CN107406431B - 吲哚类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途 - Google Patents

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Abstract

一种通式(I)所示的吲哚类衍生物、其制备方法及其可药用的盐，以及它们作为治疗剂，特别是作为FGFR抑制剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。

Description

吲哚类衍生物及其制备方法和其在医药上的用途
发明领域
本发明涉及一种新的吲哚类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为FGFR抑制剂的用途。
发明背景
成纤维细胞生长因子受体(FGFR)家族是由四个成员(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)组成，其属于受体酪氨酸激酶家族的激酶，FGF结合导致FGFR二聚化，随后为受体自体磷酸化和下游信号通路的激活。受体活化足以复元和活化参与如细胞生长、细胞新陈代谢和细胞存活的多元化过程调控的特定下游信号伙伴。因此，在对于肿瘤细胞增殖、迁移、浸润、血管形成、细胞关键性的许多生物过程中，FGF/FGFR信号通路具有多效应作用。
近年来，越来越多的证据表明，在多种类型的癌症中有FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4的基因扩增突变。大量的证据表明：FGFR1在乳腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌和成胶质细胞瘤中有基因突变，在急性骨髓性白血病中有由基因转座导致的融合蛋白形成、在胰腺癌、膀胱癌、前列腺癌、食道癌中有过量表达；FGFR2在胃癌、乳腺癌和子宫癌中有基因突变和扩增的现象，同时在前列腺癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、脑瘤、大肠癌中有过量表达；FGFR3在多发性骨髓瘤和膀胱癌中有基因突变、在卵巢癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肝细胞癌中有过量表达；FGFR4在肺癌、卵巢癌、前列腺癌和肝癌等中有突变，在甲状腺癌、卵巢癌等中也有过量的表达。
目前已经公开了一系列的FGFR抑制剂专利，其中包括WO2006000420、WO2008075068和WO2010129509等，目前处于临床II期的药物为LY-2874455、AZD-4547和BGJ-398等，处于临床I期的药物有Debio-1347等。但这些对于抗肿瘤的研究是远远不够的，仍有必要研究和开发新的FGFR抑制剂。
发明内容
本发明的目的之一在于公开了一类新的吲哚类衍生物或其药学上的盐。
本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure GPA0000239191970000021
其中：
D选自N或CR3；
R1各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6或-NR4C(O)R5；其中所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6或-NR4C(O)R5的取代基所取代；
R2各自独立地选自氢原子、烷基、烷氧基、羟基、卤素、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6或-NR4C(O)R5，其中所述的烷基、烷氧基、环烷基或杂环基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、氰基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6或-NR4C(O)R5的取代基所取代；
R3选自环烷基、氰基、-NR4R5、-C(O)OR6、-OC(O)R6、-NR4C(O)R5或-C(O)NR4R5，其中所述的环烷基任选进一步被一个或多个卤素的取代基所取代；
R4、R5和R6各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、钠离子、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代；
或者，R4和R5与相连接的N原子一起形成一个4～8元杂环基，其中4～8元杂环内含有一个或多个N、O、S(O)p原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、＝O、-NR7R8、-C(O)NR7R8、-C(O)R9、-C(O)OR9或-NR7C(O)R8的取代基所取代；
R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自羟基、卤素、硝基、氰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
m为0、1、2、3或4，优选为0，1或2；
n为0、1、2或3，优选为0，1或2；且
p为0、1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1各自独立地选自氢原子或烷基，m选自0、1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1各自独立地选自卤素，优选为F，Cl或Br。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1各自独立地选自杂芳基，优选为吡唑基，其中所述的杂芳基任选进一步被一个或多个烷基的取代基所取代，其中所述的烷基优选为乙基。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R2各自独立地选自氢原子或烷基，n选自0、1或2。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中D选自CR3。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
D选自CR3；
R1各自独立地选自氢原子；
R2各自独立地选自氢原子；
R3选自环烷基，优选为环丙基、环丁基或环戊基，更优选为环丙基，其中所述的环烷基任选进一步被一个或多个卤素的取代基所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
D选自CR3；
R1各自独立地选自卤素、氰基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、烷基或烷氧基的取代基所取代；
R2各自独立地选自氢原子；
R3选自环烷基，优选为环丙基、环丁基或环戊基，更优选为环丙基，其中所述的环烷基任选进一步被一个或多个卤素的取代基所取代。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
D选自CR3；
R1各自独立地选自氢原子；
R2各自独立地选自氢原子；
R3选自-C(O)OR6；
其中R6的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中
D选自CR3；
R1各自独立地选自氢原子；
R2各自独立地选自氢原子；
R3选自-C(O)OR6；
R6选自氢原子、甲基、乙基、丙基或丁基，优选为甲基或乙基。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
D选自CR3；
R1各自独立地选自氢原子；
R2各自独立地选自氢原子；
R3选自-NR4R5；
其中R4和R5的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
D选自CR3；
R1各自独立地选自氢原子；
R2各自独立地选自氢原子；
R3选自-NR4C(O)R5；
其中R4和R5的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中
D选自CR3；
R1各自独立地选自氢原子；
R2各自独立地选自氢原子；
R3选自-C(O)NR4R5；
其中R4和R5的定义如通式(I)中所述。
本发明的优选方案，一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中
D选自CR3；
R1各自独立地选自氢原子；
R2各自独立地选自氢原子；
R3选自-OC(O)R6。
其中R6的定义如通式(I)中所述。
本发明的典型化合物包括，但不限于：
Figure GPA0000239191970000061
Figure GPA0000239191970000071
Figure GPA0000239191970000081
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
进一步，本发明提供一种通式(I)化合物的制备方法，该方法包括：
Figure GPA0000239191970000082
通式(IA)化合物与通式(IB)化合物反应，当Ra为N的保护基的情况下，进一步脱去保护基Ra，得到通式(I)化合物；
其中：
Ra选自氢原子或N的保护基，优选为苯磺酰基；
R1、R2、D、m和n的定义如通式(I)中所述。
本发明提供一种通式(IA)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，
Figure GPA0000239191970000083
其中：R2、D和n的定义如通式(I)中所述。
通式(IA)的典型化合物包括，但不限于：
Figure GPA0000239191970000084
Figure GPA0000239191970000091
或其立体异构体、互变异构体。
通式(IA)的典型化合物还包括，但不限于：
Figure GPA0000239191970000092
Figure GPA0000239191970000101
或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐。
进一步，本发明提供一种通式(IA)化合物的制备方法，该方法包括：
Figure GPA0000239191970000102
通式(Ia)化合物经过还原反应，得到通式(Ib)化合物；
Figure GPA0000239191970000103
通式(Ib)化合物在冰浴条件下，与浓盐酸，亚硝酸盐反应，在二氯化锡或其水合物的条件下，得到通式(IA)化合物或其盐；
其中：R2、D和n的定义如通式(IA)中所述。
更进一步，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
本发明提供一种体外抑制FGFR的方法，其中包括将所述的受体与通式(I)所述的或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其组合物相接触，其中所述的FGFR优选为FGFR1、FGFR2、FGFR3。
本发明提供一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备FGFR抑制剂的药物中的用途，其中所述的FGFR优选为FGFR1、FGFR2、FGFR3，更优选为FGFR2。
本发明提供一种通式(I)所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或其药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途，其中所述的癌症选自肺癌、胃癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌或肝癌，优选为小细胞肺癌、胃癌、膀胱癌、多发性骨髓瘤，更优选为胃癌。
发明的详细说明
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“烷基”当作一基团或一基团的一部分时是指包括C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团。优选为C1-C10烷基，更优选为C1-C6烷基。烷基基团的实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代或未取代的。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，代表性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。烯基可以是任选取代的或未取代的。
“炔基”作为一基团或一基团的一部分时是指含有一个碳碳三键的脂肪烃基团，可为直链也可以带有支链。优先选择的是C2-C10的炔基，更优选C2-C6炔基，最优选C2-C4炔基。炔基基团的实施例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代或未取代的。
“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环、稠环、桥环和螺环的碳环。优选为C3-C12环烷基，更优选为C3-C8环烷基，最优选为C3-C6环烷基。单环环烷基的实施例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环己烯基。
“螺环烷基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺、双螺或多螺环烷基，优选为单螺和双螺环烷基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：螺[4.5]癸基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基、螺[2.4]庚基。
“稠环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构彼此公用一对碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。“稠环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚-1-烯基、二环[3.2.0]庚基、十氢化萘基或十四氢菲基。
“桥环烷基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元，更优选为7至10元。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“桥环烷基”的非限制性实施例包括但不限于：(1s，4s)-二环[2.2.1]庚基、二环[32.1]辛基、(1s，5s)-二环o[3.3.1]壬基、二环[2.2.2]辛基、(1r，5r)-二环[3.3.2]癸基。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”在本申请中可交换使用，都是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等，包括单环、稠环、桥环和螺环。优选具有5至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。杂环基可以是取代或未取代的。
“螺杂环基”指5至18元，两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个原子的多环基团，环内含有1个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。“螺杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：1，7-二氧杂螺[4.5]癸基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬基、7-氧杂螺[3.5]壬基和5-氧杂螺[2.4]庚基。
