EA025881B1 - Макроциклические ингибиторы flt3-киназы - Google Patents

Макроциклические ингибиторы flt3-киназы Download PDF

Info

Publication number
EA025881B1
EA025881B1 EA201490707A EA201490707A EA025881B1 EA 025881 B1 EA025881 B1 EA 025881B1 EA 201490707 A EA201490707 A EA 201490707A EA 201490707 A EA201490707 A EA 201490707A EA 025881 B1 EA025881 B1 EA 025881B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
optionally
independently
independently substituted
halogen
Prior art date
Application number
EA201490707A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490707A1 (ru
Inventor
Петра Марселла Франсуаза Блом
Ян Мари Сирил Йозеф Хофлак
Original Assignee
Онкодизайн С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Онкодизайн С.А. filed Critical Онкодизайн С.А.
Publication of EA201490707A1 publication Critical patent/EA201490707A1/ru
Publication of EA025881B1 publication Critical patent/EA025881B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к макроциклическим соединениям и композициям, содержащим указанные соединения, действующим в качестве ингибиторов киназ, в частности в качестве ингибиторов FLT3 (FMS-родственной тирозинкиназы 3). Более того, настоящее изобретение предусматривает способы получения раскрытых соединений, а также способы их применения, к примеру в качестве медикамента, в частности для лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.

Description

Область изобретения
Изобретение относится к макроциклическим соединениям и композициям, содержащим указанные соединения, действующим в качестве ингибиторов киназ, в частности в качестве ингибиторов РЬТ3 (РМБ-родственной тирозинкиназы 3). Более того, настоящее изобретение предусматривает способы получения раскрытых соединений, а также способы их применения, к примеру в качестве медикамента, в частности для лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
Предпосылки изобретения
Протеинкиназы составляют большое семейство структурно родственных ферментов, которые ответственны за управление широким спектром процессов, связанных с сигнальной трансдукцией в клетке. Как было показано, они являются главными регуляторами в большинстве клеточных функций, в том числе в пролиферации, клеточном метаболизме, выживании клеток, апоптозе, репарации повреждений ДНК, подвижности клеток и т.д. Активность протеинкиназ основывается на явлениях фосфорилирования, которые действуют в качестве молекулярных переключателей, которые способны изменять или регулировать биологическую функцию целевого белка. Фосфорилирование целевых белков происходит в ответ на множество внеклеточных сигналов (гормоны, нейромедиаторы, факторы роста и дифференцировки и т.п.), явлений клеточного цикла, стрессов, связанных с окружающей средой или питанием и т.п. Соответствующая протеинкиназа функционирует в путях передачи сигнала активируя или инактивируя, например, метаболический фермент, регуляторный белок, рецептор, белок цитоскелета, ионный канал или насос или фактор транскрипции. Неконтролируемая передача сигнала вследствие нарушенного контроля за фосфорилированием белков вовлечена в ряд заболеваний, в том числе, например, в воспаление, аллергии, иммунопатологические заболевания, расстройства ЦНС, развитие кровеносных сосудов и т.д. Кроме того, не удивительно, что они часто становятся онкогенами, таким образом имея существенную причастность к множеству видов рака, вследствие своих ключевых функций в апоптозе, репарации повреждений ДНК, пролиферации и т.д.
Среди семейств протеинкиназ одним конкретным примером является семейство рецепторных тирозинкиназ класса III, включающее РЬТ3. РЬТ3 (РМБ-подобная тирозинкиназа 3), также называемая как эмбриональная киназа печени 2 (Г1к-2) или БТК-Ι, главным образом экспрессируется на поверхности гематопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников, в частности ранних предшественниках миелоидных и лимфоидных клеток. Она связывается с Р113Ь с образованием гомодимеров, которые активируют передачу сигнала, связанную с пролиферацией, дифференциацией и апоптозом гематопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников в процессе нормального гемопоэза. Указанная димеризация приводит к активации его тирозинкиназного домена, аутофосфорилированию рецептора и последующему пополнению на дальнейших этапах передачи сигнала молекул, таких как субъединица р85 из Р13К (фосфатидилинозитол-3-киназы), РЬС-гамма (фосфолипаза С гамма), БТАТ5а (передатчик сигнала и активатор транскрипции 5а) и БКС-семейство тирозинкиназ (СбШапб апб СпГПп. В1ооб (2002) 100(5), 1532-42; Эгех1ег, Ьеикет1а (1996) 10(4), 588-99 и Кауапб1 е! а1., С1ш. Сапсег Кек. (2003) 9(2), 53550). Активация этих молекул на дальнейших этапах передачи сигнала путем фосфорилирования приводит к пролиферативным эффектам и эффектам, повышающим выживаемость, оказываемым РЬТ3 (С1Ш1апб апб СпГйп (2002) и Ьеу18 апб Бта11, Ьеикет1а (2003) 17(9), 1738-52).
При гемобластозах РЬТ3 экспрессируется на высоком уровне или мутации РЬТ3 вызывают неконтролируемое введение рецептора РЬТ3 и последующее продвижение молекулы по сигнальному пути. Гемобластозы включают лейкозы, лимфомы (неходжкинскую лимфому), болезнь Ходжкина (также называемую лимфома Ходжкина) и виды миеломы, к примеру острый лимфатический лейкоз (АРЬ), острый миелоидный лейкоз (АМЬ), острый промиелоцитарный лейкоз (АРЬ), хронический лимфатический лейкоз (СБЬ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ), хронический нейтрофильный лейкоз (СМЬ), острый недифференцированный лейкоз (АИР), анапластическая крупноклеточная лимфома (АРСЬ), промиелоцитарный лейкоз (РМЬ), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (1ММЬ), Т-клеточный АРЬ взрослых, АМЬ с трехлинейной миелодисплазией (АМЬ/ТМЭБ), недифференцированный лейкоз (МБЬ), миелодиспластические синдромы (МОБ), миелопролиферативные нарушения (МРИ), множественная миелома (ММ) и миелоидная опухоль (Ко!!апб18 Р.Э., К.Е. Са1е е! а1. (2003). РИ3 тШайопк апб 1еикает1а. Вг. 1. Наета!о1. 122(4): 523-38). Миелоидная опухоль также ассоциирована с мутациями РЬТ3 (Апкай-Рап, Ай е! а1. РЬТ3 тШаОопк ш туе1о1б кагсота. ВгШкй 1оита1 оГ Наета!о1оду. 2004 Бер. 126(6):785-91).
Мутации РЬТ3 определяли приблизительно у 30% пациентов с острым миелоидным лейкозом и малого количества пациентов с острым лимфатическим лейкозом или миелодиспластическим синдромом. Пациенты с мутациями РЬТ3 склонны к неблагоприятному прогнозу с уменьшенными количеством ремиссий и периодом ремиссии. Существует два известных типа активирующих мутаций РЬТ3. Один тип представляет собой дупликацию аминокислот 4-40 в околомембранной области ДТИ-мутация) рецептора (25-30% пациентов), а другой тип представляет собой точечную мутацию в киназном домене (5-7% пациентов). Данные мутации наиболее часто включают малые тандемные дупликации аминокислот в околомембранном домене рецептора и приводят к тирозинкиназной активности. Экспрессия мутантного рецептора РЬТ3 в клетках костного мозга мыши привела к летальному миелопролиферативному синдро- 1 025881 му, и в результате предварительных исследований (Βίοοά. 2002; 100: 1532-42) предположили, что мутантная РЬТ3 взаимодействует с другими онкогенами лейкоза с обеспечением более агрессивного фенотипа.
Следовательно, специфические ингибиторы РЬТ3-киназы представляют перспективную стратегию лечения гематопоэтических нарушений и гемобластозов. Таким образом, целью настоящего изобретения было обеспечение соединений и композиций, содержащих указанные соединения, действующих в качестве ингибиторов рецепторных тирозинкиназ, в частности в качестве ингибиторов РЬТ3 (РМ8родственной тирозинкиназы 3).
Авторами данного изобретения было обнаружено, что макроциклические пиразолопиримидины могут действовать в качестве ингибиторов киназ, в частности ингибиторов РЬТ3-киназ.
Некоторые (немакроциклические) пиразолопиримидины уже были предложены в качестве ингибиторов киназ для лечения пролиферативных заболеваний, таких как рак. Например,
АО 2007/044420: ингибирование ΟΌΚ - лечение рака и т.д.;
АО 2009/097446: ингибирование Р13 киназы - лечение рака;
АО 2010/036380: ингибирование Р13 киназы - лечение рака;
АО 2008/037477: ингибирование Р13 киназы - лечение пролиферативных заболеваний и т.д.;
АО 2006/050946: ингибирование с-АЫ, с-8тс и т.д. - лечение пролиферативных заболеваний;
АО 2011/003065: ингибирование 1АК - лечение рака, лейкоза и т.д.;
АО 2010/119284: ингибирование РОРК-киназы - лечение рака.
Однако ни одно из соединений, раскрытых в данных ссылках, не показало себя как обладающее активностью, ингибирующей РЬТ3. К тому же разработанные на данный момент ингибиторы РЬТ3-киназ не содержат макроциклические пиразолопиримидиновые фрагменты (см., например, АО 2004/039782, АО 2007/048088, АО 2008/016665, АО 2009/017795, АО 2009/109071). Соединения, раскрытые в данном документе, следовательно, являются отличимыми от соединений уровня техники по структуре, фармакологической активности, эффективности и селективности в отношении киназ.
Краткое описание изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение формулы I
где А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, тогда А1 представляет собой Ν;
каждый из Κι и К7 независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила, -(С=О)-К4, -ΟΝ; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С!-6алкила;
К4 независимо выбран из, -ОН, -ΝΚ8Κ9;
К8 и К9 в каждом случае независимо выбран из -Н и -С^алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ΝΚ10Κ11 и -Нер;
каждый из К10 и Кп независимо выбран из -Н и С1-6алкила;
Х1 выбран из-О-С!-6алкил-, -ΝΚ3-(Ο=Θ)-, -ХК3-(С=О)-ХКю-, -ЛК3-С1-6алкил-, -ΝΚ3-; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, и -С1-6алкила;
К3 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С'=О)-НеО; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
Х2 выбран из -О-С!-6алкил-, -ЛК2-(С=О)-, -ЫК2-С1-6алкил-, -ΝΚ2-; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С1-6алкила;
К2 выбран из -Н, -С!-6алкила, -(С=О)-ЛК8К9, -(С=О)-Не1|; где каждый из указанного С!-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -ΝΚ8Κ9;
Υ выбран из прямой связи, -О-, -ΝΚ5-;
К5 выбран из -Н, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -НеН и -ΝΚ8Κ9;
Нер в каждом случае независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О и Ν, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3
- 2 025881
-С1-6алкила;
цикл, представленный Ζι-Ζ5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, тогда А1 представляет собой Ν;
К1 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила, -(С=О)-К4 и -ΟΝ; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
К7 выбран из -Н и -галогена;
К4 независимо выбран из -ОН, -ΝΚ8Κ9;
К.8 и К9 в каждом случае независимо выбраны из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и Не11;
каждый из К.10 и К11 независимо выбран из -Н и С1-6алкила;
Х1 выбран из -О-С1-6алкил-, -ЫК3-(С=О)-, -ΝΚ3-^=Ο)-ΝΚ.10- и -Ж3-С1-6алкил-;
К3 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
Х2 выбран из -О-С1-6алкил-, -(С=О)-ИК2- и -ХК2-С1-6алкил-;
К2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)-ЧК8К9, -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями: -галогеном, -ОН и -ΝΚ8Κ9;
Υ выбран из прямой связи -О- и -ΝΚ5-;
К5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Не11 и -ΝΚ8Κ9;
Не11 в каждом случае независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О и Ν, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С1-6алкилами; цикл, представленный Ζ1-Ζ5, выбран из фенила и пиридинила;
каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, тогда А1 представляет собой Ν;
К1 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-2алкила, -О-С1-2алкила, -(С=О)-К4, -ΟΝ; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН;
К7 выбран из -Н и -галогена;
К4 выбран из -ОН, -ΝΚ8Κ9;
К8 и К9 в каждом случае независимо выбраны из -Н и -СН3; каждый из К.10 и К11 независимо выбран из -Н и С1-6алкила;
Х1 выбран из-О-С1-6алкил-, -ЫК3-(С=О)-, -ЧК3-(С=О)-ХК10- и -ЧК3-С1-6алкил-;
К3 выбран из -Н, -С1-2алкила, -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3-ОН;
Х2 выбран из -О-С1-6алкил-, -(С=О)-ИК2- и -ЧК2-С1-6алкил-;
К2 выбран из -Н, -С1-3алкила, -(С=О)-ЧК8К9, -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С1-3алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -ΝΚ8Κ9;
Υ выбран из прямой связи, -О- и -ΝΚ5-;
К5 выбран из -Н, -С1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-3алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОСН3, -Не11 и -ΝΚ8Κ9;
Не11 в каждом случае независимо выбран из -пиперидинила, морфолинила, пирролидинила и -пиперазинила; при этом каждый из -пирролидинила и -пиперазинила необязательно и независимо замещен С1-2алкилом;
цикл, представленный Ζ1-Ζ5, независимо выбран из фенила и пиридинила; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В еще дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, то А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, то А1 представляет собой Ν;
К1 выбран из -Н, -галогена, -С1-6алкила, -ОС1-6алкила и -(С=О)-К4; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
К7 представляет собой -Н;
К4 выбран из -ОН и -ΝΚ8Κ9;
- 3 025881
Р8 и Ρ9 в каждом случае независимо выбраны из -Н и -С1-6алкила;
Χι выбран из-О-С1-6алкил-, -ΝΡ3-(Ο=Θ)- и -ХР3-С1-6алкил-;
Р3 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, представляющими собой -ОН;
Х2 выбран из -О-С1-6алкил-, -(С=О)-ИР2- и -МР2-С1-6алкил-;
Р2 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -ΝΡ8Ρ9;
Υ выбран из прямой связи, -О- и -ΝΡ5-;
Р5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Не11;
НеД в каждом случае независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, Ν, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 С1-6алкилами;
цикл, представленный Ζ1-Ζ5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, то А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, то А1 представляет собой Ν;
Р1 выбран из -Н, -галогена, -СР3, -ОС1-6алкила и -(С=О)-Р4;
Р- представляет собой -Н;
Р4 выбран из -ОН и -ΝΡ8Ρ9;
каждый из Р8 и Р9 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила:
Χ1 выбран из-О-С1-6алкил-, -ΝΡ3-(Ο=Θ)- и -МР3-С1-6алкил-;
Р3 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
Х2 выбран из -О-С1-6алкил-, -(С=О)-ИР2- и -МР2-С1-6алкил-;
Р2 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -ΝΡ8Ρ9;
Υ выбран из прямой связи, -О- и -ΝΡ5-;
Р5 выбран из -Н, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Ней;
Ней в каждом случае выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С1-6алкилами;
цикл, представленный Ζ1-Ζ5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В еще дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение согласно настоящему изобретению, где
А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, то А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, то А1 представляет собой Ν;
Р1 выбран из -Н, -галогена, -СР3, -ОСН3 и -(С=О)-Р4; Р- представляет собой -Н; Р4 выбран из -ОН и -ΝΡ8Ρ9;
каждый из Р8 и Р9 независимо выбран из -Н, -СН3 и -Ней;
Χ1 выбран из -С1-6алкил-, -О-С2-6алкил-, -ЫР3-(С=О)- и -МР3-С2-3алкил-;
Р3 выбран из -Н, -С1-2алкила и -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
Х2 выбран из -О-С2алкил-, -(С=О)-МР2- и -ИР2-С1-3алкил-;
Р2 выбран из -Н, -С2-4алкила и -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С2-4алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -ΝΡ8Ρ9;
Υ выбран из прямой связи, -О- и -ΝΡ5-;
Р5 выбран из -Н, -С1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый С1-3алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Ней;
Ней в каждом случае независимо выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -СН3;
цикл, представленный Ζ1-Ζ5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В дополнительном конкретном варианте осуществления данное изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, то А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, то А1 представляет собой Ν;
Р1 выбран из -Н, -галогена, -СР3, -ОСН3, -(С=О)-ОН, -(С=О)-МН-Ней -(С=О)-МН2 и -(С=О)-МН-СН3;
Р- представляет собой -Н;
- 4 025881
К8 и К9 представляют собой -СН3;
Χι выбран из -С1-6алкил-, -О-С2-6алкил-, -ЫК3-(С=О)- и -ХК3-С2алкил-;
К3 выбран из -Н, -С1-2алкила и -(С=О)-Не11; где указанный С1-2алкил необязательно и независимо замещен 1 -ОН;
Х2 выбран из -О-С2алкил-, -(С=О)-ХК2- и -ЫК2-С1-3алкил-;
К2 выбран из -Н, -С2-4алкила и -(С=О)-Не11; где каждый С2-4алкил необязательно и независимо замещен 1 заместителем, выбранным из -ОН и -ΝΚ8Κ9;
Υ выбран из прямой связи, -О- и -ΝΚ5-;
К5 выбран из -Н, -С1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый С1-3алкил необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Не11;
Ней в каждом варианте независимо выбран из -пиперидинила, замещенного -СН3, -морфолинила, -пиперазинила и -пирролидинила;
цикл, представленный Ζ1-Ζ5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, тогда А1 представляет собой Ν;
каждый из К1 и К7 независимо выбран из -Н, -галогена, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила и -(С=О)-К4; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
Кд независимо выбран из -ОН и -ΝΚ8Κ9;
К8 и К9 в каждом случае независимо выбраны из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ΝΚ10Κ11 и -Ней;
каждый из К10 и К11 представляет собой -С1-6алкил; Χ1 выбран из -О-С1-6алкил-, -ХК3-(С=О)- и -ΝΚ3К3 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен -ОН;
Х2 выбран из -О-С1-6алкил- и -ΝΚ2-;
К2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)-ХК8К9 и -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -ΝΚ8Κ9;
Υ выбран из прямой связи, -О- и -ΝΚ5-;
К5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Ней и -ΝΚ^;
Ней в каждом случае независимо выбран из -пиперидинила, замещенного -СН3, -морфолинила, -пиперазинила и -пирролидинила;
цикл, представленный Ζ1- Ζ5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
А1 представляет собой Ν; а А2 представляет собой С;
каждый из К1 и К7 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила и -(С=О)-К4; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
Кд независимо выбран из -ОН и -ΝΚ8Κ9;
К8 и К9 в каждом случае независимо выбраны из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ΝΚ10Κ11 и -Ней;
каждый из К10 и К11 представляет собой -С1-6алкил; Χ1 выбран из -О-С1-6алкил-, -ХК3-(С=О)- и -ΝΚ3К3 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен -ОН;
Х2 выбран из -О-С1-6алкил- и -ΝΚ2-;
К2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)-ХК8К9; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН;
Υ выбран из прямой связи, -О- и -ΝΚ5-;
К5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила и -Ней;
Ней в каждом случае независимо выбран из -пиперидинила, замещенного -СН3, -морфолинила, -пиперазинила и -пирролидинила;
цикл, представленный Ζ1- Ζ5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из т и η независимо равня- 5 025881 ется 1, 2, 3 или 4.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
А1 представляет собой Ν; а А2 представляет собой С; каждый из К1 и К7 представляет собой -Н; каждый из К8 и К9 независимо выбран из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ΝΚ10Κ11 и -Не11;
каждый из К.10 и Кп представляет собой -С1-6алкил;Х1 выбран из -О-СН2-; Х2 выбран из -О-СН2- и
-ΝΚ2-;
К2 выбран из -Н, -(Ο=Θ)-ΝΚ8Κ9 и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
Υ представляет собой -ΝΚ5-;
К5 выбран из -Н и -С;-6алкила; где каждый из указанного С;-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -Ней;
Ней в каждом случае независимо выбран из -морфолинила и -пирролидинила; цикл, представленный Ζ!- Ζ5, представляет собой фенил; т равняется 1; и η выбрано из 1, 2 и 3.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, выбранное из перечня, включающего
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено выше в данном документе, где пиразолопиримидиновый фрагмент связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Ζ4 и где К7 связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Ζ5 согласно формуле I.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение согласно настоящему изобретению для применения в качестве медикамента для людей или животных для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак. Более конкретно, оно предусматривает применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного препарата для лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению, подходящую для применения в качестве медикамента для людей или животных для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
В еще дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает применение соединения или композиции согласно данному изобретению, подходящих для ингибирования активности киназы; в частности, РЬТ3-киназы, для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
Оно также предусматривает применение соединения или композиции согласно данному изобретению для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения или композиции согласно данному изобретению.
Подробное описание изобретения
Далее будет дополнительно описано настоящее изобретение. Различные аспекты настоящего изобретения более подробно определены в нижеследующих параграфах. Каждый аспект, определенный таким образом, может быть объединен с любым другим аспектом или аспектами, если четко не указано обратное. В частности, любой признак, указанный предпочтительным или преимущественным, может быть объединен с любым другим признаком или признаками, указанными предпочтительными или преимущественными.
Если в контексте не указано иное, то пометки-звездочки, используемые в данном документе, означают точку, в которой изображенный одно- или двухвалентный радикал присоединен к структуре, к которой он относится, и часть которой этот радикал образует.
- 6 025881
Как уже упоминалось в данном документе выше, в первом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарственное средство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, Ν-оксидную форму или сольват
где Αι и А2 выбраны из С и Ν; где если Αι представляет собой С, тогда А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, тогда Αι представляет собой Ν;
каждый из К] и К7 независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С]-балкила, -О-С1-балкила, -8-С]-балкила, -ΝΚ9Κ10, -(С=О)-Кд, -8О2-К4, -СЫ, -ΝΚ9-8Ο2-Κ4, -Сэ_бциклоалкила и Ήβΐ6; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ΝΚ11Κ12, -О-С1_6алкила и -8-С1_балкила;
К2 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С1_балкила, -8-С1_балкила, -(С=О)-С1_балкила, -(С=О)-О-С1_балкила, -(С=О)-ЫК27К28, -Не1з, -(С=О)-Не1з, -8О2-С^алкила и -Сз_бЦиклоалкила; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С^алкила, -8-С^алкила, -Не1з, -Аг2 и -ΝΚ43Κ44;
каждый из К3 и К35 независимо выбраны из -Н, -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С^алкила, -8-С^алкила, -(С=О)-С1_балкила, -(С=О)-О-С1_балкила, -Не!^, -Сз_бЦиклоалкила, -(С=О)-Не!2 -(С=О)ΝΚ29Κ30 и -8О2-С1_балкила; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С^алкила, -8-С^алкила, -ΝΚ^Κ.^, -Не!^ и -Агз;
К4 независимо выбран из -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С^алкила, -8-С^алкила, -ΝΚ17Κ18 и -Не!4
К5 выбран из -Н, -С1_балкила, -Сз_бЦиклоалкила; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС^алкила, -8С^алкила, -НеК и -ΝΚ31Κ32;
Кб выбран из -Н, -ОН, -галогена, -С^алкила, -О-С^алкила, -8-С^алкила, -ΝΚ33Κ34 и -Не!8 каждый из К9, К^ К1Ь К^ К^ К^ К^ К^ к^ К^ К^ Κ20, К2Ь Κ22, Κ23, Κ24, Κ25, Κ2б, Κ27, Κ28, Κ29,
К30, К31, К32, К33, К34 независимо выбран из -Н, -О, -С^алкила и Не!1 где каждый из указанного С1_балкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С^алкила, -8-С1_балкила, -Н^^б, -Не!^ и -Α14;
каждый из К35 и К3б независимо выбран из -Н, -О и С^алкила; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С^алкила и -8-С^алкила;
Х1 выбран из -С1_балкил-, -О-С^алкил-, -8-С1_балкил-, -(С=О)-, -ККэ-(С=О)-, -С^алкил-ККэ^С^)-, -NΚз-(С=Ο)-NΚз5-, -НК3-С1_балкил-, -Ν^- и -МК3-8О2-; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С^алкила, -8-С1_балкила и -№^3^4;
Х2 выбран из -С1_балкил-, -О-С^алкил-, -8-С1_балкил-, -(С=О)-, -ЛК2-(С=О)-, -Н^-С^алкил-, -Ν^и -8О2-ХК2-; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С^алкила, -8-С^алкила и -Х^^б;
Υ выбран из прямой связи, -СНКб-, -О-, -8- и -Ν^-;
каждый из Аг2, АГ3 и Α14 независимо представляет собой 5- или б-членный ароматический гетероцикл, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, Ν и 8; где каждый из указанного Аг2, АГ3 и АГ4 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -^^9^0, -С^алкила, -О-С^алкила и -8-С^алкила;
каждый из Не!1, Не!2, Не!3, Не!4, Не!5, Не!б, Не!7 и Не!8 независимо представляет собой 5- или бчленный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, Ν и 8, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -С^алкила, -ОС^алкила, -8С^алкила и -ХК21К22; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 независимо выбран из С и Ν; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
При описании соединений по настоящему изобретению использованные выражения следует истолковывать в соответствии с нижеследующими определениями, если в контексте не указано иное.
