EA031631B1 - Способ лечения или предупреждения злокачественного новообразования, способ отбора пациента, способ тестирования предрасположенности к злокачественному новообразованию у субъекта, гибридный полипептид и его применения - Google Patents

Способ лечения или предупреждения злокачественного новообразования, способ отбора пациента, способ тестирования предрасположенности к злокачественному новообразованию у субъекта, гибридный полипептид и его применения Download PDF

Info

Publication number
EA031631B1
EA031631B1 EA201500334A EA201500334A EA031631B1 EA 031631 B1 EA031631 B1 EA 031631B1 EA 201500334 A EA201500334 A EA 201500334A EA 201500334 A EA201500334 A EA 201500334A EA 031631 B1 EA031631 B1 EA 031631B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
polypeptide
fgfr3
membered heterocyclyl
group
Prior art date
Application number
EA201500334A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201500334A1 (ru
Inventor
Йошито Наканиши
Нукинори Акияма
Юкари Нишито
Original Assignee
Чугаи Сеияку Кабушики Каиша
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50388416&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA031631(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Чугаи Сеияку Кабушики Каиша filed Critical Чугаи Сеияку Кабушики Каиша
Publication of EA201500334A1 publication Critical patent/EA201500334A1/ru
Publication of EA031631B1 publication Critical patent/EA031631B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
    • C07K14/50—Fibroblast growth factor [FGF]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/10—Protein-tyrosine kinases (2.7.10)
    • C12Y207/10001—Receptor protein-tyrosine kinase (2.7.10.1)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57423—Specifically defined cancers of lung
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)

Abstract

В результате исследования экспрессии, гиперамплификации, мутации, транслокации или другого гена, кодирующего FGFR, в различных раковых клетках были идентифицированы новые гибридные полипептиды, в которых FGFR3 полипептид гибридизирован с другим полипептидом. Они были выделены из клеток нескольких типов, имеющих происхождение из рака мочевого пузыря и клеток рака легких. Учитывая это, данное изобретение относится к способу лечения или предупреждения злокачественного новообразования, основывающегося на ингибиторе FGFR. Применение гибридного полипептида в соответствии с настоящим изобретением в качестве биомаркера в терапии злокачественного новообразования, предоставляет возможность избежать побочных действий при терапии злокачественного новообразования и контролировать терапевтическое состояние для получения наилучшего терапевтического эффекта, таким образом предоставляя возможность индивидуализировать медицину. Кроме того, заявлены способы отбора пациента, которому будет подходить противораковое средство, и тестирования предрасположенности к злокачественному новообразованию, сам гибридный полипептид и его применения.

Claims (45)

Таблица 2-2 - 67 031631 Таблица 3 кам, экспрессирующим FGFR3-TACC3 гибридный полипептид (in vivo). Противоопухолевый эффект оценивали, используя мышей, несущих злокачественное новообразование, полученных путем трансплантации клеток клеточной линии RT112/84 (ECACC) рака мочевого пузыря человека подкожно в паховую область BALB/c безтимусным мышам (Charles River Japan, Inc.). Безтимусные мыши подвергали карантину приблизительно в течение одной недели перед использованием, и подкожно трансплантировали приблизительно 1x10 RT112/84 клеток в паховую область. Когда размер опухоли достигал около 200 мм, мышей использовали в экспериментах. Соединение A суспендировали в растворе, содержащем 10% ДМСО, 10% Cremophor EL, 15% PEG400, и 15% HPCD, и перорально вводили мышам в дозе 20 мл/кг один раз в сутки. Противоопухолевый эффект определяли путем сравнения роста опухоли в течение 11 дней после первого дня введения (День 10, если первый день введения устанавливали как День 0) по сравнением с ростом в контрольной группе. Ингибирующий эффект на рост опухоли (TGI)=(1-[Средний уровень роста опухоли леченной группы]/ [Средний уровень роста опухоли контрольной группы])*100(%). Результаты представлены в табл. 4. FGFR ингибиторы проявляют заметный достоверный ингибирующий эффект на рост опухоли у мышей, несущих опухолевые клетки, которые экспрессируют FGFR3-TACC3 гибридный полипептид в зависимости от концентрации. Таблица 4 Пример 4. Обнаружение полинуклеотидов, кодирующих FGFR3-TACC3 или FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид в клинических препаратах.
1. Способ лечения или предупреждения злокачественного новообразования, который включает введение эффективного количества соединения, имеющего ингибирующую активность по отношению к FGFR, или его фармацевтически приемлемой соли пациенту со злокачественным новообразованием, которое экспрессирует гибридный полипептид, содержащий FGFR3 полипептид и BAIAP2L1 полипептид, или пациенту со злокачественным новообразованием, несущим полинуклеотид, кодирующий указанный гибридный полипептид, где FGFR3 полипептид представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6 или 7, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой, с последовательностью SEQ ID NO: 10 или 11, где BAIAP2L1 полипептид представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной после
- 157 031631 довательности SEQ ID NO: 8, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой, с последовательностью SEQ ID NO: 12.
1 5 10 15
Phe
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1 5 1015
Val Ala Gly Ala Ser Ser Glu Ser
Leu Gly Thr Glu Gln Arg Val Val
(1) Оценка трансформирующей способности FGFR3-BAIAP2L1 гибридного полипептида.
кДНК (SEQ ID NO: 10), кодирующую FGFR3 (SEQ ID NO: 6), и кДНК (SEQ ID NO: 31), кодирующую FGFR3-BAIAP2L1 (SEQ ID NO: 32), каждую субклонировали в лентивирусном экспрессионном вектором pReceiver-Lvl56 (GeneCopoeia); и лентивирус для каждого полипептида продуцировали, используя Lenti-Pac™ систему для упаковки лентивируса (GeneCopoeia).
Клетки RAT-2, имеющие происхождение из эмбрионов крыс, инфицировали каждым лентивирусом, и клетки культивировали в условии с селективным маркером пуромицином для установления RAT-2 клеток, которые стабильно экспрессируют FGFR3 полипептид или FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид. Как представлено на фиг. 8, морфологические изменения адаптированных клеток, стабильно экспрессирующих FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид, наблюдали в монослойной культуре.
Необработанные RAT-2 клетки (родительские клетки), RAT-2 клетки, стабильно экспрессирующие FGFR3 полипептид, или RAT-2 клетки, стабильно экспрессирующие FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид, высевали при плотности 2,0x103 клеток/лунку в планшете PrimeSurface™ 96U (Sumitomo Bakelite Co. Ltd.) ,культивировали в течение 14 дней. Как представлено на фиг. 9, когда через 14 дней наблюдали и фотографировали, было обнаружено, что независимая от каркаса клеточная пролиферация усилена только в RAT-2 клетках, стабильно экспрессирующих FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид.
На основании результатов, подтверждали, что FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид имеет трансформирующую способность в нормальных клетках.
(1) Оценка FGFR3-зависимости различных клеточных линий.
миРНК к FGFR3 или BAIAP2L1 добавляли всего к четырем типам клеток: клеточные линии RT4 и SW780, имеющие происхождение из рака мочевого пузыря человека, которые экспрессируют FGFR3TACC3 гибридный полипептид или FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид; клеточная линия UMИС-14, которая экспрессирует мутантный FGFR3 полипептид, но не экспрессирует гибридные полипеп
- 70 031631 тиды; и клеточная линия BFTC-905, которая экспрессирует FGFR3 полипептид дикого типа, но не экспрессирует гибридные полипептиды, и анализировали влияние каждого типа миРНК на пролиферацию клеток.
ON-TARGETplus siRNA Reagents (Thermo Fisher Scientific) использовали для миРНК.
Клетки, высеянные в планшеты на 96 лунок (UM-UC-14 и BFTC-905: 1.5Е+03 клеток/лунку; и SW780 и RT4: 2.5E+03 клеток/лунку) культивировали в течение семи дней в присутствии каждой миРНК или холостой миРНК (использовали в качестве контроля) в десятикратных серийный разведениях (3 стадий) при максимальной концентрации 10 нМ. Клеточную пролиферацию через семь дней оценивали путем люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo™ (Promega).
Как представлено на фиг. 6, полученные результаты указывают на то, что пролиферирующая активность клеток, которые экспрессируют FGFR3 полипептид дикого типа, но не экспрессируют гибридные полипептиды, не ингибируется миРНК к каждому из FGFR3 и BAIAP2L1. С другой стороны, пролиферирующая активность клеточной линии, которая экспрессирует мутантный FGFR3 полипептид, но не экспрессирует гибридные полипептиды, и пролиферирующая активность клеток, которые экспрессируют FGFR3-TACC3 гибридный полипептид, ингибируется только миРНК к FGFR3. С другой стороны, подтверждено, что пролиферация клеток, экспрессирующих FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид, ингибируется любой из миРНК по отношению к каждому из FGFR3 и BAIAP2L1.
(1) Обнаружение полинуклеотида, кодирующего FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид в клинических препаратах рака легкого (рак не мочевого пузыря) (Тест 1).
Для обнаружения кДНК для FGFR3-BAIAP2L1 полинуклеотид из клинических препаратов рак немочевого пузыря, осуществляли ПЦР (42 циклов по 98°C в течение 10 с, 60°C в течение 15 с и 68°C в течение одной минуты) с Tks Gflex(tm) ДНК Полимеразой (TAKARA BIO INC.), используя пару олигонуклеотидных праймеров, имеющих полинуклеотидные последовательности SEQ ID NO: 3 (F3fu-F2: tgtttgaccgagtctacactcacc) и SEQ ID NO: 4 (SW780-R2: gacatgtcccagttcagttgac), и, в качестве субстрата, 40 образцов кДНК, имеющих происхождение из клинических препаратов рака легкого (OriGene) и кДНК, синтезированную из SW780 РНК. Амплифицированные образцы подвергали электрофорезу совместно с маркированной по размеру ДНК (Invitrogen).
Как представлено на фиг. 4A, полученные результаты указывают на то, что кДНК фрагмента полинуклеотида, кодирующего FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид, была обнаружена всего в одном случае.
Кроме того, для подтверждения воспроизводимости, осуществляли ПЦР (42 циклов по 98°C в течение 10 с, 60°C в течение 15 с и 68°C в течение одной минуты) с Tks Gflex(tm) ДНК Полимеразой (TAKARA BIO INC.), используя пару олигонуклеотидных праймеров, имеющих полинуклеотидные последовательности SeQ ID NO: 17 (F3fu-F1: caactgcacacacgacctgta) и SEQ ID NO: 18 (SW780-R1: ccatcgtagtaggcttttcctg), и, в качестве субстрата, кДНК, имеющую происхождение из одних и тех же клинических препаратов рака легкого и кДНК, синтезированную из SW780 РНК. Амплифицированные образцы подвергали электрофорезу совместно с маркированной по размеру ДНК (Invitrogen).
- 69 031631
Как показано на фиг. 4B, полученные результаты указывают на то, что кДНК фрагмента полинуклеотида, кодирующего FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид был обнаружен всего в одном случае. Представленные выше результаты указывают на то, что способ, описанный выше, предоставляет возможность обнаружения полинуклеотида, кодирующего FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид в кДНК, имеющих происхождение из клинических препаратов рака не-мочевого пузыря с различными типами праймеров, и таким образом предоставляет возможность отбора пациентов, которые являются положительными по полинуклеотиду, кодирующему FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид.
(1) Обнаружение полинуклеотида v1, который кодирует FGFR3-TACC3 гибридный полипептид.
Для обнаружения кДНК полинуклеотида v1, кодирующего FGFR3-TACC3 гибридный полипептид в клинических пробах, осуществляли ПЦР (42 циклов по 10 с при 98°C, 15 с при 60°C и одну минуту при 68°C) с Tks Gflex™ ДНК Полимеразой (Takara bio) используя, в качестве праймеров, олигонуклеотиды, имеющие полинуклеотидные последовательности SEQ ID NOs: 1 и 2, и в качестве субстрата, кДНК (Ori
- 68 031631 gene), имеющую происхождение из образцов рака мочевого пузыря, собранных от пациентов с раком мочевого пузыря (20 пациентов) или кДНК, синтезированную из RT112/84 (ECACC) РНК. Каждый из амплифицированных образцов подвергали электрофорезу совместно с маркированной по размеру ДНК (Invitrogen).
Как представлено на фиг. 1, полученные результаты указывают на то, что кДНК фрагментов полинуклеотида v1, кодирующего FGFR3-TACC3 гибридный полипептид, не обнаружены в клинических образцах.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение представляет собой соединение формулы (I) где R1, R2, R3, и R4, каждый независимо, представляют собой группу, перечисленную ниже:
R1 представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, C1-4галоалкил, ^^алкенил, ^^алкинил, C3-7циклоалкил, ^^арил CuMM, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, -COOH, ^^арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 или -Si(R32)3;
R2 представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, C1-4галоалкил, Cb^Mrn, ^^алкенил, ^^алкинил, ^щиклоалкил, ^^арил C^mm, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, -COOH, ^^арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 или -Si(R32)3; или
R1 и R2 вместе с атомом, который с ними связан, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10членный гетероарил, где гетероциклил или гетероарил необязательно замещен галогеном;
R3 представляет собой водород, ^-5алкил, ^^арил Ci-балкил, или ^щалоалкил;
R4 представляет собой водород, галоген, ^-3алкил, ^щалоалкил, гидрокси, циано, нитро, ^-4алкокси, -(CH2)nZ1, -NR6R7, -OR5, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, -COOH, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 или -Si(R32)3;
А представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо или ^^арильное кольцо;
R5 представляет собой C1-^km, ^щиклоалкил, ^^ик^алки^ ^-3алкил, ^^алкенил, C2-^kuнил, C1-4галоалкил, C1-3алкокси C1-4iwm, C1-3алкокси C1-4алкокси О^алкил, C1-4аминоалкил, C1-4iwm· амино Ci^iLnar'i, ди^^алкил^мино б^алкил, Ce^^ra, ^алкил, или 3-10-членный гетероциклил ^алкил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероарил C1-3 алкил, C1-6моногидрокси алкил, ^^дигидрокси алкил или C1-6тригидрокси алкил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
Re и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, C1-4галоалкил, C1-3алкокси C1-4алкил, ^^арил C1-3алкил, 3-10-членный гетероциклил C1-3алкил, 5-10-членный гетероарил C1-3алкил, C1-6моногидрокси алкил, C1-6дигидрокси алкил, C1-6тригидрокси алкил, 3-10-членный гетероциклил, C1-4аминоалкил, C1-4алкиламино C1-4алкил, ди^^алкил^мино ^^алкил или циано^^алкил); или, альтернативно, R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
n представляет собой 1-3;
R8 и R9, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C14алкил или галоген; или, альтернативно, R8 и R9 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалифатическое кольцо;
Z1 представляет собой водород, -NR10R11, -OH, или 3-10-членный гетероциклил, или 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой C1-4алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, C1-4галоалкил, C1-3алкокси C1-4алкил, циано^.залкил) или C1-3алкилсульфонил C1-4алкил; или, альтернативно, R10 и R11 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R12 и R13, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, C1-4галоалкил, C1-3алкокси C1-4алкил, C6-10арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, ^^арил C1-4алкил, 3-10-членный гетероциклил C1-3алкил, 5-10членный гетероарил C1-3алкил, циано^^алкил), C1-3алкилсульфонил C1-4алкил, 3-10-членное циклоалифатическое кольцо, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил; или, альтернативно, R12 и R13 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10
- 158 031631 членный гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R14 представляет собой С1-4алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С6-10арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R15 представляет собой С1-4алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С6-10арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R16 представляет собой С1-4алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С6-10арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R17 представляет собой водород или С1-4алкил;
R18 представляет собой С1-4алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С6-10арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R19 представляет собой водород, С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С1-4галоалкил, С6-10арил, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R20 представляет собой С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С1-4галоалкил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R21 представляет собой С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С1-4галоалкил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R22 представляет собой водород, С1-4алкил или С1-4галоалкил;
R23 представляет собой водород, С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С1-4галоалкил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R24 представляет собой водород, С1-4алкил или С1-4галоалкил;
R25 представляет собой С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С1-4галоалкил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R26 и R27, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С1-3алкоксил С1-4алкил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, С6-10арил С1-4алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3алкил, 5-10членный гетероарил С1-3алкил, циано(С1-3алкил), С1-3алкилсульфонил С1-4алкил или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или, альтернативно, R26 и R27 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R28 и R29, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С1-3алкоксил С1-4алкил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, С6-10арил С1-4алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3алкил, 5-10членный гетероарил С1-3алкил, циано(С1-3алкил), С1-3алкилсульфонил С1-4алкил или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или, альтернативно, R28 и R29 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R30 представляет собой С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С1-4галоалкил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R31 представляет собой С1-4алкил, С3-7циклоалкил, С1-4галоалкил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R32 представляет собой С1-4алкил или С6-10арил;
группа Р:
галоген, С1-4алкил, С1-4галоалкил, -OH, С1-3алкокси, С1-3галоалкокси, 3-10-членный гетероциклиламино, -SO2R16, -CN, -NO2 и 3-10-членный гетероциклил;
группа Q:
галоген, С1-4алкил, С1-4галоалкил, -OH, С1-3алкокси, С1-6моногидрокси алкил, С1-6дигидрокси алкил, С1-6тригидрокси алкил, 3-10-членный гетероциклил амин, -SO2R16, -CN, -NO2, С3-7циклоалкил, -COR19 и 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен С1-4алкилом.
(2) Оценка трансформирующей способности FGFR3-BAIAP2L1 гибридного полипептида, в котором отсутствует участок, способствующий димеризации.
кДНК, кодирующую FGFR3-BAIAP2L1 ABAR, в котором отсутствует BAR домен, представляющий собой участок, способствующий димеризации BAIAP2L1 полипептида (аминокислотная последовательность: SEQ ID NO: 8/ последовательность нуклеиновых кислот: SEQ ID NO: 12), продуцировали с помощью способа сайт-направленного мутагенеза, используя метод ПЦР. кДНК, кодирующие каждый из FGFR3 (такие же, как указано выше), FGFR3-BAIAP2L1 (такие же, как указано выше), и FGFR3BAIAP2L1 ABAR субклонировали в pCXND3 вектор (KAKETSUKEN) для продукции векторов для экспрессии каждого из полипептидов.
pCXND3 вектор (носитель) или вектор для экспрессии каждого полипептида интродуцировали в эмбриональные клетки почки человека 293, используя FuGENE™ HD Transfection Reagent (Promega). Через один день, клетки собирали в виде клеточных лизатов, используя буфер для лизиса клеток (Cell Signaling Technology). Как представлено на фиг. 10, если каждый клеточный лизат анализировали с помощью вестерн-блоттинга, используя антитело к фосфо-FGF рецептору (TyR653/654) (Cell Signaling Technology) или анти-FGFR3 антитело (Santa Cruz), то подтверждали, что FGFR фосфорилирование, которое усилено на FGFR3-BAIAP2L1 гибридном полипептиде, ослаблено на FGFR3-BAIAP2L1 ABAR гибридном полипептиде, с отсутствующим BAR доменом, который представляет собой участок, способствующий димеризации BAIAP2L1 полипептида.
Кроме того, с помощью способа, аналогичного описанному в исследовании выше (1), RAT-2 клетки, которые стабильно экспрессируют BAIAP2L1 полипептид (такие же, как указано выше) или FGFR3BAIAP2L1 ABAR гибридный полипептид (такие же, как указано выше), устанавливали, используя лентивирусы.
Необработанные RAT-2 клетки (родительские клетки), RAT-2 клетки, стабильно экспрессирующие FGFR3 полипептид, RAT-2 клетки, стабильно экспрессирующие BAIAP2L1 полипептид, RAT-2 клетки, стабильно экспрессирующие FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид, или RAT-2 клетки, стабильно экспрессирующие FGFR3-BAIAP2L1 ABAR гибридный полипептид, высеивали при плотности 2,0*103
- 72 031631 клеток/лунку в планшете PrimeSurface™ 96U (Sumitomo Bakelite Co. Ltd.), и культивировали в течение 14 дней. Через 14 дней определяли количество клеток с помощью люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo™ (Promega). Как представлено на фиг. 11, наблюдали, что RAT-2 клетки, стабильно экспрессирующие BAIAP2L1 полипептид, не имеют способности независимой от каркаса клеточной пролиферации, и способность независимой от каркаса клеточная пролиферация, наблюдаемая в RAT-2 клетках, стабильно экспрессирующих FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид, была утрачена в RAT-2 клетках, стабильно экспрессирующих FGFR3-BAIAP2L1 ABAR гибридный полипептид.
Таким образом, было подтверждено, что трансформирующая способность FGFR3-BAIAP2L1 гибридного полипептида на нормальных клетках вызывается усиленным транс-аутофосфорилированием FGFR3 полипептида благодаря участку, способствующему димеризации, в BAIAP2L1 полипептиде.
(2) Оценка индукции апоптоза с помощью FGFR ингибитора по отношению к раковым клеткам, которые экспрессируют FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид.
Каждое из шести соединений A- F (табл. 2-1 и 2-2), которые представляют собой вещества, подавляющие киназную активность FGFR, добавляли всего к четырех типам клеток: клеточная линия SW780, имеющая происхождение из рака мочевого пузыря человека, которая экспрессирует FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид; клеточная линия BFTC-905, которая экспрессирует FGFR полипептид дикого типа, но не экспрессирует гибридные полипептиды; клеточная линия UM-UC-14, которая экспрессирует мутантный FGFR3 полипептид, но не экспрессирует гибридные полипептиды; и клеточная линия HT1376, которая не экспрессирует FGFR3 для оценки будет ли индуцироваться апоптоз.
Клетки, высеянные в планшеты PrimeSurface™ 96U (Sumitomo Bakelite Co. Ltd.) (UM-UC-14 и BFTC-905:3.0E+03 клеток/лунку; и SW780 и HT-1376: 5.0E+03 клеток/лунку) культивировали в течение четырех дней в присутствии ДМСО (использовали в качестве контроля) или каждое соединение в трехкратных серийных разведениях (4 стадий) при максимальной концентрации 20 мкМ. Клеточную пролиферацию и каспазную активность через четыре дня оценивали с помощью люминесцентного анализа жизнеспособности клеток CellTiter-Glo™ (Promega) Caspase-Glo™ 3/7 (Promega), соответственно. Сумму каспазнои активности в одиночной лунке, измеренной с помощью Caspase-Glo™ 3/7, разделяли на относительное количество жизнеспособных клеток в одиночной лунке, рассчитанное из значения CellTiterGlo™, для расчета уровня апоптоза. Индукцию апоптоза в каждой клетке оценивали путем деления уровня апоптоза на уровень апоптоза для каждой клетки, рассчитанный для условий с добавлением ДМСО.
Как представлено на фиг. 7, результаты подтверждают, что в то время как апоптоз не индуцируется с помощью ингибитора в клетках, не реагирующих на FGFR ингибитор, апоптоз не индуцируется с помощью FGFR ингибитора в клетках, реагирующих на FGFR ингибитор.
(2) Обнаружение полинуклеотидов, кодирующих FGFR3-BAIAP2L1 гибридные полипептиды в клинических препаратах рака легкого (поп-рак мочевого пузыря) (Тест 2).
Осуществляли ПЦР (35 циклов по 98°С в течение 10 с, 60°С в течение 15 с, и 68°С в течение одной минуты) с Tks Gflex™ ДНК Полимеразой (TAKARA BIO INC), используя пару олигонуклеотидных праймеров (набор 3), имеющих полинуклеотидные последовательности SEQ ID NO: 3 (F3fu-F2: tgtttgaccgagtctacactcacc) и SEQ ID NO: 4 (SW780-R2: gacatgtcccagttcagttgac), и, в качестве субстрата, 83 образцов кДНК, имеющих происхождение из клинических препаратов рака легкого (OriGene). Присутствие или отсутствие ДНК амплификации подтверждали для каждого образца путем электрофорез в агарозном геле. Полосы ДНК, имеющие представляющий интерес размер, обнаруживали в двух образцах, и было определено с помощью анализа ДНК последовательности (метод Sanger), то они представляют собой кДНК фрагмента последовательностей, имеющих происхождение из FGFR3-BAIAP2L1 гибридного полинуклеотида. Следовательно, подтверждали, что FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полинуклеотид существует в кДНК, имеющих происхождение из клинических образцов злокачественных новообразований.
(2) Обнаружение полинуклеотида v2, который кодирует FGFR3-TACC3 гибридный полипептид.
Для обнаружения кДНК полинуклеотида v2, кодирующего FGFR3-TACC3 гибридный полипептид в клинических пробах, осуществляли ПЦР (42 циклов по 10 секунд при 98°C, 15 секунд при 60°C, и одну минуту при 68°C) с Tks Gflex™ ДНК Полимеразом (Takara bio) используя в качестве праймеров, олигонуклеотиды, имеющие полинуклеотидные последовательности SEQ ID NOs: 1 и 5, и в качестве субстрата, кДНК (Origene), имеющую происхождение из образцов рака мочевого пузыря, собранных от пациентов с раком мочевого пузыря (20 пациентов) или кДНК, синтезированную из RT4 (ATCC) РНК. Каждый из амплифицированных образцов подвергали электрофорезу совместно с маркированной по размеру ДНК (Invitrogen).
Как представлено на фиг. 2, полученные результаты указывают на то, что кДНК фрагмента полинуклеотида v2, кодирующего FGFR3-TACC3 гибридный полипептид, был обнаружен в единичном случае.
Представленные выше результаты указывают на то, что способ, описанный выше, предоставляет возможность обнаружения полинуклеотида v2, кодирующего FGFR3-TACC3 гибридный полипептид в образцах, имеющих происхождение из клинических проб рака мочевого пузыря, и таким образом предоставляет возможность отбора пациентов, которые являются положительными по полинуклеотиду v2, кодирующему FGFR3-TACC3 гибридный полипептид.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение представляет собой соединение 2
- 159 031631
(3) Оценка опухолеродной способности FGFR3-BAIAP2L1 гибридного полипептида и активность подавлять распространение опухоли для FGFR ингибитора.
RAT-2 клетки, которые стабильно экспрессируют FGFR3 полипептид, BAIAP2L1 полипептид, FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид, или FGFR3-BAIAP2L1 ABAR гибридный полипептид, адаптированные в вышеописанных экспериментах (1) и (2), инокулировали подкожно в паховую область BALB/c безтимусныи мышам (Charles River Laboratories Japan) в количестве 4,8-5,4*106 клеток, и за мышами наблюдали в течение 15 дней. Как представлено на фиг. 12, распространение опухоли подтверждали у мышей, которым инокулировали RAT-2 клетки, стабильно экспрессирующие FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид.
Кроме того, RAT-2 клетки, которые стабильно экспрессируют FGFR3-BAIAP2L1, инокулировали безтимусным мышам в количестве 5,04*106 клеток. Через семь дней после пересадки клеток, перорально вводили FGFR ингибитор соединение A (такой же, как описано выше), суспендированных в растворе, содержащем 10% ДМСО, 10% Cremophor EL, 15% PEG400, и 15% HPCD, один раз в сутки мышам в концентрации 20 мл/кг. Как представлено на фиг. 13, наблюдали, что распространение опухоли, усиленное FGFR3-BAIAP2L1 гибридным полипептидам, было существенно подавлено FGFR ингибитором в зависимости от концентрации.
Было подтверждено, что FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид обладает чрезвычайно сильной опухолеродной способностью, и его опухолеродная способность подавляется FGFR ингибитором.
