TW202134249A - 用於治療疾病的巨環 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於某些對掌性二芳基巨環衍生物、含有其之醫藥組合物及使用其治療癌症之方法。

Description

用於治療疾病的巨環
本發明係關於某些二芳基巨環衍生物、含有其之醫藥組合物及使用其治療癌症之方法。
蛋白質激酶係細胞生長、增殖及存活之關鍵調控劑。遺傳及表觀遺傳改變在癌症細胞中累積，此會引起驅動惡性過程之信號轉導路徑之異常活化。Manning, G.等人，Science 2002,298 , 1912-1934。該等信號傳導路徑之藥理學抑制代表了靶向癌症療法之有前景干預機會。Sawyers, C.,Nature 2004,432 , 294-297。
間變性淋巴瘤激酶(ALK)以及白細胞酪胺酸激酶(LTK)分組於受體酪胺酸激酶之胰島素受體(IR)超家族內。ALK主要表現於中樞及周邊神經系統中，此表明其在神經系統之正常發育及功能中具有潛在作用。Pulford, K.等人，Cell Mol. Life Sci . 2004, 61, 2939。ALK最初係作為融合蛋白NPM (核仁磷酸蛋白)-ALK而發現，其由源自間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)細胞系中之t(2;5)(p23;q35)染色體易位之融合基因編碼。Morris, S.W.等人，Science 1994,263 , 1281。已在許多癌症中發現多於二十種之不同ALK 易位配偶體，包含ALCL (60-90%發病率)、發炎性肌纖維母細胞腫瘤(IMT，50-60%)、非小細胞肺癌(NSCLC，3-7%)、結腸直腸癌(CRC，0-2.4%)、乳癌(0-2.4%)及其他癌瘤。Grande, E.等人，Mol. Cancer Ther. 2011, 10, 569-579。ALK-融合蛋白位於細胞質中，且融合配偶體與ALK在融合蛋白之二聚化或寡聚化中經由螺旋-螺旋相互作用以生成ALK激酶功能之組成型活化而發揮作用。Bischof, D.等人，Mol. Cell Biol., 1997,17 , 2312-2325。EML4-ALK (其包括棘皮動物微管相關蛋白樣4 (EML4 )基因及ALK 基因之一部分)最初發現於NSCLC中，係高度致癌的，且展示在轉基因小鼠中引起肺腺癌。Soda, M.等人，Nature 2007,448 , 561-566。在神經母細胞瘤之家族及零星病例二者中皆出現ALK之致癌點突變。Mossé, Y. P.等人，Nature 2008,455 , 930-935。ALK係癌症治療干預之有吸引力之分子靶，此乃因其在造血、實體及間質腫瘤中具有重要作用。Grande，見上文。
因NPM (核仁磷酸蛋白)-ALK 融合基因在1994年首次發現於間變性大細胞淋巴瘤細胞系(Morris SW等人，Science . 1994；263(5151):1281-4)中，故ALK改變已發現於寬範圍之癌症類型中，包含間變性大細胞淋巴瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、NSCLC、腎髓質癌、腎細胞癌、乳癌、結腸癌、漿液性卵巢癌及食管鱗狀細胞癌(Hallberg B等人，Nat Rev Cancer . 2013;13(10):685-700)。靶向致癌ALK融合體較化學療法在ALK+ NSCLC患者中之臨床益處已使得完全正規地批準了克裡唑蒂尼(crizotinib) (Malik SM等人，Clin Cancer Res . 2014;20(8):2029-34。)。然而，克裡唑蒂尼治療抗性出現於平均7.3-10.9個月內。抗性機制包含ALK 基因擴增、激酶結構域中之獲得性突變、旁路信號傳導、EMT及CNS轉移(Katayama R等人，Clin Cancer Res . 2015;21(10):2227-35)。儘管更加強效之第二代ALK抑制劑塞瑞替尼(ceritinib)、阿雷替尼(alectinib)及布吉替尼(brigatinib)最初可有效克服克裡唑蒂尼抗性，但患者最終亦在服用該等抑制劑後復發。進展後生檢樣品之分析指示，每一ALK抑制劑涉及獨特譜系之ALK抗性突變且ALK G1202R係第一代及第二代ALK抑制劑之公共抗性突變(Gainor JF等人，Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1118-1133)。溶劑前沿突變(包含ALK G1202R、G1202del、D1203N、S1206Y/C及E1210K)在第二代ALK抑制劑治療之後顯著增加，特定而言，布吉替尼在7名生檢抗性患者中具有最高71%之溶劑前沿突變(Gainor JF等人，Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1118-1133)。
用於ALK+ 癌症患者之當前治療範例係使用依序ALK靶向療法來治療其。第三代ALK抑制劑勞拉替尼(lorlatinib)已在使用先前ALK抑制劑治療失敗之患者中顯示臨床活性，且批準在克裡唑蒂尼及至少一種其他ALK抑制劑治療之後用於ALK陽性轉移性NSCLC患者(Shaw A等人，J. Clin Oncol 2019, 37:1370 - 1379)。然而，複合突變成為一個以上ALK TKI治療後之新難題。7/20之試樣(35%)在勞拉替尼處理之後含有複合ALK 突變，舉例而言，勞拉替尼對複合看門及溶劑前沿突變ALK L1196M/G1202R不再有效(Yoda S.等人，Cancer Discovery 2018, 8(6):714-729)。
軟骨內骨化係在器官生成期間更換胚胎軟骨骨骼且生長長骨直至達到成人高度為止之過程。在軟骨內骨化過程中，纖維母細胞生長因子(FGF)/FGF受體(FGFR)信號傳導在生長板之發育及維持中發揮重要作用(Xie Y 2014)。FGF及FGFR中之誤義突變可引起具有無序軟骨內骨化之多發性遺傳骨骼病。FGFR3中之活化突變會引起軟骨發育不全，該病症係活嬰中之最常見侏儒症形式(Samsa WE 2017)。具有FGFR3突變之人類之生長板展示軟骨細胞柱破裂及肥大軟骨細胞數減小。FGFR1及FGFR2在發育(包含生長板形成)期間發揮許多必不可少且主要係多餘的之作用。FGFR2缺陷型胚胎不能形成肢芽(Ornitz DM 2015)。另外，FGFR1在軟骨細胞中之過度表現會引起關節融合。在小鼠中缺失FGFR1及FGFR2二者會降低生長板長度且減小增殖性軟骨細胞之數量(Karuppaiah K 2016)。因此，相對於FGFR之選擇性係關於較佳安全特徵之重要參數，尤其對於兒科群體而言。
因此，需要新研發針對寬範圍之抗性突變、尤其溶劑前沿突變(例如ALK G1202R)及複合突變(例如ALK L1196M/G1202R)展示強效活性之次世代ALK抑制劑。另外，需要展示相對於FGFR之選擇性之該等ALK抑制劑。在本發明之上下文中，已發現某些對掌性二芳基巨環化合物具有此有利之活性性質。
在一態樣中，本發明係關於下式之化合物：
Figure 02_image003
I
其中
每一R1 及R2 獨立地係H、氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基、單-或雙環雜芳基、-ORa 、-OC(O)Ra 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-OS(O)Ra 、-OS(O)2 Ra 、­SRa 、­S(O)Ra 、­S(O)2 Ra 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-OS(O)NRa Rb 、-OS(O)2 NRa Rb 、-NRa Rb 、­NRa C(O)Rb 、­NRa C(O)ORb 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa S(O)Rb 、-NRa S(O)2 Rb 、­NRa S(O)NRa Rb 、­NRa S(O)2 NRa Rb 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NRa Rb 、-PRa Rb 、­P(O)Ra Rb 、­P(O)2 Ra Rb 、­P(O)NRa Rb 、-P(O)2 NRa Rb 、-P(O)ORa 、-P(O)2 ORa 、-CN或-NO2 ；或R1 及R2 與其所連接之碳原子一起組合形成C3 -C6 環烷基；其中C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基及單-或雙環雜芳基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORe 、­OC(O)Re 、­OC(O)NRe Rf 、­OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、-OS(O)NRe Rf 、­OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、­S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-NRe Rf 、-NRe C(O)Rf 、­NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、­NRe S(O)2 Rf 、-NRe S(O)NRe Rf 、-NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、­C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、-P(O)2 Re Rf 、-P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、­P(O)ORe 、-P(O)2 ORe 、-CN或-NO2 取代；
每一R3 及R3’ 獨立地係H、氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基、單-或雙環雜芳基、-ORa 、-OC(O)Ra 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-OS(O)Ra 、-OS(O)2 Ra 、­SRa 、­S(O)Ra 、­S(O)2 Ra 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-OS(O)NRa Rb 、-OS(O)2 NRa Rb 、-NRa Rb 、­NRa C(O)Rb 、­NRa C(O)ORb 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa S(O)Rb 、-NRa S(O)2 Rb 、­NRa S(O)NRa Rb 、­NRa S(O)2 NRa Rb 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NRa Rb 、-PRa Rb 、­P(O)Ra Rb 、­P(O)2 Ra Rb 、­P(O)NRa Rb 、-P(O)2 NRa Rb 、-P(O)ORa 、-P(O)2 ORa 、-CN或-NO2 ，其中C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基、單-或雙環雜芳基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORe 、­OC(O)Re 、­OC(O)NRe Rf 、­OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、­OS(O)NRe Rf 、­OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、­S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-NRe Rf 、­NRe C(O)Rf 、­NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、­NRe S(O)2 Rf 、-NRe S(O)NRe Rf 、­NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、­C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、-P(O)2 Re Rf 、­P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、­P(O)ORe 、-P(O)2 ORe 、-CN或-NO2 取代；或R3 及R3’ 與其所連接之碳原子一起組合形成C3 -C6 環烷基；其中C3 -C6 環烷基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、­ORe 、­OC(O)Re 、­OC(O)NRe Rf 、­OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、-OS(O)NRe Rf 、­OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、­S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-NRe Rf 、-NRe C(O)Rf 、­NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、­NRe S(O)2 Rf 、-NRe S(O)NRe Rf 、­NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、­C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、-P(O)2 Re Rf 、­P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、­P(O)ORe 、-P(O)2 ORe 、-CN或-NO2 取代；或兩個R3’ 一起組合形成二價基團-(CR1 R2 )m -；
每一R4 及R5 獨立地係氫、氘、鹵素、-ORc 、-OC(O)Rc 、­OC(O)NRc Rd 、-OC(=N)NRc Rd 、-OS(O)Rc 、-OS(O)2 Rc 、-OS(O)NRc Rd 、-OS(O)2 NRc Rd 、-SRc 、­S(O)Rc 、-S(O)2 Rc 、-S(O)NRc Rd 、-S(O)2 NRc Rd 、-NRc Rd 、-NRc C(O)Rd 、­NRc C(O)ORd 、­NRc C(O)NRc Rd 、-NRc C(=N)NRc Rd 、-NRc S(O)Rd 、-NRc S(O)2 Rd 、­NRc S(O)NRc Rd 、­NRc S(O)2 NRc Rd 、-C(O)Rc 、-C(O)ORc 、-C(O)NRc Rd 、-C(=N)NRc Rd 、­PRc Rd 、-P(O)Rc Rd 、­P(O)2 Rc Rd 、-P(O)NRc Rd 、-P(O)2 NRc Rd 、-P(O)ORc 、-P(O)2 ORc 、-CN、­NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基或單-或雙環雜芳基，其中C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基、單-或雙環雜芳基、C5 -C8 環烷基或5至8員雜環烷基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 ­C6 鹵代烷基、-ORe 、-OC(O)Re 、­OC(O)NRe Rf 、-OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、­OS(O)NRe Rf 、-OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、­S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-NRe Rf 、­NRe C(O)Rf 、-NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、-NRe S(O)2 Rf 、-NRe S(O)NRe Rf 、­NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、­C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、-P(O)2 Re Rf 、­P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、-P(O)ORe 、-P(O)2 ORe 、-CN或-NO2 取代；
R6 係H、氘或C1 -C6 烷基，其中C1 -C6 烷基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、-ORe 、-SRe 或­NRe Rf 取代；
每一R7 獨立地係氫或氘；
每一R8 及R9 獨立地係H、氘、鹵素、-CN、-ORe 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基或單-或雙環雜芳基，或替代地，R8 及R9 與其所連接之碳一起形成C3 -C6 環烷基或4至6員雜環烷基，或替代地，R8 及R9 與其所連接之碳一起形成環外伸乙基，其中C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、4至6員雜環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基、環外伸乙基或單-或雙環雜芳基中之每一氫原子視情況由鹵素、-N3 、-CN、-ORe 、-OC(O)Re 、-OC(O)NRe Rf 、­OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、­OS(O)NRe Rf 、-OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、-S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、­S(O)2 NRe Rf 、­NRe Rf 、­NRe C(O)Rf 、-NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、­NRe S(O)2 Rf 、­NRe S(O)NRe Rf 、­NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、-C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、­P(O)2 Re Rf 、­P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、-P(O)ORe 或-P(O)2 ORe 取代；
每一Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 及Rf 獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基及5至7員雜芳基；
m為1或2；且
n為0、1、2或3；
或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於下式之化合物：
Figure 02_image005
I
其中
每一R1 及R2 獨立地係H、氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基、單-或雙環雜芳基、-ORa 、-OC(O)Ra 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-OS(O)Ra 、-OS(O)2 Ra 、­SRa 、­S(O)Ra 、­S(O)2 Ra 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-OS(O)NRa Rb 、-OS(O)2 NRa Rb 、-NRa Rb 、­NRa C(O)Rb 、­NRa C(O)ORb 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa S(O)Rb 、-NRa S(O)2 Rb 、­NRa S(O)NRa Rb 、­NRa S(O)2 NRa Rb 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NRa Rb 、-PRa Rb 、­P(O)Ra Rb 、­P(O)2 Ra Rb 、­P(O)NRa Rb 、-P(O)2 NRa Rb 、-P(O)ORa 、-P(O)2 ORa 、-CN或-NO2 ；或R1 及R2 與其所連接之碳原子一起組合形成C3 -C6 環烷基；其中C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基及單-或雙環雜芳基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORe 、­OC(O)Re 、­OC(O)NRe Rf 、­OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、-OS(O)NRe Rf 、­OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、­S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-NRe Rf 、-NRe C(O)Rf 、­NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、­NRe S(O)2 Rf 、-NRe S(O)NRe Rf 、-NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、­C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、-P(O)2 Re Rf 、-P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、­P(O)ORe 、-P(O)2 ORe 、-CN或-NO2 取代；
每一R3 及R3’ 獨立地係H、氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基、單-或雙環雜芳基、-ORa 、-OC(O)Ra 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-OS(O)Ra 、-OS(O)2 Ra 、­SRa 、­S(O)Ra 、­S(O)2 Ra 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-OS(O)NRa Rb 、-OS(O)2 NRa Rb 、-NRa Rb 、­NRa C(O)Rb 、­NRa C(O)ORb 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa S(O)Rb 、-NRa S(O)2 Rb 、­NRa S(O)NRa Rb 、­NRa S(O)2 NRa Rb 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NRa Rb 、-PRa Rb 、­P(O)Ra Rb 、­P(O)2 Ra Rb 、­P(O)NRa Rb 、-P(O)2 NRa Rb 、-P(O)ORa 、-P(O)2 ORa 、-CN或-NO2 ，其中C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基、單-或雙環雜芳基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORe 、­OC(O)Re 、­OC(O)NRe Rf 、­OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、­OS(O)NRe Rf 、­OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、­S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-NRe Rf 、­NRe C(O)Rf 、­NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、­NRe S(O)2 Rf 、-NRe S(O)NRe Rf 、­NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、­C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、-P(O)2 Re Rf 、­P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、­P(O)ORe 、-P(O)2 ORe 、-CN或-NO2 取代；或R3 及R3’ 與其所連接之碳原子一起組合形成C3 -C6 環烷基；其中C3 -C6 環烷基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、­ORe 、­OC(O)Re 、­OC(O)NRe Rf 、­OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、-OS(O)NRe Rf 、­OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、­S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-NRe Rf 、-NRe C(O)Rf 、­NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、­NRe S(O)2 Rf 、-NRe S(O)NRe Rf 、­NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、­C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、-P(O)2 Re Rf 、­P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、­P(O)ORe 、-P(O)2 ORe 、-CN或-NO2 取代；
每一R4 及R5 獨立地係氫、氘、鹵素、-ORc 、-OC(O)Rc 、­OC(O)NRc Rd 、-OC(=N)NRc Rd 、-OS(O)Rc 、-OS(O)2 Rc 、-OS(O)NRc Rd 、-OS(O)2 NRc Rd 、-SRc 、­S(O)Rc 、-S(O)2 Rc 、-S(O)NRc Rd 、-S(O)2 NRc Rd 、-NRc Rd 、-NRc C(O)Rd 、­NRc C(O)ORd 、­NRc C(O)NRc Rd 、-NRc C(=N)NRc Rd 、-NRc S(O)Rd 、-NRc S(O)2 Rd 、­NRc S(O)NRc Rd 、­NRc S(O)2 NRc Rd 、-C(O)Rc 、-C(O)ORc 、-C(O)NRc Rd 、-C(=N)NRc Rd 、­PRc Rd 、-P(O)Rc Rd 、­P(O)2 Rc Rd 、-P(O)NRc Rd 、-P(O)2 NRc Rd 、-P(O)ORc 、-P(O)2 ORc 、-CN、­NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基或單-或雙環雜芳基，其中C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基、單-或雙環雜芳基、C5 -C8 環烷基或5至8員雜環烷基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 ­C6 鹵代烷基、-ORe 、-OC(O)Re 、­OC(O)NRe Rf 、-OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、­OS(O)NRe Rf 、-OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、­S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-NRe Rf 、­NRe C(O)Rf 、-NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、-NRe S(O)2 Rf 、-NRe S(O)NRe Rf 、­NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、­C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、-P(O)2 Re Rf 、­P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、-P(O)ORe 、-P(O)2 ORe 、-CN或-NO2 取代；
R6 係H、氘或C1 -C6 烷基，其中C1 -C6 烷基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、-ORe 、-SRe 或­NRe Rf 取代；
每一R7 獨立地係氫或氘；
每一Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 及Rf 獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基及5至7員雜芳基；且
n為0、1、2或3；
或其醫藥上可接受之鹽。
在式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之一態樣中：
每一R1 及R2 獨立地係H或C1 -C6 烷基；
每一R3 及R3’ 獨立地係H或C1 -C6 烷基；或R3 及R3’ 與其所連接之碳原子一起組合形成C3 -C6 環烷基；
每一R4 及R5 獨立地係氫或鹵素；
R6 係H或C1 -C6 烷基；
每一R7 係氫；且
n為0或1。
在式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之一態樣中：
每一R1 及R2 獨立地係H或C1 -C3 烷基；
每一R3 及R3’ 獨立地係H或C1 -C3 烷基；或R3 及R3’ 與其所連接之碳原子一起組合形成C3 -C4 環烷基；
每一R4 及R5 獨立地係氫或鹵素；
R6 係H；
每一R7 係氫；且
n為0或1。
在式I化合物或其醫藥上可接受之鹽之一態樣中：
每一R1 及R2 獨立地係氫或甲基；
每一R3 及R3’ 獨立地係氫或甲基；或R3 及R3’ 與其所連接之碳原子一起組合形成環丙基；
每一R4 及R5 獨立地係氫或氟；
R6 係氫；
每一R7 係氫；且
n為0或1。
在一態樣中，式I化合物或其醫藥上可接受之鹽具有式II、IIa、III或IIIa之結構。
在另一態樣中，本發明係關於式II化合物：
Figure 02_image007
II
或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於式IIa化合物：
Figure 02_image009
IIa
或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於式III化合物：
Figure 02_image011
III
或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於式IIIa化合物：
Figure 02_image013
IIIa
或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包括所揭示態樣中之任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽及視情況至少一種稀釋劑、載劑或賦形劑。
在另一態樣中，本發明提供治療癌症之方法，其包括向需要該治療之個體投與有效量之所揭示態樣中之任一者的至少一種化合物或其醫藥上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明提供所揭示態樣中之任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用以製備用於治療癌症之藥劑。
在另一態樣中，本發明提供所揭示態樣中之任一者之化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於治療癌症。
在另一態樣中，本發明提供所揭示態樣之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療個體之癌症。
在另一態樣中，本發明提供抑制ALK受體酪胺酸激酶之方法，其包括使包括該等激酶中之一或多者之細胞與有效量所揭示態樣中之任一者的至少一種化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或與至少一種本發明醫藥組合物接觸，其中該接觸係活體外、離體或活體內的。
自下列詳細說明且經由實踐本發明將明瞭本發明之其他實施例、特徵及優點。本發明化合物可闡述為下列所列舉條款中之任一者中之實施例。應理解，本文所闡述實施例中之任一者可結合本文所闡述之任何其他實施例來使用，只要該等實施例並不彼此矛盾。
1. 一種式I化合物，
Figure 02_image015
I
其中
每一R1 及R2 獨立地係H、氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基、單-或雙環雜芳基、-ORa 、-OC(O)Ra 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-OS(O)Ra 、-OS(O)2 Ra 、­SRa 、­S(O)Ra 、­S(O)2 Ra 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-OS(O)NRa Rb 、-OS(O)2 NRa Rb 、-NRa Rb 、­NRa C(O)Rb 、­NRa C(O)ORb 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa S(O)Rb 、-NRa S(O)2 Rb 、­NRa S(O)NRa Rb 、­NRa S(O)2 NRa Rb 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NRa Rb 、-PRa Rb 、­P(O)Ra Rb 、­P(O)2 Ra Rb 、­P(O)NRa Rb 、-P(O)2 NRa Rb 、-P(O)ORa 、-P(O)2 ORa 、-CN或-NO2 ；或R1 及R2 與其所連接之碳原子一起組合形成C3 -C6 環烷基；其中C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基及單-或雙環雜芳基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORe 、­OC(O)Re 、­OC(O)NRe Rf 、­OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、-OS(O)NRe Rf 、­OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、­S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-NRe Rf 、-NRe C(O)Rf 、­NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、­NRe S(O)2 Rf 、-NRe S(O)NRe Rf 、-NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、­C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、-P(O)2 Re Rf 、-P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、­P(O)ORe 、-P(O)2 ORe 、-CN或-NO2 取代；
每一R3 及R3’ 獨立地係H、氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基、單-或雙環雜芳基、-ORa 、-OC(O)Ra 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-OS(O)Ra 、-OS(O)2 Ra 、­SRa 、­S(O)Ra 、­S(O)2 Ra 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-OS(O)NRa Rb 、-OS(O)2 NRa Rb 、-NRa Rb 、­NRa C(O)Rb 、­NRa C(O)ORb 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa S(O)Rb 、-NRa S(O)2 Rb 、­NRa S(O)NRa Rb 、­NRa S(O)2 NRa Rb 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NRa Rb 、-PRa Rb 、­P(O)Ra Rb 、­P(O)2 Ra Rb 、­P(O)NRa Rb 、-P(O)2 NRa Rb 、-P(O)ORa 、-P(O)2 ORa 、-CN或-NO2 ，其中C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基、單-或雙環雜芳基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORe 、­OC(O)Re 、­OC(O)NRe Rf 、­OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、­OS(O)NRe Rf 、­OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、­S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-NRe Rf 、­NRe C(O)Rf 、­NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、­NRe S(O)2 Rf 、-NRe S(O)NRe Rf 、­NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、­C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、-P(O)2 Re Rf 、­P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、­P(O)ORe 、-P(O)2 ORe 、-CN或-NO2 取代；或R3 及R3’ 與其所連接之碳原子一起組合形成C3 -C6 環烷基；其中C3 -C6 環烷基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、­ORe 、­OC(O)Re 、­OC(O)NRe Rf 、­OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、-OS(O)NRe Rf 、­OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、­S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-NRe Rf 、-NRe C(O)Rf 、­NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、­NRe S(O)2 Rf 、-NRe S(O)NRe Rf 、­NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、­C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、-P(O)2 Re Rf 、­P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、­P(O)ORe 、-P(O)2 ORe 、-CN或-NO2 取代；
每一R4 及R5 獨立地係氫、氘、鹵素、-ORc 、-OC(O)Rc 、­OC(O)NRc Rd 、-OC(=N)NRc Rd 、-OS(O)Rc 、-OS(O)2 Rc 、-OS(O)NRc Rd 、-OS(O)2 NRc Rd 、-SRc 、­S(O)Rc 、-S(O)2 Rc 、-S(O)NRc Rd 、-S(O)2 NRc Rd 、-NRc Rd 、-NRc C(O)Rd 、­NRc C(O)ORd 、­NRc C(O)NRc Rd 、-NRc C(=N)NRc Rd 、-NRc S(O)Rd 、-NRc S(O)2 Rd 、­NRc S(O)NRc Rd 、­NRc S(O)2 NRc Rd 、-C(O)Rc 、-C(O)ORc 、-C(O)NRc Rd 、-C(=N)NRc Rd 、­PRc Rd 、-P(O)Rc Rd 、­P(O)2 Rc Rd 、-P(O)NRc Rd 、-P(O)2 NRc Rd 、-P(O)ORc 、-P(O)2 ORc 、-CN、­NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基或單-或雙環雜芳基，其中C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基、單-或雙環雜芳基、C5 -C8 環烷基或5至8員雜環烷基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 ­C6 鹵代烷基、-ORe 、-OC(O)Re 、­OC(O)NRe Rf 、-OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、­OS(O)NRe Rf 、-OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、­S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-NRe Rf 、­NRe C(O)Rf 、-NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、-NRe S(O)2 Rf 、-NRe S(O)NRe Rf 、­NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、­C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、-P(O)2 Re Rf 、­P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、-P(O)ORe 、-P(O)2 ORe 、-CN或-NO2 取代；
R6 係H、氘或C1 -C6 烷基，其中C1 -C6 烷基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、-ORe 、-SRe 或­NRe Rf 取代；
每一R7 獨立地係氫或氘；
每一Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 及Rf 獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基及5至7員雜芳基；且
n為0、1、2或3；
或其醫藥上可接受之鹽。
2. 如條款1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為0或1。
3. 如條款1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為0。
4. 如條款1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為1。
5. 如條款1至3中任一項之化合物，其具有式II：
Figure 02_image017
II
或其醫藥上可接受之鹽。
6. 如條款1至3或5中任一項之化合物，其具有式IIa：
Figure 02_image019
IIa
或其醫藥上可接受之鹽。
7. 如條款1、2或4中任一項之化合物，其具有式III：
Figure 02_image021
III
或其醫藥上可接受之鹽。
8. 如條款1、2、4或7中任一項之化合物，其具有式IIIa：
Figure 02_image023
IIIa
或其醫藥上可接受之鹽。
9. 如前述條款中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R1 及R2 在存在時獨立地係H、氘、C1 -C6 烷基，或R1 及R2 與其所連接之碳原子一起組合形成C3 -C6 環烷基。
10. 如前述條款中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R3 及R3’ 獨立地係H、氘、C1 -C6 烷基，或R3 及R3’ 與其所連接之碳原子一起組合形成C3 -C6 環烷基。
11. 如前述條款中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R3’ 係H或氘。
12. 如前述條款中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R4 係H或氘。
13. 如前述條款中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係氟。
14. 如前述條款中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 係H。
15. 如前述條款中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R7 係H。
16. 如條款1之化合物，其選自由以下組成之群：
Figure 02_image025
Figure 02_image027
及
Figure 02_image029
，
或其醫藥上可接受之鹽。
17.  一種醫藥組合物，其包括如前述條款中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及視情況至少一種稀釋劑、載劑或賦形劑。
18.  一種治療癌症、疼痛、神經學疾病、自體免疫疾病或發炎之方法，其包括向需要該治療之個體投與有效量之至少一種如條款1至16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
19. 如條款18之方法，其中該疾病係癌症。
20. 如條款18或19之方法，其中該個體係人類。
21. 如條款18至20中任一項之方法，其中該疾病係由ALK介導之癌症。
22. 如條款18至21中任一項之方法，其中該疾病係由基因改變之ALK介導之癌症。
23. 如條款18至22中任一項之方法，其中該疾病係由融合蛋白介導之癌症，該融合蛋白包括由ALK基因所編碼蛋白質之片段及由選自由NPM、EML4、TPR、TFG、ATIC、CLTC1、TPM4、MSN、ALO17及MYH9組成之群之基因所編碼蛋白質的片段。
24. 如條款23之方法，其中該融合蛋白包括由ALK基因所編碼蛋白質之片段及由EML4基因所編碼蛋白質之片段。
25. 如條款23之方法，其中該基因改變之ALK係EML4-ALK融合蛋白。
26. 如條款25之方法，其中該EML4-ALK融合蛋白係野生型蛋白。
27. 如條款25之方法，其中該EML4-ALK融合蛋白包括至少一種抗性突變。
28. 如條款25之方法，其中該EML4-ALK融合蛋白包括至少一種選自由以下組成之群之突變：L1196M、G1202R、C1156Y、D1203N、G1202缺失、E1210K、S1206C、F1174C、F1174L、F1174S、F1174V、F1245C、G1269A、G1269S、I1171N、L1152P、L1152R、L1198F、R1275Q、S1206R、T1151-L1152insT、T1151M、V1180L及其組合。
29. 如條款25之方法，其中該EML4-ALK融合蛋白包括選自由以下組成之群之突變組合：E1210K/D1203N、E1210K/S1206C、L1198F/C1156Y、L1198F/G1202R、L1198F/L1196M、L1196M/G1202R、L1198F/C1156Y、G1202R/G1269A及G1202R/G1269A/L1204V。
30. 如條款18至29中任一項之方法，其中該疾病係選自由以下組成之群之癌症：ALCL、NSCLC、神經母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、成人腎細胞癌、兒科腎細胞癌、乳癌、ER+ 乳癌、結腸腺癌、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、間變性甲狀腺癌、膽管癌、卵巢癌、胃腺癌、結腸直腸癌、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、血管肉瘤、上皮樣血管內皮瘤、肝內膽管癌、甲狀腺乳頭狀癌症、斯皮茨痣樣贅瘤(spitzoid neoplasm)、肉瘤、星形細胞瘤、腦低級神經膠質瘤、分泌型乳癌、乳房相似癌、急性骨髓樣白血病、先天性中胚層腎瘤、先天性纖維肉瘤、費城染色體樣急性淋巴母細胞性白血病、甲狀腺癌、皮膚黑色素瘤、頭頸鱗狀細胞癌、兒科神經膠質瘤CML、前列腺癌、肺鱗狀癌、卵巢漿液性囊腺癌、皮膚黑色素瘤、抗閹割性前列腺癌、何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)及漿液性透明細胞子宮內膜癌。
31.  一種如條款1至16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製備用於治療癌症之藥劑。
32.  一種如條款1至16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於治療癌症。
33. 如條款31或32之用途，其中該疾病係由ALK介導之癌症。
34. 如條款31至33中任一項之用途，其中該疾病係由基因改變之ALK介導之癌症。
35. 如條款31至35中任一項之用途，其中該疾病係由融合蛋白介導之癌症，該融合蛋白包括由ALK基因所編碼蛋白質之片段及由選自由NPM、EML4、TPR、TFG、ATIC、CLTC1、TPM4、MSN、ALO17及MYH9組成之群之基因所編碼蛋白質的片段。
36. 如條款35之用途，其中該融合蛋白包括由ALK基因所編碼蛋白質之片段及由EML4基因所編碼蛋白質之片段。
37. 如條款35之用途，其中該基因改變之ALK係EML4-ALK融合蛋白。
38. 如條款37之用途，其中該EML4-ALK融合蛋白係野生型蛋白。
39. 如條款37之用途，其中該EML4-ALK融合蛋白包括至少一種抗性突變。
40. 如條款37之用途，其中該EML4-ALK融合蛋白包括至少一種選自由以下組成之群之突變：L1196M、G1202R、C1156Y、D1203N、G1202缺失、E1210K、S1206C、F1174C、F1174L、F1174S、F1174V、F1245C、G1269A、G1269S、I1171N、L1152P、L1152R、L1198F、R1275Q、S1206R、T1151-L1152insT、T1151M、V1180L及其組合。
41. 如條款37之用途，其中該EML4-ALK融合蛋白包括選自由以下組成之群之突變組合：E1210K/D1203N、E1210K/S1206C、L1198F/C1156Y、L1198F/G1202R、L1198F/L1196M、L1196M/G1202R、L1198F/C1156Y、G1202R/G1269A及G1202R/G1269A/L1204V。
42. 如條款31至41中任一項之用途，其中該癌症選自由以下組成之群：ALCL、NSCLC、神經母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、成人腎細胞癌、兒科腎細胞癌、乳癌、ER+ 乳癌、結腸腺癌、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、間變性甲狀腺癌、膽管癌、卵巢癌、胃腺癌、結腸直腸癌、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、血管肉瘤、上皮樣血管內皮瘤、肝內膽管癌、甲狀腺乳頭狀癌症、斯皮茨痣樣贅瘤、肉瘤、星形細胞瘤、腦低級神經膠質瘤、分泌型乳癌、乳房相似癌、急性骨髓樣白血病、先天性中胚層腎瘤、先天性纖維肉瘤、費城染色體樣急性淋巴母細胞性白血病、甲狀腺癌、皮膚黑色素瘤、頭頸鱗狀細胞癌、兒科神經膠質瘤CML、前列腺癌、肺鱗狀癌、卵巢漿液性囊腺癌、皮膚黑色素瘤、抗閹割性前列腺癌、何傑金氏淋巴瘤及漿液性透明細胞子宮內膜癌。
43.  一種抑制ALK受體酪胺酸激酶之方法，其包括使包括該等激酶中之一或多者之細胞與有效量如條款1至16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及/或與至少一種包括如條款1至16中任一項之化合物的醫藥組合物接觸，其中該接觸係活體外、離體或活體內的。
44.  如條款1至16中任一項之化合物，其用於治療個體之癌症。
45. 如條款44之化合物，其中該疾病係由ALK介導之癌症。
46. 如條款44或45之化合物，其中該疾病係由基因改變中ALK介導之癌症。
47. 如條款44至46中任一項之化合物，其中該疾病係由融合蛋白介導之癌症，該融合蛋白包括由ALK基因所編碼蛋白質之片段及由選自由NPM、EML4、TPR、TFG、ATIC、CLTC1、TPM4、MSN、ALO17及MYH9組成之群之基因所編碼蛋白質的片段。
48. 如條款47之化合物，其中該融合蛋白包括由ALK基因所編碼蛋白質之片段及由EML4基因所編碼蛋白質之片段。
49. 如條款47之化合物，其中該基因改變之ALK係EML4-ALK融合蛋白。
50. 如條款49之化合物，其中該EML4-ALK融合蛋白係野生型蛋白。
51. 如條款49之化合物，其中該EML4-ALK融合蛋白包括至少一種抗性突變。
52. 如條款49之化合物，其中該EML4-ALK融合蛋白包括至少一種選自由以下組成之群之突變：L1196M、G1202R、C1156Y、D1203N、G1202缺失、E1210K、S1206C、F1174C、F1174L、F1174S、F1174V、F1245C、G1269A、G1269S、I1171N、L1152P、L1152R、L1198F、R1275Q、S1206R、T1151-L1152insT、T1151M、V1180L及其組合。
53. 如條款49之化合物，其中該EML4-ALK融合蛋白包括選自由以下組成之群之突變組合：E1210K/D1203N、E1210K/S1206C、L1198F/C1156Y、L1198F/G1202R、L1198F/L1196M、L1196M/G1202R、L1198F/C1156Y、G1202R/G1269A及G1202R/G1269A/L1204V。
54. 如條款44至53中任一項之化合物，其中該癌症選自由以下組成之群：ALCL、NSCLC、神經母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、成人腎細胞癌、兒科腎細胞癌、乳癌、ER+ 乳癌、結腸腺癌、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、間變性甲狀腺癌、膽管癌、卵巢癌、胃腺癌、結腸直腸癌、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、血管肉瘤、上皮樣血管內皮瘤、肝內膽管癌、甲狀腺乳頭狀癌症、斯皮茨痣樣贅瘤、肉瘤、星形細胞瘤、腦低級神經膠質瘤、分泌型乳癌、乳房相似癌、急性骨髓樣白血病、先天性中胚層腎瘤、先天性纖維肉瘤、費城染色體樣急性淋巴母細胞性白血病、甲狀腺癌、皮膚黑色素瘤、頭頸鱗狀細胞癌、兒科神經膠質瘤CML、前列腺癌、肺鱗狀癌、卵巢漿液性囊腺癌、皮膚黑色素瘤、抗閹割性前列腺癌、何傑金氏淋巴瘤及漿液性透明細胞子宮內膜癌。
在進一步闡述本發明之前應理解，本發明並不限於所闡述之特定實施例，因為該等實施例當然可有所變化。亦應理解，本文所用之術語僅出於闡述特定實施例之目的，而非意欲具有限制性，此乃因本發明範圍將僅受限於隨附申請專利範圍。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬領域技術者通常所理解相同之含義。本文中所提及之所有專利、申請案、公開申請案及其他出版物之全部內容皆以引用方式併入本文中。若此部分中所陳述之定義與以引用方式併入本文中之專利、申請案或其他出版物中所陳述之定義相反或者不一致，則此部分中所陳述定義優先於以引用方式併入本文中之定義。
除非上下文另外明確規定，否則本文及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包含複數個指示物。進一步應注意，申請專利範圍可設計為排除任何可選要素。因此，此陳述意欲用作前置基礎以結合申請專利範圍要素之引述使用諸如「唯一」、「僅」及諸如此類等排他性術語或使用「否定性」限制。
如本文中所使用，術語「包含」、「含有」及「包括」在本文中以其開放、無限制意義使用。
為提供更簡明之說明，本文給出之一些定量表述不經術語「約」限定。應理解，不論是否明確使用術語「約」，本文所給出之每一量皆意欲係指實際給出之值，且亦欲係指該既定值之將基於熟習此項技術者進行合理推斷之近似值，包含歸因於該既定值之實驗及/或量測條件之等效值及近似值。每當產率係以百分比給出時，該產率皆係指給出該產率之實體之質量相對於相同實體在特定化學計量條件下可獲得之最大量。除非另外指示，否則以百分比給出之濃度係指質量比。
除非另外陳述，否則通常根據業內熟知且如在整個本說明書中所引用並討論之各種一般及更具體參考文獻中所闡述之習用方法來實施本發明之方法及技術。例如參見Loudon, Organic Chemistry，第4版，New York: Oxford University Press, 2002，第360-361頁，1084-1085；Smith及March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure，第5版，Wiley-Interscience, 2001。
本文所闡述化合物之化學命名法通常係使用市售ACD/Name 2014 (ACD/Labs)或ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer)所獲得。
應瞭解，為清晰起見而在單獨實施例之上下文中所闡述之本發明之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供。相反，為簡明起見闡述於單一實施例上下文中之本發明之各個特徵亦可單獨或以任一適宜子組合提供。關於由變量所代表之化學基團之實施例之所有組合皆特定涵蓋於本發明且如同各自及每一組合個別且明確地揭示一樣以該等組合涵蓋產生穩定化合物之化合物(亦即可分離、表徵及測試生物活性之化合物)的程度揭示於本文中。另外，闡述該等變量之實施例中所列示之化學基團之所有子組合亦明確涵蓋於本發明中且正如同化學基團之每一及所有該子組合個別地且明確地揭示於本文中一般揭示於本文中。 定義
如本文中所使用，術語「烷基」包含碳原子鏈，其視情況具支鏈且含有1至20個碳原子。進一步應理解，在某些實施例中，烷基可有利地具有有限長度(包含C1 -C12 、C1 -C10 、C1 -C9 、C1 -C8 、C1 -C7 、C1 -C6 及C1 -C4 )，為加以闡釋，該等有限長度之特定烷基(包含C1 -C8 、C1 -C7 、C1 -C6 及C1 -C4 及諸如此類)可稱為「低碳烷基」。闡釋性烷基包含(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基及諸如此類。烷基可經取代或未經取代。典型取代基包含環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環族基團、羥基、烷氧基、芳基氧基、巰基、烷硫基、芳基硫基、氰基、鹵基、羰基、側氧基(=O)、硫基羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O­硫基胺甲醯基、N-硫基胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、硝基及胺基，或如本文所提供之各個實施例中所闡述。應理解，「烷基」可與其他基團(例如上文所提供者)組合以形成官能化烷基。舉例而言，如本文所闡述之「烷基」與「羧基」之組合可稱為「羧基烷基」。其他非限制性實例包含羥基烷基、胺基烷基及諸如此類。
如本文中所使用，術語「烯基」包含碳原子鏈，其視情況具支鏈，且含有2至20個碳原子，且亦包含至少一個碳-碳雙鍵(亦即C=C)。應理解，在某些實施例中，烯基可有利地具有有限長度，包含C2 -C12 、C2 -C9 、C2 -C8 、C2 -C7 、C2 -C6 及C2 -C4 。以闡釋方式，該等有限長度之特定烯基(包含C2 -C8 、C2 -C7 、C2 -C6 及C2 -C4 )可稱為低碳烯基。烯基可未經取代，或如針對烷基所闡述或如本文所提供之各個實施例中所闡述經取代。闡釋性烯基包含(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3­丁烯基及諸如此類。
如本文中所使用，術語「炔基」包含碳原子鏈，其視情況具支鏈，且含有2至20個碳原子，且亦包含至少一個碳-碳三鍵(亦即C≡C)。應理解，在某些實施例中，炔基可各自有利地具有有限長度，包含C2 -C12 、C2 -C9 、C2 -C8 、C2 -C7 、C2 -C6 及C2 -C4 。以闡釋方式，該等有限長度之特定炔基(包含C2 -C8 、C2 -C7 、C2 -C6 及C2 -C4 )可稱為低碳炔基。炔基可未經取代，或如針對烷基所闡述或如本文所提供之各個實施例中所闡述經取代。闡釋性炔基包含(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3­丁炔基及諸如此類。
如本文中所使用，術語「芳基」係指具有完全共軛π-電子系統之具有6至12個碳原子之全碳單環或稠合環多環基團。應理解，在某些實施例中，芳基可有利地具有有限大小，例如C6 -C10 芳基。闡釋性芳基包含(但不限於)苯基、亞萘基及蒽基。芳基可未經取代，或如針對烷基所闡述或如本文所提供之各個實施例中所闡述經取代。
如本文中所使用，術語「環烷基」係指3至15成員全碳單環，包含全碳5員/6員或6員/6員稠合雙環或多環稠合環(「稠合」環系統意指，系統中之每一環與系統中之每一其他環共用毗鄰碳原子對)之基團或稠合至另一基團(例如雜環)之碳環(例如稠合至5員至7員雜環之5員或6員環烷基環)，其中一或多個環可含有一或多個雙鍵，但環烷基不含有完全共軛之π-電子系統。應理解，在某些實施例中，環烷基可有利地具有有限大小，例如C3 -C13 、C3 -C9 、C3 -C6 及C4 -C6 。環烷基可未經取代，或如針對烷基所闡述或如本文所提供之各個實施例中所闡述經取代。闡釋性環烷基包含(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環庚基、金剛烷基、降莰基、降莰烯基、9H -茀-9-基及諸如此類。以圖式展示之環烷基之闡釋性實例包含下列呈適當鍵結部分之形式的實體：
Figure 02_image030
Figure 02_image032
及
Figure 02_image034
。
如本文中所使用，術語「雜環烷基」係指在環中具有3至12個環原子之單環或稠合環基團，其中至少一個環原子係雜原子(例如氮、氧或硫)，剩餘環原子係碳原子。雜環烷基可視情況含有1、2、3或4個雜原子。雜環烷基可稠合至另一基團，例如另一雜環烷基或雜芳基。雜環烷基亦可具有一或多個雙鍵，包含至氮雙鍵(例如C=N或N=N)，但不含完全共軛之π-電子系統。應理解，在某些實施例中，雜環烷基可有利地具有有限大小，例如3至7員雜環烷基、5至7員雜環烷基、3-、4-、5-或6員雜環烷基及諸如此類。雜環烷基可未經取代，或如針對烷基所闡述或如本文所提供之各個實施例中所闡述經取代。闡釋性雜環烷基包含(但不限於)環氧乙烷基、硫雜環丙烷基(thianaryl)、氮雜環丁基、環氧丙烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫吡喃基、六氫吡啶基、1,4-二噁烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、六氫吡嗪基、氧雜環庚烷基、3,4-二氫-2H-吡喃基、5,6­二氫-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1, 2, 3, 4-四氫吡啶基及諸如此類。以圖式展示之雜環烷基之闡釋性實例包含下列呈適當鍵結部分之形式的實體：
Figure 02_image036
Figure 02_image038
及
Figure 02_image040
。
如本文中所使用，術語「雜芳基」係指具有5至12個環原子之單環或稠合環基團，其含有一個、兩個、三個或四個選自氮、氧及硫之環雜原子，剩餘環原子係碳原子，且亦具有完全共軛之π-電子系統。應理解，在某些實施例中，雜芳基可有利地具有有限大小，例如3員至7員雜芳基、5員至7員雜芳基及諸如此類。雜芳基可未經取代，或如針對烷基所闡述或如本文所提供之各個實施例中所闡述經取代。闡釋性雜芳基包含(但不限於)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、四唑基、三嗪基、吡嗪基、四嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、噻吩基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基及咔唑基及諸如此類。以圖式展示之雜芳基之闡釋性實例包含下列呈適當鍵結部分之形式的實體：
Figure 02_image042
Figure 02_image044
Figure 02_image046
及
Figure 02_image048
。
如本文中所使用，「羥基」或「羥基」係指-OH基團。
如本文中所使用，「烷氧基」係指-O-(烷基)或-O-(未取代環烷基)。代表性實例包含(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基及諸如此類。
如本文中所使用，「芳基氧基」係指-O-芳基或-O-雜芳基。代表性實例包含(但不限於)苯氧基、吡啶基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基及諸如此類。
如本文中所使用，「巰基」係指-SH基團。
如本文中所使用，「烷硫基」係指-S-(烷基)或-S-(未取代環烷基)。代表性實例包含(但不限於)甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、環丙基硫基、環丁基硫基、環戊基硫基、環己基硫基及諸如此類。
如本文中所使用，「芳基硫基」係指-S-芳基或-S-雜芳基。代表性實例包含(但不限於)苯基硫基、吡啶基硫基、呋喃基硫基、噻吩基硫基、嘧啶基硫基及諸如此類。
如本文中所使用，「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用，「氰基」係指-CN基團。
術語「側氧基」代表羰基氧。舉例而言，經側氧基取代之環戊基係環戊酮。
如本文中所使用，「鍵」係指共價鍵。
術語「取代」意指，指定基團或部分具有一或多個取代基。術語「未取代」意指，指定基團不具有取代基。在使用術語「經取代」來闡述結構系統時，取代意欲發生於系統上化合價允許之任何位置處。在一些實施例中，「經取代」意指，指定基團或部分具有1、2或3個取代基。在其他實施例中，「經取代」意指，指定基團或部分具有1或2個取代基。在再其他實施例中，「經取代」意指，指定基團或部分具有1個取代基。
如本文中所使用，「可選」或「視情況」意指，可發生但未必發生隨後所闡述之事件或情況，且該說明包含事件或情況發生之情形及事件或情況不發生之情形。舉例而言，「其中C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基或單環或雙環雜芳基中之每一氫原子獨立地視情況經C1 -C6 烷基取代」意指，烷基可但未必藉由使用每一烷基代替氫原子而存在於C1 ­C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基或單環或雙環雜芳基中之任一者上，且該闡述包含C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基或單環或雙環雜芳基經烷基取代之情況及C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基或單環或雙環雜芳基未經烷基取代之情況。
如本文中所使用，「獨立地」意指，隨後闡述之事件或情況擬相對於其他類似事件或情況單獨解釋。舉例而言，在若干等效氫基團視情況經該情況中所闡述之另一基團取代之情況下，所用之「獨立地視情況」意指，該基團上每一情況之氫原子可經另一基團取代，其中代替每一氫原子之基團可相同或不同。或舉例而言，在存在多個基團且其皆可選自一組可能性之情形下，「獨立地」之使用意指，每一基團可不同於任一其他基團而選自該組可能性，且該情況中所選擇之基團可相同或不同。
如本文中所使用，片語「與其所連接之碳原子一起」或「與其所連接之碳原子一起」意指，兩個連接至同一碳原子之取代基(例如R1 及R2 )形成由技術方案所定義之基團，例如C3 -C6 環烷基。特定而言，片語「與其所連接之碳原子一起」意指，在(例如) R1 及R2 與其所連接之碳原子一起形成C3 -C6 環烷基時，則所形成環連接於同一碳原子處。舉例而言，結合本文所闡述實施例使用之片語「R1 及R2 與其所連接之多個碳原子一起形成C3 -C6 環烷基」包含如下表示之化合物：
Figure 02_image050
或
Figure 02_image052
　。
其中上述螺環可視情況如給定實施例中所定義經取代。
如本文中所使用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等含有可用於醫藥中之相對離子之鹽。通常，參見S.M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」 J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19。醫藥上可接受之較佳鹽係在藥理學上有效且適於與個體之組織接觸而無過度毒性、刺激或過敏反應者。本文所闡述之化合物可具有足夠酸性基團、足夠鹼性基團、兩種類型之官能基或每一類型之一者以上，且因此與許多無機鹼或有機鹼以及無機酸及有機酸反應以形成醫藥上可接受之鹽。該等鹽包含：
(1)酸加成鹽，其可藉由使母體化合物之游離鹼與以下酸進行反應來獲得：無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸及諸如此類；或有機酸，例如乙酸、草酸、(D)或(L)蘋果酸、馬來酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸及諸如此類；或
(2)在存在於母體化合物中之酸性質子由金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土離子或鋁離子)代替或與有機鹼(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N­甲基葡萄糖胺及諸如此類)配位時形成之鹽。
醫藥上可接受之鹽為熟習此項技術者所熟知，且任一該醫藥上可接受之鹽可涵蓋於本文所闡述之實施例中。醫藥上可接受之鹽之實例包含硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘2-磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、羥乙酸鹽、酒石酸鹽及苦杏仁酸鹽。其他適宜醫藥上接受之鹽之清單可參見Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985。
對於含有鹼性氮之I-IIIA化合物而言，醫藥上可接受之鹽可藉由業內可獲得之任一適宜方法來製備，例如使用以下各項處理游離鹼：無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸及諸如此類；或有機酸，例如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、羥乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、吡喃糖基酸(吡喃糖苷酸) (例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(例如杏仁酸、檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(例如天門冬胺酸或麩胺酸)、芳香族酸(例如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸)或酸之任一相容混合物(例如在本文中以實例給出者)及根據此項技術之普通程度視為等效物或可接受之替代品之任一其他酸及其混合物。
本發明亦係關於式I-IIIA化合物之醫藥上可接受之前藥及採用該等醫藥上可接受之前藥之治療方法。術語「前藥」意指指定化合物在投與個體後在活體內經由化學或生理學過程(例如溶劑分解或酶促裂解)或在生理學條件下產生該化合物(例如前藥在達到生理學pH時轉化成式I-IIIA化合物)之前體。「醫藥上可接受之前藥」係無毒、生物上可耐受且另外在生物學上適於投與個體之前藥。選擇及製備適宜前藥衍生物之闡釋性程序闡述於(例如) 「Design of Prodrugs」，H. Bundgaard編輯，Elsevier, 1985中。
本發明亦係關於式I-IIIA化合物之醫藥活性代謝物及該等代謝物在本發明方法中之用途。「醫藥活性代謝物」意指式I-IIIA化合物或其鹽之體內代謝之藥理學活性產物。化合物之前藥及活性代謝物可使用業內已知或可獲得之常規技術來測定。例如參見Bertolini等人，J. Med. Chem . 1997,40 , 2011-2016；Shan等人，J. Pharm. Sci . 1997,86 (7) , 765-767；Bagshawe,Drug Dev. Res . 1995,34 , 220-230；Bodor,Adv. Drug Res . 1984,13 , 255-331；Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)；及Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen等人編輯，Harwood Academic Publishers, 1991)。
本文所描繪之任何式意欲代表該結構式之化合物以及某些變化或形式。舉例而言，本文所給出之式意欲包含外消旋形式或一或多種對映異構體、非對映異構體或幾何異構體或其混合物。另外，本文所給出之任何式亦意欲係指此化合物之水合物、溶劑合物或多形體或其混合物。舉例而言，應瞭解，由含有符號「
Figure 02_image054
」之結構式繪示之化合物包含符號「
Figure 02_image054
」所連接之碳原子之立體異構體，具體而言，鍵「
Figure 02_image056
」及「
Figure 02_image058
」皆由「
Figure 02_image054
」之含義涵蓋。舉例而言，在一些實例性實施例中，本文所提供之某些化合物可藉由下式來闡述：
Figure 02_image060
該式應理解為涵蓋在相關碳原子處具有兩種立體化學構形之化合物，具體而言在此實例中為
Figure 02_image062
或
Figure 02_image064
及取決於每一R3 及R3’ 之屬性之其他立體化學組合。
本文所給出之任一式亦意欲代表化合物之未經標記形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文所給出式所繪示之結構，只是一或多個原子由具有所選原子質量或質量數之原子代替。可納入本發明化合物中之同位素之實例包含氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，例如分別為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 Cl及125 I。該等經同位素標記之化合物可用於代謝研究(較佳利用14 C)、反應動力學研究(例如利用2 H或3 H)、檢測或成像技術[例如正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射電腦斷層掃描術(SPECT)](包含藥物或基質組織分佈分析)或個體之放射性治療。另外，使用較重同位素(例如氘，亦即2 H)取代可提供某些源自較高代謝穩定性之治療優點(例如增加活體內半衰期或減少劑量需求)。經同位素標記之本發明化合物及其前藥通常可藉由實施在反應圖中或在下文所闡述實例及製備中所揭示之程序藉由使用易於獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
如本文中所使用，「ALK」係指間變性淋巴瘤激酶，其以及白血球酪胺酸激酶(LTK)屬受體酪胺酸激酶之胰島素受體(IR)超家族。應瞭解，ALK係指ALK 基因、自ALK 基因轉錄之相應mRNA、相應mRNA之蛋白質轉譯產物以及上文所提及每一涉及ALK之一部分與另一基因或基因產物(包含(但不限於) NPM、EML4、TPR、TFG、ATIC、CLTC1、TPM4、MSN、ALO17、MYH9及諸如此類)之重排或融合者。另外，應瞭解，「ALK」係指ALK 基因或ALK蛋白中之突變，其可能係如上文所闡述使用ALK抑制劑治療獲得之抗性機制之結果。應瞭解，ALK突變未必依賴於重排或融合配偶體(例如EML4、NPM及諸如此類)之屬性，且突變可為(例如)發生於ALK重排或融合蛋白之ALK部分中之誤義突變、插入或缺失。突變位點之實例包含(但不限於) L1196、L1198、G1202、D1203、S1206、T1151、L1152、E1210、F1174、C1156、I1171、V1180、F1245、G1269、R1275及諸如此類及其組合。ALK突變之實例包含(但不限於) L1196M、G1202R、C1156Y、D1203N、G1202缺失、E1210K、S1206C、F1174C、F1174L、F1174S、F1174V、F1245C、G1269A、G1269S、I1171N、L1152P、L1152R、L1198F、R1275Q、S1206R、T1151-L1152insT、T1151M、V1180L及諸如此類及其組合。多個ALK突變之實例包含(但不限於) E1210K/D1203N、E1210K/S1206C、L1198F/C1156Y、L1198F/G1202R、L1198F/L1196M、L1196M/G1202R、L1198F/C1156Y、G1202R/G1269A、G1202R/G1269A/L1204V及諸如此類。
如本文中所使用，術語「癌症」包含(但不限於) ALCL、NSCLC、神經母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、成人腎細胞癌、兒科腎細胞癌、乳癌、ER+ 乳癌、結腸腺癌、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、間變性甲狀腺癌、膽管癌、卵巢癌、胃腺癌、結腸直腸癌、發炎性肌纖維母細胞腫瘤、血管肉瘤、上皮樣血管內皮瘤、肝內膽管癌、甲狀腺乳頭狀癌症、斯皮茨痣樣贅瘤、肉瘤、星形細胞瘤、腦低級神經膠質瘤、分泌型乳癌、乳房相似癌、急性骨髓樣白血病、先天性中胚層腎瘤、先天性纖維肉瘤、費城染色體樣急性淋巴母細胞性白血病、甲狀腺癌、皮膚黑色素瘤、頭頸鱗狀細胞癌、兒科神經膠質瘤CML、前列腺癌、肺鱗狀癌、卵巢漿液性囊腺癌、皮膚黑色素瘤、抗閹割性前列腺癌、何傑金氏淋巴瘤及漿液性透明細胞子宮內膜癌。 代表性實施例
在一些實施例中，每一R1 及R2 獨立地係H、氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 ­C10 芳基、單-或雙環雜芳基、-ORa 、-OC(O)Ra 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、­OS(O)Ra 、-OS(O)2 Ra 、­SRa 、­S(O)Ra 、­S(O)2 Ra 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-OS(O)NRa Rb 、­OS(O)2 NRa Rb 、-NRa Rb 、­NRa C(O)Rb 、­NRa C(O)ORb 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa S(O)Rb 、­NRa S(O)2 Rb 、­NRa S(O)NRa Rb 、­NRa S(O)2 NRa Rb 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NRa Rb 、-PRa Rb 、­P(O)Ra Rb 、­P(O)2 Ra Rb 、­P(O)NRa Rb 、-P(O)2 NRa Rb 、-P(O)ORa 、-P(O)2 ORa 、-CN或-NO2 ，其中C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3­ to 7員雜環烷基、C6 -C10 芳基及單-或雙環雜芳基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORe 、­OC(O)Re 、­OC(O)NRe Rf 、­OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、-OS(O)NRe Rf 、­OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、­S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-NRe Rf 、-NRe C(O)Rf 、­NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、­NRe S(O)2 Rf 、-NRe S(O)NRe Rf 、-NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、­C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、-P(O)2 Re Rf 、-P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、­P(O)ORe 、-P(O)2 ORe 、-CN或-NO2 取代。在一些實施例中，R1 及R2 與其所連接之碳原子一起組合形成C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，每一R1 及R2 在存在時獨立地係H、氘、C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，每一R3 及R3’ 獨立地係H、氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 ­C10 芳基、單-或雙環雜芳基、-ORa 、-OC(O)Ra 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、­OS(O)Ra 、-OS(O)2 Ra 、­SRa 、­S(O)Ra 、­S(O)2 Ra 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-OS(O)NRa Rb 、­OS(O)2 NRa Rb 、-NRa Rb 、­NRa C(O)Rb 、­NRa C(O)ORb 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa S(O)Rb 、­NRa S(O)2 Rb 、­NRa S(O)NRa Rb 、­NRa S(O)2 NRa Rb 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NRa Rb 、-PRa Rb 、­P(O)Ra Rb 、­P(O)2 Ra Rb 、­P(O)NRa Rb 、-P(O)2 NRa Rb 、-P(O)ORa 、-P(O)2 ORa 、-CN或-NO2 ，其中C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基、單-或雙環雜芳基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORe 、­OC(O)Re 、­OC(O)NRe Rf 、­OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、­OS(O)NRe Rf 、­OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、­S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-NRe Rf 、­NRe C(O)Rf 、­NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、­NRe S(O)2 Rf 、-NRe S(O)NRe Rf 、­NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、­C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、-P(O)2 Re Rf 、­P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、­P(O)ORe 、-P(O)2 ORe 、-CN或-NO2 取代。在一些實施例中，R3 及R3’ 與其所連接之碳原子一起組合形成C3 -C6 環烷基，其中C3 -C6 環烷基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORe 、­OC(O)Re 、­OC(O)NRe Rf 、­OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、-OS(O)NRe Rf 、­OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、­S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-NRe Rf 、­NRe C(O)Rf 、­NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、­NRe S(O)2 Rf 、-NRe S(O)NRe Rf 、­NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、­C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、-P(O)2 Re Rf 、­P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、­P(O)ORe 、-P(O)2 ORe 、-CN或-NO2 取代。在一些實施例中，每一R3 及R3’ 獨立地係H、氘、C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R3 及R3’ 與其所連接之碳原子一起組合形成C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，每一R3’ 係H或氘。在一些實施例中，兩個R3’ 一起組合形成二價基團-(CR1 R2 )m -，其中m為1或2。
在一些實施例中，每一R4 及R5 獨立地係氫、氘、鹵素、­ORc 、-OC(O)Rc 、­OC(O)NRc Rd 、-OC(=N)NRc Rd 、-OS(O)Rc 、-OS(O)2 Rc 、-OS(O)NRc Rd 、­OS(O)2 NRc Rd 、-SRc 、­S(O)Rc 、-S(O)2 Rc 、-S(O)NRc Rd 、-S(O)2 NRc Rd 、-NRc Rd 、-NRc C(O)Rd 、­NRc C(O)ORd 、­NRc C(O)NRc Rd 、-NRc C(=N)NRc Rd 、-NRc S(O)Rd 、-NRc S(O)2 Rd 、­NRc S(O)NRc Rd 、­NRc S(O)2 NRc Rd 、-C(O)Rc 、-C(O)ORc 、-C(O)NRc Rd 、-C(=N)NRc Rd 、­PRc Rd 、­P(O)Rc Rd 、­P(O)2 Rc Rd 、-P(O)NRc Rd 、-P(O)2 NRc Rd 、-P(O)ORc 、-P(O)2 ORc 、-CN、­NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 ­C10 芳基或單-或雙環雜芳基，其中C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基、單-或雙環雜芳基、C5 -C8 環烷基或5至8員雜環烷基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 ­C6 鹵代烷基、-ORe 、-OC(O)Re 、­OC(O)NRe Rf 、-OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、­OS(O)NRe Rf 、­OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、­S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-NRe Rf 、­NRe C(O)Rf 、­NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、-NRe S(O)2 Rf 、-NRe S(O)NRe Rf 、­NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、­C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、-P(O)2 Re Rf 、­P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、-P(O)ORe 、-P(O)2 ORe 、-CN或-NO2 取代。在一些實施例中，每一R4 係H或氘。在一些實施例中，R5 係氟。
在一些實施例中，R6 係H、氘或C1 -C6 烷基，其中C1 -C6 烷基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、-ORe 、-SRe 或­NRe Rf 取代。在一些實施例中，R6 係H。
在一些實施例中，每一R7 獨立地係氫或氘。在一些實施例中，R7 係H。
在一些實施例中，每一Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 及Rf 獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基及5至7員雜芳基。
在一些實施例中，n為0、1、2或3。在一些實施例中，n為0或1。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。
下列化合物代表式I-IIIA化合物之闡釋性實施例：
化合物 結構 名稱
1
Figure 02_image066
 (4S )-4-(二氟甲基)-8-氟-13,13-二甲基-3,4,13,14-四氫-6H -18,1-(次甲基)[1,4]噁嗪并[3,4-i ]吡唑并[4,3-f ][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜環十三炔-15(12H )-酮 亦稱為 (S,14aE,15aE)-13-(二氟甲基)-35-氟-6,6-二甲基-13,14-二氫-12H-4-氧雜-7-氮雜-1(4,6)-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪烷(oxazina)-3(1,2)-苯雜環辛蕃-8-酮
2
Figure 02_image068
 (16'S )-16'-(二氟甲基)-12'-氟-4'H ,5'H ,6'H ,8'H ,14'H ,16'H ,17'H -螺[環丙烷-1,7'-[1,19](次甲基)[1,4]噁嗪并[3,4-j ]吡唑并[4,3-g ][1,5,9,11]苯并氧雜三氮雜環十四炔]-4'-酮 亦稱為 (S,4a'E,5a'E)-3'-(二氟甲基)-5'-氟螺[環丙烷-1,6'-4-氧雜-8-氮雜-1(4,6)-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪烷-3(1,2)-苯雜環壬蕃]-9'-酮
3
Figure 02_image070
 (16S )-16-(二氟甲基)-12-氟-5,6,7,8,16,17-六氫-4H ,14H -1,19-(次甲基)[1,4]噁嗪并[3,4-j ]吡唑并[4,3-g ][1,5,9,11]苯并氧雜三氮雜環十四炔-4-酮 亦稱為 (S,14aE,15aE)-13-(二氟甲基)-35-氟-13,14-二氫-12H-4-氧雜-8-氮雜-1(4,6)-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪烷-3(1,2)-苯雜環壬蕃-9-酮
4
Figure 02_image072
 (4'S )-4'-(二氟甲基)-8'-氟-3'H ,4'H ,6'H ,12'H ,14'H ,15'H -螺[環丙烷-1,13'-[18,1](次甲基)[1,4]噁嗪并[3,4-i ]吡唑并[4,3-f ][1,4,8,10]苯并氧雜三氮雜環十三炔]-15'-酮 亦稱為 (S,4a'E,5a'E)-3'-(二氟甲基)-5'-氟螺[環丙烷-1,6'-4-氧雜-7-氮雜-1(4,6)-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪烷-3(1,2)-苯雜環辛蕃]-8'-酮
5   
Figure 02_image074
 (6R ,16S )-16-(二氟甲基)-12-氟-6-甲基-5,6,7,8,16,17-六氫-4H ,14H -1,19-(次甲基)[1,4]噁嗪并[3,4-j ]吡唑并[4,3-g ][1,5,9,11]苯并氧雜三氮雜環十四炔-4-酮 亦稱為 (13S,14aE,15aE,7R)-13-(二氟甲基)-35-氟-7-甲基-13,14-二氫-12H-4-氧雜-8-氮雜-1(4,6)-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪烷-3(1,2)-苯雜環壬蕃-9-酮
6
Figure 02_image076
 (16'S )-16'-(二氟甲基)-12'-氟-4'H ,5'H ,7'H ,8'H ,14'H ,16'H ,17'H -螺[環丙烷-1,6'-[1,19](次甲基)[1,4]噁嗪并[3,4-j ]吡唑并[4,3-g ][1,5,9,11]苯并氧雜三氮雜環十四炔]-4'-酮 亦稱為 (S,4a'E,5a'E)-3'-(二氟甲基)-5'-氟螺[環丙烷-1,7'-4-氧雜-8-氮雜-1(4,6)-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪烷-3(1,2)-苯雜環壬蕃]-9'-酮
7
Figure 02_image078
 (16S )-16-(二氟甲基)-12-氟-7,7-二甲基-5,6,7,8,16,17-六氫-4H ,14H -1,19-(次甲基)[1,4]噁嗪并[3,4-j ]吡唑并[4,3-g ][1,5,9,11]苯并氧雜三氮雜環十四炔-4-酮 亦稱為 (S,14aE,15aE)-13-(二氟甲基)-35-氟-6,6-二甲基-13,14-二氫-12H-4-氧雜-8-氮雜-1(4,6)-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪烷-3(1,2)-苯雜環壬蕃-9-酮
8
Figure 02_image080
 (16S )-16-(二氟甲基)-12-氟-6,6-二甲基-5,6,7,8,16,17-六氫-4H ,14H -1,19-(次甲基)[1,4]噁嗪并[3,4-j ]吡唑并[4,3-g ][1,5,9,11]苯并氧雜三氮雜環十四炔-4-酮 亦稱為 (S,14aE,15aE)-13-(二氟甲基)-35-氟-7,7-二甲基-13,14-二氫-12H-4-氧雜-8-氮雜-1(4,6)-吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪烷-3(1,2)-苯雜環壬蕃-9-酮
熟習此項技術者將意識到，本文所列示或闡釋之種類並不詳盡，並且亦可選擇在該等所定義術語範圍內之其他種類。 醫藥組合物
出於治療目的，包括本文所闡述化合物之醫藥組合物可進一步包括一或多種醫藥上可接受之賦形劑。醫藥上可接受之賦形劑無毒且另外在生物上適於投與個體之物質。該等賦形劑促進本文所闡述化合物之投與且與活性成分相容。醫藥上可接受之賦形劑之實例包含穩定劑、潤滑劑、表面活性劑、稀釋劑、抗氧化劑、黏合劑、著色劑、增量劑、乳化劑或味道改良劑。在較佳實施例中，本發明之醫藥組合物係無菌組合物。醫藥組合物可使用已知或熟習此項技術者可用之混合技術製備。
本發明亦涵蓋無菌組合物，包含符合管控該等組合物之國家及地方法規之組合物。
本文所闡述之醫藥組合物及化合物可根據此項技術中已知製備各種劑型之常規方法連同固體載劑調配成於適宜醫藥溶劑或載劑中之溶液、乳液、懸浮液或分散液，或作為丸劑、錠劑、菱形錠劑、栓劑、藥囊、糖衣藥丸、粒劑、粉劑、重構粉劑或膠囊。本發明之醫藥組合物可藉由適宜遞送途徑(例如經口、非經腸、經直腸、經鼻、局部或經眼途徑或通過吸入)投與。較佳地，組合物經調配用於經靜脈內或經口投與。
對於經口投與而言，本發明化合物可以固體形式(例如錠劑或膠囊)或作為溶液、乳液或懸浮液提供。為製備口服組合物，本發明化合物可經調配以獲得(例如)每天約0.1 mg至1 g或每天約1 mg至50 mg或每天約50 mg至250 mg或每天約250 mg至1 g之劑量。口服錠劑可包含活性成分與相容之醫藥上可接受之賦形劑之混合物，該等賦形劑係(例如)稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、著色劑及防腐劑。適宜惰性填充劑包含碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇及諸如此類。實例性液體口服賦形劑包含乙醇、甘油、水及諸如此類。澱粉、聚乙烯基吡咯啶酮(PVP)、羥乙酸澱粉鈉、微晶纖維素及海藻酸係實例性崩解劑。黏合劑可包含澱粉及明膠。潤滑劑(若存在)可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。若期望，則錠劑可經諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之材料包衣以延遲在胃腸道中之吸收，或可經腸溶包衣進行包衣。
經口投與之膠囊包含硬質及軟質明膠膠囊。為製備硬質明膠膠囊，活性成分可與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟質明膠膠囊可藉由將活性成分與水、油(例如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單甘油酯及二甘油酯之混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合來製得。
經口投與之液體可呈(例如)懸浮液、溶液、乳液或糖漿之形式，或可凍乾或呈現為在使用前與水或其他適宜媒劑重構之乾產物。該等液體組合物可視情況含有：醫藥上可接受之賦形劑，例如懸浮劑(例如山梨醇、甲基纖維素、海藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠及諸如此類)；非水性媒劑，例如油(例如杏仁油或分餾椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)；潤濕劑，例如卵磷脂；及(若期望)矯味劑或著色劑。
對於非經腸使用(包含經靜脈內、經肌內、經腹膜腔內、經鼻內或皮下途徑)而言，本發明藥劑可以無菌水溶液或懸浮液形式提供，其緩衝至適當pH且等滲或提供於非經腸可接受油中。適宜水性媒劑包含林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉。該等形式可以單位劑量形式(例如安瓿(ampoule)或可棄式注射裝置)、多劑量形式(例如可從其汲取適當劑量之小瓶)或以可用於製備可注射調配物之固體形式或預濃縮物呈現。闡釋性注射劑量之範圍為在數分鐘到數天範圍內之時段內約1 μg/kg/分鐘至1000 μg/kg/分鐘藥劑與醫藥載劑之混合物。
對於經鼻吸入或經口投與而言，本發明醫藥組合物可使用(例如)亦含有適宜載劑之噴霧調配物來投與。本發明組合物可經調配作為栓劑用於直腸投與。
對於局部投與而言，本發明化合物較佳調配成乳霜或軟膏或適用於局部投與之類似媒劑。對於局部投與而言，本發明化合物可與醫藥載劑以約0.1%至約10%藥物對媒劑之濃度混合。投與本發明藥劑之另一方式可利用貼片調配物來實施經皮遞送。
如本文中所使用，術語「治療(treat、treatment)」涵蓋「預防性」及「治癒性」治療二者。「預防性」治療意欲指示延緩疾病、疾病症狀或醫學病狀之發展，阻抑可能出現之症狀，或降低罹患疾病或症狀或其復發之風險。「治癒性」治療包含降低現有疾病、症狀或病狀之嚴重程度或抑制其惡化。因此，治療包含改善現有疾病症狀或阻止其惡化、阻止其他症狀出現、改善或預防症狀之潛在系統性病因、抑制病症或疾病(例如阻滯病症或疾病之發展、減輕病症或疾病、使病症或疾病消退、減輕由疾病或病症造成之狀況或終止疾病或病症之症狀)。
術語「個體」係指需要治療之哺乳動物患者(例如人類)，或在獸醫學應用之情形下可為實驗室、農業或家養動物。在一些實施例中，個體可為人類。在一些實施例中，個體可為用於獸醫學應用之家養動物，例如狗或貓。在一些實施例中，個體可為農業動物，例如牛、豬、馬及諸如此類。在一些實施例中，個體可為實驗室動物，例如齧齒類動物(例如小鼠、大鼠等)、靈長類動物(例如恒河猴猴及諸如此類)、犬類及諸如此類。
實例性疾病包含癌症、疼痛、神經學疾病、自體免疫疾病及炎症。癌症包含(例如)肺癌、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、胃及食管癌、膠質母細胞瘤、頭頸癌、炎症性肌纖維母細胞腫瘤及間變性大細胞淋巴瘤。疼痛包含(例如)任一來源或病因之疼痛，包含癌症疼痛、化學治療之疼痛、神經疼痛、損傷疼痛或來自其他來源者。自體免疫疾病包含(例如)類風濕性關節炎、薛格連氏症候群(Sjogren syndrome)、I型糖尿病及狼瘡。實例性神經學疾病包含阿茲海默氏病(Alzheimer’s Disease)、帕金森氏病(Parkinson’s Disease)、肌萎縮性側束硬化症及亨廷頓氏病(Huntington’s disease)。實例性炎症疾病包含動脈粥樣硬化、過敏及來自感染或損傷之發炎。
在一態樣中，本發明之化合物及醫藥組合物特異性靶向酪胺酸受體激酶、尤其ALK、更尤其地具有一或多種如本文所闡述突變之ALK。因此，該等化合物及醫藥組合物可用於阻止、逆轉、減緩或抑制ALK活性。在較佳實施例中，治療方法靶向癌症。在其他實施例中，方法用於治療肺癌、尤其非小細胞肺癌。
在本發明之抑制方法中，「有效量」意指有效抑制靶蛋白之量。該靶調節量測可藉由常規分析方法(例如下文所闡述者)來實施。該調節可用於各種設置中，包含活體外分析。在該等方法中，細胞較佳係具有由ALK、尤其具有一或多種如本文所闡述突變之ALK之上調所致之異常信號傳導之癌細胞。
在一些實施例中，本文針對式I-IIIa中之任一化合物所闡述之用途及方法可治療由ALK介導或由ALK與另一基因或基因產物(包含(但不限於) NPM、EML4、TPR、TFG、ATIC、CLTC1、TPM4、MSN、ALO17、MYH9及諸如此類)之重排或融合介導的癌症。在一些實施例中，本文針對式I-IIIa中之任一化合物所闡述之用途及方法可用於治療由ALK介導或由ALK與另一基因或基因產物(包含(但不限於) NPM、EML4、TPR、TFG、ATIC、CLTC1、TPM4、MSN、ALO17、MYH9及諸如此類)之重排或融合介導且具有至少一種突變(例如發生於ALK重排或融合蛋白之ALK部分中之誤義突變、插入或缺失)的癌症，其中突變位點包含(但不限於) L1196、L1198、G1202、D1203、S1206、T1151、L1152、E1210、F1174、C1156、I1171、V1180、F1245、G1269、R1275及諸如此類及其組合。
在一些實施例中，本文針對式I-IIIa中之任一化合物所闡述之用途及方法可用於治療由ALK介導或由ALK與另一基因或基因產物(包含(但不限於) NPM、EML4、TPR、TFG、ATIC、CLTC1、TPM4、MSN、ALO17、MYH9及諸如此類)之重排或融合介導且具有至少一種突變(例如發生於ALK重排或融合蛋白之ALK部分中之誤義突變、插入或缺失)的癌症，其中ALK突變係L1196M、G1202R、C1156Y、D1203N、G1202缺失、E1210K、S1206C、F1174C、F1174L、F1174S、F1174V、F1245C、G1269A、G1269S、I1171N、L1152P、L1152R、L1198F、R1275Q、S1206R、T1151-L1152insT、T1151M、V1180L或諸如此類及其組合。在一些實施例中，本文針對式I-IIIa中之任一化合物所闡述之用途及方法可用於治療由ALK介導或由ALK與另一基因或基因產物(包含(但不限於) NPM、EML4、TPR、TFG、ATIC、CLTC1、TPM4、MSN、ALO17、MYH9及諸如此類)之重排或融合介導且具有至少一種突變(例如發生於ALK重排或融合蛋白之ALK部分中之誤義突變、插入或缺失)的癌症，其中突變係選自E1210K/D1203N、E1210K/S1206C、L1198F/C1156Y、L1198F/G1202R、L1198F/L1196M、L1196M/G1202R、L1198F/C1156Y、G1202R/G1269A及G1202R/G1269A/L1204V之多個ALK突變。
在本發明之治療方法中，「有效量」意指足以在需要該治療之個體中產生期望治療益處之量或劑量。本發明化合物之有效量或劑量可藉由常規方法(例如模型化、劑量遞增或臨床試驗)慮及常規因素(例如投與或遞送藥物之模式或途徑、藥劑之藥物動力學、感染之嚴重程度及過程、個體之健康狀況及體重以及治療醫師之判斷)來確定。實例性劑量係在每天約0.1 mg至1 g或每天約1 mg至50 mg或每天約50 mg至250 mg或每天約250 mg至1 g之範圍內。總劑量可以單一或分開劑量單位給予(例如BID、TID、QID)。
在個體之疾病發生得以改良後，可調節劑量以供預防性或維持性治療。舉例而言，可根據症狀將投與劑量或投與頻率或二者降低至維持所需治療或預防效應之量。當然，若症狀已減輕至適當程度，則可停止治療。然而，在症狀之任一復發後，個體可能需要長期間歇性治療。個體亦可需要長期緩慢治療。 藥物組合
本文所闡述之本發明化合物可與一或多種其他活性成分組合用於醫藥組合物或方法中以治療本文所闡述之疾病及病症。其他額外活性成分包含緩和治療劑針對預期疾病靶之不利效應之其他治療劑或藥劑。該等組合可用於增加功效，改善其他疾病症狀，降低一或多種副效應，或降低本發明化合物之所需劑量。額外活性成分可調配成與本發明化合物分開之醫藥組合物或可與本發明化合物包含在單一醫藥組合物中。額外活性成分可與本發明化合物之投與同時、在其之前或在其之後投與。
組合藥劑包含彼等已知或觀察到在治療本文所闡述疾病及病症中有效之額外活性成分，包含有效針對與疾病有關之另一靶者。舉例而言，本發明之組合物及調配物以及治療方法可進一步包括其他藥物或醫藥，例如其他可用於治療或緩解目標疾病或相關症狀或病狀之活性劑。對於癌症適應症而言，其他該等藥劑包含(但不限於)激酶抑制劑，例如EGFR抑制劑(例如埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib))；Raf抑制劑(例如維羅非尼(vemurafenib))、VEGFR抑制劑(例如舒尼替尼(sunitinib))；ALK抑制劑(例如克裡唑替尼)；標準化學治療劑，例如烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、拓樸異構酶抑制劑、鉑藥物、有絲分裂抑制劑、抗體、激素療法或皮質類固醇。對於疼痛適應症而言，適宜組合藥劑包含消炎劑，例如NSAID。本發明之醫藥組合物可另外包括該等活性劑中之一或多者，並且治療方法可另外包括投與有效量之該等活性劑中之一或多者。 化學合成
現將參照下文用於其一般製備之闡釋性合成反應圖及下文特定實例來闡述可用於說明方法中之實例性化學實體。熟習此項技術者將認識到，為獲得本文之各種化合物，可適宜地選擇起始材料，從而最終期望取代基將經由具有或不具有適當保護之反應方案攜載以產生期望產物。或者，可能必須或需要採用可經由反應方案攜載且在適當時經期望取代基代替之適宜基團來代替最終期望取代基。另外，熟習此項技術者將認識到，下列方案中所展示之轉變可以與特定側基之官能性相容之任一順序實施。 縮寫
本文所闡述之實例使用各種材料，包含(但不限於)由以下熟習此項技術者已知之縮寫所闡述者：
g 克
eq 當量
mmol 毫莫耳
mL 毫升
EtOAc或EA 乙酸乙酯
MHz 兆赫
Ppm 百萬份數
Δ 化學位移
S 單峰
D 雙峰
T 三重峰
Q 四重峰
Quin 五重峰
Br 寬峰
M 多重峰
Hz 赫茲
THF 四氫呋喃
℃ 攝氏度
Rf 延遲因子
N 當量濃度
J 偶合常數
DMSO-d6 氘化二甲基亞碸
EtOH 乙醇
DIPEA N,N -二異丙基乙胺
min 分鐘
hr 小時
TLC 薄層層析
M 莫耳濃度
MS 質譜
m/z 質荷比
DMAP 4-(二甲基胺基)吡啶
μM 微莫耳濃度
IC50 半最大抑制濃度
U/mL 活性單位/毫升
MOM-Cl 甲氧基甲基氯
DCM 二氯甲烷
DMF N,N -二甲基甲醯胺
實例  對比實例
對比實例1及2係如國際PCT公開案第WO 2019126122號(對應於2018年12月18日提出申請之國際PCT申請案第PCT/US2018/066159號)中所闡述來製備。
對比實例 結構
對比實例1
Figure 02_image082
對比實例2
Figure 02_image084
實例1：一般方法A
{1-[2-( 氯甲基 )-4- 氟苯氧基 ]-2- 甲基丙烷 -2- 基 } 胺基甲酸第三丁基酯 (A-1) 之製備
Figure 02_image086
步驟1：在氬及0℃下，向於無水DMF (7.35 mL)中之A-1-1 (259 mg, 1.52 mmol)中添加NaH (60%於礦物油中，91.3 mg, 2.28 mmol)。攪拌反應液並升溫1 hr。將反應液冷卻至0℃且添加A-1-2 。攪拌反應液且將溫度升至50℃，並攪拌18 hr。在0℃下使用飽和NH4 Cl (5 mL水溶液)將反應液驟冷並劇烈攪拌。添加水(25 mL)並使用DCM (3 × 25 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層並藉由硫酸鈉乾燥。急速管柱層析(12 g二氧化矽，ISCO，於己烷中之0-50% EA)提供A-1-3 (267 mg, 51%產率)。
步驟2：在0℃下，向於無水THF (3.9 mL)中之A-1-3 (267 mg, 0.782 mmol)中添加LiBH4 (34 mg, 1.56 mmol)。在溫度升至環境溫度時，將反應液攪拌18 hr。使用水(5 mL)及2 M NaOH (1 mL)終止反應，然後使用DCM (3 × 10 mL)萃取。使用鹽水洗滌合併之有機層並藉由硫酸鈉乾燥。急速管柱層析(12 g二氧化矽，ISCO，於己烷中之0-50% EA，使用ELSD檢測)提供A-1-4 (29.3 mg, 12%產率)。
步驟3：向於DCM (1 mL)中之A-1-4 (29.3 mg, 93.5 µmol)中添加休尼格鹼(Hunig's base) (36.2 mg, 280.5 µmol, 48.8 µL)。將反應液冷卻至0℃且添加甲磺醯氯(13.9 mg, 121.5 µmol, 9.4 uL)。在溫度升至0-22℃時，將反應液攪拌18 hr。在0℃下，使用2 M HCl (水溶液) (1 mL)終止反應。使用水及DCM (各5 mL)稀釋，分配各層且使用DCM (2 × 5 mL)萃取水層。使用鹽水洗滌合併之有機層並藉由硫酸鈉乾燥。急速管柱層析(12 g二氧化矽，ISCO，於Hex中之0-50% EA)提供A-1 (25.2 mg, 75.9 µmol, 81%產率)。 實例2：一般方法B
[(1-{[2-( 氯甲基 )-4- 氟苯氧基 ] 甲基 } 環丙基 ) 甲基 ] 胺基甲酸第三丁基酯 (A-2) 之製備
Figure 02_image088
步驟1：在0℃及攪拌下，向A-1-1 (100 mg, 587.7 µmol)、A-2-1 (118.2 mg, 587.7 µmol)及PPh3 (231.2 mg, 881.6 µmol)於無水DCM (403.14 µL)中之溶液中添加DIAD (190.2 mg, 940.4 µmol, 184.6 µL)。在升溫至室溫時，將混合物攪拌18 hr。急速管柱層析(ISCO, 12 g二氧化矽，於己烷中之0-50%乙酸乙酯)提供A-2-2 (163.1 mg, 433.3 µmol, 73.7%產率)
步驟2：根據一般方法 A 自步驟2中之B-1-2 開始來製備化合物A-2 。
根據一般方法 B 來製備化合物A-3
根據一般方法 B 來製備化合物A-6 、A-7 及A-8
化合物編號 結構(R=OMs、Cl) MS [M+Na]m/z
A-1
Figure 02_image090
 354.1
A-2
Figure 02_image092
 366.1
A-3
Figure 02_image094
 340.1
A-4
Figure 02_image096
 352.1
A-5
Figure 02_image098
 354.1
A-6
Figure 02_image100
 366.1
A-7
Figure 02_image102
 368.2
A-8
Figure 02_image104
   
實例3：一般方法D
5- 氯 -6- 羥基 - 吡唑并 [1,5-a ] 嘧啶 -3- 甲酸乙酯 (B) 之製備
Figure 02_image106
步驟1. 在0℃及氮下經30分鐘時段，向B-1 (150 g, 1.44 mol, 143 mL, 1.00當量)及B-1A (104 g, 1.73 mol, 105 mL, 1.20當量)於四氫呋喃(3.00 L)中之溶液中緩慢添加氫化鈉(80.7 g, 2.02 mol, 60.0%純度，1.40當量)。在此期間將溫度維持於低於0℃。將反應混合物在0℃下攪拌12 hr。觀察到形成白色固體，添加甲基第三丁基醚(2.00 L)，過濾，且在減壓下乾燥濾餅以得到淺黃色固體形式之粗製B-2 (283 g，粗製物)。
步驟2.向B-2A (165 g, 1.06 mol, 1.00當量)於DMF (3.00 L)中之溶液中添加碳酸銫(624 g, 1.91 mol, 1.80當量)及B-2 (279 g, 1.91 mol, 1.80當量)。將混合物在110℃下攪拌12 hr。使用水(3.00 L)稀釋反應混合物，在20℃下將鹽酸(5.00 M,1.80 L)緩慢添加至混合物中，且過濾所得沈澱固體並使用甲醇(300 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾餅以得到黃色固體形式之粗製B-3 (162 g, 609 mmol, 57.4%產率，89.3%純度)。
步驟3.將B-3 (100 g, 375 mmol, 1.00當量)添加至氧氯化磷(300 mL)中。將混合物在110℃下攪拌12 hr。在減壓下濃縮反應混合物以去除溶劑且直至產物沈澱為止。使用冰水(1.00 L)稀釋殘餘物並過濾以去除溶劑。然後將濾餅溶於二氯甲烷(2.00 L)中且添加水(2.00 L)。分離有機相，使用鹽水(300 mL)洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到灰色固體形式之B-4 (64.0 g, 213 mmol, 56.7%產率，85.0%純度)。
步驟4.將三氯化鋁(752 g, 5.64 mol, 308 mL, 5.00當量)一次性添加至無水二氯乙烷(4.90 L)中且將混合物在氮及20℃下攪拌10分鐘，然後將B-4 (324 g, 1.13 mol, 1.00當量)以5等份添加至混合物中。將混合物在20℃下攪拌24 hr。在0℃下藉由添加鹽酸(5.00 M, 2.00 L)來將反應混合物驟冷，使用水(1.00 L)稀釋，且然後使用乙酸乙酯(3.00 L × 3)萃取。使用水(2.00 L)及鹽水(1.00 L × 2)洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到灰色固體形式之粗產物B (280 g, 920 mmol, 81.6%產率，79.4%純度)。 實例4：一般方法E
化合物 (3S )-3-( 二氟甲基 )-3,4- 二氫 -2H- 吡唑并 [1,2] 嘧啶并 [2,4-d][1,4] 噁嗪 -6- 甲酸乙酯 (C) 之製備
Figure 02_image108
步驟1：在-20℃下，向C-1 (5.00 g, 22.1 mmol, 1.00當量)於DCM (120 mL)中之溶液中添加吡啶(2.80 g, 35.4 mmol, 2.85 mL, 1.60當量)及三氟乙酸酐(7.48 g, 26.5 mmol, 4.37 mL, 1.20當量)。將混合物在-20℃ - 0℃下攪拌5 hr。在減壓及30℃下濃縮反應混合物以去除溶劑。使用水(50.0 mL)稀釋殘餘物並使用石油醚/乙酸乙酯=10:1 (50.0 mL × 3)萃取。使用鹽水(30.0 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=1/0至50/ 1)純化殘餘物以得到淺黃色油狀物形式之C-2 (6.70 g, 16.8 mmol, 76.2%產率，90.0%純度)。
步驟2.向C-2 (0.50 g, 1.40 mmol, 1.00當量)於二噁烷(5.00 mL)中之溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(229 mg, 1.67 mmol, 216 µL, 1.20當量)及三乙胺(169 mg, 1.67 mmol, 233 µL, 1.20當量)。將混合物在90℃下攪拌12 h。使用水(30.0 mL)稀釋反應混合物並使用乙酸乙酯(20.0 mL × 2)萃取。使用鹽水(15.0 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=50/1至10/ 1)純化殘餘物以得到淺黃色油狀物形式之C-3 (0.35 g, 1.01 mmol, 72.3%產率，99.5%純度)。
步驟3.向C-3 (3.35 g, 9.70 mmol, 1.00當量)於四氫呋喃(34.0 mL)中之溶液中添加四丁基氟化銨於四氫呋喃中之溶液(1.00 M, 9.70 mL, 1.00當量)。將混合物在20℃下攪拌2 hr。藉由水(80.0 mL)在20℃下將反應混合物驟冷並使用乙酸乙酯(50.0 mL × 2)萃取。使用鹽水(50.0 mL)洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=30/1至10/ 1)純化殘餘物以得到淺黃色油狀物形式之C-4 (2.10 g, 8.99 mmol, 92.7%產率，99.0%純度)。
步驟4.向C-4 (2.60 g, 11.2 mmol, 1.00當量)於二甲基亞碸(50.0 mL)在之溶液中添加氟化鉀(1.63 g, 28.1 mmol, 658 µL, 2.50當量)及B (2.74 g, 11.2 mmol, 1.00當量)。將混合物在120℃下攪拌3 hr。使用水(300 mL)稀釋反應反應物並使用乙酸乙酯(50.0 mL × 3)萃取。使用鹽水(50.0 mL × 3)洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯=10/1至2/1)純化殘餘物以得到黃色油狀物形式之化合物C-5 (1.00 g, 1.83 mmol, 16.3%產率，80.3%純度)。
步驟5.向C-5 (1.00 g, 2.28 mmol, 1.00當量)於二甲基亞碸(70.0 mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.97 g, 9.12 mmol, 4.00當量)。將混合物在25℃下攪拌2 hr。使用水(300 mL)稀釋反應反應物並使用乙酸乙酯(50.0 mL × 3)萃取。使用鹽水(100 mL × 3)洗滌合併之有機層，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到黃色固體形式之C-6 (0.75 g, 1.43 mmol, 62.9%產率，80.0%純度)。 步驟6.將C-6 (0.51 g, 1.22 mmol, 1.00當量)添加至三氟乙酸(10.0 mL)中。將混合物在70℃下攪拌4 hr。在減壓下濃縮反應混合物以得到殘餘物。藉由管柱層析(SiO2 ,石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/ 1)純化殘餘物以得到灰色固體形式之C (0.27 g, 862 µmol, 70.8%產率，96.0%純度)。 實例5：一般方法F
(4S )-4-( 二氟甲基 )-8- 氟 -13,13- 二甲基 -3,4,13,14- 四氫 -6H -18,1-( 次甲基 )[1,4] 噁嗪并 [3,4-i ] 吡唑并 [4,3-f ][1,4,8,10] 苯并氧雜三氮雜環十三炔 -15(12H )- 酮 (1) 之製備
Figure 02_image110
步驟1：在室溫下，將A-1 (R=Cl, 25.2 mg, 75.95 µmol)溶於DMF (0.5 mL)中。添加CS2 CO3 (65.55 mg, 201.18 µmol)，隨後添加C (20 mg, 67.06 µmol)。將混合物在22℃下攪拌18 hr。使用DCM (5mL)稀釋反應液並冷卻。過濾溶液，且在減壓下濃縮濾液。急速管柱層析(ISCO, 12 g，於己烷中之20-80%乙酸乙酯)提供1-1 (23.4 mg, 39.42 µmol, 59%產率)。
步驟2：在環境溫度下，向1-1 (23.4 mg, 39.42 µmol)於THF (1 mL)、2mL乙醇(2mL)及甲醇(1 mL)中之溶液中添加LiOH水溶液(2 M, 2 mL)。將混合物在22℃下攪拌36 hr。冷卻至-20℃，然後使用HCl水溶液(2.0 M, 2.1 mL)驟冷至酸性。使用水(10 mL)稀釋，且使用DCM (3 × 10 mL)萃取混合物。使用鹽水洗滌合併之有機層且然後藉由Na2 SO4 乾燥。過濾鹽且在減壓下濃縮濾液，並在高真空下乾燥。未經進一步純化即直接使用且假定具有定量產率。將粗製物溶於無水DCM (2 mL)中，添加HCl/4 M二噁烷(4 M, 2 mL)。在22℃下攪拌45 min，然後在減壓下濃縮至乾燥，隨後實施高真空處理。所獲得粗製物未經進一步純化即直接使用且假定具有定量產率。一次性添加無水DCM (1.90 mL)及隨後之休尼格鹼(50.93 mg, 394.05 µmol, 68.64 uL)及FDPP (22.71 mg, 59.11 µmol)。攪拌18 hr，然後使用2 M Na2 CO3 溶液(5 mL)使反應驟冷。將混合物攪拌5 min，然後使用DCM (3 × 10 mL)萃取。使用Na2 SO4 乾燥合併之有機萃取物並在減壓下濃縮。急速層析(ISCO系統，12 g二氧化矽，於二氯甲烷中之0-10%甲醇)提供化合物1 (10.8 mg, 24.14 µmol, 61.26%產率，3個步驟)。
根據一般方法F分別使用起始材料A-2 至A-8 與化合物B 來製備化合物2-8 。
化合物 結構 MS [M+H]m/z 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ ppm
1
Figure 02_image112
 448.17 (500 MHz) 9.14 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.49 (dd, J=9.16, 2.86 Hz, 1 H) 7.00 - 7.16 (m, 2 H) 6.36 - 6.64 (m, 1 H) 5.60 (d, J=14.89 Hz, 1 H) 5.04 (br t, J=10.02 Hz, 1 H) 4.67 (d, J=12.03 Hz, 1 H) 4.34 - 4.41 (m, 1 H) 4.30 (d, J=14.89 Hz, 1 H) 4.09 (d, J=9.74 Hz, 1 H) 3.88 (d, J=9.74 Hz, 1 H) 1.63 (s, 3 H) 1.48 (s, 3 H)
2
Figure 02_image114
 460.17 (500 MHz) 8.65 (s, 1 H) 8.40 - 8.48 (m, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.36 (br d, J=9.16 Hz, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 2 H) 6.50 (td, J=54.70, 4.01 Hz, 1 H) 5.71 (br d, J=14.89 Hz, 1 H) 4.93 - 5.03 (m, 1 H) 4.78 (d, J=10.31 Hz, 1 H) 4.66 (d, J=12.03 Hz, 1 H) 4.34 - 4.43 (m, 1 H) 4.25 (d, J=15.47 Hz, 1 H) 3.76 - 3.83 (m, 1 H) 3.46 (br d, J=10.31 Hz, 1 H) 2.82 (br dd, J=13.75, 2.86 Hz, 1 H) 0.81 - 0.89 (m, 1 H) 0.65 - 0.76 (m, 3 H)
3
Figure 02_image116
 434.19 (500 MHz) 8.65 (s, 1 H) 8.23 (br d,J =4.01 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.32 (br d,J =8.59 Hz, 1 H) 7.02 - 7.06 (m, 2 H) 6.35 - 6.61 (m, 1 H) 5.62 (d,J =14.32 Hz, 1 H) 4.91 - 5.00 (m, 1 H) 4.67 (d,J =12.03 Hz, 1 H) 4.40 (br dd,J =10.88, 5.16 Hz, 2 H) 4.20 - 4.29 (m, 2 H) 3.62 - 3.71 (m, 1 H) 3.37 - 3.43 (m, 1 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H)
4
Figure 02_image118
 446.09 (500 MHz) 9.09 (s, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 7.40 (dd,J =9.45, 3.15 Hz, 1 H) 7.04 (td,J =8.45, 3.15 Hz, 1 H) 6.92 - 6.98 (m, 1 H) 6.50 (td,J =54.84, 3.72 Hz, 1 H) 5.62 (d,J =14.32 Hz, 1 H) 4.96 - 5.04 (m, 1 H) 4.68 (d,J =12.03 Hz, 1 H) 4.32 - 4.38 (m, 1 H) 4.21 - 4.31 (m, 2 H) 3.91 (d,J =10.31 Hz, 1 H) 1.89 - 1.96 (m, 1 H) 0.95 - 1.07 (m, 2 H) 0.73 - 0.80 (m, 1 H)
5
Figure 02_image120
 448.20 (300 MHz) 8.63 (s, 1 H) 8.21 (d, J=6.51 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 7.31 (dd, J=9.17, 2.75 Hz, 1 H) 6.92 - 7.07 (m, 2 H) 6.26 - 6.68 (m, 1 H) 5.62 (d, J=14.76 Hz, 1 H) 4.89 - 5.02 (m, 1 H) 4.66 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 4.35 (br dd, J=11.83, 2.75 Hz, 1 H) 4.08 - 4.28 (m, 4 H) 2.16 - 2.30 (m, 1 H) 1.87 - 2.02 (m, 1 H) 1.26 (d, J=6.24 Hz, 3 H)
6
Figure 02_image122
 460.20 (500 MHz) 8.62 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H) 7.96 (s, 1 H) 7.24 (dd, J=9.16, 2.86 Hz, 1 H) 7.07 (dd, J=9.16, 4.58 Hz, 1 H) 6.96 - 7.03 (m, 1 H) 6.49 (td, J=54.56, 3.72 Hz, 1 H) 5.58 (br d, J=14.89 Hz, 1 H) 4.88 - 4.95 (m, 1 H) 4.66 (d, J=12.03 Hz, 1 H) 4.36 - 4.54 (m, 2 H) 4.20 - 4.34 (m, 2 H) 2.09 - 2.22 (m, 1 H) 1.57 - 1.75 (m, 2 H) 1.12 - 1.17 (m, 1 H) 0.75 - 0.84 (m, 1 H) 0.66 - 0.73 (m, 1 H)
7
Figure 02_image124
 462.17 (300 MHz) 8.64 (s, 1 H) 8.46 (br d, J=3.21 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.40 (dd, J=9.31, 2.89 Hz, 1 H) 7.01 - 7.17 (m, 2 H) 6.27 - 6.70 (m, 1 H) 5.66 (d, J=15.22 Hz, 1 H) 4.92 - 5.07 (m, 1 H) 4.66 (d, J=12.10 Hz, 1 H) 4.23 - 4.42 (m, 3 H) 3.60 - 3.68 (m, 1 H) 3.35 - 3.42 (m, 1 H) 3.22 (s, 1 H) 1.26 (s, 3 H) 1.04 (s, 3 H)
8
Figure 02_image126
 462.22 (500 MHz) 8.61 (s, 1 H) 7.98 - 8.08 (m, 2 H) 7.41 (dd, J=9.16, 2.86 Hz, 1 H) 7.02 - 7.14 (m, 2 H) 6.46 (td, J=54.56, 3.72 Hz, 1 H) 5.70 (br d, J=14.89 Hz, 1 H) 5.01 (br d, J=12.60 Hz, 1 H) 4.64 (d, J=12.03 Hz, 1 H) 4.49 (br t, J=10.02 Hz, 1 H) 4.29 (br d, J=10.31 Hz, 1 H) 4.21 (br d, J=14.89 Hz, 1 H) 3.95 (br dd, J=9.45, 5.44 Hz, 1 H) 2.25 (br dd, J=15.46, 9.74 Hz, 1 H) 1.87 (br dd, J=15.46, 5.15 Hz, 1 H) 1.59 (s, 3 H) 1.52 (s, 3 H)
實例6：生物分析  活體外分析材料及方法 生物化學激酶分析方法
在Reaction Biology Corporation (www.reactionbiology.com, Malvern, PA)處遵循參考文獻(Anastassiadis T等人，Nat Biotechnol . 2011, 29, 1039)中所闡述之程序來實施生物化學激酶分析。在以下反應緩衝液中製備特定激酶/受質對以及所需輔因子：20 mM Hepes (pH 7.5)、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA、0.02% Brij35、0.02 mg/ml BSA、0.1 mM Na3 VO4 、2 mM DTT、1% DMSO。將化合物加入反應中，隨後在約20 min後添加ATP (Sigma, St. Louis MO)及33 P ATP (Perkin Elmer, Waltham MA)之混合物直至最終濃度為10 μM。在室溫下實施反應120 min，隨後將反應液點樣於P81離子交換過濾紙(Whatman Inc., Piscataway, NJ)上。藉由在0.75%磷酸中充分洗滌過濾器來去除未經結合之磷酸鹽。在減去自含有無活性酶之對照反應導出之背景之後，激酶活性數據表示為與媒劑(二甲基亞碸)反應相比測試試樣中之剩餘激酶活性百分比。使用Prism (GraphPad軟體)獲得IC50 值及曲線擬合。細胞系及細胞培養物 ：
自NCI獲得結腸直腸細胞系KM 12 (含有內源性TPM3-TRKA融合基因)。自ATCC購買急性骨髓性細胞系KG-1 (含有內源性OP2-FGFR1融合基因)。選殖及 Ba/F3 穩定細胞系產生
EML4-ALK野生型基因(變體1)、G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/L1198F、G1202R/C1156Y及L1196M/L1198F係在GenScript處合成並選殖於pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro質粒(System Biosciences, Inc)中。藉由使用含有野生型EML4-ALK、G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/L1198F、G1202R/C1156Y、L1196M/L1198F、L1198F/C1156Y、G1202R/G1269A或G1202R/G1269A/L1204V之慢病毒轉導Ba/F3細胞來生成Ba/F3野生型EML4-ALK、G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/L1198F、G1202R/C1156Y、L1196M/L1198F、L1198F/C1156Y、G1202R/G1269A及G1202R/G1269A/L1204V。穩定細胞系係藉由嘌呤黴素(puromycin)處理、隨後IL-3汲取來選擇。簡言之，使用慢病毒上清液在8µg/mL硫酸魚精蛋白存在下轉導5×106 個Ba/F3細胞。隨後使用1 µg/mL嘌呤黴素在含IL3培養基RPMI1640+10% FBS存在下選擇轉導細胞。在選擇10-12天之後，針對IL3獨立生長來進一步選擇存活細胞。細胞增殖分析 ：
經24 hr將2000個細胞/孔接種於384孔白色板中，且然後使用化合物處理72 hr (37℃, 5% CO2 )。細胞增殖係遵循製造商方案使用CellTiter-Glo螢光素酶基ATP檢測分析(Promega)來量測。IC50 測定係使用GraphPad Prism軟體(GraphPad, Inc., San Diego, CA)實施。用於細胞激酶磷酸化分析之免疫印漬
經24 hr將五十萬個細胞(Ba/F3 EML4-ALK WT或G1202R)/孔接種於24孔板，且然後使用化合物處理4 hr。在處理之後收集細胞並在補充有10 mM EDTA、1X Halt蛋白酶及磷酸酶抑制劑之RIPA緩衝液(50 mM Tris、pH 7.4 Tris、150 mM NaCl、1% NP-40、0.5%去氧膽酸鹽、0.1% SDS) (Thermo Scientific)中裂解。在4-12% Bolt Bis-Tris預製凝膠上使用MES運行緩衝液(Life Technologies)解析蛋白酶溶解物(大約20 µg)，使用Trans-Blot Turbo轉移系統(Bio-Rad)轉移至硝基纖維素膜上並使用靶向磷酸化ALK (Y1282/1283) (Cell Signaling Technology)、ALK (Y1604)、總ALK (Cell Signaling Technology)、肌動蛋白(Cell Signaling Technology)之抗體檢測。通常將抗體在4℃及輕微振盪下培育過夜，隨後洗滌並與適當HRP-偶聯之二級抗體一起培育。將膜與化學發光受質在室溫下一起培育5 min (SuperSignal West Femto, Thermo Scientific)。使用C-DiGit成像系統(LI-COR Biosciences)獲取化學發光影像。經由來自LICOR之Image Studio Digits量化化學發光帶之相對密度。溶解度測試
將1.035 mL磷酸鹽緩衝液(PB) (pH 7.4)之等分試樣添加至1.5 mL管中之2.07 mg測試化合物中(用於2 mg·mL-1 上限溶解度測定)。將混合物超音波處理10 min並在室溫下於旋轉器上旋轉8 hr以上。在旋轉之後，將該管超音波處理10 min並在13000 rpm下離心15 min。將0.3 mL上清液轉移至0.6 mL管中且在旋轉5 min以供沖洗之後棄除，然後將約0.6 mL殘餘上清液轉移至經沖洗管中並在13000 rpm下再次離心15 min。將在每一離心後之上清液適當稀釋並轉移用於LC-MS/MS分析，其中使用7個濃度值(2、4、10、20、40、100及200 µg·mL-1 )建立標準曲線且用於量化PB中之分析物。肝微粒體穩定性研究
1. 儲備及工作溶液之製備
藉由稱取1.07 mg並溶於0.261 mL DMSO中以達到10 mM之濃度來製備測試化合物儲備溶液。藉由使用DMSO稀釋原料溶液以產生300 μM之濃度來製備測試化合物之工作溶液。
2. 培育
在96孔微量滴定板中實施分析。在每一孔中，反應混合物(25 µL)含有於100 mM磷酸鉀與3.3 mM MgCl2 之pH 7.4緩衝液中之測試化合物(最終濃度為1 µM)、0.5 mg/mL肝微粒體蛋白及1 mM NADPH。將混合物一式兩份在37℃下培育0、15、30或60分鐘，且將150 µL含有內部標準品(對於正ESI模式而言係布西丁(bucetin))之淬滅溶液(含有0.1%甲酸之乙腈)添加至每一反應孔中以終止反應。然後密封板並在4℃下以4000 rpm離心15分鐘。將所得上清液轉移至新板中以供測試化合物之LC-MS/MS分析。使用維拉帕米(verapamil)作為陽性對照來驗證分析系統。
3. LC-MS/MS分析
利用LC-MS/MS使用耦合至Shimadzu LC-20AD LC幫浦系統之AB Sciex API 4000儀器來分析所有試樣。使用Waters Atlantis T3 dC18反相HPLC管柱(20 mm × 2.1 mm)在0.5 mL/min之流速下分離分析試樣。移動相由於水中之0.1%甲酸(溶劑A)及於乙腈中之0.1%甲酸(溶劑B)組成。
4. 計算
基於測試化合物相對於其初始濃度之消失來計算代謝程度。使用半對數化合物剩餘%對時間之線性回歸繪圖計算測試化合物之初始清除速率。然後使用線性回歸繪圖之消除速率常數(等於負斜率)且使用下式來測定t1/2 及固有清除率(CLint )： k = -斜率 t1/2 = 0.693/k CLint = k/C蛋白質
其中C蛋白質 (mg/mL)係培育系統中之微粒體蛋白濃度。此固有清除率測定方法假設，測試化合物濃度遠低於化合物關於其代謝酶之米夏埃利斯-門滕常數(Michaelis-Menten constant)。 活體內研究免疫妥協性小鼠中之皮下異種移植物模型
自查理士河(Charles River)實驗室獲得雌性SCID/灰棕色小鼠(5-8週齡)且飼養於HEPA過濾通氣架上之Innovive IVC一次性籠中，且隨意獲取齧齒類動物混合飼料及水。將於100 μL補充有50%基質膠之無血清培養基(Corning, Inc)中之約五百萬個細胞經皮下植入小鼠之右側腹區域中。在指定日期量測腫瘤大小及體重。使用電子測徑器量測腫瘤大小且將腫瘤體積計算為長度*寬度2 * 0.5之乘積。在腫瘤體積達到約100-200 mm3 時，根據腫瘤大小將小鼠隨機化至各治療組中。以預定方案及劑量經口投與化合物1或2。使用媒劑作為陰性對照。使用勞拉替尼作為效能評估之參考。腫瘤生長抑制(TGI)計算如下：若TVt ＞TV0 ，則TGI =100%×(1-(TVt -TV0 )/(CVt -CV0 ))；若TVt ＜TV0 ，則TGI =100%×(2-TVt /TV0 )；其中TV0 係在治療開始時治療組中之平均腫瘤體積，TVt 係在治療結束時治療組中之平均腫瘤體積，CV0 係在治療開始時媒劑對照組中之平均腫瘤體積，且CVt 係在治療結束時媒劑對照組中之平均腫瘤體積。TGI大於100%指示腫瘤消退。使用GraphPad Prism 8.4.0實施統計學分析且p＜0.05可視為統計學顯著之差異。用於活體內藥效動力學研究之腫瘤處理及免疫印漬
將具有異種移植物腫瘤之小鼠人道地安樂死並切除腫瘤，且速凍於液氮中並儲存於-80℃下。在4℃下於1x細胞裂解緩衝液(Cell Signaling Technologies)中處理經冷凍腫瘤試樣以提取蛋白質。藉由將4X LDS試樣緩衝液及10X還原試劑(Life Technologies, Inc)添加至蛋白質溶解物中來製備SDS載量試樣。藉由SDS-PAGE處理腫瘤SDS蛋白質試樣並使用兔抗磷酸化ALK Y1282/1283、兔抗磷酸化ALK Y1604、兔抗ALK及小鼠抗肌動蛋白抗體(Cell Signaling Technologies)進行免疫印漬。藉由來自LI-COR之C-DiGit印漬掃描儀檢測來自免疫印漬之信號且使用Image Studio Digit軟體(LI-COR)量化信號強度。小鼠藥物動力學研究
測試物品之媒劑溶液之製備
為製備1L媒劑溶液(0.5% CMC及1.0% Tween 80)，將10 g Tween 80與985 mL水混合至1 L瓶中。攪拌混合物直至Tween 80完全溶解為止。在繼續攪拌下，將5 g CMC極緩慢地撒布至溶液中。繼續攪拌直至所有CMC皆溶解為止，此可需要數小時。將所得媒劑溶液儲存於4℃下。
PK血樣處理及生物分析程序
將化合物懸浮於媒劑溶液中且以所選劑量值向小鼠經口投與單一劑量之化合物。根據界定時間表將血樣收集至含有K2-EDTA之管中，隨後輕微混合以確保抗凝血劑得以分佈。在收集血樣並混合之後，立即將其置於冰上。然後將試樣在4℃下以5,000 RPM離心10分鐘。將血漿收穫至預標記管中並儲存於-80℃下直至藉由LC-MS/MS分析為止。 活體外結果針對 ALK 及突變 ALK 之酶促激酶活性
在Reaction Biology Corporation處於酶促激酶催化活性分析中針對ALK及突變ALK來測試化合物。結果報告於表1中。化合物1及2針對ALK及突變ALK展示強效激酶抑制活性且IC50 ＜10 nM。表 1.
激酶： 化合物1 IC50 (nM) 化合物2 IC50 (nM)
ALK 1.43 1.40
ALK (C1156Y) 0.19 0.11
ALK (D1203N) 4.36 2.90
ALK (缺失G1202) 0.53 0.45
ALK (E1210K) 0.34 0.21
ALK (E1210K/D1203N) 6.29 4.00
ALK (E1210K/S1206C) 0.22 0.13
ALK (F1174C) 1.78 0.92
ALK (F1174L) 0.69 0.42
ALK (F1174S) 1.20 0.76
ALK (F1245C) 0.75 0.41
ALK (G1202R) 0.88 0.74
ALK (G1269A) 1.55 1.28
ALK (G1269S) 6.60 6.14
ALK (I1171N) 2.29 1.16
ALK (L1152P) 2.92 1.96
ALK (L1152R) 1.10 0.83
ALK (L1196M) 0.29 0.18
ALK (L1198F) 1.05 0.85
ALK (L1198F/C1156Y) 0.24 0.15
ALK (L1198F/G1202R) 0.63 0.49
ALK (L1198F/L1196M) 0.18 0.10
ALK (R1275Q) 0.82 0.72
ALK (S1206R) 0.50 0.31
ALK (T1151-L1152insT) 1.25 0.86
ALK (T1151M) 0.39 0.28
ALK (V1180L) 1.61 0.51
抗細胞增殖活性 在細胞增殖分析中於經EML4-ALK及EML4-ALK G1202R改造之Ba/F3細胞中亦及於具有TPM3-TRKA融合體之KM12細胞及具有OP2-FGFR1融合體之KG-1細胞中來測試化合物。結果概述於表2中。表 2.
化合物 BaF3 EML4-ALK IC50 (nM) BaF3 EML4-ALK G1202R IC50 (nM) KM12 (TPM3-TRKA) IC50 (nM) KG-1細胞(OP2-FGFR1) IC50 (nM)
1 0.8 0.2 ＜0.2 554.2
2 ＜0.2 0.2 ＜0.2 3.8
3 9.7 9.3 ＜0.2 75.3
4 9 35.7 N/A 60.9
5 46.3 NA ＜0.2 513.5
6 27.7 152.9 ＜0.2 385.3
7 22 NA ＜0.2 40.7
8 186 122.5 ＜0.2 2095
亦評估對比實例1及2之抗細胞增殖活性。結果概述於表2-A中。表 2-A.
化合物 BaF3 EML4-ALK IC50 (nM) BaF3 EML4-ALK G1202R IC50 (nM) KM12 (TPM3-TRKA) IC50 (nM) KG-1細胞(OP2-FGFR1) IC50 (nM)
對比實例1 22.8 43.0 ＜0.2 22.2
對比實例2 ＜0.6 ＜1 0.2 0.65
化合物 BaF3 JAK2 V617F IC50 (nM) BaF3 KIF5B-RET IC50 (nM) BaF3 KIF5B-RET G810R IC50 (nM) BaF3 KIF5B-RET V804M IC50 (nM) BaF3 TEL-TRKB IC50 (nM)
對比實例1 825 110 787 138 0.74
對比實例2 3450 180 1440 490 ＜0.2
經突變 ALK 改造之 Ba/F3 細胞中之抗細胞增殖 在細胞增殖分析中於經野生型(WT) EML4-ALK及突變ALK改造之Ba/F3細胞中測試化合物。結果匯總於表3及3-A中。表 3.
Ba/F3細胞增殖IC50 (nM)
化合物 ALK WT ALK G1202R ALK G1202R/ L1196M ALK G1202R/ L1198F ALK G1202R/ C1156Y ALK L1196M/ L1198F ALK L1198F/ C1156Y ALK G1202R/ G1269A ALK G1202R/ G1269A/ L1204V
1 0.8 0.2 1.1 ＜0.2 ＜0.2 ＜0.2 ＜0.2 8.7 14.7
2 ＜0.2 0.2 0.5 ＜0.2 ＜0.2 ＜0.2         
化合物1與已知激酶抑制劑在經野生型(WT) EML4-ALK及突變ALK改造之Ba/F3細胞中之並排對比展示於表3-A中。表 3-A.
   Ba/F3細胞增殖IC50 (nM)
EML4-ALK 化合物1 克裡唑替尼 阿雷替尼 布吉替尼 塞瑞替尼 勞拉替尼
WT 0.4 50 7.4 12 3.9 0.8
I1171N 516 254 4310 49 72 48
I1171S 189 188 306 31 27 31
I1171T 316 232 210 33 29 25
L1196M 0.5 274 50.1 21.1 5.4 38.2
L1198F ＜0.2 18 397 74 618 30
G1202R 0.2 434 2690 188 329 52
G1269A 13 451 197 20 15 49
G1269S 701 1390 671 46 97 191
L1196M/ L1198F ＜0.2 252 2250 253 1410 1310
L1198F/ C1156Y ＜0.2 19.3 776 102 1310 140
L1198F/ I1171N 1.6 626 236 55.1 64.1 78.7
G1202R/ C1156Y 0.2 745 2420 810 1300 521
G1202R/ L1196M 0.7 808 ＞10000 1100 1260 4780
G1202R/ L1198F ＜0.2 188 3000 2040 2010 1710
G1202R/ G1269A 9.9 705 7200 164 303 636
G1202R/ G1269A/ L1204V 14.9 634 6740 176 345 673
G1202R/ G1269A/ L1198F 0.2 596 ＞10000 907 1670 6330
溶解度 在pH 7.4下測試溶解性且結果匯總於表4中。表 4 .
化合物 pH 7.4 下之溶解度 (µg/mL)
對比實例1 7.9
對比實例2 4.9
化合物1 3.3
化合物2 2.6
肝微粒體穩定性 測試肝微粒體穩定性且結果匯總於表5中。表 5.
微粒體穩定性 Clint (µL/min/mg)
化合物 人類 ( 混合 ) 小鼠 ( 雌性 ) 大鼠 ( 雌性 )
對比實例1 2.6 22 10
對比實例2 3.9 21 5.9
化合物1 8.3 11 1.5
化合物2 8.8 25 3.5
活體內結果小鼠 PK
測定小鼠PK且結果匯總於表6中。表 6.
化合物 Cmax (ng/mL) Tmax (h) AUCall (h*ng/mL)
對比實例1 4190 0.5 12300
對比實例2 2900 0.5 18700
化合物1 1751 2.0 11900
化合物2 2510 2.0 14600
化合物 1 及 2 對具有 EML4-ALK G1202R 融合體之 Ba/F3 細胞源異種移植物腫瘤之效應
在接種後第8天將具有含有EML4-ALK G1202R融合體之Ba/F3細胞源腫瘤之SCID/灰棕色小鼠隨機化至7個組中(8隻小鼠/組)，並分別使用媒劑(BID)、化合物1 (BID，2 mg/kg)、化合物1 (BID，5 mg/kg)、化合物1 (BID，10 mg/kg)、化合物2 (BID，3 mg/kg)、化合物2 (BID，10 mg/kg)及勞拉替尼(BID，5 mg/kg)進行治療。腫瘤體積-時間數據在圖1A中展示為平均值± sem。在治療7天之後，化合物1治療抑制腫瘤生長或產生腫瘤消退，其中在2、5及10 mg/kg (BID)之劑量下TGI分別為64%、120%及200%；與之相比，勞拉替尼抑制腫瘤生長且5 mg/kg (BID)下之TGI為154%。化合物1對腫瘤體積之效應之統計學評估包含媒劑治療組、化合物1治療組(2、5、10 mg/kg，BID)及勞拉替尼治療組，該評估使用混合效應模型且隨後使用杜克多重對比測試(Tukey's multiple comparisons test)。化合物1對具有EML4-ALK G1202R融合體之此模型之效能可在第10天開始檢測到，且直至最後一天治療經所有三個劑量值之化合物1治療之組中之腫瘤體積顯著小於經媒劑治療的組(在第15天，2 mg/kg化合物1對媒劑：p=0.0007；且5或10 mg/kg化合物1對媒劑：p＜0.0001)。在具有EML4-ALK G1202R融合體之此模型中，10 mg/kg (BID)化合物1治療之有效性大於5 mg/kg (BID)勞拉替尼治療，如藉由在接種後第13、14、15天經10 mg/kg (BID)化合物1治療之組中之腫瘤體積顯著小於經勞拉替尼治療之組中的腫瘤體積所指示(在第13及14天p＜0.0001，在第15天p=0.0003)。
體重-時間數據在圖1B中展示為平均值± sem。在治療7天之後，經2、5、10 mg/kg (BID)化合物1治療之組中並無體重損失。化合物1對體重之效應之統計學評估包含媒劑治療組、化合物1治療組(2、5、10 mg/kg，BID)及勞拉替尼治療組，該評估使用混合效應模型且隨後使用杜克多重對比測試。在接種後第13、14、15天，經2 mg/kg (BID)化合物1治療之組中之體重顯著大於經媒劑治療之組中的體重(在第13天p=0.0012，在第14天p=0.0001，在第15天p＜0.0001)。在接種後第13、14、15天，經5 mg/kg (BID)化合物1治療之組中之體重顯著大於經媒劑治療之組中的體重(在第13天p=0.0392，在第14天p=0.0126，在第15天p=0.0048)。在接種後第13、14天，經10 mg/kg (BID)化合物1治療之組中之體重顯著大於經媒劑治療之組中的體重(在第13天p=0.0495，在第14天p=0.0250)。
在治療7天之後，化合物2治療抑制腫瘤生長且3 mg/kg及10 mg/kg (BID)劑量下之TGI分別為51%及77%；而勞拉替尼抑制腫瘤生長且5 mg/kg (BID)下之TGI為154%。化合物2對腫瘤體積之效應之統計學評估包含媒劑治療組、化合物2治療組(3 mg/kg及10 mg/kg，BID)及勞拉替尼治療組，該評估使用混合效應模型且隨後使用杜克多重對比測試。化合物2對腫瘤生長抑制之效應在3 mg/kg劑量值下可直至第13天開始檢測到(相對於媒劑p=0.0019)且在10 mg/kg劑量值下可直至第10天開始檢測到(相對於媒劑p=0.0396)。在第15天(最後治療日)，經化合物2治療之組中之腫瘤體積顯著小於經媒劑治療之組中的腫瘤體積(3 mg/kg化合物2相對於媒劑p=0.0272；10 mg/kg化合物2相對於媒劑p=0.0052)。
在治療7天之後，經3 mg/kg及10 mg/kg (BID)化合物2治療之組中並無體重損失。化合物2對體重之效應之統計學評估包含媒劑治療組、化合物2治療組(3 mg/kg及10 mg/kg，BID)及勞拉替尼治療組，該評估使用混合效應模型且隨後使用杜克多重對比測試。在接種後第13、14、15天，經3 mg/kg (BID)化合物2治療之組中之體重顯著大於經媒劑治療之組中的體重(在第13天p=0.0282，在第14天p=0.0229，在第15天p=0.0043)。在接種後第13、14、15天，經10 mg/kg (BID)化合物2治療之組中之體重顯著大於經媒劑治療之組中的體重(在第13天p=0.0017，在第14天p=0.0009；在第15天p=0.0003)。化合物 1 對具有 EML4-ALK L1198F/G1202R 融合體之 Ba/F3 細胞源異種移植物腫瘤之效應
在接種後第7天將具有含有EML4-ALK L1198F/G1202R融合體之Ba/F3細胞源腫瘤之SCID/灰棕色小鼠隨機化至5個組中(10隻小鼠/組)，並分別使用媒劑(BID)、化合物1 (BID，2 mg/kg)、化合物1 (BID，5 mg/kg)、化合物1 (BID，10 mg/kg)及勞拉替尼(BID，5 mg/kg)進行治療。腫瘤體積-時間數據在圖2A中展示為平均值± sem。在治療7天之後，化合物1治療使得腫瘤完全消退且在2 mg/kg、5 mg/kg及10 mg/kg (BID)之所有三個劑量值下之TGI皆為200%。在接種後第14天，經化合物1治療之所有三個組中之腫瘤皆在研究結束時展現完全消退。化合物1在具有EML4-ALK L1198F/G1202R融合體之此模型中之抑制活性遠優於勞拉替尼之抑制活性，後者抑制腫瘤生長之程度極低且在5 mg/kg (BID)下於治療7天之後之TGI為31%。使用兩因子重複量測ANOVA及隨後之事後杜克多重對比測試來實施化合物1對腫瘤體積之效應之統計學評估。在接種後第10、12、13、14天，經所有三個劑量值之化合物1治療之組中之腫瘤體積皆顯著小於經媒劑治療之組中的腫瘤體積(在第10、12、13或14天，2 mg/kg、5 mg/kg或10 mg/kg化合物1相對於媒劑p＜0.0001)。另外，在接種後第10、12、13、14天，經所有三個劑量值之化合物1治療之組中之腫瘤體積皆顯著小於經勞拉替尼治療之組中的腫瘤體積(在第10、12、13或14天，2 mg/kg、5 mg/kg或10 mg/kg化合物1相對於勞拉替尼p＜0.0001)。
體重-時間數據在圖2B中展示為平均值± sem。在治療7天之後，經2、5、10 mg/kg (BID)化合物1治療之組中並無體重損失。使用兩因子重複量測ANOVA及隨後之事後杜克多重對比測試來實施化合物1對體重之效應之統計學評估。在接種後第10、12、13、14天，經2 mg/kg (BID)化合物1治療之組中之體重顯著大於經媒劑治療之組中的體重(在第10天p=0.0478，在第12天p=0.0044，在第13天p=0.0008，在第14天p=0.0013)。在接種後第12、13、14天，經5 mg/kg (BID)化合物1治療之組中之體重顯著大於經媒劑治療之組中的體重(在第12天p=0.0308，在第13天p=0.0056，在第14天p=0.0050)。在接種後第10、12、13天，經10 mg/kg (BID)化合物1治療之組中之體重顯著大於經媒劑治療之組中的體重(在第10天p=0.0390，在第12天p=0.0048，在第13天p=0.0119)。化合物 1 對具有 EML4-ALK L1196M/G1202R 融合體之 Ba/F3 細胞源異種移植物腫瘤之效應
在接種後第7天將具有含有EML4-ALK L1196M/G1202R融合體之Ba/F3細胞源腫瘤之SCID/灰棕色小鼠隨機化至6個組中(8隻小鼠/組)，並分別使用媒劑(BID)、化合物1 (BID，0.6 mg/kg)、化合物1 (BID，2 mg/kg)、化合物1 (BID，5 mg/kg)、化合物1 (BID，10 mg/kg)及勞拉替尼(BID，5 mg/kg)進行治療。腫瘤體積-時間數據在圖3A中展示為平均值± sem。在治療7天之後，在0.6、2、5及10 mg/kg (BID)劑量值下化合物1治療分別得到19%、44%、83%及200%之TGI；而勞拉替尼抑制腫瘤生長且在治療7天之後於5 mg/kg (BID)下之TGI為18%。使用混合效應模型及隨後之事後杜克多重對比測試來實施化合物1對腫瘤體積之效應之統計學評估。在治療7天之後，經0.6 mg/kg (BID)化合物1或5 mg/kg (BID)勞拉替尼治療之組中之腫瘤生長並不顯著不同於媒劑治療組(在第14天媒劑相對於勞拉替尼或0.6 mg/kg化合物1 p＞0.05)。2、5及10 mg/kg (BID)化合物1在具有EML4-ALK L1196M/G1202R融合體之此模型中展現有效性。在治療7天之後，經2、5或10 mg/kg (BID)化合物1治療之組中之腫瘤體積顯著小於經媒劑治療之組中的腫瘤體積(在第14天，2 mg/kg化合物1相對於媒劑p=0.0013，5 mg/kg化合物1相對於媒劑p=0.0001，10 mg/kg化合物1相對於媒劑p＜0.0001)。另外，在治療7天之後，經2、5或10 mg/kg (BID)化合物1治療之組中之腫瘤體積顯著小於經勞拉替尼治療之組中的腫瘤體積(在第14天，2 mg/kg化合物1相對於勞拉替尼p=0.0070，5 mg/kg化合物1相對於勞拉替尼p=0.0018，10 mg/kg化合物1相對於勞拉替尼p＜0.0001)。
體重-時間數據在圖3B中展示為平均值± sem。在治療7天之後，經2、5、10 mg/kg (BID)化合物1治療之組中並無體重損失。使用混合效應模型及隨後之事後杜克多重對比測試來實施化合物1對體重之效應之統計學評估。在接種後第12、13、14天，經0.6 mg/kg (BID)化合物1治療之組中之體重顯著大於經媒劑治療之組中的體重(在第12天p=0.0005，在第13天p=0.0163，在第14天p=0.0011)。在接種後第14天，經2 mg/kg (BID)化合物1治療之組中之體重顯著大於經媒劑治療之組中的體重(在第14天p=0.0391)。在接種後第10、12、13、14天，經5 mg/kg (BID)化合物1治療之組中之體重顯著大於經媒劑治療之組中的體重(在第10天p=0.0413，在第12天p=0.0018，在第13天p＜0.0001，在第14天p=0.0011)。經10 mg/kg (BID)化合物1治療之組中之體重並不顯著不同於經媒劑治療之組中的體重(在第10、12、13、14天p＞0.05)。化合物 1 對具有 EML4-ALK L1196M/G1202R 融合體之 Ba/F3 細胞源異種移植物腫瘤中之 ALK 融合蛋白之磷酸化的效應
在單一口服劑量之10 mg/kg化合物1後，在具有EML4-ALK L1196M/G1202R融合體之Ba/F3細胞源異種移植物腫瘤中評估化合物1之藥效動力學效應。在投藥後2小時，自經媒劑或化合物1治療之小鼠收集腫瘤試樣且每一治療使用三隻小鼠。處理試樣並藉由免疫印漬分析，且結果展示於圖4中。來自化合物1治療小鼠之試樣中之ALK融合體在Y1282/1283及Y1604處之磷酸化程度皆小於來自媒劑治療小鼠者。來自化合物1治療小鼠之試樣中之ALK融合體表現含量亦小於來自媒劑治療小鼠者。作為對照，肌動蛋白之表現含量不受化合物1治療影響。
圖5展示在活體內投用0.6、2或5 mg/kg化合物1後2小時或12小時之ALK磷酸化程度。在每一劑量下，在2小時時磷酸化程度皆顯著小於對照，但在12小時時僅在最高劑量下展示減小。
圖1A展示具有Ba/F3細胞源異種移植物腫瘤之小鼠中之異種移植物腫瘤模型之腫瘤體積，該等異種移植物腫瘤含有具有G1202R突變之EML4-ALK融合體。(●)媒劑；(■)化合物1 (2 mg/kg BID)；(▲)化合物1 (5 mg/kg BID)；(▼)化合物1 (10 mg/kg BID)；(○)化合物2 (3 mg/kg BID)；(∆)化合物2 (10 mg/kg BID)；(♦)勞拉替尼(5 mg/kg)。
圖1B展示具有Ba/F3細胞源異種移植物腫瘤之小鼠之體重，該等異種移植物腫瘤含有具有G1202R突變之EML4-ALK融合體。(●)媒劑；(■)化合物1 (2 mg/kg BID)；(▲)化合物1 (5 mg/kg BID)；(▼)化合物1 (10 mg/kg BID)；(○)化合物2 (3 mg/kg BID)；(∆)化合物2 (10 mg/kg BID)；(♦)勞拉替尼(5 mg/kg)。
圖2A展示具有Ba/F3細胞源異種移植物腫瘤之小鼠中之異種移植物腫瘤模型之腫瘤體積，該等異種移植物腫瘤含有具有L1198F/G1202R突變之EML4-ALK融合體。(●)媒劑；(■)化合物1 (2 mg/kg BID)；(▲)化合物1 (5 mg/kg BID)；(▼)化合物1 (10 mg/kg BID)；(♦)勞拉替尼(5 mg/kg)。
圖2B展示具有Ba/F3細胞源異種移植物腫瘤之小鼠之體重，該等異種移植物腫瘤含有具有L1198F/G1202R突變之EML4-ALK融合體。(●)媒劑；(■)化合物1 (2 mg/kg BID)；(▲)化合物1 (5 mg/kg BID)；(▼)化合物1 (10 mg/kg BID)；(♦)勞拉替尼(5 mg/kg)。
圖3A展示具有Ba/F3細胞源異種移植物腫瘤之小鼠中之異種移植物腫瘤模型之腫瘤體積，該等異種移植物腫瘤含有具有L1196M/G1202R突變之EML4-ALK融合體。(●)媒劑；(○)化合物1 (0.6 mg/kg BID)；(■)化合物1 (2 mg/kg BID)；(▲)化合物1 (5 mg/kg BID)；(▼)化合物1 (10 mg/kg BID)；(♦)勞拉替尼(5 mg/kg)。
圖3B展示具有Ba/F3細胞源異種移植物腫瘤之小鼠之體重，該等異種移植物腫瘤含有具有L1196M/G1202R突變之EML4-ALK融合體。(●)媒劑；(○)化合物1 (0.6 mg/kg BID)；(■)化合物1 (2 mg/kg BID)；(▲)化合物1 (5 mg/kg BID)；(▼)化合物1 (10 mg/kg BID)；(♦)勞拉替尼(5 mg/kg)。
圖4展示經10 mg/kg (BID)化合物1治療之小鼠中Y1282/1283及Y1604處之ALK融合體磷酸化之抑制及ALK融合體表現含量的減小。作為對照，肌動蛋白之表現含量不受化合物1治療影響。
圖5展示在向具有Ba/F3細胞源異種移植物腫瘤(含有具有L1196M/G1202R突變之EML4-ALK融合體)之小鼠投用0.6 mg/kg、2 mg/kg或5 mg/kg化合物1之後2小時或12小時隨游離化合物血漿濃度而變化之ALK融合體磷酸化的抑制。
Figure 109142431-A0101-11-0001-1

Claims (20)

  1. 一種式I化合物，
    Figure 03_image128
    I 其中 每一R1 及R2 獨立地係H、氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基、單-或雙環雜芳基、-ORa 、-OC(O)Ra 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-OS(O)Ra 、-OS(O)2 Ra 、­SRa 、­S(O)Ra 、­S(O)2 Ra 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-OS(O)NRa Rb 、-OS(O)2 NRa Rb 、-NRa Rb 、­NRa C(O)Rb 、­NRa C(O)ORb 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa S(O)Rb 、-NRa S(O)2 Rb 、­NRa S(O)NRa Rb 、­NRa S(O)2 NRa Rb 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NRa Rb 、-PRa Rb 、­P(O)Ra Rb 、­P(O)2 Ra Rb 、­P(O)NRa Rb 、-P(O)2 NRa Rb 、-P(O)ORa 、-P(O)2 ORa 、-CN或-NO2 ；或R1 及R2 與其所連接之碳原子一起組合形成C3 -C6 環烷基；其中C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基及單-或雙環雜芳基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORe 、­OC(O)Re 、­OC(O)NRe Rf 、­OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、-OS(O)NRe Rf 、­OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、­S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-NRe Rf 、-NRe C(O)Rf 、­NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、­NRe S(O)2 Rf 、-NRe S(O)NRe Rf 、-NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、­C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、-P(O)2 Re Rf 、-P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、­P(O)ORe 、-P(O)2 ORe 、-CN或-NO2 取代； 每一R3 及R3’ 獨立地係H、氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基、單-或雙環雜芳基、-ORa 、-OC(O)Ra 、-OC(O)Ra 、-OC(O)NRa Rb 、-OS(O)Ra 、-OS(O)2 Ra 、­SRa 、­S(O)Ra 、­S(O)2 Ra 、-S(O)NRa Rb 、-S(O)2 NRa Rb 、-OS(O)NRa Rb 、-OS(O)2 NRa Rb 、-NRa Rb 、­NRa C(O)Rb 、­NRa C(O)ORb 、-NRa C(O)NRa Rb 、-NRa S(O)Rb 、-NRa S(O)2 Rb 、­NRa S(O)NRa Rb 、­NRa S(O)2 NRa Rb 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)NRa Rb 、-PRa Rb 、­P(O)Ra Rb 、­P(O)2 Ra Rb 、­P(O)NRa Rb 、-P(O)2 NRa Rb 、-P(O)ORa 、-P(O)2 ORa 、-CN或-NO2 ，其中C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基、單-或雙環雜芳基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、-ORe 、­OC(O)Re 、­OC(O)NRe Rf 、­OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、­OS(O)NRe Rf 、­OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、­S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-NRe Rf 、­NRe C(O)Rf 、­NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、­NRe S(O)2 Rf 、-NRe S(O)NRe Rf 、­NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、­C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、-P(O)2 Re Rf 、­P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、­P(O)ORe 、-P(O)2 ORe 、-CN或-NO2 取代；或R3 及R3’ 與其所連接之碳原子一起組合形成C3 -C6 環烷基；其中C3 -C6 環烷基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 -C6 鹵代烷基、­ORe 、­OC(O)Re 、­OC(O)NRe Rf 、­OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、-OS(O)NRe Rf 、­OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、­S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-NRe Rf 、-NRe C(O)Rf 、­NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、­NRe S(O)2 Rf 、-NRe S(O)NRe Rf 、­NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、­C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、-P(O)2 Re Rf 、­P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、­P(O)ORe 、-P(O)2 ORe 、-CN或-NO2 取代； 每一R4 及R5 獨立地係氫、氘、鹵素、-ORc 、-OC(O)Rc 、­OC(O)NRc Rd 、-OC(=N)NRc Rd 、-OS(O)Rc 、-OS(O)2 Rc 、-OS(O)NRc Rd 、-OS(O)2 NRc Rd 、-SRc 、­S(O)Rc 、-S(O)2 Rc 、-S(O)NRc Rd 、-S(O)2 NRc Rd 、-NRc Rd 、-NRc C(O)Rd 、­NRc C(O)ORd 、­NRc C(O)NRc Rd 、-NRc C(=N)NRc Rd 、-NRc S(O)Rd 、-NRc S(O)2 Rd 、­NRc S(O)NRc Rd 、­NRc S(O)2 NRc Rd 、-C(O)Rc 、-C(O)ORc 、-C(O)NRc Rd 、-C(=N)NRc Rd 、­PRc Rd 、-P(O)Rc Rd 、­P(O)2 Rc Rd 、-P(O)NRc Rd 、-P(O)2 NRc Rd 、-P(O)ORc 、-P(O)2 ORc 、-CN、­NO2 、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基或單-或雙環雜芳基，其中C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基、單-或雙環雜芳基、C5 -C8 環烷基或5至8員雜環烷基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、C1 -C6 烷基、C1 ­C6 鹵代烷基、-ORe 、-OC(O)Re 、­OC(O)NRe Rf 、-OC(=N)NRe Rf 、­OS(O)Re 、-OS(O)2 Re 、­OS(O)NRe Rf 、-OS(O)2 NRe Rf 、-SRe 、­S(O)Re 、­S(O)2 Re 、­S(O)NRe Rf 、-S(O)2 NRe Rf 、-NRe Rf 、­NRe C(O)Rf 、-NRe C(O)ORf 、­NRe C(O)NRe Rf 、-NRe S(O)Rf 、-NRe S(O)2 Rf 、-NRe S(O)NRe Rf 、­NRe S(O)2 NRe Rf 、­C(O)Re 、­C(O)ORe 、­C(O)NRe Rf 、-PRe Rf 、­P(O)Re Rf 、-P(O)2 Re Rf 、­P(O)NRe Rf 、­P(O)2 NRe Rf 、-P(O)ORe 、-P(O)2 ORe 、-CN或-NO2 取代； R6 係H、氘或C1 -C6 烷基，其中C1 -C6 烷基中之每一氫原子獨立地視情況由氘、鹵素、-ORe 、-SRe 或­NRe Rf 取代； 每一R7 獨立地係氫或氘； 每一Ra 、Rb 、Rc 、Rd 、Re 及Rf 獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 ­C6 炔基、C3 -C6 環烷基、3至7員雜環烷基、C6 -C10 芳基及5至7員雜芳基；且 n為0、1、2或3； 或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為0或1。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為0。
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中n為1。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其具有式II：
    Figure 03_image130
    II 或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至3或5中任一項之化合物，其具有式IIa：
    Figure 03_image132
    IIa 或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 2或4中任一項之化合物，其具有式III：
    Figure 03_image134
    III 或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 2、4或7中任一項之化合物，其具有式IIIa：
    Figure 03_image136
    IIIa 或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R1 及R2 在存在時獨立地係H、氘、C1 -C6 烷基，或R1 及R2 與其所連接之碳原子一起組合形成C3 -C6 環烷基。
  10. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R3 及R3’ 獨立地係H、氘、C1 -C6 烷基，或R3 及R3’ 與其所連接之碳原子一起組合形成C3 -C6 環烷基。
  11. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R3’ 係H或氘。
  12. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R4 係H或氘。
  13. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R5 係氟。
  14. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R6 係H。
  15. 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中每一R7 係H。
  16. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：
    Figure 03_image138
    Figure 03_image140
    及
    Figure 03_image142
    ， 或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 一種醫藥組合物，其包括如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及視情況至少一種稀釋劑、載劑或賦形劑。
  18. 一種治療癌症之方法，其包括向需要該治療之個體投與有效量之至少一種如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  19. 如請求項18之方法，其中該個體係人類。
  20. 一種如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用以製備用於治療個體之癌症之藥劑。
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