“稠杂环基”指含有两个或两个以上环状结构彼此共用一对原子的全碳多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：八氢吡咯并[3，4-c]吡咯基、八氢-1H-异吲哚基，3-氮杂二环[3.1.0]己基，八氢苯并[b][1，4]二噁英(dioxine)。
“桥杂环基”指5至14元，5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接的原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)p(其中p选自0、1或2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。“稠杂环基”的非限制性实施例包括但不限于：2-氮杂二环[2.2.1]庚基，2-氮杂二环[2.2.2]辛基和2-氮杂二环[3.3.2]癸基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
Figure GPA0000239191970000131
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，苯并咪唑基，吲哚基，异吲哚基，1，3-二氧代-异吲哚基，喹啉基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
Figure GPA0000239191970000132
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氯、溴和碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“苄基”指-CH2-苯基。
“羧基”指-C(O)OH。
“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或(环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本说明书所述的“取代”或“取代的”，如无特别指出，均是指基团可被一个或多个选自以下的基团取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氨基、卤代烷基、羟烷基、羧基、羧酸酯基、＝O、-NR4R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(O)OR6或-NR4C(O)R5，其中，R4、R5和R6的定义如通式(I)中所述。
“可药用的盐”是指上述化合物能保持原有生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。式(I)所表示的化合物的可药用的盐可以为金属盐、与合适的酸形成的胺盐，金属盐优选碱金属、碱土金属盐，合适的酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选的是盐酸、氢溴酸、磷酸和硫酸，最优选的是盐酸盐。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明通式(I)所述的化合物或其盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure GPA0000239191970000141
通式(Ia)化合物的硝基在氢气氛下还原得到通式(Ib)化合物；通式(Ib)化合物在冰浴条件下，与浓盐酸，亚硝酸盐反应，在二氯化锡或其水合物的条件下，得到通式(IA)化合物；通式(IA)与通式(IB)化合物反应，当Ra为N的保护基的情况下，脱去保护基Ra，得到通式(I)化合物；
Ra选自氢原子或N的保护基，优选为苯磺酰基；
R1、R2、D、m和n的定义如通式(I)中所述。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
实施例给出了式(I)所表示的代表性化合物的制备及相关结构鉴定数据。必须说明，下述实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示，使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式可为电喷雾(ESI)或大气压化学电离(APCI)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛海洋化工GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于Aldrich Chemical Company，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，广赞化工科技有限公司和景颜化工科技有限公司等处购买。
CD3OD：氘代甲醇。
CDCl3：氘代氯仿。
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜。
氩气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
对化合物进行纯化，采用柱层析展开剂体系和薄层色谱法的展开剂体系，其中所述的展开剂体系选自：A：环己烷和乙酸乙酯体系；B：二氯甲烷和甲醇体系；C：石油醚和乙酸乙酯体系；D：正己烷：丙酮体系，其中溶剂的体积比根据化合物的极性不同而不同，也可以加入少量的酸性或碱性试剂进行条件，如醋酸或三乙胺等。
实施例1
(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure GPA0000239191970000161
第一步
2-环丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑
将4-硝基苯-1，2-二胺1a(3g，19.6mmol)和环丙基甲酸1b(1.86g，21.55mmol)溶于多聚磷酸中，反应液在100℃下反应4小时。反应液中加入50mL冰水混合物，用氢氧化钠调节pH＝9～10，有白色固体析出。抽滤，滤饼依次用水洗涤和红外干燥，得到粗品2-环丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑1c(6.09g，类白色固体)，产率为153％。
MS m/z(ESI)：203.9[M+1]
第二步
2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺
将2-环丙基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑1c(1.5g，7.38mmol)溶于30mL无水乙醇中，搅拌下加入10％钯/碳(150mg)，氢气氛下，室温搅拌过夜。过滤，滤饼用无水甲醇洗涤(20mL×3)，滤液在减压下浓缩，得到2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺1d(1.1g，棕色固体)，产率：86％.
MS m/z(ESI)：174.0[M+1]
第三步
2-环丙基-5-肼基-1H-苯并[d]咪唑二盐酸盐
将2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-胺1d(1g，5.77mmol)悬浮于10mL盐酸中，将反应液在冰浴冷却至0℃，滴加1mL亚硝酸钠(398mg，5.77mmol)溶液，反应液冷却至0℃，反应20分钟后，滴加1mL二水合二氯化锡(2.61g，11.55mmol)的浓盐酸溶液，反应液继续在0℃下反应0.5小时。反应液在减压下抽滤，滤饼红外干燥，得到粗品2-环丙基-5-肼基-1H-苯并[d]咪唑二盐酸盐1e(1.67g，褐色固体)，产率：111％。
MS m/z(ESI)：189.0[M+1]
第四步
(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
将2-环丙基-5-肼基-1H-苯并[d]咪唑1e(540mg，2.06mmol)和3-(二甲基氨基)-2-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈1f(581mg，1.53mmol，通过公开的专利申请CN102574836A制备而得)悬浮于30mL无水乙醇中，将反应液回流6小时。将反应液冷却至室温，有固体析出。抽滤，滤饼依次用5mL乙醇洗涤，红外干燥，得到(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮1g(675mg，棕黄色固体)，产率67％。
MS m/z(ESI)：522.8[M+1]
第五步
(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
将(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮1g(675mg，1.29mmol)溶于5mL无水乙醇中，滴加3mL氢氧化钠溶液(4M，12mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应液在减压下浓缩除去乙醇，残留物用冰块稀释，搅拌直至冰块溶解，有固体析出。抽滤，滤饼用50mL水洗涤，红外干燥，得到的粗品产物(LC-MS纯度：95.09％)进一步通过热乙醇(70℃)打浆，过滤，得到(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮1(150mg，淡黄色固体，HPLC纯度：98.62％)，产率：30.6％。
MS m/z(ESI)：383.0[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.51(s，1H)，11.70(s，1H)，8.31(s，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.54(s，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.25(t，J＝9.4Hz，2H)，7.08(t，J＝7.4Hz，1H)，7.00(d，J＝17.0Hz，2H)，2.16(s，1H)，1.07(dd，J＝19.4，9.6Hz，4H).
实施例2
5-(5-氨基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸钠
Figure GPA0000239191970000171
Figure GPA0000239191970000181
第一步
5-硝基-2-(三氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑
将4-硝基苯-1，2-二胺1a(19.33g，126mmol)悬浮于200mL冰醋酸中，滴加2，2，2-三氯乙酰亚胺酸甲酯2a(24.5g，139mmol)，室温下搅拌直至大量固体析出。加入200mL冰乙酸稀释反应液，然后加入500g碎冰和100mL冰水，搅拌至冰溶解，抽滤，滤饼用水洗涤(20mL×5)，红外干燥，得到5-硝基-2-(三氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑2b(27g，黄色固体)，产率：69％。
MS m/z(ESI)：281.8[M+1]
第二步
5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯
将5-硝基-2-(三氯甲基)-1H-苯并[d]咪唑2b(5g，17.83mmol)和碳酸钠(2.89g，29.83mmo)悬浮于200mL甲醇中，反应液加热回流4小时后，加入碳酸氢钠(1g，12mmol)，继续加热回流4小时。反应液在减压下浓缩，残留物中加入1M盐酸，有固体析出，抽滤，滤饼依次用水洗涤(20mL×5)，红外干燥，得到5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯2c(3.6g，褐色固体)，产率：91％。
MS m/z(ESI)：221.9[M+1]
第三步
5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯
将5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯2c(1.5g，6.8mmol)悬浮于50mL甲醇中，加入10％钯/碳(150mg)，在氢气氛下，室温下搅拌过夜。硅藻土过滤，用5mL甲醇洗涤，将滤液在减压下浓缩，得到5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯2d(1.015g，棕色油状液体)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：191.9[M+1]
第四步
5-肼基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯二盐酸盐
将5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯2d(1g，5.23mmol)溶于10mL浓盐酸中，冰浴冷却至0℃，滴加1mL亚硝酸钠(398mg，5.77mmol)溶液。滴加完毕后，将反应液冷却至0℃，反应20分钟后，滴加1mL二水合二氯化锡(2.61g，11.55mmol)的浓盐酸溶液，反应液继续在0℃下反应0.5小时。反应液在减压下抽滤，滤饼红外干燥，得到5-肼基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯二盐酸盐2e(987mg，黄色固体)，产率：68％。
MS m/z(ESI)：206.9[M+1]
第五步
5-(5-氨基-4-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯
将5-肼基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯二盐酸盐2e(300mg，1.07mmol)和3-(二甲基氨基)-2-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈1f(408mg，1.07mmol)悬浮于30mL无水乙醇中，将反应液回流6小时。抽滤，滤饼依次用5mL乙醇洗涤，滤液在减压下浓缩，残留物通过硅胶柱层析(展开剂：B体系)进一步分离纯化，得到5-(5-氨基-4-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯2g(143mg，黄色固体)，产率：24％。
MS m/z(ESI)：540.7[M+1]
第六步
5-(5-氨基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸钠
将5-(5-氨基-4-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯2g(143mg，258mmol)溶于5mL无水乙醇中，滴加3mL氢氧化钠溶液(4M，12mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应液在减压下浓缩除去乙醇，残留物用冰块稀释，搅拌直至冰块溶解，有固体析出。抽滤，滤饼用50mL水洗涤，红外干燥，得到5-(5-氨基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸钠2(mg，类白色固体)，产率：49％。
MS m/z(ESI)：386.9[M-Na+]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.03(s，1H)，11.72(s，1H)，8.34(s，1H)，8.16(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.54-7.32(m，3H)，7.32-7.17(m，2H)，7.17-6.99(m，2H).
实施例3
(5-氨基-1-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure GPA0000239191970000191
Figure GPA0000239191970000201
第一步
5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
将4-硝基苯-1，2-二胺1a(5.06g，33mmol)悬浮于90mL乙腈和水(V/V＝1∶8)的混合溶剂中，搅拌下加入溴乙腈(3.55g，33.5mmol)，将反应液加热回流4小时。将反应液冷却至室温，用氨水调节pH至碱性，有黄色固体析出。抽滤，滤饼依次用水洗涤(20mL×5)，红外干燥，得到5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺3a(5.65g，桔色固体)，产率：96％。
MS m/z(ESI)：178.9[M+1]
第二步
N-(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酰胺
将5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺3a(5.1g，28.63mmol)悬浮于50mL吡啶中，滴加乙酸酐(6.21g，60.88mmol)，将反应液升温至60℃，加入6g乙酸酐，搅拌72小时。将反应液倒入碎冰中，有固体析出，抽滤，滤饼依次用水(20mL×5)洗涤，红外干燥，得到N-(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酰胺3b(4.2g，黄色固体)，产率：67％。
MS m/z(ESI)：220.9[M+1]
第三步
N-(5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酰胺
将N-(5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酰胺3b(1.5g，6.81mmol)悬浮于50mL甲醇中，加入10％钯/碳(150mg)，在氢气氛下，室温下搅拌过夜。硅藻土过滤，滤饼用二氯甲烷和甲醇的混合溶剂洗涤(10mL×3)，将滤液在减压下浓缩，残留物加入50mL甲醇，打浆，抽滤，滤饼依次用5mL甲醇洗涤，红外干燥，得到N-(5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酰胺3c(11g，棕色固体)，产率：85％。
MS m/z(ESI)：191.0[M+1]
第四步
N-(5-肼基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酰胺二盐酸盐
将N-(5-氨基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酰胺3c(1g，5.26mmol)溶于10mL浓盐酸中，冰浴冷却至0℃，滴加1mL亚硝酸钠(363mg，5.26mmol)溶液。反应液冷却至0℃，反应20分钟后，滴加1mL二水合二氯化锡(2.37g，10.52mmol)的浓盐酸溶液，反应液继续在0℃下反应0.5小时。反应液在减压下浓缩，残留物红外干燥，得到N-(5-肼基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酰胺二盐酸盐3d(1.49g，褐色固体)，产率：98％。
MS m/z(ESI)：206.9[M+1]
第五步
N-(5-(5-氨基-4-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酰
将N-(5-肼基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酰胺二盐酸盐3d(500mg，1.8mmol)和3-(二甲基氨基)-2-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈1f(477mg，1.26mmol)悬浮于20mL无水乙醇中，将反应液回流4小时。抽滤，滤饼依次用5mL乙醇洗涤，滤液在减压下浓缩，残留物通过硅胶柱层析(展开剂：B体系)进一步分离纯化，得到N-(5-(5-氨基-4-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酰胺3e(134mg，褐色固体)，产率：13.8％。
MS m/z(ESI)：539.8[M+1]
第六步
(5-氨基-1-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
将N-(5-(5-氨基-4-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酰胺3e(526mg，0.98mmol)溶于10mL无水乙醇中，滴加3mL氢氧化钠溶液(4M，12mmol)，反应液在室温下搅拌过夜。反应液在减压下浓缩除去乙醇，残留物用冰块稀释，搅拌直至冰块溶解，有固体析出。抽滤，滤饼用50mL水洗涤，红外干燥，得到(5-氨基-1-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮3(186mg，褐色固体)，产率：53％。
MS m/z(ESI)：357.9[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.69(s，1H)，10.92(s，1H)，8.27(s，1H)，7.69(s，1H)，7.44(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.40-7.13(m，3H)，7.07(s，2H)，6.89(s，2H)，6.36(s，2H).
实施例4
N-(5-(5-氨基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酰胺
Figure GPA0000239191970000211
Figure GPA0000239191970000221
第一步
1-叔丁基2-甲基1H-吲哚-1，2-二甲酸酯
将1H-吲哚-2-甲酸甲酯4a(5g，26.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3.55g，29mmol)溶于乙腈中，室温下滴加二碳酸二叔丁酯(6.92g，31.71mmol)，溶液在室温下搅拌1小时。反应液在减压下浓缩，残留物通过硅胶柱层析(展开剂：A体系)进一步分离纯化，得到1-叔丁基2-甲基1H-吲哚-1，2-二甲酸酯4b(7.6g，无色油状液体)，产率：99.5％。
MS m/z(ESI)：312.0[M+Na]
第二步
2-(2-氰基乙酰基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
将1-叔丁基2-甲基1H-吲哚-1，2-二甲酸酯4b(1g，3.46mmol)和乙腈(784mg，19.1mmol)溶于干燥的四氢呋喃中，反应液用液氮冷却至-78℃，滴加六甲基硅基氨基锂溶液(1M，14.26mL)，反应液保持-78℃继续反应2小时。将反应液升至室温，搅拌过夜。将反应液用饱和的氯化铵溶液淬灭，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合并的有机相依次通过饱和氯化钠溶液洗涤(30mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液在减压下浓缩，残留物通过硅胶柱层析(展开剂：B体系)进一步分离纯化，得到2-(2-氰基乙酰基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯4c(482mg，粉色固体)，产率：76％。
MS m/z(ESI)：206.9[M+Na]
第三步
3-(二甲基氨基)-2-(1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈
将3-(1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙腈4c(380mg，2.06mmol)溶于干燥的四氢呋喃中，加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺4d(246mg，2.06mmol)的四氢呋喃溶液，滴加完毕后有黄色固体析出。减压浓缩溶剂，得到3-(二甲基氨基)-2-(1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈4e(490mg，黄色固体)，产率：99％，产物无需纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：239.9[M+1]
第四步
N-(5-(5-氨基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酰胺
将3-(二甲基氨基)-2-(1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈4e(617mg，2.22mmol)和N-(5-肼基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酰胺二盐酸盐3d(372mg，1.55mmol)悬浮于20mL无水乙醇中，加入吡啶(351mg，4.44mmol)，反应液加热回流8小时。反应液在减压下抽滤，滤饼通过硅胶柱层析(展开剂：A体系)进一步分离纯化，得到(N-(5-(5-氨基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙酰胺4(94mg，黄色固体)，产率：11％。
MS m/z(ESI)：399.9[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.70(s，1H)，8.93(s，1H)，8.58(s，1H)，8.34(s，1H)，8.06(s，1H)，7.73(d，J＝34.3Hz，3H)，7.61-7.39(m，2H)，7.24(s，1H)，7.07(s，1H)，2.30(s，3H).
实施例5
(5-氨基-1-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure GPA0000239191970000231
第一步
5-肼基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑四盐酸盐
将1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-胺5a(800mg，5.96mmol)悬浮于10mL浓盐酸中，冰浴冷却至-5℃～0℃，滴加1mL亚硝酸钠(411mg，5.96mmol)溶液。将反应液冷却至-5℃～0℃，反应20分钟后，滴加1mL二水合二氯化锡(2.69g，11.93mmol)的浓盐酸溶液，反应液继续在0℃下反应0.5小时。抽滤，滤饼红外干燥，得到5-肼基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑四盐酸盐5b(1.7g，砖红色固体)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：150.0[M+1]
第二步
(5-氨基-1-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
将5-肼基-1H-苯并[d][1，2，3]三唑5b(583mg，1.98mmol)和3-(二甲基氨基)-2-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈1f(550mg，1.45mmol)悬浮于30mL无水乙醇中，反应液加热回流4小时。将反应液用100mL乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到(5-氨基-1-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮5c(555mg，棕色固体)，产率：89％。
MS m/z(ESI)：483.8[M+1]
第三步
(5-氨基-1-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
将(5-氨基-1-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮5c(550mg1.14mmol)溶于15mL无水乙醇中，加入氢氧化钠溶液(4M，3mL)，溶液在室温下搅拌过夜。将反应液倒入碎冰中，搅拌至并溶解，用浓盐酸调节pH至酸性，有固体析出。抽滤，滤饼用红外干燥，硅胶柱层析(展开剂：B体系)进一步分离纯化，得到(5-氨基-1-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮5(238mg，黄色固体)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：343.9[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ16.01(s，1H)，11.72(s，1H)，8.39(s，1H)，8.12(s，2H)，7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(d，J＝8.1Hz，3H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H).
实施例6
(5-氨基-1-(2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure GPA0000239191970000241
第一步
2-溴-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑
将5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-硫酮6a(9g，46mmol，通过E.J.M.C，2013，63：696制备而得)悬浮于100mL冰醋酸中，加入1mL浓氢溴酸(48％wt.水溶液)，滴加溴水(8.11g，51mmol)，反应液在室温下反应6小时。将反应液倒入碎冰中，搅拌至碎冰溶解。抽滤，滤饼依次用水洗涤(30mL×2)，红外干燥，得到的粗品通过硅胶柱层析(展开剂：B体系)进一步分离纯化，得到2-溴-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑6b(1.65g，棕色固体)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：241.7[M+1]
第二步
N，N-二甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
将2-溴-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑6b(1.65g，6.82mmol)溶于1M二甲胺的四氢呋喃溶液(10mL，10mmol)中，在115℃下微波反应1小时，减压浓缩，得到N，N-二甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺6c(1.17g，棕色固体)，产率：83％。
MS m/z(ESI)：206.9[M+1]
第三步
N2，N2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2，5-二胺
将3mL N，N-二甲基-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺6c(1.17g，4.8mmol)溶于20mL无水甲醇中，加入10％钯/碳(110mg)，氢气氛下，室温反应8小时。抽滤，滤饼用甲醇洗涤(10mL×3)，滤液在减压下浓缩，得到N2，N2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2，5-二胺6d(533mg，黑色固体)，产率：44％。
MS m/z(ESI)：177.0[M+1]
第四步
5-肼基-N，N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺三盐酸盐
将N2，N2-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2，5-二胺6d(300mg，1.7mmol)溶于10mL浓盐酸中，冰浴冷却至0℃，滴加1mL亚硝酸钠(117mg，1.7mmol)溶液。将反应液冷却至0℃，反应20分钟后，滴加1mL二水合二氯化锡(768mg，3.4mmol)的浓盐酸溶液，反应液继续在0℃下反应1小时。反应液在减压下浓缩，残留物红外干燥，得到5-肼基-N，N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺三盐酸盐6e(188mg，黄绿色固体)，产率：37％。
MS m/z(ESI)：192.0[M+1]
第五步
(5-氨基-1-(2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
将5-肼基-N，N-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺三盐酸盐6e(160mg，0.53mmol)和3-(二甲基氨基)-2-(1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈4e(102mg，0.43mmol)悬浮于20mL无水乙醇中，反应液加热回流4小时。反应液在减压下浓缩，残留物通过硅胶柱层析(展开剂：A体系)进一步分离纯化，得到(5-氨基-1-(2-(二甲基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮6(46mg，黄色固体)，产率：28％。
MS m/z(ESI)：386.9[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.57(s，2H)，11.71(s，1H)，8.35(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d，J＝7.6Hz，2H)，7.49(d，J＝8.2Hz，1H)，7.44(d，J＝11.2Hz，2H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.12(s，1H)，7.11-7.05(m，1H)，3.28(s，6H).
实施例7
5-(5-氨基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯
Figure GPA0000239191970000261
将3-(二甲基氨基)-2-(1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈4e(343mg，1.43mmol)、5-肼基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯二盐酸盐2e(500mg，1.79mmol)和吡啶(425mg，5.37mmol)悬浮于50mL甲醇中，反应液加热回流8小时。反应液在减压下浓缩，残留物通过硅胶柱层析(展开剂：B体系)进一步分离纯化，得到5-(5-氨基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯7(54mg，黄色固体)，产率：9％。
MS m/z(ESI)：400.9[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.80(s，1H)，11.72(s，1H)，8.36(s，1H)，7.96(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.62-7.43(m，3H)，7.26(t，J＝7.3Hz，1H)，7.11(dd，J＝25.8，18.0Hz，3H)，3.98(s，3H).
实施例8
5-(5-氨基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
Figure GPA0000239191970000262
将5-(5-氨基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯7(58mg，0.144mmol)溶于5mL甲胺的乙醇溶液中，室温下搅拌3小时。反应液在减压下浓缩，得到5-(5-氨基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺8(37mg，黄色固体)，产率：64％。
MS m/z(ESI)：399.9[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，9.04(d，J＝4.9Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.79(d，J＝7.1Hz，2H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.54-7.44(m，3H)，7.26(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16-7.05(m，3H)，2.86(d，J＝4.7Hz，3H).
实施例9
5-(5-氨基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸乙酯
Figure GPA0000239191970000271
将5-(5-氨基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸甲酯7(210mg，0.524mmol)溶于20mL无水乙醇中，加入氢氧化钠(2.1mg，0.524mmol)，室温下搅拌5分钟后，继续加热至回流3小时。反应液在减压下浓缩，粗品通过薄层层析(展开剂：B体系)纯化，得到5-(5-氨基-4-(1H-吲哚-2-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酸乙酯9(10mg，白色固体)，产率：4.7％。
MS m/z(ESI)：414.9[M+1]
1H NMR(400MHz，MeOD)δ8.33(s，1H)，7.98(s，1H)，7.83(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.29(s，1H)，7.11(s，1H)，4.54(d，J＝6.8Hz，2H)，1.49(s，3H).
实施例10
(5-氨基-1-(2-(1-氟环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure GPA0000239191970000281
第一步
2-(1-氟环丙基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑
将4-硝基苯-1，2-二胺1a(750mg，7.90mmol)和1-氟环丙基甲酸10a(510mg，4.90mmol)溶于多聚磷酸中，反应液在110℃下反应4小时。反应液中加入50mL冰水混合物，用氢氧化钠调节pH＝7～8，有白色固体析出。抽滤，滤饼红外干燥，得到粗品2-(1-氟环丙基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑10b(553mg，棕红色固体)，产率为51％。
第二步
2-(1-氟环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺
将2-(1-氟环丙基)-5-硝基-1H-苯并[d]咪唑10b(553mg，2.50mmol)溶于200mL无水甲醇中，搅拌下加入10％钯/碳(1.00g)，氢气氛下，室温反应4小时。过滤，滤液在减压下浓缩，得到粗品2-(1-氟环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺10c(478mg，墨绿色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。.
第三步
2-(1-氟环丙基)-5-肼基-1H-苯并[d]咪唑二盐酸盐
将2-(1-氟环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-胺10c(478mg，2.50mmol)悬浮于6mL盐酸中，将反应液在冰浴冷却至0℃，滴加0.5mL亚硝酸钠(210mg，3.05mmol)溶液，反应液冷却至0℃，反应20分钟后，滴加0.6mL二水合二氯化锡(1.55g，6.88mmol)的浓盐酸溶液，反应液继续在0℃下反应20分钟。反应液在减压下抽滤，滤饼红外干燥，得到粗品2-(1-氟环丙基)-5-肼基-1H-苯并[d]咪唑二盐酸盐10d(706mg，浅紫色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：207.0[M+1]
第四步
(5-氨基-1-(2-(1-氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
将2-(1-氟环丙基)-5-肼基-1H-苯并[d]咪唑二盐酸盐10d(706mg，2.53mmol)和(E)-3-(二甲基氨基)-2-(1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈1f(959mg，2.53mmol，通过公开的专利申请CN102574836A制备而得)悬浮于13mL无水乙醇中，将反应液回流4小时。将反应液冷却至室温，有固体析出。抽滤，滤饼依次用乙醇(15mL×3)洗涤，红外干燥，得到(5-氨基-1-(2-(1-氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮10e(493mg，黑色固体)，产率36％。
MS m/z(ESI)：540.8[M+1]
第五步
(5-氨基-1-(2-(1-氟环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮
将(5-氨基-1-(2-(1-氟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮10e(493mg，0.91mmol)溶于30mL无水乙醇中，滴加8.7mL氢氧化钠溶液(4M，34.7mmol)，反应液在室温下反应4小时。反应液在减压下浓缩除去乙醇，残留物用冰块稀释，搅拌直至冰块溶解，有固体析出。抽滤，滤饼用50mL水洗涤，得到的残留物用硅胶薄层层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(5-氨基-1-(2-(1-氟环丙基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(1H-吲哚-2-基)甲酮10(92mg，棕色固体，HPLC纯度：94.58％)，产率：25％。
MS m/z(ESI)：400.9[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.15(d，J＝6.1Hz，1H)，11.69(s，1H)，8.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.75-7.68(m，2H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51-7.43(m，2H)，7.38(t，J＝8.7Hz，1H)，7.25(t，J＝7.6Hz，1H)，7.06(dd，J＝22.0，14.3Hz，3H)，1.68(d，J＝19.1Hz，2H)，1.45(d，J＝7.3Hz，2H).
实施例11
(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure GPA0000239191970000291
Figure GPA0000239191970000301
第一步
5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将5-氟-1H-吲哚-2-羧酸11a(853mg，4.76mmol)溶于40mL无水乙醇中，加入98％的浓硫酸8mL，反应液加热回流2小时。向反应液中加入250mL水，用1M的NaOH调节pH＝7～8，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯11b(857mg，棕黄色固体)，产率：86.8％。
MS m/z(ESI)：207.9[M+1]
第二步
5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将60％的氢化钠(197mg，4.96mmol)溶于17mL N，N-二甲基甲酰胺中，冷却至0℃，加入5-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯11b(857mg，4.14mmol)搅拌至无气泡产生，滴加苯磺酰氯(0.59mL，4.59mmol)溶于3mL N，N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕冰浴下反应1小时。向反应液中加入50mL水和100mL乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至中性，有机相用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：C体系)纯化，得到5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯11c(1.40g，淡黄色固体)，产率：97.5％。
MS m/z(ESI)：347.9[M+1]
第三步
3-(5-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙腈
将5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯11c(1.44g，4.36mmol)和乙腈(358mg，8.73mmol)溶于6mL四氢呋喃中，冷却至-78℃，滴加六甲基二硅基胺基锂(9.16mL，9.16mmol)，滴加完毕在-78℃反应0.5小时。用1M盐酸调节pH＝5～6，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到3-(5-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙腈11d(588mg，棕色固体)，产率：41.5％。
MS m/z(ESI)：342.9[M+1]
第四步
3-(二甲基氨基)-2-(5-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈
将3-(5-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙腈11d(588mg，1.72mmol)溶于5mL四氢呋喃中，滴加N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(588mg，1.72mmol)，室温反应30分钟。反应液减压下浓缩，得到粗品3-(二甲基氨基)-2-(5-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈11e(683mg，橙红色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
第五步
(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(5-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
将3-(二甲基氨基)-2-(5-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈11e(683mg，1.72mmol)溶于30mL无水乙醇中，加入2-环丙基-5-肼基-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐1e(641mg，2.45mmol)，将反应液回流4小时。将反应液冷却至室温，有固体析出。抽滤，滤饼依次用乙醇(10mL×3)洗涤，红外干燥，得到(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(5-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮11f(725mg，浅黄色固体)，产率78.1％。
MS m/z(ESI)：540.8[M+1]
第六步
(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮
将(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(5-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮11f(725mg，1.34mmol)溶于40mL无水乙醇中，滴加13mL氢氧化钠溶液(4M，38mmol)，反应液加热至95℃反应4小时。反应液在减压下浓缩除去乙醇，残留物用冰块稀释，搅拌直至冰块溶解，有固体析出。抽滤，滤饼用水(15mL×3)洗涤，甲苯带水减压浓缩至干，得到(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(5-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮11(268mg，浅棕色固体，HPLC纯度：96.19％)，产率：49.9％。
MS m/z(ESI)：400.9[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.56(s，1H)，11.81(s，1H)，8.28(s，1H)，7.69-7.37(m，5H)，7.26(s，1H)，7.08(d，J＝35.1Hz，3H)，2.16(s，1H)，1.08(s，4H).
实施例12
(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure GPA0000239191970000311
Figure GPA0000239191970000321
第一步
6-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将6-氟-1H-吲哚-2-羧酸12a(2.00g，11.16mmol)溶于60mL无水乙醇中，加入98％的浓硫酸10mL，反应液加热至105℃反应2小时。向反应液用1M的NaOH调节pH＝7～8，用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并有机相依次用饱和氯化钠溶液(2000mL×3)和饱和氯化铵溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到6-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯12b(2.24g，暗黄色固体)，产率：94.1％。
MS m/z(ESI)：207.9[M+1]
第二步
6-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将60％的氢化钠(305mg，12.72mmol)溶于25mL N，N-二甲基甲酰胺中，冷却至0℃，加入6-氟-1H-吲哚-2-羧酸乙酯12b(2.20g，10.6mmol)搅拌至无气泡产生，滴加苯磺酰氯(80mg，11.7mmol)溶于3mL N，N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕冰浴下反应1小时。向反应液中加入50mL水和100mL乙酸乙酯，用饱和氯化铵溶液调节pH至中性，有机相用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：C体系)纯化，得到6-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯12c(1.93g，白色固体)，产率：54％。
MS m/z(ESI)：347.9[M+1]
第三步
3-(6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙腈
将6-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯12c(2.75g，7.97mmol)和乙腈(654.28mg，15.94mmol)溶于12mL四氢呋喃中，冷却至-78℃，滴加六甲基二硅基胺基锂(16.74mL，16.74mmol)，滴加完毕在-78℃反应1小时。用饱和氯化铵溶液调节pH至中性，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，依次用饱和氯化钠溶液(60mL×3)和饱和氯化钠溶液(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到3-(6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙腈12d(2.43g，黄色固体)，产率：89.2％。
MS m/z(ESI)：342.9[M+1]
第四步
3-(二甲基氨基)-2-(6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈
将3-(6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙腈12d(2.43g，7.10mmol)溶于20mL四氢呋喃中，滴加N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(845.84mg，7.10mmol)，室温反应30分钟。反应液减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：C体系)纯化，得到3-(二甲基氨基)-2-(6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈12e(220mg，黄色固体)，产率：78.1％。MS m/z(ESI)：397.9[M+1]
第五步
(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
将3-(二甲基氨基)-2-(6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈12e(2.02g，5.08mmol)溶于30mL无水乙醇中，加入2-环丙基-5-肼基-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐1e(1.89g，7.26mmol)，将反应液回流4小时。将反应液冷却至室温，有固体析出。抽滤，滤饼依次用乙醇(20mL×3)洗涤，红外干燥，得到粗品(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮12f(2.78g，浅黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：540.8[M+1]
第六步
(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮
将(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮12f(2.00g，3.70mmol)溶于120mL无水乙醇中，加入氢氧化钠溶液(562.3mg，14.06mmol)，反应液加热至103℃反应3小时。反应液在减压下浓缩除去乙醇，残留物用冰块稀释，搅拌直至冰块溶解，有固体析出。抽滤，滤饼用水(150mL)洗涤，滤饼减压浓缩至干，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-氟-1H-吲哚-2-基)甲酮12(774mg，浅棕色固体，HPLC纯度：94.22％)，产率：52.4％。
MS m/z(ESI)：400.9[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.72-12.38(s，1H)，11.79(s，1H)，8.30(s，1H)，7.8-7.65(m，1H)，7.65-7.52(m，2H)，7.52-7.40(m，1H)，7.19(s，2H)，7.1-6.85(m，3H)，2.25-2.09(m，1H)，1.32-1.20(m，1H)，1.18-1.02(m，3H).