Выражение алкил само по себе или как часть другого заместителя относится к полностью насыщенным углеводородным радикалам. В основном, алкильные группы по настоящему изобретению со- 7 025881 держат от 1 до 6 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными, а также могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном документе после атома углерода используется нижний индекс, то нижний индекс означает число атомов углерода, которое может содержать упомянутая группа. Таким образом, например, С1-6алкил означает алкил с одним-шестью атомами углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил); пентил и его изомеры, гексил и его изомеры. С1-С6алкил включает все линейные, разветвленные или циклические алкильные группы с количеством атомов углерода от 1 до 6, и, таким образом, включает метил, этил, н-пропил, изо-пропил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил); пентил и его изомеры, гексил и его изомеры, циклопентил и циклогексил.
Выражение необязательно замещенный алкил означает алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями (например, 1-3 заместителями, например 1, 2 или 3 заместителями или 1-2 заместителями) в любой доступной точке присоединения. Неограничивающие примеры таких заместителей включают -галоген, -ОН, первичные и вторичные амиды, -О-С3-6алкил, -8-С1-6алкил, гетероарил, арил и т.п.
Выражение циклоалкил, само по себе или как часть другого заместителя, представляет собой циклическую алкильную группу, иначе говоря, одновалентную, насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную группу с циклической структурой. Циклоалкил включает все насыщенные или частично насыщенные (содержащие 1 или 2 двойных связи) углеводородные группы с циклической структурой. Циклоалкильные группы могут содержать в кольце 3 или больше атомов углерода, и согласно настоящему изобретению, как правило, они содержат от 3 до 6 атомов. Примеры циклоалкильных групп включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил.
Если алкильные группы, которые рассмотрены, являются двухвалентными, т.е. с двумя одинарными связями для присоединения к двум другим группам, то их называют алкиленовыми группами. Неограничивающие примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен, метилметилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен, пентаметилен и гексаметилен.
В общем, алкиленовые группы по настоящему изобретению предпочтительно содержат то же количество атомов углерода, что и алкилы - их аналоги. При наличии алкиленовых или пиклоалкиленовых бирадикалов связь с молекулярной структурой, часть которой они образуют, может осуществляться через общий атом углерода или разные атомы углерода. Для иллюстрации применения обозначений с пометками-звездочками согласно настоящему изобретению С3алкиленовая группа может представлять собой, например, *-СН2СН2СН2-*, *-СН(-СН2СН3)-* или *-СН2СН(-СН3)-*. Подобным образом, С3-циклоалкиленовая группа может представлять собой
Выражение гетероцикл, как используется в данном документе, само по себе или как часть другой группы означает неароматические, полностью насыщенные или частично ненасыщенные циклические группы (например, 3-6-членные моноциклические кольцевые системы), которые имеют по меньшей мере один гетероатом в по меньшей мере одном кольце, содержащем атом углерода. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы. Необязательно замещенный гетероцикл означает гетероцикл с необязательно одним или несколькими заместителями (например, 1-4 заместителями или, например, 1, 2, 3 или 4), выбранными из тех, которые определены для замещенного алкила.
Примерные гетероциклические группы включают пиперидинил, азетидинил, имидазолинил, имидазолидинил, изоксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидил, сукцинимидил, 3Н-индолил, изоиндолинил, хроменил, изохроманил, ксантенил, 2Н-пирролил,
1- пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 4Н-хинолизинил, 4аН-карбазолил,
2- оксопиперазинил, пиперазинил, гомопиперазинил, 2-пиразолинил, 3-пиразолинил, пиранил, дигидро2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, фталазинил, оксетанил, тиетанил, 3-диоксоланил,
1,3-диоксанил, 2,5-диоксимидазолидинил, 2,2,4-пиперидонил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, индолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил сульфоксид, тиоморфолинил сульфон, 1,3-диоксоланил, 1,4-оксатианил, 1,4-дитианил, 1,3,5-триоксанил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н-1,5,2-дитиазинил, 2Н-оксоцинил, 1Н-пирролизинил, тетрагидро-1,1-диоксотиенил, Ν-формилпиперазинил и морфолинил; в частности, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидинил, диоксоланил, диоксанил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиазолидинил, тетрагидропиранил и тетрагидрофуранил.
Выражение арил, как используется в данном документе, означает полиненасыщенную, ароматическую гидрокарбильную группу с одним кольцом (т.е. фенилом). Арил также рассматривают, как включающий частично гидрогенизированные производные карбоциклических систем, перечисленных в дан- 8 025881 ном документе. Неограничивающие примеры арила включают фенил, бифенилил, бифениленил, 5- или 6-тетралинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-азуленил, 1- или 2-нафтил, 1-, 2- или 3-инденил, 1-, 2- или 9-антрил, 1-, 2-, 3-, 4-или 5-аценафтиленил, 3-, 4- или 5-аценафтенил, 1-, 2-, 3-, 4- или 10-фенантрил, 1- или 2-пенталенил, 1, 2-, 3- или 4-флуоренил, 4- или 5-инданил, 5-, 6-, 7- или 8-тетрагидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,4-дигидронафтил, дибензо[а,й]циклогептенил и 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пиренил; в частности фенил.
Арильное кольцо необязательно может быть замещено одним или несколькими заместителями. Необязательно замещенный арил означает арил необязательно с одним или несколькими заместителями (например, 1-5 заместителями, например 1, 2, 3 или 4) в любой доступной точке присоединения, выбранными из тех, которые определены выше для замещенного алкила.
При замещении атома углерода в арильной группе на гетероатом полученное в результате кольцо называют в данном документе гетероарильным кольцом.
Выражение гетероарил, как используется в данном документе, само по себе или как часть другой группы означает без ограничения ароматические кольца с 5-6 атомами углерода, в котором один или несколько атомов углерода могут быть замещены атомами кислорода, азота или серы. Неограничивающие примеры такого гетероарила включают пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, оксатриазолил, тиатриазолил, пиридинил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, оксазинил, диоксинил, тиазинил, триазинил, имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазолил, тиено[3,2-Ь]фуранил, тиено[3,2-Ь]тиофенил, тиено[2,3й][1,3]тиазолил, тиено[2,3-й]имидазолил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензофуранил, изобензофуранил, бензотиофенил, изобензотиофенил, индазолил, бензимидазолил,
1.3- бензоксазолил, 1,2-бензизоксазолил, 2,1-бензизоксазолил, 1,3-бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 2,1-бензоизотиазолил, бензотриазолил, 1,2,3-бензоксадиазолил, 2,1,3-бензоксадиазолил,
1.2.3- бензотиадиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, тиенопиридинил, пуринил, имидазо[1,2-а]пиридинил,
6- оксо-пиридазин-1(6Н)-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил, 6-оксопиридазин-1(6Н)-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)ил, 1,3-бензодиоксолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил,
7- азаиндолил, 6-азаиндолил, 5-азаиндолил, 4-азаиндолил.
Необязательно замещенный гетероарил означает гетероарил необязательно с одним или несколькими заместителями (например, 1-4 заместителями, например 1, 2, 3 или 4), выбранными из тех, которые определены выше для замещенного алкила.
Выражение галоген или галогенид в качестве группы или части группы является обобщающим для фтора, хлора, брома или йода, а также их любых пригодных изотопов.
Используемое во всем описании настоящего изобретения выражение замещенный означает, что один или несколько атомов водорода на атоме, указанном во фразе с применением замещенный, замещен на выбранное из указанной группы при условии, что главная валентность указанного атома не превышена и что замена приводит к химически стабильному соединению, т.е. соединению, которое является достаточно устойчивым для того, чтобы его можно было выделить с подходящей степенью чистоты из реакционной смеси и составить в терапевтическое и/или диагностическое средство.
Если группы необязательно могут быть замещены, то такие группы могут быть замещены один раз или несколько и предпочтительно один, два или три раза. Заместители могут быть выбраны из тех, которые определены выше для замещенного алкила.
Использующиеся в данном документе выражения, такие как алкил, арил или пиклоалкил, при этом каждый является необязательно замещенным или алкил, арил или пиклоалкил, необязательно замещенный, означают необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный циклоалкил.
В общем, специалисту в данной области будет понятно из вышесказанного, что соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме различных изомеров и/или таутомеров, в том числе без ограничения геометрических изомеров, конформационных изомеров, Ε/Ζ-изомеров, стереохимических изомеров (т.е. энантиомеров и диастереоизомеров) и изомеров, которые соответствуют наличию таких же заместителей в различных положениях колец, находящихся в соединениях по настоящему изобретению. Все такие возможные изомеры, таутомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Кроме того, настоящее изобретение включает изотопно-меченые соединения и соли, которые идентичны соединениям формулы (I), не считая того факта, что один или несколько атомов замещены атомом с атомной массой или массовым числом, отличными от атомной массы или массового числа обычно встречающихся в природе. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединения формулы (I), являются изотопы водорода, углерода, азота, фтора, такие как 3Н, С. 13Ν, 14С, 15О и 18Р. Такие изотопно-меченые соединения формулы (I) представляют собой пригодные в анализах распределения в тканях лекарственного средства и/или субстрата. Например, изотопы С и 18Р особенно пригодны в ΡΕΤ (позитронно-эмиссионная томография). ΡΕΤ пригодна для визуализации головного мозга. Изотопномеченные соединения формулы (I), как правило, могут быть получены путем осуществления способа описанного ниже, путем замены легкодоступного неизотопно-меченого реагента на изотопно-меченый
- 9 025881 реагент.
Используемое во всем описании настоящего изобретения выражение соединения по настоящему изобретению или похожее выражение понимают как включающее соединения общей формулы I и их любые подгруппы. Это выражение также означает соединения, отображенные в табл. 1, их производные, Ν-оксиды, соли, сольваты, гидраты, стереоизомерные формы, рацемические формы, таутомерные формы, оптические изомеры, аналоги, пролекарственные средства, сложные эфиры и метаболиты, а также их аналоги с кватернизованными атомами азота. Ν-оксидные формы указанных соединений понимают, как включающие соединения, где один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида.
Как используется в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа также включают ссылки на множественное число, если в контексте четко не указано иное. Как пример, соединение означает одно соединение или более одного соединения.
Описанные выше выражения и другие, используемые в данном описании, хорошо понятны специалистам в данной области.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарственное средство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, Ν-оксидную форму или сольват
где употребляется одно или несколько из следующего:
Αι и А2 выбраны из С и Ν; где если Αι представляет собой С, тогда А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, тогда Αι представляет собой Ν;
каждый из К и К7 независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила, -8-С1-6алкила, -ΝΚ9Κ10, -(С=О)-Кд, -ЗО2-К4, -С^ -ΝΚ.9-δθ2-Κ.4, -С3. бЦиклоалкила и -Не!^; где каждый из указанного С1^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена,
-ОН, -ΝΚ11Κ12, -О-С1-балкила и -З-С1^алкила;
Κ2 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1^алкила, -О-С1^алкила, -З-С1^алкила, -(С=О)-С1^алкила, -(С=О)-О-С1-балкила, -(С=О)-ИК.27К28, -Не!з, -(С=О)-Не!з, -ЗО2-С1^алкила и -Сз^циклоалкила; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С1^алкила, -З-С^алкила, -Не!з, -Аг2 и -ΝΚ13Κ14;
Κ3 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1^алкила, -О-С1^алкила, -З-С1^алкила, -(С=О)-С1^алкила, -(С=О)-О-С1-балкила, -Не12, -С3^циклоалкила, -(С=О)-Не!2, -(С=О)-ИК.29К30 и -ЗО2-С1^алкила; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С1^алкила, -З-С^алкила, -ΝΚ15Κ16, -Не12 и -А13
Κ4 независимо выбран из -галогена, -ОН, -С1^алкила, -О-С1^алкила, -З-С1^алкила, -ИКрК^ и -Не14;
Κ5 выбран из -Н, -С1-6алкила, ^^циклоалкила; где каждый из указанного С1^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1^алкила, -ЗС1^алкила, -Не!5 и -ΝΚ31Κ32;
К выбран из -Н, -ОН, -галогена, -С1^алкила, -О-С1^алкила, -З-С1^алкила, -ΝΚ33Κ34 и -Не18; каждый из К1Ь К^ Κ14, К^ К^ К^ К^ К^ Κ20, К2Ь Κ23, Κ28,
К30, К31, К32, К33, К34 независимо выбран из -Н, -О, -С1^алкила и Не^; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С^алкила, -З-С1^алкила, -Ν^^, -Не17 и -АГ4;
каждый из К35 и К36 независимо выбран из -Н, -О и С1^алкила; где каждый из указанного С1^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С1-6алкила и -З-С1-6алкила;
Х1 выбран из -С1-6алкил-, -О-С1^алкил-, -З-С1^алкил-, -(С=О)-, -ИК3-(С=О)-, -С1-6алкил-ИК.3-(С=О)-, -ИК3-(С=О)-КК35-, -ИК3-С1-6алкил-, -ИК.3- и -ИК.3-ЗО2-; где каждый из указанного С1^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -О-С^алкила, -З-С1^алкила и -КК^^;
Х2 выбран из -С1-6алкил-, -О-С1^алкил-, -З-С1^алкил-, -(С=О)-, -ИК.2-(С=О)-, -ИК^^^алкил-, -ИК^и -ЗО2-ИК.2-; где каждый из указанного С1^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С1^алкила, -З-С1^алкила и -Ν^^;
Υ выбран из прямой связи, -СНК.6-, -О-, -З- и -Ν^-;
каждый из Аг2, АГ3 и АГ4 независимо представляет собой 5- или 6-членный ароматический гетеро- 10 025881 цикл, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, N и 8; где каждый из указанного Аг2, Аг3 и Аг4 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ΝΚ19Κ20, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила и -8-С1-6алкила;
каждый из Ней. Не12, Не13, Не14, Не15, Не16, Не17 и Не18 независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и 8, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -С1-6алкила, -ОС1-6алкила, -8С1-6алкила и -ΝΚ21Κ22; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 независимо выбран из С и Ν; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В частности, Χι и Х2, как используются в данном документе, представляют собой бирадикалы, которые взятые вместе с радикалами, к которым они присоединены, образуют макроциклическое пиразолопиримидиновое соединение. Указанные бирадикалы могут присутствовать в одном из двух направлений в макроциклическом пиразолопиримидине, но предпочтительно присутствуют в направлении, которое показано ниже.
В отношении формулы I
Χι выбран из перечня, включающего *-С1-6алкил-, *-О-С1-6алкил-, *-8-С1-6алкил-, *-(С=О)-, -]УК3-(С=0)-*, *-С1-6алкил-Ж3-(С=О)-, *-ΝΚ3-^=Ο)-ΝΚ35-, *-Ж3-С1-6алкил-, *-ΝΚ3- и *-ΝΚ3-8Θ2-; где указанный бирадикал предпочтительно присоединен к арильному или гетероарильному фрагменту посредством *;
Х2 выбран из *-С1-6алкил-, *-О-С1-6алкил-, *-8-С1-6алкил-, *-(С=О)-, *-Ж2-(С=О)-, *-Ж2-С1-6алкил-, *-ΝΚ2-, и -8Θ2-ΝΚ2-*; где указанный бирадикал предпочтительно присоединен к пиразолопиримидиновому фрагменту посредством *;
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
А^ и А2 выбраны из С и Ν; где если А! представляет собой С, тогда А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, тогда А! представляет собой Ν;
К! выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила, -ΝΚ9Κ10, -(С=0)-К4, -ΟΝ, -ΝΚ9-8Θ2-Κ4 и -Не16; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -ΝΚ11Κ12;
К7 выбран из -Н и -галогена;
К2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -^=0)-^^^, -(С=0)-Не13 и -8О2-С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С1-6алкила, -Не13 и -ΝΚ13Κ14;
К3 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)-С1-6алкила, -(С=0)-Не12, -(С=О)АК29К30 и -802-С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -0-С1-6алкила;
К4 независимо выбран из -ОН, -О-С1-6алкила, -Ж17К18 и -Не14;
К5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Не15 и -ΝΚ31Κ32;
Кб выбран из -ОН и -ΝΚ33Κ34;
каждый из К9, Кю, Кц, К12, К13, К14, К17, К18. К27, К78. К29, К30, К31, К32, К33, К34 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила, УК35К316 или Ней; где каждый из указанного С1-6алкала необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -Не17;
каждый из К35 и К36 независимо выбран из -Н, -О и С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -0-С1-6алкила и -8-С1-6алкила;
Χ1 выбран из -С1-6алкил-, -О-С1-6алкил-, -(С=О)-, -8-С1-6алкин-, АК3-(С=0)-, -С1-6алкил-NΚ3-(С=Θ)-, ^3-(00)^35-, -NΚ3-С1-6алкил- и АК3-802-;
Х2 выбран из -С1-6алкил-, -0-С1-6алкил-, -(С=0)АК2- и -NΚ2-С1-6алкил-;
Υ выбран из прямой связи, -СНК5-, -О-, -8- и -ΝΟ-;
каждый из Ней, Не12, Не13, Не14, Не15, Ней, и Ней независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, Ν и 8, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С1-6алкилами; при этом каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 независимо выбран из С и Ν; каждое из т и т независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, тогда А1 представляет собой Ν;
- 11 025881
Κι выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С^алкила. -О-С^алкила. -ΝΚ9Κ10, -(С=О)-К4, -ΟΝ, -ЫК9-8О2-К4 и -Ней; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -ΝΚ11Κ12;
Κ7 выбран из -Н и -галогена;
К2 выбран из -Н, -С1-3алкила, -(Ο=Θ)-ΝΚ27Κ28, -(С-О)-НсЬ и -8О2-С1-3алкила; где каждый из указанного С1-3алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-СН3, -Ней и -ΝΚ13Κ14;
Κ3 выбран из -Н, -С1-2алкила, -(С=О)-С1-2алкила, -(С=О)-Не12, -(Ο=Θ)-ΝΚ29Κ30 и -8О2-С1-2алкила; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -О-СН3;
К4 выбран из -ОН, -О-СН3, -ΝΚ17Κ18 и -Не14;
К5 выбран из -Н, -С1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-3алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОСН3, -Ней и -ΝΚ31Κ32;
Кб выбран из -ОН и -ΝΚ33Κ34;
каждый из К9, К10, К11, К12, К13, К14, К31, К32, К33 и К34 независимо выбран из -Н и -СН3;
каждый из К17, К18, К27 и К28 независимо выбраны из -Н и -С1-2алкила, при этом каждый из указанного -С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -галогена, -ΝΚ35Κ36 и -Ней;
каждый из К29 и К30 независимо выбран из -Н, -ОН и -ОСН3;
каждый из К35 и К36 независимо выбран из -Н, -О и С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С1-6алкила и -8-С1-6алкила;
Х1 выбран из -С1-6алкил-, -О-С1-6алкил-, -(С=О)-, -8-С1-6алкил-, -ХК3-(С=О)-, -С1-6алкил-ХК3-(С=О)-, -ХК3-(С=О)-ХК35-, -ХК3-С1-6алкил- и -ЫК3-8О2-С1-6алкил-;
Х2 выбран из -С1-6алкил-, -О-С1-6алкил-, -(С=О)-ЫК2- и -ХК2-С1-6алкил-;
Υ выбран из прямой связи, -СНКб-, -О-, -8- и -ΝΚ5-;
Ней выбран из -пиперидинила и -пиперазинила; при этом каждый из Ней замещен С1-2алкилом; причем каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
Не12 представляет собой -пиперидинил-СН3; Ней выбран из -пиперазинила и -морфолинила;
Не14 выбран из -пиперазинила и -морфолинила; при этом каждый из указанного Не14 необязательно и независимо замещен С1-2алкилом; причем каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
Ней представляет собой -морфолинил;
Ней представляет собой -пиперазинил;
Ней представляет собой -пирролидинил;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 независимо выбран из С и Ν;
каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В еще дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, то А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, то А1 представляет собой Ν;
К1 выбран из -Н, -галогена, -С1-6алкила, -ОС1-6алкила и -(С=О)-К4; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
К7 представляет собой -Н;
К2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)-О-С1-6алкила и -(С=О)-Не13; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОС1-6алкила, -Ней и -ΝΚ13Κ14;
К3 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(С=О)-Не12; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, представляющими собой -ОН;
К4 выбран из -ОН, -О-С1-6алкила, -ΝΚ17Κ18 и -Ней;
К5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Ней;
каждый из К13, К14, К17, К18, К19 и К20 независимо выбран из -Н, -О, -С1-6алкила и Ней;
Х1 выбран из -С1-6алкил-, -О-С1-6алкил-, -ЫК3-(С=О)-, -С1-6алкил-ХК3-(С=О)- и -ЫК3-С1-6алкил-;
Х2 выбран из -О-С1-6алкил-, -(С=О)-ИК2- и -ХК2-С1-6алкил-; Υ выбран из прямой связи, -О-, -8- и -ΝΚ5-;
каждый из Ней, Ней· Ней Ней и Ней независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, Ν и 8, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С1-6алкилами;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 независимо выбран из С и Ν; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соедине- 12 025881 ние, которое определено в данном документе, где
Α1 и А2 выбраны из С и Ν; где если Αι представляет собой С, то А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, то Α! представляет собой Ν;
К! выбран из -Н, -галогена, -СР3, -ОС1-6алкила и -(С=О)-К4; К7 представляет собой -Н;
К2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)-О-С1-6алкила и -(С=О)-Нс13; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОС1-6алкила, -Ней и -ΝΚ13Κ14;
К3 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(С=О)-Не12; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
К4 выбран из -ОН, -ОС1-6алкила, -ΝΚ17Κ18 и -Не14;
К5 выбран из -Н, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Не15;
каждый из К13 и К14 независимо выбран из -Н и -С1-6алкила; каждый из К17 и К18 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила и -Ней: каждый из К19 и К20 независимо выбран из -О и -С1-6алкила;
Х1 выбран из -С1-6алкил-, -О-С1-6алкил-, МК3-(С=О)-, -С1-6алкилМК3-(С=О)- и -ЫК3-С1-6алкил-;
Х2 выбран из -О-С1-6алкил-, -(С=О)МК2- и МК2-С1-6алкил-;
Υ выбран из прямой связи, -О-, -8- и -ΝΚ5-;
каждый из Ней, НеК Ней. Не14 и Ней независимо выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С1-6алкилами;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 независимо выбран из С и Ν; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В еще дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение согласно настоящему изобретению, где
Α1 и А2 выбраны из С и Ν; где если Α1 представляет собой С, то А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, то А1 представляет собой Ν;
К1 выбран из -Н, -галогена, -СР3, -ОСН3 и -(С=О)-К4;
К7 представляет собой -Н;
К2 выбран из -Н, -С2-4алкила, -(С=О)-О-С2-4алкила и -(С-О)-Ней; где каждый из указанного С2-4алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОСН3, -Ней и -ΝΚ13Κ14;
К3 выбран из -Н, -С1-2алкила и -(С=О)-Не12; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
К4 выбран из -ОН, -ОСН3, -ΝΚ17Κ18 и -Ней;
К5 выбран из -Н, -С1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый С1-3алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Ней;
К13 и К14 представляют собой -СН3;
каждый из К17 и К18 независимо выбран из -Н, -СН3 и -Ней; каждый из К19 и К20 представляет собой -О;
Х1 выбран из -С1-6алкил-, -О-С2-6алкил-, МК3-(С=О)-, -С1-6алкилМК3-(С=О)- и МК3-С2-3алкил-;
Х2 выбран из -О-С2алкил-, -(С=О)МК2- и МК2-С1-3алкил-; Υ выбран из прямой связи, -О-, -8- и -ΝΚ5-;
каждый из Ней, НеК Ней, Ней и Ней независимо выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -СН3;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 независимо выбран из С и Ν; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В дополнительном конкретном варианте осуществления данное изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
Α1 и А2 выбраны из С и Ν; где если Α1 представляет собой С, то А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, то Α1 представляет собой Ν;
К1 выбран из -Н, -галогена, -СР3, -ОСН3, -(С=О)-ОН, -(С=О)-ОСН3, -(С=О)-Не14, -(С=О)МН-Ней, -(С=О)МН2 и -(С=О)МН-СН3;
К7 представляет собой -Н;
К2 выбран из -Н, -С2-4алкила, -(С=О)-О-С2алкила и -(С=О)-Не13; где каждый С2-4алкил необязательно и независимо замещен 1 заместителем, выбранным из -ОН, -ОСН3, -Ней и -ΝΚ13Κ14;
К3 выбран из -Н, -С1-2алкила и -(С=О)-Не12; где указанный С1-2алкил необязательно и независимо замещен 1 -ОН;
К5 выбран из -Н, -С1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый С1-3алкил необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Ней;
К13 и К14 представляют собой -СН3;
Х1 выбран из -С1-6алкил-, -О-С2-6алкил-, МК3-(С=О)- и МК3-С2алкил-;
Х2 выбран из -О-С2алкил-, -(С=О)МК2- и МК2-С1-3алкил-;
Υ выбран из прямой связи, -О-, -8- и -ΝΚ5-;
- 13 025881
Аг3 представляет собой фенил, замещенный -ΝΟ2;
Не12 представляет собой -пиперидинил, замещенный -СН3;
Нс13 выбран из -морфолинила и -пиперазинила;
Не1.3 выбран из -морфолинила, -пиперидинила и -пиперазинила; где указанные -пиперидинил и -пиперазинил замещены -СН3;
Не15 выбран из -морфолинила и -пирролидинила; каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 независимо выбран из С и Ν; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, тогда А1 представляет собой Ν;
каждый из К1 и К7 независимо выбран из -Н, -галогена, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила и -(С=О)-К4; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
К2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)-ИК27К28 и -(С=О)-Не13; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -ΝΚ13Κ14;
К3 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(С=О)-Не12; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен -ОН;
К4 независимо выбран из -ОН и -ΝΚ17Κ18;
К5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Не15 и -ΝΚ31Κ32;
каждый из К13, К.14, К.17, К18, К27, К28, К31, К32 независимо выбран из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ΝΚ35Κ36 и -Ней;
каждый из К35 и К36 представляет собой -С1-6алкил;
Х1 выбран из -О-С1-6алкил-, -(С=О)-, -ХК3-(С=О)-, С1-6алкил-ХК3-(С=О)- и -ΝΚ3-;
Х2 выбран из -О-С1-6алкил- и -ΝΚ2-;
Υ выбран из прямой связи, -О- и -ΝΚ5-;
Не13 представляет собой -пиперазинил;
Не12 представляет собой -пиперидинил, замещенный -СН3;
Не15 выбран из -морфолинила и -пирролидинила;
Не1- представляет собой -пирролидинил;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 независимо выбран из С и Ν;
каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
А1 представляет собой Ν; а А2 представляет собой С;
каждый из К1 и К7 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила и -(С=О)-К4; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
К2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)-ИК27К28; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН;
каждый из К3 и К35 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила и -(С=О)-Не12; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен -ОН;
К4 независимо выбран из -ОН и -ΝΚ17Κ18;
К5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила и -Не15;
каждый из К.17, К18, К27 и К28 независимо выбран из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ΝΚ35Κ36 и -Не1-;
каждый из К35 и К36 представляет собой -С1-6алкил;
Х1 выбран из -О-С1-6алкил-, -ЫК3-(С=О)- и -ΝΚ3-;
Х2 выбран из -О-С1-6алкил- и -ΝΚ2-;
Υ выбран из прямой связи, -О- и -ΝΚ5-;
Не12 представляет собой -пиперидинил, замещенный -СН3;
Не15 выбран из -морфолинила и -пирролидинила;
Не1- представляет собой -пирролидинил; каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 представляет собой С; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе, где
А1 представляет собой Ν; а А2 представляет собой С; каждый из К1 и К7 представляет собой -Н;
- 14 025881
К2 выбран из -Н, -(С=О)-ИК27К28 и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
К5 выбран из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -Ней;
каждый из К27 и К28 независимо выбран из -Н и -С1-6алкала; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ΝΚ35Κ36 и -Ней;
каждый из К35 и К36 представляет собой -С1-6алкил;
Χί выбран из -О-СН2-;
Х2 выбран из -О-СН2- и -ΝΚ2-;
Υ представляет собой -ΝΚ5-;
Ней выбран из -морфолинила и -пирролидинила;
Ней представляет собой -пирролидинил; каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 представляет собой С; т равняется 1; и η выбрано из 1, 2 и 3.
