultante se filtró utilizando un Kiriyama rohto (filtro de papel No. 4), y se colocó en un matraz de separación de 10-L con una chaqueta. La solución de reacción se calentó a 50°C para disolución.
30 Una cantidad predeterminada del ácido L-málico (544.4 g, 4.06 mol) se disolvió en acetona (1.25 I, 6.6 v/peso) y ácido acético (0.418 I, 2.2 v/peso). A continuación, la solución resultante se filtró utilizando un Kiriyama rohto (filtro de papel No. 4), y se colocó en un matraz de separación de 10-L con una chaqueta mientras se mantenía la temperatura interior a 45°C o más. El cristal de siembra (0.95 g, 0.5%) se suspendió en acetona (7.5 mi), y a continuación este se colocó en un matraz de separación de 10-L con una chaqueta.
Después de siete horas, la suspensión se enfrió a 25°C. Los cristales se recolectaron por filtración utilizando un Kiriyama rohto, y se lavó dos veces con acetona (0.85 I, 5 v/peso). El polvo húmedo resultante se colocó en un matraz de separación de 10-L con una chaqueta.
Se adicionó acetona (2.85 I, 15 v/peso) en el matraz, y la suspensión se agitó por tres horas a 50°C. Los cristales 5 resultantes se recolectaron por filtración utilizando un Kiriyama rohto, y se lavaron dos veces con acetona (0.85 I, 5 v/peso).
El polvo húmedo resultante se secó, durante tres horas bajo presión reducida a una temperatura externa de 40°C para proveer
[5-amino-1-(2-metil-3H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(1H-indol-2-il)-metanona L-malato (556.9 g, 73%).
10 1H-RMN (DMSO-D6) 6: 11.69 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.25-7.00 (10H, m), 4.25-4.22 (1H, m), 3.33 (2H, brs), 2.69-2.32 (9H, m)
FAB modo positivo m/z 157.1, 232.1, 289.2, 357.2 [(M+H)+]
[Ejemplo 1B]
Síntesis de [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(1H-indol-2-il)-metanona clorhidrato
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La [5-amlno-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-(1H-indol-2-il)-metanona (194 mg) se disolvió en dimetilformamida (1.94 mi). Una solución acuosa de ácido clorhídrico 2 M (300 mi) se disolvió en cinco porciones y se adicionó gota a gota por separado a esta a 25°C. El 2-Propanol (4 mi) se disolvió en tres porciones y se adicionó por separado a la solución de reacción a intervalos de cinco minutos. El precipitado resultante se recolectó por 20 filtración, y se lavó con 2-propanol (1 mi). A continuación, el polvo se secó bajo presión reducida a 40°C. Esto produjo un polvo opalescente (188 mg, 88%).
11.72 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.71 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.68 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.51 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.23 (3H, s), 7.09 (1H, t, J = 7.6 Hz), 2.82 (3H,
s).
25 ESI (LC-MS modo positivo) m/z 357 [(M+H)+]
[Ejemplo 1C]
Síntesis de [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(1H-¡ndol-2-¡l)-metanona 1-metanosulfonato monohldrato
imagen82
4I
O
Una solución acuosa (64.9 mi) de ácido metanosulfónico 2 M se adicionó a una solución en dimetilformamida (420 mi) de [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(1H-indol-2-il)-metanona (42 g). Esta se agitó a temperatura ambiente, durante 20 minutos. A continuación, se adicionó metil-t-butil éter (105 mi) a la solución de reacción. Se adicionaron a esta 3.0 mg de un cristal de siembra, y esta se agitó a temperatura ambiente. Después 5 de la confirmación de la precipitación del cristal, se disolvió metil-t-butil éter (105 mi) en cuatro porciones y se adicionó por separado a la solución de reacción a intervalos de 15 minutos. La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 1.5 horas. Los cristales resultantes se recolectaron por filtración utilizando un Kiriyama rohto. El sólido recolectado por filtración se lavó tres veces con metil-t-butil éter (210 mi), y se secó para proveer [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(1H-indol-2-il)-metanona 1- metanosulfonato 10 monohidrato (42.68 g, 84%).
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 11.70 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74-7.68 (2H, m), 7.51-7.46 (2H, m), 7.29-7.18 (3H, m), 7.11-7.06 (1H, m), 2.84 (3H, s), 2.37 (3H, s)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 357 [(M+H)+]
Los compuestos de los Ejemplos 2 a 35 enumerados en la Tabla 1, se sintetizaron mediante el mismo método como 15 en el Ejemplo 1.
Tabla 1
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
2
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol -5-il)- IHpirazol- 4-¡l]-(6- pirrolidin-1 -ilmetil-1 H-indol- 2-¡l)-metanona 440 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1.0H, d, J = 3.9 Hz), 11.62 (1 .OH, s), 8.30 (1 .OH, d, J=4.9 Hz), 7.61 (3.0H, m), 7.41 (2.OH, m), 7.29 (1.0H, t, J = 7.3 Hz), 7.10-6.90 (3.OH, m), 3.66 (2.0H, s), 2.54 (3H, s), 2.48-2.42 (2.0H, m), 1.71 (4.0H, m).
3
^CTO^Cysc [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[6-(4- hidroxi-piperidin-1 -ilmetil) - 1 H-indol-2-ilj-metanona 470 1H-RMN (CD30D) 8: 8.27 (1.0H, s), 7.70-7.60 (3.OH, m), 7.44 (1.0H, s), 7.40-7.30 (2.OH, m), 7.11 (1.0H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 3.64 (3.OH, m), 2.90- 2.80 (2H, m), 2.61 (3.0H, s), 2.30-2.20 (2.OH, m), 1.90-1.80 (2.0H, m), 1.65- 1.50 (2.OH, m).
4
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] (1 Hpirrolo[3,2-c]piridin-2- il)-metanona 358 1H-RMN (CD30D) 8: 9.02-8.98 (1H, m), 8.31 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.70-7.65 (2H, m), 7.59-7.56 (1H, m), 7.51 (1H, d. J = 5.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz), 2.62 (3H, s).
5
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -(6- piperazin-1 -il metil-1 H- indol-2-il)-metanona 455 1H-RMN (CD30D) 8: 8.27 (1 .OH, s), 7.74-7.68 (3.OH, m), 7.48-7.20 (20H, m), 7.36 (1 .OH, d, J = 1.0 Hz), 7.13 (1 OH, m), 3.74 (2.0H, m), 3.25-3.20 (4.OH, m), 2.77-2.70 (4.0H, m), 2.66 (3.OH, s),
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto miz 1H-RMN
6
f'y-cV'r‘—P nii. i.-.- [5-am¡no-1-(2-met¡l- 1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)- 1 Hpirazol-4-il] -[6-(2- morfoli n-4-il-etoxi)-1 H- ¡ndol-2-¡l]-metanona 486 1H-RMN (DMSO-D6) 5: 12.45 (1 OH, br s), 11.50 (1 .OH, br s), 8.27 (1 OH, s), 7.60-7.55 (3.OH, m), 7.40 (1 .OH, br s), 7.32-7.28 (1 .OH, m), 6.93 (3.0H, br s), 6.75 (1 .OH, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 4.11 (2.OH, t, J = 5.9 Hz), 3.60 (4.0H, t, J = 4.6 Hz), 3.34-3.28 (4.0H, m), 2.73 (2.OH, t, J = 5.9 Hz), 2.53 (3.0H, s)-
7
ít-h&s [5-am¡no-1-(2-met¡l- 1H-benc¡m¡dazol- 5-¡l)- 1 Hpirazol-4-il] -[6- (tetrahidro-pi ran-4- ilox¡)-1 H-indol-2-il]- metanona 457 1H-RMN (DMSO-d6) 8: 12.46 (1 .OH, br s), 11.44 (1 .OH, br s), 8.27 (1 OH, s), 7.61-7.57 (3.OH, m), 7.39 (1 .OH, br s), 7.29 (1.0H, d, J = 8.3 Hz), 6.98- 6.95 (3.OH, m), 6.79 (1 .OH, d, J = 8.8 Hz), 4.59-4.53 (1 .OH, m), 3.90-3.85 (2.OH, m), 3.53-3.43 (2.0H, m), 2.53 (3.OH, s), 2.02-1.99 (2.0H, m), 1.68- 1.59 (2.OH, m).
8
^ n * ° H [5-amino-1-(2-met¡l- 1H-benc¡m¡dazol- 5-¡l)- IHpirazol- 4-il] -(4- cloro-1 H-indol- 2-il)- metanona 391, 393 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.49 (1H, s), 12.10 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 4.9, 3.3 H), 7.58 (1H, J = 4.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32-7.31 (3H, m), 7.26 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.19 (1H, s), 7.16 (1H, s), 2.54 (3H, s).
9 10 11 12
H [5-am¡no-1-(2-metil- 1H-benc¡m¡dazol- 5-il)- 1 Hpirazol- 4-il] -(5- bromo-1 H-indol- 2-il)- metanona 435, 437 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.48 (1H, s), 11.93 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.63-7.59 (2H, m), 7.47-7.44 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.04 (2H, s), 2.54 (3H, s).
víXJv
[5-am¡no-1-(2-metil- 1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)- 1 Hpirazol-4-il] -(4- yodo-1 H-¡ ndol-2-il)- metanona 483 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.23 (1 OH, s), 8.22 (1 .OH, s), 7.64-7.67 (2.0H, m), 7.54-7.48 (2.OH, m), 7.29 (1 .OH, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.10-6.95 (3.0H, m), 3.16 (2H, s), 2.53 (3H, s)
í%¡r
2-[5-amino-1-(2-metil- 1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)- 1 Hpirazol-4-carbonil]- 1 H-indol-5-carbonitrilo 382 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1 OH, s), 12.26 (1 .OH, s), 8.30-8.23 (2.0H, m), 7.60 (5.OH, m), 7.28 (1 .OH, d, J = 8.4 Hz), 7.05 (2.OH, m), 2.52 (3.0H, s)-
[5-amlno-1-(2-metil- 1H-bendm¡dazol- 5-11)- 1 Hpirazol-4-il] -(6- bromo-5-fluoro-1H- ¡ndol-2-ll)-metanona 453,455 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.16 (1.0H, s), 8.28 (1.0H, s), 7.73 (1.0H, m), 7.63-7.60 (3H. m), 7.44 (1.0H, s), 7.27 (1.0H, m), 7.05 (2.OH, br s), 2.53 (3H, s)-
13
imagen83
[5-amlno-1-(2-metll-1 H- bendmldazol-5-ll)-
1 Hplrazol-4-ll] -(5-etinil- 1 H-indol-2-il)-metanona
381
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.45 (1.0H, s), 11.91 (1.0H, s), 8.29 (1.1H, s), 7.85 (1.0H, s), 7.61 (2.OH, m), 7.48 (2.0H, m), 7.34-7.28 (2.0H, m), 7.01-6.90 (2H, m), 3.99 (1.0H, s), 2.54 (3.0H, s).
14
imagen84
[5-amino-1-(2-metil-1 H- benclmldazol- 5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[6-(2-
fluorofenll)-1 H-indol-2- ¡Ij-metanona
451
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8.35 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.63-7.68 (6H, m), 7.62 (1H, s), 7.42-7.26 (3H, m), 7.05 (2H, br s), 2.54 (3H, s).
imagen85
imagen86
[5-amino-1-(2-metll-1 H- bencimidazol- 5-II)- 1 Hplrazol-4-ll] -[6-(3-
fluorofenil)-1 H-lndol-2- ilj-metanona
451
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.48 (1H, s), 11.86 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (2H, br s), 7.65-7.42 (25H, m), 7.30 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.02 (2H, br s), 2.54 (3H, s).
16
[5-amlno-1-(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[6-(4-
fluorofen¡l)-1 H-indol-2- ¡ll-metanona
451
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.50 (1H, s), 11.82 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7-81-7.65 (5H, m), 7.50 (1H, br s), 7.43-7.27 (5H, m), 7.03 (2H, brs), 2.54 (3H, s).
17
18
i-i
O
r;
imagen87
[5-amino-1-(2-met¡l-1 H- bendmidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il -[6-(2- clorofenil)-1 H-indol-2-il]- 46g’ metanona
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.49 (1H, s), 11.84 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.66 (1H, t, J = 4.2 Hz), 7.59-7.57 (3H, m), 7.53-7.50 (2H, brs), 7.49-7.39 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.04 (2H, d, J = 14.5 Hz), 2.54 (3H, s).
imagen88
[5-am¡no-1-(1-metil-1H- bendmidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[6-(3- clorofenil)-1 H-indol-2-il]- 467, metanona 469
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.49 (1H, s), 11.86 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.12 (3H, m), 7.68-7.66 (3H, m), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 8.6, 4.1, 1.8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 14.0 Hz), 2.54 (3H, s).
imagen89
imagen90
[5-amino-1-(2-met¡l-1 H- bendmidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[6-(4- clorofenil)-1 H-indol-2-il]- 467, metanona 469
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.49 (1H, s), 11.85 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.79 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.75-7.71 (2H, m), 7.72-7.68 (1H, m), 7.64-7.60 (1H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.41 (1H, dd, J=8.4, 1.6 Hz), 7.30 (1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 7.05 (2H, br s), 2.54 (3H.
s).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
20
H [5-amino-1-(2-met¡l-1H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[6-(2- trifluorometil-fenil)-1 H- ¡ndol-2-¡l]-metanona 501 1H-RMN (CD30D) 8: 8.32 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.68- 7.52 (5H, m), 7.42 (1H, dt, 3 = 13.3, 5.4 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.7 Hz), 2.65 (3H, s).
21
[5-amino-1-(2-met¡l-1H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpi razol-4-il] -[6-(3- trifluorometil-fenil)-1 H- ¡ndol-2-¡l]-metanona 501 1H-RMN (CD30D) 8: 8.29 (11H, s), 7.94 (2H, br s), 7.83 (1H, dd, J = 8.4, 0.7 Hz), 7.76-7.75 (1H, m), 7.67 (1H, brs), 7.65-7.62 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.40-7.39 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.0 Hz), 2.61 (3H, s),
22
’*lCScri-L^ s^-Oír H [5-amino-1-(2-met¡l-1H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[6-(4- trifluorometil-fenil)-1 H- ¡ndol-2-¡l]-metanona 501 1H-RMN (CD30D) 8: 8.31 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.3, 0.7 Hz), 7.81-7.80 (1H, m), 7.75 (2H. d, J = 8.1 Hz), 7.69- 7.65 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 0.8 Hz), 7.39 (2H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 2.62 (3H, s).
23
- [5-am¡ no-1 -(2-metil-1 H- benclmldazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -(4- bromo-1 H-indol-2-il)- metanona 435,437 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 13.0-11.5 (1H, s), 11.2-10.5 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.60 (2H, t, J = 4.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.29-7.25 (2H, m), 7.14 (2H, t, J = 9.1 Hz), 3.17 (2H, s), 2.53 (3H, s).
24
<XOHr- vtO^' [5-amino-1-(2-metil-1H- bendmidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[6-(3- fluoropiridin-2-¡l)-1H- ¡ndol -2-il]-metanona 452 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.49 (1H, s), 11.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.57 (1H, td, J = 3.0, 1.5 Hz), 8.36 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.87-7.81 (2H, m), 7.73 (1H, dt, J =8.6, 1.6 Hz), 7.64- 7.62 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.49-7.45 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 1.9 Hz), 7.06 (2H, s), 2.54 (3H, s).
25
[5-amino-1-(2-met¡l-1H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -(6-metil- 1 H-¡ndol-2-¡l)-metanona 371 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.44 (1.0H, d, J = 3.7 Hz), 11.63 (1.0H, d, J = 1.6 Hz), 8.28 (1.0H, d, J = 4.7 Hz), 7.67-7.62 (1.0H, m), 7.59-7.54 (2.OH, m), 7.39 (1.1H, s), 7.32-7.24 (2.OH, m), 7.03-6.84 (3.0H, m), 2.53 (3.OH, s), 2.41 (3.OH, s).
26
* <s*o^- [5-ami no-1 -(2-met¡l-1 H- bencimidazol-5-il)- IHpirazol- 4-¡l] -[5-(4,4- difluoro-piperidina-1- carbonil)-1 H-indol-2-il]- metanona 504 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.42 (1.0H, s), 11.88 (1.0H, s), 8.28 (1.0H, s), 7.80 (1.0H, d, J = 1.2 Hz), 7.65-7.45 (4.OH, m), 7.32 (1.0H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.26 (1.0H, m), 7.05-6.90 (2.OH, m), 3.70-3.55 (4.OH, m), 2.51 (3H, s), 2.10-1.95 (4.OH, m).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
27
■f. [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[5-(3,3- difluoro-pi peridi na-1- carbonil)-1 H-indol-2-il]- metanona 504 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.42 (1.0H, s), 11.90 (1.0H, s), 8.28 (1.0H, s), 7.74 (1..0H, d, J = 0.8 Hz), 7.65-7.45 (4.0H, m), 7.30-7.23 (2.0H, m), 6.99 (2.0H, m), 3.84 (2.0H, m), 3.51 (2.0H, m), 2.51 (3.0H, s), 2.20-2.00 (2.0, m), 1.74-1.60 (2.0H, s).
28
H ■ . a i*, (2,2,2-trifluoroetil)-amida del ácido 2-[5-amino-1- (2-metil-1H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol- 4-carbonil]-1H- indol-5-carboxílico 482 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.43 (1.0H, s), 11.96 (1.0H, s), 8.98 (1.0H, d, J = 6.5 Hz), 8.31 (2.0H, m), 7.79 (1.0H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 7.70-7.50 (4.0H, m), 7.28 (1.0H, m), 7.05-6.90 (2.0H, m), 4.154.00 (2.0H, m), 2.52 (3.0H, s).
29
v-vy Ih [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -[6-(5- trifluorometil-piridin-2-il)- 1 H-indol-2-il]-metanona 502 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.49 (1H, s), 12.02 (1H, d, J = 1.6 Hz), 9.06 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.35 (2H, s), 8.28 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.64-7.62 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.07 (2H, s), 2.54 (3H, s).
30
‘11 -n^iT1 pS?: Ó*’ -■ [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[6-(6- trifluorometil-piridin-2-il)- 1 H-indol-2-il]-metanona 502 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.48 (1H, s). 11.94 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.34-8.31 (3H, m), 8.16 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.887.84 (3H, m), 7.65-7.58 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.31-7.30 (1H, m), 7.06 (2H, d, J = 22.0 Hz), 2.64 (3H, s).
31
i N ^ >- *■ [5-amino-1-(2-metil-1 H)- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol-4-il] -[6-(5-cloro- piridin-2-il)-1 H-indol-2-il]- metanona 468, 470 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.48 (1H, s), 11.95 (1H, s), 8.72 (1H, dd, J = 2.2, 1.1 Hz), 8.34 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.047.99 (2H, m), 7.82-7.80 (2H,m), 7.63 (2H, s), 7.51 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.05 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.54 (3H, s).
32
¿Va* 1 1 J—í w [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[6-(4- metilpiridin-1-il)-1H-indol -2-il] metanona 448 1H-RMN (CD3OD) 8: 8.46 (1H, dd, J = 5.2, 0.4 Hz), 8.31 (1H, s), 8.05-8.04 (1H, m), 7.93 (1H, dd, J=8.0,1.7 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.4, 0.1 Hz), 7.77-7.76 (1H, m), 7.69-7.67 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.22-7.13 (1H, m), 2.62 (3H, s), 2.48 (3H, s).
33
o;ClTCd-L»-. [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[6-(3- cloro-4-fluoro-fenil)-1 H- indol-2-il]-metanona 484, 486 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.48 (1H, s), 11.85 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.87 (1 H, dd, J = 7.1, 2.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.74-7.66 (2H, m), 7.65-7.58 (2H, m), 7.57-7.49 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.04 (2H, s), 2.54 (3H, s).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto miz 1H-RMN
34
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[6-(3- trifluorometil-piridin-2-il)- 1 H-indol-2-il]-metanona 502 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.48 (1H, s), 11.96 (1H, s), 8.95 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.35-8.34 (2H, m), 8.26 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J = 8.5, 1.4 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.62-7.60 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J = 6.5, 1.9 Hz), 7.06 (2H, s), 2.54 (3H, s).
35
^"CXr [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[6-(4- trifluorometil-piridin-2-il)- 1 H-indol-2-il] metanona 502 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1H, s), 11.90 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.92 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.35-8.31 (2H, m), 7.78 (1H, d. J = 8.2 Hz), 7.67-7.60 (4H, m), 7.53 (1H, d. J = 1.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.04 (2H, d, J = 10.4 Hz), 2.54 (3H, s).
[Ejemplo 36: Síntesis de la [5-amino-1 -(6-fluoro-2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-¡l]-(1 H-¡ndol-2-M)- metanona]
imagen91
5 La [5-am¡no-1-(6-fluoro-2-metil-1H-benc¡midazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(1-bencenosulfonil-1H-¡ndol-2-¡l) metanona (114 mg, 0.22 mmol) se disolvió en ¡sopropanol (2.2 mi), y se le adicionó una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M (2.2 mi). La mezcla resultante se calentó a 90°C con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno, durante dos horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se le adicionaron agua y una solución acuosa saturada de dihidrógenofosfato de sodio. El producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se aisló, se
10 lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio. El desecante se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de sílica gel (sílica gel amino; diclorometano/metanol = 100/5) para dar la [5-amino-1-(6- fluoro-2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(1H-indol-2-il) metanona como un sólido de color amarillo (75 mg, 89.8%).
15 1H-NNM (DMSO-De) 8: 12.60 (1.0H, brs), 11.70 (1.0H, brs), 8.31 (1.0H, s), 7.69 (1.0H, d, J = 7.6 Hz), 7.62 (1.0H, d, J = 6.8 Hz), 7.55 (1 .OH, d, J = 10.7 Hz), 7.50-7.45 (2.0H, m), 7.25 (1.0H, dd, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.08 (1.0H, dd, J = 7.6,
7.6 Hz), 7.02 (2.OH, brs), 2.53 (3.0H, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 375 [(M+H)+j
Los compuestos de los Ejemplos 37 a 63 enumerados en la Tabla 2, se sintetizaron mediante el mismo método como en el Ejemplo 36.
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
37
V’-0-V ácido 2-[8-amino-(2- metil-IH- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol-4-carbonol]- 1 H-indol-6-carboxílico 401 1H-RMN (DMSO-D6) 8:12.74 (1H, br s),12.06 (1H, s), 8.36 (1H s), 8.16 (1H, s), 7.78-7.76(3H, m), 7.66 (1H, dd, J =8.4, 1.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 2.2, 0.8 Hz), 7.49 (1H, brs), 7.17 (2H, br s). 2.67 (3H, s).
38
H [5-amino-1-(2-met¡l- 1H-bencimidazol-5-il)- 1 H-p¡razol-4-il] -(6- hidroximetil-1 H-indol- 2-il)-metanona 387 1 H-RMN(CD30D) 8: 8.32 (1H, s), 7.89(1 H,d, J = 2.2 Hz), 7.66 (1H, d, J =8.8 Hz). 7.70-7.69 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.11(1 H, dd, J=8.2, 1.1 Hz), 4.72 (2H, s), 2.83 (3H, s),
39
,0~'OJ Or [5-amino-1-(2-metil- 1 H-bencimidazol-5-il)- 1 H-pirazol-4-il]-{6-[2- (4-metil-piperazin-1- il)-etoxi]-1 H-indol-2-il}- metanona 499 1 H-RMN(DMSO-D6) 8: 12.51(1.OH, brs), (1 .OH, brs), 8.27 (10H, s), 7.61-7.55 (3.0H, m), 7.40 (1 OH, br s), 7.29 (10H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.94-6.93 (3.0H, m), 6.74 (1 .OH, dd, J = 8.8, 2.0 Hz). 4.03 (2.0H, t, J = 5.8 Hz), 3.32-3.30 (4.0H, m), 2.72 (2.0H, t, J = 5.8 Hz), 2.53 (3.OH, s), 2.34-2.32 (4.OH, brm), 2.15 (3.0H. s).
40
SuO^Lr ”"G> [5-amino-1-(2-metil- 1 H-bencimidazol-5-il)- 1 H-pirazol-4-il] -[6-(3- metil-oxetan-3- ilmetoxi)-1 H-indol-2- ilj-metanona 457 1 H-RMN(DMSO-D6) 8:12.54(1.0H, br s), 11.55(1 OH, br s), 8.28 (1.0H, s), 7.61-7.57 (3.OH. m), 7.41 (1.0H, br s), 7.28 (1.0H, dd, J = 8.3. 2.0 Hz), 697-6.95 (3.0H, m), 6.79 (1 .OH, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 4.55 (2.OH, d, J = 5.9 Hz), 4.33. (2.0H, d, J = 5.9 Hz), 4.08 (2.OH, s), 2.53 (3.0H, s), 1.40 (3.OH, s).
41
OXrKr r c"O0- H [5-amlno-1-(2-met¡l- 1 H-benclmldazol-5-ll)- 1 H-plrazol-4-il] -[6-(3- fluoro-piperldln-1- ilmetil)-1 H-indol-2-ll]- metanona 472 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.48 (1.0H, br s), 11.65 (1.0H, br s), 8.30 (1.0H, s), 7.64- 7.62 (3.OH, m), 7.43 (1.0H, br s), 7.40 (1.0H, br s), 7.29 (1.0H, dd, J = 8.3,10 Hz), 7.04-7.02 (3.OH, m), 4.69-4.57 (1.0H, m), 3.59 (2.OH, s), 2.74-2.67 (1 OH, m), 2.53 (3.OH, s), 2.51-2.49 (1.0H, m), 2.46- 2.33 (1.0H, m), 2.28-2.23 (1.0H, m), (2.0H, m), 1.55-1.43 (2.OH, m).
42
*rc¿H-<~ ^ “*XJV w [5-amlno-1-(2-metll- 1H-benc¡m¡dazol- 5- ¡l)-1 H-pirazol-4-il] -(6- {[bis(2-metoxletll)- amino]-metll}-1H- indol-2-ll)-metanona 502 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.49 (1.0H, br s). 11.62 (1 .OH, br s), 8.30 (1.0H, s), 7.62- 7.60 (3.OH, m), 7.410 (1.0H, br s), 7.41 (1.0H, brs), 7.29 (1.0H, d, J= 8.3 Hz), 7.05 (1.0H, d, J =7.8 Hz), 6.99 (1.0H, br s), 6.97 (1 .OH, br s), 3.73 (2.0H, s), 3.42 (4.OH, t, J = 6.1 Hz), 3.22 (3.0H, s), 3.22 (3.OH, 9), 2.66 (4.OH, t, J = 6.1 Hz), 2.53 (3.OH, s).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
43
[5-am¡no-1-(2-metil- 1 H-bendmidazol-5-il)- 1H-p¡razol-4-¡l]-{6- [(metil-prop-2- in¡lamino)-met¡l]-1 H- indol-2-¡l}-metanona 438 1H-RMN (CD30D) 6: 8.27 (1.0H, s), 7.71-7.65 (3.0K m),7.47 (1.0H, s), 7.40- 7.36 (2.OH, m), 7.13 (1.0H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 3.73 (2.OH, s), 3.32-3.30 (2.0H, m), 2.73 (1.0H, t, J = 2.4 Hz), 2.62 (3.0H, s), 2.38 (3.OH, s),
44
q~có ir ■ri [5-am¡no-1-(2-metil- 1 H-bendmidazol-5-il)- 1 H-pirazol-4-il]-[6- (3,3-difluoro-pirrolidin- 1-ilmetil)-1 H-indol-2- il]-1-metanona 476 1 H-RMN(DMSO-D6) 8: 12.47 (10H, brs), 1167(1.OH, br s), 8.30 (1.0H, s), 7.65- 7.63 (3.OH, m), 7.43 (1.0H, br s), 7.42 (1.0H, br s), 7.29 (1.0H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.06-6.99 (3.0H, m), 3.71 (2.0H, s), 2.87 (2.OH, t, J = 13-4 Hz), 2.71 (2.0H, t, J = 7.1 Hz), 2.53 (3.OH, s), 2.33-2.20 (2.OH, m).
45
[5-am¡no-1-(2-metil- 1H-benc¡m¡dazol- 5- il)-1H-p¡razol-4-il] -[6- (2,5-d¡met¡l-1- pirrol¡d¡n-1-¡lmetil)-1H- indol-2-¡l]-metanona 468 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1.0H, br s), 11.56 (1.0H, br s), 8.29 (1.0H, s), 7.67-7.59 (3.OH, m), 7.46-7.41 (2.0H, m), 7.30 (1.0H, d, J = 8.8 Hz), 7.11-6.97 (3.OH, m), 3.93-3.51 (2.0H, m), 3.02-2.94 (1.0H, m), 2.63-2.57 (3.0H, m), 2.53 (3.OH, s), 2.00-1.93 (1.0H, m), 1.84-1.76 (1.0H, m), 1.36-1.28 (2.0H, m), 0.97 (3.OH, d, J = 6.1 Hz), 0.96 (3.0H, d, J = 6.1 Hz).
46
Q'txK^ K vtOO- [5-amino-1-(1-met¡l- IH-bencimidazol- 5- il)-1 H-pirazol-4-il] -[6- (3,3-difl uoro-piperidin- 1-ilmetil)-1 H-indol-2- ilj-metanona 490 1H-RMN (DMSO-D6) 8:12.47 (10H, br s), 17.67 (1.0H, br s), 8.30 (1.0H, s), 7.66- 7.62 (3.OH, m), 7.43 (1.0H, br s), 7.41 (1.0H, br s), 7.29 (1.0H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.05-7.00 (3.OH, m), 3.66 (2.0H, s), 2.64 (2.OH, t, J =12.2 Hz), 2.55 (3.0H, s), 2.44-2.42 (2.OH, m), 1.93-1.83 (2.0H, m), 1.69-1.63 (2.OH, m).
47
ó'XKytr ™xxy [5-amino-1-(2-met¡l- 1 H-bendmidazol-5-il)- 1 H-p¡razol-4-M] -[6- ((S)-3-metll-morfolln- 4-ilmetil)-1 H-indol-2- ilj-metanona 470 1H-RMN (DMS0-D6) 8: 12.47 (1 OH, br s), 11.62 (1 .OH, br s), 8.30 (1 .OH, s), 7.64-7.58 (3.OH. m), 7.42 (1.0H. br s). 7.42 (10H, brs). 7.29 (1 .OH, d, J 8.8 Hz), 7.07-6.98 (3.OH, m), 4.12-4.09 (1 .OH, br m), 3.66-3.60 (2.0H, m), 3.46-3.40 (1 .OH, m), 3.20-3.14 (3.0H, m), 2.63 (3.0H, s), 2.44-2.40 (1 .OH, m), 2.14-2.07 (1 OH, m), 1.05-1.04 (3.OH, br m).
48
"xxH», ^■oír [5-amino-1-(2-met¡l- IH-bencimidazol- 5- il)-1H-pirazol-4-¡l] -(6- bromo-1 H-indol-2-il)- metanona 435, 437 1H-RMN (DMS0-D6) 8:12.48 (1H, s), 11.86 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = =3.6 Hz), 7.65 (2H, br s), 7.58-7.56 (1H, m), 7.50 (1H, br s), 7.30- 7.28 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.05 (2H, d, J =14.2 Hz), 2.53 (3H, s)
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
49
[5-amlno-1-(2-metll- 1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)- 1 H-pirazol-4-il] -(5- yodo-1 H-indol-2-il)- metanona 483 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.45 (1 .OH, s), 11.87 (1 .OH, s), 8.26 (1.1H, d, J = 4.7 Hz), 8.06 (1 OH, d, J =1.8 Hz), 7.65 (1 .OH, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1 OH, t, J = 4.1 Hz), 7.50 (1 .OH, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.39 (1 .OH, s), 7.33 (1 .OH, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1 .OH, m), 7.01 (2.OH, m), 2.63 (3.0H, d, J 1.0 Hz).
50
[5-amino-1-(2-met¡l- 1H-bencim¡dazol-5-¡l)- 1 H-pirazol-4-il]—(1H- pirrolo[3,2-b] pi ridi n-2- ¡l)-metanona 358 1H-RMN (CD30D) 8:9.02-8.98 (1H, m), 8.31 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.70-7.65 (2H, m), 7.59-7.56 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J =8.8, 2.0Hz), 2.62 (3H, s).
51
'boU~ ®x%r [5-amino-1-(2-met¡l- 1 H-bencimidazol-5-il)- 1 H-pirazol-4-il] -(5- bromo-6-trifluorometil- 1 H-i ndol-2-il)- metanona 503, 505 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.49 (1 .OH, br s), 12.33 (1 .OH, brs), 8.30 (1 .OH, s), 8.17 (1 .OH, s), 7.94 (1 .OH, s), 7.62-7.52 (3.0H, m), 7.29 (1 .OH, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.12 (2.OH, brs), 2.53 (3.0H, s).
52
li r-H. .-tpWr [5-am¡no-1-(2-met¡l- 1 H-bencimidazol-5-il)- 1H-p¡razol-4-¡l] -(6- yodo-1 H-¡ndol-2-il)- metanona 483 1H-MMR (DMSO-D6) 8: 12.43 (1.0H, s), 11.77 (1.0H, s), 8.30 (1.H, s), 7.86 (1.0H, s), 7.58 (3.OH, m), 7.46 (1.0H, s), 7.36 (1.0H, dd, J = 8.4,16 Hz), 7.29 (1.0H, m), 7.06-6.90 (2.OH, m), 2.53 (3.0H, s).
53
t^í'Cü- [5-am¡no-1-(2-met¡l- 1 H-bencimidazol-5-il)- 1H-p¡razol-4-¡l] -(4- metil-1 H-indol-2-N)- metanona 371 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1.0H, br s),11.66(1.OH, br), 8.40 (1.0H, s), 7.62- 7.60 (2.OH, m), 7.46 (1.0H, s), 7.30-7.28 (2.OH, m), 7.14 (1.0H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 6.99 12.OH, br s), 6.86 (1.0H, d, J = 7.3 Hz), 2.57 (3.OH, s), 2.53 (3.0H, s).
54
C^.Í^’r ck [5-am¡no-1-(2-met¡l- 1 H-bencimidazol-5-il)- 1H-p¡razol-4-¡l] -(4- isopropil-1 H-indol-2-il)- metanona 399 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1.0H, br s), 11.69 (1.0H, br s), 8.23 (1.0H, s), 7.64-7.59 (2.OH, m), 7.29 (1.0H, dd, J 8.3, 1.5 Hz), 7.25 (1.0H, brs), 7.15 (1.0H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.04-f¡.97 (3.0H, m), 6.55 (1 .OH, d, J = 8.0 Hz), 4.79-4.73 (1.0H, m), 2.53 (3.0H, s), 1.39 (6.0H, d, J =5.9 Hz).
55
F j^üJl 0 B [5-amino-1-(2-met¡l- 1 H-bencimidazol-5-il)- 1H-pirazol-4-¡l] -[5-(2- fluoro-fenil)-1 H-indol- 2-il] -metanona 451 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.45 (1H, br s), 11.82 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.85(1 H, s), 7.65-7.63 (1H, m), 7.68-7.62 (4H, m), 7.44-7.42 (1H, m), 7.39-7.35 (1H, m), 7.31-7.28 (3H, m), 7.04 (1H, br s), 6.99 (1H, br s), 2.52 (3H, s).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
56
[5-amino-1-(2-metil- 1Nbencimidazol-5-il)- 1 H-pirazol-4-il] -(5- bencil-1 H-indol-2-il)- metanona 447 1H-MMR (DMSO-D6) 8: 12.47 (1H, br s), 11.6.2 (1H, br s), 8.29 (1H, s), 7.69-7.53 (2H, m), 7.52-7.48 (1H, m), 7.42.- 7.36 (2H, m), 7.32-7.23 (5H, m), 7.20-7.12 (2H, m), 7.06-6.93 (2H, m), 4.02 (2H, s), 2.53 (3H, s).
57
4srvl o a H [5-amino-1-(2-metil- 1 H-bencimidazol-5-il)- 1 H-pirazol-4-il] -[5-(2- trifl uorometil-fenil)-1 H- indol-2-il]-metanona 501 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.48 (1H, br s), 11.82 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.83.7.81 (1H, m), 7-72.770 (1H, m), 7.60-7.57 (4H, m), 7.52-7.50 (2H, m), 7.45 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 3.4, 2.0 Hz), 7.19-7.17 (1H, m), 7.01 (2H, br s), 2.52 (3H, s).
58
[5-amino-1-(2-metil- 1 H-bencimidazol-5-il)- 1 H-pirazol-4-il] -[5-(3- fluorofenil)-1 H-indol-2- il] -metanona 451 1H-RMN (DMSO-D6] 8: 12.47 (1H, s), 11.81 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.99 (1H,s), 7.61-7.46(8H,m), 1.28(1H,dd,J=8.4,1.8Hz), 7.15-7.12 (1H,m), 7.01 (2H, br s), 2.52 (3H s).
59
[5-amino-1-(2-metil- 1 H-bencimidazol-5-il)- 1 H-pirazol-4-il] -[5-(3- trifluorometil-fenil)-1 H- indol-2-il]-metanona 501 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.48 (1H, br s), 11. 24 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 1.3 Hz), 8.62-8.00 (1H, m), 7.97 (1H, s), 7.72-7.58 (6H, m). 7.61 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J =8.4. 2.2 Hz), 7.02 (2H, s), 2.52 (3H, s).
60
H ?V^ H [5-amino-1-(2-metil- 1 H-bencimidazol-5-il)- 1 H-pirazol-4-il] -(4- etinil-1 H-indol-2-il)- metanona 381 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1.0H, br s), 12.01 (1.0H, br s), 8.24 (1.0H, s), 7.62-7.60 (2.0H, m), 7.57-7.53 (1.0H, m), 7.31-7.24 (4.0H, m), 7.03 (2.0H, br s), 4.44 (1.0H, s), 2.53 (3.0H, s).
61
í4K> H [5-amino-1-(2-metil- 1 H-bencimidazol-5-il)- 1H-pirazol -4-il]-(5H- [1,3]dioxolo[4,5-f] indol-6-il)-metanona 401 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1H, s), 11.52 (1H, s), 8.23 (1H, s), 7.69-7.58 (2H, m), 7.32 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.07 (1H, s) 6.92 (2H, br s), 6.90 (1H, s), 5.99 (2H, s), 2.52 (3H, s).
62
H Cü~>. vpí- 1 " [5-amino-1-(7-fluoro-2- metil-1H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol-4-il]-(1 H-indol- 2-il)-metanona 375 1H-RMN (DMSO-D6] 8: 12.81 (1.0H, aJ, 11.68 (1.0H, s), 8.33 (1.0H, s), 7.70 (1.0H, d, J = 8.0 Hz), 7.50-7.40 (3.0H, m), 7.30-7.22 (7.4H, m), 7.18 (1.0H, d, J = 11.2 Hz), 7.09 (3.0H, m), 2.55 (3.0H, s).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto miz 1H-RMN
63
r>r02MuBi' [5-amino-1-(2-met¡l-1 H- bencimidazol- 5-¡l)-1H- pirazol -4-¡l]-[5-(4- trifluorometilfenil)-1 H-indol- 2-¡l]-metanona 501 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1H, d, J. 5.3 Hz), 11.86 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.05 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.00 (2H, d, J )8.4 Hz), 7.63-7.57 (4H, m), 7.53 (1H, s), 7.30-7.27 (1H, m), 7.06 (1H, s), 700 (1H, s), 2.52 (3H, s).
[Ejemplo 64: Síntesis de la [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-p¡ razol-4-il]-(5-butoxi-1 H-indol-2-il)- metanona]
5
imagen92
imagen93
Una mezcla que consiste en [5-am¡no-1-(2-metil-1H-benc¡midazol-5-il)-1H-p¡razol-4-¡l]-[5-butoxi-1-(tolueno-4- sulfonil )-1H-indol-2-¡l]-metanona (70 mg), dloxano (3 mi), y una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 M (300 mi) se agitó bajo reflujo, durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo, y se acidificó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 5 M. El solvente se separó por destilación bajo presión reducida. Se adicionó agua al 10 residuo obtenido por la concentración bajo presión reducida. El sólido se recolectó por filtración, se lavó con agua, y se secó para dar
[5-amino-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(5-butoxi-1H-indol-2-il)-metanona (35 mg, 65%).
1H-RMN (DMSO-De) 5: 12.45 (1H ,s), 11.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.25 (1H, s), 7.65-7.63 (1H, brm), 7.57-7.55 (1H, brm), 7.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30-7.28 (1H, brm), 7.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.01 (1H, brs), 15 6.95 (1H, brs), 6.90 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 3.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.53 (3H, s), 1.76-1.69 (2H, m), 1.51-1.44 (2H,
m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 429 [(M+H)+]
Los compuestos de los Ejemplos 65 a 89, y 204 a 239 enumerados en la Tabla 3, se sintetizaron mediante el mismo método como en el Ejemplo 64.
Tabla 3
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
65
ti O &h|_| p [5-amino-1-(2-metil- 1 H-bencimidazol-5-il)- 1 H-pirazol-4-il] -[5-(1- metil-piperidin-4-il)- 1H-indol-2- iljmetanona 454 1H-RMN (DMSOD6) 8: 12.45 (1H, s), 11.56 (1H, d, J =1.8 Hz), 8.28 (1H, s), 7.66-7.62 (1H, br m), 7.60-7.55 (1H, br m), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (1H, d. J = 1.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.00 (1H, br s), 6.95 (1H, br s), 2.89-2.87 (2H, m), 2.55- 2.51 (1H, br m), 2.53 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.01-1.95 (2H, m), 1.82-1.65 (4H, m).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
66
N-{2-[5-amino-1-(2-metil- 1 H-benclm¡dazol-5-il)-1 H- pirazol-4-carbonil]-1 H- indol-6-il}- metanosulfonamida 450 1H-RMN (DMSOD6) 8: 12.45 (1H, s), 11.65 (1H, s), 9.67 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.67-7.54 (3H, m), 7.42 (2H, s), 7.29 (1H, s), 7.02-6.93 (3H, m), 2.95 (3H, s), 2.53 (3H, s).
67
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencim¡dazol-5-il)-1 H- plrazol-4-il] -[6-(6-morfolln- 4-il-piridin-3-il)-1 H-indol-2- ilj-metanona 519 1H-RMN (DMSOD6) 8: 12.48 (1H, s), ? 11.73 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.33 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.65-7.58 (3H, m), 7.48 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.01 (2H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.78-3.70 (4H, m), 3.54-3.47 (4H, m), 2.54 (3H, s).
68
[5-amino-1-(2-metll-1 H- bencim¡dazol-5-il)-1 H- pirazol-4-il] -(6-but¡l-1H- ¡ndol-2-il)-metanona 413 1H-RMN (DMSOD6) 8:12.46 (1H, s), 11.54 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.59-7.57 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.25 (1H, s), 6.96 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J 8.3, 1.5 Hz), 2.68-2.65 (2H, m), 2.52 (3H, s), 1.62-1.55 (2H, m), 1.34-1.30 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz).
69
v‘-£Cr [5-amlno-1-(2-metil-1 H- benclmldazol-5-¡l)-1H- pirazol-4-il] -[6-(1 -metil-1 H- pirazol-4-il)-1 H-indol-2-il]- metanona 437 1H-KMN (UMoUUb) O. 12.4» (1H, S), 11.68 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.67 (1H, d. J = 8.5 Hz), 7.62-7.56 (3H, m), 7.43 (1H, s). 7.32 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.28 (1H, dd. J 8.6, 1.8 Hz), 8.99 (2H. s), 3.89 (3H, s), 2.54 (3H, s).
70
o' Mí# [5-amlno-1-(2-metll-1 H- benclmldazol-5-¡l)-1H- plrazol-4-il]-[6-(5-metox¡- pir¡din-3-il)-1 H-indol-2-il]- metanona 464 IN-mVIIN (UIVIoUUO) O. 11.0/ (1N, S), 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.38 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.79-7.72 (3H,m), 7.64 (1H, t,J = 2.7 Hz), 7.53 (1H,d,J =1.8 Hz), 7.49-7.45 (2H, m), 7.14 (2H, s}. 3.94 {3H, s), 2.65 (3H, s).
71
[5-amlno-1-(2-metll-1 H-b enzim¡dazol-5-il)-1H- plrazol-4-il] -[6-(2-metox¡- piridin-3-il)-1 H-lndol-2-il]- metanona 464 In-mVIIN (UIVIoUUO) o. 11.0/ (In, S), 8.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.38 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.79-7.72 (3H,m), 7.64 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49-7.45 (2H, m), 7.14 (2H, s), 3.94 (3H, s), 2.65 (3H, s).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
72
[5-amino-1-(2-met¡l-1H- bencim¡dazol-5-¡l)-1H- pirazol-4-ll] -(6-clclopropil- 1 H-indol-2-ll)-metanona 397 1H-RMN (DMSOD6) 8: 12.46 (1H, s), 11.49 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.69 (1H, br s), 7.66 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.16 (1H, s), 8.95 (2H, br s), 6.80 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 2.52 (3H, s), 2.04-1.97 (1H, m), 0.96 (2H. ddd, J = 9.5, 5.2, 3.0 Hz), 0.69-0.65 (2H, m).
73
'"J,-CCr M [5-amino-1-(2-met¡l-1H- bencimidazol-5-¡l)-1H- plrazol-4-il] -[6-(2-metox¡- fenil)-1 H-indol-2-il]- metanona 463 1H-RMN (DMSOD6) 8: 12.49 (1H, s), 11.71 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.75-7.55 (4H, m), 7.48 (1H, s), T.40-7.28 (3H, m}, 7.20 j1H, d, J= 8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J =8.5 Hz), 7.09-6.98 (3H, m), 3.78 (3H, s), 2.54 (3H, s),
74
C^CrHr ”"&r [5-amino-1-(2-met¡l-1H- bencimidazol-5-il)-1 H- plrazol-4-il] -(6-fen¡l-1H- ¡ndol-2-il)-metanona 433 1H-RMN (DMSOD6) 8: 12.49 (1H, s), 11.80 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.73-7.60 (5H, s), 7.62-7.47 (3H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.04 (2H, s), 2.54 (3H, s}..
75
A,X¡- [5-amlno-1-(2-met¡l-1H- benclmldazol-5-¡l)-1H- pirazol-4-il] -[6-(5- metanosulfonilo-piridin-3- ¡I) -1 H-¡ndol-2-il]- metanona 512 1H-RMN (DMSOD6) 8: 12.48 (1H, s), 11.97 (1H, s), 9.26 (1H, s), 9.06 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.35 (1 H, d, J = 3.7 Hz), 7.93-7.84 (2H, m), 7.70-7.51 (4H, m), 7.31 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.09 (1H, s), 7.03 (1H, s), 3.44 (3H, s), 2.54 (3H, s).
76
[5-amino-1-(2-met¡l-1H- bencimidazol-5-¡l)-1 H- p¡razol-4-il]-(6-¡sopropil- 1 H-¡ndol-2-il)-metanona 399 1H-RMN (DMSOD6) 8: 12.46 (1H, s), 11.54 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.60-7.58 (3H, m), 7.38 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.29- 7.26 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 6.96 (2H, br s), 3.01-2.94 (1H, m), 2.52 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.24 (3H, s).
77
v-o^ [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H- bencimidazol- 5-¡l)-1H- p¡razol-4-il] -(6-p¡r¡d¡n-2-M- 1 H-lndol-2-il)-metanona 434 1H-RMN (DMSOD6) 8: 12.49 (1H, s), 11.91 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.34 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.91-7.87 (1H, m), 7.81 (2H, q, J = 8.5 Hz), 7.63 (2H, s), 7.50 (1H, s), 7.36-7.28 (2H, m), 7.04 (2H, s), 2.54 (3H, s).
Ejemplo
Estructura
Nombre del compuesto
m/z
1H-RMN
lí «h.
78
imagen94
■■"XI-t
[5-am¡no-1-(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-il)-1H- pirazol-4-il] -(5-ciclopropil- 1 H-¡ndol-2-ll)-metanona
397
1H-RMN (DMSOD6) 8: 12.48 (1H, s), 11.58 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.64-7.57 (2H, br m), 7.37 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 6.99 (2H, br s), 2.53 (3H, s),2.03-1.97 (1H, m), 0.95-0.90 (2H, m), 0.68-0.64 (2H, m).
79
K
v'tSr
[5-amino-1-(2-met¡l-1 H- bencim¡dazol-5-il)-1 H- plrazol-4-il] -(6-plrldazln- 3-H-1 H-indol-2-il)- metanona
435
1H-RMN (DMSOD6) 8: 12.49 (1H, s), 12.03 (1H, s), 9.20 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (2H, s), 7.78 (1H, dd, J = 8.5, 4.9 Hz), 7.63 (1H, s), 7.54 (2H, s), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.06 (2H,s), 2.54 (3H, s).
«o
[5-am¡no-1-(2-metil-1 H- bencimldazol-5-¡l)1H- pirazol-4-ll] -(5- isopropoxi-1 H-lndol-2-ll)- metanona
41
5
1H-RMN (DMSOD6) 8: 12.46 (1H, s), 11.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.26 (1H, s), 7.65-7.55 (2H, br m), 7.36 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.98 (2H, br s), 6.89 (1H, dd, J =8.9, 2.2 Hz), 4.58-4.52 (1H, m), 2.53 (3H, s), 1.29 (6H, d, J = 6.1 Hz).
81
[5-amino-1-(2-met¡l-1 H- bencim¡dazol-5-il)-1 H- plrazol-4-il] -[5-(2-metox¡- etoxi)-1 H-indol-2-il]- metanona
431
82
83
V-CfV
F O
[5-amlno-1-(2-metil-1 H- benclmldazol- 5-il)-1H- pirazol-4-il] -(5- ciclopropilmetoxi-1 H- ¡ndol-2 -il)-metanona
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-¡l)-1 H- pirazol-4-il] -(2,2-difluoro- 5H-[1,3]dioxolo[4,5-f] indol-6-il)-metanona
427
437
1H-RMN (DMSOD6) 8: 12.46 (1H, s), 11.56 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.27 (1H, s), 7.64-1.57 (2H, br m), 7.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.99 (2H, br s), 6.92 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 4.11-4.08 (2H, m), 3.70-3.68 (2H, m), 3.33 (3H, s), 2.53 (3H, s).
1H-RMN (DMSOD6) 8: 12.46 (1H, s), 11.54 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.65-7.55 (2H, br m), 7.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.98 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J = 8.8, 2.5 Hz), 3.82 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.53 (3H, s), 1.28-
I. 20 (1H, m), 0.60-0.56 (2H, m), 0.37- 0.31 (2H, m).
1H-RMN (DMSOD6) 8: 12.46 (1H, s),
II. 96 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.65-7.55 (2H, br m), 7.60 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.36 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.07 (2H, br s), 2.53 (3H, s).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
84
[5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)-1 H- pyazol-4-il] -[6-(3-cloro- piridin-2-il)-1 H-indol -2- il]-metanona 468, 470 1H-RMN (DMSOD6) 8: 12.48 (1H, s), 11.90 (1H, s), 8.86 (1H, dd, J = 4.7, 1.4 Hz), 8.36 (1H, s), 8.07 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.84 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.64 (2H, s), 7.53 (1H, s), 7.46-7.41 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J 8.5, 1.9 Hz), 7.05 (2H, s), 2.53 (3H, t, J = 5.5 Hz).
85
M [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol-4-il]-[6-(5-fluoro- piridin-2-il)-1 H-indol -2- il]-metanona 452 1H-RMN (DMSOD6) 8: 12.48 (1H, s), 11.92 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.35 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 7.85-7.79 (3H, m), 7.63 (2H, s). 7.50 (1H, s), 7.31 (1 H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.05 (2H, s), 2.56 (3H, s).
86
í^1 'rxCÓ-Lr [5-amino-1-(2-metil-I Hbencimidazol-5-il)-1 H- pirazol-4-il] -[6-(6- morfolin-4-il-piridazi n-3- il)-1 H-indol-2-il]- metanona 520 1H-RMN (DMSOD6) 8: 12.47 (1H, d, J = 5.5 Hz), 11.90 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.34 (1H, d, J = 4.9 Hz). 8.17 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.82-7.74 (2H, m), 7.68-7.64 (1H, m), 7.60-7.55 (1H, m), 7.50 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 9.3Hz), 7.33-7.28 (1H, m), 7.07(1 H, s), 7.01(1H, s), 3.80-3.74 (4H, m), 3.65-3.60 (4H, m), 2.53 (3H, s).
87
W*fM' ^ t¡ [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol-4-il] -(5-cloro-6- ciclopropilmetoxi-1H - indol-2-il)-metanona 461,463 1H-MMR (DMSOD6) 8: 12.45 (1H, s), 11.66 (1H, s), 8.25 (1H, 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.45 (1H, s), 11.66 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.62-7.58 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.2, 1.3 Hz), 7.02 (1H, s), 6.97 (2H, s), 3.92 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.53 (3H, s), 1.35-1.25 (1H, m), 0.64-0.59 (2H, m), 0.44-0.39 (2H, m).
88
Tl3>tw».- ^"■O-r [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol- 5-il)-1H- pirazol-4-il] -[6-(2,4- difluoro-fenil)-1 H-indol-2 -il]-metanona 469 1H-RMN (DMSOD6) 8: 12.51 (1H, s), 11.88 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.62 (4H, s), 7.52 (1H, s), 7.46-7.16 (4H, m), 7.05 (2H, s), 2.54 (3H, s).
89
[5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol-4-il] -(6-piridazin- 4-il-11 H-indol-2-il)- metanona 435 1H-RMN (DMSOD6) 8: 12.48 (1H, s), 12.04 (1H, s), 9.67 - 9.64 (1H, m), 9.27 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.35 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 5.5, 2.7 Hz). 7.95 (1H, s), 7.89 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.67-7.55 (4H, m), 7.30 (1H, J = 6.3 Hz), 7.10 (1H, s), 7.04 (1H, s), 2.54 (3H, s).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
204
tt—f ys <=¿ w [5-amino-1-(2-metil- 3Hbencimidazol-5-il)-1 H- pirazol-4-il]-(6-cloro-1 H- indol-2-il)-metanona 391 11.8 (1H, brs), 8.28 (1H, m), 7.707.68 (1H, m), 7.60 (2H, m), 7.46 (2H, m), 7.29-7.27 (1H, m), 7.01 (2H, m), 2.52 (3H, s)
205
H o [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol-4-il]-(5-cloro-1 H- indol-2-il)-metanona 391 11.91 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.45 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.09 (s, 2H), 2.62 (s, 3H).
206
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol-4-il]-(1 H-indol-3-il)- metanona 357 11.92 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 8.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 6.97 (s, 2H), 2.67 (s, 3H).
207
H [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-il)-1H- pirazol-4-il]-(1 H-indol-6-il)- metanona 357 12.42 (s, 1H), 11.36 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (m,1H), 7.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.48 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.95 (br s, 2H), 6.54 (s, 1H), 2.53 (s, 3H).
208
FyV-N 0 ^"t^T H [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol-4-il]-(5-bromo-6- fluoro-1 H-indol-2-il)- metanona 453 12.48 9 (s, 1H), 11.97 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.01 (d, J= 7 Hz, 1H), 7.62 (m, 2H), 7.36 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.02 (br s, 2H). 2.54 (s,3H)
209
^0^“= *Nt^Cr [5-amino-1-(2-etil-1H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol-4-il]-(5-bromo-6- fluoro-1 H-indol-2-il)- metanona 467 12.48 (s, 1H), 11.98 (s, 1H), 8.27(d, J= 4.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.57 (s, 1H). 7.46 (s, 1H), 7.37 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.34 (m,3H)
210
;src¿-^- ' "‘üCr h [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol-4-il]-(5-trifluorometil- 1 H-indol-2-il)-metanona 425 12.15 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.67 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.13 (m, 2H), 2.65 (s, 3H)
211
ti &£sHr- vxír H [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-il)-1H- pirazol-4-il]-(5- trifluorometoxi-1H-indol- 2- il)-metanona 441 12.48 (s, 1H), 11.99 (s, 1H), 8.29 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 2.53 (s, 3H)
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
212
c, v^V H [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-¡l)-1H- plrazol-4-¡l]-(4,6-dicloro-1 H- ¡ndol-2-il)-metanona 425 12.47 (s, 1H), 12.21 (s, 1H), 8.33 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.95 (brs, 1H), 7.65 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 2.53 (s, H)
213
i ÍW', [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-¡l)-1H- pirazol-4- il]-(6-bromo-4- fluoro-1 H-indol-2-il)- metanona 453 12.16 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.50 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.13(m, 1H), 7.09 (m, 2H), 2.57 (s, 3H)
214
FfF 0'r^'i'ÍÍ. o VX'C- H [5-amino-1-(2-met¡l-1 H- bencimidazol- 5-¡l)-1H- pirazol-4-il]-(6- trifluorometox¡-1H-¡ndol- 2- ilj-metanona 441 12.5 (s, 1H), 11.93 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (d, J =8.7 Hz, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.06 (m, 3H), 2.53 (s, 3H).
215
[5-amino-1-(2-etll-1H- bencim¡dazol-5-¡l)-1 H- pirazol-4-il]-(5- trifluorometoxi-1 H-indol- 2- ilj-metanona 455 12.50 (s, 1H), 11.98 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.57 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.29 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 2.87 (m,2H), 1.48 (m, 3H)
216
h ^YXV-v ^■'ka [5-amino-1-(2-et¡l-1H- bencimidazol- 5-¡l)-1H- pirazol-4-il]-(5-tr¡fluoromet¡l- 1 H-¡ndol-2-¡l)-metanona 439 12.16 (s, 1H), 8.33 (brs, 1H), 8.10 (brs, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.67(d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.12 (brs, 3H), 2.96 (m, 2H), 1.37 (m, 3H)
217
«WV" i3 «X^-í,*1 [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-¡l)-1 H- pirazol-4-il]-(5,6-d¡cloro-1 H- ¡ndol-2-il)-metanona 425 11.98 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 2H), 2.67 (s, 3H)
218
■x&v V^-.. M [5-amino-1-(2-et¡l-1H- bencimidazol-5-¡l)-1 H- p¡razol-4-il]-(6-bromo-5- fluoro-1 H-¡ndol-2-M)- metanona 467 11.91 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.74 (d, J= 6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 9 Hz, 3H), 7.46 (s, 1H), 7.31 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.06 (br s, 2H), 2.89 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
219
11 [5-am¡no-1-(2-metil-1H- bencimidazol- 5-¡l)-1H- pirazol-4-il]-(4,5-d¡cloro-1 H- ¡ndol-2-il)-metanona 425 12.46 (s, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.43 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 7.05 (m, 2H), 2.53 (s, 3H)
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
220
' V~-Y^rV H [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol-4-il]-(4,6-difluoro- 1 H-indol-2-il)-metanona 393 12.40 (m, 1H), 12.12 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.07 (m, 3H), 6.94 (m, 1H), 2.54 (s, 3H).
221
«"Y1 H xrH,- S.-"Y'VV' [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol- 5-il)-1H- pi razol-4-il]-[6-(3-cloro- piridin-4-il)-1 H-indol-2-il]- metanona 468 11.95 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J = 4 Hz), 8.41 (bs, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.89 (m, O), 7.82 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.66 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.8 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)
222
^XXHr ^'ÍXV- ^ H [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol- 5-il)-1H- pirazol-4-il]-[6-(6-metil- piridina-3-il)-1 H-indol- 2-il]- metanona 448 8.73 (1H, m), 8.30 (1H, m), 8.078.04 (1H, m), 7.86-7.84 (2H, m), 7.75 (1H, m), 7.68 (2H, m), 7.427.39 (4H, m), 2.62 (3H, s), 2.59 (3H, s)
223
r 1^ o V'VV'1— [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol- 5-il)-1H- pi razol-4-il]-[6-(5-fluoro- piridin-3-il)-1 H-indol- 2-il]- metanona 452 11.95 (s, 1H), 8.009 (m, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J = 12 Hz), 7.17 (bs, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.55 (s, 3H)
224
_/-íV ■H^-F rf [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol-4-il]-[6-(2- trifluorometil-piridin-3-il)- 1 H-indol-2-il]-metanona 502 8.30 (s, 2H), 8.17 (m, 1H), 8.06 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.86 (q, 2H, J = 12 Hz), 7.67 (d, 3H, J = 8 Hz), 7.40 (m, 2 H), 2.61 (m, 3H),
225
□ -_ L, J fHpJxr^ [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)-1 H- pi razol-4-il]-[6-(5-cloro-2- metoxipiridin- 3-il)-1H- indol-2-il]-metanona 498 8.30 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.78 (2H, m), 7.69 (3H, m), 7.42 (2H, m), 7.28 (1H, m), 5.78 (2H, m), 3.96 (3H, s), 2.63 (3H, s), 2.02 (3H, m)
226
A vK^W- ^■-s [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)-1 H- pi razol-4-il]-[6-(5-cloro- piridin-3-il)-1 H-indol- 2-il]- metanona 468 12.55 (bs, 1H), 11.95 (bs, 1H), 8.87 (m, 1H), 8.62 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 8.34 (s, 1H), 8.23 (t, 1H, J = 2 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.78 (s, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.52 (m, 1 H), 7.47(d, 1H, J=8 Hz), 7.28 (m, 1 H), 7.05 (m, 1H), 2.54 (s, 3 H)
227
.-A -A-J! ^ *-?-Oj Q-O-i [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol- 5-il)-1H- pi razol-4-il]-(6-ti ofen-3-il- 1 H-indol-2-il)-metanona 439 12.55 (bs, 1H), 11.74 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.3 (m, 1H), 2.54 (s, 3H)
Ejemplo
Estructura
Nombre del compuesto
228
229
230
231
232
233
234
N'NXXr
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol-4-¡l]-[6-(4- cloropl ridi n-3-il)-1 H-indol- 2-¡l]-metanona
468
11.87 (s, 1H), 8.61 (m, 2 H), 8.51 (m, 2 H), 8.36 (bs, 1H), 7.78 (m, 3H), 7.66 (m, 1H), 7.51 (m, 3 H), 7.15 (m, 3 H), 3.04 (s, 2 H), 2.68 (s, 3 H),1.47(bs,1 H), 1.16 (m, 6 H)
[5-am¡no-1-(2-met¡l-1 H- benc¡m¡dazol-5-¡l)-1 H- pi razol-4-M]-(6-t¡ofen-2-il- 1 H-¡ndol-2-il)-metanona
439
11.75 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.75 (m, 4H), 7.48 (m, 5H), 7.14 (m, 3H), 3.08 (s, 1H), 2.65 (s, 3H),
•O i-
* f
H.
* F
va-
r V1'£x>
r i ■' ¡
C ' o
...r
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol-4-¡l]-[6-(3-fluoro- p¡r¡d¡n-4-il)-1 H-indol- 2-¡l]- metanona
452
12.59 (s, 1H), 11.96 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J = 8 Hz), 8.51 (d, 1H, J = 4 Hz), 8.34 (m, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.02(m,2H), 2.67(3, 3H)
[5-am¡no-1-(2-met¡l-1 H- benc¡midazol-5-¡l)-1 H- pirazol-4-il]-16-(2- trifluorometil-pmdin-4-il)- 1 H-indol-2-ill-metanona
502
12.69 (bs, 1H), 11.98 (s, 1H), 8.83 (d, 1H, J = 4 Hz), 8.31 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.05 (d, 1H, J = 4 Hz), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.62 (m, 3H), 7.54 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J =8 Hz), 7.07(bs, 2H), 2.55 (s,3H)
[5-am¡no-1-(2-met¡l-1 H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol-4-il]-[5-(3,3-difluoro- pirrolidina-1- carbon¡l)-1H- indol-1-ill-metanona
490
8.33 (bs, 1H), 8.03 (bs, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 4.24 (t, 4 H, J = 12 Hz), 2.66 (s, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.39 (m, 3H), 1.28 (m, 4H)
[5-am¡no-1-(2-metil-1 H- benc¡m¡dazol-5-il)-1H- p¡razol-4-N]-[5-(2,6-d¡met¡l- morfolina-4- carbonil)-1H- ¡ndol-2-ill-metanona
498
12.46 (d, 1H, J = 4 Hz), 11.91 (s, 1H), 8.32 (m, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.56 (m, 1 H), 7.51 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 3.55 (bs, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.23 (m, 5H), 1.07(bs,3H
[5-amino-1-(2-met¡l-1 H- bencimidazol-5-¡l)-1 H- pirazol-4-il]-[5-([1,4’] bipiperidinil-1’- carbonil)- 1 H-indol-2-il]-metanona
551
8.28 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32 (d, 2H, 7.05 (s, 1H, J = 8 Hz), 2.60 (m, 8H), 1.88 (m, 2H), 1.62 (m, 4H)
[5-amino-1-(2-met¡l-1 H- bencimidazol-5-¡l)-1 H- pirazol-4-il]-{5-[4-(2,2,2- tr¡fluoroetil)-p¡peraz¡na-1- carbon¡l]-1 H-indol- 2-il}- metanona
551
8.28 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 8.68 Hz), 7.45 (s, 1H), 7.35 (t, 1H, J = 8 Hz), 3.67 (bs, 4H), 3.17 (t, 2H, J = 8 Hz), 2.74 (m, 4H), 2.36 (s, 3H),
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
236
r. O sftrOTi- ■v. ¡r ■'' ■? [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]- {5-[4-(2-hi droxi eti I)- pi perazi na-1 - carbonil]-1 H-indol- 2-il}-metanona 513 8.28 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J= 8 Hz), 7.46 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 3.69 (m, 6H), 6.82 (m, 3H), 3.33 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.56 (m, 6 H)
237
c ■ H -V X [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]- [5-(3,3,4,4-tetrafluoropi rrolidina-1- carbonil)-1H-indol-2-il]-metanona 526 8.289 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.39 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.95 (t, 2H, J = 12 Hz), 3.87 (t, 2H, J = 8 Hz), 2.61 (s,3H), 2.45(bs, 2H)
238
r r^cr HTd \L C [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]- [5-((R)-3-fluoro-pirrolidina-1- carbonil)-1H-indol-2-il]-metanona 472 8.29 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J=12 Hz), 7.67 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.37 (d, 2H, J=8 Hz), 5.3 (m, 1H), 3.84 (m, 6H), 2.61 (s, 3H)
239
<r [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]- [5-((S)-3-fluroro-pirrolidina-1- carbonil)-1H-indol-2-il]-metanona 472 8.29 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.55 (m, 1H,), 7.47 (m, 2H), 7.35 (d, 1H, J = 8 Hz), 5.3 (m, 1 H), 3.77 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.2 (bs, 2H)
[Ejemplo 90: Síntesis de la [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-(3-fluoro-1H-indol-2-¡l)- metanona]
imagen95
5
[5-Amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[3-fluoro-1-(tolueno-4-sulfon¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]-metanona (25.0 mg, 0.041 mmol) se disolvió en ácido metanosulfónico (0.25 mi), y se agitó a temperatura ambiente, durante una hora. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 6 utilizando una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. Después de la extracción con acetato de etilo, el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se 10 eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de sílica gel (diclorometano /metanol = 60/1 a 40/1) para dar
la [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(3-fluoro-1H-indol-2-il)-metanona, obtenida como un sólido de color amarillo pálido (8.7 g, con un rendimiento del 55%).
1H-RMN (DMSO-De) 8 12.48 (1H, s), 11.50 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (2H, s), 15 7.45 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25-7.35 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.05 (2H, s), 2.53 (3H, s)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 375 [(M+H)+j
Los compuestos de los Ejemplos 91 a 131 enumerados en la Tabla 4, se sintetizaron mediante el mismo método como en el Ejemplo 90.
Tabla 4
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
91
[5-amlno-1-(2-metll-1H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol- 4-il] -[5-(1- ¡sopropll-plperldln-4-il)- 6-trlfluorometll-1H- ¡ndol-2-¡l]-metanona 550 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.48 (1H, s), 11.99 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.66-7.55 (2H, br m), 7.45 (1H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.06 (2H, br s), 2.96-2.89 (2H, m), 2.84-2.70 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.25-2.18 (2H, m), 1.81- 1.71 (4H, m), 1.01 (6H, d, J = 6.7 Hz).
92
H 2-[5-amino-1-(2-met¡l- 1 H-bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-carbonilj- 1 H-indol-6-carbonitrilo 382 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1H, s), 12.24 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.93-7.86 (2H,m), 7.67-7.55 (3H, m), 7.42 (1H, dd, J =8.5, 1.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.10 (2H, s), 2.54 (3H,s).
93
H [5-am¡ no-1 -(2-met¡l-1 H- benclmidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-M] -[5- (1,2,3,6-tetrahidro- plrldln-4-ll) -1 H-indol-2- ¡l]-metanona 438 1H-MMR (DMSO-D6) 8: 12.45 (1H, s), 11.65 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.67-7.54 (3H, mi, 7.44-7.39 (3H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (2H, br s), 6.16 (1H, s), 3.41- 3.38 (2H, m), 2.95 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.53 (3H, s), 2.43-2.41 (2H, m).
94
•»a%r [5-amlno-1-2-met¡l-1H- benclmidazol-5-ll- 1 Hpirazol-4-il] -(5- piper¡din-4-¡l-1 H-indol- 2-¡l)-metanona 440 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.44 (1H, s), 11.55 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.66-7.55 (2H, br m), 7.48 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 6.97 (2H, br s), 3.05-3.02 (2H, m), 2.67- 2.58 (3H, m), 2.53 (3H, s), 1.75-1.72 (2H, m), 1.61-1.50 (2H, m).
95
u C ¡fH- ,0^ [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[5-((Rj- 3- fluoro-pirrolidi n-1 - ilmetil)-1 H-indol-2-ilj- metanona 458 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1H, d, J = 4.9 Hz), 11.65 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.30 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 5.2, 3.4 Hz), 7.59-7.57 (2H, m), 7.44-7.42 (2H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 7.23 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 22.0 Hz), 5.20 (1H, dt, J = 55.9, 5.6 Hz), 3.67 (2H, s), 2.81-2.75 (2H, m), 2.65-2.68 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.34-2.32 (1H, m), 2.18-2.13 (1H, m), 1.90-1.84 (1H, mi).
96
d ít [5-am¡ no-1 -(2-metil-1H- bendmidazol-5-il)- 1Hp¡razol-4-¡l] -(6- fluoro-5- piperidin-4-il- 1H-¡ndol -2-¡l)- metanona 458 1H-RMN (DLSO-D6) 8: 12.45 (1H, s), 11.63 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.62-7.59 (2H, br m), 7.55 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.43 (1H. s), 7.28 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.97 (2H, br s), 3.06-3.03 (2H, m), 2.91-2.85 (1H, m), 2.66-2.59 (2H, m). 2.53 (3H, s), 1.75-1.72 (2H, m), 1.63- 1.53 (2H, m).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
97
[5-amino-1-(2-metil- 1 H-bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol- 4-¡l] -[6- fluoro-5-(1- metil- piperidin-4-il)-1 H-¡ndol- 2-¡l]-metanona 472 1H-RMN (DMSO-D6) 6: 12.45 (1H, s), 11.64 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.27 (1H, s), 7.66-7.62 (1H), br m), 7.59-7.53 (1H, br m), 7.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.97 (2H, br s), 2.92- 2.87 (2H, m), 2.79-2.72 (1H, m), 2.53 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.04-1.97 (2H, m), 1.78- 1.69 (4H, m).
98
[5-amino-1-(2-metil- 1 H-bencimidazol-5-il)- 1 H-il]-[5-(1 -isopropll- piperidin-4-il)-1 H-indol- 2-¡l]-metanona 482 1H-RMN (DMSO-D6) 6: 12.45 (1H, s), 11.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.28 (1H, s), 7.65-7.63 (1H, br m), 7.59-7.56 (1H, br m), 7.49 (1H. s), 7.39 (1H, d. J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.00 (1H, br s), 6.85 (1H, br s), 2.92-2.87 (2H, m), 2.76-2.68 (1H, m), 2.55-2.52 (1H, m), 2.53 (3H, s), 227-2.20 (2H, m), 1.83- 1.77 (2H, m), 1.71-1.60 (2H, m), 1.00 (6H, d, J = 6.7 Hz).
99
H-/ [5-amlno-1-(2-met¡l- 1 H-benclmldazol-5-il)- 1 Hpirazol-1 -il] -[6- fluoro-5-(1- ¡sopropil- piperidin-4-¡l)-1 H-indol- 2-¡l]-metanona 500 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.45 (1H, s), 11.64 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.27 (1H, s), 7.66-7.61 (1H, br m), 7.59-7.55 (1H, br m), 7.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.6 Hz), 7.00 (1H, br s), 6.95 (1H, br s), 2.93-2.88 (2H, m), 2.77-2.69 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.30-2.22 (2H, m), 1.84-1.78 (2H, m), 1.75-1.65 (2H, m), 1.01 (6H, d, J =6.7 Hz).
100
^ 0 » ¡W' fwAV^'-O"- N=/ ’,,=íi1 [5-amlno-1-(2-metil- 1 H-benclmldazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il]-(6- piridin-3-il-1 H-indol-2- ¡l)-metanona 434 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1H, s), 11.86 (1H, s), 8.90 (1H. d, J = 2.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.34 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 7.9 Hz, 7.73 (1H, s), 7.62 (2H, s), 7.53-7.43 (3H, m), 7.30 (2H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.03 (3H, s), 2.54 (3H, s).
101
o'"’ [5-amlno-1-(2-metil- 1 H-benclmldazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[5-(6- morfol¡n-4-il-piridin-3-M) -1 H-indol-2-il]- metanona 519 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1H, s), 11.74 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 1H, s), 7.91-7.90 (2H, m), 7.66-7.47 (5H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.02 (2H, d, J = 19.5 6.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.73 (4H, dd, J = 4.6, 2.3 Hz), 3.49 (4H, dd, J = 4.9, 2.4 Hz), 2.54 (3H, s)-
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
102
n K [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -(5- piridin-3-il-1 H-indol-2-il)- metanona 434 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1H, s), 11.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.93 (1H, d. J = 2.4 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 8.33 (1H, s), 8.10 (1H, dt, J = 8.1, 1.8 Hz), 8.03 (1H, s), 7.64-7.59 (4H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.6, 4.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (2H, d, J = 20.1 Hz), 2.54 (3H, s).
103
- f1 f [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -[5-(6- piperazin-1 -il-piridin-3- il)- 1 H-indol-2-il]- metanona 518 1H-RMN (DMSO-D6] 8: 12.48 (1H, s), 11.74 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.32 (1H, s), 7.87-7.85 (2H, m), 7.697.49 (5H, m), 7.47 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.02 (2H, s), 6.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.44 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.80 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.54 (3H, s).
104
JJ <-X3Q- [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -[5-(6- hidroxipiridin- 3-il)-1H- indol-2-il]-metanona 450 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.89 (1H, s), 11.76 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.2 Hz). 7.88 (1H, dd, J = 9.7. 2.5 Hz, 7.82 (1H, s), 7.73 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz). 7.67 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.52-7.48 (4H, m). 7.25 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 9.7 Hz), 2.84 (3H, s).
105
[5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[6-fluoro- 5-(4- metil-piperazin-1- ilmetil)-1 H-indol-2-il]- metanona 487 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1H, s), 11.71 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.65 (1H, d. J = 7.3 Hz), 7.62-7.57 (2H, br m). 7.46 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.99 (2H, br s), 3.56 (2H, s), 2.53 (3H, s), 2.47-2.38 (4H, br m). 2.35-2.28 (4H, brm), 2.14 (3H, s).
106
[5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -(6-fluoro- 5- pirrolidi n-1-ilmetil-1 H- indol- 2-il)-metanona 458 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.48 (1H, s), 11.69 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.62-7.58 (2H, br m), 7.45 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.99 (2H, br s), 3.68 (2H, s), 2.53 (3H, s), 2.52-2.45 (4H, m), 1.72-1.67 (4H, m).
107
■oo [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -[6-(1- metilpiperidin-4-il)-1 H- indol-2-il]-metanona 454 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1H, s), 11.56 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.63-7.57 (2H, br m), 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.30 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 6.98 (2H, br s), 2.91-2.86 (2H, br m), 2.55-2.51 (1H, br m), 2.53 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.02-1.96 (2H, m), 1.79-1.64 (4H, m).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
108
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[6-(4- morfolin-4-il-fenil)-1 H- indol-2-il]-metanona 518 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1H, s), 11.69 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J=6.7 Hz), 7.64-7.56 (5H, m), 7.46 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09-6.97 (4H,m), 3.80-3.73 (4H, m), 3.19-3.14 (4H, m), 2.53 (3H, s).
109
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[6- (3,4,5,6- tetrahidro-2H- [1,2'] bipi ridin-5'-il)-1H- indol-2-il]-metanona 517 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 11.70 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.33 (1H, s), 7.83 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64-7.59 (4H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.01 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.58 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.54 (3H, s), 1.641.57 (6H, m).
