JP6117222B2 - Fgfr3融合遺伝子およびそれを標的とする医薬 - Google Patents
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Description
FGFR3ポリペプチドと、BAIAP2L1ポリペプチド若しくはTACC3ポリペプチドとを含む融合ポリペプチド:
ここで、該FGFR3ポリペプチドは、配列番号6若しくは7に記載されるアミノ酸配列からなる野生型ポリペプチドの一部若しくは全部、または該野生型ポリペプチドにおいて1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失若しくは挿入されている変異ポリペプチドの一部若しくは全部であり、
該BAIAP2L1ポリペプチドは、配列番号8に記載されるアミノ酸配列からなる野生型ポリペプチドの一部若しくは全部、または該野生型ポリペプチドにおいて1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失若しくは挿入されている変異ポリペプチドの一部若しくは全部であり、
該TACC3ポリペプチドは、配列番号9に記載されるアミノ酸配列からなる野生型ポリペプチドの一部若しくは全部、または該野生型ポリペプチドにおいて1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失若しくは挿入されている変異ポリペプチドの一部若しくは全部である。
〔2〕
該FGFR3ポリペプチドが、配列番号6若しくは7に記載されるアミノ酸配列からなる野生型ポリペプチドである、前記〔1〕記載の融合ポリペプチド。
〔3〕
該融合ポリペプチドが、FGFR3ポリペプチドと、BAIAP2L1ポリペプチドとを含む融合ポリペプチドである、前記〔1〕または〔2〕記載の融合ポリペプチド。
〔4〕
該融合ポリペプチドが、配列番号32または38に記載されるアミノ酸配列からなるポリペプチドである、前記〔3〕記載の融合ポリペプチド。
〔5〕
該融合ポリペプチドが、FGFR3ポリペプチドと、TACC3ポリペプチドとを含む融合ポリペプチドである、前記〔1〕または〔2〕記載の融合ポリペプチド。
〔6〕
該融合ポリペプチドが、配列番号28、30、34または36に記載されるアミノ酸配列からなるポリペプチドである、前記〔5〕記載の融合ポリペプチド。
〔7〕
該融合ポリペプチドが、膀胱癌または肺癌由来である、前記〔1〕乃至〔5〕のいずれかに記載の融合ポリペプチド。
〔8〕
前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
〔9〕
配列番号14、15または16に記載されるヌクレオチド配列を含む前記〔8〕記載のポリヌクレオチド。
〔10〕
配列番号27、29、31、33、35または37に記載されるヌクレオチド配列を含む前記〔9〕に記載のポリヌクレオチド。
〔11〕
前記〔8〕乃至〔10〕のいずれかに記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
〔12〕
前記〔11〕記載のベクターを含む組み換え細胞。
〔13〕
前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載の融合ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片。
〔14〕
前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドにそれぞれハイブリダイズする、センスプライマーおよびアンチセンスプライマーからなる該ポリヌクレオチドの検出または増幅のための一対のオリゴヌクレオチドプライマー。
〔15〕
前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載の融合ポリペプチドをコードするmRNAポリヌクレオチドに結合し、該mRNAポリヌクレオチドのタンパク質への翻訳を阻害する活性を有するオリゴヌクレオチド。
〔16〕
該オリゴヌクレオチドが、mRNAポリペプチドを切断するsiRNAである、前記〔15〕記載のオリゴヌクレオチド。
〔17〕
前記〔13〕記載の抗体またはその抗原結合断片を含む医薬組成物。
〔18〕
前記〔15〕または〔16〕記載のオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物。
〔19〕
前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載の融合ポリペプチドに結合する抗体またはその抗原結合断片を用いて、被験者から単離された試料中において、該融合ポリペプチドを検出する工程を含む、FGFR3ポリペプチドと、BAIAP2L1ポリペプチド若しくはTACC3ポリペプチドとを含む融合ポリペプチドの検出方法。
〔20〕
前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドにそれぞれハイブリダイズする、センスプライマーおよびアンチセンスプライマーからなる該ポリヌクレオチドの検出または増幅のための一対のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、被験者から単離された試料中において、該融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを検出する工程を含む、FGFR3ポリペプチドと、BAIAP2L1ポリペプチド若しくはTACC3ポリペプチドとを含む融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの検出方法。
〔21〕
前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドにそれぞれハイブリダイズする、センスプライマーおよびアンチセンスプライマーからなる該ポリヌクレオチドの検出または増幅のための一対のオリゴヌクレオチドプライマーを含む、FGFR3ポリペプチドと、BAIAP2L1ポリペプチド若しくはTACC3ポリペプチドとを含む融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの検出用キット。
〔22〕
前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載の融合ポリペプチドに結合する抗体またはその抗原結合断片を含む、FGFR3ポリペプチドと、BAIAP2L1ポリペプチド若しくはTACC3ポリペプチドとを含む融合ポリペプチドの検出用キット。
〔23〕
被験者から単離された試料中において、前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載の融合ポリペプチドの存否を決定し、該融合ポリペプチドが検出された場合には癌に罹患し易い、癌に罹患している、または癌が進行しているという基準に基づき、被験者の癌へのかかり易さ、癌の罹患の有無、または癌の進行の有無について試験する方法。
〔24〕
被験者から単離された試料中において、前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの存否を決定し、該融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが検出された場合には癌に罹患し易い、癌に罹患している、または癌が進行しているという基準に基づき、被験者の癌へのかかり易さ、癌の罹患の有無、または癌の進行の有無について試験する方法。
〔25〕
該癌が、膀胱癌、脳腫瘍、頭頸部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、皮膚黒色腫、食道癌、胃癌または肝癌である、前記〔23〕または〔24〕記載の方法。
〔26〕
以下の工程を含む、FGFR阻害活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する抗癌剤が適用される患者を選択する方法:
(a) 被験者か単離した試料中において、前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載の融合ポリペプチドの存否を決定する工程;
(b) 該融合ポリペプチドの存在が確認された患者を該抗癌剤が適用される患者として選択する工程。
〔27〕
以下の工程を含む、FGFR阻害活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する抗癌剤が適用される患者を選択する方法:
(a) 被験者か単離した試料中において、前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの存否を決定する工程;
(b) 該融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの存在が確認された患者を該抗癌剤が適用される患者として選択する工程。
〔28〕
該癌が、膀胱癌、脳腫瘍、頭頸部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、皮膚黒色腫、食道癌、胃癌または肝癌である、前記〔26〕または〔27〕記載の方法。
〔29〕
該FGFR阻害活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が、下記式で示されるいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩である、前記〔26〕乃至〔28〕のいずれかに記載の方法:
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリールC1−4アルキル、−OR5、−NR6R7、−(CR8R9)nZ1、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、−NR17SO2R18、COOH、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリル、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30、−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリールC1−4アルキル、−OR5、−NR6R7、−(CR8R9)nZ1、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、−NR17SO2R18、COOH、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリル、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30、−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
またはR1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンで置換されていてもよく;
R3は水素、C1−5アルキル、C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R4は、水素、ハロゲン、C1−3アルキル、C1−4ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−4アルコキシ、−(CH2)nZ1、−NR6R7、−OR5、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、NR17SO2R18、COOH、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
Aは、5〜10員ヘテロアリール環またはC6−10アリール環であり;
R5はC1−5アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−3アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−3アルキル、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキルまたはC1−6トリヒドロキシアルキルを示し;
R6およびR7は、同一でも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C6−10アリールC1−3アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C1−6トリヒドロキシアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルまたはシアノ(C1−3アルキル)を示すか、またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し;
nは1〜3を示し;
R8およびR9は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキルまたはハロゲンを示すか、またはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって脂環式環を形成してもよく;
Z1は、水素、NR10R11、-OH、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリールを示し;
R10およびR11は、同一でも異なってもよく、それぞれC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、シアノ(C1−3アルキル)またはC1−3アルキルスルホニルC1−4アルキルを示すか、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R12およびR13は同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、3〜10員脂環式環、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示すか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R14は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R15は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R16は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R17は、水素またはC1−4アルキルを示し;
R18は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R19は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R20は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R21は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R22は、水素、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R23は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R24は、水素、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R25は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R26およびR27は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシルC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、または3〜10員脂環式環を示すか、またはR26およびR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R28およびR29は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシルC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、または3〜10員脂環式環を示すか、またはR28およびR29は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R30は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R31は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R32は、C1−4アルキルまたはC6−10アリールを示し;
<P群>
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、3〜10員ヘテロシクリルアミノ、−SO2R16、−CN、−NO2、および3〜10員ヘテロシクリル。
<Q群>
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、C1−3アルコキシ、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキルまたはC1−6トリヒドロキシアルキル、3〜10員ヘテロシクリルアミン、−SO2R16、−CN、−NO2、C3−7シクロアルキル、−COR19、およびC1−4アルキルで置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリル。
〔30〕
該FGFR阻害活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が、式(I)に示される化合物であって、Aがインドールであり、R3およびR4がともに水素である化合物またはその薬学的に許容される塩である、前記〔29〕記載の方法。
〔31〕
FGFR阻害活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が、前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載の融合ポリペプチドを発現するか、または該融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを有する患者に投与されるように用いられることを特徴とする、該化合物を含有する癌治療用医薬組成物。
〔32〕
該患者が、前記〔26〕乃至〔30〕のいずれかに記載の方法により選択された患者である、前記〔31〕記載の癌治療用医薬組成物。
〔33〕
該癌が、膀胱癌、脳腫瘍、頭頸部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、皮膚黒色腫、食道癌、胃癌または肝癌である、前記〔31〕または〔32〕記載の癌治療用医薬組成物。
〔34〕
該癌が、膀胱癌である、前記〔31〕または〔32〕記載の癌治療用医薬組成物。
〔35〕
該膀胱癌がTNM病期分類においてステージ3以上の病期に分類される、前記〔34〕記載の癌治療用医薬組成物。
〔36〕
該FGFR阻害活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が、下記式で示されるいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩である、前記〔31〕乃至〔35〕のいずれかに記載の癌治療用医薬組成物:
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリールC1−4アルキル、−OR5、−NR6R7、−(CR8R9)nZ1、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、−NR17SO2R18、COOH、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリル、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30、−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリールC1−4アルキル、−OR5、−NR6R7、−(CR8R9)nZ1、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、−NR17SO2R18、COOH、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリル、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30、−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
またはR1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンで置換されていてもよく;
R3は水素、C1−5アルキル、C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R4は、水素、ハロゲン、C1−3アルキル、C1−4ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−4アルコキシ、−(CH2)nZ1、−NR6R7、−OR5、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、NR17SO2R18、COOH、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
Aは、5〜10員ヘテロアリール環またはC6−10アリール環であり;
R5はC1−5アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−3アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−3アルキル、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキルまたはC1−6トリヒドロキシアルキルを示し;
