WO2024017380A1 - 含三并环的大环类化合物及其应用 - Google Patents

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WO2024017380A1
WO2024017380A1 PCT/CN2023/108708 CN2023108708W WO2024017380A1 WO 2024017380 A1 WO2024017380 A1 WO 2024017380A1 CN 2023108708 W CN2023108708 W CN 2023108708W WO 2024017380 A1 WO2024017380 A1 WO 2024017380A1
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alkyl
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于涛
王路
刘宁
张杨
陈曙辉
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南京明德新药研发有限公司
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a class of tricyclic macrocyclic compounds and their applications, specifically to the compounds represented by formula (II) and their pharmaceutically acceptable salts.
  • kinases are related to cell proliferation, metabolism, differentiation and apoptosis. Abnormal activation of multiple kinases can lead to the occurrence of cancer.
  • Anaplastic lymphoma kinase is a receptor tyrosine kinase (Receptor Tyrosine Kinase, RTK), which belongs to the insulin receptor (insulin receptor) family. It is mainly expressed in the central and peripheral nervous systems and plays a role in the development and function of the nervous system.
  • ALK was originally discovered in a type of anaplastic large-cell lymphoma (ALCL).
  • ACL anaplastic large-cell lymphoma
  • the N-terminus of the normally expressed protein nuclear phosphate NPM is fused with the ALK kinase domain to form the fusion protein NPM-ALK.
  • Chromosomal translocation leads to continued cell activation and ultimately the formation of tumors.
  • ALK fusion proteins have been identified. Among them, EML4-ALK fusion protein is found in 3-7% of NSCLC patients and is considered a powerful factor that drives tumors. Therefore, EML4-ALK has been established as an effective target for cancer treatment.
  • ALK inhibitors have entered clinical trials and been approved for marketing. Among them, Crizotinib and Lorlatinib have been approved by the FDA for the treatment of patients with ALK-positive NSCLC.
  • Crizotinib and Lorlatinib have been approved by the FDA for the treatment of patients with ALK-positive NSCLC.
  • ALK inhibitors have been proven effective in initial clinical trials, patients after treatment will develop ALK acquired resistance and brain metastasis (metastatic brain cancer).
  • ALK mutations EML4-ALK-L1196M, EML4-ALK-L1198F, EML4-ALK-G1202R, EML4-ALK-G1202R-L1198F and EML4-ALK-G1202R-L1196M, etc. are the main reasons for the current ALK resistance mechanism.
  • the present invention provides compounds represented by formula (II) or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • T 1 is selected from C
  • T 2 is selected from N
  • T 1 is selected from N and T 2 is selected from C;
  • L 2 and L 3 are each independently selected from a single bond and a C 1-3 alkyl group, and the C 1-3 alkyl group is optionally substituted by 1, 2 or 3 R a ;
  • R 1 is selected from O, S and NR 4 ;
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl and C 3-6 cycloalkyl,
  • the C 1-4 alkyl group, C 2-5 alkenyl group, C 2-5 alkynyl group and C 3-6 cycloalkyl group are each independently optionally substituted by 1, 2 or 3 R d ;
  • R 3 is selected from H, F, Cl, Br, I and C 1-3 alkyl, and the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R b ;
  • R 4 is selected from OH, CN and -(OCH 2 CH 2 ) n -C 1-3 alkoxy;
  • n 0 or 1
  • Ring A is selected from phenyl, 5-6 membered heteroaryl and C 5-6 cycloalkenyl, and the phenyl, 5-6 membered heteroaryl and C 5-6 cycloalkenyl are each independently optionally substituted by 1 , 2 or 3 R c substitutions;
  • Each R a and each R b are independently selected from H, F, Cl, Br, I and OH;
  • two R a on the same carbon atom are connected to form a C 3-6 cycloalkyl group or a 4-6 membered heterocycloalkyl group, and the C 3-6 cycloalkyl group or 4-6 membered heterocycloalkyl group are independently Ground is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens;
  • two R a on different carbon atoms are connected to form a C 3-6 cycloalkyl group, and the C 3-6 cycloalkyl group is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens;
  • Each R c is independently selected from H, F, Cl, Br, I and C 1-3 alkyl, and the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens;
  • Each R d is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, the C 1-3 alkyl and C 3- 6 cycloalkyl groups are independently optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens;
  • T 4 is selected from C(R 3 ) 2
  • T 3 is selected from C(R 3 ) 2 O
  • T 2 is selected from C
  • T 1 is selected from N
  • L 1 is selected from CH 2
  • ring A is selected from Phenyl or 5-6-membered heteroaryl optionally substituted by 1, 2 or 3 R c
  • R 1 is selected from O
  • R 2 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl and C 3-6 cycloalkyl
  • the C 1-4 alkyl, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl and C 3-6 cycloalkyl are each independently optionally substituted by 1, 2 or 3 R d ;
  • the present invention provides compounds represented by formula (II) or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • T 1 is selected from C
  • T 2 is selected from N
  • T 1 is selected from N and T 2 is selected from C;
  • L 2 and L 3 are each independently selected from a single bond and a C 1-3 alkyl group, and the C 1-3 alkyl group is optionally substituted by 1, 2 or 3 R a ;
  • R 1 is selected from O, S and NR 4 ;
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl and C 3-6 cycloalkyl,
  • the C 1-4 alkyl group, C 2-5 alkenyl group, C 2-5 alkynyl group and C 3-6 cycloalkyl group are each independently optionally substituted by 1, 2 or 3 R d ;
  • R 3 is selected from H, F, Cl, Br, I and C 1-3 alkyl, and the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R b ;
  • R 4 is selected from OH, CN and -(OCH 2 CH 2 ) n -C 1-3 alkoxy;
  • n 0 or 1
  • Ring A is selected from phenyl, 5-6 membered heteroaryl and C 5-6 cycloalkenyl, and the phenyl, 5-6 membered heteroaryl and C 5-6 cycloalkenyl are each independently optionally substituted by 1 , 2 or 3 R c substitutions;
  • Each R a and each R b are independently selected from H, F, Cl, Br, I and OH;
  • two R a on the same carbon atom are connected to form a C 3-6 cycloalkyl group or a 4-6 membered heterocycloalkyl group, and the C 3-6 cycloalkyl group or 4-6 membered heterocycloalkyl group are independently Ground is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens;
  • two R a on different carbon atoms are connected to form a C 3-6 cycloalkyl group, and the C 3-6 cycloalkyl group is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens;
  • Each R c is independently selected from H, F, Cl, Br, I and C 1-3 alkyl, and the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens;
  • Each R d is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, the C 1-3 alkyl and C 3- 6 cycloalkyl groups are independently optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens;
  • T 4 is selected from C(R 3 ) 2
  • T 3 is selected from C(R 3 ) 2 O
  • T 2 is selected from C
  • T 1 is selected from N
  • L 1 is selected from CH 2
  • ring A is selected from Phenyl or 5-6-membered heteroaryl optionally substituted by 1, 2 or 3 R c
  • R 1 is selected from O
  • R 2 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl, C 2-5 alkenyl and C 2-5 alkynyl, the C 1-4 alkyl, C 2-5 alkenyl and C 2-5 alkynyl are independently optionally substituted by 1 , 2 or 3 R d substitutions;
  • the present invention also provides compounds represented by formula (II) or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • T 1 is selected from C
  • T 2 is selected from N
  • T 1 is selected from N and T 2 is selected from C;
  • L 2 and L 3 are each independently selected from C 1-3 alkyl, and the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R a ;
  • R 1 is selected from O, S and NR 4 ;
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl, C 2-5 alkenyl and C 2-5 alkynyl, the C 1-4 alkyl , C 2-5 alkenyl and C 2-5 alkynyl are independently optionally substituted by 1, 2 or 3 R d ;
  • R 3 is selected from H, F, Cl, Br, I and C 1-3 alkyl, and the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R b ;
  • R 4 is selected from OH, CN and -(OCH 2 CH 2 ) n -C 1-3 alkoxy;
  • n 0 or 1
  • Ring A is selected from phenyl, 5-6 membered heteroaryl and C 5-6 cycloalkenyl, and the phenyl, 5-6 membered heteroaryl and C 5-6 cycloalkenyl are each independently optionally substituted by 1 , 2 or 3 R c substitutions;
  • Each R a and each R b are independently selected from H, F, Cl, Br, I and OH;
  • two R a on the same carbon atom are connected to form a C 3-6 cycloalkyl group or a 4-6 membered heterocycloalkyl group, and the C 3-6 cycloalkyl group or 4-6 membered heterocycloalkyl group are independently Ground is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens;
  • Each R c is independently selected from H, F, Cl, Br, I and C 1-3 alkyl, and the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens;
  • Each R d is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, the C 1-3 alkyl and C 3- 6 cycloalkyl groups are independently optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens;
  • T 4 is selected from C(R 3 ) 2
  • T 3 is selected from C(R 3 ) 2 O
  • T 2 is selected from C
  • T 1 is selected from N
  • L 1 is selected from CH 2
  • ring A is selected from Phenyl or 5-6-membered heteroaryl optionally substituted by 1, 2 or 3 R c
  • R 1 is selected from O
  • R 2 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl, C 2-5 alkenyl and C 2-5 alkynyl, the C 1-4 alkyl, C 2-5 alkenyl and C 2-5 alkynyl are independently optionally substituted by 1 , 2 or 3 R d substitutions;
  • the present invention also provides compounds represented by formula (II) or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • T 1 is selected from C
  • T 2 is selected from N
  • T 1 is selected from N and T 2 is selected from C;
  • L 2 and L 3 are each independently selected from C 1-3 alkyl, and the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R a ;
  • R 1 is selected from O, S and NR 4 ;
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl, C 2-5 alkenyl and C 2-5 alkynyl, the C 1-4 alkyl , C 2-5 alkenyl and C 2-5 alkynyl are independently optionally substituted by 1, 2 or 3 R d ;
  • R 3 is selected from H, F, Cl, Br, I and C 1-3 alkyl, and the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R b ;
  • R 4 is selected from OH, CN and -(OCH 2 CH 2 ) n -C 1-3 alkoxy;
  • n 0 or 1
  • Ring A is selected from phenyl, 5-6 membered heteroaryl and C 5-6 cycloalkenyl, and the phenyl, 5-6 membered heteroaryl and C 5-6 cycloalkenyl are each independently optionally substituted by 1 , 2 or 3 R c substitutions;
  • Each R a and each R b are independently selected from H, F, Cl, Br, I and OH;
  • two Ra on the same carbon atom are connected to form a C 3-6 cycloalkyl group, and the C 3-6 cycloalkyl group is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens;
  • Each R c is independently selected from H, F, Cl, Br, I and C 1-3 alkyl, and the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens;
  • Each R d is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, the C 1-3 alkyl and C 3- 6 cycloalkyl groups are independently optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens;
  • T 4 is selected from C(R 3 ) 2
  • T 3 is selected from C(R 3 ) 2 O
  • T 2 is selected from C
  • T 1 is selected from N
  • L 1 is selected from CH 2
  • ring A is selected from Phenyl or 5-6-membered heteroaryl optionally substituted by 1, 2 or 3 R c
  • R 1 is selected from O
  • R 2 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl, C 2-5 alkenyl and C 2-5 alkynyl, the C 1-4 alkyl, C 2-5 alkenyl and C 2-5 alkynyl are independently optionally substituted by 1 , 2 or 3 R d substitutions;
  • the present invention also provides compounds represented by formula (II) or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • T 1 is selected from C
  • T 2 is selected from N
  • T 1 is selected from N and T 2 is selected from C;
  • L 2 and L 3 are each independently selected from C 1-3 alkyl, and the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R a ;
  • R 1 is selected from O, S and NR 4 ;
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl, C 2-5 alkenyl and C 2-5 alkynyl, the C 1-4 alkyl , C 2-5 alkenyl and C 2-5 alkynyl are independently optionally substituted by 1, 2 or 3 R d ;
  • R 3 is selected from H, F, Cl, Br, I and C 1-3 alkyl, and the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R b ;
  • R 4 is selected from OH, CN and -(OCH 2 CH 2 ) n -C 1-3 alkoxy;
  • n 0 or 1
  • Ring A is selected from phenyl, 5-6 membered heteroaryl and C 5-6 cycloalkenyl, and the phenyl, 5-6 membered heteroaryl and C 5-6 cycloalkenyl are each independently optionally substituted by 1 , 2 or 3 R c substitutions;
  • Each R a and each R b are independently selected from H, F, Cl, Br, I and OH;
  • Each R c is independently selected from H, F, Cl, Br, I and C 1-3 alkyl, and the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens;
  • Each R d is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, the C 1-3 alkyl and C 3- 6 cycloalkyl groups are independently optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens;
  • T 4 is selected from C(R 3 ) 2
  • T 3 is selected from C(R 3 ) 2 O
  • T 2 is selected from C
  • T 1 is selected from N
  • L 1 is selected from -CH 2 -
  • Ring A Selected from phenyl or 5-6-membered heteroaryl optionally substituted by 1, 2 or 3 R c
  • R 1 is selected from O
  • R 2 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN , C 1-4 alkyl, C 2-5 alkenyl and C 2-5 alkynyl, the C 1-4 alkyl , C 2-5 alkenyl and C 2-5 alkynyl are independently optionally 1, 2 or 3 R d substitutions;
  • the present invention also provides compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • T 1 is selected from C
  • T 2 is selected from N
  • T 1 is selected from N and T 2 is selected from C;
  • L 2 and L 3 are each independently selected from C 1-3 alkyl, and the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R a ;
  • R 1 is selected from O and NR 4 ;
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN and C 1-4 alkyl;
  • R 3 is selected from H, F, Cl, Br, I and C 1-3 alkyl, and the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R b ;
  • R 4 is selected from OH, CN and -(OCH 2 CH 2 ) n -C 1-3 alkoxy;
  • n 0 or 1
  • Ring A is selected from phenyl, 5-6 membered heteroaryl and C 5-6 cycloalkenyl, and the phenyl, 5-6 membered heteroaryl and C 5-6 cycloalkenyl are each independently optionally substituted by 1 , 2 or 3 R c substitutions;
  • R a and R b are independently selected from F, Cl, Br, I and OH;
  • Each R c is independently selected from F, Cl, Br, I and C 1-3 alkyl, and the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens;
  • T 4 is selected from -C(R 3 ) 2 -
  • T 3 is selected from -C(R 3 ) 2 O
  • T 2 is selected from C
  • T 1 is selected from N
  • L is selected from -CH 2 -
  • ring A is selected from From phenyl or 5-6 membered heteroaryl
  • R 2 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN and C 1-4 alkyl;
  • the two Ra on the same carbon atom are connected to form a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, an oxetanyl group, an azetidinyl group, an oxetanyl group or a pyrrolidinyl group,
  • the cyclopropyl, cyclobutyl, oxetanyl, azetidinyl, oxetanyl or pyrrolidinyl groups are optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens, and other variables are as defined in the present invention .
  • the two Ra on the same carbon atom are connected to form a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, an oxetanyl group or an azetidinyl group, and other variables are as defined in the present invention.
  • the two Ra on the same carbon atom are connected to form a cyclopropyl or cyclobutyl group, and the cyclopropyl or cyclobutyl group is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens, and the others Variables are as defined herein.
  • the two Ra on the same carbon atom are connected to form a cyclopropyl group, and other variables are as defined in the present invention.
  • the two Ra on the same carbon atom are connected to form a cyclopropyl group, a cyclobutyl group or an oxetanyl group, and other variables are as defined in the present invention.
  • the two Ra on different carbon atoms are connected to form a cyclopropyl or cyclobutyl group, and the cyclopropyl or cyclobutyl group is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens, and the others Variables are as defined herein.
  • the two Ra on different carbon atoms are connected to form a cyclobutyl group, and other variables are as defined in the present invention.
  • each of the above R c is independently selected from F, Cl, Br, I and CH 3 , the CH 3 is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens, and other variables are as specified in the present invention. definition.
  • each of the above R c is independently selected from F, Cl, Br, I, CH 3 and CF 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • each of the above R c is independently selected from H, F, Cl, Br, I and CH 3 , the CH 3 is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens, and other variables are as follows defined by invention.
  • R c are independently selected from H, F, Cl, Br, I, CH 3 and CF 3 , and other variables are as specified in the present invention. definition.
  • each R d mentioned above is independently selected from F, OH, NH 2 , CH 3 and cyclopropyl, and other variables are as defined in the present invention.
  • each R d mentioned above is independently selected from H, F, OH, NH 2 , CH 3 and cyclopropyl, and other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned L 2 is selected from CH 2 , CH 2 CH 2 and C(CH 3 ) 2 , and the CH 2 , CH 2 CH 2 and C(CH 3 ) 2 are independently optionally selected. 1, 2 or 3 Ra substitutions, other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned L 2 is selected from CH 2 and C(CH 3 ) 2 , and the CH 2 and C(CH 3 ) 2 are each independently optionally substituted by 1, 2 or 3 R a , Other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned L 2 is selected from CH 2 , CF 2 , C(CH 3 ) 2 and C(CF 3 ) 2 , and other variables are as defined in the present invention.
  • L 2 is selected from -CH 2 - and -C(CH 3 ) 2 -, and the -CH 2 - and -C(CH 3 ) 2 - are each independently optionally substituted by 1 , 2 or 3 R a substitutions, and other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned L 2 is selected from -CH 2 -, -CF 2 -, -C(CH 3 ) 2 - and -C(CF 3 ) 2 -, and other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned L 2 is selected from CH 2 , CF 2 , CH 2 CH 2 , C(CH 3 ) 2 , C(CF 3 ) 2 , Other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned L 2 is selected from CH 2 , CF 2 , CH 2 CH 2 , C(CH 3 ) 2 , C(CF 3 ) 2 , Other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned L 2 is selected from single bonds, CH 2 , CH 2 CH 2 and C(CH 3 ) 2 , and the CH 2 , CH 2 CH 2 and C(CH 3 ) 2 are independently Optionally substituted by 1, 2 or 3 Ra , and other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned L 3 is selected from CH 2 , CH 2 CH 2 and C(CH 3 ) 2 , and the CH 2 , CH 2 CH 2 and C(CH 3 ) 2 are independently optionally selected. 1, 2 or 3 Ra substitutions, other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned L 3 is selected from CH 2 and C(CH 3 ) 2 , and the CH 2 and C(CH 3 ) 2 are each independently optionally substituted by 1, 2 or 3 R a , Other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned L 3 is selected from CH 2 , CF 2 , C(CH 3 ) 2 and C(CF 3 ) 2 , and other variables are as defined in the present invention.
  • L 3 is selected from -CH 2 - and -C(CH 3 ) 2 -, and the -CH 2 - and -C(CH 3 ) 2 - are each independently optionally substituted by 1 , 2 or 3 R a substitutions, and other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned L 3 is selected from -CH 2 -, -CF 2 -, -C(CH 3 ) 2 - and -C(CF 3 ) 2 -, and other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned L 3 is selected from CH 2 , CF 2 , CH 2 CH 2 , C(CH 3 ) 2 , C(CF 3 ) 2 , Other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned L 3 is selected from CH 2 , CF 2 , CH 2 CH 2 , C(CH 3 ) 2 , C(CF 3 ) 2 , Other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned L 3 is selected from single bonds, CH 2 , CH 2 CH 2 and C(CH 3 ) 2 , and the CH 2 , CH 2 CH 2 and C(CH 3 ) 2 are independently Optionally substituted by 1, 2 or 3 Ra , and other variables are as defined in the present invention.
  • the above structural unit -L 2 -L 3 - is selected from -CH 2 C(CH 3 ) 2 -, Other variables are as defined in the present invention.
  • the above structural unit -L 2 -L 3 - is selected from -CH 2 C(CH 3 ) 2 -, Other variables are as defined in the present invention.
  • the above structural unit -L 2 -L 3 - is selected from -CH 2 C(CH 3 ) 2 -, Other variables are as defined in the present invention.
  • R 1 is selected from O, S, NOH, NCN, NOCH 3 , NOCH 2 CH 3 and NOCH 2 CH 2 OCH 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 1 is selected from O, NOH, NCN, NOCH 3 , NOCH 2 CH 3 and NOCH 2 CH 2 OCH 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 1 is selected from O and S, and other variables are as defined in the present invention.
  • R 1 is selected from NCN, NOCH 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, CH 3 and The CH 3 and Each is independently optionally substituted by 1, 2 or 3 R d , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, CH 3 ,
  • Other variables are as defined in the present invention.
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN and CH 3 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, CH 3 , cyclopropyl, The CH 3 , cyclopropyl, Each is independently optionally substituted by 1, 2 or 3 R d , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, CH 3 ,
  • Other variables are as defined in the present invention.
  • R 2 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, CH 3 ,
  • Other variables are as defined in the present invention.
  • R 2 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, CH 3 , Other variables are as defined in the present invention.
  • R 2 is selected from C 2-5 alkynyl groups, and the C 2-5 alkynyl groups are independently optionally substituted by 1, 2 or 3 R d , and other variables are as specified in the present invention. definition.
  • the above-mentioned R 2 is selected from ethynyl and propynyl, and the ethynyl and propynyl groups are independently optionally substituted by 1, 2 or 3 R d , and other variables are as specified in the present invention. definition.
  • the above R 3 is selected from H, F, Cl, Br, I, CH 3 , CH 2 F, CHF 2 , CF 3 and Other variables are as defined in the present invention.
  • R 3 is selected from H, CH 3 and CHF 2 , and other variables are as defined in the present invention.
  • R 3 is selected from CHF 2 , and other variables are as defined in the present invention.
  • T 3 is selected from O, CH 2 O, CH and C (CH 3 ), and other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned ring A is selected from phenyl, pyridyl and cyclohexenyl, and the phenyl, pyridyl and cyclohexenyl are independently optionally substituted by 1, 2 or 3 R c
  • other variables are as defined herein.
  • the above-mentioned ring A is selected from phenyl and pyridyl, and the phenyl and pyridyl are independently optionally substituted by 1, 2 or 3 R c is substituted, and other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned ring A is selected from Other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned ring A is selected from Other variables are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from:
  • the carbon atom with "*" is a chiral carbon atom, existing in the form of (R) or (S) single enantiomer or enriched in one enantiomer.
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from:
  • R 3 is selected from F, Cl, Br, I and C 1-3 alkyl, and the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R b ;
  • R 1 , R 2 , L 2 , L 3 , ring A and each R b are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from:
  • R 3 is selected from F, Cl, Br, I and C 1-3 alkyl, and the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R b ;
  • R 1 , R 2 , L 2 , L 3 , ring A and each R b are as defined in the present invention.
  • the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from:
  • R 1 is selected from O, NOH, NCN, NOCH 3 , NOCH 2 CH 3 and NOCH 2 CH 2 OCH 3 ;
  • R 2 is selected from F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, C 1-4 alkyl, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl and C 3-6 cycloalkyl, said C 1-4 alkyl, C 2-5 alkenyl, C 2-5 alkynyl and C 3-6 cycloalkyl are each independently optionally substituted by 1, 2 or 3 R d ;
  • R 3 is selected from F, Cl, Br, I and C 1-3 alkyl, and the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 R b ;
  • Ring A is selected from phenyl and pyridyl, which are independently optionally substituted by 1, 2 or 3 R c ;
  • Structural unit -L 2 -L 3 - is selected from -CH 2 C(CH 3 ) 2 -,
  • Each R b is independently selected from H, F, Cl, Br, I and OH;
  • Each R c is independently selected from H, F, Cl, Br, I and C 1-3 alkyl, and the C 1-3 alkyl is optionally substituted by 1, 2 or 3 halogens;
  • Each R d is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , C 1-3 alkyl and C 3-6 cycloalkyl, the C 1-3 alkyl and C 3- 6 cycloalkyl groups are each independently optionally substituted with 1, 2 or 3 halogens.
  • the compound of the above formula (III-1) or (P-1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein R 2 is selected from F, Cl, Br, CN, C 1-4 alkane base, C 2-5 alkynyl and C 3-6 cycloalkyl, the C 1-4 alkyl, C 2-5 alkynyl and C 3-6 cycloalkyl are independently optionally substituted by 1, 2 or 3 R d are substituted, and other variables are as defined by formula (III-1) or (P-1) of the present invention.
  • the present invention also provides compounds represented by the following formula or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • the present invention also provides compounds represented by the following formula or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • the present invention also provides the use of the above-mentioned compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof in the preparation of drugs for treating ALK inhibitor-related diseases.
  • the compound of the present invention shows high kinase inhibitory activity in ALK kinase and its mutants, ROS1 and TRKB kinase, and also has strong inhibitory effect on ALK mutant cells and TRKB phenotype cells, among which the inhibition of ALK is stronger and the inhibition of ALK is stronger.
  • TRKB inhibition is relatively weak and has excellent selectivity; the compound of the present invention is a hypertonic, low efflux compound, has no significant inhibition on different subtypes of P450 isoenzymes, and exhibits good hepatocyte metabolic stability, with Excellent pharmacokinetic properties.
  • the term "pharmaceutically acceptable” refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissue. , without undue toxicity, irritation, allergic reactions, or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • salts refers to salts of compounds of the present invention prepared from compounds having specific substituents found in the present invention and relatively non-toxic acids or bases.
  • base addition salts can be obtained by contacting such compounds with a sufficient amount of base in pure solution or in a suitable inert solvent.
  • acid addition salts can be obtained by contacting such compounds with a sufficient amount of acid in neat solution or in a suitable inert solvent.
  • Certain specific compounds of the present invention contain both basic and acidic functional groups and thus can be converted into either base or acid addition salts.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized by conventional chemical methods from parent compounds containing acid groups or bases.
  • such salts are prepared by reacting the free acid or base form of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of the two.
  • the compounds of the present invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereoisomers isomer, the (D)-isomer, the (L)-isomer, as well as their racemic mixtures and other mixtures, such as enantiomeric or diastereomerically enriched mixtures, all of which belong to the present invention. within the scope of the invention. Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the present invention.
  • wedge-shaped solid line keys and wedge-shaped dotted keys Represents the absolute configuration of a three-dimensional center
  • using straight solid line keys and straight dotted keys Represent the relative configuration of the three-dimensional center with a wavy line
  • wedge-shaped solid line key or wedge-shaped dotted key or a mixture of two isomers or with a tilde Represents a straight solid line key or straight dotted key or a mixture of two isomers.
  • the terms “enriched in an isomer,” “enantiomerically enriched,” “enriched in an enantiomer,” or “enantiomerically enriched” refer to one of the isomers or enantiomers.
  • the content of the enantiomer is less than 100%, and the content of the isomer or enantiomer is greater than or equal to 60%, or greater than or equal to 70%, or greater than or equal to 80%, or greater than or equal to 90%, or greater than or equal to 95%, or greater than or equal to 96%, or greater than or equal to 97%, or greater than or equal to 98%, or greater than or equal to 99%, or greater than or equal to 99.5%, or greater than or equal to 99.6%, or greater than or equal to 99.7%, or greater than or equal to 99.8%, or greater than or equal to 99.9%.
  • isomeric excess or “enantiomeric excess” refers to the difference between the relative percentages of two isomers or two enantiomers. For example, if the content of one isomer or enantiomer is 90% and the content of the other isomer or enantiomer is 10%, then the isomer or enantiomeric excess (ee value) is 80% .
  • optically active (R)- and (S)-isomers as well as the D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If one enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with chiral auxiliaries, in which the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary group is cleaved to provide pure desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with a suitable optically active acid or base, and then the salt is formed by conventional methods known in the art. Diastereomeric resolution is performed and the pure enantiomers are recovered. Furthermore, the separation of enantiomers and diastereomers is usually accomplished by the use of chromatography using chiral stationary phases, optionally combined with chemical derivatization methods (e.g., generation of amino groups from amines). formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms that make up the compound.
  • compounds can be labeled with radioactive isotopes, such as tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or C-14 ( 14 C).
  • deuterated drugs can be replaced by heavy hydrogen to form deuterated drugs. The bond between deuterium and carbon is stronger than the bond between ordinary hydrogen and carbon. Compared with non-deuterated drugs, deuterated drugs can reduce side effects and increase drug stability. , enhance efficacy, extend drug biological half-life and other advantages. All variations in the isotopic composition of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specific atom are replaced by a substituent, which may include deuterium and variants of hydrogen, as long as the valence state of the specific atom is normal and the substituted compound is stable.
  • substituent CH2
  • two hydrogen atoms are replaced.
  • any variable e.g., R
  • its definition in each instance is independent.
  • said group may optionally be substituted by up to two R's, with independent options for R in each case.
  • substituents and/or variants thereof are permitted only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of a linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it means that the linking group is a single bond.
  • the direction of connection is arbitrary, for example, The middle linking group L is -MW-.
  • -MW- can be connected to ring A and ring B in the same direction as the reading order from left to right. You can also connect ring A and ring B in the opposite direction to the reading order from left to right.
  • any one or more sites of the group can be connected to other groups through chemical bonds.
  • connection mode of the chemical bond is non-positioned and there are H atoms at the connectable site, when the chemical bond is connected, the number of H atoms at the site will be reduced correspondingly with the number of connected chemical bonds and become the corresponding valence. group.
  • the chemical bond connecting the site to other groups can be a straight solid line bond straight dashed key or wavy lines express.
  • the straight solid line bond in -OCH 3 means that it is connected to other groups through the oxygen atom in the group;
  • the straight dotted bond in means that it is connected to other groups through both ends of the nitrogen atoms in the group;
  • the wavy lines in indicate that the phenyl group is connected to other groups through the 1 and 2 carbon atoms in the phenyl group;
  • the number of atoms in a ring is usually defined as the number of ring members.
  • a "5- to 7-membered ring” refers to a “ring” with 5 to 7 atoms arranged around it.
  • halogen or halogen by itself or as part of another substituent means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • C 1-4 alkyl by itself or in combination with other terms is used to represent a straight-chain or branched saturated hydrocarbon group consisting of 1 to 4 carbon atoms, respectively.
  • C 1-4 alkyl " Alkyl” is used to represent a straight-chain or branched saturated hydrocarbon group consisting of 1 to 4 carbon atoms.
  • the C 1-4 alkyl group includes C 4 , C 3 , C 1-3 , C 1-2 and C 2-3 alkyl groups, etc.; it may be monovalent, divalent or multivalent. Examples of C 1-4 alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), and the like.
  • C 1-3 alkyl by itself or in combination with other terms is used to represent a straight-chain or branched chain of 1 to 3 carbon atoms, respectively.
  • C 1-3 alkyl is used to represent a straight-chain or branched saturated hydrocarbon group composed of 1 to 3 carbon atoms.
  • the C 1-3 alkyl group includes C 3 , C 1-2 and C 2-3 alkyl groups, etc.; it can be monovalent, divalent or multivalent. Examples of C 1-3 alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me), ethyl (Et), propyl (including n-propyl and isopropyl), and the like.
  • C 2-5 alkenyl by itself or in combination with other terms is used to refer to a linear or branched hydrocarbon radical composed of 2 to 5 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond.
  • the carbon-carbon double bond can be located anywhere in the group.
  • the C 2-5 alkenyl group includes C 2-4 , C 2-3 , C 5 , C 4 , C 3 and C 2 alkenyl groups, etc.; it can be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of C 2-5 alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, butadienyl, piperylene, and the like.
  • C 2-5 alkynyl by itself or in combination with other terms is used to represent a straight-chain or branched hydrocarbon group consisting of 2 to 5 carbon atoms containing at least one carbon-carbon triple bond. Group, the carbon-carbon triple bond can be located at any position of the group.
  • the C 2-5 alkynyl group includes C 2-4 , C 2-3 , C 5 , C 4 , C 3 and C 2 alkynyl groups, etc. It can be monovalent, bivalent or polyvalent. Examples of C 2-5 alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, and the like.
  • C 1-3 alkoxy by itself or in combination with other terms means those alkyl groups containing 1 to 3 carbon atoms that are attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom. It can be monovalent, bivalent or polyvalent.
  • the C 1-3 alkoxy group includes C 1-2 , C 2-3 , C 3 and C 2 alkoxy groups, etc. Examples of C 1-3 alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy (including n-propoxy and isopropoxy), and the like.
  • C 3-6 cycloalkyl by itself or in combination with other terms respectively means a saturated monocyclic hydrocarbon group consisting of 3 to 6 carbon atoms.
  • the C 3-6 cycloalkyl group includes C 3-5 , C 4-5 and C 5-6 cycloalkyl groups, etc.; it can be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of C 3-6 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and the like.
  • C 5-6 cycloalkenyl by itself or in combination with other terms respectively means a partially unsaturated monocyclic hydrocarbon group composed of 5 to 6 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond.
  • the C 5-6 cycloalkenyl group includes C 5 or C 6 cycloalkenyl group, etc.; it can be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of C 5-6 cycloalkenyl include, but are not limited to, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, and the like.
  • 4-6 membered heterocycloalkyl by itself or in combination with other terms means a saturated monocyclic group consisting of 4 to 6 ring atoms, with 1, 2, 3 or 4 ring atoms. are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the remainder are carbon atoms, wherein the carbon atoms are optionally oxo (i.e., C(O)), the nitrogen atoms are optionally quaternized, and nitrogen and thia Atoms may optionally be oxidized (i.e. NO and S(O) p , p is 1 or 2).
  • a heteroatom may occupy the attachment position of the heterocycloalkyl to the rest of the molecule.
  • the 4-6-membered heterocycloalkyl group includes 5-6-membered, 4-membered, 5-membered and 6-membered heterocycloalkyl groups, etc. It can be monovalent, bivalent or polyvalent.
  • Examples of 4-6 membered heterocycloalkyl include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothiophenyl ( Including tetrahydrothiophen-2-yl and tetrahydrothiophen-3-yl, etc.), tetrahydrofuranyl (including tetrahydrofuran-2-yl, etc.), tetrahydropyranyl, piperidinyl (including 1-piperidinyl, 2- Piperidinyl and 3-piperidinyl, etc.), piperazinyl (including 1-piperazinyl and 2-piperazinyl, etc.), morpholinyl (including 3-morpholinyl, 4-morpholinyl, etc.), Dioxanyl, dithianyl, isoxazolidinyl, isothiazolidin
  • 5-6 membered heteroaromatic ring and “5-6 membered heteroaryl” can be used interchangeably in the present invention
  • the term “5-6 membered heteroaryl” means 5 to 6 ring atoms. It consists of a monocyclic group with a conjugated ⁇ electron system, in which 1, 2, 3 or 4 ring atoms are heteroatoms independently selected from O, S and N, and the rest are carbon atoms.
  • the nitrogen atoms are optionally quaternized, and the nitrogen and sulfur heteroatoms are optionally oxidized (i.e., NO and S(O) p , p is 1 or 2).
  • a 5-6 membered heteroaryl group can be attached to the rest of the molecule through a heteroatom or a carbon atom.
  • the 5-6 membered heteroaryl group includes 5-membered and 6-membered heteroaryl groups.
  • Examples of the 5-6 membered heteroaryl include but are not limited to pyrrolyl (including N-pyrrolyl, 2-pyrrolyl and 3-pyrrolyl, etc.), pyrazolyl (including 2-pyrazolyl and 3-pyrrolyl).
  • azolyl group, etc. imidazolyl group (including N-imidazolyl group, 2-imidazolyl group, 4-imidazolyl group, 5-imidazolyl group, etc.), oxazolyl group (Including 2-oxazolyl, 4-oxazolyl and 5-oxazolyl, etc.), triazolyl (1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, 1H-1,2,4-triazolyl and 4H-1,2,4-triazolyl, etc.), tetrazolyl, isoxazolyl (3-isoxazolyl, 4-isoxazolyl and 5 -isoxazolyl, etc.), thiazolyl (including 2-thiazolyl, 4-thiazolyl and 5-thiazolyl, etc.), furyl (including 2-furyl and 3-furyl, etc.), thienyl (including 2 -Thienyl and 3-thienyl, etc.),
  • the structure of the compound of the present invention can be confirmed by conventional methods well known to those skilled in the art. If the present invention involves the absolute configuration of the compound, the absolute configuration can be confirmed by conventional technical means in the art.
  • single crystal X-ray diffraction uses a Bruker D8 venture diffractometer to collect diffraction intensity data on the cultured single crystal.
  • the light source is CuK ⁇ radiation.
  • the scanning method is: After scanning and collecting relevant data, the direct method (Shelxs97) is further used to analyze the crystal structure, and the absolute configuration can be confirmed.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and methods well known to those skilled in the art. Equivalent alternatives and preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the present invention.
  • aq represents water
  • DCM dichloromethane
  • PE represents petroleum ether
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • EA and EtOAc both represent ethyl acetate
  • EtOH represents ethanol
  • MeOH represents methanol
  • DMF represents N,N-dimethylformamide
  • Boc represents tert-butoxycarbonyl, which is an amine protecting group
  • THF represents tetrahydrofuran
  • Boc 2 O represents di-tert-butyl dicarbonate
  • TFA represents trifluoroacetic acid
  • TEA represents trifluoroacetic acid Ethylamine
  • HCl represents hydrochloric acid
  • mp represents melting point
  • FDPP represents pentafluorophenyl diphenyl phosphate
  • prep-HPLC represents preparative high performance liquid chromatography
  • THP represents 2-chloro-tetrahydro-2H-pyran
  • BRETTPHOS represents 2 -(Dicyclohex
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • Compounds are named according to conventional naming principles in the field or use For software naming, commercially available compounds adopt supplier catalog names.
  • Dissolve B-3-2 (1.0g, 4.25mmol) and ruthenium trichloride hydrate (4.4mg, 19.7 ⁇ mol) in acetonitrile (10.5mL), add high iodine dissolved in 10.5mL water under nitrogen atmosphere at 0°C sodium phosphate (5.3g, 24.8mmol), then heated to room temperature about 20°C and stirred for 16 hours.
  • the obtained organic phase was washed with 100 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Dissolve B-4-3 (0.1g, 0.32mmol) in dichloromethane (3.0mL), add N,N-diisopropylethylamine (0.96mmol, 167 ⁇ L), and add methylsulfonate at 0°C.
  • Acid chloride (0.41 mmol, 32.0 ⁇ L) was then heated to room temperature 25°C and stirred for 18 hours.
  • Dissolve B-5-1 (7.07g, 43.37mmol), ethylene glycol methyl ether (3g, 39.42mmol) and triphenylphosphine (11.37g, 43.37mmol) in tetrahydrofuran (85mL), add azo to A solution of diisopropyl diformate (51.25 mmol, 9.97 mL) in tetrahydrofuran (15 mL) was slowly added dropwise into the reaction solution, reacted at 0°C for 10 minutes, and then slowly heated to 25°C and stirred for 16 hours. Water (30 mL) was slowly added to the reaction solution to quench the reaction, and EA (200 mL*2) was extracted.
  • Dissolve B-9-4 (0.65g, 2.00mmol) in dichloromethane (13mL), lower the temperature to 0°C in a nitrogen atmosphere, add sulfoxide dichloride (4.00mmol, 290.19 ⁇ L), and react at 20°C for 1 hour.
  • Dissolve B-10-2 (2.0g, 9.51mmol) in toluene (40.0mL), lower the temperature to 0°C in a nitrogen atmosphere, slowly add diisobutylaluminum hydride toluene solution (1M, 28.54mL) dropwise, and stir at 0°C. 1 hour.
  • Step 1 Synthesis of Compound 001-1
  • Step 8 Synthesis of Compound 001-8
  • Step 1 Synthesis of Compound 004-1
  • Post-treatment of the filter cake Add the filter cake to hydrochloric acid (1M, 50mL) and soak it overnight, then adjust the pH to 10 with sodium hydroxide (2M), add sodium sulfide solid (1g) to form a precipitate, and then add ferrous sulfate (1g) ) as co-precipitating agent, filter after standing, discard the filter cake, adjust the pH of the filtrate to about 7 with hydrochloric acid (1M) and discard.
  • Step 1 Synthesis of Compound 006-1
  • phase A is water (10mM ammonium bicarbonate)
  • Phase B is acetonitrile
  • palladium acetate (28.34mg, 126.22 ⁇ mol) and BRETTPHOS (135.50mg, 252.43 ⁇ mol) heated and reacted at 80°C for 12 hours. Cool the reaction solution to room temperature, add 30 mL of water to the reaction solution to quench, and extract with 20 mL of methylene chloride.
  • Dissolve 007-5 (100 mg, 255.62 ⁇ mol) and cesium carbonate (108.27 mg, 332.30 ⁇ mol) in 2.5 mL of 1,4-dioxane, and add 2-(di-tert-butylphosphine)-1 in sequence under nitrogen atmosphere.
  • 1'-binaphthyl (20.37 mg, 51.12 ⁇ mol) and tris(dibenzylideneacetone) dipalladium (23.41 mg, 25.56 ⁇ mol) were slowly heated to 88°C for 15 hours.
  • Step 8 Synthesis of Compound 007
  • Dissolve 009-2 (86.0g, 367.4mmol), diethyl 2-fluoromalonate (98.2g, 551.2mmol) and sodium ethoxide (62.5g, 918.6mmol) in ethanol (1000mL), and heat to 78°C Stir for 6 hours. After cooling to room temperature, concentrate under reduced pressure to remove ethanol, add 1M hydrochloric acid solution dropwise to adjust the pH to about 3, stir at 25°C for 1 hour, filter, and the resulting filter cake is dried in a vacuum drying oven 009-3.
  • Step 8 Synthesis of Compound 009-9
  • Dissolve 009-11 (42 mg, crude hydrochloride) in DCM (0.8 mL). After replacing the nitrogen, add pentafluorophenyl diphenyl phosphate (44.47 mg, 115.74 ⁇ mol) and N, N-diisopropyl phosphate. Ethylamine (149.58 mg, 1.16 mmol), stirred at 24°C for 12 hours. Add 10 mL of water to quench the reaction, extract with dichloromethane (20 mL*3), combine the organic phases, wash with saturated brine (20 mL*3), dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure to obtain the crude product.
  • Dissolve 009 (40 mg, 76.0 ⁇ mol) in N,N-dimethylformamide (4.0 mL), replace the nitrogen, add copper cyanide (34.03 mg, 380.01 ⁇ mol), and stir at 125°C for 16 hours.
  • Dissolve 011-5 (35mg, 73.61 ⁇ mol), methoxyamine hydrochloride (1.18mmol, 89.42 ⁇ L), triethylamine (1.03mmol, 143.44 ⁇ L) and mercury oxide (136.79mg, 631.56 ⁇ mol) in N, N-dimethylformamide (3.5 mL), stirred at 60°C for 3 hours under nitrogen atmosphere.
  • Use diatomaceous earth to aid filtration, filter the reaction solution, rinse the filter cake with dichloromethane solution (20mL*3), and concentrate the filtrate under reduced pressure to obtain the crude product.
  • the crude product was purified by prep-HPLC (chromatographic column: Waters 80%, maintained for 0.9 minutes, and gradually decreased to 10% for the last 0.6 minutes) to obtain compound 011.
  • the filter cake after the reaction liquid was filtered was soaked in hydrochloric acid (2M, 30mL) overnight, and then the pH was adjusted to 10 with sodium hydroxide (2M), sodium sulfide solid (1g) was added to form a precipitate, and ferrous sulfate (1g) was added as Co-precipitate, let stand and then filter, discard the filter cake, adjust the pH of the filtrate to 7-8 with hydrochloric acid (1M) and discard.
  • Dissolve 015-3 (80.0 mg, crude product) in dichloromethane (2 mL), and then add N, N-diisopropylethylamine (1.67 mmol, 290.03 ⁇ L) and pentafluorophenyl diphenyl phosphate ( 96.0 mg, 0.25 mmol), stirred at 25°C for 12 hours.
  • Dissolve 016-1 (0.37g, 0.61mmol), aqueous solution of lithium hydroxide monohydrate (2M, 24.7mL) and sodium hydroxide (48.9mg, 1.22mmol) in tetrahydrofuran (12.3mL) and methanol (12.3mL) and ethanol (24.7 mL), stirred at 35°C for 55 hours. Water (2 mL) was added to the reaction solution, washed with dichloromethane (20 mL), and separated.
  • the obtained aqueous phase was adjusted to pH about 3 with 2M hydrochloric acid, extracted with dichloromethane (20mL*3), separated, and then combined with the organic phases, washed with saturated brine (20mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate Concentrate under reduced pressure to obtain crude product.
  • Dissolve 016-3 (95.0 mg, crude product) in dichloromethane (2 mL), and then add N, N-diisopropylethylamine (1.99 mmol, 346.6 ⁇ L) and pentafluorophenyl diphenyl phosphate ( 114.7 mg, 0.30 mmol), stir at 25°C for 2 hours.
  • Dissolve 018-4 (50.0mg, 99.31 ⁇ mol) in dichloromethane (0.1mL), then add N,N-diisopropylethylamine (0.5mmol, 86.5 ⁇ L) and pentafluorophenyldiphenylphosphoric acid in sequence Ester (57.2 mg, 0.15 mmol), stirred at 20°C for 3 hours.
  • LCMS: m/z 479.3[M+H] + .
  • Dissolve 019-4 (25.0 mg, 51.1 ⁇ mol) in dichloromethane (0.3 mL), and then add pentafluorophenyl diphenyl phosphate (29.4 mg, 76.6 ⁇ mol) and N, N-diisopropyl ethyl in sequence. amine (33.0 mg, 255.4 ⁇ mol), stirred at 20°C for 3 hours. Add water (5mL) to quench the reaction, extract with dichloromethane (10mL*3), combine the organic phases, wash with saturated brine (10mL), dry over anhydrous sodium sulfate, filter, filter The liquid was concentrated under reduced pressure to obtain crude product.
  • Dissolve 020-4 (67.0 mg, crude trifluoroacetate) in dichloromethane (1.4 mL), and then add 1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinyl hexafluorophosphate (98.8 mg) , 189.8 ⁇ mol) and N,N-diisopropylethylamine (110.2 ⁇ L, 632.7 ⁇ mol), stirred at 20°C for 2 hours.
  • Add water (5 mL) to quench the reaction, extract with dichloromethane (10 mL*3), combine the organic phases, wash with saturated brine (10 mL), dry over anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure to obtain a crude product.
  • Dissolve 021-3 (168.0 mg, 283.3 ⁇ mol) in dichloromethane (8.0 mL), and then add N, N-diisopropylethylamine (1.42 mmol, 246.8 ⁇ L) and pentafluorophenyl diphenyl phosphate in sequence Ester (163.3 mg, 0.42 mmol), stirred at 20°C for 3 hours.
  • Dissolve 023-3 (209.6mg, 362.8 ⁇ mol) in dichloromethane (16.0mL), then add N,N-diisopropylethylamine (1.81mmol, 316.0 ⁇ L) and pentafluorophenyldiphenylphosphoric acid in sequence Ester (209.1 mg, 0.54 mmol), stirred at 20°C for 3 hours.
  • chiral chromatography chromatography column: ChiralPak IH column 250*30mm*10 ⁇ m; mobile phase: phase A is supercritical carbon dioxide, Phase B is 0.1% ammonia ethanol solution, gradient: 40% phase B, isobaric elution
  • Dissolve 025-3 (0.5g, 0.81mmol) in ethanol (10mL), tetrahydrofuran (5mL) and methanol (5mL), cool to 0°C and add lithium hydroxide monohydrate (2M, 10mL) under nitrogen atmosphere. Stir at 0°C for 1 hour, then raise the temperature to 25°C and react for 5 hours. Add water (10 mL) to the reaction solution to quench the reaction, then add 2N hydrochloric acid to adjust the pH value to about 4, extract with ethyl acetate (10 mL*3), combine the organic phases, and wash with saturated brine (10 mL) in sequence, and anhydrous Dry over sodium sulfate, filter, and concentrate the filtrate under reduced pressure to obtain crude product.
  • Dissolve 025-5 (265 mg, 0.54 mmol) in dichloromethane (2.6 mL), lower the temperature to 0°C in a nitrogen atmosphere, and then add 1H-benzotriazole-1-yloxytripyrrolidyl hexafluorophosphate ( 0.42g, 0.81mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.47mL, 2.71mmol), slowly raise the temperature to 20°C and stir for 1.0 hours.
  • 1H-benzotriazole-1-yloxytripyrrolidyl hexafluorophosphate 0.42g, 0.81mmol
  • N,N-diisopropylethylamine (0.47mL, 2.71mmol
  • preparative chromatography column chromatography
  • mobile phase A 10mM ammonium bicarbonate aqueous solution
  • Mobile phase B acetonitrile
  • reaction solution was quenched with water (6 mL), extracted with ethyl acetate (6 mL*3), the organic phases were combined, washed with saturated brine (10 mL*2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product.
  • Dissolve 026-3 (224 mg, 0.46 mmol) in dichloromethane (2.3 mL), lower the temperature to 0°C in a nitrogen atmosphere, and then add 1H-benzotriazole-1-yloxytripyrrolidyl hexafluorophosphate ( 0.36g, 0.68mmol) and N,N-diisopropylethylamine (0.40mL, 2.28mmol), slowly raise the temperature to 20°C and stir for 1.0 hour.
  • ALK Active, ALK (L1196M) Active, ALK (G1202R) Active and ALK (G1202R/L1196M) Active were purchased from Carna; SRC Substrate was purchased from SignalChem; IGF1R tide was purchased from SignalChem; ADP-Glo Kinase Assay was purchased from Promega; Kinase assay buffer III was purchased from SignalChem; Nivo multi-label analyzer (PerkinElmer).
  • ALK kinase inhibition test method Dilute the compound to be tested with 100% DMSO to 1mM as the first concentration, and then use a volley gun to dilute 5 times to the 8th concentration, that is, dilute from 1mM to 0.0128 ⁇ M. Use 1X kinase buffer to dilute each concentration point of the compound 20 times to prepare a compound working solution containing 5% DMSO. Add 1 ⁇ L of each concentration gradient working solution of the compound to the microwell plate and set up double wells. Add 2 ⁇ L ALK enzyme (15ng per well), 2 ⁇ L mixture of substrate and ATP (25 ⁇ M ATP, 0.5 ⁇ g/ ⁇ L SRC Substrate) to the microplate.
  • the final concentration gradient of the compound is 10 ⁇ M diluted to 0.128nM, ATP and substrate
  • the final concentrations of substances were 10 ⁇ M and 0.2 ⁇ g/ ⁇ L.
  • the reaction system was placed at 25°C for 1 hour. After the reaction, add 5 ⁇ L ADP-Glo reagent to each well, continue the reaction at 25°C for 40 minutes, add 10uL kinase detection reagent to each well after the reaction, react at 25°C for 30 minutes, and use the PerkinElmer Nivo multi-label analyzer to read the chemiluminescence and integrate. Time 0.5 seconds.
  • ALK (L1196M) kinase inhibition test method The preparation method of the working solution of the compound to be tested is the same as that of ALK kinase. Add 2 ⁇ L LALK (L1196M) enzyme (4ng per well), 2 ⁇ L mixture of substrate and ATP (125 ⁇ M ATP, 0.5 ⁇ g) to the microplate. / ⁇ L IGF1R tide), at this time the final concentration gradient of the compound is 10 ⁇ M diluted to 0.128nM, the final concentration of ATP and substrate is 50 ⁇ M and 0.2 ⁇ g/ ⁇ L. The subsequent steps are the same as for ALK kinase.
  • ALK (G1202R) kinase inhibition test method The preparation method of the working solution of the compound to be tested is the same as that of ALK kinase. Add 2 ⁇ L ALK (G1202R) enzyme (15ng per well), 2 ⁇ L substrate and ATP mixture (125 ⁇ M ATP, 0.5 ⁇ g/ ⁇ LSRC Substrate), at this time the final concentration gradient of the compound is diluted from 10 ⁇ M to 0.128nM, and the final concentrations of ATP and substrate are 50 ⁇ M and 0.2 ⁇ g/ ⁇ L. The subsequent steps are the same as for ALK kinase.
  • ALK (G1202R/L1196M) kinase inhibition test method The preparation method of the working solution of the compound to be tested is the same as that of ALK kinase. Add 2 ⁇ L ALK (G1202R/L1196M) enzyme (5ng per well), 2 ⁇ L substrate and ATP mixture ( 125 ⁇ M ATP, 0.5 ⁇ g/ ⁇ L SRC Substrate), at this time the final concentration gradient of the compound is 10 ⁇ M diluted to 0.128nM, the final concentrations of ATP and substrate are 50 ⁇ M and 0.2 ⁇ g/ ⁇ L. The subsequent steps are the same as for ALK kinase.
  • ROS1 kinase inhibition test method The preparation method of the working solution of the compound to be tested is the same as that of ALK kinase. Add 2 ⁇ L ROS1 (3.0ng per well), 2 ⁇ L substrate and ATP mixture (50 ⁇ M ATP, 0.2 ⁇ g/ ⁇ L IGF1R tide substrate) to the microwell plate. substance), at this time the final concentration gradient of the compound is diluted from 10 ⁇ M to 0.128 nM, and the final concentrations of ATP and substrate are 0.25 ⁇ M and 0.2 ⁇ g/ ⁇ L. The subsequent steps are the same as for ALK kinase.
  • TRKB kinase inhibition test method The preparation method of the working solution of the compound to be tested is the same as that of ALK kinase. Add 2 ⁇ L TRKB (0.5ng per well), 4 ⁇ L mixture of substrate and ATP (5 ⁇ M ATP, 0.5 ⁇ M SRC Substrate) to the microwell plate. The final concentration gradient of the compound was 10 ⁇ M diluted to 0.128 nM, and the final concentrations of ATP and substrate were 0.25 ⁇ M and 0.2 ⁇ g/ ⁇ L. The subsequent steps are the same as for ALK kinase.
  • Example-Min Use the equation (Sample-Min)/(Max-Min)*100% to convert the original data into an inhibition rate.
  • the value of IC 50 can be obtained by curve fitting with four parameters (log(inhibitor) vs. response in GraphPad Prism --Variable slope mode derived). Determination of compound 001-005 The test results are shown in Table 1-1:
  • ALK G1202R/L1196M Active and TRKB were purchased from Carna; IGF1 was purchased from GenScript; PolyE4Y1 was purchased from SIGMA; ADP-Glo TM Reagent was purchased from Promega; ATP was purchased from Promega; Kinase Detection Reagent was purchased from Promega; microplate reader (PerkinElmer).
  • the TRKB reaction concentration is 4.47nM
  • the ATP concentration is 5.0 ⁇ M
  • the substrate PolyE4Y1 concentration is 0.2 ⁇ g/ ⁇ L
  • the TRKB kinase buffer is 40mM Tris-HCl (pH 7.5) + 20mM magnesium chloride + 2.5mM manganese chloride + 0.1mg/mL BSA + 50 ⁇ M DTT.
  • ALK G1202R/L1196M
  • TRKB detection method add 2 ⁇ L kinase and 1 ⁇ L compound to the 384 plate; add 2 ⁇ L substrate/ATP mixture, incubate for 60 minutes at room temperature in the dark; add 5 ⁇ L ADP-Glo TM Reagent, and incubate at room temperature for 40 minutes ; Add 10 ⁇ L Kinase Detection Reagent and incubate at room temperature for 30 minutes; read the plate on a microplate reader and record the luminescence (set the integration time to 0.5 seconds).
  • Example-Min Use the equation (Sample-Min)/(Max-Min)*100% to convert the original data into an inhibition rate.
  • the value of IC 50 can be obtained by curve fitting with four parameters (log(inhibitor) vs. response in GraphPad Prism --Variable slope mode derived).
  • the test results of compound 006-024 are shown in Table 1-2:
  • the compound of the present invention shows high kinase inhibitory activity on ALK kinase and its mutants, ROS1 and TRKB kinase; among them, it has more efficient inhibition on ALK kinase and mutants, while its inhibition on TRKB is relatively weak, with Better selectivity.
  • MDCKII-MDR1 monolayer cell test system Use the MDCKII-MDR1 monolayer cell test system to evaluate the permeability and efflux ratio of the compound to be tested to determine the potential of the compound to cross the blood-brain barrier and be effluxed by the P-gp transporter.
  • MDCKII-MDR1 cells from Netherlands Cancer Institute were seeded into 96-well cell plates (from Corning) at a cell density of 2.5 ⁇ 10 5 cells/ml and cultured for 7 days to form a copolymerized cell monolayer.
  • BSA bovine serum albumin
  • dC r /d t is the cumulative concentration of the compound at the receiving end per unit time ( ⁇ M/s)
  • V r is the volume of the receiving end solution (the solution volumes at the top and basal ends are 0.075mL and 0.250mL respectively)
  • A is the cell The relative surface area of the monolayer (0.0804cm 2 );
  • C 0 is the initial concentration of the test substance at the administration end (nM) or the peak area ratio of the reference substance.
  • C 0 is the initial concentration (nM) of the test substance at the administration end or the peak area ratio of the reference substance
  • V d is the volume of the administration end (0.075mL on the top side and 0.250mL on the basal side)
  • C d and C r is the final concentration (nM) of the test substance at the dosing end and the receiving end respectively or the peak area ratio of the reference substance.
  • the compound of the present invention is a hypertonic and low efflux compound.
  • ALK G1202R/L1196M cell line Ba/F3-EML4-ALK-G1202R/L1196M; TRKB cell line: Ba/F3-TEL-TRKB.
  • RPMI 1640 brand VivaCell, product number C3010-0500; fetal bovine serum: brand VivaCell, product number C04001-500;
  • Penicillin-streptomycin solution brand Gibco, product number 15140-122; CellTiterGlo: brand Promega, product number G7573;
  • Trypan blue brand Solarbio, product number C0040; 96-well white plate: brand Biosharp, product number BS-MP-96W;
  • Cell culture The cell line was cultured in an incubator with culture conditions of 37°C and 5% CO2 . Passage regularly and use cells in the logarithmic growth phase for plating;
  • Compound detection cell plate dosing add 5 ⁇ L of 20 ⁇ compound working solution to the cell culture plate, add 5 ⁇ L of DMSO-cell culture medium mixture to the Max control, and the final DMSO concentration is 0.1%;
  • the compounds of the present invention show strong inhibitory effect on ALK mutant cells and TRKB phenotype cells; among them, compounds 010, 018, 019, and 020 have stronger inhibitory effects on ALK mutant cells and relatively less inhibitory effects on TRKB phenotype cells. Weak, with excellent selectivity.
  • mice Using 7-9 week old male CD-1 mice as test animals, the LC/MS/MS method was used to determine the concentration of the compound in the plasma at different times after a single intravenous injection (IV) and oral administration (PO) of the compound. The pharmacokinetic performance of the compound of the present invention in mice was studied.
  • mice Two groups of healthy (fasted) mice were administered via intravenous injection (IV) and oral administration (PO), 2 mice in each group.
  • IV intravenous injection
  • PO oral administration
  • the intravenous solvent of compounds 001, 005, and 006 is 10% dimethyl sulfoxide + 40% polyethylene glycol 400 + 50% water. After the compound to be tested is mixed with the solvent, vortexed and ultrasonicated, 0.5 mg/mL clarification is prepared. Solution, pH value is 3.3 ⁇ 3.6. The dosage for intravenous injection in mice is 1.0 mg/kg.
  • the oral solvent for compounds 001, 005, and 006 is 0.5% sodium carboxymethyl cellulose + 1% sorbitan monooleate polyoxyethylene ether. After the compound to be tested is mixed with the solvent, vortexed and ultrasonicated, 0.5 is prepared. mg/mL is a homogeneous suspension containing particles with a pH value of 6.8 to 7.0. The dosage for oral administration to mice is 5.0 mg/kg.
  • the intravenous solvent of compound 010 is 10% dimethylacetamide + 70% polyethylene glycol 400 + 20% (10 hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin aqueous solution). After the compound to be tested is mixed with the solvent, vortex and ultrasonicated , a 1.0 mg/mL clear solution was prepared, and the intravenous injection dose to mice was 1.0 mg/kg.
  • the oral solvent of compound 010 is 5% dimethyl sulfoxide + 60% caprylic acid polyethylene glycol glyceride + 30% polyethylene glycol 400 + 5% water. After the compound to be tested is mixed with the solvent, vortex and ultrasonicated , a 0.5 mg/mL homogeneous particle-containing suspension was prepared, and the oral administration dose to mice was 5.0 mg/kg.
  • the intravenous solvent of compounds 019 and 020 is 10% dimethyl sulfoxide + 40% polyethylene glycol 400 + 50% water. After the compound to be tested is mixed with the solvent, it is vortexed and ultrasonicated to prepare a 0.1 mg/mL clear solution.
  • the dosage for intravenous injection in mice is 0.5mg/kg.
  • the oral solvent of compound 020 is 0.5% sodium carboxymethylcellulose + 1% sorbitan monooleate polyoxyethylene ether. After the compound to be tested is mixed with the solvent, vortexed and ultrasonicated, a uniform solution of 0.5 mg/mL is prepared. It is a suspension containing particles with a pH value of 7.08.
  • the dosage for oral administration to mice is 5.0 mg/kg.
  • the compound of the present invention has a long half-life, high exposure, and high bioavailability in mouse pk, and has excellent pharmacokinetic properties.
  • the compounds of the invention were tested for their metabolic stability in human and mouse hepatocytes.
  • Test compound (10mM) reference substance: 7-Ethoxycoumarin (30mM), 7-Hydroxycoumarin (7-Hydroxycoumarin, 30mM);
  • Thawing medium Williams' medium E contains 5% fetal calf serum and 30% Percoll solution and other auxiliary supplies.
  • Incubation medium Williams medium E (without phenol red), which contains 2mM L-glutamine and 25mM hydroxyethyl piperazine ethyl sulfonic acid.
  • Stop solution acetonitrile containing 200 ng/mL tosylbutamide and labetalol as internal standards.
  • Dilution solution ultrapure water.
  • CL int(liver) CL int(hep) ⁇ liver weight to body weight ratio ⁇ number of hepatocytes per gram of liver.
  • the compound of the present invention is moderately metabolized in human liver cells and rapidly metabolized in mice, showing good stability.
  • the compounds of the invention were tested for their inhibitory activity against different subtypes of human liver microsomal cytochrome P450 isoenzymes.
  • HLM human liver microsomes
  • human liver microsomes HLM stock solution 20.0mg/mL, working solution 0.2mg/mL, final concentration 0.1mg/mL; potassium phosphate buffer: 100mM; cofactor working solution: magnesium chloride, NADP ( Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate), G6P (glucose-6-phosphate), G6PDH (glucose-6-phosphate dehydrogenase) and phosphate buffer or magnesium chloride, NADPH (reduced nicotinamide adenine dinucleotide Phosphoric acid) powder and potassium phosphate buffer; prepare a cofactor working solution in appropriate proportions;
  • Stop solution Use methanol to prepare the isotope internal standard 4′-hydroxydiclofenac-d 4 stock solution, and then use acetonitrile to prepare the stop solution.
  • Equilibrium dialysis method was used to determine the protein binding rate of the compound of the present invention in the plasma of CD-1 mice and humans.
  • Plasma samples of the compound were prepared using CD-1 mouse and human plasma respectively, with the compound concentration being 2.00 ⁇ M, placed in a 96-well equilibrium dialysis device, and dialyzed with phosphate buffer solution at 37°C for 6 hours. Warfarin was used as a control compound in this experiment.
  • the concentration of the analyte in plasma and dialysis buffer was determined by LC-MS/MS method, and the free rate (%Unbound), binding rate (%Bound) and recovery rate (%Recovery) of the compound were calculated.

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Abstract

本发明公开了一类含三并环的大环类化合物及其应用，具体公开了式(II)所示化合物及其药学上可接受的盐。

Description

含三并环的大环类化合物及其应用
本申请主张如下优先权：
CN2022108721559，申请日：2022年07月22日；
CN2022113690989，申请日：2022年11月03日；
CN2022116017524，申请日：2022年12月13日；
CN2023102194528，申请日：2023年03月08日；
CN202310562000X，申请日：2023年05月16日。
技术领域
本发明涉及一类含三并环的大环类化合物及其应用，具体涉及式(II)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
激酶(kinase)与细胞的增值、代谢、分化和凋亡相关，多种激酶的异常激活会导致癌症的发生。
间变性淋巴瘤激酶(Anaplastic lymphoma kinase,ALK)是一种受体酪氨酸激酶(Receptor Tyrosine Kinase,RTK)，隶属于胰岛素受体(insulin receptor)家族。主要表达于中枢和周边神经系统中，在神经系统的发育和功能中发挥作用。
ALK最初是在一类渐变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large-cell lymphoma,ALCL)中发现的。正常表达的蛋白核磷酸NPM的N端与ALK激酶结构域发生融合形成融合蛋白NPM-ALK，染色体易位导致细胞持续活化，最终形成肿瘤。目前，多种ALK融合蛋白已经被鉴定。其中，EML4-ALK融合蛋白在3-7％的NSCLC病人中发现，被认为是驱动肿瘤的强效因子，因此EML4-ALK被确立为可有效治疗癌症的靶点。
目前已经有多种ALK抑制剂进入临床试验并被批准上市。其中，Crizotinib(克唑替尼)和Lorlatinib(劳拉替尼)已被FDA批准用于治疗ALK阳性的NSCLC患者。遗憾的是，虽然ALK抑制剂在最初的临床中被证实有效，但经治疗后的患者会出现ALK获得性耐药和脑转移(metastatic brain cancer)。ALK的突变(EML4-ALK-L1196M,EML4-ALK-L1198F,EML4-ALK-G1202R,EML4-ALK-G1202R-L1198F和EML4-ALK-G1202R-L1196M等)是现阶段ALK耐药机制的主要原因。
因此，对于NSCLC患者的治疗，迫切需要可以克服现有ALK抑制剂获得性耐药的新一代抑制剂。
发明内容
本发明提供了式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
选自单键和双键；
T1选自C，T2选自N；
或者，T1选自N，T2选自C；
T3选自O、N、NH、C(＝O)、C(R3)2O、C(R3)和C(R3)2；
T4选自N、NH、C(＝O)、C(R3)2O、C(R3)和C(R3)2；
L1选自CH2和C(＝O)；
L2和L3分别独立地选自单键和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R1选自O、S和NR4；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、C2-5烯基、C2-5炔基和C3-6环烷基，所述C1-4烷基、C2-5烯基、C2-5炔基和C3-6环烷基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代；
R3选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R4选自OH、CN和-(OCH2CH2)n-C1-3烷氧基；
n为0或1；
环A选自苯基、5-6元杂芳基和C5-6环烯基，所述苯基、5-6元杂芳基和C5-6环烯基分别独立地任选被1、2或3个Rc取代；
各Ra和各Rb分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和OH；
或者，相同碳原子上的2个Ra连接成C3-6环烷基或4-6元杂环烷基，所述C3-6环烷基或4-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个卤素取代；
或者，不同碳原子上的2个Ra连接成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选被1、2或3个卤素取代；
各Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个卤素取代；
各Rd分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基分别独立地任选被1、2或3个卤素取代；
条件是：当T4选自C(R3)2、T3选自C(R3)2O、T2选自C、T1选自N、L1选自CH2、环A选自任选被1、2或3个Rc取代苯基或5-6元杂芳基、R1选自O时，R2选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、C2- 5烯基、C2-5炔基和C3-6环烷基，所述C1-4烷基、C2-5烯基、C2-5炔基和C3-6环烷基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代；
所述5-6元杂芳基或4-6元杂环烷基的“杂”表示1、2或3个独立选自O、NH、S、S(＝O)、N和C(＝O)的杂原子或杂原子团。
本发明提供了式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
选自单键和双键；
T1选自C，T2选自N；
或者，T1选自N，T2选自C；
T3选自O、N、NH、C(＝O)、C(R3)2O、C(R3)和C(R3)2；
T4选自N、NH、C(＝O)、C(R3)2O、C(R3)和C(R3)2；
L1选自CH2和C(＝O)；
L2和L3分别独立地选自单键和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R1选自O、S和NR4；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、C2-5烯基、C2-5炔基和C3-6环烷基，所述C1-4烷基、C2-5烯基、C2-5炔基和C3-6环烷基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代；
R3选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R4选自OH、CN和-(OCH2CH2)n-C1-3烷氧基；
n为0或1；
环A选自苯基、5-6元杂芳基和C5-6环烯基，所述苯基、5-6元杂芳基和C5-6环烯基分别独立地任选被1、2或3个Rc取代；
各Ra和各Rb分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和OH；
或者，相同碳原子上的2个Ra连接成C3-6环烷基或4-6元杂环烷基，所述C3-6环烷基或4-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个卤素取代；
或者，不同碳原子上的2个Ra连接成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选被1、2或3个卤素取代；
各Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个卤素取代；
各Rd分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基分别独立地任选被1、2或3个卤素取代；
条件是：当T4选自C(R3)2、T3选自C(R3)2O、T2选自C、T1选自N、L1选自CH2、环A选自任选被1、2或3个Rc取代苯基或5-6元杂芳基、R1选自O时，R2选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、C2- 5烯基和C2-5炔基，所述C1-4烷基、C2-5烯基和C2-5炔基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代；
所述5-6元杂芳基的“杂”表示1、2或3个独立选自O、NH、S、S(＝O)、N和C(＝O)的杂原子或杂原子团。
本发明还提供了式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
选自单键和双键；
T1选自C，T2选自N；
或者，T1选自N，T2选自C；
T3选自O、N、NH、C(＝O)、C(R3)2O、C(R3)和C(R3)2；
T4选自N、NH、C(＝O)、C(R3)2O、C(R3)和C(R3)2；
L1选自CH2和C(＝O)；
L2和L3分别独立地选自C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R1选自O、S和NR4；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、C2-5烯基和C2-5炔基，所述C1-4烷基、C2-5烯基和C2-5炔基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代；
R3选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R4选自OH、CN和-(OCH2CH2)n-C1-3烷氧基；
n为0或1；
环A选自苯基、5-6元杂芳基和C5-6环烯基，所述苯基、5-6元杂芳基和C5-6环烯基分别独立地任选被1、2或3个Rc取代；
各Ra和各Rb分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和OH；
或者，相同碳原子上的2个Ra连接成C3-6环烷基或4-6元杂环烷基，所述C3-6环烷基或4-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个卤素取代；
各Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个卤素取代；
各Rd分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基分别独立地任选被1、2或3个卤素取代；
条件是：当T4选自C(R3)2、T3选自C(R3)2O、T2选自C、T1选自N、L1选自CH2、环A选自任选被1、2或3个Rc取代苯基或5-6元杂芳基、R1选自O时，R2选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、C2- 5烯基和C2-5炔基，所述C1-4烷基、C2-5烯基和C2-5炔基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代；
所述5-6元杂芳基的“杂”表示1、2或3个独立选自O、NH、S、S(＝O)、N和C(＝O)的杂原子或杂原子团。
本发明还提供了式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
选自单键和双键；
T1选自C，T2选自N；
或者，T1选自N，T2选自C；
T3选自O、N、NH、C(＝O)、C(R3)2O、C(R3)和C(R3)2；
T4选自N、NH、C(＝O)、C(R3)2O、C(R3)和C(R3)2；
L1选自CH2和C(＝O)；
L2和L3分别独立地选自C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R1选自O、S和NR4；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、C2-5烯基和C2-5炔基，所述C1-4烷基、C2-5烯基和C2-5炔基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代；
R3选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R4选自OH、CN和-(OCH2CH2)n-C1-3烷氧基；
n为0或1；
环A选自苯基、5-6元杂芳基和C5-6环烯基，所述苯基、5-6元杂芳基和C5-6环烯基分别独立地任选被1、2或3个Rc取代；
各Ra和各Rb分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和OH；
或者，相同碳原子上的2个Ra连接成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选被1、2或3个卤素取代；
各Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个卤素取代；
各Rd分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基分别独立地任选被1、2或3个卤素取代；
条件是：当T4选自C(R3)2、T3选自C(R3)2O、T2选自C、T1选自N、L1选自CH2、环A选自任选被1、2或3个Rc取代苯基或5-6元杂芳基、R1选自O时，R2选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、C2- 5烯基和C2-5炔基，所述C1-4烷基、C2-5烯基和C2-5炔基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代；
所述5-6元杂芳基的“杂”表示1、2或3个独立选自O、NH、S、S(＝O)、N和C(＝O)的杂原子或杂原子团。
本发明还提供了式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
选自单键和双键；
T1选自C，T2选自N；
或者，T1选自N，T2选自C；
T3选自O、N、NH、C(＝O)、C(R3)2O、C(R3)和C(R3)2；
T4选自N、NH、C(＝O)、C(R3)2O、C(R3)和C(R3)2；
L1选自-CH2-和-C(＝O)-；
L2和L3分别独立地选自C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R1选自O、S和NR4；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、C2-5烯基和C2-5炔基，所述C1-4烷基、C2-5烯基和C2-5炔基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代；
R3选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R4选自OH、CN和-(OCH2CH2)n-C1-3烷氧基；
n为0或1；
环A选自苯基、5-6元杂芳基和C5-6环烯基，所述苯基、5-6元杂芳基和C5-6环烯基分别独立地任选被1、2或3个Rc取代；
各Ra和各Rb分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和OH；
各Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个卤素取代；
各Rd分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基分别独立地任选被1、2或3个卤素取代；
条件是：当T4选自C(R3)2、T3选自C(R3)2O、T2选自C、T1选自N、L1选自-CH2-、环A选自任选被1、2或3个Rc取代苯基或5-6元杂芳基、R1选自O时，R2选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、C2- 5烯基和C2-5炔基，所述C1-4烷基、C2-5烯基和C2-5炔基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代；
所述5-6元杂芳基的“杂”表示1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-S(＝O)-、-N-和-C(＝O)-的杂原子或杂原子团。
本发明还提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
选自单键和双键；
T1选自C，T2选自N；
或者，T1选自N，T2选自C；
T3选自-O-、-C(R3)2O-和＝CR3-；
T4选自-C(R3)2-、-N＝和-C(＝O)-；
L1选自-CH2-和-C(＝O)-；
L2和L3分别独立地选自C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代；
R1选自O和NR4；
R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和C1-4烷基；
R3选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R4选自OH、CN和-(OCH2CH2)n-C1-3烷氧基；
n为0或1；
环A选自苯基、5-6元杂芳基和C5-6环烯基，所述苯基、5-6元杂芳基和C5-6环烯基分别独立地任选被1、2或3个Rc取代；
Ra和Rb分别独立地选自F、Cl、Br、I和OH；
各Rc分别独立地选自F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个卤素取代；
条件是：
当T4选自-C(R3)2-、T3选自-C(R3)2O、T2选自C、T1选自N、L选自-CH2-、环A选自苯基或5-6元杂芳基、R1选自＝O时，R2选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和C1-4烷基；
所述5-6元杂芳基的“杂”选自1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-S(＝O)-、-N-和-C(＝O)-的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些方案中，上述相同碳原子上的2个Ra连接成环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基或吡咯烷基，所述环丙基、环丁基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、氧杂环戊基或吡咯烷基任选被1、2或3个卤素取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述相同碳原子上的2个Ra连接成环丙基、环丁基、氧杂环丁基或氮杂环丁基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述相同碳原子上的2个Ra连接成环丙基或环丁基，所述环丙基或环丁基任选被1、2或3个卤素取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述相同碳原子上的2个Ra连接成环丙基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述相同碳原子上的2个Ra连接成环丙基、环丁基或氧杂环丁基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述不同碳原子上的2个Ra连接成环丙基或环丁基，所述环丙基或环丁基任选被1、2或3个卤素取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述不同碳原子上的2个Ra连接成环丁基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各Rc分别独立地选自F、Cl、Br、I和CH3，所述CH3任选被1、2或3个卤素取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各Rc分别独立地选自F、Cl、Br、I、CH3和CF3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和CH3，所述CH3任选被1、2或3个卤素取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3和CF3，其他变量如本发明所 定义。
在本发明的一些方案中，上述各Rd分别独立地选自F、OH、NH2、CH3和环丙基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述各Rd分别独立地选自H、F、OH、NH2、CH3和环丙基，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L2选自CH2、CH2CH2和C(CH3)2，所述CH2、CH2CH2和C(CH3)2分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L2选自CH2和C(CH3)2，所述CH2和C(CH3)2分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L2选自CH2、CF2、C(CH3)2和C(CF3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述，L2选自-CH2-和-C(CH3)2-，所述-CH2-和-C(CH3)2-分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L2选自-CH2-、-CF2-、-C(CH3)2-和-C(CF3)2-，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L2选自CH2、CF2、CH2CH2、C(CH3)2、C(CF3)2、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L2选自CH2、CF2、CH2CH2、C(CH3)2、C(CF3)2、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L2选自单键、CH2、CH2CH2和C(CH3)2，所述CH2、CH2CH2和C(CH3)2分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L2单键、CH2、CF2、CH2CH2、C(CH3)2、C(CF3)2、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L3选自CH2、CH2CH2和C(CH3)2，所述CH2、CH2CH2和C(CH3)2分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L3选自CH2和C(CH3)2，所述CH2和C(CH3)2分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L3选自CH2、CF2、C(CH3)2和C(CF3)2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述，L3选自-CH2-和-C(CH3)2-，所述-CH2-和-C(CH3)2-分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L3选自-CH2-、-CF2-、-C(CH3)2-和-C(CF3)2-，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L3选自CH2、CF2、CH2CH2、C(CH3)2、C(CF3)2、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L3选自CH2、CF2、CH2CH2、C(CH3)2、C(CF3)2、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L3选自单键、CH2、CH2CH2和C(CH3)2，所述CH2、CH2CH2和C(CH3)2分别独立地任选被1、2或3个Ra取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述L3单键、CH2、CF2、CH2CH2、C(CH3)2、C(CF3)2、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元-L2-L3-选自-CH2C(CH3)2-、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元-L2-L3-选自-CH2C(CH3)2-、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元-L2-L3-选自-CH2C(CH3)2-、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自O、S、NOH、NCN、NOCH3、NOCH2CH3和NOCH2CH2OCH3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自O、NOH、NCN、NOCH3、NOCH2CH3和NOCH2CH2OCH3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自O和S，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R1选自NCN、NOCH3、，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3和所述CH3和分别独立地任选被1、2或3个Rd取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN和CH3，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、环丙基、 所述CH3、环丙基、分别独立地任选被1、2或3个Rd取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自C2-5炔基，所述C2-5炔基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R2选自乙炔基和丙炔基，所述乙炔基和丙炔基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代，其他变量如本发明所定义。在本发明的一些方案中，上述R3选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2F、CHF2、CF3和其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自H、CH3和CHF2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述R3选自CHF2，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述T3选自-O-、-CH2O-、＝CH-和＝CCH3-，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述T3选自O、CH2O、CH和C(CH3)，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述T4选自-CH(CHF2)-、-N＝和-C(＝O)-，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述T4选自CH(CHF2)、N和C(＝O)，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、吡啶基和环己烯基，所述苯基、吡啶基和环己烯基分别独立地任选被1、2或3个Rc取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A选自苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基分别独立地任选被1、2或3个 Rc取代，其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述环A选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述结构单元选自 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐选自：
其中，
R1、R2、R3、T1、T2、L1、L2、L3、环A和如本发明所定义；
当R3不为H时，带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐选自：
其中，
R3选自F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R1、R2、L2、L3、环A和各Rb如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐选自：
其中，
R3选自F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
R1、R2、L2、L3、环A和各Rb如本发明所定义。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐选自：
其中，
R1选自O、NOH、NCN、NOCH3、NOCH2CH3和NOCH2CH2OCH3；
R2选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、C2-5烯基、C2-5炔基和C3-6环烷基，所述C1-4烷基、C2- 5烯基、C2-5炔基和C3-6环烷基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代；
R3选自F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
环A选自苯基和吡啶基，所述苯基和吡啶基分别独立地任选被1、2或3个Rc取代；
结构单元-L2-L3-选自-CH2C(CH3)2-、
各Rb分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和OH；
各Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个卤素取代；
各Rd分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基分别独立地任选被1、2或3个卤素取代。
在本发明的一些方案中，上述式(III-1)或(P-1)化合物或其药学上可接受的盐，其中，各Rd如本发明式(II)所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(III-1)或(P-1)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自O，其他变量如本发明式(III-1)或(P-1)所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(III-1)或(P-1)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自F、Cl、Br、CN、C1-4烷基、C2-5炔基和C3-6环烷基，所述C1-4烷基、C2-5炔基和C3-6环烷基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代，其他变量如本发明式(III-1)或(P-1)所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(III-1)或(P-1)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自C2- 5炔基，所述C2-5炔基任选被1、2或3个Rd取代，其他变量如本发明式(III-1)或(P-1)所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(III-1)或(P-1)化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自CHF2，其他变量如本发明式(III-1)或(P-1)所定义。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，



本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，



本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗ALK抑制剂相关疾病的药物中的应用。技术效果
本发明化合物在ALK激酶及其突变体、ROS1和TRKB激酶中显示了较高的激酶抑制活性，对ALK突变型细胞和TRKB表型细胞也具有强效抑制效力，其中对ALK抑制更强，对TRKB抑制相对较弱，具有优异的选择性；本发明化合物为高渗、低外排化合物，对P450同工酶不同亚型均无显著抑制，且展现出较好的肝细胞代谢稳定性，具有优异的药代动力学性质。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型，用波浪线表示楔形实线键或楔形虚线键或两种异构体的混合物，或用波浪线表示直形实线键或直形虚线键或两种异构体的混合物。
除非另有说明，当化合物中存在双键结构，如碳碳双键、碳氮双键和氮氮双键，且双键上的各个原子均连接有两个不同的取代基时(包含氮原子的双键中，氮原子上的一对孤对电子视为其连接的一个取代基)，如果该化合物中双键上的原子与其取代基之间用表示，则表示该化合物的(Z)型异构体、(E)型异构体或两种异构体的混合物。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。当取代基为＝CH2时，意味着两个氢原子被取代。
术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R)0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键或波浪线表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括 这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是仍包括这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有规定，术语“C1-4烷基”本身或者与其他术语联合分别用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团，术语“C1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-4烷基包括C4、C3、C1-3、C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C1-4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”本身或者与其他术语联合分别用于表示直链或支链的由1至3个碳原 子组成的饱和碳氢基团，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C3、C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，“C2-5烯基”本身或者与其他术语联合分别用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至5个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-5烯基包括C2-4、C2-3、C5、C4、C3和C2烯基等；其可以是一价、二价或者多价。C2-5烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、丁间二烯基、戊间二烯基等。
除非另有规定，“C2-5炔基”本身或者与其他术语联合分别用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至5个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-5炔基包括C2-4、C2-3、C5、C4、C3和C2炔基等。其可以是一价、二价或者多价。C2-5炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”本身或者与其他术语联合分别表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。其可以是一价、二价或者多价。所述C1-3烷氧基包括C1- 2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个碳原子组成的饱和单环碳氢基团。所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，“C5-6环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示包含至少一个碳-碳双键的由5至6个碳原子组成的部分不饱和的单环碳氢基团。所述C5-6环烯基包括C5或C6环烯基等；其可以是一价、二价或者多价。C5-6环烯基的实例包括但不限于，环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。
除非另有规定，术语“4-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至6个环原子组成的饱和单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中，碳原子任选地被氧代(即C(O))，氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。此外，就该“4-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-6元杂环烷基包括5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。其可以是一价、二价或者多价。4-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基或六氢哒嗪基等。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基 (包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明采用下述缩略词：aq代表水；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DMSO代表二甲亚砜；EA、EtOAc均代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；DMF代表N,N-二甲基甲酰胺；Boc代表叔丁氧羰基，是一种胺保护基团；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；TEA代表三乙胺；HCl代表盐酸；mp代表熔点；FDPP代表五氟苯基二苯基磷酸酯；prep-HPLC代表制备高效液相色谱，THP代表2-氯-四氢-2H-吡喃，BRETTPHOS代表2-(二环己基膦)3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯，TBAF代表四正丁基氟化铵。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1：化合物B-1
步骤1
将B-1-1(90g,343.12mmol)溶解于二氯甲烷(700mL)，于24℃下依次加入高碘酸钠(169.8g,793.86mmol)和6mL饱和碳酸氢钠溶液，5分钟后加入碳酸氢钠(12g,142.85mmol)，加料完成后撤去水浴，室 温搅拌2小时后加入硫酸镁(180g,1.50mol)。将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤(2*180mL)，收集滤液得到B-1-2的二氯甲烷溶液粗品，直接用于下一步。
步骤2
将步骤1所得的B-1-2的二氯甲烷溶液粗品于24℃下滴加二乙胺基三氟化硫(686.18mmol,90.66mL)，20℃搅拌14小时。将所得反应液少量多次倒入碎冰溶解的碳酸氢钠溶液中淬灭。分液，有机相依次用水(1000mL)和饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤渣用二氯甲烷(150mL)淋洗。所得滤液减压浓缩得到化合物B-1-3。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 5.88-5.55(m,1H),4.25-4.22(m,1H),4.16-4.11(m,1H),4.10-4.06(m,1H),1.47(s,3H),1.39(s,3H)。
步骤3
将B-1-3(22g,144.60mmol)溶解于乙腈(190mL)和H2O(10mL)，加入双(乙腈)氯化钯(II)(750.30mg,2.89mmol)，N2氛围下，60℃搅拌5小时。冷却至室温后过滤反应液，滤液减压浓缩得到B-1-4粗品。
步骤4：B-1-5的合成
将B-1-4(22g)粗品溶于二氯甲烷(400mL)，0℃依次加入咪唑(11.81g,173.53mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(23.97g,159.07mmol)，升至室温搅拌2小时。反应液用二氯甲烷(600mL)稀释，400mL水洗涤。所得有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-10:1)分离纯化得到化合物B-1-5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 5.99-5.67(m,1H),5.57(d,J＝5.6Hz,1H),3.74-3.53(m,3H),0.84(s,9H),0.02(s,6H)。
步骤5：B-1-6的合成
将B-1-5(26.2g,115.76mmol)溶解于二氯甲烷(400mL)，于-30℃～-20℃下依次加入吡啶(185.21mmol,14.95mL)和三氟甲磺酸酐(138.91mmol,22.92mL)，加料完成后，0℃搅拌2小时。反应液用二氯甲烷(400mL)稀释，300mL水洗涤。所得有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-10:1)分离纯化得到化合物B-1-6。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 6.20-5.85(m,1H),4.93-4.82(m,1H),4.03-3.97(m,2H),0.91(s,9H),0.11(s,6H)。
步骤6：B-1-7的合成
将B-1-6(28.94g,80.75mmol)溶解于1,4-二氧六环(250mL)，依次加入4-甲氧基苄胺(96.90mmol,12.54mL)和三乙胺(96.90mmol,13.49mL)，90℃搅拌8小时。待反应液冷却至室温，向反应液中加入水(300mL)，乙酸乙酯萃取(400mL*2)，合并有机相，经饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液浓缩得粗品。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-10:1)分离纯化得到化合物B-1-7。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.22-7.20(m,2H),6.86-6.81(m,2H),5.90-5.58(m,1H),3.87-3.75(m,2H),3.75(s,3H),3.68-3.64(m,2H),2.89-2.84(m,1H),0.83(s,9H),0.02(s,6H)。
步骤6：B-1的合成
将B-1-7(26.99g,78.12mmol)溶解于四氢呋喃(280mL)，而后加入四丁基氟化铵溶液(1M,78.12mL)，24℃搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯(500mL*3)稀释，300mL水洗。所得有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-0:1)分离纯化得B-1。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.20-7.16(m,2H),6.86-6.75(m,2H),5.95-5.56(m,1H),3.85-3.75(m,2H),3.73(s,3H),3.71-3.63(m,1H),3.56-3.49(m,1H),2.98-2.85(m,1H)。
参考例2：化合物B-2
步骤1：B-2-2的合成
将B-2-1(100g,644.52mmol)溶解于乙醇(1000mL)，而后依次加入2-氟丙二酸二乙酯(172.24g,966.78mmol)和乙醇钠(109.65g,1.61mol)，升温至90℃搅拌6小时。待反应液冷却至室温后，加入水(1000mL)稀释，2N盐酸溶液调节pH至3，析出固体，过滤，收集滤饼加入1.5L乙腈搅拌后过滤，滤饼再加入1.0L乙腈搅拌后过滤，收集滤饼得到B-2-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.84(s,1H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS:m/z＝242.1[M+1]+。
步骤2：B-2-3的合成
向带有缓冲装置的反应瓶中加入三氯氧磷(11.4mol,1.06L)，分批加入B-2-2(110g,456.1mmol)，抽换氮气后降温至0℃，缓慢滴加N,N-二乙基苯胺(684.15mmol,109.43mL)，升温至100℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温后加入250mL乙腈稀释，而后缓慢加入到2L常温水中淬灭。所得溶液置于冰水浴中搅拌1小时，过滤，收集滤饼，将所得滤饼溶解于1L二氯甲烷中，加入500mL饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌1小时，分液。所得有机相减压浓缩得到B-2-3。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.65(s,1H),4.43(q,J＝7.0Hz,2H),1.43(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS:m/z＝278.0[M+1]+。
步骤3：B-2的合成
将B-2-3(3.9g,14.03mmol)溶解于四氢呋喃(50.0mL)、水(100.0mL)和乙醇(150.0mL)，而后加入氯化铵(4.05g,75.74mmol)。抽换氮气后降温至0℃，分批加入锌粉(3.7g,56.1mmol)，0℃反应2小时。反应液过滤，滤液经二氯甲烷(50mL*3)萃取，所得有机相用饱和食盐水(20.0mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。柱层析分离(洗脱剂PE:EA＝1:0至3:1)纯化得B-2。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.65(d,J＝3.2Hz,1H),8.50(s,1H),4.36(q,2H),1.36(t,3H)；LCMS:m/z＝244.0[M+1]+。
参考例3：化合物B-3
步骤1：B-3-2的合成
将二氯亚砜(74.44mmol,5.4mL)溶解于乙腈(35mL)，-40℃下缓慢滴加溶解于乙腈(25mL)的B-3-1(5.0g,26.42mmol)，搅拌均匀后加入吡啶(142.48mmol,11.5mL)，室温约15℃搅拌2小时。向反应液中加入150.0mL乙酸乙酯，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经柱层析(PE:EA＝1:1)分离纯化得到化合物B-3-2。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 4.77–4.56(m,1H),4.35–4.33(m,1H),1.52(s,6H),1.46(s,9H)；LCMS:m/z＝258.1[M+Na]+。
步骤2：B-3的合成
将B-3-2(1.0g,4.25mmol)和三氯化钌水合物(4.4mg,19.7μmol)溶解于乙腈(10.5mL)，氮气氛围，0℃下加入溶解于10.5mL水的高碘酸钠(5.3g,24.8mmol)，而后升温至室温约20℃搅拌16小时。向反应液中加入100mL水稀释，二氯甲烷(100mL*3)萃取。所得有机相经100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经柱层析(PE:EA＝1:1)分离纯化得到B-3。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 4.23(s,2H),1.59(s,9H),1.56(s,6H)；LCMS:m/z＝252.1[M+1]+。
参考例4：化合物B-4
步骤1：B-4-2的合成
将B-4-1(0.5g,14.03mmol)和B-3(0.74g,2.94mmol)溶解于DMF(10.0mL)，而后加入碳酸钾(1.02g,7.35mmol)，加热至50℃搅拌4小时。加入5mL二氯甲烷稀释反应液，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析(PE:EA＝10:1)分离纯化得到B-4-2。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.49-7.44(m,1H),7.12-7.04(m,1H),6.89-6.84(m,1H),3.91(s,2H),3.84(s,3H),1.36(s,6H),1.33(s,9H)；LCMS:m/z＝364.1[M+Na]+。
步骤2：B-4-3的合成
将B-4-2(0.3g,0.88mmol)溶解于四氢呋喃(4.0mL)，0℃条件下加入LiBH4(38.3mg,1.76mmol)，加料完成后室温搅拌18小时。5.0mL水淬灭反应，而后加1mL 2M的氢氧化钠溶液，二氯甲烷(10mL*3)萃取，所得有机相经5.0mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析(PE:EA＝10:1)分离纯化得到B-4-3。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.09-7.05(m,1H),6.97-6.90(m,1H),6.86-6.79(m,1H),4.73-4.71(m,1H),4.71-4.67(m,2H),4.03(s,2H),1.43(s,6H),1.41(s,9H)；LCMS:m/z＝336.1[M+Na]+。
步骤3：B-4的合成
将B-4-3(0.1g,0.32mmol)溶解于二氯甲烷(3.0mL)，加入N,N-二异丙基乙基胺(0.96mmol,167μL)，0℃条件下加入甲基磺酰氯(0.41mmol,32.0μL)，而后升温至室温25℃搅拌18小时。在0℃条件下加入3mL 2M盐酸溶液淬灭反应，15mL水稀释，二氯甲烷(15mL*3)萃取。有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析(PE:EA＝10:1)分离纯化得到B-4。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.03-6.98(m,1H),6.93-6.86(m,1H),6.79-6.72(m,1H),4.53(s,2H),3.96(s,2H),1.37(s,6H),1.33(s,9H)；LCMS:m/z＝354.0[M+Na]+。
参考例5：化合物B-5
步骤1：B-5-2的合成
将B-5-1(7.07g,43.37mmol)、乙二醇甲醚(3g,39.42mmol)和三苯基膦(11.37g,43.37mmol)溶解于四氢呋喃(85mL)，冰浴下将偶氮二甲酸二异丙酯(51.25mmol,9.97mL)的四氢呋喃(15mL)溶液缓慢滴加进反应液中，0℃反应10分钟，而后缓慢升温至25℃搅拌16小时。向反应液中缓慢加入水(30mL)淬灭反应，EA(200mL*2)萃取，所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离纯化(PE:EA＝10:1-1:1)得B-5-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.81-7.89(m,2H),7.72-7.79(m,2H),4.30-4.44(m,2H),3.67-3.82(m,2H),3.34-3.45(s,3H)；LCMS:m/z＝222.0[M+1]+。
步骤2：B-5的合成
将B-5-2溶解于DCM(10mL)，而后加入水合肼(4.97mmol,302.10μL,80％纯度)，25℃反应16小时。过滤反应液，所得滤液减压浓缩。剩余物中加入DCM(20mL)搅拌，过滤，收集滤液减压浓缩。将剩余物加入DCM(5mL)，而后再加入盐酸乙酸乙酯(4M，5mL)溶液，搅拌20min。减压浓缩反应液，剩余物加入乙酸乙酯(20mL)后浓缩，剩余物再加入乙酸乙酯(20mL)后浓缩得B-5。
参考例6：化合物B-6
步骤1：B-6-2的合成
将B-6-1(5g,32.23mmol)和吡啶盐酸盐(14.90g,128.93mmol)加入圆底烧瓶，加热至145℃反应1小时。待反应液冷却至室温后向反应液中加入水(200mL)，而后用EA(500mL*2)萃取，所得有机相经饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压浓缩得B-6-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm10.20(s,1H),7.93-8.02(m,1H),7.83-7.87(m,1H)。
步骤2：B-6-3的合成
将B-6-2(3.0g,21.26mmol)溶解于DMF(30mL)，而后依次加入B-3(4.86g,19.33mmol)和碳酸钾(6.68g,48.32mmol)，升温至50℃搅拌14小时。过滤，EA(20mL)淋洗滤饼，所得滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析(PE:EA＝10:1-4:1)分离纯化得B-6-3。LCMS:m/z＝213.1[M+1-100]+。
步骤3：B-6-4的合成
将B-6-3(1.9g,6.08mmol)溶于EtOH(20mL)，于氮气氛围0℃下加入硼氢化钠(1.15g,30.42mmol)，25℃反应3小时。0℃下向反应液中加入水(10mL)搅拌0.5小时，淬灭完全后，EA(200mL*2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析(PE:EA＝10:1-5:1)分离纯化得B-6-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.95(d,J＝3.01Hz,1H),7.57(dd,J＝8.78,3.01Hz,1H),6.62(brs,1 H),5.37(t,J＝5.52Hz,1H),4.48(d,J＝5.52Hz,2H),4.25(s,2H),1.33(s,9H),1.25(s,6H)；LCMS:m/z＝315.1[M+1]+。
步骤4：B-6的合成
将B-6-4(1g,3.18mmol)溶于DCM(20mL)，而后加入N,N-二异丙基乙胺(9.54mmol,1.66mL)，氮气氛围降温至0℃后缓慢滴加甲基磺酰氯(6.81mmol,527.03μL)，0℃反应1小时，而后升温至25℃反应2小时。将反应液缓慢滴入饱和碳酸氢钠的冰水溶液中(50mL)，用DCM(200mL*2)萃取，所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压旋蒸得粗品。粗品经柱层析(PE:EA＝10:1-5:1)分离纯化得B-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.89-7.96(m,1H),7.45-7.48(m,1H),4.60(s,2H),4.35(s,2H),1.41(s,15H)。
参考例7：化合物B-7
以B-7-1为原料，采用与化合物B-2类似的合成路线制备得到化合物B-7。LCMS:m/z＝258.1[M+1]+。
参考例8：化合物B-8
将B-1-6(5g,13.95mmol)溶解于氨气二氧六环溶液(0.4M,100mL)，而后加入三乙胺(2.33mL,16.74mmol)，置换氮气后，90℃反应12小时。冷却反应液至室温后向反应液中加入50mL水，二氯甲烷50mL萃取，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷(50mL*3)萃取。合并有机相，依次经饱和食盐水(50mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至10:1)纯化得B-8。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 5.95-5.55(m,1H),3.89-3.61(m,2H),3.13-2.87(m,1H),0.91(s,9H),0.08(s,6H)。
参考例9：化合物B-9
步骤1：B-9-3的合成
将B-4-1(760mg,4.47mmol)和B-9-2(899.03mg,4.47mmol)溶解与3mL二氯甲烷，而后加入三苯基磷(1.76g,6.70mmol)，降温至0℃后加入偶氮二甲酸二异丙酯(7.15mmol,1.39mL)，缓慢升温至24℃反应12小时。向反应液中加入10mL水淬灭，10mL二氯甲烷萃取，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷(10mL*3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至1:1)纯化得到B-9-3。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.61(dd,J＝3.3,8.9Hz,1H),7.17(ddd,J＝3.3,7.5,9.1Hz,1H),6.84(dd,J＝4.2,9.2Hz,1H),3.93(s,3H),3.86(s,2H),3.27(d,J＝5.4Hz,2H),1.46(s,9H),0.75-0.68(m,2H),0.65-0.59(m,2H)；LCMS: m/z＝254.2[M-100+1]+。
步骤2：B-9-4的合成
在反应瓶中加入B-9-3(1.8g,3.01mmol)和氯化钙(333.52mg,3.01mmol)，而后加入四氢呋喃(6mL)和乙醇(12mL)，氮气氛围下降温至0℃，缓慢加入硼氢化钠(227.38mg,6.01mmol)，24℃反应12小时。反应液用20mL水缓慢淬灭反应，加入2M盐酸调节pH值至6～7，20mL二氯甲烷萃取，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷(2*20mL)萃取，合并有机相。依次经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至2:1)纯化得到B-9-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.07(dd,J＝3.1,8.6Hz,1H),6.92(dt,J＝3.2,8.5Hz,1H),6.71(dd,J＝4.3,8.9Hz,1H),6.33(br s,1H),5.23-5.09(m,1H),4.71(s,2H),3.82(s,2H),3.26(br d,J＝4.5Hz,2H),1.39(s,9H),0.67-0.57(m,4H)；LCMS:m/z＝348.2[M+Na]+。
步骤3：B-9的合成
将B-9-4(0.65g,2.00mmol)溶解于二氯甲烷(13mL)，氮气氛围下降温至0℃，加入二氯亚砜(4.00mmol,290.19μL)，20℃反应1小时。向反应液中加入5mL水淬灭反应，饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至7～8，加入10毫升二氯甲烷萃取，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷(10mL*3)萃取。合并有机相，依次经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至1:1)纯化得B-9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.10(dd,J＝2.9,8.5Hz,1H),6.97(dt,J＝3.0,8.4Hz,1H),6.76(dd,J＝4.2,8.7Hz,1H),5.15-5.04(m,1H),4.64(s,2H),3.86(s,2H),3.27(br d,J＝5.5Hz,2H),1.43(s,9H),0.75-0.60(m,4H)；LCMS:m/z＝366.1[M+Na]+。
参考例10：化合物B-10
步骤1：B-10-2的合成
将B-4-1(2.0g,11.76mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(6.67mL)，氮气氛围下依次加入3-溴丙烯(1.56g,12.93mmol)，碳酸钾(1.79g,12.93mmol)和碘化钠(1.94g,12.93mmol)，20℃反应12小时。向反应液中加入30mL水淬灭反应，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，分液后收集有机相，依次经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至6:1)纯化得B-10-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.53(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),7.16–7.15(m,1H),6.93(dd,J＝4.0,8.8Hz,1H),6.07–6.03(m,1H),5.50(dd,J＝1.6,17.2Hz,1H),5.32(dd,J＝1.6,10.4Hz,1H),4.61(dd,J＝1.6,3.2Hz,2H),3.91(s,3H)；LCMS:m/z＝211.2[M+H]+。
步骤2：B-10-3的合成
将B-10-2(2.0g,9.51mmol)溶解于甲苯(40.0mL)，氮气氛围下降温至0℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝甲苯溶液(1M,28.54mL)，0℃搅拌1小时。向反应液中加入饱和酒石酸钠(100mL)淬灭反应，乙酸乙酯(100mL)萃取，水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至10:1)纯化得B-10-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.06(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),6.93(td,J＝3.2,4.4Hz,1H),6.81 (dd,J＝4.4,4.8Hz,1H),6.07–6.02(m,1H),5.44(dd,J＝1.6,15.6Hz,1H),5.33(dd,J＝1.6,10.4Hz,1H),4.70(d,J＝2.8Hz,2H),4.57(d,J＝5.2Hz,2H),2.25(s,1H)。
步骤3：B-10的合成
将B-10-3(0.5g,2.74mmol)溶解于二氯甲烷(10.0mL)，氮气氛围下加入二氯亚砜(0.3mL,4.12mmol)，20℃搅拌0.5小时。所得反应液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至20:1)纯化得B-10。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.13(dd,J＝3.2,8.8Hz,1H),6.97(td,J＝3.2,4.4Hz,1H),6.83(dd,J＝4.4,4.8Hz,1H),6.07–6.02(m,1H),5.45(dd,J＝1.6,17.2Hz,1H),5.33(dd,J＝1.6,10.4Hz,1H),4.65(s,2H),4.58(dd,J＝1.6,3.2Hz,2H)。
参考例11：化合物B-11
步骤1：B-11-2的合成
向反应瓶中加入咪唑(7.27g,106.82mmol)、三乙胺(53.41mmol,7.43mL)和二氯甲烷(50mL)，氮气氛围下降温至-65℃，缓慢滴入二氯亚砜(32.05mmol,2.33mL)和B-11-1(5g,26.70mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液，而后缓慢升温至25℃搅拌12小时。向反应液中加入20mL水淬灭反应，二氯甲烷(20mL*3)萃取，分液后收集有机相，依次经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得B-11-2粗品。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.06(dd,J＝1.2,8.8Hz,1H),4.15(d,J＝8.8Hz,1H),1.93–1.87(m,1H),1.51–1.50(m,1H),1.41(s,9H),0.77–0.72(m,1H),0.68–0.65(m,1H)。
步骤2：B-11的合成
向反应瓶中加入B-11-2(6.2g,26.58mmol)、水(31mL)和乙腈(62mL)，氮气氛围下降温至0℃，随后加入高碘酸钠(7.11g,33.22mmol)和三氯化钌(27.56mg,132.89μmol)，缓慢升温至20℃后搅拌2小时。反应液过滤，滤液经乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至3:1)纯化得B-11。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.43(s,2H),1.88(t,J＝6.8Hz,2H),1.54(s,9H),0.77(t,J＝6.8Hz,2H)。
参考例12：化合物B-12
步骤1：B-12-2的合成
将咪唑(1.01g,14.91mmol)溶解于二氯甲烷(16mL)，降温至-5℃后缓慢加入二氯亚砜(0.32mL,4.47mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，-5℃搅拌1小时。而后降温至-10℃，加入B-12-1(0.5g,2.48mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，恢复至室温搅拌2小时。向反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并有机相，依次经10％柠檬酸溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(PE:EA＝1:0至1:1)纯化得B-12-2。1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 4.95(d,J＝8.8Hz,1H),4.80(d,J＝8.8Hz,1H),2.12–2.08(m,2H),1.93–1.83(m,2H),1.67–1.64(m,2H),1.58(s,9H)。
步骤2：B-12的合成
将B-12-2(0.51g,2.06mmol)溶于乙腈(15mL)，氮气氛围下降温至0℃，而后加入高碘酸钠(2.56g,11.96mmol)和三水氯化钌(2.7mg,10.31μmol)的水(15mL)溶液，缓慢升温至20℃后搅拌16小时。过滤反应液，滤液经乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相后用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得B-12粗品，不经纯化直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm4.82(s,2H),2.89-2.86(m,2H),2.22-2.16(m,2H),1.78–1.73(m,2H),1.51(s,9H)。
参考例13：化合物B-13
步骤1：B-13-2的合成
将B-13-1(276.0mg,1.97mmol)和B-12(415.0mg,1.58mmol)溶于N,N’-二甲基甲酰胺，而后加入碳酸铯(1.28g,3.94mmol)，升温至70℃后搅拌16小时。待反应液冷却至室温后加入水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(PE:EA＝10:0至5:1)纯化得B-13-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.51(dd,J＝3.2,8.4Hz,1H),7.25–7.23(m,1H),7.04–7.00(m,1H),4.87(s,1H),4.27(s,2H),2.30–2.04(m,4H),2.04–2.02(m,1H),1.93–1.88(m,1H),1.42(s,9H)。
步骤2：B-13-3的合成
将B-13-2(350.0mg,1.08mmol)溶于甲醇(5mL)，0℃下加入硼氢化钠(60.0mg,1.59mmol)，24℃反应1小时。饱和氯化铵(20mL)溶液淬灭反应，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得B-13-3粗品，不经纯化直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.05–7.03(m,1H),6.94–6.92(m,1H),6.84(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),4.89(s,1H),4.67(s,2H),4.14(s,2H),2.32–2.23(m,4H),1.91–1.89(m,1H),1.86–1.84(m,1H),1.43(s,9H)。步骤2：B-13的合成
将B-13-3(345.0mg,1.06mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，而后加入N,N’-二异丙基乙基胺，降温至0℃后滴加甲基磺酰氯(250.0μL,3.23mmol)，24℃反应16小时。向反应液中加入水(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(15mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得B-13粗品。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.09(dd,J＝3.2,8.4Hz,1H),6.99–6.98(m,1H),6.97–6.87(m,1H),4.97(s,1H),4.61(s,2H),4.16(s,2H),2.35–2.27(m,4H),1.92–1.89(m,1H),1.87–1.86(m,1H),1.42(s,9H)。
参考例14：化合物B-14
步骤1：B-14-2的合成
将B-4-1(5.45g,32.05mmol)、B-14-1(5.0g,26.7mmol)和三苯基膦(10.51g,40.06mmol)加入二氯甲烷(60mL)中，降温至0℃后加入偶氮二甲酸二异丙酯(8.64g,42.73mmol)，20℃搅拌4小时。向反应液中加入水(100mL)淬灭，二氯甲烷(100mL*2)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(PE:EA＝1:0至10:1)纯化得B-14-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.50(1H,J＝3.2Hz,J＝8.4Hz,dd),7.15–7.10(m,1H),6.74(1H,J＝4.4Hz,J＝8.4Hz,dd),4.88–4.84(m,1H),4.43–4.39(m,1H),3.89(s,3H),2.95–2.94(m,2H),2.09–2.05(m,2H),1.33(s,9H)。
步骤2：B-14-3的合成
将B-14-2(2.0g,5.89mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，0℃下加入硼氢化钠(0.3g,13.77mmol)，24℃反应30小时。水(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩后得粗品。粗品经柱层析分离(PE:EA＝1:0至4:1)纯化得B-14-3。LCMS:m/z＝334.2[M+Na]+。
步骤3：B-14的合成
将B-14-3(1.47g,4.72mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，而后加入N,N’-二异丙基乙基胺(3.29mL,18.89mmol)，降温至0℃后滴加甲基磺酰氯(763.5μL,9.86mmol)，20℃反应16小时。向反应液中加入水(50mL)淬灭反应，二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(PE:EA＝1:0至4:1)纯化得B-14，LCMS:m/z＝352.1[M+Na]+。
参考例14：化合物B-15
步骤1：B-15-1的合成
将B-6-2(3.1g,21.97mmol)和B-11(6.02g,24.17mmol)溶解于DMF(32mL)，而后于0℃下缓慢加入碳酸钾(7.59g,54.93mmol)，缓慢升温至20℃搅拌10小时。加入饱和食盐水(30mL)淬灭反应，2N盐酸调节pH至3左右，乙酸乙酯(30mL)萃取，水相经二氯甲烷(20mL*6)萃取，合并有机相，依次经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析(展开剂PE:EA＝1:0至1：1)分离纯化得B-15-1，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.39(d,J＝3.1Hz,1H),8.19(d,J＝3.3Hz,1H),7.84(dd,J＝3.2,7.4Hz,1H),5.04(br s,1H),4.48(s,2H),1.46–1.36(m,9H),0.95(s,4H)；LCMS:m/z＝333.1[M+Na]+。
步骤2：B-15-2的合成
将B-15-1(2.77g,8.93mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，于氮气氛围0℃下加入硼氢化钠(0.47g,12.5mmol)，0℃反应1小时。0℃下向反应液中加入水(15mL)搅拌0.5小时，淬灭完全后，加入2N盐酸调pH至6-7，二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相。有机相依次经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，所得滤液减压浓缩得B-15-2粗品，粗品不经纯化直接投下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.86(d,J＝2.9Hz,1H),7.34(brs,1H),5.09(brd,J＝2.8Hz,1H),4.61(brs,2H),4.30(s,2H),1.43(s,9H),0.96-0.89(m,4H)；LCMS:m/z＝313.2[M+1]+。
步骤4：B-15的合成
将B-15-2(2.5g,8.0mmol)溶于DCM(25mL)，而后加入N,N-二异丙基乙胺(24.01mmol,4.18mL)，氮气氛围降温至0℃后缓慢滴加甲基磺酰氯(16.01mmol,1.24mL)，缓慢升温至20℃反应12小时。将反应液减压蒸除溶剂，粗品经柱层析(PE:EA＝9:1-1:1)分离纯化得B-15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.92(d,J＝2.9Hz,1H),7.49(dd,J＝2.9,7.9Hz,1H),5.21-4.82(m,1H),4.60(s,2H),4.39(br s,2H),1.44(br s,9H),0.92(s,4H)；LCMS:m/z＝331.1[M+1]+。
实施例1
步骤1：化合物001-1的合成
将B-1(7.26g,31.4mmol)和B-2(7.65g,31.4mmol)溶解于DMSO(140.0mL)，而后加入KF(6.38g,109.89mmol)，120℃反应3小时。反应液用300mL水洗，乙酸乙酯(500mL*3)萃取。所得有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。柱层析(PE:EA＝1:0-1:1)分离纯化得到001-1。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.36-8.30(m,1H),8.23(s,1H),7.17-7.14(m,2H),6.92-6.51(m,3H),4.97-4.86(m,1H),4.66-4.57(m,1H),4.33-4.20(m,2H),4.10-4.03(m,1H),3.96-3.89(m,1H),3.81-3.70(m,5H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z＝439.1[M+1]+。
步骤2：化合物001-2的合成
将001-1(0.4g,0.91mmol)溶解于DMSO(16mL)，而后加入碳酸铯(1.19g,3.64mmol)，26℃搅拌1小时。50mL水洗，乙酸乙酯(100mL*3)萃取。所得有机相用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。柱层析分离纯化(PE:EA＝1:0-1:1)得到001-2。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.31(s,1H),8.14(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.16-6.08(m,1H),6.08-5.76(m,1H),4.55-4.47(m,1H),4.41-4.32(m,2H),4.25-4.21(m,1H),3.86-3.72(m,5H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z＝419.0[M+H]+。
步骤3：化合物001-3的合成
将001-2(0.448g,1.07mmol)溶解于三氟乙酸(8mL)，70℃搅拌7小时。反应液减压浓缩得到粗品，所得粗品柱层析(PE:EA＝1:0-1:2)分离纯化得到001-3的三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.30-8.24(m,1H),8.17(s,1H),6.09-5.71(m,1H),4.51(dd,J＝2.0Hz,J＝12.0Hz,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),4.26-4.19(m,1H),4.06-3.96(m,1H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)；LCMS:m/z＝299.0[M+H]+。
步骤4：化合物001-4的合成
将001-3(0.11g,0.37mmol)和B-4(0.15g,0.44mmol)溶解于DMF(3mL)，而后加入碳酸铯(0.36g,1.11mmol)，26℃搅拌3小时。15mL水洗，乙酸乙酯(50mL*3)萃取。所得有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。柱层析(PE:EA＝3:1)分离纯化得到001-4。LCMS:m/z＝594.2[M+H]+。
步骤5：化合物001-5的合成
将001-4(0.05g,84.23μmol)溶解于四氢呋喃(2mL)，乙醇(4mL)和甲醇(2mL)。而后加入氢氧化锂(2M，4.0mL)，30℃搅拌20小时。将反应液冷却至-20℃，加入2M盐酸溶液4.2mL淬灭，而后加入20mL水稀释。二氯甲烷(20mL*3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得粗品001-5不经纯化直接投下一步。LCMS:m/z＝588.2[M+Na]+。
步骤6：化合物001-6的合成
将001-5(0.045g)粗品溶解于二氯甲烷(4mL)，而后加入盐酸/1，4-二氧六环溶液(4M，6.85mL)，20℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到粗品001-6的盐酸盐粗品直接投下一步。LCMS:m/z＝466.1[M+H]+。
步骤7：化合物001-7的合成
将001-6(38mg,盐酸盐粗品)溶解于二氯甲烷(4mL)，而后依次加入N,N-二异丙基乙胺(731.5μmol,127.4μL)和五氟苯基二苯基磷酸酯(42.6mg，111.0μmol)，20℃搅拌3小时。反应液中加入10mL 2M碳酸钠溶液，用二氯甲烷(20mL*3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层色谱(流动相DCM:MeOH＝10:1)纯化得001-7。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm9.29–9.24(m,1H),8.26–8.24(m,1H),8.14–8.11(m,1H),7.03–6.95(m,2H),6.90–6.84(m,1H),6.21–5.93(m,1H),5.92–5.87(m,1H),4.79–4.67(m,1H),4.40–4.26(m,2H),4.26–4.20(m,1H),4.03–3.96(m,1H),3.92–3.87(m,1H),1.81–1.76(m,3H),1.62(s,3H)；LCMS:m/z＝448.1[M+H]+。
步骤8：化合物001-8的合成
将001-7(0.5g,1.12mmol)溶解于1,2-二甲基苯(20mL)，而后加入劳森试剂(1.81g,4.47mmol)，140℃搅拌5小时。反应液加入50mL水，乙酸乙酯(60mL*3)萃取。所得有机相经饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品再经柱层析(DCM:MeOH＝20:1)分离纯化得到001-8，LCMS: m/z＝464.1[M+H]+。
步骤9：化合物001的合成
将001-8(0.05g,107.9μmol)溶解于DMF(5mL)，而后依次加入甲氧基胺盐酸盐(144.2mg,1.73mmol)、氧化汞(187.0mg,863.05μmol)和三乙胺(1.51mmol,210.22μL)。60℃搅拌3小时。10mL二氯甲烷稀释反应液，过滤。所得滤液经10％碳酸氢钠洗涤，水相用二氯甲烷(10mL*2)萃取。合并有机相后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得001。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.52(s,1H),8.08(s,1H),7.08(s,1H),7.02-6.99(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.89-6.80(m,1H),6.18-6.00(m,1H),5.99-5.96(d,J＝12Hz,1H),4.69-4.66(d,J＝12Hz,1H),4.37-4.28(m,1H),4.25-4.19(m,1H),4.17-4.13(d,J＝16Hz,1H),3.99-3.98(m,2H),3.82(s,3H),1.66(s,6H)；LCMS:m/z＝477.1[M+H]+。
实施例2
将001-8(50mg,107.88μmol)溶解于DMF(8mL)，而后依次加入乙氧基胺盐酸盐(168.37mg,1.73mmol)、氧化汞(220mg,1.02mmol)和三乙胺(210.22μL,1.51mmol)，升温至60℃搅拌3小时。40Ml DCM稀释反应液，过滤。所得滤液经10％碳酸氢钠(40mL)洗涤，DCM(100mL*2)萃取。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得002。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.57(s,1H),8.08(s,1H),7.09(s,1H),6.92-7.03(m,2H),6.85(dd,J＝8.76,4.50Hz,1H),5.86-6.18(m,2H),4.67(br d,J＝11.63Hz,1H),3.68-4.44(m,6H),1.65(s,7H),1.28-1.35(m,3H)；LCMS:m/z＝491.0[M+H]+。
实施例3
将001-8(50mg,107.88μmol)和B-5(137.62mg,1.08mmol)溶解于DMF(5mL)，而后依次加入氧化汞(0.4g,1.85mmol)和三乙胺(1.51mmol,210.22μL)，氮气氛围下升温至60℃搅拌3小时。40mL二氯甲烷稀释反应液，过滤。所得滤液经10％碳酸氢钠(40mL)洗涤，二氯甲烷(100mL*2)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得003。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.61(s,1H),8.08(s,1H),7.15(s,1H),6.92-7.05(m,2H),6.85(dd,J＝8.78,4.52Hz,1 H),5.84-6.19(m,2H),4.67(d,J＝11.80Hz,1H),4.28-4.39(m,1H),4.09-4.25(m,4H),3.86-4.00(m,2H),3.66-3.80(m,2H),3.41(s,3H),1.64(s,6H)；LCMS:m/z＝521.1[M+H]+。
实施例4
步骤1：化合物004-1的合成
将B-6(569.08mg,1.71mmol)和001-3(510mg,1.71mmol)溶于DMF(25mL)，而后加入碳酸铯(2.23g,6.84mmol)，5℃搅拌4小时。向反应液中加入水(20mL)，DCM(100mL*2)萃取，所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层色谱(PE:EA＝2:1)分离纯化得004-1。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.37(br d,J＝6.00Hz,1H),8.28(d,J＝2.25Hz,1H),8.09(d,J＝1.50Hz,1H),7.90(dd,J＝2.94,1.56Hz,1H),5.78-6.25(m,1H),5.51(d,J＝14.51Hz,1H),4.47-4.60(m,4H),4.38-4.46(m,2H),4.12(qd,J＝7.13,1.75Hz,1H),3.94(br d,J＝11.76Hz,1H),1.40(s,15H),1.26(td,J＝7.13,1.63Hz,3H)；LCMS:m/z＝495.1[M+H-100]+。
步骤2：化合物004-2的合成
将004-1(0.8g,1.345mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)、乙醇(60mL)和甲醇(30mL)。而后加入氢氧化锂(2M，67.3mL)，30℃搅拌20小时。将反应液冷却至-20℃，加入2M盐酸溶液70.0mL，再加入200mL水稀释。二氯甲烷(200mL*3)萃取，有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，滤液减压浓缩，所得粗品004-2不经纯化直接投下一步。LCMS:m/z＝489.2[M+Na-100]+。
步骤3：化合物004-3的合成
将004-2(0.8g,1.41mmol)溶于DCM(10mL)，而后加入盐酸的1,4-二氧六环(4M，10mL)溶液，25℃搅拌1小时。所得反应液减压浓缩，剩余物加入EA(10mL)溶解后浓缩，再加入EA(10mL)溶解后浓缩得粗品004-3直接用于下一步反应。LCMS:m/z＝467.1[M+H]+。
步骤4：化合物004-4的合成
将004-3溶于DCM(50mL)，而后加入N,N-二异丙基乙胺(11.79mmol,2.05mL)和五氟苯基二苯基磷酸酯(679.65mg,1.77mmol)，25℃搅拌2小时。向反应液中加入水(20mL)，用DCM(200mL*2)萃取，所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层色谱(DCM:MeOH＝10:1)分离纯化得004-4。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.09(s,1H),8.22-8.36(m,1H),8.16(s,1H),8.00(d,J＝2.88Hz,1H),7.35(dd,J＝7.94,2.69Hz,1H),5.83-6.24(m,1H),5.72(dd,J＝15.38,1.50Hz,1H),4.83(d,J＝10.76Hz,1 H),4.74(d,J＝12.38Hz,1H),4.21-4.42(m,3H),3.90(d,J＝10.63Hz,1H),1.77(s,3H),1.63(s,3H)；LCMS:m/z＝449.0[M+H]+。
步骤5：化合物004的合成
将004-4(0.09g,200.71μmol)和劳森试剂(324.73mg,802.86μmol)溶解于1,2-二甲苯(8mL)，氮气氛围下升温至140℃反应5小时。待反应液冷却至室温，向反应液中加入50mL水，EA(60mL*3)萃取，合并有机相后经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层色谱(DCM:MeOH＝1:0-20:1)分离纯化得004。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 10.37(brs,1H),8.54(s,1H),8.13(s,1H),8.02(d,J＝3.01Hz,1H),7.41(dd,J＝7.91,3.14Hz,1H),6.03-6.19(m,1H),5.69–5.79(m,1H),4.66–4.81(m,2H),4.17–4.35(m,3H),3.96(d,J＝11.04Hz,1H),2.03(s,3H),1.82(s,3H)；LCMS:m/z＝465.1[M+H]+。
实施例5
将004(90mg,193.77μmol)、甲氧基胺盐酸盐(258.93mg,3.10mmol)、氧化汞(0.36g,1.66mmol)和三乙胺(2.71mmol,377.59μL)溶解于DMF(8mL)，升温至60℃搅拌3小时。过滤反应液，滤液经薄层色谱(DCM:MeOH＝20:1)纯化得005。滤饼的后处理：将滤饼加入盐酸(1M，50mL)中浸泡过夜，而后用氢氧化钠(2M)调节pH至10，加入硫化钠固体(1g)生成沉淀，再加入硫酸亚铁(1g)作为共沉淀剂，静置后过滤，丢弃滤饼，滤液用盐酸(1M)调节pH至7左右后丢弃。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.54(s,1H),8.11(s,1H),7.97(d,J＝2.89Hz,1H),7.34(dd,J＝7.91,2.89Hz,1H),5.86-6.19(m,1H),5.80(dd,J＝15.31,1.25Hz,1H),4.81(d,J＝10.29Hz,1H),4.68(m,1H),4.16-4.32(m,3H),3.87(m,1H),3.83(s,3H),1.67(s,6H)；LCMS:m/z＝478.1[M+H]+。
实施例6
步骤1：化合物006-1的合成
将B-7(0.5g,1.94mmol)和B-1(448.75mg,1.94mmol)溶解于DMSO(10mL)，而后加入KF(281.88mg,4.85mmol)，于氮气氛围120℃搅拌5小时。将反应液倒入100mL冰水中淬灭，有固体析出。过滤所得固体经二氯甲烷(50mL)溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析(PE:EA＝1:0至1:1)分离纯化得006-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(s,2H),6.95-6.89(m,2H),6.87-6.67(m,1H),4.96(d,J＝16.5Hz,1H),4.70(dd,J＝1.9,16.5Hz,1H),4.38(qtd,J＝7.1,10.8,17.8Hz,3H),4.16-4.10(m,1H),4.06-3.99(m,1H),3.88-3.75(m,4H),2.61(s,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS:m/z＝453.1[M+H]+。
步骤2：化合物006-2的合成
将006-1(700mg,1.55mmol)溶解于DMF(49mL)中，置换氮气后加入碳酸铯(1.51g,4.64mmol)，50℃搅拌12小时。待反应液冷却至室温后加入10mL水淬灭反应，EA(20mL*4)萃取，所得有机相依次经饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层色谱(PE：EA＝1:1)分离纯化得006-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.04(s,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H),6.09(d,J＝14.8Hz,1H),5.97-5.75(m,1H),4.48(m,1H),4.43-4.29(m,2H),4.28-4.17(m,1H),3.84-3.69(m,5H),2.62(s,3H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)；LCMS:m/z＝433.1[M+H]+。
步骤3：化合物006-3的合成
将006-2(440mg,1.02mmol)溶解于三氟乙酸(1mL)，氮气氛围下升温至70℃搅拌12小时。待反应液冷却至室温后加入50mL水淬灭反应，EA(20mL*4)萃取，所得有机相依次经饱和碳酸氢钠(20mL*3)和饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得006-3粗品，直接用于下一步反应。LCMS:m/z＝313.1[M+H]+。
步骤4：化合物006-4的合成
将006-3(320mg,1.02mmol)、B-4(340.02mg,1.02mmol)和碳酸铯(1.00g,3.07mmol)溶解于DMF(1mL)，氮气氛围25℃反应3小时。10mL水淬灭反应，EA(20mL*4)萃取，EA相依次经饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析(PE:EA＝1:0至1:1)分离纯化得006-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.01(s,1H),7.63(br d,J＝7.1Hz,1H),6.99-6.92(m,1H),6.86(dd,J＝4.3,8.9Hz,1H),6.12-5.77(m,2H),4.58-4.46(m,2H),4.45-4.35(m,3H),4.28-4.22(m,1H),4.20(d,J＝8.8Hz,1H),3.95(br d,J＝8.8Hz,1H),3.84(br d,J＝11.4Hz,1H),2.62(s,3H),1.42-1.35(m,18H)；LCMS:m/z＝608.5[M+H]+。
步骤5：化合物006-5的合成
将006-4(170mg,279.78μmol)溶解于THF(2mL)、EtOH(4mL)和MeOH(2mL)，而后加入一水合氢氧化锂(2M,4mL)和氢氧化钠(22.38mg,559.56μmol)，氮气氛围25℃反应144小时。将反应液降温至-20℃，加入2M盐酸调节pH值至3左右。DCM(20mL*4)萃取，所得有机相依次经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层色谱(PE：EA＝1:1)分离纯化得006-5，LCMS:m/z＝580.5[M+H]+。
步骤6：化合物006-6的合成
将006-5(100mg,172.54μmol)溶解于三氟乙酸(0.5mL)，氮气氛围25℃反应0.5小时，反应液减压浓缩得006-6粗品。LCMS:m/z＝480.4[M+H]+。
步骤7：化合物006的合成
将006-6(83mg,173.11μmol)和五氟苯基二苯基磷酸酯(99.78mg,259.67μmol)溶解于DCM(2mL)，氮气氛围下加入N,N-二异丙基乙胺(1.73mmol,301.53μL)，25℃反应12小时。10mL水淬灭反应，DCM(20mL*3)萃取，DCM相依次经饱和碳酸钠(20mL*3)和饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层色谱(DCM：MeOH＝20:1)分离纯化后再经prep-HPLC(色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm，流动相：A相为水(10mM碳酸氢铵)，B相为乙腈；梯度：前4.0分钟B相比例由10％升至70％，保持1.0分钟，而后降至10％，保持3.0分钟)纯化得006。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.25(s,1H),8.05(s,1H),7.02-6.95(m,2H),6.89-6.82(m,1H),6.18-5.87(m,2H),4.70(m,1H),4.39-4.31(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.21(d,J＝15.3Hz,1H),3.99-3.89(m,2H),2.64(s,3H),1.80(s,3H),1.63(s,3H)；LCMS:m/z＝462.2[M+H]+。
实施例7
步骤1：化合物007-2的合成
将007-1(3g,19.54mmol)、2-氯-四氢-2H-吡喃(7.14mL,78.14mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶(294.55mg,1.17mmol)溶解于30mL甲苯，抽换氮气后，100℃加热反应12小时。减压浓缩除溶剂，而后加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，15mL二氯甲烷萃取，分液后收集有机相，水相经二氯甲烷(3*10mL)萃取。合并有机相，依次经饱和食盐水(2*20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至0:1)纯化得007-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.28(s,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(s,1H),5.85(dd,J＝2.2,10.6Hz,1H),4.18(td,J＝2.0,11.7Hz,1H),3.90-3.74(m,1H),2.21-1.96(m,2H),1.91-1.60(m,4H)；LCMS:m/z＝238.1[M+H]+。
步骤2：化合物007-3的合成
将007-2(600mg,2.52mmol)和B-8(682.64mg,3.03mmol)溶解于10mL 1,4-二氧六环，抽换氮气后依次加入叔丁醇钠(485.18mg,5.05mmol)、醋酸钯(28.34mg,126.22μmol)和BRETTPHOS(135.50mg,252.43μmol)，80℃下加热反应12小时。冷却反应液至室温，向反应液中加入30mL水淬灭，20mL二氯甲烷萃取，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷(20mL*3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至1：1)纯化得007-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.03(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(dd,J＝1.2,8.6Hz,1H),6.46(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),6.27-5.90(m,1H),5.77-5.62(m,1H),4.89(br d,J＝8.2Hz,1H),4.66-4.43(m,1H),4.22-4.14(m,1H),4.00(td,J＝1.8,10.1Hz,1H),3.86-3.73(m,2H),2.11-2.07(m,2H),1.86-1.75(m,4H),0.93(s,9H),0.11(d,J＝7.2Hz,6H)；LCMS:m/z＝427.2[M+H]+。
步骤3：化合物007-4的合成
将007-3(490mg,1.15mmol)和乙酸钠(612.50mg,7.47mmol)溶解于乙酸(12.5mL)，氮气氛围下降温至0℃，加入三溴化吡啶鎓(551.06mg,1.72mmol)，25℃反应2小时。反应液用10mL饱和硫代硫酸钠淬灭(碘化钾试纸不变蓝)，加入10mL水搅拌10分钟，20mL二氯甲烷萃取，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷(20mL*3)萃取。合并有机相，依次用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到007-4粗品，不经纯化直接用于下一步。LCMS:m/z＝505.1[M+H]+。
步骤4：化合物007-5的合成
将007-4(640mg,1.27mmol)和TBAF(1M,1.45mL)溶解于10mL THF，氮气氛围25℃反应1小时。反应液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至0:1)纯化得007-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.10(s,1H),8.00(d,J＝4.2Hz,1H),6.31-5.96(m,1H),5.69(br d,J＝7.3Hz,1H),5.64-5.54(m,1H),4.69-4.51(m,1H),4.19-4.07(m,2H),4.02-3.93(m,1H),3.82-3.70(m,1H),3.39(t,J＝7.1Hz,1H),2.38(t,J＝8.2Hz,1H),2.09(br dd,J＝2.8,6.4Hz,3H),2.06-1.98(m,2H)。
步骤5：化合物007-6的合成
将007-5(100mg,255.62μmol)和碳酸铯(108.27mg,332.30μmol)溶解于2.5mL 1,4-二氧六环，氮气氛围下依次加入2-(二叔丁基膦)-1,1'-联萘(20.37mg,51.12μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(23.41mg,25.56μmol)，缓慢升温至88℃反应15小时。而后补加2-(二叔丁基膦)-1,1'-联萘(20.37mg,51.12μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(23.41mg,25.56μmol)，116℃反应16小时。反应液经制备薄层色谱分离(EA:PE＝2:1)纯化得007-6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.97(s,1H),7.52-7.29(m,1H),6.04-5.67(m,1H),5.62(br dd,J＝2.6,10.3Hz,1H),5.20(br s,1H),4.39(br d,J＝11.1Hz,1H),4.22-4.06(m,2H),3.89-3.68(m,2H),2.19-2.07(m,2H),1.90-1.62(m,4H)；LCMS:m/z＝311.1[M+H]+。
步骤6：化合物007-7的合成
将007-6(40mg,128.91μmol)、B-4(85.55mg,257.82μmol)、碳酸铯(126.00mg,386.72μmol)和四正丁基碘化铵(12.38mg,33.52μmol)溶解于0.8mL DMF，氮气氛围40℃加热反应16小时。反应液用5mL水淬灭，二氯甲烷(1mL*3)萃取，分液得有机相粗品。粗品经制备薄层色谱分离(EA:PE＝10:1)纯化得007-7,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.96(s,1H),7.45(s,1H),7.26-7.18(m,1H),6.97-6.74(m,2H),6.09-5.74(m,1H),5.73-5.60(m,2H),4.56-4.38(m,2H),4.24-4.08(m,2H),4.04-3.89(m,2H),3.87- 3.68(m,2H),2.10(br s,2H),1.82-1.58(m,4H),1.45-1.39(m,9H),1.36-1.29(m,6H)；LCMS:m/z＝606.3[M+H]+。
步骤7：化合物007-8的合成
将007-7(30mg,49.53μmol)溶解于1.5mL二氯甲烷，而后加入三氟乙酸(0.5mL,6.75mmol)，25℃反应2小时，减压浓缩去除溶剂和三氟乙酸得007-8的三氟乙酸盐粗品，不经纯化直接用于下一步。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.95(s,1H),7.38(s,1H),7.04-6.92(m,2H),6.89(dd,J＝2.7,9.3Hz,1H),6.48-6.08(m,1H),5.25(br d,J＝16.9Hz,1H),4.66(br d,J＝16.9Hz,1H),4.49(br d,J＝11.5Hz,1H),4.11-3.99(m,2H),3.75-3.66(m,2H),1.15-1.10(m,6H)；LCMS:m/z＝422.2[M+H]+。
步骤8：化合物007的合成
将007-8(35.36mg,三氟乙酸盐粗品)溶解于2.1mL二氯甲烷，0℃滴加N,N'-羰基二咪唑(25.60mg,157.86μmol)的二氯甲烷(0.7mL)溶液，充分搅拌后加入N,N’-二异丙基乙基胺(0.2mL,1.15mmol)，缓慢升温至25℃反应12小时。向反应液中缓慢倒入5mL 10％的柠檬酸水溶液，调节pH值至6。二氯甲烷(1mL*2)萃取，分液得有机相，减压浓缩后经制备薄层色谱分离(PE:EA＝1：1)纯化。所得粗品经高效液相制备色谱纯化(色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm；流动相:A相水(10mM碳酸氢铵)，B相乙腈；梯度：前4分钟B相从10％升至80％，保持2.0分钟，而后2分钟逐渐降至10％)得到007。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm10.30(br s,1H),8.38(s,1H),7.48(s,1H),7.07-6.92(m,2H),6.83(dd,J＝4.4,9.1Hz,1H),6.10-5.80(m,1H),5.76(br d,J＝15.5Hz,1H),4.68(br d,J＝11.6Hz,1H),4.35-4.16(m,3H),4.07(d,J＝8.9Hz,1H),3.93(d,J＝8.9Hz,1H),1.77(s,3H),1.67(s,3H)；LCMS:m/z＝448.1[M+H]+。
实施例8
将007-8(150mg,0.33mmol)溶解于二氯甲烷(7.5mL)，降温至0℃后于氮气氛围下加入N,N'-硫羰基二咪唑(116.8mg,0.66mmol)，而后缓慢升温至24℃搅拌12小时，向反应液中缓慢倒入10mL 10％的柠檬酸水溶液，调节pH值至6。二氯甲烷(10mL*2)萃取，有机相减压浓缩后经制备薄层色谱分离(PE:EA＝0：1)纯化。所得粗品经高效液相制备色谱纯化(色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 50*2.1mm*5μm；流动相:A相为10mM碳酸氢铵水溶液，B相为乙腈。梯度：前4分钟B相从10％升至80％，保持0.9分钟，最后0.6分钟逐渐降至10％)得到008。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 11.67(s,1H),8.91(s,1H),7.46(s,1H),7.09(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.99(d,J＝2.8Hz,1H),6.92(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),5.96-5.79(m,2H),4.67-4.64(m,1H),4.24-4.20(m,1H),4.18-4.17(m,1H),4.05-4.02(m,1H),3.95–3.92(m,2H),1.98(s,3H),1.84(s,3H)；LCMS:m/z＝464.3[M+H]+。
实施例9
步骤1：化合物009-2的合成
将009-1(5.0g,32.23mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)，而后加入碳酸钾(0.23g,1.61mmol)，氮气氛围下降温至-5℃，加入N-溴代丁二酰亚胺(7.17g,40.28mmol)，而后逐渐升温至20℃搅拌2小时。反应液用50mL饱和亚硫酸钠溶液洗涤，乙酸乙酯(2*50mL)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(2*50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至1：1)纯化得009-2，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.26(t,J＝7.03Hz,3H),4.18(q,J＝7.11Hz,2H),6.26(s,2H),12.15(s,1H)；LCMS:m/z＝233.7,235.7[M+H]+。
步骤2：化合物009-3的合成
将009-2(86.0g,367.4mmol)，2-氟丙二酸二乙酯(98.2g,551.2mmol)和乙醇钠(62.5g,918.6mmol)溶解于乙醇(1000mL)中，升温至78℃搅拌6小时。冷却至室温后减压浓缩除去乙醇，滴加1M盐酸溶液调节pH值为3左右，25℃搅拌1小时，过滤，所得滤饼经真空干燥箱干燥009-3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.27(t,J＝7.03Hz,3H),4.25(q,J＝7.11Hz,2H),7.84(s,1H),9.63(br s,1H)；LCMS:m/z＝319.7,321.7[M+H]+。
步骤3：化合物009-4的合成
将009-3(43.0g,134.3mmol)溶解于三氯氧磷(454.8mL,4.89mol)，0℃下滴加N,N-二异丙基胺(32.2mL,201.5mmol)，逐渐升温至100℃搅拌3小时。待反应液冷却至室温，减压蒸馏回收大部分三氯氧磷，所得溶液缓慢加入到水(450mL)中淬灭，析出固体，过滤，滤饼用水(3*50mL)洗涤，滤液中和后丢弃。所得滤饼复溶于甲基叔丁基醚(200mL)，25℃搅拌0.5小时，过滤，收集滤饼得到009-4。LCMS:m/z＝377.7,379.7[M+Na]+。
步骤4：化合物009-5的合成
将009-4(1.9g,5.32mmol)溶解于乙醇(45mL)、四氢呋喃(45mL)和水(30mL)，而后加入氯化铵 (1.54g,28.77mmol)，0℃下分批加入锌粉(1.39g,21.21mmol)，反应液0℃搅拌0.5小时。过滤反应液，滤液依次经二氯甲烷(2*30mL)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得粗品，粗品经柱层析(流动相PE:EA＝1:0至3：1)分离纯化得009-5。LCMS:m/z＝321.9[M+H]+。
步骤5：化合物009-6的合成
将009-5(5.0g,15.5mmol)、B-1(3.58g,15.5mmol)和氟化钾(3.15g,54.26mmol)溶解于二甲基亚砜(50mL)，升温至120℃搅拌1小时。反应液用50mL水洗涤，乙酸乙酯(2*50mL)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(2*50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至3：1)纯化得009-6。LCMS:m/z＝517.1[M+H]+。
步骤6：化合物009-7的合成
将009-6(1.4g,2.71mmol)溶解于DMF(15mL)中，置换氮气后加入碳酸铯(2.65g,8.13mmol)，24℃搅拌2小时。加入10mL水淬灭反应，EA(20mL*2)萃取，所得有机相依次经饱和食盐水(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层色谱(PE：EA＝1:1)分离纯化得009-7。LCMS:m/z＝497.1[M+H]+。
步骤7：化合物009-8的合成
将009-7(1.1g,2.2mmol)溶解于三氟乙酸(2mL)，氮气氛围下升温至70℃搅拌12小时。待反应液冷却至室温后加入50mL水淬灭反应，EA(20mL*3)萃取，所得有机相依次经饱和碳酸氢钠(20mL*3)和饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得009-8。LCMS:m/z＝377.1[M+H]+。
步骤8：化合物009-9的合成
将009-8(0.9g,2.4mmol)和B-4(1.2g,3.7mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(9mL)，而后加入碳酸铯(2.3g,7.2mmol)，24℃搅拌1.5小时。加入20mL水淬灭反应，EA(40mL*2)萃取，所得有机相依次经饱和食盐水(40mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(PE：EA＝2:1)纯化得009-9。LCMS:m/z＝694.2，696.2[M+Na]+。
步骤9：化合物009-10的合成
将009-9(0.5g,0.74mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)、甲醇(5mL)和乙醇(10mL)，而后加入一水合氢氧化锂(2.5g,59.48mmol)，24℃搅拌72小时。用2M盐酸调节pH值至7-8，二氯甲烷(40mL*2)萃取，依次经饱和食盐水(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得009-10。
步骤10：化合物009-11的合成
将009-10(0.1g,155.2μmol)溶解于乙酸乙酯(1.0mL)，置换氮气后，加入盐酸/乙酸乙酯溶液(4M,0.5mL)，20℃反应1小时。所得反应液减压浓缩得009-11的盐酸盐粗品。LCMS:m/z＝544.0[M+H]+。
步骤11：化合物009的合成
将009-11(42mg,盐酸盐粗品)溶解于DCM(0.8mL)，抽换氮气后，加入五氟苯基二苯基磷酸酯(44.47mg,115.74μmol)和N,N-二异丙基乙胺(149.58mg,1.16mmol)，24℃搅拌12小时。加入10mL水淬灭反应，二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经薄层层析硅胶板(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，再经prep-HPLC纯化(色谱柱:Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm，流动相:[A相：水(10mM碳酸氢铵)；B相：乙腈]，梯度:前3分钟B相由10％升至80％，保持0.9分钟后，最后0.6分钟逐渐由80％降至10％)，得009。1H  NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.15(s,1H),8.04(s,1H),7.05-6.94(m,2H),6.86(dd,J＝4.5,8.9Hz,1H),6.20-5.86(m,2H),4.73(d,J＝12.0Hz,1H),4.43-4.34(m,1H),4.32-4.26(m,1H),4.24(d,J＝15.1Hz,1H),4.00-3.87(m,2H),1.80(s,3H),1.62(s,3H)；LCMS:m/z＝526.1[M+H]+。
实施例10
将009(40mg,76.0μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)，抽换氮气后，加入氰化亚铜(34.03mg,380.01μmol)，125℃搅拌16小时。加入5mL水淬灭反应，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经薄层层析硅胶板(二氯甲烷:乙酸乙酯：石油醚＝1:1:1)纯化，而后经prep-HPLC(色谱柱:Waters Xbridge BEH C182.1*50mm*5μm，流动相A：10mM碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈，前4.5分钟流动相B的比例由10％升至80％，保持0.9分钟后，后0.6分钟由80％降至10％)纯化得010。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.18(s,1H),8.11(s,1H),7.02-6.97(m,2H),6.89-6.86(m,1H),6.21–6.05(m,1H),5.90–5.87(m,1H),4.79-4.76(m,1H),4.42-4.35(m,1H),4.32-4.31(m,1H),4.29-4.25(m,1H),4.00-3.98(m,1H),3.91-3.89(m,1H),1.81(s,3H),1.62(s,3H)；LCMS:m/z＝473.3[M+H]+。
实施例11
步骤1：化合物011-1的合成
将001-3(340mg,1.14mmol)和B-9(391.96mg,1.14mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，而后加入碳酸铯(1.11g,3.42mmol)，氮气氛围下24℃搅拌12小时。反应液用10mL水淬灭，加入20mL乙酸乙酯萃取，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并有机相，依次经饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至1:1)纯化得011-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.30(s,1H),8.10(s,1H),6.93(dt,J＝3.3,8.4Hz,1H),6.74 (td,J＝4.2,8.9Hz,2H),6.19-5.85(m,1H),5.73(d,J＝14.3Hz,1H),4.61-4.51(m,2H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),4.39-4.26(m,2H),3.79-3.74(m,2H),3.33-3.18(m,2H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H),1.38(s,9H),0.56-0.46(m,4H)；LCMS:m/z＝606.5[M+H]+。
步骤2：化合物011-2的合成
将011-1(370mg,610.96μmol)溶解与四氢呋喃(8mL)、乙醇(16mL)和甲醇(8mL)，而后加入一水合氢氧化锂溶液(2M,16mL)和氢氧化钠(48.88mg,1.22mmol)，氮气氛围下30℃搅拌12小时。反应液用2N盐酸调pH值至3-4，加入20mL二氯甲烷萃取，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷(20mL*3)萃取。合并有机相，依次用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经薄层层析硅胶板(PE：EA＝1:1)纯化得到011-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.32(s,1H),8.17(s,1H),7.18(dd,J＝3.1,8.4Hz,1H),6.96(dt,J＝3.1,8.4Hz,1H),6.77(dd,J＝4.3,9.0Hz,1H),6.23-5.90(m,1H),5.70(br d,J＝14.6Hz,1H),4.70(br s,1H),4.64-4.55(m,2H),4.30-4.17(m,1H),4.14-3.99(m,1H),3.86(br d,J＝9.5Hz,1H),3.71(br d,J＝9.5Hz,1H),3.18-2.94(m,2H),1.36(s,9H),0.56-0.44(m,4H)；LCMS:m/z＝578.5[M+H]+。
步骤3：化合物011-3的合成
将011-2(110mg,190.46μmol)溶解于二氯甲烷(2.1mL)，而后加入三氟乙酸(9.42mmol,0.7mL)，24℃反应1小时。所得反应液减压浓缩得011-3的三氟乙酸盐粗品，直接用于下一步反应。LCMS:m/z＝478.4[M+H]+。
步骤4：化合物011-4的合成
将011-3(80mg,三氟乙酸盐粗品)溶解于二氯甲烷(2mL)，氮气氛围下加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(130.80mg,251.34μmol)和N,N-二异丙基乙胺(837.81μmol,145.93μL)，24℃搅拌12小时。向反应液中加入5mL水淬灭反应，10mL二氯甲烷萃取，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷(10mL*3)萃取。合并有机相，依次经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经薄层层析硅胶板(DCM:MeOH＝20:1)纯化得011-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.59(br s,1H),8.31(s,1H),8.12(s,1H),6.97-6.88(m,2H),6.82(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),6.20-5.83(m,2H),4.73(br d,J＝10.0Hz,2H),4.33-4.30(m,1H),4.18-4.13(m,1H),4.01(br dd,J＝1.7,14.1Hz,1H),3.71(d,J＝4.3Hz,1H),3.38(br d,J＝9.6Hz,1H),2.95(br dd,J＝2.6,13.8Hz,1H),0.88-0.65(m,4H)；LCMS:m/z＝460.4[M+H]+。
步骤5：化合物011-5的合成
将011-4(76mg,165.43μmol)和劳森试剂(267.64mg,661.70μmol)加入1,2-二甲苯(2mL)，于氮气氛围下140℃搅拌7小时。向反应液中加入10mL水淬灭，20mL二氯甲烷萃取，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷(20mL*3)萃取。合并有机相，依次用饱和碳酸钠溶液(20mL*3)，饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经薄层层析硅胶板(PE:EA＝1:2)纯化得011-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.17(br s,1H),8.65(s,1H),8.11(s,1H),6.99-6.88(m,2H),6.82(dd,J＝4.5,9.0Hz,1H),6.21-5.85(m,2H),4.80(d,J＝9.4Hz,1H),4.71(d,J＝11.4Hz,1H),4.45-4.22(m,3H),4.16(d,J＝15.3Hz,1H),3.37-3.27(m,2H),1.00-0.81(m,3H),0.74(td,J＝4.8,9.5Hz,1H)；LCMS:m/z＝476.4[M+H]+。
步骤6：化合物011的合成
将011-5(35mg,73.61μmol)、甲氧基胺盐酸盐(1.18mmol,89.42μL)、三乙胺(1.03mmol,143.44μL)和氧化汞(136.79mg,631.56μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)，氮气氛围下60℃搅拌3小时。用硅藻土助滤，过滤反应液，滤饼用二氯甲烷溶液(20mL*3)冲洗，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经prep-HPLC纯化(色谱柱:Waters Xbridge BEH C18 50*2.1mm*5μm，流动相A：10mM碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈，前4.5分钟流动相B的比例由10％升至80％，保持0.9分钟，最后0.6分钟逐渐降至10％)，得到化合物011。反应液过滤后的滤饼加入盐酸(2M，30mL)中浸泡过夜，而后用氢氧化钠(2M)调节pH至10，加入硫化钠固体(1g)生成沉淀，再加入硫酸亚铁(1g)作为共沉淀剂，静置后过滤，丢弃滤饼，滤液用盐酸(1M)调节pH至7-8后丢弃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.85(br s,1H),8.11(s,1H),6.97-6.85(m,2H),6.80(br d,J＝3.5Hz,1H),6.18-5.82(m,2H),4.84-4.61(m,2H),4.29(br s,2H),4.15-4.04(m,1H),3.99-3.90(m,1H),3.86(s,3H),3.29(br d,J＝9.3Hz,1H),2.85-2.66(m,1H),0.93-0.63(m,4H)；LCMS:m/z＝489.4[M+H]+。
实施例12
步骤1：化合物012-2的合成
将012-1(2.5g,14.92mmol)，3,4-二氢-2H-吡喃(5.46mL,59.67mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶(224.9mg,0.89mmol)加入甲苯(25mL)，氮气氛围下100℃搅拌12小时。而后补加3,4-二氢-2H-吡喃(5.46mL,59.67mmol)和4-甲基苯磺酸吡啶(112.5mg,0.45mmol)，继续反应6小时。待反应液冷却至室温，减压浓缩，所得粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至1:1)得012-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),5.89(dd,J＝2.8,11.2Hz,1H),4.21-4.17(m,1H),3.80–3.74(m,1H),2.78(s,3H),2.38–2.34(m,1H),2.08–2.07(m,1H),1.94–1.91(m,1H),1.82–1.77(m,2H),1.76–1.67(m,1H)；LCMS:m/z＝252.1[M+H]+。
步骤2：化合物012-3的合成
将012-2(1.0g,3.97mmol)，B-8(1.07g,4.77mmol)和叔丁醇钠(0.76g,7.95mmol)加入1,4-二氧六环(15mL)，氮气氛围下加入2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯(0.21g,0.40mmol)和醋酸钯(44.6mg,0.20mmol)，80℃搅拌12小时。待反应液冷却至室温，加入20mL水淬灭反应，二氯甲烷(20mL*3)萃取，分液后收集有机相，经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至0:1)纯化得012-3。1H NMR(400MHz,CDCl3) δppm 7.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.37(d,J＝8.4Hz,1H),6.23-5.92(m,1H),5.69-5.65(m,1H),4.75(dd,J＝5.6,8.4Hz,1H),4.55-4.40(m,1H),4.20-4.17(m,1H),3.97-3.79(m,1H),3.78-3.72(m,2H),2.67(s,3H),2.10-2.05(m,1H),1.90-1.87(m,1H),1.78-1.63(m,3H),0.92(s,9H),0.11(s,3H),0.09(s,3H)；LCMS:m/z＝441.3[M+H]+。
步骤3：化合物012-4的合成
将012-3(1.05g,2.38mmol)和醋酸钠(1.27g,15.49mmol)加入醋酸(25mL)，氮气氛围下降温至0℃，加入三溴化吡啶(1.14g,3.57mmol)，缓慢升温至25℃搅拌2小时。向反应液中加入200mL饱和硫代硫酸钠淬灭反应，而后加入50mL水搅拌半小时。二氯甲烷(50mL)萃取，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品012-4。LCMS:m/z＝519.2,521.2[M+H]+。
步骤4：化合物012-5的合成
将012-4(1.2g,2.31mmol)和四正丁基氟化铵四氢呋喃溶液(1M,3.46mL)加入四氢呋喃(18.75mL)，氮气氛围下于20℃搅拌12小时。所得反应液减压浓缩得到粗品，粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至1:1)纯化得012-5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.93(d,J＝2.4Hz,1H),6.33-6.05(m,1H),5.60-5.53(m,2H),4.55-4.45(m,1H),4.20-4.14(m,2H),4.12-4.00(m,1H),3.74-3.68(m,1H),2.65-2.52(m,5H),2.11-2.05(m,1H),1.88-1.85(m,1H),1.77-1.63(m,3H)；LCMS:m/z＝405.1,407.0[M+H]+。
步骤5：化合物012-6的合成
将012-5(0.25g,0.62mmol)和碳酸铯(0.26g,0.80mmol)加入1,4-二氧六环(6.25mL)，氮气氛围下加入2-(二叔丁基膦)-1,1'-联萘(0.1g,0.25mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.11g,0.12mmol)，缓慢升温至88℃搅拌1小时，而后升温至100℃搅拌1小时，再升温至115℃搅拌12小时。缓慢降至室温，所得反应液减压浓缩，粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至0:1)纯化得012-6。LCMS:m/z＝325.1[M+H]+。
步骤6：化合物012-7的合成
将012-6(0.10g,0.31mmol)、B-4(0.15g,0.46mmol)和四丁基碘化铵(29.6mg,0.08mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，氮气氛围下加入碳酸铯(0.30g,0.93mmol)，升温至40℃搅拌16小时。待反应液冷却至室温，向反应液中加入10mL水淬灭反应，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，分液后收集有机相，经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。所得粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至0:1)纯化得012-7。LCMS:m/z＝620.3[M+H]+。
步骤7：化合物012-8的合成
将012-7(0.15g,0.24mmol)加入盐酸乙酸乙酯溶液(4.0M,3.03mL)，20℃搅拌0.5小时。所得反应液减压浓缩得012-8的盐酸盐粗品，直接投下一步。LCMS:m/z＝436.1[M+H]+。
步骤8：化合物012的合成
将012-8(0.07g,盐酸盐粗品)加入二氯甲烷(3.5mL)，氮气氛围下降温至0℃，而后缓慢滴加N,N'-羰基二咪唑(48.1mg,0.30mmol)的二氯甲烷(0.7mL)溶液和4-二甲氨基吡啶(5.4mg,0.45mmol)，缓慢升温至25℃搅拌12.0小时。向反应液中加入10％的柠檬酸水溶液(10mL)，调节pH值至6左右，二氯甲烷(10mL*2)萃取，分液后收集有机相，减压浓缩得粗品。粗品经薄层层析硅胶板(PE:EA＝0:1)纯化，再经制备高效液相色谱制备分离纯化(柱子型号：Waters Xbridge Prep OBD C18柱，150*40mm*10μm； 流动相：A相(10mM碳酸氢铵水溶液)，B相：乙腈，梯度：8分钟内B相梯度由25％升至65％梯度洗脱)，得012。LCMS:m/z＝462.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.32(s,1H),7.36(s,1H),7.02–7.00(m,1H),6.95–6.94(m,1H),6.83–6.81(m,1H),6.05–5.77(m,2H),4.67–4.64(m,1H),4.25–4.20(m,2H),4.16–4.06(m,1H),4.04–3.91(m,2H),2.81(s,3H),1.75(s,3H),1.68(s,3H)。
实施例13
步骤1：化合物013-1的合成
将B-6(0.26g,0.77mmol)和007-6(0.12g,0.39mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，而后加入碳酸铯(0.19g,0.58mmol)，5℃搅拌4小时后升温至20℃反应12小时。向反应液中加入20mL水淬灭反应，二氯甲烷(100mL*2)萃取，分液后收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经薄层层析色谱(PE：EA＝0:1)纯化得013-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.01(br d,J＝8.1Hz,1H),7.90(s,1H),7.65(br d,J＝8.1Hz,1H),7.48(s,1H),6.10-5.75(m,1H),5.68-5.55(m,1H),5.31(s,1H),4.58-4.42(m,3H),4.35(s,1H),4.25-4.18(m,1H),3.90(br s,1H),3.77(br s,1H),2.06(s,3H),1.77-1.73(m,1H),1.71(br d,J＝2.8Hz,1H),1.67(br s,1H),1.62-1.55(m,2H),1.43(s,9H),1.39(d,J＝9.7Hz,6H)；LCMS:m/z＝607.4[M+H]+。
步骤2：化合物013-2的合成
向反应瓶中加入013-1(0.1g,0.16mmol)和盐酸甲醇溶液(4M,31.25mL)，25℃搅拌12小时。反应液减压浓缩得013-2的盐酸盐粗品，不经纯化直接投下一步。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 9.04(s,1H),7.93(d,J＝2.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.44(dd,J＝2.3,8.9Hz,1H),6.21(dt,J＝4.5,55.2Hz,1H),5.24(br d,J＝17.4Hz,1H),4.94(br s,1H),4.70(br d,J＝11.8Hz,1H),4.54-4.47(m,1H),4.44-4.38(m,1H),4.28-4.14(m,2H),1.50(d,J＝2.6Hz,6H)；LCMS:m/z＝423.2[M+H]+。
步骤3：化合物013的合成
将013-2(40mg,盐酸盐粗品)溶解于二氯甲烷(0.4mL)，降温至0℃后缓慢滴加N,N'-羰基二咪唑(18.43mg,113.64μmol)的二氯甲烷(0.2mL)溶液和4-二甲氨基吡啶(2.31mg,18.94μmol)，25℃搅拌3小时。向反应液中加入水(10mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL*3)萃取，分液后合并有机相，依次经饱和食盐水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层色谱分离(PE：EA＝0:1)，再经制备高效液相色谱[色谱柱:Phenomenex Luna C18柱，100*30mm*3μm；流动相:A相(0.2％三氟乙酸水溶液)，B相：乙腈，梯度：8分钟内B相梯度由40％升至70％梯度洗脱]分离纯化，得013。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.95(br s,1H),8.40(s,1H),7.95(d,J＝2.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.37(dd,J＝2.6,7.9Hz,1H),5.95(dt,J＝6.8,55.5Hz,1H),5.58(br d,J＝15.8Hz,1H),4.86(d,J＝10.6Hz,1H),4.68(br d,J＝11.6Hz,1H),4.30-4.17(m,3H),3.97(d,J＝10.8Hz,1H),1.77(s,3H),1.68(s,3H)；LCMS:m/z＝449.1[M+H]+。
实施例14
步骤1：化合物014-1的合成
将007-6(0.14g,0.45mmol)、B-10(0.14g,0.68mmol)和碳酸铯(0.29g,0.90mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，20℃搅拌12小时。所得反应液减压浓缩得粗品，粗品经薄层色谱分离(PE：EA＝0:1)纯化得014-1。LCMS:m/z＝475.2[M+H]+。
步骤2：化合物014-2的合成
将014-1(0.16g,0.34mmol)和1,3-二甲基巴比妥酸(0.11g,0.67mmol)加入乙醇(3.0mL)，氮气氛围下加入四(三苯基膦)钯，40℃搅拌12小时。所得反应液减压浓缩得粗品，粗品经薄层色谱分离(PE：EA＝0:1)纯化得014-2。LCMS:m/z＝435.2[M+H]+。
步骤3：化合物014-3的合成
将B-11(80.3mg,0.32mmol)、014-2(0.14g,0.32mmol)和碳酸铯(0.26g,0.81mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，70℃搅拌12小时。向反应液中加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(5mL*3)萃取，分液后合并有机相，依次经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经薄层色谱分离(乙酸乙酯：甲醇＝10:1)纯化得014-3。
步骤4：化合物014-4的合成
将014-3(80.0mg,0.13mmol)和盐酸乙酸乙酯溶液(4M，0.83mL)加入乙酸乙酯(0.2mL)，20℃搅拌1小时，所得反应液减压浓缩得014-4的盐酸盐粗品，直接投下一步。LCMS:m/z＝420.1[M+H]+。
步骤5：化合物014的合成
将014-4(45.0mg,盐酸盐粗品)和二氯甲烷(0.5mL)加入反应瓶，氮气氛围下降温至0℃，0℃缓慢滴加N,N'-羰基二咪唑(48.0mg,0.3mmol)的二氯甲烷(0.1mL)溶液和4-二甲氨基吡啶(36.2mg,0.3mmol)，而后缓慢升温至25℃搅拌1小时。向反应液中加入水(2mL)淬灭反应，二氯甲烷(2mL*3)萃取，分液后合并有机相，依次经饱和食盐水(2mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经薄层色谱分离纯化(二氯甲烷：乙酸乙酯＝1:1)，再经高效液相色谱制备分离纯化(色谱柱:Waters Xbridge BEH C18柱，100*30mm*10μm；流动相:A相(10mM碳酸氢铵水溶液)，B相：乙腈，梯度：8分钟内B相梯度由25％升至55％梯度洗脱)，得014。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 10.36(s,1H),8.31(s,1H),7.48(s,1H),6.94–6.90(m,2H),6.76–6.74(m,1H),5.96–5.80(m,2H),4.68(d,J＝10.8Hz,1H),4.45(d,J＝8.4 Hz,1H),4.26–4.25(m,2H),4.23(d,J＝8.4Hz,1H),3.79(d,J＝9.2Hz,1H),2.27–2.23(m,1H),1.15–1.05(m,2H),0.99–0.96(m,1H)；LCMS:m/z＝446.2[M+H]+。
实施例15
步骤1：化合物015-1的合成
将006-3(0.27g,0.86mmol)和B-6(0.43g,1.30mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，而后加入碳酸铯(0.85g,2.59mmol)，25℃搅拌3小时。向反应液中加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，分液后合并有机相，依次经饱和食盐水(30mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10：1至1:1)得015-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.39-8.32(m,1H),8.01(s,1H),7.91(d,J＝3.1Hz,1H),6.17-5.79(m,1H),5.53(d,J＝14.5Hz,1H),4.67-4.60(m,1H),4.58-4.51(m,2H),4.50-4.39(m,3H),4.37-4.25(m,1H),3.96-3.87(m,1H),2.64-2.58(m,3H),1.45-1.36(m,19H)；LCMS:m/z＝631.2[M+Na]+。
步骤2：化合物015-2的合成
将015-1(0.36g,0.59mmol)、氢氧化锂一水合物的水溶液(2M，20mL)和氢氧化钠(47.3mg,1.18mmol)加入四氢呋喃(7.2mL)、甲醇(7.2mL)和乙醇(14.4mL)，30℃搅拌40小时。向反应液中加入水(2mL)，用乙酸乙酯(10mL)洗涤，分液。所得水相用2M盐酸调节pH至3左右，加入二氯甲烷(10mL*3)萃取，分液，合并有机相，依次经饱和食盐水(30mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化得015-2。LCMS:m/z＝581.3[M+H]+。
步骤3：化合物015-3的合成
将015-2(80mg,137.80μmol)加入三氟乙酸(4mL)，25℃搅拌0.5小时，减压浓缩得015-3粗品，直接投下一步。LCMS:m/z＝481.3[M+H]+。
步骤4：化合物015的合成
将015-3(80.0mg,粗品)溶解于二氯甲烷(2mL)，而后依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.67mmol,290.03μL)和五氟苯基二苯基磷酸酯(96.0mg,0.25mmol)，25℃搅拌12小时。10mL水淬灭反应，二氯甲烷(20mL)萃取，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和碳酸钠溶液(20mL*3)和饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经薄层色谱分离(PE：EA＝1:1)，再经制备高效液相色谱分离纯化(色谱柱:Waters Xbridge Prep OBD C18柱150*40mm*10μm；流动相:A相为10mM碳酸氢铵水溶液，B相为乙腈；梯度：8分钟内B相梯度由 25％升至55％)，得015。H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(br s,1H),8.02(br d,J＝27.9Hz,2H),7.39-7.29(m,1H),6.22-5.85(m,1H),5.72(br d,J＝15.4Hz,1H),4.88-4.66(m,2H),4.34-4.20(m,3H),3.88(br d,J＝10.1Hz,1H),1.78(br s,3H),1.62(br d,J＝11.4Hz,6H)；LCMS:m/z＝463.2[M+H]+。
实施例16
步骤1：化合物016-1的合成
将006-3(0.27g,0.86mmol)和B-9(0.31g,0.95mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5.4mL)，而后加入碳酸铯(0.85g,2.59mmol)，25℃搅拌12小时。向反应液中加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL)萃取，水相再用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1至1:1)纯化得016-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(s,1H),7.62(br d,J＝6.3Hz,1H),6.95(dt,J＝3.1,8.4Hz,1H),6.76(dd,J＝4.3,9.0Hz,1H),6.16-5.91(m,1H),5.88-5.82(m,1H),5.06(br s,1H),4.56-4.47(m,2H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),4.33-4.24(m,1H),4.05(d,J＝9.8Hz,1H),3.90-3.78(m,2H),2.62(s,3H),1.45-1.41(m,12H),0.87(br dd,J＝5.1,9.8Hz,1H),0.80-0.68(m,3H)；LCMS:m/z＝606.4[M+H]+。
步骤2：化合物016-2的合成
将016-1(0.37g,0.61mmol)、氢氧化锂一水合物的水溶液(2M，24.7mL)和氢氧化钠(48.9mg,1.22mmol)溶解于四氢呋喃(12.3mL)、甲醇(12.3mL)和乙醇(24.7mL)，35℃搅拌55小时。向反应液中加入水(2mL)，用二氯甲烷(20mL)洗涤，分液。所得水相用2M盐酸调节pH至3左右，加入二氯甲烷(20mL*3)萃取，分液，后合并有机相，依次经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(流动相石油醚：乙酸乙酯＝1:0至1:1)纯化得016-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.27-9.95(m,1H),8.11(s,1H),7.10(dd,J＝2.9,8.4Hz,1H),6.97(dt,J＝3.0,8.4Hz,1H),6.80(dd,J＝4.3,9.0Hz,1H),6.15-5.86(m,1H),5.66(br d,J＝15.1Hz,1H),4.95-4.78(m,2H),4.63-4.51(m,2H),4.15-3.90(m,6H),1.41(br s,9H),0.97(br d,J＝6.5Hz,2H),0.83-0.80(m,2H)；LCMS:m/z＝578.3[M+H]+。
步骤3：化合物016-3的合成
将016-2(0.17g,0.29mmol)和TFA(13.5mmol,1mL)加入二氯甲烷(2.0mL)，25℃搅拌0.5小时，减压浓缩得016-3粗品，直接投下一步。LCMS:m/z＝478.3[M+H]+。
步骤4：化合物016的合成
将016-3(95.0mg,粗品)溶解于二氯甲烷(2mL)，而后依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.99mmol,346.6μL)和五氟苯基二苯基磷酸酯(114.7mg,0.30mmol)，25℃搅拌2小时。向反应液中加入5mL水，用二氯甲烷(10mL)萃取，分液后收集有机相，水相再用二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和碳酸钠溶液(20mL*3)和饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经薄层色谱分离(PE：EA＝0:1)，再经制备高效液相色谱分离纯化(色谱柱:Waters Xbridge Prep OBD C18柱150*40mm*10μm；流动相:A相为10mM碳酸氢铵水溶液，B相为乙腈；梯度：8分钟内B相梯度由30％升至65％)，得016。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.01(s,1H),6.98-6.85(m,2H),6.73(dd,J＝4.5,9.0Hz,1H),6.18-5.87(m,2H),4.70(br d,J＝11.4Hz,1H),4.43(d,J＝9.3Hz,1H),4.33-4.22(m,2H),4.14(d,J＝15.3Hz,1H),3.67(d,J＝9.3Hz,1H),2.58(s,3H),2.28-2.16(m,1H),1.08-0.97(m,2H),0.84-0.74(m,1H)LCMS:m/z＝460.2[M+H]+。
实施例17
向反应瓶中加入009(60.0mg,114.0μmol)、环丙基硼酸(9.8mg,114.0μmol)、碳酸铯(74.3mg,228.0μmol)、1,4-二氧六环(2.5mL)和水(0.5mL)，抽换三次氮气后加入四(三苯基膦)钯(26.4mg,22.8μmol)，100℃下混合液反应5小时。冷却反应液至室温后用水(2mL)稀释，二氯甲烷(5mL*3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层层析硅胶板(PE:EA＝1:1)纯化后再经制备高效液相色谱(色谱柱:Waters Xbridge Prep OBD C18柱150*40mm*10um；流动相:A相为10mM碳酸氢铵水溶液，B相为乙腈；梯度：8分钟内B相梯度由40％升至70％)纯化得017。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),7.99(s,1H),7.02-6.95(m,2H),6.88-6.83(m,1H),6.18-5.83(m,2H),4.68(brd,J＝12.3Hz,1H),4.37-4.23(m,2H),4.20(d,J＝15.4Hz,1H),3.99-3.90(m,2H),3.04-2.92(m,1H),1.81(s,3H),1.64(s,3H),1.27(brs,2H),1.00(d,J＝5.4Hz,2H)；LCMS:m/z＝488.4[M+H]+。
实施例18
步骤1：化合物018-1的合成
将009-8(0.3g,0.8mmol)加入乙腈(0.2mL)中，抽换3次氮气后加入(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]甲磺酸钯(67.3mg,0.08mmol)和碳酸铯(0.52g,1.6mmol)，缓慢升温至80℃后加入丙炔(1M，2.39mL)的乙腈(0.2mL)溶液，反应12小时。冷却至室温后向反应液中加入水(5.0mL)淬灭反应，二氯甲烷(5.0mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(10.0mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0至1：1)纯化得018-1。LCMS:m/z＝337.2[M+H]+。
步骤2：化合物018-2的合成
将018-1(0.13g,0.39mmol)和B-4(0.19g,0.58mmol)溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(2.0mL)，而后加入碳酸铯(0.38g,1.16mmol)，氮气氛围下25℃搅拌2小时。向反应液中加入水(2.0mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(10.0mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0至1：1)纯化得018-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(s,1H),7.68-7.53(m,1H),7.02-6.91(m,1H),6.90-6.79(m,1H),6.13-5.77(m,2H),4.55-4.36(m,5H),4.28-4.15(m,2H),4.04-3.93(m,1H),3.91-3.79(m,1H),2.18(s,3H),1.62-1.56(m,3H),1.41(brs,9H),1.36(brs,3H),1.32(brs,3H)；LCMS:m/z＝632.3[M+H]+。
步骤3：化合物018-3的合成
将018-2(0.1g,0.16mmol)加入乙醇(2mL)、四氢呋喃(1mL)和甲醇(1mL)的混合溶液，而后加入氢氧化锂(95.8mg,4.0mmol)，30℃反应24小时。向反应液中加入水(5mL)淬灭反应，2M盐酸调节pH值至5左右，乙酸乙酯(5mL*3)萃取。合并有机相，依次经饱和食盐水(5mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层色谱(PE:EA＝1：1)纯化得018-3。LCMS:m/z＝604.3[M+H]+。
步骤4：化合物018-4的合成
将018-3(55mg,91.12μmol)溶解于二氯甲烷(1mL)，而后加入三氟乙酸(0.3mL)，20℃反应2小时。减压蒸除三氟乙酸，得018-4粗品，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS:m/z＝504.3[M+H]+。
步骤5：化合物018的合成
将018-4(50.0mg,99.31μmol)溶解于二氯甲烷(0.1mL)，而后依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mmol,86.5μL)和五氟苯基二苯基磷酸酯(57.2mg,0.15mmol)，20℃搅拌3小时。向反应液中加入5mL水，二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经薄层色谱(PE：EA＝0:1)纯化后再经制备高效液相色谱(色谱柱:Waters Xbridge Prep OBD C18柱150*40mm*10μm；流动相:A相为10mM碳酸氢铵水溶液，B相为乙腈；梯度：8分钟内B相梯度由35％升至65％)纯化得018。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(br s,1H),8.03(s,1H),7.03-6.92(m,2H),6.89-6.81(m,1H),6.19-5.85(m,2H),4.72(br d,J＝11.9Hz,1H),4.39-4.18(m,3H),3.98-3.86(m,2H),2.17(s,3H),1.81(s,3H),1.61(s,3H)；LCMS:m/z＝486.3[M+H]+。
实施例19
步骤1：化合物019-1的合成
将009-8(0.3g,0.8mmol)加入乙腈(6.0mL)中，抽换3次氮气后加入(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]甲磺酸钯(67.3mg,0.08mmol)和碳酸铯(0.52g,1.6mmol)，缓慢升温至80℃后加入(三异丙硅基)乙炔(535.4μL，2.39mmol)的乙腈(6.0mL)溶液，反应12小时。所得反应液减压蒸除乙腈，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0至1：1)纯化得019-1。LCMS:m/z＝479.3[M+H]+。
步骤2：化合物019-2的合成
将019-1(0.26g,0.54mmol)和B-4(0.22g,0.65mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.6mL)，而后加入碳酸铯(0.53g,1.63mmol)，20℃搅拌2小时。向反应液中加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0至1：1)纯化得019-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.04(s,1H),7.70-7.56(m,1H),7.00-6.91(m,1H),6.89-6.80(m,1H),6.13-5.78(m,2H),4.53-4.40(m,5H),4.31-4.22(m,1H),4.18(br d,J＝9.0Hz,1H),4.00-3.91(m,1H),3.86(br d,J＝11.7Hz,1H),1.42-1.38(m,12H),1.37-1.31(m,9H),1.19(s,18H)，LCMS:m/z＝774.4[M+H]+。
步骤3：化合物019-3的合成
将019-2(0.13g,0.17mmol)加入乙醇(2.6mL)、四氢呋喃(1.3mL)和甲醇(1.3mL)溶液，而后加入氢氧化钠(2M，2.6mL)混合溶剂溶液，30℃搅拌24小时。将反应液降温至0℃后加水(5mL)淬灭反应，2M盐酸调节pH值至7左右，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离纯化得019-3。LCMS:m/z＝590.3[M+H]+。
步骤4：化合物019-4的合成
将019-3(35.0mg,59.4μmol)溶解于二氯甲烷(1mL)，而后加入三氟乙酸(0.3mL)，20℃搅拌1小时。减压蒸除三氟乙酸得019-4粗品，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS:m/z＝490.3[M+H]+。
步骤5：化合物019的合成
将019-4(25.0mg,51.1μmol)溶解于二氯甲烷(0.3mL)，而后依次加入五氟苯基二苯基磷酸酯(29.4mg,76.6μmol)和N,N-二异丙基乙基胺(33.0mg,255.4μmol)，20℃搅拌3小时。加水(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤 液减压浓缩得粗品。粗品经薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化后再经制备高效液相色谱(色谱柱:Waters Xbridge BEH C18柱100*30mm*10μm；流动相:A相为10mM碳酸氢铵水溶液，B相为乙腈；梯度：8分钟内B相梯度由35％升至65％)纯化得019。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.19(br s,1H),8.06(br s,1H),7.08-6.72(m,3H),6.23-5.79(m,2H),4.73(br d,J＝11.3Hz,1H),4.44-4.17(m,3H),4.05-3.82(m,2H),3.46(br s,1H),1.81(br s,3H),1.62(br s,3H)；LCMS:m/z＝472.3[M+H]+。
实施例20
步骤1：化合物020-1的合成
将009-8(0.4g,1.06mmol)加入乙腈(4.0mL)中，抽换3次氮气后加入(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]甲磺酸钯(89.8mg,0.106mmol)和碳酸铯(0.69g,2.12mmol)，缓慢升温至80℃后加入环丙乙炔(263.9μL，3.18mmol)的乙腈(2.0mL)溶液，反应12小时。所得反应液减压蒸除乙腈，柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0至1：1)纯化得020-1。LCMS:m/z＝363.2[M+H]+。
步骤2：化合物020-2的合成
将020-1(0.24g,0.66mmol)和B-4(0.26g,0.79mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)，而后加入碳酸铯(0.65g,1.99mmol)，20℃搅拌2小时。向反应液中加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层色谱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化得020-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.72-7.47(m,1H),7.00-6.83(m,2H),6.13-5.68(m,2H),4.67-4.33(m,5H),4.32-4.08(m,3H),4.02-3.93(m,1H),3.89-3.78(m,1H),1.44-1.31(m,18H),1.01-0.86(m,4H)；LCMS:m/z＝658.4[M+H]+。
步骤3：化合物020-3的合成
将020-2(0.17g,0.26mmol)加入乙醇(3.4mL)、四氢呋喃(1.7mL)和甲醇(1.7mL)溶液，而后加入氢氧化钾(2M，3.4mL)混合溶剂溶液和氟化钠(21.7mg,0.52mmol)，30℃搅拌60小时。向反应液中加水(10mL)淬灭反应，2M盐酸调节pH值至3～4，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：0至1：1)分离纯化得020-3。LCMS:m/z＝630.3[M+H]+。
步骤4：化合物020-4的合成
将020-3(80.0mg,127.1μmol)溶解于二氯甲烷(1.6mL)，而后加入三氟乙酸(0.5mL)，20℃搅拌0.5小时。减压蒸除三氟乙酸得020-4的三氟乙酸盐粗品，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS:m/z＝ 530.3[M+H]+。
步骤5：化合物020的合成
将020-4(67.0mg,三氟乙酸盐粗品)溶解于二氯甲烷(1.4mL)，而后依次加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(98.8mg,189.8μmol)和N,N-二异丙基乙基胺(110.2μL,632.7μmol)，20℃搅拌2小时。加水(5mL)淬灭反应，二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层色谱(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)纯化后再经制备高效液相色谱(色谱柱:Phenomenex Luna C18柱75*30mm*3μm；流动相:A相为0.2％甲酸水溶液，B相为乙腈；梯度：8分钟内B相梯度由25％升至60％)纯化得020。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),8.01(s,1H),7.04-6.93(m,2H),6.85(br dd,J＝4.4,9.5Hz,1H),6.20-5.83(m,2H),4.71(br d,J＝12.0Hz,1H),4.40-4.32(m,1H),4.28(td,J＝1.8,12.0Hz,1H),4.22(d,J＝15.1Hz,1H),3.99-3.92(m,1H),3.91-3.83(m,1H),1.81(s,3H),1.61(s,3H),1.33-1.22(m,1H),0.98-0.92(m,2H),0.91-0.85(m,2H)；LCMS:m/z＝512.3[M+H]+。
实施例21
步骤1：化合物021-1的合成
将009-8(329.0mg,0.87mmol)和B-13(299.9mg,0.87mmol)溶于N,N’-二甲基甲酰胺(10mL)，而后加入碳酸铯(0.85g,2.62mmol)，20℃搅拌4小时。向反应液中加入水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL*4)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(PE:EA＝1:0至3:1)纯化得021-1。LCMS:m/z＝584.1[M+H-Boc]+。
步骤2：化合物021-2的合成
将021-1(0.54g,0.78mmol)加入甲醇(5mL)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(10mL)的混合溶液，而后加入氢氧化钠(2M,10.55mL)混合溶剂溶液，30℃反应24小时。向反应液中加入1M盐酸调节pH值至3～4，二氯甲烷(30mL*3)萃取。合并有机相，依次经饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析(PE:EA＝10:1至1：1)分离纯化得021-2。LCMS:m/z＝556.3[M+H-Boc]+。
步骤3：化合物021-3的合成
将021-2(320mg,487.5μmol)溶解于乙酸乙酯(3.5mL)，而后加入盐酸的乙酸乙酯溶液(4M,0.32 mL)，20℃反应16小时。减压蒸除盐酸气体，得021-3粗品，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS:m/z＝556.0[M+H]+。
步骤4：化合物021的合成
将021-3(168.0mg，283.3μmol)溶解于二氯甲烷(8.0mL)，而后依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.42mmol,246.8μL)和五氟苯基二苯基磷酸酯(163.3mg,0.42mmol)，20℃搅拌3小时。向反应液中加入20mL水，二氯甲烷(10mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(PE：EA＝10:1至2:1)纯化，再经制备手性色谱(色谱柱:DAICEL CHIRALCEL OJ柱250*30mm*10μm；流动相:A相为超临界二氧化碳，B相为0.1％氨水/乙醇溶液，梯度：B为40％，等压洗脱)纯化得021。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.03(s,1H),7.02-6.95(m,2H),6.91-6.88(m,1H),6.19-5.92(m,1H),5.85(dd,J＝1.2Hz,15.2Hz,1H),4.73(d,J＝11.6Hz,1H),4.49(d,J＝9.2Hz,1H),4.37-4.35(m,1H),4.30(dm,J＝11.6Hz,1H),4.19(d,J＝15.2Hz,1H),3.98(d,J＝9.2Hz,1H),3.95–3.90(m,1H),2.66–2.61(m,1H),2.44–2.39(m,1H),2.13–201(m,2H),1.91–1.84(m,1H)；LCMS:m/z＝538.0[M+H]+,540.0[M+2+H]+。
实施例22
将021(50mg,92.9μmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(2.0mL)，抽换氮气后，加入氰化亚铜(16.64mg,185.8μmol)和四(三苯基)钯(21.5mg,18.6μmol)，120℃搅拌16小时。待反应液冷却至室温，将反应液经硅藻土过滤，乙酸乙酯(5mL)洗涤滤饼。所得滤液中加入水(20.0mL)，乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经薄层层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝6:4)纯化后经制备高效液相色谱(色谱柱:Xtimate C18柱150*40mm*5μm；流动相:A相为0.1％盐酸水溶液，B相为乙腈；梯度：15分钟内B相梯度由43％升至73％)纯化得022。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.09(s,1H),8.08(s,1H),7.02-6.95(m,2H),6.91-6.89(m,1H),6.23–5.95(m,1H),5.86–5.82(m,1H),4.79-4.76(m,1H),4.51-4.49(m,1H),4.42-4.25(m,2H),4.25-4.22(m,1H),3.99-3.95(m,2H),2.67–2.64(m,1H),2.42–2.41(m,1H),2.11–1.99(m,2H),1.90–1.85(m,1H)；LCMS:m/z＝485.3[M+H]+。
实施例23

步骤1：化合物023-1的合成
将009-8(0.3g,0.80mmol)和B-14(262.3mg,0.80mmol)溶于N,N’-二甲基甲酰胺(3.0mL)，而后加入碳酸铯(0.78g,2.39mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液，20℃搅拌3小时。向反应液中加入水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(PE:EA＝4:1至2:1)纯化得023-1。LCMS:m/z＝670.2[M+H]+，672.2[M+2+H]+。
步骤2：化合物023-2的合成
将023-1(0.45g,0.67mmol)加入甲醇(5mL)、四氢呋喃(5mL)和乙醇(10mL)的混合溶液，而后加入氢氧化钠(2M,9.06mL)混合溶剂溶液，20℃反应30小时。向反应液中加入2M盐酸调节pH值至7～8，二氯甲烷(20mL*3)萃取。合并有机相，依次经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析(PE:EA＝1:0至3：1)分离纯化得023-2。LCMS:m/z＝542.0[M+H-Boc]+，m/z＝544.0[M+H+2-Boc]+。
步骤3：化合物023-3的合成
将023-2(0.23g,358.0μmol)溶解于二氯甲烷(10.0mL)，而后加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(4M,5.75mL)，20℃反应3小时。减压蒸除盐酸气体，得023-3粗品，不经纯化直接用于下一步反应。LCMS:m/z＝542.0[M+H]+，m/z＝544.0[M+2+H]+。
步骤4：化合物023的合成
将023-3(209.6mg，362.8μmol)溶解于二氯甲烷(16.0mL)，而后依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.81mmol,316.0μL)和五氟苯基二苯基磷酸酯(209.1mg,0.54mmol)，20℃搅拌3小时。向反应液中加入20mL水，二氯甲烷(20mL*2)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(PE：EA＝1:0至2:1)纯化后再经制备手性色谱(色谱柱:DAICEL CHIRALCEL OD柱250*30mm*10μm；流动相:A相为超临界二氧化碳，B相为0.1％氨水乙醇溶液，梯度：B相为40％，等压洗脱)纯化得023。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(d,J＝10.4Hz,1H),8.07(s,1H),6.95-6.87(m,2H),6.48(dd,J＝4.8Hz,J＝8.8Hz,1H),6.21-5.92(m,2H),5.00-4.97(m,1H),4.90-4.87(m,1H),4.78-4.75(m,1H),4.41-4.33(m,2H),4.26-4.22(m,1H),3.13-3.07(m,1H),2.85-2.79(m,1H),2.31-2.25(m,1H),1.95-1.90(m,1H)；LCMS:m/z＝524.0,526.0[M+H]+。
实施例24
将023(85mg,162.1μmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮(2.0mL)，抽换氮气后，加入氰化亚铜(29.04mg,324.3μmol)和四(三苯基)钯(37.5mg,32.4μmol)，125℃搅拌16小时。待反应液冷却至室温，向反应液中加水(10.0mL)淬灭，乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:0至1:1)纯化后经手性色谱(色谱柱:ChiralPak IH柱250*30mm*10μm；流动相：A相为超临界二氧化碳，B相为0.1％氨水乙醇溶液，梯度：B相40％，等压洗脱)纯化得024。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.02(d,J＝10.0Hz,1H),8.14(s,1H),6.98-6.94(m,1H),6.90-6.87(m,1H),6.51(dd,J＝4.0Hz,J＝8.8Hz,1H),6.23–5.94(m,2H),4.98-4.95(m,1H),4.91-4.89(m,1H),4.82-4.79(m,1H),4.46-4.37(m,2H),4.29–4.25(m,1H),3.15–3.08(m,1H),2.88–2.82(m,1H),2.31–2.26(m,1H),1.97–1.91(m,1H)；LCMS:m/z＝471.1[M+H]+。
实施例25
步骤1：化合物025-1的合成
向反应瓶中加入009-8(1.5g,3.02mmol)、氰化亚铜(540.29mg,6.03mmol)和N-甲基吡咯烷酮(30mL)，而后加入碘化亚铜(574.46mg,3.02mmol)，氮气氛围下，加热至125℃反应12小时。向反应液中加氨水(15.0mL)搅拌10分钟淬灭反应，加水(15.0mL)，有固体析出，过滤所得滤饼用二氯甲烷(50mL)溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得025-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.11(br s,1H),7.48-7.30(m,2H),6.89(br d,J＝7.5Hz,2H),6.21-5.70(m,2H),4.71-4.12(m,4H),3.81(br s,5H),1.52-1.33(m,3H)，LCMS:m/z＝444.3[M+H]+。
步骤2：化合物025-2的合成
向反应瓶中加入025-1(1.2g,2.71mmol)和三氟乙酸(12mL)，氮气氛围下，加热至90℃反应2小时。将反应液减压浓缩蒸除三氟乙酸，而后用饱和碳酸氢钠溶液调节pH值至7～8，加入二氯甲烷(20.0mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(PE:EA＝1:0至0:1)纯化得025-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.16(s,1H),7.16(br  s,1H),6.03-5.72(m,1H),4.53(br d,J＝12.6Hz,1H),4.42(q,J＝6.9Hz,2H),4.27(br d,J＝12.1Hz,1H),4.10-3.96(m,1H),1.44(t,J＝6.8Hz,3H)，LCMS:m/z＝324.2[M+H]+。
步骤3：化合物025-3的合成
将025-2(0.3g,928.06μmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，降温至0℃后加入碳酸钾(0.38g,2.78mmol)，而后加入B-15(0.46g,1.39mmo)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。氮气氛围下，0℃搅拌1小时后缓慢升温至20℃搅拌2小时。反应液用水(6mL)淬灭，乙酸乙酯(6.0mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(PE:EA＝1:0至1:1)纯化得025-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.38(dd,J＝2.9,8.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.87(d,J＝2.7Hz,1H),6.25-5.93(m,1H),5.46-5.28(m,1H),5.14-4.79(m,2H),4.66(br d,J＝11.5Hz,1H),4.58(d,J＝14.2Hz,1H),4.53-4.46(m,2H),4.41-4.34(m,1H),4.33-4.24(m,1H),4.21-4.08(m,1H),1.48(t,J＝7.1Hz,3H),1.45-1.29(m,9H),1.12-1.00(m,1H),0.95-0.78(m,3H)，LCMS:m/z＝618.3[M+H]+。
步骤4：化合物025-4的合成
将025-3(0.5g,0.81mmol)溶解于乙醇(10mL)、四氢呋喃(5mL)和甲醇(5mL)，降温至0℃后加入氢氧化锂一水合物(2M,10mL)，氮气氛围下，0℃搅拌1小时，而后升温至25℃反应5小时。向反应液中加入水(10mL)淬灭反应，而后加2N盐酸调节pH值至4左右，乙酸乙酯萃取(10mL*3)，合并有机相，依次经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析分离(PE:EA＝1:0至1:1)纯化得025-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 13.32-12.57(m,1H),8.77(d,J＝0.9Hz,1H),8.27(dd,J＝2.7,8.4Hz,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.30(br s,1H),6.66-6.32(m,1H),5.07(br d,J＝14.6Hz,1H),4.90-4.73(m,1H),4.68(br d,J＝12.1Hz,1H),4.51(br d,J＝14.4Hz,1H),4.40-4.21(m,3H),1.32(br s,9H),0.84-0.67(m,4H)，LCMS:m/z＝590.3[M+H]+。
步骤5：化合物025-5的合成
将025-4(0.32g,0.54mmol)溶解于二氯甲烷(3.0mL)，降温至0℃后加入三氟乙酸(1mL)，缓慢升温至20℃搅拌1小时。减压蒸除反应液中的三氟乙酸，得025-5粗品，不经纯化直接投下一步反应，LCMS:m/z＝490.2[M+H]+。
步骤6：化合物025的合成
将025-5(265mg,0.54mmol)溶于二氯甲烷(2.6mL)，氮气氛围下降温至0℃，而后加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(0.42g,0.81mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.47mL,2.71mmol)，缓慢升温至20℃搅拌1.0小时。向反应液中加入水(10.0mL)淬灭，二氯甲烷(20.0mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析(PE:EA＝1:0至1:1)粗纯后再经制备色谱(柱型号:Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm，流动相A：10mM碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈，梯度:8.0分钟内B相25％-55％)纯化，所得目标洗脱液减压浓缩，再冷冻干燥后得025。SFC手性分析检测(色谱柱:Chiralcel OD-3,50×4.6mm I.D.,3μm；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B:异丙醇[0.2％氨甲醇溶液(7M)]，梯度：前1.2分钟B相从5％升至50％，保持1分钟，后0.8分钟B相从50％降至5％)显示ee＝100％(Rt＝1.609分钟)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.94(s,1H),8.79(s,1H),8.06(br s,1H),7.99(br d,J＝8.3Hz,1H),6.68-6.33(m,1H),5.47(br d,J＝14.8Hz,1H),5.05(br t,J＝10.1 Hz,1H),4.91(br d,J＝10.9Hz,1H),4.72(br d,J＝12.4Hz,1H),4.52-4.38(m,2H),3.74(br d,J＝10.9Hz,1H),1.96-1.80(m,1H),1.06-0.96(m,2H),0.89-0.77(m,1H)，LCMS:m/z＝472.2[M+H]+。
实施例26
步骤1：化合物026-1的合成
将025-2(0.3g,0.93mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶解，降温至0℃后加入碳酸钾(0.38g,2.78mmol)，而后加入B-6(463.28mg,1.39mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，氮气氛围下0℃搅拌反应1小时，缓慢升温至20℃继续反应2小时。反应液用水(6mL)淬灭，乙酸乙酯(6mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至1:1)纯化得026-1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.37(br d,J＝5.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.92(d,J＝3.0Hz,1H),6.18-5.85(m,1H),5.47(d,J＝14.4Hz,1H),4.68-4.45(m,7H),4.34-4.28(m,1H),4.00(br d,J＝11.4Hz,1H),1.50-1.45(m,3H),1.43(s,9H),1.40(br s,3H),1.39(s,3H)，LCMS:m/z＝620.3[M+H]+。
步骤2：化合物026-2的合成
将026-1(0.44g,0.71mmol)溶解于乙醇(8mL)、四氢呋喃(4mL)和甲醇(4mL)，降温至0℃后加入氢氧化锂一水合物(2M,8.80mL)，氮气氛围下0℃反应1小时，而后缓慢升温至25℃反应5小时。向反应液中加入水(10mL)淬灭，加入2N盐酸调节pH值至4左右，乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析分离(流动相PE:EA＝1:0至1:1)纯化得026-2，1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 13.14-12.54(m,1H),8.81(s,1H),8.23(br d,J＝8.4Hz,1H),8.03(br s,1H),6.68(br dd,J＝1.1,9.8Hz,1H),6.63-6.34(m,1H),5.23(br d,J＝15.0Hz,1H),4.61(br d,J＝12.0Hz,1H),4.52(br d,J＝14.8Hz,2H),4.40-4.33(m,1H),4.26(br d,J＝10.6Hz,2H),1.36(s,9H),1.31(s,3H),1.25(s,3H)，LCMS:m/z＝592.3[M+H]+。
步骤3：化合物026-3的合成
将026-2(0.27g,0.46mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)，氮气氛围下降温至0℃，加入三氟乙酸(1mL)，0℃搅拌0.2小时，升温至20℃后反应0.8小时。减压蒸除二氯甲烷和三氟乙酸得026-3粗品，LCMS:m/z＝492.3[M+H]+。
步骤4：化合物026的合成
将026-3(224mg,0.46mmol)溶于二氯甲烷(2.3mL)，氮气氛围下降温至0℃，而后加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(0.36g,0.68mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.40mL,2.28mmol)，缓慢升温至20℃搅拌1.0小时。向反应液中加入水(10.0mL)淬灭，二氯甲烷(20.0mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经柱层析(PE:EA＝1:0至1:1)后，再经制备色谱(柱型号:Waters Xbridge Prep OBD C18 150*40mm*10μm，流动相A：10mM碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈，梯度:8.0分钟内B相30％-60％)纯化，所得目标洗脱液减压浓缩，再冷冻干燥后得026。手性分析检测(色谱柱:(S,S)-WHELK-O1,50×4.6mm I.D.,3.5μm；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B:乙醇[0.2％氨气甲醇溶液(7M)]，梯度：前1.2分钟B相从5％升至50％，保持1分钟，后0.8分钟B相从50％降至5％)显示化合物26的ee＝93.86％，Rt＝2.146分钟，其对映异构体的Rt＝1.971分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.91(s,1H),8.80(s,1H),8.11(brs,1H),8.07(brd,J＝8.8Hz,1H),6.35-6.67(m,1H),5.39(br d,J＝14.8Hz,1H),5.00-5.15(m,1H),4.66-4.80(m,2H),4.43-4.55(m,2H),3.94(br d,J＝10.8Hz,1H),1.64(s,3H),1.52(s,3H)；LCMS:m/z＝474.2[M+H]+。
实施例27
将009(20mg,38.0μmol)和2-甲基-3-丁炔-2-醇(37.1μL,380.1μmol)溶解于1,4-二氧六环(0.1mL)，氮气氛围下加入预先配置好的双(乙腈)氯化钯(II)(0.3mg,1.14μmol)、碘化亚铜(0.15mg,0.76μmol)、三叔丁基膦(4.61mg,2.28μmol)和N,N-二异丙基胺(6.4μL,45.6μmol)的1,4-二氧六环(0.2mL)溶液，升温至96℃反应12小时。冷却至室温后补加2-甲基-3-丁炔-2-醇(37.1μL,380.1μmol)和预先配置好的双(乙腈)氯化钯(II)(0.3mg,1.14μmol)、碘化亚铜(0.15mg,0.76μmol)、三叔丁基膦(4.61mg,2.28μmol)和N,N-二异丙基胺(6.4μL,45.6μmol)的1,4-二氧六环(0.2mL)溶液，升温至96℃后再反应12小时。冷却至室温后加入10mL水淬灭反应，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相，依次经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得粗品。粗品经制备薄层色谱(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)纯化，再经制备色谱(色谱柱：Waters Xbridge BEH C18 100*30mm*10μm，流动相：A相为10mM碳酸氢铵水溶液，B相为乙腈，8分钟内B相梯度由35％升至65％)分离纯化，所得目标洗脱液减压浓缩后再经薄层色谱(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化得027。手性分析检测(色谱柱:Chiralcel OD-3,150×4.6mm I.D.,3μm；流动相A：超临界二氧化碳，流动相B:甲醇[0.2％NH3/MeOH(7M)]，梯度：前3.5分钟B相由0％升至50％，保持1分钟后，再在0.5分钟内降至10％)显示ee＝98.9％，Rt＝3.491分钟，其对映异构体的Rt＝3.079分钟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.22(s,1H),8.04(s,1H),7.03-6.96(m,2H),6.85(br dd,J＝4.5,9.6Hz,1H),6.21-5.86(m,2H),4.72(br d,J＝12.0Hz,1H),4.42-4.33(m,1H),4.32-4.26(m,1H),4.23(d,J＝15.1Hz,1H),3.99-3.93(m,1H),3.89-3.84(m,1H),1.78(s,3H),1.66(br s,3H),1.65(br s,6H)，LCMS:m/z＝530.3[M+H]+。
生物测试数据
实验例1：体外激酶抑制活性测试
化合物对ALK、ALKL1196M、ALKG1202R、ALKG1202R/L1196M、ROS1和TRKB的激酶抑制活性测试在武汉合研生物医药科技有限公司或合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司完成。
实验方法1：
实验材料：ALK Active、ALK(L1196M)Active、ALK(G1202R)Active和ALK(G1202R/L1196M)Active购自Carna；SRC Substrate购自SignalChem；IGF1R tide购自SignalChem；ADP-Glo Kinase Assay购自Promega；Kinase assay buffer III购自SignalChem；Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
ALK激酶抑制测试方法：将待测化合物用100％DMSO稀释到1mM作为第一个浓度，然后再用排枪进行5倍稀释至第8个浓度，即从1mM稀释至0.0128μM。用1X kinase buffer将化合物各浓度点进行20倍稀释，配制成含有5％DMSO的化合物工作液，向微孔板中加入1μL化合物各浓度梯度工作液，设置双复孔。向微孔板中加入2μL ALK酶(15ng每孔)，2μL底物和ATP的混合物(25μM ATP，0.5μg/μL SRC Substrate)，此时化合物终浓度梯度为10μM稀释至0.128nM，ATP和底物终浓度为10μM和0.2μg/μL。反应体系置于25℃反应1小时。反应结束后，每孔加入5μL ADP-Glo试剂，25℃继续反应40分钟，结束反应后每孔加入10uL的kinase detection试剂，25℃反应30分钟后采用PerkinElmer Nivo多标记分析仪读数化学发光，积分时间0.5秒。
ALK(L1196M)激酶抑制测试方法：待测化合物工作液配置方法同ALK激酶，向微孔板中加入2μLALK(L1196M)酶(4ng每孔)，2μL底物和ATP的混合物(125μM ATP，0.5μg/μL IGF1R tide)，此时化合物终浓度梯度为10μM稀释至0.128nM，ATP和底物终浓度50μM和0.2μg/μL。后续步骤同ALK激酶。
ALK(G1202R)激酶抑制测试方法：待测化合物工作液配置方法同ALK激酶，向微孔板中加入2μL ALK(G1202R)酶(15ng每孔)，2μL底物和ATP的混合物(125μM ATP，0.5μg/μLSRC Substrate)，此时化合物终浓度梯度为10μM稀释至0.128nM，ATP和底物终浓度为50μM和0.2μg/μL。后续步骤同ALK激酶。
ALK(G1202R/L1196M)激酶抑制测试方法：待测化合物工作液配置方法同ALK激酶，向微孔板中加入2μL ALK(G1202R/L1196M)酶(5ng每孔)，2μL底物和ATP的混合物(125μM ATP，0.5μg/μL SRC Substrate)，此时化合物终浓度梯度为10μM稀释至0.128nM，ATP和底物终浓度为50μM和0.2μg/μL。后续步骤同ALK激酶。
ROS1激酶抑制测试方法：待测化合物工作液配置方法同ALK激酶，向微孔板中加入2μL ROS1(3.0ng每孔)，2μL底物和ATP的混合物(50μM ATP，0.2μg/μL IGF1R tide底物)，此时化合物终浓度梯度为10μM稀释至0.128nM，ATP和底物终浓度为0.25μM和0.2μg/μL。后续步骤同ALK激酶。
TRKB激酶抑制测试方法：待测化合物工作液配置方法同ALK激酶，向微孔板中加入2μL TRKB(0.5ng每孔)，4μL底物和ATP的混合物(5μM ATP，0.5μM SRC Substrate)，此时化合物终浓度梯度为10μM稀释至0.128nM，ATP和底物终浓度为0.25μM和0.2μg/μL。后续步骤同ALK激酶。
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。化合物001-005的测 试结果如表1-1所示：
表1-1：激酶半数抑制浓度IC50(nM)
实验方法2：
实验材料：ALK(G1202R/L1196M)Active和TRKB购自Carna；IGF1购自GenScript；PolyE4Y1购自SIGMA；ADP-GloTM Reagent购自Promega；ATP购自Promega；Kinase Detection Reagent购自Promega；酶标仪(PerkinElmer)。
反应体系：ALK(G1202R/L1196M)反应浓度8.63nM、ATP浓度5.0μM、底物IGF1浓度0.2μg/μL，ALK(G1202R/L1196M)激酶缓冲液为40mM Tris-HCl(pH 7.5)+20mM氯化镁+0.1mg/mL BSA+50μM DTT。
TRKB反应浓度4.47nM、ATP浓度5.0μM、底物PolyE4Y1浓度0.2μg/μL，TRKB激酶缓冲液为40mM Tris-HCl(pH 7.5)+20mM氯化镁+2.5mM氯化锰+0.1mg/mL BSA+50μM DTT。
ALK(G1202R/L1196M)、TRKB检测方法：在384板中加入2μL激酶和1μL化合物；加入2μL底物/ATP混合物，室温避光下孵育60分钟；加入5μL ADP-GloTM Reagent,室温孵育40分钟；加入10μL Kinase Detection Reagent,室温孵育30分钟；在酶标仪上读板，记录发光(设定积分时间为0.5秒)。
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。化合物006-024的测试结果如表1-2所示：
表1-2：激酶半数抑制浓度IC50(nM)
结论：本发明化合物在ALK激酶及其突变体、ROS1和TRKB激酶中显示了较高的激酶抑制活性；其中，对ALK激酶及突变体具有更高效的抑制，而对TRKB抑制相对较弱，具有较好的选择性。
实验例2：细胞渗透性测试
实验目的：
使用MDCKII-MDR1单层细胞测试体系，评估待测化合物的渗透性和外排比，以判断化合物穿过血脑屏障的潜力和被P-gp转运体外排的潜力。
实验方法：
将MDCKII-MDR1细胞(来自荷兰癌症研究所)接种到96孔细胞板(来自康宁)，细胞密度是2.5x 105细胞/毫升，培养7天，形成共聚细胞单层。采用含10mM 4-羟乙基哌嗪乙磺酸的Hank’s平衡盐缓冲液(pH7.40±0.05)为转运缓冲液(其中，化合物005的转运缓冲液为在该转运缓冲液中再加入1％BSA(牛血清白蛋白))。测试受试化合物在2μM浓度下的双向转运，孵育体系中DMSO的浓度控制在1％以下。加样后，将细胞板置于37±1℃，5％CO2及饱和湿度条件下孵育150分钟。所有的样品采用LC-MS/MS方法进行所有样品的定量分析。采用如下公式计算表观渗透系数(Papp,cm/s)，外排比(efflux ratio,ER)以及回收率。
表观渗透系数(Papp,cm/s)采用如下公式计算：Papp＝(dCr/dt)×Vr/(A×C0)。其中，dCr/dt是化合物在单位时间内接收端的累积浓度(μM/s)；Vr是接收端溶液的体积(顶端和基底端的溶液体积分别为0.075mL和0.250mL)；A是胞单层的相对表面积(0.0804cm2)；C0是给药端供试品的起始浓度(nM)或对照品的峰面积比值。外排比采用如下公式计算：ER＝Papp(BA)/Papp(AB)。回收率采用如下公式计算：％回收率＝100×[(Vr×Cr)+(Vd×Cd)]/(Vd×C0)。其中，C0是给药端供试品的起始浓度(nM)或对照品的峰面积比值；Vd是给药端的体积(顶侧为0.075mL，基底侧为0.250mL)；Cd和Cr分别为给药端和接收端供试品的终浓度(nM)或对照品的峰面积比值。
测试结果如表2所示：
表2：MDCKII-MDR1测试结果
结论：本发明化合物为高渗、低外排化合物。
实验例3：对3种Ba/F3细胞系Ba/F3-EML4-ALK-G1202R、Ba/F3-EML4-ALK-G1202R-L1198F和Ba/F3-EML4-ALK-G1202R-L1196M的抗增殖活性测试
实验材料
(1)细胞株(由合肥中科普瑞昇生物医药科技有限公司构建)
ALKG1202R/L1196M细胞株：Ba/F3-EML4-ALK-G1202R/L1196M；TRKB细胞株：Ba/F3-TEL-TRKB。
(2)试剂
RPMI 1640：品牌VivaCell，货号C3010-0500；胎牛血清：品牌VivaCell，货号C04001-500；
青霉素-链霉素溶液：品牌Gibco，货号15140-122；CellTiterGlo：品牌Promega，货号G7573；
台盼蓝：品牌Solarbio，货号C0040；96孔白板：品牌Biosharp，货号BS-MP-96W；
96孔药板：品牌Beaver，货号40196。
(3)仪器
细胞计数仪，生产商：Count star，型号：IC1000；酶标仪，生产商：Molecular Devices，型号：SpectraMax Paradigm；二氧化碳培养箱，生产商：Thermo，型号：HERA cell vios 160i。
(4)化合物信息：用DMSO将化合物配制为1mM的工作浓度。
实验方法
(1)细胞培养：将细胞系在培养条件37℃，5％CO2的培养箱中进行培养。定期传代，取处于对数生长期的细胞用于铺板；
(2)化合物存储板制备：用DMSO将待测化合物配置成10mM溶液(Stock Con.)；再用DMSO将化合物配制成1mM溶液(Work Con.)；取1μL Stock solution和9μL DMSO制成10μL Work solution；
(3)制备1000×化合物存储板(管)：用DMSO从1μM 3倍梯度稀释至最低浓度，共8个浓度；
(4)20×化合物工作液的配制:在平底的96孔透明药板中加入98μL细胞培养液，从1000×化合物存储板中吸取2μL化合物加入96孔透明药板的细胞培养液中。在溶媒对照中加入2μL DMSO。加入化合物或DMSO后用排枪吹打混匀。
(5)用台盼兰进行细胞染色并计数活细胞，要求细胞活率90％以上，将细胞浓度调整至合适浓度；
(6)在化合物检测细胞板中每孔加入95μL细胞悬液(2000cells/well)，在Min对照孔中加入不含细胞(含0.1％DMSO)的培养液；
(7)化合物检测细胞板加药：取5μL的20×化合物工作液加入到细胞培养板中，在Max对照中加入5μL DMSO-细胞培养液混合液，DMSO终浓度为0.1％；
(8)将培养板在37℃，5％CO2培养箱中培养72小时；
(9)按照Promega CellTiter-Glo发光法细胞活性检测试剂盒(Promega-G7573)的说明书来进行以下操作：将CellTiter-Glo缓冲液融化并放置至室温；将CellTiter-Glo底物放置至室温；在一瓶CellTiter-Glo底物中加入CellTiter-Glo缓冲液以溶解底物，从而配制CellTiter-Glo工作液；缓慢涡旋震荡使充分溶解；取出细胞培养板放置10分钟使其平衡至室温；在每孔中加入50μL(等于每孔中细胞培养液一半体积)的CellTiter-Glo工作液；将培养板在轨道摇床上振摇2分钟以诱导细胞裂解；培养板在室温放置10分钟以稳定发光信号；在SpectraMax Paradigm读板器上检测发光信号；CellTiter-Glo发光法细胞活性检测。
数据分析：SpectraMax Paradigm读数得出对应的每孔荧光值RLU；细胞增殖抑制率(Inhibition Rate)数据采用公式Inhibition Rate(Inh％)＝100-(RLUDrug-RLUMin)/(RLUMax-RLUMin)*100％来处理。在Excel中计算不同浓度化合物对应的抑制率，然后用GraphPad Prism软件作抑制率曲线图并计算相关参数，参数包括细胞最大和最小抑制率，IC50值。
实验结果见表3。
表3：细胞半数抑制浓度IC50(nM)
结论：本发明化合物表现出对ALK突变型细胞和TRKB表型细胞具有强效抑制效力；其中，化合物010、018、019、020对ALK突变型细胞抑制更强，对TRKB表型细胞抑制相对较弱，具有优异的选择性。
实验例4：小鼠体内的药代动力学测试
实验目的：
以7-9周雄性CD-1小鼠为受试动物，应用LC/MS/MS法测定单次静脉注射(IV)及灌胃(PO)给予化合物后，不同时刻化合物在血浆中的浓度，研究本发明化合物在小鼠体内的药代动力学表现。
实验方法：
通过静脉注射(IV)和口服灌胃(PO)给药对两组健康小鼠(禁食)给药，每组2只。
化合物001、005、006的静脉溶媒为10％二甲基亚砜+40％聚乙二醇400+50％水，待测化合物与溶媒混合后，涡旋并超声，制备得到0.5mg/mL澄清溶液，pH值为3.3～3.6。小鼠静脉注射给药剂量为1.0mg/kg。化合物001、005、006的口服溶媒为0.5％羧甲基纤维素钠+1％失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚，待测化合物与溶媒混合后，涡旋并超声，制备得到0.5mg/mL匀质含颗粒的悬浮液，pH值为6.8～7.0，小鼠口服灌胃给药剂量为5.0mg/kg。
化合物010的静脉溶媒为10％二甲基乙酰胺+70％聚乙二醇400+20％(10羟丙基-β-环糊精水溶液)，待测化合物与溶媒混合后，涡旋并超声，制备得到1.0mg/mL澄清溶液，小鼠静脉注射给药剂量为1.0mg/kg。 化合物010的口服溶媒为5％二甲基亚砜+60％辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯+30％聚乙二醇400+5％水，待测化合物与溶媒混合后，涡旋并超声，制备得到0.5mg/mL匀质含颗粒的悬浮液，小鼠口服灌胃给药剂量为5.0mg/kg。
化合物019、020的静脉溶媒为10％二甲基亚砜+40％聚乙二醇400+50％水，待测化合物与溶媒混合后，涡旋并超声，制备得到0.1mg/mL澄清溶液，小鼠静脉注射给药剂量为0.5mg/kg。化合物020的口服溶媒为0.5％羧甲基纤维素钠+1％失水山梨醇单油酸酯聚氧乙烯醚，待测化合物与溶媒混合后，涡旋并超声，制备得到0.5mg/mL匀质含颗粒的悬浮液，pH值为7.08，小鼠口服灌胃给药剂量为5.0mg/kg。给药后，收集0.083h、0.25h、0.5h、1.0h、2.0h、4.0h、8.0h、12.0h和24.0h的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin 6.3计算药代参数。实验结果见表4。
表4：小鼠体内药代动力学测试结果
结论：本发明化合物在小鼠pk中的半衰期长、暴露量高、生物利用度高，具有优异的药代动力学性质。
实验例5：HMS CLint(liver)测试
实验目的：
测试本发明化合物在人和小鼠肝细胞中的代谢稳定性。
实验材料：
(1)供试化合物(10mM)；对照品：7-乙氧基香豆素(7-Ethoxycoumarin,30mM),7-羟基基香豆素(7-Hydroxycoumarin,30mM)；
小鼠肝细胞，细胞活力73.8％，供应商Cat No.：BioreclamationIVTM005052；
人肝细胞，细胞活力94.6％，供应商Cat No.：Bioreclamation IVTX008001。
(2)缓冲体系：
解冻培养基：威廉姆斯的培养基E含5％胎牛血清和30％Percoll溶液及其他辅助用品。
孵育培养基：威廉姆斯培养基E(不含酚红)，其中包含2mM L-谷氨酰胺和25mM羟乙基哌嗪乙硫磺酸。
终止溶液：乙腈中含有200ng/mL的甲苯磺丁酰胺和拉贝洛尔作为内标。
稀释溶液：超纯水。
实验方法
1)将准确量的阳性对照化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，配制成30mM溶液。
2)在96孔板上用DMSO将10mM测试化合物和30mM对照品化合物稀释至1mM和3mM。
3)用乙腈将1mM的测试化合物和3mM的阳性对照化合物稀释到100μM和300μM的定量溶液中。
4)将冻存的细胞融化，分离并悬浮在培养液中，然后用预热的培养液稀释至0.5×106细胞/mL。
5)在96孔板中添加198μL预热的细胞悬液。
6)在一组预先标记的96孔板中转移100μL终止溶液(乙腈含有200ng/mL的甲苯磺丁酰胺和200ng/mL的拉贝洛尔作为内标)。
7)向96孔板的每个孔中一式两份加入2μL 100μM测试化合物或300μM阳性对照定量溶液。
8)对于T0样品，混合以达到均匀悬浮约1分钟，然后立即将每个样品20μL转移到含有100μL冰冷终止溶液的孔中，然后混合。
9)在95％加湿的培养箱中，在5％CO2中于37℃孵育所有平板，以约600rpm的恒定摇动开始反应。
10)在15、30、60和90分钟时，混合样品，然后在每个时间点将20μL每个样品转移到含有100μL冰冷终止溶液的孔中，然后混合。
11)通过在每个孔中添加除细胞悬液以外的相同成分，在T0和T90制备培养基对照(MC)样品板(标记为T0-MC和T90-MC)。生成最终浓度表。
12)在每个相应的时间点，通过从培养箱中移出平板并与100μL冰冷的终止溶液混合来终止反应。
13)立即在平板振荡器上以500rpm涡旋振荡平板10分钟。然后，将所有样品板在4℃下以3220×g离心20分钟。
14)离心后，将35μL/孔的样品板中的上清液转移至另一组预先标记的96孔板中，该板根据板图包含70μL超纯水。
15)将分析板密封并在4℃下储存，直到LC-MS-MS分析为止。
通过下面公式求得受试化合物和对照化合物的剩余率：
通过绘制时间对剩余率的对数作图计算受试化合物和对照化合物在肝细胞中的消除速率常数k，以消除速率k求得半衰期(T1/2)和体外固有清除率(CLint)，公式如下：
T1/2＝0.693/k；
CLint(hep)＝k/每毫升细胞量(million cells/mL)；
CLint(liver)＝CLint(hep)×肝重体重比×每克肝脏中的肝细胞数量。
本发明化合物在HMS测试中的参数和测试结果如表5所示。
表5本发明化合物HMS测试中的参数和测试结果
结论：本发明化合物在人肝细胞中为中等代谢，小鼠中为较快代谢，展现出较好的稳定性。
实验例6：细胞色素P450同工酶抑制活性测试
实验目的：
测试本发明化合物对人肝微粒体细胞色素P450同工酶不同亚型的抑制活性。
实验材料：
混合人肝微粒体(HLM)购自Corning Inc.(Steuben,New York,USA)，双氯芬酸为探针底物(10μM)，磺胺苯吡唑为阳性对照抑制剂，4'-羟基双氯芬酸为代谢产物。
测试体系工作液的配置：人肝微粒体：HLM储备液20.0mg/mL，工作液0.2mg/mL，终浓度0.1mg/mL；磷酸钾缓冲液：100mM；辅助因子工作液：氯化镁、NADP(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)、G6P(葡萄糖-6-磷酸)、G6PDH(葡萄糖-6-磷酸脱氢酶)和磷酸缓冲液或氯化镁、NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸)粉末和磷酸钾缓冲液；按照适当的比例配制成辅助因子工作溶液；
终止液：用甲醇配制同位素内标4′-羟基双氯芬酸-d4储备液，而后用乙腈配置成终止液。
实验方法：
在反应板的无底物对照样品孔中加入100μL人肝微粒体与磷酸钾缓冲液混合物溶液，同时在零时间点样品孔中加入98μL人肝微粒体与磷酸钾缓冲液混合物溶液；在反应板的无抑制剂对照(NIC)、供试品、阳性对照抑制剂样品孔中加入100μL人肝微粒体与底物混合物溶液；从稀释板中分别取2μL空白溶剂、供试品工作溶液(三个平行)和阳性对照抑制剂工作液(两个平行)加入到反应板中；反应板在37.0℃条件下预热10分钟；加入98μL辅助因子工作液至反应板中，启动反应；到达各自CYP酶反应的时间后，加入200μL终止液到反应板终止反应；向零时间点样品孔中加入4μL 5.0％的底物溶液；样品板置于离心机，在3220×g条件下离心20分钟；取出上清液并按适当的比例加入适当的稀释液，摇板至混合均匀；采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法检测特异性代谢产物在样品中的浓度。使用SigmaPlot(V.11)对受试品平均百分比活性对浓度作非线性回归分析。通过三参数或四参数反曲对数方程来计算IC50值。实验结果见表6。
表6.本发明化合物对P450同工酶抑制结果
结论：本发明化合物对P450同工酶不同亚型均无显著抑制。
实验例7：血浆蛋白结合率(PPB)测试
实验目的：
采用平衡透析法测定本发明化合物在CD-1小鼠和人血浆中的蛋白结合率。
实验方法：
用CD-1小鼠和人血浆分别配制化合物的血浆样品，其中化合物浓度为2.00μM，置于96孔平衡透析装置中，在37℃下用磷酸盐缓冲溶液透析6小时。本实验采用华法林作为对照化合物。血浆和透析缓冲液中待测物的浓度用LC-MS/MS法进行测定，并计算化合物的游离率(％Unbound)、结合率(％Bound)和回收率(％Recovery)。计算公式为：％Unbound＝100*FC/TC；％Bound＝100-％Unbound；％Recovery＝100*(FC+TC)/T0，其中，FC是透析板缓冲液端化合物的浓度；TC是透析板血浆端化合物的浓度；T0是零时刻血浆样品中化合物的浓度。
实验结论：化合物在CD-1小鼠和人血浆中均表现出较高程度的结合率。

Claims (17)

  1. 式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
    其中，
    选自单键和双键；
    T1选自C，T2选自N；
    或者，T1选自N，T2选自C；
    T3选自O、N、NH、C(＝O)、C(R3)2O、C(R3)和C(R3)2；
    T4选自N、NH、C(＝O)、C(R3)2O、C(R3)和C(R3)2；
    L1选自CH2和C(＝O)；
    L2和L3分别独立地选自单键和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Ra取代；
    R1选自O、S和NR4；
    R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、C2-5烯基、C2-5炔基和C3-6环烷基，所述C1-4烷基、C2-5烯基、C2-5炔基和C3-6环烷基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代；
    R3选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
    R4选自OH、CN和-(OCH2CH2)n-C1-3烷氧基；
    n为0或1；
    环A选自苯基、5-6元杂芳基和C5-6环烯基，所述苯基、5-6元杂芳基和C5-6环烯基分别独立地任选被1、2或3个Rc取代；
    各Ra和各Rb分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和OH；
    或者，相同碳原子上的2个Ra连接成C3-6环烷基或4-6元杂环烷基，所述C3-6环烷基或4-6元杂环烷基分别独立地任选被1、2或3个卤素取代；
    或者，不同碳原子上的2个Ra连接成C3-6环烷基，所述C3-6环烷基任选被1、2或3个卤素取代；
    各Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个卤素取代；
    各Rd分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、C1-3烷基和C3-6环烷基，所述C1-3烷基和C3-6环烷基分别独立地任选被1、2或3个卤素取代；
    条件是：当T4选自C(R3)2、T3选自C(R3)2O、T2选自C、T1选自N、L1选自CH2、环A选自任选被1、2或3个Rc取代苯基或5-6元杂芳基、R1选自O时，R2选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、C1-4烷基、C2- 5烯基、C2-5炔基和C3-6环烷基，所述C1-4烷基、C2-5烯基、C2-5炔基和C3-6环烷基分别独立地任选被1、2或3个Rd取代；
    所述5-6元杂芳基或4-6元杂环烷基的“杂”表示1、2或3个独立选自O、NH、S、S(＝O)、N和C(＝O)的杂原子或杂原子团。
  2. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，各Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I和CH3，所述CH3任选被1、2或3个卤素取代；或者，各Rc分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CH3和CF3。
  3. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，各Rd分别独立地选自H、F、OH、NH2、CH3和环丙基。
  4. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，L2和L3分别独立地选自单键、CH2、CH2CH2和C(CH3)2，所述CH2、CH2CH2和C(CH3)2分别独立地任选被1、2或3个Ra取代；或者，L2和L3分别独立地选自单键、CH2、CF2、CH2CH2、C(CH3)2、C(CF3)2、
  5. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元-L2-L3-选自-CH2C(CH3)2-、
  6. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自O、NOH、NCN、NOCH3、NOCH2CH3和NOCH2CH2OCH3。
  7. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、环丙基、所述CH3、环丙基、分别独立地任选被1、2或3个Rd取代；或者，R2选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、CH3、
  8. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3选自H、F、Cl、Br、I、CH3、CH2F、CHF2、CF3和或者，R3选自H、CH3和CHF2。
  9. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，T3选自O、CH2O、CH和C(CH3)。
  10. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，T4选自CH(CHF2)、N和C(＝O)。
  11. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自苯基、吡啶基和环己烯基，所述苯基、吡啶基和环己烯基分别独立地任选被1、2或3个Rc取代；或者，环A选自
  12. 根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
  13. 根据权利要求12所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自
  14. 根据权利要求1～13任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
    其中，
    R1、R2、R3、T1、T2、L1、L2、L3、环A和如权利要求1～13任意一项所定义；
    当R3不为H时，带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
  15. 根据权利要求14所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
    其中，
    R3选自F、Cl、Br、I和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个Rb取代；
    R1、R2、L2、L3、环A和各Rb如权利要求14所定义。
  16. 下列所示化合物或其药学上可接受的盐，



  17. 权利要求1～16任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗ALK抑制剂相关疾病的药物中的应用。
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