Промышленная применимость
Гибридные полипептиды, содержащие FGFR3 полипептид и другой полипептид согласно настоящему изобретению, экспрессируются специфически в различных типах раковых клеток, включая клетки рака мочевого пузыря. Пролиферация клеток, экспрессирующих такие гибридные полипептиды, существенно ингибируется соединениями, имеющими FGFR ингибирующую активность. Таким образом, применение гибридного полипептида согласно настоящему изобретению в качестве биомаркера для терапии злокачественного новообразования на основе ингибитора FGFR предоставляет возможность оценить каждого пациента относительно применимости или схемы применения FGFR ингибитора, и предоставляет возможность избежать побочных эффектов и контролировать схему терапии для получения наилучшего терапевтического эффекта при терапии на основе ингибитора FGFR. Следовательно, это предоставляет возможность персонализировать медицину.
Дополнительно, применение гибридных полипептидов согласно настоящему изобретению в качестве мишени для разработки противораковых терапевтических средств, которые нацелены на FGFR, то есть, молекулярно нацеленных терапевтических средств, предоставляет возможность обеспечивать FGFR ингибиторы с более высоким уровнем специфичности и противоопухолевой активности для целевых раковых клеток, а также противораковые терапевтические средства, содержащие ингибиторы.
FGFR ингибиторы, полученные как описано выше, обладают высокой специфичностью к целевым раковым клеткам, и, следовательно, становиться возможным обеспечивать противораковые терапевтические средства с большей противоопухолевой активностью, но с меньшими побочными эффектами.
Кроме того, гибридные полипептиды согласно настоящему изобретению имеют близкую корреляцию с различными типами злокачественных новообразований, и, следовательно, можно тестировать предрасположенность к злокачественному новообразованию (чувствительность к злокачественному новообразованию) у субъектов, будут ли субъекты поражены злокачественным новообразованием, или будет ли злокачественное новообразование прогрессировать у субъектов, путем определения присутствия или отсутствия гибридного полипептида согласно настоящему изобретению или полинуклеотида, кодирующего гибридный полипептид в образцах от пациентов, которые включают не только пациентов со злокачественным новообразованием, но также и здоровых особей.
Дополнительно гибридные полипептиды согласно настоящему изобретению имеют близкую корреляцию с различными типами злокачественных новообразований, и, следовательно, могут быть обеспечены FGFR ингибиторы с высокой специфичностью к FGFR путем идентификации тестируемого соединения, которое ингибирует пролиферацию клеток (таких как раковые клетки), экспрессирующих гибридные полипептиды согласно настоящему изобретению, путем сравнения уровня клеточной пролиферации между присутствием и отсутствием тестируемого соединения.
- 73 031631
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ <110> ЧУГАИ СЕИЯКУ КАБУШИКИ КАИША <120> FGFR3 ГИБРИДНЫЙ ГЕН И ЛЕКАРСТВЕННЫЙ ПРЕПАРАТ, НАЦЕЛЕННЫЙ НА НЕГО <130> C1-A1210Y1P <150> JP 2012-214739 <151> 2012-09-27 <150> JP 2013-149217 <151> 2013-07-18 <160> 39 <170> PatentIn версия 3.5 <210> 1 <211> 24 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Искусственно синтезирована последовательность праймера <400> 1 gtgcacaacc tcgactacta caag 24 <210> 2 <211> 22 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Искусственно синтезирована последовательность праймера <400>2 gtaatcctcc acgcacttct tc22
<210>4 <211> 22 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Искусственно синтезирована последовательность праймера <400> 4
- 74 031631 gacatgtccc agttcagttg ac
<210> 6 <211> 808 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6
- 75 031631
165
170
175
- 76 031631
- 77 031631
<210> 7 <211> 806 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 7
- 78 031631
325 330 335
- 79 031631
- 80 031631
805
- 81 031631 <400> 8
- 82 031631
- 83 031631
Leu Arg Pro Thr Val
500
Thr Asn Asp
Arg Ser Ala
505
Pro Ile Ile Arg
510 <210>9 <211>838 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>9
- 84 031631
450 455 460
- 85 031631
- 86 031631
835 <210> 10 <211> 2427 <212> ДНК <213> Homo sapiens <400> 10
- 87 031631
<210> 11 <211> 2421
- 88 031631
- 89 031631
<210> 12 <211> 1536 <212> ДНК <213> Homo sapiens <400> 12
- 90 031631
<210> 13 <211> 2517 <212> ДНК <213> Homo sapiens <400> 13
- 91 031631
<210> 14 <211> 383 <212> ДНК <213> Homo sapiens <400> 14
- 92 031631
<210> 16 <211> 427 <212> ДНК <213> Homo sapiens <400> 16 tctacactca tggggggctc gccaccgcat gctggcatgc gtgtccttac atttaataaa aagcctacta ccagagtgac cccgtacccc ggacaagccc cgcgccctcc cgtgacgtcc cctggggaaa cgatggagtg gtctggtcct ggcatccctg gccaactgca cagaggccca accgacaatg aattatgaga gccaagatcg ttggggtcct tggaggagct cacacgacct ccttcaagca ttatggaaca aagctgtaaa gtgagattgc gctctgggag cttcaagctg gtacatgatc gctggtggag gttcaatcct cgctatgatc cactgggtcc atcttcacgc ctgaaggagg atgcgggagt gacctggacc gggctgcgaa ctggcaggaa cccgtgtcaa
120
180
240
300
360
420 ctgaact
427 <210> 17 <211> 21 <212> ДНК <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Искусственно синтезирована последовательность праймера <400> 17 caactgcaca cacgacctgt a 21
- 93 031631
ccatcgtagt aggcttttcc tg 22
Gly Gly Gly Ser
Ser Gly Gly Gly
Gly Gly Gly Gly Ser
- 94 031631 <400>22
Ser Gly Gly Gly Gly <210>23 <211> 6 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность пептидного линкера <400>23
Gly Gly Gly Gly Gly Ser <210>24 <211> 6 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность пептидного линкера <400>24
Ser Gly Gly Gly Gly Gly <210>25 <211>7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность пептидного линкера <400>25
Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser <210> 26 <211>7 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность пептидного линкера <400>26
Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly <210>27
- 95 031631
<400> 27
- 96 031631
- 97 031631
705 710 715 720
- 98 031631
945 950 <210> 28
- 99 031631 <211> 951 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 28
- 100 031631
225
230
235
240
465 470 475 480
- 101 031631
- 102 031631
945 950
- 103 031631 <220>
<221> CDS <222> (1)..(4467)
- 104 031631
225
230
235
240
- 105 031631
- 106 031631
- 107 031631 tct gat ggc gcc acc agc aaa agg gca ccc cca cca agg aga ctg gga 3024
Ser Asp Gly Ala Thr Ser Lys Arg Ala Pro Pro Pro Arg Arg Leu Gly
995 1000 1005
- 108 031631
1220 1225 1230
- 109 031631
tga
4467 <210>30 <211>1488 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>30
- 110 031631
- 111 031631
435
440
445
- 112 031631
- 113 031631
Ser Asp Gly Ala Thr Ser Lys
995
Arg Ala Pro Pro Pro Arg Arg Leu Gly
1000 1005
1175 1180 1185
- 114 031631
- 115 031631
1415 1420 1425
<220>
<221> CDS <222> (1)..(3765)
- 116 031631
- 117 031631
- 118 031631
- 119 031631
885
890
895
3024 gcc tct acc ccc gtg tct gga act cct cag gct tca ccc atg atc gag
Ala Ser Thr Pro Val Ser Gly Thr Pro Gln Ala Ser Pro Met Ile Glu
995 1000 1005
- 120 031631
1250 <210>32 <211>1254 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>32
- 121 031631
- 122 031631
- 123 031631
- 124 031631
Ala Ser Thr Pro Val
995
Ser Gly Thr
1000
Pro Gln Ala Ser Pro Met Ile Glu 1005
- 125 031631
Ser Ala Pro Ile Ile Arg 1250 <210> 33 <211> 2850 <212> ДНК <213> Homo sapiens
- 126 031631
- 127 031631
- 128 031631
515
520
525
- 129 031631
945 <210>34 <211>949 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>34
Met Gly Ala Pro Ala Cys Ala Leu Ala Leu Cys Val Ala Val Ala Ile
(3) Ингибирующая активность FGFR ингибиторов на клеточную пролиферацию in vivo по отношению к клеткам, экспрессирующим FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид.
Противоопухолевый эффект оценивали с использованием мышей, несущих злокачественное новообразование, путем трансплантирования клеток клеточной линии SW780 (ATCC) рака мочевого пузыря человека подкожно в паховую область BALB/c безтимусным мышам (Charles River Japan, Inc.). Безтимусные мыши выдерживали на карантине приблизительно в течение одной недели перед использованием, и им подкожно трансплантировали 5*106 SW780 клеток в паховую область. Когда размер опухоли достигал приблизительно 200 мм, мышей использовали в экспериментах. Соединение A суспендировали в растворе, содержащем 10% ДМСО, 10% Cremophor EL, 15% PEG400, и 15% HPCD, и перорально вводили мышам в дозе 20 мл/кг один раз в сутки. Противоопухолевый эффект определяли путем сравнения роста опухоли в течение 11 дней после первого дня введения (день 10, если первый день введения устанавливали как день 0) с ростом в контрольной группе.
Ингибирующий эффект на рост опухоли(TGI)=(1-[Средний уровень роста опухоли леченной группы]/ [Средний уровень роста опухоли контрольной группы])*100(%).
Результаты представлены в табл. 5.
FGFR ингибиторы проявляют заметный достоверный ингибирующий эффект на рост опухоли у мышей, несущих опухолевые клетки, которые экспрессируют FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид в зависимости от концентрации.
- 71 031631
Таблица 5
Пример 7. Исследование трансформирующей способности и опухолеродной способности FGFR3BAIAP2L1 гибридных полипептидов.
(3) Обнаружение полинуклеотидов, кодирующих FGFR3-TACC3 гибридные полипептиды в клинических препаратах рака легкого, рак пищевода, рак желудка, и рак печени (все рак не мочевого пузыря).
Осуществляли ПЦР (35 циклов по 98°С в течение 10 с, 60°С в течение 15 с и 68°С в течение одной минуты) с Tks Gflex™ ДНК Полимеразой (TAKARA BIO INO), используя пару олигонуклеотидных праймеров (набор 1), имеющих полинуклеотидные последовательности SEQ ID NO: 1 (F3fu-F3: gtgcacaacctcgactactacaag) и SEQ ID NO: 2 (RT112-R3: gtaatcctccacgcacttcttc), и, в качестве субстрата, 83 образцов кДНК, имеющих происхождение из клинических препаратов рака легкого (OriGene), 18 образцов кДНК, имеющих происхождение из клинических препаратов рака пищевода (OriGene), пять образцов кДНК, имеющих происхождение из клинических препаратов рака желудка (OriGene), и пять образцов кДНК, имеющих происхождение из клинических препаратов рака печени (OriGene). Присутствие или отсутствие ДНК амплификации подтверждали для каждого образца путем электрофорез в агарозном геле. Полосы ДНК, имеющие представляющий интерес размер, обнаруживали в образцах из двух случаев рака легкого, двух случаев рака пищевода, одного случая рака желудка, и одного случая рака печени; и было определено с помощью анализа ДНК последовательности (метод Sanger), что они представляют собой кДНК фрагмента последовательностей, имеющих происхождение из FGFR3-TACC3 гибридных полинуклеотидов. Таким образом, подтверждено, что FGFR3-TA^3 гибридные полинуклеотиды существуют в кДНК, имеющих происхождение из клинических препаратов различных типов злокачественных новообразований.
(3) Обнаружение полинуклеотида, кодирующего FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид.
Для обнаружения кДНК для FGFR3-BAIAP2L1 полинуклеотида в клинических пробах, осуществляли ПЦР (42 циклов по 10 с при 98°C, 15 с при 60°C и одну минуту при 68°C) с Tks Gflex™ ДНК Полимеразой (Takara bio) используя, в качестве праймеров, олигонуклеотиды, имеющие полинуклеотидные последовательности SEQ ID NOs: 3 и 4, и, в качестве субстрата, кДНК (Origene), имеющую происхождение из образцов рака мочевого пузыря, собранных от пациентов с раком мочевого пузыря (20 пациентов) или кДНК, синтезированную из SW780 (ATCC) РНК. Каждый из амплифицированных образцов подвергали электрофорезу совместно с маркированной по размеру ДНК (Invitrogen).
Как представлено на фиг. 3, полученные результаты указывают на то, что кДНК фрагмент FGFR3BAIAP2L1 гибридного полинуклеотида обнаружен всего в двух случаях.
Представленные выше результаты указывают на то, что способ, описанный выше, предоставляет возможность обнаружения полинуклеотида, кодирующего FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид в образцах, имеющих происхождение из клинических проб рака мочевого пузыря, и таким образом предоставляет возможность отбора пациентов, которые являются положительными по полинуклеотиду, кодирующему FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид.
Пример 5. Обнаружение полинуклеотидов, кодирующих FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид и FGFR3-TACC3 гибридный полипептид в клинических препаратах различных типов злокачественных новообразований.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение представляет собой соединение 3 формулы
(4) Обнаружение полинуклеотидов, кодирующих FGFR3-BAIAP2L1 гибридные полипептиды в клеточных линиях рака мочевого пузыря, используя метод FISH.
