RU2015114616A - Fgfr3 гибридный ген и лекарственный препарат, нацеленный на него - Google Patents

Fgfr3 гибридный ген и лекарственный препарат, нацеленный на него Download PDF

Info

Publication number
RU2015114616A
RU2015114616A RU2015114616A RU2015114616A RU2015114616A RU 2015114616 A RU2015114616 A RU 2015114616A RU 2015114616 A RU2015114616 A RU 2015114616A RU 2015114616 A RU2015114616 A RU 2015114616A RU 2015114616 A RU2015114616 A RU 2015114616A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
aryl
membered heterocyclyl
haloalkyl
membered
Prior art date
Application number
RU2015114616A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2673943C2 (ru
Inventor
Йошито НАКАНИШИ
Нукинори Акияма
Юкари Нишито
Original Assignee
Чугаи Сеияку Кабушики Каиша
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50388416&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2015114616(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Чугаи Сеияку Кабушики Каиша filed Critical Чугаи Сеияку Кабушики Каиша
Publication of RU2015114616A publication Critical patent/RU2015114616A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2673943C2 publication Critical patent/RU2673943C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/475—Growth factors; Growth regulators
    • C07K14/50—Fibroblast growth factor [FGF]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/71—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for growth factors; for growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/10—Transferases (2.)
    • C12N9/12—Transferases (2.) transferring phosphorus containing groups, e.g. kinases (2.7)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y207/00—Transferases transferring phosphorus-containing groups (2.7)
    • C12Y207/10—Protein-tyrosine kinases (2.7.10)
    • C12Y207/10001—Receptor protein-tyrosine kinase (2.7.10.1)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
    • G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
    • G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57407—Specifically defined cancers
    • G01N33/57423—Specifically defined cancers of lung
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6863—Cytokines, i.e. immune system proteins modifying a biological response such as cell growth proliferation or differentiation, e.g. TNF, CNF, GM-CSF, lymphotoxin, MIF or their receptors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/01—Fusion polypeptide containing a localisation/targetting motif
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
    • C12Q2600/158—Expression markers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/90—Enzymes; Proenzymes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)

Abstract

1. Гибридный полипептид, который содержит FGFR3 полипептид и BAIAP2L1 полипептид или ТАСС3 полипептид:где FGFR3 полипептид представляет собой цельный полипептид или часть полипептида дикого типа, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6 или 7, или цельный полипептид или часть мутантного полипептида с одной или несколькими аминокислотными заменами, делециями, или инсерциями в полипептиде дикого типа;BAIAP2L1 полипептид представляет собой цельный полипептид или часть полипептида дикого типа, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, или цельный полипептид или часть мутантного полипептида с одной или несколькими аминокислотными заменами, делециями, или инсерциями в полипептиде дикого типа; иТАСС3 полипептид представляет собой цельный полипептид или часть полипептида дикого типа, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 9, или цельный полипептид или часть мутантного полипептида с одной или несколькими аминокислотными заменами, делециями, или инсерциями в полипептиде дикого типа.2. Гибридный полипептид по п. 1, где FGFR3 полипептид представляет собой полипептид дикого типа, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6 или 7.3. Гибридный полипептид по п. 1 или 2, где гибридный полипептид содержит FGFR3 полипептид и BAIAP2L1 полипептид.4. Гибридный полипептид по п. 3, где гибридный полипептид состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 32 или 38.5. Гибридный полипептид по п. 1 или 2, где гибридный полипептид содержит FGFR3 полипептид и ТАСС3 полипептид.6. Гибридный полипептид по п. 5, где гибридный полипептид состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 28, 30, 34 или 36.7. Гибридный полипептид по любому из пп. 1, 2, 4 и 6, где гибридный полипептид имеет происхождение из рака

Claims (62)

1. Гибридный полипептид, который содержит FGFR3 полипептид и BAIAP2L1 полипептид или ТАСС3 полипептид:
где FGFR3 полипептид представляет собой цельный полипептид или часть полипептида дикого типа, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6 или 7, или цельный полипептид или часть мутантного полипептида с одной или несколькими аминокислотными заменами, делециями, или инсерциями в полипептиде дикого типа;
BAIAP2L1 полипептид представляет собой цельный полипептид или часть полипептида дикого типа, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 8, или цельный полипептид или часть мутантного полипептида с одной или несколькими аминокислотными заменами, делециями, или инсерциями в полипептиде дикого типа; и
ТАСС3 полипептид представляет собой цельный полипептид или часть полипептида дикого типа, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 9, или цельный полипептид или часть мутантного полипептида с одной или несколькими аминокислотными заменами, делециями, или инсерциями в полипептиде дикого типа.
2. Гибридный полипептид по п. 1, где FGFR3 полипептид представляет собой полипептид дикого типа, состоящий из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 6 или 7.
3. Гибридный полипептид по п. 1 или 2, где гибридный полипептид содержит FGFR3 полипептид и BAIAP2L1 полипептид.
4. Гибридный полипептид по п. 3, где гибридный полипептид состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 32 или 38.
5. Гибридный полипептид по п. 1 или 2, где гибридный полипептид содержит FGFR3 полипептид и ТАСС3 полипептид.
6. Гибридный полипептид по п. 5, где гибридный полипептид состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 28, 30, 34 или 36.
7. Гибридный полипептид по любому из пп. 1, 2, 4 и 6, где гибридный полипептид имеет происхождение из рака мочевого пузыря или рака легкого.
8. Полинуклеотид, кодирующий гибридный полипептид по любому из пп. 1-7.
9. Полинуклеотид по п. 8, который содержит полинуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 14, 15 или 16.
10. Полинуклеотид по п. 9, который содержит полинуклеотидную последовательность SEQ ID NO: 27, 29, 31, 33, 35 или 37.
11. Вектор, содержащий полинуклеотид по любому из пп. 8-10.
12. Рекомбинантная клетка, которая содержит вектор по п. 11.
13. Антитело или его антиген-связывающий фрагмент, который специфически связывается с гибридным полипептидом по любому из пп. 1-7.
14. Пара олигонуклеотидных праймеров, состоящая из смыслового и антисмыслового праймеров, каждый гибридизируется с полинуклеотидом, кодирующим гибридный полипептид по любому из пп. 1-7 для обнаружения или амплификации полинуклеотида.
15. Олигонуклеотид, который связывается с мРНК полинуклеотида, кодирующего гибридный полипептид по любому из пп. 1-7, и имеет активность ингибировать трансляцию мРНК полинуклеотида в белок.
16. Олигонуклеотид по п. 15, представляющий собой миРНК, которая расщепляет мРНК полипептида.
17. Фармацевтическая композиция, которая содержит антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п. 13.
18. Фармацевтическая композиция, которая содержит олигонуклеотид по п. 15 или 16.
19. Способ обнаружения гибридного полипептида, содержащего FGFR3 полипептид и BAIAP2L1 полипептид или ТАСС3 полипептид, который включает стадию обнаружения гибридного полипептида в образце, выделенном от субъекта, путем применения антитела или его антиген-связывающего фрагмента, связывающегося с гибридным полипептидом по любому из пп. 1-7.
