CN112358435B

CN112358435B - 取代芳并杂环类化合物、制备方法和抑制ulk1及抗肿瘤用途

Info

Publication number: CN112358435B
Application number: CN202011080284.1A
Authority: CN
Inventors: 薛司徒; 李珂; 李卓荣
Original assignee: Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS
Current assignee: Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS
Priority date: 2019-10-12
Filing date: 2020-10-10
Publication date: 2023-01-10
Anticipated expiration: 2040-10-10
Also published as: CN112358435A

Abstract

本发明涉及取代芳并杂环类化合物、其药用盐或酯、溶剂合物、异构体、多晶型物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，该类化合物的制备方法，含有该类化合物的药物组合物，以及该类化合物在抑制ULK1及抗肿瘤中的用途。

Description

取代芳并杂环类化合物、制备方法和抑制ULK1及抗肿瘤用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，本发明涉及取代苯并杂环类化合物及其制备方法，还涉及所述化合物抑制ULK1蛋白后抑制自噬发挥抗肿瘤方面的应用，以及所述化合物作为活性组分的药物组合物及组合物的用途。

背景技术

细胞自噬是一种防御和应激调控机制。细胞通过细胞自噬和溶酶体消除、降解和消化受损、变性、衰老及失去功能的细胞、细胞器、变性蛋白质与核酸等生物大分子，为细胞的重建、再生和修复提供必须原料，实现细胞的再循环和再利用。目前很多重要研究发现细胞自噬在组织稳态和人类疾病，例如癌症、神经退行性病变、感染、免疫和老化中发挥了举足轻重的作用。自噬是涉及多个步骤、数十种蛋白共同参与的复杂应激过程，因此，了解细胞内参与自噬的蛋白分子及它们的关联机制，将有助于从源头上认识自噬相关疾病，并为这些疾病的诊断和治疗提供新的靶点。

ULK1是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，是重要的人类细胞自噬相关基因之一，位于人类12号染色体q24.3。目前已经研究表明，肿瘤与细胞自噬关系密切，ULK1的小分子抑制剂具有肿瘤治疗的潜在用途。相关报道如下：SBI-0206965可以抑制ULK1在VPS34和BECN1上位点的磷酸化作用，并且在体内可以选择性一致内源性ULK1激酶活性，该抑制剂对肺癌具有显著疗效。CN108066336A公开了以楝酰胺作为活性成分或唯一活性成分用于制备ULK1抑制剂、细胞自噬抑制剂及阻断肿瘤免疫逃逸和/或增强细胞免疫的药物制剂。研究证明了楝酰胺可显著抑制肿瘤细胞ULK1蛋白的表达水平。

鉴于ULK1抑制剂和抗肿瘤活性的联系，本申请人启动了对于抑制ULK1蛋白活性的化合物结构的研究。在进行结合ULK1蛋白的广泛筛选过程中，从中国医学科学院医药生物技术研究室建立的化合物样品库中发现4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯具有明显的结合并抑制ULK1蛋白活性，从而抑制自噬发挥抗肿瘤活性。之前，关于该化合物的任何生物活性均未见有文献报道，本发明首次发现了上述化合物的药用可能。本发明还以该化合物为先导物，设计并合成了一系列2，4，6位取代苯并杂环类化合物，并研究了其抗肿瘤活性，为今后将该类化合物开发成为抗肿瘤药物奠定了基础。

发明内容

本发明的目的之一是提供一组取代苯并杂环类化合物、其药用盐或酯、溶剂合物、异构体、多晶型物、同位素标记的化合物、代谢物或前药。

本发明的又一目的是提供所述取代苯并杂环类化合物的合成方法。

本发明的再一目的是提供所述化合物、其药用盐或酯、溶剂合物、异构体、多晶型物、同位素标记的化合物、代谢物或前药在制备抑制ULK1蛋白，抗肿瘤或相关病患方面的药物中的应用。

本发明的另一目的是提供以所述化合物、其药用盐或酯、溶剂合物、异构体、多晶型物、同位素标记的化合物、代谢物或前药作为活性成分的药物组合物或药物制剂，以及该药物组合物在治疗或预防肿瘤相关疾病方面的应用。

术语定义

在本文中用于本发明描述中的术语仅是为了描述具体实施方案而不作为对本发明的限制。本文所用命名和在本文所述的有机化学、药物化学、生物学中的实验室操作是本领域熟知的和常用的。除非另外提及，本文所用的全部技术和科学术语与本领域所属技术领域的一般技术人员通常所理解的具有相同的含义。

如在本发明实施方案的描述中所用，单数形式的“一”、“一种”、“该”“其””用于是指该冠词的单数和复数，除非上下文另外明确提及。例如，一种化合物包括一种或多于一种化合物。

如本文所用，“和/或”是指和包括一或多个相关的所列项目的任意和所有可能的组合。

如本文所用，术语“疾病”或“病患”是指身体状态或一些器官的任意改变，中断或干扰其功能的实施和/或引起症状。

如本文所用，术语“肿瘤”是指机体在各种致病因素作用下,细胞异常增殖而形成的局部肿块，包括良性肿瘤、恶性肿瘤和交界肿瘤。包括但不局限于乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、慢性髓样白细胞过多症、肝癌、淋巴瘤、腹膜癌和软组织肉瘤。

如本文所用，术语“治疗”目的是减轻或消除所针对的疾病状态或病症。如果受试者按照本文所述方法接受了治疗量的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、溶剂合物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，或其药物组合物，该受试者一种或多种指征和症状表现出可观察到的和/或可检测出的降低或改善，则受试者被成功地“治疗”了。还应当理解，所述的疾病状态或病症的治疗的不仅包括完全地治疗，还包括未达到完全地治疗，但实现了一些生物学或医学相关的结果。

如本文所用，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明组合物以治疗、预防、减轻和/或缓解本发明所述疾病或病症的动物，在本发明中尤其指人类和哺乳动物。

技术主题一

本发明提供了具有如式I所示结构的化合物、其药用盐或酯、溶剂合物、异构体、多晶型物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：

其中，R₁代表H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的烃氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的酰甲氧基、取代或未取代酰胺基、卤素或羟基；

R₂代表H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的烃氧基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的酰甲氧基、取代或未取代酰氨基、卤素或羟基；

R₃代表H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的羧基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的烃氧甲酰基、取代或未取代的氨酰基、取代或者未取代的氨基、氰基；

X代表选自O、S或NR_i，其中R_i选自H、取代或未取代的烃基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基。

在本发明的一些实施方式中，R₁优选为H、取代或未取代的C1-C18烷基、取代或未取代的C2-C18烯基，取代或未取代的C2-C18炔基、取代或未取代的C1-C18烷氧基、取代或未取代的C1-C18酰基、取代或未取代的C1-C18酰氧基、取代或未取代的C1-C18酰氨基、NR_aR_b、卤素或羟基；

所述NR_aR_b中R_a、R_b可独立选自H、C1-C9烃基、卤素或/和杂原子取代的C1-C9烃基；或所述R_a、R_b和他们共同连接的氮原子形成5-6元杂环基。

在本发明的一些优选实施方式中，R₁优选为H、取代或未取代的C1-C9烷基、取代或未取代的C2-C9烯基，取代或未取代的C2-C9炔基、取代或未取代的C1-C9烷氧基、取代或未取代的C1-C9酰基、取代或未取代的C1-C9酰氧基、取代或未取代的C1-C9酰氨基、NR_aR_b、卤素或羟基；

在本发明的一些更优选实施方式中，R₁选自H、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C2-C5烯基，取代或未取代的C2-C5炔基、取代或未取代的C1-C5烷氧基、取代或未取代的C1-C5酰基、取代或未取代的C1-C5酰氧基、取代或未取代的C1-C5酰氨基、NR_aR_b、卤素或羟基；

在本发明的一些实施方式中，R₂优选为H、取代或未取代的C1-C18烷基、取代或未取代的C2-C18烯基，取代或未取代的C2-C18炔基、取代或未取代的C1-C18烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的C1-C18酰基、取代或未取代的C1-C18酰氧基、取代或未取代的C1-C18酰氨基、NR_aR_b、卤素或羟基；

在本发明的一些优选实施方式中，R₂优选为H、取代或未取代的C1-C9烷基、取代或未取代的C2-C9烯基，取代或未取代的C2-C9炔基、取代或未取代的C1-C9烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的C1-C9酰基、取代或未取代的C1-C9酰氧基、取代或未取代的C1-C9酰氨基、NR_aR_b、卤素或羟基；

在本发明的一些更优选实施方式中，R₂优选为H、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C2-C5烯基，取代或未取代的C2-C5炔基、取代或未取代的C1-C5烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的C1-C5酰基、取代或未取代的C1-C5酰氧基、取代或未取代的C1-C5酰氨基、NR_aR_b、卤素或羟基；

在本发明的一些实施方式中，R₃优选为H，取代或未取代的C1-C18烷基、取代或未取代的C2-C18烯基，取代或未取代的C2-C18炔基、取代或未取代的C1-C18羧基、取代或未取代的C1-C18烷氧甲酰基、取代或未取代的C1-C18烷基取代的酰基、取代或未取代的苯基酰基，取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的氨基、氰基。

在本发明的一些优选实施方式中，R₃优选为H，取代或未取代的C1-C9烷基、取代或未取代的C2-C9烯基，取代或未取代的C2-C9炔基、取代或未取代的C1-C9羧基、取代或未取代的C1-C9烷氧甲酰基、取代或未取代的C1-C9烷基取代的酰基、取代或未取代的苯基酰基，取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的氨基、氰基。

在本发明的一些更优选实施方式中，R₃优选为H，取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C2-C5烯基，取代或未取代的C2-C5炔基、取代或未取代的C1-C5羧基、取代或未取代的C1-C5烷氧甲酰基、取代或未取代的C1-C5烷基取代的酰基、取代或未取代的苯基酰基，取代或未取代的氨酰基、取代或未取代的氨基、氰基。

在本发明的一些实施方式中，X选自O、S或NR_i，其中R_i选自H、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1-C9烷基、取代或未取代的C1-C9酰基、取代或未取代的芳甲酰基、NR_mR_n；

所述NR_mR_n中R_m、R_n可独立选自H、取代或未取代的C1-C9烃基。

在本发明的一些优选实施方式中，X选自O、S或NR_i，其中R_i选自H、取代或未取代的芳基、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C1-C5酰基、取代或未取代的芳甲酰基、NR_mR_n；

所述NR_mR_n中R_m、R_n可独立选自H、取代或未取代的C1-C9烃基。

如本文所用，“取代取代的取代基”选自：卤素、羟基、C1-C18烃基、卤素取代的C1-C18烃基、氨基取代的C1-C18烃基、C1-C18烃氧基、卤素取代的C1-C18烃氧基、氨基取代的C1-C18烃氧基、NR_yR_z、芳基、取代芳基，所述取代芳基由一个或多个如下基团取代：卤素、C1-C8烃基、卤素取代的C1-C8烃基、氨基、C1-C8烃基单取代或双取代氨基、C1-C8烃氧基、卤素取代的C1-C8烃氧基；

所述NR_yR_z中R_y、R_z可独立选自H、C1-C8烃基、卤素或/和杂原子取代的C1-C8烃基；或所述R_y、R_z和他们共同连接的氮原子形成5-6元杂环基。

如本文所用，“烃基”可以是但不限于是碳原子数在1-18的直链，环状或支链烃基，可以为饱和或不饱和，例如，甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、环已甲基，环丙基甲基，烯丙基，苄基、芳基、烷基取代的苄基、烷基取代的芳基等。

如本文所用，“烃氧基”可以是但不限于是碳原子数在1-18的直链，环状或支链烃氧基，可以为饱和或不饱和，例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、正己氧基、异己氧基、环已甲氧基，环丙基甲氧基，烯丙氧基，苄氧基、芳氧基、烷基取代的苄氧基、烷基取代的芳氧基等。

如本文所用，“取代的苄氧基”可以是但不限于是卤素，烃氧基，羟基，烃基，氨基及取代氨基等各种取代位置的苄氧基。

如本文所用，“酰基”可以是但不限于是具有1-18个碳的烃取代酰基或芳基酰基，例如甲酰基、乙酰基、异丙基酰基、正丙基酰基、烯丙基酰基、环丙基酰基、正丁基酰基、异丁基酰基、仲丁基酰基、叔丁基酰基、正戊基酰基、异戊基酰基、正己基酰基、异己基酰基、苯基酰基、甲苯基酰基等。

如本文所用，“烃氧甲酰基”可以是但不限于是具有1-18个碳的烃取代烃氧甲酰基(烃基酰氧基)或芳基烃氧甲酰基，例如甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、异丙氧甲酰基、正丙氧甲酰基、烯丙氧甲酰基、环丙氧甲酰基、正丁氧甲酰基、异丁氧甲酰基、仲丁氧甲酰基、叔丁氧甲酰基、正戊氧甲酰基、异戊氧甲酰基、正己氧甲酰基、异己氧甲酰基、苯氧甲酰基、甲苯氧甲酰基等。

如本文所用，“酰胺基”可以是具有1-18个碳的烃取代酰胺基或芳基酰胺基，例如甲基酰胺基、乙基酰胺基、异丙基酰胺基、正丙基酰胺基、烯丙基酰胺基、环丙基酰胺基、正丁基酰胺基、异丁基酰胺基、仲丁基酰胺基、叔丁基酰胺基、正戊基酰胺基、异戊基酰胺基、正己基酰胺基、异己基酰胺基、苯基酰胺基、甲苯基酰胺基等。

如本文所用，“胺酰基”可以是具有1-18个碳的烃单取代或双取代的胺酰基或芳基胺酰基，例如氨甲酰基、N-甲基胺酰基、乙基胺酰基、异丙基胺酰基、正丙基胺酰基、烯丙基胺酰基、环丙基胺酰基、正丁基胺酰基、异丁基胺酰基、仲丁基胺酰基、叔丁基胺酰基、正戊基胺酰基、异戊基胺酰基、正己基胺酰基、异己基胺酰基、苯基胺酰基、甲苯基胺酰基，二甲基胺酰基、N-甲基甲氧基胺酰基等。

如本文所用，“卤代”或“卤素”可以是氟、氯、溴或碘。

如本文所用，“烷基”可以是但不限于是碳原子数在1-18的直链，环状或支链烃基，可以为饱和或不饱和，例如，甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁氧基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、环已甲基，环丙基甲基，烯丙基等。

如本文所用，“药用盐”是指保留目标化合物的所需生物活性并表现出最小的不希望的毒理学效应的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与本发明化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱包括无机碱及有机碱制备的盐，所述的无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。所述的有机无毒碱的盐，包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，包括取取代胺和环状胺。例如：N,N'－二苄基乙二胺、二乙胺、2－二乙基氨基乙醇、2－二甲基氨基乙醇、氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N－乙基吗啉、N－乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、羟钴胺、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、呱咤、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺等。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸或硝酸等；有机酸例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘甲酸、烟酸、巴莫酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、胺基磺酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、富马酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水杨酸等包括钠、钾、镁、锂、铝、钙、锌、N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普鲁卡因等形成的盐。

如本文所用，“药用酯”是指，本发明所提供的化合物中存在的-OH与适当的酸(例如，羧酸或含氧无机酸)形成的酯。适宜的酯基团包括但不限于，甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯、乙基琥珀酸酯、硬脂肪酸酯或棕榈酸酯。

如本文所用，“异构体”是指式I化合物含有一个或多个不对称中心和/或双键的情况下，本发明的化合物能够以外消旋物、外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物、单一非对映异构体、几何异构体等的形式存在。这些化合物可以由符号“R”或“S”表示，这取决于立体碳原子周围的取代基的构型，还可能由符号“Z”或“E”表示，这取决于碳-碳双键周围的取代基的排列，或者碳-碳双键周围的取代基可被称为“顺式”或“反式”。本文公开的化合物可以互变异构体存在，并且两种互变异构形式均旨在包括在本发明的范围内，即使仅描绘了一种互变异构结构，例如酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。

如本文所用，“多晶型”是指式I化合物也可以各类晶型的形式存在，通过将化合物或其药学上可接受的盐在溶剂中重结晶，得到它们的不同单一晶型以及多晶型混合物。

如本文所用，“溶剂合物”是指式I化合物可以溶剂化物(如水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。

如本文所用，“同位素”是指式I化合物也意在包括区别仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本发明结构的化合物，但用氘(2H)或氚(3H)代替氢，或用13C-或14C-碳原子代替碳，在本发明的范围内。这种化合物可用作，例如，分析工具、生物测定中的探针或治疗剂。

如本文所用，“前药”是指式I化合物还可以是前药的形式或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。

技术主题二

本发明还提供了式I所示化合物的合成方法。

路线1：

当X＝NH，R₃＝烃氧甲酰基，其他基团如前述定义时，采用路线1所示的方法：

化合物1在碱性条件下与叠氮乙酸酯缩合反应得到化合物2，化合物2在有机溶剂中加热或是光照条件下得到合环产物3。

其中R₄为1-18个碳的烃基，R₁、R₂与前述一致；

其中，在制备化合物2时所述的碱可以是但不限于是KOH、NaOH、NaH、Na₂CO₃、K₂CO₃等无机碱，也可以是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等有机碱，溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂，也可以是DMF、DMSO、乙氰等极性非质子溶剂。反应温度为-10-40℃。制备化合物3时，所述的溶剂可以是但不限于是甲苯，二甲苯，氯苯，邻二氯苯等芳香烃溶剂，也可以是二氯甲烃，氯仿，四氯化碳，1，2-二氯乙烃等卤代烃类溶剂。反应温度为室温-溶剂回流温度。所说的光照条件可以是但不限于是50-300W的钨丝灯光照。

路线2：

当X＝NH，R₁为烃氧基，R₂为氨基时，R₃＝烃氧甲酰基时，采用路线2所示的方法，

化合物对乙酰氨基水杨酸酯与烷基化试剂在碱性条件下反应得到化合物4，再经过还原得到化合物5，化合物5氧化得到化合物6,化合物6在碱性条件下与叠氮乙酸酯缩合反应得到化合物7，化合物7在有机溶剂中加热或是光照条件下得到合环产物8,化合物8在酸性或者碱性条件下选择性水解得到化合物9；其中R₄、R₅为1-18个碳的烃基；

其中，在制备化合物4时，所说的碱可以是但不限于是NaCO₃、K₂CO₃、KOH、NaOH、NaH、CaH等无机碱，也可以是甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等有机碱，所说的烃化试剂为各种卤代烃，各种醇的硫酸酯或磺酸酯等；溶剂可以是但不限于是DMSO、DMF、丙酮、乙氰等极性非质子溶剂，也可以是甲醇、乙醇、水等极性质子溶剂。反应温度为40-120℃。

在制备化合物5时，所说的还原剂可以是但不限于是Na、NaBH₄、KBH₄、LiBH₄、LiAlH₄等金属或金属复氢还原剂，有机溶剂可以是但不限于是THF、乙醚、1，4-二氧六环等醚类溶剂，也可以是甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇等醇类溶剂。反应温度为-10-100℃。

在制备化合物6时，所说的氧化剂可以是但不限于是MnO₂、BaMnO₄、PCC、PDC、DMSO、NCS+Me₂S等氧化剂；溶剂可以是但不限于是二氯甲烃、氯仿、1，2-二氯乙烃、氯苯等卤代烃，也可以是丙酮、乙氰、DMF等极性非质子溶剂。反应温度40-100℃。

制备化合物7的方法与路线1制备2的方法一致。

制备化合物8的方法与路线1制备3的方法一致。

在制备化合物9时，所说的酸可以是但不限于是HCl、H₂SO₄等矿物酸，所说的碱可以是但不限于是甲醇钠，乙醇钠等醇钠或者醇钾。容剂可以是但不限于是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇等醇类溶剂。反应温度为25-100℃。

路线3：

当X＝N，且氮上带有烃基或者酰基取代，其他基团如前述定义时，其采用路线3所示的方法，

化合物10在碱性条件下，于有机溶媒中与烷基化试剂或者酰化试剂反应得到目标化合物11；其中R₆为1-18个碳的烃基或者酰基，R₁-R₃如前所述；

在制备化合物11时所说的碱可以是但不限于是无水碳酸钾，NaH,Na₂CO₃,NaOH,KOH,醇钠，醇钾，有机氨等碱，溶剂可以是但不限于是，醇类溶剂，或者是DMF，DMSO,乙氰，丙酮等极性非质子溶剂，或者是二氯甲烃，三氯甲烃，氯苯等卤代烃溶剂。所说的烷基化试剂可以是但不限于是卤代烃，醇的磺酸酯，所说的酰化试剂可以是但不限于是酰氯，或者酸酐等酰化试剂。

路线4：

当X＝O，R₃为烃氧甲酰基，其他基团如前述定义时，其采用路线4所示的方法,

化合物12在碱性条件下，在有机溶媒中与溴代乙酸酯反应得到目标化合物13；其中R₄为1-18碳的烃基，R₁、R₂如前所述；

在制备化合物13时所说的碱可以是但不限于是无水碳酸钾，无水碳酸钠，氢化钠，醇钠，醇钾等碱，溶剂可以是但不限于是DMF，乙氰，DMSO，丙酮等极性非质子溶剂，也可以是甲醇，乙醇等醇类溶剂。

路线5：

化合物14在碱性条件下，在有机溶媒中与巯基乙酸酯反应得到目标化合物15；其中R₄为1-18碳的烃基，R₁、R₂如前所述；

路线6：

当R₁或者R₂＝OH，其他基团如前述定义时，采用路线6所示的方法，

当R₇O为乙酰氧基时，化合物3，13,15等在醇钠的醇溶液中回流反应得到目标化合物16；当R₁₁为烃基时，化合物与脱烃基试剂反应得到目标化合物；其中R₇O为乙酰氧基或者苄氧基或者烃氧基，R₁，R₂，R₃如前所述；所说的脱烃基试剂可以是但不限于是BX₃，AlX₃，HX等质子酸或路易斯酸，当R₈为苄基或者取代苄基时，化合物3,13,15等氢化脱苄基得到目标化合物16。

所说的脱苄基条件可以是但不限于是Pd/C催化氢化，或者Pd/C催化转移氢化，所用的供氢试剂可以是但不限于是环己烯、环己二烯、水和肼、碳酸、甲酰氨等。溶剂可以是但不限于是甲醇、乙醇等醇类溶剂，或碳酸、乙酸等酸类溶剂。反应温度为25-120℃。用同样的方法可制得R₁为羟基的化合物。

路线7：

当X＝NH，R₃＝烃氧甲酰基，R₁与R₂为较大的相同或不同的取代烃氧基团时，其采用路线7所示的方法：

化合物2,4-二羟基苯甲醛在碱性条件下与烷基化试剂选择性醚化为化合物17，继而在碱性条件下与相同或不同的烷基化试剂反应得到18，18在碱性条件下与叠氮乙酸酯缩合反应得到化合物19，化合物2在有机溶剂中加热或是光照条件下得到合环产物20。

其中R₄为1-18个碳的烃基，R₁、R₂与前所述一致；

所说的碱可以是但不限于是金属Na，NaH,KOH，NaOH等无机碱，或者是醇钠，醇钾等有机碱，溶剂可以是但不限于是卤代烃，芳烃等溶剂。所说的烷基化试剂可以是但不限于是醇，或醇的磺酸酯，或者是卤代烃等。

路线8：

当R₅为烃氧甲酰基或胺酰基，R₆＝H时，而其余基团如上面通式所定义时，其合成方法如下所示：

化合物3,13,15等在酸或碱条件下水解得到化合物21，化合物21在缩合剂存在下与R₈YH缩合得到化合物22，或者化合物21与酰化剂生成酰氯，再与R₁₂YH在缚酸剂存在下缩合得到化合物22；其中R₈为1-18碳的烃基或取代烃基，Y为O或者N；

在制备化合物21时，所说的碱可以是但不限于是KOH,NaOH,Na₂CO₃,NaHCO₃,K₂CO₃，所说的酸可以是但不限于是HCl，H₂SO₄等，溶剂可以是但不限于是醇，水等质子极性溶剂。在制备化合物22时，所说的缩合剂可以是但不限于是DIC，DCC；或者是HCl，H₂SO₄，BF₃的乙醚溶液等各种矿物酸或者路易斯酸。所说的酰化剂可以是但不限于是SOCl₂，草酰氯等，所说的缚酸剂可以是但不限于是DMAP，Et₃N等有机碱或者是NaOH，KOH，Na₂CO₃，K₂CO₃等各种无机碱。

路线9：

当R₃为酰基，其他基团如前述定义时，其采用路线9所示的方法，

化合物21与二甲基羟氨缩合得到化合物23，化合物23与各种有机金属试剂反应得到化合物24；其中R₁、R₂，X如前所述一致，R₉为1-18个碳的烃基；制备化合物27的条件与路线9制备化合物26的条件一致。在制备化合物28时，所说的有机金属试剂可以是但不限于是烃基锂，格式试剂，有机锌试剂，有机硼酸试剂等，溶剂可以是但不限于是醚类溶剂，或者芳烃类溶剂。反应温度为-40-25℃.

路线10：

当R2为取代氨基，其他基团如前述定义时，其采用路线10所示的方法，

化合物9，13，15等在碱性条件下与烷基化试剂反应得到目标化合物25或26；其中R₁₀为1-18个碳的烃基，R₁,R₂,R₃如前所述；制备25或者26的条件与路线3制备化合物11的条件一致。

路线11：

当R₃为烃氧甲酰基或氨酰基取代的甲基,其他基团如前述定义时，其用路线11所示的方法，

化化合物21与酰化剂生成化合物27，化合物27与叠氮甲烃反应得到化合物28，经氧化银催化得到化合物29，化合物29在缩合剂存在下与各种R₁₁YH缩合得到化合物30，或者化合物29与酰化剂生成酰氯，再与各种R₁₁YH在缚酸剂存在下缩合得到化合物30；其中R₁₁为1-18碳的烃基，Y为O或N等杂原子，R₁，R₂如前所述；

在制备27时，方法与路线9的条件一致。在制备28时，27与叠氮甲烃在有机溶剂中反应生成28，所说的有机溶剂溶剂可以是但不限于是卤代烃溶剂，反应温度-80-25℃.在制备29时，化合物28在氧化银催化下与水共热得到化合物33。在制备30时，方法与路线9的条件一致。

技术主题三

本发明提供一种药物组合物，其包含式I所示的取代苯并杂环结构的化合物、其药用盐或酯、溶剂合物、异构体、多晶型物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及药学上可以接受的载体或赋形剂。

如本文所用，“药物组合物”其中含有治疗有效量的所述式I多取代苯并杂环类化合物其药用盐或酯、溶剂合物、异构体、多晶型物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，以及一种或多种药学上可接受的载体，制备成片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、混悬剂、乳剂、粉剂、溶液、凝胶剂、糖浆剂、丸剂、酊剂、酒剂、煎膏剂、锭剂、合剂、栓剂、注射剂、吸入剂或喷雾剂等形式。该药物组合物优选含有重量比为0.1％-99.5％的本发明的多取代苯并杂环类化合物或其药用盐作为活性成分，更优选含有重量比为0.5％-99.5％的活性成分。

如本文所用，“药学上可接受的载体或赋形剂”包括：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂，本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以以多于一种功能和以替代性功能来使用，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其它成分。例如：当用于口服时，可以制成口服制剂，如片剂、胶囊剂、颗粒剂和丸剂等，包含填充剂(例如糖类衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、糊精和羧甲基淀粉；纤维素衍生物如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠；阿拉伯胶；右旋糖酐；硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝；磷酸盐衍生物如磷酸钙；碳酸盐衍生物如碳酸钙；硫酸盐衍生物如硫酸钙等)、粘合剂(例如明胶、聚乙烯吡咯烃酮和聚乙二醇)、崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烃酮)、润滑剂(例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、鲸蜡、硼酸、苯甲酸钠、亮氨酸)、稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等)、矫味剂(例如常用的甜味剂、酸味剂和香料等)。当用于肠胃外时，可以制成注射剂，包括注射用无菌粉末与注射用溶剂，所用载体或赋形剂包含无菌水、林格氏液和等渗氯化钠溶液，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂例如抗氧化剂、缓冲剂和抑菌剂。当用于直肠给药时，所述药物可以制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物可以制成吸入剂或喷雾剂等。有许多本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂，例如《雷明登药学大全》、《中国药学年鉴》、《药剂学》等书籍。

本发明可以通过本领域已知的任何合适的方法来施用，例如，口服、静脉内、腹膜内、肌肉内、局部、透皮、经眼、经鼻、吸入、皮下、肌内、口含、舌下、直肠给予等方式，可以以1μg～2000mg/kg受试者体重的任何量施用如上所述的化合物，例如以1μg～1000mg/kg体重/天，50μg～1000mg/kg体重/天，100μg～1000mg/kg体重/天，1～500mg/kg体重/天，2～200mg/kg体重/天，5～100mg/kg体重/天量施用如上所述的化合物。在本发明的一些的实施方案中，可以以每日4次、每日3次、每日2次、每日1次、每两日1次、每周1次或其他间隔的方式施用如上所述的化合物，任选地酌情每周或每月重复如上所述的给药方案。在本发明中，所述化合物的给药剂量可根据患者或受试者的病情轻重、年龄、体重、性别、给药方式及疗程等因素进行调整。

本发明化合物可以单独使用，经也可以和另一种或多种其它活性成分联合用于治疗、预防、抑制或者改善疾病或者病状，其中药物的联合使用比任何一种药物的单独使用更为安全或者更为有效。这种其它药物可以以对此通常使用的途径和量与本发明的化合物同时或者依次给药。当本发明的化合物与一种或者多种其它药物同时使用时，在单位剂型中含有该其它药物和本发明的化合物的药物组合物是优选的，特别是与药学可接受的载体联合。然而，联合治疗还可以包括在不同重叠日程中给予本发明的化合物和一种或者多种其它药物的治疗。还可以预期，当与一种或者多种其它活性成分联合使用时，本发明化合物和其它活性成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。因此，除了本发明的化合物外，本发明药物组合物还包括含有一种或者多种其它活性成分的那些组合物。

技术主题四

本发明还提供了式I所示取代苯并杂环结构的化合物、其药用盐或酯、溶剂合物、异构体、多晶型物、同位素标记的化合物、代谢物或前药在制备ULK1蛋白抑制剂或抗肿瘤的药物中的应用。

本发明研究了所述式I化合物与ULK1蛋白的结合力，对ULK1激酶活性的抑制强度及抗肿瘤活性。实验证明本发明式I化合物能够与ULK1蛋白的结合，具有显著的ULK1激酶活性的抑制活性和抗肿瘤活性，能够单独或作为组合物结合并抑制ULK1，抑制细胞自噬，用于治疗肿瘤相关疾病。

在本发明的一些实施方案中，将式I化合物、其药用盐或酯、溶剂合物、异构体、多晶型物、同位素标记的化合物、代谢物或前药在治疗性治疗中的用途。在本发明的一些实施方案中，所述治疗性治疗用于治疗肿瘤疾病。在一些实施方案中，肿瘤疾病是指机体在各种致病因素作用下,细胞异常增殖而形成的局部肿块，包括良性肿瘤、恶性肿瘤和交界肿瘤。包括但不局限于乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、宫颈癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、慢性髓样白细胞过多症、肝癌、淋巴瘤、腹膜癌和软组织肉瘤。

在本发明的一些实施方案中，涉及到在体内或在体外结合ULK1蛋白的方法，包括给予受试者、哺乳动物细胞以有效量的本发明中任一所述式I化合物、其药用盐或酯、溶剂合物、异构体、多晶型物、同位素标记的化合物、代谢物或前药的步骤。

在本发明的一些实施方案中，涉及到在体内或在体外抑制ULK1激酶活性的方法，包括给予受试者、哺乳动物细胞以有效量的本发明中任一所述式I化合物、其药用盐或酯、溶剂合物、异构体、多晶型物、同位素标记的化合物、代谢物或前药的步骤。

发明的有益效果

通过大量研究，本申请的发明人通过大量研究及筛选发现了一系列取代芳并杂环类化合物，该系列化合物能够结合UKL1蛋白，明显抑制UKL1ULK1蛋白活性，从而抑制自噬发挥抗肿瘤活性。因此该系列化合物可用于预防和/或治疗与细胞自噬相关的肿瘤疾病，为今后将该类化合物开发成为抗肿瘤药物奠定了基础。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为本发明代表化合物对于多种激酶的选择性：A为代表化合物4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯对403种不同激酶的效力；B为4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯在激酶特异性测定条件下的浓度为5μM时的结果。

图2为本发明XST-14单用或与索拉非尼协同作用抑制HCC肿瘤的生长对比图：A为量化的体重；B为肿瘤重量；C为肿瘤生长曲线；D为荧光面积；E为肿瘤的照片；F为XST-14和/或索拉非尼对肿瘤组织中BECN1，LC3-II和ULK1磷酸化的影响。

具体实施方式

以下结合具体实施例阐述本发明，这些实施例不旨在限制本发明的范围，而是为本领域技术人员制备和使用本发明化合物、组合物和方法提供指导。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

本申请中描述的化合物的化学名称通常从ChemDraw Ultra(ChambridgeSoft)和生成/或通常遵循IUPAC命名法的原理。

实施例1

先导化合物4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H),6.98(d,J＝1.80Hz,1H),6.44(s,1H),6.15(d,J＝1.20Hz,1H),4.71-4.65(m,1H),4.58-4.51(m,1H),3.82(s,3H),1.31(d,J＝6.01Hz,6H),and 1.28(d,J＝6.06Hz,6H).δ¹³C NMR(151MHz,DMSO)δ161.45,157.18,152.38,139.36,124.33,113.75,105.77,95.31,88.80,69.52,69.49,51.41,21.86,and21.81.HRMS(ESI)m/z calcd for[C₁₆H₂₂N O₄+H]⁺,292.1543；found,292.1538。

实施例2

6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.58(s,1H),7.47(s,1H),7.01(s,1H),6.91(s,1H),3.99–3.90(m,4H),1.47–1.32(m,6H).

实施例3

6-异丙氧基-4-甲氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,1H),6.52(s,1H),6.44(s,1H),3.98–3.90(m,4H),3.84–3.79(m,3H),1.47–1.32(m,6H).

实施例4

4-苄氧基-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64(s,1H),7.31–7.23(m,4H),7.19(s,1H),6.79(d,J＝14.5Hz,2H),5.22–5.17(m,2H),4.00–3.91(m,4H),1.48–1.34(m,6H).

实施例5

6-异丙氧基-4-甲基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.45(s,1H),6.76(d,J＝11.6Hz,2H),3.99–3.90(m,4H),2.56–2.51(m,3H),1.47–1.31(m,6H).

实施例6

4-二甲氨基-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),6.23(s,1H),6.16(s,1H),3.98–3.91(m,4H),2.96–2.91(m,6H),1.46–1.31(m,6H).

实施例7

4-氟-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(s,1H),6.62(d,J＝1.0Hz,2H),3.99–3.91(m,4H),1.47–1.32(m,6H).

实施例8

6-异丙氧基-4-三氟甲基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49(s,1H),7.21(s,1H),6.96(s,1H),3.99–3.91(m,4H),1.47–1.32(m,6H).

实施例9

4-乙氧基-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49(s,1H),6.66(d,J＝9.7Hz,2H),4.13–3.99(m,2H),3.99–3.91(m,4H),1.47–1.36(m,9H).

实施例10

6-异丙氧基-4-丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(s,2H),6.66(d,J＝10.3Hz,4H),4.01–3.91(m,12H),1.76–1.71(m,3H),1.47–1.31(m,12H),1.01–0.96(m,6H).

实施例11

4-丁氧基-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,1H),6.55(s,1H),6.48(s,1H),4.01–3.91(m,6H),1.83–1.70(m,2H),1.46–1.32(m,8H),1.03–0.98(m,3H).

实施例12

6-异丙氧基-4-(4-甲氧基)苄氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.26–7.09(m,3H),6.98–6.80(m,2H),6.51(s,1H),6.43(s,1H),5.19–5.14(m,2H),3.99–3.90(m,4H),3.83–3.78(m,3H),1.47–1.32(m,6H).

实施例13

4-环己基甲氧基-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,1H),6.53(s,1H),6.47(s,1H),3.98–3.81(m,6H),1.98–1.89(m,2H),1.66–1.57(m,3H),1.47–1.37(m,6H),1.37–1.32(m,2H),1.28(d,J＝10.2Hz,2H),1.13–1.08(m,2H).

实施例14

4-(4-氟)苄氧基-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64(s,1H),7.23–7.18(m,2H),7.02–6.94(m,2H),6.70(d,J＝19.9Hz,2H),5.22–5.17(m,2H),3.99–3.91(m,4H),1.47–1.32(m,6H).

实施例15

4-异丁氧基-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.44(s,1H),6.61(s,1H),6.44(s,1H),3.99–3.90(m,6H),2.10(s,1H),1.47–1.32(m,6H),1.11–0.95(m,6H).

实施例16

4-氨基-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,1H),6.26(s,1H),6.08(s,1H),4.10–4.05(m,2H),3.99–3.91(m,4H),1.47–1.31(m,6H).

实施例17

4-乙酰氨基-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),7.22(s,1H),6.95(s,1H),6.80(s,1H),4.00–3.91(m,4H),2.21–2.16(m,3H),1.47–1.32(m,6H).

实施例18

4-环丙基甲氧基-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(s,4H),6.52(d,J＝16.8Hz,8H),3.99–3.91(m,15H),3.78–3.64(m,8H),1.48–1.33(m,24H),1.11(s,3H),0.72–0.67(m,6H),0.40–0.35(m,6H).

实施例19

4-烯丙氧基-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,2H),6.84(d,J＝10.6Hz,4H),5.88(s,1H),5.18(d,J＝2.7Hz,4H),4.68–4.53(m,4H),3.99–3.91(m,8H),1.45–1.30(m,12H).

实施例20

4-乙酰氧基-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.48(s,1H),6.77(s,1H),6.50(s,1H),3.99–3.91(m,4H),2.28–2.23(m,3H),1.46–1.31(m,6H).

实施例21

4-羟基-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.45(s,1H),6.41(s,1H),6.33(s,1H),5.43(s,1H),3.99–3.91(m,4H),1.47–1.31(m,6H).

实施例22

6-异丙氧基-4-甲氨基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,1H),6.45(s,1H),6.24(s,1H),6.05(s,1H),3.99–3.91(m,4H),2.94–2.89(m,3H),1.47–1.31(m,6H).

实施例23

4-丁基氨基-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,3H),6.66(s,3H),6.59(s,3H),3.99–3.91(m,12H),3.14–3.09(m,6H),1.54–1.49(m,5H),1.40–1.31(m,24H),1.01–0.96(m,9H),0.12(s,3H).

实施例24

6-异丙氧基-4-(1-哌嗪基)吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(s,1H),6.29(d,J＝6.1Hz,2H),3.98–3.91(m,4H),3.63–3.58(m,2H),3.47–3.42(m,2H),2.89–2.80(m,4H),1.87(s,1H),1.46–1.31(m,6H).

实施例25

4-苄氨基-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49(s,1H),7.30–7.22(m,4H),7.17(s,1H),6.67(s,1H),6.25(s,1H),6.17(s,1H),4.46(d,J＝5.4Hz,2H),3.99–3.91(m,4H),1.47–1.32(m,6H).

实施例26

6-异丙氧基-4-(1-哌啶基)吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),6.30(d,J＝5.8Hz,2H),3.99–3.91(m,4H),3.58–3.39(m,2H),3.30–3.11(m,2H),1.68–1.58(m,6H),1.46–1.31(m,6H).

实施例27

4-环戊氧基-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.42(s,2H),6.52(s,2H),6.44(s,2H),3.98–3.90(m,8H),3.71(s,2H),2.05–2.00(m,3H),1.79–1.74(m,3H),1.68–1.63(m,3H),1.59–1.54(m,3H),1.47–1.31(m,12H).

实施例28

4-(1-乙基丙氧基)-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,4H),6.74(s,4H),6.68(s,4H),3.99–3.90(m,16H),3.74(s,4H),1.74–1.69(m,7H),1.67–1.62(m,7H),1.47–1.32(m,25H),1.01–0.96(m,24H).

实施例29

4-(1-甲基丙氧基)-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,2H),6.91–6.86(m,4H),4.48(s,2H),3.99–3.91(m,8H),1.73(s,2H),1.63(s,2H),1.51–1.39(m,7H),1.39–1.30(m,12H),1.03–0.98(m,6H).

实施例30

6-异丙氧基-4-(4-三氟甲基)苄氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.59–7.41(m,2H),7.24–7.12(m,3H),6.52(s,1H),6.36(s,1H),5.23–5.18(m,2H),3.95–3.90(m,4H),1.38–1.23(m,6H).

实施例31

4-(4-氟)苄氧基-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.28–7.18(m,3H),7.01–6.93(m,2H),6.52(s,1H),6.39(s,1H),5.21–5.16(m,2H),3.96–3.90(m,4H),1.38–1.23(m,6H).

实施例32

4-环己氧基-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(s,1H),6.42(s,1H),6.28(s,1H),4.22(s,1H),4.00(s,1H),3.95–3.90(m,3H),2.10–1.96(m,2H),1.71–1.65(m,3H),1.43–1.31(m,11H).

实施例33

4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.37(s,1H),7.16(s,1H),7.06(s,1H),6.95(s,1H),4.01–3.96(m,4H),1.46–1.31(m,6H).

实施例34

6-甲氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.12(s,1H),6.63(d,J＝9.3Hz,2H),4.01–3.96(m,4H),3.82–3.77(m,3H),1.46–1.31(m,6H).

实施例35

6-苄氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.32–7.17(m,6H),6.82(s,1H),6.76(s,1H),5.21–5.16(m,2H),4.00–3.90(m,4H),1.46–1.31(m,6H).

实施例36

6-甲基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.09(s,1H),6.77(s,1H),6.66(s,1H),4.01–3.93(m,4H),2.38–2.33(m,3H),1.47–1.32(m,6H).

实施例37

6-二甲氨基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.10(s,1H),6.38(s,1H),6.31(s,1H),4.01–3.96(m,4H),2.93–2.88(m,6H),1.46–1.31(m,6H).

实施例38

6-氟-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.13(s,1H),6.79(d,J＝12.3Hz,2H),4.01–3.94(m,4H),1.46–1.31(m,6H).

实施例39

6-三氟甲基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),7.19(s,1H),7.00(s,1H),3.99–3.90(m,4H),1.49–1.33(m,6H).

实施例40

6-乙氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.11(s,1H),6.63(d,J＝8.8Hz,2H),4.11–4.01(m,2H),4.01–3.95(m,4H),1.42–1.31(m,9H).

实施例41

6-丙氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.12(s,2H),6.63(d,J＝10.0Hz,4H),4.02–3.91(m,12H),1.80–1.75(m,3H),1.46–1.31(m,12H),1.01–0.96(m,6H).

实施例42

6-丁氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),6.67(d,J＝15.5Hz,2H),3.99(s,1H),3.96–3.91(m,5H),1.73–1.68(m,2H),1.42–1.31(m,8H),1.01–0.96(m,3H).

实施例43

4-异丙氧基-6-(4-甲氧基)苄氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),7.24–7.06(m,2H),6.90–6.72(m,2H),6.68(s,1H),6.39(s,1H),5.19–5.14(m,2H),3.98–3.90(m,4H),3.77–3.72(m,3H),1.44–1.29(m,6H).

实施例44

6-环己基甲氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,6H),6.70(d,J＝1.3Hz,12H),3.99(s,5H),3.96–3.89(m,30H),1.79–1.70(m,16H),1.64–1.53(m,35H),1.51–1.46(m,9H),1.46–1.33(m,38H).

实施例45

6-(4-氟)苄氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.24–7.19(m,3H),7.03–6.96(m,2H),6.76(d,J＝7.6Hz,2H),5.21–5.16(m,2H),3.99(s,1H),3.96–3.91(m,3H),1.49–1.34(m,6H).

实施例46

6-异丁氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(s,1H),6.55(s,1H),6.47(s,1H),3.99–3.91(m,4H),3.91–3.84(m,2H),2.07(s,1H),1.49–1.33(m,6H),1.07–0.91(m,6H).

实施例47

6-氨基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.48(s,1H),6.21(d,J＝19.4Hz,2H),4.00–3.91(m,4H),3.50–3.45(m,2H),1.49–1.34(m,6H).

实施例48

6-乙酰氨基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.68(s,1H),7.56(s,1H),7.50(s,1H),6.89(s,1H),4.00(s,1H),3.96–3.91(m,3H),2.19–2.14(m,3H),1.50–1.35(m,6H).

实施例49

6-环丙基甲氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,6H),6.50(d,J＝18.1Hz,12H),4.12–4.04(m,12H),3.98(s,5H),3.95–3.90(m,18H),1.49–1.34(m,37H),1.11(s,4H),0.71–0.66(m,9H),0.60–0.52(m,11H).

实施例50

6-烯丙氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(s,5H),6.49(d,J＝1.7Hz,10H),5.87(s,3H),5.17(d,J＝2.7Hz,10H),4.66–4.51(m,10H),3.98(s,4H),3.96–3.91(m,15H),1.50–1.35(m,30H).

实施例51

6-乙酰氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(s,1H),6.69(s,1H),6.51(s,1H),3.98–3.90(m,4H),2.29–2.24(m,3H),1.49–1.34(m,6H).

实施例52

6-羟基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),6.41(d,J＝7.4Hz,2H),5.00(s,1H),4.00–3.91(m,4H),1.49–1.34(m,6H).

实施例53

4-异丙氧基-6-甲氨基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.48(s,1H),6.33(s,1H),6.24(s,1H),5.74(s,1H),3.99(s,1H),3.96–3.91(m,3H),2.93–2.88(m,3H),1.47–1.32(m,6H).

实施例54

6-丁氨基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49(s,1H),6.36(s,1H),6.24(s,1H),5.74(s,1H),3.99(s,1H),3.96–3.91(m,3H),3.11(d,J＝0.9Hz,2H),1.52(d,J＝6.5Hz,1H),1.51–1.35(m,10H),1.01–0.96(m,3H).

实施例55

4-异丙氧基-6-(1-哌嗪基)吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.45(s,1H),6.27(d,J＝11.7Hz,2H),3.99–3.90(m,4H),3.56–3.51(m,2H),3.45–3.40(m,2H),2.89–2.80(m,4H),1.84(s,1H),1.48–1.33(m,6H).

实施例56

6-苄氨基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.28–7.14(m,6H),6.42(s,1H),6.27(s,1H),5.99(s,1H),4.46(d,J＝2.0Hz,2H),4.00(s,1H),3.95–3.90(m,3H),1.48–1.33(m,6H).

实施例57

4-异丙氧基-6-(1-哌啶基)吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.45(s,1H),6.28(d,J＝13.9Hz,2H),3.99–3.90(m,4H),3.39–3.33(m,2H),3.13–3.08(m,2H),1.68–1.45(m,6H),1.45–1.33(m,6H).

实施例58

6-环戊氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,4H),6.71(d,J＝10.4Hz,8H),3.99–3.91(m,16H),3.71(s,3H),2.24–2.00(m,7H),1.79–1.74(m,6H),1.69–1.64(m,6H),1.60–1.55(m,6H),1.49–1.34(m,25H).

实施例59

6-(1-乙基)丙氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,1H),6.76(s,1H),6.70(s,1H),4.00(s,1H),3.96–3.91(m,3H),3.65(s,1H),1.72–1.63(m,4H),1.49–1.34(m,6H),1.02–0.97(m,6H).

实施例60

6-(1-甲基)丙氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,1H),6.75(s,1H),6.70(s,1H),4.25(s,1H),4.00(s,1H),3.96–3.91(m,3H),1.69(d,J＝17.4Hz,2H),1.46–1.38(m,9H),1.02–0.97(m,3H).

实施例61

4-异丙氧基-6-(4-三氟甲基)苄氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.52–7.36(m,3H),7.02–6.84(m,2H),6.68(s,1H),6.60(s,1H),3.98–3.91(m,4H),1.48–1.33(m,6H).

实施例62

6-(4-氟)苄氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),7.00–6.86(m,4H),6.69(s,1H),6.62(s,1H),3.98–3.91(m,4H),1.48–1.33(m,6H).

实施例63

6-环己氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),6.67(d,J＝15.0Hz,2H),4.00(d,J＝9.5Hz,2H),3.96–3.91(m,3H),2.13–1.99(m,2H),1.77–1.64(m,3H),1.55–1.46(m,2H),1.43–1.33(m,9H).

实施例64

2-甲酸-4,6-二异丙氧基吲哚

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(s,1H),6.66(s,1H),6.17(s,1H),3.96(d,J＝3.5Hz,2H),1.49–1.32(m,13H).

实施例65

4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,1H),6.88(d,J＝3.9Hz,2H),4.39–4.25(m,2H),3.98(d,J＝11.0Hz,2H),1.49–1.26(m,16H).

实施例66

4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸异丙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,1H),6.52(s,1H),6.46(s,1H),4.87(s,1H),3.96(d,J＝3.8Hz,2H),1.49–1.29(m,19H).

实施例67

4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸叔丁酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,2H),6.88(d,J＝1.7Hz,4H),3.99–3.94(m,3H),1.46–1.29(m,41H).

实施例68

4,6-二异丙氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.41(s,1H),6.74(s,1H),6.22(s,1H),3.96(d,J＝4.9Hz,2H),2.98–2.93(m,6H),1.48–1.31(m,12H).

实施例69

4,6-二异丙氧基吲哚-2-羧酸甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(s,1H),7.34(s,1H),6.72(s,1H),6.19(s,1H),3.96(d,J＝5.0Hz,2H),2.82–2.77(m,3H),1.48–1.32(m,12H).

实施例70

2-(1-乙酮)-4,6-二异丙氧基吲哚-

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.28(s,1H),6.71(s,1H),6.19(s,1H),3.96(d,J＝4.1Hz,2H),2.56–2.51(m,3H),1.48–1.32(m,12H).

实施例71

2-(1-苯甲酮)-4,6-二异丙氧基吲哚

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.86–7.71(m,2H),7.52(d,J＝13.2Hz,2H),7.46–7.39(m,2H),6.83(s,1H),6.27(s,1H),3.96(d,J＝3.9Hz,2H),1.45–1.35(m,12H).

实施例72

2-(1-戊酮)-4,6-二异丙氧基吲哚-

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.38(s,1H),6.89(s,1H),6.47(s,1H),3.96(d,J＝6.2Hz,2H),2.71–2.66(m,2H),1.76–1.71(m,2H),1.44–1.34(m,15H),1.00–0.95(m,3H).

实施例73

4,6-二异丙氧基吲哚-2-羧酸酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.38–7.31(m,3H),6.72(s,1H),6.19(s,1H),3.96(d,J＝5.0Hz,2H),1.48–1.32(m,12H).

实施例74

2-乙酸甲酯-4,6-二异丙氧基吲哚

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ6.64(d,J＝9.1Hz,2H),6.44(s,1H),3.98(d,J＝9.7Hz,2H),3.85–3.75(m,5H),1.47–1.32(m,12H).

实施例75

4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,4H),6.71(d,J＝10.8Hz,8H),4.35–4.30(m,8H),3.97(d,J＝3.2Hz,7H),2.80–2.75(m,8H),2.36–2.31(m,24H),1.49–1.32(m,49H).

实施例76

4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸苄酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.23(dt,J＝28.3,8.5Hz,3H),6.73(d,J＝13.0Hz,1H),5.51–5.46(m,1H),3.97(d,J＝0.7Hz,1H),1.48–1.33(m,6H).

实施例77

4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸(2-氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,1H),6.75(s,1H),6.69(s,1H),4.42–4.37(m,2H),3.96(d,J＝3.3Hz,2H),3.19–3.14(m,2H),1.84–1.79(m,2H),1.50–1.32(m,13H).

