JP2023179539A - タンパク質キナーゼのモジュレータとしてのジアリール大環状化合物 - Google Patents
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Abstract
【課題】がん、疼痛、神経性疾患、自己免疫疾患、及び炎症を治療するための、チロシンキナーゼを標的とするジアリール大環状誘導体、並びにそれらを含む医薬組成物を提供する。【解決手段】例えば、下記式(IV)の化合物が示される。TIFF2023179539000155.tif47164[式中、MはCH又はNであり、X1およびX1’は独立に、-C(R1a)(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-又は-N(Rk’)-であり、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6又はZ7は独立に、少なくとも一がN又はNHである。]【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第119条(e)の下で、2014年1月24日出願の米国仮特許出願第61/931,506号、2014年9月11日出願の第62/049,326号及び2015年1月22日出願の第62/106,301号の優先権を主張し、それらの内容の全体が、それらの全体の参照によりここに組み込まれる。
本出願は、米国特許法第119条(e)の下で、2014年1月24日出願の米国仮特許出願第61/931,506号、2014年9月11日出願の第62/049,326号及び2015年1月22日出願の第62/106,301号の優先権を主張し、それらの内容の全体が、それらの全体の参照によりここに組み込まれる。
本発明は、特定のジアリール大環状誘導体、それらを含む医薬組成物、並びにがん、疼痛、神経性疾患、自己免疫疾患、及び炎症を治療するためのそれらの使用方法に関する。
タンパク質キナーゼは、細胞の成長、増殖及び生存に関する基本的な制御因子である。がん細胞においては、遺伝的な及び後成的な変化が集積し、悪性経過を押し進めるシグナル伝達経路の異常な活性化に至る(非特許文献1)。これらのシグナル伝達経路の薬理学的な阻害は、がんの標的療法に関して、有望な介入の機会を提供する(非特許文献2)。
METは、RONと共に、受容体型チロシンキナーゼの特異なサブファミリに属し、主として上皮系または内皮系起源の細胞において産生される(非特許文献3)。分散因子(scatter factor)(SF)としても知られる肝細胞増殖因子(HGF)は、唯一の既知の、天然、高親和性のMETのリガンドであり、主として間葉系起源の細胞において発現する(非特許文献4)。HGF/METシグナル伝達は、胚発生及び出生後の器官再生時の浸潤性増殖に対して重要な、MET依存性の細胞の増殖、生存、及び遊走の過程を制御し、成人においては、創傷治癒及び組織再生過程に対してのみ完全に活性となる(非特許文献5)。HGF/MET系は、多くのがんにおいて、変異の活性化、遺伝子増幅、異常傍分泌、または自己分泌リガンド産生を通じて高い頻度で上方制御され、腫瘍形成、浸潤性増殖、及び転移と強く関係する(非特許文献6)。加えて、HGF/METシグナル伝達の活性化は、MET増幅及び/または間質性HGFの上方制御による、EGFR及びBRAF阻害剤治療に対する耐性において重要な機序として表れている(非特許文献7;非特許文献8)。ヒトの発がん、浸潤/転移、及び耐性における異常なHGF/METシグナル伝達の役割故に、HGF/METシグナル伝達経路の阻害は、がん治療において大きな可能性を有する。
ALKは、白血球チロシンキナーゼ(LTK)と共に、受容体型チロシンキナーゼのインスリン受容体(IR)スーパーファミリ内に分類される。ALKは主として中枢及び末梢神経系において発現し、このことが、神経系の正常な発生及び機能における潜在的な役割を示唆する(非特許文献9)。ALKは、当初、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)細胞株におけるt(2;5)(p23;q35)染色体転座より生じる融合遺伝子によってコードされる融合タンパク質、NPM(ヌクレオホスミン)-ALKとして発見された(非特許文献10)。ALCL(60~90%の発生率)、炎症性筋線維芽細胞腫(IMT、50~60%)、非小細胞肺がん(NSCLC、3~7%)、大腸がん(CRC、0~2.4%)、乳がん(0~2.4%)、及びその他のがんを含む多数のがんにおいて、20種を超える別個のALK転座の相手が発見されている(非特許文献11)。ALK-融合タンパク質は細胞質に存在し、ALKとの融合相手は、コイル-コイル相互作用を通じて、当該融合タンパク質の二量化またはオリゴマー化における役割を果たし、ALKキナーゼ機能の恒常的な活性化を生起する(非特許文献12)。棘皮動物微小管結合タンパク質様4(EML4)遺伝子及びALK遺伝子の部分からなるEML4-ALKは、当初NSCLCにおいて発見され、高度に発がん性であり、遺伝子導入マウスにおいて肺腺がんを発生させることが示された(非特許文献13)。ALKの、家族性及び散発性の両方の神経芽細胞腫のケースにおける発がん性点変異(非特許文献14)。ALKは、造血性、固形、且つ間葉性の腫瘍における重要な役割故に、がんの治療介入の魅力的な分子標的である(Grande、上記参照)。
トロポミオシン関連受容体型チロシンキナーゼ(Trk)は、タンパク質の神経成長因子(NGF)ファミリである神経栄養因子(NT)に対する高親和性の受容体である。Trkファミリのメンバーは、神経起源の細胞において高度に発現する。Trk(TrkA、TrkB、及びTrkC)の、それらが好む神経栄養因子(TrkAに対するNGF、TrkBに対する脳由来神経栄養因子[BDNF]及びNT4/5、並びにTrkCに対するNT3)による活性化は、発生時のニューロンの生存及び分化を媒介する。上記NT/Trkシグナル伝達経路は、ニューロンを、生化学的損傷、一過性虚血、または物理的傷害後に保護する内因性システムとして機能する(非特許文献15)。但し、Trkは当初、細胞外ドメインで、トロポミオシン遺伝子と融合したがん遺伝子としてクローン化された。染色体再配置によって生じる活性化変異またはNTRK1(TrkA)における変異が、乳頭または髄様甲状腺がん、また最近は非小細胞肺がんにおいて確認されている(非特許文献16;非特許文献17)。Trkは痛覚並びに腫瘍細胞の増殖及び生存シグナル伝達において重要な役割を果たすことから、Trk受容体型キナーゼの阻害剤は、疼痛及びがんに対する治療として利点をもたらす可能性がある。
受容体型チロシンキナーゼAXLは、タンパク質のTAMファミリに属し、当初、慢性骨髄性白血病(CML)の患者において、未確認形質転換遺伝子として検知された(非特許文献18)。TAM受容体に対する主要なリガンドは増殖停止特異的タンパク質6(Gas6)である。AXLは広範に発現し、海馬及び小脳、単球、マクロファージ、血小板、内皮細胞(EC)、心臓、骨格筋、肝臓、腎臓並びに精巣を始めとする多種多様な器官及び細胞において検知されている。Gas6/AXLの上方制御が、大腸がん、食道がん、甲状腺がん、乳がん、肺がん、肝がん、及び星状細胞腫-神経膠芽細胞腫を始めとする多数のヒトのがんにおいて報告されている(同上)。AXLの活性化の増加が、イン・ビトロ及びイン・ビボでの、EGFR T790Mの変化またはMET活性化を伴わない、エルロチニブに対する耐性を獲得したEGFR変異肺がんモデルにおいて観測されている(非特許文献19)。遺伝子的または薬理学的にAXLを阻害することによって、これらの腫瘍モデルにおけるエルロチニブに対する感受性が回復した。AXLの発現の増加及び、いくつかのケースにおいては、AXLのリガンドGas6の発現の増加が、チロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性を獲得した個体から得たEGFR変異肺がんにおいて見出された(同上)。従って、AXLは、EGFR阻害剤に対する耐性を獲得したEGFR変異肺がんの患者にとって、有望な治療上の標的である。
クリゾチニブ(PF-02341066)は、MET/ALK/ROS1/RONを標的とし、TRK及びAXLに対して適度の活性を有するチロシンキナーゼ薬である(非特許文献20)。クリゾチニブは、コンパニオン診断(Vysis ALK Break Apart FISHプローブキット)によって確定された、異常ALK融合遺伝子を発現する末期(局所進行または転移性)NSCLCの特定の患者を治療することが認可された。イマチニブ及び他のキナーゼ阻害薬と同様に、一定期間のクリゾチニブによる治療後には、例外なく耐性を生じる。耐性の機序は、ALK遺伝子増幅、二次ALK変異、並びにKIT及びEGFRを始めとする他のキナーゼの異常な活性化を含む(非特許文献21)。CML患者におけるイマチニブ耐性の治療に関する、第二世代ABL阻害剤の臨床的成功に基づいて、第二世代のALK阻害剤が出現している。これらの薬剤は、野生及び変異の両方のALKタンパク質に対するより強力な阻害による、クリゾチニブ治療耐性すなわちクリゾチニブ耐性のNSCLC患者の治療を目標とする(非特許文献22)。
本明細書に記載の化合物は、構造的に関連するチロシンキナーゼMET、ALK、AXL、及びTRKの群の中の複数の標的を調節することによって、クリゾチニブ耐性、EGFR阻害薬耐性、及びMET、ALK、AXL、及び/またはTRKの変異並びに遺伝子増幅に起因する異常な細胞シグナル伝達を伴う他の主要な症状に対応する。本明細書に記載の化合物は、MET、野生及び変異ALK、AXL、並びにTRKの阻害剤であり、MET、ALK、AXL、またはTRKの内の任意の1種または複数種由来の異常なシグナル伝達を伴うがん患者の治療において有用となる。
ヤヌスファミリのキナーゼ(JAK)は、JAK1、JAK2、JAK3及びTYK2を含み、サイトカイン及び増殖因子の生理学的シグナル伝達に必要な細胞質チロシンキナーゼである(非特許文献23;非特許文献24;非特許文献25)。JAKはリガンド誘導オリゴマー化によって活性化し、これがSTAT(シグナル伝達兼転写活性化因子(signal transducers and activators of transcription))と呼ばれる、下流の転写シグナル伝達経路の活性化につながる。リン酸化STATは二量化し、細胞核内へ移行して、造血、炎症及び免疫反応に必須である増殖、アポトーシス、分化に関与する特定の遺伝子の発現を推進する(Murray、上記参照)。
マウスのノックアウトによる研究により、JAK-STATシグナル伝達の主要な役割が、それらの間の何らかの重なり合いと関係付けられた。JAK1は、IL-1、IL-4、IL-6などの種々の炎症性サイトカイン、及び腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)のシグナル伝達において重要な役割を果たす(非特許文献26)。JAK2は、Epo、IL-3、IL-5、GM-CSF、トロンボポエチン成長ホルモンなどの造血成長因子シグナル伝達、及びプロラクチン誘導シグナル伝達に対して機能を果たす(非特許文献27)。JAK3は免疫反応の媒介において役割を果たし、TYK2はJAK2またはJAK3と連携して、IL-12などのサイトカインのシグナル伝達を変換する(非特許文献28;非特許文献29)。
JAK/STAT経路の異常な制御が、がん(JAK2)及び関節リウマチ(JAK1,JAK3)を始めとする多様なヒトの病理学的疾患と関係付けられている。MPN患者において、高頻度でJAK2の機能獲得型変異(JAK2V617F)が見出されている(非特許文献30;非特許文献31;非特許文献32;非特許文献33)。JAK2のJH2偽キナーゼドメインにおける変異が、恒常的なキナーゼ活性をもたらす。JAK2V617F変異を含む細胞は、サイトカイン非依存性増殖能を獲得し、多くの場合、腫瘍となり、このことが標的療法としてのJAK阻害剤の開発に対する強い合理性を与える。
2011年に最初にFDAの認可を得たJAK2阻害剤ルキソリチニブを始めとして、臨床治験における多様なJAK阻害剤が、脾腫、及び骨髄線維症患者に関する疾患に関係する恒常的な症状において、有意な利点を示した(非特許文献23;非特許文献34;非特許文献35)。最近収集されたルキソリチニブによる治療に関する臨床データは、JAK阻害剤がJAK2野生型及び変異JAK2の両ケースに有効であることを示した(非特許文献36;非特許文献37)。JAK2対JAK1/3の選択的阻害剤の発見は未解決の課題のままである。加えて、JAK2/シグナル伝達性転写因子3(JAK2/STAT3)の過剰活性化は、異常な樹状細胞の分化の原因となり、これががんにおける異常な樹状細胞の分化及び免疫抑制性骨髄系細胞の集積をもたらす(非特許文献38)。Ptenヌルの老化した腫瘍において、Jak2/Stat3経路の活性化が、腫瘍増殖及び化学療法耐性に寄与する、免疫抑制性の腫瘍微小環境を形成する(非特許文献39)。従って、JAK2/STAT3経路の薬理学的な阻害は、抗腫瘍免疫性の制御を介して抗腫瘍活性を向上するための、重要な新規の治療戦略となり得る。
ROS1キナーゼは未知のリガンドをもつ受容体型チロシンキナーゼである。ヒトROS1キナーゼの正常な機能は完全には解明されていない。しかし、ROS1キナーゼは、神経膠芽腫、非小細胞肺がん(NSCLC)、胆管がん、卵巣がん、胃腺癌、大腸がん、炎症性筋線維芽細胞腫、血管肉腫、及び類上皮型血管内皮腫を始めとする多様なヒトがんにおいて、遺伝子再構成を受けて、恒常的に活性な融合タンパク質を創生することが報告されている(非特許文献40)。クリゾチニブによるROS1の標的化は、その腫瘍がROS1遺伝子異常に関して陽性であるNSCLC患者において、有望な臨床上の有効性を実証している(非特許文献41)。クリゾチニブによる治療を受けた患者において、耐性変異の獲得が観測されている(非特許文献42)。クリゾチニブROS1耐性を打破するための第二世代のROS1阻害剤の開発が急がれる。
所望の医薬特性を有する、これらの多様なタンパク質標的、すなわちチロシンキナーゼ標的の低分子阻害剤に対するニーズが存続している。特定のジアリール大環状化合物が、本発明の文脈において、この有利な活性プロファイルを有することが見出された。
所望の医薬特性を有する、これらの多様なタンパク質標的、すなわちチロシンキナーゼ標的の低分子阻害剤に対するニーズが存続している。特定のジアリール大環状化合物が、本発明の文脈において、この有利な活性プロファイルを有することが見出された。
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式中、
環A’及び環B’はそれぞれ独立に、単環若しくは二環のアリールまたは複素アリールであり、但し、環A’及び環B’の一方は単環のアリールまたは複素アリールであり、他方は二環複素アリールであり、且つ、環A’及び環B’の少なくとも一方は、少なくとも1の窒素環員を含み、
L1及びL2のそれぞれは独立に、-C(R1’)(R2’)-、-O-、-N(Rk’)-、-S-、-S(O)-または-S(O)2-であり、
R1’及びR2’のそれぞれは独立に、H、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリール、-ORa’、-OC(O)Ra’、-OC(O)NRa’Rb’、-OS(O)Ra’、-OS(O)2Ra’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)2Ra’、-S(O)NRa’Rb’、-S(O)2NRa’Rb’、-OS(O)NRa’Rb’、-OS(O)2NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-NRa’C(O)Rb’、-NRa’C(O)ORb’、-NRa’C(O)NRa’Rb’、-NRa’S(O)Rb’、-NRa’S(O)2Rb’、-NRa’S(O)NRa’Rb’、-NRa’S(O)2NRa’Rb’、-C(O)Ra’、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-PRa’Rb’、-P(O)Ra’Rb’、-P(O)2Ra’Rb’、-P(O)NRa’Rb’、-P(O)2NRa’Rb’、-P(O)ORa’、-P(O)2ORa’、-CN、または-NO2であるか、あるいは、R1’及びR2’が結合する1または複数の炭素と共に統合されたR1’及びR2’が、C3~6シクロアルキルまたは4~6員複素シクロアルキルを形成し、但し、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10アリール、単環若しくは二環複素アリール、4~6員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-ORe’、-OC(O)Re’、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re’、-OS(O)2Re’、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NRe’Rf’、-SRe’、-S(O)Re’、-S(O)2Re’、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re’、-C(O)ORe’、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORe’、-P(O)2ORe’、-CN、または-NO2によって置換され、
各Rk’は独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-ORe’、-OC(O)Re’、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re’、-OS(O)2Re’、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NRe’Rf’、-SRe’、-S(O)Re’、-S(O)2Re’、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re’、-C(O)ORe’、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORe’、-P(O)2ORe’、-CN、または-NO2によって置換され、
R3’及びR4’のそれぞれは独立に、重水素、ハロゲン、-ORc’、-OC(O)Rc’、-OC(O)NRc’Rd’、-OC(=N)NRc’Rd’、-OS(O)Rc’、-OS(O)2Rc’、-OS(O)NRc’Rd’、-OS(O)2NRc’Rd’、-SRc’、-S(O)Rc’、-S(O)2Rc’、-S(O)NRc’Rd’、-S(O)2NRc’Rd’、-NRc’Rd’、-NRc’C(O)Rd’、-NRc’C(O)ORd’、-NRc’C(O)NRc’Rd’、-NRc’C(=N)NRc’Rd’、-NRc’S(O)Rd’、-NRc’S(O)2Rd’、-NRc’S(O)NRc’Rd’、-NRc’S(O)2NRc’Rd’、-C(O)Rc’、-C(O)ORc’、-C(O)NRc’Rd’、-C(=N)NRc’Rd’、-PRc’Rd’、-P(O)Rc’Rd’、-P(O)2Rc’Rd’、-P(O)NRc’Rd’、-P(O)2NRc’Rd’、-P(O)ORc’、-P(O)2ORc’、-CN、-NO2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであるか、あるいは、任意の2のR3’基または任意の2のR4’基であって、当該R3’基またはR4’基が結合する環と共に統合された上記R3’基またはR4’基が、C5~8シクロアルキルまたは5~8員複素シクロアルキルを形成し、但し、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10アリール、単環若しくは二環複素アリール、C5~8シクロアルキルまたは5~8員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-ORe’、-OC(O)Re’、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re’、-OS(O)2Re’、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NRe’Rf’、-SRe’、-S(O)Re’、-S(O)2Re’、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re’、-C(O)ORe’、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORe’、-P(O)2ORe’、-CN、または-NO2によって置換され、
R7’は、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、-ORi’、-OC(O)Ri’、-OC(O)NRi’Rj’、-OS(O)Ri’、-OS(O)2Ri’、-OS(O)NRi’Rj’、-OS(O)2NRi’Rj’、-SRi’、-S(O)Ri’、-S(O)2Ri’、-S(O)NRi’Rj’、-S(O)2NRi’Rj’、-NRi’Rj’、-NRi’C(O)Rj’、-NRi’C(O)ORj’、-NRi’C(O)NRi’Rj’、-NRi’S(O)Rj’、-NRi’S(O)2Rj’、-NRi’S(O)NRi’Rj’、-NRi’S(O)2NRi’Rj’、-C(O)Ri’、-C(O)ORi’、-C(O)NRi’Rj’、-PRi’Rj’、-P(O)Ri’Rj’、-P(O)2Ri’Rj’、-P(O)NRi’Rj’、-P(O)2NRi’Rj’、-P(O)ORi’、-P(O)2ORi’、-CN、または-NO2によって置換され、
Ra’、Rb’、Rc’、Rd’、Re’、Rf’、Ri’、Rj’のそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10アリール、及び複素アリールからなる群より選択され、
m’は2、3、4、または5であり、
n’は2、3、または4であり、
p’は0、1、2、3、または4であり、
q’は0、1、2、3、または4である
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩に関する。
式中、
環A’及び環B’はそれぞれ独立に、単環若しくは二環のアリールまたは複素アリールであり、
但し、環A’及び環B’の一方は単環のアリールまたは複素アリールであり、他方は二環複素アリールであり、且つ、環A’及び環B’の少なくとも一方は、少なくとも1の窒素環員を含み、
R3’及びR4’のそれぞれは独立に、重水素、ハロゲン、-ORc’、-OC(O)Rc’、-OC(O)NRc’Rd’、-OC(=N)NRc’Rd’、-OS(O)0~2Rc’、-OS(O)0~2NRc’Rd’、-S(O)0~2Rc’、-S(O)0~2NRc’Rd’、-NRc’Rd’、-NRc’C(O)Rd’、-NRc’C(O)NRc’Rd’、-NRc’C(=N)NRc’Rd’、-NRc’S(O)0~2Rd’、-NRc’S(O)0~2NRc’Rd’、-C(O)Rc’、-C(O)ORc’、-C(O)NRc’Rd’、-C(=N)NRc’Rd’、-P(O)0~2Rc’Rd’、-P(O)0~2NRc’Rd’、-P(O)0~2ORc’、-CN、-NO2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであるか、あるいは、任意の2のR3’基または任意の2のR4’基であって、当該R3’基またはR4’基が結合する環と共に統合された上記R3’基またはR4’基が、C5~8シクロアルキルまたは5~8員複素シクロアルキルを形成し、
但し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、及び単環若しくは二環複素アリールは、無置換であるか、あるいは、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-ORe’、-OC(O)Re’、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)0~2Re’、-OS(O)0~2NRe’Rf’、-S(O)0~2Re’、-S(O)0~2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)0~2Rf’、-NRe’S(O)0~2NRe’Rf’、-C(O)Re’、-C(O)ORe’、-C(O)NRe’Rf’、-P(O)0~2Re’Rf’、-P(O)0~2NRe’Rf’、-P(O)0~2ORe’、-CN、及び-NO2からなる群より選択される1または複数の置換基によって置換され、
Rc’、Rd’、Re’、及びRf’のそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、及び複素アリールからなる群より選択され、
R7’は、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであり、
但し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または複素アリールは、置換されているか、あるいは、重水素、ハロゲン、-ORi’、-OC(O)Ri’、-OC(O)NRi’Rj’、-OS(O)0~2Ri’、-OS(O)0~2NRi’Rj’、-S(O)0~2Ri’、-S(O)0~2NRi’Rj’、-NRi’Rj’、-NRi’C(O)Rj’、-NRi’C(O)NRi’Rj’、-NRi’S(O)0~2Rj’、-NRi’S(O)0~2NRi’Rj’、-C(O)Ri’、-C(O)ORi’、-C(O)NRi’Rj’、-P(O)0~2Ri’Rj’、-P(O)0~2NRi’Rj’、-P(O)0~2ORi’、-CN、及び-NO2からなる群より選択される1または複数の置換基によって置換されておらず、
但し、Ri’、Rj’のそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであり、
L1及びL2のそれぞれは独立に、-C(R1’)(R2’)-、-O-、-N(Rk’)-、または-S(O)0~2であり、
但し、R1’及びR2’のそれぞれは独立に、H、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであるか、あるいは、R1’及びR2’が結合する1または複数の炭素と共に統合されたR1’及びR2’が、C3~6シクロアルキルまたは4~6員複素シクロアルキルを形成し、
各Rk’は独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであり、
但し、R1’、R2’、またはRk’中の各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、若しくは複素アリールは独立に、無置換であるか、あるいは、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-ORa’、-OC(O)Ra’、-OC(O)NRa’Rb’、-OS(O)0~2Ra’、-OS(O)0~2NRa’Rb’、-S(O)0~2Ra’、-S(O)0~2NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-NRa’C(O)Rb’、-NRa’C(O)NRa’Rb’、-NRa’S(O)0~2Rb’、-NRa’S(O)0~2NRa’Rb’、-C(O)Ra’、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-P(O)0~2Ra’Rb’、-P(O)0~2NRa’Rb’、-P(O)0~2ORa’、-CN、及び-NO2からなる群より選択される1または複数の置換基によって置換され、
但し、Ra’及びRb’のそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または複素アリールであり、
m’は3、4、または5であり、
n’は2、3、または4であり、
p’は0、1、2、3、または4であり、
q’は0、1、2、3、または4である
の化学物質、あるいは薬学的に許容されるその塩に関する。
式中、
環A及び環Bはそれぞれ独立に、単環若しくは二環のアリールまたは複素アリールであり、但し、環A及び環Bの一方は単環であり、他方は二環であり、且つ、環は少なくとも1の窒素環員を含み、
R1及びR2はそれぞれ独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであるか、あるいは、R1及びR2が結合する炭素と共に統合されたR1及びR2が、C3~6シクロアルキルまたは4~6員複素シクロアルキルを形成し、
但し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、若しくは複素アリールは、無置換であるか、あるいは、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)0~2Ra、-OS(O)0~2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)0~2Rb、-NRaS(O)0~2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-P(O)0~2RaRb、-P(O)0~2NRaRb、-P(O)0~2ORa、-CN、及び-NO2からなる群より選択される1または複数の置換基によって置換され、
但し、Ra及びRbのそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または複素アリールであり、
R3及びR4のそれぞれは独立に、重水素、ハロゲン、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(=N)NRcRd、-OS(O)0~2Rc、-OS(O)0~2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(=N)NRcRd、-NRcS(O)0~2Rd、-NRcS(O)0~2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(=N)NRcRd、-P(O)0~2RcRd、-P(O)0~2NRcRd、-P(O)0~2ORc、-CN、-NO2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであり、
但し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、及び単環若しくは二環複素アリールは、無置換であるか、あるいは、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OS(O)0~2Re、-OS(O)0~2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)0~2Rf、-NReS(O)0~2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-P(O)0~2ReRf、-P(O)0~2NReRf、-P(O)0~2ORe、-CN、及び-NO2からなる群より選択される1または複数の置換基によって置換され、
Rc、Rd、Re、及びRfのそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、及び複素アリールからなる群より選択され、
R5及びR6はそれぞれ独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであるか、あるいは、R5及びR6が結合する炭素と共に統合されたR5及びR6が、C3~6シクロアルキルまたは4~6員複素シクロアルキルを形成し、
但し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または複素アリールは、置換されているか、あるいは、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-ORg、-OC(O)Rg、-OC(O)NRgRh、-OS(O)0~2Rg、-OS(O)0~2NRgRh、-NRgRh、-NRgC(O)Rh、NRgC(O)NRgRh、-NRgS(O)0~2Rh、-NRgS(O)0~2NRgRh、-C(O)Rg、-C(O)ORg、-C(O)NRgRh、-P(O)0~2RgRh、-P(O)0~2NRgRh、-P(O)0~2ORg、-CN、及び-NO2からなる群より選択される1または複数の置換基によって置換されておらず、
但し、Rg及びRhのそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであり、
R7は、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであり、
但し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または複素アリールは、置換されているか、あるいは、重水素、ハロゲン、-ORi、-OC(O)Ri、-OC(O)NRiRj、-OS(O)0~2Ri、-OS(O)0~2NRiRj、-NRiRj、-NRiC(O)Rj、-NRiC(O)NRiRj、-NRiS(O)0~2Rj、-NRiS(O)0~2NRiRj、-C(O)Ri、-C(O)ORi、-C(O)NRiRj、-P(O)0~2RiRj、-P(O)0~2NRiRj、-P(O)0~2ORi、-CN、及び-NO2からなる群より選択される1または複数の置換基によって置換されておらず、
但し、Ri、Rjのそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであり、
X及びYはそれぞれ独立に、-C(Rk)(Rk)-、-O-、または-N(Rk)-であり、
但し、各Rkは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、フェニル、ナフチル、または単環若しくは二環複素アリールであり、
mは2、3、または4であり、
nは1、2、または3であり、
pは0、1、2、3、または4であり、
qは0、1、2、3、または4である
の化学物質、あるいは薬学的に許容されるその塩に関する。
特定の実施形態において、式(I)または(I-A)の化合物は、下記の詳細な説明において記載または例示した種より選択された化合物である。
または薬学的に許容されるその塩である。
または薬学的に許容されるその塩である。
または薬学的に許容されるその塩である。
または薬学的に許容されるその塩である。
または薬学的に許容されるその塩である。
または薬学的に許容されるその塩である。
但し、その粉末X線回折パターンは、21.94、23.96及び19.64の回折角(2θ)にピークを有する。
更なる態様において、本発明は、少なくとも1種の式(I)若しくは(I-A)の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物に関する。本発明に係る医薬組成物は、薬学的に許容される添加剤を更に含んでもよい。本発明はまた、薬剤として使用するための、式(I)若しくは(I-A)の化合物または薬学的に許容されるその塩でもある。
別な態様において、本発明は、がん、疼痛、神経性疾患、自己免疫疾患、または炎症の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の、少なくとも1種の式(I)若しくは(I-A)の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、上記治療方法を対象とする。
別な態様において、本発明は、かかる疾患及び病状の治療のための薬剤の製剤における、式(I)または(I-A)の化合物の使用、並びにかかる疾患及び病状の治療のためのかかる化合物及び塩の使用を対象とする。
更に別な態様において、本発明は、MET、ALK、ROS1、AXL、TRK、及びJAKの1種または複数種を含むタンパク質、すなわちチロシンキナーゼの阻害方法であって、かかるキナーゼの1種または複数種を含む細胞に、有効量の、少なくとも1種の式(I)若しくは(I-A)の化合物または薬学的に許容されるその塩、及び/または少なくとも1種の本発明の医薬組成物を接触させることを含む、但し、該接触はイン・ビトロ、エキソ・ビトロ、またはイン・ビボである、上記阻害方法に関する。
本発明の更なる実施形態、特徴、及び利点は、以下の詳細な説明から、及び本発明の実施を通して明らかになろう。
簡潔にするために、本明細書中で引用する特許を含む刊行物の開示は、参照によりここに組み込まれる。
本発明を更に説明する前に、本発明は特定の記載された実施形態に限定されず、それ自体、当然に変更し得ることが理解されるべきである。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることとなるものであるから、本明細書において用いられる用語は特定の実施形態を説明することのみを目的とし、限定することを意図するものではないこともまた、理解されるべきである。
別段の定義がない限りにおいて、本明細書において用いられる技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同様の意味を有する。本明細書において参照される全ての特許、出願、公開された出願及び他の刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。仮に本節において示される定義が、参照により本明細書に組み込まれる特許、出願、若しくは他の刊行物において示される定義に反する、または該定義と他の形で不整合である場合には、本節において示される定義が、参照により本明細書に組み込まれる定義に優先する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲において用いられる、単数形の「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明確にそれとは異なることを記していない限りにおいて、複数の対象物を包含する。特許請求の範囲は、いずれの任意要件も除外して記載してもよいことを更に注記する。従って、この記述は、特許請求の範囲の要件の記述との関係における「唯一」、「のみ」など排他的な用語の使用、または否定的な限定の使用に関する先行詞としての役割を果たすことが意図される。
本明細書において用いられる用語「包含する(including)」、「含有する(containing)」、及び「含む(comprising)」は、それらの制限されない、非限定的な意味で用いられる。
より簡潔な記載とするために、本明細書に記載される一部の定量的表現は「約(about)」によって修飾されない。用語「約」が明示的に用いられているいないに拘わらず、本明細書に記載される全ての量は、実際に記載された値を指すことを意図し、且つまた、かかる記載された値に関する実験及び/または測定条件に起因する等価値及び近似値を含む、本技術分野の通常の技量に基づいて合理的に推測されるであろう、かかる記載された値に対する近似値を指すことも意図する。収率がパーセンテージとして記載される場合には常に、かかる収率は、収率を記載する対象の物質の、特定の化学量論的条件下で得ることができるはずである同一の物質の最大量との対比における質量を指す。パーセンテージとして記載される濃度は、異なることの表示がない限りにおいて、質量の比率を指す。
別段の定義がない限りにおいて、本明細書において用いられる技術及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同様の意味を有する。本明細書に記載の方法及び物質と類似または等価の任意の方法及び物質もまた、本発明の実施または試験に用いることができるが、好ましい方法及び物質が次に記載される。本明細書で言及する全ての刊行物は、参照により本明細書に組み込まれ、引用された刊行物と関連する方法及び/または物質を開示及び説明する。
別段の注記がある場合以外は、本実施形態の方法及び技法は、概括的には、本技術分野で周知の、並びに本明細書を通して引用され議論される、種々の一般化された及びより具体的な参照文献に記載される従来の方法に従って実施される。例えば、Loudon、Organic Chemistry、第4版、ニューヨーク:Oxford University Press、2002、360~361、1084~1085ページ;Smith及びMarch、March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms, and Structure、第5版、Wiley-Interscience、2001を参照されたい。
本明細書に記載の化合物に対する化学命名法は、概括的には、市販のACD/Name 2014(ACD/Labs社)またはChemBioDraw Ultra 13.0(パーキンエルマー社)を用いて導出している。
明確にするために複数の別個の実施形態の文脈で説明される本発明の特定の特徴はまた、組み合わせて単一の実施形態で記載されてもよい。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で説明される本発明の種々の特徴はまた、個別にまたは任意且つ適宜の下位の組み合わせで提示されてもよい。変数によって表された化学基に関する全ての例の組み合わせが具体的に本発明に包含され、それぞれの且つ全ての組み合わせが、個別に且つ明示的に開示されるのと同様に、かかる組み合わせが安定な化合物(すなわち、単離し、キャラクタライズし、且つ生物学的活性を試験することができる化合物)である化合物を包含する範囲で、本明細書に開示される。更に、かかる変数を記載する実施形態に列挙される全ての化学基の下位の組み合わせもまた本発明に具体的に包含され、それぞれの且つ全てのかかる化学基の下位の組み合わせが、個々に且つ明示的に本明細書に開示されるのと同様に、本明細書に開示される。
化学的定義
用語「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖のアルキル基であって、当該連鎖中に1~12の炭素原子を有する上記基をいう。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び本技術分野の通常の技量及び本明細書に提示される教示に照らして、上述の例のいずれかの1と等価と考えられる基が挙げられる。
用語「アルキル」とは、直鎖または分岐鎖のアルキル基であって、当該連鎖中に1~12の炭素原子を有する上記基をいう。アルキル基の例としては、メチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル(tBu)、ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び本技術分野の通常の技量及び本明細書に提示される教示に照らして、上述の例のいずれかの1と等価と考えられる基が挙げられる。
用語「アルケニル」とは、直鎖または分岐鎖の炭化水素基であって、当該連鎖中に2~12の炭素原子を有し、且つ1または複数の二重結合を有する上記基をいう。アルケニル基の例としては、エテニル(またはビニル)、アリル、及びブタ-3-エン-1-イルが挙げられる。この用語の中に包含されるものとして、cis及びtrans異性体並びにそれらの混合物がある。
用語「アルキニル」とは、直鎖または分岐鎖の炭化水素基であって、当該連鎖中に2~12の炭素原子を有し、且つ1または複数の三重結合を有する上記基をいう。アルキニル基の例としては、アセチレニル(-C≡CH)及びプロパルギル(-CH2C≡CH)が挙げられる。
用語「シクロアルキル」とは、飽和若しくは一部が飽和の、3~12の環原子を有する単環または多環の炭素環をいう。多環の炭素環としては、縮合、橋架け、及びスピロ多環系が挙げられる。シクロアルキル基の図解例としては、然るべく結合した部分の形態の以下の物質
が挙げられる。
用語「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素を表わす。用語「ハロ」とは、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはヨードを表わす。
用語「ハロアルキル」とは、1若しくは複数のハロ置換基、または1、2、若しくは3のハロ置換基を有するアルキル基をいう。ハロアルキル基の例としては、-CF3、-(CH2)F、-CHF2、CH2Br、-CH2CF3、及び-CH2CH2Fが挙げられる。
用語「アリール」とは、完全に共役したπ電子系を有する6~14炭素原子(C6~C14)の、全てが炭素である単環または縮合環多環基をいう。アリールとしては、6~10炭素原子の、全てが炭素である単環または縮合環多環基(例えば、「C6~10アリール」)が挙げられる。アリール基の限定されない例としては、フェニル、ナフタレニル及びアントラセニルが挙げられる。上述のように、上記アリール基をもってアルキルを置き換えてもよく、または上記アリール基は無置換であってもよい。
用語「複素シクロアルキル」とは、飽和若しくは一部が飽和の、3~12の環原子を有し、1~5の窒素、酸素、及びイオウより選択される環原子をもつ、単環または多環の環構造をいう。多環の環系としては、縮合、橋架け、及びスピロ系が挙げられる。上記環構造は、任意選択で、炭素またはイオウ環員上に2までのオキソ基を含有していてもよい。複素シクロアルキル基の図解例としては、然るべく結合した部分の形態の以下の物質
が挙げられる。
用語「複素アリール」とは、複素環当たり3~12の環原子を有する、単環、縮合二環、または縮合多環の芳香族複素環(炭素原子及び4までの、窒素、酸素、及びイオウより選択される複素原子より選択される環原子、すなわち環員を有する環構造)をいう。複素アリール基の図解例としては、然るべく結合した部分の形態の以下の物質
が挙げられる。「単環」複素アリールとは、芳香族の5または6員複素環である。5員複素アリールは4までの複素原子の環原子を含有し、但し、(a)1の環原子が酸素及びイオウ、且つ0、1、若しくは2の環原子が窒素であるか、または(b)0の環原子が酸素若しくはイオウ、且つ4までの環原子が窒素である。いくつかの実施形態において、5員複素アリールは、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、またはテトラゾールである。6員複素アリールは1または2の窒素環原子を含有する。いくつかの実施形態において、6員複素アリールは、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、またはトリアジンである。「二環複素アリール」とは、フェニルまたは別の複素アリール環と縮合した1の複素アリール環を含む、縮合二環系である。
用語「オキソ」とは、カルボニル酸素を表わす。例えば、オキソによって置換されたシクロペンチルはシクロペンタノンである。
用語「置換された」とは、指定した基または部分が1または複数の置換基を有することを意味する。用語「無置換」とは、指定した基が置換基をもたないことを意味する。用語「置換された」が構造系を記述するために用いられる場合には、当該置換が、当該系上の結合価が許容する任意の位置において生じることを意味する。いくつかの実施形態において、「置換された」とは、指定した基または部分が、1、2、若しくは3の置換基を有することを意味する。他の実施形態において、「置換された」とは、指定した基または部分が、1若しくは2の置換基を有することを意味する。更に他の実施形態において、「置換された」とは、指定した基または部分が、1の置換基を有することを意味する。
本明細書に記載のいずれの式も、当該の構造式の化合物のみならず、特定の変化形または形態も表すことを意図する。例えば、本明細書に記載される式は、ラセミ体、あるいは1種若しくは複数種の鏡像異性体、ジアステレオマー、または幾何異性体、またはそれらの混合物を包含することを意図する。加えて、本明細書に記載のいずれの式も、水和物、溶媒和物、若しくはかかる化合物の多形、またはそれらの混合物も指すことを意図する。
本明細書に記載のいずれの式も、当該化合物の非標識形態のみならず、同位体標識形態を表わすことも意図する。同位体標識化合物は、1または複数の原子が、選択された原子量、すなわち質量数を有する原子によって置換された以外は、本明細書に記載された式によって表される構造を有する。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例としては、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、及び125Iなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素が挙げられる。かかる同位体標識化合物は、代謝の検討(好ましくは14Cを用いて)、反応動態学的検討(例えば、2Hまたは3Hを用いて)、検知または、薬剤若しくは基質の組織分布アッセイを始めとする、[陽電子放射断層撮影法(PET)または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(SPECT)などの]画像診断技法、あるいは患者の放射性治療において有用である。更には、重水素(すなわち、2H)などのより重質の同位体による置換によって、例えば、イン・ビボでの半減期の増加または必要用量の低減などの、より大きな代謝安定性に起因する特定の治療上の利点が提供される場合がある。本発明の同位体標識化合物及びそれらのプロドラッグは、概括的には、スキームまたは例及び以下に記載の調製に開示される手法を、非同位体標識反応剤を容易に入手可能な同位体標識反応剤に置き換えることによって実施することで調製することができる。
命名法「(原子)i~j」、但し、j>iは、本明細書においてある種類の置換基に対して適用される場合、i及びjを含むiからjまでの、構成原子の数の一つ一つ及び全てが、それらに対して実施される、本発明の実施形態を指すことを意図する。例として、用語C1~3は、独立に、1の構成炭素(C1)を有する実施形態、2の構成炭素(C2)を有する実施形態、及び3の構成炭素(C3)を有する実施形態を指す。
本明細書において言及するいずれの二置換基も、多様な結合の可能性、但し、2以上のかかる可能性が許容される場合、を包含することを意図する。例えば、二置換基-A-B-、但し、A≠Bは、本明細書において、Aが第1の置換された構成原子に結合し、Bが第2の置換された構成原子に結合するかかる二置換基を指し、Aが第2の置換された構成原子に結合し、Bが第1の置換された構成原子に結合するかかる二置換基も指す。
本発明は、式(I)または(I-A)によって表される化合物、好ましくは上述の化合物及び本明細書に例示される特定の化合物、の薬学的に許容される塩、並びに係る塩を含む医薬組成物、及びかかる塩の使用方法も包含する。
「薬学的に許容される塩」とは、本明細書に示される化合物の遊離酸または遊離塩基の塩であって、非毒性の、生物学的に忍容可能な、若しくは対象への投与に対してその他の点で生物学的に相応しい上記塩を意味することを意図する。概括的には、S.M. Bergeら、「Pharmaceutical Salts」、 J. Pharm. Sci.、1977、66、1~19を参照されたい。好ましい薬学的に許容される塩は、薬理学的に有効であり、過度の毒性、刺激、またはアレルギー反応を伴うことなく、対象の組織との接触に対して相応しい塩である。本明細書に記載の化合物は、十分な酸基、十分な塩基基、両方の型の官能基、または2以上の各型の官能基を有し、従って多数の無機または有機の塩基、及び無機または有機の酸と反応して、薬学的に許容される塩を形成する。
薬学的に許容される塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン-1,4-二酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、メチルスルホン酸塩、プロピルスルホン酸塩、ベシル酸塩、キシレンスルホン酸塩、ナフタレン-1-スルホン酸塩、ナフタレン-2-スルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、及びマンデル酸塩が挙げられる。他の好適な薬学的に許容される塩の一覧が、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Company、ペンシルベニア州イーストン、1985にある。
塩基性窒素を含有する式(I)または(I-A)の化合物に関して、薬学的に許容される塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などの無機酸による、あるいは、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、マンデル酸、クエン酸若しくは酒石酸などのα-ヒドロキシ酸、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、若しくは桂皮酸などの芳香族酸、ラウリルスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、若しくはエタンスルホン酸などのスルホン酸、または任意の、本明細書の例として記載のものなどの酸の互いに適合性のある混合物、並びに任意の、本技術における通常の水準の技量に照らして等価または許容される代替物と見なされる、その他の酸及びその混合物などの有機酸による、当該遊離塩基の処理などの、任意且つ適宜の方法によって調製することができる。
本発明はまた、式(I)または(I-A)の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグ、及びかかる薬学的に許容されるプロドラッグを用いる治療方法にも関する。用語「プロドラッグ」とは、指定された化合物の前駆体であって、対象への投与に続いて、イン・ビボで、加溶媒分解若しくは酵素的開裂などの化学的または生理学的過程を経て、すなわち生理学的条件下で、当該化合物を生成する上記前駆体を意味する(例えば、プロドラッグは、生理学的pHとすることで、式(I)または(I-A)の化合物へと転化される)。「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、非毒性の、生物学的に忍容可能な、且つ対象への投与に関してその他の点で生物学的に相応しいプロドラッグである。好適なプロドラッグ誘導体の選択及び製剤の実例となる手順が、例えば、「Design of Prodrugs」、H. Bundgaard編、Elsevier、1985に記載される。
本発明はまた、式(I)または(I-A)の化合物の薬学的に活性な代謝生成物、及び本発明の方法におけるかかる代謝生成物の使用にも関する。「薬学的に活性な代謝生成物」とは、式(I)若しくは(I-A)の化合物または薬学的に許容されるその塩の、薬理学的に活性な、体内での代謝作用の生成物を意味する。化合物のプロドラッグ及び活性な代謝生成物は、本技術分野において公知のまたは利用可能な常法を用いて決定することができる。例えば、Bertoliniら、J. Med. Chem. 1997、40、2011~2016;Shanら、J. Pharm. Sci. 1997、86(7)、765~767;Bagshawe、Drug Dev. Res. 1995、34、220~230;Bodor、Adv. Drug Res. 1984、13、255~331;Bundgaard、Design of Prodrugs(Elsevier Press、1985);及びLarsen、Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsenら編、Harwood Academic Publishers、1991)を参照されたい。
代表的な実施形態
いくつかの式(I-A)の実施形態において、環A’は単環のアリールまたは複素アリールであり、環B’は二環複素アリールである。いくつかの実施形態において、環A’は二環複素アリールであり、環B’は単環のアリールまたは複素アリールである。いくつかの実施形態において、環A’はフェニルまたは6員複素アリールである。他の実施形態において、環B’は1、2、または3の窒素環原子を含有する二環複素アリールである。他の実施形態において、環A’はフェニルまたはピリジルである。
いくつかの式(I-A)の実施形態において、環A’は単環のアリールまたは複素アリールであり、環B’は二環複素アリールである。いくつかの実施形態において、環A’は二環複素アリールであり、環B’は単環のアリールまたは複素アリールである。いくつかの実施形態において、環A’はフェニルまたは6員複素アリールである。他の実施形態において、環B’は1、2、または3の窒素環原子を含有する二環複素アリールである。他の実施形態において、環A’はフェニルまたはピリジルである。
更に他の実施形態において、環A’はフェニルである。更に他の実施形態において、-(R3’)p’によって置換された環A’は
である。更に他の実施形態において、-(R3’)p’によって置換された環A’は
である。いくつかの実施形態において、環B’は
であり、但し、Z1~Z7は本明細書に記載の通り定義される。更に他の実施形態において、環B’は、
であり、但し、Z1~7は本明細書に記載の通り別段に定義される。更に他の実施形態において、環B’は、
である。更に他の実施形態において、環B’は、
である。更に他の実施形態において、環B’は
である。
式(I-A)の他の実施形態において、環A’は二環複素アリール基であって、
であり、但し、Z1~Z7は本明細書に記載の通り定義される。更に他の実施形態において、環A’は
であり、但し、Z1~7は本明細書に記載の通り別段に定義される。更に他の実施形態において、環A’は、
である。更に他の実施形態において、環A’は、
である。更に他の実施形態において、環A’は
である。
いくつかの実施形態において、環B’は上記の単環のアリールまたは複素アリールである。他の実施形態において、環B’はフェニルである。他の実施形態において、環B’はピリジルである。
いくつかの実施形態において、各R3’は独立に、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2C1~4アルキル、-CO2H、-NHC(O)C1~4アルキル、-SO2C1~4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~4アルキル)、-C(O)N(C1~4アルキル)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである。更に他の実施形態において、各R3’は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、または-CF3である。更に他の実施形態において、各R3’はフルオロまたはクロロである。
いくつかの実施形態において、R7’は、H、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、または単環複素アリールであって、それぞれが式(I-A)におけるように、置換されているかまたは無置換である。他の実施形態において、R7’はHであるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはシクロプロピルであり、それぞれが式(I-A)におけるように、無置換であるかまたは置換されている。更に他の実施形態において、R7’はHであるか、またはメチル若しくはエチルであり、それぞれが、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換されている。更に他の実施形態において、R7’は、H、メチル、ヒドロキシエチル、-CH2CONH2、または3-ピロリジニルメチルである。更に他の実施形態において、R7’はHまたはメチルである。
いくつかの実施形態において、R1’及びR2’はそれぞれ独立に、H、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、または単環複素アリールであって、それぞれが式(I-A)におけるように、置換されているかまたは無置換である。他の実施形態において、R1’はHである。更に他の実施形態において、R2’は、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、または単環複素アリールであって、それぞれが式(I-A)におけるように、置換されているかまたは無置換である。更に他の実施形態において、R2’はHであるか、またはメチル若しくはエチルであり、それぞれが、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換されている。更に他の実施形態において、R2’は、H、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはシクロプロピルである。更に他の実施形態において、R2’はHである。更に他の実施形態において、R2’はメチルである。
いくつかの実施形態において、各Rk’は独立に、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。他の実施形態において、各Rk’は独立にHまたはメチルである。
いくつかの実施形態において、L1及びL2のそれぞれは独立に、-CH2-または-CH(メチル)-、-CH(置換メチル)-、-CH(C3~6シクロプロピル)-、-CH(OH)-、-O-、-NH-、-N(C1~4アルキル)、-N(C3~6シクロプロピル)、-S-、-S(O)-、若しくは-S(O)2-である。いくつかの実施形態において、-(L1)n’-は、-CH2-O-、-CH(C1~4アルキル)-O-、または-CH(C3~6シクロアルキル)-O-である。他の実施形態において、-(L1)n’-は、-CH(Hまたは任意選択で置換されたC1~4アルキル)-N(Hまたは任意選択で置換されたC1~4アルキル)-、-CH(CO2C1~4アルキルまたはC(O)N(HまたはC1~4アルキル)2)-N(Hまたは任意選択で置換されたC1~4アルキル)である。更に他の実施形態において、-(L1)n’-は-CH2S(O)0~2-である。他の実施形態において、-(L1)n’-は-SO2-N(HまたはC1~4アルキル)である。いくつかの実施形態において、-(L1)n’-は-(CH2)3-である。いくつかの実施形態において、-(L1)n’-は-(CH2)2-である。いくつかの実施形態において、-(L1)n’-は-CH(CH3)CH2-である。
いくつかの実施形態において、-(L2)m’は-O-(C(R1’)(R2’))2~3-である。他の実施形態において、-(L2)m’は-O-(CH2)2~3-である。他の実施形態において、-(L2)m’は-N(Rk’)-(C(R1’)(R2’))2~3-である。他の実施形態において、-(L2)m’は-N(HまたはC1~4アルキル)-(CH2)2~3-である。他の実施形態において、-(L2)m’は-S-(C(R1’)(R2’))2~3-である。他の実施形態において、-(L2)m’は-SO2-(C(R1’)(R2’))2~3-である。更に他の実施形態において、-(L2)m’は-SO2-N(Rk’)-(C(R1’)(R2’))2-である。更に他の実施形態において、-(L2)m’は-(C(R1’)(R2’))3-である。
いくつかの実施形態において、m’は3である。他の実施形態において、m’は4である。更に他の実施形態において、m’は5である。いくつかの実施形態において、n’は2である。他の実施形態において、n’は3である。更に他の実施形態において、n’は4である。いくつかの実施形態において、p’は0、1、または2である。他の実施形態において、p’は1または2である。いくつかの実施形態において、q’は0である。他の実施形態において、q’は1である。更に他の実施形態において、q’は2である。
式(I-A)のいくつかの実施形態は、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。他の実施形態において、式(I-A)の化合物は、各変数が独立に、式(I)に対して以下に示す通りに定義される、式(I)の化合物である。いくつかの実施形態において、式(I-A)の変数は式(I)と以下のように対応付けられる。すなわち、A’はA、B’はB、R1’はR1、R2’はR2、R3’はR3、R4’はR4、R7’はR7であり、Ra’~Rf’及びRi’~Rk’はそれぞれ、Ra~Rf及びRi~Rkと対応付けられ、L1及びL2はそれぞれ、-Y-(C(R5)(R6))m-及び-C((R1)(R2))n-X-である。
式(I)のいくつかの実施形態において、環Aはフェニルまたは6員複素アリールである。他の実施形態において、環Aはフェニルまたはピリジルである。更に他の実施形態において、環Aはフェニルである。更に他の実施形態において、-(R3)pによって置換された環Aは
である。更に他の実施形態において、-(R3)pによって置換された環Aは
である。
いくつかの実施形態において、各R3は独立に、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2C1~4アルキル、-CO2H、-NHC(O)C1~4アルキル、-SO2C1~4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~4アルキル)、-C(O)N(C1~4アルキル)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである。更に他の実施形態において、各R3は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、または-CF3である。更に他の実施形態において、各R3はフルオロまたはクロロである。
更に他の実施形態において、-(R3)pによって置換された環Aは
であり、但し、R3a及びR3bはそれぞれ独立に、H、フルオロ、またはクロロであり、MはCHまたはNである。いくつかの実施形態において、R3aはフルオロである。
いくつかの実施形態において、pは1または2である。他の実施形態において、pはゼロである。更に他の実施形態において、pは1である。更に他の実施形態において、pは2である。
いくつかの実施形態において、環Bは二環複素アリールである。他の実施形態において、環Bは9員二環複素アリールである。
いくつかの実施形態において、各R4は独立に、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2C1~4アルキル、-CO2H、-NHC(O)C1~4アルキル、-SO2C1~4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~4アルキル)、-C(O)N(C1~4アルキル)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルである。更に他の実施形態において、各R4は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、または-CF3である。
但し、Z1、Z2、Z3、及びZ6はそれぞれ独立に-C(Rx)-またはNであり、
各Rxは独立に、H、重水素、ハロゲン、C1~4アルキル、-O-C1~4アルキル、-OH、-NH2、-NHC1~4アルキル、-NH-フェニル、-NH-複素アリール、CN、または-CF3であり、
Z4及びZ5はそれぞれ独立に、-C-または-N-であり、
Z7は、-CH-、-N-、または-NH-であり、
他の実施形態において、
(a)Z1、Z4、及びZ7はそれぞれ-N-であり、
(b)Z1、Z5、及びZ7はそれぞれ-N-であり、
(c)Z1及びZ3はそれぞれ-N-であり、Z7は-NH-であり、
(d)Z3は-N-であり、Z7は-NH-であり、
(e)Z3及びZ6はそれぞれ-N-であり、Z7は-NH-であり、
(f)Z2、Z4、及びZ7はそれぞれ-N-であり、
(g)Z1、Z2、Z4、及びZ7はそれぞれ-N-であり、
(h)Z1、Z3、及びZ4はそれぞれ-N-であり、
(i)Z3及びZ4はそれぞれ-N-であり、
(j)Z1、Z2、Z5、及びZ7はそれぞれ-N-であり、
(k)Z2、Z5、及びZ7はそれぞれ-N-であり、
(l)Z3及びZ5はそれぞれ-N-であり、
(m)Z3、Z5、及びZ6はそれぞれ-N-であり、
(n)Z1、Z5、Z6、及びZ7はそれぞれ-N-であり、
(o)Z2、Z5、Z6、及びZ7はそれぞれ-N-であり、または
(p)Z1、Z3、及びZ6はそれぞれ-N-であり、Z7は-NH-である。
(a)~(p)の更に他の実施形態において、明示的に定義されていない各Z環原子は独立に、-C-または-C(Rx)-(かかる環原子の定義と整合する形で)である。更に他の実施形態において、Z3は-N-である。他の実施形態において、Z7は-N-または-NH-である。更に他の実施形態において、Z3は-N-、且つZ7は-N-または-NH-である。更に他の実施形態において、-(R4)qによって置換された環Bは、
であり、
但し、Z1~7は上記の通り別段に定義される。
更に他の実施形態において、-(R4)qによって置換された環Bは、
である。
いくつかの実施形態において、qは0である。他の実施形態においてqは1である。
いくつかの実施形態において、R1及びR2はそれぞれ独立に、H、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、または単環複素アリールであって、それぞれが式(I)におけるように、置換されているかまたは無置換である。他の実施形態において、R1はHである。更に他の実施形態において、R2は、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、または単環複素アリールであって、それぞれが式(I)におけるように、置換されているかまたは無置換である。更に他の実施形態において、R2は、Hであるか、またはメチル若しくはエチルであり、それぞれが、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換されている。更に他の実施形態において、R2は、H、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチルまたはシクロプロピルである。更に他の実施形態において、R2はHである。更に他の実施形態において、R2はメチルである。更に他の実施形態において、R1はHであり、且つR2はHではなく、以下に示す立体化学的配置にある。
更に他の実施形態において、R1及びR2は統合されて、C3~6シクロアルキルを形成する。他の実施形態において、R1及びR2は統合されて、任意選択でC1~4アルキルによって置換された、5または6員複素シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、nは1または2である。更に他の実施形態において、nは1である。
いくつかの実施形態において、R5及びR6はそれぞれ独立に、H、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、または単環複素アリールであって、それぞれが式(I)におけるように、置換されているかまたは無置換である。他の実施形態において、各R5はHである。更に他の実施形態において、各R6は独立にHであるか、またはメチル、エチル、若しくはシクロプロピルであり、それぞれが式(I)におけるように、置換されているかまたは無置換である。更に他の実施形態において、各R6は独立に、Hまたは無置換若しくは-OHによって置換されたメチルである。更に他の実施形態において、各R6はHまたはメチルである。更に他の実施形態において、R5及びR6は統合されて、C3~6シクロアルキルを形成する。更に他の実施形態において、R5及びR6は統合されて、任意選択でC1~4アルキルによって置換された、5または6員複素シクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態において、mは2または3である。他の実施形態においてmは2である。
いくつかの実施形態において、R7は、H、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、または単環複素アリールであって、それぞれが式(I)におけるように、置換されているかまたは無置換である。他の実施形態において、R7はHであるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはシクロプロピルであり、それぞれが式(I)におけるように、無置換であるかまたは置換されている。更に他の実施形態において、R7はHであるか、またはメチル若しくはエチルであり、それぞれが、無置換であるか、あるいは、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換されている。更に他の実施形態において、R7は、H、メチル、ヒドロキシエチル、-CH2CONH2、または3-ピロリジニルメチルである。更に他の実施形態において、R7はHまたはメチルである。
いくつかの実施形態において、X及びYのそれぞれは独立に、-O-または-N(Rk)-である。いくつかの実施形態において、Xは-O-または-N(Rk)-である。いくつかの実施形態において、Yは-O-である。いくつかの実施形態において、各Rkは独立に、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはシクロプロピルである。他の実施形態において、各Rkは独立にHまたはメチルである。
式中、M、R3、q、R2、X、R7、及びZ1~7はそれぞれ、上記に記載されたいくつかの様式のいずれかにおいて定義された通りであり、
R5a、R5b、R6a、及びR6bはそれぞれ、上記に記載されたいくつかの様式のいずれかにおいて定義されたR5及びR6である
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
式中、
MはCHまたはNであり、
R3a及びR3bはそれぞれ独立に、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、または-CF3であり、
R2aはHであるか、またはメチル若しくはエチルであり、それぞれが無置換であるか、あるいは、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
X1はOまたは-N(CH3)-であり、
R5a、R6a、R5b、及びR6bはそれぞれ独立に、Hであるか、またはメチル若しくはエチルであり、それぞれが無置換であるか、あるいは、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
R7aはHであるか、またはメチル若しくはエチルであり、それぞれが無置換であるか、あるいは、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
Z1~7はそれぞれ、上記に記載されたいくつかの様式のいずれかにおいて定義される
の化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
式(III)のいくつかの実施形態において、MはCHである。
他の実施形態において、R3a及びR3bはそれぞれ独立に、H、フルオロ、またはクロロである。更に他の実施形態において、R3aはHまたはフルオロである。更に他の実施形態において、R3aはフルオロである。更に他の実施形態において、R3bはHまたはクロロである。
式(III)のいくつかの実施形態において、R2aはH、メチル、フルオロメチル、またはシクロプロピルである。
式(III)のいくつかの実施形態において、X1はOである。他の実施形態において、Xは-N(CH3)-である。
いくつかの実施形態において、R7aは、H、メチル、ヒドロキシエチル、-CH2CONH2、または3-ピロリジニルメチルである。他の実施形態において、R7aはHまたはメチルである。
式中、
MはCHまたはNであり、
X1及びX1’は独立に、-C(R1a)(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-または-N(Rk’)-であり、
R1a及びR2aのそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)NRa’、-S(O)2Ra’、-S(O)2NRa’または-ORa’であり、但し、C1~6アルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-NHC(O)C1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)C1~4アルキル、-NHC(O)NHC1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)NHC1~4アルキル、NHC(O)N(C1~4アルキル)2、-N(C1~4アルキル)C(O)N(C1~4アルキル)2、-NHC(O)OC1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)OC1~4アルキル、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、-SC1~4アルキル、-S(O)C1~4アルキル、-S(O)2C1~4アルキル、-S(O)NH(C1~4アルキル)、-S(O)2NH(C1~4アルキル)、-S(O)N(C1~4アルキル)2、-S(O)2N(C1~4アルキル)2、C3~6シクロアルキル、または3~7員複素シクロアルキルによって置換され、
R3a及びR3bはそれぞれ独立に、H、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、または-CF3であり、
R7aはH、C1~6アルキルまたは3~7員複素シクロアルキルであり、但し、C1~6アルキルまたは3~7員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、-CN、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
各Rk’は独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Rk’中のC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキルまたは-ORa’によって置換され、
但し、Ra’及びRb’のそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10アリール、または複素アリールであり、
各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6またはZ7は独立に、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6またはZ7の少なくとも1がNまたはNHであるとの条件で、N、NH、またはC(Rx)であり、但し、存在する場合に各Rxは独立に、H、重水素、ハロゲン、C1~4アルキル、-O-C1~4アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-NH(フェニル)、-NH(複素アリール)、CN、または-CF3であり、
m’は2または3である
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩である。
いくつかの実施形態において、Z1、Z4及びZ7はNであり、Z2、Z3、Z5及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1及びZ3はNであり、Z7はNHであり、Z2、Z4、Z5及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z3及びZ6はNであり、Z7はNHであり、Z2、Z4及びZ5はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z3はNであり、Z7はNHであり、Z1、Z2、Z4、Z5、及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z3及びZ6はNであり、Z7はNHであり、Z1、Z2、Z4及びZ5はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z2、Z4及びZ7はNであり、Z1、Z3、Z5及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z5及びZ7はNであり、Z2、Z3、Z4及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z2、Z4及びZ7はNであり、Z3、Z5及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z2、Z5及びZ7はNであり、Z3、Z4及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z3、Z5及びZ6はNであり、Z1、Z2、Z4及びZ7はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z5、Z6及びZ7はNであり、Z2、Z3及びZ4はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z2及びZ4はNであり、Z3、Z5、Z6及びZ7はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z3及びZ4はNであり、Z2、Z5、Z6及びZ7はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z3及びZ4はNであり、Z1、Z2、Z5、Z6及びZ7はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z2、Z5及びZ7はNであり、Z1、Z3、Z4及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z3及びZ5はNであり、Z1、Z2、Z4、Z6及びZ7はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z2、Z5、Z6及びZ7はNであり、Z1、Z3及びZ4はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。
いくつかの実施形態において、Rk’は、H、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、及びN-メチル-ピロール-3-イルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、MはCHである。いくつかの実施形態において、MはCHであり、Z1、Z4及びZ7はNであり、Z2、Z3、Z5、及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、MはCHであり、Z1、Z4及びZ7はNであり、Z2、Z3、Z5、及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHであり、X1は-N(Rk’)-である。いくつかの実施形態において、MはCHであり、Z1、Z4及びZ7はNであり、Z2、Z3、Z5、及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHであり、X1は-N(Rk’)-であり、X1’は-O-である。いくつかの実施形態において、MはCHであり、Z1、Z4及びZ7はNであり、Z2、Z3、Z5、及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHであり、X1は-C(R1a)(R2a)-であり、X1’は-O-である。
式中、
MはCHまたはNであり、
X1及びX1’は独立に、-C(R1a)(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-または-N(Rk’)-であり、
R1a及びR2aのそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)NRa’、-S(O)2Ra’、-S(O)2NRa’または-ORa’であり、但し、C1~6アルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-NHC(O)C1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)C1~4アルキル、-NHC(O)NHC1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)NHC1~4アルキル、-NHC(O)N(C1~4アルキル)2、-N(C1~4アルキル)C(O)N(C1~4アルキル)2、-NHC(O)OC1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)OC1~4アルキル、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、-SC1~4アルキル、-S(O)C1~4アルキル、-S(O)2C1~4アルキル、-S(O)NH(C1~4アルキル)、-S(O)2NH(C1~4アルキル)、-S(O)N(C1~4アルキル)2、-S(O)2N(C1~4アルキル)2、C3~6シクロアルキル、または3~7員複素シクロアルキルによって置換され、
R3a及びR3bはそれぞれ独立に、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、または-CF3であり、
R7aはH、C1~6アルキルまたは3~7員複素シクロアルキルであり、但し、C1~6アルキルまたは3~7員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
各Rk’は独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Rk’中のC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキルまたは-ORa’によって置換され、
但し、Ra’及びRb’のそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10アリール、または複素アリールであり、
各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6またはZ7は独立に、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6またはZ7の少なくとも1がNまたはNHであるとの条件で、N、NH、またはC(Rx)であり、但し、存在する場合に各Rxは独立に、H、重水素、ハロゲン、C1~4アルキル、-O-C1~4アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-NH(フェニル)、-NH(複素アリール)、CN、または-CF3であり、
m’は2または3である
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩である。
いくつかの実施形態において、Z1、Z4及びZ7はNであり、Z2、Z3、Z5及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1及びZ3はNであり、Z7はNHであり、Z2、Z4、Z5及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z3及びZ6はNであり、Z7はNHであり、Z2、Z4及びZ5はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z3はNであり、Z7はNHであり、Z1、Z2、Z4、Z5、及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z3及びZ6はNであり、Z7はNHであり、Z1、Z2、Z4及びZ5はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z2、Z4及びZ7はNであり、Z1、Z3、Z5及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z5及びZ7はNであり、Z2、Z3、Z4及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z2、Z4及びZ7はNであり、Z3、Z5及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z2、Z5及びZ7はNであり、Z3、Z4及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z3、Z5及びZ6はNであり、Z1、Z2、Z4及びZ7はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z5、Z6及びZ7はNであり、Z2、Z3及びZ4はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z2及びZ4はNであり、Z3、Z5、Z6及びZ7はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z3及びZ4はNであり、Z2、Z5、Z6及びZ7はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z3及びZ4はNであり、Z1、Z2、Z5、Z6及びZ7はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z2、Z5及びZ7はNであり、Z1、Z3、Z4及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z3及びZ5はNであり、Z1、Z2、Z4、Z6及びZ7はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z2、Z5、Z6及びZ7はNであり、Z1、Z3及びZ4はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。
いくつかの実施形態において、Rk’は、H、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、及びN-メチル-ピロール-3-イルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、MはCHである。いくつかの実施形態において、MはCHであり、Z1、Z4及びZ7はNであり、Z2、Z3、Z5、及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、MはCHであり、Z1、Z4及びZ7はNであり、Z2、Z3、Z5、及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHであり、X1は-N(Rk’)-である。いくつかの実施形態において、MはCHであり、Z1、Z4及びZ7はNであり、Z2、Z3、Z5、及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHであり、X1は-N(Rk’)-であり、X1’は-O-である。いくつかの実施形態において、MはCHであり、Z1、Z4及びZ7はNであり、Z2、Z3、Z5、及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHであり、X1は-C(R1a)(R2a)-であり、X1’は-O-である。
いくつかの実施形態において、式(I)または(I-A)の化合物は、
式中、
MはCHまたはNであり、
X1及びX1’は独立に、-C(R1a)(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-または-N(Rk’)-であり、
R1a及びR2aのそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)NRa’、-S(O)2Ra’、-S(O)2NRa’または-ORa’であり、但し、C1~6アルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-NHC(O)C1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)C1~4アルキル、-NHC(O)NHC1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)NHC1~4アルキル、NHC(O)N(C1~4アルキル)2、-N(C1~4アルキル)C(O)N(C1~4アルキル)2、-NHC(O)OC1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)OC1~4アルキル、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、-SC1~4アルキル、-S(O)C1~4アルキル、-S(O)2C1~4アルキル、-S(O)NH(C1~4アルキル)、-S(O)2NH(C1~4アルキル)、-S(O)N(C1~4アルキル)2、-S(O)2N(C1~4アルキル)2、C3~6シクロアルキル、または3~7員複素シクロアルキルによって置換され、
R1a及びR2aのそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)NRa’、-S(O)2Ra’、-S(O)2NRa’または-ORa’であり、但し、C1~6アルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-NHC(O)C1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)C1~4アルキル、-NHC(O)NHC1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)NHC1~4アルキル、NHC(O)N(C1~4アルキル)2、-N(C1~4アルキル)C(O)N(C1~4アルキル)2、-NHC(O)OC1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)OC1~4アルキル、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、-SC1~4アルキル、-S(O)C1~4アルキル、-S(O)2C1~4アルキル、-S(O)NH(C1~4アルキル)、-S(O)2NH(C1~4アルキル)、-S(O)N(C1~4アルキル)2、-S(O)2N(C1~4アルキル)2、C3~6シクロアルキル、または3~7員複素シクロアルキルによって置換され、
R3a及びR3bはそれぞれ独立に、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、または-CF3であり、
R7aはH、C1~6アルキルまたは3~7員複素シクロアルキルであり、但し、C1~6アルキルまたは3~7員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
各Rk’は独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Rk’中のC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキルまたは-ORa’によって置換され、
但し、Ra’及びRb’のそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10アリール、または複素アリールであり、
各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6またはZ7は独立に、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6またはZ7の少なくとも1がNまたはNHであるとの条件で、N、NH、またはC(Rx)であり、但し、存在する場合に各Rxは独立に、H、重水素、ハロゲン、C1~4アルキル、-O-C1~4アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-NH(フェニル)、-NH(複素アリール)、CN、または-CF3であり、
m’は2または3である
からなる群より選択される化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩である。
いくつかの実施形態において、Z1、Z4及びZ7はNであり、Z2、Z3、Z5及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1及びZ3はNであり、Z7はNHであり、Z2、Z4、Z5及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z3及びZ6はNであり、Z7はNHであり、Z2、Z4及びZ5はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z3はNであり、Z7はNHであり、Z1、Z2、Z4、Z5、及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z3及びZ6はNであり、Z7はNHであり、Z1、Z2、Z4及びZ5はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z2、Z4及びZ7はNであり、Z1、Z3、Z5及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z5及びZ7はNであり、Z2、Z3、Z4及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z2、Z4及びZ7はNであり、Z3、Z5及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z2、Z5及びZ7はNであり、Z3、Z4及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z3、Z5及びZ6はNであり、Z1、Z2、Z4及びZ7はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z5、Z6及びZ7はNであり、Z2、Z3及びZ4はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z2及びZ4はNであり、Z3、Z5、Z6及びZ7はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z1、Z3及びZ4はNであり、Z2、Z5、Z6及びZ7はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z3及びZ4はNであり、Z1、Z2、Z5、Z6及びZ7はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z2、Z5及びZ7はNであり、Z1、Z3、Z4及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z3及びZ5はNであり、Z1、Z2、Z4、Z6及びZ7はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、Z2、Z5、Z6及びZ7はNであり、Z1、Z3及びZ4はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。
いくつかの実施形態において、Rk’は、H、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、及びN-メチル-ピロール-3-イルからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、MはCHである。いくつかの実施形態において、MはCHであり、Z1、Z4及びZ7はNであり、Z2、Z3、Z5、及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである。いくつかの実施形態において、MはCHであり、Z1、Z4及びZ7はNであり、Z2、Z3、Z5、及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHであり、X1は-N(Rk’)-である。いくつかの実施形態において、MはCHであり、Z1、Z4及びZ7はNであり、Z2、Z3、Z5、及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHであり、X1は-N(Rk’)-であり、X1’は-O-である。いくつかの実施形態において、MはCHであり、Z1、Z4及びZ7はNであり、Z2、Z3、Z5、及びZ6はC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHであり、X1は-C(R1a)(R2a)-であり、X1’は-O-である。
他の実施形態において、式(I)または(I-A)の化合物は、(13R)-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-11-フルオロ-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル)-13-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル)-13-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、2-[(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-13-メチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-5(4H)-イル]アセトアミド、2-[12-クロロ-11-フルオロ-13-メチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-5(4H)-イル]アセトアミド、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-13-メチル-5-(ピロリジン-2-イルメチル)-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-13-メチル-5-(ピロリジン-2-イルメチル)-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-7-(ヒドロキシメチル)-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-7-(ヒドロキシメチル)-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13S)-11-フルオロ-13-(フルオロメチル)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-13-(フルオロメチル)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-13-シクロプロピル-11-フルオロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、13-シクロプロピル-11-フルオロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-11-フルオロ-13-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-13-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-13-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-13-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-6-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(8R)-9-クロロ-10-フルオロ-8-メチル-15,16-ジヒドロ-8H-3,6-エテノイミダゾ[5,1-f][1,10,4,7,8]ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、9-クロロ-10-フルオロ-8-メチル-15,16-ジヒドロ-8H-3,6-エテノイミダゾ[5,1-f][1,10,4,7,8]ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、(7R)-8-クロロ-9-フルオロ-7-メチル-14,15-ジヒドロ-2H,7H-3,5-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、8-クロロ-9-フルオロ-7-メチル-14,15-ジヒドロ-2H,7H-3,5-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、(5R)-3-フルオロ-5-メチル-14,15-ジヒドロ-5H,10H-9,7-(アゼノメテノ)ピリド[2,3-k]ピロロ[3,4-d][1,10,3,7]ジオキサジアザシクロトリデシン-12(13H)-オン、3-フルオロ-5-メチル-14,15-ジヒドロ-5H,10H-9,7-(アゼノメテノ)ピリド[2,3-k]ピロロ[3,4-d][1,10,3,7]ジオキサジアザシクロトリデシン-12(13H)-オン、(5R)-3-フルオロ-5,16-ジメチル-13,14,15,16-テトラヒドロ-5H-9,7-(アゼノメテノ)ピリド[2,3-k]ピロロ[3,4-d][1,3,7,10]オキサトリアザシクロトリデシン-12(10H)-オン、3-フルオロ-5,16-ジメチル-13,14,15,16-テトラヒドロ-5H-9,7-(アゼノメテノ)ピリド[2,3-k]ピロロ[3,4-d][1,3,7,10]オキサトリアザシクロトリデシン-12(10H)-オン、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-2H,13H-1,15-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,10,4]ベンゾジオキサアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-2H,13H-1,15-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,10,4]ベンゾジオキサアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(7R)-8-クロロ-9-フルオロ-7,15-ジメチル-14,15-ジヒドロ-2H,7H-3,5-(アゼノメテノ)ピラゾロ[3,4-f][1,10,4]ベンゾジオキサアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、8-クロロ-9-フルオロ-7,15-ジメチル-14,15-ジヒドロ-2H,7H-3,5-(アゼノメテノ)ピラゾロ[3,4-f][1,10,4]ベンゾジオキサアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、11-フルオロ-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-13,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-13,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-5,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-15,1-(アゼノメテノ)ピラゾロ[4,3-f][1,4,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-15,1-(アゼノメテノ)ピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-(アゼノメテノ)ピロロ[3,2-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-(アゼノメテノ)ピロロ[3,2-f][1,4,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、9-クロロ-10-フルオロ-7-メチル-7,8,15,16-テトラヒドロ-3,6-エテノイミダゾ[5,1-f][1,4,7,8,10]ベンゾオキサテトラアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、9-クロロ-10-フルオロ-7-メチル-7,8,15,16-テトラヒドロ-6,3-(アゼノメテノ)イミダゾ[5,1-f][1,4,7,8,10]ベンゾオキサテトラアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、9-クロロ-10-フルオロ-7-メチル-7,8,15,16-テトラヒドロ-6,3-(アゼノメテノ)イミダゾ[5,1-f][1,4,7,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、9-クロロ-10-フルオロ-7-メチル-7,8,15,16-テトラヒドロ-3,6-(アゼノメテノ)ピロロ[2,1-f][1,4,7,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、9-クロロ-10-フルオロ-7-メチル-7,8,15,16-テトラヒドロ-3,6-(アゼノメテノ)イミダゾ[2,1-f][1,4,7,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、9-クロロ-10-フルオロ-7-メチル-7,8,15,16-テトラヒドロ-3,6-エテノ[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,4,7,8,10]ベンゾオキサテトラアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、9-クロロ-10-フルオロ-7-メチル-7,8,15,16-テトラヒドロ-6,3-(アゼノメテノ)[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,4,7,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、8-クロロ-9-フルオロ-6-メチル-6,7,14,15-テトラヒドロ-2H-3,5-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,4,8,10]ベンゾ
オキサトリアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、8-クロロ-9-フルオロ-6-メチル-6,7,14,15-テトラヒドロ-2H-3,5-(アゼノメテノ)ピラゾロ[3,4-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、8-クロロ-9-フルオロ-6-メチル-6,7,14,15-テトラヒドロ-2H-3,5-(アゼノメテノ)ピラゾロ[3,4-f][1,4,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-5,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-2H-1,15-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,4,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(8R)-10-フルオロ-8,16-ジメチル-15,16-ジヒドロ-8H-3,6-エテノイミダゾ[5,1-f][1,10,4,7,8]ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、10-フルオロ-8,16-ジメチル-15,16-ジヒドロ-8H-3,6-エテノイミダゾ[5,1-f][1,10,4,7,8]ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、(7R)-9-フルオロ-7,15-ジメチル-14,15-ジヒドロ-2H,7H-3,5-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、及び9-フルオロ-7,15-ジメチル-14,15-ジヒドロ-2H,7H-3,5-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-16(13H)-オンからなる群より選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
オキサトリアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、8-クロロ-9-フルオロ-6-メチル-6,7,14,15-テトラヒドロ-2H-3,5-(アゼノメテノ)ピラゾロ[3,4-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、8-クロロ-9-フルオロ-6-メチル-6,7,14,15-テトラヒドロ-2H-3,5-(アゼノメテノ)ピラゾロ[3,4-f][1,4,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-5,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-2H-1,15-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,4,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(8R)-10-フルオロ-8,16-ジメチル-15,16-ジヒドロ-8H-3,6-エテノイミダゾ[5,1-f][1,10,4,7,8]ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、10-フルオロ-8,16-ジメチル-15,16-ジヒドロ-8H-3,6-エテノイミダゾ[5,1-f][1,10,4,7,8]ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、(7R)-9-フルオロ-7,15-ジメチル-14,15-ジヒドロ-2H,7H-3,5-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、及び9-フルオロ-7,15-ジメチル-14,15-ジヒドロ-2H,7H-3,5-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-16(13H)-オンからなる群より選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
他の実施形態において、式(I)または(I-A)の化合物は、12-クロロ-11-フルオロ-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-3,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、10-フルオロ-8-メチル-15,16-ジヒドロ-8H-3,6-エテノイミダゾ[5,1-f][1,10,4,7,8]ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、10-フルオロ-7-メチル-7,8,15,16-テトラヒドロ-3,6-エテノイミダゾ[5,1-f][1,4,7,8,10]ベンゾオキサテトラアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、14-エチル-11-フルオロ-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-14-プロピル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-14-(プロパン-2-イル)-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、14-シクロプロピル-11-フルオロ-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-14-(2-ヒドロキシエチル)-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-6,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-13-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-11-フルオロ-13-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-13-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-14-メチル-4-オキソ-4,5,6,7,13,14-ヘキサヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-7-カルボキサミド、11-フルオロ-7-(ヒドロキシメチル)-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-13-メチル-4-オキソ-4,5,6,7,13,14-ヘキサヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-7-カルボキサミド、11-フルオロ-7-(ヒドロキシメチル)-13-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-4-オキソ-4,5,6,7,13,14-ヘキサヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-7-カルボキサミド、11-フルオロ-7-(ヒドロキシメチル)-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-4-オキソ-4,5,6,7,13,14-ヘキサヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-13-カルボン酸メチル、11-フルオロ-4-オキソ-4,5,6,7,13,14-ヘキサヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-13-カルボキサミド、11-フルオロ-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f]ピリド[3,2-l][1,4,8,10]オキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-13-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f]ピリド[3,2-l][1,4,8,10]オキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-13-(プロパン-2-イル)-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f]ピリド[3,2-l][1,4,8,10]オキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、13-シクロプロピル-11-フルオロ-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f]ピリド[3,2-l][1,4,8,10]オキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、13-シクロプロピル-11-フルオロ-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-13-(プロパン-2-イル)-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾオキサチアジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾオキサチアジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン14,14-ジオキシド、6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][10,1,4,8]ベンゾオキサチアジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾチアトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、13-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾチアトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-1,15-エテノピラゾロ[3,4-e][11,1,2,4,8]ベンゾオキサチアトリアザシクロトリデシン-4(14H)-オン13,13-ジオキシド、11-フルオロ-14-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-1,15-エテノピラゾロ[3,4-e][11,1,2,4,8]ベンゾオキサチアトリアザシクロトリデシン-4(14H)-オン13,13-ジオキシド、12-フルオロ-15-メチル-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-4H-1,16-エテノピラゾロ[4,3-g][1,5,9,11]ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン-4-オン、12-フルオロ-14-メチル-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-4H-1,16-エテノピラゾロ[4,3-g][1,5,9,11]ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン-4-オン、(14R)-12-フルオロ-14-メチル-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-4H-1,16-エテノピラゾロ[4,3-g][1,5,9,11]ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン-4-オン、11-フルオロ-7,14-ジメチル-4,5,6,7,13,14-ヘキサヒドロ-8H-1,15-エテノピラゾロ[3,4-e][2,4,10]ベンゾトリアザシクロトリデシン-8-オン、11-フルオロ-7,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[3,4-e][7,2,4,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-8(5H)-オン、11-フルオロ-7,14-ジメチル-4,5,6,7,13,14-ヘキサヒドロ-8H-1,15-エテノピラゾロ[3,4-e][2,4,7,10]ベンゾテトラアザシクロトリデシン-8-オン、11-フルオロ-4,7,14-トリメチル-4,5,6,7,13,14-ヘキサヒドロ-8H-1,15-エテノピラゾロ[3,4-e][2,4,7,10]ベンゾテトラアザシクロトリデシン-8-オン、11-フルオロ-7,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[3,4-e][7,2,4,10]ベンゾチアトリアザシクロトリデシン-8(5H)-オン、11-フルオロ-7,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[3,4-e][7,2,4,10]ベンゾチアトリアザシクロトリデシン-8(5H)-オン4,4-ジオキシド、及び12-フルオロ-8,15-ジメチル-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-9H-1,16-エテノピラゾロ[3,4-e][7,2,4,8,11]ベンゾチアテトラアザシクロテトラデシン-9-オン4,4-ジオキシドからなる群より選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
他の実施形態において、式(I)または(I-A)の化合物は、11-クロロ-13-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、13-エチル-11-フルオロ-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、13-シクロブチル-11-フルオロ-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-14-メチル(6,6,7,7-2H4)-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-13-フェニル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、13-(シクロプロピルメチル)-11-フルオロ-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(7R,14R)-12-フルオロ-7-ヒドロキシ-14-メチル-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-4H-1,16-エテノピラゾロ[4,3-g][1,5,9,11]ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン-4-オン、(7S,14R)-12-フルオロ-7-ヒドロキシ-14-メチル-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-4H-1,16-エテノピラゾロ[4,3-g][1,5,9,11]ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン-4-オン、(7S,13R)-11-フルオロ-7,13-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(7S,13R)-11-フルオロ-7,13-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(7R)-11-フルオロ-7,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(6R)-11-フルオロ-6,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-フルオロ-7-ヒドロキシ-15-メチル-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-4H-1,16-エテノピラゾロ[4,3-g][1,5,9,11]ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン-4-オン、(7S)-11-フルオロ-7,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-13-(ヒドロキシメチル)-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-フルオロ-14-(ヒドロキシメチル)-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-4H-1,16-エテノピラゾロ[4,3-g][1,5,9,11]ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン-4-オン、11-フルオロ-13,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-14-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-フルオロ-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-4H-1,16-エテノピラゾロ[4,3-g][1,5,9]ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン-4-オン、11-フルオロ-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾチアトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-14-(1-メチルピロリジン-3-イル)-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾチアトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン8-オキシド、11-フルオロ-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾチアトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン8,8-ジオキシド、(7S)-11-フルオロ-7-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(6S,13R)-11-フルオロ-6,13-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(6R,13R)-11-フルオロ-6,13-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(7S,13S)-11-フルオロ-13-(ヒドロキシメチル)-7-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、及び11-フルオロ-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾオキサチアジアザシクロトリデシン-4(5H)-オンからなる群より選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
他の実施形態において、式(I)または(I-A)の化合物は、(13R)-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-11-フルオロ-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル)-13-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、2-[(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-13-メチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-5(4H)-イル]アセトアミド、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-13-メチル-5-(ピロリジン-2-イルメチル)-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-7-(ヒドロキシメチル)-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13S)-11-フルオロ-13-(フルオロメチル)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-13-シクロプロピル-11-フルオロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-11-フルオロ-13-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-13-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(8R)-9-クロロ-10-フルオロ-8-メチル-15,16-ジヒドロ-8H-3,6-エテノイミダゾ[5,1-f][1,10,4,7,8]ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、(7R)-8-クロロ-9-フルオロ-7-メチル-14,15-ジヒドロ-2H,7H-3,5-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、(5R)-3-フルオロ-5-メチル-14,15-ジヒドロ-5H,10H-9,7-(アゼノメテノ)ピリド[2,3-k]ピロロ[3,4-d][1,10,3,7]ジオキサジアザシクロトリデシン-12(13H)-オン、(5R)-3-フルオロ-5,16-ジメチル-13,14,15,16-テトラヒドロ-5H-9,7-(アゼノメテノ)ピリド[2,3-k]ピロロ[3,4-d][1,3,7,10]オキサトリアザシクロトリデシン-12(10H)-オン、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-2H,13H-1,15-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,10,4]ベンゾジオキサアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(7R)-8-クロロ-9-フルオロ-7,15-ジメチル-14,15-ジヒドロ-2H,7H-3,5-(アゼノメテノ)ピラゾロ[3,4-f][1,10,4]ベンゾジオキサアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-13,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(8R)-10-フルオロ-8,16-ジメチル-15,16-ジヒドロ-8H-3,6-エテノイミダゾ[5,1-f][1,10,4,7,8]ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、(7R)-9-フルオロ-7,15-ジメチル-14,15-ジヒドロ-2H,7H-3,5-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、(13R)-11-フルオロ-13-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(14R)-12-フルオロ-14-メチル-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-4H-1,16-エテノピラゾロ[4,3-g][1,5,9,11]ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン-4-オン、(7R,14R)-12-フルオロ-7-ヒドロキシ-14-メチル-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-4H-1,16-エテノピラゾロ[4,3-g][1,5,9,11]ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン-4-オン、(7S,14R)-12-フルオロ-7-ヒドロキシ-14-メチル-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-4H-1,16-エテノピラゾロ[4,3-g][1,5,9,11]ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン-4-オン、(7R,13R)-11-フルオロ-7,13-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(7S,13R)-11-フルオロ-7,13-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(7R)-11-フルオロ-7,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(6R)-11-フルオロ-6,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(7S)-11-フルオロ-7,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(7S)-11-フルオロ-7-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(6S,13R)-11-フルオロ-6,13-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(6R,13R)-11-フルオロ-6,13-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、及び(7S,13S)-11-フルオロ-13-(ヒドロキシメチル)-7-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オンからなる群より選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
及び薬学的に許容されるそれらの塩。
及び薬学的に許容されるそれらの塩。
当業者は、本明細書に列挙または図示される種が網羅的ではないこと、及びこれらの定義された条件の範囲内の更なる種を選択することもできることを認識しよう。
医薬組成物
治療目的のために、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、1種または複数種の薬学的に許容される添加剤を更に含んでもよい。薬学的に許容される添加剤とは、非毒性であり、且つ対象に対する投与に関して他の点で生物学的に相応しい物質である。かかる添加剤は本明細書に記載の化合物の投与を容易にし、活性成分と適合性がある。薬学的に許容される添加剤の例としては、安定剤、潤滑剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤、または味覚改変剤が挙げられる。好ましい実施形態において、本発明に係る医薬組成物は無菌組成物である。医薬組成物は、当業者に公知のまたは当業者が利用可能になる配合技法を用いて製剤することができる。
治療目的のために、本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、1種または複数種の薬学的に許容される添加剤を更に含んでもよい。薬学的に許容される添加剤とは、非毒性であり、且つ対象に対する投与に関して他の点で生物学的に相応しい物質である。かかる添加剤は本明細書に記載の化合物の投与を容易にし、活性成分と適合性がある。薬学的に許容される添加剤の例としては、安定剤、潤滑剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、増量剤、乳化剤、または味覚改変剤が挙げられる。好ましい実施形態において、本発明に係る医薬組成物は無菌組成物である。医薬組成物は、当業者に公知のまたは当業者が利用可能になる配合技法を用いて製剤することができる。
かかる組成物を管理する国及び地方の規制に従う組成物を始めとする、無菌組成物もまた本発明によって企図される。
本明細書に記載の医薬組成物及び化合物は、本技術分野で公知の、種々の剤形の従来の製剤方法に従って、適宜の医薬溶媒または担体中の溶液、乳化液、懸濁液、若しくは分散液として、または固形担体を伴う丸薬、錠剤、トローチ剤、坐剤、サシェ剤、糖衣錠、顆粒剤、散剤、再構成用粉体、若しくはカプセル剤として製剤することができる。本発明の医薬組成物は、経口経路、非経口経路、直腸経路、鼻腔経路、局所経路、若しくは眼内経路などの適宜の送達経路により、または吸入によって投与することができる。上記組成物は静脈内または経口投与用に製剤されることが好ましい。
経口投与に関しては、本発明の化合物を、錠剤若しくはカプセル剤などの固形形態で、または溶液、乳化液、若しくは懸濁液として提供することができる。経口用組成物を製剤するためには、本発明の化合物を、例えば、日量約0.1mg~1g、または日量約1mg~50mg、または日量約50~250mg、または日量約250mg~1gの投与量を得るように製剤することができる。経口用錠剤は、希釈剤、形状崩壊剤、結合剤、潤滑剤、甘味料、香味料、着色剤及び防腐剤などの、適合性のある薬学的に許容される添加剤と混合した活性成分(複数可)を含むことができる。好適な不活性の充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。代表的な液状の経口用添加剤としては、エタノール、グリセリン、水などが挙げられる。デンプン、ポリビニル-ピロリドン(PVP)、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶セルロース、及びアルギン酸が代表的な形状崩壊剤である。結合剤としてはデンプン及びゼラチンがを挙げることができる。存在する場合には、潤滑剤はステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。所望であれば、錠剤をグリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの材料で被覆して、消化管内での吸収を遅延させてもよく、あるいは腸溶コーティングで被覆してもよい。
経口投与用のカプセル剤は、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤を含む。硬質ゼラチンカプセル剤を製剤するためには、活性成分(複数可)を固体、半固体、または液体の希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチンカプセル剤は、活性成分を、水、落花生油またはオイーブ油などの油分、流動パラフィン、短鎖脂肪酸のモノ及びジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール400、またはプロピレングリコールと混合することによって製剤することができる。
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳化液、若しくはシロップとすることができ、あるいは、使用前に水若しくは他の適宜のビヒクルで再構成するために、凍結乾燥してもよく、または乾燥製品として提供してもよい。かかる液体組成物は、任意選択で、懸濁剤(例えば、ソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど);非水ビヒクル、例えば油分(例えば、アーモンド油またはヤシ油)、プロピレングリコール、エチルアルコール、または水;防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピルまたはソルビン酸);レシチンなどの湿潤剤;及び、所望であれば、香味料または着色剤を含んでもよい。
静脈内経路、筋内経路、腹腔内経路、鼻腔内経路、または皮下経路を始めとする非経口使用に関しては、本発明の薬剤を、適宜のpH及び等張性に緩衝された無菌の水溶液若しくは水性懸濁液中、または非経口上許容される油分中で提供することができる。好適な水性ビヒクルとしては、リンゲル溶液及び等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。かかる形態は、アンプル若しくは使い捨て注射器などの単位剤形で、適宜の用量を抜き出すことができるバイアルなどの複数回剤形で、またはそれを用いて注射製剤を調製することができる固形若しくは前濃縮物で提供することができる。例示としての注入用量は、数分~数日の範囲の期間にわたる、医薬担体と混合された薬剤約1~1000μg/kg/分である。
鼻腔、吸入、または経口投与に関しては、本発明の医薬組成物を、例えば、適宜の担体も含有する噴霧製剤を用いて投与することができる。本発明の組成物は、坐剤として直腸投与用に製剤することができる。
局所適用に関しては、本発明の化合物が、好ましくは、クリームまたは軟膏または局所投与に好適な同様のビヒクルとして製剤される。局所適用に関しては、本発明の化合物を、約0.1%~約10%のビヒクルに対する薬剤の濃度で医薬担体と混合することができる。本発明の薬剤の別な投与様式としては、貼付製剤を利用して、経皮送達を実施することができる。
本明細書において用いられる用語「治療する」または「治療」は、「予防的な」治療及び「治癒的な」治療の両者を包含する。「予防的な」治療とは、疾患、疾患の症状、若しくは医学的状態の発症の遅延、顕在化し得る症状の抑制、あるいは疾患若しくは症状の発症または再発の危険性の低減を指すことを意図する。「治癒的な」治療は、既存の疾患、症状、若しくは状態の重篤度を低減する、またはそれらの悪化を抑制することを包含する。従って、治療は、既存の疾患の症状の改善若しくはその悪化の防止、更なる症状の発生の防止、症状の根底にある全身的な原因の改善若しくは予防、障害若しくは疾患の緩和、例えば、障害若しくは疾患の発症の阻害、障害若しくは疾患の緩和、障害若しくは疾患の退行の誘起、疾患若しくは障害に起因する状態の緩和、または疾患若しくは障害の症状の停止などの、障害若しくは疾患の阻害を包含する。
用語「対象」とは、ヒトなどの、かかる治療を必要とする哺乳類の患者をいう。
代表的な疾患としては、がん、疼痛、神経性疾患、自己免疫疾患、及び炎症が挙げられる。がんとしては、例えば、肺がん、大腸がん、乳がん、前立腺がん、肝細胞がん、腎細胞がん、胃及び食道胃がん、神経膠芽腫、頭頸部がん、炎症性筋線維芽細胞腫、及び未分化大細胞リンパ腫が挙げられる。疼痛としては、例えば、がん疼痛、化学療法上の治療由来の疼痛、神経疼痛、創傷または他の起源由来の疼痛などの、任意の起源すなわち病因由来の疼痛が挙げられる。自己免疫疾患としては、例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、I型糖尿病、及び狼瘡が挙げられる。代表的な神経性疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、及びハンチントン病が挙げられる。代表的な炎症としては、アテローム性動脈硬化症、アレルギー、及び感染または創傷由来の炎症が挙げられる。
一態様において、本発明の化合物及び医薬組成物は、特異的に、チロシン受容体キナーゼ、特にMET、ALK、AXL、TRK、及びJAKを標的とする。従って、これらの化合物及び医薬組成物を用いて、これらのキナーゼの1種または複数種の活性を予防、逆転、遅延、または阻害することができる。好ましい実施形態において、治療方法はがんを標的とする。他の実施形態において、肺がんまたは非小細胞肺がんを治療するためのものである。
本発明の阻害方法において、「有効量」とは、標的タンパク質を阻害するために十分な量を意味する。かかる標的の調節の測定は、以下に記載するものなどの、常法の分析方法によって実施することができる。かかる調節は、イン・ビロトアッセイを始めとする様々な状況において有用である。かかる方法において、好ましくは、細胞はMET、ALK、AXL、TRK、及び/またはJAKの上方制御に起因する異常なシグナル伝達を有するがん細胞である。
本発明に係る治療方法において、「有効量」とは、かかる治療を必要とする対象において、概括的に所望の治療上の利点をもたらすために十分な量、すなわち用量を意味する。本発明の化合物の有効量すなわち有効用量は、例えば、投与若しくは薬剤送達の様式または経路、当該薬剤の薬物動態、感染の重篤度及び経過、患者の健康状態、病状及び体重、並びに治療に当たる医師の判断などの通例因子を考慮に入れた、モデル化、用量の増量、または臨床治験などの常法によって確認することができる。代表的な用量は、日量約0.1mg~1g、または日量約1mg~50mg、または日量約50~250mg、または日量約250mg~1gである。全投与量は単回投与単位で与えてもよく、または分割した投与単位(例えば、1日2回(BID)、1日3回(TID)、1日4回(QID))で与えてもよい。
当該患者の疾患の改善が現れた時点で、用量を予防的治療または維持療法向けに調整してもよい。例えば、投与量若しくは投与頻度、またはそれらの両方を、症状の関数として、所望の治療的または予防的効果が維持される水準まで低減してもよい。当然、症状が適切な水準まで軽減された場合には、治療は終了してもよい。但し、患者は、いずれかの症状の再発に対して、長期間にわたって間欠的処置を必要とする場合がある。患者はまた、長期間にわたって常習的処置を必要とする場合がある。
薬剤の組み合わせ
本明細書に記載の本発明の化合物は、医薬組成物または方法において、本明細書に記載の疾患及び障害の治療における、1種または複数種の更なる活性成分との組み合わせで用いられてもよい。一層更なる活性成分としては、意図する疾患の標的に対する治療薬の悪影響を軽減する他の治療薬すなわち薬剤を包含する。かかる組み合わせは、効能を増加させる、他の疾患症状を改善する、1種若しくは複数種の副作用を低減する、または発明の化合物の必要な用量を低減する役割を果たすことができる。上記更なる活性成分は、本発明の化合物とは異なる医薬組成物中で投与されてもよく、または単一の医薬組成物中に、本発明の化合物と共に含まれてもよい。上記更なる活性成分は、本発明の化合物の投与と同時に、その前に、またはその後に投与されてもよい。
本明細書に記載の本発明の化合物は、医薬組成物または方法において、本明細書に記載の疾患及び障害の治療における、1種または複数種の更なる活性成分との組み合わせで用いられてもよい。一層更なる活性成分としては、意図する疾患の標的に対する治療薬の悪影響を軽減する他の治療薬すなわち薬剤を包含する。かかる組み合わせは、効能を増加させる、他の疾患症状を改善する、1種若しくは複数種の副作用を低減する、または発明の化合物の必要な用量を低減する役割を果たすことができる。上記更なる活性成分は、本発明の化合物とは異なる医薬組成物中で投与されてもよく、または単一の医薬組成物中に、本発明の化合物と共に含まれてもよい。上記更なる活性成分は、本発明の化合物の投与と同時に、その前に、またはその後に投与されてもよい。
組み合わせ薬剤は、本明細書に記載の疾患及び障害の治療において有効であることが公知であるか、またはそのことが見出された活性成分であって、当該疾患に関連する別な標的に対して活性である成分を始めとする上記活性成分を含む。例えば、本発明の組成物及び製剤、並びに治療方法は、他の薬剤すなわち治療薬、例えば、標的とする疾患または関連する症状若しくは状態の治療に有効な、あるいはそれらに関して一時的に緩和する他の活性薬剤を更に含むことができる。がんの適応症に関しては、更なるかかる薬剤として、EGFR阻害剤(例えば、エルロチニブ、ゲフィチニブ)、Raf阻害剤(例えば、ベムラフェニブ)、VEGFR阻害剤(例えば、スニチニブ)などのキナーゼ阻害剤、アルキル化剤、抗代謝剤、抗腫瘍抗生剤、トポイソメラーゼ阻害剤、白金剤、有糸分裂阻害剤、抗体、ホルモン療法剤、または副腎皮質ホルモン剤などの標準的な化学療法剤が挙げられるが、これらに限定されない。疼痛の適応症に関しては、好適な組み合わせ薬剤として、NSAIDなどの抗炎症剤が挙げられる。本発明の医薬組成物は、1種または複数種のかかる活性薬剤を更に含んでもよく、治療方法は、有効量の1種または複数種のかかる活性薬剤を投与することを更に含んでもよい。
化学合成
ここで、本発明の方法において有用な代表的な化学物質が、以下のそれらの一般化された調製に関する例示的な合成スキーム、及びそれらに続く具体的な例に言及することによって説明されることとなる。当業者は、本明細書において種々の化合物を得るためには、最終的に所望する置換基が、必要に応じて保護を伴うかまたは伴わずに、当該反応スキームを通じて維持され、所望の生成物を与えることとなるように、出発物質を適宜に選択することができることを認識しよう。あるいは、最終的に所望する置換基の位置において、当該反応スキームを通じて維持することができ、所望の置換基と必要に応じて置換することができる適宜の基を用いることが必要または望ましい場合がある。更に、当業者は、以下のスキームに示される変換が、特定のペンダント基の官能性に見合う任意の順序で実施されてもよいことを認識しよう。一般化されたスキームに記載された各反応は、好ましくは、約0℃から用いる有機溶媒の還流温度までの温度で行われる。別段の指定がない限りにおいて、変数は、式(I)に関して上記に定義した通りである。本明細書に記載の同位体標識化合物は、適宜に標識された出発物質を用いて、下記の方法に従って調製される。かかる物質は、一般的に、放射標識化学反応剤の市販品供給者より入手可能である。
ここで、本発明の方法において有用な代表的な化学物質が、以下のそれらの一般化された調製に関する例示的な合成スキーム、及びそれらに続く具体的な例に言及することによって説明されることとなる。当業者は、本明細書において種々の化合物を得るためには、最終的に所望する置換基が、必要に応じて保護を伴うかまたは伴わずに、当該反応スキームを通じて維持され、所望の生成物を与えることとなるように、出発物質を適宜に選択することができることを認識しよう。あるいは、最終的に所望する置換基の位置において、当該反応スキームを通じて維持することができ、所望の置換基と必要に応じて置換することができる適宜の基を用いることが必要または望ましい場合がある。更に、当業者は、以下のスキームに示される変換が、特定のペンダント基の官能性に見合う任意の順序で実施されてもよいことを認識しよう。一般化されたスキームに記載された各反応は、好ましくは、約0℃から用いる有機溶媒の還流温度までの温度で行われる。別段の指定がない限りにおいて、変数は、式(I)に関して上記に定義した通りである。本明細書に記載の同位体標識化合物は、適宜に標識された出発物質を用いて、下記の方法に従って調製される。かかる物質は、一般的に、放射標識化学反応剤の市販品供給者より入手可能である。
式AまたはA-1の化合物は、適宜に官能化された出発物質及び中間体を用い、一般化された方法Aに従って作製することができることが認識されよう。
ステップ1 適宜に官能化された化合物A-1(約1.00当量)、但し、RA及びRBは本明細書に記載の反応条件に適合性のある基であり、Nuはアニオンなどの求核性基またはハライドなどの、求核種を生成することができる基である、の溶液に、酸(例えばTfOH(0.6M))またはアルキルハライド(例えば、n-BuLi)などの、A-1とA-2とのcompolingを促進することができる反応剤中、適宜の温度(例えば0℃)で、A-2、但し、RCは本明細書に記載の反応条件に適合性があり、X2は例えば脱離基である、(約1.00当量)を添加してもよい。この混合物を、反応が完結するまで適宜の温度(例えば60℃)で撹拌してもよい。次いでこの反応混合物を周囲温度まで戻し、反応混合物を必要に応じて、クエンチ、中和、洗浄、抽出、脱水及び/または減圧下で濃縮して、A-3を得てもよい
ステップ2 A-3、但し、RA、RB及びRCは本明細書に記載の反応条件に適合性のある基である(いくつかの本明細書に記載の代表的な実施形態において、A-3は市販のアルデヒドまたはケトンであってもよく、あるいはA-3はステップ1から調製されてもよい、約1.00当量)、及び市販のアミンA-4、但し、RCは本明細書に記載の反応条件に適合性のある基である(約1.50当量)の、適宜の溶媒(例えばメタノール(0.5M))中の混合物を、適宜の温度(例えば周囲温度)で、適宜の時間またはTLC若しくはLC-MSによって当該イミンの生成が完結するまで撹拌してもよい。この反応溶液に、還元剤(例えばNaBH4(約2.00当量)を分割して添加してもよい。この混合物を、適宜の温度(例えば周囲温度)で、TLCまたはLC-MSが、還元が完結したことを示すまで撹拌してもよい。この反応混合物を必要に応じて、クエンチ、洗浄、抽出、脱水及びまたは減圧下で濃縮して、A-5を得てもよい。
ステップ3 調製したまたは市販のA-5、但し、RA、RB及びRCは本明細書に記載の反応条件に適合性のある基である(約1当量)、市販の5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(A-6、約1当量)及び適宜の塩基(例えばジイソプロピルエチルアミン(約5当量))の、適宜の溶媒(例えばブタノール(0.4M))中の混合物を、適宜の温度(例えば110℃)で、設定した長さの時間または反応が完結したことが示されるまで撹拌してもよい。この反応混合物を周囲温度まで戻し、必要に応じて水で希釈してもよい。この混合物を必要に応じて、抽出、洗浄、脱水、減圧下で濃縮及び/またはクロマトグラフィー法によって精製して、Aを得てもよい。
ステップ1 A-1(1.00当量)のTfOH溶液(0.6M)に、0℃でA-2(1.00当量)を添加してもよい。この混合物を60℃で4時間、または反応が完結するまで撹拌してもよい。周囲温度まで冷却した後、この反応混合物を必要に応じて、氷-水(w/w=1/1)に注ぎ込み、NaHCO3でpH約9に中和し、EtOAcで3回抽出してもよい。一つにまとめた有機層を必要に応じて、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濃縮してA-3を得てもよい。
ステップ2 A-3(市販のアルデヒド若しくはケトン、またはステップ1より調製した、1.00当量)及び市販のアミンA-4(1.50当量)のメタノール溶液(0.5M)を、周囲温度で2時間、またはTLC若しくはLC-MSによって当該イミンの生成が完結したことが示されるまで撹拌してもよい。この反応溶液にNaBH4(2.00当量)を分割して添加してもよい。この混合物を周囲温度で、TLC若しくはLC-MSが、還元が完結したことを示すまで撹拌してもよい。この反応混合物を必要に応じて、水でクエンチし、ジクロロメタンで3回抽出してもよい。一つにまとめた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮してA-5を得てもよい。
ステップ3 調製したまたは市販のA-5(1当量)、5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(A-6、1当量)及びジイソプロピルエチルアミン(5当量)のブタノール溶液(0.4M)を、110℃で30分間または反応が完結したことが示されるまで撹拌してもよい。この反応混合物を冷却し、水で希釈してもよい。この混合物を(必要に応じて)ジクロロメタンで4回抽出し、一つにまとめた抽出液を無水硫酸ナトリウム上で脱水してもよい。ろ過後、この混合物を減圧下で濃縮してもよく、この残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Aを得てもよい。
カップリングステップ1 適宜の反応条件下の、適宜に官能化されたAA-1(約1.00当量)、適宜に官能化されたビニルカッップリング剤(約1.00~1.50当量)及びパラジウム触媒(約0.05当量)の混合物を、適宜の温度(例えば約90℃)で適宜の時間、不活性雰囲気下で、TLCが、出発物質が完全に消費したことを示すまで加熱してもよい。この反応混合物を必要に応じてH2O中に注ぎ込んでもよい。この混合物を必要に応じて、抽出し、有機相を洗浄し、脱水し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、AA-2を得てもよい。
カップリングステップ2 適宜の反応条件下の、AA-2型の化合物(約1.00当量)、5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(A-6、約1.00当量)及びパラジウム触媒の混合物を、適宜の温度(例えば約120℃)で適宜の時間、不活性雰囲気下で、TLCが、出発物質が完全に消費したことを示すまで加熱してもよい。この反応混合物を必要に応じてH2O中に注ぎ込んでもよい。この混合物を抽出してもよく、有機相を必要に応じて、洗浄し、脱水し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、AA-3を得てもよい。
ステップ3 AA-3(約1.00当量)及び4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(モル量で過剰)の適宜の溶媒中の混合物に、適宜の温度、不活性雰囲気下で、適宜の塩基(モル量で過剰)を添加してもよい。この混合物を適宜の温度(例えば65℃)に加熱し、TLCが、反応が完結したことを示すまで、適宜の時間撹拌してもよい。この混合物を必要に応じて、冷却し、減圧下で濃縮してもよい。濃縮した反応混合物を必要に応じて水で希釈し、抽出してもよい。一つにまとめた有機相を洗浄、脱水、ろ過、減圧下で濃縮、及び精製して、AA-4を得てもよい。
ステップ1 アルデヒドB-1(約1.0当量)、但し、RA及びRBは本明細書に記載の反応条件に適合性のある基である、B-2(約1.0当量)、但し、X1は脱離基であり、PGは保護基である、適宜の塩基(モル量で過剰)及び触媒の適宜の溶媒中の溶液を、反応が完結するまで、適宜の時間加熱撹拌してもよい。必要に応じて、追加のB-2を添加し、更に加熱してもよい。この混合物を必要に応じて、周囲温度まで冷却し、水で希釈してもよい。この混合物を必要に応じて、抽出し、一つにまとめた抽出液を洗浄、脱水、及び減圧下で濃縮してもよい。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、B-3を得てもよい。
ステップ2 アルデヒドB-3(約1.0当量)及び適宜に官能化されたアミン(約2.0~4.0当量)、但し、RCは本明細書に記載の反応条件に適合性のある基である、の適宜の溶媒中の溶液を、適宜の時間加熱撹拌してもよい。この混合物を周囲温度まで冷却してもよく、適宜の還元剤(約1.0当量)を添加してもよい。この混合物を適宜の時間撹拌し、次いで必要に応じて水の添加によってクエンチしてもよい。この混合物を必要に応じて、適切な有機溶媒で抽出し、一つにまとめた抽出液を洗浄、脱水、及び減圧下で濃縮してもよい。必要に応じて粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、B-4を得てもよい。
ステップ3 化合物B-4(約1.0当量)、5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(A-6、約1.0当量)及び適宜の塩基(モル量で過剰)の適宜の溶媒中の溶液を、適宜の時間加熱してもよい。この反応混合物を必要に応じて、冷却し、水で希釈してもよい。この混合物を必要に応じて、適宜の有機溶媒で抽出してもよく、一つにまとめた抽出液を、脱水し、減圧下で濃縮してもよい。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、B1を得てもよい。
ステップ1 アルデヒドB-1(約1.0当量)、但し、RA及びRBは、本明細書に記載の反応条件に適合性のある基である、B-2(約1.0当量)、但し、X1は脱離基であり、PGは保護基である、炭酸カリウム(モル量で過剰)及びヨウ化カリウム(触媒量)のDMF溶液を、60℃に加熱し、約15時間撹拌してもよい。必要に応じて、追加のクロリドB-2を添加してもよく、反応が完結するまで更に80℃で加熱してもよい。この混合物を必要に応じて、周囲温度まで冷却し、水(250mL)の添加により希釈してもよい。この混合物を必要に応じて、酢酸エチル(3×300mL)で抽出してもよく、一つにまとめた抽出液を水(200mL)及び飽和食塩水(100mL)で洗浄してもよく、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮してもよい。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、B-3を得てもよい。
ステップ2 アルデヒドB-3(約1.0当量)及びメチルアミン(約2.5当量)のメタノール溶液を、60℃に加熱し、約1時間撹拌してもよい。この混合物を周囲温度まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(約1.0当量)を添加してもよい。この混合物を約30分間撹拌し、次いで必要に応じて水(200mL)の添加によりクエンチしてもよい。この混合物を必要に応じて、ジクロロメタンで抽出してもよく、一つにまとめた抽出液を飽和食塩水(50mL)で洗浄してもよく、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮してもよい。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、B-4を得てもよい。
ステップ3 アミンB-4(約1.0当量)、5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(A-6、約1.0当量)及びヒューニッヒ塩基(モル量で過剰)のブタノール溶液を、110℃で25分間加熱してもよい。この反応混合物を冷却し、水(250mL)で希釈してもよい。この混合物を必要に応じて、ジクロロメタンで抽出してもよく、一つにまとめた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水してもよい。この混合物を必要に応じて減圧下で濃縮してもよい。粗反応生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、Bを得てもよい。
ステップ1 C-1(約1.0当量)、但し、RA、RB、RC、RD及びREは本明細書に記載の反応条件に適合性のある基である、X1AlkNHPG(約1.5~2.0当量)、但し、X1は脱離基、Alkは適宜に官能化されたアルキル基、PGは保護基である、の適宜の溶媒中の溶液に、適宜の塩基(約3.0当量)を添加してもよい。この混合物を、出発物質の生成物への転化の完結がLC-MSによって示されるまで、不活性雰囲気下、適宜の温度で適宜の時間、加熱してもよい。この混合物を必要に応じて、周囲温度まで冷却し、水で希釈し、適宜の有機溶媒で抽出してもよい。一つにまとめた抽出液を必要に応じて、水及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮してもよい。得られた残渣を必要に応じてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、C-2を得てもよい。
ステップ2 C-2(1当量)、但し、RA、RC、RD及びREは本明細書に記載の反応条件に適合性のある基、Alkは適宜に官能化されたアルキル基、PGは保護基である、の適宜の溶媒中の溶液に、適宜の塩基(モル量で過剰)を添加してもよい。この溶液を適宜の温度で適宜の時間、加熱してもよい。この反応混合物を適宜の酸でpH<5に中和してもよく、この反応混合物を適宜の有機溶媒で抽出してもよい。一つにまとめた抽出液を必要に応じて、洗浄し、脱水してもよい。粗反応生成物混合物を必要に応じて、ろ過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥して、C-3を得てもよい。
ステップ3 C-3(約1.0当量)の適宜の有機溶媒中の溶液に、適宜の温度(例えば0℃)で適宜の酸(約4当量)を添加してもよい。この反応混合物を適宜の温度で、LC-MSによって反応が完結したことが示されるまで、適宜の時間撹拌してもよい。粗生成物をろ過、洗浄してもよく、高真空下で乾燥してC-4を得てもよい。
ステップ4a C-4(約1.0当量)の適宜の有機溶媒中の溶液に、適宜の塩基(モル量で過剰)を添加してもよい。この溶液を氷水浴中で冷却してもよく、適宜のカップリング剤(約1.5当量)を添加して、活性エステルを生成させてもよい。この溶液をゆっくりと周囲温度まで加温し、LC-MSによって出発物質が所望の生成物に転化されたことが示されるまで撹拌してもよい。この混合物を必要に応じて、水で希釈し、適宜の有機溶媒で抽出してもよい。一つにまとめた有機抽出液を必要に応じて、洗浄し、脱水し、減圧下で濃縮してもよい。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Cを得てもよい。
ステップ1 C-1(約1.0当量)、但し、RA、RB、RC、RD及びREは本明細書に記載の反応条件に適合性のある基である、X1AlkNHPG(約1.5~2.0当量)、但し、X1は脱離基、Alkは適宜に官能化されたアルキル基、PGは保護基である、のDMF溶液(0.5M)に、K2CO3(約3.0当量)を添加してもよい。この混合物を、80℃で約2時間、または出発物質の生成物への転化の完結がLC-MSによって示され得るまで加熱してもよい。この混合物を必要に応じて、周囲温度まで冷却し、水で希釈し、必要に応じて酢酸エチルで3回抽出してもよい。次いで、一つにまとめた有機層を必要に応じて、水及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮してもよい。得られた残渣を、EtOAc/ヘキサン(5~100%、10CV)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、C-2を得てもよい。
ステップ2 C-2(約1当量)のメタノール/THF/H2O(3:1:1、0.2M)溶液に、LiOH・H2O(約5当量)を添加してもよい。この反応混合物を必要に応じて、0℃においてHCl水溶液(2M)でpH<5に中和し、CH2Cl2で4回抽出してもよい。一つにまとめた有機抽出液を必要に応じて、飽和食塩水で洗浄してもよく、Na2SO4上で脱水してもよい。粗生成物混合物を必要に応じて、ろ過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥して、C-3を得てもよい。
ステップ3 C-3(約1.0当量)のCH2Cl2溶液(0.25M)に、HClのジオキサン溶液(4M、約4当量)を約0℃で添加してもよい。この反応混合物を、約27時間またはLC-MSによって反応が完結したことが示されるまで、撹拌し、且つ0℃から室温まで自然に加温してもよい。得られた反応混合物を必要に応じて、ろ過し、CH2Cl2で洗浄し、高真空下で乾燥して、C-4を得てもよい。
ステップ4a HATUによる環化 C-4(約1.0当量)の約10mLのDMFの溶液(0.005M)に、DIPEA(約5.0当量)を添加してもよい。この溶液を氷水浴中で冷却してもよく、HATU(約1.5当量)を添加してもよい。この溶液を、LC-MSによって出発物質の所望の生成物への転化の完結が示され得るまで、自然に周囲温度まで加温し、且つ撹拌してもよい。この混合物を必要に応じて、水で希釈し、EtOAcで3回抽出してもよい。一つにまとめた有機抽出液を必要に応じて、水及び飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、減圧下で濃縮してもよい。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0~5% MeOH/DCM)によって精製して、Cを得てもよい。
ステップ4b FDPPによる環化 DIPEA(約5当量)のDMF/CH2Cl2(3:1、約0.005M)の溶液に、C-4(約1.00当量)を添加してもよい。C-4が完全に溶解した後、ジフェニルホスフィン酸ペンタフルオロフェニル(FDPP、約1.05当量)を添加してもよい。このカップリング反応混合物を30分間、またはLC-MSによって反応が完結したことが示される時間まで撹拌してもよい。この反応溶液を必要に応じて、CH2Cl2で希釈し、水、Na2CO3水溶液(2M)及び飽和食塩水で洗浄してもよく、Na2SO4上で脱水してもよい。ろ過及び減圧下での濃縮後、残渣を、MeOH/CH2Cl2(0~5%)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Cを得てもよい。
例
以下の例は本発明を例証するために提示するものであって、本発明を限定するためのものではない。当業者は、以下の合成反応及びスキームが、式(I)または(I-A)の他の化合物を手に入れるための適宜の出発物質及び反応剤の選択によって、改変し得ることを認識しよう。本合成方法において用いるための、適宜の官能基を有する二環複素芳香族の群は市販されている。
略記 本明細書に記載の例は、当業者に公知の以下の略記によって記載される物質を始めとする、但しそれらに限定されない物質を用いる。
以下の例は本発明を例証するために提示するものであって、本発明を限定するためのものではない。当業者は、以下の合成反応及びスキームが、式(I)または(I-A)の他の化合物を手に入れるための適宜の出発物質及び反応剤の選択によって、改変し得ることを認識しよう。本合成方法において用いるための、適宜の官能基を有する二環複素芳香族の群は市販されている。
略記 本明細書に記載の例は、当業者に公知の以下の略記によって記載される物質を始めとする、但しそれらに限定されない物質を用いる。
例A6
ステップ1 5-フルオロ-2-ヒドロキシベンゾアルデヒド(500.00mg、3.57mmol、1.00当量)のMeOH(20.00mL)溶液に、1-メチルピロリジン-3-アミン(357.43mg、3.57mmol、1.00当量)を、N2下、16℃で一度に添加した。この混合物をN2下、16℃で10時間撹拌した。次いでNaBH4(270.00mg、7.14mmol、2.00当量)を添加し、この混合物をN2下、16℃で6時間撹拌した。TLC(DCM:MeOH=15:1)が、反応が完結したことを示した。この反応混合物を減圧下で濃縮して、MeOHを除去した。残渣を水(50mL)で希釈し、DCM(20mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、A6-5(350.00mg、1.56mmol、43.71%収率)を黄色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 6.94(dd,J=2.7,9.3Hz,1H),6.86(dt,J=3.0,8.6Hz,1H),6.67(dd,J=4.7,8.7Hz,1H),3.71(s,2H),3.24-3.09(m,1H),2.58(dd,J=7.1,8.8Hz,1H),2.48-2.32(m,2H),2.30-2.17(m,4H),2.05-1.82(m,1H),1.60-1.43(m,1H)。
ステップ2 A6-5(300.00mg、1.34mmol、1.00当量)及び5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(302.34mg、1.34mmol、1.00当量)のn-BuOH(40.00mL)溶液に、N2下、16℃でDIPEA(1.04g、8.04mmol、6.00当量)を添加した。この混合物を120℃で2時間撹拌した。TLC(石油エーテル(PE):EtOAc=1:1)が、反応が完結したことを示した。この混合物を水(50mL)に注ぎ込み、DCM(50mL×3)によって抽出した。この混合物を予備PLCによって精製して、A6ギ酸塩(290.00mg、701.43μmol、52.35%収率)を白色固体として得た。
例A8
5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(1.25g、5.54mmol)及び(R)-2-(1-アミノエチル)-4-フルオロフェノールHCl塩(NetChem社より購入)のEtOH(15.83mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(3.58g、27.70mmol)を添加し、70℃で1.5時間加熱した。この反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮乾固し、水に懸濁させ、DCM(5×50mL)で抽出した。一つにまとめた抽出液をNa2SO4上で脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(イスコ社システム、シリカ(40g)、0~5% メタノール/ジクロロメタン)によってA8(1.89g、5.49mmol、99%収率)を得た。
例A9
ステップ1 4-フルオロフェノール(2.00g、17.84mmol、1.00当量)のTfOH(30.00mL)溶液に、0℃でプロパノイルクロリド(1.65g、17.84mmol、1.00当量)を添加した。この混合物を60℃で4時間撹拌した。TLCが、反応が完結したことを示した。この混合物を25℃まで冷却し、氷-水(w/w=1/1)(120mL)に注ぎ込み、NaHCO3で中和してpH約9とし、EtOAc(120mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、濃縮してA9-3(1.80g、10.70mmol、59.98%収率)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 12.09(s,1H),7.45(dd,J=3.0,9.0Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),6.97(dd,J=4.5,9.0Hz,1H),3.02(q,J=7.3Hz,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
ステップ2 アンモニアガスを-78℃で10分間、MeOH(20mL)中に通気した。この溶液にA9-3(1.00g、5.95mmol、1.00当量)を添加し、25℃で1時間撹拌した。この反応混合物にTi(i-PrO)4(1.63g、7.14mmol、1.20当量)を添加し、この混合物を更に1時間撹拌した。次いで、NaBH4(449.93mg、11.89mmol、2.00当量)を添加した。この混合物を25℃で12時間撹拌した。TLCが、出発物質が完全に消費されたことを示した。残渣を水(50mL)に注ぎ込み、30分間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液をHCl(1M)でpH約1に調節し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。水相に炭酸水素ナトリウムを添加してpH約9に調節し、DCM(50mL×2)で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、A9-5(310.00mg、1.83mmol、30.79%収率)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.86(dt,J=3.0,8.4Hz,1H),6.79-6.74(m,1H),6.67(dd,J=2.9,8.9Hz,1H),3.98(t,J=7.0Hz,1H),1.92-1.81(m,1H),1.80-1.68(m,1H),0.95(t,J=7.4Hz,3H)。
ステップ3 一般化された方法Aに記載の通り、DIPEAの存在下、n-BuOH中で、A9-5を5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルとカップリングさせて、A9を得た。
例A13-5:2-(1-アミノ-2-シクロプロピルエチル)-4-フルオロフェノールの調製
ステップ1 2-シクロプロピル酢酸(4.47g、44.60mmol、1.00当量)のDCM(150.00mL)中の混合物に、N2下、25℃で、CDI(7.96g、49.10mmol、1.10当量)を一度に添加した。この混合物を25℃で1時間撹拌した。次いでN-メトキシメタンアミン塩酸塩(4.79g、49.06mmol、1.10当量)を添加した。この混合物を25℃で更に12時間撹拌した。この反応混合物を1N塩酸水溶液(50mL)でクエンチし、層に分離した。水層をDCM(30mL×2)で抽出した。一つにまとめた有機層を50%飽和炭酸ナトリウム水溶液(50mL)及び飽和飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-シクロプロピル-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(6.00g、41.91mmol、93.96%収率)を油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.65(s,1H),3.18(s,1H),2.33(d,J=6.8Hz,2H),1.13-1.02(m,1H),0.57-0.49(m,2H),0.19-0.11(m,2H)。
ステップ2 2-シクロプロピル-N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(6.00g、29.27mmol、1.00当量)のTHF(100.00mL)溶液に、N2下、-78℃で、n-BuLi(2.5M、12.88mL、1.10当量)を滴下により添加した。この混合物を-78℃で10分間撹拌した。次いでこの混合物を2-ブロモ-4-フルオロ-1-メトキシベンゼン(4.19g、29.27mmol、1.00当量)のTHF(20mL)溶液で20分間にわたって処理した。-78℃で1時間撹拌した後、この混合物を25℃まで自然に加温し、更に1時間撹拌した。TLCが、反応が完結したことを示した。この混合物を10% HCl水溶液(100mL)に注ぎ込み、10分間撹拌した。水相を酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=50/1、10/1)によって精製して、2-シクロプロピル-1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)エタン-1-オン(2.4g、39.38%収率)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.42(dd,J=3.3,8.8Hz,1H),7.15(ddd,J=3.3,7.5,9.0Hz,1H),6.91(dd,J=4.0,9.0Hz,1H),3.91-3.85(m,3H),2.89(d,J=6.8Hz,2H),1.18-1.05(m,1H),0.61-0.50(m,2H),0.20-0.09(m,2H)。
ステップ3 2-シクロプロピル-1-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)エタン-1-オン(500.00mg、2.40mmol、1.00当量)のDCM(10.00mL)溶液に、N2下、-78℃で、BCl3(1M、3.00mL、1.25当量)を滴下により添加した。この混合物を-78℃で2時間撹拌した。TLCが、反応が完結したことを示した。この混合物を25℃まで加温し、氷-水(w/w=1/1)(10mL)に注ぎ込み、10分間撹拌した。水相を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機相を飽和飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、2-シクロプロピル-1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)エタン-1-オン(430.00mg、2.21mmol、92.3%収率)を油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 12.12(s,1H),7.40(dd,J=3.0,8.8Hz,1H),7.24(ddd,J=3.0,7.8,9.0Hz,1H),6.98(dd,J=4.5,9.3Hz,1H),2.88(d,J=6.8Hz,2H),1.23-1.11(m,1H),0.70-0.63(m,2H),0.25(q,J=5.0Hz,2H)。
ステップ4 2-シクロプロピル-1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)エタン-1-オン(400.00mg、1.92mmol、1.00当量)のMeOH(20.00mL)溶液に、N2下、25℃で12時間、NH2OH・HCl(160.18mg、2.31mmol、1.20当量)及びAcONa(189.09mg、2.31mmol、1.20当量)を添加した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=3:1)が、出発物質が完全に消費したことを示した。この反応混合物を水でクエンチし、次いでDCM(30mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、純粋な生成物2-シクロプロピル-1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)エタン-1-オンオキシム(400.00mg、1.79mmol、93.32%収率)を白色固体として得た。この固体を更に精製することなく、次のステップに用いた。
ステップ5 2-シクロプロピル-1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)エタン-1-オンオキシム(260.00mg、1.16mmol、1.00当量)のMeOH/HCl(10.00mL、4N)溶液に、N2下でPd-C(10%、100mg)を添加した。この懸濁液を、数回減圧下で脱気してH2でパージした。この混合物をH2下(50psi)、50℃で12時間撹拌した。LC-MSが、出発物質が完全に消費したことを示した。この反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して、2-(1-アミノ-2-シクロプロピルエチル)-4-フルオロフェノール(200.00mg、955.75μmol、82.39%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 10.44-9.82(m,1H),8.52(br.s.,2H),7.36(dd,J=2.8,9.5Hz,1H),7.07-6.93(m,2H),4.49(d,J=5.5Hz,1H),1.82-1.72(m,2H),0.67-0.55(m,1H),0.43-0.28(m,2H),0.12-0.06(m,1H),(-0.03)-(-0.09)(m,1H)。
例A14-5:2-(アミノ(フェニル)メチル)-4-フルオロフェノールの調製
ステップ1 A14-3(2.00g、9.25mmol、1.00当量)及びAcOK(1.10g、11.20mmol、1.20当量)のエタノール(30.00mL)溶液に、N2下、25℃で、NH2OH・HCl(642.80mg、9.25mmol、1.00当量)を一度に添加した。この混合物を25℃で30分間撹拌し、次いで90℃に加熱し、5時間撹拌した。TLCが、反応が完結したことを示した。この混合物を濃縮し、水(50mL)を加えた。この混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、ろ過し、濃縮して、(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メタノンオキシム(1.50g、6.49mmol、70.13%収率)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.50-7.37(m,5H),7.19-7.07(m,2H),6.71(dd,J=2.9,8.9Hz,1H)。
ステップ2 (5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メタノンオキシム(900.00mg、4.18mmol、1.00当量)及びZn粉末(1.09g、16.73mmol、4当量)のTHF(10.00mL)中の混合物に、N2下、25℃で、NH4Cl(2.24g、41.82mmol、10.00当量)を一度に添加した。この混合物を25℃で30分間撹拌し、次いで60℃に加熱し、15時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水(100mL)を加え、続いて酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、ろ過し、濃縮して、A14-5(630.00mg、2.90mmol、69.38%収率)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.42(d,J=7.5Hz,2H),7.33(t,J=7.5Hz,2H),7.27-7.20(m,1H),6.93-6.80(m,2H),6.70(dd,J=4.9,8.7Hz,1H),5.28(s,1H)。
例A17
ステップ1 5-((2-ブロモ-5-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(一般化された方法Aに従って調製)(300.00mg、0.736mmol、1.00当量)、2-メチルプロパン-2-チオール(166.10mg、1.84mmol、2.50当量)、Pd2(dba)3(84.72mg、0.147mmol、0.20当量)のジオキサン(8.00mL)溶液に、キサントホス(127.87mg、0.221mmol、0.30当量)及びK2CO3(101.81mg、0.736mmol、1.00当量)を添加した。この混合物を脱気し、N2下、120℃で24時間加熱した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)が、出発物質が完全に消費したことを示した。この反応混合物をH2O(20mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=2:1~1:1)によって精製して、5-((2-(tert-ブチルチオ)-5-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(200.00mg、0.48mmol、65.18%収率)を黄色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.34(s,1H),8.29(br.s.,1H),7.60(dd,J=5.9,8.4Hz,1H),7.00(t,J=7.7Hz,1H),6.29(br.s.,2H),5.00(br.s.,2H),4.37(d,J=6.8Hz,2H),3.41(br.s.,3H),1.36-1.20(m,12H)。
ステップ2 5-((2-(tert-ブチルチオ)-5-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(300.00mg、0.720mmol、1.00当量)のDCM(8.00mL)溶液に、N2下、0℃で、BBr3(902.21mg、3.60mmol、5.00当量)を滴下により添加した。この混合物を0℃で2.5時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)が、反応が完結したことを示した。この混合物を水(20mL)に注ぎ込んだ。水相をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機相を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を予備HPLC(カラム:フェノメネックス・シナジーC18 150×30mm×4μm、条件:0.05% HCl-ACN)によって精製し、凍結乾燥してA17HCl塩(38.00mg、0.098mmol、13.61%収率)を白色固体として得た。
例A18
ステップ1 2-ブロモ-4-フルオロフェノール(10.00g、52.36mmol、1.00当量)、トリフルオロ(ビニル)-ボランカリウム塩(9.84g、66.50mmol、1.27当量)、Cs2CO3(51.18g、157.08mmol、3.00当量)及びPd(PPh3)2Cl2(1.84g、2.62mmol、0.05当量)のTHF(90.00mL)及びH2O(10.00mL)中の混合物を脱気し、次いでN2下、90℃で12時間加熱した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)が、出発物質が完全に消費したことを示した。この反応混合物をH2O(100mL)に注ぎ込んだ。この混合物を酢酸エチル(300mL×3)で抽出した。有機相を飽和飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテル=1/30で溶離する)によって精製して、4-フルオロ-2-ビニルフェノール(3.50g、25.34mmol、48.39%収率)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 7.12(dd,J=3.0,9.5Hz,1H),6.89-6.81(m,1H),6.79-6.73(m,1H),5.75(d,J=17.6Hz,1H),5.64(s,1H),5.39(d,J=11.3Hz,1H)。
ステップ2 4-フルオロ-2-ビニルフェノール(1.95g、14.12mmol、1.00当量)、TBSCl(6.38g、42.35mmol、3.00当量)及び1H-イミダゾール(5.77g、84.70mmol、6.00当量)のDCM(20.00mL)中の混合物を、N2下、20℃で5時間撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=10/1)が、出発物質が完全に消費したことを示した。この反応混合物をH2O(30mL)に注ぎ込んだ。この混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機相を飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濃縮し、石油エーテルで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、トリ-ブチル(4-フルオロ-2-ビニルベンジル)シラン(2.30g、9.11mmol、64.54%収率)を無色の油状物として得た。
ステップ3 トリ-ブチル(4-フルオロ-2-ビニルベンジル)シラン(2.30g、9.11mmol、1.00当量)、5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(2.06g、9.11mmol、1.00当量)、Pd(PhCN)2Cl2(118.20mg、0.455.63mmol、0.05当量)及びトリス-o-トリルホスファン(277.36mg、0.911mmol、0.10当量)、DIPEA(7.07g、54.68mmol、6.00当量)のDMF(25.00mL)中の混合物を脱気し、次いでN2下、120℃で24時間加熱した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)が、出発物質が完全に消費したことを示した。この反応混合物をH2O(30mL)に注ぎ込んだ。この混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を飽和飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc:石油エーテル=1:3)によって精製して、(E)-5-(5-フルオロ-2-ヒドロキシスチリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(1.00g、2.26mmol、24.86%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 9.29(br.s.,1H),8.50(d,J=7.0Hz,1H),8.28(br.s.,1H),7.84(d,J=16.6Hz,1H),7.20-7.04(m,3H),6.69(d,J=5.8Hz,2H),4.20(q,J=6.9Hz,2H),1.30-1.19(m,3H)。
ステップ4 (E)-5-(5-フルオロ-2-ヒドロキシスチリル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(378.22mg、1.04mmol、1.00当量)及び4-メチルベンゼンスルホノヒドラジド(3.29g、17.68mmol、17.00当量)のTHF(4.00mL)中の混合物に、N2下、20℃で、NaOAc(1.71g、20.80mmol、20.00当量)を一度に添加した。次いでこの混合物を65℃に加熱し、12時間撹拌した。TLCが、反応が完結したことを示した。この混合物を20℃まで冷却し、減圧下、45℃で濃縮した。残渣に水(100mL)を加えた。水相を酢酸エチル(300mL×2)で抽出した。一つにまとめた有機相を飽和飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、予備HPLC(カラム:フェノメネックス・シナジー・マックス-RP 250×50mm×10μm、0.225% FA-ACN)によって精製して、A18(120.00mg、0.347mmol、33.42%収率)を白色固体として得た。
例A20
4-フルオロ-2-メチルアミノメチル-フェノール(305.2mg、1.97mmol)及び6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチルエステル(230mg、1.02mmol)のDMSO(5mL)中の混合物に、KF(180mg、3.01mmol)を添加した。この反応混合物を、窒素下、120℃で18時間撹拌した。次いでこの溶液を周囲温度まで冷却し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一つにまとめた有機層を更に水(3×50mL)及び飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、濃縮した。次いで残渣をEtOAc/ヘキサン(0~50%、10CV)で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た(240mg、69%)。
例A22
A21-1を一般化された方法Aに従って調製した。A22-1(150mg、0.387mmol)ののエタノール(2mL)溶液に、4M HClジオキサン(2mL)溶液を添加し、この反応溶液を75℃で2時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をEt3Nで中和し、メタノール/CH2Cl2(0~12.5%)で溶離するシリカゲルカートリッジ上で精製して、A22(144mg、100%)を得た。
例A23
ステップ1 (5-フルオロ-2-メトキシフェニル)メタンチオール(496.1mg、2.88mmol)及び6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチルエステル(650.0mg、2.88mmol)のエタノール(14.4mL)中の混合物に、DIPEA(1.12g、8.64mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で1時間撹拌した。この溶液を周囲温度まで冷却し、水(50mL)で希釈し、DCM(3×50mL)で抽出した。一つにまとめた抽出液を無水Na2SO4上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(イスコ社システム、EtOAc/ヘキサン(0~50%)で溶離するシリカ(120g)によって精製して、A23-2(560mg、54%収率)を得た。A23-2を、精製に際してカラム外で沈殿させた。
ステップ2 A23-2(498.7mg、1.38mmol)のメタノール(100mL)溶液に、4M HClジオキサン溶液(10mL)を添加し、この反応溶液を75℃で2時間加熱した。溶媒を留去し、残渣をEt3Nで中和し、メタノール/CH2Cl2(0~12.5%)で溶離するシリカゲルカートリッジ上で精製して、A23(470mg、98%)を得た。
A1~A24を一般化された方法A及び本明細書に記載の方法に従って調製した。
例B7
ステップ1 1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノン(773mg、5.0mmol)及び(2-クロロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.80g、10.0mmol)のDMF(20mL)中の混合物に、KI(2.0mg、0.012mmol)及びCs2CO3(3.26g、10.0mmol)を添加した。この混合物を80℃で終夜撹拌した。次いでこの混合物を周囲温度まで冷却し、EtOAcで希釈し、LCMSが1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノンのピークを示さなくなるまで、1N NaOH(5×10mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で脱水し、濃縮した。次いで残渣をEtOAc/ヘキサン(0~30%、10CV)で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、B7-2を黄色がかった固体として得た(1.1g、73.8%):LC-MS(ESI) m/z 320.3(M+Na)+。
ステップ2 B7-2(1.0g、3.36mmol)のMeOH(10mL)溶液に、NaBH4(640mg、16.8mmol)を分割して添加した。この混合物を、LCMSによって出発物質が残存しなくなるまで、周囲温度で2時間撹拌した。次いでこの溶液を水(50mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。一つにまとめたDCM層を無水Na2SO4上で脱水し、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(0~50%、10CV)で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物B7-3を淡黄色固体として得た(0.75g、75%)。LC-MS(ESI) m/z 322.3(M+Na)+;1H NMR(500MHz,クロロホルム-d) δ 7.11(dd,J=9.2,3.4Hz,1H),6.89(ddd,J=9.0,7.9,3.2Hz,1H),6.77(dd,J=8.9,4.4Hz,1H),5.09(q,J=6.6Hz,1H),4.92(d,J=4.4Hz,1H),4.03(t,J=5.2Hz,2H),3.62-3.50(m,2H),1.49(d,J=6.4Hz,3H),1.45(s,9H)。
ステップ3 B7-3(600mg、2.0mmol)及び{2-[4-フルオロ-2-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェノキシ]-エチル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(450mg、2.0mmol)の無水THF(40.0mL)溶液に、-78℃でNaH(60%、80mg、2.0mmol)をin portionで添加した。この懸濁液を-78℃で4時間撹拌し、0℃まで自然に加温し、更に4時間撹拌した。次いでこの混合物を-20℃の冷凍庫に終夜入れた。LC-MSが、所望の生成物への良好な転化を示した。次いでこの混合物を氷と1N HClとの混合物でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮し、2度精製して、所望の生成物B7を黄色固体として得た(240mg、25%)。
ステップ1 化合物2A(1当量)及び2B(1.2当量)の無水DMF中の混合物(0.2M)に、Cs2CO3(1.5当量)を添加し、この反応混合物を、窒素下、80℃の油浴中で終夜加熱する。この混合物を冷却し、水に注ぎ込み、EtOAcで3回抽出する。一つにまとめた有機層を水で5回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水する。濃縮後、残渣をEtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュカラム上で精製して、化合物2Cを得る。
ステップ2 化合物2C(1当量)の無水THF溶液(0.2M)に、NaH(1.2当量)を添加する。この反応混合物を周囲温度で0.5時間撹拌する。この混合物に化合物2Dを添加し、この混合物を窒素下、終夜加熱還流する。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、一部の水(THF容量の1/3)及びNaOH(3当量)で希釈する。この混合物を70℃で、2時間または当該エステルが対応する酸に完全に加水分解されるまで撹拌及び加熱する。冷却後、有機層を分離し、水層をpH約5に中和する。得られた沈殿をろ過し、水で3回洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物2Eを得、これを更に精製することなく用いる。
ステップ3 化合物2E(1当量)の無水CH2CH2溶液(0.2M)に、4M HCl/ジオキサン(10当量)を添加し、この混合物を、化合物2Eが化合物2Fに完全に転化するまで撹拌する。この混合物を濃縮し、残渣を逆相分取HPLCによって精製して、化合物2Fを得る。
ステップ4 化合物2F(1当量)及びDIPEA(10当量)のDMF溶液(0.2M)を、0℃でHATU(1.4当量)のDMF溶液(0.1M)に滴下により添加する。添加が完了した後、この混合物を0℃で更に30分間撹拌する。水を加え、この混合物をEtOAcで3回抽出する。一つにまとめた有機層を飽和NaHCO3で2回、次いで飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮する。残渣をEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、例2を得る。
ステップ1 合成A、ステップ2に記載の条件下で、化合物2Cを化合物2Gと反応させて化合物2Hを得る。
ステップ2 合成A、ステップ3に記載の条件下で、化合物2Hを化合物2Iへと転化させる。
ステップ3 化合物2I(1当量)及びDIPEA(2当量)のトルエン溶液(0.01M)に、Pd(p-tBu3)2(1当量)を添加する。この反応混合物を4バールのCO下、100℃で終夜加熱し、次いで濃縮する。残渣を、EtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、例2を得る。
ステップ1 化合物10Cは、例2、合成A、ステップ1に記載の方法を用いて、化合物10A及び10Bから調製される。
ステップ2 化合物10Eは、例2、合成A、ステップ2に記載の方法を用いて、化合物10C及び10Dから調製される。
ステップ3 化合物10E(1当量)及びNH2-NH2(10当量)のメタノール中の混合物(0.2M)を、化合物10Eが化合物10Fに完全に転化するまで加熱還流する。この混合物を濃縮し、残渣を逆相分取HPLC中で精製して、化合物10Fを得る。
ステップ4 例2、合成A、ステップ4に対して記載の方法に従って、化合物10Fを化合物10へと転化させる。
例11-1
ステップ1 2-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシ-ベンゾアルデヒド(175mg、1.0mmol)、ビス-tosエチレングリコール(740mg、2.0mmol)のACN(5mL)溶液に、K2CO3(276mg、2.0mmol)及びKI(2mg)を添加した。この反応混合物を120℃で24時間撹拌した。固形分をろ別し、ろ液を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物11-1Bを白色固体として得た。この物質を直接次のステップに用いた。
ステップ2 11-1B(373mg、1mmol)のACN(5mL)溶液に、NaN3(650mg、10mmol)を添加し、この混合物を120℃で24時間撹拌した。固形分をろ別し、残渣を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して11-1Cを白色固体として得た(200mg、82%)。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d) δ 10.49(d,J=1.1Hz,1H),7.31(dd,J=9.2,8.2Hz,1H),6.88(dd,J=9.2,3.7Hz,1H),4.21(dd,J=5.4,4.5Hz,2H),3.67(dd,J=5.4,4.5Hz,2H)。
ステップ3 11-1C(100mg、0.41mmol)の無水THF(5mL)溶液に、-78℃でメチルマグネシウムブロミド(1N Et2O溶液、0.82mL、0.82mmol)を添加した。この混合物を自然に室温まで加温し、TLCが、出発物質が存在しないことを示すまで2時間撹拌した。次いでこの溶液を0℃まで冷却し、飽和NH4OAc水溶液でクエンチし、EtOAc(20mL×3)で抽出した。一つにまとめた有機分をNa2SO4上で脱水し、濃縮した。残渣である11-1Dを直接次のステップに用いた。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d) δ 6.97(dd,J=9.2,8.3Hz,1H),6.77(dd,J=9.1,4.1Hz,1H),5.27(q,J=6.7Hz,1H),4.34-4.29(m,1H),4.22-4.16(m,1H),4.04-3.98(m,1H),3.95-3.88(m,2H),1.51(d,J=6.7Hz,3H)。
ステップ4 5-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルエステル(100mg、0.44mmol)及び11-1D(110mg、0.41mmol)の無水THF(5.0mL)溶液に、-78℃でNaH(60%、17mg、0.44mol)を添加した。この混合物を室温まで自然に加温し、良好な量の所望の生成物が生成するまで、8時間撹拌した。次いでこの混合物を水/氷で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、11-1Eを黄色液体として得(20mg、0.045mmol、6%)、これを次のステップに直接用いた。
ステップ5 11-1E(20mg、0.045mmol)のMeOH(1mL)溶液に、LiOH(16mg、0.38mmol)を、続いて1mLのH2Oを添加した。この混合物を60℃で、LCMS及びTLCが、反応が完結したことを示すまで、4時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、途中まで濃縮し、pH2~3となるまで1N HClによって酸性化した。水性の混合物をDCM(3×10mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮した。残渣11-1Fを直接次のステップに用いた。
ステップ6 11-1F(20mg、0.045mmol)のDCM(5mL)溶液に、PPh3(24mg、0.09mmol)を添加した。この溶液を、TLCが、出発物質の所望の生成物への完全な転化を示すまで、1時間撹拌した。次いでこの混合物を更にキャラクタリゼーションを行うことなく、直接次のステップに用いた。11-1G MS ESI+ m/z 417.7(M+Na)+。
ステップ7 前のステップより得られた11-1GのDMF(10mL)溶液に、DIPEA(0.20mL、1.15mmol)を添加した。この溶液をドライアイス/アセントン浴で冷却し、HATU(40.0mg、0.11mmol)を添加した。この溶液をゆっくりと室温まで自然に加温し、LCMSが出発物質の所望の生成物への完全な変換を示す。次いでこの混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一つにまとめた有機層を水(3×50mL)及び飽和食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水した。溶媒を除去し、得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー(0~5% MeOH/DCM)によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た(2.6mg、20%収率)。
ステップ1 化合物14A(1当量)及び14B(1.2当量)の無水DMF中の混合物(0.2M)に、Cs2CO3(1.5当量)を添加し、この反応混合物を窒素下、80℃の油浴中で終夜加熱する。この混合物を冷却し、水に注ぎ込み、EtOAcで3回抽出する。一つにまとめた有機層を5回水洗し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水する。濃縮後に残渣を、EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュシリカゲルカラム上で精製して14Cを得る。
ステップ2 冷却した(-78℃)14C(1当量)の無水THF(0.2M)溶液に、MeMgBr(3当量、3Mジエチルエーテル溶液)を添加する。この反応混合物を-78℃から0℃まで2時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いでEtOAc(2×)で抽出する。有機分をMgSO4上で脱水し、ろ過し濃縮する。この残渣をEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、14Dを得る。
ステップ3 化合物14D(1当量)の無水THF溶液(0.2M)に、NaH(1.2当量)を添加する。この反応混合物を周囲温度で0.5時間撹拌する。この混合物に14Eを添加し、この反応混合物を窒素下で終夜加熱還流する。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで水に注ぎ込む。生成物をEtOAcで3回抽出する。一つにまとめた有機分を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮する。残渣をEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムによって精製して、生成物14Fを得る。
ステップ4 化合物14F(1当量)のCH2Cl2溶液(0.2M)に、4M HCl/ジオキサン溶液(10当量)を添加し、この混合物を、全ての14Fが14Gへと転化するまで撹拌する。濃縮後、残渣を逆相分取HPLCにて精製して14Gを得る。
ステップ5 14G(1当量)及びDIPEA(2当量)のトルエン溶液(0.01M)に、Pd(P-t-Bu3)2(1当量)を添加する。この反応混合物を4バールのCO下、100℃で終夜加熱し、次いで濃縮する。残渣をEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製して14を得る。
ステップ1 15A(1.0当量)のTHF懸濁液(0.15M)に、2.0M NaOH水溶液(3当量)を添加する。この均一な反応混合物を終夜撹拌し、次いで減圧下で有機分を除去する。水性の残渣を1.0M HCl水溶液でpH約4とする。生成する沈殿をろ過によって回収し、H2Oで濯いで固体の15Bを得る。ろ液をEtOAc(2×)で抽出し、有機分を減圧下で濃縮して、更なる15Bを得る。
ステップ2 CrO3(2.67g)に濃H2SO4(2.3mL)を注意深く添加し、次いでH2Oで10mLに希釈することによってジョーンズ試薬の原液(2.67M)を調製する。15B(1.0当量)のアセトン懸濁液(0.067M)に、ジョーンズ試薬(1.2当量)をゆっくりと添加する。この反応混合物を15分間撹拌し、次いでi-PrOHでクエンチし、珪藻土のパッドを通してろ過し、アセトンで濯ぐ。ろ液を濃縮して15Cを得、これを更に精製することなく用いる。
ステップ4 15C(1.0当量)のDMF溶液(0.40M)に、0℃でNaH(鉱油中60%、1.5当量)を添加する。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで再び0℃に冷却し、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(4.3mL、1.2当量)をゆっくりと添加する。この反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌し、次いでH2Oでクエンチし、EtOAc(3×)で抽出する。一つにまとめた有機分をH2O(3×)及び飽和食塩水で洗浄し、次いでMgSO4上で脱水し、濃縮する。残渣を20~30% EtOAc/ヘキサンで溶離するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、15Dを得る。
ステップ5 14D(1.0当量)、ヨウ化銅(I)(0.05当量)、8-ヒドロキシキノリン(0.1当量)、及びリン酸三カリウム(2.0当量)のDMF中の反応混合物(0.2M)に、窒素雰囲気下で15D(1.2当量)を添加し、この反応混合物を120℃で24時間加熱する。この反応混合物を室温まで冷却し、次いでEtOAcで希釈する。この混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で留去する。残渣をEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製して、15Eを得る。
ステップ6 0℃の、15E(1.0当量)の1,4-ジオキサン(0.062M)及び水(THFの1/3)の懸濁液を、スルファミン酸(6.0当量)で処理する。亜塩素酸ナトリウム(1.3当量)及びリン酸二水素カリウム(12当量)の水溶液(1.2M)を、滴下ロートを用い20分間かけて添加する。添加が完了した後、氷浴を外し、反応混合物を室温で3時間撹拌する。THFを加え、この反応混合物を室温で更に3時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×)で抽出する。一つにまとめた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、次いでNa2SO4上で脱水し、ろ過し、濃縮する。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで粉体化して15Fを得る。
ステップ7 15F(1当量)のCH2CH2溶液(0.2M)に、4M HCl/ジオキサン溶液(10当量)を添加し、この混合物を、全ての15Fが15Gへと転化するまで撹拌する。濃縮後、残渣を逆相分取HPLCにて精製して15Gを得る。
ステップ8 化合物15G(1当量)及びDIPEA(10当量)のDMF溶液(0.2M)を、0℃でHATU(1.4当量)のDMF溶液(0.1M)に添加する。添加が完了した後、この混合物を0℃で更に30分間撹拌する。水を添加し、この混合物をEtOAcで3回抽出する。一つにまとめた有機分を飽和NaHCO3で2回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、留去する。残渣をEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで精製して15を得る。
ステップ1 14D(1.0当量)、18A(1.2当量)、及びヨウ化銅(I)(0.05当量)のDMF中の混合物(0.2M)に、窒素雰囲気下でNaH(3.0当量)を添加する。この反応混合物を120℃で24時間加熱し、次いで室温まで冷却し、EtOAcで希釈する。この混合物を珪藻土のパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で留去する。残渣をEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製して18Bを得る。
ステップ2 18B(1.0当量)のDMF中の反応混合物(0.2M)に、KOH(2当量)及びI2(1.1当量)を添加する。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでNaHSO3でクエンチし、EtOAcで抽出する。一つにまとめた有機分を飽和NaHCO3で2回洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、留去する。残渣をEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで精製して18Cを得る
ステップ3 18C(1当量)のCH2CH2溶液(0.2M)に、4M HCl/ジオキサン溶液(10当量)を添加し、この混合物を、全ての18Cが18Dへと転化するまで撹拌する。濃縮後、残渣を逆相分取HPLCにて精製して18Dを得る。
ステップ4 18D(1当量)及びDIPEA(2当量)のトルエン溶液(0.01M)に、Pd(P-t-Bu3)2(1当量)を添加する。この反応混合物を4バールのCO下、100℃で終夜加熱し、次いで濃縮する。残渣をEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラム上で精製して18を得る。
ステップ1 (2-(4-フルオロ-2-ホルミルフェノキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(20C) アルデヒド20A(1.5g、11mmol)、クロリド20B(2.1g、12mmol)、炭酸カリウム(7.4g、54mmol)及びヨウ化カリウム(36mg、0.2mmol)のDMF(11mL)溶液を60℃に加熱し、15時間撹拌した。追加のクロリド20B(1.0g、6mmol)及び80℃で5時間の更なる加熱によって、反応を完結させた。この混合物を室温まで冷却し、水(250mL)を添加して希釈した。この混合物を酢酸エチル(3×300mL)で抽出し、一つにまとめた抽出液を水(200mL)及び飽和食塩水(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(イスコ社システム、シリカ、0~20%酢酸エチル/ヘキサン)によって20C(3.0g、99%)を粘稠な油状物として得た。LRESIMS m/z 306.1[M+Na]+、C14H18F1N1Na1O4に対する計算値306.1。
ステップ2 (2-(4-フルオロ-2-((メチルアミノ)メチルフェノキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(20D) アルデヒド20C(2.5g、8.8mmol)及びメチルアミン(0.69g、22mmol)のメタノール(88mL)溶液を60℃で加熱し、1時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(.33g、8.8mmol)を添加した。この混合物を30分間撹拌し、次いで水(200mL)の添加によってクエンチした。この混合物をジクロロメタン(4×100mL)で抽出し、一つにまとめた抽出液を飽和食塩水(50mL)、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(イスコ社システム、シリカ、0~100%の(10%メタノール/酢酸エチル)/ヘキサン)によって標記化合物(2.1g、80%)をゲルとして得た。LRESIMS m/z 299.2[M+H]+、C15H24F1N2O3に対する計算値299.2。
ステップ3 5-((2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-5-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(20F) アミン20D(2.1g、7.0mmol)、エステル20E(1.59g、7.0mmol)及びヒューニッヒ塩基(7.0mL、5.2g、40mmol)のブタノール(17mL)溶液を110℃で25分間加熱した。この反応混合物を冷却し、水(250mL)で希釈した。この混合物をジクロロメタン(4×100mL)で抽出し、一つにまとめた抽出液を硫酸ナトリウムで脱水した。この混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(イスコ社システム、シリカ、20~100%酢酸エチル/ヘキサン)によって標記化合物(2.1g、75%)を固体として得た。LRESIMS m/z 488.3[M+H]+、C24H31F1N5O5に対する計算値488.2。
ステップ4 5-((2-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)エトキシ)-5-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸(20G) 撹拌中のエステル20F(2.1g、4.3mmol)のテトラヒドロフラン:メタノール(3:2、100mL)溶液に、室温で水酸化ナトリウム(40mL、2M水溶液)を添加した。この反応混合物を60℃に加熱し、6.5時間撹拌した。この混合物を0℃に冷却し、塩酸(45mL、2M水溶液)で酸性化し、次いで水(100mL)で希釈した。この混合物を酢酸エチル(4×150mL)で抽出し、一つにまとめた抽出液を飽和食塩水(50mL)及び硫酸ナトリウムで脱水した。この混合物を減圧下で濃縮して、標記化合物(1.92g、97%)を固体として得た。LRESIMS m/z 460.2[M+H]+、C22H27F1N5O5に対する計算値460.2。
ステップ5 5-((2-(2-アミノエトキシ)-5-フルオロベンジル)(メチル)アミノ)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸(20H) 撹拌中のカルボン酸20G(1.92g、4.2mmol)のジクロロメタン(25mL)溶液に、室温で塩酸(5mL、4Mジオキサン溶液)を添加した。この反応混合物を2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して標記化合物を固体として得た。LRESIMS m/z 360.2[M+H]+、C17H10F1N5O3に対する計算値360.2。
ステップ6 アルゴン雰囲気下で、撹拌中のカルボン酸20H(1.50g、4.2mmol)及びヒューニッヒ塩基(7.28mL、5.40g、41.8mmol)のDMF:ジクロロメタン(5:1、60mL)の溶液に、-78℃でHATU(1.67g、4.4mmol)を添加した。この反応混合物を室温までゆっくりと加温し、3時間撹拌し、次いでこの反応混合物が水(300mL)をクエンチした。この混合物を酢酸エチル(3×100mL)、次いでジクロロメタン(2×100mL)で抽出し、一つにまとめた抽出液を飽和食塩水(50mL)及び硫酸ナトリウムで脱水した。この混合物を減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(イスコ社システム、シリカ、1~4%メタノール/ジクロロメタン)及びそれに続く酢酸エチル/メタノールからの再結晶によって、例20(0.98g、2ステップで68%)を固体として得た。LRESIMS m/z 342.2[M+H]+、C17H17F1N5O2に対する計算値342.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ 9.43(dd,J=6.9,2.7Hz,1H),8.76(d,J=7.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.19-7.25(m,1H),7.03-7.07(m,2H),6.72(d,J=7.9Hz,1H),5.64(dd,J=14.9,1.5Hz,1H),4.48(dt,J=10.2,4.3Hz,1H),4.04-4.10(m,2H),3.81-3.87(m,1H),3.58(s,3H),3.38-3.46(m,1H)。
ステップ1 5-オキソ-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチル(20J) 20I(150.00g、1.08mmol)及び(E)-3-エトキシプロパ-2-エン酸エチル(292.16g、2.03mmol)のDMF(3.2L)中の混合物に、N2下、20℃でCs2CO3(656.77g、2.02mol)を一度に添加した。この混合物を110℃で6時間撹拌した。この混合物を20℃まで冷却し、珪藻土のパッドを通してろ過した。ろ過ケーキを酢酸エチル(3×30mL)で洗浄した。ろ液をH2O(2L)に加え、HOAcでpH=4に酸性化した。生成した沈殿をろ過して、20J(173.00g、834.98mmol、86.36%収率)を白色結晶として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 8.54(d,.7=7.91Hz,1H),8.12(s,1H),6.13(d,J=7.91Hz,1H),4.27(q,J=7.11Hz,2H),1.28(t,J=7.09Hz,3H)。
ステップ2 5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エステル(20K) 20J(158.00g、762.59mmol)のMeCN(1.6L)中の混合物に、N2下、20℃でPOCl3(584.64g、3.81mol)を添加した。この混合物を100℃で2時間撹拌した。この混合物を20℃まで冷却し、0℃で氷水(5000mL)に分割して注ぎ込み、20分間撹拌した。沈殿をろ過し、乾燥して20K(110.00g、487.52mmol、63.93%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ 9.33(d,J=7.28Hz,1H),8.66(s,1H),7.41(d,J=7.15Hz,1H),4.31(q,J=7.15Hz,2H),1.32(t,J=7.09Hz,3H)。
ステップ3 4-フルオロ-2-メチルアミノメチル-フェノール(20M) 20L(5.00g、35.69mmol、1.00当量)のMeOH(50.00mL)溶液に、N2下、25℃でメタンアミン水溶液(8.8mL、71.38mmol、25%、2.00当量)を一度に添加した。この混合物を25℃で3時間撹拌し、次いでNaBH4(2.70g、71.38mmol、2.00当量)を分割して添加した。そしてこの混合物を25℃で更に9時間撹拌した。TLCが、反応が完結したことを示した。この混合物を45℃、減圧下で濃縮した。残渣を水(50mL)に注ぎ込んだ。水相をジクロロメタン(3×200mL)で抽出し、一つにまとめた有機相を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、20M(5.10g、32.87mmol、92.09%収率)を無色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 6.86(dt,J=3.0,8.7Hz,1H),6.78-6.69(m,2H),3.93(s,2H),2.48(s,3H)。
ステップ4 5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-メチル-アミノ]-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルエステル(A1) 20M(33.70g、217.17mmol、1.00当量)及び20K(49.00g、217.17mmol、1.00当量)のn-BuOH(740.00mL)の懸濁液に、DIPEA(159.98g、1.24mol、5.70当量)を添加した。この反応混合物を窒素下、120℃で2時間撹拌した。TLCが反応の完結を示した。この溶液を25℃まで冷却し、次いでこの溶液が溶媒を除去した。残渣を水(500mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×500mL)で抽出した。一つにまとめた有機抽出液を飽和食塩水(300mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)によって粉体化して、A1(60.00g、174.25mmol、80.24%収率)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d) δ 9.71(s,1H),8.32(d,J=7.9Hz,1H),8.30(s,1H),6.98-6.87(m,3H),6.37(d,J=7.9Hz,1H),4.82(s,2H),4.42(q,J=7.1Hz,2H),3.21(s,3H),1.39(t,J=7.1Hz,3H)。
ステップ5 5-{[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-5-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミノ}-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルエステル(B1) A1(102.85g、298.6mmol、1当量)、(2-クロロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(56.33g、313.5mmol、1.05当量)のDMF(854mL)溶液に、K2CO3(206.41g、1493mmol、5.0当量)を添加した。この混合物を80℃で20時間加熱して、約85%の、LC-MSによる、出発物質の生成物への転化率を得た。追加の(2-クロロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(5.633g、31.35mmol、0.1当量)及びK2CO3(41.282g、298.6mmol、1当量)を反応フラスコに添加した。反応を80℃で更に21時間継続した。次いでこの混合物を室温まで冷却し、水(1000mL)でクエンチし、EtOAc(3×900mL)で抽出した。次いで一つにまとめた有機抽出液を水(3×700mL)及び飽和食塩水(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮した。得られた残渣をEtOAc/ヘキサン(0~70%)で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、B1を白色固体として得た(128.74g、96.7%収率)。LC-MS(ESI) m/z 510.1(M+Na)+、1H NMR(500MHz,クロロホルム-d) δ 8.30(s,1H),8.26(s,1H),6.92(td,J=8.6,3.3Hz,1H),6.83-6.76(m,1H),6.31(s,1H),4.93(s,2H),4.51-4.44(m,1H),4.36(q,J=7.2Hz,2H),4.03(t,J=4.9Hz,2H),3.69-3.63(m,1H),3.51(s,2H),3.30(s,2H),1.44(s,9H),1.41-1.35(t,J=7.2Hz,3H)。
ステップ6 11-フルオロ-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン(20) B1(128.74g、264.07mmol、1当量)のメタノール(750mL)及びTHF(250mL)の溶液に、LiOH・H2O(55.40g、1320mmol、5.0当量)のH2O(250mL)溶液を添加した。この透明な溶液を70℃で2時間加熱した。この反応混合物を0℃でHCl水溶液(2M、250mL)によってpH<5に中和し、次いでCH2Cl2(1×1000mL、3×500mL)で抽出した。一つにまとめた有機分を飽和食塩水(300mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水した。ろ過、留去、及び高真空での乾燥後に白色固体を得た(126.47g、275.25mmol、104%収率)。この酸(121.30g、264mmol)のCH2Cl2(996mL)溶液に、0℃でHClのジオキサン溶液(4M、204mL)を添加した。LC-MSによって脱Bocが完結するまで、0℃から室温まで27時間撹拌を継続した。白色固体をろ過し、DCM(400mL)で洗浄し、高真空下で乾燥して、アミン三HCl塩の白色固体(123.55グラム)を得、これを更に精製することなく直接用いた。DIPEA(169.4g、228mL、1310mmol)のDMF(3.7L)及びCH2Cl2(1.0L)の溶液に、酸アミンHCl塩(22.92g、49.0mmol、1.00当量)を添加した。固体の塩が完全に溶解した後に、ジフェニルホスフィン酸ペンタフルオロフェニル(FDPP)のCH2Cl2溶液(1.1M、19.76g、51.44mmol、1.05当量)を添加した。カップリングは、LC-MSにより30分以内に完結し、次いで塩及びFDPPの第2次分を第1次分と同様の手順に従って添加した。塩及びそれに続くFDPPの添加を30分毎に繰り返し、添加のサイクル毎にLC-MSによって監視した。塩(123.55g、264mmol、1.00当量)及びFDPP(106.44g、277mmol、1.05当量)の全量を分割して反応フラスコに添加した。この反応溶液を約500mLの容量まで濃縮し、多量の沈殿を生成させた。固体生成物20をろ過し、DMF(50mL×3)で洗浄した。ろ液を水(2L)に注ぎ込み、更に生成物を沈殿させた。この固体生成物をろ過し、水(100mL×3)で洗浄した。一つにまとめた固体生成物を乾燥し、10%メタノール/ジクロロメタン(1.5L)に再溶解し、次いで酢酸エチルを添加した(1L)。この溶液を約500mLまで濃縮し、多量の白色固体を生成させた。ろ過及び高真空での乾燥後、白色固体の化合物20を得た(74.58g、83%収率)。
例20の粉末X線回折(PXRD)
結晶多形相1である例20の試料を、PXRD分析用のゼロバックグラウンドプレートに移した。製造元推奨の手順に従い、ブルカー社D8X線回折計を用いてPXRDデータを得た。走査パラメータ:2θ範囲:4.5~39.1度、ステップ幅:0.02度、ステップ時間:1秒、分析時間:180秒。
結晶多形相1である例20の試料を、PXRD分析用のゼロバックグラウンドプレートに移した。製造元推奨の手順に従い、ブルカー社D8X線回折計を用いてPXRDデータを得た。走査パラメータ:2θ範囲:4.5~39.1度、ステップ幅:0.02度、ステップ時間:1秒、分析時間:180秒。
解説ピークは一般的には誤差±0.1度(2θ)で測定する。
例20の示差走査熱量分析(DSC)
図2に示すDSC測定を、セイコー社モデルSSC/5200示差走査熱量計を用いて実施した。結晶多形相1である例20の7.92mgの試料を36℃でquilibrateし、次いで10℃/分の速度で380℃まで昇温した。結晶多形相1である例20の試料は、298.9℃の融点を示した。
図2に示すDSC測定を、セイコー社モデルSSC/5200示差走査熱量計を用いて実施した。結晶多形相1である例20の7.92mgの試料を36℃でquilibrateし、次いで10℃/分の速度で380℃まで昇温した。結晶多形相1である例20の試料は、298.9℃の融点を示した。
ステップ1 市販のメチルアミンのメタノール溶液(2M、3当量)に、チタン(IV)イソプロポキシド(1.3当量)を添加し、続いて出発物質であるアルデヒド14C(1.0当)を添加する。この反応混合物を周囲温度で5時間撹拌し、その後、水素化ホウ素ナトリウム(1.0当量)を添加し、得られる混合物を更に2時間の間撹拌する。次いでこの反応混合物を水の添加によってクエンチし、生成した無機の沈殿をろ過し、EtOAcで洗浄する。有機層を分離し、水性分を更にEtOAc(×2)で抽出する。一つにまとめた抽出液を脱水し(K2CO3)、減圧下で濃縮して26Aを得る。
ステップ2 化合物26A(1当量)及びDIPEA(2当量)のn-BuOH中の混合物(0.2M)を120℃で終夜加熱し、周囲温度まで冷却し、次いで濃縮する。残渣をEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで精製して、生成物26Bを得る。
ステップ3 化合物26B(1当量)のCH2Cl2溶液(0.2M)に、4M HCl/ジオキサン溶液(10当量)を添加し、この混合物を、全ての26Bが26Cへと転化するまで撹拌する。濃縮後、残渣を逆相分取HPLCにて精製して26Cを得る。
ステップ4 26C(1当量)及びDIPEA(2当量)のトルエン溶液(0.01M)に、Pd(p-t-Bu3)2(1当量)を添加する。この反応混合物を4バールのCO下、100℃で終夜加熱し、次いで濃縮する。残渣をEtOAc/ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムで精製して、26を得る。
ステップ1 化合物37Bは、化合物2Cと化合物37Aとから、例2、合成A、ステップ2に対して記載の方法を用いて調製する。
ステップ2 化合物37Cは、化合物37Bから、例2、合成A、ステップ3に対して記載の方法を用いて調製する。
ステップ3 例37は、化合物37Cから、例2、合成A、ステップ4に対して記載の方法を用いて調製する。
ステップ1 化合物38Bは、化合物2Cと38Aとから、例2、合成A、ステップ2に記載のようにして調製する。
ステップ2 化合物38Cは、化合物38Bから、例2、合成A、ステップ3に記載の方法を用いて調製する。
ステップ3 例38は、化合物38Cから、例2、合成B、ステップ4に記載の方法を用いて調製する。
ステップ1 2-(3-クロロ-4-フルオロ-2-ホルミル-フェノキシ)-エチル]カルバミン酸tert-ブチルエステル(39B) 2-クロロ-3-フルオロ-6-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(39A、53mg、0.3mmol)及び(2-クロロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(135mg、0.75mmol)のDMF(5mL)溶液に、KI(2.0mg、0.012mmol)及びK2CO3(105mg、0.75mmol)を添加した。この混合物を100℃で2時間マイクロ波照射した。次いでこの混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。一つにまとめた有機層を水(3×20mL)及び飽和食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮して39Bを得た。粗製残渣を直接次のステップに用いた。LC-MS:(ESI) m/z 340.3(M+Na)+。
ステップ2 {[2-(3-クロロ-4-フルオロ-2-メチルアミノメチル-フェノキシ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(39C) 39B(95.4mg、0.3mmol)のMeOH(3mL)溶液に、メチルアミン塩酸塩(50.7mg、0.75mmol)を添加した。この混合物を60℃で30分間撹拌した。次いでこの溶液を周囲温度まで冷却し、NaBH4(11.1mg、0.3mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いでこの溶液を水(50mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。一つにまとめた有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮して39Cを得た。LC-MS:(ESI) m/z 333.3(M+H)+。
ステップ3 5-{[6-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-2-クロロ-3-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミノ}-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルエステル(39D) 20K(67.5mg、0.3mmol)及び39C(99.9mg、0.3mmol)のn-BuOH(2.0mL)溶液に、DIPEA(1.0mL)を添加した。この混合物をマイクロ波下、150℃で2時間加熱した。次いでこの混合物を水で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、17を黄色の液体として得た。LC-MS:(ESI) m/z 522.5(M+H)+。
ステップ4 5-{[6-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-2-クロロ-3-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミノ}-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸(39E) 39D(40mg、0.0776mmol)のMeOH(1mL)溶液に、LiOH(16mg、0.38mmol)及びH2O(1mL)を添加した。この混合物を60℃で4時間撹拌した。この溶液を周囲温度まで冷却し、途中まで濃縮し、HCl水溶液(1N)によってpH2~3となるまで酸性化した。この水性混合物をDCM(3×10mL)で抽出した。有機相をNa2SO4上で脱水し、濃縮して39Eを得た。この粗製残渣を次のステップに直接用いた。LC-MS:(ESI) m/z 494.3(M+H)+。
ステップ5 5-{[6-(2-アミノ-エトキシ)-2-クロロ-3-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミノ}-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸(39F) 39E(40mg、0.0776mmol)のDCM(2mL)溶液に、TFA(0.4mL)を添加した。この溶液を1時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレータ下で除去した。残渣をDCMによって再溶解し再度濃縮して(3回繰り返し)、39Fを発泡体様の固体として得た。LC-MS:(ESI) m/z 393.5(M+H)+。
ステップ6 39F(36mg、0.078mmol)の10mLのDCM溶液にDIEA(0.20mL、1.15mmol)を添加した。この溶液をドライアイス/アセトン浴で冷却し、HATU(40.0mg、0.11mmol)を添加した。この溶液をゆっくりと周囲温度まで自然に加温した。この混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。一つにまとめた有機層を水(3×50mL)及び飽和食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮した。得られた残渣をシリカカラム(0~5% MeOH/DCM)によって精製して、例39を白色固体として得た(6.2mg、23.4%)。LC-MS:(ESI) m/z 376.5(M+H)+。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d) δ 9.51(s,1H),8.40-8.33(m,2H),7.03(ddd,J=8.0,0.7Hz,1H),6.78(dd,J=9.3,4.2Hz,1H),6.40(d,J=7.9Hz,1H),5.97(dd,J=15.0,2.1Hz,1H),4.49-4.43(m,1H),4.31(ddd,J=10.9,6.4,4.5Hz,1H),4.12-4.03(m,1H),3.91(d,J=14.9Hz,1H),3.72-3.63(m,1H),3.56(s,3H)。
ステップ1 5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-メチル-アミノ]-2-メチル-ピラゾロ[l,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸(40B) 19A(75mg、0.14mmol)のMeOH(2mL)溶液に、LiOH(60mg、1.4mmol)及びH2O(2mL)を添加した。この混合物を60℃で4時間撹拌した。この溶液を周囲温度まで冷却し、途中まで濃縮し、HCl水溶液(1N)によってpH2~3となるまで酸性化した。得られた懸濁液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮して40Aを得た。LC-MS:(ESI) m/z 331.6(M+H)+。
ステップ2 5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-メチル-アミノ]-2-メチル-ピラゾロ[l,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド(40B) 40A(140mg、0.42mmol)及び2-アミノ-エタノール(244mg、4mmol)のDCM(5mL)溶液に、0℃でDIEA(0.20mL、1.15mmol)及びHATU(380.0mg、1.0mmol)を添加した。この溶液をゆっくりと周囲温度まで自然に加温した。次いでこの混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。一つにまとめた有機層をHCl(1N、3×20mL)及び飽和食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水し濃縮した。得られた残渣を0~5% MeOH/DCM(10CV)で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、40Bを白色固体として得た(74mg、47%)。LC-MS:(ESI) m/z 374.3(M+H)+。
ステップ3 40B(74mg、0.2mmol)のTHF(3mL)及びDCM(3mL)の溶液に、0℃でPPh3(131mg、0.5mmol)及びアゾジカルボン酸ジ-tert-ブチル(DTAD)(115mg、0.5mmol)を添加した。この混合物を周囲温度まで自然に加温し、更に4時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、0~10%、MeOH/DCM(10CV)で溶離するシリカゲルカラム、それに続く分取TLCによって精製して、例40を白色固体として得た(15mg)。LC-MS:(ESI) m/z 356.5(M+H)+。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d) δ 8.12(d,J=l.lHz,1H),6.93(ddd,J=9.0,3.1,0.9Hz,1H),6.78(ddd,J=9.0,7.3,3.0Hz,1H),6.71(dd,J=9.1,4.5Hz,1H),6.28(d,J=7.7Hz,1H),5.77(dd,J=15.2,1.7Hz,1H),4.38-4.33(m,1H),3.98(s,1H),3.91(d,J=1.4Hz,1H),3.78(dd,J=15.1,0.9Hz,1H),3.45(s,3H),3.43-3.36(m,1H),2.45(s,3H)。
ステップ1 [2-(2-アセチル-4-フルオロ-フェノキシ)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(41B) 1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノン(41A、773mg、5.0mmol)及び(2-クロロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.80g、10.0mmol)のDMF(20mL)中の混合物に、KI(2.0mg、0.012mmol)及びCs2CO3(3.26g、10.0mmol)を添加した。この混合物を80℃で終夜撹拌した。次いでこの混合物を周囲温度まで冷却し、EtOAcで希釈し、LCMSが1-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エタノンのピークを示さなくなるまで、1N NaOH(5×10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮した。次いで残渣をEtOAc/ヘキサン(0~30%、10CV)で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物41Bを黄色固体として得た(1.1g、73.8%)。LC-MS:(ESI) m/z 320.3(M+Na)+。
ステップ2 (2-(4-フルオロ-2-(1-ヒドロキシエチル)フェノキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル(41C) 41B(1.0g、3.36mmol)のMeOH(10mL)溶液に、NaBH4(640mg、16.8mmol)を分割して添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いでこの溶液を水(50mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。一つにまとめたDCM層をNa2SO4上で脱水し、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサン(0~50%、10CV)で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た(0.75g、75%)。LC-MS:(ESI) m/z 322.3(M+Na)+。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d) δ 7.11(dd,J=9.2,3.4Hz,1H),6.89(ddd,J=9.0,7.9,3.2Hz,1H),6.77(dd,J=8.9,4.4Hz,1H),5.09(q,J=6.6Hz,1H),4.92(d,J=4.4Hz,1H),4.03(t,J=5.2Hz,2H),3.62-3.50(m,2H),1.49(d,J=6.4Hz,3H),1.45(s,9H)。
ステップ3 6-{1-[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-5-フルオロ-フェニル]-エトキシ}-イミダゾ[l,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチルエステル(41D) 41C(600mg、2.0mmol)及び{2-[4-フルオロ-2-(1-ヒドロキシ-エチル)-フェノキシ]-エチル}カルバミン酸tert-ブチルエステル(450mg、2.0mmol)の無水THF(40.0mL)溶液に、-78℃でNaH(60%、80mg、2.0mmol)を分割して添加した。この懸濁液を-78℃で4時間撹拌し、0℃まで自然に加温し、更に4時間撹拌した。次いでこの混合物を-20℃の冷凍庫に終夜入れた。次いでこの混合物を氷と1N HClとの混合物でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮し、2回精製して、所望の生成物を黄色固体として得た(240mg、25%)。LC-MS:(ESI) m/z 511.6(M+Na)+。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d) δ 8.16(s,1H),7.90(d,J=9.7Hz,1H),7.16(dd,J=9.0,3.2Hz,1H),0.95(d,J=9.5Hz,1H),6.90-6.88(m,1H),6.81-6.78(m,1H),6.68(q,J=6.2Hz,1H),5.84-5.68(m,1H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),4.15-4.09(m,2H),3.60-3.52(m,2H),1.65(d,J=6.4Hz,3H),1.38(d,J=7.2Hz,3H),1.35(s,9H)。
ステップ4 化合物41Dを、本明細書に記載の方法に類似した方法を用いて、例41へと転化させた。MS:343.1(M+H)+、1H NMR(500MHz,クロロホルム-d) δ 9.82(d,J=7.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.09(d,J=9.5Hz,1H),7.18(dd,J=8.9,3.2Hz,1H),7.01-6.94(m,2H),6.83(dd,J=9.0,4.3Hz,1H),6.60-6.53(m,1H),4.63-4.52(m,1H),4.27-4.16(m,1H),4.16-4.04(m,1H),3.70-3.56(m,1H),1.70(d,J=6.4Hz,3H)。
ステップ1 6-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-メチル-アミノ]-イミダゾ[l,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチルエステル(42B) 4-フルオロ-2-メチルアミノメチル-フェノール(20L、305.2mg、1.97mmol)及び6-クロロ-イミダゾ[l,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチルエステル(42A、230mg、1.02mmol)のDMSO(5mL)中の混合物に、KF(180mg、3.01mmol)を添加した。この反応混合物を、窒素下、120℃で18時間撹拌した。次いでこの溶液を周囲温度まで冷却し、水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。更に、一つにまとめた有機層を水(3×50mL)及び飽和食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水し、濃縮した。次いで残渣をEtOAc/ヘキサン(0~50%、10CV)で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、所望の生成物を白色固体として得た(240mg、69%)。LC-MS:(ESI) m/z 345.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d) δ 8.61(s,1H),8.17(s,1H),7.91(d,J=10.0Hz,1H),7.00-6.86(m,4H),4.78(s,2H),4.47(qd,J=7.2,0.5Hz,2H),3.17(s,3H),1.41(td,J=7.1,0.5Hz,3H)。
ステップ2 6-{[2-(2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エトキシ)-5-フルオロ-ベンジル]-メチル-アミノ}-イミダゾ[l,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチルエステル(42C) 6-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-メチル-アミノ]-イミダゾ[l,2-b]ピリダジン-3-カルボン酸エチルエステル(2B、200mg、0.58mmol)及び(2-クロロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(209mg、1.16mmol)のDMF(5mL)溶液に、K2CO3(200mg、1.45mmol)及びKI(2.0mg、0.012mmol)を添加した。この混合物を、窒素下、90℃で4時間加熱した。次いでこの混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。次いで一つにまとめた有機層を水(3×5mL)及び飽和食塩水(2×5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮した。得られた残渣をEtOAc/ヘキサン(0~100%、10CV)で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、42Cを白色固体として得た(203mg、76%)。LC-MS:(ESI) m/z 510.1(M+Na)+。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d) δ(ppm)8.16(s,1H),7.85(d,J=9.9Hz,1H),7.00(dd,J=8.9,3.2Hz,1H),6.95-6.87(m,2H),6.80(dd,J=8.9,4.3Hz,1H),4.95(s,1H),4.74(s,2H),4.41(q,J=7.2Hz,2H),4.04(t,J=5.2Hz,2H),3.56-3.50(m,2H),3.26(s,3H),1.43(s,9H),1.40(t,J=7.2Hz,3H)。
ステップ3 化合物42Cを、本明細書に記載の方法に類似した方法を用いて、例42へと転化させた。MS:342.5(M+H)+、1H NMR(500MHz,クロロホルム-d) δ 10.01(d,J=6.9Hz,1H),8.17(s,1H),8.04(d,J=10.0Hz,1H),7.07-7.04(m,1H),7.00(d,J=10.0Hz,1H),6.96-6.92(m,1H),6.84(dd,J=9.1,4.5Hz,1H),5.69(dd,J=15.8,1.6Hz,1H),4.55(dt,J=9.9,3.7Hz,1H),4.20-4.09(m,2H),3.98(dd,J=15.9,1.0Hz,1H),3.66-3.62(m,1H),3.61(s,3H)。
例51-1
ステップ1 A8(399.4mg、1.16mmol)及び(2-クロロエチル)カルバミン酸tert-ブチル(260.5mg、1.45mmol)のDMF(5.8mL)溶液に、K2CO3(801.6mg、5.80mmol)を添加し、撹拌しながら80℃で6時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、DCM(3mL)で希釈し、シリンジフィルタを通してろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(イスコ社システム、シリカ(12g)、0~70%酢酸エチル/ヘキサン)によって51-1Aを得た(407.4mg、0.836mmol、72%収率)。
ステップ2 51-1A(407.4mg、0.836mmol)のMeOH(6mL)及びTHF(4mL)の溶液に、周囲温度でLiOH水溶液(2M、4.0mL)を添加した。この反応溶液を70℃で2時間加熱した。この反応フラスコを周囲温度まで冷却し、水及びメタノールで希釈し、次いでHCl水溶液(2M、4mL)でpH<5にクエンチした。この混合物をDCM(3×5mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、高真空で終夜乾燥した。この酸生成物のDCM(6mL)溶液に、4M HCl 1,4-ジオキサン溶液(2.97mL)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、高真空で乾燥した。この脱Boc生成物及びFDPP(352.9mg、0.918mmol)のDMF(21mL)溶液に、室温でヒューニッヒ塩基(539.5mg、0.327mmol)を添加した。この混合物を2.5時間撹拌し、次いでこの混合物が反応混合物を2M Na2CO3溶液(21mL)でクエンチした。この混合物を15分間撹拌し、次いでDCM(4×10mL)で抽出した。一つにまとめた抽出液をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(イスコ社システム、シリカ(12g)、0~11.25%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して、51-1を得た(164.0mg、0.480mmol、3ステップに対して57.55%収率)。
ステップ1 5-[l-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-フェニル)-エチルアミノ]-ピラゾロ[l,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸(53A) 5-[(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-メチル-アミノ]-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボン酸エチルエステル(20M、300mg、0.87mmol)のMeOH(5mL)溶液に、LiOH(420mg、10mmol)、続いて5mLのH2Oを添加した。この混合物を60℃で4時間撹拌した。この溶液を周囲温度まで冷却し、途中まで濃縮し、1N HClでpH2~3となるまで酸性化した。得られた懸濁液をEtOAc(3×20mL)で抽出した。一つにまとめた有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮した。残渣を直接次のステップに用いた。LCMS:(ESI+) m/z 317.4(M+H)+。
ステップ2 3-({5-[5-フルオロ-2-ヒドロキシ-ベンジル)-メチル-アミノ]-ピラゾロ[l,5-a]ピリミジン-3-カルボニル}-アミノ)-2-ヒドロキシ-プロピオン酸メチルエステル(53B) 53A(80mg、0.25mmol)及び3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピオン酸メチルエステル塩酸塩(70mg、0.5mmol)のDCM(5mL)溶液に、0℃でDIPEA(1.0mL、5.7mmol)、続いてHATU(140.0mg、0.5mmol)を添加した。この溶液をゆっくりと周囲温度まで自然に加温した。この混合物を水(25mL)で希釈し、EtOAc(3×25mL)で抽出した。一つにまとめた有機層を1N HCl(3×20mL)及び飽和食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で脱水した。溶媒を除去し、得られた白色固形物を直接次のステップに用いた。LC-MS:(ESI+) m/z 418.4(M+H)+。
ステップ3 11-フルオロ-14-メチル-4-オキソ-4,5,6,7,13,14-ヘキサヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-7-カルボン酸メチル(53C) 53B(83mg、0.2mmol)のDCM(5mL)溶液に、PPh3(263mg、1.0mmol)、続いてCBr4(332mg、1.0mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をDMF(5mL)に再溶解し、続いてK2CO3(116.8mg、0.84mmol)を添加した。次いでこの混合物を、所望の生成物が完全に生成するまで80℃で撹拌した。次いでこの混合物をEtOAcで希釈し、水洗した。有機層をNa2SO4上で脱水し、濃縮した。残渣をシリカカラム(0~10%、MeOH/DCM)によって精製して、53Cを白色固体として得た(40mg)。LC-MS:(ESI+) m/z 400.2(M+H)+。
ステップ4 53C(20mg、0.05mmol)に、NH3のMeOH溶液(7N、2mL)を添加した。この混合物を60℃で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカカラム(0~10%、MeOH/DCM)によって精製して、例53を灰白色固体として得た(8mg)。LC-MS:(ESI+) m/z 385.5(M+H)+、1H NMR(300MHz,クロロホルム-d) δ 8.41(s,1H),8.34(d,J=7.9Hz,1H),8.17(s,1H),6.99-6.92(m,2H),6.77(dd,J=6.2,3.5Hz,1H),6.38(d,J=7.9Hz,1H),5.63-5.44(m,2H),5.09(dd,J=11.0,8.4Hz,1H),4.38(dd,J=14.7,11.0Hz,1H),4.28-4.17(m,1H),4.17-4.07(m,2H),3.22(s,3H)。
化合物53C(20mg、0.05mmol)のMeOH(2mL)溶液に、NaBH4(19mg、0.5mmol)を分割して添加した。この混合物を4時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカカラム(0~10%、MeOH/DCM)によって精製して、所望の生成物を白色固体として得た(8mg)。LC-MS:(ESI+) m/z 372.5(M+H)+、1H NMR(300MHz,クロロホルム-d) δ 8.39(s,1H),8.32(d,J=7.9Hz,1H),7.01-6.85(m,3H),6.35(d,J=8.0Hz,1H),5.55-5.43(m,1H),4.92-4.82(m,1H),4.09-3.98(m,2H),3.80-3.70(m,3H),3.23(s,3H)。
例93
ステップ1 (R)-(2-ヒドロキシプロピル)カルバミン酸tert-ブチル(1.00g、5.71mmol)及びトシルクロリド(1.14g、6.00mmol)のDCM(29mL)溶液に、トリエチルアミン(1.44g、14.28mmol)を添加し、この混合物を室温で48時間撹拌した。この反応溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(イスコ社システム、シリカ(40g)、0~20%酢酸エチル/ヘキサン)によって精製して、(R)-4-メチルベンゼンスルホン酸1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イルを得た(1.12g、3.40mmol、59.54%収率)。
ステップ2 A8(100.00mg、0.290mmol)及び(R)-4-メチルベンゼンスルホン酸1-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン-2-イル(143.50mg、0.436mmol)のDMF(1.45mL)溶液に、K2CO3(200.7mg、1.45mmol)を添加し、撹拌しながら80℃で16時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、DCM(3mL)で希釈し、シリンジフィルタを通してろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(イスコ社システム、シリカ(12g)、0~60%酢酸エチル/ヘキサン)によって93Aを得た(32.90mg、0.0656mmol、22.59%収率)。
ステップ3 93A(32.90mg、0.0656mmol)のMeOH(3mL)及びTHF(2mL)の溶液に、周囲温度でLiOH水溶液(2M、2mL)を添加した。この反応溶液を70℃で2時間加熱した。この反応フラスコを周囲温度まで冷却し、水及びメタノールで希釈し、次いでHCl水溶液(2M、2mL)でpH<5にクエンチした。この混合物をDCM(3×5mL)で抽出し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、高真空で終夜乾燥した。この酸生成物のDCM(4mL)溶液に、4M HCl 1,4-ジオキサン溶液(2.0mL)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、高真空で乾燥した。この脱Boc生成物及びFDPP(27.62mg、0.0719mmol)のDMF(1.6mL)溶液に、室温でヒューニッヒ塩基(42.23mg、0.327mmol)を添加した。この混合物を2.5時間撹拌し、次いでこの混合物が反応混合物を2M Na2CO3溶液(2mL)でクエンチした。この混合物を15分間撹拌し、次いでDCM(4×10mL)で抽出した。一つにまとめた抽出液をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(イスコ社システム、シリカ(12g)、0~10%メタノール/ジクロロメタン)によって精製して93を得た(10.1mg、0.0284mmol、3ステップに対して43.49%収率)。
例104、106及び107
ステップ1 A17・HCl(38mg、0.096mmol)及び(2-クロロ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチル(12.9mg、0.072mmol)のDMF(0.5mL)溶液に、K2CO3(33.1mg、0.24mmol)を添加し、撹拌しながら80℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、DCM(3mL)で希釈し、シリンジフィルタを通してろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(イスコ社システム、シリカ(12g)、0~60%酢酸エチル/ヘキサン)によって104Aを得た(20.8mg、0.0413mmol、86.3%収率)。
ステップ2 104を、104Aから一般化された方法Cに従って、白色固体として調製した。
ステップ3 104(4.6mg、0.0129mmol)のDCM(0.3mL)溶液に、3-クロロ過安息香酸メチル(2.2mg、0.0129mmol)を添加し、この反応溶液を20分間撹拌し、続いて飽和NaHCO3溶液(3mL)を添加し、DCM(4×4mL)で抽出した。一つにまとめた抽出液をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(イスコ社システム、シリカ(12g)、0~12.5%メタノール/ジクロロメタン)によって106(0.5mg、10.4%収率)及び107(1.7mg、33.9%収率)を得た。
以下の例を、本明細書に記載の方法、特には本明細書に記載の一般化された方法A、B及びCに類似の方法を用いて調製した。
更なる例が、上述の方法に類似の方法を用いて調製される。
生物学的例1:生化学的キナーゼアッセイ
MET/ALK/AXL/TRK酵素阻害は、Omnia(インビトロジェン社)連続蛍光アッセイによって測定することができる。反応を96ウェルプレート中、30℃で、50μL容量で行う。混合物は、1nMヒト組換え標的キナーゼドメイン、2μMホスホアクセプタペプチド、被験化合物(11水準の薬量、3倍段階希釈、2%のDMSO最終濃度)またはDMSO単独、0.2mM DTT、及び10mM MgCl2の20mM HEPES溶液を含み、pH7.5であり、反応を、20分間の予備インキュベーションに続いてATP(100μMの最終濃度)を添加することにより開始させる。励起に対して360nm及び発光に対して485nmの波長設定で、テカン社サファイアマイクロプレートリーダーを用いて、ホスホペプチド生成の初期速度を20分間にわたって測定する。非線形回帰法(グラフパッドプリズム、グラフパッドソフトウェア社、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて、データを競合阻害に関する式に対して最適化することによって、Ki値を算出する。
MET/ALK/AXL/TRK酵素阻害は、Omnia(インビトロジェン社)連続蛍光アッセイによって測定することができる。反応を96ウェルプレート中、30℃で、50μL容量で行う。混合物は、1nMヒト組換え標的キナーゼドメイン、2μMホスホアクセプタペプチド、被験化合物(11水準の薬量、3倍段階希釈、2%のDMSO最終濃度)またはDMSO単独、0.2mM DTT、及び10mM MgCl2の20mM HEPES溶液を含み、pH7.5であり、反応を、20分間の予備インキュベーションに続いてATP(100μMの最終濃度)を添加することにより開始させる。励起に対して360nm及び発光に対して485nmの波長設定で、テカン社サファイアマイクロプレートリーダーを用いて、ホスホペプチド生成の初期速度を20分間にわたって測定する。非線形回帰法(グラフパッドプリズム、グラフパッドソフトウェア社、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて、データを競合阻害に関する式に対して最適化することによって、Ki値を算出する。
生物学的例2:細胞キナーゼリン酸化ELISAアッセイ
実験は、論文(Christensen, J.ら、「Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma」、Mol. Cancer Ther. 2007、6(12):3314~3322)に記載の方法に基づいて実施する。全ての実験を標準条件(37℃及び5% CO2)下で行う。マイクロソフトエクセルに基づく4パラメータ法を用いて、濃度/応答曲線を最適化することによって、IC50値を算出する。細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)を補った培地中、96ウェルプレートに播種し、24時間後に血清を含まない[0.04%ウシ血清アルブミンを含む]培地に移す。リガンド依存性RTKリン酸化を検討する実験においては、対応する増殖因子を20分間まで添加する。阻害剤と共に1時間及び/または適宜のリガンドと共に所定の時間細胞をインキュベートした後、細胞を1mmol/L Na3VO4を補ったHBSSで1回洗浄し、細胞からタンパク質溶解物を生成させる。続いて、選択したタンパク質キナーゼのリン酸化を、96ウェルプレートに塗布する特異的捕捉抗体及びリン酸化チロシン残基に対して特異的な検出抗体を用いたサンドウィッチELISA法によって評価する。抗体を塗布したプレートを、(a)タンパク質溶解物の存在下、4℃で終夜インキュベートし、(b)1% Tween 20のPBS溶液中で7回洗浄し、(c)西洋ワサビペルオキシダーゼ複合化抗総リン酸化チロシン(PY-20)抗体(1:500)中で30分間インキュベートし、(d)再度7回洗浄し、(e)3,3,5,5-テトラメチルベンジジンペルオキシダーゼ基質(バイオ・ラッド社)中でインキュベートし、発色反応を開始させ、0.09N H2SO4の添加により同反応を停止させ、(f)分光光度計を用いて450nmにおける吸光度について測定する。個々のキナーゼに対して用いられる細胞株としては、METに対してはA549、ALKに対してはカーパス299、AXLに対しては293-AXL、TRKAに対してはPAET RKA、TRKBに対してはPAE-TRKBが挙げられる。
実験は、論文(Christensen, J.ら、「Cytoreductive antitumor activity of PF-2341066, a novel inhibitor of anaplastic lymphoma kinase and c-Met, in experimental models of anaplastic large-cell lymphoma」、Mol. Cancer Ther. 2007、6(12):3314~3322)に記載の方法に基づいて実施する。全ての実験を標準条件(37℃及び5% CO2)下で行う。マイクロソフトエクセルに基づく4パラメータ法を用いて、濃度/応答曲線を最適化することによって、IC50値を算出する。細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)を補った培地中、96ウェルプレートに播種し、24時間後に血清を含まない[0.04%ウシ血清アルブミンを含む]培地に移す。リガンド依存性RTKリン酸化を検討する実験においては、対応する増殖因子を20分間まで添加する。阻害剤と共に1時間及び/または適宜のリガンドと共に所定の時間細胞をインキュベートした後、細胞を1mmol/L Na3VO4を補ったHBSSで1回洗浄し、細胞からタンパク質溶解物を生成させる。続いて、選択したタンパク質キナーゼのリン酸化を、96ウェルプレートに塗布する特異的捕捉抗体及びリン酸化チロシン残基に対して特異的な検出抗体を用いたサンドウィッチELISA法によって評価する。抗体を塗布したプレートを、(a)タンパク質溶解物の存在下、4℃で終夜インキュベートし、(b)1% Tween 20のPBS溶液中で7回洗浄し、(c)西洋ワサビペルオキシダーゼ複合化抗総リン酸化チロシン(PY-20)抗体(1:500)中で30分間インキュベートし、(d)再度7回洗浄し、(e)3,3,5,5-テトラメチルベンジジンペルオキシダーゼ基質(バイオ・ラッド社)中でインキュベートし、発色反応を開始させ、0.09N H2SO4の添加により同反応を停止させ、(f)分光光度計を用いて450nmにおける吸光度について測定する。個々のキナーゼに対して用いられる細胞株としては、METに対してはA549、ALKに対してはカーパス299、AXLに対しては293-AXL、TRKAに対してはPAET RKA、TRKBに対してはPAE-TRKBが挙げられる。
生物学的例3:キナーゼ結合アッセイ
キナーゼ結合アッセイを、DiscoveRx社において、一般的なKINOMEscan Kdプロトコル(Fabian, M. A.ら、「A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors」、Nat. Biotechnol. 2005、23(3):329~36)を用いて実施した。殆どのアッセイに関し、キナーゼでタグ付けしたT7ファージ株をBL21株由来の大腸菌宿主中で調製した。大腸菌を対数期まで培養し、T7ファージに感染させ、32℃で振とうしながらインキュベートした後、溶解させた。溶解物を遠心分離及びろ過して細胞デブリを除去した。残余のキナーゼはHEK-293細胞中で産生させ、次いでqPCR検知用のDNAでタグ付けした。ストレプトアビチン塗布磁性ビーズを、室温で30分間、ビオチン化した低分子リガンドで処理し、キナーゼアッセイ用の親和性樹脂を生成させた。リガンドを結合させたビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液(SeaBlock(Pierce)、1% BSA、0.05% Tween 20、1mM DTT)で洗浄して、未結合のリガンドを除去し、非特異的結合を低減させた。キナーゼ、リガンドを結合した親和性ビーズ、及び被験化合物を1x結合緩衝液(20% SeaBlock、0.17xPBS、0.05% Tween 20、6mM DTT)中で組み合わせることによって、結合反応を組み立てた。全ての反応を、ポリスチレン製96ウェルプレート中、0.135mLの最終容量で行った。このアッセイプレートを室温で振とうしながら1時間インキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液(1xPBS、0.05% Tween 20)で洗浄した。次いでこのビーズを溶離緩衝液(1xPBS、0.05% Tween 20、0.5μMの非ビオチン化親和性リガンド)中に再度懸濁させ、室温で振とうしながら30分間インキュベートした。溶離液中のキナーゼ濃度をqPCRによって測定した。このアッセイにおける被験化合物に対する結果を表2に示す。この方法によれば、例20もまたPLK4キナーゼと結合親和性を有していた(Kd 2.9nM)。
キナーゼ結合アッセイを、DiscoveRx社において、一般的なKINOMEscan Kdプロトコル(Fabian, M. A.ら、「A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors」、Nat. Biotechnol. 2005、23(3):329~36)を用いて実施した。殆どのアッセイに関し、キナーゼでタグ付けしたT7ファージ株をBL21株由来の大腸菌宿主中で調製した。大腸菌を対数期まで培養し、T7ファージに感染させ、32℃で振とうしながらインキュベートした後、溶解させた。溶解物を遠心分離及びろ過して細胞デブリを除去した。残余のキナーゼはHEK-293細胞中で産生させ、次いでqPCR検知用のDNAでタグ付けした。ストレプトアビチン塗布磁性ビーズを、室温で30分間、ビオチン化した低分子リガンドで処理し、キナーゼアッセイ用の親和性樹脂を生成させた。リガンドを結合させたビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキング緩衝液(SeaBlock(Pierce)、1% BSA、0.05% Tween 20、1mM DTT)で洗浄して、未結合のリガンドを除去し、非特異的結合を低減させた。キナーゼ、リガンドを結合した親和性ビーズ、及び被験化合物を1x結合緩衝液(20% SeaBlock、0.17xPBS、0.05% Tween 20、6mM DTT)中で組み合わせることによって、結合反応を組み立てた。全ての反応を、ポリスチレン製96ウェルプレート中、0.135mLの最終容量で行った。このアッセイプレートを室温で振とうしながら1時間インキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液(1xPBS、0.05% Tween 20)で洗浄した。次いでこのビーズを溶離緩衝液(1xPBS、0.05% Tween 20、0.5μMの非ビオチン化親和性リガンド)中に再度懸濁させ、室温で振とうしながら30分間インキュベートした。溶離液中のキナーゼ濃度をqPCRによって測定した。このアッセイにおける被験化合物に対する結果を表2に示す。この方法によれば、例20もまたPLK4キナーゼと結合親和性を有していた(Kd 2.9nM)。
生物学的例4:Ba/F3細胞増殖アッセイ
TRKA Ba/F3細胞増殖アッセイをACD(アドバンスト・セルラー・ダイナミクス)社によって行った。Ba/F3細胞株を、10%ウシ胎児血清及び抗生物質を含有するPRMI-1640培養培地中に保持した。対数増殖期にある細胞を回収し、5,000細胞を、50μLの増殖培地中、384ウェルプレートの各ウェルに分配した。50ナノリットルの希釈した化合物を適宜のウェルに、同一試料×2で添加し、細胞を37℃、湿潤化した5% CO2インキュベータ中で培養した。15μLのCellTiter-Gloを添加し、蛍光を測定することによって生存率を測定し、秒当たりのカウントで測定した相対的光単位(relative light unit)(RLU)として報告する。各化合物に関するデータ(RLU)を、ビヒクル(DMSO)のみの存在時に得られた平均最大応答に規格化した。これらのデータを用いてパーセント記阻害(100-%記最大応答)を導き出し、2つのデータポイント/濃度の平均を用い、グラフパッドプリズムソフトウェア(グラフパッド社、カリフォルニア州サンディエゴ)を使用した非線形回帰解析によって、IC50値(細胞生存の最大半量阻害を起こす濃度)を算出した。この方法によれば、例20は、TRKA Ba/F3細胞の細胞増殖を3.0nMのIC50値で阻害した。このアッセイにおける被験化合物に対するデータを表3に示す。
TRKA Ba/F3細胞増殖アッセイをACD(アドバンスト・セルラー・ダイナミクス)社によって行った。Ba/F3細胞株を、10%ウシ胎児血清及び抗生物質を含有するPRMI-1640培養培地中に保持した。対数増殖期にある細胞を回収し、5,000細胞を、50μLの増殖培地中、384ウェルプレートの各ウェルに分配した。50ナノリットルの希釈した化合物を適宜のウェルに、同一試料×2で添加し、細胞を37℃、湿潤化した5% CO2インキュベータ中で培養した。15μLのCellTiter-Gloを添加し、蛍光を測定することによって生存率を測定し、秒当たりのカウントで測定した相対的光単位(relative light unit)(RLU)として報告する。各化合物に関するデータ(RLU)を、ビヒクル(DMSO)のみの存在時に得られた平均最大応答に規格化した。これらのデータを用いてパーセント記阻害(100-%記最大応答)を導き出し、2つのデータポイント/濃度の平均を用い、グラフパッドプリズムソフトウェア(グラフパッド社、カリフォルニア州サンディエゴ)を使用した非線形回帰解析によって、IC50値(細胞生存の最大半量阻害を起こす濃度)を算出した。この方法によれば、例20は、TRKA Ba/F3細胞の細胞増殖を3.0nMのIC50値で阻害した。このアッセイにおける被験化合物に対するデータを表3に示す。
生物学的例5:EML4-ALK Ba/F3安定細胞株の創生及び細胞増殖アッセイ
EML4-ALK野生型遺伝子(バリアント1)をジェンスクリプト社において合成し、pCDH-CMV-MCS-EFl-Puroプラスミド(システムバイオサイエンシーズ社)にクローン化した。Ba/F3細胞にEML4-ALK野生型を含むレンチウィルスを感染させることにより、Ba/F3-EML4-ALK野生型細胞株を生成させた。ピューロマイシン処理及びそれに続くIL-3除去によって安定細胞株を選択した。5000細胞を384ウェル白色プレートに終夜播種し、その後化合物処理を行った。CellTiter-Gloルシフェラーゼに基づくATP検知アッセイ(プロメガ社)を用い、製造元のプロトコルに従って、種々の化合物濃度での48時間のインキュベーション後に、細胞増殖を測定した。IC50の決定は、グラフパッドプリズムソフトウェア(グラフパッド社、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて行った。このアッセイにおける被験化合物に関するデータを表3に示す。
EML4-ALK野生型遺伝子(バリアント1)をジェンスクリプト社において合成し、pCDH-CMV-MCS-EFl-Puroプラスミド(システムバイオサイエンシーズ社)にクローン化した。Ba/F3細胞にEML4-ALK野生型を含むレンチウィルスを感染させることにより、Ba/F3-EML4-ALK野生型細胞株を生成させた。ピューロマイシン処理及びそれに続くIL-3除去によって安定細胞株を選択した。5000細胞を384ウェル白色プレートに終夜播種し、その後化合物処理を行った。CellTiter-Gloルシフェラーゼに基づくATP検知アッセイ(プロメガ社)を用い、製造元のプロトコルに従って、種々の化合物濃度での48時間のインキュベーション後に、細胞増殖を測定した。IC50の決定は、グラフパッドプリズムソフトウェア(グラフパッド社、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて行った。このアッセイにおける被験化合物に関するデータを表3に示す。
生物学的例6:細胞増殖アッセイ
大腸がん細胞株KM12(内在性のTPM3-TRKA融合遺伝子をもつ)細胞を、10%ウシ胎児血清及び100U/mLのペニシリン/ストレプトマイシンを補ったDMEM培地中で培養した。5000細胞を384ウェル白色プレートに24時間播種し、その後化合物処理を行った。CellTiter-Gloルシフェラーゼに基づくATP検知アッセイ(プロメガ社)を用い、製造元のプロトコルに従って、72時間のインキュベーション後に、細胞増殖を測定した。IC50の決定は、グラフパッドプリズムソフトウェア(グラフパッド社、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて行った。
大腸がん細胞株KM12(内在性のTPM3-TRKA融合遺伝子をもつ)細胞を、10%ウシ胎児血清及び100U/mLのペニシリン/ストレプトマイシンを補ったDMEM培地中で培養した。5000細胞を384ウェル白色プレートに24時間播種し、その後化合物処理を行った。CellTiter-Gloルシフェラーゼに基づくATP検知アッセイ(プロメガ社)を用い、製造元のプロトコルに従って、72時間のインキュベーション後に、細胞増殖を測定した。IC50の決定は、グラフパッドプリズムソフトウェア(グラフパッド社、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて行った。
代替法として、大腸がん細胞株KM12(内在性のTPM3-TRKA融合遺伝子をもつ)細胞を、10%ウシ胎児血清及び100U/mLのペニシリン/ストレプトマイシンを補ったDMEM培地中で培養した。本態性血小板血症細胞株SET-2細胞(内在性のJAK2 V618F点変異をもつ)またはT細胞リンパ腫カーパス-299細胞株(内在性のNPM-ALK融合遺伝子をもつ)を、10%ウシ胎児血清及び100U/mLのペニシリン/ストレプトマイシンを補ったRPMI培地中で培養した。5000細胞を384ウェル白色プレートに24時間播種し、その後化合物処理を行った。CellTiter-Gloルシフェラーゼに基づくATP検知アッセイ(プロメガ社)を用い、製造元のプロトコルに従って、72時間のインキュベーション後に細胞増殖を測定した。IC50の決定は、グラフパッドプリズムソフトウェア(グラフパッド社、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて行った。
生物学的例7:作用の細胞機序の検討-TRKA及び下流のシグナル標的のリン酸化アッセイ
大腸がん細胞株KM12(内在性のTPM3-TRKA融合遺伝子をもつ)細胞を、10%ウシ胎児血清及び100U/mLのペニシリン/ストレプトマイシンを補ったDMEM培地中で培養した。100万細胞を6ウェルプレートに24時間播種し、その後化合物処理を行った。5時間の処理後に細胞を1xPBSで洗浄して回収し、10mM EDTA、Haltプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(サーモサイエンティフィック社)を補ったRIPA緩衝液(50mM Tris、pH7.4、150mM NaCl、1% NP-40、0.5%デオキシコール酸塩、0.1% SDS)中で溶解した。タンパク質溶解液(20μg)を、4~12% Bolt Bis-Trisプレキャストゲル上でMESランニングバッファー(ライフテクノロジーズ社)を用いて分析し、トランスブロットTurbo転写システム(バイオラッド社)を用いてニトロセルロース膜へ転写し、リン酸化TRKA(セルシグナリングテクノロジー社、Y496、Y680、Y681、クローンC50F3;1:1000希釈液)、総TRKA(サンタクルーズバイオテクノロジー社、sc-11;クローンC-14、1:2000希釈液)、リン酸化AKT(セルシグナリング社、S473、D9E、#9271;1:5000希釈液)、総AKT(セルシグナリングテクノロジー社、40D4;1:2000希釈液)、リン酸化ERK(セルシグナリングテクノロジー社、Thr 202/204、D13.14.4E、#4370;1:2000希釈液)、総ERK(セルシグナリングテクノロジー社;1:1000希釈液)、及びチューブリン(シグマ社、T4026、1:5000希釈液)を標的とする抗体を用いて検知した。一般的には、抗体を穏やかに振とうしながら4℃で終夜インキュベートし、続いて洗浄し、適宜のHRP複合化二次抗体と共にインキュベートした。膜を室温で5分間化学発光物質(SuperSignal West Femto、サーモサイエンティフィック社)に接触させた。C-Digit画像システム(LI-CORバイオサイエンシーズ社)を用いて画像を得た。LICOR社のImage Studio Digitsによってバンドの相対的密度を得た。グラフパッドプリズムソフトウェア(グラフパッド社、カリフォルニア州サンディエゴ)による非線形回帰解析を用いて、半量阻害濃度(IC50)値を算出した。この方法によれば、例20は、KM12細胞中で、TPM3-TRKAの自己リン酸化を1.07nMのIC50で、その下流のシグナル伝達標的AKT及びERKのリン酸化を、それぞれ2.80nM及び2.0nMのIC50で阻害した。
大腸がん細胞株KM12(内在性のTPM3-TRKA融合遺伝子をもつ)細胞を、10%ウシ胎児血清及び100U/mLのペニシリン/ストレプトマイシンを補ったDMEM培地中で培養した。100万細胞を6ウェルプレートに24時間播種し、その後化合物処理を行った。5時間の処理後に細胞を1xPBSで洗浄して回収し、10mM EDTA、Haltプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(サーモサイエンティフィック社)を補ったRIPA緩衝液(50mM Tris、pH7.4、150mM NaCl、1% NP-40、0.5%デオキシコール酸塩、0.1% SDS)中で溶解した。タンパク質溶解液(20μg)を、4~12% Bolt Bis-Trisプレキャストゲル上でMESランニングバッファー(ライフテクノロジーズ社)を用いて分析し、トランスブロットTurbo転写システム(バイオラッド社)を用いてニトロセルロース膜へ転写し、リン酸化TRKA(セルシグナリングテクノロジー社、Y496、Y680、Y681、クローンC50F3;1:1000希釈液)、総TRKA(サンタクルーズバイオテクノロジー社、sc-11;クローンC-14、1:2000希釈液)、リン酸化AKT(セルシグナリング社、S473、D9E、#9271;1:5000希釈液)、総AKT(セルシグナリングテクノロジー社、40D4;1:2000希釈液)、リン酸化ERK(セルシグナリングテクノロジー社、Thr 202/204、D13.14.4E、#4370;1:2000希釈液)、総ERK(セルシグナリングテクノロジー社;1:1000希釈液)、及びチューブリン(シグマ社、T4026、1:5000希釈液)を標的とする抗体を用いて検知した。一般的には、抗体を穏やかに振とうしながら4℃で終夜インキュベートし、続いて洗浄し、適宜のHRP複合化二次抗体と共にインキュベートした。膜を室温で5分間化学発光物質(SuperSignal West Femto、サーモサイエンティフィック社)に接触させた。C-Digit画像システム(LI-CORバイオサイエンシーズ社)を用いて画像を得た。LICOR社のImage Studio Digitsによってバンドの相対的密度を得た。グラフパッドプリズムソフトウェア(グラフパッド社、カリフォルニア州サンディエゴ)による非線形回帰解析を用いて、半量阻害濃度(IC50)値を算出した。この方法によれば、例20は、KM12細胞中で、TPM3-TRKAの自己リン酸化を1.07nMのIC50で、その下流のシグナル伝達標的AKT及びERKのリン酸化を、それぞれ2.80nM及び2.0nMのIC50で阻害した。
生物学的例8:カスパーゼ活性アッセイ
KM12細胞を、10%ウシ胎児血清及び抗生物質を補ったDMEM培地中に保持した。500,000細胞を12ウェルプレートに播種し、種々の濃度の化合物を72時間導入した。陽性対照として、スタウロスポリン処理のために500nMのSTSを60時間の時点で添加し、12時間のインキュベーション。全ての細胞を回収し、1xPBSで2回洗浄し、次いでHaltプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(サーモサイエンティフィック社)を補った溶解緩衝液(20mM HEPES、150mM NaCl、10mM KCl、5mM EDTA、1% NP40)中で溶解させた。カスパーゼアッセイに関して、概略20μL(20μg)の細胞溶解液を、20μLのカスパーゼ3glo試薬(プロメガ社)と共にインキュベートし、37℃で20分間のインキュベーション後に蛍光の放出によって酵素活性を測定した。ウェスタンブロット法については、細胞溶解液を煮沸し、PARPまたはアクチン抗体を用いたSDS-PAGE/免疫ブロット法によって分析した。この方法によれば、例20はKM12細胞のアポトーシスを誘発した。
KM12細胞を、10%ウシ胎児血清及び抗生物質を補ったDMEM培地中に保持した。500,000細胞を12ウェルプレートに播種し、種々の濃度の化合物を72時間導入した。陽性対照として、スタウロスポリン処理のために500nMのSTSを60時間の時点で添加し、12時間のインキュベーション。全ての細胞を回収し、1xPBSで2回洗浄し、次いでHaltプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤(サーモサイエンティフィック社)を補った溶解緩衝液(20mM HEPES、150mM NaCl、10mM KCl、5mM EDTA、1% NP40)中で溶解させた。カスパーゼアッセイに関して、概略20μL(20μg)の細胞溶解液を、20μLのカスパーゼ3glo試薬(プロメガ社)と共にインキュベートし、37℃で20分間のインキュベーション後に蛍光の放出によって酵素活性を測定した。ウェスタンブロット法については、細胞溶解液を煮沸し、PARPまたはアクチン抗体を用いたSDS-PAGE/免疫ブロット法によって分析した。この方法によれば、例20はKM12細胞のアポトーシスを誘発した。
さらに、本願発明は次の態様を含む。
項1. 以下の式(I-A)
(I-A)
式中、
環A’及び環B’はそれぞれ独立に、単環若しくは二環のアリールまたは複素アリールであり、但し、環A’及び環B’の一方は単環のアリールまたは複素アリールであり、他方は二環複素アリールであり、且つ、環A’及び環B’の少なくとも一方は、少なくとも1の窒素環員を含み、
L1及びL2のそれぞれは独立に、-C(R1’)(R2’)-、-O-、-N(Rk’)-、-S-、-S(O)-または-S(O)2-であり、
R1’及びR2’のそれぞれは独立に、H、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリール、-ORa’、-OC(O)Ra’、-OC(O)NRa’Rb’、-OS(O)Ra’、-OS(O)2Ra’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)2Ra’、-S(O)NRa’Rb’、-S(O)2NRa’Rb’、-OS(O)NRa’Rb’、-OS(O)2NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-NRa’C(O)Rb’、-NRa’C(O)ORb’、-NRa’C(O)NRa’Rb’、-NRa’S(O)Rb’、-NRa’S(O)2Rb’、-NRa’S(O)NRa’Rb’、-NRa’S(O)2NRa’Rb’、-C(O)Ra’、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-PRa’Rb’、-P(O)Ra’Rb’、-P(O)2Ra’Rb’、-P(O)NRa’Rb’、-P(O)2NRa’Rb’、-P(O)ORa’、-P(O)2ORa’、-CN、または-NO2であるか、あるいは、R1’及びR2’が結合する1または複数の炭素と共に統合されたR1’及びR2’が、C3~6シクロアルキルまたは4~6員複素シクロアルキルを形成し、但し、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10アリール、単環若しくは二環複素アリール、4~6員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-ORe’、-OC(O)Re’、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re’、-OS(O)2Re’、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NRe’Rf’、-SRe’、-S(O)Re’、-S(O)2Re’、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re’、-C(O)ORe’、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORe’、-P(O)2ORe’、-CN、または-NO2によって置換され、
各Rk’は独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-ORe’、-OC(O)Re’、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re’、-OS(O)2Re’、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NRe’Rf’、-SRe’、-S(O)Re’、-S(O)2Re’、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re’、-C(O)ORe’、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORe’、-P(O)2ORe’、-CN、または-NO2によって置換され、
R3’及びR4’のそれぞれは独立に、重水素、ハロゲン、-ORc’、-OC(O)Rc’、-OC(O)NRc’Rd’、-OC(=N)NRc’Rd’、-OS(O)Rc’、-OS(O)2Rc’、-OS(O)NRc’Rd’、-OS(O)2NRc’Rd’、-SRc’、-S(O)Rc’、-S(O)2Rc’、-S(O)NRc’Rd’、-S(O)2NRc’Rd’、-NRc’Rd’、-NRc’C(O)Rd’、-NRc’C(O)ORd’、-NRc’C(O)NRc’Rd’、-NRc’C(=N)NRc’Rd’、-NRc’S(O)Rd’、-NRc’S(O)2Rd’、-NRc’S(O)NRc’Rd’、-NRc’S(O)2NRc’Rd’、-C(O)Rc’、-C(O)ORc’、-C(O)NRc’Rd’、-C(=N)NRc’Rd’、-PRc’Rd’、-P(O)Rc’Rd’、-P(O)2Rc’Rd’、-P(O)NRc’Rd’、-P(O)2NRc’Rd’、-P(O)ORc’、-P(O)2ORc’、-CN、-NO2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであるか、あるいは、任意の2のR3’基または任意の2のR4’基であって、当該R3’基またはR4’基が結合する環と共に統合された前記R3’基またはR4’基が、C5~8シクロアルキルまたは5~8員複素シクロアルキルを形成し、但し、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10アリール、単環若しくは二環複素アリール、C5~8シクロアルキルまたは5~8員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-ORe’、-OC(O)Re’、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re’、-OS(O)2Re’、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NRe’Rf’、-SRe’、-S(O)Re’、-S(O)2Re’、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re’、-C(O)ORe’、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORe’、-P(O)2ORe’、-CN、または-NO2によって置換され、
R7’は、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、-ORi’、-OC(O)Ri’、-OC(O)NRi’Rj’、-OS(O)Ri’、-OS(O)2Ri’、-OS(O)NRi’Rj’、-OS(O)2NRi’Rj’、-SRi’、-S(O)Ri’、-S(O)2Ri’、-S(O)NRi’Rj’、-S(O)2NRi’Rj’、-NRi’Rj’、-NRi’C(O)Rj’、-NRi’C(O)ORj’、-NRi’C(O)NRi’Rj’、-NRi’S(O)Rj’、-NRi’S(O)2Rj’、-NRi’S(O)NRi’Rj’、-NRi’S(O)2NRi’Rj’、-C(O)Ri’、-C(O)ORi’、-C(O)NRi’Rj’、-PRi’Rj’、-P(O)Ri’Rj’、-P(O)2Ri’Rj’、-P(O)NRi’Rj’、-P(O)2NRi’Rj’、-P(O)ORi’、-P(O)2ORi’、-CN、または-NO2によって置換され、
Ra’、Rb’、Rc’、Rd’、Re’、Rf’、Ri’、Rj’のそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10アリール、及び複素アリールからなる群より選択され、
m’は2、3、4、または5であり、
n’は2、3、または4であり、
p’は0、1、2、3、または4であり、
q’は0、1、2、3、または4である
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
項1. 以下の式(I-A)
式中、
環A’及び環B’はそれぞれ独立に、単環若しくは二環のアリールまたは複素アリールであり、但し、環A’及び環B’の一方は単環のアリールまたは複素アリールであり、他方は二環複素アリールであり、且つ、環A’及び環B’の少なくとも一方は、少なくとも1の窒素環員を含み、
L1及びL2のそれぞれは独立に、-C(R1’)(R2’)-、-O-、-N(Rk’)-、-S-、-S(O)-または-S(O)2-であり、
R1’及びR2’のそれぞれは独立に、H、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリール、-ORa’、-OC(O)Ra’、-OC(O)NRa’Rb’、-OS(O)Ra’、-OS(O)2Ra’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)2Ra’、-S(O)NRa’Rb’、-S(O)2NRa’Rb’、-OS(O)NRa’Rb’、-OS(O)2NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-NRa’C(O)Rb’、-NRa’C(O)ORb’、-NRa’C(O)NRa’Rb’、-NRa’S(O)Rb’、-NRa’S(O)2Rb’、-NRa’S(O)NRa’Rb’、-NRa’S(O)2NRa’Rb’、-C(O)Ra’、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-PRa’Rb’、-P(O)Ra’Rb’、-P(O)2Ra’Rb’、-P(O)NRa’Rb’、-P(O)2NRa’Rb’、-P(O)ORa’、-P(O)2ORa’、-CN、または-NO2であるか、あるいは、R1’及びR2’が結合する1または複数の炭素と共に統合されたR1’及びR2’が、C3~6シクロアルキルまたは4~6員複素シクロアルキルを形成し、但し、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10アリール、単環若しくは二環複素アリール、4~6員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-ORe’、-OC(O)Re’、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re’、-OS(O)2Re’、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NRe’Rf’、-SRe’、-S(O)Re’、-S(O)2Re’、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re’、-C(O)ORe’、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORe’、-P(O)2ORe’、-CN、または-NO2によって置換され、
各Rk’は独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-ORe’、-OC(O)Re’、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re’、-OS(O)2Re’、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NRe’Rf’、-SRe’、-S(O)Re’、-S(O)2Re’、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re’、-C(O)ORe’、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORe’、-P(O)2ORe’、-CN、または-NO2によって置換され、
R3’及びR4’のそれぞれは独立に、重水素、ハロゲン、-ORc’、-OC(O)Rc’、-OC(O)NRc’Rd’、-OC(=N)NRc’Rd’、-OS(O)Rc’、-OS(O)2Rc’、-OS(O)NRc’Rd’、-OS(O)2NRc’Rd’、-SRc’、-S(O)Rc’、-S(O)2Rc’、-S(O)NRc’Rd’、-S(O)2NRc’Rd’、-NRc’Rd’、-NRc’C(O)Rd’、-NRc’C(O)ORd’、-NRc’C(O)NRc’Rd’、-NRc’C(=N)NRc’Rd’、-NRc’S(O)Rd’、-NRc’S(O)2Rd’、-NRc’S(O)NRc’Rd’、-NRc’S(O)2NRc’Rd’、-C(O)Rc’、-C(O)ORc’、-C(O)NRc’Rd’、-C(=N)NRc’Rd’、-PRc’Rd’、-P(O)Rc’Rd’、-P(O)2Rc’Rd’、-P(O)NRc’Rd’、-P(O)2NRc’Rd’、-P(O)ORc’、-P(O)2ORc’、-CN、-NO2、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであるか、あるいは、任意の2のR3’基または任意の2のR4’基であって、当該R3’基またはR4’基が結合する環と共に統合された前記R3’基またはR4’基が、C5~8シクロアルキルまたは5~8員複素シクロアルキルを形成し、但し、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10アリール、単環若しくは二環複素アリール、C5~8シクロアルキルまたは5~8員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキル、-ORe’、-OC(O)Re’、-OC(O)NRe’Rf’、-OS(O)Re’、-OS(O)2Re’、-OS(O)NRe’Rf’、-OS(O)2NRe’Rf’、-SRe’、-S(O)Re’、-S(O)2Re’、-S(O)NRe’Rf’、-S(O)2NRe’Rf’、-NRe’Rf’、-NRe’C(O)Rf’、-NRe’C(O)ORf’、-NRe’C(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)Rf’、-NRe’S(O)2Rf’、-NRe’S(O)NRe’Rf’、-NRe’S(O)2NRe’Rf’、-C(O)Re’、-C(O)ORe’、-C(O)NRe’Rf’、-PRe’Rf’、-P(O)Re’Rf’、-P(O)2Re’Rf’、-P(O)NRe’Rf’、-P(O)2NRe’Rf’、-P(O)ORe’、-P(O)2ORe’、-CN、または-NO2によって置換され、
R7’は、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、-ORi’、-OC(O)Ri’、-OC(O)NRi’Rj’、-OS(O)Ri’、-OS(O)2Ri’、-OS(O)NRi’Rj’、-OS(O)2NRi’Rj’、-SRi’、-S(O)Ri’、-S(O)2Ri’、-S(O)NRi’Rj’、-S(O)2NRi’Rj’、-NRi’Rj’、-NRi’C(O)Rj’、-NRi’C(O)ORj’、-NRi’C(O)NRi’Rj’、-NRi’S(O)Rj’、-NRi’S(O)2Rj’、-NRi’S(O)NRi’Rj’、-NRi’S(O)2NRi’Rj’、-C(O)Ri’、-C(O)ORi’、-C(O)NRi’Rj’、-PRi’Rj’、-P(O)Ri’Rj’、-P(O)2Ri’Rj’、-P(O)NRi’Rj’、-P(O)2NRi’Rj’、-P(O)ORi’、-P(O)2ORi’、-CN、または-NO2によって置換され、
Ra’、Rb’、Rc’、Rd’、Re’、Rf’、Ri’、Rj’のそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10アリール、及び複素アリールからなる群より選択され、
m’は2、3、4、または5であり、
n’は2、3、または4であり、
p’は0、1、2、3、または4であり、
q’は0、1、2、3、または4である
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
項2. 環A’が単環のアリール若しくは複素アリールであり、環B’が二環複素アリールである、項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項3. 環A’が二環複素アリールであり、環B’が単環のアリール若しくは複素アリールである、項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項4. 環A’がフェニル若しくは6員複素アリールである、項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項5. 環B’が、1、2、若しくは3の窒素環原子を含む二環複素アリールである、項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項6. 環A’がフェニル若しくはピリジルである、項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項7. 環A’がフェニルである、項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項8. -(R3’)p’によって置換された環A’が
である、項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項9. -(R3’)p’によって置換された環A’が
である、項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項10. 環B’が
であり、但し、Z1~Z7はここに記載される通りに定義される、項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項11. 環B’が
であり、但し、Z1~Z7はここに記載される通り別段に定義される、項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項12. 環B’が
である、項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項13. 環B’が
である、項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項14. 各R3’が独立に、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、-CF3、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2C1~4アルキル、-CO2H、-NHC(O)C1~4アルキル、-SO2C1~4アルキル、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1~4アルキル)、-C(O)N(C1~4アルキル)2、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、若しくはチオモルホリニルである、項1~13のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項15. 各R3’が独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、若しくは-CF3である、項1~14のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項16. 各R3’が独立に、フルオロ若しくはクロロである、項1~15のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項17. R7’がH、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、若しくは単環複素アリールである、項1~16のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項18. R7’がHであるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはシクロプロピルである、項1~17のいずれか1項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
項19. R7’がHであるか、あるいは、それぞれ無置換、またはハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、シクロアルキル、若しくは単環複素シクロアルキルによって置換されたメチルまたはエチルである、項1~18のいずれか1項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
項20. R7’が、H、メチル、ヒドロキシエチル、-CH2CONH2、若しくは3-ピロリジニルメチルである、項1~19のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項21. R7’がH若しくはメチルである、項1~20のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項22. R1’及びR2’がそれぞれ独立に、H、重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、若しくは単環複素アリールである、項1~21のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項23. R1’がHである、項1~22のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項24. R2’が重水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、ピロリジニル、フラニル、チオフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フェニル、若しくは単環複素アリールである、項1~23のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項25. R2’がHであるか、あるいは、それぞれ無置換、またはハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、シクロアルキル、若しくは単環複素シクロアルキルによって置換されたメチルまたはエチルである、項1~24のいずれか1項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
項26. R2’が、H、メチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル若しくはシクロプロピルである、項1~25のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項27. 各Rk’が独立に、H、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、若しくはシクロプロピルである、項1~26のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項28. L1及びL2のそれぞれが独立に、-CH2-、-CH(メチル)-、-CH(置換メチル)-、-CH(C3~6シクロアルキル)-、-O-、-NH-、-N(C1~4アルキル)、-N(C3~6シクロアルキル)、-S-、-S(O)-、若しくは-SO2-である、項1~27のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項29. -(L1)n’-が、-CH2-O-、-CH(C1~4アルキル)-O-、-CH(C3~6シクロアルキル)-O-、または-CH(H若しくは任意選択で置換されたC1~4アルキル)-N(H若しくは任意選択で置換されたC1~4アルキル)-、-CH(CO2C1~4アルキル若しくはC(O)N(H若しくはC1~4アルキル)2)-N(H若しくは任意選択で置換されたC1~4アルキル)である、項1~28のいずれか1項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
項30. -(L2)m’-が、-O-(C(R1’)(R2’))2~3-、-O-(CH2)2~3-、-N(Rk’)-(C(R1’)(R2’))2~3-、-N(H若しくはC1~4アルキル)-(CH2)2~3-、-S-(C(R1’)(R2’))2~3-、-SO2-(C(R1’)(R2’))2~3-、-SO2-N(Rk’)-(C(R1’)(R2’))2-または-(C(R1’)(R2’))3-である、項1~29のいずれか1項に記載の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
項31. m’が3、若しくは4、若しくは5である、項1~30のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項32. n’が2、若しくは3、若しくは4である、項1~31のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項33. p’が0、1、若しくは2である、項1~32のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項34. q’が0であるか、若しくは1であるか、若しくは2である、項1~33のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項35. 式(IV)
式中、
MはCHまたはNであり、
X1及びX1’は独立に、-C(R1a)(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-または-N(Rk’)-であり、
R1a及びR2aのそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)NRa’、-S(O)2Ra’、-S(O)2NRa’または-ORa’であり、但し、C1~6アルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-NHC(O)C1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)C1~4アルキル、-NHC(O)NHC1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)NHC1~4アルキル、-NHC(O)N(C1~4アルキル)2、-N(C1~4アルキル)C(O)N(C1~4アルキル)2、-NHC(O)OC1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)OC1~4アルキル、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、-SC1~4アルキル、-S(O)C1~4アルキル、-S(O)2C1~4アルキル、-S(O)NH(C1~4アルキル)、-S(O)2NH(C1~4アルキル)、-S(O)N(C1~4アルキル)2、-S(O)2N(C1~4アルキル)2、C3~6シクロアルキル、または3~7員複素シクロアルキルによって置換され、
R3a及びR3bはそれぞれ独立に、H、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、または-CF3であり、
R7aはH、C1~6アルキルまたは3~7員複素シクロアルキルであり、但し、C1~6アルキルまたは3~7員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、-CN、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
各Rk’は独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Rk’中のC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキルまたは-ORa’によって置換され、
但し、Ra’及びRb’のそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10アリール、または複素アリールであり、
各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6またはZ7は独立に、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6またはZ7の少なくとも1がNまたはNHであるとの条件で、N、NH、またはC(Rx)であり、但し、存在する場合に各Rxは独立に、H、重水素、ハロゲン、C1~4アルキル、-O-C1~4アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-NH(フェニル)、-NH(複素アリール)、CN、または-CF3であり、
m’は2または3である
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
MはCHまたはNであり、
X1及びX1’は独立に、-C(R1a)(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-または-N(Rk’)-であり、
R1a及びR2aのそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)NRa’、-S(O)2Ra’、-S(O)2NRa’または-ORa’であり、但し、C1~6アルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-NHC(O)C1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)C1~4アルキル、-NHC(O)NHC1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)NHC1~4アルキル、-NHC(O)N(C1~4アルキル)2、-N(C1~4アルキル)C(O)N(C1~4アルキル)2、-NHC(O)OC1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)OC1~4アルキル、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、-SC1~4アルキル、-S(O)C1~4アルキル、-S(O)2C1~4アルキル、-S(O)NH(C1~4アルキル)、-S(O)2NH(C1~4アルキル)、-S(O)N(C1~4アルキル)2、-S(O)2N(C1~4アルキル)2、C3~6シクロアルキル、または3~7員複素シクロアルキルによって置換され、
R3a及びR3bはそれぞれ独立に、H、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、または-CF3であり、
R7aはH、C1~6アルキルまたは3~7員複素シクロアルキルであり、但し、C1~6アルキルまたは3~7員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、-CN、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
各Rk’は独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Rk’中のC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキルまたは-ORa’によって置換され、
但し、Ra’及びRb’のそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10アリール、または複素アリールであり、
各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6またはZ7は独立に、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6またはZ7の少なくとも1がNまたはNHであるとの条件で、N、NH、またはC(Rx)であり、但し、存在する場合に各Rxは独立に、H、重水素、ハロゲン、C1~4アルキル、-O-C1~4アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-NH(フェニル)、-NH(複素アリール)、CN、または-CF3であり、
m’は2または3である
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
項36. 式(V)
式中、
MはCHまたはNであり、
X1及びX1’は独立に、-C(R1a)(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-または-N(Rk’)-であり、
R1a及びR2aのそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)NRa’、-S(O)2Ra’、-S(O)2NRa’または-ORa’であり、但し、C1~6アルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-NHC(O)C1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)C1~4アルキル、-NHC(O)NHC1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)NHC1~4アルキル、-NHC(O)N(C1~4アルキル)2、-N(C1~4アルキル)C(O)N(C1~4アルキル)2、-NHC(O)OC1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)OC1~4アルキル、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、-SC1~4アルキル、-S(O)C1~4アルキル、-S(O)2C1~4アルキル、-S(O)NH(C1~4アルキル)、-S(O)2NH(C1~4アルキル)、-S(O)N(C1~4アルキル)2、-S(O)2N(C1~4アルキル)2、C3~6シクロアルキル、または3~7員複素シクロアルキルによって置換され、
R3a及びR3bはそれぞれ独立に、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、または-CF3であり、
R7aはH、C1~6アルキルまたは3~7員複素シクロアルキルであり、但し、C1~6アルキルまたは3~7員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
各Rk’は独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Rk’中のC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキルまたは-ORa’によって置換され、
但し、Ra’及びRb’のそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10アリール、または複素アリールであり、
各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6またはZ7は独立に、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6またはZ7の少なくとも1がNまたはNHであるとの条件で、N、NH、またはC(Rx)であり、但し、存在する場合に各Rxは独立に、H、重水素、ハロゲン、C1~4アルキル、-O-C1~4アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-NH(フェニル)、-NH(複素アリール)、CN、または-CF3であり、
m’は2または3である
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
MはCHまたはNであり、
X1及びX1’は独立に、-C(R1a)(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-または-N(Rk’)-であり、
R1a及びR2aのそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)NRa’、-S(O)2Ra’、-S(O)2NRa’または-ORa’であり、但し、C1~6アルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-NHC(O)C1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)C1~4アルキル、-NHC(O)NHC1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)NHC1~4アルキル、-NHC(O)N(C1~4アルキル)2、-N(C1~4アルキル)C(O)N(C1~4アルキル)2、-NHC(O)OC1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)OC1~4アルキル、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、-SC1~4アルキル、-S(O)C1~4アルキル、-S(O)2C1~4アルキル、-S(O)NH(C1~4アルキル)、-S(O)2NH(C1~4アルキル)、-S(O)N(C1~4アルキル)2、-S(O)2N(C1~4アルキル)2、C3~6シクロアルキル、または3~7員複素シクロアルキルによって置換され、
R3a及びR3bはそれぞれ独立に、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、または-CF3であり、
R7aはH、C1~6アルキルまたは3~7員複素シクロアルキルであり、但し、C1~6アルキルまたは3~7員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
各Rk’は独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Rk’中のC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキルまたは-ORa’によって置換され、
但し、Ra’及びRb’のそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10アリール、または複素アリールであり、
各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6またはZ7は独立に、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6またはZ7の少なくとも1がNまたはNHであるとの条件で、N、NH、またはC(Rx)であり、但し、存在する場合に各Rxは独立に、H、重水素、ハロゲン、C1~4アルキル、-O-C1~4アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-NH(フェニル)、-NH(複素アリール)、CN、または-CF3であり、
m’は2または3である
の化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
項37.
式中、
MはCHまたはNであり、
X1及びX1’は独立に、-C(R1a)(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-または-N(Rk’)-であり、
R1a及びR2aのそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)NRa’、-S(O)2Ra’、-S(O)2NRa’または-ORa’であり、但し、C1~6アルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-NHC(O)C1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)C1~4アルキル、-NHC(O)NHC1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)NHC1~4アルキル、-NHC(O)N(C1~4アルキル)2、-N(C1~4アルキル)C(O)N(C1~4アルキル)2、-NHC(O)OC1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)OC1~4アルキル、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、-SC1~4アルキル、-S(O)C1~4アルキル、-S(O)2C1~4アルキル、-S(O)NH(C1~4アルキル)、-S(O)2NH(C1~4アルキル)、-S(O)N(C1~4アルキル)2、-S(O)2N(C1~4アルキル)2、C3~6シクロアルキル、または3~7員複素シクロアルキルによって置換され、
R3a及びR3bはそれぞれ独立に、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、または-CF3であり、
R7aはH、C1~6アルキルまたは3~7員複素シクロアルキルであり、但し、C1~6アルキルまたは3~7員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
各Rk’は独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Rk’中のC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキルまたは-ORa’によって置換され、
但し、Ra’及びRb’のそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10アリール、または複素アリールであり、
各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6またはZ7は独立に、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6またはZ7の少なくとも1がNまたはNHであるとの条件で、N、NH、またはC(Rx)であり、但し、存在する場合に各Rxは独立に、H、重水素、ハロゲン、C1~4アルキル、-O-C1~4アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-NH(フェニル)、-NH(複素アリール)、CN、または-CF3であり、
m’は2または3である
からなる群より選択される化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
MはCHまたはNであり、
X1及びX1’は独立に、-C(R1a)(R2a)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-または-N(Rk’)-であり、
R1a及びR2aのそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C3~6シクロアルキル、C6~10アリール、-C(O)ORa’、-C(O)NRa’Rb’、-NRa’Rb’、-SRa’、-S(O)Ra’、-S(O)NRa’、-S(O)2Ra’、-S(O)2NRa’または-ORa’であり、但し、C1~6アルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-NHC(O)C1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)C1~4アルキル、-NHC(O)NHC1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)NHC1~4アルキル、-NHC(O)N(C1~4アルキル)2、-N(C1~4アルキル)C(O)N(C1~4アルキル)2、-NHC(O)OC1~4アルキル、-N(C1~4アルキル)C(O)OC1~4アルキル、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、-SC1~4アルキル、-S(O)C1~4アルキル、-S(O)2C1~4アルキル、-S(O)NH(C1~4アルキル)、-S(O)2NH(C1~4アルキル)、-S(O)N(C1~4アルキル)2、-S(O)2N(C1~4アルキル)2、C3~6シクロアルキル、または3~7員複素シクロアルキルによって置換され、
R3a及びR3bはそれぞれ独立に、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、-CN、または-CF3であり、
R7aはH、C1~6アルキルまたは3~7員複素シクロアルキルであり、但し、C1~6アルキルまたは3~7員複素シクロアルキル中の各水素原子は独立に、任意選択で、ハロゲン、-OH、-OC1~4アルキル、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-N(C1~4アルキル)2、-CO2H、-CO2C1~4アルキル、-CONH2、-CONH(C1~4アルキル)、-CON(C1~4アルキル)2、シクロアルキル、または単環複素シクロアルキルによって置換され、
各Rk’は独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリールであり、但し、Rk’中のC1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10のアリール、または単環若しくは二環複素アリール中の各水素原子は独立に、任意選択で、重水素、ハロゲン、C1~6アルキル、C1~6ハロアルキルまたは-ORa’によって置換され、
但し、Ra’及びRb’のそれぞれは独立に、H、重水素、C1~6アルキル、C2~6アルケニル、C2~6アルキニル、C3~6シクロアルキル、3~7員複素シクロアルキル、C6~10アリール、または複素アリールであり、
各Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6またはZ7は独立に、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6またはZ7の少なくとも1がNまたはNHであるとの条件で、N、NH、またはC(Rx)であり、但し、存在する場合に各Rxは独立に、H、重水素、ハロゲン、C1~4アルキル、-O-C1~4アルキル、-OH、-NH2、-NH(C1~4アルキル)、-NH(フェニル)、-NH(複素アリール)、CN、または-CF3であり、
m’は2または3である
からなる群より選択される化合物、あるいは薬学的に許容されるその塩。
項38. Z1、Z4及びZ7がN、Z2、Z3、Z5及びZ6がC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである、項35~37のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項39. MがCH、Z1、Z4及びZ7がN、Z2、Z3、Z5及びZ6がC(Rx)であり、但し、存在する場合に各RxはHである、項35~37のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項40. MがCH、Z1、Z4及びZ7がN、Z2、Z3、Z5及びZ6がC(Rx)、但し、存在する場合に各RxはHであり、X1が-N(Rk’)-である、項35~37のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項41. MがCH、Z1、Z4及びZ7がN、Z2、Z3、Z5及びZ6がC(Rx)、但し、存在する場合に各RxはHであり、X1が-N(Rk’)-、X1’が-O-である、項35~37のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項42. MがCH、Z1、Z4及びZ7がN、Z2、Z3、Z5及びZ6がC(Rx)、但し、存在する場合に各RxはHであり、X1が-C(R1a)(R2a)-、X1’が-O-である、項35~37のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項43. Rk’が、H、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、シクロプロピル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル、及びN-メチル-ピロール-3-イルからなる群より選択される、項35~42のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項44. Rk’がHまたはメチルである、項35~43のいずれか1項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項45. (13R)-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-11-フルオロ-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル)-13-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-5-(2-ヒドロキシエチル)-13-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、2-[(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-13-メチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-5(4H)-イル]アセトアミド、2-[12-クロロ-11-フルオロ-13-メチル-4-オキソ-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-5(4H)-イル]アセトアミド、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-13-メチル-5-(ピロリジン-2-イルメチル)-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-13-メチル-5-(ピロリジン-2-イルメチル)-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-7-(ヒドロキシメチル)-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-7-(ヒドロキシメチル)-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13S)-11-フルオロ-13-(フルオロメチル)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-13-(フルオロメチル)-5-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-13-シクロプロピル-11-フルオロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、13-シクロプロピル-11-フルオロ-5-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-11-フルオロ-13-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-13-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-13-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-13-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-6-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-7-メチル-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(8R)-9-クロロ-10-フルオロ-8-メチル-15,16-ジヒドロ-8H-3,6-エテノイミダゾ[5,1-f][1,10,4,7,8]ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、9-クロロ-10-フルオロ-8-メチル-15,16-ジヒドロ-8H-3,6-エテノイミダゾ[5,1-f][1,10,4,7,8]ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、(7R)-8-クロロ-9-フルオロ-7-メチル-14,15-ジヒドロ-2H,7H-3,5-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、8-クロロ-9-フルオロ-7-メチル-14,15-ジヒドロ-2H,7H-3,5-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、(5R)-3-フルオロ-5-メチル-14,15-ジヒドロ-5H,10H-9,7-(アゼノメテノ)ピリド[2,3-k]ピロロ[3,4-d][1,10,3,7]ジオキサジアザシクロトリデシン-12(13H)-オン、3-フルオロ-5-メチル-14,15-ジヒドロ-5H,10H-9,7-(アゼノメテノ)ピリド[2,3-k]ピロロ[3,4-d][1,10,3,7]ジオキサジアザシクロトリデシン-12(13H)-オン、(5R)-3-フルオロ-5,16-ジメチル-13,14,15,16-テトラヒドロ-5H-9,7-(アゼノメテノ)ピリド[2,3-k]ピロロ[3,4-d][1,3,7,10]オキサトリアザシクロトリデシン-12(10H)-オン、3-フルオロ-5,16-ジメチル-13,14,15,16-テトラヒドロ-5H-9,7-(アゼノメテノ)ピリド[2,3-k]ピロロ[3,4-d][1,3,7,10]オキサトリアザシクロトリデシン-12(10H)-オン、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-2H,13H-1,15-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,10,4]ベンゾジオキサアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-5,13-ジメチル-6,7-ジヒドロ-2H,13H-1,15-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,10,4]ベンゾジオキサアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(7R)-8-クロロ-9-フルオロ-7,15-ジメチル-14,15-ジヒドロ-2H,7H-3,5-(アゼノメテノ)ピラゾロ[3,4-f][1,10,4]ベンゾジオキサアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、8-クロロ-9-フルオロ-7,15-ジメチル-14,15-ジヒドロ-2H,7H-3,5-(アゼノメテノ)ピラゾロ[3,4-f][1,10,4]ベンゾジオキサアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、11-フルオロ-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-12-クロロ-11-フルオロ-13,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-13,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-5,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-15,1-(アゼノメテノ)ピラゾロ[4,3-f][1,4,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-15,1-(アゼノメテノ)ピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-(アゼノメテノ)ピロロ[3,2-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-(アゼノメテノ)ピロロ[3,2-f][1,4,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、9-クロロ-10-フルオロ-7-メチル-7,8,15,16-テトラヒドロ-3,6-エテノイミダゾ[5,1-f][1,4,7,8,10]ベンゾオキサテトラアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、9-クロロ-10-フルオロ-7-メチル-7,8,15,16-テトラヒドロ-6,3-(アゼノメテノ)イミダゾ[5,1-f][1,4,7,8,10]ベンゾオキサテトラアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、9-クロロ-10-フルオロ-7-メチル-7,8,15,16-テトラヒドロ-6,3-(アゼノメテノ)イミダゾ[5,1-f][1,4,7,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、9-クロロ-10-フルオロ-7-メチル-7,8,15,16-テトラヒドロ-3,6-(アゼノメテノ)ピロロ[2,1-f][1,4,7,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、9-クロロ-10-フルオロ-7-メチル-7,8,15,16-テトラヒドロ-3,6-(アゼノメテノ)イミダゾ[2,1-f][1,4,7,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、9-クロロ-10-フルオロ-7-メチル-7,8,15,16-テトラヒドロ-3,6-エテノ[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,4,7,8,10]ベンゾオキサテトラアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、9-クロロ-10-フルオロ-7-メチル-7,8,15,16-テトラヒドロ-6,3-(アゼノメテノ)[1,2,4]トリアゾロ[3,4-f][1,4,7,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、8-クロロ-9-フルオロ-6-メチル-6,7,14,15-テトラヒドロ-2H-3,5-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-16(13H)-オン
、8-クロロ-9-フルオロ-6-メチル-6,7,14,15-テトラヒドロ-2H-3,5-(アゼノメテノ)ピラゾロ[3,4-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、8-クロロ-9-フルオロ-6-メチル-6,7,14,15-テトラヒドロ-2H-3,5-(アゼノメテノ)ピラゾロ[3,4-f][1,4,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-5,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-2H-1,15-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,4,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(8R)-10-フルオロ-8,16-ジメチル-15,16-ジヒドロ-8H-3,6-エテノイミダゾ[5,1-f][1,10,4,7,8]ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、10-フルオロ-8,16-ジメチル-15,16-ジヒドロ-8H-3,6-エテノイミダゾ[5,1-f][1,10,4,7,8]ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、(7R)-9-フルオロ-7,15-ジメチル-14,15-ジヒドロ-2H,7H-3,5-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、及び9-フルオロ-7,15-ジメチル-14,15-ジヒドロ-2H,7H-3,5-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-16(13H)-オンからなる群より選択される、項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
、8-クロロ-9-フルオロ-6-メチル-6,7,14,15-テトラヒドロ-2H-3,5-(アゼノメテノ)ピラゾロ[3,4-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、8-クロロ-9-フルオロ-6-メチル-6,7,14,15-テトラヒドロ-2H-3,5-(アゼノメテノ)ピラゾロ[3,4-f][1,4,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-5,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-2H-1,15-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,4,10]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(8R)-10-フルオロ-8,16-ジメチル-15,16-ジヒドロ-8H-3,6-エテノイミダゾ[5,1-f][1,10,4,7,8]ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、10-フルオロ-8,16-ジメチル-15,16-ジヒドロ-8H-3,6-エテノイミダゾ[5,1-f][1,10,4,7,8]ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、(7R)-9-フルオロ-7,15-ジメチル-14,15-ジヒドロ-2H,7H-3,5-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-16(13H)-オン、及び9-フルオロ-7,15-ジメチル-14,15-ジヒドロ-2H,7H-3,5-(アゼノメテノ)ピロロ[3,4-f][1,10,4,8]ベンゾジオキサジアザシクロトリデシン-16(13H)-オンからなる群より選択される、項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項46. 12-クロロ-11-フルオロ-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-3,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、10-フルオロ-8-メチル-15,16-ジヒドロ-8H-3,6-エテノイミダゾ[5,1-f][1,10,4,7,8]ベンゾジオキサトリアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、10-フルオロ-7-メチル-7,8,15,16-テトラヒドロ-3,6-エテノイミダゾ[5,1-f][1,4,7,8,10]ベンゾオキサテトラアザシクロトリデシン-17(14H)-オン、14-エチル-11-フルオロ-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-14-プロピル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-14-(プロパン-2-イル)-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、14-シクロプロピル-11-フルオロ-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-14-(2-ヒドロキシエチル)-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-6,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-13-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(13R)-11-フルオロ-13-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-クロロ-11-フルオロ-13-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-14-メチル-4-オキソ-4,5,6,7,13,14-ヘキサヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-7-カルボキサミド、11-フルオロ-7-(ヒドロキシメチル)-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-13-メチル-4-オキソ-4,5,6,7,13,14-ヘキサヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-7-カルボキサミド、11-フルオロ-7-(ヒドロキシメチル)-13-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-4-オキソ-4,5,6,7,13,14-ヘキサヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-7-カルボキサミド、11-フルオロ-7-(ヒドロキシメチル)-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-4-オキソ-4,5,6,7,13,14-ヘキサヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-13-カルボン酸メチル、11-フルオロ-4-オキソ-4,5,6,7,13,14-ヘキサヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-13-カルボキサミド、11-フルオロ-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f]ピリド[3,2-l][1,4,8,10]オキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-13-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f]ピリド[3,2-l][1,4,8,10]オキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-13-(プロパン-2-イル)-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f]ピリド[3,2-l][1,4,8,10]オキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、13-シクロプロピル-11-フルオロ-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f]ピリド[3,2-l][1,4,8,10]オキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、13-シクロプロピル-11-フルオロ-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-13-(プロパン-2-イル)-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾオキサチアジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾオキサチアジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン14,14-ジオキシド、6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][10,1,4,8]ベンゾオキサチアジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾチアトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、13-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾチアトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-6,7-ジヒドロ-5H-1,15-エテノピラゾロ[3,4-e][11,1,2,4,8]ベンゾオキサチアトリアザシクロトリデシン-4(14H)-オン13,13-ジオキシド、11-フルオロ-14-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-1,15-エテノピラゾロ[3,4-e][11,1,2,4,8]ベンゾオキサチアトリアザシクロトリデシン-4(14H)-オン13,13-ジオキシド、12-フルオロ-15-メチル-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-4H-1,16-エテノピラゾロ[4,3-g][1,5,9,11]ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン-4-オン、12-フルオロ-14-メチル-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-4H-1,16-エテノピラゾロ[4,3-g][1,5,9,11]ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン-4-オン、(14R)-12-フルオロ-14-メチル-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-4H-1,16-エテノピラゾロ[4,3-g][1,5,9,11]ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン-4-オン、11-フルオロ-7,14-ジメチル-4,5,6,7,13,14-ヘキサヒドロ-8H-1,15-エテノピラゾロ[3,4-e][2,4,10]ベンゾトリアザシクロトリデシン-8-オン、11-フルオロ-7,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[3,4-e][7,2,4,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-8(5H)-オン、11-フルオロ-7,14-ジメチル-4,5,6,7,13,14-ヘキサヒドロ-8H-1,15-エテノピラゾロ[3,4-e][2,4,7,10]ベンゾテトラアザシクロトリデシン-8-オン、11-フルオロ-4,7,14-トリメチル-4,5,6,7,13,14-ヘキサヒドロ-8H-1,15-エテノピラゾロ[3,4-e][2,4,7,10]ベンゾテトラアザシクロトリデシン-8-オン、11-フルオロ-7,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[3,4-e][7,2,4,10]ベンゾチアトリアザシクロトリデシン-8(5H)-オン、11-フルオロ-7,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[3,4-e][7,2,4,10]ベンゾチアトリアザシクロトリデシン-8(5H)-オン4,4-ジオキシド、及び12-フルオロ-8,15-ジメチル-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-9H-1,16-エテノピラゾロ[3,4-e][7,2,4,8,11]ベンゾチアテトラアザシクロテトラデシン-9-オン4,4-ジオキシドからなる群より選択される、項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項47. 11-クロロ-13-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、13-エチル-11-フルオロ-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、13-シクロブチル-11-フルオロ-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-14-メチル(6,6,7,7-2H4)-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-13-フェニル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、13-(シクロプロピルメチル)-11-フルオロ-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(7R,14R)-12-フルオロ-7-ヒドロキシ-14-メチル-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-4H-1,16-エテノピラゾロ[4,3-g][1,5,9,11]ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン-4-オン、(7S,14R)-12-フルオロ-7-ヒドロキシ-14-メチル-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-4H-1,16-エテノピラゾロ[4,3-g][1,5,9,11]ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン-4-オン、(7S,13R)-11-フルオロ-7,13-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(7S,13R)-11-フルオロ-7,13-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(7R)-11-フルオロ-7,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(6R)-11-フルオロ-6,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-フルオロ-7-ヒドロキシ-15-メチル-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-4H-1,16-エテノピラゾロ[4,3-g][1,5,9,11]ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン-4-オン、(7S)-11-フルオロ-7,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-13-(ヒドロキシメチル)-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-フルオロ-14-(ヒドロキシメチル)-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-4H-1,16-エテノピラゾロ[4,3-g][1,5,9,11]ベンゾオキサトリアザシクロテトラデシン-4-オン、11-フルオロ-13,14-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-14-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、12-フルオロ-5,6,7,8,14,15-ヘキサヒドロ-4H-1,16-エテノピラゾロ[4,3-g][1,5,9]ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン-4-オン、11-フルオロ-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾチアトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-14-(1-メチルピロリジン-3-イル)-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、11-フルオロ-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾチアトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン8-オキシド、11-フルオロ-14-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾチアトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン8,8-ジオキシド、(7S)-11-フルオロ-7-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8]ベンゾオキサジアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(6S,13R)-11-フルオロ-6,13-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(6R,13R)-11-フルオロ-6,13-ジメチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、(7S,13S)-11-フルオロ-13-(ヒドロキシメチル)-7-メチル-6,7,13,14-テトラヒドロ-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,4,8,10]ベンゾオキサトリアザシクロトリデシン-4(5H)-オン、及び11-フルオロ-6,7-ジヒドロ-13H-1,15-エテノピラゾロ[4,3-f][1,10,4,8]ベンゾオキサチアジアザシクロトリデシン-4(5H)-オンからなる群より選択される、項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項48. 式
を有する項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項49. 図1と実質的に同一である粉末X線回折パターンを有する、項48に記載の化合物の遊離塩基の結晶形。
項50. 式
を有する項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項51. 式
を有する項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項52. 式
を有する項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項53. 式
を有する項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項54. 式
を有する項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
項55. (a)項1~54のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物または薬学的に許容されるその塩、及び(b)薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
項56. がん、疼痛、神経性疾患、自己免疫疾患、及び炎症の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の、項1~54のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記治療方法。
項55. (a)項1~54のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物または薬学的に許容されるその塩、及び(b)薬学的に許容される添加剤を含む、医薬組成物。
項56. がん、疼痛、神経性疾患、自己免疫疾患、及び炎症の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の、項1~54のいずれか1項に記載の少なくとも1種の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、前記治療方法。
Claims (1)
- 本願明細書または図面に記載の発明。
Applications Claiming Priority (8)
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US201461931506P | 2014-01-24 | 2014-01-24 | |
US61/931,506 | 2014-01-24 | ||
US201462049326P | 2014-09-11 | 2014-09-11 | |
US62/049,326 | 2014-09-11 | ||
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