EA031631B1 - Способ лечения или предупреждения злокачественного новообразования, способ отбора пациента, способ тестирования предрасположенности к злокачественному новообразованию у субъекта, гибридный полипептид и его применения - Google Patents
Способ лечения или предупреждения злокачественного новообразования, способ отбора пациента, способ тестирования предрасположенности к злокачественному новообразованию у субъекта, гибридный полипептид и его применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA031631B1 EA031631B1 EA201500334A EA201500334A EA031631B1 EA 031631 B1 EA031631 B1 EA 031631B1 EA 201500334 A EA201500334 A EA 201500334A EA 201500334 A EA201500334 A EA 201500334A EA 031631 B1 EA031631 B1 EA 031631B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- polypeptide
- fgfr3
- membered heterocyclyl
- group
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 424
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 401
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 398
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 177
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 169
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 144
- 238000012360 testing method Methods 0.000 title claims abstract description 42
- 230000004927 fusion Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 claims abstract description 67
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 claims abstract description 65
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 63
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 229940125829 fibroblast growth factor receptor inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 20
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 19
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000005945 translocation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 497
- 125000006714 (C3-C10) heterocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 231
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 212
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 200
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 171
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 140
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 123
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 123
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 123
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 113
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 113
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 claims description 94
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 81
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 79
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 79
- -1 ^ alkaloalkyl Chemical group 0.000 claims description 66
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 65
- 101000935886 Homo sapiens Brain-specific angiogenesis inhibitor 1-associated protein 2-like protein 1 Proteins 0.000 claims description 61
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 102100028265 Brain-specific angiogenesis inhibitor 1-associated protein 2-like protein 1 Human genes 0.000 claims description 57
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 claims description 56
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 54
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 50
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 49
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 42
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 41
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims description 40
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 39
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 36
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 36
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 33
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 31
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 31
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 claims description 28
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000006594 (C1-C3) alkylsulfony group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 27
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 27
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 23
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 23
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims description 22
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 22
- 239000013615 primer Substances 0.000 claims description 22
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 claims description 19
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 19
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 claims description 16
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims description 14
- 239000003155 DNA primer Substances 0.000 claims description 12
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 12
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims description 11
- 101150025764 FGFR3 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 10
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 9
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 8
- 108010001064 glycyl-glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims description 8
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 claims description 7
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims description 7
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 7
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 claims description 7
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 241001024304 Mino Species 0.000 claims description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 claims description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 6
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 6
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 6
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 claims description 5
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 claims description 5
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 5
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 claims description 5
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 5
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 claims description 5
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 5
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 claims description 5
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 claims description 4
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 230000010307 cell transformation Effects 0.000 claims description 4
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 4
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 claims description 4
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 claims description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 4
- 125000006719 (C6-C10) aryl (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XJFPXLWGZWAWRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[2-[[2-[[2-[(2-azaniumylacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XJFPXLWGZWAWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 claims description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 claims description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 101150113540 BAIAP2L1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 2
- 238000003271 compound fluorescence assay Methods 0.000 claims description 2
- 230000000447 dimerizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 2
- MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N pentaglycine Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O MXHCPCSDRGLRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 claims description 2
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 29
- 101100327837 Arabidopsis thaliana CHLH gene Proteins 0.000 claims 7
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 claims 7
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 claims 7
- CVRALZAYCYJELZ-UHFFFAOYSA-N O-(4-bromo-2,5-dichlorophenyl) O-methyl phenylphosphonothioate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=S)(OC)OC1=CC(Cl)=C(Br)C=C1Cl CVRALZAYCYJELZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims 6
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 claims 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 5
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 claims 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims 4
- YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N Arg-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O YBZMTKUDWXZLIX-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims 3
- 229920001342 Bakelite® Polymers 0.000 claims 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims 3
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 claims 3
- LNOWDSPAYBWJOR-PEDHHIEDSA-N Pro-Ile-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LNOWDSPAYBWJOR-PEDHHIEDSA-N 0.000 claims 3
- 208000002463 Sveinsson chorioretinal atrophy Diseases 0.000 claims 3
- 108010043240 arginyl-leucyl-glycine Proteins 0.000 claims 3
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 claims 3
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 claims 3
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims 3
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 claims 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 claims 2
- KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N Ala-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O KTXKIYXZQFWJKB-VZFHVOOUSA-N 0.000 claims 2
- 108050001504 BAR domains Proteins 0.000 claims 2
- 102000011329 BAR domains Human genes 0.000 claims 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 claims 2
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 claims 2
- JFNPBBOGGNMSRX-CIUDSAMLSA-N Pro-Gln-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O JFNPBBOGGNMSRX-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 2
- JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 JLMZKEQFMVORMA-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 2
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 claims 2
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 2
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 claims 2
- OVQZAFXWIWNYKA-GUBZILKMSA-N Ser-Pro-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CO)N OVQZAFXWIWNYKA-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 2
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 claims 2
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 claims 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 claims 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 claims 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 claims 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 claims 2
- 201000000498 stomach carcinoma Diseases 0.000 claims 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims 1
- NOGFDULFCFXBHB-CIUDSAMLSA-N Ala-Leu-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N NOGFDULFCFXBHB-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 1
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 claims 1
- DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N Arg-Ala-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O DBKNLHKEVPZVQC-LPEHRKFASA-N 0.000 claims 1
- KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N Arg-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KXOPYFNQLVUOAQ-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 1
- SHERTACNJPYHAR-ACZMJKKPSA-N Gln-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O SHERTACNJPYHAR-ACZMJKKPSA-N 0.000 claims 1
- LJEPDHWNQXPXMM-NHCYSSNCSA-N Gln-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O LJEPDHWNQXPXMM-NHCYSSNCSA-N 0.000 claims 1
- WOSRKEJQESVHGA-CIUDSAMLSA-N Glu-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WOSRKEJQESVHGA-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 1
- CGOHAEBMDSEKFB-FXQIFTODSA-N Glu-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CGOHAEBMDSEKFB-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 1
- BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BUZMZDDKFCSKOT-CIUDSAMLSA-N 0.000 claims 1
- OPAINBJQDQTGJY-JGVFFNPUSA-N Glu-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O OPAINBJQDQTGJY-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims 1
- IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N Glu-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IDEODOAVGCMUQV-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 1
- QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N Gly-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN QSDKBRMVXSWAQE-BFHQHQDPSA-N 0.000 claims 1
- DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N Gly-Thr-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DBUNZBWUWCIELX-JHEQGTHGSA-N 0.000 claims 1
- MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N Gly-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN)O MYXNLWDWWOTERK-BHNWBGBOSA-N 0.000 claims 1
- KYLIZSDYWQQTFM-PEDHHIEDSA-N Ile-Ile-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N KYLIZSDYWQQTFM-PEDHHIEDSA-N 0.000 claims 1
- IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N L-Leucyl-L-Arginyl-L-Proline Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCCC1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N Leu-Arg-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O IBMVEYRWAWIOTN-RWMBFGLXSA-N 0.000 claims 1
- WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Ala Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 1
- IUYCGMNKIZDRQI-BQBZGAKWSA-N Met-Gly-Ala Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IUYCGMNKIZDRQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 claims 1
- ALJGSKMBIUEJOB-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ALJGSKMBIUEJOB-FXQIFTODSA-N 0.000 claims 1
- ZJXXCGZFYQQETF-CYDGBPFRSA-N Pro-Met-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 ZJXXCGZFYQQETF-CYDGBPFRSA-N 0.000 claims 1
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 claims 1
- FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N Pro-Val-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FIODMZKLZFLYQP-GUBZILKMSA-N 0.000 claims 1
- BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N Ser-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N BRKHVZNDAOMAHX-BIIVOSGPSA-N 0.000 claims 1
- NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N Ser-Lys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O NNFMANHDYSVNIO-DCAQKATOSA-N 0.000 claims 1
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 claims 1
- YLXAMFZYJTZXFH-OLHMAJIHSA-N Thr-Asn-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N)O YLXAMFZYJTZXFH-OLHMAJIHSA-N 0.000 claims 1
- YGCDFAJJCRVQKU-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O YGCDFAJJCRVQKU-RCWTZXSCSA-N 0.000 claims 1
- VPRHDRKAPYZMHL-SZMVWBNQSA-N Trp-Leu-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 VPRHDRKAPYZMHL-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims 1
- ULHJJQYGMWONTD-HKUYNNGSSA-N Tyr-Gly-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O ULHJJQYGMWONTD-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims 1
- ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N Val-Ala-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(O)=O ASQFIHTXXMFENG-XPUUQOCRSA-N 0.000 claims 1
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 claims 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 claims 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 claims 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 claims 1
- 108010008671 glycyl-tryptophyl-methionine Proteins 0.000 claims 1
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 claims 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 claims 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 claims 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 claims 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 claims 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 claims 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 claims 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 claims 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 claims 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 claims 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 claims 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 claims 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 claims 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 claims 1
- 108010015666 tryptophyl-leucyl-glutamic acid Proteins 0.000 claims 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 9
- 230000035772 mutation Effects 0.000 abstract description 7
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 abstract 2
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 65
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 59
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 56
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 56
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 55
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 38
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 25
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 24
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 23
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 23
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 22
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 22
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 22
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 22
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 17
- 102100024952 Protein CBFA2T1 Human genes 0.000 description 16
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 15
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 15
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 13
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 13
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 12
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 12
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 12
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 10
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 9
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 9
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 9
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 9
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 9
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 8
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 8
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 8
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 8
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 8
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 8
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 8
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 8
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 8
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 7
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 7
- 238000002869 basic local alignment search tool Methods 0.000 description 7
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 7
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 6
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 6
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 6
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 6
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 5
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010071602 Genetic polymorphism Diseases 0.000 description 5
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 5
- 101000836150 Homo sapiens Transforming acidic coiled-coil-containing protein 3 Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 5