Для обнаружения FGFR3-BAIAP2L1 гибридных генов в клеточных линиях рака мочевого пузыря, используя метод флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), осуществляли эксперимент, используя следующие двузондовые наборы и зафиксированные формалином и залитые парафином (FFPE) образцы клеточных линий рака мочевого пузыря RT112/84 и SW780.
FISH анализ осуществляли с использованием FGFR3 Split Dual СоЬг FISH Probe (набор расщепленных сигнальных зондов, GSP Lab., Inc.) для обнаружения транслокации части FGFR3 гена на хромосоме человека 4 на другую хромосому, и с использованием FGFR3 и BAIAP2L1 FISH Probe (набор слитых сигнальных зондов, GSP Lab., Inc.) для обнаружения интеграции FGFR3 гена на хромосоме человека 4 и BAIAP2L1 гена на хромосоме человека 7 в ту же самую хромосому.
Как представлено на фиг. 5, результаты подтвердили, что, в FFPE образцах, приготовленных из SW780, сигналы двух цветов обнаруживали раздельно с помощью FISH анализа с расщепленным сигнальным зондом (A2 на фиг. 5), и слившийся сигнал двух цветов были обнаружен с помощью FISH анализа с набором слитых сигнальных зондов (B2 на фиг. 5). Таким образом, вышеуказанный метод указывают на то, что разделение FGFR3 гена и слияние FGFR3 и BAIAP2L1 генов может быть обнаружено с помощью FISH метода.
Пример 6. Оценка различных клеточных линий, которые экспрессируют FGFR3-TACC3 гибридный полипептид или FGFR3-BAIAP2L1 гибридный полипептид.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение представляет собой соединение 4
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение представляет собой соединение 5
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение представляет собой соединение 6
8. Способ по любому из пп.1-7, где BAIAP2L1 полипептид: I) представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой, с последовательностью SEQ ID NO: 12; и (II) содержит димеризирующий-промотирующий участок.
9. Способ по любому из пп.1-8, где злокачественное новообразование представляет собой рак мочевого пузыря, опухоль головного мозга, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легких, аденокарциному легкого, плоскоклеточный рак легкого, меланому кожи, рак пищевода, рак желудка или рак печени.
10. Способ по п.9, где злокачественное новообразование представляет собой рак мочевого пузыря.
11. Способ по п.10, где рак мочевого пузыря классифицирован как стадия 3 или больше в соответствии с TNM классификацией.
12. Способ по п.1, где соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению к FGFR, представляет собой соединение формулы (I), где A представляет собой индол, R3 представляет собой метил и R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль.
13. Способ по любому из пп.1-12, где гибридный полипептид состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 32 или 38.
14. Применение соединения, имеющего ингибирующую активность по отношению к FGFR, или его фармацевтически приемлемой соли для лечения злокачественного новообразования, которое экспрессирует гибридный полипептид, содержащий FGFR3 полипептид и BAIAP2L1 полипептид, или пациента, имеющего злокачественное новообразование, несущее полинуклеотид, кодирующий указанный гибридный полипептид, где FGFR3 полипептид представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6 или 7, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой с последовательностью SEQ ID NO: 10 или 11, и где BAIAP2L1 полипептид представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой с последовательностью SEQ ID NO: 12.
15. Применение по п.14, где соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению к FGFR, представляет собой соединение формулы (I)
- 160 031631 где R1, R2, R3 и R4, каждый независимо, представляют собой группу, перечисленную ниже:
R1 представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, С1-4галоалкил, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-7циклоалкил, С6-10арил С1-4алкил, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, -COOH, С6-10арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, или -Si(R32)3;
R2 представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, С1-4галоалкил, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-7циклоалкил, С6-10арил С1-4алкил, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, -COOH, С6-10арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 или -Si(R32)3; или
R1 и R2 вместе с атомом, который с ними связан, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10членный гетероарил, где гетероциклил или гетероарил необязательно замещен галогеном;
R3 представляет собой водород, С1-5алкил, С6-10арил С1-6алкил или С1-4галоалкил;
R4 представляет собой водород, галоген, С1-3алкил, С1-4галоалкил, гидрокси, циано, нитро, С1-4алкокси, -(CH2)nZ1, -NR6R7, -OR5, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, -COOH, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 или -Si(R32)3;
А представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо или С6-10арильное кольцо;
R5 представляет собой С1-5алкил, С3-7циклоалкил, С3-7циклоалкил С1-3алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С1-3алкокси С1-4алкил, С1-3алкокси С1-4алкокси С1-4алкил, С1-4аминоалкил, С1-4алкиламино С1-4алкил, ди(С1-4алкил)амино С1-4алкил, С6-10арил, С6-10арил С1-3алкил, или 3-10-членный гетероциклил С1-3алкил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, С1-6моногидрокси алкил, С1-6дигидрокси алкил или С1-6тригидрокси алкил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, С1-4 алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С1-3алкокси С1-4алкил, С6-10арил С1-3алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3алкил, С1-6моногидрокси алкил, С1-6дигидрокси алкил, С1-6тригидрокси алкил, 3-10-членный гетероциклил, С1-4аминоалкил, С1-4алкиламино С1-4алкил, ди(С1-4алкил)амино С1-4алкил или циано(С1-3алкил); или, альтернативно, R6 и R7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
n представляет собой 1-3;
R8 и R9, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, С1-4 алкил или галоген; или, альтернативно, R8 и R9 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалифатическое кольцо;
Z1 представляет собой водород, -NR10R11, -OH, или 3-10-членный гетероциклил, или 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой С1-4алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С1-3алкокси С1-4алкил, циано(С1-3 алкил) или С1-3алкилсульфонил С1-4алкил; или, альтернативно, R10 и R11, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R12 и R13, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, С1-4 алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С1-3алкокси С1-4алкил, С6-10арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, С6-10арил С1-4алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3алкил, 5-10членный гетероарил С1-3алкил, циано(С1-3алкил), С1-3алкилсульфонил С1-4алкил, 3-10-членное циклоалифатическое кольцо, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил; или, альтернативно, R12 и R13, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10членный гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R14 представляет собой С1-4алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С1-4галоалкил, С6-10арил, который не- 161 031631 обязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
обязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R16 представляет собой C2-6алкенил, C2-6алкинил, Cl-4галоалкил, Обварил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R17 представляет собой водород или C1-4алкил;
R18 представляет собой C1-4алкил, C2-6алкенил, C2-6алкинил, C1-4галоалкил, ^^арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R19 представляет собой водород, C1-4алкил, ^^циклоа^ил, C1-4галоалкил, ^^арил, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R20 представляет собой C1-4алкил, ^^циклоа^ил, C1-4галоалкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R21 представляет собой C1-4алкил, ^^циклоа^ил, C1-4галоалкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R22 представляет собой водород, ^^алкил или C1-4галоалкил;
R23 представляет собой водород, C1-4алкил, ^^циклоа^ил, C1-4галоалкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R24 представляет собой водород, C1-4алкил или C1-4галоалкил;
R25 представляет собой C1-4алкил, ^^циклоа^ил, C1-4галоалкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R26 и R27, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, C1-4галоалкил, C1-4алкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, ^^арил C1-4алкил, 3-10-членный гетероциклил C1-3алкил, 5-10членный гетероарил C1-3алкил, циано^^ алкил), C1-3алкилсульфонил C1-4алкил или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или, альтернативно, R26 и R27 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R28 и R29, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, C1-4галоалкил, ^^алкоксил ^^алкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, ^^арил C1-4алкил, 3-10-членный гетероциклил C1-3алкил, 5-10членный гетероарил ^^алкил, циано^^ алкил), C1-3алкилсульфонил ^^алкил или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или, альтернативно, R28 и R29 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R30 представляет собой C1-4алкил, ^^циклоа^ил, C1-4галоалкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R31 представляет собой C1-4алкил, ^^циклоа^ил, C1-4галоалкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R32 представляет собой C1-4алкил или C-щарил;
группа Р:
галоген, C1-4алкил, C1-4галоалкил, -OH, C1-3галоалкокси, 3-10-членный гетероциклиламино, -SO2R16, -CN, -NO2 и 3-10-членный гетероциклил;
группа Q:
галоген, C1-4алкил, C1-4галоалкил, -OH, C1-3 алкокси, C1-6моногидрокси алкил, C1-6дигидрокси алкил, C1-6тригидрокси алкил, 3-10-членный гетероциклил амин, -SO2R16, -CN, -NO2, ^^циклоа^ил, -COR19 и 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен C1-4алкилом.
16. Применение по п.14, где соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению к FGFR, представляет собой соединение 2 н
- 162 031631
17. Применение по п.14, где соединение, имеющее ингибирующую FGFR, представляет собой соединение 3 активность по отношению
18. Применение по п.14, где соединение, имеющее ингибирующую FGFR, представляет собой соединение 4 активность по отношению
CI
о.
19. Применение по п.14, где соединение, имеющее ингибирующую FGFR, представляет собой соединение 5 активность по отношению
20. Применение по п.14, где соединение, имеющее ингибирующую FGFR, представляет собой соединение 6 активность по отношению
21. Применение по любому из пп.14-20, где BAIAP2L1 полипептид: I) представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, или часть полипептида, кодируемую нуклеиновой кислотой с последовательностью SEQ ID NO: 12; и (II) содержит димеризирующийпромотирующий участок.
22. Применение по любому из пп.14-20, где злокачественное новообразование представляет собой рак мочевого пузыря, опухоль головного мозга, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легких, аденокарциному легкого, плоскоклеточный рак легкого, меланому кожи, рак пищевода, рак желудка или рак печени.
23. Применение по п.22, где злокачественное новообразование представляет собой рак мочевого пу зыря.
24. Применение по п.23, где рак мочевого пузыря классифицирован как стадия 3 или больше в соответствии с TNM классификацией.
25. Применение по п.14, где соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению к FGFR, представляет собой соединение формулы (I), где A представляет собой индол, R3 представляет собой метил, R4 представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль.
25 30
- 130 031631
- 131 031631
- 132 031631
- 133 031631
785
790
795
800
945 <210> 35 <211> 4461 <212> ДНК <213> Homo sapiens <220>
<221> CDS <222> (1)..(4461)
- 134 031631
- 135 031631
- 136 031631
- 137 031631
- 138 031631
- 139 031631
- 140 031631
- 141 031631
- 142 031631
- 143 031631
Gly Ala Thr Ser Lys Arg Ala
995
Pro
1000
Pro Pro Arg Arg Leu Gly Glu Arg 1005
- 144 031631
- 145 031631
- 146 031631
1475
1480
1485
<220>
<221> CDS <222> (1)..(3759)
- 147 031631
- 148 031631
- 149 031631
- 150 031631
- 151 031631
3759 ccc atc att cga tga
Pro Ile Ile Arg
1250 <210>38 <211>1252 <212> PRT <213> Homo sapiens <400>38
- 152 031631
- 153 031631
- 154 031631
- 155 031631
Thr Pro Val Ser Gly Thr
995
Pro Gln Ala Ser Pro Met Ile
1000 1005
Glu Arg Ser
- 156 031631
Pro Ile Ile Arg
1250 <210> 39 <211> 17 <212> PRT <213> Искусственная последовательность <220>
<223> Последовательность биотинилированного пептида <400> 39
Glu Gly Pro Trp Leu Glu Glu Glu Glu Glu Ala Tyr Gly Trp Met Asp
26. Применение по любому пп.14-25, где гибридный полипептид состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 32 или 38.
27. Способ отбора пациента, которому будет подходить противораковое средство, содержащее соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению к FGFR, или его фармацевтически приемлемую соль, который включает следующие стадии:
(а) определение присутствия или отсутствия гибридного полипептида, содержащего FGFR3 полипептид и BAIAP2L1 полипептид, или полинуклеотида, кодирующего этот гибридный полипептид, в образце, выделенном из субъекта, где FGFR3 полипептид представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6 или 7, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой с последовательностью SEQ ID NO: 10 или 11,
- 163 031631 где BAIAP2L1 полипептид представляет собой полипептид. состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8. или часть полипептида дикого типа. кодируемую нуклеиновой кислотой с последовательностью SEQ ID NO: 12.
(б) отбор пациента. для которого подтверждено наличие гибридного полипептида. как пациента. которому подходит противораковое средство.
28. Способ по п.27. где соединение. имеющее ингибирующую активность по отношению к FGFR. представляет собой соединение формулы (I) где R1. R2. R3 и R4. каждый независимо. представляют собой группу. перечисленную ниже:
R1 представляет собой водород. гидрокси. галоген. циано. нитро. Ахалоалкил. А^кил. А^кенил. А^кинил. ^^циклоалкил. А^арил C1-^km. -OR5. -NR5R7. -(CR8R9)nZ1. -C(O)NR12R13. -SR14. -SOR15. -SO2R16. -NR17SO2R18. -COOH. А^арил. который необязательно замещен одной или несколькими группами. независимо выбранными из группы P. 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил. который необязательно замещен одной или несколькими группами. независимо выбранными из группы Q. -COR19. -COOR20. -OC(O)R21. -NR22C(O)R23. -NR24C(S)R25. -C(S)NR26R27. -SO2NR28R29. -OSO2R30. -SO3R31 или -Si(R32)3;
R2 представляет собой водород. гидрокси. галоген. циано. нитро. Ахалоалкил. А^кил. А^кенил. А^кинил. ^^циклоалкил. А^арил А^кил. -OR5. -NR6R7. -(CR8R9)nZ1. -C(O)NR12R13. -SR14. -SOR15. -SO2R16. -NR17SO2R18. -COOH. А^арил. который необязательно замещен одной или несколькими группами. независимо выбранными из группы P. 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил. который необязательно замещен одной или несколькими группами. независимо выбранными из группы Q. -COR19. -COOR20. -OC(O)R21. -NR22C(O)R23. -NR24C(S)R25. -C(S)NR26R27. -SO2NR28R29. -OSO2R30. -SO3R31 или -Si(R32)3; или
R1 и R2. вместе с атомом. который с ними связан. образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10членный гетероарил. где гетероциклил или гетероарил необязательно замещен галогеном;
R3 представляет собой водород. А^кил. А^арил А^кил или Ахалоалкил;
R4 представляет собой водород. галоген. C1-3алкил. C1-4галоалкил. гидрокси. циано. нитро. C14алкокси. -(CH2)nZ1. -NR6R7. -OR5. -C(O)NR12R13. -SR14. -SOR15. -SO2R16. -NR17SO2R18. -COOH. -COR19. -COOR20. -OC(O)R21. -NR22C(O)R23. -NR24C(S)R25. -C(S)NR26R27. -SO2NR28R29. -OSO2R30. -SO3R31 или -Si(R32)3;
A представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо или А^арильное кольцо;
R5 представляет собой C |-5алкил. ^^циклоалкил. ^^циклоалкил Cy-3 алкил. ^^алкенил. ^^алкинил. C1-4галоалкил. C1-3 алкокси Cb^Ktt^ C1-3 алкокси C1-4алкокси Cb^Ktt^ C1-4аминоалкил. ^^алкиламино C1-^Ktt^ диА^алкил^мино А^кил. А^арил. А^арил А^кил или 3-10-членный гетероциклил C1-^km. 3-10-членный гетероциклил. 5-10-членный гетероарил. 5-10-членный гетероарил C1-3 алкил. C1-6моногидрокси алкил. C1-6дигидрокси алкил или C1-6тригидрокси алкил. который необязательно замещен одной или несколькими группами. независимо выбранными из группы Q;
R6 и R7. которые могут быть одинаковыми или разными. каждый представляет собой водород. C1-4 алкил. ^^алкенил. А^кинил. Ахалоалкил. C1-3алкокси C1-^km. А^арил А^кил. 3-10-членный гетероциклил Cb^Ktt^ 5-10-членный гетероарил Cb^Ktt^ C1-6моногидрокси алкил. C1-6дигидрокси алкил. C1-6тригидрокси алкил. 3-10-членный гетероциклил. C1-4аминоалкил. C1-4алкиламино Cb^Ktt^ диА^алкил^мино C1-4алкил или цианоА^алкил); или. альтернативно. R6 и R7 вместе с атомом азота. с которым они связаны. образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
n представляет собой 1-3;
R8 и R9. которые могут быть одинаковыми или разными. каждый представляет собой водород. C1-4 алкил или галоген; или. альтернативно. R8 и R9 вместе с атомом углерода. с которым они связаны. образуют циклоалифатическое кольцо;
Z1 представляет собой водород. -NR10R11. -OH. или 3-10-членный гетероциклил. или 5-10-членный гетероарил. который необязательно замещен одной или несколькими группами. независимо выбранными из группы Q;
R10 и R11. которые могут быть одинаковыми или разными. каждый представляет собой C1-^Ktt^ ^^алкенил. А^кинил. Ахалоалкил. ^^алкокси А^кил. цианоА^алкил) или ^^алкилсульфонил А^кил; или. альтернативно. R10 и R11 вместе с атомом азота. с которым они связаны. образуют 3-10членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R12 и R13. которые могут быть одинаковыми или разными. каждый представляет собой водород. C1-4 алкил. ^^алкенил. А^кинил. Ахалоалкил. ^^алкокси А^кил. А^арил. 5-10-членный гетероа- 164 031631 рил, 3-10-членный гетероциклил, ^юарил О^алкил, 3-10-членный гетероциклил Cl-залкил, 5-10членный гетероарил ^^алкил, циано^^алкил), Cl-залкилсульфонил ^^алкил, 3-10-членное циклоалифатическое кольцо, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил; или, альтернативно, R12 и R13 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10членный гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
Ri4 представляет собой Cl-4алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, ^^галоалкил, ^юарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
Ris представляет собой Cl-4алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, ^^галоалкил, ^юарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R16 представляет собой C1-4алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, ^^галоалкил, ^^арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R17 представляет собой водород или C1-4алкил;
R18 представляет собой C1-4алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, ^^галоалкил, ^^арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы P, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R19 представляет собой водород, ^^алкил, Cv-циклоалкил. ^^галоалкил, Цз^арил, или 5-10членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R20 представляет собой ^^алкил, ^щиклоалкил, ^^галоалкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R21 представляет собой ^^алкил, ^^циклоалкил, ^^галоалкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R22 представляет собой водород, ^^алкил или C1-4галоалкил;
R23 представляет собой водород, ^^алкил, ^^циклоалкил, ^^галоалкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R24 представляет собой водород, ^^алкил или C1-4галоалкил;
R25 представляет собой ^^алкил, ^^циклоалкил, ^^галоалкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R26 и R27, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, C1-4галоалкил, C1-3алкоксил ^^алкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, и^щрил ^^алкил, 3-10-членный гетероциклил C1-3алкил, 5-10членный гетероарил ^^алкил, циано^^алкил), C1-3алкилсульфонил ^^алкил или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или, альтернативно, R26 и R27 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R28 и R29, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, ^^алкенил, ^^алкинил, C1-4галоалкил, ^^алкил, ^^арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, и^щрил ^^алкил, 3-10-членный гетероциклил C1-3алкил, 5-10членный гетероарил ^^алкил, циано^^алкил), C1-3алкилсульфонил ^^алкил или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или, альтернативно, R28 и R29 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R30 представляет собой ^^алкил, ^щиклоалкил, ^^галоалкил, C6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R31 представляет собой ^^алкил, ^щиклоалкил, ^^галоалкил, C6-10арил, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил;
R32 представляет собой ^^алкил или ^^арил;
группа P:
галоген, ^^алкил, C1-4галоалкил, -OH, ^^алкокси, ^^лоал^^и, 3-10-членный гетероциклиламино, -SO2R16, -CN, -NO2 и 3-10-членный гетероциклил;
группа Q:
галоген, ^^алкил, C1-4галоалкил, -OH, ^^алкокси, C1-6моногидрокси алкил, ^(здигидрокси алкил, C1-6тригидрокси алкил, 3-10-членный гетероциклил амин, -SO2R16, -CN, -NO2, ^^ик^ал^л, -COR19 и 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен ^^алкилом.
29. Способ по п.27, где соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению к FGFR, представляет собой соединение 2
- 165 031631 к FGFR,
30. Способ по п.27, где соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению
31. Способ по п.27, где соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению представляет собой соединение 4 к FGFR,
32. Способ по п.27, где соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению к FGFR, представляет собой соединение 5
33. Способ по п.27, где соединение, имеющее ингибирующую активность по отношению к FGFR, представляет собой соединение 6
34. Способ по любому из пп.27-33, где BAIAP2L1 полипептид:
I) представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой с последовательностью SEQ ID NO: 12; и
II) содержит димеризирующий-промотирующий участок.
35. Способ по любому из пп.27-34, где гибридный полипептид состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 32 или 38.
36. Способ тестирования предрасположенности к злокачественному новообразованию у субъекта, показывающий будет ли субъект поражен злокачественным новообразованием или прогрессирует ли у субъекта злокачественное новообразование, путем определения присутствия или отсутствия гибридного полипептида, содержащего FGFR3 полипептид и BAIAP2L1 полипептид, или полинуклеотида, кодирующего этот гибридный полипептид, в образце, выделенном из субъекта, где FGFR3 полипептид представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6 или 7, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой с последовательностью SEQ ID NO: 10 или 11, где BAIAP2L1 полипептид представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, или часть полипептида дикого типа, кодируемого нуклеиновой кислотой с последовательностью SEQ ID NO: 12, и где способ основывается на критерии, что у субъекта более вероятно развитие злокачественного новообразования, поражение злокачественным новообразованием или прогрессирование злокачественного новообразования, если обнаруживают гибридный полипептид.
37. Способ по п.36, где гибридный полипептид способен индуцировать аутофосфорилирование FGFR3 полипептида, трансформацию нормальных клеток или опухолеобразование.
- 166 031631
38. Способ по п.36 или 37, где BAIAP2L1 полипептид:
I) представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой с последовательностью с последовательностью SEQ ID NO: 12; и
II) содержит димеризирующий-промотирующий участок.
39. Гибридный полипептид, обладающий активностью индукции аутофосфорилирования FGFR3 полипептида, трансформации нормальных клеток или опухолеобразования, который содержит FGFR3 полипептид и BAIAP2L1 полипептид, где FGFR3 полипептид представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6 или 7, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеотидной последовательностью с последовательностью SEQ ID NO: 10 или 11, и где BAIAP2L1 полипептид представляет собой цельный полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой с последовательностью SEQ ID NO: 12.
40. Гибридный полипептид по п.39, где BAIAP2L1 полипептид:
I) представляет собой полипептид, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, или часть полипептида дикого типа, кодируемую нуклеиновой кислотой с последовательностью SEQ ID NO: 12; и
II) содержит димеризирующий-промотирующий участок.
41. Гибридный полипептид по п.40, где гибридный полипептид состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 32 или 38.
42. Гибридный полипептид по любому пп.39-41, где гибридный полипептид имеет происхождение из рака мочевого пузыря или рака легких.
43. Полинуклеотид, кодирующий гибридный полипептид по любому из пп.39-42.
44. Полинуклеотид по п.43, который содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 16.
45. Полинуклеотид по п.44, который содержит нуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 31 или 37.
EA201500334A 2012-09-27 2013-09-27 Способ лечения или предупреждения злокачественного новообразования, способ отбора пациента, способ тестирования предрасположенности к злокачественному новообразованию у субъекта, гибридный полипептид и его применения EA031631B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012214739 2012-09-27
JP2013149217 2013-07-18
PCT/JP2013/076200 WO2014051022A1 (ja) 2012-09-27 2013-09-27 Fgfr3融合遺伝子およびそれを標的とする医薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201500334A1 EA201500334A1 (ru) 2016-01-29
EA031631B1 true EA031631B1 (ru) 2019-01-31

Family

ID=50388416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201500334A EA031631B1 (ru) 2012-09-27 2013-09-27 Способ лечения или предупреждения злокачественного новообразования, способ отбора пациента, способ тестирования предрасположенности к злокачественному новообразованию у субъекта, гибридный полипептид и его применения

Country Status (15)

Country Link
US (2) US10689705B2 (ru)
EP (1) EP2902489B9 (ru)
JP (2) JP6117222B2 (ru)
KR (1) KR101942148B1 (ru)
CN (2) CN107501413A (ru)
AU (1) AU2013320972B2 (ru)
CA (1) CA2886002C (ru)
EA (1) EA031631B1 (ru)
ES (1) ES2643571T3 (ru)
HK (2) HK1210500A1 (ru)
MX (1) MX369550B (ru)
RU (1) RU2673943C2 (ru)
SG (1) SG11201502455TA (ru)
TW (1) TWI606066B (ru)
WO (1) WO2014051022A1 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX365214B (es) 2012-03-08 2019-05-27 Astellas Pharma Inc Nuevo producto de fusion de fgfr3.
MX369550B (es) 2012-09-27 2019-11-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Gen de fusion del receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 3 (fgfr3) y medicamentos farmaceutico para tratar el mismo.
EP2914622B1 (en) * 2012-11-05 2023-06-07 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
AR094812A1 (es) 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
ES2852054T3 (es) 2013-03-15 2021-09-10 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y usos de los mismos para la modulación de hemoglobina
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
WO2015099127A1 (ja) 2013-12-27 2015-07-02 中外製薬株式会社 Ｆｇｆｒゲートキーパー変異遺伝子およびそれを標的とする医薬
RU2715236C2 (ru) 2014-03-26 2020-02-26 Астекс Терапьютикс Лтд Комбинации
ES2914072T3 (es) 2014-08-18 2022-06-07 Eisai R&D Man Co Ltd Sal de derivado de piridina monocíclico y su cristal
HRP20220496T1 (hr) * 2014-09-26 2022-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Uporaba fgfr mutantnih genskih panela kod identifikacije pacijenata s rakom koji će reagirati na liječenje s inhibitorom fgfr
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
WO2016204261A1 (ja) * 2015-06-17 2016-12-22 中外製薬株式会社 アミノピラゾール誘導体
CN105368861B (zh) * 2015-11-23 2018-11-09 上海交通大学医学院附属瑞金医院 一种fgfr3突变体的重组表达载体及其构建方法和应用
KR102664786B1 (ko) 2016-08-11 2024-05-10 프라운호퍼 게젤샤프트 쭈르 푀르데룽 데어 안겐반텐 포르슝 에. 베. 단축된 프레임 구조들을 이용한 사운딩 피드백
CN111712245A (zh) 2018-03-28 2020-09-25 卫材R&D管理有限公司 用于肝细胞癌的治疗剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011016528A1 (ja) * 2009-08-07 2011-02-10 中外製薬株式会社 アミノピラゾール誘導体
JP2012180344A (ja) * 2011-02-07 2012-09-20 Chugai Pharmaceut Co Ltd アミノピラゾール誘導体を含む医薬

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH642458A5 (en) 1980-04-25 1984-04-13 Hoffmann La Roche Immunological method
US5156840A (en) 1982-03-09 1992-10-20 Cytogen Corporation Amine-containing porphyrin derivatives
JPS58201994A (ja) 1982-05-21 1983-11-25 Hideaki Hagiwara 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5057313A (en) 1986-02-25 1991-10-15 The Center For Molecular Medicine And Immunology Diagnostic and therapeutic antibody conjugates
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
AU665190B2 (en) 1990-07-10 1995-12-21 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
US5401629A (en) 1990-08-07 1995-03-28 The Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates, Inc. Assay methods and compositions useful for measuring the transduction of an intracellular signal
DE69127627T2 (de) 1990-08-29 1998-02-19 Genpharm Int Produktion und Nützung nicht-menschliche transgentiere zur Produktion heterologe Antikörper
WO1993006213A1 (en) 1991-09-23 1993-04-01 Medical Research Council Production of chimeric antibodies - a combinatorial approach
AU3178993A (en) 1991-11-25 1993-06-28 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
ATE463573T1 (de) 1991-12-02 2010-04-15 Medimmune Ltd Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken
AU3328493A (en) 1991-12-17 1993-07-19 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5670113A (en) 1991-12-20 1997-09-23 Sibia Neurosciences, Inc. Automated analysis equipment and assay method for detecting cell surface protein and/or cytoplasmic receptor function using same
EP0656941B1 (en) 1992-03-24 2005-06-01 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
WO1994002602A1 (en) 1992-07-24 1994-02-03 Cell Genesys, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
CA2161351C (en) 1993-04-26 2010-12-21 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
GB9313509D0 (en) 1993-06-30 1993-08-11 Medical Res Council Chemisynthetic libraries
CA2177367A1 (en) 1993-12-03 1995-06-08 Andrew David Griffiths Recombinant binding proteins and peptides
KR100261941B1 (ko) 1994-07-13 2000-07-15 나가야마 오사무 사람의 인터루킨-8에 대한 재구성 사람항체
EP1978033A3 (en) 1995-04-27 2008-12-24 Amgen Fremont Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
AU2466895A (en) 1995-04-28 1996-11-18 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
AU744146B2 (en) 1996-09-26 2002-02-14 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody against human parathormone related peptides
FR2761994B1 (fr) 1997-04-11 1999-06-18 Centre Nat Rech Scient Preparation de recepteurs membranaires a partir de baculovirus extracellulaires
DK2180007T4 (da) 1998-04-20 2017-11-27 Roche Glycart Ag Glycosyleringsteknik for antistoffer til forbedring af antistofafhængig cellecytotoxicitet
ES2571230T3 (es) 1999-04-09 2016-05-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional
EP2314686B2 (en) 2000-10-06 2023-06-21 Kyowa Kirin Co., Ltd. Cells producing antibody compositions
US20030003097A1 (en) 2001-04-02 2003-01-02 Idec Pharmaceutical Corporation Recombinant antibodies coexpressed with GnTIII
DE60233509D1 (de) 2001-06-20 2009-10-08 Fibron Ltd Fgfr3 blockierende antikörper, verfahren zum screening darauf und verwendungen davon
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
US8124331B2 (en) 2003-03-26 2012-02-28 Progenika Biopharma, S.A. In vitro method to detect bladder transitional cell carcinoma
IL156495A0 (en) * 2003-06-17 2004-01-04 Prochon Biotech Ltd Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases
EP2762475A1 (en) 2003-11-07 2014-08-06 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Pharmaceutically acceptable salts of quinolinone compounds and their medical use
CN1960988B (zh) * 2004-06-10 2012-01-25 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
EP2295601A1 (en) 2005-02-10 2011-03-16 Oncotherapy Science, Inc. Method of diagnosing bladder cancer
AU2006272759B2 (en) 2005-07-22 2012-01-12 Five Prime Therapeutics, Inc. Compositions and methods of treating disease with FGFR fusion proteins
KR20080080525A (ko) * 2005-12-08 2008-09-04 노파르티스 아게 유전자 전사에 대한 ｆｇｆｒ３의 억제제의 효과
WO2007144893A2 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Fibron Ltd. Antibodies blocking fibroblast growth factor receptor activation and methods of use thereof
TW200811134A (en) * 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2009014565A2 (en) 2007-04-26 2009-01-29 Ludwig Institute For Cancer Research, Ltd. Methods for diagnosing and treating astrocytomas
WO2009113436A1 (ja) 2008-03-14 2009-09-17 国立大学法人千葉大学 Ｆｇｆｒ３遺伝子阻害剤の放射線照射併用による放射線の抗癌作用増強法および副作用軽減法
US8187601B2 (en) 2008-07-01 2012-05-29 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) binding proteins
HUE061117T2 (hu) 2009-03-25 2023-05-28 Genentech Inc Anti-FGFR3 antitestek és eljárások alkalmazásukra
JP2012214739A (ja) 2011-03-28 2012-11-08 Daikin Industries Ltd 水生生物付着防止シート及び水生生物付着防止塗料
US20130096021A1 (en) 2011-09-27 2013-04-18 Arul M. Chinnaiyan Recurrent gene fusions in breast cancer
JP2013149217A (ja) 2012-01-23 2013-08-01 Toshiba Corp 改札機、駅務機器、及び制御方法
EA026953B1 (ru) 2012-02-28 2017-06-30 Астеллас Фарма Инк. Азотсодержащее ароматическое гетероциклическое соединение
MX365214B (es) 2012-03-08 2019-05-27 Astellas Pharma Inc Nuevo producto de fusion de fgfr3.
CA2880013C (en) 2012-07-24 2022-11-29 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Fusion proteins and methods thereof
MX369550B (es) * 2012-09-27 2019-11-12 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Gen de fusion del receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 3 (fgfr3) y medicamentos farmaceutico para tratar el mismo.
KR20160138494A (ko) 2014-03-31 2016-12-05 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 Fgfr 융합물
HRP20220496T1 (hr) 2014-09-26 2022-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv Uporaba fgfr mutantnih genskih panela kod identifikacije pacijenata s rakom koji će reagirati na liječenje s inhibitorom fgfr
EP3339305B1 (en) 2015-08-20 2022-05-04 Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd Indole derivative, preparation method thereof, and use thereof in pharmaceutical drug

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011016528A1 (ja) * 2009-08-07 2011-02-10 中外製薬株式会社 アミノピラゾール誘導体
JP2012180344A (ja) * 2011-02-07 2012-09-20 Chugai Pharmaceut Co Ltd アミノピラゾール誘導体を含む医薬

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GAVINE, P. R., et al., AZD4547: An Orally Bioavailable, Potent, and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Family, Cancer Research, 2012. 02.27, Vol. 72, No. 8, pp.2045-2056 *
GUANGNANO, V., et al., Discovery of 3-(2,6-Dichloro-3,5-dimethoxy-phenyl)-1-{6-[4-(4-ethyl-piperazin-1-yl)-phenylamino]-pyrimidin-4-yl}-1-methyl-urea (NVP-BGJ398), A Potent and Selective Inhibitor of the Fibroblast Growth Factor Receptor Family of Receptor Tyrosine Kinase, Journal of Medicinal Chemistry, 2011, Vol. 54, pp.7066-7083 *
MILLARD, T. H., et al., Characterisation of IRTKS, a novel IRSp53/MIM family actin regulator with distinct filament bundling properties, Journal of Cell Science, 2007, Vol. 120, No. 9, pp.1663-1672 *
SINGH D., et al., Transforming Fusions of FGFR and TACC Genes in Human Glioblastoma, Science, 2012.07.26, Vol. 337, pp.1231-1235 *
WILLIAMS, S. V., et al., Oncogenic FGFR3 gene fusions in bladder cancer, Human Molecular Genetics, 2013, Vol. 22, No. 4, pp.795-803 *
WU, Y. et al., Identification of Targetable FGFR Gene Fusions in Diverse Cancers, CANCER DISCOVERY, 2013.06, pp.636-647 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2013320972B2 (en) 2018-08-30
WO2014051022A1 (ja) 2014-04-03
CN104797710A (zh) 2015-07-22
AU2013320972A1 (en) 2015-04-16
EP2902489A4 (en) 2015-10-21
HK1243718A1 (zh) 2018-07-20
MX2015003744A (es) 2015-06-24
TW201418284A (zh) 2014-05-16
EA201500334A1 (ru) 2016-01-29
EP2902489B1 (en) 2017-09-13
US20200385812A1 (en) 2020-12-10
RU2673943C2 (ru) 2018-12-03
US20150307945A1 (en) 2015-10-29
JP6117222B2 (ja) 2017-04-19
US10689705B2 (en) 2020-06-23
HK1210500A1 (en) 2016-04-22
CA2886002A1 (en) 2014-04-03
MX369550B (es) 2019-11-12
TWI606066B (zh) 2017-11-21
ES2643571T3 (es) 2017-11-23
CA2886002C (en) 2020-06-09
JPWO2014051022A1 (ja) 2016-08-22
KR20150060875A (ko) 2015-06-03
CN107501413A (zh) 2017-12-22
RU2015114616A (ru) 2016-11-20
SG11201502455TA (en) 2015-05-28
JP2015231377A (ja) 2015-12-24
KR101942148B1 (ko) 2019-01-24
EP2902489A1 (en) 2015-08-05
EP2902489B9 (en) 2018-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2673943C2 (ru) Fgfr3 гибридный ген и лекарственный препарат, нацеленный на него
JP6514645B2 (ja) Ｆｇｆｒゲートキーパー変異遺伝子およびそれを標的とする医薬
KR20190126003A (ko) Ros1 키나제 억제제로서의 매크로시클릭 화합물
BR112015026297B1 (pt) Uso de um inibidor da quinase tor e quinazolinona 5-substituída, composição farmacêutica que os compreende, e kit
JP6666848B2 (ja) Ｎｒｐ−１／ｏｂｒ複合体シグナル伝達経路により媒介される疾患の処置のための方法及び医薬組成物
JP6628290B2 (ja) 阻害剤
US9956244B2 (en) Biomarker Hsp90 for predicting effect of a c-Met inhibitor
EP2824113B1 (en) Biomarker for selecting a subject for application of an anti-c-met antibody
US20160144027A1 (en) Combination therapy using c-met inhibitor and igf-1r inhibitor
JP6512828B2 (ja) ｃ−Ｍｅｔ阻害剤の効能予測または効能検証のためのバイオマーカー
US10578621B2 (en) Biomarker PNCK for predicting effect of a dual-targeting agent
TW202412771A (zh) 併用醫藥

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM