EA031863B1

EA031863B1 - Диарильные макроциклы в качестве модуляторов протеинкиназ

Info

Publication number: EA031863B1
Application number: EA201691492A
Authority: EA
Inventors: Цзинжун Джин Цуй; Ишань Ли; Эван В. Роджерс; Даюн Чжай
Original assignee: ТиПи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК.
Priority date: 2014-01-24
Filing date: 2015-01-23
Publication date: 2019-03-29
Also published as: HRP20191283T1; IL246860B; EP4338739A2; US20170334929A1; EP3572416A1; EP3097107B1; PT3572416T; PL3636649T3; LT3572416T; LT3097107T; HRP20221518T1; HUE060554T2; RS65417B1; IL268820A; US9714258B2; JP6490713B2; RS59059B1; IL268820B; ZA201604654B; JP2019104748A

Abstract

Данное изобретение относится к определенным диарильным макроциклическим соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим их, и к способам их применения, включая способы лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоимунных заболеваний и воспаления.

Description

Область техники

Данное изобретение относится к определенным диарил макроциклическим производным, фармацевтическим композициям, содержащим их, и способам их использования для лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоимунных заболеваний, и воспаления.

Уровень техники

Протеинкиназы явлются основными регуляторами клеточного роста, пролиферации и выживания. Г енетические и эпигенетические изменения накапливаются в раковых клетках, приводя к ненормальной активации путей сигнальной трансдукции, которая запускает злокачественные процессы. Manning, G. et al., Science 2002, 298, 1912-1934. Фармакологическе ингибирование таких сигнальных путей представляет собой многообещающие возможности вмешательства для направленного лечения рака. Sawyers, С, Nature 2004, 432, 294-297. МЕТ, вместе с RON, относисся к уникальному подсемейству рецепторых тирозинкиназ, и главным образом продуируется в клетках эпителиального или эндотелиального происхождения. Park, М. et al., Cell 1986, 45, 895-904. Фактор роста гепатоцитов (HGF), также известный как рассеивающий фактор (SF), является единственным известным природным высокоафинным лигандом МЕТ, и в основном экспрессируется в клетках мезенхимального происхождения. Bottaro, D. P. et al., Science 1991, 251, 802-804. HGF/MET сигналы контролируют МЕТ- зависимые процессы клеточной пролиферации, выживания и миграции, которые являются критическими для инвазивного роста во время развития зародышей и постнатальной регенерации органов, и полностью активны у взрослых только для процессов иселения ран и регенерации тканей. Trusolino, L. et al., Nature Rev. Mol. CellBiol. 2010, 11, 834-848. HGF/MET ось часто положительно регулируют при многих видах рака посредством активирующей мутации, генной модификации, аберрантного паракрина, или продуцирования аутокринного лиганда, и сильно связан с опухолегенезом, инвазивным ростом и метастазами. Gherardi, E. et al., Nature Rev. Cancer 2012, 12, 89-103. Дополнительно, активация HGF/MET сигнализации возникает как важный механизм сопротивления EGFR и BRAF ингибиторных лечений посредством МЕТ амплификации и/или положительной регуляции стромальной HGF. Engelman, J.A. et al., Science 2001, 316, 1039-1043; Wilson, T.R. et al., Nature 2012, 487, 505-509. Благодаря роли в аберрантной HGF/MET сигнализации в человеческом онкогенезе, инвазии/метастазах, и сопротивлению, ингибирование HGF/MET сигнального пути имеет огромный потенциал в терапии рака.

ALK, вместе с лейкоцит тирозинкиназой (LTK), группируется внутри инсулинового рецепторного (IR) суперсемейства рецепторных тирозинкиназ. ALK главным образом экспрессируется центральной и периферических нервных системах, предполагая возможную роль в нормальном развитии и функционировании нервной системы. Pulford, K. et al., Cell Mol. Life Sci. 2004, 61, 2939. ALK сначала открыли как химерный белок, NPM (нуклeофосмин)-ALK, кодированный химерным геном, возникающим из t(2;5) (p23;q35) хромосомальной транслокации в клеточных линиях анапластической немелкоклеточной лимфомы (ALCL). Morris, S.W. et al., Science 1994, 263, 1281. Более двести отчетливо различимых ALK партнеров транслокации были обнаружены во многих видах рака, включая ALCL (60-90% встречаемость), воспалительных миофибробластомных опухолях (IMT, 50-60%), немелкоклеточных легочных карциномах (NSCLC, 3-7%), видах рака ободочной и прямой кишки (CRC, 0-2,4%), видах рака молочной железы (0-2,4%), и других карциномах. Grande, E. et al., Mol. Cancer Ther. 2011,10, 569-579. ALKхимерные белки расположены в цитоплазме, и партнеры слияния с ALK участвуют в димеризации или олигомеризации химерных белков посредством взаимодействия виток-виток для генерации конститутивной активации ALK киназной функции. Bischof, D. et al., Mol. Cell Biol., 1991, 17, 2312-2325. ЕМЛ4ALK, содержащая части микротубулин-ассоциированный белковообразный е 4 (ЕМЛ4) ген иглокожих и ALK ген, впервые обнаруженный в NSCLC, является высоко онкогенным, и, как было показано, вызывает аденокарциному легких у трансгенных мышей. Soda, M. et al., Nature 2007, 448, 561-566. Онкогенные точечные мутации ALK происходят как в семейных, так и в спорадических случаях нейробластомы. Mosse, Y. P. et al., Nature 2008, 455, 930-935. ALK является привлекательной молекулярной мишеню для терапевтического вмешательства при раке ввиду важной роли в гематопоэтических, солидных и мезенхимальных опухолях. Grande, supra.

Тропомиозин-связанные рецепторные тирозинкиназы (Trks) являются высокоафинным рецептором для нейротрофинов (NTs), семейства факторов роста нервов (NGF) белков. Члены семьи Trk сильно экспрессируется в клетках нервного происхождения. Активация Trks (TrkA, TrkB и TrkC) их предпочтительными нейротрофинами (NGF в TrkA, полученный из головного мозга нейротрофический фактор [BDNF] и NT4/5 в TrkB и NT3 в TrkC) опосредует выживание и дифференциацию нейронов во время развития. Сигнальный путь NT/Trk функционирует в качестве эндогенной системы, которая защищает нейроны после биохимических инсультов, преходящей ишемии, или физической травмы. Thiele, С. J. et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15, 5962-5967. Тем не менее, Trk первоначально был клонирован как онкоген,

- 1 031863 слитый с геном тропомиозина во внеклеточном домене. Активирующие мутации, вызванные хромосомными перестройками или мутациями в NTRK1 (TrkA) были идентифицированы в папиллярной и медуллярной карциноме щитовидной железы, и в последнее время в немелкоклеточном раке легких. Pierotti, M. A. et al., Cancer Lett. 2006, 232, 90-98; Vaishnavi, A. et al., Nat. Med. 2013, 19, 14 69-1472. Поскольку Trks играют важную роль в болевых ощущениях, а также росте опухолевых клеток и сигнализации выживаемости, ингибиторы Trk рецепторных киназ могут обеспечить преимущества в качестве способов лечения боли и рака.

Рецепторная тирозинкиназа AXL относится к семейству ТАМ белков и первоначально была обнаружена у пациентов с хронической миелоидной лейкемией (CML) как неидентифицированный трансформирующий ген. Verma, A. et al., Mol. Cancer Ther. 2011, 10, 1763-1773. Первичный лиганд для рецепторов ТАМ является рост-останавливающим специфичным 6 белком (Gas6). AXL экспрессируется повсеместно и был обнаружен в самых разных органах и клетках, в том числе гиппокампе и мозжечке, моноцитах, макрофагах, тромбоцитах, эндотелиальных клетках (ЕС), сердце, скелетных мышцах, печени, почках и семенниках. Положительная регуляция Gas6/AXL сообщалась при многих раковых заболеваниях человека, включая рак толстой кишки, пищевода, щитовидной железы, молочной железы, легких, печени и астроцитому-глиобластому. Id. Повышенная активация AXL наблюдалась в моделях рака легкого EGFR-мутантов in vitro и in vivo с приобретенной устойчивостью к эрлотинибу в отсутствие изменения EGFR T790M или активации MET. Zhang, Z. et al., Nat. Genet. 2012, 44, 852-860. Генетическое или фармакологическое ингибирование AXL восстанавливало чувствительность к эрлотинибу в этих моделях опухолей. Повышенная экспрессия AXL и, в некоторых случаях, его лиганда Gas6 была найдена в EGFRмутантном раке легких, полученном от лиц с приобретенной устойчивостью к ингибиторам тирозинкиназ. Id. Поэтому AXL является перспективной терапевтической мишенью для пациентов с EGFRмутантным раком легких, которые приобрели устойчивость к действию ингибиторов EGFR.

Кризотиниб (PF-02341066) является тирозин-киназным препаратом, направленным на MET/ALK/ROS1/RON с умеренной активностью против TRKs и AXL. Cui, J. J. et al., J. Med. Chem. 2011, 54, 6342-6363. Он был одобрен для лечения некоторых пациентов с поздней стадией (местнораспространенного или метастатического) NSCLC, вэкспрессирующего аномальный слитый ген ALK, идентифицированный с помощью диагностического теста-компаньона (набор Vysis ALK Break Apart FISH Probe). Подобно иматинибу и другим препаратам ингибиторам киназы, сопротивление неизменно развивается через определенное время лечения кризотинибом. Механизмы сопротивления включают амплификацию гена ALK, вторичные мутации ALK и аномальную активацию других киназ, включая KIT и EGFR. Katayama, R. et al., Sci. Transl. Med. 2012, 4, 120ral7. На основании клинического успеха второго поколения ABL ингибиторов для лечения резистентности к иматинибу у пациентов с CML, возникает второе поколение ингибиторов ALK. Эти препараты нацелены на лечение кризотиниб-резистентных пациентов с NSCLC с более мощным ингибированием против как диких, так и мутантных белков ALK. Gridelli, С. et al., Cancer TreatRev. 2014, 40, 300-306.

Модулируя несколько мишеней в группе структурно родственных тирозинкиназ MET, ALK, AXL, и TRK, соединения, описанные в данном документе, направлены на резистентность к кризотинибу, резистентности к препарату ингибитору EGFR и другие первичные показания с аномальной клеточной сигнализацией вследствие МЕТ, ALK, AXL, и/или TRK мутаций и генной амплификации. Соединения, которые описаны в настоящем документе, являются ингибиторами МЕТ, диких и мутантных ALKs, AXL и TRKs, и будут полезны при лечении онкологических больных с аномальными сигналами от любого одного или нескольких из MET, ALK, AXL, или TRKs.

Семейство Янус киназ (JAKs) включает JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2 и они являются цитопластическими тирозинкиназами, необходимыми для физиологической сигнализации цитокинов и факторов роста. Quintas-Cardama, A. et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10(2), 127-40; Pesu, M. el al., Immunol. Rev. 2008, 223, 132-142; Murray, P. J., J. Immunol. 2007, 178(5), 2 623-2329. JAKs активируется с помощью индуцированной лигандами олигомеризации, что приводит к активации нижнего пути транскрипционной передачи сигнала под названием STAT (преобразователи сигналов и активаторов транскрипции). Фосфорилированные STATs димеризуются и транслоцируются в ядродля запуска экспрессии специфических генов, участвующих в пролиферации, апоптозе, дифференциации, которые необходимы для кроветворения, воспаления и иммунного ответа. Murray, supra.

Исследования мышиного нокаута подразумевали основные роли JAK-STAT сигналов с некоторым их перекрыванием. JAK1 играет критическую роль в сигнализации различных провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-4, IL-6, и альфа-фактор некроза опухолей (TNFa). Muller, M. et al., Nature 1993, 366(6451), 129-135. JAK2 функции для для сигналов гематопоэтичных факторов роста, таких как Еро, IL3, IL-5, GM-CSF, тромбопоэтинового соматотропина, и пролактин-опосредованных сигналов. Neubauer, H. et al., Cell 1998 93(3), 397-409. JAK3 участвует в опосредовании иммуных ответов, и TYK2 связан с JAK2 или JAK3 для передачи сигналов цитокинов, таких как IL-12. Nosaka, Т. et al., Science 1995, 270(5237), 800-802; Vainchenker, W. et al., Semin. Cell. Dev. Biol. 2008, 19(4), 385-393.

Аберрантное регулирование JAK/STAT путей участвовало во многих человеческих патологических заболеваниях, включая рак (JAK2) и ревматоидный артрит (JAK1, JAK3). Мутация восстановления

- 2 031863 функций JAK2 (JAK2V617F) была обнаружена у многих пациентов с MPN. Levine, R.L. et al., Cancer Cell2005, 7(4), 387-397; Kralovics, R. et al., N. Engl. J. Med. 2005, 253(17), 1779-1790; James, C. et al., Nature 2005, 434(7037), 1144-1148; Baxter, E.J. et al. Lancet 2005, 365(9464), 1054-1061. Мутация в JH2 псевдокиназном домене JAK2 приводит к существенно киназной активности. Клетки, содержащие JAK2V617F мутацию, приобретают цитокин-независимую способность к росту и часто превращаются в опухоль, обеспечивая надежную основу для развития JAK ингибиторов в качестве целевой терапии.

Многие ингибиторы JAK в клинических испытаниях продемонстреровали значительное преимущество при спленомегалии и связанными с заболеванием конституциональными симптомами для пациентов с миелофиброзом, включая первый одобренный FDA (Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) ингибитор руксолитиниб в 2011 г. Quintas-Cardama, supra', Sonbol, M.B. et al., Ther. Adv. Hematol. 2013, 4(1), 15-35; LaFave, L.M. et al., Trends Pharmacol. Sci. 2012, 33(11), 574-582. Недавно собранные клинические данные относились к лечению руксолитинибом, указывая на то, что ингибиторы JAK работают как в случаях JAK2 дикого типа, так и в случаях JAK2 мутаций. Verstovsek, S. et al., N. Engl. J. Med. 2012, 366(9), 799-807; Quintas-Cardama, A. et al., Blood 2010, 115(15), 3109-3117. Открытие селективных ингибиторов JAK2 в отношении JAK1/3 остается нерешенной задачей. Кроме того, гиперактивации JAK2/преобразователей сигналов и активаторов транскрипции 3 (JAK2/STAT3) отвечает за ненормальную дифференциацию дендритных клеток, что приводит к ненормальной дендритной дифференциации клеток и накоплениие иммуносупрессивных миелоидных клеток при раке (Nefedova, Y. et al., Cancer Res 2005; 65(20): 9525-35). В Pten-нулевых стареющих опухолях, активация пути Jak2/Stat3 устанавливает иммунодепрессивное микроокружение опухоли, что способствует росту опухолей и резистивности к химиотерапевтическим средствам (Toso, A. et al., Cell Reports 2014, 9, 75-89). Таким образом, фармакологическое ингибирование JAK2/STAT3 пути может быть важной новой терапевтической стратегией для повышения противоопухолевой активности с помощью регуляции про тивоопухолевого иммунитета.

ROS1 киназа предсиавляет собой рецепторную тирозинкиназу с неизвестным лигандом. Нормальные функции человеческой ROS1 киназы не были полностью понятны. Однако сообщалось, что ROS1 киназа претерпевает генетические перестановки для создания конститутивно активных химерных белков во множестве видов человеческого рака, включая глиобластому, немелкоклеточный рак легких (NSCLC), холангиокарциному, рак яичников, аденокарциному желудка, рак ободочной и прямой кишки, воспалительную миофибробластную опухоль, ангиосаркому и эпителиоидную гемангиоэндотелиому (Davies, K. D. et al., Clin Cancer Res 2013, 19 (15): 4040-4045). Направленные на ROS1 химерные белки с кризотинибом показали многообещающую клиническую эффективность у пациентов с NSCLC, опухоли которых являются позитивными для ROS1 генетических аномалий (Shaw, А. Т. et al., N Engl J Med. 2014, 371(21) : 1963-1971). Приобретенные резистентные мутации наблюдались у пацентов, которых лечили кризотинибом (Awad, М. М. et al., N Engl J Med. 2013, 368(25):2396-2401). Необходимо срочно разработать второе поколение ингибиторов ROS1 для преодоления резистентности к кризотинибу ROS1.

Остается потребность в малых молекулах ингибиторов этих нескольких белковых или тирозинкиназных мишеней с желательными фармацевтическими свойствами. Определенные диарильные макроциклических соединения, как было обнаружено в контексте в соответствии с данным изобретением, имеют такой благоприятный профиль активности.

Сущность изобретения

В одном аспекте данное изобретение относится к соединению следующей формулы (IV):

^{z z} (IV), где М представляет собой СН или N;

X¹ и X¹' независимо представляют собой -QR^XR²³)-, -S-, S(O)-, -S(O)₂-, -O- или -N(R^k')-;

каждый R^1a и R^2a независимо представляет собой Н, дейтерий, C1-6алкил, Cз-6циклоалкил, С6-10арил, -C(O)OR^a', -C(O)NR^a'R^b', NR^a'R^b', -SR^a', -S(O)R^a', -S(O)NR^a', -S(OXR^a', -S(O^NR^a' или -OR^a', где каждый атом водорода в С1-6алкиле независимо необязательно заменен дейтерием, галогеном, -ОН, -ОС_1-4алкилом, -NH₂, -NH (С_1-4алкилом), -Л(С_1-4алкил)₂, NHC(О)C_1-4алкилом, ^С_1-4алкил)С(О)С_1-4алкилом, -ЛН^О^^^алкилом, -N(C_1-4алкил)C(О)NHC_1-4алкилом, NHC(О)N(C_1-4алкил)₂, -Л^^алкил^О^^^ алкил)₂, -NHC(O)OC_1-4алкилом, -N(C_1-4алкил)C(O)OC_1-4алкилом, -СО₂Н, -CO₂C_1-4алкилом, -CONH2, CONH(C_1-4алкилом), -CON(C_1-4алкил)₂, -SC_1-4алкилом, ^^^^алкилом, -S(O)₂C_1-4алкилом, -S^NH^m алкил), -S(O)₂NH(C_1-4алкилом), -S(O)N(C_1-4алкил)₂, ^^^^^алкилХ, С₃-₆циклоалкилом, или 3-7 членным гетероциклоалкилом;

каждый R^3a и R^3b независимо представляет собой Н, дейтерий, фтор, хлор, бром, метил, этил, пропил, изопропил, метокси, этокси, изопропокси, -CN или -CF₃;

- 3 031863

R^7a представляет собой Н, С1_₆алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в С_1-6алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно заменен дейтерием, галогеном, -CN, -ОН, -СО_1-4алкилом, -NH₂, -ХИ(О_1-4алкилом), -Х(С_1-4алкил)₂, -СО₂Н, -СО₂С_1-4алкилом, CONH2, -ОСХЩСьщлкилом), -С.Х'Ж(С|_-4алкил)2- циклоалкилом, или моноциклическим гетероциклоалкилом;

R^k' независимо необязательно заменен дейтерием, галогеном, С_1-6алкилом, С_1-6галогеналкилом или -OR^a';

где каждый R^a' и R^b' независимо представляет собой Н, дейтерий, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-6циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С_6-10арил, или гетероарил;

каждый Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, Z⁶ или Z⁷ независимо представляет собой N, NH, или QR^x), где каждый R^x, когда присутствует, независимо представляет собой Н, дейтерий, галоген, С_1-4алкил, -О-С_1-4алкил, -ОН, -NH2, -МИ(С_1-4алкил), -МИ(фенил), МИ(гетероарил), CN, или -CF₃, при условии, что по меньшей мере один из Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, Z⁶ или Z⁷ представляет собой N или NH; и m' равен 2 или 3;

или его фармацевтически приемлемую соль.

В определенных вариантах реализации изобретения соединение формулы (IV) представляет собой соединение, выбранное из тех видов, которые описаны или проиллюстрированы в подробном описании ниже.

В определенных вариантах реализации изобретения соединение формулы (IV) представляет собой соединение имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемую соль.

В определенных вариантах реализации изобретения, соединение формулы (IV) представляет собой соединение имеющее формулу

или его фармацевтически приемлемую соль.

В определенных вариантах реализации изобретения соединение формулы (IV) представляет собой соединение формулы

или его фармацевтически приемлемую соль.

- 4 031863

или его фармацевтически приемлемую соль.

В дополнительном аспекте, данное изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, где

выбран из

В дополнительном аспекте данное изобретение относится к соединению формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, отличающемуся тем, что m' представляет собой 2 или 3.

В дополнительном аспекте данное изобретение относится к соединению формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, отличающемуся тем, что X¹ представляет собой -N(R^k')-.

В дополнительном аспекте данное изобретение относится к соединению формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, отличающемуся тем, что X¹ представляет собой О.

В дополнительном аспекте данное изобретение относится к соединению формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, отличающемуся тем, что R^7a представляет собой Н.

В дополнительном аспекте данное изобретение относится к соединению формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, выбранному из следующей группы:

VI VII VIII

- 5 031863

XIII XIV

XV и где М представляет собой СН.

В дополнительном аспекте данное изобретение относится к соединению формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, отличающемуся тем, что Z¹, Z⁴ и Z⁷ представляют собой N, и Z², Z³, Z⁵ и Z⁶ представляют собой С(И^К), где каждая R^x, если присутствует, представляет собой Н.

В дополнительном аспекте данное изобретение относится к соединению формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, отличающемуся тем, что R^k' выбирают из группы, состоящей из Н, метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, 2-гидроксиэтила, 2-гидрокси-2-метилпропила и Nметилпиррол-3 -ила.

В дополнительном аспекте, данное изобретение относится к соединению формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, отличающемуся тем, что оно выбрано из группы, состоящей из (13R)-11 -фторо-5,13-диметил-6,7-дигидро- 13Н-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотридецин-4(5Н)-она;

-фторо-5,13 -диметил-6,7-дигидро- 13Н-1,15 -этенопиразоло [4,3-f][1,10,4,8] бензодиоксадиазациклотридецин-4(5Н)-она;

(13R)-11 -фторо-13 -метил-6,7-дигидро- 13Н-1,15 -этенопиразоло [4,3-f][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотридецин-4(5Н)-она;

-фторо-13 -метил-6,7-дигидро- 13Н-1,15 -этенопиразоло [4,3-f][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотридецин-4(5Н)-она;

(13R)-12-хлоро-11 -фторо-13 -метил-6,7-дигидро- 13Н-1,15 -этенопиразоло [4,3-f][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотридецин-4(5Н)-она;

(8R)-9-хлоро-10-фторо-8-метил-15,16-дигидро-8Н-3,6-этеноимидазо[5,1-f][1,10,4,7,8]бензодиоксатриазациклотридецин-17(14Н)-она;

9-хлоро-10-фторо-8-метил-15,16-дигидро-8Н-3,6-этеноимидазо[5,1-f][1,10,4,7,8]бензодиоксатриазациклотридецин-17(14Н)-она;

(7R)-8-хлоро-9-фторо-7-метил-14,15-дигидро-2Н,7Н-3,5-(азенометено)пирроло[3,4-f][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотридецин-16( 13Н)-она;

8- хлоро-9-фторо-7-метил-14,15-дигидро-2Н,7Н-3,5-(азенометено)пирроло[3,4-£][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотридецин-16( 13Н)-она;

(13R)-12-хлоро-11 -фторо-5,13 -диметил-6,7-дигидро-2Н, 13Н-1,15-(азенометено)пирроло [3,4-f] [1,10,4]бензодиоксазациклотридецин-4(5Н)-она;

12-хлоро-11 -фторо-5,13 -диметил-6,7-дигидро-2Н, 13Н-1,15-(азенометено)пирроло [3,4-f] [1,10,4]бензодиоксазациклотридецин-4(5Н)-она;

-фторо-14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15 -этенопиразоло [4,3-f][1,4,8,10] бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

9- хлоро-10-фторо-7-метил-7,8,15,16-тетрагидро-3,6-этеноимидазо[5,1 -f][1,4,7,8,10]бензоксатетраазациклотридецин-17(14Н)-она;

(8R)-10-фторо-8,16-диметил-15,16-дигидро-8Н-3,6-этеноимидазо[5,1-f][1,10,4,7,8]бензодиоксатриазациклотридецин-17(14Н)-она;

10- фторо-8,16-диметил-15,16-дигидро-8Н-3,6-этеноимидазо[5,1-f][1,10,4,7,8]бензодиоксатриазациклотридецин-17(14И)-она;

- 6 031863 (7К)-9-фторо-7,15-диметил-14,15-дигидро-2Н,7Н-3,5-(азенометено)иирроло[3,4-1][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотридецин-16(13Н)-она; и

9- фторо-7,15-диметил-14,15-дигидро-2Н,7Н-3,5-(азенометено)иирроло[3,4-1][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотридецин-16(13Н)-она.

В дополнительном аспекте данное изобретение относится к соединению формулы (IV) или его фармацевтически приемлемой соли, отличающемуся тем, что оно выбрано из группы, состоящей из 12-хлоро-11-фторо-14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-3,14-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

10- фторо-8-метил-15,16-дигидро-8Н-3,6-этеноимидазо[5,1-1][1,10,4,7,8]бензодиоксатриазациклотридецин-17(14Н)-она;

10- фторо-7-метил-7,8,15,16-тетрагидро-3,6-этеноимидазо[5,1-1][1,4,7,8,10]бензоксатетраазациклотридецин-17(14Н)-она;

14-этил-11-фторо-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11- фторо-14-пропил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-14-(пропан-2-ил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

14-циклопропил-11-фторо-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-14-(2-гидроксиэтил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-6,14-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин4(5Н)-она;

11-фторо-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин4(5Н)-она;

11- фторо-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

(13К)-11-фторо-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

12- хлоро-11-фторо-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-14-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-7-карбоксамида;

11-фторо-7-(гидроксиметил)-14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-13-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-7-карбоксамида;

11-фторо-7-(гидроксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-7-карбоксамида;

11-фторо-7-(гидроксиметил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

метил 11-фторо-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-13 -карбоксилата;

11-фторо-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-13 -карбоксамида;

11-фторо-14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1]пиридо[3,2-1][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

13- циклопропил-11-фторо-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11- фторо-13-(пропан-2-ил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

-фторо-6,7-дигидро-13Н-1,15-этенопиразоло [4,3-f][1,10,4,8]бензоксатиадиазациклотридецин4(5Н)-она;

12- фторо-15-метил-5,6,7,8,14,15-гексагидро-4Н-1,16-этенопиразоло[4,3-д][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетрадецин-4-она;

- 7 031863 (14К)-12-фторо-14-метил-5,6,7,8,14,15-гексагидро-4Н-1,16-этенопиразоло[4,3-д][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетрадецин-4-она;

11-хлоро-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

13-этил-11-фторо-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

13-циклобутил-11-фторо-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-14-метил(6,6,7,7-²Н₄)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11- фторо-13-фенил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

13-(циклопропилметил)-11-фторо-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

(7R,14R)-12-фторо-7-гидрокси-14-метил-5,6,7,8,14,15-гексагидро-4Н-1,16-этенопиразоло[4,3-g] [1,5,9,11] бензоксатриазациклотетрадецин-4-она;

(47S,14R)-12-фторо-7-гидрокси-14-метил-5,6,7,8,14,15-гексагидро-4Н-1,16-этенопиразоло[4,3-g] [1,5,9,11] бензоксатриазациклотетрадецин-4-она;

[7R,13R]-11-фторо-7,13-диметил-6,7,13,14-теΊрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

[7S,13R]-11-фторо-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

(7R)-11-фторо-7,14-диметил-6,7,13,14-теΊрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3H][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

(6R)-11-фторо-6,14-диметил-6,7,13,14-теΊрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

12- фторо-7-гидрокси-15-метил-5,6,7,8,14,15-гексагидро-4Н-1,16-этенопиразоло[4,3-[1,5,9,11]бензоксатриазациклотетрадецин-4-она;

(78)-11-фторо-7,14-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензокса1риазациклотридецин-4(5Н)-она;

11- фторо-13-(гидроксиметил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-£][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

12- фторо-14-(гидроксиметил)-5,6,7,8,14,15-гексагидро-4Н-1,16-этенопиразоло[4,3-g][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетрадецин-4-она;

11-фторо-13,14-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазацикло]отридецин-4(5Н)-она;

11- фторо-14-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10] бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

12- фторо-5,6,7,8,14,15-гексагидро-4Н-1,16-этенопиразоло[4,3-g][1,5,9]бензоксадиазациклотетрадецин-4-она;

11-фторо-14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензотиатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-14-(1-метилпирролидин-3-ил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10] бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензотиатриазациклотридецин-4(5Н)-он 8-оксида;

11-фторо-14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензотиатриазациклотридецин-4(5Н)-он 8,8-диоксида;

(7Б)-11-фторо-7-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8]бензоксадиазациклотридецин-4(5Н)-она;

(6S,13R)-11-фторо-6,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-J][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

(6R,13R)-11-фторо-6,13-диметил-6,7,13,14-теΊрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она; и (7S,13S)-11 -фторо-13 -(гидроксиметил)-7-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло [4,3-f] [1,10,4,8]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она.

В дополнительном аспекте данное изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли, отличающемуся тем, что оно выбрано из группы, состоящей из

- 8 031863

В дополнительном аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, для лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоимунных заболеваний и воспаления, содержащей (a) по меньшей мере одно из вышеуказанных соединений или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) фармацевтически приемлемый эксципиент.

В другом аспекте, данное изобретение направлено на способ лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоимунных заболеваний, или воспаления включающее введение субъекту, который нуждается в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного из вышеуказанных соединений или его фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительные варианты реализации изобретения, признаки и преимущества в соответствии с данным изобретением будут очевидными из приведенного ниже подробного описания и посредством реализации на практике данного изобретения.

Для краткости, описания публикаций, процитированных в данном описании, включая панетны, настоящим включены в данный документ путем ссылки.

Описание графических материалов

Фиг. 1 иллюстрирует порошковую рентгенограмму кристаллической полиморфной формы 1 свободного основания 11 -фторо-14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15 -этенопиразоло [4,3-f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она (пример 20).

Фиг. 2 демонстрирует термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической полиморфной формы 1 свободного основания 11-фторо-14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-тиенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она (пример 20).

Подробное описание изобретения

Перед тем как настоящее изобретение описвать далее, следует понимать, что данное изобретение не ограничено конкретными описанными вариантами реализации, поскольку таковые могут, конечно, варьироваться. Кроме того, следует понимать, что терминология, используемая в данном документе для целей описания конкретных вариантов реализации изобретения, не предназначена для ограничения, поскольку объем данного изобретения будет ограничен только прилагаемой формулой изобретения.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимается обычным специалистом в данной области техники, к которой относится данное изобретение. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации, указанные в данном документе, включены в него качестве ссылки во всей их полноте. Если определение, изложенное в данном разделе, противоречит или иным образом не согласуется с определением, изложенным в патенте, патентной заявке, или другой публикации, которая включена в данный документ в качестве ссылки, то определение, изложенное в этом разделе, превалирует над определением, которое включено в данный документ путем ссылки.

Как используют в данном документе и в прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают множественное число, если из контекста явно следует иное. Следует также отметить, что пункты формулы изобретения могут быть составлены таким образом, чтобы исключить любой необязательный элемент. Таким образом, это утверждение предназначено служить в качестве предшествующей основы для использования такой исключительной терминологии, как исключительно, только и тому подобное, в связи с перечислением элементов пукнта формулы изобретения, или использования негативного ограничения.

Как используют в данном документе, термины включая и содержащий используют в их открытом, не ограничивающем смысле.

Для обеспечения более краткого описания, некоторые количественные выражения, приведенные в данном документе, определяются термином приблизительно. Понятно, что будет ли использован термин приблизительно явным образом или нет, каждое количество, указанное в данном документе, предназначено для обозначения фактического заданного значения, и также предназначено для обозначения приближения к такому данному значению, которое разумно будет выведено исходя из обычной квалификации в данной области техники, включая экв.аленты и приближения вследствие экспериментальных условий и/или условий измерения для такой заданной величины. Всякий раз, когда выход приведен в процентах, такой выход относится к массе объекта, для которого выход приведен относительно максимального количества того же объекта, который может быть получен в соответствии с конкретными сте

- 9 031863 хиометрическими условиями. Концентрации, которые выражены в процентах, относятся к массовым соотношениям, если не указано иное.

Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют такое же значение, которое обычно понимает средний специалист в данной области, к которой относится данное изобретение. Хотя любые способы и материалы, подобные или экв.алентные описанным в данном документе, также могут быть использованы при реализации на практике или при тестировании в соответствии с данным изобретением, предпочтительные способы и материалы описаны ниже. Все публикации, указанные в данном документе, включены в данный документ в качестве ссылки для раскрытия и описания способов и/или материалов, в связи с которыми эти публикации цитируются.

Если иное не указано, методы и приемы вариантов реализации данного изобретения, как правило, выполняют в соответствии с обычными способами, хорошо известными в данной области техники и как описано в различных общих и более конкретных ссылках, которые цитируются и обсуждаются в настоящем описании. См., например, Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001.

Химическая номенклатура для соединений, описанных в настоящем документе, в целом была получена с использованием коммерчески доступных программы ACD/Name 2014 (ACD/Labs) или ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer).

Следует понимать, что определенные признаки изобретения, которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов реализации изобретения, также могут быть представлены в комбинации в одном варианте реализации изобретения. Наоборот, различные признаки изобретения, которые для краткости описаны в контексте одного варианта реализации изобретения, могут также быть представлены по отдельности или в любой подходящей подкомбинации. Все комбинации вариантов реализации изобретения, относящиеся к химическим группам, представленные переменными, конкретно охватываются настоящим изобретением и описаны в данном документе таким образом, как если бы каждая и все комбинации были описаны по отдельности и в явном виде, в той степени, что такие комбинации охватывают соединения, которые являются стабильными соединениями (то есть соединениями, которые могут быть выделены, охарактеризованы и испытаны на биологическую активность). Дополнительно, все подкомбинации химических групп, перечисленные в вариантах исполнения изобретения, описывающих такие переменные, также конкретно охватываются настоящим изобретением и описаны в данном документе так, как если бы каждые и все такие подкомбинации химических групп были описаны по отдельности и в явном виде в данном документе.

Химические определения

Термин алкил относится к алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 12 атомов углерода в цепи. Примеры алкильных групп включают метил (Me), этил (Et), н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил (tBu), пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил и группы, которые с учетом обычных знаний в данной области и учений, представленных в данном документе, будут рассматриваться экв.алентными любому одному из вышеприведенных примеров.

Термин алкенил относится углеводородной группе с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 12 атомов углерода в цепи, и имеющей одну или несколько двойных связей. Примеры алкенильной группы включают этенил (или винил), аллил и бут-3-ен-1-ил. Включенными в данный термин являются цис- и трансизомеры и их смеси.

Термин алкинил относится к углеводородной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей от 2 до 12 атомов углерода в цепи, и имеющией одну или несколько тройных связей. Примеры алкинильных групп включают ацетиленил (-С=СН) и пропаргил (-СН₂С=СН).

Термин циклоалкил относится к насыщенному или частично насыщенному, моноциклическому или полициклическому карбоциклу, имеющему от 3 до 12 атомов в кольце. Полициклические карбоциклы включают конденсированные, мостиковые и спирополициклические системы. Иллюстративные примеры циклоалкильных групп включают следующие объекты, в форме надлежащим образом связанных фрагментов:

Термин галоген представляет собой хлор, фтор, бром, или йод. Термин гало представляет собой хлоро, фторо, бромо или йодо.

Термин галогеналкил относится к алкильной группе с одним или несколько гало заместителей, или одним, двумя или тремя гало заместителями. Примеры галогеналкильной группы включают -CF₃,

- 10 031863 (CH₂)F, -CHF₂, -CH₂Br, -CH2CF3, и -CH₂CH₂F.

Термин арил относится к полностью углеродным моноциклическим или конденсированным кольцевым полициклическим группам, содержащим от 6 до 14 атомов углерода, (C₆-C₁₄), имеющим полностью конъюгированную систему пи-электронов. Арил включает полностью углеродные моноциклические или конденсированные кольцевые полициклические группы, содержащие от 6 до 10 атомов углерода (например, С_6-10арил). Примерами, без ограничения, арильных групп, являются фенил, нафталенил и антраценил. Арильная группа может быть замещенной, как описано выше для алкила, или незамещенной. Замещающие группы также включают те, которые описаны в другом месте в данном описании в связи с арилом.

Термин гетероциклоалкил относится к моноциклической или полициклической кольцевой структуре, которая является насыщенной или частично насыщенной и имеет от 3 до 12 атомов в кольце, где от 1 до 5 атомов кольца выбраны из азота, кислорода и серы. Полициклические системы включают конденсированные, мостиковые и спиро системы. Кольцевая структура может необязательно содержать до двух оксогрупп на атоме углерода или серы кольца. Иллюстративные примеры гетероциклоалкильных групп включают следующие объекты, в виде надлежащим образом связанных фрагментов:

Термин гетероарил относится к моноциклическому, конденсированному бициклическому, или конденсированному полициклическому ароматическому гетероциклу (кольцевая структура, имеющая атомы или элементы кольца, выбранные из атомов углерода, и до четырех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы), имеющему от 3 до 12 атомов кольца на гетероцикл. Иллюстративные примеры гетероарильной группы включают следующие объекты, в форме надлежащим образом связанных фраг ментов:

Моноциклический гетероарил представляет собой ароматический пяти- или шестичленный гетероцикл. Пятичленный гетероарил содержит до четырех атомов гетероатомов в кольце, где (а) один атом кольца представляет собой кислород и серу, и ноль, один или два атома кольца представляет собой азот, или (b) ноль атомов кольца являются кислородом или серой и до четырех атомов кольцо представляют собой азот. В некоторых вариантах реализации изобретения, пятичленный гетероарил предсавляет собой фуран, тиофен, пиррол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пиразол, имидазол, оксадиазол, тиадиазол, триазол, или тетразол. Шестичленный гетероарил содержит один или два атома азота в кольце. В некоторых вариантах реализации изобретения, шестичленный гетероарил представляет собой пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, или триазин. Бициклический гетероарил представляет собой конденсированную бициклическую систему, содержащую одно гетероарильное кольцо, гибридизованное с фенильным другим етероарильным кольцом.

Термин оксо представляет собой карбонильный кислород. Например, циклопентил, замещенный оксо, является циклопентаноном.

Термин замещенный означает, что указанная группа или фрагмент несет один или более заместителей. Термин незамещенный означает, что указанная группа не несет заместителей. Там, где термин

- 11 031863 замещенный используют для описания структурной системы, защение предназначается, чтобы произойти в любом валентно-разрешенном положении в системе. В некоторых вариантах реализации изобретения, замещенный означает, что указанная группа или фрагмент несет один, два, или три заместителя. В других вариантах реализации изобретения, замещенный означает, что указанная группа или фрагмент несет один или два заместителя. В еще одних вариантах реализации изобретения, замещенный означает, что указанная группа или фрагмент несет один заместитель.

Любая формула, изображенная в данной заявке, предназначена для представления соединения этой структурной формулы, а также определенных вариантов или форм. Например, формула, приведенная в данном документе, предполагает включение рацемической формы, или один или несколько энантиомерных, диастереомерных, или геометрических изомеров, или их смеси. Кроме того, любая формула, приведенная в данном описании, предназначена для обозначения также гидрата, сольвата, или полиморфной формы такого соединения, или их смеси.

Любая формула, представленная в данном документе, также предназначена для представления немаркированных форм, а также меченных изотопами форм соединений. Меченные изотопами соединения имеют структуры, изображенные формулами, приведенными в данном документе, за исключением того, что один или более атомов заменены атомами, имеющими выбранную атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения в соответствии с данным изобретением, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и йода, такие как Н ³Н ⁿC ¹³C ¹⁴C ¹⁵N ¹⁸O ¹⁷О ³¹Р ³²Р ³⁵S ¹⁸F ³⁶C1 и ¹²⁵T соответственно Такие изотопно меченые тгт, тгт, Vx, Vx, Vx, n, \_/, \_/, г, г, о, 1 , νπ, и 1, соответственно. такие изотопно меченые соединения полезны в метаболических исследованиях (предпочтительно с ¹⁴С), исследованиях кинетики реакций (например, с ²Н или ³Н), методах детекции или визуализации [таких как позиционноэмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT)] включая анализы расперделения лекарственных средств или субстратов в тканях, или радиоактивном лечении пациентов. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. ²Н) может давать определенные терапевтические преимущества в результате более высокой метаболической стабильности, например, повышенного in vivo полураспада или уменьшения требований к дозировке. Меченные изотопами соединения в соответствии с данным изобретением и их пролекарства обычно могут быть получены путем проведения процедур, описанных в схемах или в примерах и препаратах, описанных ниже, путем замены легкодоступного меченого изотопами реагента на не меченный изотопами реагент.

Номенклатура (ATOM)_i-J; где j>i, когда применяется в данном документе к классу заместителей, предназначена для обозначения вариантов реализации данного изобретения, для чего каждый и все из числа элементов атома, от i до j, включая i и j, независимо реализован. В качестве примера, термин C1-3 независимо обозначает варианты реализации изобретения, которые имеют один углеродный компонент (C₁), варианты реализации изобретения, которые имеют два углеродных компонента (С₂), и варианты реализации изобретения, которые имеют три углеродных компонента (С3).

Любой ди-заместитель, который указан в данном документе, охватывает различные возможности присоединения, когда более чем одна из таких возможностей разрешена. Например, ссылка на дизаместитель -А-В-, где А/В, относится в даном документе к такому дизаместителю, где А присоединен к первому замещенному элементу и В присоединен ко второму замещенному элементу, также относится к такому ди-заместителю, где А присоединен ко второму замещенному элементу и В А присоединен к первому замещенному элементу.

Настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли соединений, представленных формулой (TV), предпочтительно те, которые описаны выше, а также конкретных соединений, приведенных в данном описании, и фармацевтическим композициям, содержащих такие соли, и способам применения таких солей.

Фармацевтически приемлемая соль означает соль свободной кислоты или основания соединения, представленного в данном документе, которая является нетоксичной, биологически переносимой, или иным образом биологически пригодной для введения субъекту. См., в общем, S.M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями являются фармакологически эффективные и пригодные для контакта с тканями субъектов без чрезмерной токсичности, раздражения или аллергической реакции. Соединение, описанное в данном документе, может обладать достаточно кислотной группой, достаточно основной группой, обоими типами функциональных групп, или более чем одной каждого типа, и, соответственно, реагировать с рядом неорганических или органических оснований и неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемой соли.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают сульфаты, пиросульфаты, бисульфаты, сульфиты, бисульфиты, фосфаты, монокислые фосфаты, дикислые фосфаты, метафосфаты, пирофосфаты, хлориды, бромиды, йодиды, ацетаты, пропионаты, деканоаты, каприлаты, акрилаты, формиаты, изобутираты, капроаты, гептаноаты, пропиолаты, оксалаты, малонаты, сукцинаты, субераты, себацаты, фумараты, малеаты, бутен-1,4-диоаты, гексин-1,6-диоаты, бензоаты, хлоробензоаты, метилбензоаты, динитробензоаты, гидроксибензоаты, метоксибензоаты, фталаты, сульфонаты, метилсульфонаты, пропил

- 12 031863 сульфонаты, бесилаты, ксилосульфонаты, нафталин-1-сульфонаты, нафталин-2-сульфонаты, фенилацетаты, фенилпропионаты, фенилбутираты, цитраты, лактаты, у-гидроксибутираты, гликоляты, тартраты и манделаты. Списки других подходящих фармацевтически приемлемых солей см. в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985.

Для соединения формулы (IV), которое содержит основной азот, фармацевтически приемлемая соль мжет быть получена любым подходящим способом, доступным в данной области техники, например, обработкой свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, азотная кислота, борная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, фенилуксусная кислота, пропионовая кислота, стеариновая кислота, молочная кислота, аскорбиновая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, изэтионовая кислота, янтарная кислота, валериановая кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, олеиновая кислота, пальмитиновая кислота, лауриновая кислота, пиранозидильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидрокси кислота, такая как миндальная кислота, лимонная кислота, или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота, 2ацетоксибензойна кислота, нафтойная кислота, или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как лаурилсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, или этансульфоновая кислота, или любая совместимая смесь кислот, таких как те, которые приведены в качестве примеров в данном докумнте, и любая другая кислота и их смесь, которые рассматриваются в качестве экв.алентов или приемлемых заместителей с учетом обычного уровня знаний в данной технологии.

Репрезентативные варианты реализации изобретения

Ниже представлены иллюстративные варианты реализации соединений по представленному изобретению:

Приме Р	Структура	Химическое название
1	V?	(13R)-5,13-диметил-6,7-дигидро- 13Н-1,15-этенопиразоло[4,З-f] [1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотри децин-4(5Н)-он
1-1	Y Yn	5,13-диметил-6,7-дигидро-13Н-1, 15этенопиразоло [4,3f] [1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотри децин-4(5Н)-он
2	on	(13R)-11-фторо-5,13-диметил-6,7дигидро-13Н-1,15- этенопиразоло [4,З-f] [1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотри децин-4(5Н)-он
2-1	Yn V-N	11-фторо-5,13-диметил-6,7-дигидро- 13Н-1,15-этенопиразоло[4,З-f] [1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотри децин-4(5Н)-он
3	Y Cl wY	(13R)-12-хлоро-11-фторо-5JSдиметил-6,7-дигидро-13Н-1,15этенопиразоло [4,3 — f][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклот ридецин-4(5Н)-он
3-1	Cl O N ^WY	12-хлоро-11-фторо-5,13-диметил- 6,7-дигидро-13Н-1,15этенопиразоло [4,З-f] [1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотри децин-4(5Н)-он

- 13 031863

4	г W °\У°	(13R)-12-хлоро-11-фторо-5-(2гидроксиэтил)-13-метил-6,7дигидро-13Н-115-этенопиразоло[4,3— f][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклот ридецин-4(5Н)-он
4-1	^он Cl O^N-J кА?	12-хлоро-11-фторо-5-(2гидроксиэтил)-13-метил-6,7дигидро-13Н-1,15- этенопиразоло[4,3— f] [1,10,4,8]бензодиоксадиазациклот ридецин-4(5Н)-он
5	^NH2 _fAAv° Cl O^N^J kA?	2-[(13R)-12-хлоро-11-фторо-13метил-4-оксо-6,7-дигидро-13Н-1,15этенопиразоло[4,3— f][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклот ридецин-5(4Н)-ил]ацетамид
5-1	^NH2 -AZA Cl (X^N^/ kA?	2-[12-хлоро-11-фторо-13-метил-4оксо-6,7-дигидро-13Н-1,15этенопиразоло[4,3— f][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклот ридецин-5(4Н)-ил]ацетамид
6	rx HN-, .-AAA Cl O N kA?	(13R)-12-хлоро-11-фторо-13-метил- 5-(пирролидин- 2-илметил)-6,7- дигидро-1ЗН-1,15- этенопиразоло[4,З-f] [1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотри децин-4(5Н)-он
6-1	^F У⁰ Cl O N ^J. V?	12-хлоро-11-фторо-13-метил-5(пирролидин-2-у1метил)-6,7дигидро-1ЗН-1,15- этенопиразоло[4,3— f][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклот ридецин-4(5Н)-он
7	HO .<y Cl kA_N^	(13R)-12-хлоро-11-фторо-7- (гидроксиметил)-5,13-диметил-6,7дигидро-1ЗН-1,15- этенопиразоло[4,З-f] [1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотри децин-4(5Н)-он
7-1	HO Cl Ο^,Ν^Τ kA?	12-хлоро-11-фторо-7- (гидроксиметил)-5,13-диметил-6,7- дигидро-13Н-1,15- этенопиразоло[4,3— f] [1,10,4,8]бензодиоксадиазациклот ридецин-4(5Н)-он
8	о -/у г LL	(13S)-11-фторо-13-(фторометил)-5- метил-6,7-дигидро-13Н-1, 15этенопиразоло[4,3— f][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклот ридецин-4(5Н)-он
8-1	рХХ^Д-n 0 N^T^	11-фторо-13-(фторометил)-5-метил6,7-дигидро-13Н-1,15этенопиразоло[4,З-f] [1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотри децин-4(5Н)-он
9	ГГ°^ yo AM	(13R)-13-циклопропил-11-фторо-5метил-6,7-дигидро-13Н-1, 15этенопиразоло[4,3— f] [1,10,4,8]бензодиоксадиазацикл отридецин-4(5Н)-он
9-1	nr°^_N' yo _yO_vN .I AA	13-циклопропил-11-фторо-5-метил- 6,7-дигидро-13Н-1,15этенопиразоло[4,3— f] [1,10,4,8]бензодиоксадиазацикл отридецин-4(5Н)-он

- 14 031863

10	О (X LL	(13R) -И-фторо-13-метил-б, 7дигидро-13H-1,15этенопиразоло [4,3— f] [1,10,4,8]бензодиоксадиазацикл отридецин-4(5Н)-он
10-1	ТА	11-фторо-13-метил-6,7-дигидро- 13Н-1,15-этенопиразоло[4,3— f] [1,10,4,8]бензодиоксадиазацикл отридецин-4(5Н)-он
11	Cl 0 VnV	(13R)-12-хлоро-11-фторо-13метил-6,7-дигидро-13Н-1, 15этенопиразоло [4,3 — f][1,10,4,8]бензодиоксадиазацикл отридецин-4(5Н)-он
11-1	ci o^n.7	12-хлоро-11-фторо-13-метил-6,7- дигидро-13Н-1,15- этенопиразоло [4,3 — f][1,10,4,8]бензодиоксадиазацикл отридецин-4(5Н)-он
12	о LL	12-хлоро-11-фторо-6-метил-6,7дигидро-1ЗН-1,15этенопиразоло [4,3 — f][1,10,4,8]бензодиоксадиазацикл отридецин-4(5Н)-он
13	,<τ Cl 0.01	12-хлоро-11-фторо-7-метил-6,7дигидро-13Н-1,15этенопиразоло [4,3 — f][1,10,4,8]бензодиоксадиазацикл отридецин-4(5Н)-он
14	fXX^To ^Cl °yⁿ-n5 Mk	(8R)-9-хлоро-10-фторо-8-метил- 15,16-дигидро-8Н-3,6этеноимидазо [5,1— f][1,10,4,7,8]бензодиоксатриазац иклотридецин-17(14Н)-он
14-1	J-Ю JL --NH ^F ΊΓ V⁰ ^Cl ЮЮ^\|\\|	9-хлоро-10-фторо-8-метил-15,16дигидро-8Н-3,6-этеноимидазо [5,1-f] [1,10,4,7,8]бензодиоксатриазацик лотридецин-17(14Н)-он
15	О LL	(7R)-8-хлоро-9-фторо-7-метил- 14,15-дигидро-2Н,7Н-3,5- (азенометено)пирроло[3,4— f] [1,10,4,8]бензодиоксадиазацикл отридецин-16(13Н)-он
15-1	fX\^ⁿTo Cl 0. .N. / t rS	8-хлоро-9-фторо-7-метил-14,15- дигидро-2Н,7Н-3,5- (азенометено)пирроло[3,4— f] [1,10,4,8]бензодиоксадиазацикл отридецин-16( 13Н) он
16	А АЮ к IT Хю Jk >» ^L—NH _F 4=0 0. ,N. / X о	(5R)-3-фторо-5-метил-14, 15дигидро-5Н,10Н-9, 7- (азенометено)пиридо[2,3— к]пирроло[3,4— d] [1,10,3,7]диоксадиазациклотрид ецин-12(13Н)-он
16-1	f 7X X_ Jk X / ¹—NH _F^^^0 \=O 0. ^N I Y JO	3-фторо-5-метил-14,15-дигидро5Н, ЮН-9, 7- (азенометено)пиридо[2,3— к]пирроло[3,4— d][1,10,3,7]диоксадиазациклотрид ецин-12(13Н)-он
17	1 /N. .N^ Г ТГ _F ip y=o °w %^N ^N H	(5R)-З-фторо-5,16-диметил- 13,14,15,16-тетрагидро-5Н-9,7- (азенометено)пиридо[2,3— к]пирроло[3,4— d] [1,3,7,10]оксатриазациклотриде цин-12 (ЮН) -он

- 15 031863

17-1	1 ΐ ίυ /V Jk / -NH 0. /hL I y rS	З-фторо-5,16-диметил- 13,14,15,16-тетрагидро-5Н-9,7- (азенометено)пиридо[2,3— к]пирроло[3,4— d][1,3,7,10]оксатриазациклотриде цин-12 (ЮН) -он
18	Cl o. J fn>	(13R)-12-хлоро-11-фторо-5,13диметил-6,7-дигидро-2Н,13Н-1,15- (азенометено)пирроло[3,4— f][1,10,4]бензодиоксазациклотрид ецин-4(5Н)-он
18-1	-ΛΓυ yY tf^s LL	12-хлоро-11-фторо-5,13-диметил- 6,7-дигидро-2Н,13Н-1,15- (азенометено)пирроло[3,4— f][1,10,4]бензодиоксазациклотрид ецин-4(5Н)-он
19	-ΛΥ¹Yy tf³ LL	(7R)-8-хлоро-9-фторо-7,15диметил-14,15-дигидро-2Н,7Н3,15-(азенометено)пиразоло[3,4— f][1,10,4]бензодиоксазациклотрид ецин-16(13Н)-он
19-1	Cl °юЮД Y L Y	8-хлоро-9-фторо-7,15-диметил- 14,15-дигидро-2Н,7Н-3,15- (азенометено)пиразоло[3,4— f][1,10,4]бензодиоксазациклотрид ецин-16(13Н)-он
20	Д\ЮЮ Y, JY -NH ч-о ^N N^/	11-фторо-14-метил-6, 7,13, 14тетрагидро-1,15этенопиразоло[4,3- f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклот ридецин-4(5Н)-он
21	О LL	(13R)-12-хлоро-11-фторо-13,14- диме тил-6,7,13,14-тетрагидро- 1,15-этенопиразоло[4,3- f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклот ридецин-4(5Н)-он
21-1	ρΥΥΥ~^ΝΗ _ρο Cl /N	12-хлоро-11-фторо-13,14-диметил- 6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло [4,3- f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклот ридецин-4(5Н)-он
22	Ж/Ю Cl z^NyYvA	12-хлоро-11-фторо-5,14-диметил- 6,7,13,14-тетрагидро-15,1- (азенометено)пиразоло[4,3- f] [1,4,10]бензоксадиазациклотрид ецин-4(5Н)-он
23	О fYX^? °tY LL	12-хлоро-11-фторо-14-метил- 6,7,13,14-тетрагидро-15,1- (азенометено)пиразоло[4,3- f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклот ридецин-4(5Н)-он
24	F^Y, ^^NHyO Cl /N I_Nw	12-хлоро-11-фторо-14-метил- 6,7,13,14-тетрагидро-1,15- (азенометено)пирроло[3,2- f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклот ридецин-4(5Н)-он
25	YsJL '-NH ^F i^i Y° Ci /N^^xJ V^N^	12-хлоро-11-фторо-14-метил- 6,7,13,14-тетрагидро-1,15- (азенометено)пирроло[3,2- f] [1,4,10]бензоксадиазациклотрид ецин-4(5Н)-он
26	JL Y i—nh ^F i У° ^Cl ^γ^Ν^ YY^ N^Z	9-хлоро-10-фторо-7-метил- 7,8,15,16-тетрагидро-З,6этеноимидазо[5,Ι-f] [1,4,7,8,10]бензоксатетраазацикл отридецин-17(14Н)-он

- 16 031863

27	X.JL L-NH ^FT1 Y⁰ ^Cl -ⁿyⁿ'ⁿ4 ⁿXn	9-хлоро-10-фторо-7-метил- 7,8, 15,16-тетрагидро-6, 3(азенометено)имидазо[5,1- f] [1,4,7,8,10]бензоксатетраазаци клотридецин-17(14Н) -он
28	YsJL '—NH η ую ^Cl /^Ny^nA n^An^?	9-хлоро-10-фторо-7-метил- 7,8, 15,16-тетрагидро-6,3- (азенометено)имидазо[5,1- f] [1,4,7,10]бензоксатриазациклот ридецин-17(14Н)-он
29	.yvXk Y. JL '--NH ^F i У° ^Cl	9-хлоро-10-фторо-7-метил- 7,8,15,16-тетрагидро-З,6- (азенометено)пирроло[2,1— f] [1,4,7,10]бензоксатриазациклот ридецин-17(14Н)-он
30	YsJL '—NH '^χΑ	9-хлоро-10-фторо-7-метил- 7,8,15,16-тетрагидро-З,6- (азенометено)имидазо[2,1— f] [1,4,7,10]бензоксатриазациклот ридецин-17(14Н)-он
31	о °ф	9-хлоро-10-фторо-7-метил- 7,8,15,16-тетрагидро-З,6- этено[1,2,4]триазоло[3,4— f] [1,4,7,8,10]бензоксатетраазаци клотридецин-17(14Н)-он
32	о	9-хлоро-10-фторо-7-метил- 7,8, 15,16-тетрагидро-6,3- (азенометено)[1,2,4]триазоло[3,4 f] [1,4,7,10]бензоксатриазациклот ридецин-17(14Н)-он
33	JL JL '—nh f γ ⁴ \=o Cl /N. .N. / yo	8-хлоро-9-фторо-6-метил- 6,7, 14, 15-тетрагидро-2Н-3,5- (азенометено)пирроло[3,4-f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотри децин-16(13Н)-он
34	Y.JL -NH ^F У° Cl ,N. .N. / Y T>	8-хлоро-9-фторо-6-метил- 6,7, 14, 15-тетрагидро-2Н-3,5- (азенометено)пиразоло[3,4-f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотри децин-16(13Н)-он
35	!«	8-хлоро-9-фторо-6-метил- 6,7, 14, 15-тетрагидро-2Н-3,5- (азенометено)пиразоло[3,4— f] [1,4,10]бензоксадиазациклотрид ецин-16(13Н)-он
36	Y V	12-хлоро-11-фторо-5,14-диметил- 6,7,13,14-тетрагидро-2Н-1,15- (азенометено)пирроло[3,4— f] [1,4,10]бензоксадиазациклотрид ецин-4(5Н)-он
37	XX °Х^КЦ Y^N^Z	(8R)-10-фторо-8,16-диметил- 15,16-дигидро-8Н-3,6этеноимидазо [5,1-f] [1,10,4,7,8]бензодиоксатриазацик лотридецин- 17(14Н)-он
37-1	XjO-< Γ^γ XsO γγ 4Y	10-фторо-8,16-диметил-15,16дигидро-8Н-3,6-этеноимидазо [5,1-f] [1,10,4,7,8]бензодиоксатриазацик лотридецин-17(14Н)-он

- 17 031863

38	.jocZv О. / т о	(7R)-9-φτορο-7,15-диметил-14,15дигидро-2Н,7Η-3,5- (азенометено)пирроле[3,4- f] [1,10,4,8]бензодиоксадиазацикл отридецин-16(13Н)- он
38-1	Ύπ %^Ν ^Ν Η	9-фторо-7,15-диметил-14, 15дигидро-2Н,7Н- 3,5(азенометено)пирроло[3,4- f] [1,10,4,8]бензодиоксадиазацикл отридецин-16(13Н)-он

и их фармацевтически приемлемые соли.

Пример	Структура	Химическое название
39	X. JL \|—nh ^F τι V^ю α /N	12-хлоро-11-фторо-14-метил- 6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло[4,3— f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-4(5Н)-он
40	JL· JL '—nh F η \=O /N N^J^	11-фто11-фторо-З,14-диметил- 6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло[4,3— f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-4(5Н)-он
41	JL JL / i—nh F 3=0 °T^N'n	10-фторо-8-метил-15,16-дигидро-8Н- 3,6-этеноимидазо[5,1- f] [1,10,4,7,8]бензодиоксатриазацикло тридецин-17(14Н)-он
42	/L· 1 i—nh ^F i V^ю ^NT^N'n N	10-фторо-7-метил-7,8,15, 16- тетрагидро-3,6-этеноимидазо[5, Ι-f] [1,4,7,8,10]бензоксатетраазациклотри децин-17(14Н)-он
43	X.JL 1--NH f η \=o ^N N^J^	14-этил-11-фторо-6,7,13,14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4, З-f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотридеци н-4(5Н)-он
44	1 ‘--NH 4=o /^N N^/	11-фторо-14-пропил-6,7,13,14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4, З-f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотридеци н-4(5Н)-он
45	ίί^4^°~^Ί X. JL -NH F 4=0 \χΝ N^/ ' vv	11-фторо-14-(пропан-2-ил)-6,7,13, 14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4, З-f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотридеци н-4(5Н)-он
46	XI -NH ___ N.___ ^v w	14-циклопропил-11-фторо-6,7, 13, 14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4, З-f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотридеци н-4(5Н)-он
47	XI '—nh F η 4=0 _НО/\Л\/Х	11-фторо-14-(2-гидроксиэтил)- 6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло [4,3 — f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-4(5Н)-он
48	fXX, A-nh /ⁿ^ⁿ\==C	11-фторо-6,14-диметил-6,7,13,14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4, З-f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотридеци н-4(5Н)-он
49	LX '—nh ^^i V^ю ^N N^^T^ V?	14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло [4,3 — f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-4(5Н)-он

- 18 031863

50	/L JZ i—nh f η \=o HN N^/	ll-фторо-б,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло[4,3— f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-4(5Н)-он
51	XJLz —^nh F N=o ^HN^N_7 wy	11-фторо-13-метил-6,7, 13, 14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,З-f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотридеци н-4(5Н)-он
51-1	y _(l„.( HN-^O ^ΗΝγ^Ν^Ζ V?	(13R)-11-фторо-13-метил-6,7,13,14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,З-f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотридеци н-4(5Н)-он
52	ZJL / 1-NH ^F^T^[ У⁰ Cl HN V>V	12-хлоро-11-фторо-13-метил- 6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло [4,3 — f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-4(5Н)-он
53	0 ,Г^К/Чн₂ ^Lnh /Νχ^Νχ^Ζ v?	11-фторо-14-метил-4-оксо- 4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15этенопиразоло [4,3 — f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-7-карбоксамид
54	/Z 1 1--NH F ] У° %Y %^N'N	11-фторо-7-(гидроксиметил)-14-метил- 6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло [4,3 — f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-4(5Н)-он
55	0 ^x^-O^A_Nh₂ O'Y ^Lnh HN N^7^ W	11-фторо-13-метил-4-оксо- 4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15этенопиразоло [4,3 — f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-7-карбоксамид
56	AX, HN N^T wy	11-фторо-7-(гидроксиметил)-13-метил- 6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло [4,3 — f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-4(5Н)-он
57	0 ₍^\^°'-γ^/^ΝΗ₂F^Y Y HN N^7^ WY	11-фторо-4-оксо-4,5,6,7,13,14гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,З-f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотридеци н-7-карбоксамид
58	^/γΟ-γΧΟΗ /ZJL 1-NH f ^^ η γο HN N^/ wy	11-фторо-7-(гидроксиметил)- 6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло [4,3 — f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-4(5Н)-он
59	О т№ 7Y z	метил 11-фторо-4-оксо-4,5,6,7,13,14гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3— f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-13-карбоксилат
60	Z. 1 1--NH F ^^γ-0ΟΝΗ₂Ν=Ο ^HNy^NY WY	11-фторо-4-оксо-4,5,6,7,13,14гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3— f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-13-карбоксамид
61	zz	11-фторо-14-метил-6, 7,13, 14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3— f]пиридо[3,2— 1] [1,4,8,10]оксатриазациклотридецин- 4(5Н)-он

- 19 031863

62	Xux η--^ντ=^ο	11-φτορο-14-(пропан-2-ил)-6,7,13,14- тетрагидро-l,15-этенопиразоло[4,3- f]пиридо[3,2— 1][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин- 4(5Н)-он
63	Yr U H'ⁿa=⁰ HN	11-фторо-13-метил-6,7,13, 14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3— f]пиридо[3,2— 1] [1,4,8,10]оксатриазациклотридецин- 4(5Н)-он
64	Xu χΧ Η'Ν^⁰ / HN N.7 Un-?	11-фторо-13-(пропан-2-ил)-6, 7, 13, 14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3— f]пиридо[3,2— 1] [1,4,8,10]оксатриазациклотридецин- 4(5Н)-он
65	XXa \A η-^νά v ^hnAv=\ Un-?	13-циклопропил-11-фторо-6,7,13,14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3— f]пиридо[3,2— 1][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин- 4(5Н)-он
66	X bX h-ⁿ7=° V ™*ууЛ Un-?	13-циклопропил-11-фторо-6,7, 13, 14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4, З-f ] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотридеци н-4(5Н)-он
67	X \-Д _Η-^Ν-^° / HN N^/ Un-?	11-фторо-13-(пропан-2-ил)-6,7,13,14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,З-f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотридеци н-4(5Н)-он
68	X x7	11-фторо-6,7-дигидро-13Н-1,15этенопиразоло [4,3 — f] [1,10,4,8]бензоксатиадиазациклотри децин-4(5Н)-он
69	о ля fVT^o\—/ о	11-фторо-6,7-дигидро-13Н-1,15этенопиразоло [4,3 — f] [1,10,4,8]бензоксатиадиазациклотри децин-4(5Н)-он 14,14-диоксид
70	χ χί	6,7-дигидро-13Н-1,15этенопиразоло [4,3 — f] [10,1,4,8]бензоксатиадиазациклотри децин-4(5Н)-он
71	X aU	14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1, 15этенопиразоло [4,3 — f] [1,4,8,10]бензотиатриазациклотриде цин-4(5Н)-он
72	Q-a ^ΗΝ^^ΝγΧ X^^NN	13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло [4,3 — f][1,4,8,10]бензотиатриазациклотриде цин-4(5Н)-он
73	Us H'^NA° CX \ N J ^Hx4	11-фторо-6,7-дигидро-5Н-1,15этенопиразоло [3,4- е] [11,1,2,4,8]бензоксатиатриазацикло тридецин-4(14Н)-он 13,13-диоксид

- 20 031863

74	O^s _H^N^O °> γ^Νη	11-фторо-14-метил-6,7-дигидро-5H-1, 15-этенопиразоло[3,4- е] [11,1,2,4,8]бензоксатиатриазацикло тридецин-4(14Н)-он 13,13-диоксид
75	χί	12-фторо-15-метил-5,6,7,8,14, 15гексагидро-4Н-1,16- этенопиразоло[4,3— g][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетра децин-4-он
76	—H^N^O ^HNy^Ny(	12-фторо-14-метил-5,6,7,8,14, 15гексагидро-4Н-1,16- этенопиразоло[4,3— g][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетра децин-4-он
76-1	HN V?	(14tf)-12-фторо-14-метил- 5,6,7,8,14,15-гексагидро-4Н-1, 16этенопиразоло[4,3— g][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетра децин-4-он
77	An ^/NtM	11-фторо-7,14-диметил-4,5,6,7, 13, 14гексагидро-8Н-1,15- этенопиразоло [3,4- е] [2,4,10]бензотриазациклотридецин- 8-он
78	Aa	11-фторо-7,14-диметил-6,7,13, 14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[3,4-е] [7,2,4,10]бензоксатриазациклотридеци н-8(5Н)-он
79	Aa 0 *^NH	11-фторо-7,14-диметил-4,5,6,7, 13, 14гексагидро-8Н-1,15- этенопиразоло [3,4- е] [2,4,7,10]бензотетраазациклотридец ин-8-он
80	Ал. XX	11-фторо-4,7,14-бг1метил- 4,5,6,7,13,14-гексагидро-8Н-1,15этенопиразоло [3,4- е] [2,4,7,10]бензотетраазациклотридец ин-8-он
81	At < 0 'XX	11-фторо-7,14-диметил-6,7,13, 14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[3,4-е] [7,2,4,10]бензотиатриазациклотридеци н-8(5Н)-он
82	^A 'XX	11-фторо-7,14-диметил-6,7,13, 14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[3,4-е] [7,2,4,10]бензотиатриазациклотридеци н-8(5Н)-он 4,4-диоксид
83	X\aa XX	12-фторо-8,15-диметил-5,6,7,8,14, 15- гексагидро-9Н-1,16- этенопиразоло[3,4- е] [7,2,4,8,11]бензотиатетраазациклот етрадецин-9-он 4,4-диоксид

и их фармацевтически приемлемые соли.

- 21 031863

Пр.	Структура	Химическое название
84	Cl ί JL T^° I J HN-^O ^ΗΝ^^Ν-γΧ AM	11-хлоро-13-метил-6,7,13, 14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,З-f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотридеци н-4(5Н)-он
85	ψΌ 1 HN-~-^O HN AM	13-этил-11-фторо-6,7,13,14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4, З-f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотридеци н-4(5Н)-он
86	Ύ1 /x Y^O 1 ЛуД HN-y^O HN N.Z V?	13-циклобутил-11-фторо-6,7,13, 14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4, З-f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотридеци н-4(5Н)-он
87	^fQo4^d ( HN-y^O 'XA	11-фторо-14-метил (6,6,7,7-²Н₄) - 6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло [4,3 — f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-4(5Н)-он
88	1 HN^O MM HN A^A	11-фторо-13-фенил-6,7,13,14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4, З-f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотридеци н-4(5Н)-он
89	U HN^O <xA	13-(циклопропилметил)-11-фторо- 6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло [4,3 — f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-4(5Н)-он
90	Ύ°χ» HN	(7R,14R)-12-фторо-7-гидрокси-14- мэтил-5,6,7,8,14,15-гексагидро-4Н- 1,16-этенопиразоло[4,3— g][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетра децин-4-он
91	ЭЧ HN ^^N'N	(7S, 14R)-12-фторо-7-гидрокси-14- мэтил-5,6,7,8,14,15-гексагидро-4Н- 1,16-этенопиразоло[4,3— д][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетра децин-4-он
92	.....c'f) LL	(7R,13R)-11-фторо-7,13-диметил- 6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло [4,3 — f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-4(5Н)-он
93	MX HN-y^O HN N./ AM	(7S,13R)-11-фторо-7,13-диметил- 6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло [4,3- f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-4(5Н)-он
94	MX ( HN-^O 'XA	(7R)-11-фторо-7,14-диметил- 6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло [4,3- f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-4(5Н)-он
95	( HNy^O 'XA	(6R)-11-фторо-6,14-диметил- 6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло [4,3- f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-4(5Н)-он
96	'XX	12-фторо-7-гидрокси-15-метил- 5,6,7,8,14,15-гексагидро-4Н-1,16этенопиразоло[4,3- д][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетра децин-4-он
97	MX ( HNy^O 'XA	(7S)-11-фторо-7,14-диметил- 6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло [4,3- f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-4(5Н)-он

- 22 031863

98	U HN-^O HO ^ΗΝγ^ΝγΖ	11-фторо-13-(гидроксиметил)- 6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло[4,3- f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-4(5Н)-он
99	J HN^O но ^ΗΝγ^ΝγΧ	12-фторо-14-(гидроксиметил)- 5,6,7,8,14,15-гексагидро-4Н-1,16этенопиразоло[4,3— g] [1,5,9,11]бензоксатриазациклотетра децин-4-он
100	Xx HN^O xX	11-фторо-13,14-диметил-6,7,13, 14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,З-f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотридеци н-4(5Н)-он
101	V ( HN-^O χχχ	11-фторо-14-(2-гидрокси-2- метилпропил)-6,7,13,14-тетрагидро- 1,15-этенопиразоло[4,3— f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-4(5Н)-он
102	v I HN^O xX	11-фторо-6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло [4,3 — f] [1,4,8]бензоксадиазациклотридецин4(5Н)-он
103	^FVon I HN-^O τη XX	12-фторо-5,6,7,8,14,15-гексагидро4Н-1,16-этенопиразоло[4,3— g][1,5,9]бензоксадиазациклотетрадеци н-4-он
104	X ( HN-^O 'XX	11-фторо-14-метил-6,7,13,14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4, З-f ] [1,4,8,10]бензотиатриазациклотридеци н-4(5Н)-он
105	οχ ( HN-^O X Xn./	11-фторо-14-(1-метилпирролидин-3- ил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло [4,З-f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотридеци н-4(5Н)-он
106	'Va xX	11-фторо-14-метил-6,7,13, 14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,З-f] [1,4,8,10]бензотиатриазациклотридеци н-4(5Н)-он 8-оксид
107	V XX	11-фторо-14-метил-6,7, 13, 14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,З-f] [1,4,8,10]бензотиатриазациклотридеци н-4(5Н)-он 8,8-диоксид
108	Vx I HN-^O Xi?	(7S)—11-фторо-7-метил-6, 7 , 13,14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,З-f] [1,4,8]бензоксадиазациклотридецин4 (5Н)-он
109	>v HN-^O HN	(6S,13R)-1 1-фторо-6,13-диметил- 6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло [4,3 — f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-4(5Н)-он
110	HN-^O HN N^7	(6R,13R)-11-фторо-6,13-диметил- 6,7,13,14-тетрагидро-1,15этенопиразоло [4,3 — f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотриде цин-4(5Н)-он
111	XX ,,..( HN^O ho' ^HNy^NX	(7S,13S)-11-фторо-13- (гидроксиметил)-7-метил-6,7, 13, 14тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,З-f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотридеци н-4(5Н)-он
112	XX HN^O но' ^HNyX W	11-фторо-6,7-дигидро-13Н-1, 15этенопиразоло [4,3 — f] [1,10,4,8]бензоксатиадиазациклотри децин-4(5Н)-он

- 23 031863 и их фармацевтически приемлемые соли.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что виды, приведенные или проиллюстрированные в данном документе, не являются исчерпывающими и что дополнительные виды в пределах объема этих определенных терминов также могут быть выбраны.

Фармацевтические композиции

Для лечебных целей, фармацевтические композиции, содержащие соединения, описанные в данном документе, могут дополнительно содержать один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. Фармацевтически приемлемый эксципиент представляет собой вещество, которое является нетоксичным и иным образом биологически пригодным для введения субъекту. Такие эксципиенты облегчают введение соединений, описанных в данном документе, и совместимы с активным ингредиентом. Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей включают стабилизаторы, смазывающие вещества, поверхностно-активные вещества, разбавители, антиоксиданты, связывающие вещества, окрашивающие агенты, наполнители, эмульгаторы, или модифицирующие вкус агенты. В предпочтительных вариантах реализации изобретения, фармацевтические композиции, предлагаемые в данном изобретении, являются стерильными композициями. Фармацевтические композиции могут быть получены с использованием методов компаундирования, известных или которые становятся доступными специалистам в данной области техники.

Стерильные композиции также охвачены данным изобретением, в том числе композиции, которые соответствуют национальным и местным правилам, регулирующим такие композиции.

Фармацевтические композиции и соединения, описанные в данном документе, могут быть приготовлены в виде растворов, эмульсий, суспензий, или дисперсий в подходящих фармацевтических растворителях или носителях, или как пилюли, таблетки, пастилки, суппозитории, саше, драже, гранулы, порошки, порошки для восстановления, или капсулы вместе с твердыми носителями в соответствии с обычными способами, известными в данной области техники, для приготовления различных лекарственных форм. Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть введены с помощью подходящего способа доставки, такого как пероральная, парентеральная, ректальная, назальная, местная, или глазными маршрутами, или путем ингаляции. Предпочтительно, композиции составляют для внутривенного или перорального введения.

Для перорального введения соединения изобретение может быть представлено в твердой форме, такой как таблетки или капсулы, или в виде раствора, эмульсии, или суспензии. Для приготовления композиций для полости рта, соединения в соответствии с данным изобретением могут быть приготовлены, чтобы получить дозу, например, от приблизительно 0,1 мг до 1 г в день, или приблизительно от 1 мг до 50 мг в день, или приблизительно от 50 до 250 мг в день, или приблизительно 250 мг до 1 г в день. Пероральные таблетки могут содержать активный ингредиент(ы) в смеси с совместимыми фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как разбавители, дезинтеграторы, связующие агенты, смазывающие агенты, подсластители, агенты, ароматизаторы, красящие агенты и консервирующие агенты. Подходящие инертные наполнители включают карбонат натрия и кальция, фосфат натрия и кальция, лактозу, крахмал, сахар, глюкозу, целлюлозу, метил стеарат магния, маннит, сорбит и тому подобное. Иллюстративные жидкие пероральные эксципиенты включают этанол, глицерин, воду и тому подобное. Крахмал, поливинилпирролидон (PVP), натрийкрахмалгликолят, микрокристаллическая целлюлоза, и альгиновой кислоты являются иллюстративными дезинтегрирующими агентами. Связующие вещества могут включать крахмал и желатин. Смазочное вещество, если оно присутствует, может быть стеаратом магния, стеариновой кислотой, или тальком. При желании, таблетки могут быть покрыты таким материалом, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, чтобы задерживать всасывание в желудочно-кишечном тракте, или могут быть покрыты энтеросолюбильным покрытием.

Капсулы для перорального введения включают твердые и мягкие желатиновые капсулы. Для приготовления твердых желатиновых капсул, активный ингредиент (ингредиенты) может быть смешан с твердым, полутвердым или жидким разбавителем. Мягкие желатиновые капсулы могут быть получены путем смешивания активного ингредиента с водой, маслом, таким как арахисовое масло или оливковое масло, жидким парафином, смесью моно и диглицеридов короткоцепочечных жирных кислот, полиэтиленгликолем 400, или пропиленгликолем.

Жидкости для перорального введения могут быть в виде суспензий, растворов, эмульсий, или сиропов, или могут быть лиофилизированными или представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другой подходящей основой перед использованием. Такие жидкие композиции могут необязательно содержать: фармацевтически приемлемые наполнители, такие как суспендирующие агенты (например, сорбит, целлюлоза, метил альгинат натрия, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия и тому подобное); неводные основы, например, масло (например, миндальное масло или фракционированное кокосовое масло), пропиленгликоль, этиловый спирт, или воду; консерванты (например, метил или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту); смачивающие агенты, такие как лецитин; и, при желании, ароматизатор или красители.

Для парентерального применения, в том числе внутривенного, внутримышечного, внутрибрюшинного, интраназального, или подкожного маршрутов, агенты в соответствии с данным изобретением могут

- 24 031863 быть представлены в виде стерильных водных растворов или суспензий, забуферированы до соответствующего рН и изотоничности или в парентерально приемлемом масле. Подходящие водные носители включают раствор Рингера и изотонический хлорид натрия. Такие формы могут быть представлены в виде единичной дозы, такой как ампулы или одноразовые устройства для инъекций, в формах для многократных дозировок, таких как флаконы, из которых соответствующая доза может быть извлечена, или в твердой форме или предварительного концентрированы, что может быть использовано для получения препарата для инъекций.

Иллюстративные инфузионные дозы находятся в диапазоне от приблизительно 1 до 1000 мкг/кг/мин агента в смеси с фармацевтическим носителем в течение периода времени от нескольких мин до нескольких дней.

Для назального, ингаляционного, или перорального введения, фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением можно вводить с использованием, например, препарата в виде спрея, также содержащего соответствующий носитель. Композиции в соответствии с данным изобретением могут быть получены для ректального введения в виде суппозитория.

Для местного применения соединения в соответствии с данным изобретением предпочтительно получают в виде кремов или мазей или подобной основы, пригодной для местного применения. Для местного применения соединения в соответствии с данным изобретением могут быть смешаны с фармацевтическим носителем при концентрации от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% лекарственного средста на основу. Другой способ применения агентов в соответствии с данным изобретением может использовать композицию для пластырей для осуществления трансдермальной доставки.

Как использовано в данном документе, термины лечить или лечение охватывают как профилактическое и лечебное лечение. Профилактическое лечение предназначено для указания на отсрочку развития заболевания, симптома заболевания, или заболевания, подавляя симптомы, которые могут возникнуть, или уменьшая риск развития или рецидива заболевания или симптома. Лечебное лечение включает снижение тяжести или подавление ухудшения существующего заболевания, симптома, или состояния. Таким образом, лечение включает ослабление или предотвращение ухудшения существующих симптомов заболевания, предотвращая возникновение дополнительных симптомов, ослабление или предотвращение лежащих в основе системных причин симптомов, ингибирование расстройства или заболевания, например, купирование развития расстройства или заболевания, облегчение расстройства или заболевания, регрессию расстройства или заболевания, облегчение состояния, вызванного заболеванием или расстройством, или прекращение симптомов заболевания или расстройства.

Термин субъект относится к млекопитающему пациенту, который нуждается в таком лечении, такому как человек.

Иллюстративные заболевания включают рак, боль, неврологические заболевания, аутоиммунные заболевания, и воспаление. Рак включает, например, рак легких, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак предстательной железы, гепатоцеллюлярную карциному, почечно-клеточный рак, рак желудка и пищеводно-желудочный рак, глиобластому, рак головы и шеи, воспалительные миофибробластические опухоли, и анапластические немелкоклеточные лимфомы. Боль включает, например, боль от любого источника или этиологии, в том числе боль при раке, боль от химиотерапевтическое лечения, нервную боль, боль от травмы, или от других источников. Аутоиммунные заболевания включают, например, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, сахарный диабет I типа, и волчанку. Иллюстративные неврологические заболевания включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и болезнь Хантингтона. Иллюстративные воспалительные заболевания включают атеросклероз, аллергию и воспаление от инфекции или травмы.

В одном аспекте, соединения и фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением специфически направлены на рецепторные тирозинкиназы, в частности MET, ALK, AXL, TRK и JAK. Таким образом, эти соединения и фармацевтические композиции могут быть использованы для профилактики, изменения хода, замедления, или ингибирования активности одной или нескольких из этих киназ. В предпочтительных вариантах реализации изобретения способы лечения направлены на рак. В других вариантах реализации изобретения, способы представляют собой способы лечения рака легких или немелкоклеточного рака легких.

В ингибирующих способах в соответствии с данным изобретением, эффективное количество означает количество, достаточное для ингибирования целевого белка. Измерение такой целевой модуляции может быть выполнено с помощью обычных аналитических методов, таких как те, которые описаны ниже. Такая модуляция полезна в различных ситуациях, в том числе в анализах in vitro. В таких способах клетка предпочтительно представляет собой клетку рака с аномальной сигнализацией вследствие повышающей регуляции Met, ALK, AXL, TRKs и/или JAK.

В способах лечения согласно данному изобретению, эффективное количество означает количество или дозу, достаточную для общего полученияо желаемого терапевтического эффекта у субъектов, нуждающихся в таком лечении. Эффективные количества или дозы соединений в соответствии с данным изобретением могут быть установлены с помощью обычных методов, таких как моделирование, эскалация дозы, или клинических испытаний, с учетом обычных факторов, например, режима или маршрута

- 25 031863 введения или доставки лекарственных средств, фармакокинетики агента, тяжести и течения инфекции, состояния здоровья субъекта, состояния и веса, а также суждения лечащего врача. Иллюстративная доза находится в диапазоне от приблизительно от 0,1 мг до 1 г в день, или приблизительно от 1 мг до 50 мг в день, или приблизительно от 50 до 250 мг в день, или приблизительно от 250 мг до 1 г в день. Общая дозировка может быть дана в виде одной или раздельных единиц дозировки (например, BID, TID, QID).

После того, как произошло улучшение заболевания пациента, доза может быть скорректирована для профилактического или поддерживающего лечения. Например, доза или частота введения, или оба компонента могут быть уменьшены в зависимости от симптомов, до уровня, при котором сохраняется желаемый терапевтический или профилактический эффект. Конечно, если симптомы были облегчены до соответствующего уровня, лечение может быть прекращено. Пациенты могут, однако, требовать периодического лечения на долговременной основе при любом рецидиве симптомов. Пациенты могут также потребовать хронического лечения на долгосрочной основе.

Химический синтез

Иллюстративные химические соединения, используемые в способах в соответствии с данным изобретением, будут описано со ссылкой на иллюстративные схемы синтеза для их общего получения, приведенные ниже, и на конкретные примеры, которые приведены ниже. Специалист в данной области техники понимает, что для получения различных соединений в данном документе исходные материалы могут быть соответствующим образом выбраны таким образом, чтобы в конечном счете, желаемые заместители будут перенесены по схеме реакции с или без защиты по мере необходимости, с получением целевого продукта. В качестве альтернативы, может быть необходимо или желательно использовать, вместо в конечном счете желаемого заместителя, подходящую группу, которая может быть перенесена через схему реакции и заменена в соответствующих случаях желаемым заместителем. Кроме того, специалисту в данной области техники будет понятно, что преобразования, показанные на схемах ниже, могут быть выполнены в любом порядке, который совместим с функциональностью конкретных подвешенных (боковых) групп. Каждую из реакций, изображенных на общих схемах, предпочтительно проводят при температуре от приблизительно 0°С до температуры дефлегмации используемого органического растворителя. Если не указано иное, то переменные имеют значения, указанные выше в ссылке на Формулу (I). Меченные изотопами соединения, описанные в данном документе, получают в соответствии со способами, описанными ниже, с использованием соответствующим образом меченных исходных материалов. Такие материалы, как правило, доступны от коммерческих поставщиков химических радиоактивно меченных реактивов.

Общий способ А

Будет оценено, что соединения формулы А или-1 могут быть получены в соответствии с общим методом, с использованием соответствующим образом функционализированных исходных материалов и промежуточных веществ.

Стадия 1. К раствору соответствующим образом функционализированного соединения A-I (-1,00 экв.), TD где R^a и R^b представляют собой группы, совместимые с условиями реакции описанными в данном документе, и Nu представляет собой нуклеофильную группу, таку как анион или группа, способная образовывать нуклеофил, такая как галид, в реагенте, способном усиливать сочетание А-1 и А-2, таком как кислота (например TfOH (0,6 М)) или алкил галид (например. н-BuLi) может быть добавлена А-2, где R^c представляет собой группу, совместимую с условиями реакции, описанными в данном документе и X²представляет собой, например, отходящую группу (~1,00 экв.) при соответствующей температуре (например 0°С). Смесь может быть перемешана при соответствующей температуре (например, 60°С) до завершения реакции. Реакция затем может быть возвращена до температуры окружающей среды, реакционная смесь может быть погашена, нейтрализована, промыта, экстрагирована, высушена и/или концентрирована в вакууме по мере необходимости с получением А-3.

Стадия 2. Смесь А-3, где R^a, R^b и R^c представляют собой группы, совместимые с условиями реакции описанными в данном документе (в некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения описанными в данном документе, А-3 может быть коммерчески доступным альдегидом или кетоном, или А-3 может быть получена на стадии 1, -1,00 экв.) и коммерчески доступный амин А-4, где R^c представля

- 26 031863 ет собой группу, совместимую с условиями реакции, описанными в данном документе, (-1,50 экв.) в соответствующем растворителе (например метаноле (0,5 М)) может быть перемешан при соответствующей температуре (например температуре окружающей среды) в течение соответствующего периода времени или до завершения превращения согласно данным ТСХ или ЖХ-МС. В реакционный раствор может быть добавлен восстановитель (например, NaBH₄ (-2,00 экв.)) по порциям. Смесь может быть перемешана при соответствующей температуре (например, температуре окружающей среды), пока ТСХ или ЖХМС не продемонстрирует завершение реакции. Реакцию можно погасить, промыть, экстрагировать, высушить и/или концентрировать в вакууме по мере необходимости с получением А-5.

Стадия 3. Смесь, полученная или коммерчески доступная А-5, где R^A, R^b и R^c представляют собой группы, совместимые с условиями реакции описанными в данном документе (-1 экв.), коммерчески доступный этил 5-хлоропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат (А-6, -1 экв.) и соответствующее основание (например диизопропилэтиламин (-5 экв.)) в соответствующем растворителе (например бутаноле (0,4 М)) может быть перемешана при соответствующей температуре (например 110°С) в течение установленного периода времени, или пока завершение реакции не будет продемонстрировано. Реакция мжет быть возвращена до температуры окружающей среды и разбавлена водой по мере необходимости. Смесь может быть экстрагирована, промыта, высушена, концентрирована при пониженном давлении и/или очищена хроматографическими методами по мере необходимости с получением А.

В некоторых примерных вариантах реализации изобретения Общий способ А может выполняться следующим образом:

Стадия 1. К раствору А-1 (1,00 экв.) в TfOH (0,6 М) может быть добавлен А-2 (1,00 экв.) при 0°С. Смесь может быть перемешана при 60°С в течение 4 ч или до завершения реакции. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь можно выливать в ледяную воду (мас./мас.=1/1), нейтрализовать NaHCO₃ до рН ~9 и экстрагировать EtOAc трижды по мере необходимости. Соединенные органические слои могут быть промыты солевым раствором, их высушивали над безводным Na₂SO₄по мере необходимости и концентрировали с получением А-3.

Стадия 2. Смесь А-3 (коммерчески доступный альдегид или кетон, или полученная на стадии 1, 1,00 экв.) и коммерчески доступный амин А-4 (1,50 экв.) в метаноле (0,5 М) может быть перемешана при температуре окружающей среды в течение 2 ч или пока завершение образования имина не будет показано при помощи данных ТСХ или ЖХ-МС. В реакционный раствор может быть добавлен NaBH₄ (2,00 экв.) по порциям. Смесь может быть перемешана при температуре окружающей среды пока ТСХ или ЖХ-МС не продемонстрирует завершение реакции. Реакцию можно погасить водой и эктрагирована трижды дихлорметаном по мере необходимости. Комбинированная органческая фаза может быть промыта солевым раствором, высушена безводным Na₂SO₄, отфильтроваана и концентрирована в вакууме с получением А5.

Стадия 3. Полученный или коммерчески доступная А-5 (1 экв.), этил 5-хлоропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат (А-6, 1 экв.) и диизопропилэтиламин (5 экв.) в бутаноле (0,4 М) может быть нагрета при 110°С в течение 30 мин или пока завершение реакции не будет продемонстрировано. Реакция может быть охлаждена и разбавлена водой. Смесь может быть экстрагирована дихлорметаном четырежды (по мере необходимости) и соединенные экстракты могут быть высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрования, смесь может быть концентрирована при пониженном давлении и остаток может быть очищен при помощи флэш-хроматографии с получением А.

Альтернативный общий способ А

АА-1 АА-2 А-6

АА-3 АА-4

- 27 031863

Стадия сочетания 1. Смесь соответствующим образом функционализированного АА-1 (~1,00 экв.), an соответствующим образом функционализированного винилового агента сочетания (~1,00-1,50 экв.) и палладиевого катализатора (~0,05 экв.) в соответствующих условиях реакции может быть нагрета до температуры окружающей среды (например, ~90°С) в течение соответствующего периода времени в инертной атмосфере, пока ТСХ не покажет полное израсходование исходного материала. Реакционная смесь может быть вылита в Н₂О по мере необходимости.

Смесь может быть экстрагирована и органическая фаза промыта, высушена, концентрирована, и очищена при помощи хроматографии на силикагелевой колонке по мере необходимости с получением АА-2.

Стадия сочетания 2. Смесь соединения типа АА-2 (~1,00 экв.), этил 5- хлоропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (А-6, ~1,00 экв.) и палладиевого катализатора в соответствующих условиях реакции может быть нагрета до температуры окружающей среды (например, 120°С) в течение соответствующего периода времени в инертной атмосфере, пока ТСХ не покажет полное израсходование исходного материала. Реакционная смесь может быть вылита в H₂O по мере необходимости. Смесь может быть экстрагирована и органическая фаза может быть промыта, высушена, концентрирована, и очищена при помощи хроматографии на силикагелевой колонке по мере необходимости с получением АА-3.

Стадия 3. В смесь АА-3 (~1,00 экв.) и 4-метилбензолсульфоногидразида (в молярном избытке) в подходящем растворителе может быть добавлено соответствующее основание (в молярном избытке) при соответствующей температуре в инертной атмосфере. Смесь может быть нагрета до температуры окружающей среды (например, 65°С) и перемешана в течение соответствующего периода времени, пока ТСХ не покажет завершение реакции. Смесь может быть охлаждена и концентрирована при пониженном давлении по мере необходимости. Концентрированная реакционная смесь смесь может быть разбавлена водой по мере необходимости, и эктрагирована. Комбинированная органческая фаза может быть промыта, высушена, отфильтрована, концентрирована в вакууме, и очищена с получением АА-4.

Общий способ В

О

Растворитель О PG Растворитель

В-4 А-6 _в

Стадия 1. А раствор альдегида В-1 (~1,0 экв.), где R^a и R^b представляют собой группы, совместимые с условиями реакции описанными в данном документе, В-2 (~1,0 экв.) где X¹ представляет собой отходящую группу и PG представляет собой защитную группу, подходящего основания (в молярном избытке) и катализатора в подходящем растворителе может быть нагрета и перемешана в течение соответствующего периода времени до завершения реакции. Дополнительный В-2 может быть добавлен и дополнительное нагревание прикладывают по мере необходимости. Смесь может быть охлаждена до температуры окружающей среды и разбавлена водой по мере необходимости. Смесь может быть экстрагирована, и соединенные экстракты могут быть промыты, высушены, и концентрированы при пониженном давлении по мере необходимости. Неочищенный продукт реакции может быть очищен при помощи флэшхроматографии с получением В-3.

Стадия 2. Альдегид В-3 (~1,0 экв.) и соответствующим образом функционализированный амин (2,0-4,0 экв.) где R представляет собой группу, совместимую с условиями реакции описанными в данном документе в соответствующем растворителе может быть нагрет и перемешан в течение соответствующего периода времени. Смесь может быть охлаждена до температуры окружающей среды и соответствующий восстановитель (~1,0 экв.) может быть добавлен. Смесь может быть перемешана в течение соответствующего периода времени и затем погашена путем добавления воды по мере необходимости. Смесь может быть экстрагирована в соответствующем органическом растворителе, и соединенные экстракты могут быть промыты, высушены и концентрированы при пониженном давлении по мере необходимости. Неочищенный продукт реакции может быть очищен при помощи флэш-хроматографии по мере необходимости с получением В-4.

Стадия 3. Соединение В-4 (~1,0 экв.), этил 5-хлоропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат (А-6, ~1,0 экв.) и подходящее основание (в молярном избытке) в подходящем растворителе может быть нагрето в течение соответствующего периода времени. Реакция может быть охлаждена и разбавлена водой по мере необходимости. Смесь может быть экстрагирована подходящим органическим растворителем, и соединенные экстракты могут быть высушены и концентрированы при пониженном давлении по мере необходимости. Неочищенный продукт реакции может быть очищен при помощи флэш-хроматографии с

- 28 031863 получением В1.

В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения общий способ В может быть выполнен следующим образом:

Стадия 1. Раствор альдегида В-1 (~1,0 экв.) где R^a и R^b представляют собой группы, совместимые с условиями реакции описанными в данном документе, В-2 (~1,0 экв.) где X¹ представляет собой отходящую группу и PG представляет собой защитную группу, карбонат калия (в молярном избытке) и йодид калия (каталитическое количество) в DMF может быть нагрето до 60°С и перемешано в течение ~15 ч. Дополнительный хлорид В-2 может быть добавлен и дополнительный нагрев 80°С может быть приложен по мере необходимости пока завершение реакции не будет продемонстрировано. Смесь может быть охлаждена до температуры окружающей среды и разбавлена путем добавления воды (250 мл) по мере необходимости. Смесь может быть экстрагирована этилацетатом (3x300 мл) и соединенные экстракты могут быть промыты водой (200 мл) и солевым раствором (100 мл), могут быть высушены сульфатом натрия, и концентрированы при пониженном давлении по мере необходимости. Неочищенный продукт реакции может быть очищен при помощи флэш-хроматографии с получением В-3.

Стадия 2. Альдегид В-3 (~1,0 экв.) и метиламин (~2,5 экв.) в метаноле могут быть нагреты до 60°С и перемешаны в течение ~1 часа. Смесь может быть охлаждена до температуры окружающей среды и борогидрид натрия (~1,0 экв.) может быть добавлен. Смесь может быть перемешана в течение ~30 мин и затем погашена путем добавления воды (200 мл) по мере необходимости. Смесь может быть экстрагирована дихлорметаном и соединенные экстракты могут быть промыты солевым раствором (50 мл), могут быть высушены сульфатом натрия и концентрированы при пониженном давлении по мере необходимости. Неочищенный продукт реакции может быть очищен при помощи флэш-хроматографии с получением В-4.

Стадия 3. Амин В-4 (~1,0 экв.), этил 5-хлоропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат (А-6, ~1,0 экв.) и основание Хунига (в молярном избытке) в бутаноле могут быть нагреты при 110°С в течение ~25 мин. Реакция может быть охлаждена и разбавлена водой (250 мл). Смесь может быть экстрагирована дихлорметаном и соединенные экстракты могут быть высушены сульфатом натрия по мере необходимости. Смесь может быть концентрирована при пониженном давлении по мере необходимости. Неочищенный продукт реакции может быть очищен при помощи флэш-хроматографии с получением В.

Общий способ С

С-2

С-3 С-4

С

Стадия 1. К раствору С-1 (~1,0 экв.) где R^A, R^B, R^c, R^d и R^e представляют собой группы, совместимые с условиями реакции, описанными в данном документе, X¹AlkNHPG (~1,5-2,0 экв.), где X¹ представляет собой отходящую группу, Alk представляет собой соответствующим образом функционализированную алкильную группу и PG представляет собой защитную группу в подходящем растворителе, может быть добавлено подходящее основание (~3,0 экв.). Смесь может быть нагрета до температуры окружающей среды в течение соответствующего периода времени в инертной атмосфере до полного превращения исходного материала в продукт, показанный при помощи ЖХ-МС. Смесь может быть охлаждена до тем

- 29 031863 пературы окружающей среды, разбавлена водой и экстрагировална подходящим органическим растворителем по мере необходимости. Соединенные органические экстракты могут быть промыты водой и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, и концентрировали по мере необходимости. Полученный в результате остаток может быть очищен при помощи хроматографии на силикагелевой колонке по мере необходимости с получением С-2.

Стадия 2. К раствору С-2 (1 экв.) где R^A, R^c, R^d и R^e представляют собой группы, совместимые с условиями реакции, описанными в данном документе, Alk представляет собой соответствующим образом функционализированную алкильную группу и PG представляет собой защитную группу в подходящем растворителе может быть добавлен подходящее основание (в молярном избытке). Раствор может быть нагрета придо температуры окружающей среды в течение соответствующего периода времени. Реакция может быть нейтрализована подходящей кислоты до рН<5, реакционная смесь может быть экстрагирована подходящим органическим растворителем. Соединенные органические слои могут быть промыты и могут быть высушены по мере необходимости. Неочищенный продукт реакционной смеси может быть отфильтрован, концентрирован при пониженном давлении, и высушен в высоком вакууме по мере необходимости с получением С-3.

Стадия 3. К раствору С-3 (~1,0 экв.) в подходящем органическом растворителе может быть добавлена подходящая кислота (~4 экв.) при соответствующей температуре (например, 0°С). Реакция смесь может быть перемешана при соответствующей температуре в течение соответствующего периода времени пока завершение реакции не будет продемонстрировано при помощи ЖХ-МС. Неочищенный продукт может быть отфильтрован, промыт, и могут быть высушены в высоком ваккуме с получением С-4.

Стадия 4а. К раствору С-4 (~1,0 экв.) в подходящем растворителе может быть добавлено подходящее основание (в молярном избытке). Раствор может быть охлажден в бане с ледяной водой и подходящий агент сочетания (~1,5 экв.) может быть добавлен с получением активированного сложного эфира. Раствор может быть нагрета до температуры окружающей среды медленно и перемешана пока не будет показано, что исходный материал превращен в желаемый продукт при помощи ЖХ-МС. Смесь может быть разбавлена водой и экстрагирована подходящим органическим растворителем по мере необходимости. Соединенные органические экстракты могут быть промыты, высушены, и концентрированы при пониженном давлении по мере необходимости. Полученный в результате остаток может быть очищен при помощи хроматографии на силикагелевой колонке с получением С.

В некоторых иллюстративных вариантах реализации изобретения общий способ С может быть выполнен следующим образом:

С-1 ^С’²

Л /^NH2

NHPG yZSlk rC HCl/Ди оксан _COQH НАТиЮ1РЕА,ДМФА

R^A' V COO H CH₂CI_{2 r}e μ или FDPP/DIPEA, ”

R^E /'y VS R^d' Т I ДМФА/СН_гС1₂

R^L’

C-3 C-4

C

Стадия 1. К раствору С-1 (~1,0 экв.), где R^A, R^B, R^c, R^d и R^e представляют собой группы, совместимые с условиями реакции, описанными в данном документе, X¹AlkNHPG (~1,5-2,0 экв.) где X¹ представляет собой отходящую группу, Alk представляет собой соответствующим образом функционализированную алкильную группу и PG представляет собой защитную группу в DMF (0,5 М), может быть добавлен K2CO3 (~3,0 экв.). Смесь может быть нагрета при ~80°С в течение ~2 ч или пока полное превращение исходного материала в продукт не бедт показано при помощи ЖХ-МС. Смесь может быть охлаждена до температуры окружающей среды, разбавлена водой по мере необходимости и эктрагирована трижды EtOAc по мере необходимости. Соединенные органические слои могут быть затем промыты водой и солевым раствором, могут быть высушены над Na₂SO₄, и концентрированы по мере необходимости. Полученный в результате остаток может быть очищен при помощи хроматографии на силикагелевой колонке элюируя EtOAc/гексаном (5-100%, 10CV) с получением С-2.

Стадия 2. К раствору С-2 (~1 экв.) в метаноле/THF/Н2O (3:1:1, 0,2М) может быть добавлен LiOH.H2O (~5,0 экв.). Раствор может быть нагрет при ~70°С в течение ~2 ч Реакция может быть нейтрализована при -0°С водн. HCl (2М) до рН<5, и эктрагирована четырежды CH2Cl2 по мере необходимости. Соединенные органические экстракты могут быть промыты солевым раствором, и могут быть высуши

- 30 031863 вали над Na₂SO₄ по мере необходимости. Неочищенная смесь продуктов может быть отфильтрована, концентрирована при пониженном давлении, и высушена в высоком вакууме по мере необходимости с получением С-3.

Стадия 3. К раствору С-3 (~1,0 экв.) в CH₂Cl₂ (0,25М) может быть добавлена HCl в диоксане (4 М, -4 экв.) при ~0°С. Реакция может быть перемешана и оставлена нагреваться от 0°С до комнатной температуры в течение приблизительно 27 ч или пока завершение реакции не будет продемонстрировано при помощи ЖХ-МС. Полученная в результате реакционная смесь может быть отфильтрована, промыта CH2Cl2, и высушена в высоком вакууме по мере необходимости с получением С-4.

Стадия 4а. Циклизация HATU. К раствору С-4 (~1,0 экв.) в ~10 мл DMF (~0,005М) может быть добавлен DIPEA (~5,0 экв.). Раствор может быть охлаждена в бане с ледяной водой и HATU (~1,5 экв.) может быть добавлен. Раствор можно оставить нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивать до того момента, пока полное превращениеисходного материала в желаемый продукт не будет показано при помощи ЖХ-МС. Смесь может быть разбавлена водой и эктрагирована трижды EtOAc по мере необходимости. Соединенные органические экстракты могут быть промыты водой и солевым раствором, высушивали над Na2SO4, и концентрировали при пониженном давлении по мере необходимости. Полученный в результате остаток может быть очищен при помощи хроматографии на силикагелевой колонке (0-5% MeOH/DCM) с получением С.

Стадия 4b. Циклизация FDPP. К раствору DIPEA (~5 экв.) в DMF/CH₂Cl₂ (3:1, ~0,005М) может быть добавлен С-4 (~1,00 экв.). После того, как С-4 полностью растворится, пентафторофенил дифенилфосфинат (FDPP, ~1,05 экв.) может быть добавлен. Сочетание можно оставить перемешиваться в течение 30 мин или до того момента, пока не будет показано, что реакция завершена при помощи ЖХ-МС. Смесь реакционного раствора может быть разбавлена CH₂Cl₂, промыта трижды водой, водным Na₂CO₃ (2 М) и солевым раствором, может быть высушена над Na₂SO₄ по мере необходимости. После фильтрования и концентрирования при пониженном давлении, остаток может быть очищен при помощи хроматографии на силикагелевой колонке с элюированием МеОН/CH₂Cl₂ (0-5%) с получением С.

Примеры

Следующие примеры предложены для иллюстрации, а не для ограничения данного изоберетения. Специалист в данной области техники признает, что приведенные ниже синтетические реакции и схемы могут быть модифицированы путем выбора подходящих исходных материалов и реагентов для получения других соединений формулы (IV). Бициклические гетероароматические группы с подходящими функциональными группами для использования в синтетических методах коммерчески доступны.

Сокращения

Примеры, описанные в данном документе, используют материалы, включая, но не органичиваясь приведенным, описанные при помощи следующих аббревиатур, известных специалистам в данной области техники:

Аббревиатура	Название
тех	Тонкослойная хроматография
PLC	препаративная жидкостная хроматография
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
ЖХМС, ЖХ-МС	жидкостная хроматография масс-спектрометрия
LRESIMS	масс-спектрометрия ионизации методом электрораспыления низкого разрешения
ELISA	Метод иммунной пробы, связанный с ферментом
DCM	дихлорметанм
ДМСО	диметилсульфоксид
DIPEA, DIEA	диизопропилэтил амин
CDI	1,1 '-карбонилдиимидазол
THE	тетрагидрофуран
XantPhos	4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен
TBSC1	трет-бутилдиме тилсилилхлорид
DMF	N,N-диметилформамид

- 31 031863

HATU	1-[бис(диметиламино) метилен]-1Н-1,2,3-
триазоло[4,5- Ь]пиридиний гексафторофосфат	3-оксид
ACN	ацетонитрил
EtOAc	этил ацетат
DTAD	Ди-трет-бутил азодикарбоксилат
FDFF	пентафторофенил дифенилфосфинат
FBS	Фетальная бычья сыворотка
BSA	Албумин бычьей сыворотки
PBS	Фосфатный буферный солевой
DMEM	среда Игла, модифицированная по Дульбекко	способу
EDTA	Этилендиаминтетрауксусная кислота
RIPA	Радиоиммунопреципитационный анализ
HEPES	(4-(2-гидроксиэтил)-1 -пиперазинэтансульфоновая кислота)

Пример А6.

А6-3 А6-4 А6-5

Стадия 1. К раствору 5-фторо-2-гидроксибензальдегида (500,00 мг, 3,57 ммоль, 1,00 экв.) в МеОН (20,00 мл) добавляли 1-метилпирролидин-3-амин (357,43 мг, 3,57 ммоль, 1,00 экв.) одной порцией при 16°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 16°С в течение 10 ч в атмосфере N2. Затем NaBH₄ (270,00 мг, 7,14 ммоль, 2,00 экв.) добавляли и смесь перемешивали при 16°С в течение 6 ч в атмосфере N₂. TCX (DCM:MeOH=15:1) показала завершение реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления МеОН. Остаток разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали DCM (20 мл х 3). Соединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением А6-5 (350,00 мг, 1,56 ммоль, 43,71% выход) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ 6,94 (дд, J=2,7, 9,3 Гц, 1Н), 6,86 (дт, J=3,0, 8,6 Гц, 1Н), 6,67 (дд, J=4,7, 8,7 Гц, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 3,24-3,09 (м, 1Н), 2,58 (дд, J=7,1, 8,8 Гц, 1Н), 2,48-2,32 (м, 2Н), 2,30-2,17 (м, 4Н), 2,05-1,82 (м, 1Н), 1,60-1,43 (м, 1Н).

Стадия 2. К раствору A6-5 (300,00 мг, 1,34 ммоль, 1,00 экв.) и этил 5-хлоропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (302.,34 мг, 1,34 ммоль, 1,00 экв.) в н-BuOH (40,00 мл) добавляли DIPEA (1,04 г, 8,04 ммоль, 6,00 экв.) при 16°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч. ТСХ (РЕ:EtOAc=1:1) показала завершение реакции. Смесь выливали в воду (50 мл) и эктрагировали DCM (50 мл X3). Смесь очищали при помощи Пре-PLC с получением А6 соли муравьиной кислоты (290,00 мг, 701,43 мкмоль, 52,35% выход) в виде белого твердого вещества.

Пример А8.

А8

К раствору этил 5-хлоропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (1,25 г, 5,54 ммоль) и (R)-2-(1аминоэтил)-4-фторофенол HCl соли (приобретены у NetChem, Inc.) в EtOH (15,83 мл) добавляли основание Хунига (3,58 г, 27,70 ммоль) и нагревали - 70°С в течение 1,5 ч. Реакцию испаряли до сухого остатка, суспендировали в воде, и экстрагировали DCM (5х50 мл). Соединенные экстракты высушивали Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ISCO система, силикагель (40 г), 05% метанол в дихлорметане) обеспечила А8 (1,89 г, 5,49 ммоль, 99% выход).

- 32 031863

Пример А9.

NaBH4

О

А9-1 А9-2 А9-3 А9-4

А9-5

А9

Стадия 1. К раствору 4-фторофенола (2,00 г, 17,84 ммоль, 1,00 экв.) в TfOH (30,00 мл) добавляли пропаноил хлорид (1,65 г, 17,84 ммоль, 1,00 экв.) при 0°С. Смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч ТСХ показала завершение реакции. Смесь охлаждали до 25°С, выливали в ледяную воду (мас./мас.=1/1) (120 мл), нейтрализовали NaHCO₃ с получением рН ~9, and экстрагировали EtOAc (120 мл х 3). Соединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), высушены безводным Na₂SO₄, и концентрировали с получением А9-3 (1.80 г, 10.70 ммоль, 59,98% выход) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12,09 (с, 1Н), 7,45 (дд, J=3,0, 9,0 Гц, 1Н), 7,26-7,20 (м, 1Н), 6,97 (дд, J=4,5, 9,0 Гц, 1Н), 3,02 (кв., J=1, 3 Гц, 2Н), 1,27 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Стадия 2. Пары аммиака продували через МеОН (20 мл) при -78°С в течение 10 мин. А9-3 (1,00 г, 5,95 ммоль, 1,00 экв.) добавляли в раствор и перемешивали при 25°С в течение 1ч. К реакционной смеси добавляли Ti(i-PrO)₄ (1,63 г, 7,14 ммоль, 1,20 экв.), и смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Затем добавляли NaBH₄ (449,93 мг, 11,89 ммоль, 2,00 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч пока ТСХ не показала полное израсходование исходного материала. Остаток выливали в воду (50 мл) и перемешвали в течение 30 мин. Смесь фильтровали и фильтрат доводили HCl (1 М) до рН ~1 и экстрагировали EtOAc (50 мл х 2). Бикарбонат натрия добавляли к водной фазе для регулирования рН ~9 и экстрагировали DCM (50 мл х 2). Соединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), высушены безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением А9-5 (310,00 мг, 1,83 ммоль, 30,79% выход) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6,86 (дт, J=3,0, 8,4 Гц, 1Н), 6,79-6,74 (м, 1Н), 6,67 (дд, J=2,9, 8,9 Гц, 1Н), 3,98 (т, J=7,0 Гц, 1Н), 1,92-1,81 (м, 1Н), 1,80-1,68 (м, 1Н), 0, 95 (т, J=7,4 Гц, 3H).

Стадия 3. А9-5 сочетали с этил 5-хлоропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилатом в присутствии DIPEA в н-BuOH с получением А9 как описано в общем способе А.

Пример А13-5. Получение 2-(1-амино-2-циклопропилэтил)-4-фторофенола

А13-5

Стадия 1. В смесь 2-циклопропилуксусной кислоты (4,47 г, 44,60 ммоль, 1,00 экв.) в DCM (150,00 мл) добавляли CDI (7,96 г, 4 9,10 ммоль, 1,10 экв.) одной порцией при 25°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Затем добавляли Н-метоксиметанамин гидрохлорид (4,79 г, 49,06 ммоль, 1,10 экв.). Смесь перемешивали при 25°С в течение еще 12 ч. Реакцию гасили 1N водной соляной кислотой (50 мл), и разделяли на слои. Водный слой экстрагировали DCM (30 мл х 2). Соединенный органический слой промывали 50% насыщенным водным карбонатом натрия (50 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), высушивали безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-циклопропил-Ы-метокси-№метилацетамида (6,00 г, 41,91 ммоль, 93,96% выход) в виде масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 3,65 (с, 1Н), 3,18 (с, 1Н), 2,33 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 1,13-1,02 (м, 1Н), 0,570,49 (м, 2Н), 0,19-0,11 (м, 2Н).

Стадия 2. В смесь 2-циклопропил-№метокси-№-метилацетамида (6.00 г, 29,27 ммоль, 1,00 экв.) BTHF (100,00 мл) добавляли н-BuLi (2,5 М, 12,88 мл, 1,10 экв.) по каплям при -78°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин. Затем смесь обрабатывали 2-бромо-4-фторо-1метоксибензолом (4,19 г, 29,27 ммоль, 1,00 экв.) в THF (20 мл) в течение периода 20 мин. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч, смесь оставляли нагреваться до 25°С и перемешивали в течение еще

- 33 031863 одного часа. ТСХ показала завершение реакции. Смесь выливали в 10% водный HCl раствор (100 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (300 мл х 3). Комбинированная органическая фаза была промыта солевым раствором (200 мл), высушена над безводным Na₂SO₄, ее фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали при помощи хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат=50/1, 10/1) с получением 2-циклопропил-1-(5-фторо-2-метоксифенил)этан-1-она (2,4 г, 39,38% выход) в виде бесцветного масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,42 (дд, J=3,3, 8,8 Гц, 1Н), 7,15 (ддд, J=3,3, 7,5, 9,0 Гц, 1Н), 6,91 (дд, J=4,0, 9,0 Гц, 1Н), 3,91-3,85 (м, 3H), 2,89 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 1,18-1,05 (м, 1Н), 0,61-0,50 (м, 2Н), 0,20-0,09 (м, 2Н).

Стадия 3. К раствору 2-циклопропил-1-(5-фторо-2-метоксифенил)этан-1-она (500,00 мг, 2,40 ммоль, 1,00 экв.) в DCM (10,00 мл) добавляли BCl₃ (1 М, 3,00 мл, 1,25 экв.) по каплям при -78°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. ТСХ показала завершение реакции. Смесь нагревали до 25°С и выливали в ледяную воду (мас./мас.=1/1) (10 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл х 3). Комбинированная органческая фаза была промыта насыщенным солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2-циклопропил-1-(5-фторо-2-гидроксифенил)этан-1-она (430,00 мг, 2,21 ммоль, 92,3% выход) в виде масла. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12,12 (с, 1Н), 7,40 (дд, J=3,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,24 (ддд, J=3,0, 7,8, 9,0 Гц, 1Н), 6,98 (дд, J=4,5, 9,3 Гц, 1Н), 2,88 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 1,23-1,11 (м, 1Н), 0,70-0,63 (м, 2Н), 0,25 (кв., J=5,0 Гц, 2Н).

Стадия 4. К раствору 2-циклопропил-1-(5-фторо-2-гидроксифенил)этан-1-она (400,00 мг, 1,92 ммоль, 1,00 экв.) в МеОН (20,00 мл) добавляли NH₂OH-HCl (160,18 мг, 2,31 ммоль, 1.20 экв.) и AcONa (189,09 мг, 2,31 ммоль, 1,20 экв.) при 25°С в атмосфере N2 в течение 12 ч. ТСХ (Петролейный эфир/Этилацетат=3:1) не показала полное израсходование исходного материала. Реакцию гасили водой и затем экстрагировали DCM (30 мл х 3). Комбинированная органческая фаза была промыта солевым раствором (30 мл), высушена над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали in vacuo с получением чистого продукта 2-циклопропил-1-(5-фторо-2-гидроксифенил)этан-1-он оксима (400,00 мг, 1,79 ммоль, 93,32% выход) в виде белого твердого вещества. Твердое вещество использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия 5. К раствору 2-циклопропил-1-(5-фторо-2-гидроксифенил)этан-1-он оксима (260,00 мг, 1,16 ммоль, 1,00 экв.) в МеОН/HCl (10,00 мл, 4N) добавляли Pd-C (10%, 100 мг) в атмосфере N2. Суспензию дегазировали в вакууме и продували Н₂ несколько раз. Смесь перемешивали в Н₂ (50 фунтов на кв.дюйм) при 50°С в течение12 ч. ЖХ-МС не показала полное израсходование исходного материала. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением 2-(1-амино-2-циклопропилэтил)-4фторофенола (200,00 мг, 955,75 мкмоль, 82,39% выход) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСОП₆) δ 10,44-9,82 (м, 1Н), 8,52 (уш.с, 2Н), 7,36 (дд, J=2,8, 9,5 Гц, 1Н), 7,07-6,93 (м, 2Н), 4,49 (д, J=5,5 Гц, 1Н), 1,82-1,72 (м, 2Н), 0,67-0,55 (м, 1Н), 0,43-0,28 (м, 2Н), 0,12-0,06 (м, 1Н), (-0,03)-(-0, 09) (м, 1Н).

Пример А14-5. Получение 2-(амино(фенил)метил)-4-фторофенола

А14-3 А14-5

Стадия 1. К раствору А14-3 (2,00 г, 9,25 ммоль, 1,00 экв.) и AcOK (1,10 г, 11,20 ммоль, 1,20 экв.) в этаноле (30,00 мл) добавляли NH₂OH-HCl (642,80 мг, 9,25 ммоль, 1,00 экв.) одной порцией при 25°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин, затем нагревали до 90°С и перемешивали в течение 5 ч ТСХ показала завершение реакции. Смесь концентрировали и воду (50 мл) добавляли. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл х 3). Комбинированная органческая фаза была промыта солевым раствором (50 мл), высушена над безводным Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали с получением (5-фторо-2-гидроксифенил)(фенил)метанон оксима (1,50 г, 6,49 ммоль, 70,13% выход) в виде желтого твердого вещества, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,50-7,37 (м, 5Н), 7,19-7,07 (м, 2Н), 6,71 (дд, J=2,9, 8,9 Гц, 1Н).

А17

Стадия 2. В смесь (5-фторо-2-гидроксифенил)(фенил)метанон оксима (900,00 мг, 4,18 ммоль, 1,00 экв.) и Zn порошка (1,09 г, 16,73 ммоль, 4 экв.) в THF (10,00 мл) добавляли NH₄Cl (2.24 г, 41.82 ммоль, 10,00 экв.) одной порцией при 25°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 25°С в течение 30 мин, затем нагревали до 60°С и перемешивали в течение 15 ч. Смесь концентрировали и воду (100 мл) добав

- 34 031863 ляли с последующей экстракцией этилацетатом (50 мл х 3). Соединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали с получением А14-5 (630,00 мг, 2,90 ммоль, 69,38% выход) в виде желтого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,42 (д, J=7,5 Гц, 2Н), 7,33 (т, J=7,5 Гц, 2Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 6,93-6,80 (м, 2Н), 6,70 (дд, J=4,9, 8,7 Гц, 1Н), 5,28 (с, 1Н).

Стадия 1. К раствору этил 5-((2-бромо-5-фторобензил)(метил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксилата (получен в соответствии с Общим методом А) (300,00 мг, 0,736 ммоль, 1,00 экв.), 2метилпропан-2-тиола (166,10 мг, 1,84 ммоль, 2,50 экв.), Pd₂(dba)₃ (84,72 мг, 0,147 ммоль, 0,20 экв.) в диоксане (8,00 мл) добавляли XantPhos (127,87 мг, 0,221 ммоль, 0,30 экв.) и K₂CO₃ (101,81 мг, 0,736 ммоль, 1,00 экв.). Смесь дегазировали и нагревали до 120°С в течение 24 ч в атмосфере N2. ТСХ (петролейный эфир/Этилацетат=1:1) показала полное израсходование исходного материала. Реакционную смесь выливали в Н₂О (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл х 3). Органическую фазу промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, концентрировали, и очищали при помощи хроматографии на силикагелевой колонке (Петролейный эфир/Этилацетат=2:1-1:1) с получением этил 5-((2(трет-бутилтио)-5-фторобензил)(метил)амино)пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (200,00 мг, 0,48 ммоль, 65,18% выход,) в виде желтого твердого вещества, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,34 (с, 1Н), 8,29 (уш.с, 1Н), 7,60 (дд, J=5,9, 8,4 Гц, 1Н), 7,00 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 6,29 (уш.с, 2Н), 5,00 (уш.с, 2Н), 4,37 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 3,41 (уш.с, 3H), 1,36-1,20 (м, 12Н).

Стадия 2. К раствору этил 5-((2-(трет-бутилтио)-5-фторобензил)(метил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (300,00 мг, 0,720 ммоль, 1,00 экв.) в DCM (8,00 мл) добавляли BBr₃ (902,21 мг, 3,60 ммоль, 5,00 экв.) по каплям при 0°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч. ТСХ (Петролейный эфир: Этилацетат=1:1) показала завершение реакции. Смесь выливали в воду (20 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 3). Комбинированную органческую фазу промывали солевым раствором (30мл), высушивали безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали пре-ВЭЖХ (Колонка: Phenomenex Synergi C18 150*30 мм*4 мкм и условие: 0,05% HCl-ACN) и лиофилизовали с получением А17 HCl соли (38,00 мг, 0,098 ммоль, 13,61% выход) в виде белого твердого вещества.

Пример А18

А18

Стадия 1. Смесь 2-бромо-4-фторофенол (10,00 г, 52,36 ммоль, 1,00 экв.), трифторо(винил)-боран калиевой соли (9,84 г, 66,50 ммоль, 1,27 экв.), Cs₂CO₃ (51,18 г, 157,08 ммоль, 3,00 экв.) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (1,84 г, 2,62 ммоль, 0,05 экв.) в THF (90,00 мл) и Н₂О (10,00 мл) дегазировали и затем нагревали до 90°С в течение 12 ч в атмосфере N2. ТСХ (Петролейный эфир/Этилацетат=10/1) показала полное израсходование исходного материала. Реакционную смесь выливали в Н₂О (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл х 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, концентрирован, и очищали хроматографией на колонке на силикагеле (элюировали EtOAc/Петролейный эфир=1/30) с получением 4-фторо-2-винилфенола (3,50 г, 25,34 ммоль, 48,39% выход) в виде бесцветного масла, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,12 (дд, J=3,0, 9,5 Гц, 1Н), 6,89-6,81 (м, 1Н), 6,79-6,73 (м, 1Н), 5,75 (д, J=17,6 Гц, 1Н), 5,64 (с, 1Н), 5,39 (д, J=11,3 Гц, 1Н).

Стадия 2. Смесь 4-фторо-2-винилфенола (1,95 г, 14,12 ммоль, 1,00 экв,), TBSCl (6,38 г, 42,35 ммоль, 3,00 экв,) и LH-имидазола (5,77 г, 84,70 ммоль, 6,00 экв,) в DCM (20,00 мл) перемешивали при 20°С в течение 5 ч в атмосфере N2. ТСХ (Петролейный эфир/Этилацетат=10:1) показала полное израсходование исходного материала. Реакционную смесь выливали в Н2О (30 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 3). Органическую фазу промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, концентрировали, и очищали при помощи хроматографии на силикагелевой колонке элюировали петролейным эфиром с получением три-бутил(4-фторо-2-винилбензил)силана (2,30 г, 9,11 ммоль, 64,54% выход) в виде бесцветного масла.

Стадия 3. Смесь три-бутил(4-фторо-2-винилбензил)силана (2,30 г, 9,11 ммоль, 1,00 экв.), этил 5хлоропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (2,06 г, 9,11 ммоль, 1,00 экв.), Pd(PhCN)₂Cl₂ (118,20 мг, 0,455,63 ммоль, 0,05 экв.) и трис-о-толилфосфана (277,36 мг, 0,911 ммоль, 0,10 экв.), DIPEA (7.07 г, 54,68 ммоль, 6,00 экв.) в DMF (25,00 мл) дегазировали и затем нагревали до 120°С в течение 24 ч в атмосфере N2. ТСХ (Петролейный эфир/Этилацетат=1:1) показала полное израсходование исходного материала.

- 35 031863

Реакционную смесь выливали в Н₂О (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, концентрирован, и очищали при помощи хроматографии на силикагелевой колонке (EtOAc: петролейный эфир=1:3) с получением этил (Е)-5-(5-фторо-2-гидроксистирил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксилата (1,00 г, 2.26 ммоль, 24.86% выход) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCI3) δ 9,29 (уш.с, 1Н), 8,50 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 8,28 (уш.с, 1Н), 7,84 (д, J=16,6 Гц, 1Н), 7,20-7,04 (м, 3H), 6,69 (д, J=5,8 Гц, 2Н), 4,20 (кв., J=6,9 Гц, 2Н), 1,30-1,19 (м, 3H).

Стадия 4. В смесь этил (Е)-5-(5-фторо-2-гидроксистирил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилата (378,22 мг, 1,04 ммоль, 1,00 экв.) и 4-метилбензолосульфоногидразида(3,29 г, 17,68 ммоль, 17,00 экв.) B THF (4,00 мл) добавляли NaOAc (1,71 г, 20,80 ммоль, 20,00 экв.) одной порцией при 20°С в атмосфере N2. Смесь затем нагревали до 65°С и перемешивали в течение 12 ч. ТСХ показала завершение реакции. Смесь охлаждали до 20°С и концентрированли при пониженном давлении при 45°С. Water (100 мл) добавляли в остаток. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (300 мл х 2). Комбинированную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), высушивали безводным Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали в вакууме, и очищали пре-ВЭЖХ (Колонка: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50 мм*10 мкм, 0,225%FA-ACN) с получением А18 (120,00 мг, 0,347 ммоль, 33,42% выход) в виде белого твердого вещества.

Пример А20.

А20

В смесь 4-фторо-2-метиламинометилфенол (305,2 мг, 1,97 ммоль) и этилового сложного эфира 6хлоро-имидазо[1,2-Ъ] пиридазин-3-карбоновой кислоты (230 мг, 1,02 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли KF (180 мг, 3,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 18 ч в атмосфере азота. Раствор затем охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3х50 мл). Соединенные органические слои дополнительно промывали водой (3х50 мл) и солевым раствором (50 мл), высушивали над Na2SO4 и концентрированли. Остаток затем очищали при помощи колонки на силикагеле, элюируя EtOAc/гексаном (0-50%, 10 CV) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (240 мг, 69%).

Пример А22.

А21-1 был получен в соответствии с общим методом А. К раствору А22-1 (150 мг, 0,387 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли 4М HCl в диоксане (2 мл) и реакционный раствор нагревали при 75°С в течение 2 ч Растворители испаряли и остаток нейтрализовали Et3N и очищали очищали на при помощи картриджа на силикагеле, элюируя метанолом/CH₂Cl₂ (0-12,5%) с получением А22 (144 мг, 100%).

Пример А23.

Стадия 1. В смесь (5-фторо-2-метоксифенил)метантиола (496,1 мг, 2,88 ммоль) и сложного этилового эфира 6-хлоро-имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-карбоновой кислоты (650,0 мг, 2,88 ммоль) в этаноле (14,4 мл) добавляли DIPEA (1,12 г, 8,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Раствор охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали DCM (3х50 мл). Соединенные экстракты высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (ISCO система, силикагель (120 г) элюируя EtOAc/гексаном (0-50%) с получением А23-2 (560 мг, 54% выход). А23-2 выходил из колонки во время очистки.

Стадия 2. К раствору А23-2 (498,7 мг, 1,38 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляли 4М HCl в диоксане (10 мл) и реакционный раствор нагревали при 75°С в течение 2 ч Растворители испаряли и остаток нейтрализовали Et3N и очищали на при помощи картриджа на силикагеле, элюируя метанолом/CH₂Cl₂(0-12,5%) с получением А23 (470 мг, 98%).

А1-А24 были получены в соответствии с общим методом А и способами, описанными в данном до кументе.

- 36 031863

Пример	Структура	Название	Аналитические данные
Al	XX ° \=о	этил 5-((5-фторо-2гидроксибензил) (метил)амино)пиразо ло[1, 5-а]пиримидин3-карбоксилат	МС: 345, 2 (М+Н)⁺; X ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 9,71 (уш.с, 1Н) , 8,32 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 6, 98-6, 87 (м, ЗН) , 6,37 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 4,42 (кв., J=7,l Гц, 2Н) , 3,21 (с, ЗН) , 1,39 (т, J=7, 1 Гц, ЗН) ,
А2	^\/^0Н \ XX о X^х0	этил 5-(этил(5- фторо-2гидроксибензил)амин о)пиразоло[1,5— а]пиримидин-3карбоксилат	МС: 359, 3 (М+Н)⁺; X ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 9,75 (уш.с, 1Н) , 8,30-8,27 (м, 2Н), 6, 95-6, 86 (м, ЗН) , 6,34 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 4,40 (кв., Я=7,2Гц, 2Н), 3,56 (кв., J=7,2 Гц, 2Н) , 1,38 (т, J=7,2 Гц, ЗН), 1,25 (t,J=7,2 Гц, ЗН) ,
АЗ	^\/ОН \ XX ° 4=0 HN..N.7	этил 5-((5-фторо-2гидроксибензил)амин о)пиразоло[1,5— а]пиримидин-3карбоксилат	МС: 331,3 (М+Н)⁺; X ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 9,61 (уш.с, 1Н) , 8,52 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 8,28 (bt, J=5, 1 Гц, 1Н) , 8,13 (с, 1Н), 7,25-7,23 (м, 1Н), 6, 93-6, 86 (м, 1Н) , 6,81-6,77 (м, 1Н) , 6,44 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,51 (д, J=5, 1 Гц, 2Н) , 4,20 (кв., J=6,9 Гц, 2Н) , 1,39 (т, J=6,9 Гц, ЗН),
А4	Ц А ^^ΝΝ	этил 5-((2- гидроксибензил) (метил)амино)пиразо ло[1,5-а]пиримидин3-карбоксилат	МС: 327,5 (М+Н)⁺; X ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 9,79 (с, 1Н), 8,30-8,27 (м, 2Н), 7,26-7,21 (м, 2Н), 6,96 (д, J=7, 8 Гц, 1Н) , 6,84 (t,J=7,5 Гц, 1Н) , 6,34 (д, J=8,l Гц, 1Н), 4,85 (с, 2Н), 4,42 (кв., J=6,9 Гц, 2Н) , 3,18 (с, ЗН) , 1,40 (т, J=6,9 Гц, ЗН) ,

- 37 031863 этил фторо-2карбоксилат этил 5-((5 гидрокси-2· иразоло[1 этил 5-((5 у!)амино)

фторо-2карбоксилат амино)

МС: 403,2 (М+Н)⁺;

^гН ЯМР (400	МГц,
Хлороформ-d)	δ
8,32	(с, 1Н),	8,26
(д,	J=8,0 Гц,	1Н) ,
7,05·	-6,80 (м,	ЗН) ,
6, 59	(уш.с,	1Н) ,
5, 06	(уш.с,	2Н) ,
4,43	(кв. ,	J=7, 1
Гц,	2Н) ,	3, 62
(уш. I	о, 2Н) ,	1, 60
(с,	1Н),	1,46-
1,36	(м, 9Н) ,

МС: 414,2 (М+Н)⁺; !Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8, 67 (уш.с, 2Н),

6, 83	(дт,	J=2,8,
8,4	Гц, 1Н) ,	6, 73
(уш.	с,	, 1Н) ,	6, 60
(уш.	с.	, 1Н),	5, 13
(уш.	с,	, 1Н) ,	4,75-
4, 62		(м, 2Н),	, 4,34
(кв.		J=6, 9	гц,
2Н) ,		3, 88	(уш.с,
ЗН) ,		3,41	(уш.с,
1Н) ,		3, 04	(уш.с,
ЗН) ,		2,54	(уш.с,
2Н) ,		1,40	(т,
J=7,	2	Гц, ЗН)	/

(с,	1Н) ,
J=7,2	Гц,
;-6, 91	(м,
-6, 81	(м,

- 38 031863

А9	А\>ОН \ ХХхъ 0 y=° HNyM’xiA	этил 5-( (1-(5- фторо-2гидроксифенил)пропи л)амино)пиразоле[1, 5-а]пиримидин-3карбоксилат	МС: 359, 2 (М+Н)⁺; ²Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,99 (уш.с, 1Н) , 8,27 (с, 1Н), 8,20 (д, J=7,5 Гц, 1Н) , 6, 98 (дд, J=5, 0, 8,8 Гц, 1Н), 6,946,84 (м, 2Н) , 6,13 (д, J=7,5 Гц, 1Н) , 5,41 (уш.с, 2Н), 4,57-4,40 (м, 2Н), 2,11-1,95 (м, 2Н), 1,44 (т, J=7,2 Гц, ЗН), 1,02 (т, J=7,4 Гц, ЗН),
А10	^\/0H \ ХХл i HNy^NyM	этил 5-( (1— (5- φτορο — 2 — гидроксифенил)-2метилпропил)амино)п иразоло[1,5- а]пиримидин-3карбоксилат	МС: 373,2 (М+Н)⁺; ²Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,25 (с, 1Н) , 8,19 (д, J=7,5 Гц, 1Н) , 6,99 (дд, J=5,l, 8,7 Гц, 1Н) , 6,91 -6,81 (м, 2Н) , 6,14 (д, J=7,5 Гц, 1Н) , 5,11 (т, J=9,7 Гц, 1Н), 4, 62-4,37 (м, 2Н) , 2.22 (кв.д, J=6,5, 17,1 Гц, 1Н), 1,43 (т, J=7,2 Гц, ЗН), 1.22 (д, J=6,5 Гц, ЗН), 0,89 (д, J=6,5 Гц, ЗН),
All	о ζ-ο^γγ г	этил 5- ((циклопропил(5фторо-2гидроксифенил)метил )амино)пиразоле[1,5 -а]пиримидин-3карбоксилат	МС: 371,2 (М+Н)⁺; ²Н ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8,25 (с, 1Н), 8,21 (д,Я=7,5 Гц, 1Н) , 7.13 (дд,Я=3,0, 9, 4 Гц, 1Н) , 7,006,94 (м, 1Н) , 6,91-6,84 (м, 1Н) , 6.14 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 5,69 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 4,70 (т, J=8,3 Гц, 1Н), 4,49-4,38 (м, 2Н), 1,42 (т, J=7,l Гц, 4Н), 0,83-0,74 (м, 1Н), 0,72-0, 63 (м, 1Н) , 0,57 (кв.д, J=4,8, 9, 6 Гц, 1Н) , 0,480,40 (м, 1Н) ,

- 39 031863

Al 2	^\/OH \ jOCo c F γ \=O ^Η\|Ύ^ΝγΥ Yn-Y	этил 5- ( (циклобутил (5фторо-2гидроксифенил)метил )амино)пиразоло[1,5 -а]пиримидин-3карбоксилат	МС: 385, 2 (М+Н)⁺; Щ ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 8 9,09 (уш.с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,20 (д, J=7,5 Гц, 1Н) , 6,98 (дд, J=5,0, 8,8 Гц, 1Н), 6,916,78 (м, 2Н) , 6,12 (д, J=7,5 Гц, 1Н) , 5.45 (т, J=9,4 Гц, 1Н), 5,27 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,51-4,45 (м, 2Н), 2,98-2,89 (м, 1Н), 2,29 (дд, J=3,8, 7,5 Гц, 1Н), 2,071,90 (м, 4Н) , 1,75-1,66 (м, 1Н), 1.45 (т, J=7,l Гц, ЗН) ,
A13	fl OH HN^N Y Yn-Y	этил 5-((2- циклопропил-1-(5фторо-2гидроксифенил)этил) амино)пиразоло[1,5а]пиримидин-3карбоксилат	МС: 385, 2 (М+Н)⁺; Щ ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9, 00 (уш.с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,19 (д,Я=7,5 Гц, 1Н) , 7, 00-6, 82 (м, ЗН) , 6,15 (д, J=7,5 Гц, 1Н) , 5,57 (уш . с, 2Н), 4,52-4,40 (м, 2Н), 2,01-1,77 (м, 2Н) , 1,44 (t,J=7,2 Гц, ЗН) , 0,72 (д, J=6,5 Гц, 1Н) , 0,56-0,41 (м, 2Н) , 0,24-0,07 (м, 2Н),
Al 4	Υχ OH HN^nY	этил 5-(((5-фторо- 2- гидроксифенил)(фени л)метил)амино)пираз оло[1,5— а]пиримидин-3карбоксилат	МС: 407,2 (М+Н)⁺; Щ ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,66 (с, 1Н) , 8, 64-8,55 (м, 2Н) , 8,16 (с, 1Н) , 7,33 (д, J=4,4 Гц, 4Н) , 7,25 (кв.д, J=4,3, 8,5 Гц, 1Н) , 7,11 (дд, J=3,l, 9,7 Гц, 1Н) , 6,98-6,91 (м, 1Н) , 6,88-6,78 (м, 2Н) , 6,58 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 4,18 (кв., J=7,0 Гц, 2Н) , 1,30 (т, J=7,1 Гц, 4Н),

- 40 031863

А15	Λ о О	этил 5-( (1-(5- хлоро-2гидроксифенил)этил )амино)пиразоле[1,5 -а]пиримидин-3карбоксилат	МС: 361,2 (М+Н)⁺; А ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,42 (уш.с, 1Н), 8.27 (с, 1Н), 8,20 (д, J=7,5 Гц, 1Н) , 7.28 (с, 1Н) , 7,25 (д, J=2,5 Гц, 1Н) , 7,13 (дд,Я=2,5, 8,8 Гц, 1Н) , 6,95 (д, J=8,5 Гц, 1Н) , 6,11 (д,Я=7,5 Гц, 1Н) , 5,75- 5,64 (м, 1Н) , 5,46 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 4,52-4,40 (м, 2Н), 1,68 (д, J=6, 8 Гц, ЗН) , 1,61 (с, 2Н) , 1,44 (т, J=7,2 Гц, ЗН) ,
Al 6	Al, i Ρ \=О	этил 5-((1—(5— фторо-2гидроксифенил)этил )(метил)амино)пираз оло[1,5— а]пиримидин-3карбоксилат	МС: 359, 2 (М+Н)⁺; А ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,61 (с, 1Н) , 8,35-8,29 (м, 2Н), 7,08-7,03 (м, 1Н), 6,92 (дд,Я=1,3, 6,1 Гц, 2Н) , 6,45 (кв., J=6,9 Гц, 1Н), 6,35 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 4,51-4,36 (м, 2Н), 3,00 (с, ЗН) , 1,65 (д, J=7,0 Гц, ЗН), 1,41 (т, J=7,2 Гц, ЗН) ,
Al 7	XX о Х° /N	этил 5-((5-фторо-2меркаптобензил)(мет ил)амино)пиразоле[1 ,5-а]пиримидин-3карбоксилат	МС: 361,2 (М+Н)⁺; А ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,19 (уш.с, 1Н) , 9,09 (д, J=7,3 Гц, 1Н) , 8,51 (с, 1Н) , 7,91-7,81 (м, 2Н) , 7,48 (дт, J=2,8, 8,5 Гц, 1Н) , 7,14 (д, J=7,3 Гц, 1Н), 4,29 (уш.с, 2Н), 4,18 (кв., J=7,0 Гц, 2Н), 2,56 (уш.с, ЗН), 1,16 (т, J=7,2 Гц, ЗН) ,

- 41 031863

Al 8	γη	этил 5-(5-фторо-2гидроксифенэтил)пир азоло[1,5— а]пиримидин-3карбоксилат	МС: 330,2 (М+Н)⁺; Щ ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 9,42 (с, 1Н) , 9,14 (д,1=7,0 Гц, 1Н) , 8,55 (с, 1Н) , 7,18 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 7, 05 (дд, J=3, 0, 9, 5 Гц, 1Н) , 6,866,80 (м, 1Н) , 6, 79-6, 74 (м, 1Н) , 4,30 (кв.,1=7,2 Гц, 2Н), 3,21 - 3,13 (м, 2Н), 3,06-2,99 (м, 2Н), 1,33 (т, 1=7,2 Гц, ЗН) ,
Al 9	XX X ^F i Y° ζ^Ν _ν ^ΝχΧ uy	этил 5-((5-фторо-2гидроксибензил)(мет ил)амино)-2метилпиразоло[1,5— а]пиримидин-3карбоксилат	МС: 359, 2 (М+Н)⁺,
A2 0	H \ XX о ΧΥγ	этил 6-( (5-фторо-2гидроксибензил)(мет ил)амино)имидазо[1, 2-Ь]пиридазин-3карбоксилат	МС: 345,2 (М+Н)⁺; ^гН ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 8,61 (с, 1Н) , 8,17 (с, 1Н) , 7,91 (д, 1=10,0 Гц, 1Н), 7,00-6, 86 (м, 4Н) , 4,78 (с, 2Н), 4,47 (кв.д, 1=7,2, 0,5 Гц, 2Н) , 3, 17 (с, ЗН) , 1,41 (тд, 1=7,1, 0,5 Гц, ЗН) ,
A21	Xx о ^F^^ i X° /N WY	этил 5-(((5-фторо- 2- гидроксипиридин- 3- ил)метил)(метил)ами но)пиразоло[1,5- а]пиримидин-3карбоксилат	МС: 346, 2 (М+Н)⁺,
A22	XX X \=o ¹	этил 5-(((5-фторо- 2- гидроксипиридин- 3- yl)метил)(изопропил )амино)пиразоло[1,5 -а]пиримидин-3карбоксилат	МС: 374,2 (М+Н)⁺,

- 42 031863

Пример В7.

Стадия 1. В смесь 1-(5-фторо-2-гидрокси-фенил)-этанона (773 мг, 5,0 ммоль) и трет-бутилового сложного эфира (2-хлоро-этил)-карбамовой кислоты (1,80 г, 10,0 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли KI (2,0 мг, 0,012 ммоль) и CS₂CO₃ (3,26 г, 10,0 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С всю ночь. Смесь затем охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли EtOAc, и промывали 1N NaOH (5x10 мл) пока ЖХМС не показывала отсутствие пика 1-(5-фторо-2-гидроксифенил)этанона. Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток затем очищали при помощи колонки на силикагеле, элюируя EtOAc/гексаном (0-30%, 10 CV) с получением целевого продукта В7-2 в виде желтого твердого вещества (1,1 г, 73,8%): ЖХ-МС (ESI) m/z 320,3 (M+Na)⁺.

Стадия 2. К раствору В7-2 (1,0 г, 3,36 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли NaBH₄ (640 мг, 16,8 ммоль) по порциям. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, пока по данным ЖХМС не осталось исходного материала. Раствор затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагиро вали DCM (3x20 мл). Соединенные DCM слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали при помощи колонки на силикагеле элюируя EtOAc/гексаном (0- 50%, 10 CV) с получением целевого продукта В7-3 в виде бледно-желтого твердого вещества (0,75г, 75%). ЖХ-МС (ESI) m/z 322.3 (M+Na)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 7,11 (дд, J=9,2, 3,4 Гц, 1Н), 6,89 (ддд, J=9,0, 7,9, 3,2 Гц, 1Н), 6,77 (дд, J=8,9, 4,4 Гц, 1Н), 5,09 (кв., J=6, 6 Гц, 1Н), 4,92 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 4,03 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 3,62-3,50 (м, 2Н), 1,49 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,45 (с, 9Н).

Стадия 3. К раствору В7-3 (600 мг, 2,0 ммоль) и трет-бутилового сложного эфира {2-[4-фторо-2-(1гидроксиэтил)фенокси]этил}-карбамовой кислоты (450 мг, 2,0 ммоль) в сухом THF (40,0 мл) при -78°С добавляли NaH (60%, 80 мг, 2,0 ммоль) по порциям, суспнезию перемешивали при -78°С в течение 4 ч и оставляли нагреваться до 0°С и перемешивали в течение еще 4 ч. Смесь затем помещали в холодильник при -20°С на всю ночь. ЖХ-МС показала хорошее превращение в желаемый продукт. Смесь затем гасили смесью льда и 1N HCl и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали дважды с получением целевого продукта В7 в виде желтого твердого вещества (240 мг, 25%).

В1-В7 были получены в соответствии с общим способом В и способами, описанными в данном до кументе.

- 43 031863

Пример	Структура	Название	Аналитические данные
Bl	I^^NHBoc Γϊ° > Х-JU о V° ди./	этил 5-( (2-(2((третбутоксикарбонил ) амино)этокси)5-фторобензил) (метил)амино)пи разоло[1,5а]пиримидин-3карбоксилат	ИС: 4 8 8,3, 1 (М+Н)⁺; А ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 8,30 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 6.92 (тд, J=8,6, 3,3 Гц, 1Н) , 6, 83-6, 76 (м, 1Н) , 6,31 (с, 1Н) , 4.93 (с,2Н), 4,51-4,44 (м, 1Н), 4,36 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 4,03 (т, J=4,9 Гц, 2Н) , 3, 69-3, 63 (м, 1Н) , 3,51 (с, 2Н) , 3,30 (с,2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,41-1,35 (т, J=7,2 Гц, ЗН),
В2	I^NHBoc rr° > Μ ^oy=o yM W	этил 5- ( (2-(2- ((третбутоксикарбонил )амино)этокси)- 5- фторобензил)(эт ил)амино)пиразо ло[1,5- а]пиримидин-3карбоксилат	МС: 502,2 (М+Н)⁺,
ВЗ	I^NHBoc Γϊ° > ^F I V⁰ ^^^N^,N.7	этил 5- ( (2-(2- ((третбутоксикарбонил )амино)этокси)- 5- фторобензил)(пр опил)амино)пира золо[1,5— а]пиримидин-3карбоксилат	МС: 516,3 (М+Н)⁺,
В4	U'NHBoc rr° > XJk O₄ f 1 X⁰ _N^7 >XJ?	этил 5- ( (2-(2((третбутоксикарбонил )амино)этокси)5- фторобензил)(ци клопропил)амино )пиразоло[1,5— а]пиримидин-3карбоксилат	МС: 514,2 (М+Н)⁺,
В5	I^NHBoc _cXX X f 1 >° Xn-/	этил 5- ( (2-(2((третбутоксикарбонил )амино)этокси)5- фторобензил) (2гидроксиэтил)ам ино)пиразоло[1, 5-а]пиримидин3-карбоксилат	МС: 518,3 (М+Н)⁺,

- 44 031863

В6	Z^NHBoc Y У Cl /N^N^7	этил 5-( (6-(2( (третбутоксикарбонил ) амино)этокси)2-хлоро-Зфторобензил)(ме тил)амино)пираз оло[1,5а]пиримидин-3карбоксилат	ИС: 522.5 (М+Н)⁺.
В7	,NHBoc Ύ jl > ЕЮ 1 \=Ο	этил 6-(1-(2- (2- ( (третбутоксикарбонил )амино)этокси)- 5- фторофенил)эток си)имидазо[1,2- Ь]пиридазин-3карбоксилат	ЖХ-МС (ESI) m/z 511,6 (M+Na)⁺; ²Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) 5 8,16 (с, 1Н), 7,90 (д, 7—9,7 Гц, 1Н) , 7,16 (дд, 7—9,0, 3,2 Гц, 1Н), 0,95 (д, J=9,5 Гц, 1Н) , 6, 90-6, 88 (м, 1Н), 6,81-6,78 (м, 1Н) , 6,68 (кв., 7-6_л2 Гц, 1Н), 5,84-5,68 (м, 1Н) , 4,38 (кв., 7-7,2 Гц, 2Н), 4,15-4,09 (м, 2Н), 3,60-3,52 (м, 2Н) , 1,65 (д, 7=6,4 Гц, ЗН), 1,38 (д, 7—7_Z2 Гц, ЗН) , 1,35 (с, 9Н) .

Примеры 2 и 2-1.

Синтез А.

Пример 2 может быть получен так, как показано на следующей схеме, из рацемических или энантиометрически обогащенных исходных материалов:

Стадия 1. В смесь соединения 2А (1 экв.) и 2В (1,2 экв.) в безводном DMF (0,2 М) добавляли CS₂CO₃ (1,5 экв.) и реакцию нагревали на масляной бане при 80°С в атмосфере азота всю ночь. Смесь охлаждали, выливали в воду, и экстрагировали EtOAc трижды. Соединенные органические слои промывали водой пять раз, промывали солевым раствором, и высушивали над Na₂SO₄. После конденсации, остаток очищали на флеш-колонке элюируя EtOAc/гексаном с получением соединения 2С.

- 45 031863

Стадия 2. К раствору соединения 2С (1 экв.) в безводном THF (0,2 М) добавляли NaH (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. В смесь добавляли соединение 2D, и реакцию нагревали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота всю ночь. Реакцию охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли порцией воды (1/3 THF объема) и NaOH (3 экв.). Смесь перемешивали и нагревали при 70°С в течение 2 ч или пока сложный эфир не гидролизовался полностью в соответствующую кислоту. После охлаждения, органический слой отделяли и водный слой нейтрализовали до рН~5. Полученный в результате осадок фильтровали, промывали водой трижды, и высушивали в вакууме с получением соединения 2Е, которое использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3. К раствору соединения 2Е (1 экв.) в CH₂Cl₂ (0,2 М) добавляли 4 М HCl/диоксана (10 экв.) и смесь перемешивали, пока соединение 2Е полностью не превратилось в соединение 2F. Смесь концентрировали, и остаток очищали обращеннофазной препаративной ВЭЖХ с получением соединения 2F.

Стадия 4. Раствор соединения 2F (1 экв.) и DIPEA (10 экв.) в DMF (0,2 М) добавляли по каплям к раствору HATU (1,4 экв.алент) в DMF (0,1 М) при 0°С. После завершения добавления, смесь перемешивали при 0°С в течение еще 30 мин. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc трижды. Соединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO₃ дважды, затем солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, и концентрировали. Остаток очищали на колонке на силикагеле, элюируя EtOAc/гексаном с получением примера 2.

Синтез В. Примеры 2 и 2-1 могут быть также получены в соответствии со следующей схемой с использованием рацемических или энантиомерно обогащенных исходных материалов.

о

₂

Стадия 1. Соединение 2С реагирует с соединением 2G в условиях, описанных в синтезе А, стадия 2, с получением соединения 2Н.

Стадия 2. Соединение 2Н превращается в соединение 2I в условиях, описанных в синтезе А, стадия 3.

Стадия 3. К раствору соединения 2I (1 экв.) и DIPEA (2 экв.) в толуоле (0,01 М) добавляли Pd(PtBu₃)₂ (1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С при 4 бар СО всю ночь, и затем концентрировали. Остаток очищали на колонке на силикагеле, элюируя EtOAc/гексаном с получением примера 2.

Примеры 10 и 10-1.

Примеры 10 и 10-1 могут быть получены так, как показано на следующей схеме с использованием рацемических или энантиомерно обогащенных исходных материалов:

10В ЮС 10D

- 46 031863

Стадия 1. Соединение 10C получали из соединения 10А и 10В с использоваием способа, описанного в примере 2, синтез А, стадия 1.

Стадия 2. Соединение 10Е получали из соединения 10С и 10D с использоваием способа, описанного в примере 2, синтез А, стадия 2.

Стадия 3. Смесь соединение 10Е (1 экв.) и NH2-NH2 (10 экв.) в метаноле (0,2 М) нагревали при кипячении с обратным холодильником пока соединение 10Е полностью не превращалось в соединение 10F. Смесь концентрировали и остаток очищали при помощи обращеннофазной препаративной ВЭЖХ с получением соединения 10F.

Стадия 4. Соединение 10F превращали в пример 10 в соответствии со способом, описанным для примера 2, синтез А, стадия 4.

Пример 11-1.

11-1А 11-1В 11-1С

N₃

11-1Е

11-1F 11-1G ¹¹-¹

Стадия 1. К раствору 2-хлоро-3-фторо-6-гидроксибензальдегида (175 мг, 1,0 ммоль) добавляли бистоз этиленгликоль (740 мг, 2,0 ммоль) в ACN(5 мл), K₂CO₃ (276 мг, 2,0 ммоль) и KI (2 мг). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 24 ч. Твердое вещество отфильтровали и фильтрат концентрирован и очищали колоночной хроматографией с получением целевого продукта 11-1В в виде белого твердого вещества. Материал использовали непосрественно на следующей стадии.

Стадия 2. К раствору 11-1В (373 мг, 1 ммоль) в ACN (5 мл), NaN₃ (650 мг, 10 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 120°С в течение 24 ч Твердое вещество отфильтровали и остаток концентрирован и очищали колоночной хроматографией с получением 11-1С в виде белого твердого вещества (200 мг, 82%). ¹H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 10,49 (д, J=1,1 Гц, 1Н), 7,31 (дд, J=9,2, 8,2 Гц, 1Н), 6,88 (дд, J=9,2, 3,7 Гц, 1Н), 4,21 (дд, J=5,4, 4,5 Гц, 2Н), 3,67 (дд, J=5,4, 4,5 Гц, 2Н).

Стадия 3. К раствору 11-1С (100 мг, 0,41 ммоль) в безводном THF (5 мл) при -78°С, добавляли метил магний бромид (1N в Et₂O, 0,82 мл, 0,82 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, пока ТСХ не продемонстрировала отсутствие исходного материала. Раствор затем охлаждали до 0°С и гасили нас. водн. NH₄OAc и экстрагировали EtOAc (20 мл х 3). Соединенный органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток 11-1D использовали непосредственно на следующей стадии. ¹H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 6,97 (дд, J=9,2, 8,3 Гц, 1Н), 6,77 (дд, J=9,1, 4,1 Гц, 1Н), 5,27 (кв., J=6,7 Гц, 1Н), 4,34-4,29 (м, 1Н), 4,22-4,16 (м, 1Н), 4,04-3,98 (м, 1Н), 3,95-3,88 (м, 2Н), 1,51 (д, J=6,7 Гц, 3H).

Стадия 4. К раствору сложного этилового эфира 5-хлоропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (100 мг, 0,44 ммоль) и 11-1D (110 мг, 0,41 ммоль) в безводном THF (5,0 мл) при -78°С, добавляли NaH (60%, 17 мг, 0,44 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 8 ч до образования достаточного количества целевого продукта. Смесь затем разбавляли водой/льдом и экстрагировали DCM (3х20 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и очищали при помощи хроматографии с колонкой на силикагеле с получением 11-1Е в виде желтой жидкости (20 мг, 0,045 ммоль, 6%), которое непосредственно использовали на следующей стадии.

Стадия 5. К раствору 11-1Е (20 мг, 0,045 ммоль) в МеОН (1мл), LioH (16 мг, 0,38 ммоль) добавляли, с последующим добавлеием 1мл Н₂О. Смесь оставляли перемешиваться при 60°С в течение 4 ч, пока ЖХМС и ТСХ не продемонстрировали завершение реакции. Раствор охлаждали до комнатной температуры, частично концентрировали и подкисляли 1N HCl дло рН 2-3. Водную смесь экстрагировали DCM (3х 10 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток 11-1F использовали непосредственно на следующей стадии.

Стадия 6. К раствору 11-1F (20 мг, 0,045 ммоль) в DCM (5мл), PPh₃ (24 мг, 0,09 ммоль) добавляли.

- 47 031863

Раствор перемешивали в течение 1 ч, пока ТСХ не продемонстрировала полное превращение исходного материала в желаемый продукт. Смесь затем использовали непосредственно на следующей стадии без дополнительной характеристики. 11-1G MS ESI⁺ m/z 417,7 (M+Na)⁺.

Стадия 7. К раствору 11-1G, полученному на предыдущих стадиях DMF (10 мл), добавляли DIPEA (0,20 мл, 1,15 ммоль). Раствор охлаждали на бане с сухим льдом/ацетоном и добавляли HATU (40,0 мг, 0,11 ммоль). Раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры медленно и ЖХМС демонстрирует полное превращение исходного материала в желаемый продукт. Смесь затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Соединенный органический слой промывали водой (Зх50мл) и солевым раствором (50 мл) и высушивали над Na₂SO₄. Растворитель удаляли и полученный в результате остаток очищали при помощи хроматографии с колонкой на силикагеле (0-5% MeOH/DCM) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (2,6 мг, 20% выход).

Примеры 14 и 14-1.

Примеры 14 и 14-1 могут быть получены в соответствии со следующей схемой с использованием рацемических или энантиомерно обогащенных исходных материалов:

14А 14В 14С 14D

^14F 14G

Стадия 1. В смесь соединения 14А (1 экв.) и 14В (1,2 экв.) в безводном DMF (0,2 М) добавляли Cs₂CO₃ (1,5 экв.) и реакцию нагревали на масляной бане при 80°С в атмосфере азота всю ночь. Смесь охлаждали, выливали в воду, и экстрагировали EtOAc трижды. Соединенные органические слои промывали водой пято раз, промывали солевым раствором, и высушивали над Na₂SO₄. После конденсации, остаток очищали при помощи флэш- колонки на силикагеле элюируя EtOAc/гексаном с получением 14С.

Стадия 2. В охлажденный (-78°С) раствор 14С (1 экв.) в безводном THF (0,2 М) добавляли MeMgBr (3 экв., 3 М в диэтиловом эфире). Реакция перемешивали в течение 2 ч при от -78°С до 0°С, и гасили на сыщенным водным NH₄Cl, и затем экстрагировали EtOAc (2x). Органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Данный остаток очищали при помощи хроматографии на силикагелевой колонке элюируя EtOAc/гексаном с получением 14D.

Стадия 3. К раствору соединение 14D (1 экв.) в безводном THF (0,2 М) добавляли NaH (1.2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. В смесь добавляли 14Е и реакцию нагревали до дефлегмации в атмосфере азота всю ночь. Реакцию охлаждали до температуры окружающей среды и затем выливали в воду. Продукт экстрагировали EtOAc трижды. Соединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, и концентрировали. Остаток очищали при помощи колонки на силикагеле, элюируя EtOAc/гексаном с получением продукта 14F.

Стадия 4. К раствору соединениея 14F (1 экв.) в CH₂Cl₂ (0,2 М) добавляли 4 М HCl/диоксан (10 экв.) и смесь перемешивали, пока весь 14F не превращался в 14G. После концентрирования, остаток очищали при помощи обращеннофазной препаративной ВЭЖХ с получением 14G.

Стадия 5. К раствору 14G (1 экв.) и DIPEA (2 экв.) в толуоле (0,01 М) добавляли Pd(P-t-Bu₃)₂ (1 экв.). Реакционную смесь нагревали до 100°С при 4 бар СО всю ночь и затем концентрировали. Остаток очищали на колонке на силикагеле, элюируя EtOAc/гексаном с получением 14.

Примеры 15 и 15-1.

- 48 031863

Примеры 15 и 15-1 могут быть получены в соответствии со следующей схемой с использованием рацемических или энантиомерно обогащенных исходных материалов:

Стадия 1. К суспензии 15А (1,0 экв.) в THF (0,15 М) добавляли а раствор 2,0 М водного NaOH (3 экв.). Гомогенную реакционную смесь перемешивали всю ночь, и затем органические слои удаляли при пониженном давлении. Водный остаток доводили до рН~4 1,0 М водной HCl. Полученный в результате осадок собирали филтрованием и промывали Н₂О с получением твердого вещества 15В. Фильтрат экстрагировали EtOAc (2х), и органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением дополнтельной порции 15В.

Стадия 2. Маточный раствор реагента Джонса (2,67 М) получали путем осторожного добавления концентрированной H₂SO₄ (2,3 мл) в CrO₃ (2,67 г) и последующего разбавления до 10 мл Н₂О. К суспензии 15В (1,0 экв.) в ацетоне (0,067 М) медленно добавляли реагент Джонса (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин и затем гасили i-PrOH и фильтровали через прокладку с диатомитовой землей, промывая ацетоном. Фильтрат концентрировали с получением 15С, который использовали без дополнительной очистки.

Стадия 4. К раствору 15С (1,0 экв.) в DMF (0,40 М) при 0°С добавляли NaH (60% в минеральном масле, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем снова охлаждали до 0°С, и медленно добавляли 2-(триметил силил этоксиметил хлорид (4,3 мл, 1,2 экв.). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 ч, и затем гасили Н₂О и экстрагировали EtOAc (3х). Соединенные органические слои промывали Н₂О (3х) и солевым раствором и затем высушивали над MgSO₄ и концентрировали. Остаток очищали при помощи флэшхроматографии на силикагеле элюируя 20-30% EtOAc/гексан с получением 15D.

Стадия 5. К реационной смеси 14D (1,0 экв.), йодиду меди (I) (0,05 экв.), 8- гидроксихинолину (0,1 экв.), и трехосновному фосфату калия (2,0 экв.) в DMF (0,2 М) в атмосфере азота добавляли 15D (1.2 экв.) реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем разбавляли EtOAc. Смесь фильтровали через прокладку с диатомитовой землей и фильтровали, испаряя в вакууме. Неочищенный остаток очищали на колонке на силикагеле, элюируя EtOAC/гексаном с получением 15Е.

Стадия 6. 0°С суспензию 15Е (1,0 экв.) в 1,4-диоксане (0,062 М) и воде (1/3 THF) обрабатывали сульфамовой кислотой (6,0 экв.). Раствор хлорита натрия (1,3 экв.) и дикислый фосфат калия (12 экв.) в воде (1,2 М) добавляли через капельную воронку в течение 20 мин. После завершения добавления, ледяную баню удаляли, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. THF добавляли, реакционная смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc (2х). Соединенные органические слои промывали водой и солевым раствором и затем высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали. Остаток растирали этилацетатом/гексаном с получением 15F.

Стадия 7. К раствору соединение 15F (1 экв.) в CH₂Cl₂ (0,2 М) добавляли 4 М HCl/диоксан (10 экв.) и смесь перемешивали пока весь 15F не превратился в 15G. После концентрирования, остаток очищали при помощи обращеннофазной препаративной ВЭЖХ с получением 15G.

Стадия 8. А раствор соединения 15G (1 экв.) и DIPEA (10 экв.) в DMF (0,2 М) добавляли по каплям к раствору HATU (1,4 экв.) в DMF (0,1 М) при 0°С. После завершения добавления, смесь перемешивали при 0°С в течение еще 30 мин. Добавляй воду и смесь трижды экстрагировали EtOAc. Соединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO3 дважды, солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, и испаряли. Остаток очищали при помощи колонки на силикагеле, элюируя EtOAc/гексан с получением 15.

- 49 031863

Примеры 18 и 18-1.

Примеры 18 и 18-1 могут быть получены в соответствии со следующей схемой с использованием рацемических или энантиомерно обогащенных исходных материалов:

13В ^18С

Стадия 1. К реакционной смеси 14D (1,0 экв.), 18А (1,2 экв.), и йодида меди (I) (0,05 экв.) в DMF (0,2 М) в атмосфере азота добавляли NaH (3,0 экв.). Реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 24 ч, и затем охлаждали до комнатной температуры иразбавляли EtOAc. Смесь фильтровали через прокладку с диатомитовой землей и фильтровали, испаряя в вакууме. Неочищенный остаток очищали на колонке на силикагеле, элюируя EtOAc/гексан с получением 18В.

Стадия 2. К реакционной смеси 18В (1,0 экв.) в DMF (0,2 М) добавляли KOH (2 экв.) и I₂ (1,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и затем гасили NaHSO₃ и экстрагировали EtOAc. Соединенные органические слои промывали насыщенным NaHCO₃ дважды, солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, и испаряли. Остаток очищали при помощи колонки на силикагеле, элюируя EtOAc/Гексан с получением 18С.

Стадия 3. К раствору соединение 18С (1 экв.) в CH₂Cl₂ (0,2 М) добавляли 4 М HCl/диоксаном (10 экв.) и смесь перемешивали, пока весь 18С не превращался в 18D. После концентрирования, остаток очищали при помощи обращеннофазной препаративной ВЭЖХ с получением 18D.

Стадия 4. К раствору 18D (1 экв.) и DIPEA (2 экв.) в толуоле (0,01 М) добавляли Pd(P-t-Bu₃)₂ (1 экв.). Реакционную смесь нагревали при 100°С при 4 бар СО всю ночь и затем концентрировали. Остаток очищали на колонке на силикагеле, элюируя EtOAc/гексаном с получением 18.

Пример 20.

Пример 20 был получен в соответствии со следующей схемой:

- 50 031863

Стадия 1. трет-Бутил (2-(4-фторо-2-формилфенокси)этил)карбамат (20С). Раствор альдегида 20А (1,5 г, 11 ммоль), хлорида 20В (2,1 г, 12 ммоль), карбоната калия (7,4 г, 54 ммоль) и йодида калия (36 мг, 0,2 ммоль) в DMF (11 мл) нагревали до 60°С и перемешивали for 15 ч. Добавление дополнительного хлорида 20В (1,0 г, 6 ммоль) и дополнительное нагревание при 80°С в течение 5 ч завершило реакцию. Смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли путем добавления воды (250 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x300 мл) и соединенные экстракты промывали водой (200 мл) и солевым раствором (100 мл), высушены сульфатом натрия, и концентрировали при пониженном давлении. Флэшхроматография (ISCO система, силикагель, 0-20% этилацетатом в гексане) привела к получению 20С (3,0 г, 99%) в виде вязкого масла. LRESIMS m/z 306,1 [M+Na]⁺, в расчете на C₁₄H₁₈F₁N₁Na₁O₄ 306,1.

Стадия 2. трет-Бутил (2-(4-фторо-2-((метиламино)метил)фенокси)этил)карбамат (20D). Альдегид 20С (2,5 г, 8,8 ммоль) и метиламин (0,69 г, 22 ммоль) в метаноле (88 мл) нагревали до 60°С и перемешана в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли борогидрид натрия (0,33 г, 8,8 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем гасили путем добавления воды (200 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (4x100 мл) и соединенные экстракты высушивали солевым раствором (50 мл), сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ISCO система, силикагель, 0-100% (10% метанол в этилацетате) в гексане) привела к получению соединения (2,1 г, 80%) в виде геля. LRESIMS m/z 299,2 [М+Н]⁺, в расчете на C₁₅H₂₄F₁N₂O₃ 299,2.

Стадия 3. Этил 5-((2-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этокси)-5-фторобензил)(метил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат (20F). Амин 20D (2,1 г, 7,0 ммоль), сложный эфир 20Е (1,59 г, 7,0 ммоль) и основание Хунига (7,0 мл, 5,2 г, 40 ммоль) в бутаноле (17 мл) нагревали при 110°С в течение 25 мин. Реакцию охлаждали и разбавляли водой (250 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (4x100 мл) и соединенные экстракты высушивают сульфатом натрия. Смесь концентрировали при пониженном давлении.

Флеш-хроматография (ISCO система, силикагель, 20-100% этилацетатом в гексане) привела к получению титульного соединения (2,1 г, 75%) в виде твердого вещества. LRESIMS m/z 488,3 [М+Н]⁺, в расчете на C₂₄H₃₁F₁N₅O₅ 488,2.

Стадия 4. 5-((2-(2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)этокси)-5-фторобензил)(метил)амино)пиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбоновая кислота (20Г). Гидроксид натрия (40 мл, 2Mb воде) добавляли к перемешивающемуся раствору сложного эфира 20F (2,1 г, 4,3 ммоль) в тетрагидрофуран:метанол (3,2, 100 мл) при комнатной температуре. Реакция was нагревали до 60°С и перемешана в течение 6,5 часа. Смесь охлаждали до 0°С и подкисляли соляной кислотой (45 мл, 2M в воде), затем разбавляли водой (100 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (4x150 мл) и соединенные экстракты высушены солевым раствором (50 мл) и сульфата натрия. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения (1,92 г, 97%) в виде твердого вещества. LRESIMS m/z 460,2 [М+Н]⁺, в расчете на C₂₂H₂₇F₁N₅O₅ 460,2.

Стадия 5. 5-((2-(2-Аминоэтокси)-5-фторобензил)(метил)амино)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновая кислота (20H). Соляную кислоту (5 мл, 4М в диоксане) добавляли к перемешивающемуся раствору карбоновой кислоты 20G (1,92 г, 4,2 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при комнатной температуре. Реакцию перемешивали в течение 2 ч, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением титульного соединения в виде твердого вещества. LRESIMS m/z 360,2 [М+Н]⁺, в расчете на C₁₇H₁₀F₁N₅O₃360,2.

Стадия 6. В атмосфере аргона HATU (1,67 г, 4,4 ммоль) добавляли к перемешивающемуся раствору карбоновой кислоты 20H (1,50 г, 4,2 ммоль) и основанию Хунига (7,28 мл, 5,40 г, 41,8 ммоль) в DMF:дихлорметане (5:1, 60 мл) при -78°С. Реакцию медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, а затем гасили водой (300 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) затем дихлорметаном (2x100 мл) и соединенные экстракты высушивали солевым раствором (50 мл) и сульфатом натрия. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ISCO система, силикагель, 1-4% метанол в дихлорметаном) с последующей рекристаллизацией из этилацетата/метанола обеспечила пример 20 (0,98 г, 68%, 2 стадии) в виде твердого вещества. LRESIMS m/z 342.2 [М+Н]⁺, в расчете на C17H17F1N3O2 342,1; ¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-сГ) δ 9,43 (дд, J=6,9, 2,7 Гц, 1Н), 8,76 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,19-7,25 (м, 1Н), 7,03-7,07 (м, 2Н), 6,72 (д, J=7r9 Гц, 1Н), 5,64 (дд, J=14,9, 1,5 Гц, 1Н), 4,48 (дт, J=10,2, 4,3 Гц, 1Н), 4,04-4,10 (м, 2Н), 3,81-3,87 (м, 1Н), 3,58 (с, 3H), 3,38-3,46 (м, 1Н).

Алтернативный синтез примера 20.

Пример 20 также получали по следующему альтернативному пути:

- 51 031863

Стадия 1. Этил 5-оксо-4Н-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат (20J). К смеси 201 (150,00 г, 1,08 ммоль) и этил (Е)-3-этоксипроп-2-еноата (292,16 г, 2,03 моль) в DMF (3.2 л) добавляли Cs₂CO₃(656,77 г, 2,02 моль) одной порцией при 20°С в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 110°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до 20°С и фильтровали через прокладку с диатомитовой землей. Осадок на фильт ре промывали этилацетатом (3x30 мл). Фильтрат добавляли в Н₂О (2 л) и подкисляли НОАс до рН 4. Полученный в результате осадок фильтровали с получением 20J (173,00 г, 834,98 ммоль, 86,36% выход) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-б)₆ δ 8,54 (д, J=7,91 Гц, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 6,13 (д, J=7,91 Гц, 1Н), 4,27 (кв., J=7,11 Гц, 2Н), 1,28 (т, J=7,09 Гц, 3H).

Стадия 2. 5-Хлоропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксилат (20K). В смесь 20J (158,00 г, 762,59 ммоль) в MeCN(1,6 л) добавляли POCl₃ (584,64 г, 3,81 моль) при 20°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 20°С и выливали в ледяную воду (5000 мл) поряциями в 0°С и перемешивали в течение 20 мин. Осадок фильтровали и высушивали с получением 20K (110,00 г, 487,52 ммоль, 63,93% выход) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 9,33 (д, J=7,28 Гц, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 7,41 (д, J=7,15 Гц, 1Н), 4,31 (кв., J=7,15 Гц, 2Н), 1,32 (т, J=7,09 Гц, 3H).

Стадия 3. 4-Фторо-2-метиламинометил-фенол (20M). К раствору 20 л (5,00 г, 35,69 ммоль, 1,0 0 экв.) в МеОН (50,00 мл) добавляли водный метанамин (8,8 мл, 71,38 ммоль, 25%, 2,00 экв.) одной порцией при 25°С в атмосфере N₂. Смесь перемешивали при 25°С в течение 3 ч, затем NaBH₄ (2,70 г, 71,38 ммоль, 2,00 экв.) добавляли по порциям. Затем смесь перемешивали при 25°С в течение еще 9 ч. ТСХ показала завершение реакции. Смесь концентрировали при пониженном давлении при 45°С. Остаток выливали в воду (50 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3x200 мл) и комбинированную органическую фазу промывали солевым раствором (200 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 20M (5,10 г, 32,87 ммоль, 92,09% выход) в виде бесцветного твердого вещества, ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 6,86 (дт, J=3,0, 8,7 Гц, 1Н), 6,78-6,69 (м, 2Н), 3,93 (с, 2Н), 2,48 (с, 3H).

Стадия 4. Сложный этиловый эфир 5-[(5-фторо-2-гидроксибензил)метиламино]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (А1). К суспензии 20M (33,70 г, 217,17 ммоль, 1,0 0 экв.) и 20K (49,00 г, 217,17 ммоль, 1,00 экв.) в н-BuOH (740,00 мл), добавляли DIPEA (159,98 г, 1,24 моль, 5,70 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 2 ч в атмосфере азота.

ТСХ показала завершение реакции. Раствор охлаждали до 25°С, и затем удаляли растворитель. Ос таток разбавляли водой (500 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3x500 мл). Соединенные органические экстракты промывали солевым раствором (300 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с EtOAc(100 мл) с получением А1 (60,00 г, 174,25 ммоль, 80,24% выход) в виде белого твердого вещества. ¹H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 9,71 (с, 1Н), 8,32 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 6,98-6,87 (м, 3H), 6,37 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 4,42 (кв., J=7,1 Гц, 2Н), 3,21 (с, 3H), 1,39 (т, J=7,1 Гц, 3H).

Стадия 5. Сложный этиловый эфир 5-{[2-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтокси)-5-фторобензил] метиламино}пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (В1). К раствору А1 (102,85г, 298,6 ммоль, 1 экв.), трет-бутилового сложного эфира (2-хлоро-этил)-карбамовой кислоты (56,33 г, 313,5 ммоль, 1,05 экв.) в DMF (854 мл) добавляли K₂CO₃ (206,41 г, 1493 ммоль, 5,0 экв.). Смесь нагревали при 80°С в течение 20 ч с -85% превращением исходного материала в продукт при помощи ЖХ-МС. Дополнительные порции бутилового сложного эфира (2-хлороэтил)карбамовой кислоты (5,633 г, 31,35 ммоль, 0,1 экв.) и K₂CO₃ (41,282 г, 298,6 ммоль, 1 экв.) добавляли в реакционную колбу. Реакцию продолжали при 80°С в течение еще 21 ч. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры, гасили водой (1000 мл) и экстрагировали EtOAc (3x900 мл). Соединенные органические экстракты затем промывали водой

- 52 031863 (3 x700мл) и солевым раствором (500 мл), высушивали над Na₂SO₄, и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали при помощи колонки на силикагеле, элюируя EtOAc/гексаном (0-70% с получением В1 в виде белого твердого вещества (128,74 г, 96,7% выход). ЖХ- МС (ESI) m/z 510,1 (M+Na)⁺; Ή ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 8,30 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 6,92 (тд, J=8,6, 3,3 Гц, 1Н), 6,83-6,76 (м, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 4,51-4,44 (м, 1Н), 4,36 (кв., J=7, 2 Гц, 2Н), 4,03 (т, J=4,9 Гц, 2Н), 3,69-3,63 (м, 1Н), 3,51 (с, 2Н), 3,30 (с, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,41-1,35 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Стадия 6. 11 -Фторо-14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло [4,3-f][1,4,8,10] бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-он (20). К раствору В1 (128.74 г, 264,07 ммоль, 1 экв.) в метаноле (750 мл) и THF (250 мл) добавляли LioH H₂O (55,40 г, 1320 ммоль, 5,0 экв.) в Н₂О (250 мл). Прозрачный раствор нагревали при 70°С в течение 2 ч. Реакцию нейтрализовали при 0°С водн. HCl (2М, 250 мл) до рН<5, и затем экстрагировали CH₂Cl₂ (1x1000 мл, 3x500 мл). Соединенные органические слои промывали солевым раствором (300 мл), и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрования, выпаривания и сушки в высоком вакууме, получали белое твердое вещество (126,47 г, 275,25 ммоль, 104% выход). К раствору кислоты (121,30 г, 264 ммоль) в CH₂Cl₂ (996 мл) добавляли HCl в диоксане (4 М, 204 мл) при 0°С. Продложали перемешивание от 0°С до комнатной температуры в течение 27 ч до завершения de-Boc при помощи ЖХ-МС. Белое твердое вещество фильтровали, промывали DCM (400 мл), высушивали в высоком вакууме с получением белого твердого вещества аминной 3HCl соли (123,55 г), которую использовали непосредственно без дополнительной очистки. К раствору DIPEA (169,4 г, 228 мл, 1310 ммолье) в DMF (3,7 л) и CH₂Cl₂ (1,0 л) добавляли кислотную аминную HCl соль (22,92 г, 49,0 ммоль, 1,00 экв.). После полного растворения твердой соли, добавляли пентафторофенил дифенилфосфинат (FDPP) в CH₂Cl₂ (1,1 М, 19,76 г, 51,44 ммоль, 1,05 экв.). Сочетание завершали за 30 мин при помощи ЖХ-МС и затем вторые порции соли и FDPP добавляли, следуя той же процедуре, что и первая порция. Добавление соли с последующим добавлением FDPP повторяли каждые 30 мин и контролировали при помощи ЖХ-МС для каждого цикла добавления. Всю соль (123,55 г, 264 ммоль, 1,00 экв.) и FDPP (106,44 г, 277 ммоль, 1,05 экв.) добавляли в реакционную колбу частями. Реакционный раствор концентрировали до объема ~500 мл и образовывалось большое количество осадка. Твердое вещество 20 фильтровали и промывали DMF (50 мл x 3). Фильтрат выливали в воду (2л) и дополнительный продукт осаждали. Твердое вещество фильтровали и промывали водой (100 мл x 3). Соедиенный твердый продукт высушивали, и повторно растворяли в 10% метаноле в дихлорметане (1,5 л) и затем этилацетатом добавляли (1 л). Раствор конденсировали до ~500 мл и образовывалось большое количество белого твердого вещества. После фильтрования и высушивания в высоком ваккуме получали белое твердое соединение 20 (74,58 г, 83% выход).

Порошковая рентгеновская дифракция (PXRD) примера 20.

Образец примера 20, кристаллическую полиморфную форму 1, переносили на планшет для фоновой калибровки для PXRD анализа. PXRD данные получали при помощи Bruker D8 рентгеновского дифрактометра в соответствии с процедурами. Рекомендованными производителем. Парметры для сканирования: 2-тэта диапазон: 4,5-39,1 градуса; размер стадии: 0,02 градуса; время стадии: 1 с; время анализа: 180 секунд.

Диффракционные пики типично измеряли с ошибкой ±0,1 градусов (2θ). Результаты проиллюстрированы на фиг. 1. Данные подытожены в таблице 1.

2-Θ(градусов)	d-значение
10, 68	9, 611
11,96	8,586
15,26	6, 737
19, 64	5, 244
21,94	4,701
23, 96	4,309
26, 82	3, 857

Таблица 1

Интенсивность	Интенсивность
пика (единиц)	пика (%)
31,15	5,2
19, 11	2,9
20, 92	4,4
27,57	6,4
452,41	100
91,85	18,2
10, 92	2,2

Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) примера 20. DSC измерения, проиллюстрированные на фиг. 2, были проведены при помощи дифференциального сканирующего калориметра Seiko Model SSC/5200. 7,92 мг образца примера 20, кристаллическая полиморфная форма 1, уравновешивали при 36°С, и затем линейно увеличивали температуру до 380°С при скорости 10°С/мин. Образец примера 20, кристаллическая полиморфная форма 1, показал температуру плавления 298,9°С, пример 26.

- 53 031863

Пример 26 может быть получен в соответствии со следующей схемой:

14С I 26А 26В

Стадия 1. Изопропоксид титана (IV) (1.3 экв.) добавляли в коммерчески доступный раствор метиламина в метаноле (2 М, 3 экв.) с поледующим добавлением исходного альдегида 14С (1,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч, после чего борогидрид натрия (1,0 экв.) добавляли и полученную в результате смесь дополнительно перемешивали в течение дополнительного 2-чого периода. Реакцию затем гасили добавлением воды, полученный в результате неорганический осадок фильтровали и промывали EtOAc. Органический слой разделяли и водную фрак цию дополнительно экстрагировали EtOAc (х2). Соединенные экстракты высушивали (K₂CO₃) и концентрировали in vacuo с получением 26А.

Стадия 2. Смесь соединения 26А (1 экв.) и DIPEA (2 экв.) в н-BuOH (0,2 М) нагревали при 120°С всю ночь, охлаждали до температуры окружающей среды, и затем концентрирован. Остаток очищали при помощи колонки на силикагеле элюируя EtOAc/гексаном с получением продукта 26В.

Стадия 3. К раствору соединение 26В (1 экв.) в CH₂Cl₂ (0,2 М) добавляли 4 М HCl/диоксан (10 экв.) и смесь перемешивали, пока весь 26В не превращался в 26С. После концентрирования, остаток очищали при помощи обращеннофазной препаративной ВЭЖХ с получением 26С.

Стадия 4. К раствору 26С (1 экв.) и DIPEA (2 экв.) в толуоле (0,01 М) добавляли Pd(P-t-Bu₃)₂ (1 экв.). Реакционную нагревали при 100°С при 4 бар СО всю ночь, и затем концентрировали. Остаток очищали на колонке на силикагеле, элюируя EtOAc/гексаном с получением 26.

Примеры 37 и 37-1.

Примеры 37 и 37-1 могут быть получены в соответствии со следующей схемой из рацемически или энантиомерно обогащенных исходных материалов:

о

37С ³⁷

Стадия 1. Соединение 37В получали из соединения 2С и соединения 37А с использованием способа, описанного, например 2, синтез А, стадия 2.

Стадия 2. Соединение 37С получали из соединения 37В с использованием способа, описанного в примере 2, синтез А, стадия 3.

- 54 031863

Стадия 3. Пример 37 получали из соединения 37С с использованием способа, описанного в примере 2, синтез А, стадия 4.

Примеры 38 и 38-1.

Примеры 38 и 38-1 могут быть получены в соответствии со следующей схемой из рацемически или энантиомерно обогащенных исходных материалов:

о

38С ₃₈

Стадия 1. Соединение 38В получали из соединений 2С и 38А, как описано в примере 2, синтез А, стадия 2.

Стадия 2. Соединение 38С получали из соединения 38В с использованием способа, описанного в примере 2, синтез А, стадия 3.

Стадия 3. Пример 38 получали из соединения 38С с использованием способа, описанного в примере 2, синтез В, стадия 4.

Пример 39.

Пример 39 получали в соответствии со следующей схемой:

Стадия 1. трет-Бутиловый сложный эфир 2-(3-хлоро-4-фторо-2-формилфенокси)этил]карбамовой кислоты (39В). К раствору 2-хлоро-3-фторо-6-гидроксибензальдегида (39А, 53 мг, 0,3 ммоль) и третбутилового сложного эфира (2-хлороэтил)карбамовой кислоты (135 мг, 0,75 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли KI (2,0 мг, 0,012 ммоль) и K₂CO₃ (105 мг, 0,75 ммоль). Смесь подвергали воздействию микроволн при 100°С в течение 2 ч. Смесь затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Соединенные органические слои промывали водой (3x2 0 мл) и солевым раствором (20 мл), высушивали

- 55 031863 над Na₂SO₄ и концентрировали с получением 39В. Неочищенный остаток использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХ-МС: (ESI) m/z 340,3 (M+Na)⁺.

Стадия 2. трет-бутиловый сложный эфир {[2-(3-хлоро-4-фторо-2-метиламинометилфенокси)этил]карбаомовой кислоты (39С). К раствору 39В (95,4 мг, 0,3 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли метиламин гидрохлорид (50,7 мг, 0,75 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 30 мин. Раствор затем охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли NaBH₄ (11,1 мг, 0,3 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Раствор затем разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали DCM (3x20 мл). Соединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением 39С. Неочищенный остаток использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХ-МС: (ESI) m/z 333,3 (М+Н)⁺.

Стадия 3. Этиловый сложный эфир 5-{[6-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтокси)-2-хлоро-3-фторобензил]метиламино}пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (39D). К раствору 20K (67,5 мг, 0.3 ммоль) и 39С (99,9 мг, 0,3 ммоль) в w-BuOH (2,0 мл) добавляли DIEA (1,0 мл). Смесь нагревали под воздействием микроволн при 150°С в течение 2 ч. Смесь затем разбавляли водой иэкстрагировали DCM (3x20 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, концентрирован и очищали при помощи хроматографии с колонкой на силикагеле с получением 17 в виде желтой жидкости. ЖХ-МС: (ESI) m/z 522,5 (М+Н)⁺.

Стадия 4. 5-{ [6-(2-трет-Бутоксикарбониламино-этокси)-2-хлоро-3 -фторобензил]метиламино} пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновая кислота (39Е). К раствору 39D (40 мг, 0,0776 ммоль) в МеОН (1 мл) добавляли LioH (16 мг, 0,38 ммоль) и Н₂О (1 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Раствор охлаждали до температуры окружающей среды, частично концентрировали и подкисляли водным HCl (1N) до рН 2-3. Водную смесь экстрагировали DCM (3x10 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением 39Е. Неочищенный остаток использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХ-МС: (ESI) m/z 494,3 (М+Н)⁺.

Стадия 5. 5-{ [6-(2-Аминоэтокси)-2-хлоро-3 -фторобензил]метиламино} пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 карбоновая кислота (39F). К раствору 39Е (40 мг, 0,0776 ммоль) в DCM (2 мл), TFA (0,4 мл) добавляли. Раствор перемешивали в течение 1 ч.

Растворитель удаляли при помощи роторного испарителя. Остаток повторно растворяли DCM и повторно концентрировали (3x) с получением 39F в виде пенообразной жидкости. ЖХ-МС: (ESI) m/z 393,5 (М+Н)⁺.

Стадия 6. К раствору 39F (36 мг, 0,078ммоль) в 10 мл DCM добавляли DIEA (0,20 мл, 1,15 ммоль). Раствор охлаждали на бане с сухим льдом/ацетоном и добавляли HATU (40,0 мг, 0,11 ммоль). Раствор оставляли медленно нагреваться до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Соединенный органический слой промывали водой (3x50 мл) и солевым раствором (50 мл), высушивали над Na₂SO₄, и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали при помощи колонки на силикагеле (0-5% MeOH/DCM) с получением примера 39 в виде белого твердого вещества (6,2 мг, 23,4%). ЖХ-МС (ESI) m/z 376,5 (М+Н)⁺. ¹H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 9,51 (с, 1Н), 8,40-8,33 (м, 2Н), 7,03 (ддд, J=8,9, 8,0, 0,7 Гц, 1Н), 6,78 (дд, J=9,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,40 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 5,97 (дд, J=15,0, 2,1 Гц, 1Н), 4,49-4,43(м, 1Н), 4,31 (ддд, J=10,9, 6,4, 4,5 Гц, 1Н), 4,12-4,03 (м, 1Н), 3,91 (д, J=14,9 Гц, 1Н), 3,72-3, 63 (м, 1Н), 3,56 (с, 3H).

Пример 40.

Пример 40 получали так, как показано на следующей схеме:

А19 40А

40В ₄₀

Стадия 1. 5-[(5-Фторо-2-гидроксибензил)метиламино]-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоновая кислота (40В). К раствору 19А (75 мг, 0,14 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли LiOH (60 мг, 1,4 ммоль) и Н2О (2 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Раствор охлаждали до температуры

- 56 031863 окружающей среды, частично концентрировали и подкисляли водным HCl (1N) до рН 2-3. Полученную в результате супензию экстрагировали EtOAc (3 x20мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали с получением 40А. ЖХ-МС (ESI) m/z 331,6 (М+Н)⁺.

Стадия 2. 5- [(5-Фторо-2-гидроксибензил)метиламино]-2-метилпиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоновая кислота (2-гидрокси-этил)-амид (40В). К раствору 40А (140 мг, 0,42 ммоль) и 2-аминоэтанола (244 мг, 4 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С добавляли DIEA (0,20 мл, 1,15 ммоль) и HATU (380,0 мг, 1,0 ммоль). Раствор медленно оставляли нагреваться до температуры окружающей среды. Смесь затем разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали EtOAc (3x25 мл). Соединенные органические слои промывали HCl (1N, x20мл) и солевым раствором (50 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали при помощи колонки на силикагеле элюируя 0-5% MeOH/DCM (10 CV) с получением 40В в виде белого твердого вещества (74 мг, 47%). ЖХ-МС (ESI) m/z 374,3 (М+Н)⁺.

Стадия 3. К раствору 40В (74 мг, 0,2 ммоль) в THF (3 мл) и DCM (3 мл) при 0°С добавляли PPh₃(131 мг, 0,5 ммоль) и ди-трет-бутил азодикарбоксилат (DTAD) (115 мг, 0,5 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение еще 4 ч. Растворитель затем удаляли и остаток очищали при помощи колонки на силикагеле, элюируя 0-10%, MeOH/DCM (10 CV), с последующей препаративной ТСХ с получением примера 40 в виде белого твердого вещества (15 мг). ЖХ-МС (ESI) m/z 356,5 (М+Н)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,12 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 6,93 (ддд, J=9,0, 3,1,0,9 Гц, 1Н), 6,78 (ддд, J=9,0, 7,3, 3,0 Гц, 1Н), 6,71 (дд, J=9,1, 4,5 Гц, 1Н), 6,28 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 5,77 (дд, J=15,2, 1,7 Гц, 1Н), 4,38-4,33 (м, 1Н), 3,98 (с, 1Н), 3,91 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 3,78 (дд, J=15,1, 0,9 Гц,

1Н), 3,45 (с, 3H), 3,43-3,36 (м, 1Н), 2,45 (с, 3H).

Пример 41.

Пример 41 получали с использованием способа, показанного на следующей схеме:

Стадия 1. трет-бутиловый сложный эфир [2-(2-ацетил-4-фторофенокси)этил]карбамовой кислоты (41В). В смесь 1-(5-фторо-2-гидроксифенил)этанона (41А, 773 мг, 5,0 ммоль) и трет-бутилового сложного эфира (2-хлороэтил)карбамовой кислоты (1,80 г, 10,0 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли KI (2,0 мг, 0,012 ммоль) и CS2CO3 (3,26 г, 10,0 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С всю ночь. Смесь затем охла ждали до температуры окружающей среды, разбавляли EtOAc, и промывали 1 N NaOH (5x10 мл) пока ЖХМС не показала отсутствие пика 1-(5-фторо-2-гидроксифенил)этанона. Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток затем очищали при помощи колонки на силикагеле, элюируя EtOAc/гексаном (0-30%, 10 CV) с получением целевого продукта 41В в виде желтого твердого вещества (1,1 г, 73,8%). ЖХ-МС (ESI) m/z 320,3 (M+Na)⁺.

Стадия 2. трет-Бутил (2-(4-фторо-2-(1-гидроксиэтил)фенокси)этил)карбамат (41С). К раствору 41В (1,0 г, 3,36 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли NaBH₄ (640 мг, 16,8 ммоль) частями. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Раствор затем разбавляли водой (50 мл) и экстраги ровали DCM (3x20 мл). Комбинированные DCM слои высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали при помощи колонки на силикагеле, элюируя EtOAc/гексаном (0-50%, 10 CV) с получением целевого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (0,75г, 75%). ЖХ-МС (ESI) m/z 322,3 (M+Na)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 7,11 (дд, J=9,2, 3,4 Гц, 1Н), 6,89 (ддд, J=9,0, 7,9, 3,2 Гц, 1Н), 6,77 (дд, J=8,9, 4,4 Гц, 1Н), 5,09 (кв., J=6,6 Гц, 1Н), 4,92 (д, J=4,4 Гц, 1Н), 4,03 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 3,62-3,50 (м, 2Н), 1,49 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,45 (с, 9Н).

Стадия 3. Этиловый сложный эфир 6-{1-[2-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтокси)-5-фторофенил] этокси}имидазо[1,2-Ь]пиридазин-3-карбоновой кислоты (41D). К раствору 41С (600 мг, 2,0 ммоль) и трет-бутилового сложного эфира {2-[4-фторо-2-(1-гидроксиэтил)фенокси]этил}карбамовой кислоты (450 мг, 2,0 ммоль) в сухом THF (40,0 мл) при -78°С добавляли NaH (60%, 80 мг, 2,0 ммоль) порциями. Супензию перемешивали при -78 °С в течение 4 ч и оставляли нагреваться при 0°С и перемешивали в течение еще 4 ч. Смесь затем помещали в морозильник при -20°С на всю ночь. Смесь затем гасили смесью

- 57 031863 льда и 1 N HCl и экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄, концентрирован и очищали дважды с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (240 мг, 25%). ЖХ-МС (ESI) m/z 511,6 (M+Na)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,16 (с, 1Н), 7,90 (д, J=9,7 Гц, 1Н), 7,16 (дд, J=9,0, 3,2 Гц, 1Н), 0,95 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 6,90-6,88 (м, 1Н), 6,81-6,78 (м, 1Н), 6,68 (кв., J=6,2 Гц, 1Н), 5,84-5,68 (м, 1Н), 4,38 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 4,15-4,09 (м, 2Н), 3,60-3,52 (м, 2Н), 1,65 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,38 (д, J=12 Гц, 3H), 1,35 (с, 9Н).

Стадия 4. Соединение 41D превращали в пример 41 при помощи способов, аналогичных описанным в данном документе. МС: 343,2 (М+Н)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 9,82 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,09 (д, J=9,5 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=8,9, 3,2 Гц, 1Н), 7,01-6,94 (м, 2Н), 6,83 (дд, J=9,0, 4,3 Гц, 1Н), 6,606,53 (м, 1Н), 4,63-4,52 (м, 1Н), 4,27-4,16 (м, 1Н), 4,16-4,04 (м, 1Н), 3,70-3,56 (м, 1Н), 1,70 (д, J=6,4 Гц, 3H).

Пример 42.

Пример 42 получали при помощи способов, показанных на следующей схеме:

42С

Стадия 1. Этиловый сложный эфир 6-[(5-Фторо-2-гидроксибензил)метиламино]имидазо[1,2Ъ]пиридазин-3-карбоновой кислоты (42В). В смесь 4-фторо-2-метиламинометил-фенол (20L, 305,2 мг, 1,97 ммоль) и этиловый сложный эфир 6-хлоро-имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-карбоновой кислоты (42А, 230 мг, 1,02 ммоль) в ДМСО (5 мл) добавляли KF (180 мг, 3,01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 18 ч в атмосфере азота. Раствор затем охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x50 мл). Соединенные органические слои дополнительно промывали водой (3x50 мл) и солевым раствором (50 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток затем очищали при помощи колонки на силикагеле, элюируя EtOAc/гексаном (050%, 10 CV) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (240 мг, 69%). ЖХ-МС (ESI) m/z 345,2 (М+Н)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 8,61 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,91 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 7,00-6,86 (м, 4Н), 4,78 (с, 2Н), 4,47 (кв.д, J=7,2, 0,5 Гц, 2Н), 3,17 (с, 3H), 1,41 (тд, J=7,1, 0,5 Гц, 3H).

Стадия 2. Этиловый сложный эфир 6-{[2-(2-трет-бутоксикарбониламиноэтокси)-5-фторобензил] метиламино}имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-карбоновой кислоты (42С). К этилового сложного эфира раствору 6-[(5-фторо-2-гидроксибензил)метиламино]имидазо[1,2-Ъ]пиридазин-3-карбоновой кислоты (2В, 200 мг, 0,58 ммоль) и трет-бутилового сложного эфира (2-хлороэтил)карбамовой кислоты (209 мг, 1,16 ммоль) в DMF (5 мл) добавляли K₂CO₃ (200 мг, 1,45 ммоль) и KI (2,0 мг, 0,012 ммоль). Смесь нагревали при 90°С в течение 4 ч в атмосфере азота. Смесь затем разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали EtOAc (3x10 мл). Соединенные органические слои затем промывали водой (3x5мл) и солевым раствором (2x5мл). Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Полученный в результате остаток очищали при помощи колонки на силикагеле, элюируя EtOAc/гексаном (0-100%, 10 CV) с получением 42С в виде белого твердого вещества (203 мг, 76%). ЖХ-МС (ESI) m/z 510,1 (M+Na)⁺; ¹H ЯМР (500

МГц, Хлороформ-d) δ (ч/млн) 8,16 (с, 1Н), 7,85 (д, J=9, 9 Гц, 1Н), 7,00 (дд, J=8,9, 3,2 Гц, 1Н), 6,95-6,87 (м, 2Н), 6,80 (дд, J=8,9, 4,3 Гц, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 4,74 (с, 2Н), 4,41 (кв., J=7,2 Гц, 2Н), 4,04 (т, J=5,2 Гц, 2Н), 3,56-3,50 (м, 2Н), 3,26 (с, 3H), 1,43 (с, 9Н), 1,40 (т, J=7,2 Гц, 3H).

Стадия 3. Соединение 42С превращали в пример 42 при помощи способов, аналогичных описанным в данном документе. МС: 342,5 (М+Н)⁺; ¹H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 10,01 (д, J=6,9 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,04 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 7,07-7,04 (м, 1Н), 7,00 (д, J=10,0 Гц, 1Н), 6,96-6,92 (м, 1Н), 6,84 (дд, J=9,1, 4,5 Гц, 1Н), 5,69 (дд, J=15,8, 1,6 Гц, 1Н), 4,55 (дт, J=9,9, 3,7 Гц, 1Н), 4,20-4,09 (м, 2Н), 3,98 (дд, J=15, 9, 1,0 Гц, 1Н), 3,66-3,62 (м, 1Н), 3,61 (с, 3H).

Пример 51-1.

н

А8 51-1А 51-1

- 58 031863

Стадия 1. К раствору А8 (399,4 мг, 1,16 ммоль) и трет-Бутил (2- хлороэтил) карбамата (260,5 мг, 1,45 ммоль) в DMF (5,8 мл) добавляли K₂CO₃ (801,6 мг, 5,80 ммоль) и нагревали при 80°С при перемешивании в течение 6 ч. Реакцию охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли DCM (3 мл), фильтровали через шприцевой фильтр, и концентрировали при пониженном давлении. Флэшхроматография (ISCO система, силикагель (12 г), 0-70% этилацетатом в гексане) приводила к получению 51-1А (407,4 мг, 0,836 ммоль, 72% выход).

Стадия 2. К раствору 51-1А (407,4 мг, 0,836 ммоль) в МеОН (6 мл) и THF (4 мл) добавляли LiOH водный раствор (2М, 4,0 мл) при температуре окружающей среды. Реакция раствор нагревали при 70°С в течение 2 ч Реакционную колбу охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой и метанолом, и затем гасили водным раствором HCl (2 М, 4 мл) до рН<5. Смесь экстрагировали DCM (3x5 мл), высушивали Na₂SO₄ концентрировали при пониженном давлении и высушивали в высоком вакууме всю ночь. К раствору кислотного продукта в DCM (6 мл) добавляли 4 М HCl в 1,4-диоксане (2,97 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали при пониженном давлении и высушивали в высоком вакууме. К раствору de-Boc продукта и FDPP (352,9 мг, 0,918 ммоль) в DMF (21 мл) добавляли основание Хунига (539,5 мг, 0.327 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2,5 ч, и затем гасили реакцию 2 М Na2CO3 раствором (21 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин и затем экстрагировали DCM (4x10 мл). Соединенные экстракты высушивали Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией (ISCO система, силикагель (12 г), 0-11,25% метанол в дихлорметане) с получением 51-1 (164,0 мг, 0,480 ммоль, 57,55 % выход в три стадии).

Пример 53.

о

Пример 53 получали при помощи способов, показанных на следующей схеме:

20М ^53А

В 53G 53

Стадия 1. 5-[1-(5-Фторо-2-гидроксифенил)этиламино]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (53А). К раствору этилового сложного эфира 5-[(5-фторо-2-гидроксибензил)метиламино]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (20M, 300 мг, 0,87 ммоль) в МеОН (5 мл), добавляли LiOH (420 мг, 10 ммоль), с последующим добавлением 5 мл Н2О. Смесь оставляли перемешиваться при 60°С в течение 4 ч. Раствор охлаждали до температуры окружающей среды, частично концентрировали и подкисляли 1 N HCl до рН 2-3. Полученную в результате суспензию экстрагировали EtOAc (3x20 мл). Соединенные органические слои высушивали над Na2SO4 и концентрировали. Остаток использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХМС (ESI⁺) m/z 317,4 (М+Н)⁺.

Стадия 2. Метиловый сложный эфир 3-({5-[(5-фторо-2-гидроксибензил)метиламино]пиразоло[1,5-а] пиримидин-3-карбонил}амино)-2-гидроксипропионовой кислоты (53В). К раствору 53А (80 мг, 0,25 ммоль) и метилового сложного эфира гидрохлорида 3-амино-2-гидроксипропионовой кислоты (70 мг, 0,5 ммоль) в DCM (5 мл) при 0°С добавляли DIPEA (1,0 мл, 5,7 ммоль), с последующим добавлением HATU (140,0 мг, 0,5 ммоль). Раствор оставляли нагреваться до температуры окружающей среды медленно. Смесь разбавляли водой (25 мл) и экстрагировали EtOAc (3x25 мл). Соединенные органические слои промывали 1 N HCl (3x20 мл) и солевым раствором (50 мл), и высушивали над Na₂SO₄. Растворитель удаляли и полученное в результате белое твердое вещество использовали непосредственно на следующей стадии. ЖХ-МС (ESI+) m/z 418,4 (М+Н)⁺.

Стадия 3. Метил 11-фторо-14-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-7-карбоксилат (53С). К раствору 53В (83 мг, 0,2 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли PPh₃ (263 мг, 1,0 ммоль), с последующим добавлением CBr₄ (332 мг, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды всю ночь. Растворитель удаляли и остаток повторно растворяли в DMF (5 мл), с последующим добавлением K2CO3 (116,8 мг, 0,84 ммоль). Смесь затем пере

- 59 031863 мешивали при 80°С до завершения образования целевого продукта. Смесь затем разбавляли EtOAc и промывали водой. Органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали при помощи колонки на силикагеле (0-10%, MeOH/DCM) с получением 53С в виде белого твердого вещества (40 мг). ЖХ-МС (ESI +) m/z 400,2 (М+Н)⁺.

Стадия 4. К 53С (20 мг, 0,05 ммоль) добавляли NH₃ в МеОН растворе (7N, 2 мл). Смесь перемешивали при 60°С всю ночь.

Растворитель удаляли и остаток очищали при помощи колонки на силикагеле (0-10%, MeOH/DCM) с получением примера 53 как грязно-белого твердого вещества (8 мг). ЖХ-МС (ESI⁺) m/z 385,5 (М+Н)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,41 (с, 1Н), 8,34 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 6,99-6,92 (м, 2Н), 6,77 (дд, J=6,2, 3,5 Гц, 1Н), 6,38 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 5,63-5,44 (м, 2Н), 5,09 (дд, J=11,0, 8,4 Гц, 1Н), 4,38 (дд, J=14,7, 11,0 Гц, 1Н), 4,28-4,17 (м, 1Н), 4,17-4,07 (м, 2Н), 3,22 (с, 3H).

Пример 54.

Пример 54 был получен при помощи способа, показанного на следующей схеме:

К раствору соединения 53С (20 мг, 0,05 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляли NaBH₄ (19 мг, 0,5 ммоль) по порциям. Смесь перемешивали в течение 4 ч. Растворитель удаляй и остаток очищали при помощи колонки на силикагеле (0-10%, MeOH/DCM) с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (8 мг). ЖХ-МС (ESI+) m/z 372,5 (М+Н)⁺; ¹H ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,39 (с, 1Н), 8,32 (д, J=7,9 Гц, 1Н), 7,01-6,85 (м, 3H), 6,35 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,55-5,43 (м, 1Н), 4,92-4,82 (м, 1Н), 4,09-3,98 (м, 2Н), 3,80-3,70 (м, 3H), 3,23 (с, 3H).

Пример 93.

Стадия 1. К раствору трет-бутил (Я)-(2-гидроксипропилкарбамата (1,00 г, 5,71 ммоль) и тозилхлорида (1,14 г, 6,00 ммоль) в DCM (29 мл) добавляли триэтиламин (1,44 г, 14,28 ммоль и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакциионный раствор был концентрирован при пониженном давлении и остаток очищали при помощи флэш-хроматография (ISCO система, силикагель (40 г), 0-20% этилацетат в гексане) с получением (Я)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2-ил 4метилбензолсульфоната (1,12 г, 3,40 ммоль, 59,54% выход).

Стадия 2. К раствору А8 (100,00 мг, 0,290 ммоль) и (Я)-1-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропан-2ил 4-метилбензолсульфоната (143,50 мг, 0,436 ммоль) в DMF (1,45 мл) добавляли K₂CO₃ (200,7 мг, 1,45 ммоль) и нагревали при 80°С при перемешивании в течении 16 ч. Реакцию охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли DCM (3 мл), фильтровали через шприцевой фильтр, и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ISCO система, силикагель (12 г), 0-60% этилацетатом в гексане) привела к получению 93А (32,90 мг, 0,0656 ммоль, 22,59% выход).

Стадия 3. К раствору 93А (32,90 мг, 0,0656 ммоль) в МеОН (3 мл) и THF (2 мл) добавляли LiOH водный раствор (2М, 2 мл) при температуре окружающей среды. Реакционный раствор нагревали при 70°С в течение 2 ч Реакционную колбу охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой и метанолом, и затем гасили HCl водным раствором (2 М, 2 мл) до рН<5. Смесь экстрагировали DCM (3x5 мл), высушивали Na₂SO₄ концентрировали при пониженном давлении и высушивали в высоком вакууме всю ночь. К раствору кислого продукта DCM (4 мл) добавляли 4 М HCl в 1,4-диоксане (2,0 мл).

- 60 031863

Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем концентрировали при пониженном давлении и высушивали в высоком вакууме. К раствору de-Boc продукта и FDPP (27,62 мг, 0,0719 ммоль) в DMF (1,6 мл) добавляли основание Хунига (42.23 мг, 0,327 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2,5 ч и затем гасили реакцию 2 М Na₂CO₃ раствором (2 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин и затем экстрагировали DCM (4x10 мл). Соединенные экстракты высушивали Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи флэшхроматографии (ISCO система, силикагель (12 г), 0-10% метанол в дихлорметане) с получением 93 (10,1 мг, 0,0284 ммоль, 43,49% выход в три стадии).

Примеры 104, 106 и 107.

106 107

Стадия 1. К раствору А17 HCl (38 мг, 0,096 ммоль) и трет-бутил (2-хлороэтил)карбамата (12.9 мг, 0,072 ммоль) в DMF (0,5 мл) добавляли K₂CO₃ (33,1 мг, 0,24 ммоль) и нагревали при 80°С при перемешивании в течение 1,5 ч. Реакцию охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли DCM (3 мл), фильтровали через шприцевой фильтр и концентрировали при пониженном давлении. Флэшхроматография (ISCO система, силикагель (12 г), 0-60% этилацетата в гексане) приводила к получению 104А (20,8 мг, 0,0413 ммоль, 86,3% выход).

Стадия 2. 104 был получен в соответствии с общим способом С из 104А в виде белого твердого вещества.

Стадия 3. К раствору 104 (4,6 мг, 0,0129 ммоль) в DCM (0,3 мл) добавляли метил 3-хлоробензопероксоат (2,2 мг, 0,0129 ммоль) и реакцию перемешивали в течение 20 мин с последующим добавлением насыщенного раствора NaHCO₃ (3 мл) и экстракцией DCM (4x4 мл). Соединенные экстракты высушивали Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Флэш-хроматография (ISCO система, силикагель (12 г), 0-12,5% метанол в дихлорметаном) приводила к получению 106 (0,5 мг, 10,4% выход) и 107 (1,7 мг, 33,9% выход).

Следующие примеры были получены при помощи способов, аналогичных описанным в данном документе, в особенности общих способов А, В и С, как описано в данном документе.

Пр.	Аналитические данные
11-1	МС: 377,7 (М+Н)⁺; А ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) 5 8,49 (д, J=7,9 Гц, 1Н) , 8,29 (с, 1Н) , 7,13 (дд, J=9,2, 7,8 Гц, 1Н) , 7,02 (д, J=7,3 Гц, 1Н) , 6,92 (дд, J=9,4, 3,9 Гц, 1Н), 6,82 (д, J=7,7 Гц, 1Н), 4,63-4,55 (м, 1Н), 4,45 (дд, J=10,8,5,4 Гц, 1Н) , 4,31-4,23 (м, 1Н) , 4,00 (дд, J=16,2, 8,7 Гц, 1Н), 1,70 (д, J=6,9 Гц, ЗН).

- 61 031863

	МС:	342,2 [М+Н]⁺, Щ ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) 9,43	(дд,
	J=6,	9, 2,7 Гц, 1Н) , 8,76 (д, J=7,9 Гц, 1Н) , 8,10	(с,
	1Н) ,	7,19-7,25 (м, 1Н), 7,03-7,07 (м, 2Н), 6,72	(д,
20	1=7,	9 Гц, 1Н) , 5,64 (дд, 1=14,9, 1,5 Гц, 1Н) , 4,48	(ДТ,
	J=10	,2, 4,3 Гц, 1Н) , 4,04-4,10 (м, 2Н) , 3,81-3,87	(м,
	1H),	3,58 (с, ЗН) , 3,38-3,46 (м, 1Н) .
	ЖХ-МС (ESI) m/z 376, 5 (M+H)⁺, Щ ЯМР (500 МГц, хлороформ-
	d) δ	9,51 (с, 1Н) , 8,40-8,33 (м, 2Н) , 7,03 (ддд, J=	8,9,
	8,0,	0,7 Гц, 1Н), 6,78 (дд, 1=9,3, 4,2 Гц, 1Н), 6,40	(д,
39	J=7,	9 Гц, 1Н) , 5,97 (дд, J=15,0, 2,1 Гц, 1Н) , 4	,49-
	4,43(м, 1Н) , 4,31 (ддд, J=10,9, 6,4, 4,5 Гц, 1Н) , 4	, 12-
	4, 03	(м, 1Н) , 3,91 (д, 1=14,9 Гц, 1Н) , 3,72-3,63	(м,
	1Н) ,	3,56 (с, ЗН) .
	МС:	356, 5 (М+Н)⁺; ^ТН ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ	8,12
	(д,	1=7,71 Гц, 1Н) , 6,93 (ддд, J=9,0, 3,1, 0,9 Гц,	1Н) ,
	6,78	(ддд, 1=9,0, 7,3, 3,0 Гц, 1Н), 6,71 (дд, J=9,l,	4,5
40	Гц,	1Н) , 6,28 (д, 1=7,7 Гц, 1Н) , 5,77 (дд, J=15,2,	1,7
	Гц,	1Н) , 4,38-4,33 (м, 1Н) , 3,98 (с, 1Н) , 3,91 (д, J	= 1,4
	Гц,	1Н) , 3,78 (дд, 1=15,1, 0,9 Гц, 1Н) , 3,45 (с,	ЗН) ,
	3,43	-3,36 (м, 1Н), 2,45 (с, ЗН).
	МС:	343,2 (М+Н)⁺; Щ ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ	9, 82
	(д,	1=7,0 Гц, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 8,09 (д, J=9,5 Гц,	1Н) ,
41	7,18	(дд, 1=8,9, 3,2 Гц, 1Н) , 7,01-6,94 (м, 2Н) ,	6, 83
	(дд,	1=9,0, 4,3 Гц, 1Н) , 6, 60-6, 53 (м, 1Н) , 4,63-	4,52
	(м,	1Н), 4,27-4,16 (м, 1Н), 4,16-4,04 (м, 1Н), 3,70-	3,56
	(м,	1Н), 1,70 (д, J=6,4 Гц, ЗН).
	МС:	342,5 (М+Н)⁺; Щ ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ 10,01
	(д,	J=6, 9 Гц, 1Н) , 8,17 (с, 1Н) , 8,04 (д, J=10,0	ГЦ,
	1Н) ,	7, 07-7, 04 (м, 1Н) , 7,00 (д, 1=10,0 Гц, 1Н) , 6	, 96-
42	6, 92	(м, 1Н) , 6,84 (дд, 1=9,1, 4,5 Гц, 1Н) , 5,69	(дд,
	1=15	,8, 1,6 Гц, 1Н) , 4,55 (дт, 1=9,9, 3,7 Гц, 1Н) , 4	,20-
	4,09	(м, 2Н) , 3,98 (дд, 1=15,9, 1,0 Гц, 1Н) , 3,66-	3, 62
	(м,	1Н) , 3,61 (с, ЗН) .
	МС:	356, 6 (М+Н)⁺; ²Н ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ	8,27
	( Д Л	1=7,9 Гц, 1Н) , 8,17 (с, 1Н) , 6,96 (ддд, 1=9,0,	3,1,
	0, 9	Гц, 1Н) , 6,88-6,81 (м, 1Н) , 6,77 (дд, 1=9,0, 4,7	ГЦ,
43	1Н) ,	6,41 (д, 1=7,9 Гц, 1Н) , 5,71-5,63 (м, 1Н) ,	4,43
	(дт,	1=10,0, 4,4 Гц, 1Н) , 4,09 (ддд, 1=10,3, 8,4,	4,0
	Гц,	1Н) , 3,96-3, 92 (м, 1Н) , 3,87 (дд, 1=15,0, 0,8	Гц,
	1Н) ,	3,77 (дд, 1=15,0, 7,2 Гц, 1Н) , 3,55-3,51 (м,	2Н) ,
	1,33	(т, 1=7,2 Гц, ЗН),
	МС:	370, 1 (М+Н)⁺; ^гН ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) 9,28	(дд,
	1=5,	8, 4,0 Гц, 1Н) , 8,71 (д, 1=7,9 Гц, 1Н) , 8,08	(с,
	1Н) ,	7,16 (дд, 1=9,5, 3,0 Гц, 1Н) , 6, 98- 7,09 (м,	2Н) ,
44	6, 82	(д, 1=8,0 Гц, 1Н) , 5,48 (д, 1=15,0 Гц, 1Н) , 4	, 42-
	4,51	(м, 1Н) , 4,16-4,23 (м, 1Н) , 4,04-4,14 (м,	2Н) ,
	3,74	-3,82 (м, 2Н) , 3,39-3,46 (м, 1Н) , 1,58-1,81 (м,	2Н) ,
	0, 97	(т, 1=7,3 Гц, ЗН).
	МС:	370, 1 (М+Н)⁺; Щ ЯМР (500 МГц, ДМСО-Д₆) 8,87-8,98	(м,
	1Н) ,	8,69-8,79 (м, 1Н), 8,04-8,12 (м, 1Н), 7,10-7,18	(м,
45	1Н) ,	6, 92-7,04 (м, ЗН) , 5,09-5,18 (м, 1Н) , 4,61-4,69	(м,
	1Н) ,	4,50-4,56 (м, 1Н) , 4,41-4,49 (м, 1Н) , 4,16	(д,
	1=15	,30 Гц, 1Н), 3,57-3,68 (м, 2Н), 1,23-1,27 (м, 6Н)
	МС:	368,1 (М+Н)⁺; Щ ЯМР (500 МГц, ДМСО-Д₆) 9,35	(дд,
	1=7,	0, 2,7 Гц, 1Н), 8,81 (д,1=7,8 Гц, 1Н), 8,07-8,15	(м,
	1Н) ,	7,19 (дд, 1=9,2, 2,3 Гц, 1Н) , 7,01-7,08 (м,	2Н) ,
	6, 98	(д, 1=7,8 Гц, 1Н) , 5,53 (дд, 1=15,1, 1,5 Гц,	1Н) ,
46	4,47	(дт, 1=10,22, 4,25 Гц, 1Н) , 4,34 (т, 1=5,08	Гц,
	1Н) ,	4,14 (д, 1=15,30 Гц, 1Н), 4,02-4,10 (м, 2Н), 3	,79-
	3, 92	(м, 1Н), 1,12-1,16 (м, 1Н), 1,03-1,08 (м,2Н),	0, 81
	-0,86 (м, 1Н).

- 62 031863

47	МС: 372,1 (М+Н)⁺; ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) 9,25 (т, J=4,9 Гц, 1Н) , 8,71 (д,Я=7,9 Гц, 1Н) , 8,07 (с, 1Н) , 7,22 (дд, J=9,5, 3,0 Гц, 1Н) , 7,05 -7,11 (м, 1Н) , 6,96-7,04 (м, 1Н) , 6,83 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 5,51 (д, J=14,6 Гц, 1Н) , 4,96 (т, J=5,4 Гц, 1Н) , 4,42-4,51 (м, 1Н) , 4,24 (ддд, J=10,9, 6,8, 4,2 Гц, 1Н) , 4,09-4,20 (м, 2Н) , 3,91 (дт, J=15,2, 5,5 Гц, 1Н) , 3, 67-3, 82 (м, ЗН) , 3,39-3,51 (м, 1Н).
48	МС: 356, 1 (М+Н)⁺; ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) 9,70 (д, J=8,6 Гц, 1Н) , 8,76 (д, J=8,0 Гц, 1Н) , 8,09 (с, 1Н) , 7,25 (дд, J=9,5, 3,0 Гц, 1Н) , 7,01-7,11 (м, 1Н) , 6,947,00 (м, 1Н), 6,71 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,64-5,73 (м, 1Н), 4,34 (д, J=9,6 Гц, 1Н), 4,28 (т, J=8,9 Гц, 1Н), 4,10 (д, J=15, 0 Гц, 1Н) , 3,94 (дд, J=9, 6, 3,6 Гц, 1Н) , 3,58 (с, ЗН), 1,36 (д, J=6,8 Гц, ЗН).
49	МС: 324,1 (М+Н)⁺; ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) 9,52 (д, J=4,5 Гц, 1Н) , 8,74 (д, J=7,9 Гц, 1Н) , 8,09 (с, 1Н) , 7,44 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 7,18-7,25 (м, 1Н) , 7,02 (д, J=7,9 Гц, 1Н) , 6,93 (т, J=7,4 Гц, 1Н) , 6,71 (д, J=7,9 Гц, 1Н) , 5,69 (д, J=14,8 Гц, 1Н) , 4,47 (дт, J=10,l, 4,1 Гц, 1Н), 4,01-4,13 (м, 2Н), 3,83-3,90 (м, 1Н), 3,54-3,61 (м, ЗН), 3,38-3,46 (м, 1Н).
50	МС: 328,1 (М+Н)⁺; ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) 9,80 (д, J=7,82 Гц, 1Н) , 8,89 (т, J=6,00 Гц, 1Н) , 8,58 (д, J=7, 62 Гц, 1Н), 8,03-8,08 (м, 1Н), 7,12-7,18 (м, 1Н), 6,99-7,05 (м,2Н), 6,39 (д, J=7,62 Гц, 1Н) , 5,13-5,21 (м, 1Н) , 4,46-4,53 (м, 1Н), 3,87-4,00 (м, 4Н).
51	МС: 342,3 (М+Н)⁺; ЯМР (500 МГц, хлороформ-d с CD₃OD) δ 8,14 (с, 1Н) , 7,81 - 7,72 (м, 1Н) , 7,10 (дд, J=9,0, 3,0 Гц, 1Н) , 6,88 (ддд, J=9,0, 7,6, 3,0 Гц, 1Н) , 6,80 (дд, J=9.2, 4,4 Гц, 1Н) , 6,20 (д, J=7,4 Гц, 1Н) , 5,75 (тд, J=7,2, 1,9 Гц, 1Н), 4,52-4,46 (м, 1Н), 4,09 (тдд, J=9,6, 6,4, 3,9 Гц, 2Н) , 3, 60-3,52 (м, 1Н) , 1,52 (д, J=7,0 Гц, ЗН) .
51-1	МС: 342,2 (М+Н)⁺, ^гН ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,71 (уш.д, J=5,21 Гц, 1Н) , 8,77 (уш.д, J=6,86 Гц, 1Н) , 8,57 (д, J=7,41 Гц, 1Н) , 8,04 (с, 1Н) , 7,11-7,22 (м, 1Н) , 6, 96-7, 04 (м, 2Н) , 6,36 (д, J=7,68 Гц, 1Н) , 5,63 (уш.дд, J=6, 86, 5, 49 Гц, 1Н) , 4,50 (дт, J=10,15, 3,98 Гц, 1Н) , 4,01 (тд, J=9,61, 3,84 Гц, 1Н) , 3,87 (дт, J=10,09, 3,74 Гц, 1Н), 3,35-3,46 (м, 1Н), 1,45 (д, J=7,14 Гц, ЗН).
52	МС: 376, 5 (М+Н)⁺; ЯМР (500 МГц, Хлороформ-d) δ 9,92 (с, 1Н) , 8,29-8,18 (м, 2Н) , 7,01 (дд, J=9,2, 8,2 Гц, 1Н) , 6,77 (дд, J=9,2, 4,2 Гц, 1Н) , 6, 37- 6, 26 (м, 1Н) , 6,19 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 6,12 (с, 1Н) , 4,53-4,45 (м, 1Н) , 4,14 (д, J=6,3 Гц, 1Н) , 4, 04-3, 98 (м, 1Н) , 3,57 (с, 1Н) , 1,74 (д, J=7,3 Гц, ЗН).
55	МС: 385, 6 (М+Н)⁺; ЯМР (300 МГц, Метанол^₄) 8,35 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 8,24 (с, 1Н) , 7,24-6, 96 (м, 1Н) , 6,82 (м, 2Н) , 6,41 (дд, J=7,7, 4,8 Гц, 1Н) , 5,59 (м, 1Н) , 5,315,05 (м, 1Н), 4,39-4,21 (м, 1Н), 3,17-3,02 (м, 1Н), 1,58 (д, J=6,9 Гц, ЗН).
56	МС: 372,3 (М+Н)⁺; ЯМР (300 МГц, Метанол^₄) δ 8,35 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 8,18 (с, 1Н) , 7,05 (д, J=9, 4 Гц, 1Н) , 6,82 (дд, J=6,5, 1,8 Гц, 1Н) , 6,39 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 5,60 (м, 1Н) , 4,92 (м, 2Н) , 4,08 (дд, J=13,l, 9,9 Гц, 1Н) , 3,91-3,81 (м, 2Н) , 3,73 (дд, J=12,6, 5,1 Гц, 1Н) , 1,58 (д, J=6,9 Гц, ЗН).
57	МС: 371,4 (М+Н)⁺, ЯМР (300 МГц, Метанол^₄) δ 8,46 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 8,41 (с, 1Н) , 7,00 (дд, J=9,l, 2,9 Гц, 1Н) , 6, 88-6, 78 (м, 2Н) , 6,58 (д, J=7,7 Гц, 1Н) , 5,20 (с, 1Н) , 4,65 (с, 2Н) , 3,49 (кв., J=7,3 Гц, 2Н) ,
58	МС: 358,5 (М+Н)⁺,)⁺, ЯМР (300 МГц, Хлороформ-d) δ 8,37 (с, 1Н) , 8,21 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 6,90 (д, J=7,5 Гц, ЗН) , 6,10 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 5,88 (с, 1Н) , 5,11-4,85 (м, ЗН) , 4,20 (дд, J=15,l, 5,7 Гц, 1Н) , 4,05 (дд, J=14,0, 9,9 Гц, 1Н), 3,83-3,68 (м, ЗН), 3,44 (д, J=7,3 Гц, 1Н).

- 63 031863

59	МС: 386, 1 (М+Н)⁺; А ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) 9,97 (с, 1Н) , 8,57 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 8,40 (д, J=5, 9 Гц, 1Н) , 8,10 (с, 1Н) , 6,85 (дд, J=8,9, 4,8 Гц, 1Н) , 6,60 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 7,23 (дд, J=9,3, 3,2 Гц, 1Н) , 7,00 (тд, J=8,6, 3,2 Гц, 1Н) , 5,90 (д, J=6,4 Гц, 1Н) , 4,27-4,34 (м, 2Н) , 3,90 (т, J=9,33 Гц, 2Н) , 3,66 (с, ЗН) .
60	МС: 371,1 (М+Н)⁺; А ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) 9,98 (уш.с, 1Н) , 8,54 (д, J=7,6 Гц, 1Н) , 8,33 (д, J=6,24 Гц, 1Н) , 8,07 (с, 1Н) , 7,44 (уш.с, 1Н) , 7,28 (уш.с, 1Н) , 7,18 (дд, J=9, 6, 3,2 Гц, 1Н) , 6,94 (тд, J=8,5, 3,2 Гц, 1Н) , 6,83 (дд, J=8,9, 4,9 Гц, 1Н) , 6,66 (д, J=7,5 Гц, 1Н) , 5,86 (д, J=6,4 Гц, 1Н) , 4,22-4,36 (м, 2Н) , 3, 84-3, 97 (м, 2Н) .
61	МС: 343,2 (М+Н)⁺, А ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,22 (дд, J=6, 87, 2,86 Гц, 1Н) , 8,78 (д, J 7,45 Гц, 1Н) , 8,10 (с, 1Н), 8,06 (д, J=3,44 Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=8,59, 2,86 Гц, 1Н) , 6,74 (д, J=8,02 Гц, 1Н) , 5,44 (дд, J=14,89, 1,72 Гц, 1Н) , 4,69 (ддд, J=10, 88, 8,59, 4,58 Гц, 1Н) , 4,32-4,39 (м, 1Н) , 4,21 (д, J=15,47 Гц, 1Н) , 3,80-3,88 (м, 1Н), 3,58 (с, ЗН), 3,41-3,49 (м, 1Н).
62	МС: 371,2 (М+Н)⁺, А ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 8,728,80 (м, 2Н) , 8,08 (с, 1Н) , 8,01 (д, J=2,74 Гц, 1Н) , 7,49 (дд, J=8,78, 2,74 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=8,23 Гц, 1Н), 4,94-5, 06 (м, 2Н) , 4,57-4, 68 (м, 1Н) , 4,26-4,39 (м, 2Н) , 3, 66-3,77 (м, 1Н) , 3,49-3,55 (м, 1Н) , 1,56 (д, J=6,59 Гц, ЗН), 1,22 (д, J=6,60 Гц, ЗН).
66	МС: 368,2 (М+Н)⁺. А ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,56 (дд, J=6,87, 2,86 Гц, 1Н), 9,02 (д, J=6,87 Гц, 1Н), 8,58 (д, J=8,02 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,18 (дд, J=9,74, 2,86 Гц, 1Н) , 6, 97-7, 08 (м, 2Н) , 6,41 (д, J=7,45 Гц, 1Н) , 4, 68-4, 80 (м, 1Н) , 4,48 (дт, J=10,60, 4,15 Гц, 1Н) , 4,05 (ддд, J=10,45, 8,45, 4, 01 Гц, 1Н) , 3,75-3, 84 (м, 1Н) , 3,36-3,43 (м, 1Н) , 1,26-1,38 (м, 1Н) , 0,63 (тт, J=8,74, 4,44 Гц, 1Н), 0,37-0,49 (м, 2Н), 0,28 (дкв., J=9,31,4,53 Гц, 1Н).
67	МС: 370,2 (М+Н)⁺, 0 ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,75 (уш.д, J=6,30 Гц, 1Н), 8,78 (д, J=7,45 Гц, 1Н), 8,57 (д, J=8,02 Гц, 1Н) 8,04 (с, 1Н) , 7,06 (дт, J=9,16, 1,43 Гц, 1Н) , 6, 98-7,02 (м, 2Н) , 6,39 (д, J=7,45 Гц, 1Н) , 5,13 (ддд, J=10, 02, 7,73, 1,72 Гц, 1Н) , 4,51 (дт, J=9,88, 3,65 Гц, 1Н) 3,94 (тд, J=9, 88, 3,72 Гц, 1Н) , 3,82-3,90 (м, 1Н) , 3,39-3,43 (м, 1Н) , 1,96-2,09 (м, 1Н) , 1,12 (д, J=6,30 Гц, ЗН) , 0,68 (д, J=6,30 Гц, ЗН) ,
75	МС: 356, 2 (М+Н)⁺, Щ ЯМР (500 МГц, flMCO-^J6) δ ч/млн 8,73 (д, J=8,02 Гц, 1Н) , 8,25 (т, J=4,30 Гц, 1Н) , 8,10 (с, 1Н), 7,14-7,21 (м, 1Н), 7,00-7,04 (м, 2Н), 6,68 (д, J=8,02 Гц, 1Н) , 5,75 (уш.д, J=14,32 Гц, 1Н) , 4,33-4,43 (м, 1Н), 4,22 (уш.д, J=6,87 Гц, 1Н), 4,05 (уш.д, J=14,89 Гц, 1Н), 3,59-3,68 (м, 1Н), 3,59-3,68 (м, 1Н), 3,37-3,45 (м, 1Н), 1,98-2,17 (м, 2Н),
76-1	МС: 356, 2 (М+Н)⁺, Щ ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 8,68 (д, J=7,45 Гц, 1Н) , 8,53 (д, J=7,45 Гц, 1Н) , 8,40 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,11-7,18 (м, 1Н), 6,96-7,00 (м, 2Н), 6,32 (д, J=7,45 Гц, 1Н) , 5, 65-5, 74 (м, 1Н) , 4,29-4,36 (м, 1Н) , 4,20-4,26 (м, 1Н) , 3,54-3, 62 (м, 1Н) , 3,39-3,47 (м, 1Н), 1,98-2,17 (м, 2Н), 1,41 (д, J=7,45 Гц, ЗН),
84	МС: 358,2 (М+Н)⁺, Щ ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 8,78 (д, J=6,79 Гц, 1Н) , 8,58 (д, J=7, 62 Гц, 1Н) , 8,05 (с, 1Н) , 7,36 (д, J=2,61 Гц, 1Н) , 7,21 (дд, J=8,85, 2, 68 Гц, 1Н) , 7,03 (д, J=8,85 Гц, 1Н) , 6,36 (д, J=7,68 Гц, 1Н) , 5,62 (кв., J=6,90 Гц, 1Н) , 4,52 (дт, J=10,15, 3,98 Гц, 1Н) , 3,98-4,11 (м, 1Н) , 3, 80-3, 92 (м, 1Н) , 3,35-3,47 (м, 1Н), 1,45 (д, J=7,07 Гц, ЗН),

- 64 031863

	МС: 356, 2 (М+Н)⁺, % ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,73 (уш.д, J=5,49 Гц, 1Н), 8,74 (д, J=7,14 Гц, 1Н), 8,57 (д, J=7,68 Гц, 1Н) , 8,04 (с, 1Н) , 7,06-7,14 (м, 1Н) , 6,97-
85	7,03 (м, 2Н) , 6,37 (д, J=7,68 Гц, 1Н) , 5, 33-5, 45 (м, 1Н) , 4,51 (дт, J=10,15, 3,43 Гц, 1Н) , 3,98 (тд, J=9,88, 3,84 Гц, 1Н), 3,82-3,93 (м, 1Н), 3,39 (тд, J=9,61, 2,74 Гц, 1Н), 1,85-1,99 (м, 1Н), 1,62-1,76 (м, 1Н), 0,87 (т,J=7,14 Гц, ЗН), МС: 382,2 (М+Н)⁺, А ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,74 (дд, J=7,16, 2,00 Гц, 1Н), 8,64 (д, J=6,87 Гц, 1Н), 8,57 (д, J=7,45 Гц, 1Н) 8,05 (с, 1Н) , 6, 95-7, 06 (м, ЗН) , 6,38
86	(д, J=8,02 Гц, 1Н) , 5,47 (ддд, J=10,60, 7,16, 1,15 Гц, 1Н) , 4,54 (дт, J=10,17, 3,79 Гц, 1Н) , 4,01 (тд, J=9,59, 3,72 Гц, 1Н), 3,80-3,90 (м, 1Н), 3,39-3,48 (м, 1Н), 2,66-2,77 (м, 1Н), 2,12-2,23 (м, 1Н), 1,83 (уш.д, J=2,29 Гц, ЗН), 1,55-1,73 (м, 2Н), МС: 346, 2 (М+Н)⁺, А ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,40 (с, 1Н) , 8,77 (д, J=8,23 Гц, 1Н) , 8,10 (с, 1Н) , 7,19-
87	7,26 (м, 1Н) , 7,01-7,08 (м, 2Н) , 6,72 (д, J=8,23 Гц, 1Н) , 5,64 (дд, J=15, 09, 1,37 Гц, 1Н) , 4,08 (д, J=14,82 Гц, 1Н), 3,58 (с, ЗН), МС: 404,2 (М+Н)⁺, А ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,70 (дд, J=6, 87, 2,86 Гц, 1Н) , 9,26 (д, J=7,45 Гц, 1Н) , 8,66 (д, J=7,45 Гц, 1Н) , 8,09 (с, 1Н) , 7,35-7,45 (м, 4Н) ,
88	7,28-7,34 (м, 1Н), 7,15 (дд, J=9,16, 3,44 Гц, 1Н), 7,097,13 (м, 1Н) , 7, 04-7,09 (м, 1Н) , 6,92 (д, J=6, 87 Гц, 1Н) , 6,52 (д, J=7,45 Гц, 1Н) , 4,56 (дт, J=10,31, 4,01 Гц, 1Н) , 4,08-4,14 (м, 1Н) , 3,87 (ддт, J=13,75, 7,59, 3,94, 3,94 Гц, 1Н), 3,44-3,49 (м, 1Н),

МС: 382,2 (М+Н)⁺. % ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,76 (дд, J=7,45, 2,29 Гц, 1Н), 8,77 (д, J=7,45 Гц, 1Н), 8,58 (д, J=8,02 Гц, 1Н) , 8,05 (с, 1Н) , 7,09 (дт, J=9,74, 1,72

Гц, 1Н) , 7,00 (дд, J=6, 30, 1,72 Гц, 2Н) , 6,38 (д, J=7,45

Гц, 1Н) , 5, 56-5, 63 (м, 1Н) , 4,51 (дт, J=10,17, 3,79 Гц,

1Н) , 3,99 (тд, J=9, 59, 3,72 Гц, 1Н) , 3,86 (ддт, J=13,75,

7,45, 3,72, 3,72 Гц, 1Н) , 3,38-3,43 (м, 1Н) , 1,94 (ддд,

J=13, 89, 7, 88, 6, 30 Гц, 1Н) 1,44 (дт, J=14,03, 7,30 Гц,

1Н) , 0, 63-0,73 (м, 1Н) , 0,37-0, 45 (м, 1Н) , 0,27-0,34 (м,

1Н), 0,18 (дкв., J=9,24, 4,75

Гц, 1Н), -0,12-0,04 (м, 1Н),

МС: 372,2 (М+Н)⁺, А ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 8,68 (д, J=8,02 Гц, 1Н) , 8,52 (д, J=7,45 Гц, 1Н) , 8,36 (т,

J=4,01 Гц, 1Н) , 8,04 (с, 1Н) , 7,16 (дд, J=9,45, 3,15 Гц,

1Н) , 7,06 (дд, J=9,17, 4,58 Гц, 1Н) , 6, 95-7,02 (м, 1Н) ,

6,30 (д, J=8,02 Гц, 1Н) , 5, 66-5, 75 (м, 1Н) , 5,45 (д,

J=4,58 Гц, 1Н) , 4,12-4,25 (м, 2Н) , 4,05 (д, J=9,16 Гц,

1Н) , 3, 60-3, 67 (м, 1Н) , 3,28-3,31 (м, 1Н) , 1,42 (д,J=6,87 Гц, ЗН),

МС: 372,2 (М+Н)⁺, % ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 8,70 (д, J=6, 87 Гц, 1Н) , 8,53 (д, J=7,45 Гц, 1Н) , 8,47 (дд,

J=8,31, 2,00 Гц, 1Н) , 8,03 (с, 1Н) , 7,07-7,13 (м, 1Н) ,

6, 97-7,03 (м, 2Н) , 6,34 (д, J=7,45 Гц, 1Н) , 5,60 (кв.,

J=7,02, 7,02, 7,02, 7,02, 1,72 Гц, 1Н) , 5,36 (д, J=4,01

Гц, 1Н), 4,42 (уш.д, J=10,88 Гц, 1Н), 4,01-4,14 (м, 2Н),

3, 88-3, 97 (м, 1Н) , 3,10-3,17 (м, 1Н) , 1,41 (д, J=7,45

Гц, ЗН),

- 65 031863

МС: 356, 2 (М+Н)⁺, ²Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,41 (дд, J=6,01, 3,72 Гц, 1Н), 8,71 (д, J=7,45 Гц, 1Н), 8,58

(Д, J=7,45	Гц,	1Н) ,	8,06	(с,	1Н), 7,14	(дд, J=9,74, 3,44
Гц, 1Н),	7,07	(дд	J=9	17,	4,58 Гц,	1Н) , 6,96 (ддд,
J=9,17, 8,	02,	3,44	Гц,	1Н)	6,35 (д,	J=7,45 Гц, 1Н) ,
5,63-5,74	(м,	1Н) ,	4,77-4	, 89	(м, 1Н), 3	,73-3,85 (м, 1Н),
3,52-3,58	(м,	1Н) ,	1,43	(д,	J=6,87 Гц,	ЗН) , 1,19 (уш.д,
J=6,30 Гц,	ЗН)

МС: 356, 2 (М+Н)⁺, Щ ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,82 (дд, J=8,02, 2,29 Гц, 1Н) , 8,81 (д, J=6,87 Гц, 1Н) , 8,58 (д, J=7,45 Гц, 1Н) , 8,04 (с, 1Н) , 7,12 (дд, J=9,45, 3,15

Гц, 1Н) , 6, 99-7,05 (м, 1Н) , 6, 94-6, 99 (м, 1Н) , 6,36 (д,

J=7,45 Гц, 1Н) , 5,53 (кв., J=6, 87, 6, 87, 6, 87, 6, 87,

1,15 Гц, 1Н) , 4,45-4,52 (м, 1Н) , 3,90 (ддд, J=13,46,

8,31, 4,01 Гц, 1Н) , 3,10-3,17 (м, 1Н) , 1,46 (д, J=6,30 Гц, ЗН), 1,44 (д, J=7,45 Гц, ЗН),

МС: 356, 2 (М+Н)⁺, ²Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,49 (дд, J=7,45, 2,86 Гц, 1Н) , 8,77 (д, J=7,45 Гц, 1Н) , 8,09 (с, 1Н) , 7,15 (дд, J=9,45, 3,15 Гц, 1Н) , 7, 04-7,09 (м,

1Н) , 6, 97-7,03 (м, 1Н) , 6,73 (д, J=8,02 Гц, 1Н) , 5,54 (дд, J=14,89, 1,72 Гц, 1Н) , 4,55 (ддд, J=7,59, 5, 87,

4,30 Гц, 1Н) , 4,08 (д, J=14,89 Гц, 1Н) , 3, 85-3, 92 (м,

1Н) , 3,59 (с, ЗН) , 3,16 (ддд, J=13, 60, 7, 88, 3, 15 Гц,

1Н), 1,45 (д, J=6,30 Гц, ЗН),

МС: 356, 2 (М+Н)⁺, Щ ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,71 (д, J=8,59 Гц, 1Н) 8,76 (д, J=8,02 Гц, 1Н) 8,09 (с, 1Н) 7,25 (дд, J=9,45, 3,15 Гц, 1Н) 7,02-7,09 (м, 1Н) 6,9595 7, 00 (м, 1Н) 6,71 (д, J=8,02 Гц, 1Н) 5,68 (дд, J=14,89,

1,15 Гц, 1Н) 4,34 (дд, J=9, 45, 1,43 Гц, 1Н) 4,24-4,30 (м, 1Н) 4,10 (д, J=14,89 Гц, 1Н) 3,94 (дд, J=9,74,4,01

Гц, 1Н) 3,58 (с, ЗН) 1,36 (д, J=6,87 Гц, ЗН),

МС: 372,2 (М+Н)⁺, ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн8,64 (д, J=8,23 Гц, 1Н) 8,27 (уш.с, 1Н) 8,08 (с, 1Н)7,15 (уш.д, J=6,59 Гц, 1Н) 7,04-7,10 (м, 1Н) 6, 96-7,02(м,

6

1Н) 6,66 (д, J=8,23 Гц, 1Н) 5,11 (уш.с, 1Н) 4,28 (уш.с, 2Н) 4,15 (уш.с, 1Н) 4,06 (уш.с, 1Н) 3,90 (уш.с, 2Н) 3,57 (с, ЗН) 3,29 (уш.с, 1Н),

МС: 356, 2 (М+Н)⁺, Щ ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,49 (дд, J=7,45, 2,86 Гц, 1Н), 8,77 (д, J=8,02 Гц, 1Н), 8,09 (с, 1Н) , 7,15 (дд, J=9, 74, 2,86 Гц, 1Н) , 7,04-7,10 (м,

1Н) , 6, 97-7,03 (м, 1Н) , 6,73 (д, J=8,02 Гц, 1Н) , 5,54 9 7 (дд, J=14,89, 1,72 Гц, 1Н) , 4,50-4, 60 (м, 1Н) , 4,08 (д,

J=15,47 Гц, 1Н) , 3, 84-3, 92 (м, 1Н) , 3,59 (с, ЗН) , 3,16 (ддд, J=13,46, 7,73, 2,86 Гц, 1Н) , 1,45 (д, J=6,30 Гц, ЗН) ,

МС: 358,2 (М+Н)⁺. ^гН ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,76 (дд, J=7,45, 2,29 Гц, 1Н), 8,82 (д, J=6,87 Гц, 1Н), 8,58 (д, J=7,45 Гц, 1Н) , 8,05 (с, 1Н) , 7,06-7,15 (м, 1Н) ,

8

6, 99-7, 04 (м, 2Н) , 6,45 (д, J=8,02 Гц, 1Н) , 5,57-5,66 (м, 1Н) , 5,16-5,25 (м, 1Н) , 4,52 (дт, J=10,17, 3,79 Гц, 1Н), 3,99 (тд, J=9,74,

4,01 Гц, 1Н) , 3, 87 (ддт, J=13, 82, 7,52, 3, 94, 3, 94 Гц,

1Н) , 3,71 (ддд, J=ll,17, 8,31, 6,30 Гц, 1Н) , 3,59 (дт, J=ll,17, 5,01 Гц, 1Н), 3,36-3,45 (м, 1Н),

МС: 372,2 (М+Н)⁺, Щ ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 8,72

	(д,	J=8,02 Гц,	1Н) , 8,53 (д, J=7,45 Гц,	1Н) , 8,40	(т,
	J=4,	01 Гц, 1Н) ,	8,04 (с	, 1Н) , 7,09 (дд, J=	= 9,16, 2,86	Гц,
99	1Н) ,	6,95-7,05	(м, 2Н) ,	6,42 (д, J=7,45	Гц, 1Н) , 5,	, 63-
	5, 72	(м, 1Н),	5,16 (т,	, J=5,44 Гц, 1Н) ,	4,29-4,37	(м,
	1Н) ,	4,19-4,27	(м, 1Н) ,	3,65 (ддд, J=ll,17,	, 8,31,6,30	Гц,
	1Н) ,	3,53-3,61	(м, 2Н) ,	3,41-3,48 (м, 1Н).	, 2,00-2,18	(м,
	2Н) ,

- 66 031863

100	МС: 356, 2 (М+Н)⁺, А ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,46 (дд, 3=7,16, 2,58 Гц, 1Н), 8,77 (д, J=8,02 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н) , 7,22 (дд, 3=9,74, 2,29 Гц, 1Н) , 7,01-7,06 (м, 2Н) , 6,74 (д, 3=8,02 Гц, 1Н) , 6, 20-6, 30 (м, 1Н) , 4,50 (дт, J=10,31, 4,01 Гц, 1Н) , 4,05 (ддд, J=10,31, 9,16, 4,01 Гц, 1Н) , 3,85 (ддт, J=13, 68, 7,52, 3,72, 3,72 Гц, 1Н) , 3,38-3,49 (м, 4Н) , 1,53 (д, J=7,45 Гц, ЗН) ,
101	МС: 400,2 (М+Н)⁺, А ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,58 (дд, 3=7,45, 2,86 Гц, 1Н) , 8,50 (с, 1Н) , 8,01 (с, 1Н) , 7,36 (дд, 3=9,16, 2,86 Гц, 1Н) , 7,00-7,14 (м, 2Н) , 5,61 (дд, 3=14,61, 1,43 Гц, 1Н) , 4,44-4,52 (м, 1Н) , 4,14 (д, 3=12,60 Гц, 1Н) , 4, 00-4,09 (м, 2Н) , 3,81-3,92 (м, 2Н) , 3,39-3,47 (м, 1Н), 1,40 (с, ЗН), 1,38 (с, ЗН),
102	МС: 327,2 (М+Н)⁺, А ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,589,70 (м, 1Н) , 9,09 (д, J=6, 87 Гц, 1Н) , 8,42 (с, 1Н) , 7,22 (дд, 3=9,74, 2,86 Гц, 1Н) , 7,11 (д, J=7,45 Гц, 1Н) , 6, 84-6, 97 (м, 2Н) , 4,37-4,50 (м, 1Н) , 3, 90-4, 06 (м, ЗН) , 3,42-3, 64 (м, ЗН) , 2,54-2, 62 (м, 1Н),
103	МС: 341,2 (М+Н)⁺, А ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,04 (д, J=6, 87 Гц, 1Н) , 8,56 (т, J=4,01 Гц, 1Н) , 8,40 (с, 1Н) , 7,19 (дд, 3=9,74, 2,86 Гц, 1Н) , 7,06 (д, J=6,87 Гц, 1Н) , 6,81-6,96 (м, 2Н) , 4,19-4,29 (м, 2Н) , 3,53-3, 63 (м, 4Н) , 3,24-3,31 (м, 2Н) , 2,09-2,21 (м, 2Н) ,
104	МС: 358,2 (М+Н)⁺, А ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 8,79 (д, 3=8,02 Гц, 1Н) , 8,70 (дд, 3=7,45, 2, 86 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,59 (дд, 3=8,59, 5,73 Гц, 1Н), 7,10 (тд, 3=8,59, 2,86 Гц, 1Н) , 7,04 (дд, J=10, 02, 2,58 Гц, 1Н) , 6,78 (д, 3=8,02 Гц, 1Н) , 5,79 (дд, 3=15, 75, 1,43 Гц, 1Н) , 4,17 (д, 3=16,04 Гц, 1Н) , 3,73-3, 82 (м, 1Н) , 3,59 (с, ЗН) , 3,52-3,58 (м, 1Н) , 3,26-3,30 (м, 1Н) , 3,18-3,23 (м, 1Н),
105	МС: 411,2 (М+Н)⁺,
106 107 108 109	МС: 374,2 (М+Н)⁺, А ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 8,84 (д, 3=8,02 Гц, 1Н) , 8,09-8,19 (м, 2Н) , 8,07 (с, 1Н) , 7,35 (тд, 3=8,45, 2,58 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 3=10,31, 2,29 Гц, 1Н) , 6,86 (д, 3=8,02 Гц, 1Н) , 5,75 (д, 3=16,61 Гц, 1Н) , 4,57 (д, 3=16,61 Гц, 1Н) , 4,11-4,15 (м, 1Н) , 3,793,87 (м, 2Н), 3,59 (с, ЗН), 3,48-3,57 (м, 1Н), МС: 390,2 (М+Н)⁺, А ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 8,83 (д, 3=8,02 Гц, 1Н), 8,12 (дд, 3=9,16, 5,73 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н) , 7,82 (уш.т, 3=5,16 Гц, 1Н) , 7,39 (тд, 3=8,59, 2,86 Гц, 1Н) , 7,14-7,21 (м, 1Н) , 6,84 (д, 3=7,45 Гц, 1Н) , 5, 37-5, 54 (м, 1Н) , 4,61-4,76 (м, 1Н) , 3, 83-3, 93 (м, 1Н) , 3,57-3, 63 (м, 5Н) , 3,46-3,54 (м, 1Н) , МС: 371,2 (М+Н)⁺, А ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,73 (уш.д, 3=6,87 Гц, 1Н) 9,09 (д, 3=8,00 Гц, 1Н) 8,41 (с, 1Н) 7,20 (дд, 3=9, 74, 2,86 Гц, 1Н) 7,11 (д, 3=6,87 Гц, 1Н) 6,94 (дд, 3=9,16, 4,58 Гц, 1Н) 6, 78-6, 88 (м, 1Н) 4,44 (ддд, 3=8,88, 5,44, 4,01 Гц, 1Н) 3,99-4,06 (м, 1Н) 3, 88-3, 97 (м, 1Н) 3, 67-3,73 (м, 1Н) 3,47-3,53 (м, 1Н) 3,12-3,21 (м, 1Н) 2,54-2, 62 (м, 1Н) 1,43 (д,3=6,30 Гц, ЗН) , МС: 371,2 (М+Н)⁺, А ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,43 (д, 3=2,29 Гц, 1Н) 8,73 (д, 3=6,87 Гц, 1Н) 8,57 (д, 3=7,50 Гц, 1Н) 8,01 (с, 1Н) 7,16 (дд, 3=9,17, 2,86 Гц, 1Н) 7,00-7,11 (м, 2Н) 6,34 (д, 3=7,45 Гц, 1Н) 5,61-5,73 (м, 1Н) 4,37 (дд, 3=10,31, 4,01 Гц, 1Н) 4,00 (ддт, 3=8,45, 4,30, 2,22, 2,22 Гц, 1Н) 3,88-3,96 (м, 1Н) 1,48 (д, 3=6,87 Гц, ЗН) 1,42 (д, 3=7,45 Гц, ЗН),

- 67 031863

110	МС: 371,2 (М+Н)⁺, ²Н ЯМР (500 МГц, flMCO-d₆) δ ч/млн 9,95 (д, J=8,59 Гц, 1Н) 8,79 (д, J=6,87 Гц, 1Н) 8,58 (д, J=7,45 Гц, 1Н) 8,04 (с, 1Н) 7,16 (дд, J=9,45, 3,15 Гц, 1Н) 6, 98-7,05 (м, 1Н) 6, 92-6, 97 (м, 1Н) 6,34 (д, J=8,02 Гц, 1Н) 5,67 (кв., J=7,02, 7,02, 7,02, 7,02, 1,72 Гц, 1Н) 4,35 (дд, J=9, 45, 1,43 Гц, 1Н) 4,20-4,30 (м, 1Н) 3,93 (дд, J=9,74, 4,01 Гц, 1Н) 1,47 (д, J=7,45 Гц, ЗН) 1,37 (д, J=6,87 Гц, ЗН)
111	МС: 371,2 (М+Н)⁺.
112	МС: 345,2 (М+Н)⁺.

Дополнительные примеры получены при помощи методов, аналогичных описанным выше.

Биологический пример 1. Биохимические анализы киназ.

MET/ALK/AXL/TRK ферментное ингибирование может быть измерено при помощи Omnia (Invitrogen Inc.) непрерывного флуорометрического анализа. Реакции проводят в 50 мкл объемах в планшетах на 96 лунок при 30°С. Смеси содержат 1 нМ человеческий рекомбинантный киназный домен-мишень, 2 мкМ фосфоакцепторный пептид, тестовое соединение (11-доза, 3-кратные серийные разведения, 2% ДМСО конечное) или ДМСО только, 0,2 мМ DTT, и 10 мМ MgCl₂ в 20 мМ Hepes, pH 7,5, и реакции инициируют путем добавления АТР (100 мкМ конечная концентрация) с последующим 20 мин преинкубированием. Начальные скорости образования фосфопептидов измеряют в течение 20 мин при помощи Тесап Safire микропланшетного ридера с установками длин волн 360 нм для возбуждения и 485 нм для эмиссии. Значения K_i рассчитывают путем подгонки данных к уравнению конкуретного ингибирования при помощи нелинейного способа регрессии (GraphPad Prism, GraphPad Software, San Diego, CA).

Биологический пример 2. Клеточные анализы ELISA киназного фосфорилирования.

Эксперименты выполняют на основании процедур, описанных в публикации (Christensen, J. et al., Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma, Mol. Cancer Ther. 2007, 6 (12): 3314-3322.) Все эксперименты выполянют при стандартных условиях (37°С и 5% СО₂). IC50 Значения вычисляются по кривой концентрация/ответ фитинга с использованием Microsoft Excel на основе метода четыре параметра. Клетки высевали в 96-луночные планшеты в среде, дополненной 10% фетальной бычьей сыворотки (FBS) и переносили в бессывороточную среду [с 0,04% бычьего сывороточного альбумина (BSA)], через 24 ч. В экспериментах, расследующих лиганд-зависимого фосфорилирования RTK, соответствующие факторы роста добавляют до 20 мин. После инкубации клеток с ингибитором в течение 1 ч и/или подходящих лигандов в назначенное время, клетки промывали один раз с помощью HBSS с добавлением 1 ммоль/л Na₃VO₄, и белковые лизаты получали из клеток. Впоследствии фосфорилирование выбранных протеинкиназ оценивают с помощью сэндвич-метода ИФА с использованием специфических антител захвата для нанесения покрытий на 96-луночные планшеты и детектирующего антитела, специфического для фосфорилированных остатков тирозина. Пластины, покрытые антителами (а), инкубируют в присутствии белковых лизатов при 4°С всю ночь, (b) промывают семь раз в 1% Tween 20 в PBS, (с) инкубируют в конъюгированном с пероксидазой хрена анти-общим фосфотирозиновым (PY-20) антителом (1:500) в течение 30 мин, (d) семь раз снова промывают, (е) инкубируют в 3,3,5,5-тетраметилбензидиновом пероксидазном субстрате (Bio-Rad), чтобы инициировать колориметрическую реакцию, которую останавливают добавлением 0,09 N H₂SO₄, и (f) измеряют поглощение при 450 нм с использованием спектрофотометра. Клеточные линии, которые используются для отдельных киназ, включают А549 для MET, Karpas 299 для ALK, 293-AXL для AXL, PAET RKA для TRKA и PAE-TRKB для TRKB.

Биологический пример 3. Анализы связывания киназ. Анализы связывания киназ проводили на DiscoveRx с использованием общего KINOMEscan K_d Protocol (Fabian, M. A. et al., A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors, Nat. Biotechnol. 2005, 23(3):329-36). Для большинства анализов киназа-меченые штаммы фагов Т7 были приготовлены в Е. coli хозяина, полученного из штамма BL21. E.coli были выращены в лог-фазе и инфицированы Т7 фагом и их инкубировали при встряхивании при 32° С до лизиса. Лизаты центрифугировали и фильтровали для удаления остатков клеток. Остальные киназы были генерированы в клетках HEK-293, а затем помечены ДНК для обнаружения кПЦР. Стрептавидин покрытые магнитные гранулы обрабатывают биотинилированными небольшими молекулами лигандов в течение 30 мин при комнатной температуре, чтобы генерировать смолы сродства для анализов киназ. Эти лиганлированные шарики были блокированы с избытком биотина и их промывали блокирующим буфером (SeaBlock (Pierce), 1% бычьего сывороточного альбумина, 0,05% Tween 20, 1 мМ DTT) для удаления несвязанного лиганда и для уменьшения неспецифического связывания. Реакции связывания были собраны путем комбинирования киназ, лигандированных шариков, и тестовых соединений в 1х буфере для связывания (20% SeaBlock, 0,17х PBS, 0,05% Tween 20, 6 мМ DTT). Все реакции проводили в полистирольных 96-луночных планшетах в конечном объеме 0,135 мл. Аналитические планшеты инкубировали при комнатной температуре при встряхивании в течение 1 ч и шарики аффинности промывали

- 68 031863 промывочным буфером (1х PBS лк, 0,05% Tween 20). Затем шарики вновь суспендировали в буфере для элюирования (1 х PBS, 0,05% Tween 20, 0,5 мкМ не-биотинилированный аффинный лиганд) и инкубировали при комнатной температуре при встряхивании в течение 30 мин. Концентрацию киназы в элюатах измеряли с помощью кПЦР. Результаты для соединений, протестированных в данном анализе, представлены в табл. 2. В этом способе пример 20 также имел сродство к связыванию с PLK4 киназой (K_d 2,9 нМ).

Таблица 2

Пр.	TRKA K_d (нМ)	TRKB K_d (нМ)	TRKC K_d (нМ)	JAK1 Ха(нМ)	JAK2 K_d (нМ)	JAK3 K_d (нМ)	ALK K_d (нМ)	ROS1 K_d (нМ)
11-1	1900						>30000	1900
20	0.031	0.18	0.30	>1000	4.8	120	80	21
39	0.23				27		180	4.7
40							600	410
41	6.00			280	2.6	33	200
42	0.088
43	0.086				3.7
45	0.082				7.8
49	0.14				24
50	0.20				0.57
51	0.065			65	0.15	4.3
51-1	0.051			37	0.048	1.8	6.8	0.73
52	6.5						270	62
75	0.015				6.5
92					0.12		8.2
93					0.082		5.7
98					0.74		14
103					1.9		28

Биологический пример 4. Ba/F3 анализ клеточной пролиферации.

TRKA Ba/F3 Анализы клеточной пролиферации проводили с помощью ACD (Advanced Cellular Dynamics). Линии Ba/F3 клеток поддерживали в RPMI-1640 культуральной среде, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки и антибиотики. Клетки в логарифмической фазе роста собирали и 5000 клеток были распределены в каждую лунку 384-луночного планшета в 50 мкл ростовой среды. Пятьдесят нанолитров разведенного соединения добавляли в соответствующие лунки в двух экземплярах, и клетки культивировали в течение 48 ч при 37°С в увлажненном инкубаторе с 5% СО₂. Жизнеспособность определяли добавлением 15 мкл CellTiterGlo и измеряли люминесценцию, которую сообщали в виде относительных световых единиц (RLU), измеренных в единицах в секунду. Данные (RLU) для каждого соединения были нормализованы к средней максимальной ответной реакции, полученной в присутствии основы (ДМСО) в одиночку. Эти данные были использованы для получения процента ингибирования (100% максимального ответа) и среднее значение двух точек данных/концентрация была использована для расчета значений IC₅₀ (концентрация, вызывающая половину максимального ингибирования выживания клеток) с помощью нелинейного регрессионного анализа с помощью программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Diego, CA). С помощью этого способа пример 20 ингибировал пролиферацию клеток TRKA Ba/F3 при IC₅₀ 3,0 нМ. Данные для соединений, протестированных в данном анализе, представлены в табл. 3.

Биологический пример 5. Создание стабильной клеточной линии ЕМЛ4-ALK Ba/F3 и анализ клеточной пролиферации.

Ген дикого типа ЕМЛ4-ALK (вариант 1) был синтезирован в GenScript и клонирован в PCDH-CMVMCS-EFL-Puro плазмиды (System Biosciences, Inc). Ba/F3-ЕМЛ4-ALK линия клеток дикого типа была создана путем инфицирования Ba/F3 клеткок лентивирусом, содержащим ЕМЛ4-ALK дикого типа. Стабильные клеточные линии были выбраны путем пуромициновой обработки, с последующим IL-3 извелчением. 5000 клеток высевали в 384-луночный белый планшет в течение ночи перед обработкой соединением. Пролиферацию клеток измеряли с использованием анализа CellTiter-Glo люциферазы на основе обнаружения АТФ (Promega) в соответствии с протоколом изготовителя через 48 ч различной концентрации соединения инкубации. IC 50 определения были выполнены с использованием программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Diego, CA). Данные для соединения, протестированного в данном анализе, представлены в табл. 3

Биологический пример 6. Анализы клеточной пролиферации.

Колоректальные клеточные линии KM 12 (содержащие эндогенный TPM3-TrkA слитый ген) клетки культивировали в среде DMEM с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки и 100 ед/мл пенициллин/стрептомицина. 5000 клеток засевали в 384-луночный белый планешт в течение 24 ч перед обра

- 69 031863 боткой соединением. Пролиферацию клеток измеряли с помощью анализа CellTiter-Glo люциферазы на основе обнаружения АТФ (Promega) в соответствии с протоколом производителей через 72 ч инкубации. IC₅₀ определений были выполнены с использованием программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Diego, CA).

В качестве альтернативы: колоректальную линию клеток KM12 (содержащую эндогенный TPM3TRKA слитый ген) клетки культивировали в среде DMEM, с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки и 100 ед/мл пенициллина/стрептомицина. Эссенциальные клетки клеточной линии тромбоцитемии SET-2 (содержащие эндогенный JAK2 V618F слитый ген) или клеточную линию Т-клеточной лимфомы Karpas-299 (содержащую эндогенный слитый ген NPM-ALK) культивировали в RPMI среде, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой и 100 ед/мл пенициллина/стрептомицина. 5000 клеток засевали в 384-луночный белый планешт в течение 24 ч перед обработкой соединением. Пролиферацию клеток измеряли с помощью анализа CellTiter-Glo люциферазы на основе обнаружения АТФ (Promega) в соответствии с протоколом производяителя через 72 ч инкубации. IC50 определения были выполнены с использованием программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Diego, CA).

Данные для соединений, протестированных в этих анализах, представлены в табл. 3.

Таблица 3

Пр.	КМ 12 клет. пролиф. 1С₅₀ (нМ)	SET2 клет. пролиф. 1С₅₀ (нМ)	Karpas 299 клет. пролиф. 1С₅₀ (нМ)	EMJ14-ALK Ва/ЕЗ клет. пролиф. 1С₅₀ (нМ)
11-1	>10000	>10000	>10000
20	0,86	2000	1000
39	3, 8	8800	3800
40	204	>10000	>10000
41	118	1500	3900

42	4,0	2000	3400
43	2, 6	1700	2800
44	9, 9	2030	4100
45	0,35	8000	>10000
46	1,5	7000	7100
47	31	>10000	>10000
48	62	6000	6000
49	6, 7	7000	3900
50	74	6000	4100
51	3,2	425	832
51-1	1,3	234	289	248
52	52	3600	7800
59	>1000
60	>1000
61	0, 6	3747	3900
62	0, 9		4000
66	17,5	1543	1900
67	2,8	1231	1200
75	0, 6	4436	3900
76-1	5, 8	1003	3800
84	0, 8	3146	4200
85	0, 9	928	1080
86		1998	1000
87	0,3	2734	1591
88	50,4	1900	3129
89	0,2	859	1398
90	1,8	5911	1653
91	1,8	1536	961
92	0,3	142	88,7	78, 6
93	0,5	242	23,7	21,1
94	0,2	>10000	>10000
95	0,4	2673	4107

- 70 031863

96	0, 6	6000	5000
97	0,3	6500	1419
98	7,4	808	281
99	6, 3	6848	506
100	0, 6	5834	5364
101	>1000	6000	>10000
102	1,2	2450	2304
103	15	>10000	1956
104	0,3	2353	5747
105	500	>10000	>5000
106	176	>10000	>10000
107	75, 6	3000	>10000
108	3, 6	870	619
109	0,86	398	225
110	0,7	219	163
111	76	1996	329

Биологический пример 7. Клеточный механизм исследований действия-TRKA и анализы фосфорилирования нижних сигнальных мишеней.

Колоректальные клеточные линии KM 12 (содержащие эндогенный TPM3-TrkA слитый ген) клетки культивировали в среде DMEM с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки и 100 ед/мл пенициллина/стрептомицина. Один миллион клеток высевали в 6-луночные планшеты в течение 24 ч перед обработкой соединением. Клетки промывали с 1xPBS и собирали черз 5 ч обработки и подвергали лизису в буфере RIPA (50 мМ Трис, рН 7,4, 150 мМ NaCl, 1% NP-40, 0,5% дезоксихолата, 0,1% SDS), дополненном 10 мМ EDTA, Halt протеазными и фосфатазными ингибиторами (Thermo Scientific). Белковые лизаты (20 мкм) были разрешены на 4-12% Bolt Bis-Tris предварительно отвержденные гели в MESпроточном буфере (Life Technologies), перененесны на нитроцеллюлозные мембраны с использованием трансферной системы Trans-Blot Turbo (Bio-Rad) и детектированы антителами, фосфорилированными TRK A (Cell Signaling Technology, Y496, Y680, Y681, клон C50F3; разведение 1: 1000), общая TRK A (Santa Cruz Biotechnology, SC-11, клон С-14, 1: 2000 разведение), фосфорилированная AKT (Cell signaling, S473, D9E, # 9271; 1: 5000 разведение), общая AKT (Cell Signaling Technology, 40D4; 1: 2000 разведение), фосфорилированнаяя ERK (Cell Signaling Technology, Thr 202/204, D13.14.4E, # 4370; 1: 2000 разведение), общая ERK (Cell Signaling Technology; разведение 1: 1000) и тубулином (Sigma, T4026, разведение 1: 5000). Антитела, как правило, инкубируют всю ночь при температуре 4°С при осторожном встряхивании, с последующей промывкой и инкубацией с соответствующими HRP-конъюгированными вторичными антителами. Мембраны подвергали воздействию хемилюминесцентного субстрата в течение 5 мин при комнатной температуре (SuperSignal West Femto, Thermo Scientific). Изображения были получены с помощью системы C-Digit Imaging System (LI-COR Biosciencesj. Относительная плотность полос была получена непосредственно с помощью Image Studio Digits от Licor. Значения концентрации половины ингибирования (IC₅₀) были рассчитаны с использованием не линейного анализа регрессии с помощью программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Diego, CA). С помощью этого метода пример 20 ингибировал автофосфорилирование TPM3-TRKA с IC₅₀ 1,07 нМ и фосфорилирования его нижних сигнальных мишеней AKT и ERK с IC₅₀ 2,80 нМ и 2,00 нМ, соответственно, в клетках KM12.

Биологический пример 8. Анализы каспазной активности.

KM12 клетки поддерживали в DMEM среде, дополненной 10% фетальной бычьей сывороткой и антибиотиками. 500000 клеток высевали в 12-луночный планшет и различные концентрации соединения были введены в течение 72 ч. Для обработки стауроспорином 500 нМ STS были добавлены во время 60 ч инкубации и 12 ч в качестве положительного контроля. Были собраны все клетки и промыты 1xPBS дважды и затем лизированы в буфере для лизиса (20 мМ HEPES, 150 мМ NaCl, 10 мМ KCl, 5 мМ EDTA, 1% NP40), дополненном Halt протеазными и фосфатазными ингибиторами (Thermo Scientific). Для каспазных анализов приблизительно 20 мкл (20 мкг) лизата клеток инкубировали с 20 мкл caspase3 Glo реагента (Promega), измеряли ферментативную активность по высвобождению люминесценции после 20 мин инкубации при 37°С. Для вестерн-блоттинга, клеточные лизаты кипятили и анализировали с помощью SDS-PAGE/иммуноблоттинга с помощью PARP, или актиновых антител. С помощью этого способа пример 20 индуцировал апоптоз KM 12 клеток.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (IV)

где М представляет собой СН или N;

X¹ и X¹ независимо представляют собой -QR^XR²*)-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-,-O- или -N(R^k)-;

каждый R^1a и R^2a независимо представляет собой Н, дейтерий, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С6-10арил, -C(O)OR^a', -C(O)NR^a'R^b', -NR^a'R^b', -SR^a', -S(O)R^a', -S(O)NR^a', -S(O)2R^a', -S(O)2NR^a' или -OR^a', где каждый атом водорода в С1-6алкиле независимо необязательно заменен дейтерием, галогеном, -ОН, ^С_1-4алкилом, -NH₂, ^И(С_1-4алкил), ^(С_1-4алкил)₂, ^ИС^^^алкилом, N(C_1-4алкил)C(O)C_1-4алкилом, -КИС^КИмалкилом, -N(C_1-4алкил)C(O)NH_1-4алкилом, NHC(O)N(C_1-4алкил)₂, ^^^алкил^^^^^ алкил)₂, -NHC(O)OC_1-4алкилом, -N(C_1-4алкил)C(O)OC_1-4алкилом, -СО₂Н, -^^^алкилом, -ССЖ11₂, -CONH(C_1-4алкил), -CON(C_1-4алкил)₂, ^С_1-4алкилом, ^^^^алкилом, ^^^^алкилом, -S^NH^^ алкил), -S(O)₂NH(C_1-4алкил), -S(O)N(C_1-4алкил)₂, -S(O)₂N(C_1-4алкил)₂, С_3-6циклоалкилом или 3-7-членным гетероциклоалкилом;

каждый R^3a и R^3b независимо представляет собой Н, дейтерий, фтор, хлор, бром, метил, этил, пропил, изопропил, метокси, этокси, изопропокси, ^N или -СЕ₃;

R^7a представляет собой Н, С_1-6алкил или 3-7-членный гетероциклоалкил, где каждый атом водорода в С_1-6алкиле или 3-7-членном гетероциклоалкиле независимо необязательно заменен дейтерием, галогеном, -СУ -ОН, -OC_1-4алкилом, -NH₂, ^И^^алкил), -УС_1-4алкил)₂, -СО₂Н, -ТО^^алкилом, -ССЖИ₂, -CONH(C_1-4алкил), -CON(C_1-4алкил)₂, циклоалкилом или моноциклическим гетероциклоалкилом;

каждый R^k независимо представляет собой Н, дейтерий, С1-6алкил, С2-6алкенил, С2-6алкинил, С3-6 циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С6-10арил или моно- или бициклический гетероарил; где каждый атом водорода в С1-6алкиле, С2-6алкениле, С2-6алкиниле, С3-6циклоалкиле, 3-7-членном гетероциклоалкиле, С6-10ариле или моно- или бициклическом гетероариле радикала R^k независимо необязательно заменен дейтерием, галогеном, С1-6алкилом, С_1-6галогеналкилом или -OR^a;

где каждый R^a и R^b независимо представляет собой Н, дейтерий, С_1-6алкил, С_2-6алкенил, С_2-6алкинил, С_3-6циклоалкил, 3-7-членный гетероциклоалкил, С_6-10арил или гетероарил;

каждый Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, Z⁶ или Z⁷ независимо представляет собой N, NH или С (R^x), где каждый R^x, когда присутствует, независимо представляет собой Н, дейтерий, галоген, С_1-4алкил, -O-Смалкил, -ОН, -NH₂, -NH(C_1-4алкил), ^Щфенил), ^Щгетероарил), CN или -СЕ₃, при условии, что по меньшей мере один из Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, Z⁶ или Z⁷ представляет собой N или NH; и m' равен 2 или 3;

или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу
3. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу

ИЛИ ΧΊΙ
4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу

νπι _ΤΛπ„ IX
5. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу

- 72 031863
6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу
7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, имеющее формулу
8. Соединение по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемая соль, где

выбран из
9. Соединение по любому из пп.1-2 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что m' представляет собой 2 или 3.
10. Соединение по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X¹ представляет собой -N(R^k)-.
11. Соединение по любому из пп.1-10 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что X¹ представляет собой О.
12. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R^7a представляет собой Н.
13. Соединение по любому из пп.1-12, выбранное из группы:

- 73 031863

или его фармацевтически приемлемая соль, где М представляет собой СН.
14. Соединение по любому из пп.12-13 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что Z¹, Z⁴ и Z⁷ представляют собой N и Z², Z³, Z⁵ и Z⁶ представляют собой QR^x), где каждая R^x, если присутствует, представляет собой Н.
15. Соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемая соль, отличающееся тем, что R^k выбирают из группы, состоящей из Н, метила, этила, пропила, изопропила, циклопропила, 2гидроксиэтила, 2-гидрокси-2-метилпропила и N-метилпиррол-З-ила.
16. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из (13R)-11-фторо-5,13-диметил-6,7-дигидро-13Н-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,10,4,8]бензодиокса- диазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-5,13-диметил-6,7-дигидро-13Н-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотридецин-4(5Н)-она;

(13R)-11-фторо-13-метил-6,7-дигидро-13Н-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотридецин-4(5Н)-она;

11- фторо-13-метил-6,7-дигидро-13Н-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотридецин-4(5Н)-она;

(13R)-12-хлоро-11-фторо-13-метил-6,7-дигидро-13Н-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотридецин-4(5Н)-она;

(8R)-9-хлоро-10-фторо-8-метил-15,16-дигидро-8Н-3,6-этеноимидазо[5,1 -f][1,10,4,7,8]бензодиоксатриазациклотридецин-17(14Н)-она;

9-хлоро-10-фторо-8-метил-15,16-дигидро-8Н-3,6-этеноимидазо[5,1 -f][1,10,4,7,8]бензодиоксатриазациклотридецин-17(14Н)-она;

(7R)-8-хлоро-9-фторо-7-метил-14,15-дигидро-2Н,7Н-3,5-(азенометено)пирроло[3,4-f][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотридецин-16( 13Н)-она;

8- хлоро-9-фторо-7-метил-14,15-дигидро-2Н,7Н-3,5-(азенометено)пирроло[3,4-f] [1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотридецин-16( 13Н)-она;

(13R)-12-хлоро-11 -фторо-5,13 -диметил-6,7-дигидро-2Н, 13Н-1,15-(азенометено)пирроло[3,4-f] [1,10,4]бензодиоксазациклотридецин-4(5Н)-она;

12- хлоро-11 -фторо-5,13-диметил-6,7-дигидро-2Н, 13Н-1,15-(азенометено)пирроло[3,4-f] [1,10,4]бензодиоксазациклотридецин-4(5Н)-она;

11 -фторо-14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15 -этенопиразоло [4,3-f] [1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

9- хлоро-10-фторо-7-метил-7,8,15,16-тетрагидро-3,6-этеноимидазо[5,1-1^:][1,4,7,8,10]бензоксатетраазациклотридецин-17(14Н)-она;

(8R)-10-фторо-8,16-диметил-15,16-дигидро-8Н-3,6-этеноимидазо[5,1-f][1,10,4,7,8]бензодиоксатриазациклотридецин-17(14Н)-она;

- 74 031863

10- фторо-8,16-диметил-15,16-дигидро-8Н-3,6-этеноимидазо[5,1-£][1,10,4,7,8]бензодиоксатриазациклотридецин-17(14Н)-она;

(7И)-9-фторо-7,15-диметил-14,15-дигидро-2Н,7Н-3,5-(азенометено)иирроло[3,4-£][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотридецин-16(13Н)-она и

9- фторо-7,15-диметил-14,15-дигидро-2Н,7Н-3,5-(азенометено)иирроло[3,4-1][1,10,4,8]бензодиоксадиазациклотридецин-16(13Н)-она;

или его фармацевтически приемлемая соль.
17. Соединение ио и.1, выбранное из группы, состоящей из

12-хлоро-11-фторо-14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11- фторо-3,14-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

10- фторо-8-метил-15,16-дигидро-8Н-3,6-этеноимидазо[5,1-1][1,10,4,7,8]бензодиоксатриазациклотридецин-17(14Н)-она;

10- фторо-7-метил-7,8,15,16-тетрагидро-3,6-этеноимидазо[5,1-1][1,4,7,8,10]бензоксатетраазациклотридецин-17(14Н)-она;

14-этил-11-фторо-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11- фторо-14-ироиил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-14-(ироиан-2-ил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

14-циклоироиил-11-фторо-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-14-(2-гидроксиэтил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-6,14-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин4(5Н)-она;

11-фторо-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин4(5Н)-она;

11- фторо-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

(13И)-11-фторо-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-£][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

12- хлоро-11-фторо-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-14-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-7-карбоксамида;

11-фторо-7-(гидроксиметил)-14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-13-метил-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-7-карбоксамида;

11-фторо-7-(гидроксиметил)-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-7-карбоксамида;

11-фторо-7-(гидроксиметил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

метил 11-фторо-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-13 -карбоксилата;

11-фторо-4-оксо-4,5,6,7,13,14-гексагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-13 -карбоксамида;

11-фторо-14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1]ииридо[3,2-1][1,4,8,10]оксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

13- ццклоироиил-11-фторо-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-13-(ироиан-2-ил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-6,7-дигидро-13Н-1,15-этеноииразоло[4,3-1][1,10,4,8]бензоксатиадиазациклотридецин4(5Н)-она;

- 75 031863

12- фторо-15-метил-5,6,7,8,14,15-гексагидро-4Н-1,16-этенопиразоло[4,3-д][1,5,9,11]бензокса1риазациклотетрадецин-4-она;

(14R)-12-фторо-14-метил-5,6,7,8,14,15-гексагидро-4Н-1,16-этенопиразоло[4,3-g][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетрадецин-4-она;

11-хлоро-13-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

13- этил-11-фторо-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

13-циклобутил-11-фторо-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-14-метил(6,6,7,7-²Н₄)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11- фторо-13-фенил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

13-(циклопропилметил)-11-фторо-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

(7R,14R)-12-фторо-7-гидрокси-14-метил-5,6,7,8,14,15-гексагидро-4Н-1,16-этенопиразоло[4,3-g] [1,5,9,11] бензоксатриазациклотетрадецин-4-она;

(47S,14R)-12-фторо-7-гидрокси-14-метил-5,6,7,8,14,15-гексагидро-4Н-1,16-этенопиразоло[4,3-g] [1,5,9,11] бензоксатриазациклотетрадецин-4-она;

[7R,13R]-11-фторо-7,13-диметил-6,7,13,14-теΊрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

[7S,13R]-11-фторо-7,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

(7R)-11-фторо-7,14-диметил-6,7,13,14-теΊрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3Н][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

(6R)-11-фторо-6,14-диметил-6,7,13,14-теΊрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

12- фторо-7-гидрокси-15-метил-5,6,7,8,14,15-гексагидро-4Н-1,16-этенопиразоло[4,3-[1,5,9,11]бензоксатриазациклотетрадецин-4-она;

(78)-11-фторо-7,14-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензокса1риазациклотридецин-4(5Н)-она;

11- фторо-13-(гидроксиметил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

12- фторо-14-(гидроксиметил)-5,6,7,8,14,15-гексагидро-4Н-1,16-этенопиразоло[4,3-g][1,5,9,11]бензоксатриазациклотетрадецин-4-она;

11-фторо-13,14-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензокса1риазацикло]отридецин-4(5Н)-она;

11- фторо-14-(2-гидрокси-2-метилпропил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10] бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

12- фторо-5,6,7,8,14,15-гексагидро-4Н-1,16-этенопиразоло[4,3-g][1,5,9]бензоксадиазациклотетрадецин-4-она;

11-фторо-14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензотиатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-14-(1-метилпирролидин-3-ил)-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10] бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

11-фторо-14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензотиатриазациклотридецин-4(5Н)-он 8-оксида;

11-фторо-14-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8,10]бензотиатриазациклотридецин-4(5Н)-он 8,8-диоксида;

(7Б)-11-фторо-7-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-1][1,4,8]бензоксадиазациклотридецин-4(5Н)-она;

(6S,13R)-11-фторо-6,13-диметил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-J][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

(6R,13R)-11-фторо-6,13-диметил-6,7,13,14-теΊрагидро-1,15-этенопиразоло[4,3-f][1,4,8,10]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она и (7S,13S)-11 -фторо-13 -(гидроксиметил)-7-метил-6,7,13,14-тетрагидро-1,15-этенопиразоло [4,3-f] [1,10,4,8]бензоксатриазациклотридецин-4(5Н)-она;

или его фармацевтически приемлемая соль.
18. Соединение формулы

- 76 031863

или его фармацевтически приемлемая соль.
19. Фармацевтическая композиция для лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоимунных заболеваний и воспаления, содержащая (а) по меньшей мере одно соединение по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемую соль и (b) фармацевтически приемлемый эксципиент.
20. Способ лечения рака, боли, неврологических заболеваний, аутоимунных заболеваний и воспаления, включающий введение субъекту, который нуждается в таком лечении, эффективного количества по меньшей мере одного соединения по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемой соли.