实施例13
(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-溴-1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure GPA0000239191970000341
第一步
6-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将6-溴-1H-吲哚-2-羧酸13a(5.00g，20.8mmol)溶于75mL无水乙醇中，冷却至0℃缓慢加入98％的浓硫酸12.5mL，反应液加热至100℃反应2小时。将反应液缓慢倒入冰水混合物(200mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相依次用饱和食盐水(250mL)和饱和碳酸钠溶液(250mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到粗品6-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯13b(5.58g，淡红色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：269.9[M+1]
第二步
6-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将6-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯13b(5.58g，20.8mmol)溶于50mL N，N-二甲基甲酰胺中，冷却至0℃，加入搅拌5分钟，加入60％的氢化钠(1.10g，27.0mmol)，0℃下反应0.5小时，然后加入苯磺酰氯(80mg，11.7mmol)，升至室温反应2小时。向反应液中加入200mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用水(200mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：C体系)纯化，得到6-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯13c(6.90g，褐色固体)，产率：81.3％。
MS m/z(ESI)：407.8[M+1]
第三步
3-(6-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙腈
将6-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯13c(6.90g，16.9mmol)和乙腈(1.80mL，33.8mmol)溶于45mL四氢呋喃中，冷却至-78℃，搅拌5分钟，滴加六甲基二硅基胺基锂(35.5mL，35.5mmol)，滴加完毕自然升至室温反应1小时。向反应液中加入60mL饱和氯化铵溶液，搅拌10分钟，加入60mL水，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：C体系)纯化，得到3-(6-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙腈13d(4.22g，黄色固体)，产率：62.1％。MSm/z(ESI)：402.7[M+1]
第四步
3-(二甲基氨基)-2-(6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈
将3-(6-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)-3-氧代丙腈13d(3.50g，8.68mmol)溶于25mL四氢呋喃中，滴加N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(1.76mL，13.2mmol)，室温反应30分钟。反应液减压下浓缩，得到粗品3-(二甲基氨基)-2-(6-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈13e(4.00g，黄色固体)，产物不经纯化直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI)：457.8[M+1]
第五步
(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
将3-(二甲基氨基)-2-(6-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羰基)丙烯腈13e(3.00g，6.54mmol)溶于30mL无水乙醇中，加入2-环丙基-5-肼基-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐1e(2.22g，8.51mmol)，将反应液回流4小时。将反应液冷却至室温，有固体析出。抽滤，滤饼依次用乙醇(10mL×4)和乙醚(10mL×3)洗涤，真空干燥，得到(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮13f(3.00g，黄色固体)，产率76.3％。
MS m/z(ESI)：600.7[M+1]
第六步
(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-溴-1H-吲哚-2-基)甲酮
将(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮13f(180mg，0.30mmol)溶于20mL无水乙醇中，加入3.34mL氢氧化钠溶液(4M，1.34mmol)，反应液加热至90℃反应3小时。反应液在减压下浓缩除去乙醇，加入10mL水，用二氯甲烷和甲醇(V/V＝15/1)的混合溶剂(15mL×2)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-溴-1H-吲哚-2-基)甲酮13(76mg，浅棕色固体，HPLC纯度：94.18％)，产率：55.1％。
MS m/z(ESI)：460.8[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.51(s，1H)，11.84(s，1H)，8.31(s，1H)，7.66(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(s，2H)，7.49(s，1H)，7.32-7.18(m，2H)，7.01(s，2H)，2.16(ddd，J＝13.3，8.1，5.1Hz，1H)，1.17-1.00(m，4H).
实施例14
5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure GPA0000239191970000361
第一步
(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
将(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮13f(421mg，0.70mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶14a(187mg，1.05mmol)、二(三苯基磷)二氯化钯(49mg，0.07mmol)和碳酸钠(148mg，1.40mmol)溶于14.4mL 1.4二氧六环和水(V/V＝5/1)的混合溶液中，氩气保护下140℃微波反应10分钟。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮14b(145mg，黄色固体)，产率：33.6％。
MS m/z(ESI)：617.9[M+1]
第二步
5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
将(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮14b(145mg，0.235mmol)溶于15mL无水乙醇中，加入2.70mL氢氧化钠溶液(4M，10.8mmol)，反应液加热至90℃反应3小时。反应液在减压下浓缩除去乙醇，加入15mL水，用二氯甲烷和甲醇(V/V＝10/1)的混合溶剂(8mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：B体系)纯化，得到5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲酮14(63mg，棕色固体，HPLC纯度：97.31％)，产率：56.3％。
MS m/z(ESI)：478.0[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.57(s，1H)，11.68(s，1H)，8.31(s，1H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(s，2H)，7.44(d，J＝10.9Hz，2H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)，7.00(s，2H)，6.19(s，1H)，3.04(s，2H)，2.59(d，J＝5.0Hz，2H)，2.54(s，2H)，2.29(s，3H)，2.16(td，J＝7.9，4.1Hz，1H)，1.10-1.02(m，4H).
实施例15
(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure GPA0000239191970000371
第一步
(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
将(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮13f(421mg，0.70mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑15a(175mg，0.84mmol)、二(三苯基磷)二氯化钯(49mg，0.07mmol)和碳酸钠(148mg，1.40mmol)溶于14.4mL 1.4二氧六环和水(V/V＝5/1)的混合溶液中，氩气保护下140℃微波反应10分钟。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮15b(115mg，黄色固体)，产率：27.3％。
MS m/z(ESI)：602.8[M+1]
第二步
(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
将(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)甲酮15b(115mg，0.19mmol)溶于12mL无水乙醇中，加入2.20mL氢氧化钠溶液(4M，8.75mmol)，反应液加热至90℃反应3小时。反应液在减压下浓缩除去乙醇，加入15mL水，用二氯甲烷和甲醇(V/V＝10/1)的混合溶剂(8mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲酮15(20mg，黄色固体，HPLC纯度：95.51％)，产率：22.7％。
MS m/z(ESI)：462.9[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.52(s，1H)，11.68(s，1H)，8.30(s，1H)，8.14(s，1H)，7.84(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57(s，3H)，7.43(s，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，6.99(s，2H)，3.89(s，3H)，2.20-2.12(m，1H)，1.08(dd，J＝5.5，3.2Hz，3H).
实施例16
(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
Figure GPA0000239191970000381
第一步
(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲酮
将(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-溴-1H-吲哚-2-基)甲酮16a(636mg，1.38mmol)、1-乙基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊烷-2-基)-1H-吡唑13(376mg，1.65mmol)、四三苯基膦钯(80mg，0.07mmol)和碳酸钠(365mg，3.45mmol)溶于10.2mL1.4二甲醚和水(V/V＝45/4)的混合溶液中，氩气保护下140℃微波反应4小时。反应液减压浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：B体系)纯化，得到(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-基)(6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-基)甲酮16(481mg，黄色固体，HPLC纯度：96.43％)，产率：68.4％。
MS m/z(ESI)：477.0[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.51(s，1H)，11.67(s，1H)，8.30(s，1H)，8.19(s，1H)，7.85(s，1H)，7.67(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(t，J＝12.8Hz，3H)，7.43(s，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27(d，J＝8.5Hz，1H)，6.99(d，J＝19.7Hz，2H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，2.16(s，1H)，1.43(t，J＝7.3Hz，3H)，1.14-1.03(m，4H).
实施例17
2-(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲腈
Figure GPA0000239191970000391
第一步
6-氰基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
将6-溴-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯13c(2.83g，6.94mmol)、氰化亚铜(932mg，10.40mmol)溶于50mLN-甲基吡咯烷酮中，加热150℃下反应5小时。向反应液中加入100mL乙酸乙酯，用水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：C体系)纯化，得到6-氰基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯17a(900mg，白色粉末)，产率：36.6％。
MS m/z(ESI)：354.9[M+1]
第二步
2-(2-氰基乙酰基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈
将6-氰基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯17a(800mg，2.26mmol)和乙腈(0.24mL，4.51mmol)溶于20mL四氢呋喃中，冷却至-78℃，滴加六甲基二硅基胺基锂(4.97mL，4.97mmol)，滴加完毕自然升至室温反应1小时。向反应液中加入50mL水和5mL饱和氯化铵溶液，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩，得到的残留物用硅胶柱层析法(展开剂：C体系)纯化，得到2-(2-氰基乙酰基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈17b(111mg，淡黄色固体)，产率：14.1％。
MS m/z(ESI)：349.9[M+1]
第三步
2-(1-氰基-2-(二甲基氨基)丙烯酰基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈
将2-(2-氰基乙酰基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈17b(111mg，0.318mmol)溶于5mL四氢呋喃中，滴加N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(38mg，0.318mmol)，室温反应30分钟。反应液减压下浓缩，得到2-(1-氰基-2-(二甲基氨基)丙烯酰基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈17c(114mg，淡黄色固体)，产率：88.7％。
MS m/z(ESI)：404.9[M+1]
第四步
2-(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-羰基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈
将2-(1-氰基-2-(二甲基氨基)丙烯酰基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈17c(114mg，0.28mmol)和-环丙基-5-肼基-1H-苯并[d]咪唑盐酸盐1e(105mg，0.40mmol)溶于3mL无水乙醇中，将反应液回流4小时。将反应液冷却至室温，有固体析出。抽滤，滤饼依次用乙醇(3mL×3)洗涤，真空干燥，得到2-(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-羰基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈17d(109mg，黄色固体)，产率70.6％。
MS m/z(ESI)：547.8[M+1]
第五步
2-(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲腈
将2-(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-羰基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-6-甲腈17d(109mg，0.20mmol)溶于6mL无水乙醇中，加入1.89mL氢氧化钠溶液(4M，7.56mmol)，反应液加热至90℃反应4小时。反应液倒入冰水(30mL)中析出固体，过滤，滤饼减压干燥后通过薄层色谱(展开剂：B体系)纯化得到2-(5-氨基-1-(2-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-1H-吡唑-4-羰基)-1H-吲哚-6-甲腈17(5mg，浅黄色固体，HPLC纯度：98.54％)，产率：6.2％。
MS m/z(ESI)：407.9[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.51(s，1H)，12.23(s，1H)，8.32(s，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.58(s，2H)，7.56-7.50(m，1H)，7.42(d，J＝8.3Hz，1H)，7.26(d，J＝8.6Hz，1H)，7.07(s，2H)，2.16(s，1H)，1.14-1.02(m，4H).
生物学评价
测试例1、本发明化合物对FGFR激酶活性测定
以下方法用于测定本发明优选化合物在体外条件下对重组人源FGFR蛋白的激酶活性的抑制程度。本方法使用Cisbio公司的
Figure GPA0000239191970000401
酪氨酸激酶试剂盒(货号62TKOPEB)，通过测定生物素化的多肽底物的磷酸化程度，以时间分辨-荧光能量共振转移方法(TF-FRET)进行测定。人源FGFR蛋白购买于Carna bioscience(日本，货号FGFR1#08-133，FGFR2#08-134，FGFR3#08-135，FGFR4#08-136)。
详细方法参考试剂盒说明书，将实验流程简述如下：将本发明中的化合物先溶解于DMSO中，并以试剂盒中提供的缓冲液进行梯度稀释，使受试化合物在反应体系中的终浓度范围为10μM～0.1nM，DMSO的终浓度为0.1％。测试的三磷酸腺苷(ATP)浓度为预先测定的对应各个FGFR亚型ATP Km值。化合物首先和一定量的FGFR蛋白在室温下孵育5～30分钟，随后向反应液中加入ATP和生物素化的多肽底物启动磷酸化反应，并在室温下孵育50分钟。随后向反应中加入偶联有铕系元素化合物的抗磷酸化酪氨酸抗体和偶联有修饰化的别藻蓝蛋白XL665的链酶亲和素，并在室温下继续孵育1小时。孵育结束后，在酶标仪以TF-FRET模式上测定各孔在激发波长为304nm，读取各孔在发射波长为620nM和665nM下的荧光强度。通过与对照组的荧光强度比值进行比较计算化合物在各浓度下的抑制率，进而通过GraphPadPrism 5以对数浓度-抑制率进行曲线拟合，计算化合物的IC50值，见以下表1。
表1本发明优选化合物对FGFR激酶活性抑制的IC50数据
Figure GPA0000239191970000411
从表1可以看出，本发明的优选化合物对FGFR1、FGFR2和FGFR3的抑制作用优于FGFR4，其中实施例1、11-13、15-17的化合物对于FGFR1、FGFR2和FGFR3均具有较好的抑制作用，实施例7和9的化合物对于FGFR2具有较好的抑制作用。
表2本发明优选化合物对FGFR激酶选择性活性数据
Figure GPA0000239191970000412
Figure GPA0000239191970000421
从表2可以看出，本发明优选化合物对于FGFR1、FGFR2和FGFR3的抑制作用优于FGFR4，FGFR2的抑制作用更优于FGFR4；实施例1、实施例7、实施例9、实施例13、实施例15和实施例16化合物具有较优的选择性抑制作用。
测试例2、本发明化合物对小细胞肺癌细胞活性测定
以下方法用于测定本发明优选化合物对肿瘤细胞增殖的影响通过采用CCK-8试剂盒(Dojindo，东仁化学科技)来进行测定。针对FGFR1亚型，采用小细胞肺癌细胞DMS114和NCI-H1581(购于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心)，按照相应条件进行培养。
实验方法简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以对应细胞的培养基进行梯度稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在30μM-0.01nM。将处于对数生长期的肿瘤细胞以适宜的密度接种至96孔细胞培养板中，在对应的条件下培养过夜后，加入测试化合物样品后继续培养细胞72小时。培养结束后，向每孔加入适宜体积的CCK-8检测液，并在37℃下孵育1～4小时，随后在酶标仪上读取样品各孔在450nM下的吸光度数值。通过与对照组的吸光度数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物抑制细胞增殖的IC50值，见以下表3。
表3本发明优选化合物对小细胞肺癌细胞抑制的IC50数据
实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM)/DMS114 IC<sub>50</sub>(nM)/NCI-H1581
1 89 45
11 ND 119
12 150 78
14 43 20
16 56 40
17 129 61
从表3可以看出，本发明的优选化合物对FGFR1异常的小细胞肺癌细胞具有显著增殖抑制作用。
ND代表未测定。
测试例3、本发明化合物对人胃癌细胞活性测定
以下方法用于测定本发明优选化合物对肿瘤细胞增殖的影响通过采用CCK-8试剂盒(Dojindo，东仁化学科技)来进行测定。针对FGFR2亚型，采用人胃癌细胞KATOIII和SNU-16(购于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心)，按照相应条件进行培养。
实验方法简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以对应细胞的培养基进行梯度稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在30μM-0.01nM。将处于对数生长期的肿瘤细胞以适宜的密度接种至96孔细胞培养板中，在对应的条件下培养过夜后，加入测试化合物样品后继续培养细胞72小时。培养结束后，向每孔加入适宜体积的CCK-8检测液，并在37℃下孵育1～4小时，随后在酶标仪上读取样品各孔在450nM下的吸光度数值。通过与对照组的吸光度数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物抑制细胞增殖的IC50值，见以下表4。
表4本发明优选化合物对人胃癌细胞活性抑制的IC50数据
实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM)/KATOIII IC<sub>50</sub>(nM)/SNU-16
1 9 4
11 15 ND
12 1.1 5
14 4.5 5.6
16 11 ND
17 9.8 ND
从表4可以看出，本发明的优选化合物对FGFR2异常的人胃癌细胞具有显著增殖抑制作用。
ND代表未测定。
测试例4、本发明化合物对膀胱癌细胞活性测定
以下方法用于测定本发明优选化合物对肿瘤细胞增殖的影响通过采用CCK-8试剂盒(Dojindo，东仁化学科技)来进行测定。针对FGFR3亚型，采用人膀胱移型细胞癌细胞SW780(购于中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心)，按照相应条件进行培养。
实验方法简述如下：受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以对应细胞的培养基进行梯度稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在30μM-0.01nM。将处于对数生长期的肿瘤细胞以适宜的密度接种至96孔细胞培养板中，在对应的条件下培养过夜后，加入测试化合物样品后继续培养细胞72小时。培养结束后，向每孔加入适宜体积的CCK-8检测液，并在37℃下孵育1～4小时，随后在酶标仪上读取样品各孔在450nM下的吸光度数值。通过与对照组的吸光度数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物抑制细胞增殖的IC50值，见以下表5。
表5本发明优选化合物对膀胱癌细胞活性抑制的IC50数据
实施例编号 IC<sub>50</sub>(nM)/SW780
1 11
16 56
17 106
从表5可以看出，本发明的优选化合物对FGFR3异常的膀胱癌细胞具有显著增殖抑制作用。
测试例5、本发明实施例12和17化合物的大鼠药代动力学测试
1、实验目的
以SD大鼠为受试动物，采用LC/MS/MS法测定大鼠灌胃给予实施例12和17化合物后，测定其不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在大鼠体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物
实施例12和17化合物；
健康成年SD雄性大鼠6只，体重180～235g，购自维通利华实验动物技术有限公司，生产许可证号：11400700109943。
2.2药物配置与给药
称取实施例12化合物(3.5mg)，溶于2.2mL乙醇中，涡旋1分钟，超声1分钟，再溶于3.3mL PEG400中，涡旋1分钟，超声1分钟，再加入5.5mL去离子水，涡旋1分钟，最终配置浓度为0.3mg/mL，为无色澄清液体(pH～7)。
称取实施例17化合物(7.12mg)，加入7.12mL 0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(0.5％吐温-20，0.9％BeOH)，同时涡旋混合3分钟，配置成均匀混悬液；
健康成年SD雄性大鼠6只，禁食过夜后灌胃给药，给药剂量分别为3mg/kg和5mg/kg。
2.3样品采集
于给药前和给药后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时、36小时和48小时，喉部静脉采血0.15mL，置于肝素化试管中，5500转/分钟，离心10分钟，于-30℃保存，给药4小时后进食。
2.4样品处理
血浆样品处理(For plasma samples)：
取20μL样品，加入IS(含有维拉帕米5ng·mL-1和格列本脲50ng·mL-1)的400μL乙腈的溶液中，涡旋混合1分钟，13000转/分离心8分钟，然后取70μL上清液加入70μL水中，涡旋混合10分钟，取10μL混合液的上清液至LC-MS/MS系统中进行分析
给药样品处理(For dose sample)：
将给药样品用甲醇和水(4∶1，v/v)的混合溶剂稀释至浓度为10μg·mL-1，取2.5μL稀释后的样品和47.5μL空白血浆，随后按照血浆样品程序进行处理。取10μL混合液的上清液至LC-MS/MS系统中进行分析。
用LC-MS/MS法测定不同化合物灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。
3、药代动力学参数结果
本发明的优选化合物的药代动力学参数如表6所示。
表6实施例12和17化合物的药代动力学数据
Figure GPA0000239191970000451
从表6可以看出，本发明的实施例12和17的化合物具有较好的药代动力学性质。
测试例6、本发明实施例1化合物的小鼠药代动力学测试
1、实验目的
以ICR小鼠为受试动物，采用LC/MS/MS法测定小鼠灌胃给予实施例1化合物后，测定其不同时刻血浆中的药物浓度，研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学特征。
2、实验方案
2.1实验药品与动物
实施例1化合物；
健康成年ICR小鼠9只，体重22.9～26.7g，购自维通利华实验动物技术有限公司，生产许可证号：11400700162303。
2.2药物配置与给药
称取实施例1化合物(50.12mg)，加入5.012mL 0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)(0.5％吐温-20，0.9％BeOH)，同时涡旋混合3分钟，配置成均匀混悬液；
健康成年ICR小鼠9只，禁食过夜后灌胃给药，给药剂量分别为100mg/kg，给药体积为10mg/mL。
2.3样品采集
于给药前和给药后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、24小时，眼眶静脉采血0.08mL，置于肝素化试管中，5500转/分钟，离心10分钟，于-30℃保存，给药4小时后进食。
2.4样品处理
血浆样品处理(For plasma samples)：
取10μL样品，加入IS(含有维拉帕米5ng·mL-1和格列本脲50ng·mL-1)的100μL乙腈的溶液中，涡旋混合10分钟，3700转/分离心18分钟，然后取40μL上清液加入120μL水中，涡旋混合10分钟，取10μL混合液的上清液至LC-MS/MS系统中进行分析。
给药样品处理(For dose sample)：
将给药样品用DMSO稀释至浓度为200和1000μg·mL-1，然后将样品用甲醇和水(4∶1，v/v)的混合溶剂稀释至浓度为20和100μg·mL-1，取2.5μL稀释后的样品加入47.5μL空白血浆，随后按照血浆样品处理程序进行。取10μL混合液的上清液至LC-MS/MS系统中进行分析。
用LC-MS/MS法测定化合物灌胃给药后小鼠血浆中的待测化合物含量。
3、药代动力学参数结果
本发明的优选化合物的药代动力学参数如表7所示。
表7实施例1化合物的药代动力学数据
Figure GPA0000239191970000461
从表7可以看出，本发明的实施例1化合物具有较好的药代动力学性质。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (22)

1.一种通式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐：
Figure FDA0002332932040000011
其中：
D选自N或CR3；
R1各自独立地选自氢原子、卤素、氰基、杂环基或吡唑基；其中所述的杂环基或吡唑基任选进一步被一个或多个烷基所取代；
R2各自独立地为氢原子；
R3为环丙基；
m为0、1、2、3或4；
n为0、1、2或3；
其中所述烷基是指C1-C20直链或者带有支链的脂肪烃基团；
所述杂环基是指非芳香性杂环基，其中一个或多个成环的原子是杂原子氧、氮、硫原子。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中m为0，1或2，n为0，1或2。
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1各自独立地选自氢原子。
4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1各自独立地选自卤素。
5.根据权利要求4所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1各自独立地选自F，Cl或Br。
6.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中R1各自独立地为吡唑基，其中所述的吡唑基任选进一步被一个或多个烷基的取代基所取代。
7.根据权利要求6所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的吡唑基任选进一步被一个或多个乙基所取代。
8.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中D选自CR3。
9.根据权利要求8所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R1各自独立地选自氢原子。
10.根据权利要求8所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中：
R1各自独立地选自卤素、氰基、杂环基或吡唑基，其中所述的杂环基或吡唑基任选进一步被一个或多个烷基所取代。
11.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，其中所述的化合物包括：
Figure FDA0002332932040000021
12.一种根据权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，所述方法包括：
Figure FDA0002332932040000022
通式(IA)化合物与通式(IB)化合物反应，当Ra为N的保护基的情况下，进一步脱去保护基Ra，得到通式(I)化合物；
其中：
Ra选自氢原子或N的保护基；
R1、R2、D、m和n的定义如权利要求1中所述。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中所述Ra为苯磺酰基。
14.一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，及可药用的载体、赋形剂或它们的组合。
15.一种体外抑制FGFR的方法，其中包括将所述的受体与根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求14所述的药物组合物相接触。
16.根据权利要求15所述的体外抑制FGFR的方法，其中所述的FGFR为FGFR1、FGFR2、FGFR3。
17.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备FGFR抑制剂的药物中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述的FGFR为FGFR1、FGFR2、FGFR3。
19.根据权利要求17所述的用途，其中所述的FGFR为FGFR2。
20.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或其可药用的盐，或根据权利要求14所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的用途，其中所述的癌症选自肺癌、胃癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌或肝癌。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述的癌症为小细胞肺癌、胃癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述的癌症为胃癌。
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Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA031631B1 (ru) 2012-09-27 2019-01-31 Чугаи Сеияку Кабушики Каиша Способ лечения или предупреждения злокачественного новообразования, способ отбора пациента, способ тестирования предрасположенности к злокачественному новообразованию у субъекта, гибридный полипептид и его применения
TW201609093A (zh) 2013-12-27 2016-03-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Ｆｇｆｒ門控蛋白變異基因及以其爲標的之醫藥
WO2016204261A1 (ja) 2015-06-17 2016-12-22 中外製薬株式会社 アミノピラゾール誘導体
EP3339305B1 (en) * 2015-08-20 2022-05-04 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd Indole derivative, preparation method thereof, and use thereof in pharmaceutical drug
EA202192575A1 (ru) 2019-03-21 2022-01-14 Онксео Соединения dbait в сочетании с ингибиторами киназ для лечения рака
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102574836A (zh) * 2009-08-07 2012-07-11 中外制药株式会社 氨基吡唑衍生物
JP2012180344A (ja) * 2011-02-07 2012-09-20 Chugai Pharmaceut Co Ltd アミノピラゾール誘導体を含む医薬
WO2015099127A1 (ja) * 2013-12-27 2015-07-02 中外製薬株式会社 Ｆｇｆｒゲートキーパー変異遺伝子およびそれを標的とする医薬

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ544230A (en) * 2003-06-26 2009-07-31 Novartis Ag 5-Membered heterocycle-based P38 kinase inhibitors
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
US7737149B2 (en) 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
US20100305093A1 (en) * 2009-04-09 2010-12-02 Exelixis, Inc. Inhibitors of mTOR and Methods of Making and Using
JO2860B1 (en) 2009-05-07 2015-03-15 ايلي ليلي اند كومباني Phenylendazolyl compounds
WO2015086635A1 (en) * 2013-12-13 2015-06-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP3339305B1 (en) * 2015-08-20 2022-05-04 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd Indole derivative, preparation method thereof, and use thereof in pharmaceutical drug

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102574836A (zh) * 2009-08-07 2012-07-11 中外制药株式会社 氨基吡唑衍生物
JP2012180344A (ja) * 2011-02-07 2012-09-20 Chugai Pharmaceut Co Ltd アミノピラゾール誘導体を含む医薬
WO2015099127A1 (ja) * 2013-12-27 2015-07-02 中外製薬株式会社 Ｆｇｆｒゲートキーパー変異遺伝子およびそれを標的とする医薬

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Publication number Publication date
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