JP2022530339A - インテグリンα10および侵攻性癌型 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる組織を提供する工程;
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原が該組織中に存在するか否かを分析する工程;
(c)インテグリンα10抗原の発現レベルを判定する工程;
および
(d)工程(c)で判定した該発現レベルを対照レベルと比較する工程;
を含み、
ここで該対照レベルは、単離した試料と同一組織種の健常および/または良性細胞に観察した該抗原の発現レベルの平均値であり、対照レベルよりも高い抗原発現レベルは、対象において侵攻性癌型が存在することの指標であり、ここで該侵攻性癌型は侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌および侵攻性膵癌、または該侵攻性癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される。
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる組織を提供する工程;
(b)組織中に癌形態を有する1個または複数個の細胞が存在するか否かを任意に分析する工程;
(c)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原が該組織中に存在するか否かを分析する工程;
(d)任意にインテグリンα10抗原の発現レベルを判定する工程;
を含み、
ここで癌形態を有する1個または複数個の細胞が存在することおよびインテグリンα10抗原を発現することの組み合わせは、対象において侵攻性癌型が存在することの指標であり、ここで該侵攻性癌型は侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌および侵攻性膵癌、または該侵攻性癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される。
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる組織を提供する工程;
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原が該組織中に存在するか否かを分析する工程;
(c)インテグリンα10抗原の発現レベルを判定する工程;および
(d)工程(c)で判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが抗原発現レベルの平均値である、工程、
を含み、
ここで対照レベルよりも高い抗原発現レベルは、試料中に侵攻性癌型が存在することの指標であり、それによって対象の侵攻性癌型を診断するが、ここで該侵攻性癌型は侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌および侵攻性膵癌、または該侵攻性癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択されるか、あるいは該侵攻性癌型のいずれかの転移癌である。
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる組織を提供する工程;
(b)癌形態を有する1個または複数個の細胞が組織中に存在するか否かを任意に分析する工程;
(c)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原が試料中に存在するか否かを分析する工程;
(d)任意にインテグリンα10抗原の発現レベルを判定する工程;
を含み、
ここで癌形態を有する1個または複数個の細胞が存在することおよびインテグリンα10抗原を発現することの組み合わせは、試料中に侵攻性癌型が存在することの指標であり、それによって対象の侵攻性癌型を診断するが、ここで該侵攻性癌型は侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌および侵攻性膵癌、または該侵攻性癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される。
(a)癌細胞を含むことが疑われる対象の乳房組織を提供する工程;
(b)ER陰性、PR陰性かつHER2陰性であると特徴づけられる乳癌細胞を単離する工程;
(c)単離した細胞におけるインテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原の発現レベルを判定する工程;
および
(d)工程(c)で判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが健常および/または良性乳房組織に観察される抗原発現レベルの平均値である、工程;
を含み、
ここで対照レベルより高い乳癌細胞の抗原発現レベル、およびER陰性、PR陰性およびHER2陰性である発現状態は、基底細胞様三重陰性乳癌または管腔型三重陰性乳癌の指標であり、それにより三重陰性乳癌腫瘍試料を基底細胞様三重陰性乳癌腫瘍または管腔型三重陰性乳癌腫瘍に属するものとして分類する。
(a)対象の癌腫瘍組織を提供する工程;
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原が試料中に存在するか否かを分析する工程;
(c)インテグリンα10抗原の発現レベルを判定する工程;
(d)工程(c)で判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが試料と同一組織種の健常および/または良性組織に観察される抗原発現レベルの平均値である、工程;
(e)インテグリンα10抗原の発現レベルが対照レベルよりも高いときに、侵攻性癌型の予後が不良であると判定する工程、
を含み、
ここで該侵攻性癌型は、侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌および侵攻性膵癌、または該侵攻性癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される。
(a)対象の癌腫瘍組織を提供する工程;
(b)癌形態を有する1個または複数個の細胞が組織中に存在するか否かを任意に分析する工程;
(c)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原が試料中に存在するか否かを分析する工程;
(d)任意にインテグリンα10抗原の発現レベルを判定し、判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが試料と同一組織種の健常および/または良性組織に観察される抗原発現レベルの平均値である、工程;
(e)癌形態を有する1個または複数個の細胞が組織中に存在し、かつインテグリンα10抗原が発現している、
および/または
インテグリンα10抗原の発現レベルが対照レベルよりも高い場合に、侵攻性癌型の予後が不良であると判定する工程;
を含むが、
ここで該侵攻性癌型は、侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌および侵攻性膵癌、または該侵攻性癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される。
本明細書中において、「インテグリンα10」または「インテグリンα10サブユニット」または「インテグリンα10ポリペプチド」は、ヘテロ二量体蛋白質インテグリンα10β1のα10サブユニットを意味する。この表記はα10サブユニットに結合してインテグリンα10β1ヘテロ二量体を形成するβ1サブユニットの存在を除外するものではない。「アルファ」と「α」、ならびに「アルファ10」と「α10」はそれぞれ同義語である。
インテグリンは、αおよびβポリペプチドから成るヘテロ二量体である。インテグリンα10β1ヘテロ二量体は、抗インテグリンα10特異抗体ならびにインテグリンα10結合ペプチドおよび蛋白質によって検出され得る。
一つの実施態様においては、本開示は医薬組成物などの組成物に関するものであり、該組成物は:
(a)インテグリンα10ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその断片、
または
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチドに特異的に結合するポリヌクレオチド、
を含み、
ここで該組成物は本明細書中に定義されるような癌型の診断および/または治療に用いられるものである。
本開示の用途の組成物は、検出可能部分を含んでもよく、例えば、インテグリンα10ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその断片および/またはインテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチドに特異的に結合するポリヌクレオチドは検出可能部分に共有結合していてもよい。
本開示の用途の組成物は、細胞傷害性部分を含んでもよく、例えば、インテグリンα10ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその断片および/またはインテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチドに特異的に結合するポリヌクレオチドは細胞傷害性部分に共有結合していてもよい。
本開示の用途の組成物は、非経口投与に好適な医薬組成物であってもよい。そのような組成物は好ましくは、湿潤剤または乳化試薬、抗酸化剤、pH緩衝剤、静菌化合物、および製剤を、個体の体液、好ましくは血液と等張にする溶質を含んでいてもよい水性および非水性滅菌注射溶液;および懸濁化剤または増粘剤を含んでいてもよい水性および非水性滅菌懸濁液を含む。該医薬組成物は単位用量または複数用量の容器(例えば、密封アンプルおよびバイアル)に入った形態でもよく、使用直前に唯一条件として、滅菌液性媒体の添加を必要とする凍結乾燥状態で保存することができる。
本開示の一つの実施態様においては、治療する、および/または予防する、および/または検出する、および/または診断する、および/または分類する、および/または予後を判定する、および/または転移を予防する該癌型は、乳癌、肺癌、前立腺癌、膵癌、卵巣癌および肉腫から成る群から選択される。
一局面においては、本発明は組成物の用途に関するものであり、ここで該組成物は:
(a)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片に特異的に結合する抗体;
または
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチドに特異的に結合するポリヌクレオチド
を含み、該組成物は侵攻性癌型治療のための薬剤の製造に用いられるものであり、ここで該侵攻性癌型は侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌、侵攻性膵癌および侵攻性肉腫から成る群から選択される、あるいは該侵攻性癌型は転移癌である。
(a)インテグリンα10ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその断片、
または
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチドに特異的に結合するポリヌクレオチド、
を含む。
(a)インテグリンα10ポリペプチドに特異的な抗体または抗原結合断片;
および/または
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
を含み、
ここで該少なくとも1個の癌細胞は、侵攻性乳癌細胞、侵攻性肺癌細胞、侵攻性前立腺癌細胞、侵攻性膵癌細胞、侵攻性肉腫細胞および転移性腫瘍細胞から成る群から選択される。
(a)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
を含み、
ここで該少なくとも1個の癌細胞は、侵攻性乳癌細胞、侵攻性肺癌細胞、侵攻性前立腺癌細胞、侵攻性膵癌細胞、侵攻性肉腫細胞および転移性腫瘍細胞から成る群から選択されるものである。
(a)インテグリンα10ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその断片、
または
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチドに特異的に結合するポリヌクレオチド、
を含む。
(a)少なくとも1個の癌細胞の増生を阻害すること;
(b)少なくとも1個の癌細胞の自己複製を阻害すること;
(c)少なくとも1個の癌細胞の足場非依存性増殖を阻害すること;
(d)少なくとも1個の癌細胞の遊走を阻害すること;
(e)少なくとも1個の癌細胞の浸潤を阻害すること;
(f)少なくとも1個の癌細胞の接着を阻害すること;
および/または
それらの組み合わせ;
から成る群から選択される。
(a)侵攻性および/または転移性腫瘍の増殖の阻害;
(b)侵攻性および/または転移性腫瘍の増生の阻害;
(c)侵攻性および/または転移性腫瘍の移動の阻害;
(d)侵攻性および/または転移性腫瘍の浸潤の阻害;
(e)新規の侵攻性および/または転移性腫瘍の発生の阻害;
(f)新規の侵攻性および/または転移性腫瘍の浸潤の阻害;
および
それらの組み合わせ;
のうちの少なくとも1つである。
(a)インテグリンα10ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその断片、
または
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチドに特異的に結合するポリヌクレオチド、
を含む該組成物は、インテグリンα10発現細胞の細胞死を誘導する、および/または増殖を阻害する、および/または増生を阻害する、および/または遊走を阻害することができる。
(a)インテグリンα10ポリペプチドに特異的な抗体またはその抗原結合断片;および/または
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
をそれが必要な患者に投与することを含む。
本開示の一局面は、インテグリンα10ポリペプチドに対して特異性を有する抗体またはその断片を含む、あるいはそれから成る物質であって、哺乳動物の侵攻性癌型に関連する細胞を検出するために用いる物質に関するものであり、ここで該細胞はインテグリンα10ポリペプチドを発現し、該侵攻性癌型は侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌、侵攻性膵癌および侵攻性肉腫、または該侵攻性癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される。
(a)インテグリンα10ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片、
または
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチドに特異的に結合するポリヌクレオチド、
を含み、
乳癌、肺癌、前立腺癌、膵癌、および肉腫、または該癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される癌型の診断に用いるための組成物である。
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる組織を提供する工程;
(b)該組織において:
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
が存在するか否かを分析する工程;
(c)(i)抗原および/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルを判定する工程;
および
(d)工程(c)で判定した該発現レベルを対照レベルと比較する工程;
を含み、
ここで該対照レベルは、単離した試料と同一組織種の健常および/または良性細胞に観察される平均レベルであり、
ここで対照レベルよりも高い(i)抗原および/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルは、対象において侵攻性癌型が存在することの指標であり、ここで該侵攻性癌型は、侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌、侵攻性膵癌および侵攻性肉腫、または該侵攻性癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される。
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる組織を提供する工程;
(b)該組織において:
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
が存在するか否かを分析する工程;
(c)(i)インテグリンα10抗原および/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルを判定する工程;
および
(d)工程(c)で判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが同一組織種の健常および/または良性組織に観察される(i)抗原または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルの平均値である、工程;
を含み、
ここで対照レベルよりも高い(i)抗原および/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルは、試料中に癌型が存在することの指標であり、それによって対象における癌型を診断するが、ここで該癌型は乳癌、肺癌、前立腺癌、膵癌および肉腫、または該癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される。
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる組織を提供する工程;
(b)癌形態を有する1個または複数個の細胞が組織中に存在するか否かを分析する工程;
(c)試料中に:
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
が存在するか否かを分析する工程;
任意に(i)インテグリンα10抗原および/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルを判定する工程、
を含み、
ここで(i)インテグリンα10抗原および/または(ii)インテグリンα10転写物ポリヌクレオチドの発現と組み合わせて、癌形態を有する1個または複数個の細胞が存在することは、試料中に癌型が存在することの指標であり、それによって対象における癌型を診断するが、ここで該癌型は乳癌、肺癌、前立腺癌、膵癌および肉腫、または該癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される。
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる組織を提供する工程;
(b)癌形態を有する1個または複数個の細胞が組織中に存在するか否かを分析する工程;
(c)該組織において:
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
が存在するか否かを分析する工程;
(d)任意に(i)インテグリンα10抗原の発現レベルおよび/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルを判定する工程、
を含み、
ここで(i)インテグリンα10抗原および/または(ii)インテグリンα10転写物ポリヌクレオチドの発現と組み合わせて、癌形態を有する1個または複数個の細胞が存在することは、対象において侵攻性癌型が存在することの指標であり、ここで該侵攻性癌型が侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌、侵攻性膵癌および侵攻性肉腫、または侵攻性癌型のいずれかの該転移癌から成る群から選択される。
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる乳房組織を提供する工程;
(b)該組織において:
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
が存在するか否かを分析する工程;
(c)(i)抗原または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルを判定する工程、
および
(d)工程(c)で判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが健常および/または良性乳房組織に観察される(i)抗原または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルの平均値である、工程;
を含み、
ここで対照レベルよりも高い(i)抗原および/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルは、乳癌が存在することの指標であり、それにより対象において乳癌細胞の存在を検出するおよび/または乳癌を診断する。
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる肺組織を提供する工程;
(b)該組織において:
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
が存在するか否かを分析する工程;
(c)(i)抗原または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルを判定する工程;
および
(d)工程(c)で判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが健常および/または良性肺組織に観察される(i)抗原または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルの平均値である、工程、
を含み、
ここで対照レベルよりも高い(i)抗原および/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルは、肺癌が存在することの指標であり、それにより対象において扁平上皮肺癌を検出する、および/または診断する。
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる肺組織を提供する工程;
(b)該組織において:
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
が存在するか否かを分析する工程;
(c)(i)抗原または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルを判定する工程;
および
(d)工程(c)で判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが健常および/または良性肺組織に観察される(i)抗原または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルの平均値である、工程、
を含み、
ここで対照レベルよりも高い(i)抗原および/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルは、扁平上皮肺細胞癌が存在することの指標であり、それにより対象において扁平上皮肺細胞癌を検出する、および/または診断する。
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる肺組織を提供する工程;
(b)該組織において:
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
が存在するか否かを分析する工程;
(c)(i)抗原または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルを判定する工程;
および
(d)工程(c)で判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが健常および/または良性肺組織に観察される(i)抗原または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルの平均値である、工程、
を含み、
ここで対照レベルよりも高い(i)抗原および/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルは、肺腺癌が存在することの指標であり、それにより対象において肺腺癌を検出する、および/または診断する。