110
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -[6-(6- piperazin-1 -il-piridin-3- il)- 1 H-indol-2-il]- metanona 518 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1H, s), 11.71 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.33 (1H, s), 7.85 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.65-7.58 (3H, m), 7.47 (1H, s), 7.36 (1H, d, J =7.9 Hz), 7.30 (1H, dd, J =8.5, 1.8 Hz), 7.01 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.46 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.80 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.54 (3H, s).
111
JHi [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[5-(6- metoxi-piridin-3-il)-1 H- indol- 2-il]-metanona 464 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1H, s), 11.79 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.32 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.93 (1H, s), 7.62-7.54 (4H, m), 7.49 (1H, s), 7.30 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.02 (2H, s), 6.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.91 (3H, s), 2.54 (3H, s).
112
n ■> NH. /* F'T^ n -Ct1* [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -[5-((S)- 3-metil-morfolin-4- ilmetil)-1 H-indol-2-il]- metanona 470 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1H, s), 11.65 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.60-7.58 (3H, m), 7.44-7.42 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (2H, s), 4.08 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.64-3.61 (2H, m), 3.43-3.40 (2H, m), 3.17-3.14 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.422.40 (1H, m), 2.12-2.08 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.7 Hz).
113
H rt oxtH,", * VvW M [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -[6-((R)- 3- fluoro-pirrolidin-1- ilmetil)-1 H-indol-1-il]- metanona 458 1H-MMR (DMSO-D6) 8: 12.48 (1H, s), 11.64 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.61-7.58 (3H, m), 7.42-7.40 (2H, m), 7.28 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 6.98 (2H, br s), 5.28-5.11 (1H, m), 3.68 (2H, s), 2.82-2.75 (2H, m), 2.67-2.65 (1H. m), 2.52 (3H, s), 2.32-2.30 (1H, m), 2.20-2.08 (1H, m), 1.94-1.78 (1H, m).
114
imagen96
[5-amino-1-(2-metil)- 1 H-bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -[5-(2,5- dimetil-pirrolidin-1- ilmetil)-1 H-indol-2-il]- metanona
468
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.44 (1H, d, J = 4.3 Hz), 11.60 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.65-7.55 (3H, m), 7.417.40 (2H, m), 7.28-7.21 (2H, m), 6.98 (2H, d. J = 22.0 Hz), 3.90-3.52 (2H, m), 2.97-2.95 (1H, m), 2.61 (1H, dd, J = 11.0, 5.5 Hz), 2.53 (3H, s), 1.99-1.93 (1H, m), 1.80-1.74 (1H, m), 1.32-1.27 (2H, m), 0.97 (6H, t, J = 6.1 Hz).
115
imagen97
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[5-(3- fluoropiperidin- 1-ilmetil) -1 H-indol-2-il]- metanona
472
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.45 (1H, s), 11.64 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.63-7.56 (3H, m), 7.44-7.41 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (2H, s), 4.62 (1H, d, d = 48.2 Hz), 3.57 (2H, s), 2.75-2.21 (4H, m), 2.53 (3H, s), 1.80-1.74 (2H, m), 1.52-1.43 (2H, m).
116
imagen98
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[5-(3,3- difluoro-piperidin-1- ilmetil)-1 H-indol-2-il]- metanona
490
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1H, s), 11.66 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.61-7.58 (3H, m), 7.45-7.42 (2H, m), 7.29 1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (2H, s), 3.64 (2H. s), 2.59-2.51 (4H, m), 2.53 (3H, s), 1.881.86 (2H, m), 1.66-1.64 (2H, m).
117
imagen99
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -{6-[2-(4- metil-piperazin-1-il) piridin-4-il]-1 H-indol-2- il}-metanona
532
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1H, s), 11.72 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.45 (1H,d, J = 3.1 Hz), 8.33 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J =8.9, 2.1 Hz 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68-7.55 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.2, 1.5 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07-6.93 (3H, dd, m), 3.57-3.52 (4H, m), 2.53 (3H, s), 2.44-2.39 (4H, m), 2.23 (3H,
s).
118
imagen100
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1Hpyrazol- 4-il] -(6- piridin-4-il-1 H-indol-2- il)- ' metanona
434
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8.66 (2H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 8.34 (1H, s), 7.84 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.72 (2H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 7.61 [2H, t, J = 4.6 Hz), 7.55-7.50 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.06 (2H, s), 2.55 (3H, s).
119
imagen101
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-ill -[5-(4- fluoropiperidi n-1- ilmetil)- 1 H-indol-2-il]- metanona
472
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1H, d, J = 4.9 Hz), 11.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.30 (4H, d. J = 4.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 5.2, 3.4 Hz), 7.58-7.56 (2H, m), 7.44-7.42 (2H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.00 (2H, d, J = 22.6 Hz), 4.72-4.65 (1H, m), 3.54 (2H, s), 2.53 (3H, s), 2.51-2.48 (2H, m), 2.32-2.31 (2H, m), 1.89-1.83 (2H, m), 1.73-1.71 (2H, m).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
120
ÍO-^ [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -[5-(4,4- difluoro-pi peridi n-1- ilmetil)-1 H-indol-2-il]- metanona 490 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.45 (1H, s), 11.66 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.617.58 (3H, m), 7.43-7.42 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.99 (2H, s), 3.61 (2H, s), 3.34-3.30 (4H, m), 2.53 (3H, s), 1.99-1.90 (4H, m).
121
[5-amino-1-(2- difluorometil-1H- bencimidazol-5-il)- 1IIpirazol- 4-il] -[5-(1- metilpiperidin- 4-il)-1H- indol-2-il]-metanona 490 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 13.60 (1H, br s), 11.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.31 (1H, s), 7.83-7.80 (2H, m), 7.51-7.46 (2H, m), 7.45-7.38 (2H, m), 7.327.14 (2H, br m), 7.08 (2H, br s), 2.93-2.85 (2H, m), 2.56-2.50 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.04-1.96 (2H, m), 1.81-1.65 (4H, br m).
122
[5-amino-1-(2- difluorometil-1H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -(1H- indol-2-il)-metanona 393 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 13.60 (1H, br s), 11.69 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.84-7.80 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51-7.45 (3H, m), 7.32-7.19 (2H, m), 7.12-7.06 (3H, m).
123
k í j'Y [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -[5-(3,3- difluoro-pirrolidin-1- ilmetil)-1 H-indol-2-il]- metanona 476 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1H, s), 11.68 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 5.0, 3.4 Hz), 7.61-7.55 (2H, m), 7.47-7.41 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (2H, d, J = 21.4 Hz), 3.69 (2H, s), 2.86 (2H, t, J = 13.5 Hz), 2.66-2.42 (2H, m), 2.61 (3H, s), 2.29-2.22 (2H, m)
124
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -[5-(1- ciclopentil-piperidin-4-il)- 1 H-indol-2-il]-metanona 508 1H-RMN (DMSO-D6) 8:12.47 (1H, s), 11.57 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.66-7.56 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.43-7.37 (2H, m), 7.29 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 22.0 Hz), 3.06 (2H, d, J = 11.0 Hz), 2.54 (3H, s), 2.02 (2H, t, J = 10.7 Hz), 1.64-1.48 (14H, m).
125
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -[5-(1- ciclohexil-piperidin-4-il)- 1 H-indol-2-il]-metanona 522 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1H, s), 11.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, s), 7.62-7.58 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.40-7.37 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 6.98 (2H, d. J = 20.8 Hz), 2.93 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.53 (3H, s), 2.36-2.31 (3H, m), 1.80-1.57 (9H, m), 1.22-1.14 (6H, m).
126
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -(4- bromo-1Hpirrol- 2-il)- metanona 385, 387 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1H, s), 12.04 (1H, s), 12.04 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.61-7.57 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.19-7.18 (2H, m), 6.93-6.90 (3H, m), 2.53 (3H, s).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
127
[5-amino-1-(2-met¡l- lllbenclmidazol- 5-11)- 1 Hpirazol- 4-il] -(1H- plrrol-2-ll)-metanona 307 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1H, s), 11.71 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.59 (2H, dd, J = 23.6, 7.1 Hz), 7.29 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.85 (2H, d, J = 14.8 Hz), 6.24-6.22 (2H, m), 2.53 (3H, s).
128
[5-amlno-1-(2-metll-1 H- benclmldazol- 5-II)- 1 Hpirazol- 4-il] -(4-fenil- IHpirrol- 2-¡l)-metanona 383 1H-RMN (CD30D) 8: 8.54 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.67-7.63 (2H, m), 7.44-7.31 (5H, m), 2.61 (3H, s)-
129
te 0- ? "Xtr [5-amino-1-(2-metll-1 H- bencimidazol- 5-II)- 1 Hpirazol- 4-il] -[4-(3- clorofenil)-1 H-p¡ rrol-2-il]- metanona 417 1H-RMN (CD30D) 5: 8.30-8.26 (1H, m), 7.66 (2H, dt, J = 5.4, 2.4 Hz), 7.58 (1H, dq, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, dq, J = 8.0, 1.0 Hz), 2.61 (3H, s).
130
G j IJH. F [5-amino-1-(2-met¡l-1 H- bencimidazol- 5-¡l)- 1 Hpirazol- 4-il] -[4-(4- fluorofenil)-1 H-pi rrol-2- ¡l]-metanona 401 1H-RMN (CD30D) 8: 8.26 (1H, s), 7.66-7.63 (3H. m), 7.40 (1H, dd, J = 3.7, 1.7 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 3.0, 1.8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.08 (2H, t, J = 2.1 Hz), 7.05 (1H, d, J =2.1 Hz), 2.61 (3H, s).
131
H [5-amino-1-(2-met¡l-1 H- bencimidazol- 5-il)- 1 Hpirazol- 4-vl] -[4-(- fluorofenil)-1 H-pi rrol-2- il]-metanona 401 1H-RMN (CD30D) 8: 8.27 (1H, s), 7.66-7.65 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.45 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 1.6 Hz). 7.39-7.35 (2H, m), 7.33-7.31 (1H, m), 6.94-6.86 (1H, m), 2.61 (3H, s).
[Ejemplo 132: Síntesis de [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(6-morfolin-4-ilmetil-1H-¡ndol-2- il)-metanona]
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5 La [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(1-bencenosulfon¡l-6-morfolin-4-¡lmet¡l - 1H-indol-2-il)- metanona (132 mg, 0.22 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (1.0 mi), y a continuación, se le adicionó una solución en tetrahidrofurano (THF) de fluoruro de tetrabutilamonio 1M (0.46 mi, 0.46 mmol). La mezcla se calentó a 65°C con agitación, durante 22 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de sílica gel 10 (dlclorometano/metanol = 100/10) para dar la [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-¡l]-(6-morfol¡n-4- ilmetil-1 Hin dol-2-ll)-metanona como un sólido de color amarillo (74 mg, 75%).
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 12.48 (1.0H, brs), 11.64 (1.0H, brs), 8.30 (1.0H, s), 7.64-7.60 (3.0H, m), 7.42-7.41 (2.0H, m), 7.29 (1.0H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.06 (1.0H, dd, J = 8.3, 1.0 Hz), 6.99 (2.0H, brs), 3.58 (4.0H, t, J = 4.4 Hz), 3.55 (2.0H, s), 2.53 (3.0H, s), 2.39-2.37 (4.0H, brm) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 456 [(M+H)+]
Los compuestos de los Ejemplos 133 a 143 enumerados en la Tabla 5, se sintetizaron mediante el mismo método 5 como en el Ejemplo 132.
Tabla 5
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
133
9Hr- [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol- 5-il)- 1Hpirazol- 4-il]-[4-(2- morfolin-4-il-etilamino)- 1 H-indol-2-il]-metanona 485 1H-RMN (CD3OD) 8: 8.32 (1.0H, s), 7.73- 7.61 (2.0H, s), 7.58 (1.0H, d, J = 1.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.77-3.72 (4H, m), 3.45 (2H, q. J = 6.0 Hz), 2.76 (2H, t. J = 6.0 Hz), 2.61 (3H, s), 2.55-2.63 (4H, m).
134
n [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il]-[5-(4- metilpiperazina- 1- carbonil)-1 H-indol- 2-il]- metanona 483 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1.0H, s), 11.91 (1.0H, s), 8.31 (1.0H, d, J = 4.4 Hz), 7.75 (1.0H, s), 7.66 (1.0H, m), 7.57 (1.0H, m), 7.52 (2.0H, m), 7.29 (2.0H, m), 7.10-7.00 (2.0H, m), 3.56-3.51 (4.0H, m), 2.53 (3.0H, s), 2.40-225 (4.0H, m), 2.21 (3.0H, s).
135
[5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il]-[6-(2- morfolin-4-il-etilamino)- 1 H-indol-2-il]-metanona 485 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.45 (1.0H, br s), 11.50 (1.0H, br s), 8.27 (1.0H, s), 7.60-7.55 (3.0H, m), 7.40 (1.0H, br s), 7.32-7.28 (1.0H, m), 5.93 (3.0H, br s), 6.75 (1.0H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 4.11 (2.0H, t, J = 5.9 Hz), 3.60 (4.0H, t, J = 4.6 Hz), 3.34-3.28 (4.0H, m), 2.73 (2.0H, t, J = 5.9 Hz), 2.53 (3.0H, s).
136
-O^TKh--' * ^xxy [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol- 1-il)- 1Hpirazol- 4-il]-[5- (piperazina- 1-carbonil)- 1 H-indol-2- il]-metanona 469 1H-RMN (CD3OD) 8: 8.28 (1.0H, s), 7.88 (1.0H, s), 7.68-7.64 (2.0H, m), 7.58 (1.0H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (1.0H, m), 7.40-7.35 (2.0H, m), 3.75 (4.0H, m), 3.01 (4.0H, m), 2.61 (3.0H, s).
137
[5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol- 4-il]-[4-(2- metoxietilamino)- 1 H-indol- 2-il]-metanona 430 1H-RMN (CD3OD) 6: 8.33 (1H, s), 7.66-7.59 (3H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.70 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.46 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.60 (3.0H, s)
138
he -y*1 ^ [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol- 5-il)- 1 Hpirazol- 4-il]-[4-(2- hidroxi-1-hidroximetil - etilamino)-1 H-indol-2-il]- metanona 446 1H-RMN (CD3OD) 8: 8.35 (1H, s), 7.72-7.61 (3H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.10 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz, 6.29 (1H, d, J =7.8 Hz), 3.85-3.71 (5H, m), 2.61 (3H, s).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
139
O [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il]-[4-(2-piridin- 4-il-etilamino)-1 H-indol-2- ¡l]-metanona 477 1H-RMN (CD30D) 8: 8.43 (2H, dd, J = 4.4, 1.5 Hz), 8.30 (1H, s), 7.74-7.61 (2H,s), 7.57 (1H, s), 7.40-7.35 (3H, m), 7.13 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.26 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.61 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.62 (3H, s).
140
[5-am¡no-1-(2-metil-1H- bencimidazol- 5-¡l)- IHpirazol- 4-il]-[6-(2- metoxietilamino)-1 H-indol- 2-¡l]-metanona 430 1H-RMN (CD30D) 8: 8.23 (1 .OH, s), 7.67 (2.OH, br s), 7.46-7.44 (1 OH, m), 7.38 (1 .OH dd. J = 8.8, 2.0 Hz), 7.27 (1 .OH, s), 6.63-6.60 (2.0H, m), 3.65 (2.OH, t, J = 5.4 Hz), 3.41 (3.0H, s), 3.34 (2.OH, t, J = 5.4 Hz), 2.62 (3.OH, s).
141
O [5-amino-1-(2-met¡l-1H- bencimidazol- 5-il)- 1 Hpirazol-4-il]-(6-morfoli n- 4-M-1 H-indol-2-il)- metanona 442 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.48 (1 .OH, br s), 11.39 (1 OH, br s), 8.27 (1 OH, s), 7.61 (2.OH, br s), 7.54 (1 .OH, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1 OH, d, J = 2.0 Hz), 7.29 (1 .OH, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.93- 6.91 (3.OH, m), 6.84 (1 .OH, br s), 3.78 (4.OH, t, J = 4.8 Hz), 3.12 (4.0H, t, J = 4.8 Hz), 2.53 (3.OH, s).
142
xr [5-amino-1-(2-met¡l-1H- bencimidazol- 5-il)- IHpirazol- 4-M]-(4-morfolin- 4-M-1 H-indol-2-il)- metanona 442 1H-RMN (CD30D) 8: 8.23 (1H, s), 7.67 (2H, s), 7.38 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz) 7.29 (1H, s), 7.23-7.14 (2H, m), 6.63-6.60 (1H, m), 3.99-3.94 (4H, m), 3.27-3.22 (4H, m), 2.61 (3H, s).
143
[5-ami no-1 -(2-metil-1 H- bendmidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il]-(4-morfolin- 4-ilmetil-1 H-indol-2-il)- metanona 456 1H-RMN [CD30D) 8: 8.31 (1H, s), 7.75-7.62 (2H, m), 7.59 (1H, s), 7.45- 7.37 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.10-7.06 (1H, m), 3.88 (2H, s), 3.75- 3.69 (4H, m), 2.62 (3H, s), 2.60-2.53 (4H, m). 2.55 (3.0H, s), 2.38 (4.0H, m) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 456 [(M+H)+j
[Ejemplo 144: Síntesis de la [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-il]-(5-morfolin-4-¡lmet¡l-1H-¡ndol- 2-il)-metanona]
imagen103
5 Se adicionó carbonato de cesio (1.29 g) a una solución en metanol (20 mi) de [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol- 5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-(1-bencenosulfonil-5-morfolin -4-ilmetil-1H-indol-2-il)-metanona (110 mg), y se agitó a temperatura ambiente, durante 16 horas. A continuación, se adicionaron agua (5 mi) y agua de amoníaco (3 mi) a la mezcla de reacción y se agitó durante tres horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. Se adicionó agua al residuo resultante. Después de la extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con una 10 solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de sílica gel (metanol/diclorometano = 0/100 a 20/100) para dar la [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(5-morfol¡n-4-ilmetil-1 H-in dol-2-¡l)-metanona (33 mg).
1H-RMN (DMSO-Dg) 8: 12.47 (1 .OH, s), 11.67 (1.0H, s), 8.30 (1 .OH, s), 7.60 (3.0H, m), 7.44 (2.0H, m), 7.30 (1 OH, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.23 (1 .OH, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.01 (2.0H, m), 3.58 (4.0H, t, J = 4.4 Hz), 3.54 (2.0H, s), 2.55 (3.0H, s), 2.38 (4.OH, m)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 456 [(M+H)+]
5 Los compuestos de los Ejemplos 145 a 164 enumerados en la Tabla 6, se sintetizaron mediante el mismo método como en el Ejemplo 144.
Tabla 6
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
145
[5-amino-1-(2-met¡l-1 H- bencimidazol- 5-¡l)-1H- pirazol- 4-il] -[2-(morfolina- 4- carbonil)-1 H-indol-2-ilj- metanona 470 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1 .OH, s), 11.92 (1 .OH, s), 8.31 (1 .OH, s), 7.79 (1 .OH, s), 7.61 (2.0H, m), 7.53 (2.OH, m), 7.32-7.29 (1 .OH, m), 7.32 (1 .OH, dd, J = 8.8, 1.6 Hz), 7.10-6.95 (2.OH, m), 3.62-3.51 (8.0H, m), 2.54 (3.OH, s).
146
C [5-am¡no-1-(2-isopropil-1 H- bencimidazolo-il)-1 H- plrazol- 4-il] -(1H-indol-2- ¡l)-metanona 385 1H-RMN (CD30D) 8: 8.28 (1H, s), 7.73-7.67 (3H, m), 7.50-7.47 (1H, m), 7.40-7.37 (2H, m), 7.29-7.24 (1H, m), 7.12-7.07 (1H, m), 3.30-3.247 (2H, m), 1.46 (6H, d, J = 7.6 Hz).
147
[5-amlno-1-(2-propil-1 H- benclmldazol- 5-il)-1H- plrazol- 4-il] -(1H-indol-2- il)-metanona 385 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1H, s), 11.70 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.71- 7.66 (2H, m), 7.59-7.57 (1H, m), 7.50- 7.45 (2H, m), 7.32-1.23 (2H, m), 7.10- 6.98 (3H, m), 2.83 (2H, t, J = T.4 Hz], 7.85-1.79 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz).
148
H n [5-amino-1-(1H- bencimidazol- 5-¡l) -1H- pirazol-4-il]-(1 H-indol- 2-¡l)- metanona 343 1H-RMN (CD30D) 8: 8.32 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.83-7.80 (2H, m), 7.72 (1H, d, d=8.1 Hz), 7.50-7.46 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.27 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.2 Hz).
149
[5-am¡no-1-(2-trifluoromet¡l- 1 H-bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol- 4-il] -(1 H-indol- 2-¡l)-metanona 411 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.58 (1H, s), 11.71 (1H, s), 8.35 (1H, s), 7.89- 7.81 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.50-7-46 (3H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 7.10-7.06 (3H, m).
150
[5-am¡no-1-(2-etil-1H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol- 4-il] -(1H-indol-2- il)-metanona 371 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.40 (1H, s), 11.68 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.66- 7.64 (1H, m), 7.61-7.52 (2H, m), 7.45- 7.40 (2H, m), 7.26-7.18 (2H, m), 7.05- 7.01 (1H, m), 6.90 (1.1H, s), 2.83 (2H, d, J = 7.6 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
151
o^j^ano [5-amino-1-(2-bencil-1 H- bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol- 4-il] -(1H-indol-2-il)metanona 433 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.60 (1H, s), 11.70 (1H, s), 8.31 (1H. s), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.67-7.59 (2H, m), 7.49-7.45 (2H, m), 7.37-7.23 (7H, m), 7.10-7.06 (1H, m), 7.03-6.97 (2H, m), 4.22 (2H, s).
152
1-(4-{2-[5-amino-1-(2-metil- 1H- bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4- carbon¡l]-1 H-¡ndol- 5-ilmetll}- piperazin-1-il)-etanona 497 1H-RMN (CD30D) 8: 8.27 (1.0H, s), 7.66 (3.OH, m), 7.46 (1.0H, d. J = 8.3 Hz), 7.38 (1.0H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz), 7.35 (1.0H, s), 7.30 (1.0H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 3.64 (2.0H, s), 3.56 (4.2H, dt, J = 21.6, 4.9 Hz), 2.61 (3.OH, s), 2.49 (4.0H, td, J = 10.5, 5.5 Hz), 2.07 (3.OH, s).
153
[5-amlno-1-(2-metil-1H- bencimidazol- 5-il)-1 H-p¡razol- 4-II] -[5-(4- metanosulfonllplperazln-1- ilmetil)-1 H-indol- 2-¡l]-metanona 533 1H-RMN (CD30D) 8: 8.27 (1:0H, s), 7.67 (3.0H, m), 7.4.6 (1.0H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1.0H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz). 7.35 (1.0H, s). 7.30 (1.0H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 3.67 (2.0H, s), 3.23 (4.OH, s), 2.83 (3.0H, s), 2.65-2.55 (4.OH, m), 2.61 (3.0H, s)-
154
TXO^ys; [5-amino-1-(2-met¡l-1H- bencimidazol-5-¡l)-1 H-pirazol- 4-il] -(5-piperazin-1 -ilmetil- 1H- indol-2 -N)-metanona 455 1H-RMN (CD30D) 8: 8.28 (1.0H, s), 7.70-7.62 (3.0H, m), 7.47 (1.1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1.0H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.36 (1.0H, d, J = 1.0 Hz), 7.30 (1.0H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 3.67-3.60 (2.OH, m), 2.95-2.85 (4.OH, m), 2.62 (3.0H, s), 2.60- 2.50 (2.OH, s).
155
r0XHi“ys 1-(4-{2-[5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-¡l)-1Hp¡razol- 4- carbonil]-1 H-indol- 6-ilmetil;’ - piperazin-1-¡l)-etanona 497 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.49 (1 .OH, br s), 11.66 (1.0H, br s), 8.30 (1 OH, s), 7.66-1.60 (3.0H, m), 7.43-7.41 (2.0H, m), 7.29 (1 .OH, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.06 (1 .OH, dd, J = 8.3, 1.0 Hz), 5.99 (2.OH, br s), 3.58 (2.0H, s), 3.45-3.41 (4.OH, m), 2.53 (3.0H, s), 2.39 (2.OH, t, J = 4.6 Hz), 233 (2.OH, t, J = 4.9 Hz), 1.98 (3.OH, s).
156
[5-amino-1-(2-met¡l-1H- bencimidazol- 5-il)-1 H-pirazol- 4-il] -[6-(4-metil-piperaz¡n-1- ilmetil) -1 H-¡ndol-2-¡l]-metanona 469 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1 .OH, br s), 11.63 (1 OH, br s), 8.30 (1 .OH, s), 7.65-7.56 (3.0H, m), 7.42-7.40 (2.0H, m), 7.30- 7.28 (1 .OH, m), 7.04-6.97 (3.0H, m), 3.53 (2.OH, s), 3.36-3.30 (4.OH, m), 2.53 (3.0H, s), 2.46- 2.33 (4.OH, m), 2.15 (3.0H, s).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
157
0jítH£rp: [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol- 4-il] -[5-(4-metil- piperazin-1-ilmetil) -1H- indol-2-il]-metanona 469 1H-RMN (CD3OD) 8: 8.27 (1.0H, s), 7.66 (3.0H, m), 7.45 (1.0H, d, J = 8.3 Hz), 7.40-7.33 (2.0H, m), 7.31-7.25 (1.0H, m), 3.64 (2.0H, s), 2.70-2.40 (8H, m), 2.61 (3.0H, s), 2.28 (3.0H, s).
158
[5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol-4-il] -(5-pirrolidin- 1-ilmetil-1 H-indol -2-il)- metanona 440 1H-RMN (CD30D) 8: 8.27 (1.0H, s), 7.66 (3.0H, m), 7.46 (1.0H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1.0H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.35 (1.0H, s), 7.30 (1.0H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 3.75 (2.0H, s), 2.65-2.55(4.0H, m), 2.61(3.0H, s), 1.82 (4.0H, s).
159
H ^ ' <*or [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-il)-1H- pirazol- 4-il] -(4-fluoro- 1 H-indol-2-il)-metanona 375 1H-RMN (DMSO-D5) 8: 12.46 (1H, s), 12.04 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.68-7-55 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.34-7.20 (3H, m), 7.09-6.97 (2H, m), 6.88-6.84 (1H, m), 2.53 (3H, s).
160
H [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol- 4-il] -(5-fluoro- 1 H-indol-2-il)-metanona 375 1H-RMN (DMSO-D8) 8: 12.48 (1H, s), 11.81 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.69-7.53 (2H, ml), 7.50-7.47 (1H, m), 7.44-7.41 (2H, m), 7.29 (1H, dd, J = 8-4, 2.0 Hz), 7.15-7.10 (1H, m), 7.07-6.97 (2H, s), 2.53 (3H, s).
161
v'-o r [-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol- 4-il] -(6-fluoro- 1 H-indol-2-il)-metanona 375 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.48 (1H, s), 11.78 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.73-7.70 (1H, m), 7.54-7.56 (2H, m), 7.49 (1H, s), 7.30-7-27 (1H, m), 7.20-7.17 (1H, m), 7.00-6.94 (3H, m), 2.53 (3H, s).
162
cjH,- [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)-1 H- pirazol- 4-il) -(1H- pirrolo[2,3-b]piridin- 2-il)- metanona 358 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.48 (1H, s), 12.23 (1H, s), 8.40 (1H, dd, J = 4.6,1.7 Hz), 8.27 (1H, s), 8.13 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.61 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.18-7.15 (1H, m), 7.04 (2H, s), 2.53 (3.6H, s).
163
°'x¡^£<ír [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-il)-1H- pirazol- 4-il) -(5-fluoro-6- morfolin-4-ilmetil-1 H- indol-2-il)-metanona 474 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1H, m), 11.74 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.67-7.63 (1H, m), 7.58-T.56 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.42-7.39 (2H, m), 7.31.7.27 (1H, m), 7.05-6.99 (2H, m), 3.62-3.55 (6H, m), 2.53 (3H, s), 2.47-2.39 (4H, m).
164
ácido 2-[5-amino-1-(2- metil-1 H-bencimidazol- 5-il)-1 Hpirazol- 4- carbonill]-1 H-indol- 5- carboxílico 401 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.57 (1.0H, s), 12.47 (1.0H, d, J = 5.4 Hz), 12.04 (1.0H, s), 8.40 (1.0H, s), 8.34 (1.0H, t, J = 4.6 Hz), 7.84 (1.0H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.68-7.62 (2.0H, m), 7.57 (1.0H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (1.0H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (1.0H, m), 7.10-6.95 (2.0H, m), 2.54 (3.0H, s).
Etapa 1: Síntesis de [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(1-bencenosulfonil-1H-indol-2-il)- metanona (1001)
imagen104
Se adicionó (2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-hidrazina diclorhidrato (830 mg) a una solución en etanol (15 mi) de 2-(1- bencenosulfonil-1H-indol-2-carbonil)-3-dimetilamino acrilonitrilo en bruto (1.17 g). La mezcla de reacción se calentó con agitación bajo reflujo, durante cuatro horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se dejó en 5 reposo a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recolectó por filtración, y se lavó con etanol para dar la [5- amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(1-bencenosulfonil-1H-indol-2-il)-metanona, obtenida como un sólido de color amarillo (1.5 g, con un rendimiento de dos etapas del 91%).
1H-RMN (DMSO-De) 8: 8.15-8.13 (2H, m), 8.02 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, s), 7.76-7.62 (5H, m), 7.49-7.45 (1H, m), 7.36-7.26 (4H, m), 2.82 (3H, m) ESI (LC-MS modo positivo) 10 m/z 497 [(M+H)+j
Los compuestos de los números 1002 a 1082, y 1511 a 1527 enumerados en la Tabla 7, se sintetizaron mediante el mismo método como en la Etapa 1.
Tabla 7
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1002
Q croKr v'ty- [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- IHpirazol- 1-il]- (1 -bencenosulfonil-6-morfolin-4-ilmetil-1 H-indol-2-il) metanona 596
1003
ó a ácido 2-[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- IHpirazol-1 -carbonil]-1 -(tolueno-1 -sulfonil)-1 H-indol- 5- carboxílico 555
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1004
0 CüHL("* H [5-amino-1-(2-isopropil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 1 -il]-[1-(tolueno-1 -sulfonil)-1 H-indol-2-il] -metanona 539
1005
0 ^3-0 v"'ar- [5-amino-1-(2-propil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol-4- il]-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-il] -metanona 539
1006
OR^ ti [5-amino-1-(1H-bencimidazol-5-il)-1H-pi razol-4-il]-[1- (tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il]-metanona 497
1007
Q ^ [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol-4-il]- (1-bencenosulfonN-5-morfoNn-4-NmetiMH-indol-2-il)- metanona 596
1008
Q o-¡fc_ 0 i"'€Cr [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-1Hpirazol- 4-il]- (1-bencenosulfonil-4-morfolin-4-il -1 H-indol-2-il)- metanona 582
1009
o °-¿í CO-L>-, o7 ^'tx-r [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol-4-il]- (1-bencenosulfonil-4-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-il)- metanona 596
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1010
0 ""-OH [5-amino-1-(2-trifluorometil-1H-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il]-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il]- metanona 565
1011
a^s'a'h [5-amino-1-(2-etil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol-4-il]- [1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-il] -metanona 525
1012
tXHLf™4 V"'OTb [5-amino-1-(2-bencil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol-4- il]-[1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-il] -metanona 587
1013
0 h HN N-' [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol-4- il]-(1-bencenosulfonil-5-pi perazin-1-ilmetil-1 H-indol-2-il)- metanona 595
1014
_o p [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol-4- il]-(1-bencenosulfonil-4-fluoro-1H-indol -2-il)-metanona 515
1015
*Q qC IL [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol-4- il]-(1-bencenosulfonil-5-fluoro-1H-indol -2-il)-metanona 515
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1016
Q p [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol-4- il]-(1-bencenosulfonil-6-fluoro-1H-indol -2-il)-metanona 515
1017
,P -■s=o C^aL1"* ^CGr H [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4- il]-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridin-2-il)- metanona 498
1018
9 °fs=o oH-^ 'VNxPr [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4- il]-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[3,2- c]piridin-2-il)- metanona 498
1019
A CCCá-Lr ^’-CCr H [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4- il]-(1-bencenosulfonil-5-fluoro-6- morfolm-4-NmetiMH- indol-2-il)-metanona 614
1020
,0 cr^QXi* ‘""■0A [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4- il]-[1-bencenosulfonil-6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1H-indol- 2-il)-metanona 626
1021
o J:¿c O C-P*1. ^-op [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4- il]-[1-bencenosulfonil-6- tetrahidropiran -4-iloxi)-1H- indol-2-il)-metanona 597
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1022
[5-amino-1-12-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4- il]-[4-cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)- 1 H-indol- 2-il]- metanona 545, 547
1023
Ó F t íg. ■J ,r OtT [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4- il]-[3-fluoro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol- 2-il]- metanona 529
1024
Ó °£q r~XÉrL™> ^cr H [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il) 111- pirazol-4- il]-[5-(1-metil-piperidin-4-il)-1-(tolueno -4-sulfonil)-1H- indol-2-il]-metanona 608
1025
4 tert-butil éster del ácido 1-[2-[6-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-carbonil]-1-(tolueno-4- sulfonil)- 1H-indol-5-il]-3,6-dihidro-2H-piridina-1- carboxílico 692
1026
H tert -butil éster del ácido 4-[2-[5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-carbonil]-1-(tolueno-4- sulfonil) -1H-indol-5-il]-piperidina-1-carboxílico 694
1027
£ ■ojoí-C^ [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H -pirazol-4- il]-[5-((R)-3-fluoro-pirrolidin-1 -ilmetil) -1-(tolueno-4- sulfonil)-1H-indol-2-il]-metanona 612
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1028
tert-butil éster del ácido 4-[2-[5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il) -1H-pirazol-4-carbonil]-6-fluoro-1- (tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-5-il]- piperidina-1- carbonílico 712
1029
r o0 V®‘ln H [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4- il]-[6-fluoro-5-(1-metil-piperidin-4-il) -1-(tolueno-4- sulfonil)-1H-indol-2-il]-metanona 626
1030
P -0 üá-L- [5-imino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol-4- il]-[1-bencenosulfonil-6-(tert-butildifenil-silaniloximetil)- 1 H-indol-2-il] metanona 765
1031
í$ rr&S. ( yCT V-Q^ H [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol-4- il]-[5-(1-isopropil-piperidin-4-il)- 1-(tolueno-4-sulfonil)- 1 H-indol-2-il]-metanona 636
1032
3SO H [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol-4- il]-[6-fuloro-5-(1-isopropil-piperidin-4-il) -1-(tolueno-4- sulfonil)-1H-indol-2-il]-metanona 654
1033
jV.J [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-1-il)-1Hpirazol-4- il]-{1-bencenosulfonil-6-[2-(4-metilpiperidin-1-il)-etoxi]- 1 H-indol-2-il}-metanona 639
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1034
P ■<arxxh0^ H [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4- il]-[6-fluoro-5-(4-metil-piperadin-1-ilmetil)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1H-indol-2-il]-metanona 641
1035
P V'yVV [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol-4- il]-[6-fluoro-5-pirrolidin-1-ilmetil- 1-(tolueno-4-sulfonil)- 1 H-indol-2-il]-metanona 612
1036
i Q «Xír [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4- il]--[6-(1-metil-piperidin-4-il)- 1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- indol-2-il]-metanona 608
1037
£ [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol-4- il]-[5-(4-fluoro-piperidin-1-ilmetil)-1-(tolueno-4-sulfonil)- 1 H-indol-2-il]-metanona 626
1038
P H [5-amino-1-(2-difluorometil-1H-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il]-[5-(1-metil-piperidin-4-il)- 1-(tolueno-4- sulfonil)-1H-indol-2-il]-metanona 644
1039
$ °«0A o hl [5-amino-1-(2-difluorometil-1H-bencimidazol-5-il) -1H- pirazol-4-il]-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol -2-il]- metanona 547
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1040
í [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H pirazol-4- il]-[5-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)- 1-(tolueno-4-sulfonil)- 1 H-indol-2-il]-metanona 662
1041
i [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol-4-il]- [5-(1-ciclohexil-piperidin-4-il)- 1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- indol-2-il]-metanona 676
1042
<> 0jT’ P B» [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidaml-5-il)-1 Hpi razol-4-il]- [4-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1Hpirrol-2-il]-metanona 539, 541
1043
~Á- 1 F1 u [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol-4-il]- [1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-2-il]-metanona 461
1044
'^Cá-L* Ws-r [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)1Hpi razol-4-il]- [6-butil-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il]-metanona 567
1045
F £ ¡k^°o y-J v-ctV [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4- il]-[5-(1-isopropil-piperidin-4-il)- 1-(tolueno-4-sulfonil)-6- trifluorometil-1H-indol-2-il]-metanona 704
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1046
0 3 " Y 'r""' r _/' [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4- il]-6-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2-il- metanona 589, 591
1047
ó [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4- il]-[6-ciclopropil-1-(tolueno-4-sulfonil) -1 H-indol-2-il]- metanona 551
1048
$ JC&L* [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4- il]-[5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2-il]- metanona 589, 591
1049
ó pC0,“i ■ [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4- il]-[4-yodo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2-il]- metanona 637
1050
,0 [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4- il]-[6-isopropil-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol- 2-il]- metanona 553
1051
9 Y-O 0300"’ % [5-amino-1-12-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4- il]-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[3,2- b]piridin-2-il)- metanona 498
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1052
" JL 1 e %xs>- h [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol- 4-il]-[5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-6- trifluorometil- 1 H-indol-2-il]-metanona 657,659
1053
Q i* &r-0HJ ^ f [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol- 4-il]-[6-bromo-5-fluoro-1-(tolueno-4- sulfonil)-1H- indol-2-il]-metanona 607,609
1054
fS O MT¿kr [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol- 4-il]-[6-piridin-2-il-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-il]- metanona 588
1055
ó -XXH,*- H [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol- 4-il]-[5-ciclopropil-1-(tolueno-4-sulfonil) -1 H-indol-2-il]- metanona 551
1056
$ n *jz.. EK [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol- 4-il]-[6-piridazin-3-il-1 -(tolueno-4- sulfonil) -1 H-indol- 2-il]-metanona 589
1057
XcR/-. 9,txr [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol- 4-il]-[6-metilsulfanil-1 -(tolueno-4- sulfonil) -1 H-indol-2- il]-metanona 557
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1058
Ó .xxJ^ ?kar [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4- il]-[5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2-il]- metanona 589, 591
1059
h [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4- il]-[5-butoxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2-il]- metanona 583
1060
i O'S-o [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4- il]-[5-isopropoxi-1-(tolueno-4-sulfonil)- 1 H-indol-2-il]- metanona 569
1061
5 ,'VlJ yo [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4- il]-[5-(2-metoxi-etoxi)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-2- il]-metanona 585
1062
«i? ^txr H [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4- il]-(1-bencenosulfonil-4-metil-1H-indol -2-il)-metanona 511
1063
p 0*3=0 1 WXr H [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4- il]-(-(1-bencenosulfonil-4- trimetilsilanileti nil-1 H-indol-2- il]-]metanona 593
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1064
■i íxc.r [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol- 4-il]-[5-(tolueno-4-sulfonil)-5H-[1,3] dioxolo[4,5-f]indol- 6-il]-metanona 555
1065
»Xtr H [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-IHpirazol- 4- il]-[5-cidopropilmetoxi-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol- 2-il]-metanona 581
1066
0 0—S=0 9 NH7 ij^Y^ Sr [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol- 4-il]-(1-bencenosulfonil-4-bromo-1H-indol- 2-il]- metanona 575, 577
1067
Ó _ 0*cA H [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol- 4-il]-[2,2-difluoro-5-(tolueno-4-sulfonil)- 5H- [1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6-il]-metanona 591
1068
rrci $ VTXH^ [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol- 4-il]-[6-(3-cloropiridin-2-il)-1 -(tolueno-4- sulfonil)-1H- indol-2-il]-metanona 622
1069
1—\ wj [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol- 4-il]-[6-(3-fluoro-piridin-2-il)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1H- indol-2-il]-metanona 606
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1070
9 CÍH-,". f h [5-amino-1-(7-fluoro-2-metil-1H-bencimidazol -5-il)-1H- pirazol-4-il]-(1-bencenosulfonil-1H-indol- 2-il)- metanona 515
1071
■0 'H-O C , j = í j 'i tr^ [5-amino-1-(2-metiMH-bencimidazol-5-N)-1Npirazol- 4- il]-[6-metil-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2-il]- metanona 525
1072
■o¿. [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4- il]-[6-(5-fluoro-piridin-2-il)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1H- indol-2-il]-metanona 606
1073
[5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pi razol- 4-il]-[6-(6-morfolin-4-il-piridazin-3-il) -1-(tolueno-4- sulfonil)-1H-indol-2-il]-metanona 674
1074
0 fr-cd- [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il) -111 pirazol- 4- il]-[5-cloro-6-ciclopropilmetil- 1-(tolueno-4-sulfonil) -1H- indol-2-il]-metanona 615, 617
1075
fjXX aR.- Qxxr [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il) -1Hpirazol- 4-il]-[1-(tolueno-4-sulfonil)-6-(5- trifluorometil-piridin-2- il)-1 H-indol-2-il] -metanona 656
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1076
. $$ ®--&r [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il) -1Hpirazol- 4-il]-[1-(tolueno-4-sulfonil)-6-(6- tritluorometil-piridizi-2- il)-1 H-indol-2-il] -metanona 656
1077
■■ $ ~r\ [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il) -1Hpirazol- 4-il]-[6-(5-cloro-piridin-2-il)-1-(tolueno- 4-sulfonil)-1H- indol-2-il]-metanona 621, 623
1078
>ír vXír [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il) -1Hpirazol- 4-il]-[4,5-dibromo-1-(4-metoxibencil)- 1 H-pi rrol-2-il]- metanona 583, 585, 587
1079
[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il) -1Hpirazol- 4-il]-[1-(tolueno-4-sulfonil)-6-(5- tritluorometil-1-piridin- 2-il)-1 H-indol-2-il] -metanona 656
1080
K í 'Tk,- [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il) -1Hpirazol- 4-il]-[1-(tolueno-4-sulfonil)-6-(4- trifluorometil-piridin-2- il)-1 H-indol-2-il] -metanona 656
1081
9 [5-amino-1-(7-fluoro-2-metil-1H-bencimidazol-il)- 1H- pirazol-4-il]-(1-bencenosulfonil-1H-indol- 2-il)- metanona 515
1082
.P Go<j* x- <5tx¡r [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il) -1Hpirazol- 4-il]-(1-bencenosulfonil-4-isopropil-1H-indol- 2-il]- metanona 539
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1511
■i 0 , y J- *0 -s O HH„ J i [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[6-cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)- 1 H-indol-2-il]- metanona 545
1512
í p [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[6-cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)- 1 H-indol-2-il]- metanona 545
1513
^nVT<nh V [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-3-il]-metanona 511
1514
OS 0 [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-6-il]-metanona 511
1515
& ^-cír [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[5-bromo-6-fluoro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2-il]-metanona 607
1516
/ <£ ’S'° [5-amino-1-(2-etil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4- il]-[5-bromo-6-fluoro-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol- 2-il]-metanona 621
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1517
•g-0 f H [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[1-(tolueno-4-sulfonil)-5- trifluorometil-1 H-indol-2- il]-metanona 579
1518
é H [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[1-(tolueno-4-sulfonil)-5- trifluorometoxMH-mdol- 2-il]-metanona 595
1519
d Q, 5^ 0 LLH,nh3 C, H [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[4,6-dicloro-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-ind ol-2-il]- metanona 579
1520
ó 'XO-L^ [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[6-bromo-4-fluoro-1-(tolueno-4- sulfonil)-1H- indol-2-il]-metanona 607
1521
d F-fF ^hocv [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[1-(tolueno-4-sulfonil)-6- trifluorometoxi-1H-indol- 2-il]-metanona 595
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1522
A & vXCr. • H [5-amino-1-(2-etil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[1-(tolueno-4-sulfonil)-5- trifluorometoxi-1H- indol-2-il]-metanona 609
1523
$ °To N F H [5-amino-1-(2-etil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[1-(tolueno-4-sulfonil)-5- trifluorometil-1 H-indol- 2-il]-metanona 593
1524
s-° L L/ix NH, W a ^XXlr H [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[5,6-dicloro-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-2-il]- metanona 579
1525
¡k Br>-ríí>vr-N O F CÍ'Ox H [5-amino-1-(2-etil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[6-bromo-5-fluoro-1-(tolueno-4- sulfonil)-1H- indol-2-il]-metanona 621
1526
£ °ñ L JU^X Ni, cr^f >■=( a N'Ntxr H [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[4,5-dicloro-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-2-il]- metanona 579
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1527
s-O [5-amlno-1-(2-metll-1 H-bencimidazol-5-¡l)-1 Hpirazol- 4-¡ l]-[4,6-dif I uoro-1 -(tol u e n o-4- sulfonil)-1 H-indol-2- il]-metanona 547
[Ejemplos 165 a 195, y 247 a 254]
Los compuestos de los Ejemplos 165 a 195, y 247 a 254 enumerados en la Tabla 8, se sintetizaron utilizando los 5 compuestos que tienen un anillo indol con átomos de nitrógeno sin proteger, mediante el mismo método como en la Etapa 1.
