CN111511746A - 用于治疗疾病的巨环化合物 - Google Patents
用于治疗疾病的巨环化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111511746A CN111511746A CN201880082563.6A CN201880082563A CN111511746A CN 111511746 A CN111511746 A CN 111511746A CN 201880082563 A CN201880082563 A CN 201880082563A CN 111511746 A CN111511746 A CN 111511746A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- radical
- nhs
- nhc
- alkyl radical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 52
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title abstract description 20
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 75
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 64
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 503
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 204
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 181
- 229910004749 OS(O)2 Inorganic materials 0.000 claims description 150
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 125
- -1 C2-C6Alkenyl radical Chemical class 0.000 claims description 117
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 107
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 106
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 106
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 105
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 105
- 229910003827 NRaRb Inorganic materials 0.000 claims description 86
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 80
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 64
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 28
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 27
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 19
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 17
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 6
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 149
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 93
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 64
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 61
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 47
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 41
- 208000034332 Body integrity dysphoria Diseases 0.000 description 40
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 32
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 32
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 32
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 32
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 29
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 27
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 27
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 17
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 17
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 14
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 12
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 11
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000013461 design Methods 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 8
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 5
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 5
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 4
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 4
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 4
- JFFOUICIRBXFRC-UHNVWZDZSA-N (1s,2r)-2-aminocyclopentan-1-ol Chemical class N[C@@H]1CCC[C@@H]1O JFFOUICIRBXFRC-UHNVWZDZSA-N 0.000 description 3
- OOWSDKUFKGVADH-UHFFFAOYSA-N 1-diphenylphosphoryloxy-2,3,4,5,6-pentafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1OP(=O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OOWSDKUFKGVADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 3
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAGPZRLCMRMSFP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxypyridine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=NC=C(F)C=C1C=O YAGPZRLCMRMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 2
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 206010073149 Multiple endocrine neoplasia Type 2 Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 102000037979 non-receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008046 non-receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- NFAKQWFVEAEEPG-ZCFIWIBFSA-N tert-butyl (4r)-4-methyl-2,2-dioxooxathiazolidine-3-carboxylate Chemical compound C[C@@H]1COS(=O)(=O)N1C(=O)OC(C)(C)C NFAKQWFVEAEEPG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- JFFOUICIRBXFRC-RFZPGFLSSA-N (1r,2r)-2-aminocyclopentan-1-ol Chemical compound N[C@@H]1CCC[C@H]1O JFFOUICIRBXFRC-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- ZFSXKSSWYSZPGQ-TYSVMGFPSA-N (1r,2r)-2-aminocyclopentan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1CCC[C@H]1O ZFSXKSSWYSZPGQ-TYSVMGFPSA-N 0.000 description 1
- WXKBWWIWJCCING-IUYQGCFVSA-N (1r,2s)-2-aminocyclobutan-1-ol Chemical compound N[C@H]1CC[C@H]1O WXKBWWIWJCCING-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- ZFSXKSSWYSZPGQ-UYXJWNHNSA-N (1r,2s)-2-aminocyclopentan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CCC[C@H]1O ZFSXKSSWYSZPGQ-UYXJWNHNSA-N 0.000 description 1
- PQMCFTMVQORYJC-RITPCOANSA-N (1s,2r)-2-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@@H]1O PQMCFTMVQORYJC-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- ZFSXKSSWYSZPGQ-FHAQVOQBSA-N (1s,2s)-2-aminocyclopentan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H]1CCC[C@@H]1O ZFSXKSSWYSZPGQ-FHAQVOQBSA-N 0.000 description 1
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HQVKXDYSIGDGSY-DMTCNVIQSA-N (3r,4r)-4-aminooxolan-3-ol Chemical compound N[C@@H]1COC[C@@H]1O HQVKXDYSIGDGSY-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithianyl Chemical group [CH]1CSCCS1 HKDFRDIIELOLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- FFOCQGGKIUDPGM-UHFFFAOYSA-N CCOC(=O)C1=C2N=C(Cl)C(Br)=CN2N=C1 Chemical compound CCOC(=O)C1=C2N=C(Cl)C(Br)=CN2N=C1 FFOCQGGKIUDPGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 201000006850 Familial medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 101150042441 K gene Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000000249 Morus alba Species 0.000 description 1
- 235000008708 Morus alba Nutrition 0.000 description 1
- 206010073148 Multiple endocrine neoplasia type 2A Diseases 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229910020700 Na3VO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 108091005682 Receptor kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L acetylenedicarboxylate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C#CC([O-])=O YTIVTFGABIZHHX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000005415 bioluminescence Methods 0.000 description 1
- 230000029918 bioluminescence Effects 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 1
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003055 glycidyl group Chemical group C(C1CO1)* 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N hex-2-ynedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC#CC(O)=O KKLGDUSGQMHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013415 human tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010983 kinetics study Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940033355 lauric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000003518 norbornenyl group Chemical group C12(C=CC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008008 oral excipient Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003132 pyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 102200006109 rs377767429 Human genes 0.000 description 1
- 102200006308 rs74799832 Human genes 0.000 description 1
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical compound [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- MOZOQDNRVPHFOO-RQJHMYQMSA-N tert-butyl (3r,4s)-3-amino-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C[C@@H](N)[C@@H](O)C1 MOZOQDNRVPHFOO-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005247 tetrazinyl group Chemical group N1=NN=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本公开涉及某些巨环衍生物、含有其的医药组合物和使用其治疗诸如癌症等疾病的方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求以下申请的优先权:2017年12月19日提出申请的美国临时申请第62/607,528号、2018年9月5日提出申请的美国临时申请第62/727,124号和2018年12月13日提出申请的美国临时申请第62/779,283号,其全部内容以引用方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及某些巨环衍生物、含有其的医药组合物和使用其治疗诸如癌症等疾病的方法。
背景技术
蛋白质激酶调控细胞中的各种功能,包含细胞的生长、增殖和存活。蛋白质激酶失调通常是许多实体恶性肿瘤的病因(曼宁G.(Manning G.)等人,科学(Science.)2002,298,1912-1934)。蛋白质激酶抑制剂的使用已在含有致癌异常的患者中产生实质性临床益处。30种以上蛋白质激酶抑制剂已经批准用于癌症的临床治疗(伯恩特N.(Berndt N.)等人,化学生物学新见(Curr.Opin.Chem.Biol.)2017,39:126-132)。RET是在1985年通过使用人类淋巴瘤DNA转染NIH3T3细胞首次发现的受体酪氨酸激酶(高桥M.(Takahashi,M.)等人,细胞(Cell.)1985,42:581-588.)。RET以最高水平表达于早期胚胎发育中(在此期间其在不同组织中具有不同作用)且在正常成人组织中降低到相对较低水平(帕克尼斯V.(Pachnis,V.)等人,发育(Development)1993,119,1005-1017)。在胚胎发育期间,RET在肠神经系统和肾的发育中发挥关键作用(舒哈特A.(Schuchardt,A.)等人,自然(Nature)1994,367:380-383)。RET活化可调控下游信号传导路径(RAS/MAPK/ERK、PI3K/AKT和JAK-STAT等),从而引起细胞的增殖、迁移和分化(穆立根LM.(Mulligan,LM.),癌症自然评论(Nat Rev Cancer.)2014,14(3):173-86)。
具有组成型活化的RET的功能获得型突变已发现于可遗传肿瘤和偶发性肿瘤中,包含全长RET蛋白内的活化点突变或在胞质溶胶中产生嵌合RET致癌蛋白的基因体重排。可遗传致癌RET突变发现于多发性内分泌赘瘤形成类型2(MEN2)(包含髓质甲状腺癌(MTC)和家族性MTC)中,并且报道80种以上跨越RET外显子5-16的病原性变体(穆立根LM.,癌症自然综述2014,14(3):173-86)。其中,RET M918T和RET A883F发现于40-65%的偶发性MTC中。已在偶发性肿瘤中鉴别出体细胞突变、嵌合RET融合致癌蛋白。RET重排最初报道于乳头状甲状腺癌中(PTC)(格里科M.(Grieco,M.)等人,细胞1990,23;60(4):557-63.)。所得融合转录物由RET激酶结构域的3’端和单独配偶体基因(CCDC6、NCOA4、TRIM24、TRIM33、PRKAR1A、GOLGA5、KTN1、ERC1、MBD1和TRIM27等)的5’端构成。RET融合体鉴别于大约20%-40%的PTC中且CCDC6-RET和NCOA4-RET是PTC中的最常鉴别的RET融合体(德里隆(Drilon A)等人,临床肿瘤学自然综述(Nat Rev Clin Oncol.),2017年11月14日,doi:10.1038/nrclinonc.2017.175)。RET基因融合体还发现于大约1%-2%的非小细胞肺癌(NSCLC)中(盖诺JF(Gainor JF)、肖AT.(Shaw AT.),肿瘤学家(Oncologist.)2013,18(7):865-75),并且NSCLC中的50%的RET融合体是KIF5B-RET,其代表最常见的RET融合体形式。然而,在多个临床试验中,RET抑制剂在治疗具有KIF5B-RET融合基因的NSCLC患者时具有相对较低反应速率和较短治疗持续时间(德里隆A.,临床肿瘤学自然综述,2017年11月14日,doi:10.1038/nrclinonc.2017.175).据报道,KIF5B-RET的驱动蛋白和激酶结构域一起作用以确立应急微管和RAB-囊泡依赖性RET-SRC-EGFR-FGFR信号传导枢纽(达斯TK(Das TK)和卡根RL(Cagan RL),细胞报道(Cell Rep.)2017,20(10):2368-2383)。抑制SRC激酶可停止多个RTK的募集(通过KIF5B-RET融合蛋白的N末端)和致癌信号传导以增加RET抑制剂的治疗效率。另外,Src家族酪氨酸激酶调控活体外MTC细胞增殖且通过增加DNA合成并降低细胞凋亡来调介生长信号(刘Z(Liu Z)等人,临床内分泌与代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)2004,89,3503-3509)。因此,RET和SRC的双重抑制剂代表最大程度地靶向癌症中的异常RET信号传导的高度合意的治疗干预。
发明内容
在一方面中,本发明涉及式I化合物:
其中
L独立地是-C(R1)(R2)-或X;
X是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-;
R1和R2各自独立地是H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2,或R1和R2与其所连接的一或多个碳一起形成C3-C6环烷基或4元到6元杂环烷基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单环或双环杂芳基、4元到6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代;
M是CR3或N;
M1是CR4;
R3、R4和R5各自独立地是氢、氘、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(=N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-NRc’C(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(=N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(=N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基,或R4和R5与其所连接的环一起形成C5-C8环烷基或5元到8元杂环烷基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单环或双环杂芳基、C5-C8环烷基或5元到8元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代;
R6是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经氘、卤素、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代;
R7和R8组合形成C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基,其中C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经氘、卤素、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代;
Y是O、S、NR9或CR9R10;
R9和R10各自独立地是H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子任选地经以下基团取代:卤素、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe或-P(O)2ORe;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自由以下组成的群组:H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元到7元杂芳基;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的每一者独立地是N、NH、C或CH;
p为1、2、3或4;且
t为1、2、3、4或5;
或其医药上可接受的盐。
在另一方面中,本发明涉及式I化合物:
其中
L独立地是-C(R1)(R2)-或X;
X是O、S、S(O)或S(O)2;
R1和R2各自独立地是H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2,或R1和R2与其所连接的一或多个碳一起形成C3-C6环烷基或4元到6元杂环烷基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单环或双环杂芳基、4元到6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2;
M是CR3或N;
M1是CR4;
R3、R4和R5各自独立地是氢、氘、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(=N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-NRc’C(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(=N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(=N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基,或R4和R5与其所连接的环一起形成C5-C8环烷基或5元到8元杂环烷基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单环或双环杂芳基、C5-C8环烷基或5元到8元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2;
R6是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、C3-C6环烷基或5元到7元杂环烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2;
R7和R8组合形成C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基,其中C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2;
Y是O、S、NR9或CR9R10;
R9和R10各自独立地是H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子任选地经以下基团取代:卤素、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe或-P(O)2ORe;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自由以下组成的群组:H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元到7元杂芳基;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的每一者独立地是N、NH、C或CH;
p为1、2、3或4;且
t为1、2、3、4或5;
或其医药上可接受的盐。
在另一方面中,本发明涉及具有式II的化合物或其医药上可接受的盐:
其中
M是CR3或N;
M1是CR4;
X是O、S、S(O)或S(O)2;
R1和R2各自独立地是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-ORa、-SRa、-NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb;其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C6-C10芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHS(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基;
R3、R4和R5各自独立地是H、氟、氯、溴、C1-C6烷基、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2或-CF3;
R6是H、C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基,其中C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或单环5元到7元杂环烷基;
R7和R8组合形成C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基;其中C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-OS(O)NH2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2NH2、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-SH、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH2、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)OH、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2NH2、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、-P(O)2(C1-C6烷基)2、-P(O)NH2、-P(O)NH(C1-C6烷基)、-P(O)N(C1-C6烷基)2、-P(O)2NH2、-P(O)2NH(C1-C6烷基)、-P(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(O)OH、-P(O)OC1-C6烷基、-P(O)2OH、-P(O)2OC1-C6烷基、-CN或-NO2;
Y是O、S、NR9或CR9R10;
R9和R10各自独立地是H、氘、卤素或C1-C6烷基,其中C1-C6烷基中的每一氢原子任选地经以下基团取代:卤素、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH2、-SH、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)NH2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N(C1C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1C6烷基)、-NHC(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-NHS(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、-P(O)2(C1-C6烷基)2、-P(O)N(C1-C6烷基)2、-P(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(O)OC1-C6烷基或-P(O)2OC1-C6烷基;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的每一者独立地是N、NH、C或CH;且
n为2或3。
在另一方面中,本发明涉及选自由以下组成的群组的化合物:
其中
M是CR3或N;
M1是CR4;
X是O、S、S(O)或S(O)2;
R1和R2各自独立地是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-ORa、-SRa、-NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb;其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C6-C10芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-OC1-C6烷基(C6-C10芳基)、-NH2、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHS(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基;
R3、R4和R5各自独立地是H、氟、氯、溴、C1-C6烷基、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2或-CF3;
R6是H、C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基,其中C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或单环5元到7元杂环烷基;
R7和R8组合形成C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基;其中C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-OS(O)NH2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2NH2、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-SH、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH2、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)OH、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2NH2、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、-P(O)2(C1-C6烷基)2、-P(O)NH2、-P(O)NH(C1-C6烷基)、-P(O)N(C1-C6烷基)2、-P(O)2NH2、-P(O)2NH(C1-C6烷基)、-P(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(O)OH、-P(O)OC1-C6烷基、-P(O)2OH、-P(O)2OC1-C6烷基、-CN或-NO2;
Y是O、S、NR9或CR9R10;且
R9和R10各自独立地是H、氘、卤素或C1-C6烷基,其中C1-C6烷基中的每一氢原子任选地经以下基团取代:卤素、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH2、-SH、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)NH2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N(C1C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1C6烷基)、-NHC(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-NHS(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、-P(O)2(C1-C6烷基)2、-P(O)N(C1-C6烷基)2、-P(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(O)OC1-C6烷基或-P(O)2OC1-C6烷基。
从以下详细描述且通过实践本发明将明了本发明的其它实施例、特征和优点。本发明化合物可描述为下列所列举条款中的任一者中的实施例。应理解,本文所描述的任一实施例可结合本文所描述的任何其它实施例来使用,只要所述实施例彼此不矛盾。
1.一种式I化合物,
其中
L独立地是-C(R1)(R2)-或X;
X是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-;
R1和R2各自独立地是H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2,或R1和R2与其所连接的一或多个碳一起形成C3-C6环烷基或4元到6元杂环烷基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单环或双环杂芳基、4元到6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代;
M是CR3或N;
M1是CR4;
R3、R4和R5各自独立地是氢、氘、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(=N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-NRc’C(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(=N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(=N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基,或R4和R5与其所连接的环一起形成C5-C8环烷基或5元到8元杂环烷基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单环或双环杂芳基、C5-C8环烷基或5元到8元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2;
R6是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经氘、卤素、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代;
R7和R8组合形成C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基,其中C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2;
Y是O、S、NR9或CR9R10;
R9和R10各自独立地是H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子任选地经以下基团取代:卤素、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe或-P(O)2ORe;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自由以下组成的群组:H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元到7元杂芳基;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的每一者独立地是N、NH、C或CH;
p为1、2、3或4;且
t为1、2、3、4或5;
或其医药上可接受的盐。
1a.一种式I化合物,
其中
L独立地是-C(R1)(R2)-或X;
X是O、S、S(O)或S(O)2;
R1和R2各自独立地是H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2,或R1和R2与其所连接的一或多个碳一起形成C3-C6环烷基或4元到6元杂环烷基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单环或双环杂芳基、4元到6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2;
M是CR3或N;
M1是CR4;
R3、R4和R5各自独立地是氢、氘、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(=N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-NRc’C(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(=N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(=N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基,或R4和R5与其所连接的环一起形成C5-C8环烷基或5元到8元杂环烷基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单环或双环杂芳基、C5-C8环烷基或5元到8元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2;
R6是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、C3-C6环烷基或5元到7元杂环烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2;
R7和R8组合形成C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基,其中C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2;
Y是O、S、NR9或CR9R10;
R9和R10各自独立地是H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子任选地经以下基团取代:卤素、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe或-P(O)2ORe;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自由以下组成的群组:H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元到7元杂芳基;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的每一者独立地是N、NH、C或CH;
p为1、2、3或4;且
t为1、2、3、4或5;
或其医药上可接受的盐。
2.根据条款1所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中p为1。
3.根据条款1或2所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中t为3。
3a.根据条款1或2所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中t为3或4。
4.根据条款1所述的化合物或其医药上可接受的盐,其具有式II:
其中
M是CR3或N;
M1是CR4;
X是O、S、S(O)或S(O)2;
R1和R2各自独立地是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-ORa、-SRa、-NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb;其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C6-C10芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHS(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基;
R3、R4和R5各自独立地是H、氟、氯、溴、C1-C6烷基、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2或-CF3;
R6是H、C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基,其中C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或单环5元到7元杂环烷基;
R7和R8组合形成C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基;其中C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-OS(O)NH2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2NH2、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-SH、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH2、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)OH、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2NH2、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、-P(O)2(C1-C6烷基)2、-P(O)NH2、-P(O)NH(C1-C6烷基)、-P(O)N(C1-C6烷基)2、-P(O)2NH2、-P(O)2NH(C1-C6烷基)、-P(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(O)OH、-P(O)OC1-C6烷基、-P(O)2OH、-P(O)2OC1-C6烷基、-CN或-NO2;
Y是O、S、NR9或CR9R10;
R9和R10各自独立地是H、氘、卤素或C1-C6烷基,其中C1-C6烷基中的每一氢原子任选地经以下基团取代:卤素、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH2、-SH、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)NH2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N(C1C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1C6烷基)、-NHC(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-NHS(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、-P(O)2(C1-C6烷基)2、-P(O)N(C1-C6烷基)2、-P(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(O)OC1-C6烷基或-P(O)2OC1-C6烷基;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的每一者独立地是N、NH、C或CH;且
n为2或3。
5.根据前述条款中任一条款所述的化合物,其具有式III:
或其医药上可接受的盐。
6.根据条款4或5所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中n为2。
6a.根据条款4或5所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中n为2或3。
7.根据前述条款中任一条款所述的化合物,其具有式IV:
或其医药上可接受的盐。
7a.根据前述条款中任一条款所述的化合物,其具有式IV或V:
或其医药上可接受的盐。
8.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中Y是O。
9.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中M是CR3。
10.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R3是H、氘、C1-C6烷基或卤素。
11.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R3是H或F。
12.根据条款1到8中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中M是N。
13.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中M1是CR4。
14.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R4是H、氘、C1-C6烷基或卤素。
15.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R4是H或Cl。
16.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R5是F。
17.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R2是H。
17a.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中至少一个R2是H。
18.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R1是H。
18a.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中至少一个R1是H。
19.根据条款1到17中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R1是C1-C6烷基。
19a.根据条款1到17中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中至少一个R1是C1-C6烷基。
20.根据条款1到17中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R1是H,并且R2是C1-C6烷基。
20a.根据条款1到16中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R1是H,并且R2是C1-C6烷基;或R1是C1-C6烷基,并且R2是H;或R1是H或C1-C6烷基,并且R2是H;或R1是H,并且R2是C3-C7环烷基;或R1是C3-C7环烷基,并且R2是H;或其中一个R1是C1-C6烷基,任一其它R1在存在时是H,并且任一R2在存在时是H。
21.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R7和R8组合形成5元或6元环烷基,其中所述5元或6元环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-OC1-C6烷基(C6-C10芳基)、-NH2、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHS(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基。
21a.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R7和R8组合形成4元、5元或6元环烷基,其中所述5元或6元环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-OC1-C6烷基(C6-C10芳基)、-NH2、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHS(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基。
22.根据条款1到20中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R7和R8组合形成3元、4元、5元或6元杂环烷基,其中所述3元、4元、5元或6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-OC1-C6烷基(C6-C10芳基)、-NH2、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHS(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基。
23.根据条款22所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R7和R8组合形成四氢呋喃环。
24.根据条款21所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R7和R8组合形成环戊烷环。
24a.根据条款21或21a所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R7和R8组合形成环丁烷环、环戊烷环或环己烷环。
25.根据条款1所述的化合物或其医药上可接受的盐,其选自由以下组成的群组:
其中
M是CR3或N;
M1是CR4;
X是O、S、S(O)或S(O)2;
R1和R2各自独立地是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-ORa、-SRa、-NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb;其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C6-C10芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-OC1-C6烷基(C6-C10芳基)、-NH2、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHS(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基;
R3、R4和R5各自独立地是H、氟、氯、溴、C1-C6烷基、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2或-CF3;
R6是H、C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基,其中C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或单环5元到7元杂环烷基;
R7和R8组合形成C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基;其中C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-OS(O)NH2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2NH2、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-SH、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH2、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)OH、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2NH2、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、-P(O)2(C1-C6烷基)2、-P(O)NH2、-P(O)NH(C1-C6烷基)、-P(O)N(C1-C6烷基)2、-P(O)2NH2、-P(O)2NH(C1-C6烷基)、-P(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(O)OH、-P(O)OC1-C6烷基、-P(O)2OH、-P(O)2OC1-C6烷基、-CN或-NO2;
Y是O、S、NR9或CR9R10;且
R9和R10各自独立地是H、氘、卤素或C1-C6烷基,其中C1-C6烷基中的每一氢原子任选地经以下基团取代:卤素、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH2、-SH、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)NH2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N(C1C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1C6烷基)、-NHC(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-NHS(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、-P(O)2(C1-C6烷基)2、-P(O)N(C1-C6烷基)2、-P(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(O)OC1-C6烷基或-P(O)2OC1-C6烷基。
26.根据条款25所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中M是CR3。
27.根据条款25或26所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R3是H、氘、C1-C6烷基或卤素。
28.根据条款25到27中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R3是H或F。
29.根据条款25所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中M是N。
30.根据条款25到29中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中M1是CR4。
31.根据条款25到30中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R4是H、氘、C1-C6烷基或卤素。
32.根据条款25到31中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R4是H或Cl。
33.根据条款25到32中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R5是F。
34.根据条款25到33中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R2是H。
35.根据条款25到34中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R1是C1-C6烷基。
36.根据条款25到33中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R2是C1-C6烷基。
36a.根据条款25到33中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R2是C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
37.根据条款25到36中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R7和R8组合形成5元或6元环烷基,其中所述5元或6元环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-OC1-C6烷基(C6-C10芳基)、-NH2、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHS(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基。
37a.根据条款25到36中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R7和R8组合形成4元、5元或6元环烷基,其中所述5元或6元环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-OC1-C6烷基(C6-C10芳基)、-NH2、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHS(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基。
38.根据条款25到36中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R7和R8组合形成3元、4元、5元或6元杂环烷基,其中所述3元、4元、5元或6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-OC1-C6烷基(C6-C10芳基)、-NH2、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHS(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基。
39.根据条款38所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R7和R8组合形成四氢呋喃环。
40.根据条款37所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R7和R8组合形成环戊烷环。
40a.根据条款37或37a所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R7和R8组合形成环丁烷环、环戊烷环或环己烷环。
41.根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中X是O。
42.根据条款1所述的化合物,其选自由以下组成的群组:
或其医药上可接受的盐。
43.一种医药组合物,其包括根据前述条款中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐和任选地至少一种稀释剂、载剂或赋形剂。
44.一种治疗癌症的方法,其包括向需要所述治疗的个体投与有效量的至少一种根据条款1到42中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐。
45.一种根据条款1到42中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途,其用以制备用于治疗癌症的药剂。
46.一种根据条款1到42中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途,其用于治疗癌症。
47.一种抑制RET或SRC的方法,其包括使包括所述激酶中的一或多者的细胞与有效量的至少一种根据条款1到42中任一条款所述的化合物或其医药上可接受的盐和/或与至少一种本发明医药组合物接触,其中所述接触是在活体外、离体或在活体内进行。
48.根据条款1到42中任一条款所述的化合物,其用于治疗患者的癌症。
附图说明
图1展示化合物5对RET驱动细胞中的RET的药效动力学抑制活性,具体来说,化合物5在TT中以约0.3nM的IC50抑制RET自身磷酸化。
图2展示化合物5对RET驱动细胞中的RET的药效动力学抑制活性,具体来说,化合物5在Ba/F3 KIF5B-RET WT中以约1-3nM的IC50抑制RET自身磷酸化。
图3展示化合物5对RET驱动细胞中的RET的药效动力学抑制活性,具体来说,化合物5在Ba/F3 KIF5B-RET G810R中以约3-10nM的IC50抑制RET自身磷酸化。
图6A是展示与未治疗对照相比以1mg/kg BID、5mg/kg BID和10mg/kg BID投药14天的化合物5对测试小鼠中的肿瘤大小的效应的图表。未治疗对照1mg/kg5mg/kg10mg/kg
具体实施方式
在进一步描述本发明之前,应理解,本发明并不限于所描述的特定实施例,这是因为所述实施例当然可有所变化。还应理解,本文所用的术语仅出于描述特定实施例的目的,并且并不打算加以限制,这是因为本发明范围将仅受限于所附权利要求书。
除非另外定义,否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域技术人员通常所理解相同的含义。本文中所提到的所有专利、申请案、公开申请案和其它出版物的全部内容都以引用方式并入本文中。如果此部分中所陈述的定义与以引用方式并入本文中的专利、申请案或其它出版物中所陈述的定义相反或不一致,那么此部分中所描述定义优先于以引用方式并入本文中的定义。
除非上下文另外明确规定,否则本文和所附权利要求书中所用的单数形式“一(a、an)”和“所述”包含多个指示物。进一步应注意,权利要求书可设计为不包含任何可选要素。因此,此陈述打算用作前置基础以结合权利要求书要素的陈述使用诸如“仅仅”、“仅”和诸如此类等排他性术语或使用“负面”限制。
如本文中所使用,术语“包含(including)”、“含有(containing)”和“包括(comprising)”是以其开放、非限制性意义来使用。
为提供更简明的说明,本文给出的一些定量表述不经术语“约”限定。应理解,不论是否明确使用术语“约”,本文所给出的每一量都要指实际给出的值,并且还要指所述给定值的将基于所属领域技术人员进行合理推断的近似值,包含归因于所述给定值的实验和/或测量条件的等效值和近似值。每当产率是以百分比给出时,所述产率都是指给出所述产率的实体的质量相对于相同实体在特定化学计量条件下可获得的最大量。除非另外指示,否则以百分比给出的浓度是指质量比。
除非另外陈述,否则通常根据业内熟知且如在整个本说明书中所引用并讨论的各种一般和更具体参考文献中所描述的常规方法来执行本发明的方法和技术。例如参见劳登(Loudon),有机化学(Organic Chemistry),第四版,纽约:牛津大学出版社(New York:Oxford University Press),2002,pp.360-361,1084-1085;史密斯(Smith)及马奇(March),马奇高等有机化学:反应、机理和结构(March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure),第五版,威利交叉科学(Wiley-Interscience),2001。
本文所描述化合物的化学命名法通常源于使用市售ACD/Name 2014(ACD/Labs)或ChemBioDraw Ultra 13.0(珀金埃尔默(Perkin Elmer))。
应了解,本发明为清楚起见而描述于单独实施例上下文中的某些特征还可在单一实施例中组合提供。相反地,为简便起见在单一实施例的上下文中描述的本发明的各种特征还可单独或以任何适宜子组合提供。关于由变量所代表的化学基团的实施例的所有组合都特定涵盖于本发明中且如同各自和每一组合个别且明确地揭示一样以所述组合涵盖产生稳定化合物的化合物(也就是,可分离、表征和测试生物活性的化合物)的程度揭示于本文中。另外,描述所述变量的实施例中所列示的化学基团的所有子组合还明确涵盖于本发明中且正如同化学基团的每一和所有所述子组合个别地且明确地揭示于本文中一般揭示于本文中。
定义
如本文中所使用,术语“烷基”包含碳原子链,其任选地具支链且含有1到20个碳原子。进一步应理解,在某些实施例中,烷基可有利地具有有限长度(包含C1-C12、C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6和C1-C4),以阐释方式,所述特定有限长度的烷基(包含C1-C8、C1-C7、C1-C6和C1-C4和诸如此类)可称为“低碳烷基”。阐释性烷基包含(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、己基、庚基、辛基和诸如此类。烷基可经取代或未经取代。典型取代基包含环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环族基团、羟基、烷氧基、芳基氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤基、羰基、氧代(=O)、硫基羰基、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫基氨甲酰基、N-硫基氨甲酰基、C-酰胺基、N-酰胺基、C-羧基、O-羧基、硝基和氨基,或如本文所提供的各个实施例中所描述。应理解,“烷基”可与其它基团(例如上文所提供者)组合以形成官能化烷基。举例来说,如本文所描述的“烷基”与“羧基”的组合可称为“羧基烷基”。其它非限制性实例包含羟基烷基、氨基烷基和诸如此类。
如本文中所使用,术语“烯基”包含碳原子链,其任选地具支链,并且含有2到20个碳原子,并且还包含至少一个碳-碳双键(也就是C=C)。应理解,在某些实施例中,烯基可有利地具有有限长度,包含C2-C12、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6和C2-C4。以阐释方式,所述特定有限长度的烯基(包含C2-C8、C2-C7、C2-C6和C2-C4)可称为低碳烯基。烯基可未经取代,或如针对烷基所描述或如本文所提供的各个实施例中所描述经取代。阐释性烯基包含(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基和诸如此类。
如本文中所使用,术语“炔基”包含碳原子链,其任选地具支链,并且含有2到20个碳原子,并且还包含至少一个碳-碳三键(也就是C≡C)。应理解,在某些实施例中,炔基可各自有利地具有有限长度,包含C2-C12、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6和C2-C4。以阐释方式,所述特定有限长度的炔基(包含C2-C8、C2-C7、C2-C6和C2-C4)可称为低碳炔基。烯基可未经取代,或如针对烷基所描述或如本文所提供的各个实施例中所描述经取代。阐释性烯基包含(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基和诸如此类。
如本文中所使用,术语“芳基”是指具有完全共轭π-电子系统的具有6到12个碳原子的全碳单环或稠合环多环基团。应理解,在某些实施例中,芳基可有利地具有有限大小,例如C6-C10芳基。阐释性芳基包含(但不限于)苯基、亚萘基和蒽基。芳基可未经取代,或如针对烷基所描述或如本文所提供的各个实施例中所描述经取代。
如本文中所使用,术语“环烷基”是指3元到15元全碳单环,包含全碳5元/6元或6元/6元稠合双环,或多环稠合环(“稠合”环系统意指所述系统中的各环与所述系统中的各其它环共用毗邻碳原子对)的基团,或稠合到另一基团(例如杂环)的碳环,例如稠合到5元到7元杂环的5元或6元环烷基环,其中一或多个环可含有一或多个双键,但所述环烷基不含完全共轭的π-电子系统。应理解,在某些实施例中,环烷基可有利地具有有限大小,例如C3-C13、C3-C9、C3-C6和C4-C6。环烷基可未经取代,或如针对烷基所描述或如本文所提供的各个实施例中所描述经取代。阐释性环烷基包含(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环己基、环己烯基、环庚基、金刚烷基、降冰片基、降冰片烯基、9H-芴-9-基和诸如此类。以图示展示的环烷基的阐释性实例包含下列呈适当键结部分的形式的实体:
如本文中所使用,术语“杂环烷基”是指在环中具有3到12个环原子的单环或稠合环基团,其中至少一个环原子是杂原子(例如氮、氧或硫),剩余环原子是碳原子。杂环烷基可任选地含有1、2、3或4个杂原子。杂环烷基可稠合到另一基团,例如另一杂环烷基或杂芳基。杂环烷基还可具有一或多个双键,包含到氮双键(例如C=N或N=N),但不含完全共轭的π-电子系统。应理解,在某些实施例中,杂环烷基可有利地具有有限大小,例如3元到7元杂环烷基、5元到7元杂环烷基、3-、4-、5-或6元杂环烷基和诸如此类。杂环烷基可未经取代,或如针对烷基所描述或如本文所提供的各个实施例中所描述经取代。阐释性杂环烷基包含(但不限于)环氧乙烷基、硫杂环丙烷基(thianaryl)、氮杂环丁基、环氧丙烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、1,4-二噁烷基、吗啉基、1,4-二噻烷基、哌嗪基、氧杂环庚烷基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、1,2,3,4-四氢吡啶基和诸如此类。以图式展示的杂环烷基的阐释性实例包含下列呈适当键结部分的形式的实体:
如本文中所使用,术语“杂芳基”是指具有5到12个环原子的单环或稠合环基团,其含有一个、两个、三个或四个选自氮、氧和硫的环杂原子,剩余环原子是碳原子,并且还具有完全共轭的π-电子系统。应理解,在某些实施例中,杂芳基可有利地具有有限大小,例如3元到7元杂芳基、5元到7元杂芳基和诸如此类。杂芳基可未经取代,或如针对烷基所描述或如本文所提供的各个实施例中所描述经取代。阐释性杂芳基包含(但不限于)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、四唑基、三嗪基、吡嗪基、四嗪基、喹唑啉基、喹噁啉基、噻吩基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基和咔唑基和诸如此类。以图式展示的杂芳基的阐释性实例包含下列呈适当键结部分的形式的实体:
如本文中所使用,“羟基(hydroxy或hydroxyl)”是指-OH基团。
如本文中所使用,“烷氧基”是指-O-(烷基)或-O-(未取代环烷基)。代表性实例包含(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基和诸如此类。
如本文中所使用,“芳基氧基”是指-O-芳基或-O-杂芳基。代表性实例包含(但不限于)苯氧基、吡啶基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基、嘧啶基氧基、吡嗪基氧基和诸如此类。
如本文中所使用,“巯基”是指-SH基团。
如本文中所使用,“烷硫基”是指-S-(烷基)或-S-(未取代环烷基)。代表性实例包含(但不限于)甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基和诸如此类。
如本文中所使用,“芳基硫基”是指-S-芳基或-S-杂芳基。代表性实例包含(但不限于)苯基硫基、吡啶基硫基、呋喃基硫基、噻吩基硫基、嘧啶基硫基和诸如此类。
如本文中所使用,“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文中所使用,“氰基”是指-CN基团。
术语“氧代”代表羰基氧。举例来说,经氧代取代的环戊基是环戊酮。
如本文中所使用,“键”是指共价键。
术语“经取代”意指,指定基团或部分具有一或多个取代基。术语“未取代”意指,指定基团不具有取代基。在使用术语“经取代”来描述结构系统时,取代打算发生于系统上化合价允许的任何位置。在一些实施例中,“经取代”意指,指定基团或部分具有1、2或3个取代基。在其它实施例中,“经取代”意指,指定基团或部分具有1或2个取代基。在其它实施例中,“经取代”意指,指定基团或部分具有1个取代基。
如本文中所使用,“可选”或“任选地”意指,可发生但未必发生随后所描述的事件或情况,并且所述说明包含事件或情况发生的情形和事件或情况不发生的情形。举例来说,“其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经C1-C6烷基取代”意指,烷基可但未必通过使用每一烷基代替氢原子而存在于C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的任一者上,并且所述描述包含C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基经烷基取代的情况和C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基未经烷基取代的情况。
如本文中所使用,“独立地”意指,随后描述的事件或情况打算相对于其它类似事件或情况单独解释。举例来说,在若干等效氢基团任选地经所述情况中所描述的另一基团取代的情况下,“独立地任选地”的使用意指,所述基团上每一情况的氢原子可经另一基团取代,其中代替每一氢原子的基团可相同或不同。或举例来说,在存在多个基团且其都可选自一组可能性的情形下,“独立地”的使用意指,每一基团可不同于任一其它基团而选自所述组可能性,并且所述情况中所选择的基团可相同或不同。
如本文中所使用,词组“与其所连接的碳一起”或“与其所连接的碳原子一起”意指,两个连接到同一碳原子的取代基(例如R1和R2)形成由技术方案所定义的基团,例如C3-C6环烷基或4元到6元杂环烷基。特定来说,词组“与其所连接的碳一起”意指,在(例如)R1和R2与其所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基时,那么所形成环连接于同一碳原子。举例来说,结合本文所描述实施例使用的词组“R1和R2与其所连接的多个碳一起形成C3-C6环烷基”包含如下表示的片段:
其中上述螺环可任选地如给定实施例中所定义经取代。
如本文中所使用,词组“与其所连接的多个碳一起”或“与其所连接的多个碳原子一起”意指,两个连接到不同碳原子的取代基(例如R1和R2)形成由技术方案所定义的基团,例如C3-C6环烷基或4元到6元杂环烷基。特定来说,词组“与其所连接的多个碳一起形成”意指,在(例如)R1和R2与其所连接的多个碳原子(非同一碳原子)形成C3-C6环烷基时,那么所形成环连接于不同碳原子。举例来说,结合本文所描述实施例使用的词组“R1和R2与其所连接的多个碳一起形成C3-C6环烷基”包含如下表示的片段:
其中上述稠合环可任选地如给定实施例中所定义经取代。同样,词组“R7和R8组合形成C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基”还意指,R7和R8与其所连接的碳原子一起形成C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基。特定来说,结合本文所描述实施例使用的“R7和R8组合形成C3-C7环烷基”包含由下列结构代表的片段:
其中上述稠合环可任选地如给定实施例中所定义经取代。所属领域技术人员应了解,所有立体化学布置都包含于上文所提供结构内,例如关于通过R7和R8形成的5碳环,如下列片段中所提供:
如本文中所使用,术语“医药上可接受的盐”是指那些含有可用于医药中的相对离子的盐。通常,参见S.M.贝格(S.M.Berge)等人,“医药盐(Pharmaceutical Salts)”,医药科学期刊(J.Pharm.Sci.),1977,66,1-19。医药上可接受的优选盐是在药理学上有效且适于与个体的组织接触而无过度毒性、刺激或过敏反应者。本文所描述的化合物可具有足够酸性基团、足够碱性基团、两种类型的官能团或每一类型的一者以上,并且因此与许多无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应以形成医药上可接受的盐。所述盐包含:
(1)酸加成盐,其可通过使母体化合物的游离碱与以下酸进行反应来获得:无机酸,例如盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、硫酸和高氯酸和诸如此类;或有机酸,例如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸和诸如此类;或
(2)在存在于母体化合物中的酸性质子由金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子)代替或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺和诸如此类)配位时形成的盐。
医药上可接受的盐为所属领域技术人员所熟知,并且任一所述医药上可接受的盐可涵盖于本文所描述的实施例中。医药上可接受的盐的实例包含硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘2-磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐和苦杏仁酸盐。其它适宜医药上接受的盐的清单可参见雷明顿医药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences),第17版,麦克出版公司(Mack Publishing Company),伊斯顿,宾夕法尼亚州(Easton,Pa.),1985。
对于含有碱性氮的式I、II、III、IV或V的化合物来说,医药上可接受的盐可通过业内可获得的任一适宜方法来制备,例如使用以下各项处理游离碱:无机酸,例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸和诸如此类;或有机酸,例如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、羟乙磺酸、琥珀酸、戊酸、延胡索酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖基酸(吡喃糖苷酸)(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(例如杏仁酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如天门冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(例如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸或乙磺酸)或酸的任一相容混合物(例如在本文中以实例给出者)和根据此项技术的普通水平视为等效物或可接受的替代品的任一其它酸和其混合物。
本发明还涉及式I、II、III、IV或V的化合物的医药上可接受的前药和采用所述医药上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”意指指定化合物在投与个体后在活体内通过化学或生理学过程(例如溶剂分解或酶促裂解)或在生理学条件下产生所述化合物(例如前药在达到生理学pH时转化成式I、II、III、IV或V的化合物)的前体。“医药上可接受的前药”是无毒、生物上可耐受且在其它方面生物学上适于投与个体的前药。选择和制备适宜前药衍生物的阐释性程序描述于(例如)“前药设计(Design of Prodrugs)”,H.班德格阿得(H.Bundgaard)编辑,爱思唯尔(Elsevier),1985中。
本发明还涉及式I、II、III、IV或V的化合物的医药活性代谢物和所述代谢物在本发明方法中的用途。“医药活性代谢物”意指式化合物I、II、III、IV或V或其盐的体内代谢的药理学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可使用业内已知或可获得的常规技术来测定。例如参见贝托里尼(Bertolini)等人,医药化学期刊(J.Med.Chem.)1997,40,2011-2016;单(Shan)等人,医药科学期刊1997,86(7),765-767;巴格肖(Bagshawe),药物开发研究(Drug Dev.Res.)1995,34,220-230;博多尔(Bodor),药剂研究进展(Adv.Drug Res.)1984,13,255-331;班德格阿得,前药设计(爱思唯尔出版社(Elsevier Press),1985);及拉尔森(Larsen),前药设计与应用-药物设计与开发(Design and Application ofProdrugs,Drug Design and Development)(克罗格尔德-拉尔森(Krogsgaard-Larsen)等人编辑,哈伍德学术出版社(Harwood Academic Publishers),1991)。
本文所描绘的任何式打算代表所述结构式的化合物以及某些变化或形式。举例来说,本文所给出的式打算包含外消旋形式或一或多种对映异构体、非对映异构体或几何异构体或其混合物。另外,本文所给出的任何式还打算是指此化合物的水合物、溶剂合物或多晶型或其混合物。举例来说,应了解,由含有符号的结构式绘示的化合物包含符号所连接的碳原子的立体异构体,具体来说,键和都由的含义涵盖。举例来说,在一些实例性实施例中,本文所提供的某些化合物可通过以下式来描述:
所述式应理解为涵盖在相关碳原子处具有两种立体化学构形的化合物,具体来说在此实例中为
和其它立体化学组合。
本文所给出的任一式还打算代表化合物的未经标记形式以及经同位素标记的形式。经同位素标记的化合物具有由本文所给出式所绘示的结构,只是一或多个原子由具有所选原子质量或质量数的原子代替。可纳入本发明化合物中的同位素的实例包含氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素,例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。所述经同位素标记的化合物可用于代谢研究(优选地利用14C)、反应动力学研究(例如利用2H或3H)、检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描术(PET)或单光子发射计算机化断层扫描术(SPECT)](包含药物或基质组织分布分析)或患者的放射性治疗。另外,使用较重同位素(例如氘,也就是2H)取代可提供某些源自较高代谢稳定性的治疗优点(例如增加活体内半衰期或减少剂量需求)。经同位素标记的本发明化合物和其前药通常可通过实施在反应图中或在下文所描述实例和制备中所揭示的程序通过使用易于获得的经同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。
本文所提到的任一二取代基在允许一种以上的连接可能性时打算涵盖众多所述连接可能性。举例来说,提到二取代基-A-B-(其中A≠B)在本文中是指A连接到第一经取代成员且B连接到第二经取代成员的所述二取代基,并且其还是指A连接到第二经取代成员且B连接到第一经取代成员的所述二取代基。
代表性实施例
在一些实施例中,本文所描述的化合物包括下式的部分:
其中Z1-Z6和Y是如本文所描述来定义,并且非芳香族环上由键和~标志的取代基对应于如本文所描述的R7和R8。在其它实施例中,本文所描述的化合物包括以下各式的部分:
其中Z1-Z6、R9和R10是另外如本文所描述来定义,并且非芳香族环上由键和~标志的取代基对应于如本文所描述的R7和R8。在其它实施例中,本文所描述的化合物包括以下各式的部分:
其中Z1-Z6和Y是另外如本文所描述来定义,并且非芳香族环上由键和~标志的取代基对应于如本文所描述的R7和R8。在一些实施例中,Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的每一者独立地是N、NH、C或CH。在一些实施例中,Z1、Z3和Z6是N,Z2和Z5是CH,并且Z4是C。在一些实施例中,Z1、Z3和Z6是N,Z2和Z5是CH,Z4是C,并且Y是O。在一些实施例中,Z1、Z2和Z6是N,Z5是CH,并且Z3和Z4是C。在一些实施例中,Z1、Z2和Z6是N,Z5是CH,Z3和Z4是C,并且Y是O。在一些实施例中,Z2、Z4和Z5是N,Z1和Z6是CH,并且Z3是C。在一些实施例中,Z2、Z4和Z5是N,Z1和Z6是CH,Z3是C且Y是O。在一些实施例中,Z1、Z4和Z6是N,Z2和Z5是CH,并且Z3是C。在一些实施例中,Z1、Z4和Z6是N,Z2和Z5是CH,Z3是C,并且Y是O。在一些实施例中,Z2和Z4是N,Z1、Z5和Z6是CH,并且Z3是C。在一些实施例中,Z2和Z4是N,Z1、Z5和Z6是CH,Z3是C,并且Y是O。
在其它实施例中,本文所描述的化合物包括以下各式的部分:
其中Y另外是如本文所描述来定义,并且非芳香族环上由键和~标志的取代基对应于如本文所描述的R7和R8。在其它实施例中,本文所描述的化合物包括以下各式的部分:
其中Y是另外如本文所描述来定义。在其它实施例中,本文所描述的化合物包括以下各式的部分:
在一些实施例中,L是-C(R1)(R2)-。在一些实施例中,L是X。在一些实施例中,在t为1时,L是-C(R1)(R2)-。
在一些实施例中,X是-O-。在一些实施例中,X是-S-。在一些实施例中,X是-S(O)-。在一些实施例中,X是-S(O)2。在一些实施例中,在t为1时,L不为X。在一些实施例中,在t为2、2或4时,直接连接到巨环中的酰胺氮的L不为X。
在一些实施例中,R1和R2各自独立地是H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2,或R1和R2与其所连接的一或多个碳一起形成C3-C6环烷基或4元到6元杂环烷基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单环或双环杂芳基、4元到6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代。
在一些实施例中,R1和R2各自独立地是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-ORa、-SRa、-NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb;其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C6-C10芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-OC1-C6烷基(C6-C10芳基)、-NH2、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHS(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基。
在一些实施例中,R1是H。在一些实施例中,R2是H。在一些实施例中,R1是C1-C6烷基。在一些实施例中,R1是甲基。在一些实施例中,R1是C3-C6环烷基。在一些实施例中,R1是环丙基。在一些实施例中,R2是C1-C6烷基。在一些实施例中,R2是甲基。在一些实施例中,R2是C3-C6环烷基。在一些实施例中,R2是环丙基。在一些实施例中,R1是H且R2是C1-C6烷基。在一些实施例中,R1和R2与其所连接的一或多个碳一起形成C3-C6环烷基。在一些实施例中,R1和R2与其所连接的一或多个碳一起形成环丙烷环。
在一些实施例中,M是CR3。在一些实施例中,M是N。在一些实施例中,M1是CR4。
在一些实施例中,R3、R4和R5各自独立地是氢、氘、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(=N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-NRc’C(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(=N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(=N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基,或R4和R5与其所连接的环一起形成C5-C8环烷基或5元到8元杂环烷基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单环或双环杂芳基、C5-C8环烷基或5元到8元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代。在一些实施例中,R3、R4和R5各自独立地是H、氟、氯、溴、C1-C6烷基、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2或-CF3。在一些实施例中,R3是H、氘、C1-C6烷基或卤素。在一些实施例中,R3是H或F。在一些实施例中,R4是H、氘、C1-C6烷基或卤素。在一些实施例中,R4是H或Cl。在一些实施例中,R5是F。
在一些实施例中,R6是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经氘、卤素、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代。在一些实施例中,R6是H、C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基,其中C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或单环5元到7元杂环烷基取代。
在一些实施例中,R7和R8组合形成C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基,其中C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经氘、卤素、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2取代。
在一些实施例中,R7和R8组合形成C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基;其中C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-OS(O)NH2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2NH2、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-SH、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH2、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)OH、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2NH2、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、-P(O)2(C1-C6烷基)2、-P(O)NH2、-P(O)NH(C1-C6烷基)、-P(O)N(C1-C6烷基)2、-P(O)2NH2、-P(O)2NH(C1-C6烷基)、-P(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(O)OH、-P(O)OC1-C6烷基、-P(O)2OH、-P(O)2OC1-C6烷基、-CN或-NO2。
在一些实施例中,R7和R8组合形成5元或6元环烷基,其中4元、5元或6元环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-OC1-C6烷基(C6-C10芳基)、-NH2、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHS(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基。
在一些实施例中,R7和R8组合形成3元、4元、5元或6元杂环烷基,其中所述3元、4元、5元或6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-OC1-C6烷基(C6-C10芳基)、-NH2、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHS(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基。在一些实施例中,R7和R8组合形成四氢呋喃环。在一些实施例中,R7和R8组合形成环戊烷环。
在一些实施例中,Y是-O-、-S-、-NR9或-CR9R10-。在一些实施例中,Y是-O-。
在一些实施例中,R9和R10各自独立地是H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子任选地经卤素、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe或-P(O)2ORe取代。
在一些实施例中,R9和R10各自独立地是H、氘、卤素或C1-C6烷基,其中C1-C6烷基中的每一氢原子任选地经以下基团取代:卤素、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH2、-SH、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)NH2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N(C1C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1C6烷基)、-NHC(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-NHS(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、-P(O)2(C1-C6烷基)2、-P(O)N(C1-C6烷基)2、-P(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(O)OC1-C6烷基或-P(O)2OC1-C6烷基。
在一些实施例中,Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自由以下组成的群组:H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元到7元杂芳基。
在一些实施例中,p为1、2、3或4。在一些实施例中,p为1。
在一些实施例中,t为1、2、3、4或5。在一些实施例中,t为3。在一些实施例中,t为4。在一些实施例中,t为3或4。
在一些实施例中,n(如果存在)为1、2或3。在一些实施例中,n为2。在一些实施例中,n为3。在一些实施例中,n为2或3。
下列结构代表式I、II、III和IV的化合物的阐释性实施例:
所属领域技术人员将意识到,本文所列示或阐释的种类并不详尽,并且还可选择在这些所定义术语范围内的其它种类。
医药组合物
出于治疗目的,包括本文所描述化合物的医药组合物可进一步包括一或多种医药上可接受的赋形剂。医药上可接受的赋形剂是无毒且另外在生物上适于投与个体的物质。所述赋形剂促进本文所描述化合物的投与且与活性成分相容。医药上可接受的赋形剂的实例包含稳定剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、增量剂、乳化剂或味道改质剂。在优选实施例中,本发明的医药组合物是无菌组合物。医药组合物可使用已知或所属领域技术人员可用的混合技术制备。
本发明还涵盖无菌组合物,包含符合管控所述组合物的国家和地方法规的组合物。
本文所描述的医药组合物和化合物可根据此项技术中已知制备各种剂型的常规方法连同固体载剂调配成于适宜医药溶剂或载剂中的溶液、乳液、悬浮液或分散液,或作为丸剂、片剂、菱形片剂、栓剂、药囊、糖衣药丸、粒剂、粉剂、重构粉剂或胶囊。本发明的医药组合物可通过适宜递送途径(例如经口、非经肠、经直肠、经鼻、局部或经眼途径或通过吸入)投与。优选地,组合物经调配用于经静脉内或经口投与。
对于经口投与来说,本发明化合物可以固体形式(例如片剂或胶囊)或作为溶液、乳液或悬浮液提供。为制备口服组合物,本发明化合物可经调配以获得(例如)每天约0.1mg到1g或每天约1mg到50mg或每天约50mg到250mg或每天约250mg到1g的剂量。口服片剂可包含活性成分与相容的医药上可接受的赋形剂的混合物,所述赋形剂为(例如)稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。适宜惰性填充剂包含碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇和诸如此类。实例性液体口服赋形剂包含乙醇、甘油、水和诸如此类。淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟乙酸淀粉钠、微晶纤维素和海藻酸是实例性崩解剂。粘合剂可包含淀粉和明胶。润滑剂(如果存在)可为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要,片剂可经诸如硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的材料涂覆以延迟在胃肠道中的吸收,或可经肠溶包衣涂覆。
经口投与的胶囊包含硬质和软质明胶胶囊。为制备硬质明胶胶囊,活性成分可与固体、半固体或液体稀释剂混合。软质明胶胶囊可通过将活性成分与水、油(例如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯和二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制得。
经口投与的液体可呈(例如)悬浮液、溶液、乳液或糖浆的形式,或可冻干或呈现为在使用前与水或其它适宜媒剂重构的干产物。所述液体组合物可任选地含有:医药上可接受的赋形剂,例如悬浮剂(例如,山梨醇、甲基纤维素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和诸如此类);非水性媒剂,例如油(例如,杏仁油或分馏椰子油)、丙二醇、乙醇或水;防腐剂(例如,对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸);润湿剂,例如卵磷脂;和(如果需要)矫味剂或着色剂。
对于非经肠使用(包含经静脉内、经肌内、经腹膜腔内、经鼻内或皮下途径),本发明药剂可以无菌水溶液或悬浮液形式提供,其经缓冲到适当pH且等渗或于非经肠可接受油中。适宜水性媒剂包含林格氏溶液(Ringer's solution)和等渗氯化钠。所述形式可以单位剂量形式(例如安瓿(ampoule)或可弃式注射装置)、多剂量形式(例如可从其汲取适当剂量的小瓶)或以可用于制备可注射调配物的固体形式或预浓缩物呈现。阐释性注射剂量的范围为在数分钟到数天范围内的时段内约1到1000μg/kg/分钟药剂与医药载剂的混合物。
对于经鼻吸入或经口投与来说,本发明医药组合物可使用(例如)还含有适宜载剂的喷雾调配物来投与。本发明组合物可经调配作为栓剂用于直肠投与。
对于局部投与来说,本发明化合物优选调配成乳霜或软膏或适用于局部投与的类似媒剂。对于局部投与来说,本发明化合物可与医药载剂以约0.1%到约10%药物对媒剂的浓度混合。投与本发明药剂的另一方式可利用贴片调配物来实现经皮递送。
如本文中所使用,术语“治疗(treat、treatment)”涵盖“预防性”和“治愈性”治疗二者。“预防性”治疗打算指示延缓疾病、疾病症状或医学病状的发展,抑制可能出现的症状,或降低罹患疾病或症状或其复发的风险。“治愈性”治疗包含降低现有疾病、症状或病状的严重程度或抑制其恶化。因此,治疗包含改善现有疾病症状或阻止其恶化、阻止其它症状出现、改善或预防症状的潜在系统性病因、抑制病症或疾病(例如阻滞病症或疾病的发展、减轻病症或疾病、使病症或疾病消退、减轻由疾病或病症造成的状况或终止疾病或病症的症状)。
术语“个体”是指需要治疗的哺乳动物患者,例如人类。
实例性疾病包含癌症、疼痛、神经性疾病、自体免疫疾病和炎症。癌症包含(例如)肺癌、结肠癌、乳癌、前列腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胃和食管癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、炎症性肌纤维母细胞肿瘤和间变性大细胞淋巴瘤。疼痛包含(例如)任一来源或病因的疼痛,包含癌症疼痛、化学治疗的疼痛、神经疼痛、损伤疼痛或其它来源。自体免疫疾病包含(例如)类风湿性关节炎、薛格连氏综合症(Sjogren syndrome)、I型糖尿病和狼疮。实例性神经性疾病包含阿兹海默氏病(Alzheimer’s Disease)、帕金森氏病(Parkinson’s Disease)、肌萎缩性侧束硬化症和亨廷顿氏病(Huntington’s Disease)。实例性炎症疾病包含动脉粥样硬化、过敏和来自感染或损伤的炎症。
在一方面中,本发明的化合物和医药组合物特异性靶向受体酪氨酸激酶、尤其RET。在另一方面中,本发明的化合物和医药组合物特异性靶向非受体酪氨酸激酶、尤其SRC。在又一方面中,本发明的化合物和医药组合物分别特异性靶向受体酪氨酸激酶和非受体酪氨酸激酶(例如RET和SRC)。因此,这些化合物和医药组合物可用于阻止、逆转、减缓或抑制这些激酶中的一或多者的活性。在优选实施例中,治疗方法靶向癌症。在其它实施例中,方法用于治疗肺癌或非小细胞肺癌。
在本发明的抑制方法中,“有效量”意指有效抑制靶蛋白的量。所述靶调节测量可通过常规分析方法(例如下文所描述者)执行。所述调节可用于各种设置中,包含活体外分析。在所述方法中,细胞优选是因RET和/或SRC上调而具有异常信号传导的癌细胞。
在本发明的治疗方法中,“有效量”意指足以在需要所述治疗的个体中产生所需治疗益处的量或剂量。本发明化合物的有效量或剂量可通过常规方法(例如模型化、剂量递增或临床试验)虑及常规因素(例如投与或药物递送的模式或途径、药剂的药物代谢动力学、感染的严重程度和过程、个体的健康状况和体重以及治疗医师的判断)来确定。实例性剂量是在每天约0.1mg到1g或每天约1mg到50mg或每天约50mg到250mg或每天约250mg到1g的范围内。总剂量可以单一或分开剂量单位给予(例如,BID、TID、QID)。
在患者的疾病发生改善后,可调节剂量以便预防性或维持性治疗。举例来说,可根据症状将投与剂量或投与频率或二者降低到维持所需治疗或预防效应的水平。当然,如果症状已减轻到适当水平,那么可停止治疗。然而,在任一症状复发时,患者可能需要长期间歇治疗。患者还可需要长期缓慢治疗。
药物组合
本文所描述的本发明化合物可与一或多种其它活性成分组合用于医药组合物或方法中以治疗本文所描述的疾病和病症。其它额外活性成分包含缓和治疗剂针对预期疾病靶的不利效应的其它治疗剂或药剂。所述组合可用于增加功效,改善其它疾病症状,降低一或多种副效应,或降低本发明化合物的所需剂量。额外活性成分可调配成与本发明化合物分开的医药组合物或可与本发明化合物包含在单一医药组合物中。额外活性成分可与本发明化合物的投与同时、在其之前或在其之后投与。
组合药剂包含那些已知或观察到在治疗本文所描述疾病和病症中有效的额外活性成分,包含有效针对与疾病有关的另一靶者。举例来说,本发明的组合物和调配物以及治疗方法可进一步包括其它药物或医药,例如其它可用于治疗或缓解目标疾病或相关症状或病状的活性剂。对于癌症适应症来说,其它所述药剂包含(但不限于)激酶抑制剂,例如EGFR抑制剂(例如,埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib));Raf抑制剂(例如,维罗非尼(vemurafenib))、VEGFR抑制剂(例如,舒尼替尼(sunitinib));ALK抑制剂(例如克唑替尼(crizotinib));标准化学治疗剂,例如烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、拓扑异构酶抑制剂、铂药物、有丝分裂抑制剂、抗体、激素疗法或皮质类固醇。对于疼痛适应症来说,适宜组合药剂包含消炎剂,例如NSAID。本发明的医药组合物可另外包括所述活性剂中的一或多者,并且治疗方法可另外包括投与有效量的所述活性剂中的一或多者。
化学合成
现将参照下文用于其一般制备的阐释性合成方案和下文特定实例来描述可用于说明方法中的实例性化学实体。所属领域技术人员将认识到,为获得本文的各种化合物,可适宜地选择起始材料,从而最终所需取代基将通过具有或不具有适当保护的反应方案携载以产生所需产物。或者,可能必须或需要采用可通过反应方案携载且在适当时经所需取代基代替的适宜基团来代替最终所需取代基。另外,所属领域技术人员将认识到,下列方案中所展示的转变可以与特定侧基的官能性相容的任一顺序执行。
缩写:本文所描述实例使用各种材料,包含(但不限于)由所属领域技术人员已知的下列缩写所描述者:
一般方法A.
{(2S)-2-[4-氟-2-({[(1R,2S)-2-羟基环戊基]氨基}甲基)苯氧基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯(A-1)的制备
步骤1.向A-1-1(0.9615g,5.65mmol)和A-1-1A(1.19g,6.78mmol)于DCM(3.62mL)中的共沸干燥混合物添加PPh3(2.22g,8.48mmol)。搅拌混合物直到每一物质都溶解为止。在0℃和混合下,极缓慢地添加DIAD(1.83g,9.04mmol,1.78mL)。将反应液升温到25℃并搅拌16hr。添加DCM(5mL)和2M NaOH溶液(20mL)并剧烈搅拌4小时。使用DCM(3×15mL)萃取混合物,使用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(12g),于己烷中的0-30%乙酸乙酯)可提供A-1-2(1.35g,73%)。
步骤2.在0℃下,向A-1-2(1.35g,4.13mmol)于THF(8.27mL)中的溶液中小批添加硼氢化锂(720.51mg,33.08mmol)且将混合物搅拌1hr并从冷浴取出。将混合物在环境温度下搅拌20hr,然后使用水(5mL)稀释并使用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。使用盐水洗涤合并的有机相并通过硫酸钠干燥。急速管柱色谱(ISCO,24g二氧化硅,于己烷中的乙酸乙酯)可提供A-1-3(1.08g,3.60mmol,87.09%产率)。
步骤3.在-78℃下,将于DCM(6mL)中的DMSO(422.82mg,5.41mmol,384.38uL)逐滴添加到于DCM(6mL)中的草酰氯(686.85mg,5.41mmol,464.09uL)中。将混合物搅拌20分钟且在-78℃下逐滴添加于DCM(6mL)中的A-1-3(1.08g,3.61mmol)并搅拌20分钟,随后添加TEA(1.83g,18.04mmol,2.51mL)。在18h内,随着温度增加到环境温度,搅拌混合物。使用水(10mL)终止反应且分离各层。使用DCM(2×10mL)将水层再萃取两次。使用盐水洗涤合并的有机层并通过硫酸钠干燥。急速色谱(ISCO,24g二氧化硅金,于己烷中的0-30%乙酸乙酯)可提供A-1-4(460.2mg,1.55mmol,42.90%产率)。
步骤4.将(1S,2R)-2-氨基环戊醇HCl盐(69mg,504μmol)、休尼格碱(Hunig’sBase)(196mg,0.26mL,1.5mmol)和A-1-4(150.00mg,504μmol)于无水MeOH(2.50mL)中的溶液加热到65℃保持1hr。将反应液冷却到室温且添加NaBH4(38mg,1.0mmol)。将混合物搅拌2hr,然后使用水(3mL)骤冷并搅拌5min。使用DCM(3×5mL)萃取混合物,使用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(12g),于己烷中的25-50%乙酸乙酯)可提供A-1(125.3mg,327μmol,64.9%产率)。
根据一般方法A在步骤4中使用(1R,2R)-2-氨基环戊醇来制备混合物A-2。
一般方法B.
{(2S)-2-[2,4-二氟-2-({[(1R,2S)-6-羟基环戊基]氨基}甲基)苯氧基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯(A-3)的制备
步骤1.将K2CO3(330.00mg,2.39mmol)添加到于DMF(4.78mL)中的A-3-1(151mg,955.08μmol)和A-3-1A(283.27mg,1.19mmol)中并在搅拌下加热到50℃保持1hr。冷却混合物并使用DCM(3mL)稀释,通过注射器式过滤器过滤并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(12g),于己烷中的0-30%乙酸乙酯)可提供A-3-2(301mg,954μmol,99%产率)。
步骤4.将(1S,2R)-2-氨基环戊醇HCl盐(104mg,0.76μmol)和A-3-2(200mg,634μmol)于无水MeOH(3.17mL)中的溶液加热到65℃保持1小时。将反应液冷却到室温且添加NaBH4(72mg,1.9mmol)。将混合物搅拌2小时,然后使用水(5mL)骤冷并搅拌5min。使用DCM(3×15mL)萃取混合物,使用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(12g),于二氯甲烷中的0-20%甲醇)可提供A-3(108mg,270μmol,42%产率)。
根据一般方法A在步骤4中使用(3R,4R)-4-氨基四氢呋喃-3-醇来制备化合物A-4。
根据一般方法A在步骤4中使用5-氟-2-甲氧基烟碱醛来制备化合物A-5。
根据一般方法A使用外消旋顺式-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和5-氟-2-甲氧基烟碱醛来制备化合物A-6。
一般方法C.
6-溴-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(B-1)的制备。
步骤1.向B-1-1(10.00g,47.80mmol,1.00当量)于乙酸(100.00mL)中的溶液中添加溴(7.64g,47.80mmol,2.46mL,1.00当量)。将混合物在180℃下搅拌6hr。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1)展示起始材料完全消耗且发现一个新斑点。通过水(30mL)将混合物骤冷。过滤混合物且浓缩滤饼以得到白色固体形式的B-1-2(10.00g,34.71mmol,72.62%产率):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.34(br.s.,1H),9.25(s,1H),8.15(s,1H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),1.29(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤2.向B-1-2(6.00g,20.97mmol,1.00当量)于氧氯化磷(60mL)中的溶液中。将混合物在120℃下搅拌16hr。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)指示起始材料完全消耗且发现一个新斑点。过滤反应混合物并在减压下浓缩以得到残余物。通过管柱色谱(SiO2,石油醚/乙酸乙酯=10/1到1/1)纯化残余物以得到白色固体形式的B-1(2.50g,8.21mmol,39.15%产率);1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.94(s,1H),8.54(s,1H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),1.42(t,J=7.2Hz,3H)。
一般方法D.
(3aR,11S,20aS)-7-氟-11-甲基-2,3,3a,12,13,20a-六氢-1H,5H-17,19-(次甲基)环戊并[5,6][1,4]噁嗪并[3,4-i]吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-14(11H)-酮(1)的制备
步骤1.向B-1(325mg,1.07mmol)和A-1(408mg,1.07mmol)于n-BuOH(5.3mL)中的溶液中添加休尼格碱(689mg,5.3mmol,929μL)。将混合物加热到90℃保持15hr。冷却反应液并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(12g),于己烷中的10-50%乙酸乙酯)可提供1-1(197.7mg,303μmol,28%产率)。
步骤2.向1-1(36.6mg,48.5μmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加于甲苯中的KOt-Pent(1.7M,86μL)。将反应液在室温下搅拌1.5小时。将反应液冷却到-20℃并使用饱和NH4Cl溶液(5mL)骤冷,然后使用DCM(3×10mL)萃取。使用Na2SO4干燥合并的萃取物并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(12g),于己烷中的10-35%乙酸乙酯)可提供1-2(12.8mg,22μmol,46%产率)。
步骤3.在环境温度下,向1-2(12.8mg,22μmol)于MeOH(3mL)和THF(1mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(2.0M,1.0mL)。将混合物在60℃下加热17hr,冷却到-20℃,然后使用HCl水溶液(2.0M)骤冷到酸性。使用DCM(3×5mL)萃取混合物,使用Na2SO4干燥,在减压下浓缩,并在高真空下干燥。将粗制材料溶于DCM(4mL)中,随后添加于1,4-二噁烷中的HCl(4M,3mL)。将混合物在环境温度下搅拌1.5hr,在减压下浓缩,并在高真空下干燥。将粗制材料溶于DMF(2.0mL)和DCM(4.0mL)中且一次性添加休尼格碱(185mg,1.4mmol,250μL),然后添加FDPP(34.5mg,89μmol)。将反应液搅拌1.5小时,然后使用2M Na2CO3溶液(5mL)骤冷。将混合物搅拌5分钟,然后使用DCM(4×10mL)萃取。使用Na2SO4干燥合并的萃取物并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(12g),于二氯甲烷中的0-5%甲醇)可提供1(8.13mg,19μmol,85%产率)。
分别根据一般方法D在步骤1中使用A-2到A-4来制备化合物2和4。
一般方法E.
(3aR,11S,20aS)-7-氟-11-甲基-2,3,3a,12,13,20a-六氢-1H,5H-17,19-(次甲基)环戊并[5,6][1,4]噁嗪并[3,4-i]吡唑并[4,3-f]吡啶并[3,2-l][1,4,8,10]氧杂三氮杂环十三炔-14(11H)-酮(5)的制备
步骤1.向B-1(454mg,1.49mmol)和A-5(358mg,1.49mmol)于t-BuOH(5.0mL)中的溶液中添加休尼格碱(963mg,7.45mmol,1.30mL)。将混合物加热到105℃保持17hr。冷却反应液并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(12g),于己烷中的10-40%乙酸乙酯)可提供5-1(292mg,38%产率)。
步骤2.向5-1(18.8mg,37μmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加甲苯中的KOt-Pent(1.7M,65μL)。将反应液在室温下搅拌20小时。将反应液冷却到-20℃并使用饱和NH4Cl溶液(5mL)骤冷,然后使用DCM(3×10mL)萃取。使用Na2SO4干燥合并的萃取物并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(12g),于二氯甲烷中的0-5%甲醇)可提供5-2(6.2mg,39%产率)。
步骤3.向5-2(6.2mg,14.5μmol)于EtOH(4mL)中的溶液中添加1,4-二噁烷中的HCl水溶液(4.0M,3.0mL)。将混合物在70℃下加热6小时。冷却混合物,在减压下浓缩,并在高真空下干燥以提供粗制物5-3。原样使用化合物。
步骤4.将K2CO3(14.0mg,101μmol)添加到DMF(250μL)中的5-3(6.2mg,14.5μmol)和A-3-1A(17mg,73μmol)中并搅拌2小时。冷却混合物并使用水(5mL)骤冷,然后使用DCM(3×10mL)萃取。使用Na2SO4干燥合并的萃取物并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(12g),于己烷中的20-100%乙酸乙酯)可提供5-4(6.1mg,73%产率)。
步骤5.在环境温度下,向5-4(6.1mg,10.7μmol)于MeOH(3mL)和THF(1mL)中的溶液中添加LiOH水溶液(2.0M,1.0mL)。将混合物在60℃下加热16hr,冷却到-20℃,然后使用HCl水溶液(2.0M)骤冷直到呈酸性。使用DCM(3×5mL)萃取混合物,使用Na2SO4干燥,在减压下浓缩,并在高真空下干燥。将粗制材料溶于DCM(4mL)中,随后添加1,4-二噁烷中的HCl(4M,3mL)。将混合物在环境温度下搅拌2小时,在减压下浓缩,并在高真空下干燥。将粗制材料溶于DMF(2.0mL)和DCM(4.0mL)中且一次性添加休尼格碱(185mg,1.4mmol,250μL),然后添加FDPP(34.5mg,89μmol)。将反应液搅拌1小时,然后使用2M Na2CO3溶液(5mL)骤冷。将混合物搅拌5分钟,然后使用DCM(4×10mL)萃取。使用Na2SO4干燥合并的萃取物并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(12g),二氯甲烷中的0-5%甲醇)可提供5(3.21mg,71%产率)。
根据一般方法E在步骤4中使用(R)-3-Boc-4-甲基-2,2-二氧代-[1,2,3]氧杂噻唑烷来制备化合物6。
一般方法F.
(5aR,8aS)-5,5a,6,7,8,8a-六氢环戊并[b]吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[4,5-e][1,4]噁嗪-3-甲酸乙酯(C-1)的制备
步骤1.在90℃下,向C-1-1(5.0g,28.1mmol,1当量)和C-1-2(6.1g,39.3mmol,1.4当量)于EtOH(56mL)中的溶液中添加NaOEt(2.68M,26.2mL,2.5当量)且搅拌6小时。冷却反应混合物且使用甲苯(60mL)稀释,并在减压下浓缩到干燥。将材料再悬浮于甲苯(60mL)中并再次浓缩到干燥,并且置于高真空下过夜以提供粗制物C-1-3。将粗制材料原样用于下一步骤中。
步骤2.将来自步骤1的粗制物C-1-3悬浮于POCl3(99g,60mL,646mmol,23.00当量)中并加热到100℃保持24小时。将反应液冷却到室温并在减压下浓缩到干燥。将粗制材料悬浮于DCM(100mL)中且添加水(100mL)。将混合物搅拌30分钟,然后使用DCM(3×100mL)萃取。通过盐水(100mL)洗涤合并的有机萃取物,通过无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩。通过二氧化硅塞(60g Si)纯化并使用DCM(约1.5L)洗脱以得到黄色固体形式的C-1-4(5.68g,72%产率,LC/MS纯度=86%)。
步骤3.在0℃下,向C-1-4(5.68g,20.4mmol)和NH4Cl(5.46g,102mmol)于THF(68mL)、EtOH(204mL)和水(136mL)中的溶液中添加Zn粉(5.34g,81.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌3小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物且使用DCM(100mL)冲洗硅藻土垫。将滤液在减压下浓缩到干燥,然后再悬浮于DCM(500mL)中,使用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。使用二氧化硅塞(50g Si)纯化并使用DCM洗脱以提供白色固体形式的C-1-5(3.17g,63.8%产率)。
步骤4.向C-1-5(1.74g,7.1mmol)和(1S,2R)-2-氨基环戊醇HCl盐(1.08g,7.8mmol)于EtOH(14mL)中的溶液中添加DIEA(4.6g,6.2mL 35.6mmol)。将混合物加热到80℃保持1小时。冷却反应液并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(40g),于己烷中的20-80%乙酸乙酯)可提供白色固体形式的C-1-6(2.13g,97%产率)。
步骤5.向C-1-6(1.0g,3.24mmol)于DMSO(162mL)中的溶液中添加Cs2CO3(9.51g,29mmol)。将混合物加热到100℃并搅拌91小时。冷却反应混合物并使用30%盐水溶液(700mL)骤冷,然后使用乙酸乙酯(4×200mL)萃取。使用15%盐水溶液(2×250mL)洗涤合并的萃取物。使用乙酸乙酯(1×250mL)反萃取盐水溶液。合并有机萃取物并使用盐水(250mL)洗涤,通过Na2SO4干燥并在减压下浓缩以提供浅黄色固体形式的C-1(803mg,86%产率,LC/MS纯度为97%)。
根据一般方法F在步骤4中分别使用外消旋顺式-2-氨基环丁醇、(1S,2R)-2-氨基环己醇和外消旋顺式-4-氨基环氧丁烷-3-醇来制备化合物C-2、C-3和C-4。
一般方法G.
{(2R)-1-[2-(氯甲基)-4,6-二氟苯氧基]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁基酯(D-1)的制备
步骤1.向D-1-1(200mg,1.27mmol)和D-1-1A(315mg,1.33mmol)于DMF(6.3mL)中的溶液中添加K2CO3(437mg,3.2mmol)。将反应液搅拌2小时,然后添加柠檬酸溶液(1M于H2O中,6mL)以进行骤冷且将混合物剧烈搅拌30分钟。使用DCM(3×10mL)萃取混合物且收集合并的有机萃取物并通过Na2SO4干燥,过滤并在减压和高真空下浓缩以提供所需产物D-1-2(理论产量:399mg)。原样使用化合物。
步骤2.向D-1-2(399mg(理论值),1.27mmol)于无水THF(15mL)中的溶液中添加LiBH4(193mg,8.86mmol)。将混合物搅拌20小时,然后使用水(25mL)骤冷并搅拌5min。使用DCM(3×15mL)萃取混合物,使用Na2SO4干燥并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(24g),于己烷中的0-50%乙酸乙酯)可提供D-1-3(33.2mg,8%产率)。
步骤3.在0℃下,向D-1-3(33.2mg,105μmol)和DIPEA(67.6mg,91μL,523μmol)于DCM(525μL)中的溶液中逐滴添加MsCl(15mg,10μL 131μmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。使用水(3mL)和2M HCl(100μL)终止反应,然后使用DCM(3×5mL)萃取。合并有机相,通过Na2SO4干燥,并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(12g),于己烷中的0-50%乙酸乙酯)可提供D-1和D-1A的混合物(40.2mg,91%产率)。
一般方法H.
(S)-甲烷磺酸(2-((1-((叔丁氧基羰基)氨基)丙烷-2-基)氧基)-5-氟吡啶-3-基)甲基酯(D-2)的制备
步骤1.在圆底烧瓶中混合D-2-1(7g,45.12mmol)和吡啶盐酸盐(20.86g,180.5mmol)并加热到145℃,并且将熔融混合物在145℃下搅拌30min,然后冷却。使用H2O(200mL)和乙酸乙酯(200mL)稀释混合物,分配且使用EA(5×100mL)萃取水层,合并有机相并通过Na2SO4干燥,然后在减压下浓缩溶液以提供黄色固体形式的所需产物D-2-1(5.19g,36.78mmol,81.51%产率)。
步骤2.向化合物D-2-1(2.37mg,16.79mmol)和Cs2CO3(21.88g,67.15mmol)于NMP(33.57mL)中的冰浴混合物中添加化合物A-3-1A(4g,16.79mmol),将反应液在0℃下搅拌2小时。使用二氯甲烷(200mL)和H2O(100mL)稀释反应液。添加柠檬酸溶液(1M于H2O中,100mL)且将混合物剧烈搅拌10分钟,分离各层,收集有机层并通过Na2SO4干燥,过滤并在减压下浓缩。通过急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(80g),于己烷中的0-30%乙酸乙酯)纯化以提供白色固体形式的所需产物D-2-2(4.2g,14.06mmol,83.79%产率)。
步骤3.向化合物D-2-2(4.2g,14.06mmol)于MeOH(46.88mL)中的冰浴溶液中添加NaBH4(798.17mg,21.10mmol)。将反应液在0℃下搅拌1小时。使用H2O(100mL)终止反应且使用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并有机相,通过Na2SO4干燥,过滤并在减压下浓缩。通过急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(80g),于己烷中的0-50%乙酸乙酯)纯化以提供无色油状物形式的所需产物D-2-3(3.46g,11.53mmol,81.96%产率)。
步骤4.在0℃下,向D-2-3(2.41g,8.02mmol)和DIPEA(4.15g,5.6mL,32.1mmol)于DCM(14mL)中的溶液中逐滴添加MsCl(1.10g,0.74mL 9.62mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。使用1%HCl溶液(100mL)骤冷并使用DCM(3×100mL)萃取。合并有机相,通过Na2SO4干燥,并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(80g),于己烷中的0-40%乙酸乙酯)可提供白色固体形式的D-2(2.0g,66%产率)和油状物形式的D-2A(627mg,24%产率)。
根据一般方法H在步骤2中使用(R)-3-boc-4-甲基-2,2-二氧代-[1,2,3]氧杂噻唑烷来制备化合物D-3。
一般方法I.
(3aR,12R,20aS)-7,9-二氟-12-甲基-2,3,3a,12,13,20a-六氢-1H,5H-17,19-(次甲基)环戊并[5,6][1,4]噁嗪并[3,4-i]吡唑并[4,3-f][1,4,8,10]苯并氧杂三氮杂环十三炔-14(11H)-酮(7)的制备
步骤1.向C-1(30mg,104μmol)和D-1(41mg,104μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(102mg,312μmol)。将反应液在室温下搅拌4小时。冷却反应液,使用DCM(3mL)稀释,通过注射器式过滤器过滤并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(12g),于己烷中的0-50%乙酸乙酯)可提供7-1(61mg,100%产率)。
步骤2.遵循一般方法E中所用的程序将化合物7-1转化成7。
根据一般方法I在步骤1中使用起始材料C-2和D-2且在最后步骤之后分离立体异构体来制备化合物8和9。
根据一般方法I在步骤1中使用起始材料C-2和D-3且在最后步骤之后分离立体异构体来制备化合物10和11。
根据一般方法I在步骤1中使用起始材料C-3和D-2来制备化合物12。
根据一般方法I在步骤1中使用起始材料C-3和D-3来制备化合物13。
一般方法J.
(3aR,12R,20aS)-12-环丙基-7-氟-2,3,3a,12,13,20a-六氢-1H,5H-17,19-(次甲基)环戊并[5,6][1,4]噁嗪并[3,4-i]吡唑并[4,3-f]吡啶并[3,2-l][1,4,8,10]氧杂三氮杂环十三炔-14(11H)-酮(14)的制备
步骤1.向14-1(1.0g,8.69mmol)于无水MeOH(87mL)中的溶液中添加于二噁烷中的HCl(4.0M,4.3mL,2.0当量)。将混合物加热到70℃并搅拌40小时。冷却反应混合物并在减压下浓缩到干燥以提供粗制物14-2。将材料原样用于下一步骤中。
步骤2.向来自步骤1的粗制物14-2于THF(60mL)中的溶液中添加Boc2O(2.08g,9.54mmol)和NaHCO3溶液(1M,34.69mL)。将反应液搅拌4小时,然后使用水(50mL)稀释且然后使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。通过盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物,通过无水硫酸钠干燥,过滤并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(40g),于己烷中的0-50%乙酸乙酯)可提供14-3(1.66g,83%产率)。
步骤3.在0℃下,向14-3(1.66g,7.24mmol)于THF(36mL)中的溶液中添加LiBH4(789mg,36mmol)。将混合物缓慢升温到室温并搅拌20小时。通过添加水(20mL)和饱和NH4Cl水溶液(25mL)来将反应混合物骤冷,然后使用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。使用盐水(50mL)洗涤合并的萃取物,通过Na2SO4干燥并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(40g),于己烷中的10-40%乙酸乙酯)可提供14-4(1.23g,84%产率)。
步骤4.在-5℃下,向咪唑(1.0g,14.9mmol)于DCM(16mL)中的溶液中逐滴添加于DCM(5mL)中的SOCl2(532mg,4.47mmol,324μL)。将混合物在-5℃下搅拌1小时。将混合物冷却到-10℃且逐滴添加于DCM(4mL)中的14-4(0.5g,2.48mmol)。将混合物缓慢升温到10℃并在此温度下搅拌2hr。使用水(10mL)终止反应并在10℃下搅拌10min。去除有机层并使用10%柠檬酸溶液(10mL)洗涤,然后使用盐水(5mL)洗涤且使用Na2SO4干燥,并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(24g),于己烷中的0-20%乙酸乙酯)可提供14-5(294mg,48%产率)。
步骤5.在0℃下,向于DCM(5.66mL)中的14-5(294mg,1.19mmol)和于H2O(5.66mL)中的NaIO4(610.25mg,2.85mmol)的溶液中添加RuCl3*3H2O(6.2mg,24μmol)。将反应液升温到室温并搅拌1小时。使用水(15mL)终止反应,然后使用DCM(3×15mL)萃取。使用盐水(5mL)洗涤合并的萃取物,通过Na2SO4干燥并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(12g),于己烷中的0-30%乙酸乙酯)可提供14-6(308mg,98%产率)。
步骤6.向5-3(40mg,97μmol)和14-6(32mg,121μmol)于DMF(484μL)中的溶液中添加CS2CO3(95mg,290μmol)。将反应混合物搅拌1小时,然后使用DCM(5mL)稀释并通过注射器式过滤器过滤,然后与20%柠檬酸溶液(10mL)一起搅拌30min。使用DCM(3×15mL)萃取混合物并使用Na2SO4干燥合并的萃取物,并且在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,二氧化硅(12g),于己烷中的10-50%乙酸乙酯)可提供14-7(45.6mg,79%产率)。
步骤7.遵循一般方法E中所用的程序将化合物14-7转化成14。
一般方法K.
(3aR,11S,21aS)-7-氟-11-甲基-2,3,3a,11,12,13,14,21a-八氢-1H,5H,15H-18,20-(次甲基)环戊并[5,6][1,4]噁嗪并[4,3-e]吡唑并[3,4-h]吡啶并[2,3-b][1,5,7,11]氧杂三氮杂环十四炔-15-酮(15)的制备
步骤1.在0℃下,向5-3(50mg,121μmol)、15-1-1A(27.5mg,145μmol)和PPh3(41mg,157μmol)于DCM(194μL)中的溶液中添加DIAD(41mg,157μmol)。将混合物升温到室温并搅拌16小时。冷却反应液并使用DCM稀释。过滤溶液且在减压下浓缩滤液。急速管柱色谱(ISCO,12g二氧化硅,于己烷中的乙酸乙酯)可提供15-1(58.8mg,83%产率)。
步骤2.遵循一般方法E中所用的程序将化合物15-1转化成15。
根据一般方法K制备化合物16和17。
根据一般方法J制备化合物18。
一般方法L.
(3aR,21aS)-7-氟-2,3,3a,11,12,13,14,21a-八氢-1H,5H,15H-18,20-(次甲基)环戊并[5,6][1,4]噁嗪并[4,3-e]吡唑并[3,4-h]吡啶并[2,3-b][1,5,7,11]氧杂三氮杂环十四炔-15-酮(19)的制备
步骤1.向5-3(40mg,97μmol)和19-1-1A(23mg,116μmol)于DMF(300uL)中的溶液中添加K2CO3(27mg,194μmol)。将混合物在室温下搅拌16hr。冷却反应液并使用DCM(5mL)稀释。过滤溶液且在减压下浓缩滤液。通过急速管柱色谱(ISCO,12g二氧化硅,于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗制物以提供15(18.9mg,34%产率)。
步骤2.遵循一般方法E中所用的程序将化合物19-1转化成19。
根据一般方法K制备化合物20。
根据一般方法J制备化合物21和22。
根据一般方法K制备化合物23和24。
根据一般方法J制备化合物25和26。
根据一般方法K制备化合物27、28和29。
根据一般方法I在步骤1中使用起始材料D-2A和C-4且在最后步骤之后通过急速管柱色谱(ISCO,反相C-18,50g,于水中的含有0.035%TFA的乙腈)分离立体异构体来制备化合物30和31。
一般方法M.
(3aR,12S,21aS)-7-氟-12-羟基-2,3,3a,11,12,13,14,21a-八氢-1H,5H,15H-18,20-(次甲基)环戊并[5,6][1.,4]噁嗪并[4,3-e]吡唑并[3,4-h]吡啶并[2,3-b][1,5,7,11]氧杂三氮杂环十四炔-15-酮(32)的制备
步骤1.向32-1(3.1g,34.03mmol)和Boc酐(7.43g,34.03mmol)于MeOH(68.05mL)中的溶液中添加TEA(6.89g,68.05mmol,9.48mL)。将混合物在室温下搅拌16hr。在减压下浓缩反应液且通过急速管柱色谱(ISCO,二氧化硅,40g,于二氯甲烷中的甲醇)纯化以提供32-2(6.36g,33.26mmol,97.75%产率)。
步骤2.将32-2(6.36g,33.26mmol)和咪唑(4.53g,66.52mmol)溶于THF(110.86mL)中且添加TBS氯化物(6.02g,39.91mmol)。将混合物搅拌2hr,然后使用水(200mL)稀释并使用DCM(3×200mL)萃取。使用盐水(200mL)洗涤合并的有机相并通过Na2SO4干燥。过滤溶液且在减压下浓缩滤液。通过急速色谱(ISCO系统,二氧化硅,80g,于己烷中的0-40%乙酸乙酯)纯化粗制物以提供32-3(8.75g,28.64mmol,86.12%产率)。
步骤3.在0℃下,向32-3(8.75g,28.64mmol)和DIEA(11.11g,85.93mmol,14.97mL)于DCM(95.48mL)中的溶液中缓慢添加MOM氯化物(3.46g,42.96mmol,3.26mL)。将混合物搅拌16hr.并升温到环境温度。使用水(100mL)终止反应并使用DCM(3×100mL)萃取。通过Na2SO4干燥合并的萃取物。通过急速管柱色谱(ISCO,二氧化硅,80g,于己烷中的0-30%乙酸乙酯)纯化粗制物以提供32-4(7.44g,21.29mmol,74.31%产率)。
步骤4.向32-4(7.44g,21.29mmol)于THF(106.43mL)中的溶液中添加TBAF单水合物(11.90g,42.57mmol)。将混合物搅拌1hr.,然后使用饱和NH4Cl水溶液(10mL)骤冷并使用DCM(100mL)稀释。通过Na2SO4干燥混合物并过滤。在减压下浓缩滤液且通过急速管柱色谱(ISCO,二氧化硅,80g,于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗制物以提供32-5(4.67g,19.85mmol,93.25%产率)。
遵循一般方法J从步骤4中的32-5和步骤6中的5-3来制备化合物32。
一般程序N.
(3aR,21aS)-7-氟-12,12-二羟基-2,3,3a,11,12,13,14,21a-八氢-1H,5H,15H-18,20-(次甲基)环戊并[5,6][1,4]噁嗪并[4,3-e]吡唑并[3,4-h]吡啶并[2,3-b][1,5,7,11]氧杂三氮杂环十四炔-15-酮(33)的制备
向32(13.8mg,31.33umol)于DCM(626.66uL)中的溶液中添加戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin Periodinane)(26.58mg,62.67umol)。将混合物在室温下搅拌2hr并使用饱和NaHCO3溶液(5mL)骤冷。使用DCM(3×5mL)萃取混合物并通过Na2SO4干燥有机层。过滤盐并在减压下浓缩滤液。通过急速管柱色谱(ISCO,二氧化硅,12g,于二氯甲烷中的甲醇)纯化粗制物且在乙腈(1mL)中使用数滴2M HCl(2滴)搅拌所得产物混合物,使用2M碳酸钠稀释并使用二氯甲烷(3×5mL)萃取以提供化合物33(9.1mg,19.94μmol,64%产率)。
根据一般方法K制备化合物34和35。
一般方法O.
(3aR,13R,21aS)-7-氟-13-甲基-2,3,3a,11,12,13,14,21a-八氢-1H,5H,15H-18,20-(次甲基)环戊并[5,6][1,4]噁嗪并[4,3-e]吡唑并[3,4-h]吡啶并[2,3-b][1,5,7,11]氧杂三氮杂环十四炔-15-酮(36)和(3aS,11S,20aR)-2-乙酰基-7-氟-11-甲基-2,3,3a,12,13,20a-六氢-1H,5H-17,19-(次甲基)吡唑并[4,3-f]吡啶并[3,2-l]吡咯并[3',4':5,6][1,4]噁嗪并[3,4-i][1,4,8,10]氧杂三氮杂环十三炔-14(11H)-酮(37)的制备
步骤1.在室温下,向A-6(255.4mg,748.15umol,外消旋混合物)溶于无水异丙醇(3.74mL)中的溶液中添加DIEA(290.08mg,2.24mmol,390.94uL),随后添加C-1-5(200.49mg,822.96umol)。将混合物在80℃下搅拌18hr且然后在减压下浓缩。通过急速管柱色谱(ISCO,12g二氧化硅,于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗制物以提供36-1(142.1mg,259.05umol,34.63%产率)。
步骤2.在室温下,向36-1(142.1mg,259.05umol)于DMSO(1.30mL)中的溶液中添加Cs2CO3(168.81mg,518.10umol)且将混合物在室温下搅拌72hr。使用水(15mL)稀释并使用DCM(5mL×5)萃取。使用水(10mL)和盐水(10mL)反洗涤有机层,然后通过硫酸钠干燥。过滤混合物且在减压下浓缩滤液。通过急速管柱色谱(ISCO,12g二氧化硅,于己烷中的乙酸乙酯)纯化粗制物以提供36-2(78.1mg,147.77umol,57.04%产率)。
向36-2(20.5mg,38.79umol)于无水DCM(2mL)中的溶液中添加于二噁烷中的HCl(4M,1mL)。将混合物在环境温度下搅拌1hr,在减压下浓缩,并在高真空下干燥以提供36-3。其未经进一步纯化即直接用于后续步骤中。
向于DCM(338.46uL)中的粗制物36-3(14.5mg,33.85umol)中添加乙酸(3.05mg,50.77umol,2.90uL)和休尼格碱(21.87mg,169.23umol,29.48uL),随后一次性添加FDPP(16.91mg,44.00umol)。搅拌72hr,然后使用2M Na2CO3溶液(5mL)骤冷。将混合物搅拌5分钟,然后使用DCM(3×10mL)萃取。使用Na2SO4干燥合并的有机萃取物并在减压下浓缩。急速色谱(ISCO系统,12g二氧化硅,于二氯甲烷中的甲醇)可提供36-4(9.9mg,21.04umol,62.18%产率)
向36-4(9.9mg,21.04umol)溶于无水乙醇(1mL)中的溶液中添加于二噁烷中的HCl(4M,1mL)。将混合物在70℃下搅拌2hr,然后在减压下浓缩并在高真空下干燥以提供36-5。其未经进一步纯化即直接用于后续步骤中。
遵循一般方法E中所用的程序将36-5转化成呈外消旋混合物(顺式)形式的化合物36和37。通过急速管柱色谱(ISCO,二氧化硅,12g,于DCM中的甲醇)分离混合物以提供36(1.23mg,2.63umol,26.89%产率)和37(1.38mg,2.95umol,30.17%产率)。
根据一般方法K制备化合物38、39、40和41。
根据一般方法K使用外消旋反式-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁基酯且在最终步骤之后通过急速管柱色谱(ISCO,二氧化硅,12g,于己烷中的乙酸乙酯)从41分离来制备化合物42。
根据一般方法M制备化合物43。通过急速管柱色谱(ISCO,二氧化硅,12g,于己烷中的乙酸乙酯)纯化最终产物
一般方法P.
(5aS,8aR)-5,5a,6,7,8,8a-六氢环戊并[b]吡唑并[1',5':1,2]嘧啶并[4,5-e][1,4]噁嗪-3-甲酸乙酯(C-5)的制备
步骤1:将(1R,2S)-2-氨基环戊醇HCl(3.6g,26.16mmol)溶于无水MeOH(96.89mL)中并使用强碱性离子交换树脂(安伯莱特(Amberlite)IRN-78)进行处理。添加4-甲氧基苯甲醛(3.56g,26.16mmol)并搅拌溶液,并且加热到65℃保持3hr。将混合物冷却到室温且添加NaBH4(989.68mg,26.16mmol)。将反应液搅拌30分钟,然后使用水(50mL)骤冷并再搅拌30分钟。在减压下去除MeOH且使用DCM(3×50mL)萃取水相。合并有机相并通过Na2SO4干燥。通过急速色谱(ISCO系统,80g,0-10%MeOH/DCM)纯化粗制物以得到C-5-1(4.92g,22.23mmol,84.98%产率)
步骤2:将C-5-1(2.6g,11.75mmol)、C-1-5(2.5g,10.26mmol)和DIEA(4.56g,35.25mmol,6.14mL)溶于i-PA(58.75mL)中。将混合物在80℃下搅拌16hr,然后在减压下去除挥发物。通过急速管柱色谱(ISCO,二氧化硅,80g,于己烷中的0-60%EtOAc)纯化所得粗制物以提供C-5-2(2.1g,4.90mmol,41.72%产率)。
步骤3:将C-5-2(2.1g,4.90mmol)和Cs2CO3(6.39g,19.61mmol)溶于DMSO(49.01mL)中并在室温下搅拌3hr。使用水(500mL)稀释并使用EtOAc(3×100mL)萃取。使用20%盐水溶液(3×100mL)洗涤合并的有机层并通过Na2SO4干燥。通过急速色谱(ISCO,80,于己烷中的0-60%EtOAc)纯化粗制物以提供C-5-3(1.69g,4.14mmol,84.42%产率)。
将C-5-3(1.69g,4.14mmol)溶于TFA(41.38mL)中并在75℃下搅拌16hr,将反应液冷却到室温且在减压下去除TFA。使用饱和NaHCO3及EtOAc(各100mL)处理残余物并分离。使用EtOAc(2×50mL)再次萃取水层且通过Na2SO4干燥合并的有机层。通过急速管柱色谱(ISCO,二氧化硅,80g,于己烷中的0-80%EtOAc)纯化粗制物以提供C-5(1.12g,3.87mmol,93.47%产率)。
根据一般方法P在步骤1中分别使用(1R,2R)-2-氨基环戊醇、HCl和(1S,2S)-2-氨基环戊醇、HCl且在步骤3中使用高度稀释(30mM于DMSO中)来制备化合物C-6和C-7。
根据一般方法I使用起始材料C-5和D-2来制备化合物44。
根据一般方法K制备化合物45、46、47和48。
一般方法Q
(3aR,11S,20aS)-7-氟-11-(羟甲基)-2,3,3a,12,13,20a-六氢-1H,5H-17,19-(次甲基)环戊并[5,6][1,4]噁嗪并[3,4-i]吡唑并[4,3-f]吡啶并[3,2-l][1,4,8,10]氧杂三氮杂环十三炔-14(11H)-酮(49)的制备
步骤1.将49-1(1.00g,13.50mmol)溶于THF(2.70mL)、水(2.70mL)和甲醇(21.60mL)中。添加氯化铵(1.66g,31.05mmol),随后添加叠氮化钠(4.39g,67.50mmol)。将混合物在75℃下搅拌3hr且然后冷却到环境温度。在减压下将体积小心减小到三分之一且然后使用DCM(50mL)和水(50mL)稀释。分配各层且使用DCM(2×20mL)萃取水层两次。使用盐水洗涤合并的有机层并通过硫酸钠干燥。急速管柱色谱(ISCO,24g,二氧化硅,于己烷中的乙酸乙酯)可得到49-2(450.00mg,3.84mmol,28.46%产率)。
步骤2.将49-2(450.00mg,3.84mmol)溶于THF(19.20mL)中且添加PPh3(2.32g,8.83mmol)。搅拌4hr且添加水(1.59g,88.32mmol,1.59mL)并继续搅拌16hr,然后添加boc酐(1.09g,4.99mmol),随后添加碳酸氢钠(32.26mg,384.00umol)。将混合物在室温下搅拌4hr且添加乙酸乙酯和水(各30mL)。分配各层且使用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水层两次。使用盐水洗涤合并的有机层且然后通过硫酸钠干燥。通过急速管柱色谱(ISCO,24g,二氧化硅,于己烷中的EtOAc)纯化以提供49-3(525.30mg,2.75mmol,71.54%产率)。
步骤3.将49-3(525.86mg,2.75mmol)溶于DCM(4.58mL)中且在0℃下添加MOM-Cl(332.10mg,4.13mmol,313.30uL),随后添加DIEA(710.82mg,5.50mmol,960.57uL)。搅拌18hr且缓慢升温到室温。添加水(5mL)且分配各层。使用DCM(5mL)萃取水层2次。使用盐水洗涤合并的有机层并通过硫酸钠干燥。过滤盐且通过在<30℃的温度下旋转蒸发来小心去除挥发物以提供49-4(132.2mg,0.561mmol,20%产率)。未经进一步纯化即直接使用。
根据一般方法K使用49-4和5-3来制备化合物49。
生物分析
活体外分析
材料和方法
生物化学激酶分析方法
在反应生物学公司(Reaction Biology Corporation)(www.reactionbiology.com,马尔文(Malvern),宾夕法尼亚州(PA))处遵循参考文献(阿纳斯塔西迪斯T(Anastassiadis T)等人,自然生物技术(Nat Biotechnol.)2011,29,1039)中所描述的程序来执行生物化学激酶分析。在以下反应缓冲液中制备特定激酶/底物对以及所需辅因子:20mM pH 7.5Hepes、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02%Brij35、0.02mg/ml BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT、1%DMSO。将化合物递送到反应中,在约20分钟后添加ATP(西格玛(Sigma),圣路易斯,密苏里州(St.Louis MO))和33P ATP(珀金埃尔默,沃尔瑟姆,马萨诸塞州(Waltham MA))的混合物直到最终浓度为10μM。在室温下实施反应120min,随后将反应液点样于P81离子交换过滤纸(Whatman公司(Whatman Inc.),皮斯卡特维(Piscataway),新泽西州(NJ))上。通过在0.75%磷酸中深度洗涤过滤器来去除未经结合的磷酸盐。在减去从含有无活性酶的对照反应导出的背景之后,激酶活性数据表示为与媒剂(二甲基亚砜)反应相比测试试样中的剩余激酶活性百分比。使用普利兹姆(Prism)(格拉夫派得(GraphPad)软件)获得IC50值和曲线拟合。
细胞系和细胞培养物:
从ATCC购买人类骨髓甲状腺癌细胞系TT(含有RET M918T突变)和急性骨髓性细胞系KG-1。从NCI获得人类结肠癌细胞系KM12(含有TPM3-TRKA)。
克隆和Ba/F3稳定细胞系产生
EML4-ALK基因(变体1)是在金斯瑞(GenScript)处合成并克隆于pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro质粒(系统生物科学公司(System Biosciences,Inc))中。Ba/F3-EML4-ALK野生型是通过使用含有EML4-ALK野生型的慢病毒转导Ba/F3细胞来生成。稳定细胞系是通过嘌呤霉素(puromycin)处理、随后IL-3汲取来选择。简单地说,使用慢病毒上清液在8μg/mL硫酸鱼精蛋白存在下转导5×106个Ba/F3细胞。随后使用1μg/mL嘌呤霉素在含IL3培养基RPMI1640+10%FBS存在下选择转导细胞。在选择10-12天之后,针对IL3独立生长来进一步选择存活细胞。
KIF5B-RET基因是在金斯瑞处合成并克隆于pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro质粒(系统生物科学公司)中。在金斯瑞处通过PCR生成KIF5B-RET点突变V804M并通过测序予以证实。通过使用含有KIF5B-RET野生型或突变体的慢病毒转导Ba/F3细胞来生成Ba/F3-KIF5B-RET野生型和突变体。稳定细胞系是通过嘌呤霉素处理、随后IL-3汲取来选择。简单地说,使用慢病毒上清液在8μg/mL硫酸鱼精蛋白存在下转导5×106个Ba/F3细胞。随后使用1μg/mL嘌呤霉素在含IL3培养基RPMI1640+10%FBS存在下选择转导细胞。在选择10-12天之后,针对IL3独立生长来进一步选择存活细胞。
细胞增殖分析:
经24hr将2000个细胞/孔接种于384孔白色板中,且然后使用化合物处理72小时(37℃,5%CO2)。细胞增殖是遵循制造商方案使用CellTiter-Glo基于荧光素酶的ATP检测分析(普洛麦格(Promega))来测量。IC50测定是使用格拉夫派得-普利兹姆软件(格拉夫派得公司,圣地亚哥(San Diego),加利福尼亚州(CA))执行。
用于细胞激酶磷酸化分析的免疫印渍
将50万个细胞/孔接种于24孔板中保持24hr,且然后使用化合物处理4小时。在处理之后收集细胞并在补充有10mM EDTA、1X Halt蛋白酶和磷酸酶抑制剂的RIPA缓冲液(50mM pH 7.4Tris、150mM NaCl、1%NP-40、0.5%脱氧胆酸盐、0.1%SDS)(赛默科技(Thermo Scientific))中裂解。在4-12%博尔特(Bolt)Bis-Tris预制凝胶使用MES运行缓冲液(生命技术(Life Technologies))解析蛋白酶溶解物(大约20μg),使用特朗斯-博尔特·图尔博(Trans-Blot Turbo)转移系统(伯乐(Bio-Rad))转移到硝基纤维素膜上并使用靶向磷酸化RET(Y905)(细胞信号传导技术公司(Cell Signaling Technology))、总RET(细胞信号传导技术公司)、肌动蛋白(细胞信号传导技术公司)的抗体检测。通常将抗体在4℃和轻微振荡下培育过夜,随后洗涤并与适当HRP-偶联的二级抗体一起培育。将膜与化学发光底物在室温下一起培育5min(苏泊尔西格那尔-韦斯特-菲姆特(SuperSignal WestFemto),赛默科技)。使用C-DiGit成像系统(LI-COR生物科学(Biosciences))获取化学发光图像。通过来自LICOR的依马吉-司徒迪-狄特思(Image Studio Digits)量化化学发光带的相对密度。使用非线性回归分析通过格拉夫派得-普利兹姆软件(格拉夫派得公司,加利福尼亚州圣地亚哥)来计算半数抑制性浓度(IC50)值。
数据和结果:
化合物1和5的酶促激酶活性。
抗细胞增殖活性
化合物5抑制RET的磷酸化
评估化合物5对RET驱动细胞中的RET的药效动力学抑制活性,并且结果展示于图1、2和3中。化合物5在TT、Ba/F3 KIF5B-RET WT和Ba/F3 KIF5B-RET G810R中分别以约0.3、1-3和3-10nM的IC50抑制RET自身磷酸化(图1、2和3)。
活体内方法
细胞系
使用标准技术在37℃下于含有10%胎牛血清(赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific,Inc)的RPMI-1640培养基(科宁公司(Corning,Inc))中在含有5%CO2的加湿气氛中培养BaF3 KIF5B-RET WT和BaF3 KIF5B-RET G810R细胞。使用标准技术在37℃下于含有10%胎牛血清(赛默飞世尔科技公司)的F-12K培养基(科宁公司)中在含有5%CO2的加湿气氛中培养TT细胞。对于植入来说,收获细胞并通过在250g下离心2分钟来粒化。将细胞洗涤一次并再悬浮于中补充有50%基质胶(v/v)的无血清培养基中。
免疫妥协性小鼠中的皮下异种移植物模型
对于细胞源异种移植物模型来说,从查理士河(Charles River)实验室获得雌性SCID/灰棕色小鼠(5-8周龄)且饲养于HEPA过滤通气架上的伊诺维埃(Innovive)IVC一次性笼中,并且随意获取啮齿类动物混合饲料和水。将于100μL补充有50%基质胶的无血清培养基(科宁公司)中的五百万个细胞经皮下植入小鼠的右侧腹区域中。在指定日期测量肿瘤大小和体重。使用电子测径器测量肿瘤大小且将肿瘤体积计算为长度*宽度2*0.5的乘积。在肿瘤体积达到约200mm3时,根据肿瘤大小将小鼠随机化到治疗组中且以确定剂量每天两次经口投与化合物5。
对于PDX模型来说,在库存小鼠中生长原发性人类肿瘤异种移植物模型LU2503肿瘤。从库存小鼠收获肿瘤片段(2-3mm直径)并接种到每一雌性BALB/c裸小鼠的右前背中以用于肿瘤研发。在指定日期测量肿瘤大小和体重。使用电子测径器测量肿瘤大小且将肿瘤体积计算为长度*宽度2*0.5的乘积。在肿瘤体积达到约200mm3时,根据肿瘤大小将小鼠随机化到治疗组中且以确定剂量每天两次经口投与化合物5。
化合物5在异种移植物肿瘤模型中的抗肿瘤效能
在代表涉及RET失调的癌症群体的若干肿瘤异种移植物模型中评估化合物5的抗肿瘤效能。
TT甲状腺髓质癌模型
TT细胞中的RET的C634W突变是肿瘤生长的分子机制的基础。向具有TT肿瘤(平均肿瘤大小约为200mm3)的SCID/灰棕色小鼠每天两次经口投用化合物5 27天(图4A)。仅给予小鼠对照组媒剂。在指示日期通过测径器测量肿瘤体积(TMV)且在图4A中展示为平均值±sem。治疗组中的平均TMV显著低于对照组(p<0.0001),如通过两因子重复ANOVA和随后的事后分析所测定。在TMV治疗组最后治疗日≥TMV治疗组第一治疗日时,肿瘤生长抑制(TGI)计算为100%*{1-[(TMV治疗组最后治疗日-TMV治疗组第一治疗日)/(TMV对照最后治疗日-TMV对照第一治疗日)]}。在TMV治疗组最后治疗日<TMV治疗组第一治疗日的情形下,肿瘤消退(REG)计算为100%*(1-TMV治疗组最后治疗日/TMV治疗组第一治疗日)。在此研究中,化合物5在2mg/kg BID和5mg/kg BID的剂量下分别显示能够诱导肿瘤消退27%和35%。在10/10的经两个剂量水平的化合物5治疗的小鼠中,肿瘤大小有所减小。在指定日期测量小鼠体重,如图4B中所展示。在任一剂量水平下,观察到并无体重损失或明显异常。
在经口投与化合物5后BaF3 KIF5B-RET WT肿瘤和BaF3 KIF5B-RET G810R肿瘤的生长抑制
在BaF3 KIF5B-RET WT和BaF3 KIF5B-RET G810R异种移植物肿瘤模型中,肿瘤生长很可能依赖于变构RET活性。向具有BaF3 KIF5B-RET WT肿瘤(平均肿瘤大小约为210mm3)的SCID/灰棕色小鼠每天两次经口投用化合物5 10天(图5A)。仅给予小鼠对照组媒剂。在指示日期通过测径器测量肿瘤体积(TMV)且在图5A中展示为平均值±sem。经1mg/kg BID(p>0.05)和5mg/kg BID(p<0.0001)化合物5治疗的组中的平均TMV低于对照组,如通过两因子重复ANOVA和随后的事后分析所测定。化合物5在1mg/kg BID剂量下显示能够抑制21%的肿瘤生长。5mg/kg BID的化合物5治疗产生63%的肿瘤消退,并且在9/10的小鼠中肿瘤大小有所减小。在指定日期测量小鼠体重,如图5B中所展示。在化合物5治疗组中观察到并无体重损失或明显异常。向具有BaF3 KIF5B-RET G810R肿瘤(平均肿瘤大小约为170mm3)的SCID/灰棕色小鼠每天两次经口投用化合物5 14天(图6A)。仅给予小鼠对照组媒剂。在指示日期通过测径器测量肿瘤体积(TMV)且在图6A中展示为平均值±sem。经1mg/kg BID(p>0.05)、5mg/kg BID(p<0.0001)和10mg/kg BID(p<0.0001)化合物5治疗的组中的平均TMV低于对照组,如通过两因子ANOVA和随后的事后分析所测定。1mg/mg BID的化合物5治疗以22%的TGI抑制肿瘤生长。5mg/kg BID的化合物5治疗产生39%的肿瘤消退,并且在9/10的小鼠中肿瘤大小有所减小。10mg/kg BID的化合物5治疗在9/9的小鼠中产生完全肿瘤消退。在指定日期测量小鼠体重,如图6B中所展示。在治疗期期间,在化合物5治疗组中观察到并无体重损失或明显异常。
CR1520患者源异种移植物(PDX)结肠直肠癌模型
CR1520是衍生自含有NCOA4-RET融合基因的结肠直肠癌患者的PDX模型。使用1mg/kg BID化合物5治疗具有CR1520肿瘤的小鼠21天使得以63%的TGI抑制肿瘤生长,其中肿瘤从187mm3生长到872mm3。与之相比,在媒剂治疗组中,肿瘤从187mm3生长到2044mm3(图7A)。使用5mg/kg BID化合物5治疗具有CR1520肿瘤的小鼠21天使得肿瘤从187mm3消退到138mm3,此对应于26%的肿瘤消退(图7A)。在1mg/kg BID或5mg/kg BID化合物5的21天BID治疗之后,观察到并无体重损失(图7B)。
CTG-0838患者源异种移植物(PDX)NSCLC模型
CTG-0838是衍生自含有KIF5B-RET融合基因的非小细胞肺癌患者的PDX模型。使用1mg/kg BID和2mg/kg BID化合物5治疗具有CTG-0838肿瘤的小鼠10天使得分别以71%和76%的TGI抑制肿瘤生长(图8A)。使用5mg/kg BID化合物5治疗具有CTG-0838肿瘤的小鼠10天使得肿瘤从197mm3消退到174mm3,此对应于12%的肿瘤消退(图8A)。在1、2或5mg/kg BID化合物5的10天BID治疗之后,观察到并无体重损失(图8B)。
Claims (48)
1.一种式I化合物,
其中
每一L独立地是-C(R1)(R2)-或X;条件是在t为1时,那么L是-C(R1)(R2)-;
X是O、S、S(O)或S(O)2;
R1和R2各自独立地是H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRaRb、-S(O)2NRaRb、-OS(O)NRaRb、-OS(O)2NRaRb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(O)NRaRb、-NRaS(O)Rb、-NRaS(O)2Rb、-NRaS(O)NRaRb、-NRaS(O)2NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-PRaRb、-P(O)RaRb、-P(O)2RaRb、-P(O)NRaRb、-P(O)2NRaRb、-P(O)ORa、-P(O)2ORa、-CN或-NO2,或R1和R2与其所连接的一或多个碳一起形成C3-C6环烷基或4元到6元杂环烷基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单环或双环杂芳基、4元到6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2;
M是CR3或N;
M1是CR4;
R3、R4和R5各自独立地是氢、氘、卤素、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)NRcRd、-OC(=N)NRcRd、-OS(O)Rc、-OS(O)2Rc、-OS(O)NRcRd、-OS(O)2NRcRd、-SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)NRcRd、-S(O)2NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rd、-NRc’C(O)ORd、-NRcC(O)NRcRd、-NRcC(=N)NRcRd、-NRcS(O)Rd、-NRcS(O)2Rd、-NRcS(O)NRcRd、-NRcS(O)2NRcRd、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、-C(=N)NRcRd、-PRcRd、-P(O)RcRd、-P(O)2RcRd、-P(O)NRcRd、-P(O)2NRcRd、-P(O)ORc、-P(O)2ORc、-CN、-NO2、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基,或R4和R5与其所连接的环一起形成C5-C8环烷基或5元到8元杂环烷基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、单环或双环杂芳基、C5-C8环烷基或5元到8元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2;
R6是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、C3-C6环烷基或5元到7元杂环烷基、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2;
R7和R8组合形成C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基,其中C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe、-P(O)2ORe、-CN或-NO2;
Y是O、S、NR9或CR9R10;
R9和R10各自独立地是H、氘、卤素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基或单环或双环杂芳基中的每一氢原子任选地经以下基团取代:卤素、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)NReRf、-OC(=N)NReRf、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NReRf、-OS(O)2NReRf、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NReRf、-S(O)2NReRf、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NReRf、-NReS(O)Rf、-NReS(O)2Rf、-NReS(O)NReRf、-NReS(O)2NReRf、-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NReRf、-PReRf、-P(O)ReRf、-P(O)2ReRf、-P(O)NReRf、-P(O)2NReRf、-P(O)ORe或-P(O)2ORe;
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地选自由以下组成的群组:H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、3元到7元杂环烷基、C6-C10芳基、5元到7元杂芳基;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的每一者独立地是N、NH、C或CH;
p为1、2、3或4;且
t为1、2、3、4或5;
或其医药上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中p为1。
3.根据权利要求2所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中t为3或4。
4.根据权利要求1所述的化合物或其医药上可接受的盐,其具有式II:
其中
M是CR3或N;
M1是CR4;
X是O、S、S(O)或S(O)2;
R1和R2各自独立地是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-ORa、-SRa、-NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb,或R1和R2与其所连接的一或多个碳一起形成C3-C6环烷基或4元到6元杂环烷基,其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C6-C10芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHS(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基;
R3、R4和R5各自独立地是H、氟、氯、溴、C1-C6烷基、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2或-CF3;
R6是H、C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基,其中C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或单环5元到7元杂环烷基;
R7和R8组合形成C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基;其中C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-OS(O)NH2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2NH2、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-SH、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH2、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)OH、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2NH2、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、-P(O)2(C1-C6烷基)2、-P(O)NH2、-P(O)NH(C1-C6烷基)、-P(O)N(C1-C6烷基)2、-P(O)2NH2、-P(O)2NH(C1-C6烷基)、-P(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(O)OH、-P(O)OC1-C6烷基、-P(O)2OH、-P(O)2OC1-C6烷基、-CN或-NO2;
Y是O、S、NR9或CR9R10;
R9和R10各自独立地是H、氘、卤素或C1-C6烷基,其中C1-C6烷基中的每一氢原子任选地经以下基团取代:卤素、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH2、-SH、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)NH2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N(C1C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1C6烷基)、-NHC(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-NHS(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、-P(O)2(C1-C6烷基)2、-P(O)N(C1-C6烷基)2、-P(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(O)OC1-C6烷基或-P(O)2OC1-C6烷基;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5和Z6中的每一者独立地是N、NH、C或CH;且
n为1、2或3。
6.根据权利要求4或5所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中n为2或3。
8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中Y是O。
9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中M是CR3。
10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R3是H、氘、C1-C6烷基或卤素。
11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R3是H或F。
12.根据权利要求1到8中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中M是N。
13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中M1是CR4。
14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R4是H、氘、C1-C6烷基或卤素。
15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R4是H或Cl。
16.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R5是F。
17.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R2是H。
18.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R1是H。
19.根据权利要求1到17中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R1是C1-C6烷基。
20.根据权利要求1到16中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R1是H,并且R2是C1-C6烷基;或R1是C1-C6烷基,并且R2是H;或R1是H或C1-C6烷基,并且R2是H;或R1是H,并且R2是C3-C7环烷基;或R1是C3-C7环烷基,并且R2是H。
21.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R7和R8组合形成4元、5元或6元环烷基,其中所述5元或6元环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-OC1-C6烷基(C6-C10芳基)、-NH2、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHS(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基。
22.根据权利要求1到20中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R7和R8组合形成3元、4元、5元或6元杂环烷基,其中所述3元、4元、5元或6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-OC1-C6烷基(C6-C10芳基)、-NH2、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHS(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基。
23.根据权利要求22所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R7和R8组合形成四氢呋喃环。
24.根据权利要求21所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R7和R8组合形成环丁烷环、环戊烷环或环己烷环。
25.根据权利要求1所述的化合物,其选自由以下组成的群组:
其中
M是CR3或N;
M1是CR4;
X是O、S、S(O)或S(O)2;
R1和R2各自独立地是H、氘、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基、-ORa、-SRa、-NRaRb、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb;其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基和C6-C10芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-OC1-C6烷基(C6-C10芳基)、-NH2、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHS(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基;
R3、R4和R5各自独立地是H、氟、氯、溴、C1-C6烷基、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2或-CF3;
R6是H、C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基,其中C1-C6烷基或3元到7元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或单环5元到7元杂环烷基;
R7和R8组合形成C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基;其中C3-C7环烷基、5元到8元杂环烷基、C6-C10芳基或5元到7元杂芳基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)NH2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-OS(O)NH2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2NH2、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-SH、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH2、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)OH、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2NH2、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、-P(O)2(C1-C6烷基)2、-P(O)NH2、-P(O)NH(C1-C6烷基)、-P(O)N(C1-C6烷基)2、-P(O)2NH2、-P(O)2NH(C1-C6烷基)、-P(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(O)OH、-P(O)OC1-C6烷基、-P(O)2OH、-P(O)2OC1-C6烷基、-CN或-NO2;
Y是O、S、NR9或CR9R10;且
R9和R10各自独立地是H、氘、卤素或C1-C6烷基,其中C1-C6烷基中的每一氢原子任选地经以下基团取代:卤素、-OH、-OC1-C6烷基、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH2、-SH、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)NH2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHC(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-NHC(O)N(C1C6烷基)2、-NHC(O)NH(C1C6烷基)、-NHC(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-NHS(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH2、-C(O)C1-C6烷基、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、-P(O)2(C1-C6烷基)2、-P(O)N(C1-C6烷基)2、-P(O)2N(C1-C6烷基)2、-P(O)OC1-C6烷基或-P(O)2OC1-C6烷基。
26.根据权利要求25所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中M是CR3。
27.根据权利要求25或26所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R3是H、氘、C1-C6烷基或卤素。
28.根据权利要求25到27中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R3是H或F。
29.根据权利要求25所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中M是N。
30.根据权利要求25到29中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中M1是CR4。
31.根据权利要求25到30中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R4是H、氘、C1-C6烷基或卤素。
32.根据权利要求25到31中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R4是H或Cl。
33.根据权利要求25到32中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R5是F。
34.根据权利要求25到33中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R2是H。
35.根据权利要求25到34中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R1是C1-C6烷基。
36.根据权利要求25到33中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R2是C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
37.根据权利要求25到36中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R7和R8组合形成4元、5元或6元环烷基,其中所述5元或6元环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-OC1-C6烷基(C6-C10芳基)、-NH2、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHS(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基。
38.根据权利要求25到36中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R7和R8组合形成3元、4元、5元或6元杂环烷基,其中所述3元、4元、5元或6元杂环烷基中的每一氢原子独立地任选地经以下基团取代:氘、卤素、-OH、-CN、-OC1-C6烷基、-OC1-C6烷基(C6-C10芳基)、-NH2、-OC(O)C1-C6烷基、-OC(O)N(C1-C6烷基)2、-OC(O)NH(C1-C6烷基)、-OC(O)NH2、-OC(=N)N(C1-C6烷基)2、-OC(=N)NH(C1-C6烷基)、-OC(=N)NH2、-OS(O)C1-C6烷基、-OS(O)2C1-C6烷基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)C1-C6烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)C(O)NH2、-N(C1-C6烷基)C(O)NH(C1-C6烷基)、-NHC(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)C(O)N(C1-C6烷基)2、-NHC(O)OC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)C(O)OC1-C6烷基、-NHC(O)OH、-N(C1-C6烷基)C(O)OH、-NHS(O)C1-C6烷基、-NHS(O)2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-NHS(O)NH2、-NHS(O)2NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH2、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH2、-NHS(O)NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)2NH(C1-C6烷基)、-NHS(O)N(C1-C6烷基)2、-NHS(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)2NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2N(C1-C6烷基)2、-C(O)C1-C6烷基、-CO2H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-SC1-C6烷基、-S(O)C1-C6烷基、-S(O)2C1-C6烷基、-S(O)NH(C1-C6烷基)、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)NH2、-S(O)2NH2、-OS(O)N(C1-C6烷基)2、-OS(O)2N(C1-C6烷基)2、-OS(O)NH(C1-C6烷基)、-OS(O)2NH(C1-C6烷基)、-OS(O)NH2、-OS(O)2NH2、-P(C1-C6烷基)2、-P(O)(C1-C6烷基)2、C3-C6环烷基或3元到7元杂环烷基。
39.根据权利要求38所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R7和R8组合形成四氢呋喃环。
40.根据权利要求37所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中R7和R8组合形成环丁烷环、环戊烷环或环己烷环。
41.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐,其中X是O。
43.一种医药组合物,其包括根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐和任选地至少一种稀释剂、载剂或赋形剂。
44.一种治疗癌症的方法,其包括向需要所述治疗的个体投与有效量的至少一种根据权利要求1到42中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐。
45.一种根据权利要求1到42中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途,其用以制备用于治疗癌症的药剂。
46.一种根据权利要求1到42中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐的用途,其用于治疗癌症。
47.一种抑制RET或SRC的方法,其包括使包括所述激酶中的一或多种的细胞与有效量的至少一种根据权利要求1到42中任一权利要求所述的化合物或其医药上可接受的盐和/或与至少一种本公开医药组合物接触,其中所述接触是在活体外、离体或在活体内进行。
48.根据权利要求1到42中任一权利要求所述的化合物,其用于治疗患者的癌症。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762607528P | 2017-12-19 | 2017-12-19 | |
US62/607,528 | 2017-12-19 | ||
US201862727124P | 2018-09-05 | 2018-09-05 | |
US62/727,124 | 2018-09-05 | ||
US201862779283P | 2018-12-13 | 2018-12-13 | |
US62/779,283 | 2018-12-13 | ||
PCT/US2018/066158 WO2019126121A1 (en) | 2017-12-19 | 2018-12-18 | Macrocyclic compounds for treating disease |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111511746A true CN111511746A (zh) | 2020-08-07 |
CN111511746B CN111511746B (zh) | 2024-01-09 |
Family
ID=66992951
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201880082563.6A Active CN111511746B (zh) | 2017-12-19 | 2018-12-18 | 用于治疗疾病的巨环化合物 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10745416B2 (zh) |
EP (2) | EP3728271B1 (zh) |
JP (2) | JP7194188B2 (zh) |
KR (1) | KR20200101358A (zh) |
CN (1) | CN111511746B (zh) |
AU (1) | AU2018392332B2 (zh) |
BR (1) | BR112020012319A2 (zh) |
CA (1) | CA3083674A1 (zh) |
CL (1) | CL2020001632A1 (zh) |
DK (1) | DK3728271T3 (zh) |
EC (1) | ECSP20033467A (zh) |
ES (1) | ES2929467T3 (zh) |
HR (1) | HRP20221502T1 (zh) |
HU (1) | HUE060711T2 (zh) |
IL (1) | IL275265B2 (zh) |
JO (1) | JOP20200152A1 (zh) |
LT (1) | LT3728271T (zh) |
MX (1) | MX2020006490A (zh) |
PH (1) | PH12020550901A1 (zh) |
PL (1) | PL3728271T3 (zh) |
PT (1) | PT3728271T (zh) |
RS (1) | RS63787B1 (zh) |
SG (1) | SG11202005590PA (zh) |
SI (1) | SI3728271T1 (zh) |
TW (1) | TW201930312A (zh) |
WO (1) | WO2019126121A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114025765A (zh) * | 2019-06-19 | 2022-02-08 | 特普医药公司 | 巨环激酶抑制剂的多晶型 |
WO2024017380A1 (zh) * | 2022-07-22 | 2024-01-25 | 南京明德新药研发有限公司 | 含三并环的大环类化合物及其应用 |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUE064659T2 (hu) | 2015-11-02 | 2024-04-28 | Blueprint Medicines Corp | RET inhibitorai |
HUE056615T2 (hu) | 2017-10-18 | 2022-02-28 | Incyte Corp | Tercier hidroxicsoportokkal szubsztituált kondenzált imidazol-származékok mint PI3K-gamma inhibitorok |
ES2929467T3 (es) | 2017-12-19 | 2022-11-29 | Turning Point Therapeutics Inc | Compuestos macrocíclicos para tratar enfermedades |
PT3710438T (pt) | 2017-12-19 | 2021-11-22 | Bristol Myers Squibb Co | Ácidos carbamoil ciclohexílicos n-ligados a triazol como antagonistas de lpa |
BR112020020273A2 (pt) | 2018-04-03 | 2021-04-06 | Blueprint Medicines Corporation | Inibidor de ret para uso no tratamento de câncer tendo uma alteração de ret |
JP7490635B2 (ja) | 2018-08-10 | 2024-05-27 | ブループリント メディシンズ コーポレイション | Egfr変異がんの処置 |
MX2021004538A (es) | 2018-10-22 | 2021-09-10 | Esker Therapeutics Inc | Inhibidores de tyk2 y sus usos. |
WO2020257189A1 (en) * | 2019-06-19 | 2020-12-24 | Turning Point Therapeutics, Inc. | Macrocycles for treating disease |
WO2020257165A1 (en) * | 2019-06-19 | 2020-12-24 | Turning Point Therapeutics, Inc. | Macrocycles for use in treating disease |
WO2021027503A1 (zh) * | 2019-08-12 | 2021-02-18 | 罗欣药业(上海)有限公司 | 三环类化合物、其制备方法、中间体及应用 |
KR20220133869A (ko) * | 2019-12-03 | 2022-10-05 | 터닝 포인트 테라퓨틱스, 인크. | 질환 치료에 사용하기 위한 거대고리 |
WO2021244609A1 (zh) | 2020-06-04 | 2021-12-09 | 成都倍特药业股份有限公司 | 具有大环结构的化合物及其用途 |
WO2023060022A1 (en) * | 2021-10-05 | 2023-04-13 | Turning Point Therapeutics, Inc. | Synthesis of macrocyclic compounds |
WO2024040131A1 (en) * | 2022-08-17 | 2024-02-22 | Treeline Biosciences, Inc. | Pyridopyrimidine kras inhibitors |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5639778A (en) * | 1993-03-25 | 1997-06-17 | Pharmacia & Upjohn Company | Indoletetralins having dopaminergic activity |
WO2015112806A2 (en) * | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Tp Therapeutics, Inc. | Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases |
WO2016014551A1 (en) * | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Macrocyclic kinase inhibitors and uses thereof |
CN106008531A (zh) * | 2016-05-30 | 2016-10-12 | 上海交通大学 | 多环稠合大环内酰胺类化合物的抗胰腺癌用途 |
WO2017148325A1 (zh) * | 2016-03-03 | 2017-09-08 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种大环化合物及包含该化合物的组合物 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL111850A (en) | 1993-12-07 | 2002-11-10 | Lilly Co Eli | 3, 4 - Bite (indolyl) from cyclic amides that inhibit kinase C protein, their preparation and boils that contain |
RS49779B (sr) | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
ES2245994T3 (es) | 2000-12-08 | 2006-02-01 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Compuestos macro-heterociclicos utilizados como inhibidores de quinasa. |
AU2009288021B2 (en) | 2008-09-08 | 2015-06-18 | Merck Patent Gmbh | Macrocyclics pyrimidines as Aurora kinase inhibitors |
SI2350075T1 (sl) | 2008-09-22 | 2014-06-30 | Array Biopharma, Inc. | Substituirane imidazo (1,2b)piridazinske spojine kot Trk kinazni inhibitorji |
ES2588504T3 (es) | 2008-10-22 | 2016-11-03 | Array Biopharma, Inc. | Compuestos de pirazolo[1,5-a]pirimidina sustituidos como compuestos intermedios en la síntesis de inhibidores de TRK quinasa |
EP2348860B1 (en) | 2008-10-31 | 2015-05-27 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods |
EP2488521B1 (en) | 2009-10-13 | 2013-12-18 | Elanco Animal Health Ireland Limited | Macrocyclic integrase inhibitors |
SA111320200B1 (ar) | 2010-02-17 | 2014-02-16 | ديبيوفارم اس ايه | مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة |
SG10201506591TA (en) * | 2010-05-20 | 2015-09-29 | Array Biopharma Inc | Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors |
US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
EP2508607A1 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-10 | Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH | Medicament for liver regeneration and for treatment of liver failure |
WO2013001310A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Macrocyclic compounds and their use as cdk8 inhibitors |
KR20140059236A (ko) | 2011-08-19 | 2014-05-15 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | Hcv 프로테아제 억제제의 결정 형태 |
HUE027318T2 (en) | 2011-09-30 | 2016-10-28 | Oncodesign Sa | Macrocyclic FLT3 kinase inhibitors |
MX350844B (es) | 2012-03-06 | 2017-09-22 | Pfizer | Derivados macrocíclicos para el tratamiento de enfermedades proliferativas. |
JP6418949B2 (ja) | 2012-03-09 | 2018-11-07 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イミダゾ[1,2−b]ピリダジン系化合物、それを含む組成物、及びそれらを使用する方法 |
DK2834243T3 (en) | 2012-03-09 | 2018-07-23 | Lexicon Pharmaceuticals Inc | Pyrazole [1,5-a] pyrimidine-based compounds, compositions comprising them and methods for their use |
GB201205669D0 (en) | 2012-03-30 | 2012-05-16 | Agency Science Tech & Res | Bicyclic heterocyclic derivatives as mnk2 and mnk2 modulators and uses thereof |
ES2864839T3 (es) | 2015-07-02 | 2021-10-14 | Turning Point Therapeutics Inc | Macrociclos de diarilo quirales como moduladores de proteína quinasas |
JP6917974B2 (ja) | 2015-07-06 | 2021-08-11 | ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッドTurning Point Therapeutics,Inc. | ジアリール大環状多形 |
EP3733187A1 (en) | 2015-07-21 | 2020-11-04 | Turning Point Therapeutics, Inc. | Chiral diaryl macrocycle and use thereof in the treatment of cancer |
RU2019105587A (ru) | 2016-07-28 | 2020-08-28 | Тёрнинг Поинт Терапьютикс, Инк. | Макроциклические ингибиторы киназ |
TWI808958B (zh) | 2017-01-25 | 2023-07-21 | 美商特普醫葯公司 | 涉及二芳基巨環化合物之組合療法 |
UA126158C2 (uk) | 2017-07-28 | 2022-08-25 | Тьорнінґ Поінт Терапьютикс, Інк. | Макроциклічні сполуки і їх використання |
HUE056615T2 (hu) | 2017-10-18 | 2022-02-28 | Incyte Corp | Tercier hidroxicsoportokkal szubsztituált kondenzált imidazol-származékok mint PI3K-gamma inhibitorok |
PT3710438T (pt) | 2017-12-19 | 2021-11-22 | Bristol Myers Squibb Co | Ácidos carbamoil ciclohexílicos n-ligados a triazol como antagonistas de lpa |
ES2929467T3 (es) | 2017-12-19 | 2022-11-29 | Turning Point Therapeutics Inc | Compuestos macrocíclicos para tratar enfermedades |
GB201721235D0 (en) | 2017-12-19 | 2018-01-31 | Syngenta Participations Ag | Polymorphs |
WO2019126122A1 (en) * | 2017-12-19 | 2019-06-27 | Tp Therapeutics, Inc. | Macrocyclic kinase inhibitors and their use |
WO2019120267A1 (zh) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | 成都先导药物开发股份有限公司 | 一种咪唑并[1,2-b]哒嗪大环类激酶抑制剂 |
CA3099493C (en) | 2018-04-18 | 2023-08-22 | Hitgen Inc. | Macrocyclic kinase inhibitor |
-
2018
- 2018-12-18 ES ES18893293T patent/ES2929467T3/es active Active
- 2018-12-18 AU AU2018392332A patent/AU2018392332B2/en active Active
- 2018-12-18 JP JP2020533594A patent/JP7194188B2/ja active Active
- 2018-12-18 CA CA3083674A patent/CA3083674A1/en active Pending
- 2018-12-18 PL PL18893293.3T patent/PL3728271T3/pl unknown
- 2018-12-18 LT LTEPPCT/US2018/066158T patent/LT3728271T/lt unknown
- 2018-12-18 DK DK18893293.3T patent/DK3728271T3/da active
- 2018-12-18 WO PCT/US2018/066158 patent/WO2019126121A1/en unknown
- 2018-12-18 HR HRP20221502TT patent/HRP20221502T1/hr unknown
- 2018-12-18 KR KR1020207017739A patent/KR20200101358A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-12-18 MX MX2020006490A patent/MX2020006490A/es unknown
- 2018-12-18 PT PT188932933T patent/PT3728271T/pt unknown
- 2018-12-18 BR BR112020012319-6A patent/BR112020012319A2/pt unknown
- 2018-12-18 SG SG11202005590PA patent/SG11202005590PA/en unknown
- 2018-12-18 CN CN201880082563.6A patent/CN111511746B/zh active Active
- 2018-12-18 JO JOP/2020/0152A patent/JOP20200152A1/ar unknown
- 2018-12-18 RS RS20221099A patent/RS63787B1/sr unknown
- 2018-12-18 EP EP18893293.3A patent/EP3728271B1/en active Active
- 2018-12-18 HU HUE18893293A patent/HUE060711T2/hu unknown
- 2018-12-18 EP EP22191652.1A patent/EP4151641A1/en active Pending
- 2018-12-18 SI SI201830779T patent/SI3728271T1/sl unknown
- 2018-12-19 TW TW107145927A patent/TW201930312A/zh unknown
-
2020
- 2020-01-30 US US16/777,717 patent/US10745416B2/en active Active
- 2020-05-05 US US16/866,983 patent/US11286265B2/en active Active
- 2020-06-10 IL IL275265A patent/IL275265B2/en unknown
- 2020-06-15 PH PH12020550901A patent/PH12020550901A1/en unknown
- 2020-06-17 CL CL2020001632A patent/CL2020001632A1/es unknown
- 2020-06-19 EC ECSENADI202033467A patent/ECSP20033467A/es unknown
-
2022
- 2022-02-14 US US17/670,665 patent/US20220306652A1/en active Pending
- 2022-12-09 JP JP2022197141A patent/JP2023027237A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5639778A (en) * | 1993-03-25 | 1997-06-17 | Pharmacia & Upjohn Company | Indoletetralins having dopaminergic activity |
WO2015112806A2 (en) * | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Tp Therapeutics, Inc. | Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases |
WO2016014551A1 (en) * | 2014-07-21 | 2016-01-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Macrocyclic kinase inhibitors and uses thereof |
WO2017148325A1 (zh) * | 2016-03-03 | 2017-09-08 | 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 | 一种大环化合物及包含该化合物的组合物 |
CN106008531A (zh) * | 2016-05-30 | 2016-10-12 | 上海交通大学 | 多环稠合大环内酰胺类化合物的抗胰腺癌用途 |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114025765A (zh) * | 2019-06-19 | 2022-02-08 | 特普医药公司 | 巨环激酶抑制剂的多晶型 |
WO2024017380A1 (zh) * | 2022-07-22 | 2024-01-25 | 南京明德新药研发有限公司 | 含三并环的大环类化合物及其应用 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111511746A (zh) | 用于治疗疾病的巨环化合物 | |
JP2019527230A (ja) | 大環状キナーゼ阻害剤 | |
JP2018519343A (ja) | プロテインキナーゼのモジュレーターとしてのキラルジアリール大環状分子 | |
WO2019126122A1 (en) | Macrocyclic kinase inhibitors and their use | |
CN114375202A (zh) | 抗癌组合疗法 | |
CN111770914A (zh) | 作为神经激肽-1受体拮抗剂的化合物及其用途 | |
EP3553064A1 (en) | Compound containing tricyclic heteroaryl group | |
US11858938B2 (en) | Imidazo-fused heterocycles and uses thereof | |
EP4069700A1 (en) | Macrocycles for use in treating disease | |
WO2020257165A1 (en) | Macrocycles for use in treating disease | |
WO2020257189A1 (en) | Macrocycles for treating disease | |
CN110392681B (zh) | 基于甲苯磺酰基乙酸酯的化合物及其衍生物作为phgdh抑制剂 | |
CN112125914A (zh) | 5-取代的小檗胺衍生物,其制备方法和应用 | |
CN112851647A (zh) | 布雷菲德菌素a衍生物及其制备方法和用途 | |
EA044905B1 (ru) | Макроциклические соединения для лечения заболеваний | |
EP4353724A1 (en) | Compound as cdk kinase inhibitor and use thereof | |
CN113087724B (zh) | 异噻唑并嘧啶酮类化合物,包含其的药物组合物及其用途 | |
OA20154A (en) | Macrocyclic compounds for treating disease. | |
WO2023245329A1 (en) | Multi-kinase inhibitors, compositions thereof, and methods of using the same | |
WO2023133375A1 (en) | Macrocyclic compounds and use as kinase inhibitors | |
CA3213624A1 (en) | Metap-2 inhibitors, pharmaceutical compositions and therapeutic methods thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |