MX2014003807A - Inhibidores macrociclicos de la quinasa flt3. - Google Patents

Inhibidores macrociclicos de la quinasa flt3.

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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos macrocíclicos y a composiciones que contienen esos compuestos, que actúan como inhibidores de quinasa, en particular, como inhibidores de FLT3 (tirosina quinasa 3, relacionada con FMS). Además, la presente invención provee procesos para la preparación de los compuestos descritos, así como métodos para usarlos, por ejemplo, como medicina; en particular para el tratamiento de trastornos de proliferación de células, tales como cáncer.

Description

INHIBIDORES MACROCICLICOS DE LA QUINASA FLT3 Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos macrociclicos y a composiciones que contienen esos compuestos, que actúan como inhibidores de quinasa, en particular, como inhibidores de FLT3 (tirosina quinasa 3 relacionada con FMS). Además, la presente invención provee procesos para la preparación de los compuestos descritos, asi como métodos para usarlos, por ejemplo, como medicina, en particular para el tratamiento de trastornos proliferantes de células, tales como cáncer.
Antecedentes de la Invención Las proteínas quinasas constituyen una familia grande de enzimas relacionadas estructuralmente, que son responsables de controlar una gran variedad de procesos de transducción de señal en la célula. Han demostrado ser reguladores clave en la mayoría de las funciones celulares, incluyendo la proliferación, el metabolismo de las células, la sobrevivencia de las células, la apoptosis, la reparación de daños en el ADN, la motilidad celular, etc. La actividad de proteína quinasa se basa en eventos de fosforilación que actúan como cambiadores de conexión / desconexión molecular, que pueden modular o regular la función biológica de la proteína con que se relacionan. La fosforilación de proteínas de interés ocurre en respuesta a una variedad de señales extracelulares (hormonas, neurotransmisores , factores - - de desarrollo y de diferenciación, etc.) , eventos del ciclo celular, tensiones ambientales o nutricionales , etc. Las funciones de proteina quinasa apropiadas en las trayectorias de señales para activar o inactivar, por ejemplo, una enzima metabólica, una proteina reguladora, un receptor, una proteina citoesquelética, un canal o bomba iónicos o un factor de transcripción. Las señales fuera de control debidas al control defectuoso de la fosforilación de la proteina han sido implicadas en numerosas enfermedades, incluyendo, por ejemplo, inflamación, alergias, enfermedades inmunológicas, trastornos del sistema nervioso central (SNC) , angiogénesis , etc. Adicionalmente, no es sorprendente que con frecuencia se vuelvan oncógenos, lo que conlleva implicaciones mayores en muchos cánceres debido a sus funciones cruciales en la apoptosis, la reparación de daños al ADN, la proliferación, etc.
Entre las familias de proteina quinasas, un ejemplo particular es la familia del receptor de la tirosina quinasa de clase III, incluyendo FLT3. FLT3 (tirosina quinasa 3, similar a FMS) , también denominada quinasa-2 (flk-2) de hígado fetal o STK-I es expresada principalmente en la superficie del tronco hematopoyético y las células progenitoras , en particular, las células progenitoras mieloides y linfoides tempranas. Se une a Flt3L para formar homodímeros que activan las señales implicadas en la proliferación, la diferenciación y la apoptosis de las células del tronco hematopoyético y progenitoras durante la hematopoyesis normal. Esta dimerización da por resultado la activación de su dominio de tirosina quinasa, la autofosforilación del receptor y el reclutamiento - - subsiguiente de moléculas de señales corriente abajo, tales como la subunidad p85 de PI3K (fosfatidil inositol 3 quinasa) , PLC-gamma ( fosfolipasa-C gamma), STAT5a (transductor de señal y activador de transcripción 5a) y la familia SRC de tirosina quinasas (Gilliland y Griffin, Blood (2002) 100(5), 1532-42; Drexler, Leukemia (1996) 10(4), 588-99 y Ravandi y coautores, Clin Cáncer Res. (2003) 9(2), 535-50) . La activación de estas moléculas de señales corriente abajo por medio de fosforilación conduce a los efectos proliferantes y pro-sobrevivencia de FLT3 (Gilliland y Griffin (2002) y Levis y Small, Leukemia (2003) 17(9), 1738-52) .
En las malignidades hematológicas, se expresa FLT3 a niveles altos o las mutaciones de FLT3 provocan una inducción incontrolada del receptor de FLT3 y la trayectoria molecular corriente abajo Las malignidades hematológicas incluyen las leucemias, los linfomas (el linfoma que no es de Hodgkin) , el mal de Hodgkin (también llamado linfoma de Hodgkin) y el mieloma, por ejemplo; la leucemia linfocitíca aguda (ALL) , la leucemia mieloide aguda (AML) , la leucemia promielocítica aguda (APL) , la leucemia linfocitíca crónica (CLL) , la leucemia mieloide crónica (CML) , la leucemia neutrófila crónica (CNL) , la leucemia indiferenciada aguda (AUL) , el linfoma anaplástico de célula grande (ALCL) ; la leucemia prolinfocítica (PML), la leucemia mielomonocítica juvenil ( JMML) , la ALL de célula T en adultos, la AML con mielodisplasia de linaje triple (AML/TMDS) , la leucemia de linaje mixto (MLL) , los síndromes mielodisplásticos (MDS) , los trastornos mieloproliferantes (MPD) , el mieloma múltiple (MM) y el sarcoma mieloide ( ottaridis, P. D., R. E. Gale y coautores (2003), Flt3 mutations and leukaemia, Br J. Haematol, 122(4): 523-38). El sarcoma mieloide también está asociado conmutaciones de FLT3 (Ansari-Lari, Ali y coautores, FLT3 mutations in myeloid sarcoma. British Journal of Haematology, septiembre de 2004, 126(6): 785-91.
Se han detectado mutaciones de FLT3 en alrededor del 30 por ciento de los pacientes con leucemia mielógena aguda y en un número pequeño de pacientes con leucemia linfomática aguda o síndrome mielodisplástico . Los pacientes con mutaciones de FLT3 tienden a tener una prognosis mala, con tiempos de remisión disminuidos y sobrevivencia libre de la enfermedad. Hay dos tipos conocidos de mutaciones activadoras de LFT3. Una es una duplicación de los aminoácidos 4-40 en la región yuxtamembranosa (mutación ITD) del receptor (25 a 30 por ciento de los pacientes) y la otra es una mutación puntual en el dominio de la quinasa (5 a 7 por ciento de los pacientes. Estas mutaciones involucran muy frecuentemente pequeñas duplicaciones en tándem de los aminoácidos dentro del dominio de yuxtamembrana del receptor, y dan por resultado la actividad de la tirosina quinasa. La expresión de un receptor de FLT3 mutante en las células de médula ósea de múridos en un síndrome mieloproliferante letal, y los estudios preliminares (Blood, 2002; 100: 1532-42) sugieren que el FLT3 mutante coopera con otros oncógenos de leucemia para conferir un fenotipo más agresivo.
Por lo tanto, los inhibidores específicos de FLT3 quinasa presentan una estrategia atractiva para el tratamiento de trastornos hematopoyéticos y malignidades hematológicas . Así pues, es un objetivo de la presente invención proveer compuestos y composiciones que comprenden - - dichos compuestos y composiciones que comprenden dichos compuestos, que actúan como inhibidores de las tirosina quinasas de receptor, en particular, como inhibidores de FLT3 (tirosina quinasa 3 relacionada con FMS) .
Se ha descubierto ahora que las pirazolo pirimidinas macrociclicas pueden actuar como inhibidores de quinasa, en particular, como inhibidores de FLT3 quinasa.
Ya habían sido sugeridas varias pirazolo pirimidinas (no macrociclicas) como inhibidores de quinasa para el tratamiento de enfermedades proliferantes, tales como el cáncer. Por ejemplo: - WO 2007/044420: Inhibición de CDK - Tratamiento de cáncer, ...
WO 2009/097446: Inhibición de PI3 quinasa Tratamiento de cáncer.
- WO 2010/036380: Inhibición de PI3 quinasa Tratamiento de cáncer.
- WO 2008/037477: Inhibición de PI3 quinasa Tratamiento de enfermedades proliferantes, ... - WO 2006/050946: Inhibición de c-Abl, c-Src, ... - Tratamiento de enfermedades proliferantes.
- WO 2011/003065: Inhibición de JAK - Tratamiento de cáncer, leucemia, ...
- WO 2010/119284: Inhibición de FGFR quinasa Tratamiento de cáncer.
Sin embargo, ninguno de los compuestos descritos en esas referencias ha demostrado tener actividad inhibidora de FLT3. Adicionalmente, los inhibidores de FLT3 quinasa desarrollados actualmente no comprenden porciones de pirazolo pirimidina macrocíclica (ver, por ejemplo: WO 2004/039782, WO - - 2007/048088, WO 2008/016665, WO 2009/017795; WO 2009/109071). Los compuestos descritos aquí, por lo tanto, pueden ser distinguidos de los compuestos de la técnica anterior por su estructura, su actividad farmacológica, su potencia y la selectividad a la quinasa.
Sumario de la Invención En un primer aspecto, la presente invención provee un compuesto de la fórmula I, o su estereoisómero, tautómero, racémico, metabolito, profármaco o prefármaco, sal, hidrato, su forma N-óxido o su solvato: (I) en la que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces ?? es N; cada uno de Ri y R2 está seleccionado independientemente de -H, -halo, -OH, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR9Ri0, -(C=0)-R4, -S02-R , -CN, -NR9-S02- R4, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y -Het6/ donde - - cada uno de los alquilos de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de: -halo, -OH, -NR11R12, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 está seleccionado de -H, -halo, -OH, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -NR27R28, -Het3, -(C=0)-Het3, -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada uno de dichos alquilos de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de -halo, -OH, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het3, -Ar2, y -NR13R1,; R3 está seleccionado de-H, -halo, -OH, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het2, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-Het2, - (C=0) -NR2gR3o y -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada uno de los alquilos de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de -halo, -OH, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -N i5Ri6, -Het2 y -Ar3; R4 está seleccionado independientemente de -halo, -OH, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - - - NR17Ris y -Het4; R5 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada uno de los alquilos de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het5 y -NR31R32; R6 está seleccionado de -H, -OH, -halo, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR33R34 y -Hete; cada uno de R9, R10, n, R12, R13 , », R15, Ríe, R17, Ris, Rl9r -20r R21 R22/ -23 r 24/ 2 r ^-26t ^21, 28 r -29, 30 R31r ^2t R33Í R34 está seleccionado independientemente de -H, -0, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Hetl; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR35R36 , -Het7 y -Ar4; cada uno de R35 y R36 está seleccionado independientemente de -H, -0 y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de -halo, -OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, —S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-, -NR3-(C=0)-, - alquil de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) -, -NR3- (C=0) -NR35, -NR3-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3- y -NR3-S02-; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -NR3R24; X2 está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-, -NR2-(C=0)-, -NR2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR2- y -S02-NR2-; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de -halo, -OH, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -NR25R26; Y está seleccionado de una ligadura directa, -CHR6-, -0-, -S- y -NR5-; cada uno de Ar2, Ar3 y Ar4 es independientemente un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; donde cada uno de Ar2, Ar3 y Ar4 está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -NR19R20, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, , -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de Heti, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7 y Het8 es independientemente un heterociclo monociclico de 5 o 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; donde cada heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - - - S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -NR21R22 donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 -halo; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
En una modalidad especifica, la presente invención provee un compuesto como se define aquí, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N ; donde, cuando Ax es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, -OH, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR9R10 , -(C=0)-R4, -CN, -NR9- SO2-R4 y -Het6; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -NRnRi2; R7 está seleccionado de -H y -halo; R2 está seleccionado de -H-, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -NR27R28, - (C=0) -Het3 y -S02- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het3 y -NRi3Ri4; R3 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (C=0)-Het2, - (C=0) -NR29R30, y -SO2- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; - - R4 está seleccionado independientemente de -OH, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR17R18 y -Het ; R5 está seleccionado de -H-, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Hets y -NR31R32; R6 está seleccionado de -OH y -NR33R34; cada uno de R9, Rio, R11 , R12 , R13, Ri , R17, R18, R27, R28, R29 Í R30 Í R31Í ^33r R34 está seleccionado independientemente de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR35R36 o Heti; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O- y -Het7,* R35 y R36 están seleccionados independientemente de -H, - 0 y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independiente-mente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de -halo, -OH -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-, -NR3-(C=0)-, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) -, -NR3 - (C=0) -NR35-, -NR3-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y .-NR3- S O2 - ; X2 está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C)0) -NR2 ~ y -NR2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; - - Y está seleccionado de una ligadura directa, -CHR6, -O-, -S- y -NR5- ; cada uno de Heti, Het2, Het3, Het , Het5, Het6, and Het7 es independientemente un heterociclo monociclico de 5 o 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; donde cada heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 -halo; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
En otra modalidad especifica, la presente invención provee un compuesto como se define aqui, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; Ri está seleccionado de -H-, -halo, -OH, -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, -NR9R10, -(C=0)-R4, -CN, -NR9-S02-R4 y Het6; donde cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -NRiiRi2; R7 está seleccionado de -H y -halo; R2 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, - (C=0) -NR27R28, -(C=0)-Het3 y -S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -0-CH3, -Het3 y -NRi3Ri4; R3 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, (C=0) -Het2, - (C=0) -NR29R30 y -S02-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -0-CH3; R4 está seleccionado de -OH, -0-CH3, -NRi7Ri8 y -Het4; R5 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OCH3, -Het5 y -NR31R32; R6 está seleccionado de -OH y -NR33R34; cada uno de R9, Rio, Ra, R12, R13, 14, R32, R33, y R34 está seleccionado independientemente de -H y -CH3; cada uno de Ri7, Ri8, R27 y 28 está seleccionado independientemente de -H y -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, -halo, - R35R36 y -Het ; cada uno de R29 y R30 está seleccionado independientemente de -H, -OH y -OCH3; cada uno de R35 y R36 está seleccionado independientemente de -H, -O y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3-(C=0)-, -alquil de 1 - - a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) -, -NR3- (C=0) -NR35, -NR3-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR3-S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X2 está seleccionado de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -NR2- y -NR2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y está seleccionado de una ligadura directa, -CHR6-, -0-, -S- y -NR5-; Heti está seleccionado de -piperidinilo y -piperazinilo; cada Heti está sustituido con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 -halo; Het2 es -piperidinil-CH3; Het3 está seleccionado de -piperazinilo y -morfolinilo; Het4 está seleccionado de -piperazinilo y -morfolinilo; cada Het4 está sustituido opcional e independientemente con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 -halo; Hets es -morfolinilo; Het6 es -piperazinilo; Het es -pirrolidinilo; cada uno de Zx, Z2, Z , Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
En otra modalidad más, la presente invención provee un compuesto como se define aqui, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, -alquilo de 1 a 6 - - átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -(C=0)-R4; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 -halo.
R7 es -H; R2 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het3; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het3 y -NRi3Ri4; R3 está seleccionado de -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -OH; R4 está seleccionado de -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NRi7Ri8 y -Het4; R5 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH y -Hets; cada uno de Ri3, Ri4, Ri7, Ri8, Rig y R2o está seleccionado independientemente de -H, -0, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Heti; Xi está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3- (C=0) -, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) - y -NR3-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X2 está seleccionado de -0- alquilo de 1 a 6 átomos de - - carbono, -(C=0)-NR2- y NR2- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y está seleccionado de una ligadura directa, -0-, -S- y -NR5- ; cada uno de Heti, Het2, Het3, Het4 y Het5 es independientemente un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; donde cada heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 alquilos de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de Zlr Z2, Z3, Z y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
En otra modalidad especifica, la presente invención provee un compuesto como se define aquí, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando x es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, -CF3, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y (C=0)-R4; R7 es -H; R2 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het3; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het3 y -NRi3Ri ; R3 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y - ( C=0) -Het2 ; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 -OH; R4 está seleccionado de -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos - - de carbono, -NR17Ri8 y -Het4; R5 está seleccionado de -H- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH y -Het5; cada uno de R13 y R14 está seleccionado independientemente de -H y - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de R17 y R18 está seleccionado independientemente de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -Heti; cada uno de R19 y R20 está seleccionado independientemente de -0 y - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3-(C=0), - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) - y -NR3-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X2 está seleccionado de -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -NR2- y NR2- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y está seleccionado de una ligadura directa, -O-, -S- y -NR5- ; cada uno de Heti, Het2, Het3, Het4 y Hets está seleccionado independiente-mente de -morfolinilo, piperidinilo, -piperazinilo y pirrolidinilo ; donde cada heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 alquilos de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado - - independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
En otra modalidad adicional, la presente invención provee un compuesto de acuerdo con esta invención, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces i es N; Rl está seleccionado de -H, -halo, -CF3, -OCH3 y -(C=0)- R4 ; R7 es -H; R2 está seleccionado de -H, - alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, -(C=0)-0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -(C=0)-Het3 donde cada alquilo de 2 a 4 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, -OCH3, -Het3 y -NR13R14; R3 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; donde cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 -OH; R4 está seleccionado de -OH, -OCH3, -NR17R18 y -Het4; R5 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH y -Het5 R13 y R14 son -CH3; cada uno de R17 y Ríe está seleccionado independientemente de -H, -CH3 y -Heti; cada uno de Ri9 y R2o es -O; Xi está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3-(C=0)-, - - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) - y -NR3-alquilo de 2 a 3 átomos de carbono; X2 está seleccionado de -O-alquilo de 2 átomos de carbono, -(C=0)-NR2- y -NR2-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; Y está seleccionado de una ligadura directa, -0-, -S- y -NR5- ; cada uno de Heti, Het2, Het3, Het y Het5 está seleccionado independientemente de -morfolinilo, piperidinilo, -piperazinilo y pirrolidinilo; donde cada heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 -CH3; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4, y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
En otra modalidad especifica más, la invención provee un compuesto como se define aquí, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando A1 es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces i es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, -CF3, -OCH3, -(C=0)-OH, -(C=0)-0CH3, -(C=0)-Het4, - (C=0) -NH-Het4, -(C=0)-NH2 y -(C=0) -NH-CH3; R7 es -H; R2 está seleccionado de -H, - alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, - (C=0) -O-alquilo de 2 átomos de carbono y -(C=0)-Het3; donde cada alquilo de 2 a 4 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 sustituyente seleccionado de -OH, -0CH3, -Het3 y -NRi3Ri4; R3 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; donde el alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 - - - OH; R5 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH y -Het5; R13 y R14 son -CH3; Xi está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, -NR3-(C=0)-, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) - y -NR3-alquilo de 2 átomos de carbono; X2 está seleccionado de -O-alquilo de 2 átomos de carbono, -(O0)-NR2- y NR2-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; Y está seleccionado de una ligadura directa, -0-, -S- y -NR5-; Ar3 es fenilo sustituido con -N02; Het2 es -piperidinilo sustituido con -CH3; Het3 está seleccionado de -morfolinilo y -piperazinilo; Het está seleccionado de -morfolinilo, -piperidinilo y -piperazinilo; donde los -piperidinilo y -piperazinilo están sustituidos con -CH3; Hets está seleccionado de -morfolinilo y -pirrolidinilo; cada uno de ??, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
La invención provee también un compuesto como se define aqui, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando ?? es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces ?? es N; cada uno de Ri y R7 está seleccionado independientemente - - de -H, -halo, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-R4; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo y -OH; R2 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -NR27R28; y -(C=0)-Het3; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -NRi3Ri4; R3 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con -OH; R4 está seleccionado independientemente de -OH y -NRi7Rig; R5 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Hets y -NR31R32; cada uno de Ri3, R14, Ri7, Ríe, R27, R2s, R31, R32 está seleccionado independientemente de -H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, - R35R36 y -Het7; cada uno de R35 y R36 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-, -NR3-(C=0)-, -alquil de 1 a 6 átomos de - - carbono-NR3- (C=0) - y -NR3- ; X2 está seleccionado de -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR2-; Y está seleccionado de una ligadura directa, -0- y -NR5-; Het3 es -piperazinilo; Het2 es -piperidinilo sustituido con -CH3; Hets está seleccionado de -morfolinilo y -pirrolidinilo; Het7 es -pirrolidinilo; cada uno de ??, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
En una modalidad preferida, la presente invención provee un compuesto como se define aquí, en el que: Ai es N y A2 es C; cada uno de Ri y R7 está seleccionado independientemente de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-R4; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo y -OH; R2 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -NR27R28; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH; R3 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y - (C=0) -Het2; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con -OH; R4 está seleccionado independientemente de -OH y -NRi7Ris; R5 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de - - carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -Hets; cada uno de Ri7, Ris, R27 y R28 está seleccionado independientemente de -H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -NR35R36 y -Het7,- cada uno de R35 y R36 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3- (C=0) - y -NR3- ; X2 está seleccionado de -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR2-; Y está seleccionado de una ligadura directa, -O- y -NR5- Het2 es -piperidinilo sustituido con -CH3; Hets está seleccionado de -morfolinilo y -pirrolidinilo; Het7 es -pirrolidinilo; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 es C; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
En otra modalidad preferida, la presente invención provee un compuesto como se define aqui, en el que: Ai es N y A2 es C; cada uno de Ri y R7 es -H; R2 está seleccionado de -H, - (C=0) -NR2TR28 y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a - - 3 -OH; R5 está seleccionado de -H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 -Hets; cada uno de R27 y R28 está seleccionado independientemente de -H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -NR35R36 y -Het7; cada uno de R35 y R36 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; Xi está seleccionado de -0-CH2-; X2 está seleccionado de -0-CH2- y -NR2-; Y es -NR5-; Het5 está seleccionado de -morfolinilo y -pirrolidinilo; Het7 es -pirrolidinilo; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 es C; m es 1; y n está seleccionado de 1, 2 y 3.
En una modalidad particular, la presente invención provee un compuesto seleccionado de la lista que comprende: - - más en particular: En una modalidad preferida la presente invención provee un compuesto como se define aqui más arriba, en el que la porción pirazolo pirimidina está enlazada a la porción arilo o heteroarilo en la posición Z4, y donde R7 está enlazado a la porción arilo o heteroarilo en la posición Z5, de acuerdo con la fórmula I .
En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de acuerdo con esta invención para uso como medicina humana o veterinaria. Más en particular, provee el uso de un compuesto de acuerdo con esta invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos proliferantes, tales como cáncer.
La presente invención provee además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con esta invención, adecuado para uso como medicina humana o veterinaria .
En otro aspecto adicional, la presente invención provee el uso de un compuesto o una composición de acuerdo con esta invención, adecuados para inhibir la actividad de una quinasa, en particular, una FLT3 quinasa.
También provee el uso de un compuesto o de una composición de acuerdo con esta invención, para la prevención y/o el tratamiento de trastornos proliferantes de células, tales como cáncer.
En otro aspecto, la presente invención provee un método - - para la prevención y/o el tratamiento de trastornos proliferantes de células, tales como cáncer; dicho método comprende administrar a un sujeto que tenga necesidad de ello, un compuesto o una composición de acuerdo con esta invención .
Descripción Detallada de la Invención Se describirá ahora la presente invención. En los siguientes pasajes se definen con más detalle diferentes aspectos de la invención. Cada aspecto asi definido puede ser combinado con cualquier otro aspecto u otros aspectos, a menos que se indique claramente lo contrario. En particular, se puede combinar cualquier aspecto indicado como preferido o ventajoso con cualquier otro aspecto o aspectos indicados como preferidos o ventajosos.
A menos que el contexto exija de otra manera, los asteriscos son usados aquí para indicar el punto en el que está conectado un radical monovalente o divalente a la estructura con la que se relaciona o de la que el radical forma parte.
Como ya se mencionó más atrás, en un primer aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula I, o su estereoisómero, su tautómero, su racémico, su metabolito, su profármaco o prefármaco, su sal, su hidrato, su forma N-óxido o su solvato: - - en la que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ax es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces ?? es N; cada uno de Ri y R7 está seleccionado independientemente de -H, -halo, -OH, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR9,R10, -(C=0)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9- SO2-R4, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y -Hete; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independiente-mente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, - R11R12 , -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 está seleccionado de -H, -halo, -OH, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -NR27R28, -Het3, -(C=0)-Het3, -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de -halo, -OH, -O-alquilo de 1 a - - 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het3, -Ar2 y -NRi3Ri4; cada uno de R3 y R35 está seleccionado independientemente de -H, -halo, -OH, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0) -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het2, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -Het2, - ( C=0) -NR29R3o y -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR15R16, -Het2 y -Ar3; R4 está seleccionado independientemente de -halo, -OH, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR17R18 y -Het4; R5 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carabono, -Het5 y -NR31R32; R6 está seleccionado de -H, -OH, -halo, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR33R34 y -Hete; cada uno de R9, Rio, Ru, R12, R13, Ri4, R15, Ríe, R17, Ris, Rl9/ ^20? 21/ R22/ 23r R2 / R25í R26/ ^-27 r r -2 r r r 32f R33, R34 está seleccionado independientemente de -H, -0, - - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Heti; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR35R36, -Het7 y -Ar4; cada uno de R35 y R36 está seleccionado independientemente de -H, -0 y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-, -NR3-(C=0)-, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) - , -NR3- (C=0) -NR35-, -NR3-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3- y -NR3-S02-; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independiente-mente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR23R24; X2 está seleccionado de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-, -NR2-(C=0)-, -NR2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR2- y -SO2-NR2-; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR25R25; Y está seleccionado de una ligadura directa, -CHR6-, -O-, -S- y -NR5- ; cada uno de Ar2, Ar3 y Ar4 es independientemente un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos , seleccionados de O, N y S; donde cada uno de Ar2, Ar3 y Ar4 está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -NR19R20 - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de Heti, Het2, Het3, Het4, Hets, Het6, Het7 y Hets es independientemente un heterociclo monociclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; donde cada heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR21R22; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 -halo; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
Cuando se describen los compuestos de la invención, los términos usados deben considerarse de acuerdo con las siguientes definiciones, a menos que el contexto exija de otra manera: El término "alquilo", por si mismo o como parte de otro sustituyente, se refiere a radicales de hidrocarburo totalmente saturados. En general, los grupos alquilo de esta invención comprenden de 1 a 6 átomos de carbono. Los grupos - - alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos como se indica aquí. Cuando se usa un subíndice aquí después de un átomo de carbono, el subíndice se refiere al número de átomos de carbono que puede contener el grupo nombrado. Así, por ejemplo, alquilo de Ci_6 significa un alquilo de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo son: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo: n-butilo, isobutilo y terbutilo) ; pentilo y sus isómeros; hexilo y sus isómeros. Alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluye todos los grupos alquilo lineales, ramificados o cíclicos que tengan entre 1 y 6 átomos de carbono y, por lo tanto, incluye: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo y sus isómeros (por ejemplo, n-butilo, isobutilo y terbutilo) ; pentilo y sus isómeros, hexilo y sus isómeros, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "alquilo sustituido opcionalmente" se refiere a un grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes (por ejemplo, de 1 a 3 sustituyentes , por ejemplo, 1, 2 o 3 sustituyentes o 1 a 2 sustituyentes), en cualquier punto de unión disponible. Los ejemplos no restrictivos de tales sustituyentes incluyen: -halo, -OH, amidas primarias y secundarias, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, arilo y otros similares.
El término "cicloalquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, es un grupo alquilo cíclico, es decir, un grupo hidrocarbilo monovalente, saturado o insaturado, que tiene una estructura cíclica. El cicloalquilo incluye todos los grupos de hidrocarburo saturado o parcialmente saturado (que contienen 1 o 2 dobles ligaduras) que tengan una - - estructura cíclica. Los grupos cicloalquilo pueden comprender 3 o más átomos de carbono en el anillo y, en general, de acuerdo con esta invención, comprenden de 3 a 6 átomos. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero sin restricción a ellos: ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
Cuando los grupos alquilo que se definen son divalentes, es decir, con dos ligaduras simples para la unión a otros grupos, se denominan grupos "alquileno". Los ejemplos no restrictivos de los grupos alquileno incluyen: metileno, etileno, metilmetileno, trimetileno, propileno, tetrametileno, etíletileno, 1, 2-dimetiletileno, pentametileno y hexametileno .
En general, los grupos alquileno de esta invención comprenden de preferencia el mismo número de átomos de carbono que sus contrapartes alquilo. Cuando está presente un birradical alquileno o cicloalquileno, la conectividad a la estructura molecular de la que forma parte puede ser a través de un átomo de carbono común o un átomo de carbono diferente. Para ilustrar esto aplicando la nomenclatura con asterisco de esta invención, un grupo alquileno de 3 átomos de carbono puede ser, por ejemplo, *-CH2CH2CH2-* , *-CH(-CH2CH3 ) -* , o *-CH2CH (-CH3) -* . De igual manera, un grupo cicloalquileno de 3 átomos de carbono puede ser: Los términos "heterociclo" , cuando se usan aquí, por sí mismos o como parte de otro grupo, se refieren a grupos cíclicos no aromáticos, totalmente saturados o parcialmente insaturados (por ejemplo, sistemas de anillos monocíclicos de - - 3 a 6 miembros) que tienen por lo menos un heteroátomo en por lo menos un anillo que contenga átomos de carbono. Cada anillo del grupo heterociclico que contiene un heteroátomo puede tener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos , seleccionados de: átomos de nitrógeno, átomos de oxigeno y/o átomos de azufre. Un heterociclico sustituido opcionalmente se refiere a un heterociclico que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, sustituyentes de 1 a 4, por ejmplo 1, 2, 3 o 4), seleccionados de los definidos arriba para el alquilo sustituido.
Los grupos heterociclicos de ejemplo incluyen: piperidinilo, azetidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidilo, succinimidilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, cromenilo, isocromanilo, xantenilo, 2H-pirrolilo, 1-pirrolinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 4H-quinolizinilo, 4aH-carbazolilo, 2-oxopiperazinilo, piperazinilo, homopiperazinilo , 2-pirazolinilo , 3-pirazolinilo, piranilo, dihidro-2H-piranilo, 4H-piranilo, 3,4-dihidro- 2H-piranilo, ftalazinilo, oxetanilo, tietanilo, 3-dioxolanilo, 1, 3-dioxanilo, 2,5-dioximidazolidinilo, 2, 2, 4-piperidonilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolodinilo, 2-oxoazepinilo, indolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, tiomorfolinil sulfona, 1 , 3-dioxolanilo, 1 , 4-oxatianilo, 1 , 4-ditianilo, 1, 3, 5-trioxanilo, 6H-1, 2 , 5-tiadiazinilo, 2H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-oxocinilo, lH-pirrolizinilo, tetrahidro-1 , 1-dioxotienilo, N-formilpiperazinilo y morfolinilo; en - - particular, pirrolidinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxolanilo, dioxanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tiazolidinilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo .
El término "arilo", cuando se usa aquí, se refiere a un grupo de hidrocarbilo aromático poliinsaturado que tiene un solo anillo (o sea, fenilo) . Se pretende que arilo incluya los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas carbociclicos enumerados aquí. Los ejemplos no restrictivos de arilo comprenden: fenilo, bifenililo, bifenilenilo, 5- o 6-tetralinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-azulenilo, 1- o 2-naftilo, 1-, 2- o 3-indenilo, 1-, 2- o 9-antrilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 5-acenaftilenilo, 3-, 4- o 5-acenaftenilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 10-fenantrilo, 1- o 2-pentalenilo, 1-, 2-, 3- o 4-fluorenilo, 4- o 5-indanilo, 5-, 6-, 7- u 8-tetrahidronaftilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidronaftilo, 1,4-dihidronaftilo, dibenzo [a, d] cicloheptenilo y 1-, 2-, 3-, 4- o 5-pirenilo; en particular, fenilo.
El anillo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes . Un "arilo sustituido opcionalmente" se refiere a un arilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes; por ejemplo, 1, 2, 3 o 4), en cualquier punto de unión disponible, seleccionados de los definidos más arriba para el alquilo sustituido.
Cuando se reemplaza un átomo de carbono en un grupo arilo con un heteroátomo, el anillo resultante se denomina aquí un anillo heteroarilo.
El término "heteroarilo", cuando se usa aquí, por si mismo o como parte de otro grupo, se refiere, pero sin - - restricción a ello, a anillos aromáticos de 5 a 6 átomos de carbono, en los que uno o más átomos de carbono pueden estar reemplazados por átomos de oxigeno, nitrógeno o azufre. Los ejemplos no restrictivos de dicho heteroarilo incluyen: pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, oxatriazolilo, tiatriazolilo, piridinilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, oxazinilo, dioxinilo, tiazinilo, triazinilo, imidazo [ 2 , 1-b] [ 1 , 3 ] tiazolilo, tieno [ 3 , 2-b] furanilo, tieno [3, 2-b] tiofenilo, tieno [2, 3-d] [1, 3] tiazolilo, tieno[2,3-d] imidazolilo, tetrazolo [ 1 , 5-a] piridinilo, indolilo, indolizinilo, isoindolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, indazolilo, bencimidazolilo, 1 , 3-benzoxazolilo, 1 , 2-bencisoxazolilo, 2,1-bencixosazolilo, 1 , 3-benzotiazolilo, 1 , 2-benzoisotiazolilo, 2 , 1-benzoisotiazolilo, benzotriazolilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo, 2 , 1, 3-benzoxadiazolilo, 1,2,3-benzotiadiazolilo, 2 , 1 , 3-benzotiadiazolilo, tienopiridinilo, purinilo, imidazo [1, 2-a] piridinilo, 6-oxo-piridazin-l ( 6H) -ilo, 2-oxopiridin-l (2H) -ilo, 6-oxo-piridazin-l ( 6H) -ilo, 2-oxopiridin-1 ( 2H) -ilo, 1, 3-benzodioxolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 7-azaindolilo, 6-azaindolilo, 5-azaindolilo, 4-azaindolilo .
Un "heteroarilo sustituido opcionalmente" se refiere a un heteroarilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes (por ejemplo, de 1 a 4 sustituyentes , por ejemplo, 1, 2, 3 o 4), seleccionados de los definidos más atrás para el alquilo sustituido.
El término "halo" o "halógeno", como un grupo o como - - parte de un grupo, es genérico para flúor, cloro, bromo o yodo, asi como cualquier isótopo adecuado de ellos.
Siempre que se usa el término "sustituido" en la presente invención, está destinado para indicar que uno o más hidrógenos en el átomo indicado en la expresión que usa "sustituido" están reemplazados con una selección del grupo indicado, siempre y cuando no se exceda la valencia normal del átomo indicado, y que la sustitución dé por resultado un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento en un grado de pureza útil, a partir de una mezcla de reacción, y a su formulación en un agente terapéutico y/o de diagnóstico .
Cuando se pueden sustituir opcionalmente los grupos, dichos grupos pueden estar sustituidos una o más veces, de preferencia una vez, dos veces o tres veces. Se pueden seleccionar los sustituyentes de los que se definieron más atrás para el alquilo sustituido.
Cuando se usan aquí, los términos tales como "alquilo, arilo o cicloalquilo, cada uno sustituido opcionalmente con" o "alquilo, arilo o cicloalquilo, sustituido opcionalmente con" se refiere a alquilo sustituido opcionalmente, arilo sustituido opcionalmente y cicloalquilo sustituido opcionalmente .
Más en general, de lo anterior estará claro para la persona con experiencia que los compuestos de la invención pueden existir en la forma de diferentes isómeros y/o tautómeros, incluyendo, pero sin limitación a ellos: los isómeros geométricos, los isómeros de conformación, los isómeros E/Z, los isómeros estereoquímicos (es decir, los enantiómeros y los diastereoisómeros ) y los isómeros que corresponden a la presencia de los mismos sustituyentes en diferentes posiciones de los anillos presentes en los compuestos de la invención. Todos esos posibles isómeros, tautómeros y sus mezclas están incluidos dentro del alcance de la invención.
Además, la invención incluye compuestos y sales marcados isotópicamente, que son idénticos a los compuestos de la fórmula (I), excepto por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados con un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o del número de masa que se encuentra más comúnmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden estar incorporados en los compuestos de la fórmula (I) son los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, flúor, tales como 3H, C, 13N, 1C, 150 y 18F. Tales compuestos de la fórmula (I) marcados isotópicamente son útiles en los análisis de distribución de fármaco y/o de tejido del substrato. Por ejemplo, los isótopos nC y 18F son particularmente útiles en PET (Tomografia por emisión de positrones) . La PET es útil en la imaginería cerebral. Los compuestos de la fórmula (I) marcados isotópicamente, pueden ser preparados en general llevando a cabo los procedimientos descritos más adelante, reemplazando un reactivo obtenible fácilmente, no marcado isotópicamente con un reactivo marcado isotópicamente.
Siempre que se use en la presente invención, el término "compuestos de la invención" o un término similar, está destinado a incluir los compuestos de la fórmula general I y cualquier subgrupo de ellos. Este término se refiere también a los compuestos que se muestran en la tabla 1, sus - - derivados, N-óxidos, sales, solvatos, hidratos, formas estereoisoméricas , mezclas racémicas, formas tautoméricas, isómeros ópticos, análogos, profármacos, ésteres y metabolitos, asi como sus análogos de nitrógeno cuaternizado . Las formas N-óxido de dichos compuestos están destinadas a comprender compuestos en los que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados a los llamados N-óxidos.
Cuando se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones que vienen al final, las formas del singular "un", "una" y "el", "la" incluyen los referentes del plural, a menos que el contexto claramente exija lo contrario. A manera de ejemplo, "un compuesto" significa un compuesto o más de un compuesto.
Los términos descritos en lo que antecede y otros usados en la memoria descriptiva son bien comprendidos por quienes son expertos en la materia.
En una modalidad particular, la presente invención provee compuestos de la fórmula I, o su estereoisómero, tautómero, racémico, metabolito, profármaco o prefármaco, sal, hidrato, forma N-óxido o su solvato: en la que aplica una o más de las siguientes condiciones : - - ?? y ?2 están seleccionados de C y N; donde, cuando ?? es C,' A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; cada uno de Rx y R7 está seleccionado independientemente de -H, -halo, -OH, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR9R10, -(C=0)-R4, -SO2-R4, -CN, -NR9-SO2-R4, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y -Hetg; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sust ituyentes seleccionados de -halo, -OH, - RnRi2, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 está seleccionado de -H, -halo, -OH, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -NR27R28, -Het3, -(C=0)-Het3, -S02- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het3/ -Ar2 y NRi3R14; R3 está seleccionado de -H, -halo, -OH, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het2, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-Het2, - (C=0) -NR29R30 y -S02- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 - - sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR15R16, -Het2 y Ar3; R4 está seleccionado independientemente de -halo, -OH, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR17Ri8 y -Het4; R5 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de -halo, -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het5 y -NR3iR32; R6 está seleccionado de -H, -OH, -halo, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR33R34 y -Het8; cada uno de R9, R10, R , R12, R13, R14, R15, Ríe, 17, Ris, l9/ R-20r 21 R22í R23í R24 R-25r R26/ R27 28r 29í R3O/ R31/ R32 R33, R34 está seleccionado independientemente de -H, -0, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Heti; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR35R36, -Het7 y -Ar4; cada uno de R35 y R36 está seleccionado independientemente de -H, -0 y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; - - Xi está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-, -NR3-(C=0)-, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) -, -NR3- (C=0) -NR35-, -NR3-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3- y -NR3-S02-; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independiente-mente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR23 24; X2 está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-, -NR2-(C=0)-, -NR2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR2- y -S02-NR2-; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR25R2e; Y está seleccionado de una liqadura directa, -CHR6-, -O-, -S- y -NR5-- ; cada uno de Ar2, Ar3 y Ar4 es independientemente un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; donde cada uno de Ar2, Ar3 y Ar4 está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de - R19R20, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de Heti, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7 y Het8 - - es independientemente un heterociclo monociclico de 5 o 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; donde cada heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y - R21R22 donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -halo; cada uno de Zlr Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
En particular, Xi y X2, cuando se usan aquí, representan birradicales que, tomados junto con los radicales a los que están unidos, forman un compuesto pirazolo pirimidina macrociclico . Dichos birradicales pueden estar presentes en cualquiera de las direcciones o en ambas, en la pirazolo pirimidina macrociclica; pero de preferencia están presentes en la dirección que se describe a continuación.
Con referencia a la fórmula I: Xi está seleccionado de la lista que comprende *-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, *-0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, *-S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, *-(C=0)-, -NR3- (C=0) -*, *- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) -, *-NR3- (C=0) -NR35-, *-NR3- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, *-NR3-, y *-NR3-S02-; donde el birradical de preferencia está unido a la porción arilo o heteroarilo a través de * ; X2 está seleccionado de *- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, *-0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, *-S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, *-(C=0)-, *-NR2- (C=0) -, - - *-NR2- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, *-NR2- y -S02-NR2-*; donde el birradical de preferencia está unido a la porción pirazolo pirimidina a través de *.
En una modalidad especifica, la presente invención provee un compuesto como se define aquí, en el que: ?? y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces i es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, -OH, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR9R10, -(C=0)-R4, -CN, -NR9-S02-R4, y -Het6; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -NRuRi2; R7 está seleccionado de -H y -halo; R2 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -NR27R28; -(C=0)-Het3 y -S02- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het3 y -NRi3Ri4; R3 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-Het2, - (C=0) -NR29R30 y -SO2- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 está seleccionado independientemente de -OH, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NRi7Ri8 y -Het4; R5 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de - - carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het5 y -NR31R32; R6 está seleccionado de -OH y -NR33R34; cada uno de R9, Rio, Rn, R12, Ri3, Rn, R17, Ris, R27, R28, 29#- 30Í 31Í R32, 33f 34 está seleccionado independientemente de -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R35R36 o Heti; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -Het7; cada uno de R35 y R36 está seleccionado independientemente de -H, -O y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3~(C=0)-, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) -, -NR3- (C=0) -NR35-, -NR3- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR3-S02-; X2 está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-NR2-y -NR2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-; Y está seleccionado de una ligadura directa, -CHR6, -O-, -S- y -NR5-; cada uno de Heti, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6 y Het7 es independientemente un heterociclo monociclico de 5 o 6 - - miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; donde cada heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -halo; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
En otra modalidad especifica, la presente invención provee un compuesto como se define aquí, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, -OH, - alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, -NR9R10 , -(C=0)-R4, -CN, -NR9-SO2-R4 y-Het6; donde cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -NRnRi2; R7 está seleccionado de -H y -halo; R2 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, - (C=0) -NR27R28 -(C=0)-Het3 y -S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -0-CH3, -Het3, y -NR13R14 R3 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, -(C=0)- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-Het2, - (C=0) -NR29R30 y -SO2- alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -0-CH3; R4 está seleccionado de -OH, -O-CH3, - Ri7Rig y -Het^; R5 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -OCH3, -Het3 y -NR3iR32; R6 está seleccionado de -OH y -NR33R34; cada uno de R9, Ri0, Rn, Ri2, R13 , R14 , R31 , R32 , R33 , y 3 está seleccionado independientemente de -H y -CH3; cada uno de Ri7, Ris, R27 y R28 está seleccionado independientemente de -H y -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, -halo, - R35R36 y -Het7; cada uno de R29 y R3o está seleccionado independientemente de -H, -OH y -OCH3; cada uno de R35 y R36 está seleccionado independientemente de -H, -0, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, -NR3-(C=0)-, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) -, -NR3- (C=0) -NR35-, -NR3-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, y -NR3-S02- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-; X2 está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de - - carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-NR2-y -NR.2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-; Y está seleccionado de una ligadura directa, -CHR6-, -0-, -S- y -NR5- ; Heti está seleccionado de -piperidinilo y -piperazinilo; cada Heti está sustituido con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -halo; Het2 es -piperidinil-CH3; Het3 está seleccionado de -piparazinilo y -morfolinilo; Het4 está seleccionado de -piperazinilo y -morfolinilo; cada Het4 está sustituido opcional e independientemente con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -halo; Het5 es -morfolinilo; Het6 es -piperazinilo; Het7 es -pirrolidinilo; cada uno de Zx, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
En otra modalidad adicional, la presente invención provee un compuesto como se define aquí, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-R4; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 - - sustituyentes -halo; R7 es -H; R2 está seleccionado de -H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het3; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Het3 y -NRi3Ri ; R3 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -OH; R4 está seleccionado de -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NRi7Ris y Het4; R5 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH y -Hets; cada uno de R13, Ri4, RX7, Ris, 19 y R20 está seleccionado independientemente de -H, -0, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Heti; Xi está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3- (C=0) -, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) - y -NR3-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X2 está seleccionado de -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-NR2- y-NR2- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- ; Y está seleccionado de una ligadura directa, -0-, -S- y - - -NR5- cada uno de Heti, Het2, Het3, Het y Hets es independientemente un heterociclo monociclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; donde cada heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de ??, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
En otra modalidad especifica, la presente invención provee un compuesto como se define aquí, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, -CF3, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-R4; R7 es -H; R2 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het3; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het3 y -NRi3Ri4; R3 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -OH; R4 está seleccionado de -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NRi7Ri8 y Het,j; R5 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH y -Het5; cada uno de R13 y R14 está seleccionado independientemente de -H y - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de Ri7 y Ris está seleccionado independientemente de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -Heti; cada uno de Ri9 y R2o está seleccionado independientemente de -O y - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; Xi está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3- (C=0) -, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) - y -NR3-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X2 está seleccionado de O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -NR2- y NR2- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- ; Y está seleccionado de una ligadura directa, -0-, -S- y -NR5-; cada uno de Heti, Het2, Het3, Het4 y Het¾ está seleccionado independiente-mente de -morfolinilo, piperidinilo, -piperazinilo y pirrolidinilo; donde cada heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
En otra modalidad más, la presente invención provee un - - compuesto de acuerdo con esta invención, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, -CF3, -OCH3 y -(C=0)-R4; R es -H; R2 está seleccionado de -H, -alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, - (C=0) -O-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono y -(C=0)-Het3; donde cada alquilo de 2 a 4 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, -OCH3, -Het3 y - R13R14 ; R3 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; donde cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -OH; R4 está seleccionado de -OH, -OCH3, - R17R18 y -Het4; R5 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH y Het5; R13 y R14 son -CH3; cada uno de Ri7 y Ri8 está seleccionado independientemente de -H, -CH3 y -Heti; cada uno de R19 y R2o es -O; Xi está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3- (C=0) -, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) - y -NR3- alquilo de 2 a 3 átomos de carbono-; X2 está seleccionado de -O-alquilo de 2 átomos de - - carbono, - (C=0) -NR2- y -NR2-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono- ; Y está seleccionado de una ligadura directa, -0-, -S- y -NR5- ; cada uno de Heti, Het2, Het3, Het4 y Het5 está seleccionado independientemente de -morfolinilo, piperidinilo, -piperazinilo y pirrolidinilo; donde cada heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes -CH3; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
En otra modalidad especifica adicional, la invención provee un compuesto como se define aqui, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, -CF3, -OCH3, -(C=0)-0H, -(C=0)-OCH3, -(C=0)-Het , - ( C=0) -NH-Het4 , - (C=0) -NH2, y -(C=0) -NH-CH3; R7 es -H; R2 está seleccionado de -H, -alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, - (C=0) -O-alquilo de 2 átomos de carbono y -(C=0)-Het3; donde cada alquilo de 2 a 4 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con un sustituyente seleccionado de -OH, -0CH3, -Het3 y -NRl3Ri ; R3 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y - (C=0) -Het2; donde el alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 sustituyente -OH; R5 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 3 átomos de - - carbono y -ciclo-alquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH y -Hets; R13 y R14 son -CH3; Xi está seleccionado de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, -NR3-(C=0)-y -NR3_alquilo de 2 átomos de carbono; X2 está seleccionado de -0-alquilo de 2 átomos de carbono, - (C=0) -NR2- y -NR2-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; Y está seleccionado de una ligadura directa, -0-, -S- y -NR5-; Ar3 es fenilo sustituido con -N02; Het2 es -piperidinilo sustituido con -CH3; Het3 está seleccionado de -morfolinilo y -piperazinilo; Het4 está seleccionado de -morfolinilo, -piperidinilo y -piperazinilo; donde el -piperidinilo y el -piperazinilo están sustituidos con -CH3; Hets está seleccionado de -morfolinilo y -pirrolidinilo; cada uno de ??, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
La invención provee además un compuesto como se define aqui, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; cada uno de Rx y R7 está seleccionado independientemente de -H, -halo, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-R4; donde cada - - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo y -OH; R2 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -NR27R28 y - (C=0) -Het3; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -NR13Ri4; R3 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con -OH; R4 está seleccionado independientemente de -OH y - Ri7Ris; R5 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het5 y -NR3iR32; cada uno de Ri3, Ri4, Ri7, Ris, R27, R28, R31/ R32 está seleccionado independientemente de -H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, - 35R36 y -Het7; cada uno de R35 y R36 es - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-, -NR3-(C=0)-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) -; y -NR3- ; X2 está seleccionado de -O-alquilo de 1 a 6 átomos de - - carbono y -NR2-; Y está seleccionado de una ligadura directa, -0- y -NR5- Het3 es -piperazinilo; Het2 es -piperidinilo sustituido con -CH3; Het5 está seleccionado de -morfolinilo y -pirrolidinilo; Hetv es -pirrolidinilo; cada uno de ??, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
En una modalidad preferida, la presente invención provee un compuesto como se define aqui, en el que: Ai es N y A2 es C; cada uno de Ri y R7 está seleccionado independientemente de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-R4; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo y -OH; R2 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -NR27R28; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH; cada uno de R3 y R35 está seleccionado independientemente de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con -OH; R4 está seleccionado independientemente de -OH y -NRi7Ri8,* R5 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido - - opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y-Hets; cada uno de Ri7, Ris, R27 y R28 está seleccionado independientemente de -H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -NR35R36 y -Het7; cada uno de R35 y R36 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3- (C=0) - y -NR3- ; X2 está seleccionado de -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR2-; Y está seleccionado de una ligadura directa, -0- y -NR5-r Het2 es -piperidinilo sustituido con -CH3; Het5 está seleccionado de -morfolinilo y -pirrolidinilo; Het7 es -pirrolidinilo; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 es C; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
En otra modalidad preferida, la presente invención provee un compuesto como se define aquí, en el que: Ai es N y A2 es C; cada uno de Ri y R7 es -H; R2 está seleccionado de -H, - (C=0) -NR27R28 y _ alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -OH; R5 está seleccionado de -H y - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -Hets; cada uno de R27 y R28 está seleccionado independientemente de -H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -NR35R36 y -Het7; cada uno de R35 y R36 es - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; Xi está seleccionado de -0-CH2-; X2 está seleccionado de -0-CH2- y -NR2-; Y es -NR5-; Het5 está seleccionado de -morfolinilo y -pirrolidinilo; Het7 es -pirrolidinilo; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 es C; m es 1 y n está seleccionado de 1, 2 y 3.
Son de interés particular los compuestos de la invención de acuerdo con la fórmula (I), en los que se aplica una o más de las siguientes condiciones: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; cada uno de Rx y R7 está seleccionado independientemente de -H, -halo, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y (C=0)-R4, donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo y -OH; R2 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de - - carbono, - (C=0) -NR27R28 y -(C=0)-Het3; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -NR13RX ; R3 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con -OH; R4 está seleccionado independientemente de -OH y - Ri7Rie R5 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het5 y -NR3iR32 ; cada uno de Ri 3 , Ri4 , R17 , Ríe , R27 , R28 , R31, R32 está seleccionado independientemente de -H y - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -NR35R36 y -Het7; cada uno de R35 y R36 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-, -NR3-(C=0)-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3 - (C=0) - y -NR3 - ; X2 está seleccionado de -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR2 - ; Y está seleccionado de una ligadura directa, -O- y -NR5- ; Het3 es -piperazinilo; Het2 es -piperidinilo sustituido con -CH3; - - Hets está seleccionado de -morfolinilo y -pirrolidinilo; Het7 es -pirrolidinilo; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
Otros compuestos de la invención particularmente interesantes son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en los que se aplica una o más de las siguientes condiciones: Ai es N y ?2 es C; Ri está seleccionado de -H, -halo, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-R4 y -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo y -OH; R7 es -H; R2 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -NR27R28 y -(C=0)-Het3; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -NR13Ri4; R3 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -OH; R4 está seleccionado independientemente de -OH y -NR17R18; R5 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het5 y - - - NR3iR32; cada uno de R13 y R14 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de R17 y Ris está seleccionado independientemente de -H y - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo; cada uno de R27 y 28 está seleccionado independientemente de -H y - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, - R35R36 y -Het7; cada uno de R31 y R32 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de R35 y R36 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; Xi está seleccionado de -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3~(C=0)-, -NR3- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X2 está seleccionado de -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR2; Y está seleccionado de -O- y -NR5-; Het3 es -piperazinilo; Het2 es -piperidinilo sustituido con -CH3; Het5 está seleccionado de -morfolinilo y -pirrolidinilo; Het7 es -pirrolidinilo; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
- - En otra modalidad particular, la presente invención provee compuestos de la fórmula I, en los que se aplica una o más de las siguientes condiciones: Ai es N y A2 es Cacada uno de Ri y R7 es -H; R2 está seleccionado de -H, - (C=0) -NR27R28 y ~ alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -OH; R5 está seleccionado de -H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independiente-mente con 1 a 3 sustituyentes -Hets; cada uno de R27 y R28 está seleccionado independientemente de -H y - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -NR35R36 y -Het7; cada uno de R35 y R36 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de -0-CH2-; X2 está seleccionado de -0-CH2- y -NR2-; Y es -NR5-; Hets está seleccionado de -morfolinilo y -pirrolidinilo; Het7 es -pirrolidinilo; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 es C; m es 1 y n está seleccionado de 1, 2 y 3.
En particular, la presente invención provee un compuesto, o su estereoisómero, tautómero, racémico, ?? - - - - En una modalidad preferida, la presente invención provee un compuesto como se definió aqui con anterioridad, en el que la porción pirazolo pirimidina está enlazada a la porción arilo o heteroarilo en la posición Z4 y donde R7 está enlazado a la porción arilo o heteroarilo en la posición Z5, de acuerdo con la fórmula I.
Se pueden preparar los compuestos de la presente invención de acuerdo con los esquemas de reacción provistos en los ejemplos de más delante; pero quienes tengan experiencia en la materia apreciarán que éstos son sólo ilustrativos de la invención, y que los compuestos de esta invención pueden ser preparados mediante cualquiera de varios procesos de síntesis normales, usados comúnmente por quienes tengan experiencia en la materia de la química orgánica.
En una modalidad preferida, la presente invención provee un compuesto como se definió aquí más arriba, en el que la porción pirazolo pirimidina está enlazada a la porción arilo o heteroarilo en la posición Z4, y donde R7 está enlazado a la porción arilo o heteroarilo en la posición Z5, de acuerdo con la fórmula I.
En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de acuerdo con esta invención para usarlo como medicina humana o veterinaria. Más en particular, provee el uso de un compuesto de acuerdo con esta invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos proliferantes, tales como el cáncer.
La presente invención provee además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con esta invención, adecuado para usarlo como medicina humana o veterinaria .
- - En otro aspecto más, la presente invención provee el uso de un compuesto o de una composición de acuerdo con esta invención, adecuados para inhibir la actividad de una quinasa, en particular una FLT3 quinasa Provee, además, el uso de un compuesto o de una composición de acuerdo con esta invención para la prevención y/o el tratamiento de trastornos proliferantes de células, tales como el cáncer.
En un aspecto adicional, la presente invención provee un método para la prevención y/o el tratamiento de trastornos de proliferación de células, tales como el cáncer; el método comprende administrar a un sujeto que tenga necesidad de ello, un compuesto o una composición de acuerdo con esta invención .
Se detallan a continuación otras modalidades de la presente invención en la forma de exposiciones numeradas: 1.- Un compuesto de la fórmula I o su estereoisómero, tautómero, racémico, metabolito, profármaco o prefármaco, sal, hidrato, su forma N-óxido o su solvato: en la que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; - - cada uno de Ri y R7 está seleccionado independientemente de -H, -halo, -OH, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR9R10 , - ( C=0) -R4 ; -S02- R4 , -CN , -NR9-S02-R4 ; -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y -Hete; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -NRnRi2 -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 está seleccionado de -H, -halo, -OH, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - ( C=0) -NR27R28 , -Het3, - ( C=0=-Het3, -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -.cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het3, -Ar2 y -NR13R14; cada uno de R3 y R35 está seleccionado independientemente de -H, -halo, -OH, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het2, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-Het2, ( C=0) - R2gR3o y -SO2- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de - - carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR15R16, -Het2 y -Ar3; R4 está seleccionado independientemente de -halo, -OH, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NRi7Ri8 y -Het4; R5 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het5 y -NR3iR32; R6 está seleccionado de -H, -OH, -halo, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR33R34 y -Hete; cada uno de R9, R10, R , Ri2, R13, Ri4, R15, Ríe, R17, Ris, Rl9, R20, 21, 22, ?3Í R24, 25r R26í 27, 28/ 29, 30, 31, 32, R33, R34 está seleccionado independientemente de -H, -O, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Hetl; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR35R36, -Het7 y -Ar4; cada uno de R35 y R36 está seleccionado independientemente de -H, -0, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de - - carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-, -NR3-(C=0)-, -NR3- (C=0) -NR35-, -NR3- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3- y -NR3-SO2-; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR23R24; X2 está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-, -NR2-(C=0)-, -NR2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR2-, y -S02-NR2-; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y - R25R26 Y está seleccionado de una ligadura directa, -CHR6-, -0-, -S- y -NR5-; cada uno de Ar2, Ar3 y Ar4 es independientemente un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; donde cada uno de Ar2, Ar3 y Ar4 está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -NR19R2o, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de Heti, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7 y Het8 es independientemente un heterociclo monociclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, - - N y S; donde cada heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y - R21R22; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -halo; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y 5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4. 2. - Un compuesto como se define en la exposición 1, en el que: Al y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, -OH, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR9R10, -(C=0)-R4; -CN, -NR9-SO2-R4; y -Het6; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -NRnRi2; R7 está seleccionado de -H y -halo; R2 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -NR27R28, -(C=0)-Het3 y -S02- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het3 y -NRi3Ri4; cada uno de R3 y R35 está seleccionado independientemente de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-Het2; - (C=0) -NR29-R30 y _ S02- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde, cada alquilo - - de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 está seleccionado independientemente de -OH, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NRi7Ri8 y -Het4; R5 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het5 y -NR31R32; R6 está seleccionado de -OH y -NR33R34; cada uno de R9, Ri0, Rn, R12, R13, Ri4, Ri?, Ris, R27, R2s, r29Í 30 R3if R32, R33r R34 está seleccionado independientemente de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o Hetj.; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -Het7; Xi está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3-(C=0)-, -NR3- (C=0) -NR35-, -NR3- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR3-S02-; X2 está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -NR2-y -NR2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-; Y está seleccionado de una ligadura directa, -CHR6-, -O-, -S- y -NR5-; cada uno de Heti, Het2, Het3, Het4, Hets, Het6 y Het7 es independientemente un heterociclo monociclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, - - N y S; donde cada heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -halo; cada uno de ??, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4. 3.- Un compuesto como se define en la exposición 1, en el que: ?? y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, -OH, -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, -NR9R10, -(C=0)-R4; -CN, -NR9-SO2-R4; y -Het6; donde cada uno de alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de -halo, -OH y -NRuRi2; R7 está seleccionado de -H y -halo; R2 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, - (C=0) -NR27R28, -(C=0)-Het3 y -S02- alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O-CH3, -Het3 y -NR13R14; cada uno de R3 y R35 está seleccionado independientemente de -H, -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, -(C=0)-Het2; - (C=0) -NR29R30 y -S02-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de - - - halo, -OH y -0-CH3; R4 está seleccionado de -OH, -0-CH3, -NR17R18 y -Het4; R5 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -OCH3, -Het5 y -NR31R32; R6 está seleccionado de -OH y -NR33R34; cada uno de R9, R10, ¾i, R12, R13, R1 , R31, 32, R33, y R3 está seleccionado independientemente de -H y -CH3; cada uno de Ri7, Rig, R27 y 28 está seleccionado independientemente de -H y -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, -halo y -Het ; cada uno de R29 y R30 está seleccionado independientemente de -H, -OH y -OCH3; Xi está seleccionado de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3-(C=0)-, -NR3- (C=0) -NR35-, -NR3- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- y -NR3-S02- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X2 está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, - (C=0) -NR2- y -NR2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-; Y está seleccionado de una ligadura directa, -CHR6, -O-, -S- y -NR5-; Heti está seleccionado de -piperidinilo y -piperazinilo; cada uno de dichos Heti está sustituido con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono - - está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -halo; Het2 es -piperidinil-CH3; Het3 está seleccionado de -piperazinilo y -morfolinilo; Het4 está seleccionado de -piperazinilo y -morfolinilo; cada Het4 está sustituido opcional e independientemente con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -halo; Het5 es -morfolinilo; Het6 es -piperazinilo; Het7 es -pirrolidinilo; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4. 4.- Un compuesto como se define en la exposición 1, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-R4; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -halo; R7 es -H; R2 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het3; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, -O- alquilo de 1 a 6 - - átomos de carbono, -Het3 y -NRi3Ri4; R3 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y - (C=0) -Het2; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -OH; R4 está seleccionado de -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR17R18 y -Het4; R5 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH y -Het5; cada uno de R13, R14, R17, Ris, R19 y R20 está seleccionado independientemente de -H, -0, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Heti; Xi está seleccionado de -alquilo de 1 a átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3-(C=0)-y -NR3-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X2 está seleccionado de -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-NR2- y -NR2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-; Y está seleccionado de una ligadura directa, -0-, -S- y -NR5-; cada uno de Heti, Het2, Het3, Het4 y Het5 es independientemente un heterociclo monociclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; donde cada heterociclo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; - - cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4. 5.- Un compuesto como se define en la exposición 1, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, -CF3, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -(C=0)-R ; R7 es -H; R2 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het3; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het3 y -NRi3Ri4; R3 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -OH; R4 está seleccionado de -OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R17R18 y -Het4; R5 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH y -Het5; cada uno de Ri3 y R1 está seleccionado independientemente de -H y - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de Ri7 y Ri8 está seleccionado independientemente de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -Heti; cada uno de R19 y R20 está seleccionado independientemente de -0 y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3-(C=0)-y -NR3-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-; X2 está seleccionado de -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, - (C=0) -NR2- y -NR2- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-; Y está seleccionado de una ligadura directa, -0-, -S- y -NR5-; cada uno de Hetx, Het2, Het3, Het4 y Het5 está seleccionado independientemente de -morfolinilo, piperidinilo, -piperazinilo y pirrolidinilo; donde cada heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de ??, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4. 6.- Un compuesto como se definió en la exposición 1, en el que: Ai y A2 están seleccionaos de C y N; donde, cuando i es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, -CF3, -0CH3 y -(C=0)- R4 ; R7 es -H; R2 está seleccionado de -H, -alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, - (C=0) -0-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono y -(C=0)-Het3; donde cada alquilo de 2 a 4 átomos de carbono - - está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, -OCH3, -Het3 y -NR13R14; R3 está seleccionado de -H, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; donde cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -OH; R4 está seleccionado de -OH, -OCH3, -NR17R18, y -Het4; R5 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH y -Het5; R13 y 14 son -CH3; cada uno de Ri7 y Ris está seleccionado independientemente de -H, -CH3 y -Heti; cada uno de R19 y R2o es -O; Xi está seleccionado de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, -NR3-(C=0)-y -NR3~alquilo de 2 a 3 átomos de carbono; X2 está seleccionado de -O- alquilo de 2 átomos de carbono, -(C=0)-NR2- y -NR2-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; Y está seleccionado de una ligadura directa, -O-, -S- y -NR5-; cada uno de Heti, Het2, Het3, Het4 y Hets está seleccionado independientemente de -morfolinilo, -piperidinilo, -piperazinilo y pirrolidinilo; donde cada heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes -CH3; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado - - independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4. 7.- Un compuesto como se definió en la exposición 1, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, -CF3, -OCH3, -(C=0)-OH, - (C=0) -OCH3, -(C=0)-Het4, - (C=0) -NH-Het4; - (C=0) -NH2 y - (C=0) -NH-CH3; R7 es -H; R2 está seleccionado de -H, -alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, - (C=0) -O-alquilo de 2 átomos de carbono y -(C=0)-Het3; donde cada alquilo de 2 a 4 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 sustituyente seleccionado de -OH, -OCH3, -Het3 y -NRi3Ri4; R3 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; donde el alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 sustituyente -OH; R5 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH y -Hets; R13 y R14 son -CH3; Xx está seleccionado de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, -NR3-(C=0)-y -NR3-alquilo de 2 átomos de carbono; X2 está seleccionado de -O-alquilo de 2 átomos de carbono, -(C=0)-NR2- y -NR2-alquilo de 1 a 3 átomos de - - carbono; Y está seleccionado de una ligadura directa, -0-, -S- y -NR5- ; Ar3 es fenilo sustituido con -NO2; Het2 es -piperidinilo sustituido con -CH3; Het3 está seleccionado de -morfolinilo y -piperazinilo; Het4 está seleccionado de -morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo; donde el -piperidinilo y el -piperazinilo están sustituidos con -CH3; Hets está seleccionado de -morfolinilo y -pirrolidinilo; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4. 8.- Un compuesto como se define en la exposición 1, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; cada uno de Rx y R7 está seleccionado independientemente de -H, -halo, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-R4: donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo y -OH; R2 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) - R27R28 y -(C=0)-Het3; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -NRi3Ri4; cada uno de R3 y R35 está seleccionado independientemente de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; - - donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con -OH; R está seleccionado independientemente de -OH y -NR17Ri8; R5 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het5 y -NR3iR32; cada uno de Ri3, Ri4, Ri7, Ris, R27/ í½8r R32 está seleccionado independientemente de -H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independiente-mente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, - R35R36 y -Het7; cada uno de R35 y R36 es - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3- (C=0) - y -NR3- ; X2 está seleccionado de -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR2-; Y está seleccionado de una ligadura directa, -O- y -NR5-; Het3 es -piperazinilo; Het2 es -piperidinilo sustituido con -CH3; Het5 está seleccionado de -morfolinilo y -pirrolidinilo; Het7 es -pirrolidinilo; cada uno de ??, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4. 9.- Un compuesto como se define en la exposición 1, en el que: - - Ai es N y A2 es C; cada uno de Ri y R7 está seleccionado independientemente de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-R4; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo y -OH; R2 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) - R27R28 ; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH; cada uno de R3 y R35 está seleccionado independientemente de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con -OH; R4 está seleccionado independientemente de -OH y -NRi7Ri8; R5 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -Hets; cada uno de R17, Ríe, R27 y R28 está seleccionado independientemente de -H y - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -NR35R36 y -Het7; cada uno de R35 y R36 es - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de -0- alquilo de 1 a 6 átomos de - - carbono, -NR3- (C=0) - y -NR3- ; X2 está seleccionado de -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR2-; Y está seleccionado de una ligadura directa, -0- y -NR5-; Het2 es -piperidinilo sustituido con -CH3; Hets está seleccionado de -morfolinilo y -pirrolidinilo; Het7 es -pirrolidinilo; cada uno de Zlf Z2, Z3, Z4 y Z5 es C; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4. 10.- Un compuesto como se definió en cualquiera de las exposiciones 1 a 9, en el que la porción pirazolo pirimidina está enlazada a la porción arilo o heteroarilo en la posición Z4, y donde R7 está enlazado a la porción arilo o heteroarilo en la posición Z5 de acuerdo con la fórmula I. 11.- Un compuesto como se definió en cualquiera de las exposiciones 1 a 10, para uso como medicina humana o veterinaria . 12. - El uso de un compuesto como se definió en cualquiera de las exposiciones 1 a 10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de proliferación de células, tales como el cáncer. 13. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se definió en cualquiera de las exposiciones 1 a 10, adecuada para uso como medicina humana o veterinaria. 14.- El uso de un compuesto como se definió en cualquiera de las exposiciones 1 a 10, o de una composición como se definió en la exposición 13, adecuados para inhibir la actividad de una quinasa, en particular, una FLT3 quinasa. 15.- El uso de un compuesto como se definió en cualquiera de las exposiciones 1 a 10, o de una composición - - como se definió en la exposición 13, para la prevención y/o el tratamiento de trastornos de proliferación de células, tales como el cáncer. 16.- Un método para la prevención y/o el tratamiento de trastornos de proliferación de células, tales como el cáncer; el método comprende administrar a un sujeto que tenga necesidad de ello, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las exposiciones 1 a 9 o una composición como se definió en la exposición 13.
EL MÉTODO DE TRATAMIENTO Los compuestos de la fórmula (I), su estereoisómero, tautómero, racémico, metabolito, profármaco o prefármaco, sal, hidrato, su forma N-óxido o su solvato, son inhibidores de la actividad de FLT3 quinasa y, por lo tanto, se cree que sean de uso potencial en el tratamiento de malignidades hematológicas que incluyen: leucemias, linfomas (excepto el linfoma de Hodgkin) , mal de Hodgkin (también llamado linfoma de Hodgkin) y mieloma, por ejemplo, leucemia linfocitica aguda (ALL) , leucemia mieloide aguda (AML) , leucemia promielocitica aguda (APL) , leucemia linfocitica crónica (CLL) , leucemia mieloide crónica (CML) , leucemia neutrofilica crónica (CNL) , leucemia no diferenciada aguda (AUL) , linfoma anaplástico de células grandes (ALCL) , leucemia prolinfocitica (PML), leucemia mielomonocitica juvenil (JMML) , ALL de célula T en adultos, AML con mielodisplasia trilinaje (AML/TMDS) , leucemia de linaje mixto (MLL) , síndromes mielodisplásticos (MDSs), trastornos mieloproliferantes (MPD) , mieloma múltiple (MM) y sarcoma - - mieloide. Los métodos de la presente invención pueden ser utilizados en una variedad de situaciones incluyendo, por ejemplo, en la selección del curso de tratamiento óptimo para un paciente, en la predicción de la probabilidad de éxito cuando se trata un paciente individual con un régimen de tratamiento particular, en la determinación del avance de la enfermedad, en el monitoreo de la eficacia del tratamiento, en la determinación de la prognosis para pacientes individuales y en la determinación de la predisposición de un individuo para beneficiarse de una terapia en particular.
En la invención se da preferencia particular a los compuestos de la fórmula I, o cualquier subgrupo de ellos, que en el análisis de inhibición para FLT3 descrito más adelante, inhiban la actividad de quinasa con un valor IC50 de menos de 10 µ?, de preferencia menos de 1 µ?; muy preferible, menos de 100 nM.
Dicha inhibición puede ser efectuada in vitro y/o in vivo, y cuando se efectúa in vivo de preferencia se lleva a cabo de una manera selectiva, como se definió antes.
El término "condición mediada por FLT3 quinasa" o "enfermedad", cuando se usan aquí, significan cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la que se sabe que la FLT3 quinasa tiene participación. El término "condición mediada por FLT3 quinasa" o "enfermedad" también significan aquellas enfermedades o condiciones que se alivian mediante un tratamiento con un inhibidor de FLT3 quinasa. Consecuentemente, otra modalidad de la presente invención se refiere al tratamiento o la disminución de la severidad de una o más enfermedades en las que se sabe que juega un papel la FLT3 quinasa.
- - Para uso farmacéutico, los compuestos de la invención pueden ser usados como ácido libre o como base; y/o en la forma de una sal de adición de ácido y/o de adición de base, farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, obtenidas con ácido o base orgánicos o inorgánicos, no tóxicos) , en la forma de un hidrato, un solvato y/o un complejo; y/o en la forma de un profármaco o prefármaco, tal como un éster. Cuando se usa aquí, y a menos que se indique de otra manera, el término "solvato" incluye cualquier combinación que pueda formarse por un compuesto de esta invención con un solvente inorgánico adecuado (por ejemplo, los hidratos) o con un solvente orgánico, tal como, pero sin restricción a ellos, los alcoholes, las cetonas, los ésteres, y otros similares. Dichas sales, hidratos, solvatos, etc., y su preparación, estarán claros para las personas con experiencia; se hace referencia, por ejemplo, a las sales, los hidratos, los solvatos, etc., descritos en US-1-6, 372, 778 , US-A-6, 369, 086, US-A-6, 369, 087 y US-A-6, 372, 733.
Las sales de los compuestos de la invención, farmacéuticamente aceptables, es decir, en la forma de productos solubles o dispersables en agua o en aceite, incluyen las sales no tóxicas convencionales, o las sales de amonio cuaternario que se forman, por ejemplo, a partir de ácidos o bases inorgánicos u orgánicos. Los ejemplos de esas sales de adición de ácido incluyen: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, alcanforato, alcanforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, - - yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalen sulfonato, nicotinato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato. Las sales de base incluyen las sales de amonio, las sales de metal alcalino, tales como las sales de sodio y de potasio, las sales de metal alcalino-térreo, tales como las sales de calcio y de magnesio, las sales con bases orgánicas, tales como las sales de diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina y las sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y otras. Además, se pueden cuaternizar los grupos que contienen el nitrógeno básico con agentes tales como haluros de alquilo inferior, tales como cloruro, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo, como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga, tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de aralquilo, como bromuros de bencilo y de fenetilo, y otros. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen la sal sulfato, y las sales etanolato y sulfato .
Por lo general, para uso farmacéutico, se pueden formular los compuestos de la invención como una preparación farmacéutica o una composición farmacéutica que comprenda por lo menos un compuesto de la invención y por lo menos un portador, diluyente o excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, uno o más de otros compuestos con actividad farmacéutica.
Por medio de ejemplos no restrictivos, dicha formulación puede estar en una forma adecuada para administración oral, - - para administración parenteral (tal como inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea o infusión intravenosa) , para administración por inhalación o por medio de parche cutáneo, mediante implanto, por medio de un supositorio, etc. Esas formas de administración adecuadas, que pueden ser sólidas, semisólidas o liquidas, dependiendo de la maniera de administración, asi como los métodos y los portadores, los diluyentes y los excipientes para uso en su preparación, estarán claros para quienes sean expertos en la materia; nuevamente se hace referencia, por ejemplo, a US-A-6, 372, 778, US-A-6, 369, 086, US-A-6, 369, 087 y US-A-6 , 372 , 733 , asi como a los manuales normales, tales como la más reciente edición de Remington' s Pharmaceutical Sciences .
Algunos ejemplos preferidos, pero no restrictivos, de tales preparaciones incluyen: tabletas, pildoras, polvos, trociscos, sobres con dosis, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles, ungüentos, cremas, lociones, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, gotas para los ojos, soluciones inyectables estériles y polvos empacados estériles (que usualmente son reconstituidos antes de usar) para administración como bolo y/o para administración continua, que se pueden formular con portadores, excipientes y diluyentes que sean adecuados per se para dichas formulaciones, tales como lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, goma de tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinil pirrolidona, polietilen glicol, celulosa agua (estéril), metil celulosa, hidroxibenzoatos de metilo y de propilo, talco, estearato de magnesio, aceites comestibles, aceites - - vegetales y aceites minerales o mezclas adecuadas de ellos. Las formulaciones pueden contener opcionalmente otras sustancias con actividad farmacéutica (que pueden o no conducir a un efecto sinergistico con los compuestos de la invención) y otras sustancias que se usan comúnmente en las formulaciones farmacéuticas, tales como agentes lubricantes, agentes humectantes, agentes emulsificadores y de suspensión, agentes dispersantes, desintegradores, agentes formadores de volumen, cargas, agentes conservadores, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, reguladores de flujo, agentes soltadores, etc. También se pueden formular las composiciones de manera que provean liberación rápida, sostenida o retardada del compuesto o los compuestos activos contenidos en ellas; por ejemplo, usando liposomas o matrices poliméricas hidrófilas basadas en geles naturales o en polímeros sintéticos. A fin de incrementar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, puede ser ventajoso emplear a-, ß- o ?-ciclodextrinas o sus derivados. Una manera interesante de formular los compuestos en combinación con una ciclodextrina o un derivado de ella, ha sido descrita en EP-A-721 , 331. En particular, la presente invención comprende una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención, con una ciclodextrina farmacéuticamente aceptable.
Además, los cosolventes, tales como los alcoholes, pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos. En la preparación de las composiciones acuosas, la adición de sales de los compuestos de la invención puede ser más adecuada, debido a su solubilidad incrementada en agua .
Para administración local, se pueden usar venta osamente los compuestos en la forma de una aspersión, un ungüento o un parche transdérmico u otra forma adecuada para administración tópica, transdérmica y/o intradérmica .
Más en particular, las composiciones pueden ser formuladas en una formulación farmacéutica que comprenda una cantidad eficaz en términos terapéuticos de partículas que consisten de una dispersión sólida de los compuestos de la invención y uno o más polímeros solubles en agua, farmacéuticamente aceptables.
El término "una dispersión sólida" define un sistema en estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso), que comprende por lo menos dos componentes; donde un componente está dispersado más o menos uniformemente por todo el otro componente o los otros componentes. Cuando esa dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en toda ella, o comiste de una fase como se define en termodinámica, dicha dispersión sólida se denomina "una solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos, debido a que los componentes de ellas usualmente son fácilmente biodisponibles para los organismos a los que se administran.
Puede ser conveniente además formular los compuestos en la forma de nanopartículas , que tengan un modificador superficial adsorbido sobre su superficie, en una cantidad suficiente para mantener un tamaño promedio de partícula efectivo de menos de 1000 nm. Los modificadores de superficie adecuados pueden ser seleccionados, de preferencia, de excipientes farmacéuticos orgánicos e - - inorgánicos conocidos . Tales excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes sulfactantes . Los modificadores de superficie preferidos incluyen los agentes sulfactantes no iónicos y aniónicos.
Otra manera interesante de formular los compuestos de acuerdo con la invención implica una composición farmacéutica mediante la cual se incorporan los compuestos en polímeros hidrófilos y aplicar esta mezcla como una película de revestimiento sobre muchos gránulos pequeños, produciéndose así una composición con buena biodisponibilidad, que se puede fabricar convenientemente, y que es adecuada para preparar formas de dosis farmacéuticas para administración oral. Los materiales adecuados para usarlos como núcleos en los gránulos son múltiples, a condición de que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones y firmeza apropiadas. Los ejemplos de esos materiales son los polímeros, las sustancias inorgánicas, las sustancias orgánicas y los sacáridos y sus derivados.
Se pueden preparar las preparaciones de una manera conocida per se, que usualmente implica mezclar por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención con uno o más de los portadores farmacéuticamente aceptables y, si se desea, en combinación con otros compuestos con actividad farmacéutica, cuando sea necesario, bajo condiciones asépticas. Nuevamente se hace referencia a US-A-6 , 372 , 778 , US-A-6, 369, 086, US-A-6,369,087 y US-A-6, 372, 733; y a otra técnica anterior mencionada más atrás, así como a los manuales normales, tales como la más reciente edición de Remington' s Pharmaceutical Sciences .
- - De preferencia las preparaciones farmacéuticas de la invención están en una forma de dosis unitaria, y pueden ser empacadas adecuadamente, por ejemplo, en una caja, una burbuja, un frasco, una botella, un sobre, una ampolleta o en cualquier otro contenedor adecuado de una sola dosis o de dosis múltiples (que se pueden etiquetar apropiadamente) ; opcionalmente con uno o más folletos que contengan información del producto y/o instrucciones para su uso. En general, dichas dosis unitarias contendrán entre 1 y 1000 mg, y usualmente entre 5 y 500 mg, de por lo menos un compuesto de la invención; por ejemplo, alrededor de 10, 25, 50, 100, 200, 30 o 400 mg por dosis unitaria.
Se pueden administrar los compuestos de la invención a través de una variedad de rutas, incluyendo las rutas oral, rectal, ocular, transdérmica, subcutánea, intravenosa, intramuscular o intranasal; dependiendo principalmente de la preparación específica usada y de la condición que se va a tratar o prevenir; prefiriéndose usualmente la administración oral e intravenosa. El al menos un compuesto de la invención será administrado en general en una "cantidad eficaz", mediante lo cual se quiere decir cualquier cantidad de un compuesto de la fórmula, o cualquier subgrupo de ellos, que cuando se administre adecuadamente, sea suficiente para obtener el efecto terapéutico o profiláctico deseado en el individuo al que se administra. Usualmente, dependiendo de la condición que se va a prevenir o tratar, y de la ruta de administración, esa cantidad eficaz usualmente estará entre 0.01 y 1000 mg por kilogramo de peso del cuerpo del paciente por día; más frecuentemente, entre 0.1 y 500 mg, tal como entre 1 y 250 mg, por ejemplo, alrededor de 5, 10, 20, 50, - - 100, 150, 200 o 250 mg por kilogramo de peso del cuerpo del paciente por dia, que se puede administrar como una sola dosis diaria, dividida en una o más dosis diarias o esencialmente de manera continua, por ejemplo, usando una infusión por goteo. La cantidad o las cantidades que se van a administrar, la ruta de administración y el régimen de tratamiento ulterior pueden ser determinadas por el personal clínico que esté tratando, dependiendo de factores tales como la edad, el género y la condición general del paciente y la naturaleza y la severidad de la enfermedad o los síntomas que se van a tratar. Se vuelve a hacer referencia a US-1-6,372,778, US-A-6, 369, 086, US-A-6, 369-087 y US-A-6, 372, 733 y otra técnica anterior mencionada antes, así como a los manuales normales, tales como la más reciente edición de Remington' s Pharmaceutical Sciences.
De acuerdo con el método de la presente invención, se puede administrar la composición farmacéutica separadamente, en diferentes momentos durante el curso de la terapia, o concurrentemente, en formas de combinación dividida o una sola. La presente invención, por lo tanto, debe entenderse incluyendo todos aquellos regímenes de tratamiento simultáneos o alternantes, y el término "administrar" debe interpretarse en consecuencia.
Para una forma de administración oral se pueden mezclar las composiciones de la presente invención con aditivos adecuados, tales como excipientes, estabilizadores o diluyentes inertes, y se pueden llevar, por medio de los métodos usuales, a las formas de administración adecuadas, tales como: tabletas, tabletas revestidas, cápsulas duras, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Los ejemplos de - - portadores inertes adecuados son: goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maíz. En este caso, se puede llevar a cabo la preparación tanto en seco como con gránulos húmedos. Los excipientes o solventes oleosos adecuados son los aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Los solventes adecuados para las soluciones acuosas o alcohólicas son: agua, etanol, soluciones de azúcar o mezclas de ellos. También son útiles los polietilen glicoles y los polipropilen glicoles como otros auxiliares para otras formas de administración. Como tabletas de liberación inmediata, etas composiciones pueden contener celulosa microcristalina, fosfato de dicalcio, almidón, estearato de magnesio y lactosa, y/u otros excipientes, agutinantes, extendedores, desintegradores, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica .
Cuando se administran mediante aerosol nasal o por inhalación, estas composiciones pueden ser preparadas de acuerdo con técnicas bien conocidas n el arte de la formulación farmacéutica, y se pueden preparar como soluciones en salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción adecuados para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos y/o otros agentes solubilizadores o dispersantes conocidos en la técnica. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración en la forma de aerosoles o aspersiones son, por ejemplo: soluciones, suspensiones o emulsiones de los compuestos de la invención o sus sales fisiológicamente tolerables en un solvente farmacéuticamente aceptable, tal - - como etanol o agua, o en una mezcla de tales solventes. Si se requiere, la formulación también puede contener adicionalmente otros auxiliares farmacéuticos, tales como agentes tensioactivos , emulsificadores y estabilizadores, asi como un propulsor.
Para administración subcutánea, el compuesto de acuerdo con la invención, si se desea con las sustancias habituales, tales como solubilizadores, emulsificadores u otros auxiliares, se llevan a solución, suspensión o emulsión. Los compuestos de la invención también pueden ser liofilizados y los liofilizatos obtenidos pueden ser usados, por ejemplo, para la producción de preparaciones para inyección o infusión. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol, además también soluciones de azúcar, tales como soluciones de glucosa o de manitol, o alternativamente, mezclas de los diversos solventes mencionados. Las soluciones o suspensiones inyectables pueden ser formuladas de acuerdo con la técnica conocida, usando diluyentes o solventes adecuados, no tóxicos, aceptables para uso parenteral, tales como manitol, 1, 3-butanodiol, agua, solución de Ringer o solución isotónica de cloruro de sodio, o agentes dispersantes o humectantes y de suspensión adecuados, tales como aceites estériles, blandos, fijos, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos, y ácidos grados, incluyendo ácido oleico.
Cuando se administran rectalmente en la forma de supositorios, estas formulaciones pueden ser preparadas mezclando los compuestos de acuerdo con la invención con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, - - ésteres sintéticos de glicérido o polietilen glicoles, que sean sólidos a las temperaturas ordinarias pero que se licúen y/o se disuelvan en la cavidad rectal para liberar el fármaco .
En las modalidades preferidas, se usan oral o parenteralmente los compuestos y las composiciones de la invención .
Se ilustrará ahora la invención por medio de los siguientes ejemplos de síntesis y biológicos, que no restringen el alcance de la invención de ninguna manera.
EJEMPLOS A. Síntesis de compuestos y propiedades fisicoquimicas Se pueden preparar los compuestos de esta invención mediante cualquiera de entre varios procesos normales de síntesis, usados comúnmente por quienes tienen experiencia en la técnica de la química orgánica. En general se preparan los compuestos a partir de materiales de partida que pueden ser obtenidos en el comercio o pueden ser preparados por medios normales, obvios para quienes tienen experiencia en la materia .
Esquemas generales En general se pueden preparar los compuestos de la fórmula (I) como se muestra en el esquema 1 que viene después, donde se convierte una pirazolo [1 , 5-a] pirimidina o una imidazo [2, 1-f ] piridazina de la fórmula (II), mediante reacción con un compuesto de la fórmula (III), a un compuesto - - de la fórmula (IV) que se hace reaccionar entonces con un (hetero) arilo de la fórmula (V) para formar un compuesto de la fórmula (VI). Luego se puede desproteger opcionalmente el compuesto de la fórmula (VI), si se desea, antes de la ciclización para formar un compuesto de la fórmula (VII) . Se puede convertir opcionalmente el compuesto de la fórmula (VII) aun compuesto de la fórmula general (I): Esquema 1 VI VI I En el esquema anterior: cada uno de LGi y LG2 representa independientemente grupos sustituibles o funcionales adecuados; X3 y X4» junto con la porción funcional a la que están unidos, representan un grupo funcional no protegido o protegido que, por reacción (después de la desprotección) producen juntos Xi como se definió en la fórmula I; E representa un grupo funcional adecuado que puede ser usado para formar una ligadura directa entre el grupo (hetero-) arilo y la estructura.
D representa un grupo funcional, tal como Y, o un grupo funcional protegido que, por reacción adicional y/o desprotección, produce un grupo funcional, tal como Y, como se definió en la fórmula I.
En la reacción anterior del compuesto de la fórmula (II) con el compuesto de la fórmula (III), los grupos sustituibles LGi y LG2 ventajosamente son un grupo halo, tal como un grupo cloro o un grupo bromo. Se puede efectuar la reacción mediante una sustitución, por ejemplo, tratando el compuesto de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III) en un solvente orgánico, tal como acetonitrilo, con una base apropiada, tal como, por ejemplo, diisopropil etil amina, a una temperatura elevada, por ejemplo, al reflujo.
Se pueden obtener los compuestos de la fórmula (III) por medio de varios pasos selectivos de protección y desprotección. Se pueden efectuar las reacciones de protección usando, por ejemplo, isoindolino-1 , 3-diona en un solvente tal como tolueno, a una temperatura elevada, por ejemplo, al reflujo, o se puede efectuar usando, por ejemplo, benzaldehido en presencia de un agente reductor, por ejemplo, triacetoxi borohidruro de sodio en un solvente tal como 1,2-dicloro etano, a la temperatura ambiente, o se puede efectuar usando, por ejemplo, cloruro de terbutil dimetil sililo y trietilamina en un solvente tal como ?,?-dimetil formamida, a la temperatura ambiente. Se puede efectuar la reacción de desprotección de una manera convencional, usando, por ejemplo, hidrazina en un solvente tal como etanol, a una temperatura elevada, por ejemplo, al reflujo.
- - Se puede proteger opcionalmente el compuesto de la fórmula (IV) con un grupo protector adecuado, tal como un grupo terbutioxi carbonil amino, de una manera convencional, por ejemplo, mediante tratamiento con anhídrido terbutoxi carbonílico, en condiciones básicas, usando, por ejemplo, trietilamina y 4- (dimetilamino) piridina, en un solvente tal como tetrahidro furano, a temperatura elevada, tal como al refluj o .
Se efectúa ventajosamente la reacción del compuesto (IV) resultante con un compuesto (hetero-) arilo de la fórmula (V) mediante el acoplamiento de un ácido borónico E o de un derivado de éster borónico E del compuesto (hetero-) arilo, bajo condiciones de Suzuki, usando, por ejemplo, tetraquis (trifenil fosfina) paladio (0), 2-diciclohexil fosfino-2 ' , 4 ' , 6' -triisopropil bifenilo (Xphos) y fosfato de potasio tribásico, en una mezcla solvente, tal como 1,4-dioxano y agua, a temperatura elevada, por ejemplo, al refluj o .
Se puede tratar el compuesto resultante de la fórmula (VI) para eliminar cualquier grupo protector deseado, por ejemplo, los grupos éter silílico, tales como los grupos terbutil dimetil sililo, pueden ser convertidos al grupo hidroxi libre predecesor. Dicha desprotección puede ser efectuada de manera convencional, por ejemplo, usando fluoruro de tetrabutil amonio en Tetrahidrofurano a la temperatura ambiente. También se puede tratar opcionalmente el compuesto resultante de la fórmula (VI) para eliminar cualquier grupo protector deseado, por ejemplo, se pueden eliminar los grupos bencilo de manera convencional, por ejemplo, usando hidrógeno gaseoso y paladio sobre carbón - - activado (al 10 por ciento) en un solvente tal como metanol, a temperatura tal como la temperatura ambiente. El compuesto de la fórmula (VI) puede ser tratado opcionalmente para eliminar cualquier grupo protector deseado, por ejemplo, los grupos terbutiloxi carbonil amino pueden ser convertidos al grupo amino libre predecesor. Dicha desprotección puede ser efectuada de manera convencional, por ejemplo, mediante tratamiento bajo condiciones ácidas, por ejemplo, usando una solución 4N de cloruro de acetilo en un solvente tal como metanol, por ejemplo, a la temperatura ambiente.
Se puede efectuar la ciclización del compuesto de la fórmula (VI), por ejemplo, bajo condiciones de Mitsunobu, usando, por ejemplo, azodicarboxilato de diisopropilo y trifenil fosfina en una mezcla solvente, tal como 2-metil-1,4-dioxano y tolueno, a temperatura elevada, tal como a 90°C.
El compuesto resultante de la fórmula (VII) puede ser tratado opcionalmente para eliminar cualquier grupo protector deseado, por ejemplo, los grupos terbutiloxi carbonil amino se pueden convertir al grupo amino libre predecesor. Dicha desprotección puede ser efectuada de manera convencional, por ejemplo, mediante tratamiento bajo condiciones ácidas, por ejemplo, usando una solución 4N de ácido clorhídrico en metanol, a la temperatura ambiente.
También se pueden preparar los compuestos de la fórmula (I) como se muestra en el esquema general 2 que sigue; donde se convierte una pirazolo [1, 5-a] pirimidina o una imidazo[2,l-f]piridazina de la fórmula (II), mediante reacción con un compuesto de la fórmula (VIII), a un compuesto de la fórmula (IX) . Se puede convertir opcionalmente el compuesto de la - - fórmula (IX) a un compuesto de la fórmula (IV), que se hace reaccionar entonces con un (hetero) arilo de la fórmula (V) para formar un compuesto de la fórmula (VI) . Luego se puede desproteger opcionalmente el compuesto de la fórmula (VI), si se desea, antes de la ciclización, para formar un compuesto de la fórmula (VII) . Se puede convertir del compuesto de la fórmula (VII) opcionalmente a un compuesto de la fórmula general ( I ) .
Esquema 2 En el esquema anterior: cada uno de LGi y LG2 representa independientemente grupos sustituibles o funcionales adecuados.
E representa un grupo funcional adecuado, que puede ser usado para formar una ligadura directa entre el grupo (hetero) arilo y la estructura.
G representa un grupo funcional adecuado o un grupo funcional protegido, que por reacción adicional y/o - - desprotección produce un grupo funcional, tal como D.
D representa un grupo funcional, tal como B o un grupo funcional protegido que, por reacción adicional y/o desprotección produce un grupo funcional tal como B, como se define en la fórmula I.
En la reacción anterior del compuesto de la fórmula (II) con el compuesto de la fórmula (VIII) , los grupos sustituibles LGi y LG2 son ventajosamente un grupo halo, tal como un grupo cloro o bromo. Se puede efectuar la reacción mediante una sustitución, por ejemplo, tratando el compuesto de la fórmula (II) con el compuesto de la fórmula (VIII) en solvente orgánico, tal como tetrahidro furano con una base apropiada, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio, por ejemplo a la temperatura ambiente.
Se pueden adquirir en el comercio los compuestos de la fórmula (VIII) o se pueden obtener a través de varios pasos de protección y desprotección selectivas.
Se pueden desproteger los compuestos de la fórmula (IX) usando, por ejemplo, condiciones ácidas, tales como una solución 4N de ácido clorhídrico en metanol, a la temperatura ambiente .
Se pueden convertir los compuestos de la fórmula (IX) a compuestos de la fórmula (IV), usando, por ejemplo, una aminación reductora. Se puede efectuar la reacción tratando el compuesto de la fórmula (IX) con un aldehido, en presencia de un agente reductor, tal como triacetoxi borohidruro de sodio, y una base, tal como trietilamina, en un solvente tal como diclorometano, por ejemplo, a la temperatura ambiente.
Se efectúa ventajosamente la reacción del compuesto de la fórmula (IV) con un compuesto (hetero) arilo de la fórmula - - (V), bajo condiciones de Suzuki, usando, por ejemplo, tetraquis ( trifenil fosfina) paladio (0) y fosfato de potasio tribásico en una mezcla solvente, tal como 1,4-dioxano y agua, a temperatura elevada, por ejemplo, 80 °C.
Se puede tratar opcionalmente el compuesto resultante de la fórmula (VI) para eliminar cualquier grupo protector deseado, por ejemplo, los grupos éter sililico, tales como los grupos terbutil dimetil sililo se pueden convertir al grupo hidroxi libre predecesor. Dicha desprotección puede ser efectuada usando, por ejemplo, ácido acético en tetrahidrofurano, por ejemplo, a la temperatura ambiente. Se puede tratar opcionalmente el compuesto de la fórmula (VI) para eliminar cualquier grupo protector deseado, por ejemplo, se pueden convertir los grupos terbutiloxi carbonil amino al grupo amino libre antecesor. Dicha desprotección puede ser efectuada de manera convencional, por ejemplo, mediante tratamiento bajo condiciones ácidas, por ejemplo, usando una solución 4N de cloruro de acetilo en un solvente tal como metanol, por ejemplo, a la temperatura ambiente.
Se puede convertir el grupo hidroxilo libre a un grupo sustituible, tal como un cloruro, haciendo reaccionar el grupo hidroxilo, por ejemplo, con cloruro de tionilo, en presencia de una base, tal como piridina, en un solvente tal como diclorometano, a temperatura elevada, por ejemplo, al reflujo.
Se puede efectuar ventajosamente la ciclización del compuesto de la fórmula (VII) bajo condiciones de illiamson, usando una base tal como carbonato de cesio, en un solvente tal como ?,?-dimetil formamida, a temperatura elevada, tal como 90 °C. Otras condiciones que pueden ser usadas para la - - ciclización del compuesto de la fórmula (VII) pueden ser, por ejemplo, mediante tratamiento con hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HBTU) y N, N-diisopropil etilamina) en un solvente tal como N,N-dimetil formamida, por ejemplo, a la temperatura ambiente.
Conversión a B: El compuesto resultante de la fórmula (VII) puede ser tratado opcionalmente para formar un compuesto de la fórmula (I) .
Se ilustran los procesos generales anteriores mediante los siguientes procesos específicos, que describen la preparación de los compuestos de la fórmula (I) .
Parte Experimental En la obtención de los compuestos descritos en los ejemplos se siguieron los protocolos experimentales siguientes, a menos que se indique de otra manera.
A menos que se señale de otra manera, se agitaron magnéticamente las mezclas de reacción a la temperatura ambiente. Cuando las soluciones se "secaron", se secaron en general sobre un agente secador, tal como sulfato de sodio o sulfato de magnesio. Cuando se "concentraron" las mezclas, las soluciones y los extractos, se concentraron típicamente en un evaporador rotatorio, bajo presión reducida.
Para algunos compuestos que fueron purificados mediante cromatografía de líquido de alto rendimiento, en fase inversa (HPLC) , el método usado está descrito a continuación (indicado en el procedimiento del compuesto con método A de HPLC. Cuando es necesario, se pueden ajusfar ligeramente estos métodos por quien tenga experiencia en la materia, a - - fin de obtener un resultado óptimo para la separación.
Método A de HPLC Se purificó el producto crudo mediante HPLC en fase inversa usando un sistema de HPLC semi-preparatoria de Gilson, operada por el software UNIPOINT de Gilson.
Se llevó a cabo la purificación en una columna Phenomenex Luna (100 mm de largo x 21.2 mm de diámetro interno; partículas de 5 µ??) a la temperatura ambiente, con velocidad de flujo constante de 20.0 mL/min. Se efectuó una elución en gradiente de 32 por ciento (solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 ) / 68 por ciento (acetonitrilo - metanol 1:1) a 4% solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 ) / 96 por ciento (acetonitrilo - metanol 1:1), en 20 minutos. Se reguló el detector de UV a 226 nm, que corresponde a la longitud de onda de absorbencia máxima observada para el compuesto.
Preparación de los compuestos: Ejemplo 1 Se prepara el ejemplo 1 siguiendo el esquema general 1. Preparación del intermediario 1: - - Se dejó al reflujo durante la noche una mezcla de 5.00 g (21.51 mmol) de 3-bromo-5-cloro-pirazolo [1, 5-a] pirimidina, 2.37 mL (23.66 mmol) de 2- (2-aminoetoxi ) etanol y 4.50 mL (25.81 mmol) de N, -diisopropil etilamina en 65 mL de acetonitrilo . Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con agua y con salmuera. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
LCMS método 1: MH+ = 301, RT = 0.586 min.
Preparación del intermediario 2: Se añadió 4.86 g (32.27 mmol) de cloruro de terbutil dimetil sililo a 21.51 mmol de una suspensión del intermediario 1 y 5.96 mL (43.02 mmol) de trietilamina en 65 mL de ?,?-dimetil formamida. Se agitó la mezcla a la - - temperatura ambiente durante 1 hora. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó tres veces con agua y con salmuera. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se usó el producto en el siguiente paso sin purificación adicional.
LCMS, método 1: MH+ = 417, RT = 1.783 min.
Preparación del intermediario 3: Se dejó al reflujo durante 3 horas una mezcla de 21.51 mmol del intermediario 2, 5.16 g (52.81 mmol) de anhídrido de terbutoxicarbonilo, 2.61 mL (25.81 mmol) de trietilamina y 53 mg (0.43 mmol) de 4- (dimetilamino) piridina en 65 mL de tetrahidrofurano . Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con agua y con salmuera. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el - - solvente .
Rendimiento: 9.30 g del intermediario 3 (84 por ciento; rendimiento de los tres pasos).
LCMS método 1: MH+ = 415 (peso molecular-Boc) , RT = 2.438 min.
Preparación del intermediario A una solución agitada de 20.00 g (129.77 mmol) de ácido 2 , -dihidroxibenzoico en 100 mL de MeOH, se añadió a gotas, a 0 °C, una solución de ácido sulfúrico (al 96 por ciento) en 290 mL de MeOH. Se dejó al reflujo la mezcla de reacción durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
LCMS método 1: MH+ = 169, RT = 0.660 min.
- - Preparación del intermediario 5: Se añadió a gotas 5.97 mL (35.32 mmol) de anhídrido trifluoro metansulfónico, a 0 °C, bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de 5.40 g (32.11 mmol) del intermediario 4 y 8.90 mL (64.22 mmol) de trietilamina en 96 mL de diclorometano. Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente. Se añadió agua y se extrajo la fase acuosa con diclorometano. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron, se filtraron y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice, usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 3.40 g del intermediario 5 (35 por ciento) .LCMS método 1: MH+ = 301, RT = 1.458 min.
Preparación del intermediario 6: Se desgasificó 27 mL de 1,4-dioxano burbujeando nitrógeno gaseoso a través de él. Se añadió 2.75 g (9.16 mmol) del intermediario 5, 2.33 g (9.16 mmol) de bis (pinacolato) diboro, 82 mg (0.09 mmol) de tris (dibenciliden acetona) dipaladio (9) y 348 mg(0.73 mmol) de 2-(diciclohexilfosfino) -2' , 4' -6' -triisopropilobifenilo . Se agitó la suspensión bajo atmósfera de nitrógeno a 110 °C durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción y se usó como tal en el siguiente paso.
LCMS método 1: MH+ = 279, RT = 1.599 min.
Preparación del intermediario 7 : - - Se añadió a 9.16 mmol del intermediario 6 crudo, una solución de 4.25 g (8.24 mmol) del intermediario 3 en 8.24 mL) de 1,4-dioxano, y una solución de 7.78 g (36.64 mmol) de fosfato de potasio en 7.33 mL de agua. Se agitó la mezcla a 110 °C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y con salmuera la capa orgánica. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducid. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna rápida sobre gel de sílice, usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente .
Rendimiento: 3.46 g del intermediario 7 (64 por ciento). LCMS método 1: MH+ = 587 (peso molecular-Boc) , RT = 2.544 min.
Preparación del intermediario 8 : Se agitó a la temperatura ambiente durante una hora una mezcla de 3.46 g (5.90 mmol) del intermediario 7 y 2.31 g (8.85 mmol) de fluoruro de tetrabutil amonio en 18 mL de tetrahidrofurano . Se eliminó el solvente a presión reducida, se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó tres veces con agua y con salmuera. Se secó la capa orgánica, se - - filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
LCMS método 1: MH+ = 473, RT = 1.425 min.
Preparación del intermediario 9: Se añadió simultáneamente una solución de 2.45 g (5.19 mmol) del intermediario 8 en 20 mL/mmol) de 2-metil tetrahidrofurano, y 3.09 g (15.57 mmol) de una solución de azodicarboxilato de diisopropilo en 20 mL/mmol) de tolueno, a una solución de 4.08 g (15.57 mmol) de trifenil fosfina en 75 mL/ mmol) de tolueno. Se agitó la mezcla a 90 °C durante 3 horas. Se enrió la mezcla de reacción y se eliminó el solvente a presión reducida. Se trituró el residuo en acetato de etilo y se filtró para dar el producto deseado.
Rendimiento: 1.75 g del intermediario 9 (74 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 455, RT = 1.505 min.
- Preparación del ejemplo 1: Se suspendieron 1.75 g (3.85 mmol) del intermediario 9 y 12.00 g (11.55 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio en 12 mL de tetrahidrofurano / metanol (1:1). Se agitó la mezcla durante la noche a 50 °C. Se enfrió la mezcla de reacción y se añadió ácido clorhídrico 1N en agua para obtener un pH de 3. Se eliminó el solvente a presión reducida y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando diclorometano y metanol como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente. Se trituró en metanol el sólido obtenido para producir el producto deseado.
Rendimiento: 705 mg del ejemplo 1 (54 por ciento).
LCMS método 1: MH+ = 341, RT = 0.696 min.
Ejemplo 2 Se prepara el ejemplo 2 siguiendo el esquema general 1.
- - Preparación del intermediario Se desgasificó una mezcla de 40 mL de 1,4-dioxano y agua (3:1) burbujeando nitrógeno gaseoso a través de la mezcla. Se añadió 1.85 g (3.59 mmol) del intermediario 3, 0.72 g (4.67 mmol) de ácido ( 3-aminofenil ) borónico, 46 mg (0.04 mmol) de tetraquis ( trifenilfosfina) paladio (0), 67 mg (0.14 mmol) de 2-diciclohexil fosfino-2 ' , ' , 6' -triisopropil bifenilo (Xphos) y 5 equivalentes de fosfato de potasio, y se agitó la mezcla bajo nitrógeno gaseoso a 80 °C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera la capa orgánica. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 1.64 g del intermediario 10 (87 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 528, RT = 2.129 min.
- - Preparación del intermediario 11: Se añadió en porciones 0.83 g (3.73 mmol) de cloruro de 2-nitrobencen sulfonilo, a 0 °C, bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución de 1.64 g (3.11 mmol) del intermediario 10, 0.56 mL (4.04 mmol) de trietilamina y 20 mg (0.16 mmol) de 4- dimetilamino piridina en 20 mL de diclorometano . Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se diluyó con acetato de etilo la mezcla de reacción cruda y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, con agua y con salmuera. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 1.32 g del intermediario 11 (55 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 613 (peso molecular-Boc) , RT = 2.328 min.
- - Preparación del intermediario 12: Se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora una mezcla de 1.24 g (1.73 mmol) del intermediario 11 y 0.68 g (2.59 mmol) de fluoruro de tetrabutil amonio en 5 mL de Tetrahidrofurano . Se eliminó el solvente a presión reducida, se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó tres veces con agua y con salmuera. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se usó el residuo en el siguiente paso, sin purificación adicional.
LC S método 1: MH+ = 599, RT = 1.322 min.
Preparación del intermediario 13: - - Se añadió simultáneamente una solución de 1.13 g (1.89 mmol) del intermediario 12 en 20 mL/mmol de 2-metil Tetrahidrofurano y una solución de 1.12 g (5.67 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo en 20 mL/mmol de tolueno, a una solución de 1.49 g (5.67 mmol) de trifenil fosfina en 75 mL/mmol de tolueno. Se agitó la mezcla a 90 °C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
LCMS método 1: MH+ = 581, RT = 1.700 min.
Preparación del intermediario 14: Se suspendieron 1.89 mmol del intermediario 13 y 1.23 g (3.78 mmol) de carbonato de cesio en 6 mL de dimetil formamida. Se añadió 230 L (2.27 mmol) de tiofenol y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluyó con acetato de etilo la mezcla de reacción y se lavó con salmuera. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando diclorometano y metanol como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente .
Rendimiento: 0.50 g del intermediario 4 (67 por ciento). LCMS método 1: MH+ = 396, RT = 1.346 min.
Preparación del ejemplo 2: Se añadió 66 mg (0.76 mmol) de tricloruro de fósforo a una suspensión de 0.300 g (0.76 mmol) del intermediario 14, y 0.15 g (0.76 mmol) de clorhidrato del ácido 1-metilpiperidin-4-carboxílico en 2.3 mL de acetonitrilo, en un tubo sellado. Se calentó la mezcla mediante microondas a 150 °C durante 10 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo tres veces con diclorometano . Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando diclorometano y metanol como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente .
Rendimiento: 210 g del ejemplo 2 (66 por ciento).
LCMS método 1: MH'= 421, RT = 0.531 min.
- - Ejemplo 3 Se prepara el ejemplo 3 siguiendo el esquema general 1.
Preparación del intermediario Se dejó al reflujo durante la noche una mezcla de 1.00 g (4.30 mmol) de 3-bromo-5-cloro-pirazolo] 1, 5-a] pirimidina, 0.82 g (4.73 mmol) de N- ( 3-aminopropil ) carbamato de terbutilo y 0.91 mL (5.16 mmol) de N, N-diisopropiletilamina en 13 mL de acetonitrilo . Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con agua y con salmuera. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 1.58 g del intermediario 15 (99 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 372, RT = 1.104 min.
- - Preparación del intermediario 16 Se dejó al reflujo durante 2 horas una mezcla de 1.58 g (4.27 mmol) del intermediario 15, 0.98 g (4.48 mmol) de anhídrido de terbutoxicarbonilo, 0.68 mL (4.91 mmol) de trietilamina y 26 mg (0.21 mmol) de 4- (dimetilamino) piridina en 13 mL de tetrahidrofurano . Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con agua y con salmuera. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se usó el residuo en el siguiente paso sin purificación adicional.
LCMS método 1: MH+ = 370 (peso molecular-Boc) , RT = 1.712 min.
- - Preparación del intermediario Se desgasificó una mezcla de 7.6 mL de 1,4-dioxano y agua (3:1) burbujeando nitrógeno gaseoso a través de la mezcla. Se añadió 1.18 g (2.52 mmol) del intermediario 16, 0.47 g (3.02 mmol) de ácido ( 3-aminofenil ) borónico, 35 mg (0.03 mmol) de tetraquis ( trifenil fosfina) paladio (0), 48 mg (0.10 mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6' - triisopropilbifenilo (Xphos) y 5 equivalentes de potasio y se agitó la mezcla bajo nitrógeno gaseoso a 80 °C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera la capa orgánica. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 1.04 g del intermediario 17 (8 por ciento para los 2 pasos) .
LCMS método 1: MH+ = 483, RT = 1.379 min.
- - Preparación del intermediario 18 Se disolvió 1.04 g (2.16 mmol) del intermediario 17 en ácido clorhídrico 4N en 20 mL de metanol. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando diclorometano y metanol con amoniaco como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente .
Rendimiento: 0.40 g del intermediario 17 (66 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 283, RT = 0.194 min.
- - Se añadió 10 mg (0.05 mmol) de trifósgeno a una solución de 50 mg (0.18 mmol) del intermediario 17 en 0.54 mL de diclorometano . Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano y se lavó con agua la capa orgánica. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de fase inversa (HPLC, método A) .
Rendimiento: 7 mg del ejemplo 3 (13 por ciento) .
LCMS método 2: MH+ = 309, RT = 2.181 min.
Ejemplo 4 Se prepara el ejemplo 4 siguiendo el esquema general 1: Preparación del intermediario 18: Se dejó al reflujo durante 3 horas una mezcla de 14.56 g (139.80 mmol) de 2- (2-aminoetil amino) etanol y 20.16 g (137.00 mmol) de isoindolina-1 , 3-diona en 420 mL de tolueno. Se eliminó el solvente a presión reducida y se usó el residuo en el siguiente paso, sin purificación ulterior.
LCMS método 1: MH+ = 235, RT = 0.181 min.
- - Preparación del intermediario Se añadió 31.0 g (205.5 mmol) de cloruro de terbutil dimetil sililo a una suspensión de 32.0 g (137.0 mmol) del intermediario 18 y 38.0 mL (274.0 mmol) de trietilamina en 411 mL de ?,?-dimetil formamida. Se agitó la mezcla durante la noche a la temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó tres veces con agua y con salmuera. Se secó la capa, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 16.6 g del intermediario 19 (35 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 349, RT = 0.728 min.
Preparación del intermediario 20: Se añadió 4.3 g (19.6 mmol) de anhídrido de terbutoxi carbonilo a una mezcla de 6.5 g (18.6 mmol) del intermediario - - 19 y 3.1 mL (22.4 mmol) de trietilamina en 56 mL de tetrahidrofurano . Se agitó la mezcla durante una hora y se eliminó el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con agua y con salmuera (3 veces) . Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se usó el intermediario 3 en el siguiente paso sin purificación ulterior.
Rendimiento: 6.0 g del intermediario 20 (72 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ 349 (peso molecular-Boc) , RT = 2.185 min.
Preparación del intermediario 21 Se agitó durante la noche a 60 °C una mezcla de 6.0 g (13.4 mmol) del intermediario 20 y 1.2 mL (40.1 mmol) de hidrazina. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio 1N y con agua. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se usó el intermediario 4 en el siguiente paso sin purificación adicional .
Rendimiento: 3.8 g del intermediario 21 (89 por ciento). LCMS método 1: MH+ = 319, RT = 0.948 min.
- - Preparación del intermediario 22: Se dejó al reflujo durante la noche una mezcla de 2.5 g (10.7 mmol) de 3-bromo-5-cloro-pirazolo [1, 4-a] pirimidina, 3.8 g (11.8 mmol) del intermediario 21 y 2.2 mL (12.9 mmol) de N, N-diisopropil etilamina en 32 mL de acetonitrilo . Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con agua y con salmuera. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 4.7 g del intermediario 22 (84 por ciento). LCMS método 1: MH+ = 516, RT = 2.154 min.
Preparación del intermediario 23: - - Se dejó al reflujo durante la noche una mezcla de 4.7 g (9,1 mmol) del intermediario 22, 2.1 g (9.5 mmol) de anhídrido de terbutoxi carbonilo, 1.4 mL (10.0 mmol) de trietilamina y 0.05 g (0.45 mmol) de 4- (dimetilamino) piridina en 27 mL de tetrahidrofurano . Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con agua y con salmuera. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente .
Rendimiento: 5.2 g del intermediario 23 (92 por ciento). LCMS método 1: MH+ = 516 (peso molecular-Boc) , RT = 2.615 min .
Preparación del intermediario 24 desgasificó una mezcla de 62 mL de 1,4-dioxano y agua - - (3:1) burbujeando gas nitrógeno a través de la mezcla. Se añadió 3.83 g (6.23 mmol) del intermediario 23, 2.25 g (87.10 mmol) de 2-hidroxi-4- ( 4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-l , 32-dioxaborolan-2-il) benzoato de metilo, 55 mg (0.06 mmol) de tris (dibenciliden acetona) dipaladio (0), 119 mg (0.25 mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4 ' , 6' -triisopropil bifenilo (Xphos) y 5.28 g (4 eq) de fosfato de potasio tribásico, y se agitó la mezcla bajo nitrógeno gaseoso a 80°C durante dos horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con salmuera. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 1.88 g del intermediario 24 (44 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 572 (peso molecular-Me-Boc ) , RT = 2.303 min.
Preparación del intermediario 25 Una mezcla de 1.88 g (2.74 mmol) del intermediario 24 y 1.07 g (4.11 mmol) de fluoruro de tetrabutil amonio en 8 mL - - de tetrahidrofurano, se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 1.51 g del intermediario 25 (96 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 472 (peso molecular-Boc , RT = 1.691 min.
Preparación del intermediario 26 Se añadió simultáneamente una solución de 1.51 g (2.64 mmol) del intermediario 25 en 20 mL/mmol de 2-metil tetrahidrofurano y una solución de 1.57 g (7.92 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo en 20 mL/mmol de tolueno, a una solución de 2.08 g (7.92 mmol) de trifenilfosfina en 75 mL/mmol de tolueno. Se agitó la mezcla a 90 °C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente. Se trituró - - el residuo en metanol y se filtró para dar el producto deseado Rendimiento: 0.60 g del intermediario 26 (41 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 454 (peso molecular-Boc) RT = 2.031 min .
Preparación del intermediario 27 Se suspendieron 0.60 g (1.08 mmol) del intermediario 26 y 0.23 g (3.24 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio en 3 mL de tetrahidrofurano / metanol (1:1). Se agitó la mezcla durante la noche a 50 °C. Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el solvente a presión reducida y se purificó mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice, usando diclorometano y metanol como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
- - Preparación del intermediario 28 Se disolvieron 1.08 mmol del intermediario 27, 0.13 g (2.38 mmol) de cloruro de amonio y 0.5 mL (2.81 mmol) de N,N-diisopropil etil amina en 3 mL de ?,?-dimetil formamida. Se añadió 0.98 g (2.59 mmol) de hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HBTU) y se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se vertió la mezcla en etilo y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, con agua y con salmuera. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se trituró el residuo en metanol caliente; se enfrió y se filtró para dar el producto deseado.
Rendimiento: 392 mg del intermediario 28 (83 por ciento para los 2 pasos) .
LC S método 1: MH+ = 439, RT = 1.003 min.
Preparación del ejemplo 4 - - Se disolvieron 0.39 g (0.89 mmol) del intermediario 28 en ácido clorhídrico 4N en 3 mL de metanol. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente a presión reducida. Se trituró con metanol el sólido resultante en metanol, se filtró y se lavó para dar el producto deseado.
Rendimiento: 325 mg del ejemplo 4 (97 por ciento) .
LCMS método 2: MH+ = 339, RT = 1.254 min.
Ejemplo 5 Se prepara el ejemplo 5 siguiendo el esquema general 1.
Se prepara el ejemplo 5 de acuerdo con los mismos métodos que se emplearon para la síntesis del ejemplo 4, usando ácido (3-hidroxifenil) borónico para el acoplamiento de Suzuki.
Preparación del ejemplo 5 Se disolvieron 200 mg (0.60 mmol) de 7-oxa-10,13, 17,18,21-pentaazatetraciclo[12.5.2.1A{2, 6} .0? { 17 , 20 } ] docosa ( 20 ) ,2,4, 6 ( 22) , 1 (21) , -15, 18-heptaeno y 0.291 mL (2.10 mmol) de trietilamina, en 5 mL de una mezcla de 1.2-dicloroetano y - - metanol (1:1). Se añadió 0.12 g (0.72 mmol) de 2-morfolino acetaldehido y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 254 mg (1.20 mmol) de triacetoxi borohidruro de sodio y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (TLC) . Se vertió la mezcla de reacción en acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida, sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 163 mg del ejemplo 5 (66 por ciento).
LCMS método 1: MH+ = 409, RT = 0.606 min.
Ejemplo 6 Se prepara el ejemplo 6 siguiendo el esquema general 1. Se prepara el ejemplo 6 de acuerdo con los mismos métodos usados para la síntesis del ejemplo 5.
Preparación del ejemplo 6: - - 10,13, 17, 18,21-pentaazatetraciclo [12.5.2.1?{2,6}.0?{17,20}] docosa (20) , 2, 4, 6 ( 22) , 14 (21) , -15, 18-heptaeno y 0.208 mL (1.50 mmol) de trietilamina, en una mezcla de 5 mL de 1 , 2-dicloroetano y metanol (1:1). Se añadió 0.05 mL (0.72 mmol) de acetona y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 254 mg (1.20 mmol) de triacetoxi borohidruro de sodio y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (TLC) . Se vertió la mezcla de reacción en acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice usando como eluyentes diclorometano y metanol. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 148 mg del ejemplo 6 (73 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 338, RT = 0.555 min.
Ejemplo 7 Se prepara el ejemplo 7 siguiendo el esquema general 1.
Preparación del intermediario 29: - - A una solución de 21.70 g (62.83 mmol) de N-[2-(bencen sulfonamido) etil] carbamato de terbutilo en 189 mL de N,N-dimetil formamida, se añadió 11.54 g (69.11 mmol) de acetato de 2-bromo etilo y 26.60 g (75.39 mmol) de carbonato de cesio. Se agitó durante la noche la mezcla a 50 °C. Se añadió agua se extrajo el producto con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se usó el producto sin purificación adicional, en el siguiente paso.
LC S método 1: MH+ = 332 (peso molecular-Boc) , RT = 1.151 min.
Preparación del intermediario 30: Se añadió 2.513 g (62.83 mmol) de hidróxido de cesio a una solución de 27.11 g (62.83 mmol) del intermediario 29 en 188 mL de metanol/agua (3:1). Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 90 minutos. Se eliminó el solvente a presión reducida, se añadió agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se usó el producto en el siguiente paso sin purificación adicional.
LCMS método 1: MH+ = 290 (peso molecular-Boc), RT = 0.956 min.
Preparación del intermediario Se agitó 62.83 mmol del intermediario 30 en 188 mL de cloruro de acetilo a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente a presión reducida. Se añadió tolueno, se agitó y se separó a presión reducida. Se usó el producto en el siguiente paso sin purificación adicional.
LCMS método 1: MH+ = 290, RT = 0.219 min.
Preparación del intermediario 32: Se dejó al reflujo durante la noche una mezcla de 10.0 g (43.02 mmol) de 3-bromo-5-cloro-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidina, 18.22 g (55.92 mmol) del intermediario 31 y 22.48 mL (129.05 mmol) de N, N-diisopropil etil amina en 129 mL de acetonitrilo . Se enfrió la mezcla de reacción y se separó el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con agua y con salmuera. Se secó - - la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 16.74 g del intermediario 32 (80 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 487, RT = 0.942 min.
Preparación del intermediario 33: Se desgasificó una solución de 12.6 g (26.09 mmol) del intermediario 32 en 78 mL de tetrahidrofurano seco, burbujeando nitrógeno gaseoso a través de la solución. Se añadió 5.76 g (39.13 mmol) de isoindolina-1 , 3-diona y 10.26 g (39.13 mmol) de trifenilfosfina y se enfrió la mezcla a 5 °C. Se añadió 7.76 g (39.13 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente a presión reducida y se añadió agua. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se usó el producto en el - - siguiente paso sin purificación adicional.
LCMS método 1: MH+ = 616, RT = 1.225 Preparación del intermediario 34: Se agitó al reflujo durante la noche una mezcla de 12.26 g (19.96 mmol) del intermediario 33 y 1.86 mL (29.94 mmol) de hidrazina en 60 mL de etanol. Se enfrió la mezcla de reacción, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó con hidróxido de sodio 1N y agua. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se usó el producto en el siguiente paso sin purificación adicional.
LCMS método 1: MH+ = 486, RT = 0.503 min.
- - Preparación del intermediario A una solución de 19.97 mmol del intermediario 34 en 60 mL de tetrahidrofurano se añadió 10.89 g (49.91 mmol) de anhídrido ter-butoxicarbonílico y 244 mg (2.00 mmol) de 4-(dimetilamino) piridina . Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
LCMS método 1: MH+ = 586 (peso molecular-Boc) , RT = 1.769 min.
- - Preparación del intermediario Se desgasificó una mezcla de 85 mL de 1,4-dioxano y agua (3:1) burbujeando nitrógeno gaseoso a través de la mezcla. Se añadió 5.78 g (8.44 mmol) del intermediario 35, 2.10 g (12.66 mmol) de ácido 3-boronobenzoico 97 mg (0.084 mmol) de tetraquis (trifenil fosfina ) paladio (0), 243 mg (0.51 mmol) de 2-diciclohexilfosfina-2' , 4' , 6' -triisopropilbifenilo (Xphos) y 8.96 g (5 eq) de fosfato de potasio tribásico, y se agitó la mezcla bajo nitrógeno gaseoso a 80 °C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua la capa orgánica. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice usando heptano y acetato de etilo y luego diclorometano y metanol como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente .
Rendimiento: 4.75 g del intermediario 36 (78 por ciento) .
- - LCMS método 1: MH+ = 626 (peso molecular-Boc) , .586 min .
Preparación del intermediario 37 Se disolvió 4.75 g (6.54 mmol) del intermediario 36 en una solución de ácido clorhídrico 4N en 20 mL de dioxano / agua (1:1). Se agitó a la temperatura ambiente la mezcla durante 2 horas. Se eliminó el solvente a presión reducida y se añadió tolueno. Se agitó la mezcla y se eliminó el solvente a presión reducida. Se usó el producto en el siguiente paso sin purificación adicional.
LCMS método 1: MH+ = 526, RT = 0.606 min.
Preparación del intermediario 38: Se calentó a 60 °C durante 54 horas una mezcla de 2.00 g ;3.56 mmol) del intermediario 37 y cloruro de acetilo 4N en - - 11 mL de metanol . Se eliminó el solvente a presión reducida y se usó el producto en el siguiente paso sin purificación adicional .
Preparación del intermediario 39: Se añadió 0.854 mL (4.40 mmol) de 2- ( terbutil (dimetil ) silil ) oxiacetaldehido a una suspensión de 1.95 g (3.385 mmol) del intermediario 38 y 1.768 mL (10.15 mmol) de diisopropil etilamina en 10 mL de metanol. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 1 hora y se añadió 0.192 g (5.08 mmol) de borohidruro de sodio en pequeñas porciones. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una hora. Se eliminó el solvente a presión reducida, se añadió agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el producto mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice, usando mezclas de diclorometano y metanol como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente .
Rendimiento: 748 mg del intermediario 39 (32 por ciento) - - LCMS método 1: MH+ = 698, RT = 1.221 min.
Preparación del intermediario 40: Se suspendieron 0.748 g (1.072 mmol) del intermediario 39 y 0.755 g (2.14 mmol) de carbonato de cesio en 3 mL de ?,?-dimetil formamida. Se añadió 132 (2.14 mmol) de tiofenol y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando diclorometano y metanol como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 0.496 g del intermediario 40 (90 por ciento) .
LC S método 1: MH+ = 513, RT = 0.831 min.
- - Preparación del intermediario Se suspendieron 0.448 g (0.874 mmol) del intermediario 40 y 37 mg (0.87 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio en 3.5 mL de tetrahidrofurano / metanol (1:1) . Se agitó la mezcla durante la noche a la temperatura ambiente. Se añadió una solución de HCl 1N hasta obtener un pH de 7, y se evaporó el solvente dos veces con tolueno. Se eliminó parcialmente el grupo TBDMS . Se usó el producto en el siguiente paso sin purificación adicional.
LCMS método 1: MH = 499, RT = 0.714 min.
Preparación del ejemplo 7 - - Se añadió a gotas, durante un periodo de 2 horas, una solución de 0.434 g (0.870 mmol) del intermediario 41 en 26 mL de ?,?-dimetil formamida, a una solución de 0.90 mL (5.22 mmol) de N, N-diisopropil etil amina y 0.99 g (2.61 mmol) de hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-l-il ) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio (HBTU) en 61 mL de N, N-dimetil formamida. Se eliminó el solvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de fase inversa (HPLC, método A) . Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 65 mg del ejemplo 7 (20 por ciento).
LCMS método 2: MH+ = 367, RT = 1.223 min.
Ejemplo 8 Se prepara el ejemplo 8 siguiendo el esquema general 1 Se prepara el ejemplo 8 de acuerdo con los métodos síntesis usados para la preparación del ejemplo 7.
Preparación del intermediario 42: - - Se disolvieron 330 mg (1.02 mmol) de 8,11,14,18,19,22-hexaaza tetraciclo [ 13.5.2.1?{2,6}?{18, 21 } tricosa- 1 (21) ,2, 4, 6 (23) , 15 (22) , 16, 19-heptaen-7-ona, 0.357 mL (2.05 mmol) de trietilamina y 0.258 mL (1.23 mmol) de 2-(terbutil (dimetil) silil) oxiacetaldehido, en una mezcla de 20 mL de 1 , 2-dicloroetano y metanol (10:1) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió 2.048 mmol de triacetoxi borohidruro de sodio en pequeñas porciones y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se usó el producto en el siguiente paso sin purificación adicional.
LCMS método 1: MH+ = 481, RT = 0.954 min.
Preparación del ejemplo 8: Se agitó a 60 °C durante 4 horas 0.39 g (0.81 mmol) del intermediario 42 en 2.43 mL de una mezcla de ácido acético/agua/tetrahidro furano (3:1:1). Se eliminó el solvente a presión reducida y se añadió diclorometano. Se formó un precipitado que se filtró, se lavó con metanol y se - - secó al vacio. Se eliminó a presión reducida el solvente del licor madre. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando diclorometano y metanol como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente. Se añadió el residuo al sólido obtenido después de la adición de diclorometano.
Rendimiento: 242 mg del ejemplo 8 (81 por ciento) .
LCMS método 2: MH+ = 367, RT = 1.256 min.
Ejemplo 9 Se prepara el ejemplo 9 siguiendo el esquema general 1. Se prepara el ejemplo 9 de acuerdo con los métodos de síntesis usados para la preparación del ejemplo 8.
Preparación del ejemplo 9: Se añadió 0.24 mmol de paladio/C (al 10 por ciento húmedo) a una solución de 77 mg (0.239 mmol) de 8,11,14,18,19, 22-hexaazatetraciclo [ 13. 5.2.1?{2, 6}A{18,21}]tricosa-l(21) , 2, 4, 6(23), 15 ( 22), 16, 19-heptaen-7-ona en 0.72 mL de N, N-dimetil formamida. Se agitó la mezcla bajo presión atmosférica de gas hidrógeno a la temperatura ambiente durante 48 horas. Se añadió 1 mL de metanol y 1 mL de ácido acético y se agitó la mezcla a - - presión atmosférica de gas hidrógeno a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió 1 mL de metanol y 1 mL de ácido acético y 0.24 mmol de paladio/C (al 10 por ciento húmedo) y se volvió a agitar la mezcla a presión atmosférica de gas hidrógeno a la temperatura ambiente, durante 48 horas. Se filtró la mezcla de reacción sobre Celite y se lavó con diclorometano y metanol. Se eliminó el solvente a presión reducida y se purificó el producto mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice, usando diclorometano y metanol como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 15 mg del ejemplo 9 (19 por ciento).
LCMS método 2: MH+ = 337, RT = 1.290 min.
Ejemplo 10 Se prepara el ejemplo 10 siguiendo el esquema general 1. Preparación del intermediario 43: Se agitó a la temperatura ambiente durante la noche una mezcla de 0.42 g (1.27 mmol) de 7-oxa-10 , 13 , 17 , 18 , 21- pentaazatetraciclo [12.5.2.1?{2, 6].0?{17,20}] docosa- 1 (20, 2, 4, 6 (22) , 14 (21) , 15, 18-heptaeno, 0.33 g (1.52 mmol) de anhídrido de terbutoxi carbonilo y 0.528 mL (3.81 mmol) de trietilamina, en 4 mL de tetrahidro furano. Se eliminó el - - solvente a presión reducida. Se recristalizó el residuo en acetonitrilo y se usó el producto en el siguiente paso sin purificación adicional.
LCMS método 1: MH+ = 396, RT = 1.472 min.
Preparación del intermediario 44: Se añadió 0.53 g (1.78 mmol) de trifósgeno a una solución de 0.35 mg (0.89 mmol) del intermediario 43 en 1.2 mL de 1, 2-dicloroetano, a 0 °C bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 0.169 mL (1.34 mmol) de 3-pirrolidin-l-ilpropan-l-amina y se agitó la mezcla a 50 °C durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente .
Rendimiento: 0.400 g del intermediario 44 (82 por ciento) .
LCMS método 2: MH+ = 550, RT = 2.550 min.
- - Se disolvió 0.40 g (0.73 mmol) del intermediario 44 en una solución 4N de ácido clorhídrico en 2 mL de metanol. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtró el sólido formado y se secó al alto vacío.
Rendimiento: 102 mg del ejemplo 10 (31 por ciento) .
LCMS método 2: MH+ = 451, RT = 1.180 min.
Ejemplo 11 Se prepara el ejemplo 11 siguiendo el esguema general Preparación del intermediario Se añadió 0.33 g (1.12 mmol) de trifósgeno a una solución de 0.22 mg (0.56 mmol) del intermediario 43 en 2.6 mL de 1 , 2-dicloroetano, a 0 °C, bajo atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 0.093 mL (0.84 mmol) de ?',?'-dimetiletano-1 , 2-diamina y se agitó la mezcla a 50 °C durante - - 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 0.260 g del intermediario 45 (91 por ciento) .
Preparación del ejemplo Se disolvió 0.26 g (0.51 mmol) del intermediario 44 en una solución 4N de ácido clorhídrico en 1.5 mL de metanol. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtró el sólido formado y se secó al alto vacío.
Rendimiento: 189 mg del ejemplo 11 (77 por ciento) .
LCMS método 2: MH+ = 410, RT = 1.131 min.
Ejemplo 12 Se prepara el ejemplo 12 siguiendo el esquema general 1.
- - Preparación del ejemplo Se añadió 0.20 g (1.54 mmol) de carbonocloridato de isobutilo a 0.435 g (1.28 mmol) de una solución del ejemplo 1 y 0.266 mL (1.92 mmol) de trietilamina en 4 mL de tetrahidrofurano . Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió borohidruro de sodio (0.145 g (3.84 mmol) y se dejó al reflujo la mezcla durante 30 minutos. Se añadió 2 mL/mmol) de metanol y se dejó al reflujo la mezcla durante una hora. Se enfrió la mezcla de reacción y se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. Se extrajo el producto con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se trituró con metanol el sólido resultante para dar el producto deseado.
Rendimiento: 62 mg del ejemplo 12 (15 por ciento).
LCMS método 2: MH+ = 327, RT = 2.223 min.
- - Ejemplo 13 Se prepara el ejemplo 13 siguiendo el esquema general 2. Preparación del intermediario 46: Se disolvió 3.00 g (23.40 mmol) de 3-pirrolidin-l-ilpropan-l-amina y 4.88 mL (25.74 mmol) de 2-(terbutil (dimetil) silil) oxiacetaldehido en 70 mL de metanol y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 0.974 g (25.74 mmol) de borohidruro de sodio en porciones pequeñas y se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el solvente a presión reducida y se usó el producto en el siguiente paso sin más purificación.
LCMS método 2: MH+ = 287, RT = 1.375 min.
Preparación del intermediario 47: Se agitó a 50 °C durante dos horas una mezcla de 23.4 mmol del intermediario 46, 5.62 g (25.74 mmol) de anhídrido - - de terbutoxi carbonilo y 3.892 mL (28.08 mmol) de trietilamina en 70 mL de tetrahidrofurano . Se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando diclorometano y metanol como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 2.810 g del intermediario 47 (31 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 387, RT = 1.063 min.
Preparación del intermediario 48: Se agitó a 60 °C durante la noche 2.810 g (7.27 mmol) del intermediario 47 en una mezcla de 22 mL de ácido acético / tetrahidrofurano / agua (3:1:1). Se eliminó el solvente a presión reducida y se usó el producto en el siguiente paso sin más purificación.
LCMS método 2: MH+ = 273, RT = 1.274 min.
Preparación del intermediario 49: - - Se disolvió 318 mg (7.95 mmol) de hidruro de sodio (al 60 por ciento en aceite mineral) , en tetrahidrofurano seco, bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió 0.96 g (3.509 mmol) del intermediario 48 y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 0.74 g (3.18 mmol) de 3-bromo-5-cloro-pirazolo [ 1 , 5-a] pirimidina y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando diclorometano y metanol como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente .
Rendimiento: 0.860 g del intermediario 49 (58 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 468, RT = 0.834 min.
Preparación del intermediario 50: Se disolvió 0.86 g (1.84 mmol) del intermediario 49 en una solución 4N de ácido clorhídrico en 5.5 mL de metanol. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente a presión reducida y se usó el producto en el siguiente paso sin purificación adicional.
LCMS método 1: MH+ = 370, RT = 0.178 min.
- - Preparación del intermediario Se disolvió 1.84 mmol del intermediario 50, 0.559 mL (5.52 mmol) de trietilamina y 0.38 mL (2.02 mmol) de 2- ( terbutil (dimetil ) silil ) oxiacetaldehído en 5.5 mL de diclorometano . Se añadió 0.780 g (3.68 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio en pequeñas porciones y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando diclorometano y metanol como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente .
LCMS método 1: MH+ = 526, RT = 0.693 min.
- - Preparación del intermediario Se desgasificó una mezcla de 8.5 mL de 1,4-dioxano y agua (3:1) burbujeando nitrógeno gaseoso a través de la mezcla. Se añadió 0.449 g (0.85 mmol) del intermediario 51, 0.15 g (1.11 mmol) de ácido (3-hidroxi fenil ) borónico 12 mg (0.01 mmol) de tetraquis ( trifenilfosfina ) paladio (9), 14 mg (0.03 mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4' , 6' -triisopropilbifenilo (Xphos) y 0.9 g (5 eq) de fosfato de potasio tribásico, y se agitó la mezcla bajo nitrógeno gaseoso a 80 °C, durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con agua y con salmuera. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 0.23 g del intermediario 52 (50 por ciento) .
LCMS método 2: MH+ = 540, RT = 1.897 min.
- - Preparación del intermediario 53: Se agitó a la temperatura ambiente durante 1 hora 0.23 g (0.43 mmol) del intermediario 52 en 1.3 mL de una mezcla de ácido acético / tetrahidrofurano / agua (3:1:1). Se añadió tolueno y se separó el solvente a presión reducida, y se usó el producto en el siguiente paso sin purificación adicional.
Rendimiento: 0.14 g del intermediario 53 (77 por ciento) .
LCMS método 2: MH+ = 426, RT = 1.136 min.
Preparación del intermediario Se añadió 0.07 mL (0.99 mmol) de cloruro de tionilo a una solución de 0.14 g (0.33 mmol) del intermediario 53 y 80 µ].. (0.99 mmol) de piridina en 1 mL de diclorometano . Se dejó al reflujo la mezcla durante 2 horas. Se eliminó el solvente a presión reducida y se usó el producto en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.
- - LCMS método 1: MH = 444, RT = 0.500 min.
Preparación del ejemplo 13: añadió a gotas una solución de 0.33 mmol del intermediario 53 en HC1 4N en 0.33 mmol de 1,4-dioxano, a una solución de 0.54 g (1.65 mmol) de carbonato de cesio en 1 mL de ?,?-dimetil formamida. Se agitó la mezcla a 90 °C durante 2 horas. Se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 51 g del ejemplo 13 (35 por ciento).
LC S método 2: MH+ = 408, RT = 1.926 min.
Ejemplo 14 Se prepara el ejemplo 14 siguiendo el esquema general 1.
Preparación del intermediario 55: - - Se añadió 1.527 mL (8.24 mmol) de 2-(terbutil (dimetil) silil) oxiacetaldehido a una solución de 2.50 g (8.24 mmol) de N- [2- (2-aminoetil (terbutoxi carbonil) amino) etil] carbamato de terbutilo en 25 mL de metanol. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió borohidruro de sodio (0.312 g (8.24 mmol) en porciones pequeñas. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una hora. Se añadió 0.2 equivalente de 2- (terbutil (dimetil) silil) oxiacetaldehido y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 0.22 equivalentes de borohidruro de sodio y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se añadieron unas cuantas gotas de agua y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía rápida sobre gel de sílice usando mezclas de diclorometano y metanol como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 3.06 mg del intermediario 55 (80 por ciento) .
LC S método 2: MH+ = 462, RT = 1.899 min.
Preparación del intermediario 56: Se agitó a 85 °C durante 22 horas una mezcla de 1.5 g - - (9.75 mmol) de 3-bromo-5-cloro-pirazolo [1, 5-a] pirimidina, 3.0 g (6.497 mmol) del intermediario 55 y 2.263 mL (12.99 mmol) de N, N-diisopropil etilamina en 19.5 mL de acetonitrilo . Se añadió 0.3 equivalentes de 3-bromo-5-cloro-pirazolo [ 1 , 5-a]pirimidina y se agitó la mezcla a 90 °C durante 22 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 3.15 g del intermediario 56 (74 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 659, RT = 2.398 min.
Preparación del intermediario 57: Durante el siguiente acoplamiento de Suzuki que se expone a continuación, se obtuvo el compuesto en el que se redujo el bromo. A continuación se introdujo el grupo cloro.
Se desgasificó una mezcla de 11.6 mL de N,N-dimetil formamida y agua (3:1) burbujeando nitrógeno gaseoso a través de la mezcla. Se añadió 2.550 g (3.877 mmol) del intermediario 56, 0.966 g (5.82 mmol) de ácido 3- - - boronobenzoico, 26 mg (0.116 mmol) de acetato de paladio (II), 167 mg (0.35 mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' -6' -triisopropil bifenilo (Xphos) y 1.233 g (3 eq) de carbonato de sodio, y se agitó la mezcla bajo nitrógeno gaseoso a 80 °C durante la noche. Se enfrió la mezcla de reacción, se añadió agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. El producto obtenido fue el producto en el que se redujo el bromo del material de partida.
Se agitó a la temperatura ambiente durante 4 horas una solución de 1.87 g (3.231 mmol) del producto, junto con 0.431 g (3.23 mol) de l-cloropirrolidin-2 , 5-diona en 10 mL de acetonitrilo . Se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el producto mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 0.45 g del intermediario 57 (23 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 613, RT = 2.382 min.
Preparación del intermediario 58: Se desgasificó una mezcla de 3.5 mL de N,N-dimet - - formamida y agua (3:1) burbujeando nitrógeno gaseoso a través de la mezcla. Se añadió 0.350 g (0.571 mmol) del intermediario 57, 0.189 g (1.14 mmol) de ácido 3-borono benzoico, 7 mg (0.029 mmol) de acetato de paladio (II), 38 mg (0.08 mmol) de 2-diciclohexil fosfino-2' , 4' , 6' -triisopropil bifenilo (Xphos) y 3 eq. de carbonato de sodio; y se agitó la mezcla bajo gas nitrógeno a 80 °C durante la noche. Se añadió 0.5 equivalentes de ácido borobenzoico, acetato de paladio (II) y 2-diciclohexil fosfino-2' , 4 ', 6' triisopropil bifenilo (Xphos), y se agitó la mezcla a 80 °C durante 6 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se añadió agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice usando diclorometano y metanol como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 0.112 g del intermediario 58 (30 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 699, RT = 2.095 min.
Preparación del intermediario Se disolvió 0.118 g (0.159 mmol) del intermediario 58 en - - una solución 4N de ácido clorhídrico en 0.5 mL de 1,4-dioxano. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente a presión reducida y se usó el producto en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional.
LCMS método 1: MH+ = 385, RT = 0.288 min.
Preparación del ejemplo 14: Se añadió a gotas una solución de 97 mg (0.23 mmol) del intermediario 59 en 7 mL de ?,?-dimetil formamida, a una solución de 0.40 mL (2.30 mmol) de N, N-diisopropil etil amina y 0.262 g (0.69 mmol) de hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio (HBTU) en 16 mL de N, N-dimetil formamida. Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se inactivo la mezcla con una solución acuosa de amoniaco (al 25 por ciento, 10 mL) y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminó el solvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de fase inversa (HPLC, método A) . Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 22 mg del ejemplo 14 (26 por ciento) .
LCMS método 2: MH+ = 367, RT = 1.201 min.
- - Ejemplo 15 Se prepara el ejemplo 15 siguiendo el esquema general Preparación del ejemplo 15: Se añadieron tamices moleculares a una solución de 8 mg (0.02 mmol) del ejemplo 14 en 0.25 mL de metanol seco. Se añadió 23 \i (0.40 mmol) de ácido acético, 50 \iL (0.24 mmol) de ( 1-etoxiciclopropoxi ) -trimetil-silano y 11 mg (0.18 mmol) de ciano borohidruro de sodio; y se agitó la mezcla de reacción a 70 °C durante 18 horas. Se eliminó el solvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de fase inversa (HPLC, método A) . Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente .
Rendimiento: 2 mg del ejemplo 15 (8 por ciento) .
LCMS método 2: MH+ = 407, RT = 1.105 min.
- - Ejemplo 16: Preparación del ejemplo 16 Se preparó el ejemplo 16 siguiendo el esquema general 2 Preparación del intermediario 60: Se dejó al reflujo durante 10 horas una mezcla de 10.2 g (43.88 mmol) de 3-bromo-5-cloro-pirazolo [ 1 , 5-a ] pirimidina, 12.98 g (46.07 mmol) de clorhidrato de N- ( 2-aminoetil ) -2-nitro-bencen sulfonamida y 22.387 mL (131.64 mmol) de N,N-diisopropil etil amina en 131.64 mL de acetonitrilo, durante 10 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se concentró a presión reducida. Se filtró el precipitado, se lavó con agua, con acetonitrilo y con éter dietilico. Se secó el compuesto a presión reducida y se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Rendimiento: 16.8 g del intermediario 60 (87 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 442, RT = 0.729 min.
- - Preparación del intermediario Se agitó a 55 °C durante 5 horas una mezcla de 18.10 g (41.02 mmol) del intermediario 60, 8.95 g (41.02 mmol) de anhídrido de terbutoxicarbonilo y 250 mg (2.05 mmol) de 4-(dimetilamino) piridina en 123.06 mL de tetrahidrofurano . Se añadió otros 895 mg (4.102 mmol) de anhídrido de terbutoxicarbonilo y se agitó la mezcla de reacción a 55 °C durante 5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes (elución en gradiente de 10 por ciento a 40 por ciento de acetato de etilo) . Se recogieron las fracciones de producto y se eliminó el solvente a presión reducida.
Rendimiento: 18.3 g del intermediario 61 (82 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 542, RT = 1.028 min.
- - Preparación del intermediario 62 : Se agitó a 55 °C durante 5 horas una mezcla de 12.70 g (23.46 mmol) del intermediario 61; 5.63 g (25.81 mmol) de anhídrido de terbutoxicarbonilo y 143 mg (1.17 mmol) de 4-(dimetilamino) piridina en 70.38 mL de tetrahidrofurano . Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes (elución en gradiente de 10 por ciento a 65 por ciento de acetato de etilo) . Se recogieron las fracciones de producto y se eliminó el solvente a presión reducida. Se trituró el residuo con éter dietílico, se filtró y se secó a presión reducida .
Rendimiento: 14.7 g del intermediario 62 (98 por ciento) .
LCMS método 2: H+ = 642, RT = 4.593 min.
- - Preparación del intermediario 63: Se desgasificó una mezcla de 9.36 mL de 1,4-dioxano y agua (3:1) burbujeando nitrógeno gaseoso a través de la mezcla. Se añadió 2.00 g (3.12 mmol) del intermediario 62, 780 mg (3.28 mmol) de ácido [3- (terbutoxi carbonil amino) fenil ] borónico, 70 mg (0.06 mmol) de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), 119 mg (0.25 mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , 4 ' , 6' -triisopropilbifenilo (Xphos) y 3.307 g (5 eq) de fosfato de potasio tribásico; y se agitó la mezcla bajo nitrógeno gaseoso a 80 °C durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el solvente a presión reducida. Se añadió acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con agua. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se usó el producto en el siguiente paso sin purificación adicional.
- - Preparación del intermediario 64 : Se disolvieron 2.351 g (3.12 mmol) del intermediario 63 en HC1 2N en 9.36 mL de metanol, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente a presión reducida. Se trituró el residuo con éter dietilico y se secó el producto a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando diclorometano y metanol como eluyentes (elución en gradiente desde 0 por ciento a 50 por ciento de metanol) . Se recogieron las fracciones de producto y se eliminó el solvente a presión reducida.
Rendimiento: 1.341 g del intermediario 63 (95 por ciento) .
- - Preparación del intermediario Se agitó durante la noche a 50 °C una mezcla de 1.341 g (2.96 mmol) del intermediario 64, 300 mg (3.11 mmol) de 2- bromo acetato de metilo y 1.157 g (3.55 mmol) de carbonato de cesio. Se añadió agua y se extrajo el producto con acetato de etilo. Se lavó con salmuera la capa orgánica, se secó, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando heptano y acetato de etilo como eluyentes (elución en gradiente desde 0 por ciento hasta 100 por ciento de acetato de etilo) . Se recogieron las fracciones de producto y se eliminó el solvente a presión reducida .
Rendimiento: 1.321 g del intermediario 65 (85 por ciento) LCMS método 1: MH+ = 526, RT = 0.791 min.
- - Preparación del intermediario Se agitó a la temperatura ambiente durante 2 horas 1.321 g (2.51 mmol) del intermediario 65 y 190 mg (2.76 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio en 7.51 mL de una mezcla 2:2:1 de tetrahidrofurano / metanol / agua. Se eliminó el solvente a presión reducida y se usó el residuo en el siguiente paso sin purificación adicional.
LCMS método 2: MH+ = 512, RT = 2.663 min.
Preparación del intermediario Se añadió a gotas una suspensión de 1.59 g (3.08 mmol) en 100 mL de ?,?-dimetil formamida a una solución de 3.50 g - - (9.24 mmol) de hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-l-il ) - ?,?,?' ,?' -tetrametil uronio y 3.143 mL (18.48 mmol) de N,N- diisopropil etil amina en 200 mL de ?,?-dimetil formamida. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la mezcla de reacción. Se añadió acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando heptano y acetato de etilo como eluyentes (elución en gradiente desde 20 por ciento hasta 100 por ciento de acetato de etilo) . Se recogieron las fracciones de producto y se eliminó el solvente a presión reducida.
Rendimiento: 290 mg del intermediario 67 (19 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 494.
Preparación del ejemplo Se suspendieron 384 mg (1.18 mmol) de carbonato de cesio y 70 µL (0.71 mmol) de tiofenol en 1 mL de N,N-dimetil formamida, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una solución de 290 mg (0.59 - - mmol) del intermediario 66 en 1 mL de dimetil formamida. Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió 0.3 eq de hidróxido de sodio y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de fase inversa (HPLC, método A) . Se recogieron las fracciones de producto y se eliminó el solvente a presión reducida.
Rendimiento: 40 mg del ejemplo 16 (22 por ciento) .
LC S método 2: MH+ = 309, RT = 1.764 min.
Ejemplo 17: Preparación del ejemplo 17: Se prepara el ejemplo 17 siguiendo el esquema general 1 Preparación del intermediario 68 Se desgasificó una mezcla de 7.32 mL de 1,4-dioxano y agua (3:1) burbujeando gas nitrógeno a través de la mezcla. Se añadió 1.50 g (2.44 mmol) del intermediario 23, 430 mg (2.56 mmol) de ácido ( 3-hidroxi-4-metoxi-fenil ) borónico , 58 mg (0.05 mmol) de tris (dibenciliden acetona) dipaladio (0), 95 mg (0.20 mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2 ' , ' , 6' - triisopropilbifenilo (Xphos) y 2.826 g (5 eq) de fosfato de potasio tribásico; y se agitó la mezcla bajo nitrógeno - - gaseoso a 80 °C durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y con salmuera la capa orgánica. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se usó el producto en el siguiente paso sin purificación ulterior.
Rendimiento: 1.124 g del intermediario 68 (70 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 558 (M -Boc) , RT = 1.517 min.
Preparación del intermediario 69: Se añadió una solución 1M de fluoruro de tetrabutil amonio en 2.05 mL (2.05 mmol) de tetrahidrofurano, a una solución de 1.124 g (1.71 mmol) del intermediario 68 en 5.13 mL de tetrahidrofurano; y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó el solvente a presión reducida. Se añadió acetato de etilo y se lavó con agua y con salmuera la capa orgánica. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes. Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
- - Rendimiento : 749 mg del intermediario 69 (81 por ciento) .
LCMS método 1: H+ = 444 (MW-Boc) , RT = 0.995 min.
Preparación del intermediario 70: Se añadieron simultáneamente una solución de 749 mg (1.38 mmol) del intermediario 69 en 20 mL/mmol) de 2-metil tetrahidro furano y una solución de 820 µ?, (4.14 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo en 20 mL/mmol de tolueno, a una solución de 1.086 g (4.14 mmol) de trifenil fosfina., Se agitó la mezcla a 90 °C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando heptano y acetato de etilo como eluyentes (elución en gradiente desde 0 por ciento a 80 por ciento de acetato de etilo) . Se recogieron las fracciones de producto y se evaporó el solvente.
Rendimiento: 441 g del intermediario 70 (61 por ciento).
- - Preparación del ejemplo 17 Se disolvieron 441 mg (0.84 mmol) del intermediario 70 en ácido clorhídrico 4N en 2.52 mL de metanol. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente a presión reducida. Se trituró con éter dietílico el sólido resultante se filtró y se secó a presión reducida .
Rendimiento: 125 mg del ejemplo 17 (46 por ciento).
LCMS método 2: MH+ = 326, RT = 1.636 min.
Ejemplo 18: Preparación del ejemplo 18 Se prepara el ejemplo 18 siguiendo el esquema general 1.
Preparación del intermediario 71: Se preparó el intermediario 70 de acuerdo con los - - procedimientos experimentales seguidos para obtener el intermediario 69, excepto que se usó N- (3-aminopropil) -N- [2-(terbutil (dimetil) silil) oxietil] carbamato de terbutilo (preparado de la misma manera que el intermediario 21) para el acoplamiento a la estructura, y ácido (3-hidroxifenil) orónico para el acoplamiento de Suzuki. Se llevó a cabo el cierre del anillo siguiendo el método descrito para obtener el intermediario 69.
Rendimiento: 700 mg del intermediario 71 (92 por ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 510, RT = 1.695 min.
Preparación del ejemplo 18 Se disolvieron 700 mg (1.37 mmol) del intermediario 70 en ácido clorhídrico 4N en 4.11 mL de metanol. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente a presión reducida. Se trituró el sólido resultante en éter dietílico, se filtró y se secó a presión reducida .
Rendimiento: 387 mg del ejemplo 18 (82 por ciento).
LCMS método 2: MH+ = 310, RT = 1.753 min.
- - Ejemplo 19: Preparación del ejemplo 19 Se prepara el ejemplo 19 siguiendo el esquema general 2. Preparación del intermediario 72 Se desgasificó una mezcla 3:1 de 9.36 mL de 1,4-dioxano y agua, burbujeando nitrógeno gaseoso a través de la mezcla. Se añadió 2.00 g (3.12 mmol) del intermediario 62, 820 mg (3.28 mmol) de ácido [3- [ (terbutoxicarbonilamino) metil] fenil] borónico, 70 mg (0.06 mmol) de tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0), 119 mg (0.25 mmol) de 2-diciclohexilfosfino-2' , 4 ' , 6' -triisopropilbifenilo (Xphos) y 3.307 g (5 eq) de fosfato de potasio tribásico; y se agitó la mezcla bajo nitrógeno gaseoso a 80 °C durante 18 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el solvente a presión reducida. Se añadió acetato de etilo y se lavó con agua la capa orgánica. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice usando heptano y acetato de etilo como eluyentes (elución en gradiente desde 0 por ciento hasta 50 por ciento de acetato de etilo) . Se recogieron las - - fracciones de producto y se eliminó el solvente a presión reducida .
Rendimiento: 1.70 g del intermediario 72 (71 por ciento) .
Preparación del intermediario 73: Se disolvieron 2.396 g (3.12 mmol) del intermediario 72 en 9.36 mL de una solución 2N de HC1 en metanol, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente a presión reducida. Se trituró el residuo con éter dietilico y se secó el producto a presión reducida.
Rendimiento: 1.174 g del intermediario 73 (80 por ciento) .
Preparación del intermediario 74: - - Se añadió 520 mg (2.36 mmol) de anhídrido terbutoxi carbonilico a una suspensión de 1.063 g (2.25 mmol) del intermediario 73 en 6.75 mL de tetrahidro furano y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió 383 µ?. (2.25 mol) de N, N-diisopropil etil amina y se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió otros 245 mg (1.125 mmol) de anhídrido terbutoxi carbonilico y se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó el solvente a presión reducida. Se añadió acetato de etilo y se lavó con agua y con salmuera la capa orgánica. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando heptano y acetato de etilo como eluyentes (elución en gradiente desde 20 por ciento a 80 por ciento de acetato de etilo) . Se recogieron las fracciones de producto y se eliminó el solvente a presión reducida .
Rendimiento: 450 mg del intermediario 74 (35 por ciento) .
Preparación del intermediario 75: - - Se disolvieron 184 µ?, (0.93 mmol) de azodicarboxilato de diisopropilo en 1.86 raL de tetrahidro furano. Se añadieron 350 mg (0.62 mmol) del intermediario 74 y 90 (0.93 mmol) de 2-hidroxiacetato de etilo, y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió 244 mg (0.93 mmol) de trifenilfosfina y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante la noche. Se añadió acetato de etilo y se lavó con agua y con salmuera la capa orgánica. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando heptano y acetato de etilo como eluyentes (elución en gradiente desde 0 por ciento hasta 100 por ciento de acetato de etilo) . Se recogieron las fracciones de producto y se eliminó el solvente a presión reducida.
LCMS método 1: MH+ = 654, RT = 1.063 min.
Preparación del intermediario 76: Se disolvieron 558 mg (0.85 mmol) del intermediario 75 en 15 mL de una solución 4N de HC1 en 1,4-dioxano. Se agitó la suspensión a la temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente a presión reducida y se usó el residuo en - - el siguiente paso sin purificación adicional.
Preparación del intermediario 77: Se agitó a la temperatura ambiente durante la noche 756 mg (1.37 mmol) del intermediario 76 y 60 mg (1.51 mmol) de monohidrato de hidróxido de litio en 4.11 mL de una mezcla 2:2:1 de tetrahidrofurano / metanol / agua. Se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa (HPLC, método A) . Se recogieron las fracciones de producto y se eliminó el solvente a presión reducida .
Rendimiento: 85 mg del intermediario 77 (12 por ciento).
Preparación del intermediario 78: Se añadió a gotas 85 mg (0.16 mmol) de una suspensión - del intermediario 77 en 100 mL de N, N-dimetil formamida, a una solución de 180 mg (0.48 mmol) de hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametil uronio (HBTU) y 163 (0.96 mmol) de N, N-diisopropil etil amina en 200 mL de ?,?-dimetil formamida. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y con salmuera. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna rápida sobre gel de sílice, usando diclorometano y una mezcla de diclorometano / metanol (9:1) como eluyentes (elución en gradiente desde 20 por ciento hasta 100 por ciento de diclorometano / metanol (9:1). Se recogieron las fracciones de producto y se eliminó el solvente a presión reducida .
Rendimiento: 20 mg del intermediario 78 (25 por ciento). LCMS método 1: MH+ = 508, RT = 0.766 min.
Preparación del ejemplo 19: Se suspendieron 26 mg (0.08 mmol) de carbonato de cesio y 10 µ?, (0.05 mmol) de tiofenol en 60 i ) de N, N-dimetil - - formamida y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una solución de 20 mg (0.04 mmol) del intermediario 81 en 60 µ?? de ?,?-dimetil formamida. Se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió acetato de etilo y se lavó la capa orgánica con una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio. Se secó la capa orgánica, se filtró y se eliminó el solvente a presión reducida. Se trituró el residuo con éter dietilico, se filtró y se secó el producto a presión reducida.
Rendimiento: 5 mg del ejemplo 19 (39 por ciento) .
LC S método 2: MH+ = 323, RT = 1.515 min.
Preparación del ejemplo 20.
Se prepara el ejemplo 20 siguiendo el esquema general 1.
Se añadió 656 mg (1.73 mmol) de hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-l-il ) -N, N, ' -N' -tetrametil uronio (HBTU) a una suspensión de 600 mg (1.73 mmol) del ejemplo 1, 170 mg (1.73 mmol) de clorhidrato de 2-fluoroetanamina y 754 i (4.33 mmol) de N, N-diisopropil etil amina en 10 mL de N, N-dimetil formamida. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 5 horas. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida y se añadió acetato de etilo. Se lavó con - - agua la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con diclorometano . Se secaron las capas orgánicas combinadas, se filtraron y se eliminó el solvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante HPLC de fase inversa (HPLC, método A) . Se recogieron las fracciones de producto y se neutralizaron añadiendo carbonato de sodio sólido. Se extrajo el producto con diclorometano. Se secaron las capas orgánicas combinadas, se filtraron y se eliminó el solvente a presión reducida.
Rendimiento: 28 mg del ejemplo 20 (4 por ciento).
LC S método 2: MH+ = 386, RT = 2.527 min.
Preparación del ejemplo 21.
Se prepara el ejemplo 21 siguiendo el esquema general 1.
Preparación del intermediario Se preparó el intermediario 79 de acuerdo con los procedimientos experimentales seguidos para obtener el intermediario 9, excepto que se utilizó 3-(2- aminoetoxi ) propan-l-ol para el acoplamiento a la estructura y ácido ( 3-fluoro-5-hidroxifenil) borónico para el acoplamiento de Suzuki. Se llevó a cabo el cierre de anillo siguiendo el método descrito para obtener el intermediario 9.
Rendimiento: 430 mg del intermediario 79 (54 por - - ciento) .
LCMS método 1: MH+ = 429, RT = 1.291 min.
Preparación del ejemplo 21: Se disolvió 430 mg (1.00 mmol) del intermediario 79 en 20 mL de solución de ácido clorhídrico 4N en metanol. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente a presión reducida. Se trituró el sólido resultante en metanol, se filtró y se secó a presión reducida .
Rendimiento: 270 mg del ejemplo 21 (83 por ciento) .
LCMS método 2: MH+ = 329, RT = 3.347 min.
Se prepararon los compuestos de la tabla 1 por analogía con uno de los procedimientos descritos en lo que antecede.
- - Tabla 1 Compuesto 1 - Ejemplo 1 Compuesto 2 - Ejemplo 2 Compuesto 7 - Ejemplo 7 Compuesto 8 - Ejemplo 8 - - Compuesto 9 - Ejemplo 9 Compuesto 10 - Ejemplo 10 Compuesto 15 - Ejemplo 15 Compuesto 16 - Ejemplo 16 Compuesto 17 Compuesto 18 - - Compuesto 27 Compuesto 28 - - Compuesto 29 Compuesto 30 plo 17 - Compuesto 34 - Ejemplo 19 Compuesto 35 - Ejemplo 21 Identificación de Compuestos Puntos de fusión Para la determinación del punto de fusión de los compuestos de la presente invención se usó el siguiente método: - - Método para el punto de fusión Para muchos compuestos se determinaron los puntos de fusión (p. f.) en tubos capilares abiertos, en un aparato Mettler FP62. Se midieron los puntos de fusión con una temperatura que va de 50 °C a 300 °C, usando un gradiente de 10 °C/minuto. Se leyó el valor del punto de fusión desde un exhibidor digital, y no se corrigió.
Tabla 2: Puntos de fusión * No determinado LCMS Para la caracterización LCMS de los compuestos de la - - presente invención se usó el siguiente método: Procedimiento general para LCMS Se llevaron a cabo los análisis usando un cuadripolo Agilent 6110, serie LC/MSD, acoplado a un sistema de cromatografía de líquido (LC) Agilent serie 1290, consistente en una bomba binaria con desgasificador, automuestreador, compartimento de columna con termostato y detector de formación de diodos. Se operó el espectrómetro de masa (MS) con una fuente de ionización por electroaspersión a presión atmosférica (API-ES) en el modo de ion positivo. Se estableció el voltaje capilar a 3000 V; el voltaje del fragmentador a 70 V y se mantuvo la temperatura del cuadripolo a 100 °C. Los valores de flujo y temperatura del gas de secado fueron 12.0 L/min y 350 °C, respectivamente. Se usó nitrógeno como gas nebulizador, a presión de 35 psig (241.31 kPa manométricos ) . Se efectuó la adquisición de datos con el software Agilent Chemstation.
LCMS, método 1: Además del procedimiento general LCMS1: Se llevaron a cabo los análisis en una columna C18 Phenomenex Kinetex (50 mm de longitud x 2.1 mm de diámetro interior; partículas de 1.7 pm) a 60 °C, con una velocidad de flujo de 1.5 mL/min. Se llevó a cabo una elución en gradiente desde 90 por ciento (de agua + ácido fórmico al 0.1 por ciento) / 10 por ciento de acetonitrilo a 10 por ciento (de agua + ácido fórmico al 0.1 por ciento) / 90 por ciento de acetonitrilo en 1.50 minutos; luego se mantuvo la composición final de la fase móvil durante otro 0.40 min. El volumen de inyección - - estándar fue 2 \iL. Los rangos de adquisición se fijaron a 254 nm para el detector UV-PDA y 80-800 m/z para el detector MS.
LCMS método 2 : Además del procedimiento general LCMS1: Se llevaron a cabo los análisis en una columna C18 YMC empacada ODS-AQ (50 mm de longitud x 4.6 rara de diámetro interior, partículas de 3 µp?) a 35 °C, con una velocidad de flujo de 2.6 mL/min. Se llevó a cabo una elución en gradiente desde 95 por ciento (de agua + ácido fórmico al 0.1 por ciento) / 5 por ciento de acetonitrilo a 5 por ciento (de agua + ácido fórmico al 0.1 por ciento) / 95 por ciento de acetonitrilo en 4.80 minutos; luego se mantuvo la composición final de la fase móvil durante otro 1.00 min. El volumen de inyección estándar fue 2 pL. Los rangos de adquisición se fijaron a 190-400 nm para el detector UV-PDA y a 100-1400 m/z para el detector MS .
- - TABLA 3: Datos De LCMS B. Análisis de la actividad de quinasa Se determinó la inhibición de FLT3 quinasa usando la proteina recombinante FLT3 en un análisis de quinasa a base de péptido, in vitro.
Protocolo 1 : En un volumen de reacción final de 25 µ??, se incubó Flt3 (h) (5-10 mU) con 8 mM de MOPS, pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 50 µ? EAIYAAPFAKKK, 10 mM de acetato de Mg y [g-33P-ATP] (actividad especifica aproximada 500 cpm/pmol, concentración según se - - requiera) . Se inicia la reacción mediante la adición de la mezcla gATP. Después de incubación durante 40 minutos a la temperatura ambiente se detiene la reacción mediante la adición de 5 pL de una solución de ácido fosfórico al 3 por ciento. A continuación se punteó 10 pL de la reacción sobre una esterilla de filtro P30 y se lavó tres veces durante 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez en metanol, antes de secar y del conteo por destello.
Se determinó la inhibición de la quinasa mutante FLT3 D835Y usando proteina recombinante FLT3 D835Y mutante en un análisis de quinasa basado en péptido, in vitro.
En un volumen final de reacción de 25 pL, Flt3 (D835Y) (h) (5-10 mU) se incuba con 8 mM de MOPS pH 7.0, 0.2 mM de EDTA, 50 µ? de EAIYAAPFAKKK, 10 mM de acetato de Mg y [g-33P-ATP] (actividad especifica aproximada 500 cpm/ pmol, concentración según se requiera) . Se inicia la reacción mediante adición de la mezcla de MgATP. Después de incubar durante 40 minutos a la temperatura ambiente se detiene la reacción mediante la adición de 5 pL de una solución de ácido fosfórico al 3 por ciento. Luego se puntean 10 pL de la reacción sobre una esterilla de filtro P30 y se lava tres veces durante 5 minutos en 75 mM de ácido fosfórico y una vez en metanol, antes de secar y del conteo por destellos.
Protocolo 2 Se usó un análisis de proteina quinasa radiométrico (Análisis de actividad 33PanQinase®) para medir la actividad de quinasa. Se llevaron a cabo todos los análisis de quinasa en placas FlashPlates™ de 96 concavidades, de PerkinElmer (Boston, MA, E. U. A.) en un volumen de reacción de 50 pL.
- - Se pipeteó la mezcla de reacción en cuatro pasos, en el siguiente orden: 20 ]i de regulador de análisis (regulador estándar) ; 5 µ?, de solución de ATP (en agua) 5 ]iL del compuesto de prueba (en DMSO al 10 por ciento) ; 10 µ]_, de sustrato / 10 \i~L de solución enzimática (premezclada ) El análisis para FLT3 wt contiene 70 mM de HEPES-NaOH, pH 7.5, 3 mM de MgCl2; 3 mM de MnCl2, 3 µ? de ortovanadiato de Na, 1.2 mM de DTT, ATP (3 µ?) , ?-33?] -ATP (aproximadamente 5 x 1005 cpm por concavidad), proteina quinasa FLT3 wt (6.1 nM) y sustrato (poli (Ala, Glu, Lys, Tyr) 6:2:5:1), 0.125 µg/50 iL) .
El análisis para FLT3 D835Y contiene 70 nM de HEPES-NaOH pH 7.5, 3 nM de MgCl2, 5 mM de MnCl2, 3 µ? de ortovanadiato de Na, 1.2 nM de DTT, ATP (0.3 µ?) , [?-33?]-??? (aproximadamente 5 x 1005 cpm por concavidad) , proteina quinasa FLT3 D835Y (4.1 nM) y sustrato (poli (Ala, Glu, Lys, Tyr) 6:2:4:1), 0.5 µg/50 µ?,) .
Se obtienen las quinasas de Invitrogen Corporation.
Se incubaron las mezclas de reacción a 30 °C durante 60 minutos. Se detuvo la reacción con 50 µ÷? de H3P04 al 2 por ciento (en volumen/volumen) , se aspiraron las placas y se lavaron dos veces con 200 i~L de NaCl al 0.9 por ciento (en peso/volumen) . Se determinó la incorporación de 33 Pi con un contador de destellos para microplaca.
La tabla 4 provee los valores de IC50 de los compuestos de acuerdo con la invención obtenidos usando el análisis de quinasa mencionado arriba.
- - Tabla 4 indica un IC50 > 1 µ?; ++ indica un IC50 de entre 100 nM µ? y +++ indica un IC50 de 100 nM No determinado

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula I o su estereoisómero tautómero, racémico, metabolito, profármaco o prefármaco sal, hidrato, su forma N-óxido o su solvato: en la que: ?? y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando ?? es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces ?? es N; cada uno de Ri y R7 está seleccionado independientemente de -H, -halo, -OH, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR9R10, -(C=0)-R ; -SO2-R4, -CN, -NR9-S02-R4; -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y -Het6; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -NRnRi2, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 está seleccionado de -H, -halo, -OH, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -NR27R28 , -Het3, -(O0)-Het3, -S02-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het3, -Ar2 y -NR13Ri4; R3 está seleccionado de -H, -halo, -OH, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het2, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-Het2, - (C=0) -NR29 30 y -SO2- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - R15 16, -Het2 y -Ar3; R4 está seleccionado independientemente de -halo, -OH, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR17R18 y -Het4; R5 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het5 y -NR3:LR32; R6 está seleccionado de -H, -OH, -halo, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR33R34 y -Het8; cada uno de R9, Rio, Rn, R12, R13, R14, R15, Ríe, R17, Ris, Rl9/ 20, R21, ?2, ^23/ R24, ¾5, R?6, R27, R28, R29/ R30, 3I, R32, R33, R34 está seleccionado independientemente de -H, -O, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Heti; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR35R36, -Het7 y -Ar4; cada uno de R35 y R36 está seleccionado independientemente de -H, -O, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-, -NR3-(C=0)-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) - , -NR3- (C=0) -NR35-, -NR3-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3- y -NR3-S02-; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR23R24; X2 está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -, -NR2-(C=0)-, -NR2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR2-, y -S02-NR2-; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR25R26; Y está seleccionado de una ligadura directa, -CHRg-, -0-, -S- y -NR5-; cada uno de Ar2, Ar3 y Ar4 es independientemente un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros, que comprende opcionalmente 1 o 2 heteroátomos seleccionados de O, N y S; donde cada uno de Ar2, Ar3 y Ar4 está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -NR19R20, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de Heti, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6, Het7 y Hetg es independientemente un heterociclo monociclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S; donde cada heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR21R22 donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -halo; cada uno de ??, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
2 . - Un compuesto como se define en la reivindicación 1, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, -OH, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR9R10, -(C=0)-R4; -CN, -NR9-SO2-R4; y -Het6; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -NRiiRi2; R7 está seleccionado de -H y -halo; R2 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -NR27 28, -(C=0)-Het3 y -S02- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het3 y -NRi3R14; R3 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-Het2; - (C=0) -NR29-R3o y -S02- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde, cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 está seleccionado independientemente de -OH, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR17R18 y -Het4; R5 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het5 y -NR3iR32; R6 está seleccionado de -OH y -NR33R34; cada uno de R9, Ri0, Rn, R12, Ri3, Ri4, R17, Ríe* ¾v, R28, 29, F-30, R32, ^33/ R34 está seleccionado independientemente de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono NR35R36 o Heti; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -Het7; cada uno de R35 y R36 está seleccionado independientemente de -H, -0 y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -S- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-, -NR3-(C=0)-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3-(C=0) , NR3- (C=0) -NR35-, NR3-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR3SO2-; X2 está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-NR2-y -NR2- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-; Y está seleccionado de una ligadura directa, -CHR6-, -0-, -S- y -NR5-; cada uno de Heti, Het2, Het3, Het4, Het5, Het6 y Het7 es independientemente un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; donde cada heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -halo; cada uno de ??, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
3 . - Un compuesto como se define en la reivindicación 1, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, -OH, -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, -NR9R10, -(C=0)-R4; -CN, -NR9-SO2-R4; y -Het6; donde cada uno de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes, seleccionados de -halo, -OH y -NRnR12; R7 está seleccionado de -H y -halo; R2 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, - (C=0) -NR27R28, -(C=0)-Het3 y -S02-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O-CH3, -Het3 y -NRi3R14; R3 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, - (C=0) -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, -(C=0)-Het2; - (C=0) -NR29R3o y -S02-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente de -halo, -OH y -O-CH3; R4 está seleccionado de -OH, -0-CH3, -NRi7R18 y -Het4; R5 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -OCH3, -Het5 y -NR3:LR32; R6 está seleccionado de -OH y -NR33R34; cada uno de R9, Ri0, Rn, Ri2, R13, Ri4, R31, R32, R33, y R34 está seleccionado independientemente de -H y -CH3; cada uno de Ri7, R18, R27 y R28 está seleccionado independientemente de -H y -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, -halo - R3sR36 y -Het7; cada uno de R29 y R3o está seleccionado independientemente de -H, -OH y -OCH3; cada uno de R35 y R36 está seleccionado independientemente de -H, -0 y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-, -S-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3- (C=0) -, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) -, -NR3- (C=0) -NR35- , -NR3-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- y -NR3-S02- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X2 está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, - (C=0) -NR2- y -NR2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-; Y está seleccionado de una ligadura directa, -CHR6, -0-, -S- y -NR5-; Heti está seleccionado de -piperidinilo y -piperazinilo; cada uno de dichos Het está sustituido con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -halo; Het2 es -piperidinil-CH3; Het3 está seleccionado de -piperazinilo y -morfolinilo; Het4 está seleccionado de -piperazinilo y -morfolinilo; cada Het4 está sustituido opcional e independientemente con alquilo de 1 a 2 átomos de carbono; cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -halo; Het5 es -morfolinilo ; Het6 es -piperazinilo; Het7 es -pirrolidinilo; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
4.- Un compuesto como se define en la reivindicación 1, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0) -R4; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -halo; R7 es -H; R2 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het3; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het3 y -NRi3Ri4; R3 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -OH; R4 está seleccionado de -OH, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR17R18 y -Hct4; R5 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH y -Het5; cada uno de R13, R14, Ri7, R18, RX9 y R2o está seleccionado independientemente de -H, -0, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Heti; Xi está seleccionado de -alquilo de 1 a átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3- (C=0) -, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbon-NR3- (C=0) - y -NR3-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X2 está seleccionado de -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -NR2- y -NR2-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- ; Y está seleccionado de una ligadura directa, -O-, -S- y -NR5-; cada uno de Heti, Het2, Het3, Het4 y Het5 es independientemente un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de 0, N y S; donde cada heterociclo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de Zi, Z2, 3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
5.- Un compuesto como se define en la reivindicación 1, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces Ai es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, -CF3, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y -(C=0)-R4; R7 es -H; R2 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het3; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het3 y -NR13R14; R3 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -OH; R4 está seleccionado de -OH, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - Ri7Ri8; y -Het ; R5 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH y -Het5; cada uno de Ri3 y Ri está seleccionado independientemente de -H y - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de Ri7 y Ri8 está seleccionado independientemente de -H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y Heti; cada uno de Ri9 y R2o está seleccionado independientemente de -0 y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ; Xi está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3~(C=0)-, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) - y -NR3- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-; X2 está seleccionado de -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-, - (C=0) -NR2- y -NR2- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-; Y está seleccionado de una ligadura directa, -0-, -S- y -NR5- ; cada uno de Heti, Het2, Het3, Het y Hets está seleccionado independientemente de -morfolinilo, piperidinilo, -piperazinilo y pirrolidinilo; donde cada heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
6.- Un compuesto como se definió en la reivindicación 1, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces i es N; Ri está seleccionado de -H, -halo, -CF3, -OCH3 y -(C=0)- R4; R7 es -H; R2 está seleccionado de -H, -alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, - (C=0) -O-alquilo de 2 a 4 átomos de carbono y -(C=0)-Het3; donde cada alquilo de 2 a 4 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH, -OCH3, -Het3 y -NR13R14; R3 está seleccionado de -H, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; donde cada alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -OH; R4 está seleccionado de -OH, -OCH3, -NR17Ri8, y -Het4; R5 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH y -Het5; R13 y R14 son -CH3; cada uno de Ri7 y Rig está seleccionado independientemente de -H, -CH3 y -Heti; cada uno de R19 y R20 es -O; Xi está seleccionado de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -O- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, -NR3~(C=0)-, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) - y -NR3-alquilo de 2 a 3 átomos de carbono; X2 está seleccionado de -0- alquilo de 2 átomos de carbono, -(C=0)-NR2- y -NR2-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; Y está seleccionado de una ligadura directa, -O-, -S- y -NR5- ; cada uno de Heti, Het2, Het3, Het y Hets está seleccionado independientemente de -morfolinilo, piperidinilo, -piperazinilo y pirrolidinilo; donde cada heterociclo está sustituido opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes -CH3; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
7.- Un compuesto como se definió en la reivindicación 1, en el que: ?? y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando Ai es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces ?? es N; Rx está seleccionado de -H, -halo, -CF3, -OCH3, - (C=0) - OH, -(C=0)-OCH3, -(C=0)-Het , - (C=0) -NH-Het ; -(C=0)-NH2 y -(C=0) -NH-CH3; R7 es -H; R2 está seleccionado de -H, -alquilo de 2 a 4 átomos de carbono, - (C=0) -O-alquilo de 2 átomos de carbono y -(C=0)-Het3; donde cada alquilo de 2 a 4 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 sustituyente seleccionado de -OH, -OCH3, -Het3 y -NRi3Ri4; R3 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 2 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; donde el alquilo de 1 a 2 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 sustituyente -OH; R5 está seleccionado de -H, -alquilo de 1 a 3 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 3 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH y -Het5; R13 y R1 son -CH3; Xi está seleccionado de - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, -NR3-(C=0)-, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) - y -NR3-alquilo de 2 átomos de carbono; X2 está seleccionado de -O-alquilo de 2 átomos de carbono, -(C=0)-NR2- y -NR2-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; Y está seleccionado de una ligadura directa, -0-, -S- y -NR5- ; Ar3 es fenilo sustituido con -N02; Het2 es -piperidinilo sustituido con -CH3; Het3 está seleccionado de -morfolinilo y -piperazinilo; Het está seleccionado de -morfolinilo, piperidinilo y piperazinilo; donde el -piperidinilo y el -piperazinilo están sustituidos con -CH3; Hets está seleccionado de -morfolinilo y -pirrolidinilo; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
8.- Un compuesto como se define en la rei indicación 1, en el que: Ai y A2 están seleccionados de C y N; donde, cuando ?? es C, A2 es N; y donde, cuando A2 es C, entonces ?? es N; cada uno de Ri y R7 está seleccionado independientemente de -H, -halo, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-R4: donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo y -OH; R2 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -NR27R28 y - (C=0) -Het3; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH y -NRi3Ri ; R3 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het2," donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con -OH; R4 está seleccionado independientemente de -OH y -NRi7Ri8; R5 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -Het3 y -NR3iR32; cada uno de Ri3, Ri4, Ri7, Ris, R27, R28, R31, R32 está seleccionado independientemente de -H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independiente-mente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, - R35R36 y -Het7; cada uno de R35 y R36 es - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(C=0)-, -NR3-(C=0)-, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-NR3- (C=0) y -NR3- ; X2 está seleccionado de -O- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR2-; Y está seleccionado de una ligadura directa, -0- y -NR5-; Het3 es -piperazinilo; Het2 es -piperidinilo sustituido con -CH3; Het5 está seleccionado de -morfolinilo y -pirrolidinilo; Het7 es -pirrolidinilo; cada uno de Zi, Z2, Z3, Z4 y Z5 está seleccionado independientemente de C y N; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
9.- Un compuesto como se define en la reivindicación 1, en el que: Ai es N y A2 es C; cada uno de Rx y R7 está seleccionado independientemente de -H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-R4; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo y -OH; R2 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, - (C=0) -NR27R28; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -OH; R3 está seleccionado de -H, - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -(C=0)-Het2; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con -OH; R está seleccionado independientemente de -OH y -NR17R18; R5 está seleccionado de -H-, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -halo, -OH, -O-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -Het5; cada uno de Ri7, Ri8 R27 y R28 está seleccionado independientemente de -H y - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -NR35R36 y -Het7; cada uno de R35 y R36 es - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi está seleccionado de -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -NR3-(C=0)- y -NR3- ; X2 está seleccionado de -0- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y -NR2-; Y está seleccionado de una ligadura directa, -0- y -NR5-; Het2 es -piperidinilo sustituido con -CH3; Hets está seleccionado de -morfolinilo y -pirrolidinilo; Het7 es -pirrolidinilo; cada uno de ??, Z2, Z3, Z4 y Z5 es C; cada uno de m y n es independientemente 1, 2, 3 o 4.
10.- Un compuesto como se definió en la reivindicación 1, en el que: Ai es N y A2 es C; cada uno de Ri y R7 es -H; R2 está seleccionado de -H, - (00) -NR27R2s y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -OH; R5 está seleccionado de -H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes -Hets; cada uno de R27 y R28 está seleccionado independientemente de -H y -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; donde cada alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está sustituido opcional e independientemente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de -NR35R36 y -Hetv; cada uno de R35 y R36 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Xi es -O-CH2-; X2 está seleccionado de -0-CH2- y -NR2-; Y es -NR5-; Hets está seleccionado de -morfolinilo y -pirrolidinilo; Het7 es -pirrolidinilo; cada uno de Zír Z2, Z3, Z4 y Z5 es C; m es 1 ; n está seleccionado de 1, 2 y 3.
11.- Un compuesto seleccionado de la lista que comprende : en particular
12. - Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la porción pirazolo pirimidina está enlazada a la porción arilo o heteroarilo en la posición Z4, y donde R7 está enlazado a la porción arilo o heteroarilo en la posición Z5 de acuerdo con la fórmula I.
13. - Un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para uso como medicina humana o veterinaria .
14. - El uso de un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de proliferación de células, tales como el cáncer.
15. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, adecuada para uso como medicina humana o veterinaria.
16. - El uso de un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o de una composición como se definió en la reivindicación 15, adecuados para inhibir la actividad de una quinasa, en particular, una FLT3 quinasa.
17. - El uso de un compuesto como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o de una composición como se definió en la reivindicación 15, para la prevención y/o el tratamiento de trastornos de proliferación de células, tales como el cáncer.
18. - Un método para la prevención y/o el tratamiento de trastornos de proliferación de células, tales como el cáncer; el método comprende administrar a un sujeto que tenga necesidad de ello, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una composición como se definió en la exposición 15.
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