Особенно представляющими интерес соединениями по настоящему изобретению являются соединения согласно формуле (I), где применяется одно или несколько из следующего:
А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, тогда А1 представляет собой Ν;
каждый из К! и К7 независимо выбран из -Н, -галогена, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила и -(С=О)-К4; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
К2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)^К27К28 и -(С=О)-Не13; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -ΝΚ13Κ14;
К3 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(С=О)-НеЬ; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен -ОН;
К4 независимо выбран из -ОН и -ΝΚ17Κ18;
К5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Ней и -ΝΚ31Κ32; каждый из К13, К14, К17, К18, К27, К28, К31, К32 независимо выбран из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ΝΚ35Κ36 и -Ней;
каждый из К35 и К36 представляет собой -С1-6алкил;
Χ1 выбран из -О-С1-6алкил-, -(С=О)-, -ИК3-(С=О)-, С1-6алкил-ИК3-(С=О)- и -ΝΚ3-;
Х2 выбран из -О-С1-6алкил- и -ΝΚ2-;
Υ выбран из прямой связи, -О- и -ΝΚ5-;
Ней представляет собой -пиперазинил;
Ней представляет собой -пиперидинил, замещенный -СН3;
Ней выбран из -морфолинила и -пирролидинила;
Ней представляет собой -пирролидинил;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 независимо выбран из С и Ν;
каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
Дополнительными особенно представляющими интерес соединениями по настоящему изобретению являются соединения согласно формуле (I), где применяется одно или несколько из следующего:
А1 представляет собой Ν; а А2 представляет собой С;
К1 выбран из -Н, -галогена, -С1-6алкила, -(С=О)-Кд и -О-С1-6алкила, где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
К7 представляет собой -Н;
К2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)-ЫК27К28 и -(С-О)-Ней; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -ΝΚ13Κ14;
К3 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(С=О)-Не12; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
К4 независимо выбран из -ОН и -№Н17К18;
К5 выбран из -Н, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкил, -Ней и -ΝΚ31Κ32;
каждый из К13 и К14 представляет собой -С1-6алкил;
каждый из К17 и К18 независимо выбран из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, каждый из К27 и К28 независимо выбран из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ΝΚ35Κ36 и -Ней;
каждый из К31 и К32 представляет собой -С1-6алкил;
- 15 025881 каждый из К35 и К36 представляет собой -С1-6алкил;
Χι выбран из -О-С1-6алкил-, -ΝΚ3-(ΟΘ)-, -ЫКз-С^алкил-;
Х2 выбран из -О-С1-6алкил- и -ΝΚ2;
Υ выбран из -О- и -ΝΚ5-;
НеТ, представляет собой -пиперазинил;
НеТ представляет собой -пиперидинил, замещенный -СН3;
НеТ выбран из -морфолинила и -пирролидинила;
НеТ представляет собой -пирролидинил;
каждый из Ζι, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 независимо выбран из С и Ν;
каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
В другом конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I, где применяется одно или несколько из следующего:
А1 представляет собой Ν; а А2 представляет собой С; каждый из К1 и К7 представляет собой -Н;
К2 выбран из -Н, -(С=О)-МК27К28 и -С!-6алкила; где каждый из указанного С!-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
К5 выбран из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -НеТ;
каждый из К27 и К28 независимо выбран из -Н и -С^алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ΝΚ35Κ36 и -НеТ;
каждый из К35 и К36 представляет собой -С1-6алкил;
Х1 выбран из -О-СН2-;
Х2 выбран из -О-СН2- и -ΝΚ2-;
Υ представляет собой -ΝΚ5-;
НеТ выбран из -морфолинила и -пирролидинила;
НеТ представляет собой -пирролидинил; каждый из Ζ1? Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 представляет собой С; т равняется 1; и η выбрано из 1, 2 и 3.
В частности, настоящее изобретение предусматривает соединение или его стереоизомер, таутомер, рацемическую форму, метаболит, пролекарственное средство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, Ν-оксидную форму или сольват, выбранное из перечня, включающего
НО
- 16 025881
Более конкретно, настоящее изобретение предусматривает соединение, выбранное из перечня, включающего
более конкретно, представляет собой
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе выше, где пиразолопиримидиновый фрагмент связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Ζ4 и где К7 связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Ζ5 согласно формуле I.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемами реакций, представленными в примерах далее в данном документе, но специалист в данной области поймет, что эти примеры являются исключительно иллюстративными для настоящего изобретения и что соединения по настоящему изобретению могут быть получены любым из нескольких общепринятых способов синтеза, широко применяемых специалистами в области органической химии.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединение, которое определено в данном документе выше, где пиразолопиримидиновый фрагмент связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Ζ4 и где К7 связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Ζ5 согласно формуле I.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение согласно настоящему изобретению для применения в качестве медикамента для людей или животных. Более конкретно, оно предусматривает применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного препарата для лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению, пригодную для применения в качестве медикамента для людей или животных.
В еще дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает применение соединения или композиции согласно данному изобретению, подходящие для ингибирования активности киназы; в частности, РЬТ3-киназы.
Оно также предусматривает применение соединения или композиции согласно данному изобретению для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
В дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; при этом указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения или композиций согласно данному изобретению.
Дополнительные варианты осуществления настоящего изобретения описаны подробно в данном документе ниже в виде пронумерованных пунктов.
1. Соединение формулы I или его стереоизомер, таутомер, рацемическая форма, метаболит, пролекарственное средство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, Ν-оксидная форма или сольват
- 17 025881
где А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, тогда А1 представляет собой Ν;
каждый из К) и К7 независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С1_6алкила, -8-С1_6алкила, -ΝΚ9Κ10, -(С=О)-К4, -8О2-К4, ΑΝ, -ΝΚ9-8Ο2-Κ4, -Сэ_6циклоалкила и -НеЕ6; где каждый из указанного С1_6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ΝΚ11Κ12, -О-С^алкила и -8-С1_6алкила;
К2 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С1_6алкила, -8-С1_6алкила, -(С=О)-С1_6алкила, -(С=О)-О-С1_6алкила, -(С=О)-КК.27К-28, -Не13, -(С=О)-Не13, -8О2-С1_6алкила и -Сэ_6циклоалкила; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С1_6алкила, -8-С1_6алкила, -Не13, -А14 и -ΝΚ43Κ44;
каждый из К3 и К35 независимо выбраны из -Н, -галогена, -ОН, -С1_6алкила, -О-С1_6алкила, -8-С1_6алкила, -(С=О)-С1_6алкила, -(С=О)-О-С1_6алкила, -Не1з, -С3_6циклоалкила, -(С=О)-Не1з, -(С=О)ΝΚ29Κ30 и -8О2-С1_6алкила; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С1_6алкила, -8-С1_6алкила, -ΝΚ^Κ^, -Не1з и -Аг3;
К4 независимо выбран из -галогена, -ОН, -С1_6алкила, -О-С1_6алкила, -8-С1_6алкила, -ΝΚ17Κ18 и -Нек^;
К5 выбран из -Н, -С1_6алкила, -С3_6циклоалкила; где каждый из указанного С1_6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС^алкила, -8С1_6алкила, -Не15 и -ΝΚ31Κ32;
К6 выбран из -Н, -ОН, -галогена, -С1_6алкила, -О-С^алкила, -8-С1_6алкила, -ΝΚ33Κ34 и -Не18;
1<аЖдЫИ из К9, К10, К11, К12, К13, Κ14ΐ К15> К1б> К17> К18> К19> К20> К2Ь К22> К23> К24> К25> К26> К27> К28> К29> К30, К31, К32, К33, К34 независимо выбран из -Н, -О, -Сц6алкила и Не^; где каждый из указанного Сц6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОСц6алкила, -8-С1_6алкила, -ΝΚ35Κ36, -Не!^ и -А14;
каждый из К35 и К36 независимо выбран из -Н, -О и Сц6алкила; где каждый из указанного Сц6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С^алкила и -8-С1_6алкила;
Х1 выбран из -С^алкил-, -О-Сц6алкил-, -8-С1_6алкил-, -(С=О)-, -Ж3-(С=О)-, -Ж3-(С=О)-МК35-, -МК3-С1.6алкил-, -ΝΚ3- и -№К.3-8О2-; где каждый из указанного Сц6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-Сц6алкила, -8-Сц6алкила и -ΝΚ23Κ24;
Х2 выбран из -С1_6алкил-, -О-С1_6алкил-, -8-С1_6алкил-, -(С=О)-, -ЫК2-(С=О)-, -ЫК.2-С1_6алкил-, -ΝΚ2и -8О2-№К.2-; где каждый из указанного Сц6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С^алкила, -8-С1_6алкила и -ΝΚ25Κ26;
Υ выбран из прямой связи, -СНК6-, -О-, -8- и -ΝΚ5-;
каждый из АГ2, Аг3 и АГ4 независимо представляет собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, необязательно содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из О, Ν и 8; где каждый из указанного АГ2, Аг3 и АГ4 необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ΝΚ19Κ20, -С^алкила, -О-С^алкила и -8-С1_6алкила;
каждый из Не1ь Не12, Не13, Не14, Не15, Не16, Не17 и Не18 независимо представляет собой 5- или 6членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, Ν и 8, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -С1_6алкила, -ОСц6алкила, -8С1_6алкила и -ΝΚ21Κ22; где каждый из указанного С1_6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 независимо выбран из С и Ν; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
2. Соединение по п.1, где
А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, тогда А1 представляет собой Ν;
К1 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С^алкила, -ΝΚ9Κ10, -(С=О)-К4, ΑΝ, -ЫК9-8О2-К4 и -Нек.; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -ΝΚ11Κ12;
К7 выбран из -Н и -галогена;
К2 выбран из -Н, -С^алкила, -(С=О)-ЫК27К28, -(С=О)-Не!3 и -8О2-С1_6алкила; где каждый из указан- 18 025881 ного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С1-6алкила, -НсЕ, и -ΝΚ13Κ14;
каждый из К3 и К35 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)-С1-6алкила, -(С=О)-Нс12, -(С=О)ΝΚ29Κ30, и -8О2-С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 13 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -О-С1-6алкила;
К4 независимо выбран из -ОН, -О-С1-6алкила, -ΝΚ17Κ18 и -НсЕ;
К5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -НсЕ и -ΝΚ31Κ32;
Кб выбран из -ОН и -ΝΚ33Κ34;
каждый из К9, К10, К11, К12, К13, К14, К17, К18, К27, К28, К29, К3о, К31, К32, К33, К34 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила или НсЕ; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -НсЕ;
Χι выбран из -С1-6алкил-, -О-С1-6алкил-, -8-С1-6алкил-, -ЫК3-(С=О)-, -ΝΚ3-^=Ο)-ΝΚ35-, -КК3-С1-6алкил- и -ΝΚ3-8Ο2-;
Х2 выбран из -С1-6алкил-, -О-С1-6алкил-, -(С=О)-ЫК2- и -КК2-С1-6алкин-;
Υ выбран из прямой связи, -С.’НК6-, -О-, -8- и -ΝΚ5-;
каждый из НеЕ, НсЕ, НсЕ- Нс14, НсЕ, НсЕ, и НсЕ независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, Ν и 8, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С1-6алкилами; при этом каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 независимо выбран из С и Ν; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
3. Соединение по п.1, где
А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А4 представляет собой С, тогда А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, тогда Л! представляет собой Ν;
К! выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-2алкила, -О-С1-2алкила, -ΝΚ9Κ10, -(С=О)-К4, -СИ, -ХК9-8О2-К.1 и -НсЕ; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -ΝΚ11Κ12;
К7 выбран из -Н и -галогена;
К2 выбран из -Н, -С1-3алкила, -(С=О)-МК27К28, -(С=О)-Нс13 и -8О2-С1-3алкила; где каждый из указанного С1-3алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-СН3, -НсЕ, и -ΝΚ13Κ14;
каждый из К3 и К35 независимо выбран из -Н, -С1-2алкила, -(С=О)-С1-2алкила, -(С=О)-Нс12, -(С=О)-МК29К30 и -8О2-С1-2алкила; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -О-СН3;
К4 выбран из -ОН, -О-СН3, -ΝΚ17Κ18 и -Нс14;
К5 выбран из -Н, -С1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-3алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОСН3, -Нс15 и -ΝΚ31Κ32;
Кб выбран из -ОН и -ΝΚ33Κ34;
каждый из К9, К10, К11, К12, К13, К14, К31, К32, К33 и К34 независимо выбран из -Н и -СН3;
каждый из К17, К18, К27 и К28 независимо выбран из -Н и -С1-2алкила, при этом каждый из указанного
-С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -галогена и
-т;
каждый из К29 и К30 независимо выбран из -Н, -ОН и -ОСН3;
Χ1 выбран из -С1-6алкил-, -О-С1-6алкил-, -8-С1-6алкин-, -МК3-(С=О)-, -ЫК3-(С=О)-КК35-, -МК3-С1-6алкил- и -ЫК3-8О2-С1-6алкил-;
Х2 выбран из -С1-6алкил-, -О-С1-6алкил-, -(С=О)-ЫК2- и -МК2-С1-6алкил-; Υ выбран из прямой связи, -СНК6-, -О-, -8- и -ΝΚ5-;
Нс11 выбран из -пиперидинила и -пиперазинила; при этом каждый из Нс11 замещен С1-2алкилом; причем каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
Нс12 представляет собой -пиперидинил-СН3; Нс13 выбран из -пиперазинила и -морфолинила;
Нс14 выбран из -пиперазинила и -морфолинила; при этом каждый из указанного Нс14 необязательно и независимо замещен С1-2алкилом; причем каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
Нс15 представляет собой -морфолинил;
Нс16 представляет собой -пиперазинил;
Нс17 представляет собой -пирролидинил; каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 независимо выбран из С и Ν; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
4. Соединение по п.1, где
А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, то А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, то А1 представляет собой Ν;
- 19 025881
Κι выбран из -Н, -галогена, -С1-6алкила, -ОС1-6алкила и -(С=О)-Кд; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
К7 представляет собой -Н;
К2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)-О-С1-6алкила и -(С=О)-Не!3; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОС1-6алкила, -Не!3 и -ЫК13К14;
К3 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(С=О)-Не!2; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, представляющими собой -ОН;
Кд выбран из -ОН, -О-С1-6алкила, -Ж17К18 и -Не!4;
К5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Не!5;
каждый из К13, К14, К17, К18, К19 и К20 независимо выбран из -Н, -О, -С1-6алкила и Не!1;
Х1 выбран из -С1-6алкил-, -О-С1-6алкил-, -ЫК3-(С=О)- и -КК3-С1-6алкил-; Х2 выбран из -О-С1-6алкил-, -(С=О)-КК2- и -КК2-С1-6алкил-;
Υ выбран из прямой связи, -О-, -8- и -КК5-;
каждый из Не!1, Не!2, Не!3, Не!4 и Не!5 независимо представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, N и 8, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С1-6алкилами;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 независимо выбран из С и Ν; каждое из т и п независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
5. Соединение по п.1, где
А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, то А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, то А1 представляет собой Ν;
К1 выбран из -Н, -галогена, -СР3, -ОС1-6алкила и -(С=О)-К4; К7 представляет собой -Н;
К2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)-О-С1-6алкила и -(С=О)-Не!3; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОС1-6алкила, -Не!3 и -КК13К14;
К3 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(С=О)-Не!2; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
К4 выбран из -ОН, -ОС1-6алкила, -КК17К18 и -Не!4;
К5 выбран из -Н, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Не!5;
каждый из К13 и К14 независимо выбран из -Н и -С1-6алкила; каждый из К17 и К18 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила и -Не!1: каждый из К19 и К20 независимо выбран из -О и -С1-6алкила;
Х1 выбран из -С1-6алкил-, -О-С1-6алкил-, -КК3-(С=О)- и -NΚ3-С1-6алкил-; Х2 выбран из -О-С1-6алкил-, -^^φΝ^- и -NΚ2-С1-6алкил-; Υ выбран из прямой связи, -О-, -8- и -Ν^-;
каждый из Не!1, Не!2, Не!3, Нер и Не!5 независимо выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С1-6алкилами;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 независимо выбран из С и Ν; каждое из т и п независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
6. Соединение по п.1, где
А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, то А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, то А1 представляет собой Ν;
К1 выбран из -Н, -галогена, -СР3, -ОСН3 и -(С=О)-К4; К7 представляет собой -Н;
К2 выбран из -Н, -С2-4алкила, -(С=О)-О-С2-4алкила и -(С=О)-Не!3; где каждый из указанного С2-4алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН, -ОСН3, -Не!3 и -NΚ13Κ14;
К3 выбран из -Н, -С1-2алкила и -(С=О)-Не!2; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
К4 выбран из -ОН, -ОСН3, -^К17К18 и -Не!4;
К5 выбран из -Н, -С1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый С1-3алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Не!5;
К13 и К14 представляют собой -СН3;
каждый из К17 и К18 независимо выбран из -Н, -СН3 и -Не!1; каждый из К19 и К20 представляет собой -О;
Х1 выбран из -С1-6алкил-, -О-С2-6алкил-, -КК3-(С=О)- и -NΚ3-С2-3алкил-;
Х2 выбран из -О-С2алкил-, -(Ο^ΤΝ^- и ^К2-С1-3алкил-;
Υ выбран из прямой связи, -О-, -8- и -Ν^-;
каждый из Не!1, Не!2, Не!3, Нер и Не!5 независимо выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -СН3;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 независимо выбран из С и Ν; каждое из т и п независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
- 20 025881
-.Соединение по п.1, где
А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, то А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, то А1 представляет собой Ν;
Р1 выбран из -Н, -галогена, -СР3, -ОСН3, -(С=О)-ОН, -(С=О)-ОСН3, -(С=О)-НеЦ -(С=О)-МН-НеЦ -(С=О)-МН2 и -(С=О)-ИН-СН3;
Р- представляет собой -Н;
Р2 выбран из -Н, -С2-4алкила, -(С=О)-О-С2алкила и -(С=О)-Не13; где каждый С2-4алкил необязательно и независимо замещен 1 заместителем, выбранным из -ОН, -ОСН3, -Не13 и -ΝΡ13Ρ14;
Р3 выбран из -Н, -С1-2алкила и -(С=О)-Не12; где указанный С1-2алкил необязательно и независимо замещен 1 -ОН;
Р5 выбран из -Н, -С1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый С1-3алкил необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Не15;
Р13 и Р14 представляют собой -СН3;
Χ1 выбран из -С1-6алкил-, -О-С2-6алкил-, -ЫР3-(С=О)- и -МР3-С2алкил-;
Х2 выбран из -О-С2алкил-, -(Ο=Θ)-ΝΡ2- и -ЫР2-С1-3алкил-;
Υ выбран из прямой связи, -О-, -8- и -ΝΡ5-;
Аг3 представляет собой фенил, замещенный -ΝΘ2;
Не12 представляет собой -пиперидинил, замещенный -СН3;
Не13 выбран из -морфолинила и -пиперазинила;
Не14 выбран из -морфолинила, -пиперидинила и -пиперазинила; где указанные -пиперидинил и -пиперазинил замещены -СН3;
Не15 выбран из -морфолинила и -пирролидинила; каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 независимо выбран из С и Ν; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
8. Соединение по п.1, где
А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, тогда А1 представляет собой Ν;
каждый из Р1 и Р7 независимо выбран из -Н, -галогена, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила и -(С=О)-Р4; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
Р2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)-ИР27Р28 и -(С=О)-Не13; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -МР13Р14;
каждый из Р3 и Р35 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила и -(С=О)-Не12; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен -ОН;
Р4 независимо выбран из -ОН и -ЫР17Р18;
Р5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Не15 и -МР31Р32;
каждый из Р13, Р14, Р17, Р18, Р27, Р28, Р31, Р32 независимо выбран из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -МР35Р36 и -Не17;
каждый из Р35 и Р36 представляет собой -С1-6алкил;
Χ1 выбран из -О-С1-6алкил-, -ЫР3-(С=О)- и -ΝΚ3-;
Х2 выбран из -О-С1-6алкил- и -ΝΚ2-;
Υ выбран из прямой связи, -О- и -ΝΚ5-;
Не13 представляет собой -пиперазинил;
Не12 представляет собой -пиперидинил, замещенный -СН3;
Не15 выбран из -морфолинила и -пирролидинила;
Не17 представляет собой -пирролидинил;
каждый из Ζ1, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 независимо выбран из С и Ν;
каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
9. Соединение по п.1, где
А1 представляет собой Ν; а А2 представляет собой С;
каждый из Р1 и Р7 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила и -(С=О)-Р4; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
Р2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)-ИР27Р28; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН;
каждый из Р3 и Р35 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила и -(С=О)-Не12; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен -ОН;
Р4 независимо выбран из -ОН и -ЫР17Р18;
Р5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила и -Не15;
- 21 025881 каждый из К17, Κι8, К27 и К28 независимо выбран из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ΝΚ35Κ36 и -НеТ;
каждый из К35 и К36 представляет собой -С1-6алкил;
Χι выбран из -О-С1-6алкил-, -ЫК3-(С=О)- и -ΝΚ3-;
Х2 выбран из -О-С1-6алкил- и -ΝΚ2-;
Υ выбран из прямой связи, -О- и -ΝΚ5-;
НеТ представляет собой -пиперидинил, замещенный -СН3;
НеТ выбран из -морфолинила и -пирролидинила;
НеТ представляет собой -пирролидинил; каждый из Ζι, Ζ2, Ζ3, Ζ4 и Ζ5 представляет собой С; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
10. Соединение по любому из пп.1-9, где пиразолопиримидиновый фрагмент связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Ζ4 и где К7 связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Ζ5 согласно формуле I.