Tabla 8
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
165
M i*™, —Q [5-amlno-1-(2-metil-1 H- benclmldazol- 5-II)- 1 Hpirazol- 4-il] -(5- metoxl-1 H-indol-2-il)- metanona 387 1H-RMN (DMSO-D6) 6: 12.47 (1H, s), 11.56 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.62 (2H, s), 7.39-7.35 (2H, mi, 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7,13 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.99 (2H, s), 6.99 (1H, dd, J = B.5, 2.4 Hz), 3.78 (3H, s), 2.53 (3H, s).
166
v*-cCr [-amlno-1-(2-metll-1H- benclmldazol- 5-il)- 1 Hpirazol- 4-il] -(4,6- dlmetoxl-1 H-lndol-2-il)- metanona 417 1H-RMN (DMSO-D6) 6: 12.46 (1H, s), 11.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.22 (1H, s), 7.62-7.57 (2H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 22.0 Hz), 6.53 (1H, s), 6.21 (1H, d, J = 1.3 Hz), 3.88 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.53 (3H, s).
167
[5-amlno-1-(2-metll-1 H- benclmldazol- 5-II)- 1 Hpirazol-4 -il] -(4- metoxl-1 H-indol-2-il)- metanona 387 1H-RMN (DMSO-D6) 6: 12.47 (1H, s), 11.73 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.62-7.60 (2H, m), 7.32-7.28 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 4.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.98 (2H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.92 (3H, s), 2.53 (3H, s).
168
[5-amino-1-(2-metll-1 H- bencimldazol- 5-II)- 1 Hpirazol- 4-il] -(6- metoxi-1 H-indol-2-il)- metanona 387 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1H, s), 11.53 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.60-7.57 (3H, mi), 7.41 (1H, d. J = 1.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 6.95-6.93 (3H, m), 6.75 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 3.80 (3H, s), 2.53 (3H, s).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
169
T [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol- 5-il)- IHpirazol- 4-11] -(4,6- dlmetil-1 H-indol-2-il)- metanona 385 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1H, s), 11.51 (1H, s), 8.37 (1H, s), 7.65-7.57 (2H, br m), 7.40 (1H, br s), 7.29 (1R, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (1H, br s), 6.96 (2H, br s), 6.70 (1H, br s), 2.53 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.37 (3H, s).
170
yC&'Om, * ■“* H [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol- 5-il)- IHpirazol- 4-¡l] -(5-tert- butil-1 H-indol-2-M)- metanona 413 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1H, s), 11-55 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.64-7.58 (2H, br m), 1.63 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz). 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 6.99 (2H, br s), 2.53 (3H, d, J = 4.3 Hz), 1.35 (9H, s),
171
aJ o [5-amino-1-(2-met¡l-1H- bencimidazol- 5-il)- 1 Hpirazol- 4 -il] -(5- isopropil-1 H-indol-2-M)- metanona 399 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1H, s), 11.56 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.64.7.56 (2H, br m), 7.50 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 6.98 (2H, br s), 3.01-2.94 (1H, m), 2.53 (3H, s), 1.26 (6H, d, J = 6.7 Hz).
172
^oHr- vxt;- [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H- bencimldazol- 5-II)- 1 Hpirazol-4-II] -(5- benloxi-1 H-indol-2-il)- metanona 463 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1H, s), 11.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.65-7.55 (2H, m), 7.49-7.47 (2H, m), 7.42-7.38 (3H, m), 7.33-7.29 (3H, m), 7.21 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.01-6.98 (3H, m), 5.12 (2H, s), 2.53 (3H, s).
173
6 ^ [5-ami no-1 -(2-met¡l-1 H- bencimidazol- 5-II)- 1 Hpirazol- 4-II] -(4- benciloxi-1 H-indol-2-il)- metanona 463 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1H, s), 11.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.27 (1H, s), 7.62-7.88 (4H, m), 7.42 (2H, t, J = 10.4 Hz), 7.35-7.30 (3H, m), 7.15 (1H, dd, J = 7.9, 4.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (2H, d, J =19.5 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.29 (2H, s), 2.53 (3H, s).
174
a H "O'-' vXXr H [5-amino-1-(2-metll-1H- bencimidazol- 5-II)- 1 Hpirazol- 4-II] -(5,6- dimetoxi-1 H-indol-2-il)- metanona 417 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.45 (1H, s), 11.43 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.24 (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.66-7.55 (2H, m), 7.32-7.27 (2H, m), 7.12 (1H, s), 6.94-6.91 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.79 (3H, s), 2.53 (3H, s).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
175
v;tc£t [5-ami no-1 -(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-il)- 1 Hpirazol- 4-il]-(6-tert- butil-1 H-lndol-2-ll)- metanona 413 1H-RMN (DMSO-D6) 6: 12.45 (1H, s), 11.53 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.62-7.58 (2H, brm), 7.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.5, 3.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 6.98 (2H, br s), 2.53 (3H, s), 1.35 (9H,s).
176
-íHív ff <* N O"* H [5-ami no-1 -(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol- 4-11 ]-(5-f I u o ro- 4- trifluorometil-1H- ¡ndol-2-ll)-metanona 443 1H-RMN (DMSO-D6) 6: 12.48 (1.0H, br s), 12.38 (1.0H, br s), 8.22 (1.0H, s), 7.82 (1.0H, dd, J = 9.0, 4.2 Hz), 7.64- 7.59 (2.0H, m), 7.38-7.28 (3.0H, m), 7.10-7.07 (2.OH, brm), 2.54 (3.0H, s).
177
OoCHi'v «tXr [5-amino-1-(2-metil-1H- benclmldazol- 5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -(5- fenoxi-1 H-indol-2-ll)- metanona 449 1H-RMN (DMSO-D6) 6: 12.46 (1H, s), 11.77 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.68-7.55 (2H, br m), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, s), 7.37-7.33 (2H, m), 7.30- 7.27 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.06-7.00 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.96 (2H, d, J = 7.5 Hz), 2.53 (3H, s).
178
'kX&(r. “ t Jr- [5-am¡ no-1 -(2-met¡l-1 H- bencimidazol- 5-il)- 1 Hpirazol- 4-il] -(6- metilsulfanil-1 H-indol-2- il)-metanona 403 1H-RMN (DMSO-D6) 6: 12.45 (1H, s), 11:62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.65-7.61 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.43 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.30-7.26 (1H, m), 7.02-7.00 (2H, m), 5.97 (1H, s), 2.53 (3H, d, J = 1.8 Hz), 2.52 (3H, s).
179
i? oJ> tí^S [5-ami no-1 -(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-il)- 1 Hpirazol- 4-il] -(4-tert- butil-1 H-indol-2-il)- metanona 413 1H-RMN (DMSO-D6) 6: 12.46 (1H, br s), 11.76 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.63- 7.58 (2H, br m). 7.42 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.97 (2H, br s), 6.95 (1 H, d. J = 7.9 Hz), 2.54 (1H, s), 1.51 (9H, s).
180
XXX? > X [5-am¡no-1-(2-metil-1H- benclmidazol- 5-il)- 1 Hpirazol- 4-il] -(5-metil- 1 H-indol-2-il)-metanona 371 1H-RMN (DMSO-D6) 6: 12.46 (1H, br s), 11.55 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.60- 7.58 (2H, m), 7.45 (1 H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 6.96 (2H, br s), 2.52 (3H, s), 2.38 (3H, s).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
181
K j. fr-ar [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -(5-etil- 1 H-indol- 2-il)- metanona 385 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1H, s), 11.56 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.607.58 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36-7.35 (1H, m), 7.28 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 6.96 (2H, s), 2.69-2.66 (2H, m), 2.52 (3H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.5 Hz).
182
H [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -(5- fluoro-6- trifluorometil- 1 H-indol -2-il)- metanona 443 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.48 (1.0H, br s), 12.24 (1.0H, br s), 8.31 (1.0H, s), 7.82 (1.0H, d, J = 5.9 Hz), 7.73 (1.0H, d, J = 11.2 Hz), 7.65-7.54 (3.0H, m), 7.29 (1.0H, d, J = 8.3 Hz), 7.13-7.09 (2.0H, br m), 2.54 (3.0H, s).
183
N freír H [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol- 4-il)- 1Hpirazol- 4-il] -(6- fluoro-5- metoxi-1H- indol-2-il) -metanona 405 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1H, s), 11.64 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.647.57 (2H, br m), 7.38 (1H, s), 7.32 (1H, d, J =9.1 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7,23 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.98 (2H, br s), 3.86 (3H, s), 2.53 (3H, s).
184
freír M [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -(6- cloro-5- metoxi-1H- indol-2-il) -metanona 421,423 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1H, s), 11.65 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.657.55 (2H, br m), 7.51 (1H, s), 7.38 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.5. 2.4 Hz), 7.01 (2H, br s), 3.87 (3H, s), 2.53 (3H, s).
185
h * H [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -(5- cloro-6- metoxi-1H- indol-2-il) -metanona 421, 423 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.45 (1H, s), 11.70 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.73 (1H, s), 7.64-7.55 (2H, br m), 7.38 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.06 (1H, s), 6.97 (2H, br s), 3.89 (3H, s), 2.53 (3H, s).
186
V * „ H [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-4-il)- 1Hpirazol- 4-il] -(6- isopropoxi- 1 H-indol-2- il)-metanona 415 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.43 (1.0H, s), 11.41 (2.0H, s), 8.27 (1.0H, s), 7.7-7.50 (3.0H, m), 7.38 (1.0H, s), 7.29 (1.0H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 6.956.90 (2.0H, m), 6.72 (1.0H, dd, J = 8.7, 22 Hz), 4.62-4.56 (1.0H, m), 2.53 (3.0H, s), 1.31 (6.0H, d, J = 6.1 Hz).
187
*<xr [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -(6- benciloxi-1 H-indol-2-il)- metanona 463 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.45 (1H, s), 11.52 (1H, s), 8.27 (1H, d. J = 4.9 Hz), 7.64 (1H, dd, J 4.9, 3.3 Hz), 7.57 (2H, dd, J = 8.5, 4.3 Hz), 7.507.49 (2H, ml, 7.42-7.39 (3H, m), 7.35-7.26 (2H, m), 7.00-6.94 (3H, m), 6.82 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 5.14 (2H, s), 2.53 (3H, s).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
188
prVL^i -r0 v'-ar [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol- 5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -(4- isopropoxi-1 H-indol-2-il)- metanona 415 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47 (1.0H, br s), 11.69 (1.0H, br s), 8.23 (1.0H, s), 7.64-7.59 (2.0H, m), 7.29 (1.0H, dd, J = 8.3. 1.5 Hz), 7.25-7.25 (1.0H, br m), 7.15 (1.0H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.04-6.97 (3.0H, m), 6.55 (1.0H, d, J = 8.4 Hz), 4.79-4.73 (1.0H, ml, 2.53 (3.0H, s), 1.38 (8.0H, d, J = 5.9 Hz).
189
^"Cír M [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol- 5-il)- 1IIpirazol- 4-il] -(2,3-dihidro- 6H-[1,4]dioxino[2,3-f] indol- 7-il)-metanona 415 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.44 (1H, s), 11.27 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.24 (1H, s), 7.64-7.62 (1H, br m), 7.687.54 (1H, br m), 7.30-7.26 (1H, br m), 7.28 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.08 (1H, s), 6.97 (1H, br s), 6.91 (1H, br s), 6.87 (1H, s), 4.27-4.22 (4H, m), 2.53 (3H, s).
190
*&f¡* H [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -(4,6-di- tertbutil- 1 H-indol-2-il)- metanona 469 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.47(1.0H, br s), 11.61 (1.0H, br s), 8.19 (1.0H, s), 7.62 (2.0H, br s), 7.37 (1.0H, s), 7.32-7.28 (2.0H, m), 7.05 (1.0H, s), 6.96 (2.0H, br s), 2.53 (3.0H, s), 1.51 (9.0H, s), 1.34 (9.0H, s).
191
P 2-[5-amino-1-(2-metil- 1H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-carbonil]- 1 Hindol- 4-carbonitrilo 382 1H-RMN (DMSO-D6) 8; 12.44 (1.0H, s), 12.33 (1.0H, s), 8.36 (1.0H, s), 7.84 (1.0H, d, J = 8.2 Hz), 7.70-7.60 (3.0H, m), 7.45-7.35 (2.0H, m), 7.29 (1.0H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 7.06 (1.0H, m), 2.53 (3.0H, s).
192
\. .n . jlJL^í nh <3 cWv [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol- 5-il)- 111pirazol- 4-il] -(5-imidazol- 1-il-1H-indol-2-il)-metanona 423 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 8.31 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.70 (1H, s), 7.60-7.59 (3H, m), 7.50-7.47 (2H, m), 7.27 (1H, dd, J = 8.6 2.0 Hz), 7.11 (1H, d, J 0.8 Hz), Hzl, 7.09 (2H, br s ), 2.53 (3H, s).
193
-!■> ^-ar [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -(5- trifluorometilsulfanil-1 H- indol -2-il)-metanona 467 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.31 (1H, br s], 8.32 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.62 (1H, d. J = 2.0 Hz], 7.61-7.69 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.14 (2H, brv s), 2.53 (3H, s).
194
íi ^ Cxxv [5-amino-1-(2 -metil-1H- bencimidazol-5-il)-1 IIpi razol- 4-il] -(5- metilsulfanil-1 H- indol-2-il)-metanona 403 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.48 (1H, s), 11.76 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.627.62 (3H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.02 (2H, br s), 3.34 (3H, s), 2.54 (3H, s).
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
195
H ^ h L í ^ [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il] -(5- metanosulfonilo-1 H-indol- 2-il)-metanona 435 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1H, br s), 12.30 (1H, b, s), 8.34-8.30 (1H, m), 8.33 (1H, s). 7.76 (1H, dd, J = 8.6. 1.8 Hz). 7.72-7.68 (2H, m), 7.6 8-7.65 (1H, m), 7- 62-7.60 (1H, m), 7.29 (1H, dd. J = 8.6, 2.0 Hz), 7.08 (2H, br s), 3.34 (3H, s), 2.54 (3H, s).
247
[5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il]- benzofurano- 2-il- metanona 358 9.21 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.73 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (t, J= 8Hz, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.32 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.17 (m, 2H), 2.66 (s, 3H)
248
0 [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol- 4-il]-benzo[b] tiofen-2-il-metanona 374 12.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 2.54 (s, 3H).
249
[5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il]- benzotiazol- 2-il-metanona 375 8.83 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.44 (s, 2H), 2.73 (s, 3H).
250
[5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol- 5-il)- 1Hpirazol- 4-il]-(4- fluorofenil)- metanona 336 7.85 (m, 4H), 7.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 2.73 (s, 3H).
251
[5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol-4-il]-(3- clorofenil)- metanona 352 7.77 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (m, 3H), 7.24 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.03 (br s, 2H), 2.51 (m, 3H).
252
Qry^^^r-C^ [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol- 5-il)- 1Hpirazol- 4-il]-quinolin-3- il-metanona 369 9.21 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (m, 3H), 7.73 (t, J= 6.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 2.74 (s, 3H).
253
[5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol- 5-il)- 1 Hpirazol-4-il]-quinolin-7-il- metanona 369 9.05 (m, 1H), 8.52 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (m, 4H), 7.69 (m, 2H), 7.32 (s, 2H), 2.79 (s, 3H).
254
[5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il]-quinolin-6- il-metanona 369 9.02 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.92 (m, 4H), 7.66 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 2.74 (s, 3H).
Etapa 2: Síntesis de 2-(1-bencenosulfonil-1H-indol-2-carbonil)-3-dimetilamino-acrilonitrilo (1083)
imagen105
Se adicionó N,N-dimetilformamida dimetilacetal (620 pl) a temperatura ambiente a una solución de tetrahidrofurano (THF) (8.5 mi) de 3-(1-bencenosulfonil-1H-indol-2-il)-3-oxo-propionitrilo (1.0 g, 3.08 mmol), y se agitó, durante diez minutos. A continuación, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para dar el 2-(1-bencenosulfonil- 5 1H-¡ndol-2- carbonil)-3-d¡met¡lamino-acrilonitrilo en bruto como un material amorfo de color amarillo. El producto en
bruto obtenido se utilizó en reacciones posteriores sin purificación.
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 380 [(M+H)+]
Los compuestos de los números 1084 a 1184, y 1528 a 1549 enumerados en la Tabla 9, se sintetizaron mediante el
mismo método como en la Etapa 2.
10 Tabla 9
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1084
tp oxlTL, c t 2-(1-bencenosulfon¡l-6-morfol¡n-4-¡lmetil-1H-¡ndol-2-carbon¡l)- 3-d¡met¡lam¡no-acr¡lonitrilo 479
1085
p °*ío o 2-(1-bencenosulfonil-5-morfolin-4-ilmet¡l-1H-indol-2-carbonil)- 3-dimet¡lamino-acr¡lonitrilo 479
1086
>9 0 £ 2-(1-bencenosulfon¡l-4-morfolin-4-¡l-1H-indol-2-carbonil)-3- dlmetllamino-acrilonitrilo 465
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1087
Q 2-(1-bencenosulfonil-4-morfolin-4-ilmetil-1H-indol-2-carbonil)- 3-dimetilamino-acrilonitrilo 479
1088
.9. 0-!l=5j¡ tert-butil éster del ácido 4-[1-bencenosulfonil-2-(2-ciano-3- dimetilamino-acriloil)-1H-indol-5-ilmetil]-piperazina-1- carboxílico 578
1089
■S 2-(1-bencenosulfonil-4-fluoro-1H-indol-2-carbonil)-3- dimetilamino-acrilonitrilo 398
1090
O ,xxK. 2-(1-bencenosulfonil-5-fluoro-1H-indol-2-carbonil)-3- dimetilamino-acrilonitrilo 398
1091
■Q 'xSk l 2-(1-bencenosulfonil-6-fluoro-1H-indol-2-carbonil)-3- dimetilamino-acrilonitrilo 398
1092
•P / 2-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina-2-carbonil)-3- dimetilamino -acrilonitrilo 381
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1093
•P 0 / 2-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[3,2-c] piridina-2- carbonil)-3-dimetilamino -acrilonitrilo 381
1094
0 l' 2-(1-bencenosulfonil-5-floro-6-morfolm-4-ilmetil-1H- indol-2-carbonil)-3-dimetilaminoacrilonitrilo 497
1095
Q oO^OÍp, Pl— f 2-[1-bencenosulfonil-6-(2-morfolin-4-il -etoxi)-1H-indol- 2-carbonil]-3-dimetilammoacrilonitrilo 509
1096
Q °-síE H— r 2-[1-bencenosulfonil-6-(tetrahidro-piran -4-iloxi)-1H- indol-2-carbonil]-3-dimetilaminoacrilonitrilo 480
1097
Q-=J fJTj 51 V 2-[4-cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-carboml]-3- dimetilamino-acrilonitrilo 428, 430
1098
<¡> "*f*Q Or^ t 3-dimetilamino-2-[3-fluoro-1-(tolueno -4- sulfonil)-1H- indol-2-carbonil] -acrilonitrilo 412
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1099
í f ^ y* * 3-dimetilamino-2-[5-(1-metil-piperidin -4-il)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol -2-carbonil]-acrilonitrilo 491
1100
& °'Sc YV^ y tert-butil éster del ácido 4-[2-(2-ciano-3-dimetilamino- acriloil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-5-il] -3,6-dihidro-2H- piridina-1-carboxílico 575
1101
i >°YfJ V 1 ü ' tert-butil éster del ácido 4-[2-(2-ciano-3-dimetilamino- acriloil) -1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-5-il]-piperidina-1- carboxílico 577
1102
í ó y1 3-dimetilamino-2-[5-((R)-3-fluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-1- (tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-carbonil] -acrilonitrilo 495
1103
1 0 ' tert-butil éster del ácido 4-[2-(2-ciano-3-dimetilamino- acriloil) -6-fluoro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-5-il]- piperidina-1-carboxílico 595
1104
ó °So o°H- ' ^ N- r 3-dimetilamino-2-[6-fluoro-5-(1-metil -piperidin-4-il)-1- (tolueno-4-sulfonil) -1 H-indol- 2-carbonil]-acrilonitrilo 509
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1105
Ví- f 2-[1-bencenosulfon¡l-6-(tert-but¡ld¡fen¡l - silaniloximetil)-1 H-indol-2-carbonil] -3-dimetilamino- acrilonitrilo 648
1106
3-dimetilamino-2-[5-( 1 -isopropil-p¡per¡din-4-il)-1 - (tolueno-4-sulfonil) -1 H-indol-2-carbonil]-acrilonitrilo 519
1107
0Ó Vv*°° W - 3-dimetilami no-2-[6-fl uoro-5-(1 -isopropilpiperidin-4-il)- 1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-carbonil] -acrilonitrilo 537
1108
\ o i __f -3s~o Jm 2-(1-bencenosulfon¡l-6-[2-(4-metilpiperidin-1-il)-etoxi]- 1 H-indol -2-carbon¡l)-3-d¡metilamino-acrilonitrilo 522
1109
H- t 3-d¡met¡lamino-2-[6-fluoro-5-(4-met¡lp¡peraz¡n-1- ilmetil) -1-(tolueno -4-sulfonil)-1 H-indol-2-carbonil]- acrilonitrilo 524
1110
A p N- / 3-dimet¡lamino-2-[6-fluoro-5-p¡rrol¡d¡n -1 -ilmetil-1 - (tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-carbonil]-acrilonitrilo 495
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1111
Ó °sc N t 3-dimetilamino-2-[6-(1-metil-piperidin -4-il)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol -2-carbonil]-acrilonitrilo 491
1112
crCC^T“ 2-[5-(1-ciclopentil-piperidi n-4-il)-1-(tol ueno-4-sulfonil)- 1H-indol-2-carbonil]-3-dimetilaminoacrilonitrilo 545
1113
í. a" > 2-[5-(1-ciclohexil-piperidin-4-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)- 1H-indol-2-carbonil]-3-dimetilaminoacrilonitrilo 559
1114
*=j=® a. P\? 1 2-[4-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-2-carbonil]- 3-dimetilamino-acrilonitrilo 422, 424
1115
0 1 3-dimetilamino-2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1Hpirrol-2- carbonil]-acrilonitrilo 344
1116
eJ — / 2-(6-benciloxi-1 H-indol-2-carbonil) -3-dimetilamino- acrilonitrilo 346
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1117
TJ— / 3-dimetilamino-2-(5-metoxi-1H-indol-2-carbonil)- acrilonitrilo 270
1118
ft- lr 2-[6-butil-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-carbonil]-3- dimetilamino-acrilonitrilo 450
1119
ó °-s=on Y 3- dimetilamino-2-[5-(1-isopropryl-piperidin-4-il)-1-(tolueno- 4- sulfonil)-6-trifluorometil-1 H-indol-2-carbonil] -acrilonitrilo 587
1120
'■ N — 2-(4,6-dimetoxi-1 H-indol-2-carbonil) -3-dimetilamino- acrilonitrilo 300
1121
H * ^j^yp X i ' N— / 3-dimetilamino-2-(4-metoxi-1H-indol-2-carbonil)- acrilonitrilo 270
1122
r 3-dimetilamino-2-(6-metoxi-1H-indol-2-carbonil)- acrilonitrilo 270
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1123
H N- / 3-dimetilamino-2-(4,6-dimetiMH-mdol-2-carbonil)- acrilonitrilo 268
1124
$ i 2-[6-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-carbonil]-3- dimetilamino-acrilonitrilo 472, 474
1125
Ó 2-[6-ciclopropil-1-(tolueno-4-sulfonil) -1 H-indol-2- carbonil]-3-dimetilamino -acrilonitrilo 434
1126
1 il. 2-(5-tert-butil-1 H-indol-2-carbonil) -3-dimetilamino- acrilonitrilo 296
1127
H N- / 3-dimetilamino-2-(5-isopropil-1H-indol-2-carbonil)- acrilonitrilo 282
1128
Í-OVC, tí— í 2-(5-benciloxi-1 H-indol-2-carbonil) -3-dimetilamino- acrilonitrilo 346
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1129
H * ó 2-(4-benciloxi-1 H-indol-2-carbonil) -3-dimetilamino- acrilonitrilo 346
1130
J jT -fr M — r 2-[5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-carbonil]-3- dimetilamino-acrilonitrilo 472, 474
1131
-0ig5 \ \~ i 2-(5,6-dimetoxi-1 H-indol-2-carbonil) -3-dimetilamino- acrilonitrilo 300
1132
p. o=s=o0 0^ C I 1 2-(1-bencenosulfonil-4-yodo-1H-indol -2-carbonil)-3- dimetilamino-acrilonitrilo 506
1133
(¡3 l Ap|KNP 3-dimetilamino-2-[6-isopropil-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- indol-2-carbonil] —acrilonitrilo 436
1134
P ^l — 2-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[3,2-b] piridina-2-carbonil)- 3-dimetilamino -acrilonitrilo 381
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1135
0 H— i 2-[5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-trifluorometil-1H- indol-2-carbonil] -3-dimetilamino-acrilonitrilo 542, 542
1136
F ' 2-[6-bromo-5-fluoro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2- carbonil]-3-dimetilamino-acrilonitrilo 490, 492
1137
Ó n / 3-dimetilamino-2-[6-piridin-2-il-1-(tolueno-4- sulfonil)-1H- indol-2-carbonil]-acrilonitrilo 471
1138
0 ,-rC0 vA<J>-yJ„ ft- j1 2-[5-ciclopropil-1-(tolueno-4-sulfonil) -1 H-indol-2- carbonil]-3-dimetilamino-acrilonitrilo 434
1139
N- ¿ 2-(6-tert-butil-1H-indol-2-carbonil)-3-dimetilamino- acrilonitrilo 296
1140
r, r|| u<Síq N*\í¡HL M- 3-dimetilamino-2-[6-piridazin-3-il-1-(tolueno-4-sulfonil)- 1 H-indol-2-carbonil] -acrilonitrilo 472
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1141
H F¿Tf^N F^F Ni 3-dimetilamino-2-(5-fluoro-4-trifluorometil-1H- indol-2-carbonil] -acrilonitrilo 324 [MH]
1142
H N— i 3-dimetilamino-2-(5-fenoxi-1H-indol-2-carbonil]- acrilonitrilo 332
1143
" i 3-dimetilamino-2-[6-metilsulfanil-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-2-carbonil] -acrilonitrilo 440
1144
f"Y*yJ ^ y 3-dimetilamino-2-(5-imidazol-1-il-1H -indol-2- carbonil)-acrilonitrilo 306
1145
3-dimetilamino-2-(5-trifluorometilsulfanil-1H- indol-2-carbonil)-acrilonitrilo 340
1146
H i ¡u 3-dimetilamino-2-(6-yodo-1H-indol-2-carbonil)- acrilonitrilo M no detectado
1147
H rt / (2-(4-tert-butil-1H-indol-2-carbonil) -3- dimetilamino-acrilonitrilo 296
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1148
Q N— / 3-dimetilamino-2-(5-metil-1 H-indol -2-carbonil)- acrilonitrilo 254
1149
í- / 3-dimetilamino-2-(5-etil-1 H-indol-2- carbonil)- acrilonitrilo 268
1150
fp a- r 2-[5-butoxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2- carbonil]- 3-dimetilamino-acrilonitrilo 466
1151
&:SoA JvC&í*, N- 3-dimetilamino-2-[5-isopropoxi-1-(tolueno-4-sulfonil)- 1H-indol-2-carbonil]-acrilonitrilo 452
1152
.o-^oV^Uti 3-dimetilamino-2-[5-(2-metoxi-etoxi)- 1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-2- carbonil]-acrilonitrilo 467.99
1153
°-p ‘N- / 2-(1-bencenosulfonil-4-metil-1H-indol-2- carbonil)-3- dimetilamino-acrilonitrilo 394
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1154
H — f 3 -dimetilamino-2-(5-fluoro-6-trifluorometil-1H-indol- 2- carbonil)-acrilonitrilo 324 [MH]
1155
H ^ N- 4 3-dimetilamino-2-(6-fluoro-5-metoxi -1 H-indol- 2- carbonil)-acrilonitrilo 288
1156
OjOS^z, j^ 2-[5-bencil-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-carbonil]-3- dimetilamino-acrilonitrilo 484
1157
N- / 2-(6-cloro-5-metoxi-1H-indol-2-carbonil)-3- dimetilamino-acrilonitrilo 304, 306
1158
H n- / 2-(5-cloro-6-metoxi-1H-indol-2-carbonil)-3- dimetilamino-acrilonitrilo 304, 306
1159
H J .. N-*rX js&Ií V 3-dimetilamino-2-(6-isopropoxi-1 H-indol-2-carbonil] - acrilonitrilo 298
1160
■H' ii *í- 2-(1-bencenosulfonil-4-trimetilsilaniletinil-1 H-indol-2- carbonil)-3-dimetilaminoacrilonitrilo 476
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1161
h- 2-[5-bromo-6-metoxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2- carbonil]-3-dimetilamino-acrilonitrilo 502, 504
1162
0 f 3-dimetilamino-2-[5-(tolueno-4-sulfonil)-5H- [1,3]]dioxolo[4,5-f] indol-6-carbonil] —acrilonitrilo 438
1163
CU'CÓ-C-1 f ■ N— / 2-(6-benciloxi-1 H-indol-2-carbonil) -3-dimetilamino- acrilonitrilo 346
1164
Ó °s0 M- t 2-[5-ciclopropilmetoxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2- carbonil]-3-dimetilaminoacrilonitrilo 464
1165
^ ,c r 3-dimetilamino-2-(4-isopropoxi-1H-indol-2-carbonil)- acrilonitrilo 298
1166
0^=0 Q Br 2-(1-bencenosulfonil-4-bromo-1H-indol -2-carbonil)-3- dimetilamino-acrilonitrilo 458, 460
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1167
r O pX 1 F Q A—=M N- 2-[2,2-difluoro-5-(tolueno-4-sulfonil) -5H- [1,3]dioxolo[4,5-f]indol-6-carbonil] -3-dimetilamino- acrilonitrilo 474
1168
. £} r T 0,$--o ^ iPt'V-f N- f 2-[6-(3-cloro-piridin-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol- 2-carbonil]-3-dimetilaminoacrilonitrilo 505, 507
1169
, Ó °cX H — / 3-dimetilamino-2-[6-(3-fluoropiridin -2-il)-1 -(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol -2-carbonil] —acrilonitrilo 489
1170
$ N- / 3-dimetilamino-2-[6-metil-1-(tolueno -4-sulfonil)-1H- indol-2-carbonil]-acrilonitrilo 408
1171
■ Y< Y* — f 3-dimetilamino-2-[6-(5-fluoro-piridin -2-il)-1 -(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol -2-carbonil]-acrilonitrilo 489
1172
QOH* N- 2-(2,3-dihidro-6H-[1,4]dioxino[2,3-f] indol-7-carbonil)-3- dimetilamino-acrilonitrilo 298
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1173
O & N — 3-dimetilamino-2-[6-(6-morfolin-4-il-piridazin- 3-il)-1- (tolueno-4-sulfonil) -1 H-indol-2- carbonil]-acrilonitrilo 557
1174
$ A °'S- 0XCy-J^, w- 2-[5-cloro-6-cidopropilmetoxi-1-(tolueno-4- sulfonil)-1H- indol-2-carbonil]-3-dimetilaminoacrilonitrilo 498, 500
1175
p ÍNI— /■ 2-(4,6-di-tert-butil-1H-indol-2-carbonil)-3-dimetilamino- acrilonitrilo 352
1176
“n- y 3-dimetilamino-2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-6-(5- trifluorometilpiridin -2-il)-1 H-indol-2- carbonil]-acrilonitrilo 539
1177
ff n fVííí,Vvn p 3-dimethlamino-2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-6-(6- trifluorometil-piridin -2-il)-1 H-indol-2- carbonil]-acrilonitrilo 539
1178
í 2-[6-(5-cloropiridin-2-il)-1-(tolueno -4-sulfonil)- 1 H-indol-2- carbonil] -3-dimetilaminoacrilonitrilo 505, 507
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1179
í a "V" -, & ■ ■ i 2-[4,5-dibromo-1-(4-metoxi-bencil) -1 H-pirrol- 2- carbonil)-3-dimetilamino-acrilonitrilo 466, 468, 470
1180
F Ó / 3-dimetilamino-2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-6-(3- trifluorometil-piridin -2-il)-1 H-indol-2- carbonil]- acrilonitrilo 539
1181
Y Ó rni / 3-dimetilamino-2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-6-(4- trifluorometil-piridin -2-il)-1 H-indol-2- carbonil]- acrilonitrilo 539
1182
/ 3-dimetilamino-2-(5-metilsulfanil -1 H-indol-2- carbonil)-acrilonitrilo 286
1183
>xxH- / 3-dimetilamino-2-(5-metanosulfonilo -1 H-indol- 2-carbonil)-acrilonitrilo 318
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1184
£ sn- 2-(1-bencenosulfonil-4-isopropil-1H-indol-2- carbonil)-3- dimetilamino-acrilonitrilo 422
1528
v. 2-[6-cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-carboml]-3- dimetilamino-acrilonitrilo 428
1529
t ó 1 2-[5-cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-carboml]-3- dimetilamino-acrilonitrilo 428
1530
° \ 3-dimetilamino-2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-mdol-3- carbonil]-acrilonitrilo 394
1531
t¡s 0=SJD ú □ Q^rV-*N SsT 1 3-dimetilamino-2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 6- carbonil]-acrilonitrilo 394
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1532
ó N- / 2-[5-bromo-6-fluoro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2- carbonil]-3-dimetilaminoacrilonitrilo 490, 492
1533
%o F N- 3-dimetilamino-2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-5- trifluorometil- 1 H-indol-2- carbonil]-acrilonitrilo 462
1534
ú ■3rQ N" { 3-dimetilamino-2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-5- trifluorometoxi-1 H-indol-2- carbonil]-acrilonitrilo 478
1535
6 ü-^ s-0 “VK-. Cl V f 2-[4,6-dicloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2- carbonil]-3-dimetilaminoacrilonitrilo 462
1536
i 2-[6-bromo-4-fluoro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2- carbonil]-3-dimetilaminoacrilonitrilo 490
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1537
f FtF >1" / 3-dimetilamino-2-[1-(tolueno-4-sulfonil)-6- trifluorometoxi-1H- indol-2- carbonil]-acrilonitrilo 478
1538
é e,XX^M N-*" f 2-[5,6-dicloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2-carbonil]-3- dimetilaminoacrilonitrilo 462
1539
i oO r° N— í 2-[4,5-dicloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2-carbonil]-3- dimetilaminoacrilonitrilo 462
1540
Ó VX- y 2-[4,6-difluoro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2-carbonil]-3- dimetilaminoacrilonitrilo 430
1541
qoP N V i 2-(benzofurano-2-carbonil)-3-dimetilaminoacrilonitrilo 241
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1542
0>VN V 1 2-(benzo[b]tiofeno-2-carbonil)-3- dimetilamino- acrilonitrilo 257
1543
W^M T Sr i 2-(benzotiazol-2-carbonil)-3- dimetilamino-acrilonitrilo 258
1544
0 l 3-dimetilamino-2-(4-fluorobenzoil)- acrilonitrilo 219
1545
cu 9 PyA^N i 2-(3-cloro-benzolil)-3-dimetilaminoacrilonitrilo 235
1546
P Cryv®N N i 3-dimetilamino-2-(quinolina-3-carbonil)-acrilonitrilo 252
1547
r'N 0 f ^ V 1 3-dimetilamino-2-(quinolina-7- carbonil)-acrilonitrilo 252
1548
^ 0 ryvuN || VN" 1 3-dimetilamino-2-(quinolina-6- carbonil)-acrilonitrilo 252
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1549
H O M V I 3-d¡metilam¡no-2-(1H-indol-2- carbonil)-acrilonitrilo 240
Etapa 3: Síntesis del 3-(1-bencenosulfonil-1H-¡ndol-2-¡l)-3-oxo-prop¡onitrilo (1185)
imagen106
5 Se adicionó acetonitrilo (10.6 g, 0.202 mol) a una solución en tetrahidrofurano (THF) (135 mi) del áster etílico del ácido 1-bencenosulfonil- 1H-indol-2-carboxílico (33.4 g, 0.101 mol), y se enfrió a -78°C. Una solución en tetrahidrofurano (THF) de litio bis(trimetilsilil) amida 1 M (213 mi, 0.213 mol) se adicionó gota a gota a esta, y se agitó, durante 30 minutos. Una solución acuosa saturada (83 mi) de cloruro de amonio se adicionó a la mezcla de reacción, y se agitó, durante 10 minutos. Se adicionó agua (50 mi) a la mezcla y se calentó a temperatura ambiente. 10 El solvente se separó por destilación bajo presión reducida, y el residuo resultante se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto resultante se lavó con etanol para dar el 3-(1-bencenosulfon¡l-1H-¡ndol-2-il)-3-oxo-propionitrilo (47.3 g, 70%).