实施例78

4,6-二异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-氨基)乙胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.05(s,4H),7.41(s,4H),6.87(s,4H),6.48(s,4H),3.97(d,J＝3.2Hz,7H),3.28(s,4H),3.22(s,4H),2.99–2.94(m,8H),1.85–1.80(m,8H),1.49–1.32(m,49H).

实施例79

4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸(4-溴)苄基酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.52–7.34(m,2H),7.22(s,1H),7.20–7.06(m,2H),6.73(d,J＝13.1Hz,2H),5.51–5.46(m,2H),3.97(d,J＝1.1Hz,2H),1.48–1.33(m,12H).

实施例80

4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸(4-三氟甲氧基)苄基酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.33–7.20(m,3H),6.99–6.81(m,2H),6.73(d,J＝13.1Hz,2H),5.50–5.45(m,2H),3.97(d,J＝3.1Hz,2H),1.50–1.32(m,12H).

实施例81

4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸(4-甲氧基)苄基酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.34(s,1H),7.26–7.08(m,2H),6.93–6.75(m,2H),6.67(s,1H),6.61(s,1H),5.47–5.42(m,2H),3.98(s,1H),3.89(s,1H),3.80–3.75(m,3H),1.42–1.36(m,12H).

实施例82

6-异丙氧基-4-(4-甲基)苄氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.24–7.07(m,5H),6.74(s,1H),6.68(s,1H),5.21–5.16(m,2H),4.00–3.91(m,4H),2.34–2.29(m,3H),1.48–1.33(m,6H).

实施例83

2-(1-丙酮)-4-(3-氟)苄氧基-6-异丙氧基吲哚

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.40(s,1H),7.25(s,1H),7.06(s,1H),7.01(s,1H),6.92(s,1H),6.75(s,1H),6.25(s,1H),5.22–5.17(m,2H),3.97(s,1H),3.13–2.97(m,2H),1.48–1.33(m,6H),1.30–1.25(m,3H).

实施例84

4-(3,5-二氟)苄氧基-6-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,1H),6.89–6.74(m,2H),6.71(s,1H),6.55(s,1H),6.49(s,1H),5.26–5.21(m,2H),3.99–3.91(m,4H),1.47–1.32(m,6H).

实施例85

2-(1-丙酮)-6-(3-氟)苄氧基-4-异丙氧基吲哚

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.37(s,1H),7.22(s,1H),7.06(s,1H),7.01(s,1H),6.90(d,J＝8.1Hz,2H),6.44(s,1H),5.22–5.17(m,2H),3.99(s,1H),3.09–2.93(m,2H),1.45–1.31(m,6H),1.29–1.24(m,3H).

实施例86

6-(3,5-二氟)苄氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,1H),6.84–6.68(m,3H),6.62(s,1H),6.54(s,1H),5.23–5.18(m,2H),3.95–3.87(m,4H),1.43–1.28(m,6H).

实施例87

4-异丙氧基-6-(4-甲基)苄氧基吲哚-2-甲酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.24–7.16(m,3H),7.15–7.05(m,2H),6.76(d,J＝14.0Hz,2H),5.21–5.16(m,2H),4.00–3.91(m,4H),2.34–2.29(m,3H),1.49–1.35(m,6H).

实施例88

6-二甲氨基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸(2-二甲氨基)乙酯

1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(s,1H),6.41(s,1H),6.35(s,1H),4.25–4.20(m,2H),3.98(s,1H),2.93–2.88(m,6H),2.83–2.78(m,2H),2.38–2.33(m,6H),1.46–1.31(m,6H).

实施例89

4,6-二异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基)乙胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02(s,1H),7.34(s,1H),6.72(s,1H),6.19(s,1H),3.96(d,J＝5.0Hz,2H),3.12(d,J＝20.0Hz,2H),2.59–2.54(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.48–1.32(m,12H).

实施例90

4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸[2-(1-哌啶基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(s,1H),6.53(s,1H),6.47(s,1H),4.35–4.30(m,2H),3.96(d,J＝3.8Hz,2H),2.93–2.88(m,2H),2.56–2.51(m,2H),2.43–2.38(m,2H),1.68–1.54(m,6H),1.48–1.32(m,12H).

实施例91

4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸[2-(1-哌嗪基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(s,1H),6.53(s,1H),6.47(s,1H),4.35–4.30(m,2H),3.96(d,J＝3.8Hz,2H),2.93–2.88(m,2H),2.73–2.68(m,4H),2.59–2.53(m,2H),2.53–2.48(m,2H),1.74(s,1H),1.48–1.32(m,12H).

实施例92

4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸(3-二甲氨基)丙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,2H),6.88(d,J＝1.6Hz,4H),4.26–4.21(m,4H),3.99–3.94(m,3H),2.48–2.43(m,4H),2.35–2.30(m,12H),1.93–1.80(m,4H),1.50–1.29(m,25H).

实施例93

6-二甲氨基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸[2-(1-哌啶基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.48(s,1H),6.41(s,1H),6.34(s,1H),4.26–4.21(m,2H),3.98(s,1H),2.93–2.88(m,6H),2.81–2.76(m,2H),2.70–2.44(m,4H),1.66–1.46(m,7H),1.46–1.31(m,6H).

实施例94

6-二甲氨基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.56(s,1H),7.30(s,1H),6.31(s,1H),5.80(s,1H),3.97(s,1H),3.12(d,J＝9.1Hz,2H),2.94–2.89(m,6H),2.63–2.58(m,2H),2.40–2.35(m,6H),1.48–1.33(m,6H).

实施例95

6-二甲氨基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.43(s,1H),6.53(s,1H),6.14(s,1H),3.99(s,1H),2.98–2.93(m,6H),2.93–2.88(m,6H),1.47–1.32(m,6H).

实施例96

6-二甲氨基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸(3-二甲氨基)丙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.09(s,1H),6.38(s,1H),6.31(s,1H),4.29–4.24(m,2H),3.99(s,1H),2.93–2.88(m,6H),2.65–2.60(m,2H),2.37–2.32(m,6H),1.89–1.84(m,2H),1.46–1.31(m,6H).

实施例97

6-苄氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸(3-二甲基氨基)丙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.31–7.17(m,6H),6.77(d,J＝5.6Hz,2H),5.22–5.17(m,2H),4.27–4.22(m,2H),3.97(s,1H),2.49–2.44(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.89–1.84(m,2H),1.48–1.34(m,6H).

实施例98

6-苄氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.31–7.17(m,6H),6.77(d,J＝5.4Hz,2H),5.22–5.17(m,2H),4.36–4.31(m,2H),3.97(s,1H),2.84–2.79(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.48–1.34(m,6H).

实施例99

6-苄氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸(2-二甲基氨基)乙胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.81(s,1H),7.53(s,1H),7.30–7.17(m,5H),6.94(s,1H),6.50(s,1H),5.21–5.16(m,2H),3.99(s,1H),3.16(s,1H),3.05(s,1H),2.84–2.79(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.48–1.34(m,6H).

实施例100

6-苄氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸[2-(1-哌啶基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.31–7.17(m,9H),6.77(d,J＝5.7Hz,3H),5.22–5.17(m,3H),4.41–4.36(m,3H),3.97(s,1H),2.71–2.66(m,3H),2.66–2.47(m,3H),2.36–2.09(m,3H),1.59–1.52(m,10H),1.49–1.34(m,9H).

实施例101

6-苄氧基-4-异丙氧基吲哚-2-甲酸[2-(1-哌嗪基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.31–7.17(m,6H),6.77(d,J＝5.5Hz,2H),5.22–5.17(m,2H),4.41–4.36(m,2H),3.97(s,1H),2.86–2.63(m,8H),2.39–2.34(m,2H),1.69(s,1H),1.48–1.34(m,6H).

实施例102

6-苄氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(s,1H),7.31–7.22(m,4H),7.20(s,1H),6.93(s,1H),6.52(s,1H),5.21–5.16(m,2H),3.98(s,1H),2.97–2.92(m,6H),1.48–1.34(m,6H).

实施例103

6-环己氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,1H),6.86(s,1H),6.42(s,1H),4.05(s,1H),3.99(s,1H),2.98–2.93(m,6H),2.12–1.98(m,2H),1.74–1.64(m,3H),1.55–1.45(m,2H),1.43–1.30(m,9H).

实施例104

6-环己氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基)乙胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.05(s,1H),7.46(s,1H),6.84(s,1H),6.41(s,1H),4.06(s,1H),4.00(s,1H),3.12(d,J＝18.5Hz,2H),2.60–2.55(m,2H),2.36–2.31(m,6H),2.12–1.97(m,2H),1.75–1.63(m,3H),1.54–1.44(m,2H),1.43–1.33(m,9H).

实施例105

6-环己氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(s,1H),6.67(d,J＝2.4Hz,2H),4.34–4.29(m,2H),4.05(s,1H),3.99(s,1H),2.98–2.93(m,2H),2.37–2.32(m,6H),2.13–1.99(m,2H),1.78–1.64(m,3H),1.57–1.38(m,7H),1.36(s,4H).

实施例106

6-环己氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(1-哌啶基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(s,1H),6.67(d,J＝10.4Hz,2H),4.34–4.29(m,2H),4.05(s,1H),3.99(s,1H),2.72–2.67(m,2H),2.67–2.55(m,2H),2.43–2.24(m,2H),2.11–1.97(m,2H),1.77–1.66(m,3H),1.62–1.54(m,6H),1.54–1.45(m,2H),1.43–1.33(m,9H).

实施例107

6-环己氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(1-哌嗪基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49(s,1H),6.45(s,1H),6.36(s,1H),4.33–4.28(m,2H),4.18(s,1H),3.99(s,1H),2.73–2.66(m,6H),2.61–2.56(m,2H),2.42–2.37(m,2H),2.24–2.09(m,2H),1.76–1.62(m,4H),1.46–1.32(m,11H).

实施例108

6-环己氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸(3-二甲氨基)丙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49(s,1H),6.67(d,J＝0.9Hz,2H),4.20–4.15(m,2H),4.04(s,1H),3.98(s,1H),2.51–2.46(m,2H),2.41–2.36(m,6H),2.13–1.98(m,2H),1.89–1.84(m,2H),1.78–1.64(m,3H),1.57–1.38(m,7H),1.36(s,4H).

实施例109

4-异丙氧基-6-(1-哌啶基)吲哚-2-羧酸(3-二甲氨基)丙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.07(s,1H),6.14(d,J＝13.7Hz,2H),4.28–4.23(m,2H),3.98(s,1H),3.48–3.43(m,2H),3.12–3.06(m,2H),2.50–2.45(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.94–1.82(m,2H),1.72–1.58(m,6H),1.47–1.31(m,6H).

实施例110

4-异丙氧基-6-(1-哌啶基)吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.09(s,1H),6.21(s,1H),6.15(s,1H),4.34–4.29(m,2H),3.97(s,1H),3.48–3.42(m,2H),3.12–3.06(m,2H),2.81–2.76(m,2H),2.35–2.30(m,6H),1.72–1.58(m,6H),1.49–1.33(m,6H).

实施例111

4-异丙氧基-6-(1-哌啶基)吲哚-2-羧酸[2-(1-哌啶基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.11(s,1H),6.43(s,1H),6.35(s,1H),4.36–4.31(m,2H),3.98(s,1H),3.34–3.29(m,2H),3.17–3.11(m,2H),2.74–2.69(m,2H),2.68–2.49(m,2H),2.49–2.32(m,2H),1.68–1.59(m,6H),1.52–1.43(m,6H),1.43–1.31(m,6H).

实施例112

4-异丙氧基-6-(1-哌啶基)吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基)乙胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.70(s,1H),7.09(s,1H),6.26(s,1H),5.62(s,1H),3.98(s,1H),3.47–3.41(m,2H),3.13(d,J＝14.6Hz,2H),3.07–3.02(m,2H),2.62–2.57(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.65–1.42(m,6H),1.42–1.30(m,6H).

实施例113

4-异丙氧基-6-(1-哌啶基)吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.14(s,1H),6.57(s,1H),6.17(s,1H),3.98(s,1H),3.37–3.32(m,2H),3.11–3.06(m,2H),3.00–2.95(m,6H),1.72–1.57(m,6H),1.46–1.30(m,6H).

实施例114

4-异丙氧基-6-(1-哌啶基)吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.08(s,1H),6.10(s,1H),6.04(s,1H),4.37–4.32(m,2H),3.98(s,1H),3.76–3.71(m,4H),3.48–3.42(m,2H),3.08–3.03(m,2H),2.77–2.70(m,4H),2.59–2.54(m,2H),1.84–1.43(m,6H),1.43–1.30(m,6H).

实施例115

4,6-二异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,1H),6.71(d,J＝7.3Hz,2H),4.37–4.32(m,2H),3.97(d,J＝3.5Hz,2H),3.79–3.74(m,4H),2.74–2.69(m,2H),2.68–2.63(m,2H),2.47–2.42(m,2H),1.49–1.33(m,13H).

实施例116

6-环己氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.52(s,4H),6.68(d,J＝14.4Hz,8H),4.32(t,J＝3.3Hz,12H),4.00(s,3H),3.79–3.74(m,16H),2.93–2.88(m,8H),2.65–2.60(m,8H),2.59–2.54(m,8H),1.94–1.89(m,6H),1.77–1.72(m,6H),1.72–1.54(m,24H),1.47–1.32(m,25H).

实施例117

6-苄氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(s,1H),7.29–7.16(m,5H),6.54(d,J＝4.3Hz,2H),5.21–5.16(m,2H),4.34–4.29(m,2H),3.98(s,1H),3.79–3.74(m,4H),2.75–2.70(m,2H),2.69–2.64(m,2H),2.47–2.42(m,2H),1.49–1.34(m,6H).

实施例118

6-二甲氨基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.35(s,1H),6.20(d,J＝8.1Hz,2H),4.39–4.34(m,2H),3.96(s,1H),3.80–3.75(m,4H),2.93–2.88(m,6H),2.77–2.72(m,2H),2.70–2.65(m,2H),2.48–2.43(m,2H),1.47–1.32(m,6H).

实施例119

6-(1-乙基)丙氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.68(s,1H),6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.31–4.26(m,2H),3.97(s,1H),3.81–3.76(m,4H),3.71(s,1H),2.73–2.68(m,2H),2.66–2.61(m,2H),2.48–2.43(m,2H),1.74–1.65(m,4H),1.49–1.33(m,6H),1.02–0.97(m,6H).

实施例120

6-乙氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(s,1H),6.52(s,1H),6.44(s,1H),4.36–4.31(m,2H),4.11–4.01(m,2H),3.96(s,1H),3.79–3.74(m,4H),2.77–2.72(m,2H),2.66–2.61(m,2H),2.45–2.40(m,2H),1.47–1.36(m,9H).

实施例121

6-乙酰氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,1H),6.69(s,1H),6.52(s,1H),4.34–4.29(m,2H),3.95(s,1H),3.79–3.74(m,4H),2.75–2.70(m,2H),2.69–2.64(m,2H),2.46–2.41(m,2H),2.29–2.24(m,3H),1.49–1.34(m,6H).

实施例122

6-乙酰氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(1-哌啶基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,1H),6.69(s,1H),6.51(s,1H),4.34–4.29(m,2H),3.95(s,1H),2.75–2.70(m,2H),2.70–2.57(m,2H),2.32–2.24(m,5H),1.63–1.53(m,6H),1.49–1.34(m,6H).

实施例123

6-乙酰氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,1H),6.69(s,1H),6.51(s,1H),4.33–4.28(m,2H),3.95(s,1H),2.84–2.79(m,2H),2.36–2.31(m,6H),2.29–2.24(m,3H),1.49–1.34(m,6H).

实施例124

6-乙酰氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基)乙胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02(s,1H),7.34(s,1H),6.89(s,1H),6.25(s,1H),3.96(s,1H),3.12(d,J＝19.8Hz,2H),2.60–2.55(m,2H),2.36–2.31(m,6H),2.29–2.24(m,3H),1.49–1.34(m,6H).

实施例125

6-乙酰氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.54(s,1H),7.11(s,1H),6.64(s,1H),3.97(s,1H),2.98–2.93(m,6H),2.29–2.24(m,3H),1.48–1.34(m,6H).

实施例126

6-乙酰氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸(3-二甲基氨基)丙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.08(s,1H),6.68(s,1H),6.47(s,1H),4.25–4.20(m,2H),3.95(s,1H),2.46–2.41(m,2H),2.36–2.31(m,6H),2.29–2.24(m,3H),1.91–1.86(m,2H),1.48–1.33(m,6H).

实施例127

6-乙氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸(3-二甲基氨基)丙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.69(s,1H),6.53(s,1H),6.47(s,1H),4.22–4.17(m,2H),4.10–4.00(m,2H),3.97(s,1H),2.50–2.45(m,2H),2.40–2.35(m,6H),1.88–1.83(m,2H),1.49–1.36(m,9H).

实施例128

6-乙氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.40(s,1H),6.72(s,1H),6.19(s,1H),4.11–4.01(m,2H),3.96(s,1H),2.98–2.93(m,6H),1.47–1.36(m,9H).

实施例129

6-乙氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(s,1H),6.52(s,1H),6.44(s,1H),4.36–4.31(m,2H),4.11–4.01(m,2H),3.96(s,1H),2.94–2.89(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.47–1.37(m,9H).

实施例130

6-乙氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基)乙胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.02(s,1H),7.34(s,1H),6.71(s,1H),6.17(s,1H),4.11–4.01(m,2H),3.97(s,1H),3.12(d,J＝19.9Hz,2H),2.59–2.54(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.45–1.37(m,9H).

实施例131

6-乙氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(1-哌啶基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ6.99(s,1H),6.58(s,1H),6.37(s,1H),4.35–4.30(m,2H),4.11–4.01(m,2H),3.97(s,1H),2.69–2.64(m,2H),2.63–2.44(m,2H),2.27–2.08(m,2H),1.57–1.48(m,6H),1.47–1.37(m,9H).

实施例132

6-(1-乙基)丙氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.37(s,1H),6.65(s,1H),6.33(s,1H),3.97(s,1H),3.71(s,1H),2.98–2.93(m,7H),1.74–1.69(m,2H),1.65–1.60(m,2H),1.51–1.36(m,7H),1.02–0.97(m,7H).

实施例133

6-(1-乙基)丙氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(1-哌啶基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(s,1H),6.54(s,1H),6.48(s,1H),4.36–4.31(m,2H),3.97(s,1H),3.65(s,1H),2.72–2.66(m,2H),2.64–2.59(m,2H),2.28–2.23(m,2H),1.71–1.63(m,4H),1.63–1.35(m,13H),1.02–0.97(m,6H).

实施例134

6-(1-乙基)丙氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.29(s,1H),6.57(s,1H),6.50(s,1H),4.29–4.24(m,2H),3.95(s,1H),3.71(s,1H),2.72–2.67(m,2H),2.38–2.33(m,6H),1.73–1.65(m,4H),1.46–1.31(m,6H),1.02–0.97(m,6H).

实施例135

6-(1-乙基)丙氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基)乙胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.63(d,J＝14.5Hz,2H),6.74(s,1H),6.21(s,1H),3.97(s,1H),3.71(s,1H),3.15–3.10(m,2H),2.69–2.64(m,2H),2.39–2.34(m,6H),1.73–1.65(m,4H),1.48–1.33(m,6H),1.02–0.97(m,6H).

实施例136

6-(1-乙基)丙氧基-4-异丙氧基吲哚-2-羧酸(3-二甲氨基)丙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(s,1H),6.55(s,1H),6.47(s,1H),4.29–4.24(m,2H),3.96(s,1H),3.63(s,1H),2.48–2.43(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.87–1.81(m,2H),1.70–1.61(m,4H),1.48–1.33(m,6H),1.01–0.96(m,6H).

实施例137

4-(1-乙基)丙氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸(3-二甲氨基)丙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.43(s,1H),6.52(d,J＝18.9Hz,2H),4.13–4.08(m,2H),3.96(s,1H),3.75(s,1H),2.50–2.45(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.82–1.76(m,4H),1.69–1.64(m,2H),1.46–1.31(m,6H),1.03–0.98(m,6H).

实施例138

4-(1-乙基)丙氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,1H),6.90(s,1H),6.47(s,1H),3.97(s,1H),3.75(s,1H),2.98–2.93(m,7H),1.77–1.72(m,2H),1.69–1.64(m,2H),1.46–1.31(m,7H),1.00–0.95(m,7H).

实施例139

4-(1-乙基)丙氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(s,1H),6.67(d,J＝14.6Hz,2H),4.34–4.29(m,2H),3.97(s,1H),3.79(s,1H),2.80–2.75(m,2H),2.35–2.30(m,6H),1.74–1.65(m,4H),1.47–1.31(m,6H),1.02–0.97(m,6H).

实施例140

4-(1-乙基)丙氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基)乙胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.98(s,1H),7.34(s,1H),6.73(s,1H),6.20(s,1H),3.96(s,1H),3.74(s,1H),3.12(d,J＝6.7Hz,2H),2.59–2.54(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.74–1.67(m,4H),1.47–1.32(m,6H),1.02–0.97(m,6H).

实施例141

4-(1-乙基)丙氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(1-哌啶基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,4H),6.71(d,J＝5.6Hz,8H),4.36–4.31(m,8H),3.96(s,3H),3.71(s,4H),2.78–2.73(m,8H),2.73–2.49(m,15H),2.49–2.34(m,1H),1.74–1.69(m,7H),1.69–1.62(m,9H),1.62–1.57(m,25H),1.47–1.33(m,24H),1.02–0.97(m,23H).

实施例142

4-乙氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.40(s,1H),6.73(s,1H),6.20(s,1H),4.11–3.98(m,2H),3.96(s,1H),2.98–2.93(m,6H),1.42–1.32(m,9H).

实施例143

4-乙氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(1-哌啶基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,2H),6.72(d,J＝8.2Hz,4H),4.36–4.31(m,4H),4.12–3.97(m,5H),3.96(s,1H),2.79–2.74(m,4H),2.67–2.48(m,8H),1.60–1.55(m,13H),1.45–1.36(m,18H).

实施例144

4-乙氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(s,1H),6.90(s,1H),6.73(s,1H),4.33–4.28(m,2H),4.13–3.99(m,2H),3.96(s,1H),2.84–2.79(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.42–1.30(m,9H).

实施例145

4-乙氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基)乙胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.03(s,16H),7.34(s,16H),6.73(s,16H),6.19(s,16H),4.11–3.92(m,49H),3.93(d,J＝5.7Hz,2H),3.12(d,J＝19.6Hz,32H),2.59–2.54(m,31H),2.36–2.31(m,96H),1.44–1.35(m,146H).

实施例146

4-乙氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸(3-二甲基氨基)丙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,15H),6.53(s,15H),6.46(s,15H),4.21–4.16(m,29H),4.12–3.91(m,46H),3.93(d,J＝5.7Hz,2H),2.44–2.39(m,29H),2.35–2.30(m,89H),1.90–1.85(m,25H),1.42–1.37(m,133H).

实施例147

4-乙氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),6.70(s,1H),6.63(s,1H),4.36–4.31(m,2H),4.12–3.99(m,2H),3.97(s,1H),3.79–3.74(m,4H),2.93–2.88(m,2H),2.66–2.58(m,4H),1.42–1.32(m,9H).

实施例148

4-(1-乙基)丙氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(s,1H),6.71(s,1H),6.64(s,1H),4.37–4.32(m,2H),3.97(s,1H),3.79–3.72(m,5H),2.82–2.77(m,2H),2.61–2.56(m,2H),2.46–2.41(m,2H),1.74–1.67(m,4H),1.46–1.30(m,6H),1.02–0.97(m,6H).

实施例149

4-环己氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(s,1H),6.88(s,1H),6.46(s,1H),4.72(s,1H),3.96(s,1H),2.98–2.93(m,6H),2.04–1.94(m,2H),1.76–1.71(m,2H),1.59(t,J＝8.4Hz,3H),1.55–1.49(m,2H),1.47–1.33(m,7H).

实施例150

4-环己氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,1H),6.71(d,J＝6.4Hz,2H),4.55(s,1H),4.36–4.31(m,2H),3.96(s,1H),3.80–3.75(m,4H),2.79–2.73(m,4H),2.64–2.59(m,2H),2.11–2.02(m,2H),1.77–1.72(m,2H),1.60(t,J＝8.2Hz,3H),1.55–1.48(m,2H),1.47–1.33(m,7H).

实施例151

4-环己氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(1-哌啶基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,1H),6.71(d,J＝6.6Hz,2H),4.55(s,1H),4.36–4.31(m,2H),3.96(s,1H),2.78–2.73(m,2H),2.73–2.60(m,2H),2.60–2.46(m,2H),2.11–2.02(m,2H),1.77–1.72(m,2H),1.65–1.54(m,9H),1.54–1.48(m,2H),1.48–1.34(m,7H).

实施例152

4-环己氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,1H),6.71(d,J＝4.6Hz,2H),4.36–4.31(m,2H),4.24(s,1H),3.96(s,1H),2.83–2.78(m,2H),2.36–2.31(m,6H),2.19–2.04(m,2H),1.75–1.65(m,3H),1.65–1.49(m,2H),1.43–1.34(m,9H).

实施例153

4-环己氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基)乙胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.85(s,1H),7.43(s,1H),6.89(s,1H),6.47(s,1H),4.10(s,1H),3.95(s,1H),3.16(s,1H),3.07(s,1H),2.64–2.59(m,2H),2.37–2.32(m,6H),2.18–2.03(m,2H),1.76–1.65(m,3H),1.65–1.51(m,2H),1.43–1.34(m,9H).

实施例154

4-环己氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸(3-二甲氨基)丙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,1H),6.71(d,J＝6.6Hz,2H),4.69(s,1H),4.27–4.22(m,2H),3.96(s,1H),2.66–2.61(m,2H),2.36–2.31(m,6H),2.08–1.99(m,2H),1.90–1.85(m,2H),1.77–1.72(m,2H),1.59(t,J＝7.4Hz,3H),1.55–1.49(m,2H),1.48–1.33(m,7H).

实施例155

4-二甲氨基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.43(s,1H),6.44(s,1H),5.91(s,1H),3.96(s,1H),2.98–2.90(m,12H),1.46–1.31(m,6H).

实施例156

4-二甲氨基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸(3-二甲氨基)丙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),6.23(s,1H),6.16(s,1H),4.21–4.16(m,2H),3.96(s,1H),2.96–2.91(m,6H),2.44–2.39(m,2H),2.35–2.30(m,6H),1.90–1.85(m,2H),1.46–1.31(m,6H).

实施例157

4-二甲氨基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.29(s,1H),6.21(s,1H),6.14(s,1H),4.35–4.30(m,2H),3.96(s,1H),2.95–2.90(m,6H),2.80–2.75(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.47–1.32(m,6H).

实施例158

4-二甲氨基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00(s,1H),7.35(s,1H),6.43(s,1H),5.90(s,1H),3.95(s,1H),3.14(s,1H),3.09(s,1H),2.96–2.91(m,6H),2.59–2.54(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.46–1.31(m,6H).

实施例159

4-二甲氨基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(1-哌啶基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),6.23(s,1H),6.16(s,1H),4.34–4.29(m,2H),3.96(s,1H),2.96–2.91(m,6H),2.75–2.57(m,4H),2.41–2.23(m,2H),1.63–1.53(m,6H),1.46–1.31(m,6H).

实施例160

4-二甲氨基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.07(s,1H),6.21(s,1H),6.14(s,1H),4.39–4.34(m,2H),3.96(s,1H),3.79–3.74(m,4H),2.94–2.89(m,6H),2.76–2.71(m,2H),2.69–2.64(m,2H),2.47–2.42(m,2H),1.46–1.31(m,6H).

实施例161

6-异丙氧基-4-(1-哌啶基)吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.55(s,5H),6.73(s,5H),6.32(s,5H),3.96(s,4H),3.46–3.39(m,10H),3.14–3.08(m,10H),2.98–2.93(m,30H),1.69–1.47(m,31H),1.47–1.32(m,31H).

实施例162

6-异丙氧基-4-(1-哌啶基)吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,1H),6.29(d,J＝15.0Hz,2H),4.33–4.28(m,2H),3.96(s,1H),3.80–3.75(m,4H),3.44–3.39(m,2H),3.15–3.10(m,2H),2.80–2.73(m,4H),2.63–2.58(m,2H),1.73–1.59(m,6H),1.46–1.31(m,6H).

实施例163

6-异丙氧基-4-(1-哌啶基)吲哚-2-羧酸[2-(1-哌啶基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.48(s,5H),6.29(d,J＝16.5Hz,10H),4.36–4.31(m,10H),3.96(s,4H),3.44–3.38(m,10H),3.14–3.09(m,10H),2.72–2.67(m,10H),2.64–2.54(m,7H),2.54–2.34(m,14H),1.73–1.59(m,31H),1.59–1.43(m,35H),1.43–1.31(m,31H).

实施例164

6-异丙氧基-4-(1-哌啶基)吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,1H),6.49(s,1H),6.44(s,1H),4.37–4.32(m,2H),3.96(s,1H),3.45–3.39(m,2H),3.14–3.09(m,2H),2.96–2.91(m,2H),2.35–2.30(m,6H),1.69–1.46(m,6H),1.46–1.32(m,6H).

实施例165

6-异丙氧基-4-(1-哌啶基)吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基)乙胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.69(s,1H),7.62(s,1H),6.58(s,1H),6.14(s,1H),3.97(s,1H),3.46–3.40(m,2H),3.12(dd,J＝5.8,4.8Hz,4H),2.69–2.64(m,2H),2.39–2.34(m,6H),1.69–1.40(m,9H),1.40–1.33(m,3H).

实施例166

6-异丙氧基-4-(1-哌啶基)吲哚-2-羧酸(3-二甲氨基)丙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.35(s,1H),6.27(d,J＝12.4Hz,2H),4.16–4.11(m,2H),3.96(s,1H),3.62–3.44(m,2H),3.24–3.06(m,2H),2.37–2.29(m,8H),1.86–1.81(m,2H),1.68–1.58(m,6H),1.47–1.31(m,6H).

实施例167

4-苄氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.41(s,1H),7.30–7.16(m,5H),6.74(s,1H),6.26(s,1H),5.22–5.17(m,2H),3.96(s,1H),2.97–2.92(m,6H),1.47–1.32(m,6H).

实施例168

4-苄氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸(3-二甲基氨基)丙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.31–7.16(m,6H),6.58(s,1H),6.50(s,1H),5.22–5.17(m,2H),4.01–3.94(m,3H),2.59–2.54(m,2H),2.29–2.24(m,6H),1.83–1.78(m,2H),1.47–1.32(m,6H).

实施例169

4-苄氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.31–7.16(m,6H),6.53(d,J＝6.9Hz,2H),5.22–5.17(m,2H),4.34–4.29(m,2H),3.97(s,1H),2.85–2.80(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.48–1.32(m,6H).

实施例170

4-苄氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基)乙胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.65(s,1H),7.35(s,1H),7.30–7.16(m,5H),6.72(s,1H),6.27(s,1H),5.21–5.16(m,2H),3.97(s,1H),3.15(s,1H),3.09(s,1H),2.59–2.54(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.48–1.33(m,6H).

实施例171

4-苄氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(1-哌啶基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.30–7.07(m,9H),6.54(d,J＝9.8Hz,3H),5.22–5.17(m,3H),4.34–4.29(m,3H),3.97(s,1H),2.79–2.74(m,3H),2.74–2.64(m,3H),2.64–2.46(m,3H),1.67–1.57(m,9H),1.48–1.33(m,9H).

实施例172

4-苄氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49(s,1H),7.30–7.18(m,4H),7.15(s,1H),6.61(d,J＝7.0Hz,2H),5.20–5.15(m,2H),4.33–4.28(m,2H),3.96(s,1H),3.78–3.73(m,4H),2.91–2.86(m,2H),2.74–2.69(m,2H),2.66–2.61(m,2H),1.46–1.31(m,6H).

实施例173

4-乙酰氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.38(s,1H),7.07(s,1H),6.55(s,1H),3.96(s,1H),2.97–2.92(m,6H),2.25–2.20(m,3H),1.48–1.33(m,6H).

实施例174

4-乙酰氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ6.91(s,1H),6.77(s,1H),6.72(s,1H),4.37–4.32(m,2H),3.96(s,1H),3.79–3.74(m,4H),2.72–2.65(m,4H),2.47–2.42(m,2H),2.29–2.24(m,3H),1.47–1.32(m,6H).

实施例175

4-乙酰氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸[2-(1-哌啶基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.38(s,1H),6.87(s,1H),6.69(s,1H),4.35–4.30(m,2H),3.96(s,1H),2.71–2.66(m,2H),2.60–2.55(m,2H),2.36–2.31(m,2H),2.29–2.24(m,3H),1.63–1.53(m,6H),1.47–1.32(m,6H).

实施例176

4-乙酰氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(s,1H),6.77(s,1H),6.57(s,1H),4.33–4.28(m,2H),3.94(s,1H),2.83–2.78(m,2H),2.35–2.30(m,6H),2.27–2.22(m,3H),1.46–1.31(m,6H).

实施例177

4-乙酰氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基)乙胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.00(s,1H),7.35(s,1H),6.91(s,1H),6.23(s,1H),3.94(s,1H),3.12(d,J＝15.6Hz,2H),2.75–2.70(m,2H),2.37–2.32(m,6H),2.28–2.23(m,3H),1.45–1.30(m,6H).

实施例178

4-乙酰氧基-6-异丙氧基吲哚-2-羧酸(3-二甲基氨基)丙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(s,1H),6.75(s,1H),6.51(s,1H),4.22–4.17(m,2H),3.95(s,1H),2.63–2.58(m,2H),2.37–2.32(m,6H),2.28–2.23(m,3H),1.88–1.83(m,2H),1.46–1.31(m,6H).

实施例179

6-异丙氧基-4-(4-吗啉基)吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.44(s,1H),6.50(s,1H),6.02(s,1H),3.95(s,1H),3.80–3.75(m,4H),3.51–3.46(m,2H),3.34–3.29(m,2H),2.98–2.93(m,6H),1.46–1.31(m,6H).

实施例180

6-异丙氧基-4-(4-吗啉基)吲哚-2-羧酸(3-二甲氨基)丙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,1H),6.59(s,1H),6.48(s,1H),4.24–4.19(m,2H),3.96(s,1H),3.80–3.75(m,4H),3.47–3.42(m,2H),3.35–3.30(m,2H),2.44–2.39(m,2H),2.35–2.30(m,6H),1.88–1.83(m,2H),1.47–1.32(m,6H).

实施例181

6-异丙氧基-4-(4-吗啉基)吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.08(s,1H),6.25(d,J＝10.1Hz,2H),4.37–4.32(m,2H),3.96(s,1H),3.80–3.75(m,4H),3.50–3.45(m,2H),3.31–3.26(m,2H),2.84–2.79(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.46–1.31(m,6H).

实施例182

6-异丙氧基-4-(4-吗啉基)吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基)乙胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.98(s,1H),7.38(s,1H),6.47(s,1H),6.01(s,1H),3.95(s,1H),3.80–3.75(m,4H),3.51–3.46(m,2H),3.35–3.30(m,2H),3.12(d,J＝19.9Hz,2H),2.59–2.54(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.46–1.31(m,6H).

实施例183

6-异丙氧基-4-(4-吗啉基)吲哚-2-羧酸[2-(1-哌啶基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,1H),6.47(s,1H),6.40(s,1H),4.36–4.31(m,2H),3.96(s,1H),3.81–3.76(m,4H),3.51–3.46(m,2H),3.30–3.25(m,2H),2.78–2.73(m,2H),2.73–2.61(m,2H),2.61–2.45(m,2H),1.65–1.56(m,7H),1.47–1.33(m,6H).

实施例184

6-异丙氧基-4-(4-吗啉基)吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),6.29(d,J＝9.7Hz,2H),4.34–4.29(m,2H),3.96(s,1H),3.80–3.73(m,8H),3.51–3.46(m,2H),3.35–3.30(m,2H),2.74–2.67(m,4H),2.47–2.42(m,2H),1.46–1.31(m,6H).

实施例185

4-异丙氧基-6-(4-吗啉基)吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.40(s,5H),6.48(s,5H),5.99(s,5H),3.97(s,4H),3.80–3.75(m,20H),3.45–3.40(m,10H),3.33–3.28(m,10H),2.98–2.93(m,30H),1.48–1.33(m,31H).

实施例186

4-异丙氧基-6-(4-吗啉基)吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.07(s,1H),6.44(s,1H),6.35(s,1H),4.39–4.34(m,2H),3.98(s,1H),3.80–3.73(m,8H),3.44–3.39(m,2H),3.34–3.29(m,2H),2.76–2.67(m,4H),2.48–2.43(m,2H),1.46–1.31(m,6H).

实施例187

4-异丙氧基-6-(4-吗啉基)吲哚-2-羧酸[2-(1-哌啶基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,5H),6.54(s,5H),6.46(s,5H),4.36–4.31(m,10H),4.00(s,4H),3.80–3.75(m,20H),3.46–3.41(m,10H),3.30–3.25(m,10H),2.78–2.73(m,10H),2.73–2.49(m,19H),2.49–2.34(m,2H),1.65–1.57(m,33H),1.48–1.34(m,31H).

实施例188

4-异丙氧基-6-(4-吗啉基)吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.06(s,5H),6.27(d,J＝0.8Hz,10H),4.38–4.33(m,10H),3.96(s,4H),3.80–3.75(m,20H),3.44–3.39(m,10H),3.34–3.29(m,10H),2.98–2.93(m,10H),2.34–2.29(m,30H),1.47–1.32(m,31H).

实施例189

4-异丙氧基-6-(4-吗啉基)吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基)乙胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.62(s,1H),7.48(s,1H),6.46(s,1H),5.99(s,1H),3.97(s,1H),3.80–3.75(m,4H),3.44–3.39(m,2H),3.34–3.29(m,2H),3.14(d,J＝3.8Hz,2H),2.84–2.79(m,2H),2.40–2.35(m,6H),1.48–1.33(m,6H).

实施例190

4-异丙氧基-6-(4-吗啉基)吲哚-2-羧酸(3-二甲氨基)丙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.52(s,1H),6.52(s,1H),6.45(s,1H),4.26–4.21(m,2H),4.00(s,1H),3.80–3.75(m,4H),3.45–3.40(m,2H),3.30–3.25(m,2H),2.66–2.61(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.90–1.85(m,2H),1.48–1.34(m,6H).

实施例191

4-乙酰氧基-6-二甲氨基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.05(s,1H),6.43(s,1H),6.26(s,1H),4.38–4.33(m,2H),2.98–2.93(m,2H),2.92–2.87(m,6H),2.34–2.29(m,6H),2.27–2.22(m,3H).

实施例192

4-乙酰氧基-6-环己基氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.48(s,1H),6.76(s,1H),6.52(s,1H),4.33–4.28(m,2H),3.94(s,1H),2.82–2.77(m,2H),2.37–2.32(m,6H),2.27–2.22(m,3H),2.07–1.93(m,2H),1.75–1.64(m,3H),1.54–1.44(m,2H),1.38(t,J＝8.1Hz,3H).

实施例193

4,6-二乙酰氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.48(s,1H),6.91(s,1H),6.55(s,1H),4.33–4.28(m,2H),2.84–2.79(m,2H),2.35–2.30(m,6H),2.30–2.23(m,6H).

实施例194

6-乙酰氧基-4-二甲氨基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.39(s,1H),6.36(s,1H),6.09(s,1H),4.38–4.33(m,2H),2.93–2.88(m,6H),2.86–2.81(m,2H),2.38–2.33(m,6H),2.29–2.24(m,3H).

实施例195

6-乙酰氧基-4-环己氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.06(s,2H),6.67(s,2H),6.49(s,2H),4.38–4.33(m,4H),4.20(s,2H),2.86–2.81(m,4H),2.36–2.31(m,12H),2.29–2.24(m,6H),2.05–2.00(m,3H),1.80–1.75(m,3H),1.75–1.53(m,12H).

实施例196

4,6-双环己氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.52(s,1H),6.71(d,J＝11.3Hz,2H),4.68(s,1H),4.49(s,1H),4.36–4.31(m,2H),2.83–2.78(m,2H),2.36–2.31(m,6H),2.08–1.95(m,4H),1.76–1.68(m,4H),1.66–1.40(m,10H),1.37(d,J＝6.4Hz,2H).

实施例197

6-环己氧基-4-二甲氨基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),6.23(s,1H),6.17(s,1H),4.35–4.30(m,2H),3.98(s,1H),2.97–2.90(m,8H),2.36–2.31(m,6H),2.11–1.96(m,2H),1.77–1.63(m,3H),1.55–1.45(m,2H),1.38(t,J＝9.4Hz,3H).

实施例198

4,6-双二甲基氨基吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.06(s,1H),5.88(d,J＝8.5Hz,2H),4.38–4.33(m,2H),2.99–2.87(m,14H),2.35–2.30(m,6H).

实施例199

4-环己氧基-6-二甲氨基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,1H),6.29(s,1H),6.19(s,1H),4.27–4.19(m,3H),2.92–2.87(m,6H),2.37–2.32(m,2H),2.31–2.26(m,6H),2.20–2.05(m,2H),1.79–1.66(m,3H),1.59–1.44(m,2H),1.44–1.39(m,2H),1.36(s,1H).

实施例200

4-环己氧基-6-二甲氨基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.45(s,1H),6.41(s,1H),6.33(s,1H),4.34–4.29(m,2H),4.21(s,1H),3.79–3.74(m,4H),2.93–2.88(m,6H),2.75–2.70(m,2H),2.69–2.64(m,2H),2.46–2.41(m,2H),2.11–1.96(m,2H),1.77–1.64(m,3H),1.60–1.45(m,2H),1.38(t,J＝9.4Hz,3H).

实施例201

6-乙酰氧基-4-环己氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.45(s,2H),6.68(s,2H),6.49(s,2H),4.34–4.29(m,6H),3.79–3.74(m,8H),2.75–2.70(m,4H),2.69–2.64(m,4H),2.46–2.41(m,4H),2.29–2.24(m,6H),2.00–1.95(m,3H),1.81–1.76(m,3H),1.64–1.53(m,11H).

实施例202

4,6-双环己氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.52(s,1H),6.74(s,1H),6.68(s,1H),4.72(s,1H),4.37–4.32(m,2H),4.01(s,1H),3.79–3.74(m,4H),2.74–2.69(m,2H),2.69–2.64(m,2H),2.47–2.42(m,2H),2.14–1.97(m,4H),1.76–1.65(m,5H),1.63(s,1H),1.59–1.48(m,6H),1.39(dd,J＝15.1,2.3Hz,4H).

实施例203

6-环己氧基-4-二甲氨基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49(s,2H),6.24(s,2H),6.17(s,2H),4.28–4.21(m,6H),3.79–3.74(m,8H),2.95–2.90(m,12H),2.81–2.76(m,4H),2.76–2.71(m,4H),2.67–2.62(m,4H),1.97–1.92(m,3H),1.80–1.75(m,3H),1.75–1.54(m,12H).

实施例204

4-乙酰氧基-6-环己氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.31(s,1H),6.84(s,1H),6.73(s,1H),4.48(s,1H),4.35–4.30(m,2H),3.79–3.74(m,4H),2.79–2.70(m,4H),2.64–2.59(m,2H),2.31–2.26(m,3H),2.03–1.96(m,2H),1.74–1.69(m,2H),1.60(s,1H),1.57–1.41(m,4H),1.35(s,1H).

实施例205

4,6-二乙酰氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.74(s,1H),6.96(s,1H),6.63(s,1H),4.26–4.21(m,2H),3.79–3.74(m,4H),2.74–2.67(m,4H),2.50–2.45(m,2H),2.32–2.23(m,6H).

实施例206

4-乙酰氧基-6-二甲氨基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.23(s,1H),6.47(d,J＝2.4Hz,2H),4.37–4.32(m,2H),3.79–3.74(m,4H),2.93–2.88(m,6H),2.76–2.67(m,4H),2.48–2.43(m,2H),2.27–2.22(m,3H).

实施例207

6-乙酰氧基-4-二甲氨基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.52(s,1H),6.38(s,1H),6.15(s,1H),4.33–4.28(m,2H),3.80–3.75(m,4H),2.94–2.89(m,6H),2.81–2.73(m,4H),2.63–2.58(m,2H),2.29–2.24(m,3H).

实施例208

4,6-双二甲基氨基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49(s,1H),5.92(d,J＝14.4Hz,2H),4.33–4.28(m,2H),3.80–3.75(m,4H),2.95–2.88(m,12H),2.81–2.73(m,4H),2.63–2.58(m,2H).

实施例209

4,6-双二甲基氨基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49(s,1H),5.92(d,J＝16.0Hz,2H),3.95–3.90(m,3H),2.95–2.88(m,12H).

实施例210

6-乙酰氧基-4-二甲氨基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,1H),6.39(s,1H),6.15(s,1H),3.95–3.90(m,3H),2.94–2.89(m,6H),2.29–2.24(m,3H).

实施例211

6-环己氧基-4-二甲氨基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,1H),6.59(s,1H),6.47(s,1H),4.01(s,1H),3.96–3.91(m,3H),2.95–2.90(m,6H),2.14–2.00(m,2H),1.78–1.65(m,3H),1.58–1.43(m,2H),1.39(t,J＝9.1Hz,3H).

实施例212

4,6-双环己氧基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.52(s,1H),6.76(s,1H),6.70(s,1H),4.09(s,1H),4.01(s,1H),3.96–3.91(m,3H),2.19–1.99(m,4H),1.91–1.66(m,6H),1.66–1.49(m,4H),1.49–1.41(m,2H),1.41–1.34(m,5H).

实施例213

4-乙酰氧基-6-环己基氧基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,1H),6.72(s,1H),6.49(s,1H),4.00(s,1H),3.95–3.90(m,3H),2.30–2.25(m,3H),2.06–1.92(m,2H),1.74–1.63(m,3H),1.53–1.44(m,2H),1.38(t,J＝8.7Hz,3H).

实施例214

4-环己氧基-6-二甲氨基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.47(s,1H),6.40(s,1H),6.34(s,1H),4.20(s,1H),3.95–3.90(m,3H),2.93–2.88(m,6H),2.09–1.95(m,2H),1.76–1.63(m,3H),1.58–1.43(m,2H),1.38(t,J＝9.5Hz,3H).

实施例215

4,6-二乙酰氧基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,1H),6.89(s,1H),6.50(s,1H),3.95–3.90(m,3H),2.29–2.18(m,6H).

实施例216

4-乙酰氧基-6-二甲氨基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.44(s,1H),6.41(s,1H),6.18(s,1H),3.95–3.90(m,3H),2.92–2.87(m,6H),2.30–2.25(m,3H).

实施例217

6-乙酰氧基-4-环己基氧基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,1H),6.94(s,1H),6.85(s,1H),4.73(s,1H),3.96–3.91(m,3H),2.29–2.24(m,3H),2.10–2.00(m,2H),1.75–1.70(m,2H),1.62(s,1H),1.59–1.49(m,4H),1.37(s,1H).

实施例218

4,6-双二甲氨基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.39(s,1H),6.13(s,1H),5.64(s,1H),2.98–2.88(m,18H).

实施例219

6-乙酰氧基-4-二甲基氨基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.43(s,1H),6.57(s,1H),5.87(s,1H),2.98–2.89(m,12H),2.29–2.24(m,3H).

实施例220

6-环己氧基-4-二甲氨基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.42(s,1H),6.45(s,1H),5.93(s,1H),3.97(s,1H),2.98–2.90(m,12H),2.10–1.96(m,2H),1.77–1.64(m,3H),1.55–1.37(m,4H),1.35(s,1H).

实施例221

4-乙酰氧基-6-二甲基氨基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.40(s,1H),6.66(s,1H),6.05(s,1H),2.98–2.93(m,6H),2.92–2.87(m,6H),2.27–2.22(m,3H).

实施例222

4,6-二乙酰氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.29(s,1H),7.24(s,1H),6.65(s,1H),2.97–2.92(m,6H),2.30–2.23(m,6H).

实施例223

4-乙酰氧基-6-环己氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.43(s,2H),6.95(s,2H),6.31(s,2H),4.19(s,2H),2.98–2.93(m,12H),2.27–2.22(m,6H),1.95–1.90(m,3H),1.77–1.72(m,3H),1.72–1.42(m,13H).

实施例224

6-乙酰氧基-4-环己氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(s,1H),7.13(s,1H),6.57(s,1H),4.73(s,1H),2.98–2.93(m,6H),2.29–2.24(m,3H),2.09–1.99(m,2H),1.75–1.70(m,2H),1.62(s,1H),1.58–1.49(m,4H),1.37(s,1H).

实施例225

4-环己基氧-6-二甲氨基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.38(s,2H),6.43(s,2H),5.96(s,2H),4.30(s,2H),2.98–2.93(m,13H),2.93–2.88(m,13H),2.01–1.96(m,3H),1.82–1.77(m,3H),1.77–1.54(m,13H).

实施例226

4,6-双环己氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),6.88(s,1H),6.47(s,1H),4.72(s,1H),4.00(s,1H),2.98–2.93(m,6H),2.15–1.99(m,3H),1.99–1.94(m,1H),1.77–1.65(m,5H),1.59(t,J＝8.5Hz,3H),1.54–1.48(m,4H),1.43–1.31(m,4H).

实施例227

6-苄氧基-4-环己氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(s,1H),7.30–7.22(m,4H),7.19(s,1H),6.94(s,1H),6.53(s,1H),5.21–5.16(m,2H),4.12(s,1H),2.98–2.93(m,6H),2.21–2.07(m,2H),1.76–1.65(m,3H),1.65–1.49(m,2H),1.39(t,J＝7.7Hz,3H).

实施例228

4-乙酰氧基-6-苄氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.32–7.16(m,6H),7.07(s,1H),6.47(s,1H),5.21–5.16(m,2H),2.98–2.93(m,6H),2.31–2.26(m,3H).

实施例229

6-苄氧基-4-二甲氨基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49(s,5H),7.25(dt,J＝27.8,13.9Hz,24H),7.17(d,J＝4.0Hz,1H),6.61(s,5H),6.20(s,5H),5.21–5.16(m,10H),2.98–2.90(m,60H).

实施例230

4,6-双苄氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.34–7.17(m,11H),6.94(s,1H),6.61(s,1H),5.22–5.17(m,4H),2.93–2.88(m,6H).

实施例231

4,6-双苄氧基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(s,1H),7.42–7.09(m,10H),6.54(s,1H),6.33(s,1H),5.20–5.15(m,2H),4.75–4.70(m,2H),3.96–3.91(m,3H).

实施例232

4-乙酰氧基-6-苄氧基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.41(s,1H),7.30–7.20(m,4H),7.18(s,1H),7.02(s,1H),6.90(s,1H),5.20–5.15(m,2H),3.95–3.90(m,3H),2.30–2.25(m,3H).

实施例233

6-苄氧基-4-环己氧基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.30–7.17(m,21H),6.76(d,J＝12.3Hz,7H),5.21–5.16(m,7H),4.11(s,3H),3.96–3.91(m,10H),2.22–2.07(m,7H),1.71(s,2H),1.71–1.52(m,16H),1.39(t,J＝8.2Hz,10H).

实施例234

6-苄氧基-4-二甲氨基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.48(s,1H),7.29–7.20(m,4H),7.17(s,1H),6.27(s,1H),6.20(s,1H),5.21–5.16(m,2H),3.95–3.90(m,3H),2.96–2.91(m,6H).

实施例235

4-乙酰氧基-6-苄氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),7.29–7.16(m,5H),6.82(s,1H),6.57(s,1H),5.21–5.16(m,2H),4.33–4.28(m,2H),2.82–2.77(m,2H),2.37–2.32(m,6H),2.27–2.22(m,3H).

实施例236

6-苄氧基-4-环己氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.30–7.17(m,15H),6.76(d,J＝12.8Hz,5H),5.21–5.16(m,5H),4.36–4.31(m,5H),4.11(s,2H),2.81–2.76(m,5H),2.37–2.32(m,15H),2.22–2.07(m,5H),1.71(s,4H),1.69–1.52(m,9H),1.39(t,J＝8.2Hz,7H).

实施例237

6-苄氧基-4-二甲氨基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.23(dt,J＝17.7,5.9Hz,3H),6.44(d,J＝7.4Hz,1H),5.21–5.16(m,1H),4.36–4.31(m,1H),2.95–2.90(m,3H),2.83–2.78(m,1H),2.36–2.31(m,3H).

实施例238

4,6-双苄氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.41–7.16(m,17H),6.56(d,J＝7.4Hz,3H),5.23–5.17(m,6H),4.34–4.29(m,3H),2.86–2.81(m,3H),2.36–2.31(m,9H).

实施例239

4-乙酰氧基-6-苄氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.29–7.21(m,5H),7.19(s,1H),7.06(d,J＝3.4Hz,2H),5.21–5.16(m,2H),4.33–4.28(m,2H),3.79–3.74(m,4H),2.71–2.63(m,4H),2.47–2.42(m,2H),2.29–2.24(m,3H).

实施例240

6-苄氧基-4-环己氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.30–7.17(m,12H),6.80(s,2H),6.71(s,2H),5.21–5.16(m,4H),4.53(s,2H),4.41–4.36(m,4H),3.78–3.73(m,8H),2.74–2.65(m,8H),2.44–2.39(m,4H),2.05–2.00(m,3H),1.87–1.82(m,3H),1.66–1.61(m,3H),1.61–1.38(m,8H).

实施例241

6-苄氧基-4-二甲氨基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.30–7.17(m,6H),6.63(s,1H),6.53(s,1H),5.21–5.16(m,2H),4.37–4.32(m,2H),3.79–3.74(m,4H),2.95–2.90(m,6H),2.71–2.63(m,4H),2.47–2.42(m,2H).

实施例242

4,6-双苄氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.42–7.17(m,11H),6.85(s,1H),6.77(s,1H),5.22–5.14(m,4H),4.38–4.33(m,2H),3.79–3.74(m,4H),2.75–2.70(m,2H),2.69–2.64(m,2H),2.47–2.42(m,2H).

实施例243

4-苄氧基-6-环己氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49(s,2H),7.24(dt,J＝27.6,13.8Hz,10H),6.51(d,J＝2.5Hz,4H),5.22–5.17(m,4H),4.35–4.30(m,4H),4.18(s,2H),3.79–3.74(m,8H),2.76–2.71(m,4H),2.69–2.64(m,4H),2.47–2.42(m,4H),1.93–1.88(m,3H),1.78–1.73(m,3H),1.73–1.54(m,12H).

实施例244

6-乙酰氧基-4-苄氧基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.30–7.17(m,6H),6.72(d,J＝15.7Hz,2H),5.22–5.17(m,2H),4.34–4.29(m,2H),3.81–3.76(m,4H),2.94–2.89(m,2H),2.70–2.65(m,2H),2.63–2.58(m,2H),2.29–2.24(m,3H).

实施例245

4-苄氧基-6-二甲氨基吲哚-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.24(dt,J＝30.3,6.9Hz,3H),6.24(d,J＝4.5Hz,1H),5.22–5.17(m,1H),4.34–4.29(m,1H),3.81–3.76(m,2H),2.95–2.89(m,4H),2.70–2.65(m,1H),2.63–2.58(m,1H).

实施例246

4-苄氧基-6-二甲氨基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.52(s,1H),7.30–7.23(m,4H),7.18(s,1H),6.27–6.22(m,2H),5.22–5.17(m,2H),4.35–4.30(m,2H),2.94–2.89(m,6H),2.77–2.72(m,2H),2.36–2.31(m,6H).

实施例247

6-乙酰氧基-4-苄氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.30–7.17(m,6H),6.71(d,J＝0.4Hz,2H),5.22–5.17(m,2H),4.35–4.30(m,2H),2.77–2.72(m,2H),2.36–2.31(m,6H),2.29–2.24(m,3H).

实施例248

4-苄氧基-6-环己氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(s,27H),7.30–7.27(m,6H),7.27–7.16(m,132H),6.55(d,J＝9.8Hz,55H),5.22–5.17(m,54H),4.28–4.23(m,54H),4.06(s,23H),2.81–2.76(m,54H),2.40–2.35(m,163H),2.15–2.01(m,56H),1.75–1.65(m,83H),1.58–1.43(m,61H),1.43–1.39(m,48H),1.36(s,30H).

实施例249

4-苄氧基-6-环己氧基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.31–7.17(m,6H),6.86(s,1H),6.73(s,1H),5.22–5.17(m,2H),4.08(s,1H),3.96–3.91(m,3H),2.16–2.01(m,2H),1.75–1.65(m,3H),1.61–1.45(m,2H),1.44–1.39(m,2H),1.37(s,1H).

实施例250

6-乙酰氧基-4-苄氧基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.30–7.17(m,6H),6.71(d,J＝7.8Hz,2H),5.22–5.17(m,2H),3.96–3.91(m,3H),2.29–2.24(m,3H).

实施例251

4-苄氧基-6-二甲氨基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(s,1H),7.30–7.25(m,2H),7.23(t,J＝13.0Hz,3H),6.24(d,J＝4.0Hz,2H),5.22–5.17(m,2H),3.96–3.91(m,3H),2.94–2.89(m,6H).

实施例252

4-苄氧基-6-二甲氨基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.38(s,1H),7.30–7.16(m,5H),6.42(s,1H),5.98(s,1H),5.22–5.17(m,2H),2.98–2.89(m,12H).

实施例253

6-乙酰氧基-4-苄氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.50(s,1H),7.29–7.11(m,6H),6.71(s,1H),5.23–5.18(m,2H),2.97–2.92(m,6H),2.29–2.24(m,3H).

实施例254

4-苄氧基-6-环己氧基吲哚-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.34(s,1H),7.31–7.24(m,4H),7.21(s,1H),6.91(s,1H),6.54(s,1H),5.21–5.16(m,2H),4.10(s,1H),2.95–2.90(m,6H),2.15–2.01(m,2H),1.79–1.65(m,3H),1.60–1.45(m,2H),1.40(t,J＝9.6Hz,3H).

实施例255

4,6-二异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.71(s,2H),6.91(s,2H),6.56(s,2H),4.00–3.91(m,10H),1.48–1.33(m,25H).

实施例256

4,6-二异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.68(s,1H),6.86(s,1H),6.50(s,1H),4.34–4.29(m,2H),3.97(d,J＝9.8Hz,2H),2.83–2.78(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.46–1.32(m,12H).

实施例257

4-乙酰氧基-6-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.48(s,1H),7.06(s,1H),6.57(s,1H),4.35–4.30(m,2H),3.97(s,1H),2.81–2.76(m,2H),2.35–2.26(m,9H),1.47–1.33(m,6H).

实施例258

4-乙酰氧基-6-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64(s,1H),6.95(s,1H),6.42(s,1H),3.97–3.90(m,4H),2.30–2.25(m,3H),1.47–1.32(m,6H).

实施例259

4-乙氧基-6-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64(s,1H),6.76(s,1H),6.31(s,1H),4.12–4.02(m,2H),3.99–3.90(m,4H),1.42–1.37(m,9H).

实施例260

4-乙氧基-6-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.51(s,1H),6.78(s,1H),6.29(s,1H),4.28–4.23(m,2H),4.11–4.01(m,2H),3.97(s,1H),2.73–2.68(m,2H),2.33–2.28(m,6H),1.43–1.28(m,9H).

实施例261

4-二甲氨基-6-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67(s,1H),6.45(s,1H),6.01(s,1H),3.98–3.90(m,4H),2.96–2.91(m,6H),1.46–1.31(m,6H).

实施例262

4-二甲氨基-6-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.67(s,1H),6.45(s,1H),6.01(s,1H),4.34–4.29(m,2H),3.95(s,1H),2.96–2.91(m,6H),2.83–2.78(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.46–1.31(m,6H).

实施例263

6-异丙氧基-4-(4-吗啉基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.68(s,1H),6.52(s,1H),6.11(s,1H),3.99–3.90(m,4H),3.80–3.75(m,4H),3.51–3.46(m,2H),3.35–3.30(m,2H),1.47–1.31(m,6H).

实施例264

6-异丙氧基-4-(4-吗啉基)苯并呋喃-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.25(s,1H),6.48(s,1H),6.07(s,1H),4.37–4.32(m,2H),3.96(s,1H),3.80–3.75(m,4H),3.49–3.44(m,2H),3.32–3.27(m,2H),2.83–2.78(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.47–1.31(m,6H).

实施例265

4,6-二异丙氧基吲哚-2-羧酸{2-[1-(4-甲基)哌嗪基]}乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,1H),6.75(s,1H),6.70(s,1H),4.37–4.32(m,2H),3.96(d,J＝5.7Hz,2H),2.74–2.69(m,2H),2.68–2.46(m,4H),2.45–2.37(m,4H),2.31–2.26(m,3H),1.49–1.32(m,12H).

实施例266

4-环己氧基-6-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.70(s,1H),6.92(s,1H),6.56(s,1H),4.36–4.31(m,2H),4.11(s,1H),3.96(s,1H),2.82–2.77(m,2H),2.35–2.30(m,6H),2.20–2.05(m,2H),1.76–1.65(m,3H),1.65–1.50(m,2H),1.43–1.34(m,9H).

实施例267

4-环己氧基-6-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.26(s,1H),6.88(s,1H),6.48(s,1H),4.09(s,1H),4.01–3.94(m,4H),2.11–1.97(m,2H),1.78–1.64(m,3H),1.55–1.45(m,2H),1.43–1.33(m,9H).

实施例268

4-苄氧基-6-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.60(s,1H),7.32–7.24(m,4H),7.20(s,1H),6.80(s,1H),6.37(s,1H),5.21–5.16(m,2H),4.30–4.25(m,2H),3.96(s,1H),2.67–2.62(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.47–1.32(m,6H).

实施例269

4-苄氧基-6-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.66(s,1H),7.38–7.20(m,5H),6.73(s,1H),6.45(s,1H),5.21–5.16(m,2H),3.95(s,1H),3.84–3.79(m,3H),1.45–1.30(m,6H).

实施例270

6-苄氧基-4-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.69(s,1H),7.30–7.18(m,5H),6.81(s,1H),6.39(s,1H),5.21–5.16(m,2H),4.35–4.30(m,2H),3.98(s,1H),2.83–2.78(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.50–1.35(m,6H).

实施例271

6-苄氧基-4-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.70(s,1H),7.30–7.18(m,5H),6.80(s,1H),6.38(s,1H),5.22–5.17(m,2H),4.01–3.91(m,4H),1.51–1.35(m,6H).

实施例272

6-环己氧基-4-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64(s,1H),6.75(s,1H),6.33(s,1H),4.01–3.90(m,5H),2.08–1.93(m,2H),1.77–1.64(m,3H),1.55–1.45(m,2H),1.45–1.33(m,9H).

实施例273

6-环己氧基-4-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.70(s,1H),6.77(s,1H),6.33(s,1H),4.33–4.28(m,2H),4.05(s,1H),3.98(s,1H),2.81–2.76(m,2H),2.37–2.32(m,6H),2.12–1.98(m,2H),1.77–1.63(m,3H),1.56–1.46(m,2H),1.46–1.38(m,8H),1.35(s,1H).

实施例274

6-乙氧基-4-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.21(s,1H),6.71(s,1H),6.27(s,1H),4.11–3.93(m,6H),1.47–1.37(m,9H).

实施例275

6-乙氧基-4-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.71(s,1H),6.90(s,1H),6.55(s,1H),4.36–4.31(m,2H),4.11–3.97(m,3H),2.82–2.77(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.48–1.37(m,9H).

实施例276

4,6-二异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸{2-[1-(4-甲基)哌嗪基]}乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.70(s,1H),6.87(s,1H),6.52(s,1H),4.35–4.30(m,2H),3.98(d,J＝10.9Hz,2H),2.93–2.88(m,2H),2.66–2.52(m,6H),2.47–2.41(m,2H),2.31–2.26(m,3H),1.44–1.36(m,12H).

实施例277

4,6-二异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸{2-[1-(4-甲基)哌嗪基]}乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.42(s,1H),6.71(s,1H),4.37–4.32(m,2H),3.98(d,J＝14.8Hz,2H),2.75–2.70(m,2H),2.68–2.59(m,4H),2.47–2.36(m,4H),2.31–2.26(m,3H),1.49–1.34(m,12H).

实施例278

6-乙酰氧基-4-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.22(s,1H),6.89(s,1H),6.35(s,1H),4.01–3.93(m,4H),2.29–2.24(m,3H),1.48–1.33(m,6H).

实施例279

6-乙酰氧基-4-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64(s,1H),6.91(s,1H),6.40(s,1H),4.33–4.28(m,2H),3.96(s,1H),2.83–2.78(m,2H),2.35–2.30(m,6H),2.29–2.24(m,3H),1.49–1.34(m,6H).

实施例280

6-二甲氨基-4-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.19(s,1H),6.43(s,1H),6.01(s,1H),4.01–3.93(m,4H),2.93–2.88(m,6H),1.47–1.32(m,6H).

实施例281

6-二甲氨基-4-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64(s,1H),6.46(s,1H),6.03(s,1H),4.36–4.31(m,2H),3.97(s,1H),2.93–2.86(m,8H),2.37–2.32(m,6H),1.48–1.33(m,6H).

实施例282

4-异丙氧基-6-(4-吗啉基)苯并呋喃-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.66(s,1H),6.57(s,1H),6.25(s,1H),4.34–4.29(m,2H),3.98(s,1H),3.80–3.75(m,4H),3.43–3.34(m,4H),2.83–2.78(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.47–1.32(m,6H).

实施例283

4-异丙氧基-6-(4-吗啉基)苯并呋喃-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.63(s,1H),6.51(s,1H),6.10(s,1H),3.99–3.90(m,4H),3.80–3.75(m,4H),3.44–3.39(m,2H),3.34–3.29(m,2H),1.48–1.33(m,6H).

实施例284

4,6-二异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.70(s,1H),6.80(s,1H),6.39(s,1H),4.35–4.30(m,2H),3.97(d,J＝11.8Hz,2H),3.79–3.74(m,4H),2.93–2.88(m,2H),2.63–2.53(m,4H),1.49–1.31(m,12H).

实施例285

4,6-二异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸[2-(1-哌啶基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64(s,1H),6.75(s,1H),6.31(s,1H),4.34–4.29(m,2H),3.96(d,J＝4.8Hz,2H),2.75–2.57(m,4H),2.41–2.23(m,2H),1.63–1.53(m,6H),1.49–1.32(m,12H).

实施例286

4,6-二异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸(3-二甲氨基)丙基酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.70(s,1H),6.91(s,1H),6.59(s,1H),4.26–4.21(m,2H),3.96(d,J＝6.1Hz,2H),2.48–2.43(m,2H),2.35–2.30(m,6H),1.93–1.80(m,2H),1.49–1.32(m,12H).

实施例287

4,6-二异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.76(s,1H),7.54(s,1H),6.90(s,1H),6.57(s,1H),3.96(d,J＝8.0Hz,2H),3.10(d,J＝7.9Hz,2H),2.67–2.62(m,2H),2.37–2.32(m,6H),1.49–1.32(m,12H).

实施例288

4,6-二异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.60(s,1H),6.89(s,1H),6.56(s,1H),3.97(d,J＝14.8Hz,2H),2.98–2.93(m,6H),1.49–1.33(m,12H).

实施例289

4,6-二异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-(1-哌啶基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.40(s,1H),6.72(s,1H),4.37–4.32(m,2H),3.97(d,J＝7.8Hz,2H),2.74–2.69(m,2H),2.69–2.55(m,2H),2.44–2.24(m,2H),1.64–1.54(m,6H),1.50–1.32(m,12H).

实施例290

4,6-二异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸二甲胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.26(s,1H),7.27(s,1H),6.46(s,1H),3.96(d,J＝4.6Hz,2H),2.99–2.94(m,6H),1.48–1.32(m,12H).

实施例291

4,6-二异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸[2-(4-吗啉基)]乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(s,2H),7.40(s,2H),6.72(s,2H),4.37–4.32(m,4H),3.97(d,J＝7.9Hz,4H),3.79–3.74(m,8H),2.75–2.70(m,4H),2.69–2.64(m,4H),2.47–2.42(m,4H),1.50–1.32(m,25H).

实施例292

4,6-二异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.29(s,1H),7.35(s,1H),6.70(s,1H),4.34–4.29(m,2H),3.99(d,J＝19.3Hz,2H),2.99–2.94(m,2H),2.37–2.32(m,6H),1.49–1.32(m,12H).

实施例293

4,6-二异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酰胺

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24(s,1H),8.02(s,1H),7.39(s,1H),6.68(s,1H),3.98(d,J＝12.3Hz,2H),3.19(s,1H),3.06(s,1H),2.82–2.77(m,2H),2.34–2.29(m,6H),1.48–1.32(m,12H).

实施例294

4,6-二异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(3-二甲氨基)丙基酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(s,2H),7.40(s,2H),6.73(s,2H),4.30–4.25(m,4H),3.97(d,J＝7.7Hz,4H),2.54–2.49(m,4H),2.35–2.30(m,12H),1.89–1.83(m,4H),1.51–1.32(m,25H).

实施例295

4,6-二异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),7.22(s,1H),6.47(s,1H),4.00–3.91(m,5H),1.49–1.32(m,12H).

实施例296

4-乙酰氧基-6-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),7.42(s,1H),6.46(s,1H),4.34–4.29(m,2H),3.95(s,1H),2.83–2.78(m,2H),2.35–2.30(m,6H),2.29–2.24(m,3H),1.46–1.31(m,6H).

实施例297

4-乙酰氧基-6-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.14(s,1H),7.75(s,1H),6.89(s,1H),3.99–3.90(m,4H),2.31–2.26(m,3H),1.44–1.30(m,6H).

实施例298

4-乙氧基-6-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(s,3H),7.43(s,3H),6.72(s,3H),4.12–3.96(m,8H),3.96–3.91(m,10H),1.45–1.36(m,27H).

实施例299

4-乙氧基-6-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(s,5H),7.52(s,5H),6.86(s,5H),4.34–4.29(m,10H),4.13–3.98(m,12H),3.97(s,3H),2.99–2.94(m,10H),2.37–2.32(m,30H),1.41–1.31(m,46H).

实施例300

4-环己氧基-6-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.41(s,1H),6.73(s,1H),4.36–4.31(m,2H),4.13(s,1H),3.96(s,1H),2.81–2.76(m,2H),2.37–2.32(m,6H),2.23–2.08(m,2H),1.76–1.66(m,3H),1.66–1.51(m,2H),1.43–1.34(m,9H).

实施例301

4-环己氧基-6-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.40(s,1H),6.72(s,1H),4.13(s,1H),3.98–3.91(m,4H),2.23–2.09(m,2H),1.76–1.66(m,3H),1.66–1.53(m,2H),1.43–1.35(m,9H).

实施例302

4-苄氧基-6-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.27(s,1H),7.44(s,1H),7.34–7.26(m,4H),7.22(s,1H),6.81(s,1H),5.22–5.17(m,2H),4.33–4.28(m,2H),3.96(s,1H),2.77–2.72(m,2H),2.31–2.26(m,6H),1.48–1.34(m,6H).

实施例303

4-苄氧基-6-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.26(dt,J＝29.4,7.2Hz,6H),6.53(s,1H),5.22–5.17(m,2H),3.99–3.92(m,4H),1.48–1.33(m,6H).

实施例304

4-二甲氨基-6-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25(s,1H),6.96(s,1H),6.22(s,1H),4.34–4.29(m,2H),3.96(s,1H),2.96–2.91(m,6H),2.82–2.77(m,2H),2.35–2.30(m,6H),1.47–1.31(m,6H).

实施例305

4-二甲氨基-6-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24(s,1H),7.00(s,1H),6.18(s,1H),3.98–3.91(m,4H),2.96–2.91(m,6H),1.46–1.32(m,6H).

实施例306

6-异丙氧基-4-(4-吗啉基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.26(s,1H),7.01(s,1H),6.29(s,1H),4.34–4.29(m,2H),3.96(s,1H),3.80–3.75(m,4H),3.53–3.48(m,2H),3.35–3.30(m,2H),2.84–2.79(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.47–1.32(m,6H).

实施例307

6-异丙氧基-4-(4-吗啉基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.26(s,1H),7.01(s,1H),6.29(s,1H),3.99–3.91(m,4H),3.80–3.75(m,4H),3.53–3.48(m,2H),3.35–3.30(m,2H),1.47–1.32(m,6H).

实施例308

6-乙酰氧基-4-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),7.39(s,1H),6.53(s,1H),4.34–4.29(m,2H),3.96(s,1H),2.84–2.79(m,2H),2.36–2.31(m,6H),2.29–2.24(m,3H),1.50–1.35(m,6H).

实施例309

6-乙酰氧基-4-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.82(s,1H),7.37(s,1H),6.49(s,1H),4.02–3.93(m,4H),2.29–2.24(m,3H),1.49–1.33(m,6H).

实施例310

6-乙氧基-4-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.81(s,1H),7.20(s,1H),6.44(s,1H),4.10–3.94(m,6H),1.45–1.36(m,9H).

实施例311

6-乙氧基-4-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),7.22(s,1H),6.44(s,1H),4.33–4.28(m,2H),4.11–4.01(m,2H),3.97(s,1H),2.81–2.76(m,2H),2.37–2.32(m,6H),1.49–1.37(m,9H).

实施例312

6-苄氧基-4-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),7.32–7.17(m,6H),6.52(s,1H),5.21–5.16(m,2H),4.34–4.29(m,2H),3.98(s,1H),2.85–2.80(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.50–1.35(m,6H).

实施例313

6-苄氧基-4-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.99(s,1H),7.44(s,1H),7.32–7.18(m,5H),6.79(s,1H),5.21–5.16(m,2H),4.01(s,1H),3.96–3.91(m,3H),1.50–1.35(m,6H).

实施例314

6-环己氧基-4-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.23(s,1H),7.23(s,1H),6.46(s,1H),4.51(s,1H),4.33–4.28(m,2H),3.97(s,1H),2.82–2.77(m,2H),2.37–2.32(m,6H),2.06–1.97(m,2H),1.73–1.68(m,2H),1.60(s,1H),1.57–1.52(m,2H),1.51–1.47(m,2H),1.47–1.32(m,7H).

实施例315

6-环己氧基-4-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(s,8H),7.22(s,8H),6.48(s,8H),4.26(s,7H),4.00–3.91(m,32H),1.98–1.93(m,12H),1.82–1.77(m,12H),1.66–1.54(m,46H),1.49–1.34(m,50H).

实施例316

6-二甲氨基-4-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.04(s,1H),6.92(s,1H),6.18(s,1H),4.39–4.34(m,2H),3.96(s,1H),2.93–2.88(m,6H),2.88–2.83(m,2H),2.37–2.32(m,6H),1.48–1.33(m,6H).

实施例317

6-二甲氨基-4-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.79(s,1H),6.91(s,1H),6.16(s,1H),4.02–3.94(m,4H),2.93–2.88(m,6H),1.48–1.33(m,6H).

实施例318

4-异丙氧基-6-(4-吗啉基)苯并[b]噻吩-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(s,1H),6.98(s,1H),6.23(s,1H),4.32–4.27(m,2H),3.96(s,1H),3.80–3.75(m,4H),3.44–3.39(m,2H),3.35–3.30(m,2H),2.83–2.78(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.48–1.33(m,6H).

实施例319

4-异丙氧基-6-(4-吗啉基)苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20(s,1H),6.98(s,1H),6.25(s,1H),3.99–3.91(m,4H),3.80–3.75(m,4H),3.44–3.39(m,2H),3.34–3.29(m,2H),1.49–1.34(m,6H).

实施例320

1-甲基-4,6-二异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.25(s,1H),6.84(s,1H),6.61(s,1H),4.35–4.30(m,2H),3.98(d,J＝12.9Hz,2H),3.84–3.79(m,3H),2.80–2.75(m,2H),2.36–2.31(m,6H),1.47–1.35(m,12H).

实施例321

1-甲基-4,6-二异丙氧基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.25(s,1H),6.85(s,1H),6.59(s,1H),4.03–3.91(m,5H),3.84–3.79(m,3H),1.49–1.32(m,12H).

实施例322

1-乙酰基-4,6-二异丙氧基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.90(s,1H),6.99(s,1H),6.87(s,1H),4.01–3.92(m,5H),2.36–2.31(m,3H),1.49–1.34(m,12H).

实施例323

1-乙酰基-4,6-二异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.80(s,1H),7.02(s,1H),6.85(s,1H),4.34–4.29(m,2H),3.97(d,J＝7.4Hz,2H),2.72–2.67(m,2H),2.37–2.29(m,9H),1.48–1.33(m,12H).

实施例324

1-(2-二甲氨基)乙基-4,6-二异丙氧基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.49(s,1H),6.59(s,1H),6.44(s,1H),4.44(s,1H),4.06(s,1H),4.00–3.90(m,5H),2.80–2.75(m,2H),2.38–2.33(m,6H),1.48–1.32(m,12H).

实施例325

1-(2-二甲氨基)乙基-4,6-二异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲基氨基)乙基酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.25(s,1H),6.85(s,1H),6.60(s,1H),4.38(s,1H),4.36–4.31(m,2H),4.17(s,1H),3.98(d,J＝15.4Hz,2H),2.80–2.73(m,4H),2.38–2.31(m,12H),1.48–1.34(m,12H).

实施例326

4,6-二异丙氧基-1-异丙基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.25(s,1H),6.83(s,1H),6.63(s,1H),5.10(s,1H),4.36–4.31(m,2H),3.98(d,J＝14.0Hz,2H),2.77–2.72(m,2H),2.35–2.30(m,6H),1.48–1.34(m,13H),1.34–1.24(m,6H).

实施例327

4,6-二异丙氧基-1-异丙基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.25(s,1H),6.87(s,1H),6.62(s,1H),5.14(s,1H),3.99–3.91(m,5H),1.42(s,3H),1.42–1.24(m,16H).

实施例328

1-二甲氨基-4,6-二异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.64(s,1H),6.65(s,1H),6.51(s,1H),4.31–4.26(m,2H),3.97(d,J＝2.2Hz,2H),2.82–2.73(m,8H),2.39–2.34(m,6H),1.46–1.35(m,12H).

实施例329

1-二甲氨基-4,6-二异丙氧基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.03(s,1H),6.73(d,J＝13.3Hz,2H),4.01–3.90(m,5H),2.83–2.78(m,6H),1.45–1.32(m,12H).

实施例330

1-苄基-4,6-二异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.38–7.23(m,5H),7.11–7.03(m,2H),6.85(d,J＝1.6Hz,1H),5.76(d,J＝1.1Hz,2H),4.66(dt,J＝28.4,7.0Hz,3H),4.46(hept,J＝6.7Hz,1H),3.33(t,J＝7.2Hz,2H),2.75(s,6H),1.30(dd,J＝8.0,6.8Hz,12H).

实施例331

1-苄基-4,6-二异丙氧基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.48(d,J＝1.4Hz,1H),7.38–7.23(m,4H),7.11–7.03(m,2H),6.88(d,J＝1.5Hz,1H),5.76(s,1H),5.76(d,J＝2.3Hz,1H),4.69(hept,J＝6.9Hz,1H),4.53(hept,J＝6.9Hz,1H),3.83(s,3H),1.30(dd,J＝8.0,6.8Hz,12H).

实施例332

1-(4-氯)苯甲酰基-4,6-二异丙氧基吲哚-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.87–7.79(m,2H),7.61–7.53(m,2H),7.32(s,1H),6.97(d,J＝1.6Hz,1H),6.84(d,J＝1.6Hz,1H),4.70(dq,J＝13.5,6.8Hz,1H),4.62(t,J＝7.2Hz,2H),4.42(hept,J＝6.9Hz,1H),3.33(t,J＝7.2Hz,2H),2.75(s,6H),1.30(dd,J＝8.0,6.8Hz,12H).

实施例333

1-(4-氯)苯甲酰基-4,6-二异丙氧基吲哚-2-羧酸甲酯

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.87–7.79(m,2H),7.61–7.53(m,2H),7.24(s,1H),6.98(d,J＝1.6Hz,1H),6.84(d,J＝1.5Hz,1H),4.69(hept,J＝6.9Hz,1H),4.47(hept,J＝6.7Hz,1H),3.83(s,3H),1.30(dd,J＝8.0,6.8Hz,12H).

实验例1表面等离子体共振分析(Surface plasmon resonance analysis,SPR)。

重组His标记的野生型ULK1蛋白在293F细胞(Thermo Fisher，R79007)中表达，纯化并从Ni柱上洗脱(Thermo Fisher，R90101))。测定333种化合物与ULK1或ULK1突变体之间的结合动力学是使用Biacore T200仪器(GE Healthcare，Pittsburgh，PA，美国)通过表面等离振子共振测定法测量的。根据BIAevaluation软件计算解离常数(KD)，见表1。

实验例2 ULK1激酶测定

将ULK1激酶，其底物，ATP和4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯在激酶缓冲液(40mMTris，pH 7.5，20mM MgCl2，0.1mg mL-1BSA[Sigma-Aldrich，B2064]，50μMDTT)中稀释。然后，取2μL4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯、4μLULK1激酶和4μL髓鞘碱性蛋白(MBP；MedChemExpress，HY-P1821)(0.1μgμL-1)/ATP(10μM；Roche，10519979001)加入并在室温下孵育60分钟，然后加入10μLADP-Glo^TM试剂。将板在室温温育40分钟，然后添加20μL的激酶检测试剂。在室温下孵育30分钟后，记录发光。根据制造商的说明，使用ADP-Glo激酶测定试剂盒(Promega，V9101)测量激酶反应形成的ADP。使用具有Prism软件的归一化剂量响应拟合的非线性回归来计算IC₅₀值，见表1。

表1 SPR测定化合物对ULK1的结合力与ULK1激酶抑制强度

实验例3 ULK激酶选择性测试

使用SelectScreen^TM激酶分析服务(美国威斯康星州麦迪逊)进行了激酶面板测试，以确定4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯对403种不同激酶的效力。4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯在激酶特异性测定条件下的浓度为5μM时进行了评估，具体见图1，其中，UK1激酶的IC50(nM)为13.6。

实验例4抗肿瘤活性测定

收集生长良好的肿瘤细胞,用含10％小牛血清的RPMI-1640或DMEM培养基配成1×10⁴/ml细胞悬液,接种于96孔板内,每孔100μl,37℃，5％ CO₂孵箱培养24h后,加入待测药液(药物终浓度0.625、1.25、2.50、5.00、10.00μg/ml)，每浓度设3个平行孔,同时设阳性药物对照(顺铂0.1、1、10μg/ml)和空白对照。培养48h后弃上清,每孔加入MTT液10μl(5mg/ml)，RPMI-1640培养基配制)后继续培养4h，每孔加入100μl酸化异丙醇细胞裂解液，过夜培养，用Bio-Tek MQX200型酶标仪在检测波长540nm、参考波长450nm下测吸光度(A)值，并通过软件计算抑制率，结果见表2。

表2化合物抗肿瘤活性

试验例5

对代表化合物4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯(XST-14)进行不同细胞株的抗肿瘤活性测定测定，具体见表3。

表3代表化合物4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯抗肿瘤活性

细胞株	抗肿瘤活性((μM))
		LHL A549	3.45
MCF-7	5.56
		SKOV3	2.32
HO8910	2.56
		MDA-MB-435	2.32
143B	6.45
		HCT-116	0.69

试验例6

为了生成用于肿瘤生长的小鼠模型，将每只小鼠2×10⁶HepG2细胞的100μLPBS溶液皮下注射到5至6周龄的雄性裸鼠的右侧腹中。使用公式Tv＝W²×L×0.5。每3天确定一次肿瘤体积。所有动物研究均已获得中国医学科学院动物实验伦理委员会的批准，所有程序均按照中国医学科学院动物保护与使用委员会的指导进行。对于单独的索拉非尼体内治疗，使肿瘤生长7天(指定为第0天)，然后进行索拉非尼治疗。那时，肿瘤体积达到约40mm³。小鼠连续4周接受溶媒(PBS，100ul，per os(P.O.))或索拉非尼(30mg/kg，P.O.，q.o.d.)。对于体内的XST-14治疗或索拉非尼和XST-14联合治疗，当肿瘤体积达到约100mm³(指定为第0天)时，进行治疗。小鼠接受媒介物(PBS，100μL，腹膜内(IP))，索拉非尼(30mg/kg，PO，每天)，XST-14低(15mg/kg，IP，每天)，XST-14高(30mg/公斤，IP，每天)，XST-14^low和索拉非尼(对于XST-14^low，IP，每天15mg/kg，口服，对于索拉非尼每天30mg/kg，PO，每天)或XST-14高和索拉非尼(30mg/kg，IP，XST-14^high每日IP；索拉非尼30mg/kg每日PO)，连续4周。4周后，处死所有小鼠，切除肿瘤并通过蛋白质印迹分析进行蛋白质表达分析，具体见图2：数据代表量化的体重(A)，肿瘤重量(B)，肿瘤生长曲线(C)，荧光面积(D)和代表性肿瘤的照片(E)。XST-14和/或索拉非尼对肿瘤组织中BECN1，LC3-II和ULK1磷酸化的影响(F)。通过免疫印迹分析新鲜的肿瘤组织裂解物。数据是代表性的和/或平均值±s.e.m。(每组n＝10)。单向方差分析用于比较多个组。*p<0.05，***p<0.001。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围。

Claims

1.一组化合物，选自如下任一结构：

4,6-二异丙氧基吲哚-2-甲酸甲酯

4-环己氧基-6-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

6-苄氧基-4-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸甲酯

6-环己氧基-4-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

4,6-二异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸{2-[1-(4-甲基)哌嗪基]}乙酯

6-二甲氨基-4-异丙氧基苯并呋喃-2-羧酸(2-二甲氨基)乙酯

4-环己氧基-6-异丙氧基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯。

2.药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物以及任选地，一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

3.权利要求1所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。