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる前立腺組織を提供する工程;
(b)試料中に:
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド;
が存在するか否かを分析する工程;
(c)(i)抗原または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルを判定する工程;
および
(d)工程(c)で判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが健常および/または良性前立腺組織に観察される(i)抗原または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルの平均値である、工程、
を含み、
ここで対照レベルよりも高い(i)抗原および/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルは、前立腺癌が存在することの指標であり、それにより対象において前立腺癌を検出する、および/または診断する。
(a)対象において癌を含むことが疑われる膵臓組織を提供する工程;
(b)試料中に:
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド;
が存在するか否かを分析する工程;
(c)(i)抗原または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルを判定する工程;
および
(d)工程(c)で判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが健常および/または良性膵臓組織に観察される(i)抗原または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルの平均値である、工程;
を含み、
ここで対照レベルよりも高い(i)抗原および/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルは、膵癌が存在することの指標であり、それにより対象において膵癌を検出する、および/または診断する。
(a)対象において癌を含むことが疑われる結合組織を提供する工程;
(b)試料中に:
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド;
が存在するか否かを分析する工程;
(c)(i)抗原または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルを判定する工程;
および
(d)工程(c)で判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが健常および/または良性結合組織に観察される(i)抗原または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルの平均値である、工程、
を含み、
ここで対照レベルよりも高い(i)抗原および/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルは、肉腫が存在することの指標であり、それにより対象において肉腫を検出する、および/または診断する。
(a)対象の乳房組織試料を提供する工程;
(b)ER陰性、PR陰性かつHER2陰性であると特徴づけられる乳癌細胞を単離する工程;
(c)単離した細胞における:
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
の発現レベルを判定する工程;
および
(d)工程(c)で判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが健常および/または良性乳房組織に観察されるインテグリンα10ポリペプチドを含む抗原の発現レベルの平均値である、工程、
を含み、
ここで対照レベルより高い乳癌細胞における(i)抗原発現レベルおよび/または(ii)転写物ポリヌクレオチド発現レベル、およびER陰性、PR陰性およびHER2陰性である発現状態は、基底細胞様三重陰性乳癌または管腔型三重陰性乳癌の指標であり、それにより三重陰性乳癌腫瘍試料を基底細胞様三重陰性乳癌腫瘍または管腔型三重陰性乳癌腫瘍に属するものとして分類する。
(i)該インテグリンα10抗原の発現レベル、
および/または
(ii)該転写物ポリヌクレオチドの発現レベル
が対照レベルよりも高い場合に、
三重陰性乳癌腫瘍試料を分類する本開示の該方法は、三重陰性乳癌腫瘍試料を基底細胞様2型三重陰性乳癌腫瘍に属するものとして分類することをさらに含む。
(a)対象の癌腫瘍組織を提供する工程;
(b)試料中に:
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド;
が存在するか否かを分析する工程;
(c)(i)インテグリンα10抗原の発現レベルおよび/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルを判定する工程;
(d)工程(c)で判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが試料と同一組織種の健常および/または良性組織に観察される(i)インテグリンα10抗原および/または(ii)インテグリンα10転写物ポリヌクレオチドの発現レベルの平均値である、工程;
(e)(i)抗原および/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルが対照レベルよりも高い場合に、該侵攻性癌型が予後不良であることを判定する工程、
を含む。
(a)対象の癌腫瘍組織を提供する工程;
(b)癌形態を有する1個または複数個の細胞が組織中に存在するか否かを分析する工程;
(c)試料中に
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
が存在するか否かを分析する工程;
(d)任意に(i)インテグリンα10抗原の発現レベルおよび/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルを判定する工程;
(e)(i)インテグリンα10抗原および/または(ii)インテグリンα10転写物ポリヌクレオチドが発現し、かつ癌形態を有する1個または複数個の細胞が組織中に存在する場合に、該侵攻性癌型が予後不良であることを判定する工程、
を含むが、
ここで該侵攻性癌型が侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌、侵攻性膵癌および侵攻性肉腫、または該侵攻性癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される。
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
が存在するか否かを分析する該工程は、組織および/または組織試料のイメージングを含む。
一つの実施態様においては、侵攻性癌型の診断および/または治療および/または予防に用いる本開示の組成物は抗インテグリンα10特異抗体を含み、ここで該抗体は免疫反応においてインテグリンα10ポリペプチドに結合する。好ましくは、該抗体はインテグリンα10ポリペプチドの細胞外ドメインに結合するが、特定の実施態様においては、該抗インテグリンα10抗体は、ヘテロ二量体のインテグリンα10β1複合体そのものに対して重複性の特異性を有する。このことは、例えば、本発明の抗体はα10ポリペプチドおよびβ1ポリペプチドの両方にわたるエピトープに結合することを意味し得る。
(a)アクセッション番号DSM ACC2583として、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHに寄託されているハイブリドーマ細胞株が産生するモノクローナル抗体;
または
(b)アクセッション番号DSM ACC2583として、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHに寄託されているハイブリドーマが産生するモノクローナル抗体が結合するエピトープと同一のエピトープに対する結合に関して競合する抗体;
または
(c)インテグリンα10ポリペプチド鎖の細胞外Iドメインに特異的に結合可能な(a)もしくは(b)の断片
である。
(a)配列番号4のアミノ酸配列を含む、またはから成るCDR-H1;
(b)配列番号5のアミノ酸配列を含む、またはから成るCDR-H2;および
(c)配列番号6のアミノ酸配列を含む、またはから成るCDR-H3、
を含む重鎖可変領域;
および/または
(d)配列番号7のアミノ酸配列を含む、またはから成るCDR-L1;
(e)配列番号8のアミノ酸配列を含む、またはから成るCDR-L2;および
(f)配列番号9のアミノ酸配列を含む、またはから成るCDR-L3、
を含む軽鎖可変領域;
あるいは
配列番号4~9のいずれか1つの変異体(改変体)、
を含み、
ここで該変異体は、いずれか1つのアミノ酸が他のアミノ酸に置換されており、ただしそのような変更がたかだか3アミノ酸未満であることが前提であり、例えば、ここで2アミノ酸または1アミノ酸が置換されている。
インテグリンα10抗原またはインテグリンα10をコードするポリヌクレオチドの存在に関する生体試料の分析は、生体試料中の発現を検出するためのインテグリンα10 mRNA、cDNAまたは蛋白質に結合可能またはハイブリダイズ可能な分子プローブ(蛋白質またはポリヌクレオチド)を利用することによって、あるいはPCR、好ましくはQ-PCRを用いることによって、実施することもできる。
項目1:組成物であって、
(a)インテグリンα10ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片;
または
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチドに特異的に結合するポリヌクレオチド、
を含み、
乳癌、肺癌、前立腺癌、膵癌および肉腫、または該癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される癌型の治療および/または予防に用いる組成物。
(a)アクセッション番号DSM ACC2583として、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHに寄託されているハイブリドーマ細胞株が産生するモノクローナル抗体;
または
(b)アクセッション番号DSM ACC2583として、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHに寄託されているハイブリドーマが産生するモノクローナル抗体が結合するエピトープと同一のエピトープに対する結合に関して競合する抗体;
または
(c)インテグリンα10ポリペプチド鎖の細胞外Iドメインに特異的に結合可能な(a)もしくは(b)の断片
である、
組成物。
(a)配列番号4のアミノ酸配列を含む、またはから成るCDR-H1;
(b)配列番号5のアミノ酸配列を含む、またはから成るCDR-H2;および
(c)配列番号6のアミノ酸配列を含む、またはから成るCDR-H3、
を含む重鎖可変領域;
および/または
(d)配列番号7のアミノ酸配列を含む、またはから成るCDR-L1;
(e)配列番号8のアミノ酸配列を含む、またはから成るCDR-L2;および
(f)配列番号9のアミノ酸配列を含む、またはから成るCDR-L3、
を含む軽鎖可変領域;
あるいは
配列番号4~9のいずれか1つの変異体(改変体)、
を含み、
ここで該変異体は、いずれか1つのアミノ酸が他のアミノ酸に置換されており、ただしそのような変更がたかだか3アミノ酸未満であることが前提であり、例えば、ここで2アミノ酸または1アミノ酸が置換されている、組成物。
(a)インテグリンα10ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片;
または
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチドに特異的に結合するポリヌクレオチド、
を含み、
乳癌、肺癌、前立腺癌、膵癌、および肉腫、または該癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される癌型の診断に用いる、組成物。
(a)インテグリンα10ポリペプチドに特異的に結合する抗体またはその断片、
または
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチドに特異的に結合するポリヌクレオチド、
を含む薬学的有効量の組成物を、それが必要な対象に投与することを含む、方法。
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる組織を提供する工程;
(b)該組織において:
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
が存在するか否かを分析する工程;
(c)(i)インテグリンα10抗原および/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルを判定する工程;
および
(d)工程(c)で判定した該発現レベルを対照レベルと比較する工程、
を含み、
ここで該対照レベルが、単離した試料と同一組織種の健常および/または良性細胞に観察される(i)抗原または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルの平均値であり、
ここで対照レベルより高い(i)抗原および/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルは対象において癌型が存在することの指標であり、ここで該癌型が乳癌、肺癌、前立腺癌、膵癌および肉腫、または該癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される、方法。
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる組織を提供する工程;
(b)癌形態を有する1個または複数個の細胞が組織中に存在するか否かを分析する工程;
(c)該組織において:
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
が存在するか否かを分析する工程;
(d)任意に(i)インテグリンα10抗原および/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルを判定する工程;
を含み、
ここで(i)インテグリンα10抗原および/または(ii)インテグリンα10転写物ポリヌクレオチドの発現と組み合わせて、癌形態を有する1個または複数個の細胞が存在することは、対象において癌型が存在することの指標であり、ここで該癌型は乳癌、肺癌、前立腺癌、膵癌および肉腫、または該癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される、方法。
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる組織を提供する工程;
(b)該組織において:
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
が存在するか否かを分析する工程;
(c)(i)インテグリンα10抗原および/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルを判定する工程;
および
(d)工程(c)で判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが同一組織種の健常および/または良性組織に観察される(i)抗原または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルの平均値である、工程、
を含み、
ここで対照レベルより高い(i)抗原および/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルは、試料において癌型が存在することの指標であり、それによって対象における癌型を診断するが、ここで該癌型が乳癌、肺癌、前立腺癌、膵癌および肉腫、または該癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される、方法。
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる組織を提供する工程;
(b)癌形態を有する1個または複数個の細胞が組織中に存在するか否かを分析する工程;
(c)試料中に:
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド;
が存在するか否かを分析する工程;
(d)任意に(i)インテグリンα10抗原の発現レベルおよび/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルを判定する工程、
を含み、
ここで(i)インテグリンα10抗原および/または(ii)インテグリンα10転写物ポリヌクレオチドの発現と組み合わせて、癌形態を有する1個または複数個の細胞が存在することは、試料中に癌型が存在することの指標であり、それによって対象における癌型を診断するが、ここで該癌型が乳癌、肺癌、前立腺癌、膵癌および肉腫、または該癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される、方法。
(a)癌細胞を含むことが疑われる対象の乳房組織を提供する工程;
(b)ER陰性、PR陰性かつHER2陰性であると特徴づけられる乳癌細胞を単離する工程;
(c)単離した細胞における:
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
の発現レベルを判定する工程;
および
(d)工程(c)で判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが健常および/または良性乳房組織に観察される(i)抗原または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルの平均値である、工程;
を含み、
ここで対照レベルより高い乳癌細胞における(i)抗原発現レベルおよび/または(ii)転写物ポリヌクレオチド発現レベル、およびER陰性、PR陰性およびHER2陰性である発現状態は、基底細胞様三重陰性乳癌または管腔型三重陰性乳癌の指標であり、それにより三重陰性乳癌腫瘍試料を基底細胞様三重陰性乳癌腫瘍または管腔型三重陰性乳癌腫瘍に属するものとして分類する、方法。
(a)対象の癌腫瘍組織を提供する工程;
(b)試料中に:
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド;
が存在するか否かを分析する工程;
(c)(i)インテグリンα10抗原および/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルを判定する工程;
(d)工程(c)で判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが試料と同一組織種の健常および/または良性組織に観察される(i)抗原および/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルの平均値である、工程;
(e)(i)インテグリンα10抗原および/または(ii)インテグリンα10転写物ポリヌクレオチドの発現レベルが対照レベルよりも高い場合に、該癌型の予後が不良であると判定する工程、
を含むが、
ここで該癌型が乳癌、肺癌、前立腺癌、膵癌および肉腫、または該癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される、方法。
(a)対象の癌腫瘍組織を提供する工程;
(b)任意に癌形態を有する1個または複数個の細胞が組織中に存在するか否かを分析する工程;
(c)試料中に:
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド;
が存在するか否かを分析する工程;
(d)任意に(i)インテグリンα10抗原の発現レベルおよび/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルを判定し、判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが試料と同一の組織種の健常および/または良性組織に観察される(i)抗原の発現レベルおよび/または(ii)転写物ポリヌクレオチドの発現レベルの平均値である工程;
(e)癌形態を有する1個または複数個の細胞が組織中に存在し、かつ(i)インテグリンα10の抗原および/または(ii)インテグリンα10の転写物ポリヌクレオチドが発現している、
および/または
(i)インテグリンα10抗原の発現レベルおよび/または(ii)インテグリンα10転写物ポリヌクレオチドの発現レベルが対照レベルよりも高い場合に、
該癌型の予後が不良であると判定する工程、
を含むが、
ここで該癌型が乳癌、肺癌、前立腺癌、膵癌および肉腫、または該癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される、方法。
(i)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(ii)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド;
が存在するか否かを分析する該工程が組織および/または組織試料のイメージングを含む、方法。
(a)インテグリンα10ポリペプチドに特異的な抗体またはその抗原結合断片;
および/または
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
をそれが必要な患者に治療有効量で投与することを含む、方法。
(a)インテグリンα10ポリペプチドに特異的な抗体または抗原結合断片;
および/または
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
を含む組成物に接触させることを含み、
ここで該少なくとも1個の癌細胞が乳癌細胞、肺癌細胞、前立腺癌細胞、膵癌細胞、肉腫細胞および転移性腫瘍細胞から成る群から選択される、方法。
(a)インテグリンα10ポリペプチドに特異的な抗体または抗原結合断片;
および/または
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
を含む組成物に少なくとも1個の癌細胞を接触させることを該方法が含み、
ここで該少なくとも1個の癌細胞が乳癌細胞、肺癌細胞、前立腺癌細胞、膵癌細胞、肉腫細胞および転移性腫瘍細胞から成る群から選択される、方法。
(a)少なくとも1個の癌細胞の増殖を阻害すること;
(b)少なくとも1個の癌細胞の自己複製を阻害すること;
(c)少なくとも1個の癌細胞の足場非依存性増殖を阻害すること;
(d)少なくとも1個の癌細胞の遊走を阻害すること;
(e)少なくとも1個の癌細胞の浸潤を阻害すること;
(f)少なくとも1個の癌細胞の生存を阻害すること;
(g)少なくとも1個の癌細胞の接着を阻害すること;
および/または
それらの組み合わせ、
から成る群から選択される、方法。
(a)腫瘍および/または転移性腫瘍の増殖を阻害すること;
(b)腫瘍および/または転移性腫瘍の増生を阻害すること;
(c)腫瘍および/または転移性腫瘍の移動を阻害すること;
(d)腫瘍および/または転移性腫瘍の浸潤を阻害すること;
(e)新規の腫瘍および/または転移性腫瘍の広がりを阻害すること;
(f)新規の腫瘍および/または転移性腫瘍の発生を阻害すること;
(g)新規の腫瘍および/または転移性腫瘍の浸潤を阻害すること;
および/または
それらの組み合わせ、
のうちの少なくとも1つである、方法。
(a)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原;
および/または
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチド、
の発現レベルが対照レベルよりも高いことによって特徴付けられ、
ここで該対照レベルが癌細胞と同一組織種の健常および/または良性細胞に観察される(a)抗原および/または(b)ポリヌクレオチドの発現レベルの平均値である、方法。
(a)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片に特異的に結合する抗体、
または
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片またはその変異体(改変体)をコードする転写物ポリヌクレオチドに特異的に結合するポリヌクレオチド
を含み、該組成物が、乳癌、肺癌、前立腺癌および膵癌、または該癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される癌型の治療および/または予防のための薬剤の製造に用いられる、用途。
実施例1:非罹患組織領域における発現と比較した、乳房腫瘍、肺腫瘍、膵臓腫瘍および肉腫を含む侵攻性腫瘍の組織における、免疫組織化学的に可視化したインテグリンα10の蛋白質発現
材料と方法
乳房組織、肺組織、膵臓組織および肉腫組織検体から成るヒト材料を用いた。免疫組織化学の標準プロトコル(Renshaw 2007、ISBN10:1 904842 038、Scion Publishing Ltd、UKを参照のこと)はHRPポリマー共役2次抗体(DAKO Envision 抗ウサギ、DK)を用いて最適化し(下記を参照のこと)、次にジアミノベンジジンおよび過酸化水素による反応を行った。
標準プロトコルにしたがい、スライドをキシレンに浸漬することによって切片を脱パラフィンし、エタノールと水の系列溶液を用いて再水和した。標識プロトコル最適化のために実施した処置としては、抗原回復のためのパラフィン切片処理が挙げられ、この処理では、酸性緩衝溶液(クエン酸緩衝液:10mMクエン酸ナトリウム、0.05%Tween20、pH6.0)にスライドを浸漬した後、熱処理(92~95°C)を行った。
凍結切片(8μm)および上記と同一のプロトコルを用いた。標識プロトコル最適化のために実施した処置としては、アセトン(100%)による凍結切片の後固定(-20℃)および0.3%過酸化水素によるクエンチングが挙げられるが、これらはブロッキング(1%BSAおよび0.05%Triton-X100を含むPBS)の前に実施した。前処理とインキュベーション工程の間で、PBSによる3分間のすすぎを3回実施した。
インテグリンα10は浸潤性腺管癌を含む複数の侵攻性癌型(図1A)および三重陰性乳癌組織(図2)において特異的に高発現するが、形態学的には正常である乳房組織(図1B)ではインテグリンα10発現は無視できる程度である。予想通り、インテグリンα10は細胞膜(矢印)に局在した。
最も高侵攻性であると見なされる複数の異なる癌型において得られた患者組織に、インテグリンα10が顕著に発現することを、この結果は示している。
材料と方法
三重陰性乳癌細胞株BT549および管腔A乳癌細胞株T47Dの細胞(もともとは、American Type Culture Collection-ATCCから取得したものである)を単層で増殖させ、一方、前立腺癌細胞株PC-3の細胞はIbidiマイクロスライド8ウェル顕微鏡スライド(Ibidi Labware、Germany)上で球体に増殖させた。PCT/EP2017/070838の実施例2に記載の免疫蛍光プロトコルにしたがって実施した。用いた1次抗体は、インテグリンα10に対するマウスモノクローナル代替抗体であり、1.7μg/mlで用いた。2次抗体は、蛍光色素分子共役抗体(抗マウスAF488またはAF647共役および/または抗ウサギAF488またはRodRX、いずれもロバで作成したものであり、Jackson Immunoresearch、USAから入手した)であった。2次抗体はいずれも1%BSAを含むPBSで1:200に希釈し、インキュベーションは30分間実施した。
免疫蛍光を共焦点顕微鏡法によって観察したところ、インテグリンα10は異なる2種類の乳癌細胞株(図4A~B)および前立腺癌細胞株(図4C)のそれぞれにおいて細胞膜に特異的に高発現することが明らかになった。
この結果は、インテグリンα10が異なる侵攻性癌由来の細胞株において顕著に発現することを実証している。
材料と方法
以下の癌細胞株は、もともとはAmerican Type Culture Collection(ATCC)から取得したものである:乳癌細胞株184A1、HCC1428、T47D、MDA-MB-231およびBT549;肺癌細胞株A549(腺癌)およびU-1752(扁平上皮型肺癌);前立腺癌細胞株:22Rv1、Du145およびPC-3;膵癌細胞株BxPC-3、AsPC-1、PANC-1およびMiaPaCa-2。
乳癌の結果から、単層培養したT47Dではインテグリンα10が中程度に発現し、三重陰性細胞株BT549ではインテグリンα10が高度に発現する(図5Aおよび5B)ことが分かる。単層培養では、侵攻性前立腺癌細胞PC-3のインテグリンα10発現が最も高かった(図5Eおよび5F)。さらに、最も高浸潤性の高悪性度膵癌細胞株(グレードIII)であるMiaPaCa-2およびPANC-1もまた、インテグリンα10発現が最も高かった(図5I)。対照的に、低侵攻性膵癌細胞株であるBxPC-3およびAsPC-1では、インテグリンα10が発現していないか、していてもより低いレベルであり、このことは特に球体培養で明らかである(実施例4、図5Jを参照のこと)。単層培養肺癌細胞では発現がかなり低かった(図5K)が、同細胞を球体培養した場合には発現が上昇した(図5Lおよび実験4)。
この結果は、最も高侵攻性の癌のタイプでインテグリンα10の発現が最大であることを示している。このことは、異なる癌の悪性度とインテグリンα10との間に相関があることを示唆し、したがって多分、細胞遊走や侵襲性とも相関するであろうと考えられる。このような所見は、単培養系において容易に認められ得、三次元(3D)培養系(実施例4を参照のこと)ではさらに明らかである。三次元細胞培養モデルは細胞間相互作用、細胞-ECM相互作用、および細胞集団、ならびにインビボ構築に類似した構造に関しても改善されているため、従来型の二次元単層培養よりも良いモデルである。
材料と方法
乳房細胞株184A1、HCC1428、T47D、MDA-MB-231およびBT549の細胞、または肺癌細胞株A549およびU-1752、または前立腺癌細胞株22Rv1、DU145およびPC-3細胞、または膵癌細胞株BxPC-3、AsPC-1、PANC-1およびMiaPACa-2、または肉腫細胞株MFH152は、自己複製能を有する非接着性球体(乳癌ではマンモスフェアと称し、前立腺癌ではプロスタスフェアと称する)を形成させるため、超低接着表面プレート(ultra-low attachment plates、CLS3471、Corning)中の血清不含培地に播種した。非足場型培養物は一般的にスフェロイドまたは球体として知られる細胞凝集体によって形成される。球体形成のためのプレーティング培地は、B27(12587-010、Gibco)、20ng/mlヒト塩基性線維芽細胞増殖因子(Miltenyi Biotec)、20ng/mlヒト上皮成長因子(Miltenyi Biotec)および100U/mlペニシリン、100U/mlストレプトマイシンを添加したDMEM/F12(1:1)w/Glutamax(31331-08、Gibco)培地から成るものであった。細胞は恒温装置中で約10日間、恒温静置したが、特に最初の5日間は静置状態を保った。免疫染色およびフローサイトメトリー分析は、マウス抗インテグリンα10モノクローナル代替抗体を用いて実施例3に記載のように実施した。三次元培養系は優れたインビトロモデルを提供するので、インビボ環境に類似した状況での細胞応答研究が可能になる。
腫瘍増殖をインビトロで模倣する三次元(球体)条件下で侵攻性三重陰性乳癌細胞MDA-MB-231およびBT549を培養した場合には、インテグリンα10の発現が有意に増加する(図5C~D)ことが、乳癌の実験結果により実証された。非悪性または低侵攻性乳房細胞株184A1およびHCC1428では、いずれも球体培養によってインテグリンα10が増加することはなかった。前立腺癌由来の侵攻性癌細胞株PC-3においてもまた、(単層培養(図5E~F)と比較して)細胞を球体に増殖させた(図5G~H)場合には、いずれもインテグリンα10の蛋白質の発現が上方制御された。同様に、侵攻性膵癌細胞PANC-1およびMiaPaCa-2も容易に球体を形成し、単層培養と比較してインテグリンα10の蛋白質の発現は有意に増加した(図5I~J)。対照的に、細胞株BxPC-3およびAsPC-1ではインテグリンα10の発現増加は認められず、さらに、AsPC-1の培養では球体が形成されなかった。球体に増殖した肺癌細胞A549およびU-1752では、インテグリンα10蛋白質のレベルが顕著に増加した(図5K~L)。同様に、侵攻性肉腫細胞株MFH152も容易に球体を形成し、単層培養と比較してインテグリンα10の発現が蛋白質のレベルで顕著に増加した(図5M)。
本結果は、最も高侵攻性の癌のタイプにおいてインテグリンα10発現が最大であることを実証する。インビボ腫瘍増殖を模倣する優れた方法である球体培養(三次元細胞培養)では、侵攻性癌細胞のインテグリンα10発現がさらに増加する。このことは、インテグリンα10と侵攻性癌との間の相関をさらに支持する。
材料と方法
単層で、あるいは腫瘍増殖を模倣する球体のいずれかで培養した異なる細胞株について、RNA抽出および定量PCRを行った。RNeasy Plusミニキット(Qiagen)を用いて細胞から全RNAを抽出し、SuperScript cDNA合成キット(Life Technologies)を用いた逆転写によってcDNAに変換した。定量PCRには、TaqMan遺伝子発現マスターミックス(Life Technologies)およびTaqManプローブ(Thermo Fisher Scientific)を用いた:GAPDH(Mm99999915_g1)およびITGA10(Mm01265767_m1)。ΔCtを得るためにハウスキーピング遺伝子GAPDHの幾何平均に対して標的遺伝子の閾値到達サイクル数を正規化した。最終分析において、2の-ΔCt乗(2-ΔCt)を算出した。
それぞれの図に示されるように、低浸潤性かつ低侵攻性である細胞株、すなわち非悪性乳房細胞184A1、ならびに乳癌細胞HCC1428およびT47D、前立腺癌細胞22RV1およびDU145、ならびに膵癌細胞BxPC-3およびAsPC-1と比較して、高浸潤性かつ高侵攻性である癌細胞、すなわち三重陰性乳癌細胞MDA-MB-231およびBT549(図6A~B)、前立腺癌細胞PC-3(図6C~D)、ならびに膵癌細胞PANC-1およびMiaPaCa-2(図6E~F)では、インテグリンα10 mRNA(ITGA10)のレベルがより高かった。さらに、単層条件に比較して、細胞を球体条件で培養した場合には、インテグリンα10 mRNA(ITGA10)のレベルが有意に増加した(図6A対6B、図6C対6D、および図6E対6Fを参照のこと)。
本結果は、最も高侵攻性の癌のタイプにおいてインテグリンα10 mRNAの発現が最も高いことを実証している。インビボ腫瘍増殖を模倣する優れた方法である球体培養(三次元細胞培養)では、侵攻性癌細胞におけるインテグリンα10発現がさらに増加する。このことは、インテグリンα10と侵攻性癌との間の相関をさらに支持する。
材料と方法
三重陰性乳癌患者255名(Gyorffy Bら、2010)について、その総生存率曲線とITGA10遺伝子発現(A)を分析した。中央値カットオフにもとづいて、患者をITGA10低発現およびITGA10高発現コホートに分けた。カプラン・マイヤーのプロットを作成し、無再発生存率間の差異を判定するためにログランク検定を用いた。分析に用いたカットオフ値は224であった。
生存率曲線は、高ITGA10発現(実線)と低ITGA10発現(点線)の患者間における総生存率の差異を示している(図7)。生存率分析およびログランク検定を行うために、中央値カットオフにもとづいて患者を高ITGA10発現群と低ITGA10発現群に分けた。P値は総生存率の差異のログランク検定に関するものである。記載の癌型すべてについて、ITGA10高発現の患者群ではITGA10低発現患者群に比較して生存率が低い。
記載の癌のタイプにおいて、ITGA10の高発現は低総生存率と相関する。
材料と方法
接着アッセイの前日に、48穴プレートをI型コラーゲン(Sigma、C7661-5MG)、IV型コラーゲン(Sigma、C5533-5MG)またはウシ血清アルブミン(BSA)でコーティングした。実験の当日に、非特異的結合をブロックするためにプレートを37℃で30分間、0.25%BSAと共にインキュベートした。同時に、癌細胞(乳癌細胞BT549および前立腺癌細胞PC-3)を回収し、HBSSに懸濁して単一の細胞懸濁液とした。インテグリンα10ポリペプチドに対する、10μg/ml濃度のマウスモノクローナル抗体mAbαの存在下または非存在下で、細胞を30分間、予備定温静置した。アイソトープマウス対照モノクローナル抗体IgG2aを陰性対照として用いた。次に、細胞を60分間、接着させ、HBSSで洗浄することによって非接着細胞を除去した。96%エタノールで接着細胞を固定し、0.1%クリスタルバイオレットで染色した。プレート読み取り装置により、590nmの波長で吸光度を測定した。
インテグリンα10ポリペプチドに対する機能ブロッキング・モノクローナル抗体を用いた乳房細胞BT549の処理によって、BT549細胞のI型コラーゲンおよびIV型コラーゲンに対する細胞接着が有意に増加した(図8)。単層培養(図8A~B)およびマンモスフェア培養(図8C~D)した細胞を、非処理またはIgG2a処理細胞と比較した場合のいずれにおいても、この効果が認められた。同様に、機能ブロッキング・インテグリンα10モノクローナル抗体を用いた処理によって、球体培養したPC-3細胞のI型コラーゲンおよびIV型コラーゲンに対する細胞接着は、対照としての非処理細胞と比較して有意に減少した(図8E~F)。BSAでコーティングしたウェルを陰性対照として用いたが、その理由はインテグリン受容体が細胞外マトリックス(ECM)への細胞接着を媒介するので、BSAでコーティングしたウェルには細胞が接着しないからである。
本結果は、インテグリンα10機能阻害抗体は接着をブロックすることが可能であり、それによって腫瘍細胞の主要な機能(増生、遊走および増殖など)に影響を与える可能性があることを明らかにした。
材料と方法
乳癌細胞BT549、肺癌細胞A549および前立腺癌PC-3の癌細胞に対して、孔径8μmのポリカーボネート・フィルターを有するボイデンチャンバー(Corning)を用いて細胞遊走アッセイを実施した。乳癌細胞BT549についてはフィルターをIV型コラーゲン(Sigma、C5533-5MG)のコラーゲンでコーティングし、前立腺癌細胞PC-3についてはI型コラーゲン(Sigma、C7661-5MG)のコラーゲンでコーティングしたが、肺癌細胞A549に関しては無コーティングとした。細胞遊走アッセイのコラーゲン希釈標準溶液(0.01mg/ml)は、原液(1mg/ml)からPBSを用いて調製した。下槽を化学誘引物質としての10%FBS含有培地で満たし、インテグリンα10に対するモノクローナル抗体も添加した。ボイデンチャンバーの上槽に細胞を加える前に、癌細胞を5μg/mlの抗体と共に30分間インキュベートした。24時間後または48時間後に下槽の細胞を固定して、クリスタルバイオレットで染色した。プレート読み取り装置(SpectraMax ABS、Molecular Devices)で、OD590nmの測定を行った。
乳癌細胞:抗インテグリンα10モノクローナル抗体mAbα10とのインキュベーションまたはTh101とのインキュベーションのいずれにおいても、非処理細胞または対照抗体と共にインキュベートした細胞と比較して細胞遊走が低下した(図9A)。両方の抗インテグリンα10抗体が類似の効果を発揮した。
インテグリンα10モノクローナル抗体はインテグリンα10をブロック可能であり、乳癌細胞および前立腺癌細胞の遊走(それぞれ、図9Aおよび図9B)ならびに肺癌細胞の遊走(図9C)を阻害することが、本結果によって実証される。
材料と方法
乳癌細胞BT549を96穴プレートで単層培養し、抗インテグリンα10-MMAE ADC(抗体薬剤複合体または抗対照-MMAE ADC)で処理した。ADCはインテグリンα10マウスモノクローナル代替抗体(IgG1(kappa))またはアイソタイプ対照抗体IgG1(anti-ctrl)に微小管阻害剤であるモノメチルアウリスタチンE(MMAE)を結合した複合体である。細胞を23nM、69nMまたは207nMのADCと共に、37℃で4日間インキュベートした。細胞生存率の判定は、WST-1アッセイ(Roche、Mannheim、Germany)を用いて製造元の推奨にしたがって実施した。
強力な細胞毒素であるMMAE(抗α10-MMAE)と複合体化したインテグリンα10抗体から成る抗体薬剤複合体(ADC)は、乳癌細胞に細胞死を誘導した(図10)。対照的に、MMAEを複合体化したアイソタイプ対照抗体IgG1(対照抗体-MMAE)で細胞を処理した場合には、細胞死は観察されなかった。抗体薬剤複合体の濃度が高くなるにしたがい、乳癌細胞の生存率は低下した。
本結果は、インテグリンα10抗体複合体による特異的細胞傷害性効果を実証している。
材料と方法
球体アッセイ(図11A~DおよびF):乳癌細胞(BT549)、前立腺癌細胞(PC-3)、膵癌細胞(MiaPaCa-2およびPANC-1)および肺癌細胞(A549)は、非接着球体を形成させるために超低接着表面6穴プレート(CLS3471、Corning)中の血清不含培地に播種した。播種と同時に、細胞を10μg/mlの抗インテグリンα10モノクローナル抗体mAbα10または対照抗体(IgG2a)のいずれかで処理した。該抗体を14日間、2日毎にさらに添加した。14日間の処理後に、球体にBrdU(最終濃度10μM)を添加して細胞を24時間インキュベートした。次に、BrdU分析を実施するために、フローサイトメトリーを用いて、BD Pharmigen APC BrdUフローキット(カタログ番号:552598)の説明書にしたがい細胞を回収した。BrdU染色の平均蛍光強度を算出した。肺癌細胞(A549)に関しては、BrdU染色に加え、全DNAを染色するために7-アミノアクチノマイシンD(7-AAD)を添加した。BrdU染色および7-AAD染色の両方にもとづいて、細胞周期分析を実施した。
球体アッセイ:機能ブロッキングα10モノクローナル抗体が、侵攻性乳癌(図11A)、侵攻性前立腺癌(図11B)および侵攻性膵癌細胞(図11C~D)の増殖を低下することが、本結果によって実証される。これを対照抗体IgG2aによる処理後の増殖と比較した。対照的に対照抗体では増殖の低下は全く認められなかった。肺癌細胞株A549では、対照抗体IgG2aによる処理と比較して、α10モノクローナル抗体処理が細胞をG0/G1期で停止させ、それによって細胞増殖を阻害する(図11F)ことが、細胞周期分析によって分かった。
本結果によって、インテグリンα10が細胞増殖プロセスに関与することが確認され、このことは抗インテグリンα10抗体が癌増殖抑制治療薬としての能力を有することを示す。
材料と方法
インビボ実験はいずれも、Janvier Labs(France)から購入した6~8週齢の雌NMRI-nu免疫不全マウス(群当たりn=5)を用いて実施した。動物福祉および実験手順は、国際的な基準に基づいて実施し、動物は特定病原体感染防止条件(SPF)の下で維持した。全実験方法はマルメ(Malmo)およびルンド(Lund)動物倫理委員会(スエーデン)の承認を受けたものである。腫瘍の誘導に関しては、2x106個の侵攻性乳癌BT549細胞を含むマトリゲルをマウスの右脇腹領域に皮下注射で接種した。注射後2~3週間後に、IVIS-CTスペクトラム(PerkinElmer、MA、USA)を用いた非侵襲性の二次元生物発光(BLI)イメージングによって、腫瘍増殖を追跡した。腫瘍増殖の徴候を示したマウスを、平均の総フラックス値(光子数/s)と共に特定される目的領域(ROI)に記録されたBLIシグナル強度の平均値に基づいて無作為に2群(対照および治療)に分けた。本実験ではインテグリンα10に対する複数の異なる抗体を用いた:すなわち、マウスモノクローナル抗体mAb α10およびヒトモノクローナル抗体Th101である。マウスに注射する各抗体の濃度を算出して5mg/kgとし、腹腔内注射により抗体をエンドポイントまで動物に投与した。腫瘍増殖は生物発光2Dおよび3DマイクロCTイメージングを用いて追跡した。簡単に説明すると、イメージング前にマウスを3%イソフルレンガスで麻酔し、PBSに溶かしたD-ルシフェリンを150mg/体重kgで腹腔内に注射した。異なる露光セグメント間で5間隔を逐次的に撮像することによって2Dイメージを得た(発光:open filter、f/stop:1、binding:8)。目的領域(ROI)の測定から生体イメージ分析ソフトウエア(PerkinElmer、MA、USA)を用いて平均の背景シグナル(Bkg)を推定した後、BLIシグナル強度を総フラックス(光子数/s)として定量した。マウスの体重は毎週、抗体処置の前に記録した。病的徴候および増殖速度の低下は全く認められなかった。
インテグリンα10抗体mAbα10またはTh101で処置したマウスでは、陰性対照抗体(IgG2aおよびTh301)で処置したマウスと比較して総フラックス読み取り値が減少した(図12A)ことが、本結果から分かる。このことは腫瘍増殖が低減したことを示している。動物の体重は処置の開始から追跡したが、各抗体で処置した動物においては病的徴候も体重減少も認められなかった(図12B)。
インテグリンα10に対する異なる抗体(ここではmAbα10(=Ab365)またはTh101)がインビボ腫瘍増殖を低減し、抗インテグリンα10抗体の癌増殖抑制治療薬としての有用性を示唆し得ることが、本結果によって示される。
材料と方法
インテグリンα10を過剰発現するC2C12α10細胞および三重陰性乳癌BT549細胞におけるマウスモノクローナル抗体mAbα10およびヒトモノクローナル抗体Th101の結合競合アッセイを行った。細胞を表記の濃度(μg/ml)の単一の抗体または混合抗体と共に30分間インキュベートした後、2回洗浄し、次に2次抗体で30分間染色した。ヒトモノクローナル抗体Th101に対する2次抗体としては、ロバ抗ヒトAlexa 488を用いた。マウスモノクローナル抗体mAba10に対する2次抗体としては、ロバ抗マウスAlexa 647を用いた。抗体結合をフローサイトメトリーで分析し、2次抗体の蛍光シグナルを検出した。
フローサイトメトリーのデータは、Th101抗体の濃度を増加させても抗体mAbα10の結合強度は有意には変化しない(図13A~B)ことを示している。反応ウェルに添加した抗体Th101の濃度が増加(0~9μg/ml)しても(灰色のバー)、抗体mAbα10(3μg/mlの一定濃度で)に対応するシグナルは安定したままであった(黒色のバー)(各図の左部分)。
もし抗体が同一のエピトープに結合するのであれば、同一の結合部位への競合により一方の抗体の濃度を増加させると他方の抗体の結合が低下するはずである。これは除外されるので、本結果は、2種のインテグリンα10モノクローナル抗体mAbα10およびTh101がインテグリンα10抗原の異なるエピトープに結合することを示唆している。
ヒトインテグリンα10ポリペプチドの配列情報
配列番号1
ヒトインテグリンα10の完全長ポリペプチド
配列リストを参照のこと。
配列番号2
ヒトインテグリンα10の細胞外ドメイン
配列リストを参照のこと。
配列番号3
ヒトインテグリンα10のIドメイン
配列リストを参照のこと。
配列番号4:
重鎖可変領域の相補性決定領域1(CDR-H1)
FTFSDYGMN
配列番号5:
重鎖可変領域の相補性決定領域2(CDR-H2)
VISYDGSNKYYADSVKG
配列番号6:
重鎖可変領域の相補性決定領域3(CDR-H3)
GGNWGVFDY
配列番号7:
軽鎖可変領域の相補性決定領域4(CDR-L1)
SGSSSNIGSNPVH
配列番号8:
軽鎖可変領域の相補性決定領域5(CDR-L2)
ENNKRPS
配列番号9:
軽鎖可変領域の相補性決定領域6(CDR-L3)
AAWDDSLSGQGV
配列番号10:
重鎖可変領域
EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSDYGMNWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARGGNWGVFDYWGQGTLVTVSS
配列番号11:
軽鎖可変領域
QSVLTQPPSASGTPGQRVTISCSGSSSNIGSNPVHWYQQLPGTAPKLLIYENNKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAISGLRSEDEADYYCAAWDDSLSGQGVFGGGTKLTVLG
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Claims (66)
- 抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該抗体またはその抗原結合断片はインテグリンα10ポリペプチドに特異的に結合し、侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌および侵攻性膵癌、または該癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される侵攻性癌型の治療および/または予防に用いられる抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該侵攻性乳癌が、三重陰性乳癌および炎症性乳癌から成る群から選択される、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該三重陰性乳癌が、基底細胞様1型乳癌、基底細胞様2型乳癌、クローディン低乳癌、化生性乳癌(MBC)、高インターフェロン型乳癌、免疫調節型乳癌、間葉型乳癌、間葉系幹細胞様乳癌、管腔アンドロゲン受容体型乳癌および不安定乳癌から成る群から選択される、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該侵攻性肺癌が、扁平上皮型肺癌、肺腺癌、大細胞肺癌および小細胞肺癌から成る群から選択される、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該侵攻性前立腺癌が小細胞神経内分泌癌(SCNC)である、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該侵攻性膵癌が神経内分泌腫瘍である、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該侵攻性膵癌および/または神経内分泌腫瘍がグレードI、グレードIIまたはグレードIIIの膵癌である、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該インテグリンα10ポリペプチドが悪性細胞の表面および/または腫瘍関連細胞の表面で発現する、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該抗体が、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、キメラ抗体、一本鎖抗体またはその断片である、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該抗体が非ヒト抗体、キメラ抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体である、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該抗体がマウスモノクローナル抗体である、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該抗体がヒトモノクローナル抗体である、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該抗体がIgA、IgD、IgG、IgEおよびIgMから成る群から選択されるアイソタイプである、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該抗体が:
(a)アクセッション番号DSM ACC2583として、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHに寄託されているハイブリドーマ細胞株によって生成するモノクローナル抗体;
または
(b)アクセッション番号DSM ACC2583として、Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbHに寄託されているハイブリドーマが産生するモノクローナル抗体が結合するエピトープと同一のエピトープに対する結合に関して競合する抗体;
または
(c)インテグリンα10ポリペプチド鎖の細胞外Iドメインに特異的に結合可能な(a)もしくは(b)の断片
である、抗体またはその抗原結合断片。 - 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該抗体または抗原結合断片が:
(a)配列番号4のアミノ酸配列を含む、またはから成るCDR-H1;
(b)配列番号5のアミノ酸配列を含む、またはから成るCDR-H2;
および
(c)配列番号6のアミノ酸配列を含む、またはから成るCDR-H3、
を含む重鎖可変領域;
および/または
(d)配列番号7のアミノ酸配列を含む、またはから成るCDR-L1;
(e)配列番号8のアミノ酸配列を含む、またはから成るCDR-L2;
および
(f)配列番号9のアミノ酸配列を含む、またはから成るCDR-L3、
を含む軽鎖可変領域;
あるいは
配列番号4~9のいずれか1つの変異体(改変体)、
を含み、
ここで該変異体は、いずれか1つのアミノ酸が他のアミノ酸に置換されており、ただしそのような変更がたかだか3アミノ酸未満であることが前提であり、例えば、ここで2アミノ酸または1アミノ酸が置換されている、抗体またはその抗原結合断片。 - 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該抗体または抗原結合断片が配列番号10のアミノ酸配列を含む、またはから成る重鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該抗体または抗原結合断片が配列番号11のアミノ酸配列を含む、またはから成る軽鎖可変領域を含む、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該抗体またはその抗原結合断片が付加的な部分と複合体を形成している、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該付加的な部分が蛍光色素分子、酵素および放射性トレーサーまたは放射性同位体から成る群から選択される検出可能部分などの検出可能部分を含む、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該付加的な部分が細胞傷害性部分を含む、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該細胞傷害性部分が毒素、化学療法剤および放射性物質、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該細胞傷害性部分が毒素である、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該毒素が微小管毒素類、DNA毒素類および転写毒素類から選択される群から選択される、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該微小管毒素類がアウリスタチンを基礎とする毒素類、メイタンシノイドを基礎とする毒素類、ツブリシン類を基礎とする毒素類およびエリブリンから成る群から選択される、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該転写毒素がRNAポリメラーゼII阻害物質である、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該転写毒素がドキソルビシン、ドキソルビシン誘導体およびアマニチンから成る群から選択される、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該転写毒素が志賀毒素および志賀毒素様毒素;I型リボソーム不活性化蛋白質、II型リボソーム不活性化蛋白質およびサポリン、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該I型リボソーム不活性化蛋白質がトリコサンチンおよび/またはルフィンである、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該II型リボソーム不活性化蛋白質がリシン、凝集素および/またはアブリンである、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該インテグリンα10ポリペプチドが、インテグリンα10ポリペプチドの天然の変異体(改変体)またはインテグリンα10ポリペプチドのイソ型である、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該抗体が、インテグリンα10ポリペプチドを発現する細胞の細胞死を誘導することができる、および/または増殖を阻害することができる、および/または増生を阻害することができる、および/または遊走を阻害することができる、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該細胞が悪性細胞および/または腫瘍関連細胞である、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該悪性細胞または腫瘍関連細胞が、癌関連線維芽細胞(CAF)、間質細胞、幹細胞および/または幹細胞様細胞である、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該インテグリンα10ポリペプチドがインテグリンα10β1ヘテロ二量体の一部である、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該治療が予防的、改善的または治癒的である、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該対象の腫瘍の侵攻性癌細胞にインテグリンα10ポリペプチドが検出されることにより該治療が開始されるものである、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで癌の放射線療法および/または外科的除去と組み合わせて、該抗体またはその抗原結合断片をそれが必要な個体に投与する、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで癌の放射線療法および/または外科的除去に先だって該抗体またはその抗原結合断片をそれが必要な個体に投与する、抗体またはその抗原結合断片。
- 前記の請求項のいずれか1項に記載の用途の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで癌の放射線療法および/または外科的除去後に、該抗体またはその抗原結合断片をそれが必要な個体に投与する、抗体またはその抗原結合断片。
- 抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該抗体またはその抗原結合断片がインテグリンα10ポリペプチドに特異的に結合し、侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌および侵攻性膵癌、または該侵攻性癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される侵攻性癌の診断に用いられる、抗体またはその抗原結合断片。
- 請求項40に記載の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで同一種類の健常および/または良性組織に観察されるインテグリンα10抗原のレベルと同一レベルであるか、またはより高いレベルを示す細胞を該癌が含む、抗体またはその抗原結合断片。
- 請求項40の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで同一組織種の癌のタイプではあるが、診断される癌のタイプと比較して低侵攻性の癌のタイプに観察されるインテグリンα10抗原のレベルと同一またはより高いレベルを示す細胞を該癌が含む、抗体またはその抗原結合断片。
- 侵攻性癌を治療する方法であって、ここで該侵攻性癌型が、侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌および侵攻性膵癌から成る群から選択される、あるいは該侵攻性癌型が転移癌であり、該方法がインテグリンα10ポリペプチドに特異的に結合する薬学的有効量の抗体またはその抗原結合断片をそれが必要な対象に投与することを含む、方法。
- 対象において侵攻性癌細胞を検出する方法であって、該方法が:
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる組織を提供する工程;
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原が該組織中に存在するか否かを分析する工程;
(c)インテグリンα10抗原の発現レベルを判定する工程;および
(d)工程(c)で判定した該発現レベルを対照レベルと比較する工程、
を含み、
ここで該対照レベルが、単離した試料と同一組織種の健常および/または良性細胞に観察される抗原の発現レベルの平均値であり、
ここで対照レベルより高い抗原の発現レベルは、対象において侵攻性癌型が存在することの指標であり、ここで該侵攻性癌型が侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌および侵攻性膵癌、または該侵攻性癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される、方法。 - 対象において侵攻性癌細胞を検出する方法であって、該方法が:
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる組織を提供する工程;
(b)任意に、癌形態を有する1個または複数個の細胞が組織中に存在するか否かを分析する工程;
(c)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原が該組織中に存在するか否かを分析する工程;
(d)任意に、インテグリンα10抗原の発現レベルを判定する工程、
を含み、
ここで癌形態を有する1個または複数個の細胞が存在することおよびインテグリンα10抗原を発現することの組み合わせは、対象において侵攻性癌型が存在することの指標であり、ここで該侵攻性癌型は侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌および侵攻性膵癌、または該侵攻性癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される、方法。 - 対象において侵攻性癌型を診断する方法であって、該方法が:
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる組織を提供する工程;
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原が該組織中に存在するか否かを分析する工程;
(c)インテグリンα10抗原の発現レベルを判定する工程;および
(d)工程(c)で判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが抗原発現レベルの平均値である、工程、
を含み、
ここで対照レベルよりも高い抗原発現レベルは、試料中に侵攻性癌型が存在することの指標であり、それによって対象の侵攻性癌型を診断するが、ここで該侵攻性癌型は侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌および侵攻性膵癌、または該侵攻性癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択されるか、あるいは該侵攻性癌型のいずれかの転移癌である、方法。 - 対象において侵攻性癌型を診断する方法であって、該方法は:
(a)対象において癌細胞を含むことが疑われる組織を提供する工程;
(b)任意に、癌形態を有する1個または複数個の細胞が組織中に存在するか否かを分析する工程;
(c)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原が試料中に存在するか否かを分析する工程;
(d)任意に、インテグリンα10抗原の発現レベルを判定する工程;
を含み、
ここで癌形態を有する1個または複数個の細胞が存在することおよびインテグリンα10抗原を発現することの組み合わせは、試料中に侵攻性癌型が存在することの指標であり、それによって対象の侵攻性癌型を診断するが、ここで該侵攻性癌型が侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌および侵攻性膵癌、または該侵攻性癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される、方法。 - 対象の三重陰性乳癌腫瘍試料を分類する方法であって、該方法は:
(a)癌細胞を含むことが疑われる対象の乳房組織を提供する工程;
(b)ER陰性、PR陰性かつHER2陰性であると特徴づけられる乳癌細胞を単離する工程;
(c)単離した細胞におけるインテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原の発現レベルを判定する工程;
および
(d)工程(c)で判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが健常および/または良性乳房組織に観察される抗原発現レベルの平均値である、工程;
を含み、
ここで対照レベルより高い乳癌細胞の抗原発現レベル、およびER陰性、PR陰性およびHER2陰性である発現状態は、基底細胞様三重陰性乳癌または管腔型三重陰性乳癌の指標であり、それにより三重陰性乳癌腫瘍試料を基底細胞様三重陰性乳癌腫瘍または管腔型三重陰性乳癌腫瘍に属するものとして分類する、方法。 - 対象において侵攻性癌型の予後を判定する方法であって、該方法が:
(a)対象の癌腫瘍組織を提供する工程;
(b)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原が試料中に存在するか否かを分析する工程;
(c)インテグリンα10抗原の発現レベルを判定する工程;
(d)工程(c)で判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが、試料と同一の組織種の健常および/または良性組織に観察される抗原発現レベルの平均値である、工程;
(e)インテグリンα10抗原の発現レベルが対照レベルよりも高いときに、侵攻性癌型の予後が不良であると判定する工程、
を含み、
ここで該侵攻性癌型が、侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌および侵攻性膵癌、または該侵攻性癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される、方法。 - 対象において侵攻性癌型の予後を判定する方法であって、該方法が:
(a)対象の癌腫瘍組織を提供する工程;
(b)任意に、癌形態を有する1個または複数個の細胞が組織中に存在するか否かを分析する工程;
(c)インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原が試料中に存在するか否かを分析する工程;
(d)任意に、インテグリンα10抗原の発現レベルを判定し、判定した発現レベルを対照レベルと比較する工程であって、ここで該対照レベルが、試料と同一の組織種の健常および/または良性組織に観察される抗原発現レベルの平均値である工程;
(e)癌形態を有する1個または複数個の細胞が組織中に存在し、かつインテグリンα10抗原が発現している、
および/または
インテグリンα10抗原の発現レベルが対照レベルよりも高い場合に、該侵攻性癌型の予後が不良であると判定する工程、
を含むが、
ここで該侵攻性癌型が、侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌および侵攻性膵癌、または該侵攻性癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される、方法。 - 請求項49~50のいずれか1項に記載の方法であって、ここで該予後が総生存率または無再発生存率である、方法。
- 請求項44~51のいずれか1項に記載の方法であって、ここでインテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原が試料中に存在するか否かを分析する該工程が組織および/または組織試料のイメージングを含む、方法。
- 請求項44~52のいずれか1項に記載の方法であって、ここでインテグリンα10抗原の発現レベルを判定する工程が組織および/または組織試料のイメージングを含む、方法。
- 侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌および侵攻性膵癌から成る群から選択される侵攻性原発癌の転移を予防する方法であって、該方法が治療有効量の抗体またはその抗原結合断片をそれが必要な患者に投与することを含み、ここで該抗体がインテグリンα10ポリペプチドに特異的である、方法。
- 請求項54に記載の方法であって、ここで原発癌が検出された場合に該抗体または抗原結合断片が投与される、方法。
- 少なくとも1個の癌細胞のインテグリンα10媒介性シグナル伝達を阻害する方法であって、該方法が少なくとも1個の癌細胞をインテグリンα10ポリペプチドに特異的な有効量の抗体またはその抗原結合断片に接触させることを含み、ここで該少なくとも1個の癌細胞は、侵攻性乳癌細胞、侵攻性肺癌細胞、侵攻性前立腺癌細胞、侵攻性膵癌細胞、および転移性腫瘍細胞から成る群から選択される、方法。
- 少なくとも1個の癌細胞の細胞機能を阻害する方法であって、該方法が少なくとも1個の癌細胞をインテグリンα10ポリペプチドに特異的な有効量の抗体または抗原結合断片に接触させることを含み、ここで該少なくとも1個の癌細胞は、侵攻性乳癌細胞、侵攻性肺癌細胞、侵攻性前立腺癌細胞、侵攻性膵癌細胞、および転移性腫瘍細胞から成る群から選択される、方法。
- 請求項44~57のいずれか1項に記載の方法であって、ここでインテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む該抗原が細胞表面上に発現する、方法。
- 少なくとも1個の癌細胞の細胞機能を阻害する、請求項57~58のいずれか1項に記載の方法であって、ここで該少なくとも1個の癌細胞が侵攻性および/または転移性腫瘍に存在し、阻害することが、
(a)少なくとも1個の癌細胞の増生を阻害すること;
(b)少なくとも1個の癌細胞の自己複製を阻害すること;
(c)少なくとも1個の癌細胞の足場非依存性増殖を阻害すること;
(d)少なくとも1個の癌細胞の遊走を阻害すること;
(e)少なくとも1個の癌細胞の浸潤を阻害すること;
(f)少なくとも1個の癌細胞の生存を阻害すること;
(g)少なくとも1個の癌細胞の接着を阻害すること;
および/または
それらの組み合わせ、
から成る群から選択される、方法。 - 少なくとも1個の癌細胞の細胞機能を阻害する、請求項57~59のいずれか1項に記載の方法であって、ここで該少なくとも1個の癌細胞が侵攻性および/または転移性腫瘍に存在し、少なくとも1個の癌細胞の細胞機能を阻害することが:
(a)侵攻性および/または転移性腫瘍の増殖を阻害すること;
(b)侵攻性および/または転移性腫瘍の増生を阻害すること;
(c)侵攻性および/または転移性腫瘍の移動を阻害すること;
(d)侵攻性および/または転移性腫瘍の浸潤を阻害すること;
(e)新しい侵攻性および/または転移性腫瘍の広がりを阻害すること;
(f)新しい侵攻性および/または転移性腫瘍の発生を阻害すること;
(g)新しい侵攻性および/または転移性腫瘍の浸潤を阻害すること;
および/または
それらの組み合わせ、
のうちの少なくとも1つである、方法。 - 請求項56~60のいずれか1項に記載の方法であって、ここで該少なくとも1個の癌細胞は、インテグリンα10ポリペプチドまたはその断片を含む抗原の発現レベルが対照レベルよりも高いことによって特徴付けられ、
ここで該対照レベルが該癌細胞と同一組織種の健常および/または良性細胞に観察される該抗原の発現レベルの平均値である、方法。 - 請求項40~61のいずれか1項に記載の方法または抗体であって、ここで該抗体またはその抗原結合断片が請求項1~39のいずれか1項に記載されるものである、方法または抗体。
- 請求項43~62のいずれか1項に記載の方法であって、ここで該方法が請求項1~39のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片を該対象に投与することをさらに含む、方法。
- 請求項44~63のいずれか1項に記載の方法であって、ここで該方法がインビトロ法であって、該組織が対象から取得する組織試料である、方法。
- 請求項40に記載の抗体またはその抗原結合断片であって、ここで該診断がインビトロ診断である、抗体またはその抗原結合断片。
- 抗体またはその抗原結合断片の用途であって、ここで該抗体はインテグリンα10ポリペプチドに特異的であり、侵攻性乳癌、侵攻性肺癌、侵攻性前立腺癌および侵攻性膵癌、または該癌型のいずれかの転移癌から成る群から選択される侵攻性癌の治療および/または予防のための薬剤の製造に用いられる、抗体またはその抗原結合断片の用途。
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