JP2020528907A - 大環式化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)の下、2017年7月28日出願の米国仮特許出願第62/538,193号および2018年7月20日出願の米国仮特許出願第62/700,990号に対する優先権を主張し、これらの開示全体は、参照により本明細書に組み込まれる。
X1およびX2が、独立して、−CR6R7−、S、S(O)、S(O)2、O、またはN(R8)であり、
R1が、H、重水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C10アリール、−C(O)OR8、または−C(O)NR8R9であり、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、およびC6〜C10アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1〜C6アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)C1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)C1〜C6アルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)NH2、−N(C1〜C6アルキル)C(O)NHC1〜C6アルキル、−NHC(O)N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)OC1〜C6アルキル、−NHS(O)(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)2(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)NH2、−NHS(O)2NH2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)NH2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2NH2、−NHS(O)NH(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)N(C1〜C6アルキル)2、−NHS(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−SC1〜C6アルキル、−S(O)C1〜C6アルキル、−S(O)2C1〜C6アルキル、−S(O)NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−P(C1〜C6アルキル)2、−P(O)(C1〜C6アルキル)2、C3〜C6シクロアルキル、または3〜7員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されており、
各R2およびR3が、独立して、H、重水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、−C(O)OR8、または−C(O)NR8R9であり、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、およびC6〜C10アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1〜C6アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)C1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)C1〜C6アルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)NH2、−N(C1〜C6アルキル)C(O)NHC1〜C6アルキル、−NHC(O)N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)OC1〜C6アルキル、−NHS(O)(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)2(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)NH2、−NHS(O)2NH2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)NH2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2NH2、−NHS(O)NH(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)N(C1〜C6アルキル)2、−NHS(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−SC1〜C6アルキル、−S(O)C1〜C6アルキル、−S(O)2C1〜C6アルキル、−S(O)NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−P(C1〜C6アルキル)2、−P(O)(C1〜C6アルキル)2、C3〜C6シクロアルキル、もしくは3〜7員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されているか、またはR2およびR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C5〜C7シクロアルキルもしくは5〜7員ヘテロシクロアルキルを任意に形成するか、またはR2およびR4が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員ヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
R4が、H、C1〜C6アルキルまたは3〜7員ヘテロシクロアルキルであり、C1〜C6アルキルまたは3〜7員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子が、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1〜C6アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、C3〜C6シクロアルキル、または単環式5〜7員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されており、
R5が、Hまたは−NR6R7であり、
各R6、R7およびR8が、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、およびC3〜C6シクロアルキル中の各水素原子が、独立して、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OH、−CN、−OC1〜C6アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、C3〜C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜7員ヘテロアリール、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、または−C(O)N(C1〜C6アルキル)2によって任意に置換されており、
R9が、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、および−C(O)N(C1〜C6アルキル)2であり、
R10が、H、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、
nが、1または2であるが、
但し、R5がHであるとき、R9が、−CN、−CF3、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、および−C(O)N(C1〜C6アルキル)2からなる群から選択される。
a.治療有効量の、SRCおよびMET、ならびに/またはCSF1Rを阻害する化合物を投与することを含む。この態様のいくつかの実施形態では、SRCおよびMET、ならびに/またはCSF1Rを阻害する化合物は、式Iのものである。この態様のいくつかの実施形態では、癌は、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である。
a.治療有効量の、SRCおよびMET、ならびに/またはCSF1Rを阻害する化合物を投与することと、
b.治療有効量の少なくとも1種の追加の抗癌剤を投与することと、を含む。この態様のいくつかの実施形態では、少なくとも1種の追加の抗癌剤は、EGFR阻害剤またはその薬学的に許容される塩である。この態様のいくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、EGFRの抗体である。この態様のいくつかの実施形態では、SRCおよびMET、ならびに/またはCSF1Rを阻害する化合物は、式Iのものである。この態様のいくつかの実施形態では、癌は、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である。
X1およびX2が、独立して、−CR6R7−、S、S(O)、S(O)2、O、またはN(R8)であり、
R1が、H、重水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C10アリール、−C(O)OR8、または−C(O)NR8R9であり、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、およびC6〜C10アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1〜C6アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)C1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)C1〜C6アルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)NH2、−N(C1〜C6アルキル)C(O)NHC1〜C6アルキル、−NHC(O)N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)OC1〜C6アルキル、−NHS(O)(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)2(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)NH2、−NHS(O)2NH2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)NH2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2NH2、−NHS(O)NH(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)N(C1〜C6アルキル)2、−NHS(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−SC1〜C6アルキル、−S(O)C1〜C6アルキル、−S(O)2C1〜C6アルキル、−S(O)NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−P(C1〜C6アルキル)2、−P(O)(C1〜C6アルキル)2、C3〜C6シクロアルキル、または3〜7員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されており、
各R2およびR3が、独立して、H、重水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、−C(O)OR8、または−C(O)NR8R9であり、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、およびC6〜C10アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1〜C6アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)C1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)C1〜C6アルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)NH2、−N(C1〜C6アルキル)C(O)NHC1〜C6アルキル、−NHC(O)N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)OC1〜C6アルキル、−NHS(O)(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)2(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)NH2、−NHS(O)2NH2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)NH2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2NH2、−NHS(O)NH(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)N(C1〜C6アルキル)2、−NHS(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−SC1〜C6アルキル、−S(O)C1〜C6アルキル、−S(O)2C1〜C6アルキル、−S(O)NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−P(C1〜C6アルキル)2、−P(O)(C1〜C6アルキル)2、C3〜C6シクロアルキル、もしくは3〜7員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されているか、またはR2およびR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C5〜C7シクロアルキルもしくは5〜7員ヘテロシクロアルキルを任意に形成するか、またはR2およびR4が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員ヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
R4が、H、C1〜C6アルキルまたは3〜7員ヘテロシクロアルキルであり、C1〜C6アルキルまたは3〜7員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子が、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1〜C6アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、C3〜C6シクロアルキル、または単環式5〜7員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されており、
R5が、Hまたは−NR6R7であり、
各R6、R7およびR8が、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、およびC3〜C6シクロアルキル中の各水素原子が、独立して、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OH、−CN、−OC1〜C6アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、C3〜C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜7員ヘテロアリール、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、または−C(O)N(C1〜C6アルキル)2によって任意に置換されており、
R9が、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、および−C(O)N(C1〜C6アルキル)2であり、
R10が、H、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、
nが、1または2であるが、
但し、R5がHであるとき、R9が、−CN、−CF3、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、および−C(O)N(C1〜C6アルキル)2からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
−N(C1〜C6アルキル)2、C3〜C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜7員ヘテロアリール、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、または−C(O)N(C1〜C6アルキル)2によって任意に置換されている、節1〜10のいずれか一節に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
a.治療有効量の、SRCおよびMET、ならびに/またはCSF1Rを阻害する化合物を投与することを含む、方法。
b.治療有効量の少なくとも1種の追加の抗癌剤を投与することを更に含む、節21〜23のいずれか一節に記載の方法。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、任意に分岐状であり、1〜20個の炭素原子を含有する、炭素原子の鎖を含む。ある特定の実施形態では、アルキルが、有利に、C1〜C12、C1〜C10、C1〜C9、C1〜C8、C1〜C7、C1〜C6、およびC1〜C4を含む、制限された長さであり得ることを更に理解されたい。例示的に、C1〜C8、C1〜C7、C1〜C6、およびC1〜C4等を含む、そのような特に制限された長さのアルキル基は、「低級アルキル」と称され得る。例示的なアルキル基としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられるが、これらに限定されない。アルキルは、置換または非置換であり得る。典型的な置換基としては、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ脂環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ハロ、カルボニル、オキソ、(=O)、チオカルボニル、O−カルバミル、N−カルバミル、O−チオカルバミル、N−チオカルバミル、C−アミド、N−アミド、C−カルボキシ、O−カルボキシ、ニトロ、およびアミノが挙げられるか、または本明細書で提供される様々な実施形態に記載されるとおりである。「アルキル」は、上に提供されるもの等の他の基と組み合わせて、官能化アルキルを形成できることが理解されるであろう。例として、本明細書に記載される「アルキル」基と、「カルボキシ」基との組み合わせは、「カルボキシアルキル」基と称され得る。他の非限定例としては、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル等が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下の式の部分を含み、
治療目的のために、本明細書に記載される化合物を含む薬学的組成物は、1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を更に含んでもよい。薬学的に許容される賦形剤は、非毒性であり、そうでなければ対象への投与に生物学的に好適である。そのような賦形剤は、本明細書に記載される化合物の投与を促進し、活性成分と相溶性である。薬学的に許容される賦形剤の例としては、安定剤、滑剤、界面活性剤、希釈剤、抗酸化剤、結合剤、着色剤、バルク剤、乳化剤、または呈味改質剤が挙げられる。好ましい実施形態では、本説明による薬学的組成物は、滅菌組成物である。薬学的組成物は、既知の配合技術または当業者が利用できるようになるものを使用して調製することができる。
本明細書で使用される場合、「治療する」または「治療」という用語は、「予防的」および「治癒的」治療の両方を包含する。「予防的」治療は、疾患、疾患の症状、もしくは健康状態の発達の延期、出現し得る症状の抑制、または疾患もしくは症状の発達もしくは再発の危険性の低減を示すことを意味する。「治癒的」治療は、既存の疾患、症状、または病態の重症度を低減すること、またはその悪化を抑制することを含む。したがって、治療は、既存の疾患症状の悪化を軽減もしくは予防すること、追加の症状が発生するのを予防すること、症状の根底にある全身性原因を軽減もしくは予防すること、障害もしくは疾患を阻害すること、例えば、障害もしくは疾患の発達を停止させること、障害もしくは疾患を緩和すること、障害もしくは疾患の抗体を引き起こすこと、疾患もしくは障害によって引き起こされる病態を緩和すること、または疾患もしくは障害の症状を停止させることを含む。
本発明の本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される疾患および障害の治療において、1つ以上の追加の活性成分と組み合わせて、薬学的組成物または方法において使用され得る。更なる追加の活性成分は、意図した疾患標的に対する治療の有害作用を軽減する他の治療薬または薬剤を含む。そのような組み合わせは、有効性を高める、他の疾患症状を改善する、1つ以上の副作用を減少させる、または本発明の化合物の必要用量を減少させるのに役立ち得る。追加の活性成分は、本説明の化合物とは別個の薬学的組成物中で投与され得るか、または本説明の化合物と共に単一の薬学的組成物中に含まれ得る。追加の活性成分は、本説明の投与と同時、投与前、または投与後に投与されてもよい。
本説明の方法において有用な例示的化学実体は、下記のそれらの一般的な調製のための例示的な合成スキームおよび以下の特定の実施例を参照することによってここに説明される。熟練者であれば、本明細書における様々な化合物を得るために、出発物質は、必要に応じて保護の有無にかかわらず、最終的に所望される置換基が反応スキームを完遂して、所望の産生物をもたらすように、好適に選択され得ることを認識するであろう。代替として、最終的に所望される置換基の代わりに、反応スキームを完遂し、必要に応じて所望の置換基と置き換えることができる好適な基を用いることが必要であるか、または望ましい場合がある。更に、当業者であれば、下記のスキームに示される変換が、特定のペンダント基の官能性に対応した任意の順序で行われ得ることを認識するであろう。
2−クロロ−3−フルオロ−6−ヒドロキシベンズアルデヒド(A−1−4)の調製
2−ブロモ−3−フルオロ−6−ヒドロキシベンズアルデヒド(A−2−4)の調製
エチル2−アミノ−5−クロロピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(A−6−7)の調製
エチル2−アミノ−5−((2−クロロ−3−フルオロ−6−ヒドロキシベンジル)(エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(A−1)の調製
エチル5−((2−シアノ−6−ヒドロキシベンジル)(エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(A−2)の調製
エチル5−((2−ブロモ−3−フルオロ−6−ヒドロキシベンジル)(エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(A−3)の調製
エチル2−アミノ−5−((2−ブロモ−3−フルオロ−6−ヒドロキシベンジル)(エチル)アミノ)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(A−4)の調製
エチル2−アミノ−5−{[(2−ブロモ−3−フルオロ−6−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(A−8)の調製
(7S)−3−アミノ−12−クロロ−14−エチル−11−フルオロ−7−メチル−6,7,13,14−テトラヒドロ−1,15−エテノピラゾロ[4,3−f][1,4,8,10]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−4(5H)−オン(1)の調製
(7S)−14−エチル−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7,13,14−ヘキサヒドロ−1,15−エテノピラゾロ[4,3−f][1,4,8,10]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−12−カルボニトリル(2)の調製
(7S)−14−エチル−11−フルオロ−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7,13,14−ヘキサヒドロ−1,15−エテノピラゾロ[4,3−f][1,4,8,10]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−12−カルボニトリル(4)の調製
tert−ブチル2−アミノ−5−[(4−メチルベンゼン−1−スルホニル)オキシ]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキシレート(A−10−5)の調製
(7S)−3−アミノ−14−(2H5)エチル−11−フルオロ−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7,13,14−ヘキサヒドロ−1,15−エテノピラゾロ[4,3−f][1,4,8,10]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−12−カルボニトリル(10)の調製
(7R)−3−アミノ−14−エチル−11−フルオロ−7−メチル−4−オキソ−4,5,6,7,13,14−ヘキサヒドロ−1,15−エテノピラゾロ[4,3−f][1,4,8,10]ベンゾキサトリアザシクロトリデシン−12−カルボニトリル(11)の調製
インビトロアッセイ
材料および方法
生化学キナーゼアッセイ法
生化学キナーゼアッセイは、Reaction Biology Corporation(www.reactionbiology.com、Malvern,PA)において、参照文献(Anastassiadis T,et al Nat Biotechnol.2011,29,1039)に記載される手順に従って行った。特定のキナーゼ/基質対は、必要な補助因子と共に、反応緩衝液中で調製される(20mM Hepes pH7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02% Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1% DMSO)(個々のキナーゼ反応構成成分に関する特定の詳細については、補足の表2を参照)。化合物を反応に送達し、約20分後にATP(Sigma,St.Louis MO)および33P ATP(Perkin Elmer,Waltham Ma)を10μMの最終濃度まで添加した。反応を室温で120分間実行し、続いてそれらの反応をP81イオン交換フィルターペーパー(Whatman Inc.,Piscataway,NJ)上にスポットした。非結合リン酸塩を、0.75%リン酸中でフィルター全体を洗浄することによって除去した。不活性酵素を含有する対照反応から導出された背景を控除した後、キナーゼ活性データを、ビヒクル(ジメチルスルホキシド)反応と比較して、試験試料中の残留ウキナーゼ活性のパーセントとして表した。Prism(GraphPad Software)を使用してIC50値および曲線適合を得た。
ヒト胃癌細胞株SNU−5、肺癌細胞株HCC827、H1975、マウス骨髄性白血病細胞株M−NFS−60をATCCから得た。細胞株Ba/F3、MKN−45をDSMZから購入した。SNU−216細胞株をKCLBから購入した。
TEL−CSF−1R cDNAは、GenScriptにおいて合成し、pCDH−CMV−MCS−EF1−Puroプラスミド(System Biosciences,Inc.)にクローン化した。Ba/F3 TEL−CSF1Rは、Ba/F3細胞をTEL−CSF1R cDNAクローンを含有するレンチウイルスで形質導入することによって生成した。安定細胞株は、ピューロマイシン処理、続いてIL−3除去によって選択した。簡単に言えば、1×106 Ba/F3細胞を、8μg/mLの硫酸プロタミンの存在下、レンチウイルス上澄みで形質導入した。その後、形質導入した細胞を、IL3含有媒質RPMI1640+10% FBSの存在下、1μg/mLのピューロマイシンで選択した。選択の10〜12日後、IL3非依存性増殖のために、生存している細胞を更に選択した。
1ウェル当たり2千個の細胞を、384ウェル白色プレートに24時間播種し、次いで化合物で72時間(37℃、5% CO2)処理した。CellTiter−Gloルシフェラーゼ系ATP検出アッセイ(Promega)を使用し、製造元のプロトコルに従って細胞増幅を測定した。IC50判定は、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad,Inc.,San Diego,CA)を使用して行った。
胃癌細胞株MKN−45、SNU−5(両方がMET過剰発現を有する)、HCC827細胞(内因性EGFR突然変異delE1746_A750を内包する)、NCI−H1975細胞(内因性EGFR二重突然変異L858R/T790Mを内包する)、またはSNU216細胞を、10%ウシ胎仔血清および100U/mLのペニシリン/ストレプトマイシンを補足したRPMI 1640培地中で培養した。1ウェル当たり50万個の細胞を、24ウェルプレートに24時間播種し、次いで化合物で4時間処理した。処理後に細胞を収集し、10mM EDTA、1X Haltプロテアーゼ、およびホスファターゼ阻害剤(Thermo Scientific)を補足したRIPA緩衝液(50mM Tris、pH7.4、150mM NaCl、1% NP−40、0.5% デオキシコレート、0.1% SDS)に溶解した。タンパク質溶解物(およそ20μg)を、MES走行緩衝液(LiFe Technologies)を含む4〜12% Bolt Bis−Trisプレキャストゲル上で溶解し、Trans−Blot Turbo Transfer System(Bio−Rad)を使用してニトロセルロース膜に移し、リン酸化MET(Y1234/Y1235)(Cell Signaling Technology)、MET(Y1349)、MET(Y1003)、全MET(Cell Signaling Technology)、リン酸化EGFR(Y1068)、および全EGFR(Cell Signaling Technology)、リン酸化STAT3およびSTAT5、全STAT3およびSTAT5(Cell Signaling Technology)、リン酸化AKT(Cell Signaling Technology)、全AKT(Cell Signaling Technology)、リン酸化ERK(Cell Signaling Technology)、全ERK(Cell Signaling Technology)、リン酸化PLCγ2および全PLCγ2(Cell Signaling Technology)、リン酸化SRC Y416(Cell Signaling Technology)、全SRC(Cell Signaling Technology)、リン酸化パキシリンY118(Cell Signaling Technology)、全パキシリン(Cell Signaling Technology)、PARP、アクチン(Cell Signaling Technology)を標的とする抗体で検出した。抗体は、典型的に、優しく揺らしながら4℃で一晩インキュベートし、続いて洗浄し、適切なHRP共役二次抗体でインキュベートした。膜を、室温で5分間、化学発光基質でインキュベートした(SuperSignal West Femto,Thermo Scientific)。C−DiGit撮像システム(LI−COR Biosciences)を用いて、化学発光画像を取得した。化学発光帯域の相対密度を、LICORからのImage Studio Digitsを介して定量化した。半量阻害濃度(IC50)値は、非線形回帰分析を使用し、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad,Inc.,San Diego,CA)によって計算する。
MKN−45またはHCC827細胞を、24ウェルプレートに播種した。12〜24時間後、コンフルエントな細胞単層を、滅菌ピペット先端で優しく引っ掻いて、擦過傷を形成した。プレートを新鮮な培地で洗浄し、細胞を培地単独で、または様々な濃度の化合物を含有する培地でインキュベートした。36〜48時間後、プレートを調べ、EVOS FL顕微鏡(Life Technology)によって記録して、細胞単層の再封入を監視した。
細胞株
MKN−45およびBa/F3 ETV6−CSF1R細胞を、5% CO2で加湿した雰囲気下37℃で、10%ウシ胎仔血清(Thermo Fisher Scientific,Inc)を含むRPMI−1640培地(Corning,Inc)中、標準技術を使用して培養した。移植の場合、細胞を採取し、250gで2分間の遠心分離によってペレット化した。細胞を一度洗浄し、50%マトリゲル(v/v)を補足した無血清培地中で再懸濁した。
雌の無胸腺ヌードマウス(5〜8週齢)は、Charles River Laboratoryから入手し、齧歯類用食餌および水に自由にアクセスできる、HEPA濾過した換気ラック上のInnovive IVC使い捨てケージに収容した。50%マトリゲル(Corning,Inc)を補足した100μLの無血清培地中の500万個の細胞を、マウスの右横腹領域に皮下的に埋め込んだ。腫瘍サイズおよび体重を指定した日に測定した。電子ノギスで腫瘍サイズを測定し、腫瘍体積を長さ*幅2*0.5の結果として計算した。腫瘍体積が約200mm3に到達したとき、マウスを腫瘍サイズによって治療群にランダム化し、化合物5を判定した用量で経口的に(BID)投与した。
異種移植腫瘍を担持するマウスを、人道的に安楽死させ、腫瘍を切除し、液体窒素中で急速冷凍して、−80℃で保管した。冷凍腫瘍試料を1×細胞溶解緩衝液(Cell Signaling Technologies)中4℃で処理して、タンパク質を抽出した。1体積の4×LDS試料緩衝液(Life Technologies,Inc)を3体積のタンパク質溶解物に添加することによって、SDS負荷試料を調製した。腫瘍SDSタンパク質試料を、SDS−PAGEによって処理し、ウサギ抗リン酸化MET、マウス抗MET、およびマウス抗アクチン抗体(Cell Signaling Technologies)で免疫ブロットした。免疫ブロットからのシグナルを、LI−CORからのC−DiGit Blot Scannerによって検出し、Image Studio Digitソフトウェア(LI−COR)を使用してシグナル強度を定量化した。
雌のBALB/cヌードマウス(6〜7週齢)は、Beijing Anikeeper Biotech Co.Ltd(Beijing,China)から入手した。原発性ヒト腫瘍異種移植モデルLU2503腫瘍を、ストックマウスにおいて増殖させた。腫瘍断片(直径2〜3mm)をストックマウスから採取し、腫瘍発達のために各マウスの右前後に接種した。16匹のマウスを研究に登録した。全ての動物を、2つの異なる研究群にランダムに割り当てた。腫瘍サイズおよび体重を指定した日に測定した。ノギスを使用して腫瘍サイズを測定し、腫瘍体積を長さ*幅2*0.5の結果として計算した。腫瘍体積が約200mm3に到達したとき、マウスを腫瘍サイズによって治療群にランダム化し、化合物5を15mg/kgで経口的に(BID)投与した。
C57BL/6J雌マウス(6週齢)は、Jackson Laboratoryから購入し、実験動物の管理と使用に関するガイドラインに従って維持した。100μLの無血清培地中の50万個のMC38癌細胞を、マウスの右横腹領域に皮下的に埋め込んだ。腫瘍サイズおよび体重を指定した日に測定した。電子ノギスで腫瘍サイズを測定し、腫瘍体積を長さ*幅2*0.5の結果として計算した。腫瘍体積が約70〜90mm3に到達したときに、マウスを腫瘍サイズによって治療群にランダム化した。ビヒクル対照、化合物5、PD−1抗体または化合物5+PD−1抗体を、判定した用量で経口的に(BID)投与した。
7日目および11日目にMC38腫瘍を収集した。収集した腫瘍を、MiltenyiGentleMaxを使用して分離した。腫瘍関連マクロファージ(TAM)、およびTAMサブタイプ(M1およびM2)、骨髄由来の抑制細胞(MDSC)、細胞毒性Tリンパ球(CTL、すなわちCD8+T細胞)、CD4+T細胞、および調節性T細胞(Treg)を含む、腫瘍関連免疫細胞について、腫瘍のFACS分析を行った。
酵素キナーゼ活性
10μM ATP濃度での酵素キナーゼ阻害活性を、Reaction Biologyにおいて判定した。IC50の結果を表1に要約した。
METおよびCSF1R駆動細胞株に対する抗細胞増幅活性を、それぞれMKN−45、SNU−5、Ba/F3 TEL−CSF1R細胞、およびM−NFS−60で行った。IC50の結果を表2および表3に要約した。
MET上の化合物5の薬力学的阻害活性およびMET駆動細胞における対応する下流シグナル伝達を評価し、結果を図1および2に示した。化合物5は、SNU−5およびMKN−45細胞株中およそ1〜3nMのIC50で、MET自己リン酸化ならびに下流STAT3、ERK、およびAKTリン酸化の抑制を引き起こした(図1および2)。
肺癌細胞株HCC827は、MET過剰発現を伴う内因性EGFRエクソン19欠失を有する。EGFR阻害剤AZD9291は、5nMのIC50を示したが、細胞増幅アッセイにおいて最大阻害はEmax 47%であった。選択的MET阻害剤カプマチニブは、HCC827細胞増幅アッセイにおいて活性でない。AZD9291とカプマチニブとの組み合わせは、AZD9291単独と同様の効果を示し、IC50は5nM、Emaxは48%であった。MET/SRC二重阻害剤化合物5は、HCC827細胞増幅アッセイにおいて、3000nMのIC50を示した。AZD9291と化合物5との組み合わせにおいて、強い相乗的活性が観察され、HCC827細胞増幅アッセイにおいて、IC50は2nMおよびEmaxは71%であった。結果を図3に要約した。化合物5は、図4に示されるように、HCC827細胞株におけるアポトーシスのためにAZD9291と相乗した。
化合物5は、創傷治癒アッセイにおける36〜48時間の治療後に、MKN−45またはHCC827細胞の移行を阻害したが、選択的MET阻害剤カプマチニブのみが、MKN−45細胞の移行を阻害し、HCC827細胞に対して最小の効果を有する。結果を図5および6に提示した。
異種移植腫瘍モデルにおける化合物5の抗腫瘍有効性
METの調節不全が関係するとされる癌集団を表すいくつかの腫瘍異種移植モデルにおいて、化合物5の抗腫瘍有効性を評価した。
MKN−45細胞におけるMet遺伝子増幅は、腫瘍増殖の分子機序の根底にある。MKN−45腫瘍を担持する無胸腺ヌードマウス(平均腫瘍サイズ210mm3)に、化合物5を経口的にBIDで12日間投与した(図7)。対照マウス群には、ビヒクルのみを与えた。指示された日にノギスで腫瘍体積(TMV)を測定し、図7において平均±semで示す。平均TMVは、繰り返しのある二元配置分散分析に続いて事後分析によって判定されるように、対照群と比較して、治療群において著しく低い(p<0.05)。腫瘍増殖阻害(TGI)は、TMV治療の最終日の治療群≧TMV治療の初日の治療群であるとき、100%*{1−[(TMV治療の最終日の治療群−TMV治療の初日の治療群)/(TMV治療の最終日の対照−TMV治療の初日の対照)]}として計算した。TMV治療の最終日の治療群<TMV治療の初日の治療群である場合、腫瘍退縮(REG)は、100%*(1−TMV治療の最終日の治療群/TMV治療の初日の治療群)として計算した。この研究では、化合物5は、3mg/kgの用量、BIDで腫瘍増殖を47%阻害する能力を示した。10mg/kg、BIDおよび30mg/kg、BIDでと投与したとき、化合物5の治療は、それぞれ6%および44%の腫瘍退縮をもたらした。腫瘍サイズは、10mg/kg、BIDで化合物5により治療された10匹のマウスのうち5匹において、30mg/kg、BIDで化合物5により治療された10匹のマウスのうち9匹において低減した。図8に示されるように、マウスの指定日にマウスの体重を測定した。
METリン酸化の阻害に対する化合物5の効果を評価するために、MKN−45腫瘍を、10mg/kgでの化合物5の経口投与後0.5時間で採取した。METリン酸化のレベルは、Image Studio Digitソフトウェアによるシグナル定量化と組み合わせた免疫ブロットによって判定した。化合物5は、Tyr−1234およびTyr−1349のそれぞれにおいて、METリン酸化を対照レベルの16%および13%まで阻害した(図9)。別の実験では、化合物5の最終投与後4時間および12時間における繰り返し用量投与後に腫瘍を採取した。Tyr−1234でのMETリン酸化のレベルは、ELISAによって判定した。化合物5は、最終用量10mg/kgの化合物5治療後4時間および12時間において、METリン酸化を対照レベルの0.2%および4.0%まで阻害し、化合物5は、最終用量10mg/kgの化合物5治療後4時間および12時間において、METリン酸化を対照レベルの12.7%および33.1%まで阻害した(図10)。
LU2503は、NSCLC患者に由来し、Met遺伝子の遺伝子増幅およびエクソン14をスキップする突然変異を内包するPDXモデルである。LU2503腫瘍を担持するマウスを15mg/kg、BIDで化合物5により13日間治療することは、85%の腫瘍退縮をもたらしたが、ビヒクル治療群において腫瘍は189mm3から2032mm3まで成長した(図11)。15mg/kgでの化合物5によるBID治療の21日後に、体重減少は観察されなかった(図12)。
Ba/F3 ETV6−CSF1R異種移植腫瘍モデルにおいて、腫瘍の増殖は、異所性CSF1R活性に依存すると推定される。Ba/F3 ETV6−CSF1R腫瘍を担持するSCID/ベージュマウス(約180mm3の平均腫瘍サイズを有する)に、化合物5を経口的にBIDで10日間投与した(図13)。対照マウス群には、ビヒクルのみを与えた。指示された日にノギスで腫瘍体積(TMV)を測定し、図12において平均±semで示す。平均TMVは、繰り返しのある二元配置分散分析に続いて事後分析によって判定されるように、対照群と比較して、治療群において著しく低い(p<0.05)。化合物5は、それぞれ5mg/kg、BIDおよび15mg/kg、BIDの用量で、腫瘍増殖を44%および67%阻害する能力を示した。図14に示されるように、マウスの指定日にマウスの体重を測定した。
MC38相乗的腫瘍に対する化合物5の抗腫瘍効果を、腫瘍体積別に分析した。7日目のビヒクル対照群(G1)の平均腫瘍体積は、696.3±299.7であったのに対し、化合物5治療群(G2)は、473.5±170.4mm3であった。11日目に、G1およびG2の平均腫瘍体積は、それぞれ1142.6±290.0および610.4±151.8mm3であった。11日目に、腫瘍体積は、p<0.006で治療群間に統計的に有意な差異を示したが、7日目の差異は、統計的に有意でなかった。腫瘍体積変化のパーセントを図15に示す。図16に示されるように、7日または11日間にわたって15mg/kg BIDで化合物5により治療されたマウスにおいて、体重減少および明白な異常が観察された。
MC38相乗的腫瘍に対するPD−1抗体と組み合わせた化合物5の抗腫瘍効果を、腫瘍体積別に分析した。20日目のビヒクル対照群(G1)の平均腫瘍体積は、1938.58±729.41であり、化合物5治療群(G2)は、1220.03±521.39mm3であり、PD−1抗体治療群は、821.24±767.16であり、化合物5+PD−1抗体治療は、515.63±350.47であった。20日目に、複合群を化合物5またはPD−1抗体単独で治療された群と比較して、抗腫瘍相乗性が観察された。化合物5および/またはPD−1抗体で治療されたマウスにおいて、体重減少および明白な異常は観察されなかった。データを図19および20に示す。
Claims (80)
- 式Iの化合物、
X1およびX2が、独立して、−CR6R7−、S、S(O)、S(O)2、O、またはN(R8)であり、
R1が、H、重水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C3〜C10アリール、−C(O)OR8、または−C(O)NR8R9であり、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、およびC6〜C10アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1〜C6アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)C1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)C1〜C6アルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)NH2、−N(C1〜C6アルキル)C(O)NHC1〜C6アルキル、−NHC(O)N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)OC1〜C6アルキル、−NHS(O)(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)2(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)NH2、−NHS(O)2NH2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)NH2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2NH2、−NHS(O)NH(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)N(C1〜C6アルキル)2、−NHS(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−SC1〜C6アルキル、−S(O)C1〜C6アルキル、−S(O)2C1〜C6アルキル、−S(O)NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−P(C1〜C6アルキル)2、−P(O)(C1〜C6アルキル)2、C3〜C6シクロアルキル、または3〜7員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されており、
各R2およびR3が、独立して、H、重水素、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、−C(O)OR8、または−C(O)NR8R9であり、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、およびC6〜C10アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1〜C6アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)C1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)C1〜C6アルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)NH2、−N(C1〜C6アルキル)C(O)NHC1〜C6アルキル、−NHC(O)N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)OC1〜C6アルキル、−NHS(O)(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)2(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)NH2、−NHS(O)2NH2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)NH2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2NH2、−NHS(O)NH(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)N(C1〜C6アルキル)2、−NHS(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−SC1〜C6アルキル、−S(O)C1〜C6アルキル、−S(O)2C1〜C6アルキル、−S(O)NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−P(C1〜C6アルキル)2、−P(O)(C1〜C6アルキル)2、C3〜C6シクロアルキル、もしくは3〜7員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されているか、またはR2およびR3が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、C5〜C7シクロアルキルもしくは5〜7員ヘテロシクロアルキルを任意に形成するか、またはR2およびR4が、それらが結合している原子と一緒になって、5〜7員ヘテロシクロアルキルを任意に形成し、
R4が、H、C1〜C6アルキルまたは3〜7員ヘテロシクロアルキルであり、C1〜C6アルキルまたは3〜7員ヘテロシクロアルキル中の各水素原子が、独立して、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1〜C6アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、C3〜C6シクロアルキル、または単環式5〜7員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されており、
R5が、Hまたは−NR6R7であり、
各R6、R7およびR8が、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、およびC3〜C6シクロアルキルからなる群から選択され、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、およびC3〜C6シクロアルキル中の各水素原子が、独立して、重水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OH、−CN、−OC1〜C6アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、C3〜C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜7員ヘテロアリール、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、または−C(O)N(C1〜C6アルキル)2によって任意に置換されており、
R9が、H、フルオロ、クロロ、ブロモ、−CN、−CF3、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、および−C(O)N(C1〜C6アルキル)2であり、
R10が、H、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、
nが、1または2であるが、
但し、R5がHであるとき、R9が、−CN、−CF3、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、および−C(O)N(C1〜C6アルキル)2からなる群から選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R5が、Hである、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R9が、−CNである、請求項2に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R10が、Fである、請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R5が、−NR6R7である、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6およびR7が、Hである、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R9が、−CNである、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R9が、−CNである、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R10が、フルオロである、請求項5に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- X1が、N(R8)である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R8が、C1〜C6アルキルであり、各水素原子が、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、−OH、−CN、−OC1〜C6アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、C3〜C7シクロアルキル、3〜7員ヘテロシクロアルキル、C6〜C10アリール、5〜7員ヘテロアリール、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、または−C(O)N(C1〜C6アルキル)2によって任意に置換されている、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R8が、エチル、プロピル、イソ−プロピル、またはメチルシクロプロピルである、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- X2が、Oである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、−C(O)OR7、または−C(O)NR7R8であり、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、およびC6〜C10アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1〜C6アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)C1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)C1〜C6アルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)NH2、−N(C1〜C6アルキル)C(O)NHC1〜C6アルキル、−NHC(O)N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)OC1〜C6アルキル、−NHS(O)(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)2(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)NH2、−NHS(O)2NH2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)NH2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2NH2、−NHS(O)NH(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)N(C1〜C6アルキル)2、−NHS(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−SC1〜C6アルキル、−S(O)C1〜C6アルキル、−S(O)2C1〜C6アルキル、−S(O)NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−P(C1〜C6アルキル)2、−P(O)(C1〜C6アルキル)2、C3〜C6シクロアルキル、または3〜7員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されており、R3が、Hである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、C1〜C6アルキルである、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、メチルである、請求項15に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2が、Hであり、R3が、H、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、C6〜C10アリール、−C(O)OR7、または−C(O)NR7R8であり、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、C3〜C6シクロアルキル、およびC6〜C10アリール中の各水素原子が、独立して、重水素、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1〜C6アルキル、−NH2、−NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)C1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)C1〜C6アルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NHC1〜C6アルキル、N(C1〜C6アルキル)C(O)NH2、−N(C1〜C6アルキル)C(O)NHC1〜C6アルキル、−NHC(O)N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−NHC(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)C(O)OC1〜C6アルキル、−NHS(O)(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)2(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)NH2、−NHS(O)2NH2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)NH2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2NH2、−NHS(O)NH(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−NHS(O)N(C1〜C6アルキル)2、−NHS(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−N(C1〜C6アルキル)S(O)N(C1〜C6アルキル)2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−CO2H、−C(O)OC1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−SC1〜C6アルキル、−S(O)C1〜C6アルキル、−S(O)2C1〜C6アルキル、−S(O)NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−P(C1〜C6アルキル)2、−P(O)(C1〜C6アルキル)2、C3〜C6シクロアルキル、または3〜7員ヘテロシクロアルキルによって任意に置換されている、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2およびR3が、Hである、請求項14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
-
- 請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤のうちの少なくとも1種以上とを含む、薬学的組成物。
- 患者における癌を治療する方法であって、
a.治療有効量の、SRCおよびMET、ならびに/またはCSF1Rを阻害する化合物を投与することを含む、方法。 - SRCおよびMET、ならびに/またはCSF1Rを阻害する前記化合物が、請求項1〜19のいずれか一項に記載の式のものである、請求項22に記載の方法。
- 前記癌が、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である、請求項22に記載の方法。
- b.治療有効量の少なくとも1種の追加の抗癌剤を投与することを更に含む、請求項21〜23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の追加の抗癌剤が、EGFR阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、請求項24に記載の方法。
- 前記追加の抗癌剤が、EGFRの抗体である、請求項24に記載の方法。
- 前記EGFRの抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブである、請求項26に記載の方法。
- 前記追加の抗癌剤が、EGFRの小分子阻害剤である、請求項24に記載の方法。
- 前記EGFRの小分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、HKI 357、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ、ペリチニブ、PF−06747775、ロシレチニブ、バンデタニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項28に記載の方法。
- 前記追加の抗癌剤が、ゲフィチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項24に記載の方法。
- 前記追加の抗癌剤が、オシメルチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項24に記載の方法。
- 前記追加の抗癌剤が、エルロチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項24に記載の方法。
- 患者における癌の治療における使用のための、SRCおよびMET、ならびに/もしくはCSF1Rを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- SRCおよびMET、ならびに/またはCSF1Rを阻害する前記化合物が、請求項1〜19のいずれか一項に記載の式のものである、請求項33に記載の化合物。
- 前記癌が、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である、請求項33に記載の化合物。
- 治療有効量の少なくとも1種の追加の抗癌剤と組み合わせた、請求項33〜35のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記少なくとも1種の追加の抗癌剤が、EGFR阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、請求項36に記載の化合物。
- 前記追加の抗癌剤が、EGFRの抗体である、請求項36に記載の化合物。
- 前記EGFRの抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブである、請求項38に記載の化合物。
- 前記追加の抗癌剤が、EGFRの小分子阻害剤である、請求項36に記載の化合物。
- 前記EGFRの小分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、HKI 357、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ、ペリチニブ、PF−06747775、ロシレチニブ、バンデタニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項40に記載の化合物。
- 前記追加の抗癌剤が、ゲフィチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項36に記載の化合物。
- 前記追加の抗癌剤が、オシメルチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項36に記載の化合物。
- 前記追加の抗癌剤が、エルロチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項36に記載の化合物。
- 癌の治療における使用のための薬物の調製における、SRCおよびMET、ならびに/もしくはCSF1Rを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
- SRCおよびMET、ならびに/またはCSF1Rを阻害する前記化合物が、請求項1〜19のいずれか一項に記載の式のものである、請求項45に記載の使用。
- 前記癌が、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である、請求項45に記載の使用。
- 治療有効量の少なくとも1種の追加の抗癌剤と組み合わせた、請求項45〜47のいずれか一項に記載の使用。
- 前記少なくとも1種の追加の抗癌剤が、EGFR阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、請求項48に記載の使用。
- 前記追加の抗癌剤が、EGFRの抗体である、請求項48に記載の使用。
- 前記EGFRの抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブである、請求項50に記載の使用。
- 前記追加の抗癌剤が、EGFRの小分子阻害剤である、請求項48に記載の使用。
- 前記EGFRの小分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、HKI 357、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ、ペリチニブ、PF−06747775、ロシレチニブ、バンデタニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項52に記載の使用。
- 前記追加の抗癌剤が、ゲフィチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項48に記載の使用。
- 前記追加の抗癌剤が、オシメルチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項48に記載の使用。
- 前記追加の抗癌剤が、エルロチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項48に記載の使用。
- 患者における癌の治療における使用のための、治療有効量の、SRCおよびMET、ならびに/もしくはCSF1Rを阻害する化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、組成物。
- SRCおよびMET、ならびに/またはCSF1Rを阻害する前記化合物が、請求項1〜20のいずれか一項に記載の式のものである、請求項57に記載の組成物。
- 前記癌が、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である、請求項56に記載の組成物。
- 治療有効量の少なくとも1種の追加の抗癌剤と組み合わせた、請求項57〜59のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記少なくとも1種の追加の抗癌剤が、EGFR阻害剤、またはその薬学的に許容される塩である、請求項60に記載の組成物。
- 前記追加の抗癌剤が、EGFRの抗体である、請求項60に記載の組成物。
- 前記EGFRの抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブである、請求項62に記載の組成物。
- 前記追加の抗癌剤が、EGFRの小分子阻害剤である、請求項60に記載の組成物。
- 前記EGFRの小分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、HKI 357、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ、ペリチニブ、PF−06747775、ロシレチニブ、バンデタニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項64に記載の組成物。
- 前記追加の抗癌剤が、ゲフィチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項60に記載の組成物。
- 前記追加の抗癌剤が、オシメルチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項60に記載の組成物。
- 前記追加の抗癌剤が、エルロチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項60に記載の組成物。
- SRCおよびMET、ならびに/またはCSF1Rを阻害する化合物と、EGFR阻害剤との相乗的組成物であって、前記2つの構成成分が、ある位置で互いに接触する、相乗的組成物。
- SRCおよびMET、ならびに/またはCSF1Rを阻害する前記化合物が、請求項1〜19のいずれか一項に記載の式のものである、請求項69に記載の相乗的組成物。
- 前記位置が、患者である、請求項70に記載の相乗的組成物。
- 前記位置が、癌である、請求項70に記載の相乗的組成物。
- 前記癌が、胃癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、膠芽腫、または頭頸部癌である、請求項72に記載の相乗的組成物。
- 前記EGFR阻害剤が、EGFRの抗体である、請求項69〜73のいずれか一項に記載の相乗的組成物。
- 前記EGFRの抗体が、セツキシマブ、ネシツムマブ、またはパニツムマブである、請求項74に記載の相乗的組成物。
- 前記EGFR阻害剤が、EGFRの小分子阻害剤である、請求項69〜73のいずれか一項に記載の相乗的組成物。
- 前記EGFRの小分子阻害剤が、アファチニブ、ブリガチニブ、カネルチニブ、ダコミチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、HKI 357、ラパチニブ、オシメルチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オルムチニブ、ペリチニブ、PF−06747775、ロシレチニブ、バンデタニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項76に記載の相乗的組成物。
- 前記EGFR阻害剤が、ゲフィチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項76に記載の相乗的組成物。
- 前記EGFR阻害剤が、オシメルチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項76に記載の相乗的組成物。
- 前記EGFR阻害剤が、エルロチニブ、またはその薬学的に許容される塩である、請求項76に記載の相乗的組成物。
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