1H-RMN (CDCIs) 8: 8.12 (1 .OH, dq, J = 8.5, 0.8 Hz), 7.79-7.76(2.0H,m), 7.56-7.48 (3.0H, m), 7.42-7.38 (2.0H, m), 15 7.32-7.28 (1 .OH, m), 7.20 (1.0H, d, J = 0.8 Hz), 4.16 (2.0H, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 325 [(M+H)+]
Los compuestos de los números 1186 a 1284, y 1550 a 1571 enumerados en la Tabla 10, se sintetizaron mediante el mismo método como en la Etapa 3.
Tabla 10
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1186
O °s=o croK. 3-(1-bencenosulfonil-6-morfolin-4-ilmetil-1H-indol- 2-il)-3- oxo-propionitrilo 424
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1187
3-(1-bencenosulfonil-5-morfolin-4-ilmetil-1H-indol- 2-il)-3- oxo-propionitrilo 424
1188
Q 0 3-(1-bencenosulfonil-4-morfolin-4-il-1H-indol-2-il)-3-oxo- propionitrilo 410
1189
Q <o 3-(1-bencenosulfonil-4-morfolin-4-ilmetil-1H-indol- 2-il)-3- oxo-propionitrilo 424
1190
2. tert-butil éster del ácido 4-[1-bencenosulfonil-2-(2- cianoacetil) -1 H-indol- 5-ilmetil]-piperazina-1-carboxílico 523
1191
0 s=o 3-(1-bencenosulfonil-4-fluoro-1H-indol-2-il)-3-oxo- propionitrilo 343
1192
Q C-'S=0 fI5PL* 3-(1-bencenosulfonil-5-fluoro-1H-indol-2-il)-3-oxo- propionitrilo 343
1193
p °vT 3-(1-bencenosulfonil-6-fluoro-1H-indol-2-il)-3-oxo- propionitrilo 343
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1194
d °-s'=o 3-( 1 -bencenosulfonil-1 H-pirrolo[2,3-b]pi ridin-2-il)-3- oxo-propionitrilo 340
1195
P °-'s=o (¡'"YW3 \__ 3-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[3,2-c] piridin-2-il)-3- oxo-propionitrilo 326
1196
Q °'>=0 r^w^YVJ* 3-(1-bencenosulfonil-5-fluoro-6-morfolin-4-ilmetil-1H- indol-2-il)-3 -oxo-propionitrilo 442
1197
p sí? Or^XXHL„ 3-[1-bencenosulfonil-6-(2-morfolin-4-il-etoxi)- 1H- indol-2-il]-3-oxo-propionitrilo 454
1198
P °’S = 0 axó-c. 3-[1-bencenosulfonil-6-(tetrahidro-piran -4-iloxi)- 1H- indol-2-il]-3-oxo-propionitrilo 425
1199
CE 3-[4-cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il] -3 -oxo- propionitrilo 373, 375
1200
^¿o OH- 3-[3-fluoro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il]-3- oxo- propionitrilo 357
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1201
3-[5-(1-metil-piperidi n-4-il)-1 -(tolueno-4- sulfonil)-1H- indol-2-il]-3-oxo-propionitrilo 436
1202
6 tert-butil éster del ácido 4-[2-(2-ciano-acetil)-6-fluoro- 1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-5-il] -3,6-dihidro-2H- piridina-1- carboxílico 538
1203
Cr* ° 1 D tert-butil éster del ácido 4-[2-(2-ciano-acetil)-1- (tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 5-il]-piperidina-1- carboxílico 466 [MtBu]
1204
¡ P °^ea -OjQ>u. 3-[5-((R)-3-fluoro-pirrolidin-1 -ilmetil) -1-(tolueno- 4- sulfonil)-1 H-indol-2-il] -3-oxo-propionitrilo 440
1205
W'^ 1 <J tert-butil éster del ácido 4-[2-(2-ciano-acetil)-6-fluoro- 1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-5-il] -piperidina-1- carboxílico 540
1206
,r* K.-0,.5--;; _N._J 3-[6-fluoro-5-(1-metil-pi peridin-4-il) -1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-2-il] -3-oxo-propionitrilo 454
1207
P y?^T°c - xcl>-u 3-[1-bencenosulfonil-6-(tert-butil-difenilsilaniloximetil)- 1 H-indol -2-il]-3-oxo-propionitrilo 593
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1208
Y«J 3-[5-(1-isopropil-piperidin-4-il)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1H- indol-2-il] -3-oxo-propionitrilo 64
1209
£ ?r'*rN Q0 Í^JCCK^ 3-[6-fluoro-5-(1-isopropil-piperidin-4-il)-1-(tolueno- 4- sulfonil)-1 H-indol-2-il] -3-oxo-propionitrilo 482
1210
p jO^CíK» 3-{1-bencenosulfonN-6-[2-(4-metN-piperadin-1-N)-etoxi]-1H- indol-2-il} -3-oxo-propionitrilo 467
1211
3-[6-fluoro-5-(4-metil-piperadin-1-ilmetil)- 1-(tolueno-4- sulfonil)-1H-indol-2-il]-3-oxo-propionitrilo 469
1212
ó °So 3-[6-fluoro-5-pirrolidin-1-ilmetil)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1H- indol-2-il]-3-oxo-propionitrilo 440
1213
.. ó c 3-[6-(1-metil-piperidin-4-il)-1 -(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol- 2-il] -3-oxo-propionitrilo 436
1214
í Q <rJ^ 3-[5-(1-ciclopentil-piperidin-4-il)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1H- indol-2-il] -3 -oxo-propionitrilo 490
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1215
£ 3-[5-(1-ciclohexil-piperidin-4-il)-1-(tolueno-4- sulfonil)- 1 H-indol-2-il] -3-oxo-propionitrilo 504
1216
o=í=o 0 a/ 3-[4-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-2-il]-3- oxo- propionitrilo 367, 369
1217
~óx** 3-oxo-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrol-2-il]- propionitrilo 289
1218
o ^JL*UHL=n 3-(5-metoxi-1H-indol-2-il)-3-oxo-propionitrilo 215
1219
o~i ?-ziJ 3-[6-butil-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-il]-3- oxo- propionitrilo 395
1220
f| °*o_ F y^tV^' W 3-[5-(1-isopropil-pipendin-4-il)-1 -(tolueno-4- sulfonil)-6- trifluorometil-1 H-indol-2-il]-3-oxopropionitrilo 632
1221
H 3-(4,6-dimetoxi-1H-indol-2-il)-3-oxo-propionitrilo 245
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1222
H „ ,.o 3-(4-metoxi-1H-indol-2-il)-3-oxo-propionitrilo 215
1223
3-(6-metoxi-1H-indol-2-il)-3-oxo-propionitrilo 215
1224
H 3-(4,6-dimetil-1H-indol-2-il)-3-oxo-propionitrilo 213
1225
á <w XX/M_ 3-[6-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il]-3- oxo-propionitrilo 417, 449
1226
i 9 Oig 0 3-[6-ciclopropil-1-(tolueno-4-sulfonil) -1H-indol-2-il]-3- oxo-propionitrilo 379
1227
3-(5-tert-butil-1H-indol-2-il)-3-oxo-propionitrilo 241
1228
H ^ 3-(5-isopropil-1H-indol-2-il)-3-oxo-propionitrilo 227
1229
T 1 T¿M 3-(5-benciloxi-1H-indol-2-il)-3-oxo-propionitrilo 291
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1230
a'r 3-(4-benciloxi-1H-indol-2-il)-3-oxo-propionitrilo 291
1231
0sS*c. 3-[5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il] -3 - oxo-propionitrilo 417, 419
1232
í_i COL, 3-(5,6-dimetoxi-1H-indol-2-il)-3-oxo-propionitrilo 245
1233
H a \r ] 3-(4-yodo-1H-indol-2-il)-3-oxo-propionitrilo 309 [MH]
1234
i OK_ 3-[6-isopropil-1-(tolueno-4-sulfonil) -1 H-indol-2-il]- 3-oxo-propionitrilo 381
1235
„9 -s=o í COO 3-(1-bencenosulfonil-1H-pirrolo [3,2-b]pi ridin-2-il)- 3-oxo-propionitrilo 326
1236
3-[5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-trifluorometil- 1 H-indol-2-il]-3-oxo-propionitrilo 483, 485 [MH]
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1237
o=s=o o F 3-[6-bromo-5-fluoro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2- il]-3-oxo-propionitrilo 435, 437
1238
ó 3-oxo-3-[6-piridin-2-il-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2-il]-propionitrilo 416
1239
í 0 cS-o 3-[5-ciclopropil-1-(tolueno-4-sulfonil) -1H-indol-2-il]-3- oxo-propionitrilo 379
1240
3-(6-tert-butil-1H-indol-2-il)-3-oxo-propionitrilo 241
1241
i n ^ o „ N;n 3-oxo-3-[6-piridazin-3-il-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- indol- 2-il]-propionitrilo 417
1242
H X^Cv^C F^F 3-(5-fluoro-4-trifluorometil-1 H-indol -2-il)-3- oxopropionitrilo 269 [MH]
1243
H a0ccK,N 3-oxo-3-(5-fenoxi-1H-indol-2-il)-propionitrilo 277
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1244
Ó d-L 3-[6-metilsulfanil-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2-il]-3- oxo-propionitrilo 385
12456
'U 3-(5-imidazol-1-il-1H-indol-2-il)-3 -oxo-propionitrilo 251
1246
F"f'F F 3-oxo-3-(5-trifluorometilsulfanil-1 H -indol-2-il)- propionitrilo 285
1247
3-(4-tert-butil-1H-indol-2-il)-3-oxo-propionitrilo 241
1248
P 3-(5-metil-1H-indol-2-il)-3-oxo-propionitrilo 199
1249
H _ _ORLN 3-(5-etil-1H-indol-2-il)-3-oxo-propionitrilo 213
1250
ó ~cjC6R 3-[5-butoxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il]-3- oxo- propionitrilo 411
1251
oó 3-[5-isopropoxi-1-(tolueno-4-sulfonil) -1 H-indol-2-il]-3- oxo-propionitrilo 397
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1252
o 0 = s'.0 3-[5-(2-metoxi-etoxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- indol- 2-il]-3-oxo-propionitrilo 413
1253
P °'s-o 3-(1-bencenosulfonil-4-metil-1H-indol-2-il)-3- oxo- propionitrilo 337 [MH]
1254
3-(5-fluoro-6-trifluorometil-1 H-indol -2-il)-3- oxopropionitrilo 269 [MH]
1255
pos-U 3-(5-metilsulfanil-1 H-indol-2-il) -3-oxopropionitrilo 231
1256
h ~ 3-(6-fluoro-5-metoxi-1 H-indol-2-il) -3- oxopropionitrilo 233
1257
Sí? oj&yu 3-[5-benciM-(tolueno-4-sulfonil)-1H-mdol-2-N]-3- oxo-propionitrilo 429
1258
H ^ $CXK^ 3-(6-cloro-5-metoxi-1 H-indol-2-il) -3- oxopropionitrilo 249, 251
1259
“VH° f C lll 3-(5-cloro-6-metoxi-1 H-indol-2-il) -3- oxopropionitrilo 249, 251
1260
3-(6-isopropoxi-1H-indol-2-il)-3-oxo-propionitrilo 243
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1261
0P v'5=0 CcPL„ 1 3-(1-bencenosulfonil-4-trimetilsilaniletinil-1H-indol- 2-il) - 3-oxo-propionitrilo 421
1262
Os-q 3-[5-bromo-6-metoxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2-il]- 3-oxo-propionitrilo 447, 449
1263
$ Oís,0 <XcPL„ 3-oxo-3-[5-(tolueno-4-sulfonil)-5H-[1,3] dioxolo[4,5- f]indol-6-il]-propionitrilo 383
1264
CL'-c¿ < _ 3-(6-benciloxi-1H-indol-2-il)-3-oxo-propionitrilo 291
1265
ó °So 3-[5-cidopropilmetoxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2- il]-3-oxo-propionitrilo 409
1266
N r "N 3-(4-isopropoxi-1H-indol-2-il)-3-oxo-propionitrilo 243
1267
9 ft=£=0 QcK- 3-(1-bencenosulfonil-4-bromo-1H-indol -2-il)-3- oxo- propionitrilo 403, 405
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1268
/ O 3-[2,2-difluoro-5-(tolueno-4-sulfonil) -5H- [1,3]]dioxolo[4,5-f]indol-6-il]-3-oxo-propionitrilo 419
1269
- <s 3-[6-(3-cloro-piridin-2-il)-1 -(tol ueno-4-sulfonil)- 1H- indol-2-il]-3-oxo-propionitrilo 450, 452
1270
"?*0 vXh; _h 3-[6-(3-fluoro-piridin-2-il)-1-(tolueno -4-sulfonil)- 1H- indol-2-il]-3-oxo-propionitrilo 434
1271
<p x&i-, 3-[6-metil-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il]-3- oxo- propionitrilo 353
1272
V, ¿ XVy?* 0 3-[6-(5-fluoro-piridin-2-il)-1-(tolueno -4-sulfonil)- 1H- indol-2-il]-3-oxo-propionitrilo 434
1273
H ^ 3-{2,3-dihidro-6H-[1,4]dioxino[2,3-f] indol-7-il)-3- oxo- propionitrilo 243
1274
t °o ^ ^lr3^- 3-[6-(6-morfolin-4-il-piridazin-3-il) -1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-2-il] -3-oxo-propionitrilo 502
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1275
<5 ‘íc&L, 3-[5-cloro-6-cidopropilmetoxi-1-(tolueno-4- sulfonil)- 1 H-indol-2-il] -3-oxo-propionitrilo 443, 445
1276
3-(4,6-di-tert-butil-1 H-indol-2-il) -3 -oxopropionitrilo 352
1277
-Vi ^ 3-oxo-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-6-(5- trifluorometilpi ridin- 2-il)-1 H-indol-2-il]-propionitrilo 484
1278
0 T^ctíX. 3-oxo-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-6-(6- trifluorometilpi ridin- 2-il)-1 H-indol-2-il]-propionitrilo 484
1279
V! $ TI 3-[6-(5-cloro-piridin-2-il)-1-(tolueno -4-sulfonil)- 1H- indol-2-il]-3-oxo-propionitrilo 450, 452
1280
tí er. J f, 3-[4,5-dibromo-1-(4-metoxi-bencil) -1H-pirrol-2-il]-3- oxo-propionitrilo 411, 413, 415
1281
i * 0 rV V C"XcVV 3-oxo-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-6-(3- trifluorometilpi ridin- 2-il)-1 H-indol-2-il]-propionitrilo 484
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1282
¥ Ó n oa?=o 3-oxo-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-6-(4- trifluorometilpiridin- 2-il)-1 H-indol -2-il]-propionitrilo 484
1283
^y\ i? \—=H <*' *Q 3-(5-metanosulfonilo-1 H-indol-2-il) -3- oxopropionitrilo 263
1284
7? 0i?-'0 3-(1-bencenosulfonil-4-isopropil-1H-indol-2-il)-3- oxo-propionitrilo 367
1550
ci-^yJ 3-[6-cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il]-3- oxo-propionitrilo 373
1551
ó ctXXr^ 3-[5-cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il]-3- oxo-propionitrilo 373
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1552
3-oxo-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-3-il]-propionitrilo 339
1553
O-S 0 A Ñ P qr^^*N 3-oxo-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-6-il]-propionitrilo 339
1554
i /• f~S %to :x^N 3-[5-bromo-6-fluoro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2- il]-3-oxo-propionitrilo 435
1555
rS s--o Ñ O F5rX^>“U=N 3-oxo-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-5- trifluorometil-1 H-indol- 2-il]-propionitrilo 407
1556
ó %0 e Ñ 0 3-oxo-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-5- trifluorometoxi-1H- indol-2-il]-propionitrilo 423
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1557
s-° ci'T'^rN o yo-u, Cl 3-[4,6-dicloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2-il]-3- oxo-propionitrilo 407
1558
p S-° F 3-[6-bromo-4-fluoro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2-il]-3-oxo-propionitrilo 435
1559
, & FtF °u °'OcK_-n 3-oxo-3-[1-(tolueno-4-sulfonil)-6- trifluorometoxi-1H- indol-2-il]-propionitrilo 423
1560
°Í0 3-[5,6-dicloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2-il]-3- oxo-propionitrilo 407
1561
4 s*° f^rN^ p Cl 3-[4,5-dicloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2-il]-3- oxo-propionitrilo 407
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1562
F 3-[4,6-difluoro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2-il]-3- oxo-propionitrilo 375
1563
Oc3-t*N 3-benzofurano-2-il-3-oxo-propionitrilo 186
1564
CÜ^N 3-benzo[b]tiofen-2-il-3-oxo-propionitrilo 202
1565
3-benzotiazol-2-il-3-oxo-propionitrilo 203
1566
O fjQA^n 3-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propionitrilo 164
1567
cix o 3-(3-doro-fenil)-3-oxo-propionitrilo 180
1568
^ p ^ hT 3-oxo-3-quinolin-3-il-propionitrilo 197
1569
rN 0 (y\\^u 3-oxo-3-quinolin-7-il-propionitrilo 197
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1570
/-v P fYv\>^n 3-oxo-3-quinoli n-6-M-propionitrilo 197
1571
3-(1H-¡ndol-2-ll)-3-oxo-prop¡onitrilo 185
Etapa 4: Síntesis del éster etílico del ácido 1-bencenosulfonil-1H-indol-2-carboxílico (1285)
imagen107
5 Con enfriamiento en hielo, una solución en N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra (70 mi) del éster etílico del ácido 1H-indol-2-carboxílico (45 g, 0.238 mol) se adicionó gota a gota a una solución de hidruro de sodio al 50% (13.7 g, 0.286 mol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (DMF) anhidra (90 mi). Después de una hora y media de agitación con enfriamiento en hielo, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, y a continuación se agitó, durante una hora. Después de enfriar en hielo, una solución en N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra de cloruro de 10 bencenosulfonilo (50.4 g) se adicionó gota a gota, y la mezcla resultante se agitó, durante una hora. Una solución acuosa de ácido clorhídrico 0.5 N se adicionó gota a gota a la mezcla de reacción, y a continuación se le adicionó agua. La mezcla se agitó, durante 30 minutos. El sólido resultante se recolectó por filtración, y se lavó con agua y a continuación con n-hexano. El sólido se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y a continuación con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica se 15 secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el éster etílico del ácido 1-bencenosulfonil- 1H-indol-2-carboxíl¡co en bruto. El producto en bruto obtenido se recristalizó (acetato de etilo/hexano) para dar el éster etílico del ácido 1-bencenosulfonil- 1 H-indol-2- carboxílico (68.9 g, 79%).
1H-RMN (CDCIs) 8: 8.12 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.04 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.60-7.52 (2H, m), 7.51-7.40 (3H, m), 7.31-7.21 20 (1H, m), 7.17 (1H, s), 4.40 (2H,q, J = 7.0 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.0 Hz)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 330 [(M+H)+]
Los compuestos de los números 1286 a 1312 enumerados en la Tabla 11, se sintetizaron mediante el mismo método como en la Etapa 4.
Tabla 11
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1286
9 c-s-c éster etílico del ácido 6-morfolin-4-ilmetil-1- (bencenosulfonil)-1 H-indol- 2-carboxílico 429
1287
P o=&=c éster etílico del ácido 5-morfolin-4-ilmetil-1- (bencenosulfonil)-1 H-indol- 2-carboxílico 429
1288
9 Qrj^ Q éster etílico del ácido 1-bencenosulfonil-4-morfolin-4-il-1H- indol-2- carboxílico 415
1289
5oü oi-v o éster etílico del ácido 1-bencenosulfonil-4-morfolin-4-ilmetil- 1 H-indol- 2-carboxílico 429
1290
9 0=5=0 r éster etílico del ácido 1-bencenosulfonil-4-fluoro-1H-indol- 2-carboxílico 348
1291
(5 o 4 o ,£XK-n éster etílico del ácido 1-bencenosulfonil-5-fluoro-1H-indol- 2-carboxílico 348
1292
9 OSO fXl>V. éster etílico del ácido 1-bencenosulfonil-6-fluoro-1H-indol - 2-carboxílico 348
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1293
9 o^s-o 2 éster etílico del ácido 1-bencenosulfonil-1H-pirrolo[2,3-b] piridina-2- carboxílico 331
1294
°$°o o—x éster etílico del ácido 1-bencenosulfonil-1H-pirrolo [3,2- c]piridina-2- carboxílico 331
1295
5o. éster etílico del ácido 1-bencenosulfonil-5-fluoro-6- morfolin-4-ilmetil- 1 H-indol -2-carboxílico 447
1296
p cr*XXH éster metílico del ácido 1-bencenosulfonil-6-(2-morfolin - 4-il-etoxi)-1 H-indol- 2-carboxílico 445
1297
r\ PX sTOH éster metílico del ácido 1-bencenosulfonil-6-(tetrahidro- piran-4-iloxi)-1 H-indol- 2-carboxílico 416
1298
O 4-cloro-1-(tolueno-4-sulfonil) -1 H-indol 306, 308
1299
$ 0*0 F "xJ DA éster etílico del ácido 5-((R)-3-fluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-1- (tolueno-4- sulfonil) -1 H-indol-2-carboxílico 445
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1300
{ 0 o*/ S[ ?**} XíX / \ éster etílico del ácido 6-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil) -1H- indol-2- carboxílico 422, 424
1301
9 o=s=o éster etílico del ácido 5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil) -1H- indol-2- carboxílico 422,424
1302
9 o--\ i éster etílico del ácido 1-bencenosulfonil-4-yodo-1H-indol-2- carboxílico 456
1303
| 0=S-0 00^0- éster metílico del ácido 6-isopropil-1-(tolueno-4-sulfonil) -1H- indol-2- carboxílico 372
1304
ó cB^U éster etílico del ácido 1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-pirrolo [3,2- b]piridina-2- carboxílico 345
1305
[ u éster metílico del ácido 6-metilsulfanil-1-(tolueno-4-sulfonil)- 1 H-indol-2- carboxílico 376
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1306
P °:S O éster metílico del ácido 4-metil-1-(tolueno-4-sulfonil) -1H- indol-2- carboxílico 344
1307
i? 0=5-0 1 0 éster metílico del ácido 5-(tolueno-4-sulfonil)-5H-[1,3] dioxolo[4,5-f]indol-6- carboxílico 374
1308
Q 0=S 0 QcPU Br éster etílico del ácido 1-bencenosulfonil-4-bromo-1H-indol- 2-carboxílico 408,410
1309
<¡> Ü=S=0 1 'TXK- éster metílico del ácido 6-metil-1-(tolueno-4-sulfonil) -1H- indol-2- carboxílico 344
1310
L° P Br éster etílico del ácido 4-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- pirrol-2-carboxílico 372,374
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1311
° s=\ O > éster etílico del ácido 1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-pirrol -2- carboxílico 294
1312
9 0=S=O (jck-. éster etílico del ácido 1-bencenosulfonil-4-isopropil-1H-indol-2- carboxílico 372
Etapa 5: Síntesis de [5-am¡no-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[4-(2-metox¡-et¡lam¡no)-1-(toluene-4- sulfonil)-1 H-indol-2-¡l]-metanona (1313)
imagen108
Se disolvieron yoduro de cobre (I) (16 mg, 0.086 mmol), L-prolina (37 mg, 0.32 mmol), y [5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-yodo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-il]-metanona (104 mg) en dimetilsulfóxido (DMSO) anhidro, y a continuación se le adicionaron 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (49 pl) y 2-metoxietilamina (43 pl). La mezcla se calentó a 80°C con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 18 horas. Después la 10 mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se le adicionó agua de amoníaco al 25%. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se aisló, se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M y a continuación con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después el desecante se eliminó por filtración, el solvente se separó por destilación bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía (dlclorometano/metanol = 100/5) utilizando una pequeña 15 cantidad de síllca gel para dar el producto en bruto de [5-amlno-1-(2-metil-1H-bencim¡dazol-5-ll)-1H-p¡razol-4-¡l]-[4-(2- metox¡-et¡lamlno)-1-(tolueno-4-sulfon¡l)-1H-¡ndol- 2-il]-metanona. El producto en bruto obtenido se utilizó en reacciones posteriores sin purificación.
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 584 [(M+H)+]
Los compuestos de los números 1314 a 1320 enumerados en la Tabla 12, se sintetizaron mediante el mismo 20 método como en la Etapa 5.
Tabla 12
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1314
4 O [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol -5-il)- 1 Hpirazol- 4-il]-[4-(2-morfolin-4-il-etilamino)- 1- (tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-il] -metanona 639
1315
§ H 0¿S=0 [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol -5-il)- 1 Hpirazol- 4-il]-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)- 1- (tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-il] -metanona 639
1316
(> [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol -5-il)- 1Hpirazol- 4-il]-[4-(2-metoxi -etilamino)- 1- (tolueno-4-sulfonil) -1 H-indol-2-il]-metanona 584
1317
4 c * ?*V [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -[4-(2-hidroxi-1- hidroximetiletilamino)- 1-(tolueno-4-sulfonil) - 1 H-indol-2-il]-metanona 600
1318
4» 0-3^ or-'KW ^ [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol -5-il)- 1Hpirazol- 4-il]- [4-(2-piridin -4-il-etilamino)- 1- (tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il]-metanona 631
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1319
$ 0=3=0. [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol -5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[6-morfolin -4-M-1 -(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol - 2-¡l]-metanona 596
1320
9. 0 éster etílico del ácido 1-bencenosulfonil-4-morfolin-4- ¡1-1 H-indol-2- carboxílico 415
Etapa 6: Síntesis de la [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(morfolina-4-carbon¡l)-1-(tolueno-
4-sulfonil)-1 H-índol-2-M] metanona (1321)
imagen109
El ácido 2-[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-carbon¡l]-1-(tolueno-4-sulfon¡l)-1H-¡ndol-5- carboxílico (113 mg) se disolvió en agua (5 mi) y tetrahidrofurano (THF) (10 mi), y a continuación, se le adicionaron morfolina (53.5 pl) y N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida clorhidrato (WSC-HCI) (43 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente, durante 24 horas. A continuación, la mezcla de reacción se concentró bajo presión 10 reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de sílica gel (metanol/diclorometano = 0/100 a 17/100) para dar la [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[5-(morfolina-4-carbonil)-1-(tolueno- 4- sulfon¡l)-1H-indol-2-il]-metanona (59 mg).
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.49 (1.0H, d, J = 9.3 Hz), 8.08 (3.0H, m), 7.82-7.74 (2.0H, m), 7.70-7.64 (1.0H, m), 7.58 (1 .OH, d, J = 8.3 Hz), 7.53-7.42 (3.0H, m), 7.35-7.25 (2.0H, m), 7.13-6.89 (2.0H, m), 3.69-3.51 (4.0H, m), 3.40-3.28 15 (4.OH, m), 2.54 (3.0H, s), 2.38 (3.0H, s) ESI (LC-MS modo positivo) m/z 624 [(M+H)+]
Los compuestos de los números 1322 a 1326, 1572 a 1579 enumerados en la Tabla 13, se sintetizaron mediante el mismo método como en la Etapa 6.
Tabla 13
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1322
C-S=G [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -[5-(4-metilpiperadina-1-carbonil) - 1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il]-metanona 637
1323
[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -[5-(piperadina-1-carbonil)-1- (tolueno- 4-sulfonil)-1 H-indol-2-il] -metanona 623
1324
F [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -[5-(4,4-difluoro-piperidina-1- carbonil)- 1-(tolueno-4-sulfonil) -1 H-indol-2-il]- metanona 658
1325
F F O-S-O^ rS ^ N'WH [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il] -[5-(3,3-difluoro-piperidina-1- carbonil)- 1-(tolueno-4-sulfonil) -1 H-indol-2-il]- metanona 658
1326
(2,2,2-trifluoro-etil)-amida del ácido [5-amino-1-(2- metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-carbonil]- 1-(tolueno-4-sulfonil) -1 H-indol- 5-carboxílico 636
1572
Ó f r V¡F tvox^- ° v"'OCr H [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il]-[5-(3,3-difluoro-pirrolidina-1- carbonil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-il]- metanona 644
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1573
d o £0 1 É50 L“- 0 cXO' [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol- 4-il]-[5-(2,6-dimetil-morfolina-4- carbonil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-il]- metanona 652
1574
0 o UyÍXM ^ ¿ V^W- ^"h [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il]-[5-([1,4']bipiperidinil-1 '-carbonil)- 1- (tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il]-metanona 705
1575
P 0 FvL-F X j XVOH-'”' ’ vitfr [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il]-{1-(tolueno-4-sulfonil)-5-[4-(2,2,2- trifluoro-etil)-piperazina-1 -carbonil]-1 H-indol- 2-il}- metanona 705
1576
d QyjO&i^ ° iV [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il]-[5-[4-(2-hidroxi-etil)-piperazina- 1- carbonil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-il]- metanona 667
1577
d „ F V® * %r [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol- 4-il]-[5-(3,3,4,4-tetrafluoro-pirrolidina-1- carbonil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-il]- metanona 680
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1578
F OkXX^w"*- [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- IHpirazol- 4-i l]-[5-(( R)-3-fl uoro-pi rrolidina-1 - carbonil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il]- metanona 626
1579
buoá-O* VyyV v H [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- IHpirazol- 4-¡l]-[5-((S)-3-fluoro-pi rrolidina-1 - carbonil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-il]- metanona 626
Etapa 7: Síntesis de 2-[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-carbon¡l]-1-(tolueno-4-sulfonil) -1H- indol-6-carbaldehido (1327)
imagen110
En un recipiente a prueba de presión, se disolvieron acetato de paladio (1.0 mg, 0.0044 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino) propano (1.8 mg, 0.0044 mmol), [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-yodo-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol- 2-il]-metanona (100 mg, 0.16 mmol), y carbonato de sodio (18 mg, 0.17 mmol) en N,N- dimetilformamida (DMF) anhidra (0.22 mi). Después se adicionó trietilsilano (52 jxl, 0.33 mmol), el aire dentro del
10 recipiente se reemplazó con monóxido de carbono. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 60°C con agitación bajo presión con monóxido de carbono (3 atm), durante 24 horas. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, la presión se liberó a presión ambiental. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. El carbonato de sodio se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de sílica gel (diclorometano/metanol = 100/5) para dar el 2-[5-
15 amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-1-(tolueno-4-sulfonil) -1H-¡ndol-6-carbaldehido como un sólido de color amarillo (80 mg, 85%).
1H-RMN (CDCI3) 8: 10.14 (1 .OH, s), 9.81-9.40 (1 OH, brm), 8.61 (1 .OH, d, J = 3.9 Hz), 8.09 (2.0H, d, J = 7.3 Hz), 7.86-7.72 (4.OH, m), 7.52-7.30 (4.0H, m), 7.02 (1 .OH, s), 6.07 (1 .OH, brs), 6.04 (1 .OH, brs), 2.67 (3.0H, s), 2.40 (3.0H, s)
20 ESI (LC-MS modo positivo) m/z 539 [(M+H)+]
Síntesis de 2-[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-1-(tolueno-4-sulfonil) -1 H-indol-5- carbaldehido (1328)
imagen111
imagen112
2-[5-Amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-carbon¡l]-1-(tolueno-4-sulfon¡l)-1H-¡ndol-5- carbaldehldo se sintetizó por el mismo método como en la Etapa 7.
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 539 [(M+H)+]
5 Etapa 8: Síntesis de 2-[5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-1H-indol-6-carbaldehido (1329)
imagen113
Se disolvieron el 2-[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-6- carbaldehído (29 mg, 0.054 mmol), 1-metilpiperazina (7 jxl, 0.066 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (17 mg, 10 0.083 mmol) en diclorometano anhidro (0.5 mi) y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno,
durante 14 horas. Se adicionó una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio a la mezcla de reacción. A continuación, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se aisló, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de síllca 15 gel (diclorometano/metanol = 100/15) para dar la [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[6-(4- metil-piperazin-1 -ilmetil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)- 1H-indol-2-il]-metanona como un sólido de color amarillo (29 mg, 86%).
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 623 [(M+H)+]
Los compuestos de los números 1330 a 1358 enumerados en la Tabla 14, se sintetizaron mediante el mismo 20 método como en la Etapa 8.
Tabla 14
Compuesto
Estructura Nombre del compuesto m/z
No.
1330
O XnK, éster etílico del ácido 6-morfolin-4-ilmetil-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol- 2-carboxílico 443
1331
°í¡! QjOH^ éster etílico del ácido 5-morfolin-4-ilmetil-1- bencenosulfonil-1 H-indol- 2-carboxílico 429
1332
O Ho o éster etílico del ácido 1-bencenosulfonil-4-morfolin-4- ilmetil- 1 H-indol- 2-carboxílico 429
1333
-CU7RV éster etílico del ácido 5-((R)-3-fluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-1- (tolueno-4- sulfonil) -1 H-indol-2-carboxílico 445
1334
Ó "0COK, éster etílico del ácido 6-fluoro-5-(4-metil-piperazin-1- ilmetil)-1 -(tolueno- 4-sulfonil) -1H-indol-2-carboxílico 474
1335
°$o cCOH^ éster etílico del ácido 6-fluoro-5-pirrolidin-1 -ilmetil-1- (tolueno-4-sulfonil)- 1 H-indol-2-carboxílico 445
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1336
9 opeo 1-bencenosulfonil-5-fluoro-6-morfolin-4-ilmetil- 1 H-i ndol 375
1337
„ p tert-butil éster del ácido 4-(1-bencenosulfonil-1H-indol-5- ilmetil)-piperadin- 1-carboxílico 456
1338
yOXO-L*' r ~'X£r 1-{4-[2-[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- 1H- pirazol-4-carbonil] -1-(tolueno-4-sulfonil) -1 H-indol- 6- ilmetil]-piperazin -1-il}-etanona 651
1339
£ XijCÉRL-. 5-0r p [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4-il] - [1-bencenosulfonil-5-(4-metilpiperazin- 1 -ilmetil)-1 H-indol- 2-il] -metanona 609
1340
«2 ajCcKr [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4-il] - (1-bencenosulfonil-5-pirrolidin-1-ilmetil-1 H-indol-2-il)- metanona 580
1341
e ^ty-r [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4-il] - [6-pirrolidin-1-ilmetil-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-2-il] - metanona 594
1342
JXCÜ-C^ [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4-il] - [6-(4-hidroxi-piperidin-1-ilmetil) -1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- indol-2-il] -metanona 624
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1343
í. [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4-il] -[6-piperadin-1-ilmetil)-1-(tolueno -4- sulfonil)-1 H-indol-2- il] -metanona 609
1344
OjOK.-. ! [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4-il] -[5-((R)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)- 1-(tolueno-4-sulfonil) - 1 H-indol-2-il]-metanona 624
1345
£ [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4-il] -[6-((R)-3-fluoro-pi rrolidin-1-ilmetil)- 1-(tolueno-4-sulfonil) -1 H-indol-2-il]-metanona 612
1346
^X'ic9- [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4-il] -[5-(2,5-dimetil-pirrolidin-1 -ilmetil)- 1-(tolueno-4-sulfonil)- 1 H-indol-2-il]-metanona 622
1347
jDJXK^ , 1 [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4-il] -[5-(3-fluoro-piperidin-1 -ilmetil) -1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- indol-2-il] -metanona 626
1348
■t JXOHr ^xxr [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4-il] -[5-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil) -1-(tolueno-4-sulfonil)- 1 H-indol-2-il] -metanona 644
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1349
[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol- 4-il] -[5-(4-fluoro-piperidi n-1-ilmetil) -1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-2-il] -metanona 626
1350
ó - Ü'-A> "Oj03-L-. [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol- 4-il] -[5-(4,4-difluoro-piperidin-1 -ilmetil) -1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-2-il] -metanona 644
1351
■í, <FO±Lr ■ -'Gr [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol- 4-il] -[6-(3-fluoro-piperidi n-1-ilmetil) -1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-2-il] -metanona 626
1352
-* v"0>- [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol- 4-il] -[6-{[bis-(2-metoxi-etil)-amino] -metil- 1-(tolueno- 4-sulfonil)-1H-indol-2-il]-metanona 656
1353
^-co- [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol- 4-il] -[5-(3,3 -difluoro-pirrolidin-1-ilmetil) -1-(tolueno-4- sulfonil) -1 H-indol-2-il]-metanona 630
1354
[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpi razol- 4-il] -{6-[(metil-prop-2-inil-amino) -metil]- 1-(tolueno-4- sulfonil)-1H-indol-2-il}-metanona 592
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1355
[5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il] -[6-(3,3 -difluoro-pirrolidi n-1-ilmetil)- 1-(tolueno-4- sulfonil) -1 H-indol-2-il]-metanona 630
1356
broZL*, [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il] -[6-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-ilmetil) -1-(tolueno-4- sulfonil) -1 H-indol-2-il]-metanona 622
1357
r ^xxr [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il] -[6-(3,3-difluoro-piperidin-1-ilmetil) -1-(tolueno-4- sulfonil) -1 H-indol-2-il]-metanona 644
1358
1 [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il] -[6-((S)-3-metil-morfolin-4-ilmetil)- 1-(tolueno-4- sulfonil) -1 H-indol-2-il]-metanona 624
[Ejemplos 196 y 197]
Los compuestos de los Ejemplos 196 y 197 enumerados en la Tabla 15, se sintetizaron mediante el mismo método 5 como en la Etapa 8.
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z RMN
196
[5-amlno-1-(2-metil- 1H-benc¡m¡dazol -5-il)- IHpirazol- 4-¡l]-[6-(4,4- difluoro -piperldin-1- ilmetil)-1 H-indol-2-il] - metanona 490 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1 .OH, s), 11.65 (1 .OH, s), 8.30 (1 OH, s), 7.64 (3.OH, m), 7.42 (2.0H, t, J =2.4 Hz), 7.30 (1 .OH, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.07 (1.0H, dd, J = 8.3, 1.0 Hz), 7.00 (2.0H, m), 3.64 (3.OH, s), 2.55-2.48 (4.2H, m), 2.54 (2.5H, s), 2.01-1.91 (4.2H, m).
197
■■O'OHcyr [5-am¡no-1-(2-metil- 1H-bencimidazol -5-il)- 1 Hpirazol- 4-¡l]-[6-(4- fluoro -piperidin-1- ilmetil)-1 H-indol- 2-il] - metanona 472 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.46 (1 OH, s), 11.63 (1 OH, s), 8.30 (1 OH, s), 7.62 (3.OH, m), 7.41 (2.0H, d, J = 5.9 Hz), 7.30 (1 .OH, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.05 (1 .OH, dd, J = 8.3, 1.0 Hz), 7.00 (2H, m), 4.69 (1 .OH, m), 3.56 (2.0H, s), 2.60.2.50 (2.OH, m), 2.54 (3H, s), 2.37- 2.26 (2.OH, m), 1.94-1.78 (2.0H, m), 1.78-1.65 (2.OH, m).
Etapa 9: Síntesis de 1-(4-{2-[5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-carbonil]-1-bencenosulfon¡l-1- ¡ndol-5-llmetil}-p¡peraz¡n-1-¡l)-etanona (1359)
imagen114
La [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(5-piperaz¡n-1-¡lmet¡l 1-1H-indol-2-¡l)-metanona (103 mg) se disolvió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (25 mi) que contiene dlclorometano (20 mi) y metanol (3 mi), y se enfrió a 0°C. A continuación, se le adicionó acetil cloruro (326 pl) en tres partes, y se agitó, durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de sodio 10 anhidro. El desecante se eliminó por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de síllca gel (metanol/diclorometano = 0/100 a 10/100) para dar la 1-(4-{2- [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-carbon¡l]-1-bencenosulfonil-1-¡ndol-5-ilmetil}- pi pe razi n-1 -i I )-
etanona (32 mg).
1H-RMN (CDCIs) 8: 8.18-8.14 (2.0H, m), 8.05 (1 .OH, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (1.1H, s), 7.60-7.56 (1.0H, m), 7.50 (3.0H, 15 m), 7.40 (1 .OH, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.35 (1 .OH, m), 6.98 (1.0H, s), 6.03 (2.0H, m), 3.62 (2.0H, t, J = 5.0 Hz), 3.58
(2.OH, s), 3.45 (2.OH, t, J = 5.0 Hz), 2.64 (3.0H, s), 2.42 (4.0H, m), 2.07 (3.0H, s)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 637 [(M+H)+]
Etapa 10: Síntesis de 5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[1-bencenosulfonil-5-(4-
metanosulfonilpiperazin-1-ilmetil)-1H-indol-2-il]-metanona (1360)
imagen115
La [5-amino-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-(5-piperazin-1-¡lmetil 1-1H-indol-2-il)-metanona (94 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (5 mi) y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (5 mi), y se enfrió a 0°C. A continuación se le adicionó cloruro de metanosulfonilo (94 pl) y se agitó a 0°C, durante 1.5 horas. A 5 continuación, se le adicionó agua de amoníaco (5 mi), y se agitó a 0°C, durante dos horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se lavó con una solución saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de sílica gel (metanol/diclorometano =0/100 a 15/100) para dar la 5-amino-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-il]-[1-bencenosulfonil-5-(4-metano sulfonilpiperazin- 10 1-ilmetll)- 1H-¡ndol-2-il]-metanona (39 mg).
1H-RMN (CD3OD) 8: 8.09 (2.0H, m), 7.98 (2.0H, m), 7.84 (1.0H, m), 7.75 (1.0H, m), 7.65-7.57 (3.0H ,m), 7.53-7.40 (3.OH, m), 7.12 (1 .OH, d, J = 3.9 Hz), 3.64 (2.0H, m), 3.25-3.15 (4.0H, m), 2.86 (3.0H, s), 2.82 (3.0H, s), 2.54 (4.0H,
m)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 673 [(M+H)+j
15 Etapa 11: Síntesis del éster etílico del ácido 5-isopropoxi-1-(tolueno-4-sulfonil)- 1H-indol-2-carboxílico (1361)
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O “Q
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i 11K
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o—
Se adicionó düsopropll azodlcarboxllato (0.15 mi, 0.75 mmol) a una solución en tetrahidrofurano (THF) anhidro (2.5 mi) de éster etílico del ácido 5-h¡drox¡-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-carboxílico (175 mg, 0.48 mmol), trifenilfosfina (197 mg, 0.75 mmol), y 2-propanol (0.2 mi, 4.0 mmol), y se agitó a temperatura ambiente, durante una hora. La 20 mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de sílica gel para dar el éster etílico del ácido 5-isopropoxi-1-(tolueno-4-sulfonil)- 1H-indol-2-carboxílico como un material como goma Incoloro (166.7 mg, 87%).
1H-RMN (DMSO-De) 8: 7.86 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 4.62-4.53 (1H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.34 (3H, s), 1.31 (3H, 25 t, J =7.1 Hz), 1.25 (6H, d, J =6.1 Hz)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 402 [(M+H)+j
Los compuestos de los números 1362 a 1367 enumerados en la Tabla 16, se sintetizaron mediante el mismo método como en la Etapa 11.
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1362
$ cr~ éster metílico del ácido 6-(2-morfolin-4-il-etoxi)-1- (tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol -2-carboxílico 459
1363
¿ CfX&L éster metílico del ácido 6-(tetrahidro-piran-4-iloxi) -1- (tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol- 2-carboxílico 430
1364
oP XT'XXH- éster metílico del ácido 1-bencenosulfonil-6-[2-(4-metil- piperadin-1-il)-etoxi]-1H-indol-2-carboxílico 458
1365
i / éster metílico del ácido 4-isopropoxi-1H-indol-2- carboxílico 234
1366
$ S,¡JtO éster etílico del ácido 5-(2-metoxi-etoxi)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol -2- carboxílico 416
1367
Si- ¿ [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol -4- il]-[6-(3-metil-oxetan-3-ilmetoxi)-1-(tolueno-4- sulfonil) - 1 H-indol-2-il]-metanona 611
Etapa 12: Síntesis del éster etílico del ácido 5-ciclopropilmetoxi-1-(tolueno-4-sulfonil)- 1H-indol-2-carboxílico (1368)
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/
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.. Ñ C
v / V
O--.
Se adicionó bromuro de ciclopropilmetilo (0.072 mi, 0.75 mmol) a una suspensión (5.0 mi) del áster etílico del ácido
5-hidroxi-1-(tolueno- 4-sulfonil)- 1H-indol-2-carboxílico (173 mg, 0.48 mmol) y carbonato de potasio (276 mg, 1.0 mmol) en acetonitrilo, y se agitó a 80°C, durante cinco horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla 5 de reacción se combinó con acetato de etilo y agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de sílica gel para dar el áster etílico del ácido 5-ciclopropilmetoxi-1-(tolueno-4-sulfonil)- 1H-indol-2- carboxílico como un material como goma incolora (112.5 mg, 56%).
10 1H-RMN (DMSO-De) 8: 7.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (1H, s), 7.11 (1H, d, J =2.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 4.33 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.80 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.33 (3H, s), 1.32 (3H, t, J = 8.1 Hz), 1.25-1.19 (1H, m), 0.58-0.52 (2H, m), 0.33-0.28 (2H, m)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 414 [(M+H)+j
[Ejemplo 198: Síntesis de [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(oxetan-3-iloxi)-1H-indol- 2-il]- 15 metanona]
Se disolvieron [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-hidroxi-1H-indol-2 -il)-metanona (21 mg, 0.056 mmol), áster del ácido oxetan-3-il tolueno-4- sulfónico (19 mg, 0.084 mmol), y carbonato de potasio (13 mg, 0.095 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra, y se calentó a 80°C con agitación bajo una atmósfera de 20 nitrógeno, durante seis días. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se combinó con agua, y se extrajo con una solución de acetato de etilo/metanol (10/1). La capa orgánica se aisló, se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. El desecante se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de sílica gel (diclorometano/metanol =100/3) para dar la [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-(oxetan-3-iloxi)-1H-indol-2-il]- 25 metanona como un sólido de color amarillo (6.9 mg, 29%).
1H-RMN (DMSO-De) 8: 12.48 (1.0H, brs), 11.48 (1.0H, brs), 8.28 (1.0H, s), 7.62-7.60 (3.0H, m), 7.41 (1.0H, brs), 7.28 (1 .OH, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 6.96 (1.0H, brs), 6.94 (1.0H, brs), 6.71 (1.0H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.67 (1.0H, brs), 5.34- 5.29 (1 .OH, m), 4.94 (2.0H, dd, J = 6.8, 6.8 Hz), 4.60 (2.0H, dd, J = 6.8, 5.1 Hz), 2.53 (3.0H, s)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 429 [(M+H)+j
30 [Ejemplo 199: Síntesis de [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-hidroxi-1H-indol-2-il)- metanona]
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30
35
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imagen119
Se disolvieron 2-[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-6- carbaldehído (650 mg, 1.0 mmol), 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio(ll) dicloruro (42 mg, 0.051 mmol), bis(pinacolato) diboro (312 mg, 1.23 mmol), y acetato de potasio (323 mg, 3.3 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra (4.1 mi). Después de la desaireación, la mezcla se calentó a 100°C con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno, durante ocho horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a continuación, se le adicionó agua. El sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con agua, y a continuación se secó para dar un sólido de color marrón (538 mg). El producto en bruto obtenido se utilizó en reacciones posteriores sin purificación.
El producto en bruto obtenido sólido de color marrón de 4-metil-morfolina N-óxido (256 mg, 2.2 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (7.0 mi), y se calentó a 70°C con agitación bajo una atmósfera de nitrógeno, durante tres horas y media. Después la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se le adicionaron agua y acetato de etilo. La mezcla se filtró a través de Celite®, y el filtrado se disolvió en capas orgánica y acuosa. La capa orgánica se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de sílica gel (sílica amino; diclorometano /metanol = 100/5 a 100/10) para dar la [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H- pirazol- 4-il]-(6-hidroxi-1 H-indol-2-il)-metanona como un material amorfo de color amarillo (123 mg, con un rendimiento de dos etapas de 23%).
1H-RMN (DMSO-De) 8: 12.51 (1 .OH, brs), 11.30 (1 .OH, brs), 9.40 (1 .OH, brs), 8.26 (1.0H, s), 7.61-7.59 (2.0H, m), 7.47 (1 .OH, d, J = 8.8 Hz), 7.34 (1 .OH, s), 7.28 (1 .OH, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (2.0H, brs), 6.82 (1.0H, s), 6.62(1.OH, d, J = 8.8 Hz), 2.53 (3.OH, s)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 373 [(M+H)+j
Etapa 13: Síntesis de la [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-yodo-1-(tolueno-4-sulfonil)- IHindol- 2-¡l]-metanona (1369)
o=s=o
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Una mezcla que consiste en [5-amino-1-(2-metil-3H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-bromo-1-(tolueno-4- sulfonil) -1H-indol-2-il]-metanona (1 g), yoduro de cobre (I) (161 mg), yoduro de sodio (508 mg), trans-N,N’- dimetilciclohexano- 1,2-diamina (267 pl), y dioxano anhidro (5 mi) se agitó en un recipiente a prueba de presión de 105 a 112°C, bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa de amoníaco 2 M, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de sílica gel (metanol/ diclorometano = 0/100 a 20/100) para dar la [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol- 4-¡l]-[6-yodo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-il]-metanona (0.67 g, 62%). 1
1H-RMN (DMSO-Ds) 8: 12.44 (1 OH, s), 8.30 (1.0H, d, J = 0.6Hz), 7.98 (2.0H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1.0H, s), 7.66 (1 .OH, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.51 (1.0H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (2.0H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (1.0H, d, J = 7.6 Hz), 7.23 (1 .OH, d, J = 0.4 Hz), 7.10-6.92 (2.0H, m), 2.53 (3.0H, s), 2.37 (3.0H, s)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 637 [(M+H)+]
Los compuestos de los números 1370 y 1371 enumerados en la Tabla 17, se sintetizaron mediante el mismo método como en la Etapa 13.
Tabla 17
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1370
$ 0=4=0^ [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol -4-¡l]-[5- yodo-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-il] -metanona 637
1371
éster etílico del ácido 1-bencenosulfonll-4-yodo-1H-lndol-2- carboxíllco 456
z
Etapa 14: Síntesis de 2-[5-amino-1-(2-met¡l-1H-bencim¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-carbon¡l]-1-(bencenosulfon¡l)-1H indol- 5-carbonitrilo (1372)
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Una mezcla de 2-[5-amino-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-pirazol-4-carbonil]-1-(bencenosulfonil)-5 -yodo- 1H- 10 indol (117 mg), cobre (I) cianuro (84 mg), y 1-met¡l-2-pirrol¡d¡nona se hizo reaccionar en un reactor de microondas (190°C, 20 minutos). La mezcla de reacción se vertió en una solución mixta de agua de amoníaco 2 M (40 mi), acetato de etilo (60 mi), y metanol (7 mi), y se sometió a sonicación durante cinco minutos. Después de la extracción con acetato de etilo, el extracto se lavó con agua y a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por 15 cromatografía de columna de sílica gel (metanol/diclorometano = 0/100 a 20/100) para dar 2-[5-amino-1-(2-metil-1H- bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-1-(bencenosulfonil)-1 H-indol-5-carbonitrilo (87 mg, 89%).
1H-RMN (DMSO-De) 8: 12.47 (1.0H, d, J = 8.4 Hz), 8.27-8.21 (4.0H, m), 7.86 (1.0H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 7.80-7.76 (2.OH, m), 7.72-7.64 (3.0H, m), 7.60-7.55 (1.0H, m), 7.35-7.25 (2.0H, m), 7.12-7.02 (2.0H, m), 2.54 (3.0H, s) ESI (LC- MS modo positivo) m/z 522 [(M+H)+]
20 Los compuestos de los números 1373 y 1374 enumerados en la Tabla 18, se sintetizaron mediante el mismo método como en la Etapa 14.
Tabla 18
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Etapa 15: Síntesis de 2-etil éster del ácido 1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2,5-dicarboxílico (1375)
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A
Una mezcla de éster etílico del ácido 5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonll)- 1H-indol-2-carboxíllco (948.4 mg, 2.24 mmol), 5 Tris(d¡benc¡l¡denacetona) dlpaladlo (0) (0.112 mmol, 103 mg), 4,5-bls(difenilfosfino)-9,9-dlmet¡lxantano (Xantphos) (0.225 mmol, 130 mg), monohldrato del formlato de litio (5.6 mmol, 394 mg), cloruro de litio (286 mg, 6.75 mmol), y N.N-dlmetilformamlda (DMF) anhidra (5.9 mi) se evacuó, y rellenó con argón. A continuación, se adicionaron a la mezcla N,N-düsoprop¡let¡l amina (4.5 mmol, 0.78 mi) y anhídrido acético (4.5 mmol, 0.43 mi), y se realizaron de nuevo la desalreación y el reemplazo de argón. El recipiente de reacción se colocó en un dispositivo de reacción 10 precalentado a 80°C y la mezcla de reacción se agitó, durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M, y se filtró a través de Celite. El filtrado resultante se lavó con ácido clorhídrico 1 M, agua, y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de síllca 15 gel (hexano/acetato de etilo = 5/1 a 1/3, y finalmente acetato de etllo/metanol = 15/1) para dar el 2- etil éster del ácido 1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2,5-dlcarboxíllco como un material amorfo de color amarillo (930 mg). 1
1H-RMN (DMSO-De) 8 : 8.32 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.37 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 388 [(M+H)+]
20 Síntesis del ácido 2-[5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-p¡razol-4-carbonil]-1-(tolueno-4-sulfonil) -1 H-indol- 6-carboxíllco (1376)
HO
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El ácido 2-[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-carbonil]-1H-¡ndol-6- carboxílico se sintetizó por el mismo método como en la Etapa 15.
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 555 [(M+H)+]
5 Etapa 16: Síntesis de 5-fe/í-butil éster2-etil áster del ácido 1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2,5-dicarboxílico (1377)
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El 2-etil éster del ácido 1-(Toluene-4-sulfonil)-1H-indol-2,5-dicarboxílico (690 mg, 1.85 mmol) se disolvió en N,N- dimetilformamida di-fe/f-butil acetal (3.0 mi), y se agitó a 80°C, durante dos horas y media. Adicionalmente se le adicionó N,N-dimetilformamida diferí- butil acetal (2.0 mi) y se agitó a 80°C, durante tres horas. Después de enfriar a 10 temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mi) y agua (75 mi). La capa orgánica se aisló, se lavó con agua y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de síllca gel (hexano/acetato de etilo = 25/1 a 5/1) para dar el 5-fe/f-butil éster 2-etil éster del ácido 1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2,5-dicarboxílico (551 mg, 69%).
15 1H-RMN (DMSO-De) 8: 8.25 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.8, 1.4 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (1H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.37 (3H, s), 1.56 (9H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 444 [(M+H)+]
Etapa 17: Síntesis de [5-amino-1-(2-metll-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-¡l]-[1-(tolueno-4-sulfonil)-5-
20 trimetilsilaniletinil-1 H-indol-2-il] metanona (1378)
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5
10
15
20
25
30
[5-Amino-1 -(2-met¡l-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-bromo-1 -(tolueno-4 -sulfonil)-1H-¡ndol-2-¡l]-metanona (150 mg), dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio (ll)(54 mg), yoduro de cobre(l) (10 mg), trimetilamina (0.7 mi), y N,N- dimetilformamida (DMF) anhidra (0.7 mi) se combinaron juntos en un recipiente a prueba de presión, y se le adicionó trimetilsilil acetileno (150 mg). La mezcla se agitó de 80 a 85°C, bajo nitrógeno, durante 15 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de sílica gel (metanol/diclorometano = 0/100 a 20/100) para dar la [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-pirazol- 4-il]- [1-(tolueno-4-sulfon¡l)-5-tr¡met¡l-s¡lan¡let¡n¡l-1H-¡ndol-2-¡l]-metanona (65 mg, 42%).
1H-RMN (DMSO-D6) 6: 12.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.04-7.95 (3H, m), 7.80 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.69-7.62 (1H, m), 7.62-7.54 (1H, m), 7.50 (1H, dd, J = 8.7, 1.7 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, s), 7.09-6.97 (2H, m), 2.54 (3H, s), 2.36 (3.0H, s), 0.23 (9.0H, s)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 607 [(M+H)+]
Síntesis del éster etílico del ácido 1-bencenosulfon¡l-4-trimetil-silaniletinil- 1H-indol-2-carboxíl¡co (1379)
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El éster etílico del ácido 1 -bencenosulfonil-4-trimetil-silaniletinil- 1H-lndol-2-carboxílico se sintetizó por el mismo método como en la Etapa 17.
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 426 [(M+H)+j
Etapa 18: Síntesis de la N-[2-[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-carbonil]-1-(tolueno-4-sulfonil)- 1H-indol-6-il]-metanosulfonamida (1380)
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La [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-yodo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il]-metanona (80.3 mg, 0.126 mmol), yoduro de cobre(l) (37.5 mg, 0.197 mmol), metanosulfonamida (37.5 mg, 0.394 mmol), sarcosina (36.2 mg, 0.406 mmol), y trifosfato de potasio (86.0 mg, 9.405 mmol) se disolvieron en 1-metil-2- plrrolldlnona anhidra (0.36 mi), y se calentaron a 140°C con agitación bajo una atmósfera de argón, durante 30 minutos. La mezcla de reacción se adicionó gota a gota a una solución acuosa (20 mi) de cloruro de amonio al 20%, y se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de sodio al 20% y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración. El filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de amino gel (diclorometano/metanol = 15/1) para dar la N-[2-[5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-p¡razol-4-carbonil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-
6-il] metanosulfonamida como un material amorfo de color amarillo (17.9 mg con un rendimiento del 24%).
1H-RMN (DMSO-De) 8: 12.47 (1H, s), 9.93 (1H, brs), 7.97 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.77 (1H, s), 7.64-7.59 (3H, m), 7.43 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22-7.15 (2H, t, J = 5.2 Hz), 7.01 (2H, brs), 2.97 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.35 (3H, s)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 604 [(M+H)+]
5 [Ejemplo 200: Síntesis de [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(6-metanosulfonilo-1H-indol- 2- ¡l)-metanona]
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La [5-amino-1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-(6-metil-sulfanil-1 H -indol-2-il)-metanona (23 mg, 0.057 mmol) se disolvió en trifluoroetanol (5 mi), y se le adicionó una solución acuosa (0.5 mi) de oxona (105 mg, 0.171 10 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 1.75 horas. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de amino gel (diclorometano/metanol = 99/1 a 92/8). De este modo, se obtuvo la [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol- 5-¡l)-1 H-pirazol-4-il]-(6-metanosulfonilo-1 H-indol-2-il)-metanona como un sólido de color amarillo pálido (8 mg, 32%).
1H-RMN (DMSO-D6) 8: 12.48 (1H, d, J = 4.9 Hz), 12.33 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.05 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 15 8.5 Hz), 7.65-7.59 (4H, m), 7.31-7.27 (1H, m), 7.11 (2H, d, J = 21.4 Hz), 3.22 (3H, s), 2.54 (3H, s)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 435 [(M+H)+]
Etapa 19: Síntesis del áster metílico del ácido 6-ciclopropil-1-(tolueno-4-sulfoníl)-1H-indol-2-carboxílico (1381)
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Cantidades predeterminadas de áster metílico del ácido 6-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-carboxílico (300 20 mg, 0.73 mmol), acetato de paladio (16.5 mg, 0.07 mmol), bís(1,1-dimetiletil)fenilfosfina (0.028 mi, 0.12 mmol), potasio ciclopropil trifluoro borato (163 mg, 1.1 mmol), y carbonato de cesio (718 mg, 2.2 mmol) se colocaron en un recipiente de reacción, y se le adicionaron tolueno (5 mi) y agua (0.5 mi). A continuación, la mezcla resultante se agitó a 100°C, durante 14 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, y se lavó dos veces con agua, y a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó 25 por filtración, y se llevó a cabo la concentración. A continuación, el residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó por cromatografía de columna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 97/3 a 7/3). De este modo, se obtuvo un sólido de color amarillo (208 mg, 77%).
1H-RMN (DMSO-De) 8: 7.82-7.80 (2H, m), 7.68 (1H, brs), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.42-7.39 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 3.83 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.11-2.09 (1H, m), 1.03 (2H, ddd, J = 9.6, 5.2, 3.1 30 Hz), 0.73-0.70 (2H, m)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 370[(M+H)+]
Los compuestos de los números 1382 a 1384 enumerados en la Tabla 19, se sintetizaron como se describe en la Etapa 19.
Tabla 19
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1382
éster metílico del ácido 6-butil-1 -(tolueno-4-sulfonil) -1 H-indol- 2-carboxíllco 386
1383
$ éster etílico del ácido 5-ciclopropil-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- indol-2-carboxílico 384
1384
$ 0x3^ éster etílico del ácido 5-bencil-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2-carboxílico 434
5 Etapa 20: Síntesis del éster etílico del ácido 5-imidazol-1-il-1H-indol-2-carboxílico (1385)
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[Método de síntesis basado en hidrazona] Síntesis del éster etílico del ácido 2-[(E)-4-im¡dazol-1-il-fenilimino]-
propiónico
Se disolvió la 4-imidazol-1-il-fenil amina (637 mg) en ácido clorhídrico 2 M/MeOH (3 mi), y este se concentró bajo 10 presión reducida. El residuo se suspendió en ácido clorhídrico concentrado (1 mi), y se adicionó gota a gota a esta una solución acuosa de nitrito de sodio (304 mg, 2.5 mi) durante 30 minutos a 0°C en hielo. La mezcla de reacción se adicionó lentamente gota a gota a una solución acuosa preparada de antemano a partir de soluciones acuosas de hidrosulfito de sodio (2.3 g, 13 mi) e hidróxído de sodio 5 M (400 jxl), mientras se mantenía la temperatura de la mezcla de reacción a 5°C o menos. A continuación, la mezcla se agitó a 25°C, durante una hora. Se adicionó gota a 15 gota una solución en etanol (5 mi) de piruvato de etilo (465 mi) a la mezcla de reacción. Después de agitar a 50°C, durante 30 minutos, la mezcla se agitó adicionalmente a 25°C, durante 10 horas. El pH de la mezcla se ajustó a 11 utilizando una solución acuosa (aproximadamente 10 mi) de fosfato de potasio al 20%. El precipitado resultante se recolectó por filtración, y se secó. De este modo, se obtuvo el éster etílico del ácido 2-[(E)-4-imidazol-1-il-fenilimino]- propiónico como un polvo de color amarillo pálido (1.1 g, 99%).
20 [Método de síntesis basado en indol]
Síntesis del éster etílico del ácido 5-imldazol-1 -II- 1H-¡ndol-2-carboxílico
Se adicionó éster etílico del ácido 2-[(E)-4-lmidazol-1-il-fenilimino]-propiónico (842 mg) a un reactivo de Eaton (4 mi), y esta se agitó a 100°C, durante una hora. Después de ajustar el pH de la mezcla de reacción a 11 utilizando una solución acuosa (aproximadamente 10 mi) de fosfato de potasio al 20%, la mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 5 mi). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio (20 mi), y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de sílica gel (diclorometano/metanol). De este modo, se obtuvo el éster etílico del ácido 5-imidazol-1-il-1H-indol-2-carboxílico como un material amorfo de color amarillo (370 mg, 47%).
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 256[(M+H)+]
10 Los compuestos de los números 1386 a 1394 enumerados en la Tabla 20, se sintetizaron como se describe en la Etapa 20.
Tabla 20
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1386
CtH, s éster etílico del ácido 4-tert-butil-1H-lndol-2-carboxílico 246
1387
éster etílico del ácido 5-trifluoromet¡lsulfanil-1H-indol-2- carboxíllco 290
1388
F éster etílico del ácido 5-trifluorometllsulfan¡l-1 H-indol-2- carboxílico 274 [M- H]
1389
éster etílico del ácido 5-fIuoro-4-trifluorometiI-1 H-lndol-2- carboxílico 274 [M- H]
1390
Vlv éster etílico del ácido 6-tert-butil-1H-¡ndol-2-carboxíl¡co 246
1391
éster etílico del ácido 4,6-dimetil-1 H-indol-2-carboxílico 218
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1392
ycxk, éster etílico del ácido 5-tert-butil-1 H-indol-2-carboxílico 246
1393
éster etílico del ácido 5-isopropil-1 H-indol-2-carboxílico 232
1394
éster etílico del ácido 5-fenoxi-1H-indol-2-carboxílico 282
Etapa 21: Síntesis de 1-cloro-2-cicloprop¡lmetox¡-4-n¡tro-benceno (1395)
imagen132
5 Se adicionó bromuro de ciclopropilmetilo (2.0 mi, 20 mmol, 2.0 eq.) a una solución de la mezcla de 2-cloro-5- nitrofenol (1.7 g, 10 mmol), carbonato de potasio (2.7 g, 20 mmol), y acetonltrllo anhidro (20 mi). Esto se agitó a 80°C, durante ocho horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró bajo presión reducida. Esto produjo 1-cloro-2- ciclopropilmetoxl-4-nltro-benceno en bruto como un sólido de color rojo pálido. El producto en bruto se utilizó en 10 reacciones posteriores sin ser purificado.
1H-RMN (DMSO-De) 6: 7.84 (1H, dd, J = 8.4, 2.5 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.08 (2H, d, J = 7.1 Hz), 1.33-1.23 (1H, m), 0.63-0.59 (2H, m), 0.41-0.37 (2H, m)
Etapa 22: Síntesis de 4-cloro-3-ciclopropllmetox¡-fen¡lam¡na (1396)
imagen133
15 El 1-cloro-2-ciclopropilmetoxi-4-nitro-benceno (2.3 g, 10 mmol) se disolvió en etanol (30 mi) y agua (30 mi), y a continuación se le adicionó gradualmente ditionito de sodio. Esto se agitó a 80°C, durante cuatro horas y media. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se adicionó a la mezcla de reacción una solución acuosa de clorhidrato 5 M (40 mi). Esto se agitó a temperatura ambiente, durante una hora. A continuación, se adicionó una solución acuosa (42 mi) de hidróxido de sodio 5 M, y la solución se alcalinizó y se extrajo con acetato de etilo. El 20 extracto se lavó con agua y una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración, y se llevó a cabo la concentración. A continuación, el residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó por cromatografía de columna de sílica gel. De este modo,
se obtuvo la 4-cloro-3-ciclopropilmetoxi-fenilamina como un material como goma de color amarillo pálido (1.4 g).
1H-RMN (DMSO-De) 8: 6.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.11 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 5.19 (2H, s), 25 3.76 (2H, d, J = 7.1 Hz), 1.24-1.18 (1H, m), 0.59-0.54 (2H, m), 0.35-0.30 (2H, m)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 198, 200 [(M+H)+]
Etapa 23: Síntesis de 4-bromo-2-yodo-5-trifluorometil-fenilamina (1397)
imagen134
Se adicionó gradualmente yodo (1.4 g, 5.5 mmol, 1.1 eq.) a una solución de la mezcla de 4-bromo-3-tr¡fluorometil 5 anilina (1.2 g, lOmmol), sulfato de plata (1.72 g, 5.5 mmol, 1.1 eq.), y etanol anhidro (35 mi). Esta se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y media. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se lavó con acetato de etilo. La solución de lavado se lavó con soluciones acuosas de tiosulfato de sodio al 10%, bicarbonato de sodio saturado, y cloruro de sodio saturado, y a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración, y se llevó a cabo la concentración. Se obtuvo 4-bromo-2-yodo-5-tr¡fluorometil-fen¡lam¡na 10 sólido, crudo mediante concentración bajo presión reducida. El producto en bruto resultante se utilizó en reacciones posteriores sin ser purificado.
1H-NNM(DMSO-De) 8: 7.94 (1H, s), 7.15(11-1, s), 5.86 (2H, s)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 366, 368 [(M+H)+]
Los compuestos de los números 1398 a 1402 enumerados en la Tabla 21, se sintetizaron como se describe en la 15 Etapa 23.
Tabla 21
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1398
rxx,~ 5-bromo-4-fluoro-2-yodo-fenilamina 316, 318
1399
FywNH, 4-bromo-5-fluoro-2-yodo-fenilamina 316, 318
1400
wr 2,2-difluoro-6-yodo-benzo [1,3]dioxol-5-ilamina 300
1401
CiA^s.| 4-cloro-5-ciclopropilmetoxi-2-iodofenilamina 324, 326
1402
4-bromo-2-yodo-5-metoxi-fenilamina 3281, 330
Etapa 24: Síntesis de N-(4-bromo-2-yodo-5-trifluoromet¡l-fen¡l)-4-met¡l bencenosulfonamlda (1403)
imagen135
Se disolvieron 4 -bromo-2-yodo-5-tr¡fluoromet¡l-fenilamina (366 mg, 1.0 mmol) y p-tolueno sulfonil cloruro (286 mg, 1.5 mmol, 1.5 eq.) en piridina anhidra (2.5 mi). Esta se agitó a temperatura ambiente, durante 16 horas. Una solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M se adicionó a la mezcla de reacción, y esta se agitó, durante cinco minutos. La 5 mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se aisló, y se lavó con una solución acuosa de ácido clorhídrico 1 M y una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración, y se llevó a cabo la concentración. A continuación, el residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se disolvió en tetrahidrofurano (THF) (2.5 mi), y a continuación una solución en tetrahidrofurano (THF) de fluoruro de tetrabutllamonio 1M se le adicionó. Esto se agitó a temperatura 10 ambiente, durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se aisló, y se lavó con agua y una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, y a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración y se llevó a cabo la concentración. A continuación, el residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó por cromatografía de columna de síllca gel. De este modo, se obtuvo N-(4-bromo-2-yodo-5-trifluorometil-fenll)-4-met¡l bencenosulfonamlda como un sólido de color marrón 15 pálido (494 mg, rendimiento de tres etapas del 95%).
1H-RMN (DMSO-De) 8: 10.10 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, s), 2.38 (3H, s)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 520, 522 [(M+H)+j
Los compuestos de los números 1404 a 1408 enumerados en la Tabla 22, se sintetizaron como se describe en la 20 Etapa 24.
Tabla 22
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1404
$ C- ,xx N-(5-bromo-4-fluoro-2-yodofenll)-4- metilbencenosulfonamlda 470, 472
1405
;xxr N-(4-bromo-5-fluoro-2-yodofenll)-4- metilbencenosulfonamlda No se observa
1406
$ ^xxr N-(2,2-difluoro-6-yodo-benzo [1,3]dioxol-5-il )-4- metilbencenosulfonamlda 454
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto miz
1407
N-(4-cloro-5-cicloprop¡lmetox¡-2-yodofen¡l)-4- metll- bencenosulfonamida 478, 480
1408
$ lx£ N-(4-bromo-2-yodo-5-metoxi-fen¡l)-4- metilbencenosulfonamida 482, 484
Etapa 25: Síntesis del éster etílico del ácido 5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-trifluorometil- 1H-lndol-2-carboxíl¡co (1409)
imagen136
5 Se adicionaron N,N-diisopropiletil amina (0.42 mi, 2.4 mmol), propionato de etilo (0.12 mi, 1.2 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (46 mg, 0.04 mmol) a una solución en tetrahidrofurano (THF) anhidro (3.2 mi) que contienen N-(4-bromo-2-yodo-5-trifluorometil-fenil)-4-metil-bencenosulfonamida (208 mg, 0.4 mmol) y bromuro de zinc (270 mg, 1.2 mmol). A continuación, la mezcla se evacuó, y rellenó con argón. Esta se agitó a 80°C, durante 13 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se lavó con 10 acetato de etilo. La solución de lavado se lavó con una solución acuosa saturada con bicarbonato de sodio y una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración, y se llevó a cabo la concentración. A continuación, el residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó por cromatografía de columna de sí Mea gel. De este modo, se obtuvo el éster etílico del ácido 5-bromo-1-(tolueno-4-sulfon¡l)-6-tr¡fluorometil- 1H-indol-2-carboxílico como un sólido de color marrón pálido 15 (195 mg, 50%).
1H-RMN (DMSO-De) 8: 8.37 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.89 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.43 (1H, s), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.38 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 490, 492 [(M+H)+]
Los compuestos de los números 1410 a 1414 enumerados en la Tabla 23, se sintetizaron como se describe en la 20 Etapa 25.
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1410
éster etílico del ácido 6-bromo-5-fluoro-1-(tolueno -4- sulfonil)-1H-indol-2-carboxíllco 440,442
1411
éster etílico del ácido 5-bromo-6-fluoro-1 -(tolueno -4- sulfonil)-1H-indol-2-carboxíllco No se observa
1412
éster etílico del ácido 5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)-6- trifluorometil -1 H-indol-2-carboxílico 490, 492
1413
éster etílico del ácido 2,2-dlfluoro-5-(tolueno-4-sulfonll)- 5H-[1,3]dloxolo [4,5-f]indol-6-carboxílico 424
1414
éster etílico del ácido 5-cloro-6-ciclopropllmetox¡-1- (tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-2-carboxílico 448, 450
Etapa 26: Síntesis de N-benzh¡drM¡deno-N’-(3,5-d¡-ferí-but¡l-fenil)-h¡drazina (1415)
imagen137
5 Acetato de paladio (8.4 mg, 0.037 mmol) y 2-diciclohexilfosf¡no-2’,4’,6’-tr¡-¡-prop¡l-1,1 ’-bifenil (XPHOS) (35.6 mg, 0.074 mmol) se disolvieron en alcohol ferf-amílico (10 jxl, 0.093 mmol) y etilenglicol dimetil éter anhidro (0.25 mi). La mezcla se calentó y se agitó a 60°C, durante cinco minutos bajo una atmósfera de nitrógeno para preparar un catalizador. En un recipiente de reacción separado bajo una atmósfera de nitrógeno, 1-bromo-3,5-di-f-butil benceno (501 mg, 1.9 mmol), litio bis(trimetilsilil) amida (475 mg, 2.8 mmol), y benzofenona hldrazona (401 mg, 2.0 mmol) se 10 disolvieron en etilenglicol dimetil éter anhidro (2.5 mi). A continuación, se le adicionó una solución que contiene el
catalizador preparado. Después de la desalreación, esta se calentó y se agitó a 90°C, durante dos horas bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a continuación se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de sílica gel (hexano/acetato de etilo = 100/5). De este modo, se obtuvo la N-benzhidrilideno-N’-(3,5-di-ferf-butil-fenil)-hidrazina como un material 5 amorfo de color amarillo (699 mg, 97.7%).
1H-NNM (DMSO-De) 8: 8.72 (1.0H, s), 7.63-7.53 (3.0H, m), 7.42-7.25 (7.0H, m), 7.11 (2.OH, s), 6.83 (1.0H, s), 1.26 (18.OH, s)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 385 [(M+H)+]
Etapa 27: Síntesis del áster etílico del ácido 4,6-di-fe/f-butil-1H-indol-2-carbónico (1416)
imagen138
10
Se disolvió N-Benzhidrilideno-N’-(3,5-di-fert-butil-fenil)-hidrazina (617 mg, 1.6 mmol) en etanol (12 mi). A continuación, se le adicionaron piruvato de etilo (212 jxl, 1.9 mmol) y ácido p-tolueno sulfónico monohidrato (914 mg, 4.8 mmol). Esta se calentó y se agitó a 150°C por microondas bajo una atmósfera de nitrógeno, durante una hora. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se combinó con agua y una solución acuosa 15 saturada con bicarbonato de sodio. El producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se aisló, y se lavó
con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de magnesio. El desecante se
eliminó por filtración, y se llevó a cabo la concentración. A continuación, el residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó por cromatografía de columna de sílica gel (hexano/acetato de etilo =100/5). De este modo, se obtuvo el éster etílico del ácido 4,6-di-fe/t-butil- 1H-indol-2-carboxílico como un sólido de color marrón 20 (268 mg, 56%).
1H-RMN (DMSO-De) 8: 11.76 (1.0H, brs), 7.27 (1.0H, s), 7.22-7.22 (1 OH, brm), 7.04-7.03 (1 OH, brm), 4.33 (2.0H, q, J = 7.2 Hz), 1.44 (9.OH, s), 1.36-1.32 (12.0H, m)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 302 [(M+H)+j
Etapa 28: Síntesis del éster metílico del ácido 6-(5-fluoro-piridin-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-carboxílico 25 (1417)
imagen139
éster metílico del ácido 6-bromo-1-(tolueno-4-sulfoníl)-1H-indol-2-carboxílíco (202.0 mg, 0.495 mmol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (35.6 mg, 0.051 mmol), bís(pinacol)diborano (189.3 mg, 0.745 mmol), acetato de potasio (147.3 mg, 1.51 mmol), y dioxano (1.6 mi) se mezclaron. El aíre se reemplazó tres veces con argón bajo 30 presión reducida. La mezcla se sometió a microondas a 120°C, durante 30 minutos. Se adicionaron diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (35.6 mg, 0.051 mmol) y 2-bromo-5-fluoro-píríd¡na (206.9 mg, 1.48 mmol) a la mezcla de reacción. Después de la desaireación, el aire se reemplazó tres veces con argón. Esta se calentó y se agitó a 100°C, durante tres horas. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración, y se llevó a cabo la concentración. A continuación, el 35 residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó por cromatografía de columna de amino gel (n-hexano/acetato de etilo = 7/100 a 63/100). De este modo, se obtuvo el éster metílico del ácido 6-(5-fluoro-
piridin-2-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-¡ndol-2-carboxílico como un material amorfo de color amarillo pálido (150.5 mg, rendimiento de 72%).
1H-RMN (CDCI3) 5: 8.70 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.93 (3H, d, J = 8.2 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.8, 3.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, td, J = 8.4, 2.9 Hz), 7.29-7.25 (2H, m), 7.19 (1H, s), 3.95 (3H, s), 2.37 (3H, s)
5 ESI (LC-MS modo positivo) m/z 425 [(M+H)+]
Los compuestos de los números 1418 a 1427 enumerados en la Tabla 24, se sintetizaron como se describe en la Etapa 28.
Tabla 24
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1418
6. áster metílico del ácido 6-piridin-2-il-1 -(tolueno-4-sulfonil) -1H- indol-2-carboxílico 407
1419
p áster metílico del ácido 6-piridazin-3-il-1 -(tolueno-4-sulfonil)- 1 H-indol-2-carboxílico 408
1420
áster metílico del ácido 1-(tolueno-4-sulfonll)-6-(5- tr¡fluoromet¡l-p¡r¡din-2-ll)-1H-¡ndol-2-carboxílico 475
1421
TI 1 áster metílico del ácido 1-(tolueno-4-sulfonil)-6-(6- tr¡fluoromet¡l-plrid¡n-2-il)-1H-¡ndol-2-carboxíl¡co 475
1422
áster metílico del ácido 6-(5-cloro-plrid¡n-2-¡l)-1-(tolueno -4- sulfonll)-1H-indol-2-carboxíllco 441
1423
áster metílico del ácido 1-(tolueno-4-sulfonil)-6-(3- trifluorometil-piridin-2-il)-1 H-indol-2-carboxílico 475
1424
áster metílico del ácido 1-(tolueno-4-sulfonil)-6-(4- trifluorometil-piridin-2-il)-1 H-indol-2-carboxílico 475
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1425
áster metílico del ácido 6-(3-cloro-piridin-2-il)-1-(tolueno -4- sulfonil)-1H-indol-2-carboxílico 441, 443
1426
ó áster metílico del ácido 6-(3-fluoro-piridin-2-il)-1-(tolueno -4- sulfonil)-1H-indol-2-carboxílico 425
1427
o 0 ‘■"VsH áster metílico del ácido 6-(6-morfolin-4-il-piridazin-3-il) -1- (tolueno-4-sulfonll)-1H-indol-2-carboxílico 493
Etapa 29: Síntesis de la [5-am¡no-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-il]-[5-(6-metoxi-pir¡d¡n-3-¡l)-1-(tolueno- 4-sulfon¡l)-1 H-índol-2-M] metanona (1428)
imagen140
5 Una mezcla de dioxano (0.6 mi), [5-am¡no-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[5-bromo-1-(tolueno-4- sulfonll) -1H-lndol-2-ll]-metanona (60 mg, 0.102 mmol), diclorob¡s(trifenilfosfina)paladio (II) (14 mg, 0.020 mmol), ácido 2-metoxl-5-p¡rld¡na borónico (39 mg, 0.255 mmol), y una solución acuosa de bicarbonato de sodio 2 M (0.255 ml_, 0.51 mmol) se agitó a 140°C, durante seis minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se lavó con acetato de etilo y a continuación con metanol. El filtrado se secó sobre sulfato de 10 sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración y se llevó a cabo la concentración. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de amino gel (diclorometano/metanol = 99/1 a 92/8). De este modo, se obtuvo la [5-amlno- 1 -(2-metll-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol-4-il]-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-¡ ndol-2-il]- metanona, como un sólido de color amarillo pálido (54 mg, 85%).
1H-RMN (DMSO-De) 5: 12.50 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.08-8.04 (4H, m), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.77 (1H, 15 s), 7.74 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.63-7.61 (2H, m), 7.46-7.40 (2H, m), 7.30 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.25 (1H, s),
7.06 (2H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.90 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.37 (3H, s)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 618 [(M+H)+]
Los compuestos de los números 1429 a 1462, y 1580 a 1590 enumerados en la Tabla 25, se sintetizaron como se describe en la Etapa 29.
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1429
w- [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol -4-il]-[6- (6-morfolin-4-il-piridin-3 -il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-il] -metanona 673
1430
[5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol -4-il]-[6- piridin-3-il)-1-(tolueno -4-sulfonil)-1 H-indol-2-il] -metanona 588
1431
Jj T*?_ [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol -4-il]-[5- (6-morfolin-4-il-piridin-3 -il)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-2- il] -metanona 673
1432
¿ <^'cr [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol -4-il]-[5- piridin-3-il-1-(tolueno -4-sulfonil)-1 H-indol-2-il] -metanona 588
1433
A 0xí^k^ [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol -4-il]-[5- (6-piperadin-1-il-piridin-3 -il)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-2- il] -metanona 672
1434
[5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol -4-il]-(5- (6-hidroxi-pi ridin-3-il)-1 -(tolueno-4-sulfonil)- 1 H-indol-2-il]- metanona 604
1435
\ Q [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol -4-il]-[6- (3,4,5,6-tetrahidro-2H [1,2']bipiridin-5'-il)- 1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol -2-il]-metanona 671
1436
[5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol -4-il]-[6- (6-piperadin-1-il-piridin-3 -il)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1H- indol- 2-il] -metanona 672
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1437
h TV í ^ W O H—' [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol -4-il]-[6- [2-(4-metil-piperadin -1-il)-pi ridin-4-il]- 1-(tolueno -4-sulfonil)- 1 H-indol-2-il] -metanona 686
1438
b C rH W [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol -4-il]-[6- piridin-4-il-1-(tolueno -4-sulfonil)-1 H-indol-2-il] -metanona 588
1439
<& [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol -4-il]-[6- (1-metil-1H-pirazol -4-il)-1 -(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-2-il]- metanona 591
1440
x cS ■n ^ ÍNha w^V [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol -4-il]-[6- (5-metoxi-piridin-3-il) -1-(tolueno-4-sulfonil)- 1 H-indol -2-il]- metanona 618
1441
r |r VV [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol -4-il]-[6- (2-metoxi-piridin-3-il) -1-(tolueno-4-sulfonil)- 1 H-indol -2-il]- metanona 618
1442
frí=o ¿I v-c¿r [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol -4-il]-[6- (5-metanosulfonilo-piridin-3-il)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1H- indol-2-il] -metanona 666
1443
6, $ [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol -4-il]-[6- (4-metil-pi ridin-2-il) -1-(tolueno-4-sulfonil)- 1 H-indol -2-il]- metanona 602
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1444
6 [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol -4-il]-[6- (4-morfolin-4-il-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil) -1 H-indol-2-il]- metanona 672
1445
h [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol -4-il]-[6- (2-metoxi-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol -2-il]-metanona 617
1446
ó n ►*- H [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol -4-il]-[6- fenil-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2-il] -metanona 587
1447
4 fyOfcp"- u -hYXr H [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol -4-il]-[5- (2-fluoro-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol -2-il]-metanona 605
1448
é. H [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol -4-il]-[1- (tolueno-4-sulfonil)-5-(2-trifluorometil-fenil)- 1 H-indol-2-il]- metanona 655
1449
é U V'tQ-^V H [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol -4-il]-[5- (3-fluoro-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol -2-il]-metanona 605
1450
i [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol -4-il]-[1- (tolueno-4-sulfonil)-5-(3-trifluorometil-fenil)- 1 H-indol-2-il]- metanona 655
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1451
9-oh„ ‘«SCCr H [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol - 4-il]-[6-(2-fluoro-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol -2- il]-metanona 605
1452
n [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol - 4-il]-[6-(3-fluoro-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol -2- il]-metanona 605
1453
ó fT^i D'& ^xür N [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol - 4-il]-[6-(4-fluoro-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol -2- il]-metanona 605
1454
n ó ac*- [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol - 4-il]-[6-(2-cloro-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonií)-1 H-indol -2- il]-metanona 621, 623
1455
$ '-•‘■ai- [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol - 4-il]-[6-(3-clorofenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol -2- il]-metanona 621, 623
1456
¿/ Xr ti [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol - 4-il]-[6-(4-cloro-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol- 2- il] -metanona 621, 623
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1457
T T 1H .un. H [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol -4- il]-[1-(tolueno-4-sulfonil)-6-(2-trifluorometil-fenil)- 1H- indol-2-il] -metanona 655
1458
n & WVV [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol -4- il]-[1-(tolueno-4-sulfonil)-6-(3 -trifluorometilfenil)- 1H- indol-2-il]-metanona 655
1459
* $ * tx XjLy_V_-tíH'- [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol -4- il]-[1 -(tol ueno-4-sulfonil) -6-(4-trifluorometilfenil)- 1H- indol-2-il]-metanona 655
1460
4* 1>PÍ:V''Q-Í' [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol -4- il]-[1 -(tol ueno-4-sulfonil) -5-(4-trifluorometilfenil)- 1H- indol-2-il]-metanona 655
1461
& H [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol -4- il]-[6-(2,4-difluoro-fenil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol- 2- il] -metanona 623
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1462
$ X'V*.r" ~ H [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 H-pirazol - 4-il]-[6-(3-cloro-4-fluorofenil)-1-(tolueno-4-sulfonil) -1H- indol-2-il]-metanona 640, 642
1580
í ó o.rr VYíV [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[6-(3-cloro-piridin-4-il)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1H- indol-2-il]-metanona 622
1581
v, é y y ^--0 Vt0*- [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[6-(6-metilpiridin-3-il)-1 -(tolueno-4- sulfonil)-1H- indol-2-il]-metanona 602
1582
1 .0 li) '¿* v^YXV "k~JJ [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol-4- il]-[6-(5-fluoro-piridin-3-il)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1H- indol-2-il]-metanona 606
1583
kl-or ^-vO? ‘■V [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[1-(tolueno-4-sulfonil)-6-(2- trifluorometil-piridin-3- il)-1 H-indol-2-il]-metanona 656
1584
o- $ [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[6-(5-cl o ro-2-metoxi-pi ridin-3-il)- 1-(tolueno-4- sulfonil)-1H-indol-2-il]-metanona 652
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1585
X £ WrV ^B [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[6- (5-cloro-piridin-3-il)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-2-il]- metanona 622
1586
[5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[6- tiofen-3-il-1-(tolueno-4-sulfonil)- 1H-indol-2-il]-metanona 593
1587
v-ov [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[6- (4-cloropiridin-3-il)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-2-il]- metanona 622
1588
[5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[6- thiphen-2-il-1 -(tol ueno-4-sulfonil)- 1H-indol-2-il]-metanona 593
1589
o0 ~rtxr [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-il]-[6- (3-fluoro-pi ridin-4-il)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-indol-2-il]- metanona 606
1590
[5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4-il]-[1- (tolueno-4-sulfonil)-6-(2- trifl uorometil-pi ridi n-4-il)-1 H-indol-2- il]-metanona 656
Etapa 30: Síntesis de la [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-piridazin-4-il-1-(tolueno-4- sulfonil)- 1H-indol-2-il]-metanona (1463)
imagen141
Una mezcla de [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-yodo-1-(tolueno-4-sulfon¡l)-1H-¡ndol-2-¡l]- metanona (194.9 mg, 0.306 mmol), aducto [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloro-paladio (ll)/d¡clorometano (14.4 mg, 0.015 mmol) bis(pinacol)diborano (100.9 mg, 0.397 mmol), acetato de potasio (132.3 mg,1.35 mmol), y 5 dlmetllsulfóxldo (DMSO) anhidro (1.5 mi) se desaireó. A continuación, el aire se reemplazó tres veces con argón, y se calentó y se agitó a 110°C, durante seis horas. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración, y se llevó a cabo la concentración. A continuación, el residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se sometió a cromatografía de columna de sílica gel (diclorometano/metanol = 15/1). El producto en bruto resultante se mezcló 10 con 4-bromo-piridazina (78.0 mg, 0.491 mol), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (17.2 mg, 0.025 mmol), una solución acuosa de bicarbonato de sodio 2 M (0.325 mmol), y dioxano (0.4 mi). Después de la desaireación, el aire se reemplazó tres veces con argón, y esta se sometió a microondas a 150°C, durante cinco minutos. A continuación, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración, y se llevó a cabo la concentración. A continuación, el residuo obtenido mediante 15 concentración bajo presión reducida se purificó por cromatografía de columna de sílica gel (diclorometano/metanol = 1% a 12%). De este modo, se obtuvo [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[6-piridazin-4-il-1- (tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-il]-metanona como un material amorfo de color amarillo pálido (20.0 mg, rendimiento del 11%).
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 589 [(M+H)+]
20 Etapa 31: Síntesis de (1 -bencenosulfonil-1 H-indol-6-il) metanol (1464)
imagen142
Una cantidad predeterminada de hidruro de litio aluminio (167 mg, 4.42 mmol) se colocó en un recipiente de reacción, y tetrahidrofurano (THF) anhidro (15 mi) se le adicionó, y esta se enfrió a 0°C. Una solución en tetrahidrofurano (THF) anhidro (5 mi) de éster metílico del ácido 1-bencenosulfonil-1 H-indol-6-carboxílico (930 mg, 25 2.95 mmol) se adicionó a la mezcla. Esta se agitó a 0°C, durante 30 minutos. Una solución acuosa saturada con
cloruro de amonio (1 mi) se adicionó a la mezcla. Después de la filtración con celite, el Celite se lavó con diclorometano. El filtrado se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración, y se llevó a cabo la concentración. A continuación, mediante concentración bajo presión reducida, se obtuvo el (1- bencenosulfonil-1H-indol-6-il)-metanol como un material de color marrón aceitosa (859 mg, 100%).
30 1H-RMN (DMSO-De) 8: 7.96-7.92 (3H, m), 7.74 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.68-7.67 (1H, m), 7.60-7.55 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.19-7.17 (1H, m), 6.80 (1H, dd, J = 3.7, 0.8 Hz), 5.30 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.7 Hz)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 288 [(M+H)+]
Etapa 32: Síntesis del 1-bencenosulfonil-6-(fert-butil-difenil-silaniloximetil)-1H-indol (1465)
5
10
15
20
25
imagen143
P
Cantidades predeterminadas de 1-bencenosulfonil-1H-indol-6-il)-metanol (859 mg, 2.99 mmol), ferí-butil difenil clorosilano (2.3 mi, 8.97 mmol), e imidazol (1.2 g, 17.9 mmol) se colocaron en un recipiente de reacción, y se le adicionó dimetilformamida (30 mi). Esta se agitó a temperatura ambiente, durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (60 mi). Esta se lavó dos veces con agua, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración, y se llevó a cabo la concentración. El producto en bruto resultante se utilizó en reacciones posteriores.
Etapa 33: Síntesis del éster metílico del ácido 1 -bencenosulfonil-6-(íerí-butil-difenil-silaniloxi metil)-1 H-indol-2- carboxílico (1466)
Una solución en tetrahidrofurano (THF) de diisopropilamida de litio (LDA) se preparó adicionando una solución en hexano de n-butilo litio 1.0 M (2.8 mi, 4.49 mmol) gota a gota a una solución en tetrahidrofurano (THF) anhidro (5 mi) preenfriada (0°C) de N,N-diisopropil amina (0.64 mi, 4.49 mmol).
Una solución en tetrahidrofurano (THF) anhidro (20 mi) de 1-bencenosulfon¡l-6-(ferf-butll-d¡fenil-s¡lan¡lox¡met¡l)-1H- indol en bruto se enfrió a -78°C, y se le adicionó una solución preparada en tetrahidrofurano (THF) de diisopropilamida de litio (LDA). Esta se agitó a -78°C, durante 30 minutos. Se le adicionó cloroformlato de metilo (0.43 mi, 5.98 mmol), y esta se agitó a -78°C, durante 30 minutos. Se adicionó a la mezcla una solución acuosa saturada con cloruro de amonio de reacción, y esta se calentó a temperatura ambiente. Después de la extracción con acetato de etilo, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración y se llevó a cabo la concentración. A continuación, el residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó por cromatografía de columna de síllca gel (hexano/acetato de etilo =98/2 to 4/1). Por lo tanto, se obtuvo éster metílico del ácido 1-bencenosulfonil-6-(fe/f-butil-difenil-silaniloximetil)-1H-indol-2-carboxílico como un material amorfo de color marrón (882 mg, 51%).
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 584 [(M+H)+]
Etapa 34: Síntesis de éster etílico del ácido 5-(1-fert-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(tolueno-4- sulfonil)- 1H-lndol-2-carboxílico (1467)
imagen144
imagen145
OSO
n
imagen146
Éster etílico del ácido 5-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil)- 1H-lndol-2-carboxílico (844 mg, 2.0 mmol), tert-butil áster del ácido 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-[1,3,2]d¡oxaborolan-2-¡l)-3,6-d¡h¡dro-2H-pir¡d¡na-1-carboxílico (742 mg, 2.4 mmol), fosfato de potasio (848 mg, 4.0 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (116 mg, 0.1 mmol) se colocaron en un matraz. Después de la desaireación, el aire se reemplazó con nitrógeno. Se adicionaron dioxano anhidro (16 mi) y agua (4 5 mi) al matraz, y esta se agitó a 80°C, durante 15 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y a continuación se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró, y el residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó por cromatografía de columna de sílica gel. De este modo, se obtuvo el éster etílico del ácido 5-(1-fert-butoxicarbon¡l-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1H-indol-2-carboxíl¡co como un material amorfo incoloro (1.0 g, 97.2%).
10 1H-RMN (DMSO-D6) 8: 7.96 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J =
9.1, 1.8 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, s), 6.17 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.02-3.98 (2H, m), 3.57-3.51
(2H, m), 2.51-2.45 (1H, m), 2.34 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.32 (3H, t, J = 7.0 Hz)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 525 [(M+H)+]
Los compuestos de los números 1468 y 1469 enumerados en la Tabla 26 se sintetizaron como se describe en la 15 Etapa 34.
Tabla 26
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1468
o=s=o. JXXK-. ' c éster etílico del ácido 5-(1-tert-butoxicarbonil-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)-6-fl uoro-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H- ¡ndol-2-carboxílico 543
1469
. f =: -T T ■r éster etílico del ácido 5-(1-tert-butoxicarbonil-1,2,3,6- tetrahidropiridin -4-¡l)-1 -(tol ueno-4-sulfoníl) -6- trifluorometil-1 H-Indol -2-carboxílico 593
Etapa 35: Síntesis de 5-(1 -ferf-butoxicarbonil-piper¡din-4-¡l)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-éster etílico del ácido 1 H-indol-2- carboxílico (1470)
imagen147
Una mezcla de éster etílico del ácido 5-(1 -fe/t-butoxicarbonil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H- ¡ndol-2-carboxílico (495 mg, 0.9mmol), 5% paladio sobre carbono (100 mg), y metanol (20 mi) se agitó bajo una
atmósfera de hidrógeno, durante 13 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se lavó con acetato de etilo, y el filtrado se concentró. El residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó por cromatografía de columna de sílica gel. De este modo, se obtuvo el éster etílico del ácido 5-(1-ferí-butoxicarbonil- piperidin-4-il)-1 -(tolueno-4-sulfonil)- 1H-indol-2-carboxílico como un material amorfo incoloro (315.9 mg, 64%).
5 1H-RMN (DMSO-De) 8: 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.30 (1H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.12-4.00 (2H, m), 2.85-2.70 (3H, m), 2.35 (3H, s), 1.78-1.70 (2H, m), 1.54-1.44 (2H, m), 1.41 (9H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 527 [(M+H)+]
Los compuestos de los números 1471 y 1472 enumerados en la Tabla 27, se sintetizaron como se describe en la 10 Etapa 35.
Tabla 27
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1471
$ 1 0 éster etílico del ácido 5-(1-tert-butoxicarbonll- piperidin-4-il)-6-fluoro-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H- indol-2-carboxílico 489 [M- tert-Bu]
1472
, ^ F ? OS‘Qr éster etílico del ácido 5-(1-tert-butox¡carbon¡l- p¡per¡din-4-il)-1-(tolueno-4-sulfon¡l)-6-tr¡fluoromet¡l - 1 H-indol-2-carboxílico 595
Etapa 36: Síntesis del éster etílico del ácido 5-piperidin-4-il-1-(tolueno-4-sulfonil)- 1H-¡ndol-2-carboxílico (1473)
imagen148
15 Se disolvió el éster etílico del ácido 5-(1-fert-Butoxicarbonil-piperidin-4-il)-1-(tolueno-4-sulfon¡l)- 1H-indol-2-carboxíl¡co (362 mg, 0.687 mmol) en una solución de la mezcla de acetato de etilo (4 mi) y ácido clorhídrico 4 M/acetato de etilo (8 mi). Esta se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno, durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. De este modo, se obtuvo éster etílico del ácido 5-piper¡d¡n-4-¡l-1- (tolueno-4-sulfonil)- 1H-indol-2-carboxílico clorhidrato como un material amorfo incoloro (332 mg).
1H-RMN (DMSO-Dg) 6: 8.78 (1H, brs), 7.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38-7.36 (2H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.02-2.90 (4H, m), 2.36 (3H, s), 1.95-1.78 (5H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 427 [(M+H)+]
5 Los compuestos de los números 1474 y 1475 enumerados en la Tabla 28, se sintetizaron como se describe en la Etapa 36.
imagen149
10
Etapa 37: Síntesis del éster etílico del ácido de 5-(1 -isopropil-piperidin-4-il)-1 -(tolueno-4-sulfonil)- 1H-indol-2- carboxílico (1476)
imagen150
Una mezcla del éster etílico del ácido 5-piperidin-4-il-1 -(tolueno-4-sulfonil)- 1H-indol-2-carboxílico clorhidrato (253 mg, 0.592 mmol) en didoroetano (4 mi), trietilamina (0.17 mi, 1.18 mmol), acetona (1.44 mi, 19.6 mmol), ácido acético (0.28 mi, 4.89 mmol), y triacetoxiborohidruro de sodio (318 mg, 1.50 mmol) se agitó a temperatura ambiente,
15 durante 14.5 horas. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 9 (básico) utilizando una solución acuosa saturada con bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, y a continuación se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración, y se llevó a cabo la concentración. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de amino gel (hexano/acetato de etilo = 92/8 a 35/65). De este modo,
20 se obtuvo el éster etílico del ácido 5-(1-¡sopropil-piperidin-4-il)-1 -(tolueno-4-sulfonil)- 1H-indol-2-carboxílico como un material como goma incoloro (191 mg, 69%).
1H-RMN (DMSO-Da) 8: 7.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.31 (1H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.87 (2H, d, J = 11.6 Hz), 2.74-2.67 (1H, m), 2.56-2.53 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.21 (2H, dd, J = 11.6, 5.8 Hz), 1.77-1.74 (2H, m), 1.63-1.57 (2H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.98 (6H, d, J = 6.7 Hz)
5 ESI (LC-MS modo positivo) m/z 469 [(M+H)+]
Los compuestos de los números 1477 a 1480 enumerados en la Tabla 29, se sintetizaron como se describe en la Etapa 37.
Tabla 29
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1477
Ó cM, yj éster etílico del ácido 6-fluoro-5-( 1-isopropil- piperidin-4-il)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol-2- carboxílico 487
1478
$ fTOHA a"J éster etílico del ácido 5-(1-ciclopentil-piperidin -4-il)- 1-(tolueno-4-sulfonil) -1H-indol-2-carboxílico 495
1479
éster etílico del ácido 5-(1-ciclohexil-piperidin -4-il)- 1-(tolueno-4- sulfonil) -1H-indol-2-carboxílico 509
1480
F Oti4 3' éster etílico del ácido 5-(1-isopropil-piperidin-4-il) -1- (tolueno-4-sulfonil)-6-trifluorometil-1H-indol-2- carboxílico 537
Etapa 38: Síntesis del 6-(1-metil-piper¡din-4-il)-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-¡ndol (1481)
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Preparación del reactivo de zinc:
Una solución en tetrahidrofurano (THF) anhidro (3.5 mi) de 4-cloro-1-metll-plperidina (8.56 mmol, 1.1 mi) se adicionó 5 a 80°C a una suspensión (0.5 mi) de magnesio (234 mg, 9.6 mmol) en tetrahidrofurano (THF) anhidro. Esta se agitó, durante una hora. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se adicionó gota a gota a una solución mixta de bromuro de zinc (1.1 g, 4.8 mmol) en tetrahidrofurano (THF) anhidro (2.0 mi) y anhidro 1-metil-2- pirrolidinona (0.6 mi). Esto se agitó, durante 30 minutos.
Reacción de acoplamiento:
10 6-Bromo-1-(tolueno-4-sulfonll)-1H-¡ndol (340 mg, 0.97 mmol), Trls(dibencil¡denoacetona)d¡paladio (0) (23 mg, 0.025 mmol), y (3-dietoxifosfinotloylsulfanil-1,4-dioxan-2-il)sulfanll-d¡etoxi-sulfanil¡deno-fosforano (Ruphos) (47 mg, 0.1 mmol) se colocaron en un recipiente de reacción. Después de la desaireación, el aire se reemplazó con nitrógeno. Se le adicionaron tetrahidrofurano (THF) anhidro (5.0 mi) y una suspensión de reactivo de zinc preparado, y esta se agitó a 70°C, durante 17 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se alcalinizó 15 con una solución acuosa saturada con bicarbonato de sodio. El sólido precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua y una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración y se llevó a cabo la concentración. El residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó por cromatografía de columna de sílica gel. De este modo, se obtuvo 6-(1 -metil-piperidin-4-il)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-1 H-indol como un sólido como cera 20 (293.7 mg, 82%).
1H-RMN (DMSO-De) 8: 7.83 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.48 (1H, d,J = 8.1Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 6.76 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.89-2.87 (2H, m), 2.61-2.52 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.21 (3H, s), 1.99 (2H, td, J = 11.4, 5.7 Hz), 1.76-1.62 (4H, m)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 369 [(M+H)+]
25 Los compuestos de los números 1482 y 1483 enumerados en la Tabla 30, se sintetizaron como se describe en la Etapa 38.
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1482
o-s-o éster etílico del ácido 6-fluoro-5-(1 -metil-piperidin-4-¡l)-1 - (tolueno -4- sulfonil)-1 H-indol-2-carboxílico 459
1483
(J. O'5-O éster etílico del ácido 5-(1 -metil-piperidin-4-il) -1-(tolueno- 4-sulfonil)-1 H-indol-2-carboxílico 441
Etapa 40: Síntesis del áster metílico del ácido 4-cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-indol-2-carboxílico (1484)
Cl
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5 Una solución de diisopropilamida de litio se preparó adicionando, a -78°C, una solución en hexano de n-butllo litio 1.0 M a una solución en tetrahidrofurano (THF) anhidro (1.5 mi) de dlisopropil amina (370 mi). La solución preparada se adicionó a -78°C a una solución en tetrahidrofurano (THF) (6 mi) de 4-cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-¡ndol. Esto se agitó, durante 15 minutos. Después de adicionar cloroformlato de metilo (169 pl) a esta, la mezcla de reacción se agitó a -78°C, durante 15 minutos, y a continuación una solución acuosa (4 mi) de ácido clorhídrico 1 M se le 10 adicionó a -78°C. Después de calentarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (10 mi). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio, y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de sílica gel (hexano/acetato de etilo). De este modo, se obtuvo el éster metílico del ácido 4-cloro-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H-¡ndol- 2-carboxílico como un sólido Incoloro (591 mg, 82%).
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 364, 366 [(M+H)+]
Los compuestos de los números 1485 a 1490 enumerados en la Tabla 31, se sintetizaron como se describe en la Etapa 39.
Tabla 31
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1485
CCfi éster metílico del ácido 3-fluoro-1-(tolueno-4- sulfonil) -1 H-lndol-2-carboxílico 348
1486
£ éster metílico del ácido 6-(1-metil-piperidln-4-¡l)-1 - (tolueno-4-sulfonil)-1 H-Indol -2-carboxíllco 427
1487
éster etílico del ácido 1-bencenosulfonil-5-fluoro-6- morfolin-4-ilmetil-1H-lndol-2-carboxíllco 447
1488
9 éster etílico del ácido 1-bencenosulfonll-5-(4-tert- butoxicarbonilpiperadin-1-¡lmetll)-1H-lndol-2- carboxílico 528
1489
* XXH- éster metílico del ácido 1-bencenosulfoníl-6-(tert- butil -difenilsilaniloximetil) -1H-¡ndol-2-carboxíl¡co 584
1490
P si 1 *XjCcH^ éster etílico del ácido 1-bencenosulfoníl-5-(4-tert- butoxicarbonil piperadin-1 -ilmetil)-1 H-indol-2- carboxílico 528
Etapa 40: Síntesis de (2-met¡l-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-hidraz¡na diclorhidrato (1491)
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Se disolvió 5-amino-2-metil-1H-bencimidazol clorhidrato (16.51 g) en ácido clorhídrico concentrado (200 mi), y esta se enfrió a 0°C. Una solución acuosa (15 mi) de nitrito de sodio (7.59 g) se le adicionó gota a gota a 0°C, durante 20 minutos. Esta se agitó, durante 20 minutos. A continuación, una solución de ácido clorhídrico concentrado (20 mi) de 5 cloruro de estaño (II) dihidrato (55.7 g) se adicionó gota a gota a esta a 0°C, durante una hora, y a continuación esta se agitó, durante 30 minutos.
El sólido precipitado se recolectó por filtración, y se lavó con agua, y se secó. De este modo, se obtuvo la (2-metil- 1 H-bencimidazol-5-il)-hidrazina diclorhidrato en bruto.
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 163 [(M+H)+]
10 Los compuestos de los números 1492 a 1496 enumerados en la Tabla 32, se sintetizaron como se describe en la Etapa 40.
Tabla 32
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1492
h (2-et¡l-1 H-bencimidazol-5-il)-hidrazina diclorhidrato 177
1493
(2-isopropil-1H-bencimidazol -5-il)-hidrazina diclorhidrato 191
1494
(2-propil-1 H-bencimidazol-5-il)-hidrazina diclorhidrato 191
1495
ti 9 (2-trifluorometil-1H-bencimidazol-5-il)-hidrazina diclorhidrato 217
1496
(2-bencil-1H -bencimidazol-5-il)-hidrazina diclorhidrato 239
Etapa 41: Síntesis de (7-fluoro-2-met¡i iu
' ll'’-benc¡m¡dazol-5-il)-h¡draz¡na diclorhidrato (1497)
5
10
15
20
25
30
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Se preparó un catalizador de la siguiente manera. Se disolvieron acetato de paladio (1.2 mg, 0.0052 mmol) y 2- diciclohexil fosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil (X-PHOS) (4.2 mg, 0.0088 mmol) en alcohol fe/f-amílico (2.4 jxl, 0.022 mmol) y N-metlI-morfolina (0.05 mi). La solución resultante se calentó y se agitó a 60°C bajo una atmósfera de nitrógeno, durante cinco minutos.
En un recipiente de reacción separado, 7-fluoro-2-metil-3H-bencimidazol-5-il amina (100 mg, 0.44 mmol), litio bis(trimetilsilil) amida (190 mg, 1.1 mmol), y benzofenona hidrazona (94.3 mg, 0.48 mmol) se disolvieron en N-metil- morfolina (0.5 mi) bajo una atmósfera de nitrógeno. A continuación, se le adicionó la solución preparada que contiene el catalizador. Después de la desaireación, esta se calentó y se agitó a 100°C bajo una atmósfera de nitrógeno, durante dos horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y a continuación una solución acuosa de ácido clorhídrico 6 M (0.5 mi) se le adicionó. La capa orgánica se aisló, y se concentró bajo presión reducida. De este modo, se obtuvo la N-benzhidrilideno-N’-(7-fluoro-2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-hidrazina en bruto. El producto en bruto obtenido se utilizó en reacciones posteriores sin ser purificado.
Se adicionó ácido clorhídrico concentrado (0.7 mi) a una mezcla de la N-benzhidrilideno-N’-(7-fluoro- 2-metil-1H- bencimidazol-5-il)-hidrazina (325 mg) en bruto y etanol (0.7 mi). Esta se agitó a 59 a 64°C, durante una hora, y la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. A continuación, el sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó. De este modo, se obtuvo la 7-fluoro-2-metil-1H-bencimidazol-5-il-hidrazina diclorhidrato (90 mg, 80%).
1H-RMN (DMSO-De) 8: 7.11 (1.0H, d, J = 1.8 Hz), 6.99 (1.0H, dd, J = 12.4, 1.8 Hz), 2.69 (3.1H, s)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 181 [(M+H)+j
6-Fluoro-2-metil-1H-bencimidazol-5-il-hidrazina diclorhidrato (1498), se sintetizó como se describe en la Etapa 41.
4-Bromofenileno diamina (935 mg, 5.0 mmol) y ácido difluoroacético (0.47 mi, 7.5 mmol, 1.5 eq.) se disolvieron en una solución acuosa (10 mi) de ácido clorhídrico 5 M. Esto se agitó a 100°C, durante 24 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se alcalinizó adicionando una solución acuosa (10 mi) de hidróxido de sodio 5 M a esta. Después de la extracción con acetato de etilo, el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El desecante se eliminó por filtración y se llevó a cabo la concentración. El residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó por cromatografía de columna de sílica gel. De este modo, se obtuvo la 6-bromo-2-d¡fluoro-metil-1H-benc¡m¡dazol como un sólido de color amarillo pálido (1.0 g, 85.4%).
imagen155
F
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 181[(M+H)+]
Etapa 42: Síntesis de 6-bromo-2-difluoromet¡l-1H-bencimidazol (1499)
imagen156
H
1H-RMN (DMSO-De) 8: 13.51 (1H, brs), 7.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.41-7.14 (1H, m)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 247, 249 [(M+H)+]
Etapa 43: Síntesis de 6-bromo-2-difluorometil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-bencimidazol (1500)
\ / Si-
imagen157
5
Se adicionó (2-cloro-metoxi-etil)-trimetil-silano (1.1 mi, 6.4 mmol, 1.5 eq.) a una solución en diclorometano anhidro (22 mi) de 6-bromo-2-difluorometil-1H-bencimidazol (1.0 g, 4.27 mmol) y N,N-diisopropil etil amina (1.9 mi, 10.6 mmol, 2.5 eq.). Esto se agitó a temperatura ambiente, durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó por cromatografía de columna de sílica 10 gel. De este modo, se obtuvo el 6-bromo-2-difluorometil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-bencimidazol como un sólido de color amarillo (1.37 g, 85%).
1H-RMN (DMSO-De) 8: 8.07-8.02 (1H, m), 7.78-7.74 (1H, m), 7.60-7.28 (2H, m), 5.76 (2H, s), 3.52 (2H, td, J = 8.4,
2.6 Hz), 0.83 (2H, td, J = 8.4, 2.6 Hz), -0.10 (9H, s)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 377, 379 [(M+H)+]
15 Etapa 44: Sintesis de 2-difluorometil-3-(2-trimetilsilanil-etox¡met¡l)-3H-bencim¡dazol-5-¡l]-h¡draz¡na clorhidrato (1501)
\ /
Si-
imagen158
HCI
6-Bromo-2-difluorometil-1-(2-trimetils¡lanil-etoximetil)-1H-bencimidazol (754 mg, 2.0 mmol), Tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (92 mg, 0.1 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2’,4’,6’-tri-i-propil-1,1’-bifenil (X- PHOS) (143 mg, 0.3 mmol), carbonato de ceslo (1.3 g, 4.0 mmol), y tert-butil carbazato (794 mg, 6.0 mmol) se 20 colocaron en un matraz. Después de la desalreaclón, el aire se reemplazó con argón. Se le adicionó tolueno anhidro (8.0 mi), y esta se agitó a 100°C, durante 20 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y se lavó con acetato de etilo. El filtrado se concentró. El residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó por cromatografía de columna de sílica gel. De este modo, se obtuvo hldrazlna fe/f-butoxicarbonilada como un material como goma de color amarillo pálido (220 mg, 26%). Una 25 solución de ácido clorhídrico 4 M/acetato de etilo (6.0 mi) se adicionó a una solución de acetato de etilo (3.0 mi) de la hldrazlna ferí-butoxicarbonilado preparada. Esta se agitó a temperatura ambiente, durante una hora y media. El sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con acetato de etilo, y se secó. De este modo, se obtuvo la [2- d¡fluoromet¡l-3-(2-trimetlls¡lanil-etoximetil)-3H-benc¡midazol-5-il]-h¡draz¡na clorhidrato en bruto como un sólido de color amarillo. El producto en bruto se utilizó en reacciones posteriores sin ser purificado.
30 ESI (LC-MS modo positivo) m/z 329 [(M+H)+]
Síntesis del di-tert-butil mesilato del ácido 1-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxílico
5
10
15
20
25
30
35
Y
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H
Etapa A
Una solución de la mezcla de 5-yodo-2-metil-1H-benc¡m¡dazol (10 g, 39 mmol), trlmetoxi-metano (200 mi), y clorotrimetllsllano (0.075 mi, 0.59 mmol) se calentó y se agitó a 100°C, durante cinco horas bajo una atmósfera de nitrógeno mientras se separaba por filtración el solvente (una tasa de conversión de la reacción del 97%). La mezcla de reacción se enfrió a 40°C, y a continuación se le adicionó una solución en tetrahidrofurano (0.87 mi, 0.87 mmol) de fe/f-butóxido de potasio. Esta se concentró bajo presión reducida para proveer 1-dimetoximetil-5-yodo-2-metil-1H- bencimidazol en bruto.
Una solución en tetrahidrofurano (44 mi, 47 mmol) de cloruro de magnesio ciclohexilo 1.06 M se adicionó a una solución mixta de 1-dimetoximetil-5-yodo-2-metil-1H-bencimidazol en bruto y tetrahidrofurano (79 mi). Esta se agitó a -20°C bajo una atmósfera de nitrógeno, durante dos horas. Una solución de tolueno (40 mi) de di-fe/f-butil azodicarboxilato (10.7 g, 46 mmol) se adicionó a la mezcla de reacción, y esta se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a -20°C, durante una hora y a 0°C, durante otra hora (una tasa de conversión de la reacción de 96%). Una solución acuosa (60 mi) de 15% de cloruro de amonio se adicionó a la mezcla de reacción. Después de la extracción con una solución de isopropilo acetato/heptano (1/1; 50 mi), la capa orgánica se lavó con una solución acuosa (50 mi) de bicarbonato de sodio al 2%. A continuación, se le adicionó 1-metil-pirrolidin-2-ona (15 mi), y esta se concentró bajo presión reducida para proveer una solución en 1-metil-pirrolidin-2-ona (48 mi) de di-fe/f-butil del ácido 1-(1- (dimetoximetil)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxílico en bruto.
Se adicionaron acetato de isopropilo (61 mi), agua (0.2 mi), y ácido mesílico (0.87 mi) a la solución de 1-metil- pirrolidin-2-ona (16 mi) de ácido di-fe/f-butil 1-(1-(dimetoximetil)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)hidrazina-1,2- dicarboxílico en bruto. Esta se agitó a 40°C, durante dos horas. Después de enfriarla a 5°C, el sólido precipitado se recolectó por filtración, y se secó para proveer di-tert-butil mesilato del ácido 1 -(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5- il)hidrazina-1,2-dicarboxílico (4.3 g, 73%).
1H-RMN (CD3OD) 8: 7.87 (1.0H, m), 7.69-7.53 (2.0H, m), 2.84 (3.0H, s), 2.70 (3.0H, s), 1.52-1.47 (18H, m)
1-dimetoximetil-5-yodo-2-metil-1H-bencimidazol en bruto se preparó utilizando cloruro de magnesio en lugar de clorotrimetilsilano en la etapa A (una tasa de conversión de la reacción de 98%).
1-dimetoximetil-5-yodo-2-metil-1H-bencimidazol en bruto se preparó utilizando cloruro de litio en lugar de
clorotrimetilsilano en la etapa A (una tasa de conversión de la reacción de 98%).
1-dimetoximetil-5-yodo-2-metil-1H-bencimidazol en bruto se preparó utilizando ácido benzoico en lugar de
clorotrimetilsilano en la etapa A (una tasa de conversión de la reacción de 97%).
El di-fe/f-butil del ácido 1-(1-(dimetoximetil)-2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxílico en bruto se preparó utilizando una solución en tetrahidrofurano de isopropilo cloruro de magnesio en lugar de una solución en tetrahidrofurano de cloruro de magnesio ciclohexilo en la etapa B (una tasa de conversión de la reacción de 96%).
Síntesis del solvato di-fe/f-butil malato tetrahidrofurano del ácido 1-(2-metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)hidrazina-1,2- dicarboxílico
Etapa B
5
10
15
20
25
OH
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El solvato di-ferí-butll malato tetrahidrofurano del ácido 1-(2-Metil-1H-benzo[d]imidazol-5-il)hidrazina-1,2-dicarboxílico se preparó utilizando tetrahldrofurano, ácido maleico, y heptano en lugar de ácido mesílico y acetato de isopropilo en la etapa B (un rendimiento del 62%).
1H-RMN (CD3OD) 8: 7.77 (1 .OH, m), 7.64-7.53 (2.0H, m), 6.26 (2.0H, s), 3.74-3.71 (4.0H, m), 2.80 (3.0H, s), 1.90- 1.85 (4.OH, m), 1.51-1.48 (18H, m)
Etapa 45: Síntesis del áster etílico del ácido 1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirrol-2-carboxílico (1502)
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El hldruro de sodio oleoso al 60% (362 mg) se lavó con hexano, y esta se suspendió en N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra (5 mi). Una solución de N,N-d¡met¡lformamida (DMF) (15 mi) del áster etílico del ácido 1 H-pirrol-2- carboxílico (1.05 g) se adicionó gota a gota a la suspensión a 0°C con flujo de argón. La mezcla de reacción se agitó a 25°C, durante una hora, y a continuación 4-metoxicloruro de bencilo (1.5 mi) se le adicionó a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 25°C, durante 10 horas. A continuación, se adicionó hielo (aproximadamente 10 g) a la mezcla de reacción, y esta se extrajo con acetato de etilo (20 mi). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa (60 mi) saturada con cloruro de sodio, y a continuación se concentró. El residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó por cromatografía de columna de sílica gel (hexano/acetato de etilo). De este modo, se obtuvo un material oleoso de color amarillo (1.64 g, 83%).
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 260 [(M+H)+j
Etapa 46: Síntesis del áster etílico del ácido 4-bromo-1H-pirrol-2-carboxílico (1503)
imagen163
Se disolvió el áster etílico del ácido 1H-pirrol-2-carboxílico (10 g) en tetracloruro de carbono (50 mi). Una solución en tetracloruro de carbono (50 mi) de bromo se adicionó gota a gota a esta en hielo, durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 25°C, durante una hora. La suspensión de la mezcla de reacción se adicionó gota a gota a una solución en etanol (100 mi) de etóxido de sodio al 10% en hielo sobre 20 minutos. El solvente se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con acetato de etilo (40 mi) y agua (20 mi). La capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio (10 mi), y a continuación se concentró. El residuo obtenido mediante concentración bajo presión reducida se purificó por cromatografía de columna de sílica gel (hexano/acetato de etilo). De este modo, se obtuvo un sólido de color marrón (10 g, 99%).
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 218, 220 [(M+H)+]
Etapa 47: Síntesis del éster etílico del ácido 4,5-dibromo-1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirrol-2-carboxílico (1504)
O
imagen164
O
Br
Una solución en N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra (9 mi) de N-bromosuccinimida (2.7 g) se adicionó gota a gota a una solución en N,N-dimetilformamida (DMF) anhidra (8 mi) de éster etílico del ácido 1-(4-metoxi-bencil)-1H-pirrol- 5 2-carboxílico (2 g) a 0°C con flujo de argón. La mezcla de reacción se agitó a 0°C, y a continuación se le adicionó agua (20 mi). Después de la extracción con acetato de etilo (30 mi), la capa orgánica se lavó con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio (70 mi), y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de sílica gel (hexano/acetato de etilo). De este modo, se obtuvo el éster etílico del ácido 4,5-dibromo-1-(4-metoxi-bencil)-1Hpirrol-2-carboxílico como un material oleoso de color 10 marrón pálido (2.99 g, 92%).
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 416, 418, 420 [(M+FI)+]
Etapa 48: Síntesis de [5-amino-1-(2-metil-1FI-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[4-fenil-1-(tolueno-4-sulfonil)-1H- pirrol-2-il]-metanona (1505)
15 Se adicionaron dioxano (1.5 mi) y una solución acuosa (1.5 mi) de bicarbonato de sodio 1 M a [5-amino-1-(2-metil- 1FI-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[4-bromo-1-(tolueno-4-sulfonil) -1H-pirrol-2-il]-metanona (57 mg), complejo cloruro de paladio bis-trifenilfosfina (10 mg), y ácido fenilborónico (37 mg). La mezcla se hizo reaccionar a 140°C en un reactor de microondas durante diez minutos. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 mi), y a continuación se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, y se concentraron bajo presión reducida. 20 Después de la purificación por HPLC, el eluato se desaló utilizando el cartucho de PLHCO3 (PolymerLabs), y a continuación se concentró bajo presión reducida. De este modo,
se obtuvo la [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-[4-fenil-1-(tolueno-4-sulfonil) -1 H-pirrol-2-il]- metanona como un polvo de color amarillo pálido (15 mg, 26%).
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 537 [(M+H)+]
25 Los compuestos de los números 1506 a 1510, y 1591 a 1598 enumerados en la Tabla 33, se sintetizaron como se describe en la Etapa 48.
imagen165
o=s=o
imagen166
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1506
n P"' MH. Q [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol -4-il]-[1-(4-metoxi-bencil) -4,5-difenil- 1 H-pirrol-2-il] -metanona 579
1507
i [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol -4-il]-[1-(4-metoxi-bencil) -4,5-dipiridin- 3-il-1 H-pirrol -2-il]-metanona 581
1508
0=S=D Ji p í fJH. Y ^aNr [5-amino-1-(2-metil-H-bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol -4-il]-[4-(3-cloro-fenil)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-pirrol -2-il]-metanona 571, 573
1509
0=5=0 rN 0 [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)- 1Hpirazol -4-il]-[4-(4-fluoro-fenil)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-pirrol -2-il]-metanona 555
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1510
0 C=S=5 1 ^ v [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol -4- il]-[4-(3-fluoro-fenil)-1-(tolueno-4- sulfonil)-1 H-pirrol -2- il]-metanona 555
1591
—í"i [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4- il]-[1-(4-metoxi-bencil)-4-(4- metoxi-fenil)-1 H-pirrol-2-il]- metanona 533
1592
i ' a,. 0 / [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4- il]-[1-(4-metoxi-bencil)-4-(3- metoxi-fenil)-1 H-pirrol-2-il]- metanona 533
1593
°;a dXv'wV ' M V-&" H F [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4- il]-[4,5-bis-(3-fluoro-fenil)-1-(4- metoxi-bencil)-1H-pirrol- 2-il]-metanona 615
1594
i V [5-amino-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4- il]-[4-(5-fluoro-2-metoxi-fenil)-1-(4- metoxi-bencil)-1 H- pirrol-2-il]-metanona 551
Compuesto No.
Estructura Nombre del compuesto m/z
1595
/ Q JyHr [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4- il]-[1-(4-metoxi-bencil)-4,5-bis-(4- metoxi-fenil)-1 H- pirrol-2-il]-metanona 639
1596
/ O [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4- il]-[4-(2,4-difluoro-fenil)-1-(4- metoxi-bencil)-1 H-pirrol- 2-il]-metanona 539
1597
r f [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4- il]-[1-(4-metoxi-bencil)-4-(4- trifluorometoxi-fenil)-1 H- pirrol-2-il]-metanona 589
1598
y vXCr ^ H [5-amino-1-(2-metil-1H-bencimidazol-5-il)-1Hpirazol- 4- il]-[1-(4-metoxi-bencil)-4,5-bis-(3- metoxi-fenil)-1 H- pirrol-2-il]-metanona 439
[Ejemplos 201: Síntesis de [5-amino-1-(2-metil-1H-benc¡m¡dazol-5-il)-1H-pirazol-4-il]-(4,5-d¡bromo-1H-p¡rrol-2-il)- metanona]
imagen167
5
Se disolvió [5-amino-1-(2-met¡MH-bencimidazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-[4,5-dibromo-1-(4-metox¡-bencil)-1H-p¡rrol- 2-¡l]- metanona (317 mg) en acetato de etilo/ácido sulfúrico (4/1; 5 mi). Esta se agitó a 80°C, durante cuatro horas. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a 11 (básico) utilizando una solución acuosa de hidróxido de sodio 5 M mientras se enfriaba en hielo. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo/tetrahidrofurano (THF) (10 mi). La capa 10 orgánica se lavó con una solución acuosa saturada con cloruro de sodio (5 mi), y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna de sílica gel (diclorometano/metanol).
De este modo, se obtuvo un sólido de color marrón (135 mg, 54%).
1H-RMN (DMSO-De) 6: 12.88 (1H, s), 12.46 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8 7 Hz) 7 56-7 54 (1H m) 7 27- 7.26 (3H, m), 6.90 (1H, t, J = 14.2 Hz), 2.53 (3H, s)
ESI (LC-MS modo positivo) m/z 463, 465, 467 [(M+H)+]
5 [Ejemplos 202 y 203]
Los compuestos de los Ejemplos 202, 203, y 240-246 enumerados en la Tabla 34, se sintetizaron como se describe en Ejemplo 201.
Tabla 34
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
202
[5-ami no-1-(2-metll- 1H-bencimldazol- 5- il)-1 Hpirazol- 4-II] - (4,5-difenil- 1 H-pirrol- 2-¡l)-metanona 459 1H-RMN (CD30D) 6: 8.22 (1H, s), 7.73-7.64 (3H, m), 7.60-7.51 (2H, m), 7.45-7.38 (3H, m), 7.37-7.18 (9H, m), 2.61 (3H, s).
203
O [5-ami no-1-(2-metil- 1 H-bencimidazol- 5- il)-1 Hpirazol- 4-II] - (4,5-dipiridln-3-¡l-1H- pirrol-2-il)-metanona 461 1H-RMN (DMSO-D6) 6 : 12.39 (1H, s), 8.56 (1H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 4.7, 1.1Hz), 8 43(1 H, dd, J = 4.7, 1.6 Hz), 8 38 (1H, s), 7.81 (1H, dt, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.72 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.63-7.59 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 3.7 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.5, 3.7 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.98 (2H, brs), 2.54 (3H, s).
240
U - y [5-amino-1-(2-metil- 1 H-bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol- 4-il]-[4-(4- metoxifenil)- 1 H-pirrol- 2-il]-metanona 413 11.9 (1H, brs), 7.64-7.62 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.51 (1H, m), 7.33-7.31 (3H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 6.96 (1H, m), 6.90 (2H, m), 6.75-6.73 (1H, m), 3.82 (3H, s), 2.60 (3H, s)
241
.H F i": * [5-ami no-1 -(2-metil- 1 H-bencimidazol-5-il)- 1 Hpirazol-4-il]-[4-(3- metoxifenil)- 1 H-pirrol- 2-il]-metanona 413 11.9 (1H, brs), 7.69-7.62 (2H, m), 7.56 (1H, m), 7.51 (1H, m), 7.33-7.31 (3H, m), 7.27-7.23 (1H, m), 6.96 (1H, m), 6.90 (2H, m), 6.75-6.73 (1H, m), 3.82 (3H, s), 2.60 (3H, s)
242
P-AvT! wv U [5-ami no-1 -(2-metil- 1H-bencimidazol- 5- il)-1 Hpirazol- 4-il]-[4,5- bis-(3- fluoro-fenil)- 1 H-pirrol-2-ilj- metanona 495 7.67 (1H, m), 7.41-7.28 (3H, m), 7.25- 7.23 (2H, m), 7.16-7.14 (2H, m), 7.10- 7.05 (2H, m), 6.99-6.95 (1H, m), 2.65 (3H, s)
5
10
15
20
25
Ejemplo
Estructura Nombre del compuesto m/z 1H-RMN
243
II-. Js * r~ ■'-o-r [5-amino-1-(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-il)-1 Hpirazol- 4-¡l]-[4,5-bis-(4- metoxi-fenil)- 1 H-pi rrol- 2-il]-metanona 519 8.19 (1H, m), 7.66-7.64 (2H, m), 7.38-7.34 (3H, m), 7.25-7.23 (2H, m), 7.14 (1H, m), 6.91-6.84 (4H, s), 3.80 (3H, s), 3.76 (3H, s), 2.61 (3H, s)
244
[5-amlno-l-(2-metil-1 H- bencimidazol- 5-¡l)-1 Hpirazol- 4-¡l]-[4-(2,4- difluoro-fenil)- 1 H-p¡rrol- 2-¡l]-metanona 419 8.30 (1H, m), 7.96-7.89 (1H, m), 7.69 (2H, m), 7.47-7.45 (2H, m), 7.42-7.39 (1H, m), 7.26-7.21 (1H, m), 7.12-7.08 (1H, m), 2.60 (3H, s)
245
[5-am¡no-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-¡l]-[4-(4-trifluorometox¡- fenil)- 1 H-pirrol-2-il]- metanona 467 12.5 (1H, brs), 11.9 (1H, brs), 8.39 (1H, m), 7.89-7.87 (2H, m), 7.64-7.55 (4H, m), 7.33-7.31 (3H, m), 6.91-6.85 (2H, m), 2.54 (3H, s)
246
-*■ XatT [5-am¡no-1-(2-metil-1 H- bencimidazol-5-il)-1 Hpirazol- 4-¡l]-[4,5-bls-(3- metoxi-fenll)- 1 H-p¡rrol- 2-¡l]-metanona 519 12.5 (1H, brs), 11.9 (1H, brs), 7.65-7.63 (1H, m), 7.58-7.55 (1H, m), 7.31-7.28 (1H, m), 7.25-7.18 (3H, m), 7.07 (1H, m), 6.96-6.86 (6H, m), 6.80-6.78 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.69 (3H, s), 2.53 (3H, s)
Métodos de ensayo farmacológicos
1. Actividad inhibidora contra la enzima FGFR1
La actividad inhibidora del FGFR1 se midió basándose en la actividad para inhibir la fosforilación del péptido biotinilado EGPWLEEEEEAYGWMDF por la enzima humana del FGFR1 (Carna Biosciences, cat. 08-133). Se detectaron péptidos biotinilados fosforilados mediante la medición de fluorescencia resuelta en el tiempo utilizando un anticuerpo anti-fosfotirosina ligado a criptato de europio y una estreptavidina a la que XL665, un derivado de aloficocianina, está vinculado. La concentración inhibitoria 50% (IC50) se calculó basándose en la tasa inhibidora contra el grupo de control sin sustancias de ensayo.
2. Actividad inhibidora contra la enzima del FGFR2
La actividad inhibidora del FGFR2 se midió basándose en la actividad para inhibir la fosforilación del péptido biotinilado EGPWLEEEEEAYGWMDF por la enzima humana del FGFR2 preparada utilizando un sistema de expresión de baculovirus. Los péptidos biotinilados fosforilados se detectaron mediante la medición de fluorescencia resuelta en el tiempo utilizando un anticuerpo anti-fosfotirosina ligado a criptato de europio y una estreptavidina a la que XL665, un derivado de aloficocianina, está unido. La concentración inhibitoria 50% (IC50) se calculó basándose en la tasa inhibidora contra el grupo de control sin sustancias de ensayo.
3. Actividad inhibidora contra la enzima del FGFR3
Actividad inhibidora del FGFR3 se midió basándose en la actividad para inhibir la fosforilación del péptido biotinilado EGPWLEEEEEAYGWMDF por la enzima humana del FGFR3 (Carna Biosciences, cat. 08-135). Los péptidos biotinilados fosforiladas se detectaron mediante la medición de fluorescencia resuelta en el tiempo utilizando un anticuerpo anti-fosfotirosina ligado a criptato de europio y un estreptavidina a la que XL665, un derivado de aloficocianina, está unido. La concentración inhibitoria 50% (IC50) se calculó basándose en la tasa Inhibidora contra el grupo de control sin sustancias de ensayo.
Resultados de la prueba
Los compuestos que tienen una actividad de inhibición FGFR1 (IC50 de 0.3 p,M o menos):
Ejemplos 1-14, 16-18, 23-25, 27-32, 35-62, 64-87, 89-108, 110, 112-125, 130-161, 163-175, 177-191, y 192-201
Los compuestos que tienen una actividad de inhibición del FGFR2 (IC5o de 0.3 pM o menos): Ejemplos 1-14, 16-62, 64-108, 110, 112-126, 128-150, 152-161, 163-191, y 192-201 Compuestos que tienen una actividad de inhibición del FGFR3 (IC50 de 0.3 pM o menos): Ejemplos 1-3, 5-9, 12-13, 25, 27-29, 32, 36, 38-50, 52-54, 56, 61, 64-67, 69-72, 5 74-81, 85-87, 89, 91-100, 102-108, 110, 112-121, 123-125, 132-150, 152-161, 163-169, 174-176, 178, 180-187, 189-
191, 192, y 194-200
Tabla 35
Ejemplo
FGFR1 FGFR2 FGFR3
1
0.0050 0.023 0.018
3
0.0053 0.0055 0.013
5
0.028 0.0056 0.038
6
0.0027 0.0032 0.0054
7
0.0030 0.0043 0.0067
12
0.031 0.0085 0.50
16
0.042 0.031 0.36
21
0.46 0.064 50
27
0.030 0.0054 0.0031
28
0.099 0.021 0.21
29
0.093 0.019 0.35
38
0.015 0.023 0.077
39
0.010 0.015 0.046
40
0.00081 0.012 0.0037
42
0.0096 0.023 0.034
43
0.017 0.017 0.070
47
0.0027 0.0043 0.0054
48
0.030 0.0089 0.11
50
0.042 0.026 0.15
52
0.016 0.0086 0.21
53
0.043 0.021 0.15
54
0.089 0.042 0.19
56
0.051 0.034 0.18
57
0.26 0.086 0.58
Ejemplo
FGFR1 FGFR2 FGFR3
60
0.077 0.022 0.32
62
0.035 0.016 0.36
64
0.022 0.012 0.16
66
0.025 0.048 0.043
67
0.029 0.025 0.082
68
0.23 0.20 0.40
69
0.023 0.016 0.060
71
0.060 0.027 0.13
72
0.045 0.021 0.082
73
0.076 0.036 0.80
74
0.050 0.026 0.23
75
0.043 0.022 0.086
79
0.018 0.010 0.027
81
0.018 0.012 0.045
82
0.024 0.0083 0.37
83
0.057 0.014 0.67
85
0.022 0.0055 0.094
87
0.062 0.014 0.090
90
0.075 0.040 0.38
91
0.039 0.018 0.077
92
0.009 0.0062 0.032
93
0.043 0.039 0.015
96
0.033 0.038 0.068
98
0.011 0.017 0.065
102
0.048 0.039 0.16
104
0.036 0.031 0.14
107
0.0069 0.0084 0.018
114
0.00032 0.012 0.012
115
0.00067 0.0085 0.030
Ejemplo
FGFR1 FGFR2 FGFR3
121
0.087 0.11 0.13
124
0.011 0.012 0.041
126
0.39 0.26 2.1
127
0.98 0.51 5.5
131
0.21 0.067 9.8
132
0.0014 0.0034 0.0035
133
0.0051 0.026 0.19
134
0.0020 0.012 0.035
137
0.0064 0.019 0.026
138
0.0042 0.006 0.0056
139
0.0085 0.029 0.018
141
0.0025 0.0040 0.0016
145
0.0038 0.0091 0.010
149
0.024 0.20 0.28
150
0.0029 0.065 0.079
151
0.082 0.32 0.92
153
0.0079 0.011 0.036
154
0.066 0.038 0.13
155
0.0018 0.0063 0.0012
157
0.0016 0.0048 0.012
158
0.0014 0.0046 0.010
159
0.070 0.028 0.19
163
0.018 0.0036 0.019
164
0.0030 0.010 0.0084
166
0.040 0.015 0.080
168
0.048 0.021 0.079
169
0.03 0.015 0.14
170
0.15 0.056 0.95
177
0.12 0.11 0.38
Ejemplo
FGFR1 FGFR2 FGFR3
178
0.033 0.020 0.077
182
0.060 0.029 0.18
185
0.0055 0.0040 0.029
187
0.046 0.016 0.25
188
0.091 0.026 1.3
189
0.038 0.0076 0.10
190
0.034 0.0055 0.094
192
0.031 0.020 0.11
193
0.14 0.078 0.37
196
0.0029 0.0094 0.13
198
0.021 0.020 0.090
199
0.027 0.018 0.12
200
0.056 0.021 0.068
201
0.26 0.066 1.4
203
1.7 0.393 1.8
204
0.091 0.057 0.37
207
3.6 1.9 7.9
210
0.092 0.037 0.33
213
0.045 0.026 0.15
222
0.053 0.017 0.21
225
0.053 0.028 0.26
229
0.036 0.010 0.35
232
0.056 0.22 0.26
233
0.210 0.35 0.88
239
2.8 0.538 4.0
240
0.85 0.18 3.18
249
0.038 0.022 0.082
250
0.095 0.040 0.32
251
0.077 0.032 0.23
[Aplicabilidad industrial]
La presente invención y la descripción proporcionan compuestos que tienen una actividad de inhibición de la familia de quinasas FGFR. Adicionalmente, la presente invención y la descripción proporcionan agentes farmacéuticos para la prevención y/o tratamiento de cánceres (por ejemplo, cáncer de mama, leucemia mielocítica aguda, cáncer de 5 páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de esófago, angiogénesis, cáncer de estómago, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de ovario, tumor cerebral incluyendo glioblastoma, cáncer de colon, mleloma múltiple, carcinoma hepatocelular, cáncer de pulmón incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas, y cáncer de tiroides).
10

Claims (10)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    1. Un compuesto representado por la siguiente fómula (I) general, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
    imagen1
    í I )
    en donde R-i, R2, R3, y R4 cada uno representa Independientemente el grupo enumerado a continuación:
    R1 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, daño, nitro, haloalqullo Ci_4, alquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, clcloalqullo C3.7, arilo C6-io alquilo C1.4, -OR5, -NR6R7, -(CRsRgjnZ-i, -C(0)NRi2Ri3, -SR14, -SOR15, -SO2R16, - NR17SO2R18, COOH, arilo C6-io que es opclonalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, heteroarllo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos Independientemente seleccionados del grupo Q, -COR19, -COOR20, - OC(0)R21, -NR22C(0)R23 -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R3I, O -SÍ(R32)3¡
    R2 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, haloalquilo Ci_4, alquilo Ci.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.7, arilo Ce-io alquilo C1.4, -OR5, -NR6R7, -(CRsRgjnZ-i, -C(0)NRi2Ri3, -SR-m, -SOR15, -SO2R16, - NR17SO2R18, COOH, arilo C6-io que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q, -COR19, -COOR20, - OC(0)R21, -NR22C(0)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R3O, -SO3R31, O -SÍ(R32)3¡ O
    R1 y R2, junto con un átomo unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros, en donde el heterociclilo o heteroarilo es opcionalmente sustituido por un halógeno;
    R3 representa hidrógeno, alquilo C1-5, arilo C6-10 alquilo C1.6, o haloalquilo C1.4;
    R4 representa hidrógeno, halógeno, alquilo C1.3, perfluoroalquilo C1.3, ciano, metanosulfonilo, hidroxilo, alcoxi, o
    amino;
    A representa indol o pirrol;
    R5 representa alquilo C1.5, cicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7 alquilo C1.3, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, alcoxi C1-3 alquilo C1.4, alcoxi C1.3 alcoxi C1.4 alquilo C1.4, aminoalquilo C1.4, alquilamino C1.4 alquilo C1.4, di(alquilo Ci_ 4)amino alquilo C1.4, arilo C6-io, arilo C6-io alquilo C1.3, o heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1.3, heterociclilo de 3- a 10- miembros, heteroarilo de 5- a 10- miembros, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo C1.3, monohidroxi alquilo C1-6, dihidroxialquilo Ci.6, o trihidroxi alquilo Ci.6 que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q;
    R6 y R7, que son iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C-m, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, alcoxi C1.3 alquilo C1.4, arilo C6-10 alquilo C1.3, heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1.3, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo C1.3, monohidroxi alquilo Ci.6, dihidroxi alquilo C1.6, trihidroxi alquilo Ci.6, heterociclilo de 3- a 10- miembros, aminoalquilo C1.4, alquilamino C1.4 alquilo C1.4, di(alquilo Ci.4)amino alquilo C1.4, o ciano(alquilo C1.3); o R6 y R7, junto con un átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros;
    n representa 1 a 3;
    Rs y R9, que son iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1.4, o halógeno; o alternativamente,
    Rs y R9, junto con un átomo de carbono unido al mismo, forman un anillo cicloalifático;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    Zi representa hidrógeno, NR10R11, -OH, o heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q;
    R10 y R11, que son iguales o diferentes, cada uno representa alquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci_ 4, alcoxi Ci_3 alquilo Ci_4, ciano(alquilo C1.3), o alquilsulfonilo C-i_3 alquilo Ci_4; o alternativamente, R10 y R11, junto con un átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros;
    R12 y R13, que son iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, alcoxi C1.3 alquilo C1.4, arilo C6-10, heteroarilo de 5- a 10- miembros, heterociclilo de 3- a 10- miembros, arilo C6-10 alquilo C1-4, heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo Ci_3, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo Ci-3, ciano(alquilo C1.3), alquilsulfonilo Ci_3 alquilo C1.4, anillo cicloalifático de 3- a 10- miembros, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros; o alternativamente, R12 y R13, junto con un átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q;
    R14 representa alquilo Ci_4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci_4, arilo C6-io que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q;
    R15 representa alquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, arilo C6-io que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q;
    R16 representa alquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, arilo C6-io que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q;
    R17 representa hidrógeno o alquilo Ci_4;
    Ría representa alquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, arilo C6-10 que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo P, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q;
    R19 representa hidrógeno, alquilo C1.4, cicloalquilo C3.7, haloalquilo C1.4, arilo C6-10, o heteroarilo de 5- a 10- miembros o heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos independientemente seleccionados del grupo Q;
    R20 representa alquilo C1.4, cicloalquilo C3.7, haloalquilo C1.4, arilo Ce-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros;
    R21 representa alquilo C1.4, cicloalquilo C3.7, haloalquilo C1.4, arilo Ce-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros;
    R22 representa hidrógeno, alquilo Ci_4, o haloalquilo C1.4;
    R23 representa hidrógeno, alquilo Ci_4, cicloalquilo C3.7, haloalquilo C1.4, arilo Ce-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros;
    R24 representa hidrógeno, alquilo Ci_4, o haloalquilo C1.4;
    R25 representa alquilo C1.4, cicloalquilo C3_7, haloalquilo C1.4, arilo Ce-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros;
    R26 y R27, que son iguales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci_4, alcoxi C1.3 alquilo C1.4, arilo Ce-io, heteroarilo de 5- a 10- miembros, heterociclilo de 3- a 10- miembros, arilo C6-io alquilo C1.4, heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1.3, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo Ci_3, ciano(alquilo C1.3), alquilsulfonilo C1.3 alquilo C1.4, o anillo cicloalifático de 3- a 10- miembros; o alternativamente, R26 y R27, junto con un átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- miembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    R28 y R29, que son ¡guales o diferentes, cada uno representa hidrógeno, alquilo C1.4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1.4, alcoxi C1.3 alquilo C1.4, arilo C6.10, heteroarilo de 5- a 10- miembros, heterociclilo de 3- a 10- mlembros, arilo C6.io alquilo C1.4, heterociclilo de 3- a 10- miembros alquilo C1.3, heteroarilo de 5- a 10- miembros alquilo Ci_3, ciano(alquilo C1.3), alquilsulfonilo C1.3 alquilo Ci_4, o anillo cicloalifático de 3- a 10- miembros; o alternativamente, R28 y R29, junto con un átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un heterociclilo de 3- a 10- mlembros o heteroarilo de 5- a 10- miembros;
    R30 representa alquilo C1.4, cicloalquilo C3.7, haloalquilo C1.4, arilo C6-10, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros;
    R31 representa alquilo C1.4, cicloalquilo C3.7, haloalquilo C1.4, arilo C6.10, heteroarilo de 5- a 10- miembros, o heterociclilo de 3- a 10- miembros;
    R32 representa alquilo C1.4 o arilo C6-10;
    <grupo P>
    halógeno, alquilo C1.4, haloalquilo C1.4, -OH, alcoxi Ci_3, haloalcoxi C1.3, heterociclilamino de 3- a 10- miembros, - SO2R16, -CN, -NO2, y heterociclilo de 3- a 10- miembros;
    <grupo Q>
    halógeno, alquilo C1.4, haloalquilo C1.4, -OH, alcoxi Ci_3, monohidroxi alquilo C1.6, dihidroxialquilo C1.6, trihidroxi alquilo Ci-6, heterociclilamina de 3- a 10- miembros, -SO2R16, -CN, -NO2, cicloalquilo C3.7, -COR19, y heterociclilo de 3- a 10- miembros que es opcionalmente sustituido por un alquilo C1.4;
    con la condición de que dicho compuesto representado por la fórmula (I) general no incluya la [5-amino-1-(2-metil- 1H-benc¡m¡dazol- 5-il)-1 H-pirazol-4-il]- [5-(4-trifluorometil-fenil)-1 H-indol-2-il]-metanona, y en donde cicloalquilo se refiere a un grupo hidrocarburo alifático monovalente cíclico saturado o parcialmente saturado.
  2. 2. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1, en donde R3 representa hidrógeno, alquilo C1-4, arilo C6-10 alquilo C1.4, o perfluoroalquilo C1.3.
  3. 3. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto se representa por la siguiente fórmula:
    imagen2
  4. 4. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
    [5-am¡no-1-(2-met¡l-3H-benc¡midazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(1H-¡ndol-2-¡l)-metanona L-malato, [5-am¡no-1-(2-met¡l-1H-benc¡midazol-5-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]-(1H-¡ndol-2-¡l)-metanona clorhidrato, y [5-amlno-1-(2-metil-1 H-bencimidazol-5-¡l)-1 H-pirazol-4-¡l]-(1H-¡ndol-2-il)-metanona 1-metanosulfonato monohidrato.
  5. 5. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste en acetato, succinato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, lactato, malato, estearato, benzoato, metanosulfonato, y p-toluenosulfonato.
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y un portador.
  7. 7. Un agente para uso en un método de prevención o tratamiento del cáncer, que comprende como un ingrediente activo el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  8. 8. El agente para uso en un método de prevención o tratamiento del cáncer de la reivindicación 7, en donde el 5 cáncer es al menos uno seleccionado del grupo que consiste en:
    cáncer de mama, leucemia mielocítica aguda, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de esófago, angiogénesis, cáncer de estómago, cáncer de cuerpo uterino, cáncer de ovario, tumor cerebral, cáncer de colon, mieloma múltiple, hepatocarcinoma, cáncer pulmonar, y cáncer de tiroides.
  9. 9. Una composición que comprende el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una 10 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para uso en un método para prevenir o tratar el cáncer, que comprende
    administrar una cantidad farmacéuticamente efectiva de dicha composición a un paciente en necesidad de prevención o tratamiento del cáncer.
  10. 10. Uso del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la producción de un agente para prevenir o tratar el cáncer.
    15 11. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
    para uso en un método de prevención o tratamiento del cáncer.
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