R6およびR7は、同一でも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C6−10アリールC1−3アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C1−6トリヒドロキシアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルまたはシアノ(C1−3アルキル)を示すか、またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し;
nは1〜3を示し;
R8およびR9は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキルまたはハロゲンを示すか、またはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって脂環式環を形成してもよく;
Z1は、水素、NR10R11、-OH、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリールを示し;
R10およびR11は、同一でも異なってもよく、それぞれC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、シアノ(C1−3アルキル)またはC1−3アルキルスルホニルC1−4アルキルを示すか、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R12およびR13は同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、3〜10員脂環式環、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示すか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R14は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R15は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R16は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R17は、水素またはC1−4アルキルを示し;
R18は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R19は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R20は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R21は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R22は、水素、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R23は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R24は、水素、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R25は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R26およびR27は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシルC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、または3〜10員脂環式環を示すか、またはR26およびR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R28およびR29は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシルC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、または3〜10員脂環式環を示すか、またはR28およびR29は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R30は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R31は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R32は、C1−4アルキルまたはC6−10アリールを示し;
<P群>
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、3〜10員ヘテロシクリルアミノ、−SO2R16、−CN、−NO2、および3〜10員ヘテロシクリル。
<Q群>
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、C1−3アルコキシ、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキルまたはC1−6トリヒドロキシアルキル、3〜10員ヘテロシクリルアミン、−SO2R16、−CN、−NO2、C3−7シクロアルキル、−COR19、およびC1−4アルキルで置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリル。
〔37〕
該FGFR阻害活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が、式(I)に示される化合物であって、Aがインドールであり、R3およびR4がともに水素である化合物またはその薬学的に許容される塩である、前記〔36〕記載の癌治療用医薬組成物。
〔38〕
FGFR阻害活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載の融合ポリペプチドを発現するか、または該融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを有する癌患者に投与することを含む癌を治療または予防する方法。
〔39〕
該患者が、前記〔26〕乃至〔30〕のいずれかに記載の方法により選択された患者である、前記〔38〕記載の方法。
〔40〕
該癌が、膀胱癌、脳腫瘍、頭頸部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、皮膚黒色腫、食道癌、胃癌または肝癌である、前記〔38〕または〔39〕記載の方法。
〔41〕
該癌が、膀胱癌である、前記〔38〕または〔39〕記載の方法。
〔42〕
該膀胱癌がTNM病期分類においてステージ3以上の病期に分類される、前記〔41〕記載の方法。
〔43〕
該FGFR阻害活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が、下記式で示されるいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩である、前記〔38〕乃至〔42〕のいずれかに記載の方法:
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリールC1−4アルキル、−OR5、−NR6R7、−(CR8R9)nZ1、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、−NR17SO2R18、COOH、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリル、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30、−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリールC1−4アルキル、−OR5、−NR6R7、−(CR8R9)nZ1、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、−NR17SO2R18、COOH、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリル、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30、−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
またはR1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンで置換されていてもよく;
R3は水素、C1−5アルキル、C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R4は、水素、ハロゲン、C1−3アルキル、C1−4ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−4アルコキシ、−(CH2)nZ1、−NR6R7、−OR5、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、NR17SO2R18、COOH、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
Aは、5〜10員ヘテロアリール環またはC6−10アリール環であり;
R5はC1−5アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−3アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−3アルキル、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキルまたはC1−6トリヒドロキシアルキルを示し;
R6およびR7は、同一でも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C6−10アリールC1−3アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C1−6トリヒドロキシアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルまたはシアノ(C1−3アルキル)を示すか、またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し;
nは1〜3を示し;
R8およびR9は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキルまたはハロゲンを示すか、またはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって脂環式環を形成してもよく;
Z1は、水素、NR10R11、-OH、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリールを示し;
R10およびR11は、同一でも異なってもよく、それぞれC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、シアノ(C1−3アルキル)またはC1−3アルキルスルホニルC1−4アルキルを示すか、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R12およびR13は同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、3〜10員脂環式環、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示すか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R14は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R15は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R16は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R17は、水素またはC1−4アルキルを示し;
R18は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R19は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R20は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R21は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R22は、水素、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R23は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R24は、水素、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R25は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R26およびR27は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシルC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、または3〜10員脂環式環を示すか、またはR26およびR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R28およびR29は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシルC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、または3〜10員脂環式環を示すか、またはR28およびR29は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R30は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R31は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R32は、C1−4アルキルまたはC6−10アリールを示し;
<P群>
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、3〜10員ヘテロシクリルアミノ、−SO2R16、−CN、−NO2、および3〜10員ヘテロシクリル。
<Q群>
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、C1−3アルコキシ、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキルまたはC1−6トリヒドロキシアルキル、3〜10員ヘテロシクリルアミン、−SO2R16、−CN、−NO2、C3−7シクロアルキル、−COR19、およびC1−4アルキルで置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリル。
〔44〕
該FGFR阻害活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が、式(I)に示される化合物であって、Aがインドールであり、R3およびR4がともに水素である化合物またはその薬学的に許容される塩である、前記〔43〕記載の方法。
〔45〕
前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載の融合ポリペプチドを発現するか、または該融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを有する患者に投与するための癌治療用医薬組成物の製造における、FGFR阻害活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
〔46〕
該患者が、前記〔26〕乃至〔30〕のいずれかに記載の方法により選択された患者である、前記〔45〕記載の使用。
〔47〕
該癌が、膀胱癌、脳腫瘍、頭頸部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、皮膚黒色腫、食道癌、胃癌または肝癌である、前記〔45〕または〔46〕記載の使用。
〔48〕
該癌が、膀胱癌である、前記〔45〕または〔46〕記載の使用。
〔49〕
該膀胱癌がTNM病期分類においてステージ3以上の病期に分類される、前記〔48〕記載の使用。
〔50〕
該FGFR阻害活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が、下記式で示されるいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩である、前記〔45〕乃至〔49〕のいずれかに記載の使用:
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリールC1−4アルキル、−OR5、−NR6R7、−(CR8R9)nZ1、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、−NR17SO2R18、COOH、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリル、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30、−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリールC1−4アルキル、−OR5、−NR6R7、−(CR8R9)nZ1、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、−NR17SO2R18、COOH、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリル、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30、−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
またはR1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンで置換されていてもよく;
R3は水素、C1−5アルキル、C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R4は、水素、ハロゲン、C1−3アルキル、C1−4ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−4アルコキシ、−(CH2)nZ1、−NR6R7、−OR5、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、NR17SO2R18、COOH、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
Aは、5〜10員ヘテロアリール環またはC6−10アリール環であり;
R5はC1−5アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−3アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−3アルキル、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキルまたはC1−6トリヒドロキシアルキルを示し;
R6およびR7は、同一でも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C6−10アリールC1−3アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C1−6トリヒドロキシアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルまたはシアノ(C1−3アルキル)を示すか、またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し;
nは1〜3を示し;
R8およびR9は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキルまたはハロゲンを示すか、またはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって脂環式環を形成してもよく;
Z1は、水素、NR10R11、-OH、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリールを示し;
R10およびR11は、同一でも異なってもよく、それぞれC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、シアノ(C1−3アルキル)またはC1−3アルキルスルホニルC1−4アルキルを示すか、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R12およびR13は同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、3〜10員脂環式環、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示すか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R14は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R15は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R16は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R17は、水素またはC1−4アルキルを示し;