20. Способ обнаружения полинуклеотида, кодирующего гибридный полипептид, содержащий FGFR3 полипептид и BAIAP2L1 полипептид или ТАСС3 полипептид, который включает стадию обнаружения полинуклеотида, кодирующего гибридный полипептид в образце, выделенном от субъекта, путем применения пары олигонуклеотидных праймеров, состоящей из смыслового и антисмыслового праймеров, каждый гибридизируется с полинуклеотидом, кодирующим гибридный полипептид по любому из пп. 1-7 для обнаружения или амплификации полинуклеотида.
21. Набор для обнаружения полинуклеотида, кодирующего гибридный полипептид, содержащий FGFR3 полипептид и BAIAP2L1 полипептид или ТАСС3 полипептид, который содержит пару олигонуклеотидных праймеров, состоящую из смыслового и антисмыслового праймеров, каждый гибридизируется с полинуклеотидом, кодирующим гибридный полипептид по любому из пп. 1-7 для обнаружения или амплификации полинуклеотида.
22. Набор для обнаружения гибридного полипептида, содержащего FGFR3 полипептид и BAIAP2L1 полипептид или ТАСС3 полипептид, который содержит антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, связывающийся с гибридным полипептидом по любому из пп. 1-7.
23. Способ тестирования предрасположенности к злокачественному новообразованию у субъекта, подвержен ли субъект злокачественному новообразованию, или прогрессирует ли у субъекта злокачественное новообразование, путем определения присутствия или отсутствия гибридного полипептида по любому из пп. 1-7 в образце, выделенном от субъекта, где способ основывается на критерии, что у субъекта более вероятно развитие злокачественного новообразования, поражение злокачественным новообразованием, или прогрессирование злокачественного новообразования, если обнаруживается гибридный полипептид.
24. Способ тестирования предрасположенности к злокачественному новообразованию у субъекта, подвержен ли субъект злокачественному новообразованию, или прогрессирует ли у субъекта злокачественное новообразование, путем определения присутствия или отсутствия полинуклеотида, кодирующего гибридный полипептид по любому из пп. 1-7 в образце, выделенном от субъекта, где способ основывается на критерии, что у субъекта более вероятно развитие злокачественного новообразования, поражение злокачественным новообразованием, или прогрессирование злокачественного новообразования, если обнаруживается полинуклеотид, кодирующий гибридный полипептид.
25. Способ по п. 23 или 24, где злокачественное новообразование представляет собой рак мочевого пузыря, опухоль головного мозга, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, аденокарциному легкого, плоскоклеточный рак легкого, меланому кожи, рак пищевода, рак желудка или рак печени.
26. Способ отбора пациента, которому подходит противораковое средство, содержащее соединение, имеющее FGFR ингибирующую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, который включает стадии:
(а) определение присутствия или отсутствия гибридного полипептида по любому из пп. 1-7 в образце, выделенном от субъекта; и
(б) отбор пациента, для которого подтверждено наличие гибридного полипептида, как пациента, которому подходит противораковое средство.
27. Способ отбора пациента, которому подходит противораковое средство, содержащее соединение, имеющее FGFR ингибирующую активность, или его фармацевтически приемлемую соль, который включает стадии:
(а) определение присутствия или отсутствия полинуклеотида, кодирующего гибридный полипептид по любому из пп. 1-7 в образце, выделенном от субъекта; и
(б) отбор пациента, для которого подтверждено наличие полинуклеотида, кодирующего гибридный полипептид, как пациента, которому подходит противораковое средство.
28. Способ по п. 26 или 27, где злокачественное новообразование представляет собой рак мочевого пузыря, опухоль головного мозга, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, аденокарциному легкого, плоскоклеточный рак легкого, меланому кожи, рак пищевода, рак желудка, или рак печени.
29. Способ по п. 26 или 27, где соединение, имеющее FGFR ингибирующую активность, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой любое из соединений или его фармацевтически приемлемую соль, представленных далее:
[Соединение 1]
Figure 00000001
,
где R1, R2, R3, и R4 каждый независимо представляет собой группу, перечисленную ниже:
R1 представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, C1-4 галоалкил C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, С3-7 циклоалкил, С6-10 арил C1-4 алкил, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, С6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, или -Si(R32)3;
R2 представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, C1-4 галоалкил С1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, С3-7 циклоалкил, С6-10 арил C1-4 алкил, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, С6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 или -Si(R32)3; или
R1 и R2, вместе с атомом, который с ними связан, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил, где гетероциклил или гетероарил необязательно замещен галогеном;
R3 представляет собой водород, С1-5 алкил, С6-10 арил C1-6 алкил, или C1-4 галоалкил;
R4 представляет собой водород, галоген, C1-3 алкил, C1-4 галоалкил, гидрокси, циано, нитро, C1-4 алкокси, -(CH2)nZ1, -NR6R7, -OR5, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, NR17SO2R18, COOH, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, или -Si(R32)3;
А представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо или С6-10 арильное кольцо;
R5 представляет собой С1-5 алкил, С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил С1-3 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, C1-3 алкокси C1-4 алкил, С1-3 алкокси C1-4 алкокси C1-4 алкил, C1-4 аминоалкил, C1-4 алкиламино C1-4 алкил, ди(C1-4 алкил)амино C1-4 алкил, С6-10 арил, С6-10 арил C1-3 алкил, или 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, C1-6 моногидрокси алкил, С1-6 дигидрокси алкил, или С1-6 тригидрокси алкил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкокси C1-4 алкил, С6-10 арил С1-3 алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, C1-6 моногидрокси алкил, C1-6 дигидрокси алкил, С1-6 тригидрокси алкил, 3-10-членный гетероциклил, C1-4 аминоалкил, C1-4 алкиламино C1-4 алкил, ди(C1-4 алкил)амино C1-4 алкил, или циано(С1-3 алкил); или альтернативно R6 и R7, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
n представляет собой 1-3;
R8 и R9, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, или галоген; или альтернативно R8 и R9, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалифатическое кольцо;
Z1 представляет собой водород, NR10R11, -ОН, или 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкокси C1-4 алкил, циано(С1-3 алкил), или C1-3 алкилсульфонил C1-4 алкил; или альтернативно R10 и R11, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R12 и R13, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкокси C1-4 алкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, С6-10 арил C1-4 алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, циано(С1-3 алкил), C1-3 алкилсульфонил C1-4 алкил, 3-10-членное циклоалифатическое кольцо, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил; или альтернативно R12 и R13, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R14 представляет собой C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R15 представляет собой C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R16 представляет собой C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R17 представляет собой водород или C1-4 алкил;
R18 представляет собой C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R19 представляет собой водород, C1-4 алкил, С3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, С6-10 арил, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R20 представляет собой C1-4 алкил, С3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R21 представляет собой C1-4 алкил, С3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, С6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R22 представляет собой водород, C1-4 алкил, или C1-4 галоалкил;
R23 представляет собой водород, C1-4 алкил, С3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, С6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R24 представляет собой водород, C1-4 алкил, или C1-4 галоалкил;
R25 представляет собой C1-4 алкил, С3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R26 и R27, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкоксил C1-4 алкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, C6-10 арил C1-4 алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, циано(С1-3 алкил), С1-3 алкилсульфонил C1-4 алкил, или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или альтернативно R26 и R27, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R28 и R29, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкоксил C1-4 алкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, C6-10 арил C1-4 алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 5-10-членный гетероарил C1-3 алкил, циано(С1-3 алкил), C1-3 алкилсульфонил С1-4 алкил, или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или альтернативно R28 и R29, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R30 представляет собой С1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, С1-4 галоалкил, С6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R31 представляет собой С1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, С1-4 галоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R32 представляет собой С1-4 алкил или С6-10 арил;
<группа Р>
галоген, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -ОН, C1-3 алкокси, C1-3 галоалкокси, 3-10-членный гетероциклиламино, -SO2R16, -CN, -NO2, и 3-10-членный гетероциклил;
<группа Q>
галоген, C1-4 алкил, C1-4 галоалкил, -ОН, С1-3 алкокси, C1-6 моногидрокси алкил, C1-6 дигидрокси алкил, C1-6 тригидрокси алкил, 3-10-членный гетероциклил амин, -SO2R16, -CN, -NO2, C3-7 циклоалкил, -COR19, и 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен C1-4 алкилом,
[Соединение 2]
Figure 00000002
,
[Соединение 3]
Figure 00000003
,
[Соединение 4]
Figure 00000004
,
[Соединение 5]
Figure 00000005
или
[Соединение 6]
Figure 00000006
.
30. Способ по п. 29, где соединение, имеющее FGFR ингибирующую активность, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (I), где А представляет собой индол, и R3 и R4 оба представляют собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль.
31. Фармацевтическая композиция для лечения злокачественного новообразования, который содержит соединение, имеющее FGFR ингибирующую активность, или его фармацевтически приемлемую соль и используют таким образом, что соединение или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту, который экспрессирует гибридный полипептид по любому из пп. 1-7 или имеет полинуклеотид, который кодирует гибридный полипептид.
32. Фармацевтическая композиция по п. 31 для лечения злокачественного новообразования, где пациента отбирают с помощью способа по любому из пп. 26-30.
33. Фармацевтическая композиция по п. 31 или 32 для лечения злокачественного новообразования, где злокачественное новообразование представляет собой рак мочевого пузыря, опухоль головного мозга, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, аденокарциному легкого, плоскоклеточный рак легкого, меланому кожи, рак пищевода, рак желудка или рак печени.
34. Фармацевтическая композиция по п. 31 или 32 для лечения злокачественного новообразования, где злокачественное новообразование представляет собой рак мочевого пузыря.
35. Фармацевтическая композиция по п. 34 для лечения злокачественного новообразования, где рак мочевого пузыря классифицирован как стадия 3 или последующая в соответствии с TNM классификацией.
36. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 31, 32 и 35 для лечения злокачественного новообразования, где соединение, имеющее FGFR ингибирующую активность, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой любое из соединений или его фармацевтически приемлемую соль, представленных далее:
[Соединение 1]
Figure 00000007
,
где R1, R2, R3, и R4 каждый независимо представляет собой группу, перечисленную ниже:
R1 представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, C1-4 галоалкил, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, C6-10 арил C1-4 алкил, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31 или -Si(R32)3;
R2 представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, C1-4 галоалкил, С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С3-7 циклоалкил, C6-10 арил C1-4 алкил, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, или -Si(R32)3; или
R1 и R2, вместе с атомом, который с ними связан, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил, где гетероциклил или гетероарил необязательно замещен галогеном;
R3 представляет собой водород, С1-5 алкил, C6-10 арил C1-6 алкил, или C1-4 галоалкил;
R4 представляет собой водород, галоген, C1-3 алкил, C1-4 галоалкил, гидрокси, циано, нитро, С1-4 алкокси, -(CH2)nZ1, -NR6R7, -OR5, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, NR17SO2R18, COOH, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, или -Si(R32)3;
А представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо или C6-10 арильное кольцо;
R5 представляет собой С1-5 алкил, C3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкил C1-3 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкокси C1-4 алкил, С1-3 алкокси C1-4 алкокси C1-4 алкил, C1-4 аминоалкил, C1-4 алкиламино C1-4 алкил, ди(С1-4 алкил)амино C1-4 алкил, С6-10 арил, C6-10 арил С1-3 алкил, или 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, C1-6 моногидрокси алкил, С1-6 дигидрокси алкил, или C1-6 тригидрокси алкил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкокси C1-4 алкил, C6-10 арил С1-3 алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, С1-6 моногидрокси алкил, C1-6 дигидрокси алкил, С1-6 тригидрокси алкил, 3-10-членный гетероциклил, С1-4 аминоалкил, C1-4 алкиламино C1-4 алкил, ди(C1-4 алкил)амино C1-4 алкил, или циано(С1-3 алкил); или альтернативно R6 и R7, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
n представляет собой 1-3;
R8 и R9, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, или галоген; или альтернативно R8 и R9, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалифатическое кольцо;
Z1 представляет собой водород, NR10R11, -ОН, или 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой С1-4 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкокси C1-4 алкил, циано(С1-3 алкил), или С1-3 алкилсульфонил C1-4 алкил; или альтернативно R10 и R11, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R12 и R13, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкокси С1-4 алкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, C6-10 арил C1-4 алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, циано(С1-3 алкил), С1-3 алкилсульфонил С1-4 алкил, 3-10-членное циклоалифатическое кольцо, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил; или альтернативно R12 и R13, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R14 представляет собой C1-4 алкил, C2-6 алкенил, С2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R15 представляет собой C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R16 представляет собой C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R17 представляет собой водород или C1-4 алкил;
R18 представляет собой C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, С1-4 галоалкил, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R19 представляет собой водород, С1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R20 представляет собой С1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, С1-4 галоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R21 представляет собой C1-4 алкил, С3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R22 представляет собой водород, C1-4 алкил, или C1-4 галоалкил;
R23 представляет собой водород, C1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, С1-4 галоалкил, С6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R24 представляет собой водород, C1-4 алкил, или C1-4 галоалкил;
R25 представляет собой C1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, С1-4 галоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R26 и R27, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкоксил C1-4 алкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, C6-10 арил C1-4 алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, циано(С1-3 алкил), С1-3 алкилсульфонил С1-4 алкил, или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или альтернативно R26 и R27, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R28 и R29, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, С1-4 галоалкил, С1-3 алкоксил С1-4 алкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, C6-10 арил C1-4 алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, циано(С1-3 алкил), С1-3 алкилсульфонил C1-4 алкил, или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или альтернативно R28 и R29, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R30 представляет собой С1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, С1-4 галоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R31 представляет собой С1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, С1-4 галоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R32 представляет собой С1-4 алкил или C6-10 арил;
<группа Р>
галоген, C1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -ОН, С1-3 алкокси, С1-3 галоалкокси, 3-10-членный гетероциклиламино, -SO2R16, -CN, -NO2, и 3-10-членный гетероциклил;
<группа Q>
галоген, C1-4 алкил, C1-4 галоалкил, -ОН, С1-3 алкокси, C1-6 моногидрокси алкил, С1-6 дигидрокси алкил, С1-6 тригидрокси алкил, 3-10-членный гетероциклил амин, -SO2R16, -CN, -NO2, C3-7 циклоалкил, -COR19, и 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен C1-4 алкилом,
[Соединение 2]
Figure 00000008
,
[Соединение 3]
Figure 00000009
,
[Соединение 4]
Figure 00000010
,
[Соединение 5]
Figure 00000011
или
[Соединение 6]
Figure 00000006
.