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 5
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 5
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 5
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 5
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 5
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 5
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 5
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F Chemical compound Cc1ccc(cc1-c1ccc2c(n[nH]c2c1)-c1cnn(c1)C1CC1)C(=O)Nc1cccc(c1)C(F)(F)F ZEOWTGPWHLSLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 description 4
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 description 4
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 4
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 4
- 101000917148 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 4
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 102000052902 human BAIAP2L1 Human genes 0.000 description 4
- 102000055709 human FGFR3 Human genes 0.000 description 4
- 102000051850 human TACC3 Human genes 0.000 description 4
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 3
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 3
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 102100031780 Endonuclease Human genes 0.000 description 3
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- 108010091358 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 102000018251 Hypoxanthine Phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 3
- 101710175625 Maltose/maltodextrin-binding periplasmic protein Proteins 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 3
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 3
- 108020005038 Terminator Codon Proteins 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 3
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 3
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-[3-(1-pyrrolidinyl)propoxy]quinazoline Chemical compound COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 XXJWYDDUDKYVKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLHLYJHNOCILIT-UHFFFAOYSA-N 4-o-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 1-o-[2-[4-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-4-oxobutanoyl]oxyethyl] butanedioate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCC(=O)OCCOC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O QLHLYJHNOCILIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010011170 Ala-Trp-Arg-His-Pro-Gln-Phe-Gly-Gly Proteins 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 2
- 101710101971 Brain-specific angiogenesis inhibitor 1-associated protein 2-like protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 2
- 101150074155 DHFR gene Proteins 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 2
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 2
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 101001030211 Homo sapiens Myc proto-oncogene protein Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 2
- 208000009625 Lesch-Nyhan syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 2
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 2
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 2
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005081 alkoxyalkoxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000278 alkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 2
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- NXVYSVARUKNFNF-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)C(O)C(O)C(=O)ON1C(=O)CCC1=O NXVYSVARUKNFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000003163 cell fusion method Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 2
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 2
- 102000053563 human MYC Human genes 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001155 isoelectric focusing Methods 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 2
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 210000001322 periplasm Anatomy 0.000 description 2
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000013600 plasmid vector Substances 0.000 description 2
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 2
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 2
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- XUDGDVPXDYGCTG-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-[2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxycarbonyloxyethylsulfonyl]ethyl carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)OCCS(=O)(=O)CCOC(=O)ON1C(=O)CCC1=O XUDGDVPXDYGCTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N (2R)-1-[[4-[(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yl)oxy]-5-methyl-6-pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazinyl]oxy]-2-propanol Chemical compound C1=C2NC(C)=CC2=C(F)C(OC2=NC=NN3C=C(C(=C32)C)OC[C@H](O)C)=C1 WCWUXEGQKLTGDX-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- KGWWHPZQLVVAPT-STTJLUEPSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;6-(4-methylpiperazin-1-yl)-n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)-2-[(e)-2-phenylethenyl]pyrimidin-4-amine Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1CN(C)CCN1C1=CC(NC2=NNC(C)=C2)=NC(\C=C\C=2C=CC=CC=2)=N1 KGWWHPZQLVVAPT-STTJLUEPSA-N 0.000 description 1
- HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N (2s)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HKZAAJSTFUZYTO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N (3e)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N\C(N2)=C/3C(=C4C(F)=CC=CC4=NC\3=O)N)C2=C1 KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N 0.000 description 1
- DMQYDVBIPXAAJA-VHXPQNKSSA-N (3z)-5-[(1-ethylpiperidin-4-yl)amino]-3-[(3-fluorophenyl)-(5-methyl-1h-imidazol-2-yl)methylidene]-1h-indol-2-one Chemical compound C1CN(CC)CCC1NC1=CC=C(NC(=O)\C2=C(/C=3NC=C(C)N=3)C=3C=C(F)C=CC=3)C2=C1 DMQYDVBIPXAAJA-VHXPQNKSSA-N 0.000 description 1
- KPJDVVCDVBFRMU-AREMUKBSSA-N (6r)-6-(2-fluorophenyl)-n-[3-[2-(2-methoxyethylamino)ethyl]phenyl]-5,6-dihydrobenzo[h]quinazolin-2-amine Chemical compound COCCNCCC1=CC=CC(NC=2N=C3C4=CC=CC=C4[C@H](C=4C(=CC=CC=4)F)CC3=CN=2)=C1 KPJDVVCDVBFRMU-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- NDJNDUULNXNRQD-XKBRQERYSA-N 1-[(2r,4s,5s)-5-[bromo(hydroxy)methyl]-4-hydroxyoxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](C(Br)O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 NDJNDUULNXNRQD-XKBRQERYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YYDMSFVTLYEPOH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxo-1-propanoyloxypyrrolidine-3-sulfonic acid Chemical compound CCC(=O)ON1C(=O)CC(S(O)(=O)=O)C1=O YYDMSFVTLYEPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTIPWFVNQBILCD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dioxopyrrolidine-3,4-disulfonic acid Chemical compound S(=O)(=O)(O)C1C(C(=O)NC1=O)S(=O)(=O)O VTIPWFVNQBILCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYEKJCKNTHYWOJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)-2-sulfobutanedioic acid;ethane-1,2-diol Chemical compound OCCO.OC(=O)CC(S(O)(=O)=O)(C(O)=O)N1C(=O)CCC1=O.OC(=O)CC(S(O)(=O)=O)(C(O)=O)N1C(=O)CCC1=O SYEKJCKNTHYWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- DTFAJAKTSMLKAT-JDCCYXBGSA-N 2-deoxystreptamine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O DTFAJAKTSMLKAT-JDCCYXBGSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ALKJNCZNEOTEMP-UHFFFAOYSA-N 4-n-(5-cyclopropyl-1h-pyrazol-3-yl)-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-n-[(3-propan-2-yl-1,2-oxazol-5-yl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1N=C(C(C)C)C=C1CNC1=NC(NC=2NN=C(C=2)C2CC2)=CC(N2CCN(C)CC2)=N1 ALKJNCZNEOTEMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710169336 5'-deoxyadenosine deaminase Proteins 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 5-prop-1-ynyl-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound CC#CC1=CNC(=O)NC1=O UJBCLAXPPIDQEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 8-azaguanine Chemical compound NC1=NC(O)=C2NN=NC2=N1 LPXQRXLUHJKZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005508 8-azaguanine Drugs 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRQMAABPASPXMW-HDICACEKSA-N AZD4547 Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CCC=2NN=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N3C[C@@H](C)N[C@@H](C)C3)C=2)=C1 VRQMAABPASPXMW-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 1
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 230000007730 Akt signaling Effects 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101100136076 Aspergillus oryzae (strain ATCC 42149 / RIB 40) pel1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- QADPYRIHXKWUSV-UHFFFAOYSA-N BGJ-398 Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=CC(N(C)C(=O)NC=2C(=C(OC)C=C(OC)C=2Cl)Cl)=NC=N1 QADPYRIHXKWUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060999 Benign neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- 101100180402 Caenorhabditis elegans jun-1 gene Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 101100348617 Candida albicans (strain SC5314 / ATCC MYA-2876) NIK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102100035882 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N D-Glucose 6-phosphate Chemical compound OC1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O NBSCHQHZLSJFNQ-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 102000012410 DNA Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108010061982 DNA Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CUDVHEFYRIWYQD-UHFFFAOYSA-N E-3810 free base Chemical compound C=1C=C2C(C(=O)NC)=CC=CC2=CC=1OC(C1=CC=2OC)=CC=NC1=CC=2OCC1(N)CC1 CUDVHEFYRIWYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012824 ERK inhibitor Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241001669390 Emmia Species 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 101001091269 Escherichia coli Hygromycin-B 4-O-kinase Proteins 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical class O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N Glc6P Natural products OP(=O)(O)OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VFRROHXSMXFLSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108020000311 Glutamate Synthase Proteins 0.000 description 1
- BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N Gly-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BCCRXDTUTZHDEU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101100334738 Homo sapiens FGFR3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000917134 Homo sapiens Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000935587 Homo sapiens Flavin reductase (NADPH) Proteins 0.000 description 1
- 101100368705 Homo sapiens TACC3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000836154 Homo sapiens Transforming acidic coiled-coil-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018121 Hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009786 Immunoglobulin Constant Regions Human genes 0.000 description 1
- 108010009817 Immunoglobulin Constant Regions Proteins 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- 108091026898 Leader sequence (mRNA) Proteins 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108091036060 Linker DNA Proteins 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 238000000636 Northern blotting Methods 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010087702 Penicillinase Proteins 0.000 description 1
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 101100007329 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100007331 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100221606 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS7 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002105 Southern blotting Methods 0.000 description 1
- 241000251131 Sphyrna Species 0.000 description 1
- 101001091268 Streptomyces hygroscopicus Hygromycin-B 7''-O-kinase Proteins 0.000 description 1
- 101710137500 T7 RNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 1
- 108091036066 Three prime untranslated region Proteins 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102100027049 Transforming acidic coiled-coil-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 101100068489 Vicia faba AGPC gene Proteins 0.000 description 1
- 108010027570 Xanthine phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N chembl522892 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(NC(=N2)C=3C(NC4=CC=CC(F)=C4C=3N)=O)C2=C1 PIQCTGMSNWUMAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010382 chemical cross-linking Methods 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000004651 chloromethoxy group Chemical group ClCO* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000013601 cosmid vector Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001840 diploid cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950005778 dovitinib Drugs 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- IYBKWXQWKPSYDT-UHFFFAOYSA-L ethylene glycol disuccinate bis(sulfo-N-succinimidyl) ester sodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].O=C1C(S(=O)(=O)[O-])CC(=O)N1OC(=O)CCC(=O)OCCOC(=O)CCC(=O)ON1C(=O)C(S([O-])(=O)=O)CC1=O IYBKWXQWKPSYDT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012921 fluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N guanidinium thiocyanate Chemical compound SC#N.NC(N)=N ZJYYHGLJYGJLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012872 hydroxylapatite chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004020 intracellular membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 101150066555 lacZ gene Proteins 0.000 description 1
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 1
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000010208 microarray analysis Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 229950003968 motesanib Drugs 0.000 description 1
- RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N motesanib Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CNC2=CC=1NC(=O)C1=CC=CN=C1NCC1=CC=NC=C1 RAHBGWKEPAQNFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- CJWXCNXHAIFFMH-AVZHFPDBSA-N n-[(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r)-2-acetamido-4,5,6-trihydroxy-1-oxohexan-3-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-4-yl]acetamide Chemical compound C[C@H]1O[C@@H](O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO)[C@@H](NC(C)=O)C=O)[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@@H]1O CJWXCNXHAIFFMH-AVZHFPDBSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 1
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 1
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229950006354 orantinib Drugs 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000004091 panning Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 101150040383 pel2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150050446 pelB gene Proteins 0.000 description 1
- 101150019841 penP gene Proteins 0.000 description 1
- 229950009506 penicillinase Drugs 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108060006184 phycobiliprotein Proteins 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000012514 protein characterization Methods 0.000 description 1
- 239000003197 protein kinase B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000941 radioactive substance Substances 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 101150079601 recA gene Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003836 solid-state method Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126622 therapeutic monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N thiadiazolidine Chemical compound C1CSNN1 RLTPJVKHGBFGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241000701366 unidentified nuclear polyhedrosis viruses Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229950003081 volasertib Drugs 0.000 description 1
- SXNJFOWDRLKDSF-STROYTFGSA-N volasertib Chemical compound C1CN([C@H]2CC[C@@H](CC2)NC(=O)C2=CC=C(C(=C2)OC)NC=2N=C3N(C(C)C)[C@@H](C(N(C)C3=CN=2)=O)CC)CCN1CC1CC1 SXNJFOWDRLKDSF-STROYTFGSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
- C07K14/50—Fibroblast growth factor [FGF]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/10—Transferases (2.)
- C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
- C12Y207/10—Protein-tyrosine kinases (2.7.10)
- C12Y207/10001—Receptor protein-tyrosine kinase (2.7.10.1)
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57423—Specifically defined cancers of lung
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
Abstract
В результате исследования экспрессии, гиперамплификации, мутации, транслокации или другого гена, кодирующего FGFR, в различных раковых клетках были идентифицированы новые гибридные полипептиды, в которых FGFR3 полипептид гибридизирован с другим полипептидом. Они были выделены из клеток нескольких типов, имеющих происхождение из рака мочевого пузыря и клеток рака легких. Учитывая это, данное изобретение относится к способу лечения или предупреждения злокачественного новообразования, основывающегося на ингибиторе FGFR. Применение гибридного полипептида в соответствии с настоящим изобретением в качестве биомаркера в терапии злокачественного новообразования, предоставляет возможность избежать побочных действий при терапии злокачественного новообразования и контролировать терапевтическое состояние для получения наилучшего терапевтического эффекта, таким образом предоставляя возможность индивидуализировать медицину. Кроме того, заявлены способы отбора пациента, которому будет подходить противораковое средство, и тестирования предрасположенности к злокачественному новообразованию, сам гибридный полипептид и его применения.
Claims (45)
1. Способ лечения или предупреждения злокачественного новообразования, который включает введение эффективного количества соединения, имеющего ингибирующую активность по отношению к FGFR, или его фармацевтически приемлемой соли пациенту со злокачественным новообразованием, которое экспрессирует гибридный полипептид, содержащий FGFR3 полипептид и BAIAP2L1 полипептид, или пациенту со злокачественным новообразованием, несущим полинуклеотид, кодирующий указанный гибридный полипептид, где FGFR3 полипептид представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6 или 7, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой, с последовательностью SEQ ID NO: 10 или 11, где BAIAP2L1 полипептид представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной после
- 157 031631 довательности SEQ ID NO: 8, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой, с последовательностью SEQ ID NO: 12.
1 5 10 15
Phe
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1 5 1015
Val Ala Gly Ala Ser Ser Glu Ser
Leu Gly Thr Glu Gln Arg Val Val
(1) Оценка трансформирующей способности FGFR3-BAIAP2L1 гибридного полипептида.
кДНК (SEQ ID NO: 10), кодирующую FGFR3 (SEQ ID NO: 6), и кДНК (SEQ ID NO: 31), кодирующую FGFR3-BAIAP2L1 (SEQ ID NO: 32), каждую субклонировали в лентивирусном экспрессионном вектором pReceiver-Lvl56 (GeneCopoeia); и лентивирус для каждого полипептида продуцировали, используя Lenti-Pac™ систему для упаковки лентивируса (GeneCopoeia).
Клетки RAT-2, имеющие происхождение из эмбрионов крыс, инфицировали каждым лентивирусом, и клетки культивировали в условии с селективным маркером пуромицином для установления RAT-2 клеток, которые стабильно экспрессируют FGFR3 полипептид или FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид. Как представлено на фиг. 8, морфологические изменения адаптированных клеток, стабильно экспрессирующих FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид, наблюдали в монослойной культуре.
Необработанные RAT-2 клетки (родительские клетки), RAT-2 клетки, стабильно экспрессирующие FGFR3 полипептид, или RAT-2 клетки, стабильно экспрессирующие FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид, высевали при плотности 2,0x103 клеток/лунку в планшете PrimeSurface™ 96U (Sumitomo Bakelite Co. Ltd.) ,культивировали в течение 14 дней. Как представлено на фиг. 9, когда через 14 дней наблюдали и фотографировали, было обнаружено, что независимая от каркаса клеточная пролиферация усилена только в RAT-2 клетках, стабильно экспрессирующих FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид.
На основании результатов, подтверждали, что FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид имеет трансформирующую способность в нормальных клетках.
(1) Оценка FGFR3-зависимости различных клеточных линий.
миРНК к FGFR3 или BAIAP2L1 добавляли всего к четырем типам клеток: клеточные линии RT4 и SW780, имеющие происхождение из рака мочевого пузыря человека, которые экспрессируют FGFR3TACC3 гибридный полипептид или FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид; клеточная линия UMИС-14, которая экспрессирует мутантный FGFR3 полипептид, но не экспрессирует гибридные полипеп
- 70 031631 тиды; и клеточная линия BFTC-905, которая экспрессирует FGFR3 полипептид дикого типа, но не экспрессирует гибридные полипептиды, и анализировали влияние каждого типа миРНК на пролиферацию клеток.
ON-TARGETplus siRNA Reagents (Thermo Fisher Scientific) использовали для миРНК.
Клетки, высеянные в планшеты на 96 лунок (UM-UC-14 и BFTC-905: 1.5Е+03 клеток/лунку; и SW780 и RT4: 2.5E+03 клеток/лунку) культивировали в течение семи дней в присутствии каждой миРНК или холостой миРНК (использовали в качестве контроля) в десятикратных серийный разведениях (3 стадий) при максимальной концентрации 10 нМ. Клеточную пролиферацию через семь дней оценивали путем люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo™ (Promega).
Как представлено на фиг. 6, полученные результаты указывают на то, что пролиферирующая активность клеток, которые экспрессируют FGFR3 полипептид дикого типа, но не экспрессируют гибридные полипептиды, не ингибируется миРНК к каждому из FGFR3 и BAIAP2L1. С другой стороны, пролиферирующая активность клеточной линии, которая экспрессирует мутантный FGFR3 полипептид, но не экспрессирует гибридные полипептиды, и пролиферирующая активность клеток, которые экспрессируют FGFR3-TACC3 гибридный полипептид, ингибируется только миРНК к FGFR3. С другой стороны, подтверждено, что пролиферация клеток, экспрессирующих FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид, ингибируется любой из миРНК по отношению к каждому из FGFR3 и BAIAP2L1.
(1) Обнаружение полинуклеотида, кодирующего FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид в клинических препаратах рака легкого (рак не мочевого пузыря) (Тест 1).
Для обнаружения кДНК для FGFR3-BAIAP2L1 полинуклеотид из клинических препаратов рак немочевого пузыря, осуществляли ПЦР (42 циклов по 98°C в течение 10 с, 60°C в течение 15 с и 68°C в течение одной минуты) с Tks Gflex(tm) ДНК Полимеразой (TAKARA BIO INC.), используя пару олигонуклеотидных праймеров, имеющих полинуклеотидные последовательности SEQ ID NO: 3 (F3fu-F2: tgtttgaccgagtctacactcacc) и SEQ ID NO: 4 (SW780-R2: gacatgtcccagttcagttgac), и, в качестве субстрата, 40 образцов кДНК, имеющих происхождение из клинических препаратов рака легкого (OriGene) и кДНК, синтезированную из SW780 РНК. Амплифицированные образцы подвергали электрофорезу совместно с маркированной по размеру ДНК (Invitrogen).
Как представлено на фиг. 4A, полученные результаты указывают на то, что кДНК фрагмента полинуклеотида, кодирующего FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид, была обнаружена всего в одном случае.
Кроме того, для подтверждения воспроизводимости, осуществляли ПЦР (42 циклов по 98°C в течение 10 с, 60°C в течение 15 с и 68°C в течение одной минуты) с Tks Gflex(tm) ДНК Полимеразой (TAKARA BIO INC.), используя пару олигонуклеотидных праймеров, имеющих полинуклеотидные последовательности SeQ ID NO: 17 (F3fu-F1: caactgcacacacgacctgta) и SEQ ID NO: 18 (SW780-R1: ccatcgtagtaggcttttcctg), и, в качестве субстрата, кДНК, имеющую происхождение из одних и тех же клинических препаратов рака легкого и кДНК, синтезированную из SW780 РНК. Амплифицированные образцы подвергали электрофорезу совместно с маркированной по размеру ДНК (Invitrogen).
- 69 031631
Как показано на фиг. 4B, полученные результаты указывают на то, что кДНК фрагмента полинуклеотида, кодирующего FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид был обнаружен всего в одном случае. Представленные выше результаты указывают на то, что способ, описанный выше, предоставляет возможность обнаружения полинуклеотида, кодирующего FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид в кДНК, имеющих происхождение из клинических препаратов рака не-мочевого пузыря с различными типами праймеров, и таким образом предоставляет возможность отбора пациентов, которые являются положительными по полинуклеотиду, кодирующему FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид.
(1) Обнаружение полинуклеотида v1, который кодирует FGFR3-TACC3 гибридный полипептид.
Для обнаружения кДНК полинуклеотида v1, кодирующего FGFR3-TACC3 гибридный полипептид в клинических пробах, осуществляли ПЦР (42 циклов по 10 с при 98°C, 15 с при 60°C и одну минуту при 68°C) с Tks Gflex™ ДНК Полимеразой (Takara bio) используя, в качестве праймеров, олигонуклеотиды, имеющие полинуклеотидные последовательности SEQ ID NOs: 1 и 2, и в качестве субстрата, кДНК (Ori
- 68 031631 gene), имеющую происхождение из образцов рака мочевого пузыря, собранных от пациентов с раком мочевого пузыря (20 пациентов) или кДНК, синтезированную из RT112/84 (ECACC) РНК. Каждый из амплифицированных образцов подвергали электрофорезу совместно с маркированной по размеру ДНК (Invitrogen).
Как представлено на фиг. 1, полученные результаты указывают на то, что кДНК фрагментов полинуклеотида v1, кодирующего FGFR3-TACC3 гибридный полипептид, не обнаружены в клинических образцах.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение представляет собой соединение формулы (I) где R1, R2, R3, и R4, каждый независимо, представляют собой группу, перечисленную ниже:
R1 представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, C1-4галоалкил, ^^алкенил, ^^алкинил, C3-7циклоалкил, ^^арил CuMM, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, -COOH, ^^арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 или -Si(R32)3;
R2 представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, C1-4галоалкил, Cb^Mrn, ^^алкенил, ^^алкинил, ^щиклоалкил, ^^арил C^mm, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, -COOH, ^^арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 или -Si(R32)3; или
R1 и R2 вместе с атомом, который с ними связан, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10членный гетероарил, где гетероциклил или гетероарил необязательно замещен галогеном;
R3 представляет собой водород, ^-5алкил, ^^арил Ci-балкил, или ^щалоалкил;
R4 представляет собой водород, галоген, ^-3алкил, ^щалоалкил, гидрокси, циано, нитро, ^-4алкокси, -(CH2)nZ1, -NR6R7, -OR5, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, -COOH, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 или -Si(R32)3;
А представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо или ^^арильное кольцо;
R5 представляет собой C1-^km, ^щиклоалкил, ^^ик^алки^ ^-3алкил, ^^алкенил, C2-^kuнил, C1-4галоалкил, C1-3алкокси C1-4iwm, C1-3алкокси C1-4алкокси О^алкил, C1-4аминоалкил, C1-4iwm· амино Ci^iLnar'i, ди^^алкил^мино б^алкил, Ce^^ra, ^алкил, или 3-10-членный гетероциклил ^алкил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероарил C1-3 алкил, C1-6моногидрокси алкил, ^^дигидрокси алкил или C1-6тригидрокси алкил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
Re и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, C1-4галоалкил, C1-3алкокси C1-4алкил, ^^арил C1-3алкил, 3-10-членный гетероциклил C1-3алкил, 5-10-членный гетероарил C1-3алкил, C1-6моногидрокси алкил, C1-6дигидрокси алкил, C1-6тригидрокси алкил, 3-10-членный гетероциклил, C1-4аминоалкил, C1-4алкиламино C1-4алкил, ди^^алкил^мино ^^алкил или циано^^алкил); или, альтернативно, R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
n представляет собой 1-3;
R8 и R9, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C14алкил или галоген; или, альтернативно, R8 и R9 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалифатическое кольцо;
Z1 представляет собой водород, -NR10R11, -OH, или 3-10-членный гетероциклил, или 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой C1-4алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, C1-4галоалкил, C1-3алкокси C1-4алкил, циано^.залкил) или C1-3алкилсульфонил C1-4алкил; или, альтернативно, R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R12 и R13, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, C1-4галоалкил, C1-3алкокси C1-4алкил, C6-10арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, ^^арил C1-4алкил, 3-10-членный гетероциклил C1-3алкил, 5-10членный гетероарил C1-3алкил, циано^^алкил), C1-3алкилсульфонил C1-4алкил, 3-10-членное циклоалифатическое кольцо, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил; или, альтернативно, R12 и R13 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10
- 158 031631 членный гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R14 представляет собой С1-4алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С6-10арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R15 представляет собой С1-4алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С6-10арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R16 представляет собой С1-4алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С6-10арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R17 представляет собой водород или С1-4алкил;
R18 представляет собой С1-4алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С6-10арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R19 представляет собой водород, С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С1-4галоалкил, С6-10арил, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R20 представляет собой С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С1-4галоалкил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R21 представляет собой С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С1-4галоалкил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R22 представляет собой водород, С1-4алкил или С1-4галоалкил;
R23 представляет собой водород, С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С1-4галоалкил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R24 представляет собой водород, С1-4алкил или С1-4галоалкил;
R25 представляет собой С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С1-4галоалкил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R26 и R27, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С1-3алкоксил С1-4алкил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, С6-10арил С1-4алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3алкил, 5-10членный гетероарил С1-3алкил, циано(С1-3алкил), С1-3алкилсульфонил С1-4алкил или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или, альтернативно, R26 и R27 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R28 и R29, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С1-3алкоксил С1-4алкил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, С6-10арил С1-4алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3алкил, 5-10членный гетероарил С1-3алкил, циано(С1-3алкил), С1-3алкилсульфонил С1-4алкил или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или, альтернативно, R28 и R29 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R30 представляет собой С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С1-4галоалкил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R31 представляет собой С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С1-4галоалкил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R32 представляет собой С1-4алкил или С6-10арил;
группа Р:
галоген, С1-4алкил, С1-4галоалкил, -OH, С1-3алкокси, С1-3галоалкокси, 3-10-членный гетероциклиламино, -SO2R16, -CN, -NO2 и 3-10-членный гетероциклил;
группа Q:
галоген, С1-4алкил, С1-4галоалкил, -OH, С1-3алкокси, С1-6моногидрокси алкил, С1-6дигидрокси алкил, С1-6тригидрокси алкил, 3-10-членный гетероциклил амин, -SO2R16, -CN, -NO2, С3-7циклоалкил, -COR19 и 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен С1-4алкилом.
(2) Оценка трансформирующей способности FGFR3-BAIAP2L1 гибридного полипептида, в котором отсутствует участок, способствующий димеризации.
кДНК, кодирующую FGFR3-BAIAP2L1 ABAR, в котором отсутствует BAR домен, представляющий собой участок, способствующий димеризации BAIAP2L1 полипептида (аминокислотная последовательность: SEQ ID NO: 8/ последовательность нуклеиновых кислот: SEQ ID NO: 12), продуцировали с помощью способа сайт-направленного мутагенеза, используя метод ПЦР. кДНК, кодирующие каждый из FGFR3 (такие же, как указано выше), FGFR3-BAIAP2L1 (такие же, как указано выше), и FGFR3BAIAP2L1 ABAR субклонировали в pCXND3 вектор (KAKETSUKEN) для продукции векторов для экспрессии каждого из полипептидов.
pCXND3 вектор (носитель) или вектор для экспрессии каждого полипептида интродуцировали в эмбриональные клетки почки человека 293, используя FuGENE™ HD Transfection Reagent (Promega). Через один день, клетки собирали в виде клеточных лизатов, используя буфер для лизиса клеток (Cell Signaling Technology). Как представлено на фиг. 10, если каждый клеточный лизат анализировали с помощью вестерн-блоттинга, используя антитело к фосфо-FGF рецептору (TyR653/654) (Cell Signaling Technology) или анти-FGFR3 антитело (Santa Cruz), то подтверждали, что FGFR фосфорилирование, которое усилено на FGFR3-BAIAP2L1 гибридном полипептиде, ослаблено на FGFR3-BAIAP2L1 ABAR гибридном полипептиде, с отсутствующим BAR доменом, который представляет собой участок, способствующий димеризации BAIAP2L1 полипептида.
