ES2864839T3 - Macrociclos de diarilo quirales como moduladores de proteína quinasas - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de la fórmula VII, VIII, IX o X **(Ver fórmula)** donde M es CH- o N; X1 y X2 son independientemente S, S(O), S(O)2, O o N(R9); R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10, -C(O)OR7 o -C(O)NR7R8; donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2C6, cicloalquilo C3-C6 y arilo C6-C10 está de manera independiente, opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, - NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, NHC(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo C1-C6, - NHC(O)NH2, -NHC(O)NHalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)NH2, -N(alquil C1-C6)C(O)NHalquilo C1-C6, - NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquil C1- C6)C(O)Oalquilo C1-C6, -NHS(O)(alquilo C1-C6), -NHS(O)2(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6), - N(alquil C1-C6)S(O)2(alquilo C1-C6), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH2, N(alquil C1- C6)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), NHS(O)N(alquilo C1-C6)2, - NHS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo C1-C6), N(alquil C1-C6)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -CO2H, -C(O)Oalquilo C1-C6, -C(O)NH2, - C(O)NH(alquilo C1-C6), C(O)N(alquilo C1-C6)2, Salquilo C1-C6, -S(O)alquilo C1-C6, -S(O)2alquilo C1-C6, S(O)NH(alquilo C1-C6), -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, P(alquilo C1- C6)2, -P(O)(alquilo C1-C6)2, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; R2 y R3 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo C5-C7 o un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros; R4 y R5 son cada una independientemente H, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C6, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, - NHalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2 o -CF3; R6 es H, alquilo C1-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está de manera independiente, opcionalmente sustituido con halógeno, - OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -CO2H, -C(O)Oalquilo C1-C6, -C(O)NH2, - C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros monocíclico; cada R7 y R8 es independientemente H, deuterio, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3- C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo; y cada R9 es independientemente H, deuterio, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico; donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico está de manera independiente, opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 u -OR7; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Macrociclos de diarilo quirales como moduladores de proteína quinasas
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de patente de Estados Unidos n.° de serie 62/188.043, presentada el 2 de julio de 2015, y la solicitud de patente provisional de Estados Unidos n.° de serie 62/353.728, presentada el 23 de junio de 2016.
Campo técnico
La presente divulgación se refiere a ciertos derivados de diarilo macrocíclicos quirales, a composiciones farmacéuticas que los contienen y métodos para usarlos para tratar el cáncer, dolor, enfermedades neurológicas, enfermedades autoinmunes e inflamación.
Antecedentes
Las proteínas quinasas son reguladores clave para el crecimiento celular, la proliferación y supervivencia. Las alteraciones genéticas y epigenéticas se acumulan en las células cancerosas, lo que lleva a una activación anómala de las vías de transducción de señales que promueven los procesos malignos. Manning, G. et al., Science 2002, 298, 1912-1934. La inhibición farmacológica de estas vías de señalización presenta oportunidades de intervención prometedoras para las terapias dirigidas contra el cáncer. Sawyers, C., Nature 2004, 432, 294-297.
ALK, junto con la tirosina quinasa leucocitaria (LTK), se agrupa dentro de la superfamilia de receptores de tirosina quinasas de receptores de insulina (IR). ALK se expresa principalmente en los sistemas nerviosos central y periférico, lo que sugiere un posible papel en el desarrollo y función normales del sistema nervioso. Pulford, K. et al., Cell Mol. Life Sci. 2004, 61, 2939. ALK se descubrió por primera vez como una proteína de fusión, NPM (nucleofosmina)-ALK, codificada por un gen de fusión que surge de la translocación cromosómica t(2;5)(p23; q35) en líneas celulares de linfoma anaplásico de células grandes (ALCL). Morris, S.W. et al., Science 1994, 2 6 3 , 1281. Se han descubierto más de veinte miembros de translocación de ALK distintos en muchos cánceres, incluyendo ALCL (incidencia del 60-90 %), tumores miofibroblásticos inflamatorios (IMT, 50-60 %), carcinomas de pulmón no microcítico (NSCLC, 3-7 %), cánceres colorrectales (CRC, 0-2,4 %), cánceres de mama (0-2,4 %) y otros carcinomas. Grande, E. et al., Mol. Cancer Ther. 2011, 10, 569-579. Las proteínas de fusión ALK están ubicadas en el citoplasma, y los miembros de fusión con ALK juegan un papel en la dimerización u oligomerización de las proteínas de fusión a través de una interacción entre hélices para generar la activación constitutiva de la función de la cinasa ALK. Bischof, D. et al., Mol. Cell Biol., 1997, 17, 2312-2325. EML4-ALK, que comprende porciones del gen de la proteína de tipo 4 asociada al microtúbulo de equinodermo (EML4) y el gen ALK, fue descubierto por primera vez en NSCLC, es altamente oncogénica y se demostró que causa adenocarcinoma de pulmón en ratones transgénicos. Soda, M. et al., Nature 2007, 448, 561-566. Oncogenic point mutations of ALK in both familial and sporadic cases of neuroblastoma. Mossé, Y. P. et al., Nature 2008, 455, 930-935. ALK es una diana molecular atractiva para la intervención terapéutica contra el cáncer debido a su importante papel en la hematopoyética, tumores sólidos y mesenquimales. Grande, anteriormente citado.
Las tirosina quinasas receptoras relacionadas con la tropomiosina (Trks) son el receptor de alta afinidad para las neurotrofinas (NT), una familia de proteínas del factor de crecimiento nervioso (NGF). Los miembros de la familia Trk están altamente expresados en células de origen neural. La activación de Trks (TrkA, TrkB y TrkC) por sus neurotrofinas preferidas (NGF a TrkA, factor neurotrófico derivado del cerebro [BDNF] y NT4/5 a TrkB y NT3 a TrkC) media la supervivencia y diferenciación de las neuronas durante el desarrollo. La vía de señalización NT/Trk funciona como un sistema endógeno que protege a las neuronas después de agresiones bioquímicas, isquemia transitoria o lesión física. Thiele, C. J. et al., Clin. Cancer Res. 2009, 15, 5962-5967. Sin embargo, Trk se clonó originalmente como un oncogén fusionado con el gen de la tropomiosina en el dominio extracelular. Las mutaciones activadoras causadas por reordenamientos cromosómicos o mutaciones en NTRK1 (TrkA) se han identificado en el carcinoma de tiroides papilar y medular, y recientemente en el cáncer de pulmón no microcítico. Pierotti, M. A. et al., Cancer Lett. 2006, 232, 90-98; Vaishnavi, A. et al., Nat. Med. 2013, 19, 1469-1472. Debido a que los Trks juegan un papel importante en la sensación de dolor, así como en el crecimiento de las células tumorales y la señalización de supervivencia, los inhibidores de las quinasas del receptor Trk pueden proporcionar beneficios como tratamientos para el dolor y el cáncer.
La familia de quinasas Janus (JAK) incluye JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2, y son tirosina quinasas citoplásicas necesarias para la señalización fisiológica de citocinas y factores de crecimiento. Quintas-Cardama, A. et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2011, 10(2), 127-40; Pesu, M. et al., Immunol. Rev. 2008, 223, 132-142; Murray, P.J., J. Immunol.
2007, 178(5), 2623-2329. Las JAK se activan por oligomerización inducida por ligando, dando como resultado la activación de la vía de señalización transcripcional aguas abajo llamada STAT (transductores de señal y activadores de la transcripción). Los STAT fosforilados se dimerizan y se translocan al núcleo para promover la expresión de genes específicos implicados en la proliferación, apoptosis, diferenciación, que son esenciales para la hematopoyesis, inflamación y respuesta inmunitaria. Murray, anteriormente citado.
Los estudios de inactivación génica en ratones han implicado las funciones principales de la señalización JAK-STAT con cierta superposición entre ellas. JAK1 juega un papel crítico en la señalización de varias citocinas proinflamatorias como IL-1, IL-4, IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa (TNFa). Muller, M. et al., Nature 1993, 366(6451), 129-135. JAK2 funciona para la señalización de factores de crecimiento hematopoyéticos como Epo, IL-3, IL-5, GM-CSF, hormona de crecimiento trombopoyetina y señalización mediada por prolactina. Neubauer, H. et al., Cell 1998 93(3), 397-409. JAK3 juega un papel en la mediación de las respuestas inmunes, y TYK2 se asocia con JAK2 o JAK3 para transducir la señalización de citocinas, tal como IL-12. Nosaka, T. et al., Science 1995, 270(5237), 800-802; Vainchenker, W. et al., Semin. Cell. Dev. Biol. 2008, 19(4), 385-393.
La regulación anómala de las vías JAK/STAT se ha implicado en múltiples enfermedades patológicas humanas, incluyendo cáncer (JAK2) y artritis reumatoide (JAK1, JAK3). Se ha descubierto una mutación de ganancia de función de JAK2 (JAK2V617F) con alta frecuencia en pacientes con MPN. Levine, R.L. et al., Cancer Cell 2005, 7(4), 387-397; Kralovics, R. et al., N. Engl. J. Med. 2005, 253(17), 1779-1790; James, C. et al., Nature 2005, 434(7037), 1144-1148; Baxter, E.J. et al. Lancet 2005, 365(9464), 1054-1061. La mutación en el dominio pseudoquinasa Jh 2 de JAK2 conduce a una actividad quinasa constitutiva. Las células que contienen la mutación JAK2V617F adquieren una capacidad de crecimiento independiente de las citocinas y, a menudo, se convierten en tumores, proporcionando una fuerte racionalidad para el desarrollo de inhibidores de JAK como terapia diana.
Múltiples inhibidores de JAK en un ensayo clínico mostraron un beneficio significativo en la esplenomegalia y los síntomas constitucionales relacionados con la enfermedad para los pacientes con mielofibrosis, incluido el primer inhibidor de JAK2, ruxolitinib, aprobado por la FDA en 2011. Quintas-Cardama, citado anteriormente; Sonbol, M.B. et al., Ther. Adv. Hematol. 2013, 4(1), 15-35; LaFave, L.M. et al., Trends Pharmacol. Sci. 2012, 33(11), 574-582. Los datos clínicos recopilados recientemente relacionados con el tratamiento con ruxolitinib indicaron que los inhibidores de JAK funcionan tanto en casos de JAK2 de tipo silvestre como de mutación de JAK2. Verstovsek, S. et al., N. Engl. J. Med. 2012, 366(9), 799-807; Quintas-Cardama, A. et al., Blood 2010, 115(15), 3109-3117. El descubrimiento de inhibidores selectivos de JAK2 frente a JAK1/3 sigue siendo un desafío sin resolver. Además, la hiperactivación de los transductores de señal JAK2 y activadores de la transcripción 3 (JAK2/STAT3) es responsable de la diferenciación anómala de las células dendríticas que conduce a la diferenciación anómala de las células dendríticas y a la acumulación de células mieloides inmunosupresoras en el cáncer (Nefedova, Y. et al., Cancer Res 2005; 65(20): 9525-35). En los tumores senescentes nulos para Pten, la activación de la vía Jak2/Stat3 establece un microambiente tumoral inmunosupresor que contribuye al crecimiento tumoral y a la quimiorresistencia (Toso, A. et al., Cell Reports 2014, 9, 75-89). Por lo tanto, la inhibición farmacológica de la vía JAK2/STAT3 puede ser una nueva estrategia terapéutica importante para mejorar la actividad antitumoral mediante la regulación de la inmunidad antitumoral.
La quinasa ROS1 es un receptor de tirosina quinasa con un ligando desconocido. Las funciones normales de la quinasa ROS1 humana no se han entendido completamente. Sin embargo, se ha documentado que la quinasa ROS1 sufre reordenamientos genéticos para crear proteínas de fusión constitutivamente activas en una variedad de cánceres humanos, incluido el glioblastoma, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), colangiocarcinoma, cáncer de ovario, adenocarcinoma gástrico, cáncer colorrectal, tumor miofibroblástico inflamatorio, angiosarcoma y hemangioendotelioma epitelioide (Davies, KD et al., Clin Cancer Res 2013, 19 (15): 4040-4045). El direccionamiento de las proteínas de fusión ROS1 con crizotinib ha demostrado una eficacia clínica prometedora en pacientes con CPCNP cuyos tumores son positivos para anomalías genéticas ROS1 (Shaw, AT et al., N Engl J Med. 2014, 371(21):1963-1971). Se han observado mutaciones resistentes adquiridas en pacientes tratados con crizotinib (Awad, MM et al., N Engl J Med. 2013, 368(25):2396-2401). Es urgente desarrollar la segunda generación de inhibidores de ROS1 para superar la resistencia a crizotinib ROS1.
Crizotinib (PF-02341066) es un fármaco de tirosina quinasa dirigido a MET/ALK/ROS1/RON con actividad moderada contra Tr K y AXL. Cui, J. J. et al., J. Med. Chem. 2011, 54, 6342-6363. Fue aprobado para tratar a ciertos pacientes con NSCLC en etapa tardía (localmente avanzado o metastásico) que expresa el gen de fusión ALK anómalo identificado por una prueba de diagnóstico complementaria (Vysis ALK Break Apart FISH Probe Kit). Similar al imatinib y otros fármacos inhibidores de la quinasa, la resistencia se desarrolla invariablemente después de un cierto tiempo de tratamiento con crizotinib. Los mecanismos de resistencia incluyen la amplificación del gen ALK, mutaciones secundarias de ALK y activación anómala de otras quinasas, incluidas KIT y e Gf R. Katayama, R. et al., Sci. Transl. Med. 2012, 4, 120ra17. Basado en el éxito clínico de los inhibidores de ABL de segunda generación para el tratamiento de la resistencia a imatinib en pacientes con LMC, está surgiendo una segunda generación de inhibidores de ALK. Estos fármacos se dirigen al tratamiento de pacientes con CPCNP resistente o refractario a crizotinib con una inhibición más potente contra las proteínas ALK tanto silvestres como mutantes. Gridelli, C. et al., Cancer Treat Rev. 2014, 40, 300-306.
Sigue existiendo la necesidad de inhibidores de moléculas pequeñas de estas múltiples dianas de proteína o tirosina quinasa con propiedades farmacéuticas deseables. En el contexto de esta divulgación, se ha descubierto que ciertos compuestos diaril macrocíclicos quirales tienen este perfil de actividad ventajoso.
El documento WO2011/146336 se refiere a ciertos compuestos diaril macrocíclicos útiles en el tratamiento del cáncer y la inflamación. Ninguno de estos compuestos contiene un enlazador que contenga una amida en el macrociclo.
El documento US2014107099 desvela compuestos de diarilo útiles en el tratamiento del cáncer y la inflamación. Los documentos WO2012/034091, WO2013/132376, WO2010/048314 y WO2010/033941 desvelan otras moléculas pequeñas útiles para tratar el cáncer.
Sumario
En un aspecto, la divulgación se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en
Figure imgf000004_0001
donde
M es CH o N;
X1 y X2 son independientemente S, S(O), S(O)2, O o N(R9);
R1 es alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10, -C(O)OR7 o -C(O)NR7R8; donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 y arilo C6-C10 está de manera independiente, opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -Cn , -Oalquilo C1-C6, -NH2 , -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo C1-C6, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NHalquilo C1-C6 , -N(alquil C1-C6)C(O)NH2 , -N(alquil C1-C6)C(O)NHalquilo C1-C6, -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2 , -NHC(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6, -NHS(O)(alquilo C1-C6), -NHS(O)2(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2(alquilo C1-C6), -NHS(O)NH2 , NHS(O)2NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH2 , -N(alquil C1-C6)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)N(alquilo C1-C6)2 , -NHS(O)2N(alquilo C1-C6)2 , -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -CO2H, -C(O)Oalquilo C1-C6 , -c (o )NH2 , -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -Salquilo C1-C6, -S(O)alquilo C1-C6 , -S(O)2alquilo C1-C6, -S(O)NH(alquilo C1-C6), -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C rC 6)2, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -P(alquilo C1-C6)2, -P(O)(alquilo C1-C6)2 , cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros;
R2 y R3 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman opcionalmente un cicloalquilo C5-C7 o un heterocicloalquilo 5 a 7 miembros;
R4 y R5 son cada una independientemente H, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C6 , -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6 , NHalquilo Ci-Ca, -N(alquilo Ci-Ca)2 o -CF3 ;
R6 es H, alquilo Cr Ca o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, donde cada átomo de hidrógeno en alquilo Cr Ca o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está de manera independiente, independientemente opcionalmente sustituido con halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo Ci-Ca, -NH2, -NH(alquilo Ci-Ca), -N(alquilo Ci-Ca)2 , -CO2H, -C(O)Oalquilo Ci-Ca, -C(O)NH2 , -C(O)NH(alquilo Ci-Ca), -C(O)N(alquilo Ci-Ca)2, cicloalquilo C3-Ca o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros monocíclico;
cada R7 y R8 es independientemente H, deuterio, alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo Ca, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo Ca-Cio o heteroarilo; y
cada R9 es independientemente H, deuterio, alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C3-Ca, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo Ca-Cio o heteroarilo mono o bicíclico; donde cada átomo de hidrógeno en alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C3-Ca, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo Ca-Cio o heteroarilo mono o bicíclico está de manera independiente, opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, alquilo Ci-Ca, haloaquilo Ci-Ca u -OR7; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la divulgación se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en
Figure imgf000005_0001
donde
M es CH o N;
X1 y X2 son independientemente S, S(O), S(O)2, O o N(R9);
R1 es alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C3-Ca, arilo Ca-Cio, -C(O)OR7 o -C(O)NR7R8; donde cada átomo de hidrógeno en alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C3-Ca y arilo Ca-Cio está de manera independiente, opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -Cn , -Oalquilo Ci-Ca, -NH2 , -NH(alquilo Ci-Ca), -N(alquilo Ci-Ca)2, -NHC(O)alquilo Ci-Ca, -N(alquil Ci-Ca)C(O)alquilo Ci-Ca, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NHalquilo Ci-Ca, -N(alquil Ci-Ca)C(O)NH2 , -N(alquil Ci-Ca)C(O)NHalquilo Ci-Ca, -NHC(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -N(alquil Ci-Ca)C(O)N(alquilo Ci-Ca)2 , -NHC(O)Oalquilo Ci-Ca, -N(alquil Ci-Ca)C(O)Oalquilo Ci-Ca, -NHS(O)(alquilo Ci-Ca), -NHS(O)2(alquilo Ci-Ca), -N(alquil Ci-Ca)S(O)(alquilo Ci-Ca), -N(alquil Ci-Ca)S(O)2(alquilo Ci-Ca), -NHS(O)NH2 , -NHS(O)2NH2 , -N(alquil Ci-Ca)S(O)NH2 , -N(alquil Ci-Ca)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo Ci-Ca), -NHS(O)2NH(alquilo Ci-Ca), -NHS(O)N(alquilo Ci-Ca)2 , -NHS(O)2N(alquilo Ci-Ca)2 , -N(alquil Ci-Ca)S(O)NH(alquilo Ci-Ca), -N(alquil Ci-Ca)S(O)2NH(alquilo Ci-Ca), -N(alquil Ci-Ca)S(O)N(alquilo Ci-Ca)2 , -N(alquil Ci-Ca)S(O)2N(alquilo Ci-Ca)2, -CO2H,-C(O)Oalquilo Ci-Ca, -C(O)NH2 , -C(O)NH(alquilo Ci-Ca), -C(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -Salquilo Ci-Ca, -S(O)alquilo Ci-Ca, -S(O)2alquilo CiCa, -S(O)NH(alquilo Ci-Ca), -S(O)2NH(alquilo Ci-Ca), -S(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -S(O)2N(alquilo Ci-Ca)2, -P(alquilo Ci-Ce)2, -P(O)(alquilo Ci-Ca)2 , cicloalquilo C3-Ca o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros;
R2 y Ra tomados junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros;
R4 y R5 son cada una independientemente H, flúor, cloro, bromo, alquilo Ci-Ca, -OH, -CN, -Oalquilo Ci-Ca, -NHalquilo Ci-Ca, -N(alquilo Ci-Ca)2 o -CF3;
cada R7 y R8 es independientemente H, deuterio, alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C3-Ca, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo Ca-Ci0 o heteroarilo; y
cada R9 es independientemente H, deuterio, alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C3-Ca, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo Ca-Ci0 o heteroarilo mono o bicíclico; donde cada átomo de hidrógeno en alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C3-Ca, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo Ca-Ci0 o heteroarilo mono o bicíclico está de manera independiente, opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, alquilo Ci-Ca, haloaquilo Ci-Ca u -OR7;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En otro aspecto, la divulgación se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula VII, VIII, IX, X, XI, XII o XIII, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y opcionalmente al menos un diluyente, portador o excipiente.
En otro aspecto, la divulgación se refiere a medios para tratar el cáncer, dolor, enfermedades neurológicas, enfermedades autoinmunes o inflamación que comprende administrar a un sujeto que necesite tal tratamiento una cantidad eficaz de al menos un compuesto de Fórmula VII, VIII, IX, X, XI, XII o XIII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Realizaciones, características y ventajas adicionales de la divulgación serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a través de la práctica de la divulgación. Los compuestos de la presente divulgación se pueden describir como realizaciones en cualquiera de las siguientes cláusulas enumeradas. Se entenderá que cualquiera de las realizaciones descritas en el presente documento puede usarse en conexión con cualquier otra realización descrita en el presente documento en la medida en que las realizaciones no se contradigan entre sí.
ia . Un compuesto que tiene una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
Figure imgf000006_0001
a
donde
M es CH o N;
X1 y X2 son independientemente S, S(O), S(O)2, O o N(R9);
R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10, -C(O)OR7 o -C(O)NR7R8; donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C6 y arilo
C6-C10 está de manera independiente, opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo
C1-C6 , -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2 , -NHC(O)alquilo C1-C6 , -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo C1-C6, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NHalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)NH2, -N(alquil C1-C6)C(O)NHalquilo C1-C6 , -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2 , -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6 , -NHS(O)(alquilo C1-C6), -NHS(O)2(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2(alquilo C1-C6), -NHS(O)NH2 , NHS(O)2NH2 , -N(alquil C1-C6)S(O)NH2 , -N(alquil C1-C6)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -CO2H, -C(O)Oalquilo C1-C6 , -c (o )NH2 , -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -Salquilo C1-C6, -S(O)alquilo C1-C6 , -S(O)2alquilo
C1-C6 , -S(O)NH(alquilo C1-C6), -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2 , -S(O)2N(alquilo C1-C6)2 , -P(alquilo C1-C6)2 , -P(O)(alquilo C1-C6)2, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros;
R2 y R3 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman opcionalmente un cicloalquilo C5-C7 o un heterocicloalquilo 5 a 7 miembros;
R4 y R5 son cada una independientemente H, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C6 , -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, -NHalquilo C1-C6 , -N(alquilo C1-C6)2 o -CF3;
R6 es H, alquilo C1-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está de manera independiente, opcionalmente sustituido con halógeno, -OH, -c N, -Oalquilo C1-C6, -NH2 , -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2 , -CO2H, -C(O) C6, -C(O)NH2 , -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2 , cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros monocíclico;
cada R7 y R8 es independientemente H, deuterio, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo
C3-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo; y
cada R9 es independientemente H, deuterio, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico; donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico está de manera independiente, opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 u -OR7;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
14b. Un compuesto que tiene una fórmula seleccionada entre el grupo que consiste en
Figure imgf000007_0001
o
Figure imgf000008_0001
donde
M es CH o N;
X1 y X23son independientemente S, S(O), S(O)2, O o N(R9);
R1 es alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10, -C(O)OR7 o -C(O)NR7R8; donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C6 y arilo C6-C10 está de manera independiente, opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6 , -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2 , -NHC(O)alquilo C1-C6 , -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo C1-C6, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NHalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)NH2, -N(alquil C1-C6)C(O)NHalquilo C1-C6 , -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2 , -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6 , -NHS(O)(alquilo C1-C6), -NHS(O)2(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2(alquilo C1-C6), -NHS(O)NH2 , -NHS(O)2NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH2 , -N(alquil C1-C6)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -CO2H,-C(O)Oalquilo C1-C6, -c (o )NH2 , -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C rC 6)2, -Salquilo C1-C6, -S(O)alquilo C1-C6 , -S(O)2alquilo C1-C6 , -S(O)NH(alquilo C1-C6), -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2 , -S(O)2N(alquilo C1-C6)2 , -P(alquilo C1-C6)2 , -P(O)(alquilo C1-C6)2, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros;
R2 y R6 tomados junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros;
R4 y R5 son cada una independientemente H, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C6 , -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, -NHalquilo C1-C6 , -N(alquilo C1-C6)2 o -CF3;
cada R7 y R8 es independientemente H, deuterio, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo; y
cada R9 es independientemente H, deuterio, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico; donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico está de manera independiente, opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, alquilo C1-C6, haloaquilo C1-C6 u -OR7;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. El compuesto de cualquiera de las cláusulas anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R5 es -H.
3. El compuesto de cualquiera de las cláusulas anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -F.
4. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2, cuando está presente, es alquilo C1-C6 y cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6 está de manera independiente, opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6 , -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2 , -NHC(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo C1-C6 , -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NHalquilo C1-C6 , N(alquil C1-C6)C(O)NH2 , -N(alquil C1-C6)C(O)NHalquilo C1-C6 , -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)Oalquilo C1-C6 , -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6 , -NHS(O)(alquilo C1-C6), -NHS(O)2(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2(alquilo C1-C6), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2 , -N(alquil C1-C6)S(O)NH2 , -N(alquil C1-C6)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)s(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)2N(alquilo C1-C6)2 , -CO2H, -C(O)Oalquilo C1-C6 , -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2 , -Salquilo C1-C6 , -s(O)alquilo C1-C6 , -S(O)2alquilo C1-C6, -S(O)NH(alquilo C1-C6), -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2 , -S(O)2N(alquilo C1-C6)2 , -P(alquilo C1-C6)2, -P(O)(alquilo C1-C6)2, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.
5. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2, cuando está presente, es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -OH, -Oalquilo C1-C6, -NH2 , -NH(alquilo C1-C6) y -N(alquilo Ci-Ca)2.
6. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2, cuando está presente, es metilo.
7. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2, cuando está presente, es etilo.
8. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2, cuando está presente, es hidroximetilo.
9. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2, cuando está presente, es fluorometilo.
10. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2, cuando está presente, es metoximetilo.
11. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2, cuando está presente, es difluorometilo.
12. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2, cuando está presente, es trifluorometilo.
13. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2, cuando está presente, es alquilo C1-C6 sustituido con -NH2, -NH(alquilo C1-C6) o -N(alquilo CrC6^. 14. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2, cuando está presente, es metilo sustituido con -NH2 , -NH(alquilo C-I-C6) o -N(alquilo C-i-C6)2.
15. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2-5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2, cuando está presente, es metilo sustituido con -N(CH3)2.
16. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2, cuando está presente, es -C(O)NR7R8.
17. El compuesto de la cláusula 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 y R8 son H.
18. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3, cuando está presente, es alquilo C-I-C6 y cada átomo de hidrógeno en alquilo C-I-C6 está de manera independiente, opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C-I-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C ^ h , NHC(O)alquilo C ^ , -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo Cr C6, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NHalquilo C1-C6 , N(alquil C-i-C6)C(O)NH2 , -N(alquil C1-C6)C(O)NHalquilo Cr C6, -NHC(O)N(alquilo C ^ h -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C ^ h -NHC(O)Oalquilo Cr C6, -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6 , -NHS(O)(alquilo C1-C6), -NHS(O)2(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2(alquilo C ^ ) , -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2 , -N(alquil C1-C6)S(O)NH2 , -N(alquil C1-C6)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHS(O)2N(alquilo C1-C6 )2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo C1-C6 ), -N(alquil C1-C6 )S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6 )S(O)2N(alquilo C1-C6 )2 , -CO2H, -C(O)Oalquilo C1-C6 , -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6 )2 , -Salquilo C1-C6 , -S(O)alquilo C1-C6 , -S(O)2alquilo C1-C6 , -S(O)NH(alquilo C1-C6), -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2 , -S(O)2N(alquilo C1-C6)2 , -P(alquilo C1-C6)2, -P(O)(alquilo C1-C6)2, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.
19. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2, 3 o 18, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3, cuando está presente, es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -OH, -Oalquilo C1-C6, -NH2 , -NH(alquilo C1-C6) y -N(alquilo C1-C6)2.
20. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2, 3, 18 o 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3, cuando está presente, es metilo.
21. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2, 3, 18 o 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3, cuando está presente, es etilo.
22. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2, 3, 18 o 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3, cuando está presente, es hidroximetilo.
23. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2, 3, 18 o 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3, cuando está presente, es fluorometilo.
24. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2, 3, 18 o 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3, cuando está presente, es metoximetilo.
25. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2, 3, 18 o 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3, cuando está presente, es difluorometilo.
26. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2, 3, 18 o 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3, cuando está presente, es trifluorometilo.
27. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2, 3, 18 o 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3, cuando está presente, es alquilo C1-C6 sustituido con -NH2 , -NH(alquilo C1-C6) o -N(alquilo C1-C6)2.
28. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2, 3, 18 o 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3, cuando está presente, es metilo sustituido con -NH2 , -NH(alquilo C1-C6) o -N(alquilo CrC6^.
29. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2, 3, 18 o 19, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3, cuando está presente, es metilo sustituido con -N(CH3)2.
30. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 2 o 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R3, cuando está presente, es -C(O)NR7R8.
31. El compuesto de la cláusula 43, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R7 y R8 son H.
32. El compuesto de cualquiera de las cláusulas anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, cuando está presente, es alquilo C1-C6 y cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6 está de manera independiente, opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, -NH2, -NH(alquilo C1-Ca), -N(alquilo Cr Ca)2 , -NHC(O)alquilo C1-C6, -N(alquil Cr C6)C(O)alquilo C1-C6 , -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NHalquilo C1-C6 , N(alquil C1-Ca)C(O)NH2 , -N(alquil C1-Ca)C(O)NHalquilo C1-C6 , -NHC(O)N(alquilo Cr Ca)2, -N(alquil C1-Ca)C(O)N(alquilo Cr Ca)2, -NHC(O)Oalquilo Cr Ca, -N(alquil C1-Ca)C(O)Oalquilo C1-C6 , -NHS(O)(alquilo Cr Ca), -NHS(OMalquilo C1-C6), -N(alquil C1-Ca)S(O)(alquilo Cr Ca), -N(alquil C1-Ca)S(O)2(alquilo C1-C6), -NHS(O)NH2 , -NHS(O)2NH2 , -N(alquil C1-Ca)S(O)NH2 , -N(alquil C1-Ca)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo Cr Ca), -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)N(alquilo C1-Ca)2, -NHS(O)2N(alquilo Cr Ca)2, -N(alquil C1-Ca)S(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-Ca)S(O)N(alquilo C1-C6)2 , -N(alquil C1-Ca)S(O)2N(alquilo C1-Ca)2 , -CO2H, -C(O)Oalquilo C1-C6 , -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-Ca)2 , -Salquilo C1-C6 , -s(o)alquilo C1-C6 , -S(O)2alquilo C1-C6, -S(O)NH(alquilo C1-C6), -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-Ca)2 , -S(O)2N(alquilo C1-Ca)2 , -P(alquilo C1-Ca)2, -P(o)(alquilo C1-C6^, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.
33. El compuesto de cualquiera de las cláusulas anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, cuando está presente, es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más -F u -OH.
34. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 1 a 33, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, cuando está presente, es alquilo C1-C6.
35. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 1 a 33, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, cuando está presente, es metilo.
36. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 1 a 33, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, cuando está presente, es etilo.
37. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 1 a 33, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, cuando está presente, es 2-hidroxi-etilo.
38. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 1 a 33, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, cuando está presente, es 2-fluoro-etilo.
39. El compuesto de una cualquiera de las cláusulas 1 a 33, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1, cuando está presente, es 2-hidroxi-2-propilo.
40. El compuesto de cualquiera de las cláusulas anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde M es CR4a.
41. El compuesto de cualquiera de las cláusulas anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde M es CR4a y R4a es H.
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e los mismos.
e los mismos.
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órmula seleccionada entre el grupo que consiste en
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o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
43. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las cláusulas anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente al menos un diluyente, portador o excipiente.
44. Un compuesto de una cualquiera de las cláusulas 1 a 42, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de cáncer o inflamación.
Descripción detallada
Antes de que se describa con más detalle la presente divulgación, debe entenderse que esta divulgación no se limita a las realizaciones particulares descritas, ya que tales pueden, por supuesto, variar. También debe entenderse que la terminología usada en el presente documento es únicamente con el fin de describir realizaciones particulares, y no se pretende que sea limitante, ya que el alcance de la presente divulgación estará limitado únicamente por las reivindicaciones adjuntas.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta divulgación. Si una definición establecida en esta sección es contraria o incompatible con una definición establecida en una patente, solicitud u otra publicación que se incorpore en el presente documento como referencia, la definición establecida en esta sección prevalecerá sobre la definición incorporada en el presente documento como referencia.
Tal como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, la forma singular "un", "una", y "el/la" incluyen las referencias plurales salvo que el contexto indique claramente otra cosa. Cabe señalar además que las reivindicaciones pueden redactarse para excluir cualquier elemento opcional. Como tal, esta declaración está destinada a servir como base antecedente para el uso de tal terminología exclusiva como "únicamente", "solo" y similares en relación con la exposición de elementos de reivindicación, o el uso de una limitación "negativa".
Como se usa en el presente documento, los términos "que incluye", "que contiene" y "que comprende" se usan en su sentido abierto, no limitativo.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas proporcionadas en este documento no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que, ya sea que el término "aproximadamente" se use explícitamente o no, cada cantidad dada en el presente documento se pretende que se refiera al valor dado real, y también se pretende que se refiera a la aproximación a dicho valor dado que se podría inferir razonablemente basado en la experiencia en la materia en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para tal valor dado. Siempre que se da un rendimiento como un porcentaje, tal rendimiento se refiere a una masa de la entidad para la cual se da el rendimiento con respecto a la cantidad máxima de la misma entidad que podría obtenerse en las condiciones estequiométricas particulares. Las concentraciones que se dan como porcentajes se refieren a relaciones de masa, a menos que se indique lo contrario.
Salvo que se indique lo contrario, los métodos y técnicas de las presentes realizaciones se realizan generalmente de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos en la técnica y como se describen en varias referencias generales y más específicas que se citan y discuten a lo largo de la presente memoria descriptiva. Véase, por ejemplo, Loudon, Organic Chemistry, cuarta edición, Nueva York: Oxford University Press, 2002, pág. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, quinta edición, Wiley-Interscience, 2001.
La nomenclatura química para los compuestos descritos en el presente documento generalmente se ha obtenido usando ACD/Name 2014 (ACD/Labs) o ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer) disponible comercialmente.
Se aprecia que determinadas características de la divulgación, que son, para mayor claridad, descritas en el contexto de realizaciones separadas, también se pueden proporcionar en combinación en una única realización. En cambio, diversas características de la divulgación, que son, en aras de la brevedad, descritas en el contexto de una única realización, también se puede proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las combinaciones de las realizaciones pertenecientes a los grupos químicos representados por las variables están específicamente abarcadas por la presente divulgación y se describen en el presente documento como si todas y cada una de las combinaciones se divulgaran individual y explícitamente, en la medida en que dichas combinaciones abarcan compuestos que son compuestos estables (es decir, compuestos que pueden aislarse, caracterizarse y analizarse para determinar su actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos enumerados en las realizaciones que describen tales variables también están abarcadas específicamente por la presente divulgación y se describen aquí como si todas y cada una de tales subcombinaciones de grupos químicos se dieran a conocer individual y explícitamente en el presente documento.
Definiciones
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" incluye una cadena de átomos de carbono, que está opcionalmente ramificado y contiene de 1 a 20 átomos de carbono. Debe entenderse además determinadas realizaciones, el alquilo puede ser ventajosamente de longitud limitada, incluyendo C1-C12, C1-C10, C1-C9, C1-C8, C1-C7 , C1-C6 y C1-C4, De manera ilustrativa, tales grupos alquilo de longitud particularmente limitada, incluyendo C1-C8, C1-C7 , C1-C6 y C1-C4 y similares pueden denominarse "alquilo inferior". Los grupos alquilo ilustrativos incluyen, pero sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, neopentilo, hexilo, heptilo, octilo y similares. El alquilo puede estar sustituido o sin sustituir. Los grupos sustituyentes típicos incluyen cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalicíclico, hidroxi, alcoxi, ariloxi, mercapto, alquiltio, ariltio, ciano, halo, carbonilo, oxo, (=O), tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, C-carboxi, O-carboxi, nitro y amino, o como se describe en las diversas realizaciones proporcionadas en el presente documento. Se entenderá que "alquilo" puede combinarse con otros grupos, tales como los proporcionados anteriormente, para formar un alquilo funcionalizado. A modo de ejemplo, la combinación de un grupo "alquilo", como se describen en el presente documento, con un grupo "carboxi" puede denominarse grupo "carboxialquilo". Otros ejemplos no limitantes incluyen hidroxialquilo, aminoalquilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" incluye una cadena de átomos de carbono, que está opcionalmente ramificado y contiene de 2 a 20 átomos de carbono, y también incluye al menos un doble enlace carbono-carbono (es decir, C=C). Se entenderá que en determinadas realizaciones, el alquenilo puede ser ventajosamente de longitud limitada, incluyendo C2-C12, C2-C9 , C2-C8, C2-C7, C2-C6 y C2-C4. De manera ilustrativa, tales grupos alquenilo de longitud particularmente limitada, incluyendo C2-C8, C2-C7, C2-C6 y C2-C4 pueden denominarse como alquenilo inferior. El alquenilo puede estar sin sustituir o sustituido como se describe para alquilo o como se describe en las diversas realizaciones proporcionadas en el presente documento. Los grupos alquenilo ilustrativos incluyen, pero sin limitarse a, etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1, 2-, o 3-butenilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" incluye una cadena de átomos de carbono, que está opcionalmente ramificado y contiene de 2 a 20 átomos de carbono, y también incluye al menos un triple enlace carbono-carbono (es decir, C=C). Se entenderá que en determinadas realizaciones, cada alquinilo puede ser ventajosamente de longitud limitada, incluyendo C2-C12, C2-C9 , C2-C8, C2-C7, C2-C6 y C2-C4. De manera ilustrativa, tales grupos alquilnilo de longitud particularmente limitada, incluyendo C2-C8, C2-C7 , C2-C6, y C2-C4 pueden denominarse como alquinilo inferior. El alquenilo puede estar sin sustituir o sustituido como se describe para alquilo o como se describe en las diversas realizaciones proporcionadas en el presente documento. Los grupos alquenilo ilustrativos incluyen, pero sin limitarse a, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1, 2- o 3-butinilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a grupos monocíclicos o policíclicos de anillo condensado de 6 a 12 átomos de carbono que tienen un sistema de electrones pi completamente conjugado. Se entenderá que en determinadas realizaciones, el arilo puede ser ventajosamente de tamaño limitado, tal como arilo C6-C10. Los grupos arilo ilustrativos incluyen, pero sin limitarse a, fenilo, naftilenilo y antracenilo. El grupo arilo puede estar sin sustituir o sustituido como se describe para alquilo o como se describe en las diversas realizaciones proporcionadas en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico de carbono de 3 a 15 miembros, incluyendo un anillo bicíclico condensado de 5 miembros/6 miembros o 6 miembros/6 miembros, o un grupo de anillo multicíclico condensado (un sistema de anillo "condensado" significa que cada anillo en el sistema comparte un par adyacente de átomos de carbono con cada otro anillo en el sistema) grupo, donde uno o más de los anillos pueden contener uno o más dobles enlaces pero el cicloalquilo no contiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Se entenderá que en determinadas realizaciones, el cicloalquilo puede ser ventajosamente de tamaño limitado, tal como C3-C13, C3-C9, C3-C6 y C4-C6. El cicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido como se describe para alquilo o como se describe en las diversas realizaciones proporcionadas en el presente documento. Los grupos cicloalquilo ilustrativos incluyen, pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, adamantilo, norbornilo, norbornenilo, 9H-fluoren-9-ilo y similares. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo mostrados en representaciones gráficas incluyen las siguientes entidades, en forma de restos debidamente unidos:
Figure imgf000014_0001
Como se usa en el presente documento, el término "heterocidoalquilo" se refiere a un grupo de anillo monocíclico o condensado que tiene en el(los) anillo(s) de 3 a 12 átomos del anillo, en el que al menos un átomo del anillo es un heteroátomo, como nitrógeno, oxígeno o azufre, los átomos restantes del anillo siendo átomos de carbono. El heterocicloalquilo puede contener opcionalmente 1, 2, 3 o 4 heteroátomos. El heterocicloalquilo también puede tener uno o más dobles enlaces, incluidos dobles enlaces al nitrógeno (por ejemplo, C=N o N=N) pero no contiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Se entenderá que en determinadas realizaciones, el heterocicloalquilo puede ser ventajosamente de tamaño limitado, tales como heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros y similares. El heterocicloalquilo puede estar sin sustituir o sustituido como se describe para alquilo o como se describe en las diversas realizaciones proporcionadas en el presente documento. Los grupos heterocicloalquilo ilustrativos incluyen, pero sin limitarse a, oxiranilo, tianarilo, azetidinilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, 1,4-ditianilo, piperazinilo, oxepanilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, 5,6-dihidro-2H-piranilo, 2H-piranilo, 1, 2, 3, 4-tetrahidropiridinilo y similares. Los ejemplos ilustrativos de grupos heterocicloalquilo mostrados en representaciones gráficas incluyen las siguientes entidades, en forma de restos debidamente unidos:
Figure imgf000014_0002
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo de anillo monocíclico o condensado de 5 a 12 átomos de anillo que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo los átomos de anillo restantes átomos de carbono, y que también tiene un sistema conjugado de electrones pi. Se entenderá que en determinadas realizaciones, el heteroarilo puede ser ventajosamente de tamaño limitado, tal como heteroarilo de 3 a 7 miembros, heteroarilo de 5 a 7 miembros y similares. El heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido como se describe para alquilo o como se describe en las diversas realizaciones proporcionadas en el presente documento. Los grupos heteroarilo ilustrativos incluyen, pero sin limitarse a, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridiniio, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, purinilo, tetrazolilo, triazinilo, pirazinilo, tetrazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, tienilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo y carbazoloilo y similares. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo mostrados en representaciones gráficas, incluyen las siguientes entidades, en forma de restos debidamente unidos:
Figure imgf000015_0001
Como se usa en el presente documento, "hidroxi" o "hidroxilo" se refiere a un grupo -OH.
Como se usa en el presente documento, "alcoxi" se refiere tanto a un grupo -O-(alquilo) como a un grupo -O-(cicloalquilo sin sustituir). Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares.
Como se usa en el presente documento, "ariloxi" se refiere a un grupo -O-arilo o un -O-heteroarilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, fenoxi, piridiniloxi, furaniloxi, tieniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi y similares.
Como se usa en el presente documento, "mercapto" se refiere a un grupo -SH.
Como se usa en el presente documento, "alquiltio" se refiere a un grupo -S-(alquilo) o -S-(cicloalquilo sin sustituir). Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares.
Como se usa en el presente documento, "ariltio" se refiere a un grupo -S-arilo o un -S-heteroarilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero sin limitarse a, feniltio, piridiniltio, furaniltio, tieniltio, pirimidiniltio y similares.
Como se usa en el presente documento, "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se usa en el presente documento, "ciano" se refiere a un grupo -CN.
El término ' 'oxo" representa un oxígeno carbonilo. Por ejemplo, un ciclopentilo sustituido con oxo es ciclopentanona. Como se usa en el presente documento, "enlace" se refiere a un enlace covalente.
El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado tiene uno o más sustituyentes. La expresión "sin sustituir" significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes. Cuando el término "sustituido" se utiliza para describir un sistema estructural, se pretende que la sustitución se produzca en cualquier posición permitida por la valencia en el sistema. En algunas realizaciones, "sustituido" significa que el grupo o resto especificado tiene uno, dos o tres sustituyentes. En otras realizaciones, "sustituido" significa que el grupo o resto especificado tiene uno o dos sustituyentes. Aún en otros realizaciones, "sustituido" significa que el grupo o resto especificado tiene un sustituyente.
Como se usa en el presente documento, "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir, pero no necesariamente, y que la descripción incluye casos en los que ocurre el evento o circunstancia y casos en los que no ocurre. Por ejemplo, "donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico está de manera independiente, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6" significa que un alquilo puede estar presente pero no es necesario que esté presente en cualquiera de los alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico por reemplazo de un átomo de hidrógeno para cada grupo alquilo, y la descripción incluye situaciones en las que el alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico está sustituido con un grupo alquilo y situaciones donde el alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico no está sustituido con el grupo alquilo.
Como se usa en el presente documento, "independientemente" significa que el evento o circunstancia que se describe a continuación debe leerse por sí solo en relación con otros eventos o circunstancias similares. Por ejemplo, en una circunstancia en la que varios grupos de hidrógeno equivalentes están opcionalmente sustituidos por otro grupo descrito en la circunstancia, el uso de "independientemente opcionalmente" significa que cada instancia de un átomo de hidrógeno en el grupo puede estar sustituida por otro grupo, donde los grupos reemplazan a cada uno de los átomos de hidrógeno pueden ser iguales o diferentes. O por ejemplo, cuando existen varios grupos, todos los cuales se pueden seleccionar de un conjunto de posibilidades, el uso de "independientemente" significa que cada uno de los grupos se puede seleccionar entre el conjunto de posibilidades por separado de cualquier otro grupo y los grupos seleccionados en las circunstancias pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales cuyos contraiones pueden usarse en productos farmacéuticos. Véase, generalmente, S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son aquellas que son farmacológicamente efectivas y adecuadas para el contacto con los tejidos de sujetos sin una toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebidas. Un compuesto descrito en el presente documento puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico, ambos tipos de grupos funcionales, o más de uno de cada tipo, y en consecuencia reaccionar con una serie de bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable. Tales sales incluyen:
(1) sales de adición de ácidos, que pueden obtenerse por reacción de la base libre del compuesto original con ácidos inorgánicos, tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico y similares, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, (D) o (L) ácido málico, ácido maleico, ácido metano sulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico y similares; o
(2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original es reemplazado por un ion metálico, por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ion alcalinotérreo o un ion aluminio; o coordina con una base orgánica, tales como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trimetamina, N-metilglucamina y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas por los expertos en la materia y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de este tipo puede contemplarse en relación con las realizaciones descritas en el presente documento. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrogenofosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butin-1,4-dioatos, hexin-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, Y-hidroxibutiratos, glicolates, tartratos y mandelatos. Se encuentran listas de otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania, 1985.
Para un compuesto de Fórmula I, I-1, la, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII o XIII que contiene un nitrógeno básico, se puede preparar una sal farmacéuticamente aceptable mediante cualquier método adecuado disponible en la técnica, por ejemplo, tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tales como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxi ácido, tal como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, tal como ácido aspártico o ácido glutámico, un ácido aromático, tal como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o ácido cinnámico, un ácido sulfónico, tal como laurilsulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido etanosulfónico, o cualquier mezcla compatible de ácidos tales como los que se dan en el presente documento como ejemplos, y cualquier otro ácido y mezcla de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de experiencia en esta tecnología.
La divulgación también se refiere a profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII o XIII, y métodos de tratamiento que emplean tales profármacos farmacéuticamente aceptables. El término "profármaco" significa un precursor de un compuesto designado que, después de la administración a un sujeto, produce el compuesto in vivo a través de un proceso químico o fisiológico como solvolisis o escisión enzimática, o en condiciones fisiológicas (por ejemplo, un profármaco al ser llevado a pH fisiológico se convierte en el compuesto de Fórmula I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII o XIII). Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que no es tóxico, es biológicamente tolerable y, por lo demás, biológicamente adecuado para su administración al sujeto. Los procedimientos ilustrativos para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
La presente divulgación también se refiere a metabolitos farmacéuticamente activos de compuestos de Fórmula I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII o XIII, y usos de tales metabolitos en los métodos de la divulgación. Un "metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto farmacológicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto de Fórmula I, I-1, Ia, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII o XIII o sal del mismo. Los profármacos y metabolitos activos de un compuesto pueden determinarse usando técnicas de rutina conocidas o disponibles en la técnica. Véase, por ejemplo, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); y Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991).
Cualquier fórmula representada en el presente documento pretende representar un compuesto de esa fórmula estructural así como determinadas variaciones o formas. Por ejemplo, se pretende que una fórmula dada en el presente documento incluya una forma racémica, o uno o más isómeros enantioméricos, diastereoméricos o geométricos, o una mezcla de los mismos. Adicionalmente, cualquier fórmula dada en el presente documento pretende referirse también a un hidrato, solvato o polimorfo de dicho compuesto, o una mezcla de los mismos. Por ejemplo, se apreciará que los compuestos representados por una fórmula estructural que contiene el símbolo " vAAA," incluyen ambos estereoisómeros para el átomo de carbono al que "s /W V ' está unido, específicamente tanto los enlaces y ........ están englobados por el significado de "vAA/V . Por ejemplo, en algunas realizaciones de ejemplo, determinados compuestos proporcionados en el presente documento pueden describirse mediante la fórmula
Figure imgf000017_0001
cuya fórmula se entenderá que abarca compuestos que tienen ambas configuraciones estereoquímicas en el átomo de carbono relevante, específicamente en este ejemplo
Figure imgf000018_0001
Cualquier fórmula dada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados con isótopos tienen las estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento excepto porque uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionado. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl y 125I, respectivamente. Tales compuestos marcados con isótopos son útiles en estudios metabólicos (preferentemente con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o de formación de imágenes [como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT))] que incluyen ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. Además, la sustitución con isótopos más pesados como el deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor vida media in vivo o requisitos de dosificación reducidos. Los compuestos marcados con isótopos de esta divulgación y los profármacos de los mismos normalmente se pueden preparar realizando los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación, sustituyendo un reactivo marcado con isótopos fácilmente disponible por un reactivo no marcado con isótopos.
Cualquier disustituyente al que se hace referencia en el presente documento pretende abarcar las diversas posibilidades de unión cuando se permite más de una de tales posibilidades. Por ejemplo, la referencia al disustituyente -AB-, donde A # B, se refiere en el presente documento a tal disustituyente con A unido a un primer miembro sustituido y B unido a un segundo miembro sustituido, y también se refiere a dicho disustituyente con A unido al segundo miembro sustituido y B adjunto al primer miembro sustituido.
Realizaciones representativas
En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento comprenden un resto de la fórmula
Figure imgf000018_0002
donde Z1-Z7 son como se describen en el presente documento. En otras realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento comprenden un resto de la fórmula
Figure imgf000018_0003
o
Figure imgf000019_0001
donde Z1-Z7 se definen de otra manera como se describe en el presente documento. Aún en otros realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento comprenden un resto de la fórmula
Figure imgf000019_0002
Aún en otros realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento comprenden un resto de la fórmula
Figure imgf000019_0003
Aún en otros realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento comprenden un resto de la fórmula
Figure imgf000019_0004
En algunas realizaciones, Z1, Z4 y Z7 son N, y Z2, Z3, Z5 y Z6 son C(R10). En algunas re y Z2, Z3, Z5 y Z6 son C(R10), en donde cada R10 es H. En algunas realizaciones, Z1 y Z3 son N, Z7 es NH y Z2, Z4, Z5 y and Z6 son C(R10). En algunas realizaciones, Z1 y Z3 son N, Z7 es NH y Z2, Z4, Z5 y Z6 son C(R10), en donde cada R10 es H. En algunas realizaciones, Z1, Z3 y Z6 son N, Z7 es NH y Z2, Z4 y Z5 son C(R10). En algunas realizaciones, Z1, Z3 y Z6 son N, Z7 es NH y Z2, Z4 y Z5 son C(R10), en donde cada R10 es H. En algunas realizaciones, Z3 es N, Z7 es NH
y Z1, Z2, Z4, Z5 y and Z6 son C(R10). En algunas realizaciones, Z3 es N, Z7 es NH y Z1, Z2, Z4 Z5 y Z6 son C(R10), en donde cada R10 es H. En algunas realizaciones, Z3 y Z6 son N, Z7 es NH y Z1, Z2, Z4 y Z5 son C(R10). En algunas realizaciones, son N, Z7 es NH y Z1, Z2, Z4 y Z5 son C(R10), en donde cada R10 es H. En algunas realizaciones, Z y44Z y6 Z 77 son N y Z1, Z 33, 5 Z5 y Z610). En s aolngu Cn(aRs10 r)e.alizacio Ennes a,lg Zu2n,as realizaciones, Z2, Z4 y Z7 son Z6 son C(R10), en donde cada R 10es H. En algunas realizaciones, Z 1 , Z 5 y Z 7 son N y Z 2 , Z 3 Z4 y Z6 son C(R10). En algunas realizaciones, Z 1 , 5 Z y Z7 son N y Z2, Z3, Z4 y Z6 son C(R10), en donde cada R10 es H. En algunas realizaciones, Z1, Z2, Z4 y Z7 son ^N y Z3, Z5 y Z6 son C(R 1100). En algunas realizaciones, Z 11, Z 22, Z 44 y Z 7 ' son N y Z 3 5
Z5 y
Z6 son C(R10), en donde cada R10 es H. En algunasrealizaciones, Z1, Z2, Z5 y Z7 son N y Z3, Z4 y Z6 son C(R10). En algunas realizaciones Z1 Z2, Z 1y son N y Z3 Z4 y Z6 son C(R10), en donde cada R10 es H. En algunas realizaciones, Z3 Z5 y Z66 son N y Z 1, Z2, Z44 y Z 77 son C(R10). En algunas realizaciones, Z3, Z5 y Z6 son N y Z1, Z Z4 y
Z7 son C(R10), en donde cada R10 es H. En algunas realizaciones, Z1, Z5 Z6 y Z7 son N y Z2, Z3 y Z4 son C(R10). En algunas realizaciones, Z1, Z5, Z6 y son N y Z2, Z3 y Z4 son C(R10), en donde cada R10 es H. En algunas realizaciones, Z1, Z2 y Z4 son N y Z3 5 Z6 y Z7 son C(R10). En algunas realizaciones, Z1, Z2 y Z4 son N y Z3, Z5, Z6 y
Z 777 _ so_ñ C,r-(,R1100>),_ e_n__ d_o_n_d_e__ c_a_dia_ r R->10 es H. En algunas realizaciones, Z1, Z3 y Z4 son N y Z 22, Z 5: Z 66 y Z 77 son C(R 10
algunas realizaciones, Z 1, Z3 y Z 44 „ so „n „ M N , y, Z -,22, Z -.55, Z -,66 y - Z.77 so ’n J C /(I-R,1'0°7), en donde cada R10 es H. En al; unas realizaciones, Z3 y Z4 son N y Z1, Z2, Z5, Z6 y Z7 son C(R10). En algunas realizaciones, Z3 y Z4 son N y Z1, Z2, Z: , Z6 y
Z 7 son C(R 10 ), en donde cada R 10 es H. En algunas realizaciones, Z 2 , Z 5 y Z 7 son N y Z 1 , Z Z4 y Z6 son C(R10). En algunas realizaciones, Z2 Z5 y Z7 son N y Z 1, Z3, Z4 y Z6 son C(R en donde cada R10 es H. En algunas realizaciones, Z3 y Z5 son N y Z1, Z2, Z4, Z6 y Z7 son C(R10). En algunas realizaciones, Z3Z6 y y Z5 s Z7 son C(R10), en donde cada R10 es H. En algunas realizaciones, Z2, Z5, Z6 y Z7 son N y Z1, Z3 y Z4 son C(R10). En algunas realizaciones, Z2, Z5, Z6 y Z7 son N y Z1, Z3 y Z4 son C(R10), en donde cada R10 es H.
En algunas realizaciones, X1 es -N(R9)-. En algunas realizaciones, X2 es -O-. En algunas realizaciones, X1 es -N(R9)-y X2 es -O-. En algunas realizaciones, M es CH o N. En algunas realizaciones, M es N. En algunas realizaciones, M es CH. En algunas realizaciones, M1 es CH o N. En algunas realizaciones, M1 es N. En algunas realizaciones, M1 es
CH.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10, -C(O)OR7 o -C(O)NR7R8; donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C6 y arilo C6-C10 está de manera independiente, opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6 , -NH2 , -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2 , -NHC(O)alquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo C1-C6, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHalquilo C1-C6 , -N(alquil C1-C6)C(O)NH2, -N(alquil C1-C6)C(O)NHalquilo C1-C6, -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2 , -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2 , -NHC(O)Oalquilo C1-C6 , -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6, -NHS(O)(alquilo C1-C6), -NHS(O)2(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2(alquilo C1-C6), -NHS(O)NH2 , NHS(O)2NH2 , -N(alquil C1-C6)S(O)NH2 , -N(alquil C1-C6)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)N(alquilo C1-C6)2 , -NHS(O)2N(alquilo
C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)N(alquilo
C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -CO2H,-C(O)Oalquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -Salquilo C1-C6, -S(O)alquilo C1-C6 , -S(O)2alquilo C1-C6, -S(O)NH(alquilo C1-C6), -S(o)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2 , -P(alquilo C1-C6)2, -P(O)(alquilo C1-C6)2 , cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.
En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6, donde cada átomo de hidrógeno está de manera independiente, opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6 , -NH2 , -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2 , -NHC(O)alquilo C1-C6 , -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo C1-C6 , -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHalquilo C1-C6, -N(alquil C1-C6)C(O)NH2, -N(alquil C1-C6)C(O)NHalquilo C1-C6 , -NHC(O)N(alquilo C1-C6)2 , -N(alquil C1-C6)C(O)N(alquilo C1-C6)2, -NHC(O)Oalquilo C1-C6 , -N(alquil C1-C6)C(O)Oalquilo C1-C6 , -NHS(O)(alquilo C1-C6), -NHS(O)2(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2(alquilo C1-C6), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2 , -N(alquil C1-C6)S(O)NH2, -N(alquil C1-C6)S(O)2NH2 , -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)N(alquilo
C1-C6)2, -NHS(O)2N(alquilo C1-C6)2, -N(alquil C1-C6)S(O)NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-C6)S(O)N(alquilo C1-C6)2 , -N(alquil C1-C6)S(O)2N(alquilo C1-C6)2 , -CO2H, -C(O)Oalquilo C1-C6 , -C(O)NH2 , -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -Salquilo C1-C6 , -S(O)alquilo C1-C6 , -S(O)2alquilo C1-C6, -S(O)NH(alquilo C1-C6), -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -P(alquilo C1-C6)2, -P(O)(alquilo C1-C6)2 , cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.
En algunas realizaciones, R1 es metilo, etilo, isopropilo, 2-hidroxi-2-proprilo, 2-hidroxietilo o 2-fluoretilo. En algunas realizaciones, R1 es metilo. En algunas realizaciones, R1 es etilo. En algunas realizaciones, R1 es isopropilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxi-2-proprilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-hidroxietilo. En algunas realizaciones, R1 es 2-fluoretilo. En algunas realizaciones, R1 es D3C-. En algunas realizaciones, R1 es -C(O)NH2 , -C(O)NH(alquilo C1-C6) o -C(O)N(alquilo C1-C6). En algunas realizaciones, R1 es -C(O)NHCH3. En algunas realizaciones, R1 es -C(O)N(CH3)2. En algunas realizaciones, R1 es cianometilo.
En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 o -C(O)NR7R8, donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6 está de manera independiente, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -OH, -Oalquilo C1-C6 , -NH2, -NH(alquilo C1-C6) y -N(alquilo C1-C6)2. En algunas realizaciones, R2 es alquilo C1-C6 o -C(O)NR7R8, donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6 está de manera independiente, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -OH, -Oalquilo C1-C6, -NH2 , -NH(alquilo C1-C6) y -N(alquilo C1-Ca)2 y R3 es H.
En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-C6 o -C(O)NR7R8, donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6 está de manera independiente, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -OH, -Oalquilo C1-C6 , -NH2, -NH(alquilo C1-Ca) y -N(alquilo C1-Ca)2. En algunas realizaciones, R3 es alquilo C1-C6 o -C(O)NR7R8, donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6 está de manera independiente, opcionalmente sustituido con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en -F, -OH, -Oalquilo C1-C6, -NH2 , -NH(alquilo C1-C6) y -N(alquilo C1-C6)2 y R2 es H.
En algunas realizaciones, R2 y R3 se combinan para formar un cicloalquilo C3-C6. En algunas realizaciones, R2 y R3 se combinan para formar un anillo de ciclopentilo. En algunas realizaciones, R2 y R3 se combinan para formar un anillo de ciclohexilo. En algunas realizaciones, R2 y R3 se combinan para formar un heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros. En algunas realizaciones, R2 y R3 se combinan para formar un anillo de pirrolidinilo. En algunas realizaciones, R2 y R3 se combinan para formar un anillo de piperidinilo. En algunas realizaciones, R2 y R6 se combinan para formar un anillo de pirrolidina. En algunas realizaciones, R2 y R6 se combinan para formar un anillo de piperidinilo.
En algunas realizaciones, R4 y R5 son cada una independientemente H, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -OH, metoxi, etoxi, isopropoxi, -CN o -CF3. En algunas realizaciones, R4 es H, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -OH, metoxi, etoxi, isopropoxi, -CN o -CF3, y R5 es H. En algunas realizaciones, R4 es flúor, y R5 es H.
En otras realizaciones, el compuesto de Fórmula I, I-1, la, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII o XIII se selecciona entre el grupo que consiste en (7R,13R)-7-etil-11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-/][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (6R,13R)-6-etil-11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-eteno-pirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (7S,13R)-7-etil-11-fluoro-13-metil-6.7.13.14- tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-/][1,4,8,10]benzoxatriaza-ciclotridecin-4(5H)-ona, (6S,13R)-6-etil-11 -fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-/][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (7R,13R)-11 -fluoro-7-(hidroximetil)-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (6S,13R)-11-fluoro-6-(hidroximetil)-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1.15- etenopirazolo[4,3-/][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (7s ,13R)-11 -fluoro-7-(hidroximetil)-13-metil-6.7.13.14- tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-/][1,4,8,10]-benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (6R,13R)-11-fluoro-6-(hidroximetil)-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (7R,13R)-11 -fluoro-7-(fluorometil)-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (7S,13R)-11-fluoro-7-(fluorometil)-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (6S,13R)-11-fluoro-6-(fluorometil)-13-metil-6.7.13.14- tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (7R,13R)-7-[(dimetilamino)metil]-11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (6S,13R)-6-[(dimetilamino)metil]-11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (7S,13R)-7-(N-metilcarboxamida)-11-fluoro-13-metil-6,7, 13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (7R,13R)-7-(N-metilcarboxamida)-11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (6R,13R)-6-(difluorometil)-11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1.15- etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (6S,13R)-6-(difluorometil)-11-fluoro-13-metil-6.7.13.14- tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (7R,13R)-7-(difluorometil)-11 -fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (13R)-13-etil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (7S,13R)-7,13-dietil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxathazaciclotridecin-4(5H)-ona, (6S,13R)-6,13-dietil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (13R)-11 -fluoro-13-(2-hidroxietil)-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxathaza-ciclotridecin-4(5H)-ona, (13R)-11-fluoro-13-(2-fluoroetil)-6.7.13.14- tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (13S)-11-fluoro-13-(2-hidroxipropan-2-il)-6,7,13, 14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriaza-ciclotridecin-4(5H)-ona, (7S,13R)-11-fluoro-7-(metoximetil)-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (7S,13R)-11-fluoro-7-metil-13-(2H3)metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (7R)-7-etil-11-fluoro-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (7R)-11-fluoro-7-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (7S)-11-fluoro-7-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (6R)-11-fluoro-6-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (6S)-11-fluoro-6-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (7S,13R)-7,13-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f]pirido[2,3-f][1,4,8,10]oxathazaciclotridecin-4(5H)-ona, 7-metil-6,7,14,15-tetrahidro-2H-3,5-(azenometeno)pirrolo[3,4-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-16(13H)-ona, (13R)-11 -fluoro-13,17-dimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxathaza-ciclotridecin-4(5H)-ona, (7S,13R)-11-fluoro-7,13,17-trimetil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona, (13R)-13-metil6.7.13.14- tetrahidro-1, 15-etenop¡razolo[4,3-/][1,4,8,10]benzoxatnazaddotridedn-4(5H)-ona, (13R)-13,17-d¡met¡l-6.7.13.14- tetrah¡dro-1,15-etenop¡razolo[4,3-t][1,4,8,10]benzoxatriazaddotridedn-4(5H)-ona, [(7S,13R)-11-fluoro-7-met¡l-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexah¡dro-1,15-etenop¡razolo[4,3-t][1,4,8,10]benzoxatnazaddotridedn-13-¡l]acetomtrilo, (7S,13R)-3-et¡l-11-fluoro-7,13-d¡met¡l-6,7,13,14-tetrah¡dro-1,15-etenop¡razolo[4,3-t][1,4,8,10]benzoxatr¡azaddotndedn-4(5H)-ona, (7R,13S)-9-fluoro-7,13-d¡met¡l-6,7,14,15-tetrah¡dro-2H-3,5-(azenometeno)p¡rrolo[3,4-t][1,4,8,10]benzoxatriazaddotridedn-16(13H)-ona, (3aR,9R,17aS)-7-fluoro-9-met¡l-I , 2,3,3a,9,10,17,17a-odah¡dro-16H-11,13-etenoc¡dopenta[£)]p¡razolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaddotridedn-16-ona, (3aS,9R,17aR)-7-fluoro-9-met¡l-1,2,3,3a,9,10,17,17a-odah¡dro-16H-11,13-etenoddopenta[6]p¡razolo[4,3-t][1,4,8,10]benzoxatr¡azaddotndedn-16-ona, (3aR,9R,17aR)-7-fluoro-9-met¡l-1,2,3,3a,9,10,17,17a-odah¡dro-16H-I I , 13-etenoddopenta[6]p¡razolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaddotr¡dedn-16-ona, (4aS,10R,18aS)-8-fluoro-10-met¡l-2,3,4,4a,10,11,18,18a-odah¡dro-12,14-etenod¡benzo[6,/]p¡razolo[4,3-f][1,4,8,10]oxatnaza-ddotr¡dedn-17(1H)-ona, (4aR,10R,18aR)-8-fluoro-10-met¡l-2,3,4,4a,10,11,18,18a-odah¡dro-12,14-etenod¡benzo[b,/]p¡razolo[4,3-f] [1,4,8,10]oxatr¡azaddotridedn-17(1 H)-ona, (3aS,9R,17aS)-7-fluoro-9-met¡l-1,2,3,3a,9,10,17,17a-odah¡dro-16H-11.13- etenoddopenta[b]p¡razolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatr¡azaddotndedn-16-ona, (4aS,10R,18aR)-8-fluoro-10-met¡l-2,3,4,4a,10,11,18,18a-odah¡dro-12,14-etenod¡benzo[b,/]p¡razolo[4,3-f][1,4,8,10]oxatr¡azaddotridedn-17(1H)-ona, (3aR,9R,17aS)-7-fluoro-9-met¡l-1,2,3,3a,9,10,17,17a-od:ah¡dro-16H-11,13-etenop¡razolo[4,3-f]p¡rrolo[3,4-b][1,4,8,10]benzoxatr¡azac¡clotr¡dec¡n-16-ona, (3aS,9R,17aS)-7-fluoro-9-met¡l-1,2,3,3a,9,10,17,17a-odah¡dro-16H-11.13- etenop¡razolo[4,3-fjp¡rrolo[3,4-b][1,4,8,10]benzoxatr¡azaddotndedn-16-ona, (8R,14R)-12-fluoro-14-met¡l-7.8.14.15- tetrah¡dro-4H,6H-1,16-eteno-5,8-metanop¡razolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoxatr¡azaddotetradedn-4-ona, (8S,14R)-12-fluoro-14-met¡l-7,8,14,15-tetrah¡dro-4H,6H-1,16-eteno-5,8-metanop¡razolo[4,3-g] [1,5,9,11]benzoxatr¡azaddotetradec¡n-4-ona, (9R,15R)-13-fluoro-15-met¡l-6,7,8,9,15,16-hexah¡dro-4H-1,17-eteno-5,9-metanop¡razolo[4,3-fr][1,6,10,12]benzoxatr¡azaddopentadedn-4-ona, (9S,15R)-13-fluoro-15-met¡l-6,7,8,9,15,16-hexah¡dro-4H-1,17-eteno-5,9-metanop¡razolo[4,3-fr][1,6,10,12]benzoxatr¡azaddopentadedn-4-ona, (14R)-12-fluoro-14-met¡l-7,8,14,15-tetrah¡dro-4H,6H-5,8-etano-1,16-etenop¡razolo[4,3-g][1,5,9,11]benzoxatr¡azac¡clotetradec¡n-4-ona, (7S,13R)-7-[(d¡met¡lam¡no)met¡l]-11-fluoro-13-met¡l-6,7,13,14-tetrah¡dro-1,15-etenop¡razolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaddotr¡dedn-4(5H)-ona, (7R,13R)-11-fluoro-13-met¡l-7-[(met¡lam¡no)met¡l]-6,7,13,14-tetrah¡dro-1,15-etenop¡razolo[4,3-/][1,4,8,10]benzoxatnazaddotridedn-4(5H)-ona, (7S,13R)-11-fluoro-13-met¡l-7-[(p¡n'ol¡d¡n-1-¡l)met¡l]-6,7,13,14-tetrah¡dro-1,15-etenop¡razolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaddotr¡dedn-4(5H)-ona, (7R,13R)-7-et¡l-11 -fluoro-13-met¡l-6,7,13,14-tetrah¡dro-1,15-etenop¡razolo[4,3-f]p¡ndo[3,2-/j[1,4,8,10]oxatr¡azaddotndedn-4(5H)-ona, (7S,13S)-11-fluoro-7,13-d¡met¡l-6,7,13,14-tetrah¡dro-1,15-etenop¡razolo[4,3-fjp¡r¡do[3,2-/][1,4,8,10]oxatriazaddotndedn-4(5H)-ona, (7S,13R)-11-fluoro-7,13-d¡met¡l-6,7,13,14-tetrah¡dro-1,15-etenop¡razolo[4,3-/]p¡ndo[3,2-/][1,4,8,10]oxatriazaddotndedn-4(5H)-ona, (7S)-11-fluoro-W,7-d¡met¡l-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexah¡dro-1,15-etenop¡razolo[4,3-/][1,4,8,10]benzoxatr¡azac¡dotr¡dec¡n-13-carboxam¡da y (7S)-11-fluoro-W,W,7-tnmet¡l-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexah¡dro-1,15-etenop¡razolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazaddotndedn-13-carboxam¡da
o una sal farmacéut¡camente aceptable de los m¡smos.
Lo s¡gu¡ente representa real¡zac¡ones ¡lustrat¡vas de compuestos de fórmula I, I-1, la, Ib, Ic, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII y XIII (I a VI no son parte de la ¡nvenc¡ón re¡v¡nd¡cada)
A cont¡nuac¡ón, en la Tabla, los compuestos 1-40 y 55-62 no son parte de la ¡nvenc¡ón re¡v¡nd¡cada:
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Los expertos en la materia reconocerán que las especies enumeradas o ilustradas en el presente documento no son exhaustivas y que también pueden seleccionarse especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos.
Composiciones farmacéuticas
Para fines de tratamiento, las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en el presente documento pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Un excipiente farmacéuticamente aceptable es una sustancia que no es tóxica y, por lo demás, es biológicamente adecuada para su administración a un sujeto. Dichos excipientes facilitan la administración de los compuestos descritos en el presente documento y son compatibles con el principio activo. Los ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen estabilizantes, lubricantes, tensioactivos, diluyentes, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes, agentes de carga, emulsionantes o agentes modificadores del sabor. En realizaciones preferidas, las composiciones farmacéuticas según la invención son composiciones estériles. Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar usando técnicas de composición conocidas o que estén disponibles para los expertos en la técnica.
Las composiciones estériles también están contempladas por la invención, incluidas las composiciones que están de acuerdo con las reglamentaciones nacionales y locales que rigen dichas composiciones.
Las composiciones farmacéuticas y los compuestos descritos en el presente documento se pueden formular como soluciones, emulsiones, suspensiones o dispersiones en disolventes o vehículos farmacéuticos adecuados, o como píldoras, comprimidos, pastillas para chupar, supositorios, sobres, grageas, gránulos, polvos, polvos para reconstituir o cápsulas junto con vehículos sólidos según métodos convencionales conocidos en la técnica para la preparación de diversas formas de dosificación. Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar mediante una vía de administración adecuada, tal como oral, parenteral, rectal, nasal, vía tópica u ocular, o por inhalación. Preferentemente, las composiciones se formulan para administración intravenosa u oral.
Para la administración oral, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en forma sólida, tal como un comprimido o cápsula, o como una solución, emulsión o suspensión. Para preparar las composiciones orales, los compuestos de la invención se pueden formular para producir una dosis de, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg a 1 g al día, o de aproximadamente 1 mg a 50 mg al día, o de aproximadamente 50 a 250 mg al día, o de aproximadamente 250 mg a 1 g al día. Los comprimidos orales pueden incluir el(los) ingrediente(s) activo(s) mezclado(s) con excipientes compatibles farmacéuticamente aceptables, como diluyentes, agentes disgregantes, agentes aglutinantes, agentes lubricantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes y agentes conservantes. Las cargas inertes adecuadas incluyen carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio, lactosa, almidón, azúcar, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, manitol, sorbitol y similares. Los ejemplos de excipientes orales líquidos incluyen etanol, glicerol, agua y similares. El almidón, polivinilpirrolidona (PVP), almidón glicolato de sodio, celulosa microcristalina y el ácido algínico son ejemplos de agentes desintegrantes. Los agentes aglutinantes pueden incluir almidón y gelatina. El agente lubricante, si está presente, puede ser estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Si se desea, los comprimidos pueden recubrirse con un material tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal, o pueden recubrirse con un recubrimiento entérico.
Las cápsulas para administración oral incluyen cápsulas de gelatina duras y blandas. Para preparar cápsulas de gelatina dura, los principios activos se pueden mezclar con un diluyente sólido, semisólido o líquido. Las cápsulas de gelatina blanda se pueden preparar mezclando el principio activo con agua, un aceite, tal como aceite de cacahuete o aceite de oliva, parafina líquida, una mezcla de monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos de cadena corta, polietilenglicol 400 o propilenglicol.
Los líquidos para administración oral pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones o jarabes, o se pueden liofilizar o presentar como un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas composiciones líquidas pueden contener opcionalmente: excipientes farmacéuticamente aceptables como agentes de suspensión (por ejemplo, sorbitol, metilcelulosa, alginato de sodio, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio y similares); vehículos no acuosos, por ejemplo, aceite (por ejemplo, aceite de almendras o aceite de coco fraccionado), propilenglicol, alcohol etílico o agua; conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico); agentes hidratantes tales como lecitina; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes.
Para uso parenteral, incluyendo las vías intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal o subcutánea, los agentes de la invención se pueden proporcionar en soluciones o suspensiones acuosas estériles, tamponar a un pH e isotonicidad apropiados o en un aceite parenteralmente aceptable. Los vehículos acuosos adecuados incluyen la solución de Ringer y el cloruro de sodio isotónico. Dichas formas pueden presentarse en forma de dosis unitaria, como ampollas o dispositivos de inyección desechables, en formas multidosis tales como viales de los que se puede extraer la dosis apropiada, o en una forma sólida o preconcentrado que se puede usar para preparar una formulación inyectable. Las dosis de infusión ilustrativas varían de aproximadamente 1 a 1000 pg/kg/minuto de agente mezclado con un vehículo farmacéutico durante un período que varía de varios minutos a varios días.
Para la administración nasal, inhalada u oral, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden administrar usando, por ejemplo, una formulación de pulverización que también contiene un vehículo adecuado. Las composiciones de la invención se pueden formular para administración rectal como supositorio.
Para aplicaciones tópicas, los compuestos de la presente invención se formulan preferentemente como cremas o ungüentos o un vehículo similar adecuado para administración tópica. Para la administración tópica, los compuestos de la invención se pueden mezclar con un vehículo farmacéutico a una concentración de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 10 % de fármaco a vehículo. Otro modo de administración de los agentes de la invención puede utilizar una formulación de parche para efectuar la administración transdérmica.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" abarcan tanto el tratamiento "preventivo" como el "curativo". El tratamiento "preventivo" está destinado a indicar un aplazamiento del desarrollo de una enfermedad, un síntoma de una enfermedad o afección médica, suprimir los síntomas que puedan aparecer o reducir el riesgo de desarrollar o de recurrencia de una enfermedad o síntoma. El tratamiento "curativo" incluye reducir la gravedad o suprimir el empeoramiento de una enfermedad existente, síntoma o afección. Por lo tanto, el tratamiento incluye mejorar o prevenir el empeoramiento de los síntomas de la enfermedad existente, prevenir la aparición de síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas sistémicas subyacentes de los síntomas, inhibir el trastorno o la enfermedad, por ejemplo, detener el desarrollo del trastorno o enfermedad, aliviar el trastorno o la enfermedad, provocar la regresión del trastorno o enfermedad, aliviar una afección causada por la enfermedad o trastorno, o detener los síntomas de la enfermedad o trastorno.
El término "sujeto" se refiere a un paciente mamífero que necesita tal tratamiento, tal como un ser humano.
Las enfermedades ilustrativas incluyen cáncer, dolor, enfermedades neurológicas, enfermedades autoinmunes e inflamación. El cáncer incluye, por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de próstata, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales, cánceres gástrico y esofagogástrico, glioblastoma, cánceres de cabeza y cuello, tumores miofibroblásticos inflamatorios y linfoma anaplásico de células grandes. El dolor incluye, por ejemplo, dolor de cualquier fuente o etiología, incluido el dolor por cáncer, dolor por tratamiento quimioterapéutico, dolor de los nervios, dolor por lesión u otras fuentes. Las enfermedades autoinmunes incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, síndrome de Sjogren, diabetes tipo I y lupus. Las enfermedades neurológicas ilustrativas incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de Huntington. Las enfermedades inflamatorias ilustrativas incluyen aterosclerosis, alergia e inflamación por infección o lesión.
En un aspecto, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención se dirigen específicamente a las quinasas receptoras de tirosina, en particular MET, ALK, AXL, TRK y JAK. Por lo tanto, estos compuestos y composiciones farmacéuticas se pueden usar para prevenir, revertir, ralentizar o inhibir la actividad de una o más de estas quinasas. En realizaciones preferidas, los métodos de tratamiento se dirigen al cáncer. En otras realizaciones, los métodos son para tratar el cáncer de pulmón o el cáncer de pulmón no microcítico.
En los métodos inhibidores de la invención, una "cantidad eficaz" significa una cantidad suficiente para inhibir la proteína diana. La medición de dicha modulación diana se puede realizar mediante métodos analíticos rutinarios como los que se describen a continuación. Dicha modulación es útil en una variedad de configuraciones, incluso ensayos in vitro. En dichos métodos, la célula es preferentemente una célula cancerosa con señalización anómala debido a la regulación positiva de MET, ALK, AXL, TRK y/o JAK.
En los métodos de tratamiento según la invención, una "cantidad eficaz" significa una cantidad o dosis suficiente para producir generalmente el beneficio terapéutico deseado en sujetos que necesitan tal tratamiento. Las cantidades o dosis eficaces de los compuestos de la invención se pueden determinar mediante métodos de rutina, tales como uso de modelos, aumento gradual de la dosis, o ensayos clínicos, teniendo en cuenta factores de rutina, por ejemplo, el modo o vía de administración o suministro del fármaco, la farmacocinética del agente, la gravedad y el trascurso de la infección, el estado de salud, la condición y el peso del sujeto y el juicio del médico del tratamiento. Una dosis ilustrativa está en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a 1 g al día, o aproximadamente 1 mg a 50 mg al día, o aproximadamente 50 a 250 mg al día, o aproximadamente 250 mg a 1 g al día. La dosis total se puede administrar en unidades de dosificación únicas o divididas (por ejemplo, BID, TID, QID).
Una vez que se ha producido la mejoría de la enfermedad del paciente, la dosis se puede ajustar para tratamiento preventivo o de mantenimiento. Por ejemplo, la dosis o la frecuencia de administración, o ambas, se pueden reducir en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantenga el efecto terapéutico o profiláctico deseado. Por supuesto, si los síntomas se han aliviado a un nivel apropiado, el tratamiento puede cesar. Los pacientes pueden, sin embargo, requerir tratamiento intermitente a largo plazo ante cualquier reaparición de los síntomas. Los pacientes también pueden requerir un tratamiento crónico a largo plazo.
Combinaciones de fármacos
Los compuestos de la invención descritos en el presente documento se pueden usar en composiciones o métodos farmacéuticos en combinación con uno o más principios activos adicionales en el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos en el presente documento. Otros principios activos adicionales incluyen otras terapias o agentes que mitigan los efectos adversos de las terapias para las dianas de la enfermedad previstas. Estas combinaciones pueden servir para aumentar la eficacia, mejorar otros síntomas de la enfermedad, disminuir uno o más efectos secundarios, o disminuir la dosis requerida de un compuesto de la invención. Los principios activos adicionales se pueden administrar en una composición farmacéutica separada de un compuesto de la presente invención o se pueden incluir con un compuesto de la presente invención en una única composición farmacéutica. Los principios activos adicionales se pueden administrar simultáneamente con, antes o después de la administración de un compuesto de la presente invención.
Los agentes de combinación incluyen principios activos adicionales que son aquellos que se conocen o se descubre que son eficaces en el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos en el presente documento, incluidos los activos contra otra diana asociada con la enfermedad. Por ejemplo, las composiciones y formulaciones de la invención, así como los métodos de tratamiento, pueden comprender además otros fármacos o productos farmacéuticos, por ejemplo, otros agentes activos útiles para tratar o paliar las enfermedades diana o síntomas o afecciones relacionados. Para indicaciones de cáncer, tales agentes adicionales incluyen, pero sin limitación, inhibidores de quinasa, tales como inhibidores de EGFR (por ejemplo, erlotinib, gefitinib), inhibidores de Raf (por ejemplo, vemurafenib), inhibidores de VEGFR (por ejemplo, sunitinib), inhibidores de ALK (por ejemplo, crizotinib) agentes quimioterapéuticos estándar como agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos antitumorales, inhibidores de topoisomerasa, fármacos de platino, inhibidores mitóticos, anticuerpos, terapias hormonales o corticoesteroides. Para indicaciones de dolor, los agentes de combinación adecuados incluyen antiinflamatorios tales como AINE. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden comprender adicionalmente uno o más de tales agentes activos, y los métodos de tratamiento pueden comprender adicionalmente administrar una cantidad eficaz de uno o más de tales agentes activos.
Síntesis química
Las entidades químicas ejemplares útiles en los métodos de la invención se describirán ahora con referencia a esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general a continuación y los ejemplos específicos que siguen a continuación. Los expertos reconocerán que, para obtener los diversos compuestos de la presente invención, los materiales de partida pueden seleccionarse adecuadamente de modo que los sustituyentes deseados en última instancia se lleven a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para producir el producto deseado. Como alternativa, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que pueda ser transportado a través del esquema de reacción y reemplazado según sea apropiado con el sustituyente deseado. Además, un experto en la materia reconocerá que las transformaciones mostradas en los esquemas siguientes se pueden realizar en cualquier orden que sea compatible con la funcionalidad de los grupos colgantes particulares.
Abreviatura Los ejemplos descritos en el presente documento usan materiales, que incluyen, pero sin limitarse a, los descritos por las siguientes abreviaturas conocidas por los expertos en la materia:
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continuación
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Método general A.
Preparación de (R)-5-((1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)etil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (A-1).
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Etapa 1. Preparación de (R)-W-(5-fluoro-2-hidrox¡bencM¡deno)-2-metMpropano-2-sulfmamida (A-1-3). A una solución de (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (Sigma-Aldrich, 20,00 g, 165,02 mmol, 1,00equiv.) y 5-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (Sigma-Aldrich, 23,12 g, 165,02 mmol, 1,00equiv.) en diclorometano (200,00 ml) se le añadió Cs2COa (161,30 g, 495,06 mmol, 3,00 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (200 ml) a 0 °C y después se extrajo con EtOAc (200 mlx4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por una columna sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo de 20:1 a 1:1 para proporcionar A-1-3 (18,00 g, 73,98 mmol, rendimiento del 44,83 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 ppm 8,66 (s, 1H), 7,19 (dt, J = 2,4, 5,2 Hz, 2H), 7,03-6,96 (m, 1H), 1,29 (s, 9H).
Etapa 2. Preparación de (R)-W-((R)-1-(5-fluoro-2-hidroxifeml)etM)-2-metilpropano-2-sulfmamida (A-1-4R). A una solución de A-1-3 (6,00 g, 24,66 mmol, 1,00 equiv.) en THF (50,00 ml) se le añadió una solución de MeMgBr en THF (2 M, 61,7 ml, 123,30 mmol, 5,00 equiv.) gota a gota a -65 °C en atmósfera de N2. Después, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (20 ml) a 0 °C y la mezcla se extrajo con EtOAc (20 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por a gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo de 50/1 a 1:1) para dar A-1-4R (Fr: 0,5, PE:EA=1:1) (1,8 g, rendimiento del 28 %) y A-1-4S (Fr: 0,4, PE:EA=1:1). RMN 1H de A-1-4R (CDCla, 400 MHz) 8 9,34 (s, 1H), 6,76 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 6,54 (dt, J = 2,9, 8,5 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 4,8, 8,8 Hz, 1H), 5,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,36 (quint., J = 7,2 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,29 (s, 9H). RMN 1H de A-1-4S (CDCls, 400 MHz) 8 8,81 (s, 1H), 6,88 (dd, J = 2,6, 9,2 Hz, 1H), 6,84-6,76 (m, 1H), 6,76-6,70 (m, 1H), 4,75-4,63 (m, 1H), 4,26 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27 (s, 9H).
Etapa 3. Preparación de (R)-2-(1-aminoetil)-4-fluorofenol (A-1-5). Una solución de A-1-4R (1,80 g, 6,94 mmol, 1,00 equiv.) en HCl/EtOAc (20,00 ml, 4 N) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y después la mezcla se concentró para proporcionar A-1-5 en forma de una sal HCl sólida de color blanco (1,10 g, 5,74 mmol, rendimiento del 82,70 %). RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 8 10,24 (s, 1H), 8,48 (s a, 3H), 7,31 (dd, J = 2,9, 9,7 Hz, 1H), 7,05-6,99 (m, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 4,59-4,45 (m, 1H), 1,46 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Etapa 4. Preparación de 5-oxo-4H-pirazolo[1,5-a]pirimidm-3-carboxilato de etilo (A-1-7). A una mezcla de 5-amino-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (150,00 g, 1,08 mmol) y (E)-3-etoxiprop-2-enoato de etilo (292,16 g, 2,03 mol) en DMF (3,2 l) se le añadió CS2CO3 (656,77 g, 2,02 mol) en una porción a 20 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 110 °C durante 6 h. La TLC (PE:EtOAc = 1:1) mostró que la reacción estaba completada. La mezcla se enfrió a 20 °C y se filtró a través de una capa de celite. La torta de filtro se lavó con acetato de etilo (3X30 ml). El filtrado se añadió a H2O (2 l) y se acidificó con HOAc a pH=4. El precipitado resultante se filtró para proporcionar A-1-7 (173,00 g, 834,98 mmol, rendimiento del 86,36 %) en forma de un sólido de color blanco: r Mn 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,54 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 6,13 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 4,27 (c, J = 7,11 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,09 Hz, 3H).
Etapa 5: Preparación de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirim idin-3-carboxilato (A-1-8). A una mezcla de A-1-7 (158,00 g, 762,59 mmol) en MeCN (1,6 l) se le añadió POCh (584,64 g, 3,81 mol) a 20 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 100 °C durante 2 h. La TLC (PE:EA = 1:1) mostró que la reacción estaba completada. La mezcla se enfrió a 20 °C y se vertió en agua enfriada con hielo (5000 ml) en porciones a 0 °C y se agitó durante 20 min. El precipitado se filtró y se secó para proporcionar A-1-8 (110,00 g, 487,52 mmol, rendimiento del 63,93 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,33 (d, J = 7,28 Hz, 1H), 8 , 6 6 (s, 1H), 7,41 (d, J = 7,15 Hz, 1H), 4,31 (c, J = 7,15 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,09 Hz, 3H).
Etapa 6. Preparación de (R)-5-((1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)etil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (A-1). A una solución de A-1-5 (1 , 1 0 g, 7,09 mmol, 1 , 0 0 equiv.) y A-1-8 (1,60 g, 7,09 mmol, 1 , 0 0 equiv.) en n-BuOH (30,00 ml) se le añadió DIEA (5,50 g, 42,53 mmol, 6,00 equiv.). La mezcla se agitó a 120 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (20 ml) a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (20 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO 2 , éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 1:3) para proporcionar A-1 (1,15 g, 3,31 mmol, rendimiento del 46,69%, ee> 97% de pureza) en forma de un sólido de color blanco.
Preparación de (R)-5-((1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)propil)amino)pirazolo[1,5-a]pirim idin-3-carboxilato de etilo (A-2). Se siguió el método general para la preparación de A-2 usando EtMgBr en la etapa 2.
Preparación de (R)-W-((R)-1-(5-fluoro-2-hidroxifeml)-3-hidroxipropM)-2-metilpropano-2-sulfmamida (A-3-5).
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Etapa 1. A una suspensión de Zn (6,72 g, 102,75 mmol, 5,00 equiv.) en THF anhidro (50 ml) en un aparato seco se le añadió TMSCI (446,51 mg, 4,11 mmol, 0,20 equiv.) a 25 °C gota a gota. La mezcla se agitó durante 10 min seguido de calentamiento en atmósfera de nitrógeno a 40~50 °C. A la mezcla se le añadió 2-bromoacetato de etilo (10,30 g, 61,65 mmol, 3,00 equiv.) en THF anhidro (500 ml) gota a gota durante 20 min y después la reacción se agitó a 40~0 °C durante 30 min. La mezcla de color negro se enfrió a 0 °C y se añadió una solución de A-1-3 (5,00 g, 20,55 mmol, 1,00 equiv.) en THF (500 ml). La reacción se agitó a 25 °C durante 2 h, se interrumpió con NH4Cl saturado (100 ml) y se extrajo con EtOAc (300 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (300 mlx2) y salmuera (300 mlx2), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó con una columna sobre gel de sílice (malla de 1 0 0 -2 0 0 ) eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo de 50/1, 10/1 para proporcionar A-3-4S (4,35 g, 13,13 mmol, rendimiento del 63,87 %) y A-3-4R (0,52 g, rendimiento del 16,35 %) en forma de sólidos de color blanco. RMN 1H de A-3-4S: (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 8,77 (s, 1H), 6,90 (dd, J = 3,0, 9,0 Hz, 1H), 6,86-6,80 (m, 1H), 6,78-6,72 (m, 1H), 5,33 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,97-4,90 (m, 1H), 4,21-4,14 (m, 2H), 3,03-2,94 (m, 1H), 2,93-2,84 (m, 1H), 1,29- 1,24 (m, 12H); RMN 1H de A-3-4R: (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 9,43 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 2,9, 8,7 Hz, 1H), 6,45 (dt, J = 3,0, 8,5 Hz, 1H), 6,16 (dd, J = 4,6, 8,9 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,65 (dt, J = 5,3, 9,8 Hz, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,01 (dd, J = 9,7, 15,4 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 5,1, 15,4 Hz, 1H), 1,29-1,24 (m, 12H).
Etapa 2. A una solución de A-3-4R (500,00 mg, 1,51 mmol, 1,00 equiv.) en THF anhidro (5,00 ml) se le añadió LiBH4 (131,44 mg, 6,04 mmol, 4,00 equiv.) a 0 °C en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4Cl saturado (50 ml), y después se diluyó por EtOAc (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron para proporcionar A-3-5 (360,00 mg, 1,24 mmol, rendimiento del 82,39 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 9,13 (s a, 1H), 6,79 (dd, J = 2,8, 8,7 Hz, 1H), 6,53 (dt, J = 3,0, 8,5 Hz, 1H), 6,27 (dd, J = 4,7, 8,7 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,42 (c, J = 7,7 Hz, 1H), 3,71 (td, J = 5,7, 10,8 Hz, 1H), 3,61-3,46 (m, 1H), 2,27-2,09 (m, 1H), 1,97 (dt, J = 6,5, 13,0 Hz, 1H), 1,28 (s, 9H).
Preparación de (R)-5-((1-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-3-hidroxipropil)amino)pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (A-3). Se siguió el método general A para la preparación de A-3 usando A-3-5 en la etapa 3.
Preparación de (S)-2-(1-amino-2-hidroxi-2-metilpropil)-4-fluorofenol (A-4-6).
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Etapa 1. A una solución de 2-bromo-4-fluorofenol (Sigma-Aldrich, 13,00 g, 68,06 mmol, 1,00equiv.) en THF (100,00 ml) se le añadió NaH (2,72 g, 60 % en aceite, 68,06 mmol, 1,00 equiv.) a 0 °C en atmósfera de N2 durante 5 horas, seguido de la adición de MOMCI (3,02 g, 37,51 mmol, 0,55 equiv.). La mezcla se agitó a 16 °C durante 10 horas, se inactivó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (100 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar A-4-1 (9,00 g, 38,29 mmol, rendimiento del 56,26 %) en forma de un aceite.
Etapa 2. A una solución de A-4-1 (14,00 g, 59,56 mmol, 1,00 equiv.) en THF anhidro (140,00 ml) se le añadió i-PrMgCI-LiCI en THF (1,3 M, 45,82 ml, 1,00 equiv.) gota a gota a -78 °C en 30 min en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 25 °C durante 1,5 h, y la mezcla resultante se añadió gota a gota a oxalato de dietilo (43,39 g, 296,90 mmol, 5,00 equiv.) en THF (140 ml) a -30 °C en 20 min en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 25 °C durante 1,5 h. La TLC mostró que el material de partida se había consumido completamente. La reacción se interrumpió con la adición de agua (200 ml) lentamente, y se agitó durante 10 min. La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (500 ml), se secaron Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo de 50/1 a 10/1) para proporcionar A-4-2 (5,70 g, 23,53 mmol, rendimiento del 39,6%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,56 (dd, J = 3,2, 8,2 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,48-4,34 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 3. A una mezcla de A-4-2 (5,70 g, 22,25 mmol, 1,00 equiv.) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,05 g, 33,38 mmol, 1,50 equiv.) en THF (50,00 ml) se le añadió Ti(OEt)4 (7,61 g, 33,38 mmol, 1,50 equiv.) en una porción a temperatura ambiente en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 70 °C y se agitó durante 12 horas. La TLC mostró que el material de partida se había consumido completamente. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a 45 °C. El residuo se vertió en agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (300 mlx3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (300 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (altura de la columna: 250 mm, diámetro: 100 mm, malla 100-200 de gel de sílice, éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1, 5/1) para proporcionar A-4-3 (3,20 g, 8,90 mmol, rendimiento del 40,02%) en forma de un aceite de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,56 (dd, J = 3,2, 8,2 Hz, 1H), 7,30-7,24 (m, 1H), 7,23-7,18 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,48-4,34 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa 4. A una solución de A-4-3 (3,00 g, 8,69 mmol, 1,00equiv.) en MeOH (30,00 ml) se le añadió NaBH4 (361,44 mg, 9,56 mmol, 1,10 equiv.) en porciones a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo (50 ml) lentamente y después se extrajo con DCM (100 mlx3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 3:1) para proporcionar A-4-4S (1,20 g, 4,98 mmol, rendimiento del 38 %, primera fracción) y A-4-4R (600 mg, 19%, segunda fracción) se obtuvieron en forma de un aceite. RMN 1H de A-4-4S (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,11 (dd, J = 4,4, 9,0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 3,2, 8,8 Hz, 1H), 7,00-6,93 (m, 1H), 5,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23-4,12 (m, 2H), 3,49 (s, 3H), 1,23-1,17 (m, 12H). RMN "H de A-4-4R (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,12 (dd, J = 4,4, 8,8 Hz, 1H), 7,02-6,94 (m, 2H), 5,41 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,61 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,29-4,13 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 1,24-1,17 (m, 12H).
Etapa 5. A una solución de A-4-4S (600,00 mg, 1,66 mmol, 1,00 equiv.) en THF (10,00 ml) se le añadió MeMgBr (3 M en Et2O, 4,43 ml, 8,00 equiv.) gota a gota a -78 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se vertió en NH4Cl saturado (20 ml) y se agitó durante 10 min. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mlx3) y, la fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar A-4-5 (542,00 mg, 1,56 mmol, rendimiento del 93,97 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 87,13 (dd, J = 4,4, 9,0 Hz, 1H), 7,08-7,02 (m, 1H), 6,96-6,89 (m, 1H), 5,24-5,15 (m, 2H), 4,67-4,35 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,21 (s, 9H), 1,10 (s, 3H).
Etapa 6. El compuesto A-4-5 (540,00 mg, 1,55 mmol, 1,00 equiv.) se disolvió en HCl/dioxano (4 N, 5,00 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 2 h. La TLC mostró que la reacción se había completado. Se añadió metanol (20 ml) a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Después, el disolvente se retiró a presión reducida para dar A-4-6 que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación de (S)-5-((1-(5-fluoro-2-hidroxifenM)-2-hidroxi-2-metMpropM)ammo)pirazolo[1,5-a]pinmidm-3-carboxilato de etilo (A-4). A-4 se preparó con el método general A usando A-4-6 en la etapa 3.
Preparación de 2-(1-aminoet-1-il)-3-hidroxipiridina (A-6-3)
Figure imgf000047_0001
Etapa 1. A una solución del compuesto A-6-1 (8,00 g, 58,33 mmol, 1,00 equiv.) y carbonato potásico (24,19 g, 175,00 mmol, 3,00 equiv.) en metanol (50,00 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (5,3l g, 75,83 mmol, 1,30 equiv.). La mezcla se agitó a 25 °C durante 12 horas. La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) mostró que el material de partida se había consumido completamente y se encontró una nueva mancha. La mezcla se vertió en H2O (100 ml) y se extrajo mediante acetato de etilo (100 ml*3). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró para dar el compuesto A-6-2 (5,50 g, 36,15 mmol, rendimiento del 61,97 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Etapa 2. A una solución del compuesto A-6-2 (5,50 g, 36,15 mmol, 1,00 equiv.) y polvo de cinc (9,46 g, 144,59 mmol, 4,00 equiv.) en etanol (10,00 ml) se le añadió cloruro de amonio (11,15 g, 144,59 mmol, 4,00 equiv.). La mezcla se agitó a 0-25 °C durante 18 horas. La TLC (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/1) mostró que el material de partida se había consumido completamente y se encontró una nueva mancha principal. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto A-6-3 (4,00 g, 28,95 mmol, rendimiento del 80,08 %) en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,75 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 4,4, 8,0 Hz, 1H), 4,51 (c, J = 6,4 Hz, 1H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H)
A-5 se preparó siguiendo el procedimiento para A-1 usando 2-(aminometil)-4-fluorofenol y 5-cloropirazolo[1,5a]pirimidin-3-carboxilato de etilo como material de partida.
A-6 se preparó siguiendo el procedimiento para A-1 usando A-6-3 y 5-doropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo como material de partida.
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Método general B.
Preparación de (7S,13R)-7-etiM1-fluoro-13-metN-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatr¡azaciclotr¡decm-4(5H)-ona (1) y
(6S,13R)-6-etiM1-fluoro-13-metN-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-fj[1,4,8,10]benzoxatriazac¡clotridec¡n-4(5H)-ona (2).
Figure imgf000050_0001
Etapa 1: A una solución de (S)-2-etiloxirano (1,00 g, 13,87 mmol) en H2O (3,08 ml), MeOH (21,58 ml) y THF (3,08 ml) se le añadieron NaN3 (4,51 g, 69,35 mmol) y NH4Cl (1,71 g, 31,90 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 4 horas, y después se enfrió a temperatura ambiente seguido de la adición de agua (100 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), y los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La mezcla del producto en bruto de 1-1 y 2-1 se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2. A una solución de 1-1 and 2-1 (1,35 g, 11,73 mmol) en THF (30,00 ml) se le añadió PPh3 (4,61 g, 17,60 mmol) y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 65 horas. La TLC demostró la finalización de la conversión. A la solución de reacción se le añadió H2O (3,00 g, 166,48 mmol), y la mezcla se agitó durante 7 horas seguido de la adición de una solución de B0 C2O (3,21 g, 14,72 mmol) y trietilamina (2,38 g, 23,56 mmol) en THF (30 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas, se interrumpió mediante la adición a agua (50 ml), se extrajo con DCM (3 x 50 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (40 g), acetato de etilo al 0-35 % en hexano) proporcionó la primera fracción de 1-2 (1,379 g, rendimiento del 61,86%). CL-EM m/z 212,2 (M+Na)+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 6,62 (t a, J = 5,73 Hz, 1 H) 4,50 (d, J = 5,16 Hz, 1 H) 3,34 (s a, 1 H) 2,87 - 2,96 (m, 1 H) 2,78 - 2,86 (m, 1 H), 1,38 - 1,44 (m, 1 H) 1,37 (s, 9 H) 1,15 - 1,26 (m, 1 H) 0,84 (t, J = 7,45 Hz, 3 H). La segunda fracción fue una mezcla de 1-2 y 2-2 (0,625 g, rendimiento del 28,03 %).
Etapa 3. A una solución de 1-2 (467,00 mg, 2,47 mmol) y CH3SO2Cl (325,38 mg, 2,84 mmol) en DCM (12,35 ml) a -20 °C se le añadió base de Hünig (957,67 mg, 7,41 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 22 horas, y después se interrumpió mediante la adición a agua (50 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (24 g), acetato de etilo al 0-35 % en hexano) proporcionó 1-3 (623,90 mg, 2,33 mmol, rendimiento del 94,48 %). CL-EM m/z 290,1 (M+Na)+.
Etapa 4. A una solución de 1-3 (116,46 mg, 0,436 mmol) y A-1 (120,00 mg, 0,348 mmol) en DMF (1,74 ml) se le añadió K2CO3 (240,82 mg, 1,74 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C con agitación durante 24 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (3 ml), se filtró a través de un filtro de jeringa y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), acetato de etilo al 0-40% en hexano) proporcionó una mezcla de 1-4 y 2-4 (59,40 mg, 0,115 mmol, rendimiento del 33,06 %). CL-EM m/z 516,3 (M+H)+. Etapa 5: A una solución de la mezcla de 1-4 y 2-4 (59,40 mg, 0,115 mmol) en MeOH (3,03 ml) y THF (1,49 ml) se le añadió una solución de LiOH en H2O (2 M, 1,00 ml). La mezcla se calentó a 70 °C durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y metanol, y después se inactivó con una solución acuosa de HCl (2 M, 1,00 ml) para acidificar. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se secó a alto vacío durante una noche, y después se disolvió en DCM (4,0 ml) seguido de la adición de HCI en 1,4-dioxano (4 M, 2,0 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío. El sólido se disolvió en DMF (2 ml) y DCM (10 ml) y a la solución se le añadieron FDPP (50,76 mg, 0,132 mmol) y base de Hünig (74,23 mg, 0,574 mmol). La mezcla se agitó durante 2 horas y después se interrumpió con una solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 12 ml). La mezcla se agitó durante 5 min y después se extrajo con DCM (4 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), metanol al 0-10% en diclorometano) seguido de 1 puro proporcionado (3,56 mg), 2 (3,83 mg) y una mezcla de 1 y 2 (23,94 mg) con un rendimiento total del 73,85 %.
Los compuestos 3-8 se prepararon usando el Método general B. En la etapa 1, se usó (R)-2-etiloxirano para 3 y 4, (S)-2-((metoximatoxi)metil)oxirano para 5 y 6 seguido de desprotección ácida del acetal, y (R)-2-((metoximatoxi)metil)oxirano para 7 y 8 seguido de desprotección ácida del acetal.
Método general C.
Preparación de (7R,13R)-11-fluoro-7-(fluorometN)-13-metN-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-fj[1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-4(5H)-ona (9).
Figure imgf000051_0001
A una solución de 5 (3,00 mg, 0,0081 mmol) en DCM (0,161 ml) se le añadió Deoxo-Fluor (3,58 mg, 0,0162 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min, se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 (3 ml), se extrajo con DCM (3 x 3 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), metanol al 0-17,5 % en diclorometano) proporcionó 9 (1,30 mg, rendimiento del 43,1 %).
Los compuestos 10 y 11 se prepararon usando el Método general C partiendo de los compuestos 7 y 8, respectivamente.
Procedimiento general D.
Preparación de (7R,13R)-7-[(dimetilammo)metil]-11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenop¡razolo[4,3-fni,4,8,10]benzoxatriazac¡clotr¡decm-4(5H)-ona (12).
Figure imgf000052_0004
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
Etapa 1. A una solución de 5 (11,00 mg, 0,0296 mmol) en DCM (0,60 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (25,13 mg, 0,0592 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 (3 ml), se extrajo con DCM : MeOH (5 x 3 ml, 1:1), se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), metanol al 0-22,5 % en diclorometano) del residuo proporcionó el aldehído 12-1 (8,10 mg, 0,0219 mmol, rendimiento del 74,04%). CL-EM m/z 370,2 (M+H)+.
Etapa 2. A una solución de 12-1 (5,00 mg, 0,0135 mmol) en MeOH se le añadió dimetilamina (2 M, 0,034 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h y se enfrió a temperatura ambiente seguido de la adición de borohidruro sódico (1,54 mg, 0,0406 mmol) y se agitó durante 1 h. Se añadieron una porción adicional de dimetilamina en THF (2 M, 1 ml) y una cantidad en exceso de NaBH4 para completar la reacción. La mezcla se calentó a 45 °C durante una noche y se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en MeOH y se añadió HCI acuoso (2 M, 0,40 ml). La mezcla se agitó durante 30 min seguido de la adición de una solución acuosa de NaOH (2 M, 0,45 ml), se extrajo con DCM (4 x 3 ml). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (se añadieron 0,060 ml de TEA durante la carga del compuesto] (sistema ISCO, sílice (12 g), 0-25 % metanol en diclorometano) proporcionó 12 (1,89 mg, 0,0474 mmol, rendimiento del 35,03 %) en forma de un sólido de color blanco.
Método general E.
Preparación de (6S,13R)-6-[(dimetilammo)metil]-11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-/][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecm-4(5H)-ona (13).
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A una solución de 6 (7,20 mg, 0,0194 mmol) y CH3SO2Cl (8,88 mg, 0,0776 mmol) en DCM (0,50 ml) a -20 °C se le añadió base de Hünig (37,59 mg, 0,291 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora, y después se interrumpió mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato (2 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 3 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida a sequedad. Se añadió una solución de dimetilamina en THF (2 M, 1,98 ml) al matraz de residuos. La mezcla se calentó a 70 °C durante 6 horas y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, C18 (30 g oro col.), acetonitrilo al 0100 % en agua p/TFA al 0,035 %) proporcionó 13 en forma de una sal TFA (2,93 mg).
Método general F.
Preparación de (7S,13R)-11-fluoro-W,13-dimetil-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-/][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-7-carboxamida (14) y (7R,13R)-11-fluoro-W,13-dimetil-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-/][1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecm-7-carboxamida (15).
Figure imgf000053_0001
A una solución de ácido 3-amino-2-hidroxipropanoico (3,50 g, 33,30 mmol, 1,00 equiv.) en 1,4-dioxano (30,00 ml) se le añadió NaOH (1,33 g, 33,30 mmol, 1,00 equiv.) en H2O (30,00 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h seguido de la adición de (Boc)2O (8,29 g, 37,97 mmol, 1,14 equiv.). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 11 horas, se inactivó con la adición de una solución acuosa de HCI (1 M, 5 ml) a 0 °C para ajusta el pH~6, y después se extrajo con EtOAc (20 ml x3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida a ácido 3-((tercbutoxicarbonil)amino)-2-hidroxipropanoico (3,50 g) que se usó directamente sin purificación adicional. Rm N 1H (400 MHz, CDCl3) 57,93 (s a, 1H), 5,41 (s a, 1H), 4,32 (s a, 1H), 3,65-3,40 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Etapa 2. A una solución de ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxipropanoico (1,00 g, 4,87 mmol, 1,00 equiv.) en DCM (24,00 ml) y DMF (24,00 ml) se le añadieron metanamina (1,32 g, 19,49 mmol, 4,00 equiv., sal HCI), Ed CI (1,40 g, 7,31 mmol, 1,50 equiv.), HOBt (987 mg, 7,31 mmol, 1,50 equiv.) y 4-metilmorfolina (2,96 g, 29,24 mmol, 6,00 equiv.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró. El residuo se diluyó con ácido cítrico (100 ml) y se extrajo con EtOAc(200 mlx2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado acuoso (100 ml), se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar (2-hidroxi-3-(metilamino)-3-oxopropil)carbamato de terc-butilo (980,00 mg, 4,49 mmol, rendimiento del 92,20 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCh, 400 MHz) 57,03 (s a, 1H), 5,41-5,14 (m, 2H), 4,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,54-3,44 (m, 1H), 2,85 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 3. A una solución en agitación de (2-hidroxi-3-(metilamino)-3-oxopropil)carbamato de terc-butilo (980,00 mg, 4,49 mmol, 1,00 equiv.) en DCM (60,00 ml) se le añadieron TeA (2,27 g, 22,45 mmol, 5,00 equiv.), cloruro de 4-metilbencenosulfonilo (1,71 g, 8,98 mmol, 2,00 equiv.) y una cantidad catalítica de DMAP (54,86 mg, 449,03 |jmol, 0,10 equiv.) a 0 °C durante 15min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se interrumpió mediante la adición de ácido cítrico (100 ml), después se diluyó con EtOAc (100 ml), y se extrajo con EtoAc( 100 mlx3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 1:1) para proporcionar 14-1 (1,05 g, 2,82 mmol, rendimiento del 62,80 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (CDCla, 400 MHz) 8 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,38 (s a, 1H), 4,87 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,77 (s a, 1H), 3,62-3,40 (m, 2H), 2,80 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
Etapa 4. A una solución de A-1 (75,00 mg, 0,218 mmol) y 14-1 (89,23 mg, 0,240 mmol) en DMF (1,1 ml) se le añadió K2CO3 (150,52 mg, 1,09 mmol). La mezcla se calentó a 70 °C con agitación durante 75 horas con la adición de más K2CO3 y 14-1 cada día para completar la reacción. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (3 ml), se filtró a través de un filtro de jeringa y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), acetato de etilo al 0-100% en hexano) proporcionó 14-2 (65,00 mg, 0,119 mmol, rendimiento del 54,8 %). CLEM m/z 545,3 (M+H)+.
Etapa 5. A una solución de 14-2 (65,00 mg, 0,119 mmol) en MeOH (2,98 ml) y THF (2,01 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución acuosa de LiOH (2,0 M, 2,01 ml). La mezcla se calentó a 70 °C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y metanol, y después, se inactivó con una solución acuosa de HCI (2,0 M 2,01 ml) para acidificar. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 ml), se secó con Na2SO4 , se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío durante una noche. Al residuo se le añadió DCM (3,00 ml) seguido de la adición de HCI en 1,4-dioxano (4 M, 2,00 ml). La mezcla se agitó temperatura ambiente durante 1,5 horas, se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío. Al residuo se le añadieron DMF (4,00 ml) y FDPP (50,34 mg, 0,131 mmol) seguido de la adición de base de Hünig (76,97 mg, 0,596 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, se inactivó con una solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 4,0 ml) y se agitó durante 5 min. La mezcla se extrajo con DCM (4 x 10 ml), y los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), metanol al 0-17,5 % en diclorometano) proporcionó 14 puro (2,29 mg) como la primera fracción y 15 (3,63 mg) como la última fracción. La fracción intermedia (12,8 mg) fue una mezcla de 14 y 15.
Método general G.
Preparación de (6R,13R)-6-(d¡fluorometM)-11-fluoro-13-met¡l-6,7,13,14-tetrah¡dro-1,15-etenop¡razolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatr¡azac¡clotr¡decm-4(5H)-ona (16), (6S,13R)-6-(difluorometM)-11-fluoro-13-met¡l-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-/][1,4,8,10] benzoxatriazaciclotr¡decm-4(5H)-ona (17) y (7R,13R)-7-(d¡fluorometil)-11-fluoro-13-met¡l-6,7,13,14-tetrah¡dro-1,15-etenop¡razolo[4,3-f|[1,4,8,10] benzoxatriazaciclotr¡decm-4(5H)-ona (18).
Figure imgf000055_0001
Etapa 1. A una solución de sal de clorhidrato de 3-amino-1,1-difluoropropan-2-ol (150,29 mg, 1,16 mmol) y Bocanhídrido (316,46 mg, 1,45 mmol) en THF (5,8 ml) se le añadió base de Hünig (449,76 mg, 3,48 mmol). La mezcla se agitó durante 18 horas y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), acetato de etilo al 0-40% en hexano) proporcionó (3,3-difluoro-2-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo (195,20 mg, 0,924 mmol, rendimiento del 79,8 %).
Etapa 2. A una solución de (3,3-difluoro-2-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo (195,20 mg, 0,924 mmol), TosCI (211,44 mg, 1,11 mmol) y DMAP (5,65 mg, 0,462 mmol) en DCM (4,6 ml) a -78 °C se le añadió base de Hünig (358,33 mg, 2,77 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 15 horas, y después se interrumpió mediante la adición a agua (15 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 10 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), acetato de etilo al 0-25 % en hexano) proporcionó 4-metilbencenosulfonato de 3-[(ferc-butoxi-carbonil)amino]-1,1-difluoropropan-2-ilo (240,60 mg, 0,658 mmol, rendimiento del 71,25 %).
Etapa 3. A una solución de A-1 (75,00 mg, 0,218 mmol) y 4-metilbencenosulfonato de 3-[(ferc-butoxicarbonil)amino]-1,1-difluoropropan-2-ilo (95,50 mg, 0,261 mmol) en DMF (1,09 ml) se le añadió K2CO3 (150,52 mg, 1,09 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C con agitación durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM (3 ml), se filtró a través de un filtro de jeringa y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), acetato de etilo al 0-50 % en hexano) proporcionó la primera fracción, que se identificó como 16-1 (26,00 mg, 0,0484 mmol, rendimiento del 22,21 %) y la segunda fracción como una mezcla de 17-1 y 18­ 1 (26,7 mg).
Etapa 4. 16-1 se convirtió en 16 usando el método de la Etapa 5 en el Método general B. La mezcla de 17-1 y 18-1 se convirtieron a una mezcla de compuestos macrocíclicos que se separó con cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), metanol al 0-7,5 % en diclorometano) para proporcionar 17 y 18.
Los compuestos 19 y 22-24 se prepararon de acuerdo con el Método general F usando (2-cloroetil)carbamato de tbutilo en lugar de 14-1 y A-2-A-4 en la Etapa 1.
Los compuestos 20 y 21 se prepararon de acuerdo con el Método general B usando A-2 en lugar de A-1 en la Etapa 4.
El compuesto 25 se preparó de acuerdo con el Método general B usando (2R)-2-(metoximetil)oxirano en lugar de 2-etiloxirano en la Etapa 1.
Método general H.
Preparación de (7S,13R)-11-fluoro-7-met¡l-13-(2H3)metN-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenop¡razolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatriazac¡clotr¡decm-4(5H)-ona (26).
Figure imgf000056_0001
Etapa 1. A una mezcla de 26-1 (10,00 g, 71,37 mmol, 1,00equiv.) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (8,65 g, 71,37 mmol, 1,00 equiv.) en DCM (500,00 ml) se le añadió carbonato de cesio (69,76 g, 214,11 mmol, 3,00 equiv.) en una porción a 20 °C en atmósfera de N2 y después se agitó a 50 °C durante 12 h. La mezcla se enfrió a 20 °C y se concentró a presión reducida a 45 °C. El residuo se vertió en agua (300 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 mlx3), la fase orgánica se combinó y se lavó con salmuera saturada (500 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un residuo que se trituró con éter de petróleo para dar 26-2 (15,00 g, 61,65 mmol, rendimiento del 86,38 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 Mh z , CDCla) 0010,85 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 4,4, 10,0 Hz, 1H), 1,27 (s, 9H).
Etapa 2. A una mezcla de (R)-(2-hidroxipropil)carbamato de tere-butilo (5,00 g, 28,54 mmol, 1,20 equiv.) y 26-2 (5,79 g, 23,78 mmol, 1,00 equiv.) en tolueno/THF (15 ml, v/v=1:1) se le añadió PPh3 (7,49 g, 28,54 mmol, 1,20 equiv.). La mezcla de reacción se enfrió a aproximadamente 0 °C y se añadió gota a gota DIAD (5,77 g, 28,54 mmol, 5,55 ml, 1,20 equiv.) durante 10 min. Se dejó calentar la mezcla a 25 °C y después de agitarse durante aproximadamente diez minutos, se añadieron un adicional de 15 ml de tolueno y 15 ml de THF a la solución espesa de color naranja. La mezcla se agitó a 25 °C durante un adicional de 24 horas, La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (éter de petróleo:acetato de etilo = 20/1 a 5/1) para dar 26-3 (11,00 g, 19,23 mmol, rendimiento del 80,84 %, pureza del 70 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 008,95 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 2,8, 8,8 Hz, 1H), 7,21-7,10 (m, 1H), 7,00 (dd a, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 5,08 (s a, 1H), 4,57 (s a, 1H), 3,45 (s a, 1H), 3,36-3,22 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,30 (d a, J = 6,4 Hz, 3H), 1,25 (s a, 9H)
Etapa 3. Se añadió CDaMgI (1 M, 22,5 ml) a una solución de 26-3 (3,00 g, 7,49 mmol) y MgBr2 -Et2O (12,7 g, 45 mmol) en MeTHF (37,5 ml) a -10 °C. La reacción se calentó lentamente a 0 °C durante 3 horas, después se interrumpió mediante la adición a una solución saturada de NH4Cl (50 ml). La mezcla se extrajo con d Cm (3 x 50 ml), se secó con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (40 g), acetato de etilo al 0-50% en hexano) proporcionó 26-4 (1,72 g, 4,10 mmol, rendimiento del 54% ) y 26-5 (970 mg, 2,31 mmol, rendimiento del 30 %).
Etapa 2. Se añadió I2 (117 mg, 462 pmol) a 26-5 (970 mg, 2,31 mmol) en THF (9,96 ml) y agua (2,04 ml). La reacción se calentó a 50 °C durante 6 horas, se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío para obtener 26­ 6 en bruto.
Etapa 3. A una solución de 26-6 en bruto y 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (521 mg, 2,31 mmol) en EtOH (12 ml) se le añadió base de Hünig (750 mg, 5,8 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C con agitación durante 20 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se interrumpió mediante la adición a una solución saturada de NaHCO3 (25 ml) y agua (75 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (40 g), acetato de etilo al 0-40 % en hexano) proporcionó 26-7 (894 mg, 1,77 mmol, rendimiento del 76 % durante 2 etapas). CL-EM m/z 505,3 (M+H)+.
Etapa 4. A una solución de 26-7 (894 mg, 1,77 mmol) en MeOH (40 ml) y THF (10 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución acuosa de LiOH (2,0 M, 15 ml). La mezcla se calentó a 70 °C durante 22 horas, se enfrió a -20 °C, después se inactivó con una solución acuosa de HCl (2,0 M, 15,1 ml) para acidificar. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 ml), se secó con Na2SO4, se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío durante una noche. Al residuo se le añadió DCM (30 ml) seguido de la adición de HCl en éter (2 M, 10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío. A una solución de DMF (20 ml), DCM (100 ml) y base de Hünig (3,71 g, 28,70 mmol) se le añadió 1/3 de este material en bruto, después 1/3 de FDPP (603,21 mg, 1,57 mmol) y después la mezcla se agitó durante 1 hora. Las adiciones se realizaron 2 veces más y la mezcla final se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se inactivó con una solución acuosa de Na2CO3 (2 M, 100 ml) y se agitó durante 5 min. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 ml), y los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (40 g), metanol al 0-8,75 % en diclorometano) proporcionó 26 (446 mg, rendimiento del 79 %).
Método general I.
Preparación de 7-metN-6,7,14,15-tetrahidro-2H-3,5-(azenometeno)pirrolo[3,4-fj[1,4,8,10]benzoxatriazaciclotridecin-16(13H)-ona (33).
Figure imgf000058_0001
Etapa 1. Se añadió trietilamina (1,10 g, 10,9 mmol) a una solución de 2-(1-aminoetil)fenol (499 mg, 3,64 mmol) y anhídrido trifluoroacético (841 mg, 4,0 mmol) en DCM (18,2 ml) a 0 °C. La reacción se agitó durante 2 horas a 0 °C, después se interrumpió mediante la adición a HCl 0,5 M (100 ml). La mezcla se extrajo con DCM (150 ml). Los extractos se lavaron con HCl 0,5 M (3 x 100 ml), se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se secó a alto vacío para obtener 33-1 (809,3 mg, 3,47 mmol, rendimiento del 95 %).
Etapa 2. Se mezclaron 33-1 (550 mg, 2,36 mmol) y (2-hidroxietil)carbamato de ferc-butilo (760 mg, 4,72 mmol) y se secaron azeotrópicamente en DCM:Tolueno. La mezcla seca se volvió a disolver en DCM (1,50 ml) y se añadió PPh3 (1,27 g, 4,84 mmol) a la solución. La mezcla se agitó hasta que todo se disolvió por completo. La solución se enfrió a 0°C y se añadió DIAD (1,03 g, 5,07 mmol) muy lentamente en agitación. La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 13 horas. La reacción se interrumpió vertiéndose en agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 75 ml). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (24 g), acetato de etilo al 5-20 % en hexano) proporcionó 33-2 (655 mg, 1,74 mmol, rendimiento del 74 %).
Etapa 3. A una solución de 33-2 (421 mg, 1,12 mmol) en MeOH (4,80 ml) y H2O (1,20 ml) se le añadió K2CO3 (309 mg, 2,24 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 60 °C durante 2,5 horas, después se enfrió y se vertió en una solución 0,4 M de NaOH (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se secó a alto vacío para obtener 33-3 (227,8 mg, 812 pmol, rendimiento del 72 %).
Etapa 4. A una mezcla de NaH (28 mg, 1,18 mmol) en DMF (4,06 ml) se le añadió 33-4 (200 mg, 812 pmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 30 min seguido de la adición de SEMCI (176 mg, 1,06 mmol). La reacción se calentó a temp. ambiente y se agitó durante 2,5 horas, después se interrumpió mediante la adición a agua (25 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 15 ml) y los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), acetato de etilo al 0-50% en hexano) proporcionó 33-5 (261,9 mg, 696 pmol, rendimiento del 86 %).
Etapa 5. A una solución desgasificada de 33-3 (75 mg, 267 |jmol), 33-5 (103 mg, 267 |jmol), W,A/-dimetilglicina (8,3 mg, 80 jm ol) y K2CO3 (92 mg, 6 6 8 jm ol) en DMSO (1,34 ml) se le añadió CuI (7,6 mg, 40 jimol). La reacción se calentó a 100 °C durante 4,5 horas, se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), acetato de etilo al 0-40% en hexano) proporcionó 33-6 (30,2 mg, 51,5 jmol, rendimiento del 19 %).
Etapa 6. A una solución de 33-6 (30,2 mg, 51,5 jm ol) en MeOH (3 ml) y THF (1 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución acuosa de LiOH (2,0 M, 1 ml). La mezcla se calentó a 70 °C durante 45 minutos, se enfrió a -20 °C, después se inactivó con una solución acuosa de HCl (2,0 M, 1,1 ml) para acidificar. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 ml), se secó con Na2SO4, se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío. El material en bruto se disolvió en DCM (4 ml) seguido de la adición de HCl en éter (2 M, 2 ml). La mezcla se agitó temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío. El material en bruto se disolvió en DMF (1,0 ml) y DCM (4,0 ml) y base de Hünig (33 mg, 256 jmol), después se añadió FDPP (20,7 mg, 54 jm ol) en una porción. La reacción se agitó durante 4 horas, después se interrumpió con una solución 2 M de Na2CO3 (5 ml). La mezcla se agitó durante 5 min, después se extrajo con DCM (4 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), acetato de etilo al 0-100 % en hexano) proporcionó 33-7 (13,9 mg, 30,6 jmol, rendimiento del 59 %).
Etapa 7. Se disolvió 33-7 (13,9 mg, 30,6 jm ol) en DCM (1,00 ml) y TFA (1,00 ml). La mezcla se agitó durante 30 min hasta que todo el material de partida se había consumido. La solución de reacción se concentró a sequedad a presión reducida y se secó azeotrópicamente con tolueno (1 ml). El residuo se volvió a disolver en DCM (1,00 ml) y MeOH (0,5 ml) y se añadió NH4OH (18 M, 150 jl). La solución se agitó durante 15 minutos y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), metanol al 0-15% en diclorometano) proporcionó 33 (4,9 mg, 15 jmol, rendimiento del 49 %).
Método general J.
Preparación de [(7S,13R)-11-fluoro-7-metil-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexah¡dro-1,15-etenop¡razolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatr¡azac¡clotr¡decm-13-M]acetomtrilo (38)
Figure imgf000059_0001
Etapa 1. A una solución de Zn (3,02 g, 46,24 mmol, 3,75 equiv.) y 2-bromoacetonitrilo (3,70 g, 30,83 mmol, 2,50 equiv.) en THF (20,00 ml) se le añadió TMSCI (254,52 mg, 2,34 mmol, 0,19 equiv.) gota a gota en atmósfera de N2. La mezcla se agitó de 0 °C a 2 0 °C durante 2 h. Después, se añadió A-1-3 (3,00 g, 12,33 mmol, 1 , 0 0 equiv.) a la mezcla y la mezcla se agitó a 50 °C durante 12 h. La TLC (PE:EtOAc = 1:2) mostró que la reacción funcionó bien. Después, la mezcla se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml*5), la capa orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4. El residuo se purificó por cromatografía en columna (SO 2, éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 1:5) para dar 38-1 (260 mg, PE:EtOAc = 1:2, Fr=0,5) y 38-2 (441 mg, PE:EtOAc = 1:2, Fr=0,4) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh, 38-1) 89,60 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 3,0, 8.3 Hz, 1H), 6,49 (dt, J = 3,1, 8,5 Hz, 1H), 6,17 (dd, J = 4,6, 8,9 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,45 (dt, J = 4,6, 10.3 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 10,5, 17,0 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 4,7, 17,0 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H); RMN 1H (400 MHz, CDCla, 38-2) 89,10 (s a, 1H), 6,92 (dc, J = 3,0, 8,7 Hz, 2H), 6,81 (dd, J = 4,6, 8,7 Hz, 1H), 4,83-4,71 (m, 2H), 3,11­ 3,02 (m, 2H), 1,31 (s, 9H).
Etapa 2. Se mezclaron 38-1 (100,00 mg, 351,68 jm ol) y (R)-(2-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo (123,25 mg, 703,36 |jmol) y se secaron azeotrópicamente en DCM:Tolueno. La mezcla se volvió a disolver en DCM (200,00 j l) y se añadió PPhb (189,10 mg, 720,94 jm ol) a la solución. La mezcla se agitó hasta que todo se disolvió por completo y después, se enfrió a 0 °C. A la solución se le añadió DIAD (145,78 mg, 720,94 jmol, 141,53 j l) muy lentamente con mezcla. La reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 19 horas, se interrumpió por la adición a agua (4 volúmenes de disolvente) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), acetato de etilo al 0-100 % en hexano) proporcionó 38-3 (58,8 mg, rendimiento del 37 %).
Se convirtió 38-3 en 38 siguiendo las etapas de reacción 2-4 en el Método general H.
Método general K
Preparación de ((S)-2-(2-((R)-1-aminoetil)-4-fluorofenoxi)-propil)carbamato de ferc-butilo (40-5)
Figure imgf000060_0001
Etapa 1. A una solución de 40-1 (500,00 g, 3,24 mol, 1,00equiv.), (R)-(2-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo (851,57 g, 4,86 mol, 1,50 equiv.) y PPh3 (1,27 kg, 4,86 mol, 1,50 equiv.) en diclorometano (1,5 l) se le añadió DEAD (902,79 g, 5,18 mol, 940,41 ml, 1,60 equiv.) gota a gota a 0 °C. La solución se agitó a 25 °C durante 4 horas. La TLC indicó que se detectó una nueva mancha importante con mayor polaridad y el material de partida se consumió por completo. Se añadió éter de petróleo (1,5 l) a la mezcla, después se filtró el sólido, el disolvente del filtrado se retiró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SO 2 , éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1 a 10:1) para dar 40-2 (680,00 g, 2,18 mol, rendimiento del 67,28%) en forma de un aceite de color rojo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,38 (dd, J = 3,2, 8,8 Hz, 1H), 7,13 (ddd, J = 3,2, 7,2, 8,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 4,0, 8,8 Hz, 1H), 5,06 (s a, 1H), 4,63-4,52 (m, 1H), 3,52-3,39 (m, 1H), 3,38-3,27 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,32 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa 2. A una mezcla de (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (219,98 g, 1,82 mol, 1,50 equiv.), diglima (162,35 g, 1,21 mol, 172,71 ml,1,00 equiv.) y 40-2 (376,00 g, 1,21 mol, 1,00 equiv.) en THF (1,88 l) y 2-metiltetrahidrofurano (1,88 l) se le añadió tetraetoxititanio (552,03 g, 2,42 mol, 501,85 ml, 2,00 equiv.) en una porción a 20 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 h. La TLC mostró que quedaba aproximadamente un 15 % de material de partida. La mezcla se enfrió a 20 °C. Se añadió agua (2 l). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2000 ml X 3). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera saturada (1 l), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró al vacío para dar un 40-3 (520,00 g, en bruto) en forma de un aceite de color rojo que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3. A una solución de 40-3 (520,00 g, 1,25 mol, 1,00equiv.) en THF/H2O (3,82 l/78 ml) se le añadió NaBH4 (142,37 g, 3,76 mol, 3,00 equiv.) a -50 °C, la reacción se calentó a 25 °C y después se agitó a 25 °C durante 12 h. La TLC mostró que el material de partida se había consumido completamente. Se añadió agua (1 l) a la mezcla y se extrajo con EtOAc (2 l X 2). La capa orgánica se lavó con NaCl saturado (1 l) y se secó sobre Na2SO4. Se retiró el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía en columna (SO 2 , éter de petróleo/acetato de etilo = 20/1 a 10:1) para dar 40-4 (270,00 g, 570,40 mmol, rendimiento del 45,47%). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,06 (dd, J = 3,2, 9,2 Hz, 1H), 6,95 (dt, J = 3,2, 8,4 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 4,4, 9,2 Hz, 1H), 6,70 (s a, 1H), 4,93 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,57-4,46 (m, 1H), 3,68-3,65 (m, 1H), 3,59-3,57 (m, 1H), 3,22-3,10 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,27-1,25 (m, 3H), 1,22 (s, 9H).
Etapa 4. A una solución de 40-4 (270,00 g, 570,40 mmol, 1,00 equiv.) y yodo molecular (28,95 g, 114,08 mmol, 22,98 ml, 0,20 equiv.) en THF (2,16 l) se le añadió H2O (540,00 ml) a 25 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 50 °C durante 3 horas. La TLC mostró que el material de partida se había consumido completamente. La mezcla se concentró para dar 40-5 (330,00 g, en bruto) en forma de un sólido de color blanco. CLEM: m/z 313,2 (M+H+). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 7,08 (dd, J = 2,8, 9,4 Hz, 1H), 6,91-6,79 (m, 2H), 5,72 (s a, 1H), 4,55-4,32 (m, 2H), 3,52-3,41 (m, 1H), 3,31-3,19 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Método general L.
Preparación de (3aR,9R,17aS)-7-fluoro-9-metM-1,2,3,3a,9,10,17,17a-octah¡dro-16H-11,13-etenoc¡dopenta[6]p¡razolo[4,3-/][1,4,8,10]benzoxatr¡azac¡clotr¡decm-16-ona (41)
Figure imgf000061_0001
Etapa 1. A una solución de la sal de HCl de (1S,2S)-2-aminociclopentan-1-ol (41-1) (500,00 mg, 3,63 mmol) y trietilamina (1,10 g, 10,89 mmol, 1,51 ml) en MeOH (18,15 ml) se le añadió BoC2O (1,58 g, 7,26 mmol). La reacción se agitó durante 22 horas, se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (24 g), acetato de etilo al 0-50 % en hexano) proporcionó 41-2 (714,2 mg, 3,55 mmol, rendimiento del 97,76 %).
Etapa 2. Se mezclaron 41-2 (100,00 mg, 496,87 pmol) y A-1 (171,09 mg, 496,87 pmol) y se secaron azeotrópicamente en DCM:Tolueno. La mezcla se volvió a disolver en DCM (248,43 pl) y se añadió PPH3 (136,84 mg, 521,71 pmol) a la solución. La mezcla se agitó hasta que todo se había disuelto por completo. Se añadió DIAD (105,50 mg, 521,71 pmol, 102,43 pl) muy lentamente con mezcla. La reacción se agitó durante 16 horas, después se interrumpió mediante la adición a agua (4 ml), y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), acetato de etilo al 0-50 % en hexano) proporcionó 41-3 (17,6 mg, rendimiento del 6,7 %).
Etapa 3. Se convirtió 41-3 en 41 siguiendo la etapa 4 en el Método general H.
Método general M.
Preparación de (7R,13R)-7-etil-11-fluoro-13-metil-6,7,13,14-tetrahidro-1,15-etenopirazolo[4,3-/]pirido[3,2-f][1,4,8,10]oxatriazac¡clotr¡decm-4(5H)-ona (58).
Figure imgf000062_0001
Etapa 1: Se añadió MeMgBr (3 M, 6,45 ml) en Et2O a una solución de 58-1 (1,00 g, 6,45 mmol) en THF (32 ml) a -78 °C. La reacción se calentó lentamente a 5 °C durante 4 horas, y después se enfrió de nuevo hasta -78 °C y se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa saturada de NH4Cl (20 ml). La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (24 g), acetato de etilo al 0­ 50 % en hexano) proporcionó 58-2 (1,10 g, 6,43 mmol, rendimiento del 100 %).
Etapa 2: Se añadió gota a gota DMSO (753 mg, 9,65 mmol, 685 j l) en DCM (5 ml) a cloruro de oxalilo (1,22 g, 9,65 mmol, 827 j l) en DCM (15 ml) a -78 °C. La solución se agitó durante 20 min, y después se añadió gota a gota 58-2 (1,10 g, 6,43 mmol) en DCM (8 ml). La reacción se agitó durante 20 min y después, se añadió gota a gota TEA (3,25 g, 32 mmol, 4,46 ml). La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante 2,5 horas y se interrumpió mediante la adición a agua (100 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 25 ml), y los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (24 g), acetato de etilo al 0-40% en hexano) proporcionó 58-3 (1,01 g, 5,97 mmol, rendimiento del 92 %).
Etapa 3: A una solución de 58-3 (1,01 g, 5,97 mmol), (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,00 g, 8,25 mmol) y diglima (801 mg, 5,97 mmol, 852 j l) en THF (6,0 ml) y MeTHF (6,0 ml) se le añadió Ti(OEt)4 (2,59 g, 11,34 mmol, 2,37 ml). La mezcla se calentó a 60 °C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó por la adición a agua (100 ml). La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 ml), y los extractos se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (24 g), acetato de etilo al 5-30% en hexano) proporcionó 58-4 (1,31 g, 4,81 mmol, rendimiento del 80 %).
Etapa 4: Se añadió NaBH4 (546 mg, 14,4 mmol) a 58-4 (1,31 g, 4,81 mmol) y H2O (260 mg, 14,43 mmol, 260 j l) en THF (24 ml) a -78 °C. Se dejó que la reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se enfrió de nuevo a -78 °C y se interrumpió la reacción con MeOH (3 ml), después con agua (5 ml) y después se ajustó el pH hasta neutral con HCl 2 M, se diluyó más con agua (75 ml) y se extrajo con DCM (3 x 75 ml). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (40 g), acetato de etilo al 30-60% en hexano) proporcionó 56-5 (758,1 mg, 2,76 mmol, rendimiento del 57 %) y 58-6 (414,9 mg, 1,51 mmol, rendimiento del 31 %).
Etapa 5: A una solución de 58-5 (757 mg, 2,76 mmol) en THF (11,5 ml) y H2O (2,30 ml) se le añadió I2 (140 mg, 552 jmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 9 horas y después se concentró a presión reducida para dar 58-7. El compuesto se secó sobre alto vacío y se usó como tal.
Etapa 6: A una solución de 58-7 (469,7 mg, 2,76 mmol) y 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato (778 mg, 3,45 mmol) en EtOH (14,0 ml) se le añadió base de Hünig (2,96 g, 22,9 mmol, 4,0 ml). La solución se calentó a 80 °C durante 64 horas. La mezcla se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (40 g), acetato de etilo al 50-100 % en hexano) proporcionó 58-8 (871,4 mg, 2,42 mmol, rendimiento del 87 %).
Etapa 7: A 58-8 (869,65 mg, 2,42 mmol) en EtOH (15,0 ml) se le añadió HCl en 1,4-dioxano (4 M, 15,0 ml). La mezcla se calentó a 75 °C, se agitó durante 6 horas y se concentró a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida [cargada con DCM que contenía Et3N (200 jl) ] (sistema ISCO, sílice (24 g), metanol al 0-10 % en diclorometano) proporcionó 58-9 (736,1 mg, 2,13 mmol, rendimiento del 88 %).
Etapa 8: Se mezclaron 58-9 (100 mg, 289 jm ol) y (2-hidroxibutil)carbamato de (S)-terc-butilo (68,5 mg, 362 jm ol) y se secaron azeotrópicamente en DCM:Tolueno. El residuo se volvió a disolver en DCM (150 j l) y se añadió PPh3 (99 mg, 376 jm ol) a la solución. La mezcla se agitó hasta que todo se disolvió por completo y se añadió DIAD (76 mg, 376 jmol, 73,9 j l ) muy lentamente con mezcla. La mezcla se calentó a 35 °C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La reacción se interrumpió mediante la adición a agua (4 ml) y se extrajo con DCM (3 x 4 ml). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), acetato de etilo al 0-60 % en hexano) proporcionó 58-10 (105,8 mg, 204 jmol, rendimiento del 70 %).
Etapa 9. A una solución de 58-10 (105,8 mg, 204 jm ol) en MeOH (4 ml) y THF (1,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió una solución acuosa de LiOH (2,0 M, 1,5 ml). La mezcla se calentó a 70 °C durante 3 horas, se enfrió a -20 °C, después se inactivó con una solución acuosa de HCl (2,0 M, 1,6 ml) para acidificar. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 5 ml), se secó con Na2SO4, se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío. El material en bruto se disolvió en DCM (4 ml) seguido de la adición de HCl en 1,4-dioxano (4 M, 3 ml). La mezcla se agitó temperatura ambiente durante 15 horas, se concentró a presión reducida y se secó a alto vacío. El material en bruto se disolvió en DMF (2,0 ml) y DCM (8,0 ml) y base de Hünig (264 mg, 2,05 mmol, 357 jl), después se añadió FDPP (98 mg, 255 jm ol) en una porción. La reacción se agitó durante 3 horas, después se interrumpió con una solución 2 M de Na2CO3 (5 ml). La mezcla se agitó durante 5 min, después se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), metanol al 0-10 % en diclorometano) proporcionó 58 (49,3 mg, 133 jmol, rendimiento del 65 %).
Método general N.
Preparación de (7S)-11-fluoro-W,7-dimet¡l-4-oxo-4,5,6,7,13,14-hexah¡dro-1,15-etenop¡razolo[4,3-f][1,4,8,10]benzoxatr¡azac¡clotridecm-13-carboxam¡da (61)
Figure imgf000064_0001
Etapa 1. La sal de HCl de 61-1 (250,42 mg, 1,13 mmol) y 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (254,96 mg, 1,13 mmol) se combinaron en etanol (5,65 ml) y se añadió base de Hünig (1,46 g, 11,30 mmol, 1,97 ml). La mezcla se agitó y se calentó a 80 °C. La reacción se comprobó después de 3 horas y se completó mediante CL-EM. La reacción se enfrió y se trató con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo dos veces más con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (DCM/metanol) para proporcionar 61-2 (176 mg). Se obtuvo 61-2 adicional (130 mg) a partir de la acidificación de la capa acuosa y la extracción con acetato de etilo y la purificación para dar un rendimiento final del 72 %.
Etapa 2. Se combinaron 61-2 (130,00 mg, 347,30 pmol) y (R)-(2-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo (182,56 mg, 1,04 mmol) en tolueno y se secaron azeotrópicamente a presión reducida. Los compuestos secos resultantes se disolvieron en diclorometano (231,53 pl) y se añadió trifenilfosfina (277,83 mg, 1,06 mmol) en la solución a temperatura ambiente. Después de ~10 minutos, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se añadió DIAD (214,19 mg, 1,06 mmol, 207,95 pl). La reacción se agitó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 19 horas, se interrumpió mediante la adición a agua (4 volúmenes de disolvente) y se extrajo con DCM (3 x 3 ml). Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (12 g), acetato de etilo al 0-100% en hexano) proporcionó 61-3 (138,5 mg, rendimiento del 57 %).
Etapa 3. A una solución de 61-3 (138,50 mg, 201,09 pmol) en metanol (0,5 ml), THF (2,00 ml) y agua (1,80 ml) se le añadió LiOH (2,0 M, 0,15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que la hidrólisis se completó. La reacción se neutralizó a pH ~5 con HCl y se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron con Na2SO4 , se filtró, se concentró y se secó a alto vacío para proporcionar 61-4 (100 mg).
Etapa 4. A una solución de 61-4 (53,5 mg, 0,10 mmol) en DCM (4,5 ml) y DMF (0,5 ml) se le añadieron FDPP (50,3 mg, 0,13 mmol), base de Hünig (130,1 mg, 1,01 mmol) y sal de HCl de metilamina (13,6 mg, 0,20 mmol). La mezcla se agitó hasta que la CL-EM mostró la finalización, y después, se inactivó con una solución acuosa de Na2CO3. La mezcla se extrajo con DCM (3 x 50 ml) y los extractos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO, sílice (40 g), metanol al 0-8,75 % en diclorometano) proporcionó 61-5 (24,4 mg, rendimiento del 44 %)
Se convirtió 61-5 en 61 siguiendo la etapa de reacción 4 en el Método general H.
Los compuestos 27-31 se prepararon de acuerdo con el Método general F usando A-5 y metanosulfonato de (S)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)butan-2-ilo para 27, metanosulfonato de (S)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)propan-2-ilo para 28, metanosulfonato de (R)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)propan-2-ilo para 29, metanosulfonato de (R)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)propilo para 30, y metanosulfonato de (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propilo para 31 en la etapa 1.
Se preparó el compuesto 32 de acuerdo con el Método general F usando A-6 y metanosulfonato de (R)-1-((tercbutoxicarbonil)amino)propan-2-ilo en la etapa 1.
Los compuestos 34 y 35 se prepararon de acuerdo con los Métodos generales A y F usando 3-etoxi-2-metilacrilato de etilo en el Método general A para conseguir 5-cloro-6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo en reemplazo de 5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo (A-1-8), y usando (2-cloroetil)carbamato de tercbutilo para 34 y metanosulfonato de (R)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)propan-2-ilo para 35 en el Método general F.
Los compuestos 36 y 37 se prepararon de acuerdo con los Métodos generales A y F usando A-1-8 para 36 y 5-cloro-6-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-3-carboxilato de etilo para 37, y 2-hidroxibenzaldehído en lugar de 5-fluoro-2-hidroxibenzaldehído en Método general A, y usando (2-cloroetil)carbamato de terc-butilo para ambos 36 y 37 en el Método general F.
Se preparó el compuesto 39 se preparó de acuerdo con los Métodos generales A y F usando 5-amino-3-etil-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo en lugar de 5-amino-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (A-1-6) en el Método general A, y usando metanosulfonato de (R)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)propan-2-ilo en el Método general F.
Se preparó el compuesto 40 de acuerdo con el Método general I usando 40-5 en lugar de 33-3.
Los compuestos 42-54 se prepararon de acuerdo con el Método general L usando el siguiente material de partida en lugar de (1S,2S)-2-aminociclopentan-1-ol en el Método general L.
Figure imgf000065_0001
Se prepararon los compuestos 55-57 de acuerdo con el Método general E usando el compuesto 7 en lugar del compuesto 6 y dimetilamina para 55, metilamina para 56 y pirrolidina para 57.
Se prepararon los compuestos 59 y 60 de acuerdo con el Método general M usando (R)-(2-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo en lugar de (S)-(2-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo en lugar de (S)-(2-hidroxibutil)carbamato de ferc-butilo.
Se preparó el compuesto 62 de acuerdo con el Método general N usando dimetil amina en lugar de metilamina.
Figure imgf000066_0001
(continuación)
, J = , J = ), 3,90
Figure imgf000067_0001
(continuación)
Figure imgf000068_0001
(continuación)
Figure imgf000069_0001
(continuación)
Figure imgf000070_0001
(continuación)
Figure imgf000071_0001
(continuación)
Figure imgf000072_0001
(continuación)
,98 (m, 1 ,25 (m, 1 ,32 (m, 1
Figure imgf000073_0001
(continuación)
Figure imgf000074_0001
(continuación)
Figure imgf000075_0001
(continuación)
Figure imgf000076_0001
(continuación)
Figure imgf000077_0001
(continuación)
Figure imgf000078_0001
(continuación)
Figure imgf000079_0001
(continuación)
Figure imgf000080_0001
Los compuestos 1-40 y 55-62 no son parte de la invención reivindicada.
Ensayos biológicos
Creación de líneas celulares estables CD74-ROS1 y EML4-ALK Ba/F3 y ensayos de proliferación celular.
El gen de tipo silvestre CD74-ROS1 y el gen de tipo silvestre EML4-ALK (variante 1) se sintetizaron en GenScript y se clonaron en el plásmido pCDH-CMV-MCS-EF1-Puro (System Biosciences, Inc). Se generaron líneas celulares de tipo silvestre Ba/F3-CD74-RoS1 y Ba/F3-EML4-ALK infectando células Ba/F3 con lentivirus que contenían CD74-ROS1 de tipo silvestre y EML4-ALK de tipo silvestre. Se seleccionaron líneas celulares estables mediante tratamiento con puromicina, seguido de la abstinencia de IL-3. Se sembraron 3000 células en una placa blanca de 384 pocillos durante la noche antes del tratamiento con el compuesto. La proliferación celular se midió usando el ensayo de detección de ATP basado en luciferasa CellTiter-Glo (Promega) siguiendo el protocolo del fabricante después de 72 horas de diversas concentraciones de incubación del compuesto. Se realizaron determinaciones de CI 50 utilizando el programa informático GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Diego, CA.).
Ensayos de proliferación celular.
Las células colorrectales de las líneas KM 12 (que albergan el gen de fusión TPM3-TRKA endógeno) se cultivaron en medio DMEM, suplementado con suero bovino fetal al 10% y 100 U/ml de penicilina/estreptomicina. Se sembraron 5000 células en una placa blanca de 384 pocillos durante 24 horas antes del tratamiento con los compuestos. La proliferación celular se midió usando el ensayo de detección de ATP basado en luciferasa CellTiter-Glo (Promega) siguiendo el protocolo del fabricante después de 72 horas de incubación. Se realizaron determinaciones de CI50 utilizando el programa informático GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Diego, CA). Como alternativa, se cultivaron células de la línea celular de trombocitemia esencial SET-2 (que albergan la mutación puntual JAK2 V618F endógena) o la línea celular de linterna de linfocitos T Karpas-299 (que alberga el gen de fusión endógeno NPM-ALK) en medio RPMI, suplementado con suero bovino fetal al 10% y 100 U/ml de penicilina/estreptomicina. Se sembraron 5000 células en una placa blanca de 384 pocillos durante 24 horas antes del tratamiento con los compuestos. La proliferación celular se midió usando el ensayo de detección de ATP basado en luciferasa CellTiter-Glo (Promega) siguiendo el protocolo del fabricante después de 72 horas de incubación. Se realizaron determinaciones de CI50 utilizando el programa informático GraphPad Prism (GraphPad, Inc., San Diego, CA).
Figure imgf000081_0001
continuación
Figure imgf000082_0001

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula VII, VIII, IX o X
Figure imgf000083_0001
donde
M es CH- o N;
X1 y X2 son independientemente S, S(O), S(O)2, O o N(R9);
R1 es alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C10, -C(O)OR7 o donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 , alquinilo C2C6 , cicloalquilo C3-C6 y arilo C6-C10 está de manera independiente, opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, -NH2 , -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2, NHC(O)alquilo C1-C6 , -N(alquil C1-C6)C(O)alquilo C1-C6, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NHalquilo C1-C6 , -N(alquil C1-Ca)C(O)NH2 , -N(alquil C1-Ca)C(O)NHalquilo C1-C6, -NHC(O)N(alquilo C rC ah -N(alquil C1-Ca)C(O)N(alquilo C1-Ca)2 , -NHC(O)Oalquilo Cr Ca, -N(alquil C1-Ca)C(O)Oalquilo C1-C6, -NHS(O)(alquilo C1-C6), -NHS(O)2(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-Ca)S(O)(alquilo C1-C6), -N(alquil C1-Ca)S(O)2(alquilo C1-C6), -NHS(O)NH2 , -NHS(O)2NH2 , -N(alquil C1-Ca)S(O)NH2, N(alquil C1-Ca)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo C1-C6), -NHS(O)2NH(alquilo C1-C6), NHS(O)N(alquilo C1-Ca)2 , -NHS(O)2N(alquilo C1-Ca)2, -N(alquil C1-Ca)S(O)NH(alquilo C1-C6), N(alquil C1-Ca)S(O)2NH(alquilo C1-C6), -N(alquil
C1-Ca)S(O)N(alquilo C1-Ca)2 , -N(alquil C1-Ca)S(O)2N(alquilo C1-Ca)2 , -CO2H, -C(O)Oalquilo C1-C6 , -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), C(O)N(alquilo C1-C6)2, Salquilo C1-C6 , -S(O)alquilo C1-C6 , -S(O)2alquilo C1-C6 , S(O)NH(alquilo C1-C6), -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-Ca)2 , -S(O)2N(alquilo C1-Ca)2, P(alquilo C1-C6)2 , -P(O)(alquilo C1-C6)2, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros;
R2 y R3 tomados junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un cicloalquilo C5-C7 o un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros;
R4 y R5 son cada una independientemente H, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-C6 , -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6 , -NHalquilo C1-C6 , -N(alquilo C1-C6)2 o -CF3;
R6 es H, alquilo C1-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6 o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros está de manera independiente, opcionalmente sustituido con halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, -NH2 , -NH(alquilo C1-C6), -N(alquilo C1-C6)2 , -CO2H, -C(O)Oalquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, cicloalquilo C3-C6 o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros
monocíclico;
cada R7 y R8 es independientemente H, deuterio, alquilo C rC 6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-Ca, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo; y
cada R9 es independientemente H, deuterio, alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C3-Ca, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo Ca-Ci0 o heteroarilo mono o bicíclico; donde cada átomo de hidrógeno en alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C3-Ca, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo Ca-Ci0 o heteroarilo mono o bicíclico está de manera independiente, opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, alquilo Ci-Ca, haloalquilo Ci-Ca u -OR7;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto de la fórmula XI, XII o XIII
Figure imgf000084_0001
donde
M es CH- o N;
Xi y X2 son independientemente S, S(O), S(O)2, O o N(R9);
Ri es alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C3-Ca, arilo Ca-Ci0, -C(O)OR7 o -C(O)NR7R8; donde cada átomo de hidrógeno en alquilo Ci-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2Ca, cicloalquilo C3-Ca y arilo Ca-Ci0 está de manera independiente, opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, OH, -CN, -Oalquilo Ci-Ca, -NH2, -NH(alquilo Ci-Ca), -N(alquilo Ci-Ca)2 , NHC(O)alquilo Ci-Ca, N(alquil Ci-Ca)C(O)alquilo Ci-Ca, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHalquilo Ci-Ca, -N(alquil Ci-Ca)C(O)NH2, -N(alquil Ci-Ca)C(O)NHalquilo Ci-Ca, -NHC(O)N(alquilo Ci-Ca)2 , -N(alquil Ci-Ca)C(O)N(alquilo Ci-Ca)2 , -NHC(O)Oalquilo Ci-Ca, -N(alquil Ci-Ca)C(O)Oalquilo Ci-Ca, NHS(O)(alquilo Ci-Ca), -NHS(O)2(alquilo Ci-Ca), -N(alquil Ci-Ca)S(O)(alquilo Ci-Ca), -N(alquil Ci-Ca)S(O)2(alquilo Ci-Ca), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(alquil Ci-Ca)S(O)NH2 , N(alquil Ci-Ca)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(alquilo Ci­ Ca), -NHS(O)2NH(alquilo Ci-Ca), NHS(O)N(alquilo Ci-Ca)2 , -NHS(O)2N(alquilo Ci-Ca)2 , -N(alquil Ci-Ca)S(O)NH(alquilo Ci-Ca), N(alquil Ci-Ca)S(O)2NH(alquilo Ci-Ca), -N(alquil Ci-Ca)S(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -N(alquil Ci-Ca)S(O)2N(alquilo Ci-Ca)2 , -CO2H, -C(O)Oalquilo Ci-Ca, -C(O)NH2 , -C(O)NH(alquilo Ci-Ca), C(O)N(alquilo Ci-Ca)2 , Salquilo Ci-Ca, -S(O)alquilo Ci-Ca, -S(O)2alquilo Ci-Ca, s(O)NH(alquilo CiCa), -S(O)2NH(alquilo Ci-Ca), -S(O)N(alquilo Ci-Ca)2, -S(O)2N(alquilo Ci-Ca)2, P(alquilo Ci-Ca)2, -P(O)(alquilo Ci-Ca)2, cicloalquilo C3-Ca o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros;
R2 y Ra tomados junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros;
R4 y R5 son cada una independientemente H, flúor, cloro, bromo, alquilo C rC 6, -OH, -CN, -Oalquilo Ci-C6, -NHalquilo C1-C6 , -N(alquilo C1-Ca)2 o -CF3 ;
cada R7 y R8 es independientemente H, deuterio, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-Ca, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo; y
cada R9 es independientemente H, deuterio, alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , cicloalquilo C3-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico; donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 , heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, arilo C6-C10 o heteroarilo mono o bicíclico está de manera independiente, opcionalmente sustituido con deuterio, halógeno, alquilo C1-C6 , haloalquilo C1-C6 u -OR7;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X1 es N(R9).
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R9 es H.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde X2 es O.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R5 es -H.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 es -F.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es
(A) alquilo C1-C6 o
(B) alquilo C1-C6, donde cada átomo de hidrógeno en alquilo C1-C6 está de manera independiente, opcionalmente sustituido como se define en la reivindicación 1.
9. El compuesto de la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es alquilo C1-C6 sustituido con uno o más -F u -OH.
10. El compuesto de la reivindicación 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es metilo, etilo, 2-hidroxi-etilo o 2-fluoro-etilo o 2-hidroxi-2-propilo.
11. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, seleccionado entre el grupo que consiste en
Figure imgf000086_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y opcionalmente al menos un diluyente, vehículo o excipiente.
13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento del cáncer en un paciente; o para su uso en el tratamiento de la inflamación en un paciente.
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