11. Соединение по любому из пп.1-10 для применения в качестве медикамента для людей или животных.
12. Применение соединения по любому из пп.1-10 для получения лекарственного препарата для лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
13. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10, подходящая для применения в качестве медикамента для людей или животных.
14. Применение соединения по любому из пп.1-10 или композиции по п.13, подходящих для ингибирования активности киназы; в частности, РЬТ3-киназы.
15. Применение соединения по любому из пп.1-10 или композиции по п.13 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
16. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-9 или композиции по п. 13.
Способ лечения.
Соединения формулы (I), их стереоизомер, таутомер, рацемическая форма, метаболит, пролекарственное средство или предшественник лекарственного средства, соль, гидрат, Ν-оксидная форма или сольват являются ингибиторами активности РЬТ3-киназы, и, таким образом, полагают, что они являются потенциально применимыми в лечении гемобластозов, которые включают лейкозы, лимфомы (неходжкинскую лимфому), болезнь Ходжкина (также называемую лимфома Ходжкина) и виды миеломы, к примеру, острый лимфатический лейкоз (АЬЬ), острый миелоидный лейкоз (АМЬ), острый промиелоцитарный лейкоз (АРЬ), хронический лимфатический лейкоз (СЬЬ), хронический миелоидный лейкоз (СМЬ), хронический нейтрофильный лейкоз (СПЬ), острый недифференцированный лейкоз (АИЬ), анапластическая крупноклеточная лимфома (АЬСЬ), промиелоцитарный лейкоз (РМЬ), ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (1ММЬ), Т-клеточный АЬЬ взрослых, АМЬ с трехлинейной миелодисплазией (АМЬ/ТМОЗ), недифференцированный лейкоз (МЬЬ), миелодиспластические синдромы (МО§), миелопролиферативные нарушения (МРЭ), множественная миелома (ММ) и миелоидная опухоль. Способы по настоящему изобретению можно использовать во множестве случаев, в том числе, например, при выборе наиболее благоприятного курса лечения для пациента, в прогнозировании вероятности успеха при лечении отдельного пациента с помощью определенного режима лечения, в оценке развития болезни, при контроле эффективности лечения, в определении прогноза для отдельных пациентов и в определении склонности индивидуума получать пользу от конкретной терапии.
В настоящем изобретении особое предпочтение отдается соединениям формулы I или любой их подгруппе, которые в описанном ниже анализе ингибирования в отношении РЬТ3 ингибируют активность киназы со значением Κ.'50 менее 10 мкМ, предпочтительно менее 1 мкМ, наиболее предпочтительно менее 100 нМ.
Указанное ингибирование может осуществляться ίη νίίτο и/или ίη νίνο, и если оно осуществляется ίη νίνο, то оно предпочтительно осуществляется селективно, как определено выше.
Выражение опосредованное РЬТ3-киназой состояние или заболевание, как используется в данном документе, означает любое заболевание или другое вредоносное состояние, в котором, как известно, участвует РЬТ3-киназа. Выражение опосредованное РЬТ3-киназой состояние или заболевание также означает те заболевания или состояния, которые можно облегчить посредством лечения с помощью ингибитора РЬТ3-киназы. Соответственно, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к лечению или уменьшению тяжести одного или нескольких заболеваний, в которых, как известно, участвует РЬТ3-киназа.
Для фармацевтического применения соединения по настоящему изобретению могут применяться в виде свободной кислоты или основания и/или в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и/или основания (например, полученной с нетоксичными органическими или неорганическими кислотами или основаниями), в форме гидрата, сольвата и/или комплекса, и/или в форме либо
- 22 025881 пролекарственного средства, либо предшественника лекарственного средства, такого как сложный эфир. Как используется в данном документе, и если не указано иное, выражение сольват включает любую комбинацию, которую можно получить с помощью соединения по настоящему изобретению с подходящим неорганическим растворителем (например, гидратами) или органическим растворителем, таким как без ограничения спирты, кетоны, сложные эфиры и т.п. Такие соли, гидраты, сольваты и т.п. и их получение будут очевидны специалистам в данной области; ссылка, к примеру, делается на соли, гидраты, сольваты и т.п., описанные в патентных документах υδ-Α-6372778, υδ-Α-6369086, υδ-Α-6369087 и υδΑ-6372733.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению, т.е. в форме растворимых в воде, масле или диспергируемых продуктов, включают обычные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли, которые получают, например, из неорганических или органических кислот или оснований. Примеры таких солей присоединения кислот включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Основные соли включают аммонийные соли, соли щелочных металлов, такие как натриевые и калиевые соли, соли щелочно-земельных металлов, такие как кальциевые и магниевые соли, соли органических оснований, такие как соли дициклогексиламина, Ν-метил-Э-глюкамин, и соли аминокислот, таких как аргинин, лизин и тому подобное. К тому же основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы с помощью таких средств, как низшие алкилгалогениды, такие как метил, этил, пропил и бутилхлорид, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, например диметил, диэтил, дибутил; и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, такие как децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и йодиды, аралкилгалогениды, например бензил и фенетилбромиды, и другие. Другие фармацевтически приемлемые соли включают этанолят солей серной кислоты и соли серной кислоты.
Как правило, для фармацевтического применения соединения по настоящему изобретению могут быть составлены в виде фармацевтического препарата или фармацевтической композиции, содержащих по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель и/или вспомогательное средство, и необязательно одно или несколько дополнительных фармацевтически активных соединений.
В качестве неограничивающих примеров такой состав может быть в форме, подходящей для перорального введения, для парентерального введения (такого как внутривенная, внутримышечная или подкожная инъекция или внутривенное вливание), для введения с помощью ингаляции, с помощью накожного пластыря, с помощью имплантата, с помощью суппозитория и т. д. Такие подходящие формы для введения - которые могут быть твердыми, полужидкими или жидкими, в зависимости от способа введения - а также способы и носители, разбавители и наполнители, используемые в их получении, будут очевидны специалисту в данной области; ссылка опять же делается, к примеру, на патентные документы υδ-Α-6372778, υδ-Α-6369086, υδ-Α-6369087 и υδ-Α-6372733, а также на общепринятые справочники, такие как последнее издание Кетшдоп'к РЬагтасеийса1 δοίβηοβκ.
Некоторые предпочтительные, но не ограничивающие примеры таких препаратов включают таблетки, пилюли, порошки, пастилки, пакеты-саше, крахмальные капсулы, крепкие настои, суспензии, эмульсии, растворы, сиропы, аэрозоли, мази, кремы, лосьоны, мягкие и твердые желатиновые капсулы, суппозитории, глазные капли, стерильные растворы для инъекций и стерильные фасованные порошки (которые обычно перед использованием ресуспендируют) для введения в качестве болюса и/или для непрерывного введения, которые могут быть составлены с помощью носителей, наполнителей и разбавителей, подходящих для этих составов в чистом виде, таких как лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакантовая камедь, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, целлюлоза, (стерильная) вода, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния, пищевые масла, растительные масла и минеральные масла или их подходящие смеси. Составы могут необязательно содержать другие фармацевтически активные вещества (которые могут приводить или не приводить к синергическому эффекту с соединениями по настоящему изобретению) и другие вещества, которые обычно используют в фармацевтических составах, такие как смазывающие вещества, увлажняющие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, диспергирующие средства, дезинтегранты, объемообразующие средства, заполнители, консерванты, подсластители, ароматизаторы, регуляторы расхода, средства, способствующие высвобождению и т.д. Композиции также могут быть составлены так, чтобы обеспечивать быстрое, продолжительное или отсроченное высвобождение активного соединения (соединений), содержащегося в них, например, используя липосомы или гидрофильные полимерные матрицы, в основе которых лежат натуральные гели или синтетические полимеры. Для того чтобы повысить растворимость и/или стабильность соединений в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, может быть предпочтительным применение α-, β- или γ-циклодекстринов или их производных.
- 23 025881
Представляющий интерес способ составления соединений совместно с циклодекстрином или его производным был описан в ЕР-А-721331. В частности, настоящее изобретение охватывает фармацевтическую композицию, содержащую эффективное количество соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым циклодекстрином.
Вместе с тем, сорастворители, такие как спирты, могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений. При получении водных композиций может быть целесообразным добавление солей соединений по настоящему изобретению благодаря их повышенной растворимости в воде.
Для местного введения соединения могут преимущественно применяться в форме спрея, мази или трансдермального пластыря или в другой подходящей форме для местного, трансдермального и/или интрадермального введения.
Более конкретно, композиции могут быть составлены в фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество частиц, состоящих из твердой дисперсии соединений по настоящему изобретению и одного или нескольких фармацевтически приемлемых растворимых в воде полимеров.
Выражение твердая дисперсия означает систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), содержащую по меньшей мере два компонента, где один компонент диспергирован более или менее равномерно в другом компоненте или компонентах. Если указанная дисперсия компонентов является такой, что вся система химически и физически однородная или гомогенная или же состоит из одной фазы, как определено по термодинамике, такую твердую дисперсию называют твердым раствором. Твердые растворы предпочтительно являются физическими системами, так как компоненты в них обычно легко биодоступны для организмов, которым их вводят.
Кроме того, удобно составлять соединения в форме наночастиц, которые имеют модификатор поверхности, адсорбированный на их поверхности, в количестве, достаточном для сохранения эффективного среднего размера частиц менее 1000 нм. Подходящие модификаторы поверхности предпочтительно могут быть выбраны из известных органических и неорганических фармацевтических наполнителей. Такие наполнители включают разные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные вещества и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионные и анионные поверхностно-активные вещества.
Еще один представляющий интерес способ составления соединений по настоящему изобретению предусматривает фармацевтическую композицию, в которой соединения включают в гидрофильные полимеры, и эту смесь наносят в качестве пленки-покрытия на множество маленьких гранул, таким образом, получая композицию с хорошей биодоступностью, которую просто производить и которая является подходящей для получения фармацевтических лекарственных форм для перорального введения. Существует множество материалов, подходящих для применения в качестве ядер для гранул, если только указанные материалы фармацевтически приемлемы и имеют соответствующие размеры и прочность. Примерами таких материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества, сахариды и их производные.
Лекарственные препараты могут быть получены по сути известным способом, который обычно включает смешивание по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, и, при желании, совместно с другими фармацевтически активными соединениями, при необходимости в асептических условиях. Опять же ссылаются на патентные документы υδ-Λ-6372778. И8-А-6369086, И8-А-6369087 и И8-А-6372733 и на дополнительный вышеупомянутый прототип, а также на общепринятые справочники, такие как последнее издание РепипдЮп'к, РЬагтасеиЬса1 Баепсек.
Фармацевтические препараты по настоящему изобретению предпочтительно находятся в стандартной лекарственной форме и могут быть соответственно упакованы, например, в коробку, блистерную упаковку, флакон, сосуд, пакет-саше, ампулу или в любой другой подходящий держатель или контейнер для одной дозы или множества доз (которые могут быть соответствующим образом маркированы); необязательно с одной или несколькими информационными листами, содержащими информацию о продукте и/или инструкции по применению. Как правило, такие единичные дозы будут содержать от 1 до 1000 мг и обычно от 5 до 500 мг по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению, например, приблизительно 10, 25, 50, 100, 200, 300 или 400 мг на единичную дозу.
Соединения можно вводить разными путями, в том числе пероральным, ректальным, глазным, трансдермальным, подкожным, внутривенным, внутримышечным или интраназальным путями, главным образом, в зависимости от конкретного применяемого препарата и состояния, которое необходимо вылечить или предупредить, и при этом пероральное и внутривенное введение, как правило, является предпочтительным. По меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению будет, как правило, вводиться в эффективном количестве, под которым подразумевают любое количество соединения формулы или любой его подгруппы, которое при соответствующем введении является достаточным для того, чтобы достичь необходимого терапевтического или профилактического эффекта у индивидуума, которому его вводят. Обычно, в зависимости от состояния, которое необходимо предупредить или вылечить, и пути введения такое эффективное количество будет обычно составлять от 0,001 до 1000 мг на кило- 24 025881 грамм массы тела пациента в сутки, чаще от 0,1 до 500 мг, как, например, от 1 до 250 мг, например приблизительно 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 или 250 мг на килограмм массы тела пациента в сутки, и его можно вводить в качестве однократной суточной дозы, разделенной на одно или несколько введений дозы в сутки, или, по сути, непрерывно, например с применением капельного вливания. Количество (количества), которое необходимо ввести, путь введения и дополнительная схема лечения могут определяться лечащим врачом в зависимости от факторов, таких как возраст, пол и общее состояние пациента, а также от природы и тяжести заболевания/симптомов, которые подлежат лечению. Опять же ссылаются на патентные документы υδ-Α-6372778,υδ-Α-6369086, И8-А-6369087 и И8-А-6372733 и на дополнительный вышеупомянутый прототип, а также на общепринятые справочники, такие как последнее издание Кеттдΐοη'κ РЬаттасеийса1 8с1епсек.
В соответствии со способом настоящего изобретения указанную фармацевтическую композицию можно вводить отдельно в различные моменты времени в ходе курса терапии или одновременно в разделенной или одной объединенной форме. Следовательно, следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие режимы одновременного или чередующегося лечения, а выражение введение следует истолковывать соответственно.
С целью получить форму для перорального применения композиции по настоящему изобретению можно смешать с подходящими добавками, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и привести с помощью обычных способов в соответствующие формы для введения, такие как таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, твердые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами подходящих инертных носителей являются гуммиарабик, окись магния, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности, кукурузный крахмал. В данном случае препарат может быть выполнен как в виде сухих, так и в виде влажных гранул. Подходящие масляные наполнители или растворители представляют собой растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир. Подходящие растворители для водных или спиртовых растворов представляют собой воду, этанол, растворы сахаров или их смеси. Полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли также являются подходящими в качестве дополнительных вспомогательных средств применительно к другим формам для введения. В виде таблеток с быстрым высвобождением эти композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальция фосфат, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие наполнители, связующие вещества, модифицирующие средства, разрыхлители, разбавители и скользящие вещества, известные в данной области техники.
При введении с помощью назального аэрозоля или ингаляции эти композиции могут быть получены в соответствии с хорошо известными в области фармацевтических составов методиками, и могут быть получены в качестве растворов в солевом растворе с применением бензилового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих средств, известных в данной области техники. Подходящими фармацевтическими составами для введения в форме аэрозолей или спреев являются, например, растворы, суспензии или эмульсии соединений по настоящему изобретению или их физиологически приемлемых солей в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или в смеси таких растворителей. При необходимости состав дополнительно может содержать также другие фармацевтические вспомогательные средства, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также газ-вытеснитель.
Для подкожного введения соединение согласно настоящему изобретению, если необходимо с традиционно используемыми для этого веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или дополнительные вспомогательные вещества, вводят в раствор, суспензию или эмульсию. Соединение по настоящему изобретению может также быть лиофилизированным, и полученные лиофилизаты можно также применять, например, для изготовления препаратов для инъекций или вливаний. Пригодными растворителями являются, например, вода, физиологический раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, к тому же также сахарные растворы, такие как глюкозный раствор или раствор маннита, или, в качестве альтернативы, смеси различных упомянутых растворов. Растворы или суспензии для инъекций могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием нетоксичных, пригодных для парентерального введения растворителей или растворов, таких как маннит, 1,3бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или пригодных диспергирующих или смачивающих и суспендирующих средств, таких как стерильные, легкие, нелетучие масла, в том числе синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, в том числе олеиновая кислота.
В случае ректального введения в форме суппозиториев эти составы могут быть получены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с подходящим нераздражающим наполнителем, таким как какао-масло, синтетические сложные эфиры глицерина или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но превращаются в жидкость и/или разжижаются в полости прямой кишки с высвобождением лекарственного средства.
В предпочтительных вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению применяют перорально или парентерально.
Настоящее изобретение далее будет проиллюстрировано с помощью следующих примеров синтеза
- 25 025881 и биологических примеров, которые никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
Примеры
А. Синтез и физико-химические свойства соединений.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены любым из ряда стандартных способов синтеза, широко применяемых специалистами в области органической химии. Соединения, как правило, получают из исходных материалов, которые либо коммерчески доступны, либо их получают с помощью стандартных способов, очевидных для специалистов в данной области техники.
Общие схемы.
В общем, соединения формулы (I) могут быть получены как показано на схеме 1 ниже, где пиразоло[1,5-а]пиримидин или имидазо[2,1-Г]пиридазин формулы (II) превращают путем проведения реакции с соединением формулы (III) в соединение формулы (IV), которое затем вступает в реакцию с (гетеро-)арилом формулы (V) с образованием соединения формулы (VI). С соединения формулы (VI) можно затем необязательно снять защитную группу, при необходимости, перед циклизацией для получения соединения формулы (VII). Соединение формулы (VII) может быть необязательно превращено в соединение общей формулы (I).
Схема 1
ч
VI VII I
На вышеуказанной схеме:
каждый из ЬС1 и ЬС2 независимо представляет собой подходящую замещаемую или функциональную группу;
Х3 и Х4 вместе с функциональным фрагментом, к которому они присоединены, представляют собой незащищенную или защищенную функциональную группу, которые после реакции (после снятия защитной группы) вместе образуют Х1, который определен в формуле I;
Е представляет собой подходящую функциональную группу, которую можно использовать для образования прямой связи между (гетеро-)арильной группой и остовом;
Ό представляет собой функциональную группу, такую как Υ или защищенная функциональная группа, которая после дальнейшей и/или снятия защитной группы образует функциональную группу, такую как Υ, которая определена в формуле I.
В вышеуказанной реакции соединения формулы (II) с соединением формулы (III) замещаемые группы ЬС1 и ЬС2 преимущественно представляют собой галогеновую группу, такую как хлорная или бромная группа. На реакцию можно влиять путем замещения, например путем обработки соединения формулы (II) с соединением формулы (III) в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, соответствующим основанием, таким как, например, диизопропилэтиламин, при повышенной температуре, например, при кипении с обратным холодильником.
Соединения формулы (III) можно получать посредством различных этапов присоединения защитной группы и этапов снятия защитной группы. Реакции присоединения защитной группы можно осуществлять с использованием, например, изоиндолин-1,3-диона, в растворителе, таком как толуол, при повышенной температуре, например при кипении с обратным холодильником, или их можно осуществлять с использованием, например, бензальдегида, в присутствии восстановителя, например триацетоксиборогидрида натрия, в растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан, при комнатной температуре, или их можно осуществить с использованием, например, трет-бутилдиметилсилил хлорида и триэтиламина, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при комнатной температуре. Реакцию снятия защитной группы можно осуществлять традиционным способом с использованием, например, гидразина, в растворителе, таком как этанол, при повышенной температуре, например при кипении с обратным холодильником.
Соединение формулы (IV) можно необязательно защитить путем присоединения подходящей защитной группы, такой как трет-бутилоксикарбониламиногруппа, традиционным способом, например, путем обработки трет-бутоксикарбонилангидридом в основных условиях с использованием, например,
- 26 025881 триэтиламина и 4-(диметиламино)пиридина, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при повышенной температуре, такой как при кипении с обратным холодильником.
Реакция полученного соединения (IV) с (гетеро-)арильным соединением формулы (V) преимущественно осуществляют посредством связывания бориновой кислоты, Е, или производного боринового сложного эфира, Е, (гетеро-)арильного соединения в условиях Сузуки (8ιιζιι1<ί) с использованием, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (ΧρΕοδ) и трехосновного фосфата калия в смеси растворителей, такой как 1,4-диоксан/вода, при повышенной температуре, например при кипении с обратным холодильником.
Полученное соединение формулы (VI) может быть необязательно обработано для удаления любых необходимых защитных групп, например группы силилового эфира, такие как группы третбутилдиметилсилила, могут быть превращены в исходные свободные гидроксигруппы. Такое снятие защитной группы можно осуществлять традиционным образом, напримерс использованием фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране при комнатной температуре. Полученное соединение формулы (VI) также необязательно можно обработать для удаления любых необходимых защитных групп, например бензильные группы могут быть удалены традиционным образом, например с использованием газообразного водорода и палладия на активированном угле (10%), в растворителе, таком как метанол, при температуре, такой как комнатная температура. Соединение формулы (VI) необязательно можно обработать для удаления любых необходимых защитных групп, например трет-бутилоксикарбониламиногруппы могут быть превращены в исходные свободные аминогруппы. Такое снятие защитной группы можно осуществлять традиционным способом, например путем обработки в кислых условиях, например с использованием 4Ν раствора ацетилхлорида, в растворителе, таком как метанол, при, например, комнатной температуре.
Циклизацию соединения формулы (VI) можно осуществлять, например, в условиях Мицунобу (Μίΐ5ипоЬи), с использованием, например, диизопропил азодикарбоксилата и трифенилфосфина, в смеси растворителей, такой как 2-метил-1,4-диоксан и толуол, при повышенной температуре, такой как 90°С.
Полученное соединение формулы (VII) необязательно можно обработать для удаления любых необходимых защитных групп, например трет-бутилоксикарбониламиногруппы могут быть превращены в исходные аминогруппы. Такое снятие защитной группы можно осуществлять традиционным способом, например путем обработки в кислых условиях, например с использованием 4Ν раствора соляной кислоты в метаноле при комнатной температуре.
Соединения формулы (I) также можно получить как показано на общей схеме 2, где пиразоло[1,5а]пиримидин или имидазо[2,1-Т|пиридазин формулы (II) превращают путем проведения реакции с соединением формулы (VIII) в соединение формулы (IX). Соединение формулы (IX) можно необязательно превращать в соединение формулы (IV), которое затем вступает в реакцию с (гетеро-)арилом формулы (V) с образованием соединения формулы (VI). С соединения формулы (VI) можно затем необязательно снять защитную группу, при необходимости, перед циклизацией для получения соединения формулы (VII). Соединение формулы (VII) может быть необязательно превращено в соединение общей формулы (I).
На вышеуказанной схеме каждый из ЬС1 и ЬС2 независимо представляет собой подходящую замещаемую или функциональную группу;
Е представляет собой подходящую функциональную группу, которую можно использовать для образования прямой связи между (гетеро-)арильной группой и остовом;
С представляет собой соответствующую функциональную группу или защищенную функциональную группу, которая при последующем вступлении в реакцию и/или снятии защитной группы дает функциональную группу, такую как Ό;
Ό представляет собой функциональную группу, такую как В, или защищенную функциональную
- 27 025881 группу, которая при последующем вступлении в реакцию и/или снятии защитной группы дает функциональную группу, такую как В, которая определена в формуле I;
В вышеуказанной реакции соединения формулы (II) с соединением формулы (VIII) замещаемые группы ЬО1 и ЬО2 преимущественно представляют собой галогеновую группу, такую как хлорная или бромная группа. На реакцию можно влиять путем замещения, например, путем обработки соединения формулы (II) с соединением формулы (VIII) в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, соответствующим основанием, таким как, например, гидрид натрия, при, например, комнатной температуре.
Соединения формулы (VIII) можно либо коммерчески приобрести, либо получить посредством различных этапов присоединения защитной группы и этапов снятия защитной группы.
С соединений формулы (IX) можно снимать защитную группу, используя, например, кислые условия, такие как 4Ν раствор соляной кислоты в метаноле при комнатной температуре.
Соединения формулы (IX) можно превращать в соединения формулы (IV) путем применения, например, восстановительного аминирования. На реакцию можно влиять путем обработки соединения формулы (IX) альдегидом в присутствии восстановителя, такого как триацетоксиборгидрид натрия, и основания, такого как триэтиламин, в растворителе, таком как дихлорметан, при, например, комнатной температуре.
Реакция соединения с формулой (IV) с (гетеро-)арильным соединением формулы (V) преимущественно осуществляют в условиях Сузуки (8и7ик1), используя, например, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и трехосновный фосфат калия в смеси растворителей, такой как 1,4-диоксана/воды, при повышенной температуре, например 80°С.
Полученное соединение формулы (VI) может быть необязательно обработано для удаления любых необходимых защитных групп, например группы силилового эфира, такие как группы третбутилдиметилсилила, могут быть превращены в исходные свободные гидроксигруппы. Такое снятие защитной группы можно осуществить с использованием, например, уксусной кислоты в тетрагидрофуране, при, например, комнатной температуре. Соединение формулы (VI) необязательно можно обработать для удаления любых необходимых защитных групп, например трет-бутилоксикарбониламиногруппы могут быть превращены в исходные свободные аминогруппы. Такое снятие защитной группы можно осуществлять традиционным способом, например путем обработки в кислых условиях, например с использованием 4Ν раствора ацетилхлорида, в растворителе, таком как метанол, при, например, комнатной температуре.
Свободные гидроксильные группы можно превратить в замещаемые группы, такие как хлорид, путем подвергания гидроксильной группы реакции, например с тионилхлоридом в присутствии основания, такого как пиридин, в растворителе, таком как дихлорметан, при повышенной температуре, например при кипении с обратным холодильником.
Циклизация соединения формулы (VII) преимущественно можно осуществлять в условиях Вильямсона (УИИаткоп), используя основание, такое как карбонат цезия, в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при повышенной температуре, такой как 90°С. Другие условия, которые можно применять для циклизации соединения формулы (VII), могут достигаться, например, обработкой гексафторфосфатом О-(бензотриазол-1-ил)-Н,^№,№-тетраметилурония (НВТИ) и Ν,Ν-диизопропилэтиламином в растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при, например, комнатной температуре.
Превращение в В. Полученное соединение формулы (VII) необязательно можно обработать для получения соединения формулы (I).
Вышеуказанные общие способы проиллюстрированы следующими конкретными способами, в которых описывается получение соединений формулы (I).
Экспериментальная часть.
При получении соединений, описанных в примерах, следовали следующим экспериментальным протоколам, если не указано иное.
Если не указано иное, реакционные смеси помешивали с помощью магнитной мешалки при комнатной температуре. В тех случаях, когда растворы высушивали, их, главным образом, высушивали над осушителем, таким как сульфат натрия или сульфат магния. В тех случаях, когда смеси, растворы и экстракты концентрировали, их, как правило, концентрировали с помощью роторного испарителя при пониженном давлении.
Для некоторых соединений, которые очищали с помощью обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографии (НРЬС), применяемый способ описан ниже (указанный в способе получения соединения как способ А НРЬС). При необходимости данные способы могут быть немного скорректированы специалистом в данной области для получения наиболее оптимального результата при разделении.
Способ А НРЬС.
Неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой НРЬС с использованием полупрепаративной системы ОШоп для НРЬС, управляемой с помощью программного обеспечения ОШоп ϋΝΊРОЮТ.
Очистку осуществляли на колонке РЬепотепех Ьипа (100 мм, длина, х 21,2 мм, в.д.; 5 мкм, части- 28 025881 цы) при комнатной температуре, с постоянным расходом 20,0 мл/мин. Проводили градиентное элюирование от 32% (25 мМ водного раствора NН4НСО3) / 68% (ацетонитрилметанол 1:1) до 4% (25 мМ водного раствора NН4НСО3) / 96% (ацетонитрилметанол 1:1) в течение 20 мин. УФ датчик устанавливали на 226 нм, что соответствовало длине волны максимального наблюдаемого коэффициента поглощения для соединения.
Получение соединений.
Пример 1.
Соединение примера 1 получали согласно следующей общей схеме 1.
Получение промежуточного соединения 1.
Смесь 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (5,00 г, 21,51 ммоль), 2-(2-аминоэтокси)этанола (2,37 мл, 23,66 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (4,50 мл, 25,81 ммоль) в ацетонитриле (65 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ = 301, КТ = 0,586 мин.
Получение промежуточного соединения 2.
Трет-бутилдиметилсилил хлорид (4,86 г, 32,27 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 1 (21,51 ммоль) и триэтиламина (5,96 мл, 43,02 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (65 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом и промывали водой и солевым раствором (3х). Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ = 417, КТ = 1,783 мин.
Получение промежуточного соединения 3.
Смесь промежуточного соединения 2 (21,51 ммоль), трет-бутоксикарбонилангидрида (5,16 г, 52,81 ммоль), триэтиламина (2,61 мл, 25,81 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (53 мг, 0,43 ммоль) в тетрагидрофуране (65 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 9,30 г промежуточного соединения 3 (84%, выход за 3 этапа).
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ = 415 (М^-Вое), КТ = 2,438 мин.
Получение промежуточного соединения 4.
- 29 025881
К помешиваемому раствору 2,4-дигидроксибензойной кислоты (20,00 г, 129,77 ммоль) в МеОН (100 мл) при 0°С по каплям добавляли раствор серной кислоты (96%) в МеОН (290 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ = 169, КТ = 0,660 мин.
- 30 025881
Получение промежуточного соединения 5.
Трифторметансульфоновый ангидрид (5,97 мл, 35,32 ммоль) добавляли по каплям при 0°С в атмосфере азота к раствору промежуточного соединения 4 (5,40 г, 32,11 ммоль) и триэтиламина (8,90 мл, 64,22 ммоль) в дихлорметане (96 мл). Смеси давали возможность нагреться до комнатной температуры. Добавляли воду и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Органические слои объединяли, высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 3,40 г промежуточного соединения 5 (35%).
Способ 1 ЬСМ8: МН+ = 301, КТ = 1,458 мин.
Получение промежуточного соединения 6.
1,4-Диоксан (27 мл) дегазировали путем подвергания его барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 5 (2,75 г, 9,16 ммоль), бис(пинаколато)дибор (2,33 г, 9,16 ммоль), трис(дибензилиденапетон)дипалладий(0) (82 мг, 0,09 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'триизопропилбифенил (348 мг, 0,73 ммоль). Суспензию помешивали в атмосфере азота при 110°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и использовали без дополнительной очистки на следующем этапе.
Способ 1 ЬСМ8: МН+ = 279, КТ = 1,599 мин.
Получение промежуточного соединения 7.
Раствор промежуточного соединения 3 (4,25 г, 8,24 ммоль) в 1,4-диоксане (8,24 мл) и раствор фосфата калия (7,78 г, 36,64 ммоль) в воде (7,33 мл) добавляли к неочищенному промежуточному соединению 6 (9,16 ммоль). Смесь помешивали при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали, разводили этилацетатом и органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 3,46 г промежуточного соединения 7 (64%).
Способ 1 ЬСМ8: МН+ = 487 (ΜΑ-Вос), КТ = 2,544 мин.
Получение промежуточного соединения 8.
Смесь промежуточного соединения 7 (3,46 г, 5,90 ммоль) и фторида тетрабутиламмония (2,31 г, 8,85 ммоль) в тетрагидрофуране (18 мл) помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате и промывали водой (3х) и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пони- 31 025881 женном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Способ 1 ΕΟΜδ: МН+ = 473, КТ = 1,425 мин.
Получение промежуточного соединения 9
Раствор промежуточного соединения 8 (2,45 г, 5,19 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл/ммоль) и раствор диизопропилазодикарбоксилата (3,09 г, 15,57 ммоль) в толуоле (20 мл/ммоль) одновременно добавляли в раствор трифенилфосфина (4,08 г, 15,57 ммоль) в толуоле (75 мл/ммоль). Смесь помешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток измельчали в порошок в этилацетате и фильтровали с получением целевого продукта.
Выход: 1,75 г промежуточного соединения 9 (74%).
Способ 1 ΕΟΜδ: МН+ = 455, КТ = 1,505 мин.
Получение соединения примера 1.
Промежуточное соединение 9 (1,75 г, 3,85 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (12,00 г, 11,55 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране/метаноле (1:1, 12 мл). Смесь помешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь охлаждали и добавляли 1Ν соляную кислоту в воде для получения рН 3. Растворитель удаляли при пониженном давлении и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель. Полученное твердое вещество измельчали в порошок в метаноле с получением целевого продукта.
Выход: 705 мг соединения примера 1 (54%).
Способ 1 ΕΟΜδ: МН+ = 341, КТ = 0,696 мин.
Пример 2.
Соединение примера 2 получали согласно следующей общей схеме 1.
Получение промежуточного соединения 10.
Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 40 мл) дегазировали путем подвергания смеси барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 3 (1,85 г, 3,59 ммоль), (3-аминофенил)бориновую кислоту (0,72 г, 4,67 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (46 мг, 0,04 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (ХрНоз) (67 мг, 0,14 ммоль) и трехосновный фосфат калия (5 экв.) и смесь помешивали в условиях газообразного азота при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разводили этилацетатом и органический слой промывали солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 1,64 г промежуточного соединения 10 (87%).
Способ 1 ΕΟΜδ: МН+ = 528, КТ = 2,129 мин.
- 32 025881
Получение промежуточного соединения 11.
2-Нитробензолсульфонилхлорид (0,83 г, 3,73 ммоль) добавляли порциями при 0°С и в атмосфере азота к раствору промежуточного соединения 10 (1,64 г, 3,11 ммоль), триэтиламина (0,56 мл, 4,04 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (20 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Реакционной смеси позволили нагреться до комнатной температуры и помешивали в течение ночи. Неочищенную реакционную смесь разводили этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 1,32 г промежуточного соединения 11 (55%).
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ =613 (МА-Βοс), КТ = 2,328 мин.
Получение промежуточного соединения 12.
Смесь промежуточного соединения 11 (1,24 г, 1,73 ммоль) и фторида тетрабутиламмония (0,68 г, 2,59 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в этилацетате и промывали водой (3х) и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ = 599, КТ = 1,322 мин.
Получение промежуточного соединения 13.
Раствор промежуточного соединения 12 (1,13 г, 1,89 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл/ммоль) и раствор диизопропил азодикарбоксилата (1,12 г, 5,67 ммоль) в толуоле (20 мл/ммоль) одновременно добавляли к раствору трифенилфосфина (1,49 г, 5,67 ммоль) в толуоле (75 мл/ммоль). Смесь помешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ = 581, КТ = 1,700 мин.
- 33 025881
Получение промежуточного соединения 14.
Промежуточное соединение 13 (1,89 ммоль) и карбонат цезия (1,23 г, 3,78 ммоль) суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде (6 мл). Добавляли тиофенол (230 мкл, 2,27 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили этилацетатом и промывали солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 0,50 г промежуточного соединения 14 (67%).
Способ 1 ЬСМ5: МН+ = 396, КТ = 1,346 мин.
Получение соединения примера 2.
Треххлористый фосфор (66 мг, 0,76 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 14 (0,300 г, 0,76 ммоль) и гидрохлорида 1-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (0,15 г, 0,76 ммоль) в ацетонитриле (2,3 мл) в запечатанной пробирке. Смесь нагревали с помощью микроволновой печи при 150°С в течение 10 мин. Реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (3х). Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 210 г соединения примера 2 (66%).
Способ 1 ЬСМ5: МН+ = 421, КТ = 0,531 мин.
Пример 3.
Соединение примера 3 получали согласно следующей общей схеме 1.
Получение промежуточного соединения 15.
Смесь 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (1,00 г, 4,30 ммоль), трет-бутил-Х-(3аминопропил)карбамата (0,82 г, 4,73 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,91 мл, 5,16 ммоль) в ацетонитриле (13 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 1,58 г промежуточного соединения 15 (99%).
Способ 1 ЬСМ5: МН+ = 372, КТ = 1,104 мин.
- 34 025881
Получение промежуточного соединения 16.
Смесь промежуточного соединения 15 (1,58 г, 4,27 ммоль), трет-бутоксикарбонилангидрида (0,98 г, 4,48 ммоль), триэтиламина (0,68 мл, 4,91 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (26 мг, 0,21 ммоль) в тетрагидрофуране (13 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Способ 1 ЬСМ8: МН+ = 370 (М^-Вос), КТ = 1,712 мин.
Получение промежуточного соединения 17.
Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 7,6 мл) дегазировали путем подвергания смеси барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 16 (1,18 г, 2,52 ммоль), (3-аминофенил)бориновую кислоту (0,47 г, 3,02 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (35 мг, 0,03 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (ХрНок) (48 мг, 0,10 ммоль) и трехосновный фосфат калия (5 экв.) и смесь помешивали в условиях газообразного азота при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, разводили этилацетатом и органический слой промывали солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 1,04 г промежуточного соединения 17 (86% за 2 этапа).
Способ 1 ЬСМ8: МН+ = 483, КТ = 1,379 мин.
Получение промежуточного соединения 18.
Промежуточное соединение 17 (1,04 г, 2,16 ммоль) растворяли в 4Ν соляной кислоте в метаноле (20 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разводили этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола с аммиаком в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 0,40 г промежуточного соединения 17 (66%).
Способ 1 ЬСМ8: МН+ = 283, КТ = 0,194 мин.
Получение соединения примера 3.
Трифосген (10 мг, 0,05 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 17 (50 мг, 0,18 ммоль) в дихлорметане (0,54 мл). Реакционную смесь помешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разводили дихлорметаном и органический слой промывали водой. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток
- 35 025881 очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (способ Α НРЬС). Выход: 7 мг соединения примера 3 (13%).
Способ 2 ЬСМ8: МН+ = 309, КТ = 2,181 мин.
Пример 4.
Соединение примера 4 получали согласно следующей общей схеме 1.
Получение промежуточного соединения 18.
Смесь 2-(2-аминоэтиламино)этанола (14,56 г, 139,80 ммоль) и изоиндолин-1,3-диона (20,16 г, 137,00 ммоль) в толуоле (420 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Способ 1 ЬСМ8: МН+ = 235, КТ = 0,181 мин.
Получение промежуточного соединения 19.
Трет-бутилдиметилсилил хлорид (31,0 г, 205,5 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 18 (32,0 г, 137,0 ммоль) и триэтиламина (38,0 мл, 274,0 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (411 мл). Смесь помешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разводили этилацетатом и промывали водой и солевым раствором (3х). Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 16,6 г промежуточного соединения 19 (35%).
Способ 1 ЬСМ8: МН+ = 349, КТ = 0,728 мин.
Получение промежуточного соединения 20.
Трет-бутоксикарбонилангидрид (4,3 г, 19,6 ммоль) добавляли к смеси промежуточного соединения 19 (6,5 г, 18,6 ммоль) и триэтиламина (3,1 мл, 22,4 ммоль) в тетрагидрофуране (56 мл). Реакционную смесь помешивали в течение 1 ч и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и солевым раствором (3х). Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Промежуточное соединение 3 использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Выход: 6,0 г промежуточного соединения 20 (72%).
Способ 1 ЬСМ8: МН+ = 349 (М^-Вос), КТ = 2,185 мин.
Получение промежуточного соединения 21.
Смесь промежуточного соединения 20 (6,0 г, 13,4 ммоль) и гидразина (1,2 мл, 40,1 ммоль) помешивали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали 1Ν гидроксидом натрия и водой. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Промежуточное соединение 4 использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Выход: 3,8 г промежуточного соединения 21 (89%).
Способ 1 ЬСМ8: МН+ = 319, КТ = 0,948 мин.
- 36 025881
Получение промежуточного соединения 22.
Смесь 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (2,5 г, 10,7 ммоль), промежуточного соединения 21 (3,8 г, 11,8 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (2,2 мл, 12,9 ммоль) в ацетонитриле (32 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 4,7 г промежуточного соединения 22 (84%).
Способ 1 1.СМ8: МН+ = 516, РТ = 2,154 мин.
Получение промежуточного соединения 23
Смесь промежуточного соединения 22 (4,7 г, 9,1 ммоль), трет-бутоксикарбонилангидрида (2,1 г, 9,5 ммоль), триэтиламина (1,4 мл, 10,0 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (0,05 г, 0,45 ммоль) в тетрагидрофуране (27 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 5,2 г промежуточного соединения 23 (92%).
Способ 1 1.СМ8: МН+ = 516 (МА-Вос), РТ = 2,615 мин.
Получение промежуточного соединения 24.
Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 62 мл) дегазировали путем подвергания смеси барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 23 (3,83 г, 6,23 ммоль), метил 2-гидрокси-4(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензоат (2,25 г, 8,10 ммоль), трис(дибензилиденанетон)дипалладий(0) (55 мг, 0,06 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (ΧρΗοδ) (119 мг, 0,25 ммоль) и трехосновный фосфат калия (5,28 г, 4 экв.) и смесь помешивали в условиях газообразного водорода при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разводили этилацетатом и органический слой промывали солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 1,88 г промежуточного соединения 24 (44%).
Способ 1 1.СМ8: МН+ = 572 (МА-Ме-Вос), РТ = 2,303 мин.
- 37 025881
Получение промежуточного соединения 25.
Смесь промежуточного соединения 24 (1,88 г, 2,74 ммоль) и фторида тетрабутиламмония (1,07 г, 4,11 ммоль) в тетрагидрофуране (8 мл) помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 1,51 г промежуточного соединения 25 (96%).
Способ 1 ЬСМ8: МН+ = 472 (М^-Вос), КТ =1,691 мин.
Получение промежуточного соединения 26.
Раствор промежуточного соединения 25 (1,51 г, 2,64 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл/ммоль) и раствор диизопропил азодикарбоксилата (1,57 г, 7,92 ммоль) в толуоле (20 мл/ммоль) одновременно добавляли к раствору трифенилфосфина (2,08 г, 7,92 ммоль) в толуоле (75 мл/ммоль). Смесь помешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель. Остаток измельчали в порошок в метаноле и фильтровали с получением целевого продукта.
Выход: 0,60 г промежуточного соединения 26 (41%).
Способ 1 ЬСМ8: МН+ = 454 (М^-Вос), КТ = 2,031 мин.
Получение промежуточного соединения 27.
Промежуточное соединение 26 (0,60 г, 1,08 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (0,23 г, 3,24 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране/метаноле (1:1, 3 мл). Смесь помешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь охлаждали, и растворитель удаляли при пониженном давлении, и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Получение промежуточного соединения 28.
Промежуточное соединение 27 (1,08 ммоль), хлорид аммония (0,13 г, 2,38 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,5 мл, 2,81 ммоль) растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл). Добавляли гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-М,А№,№-тетраметилурония (НВТи) (0,98 г, 2,59 ммоль) и реакционную смесь помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь вливали в этил и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток измельчали в порошок в горячем метаноле, охлаждали и фильтровали с получением целевого продукта.
Выход: 392 мг промежуточного соединения 28 (83% за 2 этапа).
Способ 1 ЬСМ8: МН+ = 439, КТ = 1,003 мин.
- 38 025881
Получение соединения примера 4.
Промежуточное соединение 28 (0,39 г, 0,89 ммоль) растворяли в 4Ν соляной кислоте в метаноле (3 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество измельчали в порошок в метаноле, фильтровали и промывали метанолом с получением целевого продукта.
Выход: 325 мг соединения примера 4 (97%)
Способ 2 ЬСМ8: МН+ = 339, КТ = 1,254 мин.
Пример 5.
Соединение примера 5 получали согласно следующей общей схеме 1.
Соединение примера 5 получали согласно тем же способам, что применяют для синтеза соединения примера 4 с использованием (3-гидроксифенил)бориновой кислоты для связывания Сузуки (8и/ик|).
Получение соединения примера 5.
7-Окса-10,13,17,18,21-пентаазатетрацикло[12,5,2,1Л{2,б}.0Л{17,20}]докоза-(20),2,4,б(22),14(21),15,18-гептаен (200 мг, 0,б0 ммоль) и триэтиламин (0,291 мл, 2,10 ммоль) растворяли в смеси 1,2-дихлорэтана и метанола (1:1, 5 мл). Добавляли 2-морфолиноацетальдегид (0,12 г, 0,72 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (254 мг, 1,20 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре до завершения реакции (ТЬС). Реакционную смесь вливали в этилацетат и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 1б3 мг соединения примера 5 (бб%).
Способ 1 ЬСМ8: МН+ = 409, КТ = 0,б0б мин.
Пример б.
Соединение примера б получали согласно следующей общей схеме 1.
Соединение примера б получали согласно тем же способам, что применяют для синтеза соединения примера 5.
Получение соединения примера б.
7-Окса-10,13,17,18,21-пентаазатетрацикло[12,5,2,1Л{2,б}.0Л{17,20}]докоза-(20),2,4,б(22),14(21),15,18-гептаен (200 мг, 0,б0 ммоль) и триэтиламин (0,208 мл, 1,50 ммоль) растворяли в смеси 1,2-дихлорэтана и метанола (1:1, 5 мл). Добавляли ацетон (0,05 мл, 0,72 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (254 мг, 1,20 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре до завершения реакции (ТЬС). Реакционную смесь вливали в этилацетат и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 148 мг соединения примера б (73%).
Способ 1 ЬСМ8: МН+ = 338, КТ = 0,555 мин.
- 39 025881
Пример 7.
Соединение примера 7 получали согласно следующей общей схеме 1. Получение промежуточного соединения 29.
К раствору трет-бутил-А[2-(бензолсульфонамидо)этил]карбамата (21,70 г, 62,83 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (189 мл) добавляли 2-бромэтилацетат (11,54 г, 69,11 ммоль) и карбонат цезия (26,60 г, 75,39 ммоль). Смесь помешивали в течение ночи при 50°С. Добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 ЬСМ5: МН+ = 332 (М^-Вос), КТ =1,151 мин.
Получение промежуточного соединения 30.
Гидроксид натрия (2,513 г, 62,83 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 29 (27,11 г, 62,83 ммоль) в метаноле/воде (3:1, 188 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли воду, и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 ЬСМ5: МН+ = 290 (М^-Вос), КТ = 0,956 мин.
Получение промежуточного соединения 31.
Промежуточное соединение 30 (62,83 ммоль) помешивали в ацетилхлориде (188 мл) при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли толуол, помешивали и удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 ЬСМ5: МН+ = 290, КТ = 0,219 мин.
Получение промежуточного соединения 32.
Смесь 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (10,0 г, 43,02 ммоль), промежуточного соединения 31 (18,22 г, 55,92 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (22,48 мл, 129,05 ммоль) в ацетонитриле (129 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 16,74 г промежуточного соединения 32 (80%).
Способ 1 ЬСМ5: МН+ = 487, КТ = 0,942 мин.
- 40 025881
Получение промежуточного соединения 33.
Раствор промежуточного соединения 32 (12,66 г, 26,09 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (78 мл) дегазировали путем подвергания раствора барботированию газообразным азотом. Добавляли изоиндолин-1,3-дион (5,76 г, 39,13 ммоль) и трифенилфосфин (10,26 г, 39,13 ммоль) и смесь охлаждали до 5°С. Добавляли диизопропил азодикарбоксилат (7,76 г, 39,13 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ = 616, КТ = 1,225 мин.
Получение промежуточного соединения 34.
Смесь промежуточного соединения 33 (12,26 г, 19,96 ммоль) и гидразина (1,86 мл, 29,94 ммоль) в этаноле (60 мл) помешивали при кипении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и промывали 1Ν гидроксидом натрия и водой. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ = 486, КТ = 0,503 мин.
Получение промежуточного соединения 35.
К раствору промежуточного соединения 34 (19,97 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) добавляли трет-бутоксикарбонилангидрид (10,89 г, 49,91 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридин (244 мг, 2,00 ммоль). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ = 586 (М^-Вое), КТ = 1,769 мин.
Получение промежуточного соединения 36.
Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 85 мл) дегазировали путем подвергания смеси барботированию га- 41 025881 зообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 35 (5,78 г, 8,44 ммоль), 3-борбензойную кислоту (2,10 г, 12,66 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (97 мг, 0,084 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (ΧρΗοδ) (243 мг, 0,51 ммоль) и трехосновный фосфат калия (8,96 г, 5 экв.) и смесь помешивали в условиях газообразного азота при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали, разводили этилацетатом и органический слой промывали водой. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат и затем дихлорметан и метанол в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 4,75 г промежуточного соединения 36 (78%).
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ = 626 (МА-ΒοΟ, КТ = 1,586 мин.
Получение промежуточного соединения 37.
Промежуточное соединение 36 (4,75 г, 6,54 ммоль) растворяли в 4Ν растворе соляной кислоты в диоксане/воде (1:1, 20 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли толуол. Смесь помешивали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ = 526, КТ = 0,606 мин.
Получение промежуточного соединения 38.
Смесь промежуточного соединения 37 (2,00 г, 3,56 ммоль) и 4Ν ацетилхлорида в метаноле (11 мл) нагревали при 60°С в течение 54 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт использовали без какой-либо дальнейшей очистки на следующем этапе.
Получение промежуточного соединения 39.
2-(трет-Бутил(диметил)силил)оксиацетальдегид (0,854 мл, 4,40 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 38 (1,95 г, 3,385 ммоль) и диизопропилэтиламина (1,768 мл, 10,15 ммоль) в метаноле (10 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и добавляли малыми порциями борогидрид натрия (0,192 г, 5,08 ммоль). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя смеси дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 748 мг промежуточного соединения 39 (32%).
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ = 698, КТ =1,221 мин.
- 42 025881
Получение промежуточного соединения 40.
Промежуточное соединение 39 (0,748 г, 1,072 ммоль) и карбонат цезия (0,755 г, 2,14 ммоль) суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл). Добавляли тиофенол (132 мкл, 2,14 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 0,496 г промежуточного соединения 40 (90%).
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ = 513, КТ = 0,831 мин.
Получение промежуточного соединения 41.
Промежуточное соединение 40 (0,448 г, 0,874 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (37 мг, 0,87 ммоль) суспендировали в тетрагидрофуране/метаноле (1:1, 3,5 мл). Смесь помешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли 1Ν раствор НС1 до рН 7 и растворитель выпаривали дважды толуолом. Группу ТВЭМ8 частично удаляли. Продукт использовали без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ = 499, КТ = 0,714 мин.
Получение соединения примера 7.
Раствор промежуточного соединения 41 (0,434 г, 0,870 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (26 мл) добавляли по каплям на протяжении 2 ч к раствору Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,90 мл, 5,22 ммоль) и гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-Н^,№,№-тетраметилурония (НВТИ) (0,99 г, 2,61 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (61 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (способ А НРЬС). Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 65 мг соединения примера 7 (20%).
Способ 2 ЬСМЗ: МН+ = 367, КТ = 1,223 мин.
Пример 8.
Соединение примера 8 получали согласно следующей общей схеме 1.
Соединение примера 8 получали согласно способам синтеза, используемым для получения соединения примера 7.
- 43 025881
Получение промежуточного соединения 42.
8,11,14,18,19,22-Гексаазатетрацикло[13,5,2,1Л{2,6}.0Л{18,21}]трикоза-1(21),2,4,6(23),15(22),16,19гептаен-7-он (330 мг, 1,02 ммоль), триэтиламин (0,357 мл, 2,05 ммоль) и 2-(трет-бутил(диметил)силил)оксиацетальдегид (0,258 мл, 1,23 ммоль) растворяли в смеси 1,2-дихлорэтана и метанола (10:1, 20 мл) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли малыми порциями триацетоксиборогидрид натрия (2,048 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь вливали в этилацетат и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 Ι.ΓΜδ: МН+ = 481, КТ = 0,954 мин.
Получение соединения примера 8.
Промежуточное соединение 42 (0,39 г, 0,81 ммоль) в смеси уксусной кислоты/воды/тетрагидрофурана (3:1:1, 2,43 мл) помешивали при 60°С в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли дихлорметан. Образовывался осадок, который фильтровали, промывали метанолом и высушивали в условиях вакуума. Растворитель маточной жидкости удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель. Остаток добавляли к твердому веществу, полученному после добавления дихлорметана.
Выход: 242 мг соединения примера 8 (81%).
Способ 2 Ι,ΓΜδ: МН+ = 367, КТ = 1,256 мин.
Пример 9.
Соединение примера 9 получали согласно следующей общей схеме 1.
Соединение примера 9 получали согласно способам синтеза, используемым для получения соединения примера 8.
Получение соединения примера 9.
Палладий/С (10% влаж., 0,24 ммоль) добавляли к раствору 8,11,14,18,19,22гексаазатетрацикло[13,5,2,1Л{2,6}.0Л{18,21}]трикоза-1(21),2,4,6(23),15(22),16,19-гептаен-7-она (77 мг, 0,239 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (0,72 мл). Смесь помешивали при атмосферном давлении газообразного водорода при комнатной температуре в течение 48 ч. Добавляли метанол (1 мл) и уксусную кислоту (1 мл) и смесь помешивали при атмосферном давлении газообразного водорода при комнатной температуре в течение 24 ч. Добавляли метанол (1 мл), и уксусную кислоту (1 мл), и палладий/С (10% влаж., 0,24 ммоль) и смесь опять помешивали при атмосферном давлении газообразного водорода при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали дихлорметаном и метанолом. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 15 мг соединения примера 9 (19%).
Способ 2 Ι,ΓΜδ: МН+ = 337, КТ = 1,290 мин.
- 44 025881
Пример 10.
Соединение примера 10 получали согласно следующей общей схеме 1. Получение промежуточного соединения 43
Смесь 7-окса-10,13,17,18,21-пентаазатетрацикло[12,5,2,1Л{2,6}.0Л{17,20}]докоза-1(20),2,4,6(22),
14(21),15,18-гептаен (0,42 г, 1,27 ммоль), трет-бутоксикарбонилангидрид (0,33 г, 1,52 ммоль) и триэтиламин (0,528 мл, 3,81 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) помешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток рекристаллизировали из ацетонитрила и продукт использовали без дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 1.СМ8: МН+ = 396, КТ = 1,472 мин.
Получение промежуточного соединения 44.
Трифосген (0,53 г, 1,78 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 43 (0,35 мг, 0,89 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (1,2 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь помешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 3-пирролидин-1-илпропан-1-амин (0,169 мл, 1,34 ммоль) и смесь помешивали при 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 0,400 г промежуточного соединения 44 (82%).
Способ 2 1.СМ8: МН+ = 550, КТ = 2,550 мин.
Получение соединения примера 10.
Промежуточное соединение 44 (0,40 г, 0,73 ммоль) растворяли в 4Ν растворе соляной кислоты в метаноле (2 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученное твердое вещество фильтровали и высушивали в условиях высокого вакуума.
Выход: 102 мг соединения примера 10 (31%).
Способ 2 1.СМ8: МН+ = 451, КТ = 1,180 мин.
Пример 11.
Соединение примера 11 получали согласно следующей общей схеме 1.
Получение промежуточного соединения 45.
Трифосген (0,33 г, 1,12 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 43 (0,22 мг, 0,56 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2,6 мл) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь помешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли №,№-диметилэтан-1,2-диамин (0,093 мл, 0,84 ммоль) и смесь помешивали при 50°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 0,260 г промежуточного соединения 45 (91%).
- 45 025881
Получение соединения примера 11.
Промежуточное соединение 44 (0,26 г, 0,51 ммоль) растворяли в 4Ν растворе соляной кислоты в метаноле (1,5 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученное твердое вещество фильтровали и высушивали в условиях высокого вакуума.
Выход: 189 мг соединения примера 11 (77%).
Способ 2 ЬСМ8: МН+ = 410, КТ =1,131 мин.
Пример 12.
Соединение примера 12 получали согласно следующей общей схеме 1.
Получение соединения примера 12.
Изобутил карбонхлоридат (0,20 г, 1,54 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 1 (0,435 г, 1,28 ммоль) и триэтиламина (0,266 мл, 1,92 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Борогидрид натрия (0,145 г, 3,84 ммоль) добавляли в смесь, которую кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин. Метанол (2 мл/ммоль) добавляли и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество измельчали в порошок с метанолом для получения целевого продукта.
Выход: 62 мг соединения примера 12 (15%).
Способ 2 ЬСМ8: МН+ = 327, КТ = 2,223 мин.
Пример 13.
Соединение примера 13 получали согласно следующей общей схеме 2.
Получение промежуточного соединения 46.
3-Пирролидин-1-илпропан-1-амин (3,00 г, 23,40 ммоль) и 2-(трет-бутил(диметил)силил)оксиацетальдегид (4,88 мл, 25,74 ммоль) растворяли в метаноле (70 мл) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли малыми порциями борогидрид натрия (0,974 г, 25,74 ммоль) и реакционную смесь помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт использовали без какой-либо дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 2 ЬСМ8: МН+ = 287, КТ = 1,375 мин.
Получение промежуточного соединения 47.
Смесь промежуточного соединения 46 (23,4 ммоль), трет-бутоксикарбонилангидрид (5,62 г, 25,74 ммоль) и триэтиламин (3,892 мл, 28,08 ммоль) в тетрагидрофуране (70 мл) помешивали при 50°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 2,810 г промежуточного соединения 47 (31%).
Способ 1 ЬСМ8: МН+ = 387, КТ = 1,063 мин.
- 46 025881
Получение промежуточного соединения 48.
Промежуточное соединение 47 (2,810 г, 7,27 ммоль) в смеси уксусной кислоты/тетрагидрофурана/воды (3:1:1, 22 мл) помешивали при 60°С в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт использовали без какой-либо дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 2 1.СМ8: МН+ = 273, КТ = 1,274 мин.
Получение промежуточного соединения 49.
Гидрид натрия (60% в минеральном масле, 318 мг, 7,95 мг) растворяли в сухом тетрагидрофуране в атмосфере азота. Добавляли промежуточное соединение 48 (0,96 г, 3,50 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин (0,74 г, 3,18 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 0,860 г промежуточного соединения 49 (58%).
Способ 1 1Т‘М8: МН+ = 468, КТ = 0,834 мин.
Получение промежуточного соединения 50.
Промежуточное соединение 49 (0,86 г, 1,84 ммоль) растворяли в 4Ν растворе соляной кислоты метаноле (5,5 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт использовали без какой-либо дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 1Т‘М8: МН+ = 370, КТ = 0,178 мин.
Получение промежуточного соединения 51.
Промежуточное соединение 50 (1,84 ммоль), триэтиламин (0,559 мл, 5,52 ммоль) и 2-(третбутил(диметил)силил)оксиацетальдегид (0,38 мл, 2,02 ммоль) растворяли в дихлорметане (5,5 мл). Добавляли малыми порциями триацетоксиборогидрида натрия (0,780 г, 3,68 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Способ 1 1Т‘М8: МН+ = 526, КТ = 0,693 мин.
- 47 025881
Получение промежуточного соединения 52.
Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 8,5 мл) дегазировали путем подвергания смеси барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 51 (0,449 г, 0,85 ммоль), (3-гидроксифенил)бориновую кислоту (0,15 г, 1,11 ммоль), тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (12 мг, 0,01 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (ΧρΗοδ) (14 мг, 0,03 ммоль) и трехосновный фосфат калия (0,9 г, 5 экв.) и смесь помешивали в условиях газообразного азота при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали, разводили этилацетатом и органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 0,23 г промежуточного соединения 52 (50%).
Способ 2 1.СМ8: МН+ = 540, РТ = 1,897 мин.
Получение промежуточного соединения 53.
в смеси уксусной кислоты/тетрагидрофурана/воды (3:1:1, 1,3 мл) помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли толуол, и растворитель удаляли при пониженном давлении, и продукт использовали без какой-либо дальнейшей очистки на следующем этапе.
Выход: 0,14 г промежуточного соединения 53 (77%).
Способ 2 1.СМ8: МН+ = 426, РТ = 1,136 мин.
Получение промежуточного соединения 54.
Тионилхлорид (0,07 мл, 0,99 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 53 (0,14 г, 0,33 ммоль) и пиридина (80 мкл, 0,99 ммоль) в дихлорметане (1 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт использовали без какой-либо дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 1.СМ8: МН+ = 444, РТ = 0,500 мин.
Получение соединения примера 13
Раствор промежуточного соединения 53 (0,33 ммоль) в 4Ν НС1 в 1,4-диоксане (0,33 ммоль) по каплям добавляли к раствору карбоната цезия (0,54 г, 1,65 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) при 90°С. Смесь помешивали при 90°С в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 51 г соединения примера 13 (35%).
Способ 2 1.СМ8: МН+ = 408, РТ = 1,926 мин.
- 48 025881
Пример 14.
Соединение примера 13 получали согласно следующей общей схеме 1. Получение промежуточного соединения 55.
2-(Трет-бутил(диметил)силил)оксиацетальдегид (1,527 мл, 8,24 ммоль) добавляли к раствору третбутил-Ы-[2-(2-аминоэтил(трет-бутоксикарбонил)амино)этил]карбамат (2,50 г, 8,24 ммоль) в метаноле (25 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли малыми порциями борогидрид натрия (0,312 г, 8,24 ммоль). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 0,2 эквивалента 2-(трет-бутил(диметил)силил)оксиацетальдегида и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли 0,22 эквивалента борогидрида натрия и смесь помешивали при комнатной температуре в течение более 30 мин. Добавляли несколько капель воды и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле, используя смеси дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 3,06 мг промежуточного соединения 55 (80%).
Способ 2 1.СМ8: МН+ = 462, КТ = 1,899 мин.
Получение промежуточного соединения 56.
Смесь 3-бром-5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидина (1,5 г, 9,75 ммоль), промежуточного соединения 55 (3,0 г, 6,497 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (2,263 мл, 12,99 ммоль) в ацетонитриле (19,5 мл) помешивали при 85°С в течение 22 ч. Добавляли 0,3 эквивалента 3-бром-5-хлор-пиразоло[1,5а]пиримидина и смесь помешивали при 90°С в течение 22 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 3,15 г промежуточного соединения 56 (74%).
Способ 1 1.СМ8: МН+ = 659, КТ = 2,398 мин.
Получение промежуточного соединения 57.
В процессе связывания Сузуки (8и/цк1), выполняемом ниже, получали соединение, в котором бром был восстановлен. Далее вводили хлорогруппу.
Смесь Ν,Ν-диметилформамида и воды (3:1, 11,6 мл) дегазировали путем подвергания смеси барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 56 (2,550 г, 3,877 ммоль), 3-борбензойную кислоту (0,966 г, 5,82 ммоль), палладий(11)ацетат (26 мг, 0,116 ммоль),
2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (ХрЬок) (167 мг, 0,35 ммоль) и карбонат натрия (1,233 г, 3 экв.) и смесь помешивали в условиях газообразного водорода при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный продукт являлся продуктом, в котором восстанавливали бром из исходного материала.
Раствор продукта из предыдущего этапа (1,87 г, 3,231 ммоль) вместе с 1-хлорпирролидин-2,5дионом (0,431 г, 3,23 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) помешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш- 49 025881 хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 0,45 г промежуточного соединения 57 (23%).
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ = 613, КТ = 2,382 мин.
Получение промежуточного соединения 58.
Смесь Ν,Ν-диметилформамида и воды (3:1, 3,5 мл) дегазировали путем подвергания смеси барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 57 (0,350 г, 0,571 ммоль), 3-борбензойную кислоту (0,189 г, 1,14 ммоль), палладий(11)ацетат (7 мг, 0,029 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Хрйоз) (38 мг, 0,08 ммоль) и карбонат натрия (3 экв.) и смесь помешивали в условиях газообразного азота при 80°С в течение ночи. Добавляли 0,5 эквивалента -борбензойной кислоты, палладий(11)ацетата, 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Хрйоз) и смесь помешивали при 80°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана и метанола в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 0,112 г промежуточного соединения 58 (30%).
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ = 699, КТ = 2,095 мин.
Получение промежуточного соединения 59.
Промежуточное соединение 58 (0,118 г, 0,169 ммоль) растворяли в 4Ν растворе соляной кислоты в 1,4-диоксане (0,5 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и продукт использовали без какой-либо дальнейшей очистки на следующем этапе.
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ = 385, КТ = 0,288 мин.
Получение соединения примера 14.
Раствор промежуточного соединения 59 (97 мг, 0,23 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (7 мл) добавляли по каплям к раствору Ν,Ν-диизопропилэтиламина (0,40 мл, 2,30 ммоль) и гексафторфосфата О-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (НВТИ) (0,262 г, 0,69 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (16 мл). Реакционную смесь помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь гасили водным раствором аммиака (25%, 10 мл) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (способ А НРЬС). Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 22 мг соединения примера 14 (26%).
Способ 2 ЬСМЗ: МН+ = 367, КТ =1,201 мин.
- 50 025881
Пример 15.
Соединение примера 15 получали согласно следующей общей схеме 1. Получение соединения примера 15.
Молекулярные сита добавляли к раствору соединения примера 14 (8 мг, 0,02 ммоль) в сухом метаноле (0,25 мл). Добавляли уксусную кислоту (23 мкл, 0, 40 ммоль), (1-этоксициклопропокси)-триметилсилан (50 мкл, 0,24 ммоль) и цианоборогидрид натрия (11 мг, 0,18 ммоль) и реакционную смесь помешивали при 70°С в течение 18 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии (способ А НРЬС). Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 2 мг соединения примера 15 (8%).
Способ 2 ЬСМ5: МН+ = 407, КТ = 1,105 мин.
Пример 16.
Получение соединения примера 16.
Соединение примера 16 получали согласно следующей общей схеме 2.
Получение промежуточного соединения 60.
(10,2 г, 43,88 ммоль), гидрохлорида 46,07 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина
Смесь 3-бром-5 -хлорпиразоло [1,5-а] пиримидина А(2-аминоэтил)-2-нитробензолсульфонамида (12,98 г, (22,387 мл, 131,64 ммоль) в ацетонитриле (131,64 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Осадок фильтровали, промывали водой, ацетонитрилом и диэтиловым эфиром. Соединение высушивали при пониженном давлении и использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Выход: 16,8 г промежуточного соединения 60 (87%).
Способ 1 ЬСМ5: МН+ = 442, КТ = 0,729 мин.
Смесь промежуточного соединения 60 (18,10 г, 41,02 ммоль), трет-бутоксикарбонилангидрида (8,95 г, 41,02 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (250 мг, 2,05 ммоль) в тетрагидрофуране (123,06 мл) помешивали при 55°С в течение 5 ч. Снова добавляли трет-бутоксикарбонилангидрид (895 мг, 4,102 ммоль) и реакционную смесь помешивали при 55°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов (градиентное элюирование от 10% до 40% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Выход: 18,3 г промежуточного соединения 61 (82%).
Способ 1 ЬСМ5: МН+ = 542, КТ = 1,028 мин.
- 51 025881
Получение промежуточного соединения 62.
Смесь промежуточного соединения 61 (12,70 г, 23,46 ммоль), трет-бутоксикарбонилангидрида (5,63 г, 25,81 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (143 мг, 1,17 ммоль) в тетрагидрофуране (70,38 мл) помешивали при 55°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов (градиентное элюирование от 10 до 65% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток измельчали в порошок с диэтиловым эфиром, фильтровали и высушивали при пониженном давлении.
Выход: 14,7 г промежуточного соединения 62 (98%).
Способ 2 ЬСМ8: МН+ = 642, КТ = 4,593 мин.
Получение промежуточного соединения 63.
Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 9,36 мл) дегазировали путем подвергания смеси барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 62 (2,00 г, 3,12 ммоль), [3-(третбутоксикарбониламино)фенил]бориновую кислоту (780 мг, 3,28 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (70 мг, 0,06 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (ХрНоз) (119 мг, 0,25 ммоль) и трехосновный фосфат калия (3,307 г, 5 экв.) и смесь помешивали в условиях газообразного азота при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и органический слой промывали водой. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Получение промежуточного соединения 64.
Промежуточное соединение 63 (2,351 г, 3,12 ммоль) растворяли в 2Ν НС1 в метаноле (9,36 мл) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток измельчали в порошок с диэтиловым эфиром и продукт высушивали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и метанол в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 50% метанола). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Выход: 1,341 г промежуточного соединения 63 (95%).
Получение промежуточного соединения 65.
Смесь промежуточного соединения 64 (1,341 г, 2,96 ммоль), метил-2-бромацетата (300 мг, 3,11 ммоль) и карбоната цезия (1,157 г, 3,55 ммоль) помешивали в течение ночи при 50°С. Добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали солевым раствором, высу- 52 025881 шивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 100% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Выход: 1,321 г промежуточного соединения 65 (85%).
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ = 526, КТ = 0,791 мин.
Получение промежуточного соединения 66.
Промежуточное соединение 65 (1,321 г, 2,51 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (190 мг, 2,76 ммоль) в смеси тетрагидрофурана/метанола/воды (2:2:1, 7,53 мл) помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Способ 2 ЬСМЗ: МН+ = 512, КТ = 2,663 мин.
Получение промежуточного соединения 67.
О-(бензотриазол-1-ил)-ЛА№,№-тетраметилурония (НВТИ) (3,50 г, 9,24 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (3,143 мл, 18,48 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (200 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Добавляли этилацетат и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов (градиентное элюирование от 20 до 100% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Выход: 290 мг промежуточного соединения 67 (19%).
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ = 494.
Получение соединения примера 16.
Карбонат цезия (384 мг, 1,18 ммоль) и тиофенол (70 мкл, 0,71 ммоль) суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли раствор промежуточного соединения 66 (290 мг, 0,59 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1 мл). Реакционную смесь помешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли гидроксид натрия (0,3 экв.) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращеннофазовой колоночной хроматографии (способ А НРЬС). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Выход: 40 мг соединения примера 16 (22%).
Способ 2 ЬСМЗ: МН+ = 309, КТ = 1,764 мин.
- 53 025881
Пример 17.
Получение соединения примера 17.
Соединение примера 17 получали согласно следующей общей схеме 1. Получение промежуточного соединения б8.
Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 7,32 мл) дегазировали путем подвергания смеси барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 23 (1,50 г, 2,44 ммоль), (3-гидрокси-4метоксифенил)бориновую кислоту (430 мг, 2,5б ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (58 мг, 0,05 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',б'-триизопропилбифенил (ХрНоз) (95 мг, 0,20 ммоль) и трехосновный фосфат калия (2,82б г, 5 экв.) и смесь помешивали в условиях газообразного водорода при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали, разводили этилацетатом и органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Продукт использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Выход: 1,124 г промежуточного соединения б8 (70%).
Способ 1 ЬСМ8: МН+ = 558 (ММ- Вос), КТ = 1,517 мин.
Получение промежуточного соединения б9.
Фторид тетрабутиламмония (1М раствор в тетрагидрофуране, 2,05 мл, 2,05 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения б8 (1,124 г, 1,71 ммоль) в тетрагидрофуране (5,13 мл) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с использованием гептана и этилацетата в качестве элюентов. Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 749 мг промежуточного соединения б9 (81%).
Способ 1 ЬСМ8: МН+ = 444 (ММ-Вос), КТ = 0,995 мин.
Получение промежуточного соединения 70.
Раствор промежуточного соединения б9 (749 мг, 1,38 ммоль) в 2-метилтетрагидрофуране (20 мл/ммоль) и раствор диизопропил азодикарбоксилата (820 мкл, 4,14 ммоль) в толуоле (20 мл/ммоль) одновременно добавляли к раствору трифенилфосфина (1,08б г, 4,14 ммоль) в толуоле (75 мл/ммоль промежуточного соединения б8). Смесь помешивали при 90°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0% до 80% этилацетата). Собирали фракции с продуктом и выпаривали растворитель.
Выход: 441 г промежуточного соединения 70 (б1%).
Получение соединения примера 17.
Промежуточное соединение 70 (441 мг, 0,84 ммоль) растворяли в 4Ν соляной кислоте в метаноле (2,52 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при по- 54 025881 ниженном давлении. Полученное твердое вещество измельчали в порошок в диэтиловом эфире, фильтровали и высушивали при пониженном давлении.
Выход: 125 мг соединения примера 17 (46%).
Способ 2 ЬСМЗ: МН+ = 326, КТ =1,636 мин.
Пример 18.
Получение соединения примера 18.
Соединение примера 18 получали согласно следующей общей схеме 1.
Получение промежуточного соединения 71.
Промежуточное соединение 70 получали согласно экспериментальным процедурам, которым следовали для получения промежуточного соединения 69, за исключением того, что трет-бутил-И-(3аминопропил)-И-[2-(трет-бутил(диметил)силил)оксиэтил]карбамат (полученный таким же способом как промежуточное соединение 21) применяли для связывания с остовом, а (3-гидроксифенил)бориновую кислоту применяли для связывания Сузуки (8и/ик|). Замыкание кольца осуществляли, следуя способу, описанному для получения промежуточного соединения 69.
Выход: 700 мг промежуточного соединения 71 (92%).
Способ 1 ЬСМЗ: МН+ = 510, КТ = 1,695 мин.
Получение соединения примера 18.
Промежуточное соединение 70 (700 мг, 1,37 ммоль) растворяли в 4Ν соляной кислоте в метаноле (4,11 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество измельчали в порошок в диэтиловом эфире, фильтровали и высушивали при пониженном давлении.
Выход: 387 мг соединения примера 18 (82%).
Способ 2 ЬСМЗ: МН+ = 310, КТ = 1,753 мин.
Пример 19.
Получение соединения примера 19.
Соединение примера 19 получали согласно следующей общей схеме 2.
Получение промежуточного соединения 72.
Смесь 1,4-диоксана и воды (3:1, 9,36 мл) дегазировали путем подвергания смеси барботированию газообразным азотом. Добавляли промежуточное соединение 62 (2,00 г, 3,12 ммоль), [3-[(третбутоксикарбониламино)метил]фенил]бориновую кислоту (820 мг, 3,28 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (70 мг, 0,06 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (Χρίιοδ) (119 мг, 0,25 ммоль) и трехосновный фосфат калия (3,307 г, 5 экв.) и смесь помешивали в условиях газообразного азота при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и органический слой промывали водой. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 50% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Выход: 1,70 г промежуточного соединения 72 (71%).
- 55 025881
Получение промежуточного соединения 73.
Промежуточное соединение 72 (2,396 г, 3,12 ммоль) растворяли в 2Ν НС1 в метаноле (9,36 мл) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток измельчали в порошок с диэтиловым эфиром и продукт высушивали при пониженном давлении.
Выход: 1,174 г промежуточного соединения 73 (80%).
Получение промежуточного соединения 74.
Трет-бутоксикарбонилангидрид (520 мг, 2,36 ммоль) добавляли к суспензии промежуточного соединения 73 (1,053 г, 2,25 ммоль) в тетрагидрофуране (6,75 мл) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (383 мкл, 2,25 ммоль) и реакционную смесь помешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Снова добавляли трет-бутоксикарбонилангидрид (245 мг, 1,125 ммоль) и реакционную смесь помешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Добавляли этилацетат и органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов (градиентное элюирование от 20 до 80% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Выход: 450 мг промежуточного соединения 74 (35%).
Получение промежуточного соединения 75.
Диизопропил азодикарбоксилат (184 мкл, 0,93 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (1,86 мл). Добавляли промежуточное соединение 74 (350 мг, 0,62 ммоль) и этил 2-гидроксиацетат (90 мкл, 0,93 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли трифенилфосфин (244 мг, 0,93 ммоль) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли этилацетат и органический слой промывали водой и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя гептан и этилацетат в качестве элюентов (градиентное элюирование от 0 до 100% этилацетата). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Способ 1 1.СМ8: МН+ = 654, КТ = 1,063 мин.
Получение промежуточного соединения 76.
Промежуточное соединение 75 (558 мг, 0,85 ммоль) растворяли в 4Ν растворе НС1 в 1,4-диоксане (15 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли
- 56 025881 при пониженном давлении и остаток использовали на следующем этапе без дополнительной очистки. Получение промежуточного соединения 77
Промежуточное соединение 76 (756 мг, 1,37 ммоль) и моногидрат гидроксида лития (60 мг, 1,51 ммоль) в смеси тетрагидрофурана/метанола/воды (2:2:1, 4,11 мл) помешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой НРЬС (способ А НРЬС). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Выход: 85 мг промежуточного соединения 77 (12%).
Получение промежуточного соединения 78.
Суспензию промежуточного соединения 77 (85 мг, 0,16 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) по каплям добавляли к раствору гексафторфосфата Θ-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (НВТи) (180 мг, 0,48 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (163 мкл, 0,96 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (200 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли этилацетат и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, используя дихлорметан и смесь дихлорметана/метанола (9:1) в качестве элюентов (градиентное элюирование от 20 до 100% дихлорметана/метанола (9:1)). Фракции с продуктом собирали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Выход: 20 мг промежуточного соединения 78 (25%).
Способ 1 ЬСМ8: МН+ = 508, КТ = 0,766 мин.
Получение соединения примера 19.
Карбонат цезия (26 мг, 0,08 ммоль) и тиофенол (10 мкл, 0,05 ммоль) суспендировали в Ν,Ν-диметилформамиде (60 мкл) и смесь помешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Добавляли раствор промежуточного соединения 81 (20 мг, 0,04 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (60 мкл). Реакционную смесь помешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли этилацетат и органический слой промывали 1Ν водным раствором гидроксида натрия. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток измельчали в порошок с диэтиловым эфиром, фильтровали и продукт высушивали при пониженном давлении.
Выход: 5 мг соединения примера 19 (39%).
Способ 2 ЬСМ8: МН+ = 323, КТ = 1,515 мин.
Получение соединения примера 20.
Соединение примера 20 получали согласно следующей общей схеме 1.
Гексафторфосфат О-(бензотриазол-1-ил)-ННКА'-тетраметилурония (НВТи) (656 мг, 1,73 ммоль)
- 57 025881 добавляли к суспензии соединения примера 1 (600 мг, 1,73 ммоль), 2-фторэтанамина гидрохлорида (170 мг, 1,73 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (754 мкл, 4,33 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли этилацетат. Органический слой промывали водой и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой ИРЬС (способ А НРЬС). Фракции с продуктом собирали и нейтрализовали путем добавления твердого карбоната натрия. Продукт экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушивали, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении.
Выход: 28 мг соединения примера 20 (4%).
Способ 2 1.СМ8: МН+ = 386, КТ = 2,527 мин.
Получение соединения примера 21.
Соединение примера 21 получали согласно следующей общей схеме 1.
Получение промежуточного соединения 79.
Промежуточное соединение 79 получали согласно экспериментальным процедурам, которым следовали для получения промежуточного соединения 9, за исключением того, что 3-(2-аминоэтокси)пропан-1-ол применяли для связывания с остовом, а (3-фтор-5гидроксифенил)бориновую кислоту применяли для связывания Сузуки (8и7ик1). Замыкание кольца осуществляли, следуя способу, описанному для получения промежуточного соединения 9.
Выход: 430 мг промежуточного соединения 79 (54%).
Способ 1 1.СМ8: МН+ = 429, КТ =1,291 мин.
Получение соединения примера 21.
Промежуточное соединение 79 (430 мг, 1,00 ммоль) растворяли в 4Ν соляной кислоте в метаноле (20 мл). Смесь помешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное твердое вещество измельчали в порошок в метаноле, фильтровали и высушивали при пониженном давлении.
Выход: 270 мг соединения примера 21 (83%).
Способ 2 1.СМ8: МН+ = 329, КТ = 3,347 мин.
Соединения в табл. 1 получали с помощью процедур, аналогичных вышеописанным процедурам.
- 58 025881
- 59 025881
Идентификация соединений.
Точки плавления.
Для определения точки плавления соединений по настоящему изобретению применяли следующие способы.
Способ определения точки плавления.
Для ряда соединений точки плавления (т.р.) определяли в открытых капиллярных трубках на приборе МсШст РР62. Точки плавления измеряли в диапазоне температур от 50 до 300°С, используя градиент 10°С/мин. Значение точки плавления считывали с цифрового монитора и не корректировали.
Таблица 2
Точки плавления
ЬСМ8.
Для исследования соединений по настоящему изобретению с помощью ЬС-М8 применяли следующий способ.
Общая методика ЬСМ8.
Все анализы выполняли с использованием квадрупольного ЬС/М8О спектрометра серии Адйсп! 6110, присоединенного к системе жидкостной хроматографии (ЬС) серии Адйсп! 1290, состоящей из двойного насоса с дегазатором, автодозатором, термостатированным отделом колонки и детектором на диоидной матрице. С масс-спектрометром (М8) работали с источником ионизации электрораспылением при атмосферном давлении (АРРЕ8) в режиме определения положительных ионов. Напряжение капилляра устанавливали на 3000 В, напряжение фрагментора устанавливали на 70 В и температуру квадропульного спектрометра поддерживали на уровне 100°С. Значения потока сушильного газа и температуры составляли 12,0 л/мин и 350°С соответственно. Азот применяли в качестве газа распылителя при давлении 35 индикаторных фунтов/кв. дюйм. Сбор данных проводили с помощью программного обеспечения Адйсп! Сйстз1а1юп.
Способ 1 ЬСМ8.
В дополнение к общей методике ЬСМ81. Анализы выполняли на колонке Рйспотспсх Ктс1сх С18 (50 мм, длина, х 2,1 мм, в.д.; 1,7 мкм, частицы) при 60°С с расходом 1,5 мл/мин. Градиентное элюирование выполняли с 90% (вода + 0,1% муравьиная кислота)/10% ацетонитрила до 10% (вода + 0,1% муравьиная кислота)/90% ацетонитрила за 1,50 мин, затем конечную композицию подвижной фазы удерживали
- 60 025881 дополнительные 0,40 мин. Стандартный объем впрыска составил 2 мкл. Диапазоны обнаружения устанавливали на 254 нм для ИУ-РПА-датчика и 80-800 т/ζ для МЗ-датчика.
Способ 2 БСМЗ.
В дополнение к общей методике БСМЗ 1. Анализы выполняли на колонке ΥМС-Раск ОЭЗ-АО С18 (50 мм, длина, х 4,6 мм, в.д.; 3 мкм, частицы) при 35°С с расходом 2,6 мл/мин. Градиентное элюирование выполняли с 95% (вода + 0,1% муравьиная кислота)/5% ацетонитрила до 5% (вода + 0,1% муравьиная кислота)/95% ацетонитрила за 4,80 мин, затем конечную композицию подвижной фазы удерживали дополнительную 1,00 мин. Стандартный объем впрыска составил 2 мкл. Диапазоны обнаружения устанавливали на 190-400 нм для ИУ-РПА-датчика и 100-1400 т/ζ для МЗ-датчика.
Таблица 3
Данные БСМЗ
Номер соединения ПИКОВОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВРЕМЯ УДЕРЖИВАНИЯ способ ЬСМ8
(МН)+ (мин)
1 341 2,252 2
2 421 1,650 2
3 309 2,181 2
4 339 1,245 2
5 409 1,834 2
6 338 1,751 2
7 367 1,240 2
8 367 1,263 2
9 337 1,288 2
10 451 1,180 2
11 410 1,131 2
12 327 2,223 2
13 408 1,926 2
14 367 1,201 2
15 407 1,105 2
20 386 2,527 2
31 309 1,764 2
32 326 1,636 2
33 310 1,753 2
34 323 1,515 2
35 329 3,347 2
В. Анализ киназной активности.
Ингибирование РБТ3-киназы оценивали с применением РБТ3-рекомбинантного белка в ίη νίίΓΟ пептидном киназном анализе.
Протокол 1.
В конечном объеме реакционной смеси 25 мкл Ρ1ΐ3 (к) (5-10 мили единиц) инкубировали с 8 мМ МОРЗ рН 7,0, 0,2 мМ БОТА, 50 мкМ ΕАIΥАΛРΡΛΚΚΚ, 10 мМ Мд ацетата и [у-33Р-АТР] (специфическая активность примерно 500 импульсов в мину/пмоль, концентрация в соответствии с требованиями). Реакцию инициировали посредством добавления МдАТР-смеси. После инкубации в течение 40 мин при комнатной температуре реакцию останавливали посредством добавления 5 мкл 3% раствора фосфорной кислоты. Затем 10 мкл реакционной смеси наносили пятнами на плоский фильтр Р30 и промывали три раза в течение 5 мин в 75 мМ фосфорной кислоты и один раз в метаноле перед высушиванием и измерением сцинтилляционным способом.
Ингибирование мутантной РБТ3 О835У-киназы оценивали с применением мутантного рекомбинантного РБТ3 Э835У-белка в ίη νίΐΓΟ пептидном киназном анализе.
В конечном объеме реакционной смеси 25 мкл Ρ1ΐ3 (Ό835Υ) (к) (5-10 мили единиц) инкубировали с 8 мМ МОРЗ рН 7,0, 0,2 мМ БОТА, 50 мкМ ΕАIΥАΛРΡΛΚΚΚ, 10 мМ Мд ацетата и [γ -33Р-АТР] (специфическая активность примерно 500 импульсов в мин/пмоль, концентрация в соответствии с требованиями). Реакцию инициировали посредством добавления МдАТР-смеси. После инкубации в течение 40 мин при комнатной температуре реакцию останавливали посредством добавления 5 мкл 3% раствора фосфорной кислоты. Затем 10 мкл реакционной смеси наносили пятнами на плоский фильтр Р30 и промывали три раза в течение 5 мин в 75 мМ фосфорной кислоты и один раз в метаноле перед высушиванием и измерением сцинтилляционным способом.
Протокол 2.
Радиометрический протеинкиназный анализ (анализ на активность 33РапО1пазе®) применяли для измерения киназной активности. Все анализы на киназу выполняли в 96-луночном Р1а8кР1а1е8ТМ от Регк1пБ1тег (Бостон, Массачусетс, США) с объемом реакционной среды 50 мкл. Реакционную смесь отмеряли пипеткой в четыре этапа в следующем порядке:
мкл буфера для анализа (стандартный буфер);
мкл раствора АТР (в Н2О);
мкл тестового соединения (в 10% ЭМЗО);
- 61 025881 мкл субстрата/10 мкл ферментного раствора (предварительно смешанный).
Набор для анализа на РБТ3 дт содержит 70 мМ НЕРЕ8-ЫаОН, рН 7,5, 3 мМ МдС12, 3 мМ МпС12, 3 мкМ Ыа-ортованадат, 1,2 мМ ЭТТ, АТР (3 мкМ), [у-33Р]-АТР (примерно 5x1005 импульсов/мин на лунку), протеинкиназу РЬТ3 дт (6,1 нМ) и субстрат (поли(А1а,О1и,Буз,Туг ) 6:2:51), 0,125 мкг/50 мкл).
Набор для анализа на РБТ3 Ώ835Υ содержит 70 мМ НЕРЕ8-КаОН, рН 7,5, 3 мМ МдС12, 3 мМ МпС12, 3 мкМ Иа-ортованадат, 1,2 мМ ЭТТ, АТР (0,3 мкМ), [у-33Р]-АТР (примерно 5x1005 импульсов/мин на лунку), протеинкиназу РЬТ3 Ώ835Υ (4,1 нМ) и субстрат (поли(А1а,О1и,Буз,Туг) 6:2:5:1), 0,5 мкг/50 мкл).
Киназу получали от ^уйгодеп СогрогаИоп.
Реакционную смесь инкубировали при 30°С в течение 60 мин. Реакцию останавливали с помощью 50 мкл 2% (об./об.) Н3РО4, планшеты аспирировали и промывали два раза 200 мкл 0,9% (вес./об.) КаС1. Включение 33ΡΪ определяли с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшетов.
В табл. 4 предоставлены значения ΚΥ соединений согласно настоящему изобретению, полученные с применением вышеуказанного киназного анализа.
Таблица 4
++ означает Ю50 от 100 нМ до 1 мкМ, +++ означает ^59 < 100 нМ, * не определено.

Claims (33)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где А] и А2 выбраны из С и Ν; где если А] представляет собой С, тогда А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, тогда А1 представляет собой Ν;
    каждый из К1 и К7 независимо выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С^алкила, -О-С1_6алкила, -(С=О)-К4, -СК; где каждый из указанного С1_6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -О-С1_6алкила;
    К4 независимо выбран из -ОН, -КК^Кр-;
    К8 и К9, в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -С^алкила; где каждый из указанного С^алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ККюКц и -Нер;
    - 62 025881 каждый из К10 и К11 независимо выбран из -Н и С1-6алкила;
    Х1 выбран из -О-С1-6алкила-, -ХК3-(С=О)-, -ХК3-(С=О)-ХК.10-, -ХК3-С1-6алкила-, -ХК3-; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -С1-6алкила;
    К3 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
    Х2 выбран из -О-С1-6алкила-, -ХК2-(С=О)-, -ИК2-С1-6алкила-, -ΝΒ.2-; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -С1-6алкила;
    К2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)-ХК8К9 и -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -ЫК8К9;
    Υ выбран из прямой связи, -О-, -ΝΒ.5-;
    К5 выбран из -Н, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Ней и -ХК8К9;
    Ней, в каждом случае независимо, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О и Ν, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С1-6алкила;
    цикл, представленный Ζ1-Ζ5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    Α1 и А2 выбраны из С и Ν; где если Α1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, тогда Α1 представляет собой Ν;
    К1 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила, -(С=О)-К4 и -ΟΝ; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
    К7 выбран из -Н и -галогена;
    К4 независимо выбран из -ОН, -ХК8К9;
    К8 и К9, в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -Ней;
    каждый из К10 и К11 независимо выбран из -Н и С1-6алкила;
    Х1 выбран из -О-С1-6алкила-, -ХК3-(С=О)-, -ХК3-(С=О)-НК10- и -ХК3-С1-6алкила-;
    К3 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
    Х2 выбран из -О-С1-6алкила-, -(С=О)-ХК2- и -ЫК2-С1-6алкила-;
    К2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)-ХК8К9 и -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями: -галогеном, -ОН и -ЫК8К9;
    Υ выбран из прямой связи -О- и -ЫК5-;
    К5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Ней и -ХК8К9;
    Ней, в каждом случае независимо, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О и Ν, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С1-6алкилами;
    цикл, представленный Ζ1-Ζ5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
  3. 3. Соединение по п.1, где
    Α1 и А2 выбраны из С и Ν; где если Α1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, тогда Α1 представляет собой Ν;
    К1 выбран из -Н, -галогена, -ОН, -С1-2алкила, -О-С1-2алкила, -(С=О)-К4, -ΟΝ, где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН;
    К7 выбран из -Н и -галогена;
    К4 выбран из -ОН, -ХК8К9;
    К8 и К9, в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -СН3; каждый из К10 и К11 независимо выбран из -Н и С1-6алкила;
    Х1 выбран из -О-С1-6алкила-, -ХК3-(С=О)-, -ХК3-(С=О)-НК10- и -ХК3-С1-6алкила-;
    К3 выбран из -Н, -С1-2алкила, -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
    Х2 выбран из -О-С1-6алкила-, -(С=О)-ХК2- и -ЫК2-С1-6алкила-;
    К2 выбран из -Н, -С1-3алкила, -(С=О)-ХК8К9, -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С1-3алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -ЫК8К9;
    Υ выбран из прямой связи, -О- и -ХК5-;
    - 63 025881
    К5 выбран из -Н, -С1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-3алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОСН3, -Ней и -ЫК8К9;
    НеТ, в каждом случае независимо, выбран из -пиперидинила, -морфолинила, -пирролидинила и -пиперазинила; при этом каждый из -пирролидинила и -пиперазинила необязательно и независимо замещен С1-2алкилом;
    цикл, представленный Ζ1- Ζ5, независимо выбран из фенила и пиридинила; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
  4. 4. Соединение по п.1, где
    А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, то А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, то А1 представляет собой Ν;
    К1 выбран из -Н, -галогена, -С1-6алкила, -ОС1-6алкила и -(С=О)-Щ; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -галогенами;
    К7 представляет собой -Н;
    Кд выбран из -ОН и -ЫК8К9;
    К8 и К9, в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -С1-6алкила;
    Χι выбран из -О-С1-6алкила-, -ХК3-(С=О)- и -ЫК3-С1-6алкила-;
    К3 выбран из -Н, -С!-6алкила и -(С'=О)-Не1,; где каждый из указанного С!-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, представляющими собой -ОН;
    Х2 выбран из -О-С1-6алкила-, -(С=О)-ХК2- и -ЫК2-С1-6алкила-;
    К2 выбран из -Н, -С!-6алкила и -(С'=О)-Не1,; где каждый из указанного С!-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -ЫК8К9;
    Υ выбран из прямой связи, -О- и -МК5-;
    К5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Ней;
    Ней, в каждом случае независимо, представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл с 1-3 гетероатомами, выбранными из О, Ν, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С!-6алкилами;
    цикл, представленный Ζ1-Ζ5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
  5. 5. Соединение по п.1, где
    А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, то А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, то А1 представляет собой Ν;
    К1 выбран из -Н, -галогена, -СР3, -ОС!-6алкила и -(С=О)-К4;
    К7 представляет собой -Н;
    Кд выбран из -ОН и -ЫК8К9;
    каждый из К8 и К9 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила;
    Χι выбран из-О-С1-6алкила-, -ХК3-(С=О)- и -НК3-С1-6алкила-;
    К3 выбран из -Н, -С!-6алкила и -(С'=О)-Не1,; где каждый из указанного С!-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
    Х2 выбран из -О-С1-6алкила-, -(С=О)-ХК2- и -ЫК2-С1-6алкила-;
    К2 выбран из -Н, -С!-6алкила и -(С'=О)-Не1,; где каждый из указанного С!-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -ЫК8К9;
    Υ выбран из прямой связи, -О- и -МК5-;
    К5 выбран из -Н, -С1-6алкила, -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Ней;
    Ней в каждом случае выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -С1-6алкилами;
    цикл, представленный Ζ1-Ζ5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
  6. 6. Соединение по п.1, где
    А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, то А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, то А1 представляет собой Ν;
    К! выбран из -Н, -галогена, -СР3, -ОСН3 и -(С=О)-К4;
    К7 представляет собой -Н;
    Кд выбран из -ОН и -ЫК8К9;
    каждый из К8 и К9 независимо выбран из -Н, -СН3 и -Ней;
    Χι выбран из -О-С2-6алкила-, -ХК3-(С=О)- и -ЫК3-С2-3алкила-;
    К3 выбран из -Н, -С1-2алкила и -(С'=О)-Не1]; где каждый из указанного С1-2алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
    Х2 выбран из -О-С2алкила-, -(С=О)-ЫК2- и -НК2-С1-3алкила-;
    К2 выбран из -Н, -С2-4алкила и -(С'=О)-Не1,; где каждый из указанного С2-4алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -ЫК8К9;
    - 64 025881
    Υ выбран из прямой связи, -О- и -ΝΚ5-;
    Р5 выбран из -Н, -С1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый С1-3алкил необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Ней;
    Ней, в каждом случае независимо, выбран из -морфолинила, -пиперидинила, -пиперазинила и пирролидинила, где каждый гетероцикл необязательно замещен 1-3 -СН3;
    цикл, представленный Ζ1-Ζ5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
  7. 7. Соединение по п.1, где
    А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, то А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, то А1 представляет собой Ν;
    Р выбран из -Н, -галогена, -СР3, -ОСН3, -(С=О)-ОН, -(С=О)-МН-Ней, -(С=О)-ЦН2 и -(С=О)-ЦНСН3;
    Р7 представляет собой -Н;
    Р8 и Р9 представляют собой -СН3;
    Χ1 выбран из -О-С2-6алкила-, -МР3-(С=О)- и -ЫР3-С2алкила-;
    Р3 выбран из -Н, -С1-2алкила и -(С=О)-Не11; где указанный С1-2алкил необязательно и независимо замещен 1 -ОН;
    Х2 выбран из -О-С2алкила-, -(С=О)-ЫР2- и -МР2-С1-3алкила-;
    Р2 выбран из -Н, -С2-4алкила и -(С=О)-Не11; где каждый С2-4алкил необязательно и независимо замещен 1 заместителем, выбранным из -ОН и -ЫР8Р9;
    Υ выбран из прямой связи, -О- и -ΝΚ5-;
    Р5 выбран из -Н, -С1-3алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый С1-3алкил необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН и -Ней;
    Ней, в каждом варианте независимо, выбран из -пиперидинила, замещенного -СН3, -морфолинила, -пиперазинила и -пирролидинила;
    цикл, представленный Ζ1- Ζ5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
  8. 8. Соединение по п.1, где
    А1 и А2 выбраны из С и Ν; где если А1 представляет собой С, тогда А2 представляет собой Ν; и где если А2 представляет собой С, тогда А1 представляет собой Ν;
    каждый из Р1 и Р7 независимо выбран из -Н, -галогена, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила и -(С=О)-Р.4; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
    Р.-ι независимо выбран из -ОН и -ЫР8Р9;
    Р8 и Р9, в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -МР10Рп и -Ней;
    каждый из Р10 и Р11 представляет собой -С1-6алкил;
    Χ1 выбран из -О-С1-6алкила-, -МР3-(С=О)- и -ЫР3-;
    Р3 выбран из -Н, -С1-6алкила и -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен -ОН;
    Х2 выбран из -О-С1-6алкила- и -ЫР2-;
    Р2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)-НР8Р9 и -(С=О)-Не11; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН и -ЫР8Р9;
    Υ выбран из прямой связи, -О- и -ΝΚ5-;
    Р5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3-6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1-6алкила, -Ней и -ΝΚ^;
    Ней, в каждом случае независимо, выбран из -пиперидинила, замещенного -СН3, -морфолинила, -пиперазинила и -пирролидинила;
    цикл, представленный Ζ1- Ζ5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
  9. 9. Соединение по п.1, где
    А1 представляет собой Ν; а А2 представляет собой С;
    каждый из Р1 и Р7 независимо выбран из -Н, -С1-6алкила, -О-С1-6алкила и -(С=О)-Р4; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена и -ОН;
    Р4 независимо выбран из -ОН и -ЫР8Р9;
    Р8 и Р9, в каждом случае независимо, выбраны из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -МР10Рп и -Ней;
    каждый из Р10 и Р11 представляет собой -С1-6алкил;
    Χ1 выбран из -О-С1-6алкила-, -МР3-(С=О)- и -ЫР3-;
    - 65 025881
    К3 выбран из -Н, -С1_балкила и -(С=О)-Не!1; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен -ОН;
    Х2 выбран из -О-С1-6алкила- и -ЫК2-;
    К2 выбран из -Н, -С1-6алкила, -(С=О)-ПК8К9; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ОН;
    Υ выбран из прямой связи, -О- и -ΝΥ-;
    К5 выбран из -Н, -С1-6алкила и -С3_6циклоалкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -галогена, -ОН, -ОС1_6алкила и -Не!1;
    Ней, в каждом случае независимо, выбран из -пиперидинила, замещенного -СН3, -морфолинила, пиперазинила и -пирролидинила;
    цикл, представленный Ζ1-Ζ5, выбран из фенила и пиридинила; каждое из т и η независимо равняется 1, 2, 3 или 4.
  10. 10. Соединение по п.1, где
    А1 представляет собой Ν; а А2 представляет собой С; каждый из К1 и К7 представляет собой -Н;
    каждый из К8 и К9 независимо выбран из -Н и -С1_6алкила; где каждый из указанного С1_6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 заместителями, выбранными из -ПК^Кп и -Ней;
    каждый из К10 и К11 представляет собой -С1-6алкил;
    Х1 представляет собой -О-СН2-;
    Х2 выбран из -О-СН2- и -МК2-;
    К2 выбран из -Н, -(С=О)-ПК8К9 и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -ОН;
    Υ представляет собой -ΝΡ.-;
    К5 выбран из -Н и -С1-6алкила; где каждый из указанного С1-6алкила необязательно и независимо замещен 1-3 -Ней;
    Ней, в каждом случае независимо, выбран из -морфолинила и -пирролидинила; цикл, представленный Ζ1-Ζ5, представляет собой фенил; т равняется 1, η выбрано из 1, 2 и 3.
  11. 11. Соединение, выбранное из группы, включающей
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11, где пиразолопиримидиновый фрагмент связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Ζ4 и где К7 связан с арильным или гетероарильным фрагментом в положении Ζ5 согласно формуле I.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-12 в качестве медикамента для людей или животных для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-10 при получении лекарственного препарата для лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
  15. 15. Применение соединения по п.11 при получении лекарственного препарата для лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-10, для применения в качестве медикамента для людей или животных для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.11, для применения в качестве медикамента для людей или животных для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-10 для ингибирования активности киназы.
  19. 19. Применение по п.18, где киназа представляет собой РЬТ3-киназу.
  20. 20. Применение соединения по п.11 для ингибирования активности киназы.
  21. 21. Применение по п.20, где киназа представляет собой РЬТ3-киназу.
  22. 22. Применение композиции по п.16 для ингибирования активности киназы.
  23. 23. Применение по п.22, где киназа представляет собой РЬТ3-киназу.
    - 66 025881
  24. 24. Применение композиции по п.17 для ингибирования активности киназы.
  25. 25. Применение по п.24, где киназа представляет собой РЬТ3-киназу.
  26. 26. Применение соединения по любому из пп.1-10 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
  27. 27. Применение соединения по п.11 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
  28. 28. Применение композиции по п.16 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
  29. 29. Применение композиции по п.17 для предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак.
  30. 30. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по любому из пп.1-10.
  31. 31. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения по п.11.
  32. 32. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции по п.16.
  33. 33. Способ предупреждения и/или лечения клеточных пролиферативных нарушений, таких как рак; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, композиции по п.17.
EA201490707A 2011-09-30 2012-09-28 Макроциклические ингибиторы flt3-киназы EA025881B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP2011067084 2011-09-30
PCT/EP2012/069252 WO2013045653A1 (en) 2011-09-30 2012-09-28 Macrocyclic flt3 kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490707A1 EA201490707A1 (ru) 2014-08-29
EA025881B1 true EA025881B1 (ru) 2017-02-28

Family

ID=46980944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490707A EA025881B1 (ru) 2011-09-30 2012-09-28 Макроциклические ингибиторы flt3-киназы

Country Status (14)

Country Link
US (2) US9090630B2 (ru)
JP (1) JP6046728B2 (ru)
KR (1) KR20140078710A (ru)
CN (1) CN103930427B (ru)
AU (1) AU2012314376B2 (ru)
BR (1) BR112014007622A2 (ru)
CA (1) CA2849999A1 (ru)
DK (1) DK2760867T3 (ru)
EA (1) EA025881B1 (ru)
ES (1) ES2569048T3 (ru)
HK (1) HK1198764A1 (ru)
HU (1) HUE027318T2 (ru)
MX (1) MX347765B (ru)
WO (1) WO2013045653A1 (ru)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012314035B2 (en) * 2011-09-30 2016-12-15 Oncodesign S.A. Macrocyclic LRRK2 kinase inhibitors
GB201204384D0 (en) 2012-03-13 2012-04-25 Univ Dundee Anti-flammatory agents
PT2970333T (pt) * 2013-03-15 2017-08-01 Oncodesign Sa Inibidores macrocíclicos de lrrk2 quinase
AU2014230125A1 (en) * 2013-03-15 2015-10-29 Oncodesign S.A. Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors
EA201591773A1 (ru) * 2013-03-15 2016-01-29 Онкодизайн С.А. Макроциклические ингибиторы rip2-киназы
JP6401247B2 (ja) * 2013-05-06 2018-10-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ キナーゼ阻害剤としての大員環化合物
MY193524A (en) 2014-01-24 2022-10-18 Turning Point Therapeutics Inc Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
WO2015136073A1 (en) * 2014-03-14 2015-09-17 Oncodesign Sa Macrocyclic tgf-br2 kinase inhibitors
DK3172213T3 (da) * 2014-07-21 2021-12-13 Dana Farber Cancer Inst Inc Makrocykliske kinasehæmmere og anvendelser deraf
EP3171874B1 (en) 2014-07-21 2020-11-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Imidazolyl kinase inhibitors and uses thereof
EP3536323A1 (en) 2014-08-08 2019-09-11 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Uses of salt-inducible kinase (sik) inhibitors
EA032872B1 (ru) * 2014-09-17 2019-07-31 Онкодизайн С.А. Макроциклические ингибиторы rip2-киназы
SG11201701936WA (en) * 2014-09-17 2017-04-27 Oncodesign Sa Macrocyclic lrrk2 kinase inhibitors
WO2016146651A1 (en) 2015-03-16 2016-09-22 Oncodesign Sa Macrocyclic activin-like receptor kinase inhibitors
KR102599788B1 (ko) 2015-07-02 2023-11-07 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. 단백질 키나제의 조절물질로서 키랄 디아릴 매크로사이클
LT3319969T (lt) 2015-07-06 2024-06-10 Turning Point Therapeutics, Inc. Diarilo makrociklo polimorfas
JP6817287B2 (ja) 2015-07-21 2021-01-20 ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＴｕｒｎｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． キラルジアリール大環状分子及びその使用
RU2630958C2 (ru) * 2015-12-29 2017-09-15 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Московский физико-технический институт (государственный университет)" (МФТИ) Новые макроциклические соединения, содержащие природное 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонановое ядро и способ их получения
CN110225914A (zh) 2016-07-05 2019-09-10 布罗德研究所股份有限公司 双环脲激酶抑制剂及其用途
US10689400B2 (en) 2016-07-28 2020-06-23 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocycle kinase inhibitors
WO2018053373A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 The General Hospital Corporation Uses of satl-inducible kinase (sik) inhibitors for treating osteoporosis
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
JP7296318B2 (ja) 2017-02-28 2023-06-22 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション Ｓｉｋインヒビターとしてのピリミドピリミジノンの使用
CN111182903A (zh) 2017-07-28 2020-05-19 特普医药公司 巨环化合物及其用途
EP4151641A1 (en) 2017-12-19 2023-03-22 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds for treating cancer
CN110950889B (zh) * 2018-09-27 2022-04-05 北京赛林泰医药技术有限公司 一种多靶点激酶抑制剂及其制备方法和用途
KR20220133869A (ko) * 2019-12-03 2022-10-05 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. 질환 치료에 사용하기 위한 거대고리

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008058126A2 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2008060248A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 S*Bio Pte Ltd. Indole sustituted pyrimidines and use thereof in the treatment of cancer

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
WO1995009615A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Astra Aktiebolag Process i
US6043358A (en) 1995-11-01 2000-03-28 Merck & Co., Inc. Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
US7205308B2 (en) 2002-09-04 2007-04-17 Schering Corporation Trisubstituted 7-aminopyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US20080207617A1 (en) 2002-10-29 2008-08-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline Derivatives and Quinazoline Derivatives Inhibiting Autophosphrylation of Flt3 and Medicinal Compositions Containing the Same
GB0425035D0 (en) 2004-11-12 2004-12-15 Novartis Ag Organic compounds
DE102005042742A1 (de) * 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
NZ595182A (en) 2005-10-18 2012-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical uses of 4-cyano-1H-imidazole-2-carboxylic acid { 2-cyclohex-1-enyl-4-[1-(2-dimethylamino-acetyl)-piperidin-4-yl]-phenyl} -amide
US20100016300A1 (en) 2006-08-02 2010-01-21 Ajami Alfred M Imidazoacridine Compounds for Treating FLT3-Mediated Disorders
US7517882B2 (en) * 2006-09-18 2009-04-14 Polaris Group Protein kinase inhibitors
US20090286779A1 (en) 2006-09-29 2009-11-19 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
JP2010535211A (ja) 2007-08-02 2010-11-18 アンティソーマ ベンチャーズ リミテッド 炎症性障害、脱髄障害および癌を治療するためのインダゾール化合物
CA2711759A1 (en) 2008-01-30 2009-08-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine pi3k inhibitor compounds and methods of use
CN101239978A (zh) 2008-03-05 2008-08-13 南方医科大学 一种咪唑并吡啶类化合物
US8507488B2 (en) * 2008-05-13 2013-08-13 Irm Llc Fused nitrogen containing heterocycles and compositions thereof as kinase inhibitors
WO2010036380A1 (en) 2008-09-26 2010-04-01 Intellikine, Inc. Heterocyclic kinase inhibitors
GB0906472D0 (en) 2009-04-15 2009-05-20 Astex Therapeutics Ltd New compounds
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
WO2013001310A1 (en) * 2011-06-30 2013-01-03 Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors
AU2012314035B2 (en) * 2011-09-30 2016-12-15 Oncodesign S.A. Macrocyclic LRRK2 kinase inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008058126A2 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Supergen, Inc. Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2008060248A1 (en) * 2006-11-15 2008-05-22 S*Bio Pte Ltd. Indole sustituted pyrimidines and use thereof in the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012314376A1 (en) 2014-05-15
US9370519B2 (en) 2016-06-21
BR112014007622A2 (pt) 2017-04-04
US9090630B2 (en) 2015-07-28
CN103930427A (zh) 2014-07-16
DK2760867T3 (en) 2016-04-11
ES2569048T3 (es) 2016-05-06
MX347765B (es) 2017-05-12
JP2014528398A (ja) 2014-10-27
WO2013045653A1 (en) 2013-04-04
US20150283141A1 (en) 2015-10-08
MX2014003807A (es) 2015-01-12
US20140303159A1 (en) 2014-10-09
HK1198764A1 (zh) 2015-06-05
CA2849999A1 (en) 2013-04-04
AU2012314376B2 (en) 2017-04-06
CN103930427B (zh) 2016-03-09
HUE027318T2 (en) 2016-10-28
JP6046728B2 (ja) 2016-12-21
EA201490707A1 (ru) 2014-08-29
KR20140078710A (ko) 2014-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025881B1 (ru) Макроциклические ингибиторы flt3-киназы
TWI752580B (zh) Kras突變蛋白抑制劑
TW202128691A (zh) Ｋｒａｓ 突變蛋白抑制劑
JP6082397B2 (ja) マクロ環状ｌｒｒｋ２キナーゼ阻害剤
WO2014140313A1 (en) Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors
JP2016510793A (ja) 大環状ｌｒｒｋ２キナーゼ阻害剤
EA032838B1 (ru) Макроциклические ингибиторы lrrk2-киназы
US20160024114A1 (en) Macrocyclic rip2 kinase inhibitors
CN113518779B (zh) 噻吩并杂环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111094314B (zh) 含有葡糖苷酸衍生物jak抑制剂的前药及其制备方法和应用
CN116354935A (zh) 一种p38 MAPK/MK2通路调节剂及其组合物、制备方法和用途
CN108884099B (zh) 一种咪唑并异吲哚类衍生物的游离碱的结晶形式及其制备方法
EP3805212A1 (en) 3-oxazolinone compound, preparation method therefor and pharmaceutical application thereof
EA032872B1 (ru) Макроциклические ингибиторы rip2-киназы
KR20230012041A (ko) 3,4-디하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그 사용
CN113087713A (zh) 一类苯并二氮䓬衍生物及其制备方法和用途
WO2023206655A1 (zh) 一种PI3Kδ抑制剂及其用途
WO2023173480A1 (zh) 一种选择性csf1r抑制剂及其用途
EP2760867B1 (en) Macrocyclic flt3 kinase inhibitors
WO2023011610A1 (zh) 苯并二噁烷类化合物、其制备方法与应用
CN118027066A (zh) 一种噻吩并嘧啶酮化合物、及其制备方法和用途
WO2022117012A1 (zh) 螺环jak抑制剂、含其的药物组合物及其应用
JPWO2015041155A1 (ja) 新規トリアジン誘導体
CN115806553A (zh) 杂环并内酰胺类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物在医药上的应用
EP2968326A1 (en) Macrocyclic salt-inducible kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU