CN111182903A - 巨环化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及某些抑制SRC及MET及/或CSF1R的巨环化合物、含有此类化合物的医药组合物，以及使用此类化合物治疗癌症的方法。

Description

巨环化合物及其用途
相关申请案的交叉引用
本申请案在35U.S.C.§119(e)下要求保护2017年7月28日申请的美国临时申请案第62/538,193号及2018年7月20日申请的美国临时申请案第62/700,990号的优先权，所述申请案的全部揭示内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及某些抑制SRC及MET及/或CSF1R的巨环化合物；含有此类化合物的医药组合物；及使用此类化合物治疗癌症的方法。
背景技术
蛋白激酶为细胞生长、增殖及存活的关键调节剂。遗传及表观遗传变化会在癌细胞中聚积，从而造成信号转导路径的异常活化而驱动恶性过程。(Manning,G.等人,人类基因组的蛋白激酶补体(The protein kinase complement of the human genome).Science2002,298,1912-1934)。这些信号传导路径的药理学抑制展示用于靶向癌症疗法的有前景的干预机会。(Sawyers,C.靶向癌症疗法(Targeted cancer therapy).Nature 2004,432,294-297)。
MET，也称作肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor，HGFR)，发现于1984年(Cooper,C.S.,等人，来自经化学转化的人类细胞系的新转化基因的分子克隆(Molecular cloning of a new transforming gene from a chemically transformedhuman cell line)，Nature 1984,311,29-33)。肝细胞生长因子(HGF)，也称为分散因子(scatter factor，SF)，是MET的高亲和力天然配位体(Bottaro DP等人，肝细胞生长因子受体鉴别为c-met原癌基因产物(Identification of the hepatocyte growth factorreceptor as the c-met proto-oncogene product)，Science.1991,251(4995),802-804)。HGF/MET信号传导路径在胚胎发育、产后器官再生、创伤愈合及组织再生过程期间涉及侵袭性生长。然而，HGF/MET轴常常由癌细胞劫持用于肿瘤形成、侵袭性生长及转移(Boccaccio,C.；Comoglio,P.M.侵袭性生长：用于癌症及干细胞的MET驱动的通用程序(Invasive growth:a MET-driven generic programme for cancer and stem cells)，Nat.Rev.Cancer 2006,6,637-645)。经由活化突变、基因扩增、过度表达及自分泌或旁分泌回路调节的MET及/或HGF的失调影响细胞生长、增殖、血管生成、侵袭、存活及转移，引起肿瘤形成及肿瘤进展(Ma,PC等人，人类实体肿瘤的MET的表达及突变分析(Expression andmutational analysis of MET in human solid cancers)，Genes Chromosomes Cancer2008,47,1025-1037)。已在各种实体肿瘤，诸如肝、乳、胰腺、肺、肾脏、膀胱、卵巢、大脑、前列腺肿瘤及诸多其它肿瘤中检测到MET及/或HGF的过度表达，且其通常与转移性表达型及不良预后相关联(Maulik,G.,等人，肝细胞生长因子受体MET在瘤形成及治疗抑制潜能中的作用(Role of the hepatocyte growth factor receptor,MET,in oncogenesis andpotential for therapeutic inhibition)，Cytokine Growth Factor Rev.2002,13,41-59)。已在不同人类癌症，包含胃食道癌、结肠直肠癌、NSCLC神经管胚细胞瘤及成胶质细胞瘤中报导了MET扩增(Smolen,G.A.,等人，MET的扩增可鉴别对选择性酪氨酸激酶抑制剂PHA-665752具有极端选择性的癌症亚群(Amplification of MET may identify a subsetof cancers with extreme sensitivity to the selective tyrosine kinaseinhibitor PHA-665752)，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2006,103,2316-2321)。已在诸多实体肿瘤，包含遗传及偶发性人类乳头状肾癌、肺癌、卵巢癌、儿童肝细胞癌瘤、头颈部鳞状细胞癌及胃癌中描述到生殖系及体细胞突变的酪氨酸激酶域、近膜及胞外域中的一组多种多样的MET突变(Ghiso,E.；Giordano,S.靶向MET：原因、位置及方式？(Targeting MET:why,where and how？)Curr.Opin.Pharmacol.2013,13,511-518)。MET外显子14缺失代表在受不同癌症类型影响的患者中具有潜在临床影响及治疗性应用的一类新的可操作致癌事件(Pilotto S,MET外显子14近膜拼接突变：癌症治疗的临床及治疗远景(MET exon14juxtamembrane splicing mutations:clinical and therapeutical perspectivesfor cancer therapy)，Ann Transl Med.2017 5(1):2)。自分泌或旁分泌刺激是异常MET活化的一个机制。MET自分泌活化在恶性黑素瘤的发育及转移性表达型的获得中发挥致因性作用(Otsuka,T.,等人，MET自分泌活化诱导恶性黑素瘤的发育及转移性表达型的获得(METautocrine activation induces development of malignant melanoma andacquisition of the metastatic phenotype)，Cancer Res.1998,58,5157-5167)。对于成胶质细胞瘤(GBM)，HGF自分泌表达与HGF自分泌细胞系中的MET磷酸化程度相关，且显示对体内MET抑制的高敏感性，而HGF旁分泌环境可以促进体内成胶质细胞瘤生长但并未展示出对MET抑制的敏感性(Xie,Q.,等人，肝细胞生长因子(HGF)自分泌活化预测对成胶质细胞瘤中的MET抑制的敏感性(Hepatocyte growth factor(HGF)autocrine activationpredicts sensitivity to MET inhibition in glioblastoma)，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2012,109,570-575)。在AML发病机制中，HGF的异常表达是关键要素，其在几乎一半的AML细胞系及临床样本中引起MET的自分泌活化(Kentsis,A.,等人，急性骨髓性白血病中的MET受体酪氨酸激酶的自分泌活化(Autocrine activation ofthe MET receptor tyrosine kinase in acute myeloid leukemia)，Nat.Med.2012,18,1118-1122)。
经常将HGF/MET信号传导的上调报导为赋予激酶靶向疗法耐药性的补偿性信号传导。已在4％至20％的具有EGFR突变的NSCLC患者中检测到MET扩增，所述患者得到对吉非替尼(gefitinib)或埃罗替尼(erlotinib)治疗的耐药性(Sequist,L.V.,等人，在获得对EGFR-TKI疗法的抗性时对155名具有EGFR突变型肺癌的患者的肿瘤样本的分析(Analysisof tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in155patients with EGFR-mutant lung cancers)，Clin.Cancer Res.2013,19,2240-2247)。配位体HGF的上调代表EGFR-TKI耐药性的另一机制。在具有获得的耐药性且不具有T790M突变或MET扩增的临床样本中以及在尽管具有EGFR-TKI敏感活化EGFR基因突变但展现主要耐药性的病例中发现高HGF表达(Yano,S.,等人，肝细胞生长因子诱导具有表皮生长因子受体活化突变的肺腺癌的吉非替尼抗性(Hepatocyte growth factor inducesgefitinib resistance of lung adenocarcinoma with epidermal growth factorreceptor-activating mutations)，Cancer Res.2008,68,9479-9487)。在转移性结肠直肠癌患者(其在抗EGFR疗法期间不发展KRAS突变)中，MET的扩增与获得的对西妥昔单抗(cetuximab)或帕尼单抗(panitumumab)的耐药性相关(Bardelli,A.,等人，MET受体的扩增驱动对结肠直肠癌的抗EGFR疗法的抗性(Amplification of the MET Receptor DrivesResistance to Anti-EGFR Therapies in Colorectal Cancer)，Cancer Discov.2013,3,658-673)。来自肿瘤微环境的生长因子驱动型耐药性代表抗癌激酶抑制剂的潜在常见机制。在BRAF突变黑素瘤细胞中，基质HGF的上调赋予对BRAF抑制剂拉罗非尼(ramurafenib)的耐药性(Straussman,R.,等人，肿瘤微环境通过HGF分泌引发对RAF抑制剂的先天性抗性(Tumour micro-environment elicits innate resistance to RAF inhibitors throughHGF secretion)，Nature 2012,487,500-504)。据报导，在癌细胞中观测到替代受体酪氨酸激酶的配位体介导型活化最初依赖于MET、FGFR2或FGFR3，且来自HER及EGFR家族的RTK以及MET补偿彼此的损失(Harbinski,F.,等人，具有分泌性蛋白的拯救性筛选揭露受体酪氨酸激酶在驱动癌症生长中的潜能(Rescue screens with secreted proteins revealcompensatory potential of receptor tyrosine kinases in driving cancergrowth)，Cancer Discov.2012,2,948-959)。因此，为达成最佳且持续抗肿瘤作用必需阻断驱动补偿性配位体表达的适应性细胞反应。
在癌症，包含胰脏、胃及肺癌中经常发生致癌性K-Ras突变。K-Ras突变癌症在锚定独立型培养条件中比在单层培养条件中更依赖于K-Ras。提高的Met表达及信号传导对K-Ras突变癌细胞的锚定独立型生长来说必不可少且表明MET的药理学抑制剂可能对K-Ras突变肿瘤患者有效(Fujita-Sato,S.,等人，增强型MET转译及信号传导维持在锚定独立型生长条件下的K-Ras驱动型增殖(Enhanced MET Translation and Signaling Sustains K-Ras-Driven Proliferation under Anchorage-Independent Growth Conditions)，Cancer Res.2015,75,2851-2862)。
SRC家族的细胞质酪氨酸激酶(SFK)在由大量胞外刺激(包含生长因子及整联蛋白)诱导的信号转导中起重要作用(Parsons,S.J.,等人，Src家族激酶，信号转导的关键调节剂(Src family kinases,key regulators of signal transduction)，Oncogene,2004,23,7906-7909)。已在各种人类癌症，包含乳、结肠、肺及头颈癌中报导了升高的非受体酪氨酸激酶SRC表达及/或增加的SRC激酶活性。据报导，增加的SRC及STAT3活化与多种上皮癌症相关且与多种生长因子诸如血管内皮生长因子及HGF的表达相关联。SRC及STAT3可以作为HGF表达的上游调节剂协作地起作用，导致HGF自分泌回路、信号放大及侵袭性表达型的建立(Wojcik,E.J.,等人，SRC及STAT3对乳癌细胞中的HGF转录的新颖活化功能(A novelactivating function of SRC and STAT3 on HGF transcription in mammarycarcinoma cells)，Oncogene.2006,25,2773-84)。因此，靶向SRC/STAT3信号传导路径可能有效中断癌症中的自分泌HGF回路。EGFR抑制剂仅在EGFR突变NSCLC患者中具有良好反应。侵袭性表达型的野生型EGFR活化大部分依赖于经由HGF独立型路径的EGFR-SRC-MET信号传导(Dulak AM,等人，MET的EGFR作用的HGF独立型增殖(HGF-independent potentiation ofEGFR action by MET)，Oncogene.2011,30,3625-3635)。EGFR配位体诱导活化MET的积累，其在8小时时开始且持续48小时，导致MET表达增加及关键MET酪氨酸残基磷酸化而需有丝分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)或AKT的活化。此基因转录相关侧向信号传导与延长的SRC磷酸化相关，且SRC路径涉及EGFR至MET通信。虽然在约90％的头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC)中EGFR过度表达，但迄今研发的EGFR抑制剂提供的临床功效有限。举例来说，在具有活化SRC的HNSCC中，MET的配位体独立型活化特别促进埃罗替尼耐药性，其中MET活化对SRC的依赖性大于对EGFR的，提供一种替代存活路径(Stabile,L.P.,等人，c-SRC活化通过刺激MET介导头颈癌的埃罗替尼耐药性(c-SRC activation mediates erlotinib resistance in head andneck cancer by stimulating MET)，Clin Cancer Res.2012,19,1-13)。已在多种上皮肿瘤(包含HNSCC)中显示出SRC的异常活化。SRC抑制引起HNSCC细胞系的侵袭及迁移普遍且深远地降低，但在一些HNSCC细胞系中产生细胞毒性。持续MET活化介导对SRC抑制的耐药性。在HNCC细胞系中观测到SRC及MET抑制的协同细胞毒性作用(Sen,B.,等人，在头颈癌中介导SRC抑制抗性的SRC与MET之间的独特相互作用(Distinct interactions between SRC andMET in mediating resistance to SRC inhibition in head and neck cancer)，ClinCancer Res.2010,17,1-11)。
据报导，在Caco-2结肠癌细胞中西妥昔单抗(cetuximab)诱导的MET活化引起西妥昔单抗耐药性，且SRC活化通过经由形成MET/SRC/EGFR复合物而与MET相互作用从而促进西妥昔单抗耐药性(Song N,等人，西妥昔单抗诱导的MET活化在结肠癌细胞中充当新颖抗性机制(Cetuximab-induced MET activation acts as a novel resistance mechanism incolon cancer cells)，Int J Mol Sci.2014,15,5838-5851)。SRC是MET驱动型肿瘤生长的关键下游转导子。在Met成瘾胃癌细胞系中SRC抑制提高了细胞对MET抑制的敏感性，其支持MET抑制剂与SRC抑制剂组合治疗的治疗潜能(Bertotti,A.,等人，SRC抑制损害MET成瘾性胃肿瘤的生长(Inhibition of SRC impairs the growth of MET-addicted gastrictumors)，Clin Cancer Res.2010,16,3933-3943)。虽然HGF/MET信号传导涉及结肠直肠癌(CRC)的发展，但已显示MET抑制单独所具有的功效有限。SRC活化对于MET的配位体依赖型及配位体独立型活化来说必不可少。在突变及野生型RAS细胞中，MET与SRC的组合抑制提高了细胞增殖及细胞凋亡的抑制(Song,N.,等人，MET及SCR激酶活性作为结肠癌的组合型靶向策略的双重抑制(Dual inhibition of MET and SRC kinase activity as a combinedtargeting strategy for colon cancer)，Exp Ther Med etm.2017.4692)。
CSF1R，也称为FMS，是群落刺激因子1的受体，所述群落刺激因子1是控制巨噬细胞的产生、分化及功能的细胞激素。肿瘤微环境中的非可控性发炎是癌症的标志且与M2极化巨噬细胞相关联。肿瘤相关巨噬细胞(Tumor associated macrophage，TAM)更近似于M2极化巨噬细胞，且在促进癌症的增殖、侵袭及转移方面起重要作用(Yang L,等人，肿瘤相关巨噬细胞：来自对临床应用的基本研究(Tumor-associated macrophages:from basicresearch to clinical application)，J Hematol Oncol.2017,10,58)。TAM的促肿瘤功能是基于其分泌促血管生成及生长因子的能力以及通过释放免疫抑制性细胞激素且影响T细胞代谢而强力抑制T细胞效应功能的能力(Ries CH,等人，用抗CSF1R抗体靶向肿瘤相关巨噬细胞揭露癌症疗法的策略(Targeting tumor-associated macrophages with anti-CSF1R antibody reveals a strategy for cancer therapy)，Cancer Cell.2014,25,846-859)。虽然靶向免疫检查点的抗PD-1单克隆抗体(mAb)已显示出治疗某些癌症的效益，但这些药物并不始终有效。近期研究表明，抗PD-1mAb的功效受PD-1-肿瘤相关巨噬细胞对抗PD-1mAb结合型PD-1+肿瘤浸润性CD8+T细胞的吸收影响。经设计以靶向肿瘤巨噬细胞及抗PD-1的组合疗法可能通过增加免疫检查点阻断药物向CD8+T细胞的传递从而增强免疫疗法的活性来提供额外效益(Arlauckas SP,等人，体内成像揭露抗PD-1疗法中的肿瘤相关巨噬细胞介导的抗性(In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage-mediated resistance pathway in anti-PD-1therapy)，Sci Transl Med.2017,9(389).pii:eaal3604)。在患有晚期实体肿瘤的患者中，TAM的存活由经由群落刺激因子1受体(colony-stimulating factor 1receptor，CSF1R)的信号传导来介导，且CSF1R信号传导的抑制降低TAM且增加CD8/CD4 T细胞比率。因此，对于各种实体肿瘤来说，引起TAM调节的靶向CSF1R信号传导是一种有前景的治疗策略，无论作为单一药剂还是组合护理标准化学治疗剂及免疫治疗。在侵袭性肿瘤中最常检测到CSF1R与CSF1的共表达。自分泌CSF-1R活化经由SRC依赖型机制诱导通过三维培养物中的人类乳房上皮细胞形成的腺泡结构的过度增殖及连接完整性的中断(Wrobel CN,等人，自分泌CSF1R活化促进乳房表皮架构的SRC依赖型破坏(Autocrine CSF1R activation promotes SRC-dependent disruption of mammaryepithelial architecture)，J Cell Biol.2004,165,263-273)。证明CSF-1R及SRC的抑制可能是治疗侵袭性肿瘤的宝贵策略。腱鞘巨细胞瘤(Tenosynovial giant cell tumor，TGCT)或着色绒毛结节性滑膜炎(pigmented villonodular synovitis，PVNS)是由过度表达CSF1的细胞产生的克隆型赘生性增殖，其募集负载CSF1R的多克隆巨噬细胞且构成肿瘤主体。使用小分子抑制剂的CSF1R的抑制可带来受影响接合点的改善(Ravi V,等人，腱鞘巨细胞肿瘤及色素绒毛结节性滑膜炎的治疗(Treatment of tenosynovial giant celltumor and pigmented villonodular synovitis)，Curr Opin Oncol.2011,23,361-366)。
总的来说，在人类癌症中常发现经由蛋白质过度表达、突变、基因扩增以及旁分泌或自分泌上调的HGF/MET路径异常活化。此外，HGF/MET信号传导的活化赋予对癌症疗法的耐药性。SRC活化涉及MET的配位体依赖型及配位体独立型活化。CSF1R在肿瘤相关巨噬细胞的调节中发挥重要作用。因此，MET/SRC/CSF1R的多重药理学抑制对于癌症的治疗性干预具有极大潜能。迄今，抑制MET/SRC及/或CSF1R的化合物难以实现。由此，存在显著未满足的需求。
发明内容
在一个方面中，本发明涉及一种式I化合物
Figure BDA0002378312260000071
或其医药学上可接受的盐，其中
X1及X2独立地为-CR6R7-、S、S(O)、S(O)2、O或N(R8)；
R1为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C10芳基、-C(O)OR8或-C(O)NR8R9；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子独立地任选经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基，或3元至7元杂环烷基；
各R2及R3独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR8或-C(O)NR8R9；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子独立地任选经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基，或3元至7元杂环烷基；或R2及R3与其所连接的碳原子一起任选形成C5-C7环烷基或5元至7元杂环烷基；或R2及R4与其所连接的原子一起任选形成5元至7元杂环烷基；
R4为H、C1-C6烷基或3元至7元杂环烷基，其中C1-C6烷基或3元至7元杂环烷基中的各氢原子独立地任选经以下取代：卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基，或单环5元至7元杂环烷基；
R5为H或-NR6R7；
各R6、R7及R8各自独立地选自由以下组成的群组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基及C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选经以下取代：氘、氟、氯、溴、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C7环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至7元杂芳基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)或-C(O)N(C1-C6烷基)2；
R9为H、氟、氯、溴、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)及-C(O)N(C1-C6烷基)2；
R10为H、氟、氯或溴；且
n为1或2；
其限制条件为当R5为H时，R9选自由以下组成的群组：-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)及-C(O)N(C1-C6烷基)2。
在另一方面中，本发明涉及一种医药组合物，其包括式I化合物或其医药学上可接受的盐；及任选至少一或多种医药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。
在另一方面中，本发明针对一种治疗患者中癌症的方法，其包括：
a.投与治疗有效量的抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物。在此方面的一些实施例中，抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有式I。在此方面的一些实施例中，癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。
在另一方面中，本发明针对一种治疗患者中癌症的方法，其包括：
a.投与治疗有效量的抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物；及
b.投与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂。在此方面的一些实施例中，至少一种额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其医药学上可接受的盐。在此方面的一些实施例中，额外抗癌剂为EGFR的抗体。在此方面的一些实施例中，抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有式I。在此方面的一些实施例中，癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。
在另一方面中，本发明针对一种用于治疗患者中癌症的抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物或其医药学上可接受的盐。在此方面的一些实施例中，抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有式I。在此方面的一些实施例中，癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。
在另一方面中，本发明针对一种用于治疗患者中癌症的抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物或其医药学上可接受的盐，其与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂或其医药学上可接受的盐组合。在此方面的一些实施例中，至少一种额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其医药学上可接受的盐。在此方面的一些实施例中，额外抗癌剂为EGFR的抗体。在此方面的一些实施例中，抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有式I。在此方面的一些实施例中，癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。
在另一方面中，本发明针对抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于治疗患者的癌症。在此方面的一些实施例中，抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有式I。在此方面的一些实施例中，癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。在此方面的一些实施例中，化合物与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂组合投与。在此方面的一些实施例中，至少一种额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其医药学上可接受的盐。在此方面的一些实施例中，额外抗癌剂为EGFR的抗体。
在另一方面中，本发明针对一种用于治疗患者中癌症的组合物，其包括呈治疗有效量的抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物或其医药学上可接受的盐。在此方面的一些实施例中，抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有式I。在此方面的一些实施例中，癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。在此方面的一些实施例中，化合物与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂组合投与。在此方面的一些实施例中，至少一种额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其医药学上可接受的盐。在此方面的一些实施例中，额外抗癌剂为EGFR的抗体。
在另一方面中，本发明涉及抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物与EGFR抑制剂的协同组合物，其中两个组分在作用所在处彼此接触。在此方面的一些实施例中，抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有式I。
本发明的其它实施例、特征及优势将由以下实施方式及经由实践本发明而显而易见。本发明化合物可作为任何如下所列举条项中的实施例描述。应理解，本文所述的任何实施例可与本文所述的任何其它实施例以所述实施例不彼此抵触的程度结合使用。
1.一种式I化合物
Figure BDA0002378312260000101
或其医药学上可接受的盐，其中
X1及X2独立地为-CR6R7-、S、S(O)、S(O)2、O或N(R8)；
R1为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C10芳基、-C(O)OR8或-C(O)NR8R9；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子独立地任选经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基，或3元至7元杂环烷基；
各R2及R3独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR8或-C(O)NR8R9；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子独立地任选经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基，或3元至7元杂环烷基；或R2及R3与其所连接的碳原子一起任选形成C5-C7环烷基或5元至7元杂环烷基；或R2及R4与其所连接的原子一起任选形成5元至7元杂环烷基；
R4为H、C1-C6烷基或3元至7元杂环烷基，其中C1-C6烷基或3元至7元杂环烷基中的各氢原子独立地任选经以下取代：卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基，或单环5元至7元杂环烷基；
R5为H或-NR6R7；
各R6、R7及R8各自独立地选自由以下组成的群组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基及C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选经以下取代：氘、氟、氯、溴、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C7环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至7元杂芳基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)或-C(O)N(C1-C6烷基)2；
R9为H、氟、氯、溴、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)及-C(O)N(C1-C6烷基)2；
R10为H、氟、氯或溴；且
n为1或2；
其限制条件为当R5为H时，R9选自由以下组成的群组：-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)及-C(O)N(C1-C6烷基)2。
2.根据条项1所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R5为H。
3.根据条项2所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R9为-CN。
4.如前述条项中任一项所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R10为F。
5.根据条项1所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R5为-NR6R7。
6.根据条项5所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R6及R7为H。
7.根据条项5所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R9为-CN。
8.根据条项6所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R9为-CN。
9.根据条项5至8中任一项所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R10为氟。
10.如前述条项中任一项所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中X1为N(R8)。
11.如前述条项中任一项所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R8为C1-C6烷基，其中各氢原子独立地任选经以下取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C7环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至7元杂芳基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
12.如前述条项中任一项所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R8为乙基、丙基、异丙基或甲基环丙基。
13.如前述条项中任一项所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中X2为O。
14.如前述条项中任一项所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR7或-C(O)NR7R8；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子独立地任选经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基，或3元至7元杂环烷基，且R3为H。
15.如前述条项中任一项所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R2为C1-C6烷基。
16.如前述条项中任一项所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R2为甲基。
17.根据条项1至14中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐，其中R2为H，且R3为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR7或-C(O)NR7R8；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子独立地任选经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基，或3元至7元杂环烷基。
18.根据条项1至14中任一项所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R2及R3为H。
19.根据条项1所述的化合物，其选自由以下组成的群组：
Figure BDA0002378312260000141
或其医药学上可接受的盐。
20.一种医药组合物，其包括根据条项1至19中任一项所述的化合物或其医药学上可接受的盐；及至少一或多种医药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。
21.一种治疗患者中癌症的方法，其包括
a.投与治疗有效量的抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物。
22.根据条项22所述的方法，其中抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有属于条项1至19中任一项的式。
23.根据条项21或22所述的方法，其中癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。
24.根据条项21至23中任一项所述的方法，其进一步包括
b.投与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂。
25.根据条项24所述的方法，其中至少一种额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其医药学上可接受的盐。
26.根据条项24所述的方法，其中额外抗癌剂为EGFR的抗体。
27.根据条项26所述的方法，其中所述抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗(necitumumab)或帕尼单抗。
28.根据条项24所述的方法，其中额外抗癌剂为EGFR的小分子抑制剂。
29.根据条项28所述的方法，其中EGFR的小分子抑制剂为阿法替尼(afatinib)、布加替尼(brigatinib)、卡奈替尼(canertinib)、达可替尼(dacomitinib)、埃罗替尼、吉非替尼(gefitinib)、HKI 357、拉帕替尼(lapatinib)、奥希替尼(osimertinib)、纳阔替尼(naquotinib)、纳扎替尼(nazartinib)、来那替尼(neratinib)、奥莫替尼(olmutinib)、培利替尼(pelitinib)、PF-06747775、罗西替尼(rociletinib)、凡德他尼(vandetanib)，或其医药学上可接受的盐。
30.根据条项24、28或29中任一项所述的方法，其中额外抗癌剂为吉非替尼或其医药学上可接受的盐。
31.根据条项24、28或29中任一项所述的方法，其中额外抗癌剂为奥希替尼或其医药学上可接受的盐。
32.根据条项24、28或29中任一项所述的方法，其中额外抗癌剂为埃罗替尼或其医药学上可接受的盐。
33.一种抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗患者的癌症。
34.根据条项33所述的化合物，其中抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有属于条项1至19中任一项的式。
35.根据条项33或34所述的化合物，其中癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。
36.根据条项33至35中任一项所述的化合物，其与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂组合。
37.根据条项36所述的化合物，其中至少一种额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其医药学上可接受的盐。
38.根据条项36所述的化合物，其中额外抗癌剂为EGFR的抗体。
39.根据条项38所述的化合物，其中EGFR的抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。
40.根据条项36所述的化合物，其中额外抗癌剂为EGFR的小分子抑制剂。
41.根据条项40所述的化合物，其中EGFR的小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、卡奈替尼、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、来那替尼、奥莫替尼、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其医药学上可接受的盐。
42.根据条项36、40或41中任一项所述的化合物，其中额外抗癌剂为吉非替尼或其医药学上可接受的盐。
43.根据条项36、40或41中任一项所述的化合物，其中额外抗癌剂为奥希替尼或其医药学上可接受的盐。
44.根据条项36、40或41中任一项所述的化合物，其中额外抗癌剂为埃罗替尼或其医药学上可接受的盐。
45.一种抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗癌症的药剂。
46.根据条项45所述的用途，其中抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有属于条项1至19中任一项的式。
47.根据条项45或46所述的用途，其中癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。
48.根据条项45至47中任一项所述的用途，其与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂组合。
49.根据条项48所述的用途，其中至少一种额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其医药学上可接受的盐。
50.根据条项48所述的用途，其中额外抗癌剂为EGFR的抗体。
51.根据条项50所述的用途，其中EGFR的抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。
52.根据条项48所述的用途，其中额外抗癌剂为EGFR的小分子抑制剂。
53.根据条项52所述的用途，其中EGFR的小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、卡奈替尼、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、来那替尼、奥莫替尼、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其医药学上可接受的盐。
54.根据条项48、52或53中任一项所述的用途，其中额外抗癌剂为吉非替尼或其医药学上可接受的盐。
55.根据条项48、52或53中任一项所述的用途，其中额外抗癌剂为奥希替尼或其医药学上可接受的盐。
56.根据条项48、52或53中任一项所述的用途，其中额外抗癌剂为埃罗替尼或其医药学上可接受的盐。
57.一种用于治疗患者中癌症的组合物，其包括呈治疗有效量的抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物或其医药学上可接受的盐。
58.根据条项57的组合物，其中抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有属于条项1至20中任一项的式。
59.根据条项56或57所述的组合物，其中癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。
60.根据条项57至59中任一项所述的组合物，其与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂组合。
61.根据条项60所述的组合物，其中至少一种额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其医药学上可接受的盐。
62.根据条项60所述的组合物，其中额外抗癌剂为EGFR的抗体。
63.根据条项62所述的组合物，其中EGFR的抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。
64.根据条项60所述的组合物，其中额外抗癌剂为EGFR的小分子抑制剂。
65.根据条项64所述的组合物，其中EGFR的小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、卡奈替尼、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、来那替尼、奥莫替尼、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其医药学上可接受的盐。
66.根据条项60、64或65中任一项所述的组合物，其中额外抗癌剂为吉非替尼或其医药学上可接受的盐。
67.根据条项60、64或65中任一项所述的组合物，其中额外抗癌剂为奥希替尼或其医药学上可接受的盐。
68.根据条项60、64或65中任一项所述的组合物，其中额外抗癌剂为埃罗替尼或其医药学上可接受的盐。
69.一种抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物与EGFR抑制剂的协同组合物，其中两个组分在作用所在处彼此接触。
70.根据条项69所述的协同组合物，其中抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有属于条项1至19中任一项的式。
71.根据条项69或70所述的协同组合物，其中作用所在处为患者。
72.根据条项69或70所述的协同组合物，其中作用所在处为癌症。
73.根据条项72所述的协同组合物，其中癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。
74.根据条项69至73中任一项所述的协同组合物，其中EGFR抑制剂为EGFR的抗体。
75.根据条项74所述的协同组合物，其中EGFR的抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。
76.根据条项69至73任一项所述的协同组合物，其中EGFR抑制剂为EGFR的小分子抑制剂。
77.根据条项76所述的协同组合物，其中EGFR的小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、卡奈替尼、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、来那替尼、奥莫替尼、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其医药学上可接受的盐。
78.根据条项69至73、76或77中任一项所述的协同组合物，其中EGFR抑制剂为吉非替尼或其医药学上可接受的盐。
79.根据条项69至73、76或77中任一项所述的协同组合物，其中EGFR抑制剂为奥希替尼或其医药学上可接受的盐。
80.根据条项69至73、76或77中任一项所述的协同组合物，其中EGFR抑制剂为埃罗替尼或其医药学上可接受的盐。
附图说明
图1显示在与化合物5一起培育4小时之后在SNU-5细胞中的MET磷酸化研究的凝胶图像。凝胶显示，在SNU-5细胞中化合物5抑制MET磷酸化。
图2显示在与化合物5一起培育16小时之后在MKN-45细胞中的MET磷酸化及下游效应子的研究的凝胶图像。凝胶显示，在MKN-45细胞中化合物5抑制MET磷酸化及下游效应子。
图3为显示化合物5、卡普替尼(capmatinib)及AZD9291对HCC827细胞增殖的影响的图。在HCC827细胞增殖分析中，在AZD9291与化合物5的组合中观测到强协同活性，其IC50为2nM且Emax为71％。(▼)卡普替尼(IC50：>10000nM，Emax％：-)，(▲)化合物5(IC50：3000nM，Emax％：-)，(■)AZD9291(IC50：5nM(部分)，Emax％：47)，(■)卡普替尼(1μM)+AZD9291(IC50：5nM(部分)，Emax％：47)，(●)化合物5(1μM)+AZD9291(IC50：2nM，Emax％：71)。
图4显示在48小时培育之后化合物5、卡普替尼、AZD9291及组合对HCC827细胞的细胞凋亡的影响。在HCC827细胞系中化合物5与AZD9291协同作用于细胞凋亡。
图5显示其中化合物5及卡普替尼抑制MKN-45细胞的细胞迁移的创伤愈合分析。
图6显示其中化合物5抑制HCC827的细胞迁移的创伤愈合分析，且卡普替尼显示最小影响。
图7为显示在MKN-45异种移植模型中化合物5对肿瘤生长的影响的图。(●)媒剂，(■)化合物5，3mg/kg BID，(▲)化合物5，10mg/kg BID，(▼)化合物5，30mg/kg BID。
图8显示化合物5对负载MKN-45异种移植肿瘤的小鼠的体重的影响。(●)媒剂，(■)化合物5，3mg/kg BID，(▲)化合物5，10mg/kg BID，(▼)化合物5，30mg/kg BID。
图9显示在MKN-45异种移植模型中通过化合物5的MET磷酸化抑制的研究的凝胶图像。
图10为显示在MKN-45肿瘤中化合物5对Met Y1234/1235磷酸化的影响的图表。(●)媒剂，(■)化合物5，10mg/kg 4小时，(▲)化合物5，10mg/kg 12小时，(▼)化合物5，3mg/kg 4小时，(■)化合物5，3mg/kg 12小时。
图11为显示化合物5在LU2503 PDX肿瘤中的抗肿瘤活性的图表。(●)媒剂，(■)化合物5，15mg/kg BID。
图12为显示经化合物5处理的负载LU2503 PDX肿瘤的小鼠的体重的图表。(●)媒剂，(■)化合物5，15mg/kg BID。
图13为显示化合物5在BaF3 ETV6-CSF1R肿瘤中的抗肿瘤活性的图表。(●)媒剂，(■)化合物5，5mg/kg BID，(▲)化合物5，15mg/kg BID。
图14为显示经化合物5处理的负载LU25BaF3 ETV6-CSF1R肿瘤的小鼠的体重的图表。(●)媒剂，(■)化合物5，5mg/kg BID，(▲)化合物5，15mg/kg BID。
图15为显示在MC38协同小鼠肿瘤模型中化合物5的抗肿瘤活性的图表。(●)媒剂，(■)化合物5，15mg/kg BID。
图16为显示经化合物5处理的负载MC38协同小鼠肿瘤模型的小鼠的体重的图表。(●)媒剂，(■)化合物5，15mg/kg BID。
图17A至17G为显示在经化合物5处理7天之后来自各组的肿瘤样本的FACS分析的图。图17A显示在CD45+细胞中的％；CD8 T细胞。图17B显示在CD45+细胞中的％；CD4 T细胞。图17C显示在CD45+细胞中的％；T-Reg。图17D显示在CD45+细胞中的％；MDSC。图17E显示在CD45+细胞中的％；TAM。图17F显示在CD45+细胞中的％；M1巨噬细胞。17G显示在CD45+细胞中的％；M2巨噬细胞。
图18A至18G为显示在经化合物5处理11天之后来自各组的肿瘤样本的FACS分析的图。图18A显示在CD45+细胞中的％；CD4 T细胞。图18B显示在CD45+细胞中的％；CD8 T细胞。图18C显示在CD45+细胞中的％；T-Reg。图18D显示在CD45+细胞中的％；MDSC。图18E显示在CD45+细胞中的％；TAM。图18F显示在CD45+细胞中的％；M1巨噬细胞。18G显示在CD45+细胞中的％；M2巨噬细胞。
图19为显示在皮下MC38协同小鼠肿瘤模型中化合物5的体内功效的图表。(●)G1-媒剂+ISO IiG；(■)化合物5；(▲)抗PD-1，(▼)化合物5+抗PD-1。
图20为显示负载皮下MC38协同小鼠肿瘤模型的小鼠的体重的图表。(●)G1-媒剂+ISO IiG；(■)化合物5；(▲)抗PD-1，(▼)化合物5+抗PD-1。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前，应理解，本发明并不限于所述特定实施例，因此当然可变化。还应理解，本文所用的术语仅出于描述特定实施例的目的而并不希望为限制性的，因为本发明的范围将仅由所附权利要求书限制。
除非另外规定，否则本文所用的全部技术及科学术语具有与本发明所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。本文所提及的所有专利、申请案、发表的申请案及其它公开案均以全文引用的方式并入本文中。如果此部分中所阐述的定义与以引用的方式并入本文中的专利、申请案或其它公开案中所阐述的定义相反或以其它方式与其不符，那么相对于以引用的方式并入本文中的定义，以此部分中所阐述的定义为主。
除非上下文另外明确指示，否则如本文中及所附权利要求书中所使用，单数形式“一(a/an)”及“所述”包括多个指示物。应进一步注意，权利要求书可经起草以排除任何任选要素。因此，此陈述希望与对所主张要素的叙述结合充当使用如“仅仅(solely)”、“仅(only)”及其类似术语的排斥性术语或使用“否定”限制的前提基础。
如本文中所使用，术语“包含”、“含有”及“包括”以其开放、非限制性意义使用。
为提供更简洁的描述，本文中给出的一些定量表述不使用术语“约”限定。应理解，不论是否明确使用术语“约”，本文中给出的每个量意图指代实际给出值，且其也意图指代基于一般技术人员合理推断的此类给出值的近似值，包含由于此类给出值的实验及/或测量条件而获得的等效值及近似值。每当产率以百分比形式给出，所述产率是指相对于可在特定化学计量条件下获得的实体的最大量的同一实体的质量，其中针对所述实体给出产率。除非不同地指示，否则以百分比形式给出的浓度是指质量比率。
除非另外指明，否则本发明实施例的方法及技术一般根据本领域中熟知且如整个本发明中所引用及论述的各种一般及更特定参考文献中所述的常规方法来进行。参见例如Loudon,Organic Chemistry,第四版,New York:Oxford University Press,2002,第360-361页、第1084-1085页；Smith and March,March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第五版,Wiley-Interscience,2001。
本文所述化合物的化学命名一般使用市售ACD/Name 2014(ACD/Labs)或ChemBioDraw Ultra 13.0(Perkin Elmer)获得。
应了解，出于清晰性在相应实施例的上下文中描述的本发明某些特征也可在单一实施例中组合提供。相反地，为简洁起见在单个实施例的上下文中描述的本发明的各种特征也可分别或以任何适合子组合形式提供。关于由变量表示的化学基团的实施例的所有组合在此类组合包涵为稳定化合物的化合物(即可分离、表征且测试生物活性的化合物)的程度上尤其由本发明包涵且揭示于本文中，如同各组合及每一组合个别且明确地揭示一般。另外，描述此类变量的实施例中所列的化学基团的所有子组合也尤其由本发明包涵且揭示于本文中，如同化学基团的各此类子组合及每一此类子组合个别且明确揭示于本文中一般。
定义
如本文中所使用，术语“烷基”包含碳原子链，其任选为支链的且含有1至20个碳原子。应进一步理解，在某些实施例中，烷基可有利地具有有限长度，包含C1-C12、C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6及C1-C4，说明性地，此类特定有限长度的烷基(包含C1-C8、C1-C7、C1-C6及C1-C4)及其类似烷基可称为“低碳数烷基”。说明性烷基包含但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基及其类似基团。烷基可经取代或未经取代。典型取代基包含环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、氰基、卤基、羰基、氧代基(＝O)、硫羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫氨甲酰基、N-硫氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、C-羧基、O-羧基、硝基及氨基，或如本文提供的各种实施例中所描述。应了解，“烷基”可与其它基团(诸如上文提供的基团)组合，形成官能化烷基。举例来说，如本文所述的“烷基”与“羧基”的组合可称为“羧基烷基”基团。其它非限制性实例包含羟基烷基、氨基烷基及其类似基团。
如本文中所使用，术语“烯基”包含碳原子链，其任选为支链的且含有2至20个碳原子，且还包含至少一个碳-碳双键(即C＝C)。应了解，在某些实施例中，烯基宜具有有限长度，包含C2-C12、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6及C2-C4。说明性地，此类特定有限长度的烯基，包含C2-C8、C2-C7、C2-C6及C2-C4，可称为低碳数烯基。烯基可未经取代，或如针对烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述经取代。说明性烯基包含但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基及其类似基团。
如本文中所使用，术语“炔基”包含碳原子链，其任选为支链的且含有2至20个碳原子，且还包含至少一个碳-碳参键(即C≡C)。应理解，在某些实施例中，炔基可各自有利地具有有限长度，包含C2-C12、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6及C2-C4。说明性地，此类特定有限长度的炔基，包含C2-C8、C2-C7、C2-C6及C2-C4，可称为低碳数炔基。烯基可未经取代，或如针对烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述经取代。说明性烯基包含但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基及其类似基团。
如本文中所使用，术语“芳基”是指具有完全共轭π电子系统的6至12个碳原子的全碳单环或稠环多环基团。应了解，在某些实施例中，芳基宜具有有限大小，诸如C6-C10芳基。说明性芳基包含但不限于苯基、萘基及蒽基。芳基可未经取代，或如针对烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述经取代。
如本文中所使用，术语“环烷基”是指3元至15元全碳单环，包含全碳5元/6元或6元/6元稠合双环，或多环稠环(“稠”环系统意味着系统中的各环与所述系统中的各其它环共用相邻碳原子对)基团，其中一或多个环可含有一或多个双键，但环烷基不含完全共轭π电子系统。应理解，在某些实施例中，环烷基可有利地具有有限大小，诸如C3-C13、C3-C9、C3-C6及C4-C6。环烷基可未经取代，或如针对烷基所描述或如本文所提供的各种实施例中所描述经取代。说明性环烷基包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、金刚烷基、降冰片烷基、降冰片烯基、9H-芴-9-基及其类似基团。图示中所示的环烷基的说明性实例包含以下呈适当键结部分形式的实体：
Figure BDA0002378312260000231
如本文中所使用，术语“杂环烷基”是指环中具有3至12个环原子的单环或稠环基团，其中至少一个环原子为杂原子，诸如氮、氧或硫，其余环原子为碳原子。杂环烷基可任选含有1、2、3或4个杂原子。杂环烷基也可具有一或多个双键，包含与氮的双键(例如C＝N或N＝N)，但不含有完全共轭π电子系统。应了解，在某些实施例中，杂环烷基宜具有有限大小，诸如3元至7元杂环烷基、5元至7元杂环烷基及其类似基团。杂环烷基可未经取代，或如针对烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述经取代。说明性杂环烷基包含但不限于环氧乙烷基、噻烷芳基、吖丁啶基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢哌喃基、哌啶基、1,4-二恶烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、氧杂环庚烷基、3,4-二氢-2H-哌喃基、5,6-二氢-2H-哌喃基、2H-哌喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基及类似基团。图示中所示的杂环烷基的说明性实例包含以下呈适当键结部分形式的实体：
Figure BDA0002378312260000232
如本文中所使用，术语“杂芳基”是指具有5至12个环原子的单环或稠环基团，其含有一、二、三或四个选自氮、氧及硫的环杂原子，其余环原子为碳原子，且还具有完全共轭π电子系统。应理解，在某些实施例中，杂芳基可有利地具有有限大小，诸如3元至7元杂芳基、5元至7元杂芳基及其类似基团。杂芳基可未经取代，或如针对烷基所述或如本文提供的各种实施例中所述经取代。说明性杂芳基包含但不限于吡咯基、呋喃基、硫代苯基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、四唑基、三嗪基、吡嗪基、四嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、噻吩基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基及咔唑基及其类似基团。图示中所示的杂芳基的说明性实例包含以下呈适当键结部分形式的实体：
Figure BDA0002378312260000241
如本文所用，“羟基(hydroxy/hydroxyl)”是指-OH基团。
如本文中所使用，“烷氧基”是指-O-(烷基)或-O-(未经取代的环烷基)基团。代表性实例包含但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基及其类似基团。
如本文中所使用，“芳氧基”是指-O-芳基或-O-杂芳基。代表性实例包含但不限于苯氧基、吡啶氧基、呋喃氧基、噻吩氧基、嘧啶氧基、吡嗪氧基及其类似基团。
如本文中所使用，“巯基”是指-SH基团。
如本文中所使用，“烷硫基”是指-S-(烷基)或-S-(未经取代的环烷基)基团。代表性实例包含但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基及其类似基团。
如本文中所使用，“芳硫基”是指-S-芳基或-S-杂芳基。代表性实例包含但不限于苯硫基、吡啶硫基、呋喃硫基、噻吩硫基、嘧啶硫基及其类似基团。
如本文中所使用，“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用，“氰基”是指-CN基团。
术语“氧代基”代表羰基氧。举例来说，经氧代基取代的环戊基为环戊酮。
如本文中所使用，“键”是指共价键。
术语“经取代”意味着特定基团或部分带有一或多个取代基。术语“未经取代”意味着特定基团不带有取代基。当术语“经取代”用于描述结构系统时，取代意味着出现在系统上的任何价数允许的位置。在一些实施例中，“经取代”意味着特定基团或部分带有一个、两个或三个取代基。在其它实施例中，“经取代”意味着特定基团或部分带有一或两个取代基。在其它实施例中，“经取代”意味着特定基团或部分带有一个取代基。
如本文中所使用，“任选”或“任选地”意味着随后描述的事件或情况可能但未必发生，且所述描述包含事件或情况发生的情况及其未发生的情况。举例来说，“其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的各氢原子独立地任选经C1-C6烷基取代”意味着烷基可能但未必通过替换各烷基的氢原子而存在于C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的任一者上，且所述描述包含C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基经烷基取代的情形及C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基不经烷基取代的情形。
如本文中所使用，“独立地”意味着随后描述的事件或情况应相对于其它类似事件或环境就其自身进行理解。举例来说，在其中数个等效氢基任选经情况中所述的另一基团取代的情况下，使用“独立地任选”意味着基团上氢原子的各情况可经另一基团取代，其中置换各氢原子的基团可相同或不同。或举例来说，在存在均可选自可能性集合的多个基团的情况下，使用“独立地”意味着各基团可独立于任何其它基团而选自所述可能性集合，且所述情况中所选的基团可相同或不同。
如本文所用，术语“医药学上可接受的盐”是指相对离子可用于药物中的那些盐。大体上参见S.M.贝尔热(S.M.Berge)等人,“医药盐(Pharmaceutical Salts)”,药学科学杂志(J.Pharm.Sci.,1977),66,1-19。优选医药学上可接受的盐为药理学上有效且适用于与个体的组织接触而无过度毒性、刺激或过敏性反应的盐。本文中所描述的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团、两种类型的官能基或各类型中超过一种，且因此与多种无机或有机碱以及无机及有机酸反应以形成医药学上可接受的盐。此类盐包含：
(1)酸加成盐，其可通过母化合物的游离碱与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸及过氯酸及其类似物)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、顺丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸及其类似物)反应获得；或
(2)当母化合物中存在的酸性质子经金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)替换；或与有机碱(诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡糖胺及其类似物)配位时形成的盐。
医药学上可接受的盐为本领域的技术人员所熟知，且可结合本文所述的实施例设想任何此类医药学上可接受的盐。医药学上可接受的盐的实例包含：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐及扁桃酸盐。医药学上可接受的其它适合盐的清单见于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985中。
对于含有碱性氮的式I化合物，医药学上可接受的盐可通过本领域中可获得的任何合适的方法来制备，例如使用以下酸处理游离碱：无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、硼酸、磷酸及其类似酸；或使用有机酸，诸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、羟乙基磺酸、丁二酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、乙二酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、哌喃糖酸(诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(诸如杏仁酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(诸如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(诸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(诸如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸)；或酸的任何可相容混合物，诸如在本文中作为实例给出的那些酸；以及鉴于本领域中的一般技术水准视为等效物或可接受替代物的任何其它酸及其混合物。
本发明还涉及式I化合物的医药学上可接受的前药，及利用此类医药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”意味着指定化合物的在向个体投与之后在体内经由化学或生理过程(诸如溶剂分解或酶促裂解)或在生理条件下产生化合物的前驱体(例如，前药在被引入生理pH时转化为式I化合物)。“医药学上可接受的前药”为无毒、生物可耐受且以在其它方面在生物学上适用于向个体投与的前药。用于选择及制备适合的前药衍生物的说明性程序描述于例如“前药设计(Design of Prodrugs)”,编辑H.Bundgaard,Elsevier,1985中。
本发明还涉及式I化合物的医药学活性代谢物，及此类代谢物在本发明的方法中的用途。“医药活性代谢物”意指式I化合物或其医药学上可接受的盐在体内代谢的药理学活性产物。化合物的前药及活性代谢物可使用本领域中已知或可用的常规技术确定。参见例如，Bertolini等人,J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan等人,药学科学杂志1997,86(7),765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230；Bodor,Adv.Drug Res.1984,13,255-331；Bundgaard,前药设计(Design of Prodrugs)(Elsevier Press,1985)；及Larsen,前药设计及应用(Design and Application of Prodrugs),药物设计及开发(Drug Designand Development)(Krogsgaard-Larsen等人编,Harwood Academic Publishers,1991)。
本文中所描绘的任何式希望表示所述结构式的化合物以及某些变型或形式。举例来说，本文所给出的式希望包含外消旋形式或一或多种对映异构体、非对映异构体或几何异构体或其混合物。另外，本文所给出的任何式希望也是指此类化合物的水合物、溶剂合物或多晶型物或其混合物。举例来说，应了解，由含有符号
Figure BDA0002378312260000271
的结构式所描绘的化合物包含符号
Figure BDA0002378312260000272
所连接的碳原子的两种立体异构体，具体来说，
Figure BDA0002378312260000273
的含义涵盖键
Figure BDA0002378312260000274
与
Figure BDA0002378312260000275
举例来说，在一些示范性实施例中，本文所提供的某些化合物可由下式描述：
Figure BDA0002378312260000276
所述式应理解为涵盖在相关碳原子处具有两种立体化学配置的化合物。确切地说，在此实例中，所述配置可由下式描述
Figure BDA0002378312260000281
本文所给出的任何式还希望表示化合物的未经标记的形式以及经同位素标记的形式。经同位素标记的化合物具有如本文给出的式所描绘的结构，不同之处在于一或多个原子经替换为具有选定原子质量或质量数的原子。可并入本发明化合物中的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘的同位素，分别诸如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl及125I。此类经同位素标记的化合物适用于代谢研究(使用14C)；反应动力学研究(使用例如2H或3H)；检测或成像技术(诸如正电子发射断层摄影术(positron emissiontomography，PET)或单光子发射电脑断层摄影术(single-photon emission computedtomography，SPECT))包含药物或基质组织分布分析；或适用于患者的放射性治疗。此外，用诸如氘(即2H)的较重同位素取代可获得某些由更大代谢稳定性产生的治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。本发明的经同位素标记的化合物及其前药大体可通过执行流程中或下文所描述的实例及制备中所揭示的程序，通过用可容易获得的经同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。
在允许超过一种连接可能性时，本文所提及的任何二取代基希望包涵各种此类可能性。举例来说，提及二取代基-A-B-，其中A≠B，在本文是指此类二取代基具有A连接于第一经取代成员及B连接于第二经取代成员，且其也是指此类二取代基具有A连接于第二成员及B连接于第一经取代成员。为描述各种实施例而结合本文中所提供的各种化学式使用的“---”是指“---”从所述基团连接至分子其余部分的共价键(也称为连接点)。
代表性实施例
在一些实施例中，本文中所描述的化合物包括下式的部分
Figure BDA0002378312260000282
其中R5为-NR6R7；且R6及R7各自独立地选自由以下组成的群组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基及C3-C6环烷基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基及C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选经以下取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C7环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至7元杂芳基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
在一些实施例中，本文中所描述的化合物包括下式的部分
Figure BDA0002378312260000291
在其它实施例中，本文中所描述的化合物包括下式的部分
Figure BDA0002378312260000292
其中R9为H、氟、氯、溴、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)及-C(O)N(C1-C6烷基)2；且R10为H、氟、氯或溴。
在其它实施例中，本文中所描述的化合物包括下式的部分
Figure BDA0002378312260000293
其中R9为氟、氯、溴、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)及-C(O)N(C1-C6烷基)2；且R10为氟、氯或溴。
在一些实施例中，如果本文中所描述的化合物包括下式的部分
Figure BDA0002378312260000294
那么R9在下式的部分中
Figure BDA0002378312260000295
则R9选自由以下组成的群组：-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)及-C(O)N(C1-C6烷基)2。
在其它实施例中，本文中所描述的化合物包括下式的部分
Figure BDA0002378312260000301
在其它实施例中，本文中所描述的化合物包括式
Figure BDA0002378312260000302
的部分及式
Figure BDA0002378312260000303
的部分。在其它实施例中，本文中所描述的化合物包括式
Figure BDA0002378312260000304
的部分及式
Figure BDA0002378312260000305
的部分。在其它实施例中，本文中所描述的化合物包括式
Figure BDA0002378312260000306
的部分及式
Figure BDA0002378312260000307
的部分。在其它实施例中，本文中所描述的化合物包括式
Figure BDA0002378312260000308
的部分及式
Figure BDA0002378312260000309
的部分。
在一些实施例中，X1为-N(R8)-。在一些实施例中，X2为-O-。在一些实施例中，X1为-N(R8)-，且X2为-O-。
在一些实施例中，R1为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C10芳基、-C(O)OR8或-C(O)NR8R9；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子独立地任选经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基，或3元至7元杂环烷基。在一些实施例中，R1为H。
在一些实施例中，R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR8或-C(O)NR8R9；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子独立地任选经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基，或3元至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR8或-C(O)NR8R9；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子独立地任选经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基，或3元至7元杂环烷基，且R3为H。
在一些实施例中，R2为C1-C6烷基，其中C1-C6烷基中的各氢原子独立地任选经一或多个选自由以下组成的群组的部分取代：-F、-OH、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)及-N(C1-C6烷基)2。在一些实施例中，R2为C1-C6烷基，其中C1-C6烷基中的各氢原子独立地任选经一或多个选自由以下组成的群组的部分取代：-F、-OH、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)及-N(C1-C6烷基)2，且R3为H。在一些实施例中，R2为甲基。在一些实施例中，R2为甲基，且R3为H。
在一些实施例中，R4为H。在一些实施例中，R4为C1-C6烷基或3元至7元杂环烷基，其中C1-C6烷基或3元至7元杂环烷基中的各氢原子独立地任选经以下取代：卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、C(O)OC1C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或单环5元至7元杂环烷基。
在一些实施例中，R8为C1-C6烷基，其中各氢原子独立地任选经以下取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C7环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至7元杂芳基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)或-C(O)N(C1-C6烷基)2。在一些实施例中，R8为乙基、丙基、异丙基或甲基环丙基。
在其它实施例中，式I化合物选自由以下组成的群组：(7S)-3-氨基-12-氯-14-乙基-11-氟-7-甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三-4(5H)-酮、(7S)-14-乙基-7-甲基-4-氧代-4,5,6,7,13,14-六氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三-12-甲腈、14-乙基-4-氧代-4,5,6,7,13,14-六氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三-12-甲腈、(7S)-14-乙基-11-氟-7-甲基-4-氧代-4,5,6,7,13,14-六氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三-12-甲腈、(7S)-3-氨基-14-乙基-11-氟-7-甲基-4-氧代-4,5,6,7,13,14-六氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三-12-甲腈、(7S)-3-氨基-14-乙基-7-甲基-4-氧代-4,5,6,7,13,14-六氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]-苯并氧杂三氮杂环十三-12-甲腈、(7S)-3-氨基-14-(环丙基甲基)-11-氟-7-甲基-4-氧代-4,5,6,7,13,14-六氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]-苯并氧杂三氮杂环十三-12-甲腈、(7S)-3-氨基-11-氟-7-甲基-4-氧代-14-(丙-2-基)-4,5,6,7,13,14-六氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三-12-甲腈，或其医药学上可接受的盐。
以下代表式I化合物的说明性实施例：
Figure BDA0002378312260000331
Figure BDA0002378312260000341
本领域的技术人员应认识到本文中列出或说明的物种并非详尽的且也可选择这些所定义术语的范围内的其它物种。
医药组合物
出于治疗目的，包括本文所述化合物的医药组合物可进一步包括一或多种医药学上可接受的赋形剂。医药学上可接受的赋形剂是无毒且在其它方面在生物学上适合于投与个体的物质。此类赋形剂有助于本文中所描述的化合物的投与且与活性成分相容。医药学上可接受的赋形剂的实例包含稳定剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、增积剂、乳化剂或口味调节剂。在优选实施例中，本发明的医药组合物为无菌组合物。医药组合物可使用本领域的技术人员已知或可利用的混配技术制备。
本发明也涵盖无菌组合物，包含符合控管此类组合物的国家及地区法规的组合物。
本文中所描述的医药组合物及化合物可根据本领域中已知用于制备各种剂型的常规方法调配成于适合医药溶剂或载剂中的溶液、乳液、悬浮液或分散液，或与的固体载剂一起调配成丸剂、片剂、锭剂、栓剂、药囊、糖衣药丸、颗粒、散剂、复原用散剂或胶囊。本说明书的医药组合物可通过适合传递途径(诸如经口、非经肠、经直肠、经鼻、局部或眼部途径)或通过吸入投与。优选地，组合物经调配用于静脉内或经口投与。
用于经口投与，本说明书化合物可以固体形式(诸如片剂或胶囊)或溶液、乳液或悬浮液形式提供。为制备口服组合物，可将本说明书的化合物调配成产生，例如每天约0.1mg至1g、或每天约1mg至50mg、或每天约50至250mg、或每天约250mg至1g的剂量。口服片剂可包含与相容的医药学上可接受的赋形剂混合的活性成分，所述赋形剂诸如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂及防腐剂。适合的惰性填充剂包含碳酸钠及碳酸钙、磷酸钠及磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇及其类似物。示范性液体口服赋形剂包含乙醇、甘油、水及其类似物。示范性崩解剂为淀粉、聚乙烯-吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素及褐藻酸。粘合剂可包含淀粉及明胶。润滑剂若存在可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。必要时，片剂可包覆有诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料以延迟在胃肠道中的吸收，或可包覆肠溶包衣。
用于经口投与的胶囊包含硬明胶胶囊及软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，活性成分可与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可通过将活性成分与水、油(诸如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯与二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。
用于经口投与的液体可为悬浮液、溶液、乳液或糖浆形式或可冻干或呈现为干燥产物用以在使用之前用水或其它适合媒剂复原。此类液体组合物可任选地含有：医药学上可接受的赋形剂，诸如悬浮剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、褐藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶及其类似物)；非水性媒剂，例如油(例如杏仁油或经分级分离的椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；湿润剂，诸如卵磷脂；及必要时调味剂或着色剂。
对于非经肠使用，包含静脉内、肌内、腹膜内、鼻内或皮下途径，本说明书的药剂可以缓冲至适当pH及等张性的无菌水溶液或悬浮液形式或以非经肠可接受的油形式提供。适合水性媒剂包含林格氏溶液(Ringer's solution)及等张氯化钠。此类形式可提供为单位剂型(诸如安瓿或一次性注射装置)、多剂量形式(诸如可从中取出适当剂量的小瓶)或可用于制备可注射调配物的固体形式或预浓缩物。在数分钟至数天范围内的时间内，说明性输注剂量在每分钟约1至1000μg/kg与医药载剂的混合的药剂的范围内。
为进行经鼻、吸入或经口投与，本发明的医药组合物可使用例如还含有适合载剂的喷雾调配物投与。本发明组合物可经调配以用于以栓剂形式经直肠投与。
对于局部施用，本说明书的化合物优选调配为乳膏或软膏或适用于局部投与的类似媒剂。对于局部投与，本发明化合物可与医药载剂以药物比媒剂约0.1％至约10％的浓度混合。投与本说明书的药剂的另一模式可利用贴片调配物来实现经皮传递。
治疗方法
如本文所用，术语“治疗(treat/treatment)”涵盖“预防性”与“治愈性”治疗。“预防性”治疗希望指示推迟疾病、疾病症状或医学病况的产生，抑制可能出现的症状或降低疾病或症状产生或复发的风险。“治愈性”治疗包含降低现有疾病、症状或病况的严重性或抑制其恶化。因此，治疗包含改善现有疾病症状或预防其恶化；预防其它症状发生；改善或预防症状的潜在全身性病因；抑制病症或疾病，例如遏制病症或疾病的产生；缓解病症或疾病；使病症或疾病消退；缓解疾病或病症所引起的病状；或使疾病或病症的症状停止。
术语“个体”是指需要此类治疗的哺乳动物患者，诸如人类。如本文中所使用，“癌症”包含本领域中已知的任何癌症，尤其其中疾病涉及SRC及MET及/或CSF1R的那些癌症。癌症类型的实例包含但不限于：癌瘤、肉瘤、淋巴瘤、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、黑素瘤、间皮瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、鼻咽癌、白血病及骨髓瘤。具体癌症的实例包含但不限于：口部癌、甲状腺癌、内分泌癌症、皮肤癌、胃癌、食道癌、喉癌、胰脏癌、结肠癌、膀胱癌、骨癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫癌、乳癌、睪丸癌、前列腺癌、肾癌、直肠癌、肾脏癌、肝癌、成胶质细胞瘤或头颈癌及肺癌，诸如非小细胞肺癌、小细胞肺癌，及类似者。
在一个方面中，本说明书的化合物及医药组合物特别靶向SRC及MET及/或CSF1R。因此，这些化合物及医药组合物可用于预防、逆转、减缓或抑制SRC及MET及/或CSF1R中一或多者的活性。在一些实施例中，本文中描述包括投与治疗有效量的抑制SRC及MET及/或CSF1R中的一或多者的化合物的治疗癌症的方法。在其它实施例中，描述包括投与治疗有效量的抑制SRC及MET及/或CSF1R中的一或多者的如本文中所描述的化合物的治疗癌症的方法。在其它实施例中，描述包括投与治疗有效量的如本文中所描述的化合物的治疗癌症的方法。在其它实施例中，癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。
在一些实施例中，本发明针对抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物或其医药学上可接受的盐，其用于治疗患者的癌症。在一些实施例中，抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有式I。在一些实施例中，癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。
在一些实施例中，本发明针对抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于治疗患者的癌症。在一些实施例中，抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有式I。在一些实施例中，癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。
在一些实施例中，本发明针对抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备治疗患者中癌症的药剂。在一些实施例中，抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有式I。在一些实施例中，癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。
在一些实施例中，本发明针对一种用于治疗患者中癌症的组合物，其包括呈治疗有效量的抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有式I。在一些实施例中，癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。
在本说明书的抑制方法中，“有效量”意味着足以抑制目标的量。测量此类靶向调节可通过常规分析方法(诸如下文描述的分析方法)进行。此类调节适用于各种情况，包含体外分析。在此类方法中，细胞可为由于SRC及MET及/或CSF1R的上调、突变、异常活性及/或SRC及MET及/或CSF1R的变化而具有异常信号传导的癌细胞。
在本说明书的治疗方法中，“有效量”意味着通常足以在需要此类治疗的个体中产生所要治疗效益的量或剂量。本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法(诸如模型化、剂量递增或临床试验)考虑常规因素(例如投药或药物传递的模式或途径、药剂的药物动力学、感染的严重性及病程、个体的健康状况、病况及体重及治疗医师的判断)确定。示范性剂量在每天约0.1mg至1g、或每天约1mg至50mg、或每天约50至250mg、或每天约250mg至1g范围内。总剂量可以单次或分次剂量单位(例如BID、TID、QID)给予。
一旦患者的疾病发生改善，便可调节剂量以用于预防或维持治疗。举例来说，投药的剂量或频率或两者可随症状变化降至维持所要治疗或预防作用的水准。当然，如果症状已缓解至适当水准，那么可停止治疗。然而，患者可在任何症状复发时要求长期间歇性治疗。患者也可能需要长期持续治疗。
药物组合
本文中所描述的本发明化合物可与一或多种其它活性成分组合用于医药组合物或方法中来治疗本文中所描述的疾病及病症。其它活性成分包含缓和用于预期疾病目标的疗法的不良作用的其它疗法或药剂。此类组合可用来提高功效、改善其它疾病症状、减少一或多种副作用或减少本发明化合物的所需剂量。其它活性成分可在与本说明书的化合物分开的的单独医药组合物中投与或可与本说明书的化合物一起包含在单个医药组合物中。可在投与本说明书的化合物同时、之前或之后投与其它活性成分。
组合药剂包含已知或发现有效治疗本文所述的疾病及病症的其它活性成分，包含针对与所述疾病相关联的另一目标具有活性的活性成分。举例来说，本说明书的组合物及调配物以及治疗方法可进一步包括其它药物或药剂，例如适用于治疗或缓解目标疾病或相关症状或病况的其它活性剂。其它此类药剂包含但不限于激酶抑制剂，诸如EGFR抑制剂(例如埃罗替尼、吉非替尼)、Raf抑制剂(例如维罗非尼(vemurafenib))、VEGFR抑制剂(例如舒尼替尼(sunitinib))、ALK抑制剂(例如克卓替尼(crizotinib))；标准化学疗法药剂，诸如烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、拓朴异构酶抑制剂、铂类药物、有丝分裂抑制剂、抗体、激素疗法或皮质类固醇。对于疼痛适应症，适合组合药剂包含抗炎药，诸如NSAID。本说明书的医药组合物可进一步包括一或多种此类活性剂，且治疗方法可进一步包括投与有效量的一或多种此类活性剂。
在一些实施例中，本发明针对一种治疗患者中癌症的方法，其包括a.投与治疗有效量的抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物；及b.投与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂。在一些实施例中，至少一种额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，额外抗癌剂为EGFR的抗体。在一些实施例中，抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有式I。在一些实施例中，癌症为胃癌、肝癌、肺癌或头颈癌。
在一些实施例中，本发明针对一种用于治疗患者中癌症的抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物或其医药学上可接受的盐，其与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂或其医药学上可接受的盐组合。在一些实施例中，至少一种额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，额外抗癌剂为EGFR的抗体。在一些实施例中，抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有式I。在一些实施例中，癌症为胃癌、肝癌、肺癌或头颈癌。
在一些实施例中，本发明针对抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂组合，其用于治疗患者的癌症。在一些实施例中，抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有式I。在此方面的一些实施例中，癌症为胃癌、肝癌、肺癌或头颈癌。在一些实施例中，至少一种额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，额外抗癌剂为EGFR的抗体。
在一些实施例中，本发明针对抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂组合用于制备治疗患者中癌症的药剂。在一些实施例中，抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有式I。在此方面的一些实施例中，癌症为胃癌、肝癌、肺癌或头颈癌。在一些实施例中，至少一种额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，额外抗癌剂为EGFR的抗体。
在一些实施例中，本发明针对一种用于治疗患者中癌症的组合物，其包括呈治疗有效量的抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物或其医药学上可接受的盐。在此方面的一些实施例中，抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有式I。在一些实施例中，癌症为胃癌、肝癌、肺癌或头颈癌。在一些实施例中，化合物与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂组合投与。在一些实施例中，至少一种额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，额外抗癌剂为EGFR的抗体。
在一些实施例中，本发明涉及抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物与EGFR抑制剂的协同组合物，其中两个组分在作用所在处彼此接触。在一些实施例中，抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有式I。在一些实施例中，至少一种额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其医药学上可接受的盐。在一些实施例中，额外抗癌剂为EGFR的抗体。
实例
化学合成
适用于本说明书的方法的示范性化学实体现将参考用于其以下通用制法的说明性合成流程及随后特定实例描述。业内人士应认识到，为获得本文的各种化合物，起始材料可经适当选择，以使得按需要在存在或不存在保护措施下经由反应流程带有最终所需取代基，得到所要产物。或者，可能需要或希望在最终所需取代基的位置利用可经由反应流程负载且适当时经所需取代基替换的适合基团。此外，本领域的技术人员应认识到，以下流程中所展示的转化可按与特定侧基的官能性相容的任何顺序执行。
缩写本文中所描述的实例使用包含但不限于由本领域的技术人员已知的以下缩写所描述的材料：
Figure BDA0002378312260000401
Figure BDA0002378312260000411
通用方法A.
制备2-氯-3-氟-6-羟基苯甲醛(A-1-4).
Figure BDA0002378312260000412
步骤1.在0℃下于N2下向A-1-1(20.00g，136.47mmol，1.00当量)及氢化钠(6.55g，60％纯度，272.94mmol，2.00当量)于DMF(200.00mL)中的溶液中添加MOMCl(21.97g，272.94mmol，20.73mL，2.00当量)。将混合物在25℃下搅拌10小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)显示起始材料完全耗尽且发现一个新样点。用水(150mL)淬灭反应混合物，且随后用(150mL)水稀释且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用盐水(150mL)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈无色油状物的A-1-2(20.00g，76.89％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.11(dd,J＝2.8,6.0Hz,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),6.90(td,J＝3.2,9.2Hz,1H),5.12(s,2H),3.47(s,3H)。
步骤2.在-65℃下于N2下向A-1-2(20.00g，104.93mmol，1.00当量)于DMF(250.00mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，125.92mL，3.00当量)。将混合物在-65℃下搅拌2小时。用DMF(76.69g，1.05mol，80.73mL，10.00当量)淬灭混合物且将混合物在-65℃下于N2下搅拌15分钟。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3/1)显示起始材料完全耗尽且发现一个新样点。用水(300mL)稀释反应混合物且用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。随后合并有机层且经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至1/1)纯化残余物，得到呈无色油状物的A-1-3(4.80g，20.93％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.48(s,1H),7.28(t,J＝8.8Hz,1H),7.15(dd,J＝4.0,9.2Hz,1H),5.25(s,2H),3.51(s,3H)。
步骤3.在25℃下将A-1-3(4.00g，18.3mmol，1.00当量)于HCl/二恶烷(40.0mL)中的溶液搅拌2小时。将反应混合物用水(30.0mL)稀释且用乙酸乙酯(25.0mL×3)萃取。将合并的有机层用水(30.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的A-1-4(2.50g，14.3mmol，产率＝78.3％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝11.68(s,1H),10.43(s,1H),7.37-7.32(m,1H),6.91(dd,J＝4.0,9.2Hz,1H)。
通用方法B.
制备2-溴-3-氟-6-羟基苯甲醛(A-2-4)
Figure BDA0002378312260000421
步骤1.在-78℃下向A-2-1(30.0g，155mmol，1当量)于THF(300mL)的溶液中添加LDA(2M，116mL，1.5当量)，且搅拌1小时，随后在-78℃下添加DMF(34.1g，466mmol，3当量)且搅拌2小时。通过在0℃下添加饱和氯化铵(200mL)淬灭反应混合物，随后用(300mL)水稀释且用乙酸乙酯(1.00L)萃取。将有机层用盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。通过柱色谱纯化粗产物，得到呈黄色固体状的A-2-2(20.0g，90.5mmol，产率＝58.2％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.34(s,1H),7.37-7.34(m,1H),7.17-7.34(m,1H)。
步骤2.将A-2-2(20.0g,90.5mmol,1.00当量)于THF(100mL)及甲醇(240mL)中的溶液加热至60℃，随后添加甲醇钠(4.3M，25.3mL，1.2当量)于甲醇中的溶液且在60℃下搅拌12小时。通过添加水(200mL)淬灭反应混合物，且用乙酸乙酯(500mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，且通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的A-2-3(13.5g，57.9mmol，产率＝64.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.30(s,1H),7.20(dd,J＝7.6,9.2Hz,1H),6.86(dd,J＝4.0,9.2Hz,1H),3.84(s,3H)。
步骤3.在-40℃下向A-2-3(13.0g，55.8mmol，1.00当量)于DCM(150mL)中的溶液中逐滴添加BBr3(28.0g，112mmol，2.00当量)，随后将混合物在0℃下搅拌3小时。在0℃下通过添加甲醇(20.0mL)及饱和碳酸氢钠溶液(50.0mL)淬灭反应混合物，随后用乙酸乙酯(300mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，且通过柱色谱纯化残余物，得到呈黄色固体状的A-2-4(10.5g，43.2mmol，产率＝77.4％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝11.78(s,1H),10.35(s,1H),7.32(dd,J＝7.6,9.2Hz,1H),6.96(dd,J＝4.0,9.2Hz,1H)。
通用方法C.
制备2-氨基-5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(A-6-7).
Figure BDA0002378312260000431
Figure BDA0002378312260000441
步骤1.在0℃下向A-3-1(100g，884mmol，1.00当量)及A-3-1A(230g，1.59mol，1.80当量)于乙醇(1.50L)中的溶液中添加TEA(4.47g，44.2mmol，0.05当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。移除溶剂，得到粗产物，通过柱色谱将其纯化，得到呈灰白色油状物的A-3-2(200g，738mmol，产率＝83.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.21(br s,1H),6.95(br s,1H),4.29-4.34(m,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2.向乙基A-3-2(100g，388mmol，1.00当量)于DMF(500mL)中的溶液中添加水合肼(311g，3.11mol，50.0％纯度，8.00当量)。将混合物在100℃下搅拌2小时。移除溶剂且添加DCM(500mL)，将所得混合物搅拌12小时。将固体过滤且用DCM(200mL)洗涤，得到呈棕色固体状的A-3-3(60.0g，317mmol，产率＝81.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.91(s,1H),7.50(s,2H),4.57(s,2H),4.03(q,J＝7.2Hz,2H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤3.向新鲜制备的乙醇钠(0.50M，2.35L，4.00当量)于乙醇(200mL)中的溶液中添加A-3-3(50.0g，294mmol，1.00当量)，随后添加A-3-3A(41.2g，294mmol，1.00当量)。将混合物在90℃下搅拌9小时。过滤且将滤饼用乙醇(100mL)洗涤，得到呈棕色固体状的A-3-4(25.0g，113mmol，产率＝38.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.71(d,J＝7.2Hz,1H),5.57-5.46(m,3H),4.15(q,J＝7.2Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4.在0℃下向A-3-4(18.0g，81.0mmol，1.00当量)于DCM(300mL)中的溶液中添加三乙胺(20.5g，202mmol，2.50当量)，随后添加三氟乙酸酐(20.4g，97.2mmol，1.20当量)。将混合物在25℃下搅拌12小时。通过过滤收集固体且用DCM(100mL)洗涤，得到呈黄色固体状的A-3-5(18.0g，47.4mmol，产率＝58.5％)。LCMS:EW6129-170-P1D(M+1:319.1)。
步骤5.将A-3-5(18.0g，56.6mmol，1.00当量)于新鲜蒸馏的POCl3(180mL)中的溶液在100℃下搅拌5小时。向混合物中倒入0℃下的冰水(500mL)，过滤且将滤饼用水(200mL)洗涤且随后收集，得到呈黑棕色固体状的A-3-6(15.0g，43.6mmol，产率＝77.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.93(s,1H),9.31(d,J＝7.2Hz,1H),7.47(d,J＝7.2Hz,1H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),1.28(br t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤6.向A-3-6(13.0g，38.6mmol，1.00当量)于正丁醇(150mL)及乙腈(150mL)中的溶液中添加碳酸钾(10.7g，77.2mmol，2.00当量)。将混合物在60℃下搅拌8小时。通过添加水(200mL)淬灭反应混合物，且用二氯甲烷/甲醇＝10/1(500mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过制备型HPLC(基础条件)纯化残余物，得到呈白色固体状的A-3-7(4.8g，19.2mmol，产率＝49.6％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.23(d,J＝7.2Hz,1H),6.74(d,J＝7.2Hz,1H),5.44(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。
通用方法D.
制备2-氨基-5-((2-氯-3-氟-6-羟基苯甲基)(乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(A-1)
Figure BDA0002378312260000451
步骤1.在65℃下将A-1-4(166mg，951μmol，1当量)及乙胺(129mg，2.85mmol，3.0当量)于甲醇(4.8mL)中的溶液搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温且添加NaBH4(53mg，1.4mmol，1.5当量)，将反应混合物在25℃下搅拌30分钟。用水(15mL)淬灭混合物且搅拌5分钟。将混合物用DCM(3×15mL)萃取，用Na2SO4干燥且在减压下浓缩。急骤色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，于己烷中的0-100％乙酸乙酯)得到C9H11OFClN(175.3mg，860.8μmol，90.5％产率)。
步骤2.向A-4-1(97.3mg，0.477mmol，1.15当量)及A-3-7(100mg，0.415mmol，1.0当量)于正丁醇(2.00mL)中的混合物中添加DIEA(269mg，2.1mmol，5.00当量)。将混合物加热至85℃且搅拌20小时。移除溶剂且通过柱色谱纯化残余物，得到化合物A-1(146mg，357μmol，产率＝86％)。
通用方法E.
制备5-((2-氰基-6-羟基苯甲基)(乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(A-2)
Figure BDA0002378312260000461
步骤1.在0℃下在N2氛围下向A-5-1(2.00g，9.95mmol，1.00当量)于DMF(20.00mL)中的溶液中添加氢化钠(796mg，19.9mmol，60％纯度，2.00当量)。将混合物在0℃下搅拌30分钟，随后在0℃下添加氯(甲氧基)甲烷(1.20g，14.92mmol，1.13mL，1.50当量)。将混合物在20℃下搅拌3小时。随后用水(100mL)淬灭混合物且用乙酸乙酯(50.0mL×3)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤且经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色固体状的A-5-2(2.70g，粗产物)。LCMS:EW6129-85-P1A(M+23:268.9)。
步骤2.在20℃下在N2氛围下向A-5-2(2.70g，11.0mmol，1.00当量)及乙胺(745mg，16.5mmol，1.08mL，1.50当量)于甲醇(20.0mL)中的溶液中一次性添加乙酸钠(1.08g，13.2mmol，1.20当量)。将混合物在20℃下搅拌30分钟，随后添加氰基硼氢化钠(1.04g，16.5mmol，1.50当量)且在20℃下搅拌15小时。将混合物浓缩，用水(30.0mL)稀释且用乙酸乙酯(15.0mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(30.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的A-5-3(2.95g，10.7mmol，产率＝97.6％)。LCMS:EW6129-100-P1B(M+1:274)。
步骤3.在20℃下在N2氛围下向A-5-3(2.95g，10.7mmol，1.00当量)及A-5-3A(2.43g，10.7mmol，1.00当量)于n-BuOH(20.0mL)中的溶液中一次性添加DIEA(5.56g，43.0mmol，7.51mL，4.00当量)。将混合物加热至95℃且搅拌2小时。随后用水(50.0mL)稀释混合物且用乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取。将有机层用盐水(50.0mL)洗涤且经无水硫酸钠干燥。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝5/1至1:1)纯化残余物，得到呈黄色固体状的A-5-4(1.66g，3.58μmol，产率＝33.3％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.32-8.28(m,2H),7.30-7.28(m,1H),7.17(t,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.08(m,1H),6.55(br s,1H),5.32-5.15(m,2H),5.11(s,2H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),3.51(s,2H),3.34(s,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4.在20℃下在N2氛围下向A-5-4(1.50g，3.24mmol，1.00当量)于DMF(20.0mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(237mg，324μmol，0.10当量)、Zn(CN)2(570mg，4.86mmol，308μL，1.50当量)及Zn(10.6mg，162μmol，0.05当量)。将混合物加热至120℃且搅拌15小时。用水(100mL)稀释混合物且用乙酸乙酯(50.0mL×3)萃取。合并有机层，且用盐水(100mL)洗涤且经无水硫酸钠干燥。通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1:1)纯化残余物，得到呈黄色油状物的A-5-5(830mg，2.03mmol，产率＝62.7％)。LCMS:EW6129-107-P1A(M+1:410.2)。
步骤5.将A-5-5(730mg，1.78mmol，1.00当量)于HCl/二恶烷(30.0mL)中的溶液在20℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到呈白色固体状的A-2(630mg，1.72mmol，产率＝96.6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.84(br s,1H),8.37(d,J＝7.6Hz,1H),8.34(s,1H),7.36-7.31(m,1H),7.24-7.20(m,2H),6.44(br d,J＝7.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.72-3.67(m,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H)。
通用方法F
制备5-((2-溴-3-氟-6-羟基苯甲基)(乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(A-3)
Figure BDA0002378312260000471
Figure BDA0002378312260000481
步骤1.将A-2-4(3.00g，13.7mmol，1当量)及乙胺(1.24g，27.4mmol，2.00当量)于甲醇(30.0mL)中的溶液在25℃下搅拌30分钟，且随后添加NaBH4(1.04g，27.4mmol，2.00当量)，将反应混合物在25℃下搅拌12小时。移除溶剂且将所得混合物用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的A-6-1(2.40g，8.71mmol，产率＝63.6％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.93(t,J＝8.4Hz,1H),6.71(dd,J＝4.4,8.4Hz,1H),4.23(s,2H),2.76(q,J＝7.2Hz,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2.在25℃下在N2保护下向A-6-1(1.20g，4.84mmol，1.00当量)及A-5-3A(1.31g，5.80mmol，1.20当量)于正丁醇(10.0mL)中的混合物中一次性添加DIEA(2.50g，19.4mmol，4.00当量)。将混合物加热至95℃且搅拌2小时。移除溶剂且通过柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物A-3(1.20g，2.37mmol，产率＝49.0％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.40(s,1H),8.37-8.29(m,2H),7.03(dd,J＝8.0,8.8Hz,1H),6.88(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),6.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.18(br s,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.65(q,J＝7.2Hz,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
通用方法G.
制备2-氨基-5-((2-溴-3-氟-6-羟基苯甲基)(乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(A-4)
Figure BDA0002378312260000482
步骤1.在25℃下在N2保护下向A-6-1(0.30g，1.21mmol，1.00当量)及A-3-7(349mg，1.45mmol，1.2当量)于正丁醇(5.00mL)中的混合物中一次性添加DIEA(625mg，4.84mmol，4.00当量)。将混合物加热至95℃且搅拌2小时。移除溶剂且通过柱色谱纯化残余物，得到化合物呈黄色固体状的A-4(250mg，514μmol，产率＝42.5％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝(br s,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.04(dd,J＝8.0,8.8Hz,1H),6.85(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),6.18(d,J＝7.8Hz,1H),5.29(s,2H),5.16(br s,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),3.58(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
制备2-氨基-5-((2-溴-6-羟基苯甲基)(乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(A-5).以通用方法E中的A-5-1开始使用通用方法F及G来制备A-5。
制备2-氨基-5-((2-溴-3-氟-6-羟基苯甲基)(环丙基甲基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(A-6).使用通用方法D制备A-6。
制备2-氨基-5-((2-溴-3-氟-6-羟基苯甲基)(异丙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(A-7).使用通用方法D制备A-7。
通用方法H.
制备2-氨基-5-{[(2-溴-3-氟-6-羟基苯基)甲基]氨基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(A-8)
Figure BDA0002378312260000491
步骤1.在-78℃下在Ar氛围下向A-2-4(250mg，1.14mmol)及氯(甲氧基)甲烷(119mg，1.48mmol，113μL)于THF(5.7mL)中的溶液中添加DIEA(368mg，2.85mmol)。将混合物缓慢升温至25℃且搅拌14小时。随后用(10mL)水淬灭混合物且用DCM(3×15mL)萃取。将有机层经由无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。急骤色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，于己烷中的5-15％乙酸乙酯)得到A-8-1(96.6mg，32％产率)。
步骤2.在Ar氛围下向A-8-1(96.6mg，0.367mmol)及A-8-1A(111mg，0.918mmol)于THF(1.0mL)、Me-THF(1.0mL)及二甘醇二甲醚(52μL)中的溶液中添加Ti(OEt)4(586mg，2.57mmol，538μL)。将混合物加热至75℃且搅拌2小时。将混合物冷却至室温且倒入5:1MeOH:水溶液(60mL)。向此悬浮液中添加硅藻土且将混合物经由硅藻土床过滤。将硅藻土垫用MeOH(50mL)及乙酸乙酯(50mL)洗涤。向合并的滤液中添加水(100mL)且将混合物用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。急骤色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，于己烷中的0-30％乙酸乙酯)得到A-8-2(101.6mg，75％产率)。
步骤3.在-78℃下向A-8-2(101.6mg，0.28mmol)及水(15.0mg，0.83mmol)于THF(1.4mL)中的溶液中一次性添加NaBH4(31.5mg，0.83mmol)。使混合物缓慢升温至25℃且搅拌14小时。随后将混合物冷却至-20℃且用水(10.0mL)淬灭且用DCM(3×15mL)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥随后在减压下浓缩。急骤色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，于己烷中的30-60％乙酸乙酯)得到A-8-3(定量)。
步骤4.向A-8-3(102mg，0.28mmol，1.00当量)于DCM(4.0mL)中的溶液中添加于二恶烷中的4M HCl(3.0mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1.5小时，随后在减压下浓缩。将固体悬浮于DCM(5mL)中且添加饱和碳酸氢盐溶液(5mL)且将混合物搅拌5分钟。将混合物用DCM(3×15mL)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥随后在减压下浓缩。急骤色谱(ISCO系统，二氧化硅(4g)，于己烷中的80-100％乙酸乙酯)得到A-8-4(53.5mg，88％产率)。
步骤5.以A-8-4开始使用通用方法G制备A-8。
Figure BDA0002378312260000501
Figure BDA0002378312260000511
Figure BDA0002378312260000521
通用方法H.
制备(7S)-3-氨基-12-氯-14-乙基-11-氟-7-甲基-6,7,13,14-四氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三-4(5H)-酮(1).
Figure BDA0002378312260000522
步骤1.向共沸物干燥的酚A-1(50mg，0.12mmol)及(2-羟丙基)氨基甲酸(R)-叔丁酯(25.8mg，0.147mmol)于二氯甲烷(300μL)中的溶液中添加PPh3(40.2g，0.153mmol)。搅拌混合物直到完全溶解，随后冷却至0℃，且伴随着混合逐滴添加DIAD(32.2mg，0.159mmol，31.3μL)。将混合物升温至35℃且搅拌1小时。急骤色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，于己烷中的0-100％乙酸乙酯)得到非纯净的1-1。
步骤2.在环境温度下向1-7(69.2mg，122μmol)于MeOH(4mL)及THF(2mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(2.0M，2mL)。将混合物在70℃下加热25小时，冷却至-20℃，随后用HCl水溶液(2.0M)调至酸性淬灭。将混合物用DCM(3×5mL)萃取，用Na2SO4干燥，在减压下浓缩且在高真空下干燥。将粗材料溶解于DCM(4mL)中，继而添加HCl于1,4-二恶烷中的溶液(4M，3mL)。将混合物在环境温度下搅拌1小时，在减压下浓缩且在高真空下干燥。将粗材料溶解在DMF(2.0mL)及DCM(8.0mL)及休尼格氏碱(Hünig's base)(158mg，1.22mmol，213μL)中，随后一次性添加FDPP(61.2mg，159μmol)。将反应物搅拌3小时，随后用2M Na2CO3溶液(5mL)淬灭。将混合物搅拌5分钟，随后用DCM(4×10mL)萃取。将合并的萃取物用Na2SO4干燥且在减压下浓缩。急骤色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)0-7.5％甲醇/二氯甲烷)得到1(11.1mg，26.5μmol，21％产率)。
通用方法I.
制备(7S)-14-乙基-7-甲基-4-氧代-4,5,6,7,13,14-六氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三-12-甲腈(2)
Figure BDA0002378312260000531
步骤1.向共沸物干燥的酚A-2(100mg，0.274mmol)及(2-羟丙基)氨基甲酸(R)-叔丁酯(95.9mg，0.547mmol)于二氯甲烷(182μL)中的溶液中添加PPh3(144mg，0.547mmol)。搅拌混合物直到完全溶解，随后冷却至0℃，且伴随着混合逐滴添加DIAD(116mg，0.574mmol，113μL)。使混合物缓慢升温至35℃且搅拌18小时。急骤色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，于己烷中的0-80％乙酸乙酯)得到2-1(81.1mg，155μmol，56％产率)。
步骤2.向2-1(81.1mg，155μmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加于1,4-二恶烷中的HCl(4M，1.5mL)。将混合物在环境温度下搅拌1小时，在减压下浓缩且在高真空下干燥以得到2-2。
步骤3.向2-2(65.6mg，155μmol)于甲苯(3.1mL)中的溶液中添加于THF(2M，465μL)中的三甲基铝。将混合物加热至100℃且搅拌1小时。将混合物冷却至室温且用2.0N HCl水溶液(4mL)淬灭，用水(10mL)稀释且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，且经硫酸钠干燥且在减压下浓缩。急骤色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，0-10％甲醇/二氯甲烷)得到2(29.0mg，77μmol，49％产率)。
根据通用方法I制备化合物3。
通用方法J.
制备(7S)-14-乙基-11-氟-7-甲基-4-氧代-4,5,6,7,13,14-六氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三-12-甲腈(4).
Figure BDA0002378312260000541
步骤1.在通用方法H中的步骤1之后A-3转化为4-1。
步骤2在通用方法H中的步骤2之后4-1转化为4-2。
步骤3.向4-2(8.0mg，17.9μmol)、Zn(CN)2(10.5mg，8i9.2μmol)、Zn(0.12mg，1.8μmol)及dppf(3.96mg，7.14μmol)于DMA(1.12mL)中的脱气混合物中添加Pd2(dba)3(3.3mg，3.6μmol)。将混合物加热至130℃，持续3小时。使反应物冷却且添加水(3mL)，继而用二氯甲烷(3×3mL)萃取，将合并的萃取物用Na2SO4干燥随后在减压下浓缩。急骤色谱(ISCO系统，二氧化硅(12g)，0-5％甲醇/二氯甲烷)后接逆相纯化(ISCO系统，C18(50g，金)，于含0.035％TFA的水中的0-100％乙腈)，得到4(6.7g，16.7μmol，95％产率)。
分别以A-4至A-8开始，根据通用方法I及J制备化合物5至9。
通用方法K.
制备2-氨基-5-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸叔丁酯(A-10-5).
Figure BDA0002378312260000551
步骤1.向A-10-1(1.58kg，15.0mol，1.60L，1.0当量)及三乙胺(82.2g，812mmol，113mL，0.054当量)于乙醇(4.1L)中的溶液中缓慢添加A-3-1A(3.80kg，26.30mol，2.64L，1.75当量)。将混合物在0至25℃下搅拌3小时。浓缩混合物得到粗产物。将残余物用混合物溶剂(2.0L×3，PE:EA＝5:1，V/V研磨)，随后过滤混合物且将滤饼浓缩，得到呈白色固体状的A-10-2(2.78kg，9.74mol，65％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝10.20(br s,1H),6.80(br s,1H),1.55(s,9H)。
步骤2.向A-10-2(2.26kg，7.91mol，1.0当量)于二甲基甲酰胺(4.1L)中的溶液中添加NH2NH2·H2O(1.91kg，19.0mol，1.85L，于水中50％，2.40当量)。将混合物在100℃下搅拌6小时。使混合物冷却至室温且浓缩，得到呈黑棕色油状物的化合物A-10-3(2.7kg，粗产物)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝5.29(br s,2H),3.39(br s,2H),1.47(s,9H)。
步骤3.向A-10-3(1020g，3.70mol，1.0当量)及A-3-3A(480g，3.43mol，0.926当量)于t-BuOH(6.0L)中的溶液中添加乙醇钠(1.02kg，15mol，4.05当量新鲜制备的)。将混合物在90℃下搅拌6小时。将混合物溶解在冰水(6.0L)中且通过乙酸(2M，2.5L)淬灭以中和至PH＝6，且用二氯甲烷(3.5L×5)萃取。将有机层用盐水(5.0L×3)洗涤且经无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂得到粗产物，且将粗产物通过溶剂(3L，PE:EA＝1:1)研磨。过滤悬浮液且将滤饼浓缩，得到呈黄色固体状的A-10-4(704g，2.68mol，72.31％产率，96％纯度)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝7.83(d,J＝8.0Hz,1H),5.95(d,J＝8.0Hz,1H),4.94(br s,2H),1.62(s,9H)。
步骤4.向A-10-4(987g，3.79mol，1.0当量)于二氯甲烷(6.0L)中的溶液中添加三乙胺(1.51kg，14.9mol，2.08L，3.93当量)及对甲苯磺酰氯(750g，3.93mol，1.04当量)。将混合物在0℃至25℃下搅拌5小时。使混合物冷却至室温且浓缩，得到粗产物。将粗产物溶解在二氯甲烷(5.0L)中且用水(4.0L×3)洗涤。浓缩有机层，得到呈粉色固体状的产物化合物A-10-5(1.14kg，2.80mol，73.79％产率，95.9％纯度)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝8.32(d,J＝7.2Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),6.50(d,J＝7.2Hz,1H),5.38(s,2H),2.45(s,3H),1.65(s,9H)。
通用方法L
制备(7S)-3-氨基-14-(2H5)乙基-11-氟-7-甲基-4-氧代-4,5,6,7,13,14-六氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三-12-甲腈(10)
Figure BDA0002378312260000561
步骤1.将A-2-4(1.0g，4.57mmol)、10-1A(1.14g，4.79mmol)及K2CO3(1.89g，13.7mmol)于DMF(15mL)中的溶液在25℃下搅拌3小时。将反应混合物用DCM(100mL)及水(75mL)稀释，且用20％柠檬酸溶液调节直到酸性，且剧烈搅拌10分钟。移除有机层且将水层用DCM(2×25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩至干燥。急骤色谱(ISCO系统，二氧化硅(80g)，于己烷中的10-40％乙酸乙酯)得到10-1(1.70g，99％产率)。
步骤2.将10-1(4.09g，10.9mmol)及10-2A(1.8g，35.9mmol)于干燥甲醇(54mL)中的溶液在50℃下搅拌1小时。使反应物冷却至室温且添加NaBH4(822mg，21.7mmol)。将反应混合物搅拌14小时随后用水(75mL)淬灭。用DCM(3×75mL)萃取混合物。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。急骤色谱(ISCO系统，二氧化硅(40g)g)于己烷中的10-80％乙酸乙酯)得到10-2(4.05g，90％产率)。
步骤3.向A-10-5(2.8g，6.92mmol)、10-2(2.98g，7.27mmol)及分子筛(3g)于正丁醇(10.0mL)中的混合物中添加DIEA(4.47g，34.6mmol)。将混合物加热至90℃且搅拌26小时。使反应物冷却且用DCM(100mL)稀释，随后经由硅藻土过滤。将滤液用1M Na2CO3溶液(50mL)、随后用盐水(50mL)洗涤，且经无水硫酸钠干燥，过滤且浓缩。急骤色谱(ISCO系统，二氧化硅(120g)，于二氯甲烷中的0-60％乙酸乙酯)得到10-3(4.07g，91％产率)。
步骤4.向10-3(4.07g，6.33mmol)于DMF(12.6mL)中的经脱气的溶液中添加CuCN(850mg，9.5mmol)。将混合物加热至110℃且搅拌39小时。使反应物冷却且用DCM(15mL)稀释，随后添加6M NH4OH溶液(50mL)。将混合物剧烈搅拌15分钟随后用DCM(4×35mL)萃取且将合并的萃取物再次与6M NH4OH溶液(50mL)剧烈混合30分钟用DCM(3×50mL)萃取，且用NH4OH溶液重复处理另外2次。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，随后以Na2SO4干燥，且在减压下浓缩。急骤色谱(ISCO系统，二氧化硅(120g)，于二氯甲烷中的20-60％乙酸乙酯)后接逆相纯化(ISCO系统，C18(50g，金)，0-100％乙腈/含0.035％TFA的水，6次注入)，得到10-4(2.82g，75％产率)。
步骤5.向10-4(2.82mg，4.80mmol)于DCM(25mL)中的溶液中添加于1,4-二恶烷中的HCl(4M，20mL，80mmol)。将混合物在环境温度下搅拌16小时，在减压下浓缩且在高真空下干燥。将粗材料溶解在DMF(10mL)及DCM(60mL)及休尼格氏碱(1.56g，120mmol，21mL)中，随后一次性添加FDPP(2.02g，5.27mmol)。将反应物搅拌87小时，随后用2M Na2CO3溶液(100mL)淬灭。将混合物搅拌5分钟，随后用DCM(3×150mL)萃取。将合并的萃取物用2M Na2CO3溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤且用Na2SO4干燥且在减压下浓缩。急骤色谱(ISCO系统，二氧化硅(120g)，1.25至6.25％甲醇/二氯甲烷)得到10(1.59g，79％产率)。
通用方法M
制备(7R)-3-氨基-14-乙基-11-氟-7-甲基-4-氧代-4,5,6,7,13,14-六氢-1,15-乙烯桥吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三-12-甲腈(11)
Figure BDA0002378312260000581
步骤1.向A-6-1(438.42g，1.70mol，1.0当量)及A-10-5(690g，1.70mol，1.0当量)于n-BuOH(6.0L)中的溶液中添加二异丙基乙胺(742g，5.74mol，1.0L，3.38当量)及4A MS(200g)。将混合物在90℃下搅拌8小时。TLC(PE:EA＝1:1)显示化合物7耗尽且发现两个新样点。在50℃下过滤混合物且将滤液用水(8.0L)淬灭且用乙酸乙酯(4.0L×3)萃取。将有机层用盐水(4.0L×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥且浓缩，得到粗产物。将滤饼在90℃下在n-BuOH(2.0L)中搅拌1小时，随后在50℃下过滤，重复此操作三次直到由TLC监测到无所需产物残余，随后浓缩滤液，得到粗产物。将所有残余物用混合物溶剂[500mL×3；乙酸乙酯:石油醚＝1:2(v/v)]研磨，且将母液通过柱色谱纯化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至0:1)，得到呈黄色固体状的11-1(570g，1.10mol，65.1％产率，93.4％纯度)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝10.31(s,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.02(dd,J＝8.0,8.8Hz,1H),6.82(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),6.14(d,J＝7.6Hz,1H),5.29(s,2H),5.17(br s,2H),3.54(q,J＝7.2Hz,2H),1.60(s,9H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2.向11-1(8.00g，16.7mmol，1.00当量)于二甲基甲酰胺(25.0mL)中的溶液中添加氰化亚铜(2.24g，24.9mmol，5.46mL，1.50当量)。将混合物在130℃下搅拌10小时。向反应混合物中添加氢氧化铵(10.0mL)且用水(300mL)稀释。随后将混合物用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵(100mL×5)洗涤，经饱和硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过制备型HPLC纯化残余物(柱：Phenomenex Gemini C18 250×50mm×10μm；移动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：40％-60％，45MIN；70％min)，得到呈棕色固体状的11-2(2.00g，4.54mmol，27.2％产率，96.7％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.66(br s,1H),8.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(t,J＝9.2Hz,1H),7.16(dd,J＝4.8,8.8Hz,1H),6.52(d,J＝7.6Hz,1H),5.96(s,2H),4.94(br s,2H),3.50(br d,J＝6.8Hz,2H),1.46(s,9H),1.10(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3.向11-2(2.05g，4.81mmol，1.00当量)于二甲基甲酰胺(20.0mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.66g，12.0mmol，2.50当量)及11-2A(1.71g，7.21mmol，1.50当量)。将混合物在30℃下搅拌6小时。将反应混合物用水(100mL)稀释且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物，通过制备型HPLC纯化残余物(柱：Phenomenex Gemini C18 250×50mm×10μm；移动相：[水(0.05％氢氧化氨v/v)-ACN]；B％：50％-80％，25MIN 80％min)，得到呈浅黄色固体状的11-3(1.80g，3.05mmol，63.4％产率，98.9％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.40(m,2H),6.96(br s,1H),6.52(br d,J＝7.6Hz,1H),5.93(s,2H),5.12-4.91(m,2H),4.58-4.44(m,1H),3.44(br s,2H),3.21-3.09(m,1H),3.08-2.95(m,1H),1.44(s,9H),1.34(s,9H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H),1.07(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤4在通用方法L中的步骤5之后11-3转化为11。
Figure BDA0002378312260000591
Figure BDA0002378312260000601
Figure BDA0002378312260000611
Figure BDA0002378312260000621
大规模制备化合物5
Figure BDA0002378312260000622
向反应器中装入A-10-5(1.0当量)、A-6-1(1.1当量)、DIPEA(3.0当量)及正丁醇(10体积)。将所得混合物在90-95℃下加热10小时。通过HPLC监测反应进程，2％的A-10-5揭示反应完成。在通过IPC测试之后，将反应混合物冷却至0-5℃。搅拌反应混合物2小时。滤出固体且用冷MTBE(2×0.5体积)洗涤。将固体在烘箱中在40-50℃下真空干燥至恒重，且产量2950g(75％)且HPLC纯度99.9％。
向反应器中装入11-1(1.0当量)、DMA(5体积)及CuCN(2.5当量)。将所得混合物在90-100℃下加热92小时。通过HPLC监测反应进程，不超过2％的11-1揭示反应完成。在通过IPC测试之后，在35-40℃下将反应混合物转移至第二反应器中，所述第二反应器含有DCM(46L，15体积)、硅藻土(3073g)。将反应混合物在20-30℃下搅拌30分钟。经由一寸硅藻土床过滤反应混合物且用DCM(2×5体积)洗涤。向滤液中装入硅藻土(3073g)、活性炭(1000g)及缓冲液(H2O/NH4Cl/NH4OH，9.4/4.0/3.8；31L，10v)用于过滤。将反应混合物在20-30℃下搅拌2小时。经由一寸硅藻土床过滤反应混合物且用DCM(2×5体积)洗涤。分离各层且将有机层用缓冲液(2×31L，2×10v)及水(2×10体积)洗涤。将有机层浓缩至最小体积且与MTBE(2×5体积)共蒸发。将反应混合物冷却至15-30℃且搅拌4小时。滤出固体且用冷甲醇(2×1体积)洗涤。将固体在烘箱中在40-50℃下真空干燥至恒重，且产量2310g(82％)且HPLC纯度99％。
向反应器中装入11-2(1.0当量)、10-1A(1.15当量)、乙腈(5体积)及DBU(2.5当量)。将所得混合物在20-30℃下搅拌2小时。通过HPLC监测反应进程，1％的11-2揭示反应完成。在通过IPC测试之后，向反应器中装入乙酸乙酯(10体积)及25wt％柠檬酸溶液(10体积)。将反应混合物搅拌隔夜，且分离各层，且用乙酸乙酯(10体积)反萃取水层。将合并的有机层浓缩至最小体积且与DCM(2×5体积)共蒸发。浓缩至干燥，得到1630g(92％)且HPLC纯度99％。
向反应器中装入5-A(1.0当量)、DCM(10体积)及于二恶烷中的4M HCl(10当量)。将所得混合物在20-30℃下搅拌2小时。通过HPLC监测反应进程，1％的5-A揭示反应完成。在通过IPC测试之后，滤出固体，用MTBE(2×5体积)洗涤且将固体在抽真空的过滤器中在氮气下干燥，得到产量1450g(假设100％1300g)及97％纯度。
向反应器中装入5-B(1.0当量)、DIPEA(5.0当量)及DCM(20体积)及DMF(1体积)。将所得混合物在室温(15-30℃)下搅拌15-30分钟。向反应器中一次性装入FDPP(1.3当量)。将所得混合物在室温(15-30℃)下搅拌隔夜。通过HPLC监测反应进程，1％的5-B揭示反应完成。在通过IPC测试之后，向反应器中装入1M Na2CO3溶液(10体积)。将反应混合物搅拌30分钟，且分离各层。将有机层用1M Na2CO3溶液(10体积)及水(2×10体积)及盐水(50体积)洗涤。将有机层浓缩至最小体积且与甲醇(2×5体积)共蒸发。将有机层用MgSO4及活性炭干燥，且经由GF纸过滤有机层，且将有机层浓缩至最小体积且与乙醇(2×5体积)共蒸发。浓缩至干燥且添加EtOH(2L)且在室温下搅拌1小时。滤出固体且用冷甲醇(2×1体积)洗涤。将固体在烘箱中在40-50℃下真空干燥至恒重，且产量850g(86％)。
向反应器中装入粗产物5(1.0当量)及水(12体积)。将所得混合物在室温下搅拌3天。滤出固体且用水(2×1体积)洗涤。将固体在烘箱中在40-50℃下真空干燥至恒重，且产量723g(86％)且HPLC纯度98.7％。
生物分析
体外分析
材料及方法
生化激酶分析方法
还在Reaction Biology公司(www.reactionbiology.com,Malvern,PA)遵循描述于参考文献(Anastassiadis T,等人,Nat Biotechnol.2011,29,1039)中的程序进行生化激酶分析。在反应缓冲液中与所需的辅因子一起制备特定激酶/基质对；20mM Hepes pH7.5，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.02％Brij35，0.02mg/ml BSA，0.1mM Na3VO4,2mM DTT，1％DMSO(对于个别激酶反应组分的具体细节参见补充表2)。将化合物传递至反应中，继而在约20分钟后添加ATP(Sigma,St.Louis MO)与33P ATP(Perkin Elmer,Waltham MA)的混合物达到10μM的最终浓度。反应在室温下进行120分钟，继而将反应物点样至P81离子交换滤纸(Whatman Inc.,Piscataway,NJ)上。通过在0.75％磷酸中充分洗涤过滤器来移除未结合的磷酸酯。在扣除来源于含有惰性酶的对照反应的背景之后，将激酶活性数据表述为与媒剂(二甲亚砜)反应相比在测试样本中剩余激酶活性的百分比。使用Prism(GraphPadSoftware)获得IC50值及曲线拟合。
细胞系及细胞培养：
从ATCC获得人类胃癌细胞系SNU-5、肺癌细胞系HCC827、H1975、小鼠骨髓性白血病细胞系M-NFS-60。细胞系Ba/F3、MKN-45购自DSMZ。SNU-216细胞系购自KCLB。
建立克隆及Ba/F3稳定细胞系
在GenScript合成TEL-CSF-1R cDNA且克隆至pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro质体(System Biosciences有限公司)。Ba/F3 TEL-CSF1R通过用含有TEL-CSF1R cDNA克隆的慢病毒转导Ba/F3细胞产生。通过嘌呤霉素处理继而IL-3抽取来选择稳定细胞系。简言之，用慢病毒上清液在8μg/mL硫酸鱼精蛋白存在下转导1×106Ba/F3细胞。随后用1μg/mL嘌呤霉素在含IL3的培养基RPMI1640加10％FBS存在下选择经转导的细胞。在选择10至12天之后，进一步针对IL3独立型生长选择存活细胞。
细胞增殖分析：
以每孔两千个细胞接种在384孔白盘中24小时，且随后用化合物处理72小时(37℃，5％CO2)。使用基于CellTiter-Glo荧光素酶的ATP检测分析(Promega)遵循制造商的方案来测量细胞增殖。使用GraphPad Prism软件(GraphPad有限公司,San Diego,CA.)执行IC50值测定。
用于细胞激酶磷酸化分析的免疫印迹法
将胃癌细胞系MKN-45、SNU-5(均具有MET过度表达)、HCC827细胞(负载内源性EGFR突变delE1746_A750)、NCI-H1975细胞(负载内源性EGFR双突变L858R/T790M)或SNU216细胞在补充有10％胎牛血清及100U/mL青霉素(penicillin)/链霉素(streptomycin)的RPMI1640培养基中培养。以每孔五十万细胞接种在24孔盘中24小时，且随后用化合物处理4小时。在处理之后收集细胞，且将其溶解在补充有10mM EDTA、1×Halt蛋白酶及磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液(50mM Tris，pH 7.4；150mM NaCl；1％NP-40；0.5％去氧胆酸盐；0.1％SDS)中(Thermo Scientific)。将蛋白溶解物(约20μg)在4-12％Bolt Bis-Tris预制凝胶上用MES电泳缓冲液(Life Technologies)解析，使用Trans-Blot Turbo Transfer System(Bio-Rad)转移至硝化纤维膜，且用靶向磷酸化MET(Y1234/Y1235)(Cell SignalingTechnology)、MET(Y1349)、MET(Y1003)、总MET(Cell Signaling Technology)、磷酸化EGFR(Y1068)及总EGFR(Cell Signaling Technology)、磷酸化STAT3及STAT5、总STAT3及STAT5(Cell Signaling Technology)、磷酸化AKT(Cell Signaling Technology)、总AKT(CellSignaling Technology)、磷酸化ERK(Cell Signaling Technology)、总ERK(CellSignaling Technology)、磷酸化PLCγ2及总PLCγ2(Cell Signaling Technology)、磷酸化SRC Y416(Cell Signaling Technology)、总SRC(Cell Signaling Technology)、磷酸化桩蛋白Y118(Cell Signaling Technology)、总桩蛋白(Cell Signaling Technology)、PARP、肌动蛋白(Cell Signaling Technology)的抗体检测。抗体通常在4℃下以轻缓振荡培育隔夜，继而洗涤且与适当的结合HRP的第二抗体一起培育。将膜在室温下与化学发光基质一起培育5分钟(SuperSignal West Femto,Thermo Scientific)。用C-DiGit成像系统(C-DiGit Imaging System)(LI-COR Biosciences)来得到化学发光图像。经由来自LICOR的Image Studio Digits定量化学发光谱带的相对密度。经由GraphPad Prism软件(GraphPad有限公司，San Diego，CA)使用非线性回归分析计算半抑制浓度(IC50)值。
刮擦创伤愈合分析
将MKN-45或HCC827细胞接种在24孔盘中。在12至24小时之后，用无菌移液管尖端轻缓地刮擦汇合细胞单层以形成擦伤。将盘用新鲜培养基洗涤，且将细胞仅用培养基培育或用含有各种浓度的化合物的培养基培育。在36至48小时之后，通过EVOS FL显微镜(LifeTechnology)监测细胞单层的再密封来检查且记录所述盘。
体内方法
细胞系
在37℃下在具有5％CO2的潮湿氛围中在具有10％胎牛血清(Thermo FisherScientific有限公司)的RPMI-1640培养基(Corning有限公司)中使用标准技术培养MKN-45及Ba/F3 ETV6-CSF1R细胞。用于植入，收集细胞且通过以250g离心2分钟粒化。将细胞洗涤一次且再悬浮于补充有50％基质胶(v/v)的无血清培养基中。
皮免疫受损小鼠中的下异种移植模型
雌性无胸腺裸小鼠(5至8周龄)获自Charles River Laboratory且圈养于位于HEPA过滤通风架上的Innovive IVC一次性笼中，且所述小鼠能随意获取啮齿动物食物及水。将补充有50％基质胶(Corning有限公司)的100μL无血清培养基中的五百万个细胞在小鼠的右侧腹区域皮下植入。在指定天时测量肿瘤尺寸及体重。用电子测径规测量肿瘤尺寸且肿瘤体积计算为长度×宽度2×0.5的结果。当肿瘤体积达到约200mm3时，按肿瘤尺寸将小鼠随机化成处理组，且以确定剂量经口投与(BID)化合物5。
用于体内药力学研究的肿瘤处理及免疫印迹法
将负载异种移植肿瘤的小鼠人道地安乐死，且切除肿瘤且速冻在液氮中且在-80℃下存储。在4℃下在1×细胞溶解缓冲液(Cell Lysis Buffer)(Cell SignalingTechnologies)中处理冷冻肿瘤样本以萃取蛋白质。通过向三个体积的蛋白质溶解物中添加一个体积的4×LDS样本缓冲液(LDS Sample Buffer)(Life Technologies有限公司)来制备SDS负载样本。通过SDS-PAGE处理肿瘤SDS蛋白样本且用兔抗磷酸化MET、小鼠抗MET及小鼠抗肌动蛋白抗体(Cell Signaling Technologies)进行免疫印迹法。通过来自LI-COR的C-DiGit印迹扫描仪(C-DiGit Blot Scanner)检测来自免疫印迹的信号且使用ImageStudio Digit软件(LI-COR)定量信号强度。
免疫受损小鼠中的皮下患者衍生的异种移植模型
雌性BALB/c裸小鼠(6-7周)获自Beijing Anikeeper Biotech有限公司(Beijing，中国(China))。在储备小鼠中生长初级人类肿瘤异种移植模型LU2503肿瘤。从储备小鼠采集肿瘤片段(直径为2至3mm)且接种至各小鼠的右前背用于肿瘤发展。16只小鼠入选所述研究。所有动物随机分配至2个不同研究组中。在指定天时测量肿瘤尺寸及体重。使用测径规来测量肿瘤尺寸且肿瘤体积计算为长度×宽度2×0.5的结果。当肿瘤体积达到约200mm3时，按肿瘤尺寸将小鼠随机化成处理组，且以15mg/kg经口投与(BID)化合物5。
C57BL/6J小鼠中的皮下MC38同基因型模型
C57BL/6J雌性小鼠(6周)购自Jackson Laboratory，且根据实验室动物护理及使用指导原则维护。将100μL无血清培养基中的五十万个MC38癌细胞在小鼠的右侧腹区域皮下植入。在指定天时测量肿瘤尺寸及体重。用电子测径规测量肿瘤尺寸且肿瘤体积计算为长度×宽度2×0.5的结果。当肿瘤体积达到约70至90mm3时，按肿瘤尺寸将小鼠随机化成处理组。以确定剂量经口投与(BID)媒剂对照组、化合物5、PD-1抗体或化合物5加PD-1抗体。
MC38同基因型模型PD生物标记研究
在第7天及第11天时收集MC38肿瘤。将收集的肿瘤使用MiltenyiGentleMax分离。针对肿瘤相关免疫细胞，包含肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophage，TAM)及TAM子类型(M1及M2)、骨髓衍生的抑制细胞(myeloid derived suppression cell，MDSC)、细胞毒性T淋巴球(cytotoxic T lymphocyte，CTL；即CD8+T细胞)、CD4+T细胞及调节性T细胞(Treg)，进行肿瘤的FACS分析。
数据及结果：
酶促激酶活性
在Reaction Biology测定在10μM ATP浓度下的酶促激酶抑制活性。IC50的结果概述于表1中。
表1.
Figure BDA0002378312260000671
*ND＝未测定
抗细胞增殖活性
针对MET及CSF1R驱动型细胞系的抗细胞增殖活性分别使用MKN-45、SNU-5、Ba/F3TEL-CSF1R细胞及M-NFS-60进行研究。IC50的结果概述于表2及表3中。
表2.
Figure BDA0002378312260000681
表3.
Figure BDA0002378312260000682
化合物5抑制MET的磷酸化及下游信号传导
在MET驱动型细胞中评估化合物5对MET的药力学抑制活性及对应的下游信号传导，且结果显示于图1及2中。在SNU-5及MKN-45细胞系中，化合物5引起MET自体磷酸化以及下游STAT3、ERK及AKT磷酸化的抑制，其IC50为大约1至3nM(图1及2)。
在HCC827细胞中化合物5与AZD9291协同
肺癌细胞系HCC827具有内源性EGFR外显子19缺失及MET过度表达。EGFR抑制剂AZD9291显示出5nM的IC50，然而在细胞增殖分析中具有最大抑制Emax 47％。在HCC827细胞增殖分析中，选择性MET抑制剂卡普替尼不具活性。AZD9291与卡普替尼的组合显示出与AZD9291单独类似的作用，其IC50为5nM且Emax为48％。在HCC827细胞增殖分析中，MET/SRC双抑制剂化合物5显示出3000nM的IC50。在HCC827细胞增殖分析中，在AZD9291与化合物5的组合中观测到强协同活性，其IC50为2nM且Emax为71％。结果概述于图3中。在HCC827细胞系中，化合物5与AZD9291协同作用于细胞凋亡，如图4中所示。
化合物5的迁移抑制的评估
在创伤愈合分析中，在36至48小时处理之后，化合物5抑制MKN-45或HCC827细胞的迁移，然而选择性MET抑制剂卡普替尼仅抑制MKN-45细胞的迁移且对HCC827细胞具有最小作用。结果展示在图5及6中。
体内研究
在异种移植肿瘤模型中化合物5的抗肿瘤功效
在代表癌症人群(其中涉及MET的调节异常)的若干种肿瘤异种移植模型中评估化合物5的抗肿瘤功效。
MKN-45胃腺癌模型
MKN-45细胞中的Met基因扩增是肿瘤生长的分子机制的基础。将负载MKN-45肿瘤的无胸腺裸小鼠(平均肿瘤尺寸为210mm3)经口给药(BID)化合物5十二天(图7)。对照组小鼠仅给予媒剂。在指定天数时通过测径规测量肿瘤体积(TMV)，且在图7中以平均值±sem展示。处理组的平均TMV显著低于对照组的平均TMV(p<0.05)，如通过双向重复变异数分析(ANOVA)后接事后分析(post hoc analysis)所测定。当TMV处理组最后一天处理≥TMV处理组第一天处理时，肿瘤生长抑制(Tumor growth inhibition，TGI)计算为100％×{1-[(TMV处理组最后一天处理-TMV处理组第一天处理)/(TMV对照组最后一天处理-TMV对照组第一天处理)]}。在TMV处理组最后一天处理<TMV处理组第一天处理的情况下，肿瘤消退(REG)计算为100％×(1-TMV处理组最后一天处理/TMV处理组第一天处理)。在此研究中，在3mg/kg，BID的剂量下，化合物5展现对肿瘤生长的47％抑制的能力。当以10mg/kg，BID及30mg/kg，BID给药时，化合物5的处理分别引起6％及44％肿瘤消退。以10mg/kg，BID用化合物5处理时，10只小鼠中有5只肿瘤尺寸降低，且以30mg/kg用化合物5处理时，10只小鼠中有9只肿瘤尺寸降低。在指定天数时测量小鼠的体重，如图8中所示。
经口投与化合物5之后MKN-45肿瘤的MET活性的抑制
为评估化合物5对MET磷酸化的抑制的影响，在以10mg/kg经口给药化合物5之后在0.5小时采集MKN-45肿瘤。通过免疫印迹法组合通过Image Studio Digit软件的信号定量来测定MET磷酸化程度。在Tyr-1234及Tyr-1349情况下，化合物5对MET磷酸化的抑制分别至对照组量的16％及13％(图9)。在另一实验中，在化合物5的最后剂量之后4小时及12小时的重复剂量投与之后采集肿瘤。在Tyr-1234情况下的MET磷酸化程度通过ELISA测定。在10mg/kg化合物5处理的最后剂量之后4小时及12小时，化合物5抑制MET磷酸化至对照组量的0.2％及4.0％；在10mg/kg化合物5处理的最后剂量之后4小时及12小时，化合物5抑制MET磷酸化至对照组量的12.7％及33.1％(图10)。
LU2503患者衍生的异种移植(PDX)NSCLC模型
LU2503为衍生自NSCLC患者的PDX模型且负载Met基因的基因扩增及外显子14跳过突变。以15mg/kg，BID使用化合物5处理负载LU2503肿瘤的小鼠13天引起85％肿瘤消退，然而在媒剂处理组中肿瘤由189mm3生长至2032mm3(图11)。在以15mg/kg用化合物5BID处理21天之后观测到无体重损失(图12)。
Ba/F3 ETV6-CSF1R肿瘤的生长的抑制
在Ba/F3 ETV6-CSF1R异种移植肿瘤模型中，肿瘤的生长可能依赖于异位CSF1R活性。将负载平均肿瘤尺寸为约180mm3的Ba/F3 ETV6-CSF1R肿瘤的SCID/米色小鼠经口BID给药化合物5持续10天(图13)。对照组小鼠仅给予媒剂。在指定天数时通过测径规测量肿瘤体积(TMV)，且在图12中以平均值±sem展示。处理组的平均TMV显著低于对照组的平均TMV(p<0.05)，如通过双向重复变异数分析(ANOVA)后接事后分析(post hoc analysis)所测定。在5mg/kg，BID及15mg/kg，BID的剂量下化合物5展现分别抑制肿瘤生长44％及67％的能力。在指定天数时测量小鼠的体重，如图14中所示。
在皮下MC38同基因型小鼠肿瘤模型中化合物5的PD标记评估
通过肿瘤体积分析在MC38同基因型肿瘤上化合物5的抗肿瘤作用。在第7天媒剂对照组(G1)的平均肿瘤体积为696.3±299.7，而化合物5处理组(G2)为473.5±170.4mm3。在第11天时，G1及G2的平均肿瘤体积分别为1142.6±290.0及610.4±151.8mm3。在第11天时，肿瘤体积显示在各处理组之间的统计学上显著的差异，其p<0.006，而所述差异在第7天时不为统计学上显著的。肿瘤体积改变百分比显示于图15中。在以15mg/kg BID用化合物5处理7天或11天的小鼠中观测到无体重损失及明显异常，如图16中所示。
在第7天及第11天针对肿瘤相关免疫细胞，包含肿瘤相关巨噬细胞(TAM)及TAM子类型(M1及M2)、骨髓衍生的抑制细胞(MDSC)、细胞毒性T淋巴球(CTL，即CD8+T细胞)、CD4+T细胞及调节性T细胞(Treg)，进行肿瘤的FACS分析。数据显示于图17及18中。在第7天时，在对照组与化合物5处理组之间在肿瘤相关白血球(CD45+种群)中的TAM、M1、M2、MDSC、CTL、CD4+T细胞或Treg的种群方面不存在统计学上显著的变化，尽管在化合物5处理小鼠中存在TAM细胞减少的趋势。然而，在第11天时，观测到相比于对照组，在化合物5处理组中总肿瘤白血球群体中的TAM在统计学上显著减少，且同时MDSC种群增加。TAM的亚群的进一步分析揭示，相比于对照组，在化合物5处理组中的肿瘤中在总肿瘤白血球群体中M1 TAM增加且M2TAM减少。同时，相比于对照组，在化合物5处理组中观测到在总肿瘤白血球群体中CTL细胞有增加趋势且在CD3+淋巴球群体中CTL统计学上显著地增加，且发现CD4+T细胞或Treg细胞无统计学上显著的变化。
化合物5与PD-1抗体在MC38同基因型模型中的体内组合功效研究
通过肿瘤体积分析化合物5组合PD-1抗体对MC38同基因型肿瘤的抗肿瘤作用。在第20天时媒剂对照组(G1)的平均肿瘤体积为1938.58±729.41，化合物5处理组(G2)为1220.03±521.39mm3，PD-1处理组为821.24±767.16，且化合物5加PD-1抗体处理为515.63±350.47。在第20天时，比较组合组与化合物5单独处理组或PD-1抗体单独处理组，观测到抗肿瘤协同作用。在化合物5及/或PD-1抗体处理小鼠中观测到无体重损失及明显异常。数据显示于图19及20中。

Claims (80)

1.一种式I化合物
Figure FDA0002378312250000011
或其医药学上可接受的盐，其中
X1及X2独立地为-CR6R7-、S、S(O)、S(O)2、O或N(R8)；
R1为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C3-C10芳基、-C(O)OR8或-C(O)NR8R9；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子独立地任选经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基，或3元至7元杂环烷基；
各R2及R3独立地为H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR8或-C(O)NR8R9；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子独立地任选经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基，或3元至7元杂环烷基；或R2及R3与其所连接的碳原子一起任选形成C5-C7环烷基或5元至7元杂环烷基；或R2及R4与其所连接的原子一起任选形成5元至7元杂环烷基；
R4为H、C1-C6烷基或3元至7元杂环烷基，其中C1-C6烷基或3元至7元杂环烷基中的各氢原子独立地任选经以下取代：卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或单环5元至7元杂环烷基；
R5为H或-NR6R7；
各R6、R7及R8各自独立地选自由以下组成的群组：H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，及C3-C6环烷基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基及C3-C6环烷基中的各氢原子独立地任选经以下取代：氘、氟、氯、溴、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C7环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至7元杂芳基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)或-C(O)N(C1-C6烷基)2；
R9为H、氟、氯、溴、-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)及-C(O)N(C1-C6烷基)2；
R10为H、氟、氯或溴；且
n为1或2；
其限制条件为当R5为H时，R9选自由以下组成的群组：-CN、-CF3、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)及-C(O)N(C1-C6烷基)2。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R5为H。
3.根据权利要求2所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R9为-CN。
4.根据权利要求3所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R10为F。
5.根据权利要求1所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R5为-NR6R7。
6.根据权利要求5所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R6及R7为H。
7.根据权利要求5所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R9为-CN。
8.根据权利要求6所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R9为-CN。
9.根据权利要求5所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R10为氟。
10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中X1为N(R8)。
11.根据权利要求10所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R8为C1-C6烷基，其中各氢原子独立地任选经以下取代：氟、氯、溴、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C3-C7环烷基、3元至7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元至7元杂芳基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)或-C(O)N(C1-C6烷基)2。
12.根据权利要求10所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R8为乙基、丙基、异丙基或甲基环丙基。
13.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中X2为O。
14.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R2为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR7或-C(O)NR7R8；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子独立地任选经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基，或3元至7元杂环烷基，且R3为H。
15.根据前述权利要求14所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R2为C1-C6烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，，或其医药学上可接受的盐，其中R2为甲基。
17.根据权利要求14所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R2为H，且R3为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-C(O)OR7或-C(O)NR7R8；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基及C6-C10芳基中的各氢原子独立地任选经以下取代：氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHC1-C6烷基、N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NHC1-C6烷基、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHS(O)(C1-C6烷基)、-NHS(O)2(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基，或3元至7元杂环烷基。
18.根据权利要求14所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，其中R2及R3为H。
19.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下组成的群组：
Figure FDA0002378312250000051
Figure FDA0002378312250000061
或其医药学上可接受的盐。
20.一种医药组合物，其包括根据权利要求1至19中任一权利要求所述的化合物，或其医药学上可接受的盐，及至少一或多种医药学上可接受的稀释剂、载剂或赋形剂。
21.一种治疗患者的癌症的方法，其包括：
a.投与治疗有效量的抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物。
22.根据权利要求22所述的方法，其中所述抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有根据权利要求1至19中任一权利要求所述的化学式。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。
24.根据权利要求21至23中任一权利要求所述的方法，其进一步包括
b.投与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述至少一种额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其医药学上可接受的盐。
26.根据权利要求24所述的方法，其中所述额外抗癌剂为EGFR的抗体。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述EGFR的抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。
28.根据权利要求24所述的方法，其中所述额外抗癌剂为EGFR的小分子抑制剂。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述EGFR的小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、卡奈替尼、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、来那替尼、奥莫替尼、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其医药学上可接受的盐。
30.根据权利要求24所述的方法，其中所述额外抗癌剂为吉非替尼或其医药学上可接受的盐。
31.根据权利要求24所述的方法，其中所述额外抗癌剂为奥希替尼或其医药学上可接受的盐。
32.根据权利要求24所述的方法，其中所述额外抗癌剂为埃罗替尼或其医药学上可接受的盐。
33.一种抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物，或其医药学上可接受的盐，其用于治疗患者的癌症。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中所述抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有根据权利要求1至19中任一权利要求所述的化学式。
35.根据权利要求33所述的化合物，其中所述癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。
36.根据权利要求33至35中任一权利要求所述的化合物，其与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂组合。
37.根据权利要求36所述的化合物，其中所述至少一种额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其医药学上可接受的盐。
38.根据权利要求36所述的化合物，其中所述额外抗癌剂为EGFR的抗体。
39.根据权利要求38所述的化合物，其中所述EGFR的抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。
40.根据权利要求36所述的化合物，其中所述额外抗癌剂为EGFR的小分子抑制剂。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中所述EGFR的小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、卡奈替尼、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、来那替尼、奥莫替尼、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其医药学上可接受的盐。
42.根据权利要求36所述的化合物，其中所述额外抗癌剂为吉非替尼或其医药学上可接受的盐。
43.根据权利要求36所述的化合物，其中所述额外抗癌剂为奥希替尼或其医药学上可接受的盐。
44.根据权利要求36所述的化合物，其中所述额外抗癌剂为埃罗替尼或其医药学上可接受的盐。
45.一种抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物或其医药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗癌症的药剂。
46.根据权利要求45所述的用途，其中所述抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有根据权利要求1至19中任一权利要求所述的化学式。
47.根据权利要求45所述的用途，其中所述癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。
48.根据权利要求45至47中任一权利要求所述的用途，其与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂组合。
49.根据权利要求48所述的用途，其中所述至少一种额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其医药学上可接受的盐。
50.根据权利要求48所述的用途，其中所述额外抗癌剂为EGFR的抗体。
51.根据权利要求50所述的用途，其中所述EGFR的抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。
52.根据权利要求48所述的用途，其中所述额外抗癌剂为EGFR的小分子抑制剂。
53.根据权利要求52所述的用途，其中所述EGFR的小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、卡奈替尼、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、来那替尼、奥莫替尼、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其医药学上可接受的盐。
54.根据权利要求48所述的用途，其中所述额外抗癌剂为吉非替尼或其医药学上可接受的盐。
55.根据权利要求48所述的用途，其中所述额外抗癌剂为奥希替尼或其医药学上可接受的盐。
56.根据权利要求48所述的用途，其中所述额外抗癌剂为埃罗替尼或其医药学上可接受的盐。
57.一种组合物，其包括治疗有效量的抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物或其医药学上可接受的盐，所述组合物用于治疗患者的癌症。
58.根据权利要求57所述的组合物，其中所述抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有根据权利要求1至20中任一权利要求所述的化学式。
59.根据权利要求56所述的组合物，其中所述癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。
60.根据权利要求57至59中任一权利要求所述的组合物，其与治疗有效量的至少一种额外抗癌剂组合。
61.根据权利要求60所述的组合物，其中所述至少一种额外抗癌剂为EGFR抑制剂或其医药学上可接受的盐。
62.根据权利要求60所述的组合物，其中所述额外抗癌剂为EGFR的抗体。
63.根据权利要求62所述的组合物，其中所述EGFR的抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。
64.根据权利要求60所述的组合物，其中所述额外抗癌剂为EGFR的小分子抑制剂。
65.根据权利要求64所述的组合物，其中所述EGFR的小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、卡奈替尼、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、来那替尼、奥莫替尼、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其医药学上可接受的盐。
66.根据权利要求60所述的组合物，其中所述额外抗癌剂为吉非替尼或其医药学上可接受的盐。
67.根据权利要求60所述的组合物，其中所述额外抗癌剂为奥希替尼或其医药学上可接受的盐。
68.根据权利要求60所述的组合物，其中所述额外抗癌剂为埃罗替尼或其医药学上可接受的盐。
69.一种抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物与EGFR抑制剂的协同组合物，其中所述两种组分在作用所在处彼此接触。
70.根据权利要求69所述的协同组合物，其中所述抑制SRC及MET及/或CSF1R的化合物具有根据权利要求1至19中任一权利要求所述的化学式。
71.根据权利要求70所述的协同组合物，其中所述作用所在处为患者。
72.根据权利要求70所述的协同组合物，其中所述作用所在处为癌症。
73.根据权利要求72所述的协同组合物，其中所述癌症为胃癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、成胶质细胞瘤或头颈癌。
74.根据权利要求69至73中任一权利要求所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为EGFR的抗体。
75.根据权利要求74所述的协同组合物，其中所述EGFR的抗体为西妥昔单抗、耐昔妥珠单抗或帕尼单抗。
76.根据权利要求69至73中任一权利要求所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为EGFR的小分子抑制剂。
77.根据权利要求76所述的协同组合物，其中所述EGFR的小分子抑制剂为阿法替尼、布加替尼、卡奈替尼、达可替尼、埃罗替尼、吉非替尼、HKI 357、拉帕替尼、奥希替尼、纳阔替尼、纳扎替尼、来那替尼、奥莫替尼、培利替尼、PF-06747775、罗西替尼、凡德他尼，或其医药学上可接受的盐。
78.根据权利要求76所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为吉非替尼或其医药学上可接受的盐。
79.根据权利要求76所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为奥希替尼或其医药学上可接受的盐。
80.根据权利要求76所述的协同组合物，其中所述EGFR抑制剂为埃罗替尼或其医药学上可接受的盐。
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