Кроме того, с помощью способа, аналогичного описанному в исследовании выше (1), RAT-2 клетки, которые стабильно экспрессируют BAIAP2L1 полипептид (такие же, как указано выше) или FGFR3BAIAP2L1 ABAR гибридный полипептид (такие же, как указано выше), устанавливали, используя лентивирусы.
Необработанные RAT-2 клетки (родительские клетки), RAT-2 клетки, стабильно экспрессирующие FGFR3 полипептид, RAT-2 клетки, стабильно экспрессирующие BAIAP2L1 полипептид, RAT-2 клетки, стабильно экспрессирующие FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид, или RAT-2 клетки, стабильно экспрессирующие FGFR3-BAIAP2L1 ABAR гибридный полипептид, высеивали при плотности 2,0*103
- 72 031631 клеток/лунку в планшете PrimeSurface™ 96U (Sumitomo Bakelite Co. Ltd.), и культивировали в течение 14 дней. Через 14 дней определяли количество клеток с помощью люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo™ (Promega). Как представлено на фиг. 11, наблюдали, что RAT-2 клетки, стабильно экспрессирующие BAIAP2L1 полипептид, не имеют способности независимой от каркаса клеточной пролиферации, и способность независимой от каркаса клеточная пролиферация, наблюдаемая в RAT-2 клетках, стабильно экспрессирующих FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид, была утрачена в RAT-2 клетках, стабильно экспрессирующих FGFR3-BAIAP2L1 ABAR гибридный полипептид.
Таким образом, было подтверждено, что трансформирующая способность FGFR3-BAIAP2L1 гибридного полипептида на нормальных клетках вызывается усиленным транс-аутофосфорилированием FGFR3 полипептида благодаря участку, способствующему димеризации, в BAIAP2L1 полипептиде.
(2) Оценка индукции апоптоза с помощью FGFR ингибитора по отношению к раковым клеткам, которые экспрессируют FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид.
Каждое из шести соединений A- F (табл. 2-1 и 2-2), которые представляют собой вещества, подавляющие киназную активность FGFR, добавляли всего к четырех типам клеток: клеточная линия SW780, имеющая происхождение из рака мочевого пузыря человека, которая экспрессирует FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид; клеточная линия BFTC-905, которая экспрессирует FGFR полипептид дикого типа, но не экспрессирует гибридные полипептиды; клеточная линия UM-UC-14, которая экспрессирует мутантный FGFR3 полипептид, но не экспрессирует гибридные полипептиды; и клеточная линия HT1376, которая не экспрессирует FGFR3 для оценки будет ли индуцироваться апоптоз.
Клетки, высеянные в планшеты PrimeSurface™ 96U (Sumitomo Bakelite Co. Ltd.) (UM-UC-14 и BFTC-905:3.0E+03 клеток/лунку; и SW780 и HT-1376: 5.0E+03 клеток/лунку) культивировали в течение четырех дней в присутствии ДМСО (использовали в качестве контроля) или каждое соединение в трехкратных серийных разведениях (4 стадий) при максимальной концентрации 20 мкМ. Клеточную пролиферацию и каспазную активность через четыре дня оценивали с помощью люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo™ (Promega) Caspase-Glo™ 3/7 (Promega), соответственно. Сумму каспазнои активности в одиночной лунке, измеренной с помощью Caspase-Glo™ 3/7, разделяли на относительное количество жизнеспособных клеток в одиночной лунке, рассчитанное из значения CellTiterGlo™, для расчета уровня апоптоза. Индукцию апоптоза в каждой клетке оценивали путем деления уровня апоптоза на уровень апоптоза для каждой клетки, рассчитанный для условий с добавлением ДМСО.
Как представлено на фиг. 7, результаты подтверждают, что в то время как апоптоз не индуцируется с помощью ингибитора в клетках, не реагирующих на FGFR ингибитор, апоптоз не индуцируется с помощью FGFR ингибитора в клетках, реагирующих на FGFR ингибитор.
(2) Обнаружение полинуклеотидов, кодирующих FGFR3-BAIAP2L1 гибридные полипептиды в клинических препаратах рака легкого (поп-рак мочевого пузыря) (Тест 2).
Осуществляли ПЦР (35 циклов по 98°С в течение 10 с, 60°С в течение 15 с, и 68°С в течение одной минуты) с Tks Gflex™ ДНК Полимеразой (TAKARA BIO INC), используя пару олигонуклеотидных праймеров (набор 3), имеющих полинуклеотидные последовательности SEQ ID NO: 3 (F3fu-F2: tgtttgaccgagtctacactcacc) и SEQ ID NO: 4 (SW780-R2: gacatgtcccagttcagttgac), и, в качестве субстрата, 83 образцов кДНК, имеющих происхождение из клинических препаратов рака легкого (OriGene). Присутствие или отсутствие ДНК амплификации подтверждали для каждого образца путем электрофорез в агарозном геле. Полосы ДНК, имеющие представляющий интерес размер, обнаруживали в двух образцах, и было определено с помощью анализа ДНК последовательности (метод Sanger), то они представляют собой кДНК фрагмента последовательностей, имеющих происхождение из FGFR3-BAIAP2L1 гибридного полинуклеотида. Следовательно, подтверждали, что FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полинуклеотид существует в кДНК, имеющих происхождение из клинических образцов злокачественных новообразований.
(2) Обнаружение полинуклеотида v2, который кодирует FGFR3-TACC3 гибридный полипептид.
Для обнаружения кДНК полинуклеотида v2, кодирующего FGFR3-TACC3 гибридный полипептид в клинических пробах, осуществляли ПЦР (42 циклов по 10 секунд при 98°C, 15 секунд при 60°C, и одну минуту при 68°C) с Tks Gflex™ ДНК Полимеразом (Takara bio) используя в качестве праймеров, олигонуклеотиды, имеющие полинуклеотидные последовательности SEQ ID NOs: 1 и 5, и в качестве субстрата, кДНК (Origene), имеющую происхождение из образцов рака мочевого пузыря, собранных от пациентов с раком мочевого пузыря (20 пациентов) или кДНК, синтезированную из RT4 (ATCC) РНК. Каждый из амплифицированных образцов подвергали электрофорезу совместно с маркированной по размеру ДНК (Invitrogen).
Как представлено на фиг. 2, полученные результаты указывают на то, что кДНК фрагмента полинуклеотида v2, кодирующего FGFR3-TACC3 гибридный полипептид, был обнаружен в единичном случае.
Представленные выше результаты указывают на то, что способ, описанный выше, предоставляет возможность обнаружения полинуклеотида v2, кодирующего FGFR3-TACC3 гибридный полипептид в образцах, имеющих происхождение из клинических проб рака мочевого пузыря, и таким образом предоставляет возможность отбора пациентов, которые являются положительными по полинуклеотиду v2, кодирующему FGFR3-TACC3 гибридный полипептид.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение представляет собой соединение 2
- 159 031631
(3) Оценка опухолеродной способности FGFR3-BAIAP2L1 гибридного полипептида и активность подавлять распространение опухоли для FGFR ингибитора.
RAT-2 клетки, которые стабильно экспрессируют FGFR3 полипептид, BAIAP2L1 полипептид, FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид, или FGFR3-BAIAP2L1 ABAR гибридный полипептид, адаптированные в вышеописанных экспериментах (1) и (2), инокулировали подкожно в паховую область BALB/c безтимусныи мышам (Charles River Laboratories Japan) в количестве 4,8-5,4*106 клеток, и за мышами наблюдали в течение 15 дней. Как представлено на фиг. 12, распространение опухоли подтверждали у мышей, которым инокулировали RAT-2 клетки, стабильно экспрессирующие FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид.
Кроме того, RAT-2 клетки, которые стабильно экспрессируют FGFR3-BAIAP2L1, инокулировали безтимусным мышам в количестве 5,04*106 клеток. Через семь дней после пересадки клеток, перорально вводили FGFR ингибитор соединение A (такой же, как описано выше), суспендированных в растворе, содержащем 10% ДМСО, 10% Cremophor EL, 15% PEG400, и 15% HPCD, один раз в сутки мышам в концентрации 20 мл/кг. Как представлено на фиг. 13, наблюдали, что распространение опухоли, усиленное FGFR3-BAIAP2L1 гибридным полипептидам, было существенно подавлено FGFR ингибитором в зависимости от концентрации.
Было подтверждено, что FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид обладает чрезвычайно сильной опухолеродной способностью, и его опухолеродная способность подавляется FGFR ингибитором.
Промышленная применимость
Гибридные полипептиды, содержащие FGFR3 полипептид и другой полипептид согласно настоящему изобретению, экспрессируются специфически в различных типах раковых клеток, включая клетки рака мочевого пузыря. Пролиферация клеток, экспрессирующих такие гибридные полипептиды, существенно ингибируется соединениями, имеющими FGFR ингибирующую активность. Таким образом, применение гибридного полипептида согласно настоящему изобретению в качестве биомаркера для терапии злокачественного новообразования на основе ингибитора FGFR предоставляет возможность оценить каждого пациента относительно применимости или схемы применения FGFR ингибитора, и предоставляет возможность избежать побочных эффектов и контролировать схему терапии для получения наилучшего терапевтического эффекта при терапии на основе ингибитора FGFR. Следовательно, это предоставляет возможность персонализировать медицину.
Дополнительно, применение гибридных полипептидов согласно настоящему изобретению в качестве мишени для разработки противораковых терапевтических средств, которые нацелены на FGFR, то есть, молекулярно нацеленных терапевтических средств, предоставляет возможность обеспечивать FGFR ингибиторы с более высоким уровнем специфичности и противоопухолевой активности для целевых раковых клеток, а также противораковые терапевтические средства, содержащие ингибиторы.
FGFR ингибиторы, полученные как описано выше, обладают высокой специфичностью к целевым раковым клеткам, и, следовательно, становиться возможным обеспечивать противораковые терапевтические средства с большей противоопухолевой активностью, но с меньшими побочными эффектами.
Кроме того, гибридные полипептиды согласно настоящему изобретению имеют близкую корреляцию с различными типами злокачественных новообразований, и, следовательно, можно тестировать предрасположенность к злокачественному новообразованию (чувствительность к злокачественному новообразованию) у субъектов, будут ли субъекты поражены злокачественным новообразованием, или будет ли злокачественное новообразование прогрессировать у субъектов, путем определения присутствия или отсутствия гибридного полипептида согласно настоящему изобретению или полинуклеотида, кодирующего гибридный полипептид в образцах от пациентов, которые включают не только пациентов со злокачественным новообразованием, но также и здоровых особей.
Дополнительно гибридные полипептиды согласно настоящему изобретению имеют близкую корреляцию с различными типами злокачественных новообразований, и, следовательно, могут быть обеспечены FGFR ингибиторы с высокой специфичностью к FGFR путем идентификации тестируемого соединения, которое ингибирует пролиферацию клеток (таких как раковые клетки), экспрессирующих гибридные полипептиды согласно настоящему изобретению, путем сравнения уровня клеточной пролиферации между присутствием и отсутствием тестируемого соединения.
- 73 031631
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ <110> ЧУГАИ СЕИЯКУ КАБУШИКИ КАИША <120> FGFR3 ГИБРИДНЫЙ ГЕН И ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ, НАЦЕЛЕННЫЙ НА НЕГО <130> C1-A1210Y1P <150> JP 2012-214739 <151> 2012-09-27 <150> JP 2013-149217 <151> 2013-07-18 <160> 39 <170> PatentIn версия 3.5 <210> 1 <211> 24 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Искусственно синтезирована последовательность праймера <400> 1 gtgcacaacc tcgactacta caag 24 <210> 2 <211> 22 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Искусственно синтезирована последовательность праймера <400>2 gtaatcctcc acgcacttct tc22
<210>4 <211> 22 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Искусственно синтезирована последовательность праймера <400> 4
- 74 031631 gacatgtccc agttcagttg ac
<210> 6 <211> 808 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6
- 75 031631
165
170
175
- 76 031631
- 77 031631
<210> 7 <211> 806 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7
- 78 031631
325 330 335
- 79 031631
- 80 031631
805
- 81 031631 <400> 8
- 82 031631
- 83 031631
Leu Arg Pro Thr Val
500
Thr Asn Asp
Arg Ser Ala
505
Pro Ile Ile Arg
510 <210>9 <211>838 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>9
- 84 031631
450 455 460
- 85 031631
- 86 031631
835 <210> 10 <211> 2427 <212> ДНК <213> Homo sapiens <400> 10
- 87 031631
<210> 11 <211> 2421
- 88 031631
- 89 031631
<210> 12 <211> 1536 <212> ДНК <213> Homo sapiens <400> 12
- 90 031631
<210> 13 <211> 2517 <212> ДНК <213> Homo sapiens <400> 13
- 91 031631
<210> 14 <211> 383 <212> ДНК <213> Homo sapiens <400> 14
- 92 031631
<210> 16 <211> 427 <212> ДНК <213> Homo sapiens <400> 16 tctacactca tggggggctc gccaccgcat gctggcatgc gtgtccttac atttaataaa aagcctacta ccagagtgac cccgtacccc ggacaagccc cgcgccctcc cgtgacgtcc cctggggaaa cgatggagtg gtctggtcct ggcatccctg gccaactgca cagaggccca accgacaatg aattatgaga gccaagatcg ttggggtcct tggaggagct cacacgacct ccttcaagca ttatggaaca aagctgtaaa gtgagattgc gctctgggag cttcaagctg gtacatgatc gctggtggag gttcaatcct cgctatgatc cactgggtcc atcttcacgc ctgaaggagg atgcgggagt gacctggacc gggctgcgaa ctggcaggaa cccgtgtcaa
120
180
240
300
360
420 ctgaact
427 <210> 17 <211> 21 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Искусственно синтезирована последовательность праймера <400> 17 caactgcaca cacgacctgt a 21
- 93 031631
ccatcgtagt aggcttttcc tg 22
Gly Gly Gly Ser
Ser Gly Gly Gly
Gly Gly Gly Gly Ser
- 94 031631 <400>22
Ser Gly Gly Gly Gly <210>23 <211> 6 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность пептидного линкера <400>23
Gly Gly Gly Gly Gly Ser <210>24 <211> 6 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность пептидного линкера <400>24
Ser Gly Gly Gly Gly Gly <210>25 <211>7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность пептидного линкера <400>25
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser <210> 26 <211>7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность пептидного линкера <400>26
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly <210>27
- 95 031631
<400> 27
- 96 031631
- 97 031631
705 710 715 720
- 98 031631
945 950 <210> 28
- 99 031631 <211> 951 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 28
- 100 031631
225
230
235
240
465 470 475 480
- 101 031631
- 102 031631
945 950
- 103 031631 <220>
<221> CDS <222> (1)..(4467)
- 104 031631
225
230
235
240
- 105 031631
- 106 031631
- 107 031631 tct gat ggc gcc acc agc aaa agg gca ccc cca cca agg aga ctg gga 3024
Ser Asp Gly Ala Thr Ser Lys Arg Ala Pro Pro Pro Arg Arg Leu Gly
995 1000 1005
- 108 031631
1220 1225 1230
- 109 031631
tga
4467 <210>30 <211>1488 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>30
- 110 031631
- 111 031631
435
440
445
- 112 031631
- 113 031631
Ser Asp Gly Ala Thr Ser Lys
995
Arg Ala Pro Pro Pro Arg Arg Leu Gly
1000 1005
1175 1180 1185
- 114 031631
- 115 031631
1415 1420 1425
<220>
<221> CDS <222> (1)..(3765)
- 116 031631
- 117 031631
- 118 031631
- 119 031631
885
890
895
3024 gcc tct acc ccc gtg tct gga act cct cag gct tca ccc atg atc gag
Ala Ser Thr Pro Val Ser Gly Thr Pro Gln Ala Ser Pro Met Ile Glu
995 1000 1005
- 120 031631
1250 <210>32 <211>1254 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>32
- 121 031631
- 122 031631
- 123 031631
- 124 031631
Ala Ser Thr Pro Val
995
Ser Gly Thr
1000
Pro Gln Ala Ser Pro Met Ile Glu 1005
- 125 031631
Ser Ala Pro Ile Ile Arg 1250 <210> 33 <211> 2850 <212> ДНК <213> Homo sapiens
- 126 031631
- 127 031631
- 128 031631
515
520
525
- 129 031631
945 <210>34 <211>949 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>34
Met Gly Ala Pro Ala Cys Ala Leu Ala Leu Cys Val Ala Val Ala Ile
(3) Ингибирующая активность FGFR ингибиторов на клеточную пролиферацию in vivo по отношению к клеткам, экспрессирующим FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид.
Противоопухолевый эффект оценивали с использованием мышей, несущих злокачественное новообразование, путем трансплантирования клеток клеточной линии SW780 (ATCC) рака мочевого пузыря человека подкожно в паховую область BALB/c безтимусным мышам (Charles River Japan, Inc.). Безтимусные мыши выдерживали на карантине приблизительно в течение одной недели перед использованием, и им подкожно трансплантировали 5*106 SW780 клеток в паховую область. Когда размер опухоли достигал приблизительно 200 мм, мышей использовали в экспериментах. Соединение A суспендировали в растворе, содержащем 10% ДМСО, 10% Cremophor EL, 15% PEG400, и 15% HPCD, и перорально вводили мышам в дозе 20 мл/кг один раз в сутки. Противоопухолевый эффект определяли путем сравнения роста опухоли в течение 11 дней после первого дня введения (день 10, если первый день введения устанавливали как день 0) с ростом в контрольной группе.
Ингибирующий эффект на рост опухоли(TGI)=(1-[Средний уровень роста опухоли леченной группы]/ [Средний уровень роста опухоли контрольной группы])*100(%).
Результаты представлены в табл. 5.
FGFR ингибиторы проявляют заметный достоверный ингибирующий эффект на рост опухоли у мышей, несущих опухолевые клетки, которые экспрессируют FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид в зависимости от концентрации.
- 71 031631
Таблица 5
Пример 7. Исследование трансформирующей способности и опухолеродной способности FGFR3BAIAP2L1 гибридных полипептидов.
(3) Обнаружение полинуклеотидов, кодирующих FGFR3-TACC3 гибридные полипептиды в клинических препаратах рака легкого, рак пищевода, рак желудка, и рак печени (все рак не мочевого пузыря).
Осуществляли ПЦР (35 циклов по 98°С в течение 10 с, 60°С в течение 15 с и 68°С в течение одной минуты) с Tks Gflex™ ДНК Полимеразой (TAKARA BIO INO), используя пару олигонуклеотидных праймеров (набор 1), имеющих полинуклеотидные последовательности SEQ ID NO: 1 (F3fu-F3: gtgcacaacctcgactactacaag) и SEQ ID NO: 2 (RT112-R3: gtaatcctccacgcacttcttc), и, в качестве субстрата, 83 образцов кДНК, имеющих происхождение из клинических препаратов рака легкого (OriGene), 18 образцов кДНК, имеющих происхождение из клинических препаратов рака пищевода (OriGene), пять образцов кДНК, имеющих происхождение из клинических препаратов рака желудка (OriGene), и пять образцов кДНК, имеющих происхождение из клинических препаратов рака печени (OriGene). Присутствие или отсутствие ДНК амплификации подтверждали для каждого образца путем электрофорез в агарозном геле. Полосы ДНК, имеющие представляющий интерес размер, обнаруживали в образцах из двух случаев рака легкого, двух случаев рака пищевода, одного случая рака желудка, и одного случая рака печени; и было определено с помощью анализа ДНК последовательности (метод Sanger), что они представляют собой кДНК фрагмента последовательностей, имеющих происхождение из FGFR3-TACC3 гибридных полинуклеотидов. Таким образом, подтверждено, что FGFR3-TA^3 гибридные полинуклеотиды существуют в кДНК, имеющих происхождение из клинических препаратов различных типов злокачественных новообразований.
(3) Обнаружение полинуклеотида, кодирующего FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид.
Для обнаружения кДНК для FGFR3-BAIAP2L1 полинуклеотида в клинических пробах, осуществляли ПЦР (42 циклов по 10 с при 98°C, 15 с при 60°C и одну минуту при 68°C) с Tks Gflex™ ДНК Полимеразой (Takara bio) используя, в качестве праймеров, олигонуклеотиды, имеющие полинуклеотидные последовательности SEQ ID NOs: 3 и 4, и, в качестве субстрата, кДНК (Origene), имеющую происхождение из образцов рака мочевого пузыря, собранных от пациентов с раком мочевого пузыря (20 пациентов) или кДНК, синтезированную из SW780 (ATCC) РНК. Каждый из амплифицированных образцов подвергали электрофорезу совместно с маркированной по размеру ДНК (Invitrogen).
Как представлено на фиг. 3, полученные результаты указывают на то, что кДНК фрагмент FGFR3BAIAP2L1 гибридного полинуклеотида обнаружен всего в двух случаях.
Представленные выше результаты указывают на то, что способ, описанный выше, предоставляет возможность обнаружения полинуклеотида, кодирующего FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид в образцах, имеющих происхождение из клинических проб рака мочевого пузыря, и таким образом предоставляет возможность отбора пациентов, которые являются положительными по полинуклеотиду, кодирующему FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид.
Пример 5. Обнаружение полинуклеотидов, кодирующих FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид и FGFR3-TACC3 гибридный полипептид в клинических препаратах различных типов злокачественных новообразований.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение представляет собой соединение 3 формулы
(4) Обнаружение полинуклеотидов, кодирующих FGFR3-BAIAP2L1 гибридные полипептиды в клеточных линиях рака мочевого пузыря, используя метод FISH.
Для обнаружения FGFR3-BAIAP2L1 гибридных генов в клеточных линиях рака мочевого пузыря, используя метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), осуществляли эксперимент, используя следующие двузондовые наборы и зафиксированные формалином и залитые парафином (FFPE) образцы клеточных линий рака мочевого пузыря RT112/84 и SW780.
FISH анализ осуществляли с использованием FGFR3 Split Dual СоЬг FISH Probe (набор расщепленных сигнальных зондов, GSP Lab., Inc.) для обнаружения транслокации части FGFR3 гена на хромосоме человека 4 на другую хромосому, и с использованием FGFR3 и BAIAP2L1 FISH Probe (набор слитых сигнальных зондов, GSP Lab., Inc.) для обнаружения интеграции FGFR3 гена на хромосоме человека 4 и BAIAP2L1 гена на хромосоме человека 7 в ту же самую хромосому.
Как представлено на фиг. 5, результаты подтвердили, что, в FFPE образцах, приготовленных из SW780, сигналы двух цветов обнаруживали раздельно с помощью FISH анализа с расщепленным сигнальным зондом (A2 на фиг. 5), и слившийся сигнал двух цветов были обнаружен с помощью FISH анализа с набором слитых сигнальных зондов (B2 на фиг. 5). Таким образом, вышеуказанный метод указывают на то, что разделение FGFR3 гена и слияние FGFR3 и BAIAP2L1 генов может быть обнаружено с помощью FISH метода.
Пример 6. Оценка различных клеточных линий, которые экспрессируют FGFR3-TACC3 гибридный полипептид или FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение представляет собой соединение 4
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение представляет собой соединение 5
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение представляет собой соединение 6
8. Способ по любому из пп.1-7, где BAIAP2L1 полипептид: I) представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой, с последовательностью SEQ ID NO: 12; и (II) содержит димеризирующий-промотирующий участок.
9. Способ по любому из пп.1-8, где злокачественное новообразование представляет собой рак мочевого пузыря, опухоль головного мозга, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легких, аденокарциному легкого, плоскоклеточный рак легкого, меланому кожи, рак пищевода, рак желудка или рак печени.
10. Способ по п.9, где злокачественное новообразование представляет собой рак мочевого пузыря.
11. Способ по п.10, где рак мочевого пузыря классифицирован как стадия 3 или больше в соответствии с TNM классификацией.
12. Способ по п.1, где соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению к FGFR, представляет собой соединение формулы (I), где A представляет собой индол, R3 представляет собой метил и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Способ по любому из пп.1-12, где гибридный полипептид состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 32 или 38.
14. Применение соединения, имеющего ингибирующую активность по отношению к FGFR, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения злокачественного новообразования, которое экспрессирует гибридный полипептид, содержащий FGFR3 полипептид и BAIAP2L1 полипептид, или пациента, имеющего злокачественное новообразование, несущее полинуклеотид, кодирующий указанный гибридный полипептид, где FGFR3 полипептид представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6 или 7, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой с последовательностью SEQ ID NO: 10 или 11, и где BAIAP2L1 полипептид представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой с последовательностью SEQ ID NO: 12.
15. Применение по п.14, где соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению к FGFR, представляет собой соединение формулы (I)
- 160 031631 где R1, R2, R3 и R4, каждый независимо, представляют собой группу, перечисленную ниже:
R1 представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, С1-4галоалкил, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-7циклоалкил, С6-10арил С1-4алкил, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, -COOH, С6-10арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, или -Si(R32)3;
R2 представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, С1-4галоалкил, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-7циклоалкил, С6-10арил С1-4алкил, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, -COOH, С6-10арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 или -Si(R32)3; или
R1 и R2 вместе с атомом, который с ними связан, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10членный гетероарил, где гетероциклил или гетероарил необязательно замещен галогеном;
R3 представляет собой водород, С1-5алкил, С6-10арил С1-6алкил или С1-4галоалкил;
R4 представляет собой водород, галоген, С1-3алкил, С1-4галоалкил, гидрокси, циано, нитро, С1-4алкокси, -(CH2)nZ1, -NR6R7, -OR5, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, -COOH, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 или -Si(R32)3;
А представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо или С6-10арильное кольцо;
R5 представляет собой С1-5алкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил С1-3алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С1-3алкокси С1-4алкил, С1-3алкокси С1-4алкокси С1-4алкил, С1-4аминоалкил, С1-4алкиламино С1-4алкил, ди(С1-4алкил)амино С1-4алкил, С6-10арил, С6-10арил С1-3алкил, или 3-10-членный гетероциклил С1-3алкил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, С1-6моногидрокси алкил, С1-6дигидрокси алкил или С1-6тригидрокси алкил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, С1-4 алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С1-3алкокси С1-4алкил, С6-10арил С1-3алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3алкил, С1-6моногидрокси алкил, С1-6дигидрокси алкил, С1-6тригидрокси алкил, 3-10-членный гетероциклил, С1-4аминоалкил, С1-4алкиламино С1-4алкил, ди(С1-4алкил)амино С1-4алкил или циано(С1-3алкил); или, альтернативно, R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
n представляет собой 1-3;
R8 и R9, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, С1-4 алкил или галоген; или, альтернативно, R8 и R9 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалифатическое кольцо;
Z1 представляет собой водород, -NR10R11, -OH, или 3-10-членный гетероциклил, или 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой С1-4алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С1-3алкокси С1-4алкил, циано(С1-3 алкил) или С1-3алкилсульфонил С1-4алкил; или, альтернативно, R10 и R11, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R12 и R13, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, С1-4 алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С1-3алкокси С1-4алкил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, С6-10арил С1-4алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3алкил, 5-10членный гетероарил С1-3алкил, циано(С1-3алкил), С1-3алкилсульфонил С1-4алкил, 3-10-членное циклоалифатическое кольцо, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил; или, альтернативно, R12 и R13, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10членный гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R14 представляет собой С1-4алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С6-10арил, который не- 161 031631 обязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
обязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R16 представляет собой C2-6алкенил, C2-6алкинил, Cl-4галоалкил, Обварил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R17 представляет собой водород или C1-4алкил;
R18 представляет собой C1-4алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C1-4галоалкил, ^^арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R19 представляет собой водород, C1-4алкил, ^^циклоа^ил, C1-4галоалкил, ^^арил, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R20 представляет собой C1-4алкил, ^^циклоа^ил, C1-4галоалкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R21 представляет собой C1-4алкил, ^^циклоа^ил, C1-4галоалкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R22 представляет собой водород, ^^алкил или C1-4галоалкил;
R23 представляет собой водород, C1-4алкил, ^^циклоа^ил, C1-4галоалкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R24 представляет собой водород, C1-4алкил или C1-4галоалкил;
R25 представляет собой C1-4алкил, ^^циклоа^ил, C1-4галоалкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R26 и R27, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, C1-4галоалкил, C1-4алкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, ^^арил C1-4алкил, 3-10-членный гетероциклил C1-3алкил, 5-10членный гетероарил C1-3алкил, циано^^ алкил), C1-3алкилсульфонил C1-4алкил или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или, альтернативно, R26 и R27 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R28 и R29, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, C1-4галоалкил, ^^алкоксил ^^алкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, ^^арил C1-4алкил, 3-10-членный гетероциклил C1-3алкил, 5-10членный гетероарил ^^алкил, циано^^ алкил), C1-3алкилсульфонил ^^алкил или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или, альтернативно, R28 и R29 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R30 представляет собой C1-4алкил, ^^циклоа^ил, C1-4галоалкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R31 представляет собой C1-4алкил, ^^циклоа^ил, C1-4галоалкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R32 представляет собой C1-4алкил или C-щарил;
группа Р:
галоген, C1-4алкил, C1-4галоалкил, -OH, C1-3галоалкокси, 3-10-членный гетероциклиламино, -SO2R16, -CN, -NO2 и 3-10-членный гетероциклил;
группа Q:
галоген, C1-4алкил, C1-4галоалкил, -OH, C1-3 алкокси, C1-6моногидрокси алкил, C1-6дигидрокси алкил, C1-6тригидрокси алкил, 3-10-членный гетероциклил амин, -SO2R16, -CN, -NO2, ^^циклоа^ил, -COR19 и 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен C1-4алкилом.
16. Применение по п.14, где соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению к FGFR, представляет собой соединение 2 н
- 162 031631
17. Применение по п.14, где соединение, имеющее ингибирующую FGFR, представляет собой соединение 3 активность по отношению
18. Применение по п.14, где соединение, имеющее ингибирующую FGFR, представляет собой соединение 4 активность по отношению
CI
о.
19. Применение по п.14, где соединение, имеющее ингибирующую FGFR, представляет собой соединение 5 активность по отношению
20. Применение по п.14, где соединение, имеющее ингибирующую FGFR, представляет собой соединение 6 активность по отношению
21. Применение по любому из пп.14-20, где BAIAP2L1 полипептид: I) представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, или часть полипептида, кодируемую нуклеиновой кислотой с последовательностью SEQ ID NO: 12; и (II) содержит димеризирующийпромотирующий участок.
22. Применение по любому из пп.14-20, где злокачественное новообразование представляет собой рак мочевого пузыря, опухоль головного мозга, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легких, аденокарциному легкого, плоскоклеточный рак легкого, меланому кожи, рак пищевода, рак желудка или рак печени.
23. Применение по п.22, где злокачественное новообразование представляет собой рак мочевого пу зыря.
24. Применение по п.23, где рак мочевого пузыря классифицирован как стадия 3 или больше в соответствии с TNM классификацией.
25. Применение по п.14, где соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению к FGFR, представляет собой соединение формулы (I), где A представляет собой индол, R3 представляет собой метил, R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль.
25 30
- 130 031631
- 131 031631
- 132 031631
- 133 031631
785
790
795
800
945 <210> 35 <211> 4461 <212> ДНК <213> Homo sapiens <220>
<221> CDS <222> (1)..(4461)
- 134 031631
- 135 031631
- 136 031631
- 137 031631
- 138 031631
- 139 031631
- 140 031631
- 141 031631
- 142 031631
- 143 031631
Gly Ala Thr Ser Lys Arg Ala
995
Pro
1000
Pro Pro Arg Arg Leu Gly Glu Arg 1005
- 144 031631
- 145 031631
- 146 031631
1475
1480
1485
<220>
<221> CDS <222> (1)..(3759)
- 147 031631
- 148 031631
- 149 031631
- 150 031631
- 151 031631
3759 ccc atc att cga tga
Pro Ile Ile Arg
1250 <210>38 <211>1252 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>38
- 152 031631
- 153 031631
- 154 031631
- 155 031631
Thr Pro Val Ser Gly Thr
995
Pro Gln Ala Ser Pro Met Ile
1000 1005
Glu Arg Ser
- 156 031631
Pro Ile Ile Arg
1250 <210> 39 <211> 17 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность биотинилированного пептида <400> 39
Glu Gly Pro Trp Leu Glu Glu Glu Glu Glu Ala Tyr Gly Trp Met Asp
26. Применение по любому пп.14-25, где гибридный полипептид состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 32 или 38.
27. Способ отбора пациента, которому будет подходить противораковое средство, содержащее соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению к FGFR, или его фармацевтически приемлемую соль, который включает следующие стадии:
(а) определение присутствия или отсутствия гибридного полипептида, содержащего FGFR3 полипептид и BAIAP2L1 полипептид, или полинуклеотида, кодирующего этот гибридный полипептид, в образце, выделенном из субъекта, где FGFR3 полипептид представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6 или 7, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой с последовательностью SEQ ID NO: 10 или 11,
- 163 031631 где BAIAP2L1 полипептид представляет собой полипептид. состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8. или часть полипептида дикого типа. кодируемую нуклеиновой кислотой с последовательностью SEQ ID NO: 12.
(б) отбор пациента. для которого подтверждено наличие гибридного полипептида. как пациента. которому подходит противораковое средство.
28. Способ по п.27. где соединение. имеющее ингибирующую активность по отношению к FGFR. представляет собой соединение формулы (I) где R1. R2. R3 и R4. каждый независимо. представляют собой группу. перечисленную ниже:
R1 представляет собой водород. гидрокси. галоген. циано. нитро. Ахалоалкил. А^кил. А^кенил. А^кинил. ^^циклоалкил. А^арил C1-^km. -OR5. -NR5R7. -(CR8R9)nZ1. -C(O)NR12R13. -SR14. -SOR15. -SO2R16. -NR17SO2R18. -COOH. А^арил. который необязательно замещен одной или несколькими группами. независимо выбранными из группы P. 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил. который необязательно замещен одной или несколькими группами. независимо выбранными из группы Q. -COR19. -COOR20. -OC(O)R21. -NR22C(O)R23. -NR24C(S)R25. -C(S)NR26R27. -SO2NR28R29. -OSO2R30. -SO3R31 или -Si(R32)3;
R2 представляет собой водород. гидрокси. галоген. циано. нитро. Ахалоалкил. А^кил. А^кенил. А^кинил. ^^циклоалкил. А^арил А^кил. -OR5. -NR6R7. -(CR8R9)nZ1. -C(O)NR12R13. -SR14. -SOR15. -SO2R16. -NR17SO2R18. -COOH. А^арил. который необязательно замещен одной или несколькими группами. независимо выбранными из группы P. 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил. который необязательно замещен одной или несколькими группами. независимо выбранными из группы Q. -COR19. -COOR20. -OC(O)R21. -NR22C(O)R23. -NR24C(S)R25. -C(S)NR26R27. -SO2NR28R29. -OSO2R30. -SO3R31 или -Si(R32)3; или
R1 и R2. вместе с атомом. который с ними связан. образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10членный гетероарил. где гетероциклил или гетероарил необязательно замещен галогеном;
R3 представляет собой водород. А^кил. А^арил А^кил или Ахалоалкил;
R4 представляет собой водород. галоген. C1-3алкил. C1-4галоалкил. гидрокси. циано. нитро. C14алкокси. -(CH2)nZ1. -NR6R7. -OR5. -C(O)NR12R13. -SR14. -SOR15. -SO2R16. -NR17SO2R18. -COOH. -COR19. -COOR20. -OC(O)R21. -NR22C(O)R23. -NR24C(S)R25. -C(S)NR26R27. -SO2NR28R29. -OSO2R30. -SO3R31 или -Si(R32)3;
A представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо или А^арильное кольцо;
R5 представляет собой C |-5алкил. ^^циклоалкил. ^^циклоалкил Cy-3 алкил. ^^алкенил. ^^алкинил. C1-4галоалкил. C1-3 алкокси Cb^Ktt^ C1-3 алкокси C1-4алкокси Cb^Ktt^ C1-4аминоалкил. ^^алкиламино C1-^Ktt^ диА^алкил^мино А^кил. А^арил. А^арил А^кил или 3-10-членный гетероциклил C1-^km. 3-10-членный гетероциклил. 5-10-членный гетероарил. 5-10-членный гетероарил C1-3 алкил. C1-6моногидрокси алкил. C1-6дигидрокси алкил или C1-6тригидрокси алкил. который необязательно замещен одной или несколькими группами. независимо выбранными из группы Q;
R6 и R7. которые могут быть одинаковыми или разными. каждый представляет собой водород. C1-4 алкил. ^^алкенил. А^кинил. Ахалоалкил. C1-3алкокси C1-^km. А^арил А^кил. 3-10-членный гетероциклил Cb^Ktt^ 5-10-членный гетероарил Cb^Ktt^ C1-6моногидрокси алкил. C1-6дигидрокси алкил. C1-6тригидрокси алкил. 3-10-членный гетероциклил. C1-4аминоалкил. C1-4алкиламино Cb^Ktt^ диА^алкил^мино C1-4алкил или цианоА^алкил); или. альтернативно. R6 и R7 вместе с атомом азота. с которым они связаны. образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
n представляет собой 1-3;
R8 и R9. которые могут быть одинаковыми или разными. каждый представляет собой водород. C1-4 алкил или галоген; или. альтернативно. R8 и R9 вместе с атомом углерода. с которым они связаны. образуют циклоалифатическое кольцо;
Z1 представляет собой водород. -NR10R11. -OH. или 3-10-членный гетероциклил. или 5-10-членный гетероарил. который необязательно замещен одной или несколькими группами. независимо выбранными из группы Q;
R10 и R11. которые могут быть одинаковыми или разными. каждый представляет собой C1-^Ktt^ ^^алкенил. А^кинил. Ахалоалкил. ^^алкокси А^кил. цианоА^алкил) или ^^алкилсульфонил А^кил; или. альтернативно. R10 и R11 вместе с атомом азота. с которым они связаны. образуют 3-10членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R12 и R13. которые могут быть одинаковыми или разными. каждый представляет собой водород. C1-4 алкил. ^^алкенил. А^кинил. Ахалоалкил. ^^алкокси А^кил. А^арил. 5-10-членный гетероа- 164 031631 рил, 3-10-членный гетероциклил, ^юарил О^алкил, 3-10-членный гетероциклил Cl-залкил, 5-10членный гетероарил ^^алкил, циано^^алкил), Cl-залкилсульфонил ^^алкил, 3-10-членное циклоалифатическое кольцо, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил; или, альтернативно, R12 и R13 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10членный гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
Ri4 представляет собой Cl-4алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, ^^галоалкил, ^юарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
Ris представляет собой Cl-4алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, ^^галоалкил, ^юарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R16 представляет собой C1-4алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, ^^галоалкил, ^^арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R17 представляет собой водород или C1-4алкил;
R18 представляет собой C1-4алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, ^^галоалкил, ^^арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R19 представляет собой водород, ^^алкил, Cv-циклоалкил. ^^галоалкил, Цз^арил, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R20 представляет собой ^^алкил, ^щиклоалкил, ^^галоалкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R21 представляет собой ^^алкил, ^^циклоалкил, ^^галоалкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R22 представляет собой водород, ^^алкил или C1-4галоалкил;
R23 представляет собой водород, ^^алкил, ^^циклоалкил, ^^галоалкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R24 представляет собой водород, ^^алкил или C1-4галоалкил;
R25 представляет собой ^^алкил, ^^циклоалкил, ^^галоалкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R26 и R27, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, C1-4галоалкил, C1-3алкоксил ^^алкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, и^щрил ^^алкил, 3-10-членный гетероциклил C1-3алкил, 5-10членный гетероарил ^^алкил, циано^^алкил), C1-3алкилсульфонил ^^алкил или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или, альтернативно, R26 и R27 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R28 и R29, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, C1-4галоалкил, ^^алкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, и^щрил ^^алкил, 3-10-членный гетероциклил C1-3алкил, 5-10членный гетероарил ^^алкил, циано^^алкил), C1-3алкилсульфонил ^^алкил или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или, альтернативно, R28 и R29 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R30 представляет собой ^^алкил, ^щиклоалкил, ^^галоалкил, C6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R31 представляет собой ^^алкил, ^щиклоалкил, ^^галоалкил, C6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R32 представляет собой ^^алкил или ^^арил;
группа P:
галоген, ^^алкил, C1-4галоалкил, -OH, ^^алкокси, ^^лоал^^и, 3-10-членный гетероциклиламино, -SO2R16, -CN, -NO2 и 3-10-членный гетероциклил;
группа Q:
галоген, ^^алкил, C1-4галоалкил, -OH, ^^алкокси, C1-6моногидрокси алкил, ^(здигидрокси алкил, C1-6тригидрокси алкил, 3-10-членный гетероциклил амин, -SO2R16, -CN, -NO2, ^^ик^ал^л, -COR19 и 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен ^^алкилом.
29. Способ по п.27, где соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению к FGFR, представляет собой соединение 2
- 165 031631 к FGFR,
30. Способ по п.27, где соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению
31. Способ по п.27, где соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению представляет собой соединение 4 к FGFR,
32. Способ по п.27, где соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению к FGFR, представляет собой соединение 5
33. Способ по п.27, где соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению к FGFR, представляет собой соединение 6
34. Способ по любому из пп.27-33, где BAIAP2L1 полипептид:
I) представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой с последовательностью SEQ ID NO: 12; и
II) содержит димеризирующий-промотирующий участок.
35. Способ по любому из пп.27-34, где гибридный полипептид состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 32 или 38.
36. Способ тестирования предрасположенности к злокачественному новообразованию у субъекта, показывающий будет ли субъект поражен злокачественным новообразованием или прогрессирует ли у субъекта злокачественное новообразование, путем определения присутствия или отсутствия гибридного полипептида, содержащего FGFR3 полипептид и BAIAP2L1 полипептид, или полинуклеотида, кодирующего этот гибридный полипептид, в образце, выделенном из субъекта, где FGFR3 полипептид представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6 или 7, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой с последовательностью SEQ ID NO: 10 или 11, где BAIAP2L1 полипептид представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, или часть полипептида дикого типа, кодируемого нуклеиновой кислотой с последовательностью SEQ ID NO: 12, и где способ основывается на критерии, что у субъекта более вероятно развитие злокачественного новообразования, поражение злокачественным новообразованием или прогрессирование злокачественного новообразования, если обнаруживают гибридный полипептид.
37. Способ по п.36, где гибридный полипептид способен индуцировать аутофосфорилирование FGFR3 полипептида, трансформацию нормальных клеток или опухолеобразование.
- 166 031631
38. Способ по п.36 или 37, где BAIAP2L1 полипептид:
I) представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой с последовательностью с последовательностью SEQ ID NO: 12; и
II) содержит димеризирующий-промотирующий участок.
39. Гибридный полипептид, обладающий активностью индукции аутофосфорилирования FGFR3 полипептида, трансформации нормальных клеток или опухолеобразования, который содержит FGFR3 полипептид и BAIAP2L1 полипептид, где FGFR3 полипептид представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6 или 7, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеотидной последовательностью с последовательностью SEQ ID NO: 10 или 11, и где BAIAP2L1 полипептид представляет собой цельный полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой с последовательностью SEQ ID NO: 12.
40. Гибридный полипептид по п.39, где BAIAP2L1 полипептид:
I) представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой с последовательностью SEQ ID NO: 12; и
II) содержит димеризирующий-промотирующий участок.
41. Гибридный полипептид по п.40, где гибридный полипептид состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 32 или 38.
42. Гибридный полипептид по любому пп.39-41, где гибридный полипептид имеет происхождение из рака мочевого пузыря или рака легких.
43. Полинуклеотид, кодирующий гибридный полипептид по любому из пп.39-42.
44. Полинуклеотид по п.43, который содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 16.
45. Полинуклеотид по п.44, который содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 31 или 37.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012214739 | 2012-09-27 | ||
JP2013149217 | 2013-07-18 | ||
PCT/JP2013/076200 WO2014051022A1 (ja) | 2012-09-27 | 2013-09-27 | Fgfr3融合遺伝子およびそれを標的とする医薬 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201500334A1 EA201500334A1 (ru) | 2016-01-29 |
EA031631B1 true EA031631B1 (ru) | 2019-01-31 |
Family
ID=50388416
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201500334A EA031631B1 (ru) | 2012-09-27 | 2013-09-27 | Способ лечения или предупреждения злокачественного новообразования, способ отбора пациента, способ тестирования предрасположенности к злокачественному новообразованию у субъекта, гибридный полипептид и его применения |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10689705B2 (ru) |
EP (1) | EP2902489B9 (ru) |
JP (2) | JP6117222B2 (ru) |
KR (1) | KR101942148B1 (ru) |
CN (2) | CN107501413A (ru) |
AU (1) | AU2013320972B2 (ru) |
CA (1) | CA2886002C (ru) |
EA (1) | EA031631B1 (ru) |
ES (1) | ES2643571T3 (ru) |
HK (2) | HK1210500A1 (ru) |
MX (1) | MX369550B (ru) |
RU (1) | RU2673943C2 (ru) |
SG (1) | SG11201502455TA (ru) |
TW (1) | TWI606066B (ru) |
WO (1) | WO2014051022A1 (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX365214B (es) | 2012-03-08 | 2019-05-27 | Astellas Pharma Inc | Nuevo producto de fusion de fgfr3. |
MX369550B (es) | 2012-09-27 | 2019-11-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Gen de fusion del receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 3 (fgfr3) y medicamentos farmaceutico para tratar el mismo. |
EP2914622B1 (en) * | 2012-11-05 | 2023-06-07 | Foundation Medicine, Inc. | Novel fusion molecules and uses thereof |
AR094812A1 (es) | 2013-02-20 | 2015-08-26 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr |
ES2852054T3 (es) | 2013-03-15 | 2021-09-10 | Global Blood Therapeutics Inc | Compuestos y usos de los mismos para la modulación de hemoglobina |
EA202092627A1 (ru) | 2013-11-18 | 2021-09-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
WO2015099127A1 (ja) | 2013-12-27 | 2015-07-02 | 中外製薬株式会社 | Fgfrゲートキーパー変異遺伝子およびそれを標的とする医薬 |
RU2715236C2 (ru) | 2014-03-26 | 2020-02-26 | Астекс Терапьютикс Лтд | Комбинации |
ES2914072T3 (es) | 2014-08-18 | 2022-06-07 | Eisai R&D Man Co Ltd | Sal de derivado de piridina monocíclico y su cristal |
HRP20220496T1 (hr) * | 2014-09-26 | 2022-05-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uporaba fgfr mutantnih genskih panela kod identifikacije pacijenata s rakom koji će reagirati na liječenje s inhibitorom fgfr |
JOP20200201A1 (ar) | 2015-02-10 | 2017-06-16 | Astex Therapeutics Ltd | تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين |
US10478494B2 (en) | 2015-04-03 | 2019-11-19 | Astex Therapeutics Ltd | FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer |
WO2016204261A1 (ja) * | 2015-06-17 | 2016-12-22 | 中外製薬株式会社 | アミノピラゾール誘導体 |
CN105368861B (zh) * | 2015-11-23 | 2018-11-09 | 上海交通大学医学院附属瑞金医院 | 一种fgfr3突变体的重组表达载体及其构建方法和应用 |
KR102664786B1 (ko) | 2016-08-11 | 2024-05-10 | 프라운호퍼 게젤샤프트 쭈르 푀르데룽 데어 안겐반텐 포르슝 에. 베. | 단축된 프레임 구조들을 이용한 사운딩 피드백 |
CN111712245A (zh) | 2018-03-28 | 2020-09-25 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于肝细胞癌的治疗剂 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011016528A1 (ja) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | 中外製薬株式会社 | アミノピラゾール誘導体 |
JP2012180344A (ja) * | 2011-02-07 | 2012-09-20 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | アミノピラゾール誘導体を含む医薬 |
Family Cites Families (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH642458A5 (en) | 1980-04-25 | 1984-04-13 | Hoffmann La Roche | Immunological method |
US5156840A (en) | 1982-03-09 | 1992-10-20 | Cytogen Corporation | Amine-containing porphyrin derivatives |
JPS58201994A (ja) | 1982-05-21 | 1983-11-25 | Hideaki Hagiwara | 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法 |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5057313A (en) | 1986-02-25 | 1991-10-15 | The Center For Molecular Medicine And Immunology | Diagnostic and therapeutic antibody conjugates |
GB8607679D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Winter G P | Recombinant dna product |
DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
AU665190B2 (en) | 1990-07-10 | 1995-12-21 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
US5401629A (en) | 1990-08-07 | 1995-03-28 | The Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates, Inc. | Assay methods and compositions useful for measuring the transduction of an intracellular signal |
DE69127627T2 (de) | 1990-08-29 | 1998-02-19 | Genpharm Int | Produktion und Nützung nicht-menschliche transgentiere zur Produktion heterologe Antikörper |
WO1993006213A1 (en) | 1991-09-23 | 1993-04-01 | Medical Research Council | Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach |
AU3178993A (en) | 1991-11-25 | 1993-06-28 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
ATE463573T1 (de) | 1991-12-02 | 2010-04-15 | Medimmune Ltd | Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken |
AU3328493A (en) | 1991-12-17 | 1993-07-19 | Genpharm International, Inc. | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
US5670113A (en) | 1991-12-20 | 1997-09-23 | Sibia Neurosciences, Inc. | Automated analysis equipment and assay method for detecting cell surface protein and/or cytoplasmic receptor function using same |
EP0656941B1 (en) | 1992-03-24 | 2005-06-01 | Cambridge Antibody Technology Limited | Methods for producing members of specific binding pairs |
WO1994002602A1 (en) | 1992-07-24 | 1994-02-03 | Cell Genesys, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
CA2161351C (en) | 1993-04-26 | 2010-12-21 | Nils Lonberg | Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies |
GB9313509D0 (en) | 1993-06-30 | 1993-08-11 | Medical Res Council | Chemisynthetic libraries |
CA2177367A1 (en) | 1993-12-03 | 1995-06-08 | Andrew David Griffiths | Recombinant binding proteins and peptides |
KR100261941B1 (ko) | 1994-07-13 | 2000-07-15 | 나가야마 오사무 | 사람의 인터루킨-8에 대한 재구성 사람항체 |
EP1978033A3 (en) | 1995-04-27 | 2008-12-24 | Amgen Fremont Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
AU2466895A (en) | 1995-04-28 | 1996-11-18 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
AU744146B2 (en) | 1996-09-26 | 2002-02-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody against human parathormone related peptides |
FR2761994B1 (fr) | 1997-04-11 | 1999-06-18 | Centre Nat Rech Scient | Preparation de recepteurs membranaires a partir de baculovirus extracellulaires |
DK2180007T4 (da) | 1998-04-20 | 2017-11-27 | Roche Glycart Ag | Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet |
ES2571230T3 (es) | 1999-04-09 | 2016-05-24 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional |
EP2314686B2 (en) | 2000-10-06 | 2023-06-21 | Kyowa Kirin Co., Ltd. | Cells producing antibody compositions |
US20030003097A1 (en) | 2001-04-02 | 2003-01-02 | Idec Pharmaceutical Corporation | Recombinant antibodies coexpressed with GnTIII |
DE60233509D1 (de) | 2001-06-20 | 2009-10-08 | Fibron Ltd | Fgfr3 blockierende antikörper, verfahren zum screening darauf und verwendungen davon |
US7825132B2 (en) * | 2002-08-23 | 2010-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma |
US8124331B2 (en) | 2003-03-26 | 2012-02-28 | Progenika Biopharma, S.A. | In vitro method to detect bladder transitional cell carcinoma |
IL156495A0 (en) * | 2003-06-17 | 2004-01-04 | Prochon Biotech Ltd | Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases |
EP2762475A1 (en) | 2003-11-07 | 2014-08-06 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Pharmaceutically acceptable salts of quinolinone compounds and their medical use |
CN1960988B (zh) * | 2004-06-10 | 2012-01-25 | Irm责任有限公司 | 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物 |
EP2295601A1 (en) | 2005-02-10 | 2011-03-16 | Oncotherapy Science, Inc. | Method of diagnosing bladder cancer |
AU2006272759B2 (en) | 2005-07-22 | 2012-01-12 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Compositions and methods of treating disease with FGFR fusion proteins |
KR20080080525A (ko) * | 2005-12-08 | 2008-09-04 | 노파르티스 아게 | 유전자 전사에 대한 fgfr3의 억제제의 효과 |
WO2007144893A2 (en) | 2006-06-15 | 2007-12-21 | Fibron Ltd. | Antibodies blocking fibroblast growth factor receptor activation and methods of use thereof |
TW200811134A (en) * | 2006-07-12 | 2008-03-01 | Irm Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
WO2009014565A2 (en) | 2007-04-26 | 2009-01-29 | Ludwig Institute For Cancer Research, Ltd. | Methods for diagnosing and treating astrocytomas |
WO2009113436A1 (ja) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | 国立大学法人千葉大学 | Fgfr3遺伝子阻害剤の放射線照射併用による放射線の抗癌作用増強法および副作用軽減法 |
US8187601B2 (en) | 2008-07-01 | 2012-05-29 | Aveo Pharmaceuticals, Inc. | Fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) binding proteins |
HUE061117T2 (hu) | 2009-03-25 | 2023-05-28 | Genentech Inc | Anti-FGFR3 antitestek és eljárások alkalmazásukra |
JP2012214739A (ja) | 2011-03-28 | 2012-11-08 | Daikin Industries Ltd | 水生生物付着防止シート及び水生生物付着防止塗料 |
US20130096021A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-18 | Arul M. Chinnaiyan | Recurrent gene fusions in breast cancer |
JP2013149217A (ja) | 2012-01-23 | 2013-08-01 | Toshiba Corp | 改札機、駅務機器、及び制御方法 |
EA026953B1 (ru) | 2012-02-28 | 2017-06-30 | Астеллас Фарма Инк. | Азотсодержащее ароматическое гетероциклическое соединение |
MX365214B (es) | 2012-03-08 | 2019-05-27 | Astellas Pharma Inc | Nuevo producto de fusion de fgfr3. |
CA2880013C (en) | 2012-07-24 | 2022-11-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Fusion proteins and methods thereof |
MX369550B (es) * | 2012-09-27 | 2019-11-12 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Gen de fusion del receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 3 (fgfr3) y medicamentos farmaceutico para tratar el mismo. |
KR20160138494A (ko) | 2014-03-31 | 2016-12-05 | 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 | Fgfr 융합물 |
HRP20220496T1 (hr) | 2014-09-26 | 2022-05-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Uporaba fgfr mutantnih genskih panela kod identifikacije pacijenata s rakom koji će reagirati na liječenje s inhibitorom fgfr |
EP3339305B1 (en) | 2015-08-20 | 2022-05-04 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd | Indole derivative, preparation method thereof, and use thereof in pharmaceutical drug |
-
2013
- 2013-09-27 MX MX2015003744A patent/MX369550B/es active IP Right Grant
- 2013-09-27 US US14/380,399 patent/US10689705B2/en active Active
- 2013-09-27 WO PCT/JP2013/076200 patent/WO2014051022A1/ja active Application Filing
- 2013-09-27 CN CN201710831517.9A patent/CN107501413A/zh active Pending
- 2013-09-27 AU AU2013320972A patent/AU2013320972B2/en not_active Ceased
- 2013-09-27 RU RU2015114616A patent/RU2673943C2/ru active
- 2013-09-27 JP JP2014538612A patent/JP6117222B2/ja active Active
- 2013-09-27 ES ES13842962.6T patent/ES2643571T3/es active Active
- 2013-09-27 EA EA201500334A patent/EA031631B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-09-27 TW TW102134949A patent/TWI606066B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-09-27 CN CN201380061499.0A patent/CN104797710A/zh active Pending
- 2013-09-27 KR KR1020157010537A patent/KR101942148B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-27 SG SG11201502455TA patent/SG11201502455TA/en unknown
- 2013-09-27 EP EP13842962.6A patent/EP2902489B9/en active Active
- 2013-09-27 CA CA2886002A patent/CA2886002C/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-07-09 JP JP2015137541A patent/JP2015231377A/ja active Pending
- 2015-11-16 HK HK15111263.0A patent/HK1210500A1/xx unknown
- 2015-11-16 HK HK18103128.9A patent/HK1243718A1/zh unknown
-
2020
- 2020-05-13 US US15/930,648 patent/US20200385812A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011016528A1 (ja) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | 中外製薬株式会社 | アミノピラゾール誘導体 |
JP2012180344A (ja) * | 2011-02-07 | 2012-09-20 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | アミノピラゾール誘導体を含む医薬 |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
GAVINE, P. R., et al., AZD4547: An Orally Bioavailable, Potent, and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family, Cancer Research, 2012. 02.27, Vol. 72, No. 8, pp.2045-2056 * |
GUANGNANO, V., et al., Discovery of 3-(2,6-Dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea (NVP-BGJ398), A Potent and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Family of Receptor Tyrosine Kinase, Journal of Medicinal Chemistry, 2011, Vol. 54, pp.7066-7083 * |
MILLARD, T. H., et al., Characterisation of IRTKS, a novel IRSp53/MIM family actin regulator with distinct filament bundling properties, Journal of Cell Science, 2007, Vol. 120, No. 9, pp.1663-1672 * |
SINGH D., et al., Transforming Fusions of FGFR and TACC Genes in Human Glioblastoma, Science, 2012.07.26, Vol. 337, pp.1231-1235 * |
WILLIAMS, S. V., et al., Oncogenic FGFR3 gene fusions in bladder cancer, Human Molecular Genetics, 2013, Vol. 22, No. 4, pp.795-803 * |
WU, Y. et al., Identification of Targetable FGFR Gene Fusions in Diverse Cancers, CANCER DISCOVERY, 2013.06, pp.636-647 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2013320972B2 (en) | 2018-08-30 |
WO2014051022A1 (ja) | 2014-04-03 |
CN104797710A (zh) | 2015-07-22 |
AU2013320972A1 (en) | 2015-04-16 |
EP2902489A4 (en) | 2015-10-21 |
HK1243718A1 (zh) | 2018-07-20 |
MX2015003744A (es) | 2015-06-24 |
TW201418284A (zh) | 2014-05-16 |
EA201500334A1 (ru) | 2016-01-29 |
EP2902489B1 (en) | 2017-09-13 |
US20200385812A1 (en) | 2020-12-10 |
RU2673943C2 (ru) | 2018-12-03 |
US20150307945A1 (en) | 2015-10-29 |
JP6117222B2 (ja) | 2017-04-19 |
US10689705B2 (en) | 2020-06-23 |
HK1210500A1 (en) | 2016-04-22 |
CA2886002A1 (en) | 2014-04-03 |
MX369550B (es) | 2019-11-12 |
TWI606066B (zh) | 2017-11-21 |
ES2643571T3 (es) | 2017-11-23 |
CA2886002C (en) | 2020-06-09 |
JPWO2014051022A1 (ja) | 2016-08-22 |
KR20150060875A (ko) | 2015-06-03 |
CN107501413A (zh) | 2017-12-22 |
RU2015114616A (ru) | 2016-11-20 |
SG11201502455TA (en) | 2015-05-28 |
JP2015231377A (ja) | 2015-12-24 |
KR101942148B1 (ko) | 2019-01-24 |
EP2902489A1 (en) | 2015-08-05 |
EP2902489B9 (en) | 2018-02-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2673943C2 (ru) | Fgfr3 гибридный ген и лекарственный препарат, нацеленный на него | |
JP6514645B2 (ja) | Fgfrゲートキーパー変異遺伝子およびそれを標的とする医薬 | |
KR20190126003A (ko) | Ros1 키나제 억제제로서의 매크로시클릭 화합물 | |
BR112015026297B1 (pt) | Uso de um inibidor da quinase tor e quinazolinona 5-substituída, composição farmacêutica que os compreende, e kit | |
JP6666848B2 (ja) | Nrp−1/obr複合体シグナル伝達経路により媒介される疾患の処置のための方法及び医薬組成物 | |
JP6628290B2 (ja) | 阻害剤 | |
US9956244B2 (en) | Biomarker Hsp90 for predicting effect of a c-Met inhibitor | |
EP2824113B1 (en) | Biomarker for selecting a subject for application of an anti-c-met antibody | |
US20160144027A1 (en) | Combination therapy using c-met inhibitor and igf-1r inhibitor | |
JP6512828B2 (ja) | c−Met阻害剤の効能予測または効能検証のためのバイオマーカー | |
US10578621B2 (en) | Biomarker PNCK for predicting effect of a dual-targeting agent | |
TW202412771A (zh) | 併用醫藥 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |