KR20220133869A - 질환 치료에 사용하기 위한 거대고리 - Google Patents

Abstract

본 개시내용은 특정 카이랄 디아릴 거대고리 유도체, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 암을 치료하기 위해 이를 하용하는 방법에 관한 것이다.

Description

질환 치료에 사용하기 위한 거대고리

본 개시내용은 특정 디아릴 거대고리 유도체, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 및 암을 치료하기 위해 이를 하용하는 방법에 관한 것이다.

단백질 카이네이스는 세포 성장, 증식 및 생존을 위한 핵심 조절제이다. 유전적 및 후성적 변경이 암세포에 축적되어 악성 과정을 유도하는 신호 전달 경로의 비정상적 활성화를 초래한다. Manning, G. et al., Science 2002, 298, 1912-1934. 이러한 신호 전달 경로의 약리학적 억제는 표적화된 암 치료법에 대한 유망한 개입 기회를 제시한다. Sawyers, C., Nature 2004, 432, 294-297.

역형성 림프종 카이네이스(ALK)는 백혈구 타이로신 카이네이스(LTK)와 함께 수용체 타이로신 카이네이스의 인슐린 수용체(IR) 수퍼패밀리 내에 그룹화된다. ALK는 주로 중추 및 말초 신경계에서 발현되어 신경계의 정상적인 발달 및 기능에서 잠재적인 역할을 암시한다. Pulford, K. et al., Cell Mol. Life Sci. 2004, 61, 2939. ALK는 역형성 거대 세포 림프종(ALCL) 세포주에서 t(2;5)(p23;q35) 염색체 전위에서 발생하는 융합 유전자에 의해 인코딩된 융합 단백질인 NPM (뉴클레오포스민)-ALK로서 처음 발견되었다. Morris, S.W. et al., Science 1994, 263, 1281. ALCL(60-90% 발생률), 염증성 근섬유모세포 종양(IMT, 50-60%), 비소세포 폐암(NSCLC, 3-7%), 결장직장암(CRC, 0-2.4%), 유방암(0-2.4%) 및 기타 암종을 비롯한 많은 암에서 20 가지 이상의 별개의 ALK 전위 파트너가 발견되었다. Grande, E. et al., Mol. Cancer Ther. 2011, 10, 569-579. ALK-융합 단백질은 세포질에 위치하고, ALK와의 융합 파트너는 ALK 카이네이스 기능의 구성적 활성화를 발생시키기 위한 코일-코일 상호작용을 통해 융합 단백질의 이량체화 또는 소중합에서 중요한 역할을 한다. Bischof, D. et al., Mol. Cell Biol., 1997, 17, 2312-2325. 극피동물 미세소관 관련 단백질 유사(EML4) 유전자 및 ALK 유전자의 일부를 포함하는 EML4-ALK는 NSCLC에서 처음 발견되었으며, 고도로 발암성이고, 형질전환 마우스에서 폐 선암종을 유발하는 것으로 나타났다. Soda, M. et al., Nature 2007, 448, 561-566. ALK의 발암성 점 돌연변이는 신경모세포종의 가족성 및 산발성 사례 모두에서 발생한다. Mosse, Y. P. et al., Nature 2008, 455, 930-935. ALK는 조혈, 고형 및 중간엽 종양에서 중요한 역할을 하기 때문에 암 치료 개입을 위한 매력적인 분자 표적이다. Grande, supra.

1994년에 역형성 대세포 림프종 세포주에서 NPM (뉴클레오포스민)-ALK 융합 유전자가 처음 발견된 이래로 (Morris SW, et al Science. 1994; 263(5151):1281-4), ALK의 변형이 역형성 대세포 림프종, 염증성 근섬유아세포 종양, 미만성 거대 B 세포 림프종, NSCLC, 신장 수질 암종, 신장 세포 암종, 유방암, 결장 암종, 장액성 난소 암종, 및 식도 편평 세포 암종을 포함하는 광범위한 암 유형에서 발견되었다 (Hallberg B, et al Nat Rev Cancer. 2013;13(10):685-700). ALK+ NSCLC 환자에서 화학요법보다 발암성 ALK 융합을 표적으로 하는 것의 임상적 이점은 크리조티닙의 완전한 정규 승인으로 이어졌다 (Malik SM, et al Clin Cancer Res. 2014;20(8):2029-34.). 그러나, 크리조티닙 치료에 대한 내성이 평균 7.3-10.9 개월 이내에 발생했다. 내성 메커니즘은 ALK 유전자 증폭, 카이네이스 도메인의 후천적 돌연변이, 우회 신호전달, EMT, 및 CNS 전이를 포함한다 (Katayama R, et al Clin Cancer Res. 2015;21(10):2227-35). 더욱 강력한 2세대 ALK 억제제인 세리티닙, 알렉티닙 및 브리가티닙이 처음에는 크리조티닙 내성을 효과적으로 극복할 수 있지만, 환자는 궁극적으로 이러한 억제제에 대해서도 재발한다. 진행 후 생검 표본의 분석은 각 ALK 억제제가 ALK 내성 돌연변이의 뚜렷한 스펙트럼과 연관되며 ALK G1202R이 ALK 억제제의 1세대 및 2세대에 대한 일반적인 내성 돌연변이임을 나타냈다 (Gainor JF, et al Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1118-1133). ALK G1202R, G1202del, D1203N, S1206Y/C, 및 E1210K를 포함하는 용매 전면 돌연변이는 2세대 ALK 억제제 치료 후 현저하게 증가하며, 특히 브리가티닙이 7 명의 생검 내성 환자에서 최대 71% 용매 전면 돌연변이를 갖는다 (Gainor JF, et al Cancer Discov. 2016 Oct;6(10):1118-1133).

ALK+ 암 환자에 대한 현재 치료 패러다임은 순차적인 ALK 표적 요법으로 치료하는 것이다. 3세대 ALK 억제제 롤라티닙은 이전 ALK 억제제에서 실패한 환자에서 임상 활성을 입증했으며 크리조티닙 및 적어도 하나의 다른 ALK 억제제 치료 후 ALK 양성 전이성 NSCLC 환자에 대해 승인되었다 (Shaw A, et al J. Clin Oncol 2019, 37:1370 - 1379). 그러나, 복합 돌연변이는 1회 이상의 ALK TKI 치료 후 새로운 과제로 부상한다. 20 개 샘플 중 일곱 개(35%)는 롤라티닙 치료 후 복합 ALK 돌연변이를 갖는다. 예를 들어 롤라티닙은 화합물 게이트키퍼 및 용매 전면 돌연변이 ALK L1196M/G1202R에 대해 더 이상 활성이 아니다 (Yoda S., et al Cancer Discovery 2018, 8(6):714-729).

연골내 골화는 기관발생 동안 배아 연골 골격의 교체 및 성인 키에 도달할 때까지 장골의 성장을 야기하는 과정이다. 섬유모세포 성장 인자(FGF)/FGF 수용체(FGFR) 신호전달은 연골내 골화 과정에서 성장판의 발달 및 유지에 중요한 역할을 한다 (Xie Y 2014). FGF 및 FGFR의 오인 돌연변이는 연골내 골화 장애와 함께 여러 유전적 골격 질환을 야기할 수 있다. FGFR3의 활성화 돌연변이는 생존 출생 중 왜소증의 가장 흔한 형태인 연골무형성증을 야기한다 (Samsa WE 2017). FGFR3 돌연변이가 있는 인간의 성장판은 파괴된 연골세포 기둥 및 감소된 수의 비대 연골세포를 보여준다. FGFR1 및 FGFR2는 성장판 형성을 비롯하여, 발달 동안 많은 필수적이고 대부분 중복되는 역할을 한다. FGFR2-결핍 배아는 팔다리싹 형성에 실패한다 (Ornitz DM 2015). 또한, 연골세포에서 FGFR1의 과발현은 관절 융합을 야기한다. 마우스에서 FGFR1 및 FGFR2 모두의 결실은 증식하는 연골세포의 수의 감소와 함께 성장판의 길이 감소를 야기했다 (Karuppaiah K 2016). 따라서, FGFR에 대한 선택성은 특히 소아 집단에 대해 더 나은 안정성 프로파일을 위한 중요한 파라미터이다.

따라서, 광범위한 내성 돌연변이, 특히 ALK G1202R과 같은 용매 전면 돌연변이 및 ALK L1196M/G1202R과 같은 복합 돌연변이에 대해 강력한 활성을 나타내는 차세대 ALK 억제제 개발에 대한 새로운 요구가 있다. 또한, 이러한 ALK 억제제가 FGFR에 대해 선택성을 나타내는 것이 요구된다. 특정 카이랄 디아릴 거대고리 화합물이 본 개시내용의 맥락에서 유리한 활성 프로파일을 갖는 것으로 밝혀졌다.

요약

한 양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식의 화합물

I

여기서

각각의 R¹ 및 R²는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, ­SR^a, ­S(O)R^a, ­S(O)₂R^a, -S(O)NR^aR^b, -S(O)₂NR^aR^b, -OS(O)NR^aR^b, -OS(O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, ­NR^aC(O)R^b, ­NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, ­NR^aS(O)NR^aR^b, ­NR^aS(O)₂NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -PR^aR^b, ­P(O)R^aR^b, ­P(O)₂R^aR^b, ­P(O)NR^aR^b, -P(O)₂NR^aR^b, -P(O)OR^a, -P(O)₂OR^a, -CN, 또는 -NO₂이고; 또는 R¹ 및 R²는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C₃-C₆ 사이클로알킬을 형성하고; 여기서 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 및 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, -OR^e, ­OC(O)R^e, ­OC(O)NR^eR^f, ­OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^eR^f, ­OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, ­S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, -S(O)₂NR^eR^f, -NR^eR^f, -NR^eC(O)R^f, ­NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, ­NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, ­C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, -P(O)₂R^eR^f, -P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, ­P(O)OR^e, -P(O)₂OR^e, -CN, 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R³ 및 R^3'은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, ­SR^a, ­S(O)R^a, ­S(O)₂R^a, -S(O)NR^aR^b, -S(O)₂NR^aR^b, -OS(O)NR^aR^b, -OS(O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, ­NR^aC(O)R^b, ­NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, ­NR^aS(O)NR^aR^b, ­NR^aS(O)₂NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -PR^aR^b, ­P(O)R^aR^b, ­P(O)₂R^aR^b, ­P(O)NR^aR^b, -P(O)₂NR^aR^b, -P(O)OR^a, -P(O)₂OR^a, -CN, 또는 -NO₂이고, 여기서 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 각각의 수소 원자는, 독립적으로 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, -OR^e, ­OC(O)R^e, ­OC(O)NR^eR^f, ­OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, ­OS(O)NR^eR^f, ­OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, ­S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, -S(O)₂NR^eR^f, -NR^eR^f, ­NR^eC(O)R^f, ­NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, ­NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^eR^f, ­NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, ­C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, -P(O)₂R^eR^f, ­P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, ­P(O)OR^e, -P(O)₂OR^e, -CN, 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환되고; 또는 R³ 및 R^3'은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C₃-C₆ 사이클로알킬을 형성하고; 여기서 C₃-C₆ 사이클로알킬의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, ­OR^e, ­OC(O)R^e, ­OC(O)NR^eR^f, ­OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^eR^f, ­OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, ­S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, -S(O)₂NR^eR^f, -NR^eR^f, -NR^eC(O)R^f, ­NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, ­NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^eR^f, ­NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, ­C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, -P(O)₂R^eR^f, ­P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, ­P(O)OR^e, -P(O)₂OR^e, -CN, 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환되고; 또는 두 R^3'은 모두 함께 결합하여 이가 기 -(CR¹R²)_m-를 형성하고;

각각의 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -OR^c, -OC(O)R^c, ­OC(O)NR^cR^d, -OC(=N)NR^cR^d, -OS(O)R^c, -OS(O)₂R^c, -OS(O)NR^cR^d, -OS(O)₂NR^cR^d, -SR^c, ­S(O)R^c, -S(O)₂R^c, -S(O)NR^cR^d, -S(O)₂NR^cR^d, -NR^cR^d, -NR^cC(O)R^d, ­NR^cC(O)OR^d, ­NR^cC(O)NR^cR^d, -NR^cC(=N)NR^cR^d, -NR^cS(O)R^d, -NR^cS(O)₂R^d, ­NR^cS(O)NR^cR^d, ­NR^cS(O)₂NR^cR^d, -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -C(O)NR^cR^d, -C(=N)NR^cR^d, ­PR^cR^d, -P(O)R^cR^d, ­P(O)₂R^cR^d, -P(O)NR^cR^d, -P(O)₂NR^cR^d, -P(O)OR^c, -P(O)₂OR^c, -CN, ­NO₂, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 또는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, C₅-C₈ 사이클로알킬, 또는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁­C₆ 할로알킬, -OR^e, -OC(O)R^e, ­OC(O)NR^eR^f, ­OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, ­OS(O)NR^eR^f, -OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, ­S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, -S(O)₂NR^eR^f, -NR^eR^f, ­NR^eC(O)R^f, -NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, -NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^eR^f, ­NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, ­C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, -P(O)₂R^eR^f, ­P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, -P(O)OR^e, -P(O)₂OR^e, -CN, 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환되고;

R⁶은 H, 중수소, 또는 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 C₁-C₆ 알킬의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OR^e, -SR^e, 또는 ­NR^eR^f에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R⁷은 독립적으로 수소 또는 중수소이고;

각각의 R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, -CN, -OR^e, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 또는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 또는 대안적으로, R⁸ 및 R⁹는 이들이 부착된 탄소와 함께 C₃-C₆ 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 또는 대안적으로, R⁸ 및 R⁹는 이들이 부착된 탄소와 함께 외향고리 에틸렌 기를 형성하고, 여기서 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 외향고리 에틸렌 기, 또는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 각각의 수소 원자는 할로겐, -N₃, -CN, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)NR^eR^f, ­OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, ­OS(O)NR^eR^f, -OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, -S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, ­S(O)₂NR^eR^f, ­NR^eR^f, ­NR^eC(O)R^f, -NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, ­NR^eS(O)₂R^f, ­NR^eS(O)NR^eR^f, ­NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, -C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, ­P(O)₂R^eR^f, ­P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, -P(O)OR^e, 또는 -P(O)₂OR^e에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, 및 R^f는 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 및 5- 내지 7- 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

m은 1 또는 2이고;

n은 0, 1, 2, 또는 3임;

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 다음 화학식의 화합물

I

여기서

각각의 R¹ 및 R²는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, ­SR^a, ­S(O)R^a, ­S(O)₂R^a, -S(O)NR^aR^b, -S(O)₂NR^aR^b, -OS(O)NR^aR^b, -OS(O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, ­NR^aC(O)R^b, ­NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, ­NR^aS(O)NR^aR^b, ­NR^aS(O)₂NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -PR^aR^b, ­P(O)R^aR^b, ­P(O)₂R^aR^b, ­P(O)NR^aR^b, -P(O)₂NR^aR^b, -P(O)OR^a, -P(O)₂OR^a, -CN, 또는 -NO₂이고; 또는 R¹ 및 R²는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C₃-C₆ 사이클로알킬을 형성하고; 여기서 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 및 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, -OR^e, ­OC(O)R^e, ­OC(O)NR^eR^f, ­OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^eR^f, ­OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, ­S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, -S(O)₂NR^eR^f, -NR^eR^f, -NR^eC(O)R^f, ­NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, ­NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, ­C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, -P(O)₂R^eR^f, -P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, ­P(O)OR^e, -P(O)₂OR^e, -CN, 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R³ 및 R^3'은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, ­SR^a, ­S(O)R^a, ­S(O)₂R^a, -S(O)NR^aR^b, -S(O)₂NR^aR^b, -OS(O)NR^aR^b, -OS(O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, ­NR^aC(O)R^b, ­NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, ­NR^aS(O)NR^aR^b, ­NR^aS(O)₂NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -PR^aR^b, ­P(O)R^aR^b, ­P(O)₂R^aR^b, ­P(O)NR^aR^b, -P(O)₂NR^aR^b, -P(O)OR^a, -P(O)₂OR^a, -CN, 또는 -NO₂이고, 여기서 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 각각의 수소 원자는, 독립적으로 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, -OR^e, ­OC(O)R^e, ­OC(O)NR^eR^f, ­OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, ­OS(O)NR^eR^f, ­OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, ­S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, -S(O)₂NR^eR^f, -NR^eR^f, ­NR^eC(O)R^f, ­NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, ­NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^eR^f, ­NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, ­C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, -P(O)₂R^eR^f, ­P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, ­P(O)OR^e, -P(O)₂OR^e, -CN, 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환되고; 또는 R³ 및 R^3'은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C₃-C₆ 사이클로알킬을 형성하고; 여기서 C₃-C₆ 사이클로알킬의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, ­OR^e, ­OC(O)R^e, ­OC(O)NR^eR^f, ­OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^eR^f, ­OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, ­S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, -S(O)₂NR^eR^f, -NR^eR^f, -NR^eC(O)R^f, ­NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, ­NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^eR^f, ­NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, ­C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, -P(O)₂R^eR^f, ­P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, ­P(O)OR^e, -P(O)₂OR^e, -CN, 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -OR^c, -OC(O)R^c, ­OC(O)NR^cR^d, -OC(=N)NR^cR^d, -OS(O)R^c, -OS(O)₂R^c, -OS(O)NR^cR^d, -OS(O)₂NR^cR^d, -SR^c, ­S(O)R^c, -S(O)₂R^c, -S(O)NR^cR^d, -S(O)₂NR^cR^d, -NR^cR^d, -NR^cC(O)R^d, ­NR^cC(O)OR^d, ­NR^cC(O)NR^cR^d, -NR^cC(=N)NR^cR^d, -NR^cS(O)R^d, -NR^cS(O)₂R^d, ­NR^cS(O)NR^cR^d, ­NR^cS(O)₂NR^cR^d, -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -C(O)NR^cR^d, -C(=N)NR^cR^d, ­PR^cR^d, -P(O)R^cR^d, ­P(O)₂R^cR^d, -P(O)NR^cR^d, -P(O)₂NR^cR^d, -P(O)OR^c, -P(O)₂OR^c, -CN, ­NO₂, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 또는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, C₅-C₈ 사이클로알킬, 또는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁­C₆ 할로알킬, -OR^e, -OC(O)R^e, ­OC(O)NR^eR^f, ­OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, ­OS(O)NR^eR^f, -OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, ­S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, -S(O)₂NR^eR^f, -NR^eR^f, ­NR^eC(O)R^f, -NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, -NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^eR^f, ­NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, ­C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, -P(O)₂R^eR^f, ­P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, -P(O)OR^e, -P(O)₂OR^e, -CN, 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환되고;

R⁶은 H, 중수소, 또는 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 C₁-C₆ 알킬의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OR^e, -SR^e, 또는 ­NR^eR^f에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R⁷은 독립적으로 수소 또는 중수소이고;

각각의 R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, 및 R^f는 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 및 5- 내지 7- 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

n은 0, 1, 2, 또는 3임;

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 한 양태에서:

각각의 R¹ 및 R²는 독립적으로 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

각각의 R³ 및 R^3'은 독립적으로 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고; 또는 R³ 및 R^3'은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C₃-C₆ 사이클로알킬을 형성하고;

각각의 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;

R⁶은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이고;

각각의 R⁷은 수소이고;

n은 0 또는 1이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 한 양태에서:

각각의 R¹ 및 R²는 독립적으로 H 또는 C₁-C₃ 알킬이고;

각각의 R³ 및 R^3'은 독립적으로 H 또는 C₁-C₃ 알킬이고; 또는 R³ 및 R^3'은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C₃-C₄ 사이클로알킬을 형성하고;

각각의 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;

R⁶은 H이고;

각각의 R⁷은 수소이고;

n은 0 또는 1이다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 한 양태에서:

각각의 R¹ 및 R²는 독립적으로 수소 또는 메틸이고;

각각의 R³ 및 R^3'은 독립적으로 수소 또는 메틸이고; 또는 R³ 및 R^3'은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 사이클로프로필을 형성하고;

각각의 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소 또는 플루오린이고;

R⁶은 수소이고;

각각의 R⁷은 수소이고;

n은 0 또는 1이다.

한 양태에서 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 II, IIa, III, 또는 IIIa의 구조를 갖는다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 II의 화합물

II

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 IIa의 화합물

IIa

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 III의 화합물

III

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 화학식 IIIa의 화합물

IIIa

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 개시된 양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 적어도 하나의 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 개시된 양태 중 어느 하나의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 암 치료를 위한 약제의 제조에서 개시된 양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 암 치료를 위한 개시된 양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상에서 암 치료에 사용하기 위한 개시된 양태의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 개시내용은 이러한 카이네이스 중 하나 이상을 포함하는 세포를 유효량의 적어도 하나의 개시된 양태 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 본 개시내용의 적어도 하나의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, ALK 수용체 타이로신 카이네이스를 억제하는 방법을 제공하고, 여기서 접촉은 시험관내, 생체외 또는 생체내이다.

본 개시내용의 추가적인 구체예, 특징 및 이점은 다음의 상세한 설명 및 본 개시내용의 실시를 통해 명백해질 것이다. 본 개시내용의 화합물은 하기 열거된 항목 중 어느 하나에서 구체예로서 기재될 수 있다. 본 명세서에 설명된 임의의 실시예는 실시예가 서로 모순되지 않는 범위에서 본 명세서에 설명된 임의의 다른 실시예와 관련하여 사용될 수 있음이 이해될 것이다.

1. 화학식 I의 화합물

I

여기서

각각의 R¹ 및 R²는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, ­SR^a, ­S(O)R^a, ­S(O)₂R^a, -S(O)NR^aR^b, -S(O)₂NR^aR^b, -OS(O)NR^aR^b, -OS(O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, ­NR^aC(O)R^b, ­NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, ­NR^aS(O)NR^aR^b, ­NR^aS(O)₂NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -PR^aR^b, ­P(O)R^aR^b, ­P(O)₂R^aR^b, ­P(O)NR^aR^b, -P(O)₂NR^aR^b, -P(O)OR^a, -P(O)₂OR^a, -CN, 또는 -NO₂이고; 또는 R¹ 및 R²는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C₃-C₆ 사이클로알킬을 형성하고; 여기서 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 및 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, -OR^e, ­OC(O)R^e, ­OC(O)NR^eR^f, ­OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^eR^f, ­OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, ­S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, -S(O)₂NR^eR^f, -NR^eR^f, -NR^eC(O)R^f, ­NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, ­NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, ­C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, -P(O)₂R^eR^f, -P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, ­P(O)OR^e, -P(O)₂OR^e, -CN, 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R³ 및 R^3'은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, ­SR^a, ­S(O)R^a, ­S(O)₂R^a, -S(O)NR^aR^b, -S(O)₂NR^aR^b, -OS(O)NR^aR^b, -OS(O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, ­NR^aC(O)R^b, ­NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, ­NR^aS(O)NR^aR^b, ­NR^aS(O)₂NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -PR^aR^b, ­P(O)R^aR^b, ­P(O)₂R^aR^b, ­P(O)NR^aR^b, -P(O)₂NR^aR^b, -P(O)OR^a, -P(O)₂OR^a, -CN, 또는 -NO₂이고, 여기서 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 각각의 수소 원자는, 독립적으로 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, -OR^e, ­OC(O)R^e, ­OC(O)NR^eR^f, ­OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, ­OS(O)NR^eR^f, ­OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, ­S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, -S(O)₂NR^eR^f, -NR^eR^f, ­NR^eC(O)R^f, ­NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, ­NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^eR^f, ­NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, ­C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, -P(O)₂R^eR^f, ­P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, ­P(O)OR^e, -P(O)₂OR^e, -CN, 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환되고; 또는 R³ 및 R^3'은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C₃-C₆ 사이클로알킬을 형성하고; 여기서 C₃-C₆ 사이클로알킬의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, ­OR^e, ­OC(O)R^e, ­OC(O)NR^eR^f, ­OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^eR^f, ­OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, ­S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, -S(O)₂NR^eR^f, -NR^eR^f, -NR^eC(O)R^f, ­NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, ­NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^eR^f, ­NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, ­C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, -P(O)₂R^eR^f, ­P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, ­P(O)OR^e, -P(O)₂OR^e, -CN, 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -OR^c, -OC(O)R^c, ­OC(O)NR^cR^d, -OC(=N)NR^cR^d, -OS(O)R^c, -OS(O)₂R^c, -OS(O)NR^cR^d, -OS(O)₂NR^cR^d, -SR^c, ­S(O)R^c, -S(O)₂R^c, -S(O)NR^cR^d, -S(O)₂NR^cR^d, -NR^cR^d, -NR^cC(O)R^d, ­NR^cC(O)OR^d, ­NR^cC(O)NR^cR^d, -NR^cC(=N)NR^cR^d, -NR^cS(O)R^d, -NR^cS(O)₂R^d, ­NR^cS(O)NR^cR^d, ­NR^cS(O)₂NR^cR^d, -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -C(O)NR^cR^d, -C(=N)NR^cR^d, ­PR^cR^d, -P(O)R^cR^d, ­P(O)₂R^cR^d, -P(O)NR^cR^d, -P(O)₂NR^cR^d, -P(O)OR^c, -P(O)₂OR^c, -CN, ­NO₂, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 또는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, C₅-C₈ 사이클로알킬, 또는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁­C₆ 할로알킬, -OR^e, -OC(O)R^e, ­OC(O)NR^eR^f, ­OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, ­OS(O)NR^eR^f, -OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, ­S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, -S(O)₂NR^eR^f, -NR^eR^f, ­NR^eC(O)R^f, -NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, -NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^eR^f, ­NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, ­C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, -P(O)₂R^eR^f, ­P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, -P(O)OR^e, -P(O)₂OR^e, -CN, 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환되고;

R⁶은 H, 중수소, 또는 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 C₁-C₆ 알킬의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OR^e, -SR^e, 또는 ­NR^eR^f에 의해 임의로 치환되고;

각각의 R⁷은 독립적으로 수소 또는 중수소이고;

각각의 R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, 및 R^f는 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 및 5- 내지 7- 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;

n은 0, 1, 2, 또는 3임;

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

2. 항목 1에 있어서, n은 0 또는 1인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

3. 항목 1 또는 2에 있어서, n은 0인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

4. 항목 1 또는 2에 있어서, n은 1인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

5. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 화학식 II를 갖는 화합물

II

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

6. 항목 1 내지 3, 또는 5 중 어느 하나에 이어서, 화학식 IIa를 갖는 화합물

IIa

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

7. 항목 1, 2, 또는 4 중 어느 하나에 있어서, 화학식 III을 갖는 화합물

III

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

8. 항목 1, 2, 4, 또는 7 중 어느 하나에 있어서, 화학식 IIIa를 갖는 화합물

IIIa

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

9. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R¹ 및 R²는, 존재하는 경우, 독립적으로 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬이고, 또는 R¹ 및 R²는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C₃-C₆ 사이클로알킬을 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

10. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R³ 및 R^3'은 독립적으로 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬이고, 또는 R³ 및 R^3'은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C₃-C₆ 사이클로알킬을 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

11. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R^3'은 H 또는 중수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

12. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R⁴는 H 또는 중수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

13. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R⁵는 플루오로인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

14. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, R⁶은 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

15. 전술한 항목 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R⁷은 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

16. 항목 1에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물

,

,

,

,

,

,

및

,

또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.

17. 전술한 항목 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 적어도 하나의 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.

18. 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 항목 1 내지 16 중 어느 하나의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암, 통증, 신경 질환, 자가면역 질환, 또는 염증 치료 방법.

19. 항목 18에 있어서, 질환은 암인 방법.

20. 항목 18 또는 19에 있어서, 대상은 인간인 방법.

21. 항목 18 내지 20 중 어느 하나에 있어서, 질환은 ALK에 의해 매개되는 암인 방법.

22. 항목 18 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 질환은 유전적으로 변경된 ALK에 의해 매개되는 암인 방법.

23. 항목 18 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 질환은 ALK 유전자에 의해 인코딩된 단백질의 단편 및 NPM, EML4, TPR, TFG, ATIC, CLTC1, TPM4, MSN ALO17 및 MYH9로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자에 의해 인코딩된 단백질의 단편을 포함하는 융합 단백질에 의해 매개되는 암인 방법.

24. 항목 23에 있어서, 융합 단백질은 ALK 유전자에 의해 인코딩된 단백질의 단편 및 EML4 유전자에 의해 인코딩된 단백질의 단편을 포함하는 방법.

25. 항목 23에 있어서, 유전적으로 변경된 ALK는 EML4-ALK 융합체 단백질인 방법.

26. 항목 25에 있어서, EML4-ALK 융합체 단백질은 야생형 단백질인 방법.

27. 항목 25에 있어서, EML4-ALK 융합체 단백질은 적어도 하나의 내성 돌연변이를 포함하는 방법.

28. 항목 25에 있어서, EML4-ALK 융합체 단백질은 L1196M, G1202R, C1156Y, D1203N, G1202 결실, E1210K, S1206C, F1174C, F1174L, F1174S, F1174V, F1245C, G1269A, G1269S, I1171N, L1152P, L1152R, L1198F, R1275Q, S1206R, T1151-L1152insT, T1151M, V1180L, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 방법.

29. 항목 25에 있어서, EML4-ALK 융합체 단백질은 E1210K/D1203N, E1210K/S1206C, L1198F/C1156Y, L1198F/G1202R, L1198F/L1196M, L1196M/G1202R, L1198F/C1156Y, G1202R/G1269A, and G1202R/G1269A/L1204V로 이루어진 군으로부터 선택되는 돌연변이 조합을 포함하는 방법.

30. 항목 18 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 질환은 ALCL, NSCLC, 신경모세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 성인 신세포 암종, 소아 신세포 암종, 유방암, ER⁺ 유방암, 결장 선암종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 위 선암종, 결장직장암, 염증성 근섬유아세포 종양, 혈관육종, 상피양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선 유두암, 스피츠양 신생물, 육종, 성상세포종, 뇌 저등급 신경교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사 암종, 급성 골수성 백혈병, 선천성 중배엽성 신장종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프모구 백혈병, 감상선 암종, 피부 흑색종, 두경부 편평 세포 암종, 소아 신경교종 CML, 전립선암, 폐 편평 암종, 난소 장액성 낭선암종, 피부 흑색종, 거세 저항 전립선암, 호지킨 림프종, 및 장액 및 투명 세포 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암인 방법.

31. 암 치료를 위한 약제의 제조에서 항목 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.

32. 암 치료를 위한 항목 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.

33. 항목 31 또는 32에 있어서, 질환은 ALK에 의해 매개되는 암인 용도.

34. 항목 31 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 질환은 유전적으로 변경된 ALK에 의해 매개되는 암인 용도.

35. 항목 31 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 질환은 ALK 유전자에 의해 인코딩된 단백질의 단편 및 NPM, EML4, TPR, TFG, ATIC, CLTC1, TPM4, MSN ALO17 및 MYH9로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자에 의해 인코딩된 단백질의 단편을 포함하는 융합 단백질에 의해 매개되는 암인 용도.

36. 항목 35에 있어서, 융합 단백질은 ALK 유전자에 의해 인코딩된 단백질의 단편 및 EML4 유전자에 의해 인코딩된 단백질의 단편을 포함하는 용도.

37. 항목 35에 있어서, 유전적으로 변경된 ALK는 EML4-ALK 융합체 단백질인 용도.

38. 항목 37에 있어서, EML4-ALK 융합체 단백질은 야생형 단백질인 용도.

39. 항목 37에 있어서, EML4-ALK 융합체 단백질은 적어도 하나의 내성 돌연변이를 포함하는 용도.

40. 항목 37에 있어서, EML4-ALK 융합체 단백질은 L1196M, G1202R, C1156Y, D1203N, G1202 결실, E1210K, S1206C, F1174C, F1174L, F1174S, F1174V, F1245C, G1269A, G1269S, I1171N, L1152P, L1152R, L1198F, R1275Q, S1206R, T1151-L1152insT, T1151M, V1180L, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 용도.

41. 항목 37에 있어서, EML4-ALK 융합체 단백질은 E1210K/D1203N, E1210K/S1206C, L1198F/C1156Y, L1198F/G1202R, L1198F/L1196M, L1196M/G1202R, L1198F/C1156Y, G1202R/G1269A, and G1202R/G1269A/L1204V로 이루어진 군으로부터 선택되는 돌연변이 조합을 포함하는 용도.

42. 항목 31 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 암은 ALCL, NSCLC, 신경모세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 성인 신세포 암종, 소아 신세포 암종, 유방암, ER⁺ 유방암, 결장 선암종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 위 선암종, 결장직장암, 염증성 근섬유아세포 종양, 혈관육종, 상피양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선 유두암, 스피츠양 신생물, 육종, 성상세포종, 뇌 저등급 신경교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사 암종, 급성 골수성 백혈병, 선천성 중배엽성 신장종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프모구 백혈병, 감상선 암종, 피부 흑색종, 두경부 편평 세포 암종, 소아 신경교종 CML, 전립선암, 폐 편평 암종, 난소 장액성 낭선암종, 피부 흑색종, 거세 저항 전립선암, 호지킨 림프종, 및 장액 및 투명 세포 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.

43. 이러한 카이네이스 중 하나 이상을 포함하는 세포를 유효량의 항목 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및/또는 항목 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 적어도 하나의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, ALK 수용체 타이로신 카이네이스를 억제하는 방법, 여기서 접촉은 시험관내, 생체외 또는 생체내임.

44. 대상의 암 치료에 사용하기 위한 항목 1 내지 16 중 어느 하나의 화합물.

45. 항목 44에 있어서, 질환은 ALK에 의해 매개되는 암인 화합물.

46. 항목 44 또는 45에 있어서, 질환은 유전적으로 변경된 ALK에 의해 매개되는 암인 화합물.

47. 항목 44 내지 46 중 어느 하나에 있어서, 질환은 ALK 유전자에 의해 인코딩된 단백질의 단편 및 NPM, EML4, TPR, TFG, ATIC, CLTC1, TPM4, MSN ALO17 및 MYH9로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자에 의해 인코딩된 단백질의 단편을 포함하는 융합 단백질에 의해 매개되는 암인 화합물.

48. 항목 47에 있어서, 융합 단백질은 ALK 유전자에 의해 인코딩된 단백질의 단편 및 EML4 유전자에 의해 인코딩된 단백질의 단편을 포함하는 화합물.

49. 항목 47에 있어서, 유전적으로 변경된 ALK는 EML4-ALK 융합체 단백질인 화합물.

50. 항목 49에 있어서, EML4-ALK 융합체 단백질은 야생형 단백질인 화합물.

51. 항목 49에 있어서, EML4-ALK 융합체 단백질은 적어도 하나의 내성 돌연변이를 포함하는 화합물.

52. 항목 49에 있어서, EML4-ALK 융합체 단백질은 L1196M, G1202R, C1156Y, D1203N, G1202 결실, E1210K, S1206C, F1174C, F1174L, F1174S, F1174V, F1245C, G1269A, G1269S, I1171N, L1152P, L1152R, L1198F, R1275Q, S1206R, T1151-L1152insT, T1151M, V1180L, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 돌연변이를 포함하는 화합물.

53. 항목 49에 있어서, EML4-ALK 융합체 단백질은 E1210K/D1203N, E1210K/S1206C, L1198F/C1156Y, L1198F/G1202R, L1198F/L1196M, L1196M/G1202R, L1198F/C1156Y, G1202R/G1269A, and G1202R/G1269A/L1204V로 이루어진 군으로부터 선택되는 돌연변이 조합을 포함하는 화합물.

54. 항목 44 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 암은 ALCL, NSCLC, 신경모세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 성인 신세포 암종, 소아 신세포 암종, 유방암, ER⁺ 유방암, 결장 선암종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 위 선암종, 결장직장암, 염증성 근섬유아세포 종양, 혈관육종, 상피양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선 유두암, 스피츠양 신생물, 육종, 성상세포종, 뇌 저등급 신경교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사 암종, 급성 골수성 백혈병, 선천성 중배엽성 신장종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프모구 백혈병, 감상선 암종, 피부 흑색종, 두경부 편평 세포 암종, 소아 신경교종 CML, 전립선암, 폐 편평 암종, 난소 장액성 낭선암종, 피부 흑색종, 거세 저항 전립선암, 호지킨 림프종, 및 장액 및 투명 세포 자궁내막암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.

도 1A는 G1202R 돌연변이가 있는 EML4-ALK 융합체를 보유하는 Ba/F3 세포 유래 이종이식 종양을 갖는 마우스에서 이종이식 종양 모델의 종양 부피를 나타낸다. (●) 비히클; (■) 화합물 1 (2 mg/kg BID); (▲) 화합물 1 (5 mg/kg BID); (▼) 화합물 1 (10 mg/kg BID); (○) 화합물 2 (3 mg/kg BID); (△) 화합물 2 (10 mg/kg BID); (◆) 롤라티닙 (5 mg/kg).
도 1B는 G1202R 돌연변이가 있는 EML4-ALK 융합체를 보유하는 Ba/F3 세포 유래 이종이식 종양을 갖는 마우스의 체중을 나타낸다. (●) 비히클; (■) 화합물 1 (2 mg/kg BID); (▲) 화합물 1 (5 mg/kg BID); (▼) 화합물 1 (10 mg/kg BID); (○) 화합물 2 (3 mg/kg BID); (△) 화합물 2 (10 mg/kg BID); (◆) 롤라티닙 (5 mg/kg).
도 2A는 L1198F/G1202R 돌연변이가 있는 EML4-ALK 융합체를 보유하는 Ba/F3 세포 유래 이종이식 종양을 갖는 마우스에서 이종이식 종양 모델의 종양 부피를 나타낸다. (●) 비히클; (■) 화합물 1 (2 mg/kg BID); (▲) 화합물 1 (5 mg/kg BID); (▼) 화합물 1 (10 mg/kg BID); (◆) 롤라티닙 (5 mg/kg).
도 2B는 L1198F/G1202R 돌연변이가 있는 EML4-ALK 융합체를 보유하는 Ba/F3 세포 유래 이종이식 종양을 갖는 마우스의 체중을 나타낸다. (●) 비히클; (■) 화합물 1 (2 mg/kg BID); (▲) 화합물 1 (5 mg/kg BID); (▼) 화합물 1 (10 mg/kg BID); (■) 롤라티닙 (5 mg/kg).
도 3A는 L1196M/G1202R 돌연변이가 있는 EML4-ALK 융합체를 보유하는 Ba/F3 세포 유래 이종이식 종양을 갖는 마우스에서 이종이식 종양 모델의 종양 부피를 나타낸다. (●) 비히클; (○) 화합물 1 (0.6 mg/kg BID); (■) 화합물 1 (2 mg/kg BID); (▲) 화합물 1 (5 mg/kg BID); (▼) 화합물 1 (10 mg/kg BID); (◆) 롤라티닙 (5 mg/kg).
도 3B는 L1196M/G1202R 돌연변이가 있는 EML4-ALK 융합체를 보유하는 Ba/F3 세포 유래 이종이식 종양을 갖는 마우스의 체중을 나타낸다. (●) 비히클; (○) 화합물 1 (0.6 mg/kg BID); (■) 화합물 1 (2 mg/kg BID); (▲) 화합물 1 (5 mg/kg BID); (▼) 화합물 1 (10 mg/kg BID); (◆) 롤라티닙 (5 mg/kg).
도 4는 10 mg/kg BID의 화합물 1로 처리된 마우스에서 Y1282/1283 및 Y1604에서의 ALK 융합체의 인산화 억제 및 ALK 융합체 발현 수준의 감소를 나타낸다. 대조군으로서, 액틴의 발현 수준은 화합물 1 처리에 의해 영향을 받지 않았다.
도 5는 L1196M/G1202R 돌연변이가 있는 EML4-ALK 융합체를 보유하는 Ba/F3 세포 유래 이종이식 종양을 갖는 마우스에서 2 시간 또는 12 시간 후 0.6, 2, 또는 5 mg/kg의 화합물 1 투여 시 화합물의 유리 혈장 농도의 함수로서 ALK 융합체의 인산화 억제를 나타낸다.

상세한 설명

본 개시내용이 추가로 설명되기 전에, 이 개시내용은 설명된 특정 구체예에 제한되지 않으며 당연히 달라질 수 있음을 이해해야 한다. 본 개시내용의 범위는 단지 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이므로, 본 발명에서 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 설명하려는 목적을 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아님을 또한 이해해야 한다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 언급된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 그 전문이 참조로 포함된다. 이 섹션에 제시된 정의가 본원에 참조로 포함된 특허, 출원 또는 다른 간행물에 제시된 정의와 상반되거나 일치하지 않는 경우, 이 섹션에 제시된 정의가 본원에 참조로 포함된 정의에 우선한다.

본 명세서 및 청구범위에서 사용된 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 달리 명확하게 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 청구범위가 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성될 수 있다는 점에 또한 유의한다. 따라서, 이 진술은 청구범위 요소의 언급, 또는 "부정적인" 제한의 사용과 관련하여 "단독", "오직" 등과 같은 그러한 배타적 용어의 사용에 대한 선행 기반의 역할을 하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용된, 용어 "포함하는(including)", "포함하는(containing)" 및 "포함하는(comprising)"은 개방적이고 비제한적인 의미로 사용된다.

더욱 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에 주어진 정량적 표현의 일부는 용어 "약"으로 수식되지 않는다. 이는 용어 "약"이 명시적으로 사용되는지 여부에 관계없이, 본원에 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하는 것을 의미하고, 이러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가물 및 근사치를 포함하여, 해당 분야의 통상적인 기술을 기반으로 합리적으로 추론될 수 있는 이러한 주어진 값에 대한 근사치를 지칭하는 것을 또한 의미하는 것으로 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때마다, 이러한 수율은, 특정 화학량론적 조건에서 얻을 수 있는 동일한 개체의 최대량에 대해 수율이 주어진, 개체의 질량을 지칭한다. 백분율로 주어진 농도는 달리 지시되지 않는 한 질량비를 지칭한다.

달리 언급되지 않는 한, 본 구체예의 방법 및 기술은 일반적으로 당업계에 잘 알려진 통상적인 방법에 따라 수행되고, 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되고 논의되는 다양한 일반적 및 더욱 구체적인 참고문헌에 기재된 바와 같다. 예를 들어, Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001을 참조하라.

본원에 기재된 화합물에 대한 화학 명명법은 상업적으로 이용 가능한 ACD/Name 2014(ACD/Labs) 또는 ChemBioDraw Ultra 13.0(Perkin Elmer)을 사용하여 일반적으로 파생되었다.

명확성을 위해, 별개의 구체예의 맥락에서 설명된 본 개시내용의 특정 특성이, 또한 단일 구체예에서 조합으로 제공될 수 있음이 이해된다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 구체예의 맥락에서 설명된 본 개시내용의 다양한 특성이 또한 별개로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 변수에 의해 표시되는 화학 그룹에 속하는 구체예의 모든 조합은 본 개시내용에 구체적으로 포함되며, 이러한 조합이 안정한 화합물(즉, 생물학적 활성에 대해 단리, 특징규명 및 테스트될 수 있는 화합물)인 화합물을 포함하는 정도까지 각각의 모든 조합이 개별적이고 명시적으로 개시된 것과 같이 본원에 개시된다. 또한, 이러한 변수를 설명하는 구체예에 나열된 화학 그룹의 모든 하위조합도 본 개시내용에 구체적으로 포함되며, 화학 그룹의 각각의 모든 이러한 하위조합이 본원에 개별적이고 명시적으로 개시된 것과 같이 본원에 개시된다.

정의

본원에서 사용된, 용어 "알킬"은 임의로 분지되고 1 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하는 탄소 원자의 사슬을 포함한다. 특정 구체예에서, 알킬은 유리하게는 C₁-C₁₂, C₁-C₁₀, C₁-C₉, C₁-C₈, C₁-C₇, C₁-C₆, 및 C₁-C₄를 포함하는 제한된 길이일 수 있음이 추가로 이해되어야 한다. 예시적으로, C₁-C₈, C₁-C₇, C₁-C₆, 및 C₁-C₄ 등을 포함하는 이러한 특정하게 제한된 길이 알킬 기는 "저급 알킬"로 지칭될 수 있다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n­부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알킬은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 전형적인 치환기는 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로지환족, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 시아노, 할로, 카르보닐, 옥소, (=O), 티오카르보닐, O-카르바밀, N-카르바밀, O­티오카르바밀, N-티오카르바밀, C-아미도, N-아미도, C-카르복시, O-카르복시, 니트로, 및 아미노를 포함하고, 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에 기재된 바와 같다. "알킬"은 상기 제공된 것과 같은 다른 기와 조합되어 작용기화된 알킬을 형성할 수 있음이 이해될 것이다. 예로서, 본원에 기재된 "알킬" 기와 "카르복시" 기의 조합은 "카르복시알킬" 기로 지칭될 수 있다. 다른 비제한적 예는 하이드록시알킬, 아미노알킬, 등을 포함한다.

본원에서 사용된, 용어 "알케닐"은 임의로 분지되고 2 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하는 탄소 원자의 사슬을 포함하고, 또한 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합(즉, C=C)을 포함한다. 특정 구체예에서, 알케닐은 유리하게는 C₂-C₁₂, C₂-C₉, C₂-C₈, C₂-C₇, C₂-C₆, 및 C₂-C₄를 포함하는 제한된 길이일 수 있음이 이해될 것이다. 예시적으로, C₂-C₈, C₂-C₇, C₂-C₆, 및 C₂-C₄를 포함하는 이러한 특정하게 제한된 길이 알케닐 기는 저급 알케닐로 지칭될 수 있다. 알케닐은 치환되지 않거나, 알킬에 대해 기재된 바와 같이 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예시적인 알케닐 기는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-, 2-, 또는 3­부테닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된, 용어 "알키닐"은 임의로 분지되고 2 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하는 탄소 원자의 사슬을 포함하고, 또한 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합(즉, C≡C)을 포함한다. 특정 구체예에서, 알키닐은 각각 유리하게는 C₂-C₁₂, C₂-C₉, C₂-C₈, C₂-C₇, C₂-C₆, 및 C₂-C₄를 포함하는 제한된 길이일 수 있음이 이해될 것이다. 예시적으로, C₂-C₈, C₂-C₇, C₂-C₆, 및 C₂-C₄를 포함하는 이러한 특정하게 제한된 길이 알키닐 기는 저급 알키닐로 지칭될 수 있다. 알키닐은 치환되지 않거나, 알킬에 대해 기재된 바와 같이 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-, 2-, 또는 3­부티닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된, 용어 "아릴"은 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 갖는 6 내지 12 개의 탄소 원자의 모든-탄소 단환 또는 접합-고리 다환 기를 지칭한다. 특정 구체예에서, 아릴은 유리하게는 C₆-C₁₀ 아릴과 같은 제한된 크기일 수 있음이 이해될 것이다. 예시적인 아릴 기는 페닐, 나프틸레닐 및 안트라세닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 아릴 기는 치환되지 않거나, 알킬에 대해 기재된 바와 같이 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다.

본원에서 사용된, 용어 "사이클로알킬"은 전체-탄소 5-원/6-원 또는 6-원/6-원 접합 이환 고리, 또는 다환 접합 고리("접합" 고리 시스템은 시스템의 각각의 고리가 시스템의 각각의 다른 고리와 인접한 탄소 원자 쌍을 공유함을 의미함) 기, 또는 헤테로환과 같은 또 다른 기에 접합된 탄소환 고리, 예컨대 5- 내지 7- 원 헤테로환 고리에 접합된 고리 5- 또는 6-원 사이클로알킬을 포함하여, 3 내지 15 원 전체-탄소 단환 고리를 지칭하고, 여기서 고리 중 하나 이상은 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만 사이클로알킬은 완전히 공액화된 파이-전자 시스템을 포함하지 않는다. 특정 구체예에서, 사이클로알킬은 유리하게는 C₃-C₁₃, C₃-C₉, C₃-C₆ 및 C₄-C₆와 같은 제한된 크기일 수 있음이 이해될 것이다. 사이클로알킬은 치환되지 않거나, 알킬에 대해 기재된 바와 같이 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예시적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 아다만틸, 노르보르닐, 노르보르네닐, 9H-플루오렌-9-일 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 도식적 표면에 나타난 사이클로알킬 기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티 형태로 다음 개체를 포함한다:

본원에서 사용된, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 고리(들)에 3 내지 12 개의 고리 원자를 갖는 단환 또는 접합 고리 기를 지칭하고, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 질소, 산소 또는 황과 같은 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 헤테로사이클로알킬은 임의로 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기는 또 다른 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴 기와 같은 또 다른 기에 접합될 수 있다. 헤테로사이클로알킬은 질소에 대한 이중 결합(예를 들어, C=N 또는 N=N)을 포함하여 하나 이상의 이중 결합을 또한 가질 수 있지만 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 포함하지 않는다. 특정 구체예에서, 헤테로사이클로알킬은 유리하게는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 5- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 3-, 4-, 5­ 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 등과 같은 제한된 크기일 수 있음이 이해될 것이다. 헤테로사이클로알킬은 치환되지 않거나, 알킬에 대해 기재된 바와 같이 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로사이클로알킬 기는 옥시라닐, 티아나릴, 아제티디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 피페라지닐, 옥세파닐, 3,4-디하이드로-2H-피라닐, 5,6­디하이드로-2H-피라닐, 2H-피라닐, 1, 2, 3, 4-테트라하이드로피리디닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 도식적 표면에 나타난 헤테로사이클로알킬 기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티 형태로 다음 개체를 포함한다:

본원에서 사용된, 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나, 둘, 셋 또는 넷의 고리 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고, 또한 완전히 공액된 파이-전자 시스템을 갖는 5 내지 12 개의 고리 원자의 단환 또는 접합 고리 기를 지칭한다. 특정 구체예에서, 헤테로아릴은 유리하게는 3- 내지 7-원 헤테로아릴, 5- 내지 7-원 헤테로아릴 등과 같은 제한된 크기일 수 있음이 이해될 것이다. 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 알킬에 대해 기재된 바와 같이 또는 본원에 제공된 다양한 구체예에 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. 예시적인 헤테로아릴 기는 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 피라지닐, 테트라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 티에닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴 및 카르바졸로일 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 도식적 표면에 나타난 헤테로아릴 기의 예시적인 예는 적절하게 결합된 모이어티 형태로 다음 개체를 포함한다:

본원에서 사용된, "하이드록시" 또는 "하이드록실"은 -OH 기를 지칭한다.

본원에서 사용된, "알콕시"는 -O-(알킬) 또는 -O-(비치환 사이클로알킬) 기를 모두 지칭한다. 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된, "아릴옥시"는 -O-아릴 또는 -O-헤테로아릴 기를 지칭한다. 대표적인 예는 페녹시, 피리디닐옥시, 푸라닐옥시, 티에닐옥시, 피리미디닐옥시, 피라지닐옥시 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된, "메르캅토"는 -SH 기를 지칭한다.

본원에서 사용된, "알킬티오"는 -S-(알킬) 또는 -S-(비치환 사이클로알킬) 기를 지칭한다. 대표적인 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오, 사이클로프로필티오, 사이클로부틸티오, 사이클로펜틸티오, 사이클로헥실티오 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된, "아릴티오"는 -S-아릴 또는 -S-헤테로아릴 기를 지칭한다. 대표적인 예는 페닐티오, 피리디닐티오, 푸라닐티오, 티에닐티오, 피리미디닐티오 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된, "할로" 또는 "할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘을 지칭한다.

본원에서 사용된, "시아노"는 -CN 기를 지칭한다.

용어 "옥소"는 카르보닐 산소를 나타낸다. 예를 들어, 옥소로 치환된 사이클로펜틸은 사이클로펜탄온이다.

본원에서 사용된, "결합"은 공유 결합을 지칭한다.

용어 "치환된"은 명시된 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환기를 보유함을 의미한다. 용어 "비치환"은 명시된 기가 치환기를 보유하지 않음을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하기 위해 사용되는 경우, 치환은 시스템의 임의의 원자가 허용 위치에서 일어남을 의미한다. 일부 구체예에서, "치환된"은 명시된 기 또는 모이어티가 하나, 둘, 또는 셋의 치환기를 보유함을 의미한다. 다른 구체예에서, "치환된"은 명시된 기 또는 모이어티가 하나 또는 둘의 치환기를 보유함을 의미한다. 또 다른 구체예에서, "치환된"은 명시된 기 또는 모이어티가 하나의 치환기를 보유함을 의미한다.

본원에서 사용된, "임의의" 또는 "임의로"는 이후에 기재된 사건 또는 상황이 반드시 일어날 필요가 없음, 및 기재는 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 예를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "여기서 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 또는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 각각의 수소 원자는 독립적으로 C₁-C₆ 알킬에 의해 임의로 치환된다"는 알킬이 각 알킬 기에 대해 수소 원자의 치환에 의해 C₁­C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 또는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 중 어느 하나에 존재할 수 있지만 반드시 존재할 필요가 없음을 의미하고, 상기 기재는 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 또는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이 알킬 기로 치환된 상황 및 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂-C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3-내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆­C₁₀ 아릴, 또는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이 알킬 기로 치환되지 않은 상황을 포함한다.

본원에서 사용된, "독립적으로"는 이후에 기재된 사건 또는 상황이 다른 유사한 사건 또는 상황과 관련하여 독자적으로 독해되는 것을 의미한다. 예를 들어, 여러 개의 동등한 수소 기가 상황에 기재된 다른 기에 의해 임의로 치환되는 상황에서, "독립적으로 임의로"의 사용은 기의 수소 원자의 각 경우가 또 다른 기에 의해 치환될 수 있고, 여기서 수소 원자 각각을 대체하는 기는 동일하거나 상이할 수 있음을 의미한다. 또는 예를 들어, 모두가 가능성의 집합으로부터 선택될 수 있는 여러 기가 존재하는 경우, "독립적으로"의 사용은 기 각각이 다른 기와 별개로 가능성의 집합으로부터 선택될 수 있고, 그 상황에서 선택된 기는 동일하거나 상이하 수 있음을 의미한다.

본원에서 사용된, 어구 "이들이 부착된 탄소 원자와 함께" 또는 "이들이 부착된 탄소 원자와 함께"는 동일한 탄소 원자에 부착된 두 개의 치환기(예를 들어, R¹ 및 R²)가 청구항에 의해 정의된 기, 예컨대 C₃-C₆ 사이클로알킬을 형성함을 의미한다. 특히, 어구 "이들이 부착된 탄소 원자와 함께"는, 예를 들어, R¹ 및 R², 및 이들의 부착된 탄소 원자가 C₃-C₆ 사이클로알킬을 형성할 때, 형성된 고리가 동일한 탄소 원자에 부착될 것임을 의미한다. 예를 들어, 본원에 기재된 구체예와 관련하여 사용된 어구 "R¹ 및 R²는 이들의 부착된 탄소 원자와 함께 C₃-C₆ 사이클로알킬을 형성한다"는 다음과 같이 나타낸 화합물을 포함한다:

,

,

또는

.

여기서 상기 스피로환 고리는 주어진 구체예에 정의된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.

본원에서 사용된, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 약학에서 사용될 수 있는 이온에 반대인 염을 지칭한다. 일반적으로, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19를 참조하라. 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 약리학적으로 효과적이고 과도한 독성, 자극, 또는 알르레기 반응 없이 대상의 조직과 접촉하기에 적합한 것이다. 본원에 기재된 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 두 가지 유형의 작용기, 또는 각 유형 중 하나 이상을 보유할 수 있고, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다. 이러한 염은 다음을 포함한다:

(1) 모 화합물의 유리 염기와 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 황산 및 과염소산 등, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메탄 설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산 등의 반응에 의해 수득될 수 있는 산 부가염; 또는

(2) 모 화합물에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체되거나; 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트리메타민, N­메틸글루카민 등과 배유결합할 때 형성되는 염.

약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 잘 알려져 있고, 임의의 이러한 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 기재된 구체예와 관련하여 고려될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로젠-포스페이트, 디하이드로젠포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신­1,6­디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 메틸설포네이트, 프로필설포네이트, 베실레이트, 자일렌설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌­2­설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 및 만델레이트를 포함한다. 다른 적절한 약제학적으로 허용되는 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985에서 발견된다.

염기성 질소를 포함하는 화학식 I-IIIA의 화합물의 경우, 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에서 이용 가능한 임의의 적합한 방법에 의해, 예를 들어, 유리 염기를 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시 산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산, 2-아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 또는 에탄설폰산, 또는 본원에 예로서 주어진 것과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 이 기술의 통상의 기술 수준에 비추어 균등물 또는 허용 가능한 대체물로 간주되는 임의의 다른 산 및 이의 혼합물로 처리하여 제조될 수 있다.

본 개시내용은 또한 화학식 I-IIIA의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 및 이러한 약제학적으로 허용되는 전구약물을 하용하는 처리 방법에 관한 것이다. 용어 "전구약물"은, 대상에 투여한 후, 가용매분해 또는 효소적 절단과 같은 화학적 또는 생리학적 과정을 통해, 또는 생리학적 조건하에 (예를 들어, 생리학적 pH가 되면 전구약물이 화학식 I-IIIA의 화합물로 전환됨) 생체내에서 화합물을 생성하는 명시된 화합물의 전구체를 의미한다. "약제학적으로 허용되는 전구약물"은 무독성이고, 생물학적으로 허용되며, 그렇지 않으면 대상에 투여하기에 생물학적으로 적합한 전구약물이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 예시적인 절차는, 예를 들어 "Design of Prodrugs" Ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 설명된다.

본 개시내용은 또한 화학식 I-IIIA의 화합물의 약제학적으로 활성인 대사산물, 및 본 개시내용의 방법에서 이러한 대사산물의 용도에 관한 것이다. "약제학적으로 활성인 대사산물"은 화학식 I-IIIA의 화합물의 체내 대사의 약제학적으로 활성인 생성물, 또는 이의 염을 의미한다. 화합물의 전구약물 및 활성 대사산물은 당업계에서 공지되거나 이용 가능한 통상적인 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); 및 Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991)을 참조하라.

본원에 도시된 임의의 화학식은 해당 구조 화학식의 화합물뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태를 나타내도록 의도된다. 예를 들어, 본원에 주어진 화학식은 라세미 형태, 또는 하나 이상의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 기하 이성질체, 또는 이들의 혼합을 포함하도록 의도된다. 추가로, 본원에 주어진 임의의 화학식은 이러한 화합물의 수화물, 용매화물, 또는 다형체, 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 기호 "

"를 포함하는 구조식에 의해 도시된 화합물은 기호 "

"가 부착된 탄소 원자에 대한 두 입체이성질체 모두를 포함하고, 구체적으로 결합 "

" 및 "

" 모두는 "

"의 의미에 포함됨이 이해될 것이다. 예를 들어, 일부 예시적인 구체예에서, 본원에 제공된 특정 화합물은 다음 화학식에 의해 기재될 수 있다

이 화학식은 구체적으로 이 실시예에서 관련 탄소 원자에서 두 입체화학적 배열을 모두 갖는 화합물을 포함하는 것으로 이해될 것임,

또는

및 각각의 R³ 및 R^3'의 실체에 따른 기타 입체화학적 조합.

본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 화합물의 비표지 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고 본원에 주어진 화학식에 의해 도시되는 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소, 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, 및 ¹²⁵I를 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구(바람직하게는 ¹⁴C 사용), 반응 속도 연구(예를 들어 ²H 또는 ³H 사용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 검출 또는 이미징 기술[예컨대 양전자 방출 단층 촬영(PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)], 또는 대상의 방사성 치료에서 유용하다. 추한, 중수소(즉 ²H)와 같은 더 무거운 동위원소를 사용한 치환은, 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정한 치료적 이점을 제공할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 전구약물은 일반적으로, 쉽게 이용 가능한 동위원소 표지 시약을 비-동위원소 표지된 시약으로 대체함으로써 아래 기재된 반응식 또는 실시예 및 제제에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.

본원에서 사용된, "ALK"는 백혈구 타이로신 카이네이스(LTK)와 함께 수용체 타이로신 카이네이스의 인슐린 수용체(IR) 수퍼패밀리에 속하는 역형성 림프종 카이네이스를 지칭한다. ALK는 ALK 유전자, ALK 유전자로부터 전사된 상응하는 mRNA, 상응하는 mRNA의 번역의 단백질 생성물, 그뿐만 아니라 NPM, EML4, TPR, TFG, ATIC, CLTC1, TPM4, MSN, ALO17, MYH9 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 또 다른 유전자 또는 유전자 생성물과 ALK의 일부의 융합 또는 재배열을 포함하는 전술한 각각을 지칭하는 것이 이해될 것이다. 또한, "ALK"는 상기 기재된 바와 같이 ALK 억제제를 사용한 치료에 대한 후천적 내성 메커니즘의 결과일 수 있는 ALK 유전자, 또는 ALK 단백질의 돌연변이를 지칭함이 이해될 것이다. ALK 돌연변이는 재배열 또는 융합 파트너, 예를 들어 EML4, NPM 등의 실체에 반드시 의존하는 것은 아니며, 돌연변이는 예를 들어, ALK 재배열 또는 융합 단백질의 ALK 부분에서 발생할 수 있는 오인 돌연변이, 삽입, 또는 결실일 수 있음이 이해될 것이다. 돌연변이 부위의 예는 L1196, L1198, G1202, D1203, S1206, T1151, L1152, E1210, F1174, C1156, I1171, V1180, F1245, G1269, R1275 등, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. ALK 돌연변이의 예는 L1196M, G1202R, C1156Y, D1203N, G1202 결실, E1210K, S1206C, F1174C, F1174L, F1174S, F1174V, F1245C, G1269A, G1269S, I1171N, L1152P, L1152R, L1198F, R1275Q, S1206R, T1151-L1152insT, T1151M, V1180L 등, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다중 ALK 돌연변이의 예는 E1210K/D1203N, E1210K/S1206C, L1198F/C1156Y, L1198F/G1202R, L1198F/L1196M, L1196M/G1202R, L1198F/C1156Y, G1202R/G1269A, G1202R/G1269A/L1204V 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된, 용어 "암"은 ALCL, NSCLC, 신경모세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 성인 신세포 암종, 소아 신세포 암종, 유방암, ER⁺ 유방암, 결장 선암종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 위 선암종, 결장직장암, 염증성 근섬유아세포 종양, 혈관육종, 상피양 혈관내피종, 간내 담관암종, 갑상선 유두암, 스피츠양 신생물, 육종, 성상세포종, 뇌 저등급 신경교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사 암종, 급성 골수성 백혈병, 선천성 중배엽성 신장종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프모구 백혈병, 감상선 암종, 피부 흑색종, 두경부 편평 세포 암종, 소아 신경교종 CML, 전립선암, 폐 편평 암종, 난소 장액성 낭선암종, 피부 흑색종, 거세 저항 전립선암, 호지킨 림프종, 및 장액 및 투명 세포 자궁내막암을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

대표적인 구체예

일부 구체예에서, 각각의 R¹ 및 R²는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆­C₁₀ 아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b, ­OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, ­SR^a, ­S(O)R^a, ­S(O)₂R^a, -S(O)NR^aR^b, -S(O)₂NR^aR^b, -OS(O)NR^aR^b, ­OS(O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, ­NR^aC(O)R^b, ­NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)R^b, ­NR^aS(O)₂R^b, ­NR^aS(O)NR^aR^b, ­NR^aS(O)₂NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -PR^aR^b, ­P(O)R^aR^b, ­P(O)₂R^aR^b, ­P(O)NR^aR^b, -P(O)₂NR^aR^b, -P(O)OR^a, -P(O)₂OR^a, -CN, 또는 -NO₂이고, 여기서 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3­ 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 및 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, -OR^e, ­OC(O)R^e, ­OC(O)NR^eR^f, ­OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^eR^f, ­OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, ­S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, -S(O)₂NR^eR^f, -NR^eR^f, -NR^eC(O)R^f, ­NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, ­NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, ­C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, -P(O)₂R^eR^f, -P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, ­P(O)OR^e, -P(O)₂OR^e, -CN, 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, R¹ 및 R²는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C₃-C₆ 사이클로알킬을 형성한다. 일부 구체예에서, 각각의 R¹ 및 R²는, 존재하는 경우, 독립적으로 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬이다.

일부 구체예에서, 각각의 R³ 및 R^3'은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆­C₁₀ 아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b, ­OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, ­SR^a, ­S(O)R^a, ­S(O)₂R^a, -S(O)NR^aR^b, -S(O)₂NR^aR^b, -OS(O)NR^aR^b, ­OS(O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, ­NR^aC(O)R^b, ­NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)R^b, ­NR^aS(O)₂R^b, ­NR^aS(O)NR^aR^b, ­NR^aS(O)₂NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -PR^aR^b, ­P(O)R^aR^b, ­P(O)₂R^aR^b, ­P(O)NR^aR^b, -P(O)₂NR^aR^b, -P(O)OR^a, -P(O)₂OR^a, -CN, 또는 -NO₂이고, 여기서 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 각각의 수소 원자는, 독립적으로 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, -OR^e, ­OC(O)R^e, ­OC(O)NR^eR^f, ­OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, ­OS(O)NR^eR^f, ­OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, ­S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, -S(O)₂NR^eR^f, -NR^eR^f, ­NR^eC(O)R^f, ­NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, ­NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^eR^f, ­NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, ­C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, -P(O)₂R^eR^f, ­P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, ­P(O)OR^e, -P(O)₂OR^e, -CN, 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, R³ 및 R^3'은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C₃-C₆ 사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C₃-C₆ 사이클로알킬의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, -OR^e, ­OC(O)R^e, ­OC(O)NR^eR^f, ­OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^eR^f, ­OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, ­S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, -S(O)₂NR^eR^f, -NR^eR^f, ­NR^eC(O)R^f, ­NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, ­NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^eR^f, ­NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, ­C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, -P(O)₂R^eR^f, ­P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, ­P(O)OR^e, -P(O)₂OR^e, -CN, 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 각각의 R³ 및 R^3'은 독립적으로 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬이다. 일부 구체예에서, R³ 및 R^3'은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C₃-C₆ 사이클로알킬을 형성한다. 일부 구체예에서, 각각의 R^3'은 H 또는 중수소이다. 일부 구체예에서, 두 R^3' 모두가 결합하여 2가 기 -(CR¹R²)_m-를 형성하고, 여기서 m은 1 또는 2이다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, ­OR^c, -OC(O)R^c, ­OC(O)NR^cR^d, -OC(=N)NR^cR^d, -OS(O)R^c, -OS(O)₂R^c, -OS(O)NR^cR^d, ­OS(O)₂NR^cR^d, -SR^c, ­S(O)R^c, -S(O)₂R^c, -S(O)NR^cR^d, -S(O)₂NR^cR^d, -NR^cR^d, -NR^cC(O)R^d, ­NR^cC(O)OR^d, ­NR^cC(O)NR^cR^d, -NR^cC(=N)NR^cR^d, -NR^cS(O)R^d, -NR^cS(O)₂R^d, ­NR^cS(O)NR^cR^d, ­NR^cS(O)₂NR^cR^d, -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -C(O)NR^cR^d, -C(=N)NR^cR^d, ­PR^cR^d, ­P(O)R^cR^d, ­P(O)₂R^cR^d, -P(O)NR^cR^d, -P(O)₂NR^cR^d, -P(O)OR^c, -P(O)₂OR^c, -CN, ­NO₂, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆­C₁₀ 아릴, 또는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, C₅-C₈ 사이클로알킬, 또는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁­C₆ 할로알킬, -OR^e, -OC(O)R^e, ­OC(O)NR^eR^f, -OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, ­OS(O)NR^eR^f, ­OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, ­S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, -S(O)₂NR^eR^f, -NR^eR^f, ­NR^eC(O)R^f, ­NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, -NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^eR^f, ­NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, ­C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, -P(O)₂R^eR^f, ­P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, -P(O)OR^e, -P(O)₂OR^e, -CN, 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, 각각의 R⁴는 H 또는 중수소이다. 일부 구체예에서, R⁵는 플루오로이다.

일부 구체예에서, R⁶은 H, 중수소, 또는 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 C₁-C₆ 알킬의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OR^e, -SR^e, 또는 ­NR^eR^f에 의해 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, R⁶은 H이다.

일부 구체예에서, 각각의 R⁷은 독립적으로 수소 또는 중수소이다. 일부 구체예에서, R⁷은 H이다.

일부 구체예에서, 각각의 R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, 및 R^f는 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 및 5- 내지 7- 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구체예에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다. 일부 구체예에서, n은 0 또는 1이다. 일부 구체예에서, n은 0이다. 일부 구체예에서, n은 1이다.

다음은 화학식 I-IIIA의 화합물의 예시적인 구체예를 나타낸다:

당업자는 여기에 나열되거나 예시된 종이 완전하지 않으며, 이러한 정의된 용어의 범위 내에서 추가 종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.

약제학적 조성물

치료 목적을 위해, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제는 무독성이며 대상에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질이다. 이러한 부형제는 본원에 기재된 화합물의 투여를 용이하게 하고 활성 성분과 상용성이다. 약제학적으로 허용되는 부형제의 예는 안정제, 윤활제, 계면활성제, 희석제, 항산화제, 결합제, 착색제, 증량제, 유화제, 또는 맛 조절제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 멸균 조성물이다. 약제학적 조성물은 공지되어 있거나 당업자가 이용 가능하게 된 배합 기술을 사용하여 제조될 수 있다.

이러한 조성물을 통제하는 국가 및 지역 규정에 부합하는 조성물을 포함하는 멸균 조성물이 또한 본 발명에 의해 고려된다.

본원에 기재된 약제학적 조성물 및 화합물은 다양한 투여 형태의 제조를 위해 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라, 적합한 약제학적 용매 또는 담체 중의 용액, 에멀젼, 현탁액, 또는 분산액으로서, 또는 환제, 정제, 로젠지, 좌제, 사체(sachet), 당의정, 과립, 분말, 재구성용 분말, 또는 고체 담체와 함께 캡슐로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 직장, 비강, 국소 또는 안구 경로와 같은 적합한 전달 경로에 의해, 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 또는 경구 투여를 위해 제형화된다.

경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐과 같은 고체 형태, 또는 용액, 에멀젼 또는 현탁액으로 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어 매일 약 0.1 mg 내지 1 g, 또는 매일 약 1 mg 내지 50 mg, 또는 매일 약 50 내지 250 mg, 또는 매일 약 250 mg 내지 1 g의 투여량을 생성하도록 제형화될 수 있다. 경구 정제는 상용성인 약제학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 교미제, 착색제 및 보존제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 소듐 및 칼슘 카르보네이트, 소듐 및 칼슘 포스페이트, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 예시적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈 (PVP), 소듐 전분 글리콜레이트, 미세결정질 셀룰로스, 및 알긴산이 예시적인 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 활석일 수 있다. 원하는 경우, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키기 위해 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅될 수 있거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.

경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 활성 성분(들)은 고체, 반고체, 또는 액체 희석제와 혼합될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을 물, 오일, 예컨대 땅콩유 또는 올리브유, 액체 파라핀, 단쇄 지방산의 모노글리세라이드 및 디글리세라이드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400, 또는 프로필렌 글리콜과 혼합하여 제조될 수 있다.

경구 투여를 위한 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼, 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클로 재구성하기 위한 건조 제품으로서 동결건조되거나 제시될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 선택적으로, 약학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 현탁제 (예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 소듐 알지네이트, 젤라틴, 하이드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어, 오일 (예를 들어, 아몬드 오일 또는 분획화 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올, 또는 물; 보존제 (예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 습윤제, 예컨대 레시틴; 및 원하는 경우 교미제 또는 착색제를 포함할 수 있다.

정맥내, 근육내, 복강내, 비강내 또는 피하 경로를 포함하는 비경구 사용을 위해, 본 발명의 제제는 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수용액 또는 헌탁액 또는 비경구적으로 허용되는 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거액 및 등장성 염화나트륨을 포함한다. 이러한 형태는 앰플 또는 일회용 주사 장치와 같은 단일 용량 형태, 적절한 용량이 인출될 수 있는 바이알과 같은 다중 용량 형태, 또는 주사 가능한 제형을 제조하기 위해 사용될 수 있는 고체 형태 또는 사전 농축액으로 제시될 수 있다. 예시적인 주입 용량은 수분 내지 수일 범위의 기간에 걸쳐 약제학적 담체와 혼합된 약제의 약 1 내지 1000 μg/kg/분의 범위이다.

비강, 흡입 또는 경구 투여를 위해, 본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어 적합한 담체를 또한 포함하는 스프레이 제형을 사용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 좌약으로서 직장 투여를 위해 제형화될 수 있다.

국소 적용을 위해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 크림 또는 연고 또는 국소 투여에 적합한 유사한 비히클로서 제형화된다. 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 비히클에 대해 약 0.1% 내지 약 10%의 약물 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 제제를 투여하는 또 다른 방식은 경피 전달을 수행하기 위해 패치 제형을 이용할 수 있다.

본원에서 사용된, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 "예방적" 및 "치유적" 치료를 모두 포함한다. "예방적" 치료는 질환, 질환의 증상, 또는 의학적 상태의 발병 연기, 나타날 수 있는 증상 억제, 또는 질환 또는 증상의 발병 또는 재발 위험 감소를 나타내는 것을 의미한다. "치유적" 치료는 기존 질환, 증상 또는 병태의 중증도를 감소시키거나 악화를 억제하는 것을 포함한다. 따라서, 치료는 기존 질환 증상의 악화 예방 또는 개선, 추가 증상 발생 예방, 증상의 근본적인 전신 원인 개선 또는 예방, 장애 또는 질환 억제, 예를 들어, 장애 또는 질환의 발병 저지, 장애 또는 질환 완화, 장애 또는 질환의 퇴행 유발, 질환 또는 장애에 의해 야기되는 상태 완화, 또는 질환 또는 장애의 증상 중지를 포함한다.

용어 "대상"은 치료를 필요로 하는 인간과 같은 포유동물 환자를 지칭하고, 또는 수의학적 적용의 경우에는, 실험 동물, 농업용 동물 또는 가축일 수 있다. 일부 구체예에서, 대상은 인간일 수 있다. 일부 구체예에서, 대상은 개 또는 고양이와 같은 수의학적 용도를 위한 가축일 수 있다. 일부 구체예에서, 대상은 소, 돼지, 말 등과 같은 농업용 동물일 수 있다. 일부 구체예에서, 대상은 설치류(예를 들어 마우스, 래트 등), 영장류(예를 들어 레서스 원숭이 등), 개 등과 같은 실험 동물일 수 있다.

예시적인 질환은 암, 통증, 신경 질환, 자가면역 질환, 및 염증을 포함한다. 암은 예를 들어 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간세포 암종, 신세포 암종, 위 및 식도-위암, 교모세포종, 두경부암, 염증성 근섬유아세포 종양, 및 역형성 대세포 림프종을 포함한다. 통증은 예를 들어 암 통증, 화학요법 치료로 인한 통증, 신경 통증, 부상으로 인한 통증을 포함하는 임의의 원인 또는 병인으로 인한 통증을 포함한다. 자가면역 질환은 예를 들어, 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, 제1형 당뇨병 및 루푸스를 포함한다. 예시적인 신경 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 및 헌팅턴병을 포함한다. 예시적인 염증성 질환은 죽상경화증, 알러지, 및 감염 또는 손상으로 인한 염증을 포함한다.

한 양태에서, 본 발명의 화합물 및 약제학적 조성물은 타이로신 수용체 카이네이스, 특히 ALK, 더욱 구체적으로 본원에 기재된 하나 이상의 돌연변이를 갖는 ALK를 특이적으로 표적화한다. 따라서, 이러한 화합물 및 약제학적 조성물은 ALK의 활성을 예방, 역전, 둔화 또는 억제하기 위해 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 치료 방법은 암을 표적으로 한다. 다른 구체예에서, 방법은 폐암, 특히 비소세포 폐암을 치료하기 위한 것이다.

본 발명의 억제 방법에서, "유효량"은 표적 단백질을 억제하기에 충분한 양을 의미한다. 이러한 표적 조절 측정은 아래에 기재된 것과 같은 일상적인 분석 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 조절은 시험관내 분석을 포함하여 다양한 환경에서 유용하다. 이러한 방법에서, 세포는 바람직하게는, ALK, 특히 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 돌연변이를 갖는 ALK의 상향조절로 인한 비정상적인 신호전달을 갖는 암 세포이다.

일부 구체예에서, 화학식 I-IIIa에 대한 임의의 화합물에 대해 본원에 기재된 용도 및 방법은 ALK에 의해 매개되거나 NPM, EML4, TPR, TFG, ATIC, CLTC1, TPM4, MSN, ALO17, MYH9 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 또 다른 유전자 또는 유전자 생성물과 ALK의 재배열 또는 융합에 의해 매개된 암을 치료하기 위한 것일 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 I-IIIa에 대한 임의의 화합물에 대해 본원에 기재된 용도 및 방법은 ALK에 의해 매개되거나, NPM, EML4, TPR, TFG, ATIC, CLTC1, TPM4, MSN, ALO17, MYH9 등에 제한되지 않지만 이들을 포함하고, ALK 재배열 또는 융합 단백질의 ALK 부분에서 발생하는 오인 돌연변이, 삽입, 또는 결실과 같은 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 또 다른 유전자 또는 유전자 생성물과의 ALK의 재배열 또는 융합에 의해 매개된 암을 치료하기 위한 것일 수 있고, 여기서 돌연변이 부위는 L1196, L1198, G1202, D1203, S1206, T1151, L1152, E1210, F1174, C1156, I1171, V1180, F1245, G1269, R1275 등, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

일부 구체예에서, 화학식 I-IIIa에 대한 임의의 화합물에 대해 본원에 기재된 용도 및 방법은 ALK에 의해 매개되거나, NPM, EML4, TPR, TFG, ATIC, CLTC1, TPM4, MSN, ALO17, MYH9 등에 제한되지 않지만 이들을 포함하고, ALK 재배열 또는 융합 단백질의 ALK 부분에서 발생하는 오인 돌연변이, 삽입, 또는 결실과 같은 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 또 다른 유전자 또는 유전자 생성물과의 ALK의 재배열 또는 융합에 의해 매개되는 암을 치료하기 위한 것일 수 있고, 여기서 ALK 돌연변이는 L1196M, G1202R, C1156Y, D1203N, G1202 결실, E1210K, S1206C, F1174C, F1174L, F1174S, F1174V, F1245C, G1269A, G1269S, I1171N, L1152P, L1152R, L1198F, R1275Q, S1206R, T1151-L1152insT, T1151M, V1180L 등, 및 이들의 조합이다. 일부 구체예에서, 화학식 I-IIIa에 대한 임의의 화합물에 대해 본원에 기재된 용도 및 방법은 ALK에 의해 매개되거나, NPM, EML4, TPR, TFG, ATIC, CLTC1, TPM4, MSN, ALO17, MYH9 등에 제한되지 않지만 이들을 포함하고, ALK 재배열 또는 융합 단백질의 ALK 부분에서 발생하는 오인 돌연변이, 삽입, 또는 결실과 같은 적어도 하나의 돌연변이를 갖는 또 다른 유전자 또는 유전자 생성물과의 ALK의 재배열 또는 융합에 의해 매개된 암을 치료하기 위한 것일 수 있고, 여기서 돌연변이는 E1210K/D1203N, E1210K/S1206C, L1198F/C1156Y, L1198F/G1202R, L1198F/L1196M, L1196M/G1202R, L1198F/C1156Y, G1202R/G1269A, 및 G1202R/G1269A/L1204V로부터 선택된 다중 ALK 돌연변이이다.

본 발명에 따른 치료 방법에서, "유효량"은 일반적으로 이러한 치료를 필요로 하는 대상에서 원하는 치료 이점을 유발하기에 충분한 양 또는 용량을 의미한다. 본 발명의 화합물의 유효량 또는 유효 용량은 일반적인 요인, 예를 들어, 투여 또는 약물 전달의 방식 또는 경로, 제제의 약동학, 감염의 중증도 및 경과, 대상의 건강 상태, 병태, 및 체중, 및 치료 의사의 판단을 고려하여, 모델링, 용량 증량 또는 임상 시험과 같은 일반적인 방법에 의해 확인될 수 있다. 예시적인 용량은 매일 약 0.1 mg 내지 1 g, 또는 매일 약 1 mg 내지 50 mg, 또는 매일 약 50 내지 250 mg, 또는 매일 약 250 mg 내지 1 g 범위이다. 총 투여량은 단일 또는 분할 투여량 단위(예를 들어, BID, TID, QID)로 주어질 수 있다.

대상의 질환이 호전되면, 예방 또는 유지 치료를 위해 용량이 조정될 수 있다. 예를 들어, 투여량 또는 투여 빈도 또는 둘 모두는 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 수준까지 증상의 함수로서 감소될 수 있다. 물론, 증상이 적절한 수준으로 완화되면, 치료를 중단할 수 있다. 그러한 대상은 증상의 재발에 따라 장기간에 걸쳐 간헐적 치료를 필요로 할 수 있다. 대상은 장기간에 걸쳐 만성 치료를 필요로 할 수도 있다.

약물 조합

본원에 기재된 본 발명의 화합물은 본원에 기재된 질환 및 장애의 치료에서 하나 이상의 추가 활성 성분와 조합으로 약제학적 조성물 또는 방법에서 사용될 수 있다. 또한 추가의 활성 성분은 의도된 질환 표적에 대한 치료법의 역효과를 완화하는 다른 치료제 또는 제제를 포함한다. 이러한 조합은 효능을 증가시키거나, 다른 질환 증상을 개선하거나, 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 요구되는 본 발명의 화합물의 용량을 감소시키는 역할을 할 수 있다. 추가 활성 성분은 본 발명의 화합물과 별개의 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나 단일 약제학적 조성물에 본 발명의 화합물과 함께 포함될 수 있다. 추가 활성 성분은 본 발명의 화합물의 투여와 동시에, 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다.

조합 제제는 질환과 관련된 또 다른 표적에 대해 활성인 것을 포함하여 본원에 기재된 질환 및 장애의 치료에 효과적인 것으로 공지되거나 발견된 추가 활성 성분을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물 및 제제 및 치료 방법은 다른 약물 또는 약제, 예를 들어, 표적 질환 또는 관련 증상 또는 병태의 치료 또는 완화 치료에 유용하거나 임시방편인 다른 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 암 적응증의 경우, 이러한 추가 제제는 카이네이스 억제제, 예컨대 EGFR 억제제 (예를 들어, 에를로티닙, 제피티닙), Raf 억제제 (예를 들어, 베무라페닙), VEGFR 억제제 (예를 들어, 수니티닙), ALK 억제제 (예를 들어, 크리조티닙) 표준 화학요법제, 예컨대 알킬화제, 항대사물질, 항종양 항생제, 토포이소머레이스 억제제, 백금 약물, 유사분열 억제제, 항체, 호르몬 요법, 또는 코르티코스테로이드를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 통증 적응증의 경우, 적합한 조합 제제는 NSAID와 같은 항염증제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 이러한 활성제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있고, 치료 방법은 유효량의 이러한 활성제 중 하나 이상을 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.

화학적 합성

설명의 방법에서 유용한 예시적이 화합물 개체는 하기의 일반적인 제조를 위한 유전자 예시적인 합성 반응식 및 하기의 특정 실시예르 참조하여 이제 설명될 것이다. 당업자는 본원의 다양한 화합물을 얻기 위해, 출발 물질이 적합하게 선택되어 궁극적으로 원하는 치환기가 원하는 생성물을 생성하기에 적절하게 보호기가 있거나 없는 반응식을 통해 수행될 수 있음을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환기 대신에, 반응식을 통해 수행되고 원하는 치환기로 적절하게 대체될 수 있는 적합한 기를 사용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 또한, 당업자는 하기 반응식에 나타난 변환이 특정 펜던트 기의 작용성과 양립 가능한 임의의 순서로 수행될 수 있음을 인식할 것이다.

약어

본원에 기재된 실시예는 당업자에게 공지된 다음 약으로 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 물질을 사용한다:

실시예

비교예

비교예 1 및 2는 2018년 12월 18일에 출원된 국제 PCT 출원 번호 PCT/US2018/066159에 상응하는 국제 PCT 출원 번호 WO 2019126122에 기재된 바와 같이 제조되었다.

실시예 1: 일반적 방법 A

tert -부틸 {1-[2-(클로로메틸)-4-플루오로페녹시]-2-메틸프로판-2-일}카르바메이트 (A-1)의 제조

단계 1: 무수 DMF(7.35 mL) 중의 A-1-1(259 mg, 1.52 mmol)에 아르곤하에 0 ℃에서 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 91.3 mg, 2.28 mmol)를 첨가했다. 반응물을 1 시간에 걸쳐 교반하고 가온했다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고 A-1-2를 첨가했다. 반응물을 교반하고 온도를 50 ℃로 상승시키고 18 시간 동안 교반했다. 반응물을 0 ℃에서 포화 NH₄Cl(aq. 5 mL)로 퀀칭하고 격렬하게 교반했다. 물(25 mL)을 첨가하고 DCM(3 x 25 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카, ISCO, 헥산 중의 0-50 % EA)가 A-1-3(267 mg, 51% 수율)을 제공했다.

단계 2: 무수 THF(3.9 mL) 중의 A-1-3(267 mg, 0.782 mmol)에 0 ℃에서 LiBH₄(34 mg, 1.56 mmol)를 첨가했다. 온도가 주위 온도로 증가하면서 반응물을 18 시간 동안 교반했다. 반응물을 물(5 mL) 및 2 M NaOH(1 mL)로 퀀칭한 다음, DCM(3 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(ELSD 검출이 있고 12 g 실리카, ISCO, 헥산 중의 0-50 % EA)가 A-1-4(29.3 mg, 12 % 수율)를 제공했다.

단계 3: DCM(1 mL) 중의 A-1-4(29.3 mg, 93.5 μmol)에 휘니히 염기(36.2 mg, 280.5 μmol, 48.8 μL)를 첨가했다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고 메실 클로라이드(13.9 mg, 121.5 μmol, 9.4 uL)를 첨가했다. 18 시간에 걸쳐 온도를 0-22 ℃로 상승시키면서 반응물을 교반했다. 반응물을 0 ℃에서 2 M HCl(aq)(1 mL)로 퀀칭했다. 물 및 DCM(각각 5 mL)로 희석하고, 층을 분배시키고, 수성층을 DCM(2 x 5 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카, ISCO, 헥산 중의 0-50% EA)가 A-1(25.2 mg, 75.9 μmol, 81% 수율)을 제공했다.

실시예 2: 일반적 방법 B

tert -부틸 [(1-{[2-(클로로메틸)-4-플루오로페녹시]메틸}사이클로프로필) 메틸]카르바메이트 (A-2)의 제조

단계 1: 무수 DCM(403.14 μL) 중의 A-1-1(100 mg, 587.7 μmol), A-2-1(118.2 mg, 587.7 μmol), 및 PPh₃(231.2 mg, 881.6 μmol)의 용액에 0 ℃에서 DIAD(190.2 mg, 940.4 μmol, 184.6 μL)를 교반하며 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온하면서 18 시간 동안 교반했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(ISCO, 12 g 실리카, 헥산 중의 0-50% 에틸 아세테이트)가 A-2-2(163.1 mg, 433.3 μmol, 73.7% 수율)를 제공했다.

단계 2: 화합물 A-2는 단계 2에서 B-1-2로 시작하여 일반적 방법 A에 따라 제조되었다.

화합물 A-3은 일반적 방법 B에 따라 제조되었다

화합물 A-5, A-6, A-7, 및 A-8은 일반적 방법 B에 따라 제조되었다

실시예 3: 일반적 방법 C

tert- 부틸 (1-((2-(클로로메틸)-4-플루오로페녹시)메틸)사이클로프로필)카르바메이트 (A-4)의 제조

화합물 A-4는 일반적 방법 C에 따라 제조되었다

단계 1. DCM(12.25 mL) 중의 A-4-1 (500 mg, 2.67 mmol)의 용액에 트리에틸아민(811 mg, 8.0 mmol, 1.12 mL)을 첨가했다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 p-톨루엔설포닐 클로라이드(TosCl, 611 mg, 3.2 mmol) 및 DMAP(6.5 mg, 53 μmol)를 첨가했다. 반응물을 22 ℃까지 가온하고 18 시간 동안 교반했다. 물(15 mL) 및 DCM(10 mL)을 첨가하고 유기층을 분리했다. 수성층을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하고, Na₂SO₄로 건조시키고 감압하에 농축했다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카 24 g, 헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트)가 A-4-2(608 mg, 1.78 mmol, 67%)를 제공했다.

단계 2. DMF(3.00 L) 중의 A-1-1(100 mg, 588 μmol)의 용액에 세슘 카르보네이트(479 mg, 1.5 mmol) 및 A-4-2(200 mg, 588 mol)를 첨가했다. 혼합물을 70 ℃에서 17 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각하고, DCM(5 mL)으로 희석하고, 주사기 필터를 통해 여과하고 감압하에 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카, ISCO, 헥산 중의 0-80% 에틸 아세테이트)가 A-4-3(47 mg, 138 μmol, 23% 수율)을 제공했다.

단계 3. 0 ℃에서 무수 THF(3.9 mL) 중의 A-4-3(47 mg, 138 μmol)에 LiBH₄(9 mg, 415 μmol)를 첨가했다. 반응물을 22 ℃까지 가온하고 21 시간 동안 교반했다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고 2 M NaOH(3 mL) 및 물(3 mL)로 퀀칭한 다음 DCM(3 x 5 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고 소듐 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카, ISCO, 디클로로메탄 중의 0-12.5 % 메탄올)가 A-4-4(37.1 mg, 119 μmol, 86% 수율)를 제공했다.

단계 4. DCM(1 mL) 중의 A-4-4(37.1 mg, 120 μmol)에 메실 클로라이드(20.5 mg, 179 μmol, 14 uL)를 첨가했다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고 휘니히 염기(46 mg, 357 μmol, 62 μL)를 첨가했다. 반응물을 22 ℃로 천천히 가온하고 71 시간 동안 교반했다. 반응물을 -20 ℃로 냉각하고 2 M HCl(aq)(2 mL)로 퀀칭했다. 물 및 DCM(각각 2 mL)로 희석하고, 층을 분배시키고, 수성층을 DCM(2 x 5 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(12 g 실리카, ISCO, 헥산 중의 0-40% 에틸 아세테이트)가 A-4(25.2 mg, 75.9 μmol, 75% 수율)를 제공했다.

실시예 4: 일반적 방법 D

에틸 5-클로로-6-하이드록시-피라졸로[1,5- a ]피리미딘-3-카르복실레이트 (B)의 제조

단계 1. 테트라하이드로푸란(3.00 L) 중의 B-1(150 g, 1.44 mol, 143 mL, 1.00 eq.) 및 B-1A(104 g, 1.73 mol, 105 mL, 1.20 eq.)의 용액에 소듐 하이드라이드(80.7 g, 2.02 mol, 60.0% 순도, 1.40 eq.)를 0 ℃에서 30 분에 걸쳐 질소하에 천천히 첨가했다. 그 동안 온도는 0 ℃ 이하로 유지되었다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 백색 고체의 형성이 관찰되었고, 메틸 tert-부틸 에테르(2.00 L)를 첨가하고, 여과하고, 여과된 케이크를 감압하에 건조시켜 미정제 B-2(283 g, 미정제)를 밝은 황색 고체로 수득했다.

단계 2. DMF(3.00 L) 중의 B-2A(165 g, 1.06 mol, 1.00 eq.)의 용액에 세슘 카르보네이트(624 g, 1.91 mol, 1.80 eq.) 및 B-2(279 g, 1.91 mol, 1.80 eq.)를 첨가했다. 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(3.00 L)로 희석하고, 염산(5.00 M, 1.80 L)을 20 ℃에서 혼합물에 천천히 첨가하고, 생성된 침전된 고체를 여과하고 메틸 알코올(300 mL)로 세척했다. 여과된 케이크를 감압하에 농축하여 미정제 B-3(162 g, 609 mmol, 57.4% 수율, 89.3% 순도)을 황색 고체로 수득했다.

단계 3. B-3(100 g, 375 mmol, 1.00 eq.)을 포스포러스 옥시클로라이드(300 mL)에 첨가했다. 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 생성물이 침전할 때까지 감압하에 농축하여 용매를 제거했다. 잔류물을 얼음물(1.00 L)로 희석하고 여과하여 용매를 제거했다. 이후 필터 케이크를 디클로로메탄(2.00 L)에 용해시키고 물(2.00 L)을 첨가했다. 유기상을 분리하고, 염수(300 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 B-4(64.0 g, 213 mmol, 56.7% 수율, 85.0% 순도)를 회색 고체로 수득했다.

단계 4. 알루미늄 트리클로라이드(752 g, 5.64 mol, 308 mL, 5.00 eq.)를 무수 디클로로에탄(4.90 L)에 한 번에 첨가하고 혼합물을 질소하에 20 ℃에서 10 분 동안 교반한 다음, B-4(324 g, 1.13 mol, 1.00 eq.)를 혼합물에 다섯의 동일한 부분으로 첨가했다. 혼합물을 20 ℃에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 염산(5.00 M, 2.00 L)을 첨가하여 퀀칭하고, 물(1.00 L)로 희석한 다음, 에틸 아세테이트(3.00 L x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 물(2.00 L) 및 염수(1.00 L x 2)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 미정제 생성물 B(280 g, 920 mmol, 81.6% 수율, 79.4% 순도)를 회색 고체로 수득했다.

실시예 5: 일반적 방법 E

화합물 에틸 (3 S )-3-(디플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-피라졸로[1,2]피리미도[2,4-d][1,4]옥사진-6-카르복실레이트 (C)의 제조

단계 1: DCM(120 mL) 중의 C-1(5.00 g, 22.1 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 -20 ℃에서 피리딘(2.80 g, 35.4 mmol, 2.85 mL, 1.60 eq.) 및 트리플루오로아세트산 무수물(7.48 g, 26.5 mmol, 4.37 mL, 1.20 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 -20℃ - 0 ℃에서 5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 감압하에 농축하여 용매를 제거했다. 잔류물을 물(50.0 mL)로 희석하고 석유 에테르/에틸 아세테이트=10:1(50.0 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(30.0 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 수득했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 50/1)로 정제하여 C-2(6.70 g, 16.8 mmol, 76.2% 수율, 90.0% 순도)를 밝은 황색 오일로 수득했다.

단계 2. 디옥산(5.00 mL) 중의 C-2(0.50 g, 1.40 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 (4-메톡시페닐)메탄아민(229 mg, 1.67 mmol, 216 μL, 1.20 eq.) 및 트리에틸아민(169 mg, 1.67 mmol, 233 μL, 1.20 eq.)을 첨가했다. 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(30.0 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(20.0 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(15.0 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 수득했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=50/1 내지 10/1)로 정제하여 C-3(0.35 g, 1.01 mmol, 72.3% 수율, 99.5% 순도)을 밝은 황색 오일로 수득했다.

단계 3. 테트라하이드로푸란(34.0 mL) 중의 C-3(3.35 g, 9.70 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 테트라하이드로푸란(1.00 M, 9.70 mL, 1.00 eq.) 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드의 용액을 첨가했다. 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 20℃에서 물(80.0 mL)로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(50.0 mL x 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(50.0 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 수득했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=30/1 내지 10/1)로 정제하여 C-4(2.10 g, 8.99 mmol, 92.7% 수율, 99.0% 순도)를 밝은 황색 오일로 수득했다.

단계 4. 디메틸 설폭사이드(50.0 mL) 중의 C-4(2.60 g, 11.2 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 포타슘 플루오라이드(1.63 g, 28.1 mmol, 658 μL, 2.50 eq.) 및 B(2.74 g, 11.2 mmol, 1.00 eq.)를 첨가했다. 혼합물을 120 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(50.0 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(50.0 mL x 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 잔류물을 수득했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 2/1)로 정제하여 화합물 C-5(1.00 g, 1.83 mmol, 16.3% 수율, 80.3% 순도)를 황색 오일로 수득했다.

단계 5. 디메틸 설폭사이드(70.0 mL) 중의 C-5 (1.00 g, 2.28 mmol, 1.00 eq.)의 용액에 세슘 카르보네이트(2.97 g, 9.12 mmol, 4.00 eq.)를 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(300 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(50.0 mL x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(100 mL x 3)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하여 C-6(0.75 g, 1.43 mmol, 62.9% 수율, 80.0% 순도)을 황색 고체로 수득했다.

단계 6. C-6(0.51 g, 1.22 mmol, 1.00 eq.)을 트리플루오로아세트산(10.0 mL)에 첨가했다. 혼합물을 70 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득했다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1)로 정제하여 C(0.27 g, 862 μmol, 70.8% 수율, 96.0% 순도)를 회색 고체로 수득했다.

실시예 6: 일반적 방법 F

(4 S )-4-(디플루오로메틸)-8-플루오로-13,13-디메틸-3,4,13,14-테트라하이드로-6 H -18,1-(메테노)[1,4]옥사지노[3,4- i ]피라졸로[4,3- f ][1,4,8,10]벤족사트리아자사이클로트리데신-15(12 H )-온 (1)의 제조

단계 1: A-1(R=Cl, 25.2 mg, 75.95 μmol)를 실온에서 DMF(0.5 mL)에 용해시켰다. Cs₂CO₃(65.55 mg, 201.18 μmol)를 첨가한 다음 C(20 mg, 67.06 μmol)를 첨가했다. 혼합물을 22 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 반응물을 DCM(5mL)으로 희석하고 냉각했다. 용액을 여과하고, 여과액을 감압하에 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(ISCO, 12 g, 헥산 중의 20-80% 에틸 아세테이트)가 1-1(23.4 mg, 39.42 μmol, 59 % 수율)을 제공했다.

단계 2: 1. THF(1 mL) 중의 1-1(23.4 mg, 39.42 μmol)의 용액에, 주위 온도에서 2mL의 에탄올(2mL) 및 메탄올(1 mL)을 수성 LiOH(2 M, 2 mL)에 첨가했다. 혼합물을 22 ℃에서 36 시간 동안 교반했다. -20 ℃로 냉각한 다음 수성 HCl 용액(2.0 M, 2.1 mL)으로 산성 pH까지 퀀칭했다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고, DCM(3 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척한 다음 Na₂SO₄로 건조시켰다. 염을 여과하고 여과액을 감압하에 농축하고 고진공하에 건조시켰다. 미정제물을 추가의 정제 없이 정량적 수율을 가정하여 직접 사용했다. 2. 미정제물을 무수 DCM(2 mL)에 용해시키고 HCl/4 M 디옥산(4 M, 2 mL)을 첨가했다. 혼합물을 22 ℃에서 45 분 동안 교반한 다음, 감압하에 농축 건조시킨 후 고진공 처리했다. 수득한 미정제물을 추가의 정제 없이 정량적 수율로 가정하여 직접 사용했다. 3. 무수 DCM(1.90 mL)을 첨가한 다음 휘니히 염기(50.93 mg, 394.05 μmol, 68.64 uL) 및 FDPP(22.71 mg, 59.11 μmol)를 한 번에 첨가했다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반한 다음 2 M Na₂CO₃ 용액(5 mL)으로 반응물을 퀀칭했다. 혼합물을 5 분 동안 교반한 다음 DCM(3 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 Na₂SO₄로 증발시키고 감압하에 농축했다. 플래시 크로마토그래피(ISCO 시스템, 실리카 12 g, 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올)가 화합물 1(10.8 mg, 24.14 μmol, 61.26% 수율, 3 단계)을 제공했다.

화합물 2 내지 8은 각각 출발 물질 A-2 내지 A-8을 화합물 B와 함께 사용하는 일반적 방법 F에 따라 제조되었다.

실시예 7: 생물학적 분석

시험관 내 분석

물질 및 방법

생화학적 카이네이스 분석 방법

생화학적 카이네이스 분석은 참고문헌(Anastassiadis T, et al Nat Biotechnol. 2011, 29, 1039)에 설명된 절차에 따라 Reaction Biology Corporation(Malvern, PA)에서 수행되었다. 필요한 보조인자와 함께 특이적 카이네이스/기질 쌍이 반응 버퍼; 20 mM Hepes pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na₃VO₄, 2 mM DTT, 1% DMSO에서 제조되었다. 화합물을 반응에 전달한 다음, 약 20 분 후에 ATP (Sigma, St. Louis MO) 및 ³³P ATP (Perkin Elmer, Waltham MA)의 혼합물을 10 μM의 최종 농도까지 첨가했다. 반응을 실온에서 120 분 동안 수행한 후, P81 이온 교환 여과지(Whatman Inc., Piscataway, NJ)에 반응물을 점적했다. 미결합 포스페이트를 0.75% 인산에서 필터의 광범위한 세척에 의해 제거했다. 비활성 효소를 포함하는 대조군 반응에서 유래한 배경을 차감한 후, 카이네이스 활성 데이터 비히클 (디메틸 설폭사이드) 반응과 비교하여 테스트 샘플에서 나머지 카이네이스 활성 백분율로 표현되었다. IC₅₀ 값 및 곡선 맞춤은 Prism(GraphPad Software)을 사용하여 획득되었다.

세포주 및 세포 배양:

결장직장 세포주 KM 12(harboring 내인성 TPM3-TRKA 융합 유전자 보유)를 NCI로부터 입수했다. 급성 골수성 세포주 KG-1(내인성 OP2-FGFR1 융합 유전자 보유)을 ATCC로부터 구입했다.

클로닝 및 Ba/F3 안정 세포주 생성

EML4-ALK 유전자 (변이체 1) 야생형, G1202R, G1202R/L1196M, G1202R/L1198F, G1202R/C1156Y, 및 L1196M/L1198F를 GenScript에서 합성하고 pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro 플라스미드(System Biosciences, Inc)로 클로닝했다. Ba/F3 EML4-ALK 야생형, G1202R, G1202R/L1196M, G1202R/L1198F, G1202R/C1156Y, L1196M/L1198F, L1198F/C1156Y, G1202R/G1269A, 및 G1202R/G1269A/L1204V는 Ba/F3 세포에 EML4-ALK 야생형, G1202R, G1202R/L1196M, G1202R/L1198F, G1202R/C1156Y, L1196M/L1198F L1198F/C1156Y, G1202R/G1269A, 또는 G1202R/G1269A/L1204V를 포함하는 렌티바이러스를 형질도입함으로써 생성되었다. 안정한 세포주가 퓨로마이신 처리에 이어 IL-3 회수에 의해 선택되었다. 간단히 말해서, 8μg/mL 프로타민 설페이트의 존재에서 5 x10⁶ Ba/F3 세포에 렌티바이러스 상청액으로 형질도입했다. 형질도입된 세포는 후속적으로 IL3-함유 배지 RPMI1640 및 10% FBS의 존재에서 1 μg/mL 퓨로마이신으로 선택되었다. 선택 10-12 일 후, IL3 독립적 성장을 위해 생존 세포를 추가로 선택했다.

세포 증식 분석:

웰당 이천 개의 세포를 384 웰 화이트 플레이트에 24 시간 동안 파종한 다음, 화합물로 72 시간 동안 처리했다 (37 ℃, 5% CO₂). 세포 증식은 제조사의 프로토콜에 따라 CellTiter-Glo 루시퍼레이스-기반 ATP 검출 분석(Promega)을 사용하여 측정되었다. IC₅₀ 결정은 GraphPad Prism 소프트웨어(GraphPad, Inc., San Diego, CA)를 사용하여 수행되었다.

세포 카이네이스 인산화 분석에 대한 면역블로팅

웰당 50 만 개의 세포(Ba/F3 EML4-ALK WT 또는 G1202R)를 24 웰 플레이트에 24 시간 동안 접종한 다음, 화합물로 4 시간 동안 처리했다. 처리 후 세포를 수집하고 10 mM EDTA, 1X Halt 프로테이스 및 포스파테이스 억제제(Thermo Scientific)가 보충된 RIPA 버퍼(50 mM Tris, pH 7.4, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% 데옥시콜레이트, 0.1% SDS)에 용해시켰다. 단백질 용해물(약 20 μg)을 MES 러닝 버퍼(Life Technologies)가 있는 4-12% Bolt Bis-Tris 프리캐스트 겔에서 분리되었고, Trans-Blot Turbo Transfer System(Bio-Rad)을 사용하여 니트로셀룰로스 막으로 옮겨지고 인산화 ALK (Y1282/1283)(Cell Signaling Technology), ALK(Y1604), 전체 LK (Cell Signaling Technology), 액틴(Cell Signaling Technology)를 표적화하는 항체로 검출되었다. 항체는 일반적으로 밤새 4 ^oC에서 부드럽게 흔들어 인큐베이션된 다음, 세척하고 적절한 HRP-결합 이차 항체와 함께 인큐베이션된다. 막을 5 분 동안 실온에서 화학발광 기질과 함께 인큐베이션했다 (SuperSignal West Femto, Thermo Scientific). C-DiGit Imaging Systme(LI-COR Biosciences)으로 화학발광 이미지를 획득했다. 화학발광 밴드의 상대 밀도는 LICOR의 Image Studio Digits를 통해 정량화되었다.

용해도 테스트

1.035 mL 인산염 버퍼(PB)(pH 7.4)의 분취량을 1.5 mL 튜브에서 2.07 mg의 테스트 화합물에 첨가했다 (2 mg·mL^-1 용해도 상한 측정을 위해). 혼합물을 10 분 동안 초음파 처리하고 실온에서 8 시간 이상 동안 화전자에서 회전시켰다. 회전 후, 튜브를 10 분 동안 초음파 처리하고 13000 rpm에서 15 분 동안 원심분리했다. 0.3 mL의 상청액을 0.6 mL 튜브로 옮기고 헹굼을 위해 5 분 동안 회전시킨 후 버린 다음, 약 0.6 mL의 잔류 상청액을 헹구어진 튜브로 옮기고 13000 rpm에서 15 분 동안 다시 원심분리했다. 모든 원심분리 후의 상청액은 적절하게 희석되고 LC-MS/MS 분석을 위해 옮겨졌고 여기서 표준 곡선은 7 가지 농도 수준(2, 4, 10, 20, 40, 100 및 200 μg·mL^-1)으로 구성되고 PB에서 분석물의 정량에 사용되었다.

간 마이크로솜 안정성 연구

1. 원액 및 표준 용액의 제조

테스트 화합물 원액은 1.07 mg을 칭량하고 0.261 mL의 DMSO에 용해시켜 10 mM의 농도를 달성함으로써 제조되었다. DMSO를 사용하여 원액을 희석하여 300 μM의 농도를 생성삼으로써 테스트 화합물의 표준 용액을 제조했다.

2. 인큐베이션

분석은 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 수행되었다. 각 웰에서, 반응 혼합물(25 μL)은 1 μM의 최종 농도의 테스트 화합물, 0.5 mg/mL 간 마이크로솜 단백질, 및 100 mM 포타슘 포스페이트 중의 1 mM NADPH, 3.3 mM MgCl₂가 있는 pH 7.4 버퍼를 포함했다. 혼합물을 37 ℃에서 0, 15, 30 또는 60 분에 대해 이중으로 인큐베이션하고, 반응을 종료시키기 위해 내부 표준(양성 ESI 모드의 경우 부세틴)이 있는 150 μL의 퀀치 용액(0.1% 포름산이 있는 아세토니트릴)을 각 반응 웰에 첨가했다. 이후 플레이트를 밀봉하고 4 ℃에서 15 분 동안 4000 rpm으로 원심분리했다. 테스트 화합물의 LC-MS/MS 분석을 위해 생성된 상청액을 새로운 플레이트로 옮겼다. 베라파밀은 분석 시스템을 검증하기 위핸 양성 대조군으로 사용되었다.

3. LC-MS/MS 분석

모든 샘플은 Shimadzu LC-20AD LC 펌프 시스템에 연결된 AB Sciex API 4000 기기를 사용하여 LC-MS/MS로 분석되었다. 분석 샘플은 0.5 mL/분의 유량으로 Waters Atlantis T3 dC18 역상 HPLC 컬럼(20 mm x 2.1 mm)을 사용하여 분리되었다. 이동상은 물(용매 A) 중 0.1% 포름산 및 아세토니트릴(용매 B) 중 0.1% 포름산으로 구성되었다.

4. 계산

대사 정도는 초기 농도와 비교하여 테스트 화합물의 소실을 기반으로 계산되었다. 테스트 화합물의 초기 청소율은 세미-로그 % 잔류 화합물 대 시간의 선형 회귀 플롯을 사용하여 계산되었다. 이후 선형 회귀 플롯의 제거율 상수(음의 기울기와 동일)는 다음 식을 사용하여 t_1/2 및 고유 청소율(CL_int)을 결정하기 위해 사용되었다:

k = - 기울기

t_1/2 = 0.693/k

CL_int = k/C_단백질

여기서 C_단백질(mg/mL)은 인큐베이션 시스템의 마이크로솜 단백질 농도이다. 이러한 고유 청소율 결정 방법은 테스트 화합물 농도가 대사 효소에 대한 화합물의 미카엘리스-멘텐 상수보다 훨씬 낮다고 가정한다.

생체내 연구

면역 저하 마우스의 피하 이종이식 모델

암컷 SCID/베이지 마우스(5-8 주령)를 Charles River Laboratory로부터 얻었고 설치류 먹이와 물에 자유롭게 접근할 수 있는 HEPA 여과 환기 랙의 Innovive IVC 일회용 케이지에 수용했다. 50% 마트리겔(Corning, Inc)이 보충된 100 μL 무혈청 배지 중의 약 5백만 개의 세포를 마우스의 오른쪽 옆구리 부위에 피하 이식했다. 종양 크기 및 체중을 지정된 날짜에 측정했다. 종양 크기를 전자 캘리퍼로 측정하고 종양 부피를 길이 * 너비² * 0.5의 곱으로 계산했다. 종양 부피가 약 100-200 mm³에 도달했을 때 마우스를 종양 크기에 따라 처리군으로 무작위화했다. 화합물 1 또는 2를 사전 결정된 계획 및 용량으로 경구 투여했다. 비히클을 음성 대조군으로 사용했다. 롤라티닙을 효능 평가를 위한 기준으로 사용했다. 종양 성장 억제(TGI)는 다음과 같이 계산되었다: TV_t>TV₀인 경우, TGI =100%×(1-(TVt -TV₀ )/(CV_t -CV₀ )); TV_t<TV₀인 경우, TGI =100%×(2-TV_t /TV₀ ); 여기서 TV₀는 처리 시작 시 처리군의 평균 종양 부피였고, TV_t는 처리 종료 시 처리군의 평균 종양 부피였고, CV₀는 처리 시작 시 비히클 대조군의 평균 종양 부피였고, CV_t는 처리 종료 시 비히클 대조군의 평균 종양 부피였다. 100%보다 큰 TGI는 종양 퇴화를 나타낸다. 통계 분석은 GraphPad Prism 8.4.0을 사용하여 수행되었고 p<0.05는 통계적으로 유의한 차이로 간주되었다.

생체내 약력학 연구를 위한 종양 처리 및 면역블로팅

이종이식 종양을 보유하는 마우스를 인도적으로 안락사시키고 종양을 절제하고 액체 질소에서 급속 동결하고 -80℃에서 보관했다. 동결된 종양 샘플을 4℃에서 1x 세포 용해 버퍼(Cell Signaling Technologies)에서 처리하여 단백질을 추출했다. SDS 로딩 샘플은 4X LDS 샘플 버퍼 및 10X 환원 시약(Life Technologies, Inc)을 단백질 용해물에 첨가하여 제조되었다. 종양 SDS 단백질 샘플을 SDS-PAGE에 의해 처리하고 토끼 항-인산화 ALK Y1282/1283, 토끼 항-인산화 ALK Y1604, 토끼 항-ALK 및 마우스 항-액틴 항체(Cell Signaling Technologies)로 면역블로팅했다. 면역블롯의 신호는 LI-COR의 C-DiGit Blot Scanner에 의해 검출되었고 신호 강도는 Image Studio Digit 소프트웨어(LI-COR)를 사용하여 정량화되었다.

마우스 약동학 연구

테스트 물품을 위한 비히클 용액의 제조

1L의 비히클 용액(0.5% CMC 및 1.0% Tween 80)을 제조하기 위해, 10 g의 Tween 80을 985 mL의 물과 혼합하여 1 L 병에 넣었다. Tween 80이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반했다. 계속 교반하면서, 5 g의 CMC를 용액에 매우 천천히 뿌렸다. 모든 CMC가 용해될 때까지 교반을 계속했고, 이는 몇 시간이 걸릴 수 있었다. 생성된 비히클 용액을 4 ℃에서 보관했다.

PK 혈액 샘플 처리 및 생분석 절차

화합물을 비히클 용액에 현탁시키고 마우스에게 선택된 용량 수준의 화합물의 단일 용량을 경구 투여했다. 혈액 샘플을 정해진 시간표에 따라 K2-EDTA가 들어 있는 튜브에 수집한 다음, 항응고제가 분포되도록 부드럽게 혼합했다. 혈액 샘플을 수집하고 혼합한 직후, 이를 얼음 위에 놓았다. 이후 샘플을 4 ℃에서 10 분 동안 5,000 RPM으로 원심분리했다. 혈장을 사전 표지된 튜브에 수집하고 LC-MS/MS에 의해 분석될 때까지 -80 ºC에서 보관했다.

시험관 내 결과

ALK 및 돌연변이 ALK에 대한 효소 카이네이스 활성

Reaction Biology Corporation의 효소 카이네이스 촉매 활성 분석에서 ALK 및 ALK에 대해 화합물을 테스트했다. 결과는 표 1에 보고되었다. 화합물 1("Cpd 1") 및 화합물 2("Cpd 2")는 각각 IC₅₀ <10 nM인 ALK 및 돌연변이 ALK에 대해 강력한 카이네이스 억제 활성을 나타냈다.

표 1.

항-세포 증식 활성

화합물을 또한 EML4-ALK 및 EML4-ALK G1202R로 엔지니어링된 Ba/F3 세포, 및 TPM3-TRKA 융합체를 갖는 KM12 세포 및 OP2-FGFR1 융합체를 갖는 KG-1 세포에서 세포 증식 분석에서 테스트했다. 테스트 결과는 표 2에 요약되었다.

표 2.

비교예 1 및 2가 또한 항-세포 증식 활성에 대해 평가되었다. 테스트 결과는 표 2-A에 요약되었다.

표 2-A.

돌연변이 ALK로 엔지니어링된 Ba/F3 세포에서의 항-세포 증식

화합물을 EML4-ALK 야생형 (WT) 및 돌연변이 ALK로 엔지니어링된 Ba/F3 세포에서 세포 증식 분석에서 테스트했다. 결과는 표 3 및 3-A에 요약되었다.

표 3.

EML4-ALK 야생형(WT) 및 돌연변이 ALK로 엔지니어링된 Ba/F3 세포에서 알려진 카이네이스 억제제와 화합물 1의 나란한 비교가 표 3-A에 나타난다.

표 3-A.

용해도

용해도는 pH 7.4에서 테스트되었고 결과는 표 4에 요약되었다.

표 4.

간 마이크로솜 안정성

간 마이크로솜 안정성을 테스트했고 결과는 표 5에 요약되었다.

표 5.

생체 내 결과

마우스 PK

마우스 PK가 결정되었고 결과는 표 6에 요약되었다.

표 6.

EML4-ALK G1202R 융합체가 있는 Ba/F3 세포-유래 이종이식 종양에 대한 화합물 1 및 2의 효과

EML4-ALK G1202R 융합체가 있는 Ba/F3 세포-유래 종양을 보유하는 SCID/Beige 마우스를 접종 후 8 일째에 군당 8 마리의 마우스로 일곱 개의 군으로 무작위하하고, 각각 비히클 BID, 2 mg/kg의 화합물 1 BID, 5 mg/kg의 화합물 1 BID, 10 mg/kg의 화합물 1 BID, 3 mg/kg의 화합물 2 BID, 10 mg/kg의 화합물 2 BID 및 5 mg/kg의 롤라티닙 BID로 처리했다. 종양 부피 대 시간 데이터는 도 1A에 평균 ± sem으로 나타난다. 7 일의 처리 후, 화합물 1 처리는 각각 2, 5, 및 10 mg/kg BID의 용량에서 64%, 120% 및 200%의 TGI로 종양 성장을 억제하거나 종양 퇴화를 유발했고; 이에 비해, 롤라티닙은 5 mg/kg BID에서 154%의 TGI로 종양 성장을 억제했다. 종양 부피에 대한 화합물 1의 효과의 통계적 평가는 혼합 효과 모델에 이어서 사후 터키 다중 비교 검정을 사용하여 비히클 처리군, 2, 5, 10 mg/kg BID의 화합물 1 처리군 및 롤라티닙 처리군을 포함했다. EML4-ALK G1202R 융합체가 있는 이 모델에 대한 화합물 1의 효능은 10 일째에 검출 가능하기 시작했고 세 가지 용량 수준 모두에서 화합물 1로 처리된 군의 종양 부피는 치료 마지막 날까지 비히클로 처리된 군의 종양 부피보다 유의하게 더 작다 (15 일에, 비히클에 비해 화합물 1 2 mg/kg에 대해 p=0.0007 및 비히클에 비해 화합물 1 5 또는 10 mg/kg에 대해 p<0.0001). 10 mg/kg BID의 화합물 1 처리는 접종 후 13, 14, 15 일에 롤라티닙으로 처리된 군의 종양 부피보다 10 mg/kg BID의 화합물 1로 처리된 군의 유의하게 더 작은 종양 부피로 나타나는 바와 같이 (13 및 14 일에 p<0.0001, 15 일에 p=0.0003) EML4-ALK G1202R 융합체가 있는 이 모델에서 5 mg/kg BID의 롤라티닙에 의한 처리보다 더 효과적이다.

체중 대 시간 데이터는 도 1B에 평균 ± sem으로 나타난다. 처리 7 일 후에 2, 5, 10 mg/kg BID의 화합물 1로 처리된 군에서 체중 감소가 없었다. 체중에 대한 화합물 1의 효과의 통계적 평가는 혼합 효과 모델에 이어서 사후 터키 다중 비교 검정을 사용하여 비히클 처리군, 2, 5, 10 mg/kg BID의 화합물 1 처리군 및 롤라티닙 처리군을 포함했다. 2 mg/kg BID의 화합물 1로 처리된 군의 체중은 접종 후 13, 14, 15 일에 비히클로 처리된 군의 체중보다 유의하게 더 높았다 (13 일에 p=0.0012, 14 일에 p=0.0001, 15 일에 p<0.0001). 5 mg/kg BID의 화합물 1로 처리된 군의 체중은 접종 후 13, 14, 15 일에 비히클로 처리된 군의 체중보다 유의하게 더 높았다 (13 일에 p=0.0392, 14 일에 p=0.0126, 15 일에 p=0.0048). 10 mg/kg BID의 화합물 1로 처리된 군의 체중은 접종 후 13, 14 일에 비히클로 처리된 군의 체중보다 유의하게 더 높았다 (13 일에 p=0.0495, 14 일에 p=0.0250).

7 일의 처리 후, 화합물 2 처리는 각각 3 및 10 mg/kg BID의 용량에서 51% 및 77%의 TGI로 종양 성장을 억제한 반면; 롤라티닙은 5 mg/kg BID에서 154%의 TGI로 종양 성장을 억제했다. 종양 부피에 대한 화합물 2의 효과의 통계적 평가는 혼합 효과 모델에 이어서 사후 터키 다중 비교 검정을 사용하여 비히클 처리군, 3 및 10 mg/kg BID의 화합물 2 처리군 및 롤라티닙 처리군을 포함했다. 종양 성장 억제에 대한 화합물 2의 효과는 3 mg/kg 용량 수준에서 13 일까지 (비히클에 비해 p=0.0019) 및 10 mg/kg 용량 수준에서 10 일까지 (비히클에 비해 p=0.0396) 검출 가능하기 시작했다. 치료의 마지막 날인 15 일에, 화합물 2로 처리된 군의 종양 부피는 비히클로 처리된 군의 종양 부피보다 유의하게 더 작았다 (비히클에 비해 화합물 2 3 mg/kg에 대해 p=0.0272; 비히클에 비해 화합물 2 10 mg/kg에 대해 p=0.0052).

처리 7 일 후에 3 및 10 mg/kg BID의 화합물 2로 처리된 군에서 체중 감소가 없었다. 체중에 대한 화합물 2의 효과의 통계적 평가는 혼합 효과 모델에 이어서 사후 터키 다중 비교 검정을 사용하여 비히클 처리군, 3 및 10 mg/kg BID의 화합물 2 처리군 및 롤라티닙 처리군을 포함했다. 3 mg/kg BID의 화합물 2로 처리된 군의 체중은 접종 후 13, 14, 15 일에 비히클로 처리된 군의 체중보다 유의하게 더 높았다 (13 일에 p=0.0282, 14 일에 p=0.0229, 15 일에 p=0.0043). 10 mg/kg BID의 화합물 2로 처리된 군의 체중은 접종 후 13, 14, 15 일에 비히클로 처리된 군의 체중보다 유의하게 더 높았다 (13 일에 p=0.0017, 14 일에 p=0.0009; 15 일에 p=0.0003).

EML4-ALK L1198F/G1202R 융합체가 있는 Ba/F3 세포-유래 이종이식 종양에 대한 화합물 1의 효과

EML4-ALK L1198F/G1202R 융합체가 있는 Ba/F3 세포-유래 종양을 보유하는 SCID/Beige 마우스를 접종 후 7 일째에 군당 10 마리의 마우스로 다섯 개의 군으로 무작위화하고 각각 비히클 BID, 2 mg/kg의 화합물 1 BID, 5 mg/kg의 화합물 1 BID, 10 mg/kg의 화합물 1 BID, 및 5 mg/kg의 롤라티닙 BID로 처리했다. 종양 부피 대 시간 데이터는 도 2A에 평균 ± sem으로 나타난다. 7 일의 처리 후, 화합물 1 처리는 2, 5, 및 10 mg/kg BID의 세 가지 용량 수준 모두에서 200%의 TGI로 완전한 종양 퇴화를 유발했다. 화합물 1로 처리된 세 군 모두의 종양은 접종 후 14 일째에 연구 종료시 완전한 퇴화를 나타냈다. EML4-ALK L1198F/G1202R 융합체가 있는 이 모델에서 화합물 1의 억제 활성은 처리 7 일 후 5 mg/kg BID에서 31%의 TGI로 훨씬 적은 정도로 종양 성장을 억제한 롤라티닙의 억제 활성보다 훨씬 더 우수했다. 종양 부피에 대한 화합물 1의 효과의 통계적 평가는 양방향 반복 측정 ANOVA에 이어서 사후 터키 다중 비교 검정을 사용하여 수행되었다. 세 가지 용량 수준 모두의 화합물 1로 처리된 군의 종양 부피는 접종 후 10, 12, 13, 14 일에 비히클로 처리된 군의 종량 부피보다 유의하게 더 작았다 (10, 12, 13 또는 14 일에 비히클에 비해 화합물 1 2, 5, 또는 10 mg/kg에 대해 p<0.0001). 또한, 세 가지 용량 수준 모두의 화합물 1로 처리된 군의 종양 부피는 접종 후 10, 12, 13, 14 일에 롤라티닙으로 처리된 군의 종양 부피보다 유의하게 더 작았다 (10, 12, 13 또는 14 일에 롤라티닙에 비해 화합물 1 2, 5, 또는 10 mg/kg에 대해 p<0.0001).

체중 대 시간 데이터는 도 2B에 평균 ± sem으로 나타난다. 처리 7 일 후에 2, 5, 10 mg/kg BID의 화합물 1로 처리된 군에서 체중 감소가 없었다. 체중에 대한 화합물 1의 효과의 통계적 평가는 양방향 반복 측정 ANOVA에 이어서 사후 터키 다중 비교 검정을 사용하여 수행되었다. 2 mg/kg BID의 화합물 1로 처리된 군의 체중은 접종 후 10, 12, 13, 14 일에 비히클로 처리된 군의 체중보다 유의하게 더 높았다 (10 일에 p=0.0478, 12 일에 p=0.0044, 13 일에 p=0.0008, 14 일에 p=0.0013). 5 mg/kg BID의 화합물 1로 처리된 군의 체중은 접종 후 12, 13, 14 일에 비히클로 처리된 군의 체중보다 유의하게 더 높았다 (12 일에 p=0.0308, 13 일에 p=0.0056, 14 일에 p=0.0050). 10 mg/kg BID의 화합물 1로 처리된 군의 체중은 접종 후 10, 12, 13 일에 비히클로 처리된 군의 체중보다 유의하게 더 높았다 (10 일에 p=0.0390, 12 일에 p=0.0048, 13 일에 p=0.0119).

EML4-ALK L1196M/G1202R 융합체가 있는 Ba/F3 세포-유래 이종이식 종양에 대한 화합물 1의 효과

EML4-ALK L1196M/G1202R 융합체가 있는 Ba/F3 세포-유래 종양을 보유하는 SCID/Beige 마우스를 접종 후 7 일째에 군당 8 마리의 마우스로 여섯 개의 군으로 무작위화하고 각각 비히클 BID, 0.6 mg/kg의 화합물 1 BID, 2 mg/kg의 화합물 1 BID, 5 mg/kg의 화합물 1 BID, 10 mg/kg의 화합물 1 BID, 및 5 mg/kg의 롤라티닙 BID로 처리했다. 종양 부피 대 시간 데이터는 도 3A에 평균 ± sem으로 나타난다. 7 일의 처리 후, 화합물 1 처리는 각각 0.6, 2, 5, 및 10 mg/kg BID의 용량 수준에서 19%, 44%, 83% 및 200%의 TGI를 야기한 반면; 롤라티닙은 7 일의 처리 후 5 mg/kg BID에서 18%의 TGI로 종양 성장을 억제했다. 종양 부피에 대한 화합물 1의 효과의 통계적 평가는 혼합 효과 모델에 이어서 사후 터키 다중 비교 검정을 사용하여 수행되었다. 0.6 mg/kg BID의 화합물 1 또는 5 mg/kg BID의 롤라티닙으로 처리된 군의 종양 성장은 처리 7 일 후 비히클 처리군과 유의하게 다르지 않았다 (14 일에 롤라티닙 또는 0.6 mg/kg의 화합물 1에 비해 비히클에 대해 p>0.05). 2, 5 및 10 mg/kg BID의 화합물 1은 EML4-ALK L1196M/G1202R 융합체를 사용하여 이 모델에서 효과를 나타냈다. 7 일의 처리 후, 2, 5 또는 10 mg/kg BID의 화합물 1로 처리된 군의 종양 부피는 비히클로 처리된 군의 종양 부피보다 유의하게 더 작았다 (14 일에, 비히클에 비해 화합물 1 2 mg/kg에 대해 p=0.0013, 비히클에 비해 화합물 1 5 mg/kg에 대해 p=0.0001, 비히클에 비해 화합물 1 10 mg/kg에 대해 p<0.0001). 더욱이, 7 일의 처리 후, 2, 5 또는 10 mg/kg BID의 화합물 1로 처리된 군의 종양 부피는 롤라티닙으로 처리된 군의 종양 부피보다 유의하게 더 작았다 (14 일에, 롤라티닙에 비해 화합물 1 2 mg/kg에 대해 p=0.0070, 롤라티닙에 비해 화합물 1 5 mg/kg에 대해 p=0.0018, 롤라티닙에 비해 화합물 1 10 mg/kg에 대해 p<0.0001).

체중 대 시간 데이터는 도 3B에 평균 ± sem으로 나타난다. 처리 7 일 후에 2, 5, 10 mg/kg BID의 화합물 1로 처리된 군에서 체중 감소가 없었다. 체중에 대한 화합물 1의 효과의 통계적 평가는 혼합 효과 모델에 이어서 사후 터키 다중 비교 검정을 사용하여 수행되었다. 0.6 mg/kg BID의 화합물 1로 처리된 군의 체중은 접종 후 12, 13, 14 일에 비히클로 처리된 군의 체중보다 유의하게 더 높았다 (12 일에 p=0.0005, 13 일에 p=0.0163, 14 일에 p=0.0011). 2 mg/kg BID의 화합물 1로 처리된 군의 체중은 접종 후 14 일에 비히클로 처리된 군의 체중보다 유의하게 더 높았다 (14 일에 p=0.0391). 5 mg/kg BID의 화합물 1로 처리된 군의 체중은 접종 후 10, 12, 13, 14 일에 비히클로 처리된 군의 체중보다 유의하게 더 높았다 (10 일에 p=0.0413, 12 일에 p=0.0018, 13 일에 p<0.0001, 14 일에 p=0.0011). 10 mg/kg BID의 화합물 1로 처리된 군의 체중은 비히클로 처리된 군의 체중과 유의하게 다르지 않았다 (10, 12, 13 및 14 일에 p>0.05).

EML4-ALK L1196M/G1202R 융합체가 있는 Ba/F3 세포-유래 이종이식 종양에서 ALK 융합체 단백질의 인산화에 대한 화합물 1의 효과

화합물 1의 약력학적 효과는 10 mg/kg의 화합물 1의 단일 경구 투여 후 EML4-ALK L1196M/G1202R 융합체가 있는 Ba/F3 세포-유래 이종이식 종양에서 평가되었다. 투여 후 2 시간에, 종양 샘플을 각 처리에 대해 세 마리의 마우스로, 비히클 또는 화합물 1로 처리된 마우스로부터 수집했다. 샘플은 면역블로팅에 의해 처리 및 분석되었고 결과는 도 4에 나타난다. Y1282/1283 및 Y1604에서 ALK 융합체의 인산화 수준은 모두 비히클 처리된 마우스와 비교하여 화합물 1 처리된 마우스의 샘플에서 또한 감소했다. ALK 융합체 발현 수준은 비히클 처리된 마우스와 비교하여 화합물 1 처리된 마우스의 샘플에서 또한 감소했다. 대조군으로서, 액틴의 발현 수준은 화합물 1 처리에 의해 영향을 받지 않았다.

도 5는 2 시간 또는 12 시간 후 0.6, 2, 또는 5 mg/kg으로 화합물 1의 생체 내 투여 후 ALK 인산화 수준을 나타낸다. 각 용량에서, 인산화 수준은 2 시간에 대조군에 비해 유의하게 감소했지만, 최고 용량에서는 12 시간에만 감소를 나타냈다.

Claims (20)

1. 화학식 I의 화합물
   

   

   
   I
   여기서
   각각의 R¹ 및 R²는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, ­SR^a, ­S(O)R^a, ­S(O)₂R^a, -S(O)NR^aR^b, -S(O)₂NR^aR^b, -OS(O)NR^aR^b, -OS(O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, ­NR^aC(O)R^b, ­NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, ­NR^aS(O)NR^aR^b, ­NR^aS(O)₂NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -PR^aR^b, ­P(O)R^aR^b, ­P(O)₂R^aR^b, ­P(O)NR^aR^b, -P(O)₂NR^aR^b, -P(O)OR^a, -P(O)₂OR^a, -CN, 또는 -NO₂이고; 또는 R¹ 및 R²는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C₃-C₆ 사이클로알킬을 형성하고; 여기서 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 및 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, -OR^e, ­OC(O)R^e, ­OC(O)NR^eR^f, ­OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^eR^f, ­OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, ­S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, -S(O)₂NR^eR^f, -NR^eR^f, -NR^eC(O)R^f, ­NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, ­NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, ­C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, -P(O)₂R^eR^f, -P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, ­P(O)OR^e, -P(O)₂OR^e, -CN, 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환되고;
   각각의 R³ 및 R^3'은 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)R^a, -OC(O)NR^aR^b, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, ­SR^a, ­S(O)R^a, ­S(O)₂R^a, -S(O)NR^aR^b, -S(O)₂NR^aR^b, -OS(O)NR^aR^b, -OS(O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, ­NR^aC(O)R^b, ­NR^aC(O)OR^b, -NR^aC(O)NR^aR^b, -NR^aS(O)R^b, -NR^aS(O)₂R^b, ­NR^aS(O)NR^aR^b, ­NR^aS(O)₂NR^aR^b, -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^aR^b, -PR^aR^b, ­P(O)R^aR^b, ­P(O)₂R^aR^b, ­P(O)NR^aR^b, -P(O)₂NR^aR^b, -P(O)OR^a, -P(O)₂OR^a, -CN, 또는 -NO₂이고, 여기서 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴의 각각의 수소 원자는, 독립적으로 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, -OR^e, ­OC(O)R^e, ­OC(O)NR^eR^f, ­OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, ­OS(O)NR^eR^f, ­OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, ­S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, -S(O)₂NR^eR^f, -NR^eR^f, ­NR^eC(O)R^f, ­NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, ­NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^eR^f, ­NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, ­C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, -P(O)₂R^eR^f, ­P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, ­P(O)OR^e, -P(O)₂OR^e, -CN, 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환되고; 또는 R³ 및 R^3'은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C₃-C₆ 사이클로알킬을 형성하고; 여기서 C₃-C₆ 사이클로알킬의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 할로알킬, ­OR^e, ­OC(O)R^e, ­OC(O)NR^eR^f, ­OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^eR^f, ­OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, ­S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, -S(O)₂NR^eR^f, -NR^eR^f, -NR^eC(O)R^f, ­NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, ­NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^eR^f, ­NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, ­C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, -P(O)₂R^eR^f, ­P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, ­P(O)OR^e, -P(O)₂OR^e, -CN, 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환되고;
   각각의 R⁴ 및 R⁵는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -OR^c, -OC(O)R^c, ­OC(O)NR^cR^d, -OC(=N)NR^cR^d, -OS(O)R^c, -OS(O)₂R^c, -OS(O)NR^cR^d, -OS(O)₂NR^cR^d, -SR^c, ­S(O)R^c, -S(O)₂R^c, -S(O)NR^cR^d, -S(O)₂NR^cR^d, -NR^cR^d, -NR^cC(O)R^d, ­NR^cC(O)OR^d, ­NR^cC(O)NR^cR^d, -NR^cC(=N)NR^cR^d, -NR^cS(O)R^d, -NR^cS(O)₂R^d, ­NR^cS(O)NR^cR^d, ­NR^cS(O)₂NR^cR^d, -C(O)R^c, -C(O)OR^c, -C(O)NR^cR^d, -C(=N)NR^cR^d, ­PR^cR^d, -P(O)R^cR^d, ­P(O)₂R^cR^d, -P(O)NR^cR^d, -P(O)₂NR^cR^d, -P(O)OR^c, -P(O)₂OR^c, -CN, ­NO₂, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 또는 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴이고, 여기서 C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 모노- 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, C₅-C₈ 사이클로알킬, 또는 5- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, C₁-C₆ 알킬, C₁­C₆ 할로알킬, -OR^e, -OC(O)R^e, ­OC(O)NR^eR^f, ­OC(=N)NR^eR^f, ­OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, ­OS(O)NR^eR^f, -OS(O)₂NR^eR^f, -SR^e, ­S(O)R^e, ­S(O)₂R^e, ­S(O)NR^eR^f, -S(O)₂NR^eR^f, -NR^eR^f, ­NR^eC(O)R^f, -NR^eC(O)OR^f, ­NR^eC(O)NR^eR^f, -NR^eS(O)R^f, -NR^eS(O)₂R^f, -NR^eS(O)NR^eR^f, ­NR^eS(O)₂NR^eR^f, ­C(O)R^e, ­C(O)OR^e, ­C(O)NR^eR^f, -PR^eR^f, ­P(O)R^eR^f, -P(O)₂R^eR^f, ­P(O)NR^eR^f, ­P(O)₂NR^eR^f, -P(O)OR^e, -P(O)₂OR^e, -CN, 또는 -NO₂에 의해 임의로 치환되고;
   R⁶은 H, 중수소, 또는 C₁-C₆ 알킬이고, 여기서 C₁-C₆ 알킬의 각각의 수소 원자는 독립적으로 중수소, 할로겐, -OR^e, -SR^e, 또는 ­NR^eR^f에 의해 임의로 치환되고;
   각각의 R⁷은 독립적으로 수소 또는 중수소이고;
   각각의 R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, 및 R^f는 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬, C₂-C₆ 알케닐, C₂­C₆ 알키닐, C₃-C₆ 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C₆-C₁₀ 아릴, 및 5- 내지 7- 원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
   n은 0, 1, 2, 또는 3임;
   또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
2. 제1항에 있어서, n은 0 또는 1인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n은 0인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, n은 1인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 II를 갖는 화합물
   

   

   
   II
   또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
6. 제1항 내지 제3항, 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIa를 갖는 화합물
   

   

   
   IIa
   또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
7. 제1항, 제2항, 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 III을 갖는 화합물
   

   

   
   III
   또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
8. 제1항, 제2항, 제4항, 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 IIIa를 갖는 화합물
   

   

   
   IIIa
   또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
9. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R¹ 및 R²는, 존재하는 경우, 독립적으로 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬이고, 또는 R¹ 및 R²는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C₃-C₆ 사이클로알킬을 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
10. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R³ 및 R^3'은 독립적으로 H, 중수소, C₁-C₆ 알킬이고, 또는 R³ 및 R^3'은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 C₃-C₆ 사이클로알킬을 형성하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
11. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R^3'은 H 또는 중수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
12. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁴는 H 또는 중수소인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
13. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R⁵는 플루오로인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
14. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, R⁶은 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
15. 전술한 청구항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁷은 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
16. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물
    

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    ,

    

    및

    

    ,
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
17. 전술한 청구항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 임의로 적어도 하나의 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
18. 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암 치료 방법.
19. 제18항에 있어서, 대상은 인간인 방법.
20. 대상의 암 치료를 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.

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