CN114929710B - 用于治疗疾病的巨环 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及某些手性二芳基巨环衍生物、含有其的医药组合物和使用其治疗癌症的方法。
Description
技术领域
本发明涉及某些二芳基巨环衍生物、含有其的医药组合物和使用其治疗癌症的方法。
背景技术
蛋白质激酶是细胞生长、增殖和存活的关键调控剂。遗传和表观遗传改变在癌细胞中累积,此会引起驱动恶性过程的信号转导路径的异常活化。曼宁G.(Manning,G.)等人,科学(Science)2002,298,1912-1934。这些信号传导路径的药理学抑制代表了靶向癌症疗法的有前景干预机会。索耶斯C.(Sawyers,C.),自然(Nature)2004,432,294-297。
间变性淋巴瘤激酶(ALK)以及白细胞酪氨酸激酶(LTK)分组于受体酪氨酸激酶的胰岛素受体(IR)超家族内。ALK主要表达于中枢和周边神经系统中,此表明其在神经系统的正常发育和功能中具有潜在作用。普尔福德K.(Pulford,K.)等人,细胞与分子生命科学(Cell Mol.Life Sci.)2004,61,2939。ALK最初是作为融合蛋白NPM(核仁磷酸蛋白)-ALK而发现,其由源自间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)细胞系中的t(2;5)(p23;q35)染色体易位的融合基因编码。莫里斯S.W.(Morris,S.W.)等人,科学1994,263,1281。已在许多癌症中发现多于二十种的不同ALK易位配偶体,包含ALCL(60-90%发病率)、炎症性肌纤维母细胞肿瘤(IMT,50-60%)、非小细胞肺癌(NSCLC,3-7%)、结肠直肠癌(CRC,0-2.4%)、乳癌(0-2.4%)和其它癌瘤。格兰德E.(Grande,E.)等人,分子癌症治疗学(Mol.Cancer Ther.)2011,10,569-579。ALK-融合蛋白位于细胞质中,并且融合配偶体与ALK在融合蛋白的二聚化或寡聚化中通过螺旋-螺旋相互作用以生成ALK激酶功能的组成型活化而发挥作用。比绍夫D.(Bischof,D.)等人,分子细胞生物学(Mol.Cell Biol.),1997,17,2312-2325。EML4-ALK(其包括棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)基因和ALK基因的一部分)最初发现于NSCLC中,是高度致癌的,并且展示在转基因小鼠中引起肺腺癌。索达M.(Soda,M.)等人,自然2007,448,561-566。在神经母细胞瘤的家族和零星病例二者中都出现ALK的致癌点突变。莫塞Y.P.(Mossé,Y.P.)等人,自然2008,455,930-935。ALK是癌症治疗干预的有吸引力的分子靶,这是因为其在造血、实体和间质肿瘤中具有重要作用。参见格兰德的上述文献。
因NPM(核仁磷酸蛋白)-ALK融合基因在1994年首次发现于间变性大细胞淋巴瘤细胞系(莫里斯SW等人,科学1994;263(5151):1281-4)中,故ALK改变已发现于宽范围的癌症类型中,包含间变性大细胞淋巴瘤、发炎性肌纤维母细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、NSCLC、肾髓质癌、肾细胞癌、乳癌、结肠癌、浆液性卵巢癌和食管鳞状细胞癌(哈尔伯格B(Hallberg B)等人,癌症自然评论(Nat Rev Cancer.)2013;13(10):685-700)。靶向致癌ALK融合体较化学疗法在ALK+NSCLC患者中的临床益处已使得完全正规地批准了克里唑蒂尼(crizotinib)(马利克SM(Malik SM)等人,临床癌症研究(Clin Cancer Res.)2014;20(8):2029-34。)。然而,克里唑蒂尼治疗抗性出现于平均7.3-10.9个月内。抗性机制包含ALK基因扩增、激酶结构域中的获得性突变、旁路信号传导、EMT和CNS转移(片山R(Katayama R)等人,临床癌症研究2015;21(10):2227-35)。尽管更加强效的第二代ALK抑制剂塞瑞替尼(ceritinib)、阿雷替尼(alectinib)和布吉替尼(brigatinib)最初可有效克服克里唑蒂尼抗性,但患者最终也在服用这些抑制剂后复发。进展后生检样品的分析指示,每一ALK抑制剂涉及独特谱系的ALK抗性突变且ALK G1202R是第一代和第二代ALK抑制剂的公共抗性突变(盖诺JF(Gainor JF)等人,癌症发现(Cancer Discov.)2016Oct;6(10):1118-1133)。溶剂前沿突变(包含ALK G1202R、G1202del、D1203N、S1206Y/C和E1210K)在第二代ALK抑制剂治疗之后显著增加,特定来说,布吉替尼在7名生检抗性患者中具有最高71%的溶剂前沿突变(盖诺JF等人,癌症发现2016Oct;6(10):1118-1133)。
用于ALK+癌症患者的当前治疗范例是使用依序ALK靶向疗法来治疗其。第三代ALK抑制剂劳拉替尼(lorlatinib)已在使用先前ALK抑制剂治疗失败的患者中显示临床活性,并且批准在克里唑蒂尼和至少一种其它ALK抑制剂治疗之后用于ALK阳性转移性NSCLC患者(肖A(Shaw A)等人,临床肿瘤杂志(J.Clin Oncol)2019,37:1370-1379)。然而,复合突变成为一个以上ALK TKI治疗后的新难题。7/20的试样(35%)在劳拉替尼处理之后含有复合ALK突变,举例来说,劳拉替尼对复合看门和溶剂前沿突变ALK L1196M/G1202R不再有效(尤达S.(Yoda S.)等人,癌症发现2018,8(6):714-729)。
软骨内骨化是在器官生成期间更换胚胎软骨骨骼且生长长骨直到达到成人高度为止的过程。在软骨内骨化过程中,纤维母细胞生长因子(FGF)/FGF受体(FGFR)信号传导在生长板的发育和维持中发挥重要作用(谢Y(Xie Y)2014)。FGF和FGFR中的误义突变可引起具有无序软骨内骨化的多发性遗传骨骼病。FGFR3中的活化突变会引起软骨发育不全,所述病症是活婴中的最常见侏儒症形式(萨姆萨WE(Samsa WE)2017)。具有FGFR3突变的人类的生长板展示软骨细胞柱破裂和肥大软骨细胞数减小。FGFR1和FGFR2在发育(包含生长板形成)期间发挥许多必不可少且大多多余的作用。FGFR2缺陷型胚胎不能形成肢芽(奥尼茨DM(Ornitz DM)2015)。另外,FGFR1在软骨细胞中的过度表达会引起关节融合。在小鼠中缺失FGFR1和FGFR2二者会降低生长板长度且减小增殖性软骨细胞的数量(卡鲁帕亚K(Karuppaiah K)2016)。因此,相对于FGFR的选择性涉及优选安全特征的重要参数,尤其对于儿科群体来说。
因此,需要新研发针对宽范围的抗性突变、尤其溶剂前沿突变(例如ALK G1202R)和复合突变(例如ALK L1196M/G1202R)展示强效活性的次世代ALK抑制剂。另外,需要展示相对于FGFR的选择性的所述ALK抑制剂。在本发明的上下文中,已发现某些手性二芳基巨环化合物具有此有利的活性性质。
发明内容
在一方面中,本发明涉及下式的化合物:
其中
每一R1和R2独立地是H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单-或双环杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2;或R1和R2与其所连接的碳原子一起组合形成C3-C6环烷基;其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基和单-或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地由氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代;
每一R3和R3’独立地是H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单-或双环杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单-或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地由氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代;或R3和R3’与其所连接的碳原子一起组合形成C3-C6环烷基;其中C3-C6环烷基中的每一氢原子独立地任选地由氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代;或两个R3’一起组合形成二价基团-(CR1R2)m-;
每一R4和R5独立地是氢、氘、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(=N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(=N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(=N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单-或双环杂芳基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单-或双环杂芳基、C5-C8环烷基或5到8元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地由氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代;
R6是H、氘或C1-C6烷基,其中C1-C6烷基中的每一氢原子独立地任选地由氘、卤素、-ORe、-SRe或-NReRf取代;
每一R7独立地是氢或氘;
每一R8和R9独立地是H、氘、卤素、-CN、-ORe、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单-或双环杂芳基,或替代地,R8和R9与其所连接的碳一起形成C3-C6环烷基或4到6元杂环烷基,或替代地,R8和R9与其所连接的碳一起形成环外亚乙基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、4到6元杂环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基、环外亚乙基或单-或双环杂芳基中的每一氢原子任选地由卤素、-N3、-CN、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe或-P(O)2ORe取代;
每一Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地选自由以下组成的群组:H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基和5到7元杂芳基;
m为1或2;且
n为0、1、2或3;
或其医药上可接受的盐。
在另一方面中,本发明涉及下式的化合物:
其中
每一R1和R2独立地是H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单-或双环杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2;或R1和R2与其所连接的碳原子一起组合形成C3-C6环烷基;其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基和单-或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地由氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代;
每一R3和R3’独立地是H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单-或双环杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单-或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地由氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代;或R3和R3’与其所连接的碳原子一起组合形成C3-C6环烷基;其中C3-C6环烷基中的每一氢原子独立地任选地由氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代;
每一R4和R5独立地是氢、氘、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(=N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(=N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(=N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单-或双环杂芳基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单-或双环杂芳基、C5-C8环烷基或5到8元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地由氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代;
R6是H、氘或C1-C6烷基,其中C1-C6烷基中的每一氢原子独立地任选地由氘、卤素、-ORe、-SRe或-NReRf取代;
每一R7独立地是氢或氘;
每一Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地选自由以下组成的群组:H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基和5到7元杂芳基;且
n为0、1、2或3;
或其医药上可接受的盐。
在式I化合物或其医药上可接受的盐的一方面中:
每一R1和R2独立地是H或C1-C6烷基;
每一R3和R3’独立地是H或C1-C6烷基;或R3和R3’与其所连接的碳原子一起组合形成C3-C6环烷基;
每一R4和R5独立地是氢或卤素;
R6是H或C1-C6烷基;
每一R7是氢;且
n为0或1。
在式I化合物或其医药上可接受的盐的一方面中:
每一R1和R2独立地是H或C1-C3烷基;
每一R3和R3’独立地是H或C1-C3烷基;或R3和R3’与其所连接的碳原子一起组合形成C3-C4环烷基;
每一R4和R5独立地是氢或卤素;
R6是H;
每一R7是氢;且
n为0或1。
在式I化合物或其医药上可接受的盐的一方面中:
每一R1和R2独立地是氢或甲基;
每一R3和R3’独立地是氢或甲基;或R3和R3’与其所连接的碳原子一起组合形成环丙基;
每一R4和R5独立地是氢或氟;
R6是氢;
每一R7是氢;且
n为0或1。
在一方面中,式I化合物或其医药上可接受的盐具有式II、IIa、III或IIIa的结构。
在另一方面中,本发明涉及式II化合物:
或其医药上可接受的盐。
在另一方面中,本发明涉及式IIa化合物:
或其医药上可接受的盐。
在另一方面中,本发明涉及式III化合物:
或其医药上可接受的盐。
在另一方面中,本发明涉及式IIIa化合物:
或其医药上可接受的盐。
在另一方面中,本发明提供一种医药组合物,其包括所揭示方面中的任一者的化合物或其医药上可接受的盐和任选地至少一种稀释剂、载剂或赋形剂。
在另一方面中,本发明提供治疗癌症的方法,其包括向需要所述治疗的个体投与有效量的所揭示方面中的任一者的至少一种化合物或其医药上可接受的盐。
在另一方面中,本发明提供所揭示方面中的任一者的化合物或其医药上可接受的盐的用途,其用以制备用于治疗癌症的药剂。
在另一方面中,本发明提供所揭示方面中的任一者的化合物或其医药上可接受的盐的用途,其用于治疗癌症。
在另一方面中,本发明提供所揭示方面的化合物或其医药上可接受的盐,其用于治疗个体的癌症。
在另一方面中,本发明提供抑制ALK受体酪氨酸激酶的方法,其包括使包括所述激酶中的一或多者的细胞与有效量所揭示方面中的任一者的至少一种化合物或其医药上可接受的盐和/或与至少一种本发明医药组合物接触,其中所述接触是活体外、离体或活体内的。
从下列详细说明且通过实践本发明将明了本发明的其它实施例、特征和优点。本发明化合物可描述为下列所列举条款中的任一者中的实施例。应理解,本文所描述实施例中的任一者可结合本文所描述的任何其它实施例来使用,只要所述实施例并不彼此矛盾。
1.一种式I化合物,
其中
每一R1和R2独立地是H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单-或双环杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2;或R1和R2与其所连接的碳原子一起组合形成C3-C6环烷基;其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基和单-或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地由氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代;
每一R3和R3’独立地是H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单-或双环杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单-或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地由氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代;或R3和R3’与其所连接的碳原子一起组合形成C3-C6环烷基;其中C3-C6环烷基中的每一氢原子独立地任选地由氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代;
每一R4和R5独立地是氢、氘、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(=N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(=N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(=N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单-或双环杂芳基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单-或双环杂芳基、C5-C8环烷基或5到8元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地由氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代;
R6是H、氘或C1-C6烷基,其中C1-C6烷基中的每一氢原子独立地任选地由氘、卤素、-ORe、-SRe或-NReRf取代;
每一R7独立地是氢或氘;
每一Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地选自由以下组成的群组:H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基和5到7元杂芳基;且
n为0、1、2或3;
或其医药上可接受的盐。
2.根据条款1所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中n为0或1。
3.根据条款1或2所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中n为0。
4.根据条款1或2所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中n为1。
5.根据条款1到3中任一条款所述的化合物,其具有式II:
/>
或其医药上可接受的盐。
6.根据条款1到3或5中任一条款所述的化合物,其具有式IIa:
或其医药上可接受的盐。
7.根据条款1、2或4中任一条款所述的化合物,其具有式III:
或其医药上可接受的盐。
8.根据条款1、2、4或7中任一条款所述的化合物,其具有式IIIa:
或其医药上可接受的盐。
9.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中每一R1和R2在存在时独立地是H、氘、C1-C6烷基,或R1和R2与其所连接的碳原子一起组合形成C3-C6环烷基。
10.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中每一R3和R3’独立地是H、氘、C1-C6烷基,或R3和R3’与其所连接的碳原子一起组合形成C3-C6环烷基。
11.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中每一R3’是H或氘。
12.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中每一R4是H或氘。
13.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R5是氟。
14.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R6是H。
15.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中每一R7是H。
16.根据条款1所述的化合物,其选自由以下组成的群组:
或其医药上可接受的盐。
17.一种医药组合物,其包括根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐和任选地至少一种稀释剂、载剂或赋形剂。
18.一种治疗癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病或炎症的方法,其包括向需要所述治疗的个体投与有效量的至少一种根据条款1到16中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐。
19.根据条款18所述的方法,其中所述疾病是癌症。
20.根据条款18或19所述的方法,其中所述个体是人类。
21.根据条款18到20中任一条款所述的方法,其中所述疾病是由ALK介导的癌症。
22.根据条款18到21中任一条款所述的方法,其中所述疾病是由基因改变的ALK介导的癌症。
23.根据条款18到22中任一条款所述的方法,其中所述疾病是由融合蛋白介导的癌症,所述融合蛋白包括由ALK基因所编码蛋白质的片段和由选自由NPM、EML4、TPR、TFG、ATIC、CLTC1、TPM4、MSN、ALO17和MYH9组成的群组的基因所编码蛋白质的片段。
24.根据条款23所述的方法,其中所述融合蛋白包括由ALK基因所编码蛋白质的片段和由EML4基因所编码蛋白质的片段。
25.根据条款23所述的方法,其中所述基因改变的ALK是EML4-ALK融合蛋白。
26.根据条款25所述的方法,其中所述EML4-ALK融合蛋白是野生型蛋白。
27.根据条款25所述的方法,其中所述EML4-ALK融合蛋白包括至少一种抗性突变。
28.根据条款25所述的方法,其中所述EML4-ALK融合蛋白包括至少一种选自由以下组成的群组的突变:L1196M、G1202R、C1156Y、D1203N、G1202缺失、E1210K、S1206C、F1174C、F1174L、F1174S、F1174V、F1245C、G1269A、G1269S、I1171N、L1152P、L1152R、L1198F、R1275Q、S1206R、T1151-L1152insT、T1151M、V1180L和其组合。
29.根据条款25所述的方法,其中所述EML4-ALK融合蛋白包括选自由以下组成的群组的突变组合:E1210K/D1203N、E1210K/S1206C、L1198F/C1156Y、L1198F/G1202R、L1198F/L1196M、L1196M/G1202R、L1198F/C1156Y、G1202R/G1269A和G1202R/G1269A/L1204V。
30.根据条款18到29中任一条款所述的方法,其中所述疾病是选自由以下组成的群组的癌症:ALCL、NSCLC、神经母细胞瘤、炎症性肌纤维母细胞肿瘤、成人肾细胞癌、儿科肾细胞癌、乳癌、ER+乳癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、间变性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结肠直肠癌、炎症性肌纤维母细胞肿瘤、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺乳头状癌症、斯皮茨痣样赘瘤(spitzoid neoplasm)、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级神经胶质瘤、分泌型乳癌、乳房相似癌、急性骨髓样白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、费城染色体样急性淋巴母细胞性白血病、甲状腺癌、皮肤黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌、儿科神经胶质瘤CML、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑色素瘤、抗阉割性前列腺癌、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)和浆液性透明细胞子宫内膜癌。
31.一种根据条款1到16中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途,其用以制备用于治疗癌症的药剂。
32.一种根据条款1到16中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途,其用于治疗癌症。
33.根据条款31或32所述的用途,其中所述疾病是由ALK介导的癌症。
34.根据条款31到33中任一条款所述的用途,其中所述疾病是由基因改变的ALK介导的癌症。
35.根据条款31到35中任一条款所述的用途,其中所述疾病是由融合蛋白介导的癌症,所述融合蛋白包括由ALK基因所编码蛋白质的片段和由选自由NPM、EML4、TPR、TFG、ATIC、CLTC1、TPM4、MSN、ALO17和MYH9组成的群组的基因所编码蛋白质的片段。
36.根据条款35所述的用途,其中所述融合蛋白包括由ALK基因所编码蛋白质的片段和由EML4基因所编码蛋白质的片段。
37.根据条款35所述的用途,其中所述基因改变的ALK是EML4-ALK融合蛋白。
38.根据条款37所述的用途,其中所述EML4-ALK融合蛋白是野生型蛋白。
39.根据条款37所述的用途,其中所述EML4-ALK融合蛋白包括至少一种抗性突变。
40.根据条款37所述的用途,其中所述EML4-ALK融合蛋白包括至少一种选自由以下组成的群组的突变:L1196M、G1202R、C1156Y、D1203N、G1202缺失、E1210K、S1206C、F1174C、F1174L、F1174S、F1174V、F1245C、G1269A、G1269S、I1171N、L1152P、L1152R、L1198F、R1275Q、S1206R、T1151-L1152insT、T1151M、V1180L和其组合。
41.根据条款37所述的用途,其中所述EML4-ALK融合蛋白包括选自由以下组成的群组的突变组合:E1210K/D1203N、E1210K/S1206C、L1198F/C1156Y、L1198F/G1202R、L1198F/L1196M、L1196M/G1202R、L1198F/C1156Y、G1202R/G1269A和G1202R/G1269A/L1204V。
42.根据条款31到41中任一条款所述的用途,其中所述癌症选自由以下组成的群组:ALCL、NSCLC、神经母细胞瘤、炎症性肌纤维母细胞肿瘤、成人肾细胞癌、儿科肾细胞癌、乳癌、ER+乳癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、间变性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结肠直肠癌、炎症性肌纤维母细胞肿瘤、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺乳头状癌症、斯皮茨痣样赘瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级神经胶质瘤、分泌型乳癌、乳房相似癌、急性骨髓样白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、费城染色体样急性淋巴母细胞性白血病、甲状腺癌、皮肤黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌、儿科神经胶质瘤CML、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑色素瘤、抗阉割性前列腺癌、何杰金氏淋巴瘤和浆液性透明细胞子宫内膜癌。
43.一种抑制ALK受体酪氨酸激酶的方法,其包括使包括所述激酶中的一或多者的细胞与有效量根据条款1到16中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐和/或与至少一种包括根据条款1到16中任一条款所述的化合物的医药组合物接触,其中所述接触是活体外、离体或活体内的。
44.根据条款1到16中任一条款所述的化合物,其用于治疗个体的癌症。
45.根据条款44所述的化合物,其中所述疾病是由ALK介导的癌症。
46.根据条款44或45所述的化合物,其中所述疾病是由基因改变中ALK介导的癌症。
47.根据条款44到46中任一条款所述的化合物,其中所述疾病是由融合蛋白介导的癌症,所述融合蛋白包括由ALK基因所编码蛋白质的片段和由选自由NPM、EML4、TPR、TFG、ATIC、CLTC1、TPM4、MSN、ALO17和MYH9组成的群组的基因所编码蛋白质的片段。
48.根据条款47所述的化合物,其中所述融合蛋白包括由ALK基因所编码蛋白质的片段和由EML4基因所编码蛋白质的片段。
49.根据条款47所述的化合物,其中所述基因改变的ALK是EML4-ALK融合蛋白。
50.根据条款49所述的化合物,其中所述EML4-ALK融合蛋白是野生型蛋白。
51.根据条款49所述的化合物,其中所述EML4-ALK融合蛋白包括至少一种抗性突变。
52.根据条款49所述的化合物,其中所述EML4-ALK融合蛋白包括至少一种选自由以下组成的群组的突变:L1196M、G1202R、C1156Y、D1203N、G1202缺失、E1210K、S1206C、F1174C、F1174L、F1174S、F1174V、F1245C、G1269A、G1269S、I1171N、L1152P、L1152R、L1198F、R1275Q、S1206R、T1151-L1152insT、T1151M、V1180L和其组合。
53.根据条款49所述的化合物,其中所述EML4-ALK融合蛋白包括选自由以下组成的群组的突变组合:E1210K/D1203N、E1210K/S1206C、L1198F/C1156Y、L1198F/G1202R、L1198F/L1196M、L1196M/G1202R、L1198F/C1156Y、G1202R/G1269A和G1202R/G1269A/L1204V。
54.根据条款44到53中任一条款所述的化合物,其中所述癌症选自由以下组成的群组:ALCL、NSCLC、神经母细胞瘤、炎症性肌纤维母细胞肿瘤、成人肾细胞癌、儿科肾细胞癌、乳癌、ER+乳癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、间变性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结肠直肠癌、炎症性肌纤维母细胞肿瘤、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺乳头状癌症、斯皮茨痣样赘瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级神经胶质瘤、分泌型乳癌、乳房相似癌、急性骨髓样白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、费城染色体样急性淋巴母细胞性白血病、甲状腺癌、皮肤黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌、儿科神经胶质瘤CML、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑色素瘤、抗阉割性前列腺癌、何杰金氏淋巴瘤和浆液性透明细胞子宫内膜癌。
附图说明
图1A展示具有Ba/F3细胞源异种移植物肿瘤的小鼠中的异种移植物肿瘤模型的肿瘤体积,所述异种移植物肿瘤含有具有G1202R突变的EML4-ALK融合体。(●)媒剂;(■)化合物1(2 mg/kg BID);(▲)化合物1(5 mg/kg BID);化合物1(10 mg/kg BID);(○)化合物2(3 mg/kg BID);(Δ)化合物2(10 mg/kg BID);(◆)劳拉替尼(5 mg/kg)。
图1B展示具有Ba/F3细胞源异种移植物肿瘤的小鼠的体重,所述异种移植物肿瘤含有具有G1202R突变的EML4-ALK融合体。(●)媒剂;(■)化合物1(2 mg/kg BID);(▲)化合物1(5 mg/kg BID);化合物1(10 mg/kg BID);(○)化合物2(3 mg/kg BID);(Δ)化合物2(10 mg/kg BID);(◆)劳拉替尼(5 mg/kg)。
图2A展示具有Ba/F3细胞源异种移植物肿瘤的小鼠中的异种移植物肿瘤模型的肿瘤体积,所述异种移植物肿瘤含有具有L1198F/G1202R突变的EML4-ALK融合体。(●)媒剂;(■)化合物1(2 mg/kg BID);(▲)化合物1(5 mg/kg BID);化合物1(10 mg/kg BID);(◆)劳拉替尼(5 mg/kg)。
图2B展示具有Ba/F3细胞源异种移植物肿瘤的小鼠的体重,所述异种移植物肿瘤含有具有L1198F/G1202R突变的EML4-ALK融合体。(●)媒剂;(■)化合物1(2 mg/kg BID);(▲)化合物1(5 mg/kg BID);化合物1(10 mg/kg BID);(◆)劳拉替尼(5 mg/kg)。
图3A展示具有Ba/F3细胞源异种移植物肿瘤的小鼠中的异种移植物肿瘤模型的肿瘤体积,所述异种移植物肿瘤含有具有L1196M/G1202R突变的EML4-ALK融合体。(●)媒剂;(○)化合物1(0.6 mg/kg BID);(■)化合物1(2 mg/kg BID);(▲)化合物1(5 mg/kg BID);化合物1(10 mg/kg BID);(◆)劳拉替尼(5 mg/kg)。
图3B展示具有Ba/F3细胞源异种移植物肿瘤的小鼠的体重,所述异种移植物肿瘤含有具有L1196M/G1202R突变的EML4-ALK融合体。(●)媒剂;(○)化合物1(0.6 mg/kgBID);(■)化合物1(2 mg/kg BID);(▲)化合物1(5 mg/kg BID);化合物1(10 mg/kgBID);(◆)劳拉替尼(5 mg/kg)。
图4展示经10 mg/kg(BID)化合物1治疗的小鼠中Y1282/1283和Y1604处的ALK融合体磷酸化的抑制和ALK融合体表达水平的减小。作为对照,肌动蛋白的表达水平不受化合物1治疗影响。
图5展示在向具有Ba/F3细胞源异种移植物肿瘤(含有具有L1196M/G1202R突变的EML4-ALK融合体)的小鼠投用0.6mg/kg、2mg/kg或5mg/kg化合物1之后2小时或12小时随游离化合物血浆浓度而变化的ALK融合体磷酸化的抑制。
具体实施方式
在进一步描述本发明之前应理解,本发明并不限于所描述的特定实施例,因为所述实施例当然可有所变化。还应理解,本文所用的术语仅出于描述特定实施例的目的,而非打算具有限制性,这是因为本发明范围将仅受限于所附权利要求书。
除非另外定义,否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与熟习本发明所属领域技术者通常所理解相同的含义。本文中所提到的所有专利、申请案、公开申请案和其它出版物的全部内容都以引用方式并入本文中。如果此部分中所陈述的定义与以引用方式并入本文中的专利、申请案或其它出版物中所陈述的定义相反或者不一致,那么此部分中所陈述定义优先于以引用方式并入本文中的定义。
除非上下文另外明确规定,否则本文和所附权利要求书中所用的单数形式“一(a、an)”和“所述(the)”包含多个指示物。进一步应注意,权利要求书可设计为排除任何可选要素。因此,此陈述打算用作前置基础以结合权利要求书要素的引述使用诸如“唯一”、“仅”和诸如此类等排他性术语或使用“否定性”限制。
如本文中所使用,术语“包含”、“含有”和“包括”在本文中以其开放、无限制意义使用。
为提供更简明的说明,本文给出的一些定量表述不经术语“约”限定。应理解,不论是否明确使用术语“约”,本文所给出的每一量都打算是指实际给出的值,并且还要是指所述既定值的将基于所属领域技术人员进行合理推断的近似值,包含归因于所述既定值的实验和/或测量条件的等效值和近似值。每当产率是以百分比给出时,所述产率都是指给出所述产率的实体的质量相对于相同实体在特定化学计量条件下可获得的最大量。除非另外指示,否则以百分比给出的浓度是指质量比。
除非另外陈述,否则通常根据业内熟知且如在整个本说明书中所引用并讨论的各种一般和更具体参考文献中所描述的常规方法来执行本发明实施例的方法和技术。例如参见劳登(Loudon),有机化学(Organic Chemistry),第4版,纽约:牛津大学出版社(NewYork:Oxford University Press),2002,第360-361页,1084-1085;史密斯(Smith)及马奇(March),马奇高等有机化学:反应、机理和结构(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure),第5版,威利交叉科学(Wiley-Interscience),2001。
本文所描述化合物的化学命名法通常是使用市售ACD/Name 2014(ACD/Labs)或ChemBioDraw Ultra 13.0(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))所获得。
应了解,为清晰起见而在单独实施例的上下文中所描述的本发明的某些特征还可在单一实施例中组合提供。相反,为简明起见描述于单一实施例上下文中的本发明的各个特征还可单独或以任一适宜子组合提供。关于由变量所代表的化学基团的实施例的所有组合都特定涵盖于本发明且如同各自和每一组合个别且明确地揭示一样以所述组合涵盖产生稳定化合物的化合物(也就是可分离、表征和测试生物活性的化合物)的程度揭示于本文中。另外,描述所述变量的实施例中所列示的化学基团的所有子组合还明确涵盖于本发明中且正如同化学基团的每一和所有所述子组合个别地且明确地揭示于本文中一般揭示于本文中。
定义
如本文中所使用,术语“烷基”包含碳原子链,其任选地具支链且含有1到20个碳原子。进一步应理解,在某些实施例中,烷基可有利地具有有限长度(包含C1-C12、C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6和C1-C4),为加以阐释,所述有限长度的特定烷基(包含C1-C8、C1-C7、C1-C6和C1-C4和诸如此类)可称为“低碳烷基”。阐释性烷基包含(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基和诸如此类。烷基可经取代或未经取代。典型取代基包含环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族基团、羟基、烷氧基、芳基氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤基、羰基、氧代基(=O)、硫基羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫基氨甲酰基、N-硫基氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、硝基和氨基,或如本文所提供的各个实施例中所描述。应理解,“烷基”可与其它基团(例如上文所提供者)组合以形成官能化烷基。举例来说,如本文所描述的“烷基”与“羧基”的组合可称为“羧基烷基”。其它非限制性实例包含羟基烷基、氨基烷基和诸如此类。
如本文中所使用,术语“烯基”包含碳原子链,其任选地具支链,并且含有2到20个碳原子,并且还包含至少一个碳-碳双键(也就是C=C)。应理解,在某些实施例中,烯基可有利地具有有限长度,包含C2-C12、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6和C2-C4。以阐释方式,所述有限长度的特定烯基(包含C2-C8、C2-C7、C2-C6和C2-C4)可称为低碳烯基。烯基可未经取代,或如针对烷基所描述或如本文所提供的各个实施例中所描述经取代。阐释性烯基包含(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基和诸如此类。
如本文中所使用,术语“炔基”包含碳原子链,其任选地具支链,并且含有2到20个碳原子,并且还包含至少一个碳-碳三键(也就是C≡C)。应理解,在某些实施例中,炔基可各自有利地具有有限长度,包含C2-C12、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6和C2-C4。以阐释方式,所述有限长度的特定炔基(包含C2-C8、C2-C7、C2-C6和C2-C4)可称为低碳炔基。炔基可未经取代,或如针对烷基所描述或如本文所提供的各个实施例中所描述经取代。阐释性炔基包含(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基和诸如此类。
如本文中所使用,术语“芳基”是指具有完全共轭π-电子系统的具有6到12个碳原子的全碳单环或稠合环多环基团。应理解,在某些实施例中,芳基可有利地具有有限大小,例如C6-C10芳基。阐释性芳基包含(但不限于)苯基、亚萘基和蒽基。芳基可未经取代,或如针对烷基所描述或如本文所提供的各个实施例中所描述经取代。
如本文中所使用,术语“环烷基”是指3到15元全碳单环,包含全碳5元/6元或6元/6元稠合双环或多环稠合环(“稠合”环系统意指,系统中的每一环与系统中的每一其它环共用毗邻碳原子对)的基团或稠合到另一基团(例如杂环)的碳环(例如稠合到5元到7元杂环的5元或6元环烷基环),其中一或多个环可含有一或多个双键,但环烷基不含完全共轭的π-电子系统。应理解,在某些实施例中,环烷基可有利地具有有限大小,例如C3-C13、C3-C9、C3-C6和C4-C6。环烷基可未经取代,或如针对烷基所描述或如本文所提供的各个实施例中所描述经取代。阐释性环烷基包含(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、金刚烷基、降莰基、降莰烯基、9H-芴-9-基和诸如此类。以图式展示的环烷基的阐释性实例包含下列呈适当键结部分的形式的实体:
如本文中所使用,术语“杂环烷基”是指在环中具有3到12个环原子的单环或稠合环基团,其中至少一个环原子是杂原子(例如氮、氧或硫),剩余环原子是碳原子。杂环烷基可任选地含有1、2、3或4个杂原子。杂环烷基可稠合到另一基团,例如另一杂环烷基或杂芳基。杂环烷基还可具有一或多个双键,包含到氮双键(例如C=N或N=N),但不含完全共轭的π-电子系统。应理解,在某些实施例中,杂环烷基可有利地具有有限大小,例如3到7元杂环烷基、5到7元杂环烷基、3-、4-、5-或6元杂环烷基和诸如此类。杂环烷基可未经取代,或如针对烷基所描述或如本文所提供的各个实施例中所描述经取代。阐释性杂环烷基包含(但不限于)环氧乙烷基、硫杂环丙烷基(thianaryl)、氮杂环丁基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、1,4-二噁烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、氧杂环庚烷基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基和诸如此类。以图式展示的杂环烷基的阐释性实例包含下列呈适当键结部分的形式的实体:
如本文中所使用,术语“杂芳基”是指具有5到12个环原子的单环或稠合环基团,其含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫的环杂原子,剩余环原子是碳原子,并且还具有完全共轭的π-电子系统。应理解,在某些实施例中,杂芳基可有利地具有有限大小,例如3元到7元杂芳基、5元到7元杂芳基和诸如此类。杂芳基可未经取代,或如针对烷基所描述或如本文所提供的各个实施例中所描述经取代。阐释性杂芳基包含(但不限于)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、四唑基、三嗪基、吡嗪基、四嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、噻吩基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和咔唑基以及诸如此类。以图式展示的杂芳基的阐释性实例包含下列呈适当键结部分的形式的实体:
如本文中所使用,“羟基(hydroxy或hydroxyl)”是指-OH基团。
如本文中所使用,“烷氧基”是指-O-(烷基)或-O-(未取代环烷基)。代表性实例包含(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基和诸如此类。
如本文中所使用,“芳基氧基”是指-O-芳基或-O-杂芳基。代表性实例包含(但不限于)苯氧基、吡啶基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基和诸如此类。
如本文中所使用,“巯基”是指-SH基团。
如本文中所使用,“烷硫基”是指-S-(烷基)或-S-(未取代环烷基)。代表性实例包含(但不限于)甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基和诸如此类。
如本文中所使用,“芳基硫基”是指-S-芳基或-S-杂芳基。代表性实例包含(但不限于)苯基硫基、吡啶基硫基、呋喃基硫基、噻吩基硫基、嘧啶基硫基和诸如此类。
如本文中所使用,“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用,“氰基”是指-CN基团。
术语“氧代基”代表羰基氧。举例来说,经氧代基取代的环戊基是环戊酮。
如本文中所使用,“键”是指共价键。
术语“取代”意指,指定基团或部分具有一或多个取代基。术语“未取代”意指,指定基团不具有取代基。在使用术语“经取代”来描述结构系统时,取代打算发生于系统上化合价允许的任何位置处。在一些实施例中,“经取代”意指,指定基团或部分具有1、2或3个取代基。在其它实施例中,“经取代”意指,指定基团或部分具有1或2个取代基。在再其它实施例中,“经取代”意指,指定基团或部分具有1个取代基。
如本文中所使用,“可选”或“任选地”意指,可发生但未必发生随后所描述的事件或情况,并且所述说明包含事件或情况发生的情形和事件或情况不发生的情形。举例来说,“其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经C1-C6烷基取代”意指,烷基可但未必通过使用每一烷基代替氢原子而存在于C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的任一者上,并且所述描述包含C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基经烷基取代的情况和C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基未经烷基取代的情况。
如本文中所使用,“独立地”意指,随后描述的事件或情况拟相对于其它类似事件或情况单独解释。举例来说,在若干等效氢基团任选地经所述情况中所描述的另一基团取代的情况下,所用的“独立地任选地”意指,所述基团上每一情况的氢原子可经另一基团取代,其中代替每一氢原子的基团可相同或不同。或举例来说,在存在多个基团且其都可选自一组可能性的情形下,“独立地”的使用意指,每一基团可不同于任一其它基团而选自所述组可能性,并且所述情况中所选择的基团可相同或不同。
如本文中所使用,词组“与其所连接的碳原子一起”或“与其所连接的碳原子一起”意指,两个连接到同一碳原子的取代基(例如R1和R2)形成由技术方案所定义的基团,例如C3-C6环烷基。特定来说,词组“与其所连接的碳原子一起”意指,在(例如)R1和R2与其所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基时,那么所形成环连接于同一碳原子处。举例来说,结合本文所描述实施例使用的词组“R1和R2与其所连接的多个碳原子一起形成C3-C6环烷基”包含如下表示的化合物:
其中上述螺环可任选地如给定实施例中所定义经取代。
如本文中所使用,术语“医药上可接受的盐”是指那些含有可用于医药中的相对离子的盐。通常,参见S.M.贝格(S.M.Berge)等人,“医药盐(Pharmaceutical Salts)”,医药科学杂志(J.Pharm.Sci.),1977,66,1-19。医药上可接受的优选盐是在药理学上有效且适于与个体的组织接触而无过度毒性、刺激或过敏反应者。本文所描述的化合物可具有足够酸性基团、足够碱性基团、两种类型的官能团或每一类型的一者以上,并且因此与许多无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应以形成医药上可接受的盐。所述盐包含:
(1)酸加成盐,其可通过使母体化合物的游离碱与以下酸进行反应来获得:无机酸,例如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和高氯酸以及诸如此类;或有机酸,例如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸和诸如此类;或
(2)在存在于母体化合物中的酸性质子由金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)代替或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺和诸如此类)配位时形成的盐。
医药上可接受的盐为所属领域技术人员所熟知,并且任一所述医药上可接受的盐可涵盖于本文所描述的实施例中。医药上可接受的盐的实例包含硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘2-磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐和苦杏仁酸盐。其它适宜医药上接受的盐的清单可参见雷明顿医药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences),第17版,麦克出版公司(Mack Publishing Company),宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton,Pa.),1985。
对于含有碱性氮的I-IIIA化合物来说,医药上可接受的盐可通过业内可获得的任一适宜方法来制备,例如使用以下各项处理游离碱:无机酸,例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸和诸如此类;或有机酸,例如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖基酸(吡喃糖苷酸)(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(例如杏仁酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如天门冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(例如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸)或酸的任一相容混合物(例如在本文中以实例给出者)和根据此项技术的普通水平视为等效物或可接受的替代品的任一其它酸和其混合物。
本发明还涉及式I-IIIA化合物的医药上可接受的前药和采用所述医药上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化合物在投与个体后在活体内通过化学或生理学过程(例如溶剂分解或酶促裂解)或在生理学条件下产生所述化合物(例如前药在达到生理学pH时转化成式I-IIIA化合物)的前体。“医药上可接受的前药”是无毒、生物上可耐受且另外在生物学上适于投与个体的前药。选择和制备适宜前药衍生物的阐释性程序描述于(例如)“前药设计(Design of Prodrugs)”,H.班德格阿得(H.Bundgaard)编辑,爱思唯尔(Elsevier),1985中。
本发明还涉及式I-IIIA化合物的医药活性代谢物和所述代谢物在本发明方法中的用途。“医药活性代谢物”意指式I-IIIA化合物或其盐的体内代谢的药理学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可使用业内已知或可获得的常规技术来测定。例如参见贝托里尼(Bertolini)等人,医药化学杂志(J.Med.Chem.)1997,40,2011-2016;单(Shan)等人,医药科学杂志1997,86(7),765-767;巴格肖(Bagshawe),药物开发研究(Drug Dev.Res.)1995,34,220-230;博多尔(Bodor),药剂研究进展(Adv.Drug Res.)1984,13,255-331;班德格阿得,前药设计(爱思唯尔出版社(Elsevier Press),1985);及拉尔森(Larsen),前药设计与应用-药物设计与开发(Design and Application of Prodrugs,Drug Design andDevelopment)(克罗格尔德-拉尔森(Krogsgaard-Larsen)等人编辑,哈伍德学术出版社(Harwood Academic Publishers),1991)。
本文所描绘的任何式打算代表所述结构式的化合物以及某些变化或形式。举例来说,本文所给出的式打算包含外消旋形式或一或多种对映异构体、非对映异构体或几何异构体或其混合物。另外,本文所给出的任何式还打算是指此化合物的水合物、溶剂合物或多形体或其混合物。举例来说,应了解,由含有符号的结构式绘示的化合物包含符号所连接的碳原子的立体异构体,具体来说,键/>和/>都由/>的含义涵盖。举例来说,在一些实例性实施例中,本文所提供的某些化合物可通过下式来描述:
所述式应理解为涵盖在相关碳原子处具有两种立体化学配置的化合物,具体来说在此实例中为
和取决于每一R3和R3’的属性的其它立体化学组合。
本文所给出的任一式还打算代表化合物的未经标记形式以及经同位素标记的形式。经同位素标记的化合物具有由本文所给出式所绘示的结构,只是一或多个原子由具有所选原子质量或质量数的原子代替。可纳入本发明化合物中的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素,例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。所述经同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选利用14C)、反应动力学研究(例如利用2H或3H)、检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机断层扫描术(SPECT)](包含药物或基质组织分布分析)或个体的放射性治疗。另外,使用较重同位素(例如氘,也就是2H)取代可提供某些源自较高代谢稳定性的治疗优点(例如增加活体内半衰期或减少剂量需求)。经同位素标记的本发明化合物和其前药通常可通过实施在反应图中或在下文所描述实例和制备中所揭示的程序通过使用易于获得的经同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。
如本文中所使用,“ALK”是指间变性淋巴瘤激酶,其以及白细胞酪氨酸激酶(LTK)属于受体酪氨酸激酶的胰岛素受体(IR)超家族。应了解,ALK是指ALK基因、从ALK基因转录的相应mRNA、相应mRNA的蛋白质转译产物以及上文所提到每一涉及ALK的一部分与另一基因或基因产物(包含(但不限于)NPM、EML4、TPR、TFG、ATIC、CLTC1、TPM4、MSN、ALO17、MYH9和诸如此类)的重排或融合者。另外,应了解,“ALK”是指ALK基因或ALK蛋白中的突变,其可能是如上文所描述使用ALK抑制剂治疗获得的抗性机制的结果。应了解,ALK突变未必依赖于重排或融合配偶体(例如EML4、NPM和诸如此类)的属性,并且突变可为(例如)发生于ALK重排或融合蛋白的ALK部分中的误义突变、插入或缺失。突变位点的实例包含(但不限于)L1196、L1198、G1202、D1203、S1206、T1151、L1152、E1210、F1174、C1156、I1171、V1180、F1245、G1269、R1275和诸如此类以及其组合。ALK突变的实例包含(但不限于)L1196M、G1202R、C1156Y、D1203N、G1202缺失、E1210K、S1206C、F1174C、F1174L、F1174S、F1174V、F1245C、G1269A、G1269S、I1171N、L1152P、L1152R、L1198F、R1275Q、S1206R、T1151-L1152insT、T1151M、V1180L和诸如此类以及其组合。多个ALK突变的实例包含(但不限于)E1210K/D1203N、E1210K/S1206C、L1198F/C1156Y、L1198F/G1202R、L1198F/L1196M、L1196M/G1202R、L1198F/C1156Y、G1202R/G1269A、G1202R/G1269A/L1204V和诸如此类。
如本文中所使用,术语“癌症”包含(但不限于)ALCL、NSCLC、神经母细胞瘤、炎症性肌纤维母细胞肿瘤、成人肾细胞癌、儿科肾细胞癌、乳癌、ER+乳癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性神经胶母细胞瘤、间变性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结肠直肠癌、炎症性肌纤维母细胞肿瘤、血管肉瘤、上皮样血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺乳头状癌症、斯皮茨痣样赘瘤、肉瘤、星形细胞瘤、脑低级神经胶质瘤、分泌型乳癌、乳房相似癌、急性骨髓样白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、费城染色体样急性淋巴母细胞性白血病、甲状腺癌、皮肤黑色素瘤、头颈鳞状细胞癌、儿科神经胶质瘤CML、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑色素瘤、抗阉割性前列腺癌、何杰金氏淋巴瘤和浆液性透明细胞子宫内膜癌。
代表性实施例
在一些实施例中,每一R1和R2独立地是H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单-或双环杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基和单-或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地由氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代。在一些实施例中,R1和R2与其所连接的碳原子一起组合形成C3-C6环烷基。在一些实施例中,每一R1和R2在存在时独立地是H、氘、C1-C6烷基。
在一些实施例中,每一R3和R3’独立地是H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单-或双环杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单-或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地由氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代。在一些实施例中,R3和R3’与其所连接的碳原子一起组合形成C3-C6环烷基,其中C3-C6环烷基中的每一氢原子独立地任选地由氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代。在一些实施例中,每一R3和R3’独立地是H、氘、C1-C6烷基。在一些实施例中,R3和R3’与其所连接的碳原子一起组合形成C3-C6环烷基。在一些实施例中,每一R3’是H或氘。在一些实施例中,两个R3’一起组合形成二价基团-(CR1R2)m-,其中m为1或2。
在一些实施例中,每一R4和R5独立地是氢、氘、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(=N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(=N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(=N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单-或双环杂芳基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单-或双环杂芳基、C5-C8环烷基或5到8元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地由氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代。在一些实施例中,每一R4是H或氘。在一些实施例中,R5是氟。
在一些实施例中,R6是H、氘或C1-C6烷基,其中C1-C6烷基中的每一氢原子独立地任选地由氘、卤素、-ORe、-SRe或-NReRf取代。在一些实施例中,R6是H。
在一些实施例中,每一R7独立地是氢或氘。在一些实施例中,R7是H。
在一些实施例中,每一Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf独立地选自由以下组成的群组:H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3到7元杂环烷基、C6-C10芳基和5到7元杂芳基。
在一些实施例中,n为0、1、2或3。在一些实施例中,n为0或1。在一些实施例中,n为0。在一些实施例中,n为1。
下列化合物代表式I-IIIA化合物的阐释性实施例:
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所属领域技术人员将意识到,本文所列示或阐释的种类并不详尽,并且还可选择在这些所定义术语范围内的其它种类。
医药组合物
出于治疗目的,包括本文所描述化合物的医药组合物可进一步包括一或多种医药上可接受的赋形剂。医药上可接受的赋形剂是无毒且另外在生物上适于投与个体的物质。所述赋形剂促进本文所描述化合物的投与且与活性成分相容。医药上可接受的赋形剂的实例包含稳定剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、增量剂、乳化剂或味道改良剂。在优选实施例中,本发明的医药组合物是无菌组合物。医药组合物可使用已知或所属领域技术人员可用的混合技术制备。
本发明还涵盖无菌组合物,包含符合管控所述组合物的国家和地方法规的组合物。
本文所描述的医药组合物和化合物可根据此项技术中已知制备各种剂型的常规方法连同固体载剂调配成于适宜医药溶剂或载剂中的溶液、乳液、悬浮液或分散液,或作为丸剂、片剂、菱形片剂、栓剂、药囊、糖衣药丸、粒剂、粉剂、重构粉剂或胶囊。本发明的医药组合物可通过适宜递送途径(例如经口、非经肠、经直肠、经鼻、局部或经眼途径或通过吸入)投与。优选地,组合物经调配用于经静脉内或经口投与。
对于经口投与来说,本发明化合物可以固体形式(例如片剂或胶囊)或作为溶液、乳液或悬浮液提供。为制备口服组合物,本发明化合物可经调配以获得(例如)每天约0.1mg到1g或每天约1mg到50mg或每天约50mg到250mg或每天约250mg到1g的剂量。口服片剂可包含活性成分与相容的医药上可接受的赋形剂的混合物,所述赋形剂是(例如)稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。适宜惰性填充剂包含碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇和诸如此类。实例性液体口服赋形剂包含乙醇、甘油、水和诸如此类。淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是实例性崩解剂。粘合剂可包含淀粉和明胶。润滑剂(如果存在)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果所需,那么片剂可经诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料包衣以延迟在胃肠道中的吸收,或可经肠溶包衣进行包衣。
经口投与的胶囊包含硬质和软质明胶胶囊。为制备硬质明胶胶囊,活性成分可与固体、半固体或液体稀释剂混合。软质明胶胶囊可通过将活性成分与水、油(例如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制得。
经口投与的液体可呈(例如)悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式,或可冻干或呈现为在使用前与水或其它适宜媒剂重构的干产物。所述液体组合物可任选地含有:医药上可接受的赋形剂,例如悬浮剂(例如山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和诸如此类);非水性媒剂,例如油(例如杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水;防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸);润湿剂,例如卵磷脂;和(如果所需)矫味剂或着色剂。
对于非经肠使用(包含经静脉内、经肌内、经腹膜腔内、经鼻内或皮下途径)来说,本发明药剂可以无菌水溶液或悬浮液形式提供,其缓冲到适当pH且等渗或提供于非经肠可接受油中。适宜水性媒剂包含林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠。所述形式可以单位剂量形式(例如安瓿(ampoule)或可弃式注射装置)、多剂量形式(例如可从其汲取适当剂量的小瓶)或以可用于制备可注射调配物的固体形式或预浓缩物呈现。阐释性注射剂量的范围为在数分钟到数天范围内的时段内约1μg/kg/分钟到1000μg/kg/分钟药剂与医药载剂的混合物。
对于经鼻吸入或经口投与来说,本发明医药组合物可使用(例如)还含有适宜载剂的喷雾调配物来投与。本发明组合物可经调配作为栓剂用于直肠投与。
对于局部投与来说,本发明化合物优选调配成乳霜或软膏或适用于局部投与的类似媒剂。对于局部投与来说,本发明化合物可与医药载剂以约0.1%到约10%药物对媒剂的浓度混合。投与本发明药剂的另一方式可利用贴片调配物来实施经皮递送。
如本文中所使用,术语“治疗(treat或treatment)”涵盖“预防性”和“治愈性”治疗二者。“预防性”治疗打算指示延缓疾病、疾病症状或医学病状的发展,阻抑可能出现的症状,或降低罹患疾病或症状或其复发的风险。“治愈性”治疗包含降低现有疾病、症状或病状的严重程度或抑制其恶化。因此,治疗包含改善现有疾病症状或阻止其恶化、阻止其它症状出现、改善或预防症状的潜在系统性病因、抑制病症或疾病(例如阻滞病症或疾病的发展、减轻病症或疾病、使病症或疾病消退、减轻由疾病或病症造成的状况或终止疾病或病症的症状)。
术语“个体”是指需要治疗的哺乳动物患者(例如人类),或在兽医学应用的情形下可为实验室、农业或家养动物。在一些实施例中,个体可为人类。在一些实施例中,个体可为用于兽医学应用的家养动物,例如狗或猫。在一些实施例中,个体可为农业动物,例如牛、猪、马和诸如此类。在一些实施例中,个体可为实验室动物,例如啮齿类动物(例如小鼠、大鼠等)、灵长类动物(例如恒河猴猴和诸如此类)、犬类和诸如此类。
实例性疾病包含癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病和炎症。癌症包含(例如)肺癌、结肠癌、乳癌、前列腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胃和食管癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、炎症性肌纤维母细胞肿瘤和间变性大细胞淋巴瘤。疼痛包含(例如)任一来源或病因的疼痛,包含癌症疼痛、化学治疗的疼痛、神经疼痛、损伤疼痛或来自其它来源者。自体免疫疾病包含(例如)类风湿性关节炎、薛格连氏综合症(Sjogren syndrome)、I型糖尿病和狼疮。实例性神经疾病包含阿兹海默氏病(Alzheimer’s Disease)、帕金森氏病(Parkinson’sDisease)、肌萎缩性侧束硬化症和亨廷顿氏病(Huntington’s disease)。实例性炎症疾病包含动脉粥样硬化、过敏和来自感染或损伤的炎症。
在一方面中,本发明的化合物和医药组合物特异性靶向酪氨酸受体激酶、尤其ALK、更尤其地具有一或多种如本文所描述突变的ALK。因此,这些化合物和医药组合物可用于阻止、逆转、减缓或抑制ALK活性。在优选实施例中,治疗方法靶向癌症。在其它实施例中,方法用于治疗肺癌、尤其非小细胞肺癌。
在本发明的抑制方法中,“有效量”意指有效抑制靶蛋白的量。所述靶调节测量可通过常规分析方法(例如下文所描述者)来执行。所述调节可用于各种设置中,包含活体外分析。在所述方法中,细胞优选是具有由ALK、尤其具有一或多种如本文所描述突变的ALK的上调所致的异常信号传导的癌细胞。
在一些实施例中,本文针对式I-IIIa中的任一化合物所描述的用途和方法可治疗由ALK介导或由ALK与另一基因或基因产物(包含(但不限于)NPM、EML4、TPR、TFG、ATIC、CLTC1、TPM4、MSN、ALO17、MYH9和诸如此类)的重排或融合介导的癌症。在一些实施例中,本文针对式I-IIIa中的任一化合物所描述的用途和方法可用于治疗由ALK介导或由ALK与另一基因或基因产物(包含(但不限于)NPM、EML4、TPR、TFG、ATIC、CLTC1、TPM4、MSN、ALO17、MYH9和诸如此类)的重排或融合介导且具有至少一种突变(例如发生于ALK重排或融合蛋白的ALK部分中的误义突变、插入或缺失)的癌症,其中突变位点包含(但不限于)L1196、L1198、G1202、D1203、S1206、T1151、L1152、E1210、F1174、C1156、I1171、V1180、F1245、G1269、R1275和诸如此类以及其组合。
在一些实施例中,本文针对式I-IIIa中的任一化合物所描述的用途和方法可用于治疗由ALK介导或由ALK与另一基因或基因产物(包含(但不限于)NPM、EML4、TPR、TFG、ATIC、CLTC1、TPM4、MSN、ALO17、MYH9和诸如此类)的重排或融合介导且具有至少一种突变(例如发生于ALK重排或融合蛋白的ALK部分中的误义突变、插入或缺失)的癌症,其中ALK突变是L1196M、G1202R、C1156Y、D1203N、G1202缺失、E1210K、S1206C、F1174C、F1174L、F1174S、F1174V、F1245C、G1269A、G1269S、I1171N、L1152P、L1152R、L1198F、R1275Q、S1206R、T1151-L1152insT、T1151M、V1180L或诸如此类和其组合。在一些实施例中,本文针对式I-IIIa中的任一化合物所描述的用途和方法可用于治疗由ALK介导或由ALK与另一基因或基因产物(包含(但不限于)NPM、EML4、TPR、TFG、ATIC、CLTC1、TPM4、MSN、ALO17、MYH9和诸如此类)的重排或融合介导且具有至少一种突变(例如发生于ALK重排或融合蛋白的ALK部分中的误义突变、插入或缺失)的癌症,其中突变是选自E1210K/D1203N、E1210K/S1206C、L1198F/C1156Y、L1198F/G1202R、L1198F/L1196M、L1196M/G1202R、L1198F/C1156Y、G1202R/G1269A和G1202R/G1269A/L1204V的多个ALK突变。
在本发明的治疗方法中,“有效量”意指足以在需要所述治疗的个体中产生所需治疗益处的量或剂量。本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法(例如模型化、剂量递增或临床试验)虑及常规因素(例如投与或递送药物的模式或途径、药剂的药物代谢动力学、感染的严重程度和过程、个体的健康状况和体重以及治疗医师的判断)来确定。实例性剂量是在每天约0.1mg到1g或每天约1mg到50mg或每天约50mg到250mg或每天约250mg到1g的范围内。总剂量可以单一或分开剂量单位给予(例如BID、TID、QID)。
在个体的疾病发生得以改良后,可调节剂量以供预防性或维持性治疗。举例来说,可根据症状将投与剂量或投与频率或二者降低到维持所需治疗或预防效应的水平。当然,如果症状已减轻到适当水平,那么可停止治疗。然而,在症状的任一复发后,个体可能需要长期间歇性治疗。个体还可需要长期缓慢治疗。
药物组合
本文所描述的本发明化合物可与一或多种其它活性成分组合用于医药组合物或方法中以治疗本文所描述的疾病和病症。其它额外活性成分包含缓和治疗剂针对预期疾病靶的不利效应的其它治疗剂或药剂。所述组合可用于增加功效,改善其它疾病症状,降低一或多种副效应,或降低本发明化合物的所需剂量。额外活性成分可调配成与本发明化合物分开的医药组合物或可与本发明化合物包含在单一医药组合物中。额外活性成分可与本发明化合物的投与同时、在其之前或在其之后投与。
组合药剂包含那些已知或观察到在治疗本文所描述疾病和病症中有效的额外活性成分,包含有效针对与疾病有关的另一靶者。举例来说,本发明的组合物和调配物以及治疗方法可进一步包括其它药物或医药,例如其它可用于治疗或缓解目标疾病或相关症状或病状的活性剂。对于癌症适应症来说,其它所述药剂包含(但不限于)激酶抑制剂,例如EGFR抑制剂(例如埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib));Raf抑制剂(例如维罗非尼(vemurafenib))、VEGFR抑制剂(例如舒尼替尼(sunitinib));ALK抑制剂(例如克里唑替尼);标准化学治疗剂,例如烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、铂药物、有丝分裂抑制剂、抗体、激素疗法或皮质类固醇。对于疼痛适应症来说,适宜组合药剂包含消炎剂,例如NSAID。本发明的医药组合物可另外包括所述活性剂中的一或多者,并且治疗方法可另外包括投与有效量的所述活性剂中的一或多者。
化学合成
现将参照下文用于其一般制备的阐释性合成反应图和下文特定实例来描述可用于说明方法中的实例性化学实体。所属领域技术人员将认识到,为获得本文的各种化合物,可适宜地选择起始材料,从而最终所需取代基将通过具有或不具有适当保护的反应方案携载以产生所需产物。或者,可能必须或需要采用可通过反应方案携载且在适当时经所需取代基代替的适宜基团来代替最终所需取代基。另外,所属领域技术人员将认识到,下列方案中所展示的转变可以与特定侧基的官能性相容的任一顺序执行。
缩写
本文所描述的实例使用各种材料,包含(但不限于)由以下所属领域技术人员已知的缩写所描述者:
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实例
对比实例
对比实例1和2是如国际PCT公开案第WO 2019126122号(对应于2018年12月18日提出申请的国际PCT申请案第PCT/US2018/066159号)中所描述来制备。
实例1:一般方法A
{1-[2-(氯甲基)-4-氟苯氧基]-2-甲基丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁基酯(A-1)的制备
步骤1:在氩和0℃下,向于无水DMF(7.35mL)中的A-1-1(259mg,1.52mmol)中添加NaH(60%于矿物油中,91.3mg,2.28mmol)。搅拌反应液并升温1hr。将反应液冷却到0℃且添加A-1-2。搅拌反应液且将温度升到50℃,并搅拌18hr。在0℃下使用饱和NH4Cl(5mL水溶液)将反应液骤冷并剧烈搅拌。添加水(25mL)并使用DCM(3×25mL)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层并通过硫酸钠干燥。急速管柱色谱(12g二氧化硅,ISCO,于己烷中的0-50%EA)提供A-1-3(267mg,51%产率)。
步骤2:在0℃下,向于无水THF(3.9mL)中的A-1-3(267mg,0.782mmol)中添加LiBH4(34mg,1.56mmol)。在温度升到环境温度时,将反应液搅拌18hr。使用水(5mL)和2M NaOH(1mL)终止反应,然后使用DCM(3×10mL)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层并通过硫酸钠干燥。急速管柱色谱(12g二氧化硅,ISCO,于己烷中的0-50%EA,使用ELSD检测)提供A-1-4(29.3mg,12%产率)。
步骤3:向于DCM(1mL)中的A-1-4(29.3mg,93.5μmol)中添加休尼格碱(Hunig'sbase)(36.2mg,280.5μmol,48.8μL)。将反应液冷却到0℃且添加甲磺酰氯(13.9mg,121.5μmol,9.4uL)。在温度升到0-22℃时,将反应液搅拌18hr。在0℃下,使用2M HCl(水溶液)(1mL)终止反应。使用水和DCM(各5mL)稀释,分配各层且使用DCM(2×5mL)萃取水层。使用盐水洗涤合并的有机层并通过硫酸钠干燥。急速管柱色谱(12g二氧化硅,ISCO,于Hex中的0-50%EA)提供A-1(25.2mg,75.9μmol,81%产率)。
实例2:一般方法B
[(1-{[2-(氯甲基)-4-氟苯氧基]甲基}环丙基)甲基]氨基甲酸叔丁基酯(A-2)的制备
步骤1:在0℃和搅拌下,向A-1-1(100mg,587.7μmol)、A-2-1(118.2mg,587.7μmol)和PPh3(231.2mg,881.6μmol)于无水DCM(403.14μL)中的溶液中添加DIAD(190.2mg,940.4μmol,184.6μL)。在升温到室温时,将混合物搅拌18hr。急速管柱色谱(ISCO,12g二氧化硅,于己烷中的0-50%乙酸乙酯)提供A-2-2(163.1mg,433.3μmol,73.7%产率)
步骤2:根据一般方法A从步骤2中的B-1-2开始来制备化合物A-2。
根据一般方法B来制备化合物A-3
根据一般方法B来制备化合物A-5、A-6、A-7和A-8
实例3:一般方法C
(1-((2-(氯甲基)-4-氟苯氧基)甲基)环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(A-4)的制备
根据一般方法C来制备化合物A-4
步骤1.向A-4-1(500mg,2.67mmol)于DCM(12.25mL)中的溶液中添加三乙胺(811mg,8.0mmol,1.12mL)。将混合物冷却到0℃且添加对甲苯磺酰氯(TosCl,611mg,3.2mmol)和DMAP(6.5mg,53μmol)。将反应液升温到22℃并搅拌18hr。添加水(15mL)和DCM(10mL)并分离有机层。使用DCM(2×10mL)萃取水层,使用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,24g二氧化硅,于己烷中的0-30%乙酸乙酯)提供A-4-2(608mg,1.78mmol,67%)
步骤2.向A-1-1(100mg,588μmol)于DMF(3.00L)中的溶液中添加碳酸铯(479mg,1.5mmol)和A-4-2(200mg,588mol)。将混合物在70℃下搅拌17hr。冷却反应混合物,使用DCM(5mL)稀释,通过注射器式过滤器过滤并在减压下浓缩。急速管柱色谱(12g二氧化硅,ISCO,于己烷中的0-80%乙酸乙酯)提供A-4-3(47mg,138μmol,23%产率)
步骤3.在0℃下,向于无水THF(3.9mL)中的A-4-3(47mg,138μmol)中添加LiBH4(9mg,415μmol)。将反应液升温到22℃并搅拌21hr。将反应液冷却到0℃并使用2M NaOH(3mL)和水(3mL)骤冷,然后使用DCM(3×5mL)萃取。使用盐水洗涤合并的有机层并通过硫酸钠干燥,且在减压下浓缩。急速管柱色谱(12g二氧化硅,ISCO,于二氯甲烷中的0-12.5%甲醇)提供A-4-4(37.1mg,119μmol,86%产率)。
步骤4.向于DCM(1mL)中的A-4-4(37.1mg,120μmol)中添加甲磺酰氯(20.5mg,179μmol,14μL)。将反应液冷却到0℃且添加休尼格碱(46mg,357μmol,62μL)。将反应液缓慢升温到22℃并搅拌71hr。将反应液冷却到-20℃并使用2M HCl(aq)(2mL)骤冷。使用水和DCM(各2mL)稀释,分配各层,且使用DCM(2×5mL)萃取水层。使用盐水洗涤合并的有机层并通过硫酸钠干燥。急速管柱色谱(12g二氧化硅,ISCO,于己烷中的0-40%乙酸乙酯)提供A-4(25.2mg,75.9μmol,75%产率)。
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实例4:一般方法D
5-氯-6-羟基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(B)的制备
步骤1.在0℃和氮下经30分钟时段,向B-1(150g,1.44mol,143mL,1.00当量)和B-1A(104g,1.73mol,105mL,1.20当量)于四氢呋喃(3.00L)中的溶液中缓慢添加氢化钠(80.7g,2.02mol,60.0%纯度,1.40当量)。在此期间将温度维持于低于0℃。将反应混合物在0℃下搅拌12hr。观察到形成白色固体,添加甲基叔丁基醚(2.00L),过滤,并且在减压下干燥滤饼以得到浅黄色固体形式的粗制B-2(283g,粗制物)。
步骤2.向B-2A(165g,1.06mol,1.00当量)于DMF(3.00L)中的溶液中添加碳酸铯(624g,1.91mol,1.80当量)和B-2(279g,1.91mol,1.80当量)。将混合物在110℃下搅拌12hr。使用水(3.00L)稀释反应混合物,在20℃下将盐酸(5.00M,1.80L)缓慢添加到混合物中,并且过滤所得沉淀固体并使用甲醇(300mL)洗涤。在减压下浓缩滤饼以得到黄色固体形式的粗制B-3(162g,609mmol,57.4%产率,89.3%纯度)。
步骤3.将B-3(100g,375mmol,1.00当量)添加到氧氯化磷(300mL)中。将混合物在110℃下搅拌12hr。在减压下浓缩反应混合物以去除溶剂且直到产物沉淀为止。使用冰水(1.00L)稀释残余物并过滤以去除溶剂。然后将滤饼溶于二氯甲烷(2.00L)中且添加水(2.00L)。分离有机相,使用盐水(300mL)洗涤,通过无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩以得到灰色固体形式的B-4(64.0g,213mmol,56.7%产率,85.0%纯度)。
步骤4.将三氯化铝(752g,5.64mol,308mL,5.00当量)一次性添加到无水二氯乙烷(4.90L)中且将混合物在氮和20℃下搅拌10分钟,然后将B-4(324g,1.13mol,1.00当量)以5等份添加到混合物中。将混合物在20℃下搅拌24hr。在0℃下通过添加盐酸(5.00M,2.00L)来将反应混合物骤冷,使用水(1.00L)稀释,并且然后使用乙酸乙酯(3.00L×3)萃取。使用水(2.00L)和盐水(1.00L×2)洗涤合并的有机层,通过无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩以得到灰色固体形式的粗产物B(280g,920mmol,81.6%产率,79.4%纯度)。
实例5:一般方法E
化合物(3S)-3-(二氟甲基)-3,4-二氢-2H-吡唑并[1,2]嘧啶并[2,4-d][1,4]噁嗪-6-甲酸乙酯(C)的制备
步骤1:在-20℃下,向C-1(5.00g,22.1mmol,1.00当量)于DCM(120mL)中的溶液中添加吡啶(2.80g,35.4mmol,2.85mL,1.60当量)和三氟乙酸酐(7.48g,26.5mmol,4.37mL,1.20当量)。将混合物在-20℃-0℃下搅拌5hr。在减压和30℃下浓缩反应混合物以去除溶剂。使用水(50.0mL)稀释残余物并使用石油醚/乙酸乙酯=10:1(50.0mL×3)萃取。使用盐水(30.0mL)洗涤合并的有机层,通过无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩以得到残余物。通过管柱色谱(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=1/0到50/1)纯化残余物以得到浅黄色油状物形式的C-2(6.70g,16.8mmol,76.2%产率,90.0%纯度)。
步骤2.向C-2(0.50g,1.40mmol,1.00当量)于二噁烷(5.00mL)中的溶液中添加(4-甲氧基苯基)甲胺(229mg,1.67mmol,216μL,1.20当量)和三乙胺(169mg,1.67mmol,233μL,1.20当量)。将混合物在90℃下搅拌12h。使用水(30.0mL)稀释反应混合物并使用乙酸乙酯(20.0mL×2)萃取。使用盐水(15.0mL)洗涤合并的有机层,通过无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩以得到残余物。通过管柱色谱(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=50/1到10/1)纯化残余物以得到浅黄色油状物形式的C-3(0.35g,1.01mmol,72.3%产率,99.5%纯度)。
步骤3.向C-3(3.35g,9.70mmol,1.00当量)于四氢呋喃(34.0mL)中的溶液中添加四丁基氟化铵于四氢呋喃中的溶液(1.00M,9.70mL,1.00当量)。将混合物在20℃下搅拌2hr。通过水(80.0mL)在20℃下将反应混合物骤冷并使用乙酸乙酯(50.0mL×2)萃取。使用盐水(50.0mL)洗涤合并的有机层,通过无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩以得到残余物。通过管柱色谱(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=30/1到10/1)纯化残余物以得到浅黄色油状物形式的C-4(2.10g,8.99mmol,92.7%产率,99.0%纯度)。
步骤4.向C-4(2.60g,11.2mmol,1.00当量)于二甲基亚砜(50.0mL)中的溶液中添加氟化钾(1.63g,28.1mmol,658μL,2.50当量)和B(2.74g,11.2mmol,1.00当量)。将混合物在120℃下搅拌3hr。使用水(300mL)稀释反应反应物并使用乙酸乙酯(50.0mL×3)萃取。使用盐水(50.0mL×3)洗涤合并的有机层,通过无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩以得到残余物。通过管柱色谱(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=10/1到2/1)纯化残余物以得到黄色油状物形式的化合物C-5(1.00g,1.83mmol,16.3%产率,80.3%纯度)。
步骤5.向C-5(1.00g,2.28mmol,1.00当量)于二甲基亚砜(70.0mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.97g,9.12mmol,4.00当量)。将混合物在25℃下搅拌2hr。使用水(300mL)稀释反应反应物并使用乙酸乙酯(50.0mL×3)萃取。使用盐水(100mL×3)洗涤合并的有机层,通过无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩以得到黄色固体形式的C-6(0.75g,1.43mmol,62.9%产率,80.0%纯度)。
步骤6.将C-6(0.51g,1.22mmol,1.00当量)添加到三氟乙酸(10.0mL)中。将混合物在70℃下搅拌4hr。在减压下浓缩反应混合物以得到残余物。通过管柱色谱(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=10/1到1/1)纯化残余物以得到灰色固体形式的C(0.27g,862μmol,70.8%产率,96.0%纯度)。
实例6:一般方法F
(4S)-4-(二氟甲基)-8-氟-13,13-二甲基-3,4,13,14-四氢-6H-18,1-(次甲基)[1,4]噁嗪并[3,4-i]吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-15(12H)-酮(1)的制备
步骤1:在室温下,将A-1(R=Cl,25.2mg,75.95μmol)溶于DMF(0.5mL)中。添加CS2CO3(65.55mg,201.18μmol),随后添加C(20mg,67.06μmol)。将混合物在22℃下搅拌18hr。使用DCM(5mL)稀释反应液并冷却。过滤溶液,并且在减压下浓缩滤液。急速管柱色谱(ISCO,12g,于己烷中的20-80%乙酸乙酯)提供1-1(23.4mg,39.42μmol,59%产率)。
步骤2:1.在环境温度下,向1-1(23.4mg,39.42μmol)于THF(1mL)、2mL乙醇(2mL)和甲醇(1mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(2M,2mL)。将混合物在22℃下搅拌36hr。冷却到-20℃,然后使用HCl水溶液(2.0M,2.1mL)骤冷到酸性。使用水(10mL)稀释,并且使用DCM(3×10mL)萃取混合物。使用盐水洗涤合并的有机层且然后通过Na2SO4干燥。过滤盐且在减压下浓缩滤液,并在高真空下干燥。粗制物未经进一步纯化即直接使用且假定具有定量产率。2.将粗制物溶于无水DCM(2mL)中且添加HCl/4M二噁烷(4M,2mL)。将混合物在22℃下搅拌45min,然后在减压下浓缩到干燥,随后实施高真空处理。所获得粗制物未经进一步纯化即直接使用且假定具有定量产率。3.一次性添加无水DCM(1.90mL)和随后的休尼格碱(50.93mg,394.05μmol,68.64uL)和FDPP(22.71mg,59.11μmol)。将反应混合物搅拌18hr,然后使用2M Na2CO3溶液(5mL)终止反应。将混合物搅拌5min,然后使用DCM(3×10mL)萃取。使用Na2SO4干燥合并的有机萃取物并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,12g二氧化硅,于二氯甲烷中的0-10%甲醇)提供化合物1(10.8mg,24.14μmol,61.26%产率,3个步骤)。
根据一般方法F分别使用起始材料A-2到A-8与化合物B来制备化合物2到8。
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实例7:生物分析
活体外分析
材料和方法
生物化学激酶分析方法
在反应生物学公司(Reaction Biology Corporation)(宾夕法尼亚州马尔文(Malvern,PA))处遵循参考文献(阿纳斯塔西迪斯T(Anastassiadis T)等人,自然生物技术(Nat Biotechnol.)2011,29,1039)中所描述的程序来执行生物化学激酶分析。在以下反应缓冲液中制备特定激酶/底物对以及所需辅因子:20mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mMEGTA、0.02%Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1%DMSO。将化合物加入反应中,随后在约20min后添加ATP(西格玛(Sigma),密苏里州圣路易斯(St.Louis MO))和33PATP(珀金埃尔默,马萨诸塞州沃尔瑟姆(Waltham MA))的混合物直到最终浓度为10μM。在室温下实施反应120min,随后将反应液点样于P81离子交换过滤纸(沃特曼公司(WhatmanInc.),新泽西州皮斯卡特维(Piscataway,NJ))上。通过在0.75%磷酸中充分洗涤过滤器来去除未经结合的磷酸盐。在减去从含有无活性酶的对照反应导出的背景之后,激酶活性数据表示为与媒剂(二甲基亚砜)反应相比测试试样中的剩余激酶活性百分比。使用普利兹姆(Prism)(格拉夫派得(GraphPad)软件)获得IC50值和曲线拟合。
细胞系和细胞培养物:
从NCI获得结肠直肠细胞系KM 12(含有内源性TPM3-TRKA融合基因)。从ATCC购买急性骨髓性细胞系KG-1(含有内源性OP2-FGFR1融合基因)。
克隆和Ba/F3稳定细胞系产生
EML4-ALK野生型基因(变体1)、G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/L1198F、G1202R/C1156Y和L1196M/L1198F是在金斯瑞(GenScript)处合成并克隆于pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro质粒(系统生物科学公司(System Biosciences,Inc))中。通过使用含有野生型EML4-ALK、G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/L1198F、G1202R/C1156Y、L1196M/L1198F、L1198F/C1156Y、G1202R/G1269A或G1202R/G1269A/L1204V的慢病毒转导Ba/F3细胞来生成Ba/F3野生型EML4-ALK、G1202R、G1202R/L1196M、G1202R/L1198F、G1202R/C1156Y、L1196M/L1198F、L1198F/C1156Y、G1202R/G1269A和G1202R/G1269A/L1204V。稳定细胞系是通过嘌呤霉素(puromycin)处理、随后IL-3汲取来选择。简单地说,使用慢病毒上清液在8μg/mL硫酸鱼精蛋白存在下转导5×106个Ba/F3细胞。随后使用1μg/mL嘌呤霉素在含IL3培养基RPMI1640+10%FBS存在下选择转导细胞。在选择10-12天之后,针对IL3独立生长来进一步选择存活细胞。
细胞增殖分析:
经24hr将2000个细胞/孔接种于384孔白色板中,并且然后使用化合物处理72hr(37℃,5%CO2)。细胞增殖是遵循制造商方案使用CellTiter-Glo荧光素酶基ATP检测分析(普洛麦格(Promega))来测量。IC50测定是使用格拉夫派得-普利兹姆软件(格拉夫派得公司,加利福尼亚州圣地亚哥(San Diego,CA))来执行。
用于细胞激酶磷酸化分析的免疫印渍
经24hr将五十万个细胞(Ba/F3 EML4-ALK WT或G1202R)/孔接种于24孔板中,并且然后使用化合物处理4hr。在处理之后收集细胞并在补充有10mM EDTA、1X Halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液(50mM pH 7.4Tris、150mM NaCl、1%NP-40、0.5%脱氧胆酸盐、0.1%SDS)(赛默科技(Thermo Scientific))中裂解。在4-12%博尔特(Bolt)Bis-Tris预制凝胶上使用MES运行缓冲液(生命技术(Life Technologies))解析蛋白酶溶解物(大约20μg),使用特朗斯-博尔特·图尔博(Trans-Blot Turbo)转移系统(伯乐(Bio-Rad))转移到硝基纤维素膜上并使用靶向磷酸化ALK(Y1282/1283)(细胞信号传导技术公司(CellSignaling Technology))、ALK(Y1604)、总ALK(细胞信号传导技术公司)、肌动蛋白(细胞信号传导技术公司)的抗体检测。通常将抗体在4℃和轻微振荡下培育过夜,随后洗涤并与适当HRP-偶联的二级抗体一起培育。将膜与化学发光底物在室温下一起培育5min(苏泊尔西格那尔-韦斯特-菲姆特(SuperSignal West Femto),赛默科技)。使用C-DiGit成像系统(LI-COR生物科学(Biosciences))获取化学发光图像。通过来自LICOR的依马吉-司徒迪-狄吉特(Image Studio Digits)量化化学发光带的相对密度。
溶解度测试
将1.035mL磷酸盐缓冲液(PB)(pH 7.4)的等分试样添加到1.5mL管中的2.07mg测试化合物中(用于2mg·mL-1上限溶解度测定)。将混合物超声波处理10min并在室温下于旋转器上旋转8hr以上。在旋转之后,将所述管超声波处理10min并在13000rpm下离心15min。将0.3mL上清液转移到0.6mL管中且在旋转5min以供冲洗之后弃除,然后将约0.6mL残余上清液转移到经冲洗管中并在13000rpm下再次离心15min。将在每一离心后的上清液适当稀释并转移用于LC-MS/MS分析,其中使用7个浓度水平(2、4、10、20、40、100和200μg·mL-1)建立标准曲线且用于量化PB中的分析物。
肝微粒体稳定性研究
1.储备和工作溶液的制备
通过称取1.07mg并溶于0.261mL DMSO中以达到10mM的浓度来制备测试化合物储备溶液。通过使用DMSO稀释原料溶液以产生300μM的浓度来制备测试化合物的工作溶液。
2.培育
在96孔微量滴定板中实施分析。在每一孔中,反应混合物(25μL)含有于100mM磷酸钾与3.3mM MgCl2的pH 7.4缓冲液中的测试化合物(最终浓度为1μM)、0.5mg/mL肝微粒体蛋白和1mM NADPH。将混合物一式两份在37℃下培育0、15、30或60分钟,并且将150μL含有内部标准品(对于正ESI模式来说是布西丁(bucetin))的淬灭溶液(含有0.1%甲酸的乙腈)添加到每一反应孔中以终止反应。然后密封板并在4℃下以4000rpm离心15分钟。将所得上清液转移到新板中以供测试化合物的LC-MS/MS分析。使用维拉帕米(verapamil)作为阳性对照来验证分析系统。
3.LC-MS/MS分析
利用LC-MS/MS使用耦合到岛津(Shimadzu)LC-20AD LC泵系统的AB赛克斯(Sciex)API 4000仪器来分析所有试样。使用沃特斯亚特兰蒂斯(Waters Atlantis)T3 dC18反相HPLC管柱(20mm×2.1mm)在0.5mL/min的流速下分离分析试样。移动相由于水中的0.1%甲酸(溶剂A)和于乙腈中的0.1%甲酸(溶剂B)组成。
4.计算
基于测试化合物相对于其初始浓度的消失来计算代谢程度。使用半对数化合物剩余%对时间的线性回归绘图计算测试化合物的初始清除速率。然后使用线性回归绘图的消除速率常数(等于负斜率)且使用下式来测定t1/2和固有清除率(CLint):
k=-斜率
t1/2=0.693/k
CLint=k/C蛋白质
其中C蛋白质(mg/mL)是培育系统中的微粒体蛋白浓度。此固有清除率测定方法假设,测试化合物浓度远低于化合物关于其代谢酶的米夏埃利斯-门滕常数(Michaelis-Mentenconstant)。
活体内研究
免疫妥协性小鼠中的皮下异种移植物模型
从查理士河(Charles River)实验室获得雌性SCID/灰棕色小鼠(5-8周龄)且饲养于HEPA过滤通气架上的伊诺维埃(Innovive)IVC一次性笼中,并且随意获取啮齿类动物混合饲料和水。将于100(L补充有50%基质胶的无血清培养基(科宁公司(Corning,Inc))中的约五百万个细胞经皮下植入小鼠的右侧腹区域中。在指定日期测量肿瘤大小和体重。使用电子测径器测量肿瘤大小且将肿瘤体积计算为长度*宽度2*0.5的乘积。在肿瘤体积达到约100-200mm3时,根据肿瘤大小将小鼠随机化到各治疗组中。以预定方案和剂量经口投与化合物1或2。使用媒剂作为阴性对照。使用劳拉替尼作为效能评估的参考。肿瘤生长抑制(TGI)计算如下:如果TVt>TV0,那么TGI=100%×(1-(TVt-TV0)/(CVt-CV0));如果TVt<TV0,那么TGI=100%×(2-TVt/TV0);其中TV0是在治疗开始时治疗组中的平均肿瘤体积,TVt是在治疗结束时治疗组中的平均肿瘤体积,CV0是在治疗开始时媒剂对照组中的平均肿瘤体积,并且CVt是在治疗结束时媒剂对照组中的平均肿瘤体积。TGI大于100%指示肿瘤消退。使用格拉夫派得-普利兹姆8.4.0执行统计学分析且p<0.05可视为统计学显著的差异。
用于活体内药效动力学研究的肿瘤处理和免疫印渍
将具有异种移植物肿瘤的小鼠人道地安乐死并切除肿瘤,并且速冻于液氮中并储存于-80℃下。在4℃下于1x细胞裂解缓冲液(细胞信号传导技术公司)中处理经冷冻肿瘤试样以提取蛋白质。通过将4X LDS试样缓冲液和10X还原试剂(生命技术公司)添加到蛋白质溶解物中来制备SDS加载试样。通过SDS-PAGE处理肿瘤SDS蛋白质试样并使用兔抗磷酸化ALK Y1282/1283、兔抗磷酸化ALK Y1604、兔抗ALK和小鼠抗肌动蛋白抗体(细胞信号传导技术公司)进行免疫印渍。通过来自LI-COR的C-DiGit印渍扫描仪检测来自免疫印渍的信号且使用依马吉-司徒迪-狄吉特软件(LI-COR)量化信号强度。
小鼠药物代谢动力学研究
测试物品的媒剂溶液的制备
为制备1L媒剂溶液(0.5%CMC和1.0%吐温(Tween)80),将10g吐温80与985mL水混合到1L瓶中。搅拌混合物直到吐温80完全溶解为止。在继续搅拌下,将5g CMC极缓慢地撒布到溶液中。继续搅拌直到所有CMC都溶解为止,此可需要数小时。将所得媒剂溶液储存于4℃下。
PK血样处理和生物分析程序
将化合物悬浮于媒剂溶液中且以所选剂量水平向小鼠经口投与单一剂量的化合物。根据指定时间表将血样收集到含有K2-EDTA的管中,随后轻微混合以确保抗凝血剂得以分布。在收集血样并混合之后,立即将其置于冰上。然后将试样在4℃下以5,000RPM离心10分钟。将血浆收获到预标记管中并储存于-80℃下直到通过LC-MS/MS分析为止。
活体外结果
针对ALK和突变ALK的酶促激酶活性
在反应生物学公司处于酶促激酶催化活性分析中针对ALK和突变ALK来测试化合物。结果报告于表1中。化合物1(“Cpd 1”)和化合物2(“Cpd 2”)各自针对ALK和突变ALK展示强效激酶抑制活性且IC50<10nM。
表1.
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抗细胞增殖活性
在细胞增殖分析中于经EML4-ALK和EML4-ALK G1202R改造的Ba/F3细胞中以及于具有TPM3-TRKA融合体的KM12细胞和具有OP2-FGFR1融合体的KG-1细胞中来测试化合物。结果概述于表2中。
表2.
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还评估对比实例1和2的抗细胞增殖活性。结果概述于表2-A中。
表2-A.
经突变ALK改造的Ba/F3细胞中的抗细胞增殖
在细胞增殖分析中于经野生型(WT)EML4-ALK和突变ALK改造的Ba/F3细胞中测试化合物。结果汇总于表3和3-A中。
表3.
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化合物1与已知激酶抑制剂在经野生型(WT)EML4-ALK和突变ALK改造的Ba/F3细胞中的并排对比展示于表3-A中。
表3-A.
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溶解度
在pH 7.4下测试溶解度且结果汇总于表4中。
表4.
肝微粒体稳定性
测试肝微粒体稳定性且结果汇总于表5中。
表5.
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活体内结果
小鼠PK
测定小鼠PK且结果汇总于表6中。
表6.
化合物 | Cmax(ng/mL) | Tmax(h) | AUCall(h*ng/mL) |
对比实例1 | 4190 | 0.5 | 12300 |
对比实例2 | 2900 | 0.5 | 18700 |
化合物1 | 1751 | 2.0 | 11900 |
化合物2 | 2510 | 2.0 | 14600 |
化合物1和2对具有EML4-ALK G1202R融合体的Ba/F3细胞源异种移植物肿瘤的效
应
在接种后第8天将具有含有EML4-ALK G1202R融合体的Ba/F3细胞源肿瘤的SCID/灰棕色小鼠随机化到7个组中(8只小鼠/组),并分别使用媒剂(BID)、化合物1(BID,2mg/kg)、化合物1(BID,5mg/kg)、化合物1(BID,10mg/kg)、化合物2(BID,3mg/kg)、化合物2(BID,10mg/kg)和劳拉替尼(BID,5mg/kg)进行治疗。肿瘤体积-时间数据在图1A中展示为平均值±sem。在治疗7天之后,化合物1治疗抑制肿瘤生长或产生肿瘤消退,其中在2、5和10mg/kg(BID)的剂量下TGI分别为64%、120%和200%;与之相比,劳拉替尼抑制肿瘤生长且5mg/kg(BID)下的TGI为154%。化合物1对肿瘤体积的效应的统计学评估包含媒剂治疗组、化合物1治疗组(2、5、10mg/kg,BID)和劳拉替尼治疗组,所述评估使用混合效应模型且随后使用杜克多重对比测试(Tukey's multiple comparisons test)。化合物1对具有EML4-ALKG1202R融合体的此模型的效能可在第10天开始检测到,并且直到最后一天治疗经所有三个剂量水平的化合物1治疗的组中的肿瘤体积显著小于经媒剂治疗的组(在第15天,2mg/kg化合物1对媒剂:p=0.0007;且5或10mg/kg化合物1对媒剂:p<0.0001)。在具有EML4-ALKG1202R融合体的此模型中,10mg/kg(BID)化合物1治疗的有效性大于5mg/kg(BID)劳拉替尼治疗,如通过在接种后第13、14、15天经10mg/kg(BID)化合物1治疗的组中的肿瘤体积显著小于经劳拉替尼治疗的组中的肿瘤体积所指示(在第13和14天p<0.0001,在第15天p=0.0003)。
体重-时间数据在图1B中展示为平均值±sem。在治疗7天之后,经2、5、10mg/kg(BID)化合物1治疗的组中并无体重损失。化合物1对体重的效应的统计学评估包含媒剂治疗组、化合物1治疗组(2、5、10mg/kg,BID)和劳拉替尼治疗组,所述评估使用混合效应模型且随后使用杜克多重对比测试。在接种后第13、14、15天,经2mg/kg(BID)化合物1治疗的组中的体重显著大于经媒剂治疗的组中的体重(在第13天p=0.0012,在第14天p=0.0001,在第15天p<0.0001)。在接种后第13、14、15天,经5mg/kg(BID)化合物1治疗的组中的体重显著大于经媒剂治疗的组中的体重(在第13天p=0.0392,在第14天p=0.0126,在第15天p=0.0048)。在接种后第13、14天,经10mg/kg(BID)化合物1治疗的组中的体重显著大于经媒剂治疗的组中的体重(在第13天p=0.0495,在第14天p=0.0250)。
在治疗7天之后,化合物2治疗抑制肿瘤生长且3mg/kg和10mg/kg(BID)剂量下的TGI分别为51%和77%;而劳拉替尼抑制肿瘤生长且5mg/kg(BID)下的TGI为154%。化合物2对肿瘤体积的效应的统计学评估包含媒剂治疗组、化合物2治疗组(3mg/kg和10mg/kg,BID)和劳拉替尼治疗组,所述评估使用混合效应模型且随后使用杜克多重对比测试。化合物2对肿瘤生长抑制的效应在3mg/kg剂量水平下可直到第13天开始检测到(相对于媒剂p=0.0019)且在10mg/kg剂量水平下可直到第10天开始检测到(相对于媒剂p=0.0396)。在第15天(最后治疗日),经化合物2治疗的组中的肿瘤体积显著小于经媒剂治疗的组中的肿瘤体积(3mg/kg化合物2相对于媒剂p=0.0272;10mg/kg化合物2相对于媒剂p=0.0052)。
在治疗7天之后,经3mg/kg和10mg/kg(BID)化合物2治疗的组中并无体重损失。化合物2对体重的效应的统计学评估包含媒剂治疗组、化合物2治疗组(3mg/kg和10mg/kg,BID)和劳拉替尼治疗组,所述评估使用混合效应模型且随后使用杜克多重对比测试。在接种后第13、14、15天,经3mg/kg(BID)化合物2治疗的组中的体重显著大于经媒剂治疗的组中的体重(在第13天p=0.0282,在第14天p=0.0229,在第15天p=0.0043)。在接种后第13、14、15天,经10mg/kg(BID)化合物2治疗的组中的体重显著大于经媒剂治疗的组中的体重(在第13天p=0.0017,在第14天p=0.0009;在第15天p=0.0003)。
化合物1对具有EML4-ALK L1198F/G1202R融合体的Ba/F3细胞源异种移植物肿瘤
的效应
在接种后第7天将具有含有EML4-ALK L1198F/G1202R融合体的Ba/F3细胞源肿瘤的SCID/灰棕色小鼠随机化到5个组中(10只小鼠/组),并分别使用媒剂(BID)、化合物1(BID,2mg/kg)、化合物1(BID,5mg/kg)、化合物1(BID,10mg/kg)和劳拉替尼(BID,5mg/kg)进行治疗。肿瘤体积-时间数据在图2A中展示为平均值±sem。在治疗7天之后,化合物1治疗使得肿瘤完全消退且在2mg/kg、5mg/kg和10mg/kg(BID)的所有三个剂量水平下的TGI都为200%。在接种后第14天,经化合物1治疗的所有三个组中的肿瘤都在研究结束时展现完全消退。化合物1在具有EML4-ALK L1198F/G1202R融合体的此模型中的抑制活性远优于劳拉替尼的抑制活性,后者抑制肿瘤生长的程度极低且在5mg/kg(BID)下于治疗7天之后的TGI为31%。使用两因子重复测量ANOVA和随后的事后杜克多重对比测试来执行化合物1对肿瘤体积的效应的统计学评估。在接种后第10、12、13、14天,经所有三个剂量水平的化合物1治疗的组中的肿瘤体积都显著小于经媒剂治疗的组中的肿瘤体积(在第10、12、13或14天,2mg/kg、5mg/kg或10mg/kg化合物1相对于媒剂p<0.0001)。另外,在接种后第10、12、13、14天,经所有三个剂量水平的化合物1治疗的组中的肿瘤体积都显著小于经劳拉替尼治疗的组中的肿瘤体积(在第10、12、13或14天,2mg/kg、5mg/kg或10mg/kg化合物1相对于劳拉替尼p<0.0001)。
体重-时间数据在图2B中展示为平均值±sem。在治疗7天之后,经2、5、10mg/kg(BID)化合物1治疗的组中并无体重损失。使用两因子重复测量ANOVA和随后的事后杜克多重对比测试来执行化合物1对体重的效应的统计学评估。在接种后第10、12、13、14天,经2mg/kg(BID)化合物1治疗的组中的体重显著大于经媒剂治疗的组中的体重(在第10天p=0.0478,在第12天p=0.0044,在第13天p=0.0008,在第14天p=0.0013)。在接种后第12、13、14天,经5mg/kg(BID)化合物1治疗的组中的体重显著大于经媒剂治疗的组中的体重(在第12天p=0.0308,在第13天p=0.0056,在第14天p=0.0050)。在接种后第10、12、13天,经10mg/kg(BID)化合物1治疗的组中的体重显著大于经媒剂治疗的组中的体重(在第10天p=0.0390,在第12天p=0.0048,在第13天p=0.0119)。
化合物1对具有EML4-ALK L1196M/G1202R融合体的Ba/F3细胞源异种移植物肿瘤
的效应
在接种后第7天将具有含有EML4-ALK L1196M/G1202R融合体的Ba/F3细胞源肿瘤的SCID/灰棕色小鼠随机化到6个组中(8只小鼠/组),并分别使用媒剂(BID)、化合物1(BID,0.6mg/kg)、化合物1(BID,2mg/kg)、化合物1(BID,5mg/kg)、化合物1(BID,10mg/kg)和劳拉替尼(BID,5mg/kg)进行治疗。肿瘤体积-时间数据在图3A中展示为平均值±sem。在治疗7天之后,在0.6、2、5和10mg/kg(BID)剂量水平下化合物1治疗分别得到19%、44%、83%和200%的TGI;而劳拉替尼抑制肿瘤生长且在治疗7天之后于5mg/kg(BID)下的TGI为18%。使用混合效应模型和随后的事后杜克多重对比测试来执行化合物1对肿瘤体积的效应的统计学评估。在治疗7天之后,经0.6mg/kg(BID)化合物1或5mg/kg(BID)劳拉替尼治疗的组中的肿瘤生长并不显著不同于媒剂治疗组(在第14天媒剂相对于劳拉替尼或0.6mg/kg化合物1p>0.05)。2、5和10mg/kg(BID)化合物1在具有EML4-ALK L1196M/G1202R融合体的此模型中展现有效性。在治疗7天之后,经2、5或10mg/kg(BID)化合物1治疗的组中的肿瘤体积显著小于经媒剂治疗的组中的肿瘤体积(在第14天,2mg/kg化合物1相对于媒剂p=0.0013,5mg/kg化合物1相对于媒剂p=0.0001,10mg/kg化合物1相对于媒剂p<0.0001)。另外,在治疗7天之后,经2、5或10mg/kg(BID)化合物1治疗的组中的肿瘤体积显著小于经劳拉替尼治疗的组中的肿瘤体积(在第14天,2mg/kg化合物1相对于劳拉替尼p=0.0070,5mg/kg化合物1相对于劳拉替尼p=0.0018,10mg/kg化合物1相对于劳拉替尼p<0.0001)。
体重-时间数据在图3B中展示为平均值±sem。在治疗7天之后,经2、5、10mg/kg(BID)化合物1治疗的组中并无体重损失。使用混合效应模型和随后的事后杜克多重对比测试来执行化合物1对体重的效应的统计学评估。在接种后第12、13、14天,经0.6mg/kg(BID)化合物1治疗的组中的体重显著大于经媒剂治疗的组中的体重(在第12天p=0.0005,在第13天p=0.0163,在第14天p=0.0011)。在接种后第14天,经2mg/kg(BID)化合物1治疗的组中的体重显著大于经媒剂治疗的组中的体重(在第14天p=0.0391)。在接种后第10、12、13、14天,经5mg/kg(BID)化合物1治疗的组中的体重显著大于经媒剂治疗的组中的体重(在第10天p=0.0413,在第12天p=0.0018,在第13天p<0.0001,在第14天p=0.0011)。经10mg/kg(BID)化合物1治疗的组中的体重并不显著不同于经媒剂治疗的组中的体重(在第10、12、13、14天p>0.05)。
化合物1对具有EML4-ALK L1196M/G1202R融合体的Ba/F3细胞源异种移植物肿瘤
中的ALK融合蛋白的磷酸化的效应
在单一口服剂量的10mg/kg化合物1后,在具有EML4-ALK L1196M/G1202R融合体的Ba/F3细胞源异种移植物肿瘤中评估化合物1的药效动力学效应。在投药后2小时,从经媒剂或化合物1治疗的小鼠收集肿瘤试样且每一治疗使用三只小鼠。处理试样并通过免疫印渍分析,并且结果展示于图4中。来自化合物1治疗小鼠的试样中的ALK融合体在Y1282/1283和Y1604处的磷酸化水平都小于来自媒剂治疗小鼠者。来自化合物1治疗小鼠的试样中的ALK融合体表达水平还小于来自媒剂治疗小鼠者。作为对照,肌动蛋白的表达水平不受化合物1治疗影响。
图5展示在活体内投用0.6、2或5mg/kg化合物1后2小时或12小时的ALK磷酸化水平。在每一剂量下,在2小时时磷酸化水平都显著小于对照,但在12小时时仅在最高剂量下展示减小。
Claims (4)
1.一种化合物,其具有如下结构:
或其医药上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物,其具有如下结构:
3.一种医药组合物,其包括根据权利要求1-2中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐、和任选地至少一种稀释剂、载剂或赋形剂。
4.一种根据权利要求1到2中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途,其用以制备用于治疗个体的癌症的药剂。
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Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1491225A (zh) * | 2000-12-28 | 2004-04-21 | СҰҩƷ��ҵ��ʽ���� | 三杂环化合物和包括其作为活性组分的药物 |
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---|---|---|---|---|
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WO2019126121A1 (en) * | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Tp Therapeutics, Inc. | Macrocyclic compounds for treating disease |
WO2019149131A1 (zh) * | 2018-01-30 | 2019-08-08 | 上海吉倍生物技术有限公司 | 具有大环分子结构的化合物及其用途 |
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ALK阳性非小细胞肺癌靶向治疗药物研究进展;王以富等;《现代药物与临床》;第31卷(第07期);第1118-1124页 * |
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