R18は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R19は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R20は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R21は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R22は、水素、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R23は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R24は、水素、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R25は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R26およびR27は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシルC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、または3〜10員脂環式環を示すか、またはR26およびR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R28およびR29は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシルC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、または3〜10員脂環式環を示すか、またはR28およびR29は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R30は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R31は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R32は、C1−4アルキルまたはC6−10アリールを示し;
<P群>
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、3〜10員ヘテロシクリルアミノ、−SO2R16、−CN、−NO2、および3〜10員ヘテロシクリル。
<Q群>
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、C1−3アルコキシ、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキルまたはC1−6トリヒドロキシアルキル、3〜10員ヘテロシクリルアミン、−SO2R16、−CN、−NO2、C3−7シクロアルキル、−COR19、およびC1−4アルキルで置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリル。
〔51〕
該FGFR阻害活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が、式(I)に示される化合物であって、Aがインドールであり、R3およびR4がともに水素である化合物またはその薬学的に許容される塩である、前記〔50〕記載の使用。
〔52〕
前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載の融合ポリペプチドを発現するか、または該融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを有する癌患者の治療または予防における使用のためのFGFR阻害活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔53〕
該患者が、前記〔26〕乃至〔30〕のいずれかに記載の方法により選択された患者である、前記〔52〕記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔54〕
該癌が、膀胱癌、脳腫瘍、頭頸部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、皮膚黒色腫、食道癌、胃癌または肝癌である、前記〔52〕または〔53〕記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔55〕
該癌が、膀胱癌である、前記〔52〕または〔53〕記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔56〕
該膀胱癌がTNM病期分類においてステージ3以上の病期に分類される、前記〔55〕記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔57〕
該FGFR阻害活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が、下記式で示されるいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩である、前記〔52〕乃至〔56〕のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩:
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリールC1−4アルキル、−OR5、−NR6R7、−(CR8R9)nZ1、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、−NR17SO2R18、COOH、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリル、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30、−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリールC1−4アルキル、−OR5、−NR6R7、−(CR8R9)nZ1、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、−NR17SO2R18、COOH、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリル、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30、−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
またはR1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンで置換されていてもよく;
R3は水素、C1−5アルキル、C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R4は、水素、ハロゲン、C1−3アルキル、C1−4ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−4アルコキシ、−(CH2)nZ1、−NR6R7、−OR5、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、NR17SO2R18、COOH、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
Aは、5〜10員ヘテロアリール環またはC6−10アリール環であり;
R5はC1−5アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−3アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−3アルキル、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキルまたはC1−6トリヒドロキシアルキルを示し;
R6およびR7は、同一でも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C6−10アリールC1−3アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C1−6トリヒドロキシアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルまたはシアノ(C1−3アルキル)を示すか、またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し;
nは1〜3を示し;
R8およびR9は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキルまたはハロゲンを示すか、またはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって脂環式環を形成してもよく;
Z1は、水素、NR10R11、-OH、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリールを示し;
R10およびR11は、同一でも異なってもよく、それぞれC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、シアノ(C1−3アルキル)またはC1−3アルキルスルホニルC1−4アルキルを示すか、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R12およびR13は同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、3〜10員脂環式環、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示すか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R14は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R15は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R16は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R17は、水素またはC1−4アルキルを示し;
R18は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R19は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R20は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R21は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R22は、水素、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R23は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R24は、水素、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R25は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R26およびR27は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシルC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、または3〜10員脂環式環を示すか、またはR26およびR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R28およびR29は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシルC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、または3〜10員脂環式環を示すか、またはR28およびR29は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R30は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R31は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R32は、C1−4アルキルまたはC6−10アリールを示し;
<P群>
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、3〜10員ヘテロシクリルアミノ、−SO2R16、−CN、−NO2、および3〜10員ヘテロシクリル。
<Q群>
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、C1−3アルコキシ、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキルまたはC1−6トリヒドロキシアルキル、3〜10員ヘテロシクリルアミン、−SO2R16、−CN、−NO2、C3−7シクロアルキル、−COR19、およびC1−4アルキルで置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリル。
〔58〕
該FGFR阻害活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が、式(I)に示される化合物であって、Aがインドールであり、R3およびR4がともに水素である化合物またはその薬学的に許容される塩である、前記〔57〕記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
〔59〕
以下の工程を含む、FGFR阻害活性を有する化合物を同定する方法:
(a) 被検化合物の存在下および不存在下で、前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載の融合ポリペプチドを発現する細胞をそれぞれ培養し、細胞増殖のレベルを決定する工程;
(b) 被検化合物の存在下で該細胞を培養した場合の細胞増殖のレベルを、被検化合物の不存在下で該細胞を培養した場合の細胞増殖のレベルと比較する工程;および
(c) 被検化合物の存在下で該細胞を培養した場合の細胞増殖のレベルが、被検化合物の不存在下で該細胞を培養した場合の細胞増殖のレベルより低い場合は、該被検化合物がFGFR阻害活性を有すると判定する工程。
〔60〕
以下の工程を含む、FGFR阻害活性を有する化合物を同定する方法:
(a) 前記〔1〕乃至〔7〕のいずれかに記載の融合ポリペプチドを発現する細胞を移植された非ヒト哺乳動物に、被検化合物を投与し、該細胞の増殖のレベルを決定する工程;
(b) 工程(a)で決定された細胞増殖のレベルを、該被検化合物の投与を受けていない該細胞を移植された非ヒト哺乳動物において決定された該細胞の細胞増殖のレベルと比較する工程;および
(c) 工程(a)で決定された細胞増殖のレベルが、該被検化合物の投与を受けていない該細胞を移植された非ヒト哺乳動物において決定された該細胞の細胞増殖のレベルより低い場合は、該被検化合物がFGFR阻害活性を有すると判定する工程。
〔61〕
該細胞が、癌細胞である、前記〔59〕または〔60〕記載の方法。
〔62〕
該癌細胞が、膀胱癌細胞、脳腫瘍細胞、頭頸部扁平上皮癌細胞、肺癌細胞、肺腺癌細胞、肺扁平上皮癌細胞、皮膚黒色腫細胞、食道癌細胞、胃癌細胞または肝癌細胞である、前記〔61〕記載の方法。
また、本発明の融合ポリペプチドには、2種類のそれぞれのポリペプチド全部または一部との融合部位に、FGFR3野生型ポリペプチド若しくはFGFR3変異ポリペプチドをコードするゲノミックDNA(genomic DNA)(エキソンおよびイントロンを含む)中のイントロン配列の一部によりコードされるアミノ酸配列が含まれている融合ポリペプチドも包含される。
このような融合ポリペプチドとしては、例えば、配列番号30および36に示されるアミノ酸配列を有するポリペプチドが挙げられ、それぞれ、第761〜793番目のアミノ酸配列および第759〜791番目のアミノ酸配列が、FGFR3遺伝子のイントロン配列の一部(それぞれ配列番号29の第2,281〜2,379番目の塩基配列、および配列番号35の第2,275〜2,373番目の塩基配列)によりコードされる。
ここで、「ポリペプチドの一部」とは、野生型ポリペプチドまたは変異ポリペプチドの全長アミノ酸配列中の任意の部分配列からなるポリペプチドである。
上記のとおり、配列番号30および36に示されるアミノ酸配列を有する融合ポリペプチドは、それぞれ、その融合部位において、FGFR3遺伝子のイントロン配列の一部によりコードされるアミノ酸配列が含まれている。
また、該ポリヌクレオチドは、同一のアミノ酸をコードするコドンであればどのようなコドンから構成される縮重ポリヌクレオチドをも含む。
さらに具体的な態様としては、配列番号28に示されるアミノ酸配列を含むFGFR3とTACC3の融合ポリペプチドをコードする配列番号27に示される核酸配列を含むポリヌクレオチド、配列番号30に示されるアミノ酸配列を含むFGFR3とTACC3の融合ポリペプチドをコードする配列番号29に示される核酸配列を含むポリヌクレオチド、配列番号32に示されるアミノ酸配列を含むFGFR3とBAIAP2L1の融合ポリペプチドをコードする配列番号31に示される核酸配列を含むポリヌクレオチド、配列番号34に示されるアミノ酸配列を含むFGFR3とTACC3の融合ポリペプチドをコードする配列番号33に示される核酸配列を含むポリヌクレオチド、配列番号36に示されるアミノ酸配列を含むFGFR3とTACC3の融合ポリペプチドをコードする配列番号35に示される核酸配列を含むポリヌクレオチド、または配列番号38に示されるアミノ酸配列を含むFGFR3とBAIAP2L1の融合ポリペプチドをコードする配列番号37に示される核酸配列を含むポリヌクレオチドが挙げられる。
ここで、上述のとおり、配列番号29の第2,281〜2,379番目の塩基配列は、FGFR3遺伝子のイントロンに由来する核酸配列であって、配列番号30のアミノ酸配列を有する有するポリペプチドにおける第761〜793番目のアミノ酸配列をコードする。
同様に、配列番号35の第2,275〜2,373番目の塩基配列は、FGFR3遺伝子のイントロンに由来する核酸配列であって、配列番号36のアミノ酸配列を有する有するポリペプチドにおける第759〜791番目のアミノ酸配列をコードする。
本発明はまた、上述の本発明の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含有するベクター(組み換えベクター)に関する。
宿主がバチルス属菌の場合は、SL01プロモーター、SP02プロモーター、penPプロモーターなどが挙げられる。
本発明の融合ポリペプチドは、上述のような組み換え細胞、特に動物細胞を培養し、培養上清中に分泌させることにより製造することができる。
単離、精製方法としては、例えば塩析、溶媒沈澱法等の溶解度を利用する方法、透析、限外濾過、ゲル濾過、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動など分子量の差を利用する方法、イオン交換クロマトグラフィーやヒドロキシルアパタイトクロマトグラフィーなどの荷電を利用する方法、アフィニティークロマトグラフィーなどの特異的親和性を利用する方法、逆相高速液体クロマトグラフィーなどの疎水性の差を利用する方法、等電点電気泳動などの等電点の差を利用する方法などが挙げられる。
本発明はまた上述の本発明の融合ポリペプチドに結合する抗体またはその抗原結合断片に関する。
使用されるヒト抗体の定常領域は特に限定されず、例えば重鎖定常領域の場合、ヒトIgG1の定常領域、ヒトIgG2の定常領域、ヒトIgG3の定常領域、ヒトIgG4の定常領域、ヒトIgM、IgA、IgE、IgDの定常領域などを用いることができる。又、軽鎖定常領域の場合、ヒトκ鎖定常領域、ヒトλ鎖定常領域などを使用することができる。さらに、ヒト抗体由来の定常領域は天然由来の配列を有するものでもよいし、天然由来の配列において1又は複数のアミノ酸が改変(置換、欠失、付加および/または挿入)された配列を有する定常領域でもよい。
ヒト化抗体はヒト体内における免疫原性が低下しているため、治療目的などでヒトに投与する場合に有用である。
本発明の抗体には、抗体の全長分子に限らず、低分子化抗体等の任意の抗原結合断片が包含される。
さらに、本発明の抗体には細胞傷害性物質などが結合した修飾抗体も含まれる。さらに、本発明の抗体は抗体の糖鎖が改変されていてもよい。
上述の消化酵素を用いた場合に得られる抗体断片は以下のとおりである。
パパイン消化:F(ab)2またはFab
ペプシン消化:F(ab')2またはFab'
プラスミン消化:Facb
本発明における低分子化抗体は、本発明の融合ポリペプチドへの結合活性を有する限り、任意の領域を欠失した抗体断片を含むことができる。
抗体のH鎖またはH鎖V領域をコードするDNA配列、および
抗体のL鎖またはL鎖V領域をコードするDNA配列
結合される重鎖可変領域と軽鎖可変領域の順序は特に限定されず、どのような順序で並べられていてもよく、例えば、以下のような配置を挙げることができる。
[VH]リンカー[VL]
[VL]リンカー[VH]
[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]
[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]
[VH]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VL]
[VL]リンカー[VL]リンカー[VH]リンカー[VH]
[VL]リンカー[VH]リンカー[VL]リンカー[VH]
ペプチドリンカーのアミノ酸配列としては、例えば、以下のような配列を挙げることができる。
Ser
Gly・Ser
Gly・Gly・Ser
Ser・Gly・Gly
Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:19)
Ser・Gly・Gly・Gly(配列番号:20)
Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:21)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:22)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:23)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:24)
Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:25)
Ser・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:26)
(Gly・Gly・Gly・Gly・Ser(配列番号:21))n
(Ser・Gly・Gly・Gly・Gly(配列番号:22))n
[nは1以上の整数である]等を挙げることができる。
4つの抗体可変領域を結合する場合には、通常、3つのリンカーが必要となる。複数のリンカーは、同じでもよいし、異なるリンカーを用いることもできる。
また、抗体の本発明の融合ポリペプチドに対する結合活性の測定は当業者に公知の方法により行うことができる。
−膜蛋白質の構造を維持して免疫刺激を与えることができる
−免疫抗原を精製する必要が無い
本発明における癌の好適な例としては、膀胱癌、脳腫瘍、頭頸部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、皮膚黒色腫、、食道癌、胃癌または肝癌等が挙げられる。
本発明は上述した本発明の抗体若しくはその抗原結合断片、またはオリゴヌクレオチドを含む医薬組成物に関する。
本発明において医薬組成物とは、通常、疾患の治療もしくは予防、あるいは検査・診断のための薬剤をいう。
この抗原抗体反応による抗原(即ち、本発明の融合ポリペプチド)の検出は、例えば、慣用されているイムノアッセイを用いて行うことができる。
本発明においては、このようなイムノアッセイのいずれかの原理を、試験の目的に応じて適宜選択して用いることができる。
ここで、放射性同位体及び蛍光物質は、単独で検出可能なシグナルをもたらすことができる。
本発明におけるFGFR阻害剤には、その化合物がFGFRの活性を阻害する活性を有する限り任意のFGFR阻害剤が包含される。
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリールC1−4アルキル、−OR5、−NR6R7、−(CR8R9)nZ1、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、−NR17SO2R18、COOH、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリル、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30、−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリールC1−4アルキル、−OR5、−NR6R7、−(CR8R9)nZ1、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、−NR17SO2R18、COOH、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリル、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30、−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
またはR1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンで置換されていてもよく;
R3は水素、C1−5アルキル、C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R4は、水素、ハロゲン、C1−3アルキル、C1−4ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−4アルコキシ、−(CH2)nZ1、−NR6R7、−OR5、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、NR17SO2R18、COOH、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
Aは、5〜10員ヘテロアリール環またはC6−10アリール環であり;
R5はC1−5アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−3アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−3アルキル、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキルまたはC1−6トリヒドロキシアルキルを示し;
R6およびR7は、同一でも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C6−10アリールC1−3アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C1−6トリヒドロキシアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルまたはシアノ(C1−3アルキル)を示すか、またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し;
nは1〜3を示し;
R8およびR9は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキルまたはハロゲンを示すか、またはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって脂環式環を形成してもよく;
Z1は、水素、NR10R11、-OH、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリールを示し;
R10およびR11は、同一でも異なってもよく、それぞれC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、シアノ(C1−3アルキル)またはC1−3アルキルスルホニルC1−4アルキルを示すか、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R12およびR13は同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、3〜10員脂環式環、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示すか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R14は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R15は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R16は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R17は、水素またはC1−4アルキルを示し;
R18は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R19は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R20は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R21は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R22は、水素、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R23は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R24は、水素、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R25は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R26およびR27は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシルC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、または3〜10員脂環式環を示すか、またはR26およびR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R28およびR29は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシルC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、または3〜10員脂環式環を示すか、またはR28およびR29は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R30は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R31は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R32は、C1−4アルキルまたはC6−10アリールを示し;
<P群>
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、3〜10員ヘテロシクリルアミノ、−SO2R16、−CN、−NO2、および3〜10員ヘテロシクリル。
<Q群>
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、C1−3アルコキシ、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキルまたはC1−6トリヒドロキシアルキル、3〜10員ヘテロシクリルアミン、−SO2R16、−CN、−NO2、C3−7シクロアルキル、−COR19、およびC1−4アルキルで置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリル。
具体的には、たとえば、クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ペルフルオロアルキル基(例えば、トリフルオロメチル基、−CF2CF3など)、2,2,2−トリフルオロエチル基などが挙げられる。
本明細書における「ハロアルコキシ」は、同一又は異なる、好ましくは1〜9個、さらに好ましくは1〜5個の前記「ハロゲン原子」が前記「アルコキシ」に結合した基を示す。
具体的には、たとえば、クロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基などが挙げられる
(1) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(2) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ピロリジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(3) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(4) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−メタノン;
(5) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ピペラジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(6) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(7) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(8) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−クロロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(9) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(10) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−ヨード−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(11) 2−[5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボニトリル;
(12) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(13) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−エチニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(14) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2−フルオロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(15) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−フルオロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(16) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4−フルオロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(17) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2−クロロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(18) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−クロロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(19) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4−クロロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(20) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(21) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(22) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(23) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(24) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(25) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−メチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(26) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(27) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(28) 2−[5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボン酸(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
(29) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(5−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(30) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(31) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(32) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4−メチル−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(33) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(34) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(35) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(36) [5−アミノ−1−(6−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(37) 2−[5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−6−カルボン酸;
(38) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ヒドロキシメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(39) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−{6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エトキシ]−1H−インドール−2−イル}−メタノン;
(40) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−メチル−オキセタン−3−イルメトキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(41) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(42) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−{[ビス−(2−メトキシ−エチル)−アミノ]−メチル}−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(43) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−{6−[(メチル−プロパ−2−イニル−アミノ)−メチル]−1H−インドール−2−イル}−メタノン;
(44) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(45) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(46) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(47) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(48) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ブロモ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(49) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ヨード−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(50) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−メタノン;
(51) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ブロモ−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(52) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ヨード−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(53) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−メチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(54) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−イソプロピル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(55) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(2−フルオロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(56) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ベンジル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(57) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(58) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(3−フルオロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(59) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(60) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−エチニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(61) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−6−イル)−メタノン;
(62) [5−アミノ−1−(7−フルオロ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(63) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(64) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ブトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(65) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(66) N−{2−[5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−6−イル}−メタンスルホンアミド;
(67) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(68) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ブチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(69) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(70) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(5−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(71) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(72) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−シクロプロピル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(73) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2−メトキシ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(74) 5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−フェニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(75) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(5−メタンスルホニル−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(76) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−イソプロピル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(77) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ピリジン−2−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(78) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−シクロプロピル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(79) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ピリダジン−3−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(80) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−イソプロポキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(81) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(2−メトキシ−エトキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(82) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−シクロプロピルメトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(83) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(2,2−ジフルオロ−5H−[1,3]ジオキソロ[4,5−f]インドール−6−イル)−メタノン;
(84) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−クロロ−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(85) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(86) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(6−モルホリン−4−イル−ピリダジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(87) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−クロロ−6−シクロプロピルメトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(88) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(89) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ピリダジン−4−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(90) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(3−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(91) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(92) 2−[5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−6−カルボニトリル;
(93) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(94) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ピペリジン−4−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(95) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−((R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(96) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−フルオロ−5−ピペリジン−4−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(97) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−フルオロ−5−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(98) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(99) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−フルオロ−5−(1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(100) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ピリジン−3−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(101) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(6−モルホリン−4−イル−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(102) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ピリジン−3−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(103) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(104) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(6−ヒドロキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(105) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−フルオロ−5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(106) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−フルオロ−5−ピロリジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(107) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(108) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(109) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2']ビピリジン−5'−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(110) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(6−ピペラジン−1−イル−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(111) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(112) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−((S)−3−メチル−モルホリン−4−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(113) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−((R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(114) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(2,5−ジメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(115) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(3−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(116) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(3,3−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(117) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−{6−[2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−4−イル]−1H−インドール−2−イル}−メタノン;
(118) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ピリジン−4−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(119) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(120) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(121) [5−アミノ−1−(2−ジフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(122) [5−アミノ−1−(2−ジフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(123) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(124) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(125) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(126) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−ブロモ−1H−ピロール−2−イル)−メタノン;
(127) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−ピロール−2−イル)−メタノン;
(128) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−フェニル−1H−ピロール−2−イル)−メタノン;
(129) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[4−(3−クロロ−フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−メタノン;
(130) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[4−(4−フルオロ−フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−メタノン;
(131) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[4−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−メタノン;
(132) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(133) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[4−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(134) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(135) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(136) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(137) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(138) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[4−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(139) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[4−(2−ピリジン−4−イル−エチルアミノ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(140) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2−メトキシ−エチルアミノ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(141) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−モルホリン−4−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(142) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−モルホリン−4−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(143) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(144) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(145) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(146) [5−アミノ−1−(2−イソプロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(147) [5−アミノ−1−(2−プロピル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(148) [5−アミノ−1−(1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(149) [5−アミノ−1−(2−トリフルオロメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(150) [5−アミノ−1−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(151) [5−アミノ−1−(2−ベンジル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(152) 1−(4−{2−[5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−5−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
(153) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(154) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ピペラジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(155) 1−(4−{2−[5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−6−イルメチル}−ピペラジン−1−イル)−エタノン;
(156) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(157) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(4−メチル−ピペラジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(158) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ピロリジン−1−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(159) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(160) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(161) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(162) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−メタノン;
(163) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−フルオロ−6−モルホリン−4−イルメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(164) 2−[5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−5−カルボン酸;
(165) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(166) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(167) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(168) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(169) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4,6−ジメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(170) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−tert−ブチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(171) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−イソプロピル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(172) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(173) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(174) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5,6−ジメトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(175) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−tert−ブチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(176) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−フルオロ−4−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(177) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−フェノキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(178) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−メチルスルファニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(179) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−tert−ブチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(180) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−メチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(181) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−エチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(182) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−フルオロ−6−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(183) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−フルオロ−5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(184) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−クロロ−5−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(185) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−クロロ−6−メトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(186) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−イソプロポキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(187) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ベンジルオキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(188) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−イソプロポキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(189) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(2,3−ジヒドロ−6H−[1,4]ジオキシノ[2,3−f]インドール−7−イル)−メタノン;
(190) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4,6−ジ−tert−ブチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(191) 2−[5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−カルボニル]−1H−インドール−4−カルボニトリル;
(192) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−イミダゾール−1−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(193) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−トリフルオロメチルスルファニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(194) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−メチルスルファニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(195) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−メタンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(196) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(197) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4−フルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(198) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(オキセタン−3−イルオキシ)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(199) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ヒドロキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(200) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−メタンスルホニル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(201) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4,5−ジブロモ−1H−ピロール−2−イル)−メタノン;
(202) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4,5−ジフェニル−1H−ピロール−2−イル)−メタノン;
(203) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4,5−ジ−ピリジン−3−イル−1H−ピロール−2−イル)−メタノン;
(204) [5−アミノ−1−(2−メチル−3H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−クロロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(205) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−クロロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(206) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−3−イル)−メタノン;
(207) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(1H−インドール−6−イル)−メタノン;
(208) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(209) [5−アミノ−1−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−ブロモ−6−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(210) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(211) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノンv
(212) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(213) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ブロモ−4−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(214) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(215) [5−アミノ−1−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−トリフルオロメトキシ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(216) [5−アミノ−1−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5−トリフルオロメチル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(217) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(218) [5−アミノ−1−(2−エチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−ブロモ−5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(219) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4,5−ジクロロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(220) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4,6−ジフルオロ−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(221) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−クロロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(222) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(223) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(5−フルオロ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(224) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(225) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(5−クロロ−2−メトキシ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(226) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(5−クロロ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(227) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−チオフェン−3−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(228) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(4−クロロ−ピリジン−3−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(229) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(6−チオフェン−2−イル−1H−インドール−2−イル)−メタノン;
(230) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(231) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[6−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(232) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(3,3−ジフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(233) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(2,6−ジメチル−モルホリン−4−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(234) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−([1,4']ビピペリジニル−1'−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(235) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−{5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−1H−インドール−2−イル}−メタノン;
(236) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−{5−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−カルボニル]−1H−インドール−2−イル}−メタノン;
(237) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−(3,3,4,4−テトラフルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(238) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−((R)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(239) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[5−((S)−3−フルオロ−ピロリジン−1−カルボニル)−1H−インドール−2−イル]−メタノン;
(240) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[4−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−メタノン;
(241) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[4−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−メタノン;
(242) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[4,5−ビス−(3−フルオロ−フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−メタノン;
(243) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[4,5−ビス−(4−メトキシ−フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−メタノン;
(244) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−メタノン;
(245) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[4−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−メタノン;
(246) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−[4,5−ビス−(3−メトキシ−フェニル)−1H−ピロール−2−イル]−メタノン;
(247) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンゾフラン−2−イル−メタノン;
(248) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンゾ[b]チオフェン−2−イル−メタノン;
(249) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ベンゾチアゾール−2−イル−メタノン;
(250) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(4−フルオロ−フェニル)−メタノン;
(251) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−(3−クロロ−フェニル)−メタノン;
(252) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−キノリン−3−イル−メタノン;
(253) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−キノリン−7−イル−メタノン;および
(254) [5−アミノ−1−(2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−キノリン−6−イル−メタノン。
このような「塩」としては、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
本発明におけるFGFR阻害活性を有する化合物にはまた、任意の結晶多形が包含される。
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
本発明はさらに、上述のFGFR阻害活性を有する化合物若しくはその薬学的に許容される塩の有効量を該融合ポリペプチドを発現または該ポリヌクレオチドを有する患者に投与することを含む癌の治療または予防方法、該融合ポリペプチドを発現または該ポリヌクレオチドを有する患者に投与するための癌治療用医薬組成物の製造におけるFGFR阻害活性を有する化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用、該融合ポリペプチドを発現または該ポリヌクレオチドを有する患者の治療または予防における使用のためのFGFR阻害活性を有する化合物若しくはその薬学的に許容される塩、等に関する。
膀胱がんの病期分類とは、具体的にはTNM病期分類として分類分けされる。TNM病期分類は、腫瘍の進行度を示すT因子(tumorの頭文字)、腫瘍のリンパ節転移の有無を示すN因子(lymph nodeのnodeの頭文字)、およびリンパ節転移以外の遠隔転移の有無を示すM因子(metastasisの頭文字)から構成される。その中で、腫瘍が上皮下結合組織まで浸潤しているまでのものはステージ1に分類され、腫瘍が固有筋層にまで浸潤しているものはステージ2に分類され、腫瘍が膀胱周囲脂肪組織まで浸潤しているものから腫瘍が前立腺間質、子宮、膣のいずれかに浸潤しているものまでをステージ3に分類され、腫瘍が骨盤壁、副壁のいずれかに浸潤しているか、リンパ節転移や遠隔転移を認めるものをステージ4に分類されている。
本発明はまた、FGFR阻害活性を有する化合物を同定する方法に関する。
(a) 被検化合物の存在下および不存在下で、上述した本発明の融合ポリペプチドを発現する細胞をそれぞれ培養し、細胞増殖のレベルを決定する工程;
(b) 被検化合物の存在下で該細胞を培養した場合の細胞増殖のレベルを、被検化合物の不存在下で該細胞を培養した場合の細胞増殖のレベルと比較する工程;および
(c) 被検化合物の存在下で該細胞を培養した場合の細胞増殖のレベルが、被検化合物の不存在下で該細胞を培養した場合の細胞増殖のレベルより低い場合は、該被検化合物がFGFR阻害活性を有すると判定する工程。
また、該生細胞は、癌患者から採取された細胞が挙げられ、該株化された細胞は、癌患者から採取された癌細胞から樹立された癌細胞株が挙げられる。
また、本発明における癌には、上述したとおりの任意の癌が包含される。
(a) 上述した本発明の融合ポリペプチドを発現する細胞を移植された非ヒト哺乳動物に、被検化合物を投与し、該細胞の増殖のレベルを決定する工程;
(b) 工程(a)で決定された細胞増殖のレベルを、該被検化合物の投与を受けていない該細胞を移植された非ヒト哺乳動物において決定された該細胞の細胞増殖のレベルと比較する工程;および
(c) 工程(a)で決定された細胞増殖のレベルが、該被検化合物の投与を受けていない該細胞を移植された非ヒト哺乳動物において決定された該細胞の細胞増殖のレベルより低い場合は、該被検化合物がFGFR阻害活性を有すると判定する工程。
また、本発明における癌には、上述したとおりの任意の癌が包含される。
本発明におけるレポータージーンアッセイは、例えば、次のように実施することができる。
以下、実施例により本発明を具体的に説明する。ただし、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではないことは言うまでもない。
また、特に断りがない場合は、それぞれの試験工程は、公知の方法に従って実施可能である。
また、市販の試薬やキット等を用いる場合には市販品の指示書に従って実施可能である。
なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
(1)RNA解析
4種類のFGFR3を発現する膀胱癌由来のヒト細胞株、RT112/84(European Collection of Cell Cultures (ECACC)から入手;カタログ番号:85061106)、RT4(American Type Culture Collection (ATCC)から入手;カタログ番号:HTB-2)、SW780(ATCCから入手;カタログ番号:CRL-2169)、BFTC-905(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ)から入手;カタログ番号:ACC 361)、のそれぞれからmiRNeasy Mini Kit(QIAGEN社)によってRNAを抽出し、HiSeqTM Sequencing system(Illumina社)のPaired-end reads(Read Length: 2x75bp)を用いて配列解析を行った。
FGFR3とTACC3との融合ポリペプチド、およびFGFR3とBAIAP2L1との融合ポリペプチドの発現が示唆された3種類の細胞より抽出した実施例1(1)で用いたそれぞれのRNAを鋳型に、逆転写キットTranscriptor Universal cDNA Master(Roche社)により、キットに添付の操作説明書のプロトコルに従って逆転写反応を行い、cDNAを合成した。
前記で得られた情報をもとに、常法に従って、それぞれの融合ポリペプチド(全長)をコードするcDNAの塩基配列を決定した。
RT112/84に発現しているFGFR3とTACC3の融合ポリペプチド(全長)をコードするcDNAの塩基配列およびそのアミノ酸配列をそれぞれ配列番号27および配列番号28に示す。
RT4に発現しているFGFR3とTACC3の融合ポリペプチド(全長)をコードするcDNAの塩基配列およびそのアミノ酸配列をそれぞれ配列番号29および配列番号30に示す。
該cDNAの塩基配列の解析の結果、配列番号29の第2,281〜2,379番目の塩基配列は、FGFR3をコードする遺伝子のイントロンに由来する核酸配列であり、配列番号30の第761〜793番目のアミノ酸配列をコードしていた。
SW780に発現しているFGFR3とBAIAP2L1の融合ポリペプチド(全長)をコードするcDNAの塩基配列およびそのアミノ酸配列をそれぞれ配列番号31および配列番号32に示す。
前述したとおり、ヒトFGFR3は、それぞれ配列番号6および配列番号7に示されるアミノ酸配列を有する2種類の野生型ポリペプチドが存在するところ、これらの融合ポリペプチドにおけるN末端側のFGFR3由来の部分は、配列番号6に示されるアミノ酸配列を有する野生型FGFR3に由来するものであった。
これらの試験結果に基づけば、ヒト由来の各種の癌細胞には、配列番号7に示されるアミノ酸配列を有するもう1つの野生型FGFR3とTACC3との2種類の融合ポリペプチド、および配列番号7に示されるアミノ酸配列を有するもう1つの野生型FGFR3とBAIAP2L1との融合ポリペプチドが発現していることが推定される。
配列番号7に示されるアミノ酸配列を有する野生型FGFR3とTACC3との1つの融合ポリペプチド(全長)をコードするcDNAの塩基配列およびそのアミノ酸配列をそれぞれ配列番号33および配列番号34に示す。
配列番号7に示されるアミノ酸配列を有する野生型FGFR3とTACC3との他の1つの融合ポリペプチド(全長)をコードするcDNAの塩基配列およびそのアミノ酸配列をそれぞれ配列番号35および配列番号36に示す。
ここで、該cDNAの塩基配列の配列番号35の第2,275〜2,373番目の塩基配列は、FGFR3をコードする遺伝子のイントロンに由来する核酸配列であり、配列番号36の第759〜791番目のアミノ酸配列をコードしている。
配列番号7に示されるアミノ酸配列を有する野生型FGFR3とBAIAP2L1との他の1つの融合ポリペプチド(全長)をコードするcDNAの塩基配列およびそのアミノ酸配列をそれぞれ配列番号37および配列番号38に示す。
1.各種のFGFR阻害剤のFGFR1、FGFR2およびFGFR3のキナーゼ酵素活性を阻害する活性の解析(in vitro)
表1−1〜表1−5に記載される化合物のFGFR1阻害活性を、ヒトFGFR1エンザイム(カルナバイオサイエンス社製cat 08-133)を用い、ビオチン化ペプチド(EGPWLEEEEEAYGWMDF;配列番号39)のリン酸化反応の阻害活性により測定した。リン酸化ビオチン化ペプチドの検出は、ユーロピウムクリプテートを結合させた抗リン酸化チロシン抗体およびアロフィコシアニンの誘導体であるXL665を結合させたストレプトアビジンを用いた時間分解蛍光測定法で行い、被検物質を含まない対照群に対する阻害率より50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
各化合物についての試験結果を、表1−1〜表1−5に示した。
表1−1〜表1−5に記載される化合物のFGFR2阻害活性を、バキュロウイルス(baculovirus)発現系で調製したヒトFGFR2エンザイムを用い、ビオチン化ペプチド(EGPWLEEEEEAYGWMDF;配列番号39)のリン酸化反応の阻害活性により測定した。リン酸化ビオチン化ペプチドの検出は、ユーロピウムクリプテートを結合させた抗リン酸化チロシン抗体およびアロフィコシアニンの誘導体であるXL665を結合させたストレプトアビジンを用いた時間分解蛍光測定法で行い、被検物質を含まない対照群に対する阻害率より50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
各化合物についての試験結果を、表1−1〜表1−5に示した。
表1−1〜表1−5に記載される化合物のFGFR3阻害活性を、ヒトFGFR3エンザイム(カルナバイオサイエンス社製cat 08-135)を用い、ビオチン化ペプチド(EGPWLEEEEEAYGWMDF;配列番号39)のリン酸化反応の阻害活性により測定した。リン酸化ビオチン化ペプチドの検出は、ユーロピウムクリプテートを結合させた抗リン酸化チロシン抗体およびアロフィコシアニンの誘導体であるXL665を結合させたストレプトアビジンを用いた時間分解蛍光測定法で行い、被検物質を含まない対照群に対する阻害率より50%阻害濃度(IC50値)を算出した。
各化合物についての試験結果を、表1−1〜表1−5に示した。
96ウェルプレートに蒔いたFGFR3-TACC3融合ポリペプチドを発現する膀胱癌由来の細胞株RT-4細胞とFGFR3融合ポリペプチドを発現しない大腸癌由来の細胞株HCT116のそれぞれを、50μMを最大濃度として2倍ずつ18段階希釈した表1−1〜表1−5に記載される各化合物、およびDMSO(コントロールとして使用)を添加した状態で4日間培養した。4日間経過後の細胞増殖をWST-8(同仁化学研究所)により計測した。
各細胞に対する各化合物の細胞増殖阻害活性は、各濃度の化合物を添加し細胞を培養したウェルの450nMの吸光度の値をT、DMSOを添加し細胞を培養した際の450nMの吸光度の値をCとした時の(1-T/C) x 100 (%)で算出し、IC50は最小二乗法によって算出した。
その結果、表1−1〜表1−5に示すように、該融合ポリペプチドを発現する細胞の細胞増殖50%阻害濃度(IC50)は、該融合ポリペプチドを発現しない細胞のIC50に比べ有意に低下した。
(1)各種細胞株に対するFGFR阻害剤の細胞増殖阻害作用(in vitro)
FGFR3-TACC3融合ポリペプチドまたはFGFR3-BAIAP2L1融合ポリペプチドを発現する膀胱癌由来の3種類のヒト細胞株、RT112/84(ECACCから入手;カタログ番号:85061106)、RT4(ATCCから入手;カタログ番号:HTB-2)およびSW780(ATCCから入手;カタログ番号:CRL-2169)、ならびにFGFR野生型ポリペプチドを発現し、該融合ポリペプチドを発現しない細胞株であるBFTC-905(DSMZから入手;カタログ番号:ACC 361)、FGFR変異型ポリペプチドを発現し、該融合ポリペプチドを発現しない細胞株であるUM-UC-14(ECACCから入手;カタログ番号:08090509)、さらに、FGFR3を発現しない細胞株であるHT-1376(ATCCから入手;カタログ番号:CRL-1472)の計6種類の細胞に対してFGFRのキナーゼ活性を抑制する物質である6種の化合物A〜F(表2−1および2−2)を添加して、細胞増殖への影響を検討した。
抗腫瘍効果は、BALB/c ヌードマウス(日本チャールス・リバー)にヒト膀胱癌細胞株RT112/84(ECACC)の鼠頚部皮下に移植した担癌マウスを用いて試験した。
使用したヌードマウスはおよそ1週間の検疫期間の後、およそ1 x 107個のRT112/84細胞が鼠頚部皮下に移植された。腫瘍の大きさがおよそ200 mm3になった時点でのマウスを当該実験に供した。
化合物Aを、10% DMSO、10% Cremophor EL、15% PEG400、および15% HPCDを含む溶液に懸濁し、20 mL/kgの投与用量で、経口で1日1回毎日マウスに投与した。
腫瘍増殖抑制効果(TGI)=(1−薬剤処理群の腫瘍増殖量の平均値/対照群の腫瘍増殖量の平均値)X100 (%)
結果を表4に示した。
(1)FGFR3-TACC3融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドv1の検出
臨床検体よりFGFR3-TACC3融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドv1のcDNAを検出する目的で、膀胱癌に罹患している患者(20人)から採取したそれぞれの膀胱癌試料由来のcDNA(Origene社)およびRT112/84(ECACC)のRNAより合成したcDNAを基質とし、配列番号1及び配列番号2で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをプライマーとして、Tks GflexTM DNA Polymerase(タカラバイオ社)を用い、PCR(98℃ 10秒、60℃ 15秒、68℃ 1分を42サイクル)を行い、サイズマーカーDNA(インビトロジェン社)とともに、増幅した各サンプルを電気泳動した。
その結果、図1に示すように、FGFR3-TACC3融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドv1のcDNA断片は臨床検体からは検出されなかった。
臨床検体よりFGFR3-TACC3融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドv2のcDNAを検出する目的で、膀胱癌に罹患している患者(20人)から採取したそれぞれの膀胱癌試料由来のcDNA(Origene社)およびRT4(ATCC)のRNAより合成したcDNAを基質とし、配列番号1及び配列番号5で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをプライマーとして、Tks GflexTM DNA Polymerase(タカラバイオ社)を用い、PCR(98℃ 10秒、60℃ 15秒、68℃ 1分を42サイクル)を行い、サイズマーカーDNA(インビトロジェン社)とともに、増幅した各サンプルを電気泳動した。
その結果、図2に示すように、1例の症例においてFGFR3-TACC3融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドv2のcDNA断片が検出された。
以上から、上記方法により、膀胱癌臨床検体由来の試料中のFGFR3-TACC3融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドv2の存在を検出することができ、FGFR3-TACC3融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドv2陽性患者を選択できることが示された。
臨床検体よりFGFR3- BAIAP2L1ポリヌクレオチドのcDNAを検出する目的で、膀胱癌に罹患している患者(20人)から採取したそれぞれの膀胱癌試料由来のcDNA(Origene社)およびSW780(ATCC)のRNAより合成したcDNAを基質とし、配列番号3及び配列番号4で表される塩基配列からなるオリゴヌクレオチドをプライマーとして、Tks GflexTM DNA Polymerase(タカラバイオ社)を用い、PCR(98℃ 10秒、60℃ 15秒、68℃ 1分を42サイクル)を行い、サイズマーカーDNA(インビトロジェン社)とともに、増幅した各サンプルを電気泳動した。
その結果、図3に示すように、計2例の症例においてFGFR3- BAIAP2L1融合ポリヌクレオチドのcDNA断片が検出された。
以上から、上記方法により、膀胱癌臨床検体由来の試料中のFGFR3-BAIAP2L1融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの存在を検出することができ、FGFR3-BAIAP2L1融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド陽性患者を選択できることが示された。
(1)肺癌(非膀胱癌)の臨床検体におけるFGFR3-BAIAP2L1融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの検出(試験1)
非膀胱癌臨床検体よりFGFR3- BAIAP2L1ポリヌクレオチドのcDNAを検出する目的で、肺癌臨床検体由来cDNA(Origene社)40サンプルおよびSW780のRNAより合成したcDNAを基質とし、配列番号3(F3fu-F2:tgtttgaccgagtctacactcacc)および配列番号4(SW780-R2:gacatgtcccagttcagttgac)で表わされる塩基配列からなる一対のオリゴヌクレオチドプライマーをそれぞれ用いて、Tks Gflex(tm) DNA Polymerase(タカラバイオ社)を用い、PCR(98℃ 10秒、60℃ 15秒、68℃ 1分を42サイクル)を行い、サイズマーカーDNA(インビトロジェン社)とともに、増幅した各サンプルを電気泳動した。
その結果、図4のAに示すように、計1例の症例においてFGFR3- BAIAP2L1融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドのcDNA断片が検出された。
肺癌臨床検体由来cDNA(Origene社)83サンプルを基質とし、配列番号3(F3fu-F2:tgtttgaccgagtctacactcacc)および配列番号4(SW780-R2:gacatgtcccagttcagttgac)で表わされる塩基配列からなる一対のオリゴヌクレオチドプライマー(セット3)を用いて、Tks GflexTM DNA Polymerase(タカラバイオ社)によってPCR(98℃ 10秒、60℃ 15秒、68℃ 1分を35サイクル)を行った。各サンプルのDNA増幅の有無をアガロースゲル電気泳動で確認したところ、2例の検体で目的のサイズのDNAバンドが検出され、これらがFGFR3- BAIAP2L1融合ポリヌクレオチド由来のcDNA断片配列であることがDNAシークエンス解析(サンガー法)で決定された。このことから、癌臨床検体由来のcDNA中にFGFR3-BAIAP2L1融合ポリヌクレオチドが存在することが確認された。
肺癌臨床検体由来cDNA(Origene社)83サンプル、食道癌臨床検体由来cDNA(Origene社)18サンプル、胃癌臨床検体由来cDNA(Origene社)5サンプル、肝癌臨床検体由来cDNA(Origene社)5サンプルを基質とし、配列番号1(F3fu-F3:gtgcacaacctcgactactacaag)および配列番号2(RT112-R3:gtaatcctccacgcacttcttc)で表わされる塩基配列からなる一対のオリゴヌクレオチドプライマー(セット1)を用いて、Tks GflexTM DNA Polymerase(タカラバイオ社)によってPCR(98℃ 10秒、60℃ 15秒、68℃ 1分を35サイクル)を行った。各サンプルのDNA増幅の有無をアガロースゲル電気泳動で確認したところ、肺癌2例、食道癌2例、胃癌1例、肝癌1例の検体で目的のサイズのDNAバンドが検出され、これらがFGFR3- TACC3融合ポリヌクレオチド由来のcDNA断片配列であることがDNAシークエンス解析(サンガー法)で決定された。このことから、各種の癌臨床検体由来のcDNA中にFGFR3-TACC3融合ポリヌクレオチドが存在することが確認された。
膀胱癌細胞株におけるFGFR3-BAIAP2L1融合遺伝子を蛍光 in situ ハイブリダイゼーション(fluorescence in situ hybridization; FISH)法により検出することを目的に、膀胱癌細胞株RT112/84およびSW780のホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)サンプルに対し、以下に示す2つのプローブセットを用いた実験を行った。
(1)各種細胞株のFGFR3依存性の評価
FGFR3-TACC3融合ポリペプチドまたはFGFR3-BAIAP2L1融合ポリペプチドを発現する膀胱癌由来のヒト細胞株、RT4およびSW780、FGFR3変異型ポリペプチドを発現し、該融合ポリペプチドを発現しない細胞株であるUM-UC-14、ならびにFGFR3野生型ポリペプチドを発現し、および該融合ポリペプチドを発現しない細胞株であるBFTC-905の計4種類の細胞に対してFGFR3および BAIAP2L1のそれぞれに対するsiRNAを添加し、各種siRNAの細胞増殖への影響を検討した。
siRNAとしては、ON-TARGETplus siRNA Reagents(Thermo Fisher Scientific社)を用いた。
FGFR3-BAIAP2L1融合ポリペプチドを発現する膀胱癌由来のヒト細胞株SW780、FGFR野生型ポリペプチドを発現し、該融合ポリペプチドを発現しない細胞株であるBFTC-905、FGFR3変異型ポリペプチドを発現し、該融合ポリペプチドを発現しない細胞株であるUM-UC-14、およびFGFR3を発現しない細胞株であるHT-1376の計4種類の細胞に対してFGFRのキナーゼ活性を抑制する物質である6種の化合物A〜F(表2−1および表2−2)のそれぞれを添加し、アポトーシスが誘導されるかどうかを検討した。
抗腫瘍効果は、BALB/c ヌードマウス(日本チャールス・リバー)にヒト膀胱癌細胞株SW780(ATCC)の鼠頚部皮下に移植した担癌マウスを用いて試験した。使用したヌードマウスはおよそ1週間の検疫期間の後、およそ5 x 106個のSW780細胞が鼠頚部皮下に移植された。腫瘍の大きさがおよそ200 mm3になった時点でのマウスを当該実験に供した。化合物Aを、10% DMSO、10% Cremophor EL、15% PEG400、および15% HPCDを含む溶液に懸濁し、20 mL/kgの投与用量で、経口で1日1回毎日マウスに投与した。抗腫瘍効果は、投与開始から11日後(投与開始日を0とすると10日目)における腫瘍増殖を、対照群における腫瘍増殖と比較することにより算出した。
腫瘍増殖抑制効果(TGI)=(1−薬剤処理群の腫瘍増殖量の平均値/対照群の腫瘍増殖量の平均値)X100 (%)
結果を表5に示した。FGFR阻害剤は、FGFR3-BAIAP2L1融合ポリペプチドを発現する腫瘍細胞を担持するマウスにおいて、濃度依存的に極めて有意な腫瘍増殖抑制活性を示した。
(1)FGFR3-BAIAP2L1融合ポリペプチドの形質転換能の評価
FGFR3(配列番号6)をコードするcDNA(配列番号10)およびFGFR3-BAIAP2L1(配列番号32)をコードするcDNA(配列番号31)をそれぞれレンチウイルス発現ベクターpReceiver-Lv156(GeneCopoeia社)にサブクローニングし、Lenti-PacTM Lentiviral Packaging Systems (GeneCopoeia社)により、各ポリペプチド発現用レンチウイルスを作製した。
ラット胎児由来細胞RAT-2に各レンチウイルスを感染させ、セレクションマーカーPuromycin添加条件下にて培養し、FGFR3ポリペプチドまたはFGFR3-BAIAP2L1融合ポリペプチドをそれぞれ安定発現するRAT-2細胞を樹立した。樹立したFGFR3-BAIAP2L1融合ポリペプチドを安定発現する細胞は、図8に示すように、単層培養下において形態変化が観察された。
このことから、FGFR3-BAIAP2L1融合ポリペプチドは正常細胞に対し形質転換能を有することが確認された。
BAIAP2L1ポリペプチド(アミノ酸配列:配列番号8/核酸配列:配列番号12)の二量体化促進領域であるBARドメインを欠損したFGFR3-BAIAP2L1 ΔBAR をコードするcDNAを、PCR法を用いたSite-Directed Mutagenesis法により作製した。FGFR3(前記に同じ)、FGFR3-BAIAP2L1(前記に同じ)およびFGFR3-BAIAP2L1 ΔBARのそれぞれをコードするcDNAを、pCXND3ベクター(化血研)にサブクローニングし、各ポリペプチド発現用ベクターを作製した。
ヒト胎児腎細胞293に、pCXND3ベクター(ベヒクル)もしくは各ポリペプチド発現用ベクターを、FuGENETM HD Transfection Reagent(プロメガ社)を用いて導入し、1日後にCell Lysis Buffer (Cell Signaling Technology社)により細胞溶解物として回収した。各細胞溶解物をリン酸化FGF受容体(Tyr653/654)抗体(Phospho-FGF Receptor (Tyr653/654) Antibody)(Cell Signaling Technology社)もしくは抗FGFR3抗体(Santa Cruz社)を用いてウェスタンブロッティング法で解析したところ、図10に示すように、FGFR3-BAIAP2L1融合ポリペプチドにおいて亢進したFGFRのリン酸化が、BAIAP2L1ポリペプチドの二量体化促進領域であるBARドメインを欠損したFGFR3-BAIAP2L1 ΔBAR融合ポリペプチドにおいて減弱している事が確認された。
PrimeSurfaceTM 96Uプレート(住友ベークライト社)に、何も処理していないRAT-2細胞(親細胞)、FGFR3ポリペプチドを安定発現するRAT-2細胞、BAIAP2L1ポリペプチドを安定発現するRAT-2細胞、FGFR3-BAIAP2L1融合ポリペプチドを安定発現するRAT-2細胞、およびFGFR3-BAIAP2L1 ΔBAR融合ポリペプチドを安定発現するRAT-2細胞をそれぞれ2.0 x 103 cells/wellで蒔き、14日間培養した。14日間経過後の細胞数をCellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay (プロメガ社)により計測した。その結果、図11に示すように、BAIAP2L1ポリペプチドを安定発現するRAT-2細胞は足場非依存的増殖能を有さず、FGFR3-BAIAP2L1 ΔBAR融合ポリペプチドを安定発現するRAT-2細胞では、FGFR3-BAIAP2L1融合ポリペプチドを安定発現するRAT-2で見られた細胞足場非依存的増殖能が失われている事が観察された。
このことから、FGFR3-BAIAP2L1融合ポリペプチドの正常細胞に対する形質転換能が、BAIAP2L1ポリペプチドの持つ二量体化促進領域によってFGFR3ポリペプチドのトランス自己リン酸化が亢進したことに由来するものであることが確認された。
前記試験(1)および(2)で樹立したFGFR3ポリペプチド、BAIAP2L1ポリペプチド、FGFR3-BAIAP2L1融合ポリペプチドもしくはFGFR3-BAIAP2L1 ΔBAR融合ポリペプチドのそれぞれを安定発現するRAT-2細胞をBALB/c ヌードマウス(日本チャールズ・リバー)の鼠頚部皮下に4.8-5.4 x 106個ずつ接種し15日観察したところ、図12に示すように、FGFR3-BAIAP2L1融合ポリペプチドを安定発現するRAT-2細胞を接種したマウスにおいてのみ腫瘍の増大が確認された。
さらに、ヌードマウスにFGFR3-BAIAP2L1を安定発現するRAT-2細胞を5.04 x 106個接種し、植付け7日後から、FGFR阻害剤である化合物A(前記に同じ)を10% DMSO、10% Cremophor EL、15% PEG400、および15% HPCDを含む溶液に懸濁し、20 mL/kgの濃度で、経口で1日1回毎日マウスに投与したところ、図13に示すように、FGFR3-BAIAP2L1融合ポリペプチドで亢進した腫瘍の増大が、FGFR阻害剤によって、濃度依存的に有意に抑制されることが観察された。
このことから、FGFR3-BAIAP2L1融合ポリペプチドは非常に強い腫瘍形成能を有し、この腫瘍形成能はFGFR阻害剤によって抑制されることが確認された。
Claims (23)
- 非正常細胞において発現し、且つ正常細胞の形質の転換若しくは腫瘍の形成を誘導する能力を有する、FGFR3ポリペプチドとBAIAP2L1ポリペプチドとの融合ポリペプチド:
ここで、
(i)該FGFR3ポリペプチドは、配列番号6若しくは7に記載されるアミノ酸配列からなる野生型ポリペプチドの一部若しくは全部、または該野生型ポリペプチドにおいて1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失若しくは挿入されている変異ポリペプチドの一部若しくは全部であり、且つチロシンキナーゼ活性を有し、リン酸化されるチロシンを含み、
(ii)該BAIAP2L1ポリペプチドは、配列番号8に記載されるアミノ酸配列からなる野生型ポリペプチドの一部若しくは全部、または該野生型ポリペプチドにおいて1若しくは複数のアミノ酸が置換、欠失若しくは挿入されている変異ポリペプチドの一部若しくは全部であり、且つ二量体化促進領域BARドメインを含み、および
(iii)該融合ポリペプチドは、該二量体化促進領域を介して二量体化し、且つ自己リン酸化される。 - 該FGFR3ポリペプチドが、配列番号6若しくは7に記載されるアミノ酸配列からなる野生型ポリペプチドである、請求項1記載の融合ポリペプチド。
- 該融合ポリペプチドが、配列番号32または38に記載されるアミノ酸配列からなるポリペプチドである、請求項1または2記載の融合ポリペプチド。
- 該融合ポリペプチドが、膀胱癌または肺癌由来である、請求項1乃至3のいずれか一項記載の融合ポリペプチド。
- 請求項1乃至4のいずれか一項記載の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
- 配列番号16に記載されるヌクレオチド配列を含む請求項5記載のポリヌクレオチド。
- 配列番号31または37に記載されるヌクレオチド配列を含む請求項6に記載のポリヌクレオチド。
- 請求項5乃至7のいずれか一項記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項8記載のベクターを含む組み換え細胞。
- 請求項1乃至4のいずれか一項記載の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドにそれぞれハイブリダイズする、センスプライマーおよびアンチセンスプライマーからなる該ポリヌクレオチドの検出または増幅のための一対のオリゴヌクレオチドプライマー。
- 請求項1乃至4のいずれか一項記載の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドにそれぞれハイブリダイズする、センスプライマーおよびアンチセンスプライマーからなる該ポリヌクレオチドの検出または増幅のための一対のオリゴヌクレオチドプライマーを用いて、被験者から単離された試料中において、該融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを検出する工程を含む、該融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの検出方法。
- 請求項1乃至4のいずれか一項記載の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドにそれぞれハイブリダイズする、センスプライマーおよびアンチセンスプライマーからなる該ポリヌクレオチドの検出または増幅のための一対のオリゴヌクレオチドプライマーを含む、該融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの検出用キット。
- 被験者から単離された試料中において、請求項1乃至4のいずれか一項記載の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの存否を決定し、該融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドが検出された場合には癌に罹患し易い、癌に罹患している、または癌が進行しているという基準に基づき、被験者の癌へのかかり易さ、癌の罹患の有無、または癌の進行の有無について試験する方法。
- 該癌が、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、または皮膚黒色腫である、請求項13記載の方法。
- 以下の工程を含む、FGFR阻害活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する抗癌剤が適用される患者を選択する方法:
(a) 被験者から単離した試料中において、請求項1乃至4のいずれか一項記載の融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの存否を決定する工程;
(b) 該融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドの存在が確認された患者を該抗癌剤が適用される患者として選択する工程。 - 該癌が、膀胱癌、頭頸部扁平上皮癌、肺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌、または皮膚黒色腫である、請求項15記載の方法。
- 該FGFR阻害活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が、下記式で示されるいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項15または16記載の方法:
R1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリールC1−4アルキル、−OR5、−NR6R7、−(CR8R9)nZ1、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、−NR17SO2R18、COOH、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリル、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30、−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
R2は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、C1−4ハロアルキル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−7シクロアルキル、C6−10アリールC1−4アルキル、−OR5、−NR6R7、−(CR8R9)nZ1、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、−NR17SO2R18、COOH、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリル、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30、−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
またはR1およびR2は、それらが結合している原子と一緒になって、3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し、ここで該ヘテロシクリルまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンで置換されていてもよく;
R3は水素、C1−5アルキル、C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R4は、水素、ハロゲン、C1−3アルキル、C1−4ハロアルキル、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−4アルコキシ、−(CH2)nZ1、−NR6R7、−OR5、−C(O)NR12R13、−SR14、−SOR15、−SO2R16、NR17SO2R18、COOH、−COR19、−COOR20、−OC(O)R21、−NR22C(O)R23、−NR24C(S)R25、−C(S)NR26R27、−SO2NR28R29、−OSO2R30−SO3R31または−Si(R32)3を示し;
Aは、5〜10員ヘテロアリール環またはC6−10アリール環であり;
R5はC1−5アルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキルC1−3アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C1−3アルコキシC1−4アルコキシC1−4アルキル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキル、C6−10アリール、C6−10アリールC1−3アルキル、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、3〜10員ヘテロシクリル、5〜10員ヘテロアリール、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキルまたはC1−6トリヒドロキシアルキルを示し;
R6およびR7は、同一でも異なってもよく、それぞれ、水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C6−10アリールC1−3アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキル、C1−6トリヒドロキシアルキル、3〜10員ヘテロシクリル、C1−4アミノアルキル、C1−4アルキルアミノC1−4アルキル、ジ(C1−4アルキル)アミノC1−4アルキルまたはシアノ(C1−3アルキル)を示すか、またはR6およびR7は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成し;
nは1〜3を示し;
R8およびR9は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキルまたはハロゲンを示すか、またはR8およびR9は、それらが結合している炭素原子と一緒になって脂環式環を形成してもよく;
Z1は、水素、NR10R11、-OH、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリールを示し;
R10およびR11は、同一でも異なってもよく、それぞれC1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、シアノ(C1−3アルキル)またはC1−3アルキルスルホニルC1−4アルキルを示すか、またはR10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R12およびR13は同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、3〜10員脂環式環、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示すか、またはR12およびR13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、Q群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリルもしくは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R14は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R15は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R16は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R17は、水素またはC1−4アルキルを示し;
R18は、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、P群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよいC6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R19は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、またはQ群から独立して選択される1または複数の基で置換されていてもよい5〜10員ヘテロアリールもしくは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R20は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R21は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R22は、水素、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R23は、水素、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R24は、水素、C1−4アルキルまたはC1−4ハロアルキルを示し;
R25は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R26およびR27は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシルC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、または3〜10員脂環式環を示すか、またはR26およびR27は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R28およびR29は、同一でも異なってもよく、それぞれ水素、C1−4アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−3アルコキシルC1−4アルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリール、3〜10員ヘテロシクリル、C6−10アリールC1−4アルキル、3〜10員ヘテロシクリルC1−3アルキル、5〜10員ヘテロアリールC1−3アルキル、シアノ(C1−3アルキル)、C1−3アルキルスルホニルC1−4アルキル、または3〜10員脂環式環を示すか、またはR28およびR29は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜10員ヘテロシクリルまたは5〜10員ヘテロアリールを形成してもよく;
R30は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R31は、C1−4アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、5〜10員ヘテロアリールまたは3〜10員ヘテロシクリルを示し;
R32は、C1−4アルキルまたはC6−10アリールを示し;
<P群>
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、3〜10員ヘテロシクリルアミノ、−SO2R16、−CN、−NO2、および3〜10員ヘテロシクリル。
<Q群>
ハロゲン、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、−OH、C1−3アルコキシ、C1−6モノヒドロキシアルキル、C1−6ジヒドロキシアルキルまたはC1−6トリヒドロキシアルキル、3〜10員ヘテロシクリルアミン、−SO2R16、−CN、−NO2、C3−7シクロアルキル、−COR19、およびC1−4アルキルで置換されていてもよい3〜10員ヘテロシクリル;
- 該FGFR阻害活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が、式(I)に示される化合物であって、Aがインドールであり、R3およびR4がともに水素である化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項17記載の方法。
- 以下の工程を含む、請求項1乃至4のいずれか一項記載の融合ポリペプチドを発現する細胞の増殖を阻害する活性を有する化合物を同定する方法:
(a) 被検化合物の存在下および不存在下で、請求項1乃至4のいずれか一項記載の融合ポリペプチドを発現する細胞をそれぞれ培養し、細胞増殖のレベルを決定する工程;
(b) 被検化合物の存在下で該細胞を培養した場合の細胞増殖のレベルを、被検化合物の不存在下で該細胞を培養した場合の細胞増殖のレベルと比較する工程;および
(c) 被検化合物の存在下で該細胞を培養した場合の細胞増殖のレベルが、被検化合物の不存在下で該細胞を培養した場合の細胞増殖のレベルより低い場合は、該被検化合物が該活性を有すると判定する工程。 - 以下の工程を含む、請求項1乃至4のいずれか一項記載の融合ポリペプチドを発現する細胞の増殖を阻害する活性を有する化合物を同定する方法:
(a) 請求項1乃至4のいずれか一項記載の融合ポリペプチドを発現する細胞を移植された非ヒト哺乳動物に、被検化合物を投与し、該細胞の増殖のレベルを決定する工程;
(b) 工程(a)で決定された細胞増殖のレベルを、該被検化合物の投与を受けていない、該細胞を移植された非ヒト哺乳動物において決定された該細胞の細胞増殖のレベルと比較する工程;および
(c) 工程(a)で決定された細胞増殖のレベルが、該被検化合物の投与を受けていない、該細胞を移植された非ヒト哺乳動物において決定された該細胞の細胞増殖のレベルより低い場合は、該被検化合物が該活性を有すると判定する工程。 - 該細胞が、癌細胞である、請求項20または21記載の方法。
- 該癌細胞が、膀胱癌細胞、頭頸部扁平上皮癌細胞、肺癌細胞、肺腺癌細胞、肺扁平上皮癌細胞、または皮膚黒色腫細胞である、請求項22記載の方法。
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