37. Фармацевтическая композиция по п. 36 для лечения злокачественного новообразования, где соединение, имеющее FGFR ингибирующую активность, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (I), где А представляет собой индол, и R3 и R4 оба представляют собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль.
38. Способ лечения или предотвращения злокачественного новообразования, который включает стадию введения эффективного количества соединения, имеющего FGFR ингибирующую активность, или его фармацевтически приемлемой соли пациенту со злокачественным новообразованием, экспрессирующим гибридный полипептид по любому из пп. 1-7 или несущим полинуклеотид, кодирующий гибридный полипептид.
39. Способ по п. 38, где пациента отбирают с помощью способа по любому из пп. 26-30.
40. Способ по п. 38 или 39, где злокачественное новообразование представляет собой рак мочевого пузыря, опухоль головного мозга, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, аденокарциному легкого, плоскоклеточный рак легкого, меланому кожи, рак пищевода, рак желудка или рак печени.
41. Способ по п. 38 или 39, где злокачественное новообразование представляет собой рак мочевого пузыря.
42. Способ по п. 41, где рак мочевого пузыря классифицирован как стадия 3 или последующая в соответствии с TNM классификацией.
43. Способ по любому из пп. 38, 39 и 42, где соединение, имеющее FGFR ингибирующую активность, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой любое из соединений или его фармацевтически приемлемую соль, представленных далее:
[Соединение 1]
Figure 00000012
,
где R1, R2, R3, и R4 каждый независимо представляет собой группу, перечисленную ниже:
R1 представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, C1-4 галоалкил, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, C6-10 арил С1-4 алкил, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, или -Si(R32)3;
R2 представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, C1-4 галоалкил, C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, С6-10 арил C1-4 алкил, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, или -Si(R32)3; или
R1 и R2, вместе с атомом, который с ними связан, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил, где гетероциклил или гетероарил необязательно замещен галогеном;
R3 представляет собой водород, С1-5 алкил, C6-10 арил С1-6 алкил, или C1-4 галоалкил;
R4 представляет собой водород, галоген, С1-3 алкил, C1-4 галоалкил, гидрокси, циано, нитро, С1-4 алкокси, -(CH2)nZ1, -NR6R7, -OR5, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, NR17SO2R18, COOH, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, или -Si(R32)3;
А представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо или C6-10 арильное кольцо;
R5 представляет собой С1-5 алкил, С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил C1-3 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С1-4 галоалкил, С1-3 алкокси C1-4 алкил, С1-3 алкокси C1-4 алкокси C1-4 алкил, C1-4 аминоалкил, C1-4 алкиламино C1-4 алкил, ди(C1-4 алкил)амино C1-4 алкил, C6-10 арил, C6-10 арил С1-3 алкил, или 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероарил C1-3 алкил, С1-6 моногидрокси алкил, С1-6 дигидрокси алкил, или С1-6 тригидрокси алкил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкокси C1-4 алкил, С6-10 арил С1-3 алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, C1-6 моногидрокси алкил, C1-6 дигидрокси алкил, С1-6 тригидрокси алкил, 3-10-членный гетероциклил, С1-4 аминоалкил, C1-4 алкиламино C1-4 алкил, ди(С1-4 алкил)амино C1-4 алкил, или циано(С1-3 алкил); или альтернативно R6 и R7, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
n представляет собой 1-3;
R8 и R9, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, или галоген; или альтернативно R8 и R9, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалифатическое кольцо;
Z1 представляет собой водород, NR10R11, -ОН, или 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой C1-4 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкокси C1-4 алкил, циано(С1-3 алкил), или С1-3 алкилсульфонил C1-4 алкил; или альтернативно R10 и R11, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R12 и R13, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, С1-4 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкокси С1-4 алкил, С6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, C6-10 арил C1-4 алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, циано(С1-3 алкил), С1-3 алкилсульфонил С1-4 алкил, 3-10-членное циклоалифатическое кольцо, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил; или альтернативно R12 и R13, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R14 представляет собой C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R15 представляет собой С1-4 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R16 представляет собой C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R17 представляет собой водород или C1-4 алкил;
R18 представляет собой С1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R19 представляет собой водород, C1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R20 представляет собой C1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R21 представляет собой C1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R22 представляет собой водород, C1-4 алкил, или C1-4 галоалкил;
R23 представляет собой водород, C1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R24 представляет собой водород, C1-4 алкил, или C1-4 галоалкил;
R25 представляет собой C1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R26 и R27, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкоксил C1-4 алкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, C6-10 арил C1-4 алкил, 3-10-членный гетероциклил C1-3 алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, циано(С1-3 алкил), С1-3 алкилсульфонил C1-4 алкил, или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или альтернативно R26 и R27, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R28 и R29, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, C2-6 алкенил, С2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкоксил C1-4 алкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, C6-10 арил C1-4 алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, циано(С1-3 алкил), С1-3 алкилсульфонил C1-4 алкил, или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или альтернативно R28 и R29, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R30 представляет собой C1-4 алкил, С3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R31 представляет собой C1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R32 представляет собой C1-4 алкил или C6-10 арил;
<группа Р>
галоген, C1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -ОН, С1-3 алкокси, С1-3 галоалкокси, 3-10-членный гетероциклиламино, -SO2R16, -CN, -NO2, и 3-10-членный гетероциклил;
<группа Q>
галоген, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -ОН, С1-3 алкокси, C1-6 моногидрокси алкил, C1-6 дигидрокси алкил, C1-6 тригидрокси алкил, 3-10-членный гетероциклил амин, -SO2R16, -CN, -NO2, C3-7 циклоалкил, -COR19, и 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен C1-4 алкилом,
[Соединение 2]
Figure 00000013
,
[Соединение 3]
Figure 00000014
,
[Соединение 4]
Figure 00000015
,
[Соединение 5]
Figure 00000016
или
[Соединение 6]
Figure 00000006
.
44. Способ по п. 43, где соединение, имеющее FGFR ингибирующую активность, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (I), где А представляет собой индол, и R3 и R4 оба представляют собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль.
45. Применение соединения, имеющего FGFR ингибирующую активность, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции для лечения злокачественного новообразования для введения пациенту, экспрессирующему гибридный полипептид по любому из пп. 1-7 или несущим полинуклеотид, кодирующий гибридный полипептид.
46. Применение по п. 45, где пациента отбирают с помощью способа по любому из пп. 26-30.
47. Применение по п. 45 или 46, где злокачественное новообразование представляет собой рак мочевого пузыря, опухоль головного мозга, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, аденокарциному легкого, плоскоклеточный рак легкого, меланому кожи, рак пищевода, рак желудка или рак печени.
48. Применение по п. 45 или 46, где злокачественное новообразование представляет собой рак мочевого пузыря.
49. Применение по п. 48, где рак мочевого пузыря классифицирован как стадия 3 или последующая в соответствии с TNM классификацией.
50. Применение по любому из пп. 45, 46 и 49, где соединение, имеющее FGFR ингибирующую активность, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой любое из соединений или его фармацевтически приемлемую соль, представленных далее:
[Соединение 1]
Figure 00000017
,
где R1, R2, R3, и R4 каждый независимо представляет собой группу, перечисленную ниже:
R1 представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, C1-4 галоалкил, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, C6-10 арил C1-4 алкил, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, или -Si(R32)3;
R2 представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, C1-4 галоалкил, С1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, C6-10 арил C1-4 алкил, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, или -Si(R32)3; или
R1 и R2, вместе с атомом, который с ними связан, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил, где гетероциклил или гетероарил необязательно замещен галогеном;
R3 представляет собой водород, С1-5 алкил, C6-10 арил С1-6 алкил или C1-4 галоалкил;
R4 представляет собой водород, галоген, С1-3 алкил, C1-4 галоалкил, гидрокси, циано, нитро, С1-4 алкокси, -(CH2)nZ1, -NR6R7, -OR5, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, NR17SO2R18, COOH, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, или -Si(R32)3;
А представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо или C6-10 арильное кольцо;
R5 представляет собой С1-5 алкил, С3-7 циклоалкил, C3-7 циклоалкил С1-3 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, С1-4 галоалкил, С1-3 алкокси C1-4 алкил, С1-3 алкокси C1-4 алкокси С1-4 алкил, С1-4 аминоалкил, С1-4 алкиламино С1-4 алкил, ди(С1-4 алкил)амино С1-4 алкил, C6-10 арил, C6-10 арил С1-3 алкил, или 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, С1-6 моногидрокси алкил, С1-6 дигидрокси алкил, или С1-6 тригидрокси алкил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкокси С1-4 алкил, С6-10 арил С1-3 алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, С1-6 моногидрокси алкил, С1-6 дигидрокси алкил, C1-6 тригидрокси алкил, 3-10-членный гетероциклил, С1-4 аминоалкил, C1-4 алкиламино C1-4 алкил, ди(C1-4 алкил)амино С1-4 алкил, или циано(С1-3 алкил); или альтернативно R6 и R7, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
n представляет собой 1-3;
R8 и R9, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, или галоген; или альтернативно R8 и R9, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалифатическое кольцо;
Z1 представляет собой водород, NR10R11, -ОН, или 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкокси C1-4 алкил, циано(С1-3 алкил), или С1-3 алкилсульфонил C1-4 алкил; или альтернативно R10 и R11, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R12 и R13, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкокси C1-4 алкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, C6-10 арил C1-4 алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, циано(С1-3 алкил), С1-3 алкилсульфонил C1-4 алкил, 3-10-членное циклоалифатическое кольцо, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил; или альтернативно R12 и R13, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R14 представляет собой С1-4 алкил, С2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R15 представляет собой C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, С1-4 галоалкил, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R16 представляет собой С1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, С1-4 галоалкил, С6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R17 представляет собой водород или С1-4 алкил;
R18 представляет собой С1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, С1-4 галоалкил, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R19 представляет собой водород, С1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, С1-4 галоалкил, С6-10 арил, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R20 представляет собой С1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, С1-4 галоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R21 представляет собой С1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, С1-4 галоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R22 представляет собой водород, C1-4 алкил, или C1-4 галоалкил;
R23 представляет собой водород, C1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, С6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R24 представляет собой водород, С1-4 алкил, или С1-4 галоалкил;
R25 представляет собой C1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, С6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R26 и R27, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, C2-6 алкенил, С2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкоксил C1-4 алкил, С6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, C6-10 арил C1-4 алкил, 3-10-членный гетероциклил C1-3 алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, циано(С1-3 алкил), С1-3 алкилсульфонил C1-4 алкил, или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или альтернативно R26 и R27, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R28 и R29, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкоксил С1-4 алкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, C6-10 арил C1-4 алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, циано(С1-3 алкил), С1-3 алкилсульфонил C1-4 алкил, или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или альтернативно R28 и R29, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R30 представляет собой C1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, С1-4 галоалкил, С6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R31 представляет собой С1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, С6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R32 представляет собой C1-4 алкил или С6-10 арил;
<группа Р>
галоген, C1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -ОН, С1-3 алкокси, С1-3 галоалкокси, 3-10-членный гетероциклиламино, -SO2R16, -CN, -NO2, и 3-10-членный гетероциклил;
<группа Q>
галоген, C1-4 алкил, C1-4 галоалкил, -ОН, С1-3 алкокси, С1-6 моногидрокси алкил, С1-6 дигидрокси алкил, С1-6 тригидрокси алкил, 3-10-членный гетероциклил амин, -SO2R16, -CN, -NO2, C3-7 циклоалкил, -COR19, и 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен C1-4 алкилом,
[Соединение 2]
Figure 00000018
,
[Соединение 3]
Figure 00000014
,
[Соединение 4]
Figure 00000019
,
[Соединение 5]
Figure 00000020
или
[Соединение 6]
Figure 00000006
.
51. Применение по п. 50, где соединение, имеющее FGFR ингибирующую активность, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (I), где А представляет собой индол, и R3 и R4 оба представляют собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль.
52. Соединение, имеющее FGFR ингибирующую активность, или его фармацевтически приемлемая соль для терапевтического или профилактического применения у пациента со злокачественным новообразованием, экспрессирующим гибридный полипептид по любому из пп. 1-7 или несущим полинуклеотид, кодирующий гибридный полипептид.
53. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 52, где пациента отбирают с помощью способа по любому из пп. 26-30.
54. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 52 или п. 53, где злокачественное новообразование представляет собой рак мочевого пузыря, опухоль головного мозга, плоскоклеточный рак головы и шеи, рак легкого, аденокарциному легкого, плоскоклеточный рак легкого, меланому кожи, рак пищевода, рак желудка или рак печени.
55. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 52 или 53, где злокачественное новообразование представляет собой рак мочевого пузыря.
56. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 55, где рак мочевого пузыря классифицирован как стадия 3 или последующая в соответствии с TNM классификацией.
57. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 52, 53 и 56, где соединение, имеющее FGFR ингибирующую активность, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой любое из соединений или его фармацевтически приемлемую соль, представленных далее:
[Соединение 1]
Figure 00000021
,
где R1, R2, R3, и R4 каждый независимо представляет собой группу, перечисленную ниже:
R1 представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, C1-4 галоалкил, C1-6 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, C6-10 арил C1-4 алкил, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, или -Si(R32)3;
R2 представляет собой водород, гидрокси, галоген, циано, нитро, C1-4 галоалкил, C1-6 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, C3-7 циклоалкил, С6-10 арил C1-4 алкил, -OR5, -NR6R7, -(CR8R9)nZ1, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, -NR17SO2R18, COOH, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, или -Si(R32)3; или
R1 и R2, вместе с атомом, который с ними связан, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил, где гетероциклил или гетероарил необязательно замещен галогеном;
R3 представляет собой водород, С1-5 алкил, C6-10 арил С1-6 алкил, или C1-4 галоалкил;
R4 представляет собой водород, галоген, С1-3 алкил, C1-4 галоалкил, гидрокси, циано, нитро, С1-4 алкокси, -(CH2)nZ1, -NR6R7, -OR5, -C(O)NR12R13, -SR14, -SOR15, -SO2R16, NR17SO2R18, COOH, -COR19, -COOR20, -OC(O)R21, -NR22C(O)R23, -NR24C(S)R25, -C(S)NR26R27, -SO2NR28R29, -OSO2R30, -SO3R31, или -Si(R32)3;
А представляет собой 5-10-членное гетероарильное кольцо или С6-10 арильное кольцо;
R5 представляет собой C1-5 алкил, С3-7 циклоалкил, С3-7 циклоалкил С1-3 алкил, С2-6 алкенил, С2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкокси С1-4 алкил, С1-3 алкокси C1-4 алкокси C1-4 алкил, C1-4 аминоалкил, C1-4 алкиламино С1-4 алкил, ди(С1-4 алкил)амино С1-4 алкил, C6-10 арил, С6-10 арил С1-3 алкил, или 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 3-10-членный гетероциклил, 5-10-членный гетероарил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, C1-6 моногидрокси алкил, С1-6 дигидрокси алкил, или C1-6 тригидрокси алкил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R6 и R7, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, С1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкокси C1-4 алкил, С6-10 арил С1-3 алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, С1-6 моногидрокси алкил, C1-6 дигидрокси алкил, С1-6 тригидрокси алкил, 3-10-членный гетероциклил, С1-4 аминоалкил, C1-4 алкиламино C1-4 алкил, ди(С1-4 алкил)амино C1-4 алкил, или циано(С1-3 алкил); или альтернативно R6 и R7, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
n представляет собой 1-3;
R8 и R9, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, или галоген; или альтернативно R8 и R9, вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалифатическое кольцо;
Z1 представляет собой водород, NR10R11, -ОН, или 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R10 и R11, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкокси C1-4 алкил, циано(С1-3 алкил), или С1-3 алкилсульфонил C1-4 алкил; или альтернативно R10 и R11, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R12 и R13, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, C2-6 алкенил, С2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкокси С1-4 алкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, C6-10 арил C1-4 алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, циано(С1-3 алкил), С1-3 алкилсульфонил C1-4 алкил, 3-10-членное циклоалифатическое кольцо, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил; или альтернативно R12 и R13, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R14 представляет собой C1-4 алкил, C2-6 алкенил, С2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R15 представляет собой C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, С1-4 галоалкил, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R16 представляет собой C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R17 представляет собой водород или C1-4 алкил;
R18 представляет собой С1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Р, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R19 представляет собой водород, С1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, С6-10 арил, или 5-10-членный гетероарил или 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен одной или несколькими группами, независимо выбранными из группы Q;
R20 представляет собой C1-4 алкил, С3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R21 представляет собой C1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, С6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R22 представляет собой водород, C1-4 алкил, или C1-4 галоалкил;
R23 представляет собой водород, C1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, С6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R24 представляет собой водород, C1-4 алкил, или C1-4 галоалкил;
R25 представляет собой C1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, C1-4 галоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R26 и R27, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, C1-4 галоалкил, С1-3 алкоксил C1-4 алкил, С6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, C6-10 арил C1-4 алкил, 3-10-членный гетероциклил C1-3 алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, циано(С1-3 алкил), С1-3 алкилсульфонил C1-4 алкил, или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или альтернативно R26 и R27, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R28 и R29, которые могут быть одинаковыми или разными, каждый представляет собой водород, C1-4 алкил, C2-6 алкенил, C2-6 алкинил, С1-4 галоалкил, С1-3 алкоксил C1-4 алкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, 3-10-членный гетероциклил, C6-10 арил C1-4 алкил, 3-10-членный гетероциклил С1-3 алкил, 5-10-членный гетероарил С1-3 алкил, циано(С1-3 алкил), С1-3 алкилсульфонил C1-4 алкил, или 3-10-членное циклоалифатическое кольцо; или альтернативно R28 и R29, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 3-10-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил;
R30 представляет собой С1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, С1-4 галоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R31 представляет собой С1-4 алкил, C3-7 циклоалкил, С1-4 галоалкил, C6-10 арил, 5-10-членный гетероарил, или 3-10-членный гетероциклил;
R32 представляет собой С1-4 алкил или C6-10 арил;
<группа Р>
галоген, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -ОН, С1-3 алкокси, С1-3 галоалкокси, 3-10-членный гетероциклиламино, -SO2R16, -CN, -NO2, и 3-10-членный гетероциклил;
<группа Q>
галоген, С1-4 алкил, С1-4 галоалкил, -ОН, С1-3 алкокси, С1-6 моногидрокси алкил, C1-6 дигидрокси алкил, С1-6 тригидрокси алкил, 3-10-членный гетероциклил амин, -SO2R16, -CN, -NO2, C3-7 циклоалкил, -COR19, и 3-10-членный гетероциклил, который необязательно замещен C1-4 алкилом,
[Соединение 2]
Figure 00000022
,
[Соединение 3]
Figure 00000023
,
[Соединение 4]
Figure 00000024
,
[Соединение 5]
Figure 00000025
или
[Соединение 6]
Figure 00000006
.
58. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 57, где соединение, имеющее FGFR ингибирующую активность, или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (I), где А представляет собой индол, и R3 и R4 оба представляют собой водород, или его фармацевтически приемлемую соль.
59. Способ идентификации соединения, имеющего FGFR ингибирующую активность, который включает стадии:
(а) культивирование клетки, которая экспрессирует гибридный полипептид по любому из пп. 1-7 в присутствии или отсутствии тестируемого соединения и определение уровня клеточной пролиферации;
(б) сравнение уровня пролиферации культивируемой клетки между присутствием и отсутствием тестируемого соединения; и
(в) оценивание, что тестируемое соединение имеет FGFR ингибирующую активность, если уровень пролиферации клетки, культивируемой в присутствии тестируемого соединения более низкий, чем клетки, культивируемой при отсутствии тестируемого соединения.
60. Способ идентификации соединения, имеющего FGFR ингибирующую активность, который включает стадии:
(а) введение тестируемого соединения млекопитающему, отличающемуся от человека, которому была трансплантирована клетка, экспрессирующая гибридный полипептид по любому из пп. 1-7, и определение уровня пролиферации клетки;
(б) сравнение уровня клеточной пролиферации, определенной на стадии (а), с уровнем, который был определен с использованием млекопитающего, отличающегося от человека, которому была трансплантирована клетка, но не вводили тестируемое соединение; и
(в) оценивание, что тестируемое соединение имеет FGFR ингибирующую активность, если уровень клеточной пролиферации, определенной на стадии (а), более низкий, чем определенный с использованием млекопитающего, отличающегося от человека, которому была трансплантирована клетка, но не вводили тестируемое соединение.
61. Способ по п. 59 или 60, где клетка представляет собой раковую клетку.
62. Способ по п. 61, где раковая клетка представляет собой клетку рака мочевого пузыря, опухолевую клетку головного мозга, клетку плоскоклеточного рака головы и шеи, клетку рака легкого, клетку аденокарциномы легкого, клетку плоскоклеточного рака легкого клетку меланомы кожи, клетку рака пищевода, клетку рака желудка или клетку рака печени.
RU2015114616A 2012-09-27 2013-09-27 Fgfr3 гибридный ген и лекарственный препарат, нацеленный на него RU2673943C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012-214739 2012-09-27
JP2012214739 2012-09-27
JP2013149217 2013-07-18
JP2013-149217 2013-07-18
PCT/JP2013/076200 WO2014051022A1 (ja) 2012-09-27 2013-09-27 Fgfr3融合遺伝子およびそれを標的とする医薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015114616A true RU2015114616A (ru) 2016-11-20
RU2673943C2 RU2673943C2 (ru) 2018-12-03

Family

ID=50388416

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015114616A RU2673943C2 (ru) 2012-09-27 2013-09-27 Fgfr3 гибридный ген и лекарственный препарат, нацеленный на него

Country Status (15)

Country Link
US (2) US10689705B2 (ru)
EP (1) EP2902489B9 (ru)
JP (2) JP6117222B2 (ru)
KR (1) KR101942148B1 (ru)
CN (2) CN107501413A (ru)
AU (1) AU2013320972B2 (ru)
CA (1) CA2886002C (ru)
EA (1) EA031631B1 (ru)
ES (1) ES2643571T3 (ru)
HK (2) HK1210500A1 (ru)
MX (1) MX369550B (ru)
RU (1) RU2673943C2 (ru)
SG (1) SG11201502455TA (ru)
TW (1) TWI606066B (ru)
WO (1) WO2014051022A1 (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2865388C (en) 2012-03-08 2022-01-04 Astellas Pharma Inc. Novel fgfr3 fusion
EP2902489B9 (en) * 2012-09-27 2018-02-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Fgfr3 fusion gene and pharmaceutical drug targeting same
US11230589B2 (en) * 2012-11-05 2022-01-25 Foundation Medicine, Inc. Fusion molecules and uses thereof
AR094812A1 (es) 2013-02-20 2015-08-26 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de piridina monocíclico como inhibidor del fgfr
AP2015008721A0 (en) 2013-03-15 2015-09-30 Global Blood Therapeutics Inc Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
US10391081B2 (en) 2013-12-27 2019-08-27 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha FGFR gatekeeper mutant gene and drug targeting same
KR102479693B1 (ko) 2014-03-26 2022-12-22 아스텍스 테라퓨틱스 리미티드 조합물
MX369646B (es) 2014-08-18 2019-11-15 Eisai R&D Man Co Ltd Sal de derivado de piridina monociclico y su cristal.
CN113957146A (zh) * 2014-09-26 2022-01-21 詹森药业有限公司 使用fgfr突变基因组鉴定将对用fgfr抑制剂进行治疗有反应的癌症患者
JOP20200201A1 (ar) 2015-02-10 2017-06-16 Astex Therapeutics Ltd تركيبات صيدلانية تشتمل على n-(3.5- ثنائي ميثوكسي فينيل)-n'-(1-ميثيل إيثيل)-n-[3-(ميثيل-1h-بيرازول-4-يل) كينوكسالين-6-يل]إيثان-1.2-ثنائي الأمين
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
EP3312172B1 (en) 2015-06-17 2020-05-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Aminopyrazole derivatives useful as src kinase inhibitors
CN105368861B (zh) * 2015-11-23 2018-11-09 上海交通大学医学院附属瑞金医院 一种fgfr3突变体的重组表达载体及其构建方法和应用
KR102664786B1 (ko) * 2016-08-11 2024-05-10 프라운호퍼 게젤샤프트 쭈르 푀르데룽 데어 안겐반텐 포르슝 에. 베. 단축된 프레임 구조들을 이용한 사운딩 피드백
JPWO2019189241A1 (ja) 2018-03-28 2021-03-18 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 肝細胞癌治療剤

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH642458A5 (en) 1980-04-25 1984-04-13 Hoffmann La Roche Immunological method
US5156840A (en) 1982-03-09 1992-10-20 Cytogen Corporation Amine-containing porphyrin derivatives
JPS58201994A (ja) 1982-05-21 1983-11-25 Hideaki Hagiwara 抗原特異的ヒト免疫グロブリンの生産方法
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5057313A (en) 1986-02-25 1991-10-15 The Center For Molecular Medicine And Immunology Diagnostic and therapeutic antibody conjugates
GB8607679D0 (en) 1986-03-27 1986-04-30 Winter G P Recombinant dna product
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
CA2109602C (en) 1990-07-10 2002-10-01 Gregory P. Winter Methods for producing members of specific binding pairs
US5401629A (en) 1990-08-07 1995-03-28 The Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates, Inc. Assay methods and compositions useful for measuring the transduction of an intracellular signal
EP0546073B1 (en) 1990-08-29 1997-09-10 GenPharm International, Inc. production and use of transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
EP0605522B1 (en) 1991-09-23 1999-06-23 Medical Research Council Methods for the production of humanized antibodies
AU3178993A (en) 1991-11-25 1993-06-28 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
DE69233782D1 (de) 1991-12-02 2010-05-20 Medical Res Council Herstellung von Autoantikörpern auf Phagenoberflächen ausgehend von Antikörpersegmentbibliotheken
AU3328493A (en) 1991-12-17 1993-07-19 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5670113A (en) 1991-12-20 1997-09-23 Sibia Neurosciences, Inc. Automated analysis equipment and assay method for detecting cell surface protein and/or cytoplasmic receptor function using same
EP0656941B1 (en) 1992-03-24 2005-06-01 Cambridge Antibody Technology Limited Methods for producing members of specific binding pairs
AU675661B2 (en) 1992-07-24 1997-02-13 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
JPH08509612A (ja) 1993-04-26 1996-10-15 ジェンファーム インターナショナル インコーポレイテッド 異種抗体を産生することができるトランスジェニック非ヒト動物
GB9313509D0 (en) 1993-06-30 1993-08-11 Medical Res Council Chemisynthetic libraries
EP0731842A1 (en) 1993-12-03 1996-09-18 Medical Research Council Recombinant binding proteins and peptides
WO1996002576A1 (fr) 1994-07-13 1996-02-01 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Anticorps humain reconstitue contre l'interleukine-8 humaine
EP1978033A3 (en) 1995-04-27 2008-12-24 Amgen Fremont Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
CA2219486A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
RU2198220C2 (ru) 1996-09-26 2003-02-10 Чугаи Сейяку Кабусики Кайся Антитело против белка, родственного паращитовидному гормону человека, днк, вектор, способ получения и использование антитела
FR2761994B1 (fr) 1997-04-11 1999-06-18 Centre Nat Rech Scient Preparation de recepteurs membranaires a partir de baculovirus extracellulaires
WO1999054342A1 (en) 1998-04-20 1999-10-28 Pablo Umana Glycosylation engineering of antibodies for improving antibody-dependent cellular cytotoxicity
ES2568899T3 (es) 1999-04-09 2016-05-05 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional
ES2651952T3 (es) 2000-10-06 2018-01-30 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Células que producen unas composiciones de anticuerpo
EP1383800A4 (en) 2001-04-02 2004-09-22 Idec Pharma Corp RECOMBINANT ANTIBODIES CO-EXPRESSED WITH GNTIII
WO2002102973A2 (en) 2001-06-20 2002-12-27 Prochon Biotech Ltd. Antibodies that block receptor protein tyrosine kinase activation, methods of screening for and uses thereof
US7825132B2 (en) * 2002-08-23 2010-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Inhibition of FGFR3 and treatment of multiple myeloma
DK1611252T3 (da) 2003-03-26 2009-11-23 Progenika Biopharma Sa In vitro-fremgangsmåde til påvisning af overgangscelle-karcinom i blæren
IL156495A0 (en) 2003-06-17 2004-01-04 Prochon Biotech Ltd Use of fgfr3 antagonists for treating t cell mediated diseases
WO2005046589A2 (en) 2003-11-07 2005-05-26 Chiron Corporation Pharmaceutically acceptable salts of quinolinone compounds having improved pharmaceutical properties
EP1758892B1 (en) * 2004-06-10 2012-10-17 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
CN101175862A (zh) 2005-02-10 2008-05-07 肿瘤疗法科学股份有限公司 诊断膀胱癌的方法
DE602006010874D1 (de) 2005-07-22 2010-01-14 Five Prime Therapeutics Inc Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von krankheiten mit fgfr-fusionsproteinen
JP2009523410A (ja) * 2005-12-08 2009-06-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 遺伝子転写に対するｆｇｆｒ３の阻害剤の効果
WO2007144893A2 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Fibron Ltd. Antibodies blocking fibroblast growth factor receptor activation and methods of use thereof
TW200811134A (en) * 2006-07-12 2008-03-01 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP2377952A1 (en) 2007-04-26 2011-10-19 Ludwig Institute For Cancer Research Methods for diagnosing and treating astrocytomas
WO2009113436A1 (ja) 2008-03-14 2009-09-17 国立大学法人千葉大学 Ｆｇｆｒ３遺伝子阻害剤の放射線照射併用による放射線の抗癌作用増強法および副作用軽減法
WO2010002862A2 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Fibroblast growth factor receptor 3 (fgfr3) binding proteins
KR101822663B1 (ko) * 2009-03-25 2018-01-29 제넨테크, 인크. 항-ｆｇｆｒ３ 항체 및 그의 사용 방법
DK2471786T3 (en) 2009-08-07 2016-01-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd aminopyrazole derivative
JP5620417B2 (ja) * 2011-02-07 2014-11-05 中外製薬株式会社 アミノピラゾール誘導体を含む医薬
WO2012133347A1 (ja) 2011-03-28 2012-10-04 ダイキン工業株式会社 水生生物付着防止シート及び水生生物付着防止塗料
US20130096021A1 (en) 2011-09-27 2013-04-18 Arul M. Chinnaiyan Recurrent gene fusions in breast cancer
JP2013149217A (ja) 2012-01-23 2013-08-01 Toshiba Corp 改札機、駅務機器、及び制御方法
CA2866611C (en) 2012-02-28 2020-01-07 Astellas Pharma Inc. Nitrogen-containing aromatic heterocyclic compound
CA2865388C (en) 2012-03-08 2022-01-04 Astellas Pharma Inc. Novel fgfr3 fusion
JP6382194B2 (ja) 2012-07-24 2018-08-29 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニバーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク 融合タンパク質およびその方法
EP2902489B9 (en) * 2012-09-27 2018-02-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Fgfr3 fusion gene and pharmaceutical drug targeting same
CN106459993A (zh) 2014-03-31 2017-02-22 德彪药业国际股份公司 Fgfr融合体
CN113957146A (zh) 2014-09-26 2022-01-21 詹森药业有限公司 使用fgfr突变基因组鉴定将对用fgfr抑制剂进行治疗有反应的癌症患者
JP6549311B2 (ja) 2015-08-20 2019-07-24 浙江海正薬業股▲ふん▼有限公司Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｈｉｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＣＯ．，ＬＴＤ． インドール誘導体、その調製方法および医薬におけるその使用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2902489A1 (en) 2015-08-05
US10689705B2 (en) 2020-06-23
JPWO2014051022A1 (ja) 2016-08-22
MX2015003744A (es) 2015-06-24
CN107501413A (zh) 2017-12-22
AU2013320972A1 (en) 2015-04-16
KR101942148B1 (ko) 2019-01-24
CN104797710A (zh) 2015-07-22
JP2015231377A (ja) 2015-12-24
EP2902489B9 (en) 2018-02-07
EA031631B1 (ru) 2019-01-31
KR20150060875A (ko) 2015-06-03
ES2643571T3 (es) 2017-11-23
TWI606066B (zh) 2017-11-21
EP2902489B1 (en) 2017-09-13
EA201500334A1 (ru) 2016-01-29
RU2673943C2 (ru) 2018-12-03
HK1210500A1 (en) 2016-04-22
EP2902489A4 (en) 2015-10-21
JP6117222B2 (ja) 2017-04-19
WO2014051022A1 (ja) 2014-04-03
CA2886002C (en) 2020-06-09
US20200385812A1 (en) 2020-12-10
HK1243718A1 (zh) 2018-07-20
MX369550B (es) 2019-11-12
SG11201502455TA (en) 2015-05-28
TW201418284A (zh) 2014-05-16
CA2886002A1 (en) 2014-04-03
US20150307945A1 (en) 2015-10-29
AU2013320972B2 (en) 2018-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015114616A (ru) Fgfr3 гибридный ген и лекарственный препарат, нацеленный на него
Adams et al. Involvement of the kynurenine pathway in human glioma pathophysiology
Sato-Kaneko et al. Combination immunotherapy with TLR agonists and checkpoint inhibitors suppresses head and neck cancer
Mazur et al. Combined inhibition of BET family proteins and histone deacetylases as a potential epigenetics-based therapy for pancreatic ductal adenocarcinoma
Mukaida et al. Fibroblasts, an inconspicuous but essential player in colon cancer development and progression
Ciesla et al. Heme oxygenase-1 controls an HDAC4-miR-206 pathway of oxidative stress in rhabdomyosarcoma
JP2016515508A (ja) 融合タンパク質及びその方法
WO2010032696A1 (ja) がんの診断方法と治療方法
EP3752187A1 (en) Targeting minimal residual disease in cancer with cd36 antagonists
WO2015120197A1 (en) Rna editing biomarkers for diagnosis, pharmacological screening and prognostication in cancer
Wang et al. High expression of forkhead box protein C2 is related to poor prognosis in human gliomas
WO2018078083A1 (en) New method for treating multiple myeloma
WO2020073594A1 (zh) 双向调节素在制备细胞衰老及肿瘤的诊断或调控制剂中的应用
WO2014038682A2 (en) Cancer diagnostic and therapeutic method targeting molecules expressed in cancer stem cells
ES2944259T3 (es) Procedimiento para activar la respuesta antitumoral de linfocitos T CD8+ de un paciente afectado con un cáncer
Kowash et al. Tumor intrinsic and extrinsic functions of CD73 and the adenosine pathway in lung cancer
Saeednejad Zanjani et al. Spheroid-derived cells from renal adenocarcinoma have low telomerase activity and high stem-like and invasive characteristics
KR20220111319A (ko) 암에 대한 바이오마커로서 인터류킨-4-유도된 유전자 1 (il4i1) 및 각각의 대사물
US11643691B2 (en) Predictive biomarkers for cancer immunotherapy and methods of using same
US9745578B2 (en) Targeting microRNA miR-409-3P to treat prostate cancer
EP3681498B1 (en) Methods and compositions for the treatment of cancer
Duan et al. CD47-targeted immunotherapy unleashes antitumour immunity in Epstein-Barr virus-associated gastric cancer
Heidari et al. Effects of indoleamine 2, 3‐dioxygenase (IDO) silencing on immunomodulatory function and cancer‐promoting characteristic of adipose‐derived mesenchymal stem cells (ASCs)
US11168134B2 (en) Methods of treating androgen deprivation therapy resistant prostate cancer
Lichner et al. Sunitinib induces early histomolecular changes in a subset of renal cancer cells that contribute to resistance