KR20210141973A - Tyk2 억제제 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20210141973A
KR20210141973A KR1020217032541A KR20217032541A KR20210141973A KR 20210141973 A KR20210141973 A KR 20210141973A KR 1020217032541 A KR1020217032541 A KR 1020217032541A KR 20217032541 A KR20217032541 A KR 20217032541A KR 20210141973 A KR20210141973 A KR 20210141973A
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에스커 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

TYK2-매개 장애를 치료하는 데 유용한 화합물이 본원에 기술된다. 일부 구현예에서, TYK2-매개 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경 장애, 또는 이식과 연관된 장애이다.

Description

TYK2 억제제 및 그의 용도
상호 참조
본 특허 출원은 2019년 3월 11일에 출원된 미국 가출원 제62/816,698호; 2019년 4월 17일 출원된 미국 가출원 제62/835,376호; 2019년 7월 23일 출원된 미국 가출원 제62/877,741호; 및 2019년 11월 5일 출원된 미국 가출원 제62/931,119호의 이익을 주장하며, 이들 각각은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
본원에는 화합물, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약물, 및 티로신 키나아제 2로도 알려진 비수용체 티로신-단백질 키나아제 2 ("TYK2")를 억제하기 위해 이러한 화합물을 사용하는 방법이 기술된다.
TYK2는 야누스 키나아제(JAK) 계열 단백질 키나아제의 비수용체 티로신 키나아제 구성원이다. 포유류 JAK 계열은 TYK2, JAK1, JAK2, 및 JAK3의 4개의 구성원으로 구성된다. TYK2를 포함하는, JAK 단백질은 사이토카인 신호 전달에 필수적이다. TYK2는 I형 및 II형 사이토카인 수용체뿐만 아니라 인터페론 I형 및 III형 수용체의 세포질 도메인과 결합하며, 사이토카인 결합 시 이들 수용체에 의해 활성화된다. TYK2 활성화에 연루된 사이토카인은 인터페론(예를 들어, IFN-α, IFN-β, IFN-κ, IFN-δ, IFN-ε, IFN-τ, IFN-ω, 및 IFN-ζ(리미틴으로도 알려짐), 및 인터루킨(예를 들어, IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, L-22, IL-23, IL-27, IL-31, 온코스타틴 M, 섬모 향신경성 인자, 카디오트로핀 1, 카디오트로핀 유사 사이토카인 및 LIF)을 포함한다. 그런 다음, 활성화된 TYK2는 STAT1, STAT2, STAT4, 및 STAT6을 포함하는 STAT 계열의 구성원과 같은 추가 신호 전달 단백질을 인산화시키기 시작한다.
IL-23에 의한 TYK2 활성화는, 염증성 장질환(IBD), 크론병 및 궤양성 대장염과 관련이 있었다. 건선이 있는 2,622명의 개체에 대한 게놈 차원의 연관성 연구는 질환 감수성과 TYK2 간의 연관성을 식별하였다. TYK2의 녹아웃 또는 티르포스틴(tyrphostin) 억제는 IL-23 및 IL-22-유도 피부염을 둘 다 유의하게 감소시킨다.
TYK2는 또한 천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 폐암, 및 낭성 섬유증과 같은 호흡기 질환에서 역할을 한다. 배상세포 과증식증(Goblet cell hyperplasia, GCH) 및 점액 과다분비는 TYK2의 IL-13-유도 활성화에 의해 매개되며, 이는 차례로 STAT6을 활성화시킨다.
TYK2 활성의 감소는 인간 류마티스 관절염의 모델인, 콜라겐 항체-유도 관절염으로부터 관절을 보호한다. 기전적으로, Tyk2 활성 감소는 Th1/Th17-관련 사이토카인 및 기질 메탈로프로테아제, 및 염증의 다른 주요 마커들의 생산을 감소시켰다.
TYK2 녹아웃 마우스는 대조군과 비교하여, 척수 내 CD4 T 세포의 침윤 없이, 실험적인 자가면역 뇌척수염(EAE, 다발성 경화증(MS) 동물 모델)에서 완전한 내성을 나타냈는데, 이는 TYK2가 MS에서 병원성 CD4-매개 질환 발생에 필수적임을 시사한다. 이는 TYK2 발현 증가를 MS 감수성과 연결시키는 초기 연구를 확증한다. TYK2에서의 기능 상실 돌연변이는, 뉴런의 탈수초화 감소 및 재수초화 증가를 유발하며, 이는 또한 MS 및 다른 CNS 탈수초화 장애의 치료에서 TYK2 억제제의 역할을 시사한다.
TYK2는 IL-12 및 IL-23 둘 다에 공통적인 유일한 신호전달 메신저이다. TYK2 녹아웃은 마우스에서 메틸화 BSA 주사-유도 풋패드 두께, 이미퀴모드-유도 건선 유사 피부 염증, 및 덱스트란 황산나트륨 또는 2,4,6-트리니트로벤젠 술폰산-유도 대장염을 감소시켰다.
전신 홍반성 루푸스(SLE, 자가면역 질환)를 가진 다양한 I형 IFN 신호 전달 유전자에 대한 관절 연결 및 연관성 연구에 의하면, TYK2에 대한 기능 상실 돌연변이와 감염된 구성원이 있는 가족의 SLE 유병률 감소 사이에 강력하고 유의한 상관관계를 보여주었다. SLE 개체 대비 영향을 받지 않은 코호트에 대한 게놈 차원 연관성 연구는 TYK2 유전자좌와 SLE 간에 매우 유의한 상관관계를 나타냈다.
TYK2는 종양 감시를 유지하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났으며 TYK2 녹아웃 마우스는 손상된 세포독성 T 세포 반응을 나타냈고, 종양 발생을 가속화하였다. 그러나, 이러한 효과는 자연 살해(NK) 및 세포독성 T 림프구의 효율적인 억제와 연결되었으며, 이는 TYK2 억제제가 자가면역 장애 또는 이식 거부의 치료에 매우 적합할 것임을 시사한다. JAK3과 같은 다른 JAK 계열 구성원이 면역계에서 유사한 역할을 하지만, TYK2는 더 적은 수로 더 밀접하게 관련된 신호 전달 경로에 관여하여, 더 적은 표적 외 효과로 이어졌다.
T-세포 급성 림프모구 백혈병(T-ALL)에 대한 연구는 T-ALL이 항-세포자멸 단백질 BCL2의 상향조절을 통해 암 세포 생존을 유지하기 위해 STAT1-매개 신호 변환을 통한 TYK2를 통해 IL-10에 매우 의존적임을 나타낸다. 그러나 다른 JAK 계열 구성원이 아닌, TYK2의 녹다운은 세포 성장을 감소시켰다. 암세포 생존을 촉진하는 TYK2에 대한 특이적 활성화 돌연변이는 FERM 도메인(G36D, S47N, 및 R425H), JH2 도메인(V731I), 및 키나아제 도메인(E957D 및 R1027H)에 대한 돌연변이를 포함한다. 그러나, 활성화 돌연변이(E957D) 이외에 키나아제-사멸 돌연변이(M978Y 또는 M978F)를 특징으로 하는 TYK2 효소가 변환 실패를 초래하였으므로, TYK2의 키나아제 기능이 암 세포 생존을 증가시키기 위해 필요하다는 것도 확인되었다.
따라서, TYK2의 선택적 억제는 성인 T 세포 백혈병 사례의 70%와 같은, IL-10 및/또는 BCL2로 중독된 종양을 가진 환자에 대한 적절한 표적으로서 제안되었다. TYK2 매개 STAT3 신호전달은 또한 아밀로이드-β(Aβ) 펩티드에 의해 야기된 신경 세포 사멸을 매개하는 것으로 나타났다. Aβ 투여 후 STAT3의 TYK2 인산화 감소는 신경세포 사멸의 감소를 초래하고, STAT3의 인산화 증가는 알츠하이머 환자의 사후 뇌에서 관찰되었다.
JAK-STAT 신호 전달 경로의 억제는 또한 모발 성장, 및 원형탈모증과 관련된 탈모의 역전에 관여한다.
따라서, TYK2의 활성을 억제하는 화합물, 특히 JAK2에 대한 선택성을 갖는 화합물이 유익하다. 이러한 화합물은 JAK2의 억제와 연관된 부작용 없이 본원에 기재된 병태 중 하나 이상을 유리하게 치료하는 약리학적 반응을 전달해야 한다.
따라서, 다른 JAK 키나아제(특히 JAK2)에 대한 선택성과 같이, 보다 효과적이거나 유리한 약학적으로 관련된 특성을 갖는 신규한 억제제를 제공할 필요가 있다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00001
여기에서,
L은 4 내지 10개의 원자 링커이고; 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환되고;
각각의 RL은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RL은 함께 취해져, 옥소, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬을 형성하거나; 상이한 탄소 상의 2개의 RL은 함께 취해져, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 RA1로 선택적으로 치환되거나; 동일한 탄소 상에 있는 두 개의 RA는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 RA1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RA1은 함께 취해져 옥소를 형성하고;
n은 0 내지 4이고;
Figure pct00002
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X1 및 X2는 -N- 또는 -C=이되; X1 또는 X2 중 하나는 -N-이고 다른 하나는 -C=이고;
Y8은 CR8 또는 N이고;
Y6은 CR6 또는 N이고;
Y3은 CR3 또는 N이고;
Y9는 CR9 또는 N이고;
R3, R6, R8, 및 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6a아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R4a로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R4a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R5는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되거나;
Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
또한, 화학식 (IIa)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물이 본원에 개시된다:
Figure pct00003
또한, 화학식 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물이 본원에 개시된다:
Figure pct00004
또한, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 용매화물의 치료적 유효량, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물이 본원에 개시된다.
또한, 환자 또는 생물학적 샘플을 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 환자 또는 생물학적 샘플에서 TYK2 효소를 억제하는 방법이 본원에 개시된다.
또한, 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, TYK2-매개 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 구현예에서, TYK2-매개 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경 장애, 또는 이식과 연관된 장애이다. 일부 구현예에서, 장애는 I형 인터페론, IL-10, IL-12, 또는 IL-23 신호 전달과 연관된다.
참조로서의 통합
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 본원에서 확인된 특정 목적을 위해 참조로서 본원에 통합된다.
정의
본원에서 사용되는 바와 같이 그리고 첨부된 청구범위에서, 단수 형태("하나", "하나의" 및 "그")는 문맥상 달리 명시되지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "제제"에 대한 언급은 복수의 이러한 제제를 포함하고, "세포"에 대한 언급은 1개 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 당업자에게 공지된 이의 등가물 등에 대한 언급을 포함한다. 분자량과 같은, 물리적 특성, 또는 화학식과 같은, 화학적 특성에 대해 범위가 본원에서 사용되는 경우, 범위 및 그 특정 실시예의 모든 조합 및 하위 조합이 포함되도록 의도된다. 숫자 또는 수치 범위를 지칭할 때의 용어 "약"은 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험 가변성 내의 근사치(또는 통계적 실험 오차 내의 근사치)이며, 따라서 일부 경우에, 숫자 또는 수치 범위가 언급된 숫자 또는 수치 범위의 1% 내지 15%로 가변될 것임을 의미한다. 용어 "포함하는" (및 "~을(를) 포함하다" 또는 "~ 들을 포함하다" 또는 "갖는" 또는 "함유하는"과 같은 관련 용어)은 다른 특정 구현예에서, 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 물질의 조성, 조성물, 방법 또는 공정 등의 구현예가, 기술된 특징들로 "이루어지다" 또는 "필수적으로 이루어지다"는 것을 배제하려는 것이 아니다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 반대로 명시되지 않는 한, 다음의 용어는 아래에 표시된 의미를 갖는다.
"지방족 사슬"은 탄소 및 수소로만 구성된 선형 화학적 모이어티를 지칭한다. 일부 구현예에서, 지방족 사슬은 포화이다. 일부 구현예에서, 지방족 사슬은 불포화이다. 일부 구현예에서, 불포화 지방족 사슬은 하나의 불포화를 함유한다. 일부 구현예에서, 불포화 지방족 사슬은 2개 이상의 불포화를 함유한다. 일부 구현예에서, 불포화 지방족 사슬은 2개의 불포화를 함유한다. 일부 구현예에서, 불포화 지방족 사슬은 하나의 이중 결합을 함유한다. 일부 구현예에서, 불포화 지방족 사슬은 2개의 이중 결합을 함유한다.
"옥소"는 =O를 지칭한다.
"알킬"은 1 내지 약 10개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 직쇄, 또는 선택적으로 치환된 분지쇄 포화 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 예는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다: 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, 이차-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 터트-아밀 및 헥실, 및 헵틸, 옥틸, 등과 같은 더 긴 알킬기. 본원에서 나타나는 경우마다, "C1-C6 알킬"과 같은 수치 범위는 알킬기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성되는 것을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 경우에 용어 "알킬"의 발생을 포함한다. 일부 구현에서, 알킬은 C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬, 또는 C1 알킬이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬기는 예를 들어, 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가지며 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 직쇄, 또는 선택적으로 치환된 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 기는 이중 결합(들)에 대한 시스 또는 트랜스 형태일 수 있고, 두 이성질체 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 예는 에테닐(-CH=CH2), 1-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐[-C(CH3)=CH2], 부테닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에서 나타나는 경우마다, "C2-C6 알케닐"과 같은 수치 범위는 알케닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 경우 용어 "알케닐"의 발생을 포함한다. 일부 구현예에서, 알케닐은 C2-C10 알케닐, C2-C9 알케닐, C2-C8 알케닐, C2-C7 알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C5 알케닐, C2-C4 알케닐, C2-C3 알케닐, 또는 C2 알케닐이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알케닐기는 예를 들어, 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알케닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알케닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알케닐은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가지며 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 선택적으로 치환된 직쇄 또는 선택적으로 치환된 분지쇄 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 예는, 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디닐 등을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 본원에서 나타나는 경우마다, "C2-C6 알키닐"과 같은 수치 범위는, 알키닐기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 구성될 수 있음을 의미하지만, 본 정의는 또한 수치 범위가 지정되지 않은 경우 용어 "알키닐"의 발생을 포함한다. 일부 구현예에서, 알키닐은 C2-C10 알키닐, C2-C9 알키닐, C2-C8 알키닐, C2-C7 알키닐, C2-C6 알키닐, C2-C5 알키닐, C2-C4 알키닐, C2-C3 알키닐, 또는 C2 알키닐이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알키닐기는, 예를 들어, 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알키닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알키닐은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알키닐은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 사슬을 지칭한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬렌기는 예를 들어, 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬렌은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"알콕시"는 식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기에서 Ra는 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알콕시기는 예를 들어, 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 알콕시는 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알콕시는 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알콕시는 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"아미노알킬"은 위에서 정의된 바와 같이, 하나 이상의 아민으로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬은 하나의 아민으로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬은 1개, 2개, 또는 3개의 아민으로 치환된다. 아미노알킬은, 예를 들어, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 아미노부틸, 또는 아미노펜틸을 포함한다. 일부 구현예에서, 아미노알킬은 아미노메틸이다.
"아릴"은 수소, 6 내지 30개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리 시스템으로부터 유래된 라디칼을 지칭한다. 아릴 라디칼은 단환, 이환, 삼환 또는 사환 고리 시스템일 수 있으며, 이는 융합된 (시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합될 때, 아릴은 방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 아릴은 6 내지 10-원 아릴이다. 일부 구현예에서, 아릴은 6-원 아릴이다. 아릴 라디칼은, 안트릴렌, 나프틸렌, 페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페나렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌, 및 트리페닐렌의 탄화수소 고리 시스템으로부터 유래된 아릴 라디칼을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 구현예에서, 아릴은 페닐이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 아릴은, 예를 들어, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 아릴은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"시클로알킬"은 부분적으로 또는 완전히 포화된, 단환 또는 다환 탄소환 고리를 지칭하며, 이는 융합된 (아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합될 때, 시클로알킬은 비-방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있다. 대표적인 시클로알킬은 3 내지 15개의 탄소 원자(C3-C15 시클로알킬), 3 내지 10개의 탄소 원자(C3-C10 시클로알킬), 3 내지 8개의 탄소 원자(C3-C8 시클로알킬), 3 내지 6개의 탄소 원자(C3-C6 시클로알킬), 3 내지 5개의 탄소 원자(C3-C5 시클로알킬), 또는 3 내지 4개의 탄소 원자(C3-C4 시클로알킬)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 3-원 내지 6-원 시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 5-원 내지 6-원 시클로알킬이다. 단환 시클로알킬은, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 다환 시클로알킬 또는 탄소환은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 비시클로[3.3.0]옥탄, 비시클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 비시클로[2.1.1]헥산, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[3.2.2]노난, 및 비시클로[3.3.2]데칸, 및 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다. 부분적으로 포화된 시클로알킬은, 예를 들어, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 및 시클로옥테닐을 포함한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 시클로알킬은, 예를 들어, 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"중수소알킬"은 위에서 정의된 바와 같이, 하나 이상의 중수소 원자로 치환된, 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬은 하나의 중수소 원자로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬은 1, 2 또는 3개의 중수소 원자로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 중수소 원자로 치환된다. 중수소알킬은, 예를 들어, CD3, CH2D, CHD2, CH2CD3, CD2CD3, CHDCD3, CH2CH2D, 또는 CH2CHD2를 포함한다. 일부 구현예에서, 중수소알킬은 CD3이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 위에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬은 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개의 할로겐으로 치환된다. 할로알킬은, 예를 들어, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-디브로모에틸 등을 포함한다. 일부 구현예에서, 할로알킬은 트리플루오로메틸이다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오드를 지칭한다. 일부 구현예에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다. 일부 구현예에서, 할로겐은 플루오로이다.
"헤테로알킬"은, 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어, 산소, 질소(예를 들어, -NH-, -N(알킬)-), 황, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 알킬기를 지칭한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일 양태에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이며, 여기에서 헤테로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자, 및 탄소 이외의 1개 이상의 원자, 예를 들어, 산소, 질소(예를 들어, -NH-, -N(알킬)-), 황, 또는 이들의 조합으로 이루어지며, 여기에서 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 이러한 헤테로알킬의 예는, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, 또는 -CH(CH3)OCH3이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로알킬은, 예를 들어, 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"히드록시알킬"은 위에서 정의된 바와 같이, 하나 이상의 히드록실로 치환된 알킬 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 알킬은 하나의 히드록실로 치환된다. 일부 구현예에서, 알킬은 1, 2 또는 3개의 히드록실로 치환된다. 히드록시알킬은, 예를 들어, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 또는 히드록시펜틸을 포함한다. 일부 구현예에서, 히드록시알킬은 히드록시메틸이다.
"헤테로시클로알킬"은 2개 내지 23개의 탄소 원자 및 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 24-원의 부분적으로 또는 완전히 포화된 고리 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 질소 및 산소로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클로알킬 라디칼은 단환, 이환, 삼환 또는 사환 고리 시스템일 수 있으며, 이는 융합된 (아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합될 때, 헤테로시클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통해 결합됨) 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있고; 헤테로시클로알킬 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 사차화될 수 있다. 대표적인 헤테로시클로알킬은 2개 내지 15개의 탄소 원자(C2-C15 헤테로시클로알킬), 2개 내지 10개의 탄소 원자(C2-C10 헤테로시클로알킬), 2개 내지 8개의 탄소 원자(C2-C8 헤테로시클로알킬), 2개 내지 6개의 탄소 원자(C2-C6 헤테로시클로알킬), 2개 내지 5개의 탄소 원자(C2-C5 헤테로시클로알킬), 또는 2개 내지 4개의 탄소 원자(C2-C4 헤테로시클로알킬)를 갖는 헤테로시클로알킬을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 3-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬이다. 일부 구현예에서, 시클로알킬은 5-원 내지 6-원 헤테로시클로알킬이다. 이러한 헤테로시클로알킬 라디칼의 예는, 아지리디닐, 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일, 및 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 용어 헤테로시클로알킬은 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하지만 이에 한정되지 않는 모든 고리 형태의 탄수화물을 또한 포함한다. 헤테로시클로알킬 중의 탄소 원자의 수를 지칭할 때, 헤테로시클로알킬 중의 탄소 원자의 수는 헤테로시클로알킬을 구성하는 원자(헤테로원자 포함)의 총 수(즉, 헤테로시클로알킬 고리의 골격 원자)와 동일하지 않은 것으로 이해된다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로시클로알킬은 선택적으로, 예를 들어, 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로시클로알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"헤테로알킬"은, 알킬의 1개 이상의 골격 원자가 탄소 이외의 원자, 예를 들어, 산소, 질소(예를 들어, -NH-, -N(알킬)-), 황, 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 알킬기를 지칭한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지 부분에 부착된다. 일 양태에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이다. 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로알킬은, 예를 들어, 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로알킬은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1개 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소, 인 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 내지 6개의 헤테로원자, 및 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 5-원 내지 14-원의 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 융합된 (시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합될 때, 방향족 고리 원자를 통해 헤테로아릴이 결합됨) 또는 가교된 고리 시스템을 포함할 수 있는, 단환, 이환, 삼환 또는 사환 고리 시스템일 수 있고; 헤테로아릴 라디칼 내의 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 사차화될 수 있다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5-원 내지 10-원 헤테로아릴이다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 5-원 내지 6-원 헤테로아릴이다. 예는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다: 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 및 티오페닐(즉, 티엔일). 본 명세서에 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴은 예를 들어 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2, 또는 -NO2로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, 또는 -OMe로 선택적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 헤테로아릴은 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료", "예방", "완화", 및 "억제" 뿐만 아니라 이로부터 기인하는 단어는 반드시 100% 또는 완전한 치료, 예방, 완화 또는 억제를 의미하지 않는다. 오히려, 당업자가 잠재적 이익 또는 치료 효과를 갖는 것으로 인식하는 다양한 정도의 치료, 예방, 완화 및 억제가 있다. 이와 관련하여, 개시된 방법은 포유동물에서 장애의 임의의 수준의 치료, 예방, 완화, 또는 억제를 제공할 수 있다. 예를 들어, 증상 또는 병태를 포함하는, 장애는, 예를 들어, 약 100%, 약 90%, 약 80%, 약 70%, 약 60%, 약 50%, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 또는 약 10%만큼 감소될 수 있다. 또한, 본원에 개시된 방법에 의해 제공되는 치료, 예방, 완화 또는 억제는 장애, 예를 들어 암 또는 염증성 질환의 1개 이상의 병태 또는 증상의 치료, 예방, 완화 또는 억제를 포함할 수 있다. 또한, 본원의 목적을 위해, "치료", "예방", "완화", 또는 "억제"는 장애의 발병 또는 이의 증상 또는 병태의 지연을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료되는 질환 또는 병태, 예를 들어 암 또는 염증성 질환의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬, 본원에 개시된 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 일부 구현예에서, 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경이다. 예를 들어, 치료적 사용을 위한 "유효량"은 질환 증상의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한 본원에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 일부 구현예에서, 임의의 개별적인 경우에 적절한 "유효한" 양은 투여량 증가 연구와 같은 기술을 사용하여 결정된다.
본원에서 사용되는 용어 "TYK2-매개" 장애, 질환 및/또는 병태는 본원에서 사용되는 바와 같이 TYK2 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 알려진 임의의 질환 또는 다른 유해한 병태를 의미한다. 따라서, 또 다른 구현예는 TYK2 또는 이의 돌연변이체가 역할을 하는 것으로 알려진 하나 이상의 질환을 치료하거나 이의 중증도를 경감시키는 것에 관한 것이다. 이러한 TYK2-매개 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경학적 장애 및 이식 관련 장애를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
화합물
TYK2-매개 장애를 치료하는 데 유용한 화합물이 본원에 기술된다. 일부 구현예에서, TYK2-매개 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경 장애, 또는 이식과 연관된 장애이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00005
여기에서,
고리 A는 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
X는 CR8 또는 N이고;
R1은 -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR12R13, -C(=O)R10, -C(=O)OR11, -C(=O)NR12R13, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6중수소알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6히드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6아미노알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6중수소알킬이고;
R3, R6, 및 R8은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6중수소알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6히드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6아미노알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알케닐, 또는 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐이고;
R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6중수소알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6히드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6아미노알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6중수소알킬이고;
R7은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6중수소알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6중수소알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6히드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6아미노알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6중수소알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6히드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6아미노알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐, 선택적으로 치환된 C2-C6알케닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6중수소알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6히드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6아미노알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이거나;
R12 및 R13은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 Ra는독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되거나;
Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00006
여기에서,
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각 하나 이상의 RA로 선택적으로 치환되고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OR15, -SR15, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -NO2, -NR16R17, -NHS(=O)2R14, -S(=O)2NR16R17, -C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=O)OR15, -OC(=O)OR15, -C(=O)NR16R17, -OC(=O)NR16R17, -NR15C(=O)NR16R17, -NR15C(=O)R14, -NR15C(=O)OR15, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 RA1로 선택적으로 치환되거나; 동일한 탄소 상에 있는 두 개의 RA는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 RA1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OR15, -SR15, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -NO2, -NR16R17, -NHS(=O)2R14, -S(=O)2NR16R17, -C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=O)OR15, -OC(=O)OR15, -C(=O)NR16R17, -OC(=O)NR16R17, -NR15C(=O)NR16R17, -NR15C(=O)R14, -NR15C(=O)OR15, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RA1은 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 R14는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R14a로 선택적으로 치환되고;
각각의 R14a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R14a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 R15는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R15a로 선택적으로 치환되고;
각각의 R15a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R15a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 R16 및 R17은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R16a로 선택적으로 치환되거나;
R16 및 R17은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 하나 이상의 R16b로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R16a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R16a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 R16b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R16b는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
X는 CR8 또는 N이고;
R1은 -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR12R13, -C(=O)R10, -C(=O)OR11, -C(=O)NR12R13, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 선택적으로 치환되고;
각각의 R1a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1b로 선택적으로 치환되거나; 동일한 탄소 상에 있는 두 개의 R1a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 R1b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R1b는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R3, R6, 및 R8은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R4a로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R4a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R5는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R10a로 선택적으로 치환되고;
각각의 R10a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R10a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R11a로 선택적으로 치환되고;
각각의 R11a는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R11a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R12a로 선택적으로 치환되고;
각각의 R12a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R12a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R12 및 R13은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 하나 이상의 R12b로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하고;
각각의 R12b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R12b는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되거나;
Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각은 하나 이상의 RA로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 각각은 하나 이상의 RA로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 하나 이상의 RA로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이고; 각각은 하나 이상의 RA로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 하나 이상의 RA로 선택적으로 치환된 아릴이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 또는 피리다진이며, 각각은 하나 이상의 RA로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OR15, -SR15, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -NO2, -NR16R17, -NHS(=O)2R14, -S(=O)2NR16R17, -C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=O)OR15, -OC(=O)OR15, -C(=O)NR16R17, -OC(=O)NR16R17, -NR15C(=O)NR16R17, -NR15C(=O)R14, -NR15C(=O)OR15, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 RA1로 선택적으로 치환되거나; 동일한 탄소 상에 있는 두 개의 RA는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OR15, -NR16R17, -C(=O)R14, -C(=O)OR15, -C(=O)NR16R17, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 RA1로 선택적으로 치환되고; 동일한 탄소 상의 2개의 RA는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OR15, -NR16R17, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 RA1로 선택적으로 치환되거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RA는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OR15, -SR15, -S(=O)R14, -S(=O)2R14, -NO2, -NR16R17, -NHS(=O)2R14, -S(=O)2NR16R17, -C(=O)R14, -OC(=O)R14, -C(=O)OR15, -OC(=O)OR15, -C(=O)NR16R17, -OC(=O)NR16R17, -NR15C(=O)NR16R17, -NR15C(=O)R14, -NR15C(=O)OR15, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RA1은 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OR15, -NR16R17, -C(=O)R14, -C(=O)OR15, -C(=O)NR16R17, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RA1은 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -OR15, -NR16R17, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RA1은 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R14는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R14a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R14는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R14a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R14는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R14a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R14a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R14a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R14a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R14a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R15는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R15a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R15는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R15a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R15는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R15a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R15a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R15a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R15a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R15a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R15a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R15a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R16 및 R17은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R16a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R16 및 R17은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R16a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R16 및 R17은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R16a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R16a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R16a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R16a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R16a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R16a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R16a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R16 및 R17은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 하나 이상의 R16b로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R16b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R16b는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R16b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R16b는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R16b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R16b는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 N이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, X는 CR8이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -S(=O)R10, -S(=O)2R10, -S(=O)2NR12R13, -C(=O)R10, -C(=O)OR11, -C(=O)NR12R13, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -C(=O)R10, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -C(=O)R10이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1a로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 하나 이상의 R1a로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R1은 -C(=O)R10 또는 하나 이상의 R1a로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1b로 선택적으로 치환되거나; 동일한 탄소 상에 있는 두 개의 R1a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R1b로 선택적으로 치환되고; 동일한 탄소 상의 2개의 R1a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R1a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R1b로 선택적으로 치환되거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R1a가 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R1b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R1b는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R1b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R1b는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R1b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R1b는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R10a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R10a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R10은 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R10a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R10a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R10a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R10a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R10a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R10a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NO2, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R10a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R11a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R11a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R11a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11a는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R11a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11a는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 R11a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R11a는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R11a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R12a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 R12a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R12 및 R13은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 R12a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R12a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R12a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R12a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R12a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R12a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R12a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R12 및 R13은 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 하나 이상의 R12b로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R12b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R12b는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R12b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R12b는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R12b는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R12b는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R2는 수소이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R3, R6, 및 R8은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R3, R6, 및 R8은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R3, R6, 및 R8은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R3, R6, 및 R8은 수소이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R4a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R4a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R4a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 또는 하나 이상의 R4a로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 하나 이상의 R4a로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 C1-C6알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R4a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R4a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R4a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R4a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R4a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R4a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소 또는 C1-C6알킬이다. 식 (I)의 화합물의 일부 실시예에서, R5는 수소이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 수소이다.
전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기에서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환된다. 전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기에서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환된다. 전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다. 전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 수소이다. 전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기에서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환된다. 전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다. 전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rc 및 Rd는 수소이다. 전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 고리 A, RA, R14, R15, R16, R17, R1, R4, R10, R11, R12, R13, Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 독립적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 고리 A, RA, R14, R15, R16, R17, R1, R4, R10, R11, R12, R13, Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 독립적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 고리 A, RA, R14, R15, R16, R17, R1, R4, R10, R11, R12, R13, Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 독립적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 1개, 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 고리 A, RA, R14, R15, R16, R17, R1, R4, R10, R11, R12, R13, Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 독립적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.
또한, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00007
여기에서,
L은 링커로 선택적으로 치환된 4 내지 10개의 원자이고;
고리 A는 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
Figure pct00008
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X1 및 X2는 -N- 또는 -C=이되; X1 또는 X2 중 하나는 -N-이고 다른 하나는 -C=이고;
Y8은 CR8 또는 N이고;
Y6은 CR6 또는 N이고;
Y3은 CR3 또는 N이고;
Y9는 CR9 또는 N이고;
R3, R6, R8, 및 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6중수소알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6히드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6아미노알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐, 또는 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐이고;
R4는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6헤테로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6중수소알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6히드록시알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6아미노알킬, 선택적으로 치환된 C2-C6알케닐, 선택적으로 치환된 C2-C6알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R5는 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6중수소알킬이고;
R7은 수소, 선택적으로 치환된 C1-C6알킬, 선택적으로 치환된 C1-C6할로알킬, 또는 선택적으로 치환된 C1-C6중수소알킬이고;
각각의 Ra는독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되거나;
Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
또한, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00009
여기에서,
L은 4 내지 10개의 원자 링커이고; 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환되고;
각각의 RL은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RL은 함께 취해져, 옥소, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬을 형성하거나; 상이한 탄소 상의 2개의 RL은 함께 취해져, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 RA1로 선택적으로 치환되거나; 동일한 탄소 상에 있는 두 개의 RA는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 RA1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RA1은 함께 취해져 옥소를 형성하고;
n은 0 내지 4이고;
Figure pct00010
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X1 및 X2는 -N- 또는 -C=이되; X1 또는 X2 중 하나는 -N-이고 다른 하나는 -C=이고;
Y8은 CR8 또는 N이고;
Y6은 CR6 또는 N이고;
Y3은 CR3 또는 N이고;
Y9는 CR9 또는 N이고;
R3, R6, R8, 및 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6a아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R4a로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R4a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R5는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
각각의 Ra는독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되거나;
Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
또한, 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체가 본원에 개시된다:
Figure pct00011
여기에서,
L은 4 내지 10개의 원자 링커이고; 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환되고;
각각의 RL은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RL은 함께 취해져, 옥소, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬을 형성하거나; 인접한 탄소 상의 2개의 RL은 함께 취해져 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 RA1로 선택적으로 치환되거나; 동일한 탄소 상에 있는 두 개의 RA는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
각각의 RA1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RA1은 함께 취해져 옥소를 형성하고;
n은 0 내지 4이고;
Figure pct00012
은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
X1 및 X2는 -N- 또는 -C=이되; X1 또는 X2 중 하나는 -N-이고 다른 하나는 -C=이고;
Y8은 CR8 또는 N이고;
Y6은 CR6 또는 N이고;
Y3은 CR3 또는 N이고;
Y9는 CR9 또는 N이고;
R3, R6, R8, 및 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6a아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R4a로 선택적으로 치환되고;
각각의 R4a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R4a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
R5는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
R7은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
각각의 Ra는독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되고;
각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되거나;
Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성한다.
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물의 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIa)이다:
Figure pct00013
화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물의 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIb)이다:
Figure pct00014
화학식 (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물의 일부 구현예에서, Y9는 N이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, Y9는 CR9이다.
화학식 (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물의 일부 구현예에서, Y8은 N이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, Y8은 CR8이다.
화학식 (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물의 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IIc)이다:
Figure pct00015
화학식 (II), (IIa), 또는 (IIb)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물의 일부 구현예에서, 화합물은 화학식 (IId)이다:
Figure pct00016
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, Y6는 CR6이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, Y6는 N이다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, Y3은 CR3이다. 화학식 (II)의 화합물의 일부 구현예에서, Y3은 N이다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 헤테로시클로알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 헤테로아릴이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 아릴이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 또는 피리다진이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 이환 헤테로아릴이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 고리 A는 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 벤조푸란, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조옥사졸, 벤조이속사졸, 또는 벤조티오펜이다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0 내지 3이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0 내지 2이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0 또는 1이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 0이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 1이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 2이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 3이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, n은 4이다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 RA1로 선택적으로 치환되거나; 동일한 탄소 상에 있는 두 개의 RA는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 RA1로 선택적으로 치환되고; 동일한 탄소 상의 2개의 RA는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 RA1로 선택적으로 치환되거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RA는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RA는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RA는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -ORb, 또는 C1-C6알킬이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RA는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -ORb, 또는 C1-C6알킬이다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RA1은 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RA1은 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RA1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RA1은 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, R3, R6, R8, 및 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, R3, R6, R8 및 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, R3, R6, R8, 및 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, R3, R6, R8, 및 R9는 수소이다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R4a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R4a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고; 여기에서 각각의 알킬, 시클로알킬, 및 헤테로시클로알킬은 하나 이상의 R4a로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, C1-C6알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소, 또는 하나 이상의 R4a로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 하나 이상의 R4a로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬이다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, R4는 C1-C6알킬이다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R4a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R4a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R4a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R4a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 R4a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R4a는 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, R5는 수소이다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, R7은 수소이다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된 C2-10 알킬렌 사슬이며, 여기에서 L의 최대 4개까지의 탄소 원자는 독립적으로 -NRL-, -S-, -O-, -OC(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=O)NRL-, -NRLC(=O)-, -S(=O)2NRL-, -NRLS(=O)2-, -NRLC(=O)NRL-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된 C2-10 알킬렌 사슬이며, 여기에서 L의 최대 4개까지의 탄소 원자는 독립적으로 -NRL-, -S-, -O-, -C(=O)-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된 C2-10 알킬렌 사슬이며, 여기에서 L의 최대 4개까지의 탄소 원자는 독립적으로 -NRL-, -O-, 또는 -C(=O)-로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 4 내지 10개의 원자 링커이고, 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 4 내지 8개의 원자 링커이고, 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 4 내지 6개의 원자 링커이고, 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 4 내지 10개의 탄소 및 산소 및 질소로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 10개의 원자 링커이며; 링커는 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 3 내지 9개의 탄소 및 산소 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 10개의 원자 링커이며; 링커는 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 4 내지 8개의 탄소 및 산소 및 질소로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8개의 원자 링커이며; 링커는 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 3 내지 7개의 탄소 및 산소 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8개의 원자 링커이며; 링커는 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 4 내지 6개의 탄소 및 산소 및 질소로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6개의 원자 링커이며; 링커는 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, L은 3 내지 5개의 탄소 및 산소 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6개의 원자 링커이며; 링커는 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RL은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RL은 함께 취해져 옥소 또는 시클로알킬을 형성하거나; 상이한 탄소 상의 2개의 RL은 함께 취해져 시클로알킬을 형성한다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RL은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RL은 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RL은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고; 동일한 탄소 상의 2개의 RL은 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RL은 독립적으로 중수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RL은 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 RL은 독립적으로 중수소 또는 할로겐이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RL은 함께 취해져 옥소를 형성한다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, L은
Figure pct00017
또는
Figure pct00018
이고; 여기에서 Z1 및 Z2는 독립적으로 -O-, -S-, 또는 -NRZ이고; 각각의 RZ는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고; L1 및 L2는 독립적으로 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된 C1-C6알킬렌이다.
일부 구현예에서,
Figure pct00019
은
Figure pct00020
와 동등하다. 일부 구현예에서,
Figure pct00021
은
Figure pct00022
와 동등하다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, Z1 및 Z2는 독립적으로 -O- 또는 -NRZ이고; 각각의 RZ는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, Z1 및 Z2는 독립적으로 -O- 또는 -NRZ이고; 각각의 RZ는 수소이다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, L1 및 L2는 독립적으로 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된 C1-C3알킬렌이다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, L은
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
, 또는
Figure pct00035
이다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, L은
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
, 또는
Figure pct00039
이다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, L은
Figure pct00040
또는
Figure pct00041
이다.
전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기에서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환된다. 전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기에서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환된다. 전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다. 전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 수소이다. 전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rb는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, 또는 시클로알킬이고; 여기에서 각각의 알킬 및 시클로알킬은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환된다. 전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이다. 전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이다. 전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rc 및 Rd는 수소이다. 전술한 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 C1-C6알킬이다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 L, RL, RA, R4, Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 1개, 2개, 3개, 또는 4개의 치환기로 치환된다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 L, RL, RA, R4, Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 1개, 2개, 또는 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 L, RL, RA, R4, Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 치환기로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 각각의 L, RL, RA, R4, Ra, Rb, Rc, 및 Rd는 독립적으로 본원에서 정의된 바와 같은 하나의 치환기로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같다:
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
화학식 (II) 또는 (IIa) 내지 (IId)의 화합물의 일부 구현예에서, 화합물은 다음과 같다:
Figure pct00048
본원에 개시된 화합물의 추가 형태
이성질체/입체이성질체
일부 실시예에서, 본원에 기재된 화합물은 기하학적 이성질체로서 존재한다. 일부 실시예에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 보유한다. 본원에 제시된 화합물은 모든 시스, 트랜스, 신(syn), 안티(anti), 엔트게겐(entgegen, E), 및 주잠멘(zusammen, Z) 이성질체뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 일부 상황에서, 본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 가지며, 각각의 중심은 R 구성 또는 S 구성으로 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 모든 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 및 에피머 형태뿐만 아니라 이들의 상응하는 혼합물을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 및 방법의 추가적인 구현예에서, 단일 제조 단계, 조합, 또는 상호전환으로부터 생성된 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체의 혼합물은 본원에 기재된 적용예에 유용하다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 화합물의 라세미 혼합물을 광학적으로 활성인 분해제와 반응시켜 한 쌍의 부분입체이성질체 화합물을 형성하고, 부분입체이성질체를 분리하고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체를 회수함으로써 이들의 개별적인 입체이성질체로서 제조된다. 일부 구현예에서, 해리성 착물이 바람직하다. 일부 구현예에서, 부분입체이성질체는 구별되는 물리적 특성(예를 들어, 융점, 비등점, 용해도, 반응성 등)을 가지며, 이러한 비유사성을 이용함으로써 분리된다. 일부 구현예에서, 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피에 의해, 또는 바람직하게는, 용해도 차이에 기초하여 분리/분해 기술에 의해 분리된다. 일부 구현예에서, 광학적으로 순수한 거울상이성질체가, 이어서 분해제와 함께 회수된다.
표지된 화합물
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 동위원소-표지된 형태로 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법들은 이러한 동위원소-표지된 화합물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법들은 이러한 동위원소-표지된 화합물을 약학적 조성물로서 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 동위원소-표지된 화합물을 포함하며, 이는 본원에 인용된 것과 동일하지만, 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된다는 사실에 기인한다. 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 용매화물 또는 입체이성질체에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 및 염화물의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, l5N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl를 각각 포함한다. 전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 본 개시의 범위 내에 있다. 소정의 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입되는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 3중 수소화된, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C, 동위원소는 제조 용이성 및 검출가능성을 위해 특히 바람직하다. 또한, 중수소, 즉, 2H와 같은 중동위원소로 치환하는 것은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 생체 내 반감기 증가 또는 투여량 요건 감소로 인한 소정의 치료 이점을 생성한다. 일부 구현예에서, 동위원소로 표지된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 임의의 적절한 방법에 의해 제조된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 발색단 또는 형광 모이어티, 생물발광 표지, 또는 화학발광 표지의 사용을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 다른 수단에 의해 표지된다.
약학적으로 허용 가능한 염
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염으로서 존재한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 이러한 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 방법은 약학적 조성물로서 이러한 약학적으로 허용 가능한 염을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 산성 또는 염기성 기를 가지며, 이에 대해 다수의 무기 또는 유기 염기, 및 무기 및 유기산 중 어느 하나와 반응하여 약학적으로 허용 가능한 염을 형성한다. 일부 구현예에서, 이러한 염은 본원에 개시된 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 실시간으로 제조되거나, 이의 유리 형태인 정제된 화합물을 적합한 산 또는 염기와 개별적으로 반응시키고, 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조된다.
약학적으로 허용 가능한 염의 예는, 미네랄, 유기 산 또는 무기 염기와 본원에 기재된 화합물의 반응에 의해 제조된 이러한 염을 포함하고, 이러한 염은 아세테이트, 아크릴레이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 비술파이트, 브로마이드, 부티레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프로에이트, 카프릴레이트, 클로로벤조에이트, 클로라이드, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 데카노에이트, 디글루코네이트, 디히드로젠포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 히드록시벤조에이트, γ-히드록시부티레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이소부티레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 만델레이트 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메톡시벤조에이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로젠포스페이트, 1-나프탈렌술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 피로술페이트, 피로포스페이트, 프로피올레이트, 프탈레이트, 페닐아세테이트, 페닐부티레이트, 프로판술포네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 술페이트, 술파이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트운데코네이트 및 크실렌술포네이트를 포함한다.
추가로, 본원에 기재된 화합물은 무기 산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 메타인산 등; 및 유기 산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, p-톨루엔술폰산, 타르타르산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 아릴술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-메틸비시클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 삼차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 무콘산을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 약학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산과 화합물의 유리 염기 형태를 반응시킴으로써 형성된 약학적으로 허용되는 염으로서 제조될 수 있다.
일부 실시예에서, 유리 산 기를 포함하는 이러한 본원에 기재된 화합물은 적합한 염기, 예컨대, 약학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염, 중탄산염 또는 황산염; 암모니아; 또는 약학적으로 허용 가능한 유기 1차, 2차, 3차, 또는 4차 아민과 반응한다. 대표적인 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘, 및 알루미늄 염 등과 같은 알칼리 또는 알칼리토 염을 포함한다. 염기의 예시적인 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화콜린, 탄산나트륨, N+(C1-4 알킬)4 등을 포함한다.
염기 부가 염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은 또한 이들이 함유하는 임의의 염기성 질소 함유 기의 사차화를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일부 실시예에서, 수용성, 유용성 또는 분산성 생성물이 이러한 사차화에 의해 수득된다.
용매화물
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 용매화물로서 존재한다. 본 개시는 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 개시는 약제학적 조성물로서 이러한 용매화물을 투여함으로써 질환을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 함유하며, 일부 구현예에서, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매로 결정화하는 공정 중에 형성된다. 용매가 물일 때 수화물이 형성되거나, 용매가 알코올일 때 알코올레이트가 형성된다. 본원에 기재된 화합물의 용매화물은 본원에 기재된 공정 동안 편리하게 제조되거나 형성될 수 있다. 또한, 본원에 제공된 화합물은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본원에 제공된 화합물 및 방법의 목적을 위해 비용매화된 형태와 균등한 것으로 간주된다.
호변이성질체
일부 상황에서, 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 본원에 기재된 화합물은 본원에 기재된 화학식 내에서 가능한 모든 호변이성질체를 포함한다. 호변이성질체는 수소 원자의 이동에 의해 상호 변환될 수 있고, 단일 결합 및 인접한 이중 결합의 전환을 수반하는 화합물이다. 호변이성질체화가 가능한 결합 배열에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 본원에 개시된 화합물의 모든 호변이성질체 형태가 고려된다. 호변이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 포함하는 여러 인자에 따라 달라진다.
화합물의 제조
본원에 기재된 반응에 사용된 화합물은 상업적으로 이용 가능한 화학물질 및/또는 화학 문헌에 기재된 화합물로부터 시작하여, 당업자에게 공지된 유기 합성 기술에 따라 만들어진다. "상업적으로 이용 가능한 화학물질"은 Acros Organics(펜실베니아주, 피츠버그), Aldrich Chemical(위스콘신주, 밀워키, Sigma Chemical and Fluka 포함), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, UK), Avocado Research(영국, 랭카셔), BDH, Inc.(캐나다, 토론토), Bionet(영국, 콘월), Chem Service Inc.(펜실베니아주, 웨스트 체스터), Crescent Chemical Co.(뉴욕주, 하우파우지), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company(뉴욕주, 로체스터), Fisher Scientific Co.(펜실베니아주, 피츠버그), Fisons Chemicals(영국, 레스터셔), Frontier Scientific(유타주, 로건), ICN Biomedicals, Inc.(캘리포니아주, 코스타 메사), Key Organics(영국, 콘월), Lancaster Synthesis(뉴햄프셔주, 윈드햄), Maybridge Chemical Co. Ltd. (영국, 콘월), Parish Chemical Co.(유타주, 오렘), Pfaltz & Bauer, Inc.(코네티컷주, 워터베리), Polyorganix(텍사스주, 휴스턴), Pierce Chemical Co.(일리노이주, 록포드), Riedel de Haen AG(독일, 하노버), Spectrum Quality Product, Inc.(뉴저지주, 뉴브런즈윅), TCI America(오레건주, 포틀랜드), Trans World Chemicals, Inc.(메릴랜드주, 록빌) 및 Wako Chemicals USA, Inc.(버지니아주, 리치먼드)를 포함한, 표준 상업적 공급원으로부터 수득된다.
본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나, 제조를 기술하는 기사에 대한 참조를 제공하는 적절한 참조 서적 및 논문은, 예를 들어, "Synthetic Organic Chemistry", John Wiley　& Sons, Inc., New York; S. R. Sandler 등의, "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983; H. O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley　& Sons, New York, 1992; J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992을 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 제조에 유용한 반응물의 합성을 상세히 기술하거나, 제조를 기술하는 기사에 대한 참조를 제공하는 추가의 적절한 참조 서적 및 논문은, 예를 들어, Fuhrhop, J. 및 Penzlin G. "Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials", Second, Revised and Enlarged Edition (1994) John Wiley　& Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. "Organic Chemistry, An Intermediate Text" (1996) Oxford University Press, ISBN 0-19-509618-5; Larock, R. C. "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations" 2nd Edition (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471-19031-4; March, J. "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure" 4th Edition (1992) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-60180-2; Otera, J.(편집자) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871-1; Patai, S. "Patai's 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022-9; Solomons, T. W. G. "Organic Chemistry" 7th Edition (2000) John Wiley　& Sons, ISBN: 0-471-19095-0; Stowell, J.C., "Intermediate Organic Chemistry" 2nd Edition (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471-57456-2; "Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia" (1999) John Wiley　& Sons, ISBN: 3-527-29645-X, in 8 volumes; "Organic Reactions" (1942-2000) John Wiley　& Sons, in over 55 volumes; 및 "Chemistry of Functional Groups" John Wiley　& Sons, v.73을 포함한다.
특이적 및 유사 반응물은, 대부분의 공공 및 대학 라이브러리에서 이용 가능하며, 온라인을 통해서도 가능한, 미국 화학회의 CAS에 의해 준비된 공지된 화학물질의 지수를 통해 선택적으로 확인된다. 알려졌지만 상업적으로는 카탈로그에서 이용할 수 없는 화학물질은 선택적으로 맞춤형 화학 합성 업체에 의해 제조되며, 여기에서 다수의 표준 화학 공급 업체(예를 들어, 상기 열거된 업체들)가 맞춤형 합성 서비스를 제공한다. 본원에 기재된 화합물의 약학적 염의 제조 및 선택은 P. H. Stahl　& C. G. Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002을 참조한다.
약학적 조성물
특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 순수한 화학물질로서 투여된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro, 제21판. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005))에 기술된 바와 같은 선택된 투여 경로 및 표준 약학적 관행에 기초하여 선택된 약학적으로 적합한 또는 허용 가능한 담체(본원에서 약학적으로 적합한 (또는 허용 가능한) 부형제, 생리학적으로 적합한 (또는 허용 가능한) 부형제, 또는 생리학적으로 적합한 (또는 허용 가능한) 담체로도 지칭됨)와 조합된다.
따라서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물이 본원에 제공된다.
특정 구현예에서, 본원에 제공된 화합물은, 예를 들어, 합성 방법의 단계 중 하나 이상에서 생성된, 미반응 중간체 또는 합성 부산물과 같은, 다른 유기 소분자를 약 5% 미만, 또는 약 1% 미만, 또는 약 0.1% 미만 함유한다는 점에서, 실질적으로 순수하다.
약학적 조성물은 치료(또는 예방) 대상 질환에 적절한 방식으로 투여된다. 적절한 투여량 및 적절한 투여 기간 및 빈도는 환자의 병태, 환자의 질환의 유형 및 중증도, 활성 성분의 특정 형태, 및 투여 방법과 같은 인자에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 투여량 및 치료 요법은 치료 및/또는 예방적 이점(예를 들어, 더 빈번한 완전 또는 부분 관해, 또는 더 긴 무질병 및/또는 전체 생존, 또는 증상 중증도 경감과 같은, 개선된 임상 결과)을 제공하기에 충분한 양으로 조성물(들)을 제공한다. 최적 투여량은 일반적으로 실험 모델 및/또는 임상 시도를 사용하여 결정된다. 최적 투여량은 환자의 체질량, 체중 또는 혈액량에 따라 달라진다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 경구, 국소(구강 및 설하 포함), 직장, 질, 경피, 비경구, 폐내, 피내, 경막내 및 경막외 및 비강 투여용으로 제형화된다. 비경구 투여는 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내 또는 피하 투여를 포함한다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 정맥내 주사, 경구 투여, 흡입, 비강 투여, 국소 투여, 또는 안과 투여용으로 제형화된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 정맥내 주사용으로 제형화된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 액체, 흡입제, 비강 분무 용액, 좌제, 현탁액, 겔, 콜로이드, 분산액, 현탁액, 용액, 유화액, 연고, 로션, 점안액, 또는 점이제로 제형화된다. 일부 구현예에서, 약학적 조성물은 정제로서 제형화된다.
적절한 투여량 및 투여 체계는 당업자에게 공지된 종래의 범위 검색 기술에 의해 결정된다. 일반적으로, 치료는 본원에 개시된 화합물의 최적 투여량보다 적은 투여량으로 개시된다. 그 후, 투여량은 상황 하에서 최적의 효과가 달성될 때까지 작은 증분씩 증가된다. 일부 실시예에서, 본 방법은 대상체의 체중 kg 당 약 0.1 μg 내지 약 50 mg의 본원에 기재된 적어도 하나의 화합물의 투여를 포함한다. 70 kg 환자의 경우, 본원에 개시된 화합물의 약 10 μg 내지 약 200 mg의 투여량이, 대상체의 생리학적 반응에 따라 더 일반적으로 사용될 것이다.
단지 예로서, 본원에 기재된 바와 같은 질환을 치료하는 방법을 위한 본원에 기재된 화합물의 투여량은 매일 대상체의 약 0.001 내지 약 1 mg/kg 체중, 예를 들어, 매일 약 0.001 mg, 약 0.002 mg, 약 0.005 mg, 약 0.010 mg, 0.015 mg, 약 0.020 mg, 약 0.025 mg, 약 0.050 mg, 약 0.075 mg, 약 0.1 mg, 약 0.15 mg, 약 0.2 mg, 약 0.25 mg, 약 0.5 mg, 약 0.75 mg, 또는 약 1 mg/kg 체중이다. 일부 구현예에서, 기재된 방법을 위한 본원에 기재된 화합물의 투여량은 매일 치료되는 대상체의 약 1 내지 약 1000 mg/kg 체중, 예를 들어, 매일 약 1 mg, 약 2 mg, 약 5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 150 mg, 약 200 mg, 약 250 mg, 약 500 mg, 약 750 mg, 또는 약 1000 mg이다.
치료 방법
본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 하나 이상의 효소의 키나아제 활성을 억제하는 데 유용하다. 일부 구현예에서, 화합물 및 방법에 의해 억제된 키나아제는 TYK2이다.
TYK2의 억제제이며 따라서 TYK2 또는 이의 돌연변이체의 활성과 관련된 하나 이상의 장애를 치료하는 데 유용한 화합물이 본원에 제공된다.
질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공되며, 여기서 질환 또는 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경 장애, 또는 이식과 연관된 장애이고, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 유효량을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 자가면역 장애이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 1형 당뇨병, 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 건선, 베체트병, POEMS 증후군, 크론병, 궤양성 대장염, 및 염증성 장 질환으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 염증성 장애이다. 일부 구현예에서, 염증성 장애는 류마티스 관절염, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 건선, 간비대증, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환이다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 증식성 장애이다. 일부 구현예에서, 증식성 장애는 혈액암이다. 일부 구현예에서, 증식성 장애는 백혈병이다. 일부 구현예에서, 백혈병은 T 세포 백혈병이다. 일부 구현예에서, T 세포 백혈병은 T 세포 급성 림프모구 백혈병(T-ALL)이다. 일부 구현예에서, 증식성 장애는 진성 적혈구증가증, 골수섬유증, 본태성 혈소판증가증이다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 내분비 장애이다. 일부 구현예에서, 내분비 장애는 다낭성 난소 증후군, 크루존 증후군, 또는 1형 당뇨병이다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 신경 장애이다. 일부 구현예에서, 신경 장애는 알츠하이머병이다.
일부 구현예에서, 증식성 장애는 TYK2에서 1개 이상의 활성화 돌연변이와 연관된다. 일부 구현예에서, TYK2에서의 활성화 돌연변이는 FERM 도메인, JH2 도메인, 또는 키나아제 도메인에 대한 돌연변이이다. 일부 구현예에서, TYK2에서의 활성화 돌연변이는 G36D, S47N, R425H, V731I, E957D, 및 R1027H로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 이식과 연관된다. 일부 구현예에서, 이식과 연관된 질환 또는 장애는 이식 거부, 또는 이식편 대 숙주 질환이다.
일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 I형 인터페론, IL-10, IL-12, 또는 IL-23 신호전달과 연관된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 I형 인터페론 신호전달과 연관된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 IL-10 신호전달과 연관된다. 일부 구현예에서, 장애는 IL-12 신호전달과 연관된다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 IL-23 신호전달과 연관된다.
피부의 염증성 또는 알레르기 병태, 예를 들어 건선, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 원형 탈모증, 다형성 홍반, 포진성 피부염, 피부경화증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 수포성 유사천포창, 홍반성 루푸스, 전신 홍반성 루푸스, 심상성 천포창, 낙엽성 천포창, 종양수반성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 심상성 여드름, 및 피부의 다른 염증성 또는 알레르기 병태를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다.
염증 성분을 갖는 질환 또는 병태와 같은, 다른 질환 또는 병태, 예를 들어, 안구 알레르기, 결막염, 건성 각결막염, 및 융모 결막염 같은 안구 질환 및 병태의 치료, 알레르기성 비염을 포함하는 코에 영향을 미치는 질환, 및 자가면역 반응이 연루되거나 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환 (자가면역 혈액학적 장애(예: 용혈성 빈혈, 재생불량성 빈혈, 순수 적혈구 빈혈증 및 특발성 혈소판감소증), 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 다발연골염, 피부경화증, 베게너 과립증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증근무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환(예: 궤양성 대장염 및 크론병), 과민성 장 증후군, 복강병, 치주염, 유리질 막 질환, 신장 질환, 사구체 질환, 알코올성 간 질환, 다발성 경화증, 내분비 안근병증, 그레이브병, 사르코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 원발성 담즙성 간경화증, 포도막염(전방 및 후방), 쇼그렌 증후군, 건성 각결막염 및 흉골 각결막염 포함), 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염, 전신 청소년 특발성 관절염, 크리오피린 관련 주기적 증후군, 신염, 혈관염, 게실염, 간질성 방광염, 사구체신염(신증후군을 동반하거나 동반하지 않음, 예를 들어, 특발성 신증후군 또는 미세 변화 신병증 포함), 만성 육아종 질환, 자궁내막증, 렙토스피리아증 신장 질환, 녹내장, 망막 질환, 노화, 두통, 통증, 복합 국소 통증 증후군, 심장 비대, 근육소모, 이화작용 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장 질환, 만성 심부전, 중피종, 무한성 피부 이형성증, 베체트병, 색소성 실금증, 페제트병, 췌장염, 유전성 주기적 발열 증후군, 천식(알레르기성 및 비알레르기성, 경증, 중등, 중증, 기관지염, 및 운동 유도), 급성 폐 손상, 급성 호흡곤란 증후군, 호산구증가증, 과민증, 아나필락시스, 비강 부비동염, 안구 알레르기, 실리카로 유발된 질환, COPD(손상 감소, 기도 염증, 기관지 과민반응, 리모델링 또는 질병 진행), 폐 질환, 낭성 섬유증, 산-유도 폐 손상, 폐 고혈압, 다발신경병증, 백내장, 전신 경화증을 동반한 근육 염증, 봉입체 근염, 중증근무력증, 갑상선염, 애디슨병, 편평 태선, 1형 당뇨병, 또는 2형 당뇨병, 충수염, 아토피 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식편 거부반응, 대장염, 결막염, 크론병, 방광염, 누선염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁 내막염, 장염, 소장대장염, 상과염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 헤노흐-쇤라인 자반증, 간염, 화농성 한선염, 면역글로불린 A 신병증, 간질성 폐질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염 심근염, 근염, 신염, 난소염, 고환염, 골염, 중이염, 췌장염, 이하선염, 심낭염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 간질성 폐렴, 폐렴, 다발근육염, 직장염, 전립선염, 신우신염, 비염, 난관염, 부비동염, 구내염, 윤활막염, 건염, 편도염, 궤양성 대장염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염를 치료하기 위한 방법이 본원에 제공된다.
일부 구현예에서, 염증성 질환은 급성 및 만성 통풍, 만성 통풍성 관절염, 건선성 관절염, 류머티스성 관절염, 청소년 류머티스성 관절염, 전신 청소년 특발성 관절염(SJIA), 크리오피린 연관 주기적 증후군(CAPS), 또는 골관절염이다.
일부 구현예에서, 염증성 질환은 Th1 또는 Th17 매개 질환이다. 일부 구현예에서, Th17 매개 질환은 전신 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 및 염증성 장 질환(크론병 또는 궤양성 대장염 포함)으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 염증성 질환은 쇼그렌 증후군, 알레르기성 장애, 골관절염, 안구 알레르기, 결막염, 건성 각결막염, 흉골 결막염과 같은 눈의 병태, 또는 알레르기성 비염과 같은 코에 영향을 미치는 질환이다.
병용 요법
소정의 경우, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 제2 치료제와 병용 투여된다.
일부 구현예에서, 환자가 경험하는 이익은 본원에 기재된 화합물 중 하나를 치료적 이익을 갖는 제2 치료제(치료 요법을 또한 포함함)와 투여함으로써 증가된다.
하나의 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 이의 입체이성질체는, 제2 치료제와 함께 공동 투여되고, 여기서 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 또는 입체이성질체, 및 제2 치료제는 치료 중인 질환, 장애 또는 병태의 상이한 양태를 조절하며, 이에 따라 어느 하나의 치료제를 단독으로 투여하는 것보다 더 큰 전반적인 이점을 제공한다.
임의의 경우, 치료 중인 질환, 장애 또는 병태에 관계없이, 환자가 경험하는 전반적인 이익은 단순히 2개의 치료제의 부가 효과이거나, 환자가 시너지 효과를 경험한다.
특정 구현예에서, 본원에 개시된 화합물의 상이한 치료적 유효 용량은, 본원에 개시된 화합물이 제2 치료제와 병용 투여되는 경우, 약학적 조성물을 제형화하는 데 및/또는 치료 요법에 사용될 것이다. 병용 치료 요법에 사용하기 위한 약물 및 다른 제제의 치료적 유효 용량은 활성제 자체에 대해 전술한 것과 유사한 수단에 의해 임의로 결정된다. 또한, 본원에 기재된 예방/치료 방법은 메트로놈 투여의 사용, 즉 독성 부작용을 최소화하기 위해 보다 빈번한, 보다 낮은 투여량을 제공하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 병용 치료 요법은 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체의 투여가 본원에 기재된 제2 제제로 치료하기 전, 치료하는 동안, 또는 치료한 후에 개시되고, 제2 제제로 치료하는 동안 임의의 시간까지 또는 제2 제제로의 치료 종료 후에도 지속되는 치료 요법을 포함한다. 이는 또한, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 조합하여 사용되는 제2 제제가 동시에 또는 상이한 시간에 및/또는 치료 기간 동안 감소하거나 증가하는 간격으로 투여되는 치료제를 포함한다. 병용 치료는 환자의 임상 관리를 보조하기 위해 다양한 시점에서 시작되고 중단되는 주기적인 치료를 추가로 포함한다.
완화가 요구되는 병태(들)를 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 용량 요법은, 다양한 인자(예를 들어, 대상체가 겪고 있는 질환, 장애 또는 병태; 대상체의 연령, 체중, 성별, 식이 및 의학적 병태)에 따라 변형되는 것으로 이해된다. 따라서, 일부 경우, 실제로 사용된 용량 요법은 다양하며, 일부 구현예에서는 본원에 기재된 용량 요법으로부터 벗어난다.
본원에 기재된 병용 요법의 경우, 공동 투여된 화합물의 용량은 사용된 공동 약물의 유형, 사용된 특정 약물, 치료 중인 질환 또는 병태 등에 따라 달라진다. 추가의 구현예에서, 제2 치료제와 공동 투여될 때, 본원에 제공된 화합물은 제2 치료제와 동시에 투여되거나 순차적으로 투여된다.
병용 요법에서, 다수의 치료제(이 중 하나는 본원에 기재된 화합물 중 하나임)는 임의의 순서로 또는 심지어 동시에 투여된다. 투여가 동시에 이루어지는 경우, 다수의 치료제는, 단지 예시로서, 단일의 일원화된 형태로 또는 다수의 형태로 (예를 들어, 단일 알약으로서 또는 2개의 별도 알약으로서) 제공된다.
본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체뿐만 아니라 병용 요법은, 질환 또는 병태의 발생 전, 도중 또는 후에 투여되며, 화합물을 함유하는 조성물을 투여하는 시기는 다양하다. 따라서, 일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 예방적으로 사용되고 질환 또는 병태의 발생을 예방하기 위해 병태 또는 질환을 진행시키는 경향을 갖는 대상체에게 연속적으로 투여된다. 또 다른 구현예에서, 화합물 및 조성물은 증상의 개시 도중이나 개시 후 가능한 한 빨리 대상체에게 투여된다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 질환 또는 병태의 개시가 검출되거나 의심된 후 가능한 한 빨리, 그리고 질환의 치료에 필요한 기간 동안 투여된다. 일부 구현예에서, 치료에 필요한 길이는 다양하며, 치료 길이는 각각의 대상체의 특이적 요구에 맞게 조정된다. 예를 들어, 특정 실시예에서, 본원에 기재된 화합물 또는 화합물을 함유하는 제형은 적어도 2주, 약 1개월 내지 약 5년 동안 투여된다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 입체이성질체는 보조제와 병용 투여된다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 중 하나의 치료 효과는 보조제의 투여에 의해 향상된다(즉, 보조제는 그 자체로는 최소한의 치료 이점을 갖지만, 또 다른 치료제와 병용 시, 환자에 대한 전체적인 치료 이익이 향상된다).
실시예
실시예 1: 실시예 1의 화합물의 합성을 위한 일반 절차
Figure pct00049
Figure pct00050
단계 1: 실시예 1b
MeOH(200 mL) 중 실시예 1a(11.0 g, 63.74 mmol)의 용액에 NaOMe(6.88 g, 127.48 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70°C에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(1 L)로 급냉시키고, 분홍색 침전물을 형성하였다. 고형분을 여과로 수집하고 진공 건조시켜 실시예 1b(9.0 g, 84.0% 수율)를 분홍색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+= 169.1.
단계 2: 실시예 1c
CCl4(100 mL) 중 실시예 1b(5.0 g, 29.76 mmol)의 혼합물에 NBS(6.36 g, 35.71 mmol) 및 AIBN(0.98 g, 5.95 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 1c(2.8 g, 38.2% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS [M+1]+ = 247.1.
단계 3: 실시예 1d
THF(30 mL) 중 터트-부틸 (2-히드록시에틸)카르바메이트(1.29 g, 8.02 mmol)의 용액에 NaH(320 mg, 8.02 mmol)를 0°C에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, THF 중 실시예 1c(1.8 g, 7.29 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 1d(600 mg, 25.2% 수율)를 백색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1-100]+ = 328.2.
단계 4: 실시예 1e
DCM(5 mL) 중 실시예 1d(600 mg, 3.3 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물 실시예 1e(710 mg, 113.8%, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 228.2.
단계 5: 실시예 1h
EtOH(40 mL) 중 실시예 1f(2.0 g, 7.69 mmol)의 용액에 CH3NH2(7.7 mL, MeOH 중 2M, 15.38 mmol) 및 K2CO3(2.12 g, 15.38 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(200 mL)에 붓고, 백색 침전물을 형성하였다. 고형분을 여과로 수집하고, 진공 중에서 건조시켜 생성물 실시예 1h(1.85 g, 94.4%수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 255.2.
단계 6: 실시예 1i
디옥산(40 mL) 중 실시예 1h(1.85 g, 7.26 mmol)의 용액에 Boc2O(1.9 g, 8.72 mmol), TEA(1.09 g, 10.89 mmol) 및 DMAP(44 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 1i(2.3 g, 89.3% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 355.2.
단계 7: 실시예 1j
톨루엔(10 mL) 중 실시예 1i(800 mg, 2.25 mmol)의 혼합물에 TBTO(2.96 g, 4.51 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하 120°C에서 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 1j(620 mg, 84.3% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 327.2.
단계 8: 실시예 1l
DCM(10 mL) 중 실시예1j(500 mg, 1.53 mmol)의 용액에 SOCl2(728 mg, 6.12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 DCM으로 희석하고, 이를 DCM(10 mL) 중 실시예 1e(565 mg, 1.53 mmol) 및 TEA(773 mg, 7.65 mmol)의 용액에 0°C에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 1l(180 mg, 22.0% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 536.3.
단계 9: 실시예 1m
MeOH(30 mL) 중 실시예 1l(160 mg, 0.299 mmol)의 Pd/C(16 mg)를 용액에 N2 보호 하에서 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 퍼징하고, 이를 H2 풍선 하 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 1m(82 mg, 54.2% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS[M+1]+ = 506.2.
단계 10: 실시예 1n
1,4-디옥산(5 mL) 중 실시예 1m(80 mg, 0.16 mmol)의 용액에 Cs2CO3(103 mg, 0.32 mmol) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(14 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 90°C에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 1n(50 mg, 67.4% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 470.2.
단계 11: 실시예 1
DCM(2 mL) 중 실시예 1n(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 TFA(0.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 51(17.0 mg, 43.2% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS[M+1]+ = 370.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.06 (brs, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.59 (t, 2H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 2.92 (d, 3H).
실시예 2: 실시예 2의 화합물의 합성을 위한 일반 절차
Figure pct00051
단계 1: 실시예 2b
CCl4(200 mL) 중 실시예 2a(10.0 g, 59.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NBS(10.8 g, 60.4 mmol, 1.01 당량) 및 AIBN(1.96 g, 12.0 mmol, 0.20 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 80°C에서 18시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 2b(7.2 g, 49% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 245.2.
단계 2: 실시예 2d
DMF(20 mL) 중 실시예 2b(1.0 g, 4.06 mmol, 1.0 당량) 및 실시예 2c(720 mg, 4.47 mmol, 1.1 당량)의 용액에 NaH(244 mg, 광유 중 60%, 6.1 mmol, 1.5당량)를 0°C에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, NH4Cl 포화 수용액(40 mL)에 붓고, 이를 EtOAc(50 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 2d(1.2 g, 90% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 327.2.
단계 3: 실시예 2e
DCM(8 mL) 중 실시예 2d(800 mg, 2.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(1 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축시켜 생성물 실시예 2e(660 mg, 83% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 227.2
단계 4: 실시예 2g
톨루엔(15 mL) 중 실시예 2f(실시예 1j로부터 유래, 1.0 g, 2.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TBTO(3.3 g, 5.6 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 환류하며 24시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 2g(800 mg, 82% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 327.2.
단계 5: 실시예 2h
DCM(10 mL) 중 실시예 2g(452 mg, 1.7 mmol, 0.8 당량)의 용액에 SOCl2(1.04 g, 8.8 mmol, 4.0 당량) 및 DMF(0.2 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이를 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 DCM으로 희석한 다음, 0°C에서 DCM(10 mL) 중 실시예 2e(700 mg, 2.2 mmol, 1.0 당량) 및 TEA(1.1 g, 11.0 mmol, 5.0 당량)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 2h(300 mg, 3% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 535.3.
단계 6: 실시예 2i
MeOH(30 mL) 중 실시예 2h(170 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Pd/C(17 mg)를 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고, H2로 퍼징하고, 이를 H2 풍선 하 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 2i(107 mg, 71% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 505.2.
단계 7: 실시예 2j
디옥산(5 mL) 중 실시예 2i(100 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(130.4 mg, 0.40 mmol, 2.0 당량) 및 제3t-Bu-Xphos-Pd(17.8 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하 80oC에서 2시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고 여과물을 농축시키고, 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 실시예 2j(50 mg, 53% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 469.3.
단계 8: 실시예 2
DCM(2 mL) 중 실시예 2j(50 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(1 mL, THF 중 4 M)을 0°C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 2(17.0 mg, 46% 수율)를 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 369.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.22 (brs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.82 (q, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.57 (t, 2H),3.44-3.32 (m, 2H), 2.92 (d, 3H).
실시예 3: 실시예 3의 화합물의 합성을 위한 일반 절차
Figure pct00052
단계 1: 실시예 3c
건조 THF(20 mL) 중 실시예 3a(2.0 g, 11.69 mmol, 1.0 당량) 및 실시예 3b(2.45 g, 14.03 mmol, 1.2 당량)의 용액에 PPh3(3.69 g, 14.03 mmol, 1.2 당량) 및 DBAD(3.22 g, 14.03 mmol, 1.2 당량)를 N2 하 0°C에서 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 3c(2.5 g, 64.9% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 327.3
단계 2: 실시예 3d
MeOH(10 mL) 중 실시예 3c(1.0 g, 3.06 mmol, 1.0 당량)의 용액에 10% Pd/C(100 mg)를 N2 보호 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 풍선 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 필터 케이크를 MeOH로 세척하였다. 합쳐진 여과물을 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 3d(900 mg, 99.1% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 297.3
단계 3: 실시예 3f
디옥산(5 mL) 중 실시예 3d(100 mg, 0.28 mmol, 1.0 당량), 실시예 3e(실시예 1i로부터 유래, 108.7 mg, 0.40 mmol, 1.5 당량) 및 Cs2CO3(183.6 mg, 0.56 mmol, 2.0 당량)의 용액에 Pd(OAc)2(6.4 mg, 0.028 mmol, 0.1 당량), BINAP(35.1 mg, 0.056 mmol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, 90°C에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 3f(130 mg, 75.9% 수율)를 연갈색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 615.4
단계 4: 실시예 3g
EtOH(30 mL) 및 H2O(10 mL) 중 실시예 3f(130 mg, 1.78 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaOH(12.7 mg, 1.5 mmol, 1.0 당량)를 0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 미정제 생성물 실시예 3g(160 mg, 정량)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 587.4
단계 5: 실시예 3h
MeOH(2 mL) 중 실시예 3g(160 mg, 0.27 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(1.0 mL, 디옥산 중 4 M)를 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(30 mL)로 처리하여 미정제 생성물 실시예 3h(150 mg, 정량)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 387.4.
단계 6: 실시예 3
DMF (10 mL) 중 실시예 3h(미정제, 135 mg, 0.30 mmol, 1.0 당량), DIEA(196.7 mg, 1.52 mmol, 5.0 당량)의 용액에 HATU(138.6 mg, 0.37 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc(40 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 염수(20 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 3(3.3 mg, 3.1% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 369.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25-8.11 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.32-4.21 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.22-3.15 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.02-1.81(m, 2H).
실시예 4: 실시예 4의 화합물의 합성을 위한 일반 절차
Figure pct00053
단계 1: 실시예 4c
THF(10 mL) 중 실시예 4a(1 g, 5.92 mmol)의 용액에 실시예 4b(1.04 g, 5.92 mmol) 및 PPh3(1.86 g, 7.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0°C로 냉각시키고 DIAD(1.4 g, 7.1 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 N2 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL * 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 4c(3 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1-100]+ = 227.1
단계 2: 실시예 4d
DCM(20 mL) 중 실시예 4c(미정제, 3 g, 9.2 mmol)의 용액에 TFA(10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 DCM(50 mL * 2) 및 H2O로 추출하였다. 수성층을 NaHCO3으로 알칼리화하고 DCM(50 mL * 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜 실시예 4d(700 mg, 34% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 227.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.39 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.04 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.91 (t, 2H), 1.92 (p, 2H).
단계 3: 실시예 4f
MeOH(100 mL) 중 실시예 4e(10 g, 77.5 mmol)의 용액에 NaHCO3(13 g, 155.0 mmol)을 0oC에서 첨가하였다. 이어서, Br2(18.6 g, 116.3 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매 부피의 절반을 감압 하에서 제거하였다. 나머지를 얼음물에 부었다. 고형분을 수집하고 건조시켜 실시예 4f(14.5 g, 90% 수율)를 적색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 209.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.98 (s, 1H), 6.96 (s, 2H).
단계 4: 실시예 4h
EtOH(100 mL) 중 실시예 4f(14.5 g, 69.7 mmol)의 용액에 실시예 4g(16.7 g, 111.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하 80°C에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 4h(7 g, 39% 수율)(브롬화 36% & 염소화 64%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 260.0/306.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (d, 1H), 7.57 (s, 0.36 H), 7.38 (s, 0.64H), 4.46 (q, 2H), 1.43 (t, 3H).
단계 5: 실시예 4j
디옥산(6 mL) 중 실시예 4h(640 mg, 2.46 mmol)의 용액에 실시예 4i(409 mg, 2.71 mmol) 및 TEA(497 mg, 4.92 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하 90oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 H2O(5 mL)로 분말화된 슬러지를 수득하여, 여과하여 고형분을 수득하고, H2O로 세척한 후, DCM(20 mL)으로 수집하였다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜 실시예 4j(880 mg, 82% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 375.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10 (s, 1H), 7.15 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.43 (q, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.41 (t, 3H).
단계 6: 실시예 4k
THF/MeOH/H2O(9 mL/9 mL/6 mL) 중 실시예 4j(680 mg, 1.81 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(305 mg, 7.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. THF/MeOH를 진공에서 제거하고, 생성된 용액을 1 M HCl을 사용하여 pH = 4로 조정하였다. 혼합물을 DCM(30 mL * 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜 실시예 4k(760 mg, 93% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 347.1.
단계 7: 실시예 4l
DMF(6 mL) 중 실시예 4k(660 mg, 1.9 mmol)의 용액에 실시예 4d(430 mg, 1.9 mmol), TEA(576 mg, 5.7 mmol) 및 HATU(867 mg, 2.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(30 mL * 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 4l(960 mg, 87% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 555.2.
단계 8: 실시예 4m
THF/HOAc (0.5 mL/0.05 mL) 중 실시예 4l(30 mg, 0.054 mmol)의 용액에 Zn(35 mg, 0.54 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3으로 알칼리화하고 DCM(10 mL * 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜 실시예 4m(30 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 525.2.
단계 9: 실시예 4n
디옥산(2 mL) 중 실시예 4m(30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 Cs2CO3(37 mg, 0.11 mmol) 및 제3-tBu-Xphos-Pd(5 mg, 0.006 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하 90oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL * 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜 실시예 4n(40 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 489.2.
단계 10: 실시예 4
DCM(1 mL) 중 실시예 4n(미정제, 0.06 mmol)의 용액에 HCl/EtOAc(0.3 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 실시예 4(5.1 mg, 23% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 369.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.82 (s, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.57 (dd, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.33 (t, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.06 (d, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H).
실시예 5:
Figure pct00054
단계 1: 실시예 5b
MeOH(50 mL) 중 실시예 5a(10.0 g, 56.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaOMe(4.6 g, 85.2 mmol, 1.5 당량)를 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50oC에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 5a(1.5 g, 14.1% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 189.1.
단계 2: 실시예 5c
HBr/AcOH(20 mL) 중 실시예 5b(1.5 g, 13.58 mmol, 1.0 당량)의 용액을 100oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 H2O(20 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액으로 pH 약 8까지 염기화하였다. 수성층을 EtOAc(50 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 5c(1.0 g, 57.5% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 219.1.
단계 3: 실시예 5e
건조 DCM(20 mL) 중 실시예 5c(900 mg, 4.13 mmol, 1.0 당량) 및 실시예 5d(867 mg, 4.95 mmol, 1.2 당량)의 용액에 PPh3(1.3 g, 4.95 mmol, 1.2 당량) 및 DBAD(1.13 g, 4.95 mmol, 1.2 당량)를 N2 하 0°C에서 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 5e(950 mg, 61.4% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 376.2.
단계 4: 실시예 5f
MeOH(20 mL) 중 실시예 5e(950 mg, 2.54 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaOMe(412 mg, 7.62 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 65°C에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 5f(700 mg, 84.5% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 328.3.
단계 5: 실시예 5g
MeOH(20 mL) 중 실시예 5f(650 mg, 1.98 mmol, 1.0 당량)의 용액에 10% Pd/C(60 mg)를 N2 보호 하에 첨가하였다. 혼합물을 H2로 3회 탈기하고, H2 풍선 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고형분을 여과하였다. 여과물을 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 5g(550 mg, 93.2% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 298.3.
단계 6: 실시예 5i
MeOH(30 mL) 중 실시예 5f(5.0 g, 38.75 mmol, 1.0 당량) 및 NaHCO3(9.76 g, 116.2 mmol, 3.0 당량)의 혼합물에 Br2(7.4 g, 46.51 mmol, 1.2 당량)를 0°C에서 적가하였다. 첨가 후, 이를 실온까지 가온시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 5i(3.5 g, 43.6% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 208.1.
단계 7: 실시예 5k
EtOH(50 mL) 중 실시예 5i(3.5 g, 16.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 실시예 5j(5.07 g, 33.8 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 이를 80oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 5k(1.2 g, 34.2% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 260.1.
단계 8: 실시예 5l
THF(20 mL) 중 실시예 5k(1.2 g, 4.61 mmol, 1.0 당량) 및 K2CO3(1.08 g, 13.8 mmol, 3.0 당량)의 혼합물에 메탄아민 히드로클로라이드(467 mg, 6.91 mmol, 1.5 당량)을 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 5l(1.05 g, 87.5% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 255.2.
단계 9: 실시예 5m
DCM(15 mL) 중 실시예 5l(1.05 g, 3.92 mmol, 1.0 당량), Et3N(1.19 g, 11.76 mmol, 3.0 당량) 및 DMAP(47.5 mg, 0.39 mmol, 0.1 당량)의 용액에 Boc2O(1.27 g, 5.88 mmol, 1.5 당량)를 0°C에서 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 5m(1.1 g, 75.3% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 355.2.
단계 10: 실시예 5n
디옥산(10 mL) 중 실시예 5m(350 mg, 0.99 mmol, 1.0 당량), 실시예 5g(352 mg, 1.18 mmol, 1.2 당량) 및 Cs2CO3(643 mg, 20.0 mmol, 2.0 당량)의 혼합물에 Pd(OAc)2(22 mg, 0.099 mmol, 0.1 당량) 및 BINAP(134 mg, 0.198 mmol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 탈기한 다음, 90°C까지 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 5n(290 mg, 47.7% 수율)를 연갈색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 616.4.
단계 11: 실시예 5o
EtOH(2.5 mL) 및 H2O(0.8 mL) 중 실시예 5n(280 mg, 0.46 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaOH(36.5 mg, 0.91 mmol, 2.0 당량)를 0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 80°C로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물 실시예 5o(360 mg, 미정제, 정량)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 588.4.
단계 12: 실시예 5p
DCM(2 mL) 중 실시예 5o(350 mg, 0.596 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(1.0 mL, 디옥산 중 4 M)를 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc(30 mL)로 처리하여 미정제 생성물 실시예 5p(160 mg, 58.4% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 388.4.
단계 13: 실시예 5
DCM(5 mL) 중 실시예 5p(160 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA(135 mg, 1.04 mmol, 3.0 당량)의 용액에 HATU(199 mg, 0.52 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. EtOAc(10 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 염수(10 mL * 2)로 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 5(4.3 mg, 3.3% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 370.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.60-8.57 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.33-4.29 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.27-3.26 (m, 2H), 2.88 (d, 3H), 1.95-1.86 (m, 2H).
실시예 6:
Figure pct00055
단계 1: 실시예 6f
톨루엔(20 mL) 중 실시예 6i(2.0 g, 5.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TBTO(6.7 g, 11.2 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 110oC로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 6f(1.7 g, 88.5% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =327.2.
단계 2: 실시예 6c
DMF(10 mL) 중 실시예 6b(1.18 g, 7.34 mmol, 1.2 당량)의 용액에 NaH(539 mg, 광유 중 60%, 13.5 mmol, 2.2 당량)를 0oC에서 나누어 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, DMF(20 mL) 중 실시예 6a(1.5 g, 6.12 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0oC에서 포화 NH4Cl 수용액(50 mL)으로 급냉시키고 EtOAc(100 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 6c(1.1 g, 55.2% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =327.3.
단계 3: 실시예 6d
실시예 6c(500 mg, 1.53 mmol, 1.0 당량)를 MeOH(10 mL)에 용해시키고, 5% Pd/C(100 mg)를 N2 보호 하에서 첨가하였다. 시스템을 배기한 후 수소로 다시 채웠다. 혼합물 용액을 H2 풍선 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 6d(450 mg, 99.3% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =297.3.
단계 4: 실시예 6e
DCM(10 mL) 중 실시예 6d(450 mg, 1.52 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(3 mL, 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 6e(300 mg, 85.2% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =197.3.
단계 5: 실시예 6g
DCM(15 mL) 중 실시예 6f(320 mg, 0.98 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DIEA(760 mg, 5.88 mmol, 6.0 당량) 및 HATU(448 mg, 1.17 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 실시예 6e(316 mg, 1.17 mmol, 1.2 당량)를 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 6g(220 mg, 44.4% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 505.4.
단계 6: 실시예 6h
디옥산(10 mL) 중 실시예 6g(170 mg, 0.33 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(219 mg, 0.67 mmol, 2.0 당량) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(30 mg, 0.033 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 80oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 6h(110 mg, 69.6% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 469.4.
단계 7: 실시예 6
DCM(5 mL) 중 실시예 6h(110 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(1 mL, 디옥산 중 4 M)을 0oC에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH에 용해시키고, Na2CO3(수용액)을 첨가하여 pH 약 8로 염기화하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 6(55 mg, 63.6% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 369.4. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (brs, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.45-7.37 (m, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.57-3.54 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 2.89 (d, 3H).
실시예 7:
Figure pct00056
단계 1: 실시예 7b
CCl4(400 mL) 중 실시예 7a(21.0 g, 0.126 mol)의 혼합물에 NBS(23.5 g, 0.132 mol) 및 AIBN(4.1 g, 0.025 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 7b(18.5 g, 59.8% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 실시예 7d
THF(50 mL) 중 실시예 7c(2.13 g, 12.2 mmol)의 용액에 NaH(0.81 g, 광유 중 60%, 20.3 mmol)를 0°C에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음, THF 중 실시예 7b(2.0 g, 8.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액(50 mL)으로 급냉시키고 EtOAc(50 mL * 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 7d(1.1 g, 39.8% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1-100]+ = 241.2.
단계 3: 실시예 7e
MeOH(50 mL) 중 실시예 7d(1.0 g, 2.94 mmol)의 용액에 5% Pd/C(100 mg)를 N2 보호 하에 첨가하였다. 현탁액을 진공 하에 탈기하고 H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 풍선 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고, 여과물을 농축시켜 생성물 실시예 7e(900 mg, 98.8% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+Na]+ = 333.4.
단계 4: 실시예 7f
DCM(10 mL) 중 실시예 7e(500 mg, 1.6 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(2 mL, 디옥산 중 4 M, 8.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 생성물 실시예 7f(480 mg, 미정제, 정량)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 211.2.
단계 5: 실시예 7h
DCM(20 mL) 중 실시예 7g(324 mg, 0.99 mmol, 실시예 6f로부터 유래됨)의 용액에 DIEA(1.0 g, 7.95 mmol) 및 HATU(415mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 실시예 7f(450 mg, 2.14 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하고 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 7h(200 mg, 24.3% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =519.2.
단계 6: 실시예 7i
디옥산(10 mL) 중 실시예 7h(200 mg, 0.39 mmol)의 용액에 Cs2CO3(251 mg, 0.77 mmol) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(34 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 80°C에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 7i(105 mg, 56.4% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 483.2.
단계 7: 실시예 7
DCM(5 mL) 중 실시예 7i(100 mg, 0.2 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(1.0 mL, 디옥산 중 4 M, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시키고 NaHCO3로 pH 약 8까지 염기화하였다. DCM(100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실리카 겔 컬럼을 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 7(38.0 mg, 47.9% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 383.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.05 - 3.94 (m,1H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (dd, 1H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 2.88 (d, 3H), 1.14 (d, 3H).
실시예 8:
Figure pct00057
단계 1: 실시예 8c
THF(50 mL) 중 실시예 8b(2.13 g, 12.20 mmol, 1.5 당량)의 용액에 NaH(813 mg, 광유 중 60%, 20.33 mmol, 2.5 당량)를 0oC에서 나누어 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 용액에 THF(10 mL) 중 실시예 8a(2.0 g, 8.13 mmol, 1.0 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0oC에서 포화 NH4Cl 수용액(25 mL)으로 급냉시키고 EtOAc(50 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 8c(980 mg, 35.4% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 341.3.
단계 2: 실시예 8d
실시예 8c(980 mg, 2.88 mmol, 1.0 당량)를 MeOH(20 mL)에 용해시키고, 5% Pd/C(500 mg)를 N2 보호 하에서 첨가하였다. 현탁액을 배기시킨 후 수소로 3회 재충전하였다. 혼합물을 H2 풍선 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고, 여과물을 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 8d(935 mg, 미정제, 정량)를 갈색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 311.4.
단계 3: 실시예 8e
DCM(12 mL) 중 실시예 8d(835 mg, 2.69 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(3 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에서 농축시켜 미정제 생성물 실시예 8e(980 mg, 미정제, 정량)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 211.3
단계 4: 실시예 8g
DCM(10 mL) 중 실시예 8f(300 mg, 0.92 mmol, 1.0 당량, 실시예 6f로부터 유래됨)의 용액에 DIEA(947 mg, 7.34 mmol, 8.0 당량) 및 HATU(383 mg, 1.01 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 실시예 8e(340 mg, 1.38 mmol, 1.5 당량)를 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 8g(160 mg, 33.6% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 519.3.
단계 5: 실시예 8h
디옥산(10 mL) 중 실시예 8g(150 mg, 0.29 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(188 mg, 0.58 mmol, 2.0 당량) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(27 mg, 0.029 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 80oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 8h(90 mg, 64.5% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 483.4.
단계 6: 실시예 8
DCM(3 mL) 중 실시예 8h(80 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(1 mL, 디옥산 중 4 M)을 0oC에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH에 용해시키고, Na2CO3(과량)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 8(40.0 mg, 63.1% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 383.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.65 - 3.49 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.27 - 3.14 (m, 1H), 2.89 (d, 3H), 1.20 (d, 3H).
실시예 9:
Figure pct00058
단계 1: 실시예 9b
건조 THF(100 mL) 중 실시예 9a(10.0 g, 50.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BH3.Me2S(6.1 mL, DMS 중 10 M, 61.0 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 적가하였다. 용액을 70°C에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 발포가 더 이상 관찰되지 않을 때까지 3 M HCl 수용액을 반응 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(100 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 Na2CO3 수용액으로 세척하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 생성물 실시예 9b(8.7 g, 94% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M-18+1]+ = 166.2
단계 2: 실시예 9c
DSM(60 mL) 중 실시예 9b(2.6 g, 14.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 PBr3(7.7 g, 28.4 mmol, 2.0 당량)를 적가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM(100 mL)으로 희석하고, 중성 pH가 수득될 때까지 Na2CO3 수용액을 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 DCM(100 mL * 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 생성물 실시예 9c(3.3 g, 95% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 246.1.
단계 3: 실시예 9e
건조 THF(10 mL) 중 실시예 9d(1.47 g, 9.15 mmol, 1.5 당량)의 용액에 NaH(610 mg, 광유 중 60%, 15.25 mmol, 2.5 당량)를 0°C에서 나누어 첨가하고, 이를 30분 동안 교반하였다. 이어서, THF(5 mL) 중 실시예 9c(1.50 g, 6.1 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물(15 mL)로 급냉시키고, EtOAc(30 mL * 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 9e(1.1 g, 55% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 327.3.
단계 4: 실시예 9f
MeOH(25 mL) 중 실시예 9e(1.1 g, 3.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 5% Pd/C(200 mg)를 N2 보호 하에 첨가하고, 현탁액을 진공 하에서 탈기하고, H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 풍선 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고, 여과물을 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 9f(950 mg, 94% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 297.3.
단계 5: 실시예 9g
DCM(10 mL) 중 실시예 9f(400 mg, 1.35 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(디옥산 중 4 M, 2 mL)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 농축시켜 생성물(650 mg, 미정제, 정량)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 197.3
단계 6: 실시예 9i
실시예 9h(250 mg, 0.77 mmol, 1.0 당량, 실시예 6f로부터 유래됨) 및 DIEA(695.3 mg, 5.39 mmol, 7.0 당량)의 용액에 HATU(352 mg, 0.92 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 9g(452 mg, 2.31 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 9i(280 mg, 72% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 505.3.
단계 7: 실시예 9j
디옥산(5 mL) 중 실시예 9i(100 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(130 mg, 0.40 mmol, 2.0 당량), 및 제3-t-Bu-Xphos Pd(17.4 mg, 0.02 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 110oC에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 9j(30 mg, 32% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =469.2.
단계 8: 실시예 9
DCM(6 mL) 중 실시예 9j(20 mg, 0.043 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(2 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(5 mL)로 희석하고, K2CO3(과량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고 여과물을 농축시키고, 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 실시예 9(10.5 mg, 66% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =369.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 7.78 (s,1H), 7.58 (s,1H), 7.48 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.87(s, 2H), 3.80 (s, 5H), 3.63 -3.53 (m, 2H), 2.92 (d, 3H).
실시예 10:
Figure pct00059
단계 1: 실시예 10c
THF(20 mL) 중 실시예 10b(1.85 g, 10.6 mmol)의 용액에 NaH(718 mg, 광유 중 60%, 17.9 mmol)를 0oC에서 나누어 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, THF(10 mL) 중 실시예 10a(2.0 g, 8.16 mmol, 실시예 7b로부터 유래됨)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0oC에서 포화 NH4Cl 수용액(50 mL)으로 급냉시키고 EtOAc(100 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 10c(2.5 g, 89.9% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 341.3.
단계 2: 실시예 10d
실시예 10c(2.5 g, 7.35 mmol)를 MeOH(30 mL)에 용해시키고, 5% Pd/C(250 mg)를 N2 보호 하에서 첨가하였다. 시스템을 배기시킨 후 수소로 3회 재충전하였다. 혼합물 용액을 H2 풍선 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 10d(1.5 g, 65.8% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 311.3.
단계 3: 실시예 10e
DCM(15 mL) 중 실시예 10d(1.0 g, 3.22 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(2 mL, 디옥산 중 4 M, 8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 10e(700 mg, 79.3% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 211.2.
단계 4: 실시예 10g
DCM(10 mL) 중 실시예 10f(519 mg, 1.84 mmol, 실시예 6f로부터 유래됨)의 용액에 DIEA(950 mg, 7.38 mmol) 및 HATU(559 mg, 1.47 mmol)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 실시예 10e(400mg, 1.23 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 10g(210 mg, 32.9% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 519.3.
단계 5: 실시예 10h
디옥산(30 mL) 중 실시예 10g(195 mg, 0.38 mmol)의 용액에 Cs2CO3(245 mg, 0.75 mmol) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(33 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 85°C에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 10h(95 mg, 52.3% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 483.2.
단계 6: 실시예 10
DCM(5 mL) 중 실시예 10h(95 mg, 0.2 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(1 mL, 디옥산 중 4 M, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시키고 NaHCO3로 염기화하였다(pH = 8). 혼합물에 DCM(100 mL)을 첨가하고 고형분을 걸러냈다. 여과물을 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 10(50.0 mg, 66.4% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 383.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.35 (d, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.54 - 3.46 (m, 1H), 3.25 (t, 1H), 2.88 (d, 3H), 1.12 (d, 3H).
실시예 11:
Figure pct00060
단계 1: 실시예 11c
THF(50 mL) 중 실시예 11b(2.63 g, 15 mmol)의 용액에 NaH(1.0 g, 광유 중 60%, 25 mmol)를 0oC에서 나누어 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, THF(10 mL) 중 실시예 11a(2.46 g, 10 mmol, 실시예 7b로부터 유래됨)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0°C에서 포화 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 급냉시키고, EtOAc(50 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 11c(2.6 g, 76.5% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =341.3.
단계 2: 실시예 11d
실시예 11c(1.5 g, 4.4 mmol)를 MeOH(30 mL)에 용해시키고, 5% Pd/C(150 mg)를 N2 보호 하에서 첨가하였다. 시스템을 배기시킨 후 수소로 3회 재충전하였다. 혼합물 용액을 H2 풍선 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 11d(1.35 g, 98.7% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ =311.3.
단계 3: 실시예 11e
DCM(6 mL) 중 실시예 11d(600 mg, 1.9 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(2 mL, 디옥산 중 4 M, 8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 11e(580 mg, 미정제, 정량)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 211.2.
단계 4: 실시예 11g
DCM(30 mL) 중 실시예 11f(418 mg, 1.3 mmol, 실시예 6f로부터 유래됨)의 용액에 DIEA(1.3 g, 10.3 mmol) 및 HATU(730 mg, 1.9 mmol)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 실시예 11e(580 mg, 2.0 mmol)를 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 11g(240 mg, 36.1% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 519.3.
단계 5: 실시예
디옥산(10 mL) 중 실시예 11g(240 mg, 0.46 mmol)의 용액에 Cs2CO3(302 mg, 0.92 mmol) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(41 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 85°C에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 11h(140 mg, 62.7% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 483.2.
단계 6: 실시예 11
DCM(5 mL) 중 실시예 11h(140 mg, 0.29 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(1 mL, 디옥산 중 4 M, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시키고 NaHCO3로 염기화하였다(pH = 8). DCM(100 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 고형분을 걸러내고, 여과물을 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 11(70.0 mg, 66.4% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 383.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.05 - 3.92 (m,1H), 3.89 (s, 3H), 3.46 (dd, 1H), 3.25 (t, 1H), 2.89 (d, 3H), 1.13 (d, 3H).
실시예 12:
Figure pct00061
단계 1: 실시예 12b
CCl4(150 mL) 중 실시예 12a(30.0 g, 179 mmol)의 용액에 BPO(4.4 g, 17.9 mmol), NBS(38.15 g, 216 mmol)를 첨가하고, 이를 80°C에서 밤새 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 실시예 12b(37.0 g, 84.4% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 246.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.87 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.96 (d, 3H).
단계 2: 실시예 12d
THF(20 mL) 중 실시예 12b(2.46 g, 10.0 mmol)의 용액에 NaH(400 mg, 광유 중 60%, 10.0 mmol)를 0°C에서 첨가하고, 이를 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 12c(1.75 g, 10.0 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 급냉시키고, EtOAc로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 12d(3.3 g, 96.8% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1-100]+ = 241.1.
단계 3: 실시예 12e
MeOH(10 mL) 중 실시예 12d(688 mg, 2.0 mmol) 및 10% Pd/C(34 mg)의 현탁액을 H2 풍선 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 현탄액을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜 실시예 12e(640 mg, 103% 미정제 수율)를 황색 고형분으로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 4: 실시예 12f
디옥산(2 mL) 중 실시예 12e(400 mg, 1.3 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(1.0 mL, 디옥산 중 4M)을 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(30 mL)로 처리하여 미정제 생성물 실시예 12f(340 mg, 124% 미정제 수율)를 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 5: 실시예 12h
DCM(10 mL) 중 실시예 12f(340 mg, 0.65 mmol), 실시예 12g(423 mg, 1.3 mmol, 실시예 6f로부터 유래됨), 및 TEA(810 mg, 8.1 mmol)의 용액에 HATU(616 mg, 1.62 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc(40 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 염수(20 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 12h(500 mg, 59% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 519.2.
단계 6: 실시예 12i
디옥산(10 mL) 중 실시예 12h(500 mg, 0.97 mmol,), Cs2CO3(652 mg, 2.0 mmol)의 혼합물에 제3-t-Bu-Xphos-Pd(89 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, 80°C에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 실시예 12i(450 mg, 93.3% 미정제 수율)를 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 483.3
단계 7: 실시예 12
디옥산(2 mL) 중 실시예 12i(200 mg, 0.42 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(1.0 mL, 디옥산 중 4M)을 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 12(4.9 mg, 3.0% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 383.3. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (d, 1H), 2.89 (d, 3H), 1.11 (d, 3H).
실시예 13:
Figure pct00062
단계 1: 실시예 13b
MeOH(150 mL) 중 실시예 13a(10.0 g, 0.05 mol)의 용액에 NaBH4(4.87 g, 0.13 mol)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 13b(8.5 g, 84.1% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 198.2.
단계 2: 실시예 13c
DMF(50 mL) 중 실시예 13b(1.97 g, 10.0 mmol)의 용액에 PBr3(5.4 g, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM(100 mL)으로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액(50 mL * 2)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 생성물 실시예 13c(2.3 g, 88.5% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 실시예 13e
THF(50 mL) 중 실시예 13d(2.0 g, 12.5 mmol)의 용액에 NaH(0.5 g, 광유 중 60%, 12.5 mmol)를 0°C에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한 다음, THF 중 실시예 13c(1.3 g, 5.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl(30 mL)로 급냉시키고 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 13e(810 mg, 47.6% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1-100]+ = 241.2.
단계 4: 실시예 13f
실시예 13e(800 mg, 2.4 mmol)를 MeOH(30 mL)와 혼합하고, N2 보호 하에 5% Pd/C(150 mg)를 첨가하였다. 시스템을 배기시킨 후 수소로 3회 재충전하였다. 혼합물을 H2 풍선 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 13f(420 mg, 57.6% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 311.3.
단계 5: 실시예 13g
DCM(5 mL) 중 실시예 13f(400 mg, 1.29 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(2 mL, 디옥산 중 4 M, 8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 13g(360 mg, 98.6% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 211.2.
단계 6: 실시예 13i
DCM(20 mL) 중 실시예 13h(238 mg, 0.7 mmol, 실시예 6f로부터 유래됨)의 용액에 DIEA(752 mg, 5.8 mmol) 및 HATU(443 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 용액을 0.5시간 동안 교반한 다음, 실시예 13g(330 mg, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 13i(41 mg, 10.8% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 519.3.
단계 7: 실시예 13j
1,4-디옥산(10 mL) 중 실시예 13i(41 mg, 0.08 mmol)의 용액에 Cs2CO3(51 mg, 0.16 mmol) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(7 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 85°C에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 생성물 실시예 13j(25 mg, 65.5% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 483.2.
단계 8: 실시예 13
DCM(3 mL) 중 실시예 13j(25 mg, 0.05 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(0.2 mL, 디옥산 중 4 M, 0.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시킨 다음, 포화 NaHCO3 수용액을 사용해 pH 값을 8로 조정하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 생성물 실시예 13(11.8 mg, 59.6% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 383.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.45 (q, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 1H), 3.42-3.37 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 2.89 (d, 3H), 1.30 (d, 3H).
실시예 14:
Figure pct00063
단계 1: 실시예 14b
MeOH(100 mL) 중 실시예 14a(15.0 g, 87.2 mmol) 및 MeONa(14.1 g, 261.6 mmol)의 용액을 70oC에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시킨 다음, 물로 희석하고, 이를 EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물 실시예 14b(13.4 g, 92.2% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 169.1.
단계 2: 실시예 14c
CCl4(150 mL) 중 실시예 14b(5.0 g, 29.8 mmol)의 용액에 BPO(720 mg, 2.98 mmol), 및 NBS(5.3 g, 29.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 밤새 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에서 농축시킨 다음, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 14c(5.7 g, 77.6% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 247.0
단계 3: 실시예 14e
THF(40 mL) 중 실시예 14d(2.1 g, 12.1 mmol)의 용액에 NaH(1.46 g, 36.4 mmol)를 0oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 실시예 14c(3.0 g, 12.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 이를 NH4Cl 수용액으로 급냉시키고, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과물을 감압 하에서 농축시킨 다음, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 14e(1.0 g, 24.4% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M-174]+ = 167.1.
단계 4: 실시예 14f
MeOH(5 mL) 중 실시예 14e(1.0 g, 2.93 mmol) 및 Pd/C(200 mg)의 용액을 1 기압 H2 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과물을 감압 하에서 농축시켜 실시예 14f(850 mg, 수율 93.2%)를 황색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS [M-174]+ = 137.1
단계 5: 실시예 14g
DCM(4 mL) 중 실시예 14f(800 mg 미정제, 1.3 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL)를 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물 실시예 14g(700 mg, 미정제, 수율: 정량)을 흑색 오일로서 수득하였다. LCMS [M-74]+ = 137.1.
단계 6: 실시예 14i
DCM(2 mL) 중 실시예 14g(30 mg, 0.1 mmol), 실시예 14h(33 mg, 0.1 mmol, 실시예 6f로부터 유래됨), TEA(202 mg, 1.0 mmol)의 용액에 HATU(38 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc(40 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 염수(20 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 14i(32 mg, 62% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 520.2.
단계 7: 실시예 14j
디옥산(2 mL) 중 실시예 14i(32 mg, 0.06 mmol,), Cs2CO3(30 mg, 0.09 mmol)의 혼합물에 제3-t-Bu-Xphos-Pd(5.5 mg, 0.006 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, 80°C에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 실시예 14j(50 mg, 미정제, 수율: 정량)를 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 484.2
단계 8: 실시예 14
DCM(4 mL) 중 실시예 14j(50 mg, 0.1 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL)를 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 14(4.5 mg, 31.4% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 384.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.58 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.24 (br,1H), 4.05 (s, 3H), 3.57 - 3.54 (m, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.03 (d, 3H),1.25 (d, 3H).
실시예 15:
Figure pct00064
Figure pct00065
단계 1: 실시예 15b
CCl4(500 mL) 중 실시예 15a(15.0 g, 87.2 mmol)의 용액에 NBS(31.0 g, 174.4 mmol) 및 AIBN(2.86 g, 17.4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 80°C에서 20시간 동안 교반하였다. 여과 후, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 15b(7.5 g, 34.2% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 252.9.
단계 2: 실시예 15d
THF(250 mL) 중 실시예 15c(5.8 g, 33.4 mmol)의 용액에 NaH(1.3 g, 광유 중 60%, 33.4 mmol)를 0°C에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반한 다음, THF 중 실시예 15b(7.0 g, 27.8 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 15d(2.6 g, 30.0% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 346.2.
단계 3: 실시예 15e
H2O(50 mL) 중 실시예 15d(2.5 g, 7.2 mmol)의 혼합물에 NaOH(1.2 g, 28.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50°C에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 15e(3.7 g, 미정제, 수율: 정량)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 328.3.
단계 4: 실시예 15f
DMF(50 mL) 중 실시예 15e(3.7 g, 미정제, 7.2 mmol)의 용액에 CH3I(2.4 g, 17.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 농축 후, 잔류물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, H2O(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(THF/석유 에테르 = 4/1)로 정제하여 생성물 실시예 15f(860 mg, 2 단계에 걸쳐 35.0% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 342.2.
단계 5: 실시예 15g
실시예 15f(820 mg, 2.4 mmol)를 MeOH(20 mL)에 용해시키고, Pd/C(80 mg)를 N2 보호 하에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 진공 하에 탈기하고 H2로 3회 퍼징하였다. 혼합물을 H2 풍선 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 15g(380 mg, 50.8% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 312.2.
단계 6: 실시예 15h
DCM(10 mL) 중 실시예 15g(370 mg, 1.2 mmol)의 용액에 TMSOTf(396 mg, 1.8 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 15h(430 mg, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 212.2.
단계 7: 실시예 15j
DCM(20 mL) 중 실시예 15i(260 mg, 0.8 mmol, 실시예 6f로부터 유래됨)의 용액에 DIEA(411 mg, 3.2 mmol) 및 HATU(303 mg, 0.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 실시예 15h(420 mg, 미정제, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 15j(200 mg, 30.6% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 520.2.
단계 8: 실시예 15k
디옥산(20 mL) 중 실시예 15j(190 mg, 0.37 mmol)의 용액에 K2CO3(101 mg, 0.73 mmol), BINAP(228 mg, 0.37 mmol) 및 Pd2(dba)3CHCl3(189 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 생성물 실시예 15k(50 mg, 28.3% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 484.4.
단계 9: 실시예 15
DCM(5 mL) 중 실시예 15k(45 mg, 0.09 mmol)의 용액에 TMSOTf(41 mg, 0.02 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 생성물 실시예 15(15.3 mg, 수율 42.9%)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 384.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 - 8.63 (m, 2H), 8.10 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.46 (q, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.48(d, 1H),3.40 (d, 1H), 2.87 (d, 3H), 1.13 (d, 3H).
실시예 16:
Figure pct00066
단계 1: 2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤즈알데히드(16B)
2-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드(16A)(5 g, 32.46 mmol)를 농축 황산(30 mL)에 용해시키고 -10°C까지 냉각시켰다. 농축 황산(4 mL) 중 농축 질산(2.1 mL)을 20분에 걸쳐 적가하였다. -10°C 미만에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 분쇄된 얼음에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고, 디클로로메탄(40 mL)과 포화 탄산수소나트륨(30 mL) 사이에서 분리시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 증발시켜 표제 화합물(16B)(5.2 g, 80.50%)을 크림 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 200.1 [M+H]+.
단계 2: (2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메탄올(16C)
수소화붕소 나트륨(0.304 g, 8.04 mmol)을 메탄올(10 mL) 중 2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤즈알데히드(16B)(0.8 g, 4.02 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 한번에 첨가하였다. 2시간 후, 메탄올을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 차가운 물로 처리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜 표제 화합물(16C)을 미정제 고형분(0.79 g, 97.77%)으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z =202.1 [M+H]+
단계 3: 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤젠(16D)
무수 디에틸 에테르(5 mL) 중 탄소 테트라브로마이드(2.64 g, 7.96 mmol)를 무수 디에틸 에테르(15 mL) 중 (2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메탄올(16C)(0.8 g, 3.98 mmol) 및 트리페포스핀(2.08 g, 7.96 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후 농축시켰다. 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 10%)의 크로마토그래피로 표제 화합물(16D)을 담황색 고형분(0.69 g, 66.34%)으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 264.1 [M+H]+
단계 4: 터트-부틸 N-[2-[(2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸] 카르바메이트(16E)
수소화 나트륨(105 mg, 2.62 mmol)을 THF(15 mL) 중 터트-부틸 N-(2-히드록시-1-메틸-에틸)카르바메이트(0.46 g, 2.62 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 한번에 첨가하고, 혼합물을 0°C에서 10분 동안 교반한 다음, 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤젠(16D)(0.69 g, 2.62 mmol)을 0°C에서 혼합물에 첨가하였다. 30분 후, 혼합물을 차가운 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 이어서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(16E)(0.1 g, 10.65%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 381.1 [M+23]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.53 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91- 3.83(m, 1H), 3.49- 3.43 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.18 (d, 3H).
단계 5: [2-[(5-아미노-2-플루오로-4-메톡시-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]암모늄;2,2,2-트리플루오로아세테이트(16F)
트리플루오로아세트산(1 mL)을 DCM(3 mL) 중 N-[2-[(2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바메이트(16E)(0.1 g, 0.28 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 표제 화합물(16F)(0.1 g. 100%)을 갈색 액체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z = 259.2 [M+H]+
단계 6: 터트-부틸 N-[6-클로로-3-[[2-[(2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸] 카르바모일]이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]카르바메이트(16G)
[2-[(5-아미노-2-플루오로-4-메톡시-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]암모늄;2,2,2-트리플루오로아세테이트(16F)(0.1g, 0.27 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고, HATU(0.153 g, 0.4 mmol), DIPEA(0.07 g, 0.54 mmol) 및 중간체 1(0.09 g, 0.27 mmol)을 실온의 용액에 첨가하였다. 18시간 후, 용액 혼합물을 EA(30 mL)로 희석하고, 물(2 Х 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA = 3:1)로 정제하여 표제 화합물(16G)(0.06 g, 39.47%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 567.2 [M+H]+
단계 7: 터트-부틸 N-[3-[[2-[(5-아미노-2-플루오로-4-메톡시-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-N-메틸-카르바메이트(H)
터트-부틸 N-[6-클로로-3-[[2-[(2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]카르바메이트(16G)(0.06 g, 0.1 mmol)를 에탄올(9 mL) 및 H2O(3 mL)에 용해시키고, Fe 분말(60 mg, 1.06 mmol) 및 NH4Cl(34 mg, 0.64 mmol)을 용액에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 3시간 동안 85oC까지 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(16H)(0.044 g, 78.57%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 537.1 [M+H]+
단계 8: 터트-부틸 (E)-(3 4 -플루오로-3 6 -메톡시-7-메틸-9-옥소-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(1,3)-벤지나시클로노나판-1 8 -일)(메틸)카르바메이트(16I)
1,4-디옥산(20 mL) 중 (16H)(44 mg, 0.082 mmol)의 용액에 Cs2CO3(80 mg, 0.25 mmol) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(30 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 85°C에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (16I)(22 mg, 53.65%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 501.3 [M+H]+
단계 9: 터트-부틸 (E)-(3 4 -플루오로-3 6 -메톡시-7-메틸-9-옥소-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(1,3)-벤지나시클로노나판-1 8 -일)(메틸)카르바메이트(16)
DCM(4 mL) 중 (16I)(22 mg, 0.044 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.5 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 물과 DCM 사이에서 분리시켰다. 수성층을 NaHCO3으로 염기화하고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 16(5 mg, 28.57%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.74 - 6.60 (m, 3H), 5.64 (s, 1H), 4.69 - 2.59 (m, 2H), 4.28 - 4.21 (m, 1H), 3.93 (d, 3H), 3.57 (dd, 1H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 3.05 (d, 3H), 1.29 (d, 3H). LC-MS (ESI): m/z =401.2 [M+H]+
실시예 17:
Figure pct00067
단계 1: 터트-부틸 N-[(1R)-2-[(2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바메이트(17E)
수소화 나트륨(228 mg, 5.70 mmol)을 THF(30 mL) 중 터트-부틸 N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸-에틸]카르바메이트(1 g, 5.70 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 한번에 첨가하고, 혼합물을 0oC에서 10분 동안 교반한 다음, 1-(브로모메틸)-2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤젠(16D)(1.5 g, 5.70 mmol)을 혼합물에 0°C에서 첨가하고, 30분 후, 혼합물을 차가운 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 이어서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(17E)(0.57 g, 27.94%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 359.1 [M+H]+
단계 2: [(1R)-2-[(2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]암모늄;2,2,2-트리플루오로아세테이트(17F)
트리플루오로아세트산(3 mL)을 DCM(8 mL) 중 터트-부틸 N-[(1R)-2-[(2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바메이트(17E)(0.57 g, 1.53 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한 다음, 혼합물을 증발 건조시키고, 표제 화합물(17F)(0.54 g. 91.21%)을 갈색 액체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z = 259.2 [M+H]+
단계 3: 터트-부틸 N-[6-클로로-3-[[(1R)-2-[(2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]카르바메이트(17G)
[(1R)-2-[(2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]암모늄;2,2,2-트리플루오로아세테이트(17F)(0.54 g, 1.45 mmol)를 DMF(15 mL)에 용해시키고, HATU(0.827 g, 2.17 mmol), DIPEA(0.374 g, 2.9 mmol) 및 중간체 1(0.473 g, 1.45 mmol)을 실온의 용액에 첨가하였다. 18시간 후, 용액 혼합물을 EA(50 mL)로 희석하고, 물(2 Х 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(17G)(0.512 g, 62.36%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 567.2 [M+H]+
단계 4: 터트-부틸 N-[3-[[(1R)-2-[(5-아미노-2-플루오로-4-메톡시-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]카르바메이트(17H)
터트-부틸 N-[6-클로로-3-[[(1R)-2-[(2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]카르바메이트(17G)(0.512 g, 0.9 mmol)를 에탄올(50 mL) 및 H2O(15 mL)에 용해시키고, Fe(506 mg, 9.04 mmol) 및 NH4Cl(290 mg, 5.42 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 3시간 동안 85oC까지 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA = 3:1)로 정제하여 표제 화합물(17H)(0.44 g, 90.90%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 537.1 [M+H]+
단계 5: 터트-부틸 ((7R,E)-3 4 -플루오로-3 6- 메톡시-7-메틸-9-옥소-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(1,3)-벤지나시클로노나판-1 8 -일)(메틸)카르바메이트(17I)
1,4-디옥산(80 mL) 중 (17H)(440 mg, 0.82 mmol)의 용액에 Cs2CO3(802 mg, 2.46 mmol) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(280 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 80°C에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (17I)(230 mg, 56.09%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 501.3 [M+H]+.
단계 6:(E)-3 4- 플루오로-3 6 -메톡시-7-메틸-1 8 -(메틸아미노)-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(1,3)-벤지나시클로노나판-9-온(17)
DCM(10 mL) 중 (17)(230 mg, 0.46 mmol) 및 트리플루오로아세트산(2 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 물과 DCM 사이에서 분리시켰다. 수성층을 NaHCO3으로 급냉시키고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(PE/EA = 2:1)로 정제하여 생성물 17(65 mg, 35.32%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 6.70 - 6.55 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.59- 3.55 (dd, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H) ,3.04 (d, 3H), 1.29 (d, 3H). LC-MS (ESI): m/z =401.2 [M+H]+.
실시예 18:
Figure pct00068
단계 1: 3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤즈알데히드(18B)
3-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드(18A)(3.6 g, 23.37 mmol)를 농축 황산(30 mL)에 용해시키고 -10°C까지 냉각시켰다. 농축 황산(4 mL) 중 농축 질산(2.5 mL)을 20분에 걸쳐 적가하였다. -10°C 미만에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 분쇄된 얼음에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고, 디클로로메탄(40 mL)과 포화 탄산수소나트륨(30 mL) 사이에서 분리시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 증발시켜 표제 화합물(18B)(2.5 g, 53.76%)을 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 200.1 [M+H]+.
단계 2: (3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메탄올(18C)
메탄올(20 mL) 중 3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤즈알데히드(1 g, 5.02 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소 나트륨(0.38 g, 10.04 mmol)을 0°C에서 한번에 첨가하였다. 2시간 후, 메탄올을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 차가운 물로 처리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜 표제 화합물(18C)을 미정제 고형분(1 g, 99.0%)으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 202.1 [M+H]+.
단계 3: 1-(브로모메틸)-3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤젠(18D).
무수 디에틸 에테르(30 mL) 중 (3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메탄올(1 g, 4.97 mmol) 및 트리페포스핀(2.61 g, 9.95 mmol)의 용액에, 무수 디에틸 에테르(5 mL) 중 탄소 테트라브로마이드(3.3 g, 9.95 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 끈적끈적한 오일로 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 표제 화합물(18D)을 담황색 고형분(0.95g, 73.07%)으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 264.1 [M+H]+
단계 4: 터트-부틸 N-[(1R)-2-[(3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바메이트(18 E)
THF(15 mL) 중 터트-부틸 N-(2-히드록시-1-메틸-에틸)카르바메이트(0.63 g, 3.61 mmol)의 교반 용액에 수소화 나트륨(144 mg, 3.61 mmol)을 0°C에서 한번에 첨가하고, 혼합물을 0°C에서 10분 동안 교반한 다음, 1-(브로모메틸)-3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤젠(18D)(0.95 g, 3.61 mmol)을 0°C에서 첨가하고, 30분 후, 혼합물을 차가운 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 이어서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(18E)(0.63 g, 48.83%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 359.1 [M+H]+.
단계 5: [(1R)-2-[(3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]암모늄;2,2,2-트리플루오로아세테이트(18F)
트리플루오로아세트산(1.5 mL)을 DCM(5 mL) 중 N-[2-[(3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바메이트(18E)(0.63 g, 1.76 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 혼합물 용액을 증발 건조시킨 후, 표제 화합물(18F)(0.6 g. 91.46%)을 갈색 액체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z = 259.2 [M+H]+
단계 6: 터트-부틸 N-[6-클로로-3-[[(1R)-2-[(3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-N-메틸-카르바메이트(18G)
[(1R)-2-[(3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]암모늄;2,2,2-트리플루오로아세테이트(18F)(0.6 g, 1.6 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시키고, HATU(0.91 g, 2.41 mmol), DIPEA(0.41 g, 3.2 mmol) 및 중간체 1(0.52 g, 1.6 mmol)을 실온의 용액에 첨가하였다. 18시간 후, 용액 혼합물을 EA(50 mL)로 희석하고, 물(2 Х 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(18G)(545 mg, 59.89%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 567.2 [M+H]+
단계 7: 터트-부틸 N-[3-[[(1R)-2-[(3-아미노-5-플루오로-4-메톡시-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]카르바메이트(18H)
터트-부틸 N-[6-클로로-3-[[2-[(2-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]카르바메이트(18G)(545 mg, 0.96 mmol)를 에탄올(45 mL) 및 H2O(15 mL)에 용해시키고, 철 분말(540 mg, 9.62 mmol) 및 NH4Cl(310 mg, 5.77 mmol)를 용액에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 85°C로 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA = 2:1)로 정제하여 표제 화합물(18H)(450 mg, 87.2%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 537.1 [M+H]+
단계 8: 터트-부틸 ((7R,E)-3 5 -플루오로-3 6 -메톡시-7-메틸-9-옥소-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(1,3)-벤지나시클로노나판-1 8 -일)(메틸)카르바메이트(18I)
1,4-디옥산(100 mL) 중 (18H)(450 mg, 0.84 mmol)의 용액에 Cs2CO3(820 mg, 2.51 mmol) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(250 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 80°C에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (18I)(220 mg, 52.50%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 501.3 [M+H]+.
단계 9: (7R,E)-3 5- 플루오로-3 6 -메톡시-7-메틸-1 8 -(메틸아미노)-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(1,3)-벤지나시클로노나판-9-온(18)
DCM(5 mL) 중 (18I)(220 mg, 0.44 mmol) 및 트리플루오로아세트산(1 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 물과 DCM 사이에서 분리시켰다. 수성층을 NaHCO3으로 염기화하고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 18(71 mg, 40.34%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.63 - 6.58 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.05 (d, 3H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 3.48 - 3.38 (m, 1H), 3.06 (d, 3H), 1.29 (d, 3H). LC-MS (ESI): m/z = 401.2 [M+H]+.
실시예 19:
Figure pct00069
단계 1: 2,3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤즈알데히드(19B)
2,3-디플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드(19A)(3 g, 17.43 mmol)를 농축 황산(18 mL)에 용해시키고 -10°C까지 냉각시켰다. 농축 황산(3 mL) 중 농축 질산(1.5 mL)을 10분에 걸쳐 적가하였다. -10°C 미만에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 분쇄된 얼음에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고, 디클로로메탄(30 mL)과 포화 탄산수소나트륨(30 mL) 사이에서 분리시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 증발시켜 표제 화합물(19B)(3.1 g, 82.01%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 218.1 [M+H]+
단계 2: (2,3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메탄올(19C)
수소화붕소 나트륨(1.08 g, 28.56 mmol)을 메탄올(60 mL) 중 2,3-디플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤즈알데히드 (19B)(3.1g, 14.28 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 한번에 첨가하였다. 2시간 후, 메탄올을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 차가운 물로 처리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜 표제 화합물(19C)을 미정제 고형분(2.8 g, 89.51%)으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 220.1 [M+H]+
단계 3: 1-(브로모메틸)-2,3-디플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤젠(19D)
무수 디에틸 에테르(30 mL) 중 탄소 테트라브로마이드(8.47 g, 25.56 mmol)를 무수 디에틸 에테르(100 mL) 중 (2,3-디플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메탄올(19C)(2.8 g, 12.78 mmol) 및 트리페포스핀(6.7 g, 25.56 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 끈적끈적한 오일로 농축시켰다. 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 10%)의 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 표제 화합물(19D)을 담황색 고형분(2.12 g, 59.05%)으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 281.9 [M+H]+
단계 4: 터트-부틸 N-[(1R)-2-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바메이트(19E)
수소화 나트륨(92 mg, 2.31 mmol)을 THF(15 mL) 중 터트-부틸 N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸-에틸]카르바메이트(0.405 g, 2.31 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 한번에 첨가하고, 혼합물을 0oC에서 10분 동안 교반한 다음, 1-(브로모메틸)-2,3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤젠(19D)(0.65 g, 2.31 mmol)을 혼합물에 0°C에서 첨가하고, 10분 후, 혼합물을 차가운 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 이어서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(19E)(0.3 g, 34.48%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 377.1 [M +H]+
단계 5: [(1R)-2-[(2,3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]암모늄;2,2,2-트리플루오로아세테이트(19F)
트리플루오로아세트산(1.5 mL)을 DCM(5 mL) 중 터트-부틸 N-[(1R)-2-[(2,3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바메이트(19E)(0.3 g, 0.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 혼합물 용액을 증발 건조시키고, 표제 화합물(19F)(0.28 g. 90.03%)을 갈색 액체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z = 277.2 [M+H]+
단계 6: 터트-부틸 N-[6-클로로-3-[[(1R)-2-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]카르바메이트(19G)
[(1R)-2-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]암모늄;2,2,2-트리플루오로아세테이트(19F)(0.28 g, 0.71 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고, HATU(0.41 g, 1.07 mmol), DIPEA(0.185 g, 1.43 mmol) 및 중간체 1(0.24 g, 0.71 mmol)을 실온의 용액에 첨가하였다. 18시간 후, 용액 혼합물을 EA(50 mL)로 희석하고, 물(2 Х 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA = 2:1)로 정제하여 표제 화합물(19G)(0.18 g, 42.95%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 585.2 [M+H]+
단계 7: 터트-부틸 N-[3-[[(1R)-2-[(5-아미노-2,3-디플루오로-4-메톡시-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]카르바메이트(19H)
터트-부틸 N-[6-클로로-3-[[(1R)-2-[(2,3-디플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]카르바메이트(19G)(0.18 g, 0.3 mmol)를 에탄올(30 mL) 및 H2O(10 mL)에 용해시키고, 철 분말(172 mg, 3.08 mmol) 및 NH4Cl(100 mg, 1.85 mmol)를 용액에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 85°C로 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(19H)(80 mg, 47.05%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 555.2 [M+H]+
단계 8： 터트-부틸 ((7R,E)-3 4 ,3 5 -플루오로-36-메톡시-7-메틸-9-옥소-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(1,3)-벤지나시클로노나판-1 8 -일)(메틸)카르바메이트(19I)
1,4-디옥산(40 mL) 중 (19H)(80 mg, 0.14 mmol)의 용액에 Cs2CO3(141 mg, 0.43 mmol) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(50 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 80°C에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (19I)(42 mg, 47.05%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 519.3 [M+H]+
단계 9: (7R,E)-3 4 ,3 5 -디플루오로-3 6- 메톡시-7-메틸-1 8 -(메틸아미노)-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(1,3)-벤지나시클로노나판-9-온
DCM(4 mL) 중 19I(42 mg, 0.081 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.3 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 물과 DCM 사이에서 분리시켰다. 수성층을 NaHCO3으로 염기화하고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 19(12 mg, 36.36%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.71 -4.60 (m, 2H), 4.31 -4.21 (m, 1H), 4.10 (d, 3H), 3.61 (dd, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 1H), 3.06 (d, 3H), 1.31 (d, 3H). LC-MS (ESI): m/z = 419.2[M+H]+.
실시예 20:
Figure pct00070
단계 1: 터트-부틸 N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]카르바메이트(20B)
트리에틸아민(4.93 g, 48.76 mmol)을 THF(50 mL) 중 (1-아미노시클로프로필)메탄올 히드로클로라이드(20A)(2 g, 16.25 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, THF(5 mL) 중 디-터트-부틸 디카르보네이트(7.09 g, 32.50 mmol)를 0°C에서 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하고, 물(2 Х 60 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시킨 다음, 표제 화합물(20B)(3g. 100%)을 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.05 (s, 1H), 3.59 (s, 2H), 2.40 (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.83 (m, 4H).
단계 2: 터트-부틸 N-[1-[(4-메톡시-3-니트로-페닐)메톡시메틸]시클로프로필]카르바메이트(20C)
수소화 나트륨(480 mg, 12.02 mmol)을 THF(60 mL) 중 터트-부틸 N-[1-(히드록시메틸)시클로프로필]카르바메이트(20B)(1.5 g, 8.01 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 한번에 첨가하고, 혼합물을 0oC에서 30분 동안 교반한 다음, 4-(브로모메틸)-1-메톡시-2-니트로벤젠(1.96 g, 8.01 mmol)을 혼합물에 0°C에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 차가운 물(80 mL)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 Х 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시킨 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(20C)(2.4 g, 85.40%)을 옅은 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.02 (d, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 1.34 (s, 9H), 0.81 - 0.66 (m, 4H).
단계 3: [1-[(4-메톡시-3-니트로-페닐)메톡시메틸]시클로프로필]암모늄;2,2,2-트리플루오로아세테이트(20D)
트리플루오로아세트산(1.5 mL)을 DCM(5 mL) 중 터트-부틸 N-[1-[(4-메톡시-3-니트로-페닐)메톡시메틸]시클로프로필]카르바메이트(20C)(0.55 g, 1.56 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하고, 혼합물을 증발 건조시킨 다음, 표제 화합물(20D)(0.54 g. 94.57%)을 갈색 액체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z = 253.2[M+H]+
단계 4: 터트-부틸 N-[6-클로로-3-[[1-[(4-메톡시-3-니트로-페닐)메톡시메틸]시클로프로필]카르바모일]이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-N-메틸-카르바메이트(20E)
[1-[(4-메톡시-3-니트로-페닐)메톡시메틸]시클로프로필]암모늄;2,2,2-트리플루오로아세테이트(20D)(0.54g, 1.47 mmol)를 DMF(10 mL)에 용해시키고, HATU(0.84 g, 2.21 mmol), DIPEA(0.38 g, 2.95 mmol) 및 중간체 1(0.1 g, 1.47 mmol)을 실온의 용액에 첨가하였다. 18시간 후, 용액 혼합물을 EA(50 mL)로 희석하고, 물(2 Х 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(20E)(0.52 g, 62.95%)을 옅은 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 561.3[M+H]+
단계 5: 터트-부틸 N-[3-[[1-[(3-아미노-4-메톡시-페닐)메톡시메틸]시클로프로필]카르바모일]-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-N-메틸-카르바메이트(20F)
터트-부틸 N-[6-클로로-3-[[1-[(4-메톡시-3-니트로 페닐)메톡시메틸]시클로프로필]카르바모일]이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-N-메틸-카르바메이트(20E)(0.52 g, 0.93 mmol)을 에탄올(60 mL) 및 H2O(15 mL)에 용해시키고, 철 분말(520 mg, 9.28 mmol) 및 NH4Cl(0.3 g 5.57 mmol)을 용액에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 3시간 동안 85oC까지 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA = 2:1)로 정제하여 표제 화합물(20F)(0.32 g, 65.04%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 531.3[M+H]+
단계 6: 터트-부틸 (E)-(6'-메톡시-9'-옥소스피로[시클로프로판-1,7'-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(1,3)-벤지나시클로노나판]-8'-일)(메틸)카르바메이트(20G)
1,4-디옥산(40 mL) 중 (20F)(320 mg, 0.6 mmol)의 용액에 Cs2CO3(590 mg, 1.81 mmol) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(180 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 85°C에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (20G)(175mg, 58.72%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 495.3[M+H]+
단계 7:(E)-6'-메톡시-8'-(메틸아미노)스피로[시클로프로판-1,7'-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(1,3)-벤지나시클로노나판]-9'-온(20H)
DCM(4 mL) 중 20G(175 mg, 0.35 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(101 mg, 0.53 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 물과 DCM 사이에서 분리시켰다. 수성층을 NaHCO3으로 염기화하고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 20(35 mg, 25.17%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.90 - 6.73 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.04 (d, 3H), 1.82 (q, 2H), 0.68 (q, 2H). LC-MS (ESI): m/z = 395.2[M+H]+
실시예 21:
Figure pct00071
단계 1: 터트-부틸 (4-(5-메톡시-6-니트로-1H-인다졸-1-일)부탄-2-일)카르바메이트
DMF(30 mL) 중 5-메톡시-6-니트로-1H-인다졸(1.0 g, 5.18 mmol), 터트-부틸(4-브로모부탄-2-일)카르바메이트(1.7 g, 6.73 mmol) 및 K2CO3(1.4 g, 10.36 mmol)의 용액을 60°C에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 얼음조에서 냉각시키고, EA(100 mL)로 희석시키고, 용액을 물(3 x 20 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 3/1)로 정제하여 목적하는 생성물(0.8 g, 42%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z = 365.4[M+H]+
단계 2: 4-(5-메톡시-6-니트로-1H-인다졸-1-일)부탄-2-아민
DCM(4 mL) 중 터트-부틸 (4-(5-메톡시-6-니트로-1H-인다졸-1-일)부탄-2-일)카르바메이트(0.7 g, 1.92 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 물과 DCM 사이에서 분리시켰다. 수성층을 NaHCO3으로 급냉시키고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 3/1)로 정제하여 목적하는 생성물(0.4 g, 79%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z = 265.3[M+H]+
단계 3: 터트-부틸 (6-클로로-3-((4-(5-메톡시-6-니트로-1H-인다졸-1-일)부탄-2-일)카르바모일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(메틸)카르바메이트
4-(5-메톡시-6-니트로-1H-인다졸-1-일)부탄-2-아민(0.2 g, 0.76 mmol)을 DCM(5 mL)에 용해시키고, HATU(0.58 g, 1.515 mmol), DIPEA(0.15 g, 1.14 mmol) 및 8-((터트-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3
-카르복시산(0.25 g, 0.76 mmol)을 실온의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, EA(20 mL)로 희석하고, 물(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EtOAc = 3/1)로 정제하여 표제 화합물(0.3 g, 69%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z = 574.0[M+H]+
단계 4: 터트-부틸 (3-((4-(6-아미노-5-메톡시-1H-인다졸-1-일)부탄-2-일)카르바모일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(메틸)카르바메이트
터트-부틸 (6-클로로-3-((4-(5-메톡시-6-니트로-1H-인다졸-1-일)부탄-2-일)카르바모일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(메틸)카르바메이트(0.3 g, 0.52 mmol) 및 NH4Cl(330 mg, 6.24 mmol)을 MeOH(5 mL)에 실온에서 용해시키고, Zn 분말(405 mg, 6.24 mmol)을 용액에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 여과하고 여과물을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.27 g, 96%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z = 543.0[M+H]+
단계 5: 터트-부틸 (E)-(3 5 -메톡시-6-메틸-8-옥소-3 1 H-2,7-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(6,1)-인다졸아시클로옥타판-1 8 -일)(메틸)카르바메이트
1,4-디옥산(20 mL) 중 터트-부틸 (3-((4-(6-아미노-5-메톡시-1H-인다졸-1-일)
부탄-2-일)카르바모일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(메틸)카르바메이트(270 mg, 0.5 mmol)의 용액에 Cs2CO3(325 mg, 1.0 mmol) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(120 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 80°C에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물(150 mg, 59%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z = 507.7[M+H]+
단계 6: (E)-3 5- 메톡시-6-메틸-1 8 -(메틸아미노)-3 1 H-2,7-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(6,1)-인다졸아시클로옥타판-8-온
DCM(4 mL) 중 터트-부틸 (E)-(35-메톡시-6-메틸-8-옥소-31H-2,7-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(6,1)-인다졸아시클로옥타판-18-일)(메틸)카르바메이트(0.15 g, 0.3 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.2 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 물과 DCM 사이에서 분리시켰다. 수성층을 NaHCO3으로 급냉시키고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 분취-HPLC로 직접 정제하여 목적하는 생성물 21(125 mg, 42% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LM-MS:　m/z =407.5[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.14 (d, 2H), 1.01 (d, 3H).
실시예 22:
Figure pct00072
단계 1: 터트-부틸 ((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트(22B)
트리에틸아민(4.93 g, 48.76 mmol)을 THF(50 mL) 중 (1s,3s)-3-히드록시시클로부탄-1-아미늄 클로라이드(22A)(2g, 16.25 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 적가하였다. 10분 동안 교반한 후, THF(5 mL) 중 디터트부틸 디카르보네이트(7.09 g, 32.50 mmol)를 0°C에서 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하고, 물(2 Х 60 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시킨 다음, 표제 화합물(22B)(3g. 100%)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z = 188.1 [M+H]+
단계 2: 터트-부틸 ((1s,3s)-3-((4-메톡시-3-니트로벤질)옥시)시클로부틸)카르바메이트(22C)
THF(60 mL) 중 터트-부틸((1s,3s)-3-히드록시시클로부틸)카르바메이트(22B)(1.5 g, 8.02 mmol)의 교반 용액에 수소화 나트륨(577 mg, 14.43 mmol)을 0°C에서 한번에 첨가하고, 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 4-(브로모메틸)-1-메톡시-2-니트로벤젠(0.69 g, 2.62 mmol)을 0°C에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 혼합물을 차가운 물(80 mL)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 Х 100 mL)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시킨 후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(22C)(0.2 g, 21.30%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 353.1 [M+H]+
단계 3:(1s,3s)-3-((4-메톡시-3-니트로벤질)옥시)시클로부탄-1-아미늄 클로라이드(22D)
DCM(5 mL) 중 터트-부틸 ((1s,3s)-3-((4-메톡시-3-니트로벤질)옥시)시클로부틸)카르바메이트(222C)(0.55 g, 2.79 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 혼합물을 증발 건조시키고, 표제 화합물(22D)(0.39 g. 100%)을 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z = 253.1 [M+H]+
단계 4: 터트-부틸 터트-부틸 (6-클로로-3-(((1s,3s)-3-((4-메톡시-3-니트로벤질)옥시)시클로부틸)카르바모일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(메틸)카르바메이트(22E)
(1s,3s)-3-((4-메톡시-3-니트로벤질)옥시)시클로부탄-1-아미늄 클로라이드(22D)(200 mg, 0.79 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고, HATU(360 mg, 0.94 mmol), DIPEA(180 mg, 1.18 mmol) 및 중간체 1(257 mg, 0.79 mmol)을 실온의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, EA(50 mL)로 희석하고, 물(2 Х 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA = 2:1)로 정제하여 표제 화합물(22E)(400 mg, 90.00%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 561.2 [M+H]+
단계 5: 터트-부틸 (6-클로로-3-(((1s,3s)-3-((4-메톡시-3-니트로벤질)옥시)시클로부틸)카르바모일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(메틸)카르바메이트(22F)
(6-클로로-3-(((1s,3s)-3-((4-메톡시-3-니트로벤질)옥시)시클로부틸)카르바모일) 이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(메틸)카르바메이트(22E)(280 mg, 0.5 mmol)를 에탄올(9 mL) 및 H2O(3 mL)에 용해시키고, 철 분말(560 mg, 10 mmol) 및 NH4Cl(530 mg, 10 mmol)을 용액에 첨가한 다음, 반응 혼합물을 3시간 동안 85oC까지 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(22H)(200 mg, 75.47%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 531.2 [M+H]+.
단계 6: 터트-부틸 ((6 1 s,6 3 s,E)-3 6 -메톡시-8-옥소-5-옥사-2,7-디아자-1(6,3)-이미다조 [1,2-b]피리다지나-3(1,3)-벤지나-6(1,3)-시클로부타나시클로옥타판-18-일)(메틸) 카르바메이트(22G)
1,4-디옥산(10 mL) 중 (6-클로로-3-(((1s,3s)-3-((4-메톡시-3-니트로벤질)옥시)시클로부틸)카르바모일)이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(메틸)카르바메이트(22F)(265 mg, 0.5 mmol)의 용액에 Cs2CO3(326 mg, 1.0 mmol) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(35 mg, 0.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 80°C에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 화합물(22G)(50mg, 20.24%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 495.1 [M+H]+
단계 7:6 1 s,6 3 s,E)-36-메톡시-1 8 -(메틸아미노)-5-옥사-2,7-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(1,3)-벤지나-6(1,3)-시클로부타나시클로옥타판-8-온(22)
DCM(4 mL) 중 터트-부틸 터트-부틸 ((61s,63s,E)-36-메톡시-8-옥소-5-옥사-2,7-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(1,3)-벤지나-6(1,3)-시클로부타나시클로옥타판-18-일)(메틸) 카르바메이트(22G)(50 mg, 1.02 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물(50 mg, 0.29 mol)을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 물과 DCM 사이에서 분리시켰다. 수성층을 NaHCO3으로 염기화하고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 증발시키고, 잔류물을 TLC로 정제하여 22(2 mg, 5.01%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z =395.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.23 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.34 (dd, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.89 (d, 3H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 1.75 (d, 2H).
실시예 24:
Figure pct00073
단계 1: 실시예 24b
AcOH(150 mL) 중 실시예 24a(10.0 g, 60.24 mmol, 1.0 당량)의 용액에 H2O(10 mL) 중 NaNO2(4.99 g, 72.29 mmol, 1.2 당량)의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(100 mL)을 혼합물에 첨가하고, 이를 30분 동안 교반하였다. 침전된 고형분을 여과로 수집하고, 이를 H2O 및 MTBE로 세척하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 24b(3.9 g, 36.6% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 178.2.
단계 2: 실시예 24c
CH3CN(50 mL) 중 실시예 24b (3.9 g, 22.03 mmol, 1.0 당량)의 용액에 CH3I(15.6 g, 110.17 mmol, 5.0 당량) 및 K2CO3(7.6 g, 55.08 mmol, 2.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80oC에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 농축시키고, 미정제물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 24c(3.17 g, 75.3% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였고, 이의 이성질체(200 mg)를 갈색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 192.2. 실시예 24c: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, 1H), 8.05 (s,1H), 7.79 (s,1H), 4.33 (s, 3H), 2.51 (s, 3H). 이성질체: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.04 (s,1H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (s,1H), 4.23 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
단계 3: 실시예 24d
CCl4(12 mL) 중 실시예 24c(500 mg, 2.62 mmol, 1.0 당량)의 용액을 80°C까지 가열하고, NBS(559 mg, 3.14 mmol, 1.2 당량) 및 AIBN(429 mg, 2.62 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80oC에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 24d(577 mg, 81.7% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.28 (s, 3H).
단계 4: 실시예 24f
THF(10 mL) 중 실시예 24e(681 mg, 3.89 mmol, 2.0 당량)의 용액에 NaH(117 mg, 광유 중 60%, 2.92 mmol, 1.5 당량)를 0oC에서 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 실시예 24d(525 mg, 1.94 mmol, 1.0 당량)를 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액으로 급냉시키고, EtOAc(30 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 24f(306 mg, 43.2% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1-56]+ = 309.2.
단계 5: 실시예 24g
실시예 24f(306 mg, 0.84 mmol, 1.0 당량)를 MeOH(10 mL)에 용해시키고, 10% Pd/C(200 mg)를 N2 보호 하에 천천히 나누어 첨가하였다. 시스템을 배기한 후 수소로 다시 채웠다. 혼합물 용액을 H2 풍선 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 24g(150 mg, 53.3% 수율)을 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1+22]+ = 357.3.
단계 6: 실시예 24h
DCM(6 mL) 중 실시예 24g(130 mg, 0.39 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(2 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 24h(240 mg, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 235.3.
단계 7: 실시예 24j
DCM(10 mL) 중 실시예 24i (173 mg, 0.53 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DIEA(545 mg, 4.23 mmol, 8.0 당량) 및 HATU(221 mg, 0.58 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 실시예 24h(215 mg, 0.79 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 미정제물을 분취-TLC(EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 24j(250 mg, 87.0% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 543.3.
단계 8: 실시예 24k
디옥산(20 mL) 중 실시예 24j(150 mg, 0.28 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(180 mg, 0.55 mmol, 2.0 당량), 및 제3-t-Bu-Xphos Pd(25 mg, 0.028 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 80oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 분취-TLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 24k(50 mg, 35.7% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 507.3.
단계 9: 실시예 24
DCM(3 mL) 중 실시예 24k(45 mg, 0.089 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(1 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH에 용해시키고, Na2CO3을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 실시예 24(20.0 mg, 55.4% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 407.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.73 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.08-3.96 (m, 1H), 3.48 (d, 1H), 3.26-3.20(m, 1H), 2.90 (d, 3H), 1.11 (d, 3H).
실시예 25:
Figure pct00074
단계 1: 실시예 25c
THF(40 mL) 중 실시예 25b(2.3 g, 13.4 mmol)의 용액에 NaH(0.9 g, 광유 중 60%, 22.4 mmol)를 0oC에서 나누어 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, THF(10 mL) 중 실시예 25a(2.2 g, 8.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 0oC에서 포화 NH4Cl 수용액(20 mL)으로 급냉시키고 EtOAc(50 mL * 2)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 25c(2.1 g, 69.4% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 341.3.
단계 2: 실시예 25d
실시예 25c(1.1 g, 3.2 mmol)를 MeOH(50 mL)에 용해시키고; 10% Pd/C(110 mg)를 N2 보호 하에 나누어 첨가하였다. 시스템을 배기한 후 수소로 다시 채웠다. 혼합물을 H2 풍선 하 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 25d(850 mg, 85.7% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 311.3.
단계 3: 실시예 25e
DCM(5 mL) 및 MeOH(1 mL) 중 실시예 25d(840 mg, 2.7 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(1 mL, 디옥산 중 4 M, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 25e(800 mg, 미정제)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 211.2.
단계 4: 실시예 25g
DCM(30 mL) 중 실시예 25f(607 mg, 1.9 mmol)의 용액에 DIEA(1.92 g, 14.9 mmol) 및 HATU(1.06 g, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, 실시예 25e(790 mg, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 25g(310 mg, 21.4% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 519.3.
단계 5: 실시예 25h
디옥산(50 mL) 중 실시예 25g(300 mg, 0.6 mmol)의 용액에 Cs2CO3(377 mg, 1.2 mmol) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(154 mg, 0.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 90°C에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 25h(110 mg, 39.4% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 483.2.
단계 6: 실시예 25
DCM(5 mL) 중 실시예 25h(110 mg, 0.23 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(1 mL, 디옥산 중 4 M, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시키고 NaHCO3로 염기화하였다(pH = 8). 침전물을 걸러내고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 25(57.3 mg, 65.7% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 383.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.94 - 3.83 (m, 4H), 3.47 (d, 1H),3.29 - 3.25 (m, 1H), 2.92 (d, 3H), 1.14 (d, 3H).
실시예 26:
Figure pct00075
단계 1: 실시예 26b
CCl4(150 mL) 중 실시예 26a(30.0 g, 179.0 mmol)의 용액에 BPO(4.4 g, 17.9 mmol), 및 NBS(38.2 g, 216.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100°C에서 밤새 교반한 다음, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 잔류물 실시예 26b(37.0 g, 84.4% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 246.0. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.87 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.07 (d, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.96 (d, 3H).
단계 2: 실시예 26d
THF(20 mL) 중 실시예 26b(2.4 g, 9.8 mmol)의 용액에 NaH(400 mg, 광유 중 60%, 10.0 mmol)를 0oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 26c(1.7 g, 9.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(수용액)으로 급냉시키고, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 26d(3,3 g, 96.8% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1-100]+ = 241.1.
단계 3: 실시예 26e
MeOH(10 mL) 중 실시예 26d(688 mg, 2.0 mmol) 및 10% Pd/C(34 mg)의 용액을 1 기압 H2 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물 실시예 26e(640 mg, 수율: 정량)를 황색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS [M-174]+ = 136.1
단계 4: 실시예 26f
DCM(10 mL) 중 실시예 26e(미정제 550 mg, 1.77 mmol)의 용액에 TFA(2.0 mL)를 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc(30 mL)로 처리하여 미정제 생성물 실시예 26f(340 mg, 수율: 정량)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M-74]+ = 137.1.
단계 5: 실시예 26h
DCM(10 mL) 중 실시예 26f(미정제 300 mg, 1.42 mmol), 실시예 26g(464 mg, 1.42 mmol), DIPEA(916 mg, 7.1 mmol)의 용액에 HATU(538 mg, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc(40 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 염수(20 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 26h(600 mg, 81.4% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 520.2.
단계 6: 실시예 26i
디옥산(10 mL) 중 실시예 26h(330 mg, 0.97 mmol,), Cs2CO3(652 mg, 2.0 mmol)의 혼합물에 제3-t-Bu-Xphos-Pd(89 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, 80°C에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에서 농축시켜 미정제 실시예 26i(400 mg, 미정제 수율 > 100%)를 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 484.2
단계 7: 실시예 26:
DCM(4 mL) 중 실시예 26i(400 mg, 0.82 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL)를 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 26(18.3 mg, 2단계에 걸쳐 5.8% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 384.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.11 (s, 1H), 8.60-8.54 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.25 (s, 1H), 2.89 (d, 3H), 1.11 (d, 3H).
실시예 27:
Figure pct00076
단계 1: 실시예 27b
H2O(150 mL) 중 실시예 27a(30.0 g, 277.8 mmol, 1.0 당량), Na2CO3(20.6 g, 194.5 mmol, 0.7 당량)의 용액에 H2O(50 mL) 중 KI(59.9 g, 361.1 mmol, 1.3 당량) 및 I2(56.4 g, 222.2 mmol, 0.8 당량)를 100oC에서 첨가하고, 이를 16시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 Na2SO3(35.0 g, 277.8 mmol, 1.0 당량)으로 급냉시키고, DCM(300 mL * 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 27b(8.4 g, 12.9% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 235.1
단계 2: 실시예 27c
디옥산(50 mL) 중 실시예 27b(7.0 g, 50.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Boc2O(33.2 g, 152.1 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 100oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 27c(3.5 g, 35% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 335.1.
단계 3: 실시예 27d
MeOH(30 mL) 중 실시예 27c(3.5 g, 10.5 mmol, 1.0 당량) 및 MeONa(2.82 g, 52.25 mmol, 5.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(10.2 g, 21.0 mmol, 2.0 당량), CuI(199 mg, 1.05 mmol, 0.1 당량), 및 L-프롤린(343 mg, 2.1 mmol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하 60oC에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 27d(750 mg, 30.1% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 239.3.
단계 4: 실시예 27e
DCM(10 mL) 중 실시예 27d(550 mg, 2.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 m-CPBA(596 mg, 3.45 mmol, 1.5 당량)를 0oC(얼음조)에서 한번에 첨가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 Na2SO3(150 mg, 1.15 mmol, 0.5 당량)으로 급냉시키고 DCM(30 mL * 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 생성물 실시예 27e(550 mg, 93.8% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 255.3.
단계 5: 실시예 27f
Ac2O(10 mL) 중 실시예 27e(400 mg, 1.65 mmol, 1.0 당량)의 용액을 100oC에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물 실시예 27f(550 mg, 정량 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 297.3.
단계 6: 실시예 27g
MeOH(15 mL) 및 H2O(5 mL) 중 실시예 27f(450 mg, 1.52 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3(418.2 mg, 3.04 mmol, 2.0 당량)를 0oC에서 첨가하였다. 혼합물을 50oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 27g(250 mg, 64.6% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 255.2.
단계 7: 실시예 27h
DCM(15 mL) 중 실시예 27g(230 mg, 0.90 mmol, 1.0 당량), CBr4(597 mg, 1.80 mmol, 2.0 당량)의 용액에 DCM(5 mL) 중 PPh3(355 mg, 1.35 mmol, 1.5 당량)을 0oC에서 첨가하고, 이를 N2 보호 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 27h(150 mg, 52.7% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 317.2.
단계 8: 실시예 27j
THF(5 mL) 중 실시예 27i(165.6 mg, 0.94 mmol, 1.5 당량)의 용액에 NaH(75.7 mg, 광유 중 60%, 1.89 mmol, 3.0 당량)를 0oC에서 나누어 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 후, THF(1 mL) 중 실시예 27h(200 mg, 0.63 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 0oC에서 포화 NH4Cl 수용액(10 mL)으로 급냉시키고 EtOAc(20 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(10 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 27j(105 mg, 40.4% 수율)를 연황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 412.4.
단계 9: 실시예 27k
DCM(15 mL) 중 실시예 27j(105 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(0.2 mL, 디옥산 중 4 mol/L)을 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 27k(150 mg, 정량 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 212.3.
단계 10: 실시예 27m
DCM(30 mL) 중 실시예 27l(121 mg, 0.37 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA(239 mg, 1.85 mmol, 5.0 당량)의 용액에 HATU(167 mg, 0.44 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 실시예 27k(미정제 105 mg, 0.37 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 27m(65 mg, 33.8% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 520.3.
단계 11: 실시예 27n
디옥산(2 mL) 중 실시예 27m(60 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(75.1 mg, 0.24 mmol, 2.0 당량) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(10.2 mg, 0.012 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 80oC에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 27n(25 mg, 44.7% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 484.4.
단계 12: 실시예 27
DCM(2 mL) 중 실시예 27n(25 mg, 0.052 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(0.2 mL, 4 mol/L 디옥산)을 0°C에서 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH에 용해시키고, Na2CO3(과량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 침전물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 실시예 27(7.2 mg, 36.4% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 384.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.20 (d, 1H),8.02-8.04 (m, 1H),6.13 (s, 1H), 4.62 (d, 2H), 4.47 (d, 2H),3.98 (s, 3H), 3.89-3.96 (m, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.32 -3.45 (m, 1H ), 2.93 (d, 3H),1.19 (d, 3H).
실시예 28:
Figure pct00077
단계 1: 실시예 28b
CCl4(400 mL) 중 실시예28a(20.0 g, 0.12 mol, 1.0 당량)의 용액에 NBS(72.4 g, 0.41 mol, 3.5 당량) 및 AIBN(13.4 g, 0.08 mol, 0.7 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고형분을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 28b(15.1 g, 52% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 251.2.
단계 2: 실시예 28d
THF(400 mL) 중 실시예 28c(12.7 g, 72.5 mmol, 1.2 당량)의 용액에 NaH(2.9 g, 광유 중 60%, 72.5 mmol, 1.2 당량)를 0°C에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 5분 동안 교반한 다음, THF(50 mL) 중 실시예 28b(15.1 g, 60.4 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(100 mL)로 급냉시키고 EtOAc(200 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 28d(5.2 g, 25% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 346.3.
단계 3: 실시예 28e
t-BuOH/H2O(100 mL/30 mL) 중 실시예 28d(5.1 g, 14.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaOH(2.9 g, 73.7 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 0.2 M HCl 수용액으로 산성화시키고, 이어서 이를 DCM/MeOH의 혼합 용매(200 mL * 3, v/v = 10/1)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 28e(650 mg, 14% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 328.3.
단계 4: 실시예 28g
DMF(12 mL) 중 실시예 28e(600 mg, 1.84 mmol, 1.0 당량) 및 실시예 28f(580 mg, 3.67 mmol, 2.0 당량)의 용액에 CuI(348.6 mg, 1.84 mmol, 1.0 당량), 1,10-페난트롤린(182 mg, 0.92 mmol, 0.5 당량) 및 K3PO4(778 mg, 3.67 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하 110°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 염수(100 mL*3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 28g(120 mg, 16.2% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 405.3.
단계 5: 실시예 28h
EtOH(2.2 mL) 및 물(0.7 mL) 중 실시예 28g(115 mg, 0.284 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Zn(92.5 mg, 1.423 mmol, 5.0 당량) 및 NH4Cl(76.8 mg, 1.423 mmol, 5.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80oC에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 28h(85 mg, 80% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 375.3.
단계 6: 실시예 28i
DCM(1 mL) 중 실시예 28h(80 mg, 0.214 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(0.3 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축시켜 실시예 28i(70 mg, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 275.3.
단계 7: 실시예 28k
DCM(1 mL) 중 실시예 28j(57 mg, 0.175 mmol, 0.8 당량)의 용액에 HATU(99.8 mg, 0.263 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA(113 mg, 0.876 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 실시예 28i(60 mg, 0.219 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시키고, 미정제물을 분취-TLC로 정제하여 생성물 실시예 28k(70 mg, 69% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 583.3.
단계 8: 실시예 28l
디옥산(1 mL) 중 실시예 28k(70 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(78 mg, 0.24 mmol, 2.0 당량) 및 제3t-Bu-Xphos-Pd(11 mg, 0.012 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하 80oC에서 4시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 실시예 28l(45 mg, 69% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 547.3.
단계 9: 실시예 28:
DCM(1 mL) 중 실시예 28l(40 mg, 0.073 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(0.3 mL)를 0oC에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH(2 mL)에 용해시키고 NaHCO3으로 염기화하였다. 고형분을 걸러내고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 실시예 28(4.2 mg, 13% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 447.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 9.19 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.96-7.90 (m, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.59-7.51 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.06-3.93 (m, 1H), 3.63-3.48 (m, 2H), 2.92 (d, 3H), 1.19 (d, 3H).
실시예 29:
Figure pct00078
단계 1: 실시예 29b
CCl4(100 mL) 중 실시예29a(2.40 g, 12.57 mmol, 1.0 당량)의 용액을 80oC까지 가열한 다음, NBS(2.68 g, 15.08 mmol, 1.2 당량) 및 AIBN(2.06 g, 12.57 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80oC에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 29b(2.16 g, 63.7% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 실시예 29d
THF(100 mL) 중 실시예 29c(2.80 g, 16.00 mmol, 2.0 당량)의 용액에 NaH(480 mg, 광유 중 60%, 12.00 mmol, 1.5 당량)를 0oC에서 나누어 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 실시예 29b(2.16 g, 8.00 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 추가로 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 급냉시키고 EtOAc(100 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 29d(1.27 g, 43.6% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1-56]+ = 309.2.
단계 3: 실시예 29e
실시예 29d(1.27 g, 0.84 mmol, 1.0 당량)를 MeOH(30 mL)에 용해시키고, N2 보호 하에 10% Pd/C(500 mg)를 나누어 첨가하였다. 시스템을 배기한 후 수소로 다시 채웠다. 혼합물 용액을 H2 풍선 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 여과물을 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 29e(1.14 g, 97.8% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1+22]+ = 357.3.
단계 4: 실시예 29f
DCM(30 mL) 중 실시예 29e(1.14 g, 3.41 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(10 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 용매를 제거하여 목적하는 미정제 생성물 실시예 29f(1.64 g, 정량 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 235.3.
단계 5: 실시예 29h
DCM(15 mL) 중 실시예 29g(300 mg, 0.92 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DIEA(947 mg, 7.34 mmol, 8.0 당량) 및 HATU(383 mg, 1.01 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, 실시예 29f(373 mg, 1.38 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 29h(280 mg, 56.2% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 543.3.
단계 6: 실시예 29i
디옥산(10 mL) 중 실시예 29h(240 mg, 0.44 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(288 mg, 0.88 mmol, 2.0 당량) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(39 mg, 0.044 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 80oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 분취-TLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 29i(75 mg, 33.5% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 507.3.
단계 7: 실시예 29
DCM(6 mL) 중 실시예 29i(65 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(3 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH에 용해시키고, Na2CO3 고형분(과량)을 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 29(33.8 mg, 64.8% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 407.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.20 (s, 3H), 4.01 - 3.90 (m, 1H), 3.51 (d, 1H), 3.38 (d, 1H), 2.93 (d, 3H), 1.13 (d, 3H).
실시예 30 및 실시예 31:
Figure pct00079
단계 1: 실시예 30b
THF(30 mL) 중 실시예 30a(2.6 g, 15.0 mmol)의 용액에 MeLi(18.7 mL, 1.6 moL/L)를 N2 보호 하 -78oC에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78oC에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 NH4Cl(수용액)로 급냉시키고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 30b(1.8 g, 63% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 실시예 30d
THF(5 mL) 중 실시예 30b(380 mg, 2.0 mmol), TBAI(75 mg, 0.2 mmol)의 용액에 NaH(173 mg, 광유 중 60%, 3.0 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서 실시예 30c(492 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 급냉시키고, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 실시예 30d(230 mg, 32% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1-100]+ = 255.1.
단계 3: 실시예 30e
MeOH(10 mL) 중 실시예 30d(230 mg, 0.65 mmol) 및 10% Pd/C(50 mg)의 용액을 1 기압 H2 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물 실시예 30e(178 mg, 수율: 정량)를 황색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS [M-188]+ = 137.1
단계 4: 실시예 30f
DCM(4 mL) 중 실시예 30e(178 mg, 0.75 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL)를 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물 실시예 30f(138 mg, 미정제, 82% 수율)를 흑색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 225.1.
단계 5: 실시예 30h
DCM(5 mL) 중 실시예 30f(138 mg, 0.62 mmol), 실시예 30g(200 mg, 0.62 mmol), 및 TEA(311 mg, 3.1 mmol)의 용액에 HATU(236 mg, 0.62 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM(40 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 염수(20 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 30h(150 mg, 45% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 533.2
단계 6: 실시예 30i
디옥산(2 mL) 중 실시예 30h(150 mg, 0.28 mmol,), Cs2CO3(137 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 제3-t-Bu-Xphos-Pd(25 mg, 0.028 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, 80°C에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 실시예 30i(170 mg, 미정제, 수율: 정량)를 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 497.2.
단계 7: 실시예 30 및 실시예 31
DCM(4 mL) 중 실시예 30i(120 mg, 미정제, 0.34 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL)를 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다:
백색 고형분으로서 실시예 30(6.7 mg, R.T. = 1.743분, 수율: 5%). LCMS [M+1]+ = 397.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 6.89 (q, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (d, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.28 (s, 1H), 2.88 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 1.08 (d, 3H).
및 백색 고형분으로서 실시예 31(3.1 mg, R.T. = 1.652분, 수율: 2%). LCMS [M+1]+ = 397.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.85 (s, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.59 (s, 1H), 2.88 (d, 3H), 1.12 (d, 3H), 1.03 (d, 3H).
실시예 32 및 실시예 33:
Figure pct00080
단계 1: 실시예 32b
DCM(10 mL) 중 DMSO(3.3 mL, 47.9 mmol)의 용액에 (COCl)2(3.0 mL, 34.2 mmol)를 -78oC에서 첨가하고, 이를 -78oC에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, THF(2 mL) 중 실시예 32a(3.0 g, 17.1 mmol)를 적가하고, 이를 -78°C에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, TEA(3.3 mL, 85.6 mmol)를 적가하고, 생성된 혼합물을 -78°C에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 급냉시키고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 32b(2.1 g, 71% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 실시예 32c
THF(10 mL) 중 실시예 32b(1.2 g, 6.9 mmol)의 용액에 MeLi(10.8 mL, 17.3 mmol, 1.6 moL/L)를 N2 보호 하 -78oC에서 적가하였다. 반응 혼합물을 -78oC에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 급냉시키고, DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 32c(600 mg, 46% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 실시예 32e
THF(5 mL) 중 실시예 32c(500 mg, 2.64 mmol), TBAI(96 mg, 0.26 mmol)의 용액에 NaH(127 mg, 광유 중 60%, 5.28 mmol)를 0°C에서 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 32d(780 mg, 3.17 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 급냉시킨 후, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 32e(160 mg, 18% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1-100]+ = 255.1.
단계 4: 실시예 32f
MeOH(10 mL) 중 실시예 32e(160 mg, 0.45 mmol) 및 10% Pd/C(20 mg)의 혼합물을 1 기압 H2 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고, 유기상을 감압 하에서 농축시켜 미정제 실시예 32f(140 mg, 수율: 정량)를 황색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS [M-188]+ = 137.1.
단계 5: 실시예 32g
DCM(4 mL) 중 실시예 32f(140 mg, 0.43 mmol)의 용액에 TFA(2.0 mL)를 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물 실시예 32g(100 mg 미정제, 수율: 정량)을 흑색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 225.1.
단계 6: 실시예 32i
DCM(5 mL) 중 실시예 32g(97 mg, 0.43 mmol), 실시예 32h(141 mg, 0.43 mmol), TEA(112 mg, 0.86 mmol)의 용액에 HATU(246 mg, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM(40 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 염수(20 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 32i(110 mg, 48% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 533.2.
단계 7: 실시예 32j
디옥산(2 mL) 중 실시예 32i(110 mg, 0.21 mmol,), Cs2CO3(134 mg, 0.41 mmol)의 혼합물에 제3-t-Bu-Xphos-Pd(17 mg, 0.021 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, 80°C에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 실시예 32j(100 mg, 미정제, 97% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 497.2.
단계 8: 실시예 32 및 실시예 33
DCM(4 mL) 중 실시예 32j(100 mg, 0.201 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL)를 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, NaHCO3 수용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 32(5.7 mg, 16% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 피크 1로부터: LCMS [M+1]+ = 397.2; Rt = 1.609분. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 6.98-6.88 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.59 (q, 1H), 3.25-3.15 (m, 1H), 1.13 (d, 3H), 1.04 (d, 3H).
및, 실시예 33(5.1 mg, 13% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 피크 2로부터: LCMS [M+1]+ = 397.2; Rt = 1.675분. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.64-8.56 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.89 (t, 2H), 5.77 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 3.91 (s, 4H), 3.82 (d, 1H), 3.02 (s, 3H), 1.23 (d, 6H).
실시예 34:
Figure pct00081
단계 1: 실시예 34b
DMF(225 mL) 중 실시예 34a(15.0 g, 54.0 mmol)의 용액에 SnCl2(35.8 g, 189.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, 25°C에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물을 첨가하고, 유기물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시키고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 34b(8.1 g, 61% 수율)를 적색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 246.0.
단계 2: 실시예 34d
실시예 34c(100 mL) 중 실시예 34a(8.1 g, 32.5 mmol)의 용액에 TsOH.H2O(627 mg, 3.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, 80°C에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 34d(5.5 g, 61% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 269.9.
단계 3: 실시예 34e
THF(90 mL) 중 실시예 34d(5.97 g, 22.10 mmol)의 용액에 LiAlH4(1.00 g, 26.47 mmol)를 -20°C에서 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, -20°C에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 물(1.2 mL)을 -20°C에서 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 생성된 용액을 실온에서 NaOH 수용액(15%, 3.6 mL) 및 EtOAc(1.2 mL)로 희석하였다. 고형분을 여과하였다. 여과물을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 34e(2.31 g, 46% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 241.9.
단계 4: 실시예 34f
DMF(45 mL) 중 실시예 34e(2.31 g, 9.79 mmol)의 용액에 PPh3(3.30 g, 12.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0°C까지 냉각시켰다. 이어서, DCM(5 mL) 중 CBr4(4.20 g, 12.70 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 0°C에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 34f(2.51 g, 82% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 305.9
단계 5: 실시예 34h
THF(40 mL) 중 실시예 34f(2.20 g, 7.26 mmol), 실시예 34g(1.52 g, 8.59 mmol)의 용액에 NaH(348 mg, 광유 중 60%, 8.59 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, 25°C에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, 유기물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 34h(1.20 g, 75% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1-100]+ = 299.0.
단계 6: 실시예 34i
디옥산 (5.0 mL) 중 실시예 34h(820 mg, 2.06 mmol,) NH2Boc(480 mg, 4.12 mmol), Cs2CO3(1340 mg, 4.12 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(189 mg, 0.21 mmol), 및 Xantphos(123 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, 95°C에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 34i(520 mg, 58% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1-100]+ = 336.2.
단계 7: 실시예 34j
DCM(5.0 mL) 중 실시예 34i(170 mg, 0.55 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL)를 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물 실시예 34j(348 mg 미정제, 정량 수율)를 흑색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 236.1
단계 8: 실시예 34l
DCM(4 mL) 중 실시예 34j(348 mg 미정제, 0.75 mmol), 실시예 34k(245 mg, 0.75 mmol), TEA(755 mg, 7.50 mmol)의 용액에 HATU(284 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM(40 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 염수(20 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 34l(70 mg, 17% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 544.2.
단계 9: 실시예 34m
디옥산(2.0 mL) 중 실시예 34l(70 mg, 0.13 mmol,), Cs2CO3(65 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 제3-t-Bu-Xphos-Pd(12 mg, 0.013 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, 80°C에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에서 농축시켜 미정제 실시예 34m(60 mg, 미정제, 정량 수율)을 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 508.2
단계 10: 실시예 34
THF(1.4 mL) 중 실시예 34m(60 mg 미정제, 0.49 mmol)의 용액에 MeOH/HCl(2.0 mL, 6.0 moL/L)을 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 34(1.2 mg, 3% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 408.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.49 (d, 1H), 3.29 (s, 1H), 2.92 (d, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.12 (d, 3H).
실시예 35:
Figure pct00082
단계 1: 실시예 35b
EtOH(120 mL) 중 실시예 35a(20.0 g, 86.6 mmol, 1.0 당량) 및 진한 HCl(40 mL)의 용액에 SnCl2(97.4 g, 433 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 60°C에서 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 0°C에서 2M NaOH 수용액(750 mL)에 부었다. 혼합물에 DCM(800 mL)을 첨가하고, 백색 고형분을 여과로 걸러냈다. 유기층을 분리하고, 수성 상을 DCM(500 mL * 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 35b(16.8 g, 97% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 201.2.
단계 2: 실시예 35c
AcOH(115 mL) 및 H2O(33 mL) 중 실시예 35b(12.0 g, 59.7 mmol, 1.0 당량)의 용액을 0°C까지 냉각시킨 후, 물(20 mL) 중 NaNO2(4.9 g, 71.6 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 황색 침전물의 점진적 형성이 관찰되었다. 고형분을 여과로 수집하고 농축시켜 생성물 실시예 35c(12.5 g, 99% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 212.2.
단계 3: 실시예 35d
ACN(130 mL) 중 실시예 35c(12.7 g, 60.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 K2CO3(16.6 g, 120.0 mmol, 2.0 당량) 및 MeI(25.6 g, 180.0 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60°C에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 고형분을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 다음의 생성물, 백색 고형분으로서 실시예 35d(3.2 g, 24% 수율, 유지시간: 1.48분), 백색 고형분으로서 실시예 35d1(2.5 g, 18% 수율, 유지시간: 1.42분), 및 백색 고형분으로서 실시예 35d2(3.4 g, 25% 수율, 유지시간: 1.33분)를 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 226.2.
단계 4: 실시예 35e
CCl4(30 mL) 중 실시예 35d(1.5 g, 6.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NBS(1.76 g, 9.9 mmol, 1.5 당량) 및 AIBN(541.2 mg, 3.3 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 35e(1.5 g, 74% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 306.2.
단계 5: 실시예 35g
THF(20 mL) 중 실시예 35f(875 mg, 5.0 mmol, 1.5 당량)의 용액에 NaH(160 mg, 4.0 mmol, 1.2 당량)를 0°C에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, THF(15 mL) 중 실시예 35e(1.0 g, 3.3 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(50 mL)에 붓고, 이를 EtOAc(50 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 35g(860 mg, 65% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 399.3.
단계 6: 실시예 35h
디옥산(10 mL) 중 실시예 35g(860 mg, 2.16 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(1.4 g, 4.32 mmol, 2.0 당량), NH2-Boc(505.4 mg, 4.32 mmol, 2.0 당량), Xantphos(250.0 mg, 0.43 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3(227.7 mg, 0.22 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하 110oC에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 35h(670 mg, 71% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 436.4.
단계 7: 실시예 35i
DCM(5 mL) 중 실시예 35h(670 mg, 1.54 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(2.5 mL)를 0oC에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물 실시예 35i(1.2 g, 미정제)를 황색 오일로서 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 236.2.
단계 8: 실시예 35k
DCM(20 mL) 중 실시예 35j(817.5 mg, 2.5 mmol, 0.8 당량)의 용액에 HATU(2.28 g, 6.0 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA(5.16 g, 40.0 mmol, 8.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 실시예 35i(1.2 g, 5.0 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 35k(260 mg, 19% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 544.4.
단계 9: 실시예 35l
디옥산(3 mL) 중 실시예 35k(260 mg, 0.48 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(313.0 mg, 0.96 mmol, 2.0 당량), 및 제3-t-Bu-Xphos Pd(44.1 mg, 0.05 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하 80oC에서 12시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 실시예 35l(75 mg, 31% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 508.3.
단계 10: 실시예 35
DCM(3 mL) 중 실시예 35l(75 mg, 0.15 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(3 mL, 디옥산 중 4 M)을 0°C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH(2 mL)에 용해시키고, NaHCO3(과량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, DCM(20 mL)을 첨가하였다. 고형분을 걸러내고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 생성물 실시예 35(22.7 mg, 37% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 408.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.41 (d,1H), 6.06 (s, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.53 (s, 3H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.95 (d, 3H), 1.16 (d, 3H).
실시예 36:
Figure pct00083
단계 1: 실시예 36b
CCl4(12 mL) 중 실시예 36a(1.2 g, 5.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NBS(1.42 g, 8.0 mmol, 1.5 당량) 및 AIBN(262 mg, 1.6 mmol, 0.3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 36b(850 mg, 52% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 306.2.
단계 2: 실시예 36d
THF(25 mL) 중 실시예 36c(2.15 g, 12.0 mmol, 1.5 당량)의 용액에 NaH(490 mg, 광유 중 60%, 12.0 mmol, 1.5 당량)를 0°C에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, THF(20 mL) 중 실시예 36b(2.5 g, 8.0 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액(50 mL)에 붓고, 이를 EtOAc(50 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 36d(1.8 g, 55% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 399.3.
단계 3: 실시예 36e
디옥산(36 mL) 중 실시예 36d(1.8 g, 4.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(2.95 g, 9.0 mol, 2.0 당량), NH2-Boc(4.23 g, 36.0 mmol, 8.0 당량), Xantphos(130 mg, 0.23 mmol, 0.05 당량) 및 Pd2(dba)3(470 mg, 0.45 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하 110oC에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 36e(1.1 g, 56% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 436.3.
단계 4: 실시예 36f
DCM(11 mL) 중 실시예 36e(1.1 g, 3.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(33 mL)를 0oC에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물 실시예 36f(1.7 g, 미정제)를 갈색 오일로서 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 236.4.
단계 5: 실시예 36h
DCM(10 mL) 중 실시예 36g(485 mg, 1.489 mmol, 0.7 당량)의 용액에 HATU(808 mg, 2.127 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA(2.2 g, 17.021 mmol, 8.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 실시예 36f(500 mg, 2.127 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시키고, 미정제 생성물을 분취-TLC로 정제하여 생성물 실시예 36h(250 mg, 22% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 544.3.
단계 6: 실시예 36i
디옥산(2 mL) 중 실시예 36h(250 mg, 0.46 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(300 mg, 0.921 mmol, 2.0 당량), Pd2(dba)3(47 mg, 0.046 mmol, 0.1 당량) 및 BINAP(14 mg, 0.023 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하 80oC에서 4시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 실시예 36i(120 mg, 52% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 508.3.
단계 7: 실시예 36
DCM(1.2 mL) 중 실시예 36i(120 mg, 0.236 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(6 mL, 디옥산 중 4 M)을 0°C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH(2 mL)로 처리하고, NaHCO3(과량)을 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물에 DCM(20 mL)을 첨가하고, 고형분을 걸러냈다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 실시예 36(56.8 mg, 59% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 408.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.19 (s,1H), 7.98 (d, 1H), 7.33 (s,1H), 6.13 (s, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.45-3.29 (m, 1H), 2.96 (d, 3H), 1.15 (d, 3H).
실시예 37:
Figure pct00084
단계 1: 실시예 37b
CCl4(20 mL) 중 실시예 37a(1.9 g, 8.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NBS(1.64 g, 9.24 mmol, 1.1 당량) 및 AIBN(137.8 mg, 0.84 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 37b(1.9 g, 74% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 306.2.
단계 2: 실시예 37d
THF(20 mL) 중 실시예 37c(1.6 g, 9.3 mmol, 1.5 당량)의 용액에 NaH(372 mg, 광유 중 60%, 9.3 mmol, 1.5 당량)를 0°C에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, THF(20 mL) 중 실시예 37b(1.9 g, 6.2 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액(50 mL)에 붓고, 이를 EtOAc(50 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 37d(1.5 g, 61% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 399.3.
단계 3: 실시예 37f
디옥산(14 mL) 중 실시예 37d(1.48 g, 3.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(2.4 g, 7.4 mmol, 2.0 당량), 실시예 37e(2.16 g, 18.5 mmol, 5.0 당량), Xantphos(428.5 mg, 0.74 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(383 mg, 0.37 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하 110oC에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 37f(1.04 g, 64% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 436.3.
단계 4: 실시예 37g
DCM(5 mL) 중 실시예 37f(1.04 g, 2.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(5 mL)를 0oC에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물 실시예 37 g(930 mg, 미정제)을 황색 오일로서 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 236.4
단계 5: 실시예 37i
DCM(10 mL) 중 실시예 37h(222 mg, 0.68 mmol, 0.8 당량)의 용액에 HATU(323 mg, 0.85 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA(438.6 mg, 3.4 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 실시예 37g(320 mg, 0.85 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 37i(180 mg, 39% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 544.3.
단계 6: 실시예 37j
디옥산(2 mL) 중 실시예 37i(100 mg, 0.18 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(117.4 mg, 0.36 mmol, 2.0 당량), Pd2(dba)3(18.6 mg, 0.018 mmol, 0.1 당량) 및 BINAP(22.4 mg, 0.036 mmol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하 80oC에서 3시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 실시예 37j(80 mg, 88% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 508.3.
단계 7: 실시예 37
DCM(2 mL) 중 실시예 37j(80 mg, 0.157 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(2 mL, 디옥산 중 4 M)을 0°C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH(2 mL)로 처리하고, NaHCO3(과량)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, DCM(20 mL)을 첨가하였다. 고형분을 걸러내고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 생성물 실시예 37(30.5 mg, 48% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 408.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.53 (s, 3H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.44- 3.39 (m, 1H), 3.16-3.09 (m, 1H), 2.98 (d, 3H), 1.10 (d, 3H).
실시예 38:
Figure pct00085
단계 1: 실시예 38c
THF(100 mL) 중 실시예 38a(5.08 g, 30.0 mmol), 실시예 38b(6.76 g, 38.6 mmol), PPh3(10.1 g, 38.5 mmol)의 용액에 DIAD(8.30 g, 41.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 10시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc(400 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 염수(100 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 38c(4.8 g, 49% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 327.15
단계 2: 실시예 38d
EtOH(79 mL) 중 실시예 38c(4.8 g, 14.7 mmol)의 혼합물에 10% Pd-C(500 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 분위기 하 25°C에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 실시예 38d(4.44 g 미정제, 수율: 정량)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 297.18.
단계 3: 실시예 38e
HCl-MeOH(26 mL, 3 N) 중 실시예 38d (2.0 g, 6.76 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 실시예 38e(1.6 g 미정제, 수율: 정량)를 백색 고형분으로서 수득하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 197.12.
단계 4: 실시예 38g
DCM(12 mL) 중 실시에 38e(707 mg, 3.6 mmol), 실시예 38f(1.4 g, 4.3 mmol), TEA (935 mg, 9.3 mmol)의 용액에 HATU(2.25 g, 5.9 mmol)를 첨가하고, 이를 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc(400 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 염수(100 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 38g(428 mg, 3단계에 걸쳐 24% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 506.19.
단계 5: 실시예 38h
디옥산(3 mL) 중 실시예 38g(144 mg, 0.29 mmol), Cs2CO3(291 mg, 0.89 mmol)의 용액에 제3-t-Bu-Xphos-Pd(16 mg, 0.02 mmol)를 첨가하고, 이를 N2 분위기 하 80°C에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOAc(400 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 염수(100 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 38h(24 mg, 18% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 469.22
단계 6: 실시예 38
HCl-MeOH(2 mL, 3 N) 중 실시예 38h(24 mg, 0.05 mmol)의 용액을 0°C의 얼음조에서 교반한 다음 25°C까지 6시간 동안 가온시켰다. 이어서, EtOAc(400 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 염수(100 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 38(13 mg, 63% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 369.16. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.24 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.46-4.29 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.08 (d, 3H), 1.35 (d, 3H).
실시예 39:
Figure pct00086
단계 1: 실시예 39c
디옥산(30 mL) 중 실시예 39a(1.45 g, 10.0 mmol), 실시예 39b(3.55 g, 10.0 mmol), Pd2(dba)3(558 mg, 0.5 mmol), Xantphos(298 mg, 0.5 mmol), Cs2CO3(4.88 g, 15.0 mmol)의 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, 70°C에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, DCM으로 희석시키고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시키고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 39c(3.0 g, 70% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 464.1. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.21 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.54 (q, 2H), 4.11 (q, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.43 (s, 12H), 1.24 (d, 3H).
단계 2: 실시예 39d
MeOH(20 mL) 중 실시예 39c(3.1 g, 6.7 mmol)의 용액에 NaBH4(254 mg, 6.7 mol)을 0oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물로 급냉시키고, DCM으로 희석하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 39d(2.8 g, 90% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1-17]+ = 448.2. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.26 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.62 (t, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.49 (q, 2H), 3.44 (s, 3H), 1.46 (d, 3H), 1.41 (s, 9H).
단계 3: 실시예 39f
DCM(20 mL) 중 실시예 39d(2.70 g, 5.8 mmol), 실시예 39e(2.52 g, 17.5 mmol)의 용액에 DBU(2.64 g, 17.5 mmol)를 0oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 39f(2.3 g, 65% 수율)를 갈색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: 실시예 39h
DCM(20 mL) 중 실시예 39f(2.30 g, 3.79 mmol), 실시예 39g(795 mg, 4.54 mmol)의 용액에 DCM(20 mL) 중 CF3SO3H(285 mg, 1.9 mmol)를 0oC에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 27°C까지 가온시키고 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, C-18 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 39h(200 mg, 10% 수율)를 갈색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 523.2.
단계 5: 실시예 39i
MeOH(5 mL) 중 실시예 39h(200 mg, 0.38 mmol)의 용액에 H2O(5 mL) 중 NaOH(156 mg, 3.9 mmol)를 첨가하고, 이를 50oC에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물 실시예 39i(700 mg 미정제, 100% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
단계 6: 실시예 39j
진한 HCl(5 mL) 중 실시예 39i(700 mg 미정제, 0.38 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 역상 컬럼으로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 39j(105 mg, 2단계에 결쳐 75% 수율)를 갈색 고형분으로서 수득하였다.
LCMS [M+1]+ = 395.2.
단계 7: 실시예 39
DCM(10 mL) 중 실시예 39i(100 mg, 0.254 mmol), TEA(51 mg, 0.51 mmol)의 용액에 HATU(144 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25oC에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM(20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 염수(20 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 39(4.1 mg, 4% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 377.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.24 (dd, 2H), 7.60 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.54 (t, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.09 (d, 3H), 1.15 (d, 3H).
실시예 40:
Figure pct00087
단계 1: 실시예 40b
CCl4(100 mL) 중 실시예 40a(10.0 g, 51.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NBS(10.04 g, 56.4 mmol, 1.1 당량) 및 BPO(1.24 g, 5.13 mmol, 0.1 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 EtOAc(150 mL)로 희석하고, 이를 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc(150 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 미정제물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 40b(12.5 g, 88% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.66 (dd, 1H), 4.75 (s, 2H).
단계 2: 실시예 40d
THF(50 mL) 중 실시예 40c(3.53 g, 20.15 mmol, 1.1 당량)의 용액을 0oC로 냉각시키고 NaH(1.47 g, 광유 중 60%, 36.64 mmol, 2.0 당량)를 나누어 첨가하였다. 혼합물을 0°C에서 30분 동안 교반한 다음, 실시예 40b(5.0 g, 18.32 mmol, 1.0 당량)를 0°C에서 첨가하고, 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 수용액(100 mL)으로 급냉시키고 EtOAc(100 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 40d(3.3 g, 50% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1-100]+ = 269.1.
단계 3: 실시예 40e
건조 디옥산(20 mL) 중 실시예 40d(2.0 g, 5.43 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(5.30 g, 16.3 mmol, 3.0 당량), NH2-Boc(700 mg, 5.98 mmol, 1.1 당량), Xantphos(628 mg, 1.1 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3(560 mg, 0.543 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하 110oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 40e(2.0 mg, 91% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+23]+ = 428.3.
단계 4: 실시예 40f
HCl/디옥산(4 M, 20 mL) 중 실시예 40e(1.7 g, 4.2 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 생성물 실시예 40f(860 mg, 미정제, 100% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 206.3.
단계 5: 실시예 40h
DCM(8 mL) 중 실시예 40g(830 mg, 2.54 mmol, 0.8 당량)의 용액에 DIEA(1.65 g, 12.68 mmol, 4.0 당량) 및 HATU(964 mg, 2.54 mmol, 0.8 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 40f(650 mg, 3.17 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이를 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물 실시예 40h(150 mg, 9% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 514.2.
단계 6: 실시예 40i
건조 디옥산(20 mL) 중 실시예 40h(200 mg, 0.39 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(253.4 mg, 0.78 mmol, 2.0 당량), BINAP(48.5 mg, 0.078 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(40.4 mg, 0.039 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하 80oC에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 생성물 실시예 40i(110 mg, 59% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 478.3.
단계 7: 실시예 40
DCM(2 mL) 중 실시예 40i(90 mg, 0.189 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(1 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 NaHCO3(과량)으로 염기화하였다. 고형분을 걸러내고, 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC로 정제하여 원하는 생성물 실시예 40(52.0 mg, 73% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 378.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.94-3.83 (m, 1H), 3.53 (dd, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.96 (d, 3H), 1.15 (d, 3H).
실시예 41:
Figure pct00088
단계 1: 실시예 41b
CCl4(100 mL) 중 실시예 41a(10.0 g, 43.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NBS(11.66 g, 65.5 mmol, 1.5 당량) 및 AIBN(1.4 g, 8.7 mmol, 0.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80°C에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 고형분을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 41b(11.8 g, 88% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 실시예 41d
THF(50 mL) 중 실시예 41c(3.13 g, 17.86 mmol, 1.1 당량)의 용액에 NaH(1.30 g, 32.47 mmol, 2.0 당량)를 0oC에서 나누어 첨가하였다. 20분 동안 교반한 후, 실시예 41b(5.0 g, 16.23 mmol, 1.0 당량)를 0oC에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 수용액(100 mL)으로 급냉시키고, 이를 EtOAc (200 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 41d(1.4 g, 22% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1-100]+ = 302.1.
단계 3: 실시예 41e
디옥산(20 mL) 중 실시예 41d(1.4 g, 3.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(3.4 g, 10.5 mmol, 3.0 당량), NH2-Boc(450 mg, 3.84 mmol, 1.1 당량), Xantphos(404 mg, 0.7 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(362 mg, 0.35 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 110oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 41e(1.42 g, 93% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1+22]+ = 461.2
단계 4: 실시예 41f
HCl/디옥산(4 M, 20 mL) 중 실시예 41e(1.42 g, 3.24 mmol, 1.0 당량)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 생성물 실시예 41f(800 mg, 미정제, 100% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 239.2.
단계 5: 실시예 41h
DCM(20 mL) 중 실시예 41g(789 mg, 2.42 mmol, 0.8 당량)의 용액에 DIEA(1.57 g, 12.1 mmol, 4.0 당량) 및 HATU(1.72 g, 4.51 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 실시예 41f(720 mg, 3.03 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이를 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 41h(520 mg, 39% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 547.3.
단계 6: 실시예 41i
디옥산(20 mL) 중 실시예 41h(440 mg, 0.81 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(523 mg, 1.61 mmol, 2.0 당량), BINAP(100 mg, 0.16 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3(83.3 mg, 0.08 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하 80oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC로 정제하여 생성물 실시예 41i(220 mg, 54% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 511.2.
단계 7: 실시예 41j
MeOH(4 mL) 중 실시예 41i(200 mg, 0.39 mmol, 1.0 당량)의 용액에 2 M NaOH 수용액(0.4 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 HCl 수용액(1 M)으로 산성화시키고, 이를 EtOAc(20 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고 진공에서 농축시켜 생성물 실시예 41j(190 mg, 98% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 497.2.
단계 8: 실시예 41j
DCM(8 mL) 중 실시예 41j(170 mg, 0.34 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DIEA(178 mg, 1.37 mmol, 4.0 당량) 및 HATU(195 mg, 0.51 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 메틸아민 히드로클로라이드(46 mg, 0.69 mmol, 2.0 당량)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 이를 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 생성물 실시예 41k(170 mg, 97% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 510.2.
단계 9: 실시예 41
DCM(2 mL) 중 실시예 41k(100 mg, 0.196 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(2 mL, 디옥산 중 4 M)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 NaHCO3(과량)으로 염기화하였다. 고형분을 걸러내고, 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC로 정제하여 생성물 실시예 41(46.7 mg, 58% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 410.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 8.81 (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.00-3.88 (m,1H), 3.61-3.54 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 2.97 (d, 3H), 2.83 (d, 3H), 1.18 (d, 3H).
실시예 42:
Figure pct00089
단계 1: 실시예 42b
건조 THF(193 mL) 중 실시예 42a(10.0 g, 38.7 mmol, 1.0 당량)의 용액에 n-BuLi(17 mL, 헥산 중 2.5 M, 42.6 mmol, 1.1 당량)를 -78°C에서 15분에 걸쳐 적가하고, 20분 동안 교반하였다. DMF(28.3 g, 387 mmol, 10.0 당량)를 -78°C에서 혼합물에 적가하고, 생성된 혼합물을 N2 하 -78°C에서 1시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N NH4Cl 수용액(100 mL)으로 급냉시키고, 이를 0°C에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 42b(6.1 g, 71% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 10.06 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91-7.85 (m, 2H).
단계 2: 실시예 42c
에탄올(100 mL) 중 실시예 42b(4.9 g, 23.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NaBH4(985 mg, 25.9 mmol, 1.1 당량)를 0oC에서 나누어 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 N NH4Cl 수용액(100 mL)으로 급냉시키고 0°C에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 42c(3.7 g, 75% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 실시예 42d
DCM(50 mL) 중 실시예 42c(3.7 g, 17.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에 PBr3(5.2 g, 19.4 mmol, 1.1 당량)를 0oC에서 첨가하였다. 반응물을 0oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(40 mL)로 희석한 다음, EtOAc(40 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 NaHCO3로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 42d(2.1 g, 44% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 실시예 42f
THF(50 mL) 중 실시예 42e(1.5 g, 8.49 mmol, 1.1 당량)의 용액에 NaH(864 mg, 미네랄 오일 중 60%, 21.6 mmol, 2.8 당량)를 0oC에서 나누어 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 실시예 42d(2.1 g, 7.72 mmol, 1.0 당량)를 0oC에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(50 mL)로 급냉시키고 EtOAc(50 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 42f(850 mg, 27% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1-100]+ = 268.0.
단계 5: 실시예 42h
디옥산(20 mL) 중 실시예 42f(854 mg, 2.3 mmol, 1.0 당량) 및 실시예 42g(523 mg, 3.0 mmol, 1.3 당량)의 용액에 3G-Brettphos-Pd(211 mg, 0.23 mmol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(1.13 g, 3.54 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합 반응물을 질소로 3회 탈기하고, 100oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 42h(720 mg, 70% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1-100]+ = 349.2.
단계 6: 실시예 42i
DCM(10 mL) 중 실시예 42h(720 mg, 1.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(8 mL, 디옥산 중 4 M, 32 mmol, 20.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축시켜 실시예 42i(700 mg, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였다. 미정제물을 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 249.2.
단계 7: 실시예 42k
DCM(15 mL) 중 실시예 42j(791 mg, 2.42 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DIEA(780 mg, 6.05 mmol, 2.5 당량) 및 HATU(1.01 g, 2.66 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 실시예 42i(600 mg, 2.42 mmol, 1.0 당량)를 혼합물에 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하고, 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 42k(421 mg, 31% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 557.3.
단계 8: 실시예 42m
디옥산(5 mL) 중 실시예 42k(200 mg, 0.36 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(234 mg, 0.72 mmol, 2.0 당량), 3G-Brettphos-Pd(33.0 mg, 0.036 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 100oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 42m(110 mg, 59% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 521.1.
단계 9: 실시예 42
DCM(2 mL) 중 실시예 42m(100 mg, 3.1 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(1 mL, 디옥산 중 4 M)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응물을 NaHCO3으로 염기화하였다. 고형분을 걸러내고, 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 42(42.2 mg, 53% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 421.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.69 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.86-3.84 (m, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.95 (d, 3H), 1.14 (d, 3H).
실시예 43:
Figure pct00090
단계 1: 실시예 43b
CCl4(40 mL) 중 실시예 43a(2.0 g, 7.84 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NBS(1.54 g, 8.63 mmol, 1.10 당량), AIBN(129 mg, 0.78 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 N2 하 80oC에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 현탁액을 EtOAc(50 mL)로 희석한 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 43b(2.2 g, 84% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 7.86 (d, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 4.42 (s, 2H).
단계 2: 실시예 43d
THF(50 mL) 중 실시예 43c(1.3 g, 7.29 mmol, 1.1 당량)의 용액에 NaH(742 mg, 미네랄 오일 중 60%, 18.6 mmol, 2.8 당량)를 0oC에서 나누어 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 실시예 43b(2.2 g, 6.62 mmol, 1.0 당량)를 0°C에서 혼합물에 첨가하고, 이를 N2 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(50 mL)로 급냉시키고 EtOAc(50 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 43d(1.3 g, 41% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1-100]+ = 328.0.
단계 3: 실시예 43f
디옥산(10 mL) 중 실시예 43d(800 mg, 1.87 mmol, 1.0 당량) 및 실시예 43e(328 mg, 2.8 mmol, 1.5 당량)의 용액에 Pd2(dba)3(171 mg, 0.187 mmol, 0.1 당량), Xantphos(324 mg, 0.561 mmol, 0.3 당량) 및 Cs2CO3(1.22 g, 3.74 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 탈기하고, 100oC에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 43f(612 mg, 70% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1-100]+ = 365.2.
단계 4: 실시예 43g
DCM(5 mL) 중 실시예 43f(612 mg, 1.31 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(7 mL, 디옥산 중 4 M, 26.2 mmol, 20.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축시켜 실시예 43g(520 mg, 미정제)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 265.2.
단계 5: 실시예 43i
DCM(20 mL) 중 실시예 43h(572 mg, 1.75 mmol, 1.1 당량)의 용액에 DIEA(513 mg, 3.98 mmol, 2.5 당량) 및 HATU(725 mg, 1.91 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 실시예 43g(420 mg, 1.59 mmol, 1.0 당량)을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 제거하고 미정제 생성물을 분취-TLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 43i(198 mg, 22% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 573.1.
단계 6: 실시예 43j
디옥산(10 mL) 중 실시예 43i(100 mg, 0.175 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(114 mg, 0.35 mmol, 2.0 당량), 및 제3-t-Bu-Xphos Pd(27 mg, 0.035 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 100oC에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 43j(53 mg, 56% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 537.4.
단계 7: 실시예 43
DCM(1 mL) 중 실시예 43j(78 mg, 0.145 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(0.7 mL, 디옥산 중 4 M, 2.91 mmol, 20.0 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 NaHCO3(과량)으로 염기화하였다. 고형분을 걸러내고, 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC(EtOAc)로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 43(33.2 mg, 52% 수율)를 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 437.1. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.52 (dd, 1H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.95 (d, 1H), 1.16 (d, 1H).
실시예 44:
Figure pct00091
단계 1: 실시예 44b
CCl4(500 mL) 중 실시예 44a(11.0 g, 56.1 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NBS(15.0 g, 84.2 mmol, 1.5 당량), AIBN(4.6 g, 28.1 mmol, 0.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 8시간 동안 교반하였다. 불용성 고형분을 제거한 후, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 44b(8.1 g, 53% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS[M+1]+ = 275.9.
단계 2: 실시예 44d
THF(40 mL) 중 실시예 44c(2.9 g, 16.4 mmol, 1.5 당량)의 용액에 NaH(567 mg, 미네랄 오일 중 60%, 14.2 mmol, 1.3 당량)를 0oC에서 나누어 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, THF(10 mL) 중 실시예 44b(3.0 g, 10.9 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 실온까지 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 44d(1.9 g, 47% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 369.3.
단계 3: 실시예 44f
디옥산(50 mL) 중 실시예 44d(1.8 g, 4.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(3.2 g, 9.8 mmol, 2.0 당량), 및 3G-Brettphos-Pd(442 mg, 0.5 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 110°C에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 44f(1.4 g, 71% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 406.2.
단계 4: 실시예 44g
HCl/디옥산(15 mL, 디옥산 중 4 M) 중 실시예 44f(700 mg, 1.7 mmol, 1.0 당량)의 용액을 40°C에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 44g(640 mg, 미정제)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 206.2.
단계 5: 실시예 44i
DCM(20 mL) 중 실시예 44h(465 mg, 1.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 DIEA(1.8 g, 14.2 mmol, 10.0당량), HATU(649 mg, 1.7 mmol, 1.2 당량) 및 실시예 44g(620 mg, 2.6 mmol, 1.8 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 44i(185 mg, 25% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 514.3.
단계 6: 실시예 44j
디옥산(50 mL) 중 실시예 44i(180 mg, 0.35 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(228 mg, 0.7 mmol, 2.0 당량), 및 제3-t-Bu-Xphos Pd(93 mg, 0.11 mmol, 0.3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 100°C에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 44j(95 mg, 57% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 478.2.
단계 7: 실시예 44
DCM(2 mL) 중 실시예 44j(90 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(1 mL, 디옥산 중 4 M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(5 mL)에 용해시키고 NaHCO3으로 염기화하였다. 농축 후, 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 44(41.5 mg, 58% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 378.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.19-8.18 (m, 2H), 8.03 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 3.95-3.93 (m, 1H), 3.59 - 3.55 (m, 1H), 3.42- 3.37 (m, 1H), 2.95 (d, 3H), 1.18 (d, 3H).
실시예 45:
Figure pct00092
단계 1: 실시예 45b
CCl4(50 mL) 중 실시예 45a(5.0 g, 24.9 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NBS(4.9 g, 27.4 mmol, 1.1 당량), AIBN(410 mg, 2.5 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르)로 정제하여 생성물 실시예 45b(4.5 g, 60% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 281.2.
단계 2: 실시예 45d
DMF(20 mL) 중 실시예 45c(1.9 g, 10.7 mmol, 1.5 당량)의 용액에 NaH(340 mg, 미네랄 오일 중 60%, 8.5 mmol, 1.2 당량)를 0°C에서 나누어 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 다음, DMF(20 mL) 중 실시예 45b(2.0 g, 7.1 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액(50 mL)에 붓고, 이를 EtOAc(70 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 45d(1.3 g, 50% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 374.3.
단계 3: 실시예 45e
디옥산(15 mL) 중 실시예 45d(1.3 g, 3.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(2.3 g, 7.0 mmol, 2.0 당량), NH2-Boc(1.2 g, 10.5 mmol, 3.0 당량), BINAP(436.1 mg, 0.7 mmol, 0.2 당량) 및 Pd2(dba)3.CHCl3(362.3 mg, 0.35 mmol, 0.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하 110oC에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 45e(980 mg, 68% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 411.3.
단계 4: 실시예 45f
DCM(5 mL) 중 실시예 45e(980 mg, 2.4 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(2.5 mL)를 0oC에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물 실시예 45f(1.6 g, 미정제, 정량)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 211.3.
단계 5: 실시예 45h
DCM(8 mL) 중 실시예 45g(392 mg, 1.2 mmol, 0.5 당량)의 용액에 HATU(1.0 g, 2.8 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA(1.2 g, 9.2 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 후, 실시예 45f(700 mg, 2.3 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 45h(280 mg, 23% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 519.4.
단계 6: 실시예 45i
디옥산(3 mL) 중 실시예 45h(260 mg, 0.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(326 mg, 1.0 mmol, 2.0 당량) 및 제3t-Bu-Xphos-Pd(44.1 mg, 0.05 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 보호 하 80oC에서 3시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 실시예 45i(120 mg, 50% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 483.3.
단계 7: 실시예 45
DCM(3 mL) 중 실시예 45i(100 mg, 0.20 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(3 mL, 디옥산 중 4 M)을 0°C에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH(2 mL)에 용해시키고, NaHCO3(과량)을 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물에 DCM(20 mL)을 첨가한 후, 고형분을 여과하고 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 분취-TLC로 정제하여 실시예 45(42.8 mg, 54% 수율)을 회백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 383.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.16-8.13 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.48(s, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.54-3.50 (m,1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.93 (d, 3H), 1.18 (d, 3H).
실시예 46:
Figure pct00093
단계 1: 실시예 46b
CCl4(30 mL) 중 실시예 46a(5.0 g, 32.3 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BPO(2.3 g, 9.7l mmol, 0.3 당량)을 80oC에서 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후, NBS(6.9 g, 38.76 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 이를 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, EtOAc(150 mL)를 현탁액에 첨가하고, 이를 포화 NaHCO3 수용액(100 mL * 3)으로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 생성물 실시예 46b(4.2 g, 56% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 234.1
단계 2: 실시예 46d
THF(40 mL) 중 실시예 46c(2.7 g, 15.5 mmol, 1.2 당량)의 용액에 NaH(770 mg, 광유 중 60%, 19.4 mmol, 1.5 당량)를 0oC에서 나누어 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, THF(5 mL) 중 실시예 46b(3.0 g, 12.9 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 0oC에서 포화 NH4Cl 수용액(50 mL)으로 급냉시키고 EtOAc(100 mL * 3)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(100 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 46d(3.1 g, 73% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 329.3.
단계 3: 실시예 46e
MeOH(30 mL) 중 실시예 46d(2.5 g, 7.62 mmol, 3.0 당량)의 용액에 10% Pd/C(1.0 g)를 N2 보호 하에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 H2로 3회 탈기하고, H2 풍선 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고, 여과물을 진공에서 농축시켜 목적하는 생성물 실시예 46e(2.8 g, 정량)를 회색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 299.3.
단계 4: 실시예 46f
DCM(25 mL) 중 실시예 46e(1.5 g, 5.03 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(5 mL, 디옥산 중 4 M)을 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH에 용해시키고, Na2CO3(과량)을 첨가하고, 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고, 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 46f(860 mg, 87% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 199.2.
단계 5: 실시예 46h
DCM(5 mL) 중 실시예 46g(200 mg, 1.01 mmol, 1.0 당량) 및 DIEA(521 mg, 4.04 mmol, 4.0 당량)의 용액에 HATU(460 mg, 1.21 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 실시예 46f(329 mg, 1.01 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 46h(160 mg, 31% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 507.3.
단계 6: 실시예 46i
디옥산(8 mL) 중 실시예 46h(160 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Cs2CO3(308 mg, 0.96 mmol, 3.0 당량) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(84 mg, 0.096 mmol, 0.3 당량)를 첨가하다. 반응 혼합물을 N2 하 80oC에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과하고 여과물을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 46i(45 mg, 30% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 471.3.
단계 7: 실시예 46
DCM(4 mL) 중 실시예 46i(66 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl/디옥산(2 mL, 디옥산 중 4 mol/L)을 0°C에서 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH에 용해시키고, Na2CO3(과량)을 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 고형분을 걸러내고, 여과물을 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취-TLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 46(20 mg, 36% 수율)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 371.3. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93-8.01 (m, 1H), 6.66-6.75 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.87-3.90 (m, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.44-3.38 (m,1H), 2.93 (d, 3H), 1.18 (d, 3H).
실시예 47:
Figure pct00094
단계 1: 실시예 47c
THF(15 mL) 중 실시예 47b(525 mg, 3.0 mmol)의 용액에 NaH(172 mg, 광유 중 60%, 4.5 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 실시예 47a(741 mg, 3.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 급냉시킨 후, EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 47c(200 mg, 20% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M-174]+ = 167.0.
단계 2: 실시예 47d
MeOH(5 mL) 중 실시예 47c(200 mg, 0.58 mmol) 및 10% Pd/C(30 mg)의 혼합물을 1 기압 H2 하 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 실시예 47d(200 mg 미정제, 약 100% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였고, 이를 다음 단계에서 직접 사용하였다. LCMS [M-174]+ = 137.1
단계 3: 실시예 47e
DCM(5.0 mL) 중 실시예 47d(170 mg, 0.55 mmol)의 용액에 TFA(1.0 mL)를 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물 실시예 168g(403.5 mg 미정제, 약 100% 수율)을 흑색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 실시예 47g
DCM(10 mL) 중 실시예 47e(403 mg 미정제, 0.61 mmol), 실시예 47f(197 mg, 0.61 mmol), TEA(900 mg, 9.0 mmol)의 용액에 HATU(230 mg, 0.605 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM(40 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 염수(20 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 47g(200 mg, 64% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 520.2
단계 5: 실시예 47h
디옥산(10.0 mL) 중 실시예 47g(200 mg, 0.39 mmol,), Cs2CO3(190 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 제3-t-Bu-Xphos-Pd(35 mg, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, 80°C에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 실시예 47h(240 mg, 미정제, 약 100% 수율)를 백색 고형분으로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 484.2
단계 6: 실시예 47
THF(1.4 mL) 중 실시예 47h(240 mg 미정제, 0.49 mmol)의 용액에 HCl/MeOH(2.0 mL, 6.0 moL/L)을 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 47(13.3 mg, 2단계에 걸쳐 7% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 384.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.43 (d, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (t, 1H), 3.46 (dd, 1H), 3.28 (dd, 1H), 2.89 (d, 3H), 1.12 (d, 3H).
실시예 48:
Figure pct00095
단계 1: 실시예 48b
H2O(620 mL) 중 H2SO4(200 mL)의 용액에 HNO3(56 g, 889 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 이어서, 실시예 48a(88 g, 471 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완료 후, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시키고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 48b(81 g, 74% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 2: 실시예 48c
DMF(70 mL) 중 실시예 48b(20 g, 86.6 mmol) 및 K2CO3(23.6 g, 171 mmol)의 교반 용액에 CH3I(17 g, 111.8 mmol)를 25°C에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60oC에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 48c(22.5 g, 수율: 정량)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 3: 실시예 48d
CCl4(10 mL) 중 실시예 48c(10.0 g, 40.64 mmol)의 용액에 NBS(9.4 g, 52.84 mmol) 및 BPO(3.94 g, 16.26 mmol)를 첨가하고, 이를 80°C에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 48d(7.8 g, 59% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: 실시예 48f
THF(70 mL) 중 NaH(1.0 g, 25.1 mmol)의 용액에 실시예 48d((6.8 g, 20.9 mmol) 및 실시예 48e(4.4 g, 25.1 mmol)를 0oC에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 급냉시킨 후, 감압 하에서 농축시키고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 48f(6.25 g, 71% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M-100+1]+ = 319.0/321.0.
단계 5: 실시예 48g
HCl/MeOH(4 M, 70 mL) 용액에 실시예 48f(6.25 g, 14.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 14oC에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 실시예 48g(5.17g, 미정제)을 황색 고형분으로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 319.0/321.0
단계 6: 실시예 48i
DCM(50 mL) 중 실시예 48g(5 g 미정제, 15.67 mmol)의 교반 용액에 HATU(7.68 g, 23.5 mmol), DIEA(4.57 g, 47.0 mmol), 및 실시예 48h(7.68 g, 23.5 mmol))를 첨가하였다. 혼합물을 25oC에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 48i(8.4 g, 85% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 627.1/629.1.
단계 7: 실시예 48j
EtOH(10 mL) 중 실시예 48i(1 g, 1.59 mmol)의 용액에 SnCl2(0.91 g, 4.78 mmol)를 첨가하고, 이를 14oC에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 48j(1 g, 미정제)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 597.1/599.1.
단계 8: 실시예 48k
THF(30 mL) 중 실시예 232i(700 mg, 미정제)의 용액에 t-BuOK(394 mg, 3.51 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 25oC에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 48k(450 mg, 69% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 561.1/563.1.
단계 9: 실시예 48
MeOH(1 mL) 중 실시예 48k(100 mg, 0.34 mmol)의 용액에 HCl/MeOH(1.0 mL, 6.0 moL/L)을 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 48(36.5 mg, 44% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 461.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.54 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 3.89-3.87 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.49 (d, 1H), 3.33 (d, 1H), 2.92 (d, 3H), 1.14 (d, 3H).
실시예 49:
Figure pct00096
단계 1: 실시예 49c
디옥산(30 mL) 중 실시예 49a(2.04 g, 10.0 mmol) 및 실시예 49b(850 mg, 10.0 mmol), 및 Cs2CO3(4.89 g, 15.0 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(458 mg, 0.5 mmol), 및 Xantphos(298 mg, 0.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, 70°C에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 49c(1.9 g, 75% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 255.0
단계 2: 실시예 49d
THF(30 mL) 중 실시예 49c(1.1 g, 4.33 mmol)의 용액에 NaBH4(165 mg, 4.33 mmol) 및 LiCl(1.3 g, 34.64 mmol)을 0°C에서 첨가하였다. 혼합물을 N2로 3회 탈기하고, 20°C에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0°C에서 물(1.2 mL)을 첨가하여 급냉시켰다. 생성된 용액을 NaOH 수용액(15%, 3.6 mL)으로 희석한 후, 실온에서 EtOAc(1.2 mL)로 희석하였다. 고형분을 걸러냈다. 생성된 여과물을 감압 하에서 농축시키고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 49d(400 mg, 41% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 227.0
단계 3: 실시예 49e
DMF(5 mL) 중 실시예 49d(400 mg, 1.77 mmol)의 용액에 PPh3(696 mg, 2.66 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0°C까지 냉각시킨 후, DCM(5 mL) 중 CBr4(701 mg, 2.12 mmol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 20oC에서 밤새 교반하였다. 이어서, 용액을 감압 하에서 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 49e(460 mg, 90% 수율)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 288.9.
단계 4: 실시예 49g
THF(10 mL) 중 실시예 49e(460 mg, 1.59 mmol) 및 실시예 49f(332 mg, 1.89 mmol)의 용액에 NaH(87 mg, 광유 중 60%, 2.18 mmol), 및 TBAI(60 mg, 0.16 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20°C까지 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, NH4Cl 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응물을 급냉시키고, 이를 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 49g(520 mg, 85% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 406.1.
단계 5: 실시예 49h
디옥산 (10 mL) 중 실시예 49g(520 mg, 1.35 mmol), NH2Boc(224 mg, 1.91 mmol), Cs2CO3(625 mg, 1.92 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(114 mg, 0.12 mmol), 및 Xantphos(76 mg, 0.13 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 로 3회 탈기한 다음, 90°C에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 49h(650 mg 미정제, 수율: 정량)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 465.2.
단계 6: 실시예 49i
DCM(8 mL) 중 실시예 49h(410 mg, 0.88 mmol)의 용액에 TFA(2 mL)를 첨가하고, 이를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물 실시예 49i(350 mg, 미정제, 수율: 정량)를 흑색 오일로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 265.1.
단계 7: 실시예 49k
DCM(15 mL) 중 실시예 49i(350 mg, 0.76 mmol), 실시예 49j(248 mg, 0.76 mmol), 및 TEA(760 mg, 7.6 mmol)의 용액에 HATU(289 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, DCM(40 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 염수(20 mL * 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 49k(304 mg, 70% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 573.2.
단계 8: 실시예 49l
디옥산(20 mL) 중 실시예 49k(304 mg, 0.43 mmol,), 및 Cs2CO3(260 mg, 0.80 mmol)의 혼합물에 제3-t-Bu-Xphos-Pd(46.3 mg, 0.053 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 로 3회 탈기한 다음, 80°C에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜 미정제 실시예 49l(200 mg, 미정제, 70% 수율)을 갈색 고형분으로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS [M+1]+ = 537.2.
단계 9: 실시예 49
THF(1.0 mL) 중 실시예 49l(200 mg 미정제, 0.37 mmol)의 용액에 HCl/MeOH(1.0 mL, 6.0 moL/L)를 첨가하고, 이를 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 분취-HPLC로 정제하여 목적하는 생성물 실시예 49(7.8 mg, 5% 수율)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LCMS [M+1]+ = 437.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.58 (q, 2H), 4.00 (t, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.43 (t, 1H), 2.90 (d, 3H), 2.56 (t, 2H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.18 (d, 3H).
Figure pct00097
실시예 50:
Figure pct00098
단계 1: ( R )-터트-부틸 (1-((4-아미노-6-메틸피리미딘-2-일)메톡시)프로판-2-일)카르바메이트
THF(4 mL) 중 50b(90 mg, 0.5 mmol)의 용액에 NaH(40 mg, 60%, 2 당량, 1.0 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 20분 후, 50a(80 mg, 0.32 mmol)(Studies on the Iodination of 4-Amino-2,6-dimethylpyrimidine-A Possibility of the Regiospecific Functionalization. Journal f. prakt. Chemie. Band 329, Heft 3, 1987, S. 400-408)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 이어서 생성물을 EA(2 Х 20 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1c(56 mg)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 297.3 [M+H]+.
단계 2: ( R )-2-((2-아미노프로폭시)메틸)-6-메틸피리미딘-4-아민
50c 및 염산(MeOH 중 4 M)(3 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 물과 DCM 사이에서 분리시켰다. 수성층을 NaHCO3으로 염기화하고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 50d를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3: ( R )-터트-부틸 (3-((1-((4-아미노-6-메틸피리미딘-2-일)메톡시)프로판-2-일)카르바모일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(메틸)카르바메이트
DMF(3 mL) 중 50e(66 mg, 0.2 mmol)의 용액에 HATU(76 mg, 0.2 mmol) 및 Et3N(36 mg, 0.36 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물에 50d(1 mL DMF 중의 용액)를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 DCM(10 mL Х 3)으로 추출하였다. 이어서, 합쳐진 유기층을 물(10 mLХ2) 및 염수(5 mLХ1)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 50f(81 mg, 2단계 85%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 505.3 [M+H]+.
단계 4: 터트-부틸 ((7 R , E )-3 6, 7-디메틸-9-옥소-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(4,2)-피리미딘아시클로노나판-1 8 -일)(메틸)카르바메이트
아르곤 하 1,4-디옥산(4 mL) 중 50f(81 mg, 0.16 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트(0.13 g, 0.4 mmol), XPhos(24 mg, 0.05 mmol) 및 Pd2(dba)3(23 mg, 0.025 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 합쳐진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 50 g(40 mg, 53%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 469.3 [M+H]+.
단계 5: (7 R , E )-3 6, 7-디메틸-1 8 -(메틸아미노)-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(4,2)-피리미딘아시클로노나판-9-온
50g(40 mg, 0.085 mmol) 및 염산(1,4-디옥산 중 2 M)(3 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 물과 DCM 사이에서 분리시켰다. 수성층을 NaHCO3으로 염기화하고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 실시예 50(12 mg, 38%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z =369.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (s, 1H), 9.98 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.98-3.84 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.53 - 3.43 (m, 1H), 2.91 (d, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
실시예 51:
Figure pct00099
단계 1: 1-(4-메톡시-3-니트로페닐)-N-메틸메탄아민(51b)
4-메톡시-3-니트로벤즈알데히드(5 g, 27.6 mmol), CH3NH2(2.0 g, 64.5 mmol) 및 AcOH(3 mL)를 MeOH(50 mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0oC에서 1시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(2.0 g, 64.5 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 HCl(1 M)로 세척하고, 수성층을 NaHCO3으로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜, 표제 화합물 51b(2 g, 44%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 197.3 [M+H]+
단계 2: 터트-부틸( R )-(1-((4-메톡시-3-니트로벤질)(메틸)아미노)프로판-2-일)카르바메이트(51d)
51b(1.6 g, 8.16 mmol), 터트-부틸(R)-(1-옥소프로판-2-일)카르바메이트(1.73 g, 10.0 mmol) 및 AcOH(1 mL)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. NaBH(OAc)3(2.0 g, 64.5 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 수성층을 K2CO3으로 염기화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물 51d(1.05 g, 36.5%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 354.3 [M+H]+
단계 3: 터트-부틸( R )-(1-((3-아미노-4-메톡시벤질)(메틸)아미노)프로판-2-일)카르바메이트(51e)
51d(1 g, 0.40 mmol), Pd/C(37 mg)를 MeOH(20 mL)에 첨가하고, 혼합물을 H2 볼 하에서 밤새 교반하고, 현탁액을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 제거하여 갈색 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 51e(500 mg, 77.4%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 324.3 [M+H]+
단계 4: ( R )-N 1 -(3-아미노-4-메톡시벤질)-N 1 -메틸프로판-1,2-디아민(51f)
THF(10 mL) 중 화합물 51e(500 mg, 1.55 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z = 224.2 [M+H]+
단계 5: 터트-부틸( R )-(3-((1-((3-아미노-4-메톡시벤질)(메틸)아미노)프로판-2-일)카르바모일)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)(메틸)카르바메이트(51g)
DMF(10 mL) 중 화합물 2e(345 mg, 1.55 mmol) 및 8-((터트-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-3-카르복실산(중간체 B, 600 mg, 1.84 mmol)의 용액에 TEA(3 mL) 및 HATU(1.52 g, 4 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 분쇄된 얼음에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 51g(550 mg, 67%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 533.3 [M+H]+
단계 6: 터트-부틸 ((7R,E)-3 6- 메톡시-5,7-디메틸-9-옥소-2,5,8-트리아자-1(6,3)-이미다조 [1,2-b] 피리다지나-3(1,3)-벤지나시클로노나판-18-일)(메틸)카르바메이트(51h)
1,4-디옥산(10 mL) 중 51g(300 mg, 0.56 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(50 mg, 0.054 mmol), Cs2CO3(400 mg, 1.22 mmol) 및 Xphos(30 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95°C까지 가열한 후, N2 하에서 3.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 이어서, 여과물을 50 mL의 물에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 51h(30 mg, 10.8%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 496.3 [M+H]+
단계 7: ( 7R , E )-3 6- 메톡시-5,7-디메틸-1 8 -(메틸아미노)-2,5,8-트리아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(1,3)-벤지나시클로노나판-9-온
MeOH(2 mL) 중 51h(30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 분쇄한 얼음에 부은 다음, K2CO3을 PH > 10까지 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 51(5 mg, 21.0%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.37(d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.04-4.00 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (d, 1H), 3.12 (d, 1H), 2.87 (d, 3H), 2.46-2.34 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.02 (d, 3H). LC-MS (ESI): m/z =396.3 [M+H]+.
실시예 52:
Figure pct00100
단계 1: ( R )-터트-부틸 (5-클로로-3-((1-((2-플루오로-4-메톡시-5-니트로벤질)옥시)프로판-2-일)카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)(메틸)카르바메이트(52c)
DMF(10 mL) 중 중간체 B(0.24 g, 0.74 mmol)의 용액에 HATU(0.31 g, 0.81 mmol) 및 Et3N(0.15 g, 1.5 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 52a(0.19 g, 0.74 mmol)(3 mL DMF 중의 용액)를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 이어서, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 52c(0.33 g, 79%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 567.2 [M+H]+.
단계 2: ( R )-터트-부틸 (3-((1-((5-아미노-2-플루오로-4-메톡시벤질)옥시)프로판-2-일)카르바모일)-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)(메틸)카르바메이트(52d)
EtOH(20 mL) 및 물(5 mL) 중 52c(0.33 g, 0.58 mmol)의 용액에 철 분말(0.35 g, 6 mmol), NH4Cl(18 mg, 0.3 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 70°C에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 용매를 제거하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 합쳐진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 52d(0.19 g, 61%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 537.3 [M+H]+.
단계 3: 터트-부틸 (( R ,1 3 E,1 4 E)-3 4 -플루오로-3 6 -메톡시-7-메틸-9-옥소-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(1,3)-벤지나시클로노나판-17-일)(메틸)카르바메이트(52e)
아르곤 하 1,4-디옥산(15 mL) 중 52d(0.19 g, 0.35 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트(0.23 g, 7 mmol), XPhos(78 mg, 0.1 mmol) 및 Pd2(dba)3(46 mg, 0.05 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 90°C에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 분리시키고 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 이어서, 합쳐진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3e(0.13 g, 74%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 501.3 [M+H]+.
단계 4: ( R ,1 3 E ,1 4 E )-3 4 -플루오로-3 6- 메톡시-7-메틸-1 7 -(메틸아미노)-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(1,3)-벤지나시클로노나판-9-온
DCM 및 염산(1,4-디옥산 중 2 M)(6 mL) 중 52e(0.13 g, 0.26 mmol)(4 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 물과 DCM 사이에서 분리시켰다. 수성층을 NaHCO3으로 염기화하고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 실시예 52(31 mg, 30%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 401.3. [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.56 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.54 - 3.47 (m, 1H), 3.35 - 3.29 (m, 1H),2.91 (d, 3H), 1.30 - 1.19 (m, 1H), 1.15 (d, 3H).
실시예 53:
Figure pct00101
단계 1: 메틸 4-메틸-3,5-디니트로벤조에이트(53b)
4-메틸-3,5-디니트로벤조산(5 g, 22.1 mmol)을 MeOH(50 mL)에 첨가하였다. SOCl2(6.6 g, 3.0 mmol)를 0 내지 20 oC에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60°C까지 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 MTBE로 세척하고 건조시켜 53b(5 g, 94.2%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 241.3 [M+H]+
단계 2: 메틸 3-아미노-4-메틸-5-니트로벤조에이트(53c)
53b(5 g, 20.8 mmol)를 AcOH(50 mL)에 첨가하였다. Fe(1.68 g, 3.0 mmol)를 배치로 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 53c(4 g, 91.6%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 211.3 [M+H]+
단계 3: 메틸 4-니트로-2H-인다졸-6-카르복실레이트(53d)
53c(4 g, 19 mmol)를 AcOH(50 mL)에 첨가하였다. NaNO2(10 mL H2O 중 1.72 g, 2.5 mmol)를 적가한 후, 혼합물을 40 oC로 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 4d(3 g, 71.5%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 222.3 [M+H]+
단계 4: 메틸 2-메틸-4-니트로-2H-인다졸-6-카르복실레이트(53e)
53d(3 g, 13 mmol) 및 K2CO3(2.8 g, 20 mmol)을 DMF(50 mL)에 첨가하였다. CH3I(3.1 g, 22 mmol)를 적가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 2:1)로 정제하여 53e(0.7g, 23%) 및 4f(0.7g, 23%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 236.3 [M+H]+
단계 5: (2-메틸-4-니트로-2H-인다졸-6-일)메탄올(53g)
N2 하 THF(20 mL)에 53e(0.7 g, 3.0 mmol)를 첨가하였다. -60oC로 냉각시킨 후, DIBAL-H(톨루엔 중 1 mol/L, 6 mL, 6 mmol)를 적가한 다음, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE: EA = 1:1)로 정제하여 53g(0.4 g, 64.5%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 208.2 [M+H]+
단계 6: 6-(브로모메틸)-2-메틸-4-니트로-2H-인다졸(4h)
53g(400 mg, 1.92 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시킨 후, CBr4(760 mg, 2.3 mmol) 및 PPh3(600 mg, 2.3 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 5:1)로 정제하여 표제 53h(300 mg, 58.5%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 271.2 [M+H]+
단계 7: 터트-부틸 ( R )-(1-((2-메틸-4-니트로-2H-인다졸-6-일)메톡시) 프로판-2-일)카르바메이트(53i)
터트-부틸 (R)-(1-히드록시프로판-2-일)카르바메이트(200 mg, 1.15 mmol)를 N2 하 THF(20 mL)에 첨가하고, NaH(50 mg, 1.3 mmol)를 0oC에서 첨가한 후, 현탁액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 53h(300 mg, 1.10 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 2:1)로 정제하여 53i(300 mg, 74.9%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 365.2 [M+H]+
단계 8: 터트-부틸(R)-(1-((4-아미노-2-메틸-2H-인다졸-6-일)메톡시)프로판-2-일)카르바메이트(53j)
53i(60 mg, 0.16 mmol) 및 Pd/C(10 mg)를 MeOH(10 mL)에 첨가하고, 혼합물을 H2 볼 하에서 밤새 교반하고, 현탁액을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 제거하여 갈색 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)로 정제하여 53j(50 mg, 93.56%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 335.2 [M+H]+
단계 9: ( R )-6-((2-아미노프로폭시)메틸)-2-메틸-2H-인다졸-4-아민(53k)
THF(2 mL) 중 53j(50 mg, 0.15 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(6 mol/L, 1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z = 235.2 [M+H]+
단계 10: 터트-부틸( R )-(3-((1-((4-아미노-2-메틸-2H-인다졸-6-일)메톡시)프로판-2-일)카르바모일)-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)(메틸)카르바메이트(53l)
DMF(2 mL) 중 53k(30 mg, 0.13 mmol) 및 7-((터트-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(42 mg, 0.13 mmol)의 용액에 TEA(0.1 mL) 및 HATU(50 mg, 0.13 mmol)를 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한 다음, 분쇄된 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 53l(20 mg, 28.3%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 544.3 [M+H]+
단계 11: 터트-부틸(( R ,1 3 E ,1 4 E ,3 4 E )-3 2 ,7-디메틸-9-옥소-3 2 H-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a] 피리미디나-3(4,6)-인다졸라시클로노나판-17-일)(메틸)카르바메이트(53m)
1,4-디옥산(2 mL) 중 53l(20 mg, 0.036 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(10 mg, 0.01 mmol), Cs2CO3(20 mg, 0.06 mmol) 및 Xphos(6 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95°C까지 가열한 후, N2 하에서 3.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 20 mL의 물에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 53m(15 mg, 82.2%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 507.3 [M+H]+
단계 12: ( R ,1 3 E ,1 4 E ,3 4 E )-3 2 ,7-디메틸-1 7 -(메틸아미노)-3 2 H-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(4,6)-인다졸라시클로노나판-9-온
MeOH(1 mL) 중 53m(15 mg, 0.03 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 분쇄한 얼음에 부은 다음, K2CO3을 PH > 10까지 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 생성물(5 mg, 41%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 407.3 [M+H]+
실시예 54:
Figure pct00102
단계 1: (1-메틸-4-니트로-1H-인다졸-6-일)메탄올(54a)
무수 테트라히드로푸란(40 mL) 중 메틸 53f(1.5 g, 6.4 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 -78°C로 냉각시켰다. 이어서, 테트라히드로푸란(13 mL) 중 1 M 디이소부틸알루미늄 수소화물을 적가하고, 반응물을 -78°C에서 30분 동안 교반한 다음, 실온까지 가온시키고 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 25°C 미만의 온도를 유지하며 10% NH4Cl(20 mL)로 조심스럽게 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 층을 분리시키고 수성상을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조제를 여과로 제거하고 여과물을 감압 하에서 농축시켜 54a를 황색 고형분으로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 6-(브로모메틸)-1-메틸-4-니트로-1H-인다졸(54b)
DCM(20 ml) 중 54a(1.32 g, 6.4 mmol) 및 테트라브로모메탄(3.18 g, 9.6 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀(2.52 g, 9.6 mmol)을 0°C에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 54b(1.2 g, 69%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.17 (s, 3H).
단계 3: ( R )-터트-부틸 (1-((1-메틸-4-니트로-1H-인다졸-6-일)메톡시)프로판-2-일)카르바메이트(54c)
THF(20 mL) 중 54b(0.53 g, 3 mmol)의 용액에 NaH(0.26 g, 60%, 2.2 당량, 6.6 mmol)를 0°C에서 첨가하였다. 20분 후, 50b(0.68 g, 2.5 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온까지 가온시켰다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 이어서 생성물을 EA(2 Х 50 mL)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 54c(0.63 g, 69%)를 황색 고형분으로서 수득하였다.
단계 4: ( R )-1-((1-메틸-4-니트로-1H-인다졸-6-일)메톡시)프로판-2-아민(54d)
DCM(20 mL) 중 54c(0.63 g, 1.7 mmol)의 용액을 TFA(6 mL)에 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 물(30 mL)과 DCM(50 mL) 사이에서 분리시켰다. 수성층을 NaHCO3으로 염기화시키고 DCM(40 mL)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 54d를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5: ( R )-터트-부틸(5-클로로-3-((1-((1-메틸-4-니트로-1H-인다졸-6-일)메톡시)프로판-2-일)카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)(메틸)카르바메이트(54e)
DCM(20 mL) 중 54d(0.45 g, 1.7 mmol) 및 중간체 B(0.53 g, 1.7 mmol)의 용액에 Et3N(0.3 g, 3 mmol) 및 HATU(0.76 g, 2 mmol)를 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 DCM(40 mL Х 2)으로 추출하였다. 이어서, 합쳐진 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 54e(0.82 g, 84%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 573.3 [M+H]+.
단계 6: ( R )-터트-부틸 (3-((1-((4-아미노-1-메틸-1H-인다졸-6-일)메톡시)프로판-2-일)카르바모일)-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)(메틸)카르바메이트(54f)
EtOH(20 mL) 및 물(5 mL) 중 54e(0.82 g, 1.43 mmol)의 용액에 Fe(0.67 g, 12 mmol), NH4Cl(54 mg, 1 mmol)을 연속적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 80°C에서 40분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 용매를 제거하였다. 혼합물을 물(40 mL) 및 EtOAc(40 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(40 mL)로 추출하였다. 이어서, 합쳐진 유기층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 54f(0.53 g, 68%)를 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 543.3 [M+H]+.
단계 7: 터트-부틸 (( R ,1 3 E ,1 4 E )-3 1 ,7-디메틸-9-옥소-3 1 H-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(4,6)-인다졸라시클로노나판-1 7 -일)(메틸)카르바메이트(54g)
아르곤 하 1,4-디옥산(20 mL) 중 5f(0.53 g, 0.98 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트(0.65 g, 2 mmol), XPhos(98 mg, 0.2 mmol) 및 Pd2(dba)3(46 mg, 0.5 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80°C에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 물(30 mL) 및 EtOAc(30 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc(40 mL Х 2)로 추출하였다. 이어서, 합쳐진 유기층을 염수(40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 54 g(0.31 g, 53%)을 황색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 469.3 [M+H]+.
단계 8: ( R ,1 3 E ,1 4 E )-3 1 ,7-디메틸-1 7 -(메틸아미노)-3 1 H-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(4,6)-인다졸라시클로노나판-9-온
DCM(10 mL) 중 54g(0.31 g, 0.61 mmol)의 용액을 TFA(4 mL)에 첨가하고 이를 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 물(40 mL)과 DCM(40 mL) 사이에서 분리시켰다. 수성층을 NaHCO3으로 염기화시키고 DCM(40 mL Х 2)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 실시예 54(0.13 g, 52%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 407.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 - 7.92 m, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.75 (d, 1H), 4.62 (d, 1H)), 4.01 (s, 3H), 3.58 - 3.53 (m, 1H), 3.44 - 3.37 (m, 1H), 2.97 (d, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.14 (d, 3H).
실시예 55:
Figure pct00103
단계 1: (5-메톡시-6-니트로피리딘-2-일) 메탄올(55b)
에틸 5-메톡시-6-니트로피콜리네이트(1 g, 4.42 mmol)를 MeOH(20 mL)에 첨가하였다. NaBH4(2.0 g, 64.5 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 55b(600 mg, 74%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 195.3 [M+H]+
단계 2: 6-(브로모메틸)-3-메톡시-2-니트로피리딘(55c)
55b(600 mg, 3.26 mmol)를 DCM(10 mL)에 용해시킨 후, CBr4(1.3 g, 3.9 mmol) 및 PPh3(1.0 g, 3.9 mmol)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 5:1)로 정제하여 55c(350 mg, 43.7%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 248.2 [M+H]+
단계 3: 터트-부틸 ( R )-(1-((5-메톡시-6-니트로피리딘-2-일)메톡시)프로판-2-일)카르바메이트(55d)
50b(200 mg, 1.15 mmol)를 N2 볼 하에 THF(20 mL)에 첨가하고, NaH(100 mg, 2.5 mmol)를 0°C에서 첨가하고, 현탁액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 55c(250 mg, 1.00 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 황산에틸로 여과하고, 유기층을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(PE:EA = 3:1)로 정제하여 55d(300 mg, 64.6%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 342.2 [M+H]+
단계 4: 터트-부틸 ( R )-(1-((6-아미노-5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)프로판-2-일)카르바메이트(55e)
55d(250 mg, 0.73 mmol) 및 Pd/C(30 mg)를 MeOH(10 mL)에 첨가하고, 혼합물을 H2 볼 하에서 밤새 교반하고, 현탁액을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 용매를 제거하여 갈색 잔류물을 수득하고, 이를 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 55e(200 mg, 88.3%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 312.3 [M+H]+
단계 5: ( R )-5-((2-아미노프로폭시)메틸)-2-메톡시아닐린(55f)
THF(10 mL) 중 55e(200 mg, 1.55 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 정제 없이 다음 단계에 직접 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z = 212.2 [M+H]+
단계 6: 터트-부틸 ( R )-(3-((1-((6-아미노-5-메톡시피리딘-2-일)메톡시)프로판-2-일)카르바모일)-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)(메틸)카르바메이트(55g)
DMF(3 mL) 중 55f(100 mg, 0.47 mmol) 및 중간체 B(186 mg, 0.57 mmol)의 용액에 TEA(0.5 mL) 및 HATU(216 mg, 0.57 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 분쇄된 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 20:1)로 정제하여 55g(100 mg, 41%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 520.3 [M+H]+.
단계 7: 터트-부틸 (( R ,1 3 E ,1 4 E )-3 3 -메톡시-7-메틸-9-옥소-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(2,6)-피리딘아시클로노나판-17-일)(메틸)카르바메이트(55h)
1,4-디옥산(30 mL) 중 55g(100 mg, 0.19 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(30 mg, 0.03 mmol), Cs2CO3(200 mg, 0.61 mmol) 및 Xphos(20 mg, 0.03 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 95°C까지 가열한 후, N2 하에서 3.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 20 mL의 물에 현탁시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 55h(80 mg, 84.2%)를 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 484.3 [M+H]+
단계 8: ( R ,1 3 E ,1 4 E )-33-메톡시-7-메틸-1 7 -(메틸아미노)-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(2,6)-피리딘아시클로노나판-9-온
MeOH(2 mL) 중 55h(50 mg, 0.10 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(2 M, 5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 분쇄한 얼음에 부은 다음, K2CO3을 PH > 10까지 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 실시예 55(20 mg, 52.2%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.37(d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.04 - 4.00 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (d, 1H), 3.12 (d, 1H), 2.87 (d, 3H), 2.46 - 2.34 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.96 - 1.92 (m, 1H),1.02 (d, 3H). LC-MS (ESI): m/z = 384.3 [M+H]+.
실시예 56:
Figure pct00104
단계 1: (4-플루오로-3-니트로-페닐)메탄올(56-2)
수소화붕소 나트륨(1.9 g, 35.5 mmol)을 메탄올(100 ml) 중 4-플루오로-3-니트로-벤즈알데히드(56-1)(3.0 g, 17.75 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 한번에 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 메탄올을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 차가운 물로 처리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜 표제 화합물(56-2)을 미정제 고형분(2.5 g, 82%)으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 172.1 [M+H]+
단계 2: (3-아미노-4-플루오로-페닐)메탄올(56-3)
(4-플루오로-3-니트로-페닐)메탄올(56-2)(1.0 g, 5.84 mmol)을 에탄올(9 mL) 및 H2O(3 mL)에 용해시키고, Fe 분말(3.3 g, 58.4 mmol) 및 NH4Cl(4.06 g, 58.4 mmol)을 용액에 첨가한 후, 반응 혼합물을 85°C로 3시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(56-3)(0.7 g, 80%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 142.2 [M+H]+
단계 3: 5-[[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-플루오로-아닐린(56-4)
DCM 중 (3-아미노-4-플루오로-페닐)메탄올(56-3)(1.5 g, 10.6 mmol)의 용액에 TBSCl(2.4 g, 15.9 mmol) 및 이미다졸(1.22 g, 18.0 mmol)을 0°C에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 혼합물을 차가운 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(56-4)(2.24 g, 83%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 256.2 [M+H]+
단계 4: 터트-부틸 N-[5-[[터트-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-2-플루오로-페닐]카르바메이트(56-5)
DCM(2.24 g, 8.78 mmol) 중 56-4의 용액에 Boc2O(3.8 g, 17.56 mmol), 트리에틸아민(2.66 g, 26.35 mmol) 및 DMAP(110 mg, 0.9 mmol)를 0oC에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물을 차가운 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(56-5)(2.1 g, 67%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 356.1 [M+H]+
단계 5: 터트-부틸 N-[2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐]카르바메이트(56-6)
THF 중 56-5(2.0 g, 5.63 mmol)의 용액에 TBAF(2.9 g, 11.27 mmol)를 0°C에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 혼합물을 차가운 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 이어서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(56-6)(1.06 g, 78%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z = 242.2 [M+H]+
단계 6: 터트-부틸 N-[5-(브로모메틸)-2-플루오로-페닐]카르바메이트(56-7)
무수 디에틸 에테르(5 mL) 중 탄소 테트라브로마이드(2.2 g, 6.64 mmol)를 무수 디에틸 에테르(15 mL) 중 터트-부틸 N-[2-플루오로-5-(히드록시메틸)페닐]카르바메이트(56-6)(0.8 g, 3.32 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.74 g, 6.64 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후 농축시켰다. 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 10%)의 크로마토그래피로 표제 화합물(56-7)을 담황색 고형분(0.73 g, 72%)으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 304.2 [M+H]+
단계 7: 터트-부틸 N-[(1R)-2-[[3-(터트-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로-페닐]메톡시]-1-메틸-에틸]카르바메이트(56-8)
터트-부톡시드 칼륨(220 mg, 2.0 mmol)을 THF(15 mL) 중 터트-부틸 N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸-에틸]카르바메이트(350 mg, 2.0 mmol) 및 터트-부틸 N-[5-(브로모메틸)-2-플루오로-페닐]카르바메이트(56-7)(400 mg, 1.3 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 하 75°C에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 차가운 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 이어서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(56-8)(40 mg, 7.6%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 399.3 [M+1]+
단계 8: 5-[[(2R)-2-아미노프로폭시]메틸]-2-플루오로-아닐린(56-9)
트리플루오로아세트산(1 mL)을 DCM(3 mL) 중 터트-부틸 N-[(1R)-2-[[3-(터트-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로-페닐]메톡시]-1-메틸-에틸]카르바메이트(56-8)(40 mg, 0.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 혼합물 용액을 증발 건조시킨 후, 표제 화합물(56-9)(18 mg. 90%)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z = 199.3 [M+H]+
단계 9: 터트-부틸 N-[3-[[(1R)-2-[(3-아미노-4-플루오로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-메틸-카르바메이트(56-10)
5-[[(2R)-2-아미노프로폭시]메틸]-2-플루오로-아닐린(56-9)(20 mg, 0.1 mmol)을 DMF(5 mL)에 용해시키고, TCFH(42 mg, 0.15 mmol), 1-메틸이미다졸(41 mg, 0.5 mmol) 및 중간체 B(WO2019023468)(33 mg, 0.1 mmol)를 실온의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액 혼합물을 EA(30 mL)로 희석하고, 물(2 Х 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA = 3:1)로 정제하여 표제 화합물(56-10)(30 mg, 59%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 508.2 [M+H]+
단계 10: 터트-부틸 ((R,1 3 E,1 4 E)-3 6 -플루오로-7-메틸-9-옥소-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(1,3)-벤지나시클로노나판-1 7 -일)(메틸)카르바메이트(56-11)
1,4-디옥산(3 mL) 중 터트-부틸 N-[3-[[(1R)-2-[(3-아미노-4-플루오로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-메틸-카르바메이트(56-10)(30 mg, 0.06 mmol)의 용액에 Cs2CO3(40 mg, 0.12 mmol) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(5 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 85°C에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (56-11)(9 mg, 30%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 471.3 [M+H]+
단계 11: (R,1 3 E,1 4 E)-3 6 -플루오로-7-메틸-1 7 -(메틸아미노)-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(1,3)-벤지나시클로노나판-9-온
DCM(2 mL) 중 터트-부틸((R,13E,14E)-36-플루오로-7-메틸-9-옥소-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(1,3)-벤지나시클로노나판-17-일)(메틸)카르바메이트(56-11)(9 mg, 0.02 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.5 mL)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 물과 DCM 사이에서 분리시켰다. 수성층을 NaHCO3으로 염기화하고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 56(3 mg, 40%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 371.2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43-8.39 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 6.52-6.46 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.58 (dd, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.63 - 3.57 (m, 1H), 3.51 - 3.47 (m, 1H), 3.11 (d, 3H), 1.34 (d, 3H).
실시예 57:
Figure pct00105
단계 1: 메틸 5-브로모-6-옥소-1H-피리다진-3-카르복실레이트(57-2)
AcOH(200 mL) 중 메틸 6옥소-1H-피리다진-3-카르복실레이트(57-1)(15 g, 97.3 mmol)의 용액에 AcOK(34 g, 346 mmol)을 -10oC에서 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하고, 브롬(34.2 g, 214 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하고, 80°C에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 잔류물을 차가운 물로 처리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜 표제 화합물(57-2)을 미정제 고형분(10.5 g, 46.3%)으로 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 233.1 [M+H]+.
단계 2: 메틸 5-브로모-1-메틸-6-옥소-피리다진-3-카르복실레이트(57-3)
DMF(30 mL) 중 메틸 5-브로모-6-옥소-1H-피리다진-3-카르복실레이트(57-2)(6 g, 26 mmol)의 용액에 Cs2CO3(17 g, 51 mmol) 및 요오드메탄(4.4 g, 31 mmol)을 0°C에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 잔류물을 차가운 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜 표제 화합물(57-3)을 미정제 고형분(4.5 g, 71%)으로 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 247.0 [M+H]+.
단계 3: 메틸 5-(벤질아미노)-1-메틸-6-옥소-피리다진-3-카르복실레이트(57-4)
1,4-디옥산(30 mL) 중 메틸 5-브로모-1-메틸-6-옥소-피리다진-3-카르복실레이트(57-3)(2.5 g, 10.1 mmol) 및 페닐메탄아민(1.08 g, 10.1 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3(2.78 g, 3.04 mmol), Cs2CO3(6.6 g, 20.2 mmol) 및 Xantphos(3.51 g, 6.07 mmol)를 N2 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 100oC에서 4시간 동안 교반한 후, 잔류물을 차가운 물로 처리하고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜 표제 화합물(57-4)(1.6 g, 58%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 274.0 [M+H]+.
단계 4: 메틸 5-아미노-1-메틸-6-옥소-피리다진-3-카르복실레이트(57-5)
메탄올(30 mL) 중 메틸 5-(벤질아미노)-1-메틸-6-옥소-피리다진-3-카르복실레이트(57-4)(2.2 g, 8.0 mmol)의 용액에10% Pd/C(2.0 g)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 수소로 3회 탈기하고 수소 분위기 하 50oC에서 6시간 동안 교반한 다음, 여과하고 EA로 세척한 후, 진공에서 증발시켜 표제 화합물(57-5)을 미정제 고형분(1.3 g, 88%)으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 184.2 [M+H]+.
단계 5: 메틸 5-[비스(터트-부톡시카르보닐)아미노]-1-메틸-6-옥소-피리다진-3-카르복실레이트(57-6)
DMF(1.3 g, 7.1 mmol) 중 메틸 5-아미노-1-메틸-6-옥소-피리다진-3-카르복실레이트(57-5)의 용액에 Boc2O(3.9 g, 18 mmol) 및 DMAP(0.87 g, 7.1 mmol)를 0°C에서 첨가하고, 혼합물을 60oC에서 4시간 동안 교반하고, 혼합물을 차가운 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(57-6)(2.3 g, 85%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 384.1 [M+H]+
단계 6: 터트-부틸 N-터트-부톡시카르보닐-N-[6-(히드록시메틸)-2-메틸-3-옥소-피리다진-4-일]카르바메이트(57-7)
수소화붕소 나트륨(0.41 g, 11.0 mmol)을 메탄올(20 mL) 중 메틸 5-[비스(터트-부톡시카르보닐)아미노]-1-메틸-6-옥소-피리다진-3-카르복실레이트(57-6)(2.1 g, 5.48 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 한번에 첨가하였다. 2시간 후, 메탄올을 진공에서 제거하였다. 혼합물을 차가운 물로 처리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시키고, 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 10%)의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(57-7)을 담황색 고형분(1.6 g, 82%)으로서 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z = 356.3 [M+H]+
단계 7: 터트-부틸 N-[6-(브로모메틸)-2-메틸-3-옥소-피리다진-4-일]-N-터트-부톡시카르보닐-카르바메이트(57-8)
무수 DCM(30 mL) 중 탄소 테트라브로마이드(3.0 g, 9.0 mmol)를 DCM(15 mL) 중 터트-부틸 N-터트-부톡시카르보닐-N-[6-(히드록시메틸)-2-메틸-3-옥소-피리다진-4-일]카르바메이트(57-7)(1.6 g, 4.5 mmol) 및 트리페닐포스핀(2.36 g, 9.0 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후 농축시켰다. 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 10%)의 크로마토그래피로 표제 화합물(57-8)을 담황색 고형분(1.2 g, 64%)으로서 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z = 418.2 [M+H]+
단계 8: 터트-부틸 N-[(1R)-2-[[5-(터트-부톡시카르보닐아미노)-1-메틸-6-옥소-피리다진-3-일]메톡시]-1-메틸-에틸]카르바메이트(57-9)
수소화 나트륨(95 mg, 3.94 mmol)을 THF(15 mL) 중 터트-부틸 N-[(1R)-2-히드록시-1-메틸-에틸]카르바메이트(0.69 g, 3.94 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 한번에 첨가하고, 혼합물을 0°C에서 20분 동안 교반한 후, 터트-부틸 N-터트-부톡시카르보닐-N-[6-(히드록시메틸)-2-메틸-3-옥소-피리다진-4-일]카르바메이트(57-8)(1.1 g, 2.63 mmol)를 혼합물에 0oC에서 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 혼합물을 차가운 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 이어서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(57-9)(0.9 g, 80%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 413.1[M+1]+
단계 9: 4-아미노-6-[[(2R)-2-아미노프로폭시]메틸]-2-메틸-피리다진-3-온(57-10)
트리플루오로아세트산(2 mL)을 DCM(5 mL) 중 터트-부틸 N-[(1R)-2-[[5-(터트-부톡시카르보닐아미노)-1-메틸-6-옥소-피리다진-3-일]메톡시]-1-메틸-에틸]카르바메이트(57-9)(0.6 g, 1.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 혼합물 용액을 증발 건조시킨 후, 표제 화합물(57-10)(0.28 g, 91%)을 갈색 액체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z = 213.2 [M+H]+
단계 10: 터트-부틸 N-[3-[[(1R)-2-[(5-아미노-1-메틸-6-옥소-피리다진-3-일)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-메틸-카르바메이트(57-11)
4-아미노-6-[[(2R)-2-아미노프로폭시]메틸]-2-메틸-피리다진-3-온(57-10)(200 mg, 0.94 mmol) 및 중간체 B(308 mg, 0.94 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고, N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(397 mg, 1.41 mmol) 및 1-메틸이미다졸(387 mg, 4.71 mmol)을 실온의 용액에 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용액 혼합물을 EA(30 mL)로 희석하고, 물(2 Х 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA = 3:1)로 정제하여 표제 화합물(57-11)(210 mg, 43%)을 백색 고형분으로서 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z = 521.1 [M+H]+
단계 11: 터트-부틸 ((R,1 3 E,1 4 E,3 4 E)-3 1 ,7-디메틸-3 6, 9-디옥소-3 1 ,3 6 -디하이드로-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(5,3)-피리다진아시클로노나판-1 7 -일)(메틸)카르바메이트(57-12)
1,4-디옥산(20 mL) 중 터트-부틸 N-[3-[[(1R)-2-[(5-아미노-1-메틸-6-옥소-피리다진-3-일)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-메틸-카르바메이트(57-11)(200 mg, 0.38 mmol)의 용액에 Cs2CO3(250 mg, 0.77 mmol) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(20 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 85°C에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (57-12)(130 mg, 70%)를 백색 고형분으로서 수득하였다.
LC-MS (ESI): m/z = 485.0 [M+H]+
단계 12: (R,1 3 E,1 4 E,3 4 E)-3 1 ,7-디메틸-1 7 -(메틸아미노)-3 1 ,3 6 -디히드로-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(5,3)-피리다진아시클로노나판-36,9-디온
DCM(4 mL) 중 터트-부틸((R,13E,14E,34E)-31,7-디메틸-36,9-디옥소-31,36-디히드로-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(5,3)-피리다진아시클로노나판-17-일)(메틸)카르바메이트(57-12)(120 mg, 0.25 mmol) 및 트리플루오로아세트산(1 mL)의 용약을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 물과 DCM 사이에서 분리시켰다. 수성층을 NaHCO3으로 염기화하고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(50 mg, 53%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 385.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 - 8.07 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.45 (dd, 2H), 4.05-3.96 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.68-3.62 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 1H), 2.92 (d, 3H), 1.18 (d, 3H).
실시예 58:
Figure pct00106
단계 1: 터트-부틸 N-[3-[[(1R)-2-[(5-아미노-1-메틸-6-옥소-피리다진-3-일)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-N-메틸-카르바메이트(58-1)
4-아미노-6-[[(2R)-2-아미노프로폭시]메틸]-2-메틸-피리다진-3-온(57-10)(220 mg, 1.04 mmol) 및 중간체 C(340 mg, 1.04 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고, DIPEA(0.67 g, 5.18 mmol) 및 HATU(0.6 g, 1.55 mmol)를 실온의 용액에 첨가하였다. 6시간 후, 용액 혼합물을 EA(30 mL)로 희석하고, 물(2 Х 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA = 3:1)로 정제하여 표제 화합물(58-1)(0.31 g, 57.4%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 521.2 [M+H]+
단계 2: 터트-부틸 ((1 5 E,3 4 E,7R)-3 1 ,7-디메틸-3 6, 9-디옥소-3 1 ,3 6 -디히드로-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(5,3)-피리다진아시클로노나판-1 8 -일)(메틸)카르바메이트(58-2)
1,4-디옥산(20 mL) 중 터트-부틸 N-[3-[[(1R)-2-[(5-아미노-1-메틸-6-옥소-피리다진-3-일)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]-6-클로로-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일]-N-메틸-카르바메이트(58-1)(220 mg, 0.42 mmol)의 용액에 Cs2CO3(275 mg, 0.84 mmol) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(30 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 분위기 하 80°C에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (58-2)(160 mg, 78.2%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 485.2 [M+H]+
단계 3: (15E,34E,7R)-31,7-디메틸-18-(메틸아미노)-31,36-디히드로-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(5,3)-피리다진아시클로노나판-36,9-디온
DCM(10 mL) 중 터트-부틸((15E,34E,7R)-31,7-디메틸-36,9-디옥소-31,36-디히드로-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(5,3)-피리다진아시클로노나판-18 -일)(메틸)카르바메이트(58-2)(180 mg, 0.372 mmol) 및 p-TsOH(192 mg, 1.11 mmol)의 용액을 40oC에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 물과 DCM 사이에서 분리시켰다. 수성층을 NaHCO3으로 염기화하고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 58(110 mg, 77%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 385.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.50 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.64 - 3.58 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 2.89 (d, 3H), 1.13 (d, 3H).
실시예 59:
Figure pct00107
단계 1: 6-클로로-3-메톡시-피리다진-4-아민(59-2)
DMSO(20 mL) 중 59-1(5.0 g, 30.5 mmol)의 용액에 LiOH(1.46 g, 61 mmol) 및 메탄올(30 mL)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 80°C에서 12시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 차가운 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 이어서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(59-2)(4.1 g, 85%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 160.1 [M+H]+
단계 2: 터트-부틸 N-(6-클로로-3-메톡시-피리다진-4-일)카르바메이트(59-3)
DCM 중 6-클로로-3-메톡시-피리다진-4-아민(59-2)(4.0 g, 25.16 mmol)의 용액에 Boc2O(11.0 g, 50.31 mmol), 트리에틸아민(7.6 g, 75.5 mmol) 및 DMAP(307 mg, 2.52 mmol)를 0oC에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 혼합물을 차가운 물로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 이어서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(59-3)(3.71 g, 57%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 260.2 [M+H]+
단계 3: 터트-부틸 N-(3-메톡시-6-비닐-피리다진-4-일)카르바메이트(59-4)
DMF(30 mL) 중 터트-부틸 N-(6-클로로-3-메톡시-피리다진-4-일)카르바메이트(59-3)(3.5 g, 13.51 mmol) 및 트리부틸(비닐)주석(8.57 g, 27.03 mmol)의 용액에 CuCl(4.01 g, 40.53 mmol), Pd(PPh3)4(1.56 g, 1.35 mmol)를 N2 분위기 하 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80oC에서 4시간 동안 교반하고, 혼합물을 차가운 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(59-4)(2.58 g, 76%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 252.1 [M+H]+
단계 4: 터트-부틸 N-(6-포르밀-3-메톡시-피리다진-4-일)카르바메이트(59-5)
DCM(30 mL) 중 터트-부틸 N-(3-메톡시-6-비닐-피리다진-4-일)카르바메이트(59-4)(2.5 g, 10 mmol)의 용액에 RuCl3(225 mg, 1 mmol) 및 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(3.51 g, 30 mmol)을 0oC에서 첨가하고, 실온까지 가온하고, 1시간 동안 교반한 후, 차가운 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(59-5)(1.87 g, 74%)을 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 254.1 [M+H]+
단계 5: 터트-부틸 N-[6-(히드록시메틸)-3-메톡시-피리다진-4-일]카르바메이트(59-6)
수소화붕소 나트륨(537 mg, 14.2 mmol)을 THF(10 mL) 중 터트-부틸 N-(6-포르밀-3-메톡시-피리다진-4-일)카르바메이트(59-5)(1.8 g, 7.1 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 한번에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, THF를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 차가운 물로 처리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜 표제 화합물(59-6)을 미정제 고형분(1.7 g, 94%)으로 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 256.1 [M+H]+
단계 6: 터트-부틸 N-[6-(브로모메틸)-3-메톡시-피리다진-4-일]카르바메이트(59-7)
무수 디에틸 에테르(5 mL) 중 탄소 테트라브로마이드(4.42 g, 13.34 mmol)를 무수 디에틸 에테르(15 mL) 중 터트-부틸 N-[6-(히드록시메틸)-3-메톡시-피리다진-4-일]카르바메이트(59-6)(1.7 g, 6.67 mmol) 및 트리페닐포스핀(3.50 g, 13.34 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후 농축시켰다. 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 10%)의 크로마토그래피로 표제 화합물(59-7)을 담황색 고형분(1.08 g, 51%)으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 318.1 [M+H]+
단계 7: 터트-부틸 N-[(1R)-2-[[5-(터트-부톡시카르보닐아미노)-6-메톡시-피리다진-3-일]메톡시]-1-메틸-에틸]카르바메이트(59-8)
수소화 나트륨(273 mg, 6.82 mmol, 60%)을 THF(15 mL) 중 터트-부틸 N-(2-히드록시-1-메틸-에틸)카르바메이트(0.9 g, 5.11 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 한번에 첨가하고, 혼합물을 0oC에서 10분 동안 교반한 다음, 터트-부틸 N-[6-(브로모메틸)-3-메톡시-피리다진-4-일]카르바메이트(59-7)(1.08 g, 3.41 mmol)를 혼합물에 0°C에서 첨가하고, 30분 후, 혼합물을 차가운 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 이어서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(59-8)(930 mg, 66%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 413.2 [M+1]+
단계 8: 6-[[(2R)-2-아미노프로폭시]메틸]-3-메톡시-피리다진-4-아민(59-9)
트리플루오로아세트산(2 mL)을 DCM(8 mL) 중 터트-부틸 N-[(1R)-2-[[5-(터트-부톡시카르보닐아미노)-6-메톡시-피리다진-3-일]메톡시]-1-메틸-에틸]카르바메이트(59-8)(200 mg, 0.48 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 혼합물 용액을 증발 건조시킨 후, 표제 화합물(59-9)(95 mg, 92%)을 갈색 액체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z = 213.2 [M+H]+
단계 9: 터트-부틸 N-[3-[[(1R)-2-[(5-아미노-6-메톡시-피리다진-3-일)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-메틸-카르바메이트(59-10)
6-[[(2R)-2-아미노프로폭시]메틸]-3-메톡시-피리다진-4-아민(59-9)(95 mg, 0.45 mmol) 및 중간체 B(145 mg, 0.45 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고, HATU(256 mg, 0.67 mmol) 및 DIPEA(116 mg, 0.90 mmol)를 실온의 용액에 첨가하였다. 3시간 후, 용액 혼합물을 EA(30 mL)로 희석하고, 물(2 Х 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA = 3:1)로 정제하여 표제 화합물(59-10)(108 mg, 46%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 521.0 [M+H]+.
단계 10: 터트-부틸 ((R,1 3 E,1 4 E)-3 6 -메톡시-7-메틸-9-옥소-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(5,3)-피리다진아시클로노나판-1 7 -일)(메틸)카르바메이트(59-11)
1,4-디옥산(10 mL) 중 터트-부틸 N-[3-[[(1R)-2-[(5-아미노-6-메톡시-피리다진-3-일)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-메틸-카르바메이트(59-10)(108 mg, 0.21 mmol)의 용액에 Cs2CO3(136 mg, 0.42 mmol) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(40 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 80°C에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (59-11)(22 mg, 21.7%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 485.1 [M+H]+
단계 11: (R,1 3 E,1 4 E)-3 6 -메톡시-7-메틸-1 7 -(메틸아미노)-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(5,3)-피리다진아시클로노나판-9-온
DCM(2 mL) 중 터트-부틸((R,13E,14E)-36-메톡시-7-메틸-9-옥소-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(5,3)-피리다진아시클로노나판-17-일)(메틸)카르바메이트(59-11)(14 mg, 0.044 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.25 mL)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 물과 DCM 사이에서 분리시켰다. 수성층을 NaHCO3으로 염기화하고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 59(5 mg, 50%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 385.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.80 (dd, 2H), 4.24 (s, 3H), 4.22-4.18 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.13 (d, 3H), 1.35 (d, 3H).
실시예 60:
Figure pct00108
단계 1: 메틸 8-(터트-부톡시카르보닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트(60-2)
1,4-디옥산(100 mL) 중 (60-1)(2.0 g, 7.84 mmol) 및 터트-부틸 카르바메이트(1.41 g, 11.76 mmol)의 용액에 t-BuONa(1.2 g, 11.76 mmol), Pd2(dba)3(1.44 g, 1.57 mmol) 및 Dpephos(1.7 g, 3.14 mmol)를 N2 대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 80°C에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (60-2)(450 mg, 20%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 292.3 [M+H]+.
단계 2: 터트-부틸 N-[6-(히드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]카르바메이트(60-3)
수소화붕소 나트륨(176 mg, 4.64 mmol)을 메탄올(10 mL) 중 메틸 8-(터트-부톡시카르보닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-6-카르복실레이트(60-2)(0.54 g, 1.86 mmol)의 교반 용액에 실온에서 한번에 첨가한 후, 혼합물을 50°C까지 가온하고 1시간 동안 교반하고, 메탄올을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 차가운 물로 처리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜 표제 화합물(60-3)을 미정제 고형분(0.27 g, 55%)으로 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 264.3 [M+H]+.
단계 3: 터트-부틸 N-[6-(브로모메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]카르바메이트(60-4)
무수 디에틸 에테르(5 mL) 중 탄소 테트라브로마이드(0.68 g, 2.06 mmol)를 무수 디에틸 에테르(15 mL) 중 터트-부틸 N-[6-(히드록시메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]카르바메이트(60-3)(0.27 g, 1.03 mmol) 및 트리페포스핀(0.54 g, 2.06 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후 농축시켰다. 헥산 중 에틸 아세테이트(0 내지 10%)의 크로마토그래피로 표제 화합물(60-4)을 담황색 고형분(0.18 g, 54%)으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 327.2 [M+H]+.
단계 4: 터트-부틸 N-[(1R)-2-[[8-(터트-부톡시카르보닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]메톡시]-1-메틸-에틸]카르바메이트(60-5)
수소화 나트륨(44 mg, 1.1 mmol)을 THF(15 mL) 중 터트-부틸 N-(2-히드록시-1-메틸-에틸)카르바메이트(0.19 g, 1.1 mmol)의 교반 용액에 0°C에서 한번에 첨가하고, 혼합물을 0°C에서 10분 동안 교반한 후, 터트-부틸 N-[6-(브로모메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]카르바메이트(60-4)(0.18 g, 0.55 mmol)를 혼합물에 0°C에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 차가운 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 이어서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60-5)(0.2 g, 86%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 421.5 [M+H]+.
단계 5: 6-[[(2R)-2-아미노프로폭시]메틸]이미다조[1,2-a]피리딘-8-아민(60-6)
트리플루오로아세트산(1 mL)을 DCM(5 mL) 중 터트-부틸 N-[(1R)-2-[[8-(터트-부톡시카르보닐아미노)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]메톡시]-1-메틸-에틸]카르바메이트(60-5)(0.2 g, 0.48 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 혼합물 용액을 증발 건조시킨 후, 표제 화합물(60-6)(0.11 g, 100%)을 갈색 액체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z = 221.3 [M+H]+.
단계 6: 터트-부틸 N-[3-[[(1R)-2-[(8-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-메틸-카르바메이트(60-7)
터트-부틸 N-[3-[[(1R)-2-[(8-아미노이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-메틸-카르바메이트(60-6)(0.11 g, 0.5 mmol) 및 중간체 B(0.32 g, 0.5 mmol)를 DMF(5 mL)에 용해시키고, N,N,N',N'-테트라메틸클로로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트(0.21 g, 0.75 mmol) 및 1-메틸이미다졸(0.08 g, 1.0 mmol)를 실온의 용액에 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 용액 혼합물을 EA(30 mL)로 희석하고, 물(2Х 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA = 3:1)로 정제하여 표제 화합물(60-7)(0.12 g, 45%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 529.0 [M+H]+.
단계 7: 터트-부틸 메틸((R,1 3 E,1 4 E,3 7 E)-7-메틸-9-옥소-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(8,6)-이미다조[1,2-a]피리딘아시클로노나판-1 7 -일)카르바메이트(60-8)
1,4-디옥산(20 mL) 중 (60-7)(120 mg, 0.23 mmol)의 용액에 Cs2CO3(150 mg, 0.46 mmol) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(120 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 80°C에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (60-8)(80 mg, 72%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 493.5 [M+H]+.
단계 8: (R,1 3 E,1 4 E,3 7 E)-7-메틸-1 7 -(메틸아미노)-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(8,6)-이미다조[1,2-a]피리딘아시클로노나판-9-온
DCM(4 mL) 중 터트-부틸 메틸((R,13E,14E,37E)-7-메틸-9-옥소-5-옥사-2,8-디아자-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미디나-3(8,6)-이미다조[1,2-a]피리딘아시클로노나판-17-일)카르바메이트(60-8)(80 mg, 0.16 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.5 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 물과 DCM 사이에서 분리시켰다. 수성층을 NaHCO3으로 염기화하고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 실시예 60(20 mg, 29.5%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 4.52 (q, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.49 (dd, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.22 (d, 3H). LC-MS (ESI): m/z = 393.5 [M+H]+.
실시예 62:
Figure pct00109
단계 1: 3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤즈알데히드(62-2)
3-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드(62-1)(3.6 g, 23.37 mmol)를 농축 황산(30 mL)에 용해시키고 -10°C까지 냉각시켰다. 농축 황산(4 mL) 중 농축 질산(2.5 mL)을 20분에 걸쳐 적가하였다. -10°C 미만에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 분쇄된 얼음에 부었다. 침전물을 여과로 수집하고, 디클로로메탄(40 mL)과 포화 탄산수소나트륨(30 mL) 사이에서 분리시켰다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜 표제 화합물(62-2)(1.6 g, 34.23%)을 오일로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z =200.1 [M+H]+.
단계 2: (3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메탄올(62-3)
메탄올(20 mL) 중 3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-벤즈알데히드(62-2)(1.6 g, 8.0 mmol)의 교반 용액에 수소화붕소 나트륨(0.38 g, 10.04 mmol)을 0°C에서 한번에 첨가하였다. 2시간 후, 메탄올을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 차가운 물로 처리하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 증발시켜 표제 화합물(62-3)을 미정제 고형분(1.4 g, 87.06%)으로 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z =202.1 [M+H]+.
단계 3: 5-(브로모메틸)-1-플루오로-2-메톡시-3-니트로-벤젠(62-4).
무수 디에틸 에테르(30 mL) 중 (3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메탄올(62-3)(1.4 g, 6.96mmol) 및 트리페포스핀(2.61 g, 9.95 mmol)의 용액에, 무수 디에틸 에테르(5 mL) 중 탄소 테트라브로마이드(3.3 g, 9.95 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 끈적끈적한 오일로 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 표제 화합물(62-4)을 담황색 고형분(1.3 g, 70.97%)으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z =264.1 [M+H]+.
단계 4: 터트-부틸 N-[(1R)-2-[(3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바메이트(62-5)
THF(15 mL) 중 터트-부틸 N-(2-히드록시-1-메틸-에틸)카르바메이트(0.63 g, 3.61 mmol)의 교반 용액에 수소화 나트륨(144 mg, 3.61 mmol)을 0°C에서 한번에 첨가하고, 혼합물을 0°C에서 10분 동안 교반한 다음, 5-(브로모메틸)-1-플루오로-2-메톡시-3-니트로-벤젠(62-4)(0.95 g, 3.61 mmol)을 0°C에서 첨가하고, 30분 후, 혼합물을 차가운 물로 급냉시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 이어서 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(62-5)(0.63 g, 48.83%)을 갈색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z =359.1 [M+H]+.
단계 5: (2R)-1-[(3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]프로판-2-아민(62-6)
트리플루오로아세트산(1.5 mL)을 DCM(5 mL) 중 터트-부틸 N-[(1R)-2-[(3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바메이트(62-5)(0.63 g, 1.76 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 혼합물 용액을 증발 건조시킨 다음, 표제 화합물(62-6)(0.6 g. 91.46%)을 갈색 액체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. LC-MS (ESI): m/z =259.2 [M+H]+.
단계 6: 터트-부틸 N-[5-클로로-3-[[(1R)-2-[(3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-메틸-카르바메이트(62-7)
(2R)-1-[(3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]프로판-2-아민(62-6)(0.6 g, 1.6 mmol)을 DMF(10 mL)에 용해시키고, HATU(0.91 g, 2.41 mmol), DIPEA(0.41 g, 3.2 mmol) 및 중간체 B(0.52 g, 1.6 mmol)를 실온의 용액에 첨가하였다. 18시간 후, 용액 혼합물을 EA(50 mL)로 희석하고, 물(2 Х 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(62-7)(545 mg, 59.89%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z =567.2 [M+H]+.
단계 7: 터트-부틸 N-[3-[[(1R)-2-[(3-아미노-5-플루오로-4-메톡시-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]-5-클로로-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-메틸-카르바메이트(62-8)
터트-부틸 N-[5-클로로-3-[[(1R)-2-[(3-플루오로-4-메톡시-5-니트로-페닐)메톡시]-1-메틸-에틸]카르바모일]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-N-메틸-카르바메이트(62-7)(545 mg, 0.96 mmol)을 에탄올(45 mL) 및 H2O(15 mL)에 용해시키고, 철 분말(540 mg, 9.62 mmol) 및 NH4Cl(310 mg, 5.77 mmol)를 용액에 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 85°C로 3시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 반응물을 여과하고, 여과물을 진공에서 제거하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(PE/EA = 2:1)로 정제하여 표제 화합물(62-8)(450 mg, 87.2%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 537.1 [M+H]+.
단계 8: 터트-부틸((7R,E)-3 5 -플루오로-3 6 -메톡시-7-메틸-9-옥소-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(1,3)-벤지나시클로노나판-1 8 -일)(메틸)카르바메이트(62-9)
1,4-디옥산(100 mL) 중 (62-8)(450 mg, 0.84 mmol)의 용액에 Cs2CO3(820 mg, 2.51 mmol) 및 제3-t-Bu-Xphos-Pd(250 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하 80°C에서 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 (62-9)(220 mg, 52.50%)를 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 501.3 [M+H]+.
단계 9: (7R,E)-3 5 -플루오로-3 6- 메톡시-7-메틸-1 8 -(메틸아미노)-5-옥사-2,8-디아자-1(6,3)-이미다조[1,2-b]피리다지나-3(1,3)-벤지나시클로노나판-9-온
DCM(5 mL) 중 (62-9)(220 mg, 0.44 mmol) 및 트리플루오로아세트산(1 mL)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 미정제 생성물을 물과 DCM 사이에서 분리시켰다. 수성층을 NaHCO3으로 염기화하고 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물(71 mg, 40.34%)을 백색 고형분으로서 수득하였다. LC-MS (ESI): m/z = 401.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.40 - 8.14 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.53 (dd, 2H), 4.18 (dd, 1H), 4.03 (d, 3H), 3.57 (m, 2H), 3.10 (d, 3H), 1.34 (d, 3H).
실시예 A. TYK2 JH2 도메인 결합 분석
본원에서 기술된 화합물의 JH2 도메인에 대한 결합 상수를 KINOMEscan® 분석(DiscoveRx)에 대한 다음의 프로토콜로 결정하였다. 인간 TYK2(JH2 도메인-가성키나아제)(참조 서열 NP_003322.3에 기초한 아미노산 G556 내지 D888) 및 NFkB의 DNA 결합 도메인의 부분 길이 작제물의 융합 단백질은 일시적으로 형질감염된 HEK293 세포에서 발현된다. 이들 HEK293 세포로부터, 추출물은 제조업체의 지침에 따라, 프로테아제 억제제 칵테일 완료(Roche) 및 포스파타아제 억제제 칵테일 세트 II(Merck)의 존재 하에 M-PER 추출 완충액(Pierce)에서 제조된다. TYK2(JH2 도메인-가성우도키나아제) 융합 단백질은 발현 추출물에 직접 첨가되는 qPCR 판독을 위해 앰플리콘에 융합된 NFkB 결합 부위를 함유하는 키메라 이중 가닥 DNA 태그로 표지된다(결합 반응에서의 DNA-태그의 최종 농도는 0.1 nM임).
스트렙타비딘-코팅된 자기 비드(Dynal M280)를 비오티닐화된 소분자 리간드로 실온에서 30분 동안 처리하여 결합 분석을 위한 친화도 수지를 생성하였다. 리간드 비드를 과량의 비오틴으로 블로킹하고 블로킹 완충액(SeaBlock (Pierce), 1% BSA, 0.05% Tween 20, 1 mM DTT)으로 세척하여 미결합 리간드를 제거하고 비특이적 결합을 감소시켰다.
결합 반응을 16 μl의 DNA-표지 키나아제 추출물, 3.8 μl의 리간드화 친화도 비드, 및 0.18 μl의 시험 화합물(PBS/0.05% Tween 20/10 mM DTT/0.1% BSA/2 μg/ml 초음파 처리된 연어 정자 DNA)을 조합하여 구성하였다. 추출물은 ≥ 10,000배의 전체 스톡 희석에서 효소 정제 단계 없이 결합 분석에 직접 사용된다(최종 DNA-태그된 효소 농도 < 0.1 nM). 추출물을 DNA-태그로 로딩하고 2단계 프로세스에서 결합 반응 내로 희석한다. 10 nM DNA-태그를 함유하는 1 Х 결합 완충액(PBS/0.05% Tween 20/10 mM DTT/0.1% BSA/2 μg/ml 초음파 처리된 연어 정자 DNA) 중에서 제1 추출물을 1:100으로 희석한다. 이러한 희석물을 실온에서 15분 동안 평형화시킨 후, 1Х 결합 완충액 중에서 1:100으로 희석시킨다. 시험 화합물을 100% DMSO 중 111Х 스톡으로 제조하였다. Kd는 3개의 DMSO 대조군 포인트를 갖는 11-포인트 3-배 화합물 희석 시리즈를 사용하여 결정하였다. Kd 측정을 위한 모든 화합물은 100% DMSO에서 음향 전달(비접촉식 분배)에 의해 분포된다. 이어서, 화합물을 분석물 내로 직접 희석하여 DMSO의 최종 농도가 0.9%가 되도록 하였다. 모든 반응은 폴리프로필렌 384-웰 플레이트에서 수행되었다. 각각의 최종 부피는 0.02 ml였다. 분석을 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 배양하였다. 이어서, 비드를 펠릿화하고 세척 완충액(1 Х PBS, 0.05% Tween 20)으로 세척하여 변위된 키나아제 및 시험 화합물을 제거하였다. 이어서, 세척된 비드를 용리 완충액(1 x PBS, 0.05% Tween 20, 0.5 μM 비-비오티닐화 친화도 리간드)에 재현탁하고, 실온에서 30분 동안 진탕하면서 배양하였다. 용출물 내 키나아제 농도를 qPCR로 측정하였다. 0.15 μM 앰플리콘 프라이머 및 0.15 μM 앰플리콘 프로브를 함유하는 7.5 μL의 qPCR 마스터 혼합물에 2.5 μL의 키나아제 용리물을 첨가하여 qPCR 반응을 구성한다. qPCR 프로토콜은 95°C에서 10분 고온 시작, 이어서 95°C에서 15초, 60°C에서 1분의 35 시이클로 구성되었다.
시험 화합물을 100% DMSO 중 111Х 스톡으로 제조하였다. Kd는 3개의 DMSO 대조군 포인트를 갖는 11-포인트 3-배 화합물 희석 시리즈를 사용하여 결정하였다. Kd 측정을 위한 모든 화합물은 100% DMSO에서 음향 전달(비접촉식 분배)에 의해 분포된다. 이어서, 화합물을 분석물 내로 직접 희석하여 DMSO의 최종 농도가 0.9%가 되도록 하였다. Kd는 30,000 nM의 화합물 최고 농도를 사용하여 결정되었다. Kd 측정은 2회 수행되었다.
결합 상수(Kd)는 Hill 방정식을 사용하여 표준 투여량-반응 곡선으로 계산하였다:
Figure pct00110
Hill 기울기를 -1로 설정하였다. 곡선은 Levenberg-Marquardt 알고리즘(Levenberg, K., A method for the solution of certain non-linear problems in least squares, Q. Appl. Math. 2, 164-168 (1944))과 함께 비선형 최소 제곱 피팅을 사용하여 도표화되었다.
결과를 표 1에 나타냈다.
Figure pct00111
실시예 B: 인간 PBMC에서의 IL-12 유도된 pSTAT4
신선한 인간 PBMC를 10% FBS를 갖는 RPMI 1640 배지에 재현탁하였다. 세포를 둥근 바닥 96-웰 플레이트에서 200,000 세포/웰의 농도로 시딩하였다. 액체 디스펜서(Tecan D300e)를 사용하여 10-포인트 희석 시리즈의 시험 화합물(상부 투여량 10uM, 1:5 희석)을 웰에 첨가하고 37oC에서 1시간 동안 배양하였다. 이어서, 인간 IL-12 재조합 단백질(R&D Systems)을 10 ng/ml의 최종 농도로 웰에 첨가하고 37oC에서 15분 동안 배양하였다. 세포 용해물을 제조자의 프로토콜에 따라 Phospho STAT4(Tyr693) 키트(Meso Scale Discovery)로 제조하고 분석하였다.
억제율 계산에 대해, 각각의 웰의 상대 pSTAT4 신호 = 각각의 웰의 pSTAT4 신호 - 베이스라인의 평균 pSTAT4 신호.
억제% = (IL-12 치료 웰의 평균 pSTAT4 신호 - 웰을 함유하는 각각의 화합물 내 pSTAT4 신호의 상대값) / IL-12 치료 웰의 평균 pSTAT4 신호 * 100%
곡선을 억제%(y-축) 대 화합물 농도(x-축)로서 도표화하고, 로그(억제제) 대 정규화된 반응 -- GraphPad Prism7.0에 의한 가변 기울기로 피팅하였다.
결과를 표 2에 나타냈다.
Figure pct00112
실시예 C: 인간 PBMC에서 INFα 유도된 pSTAT3 또는 pSTAT5
신선한 인간 PBMC를 10% FBS를 갖는 RPMI 1640 배지에 재현탁하였다. 세포를 둥근 바닥 96-웰 플레이트에서 200,000 세포/웰의 농도로 시딩하였다. 액체 디스펜서(Tecan D300e)를 사용하여 10-포인트 희석 시리즈의 시험 화합물(상부 투여량 10uM, 1:5 희석)을 웰에 첨가하고 37oC에서 1시간 동안 배양하였다. 이어서, 인간 IL-12 재조합 단백질(R&D Systems)을 5000 유니트/ml의 최종 농도로 웰에 첨가하고 37oC에서 15분 동안 배양하였다. 세포 용해물을 제조자의 프로토콜에 따라 Phospho STAT3 (Tyr705) cellular kit(Cisbio) 또는 Phospho STAT5 (Tyr693) Kit(Meso Scale Discovery)로 제조하고 분석하였다.
억제율 계산에 대해, 각각의 웰의 상대 pSTAT 신호 = 각각의 웰의 pSTAT 신호 - 베이스라인의 평균 pSTAT 신호.
억제% = (INFα 치료 웰의 평균 pSTAT 신호 - 웰을 함유하는 각각의 화합물 내 pSTAT 신호의 상대값) / INFα 치료 웰의 평균 pSTAT 신호 * 100%
곡선을 억제%(y-축) 대 화합물 농도(x-축)로서 도표화하고, 로그(억제제) 대 정규화된 반응 -- GraphPad Prism7.0에 의한 가변 기울기로 피팅하였다.
대조군은 BMS-986165이다:
Figure pct00113
.
결과를 표 3에 나타냈다.
Figure pct00114
Figure pct00115
실시예 D: JAK1 JH2 및 JAK2 JH1 도메인 결합 분석
전술한 TYK2 JH2 결합 방법과 유사하게, JAK1 JH2 및 JAK2 JH1 도메인 결합 분석은 DiscoverX 사의 KINOMEscan??을 사용해 수행하였지만, 키나아제 도메인의 변화는 없었다. 이들 분석은 시험 화합물의 JAK1 JH2 및 JAK2 JH1 도메인에 대한 결합 선택성을 비교하기 위해 수행하였다. 결과를 표 4에 나타냈다.
Figure pct00116
실시예 E: 인간 PBMC에서 GM-CSF-유도된 pSTAT5 및 IL-2-유도된 pSTAT5
전술한 인간 PBMC에서 INFα 유도된 pSTAT5에 대한 방법과 유사하게, 이들 분석을 수행하여 시험 화합물이 JAK1에 대한 교차 활성을 갖는지 여부를 확인하였다. 인간 PBMC에서의 JAK2 및 JAK3 경로. 이 절차는 자극이 10 ng/ml의 GM-CSF 또는 20 ng/ml의 IL-2로 변한 것으로 기술된 바와 같다. 데이터는 표 5에 나타나 있다.
Figure pct00117
실시예 F: 약동학 연구
시험 화합물의 약동학은 경구 섭식 및 IV 주사를 통해 투여될 경우에서의 수컷 스프래그 다울리(Sprague Dawley) 랫트에서 평가하였다. 경구 섭식을 위해 시험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오스에 현탁시키고, IV 주사를 위해 5% DMSO/5% 솔루톨/90% 식염수에 용해시켰다. 동물들을 투여 전에 밤새 금식시켰다. 혈장 샘플은 투여 전과, 투여 후 0.5, 1, 3, 6, 9, 12, 및 24시간에 채취하였다. 샘플은 LC/MS/MS로 분석하고, 각각의 시점에서 시험 화합물의 농도를 선형 회귀법으로 결정하였다. 약동학 파라미터는 Pheonix WinNonlin을 사용하여 혈장 농도로부터 계산하였다. PK 결과가 표 6에 요약되어 있다.
Figure pct00118
실시예 G: 약학적 조성물
실시예 G1: 비경구 조성물
주사에 의한 투여에 적합한 비경구 약학적 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물의 수용성 염 100 mg을 DMSO에 용해시킨 다음, 10 mL의 0.9% 멸균 식염수와 혼합한다. 혼합물을 주사에 의한 투여에 적합한 용량 단위 형태에 혼입시킨다.
실시예 G2: 경구 조성물
경구 전달을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물 100 mg을 750 mg의 전분과 혼합한다. 혼합물을 경구 투여에 적합한 경질 젤라틴 캡슐과 같은 경구 용량 단위에 혼입시킨다.
실시예 G3: 설하(Hard Lozenge) 조성물
경질 캔디와 같은 구강 전달을 위한 약학적 조성물을 제조하기 위해, 본원에 기재된 화합물 100 mg을, 420 mg의 분말 당류와, 1.6 mL의 경질 옥수수 시럽, 2.4 mL의 증류수, 및 0.42 mL의 박하 추출물과 혼합한다. 혼합물을 부드럽게 배합하고 몰드에 부어 구강 투여에 적합한 캔디를 형성한다.
본원에 기재된 예 및 실시예는 단지 예시적인 목적을 위한 것이며, 일부 실시예에서, 다양한 변형 또는 변경이 본 개시의 범위 및 첨부된 청구범위의 범위 내에 포함되어야 한다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물로서:
    Figure pct00119

    여기에서,
    L은 4 내지 10개의 원자 링커이고; 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환되고;
    각각의 RL은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RL은 함께 취해져, 옥소, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬을 형성하거나; 상이한 탄소 상의 2개의 RL은 함께 취해져, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬을 형성하고;
    고리 A는 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고;
    각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 RA1로 선택적으로 치환되거나; 동일한 탄소 상에 있는 두 개의 RA는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
    각각의 RA1은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RA1은 함께 취해져 옥소를 형성하고;
    n은 0 내지 4이고;
    Figure pct00120
    은 단일 결합 또는 이중 결합이고;
    X1 및 X2는 -N- 또는 -C=이되; X1 또는 X2 중 하나는 -N-이고 다른 하나는 -C=이고;
    Y8은 CR8 또는 N이고;
    Y6은 CR6 또는 N이고;
    Y3은 CR3 또는 N이고;
    Y9는 CR9 또는 N이고;
    R3, R6, R8, 및 R9는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -SRb, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -NO2, -NRcRd, -NHS(=O)2Ra, -S(=O)2NRcRd, -C(=O)Ra, -OC(=O)Ra, -C(=O)ORb, -OC(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, -OC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)NRcRd, -NRbC(=O)Ra, -NRbC(=O)ORb, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, 또는 C2-C6알키닐이고;
    R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6헤테로알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 하나 이상의 R4a로 선택적으로 치환되고;
    각각의 R4a는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, -C(=O)ORb, -C(=O)NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 R4a는 함께 취해져 옥소를 형성하고;
    R5는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
    R7은 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고;
    각각의 Ra는 독립적으로 C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rb는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, -C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되고;
    각각의 Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, C1-C6중수소알킬, C1-C6히드록시알킬, C1-C6아미노알킬, C2-C6알케닐, C2-C6알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이고; 여기에서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환되거나;
    Rc 및 Rd는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 취해져 하나 이상의 옥소, 중수소, 할로겐, -CN, -OH, -OMe, -NH2, -C(=O)Me, -C(=O)OH, -C(=O)OMe, C1-C6알킬, 또는 C1-C6할로알킬로 선택적으로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하는, 화합물.
  2. 상기 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIa)의 화합물인, 제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물:
    Figure pct00121
  3. 상기 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIb)의 화합물인, 제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물:
    Figure pct00122
  4. 상기 Y9는 N인, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  5. 상기 Y6은 CR6인, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  6. 상기 R6은 수소인, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  7. 상기 Y3은 CR3인, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  8. 상기 R3은 수소인, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  9. 상기 Y8은 N인, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  10. 상기 Y8은 CR8인, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  11. 상기 R8은 수소인, 제1항 내지 제8항 또는 제10항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  12. 상기 R4는 수소, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬인, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  13. 상기 R4는 C1-C6알킬 또는 C1-C6중수소알킬인, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  14. 상기 R5는 수소인, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  15. 상기 R7은 수소 또는 C1-C6알킬인, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  16. 상기 고리 A는 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴인, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  17. 상기 고리 A는 아릴인, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  18. 상기 고리 A는 헤테로아릴인, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  19. 상기 각각의 RA는 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, -C(=O)Ra, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬인, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  20. 상기 L은 4 내지 8개의 원자 링커이고, 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  21. 상기 L은 4 내지 6개의 원자 링커이고, 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  22. 상기 L은 4 내지 10개의 탄소 및, 산소 및 질소로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 10개의 원자 링커이며, 상기 링커는 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  23. 상기 L은 3 내지 9개의 탄소 및, 산소 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 10개의 원자 링커이며, 상기 링커는 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  24. 상기 L은 4 내지 8개의 탄소 및, 산소 및 질소로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8개의 원자 링커이며, 상기 링커는 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  25. 상기 L은 3 내지 7개의 탄소 및, 산소 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8개의 원자 링커이며, 상기 링커는 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  26. 상기 L은 4 내지 6개의 탄소 및, 산소 및 질소로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6개의 원자 링커이며, 상기 링커는 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  27. 상기 L은 3 내지 5개의 탄소 및, 산소 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 6개의 원자 링커이며, 상기 링커는 하나 이상의 RL로 선택적으로 치환된, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  28. 상기 각각의 RL은 독립적으로 중수소, 할로겐, -CN, -ORb, -NRcRd, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이거나, 동일한 탄소 상의 2개의 RL은 함께 취해져 옥소를 형성하는, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  29. 상기 각각의 RL은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이거나; 동일한 탄소 상의 2개의 RL은 함께 취해져 옥소 또는 시클로알킬을 형성하거나, 상이한 탄소 상의 2개의 RL은 함께 취해져 시클로알킬을 형성하는, 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  30. 상기 각각의 RL은 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6할로알킬, 또는 C1-C6중수소알킬이고, 동일한 탄소 상의 2개의 RL은 함께 취해져 옥소를 형성하는, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  31. 상기 L은
    Figure pct00123
    ,
    Figure pct00124
    ,
    Figure pct00125
    ,
    Figure pct00126
    ,
    Figure pct00127
    ,
    Figure pct00128
    ,
    Figure pct00129
    ,
    Figure pct00130
    ,
    Figure pct00131
    ,
    Figure pct00132
    ,
    Figure pct00133
    ,
    Figure pct00134
    , 또는
    Figure pct00135
    인, 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.


  32. 상기 L은
    Figure pct00136
    ,
    Figure pct00137
    ,
    Figure pct00138
    , 또는
    Figure pct00139
    인, 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  33. 상기 L은
    Figure pct00140
    또는
    Figure pct00141
    인, 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  34. 제1항에 있어서, 상기 화합물은,
    Figure pct00142

    Figure pct00143

    Figure pct00144

    Figure pct00145

    Figure pct00146

    Figure pct00147

    또는
    Figure pct00148
    인, 제1항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체, 또는 용매화물.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 용매화물의 치료적 유효량, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
  36. 상기 환자 또는 생물학적 샘플을 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 용매화물과 접촉시키는 단계를 포함하는, 환자 또는 생물학적 샘플에서 TYK2 효소를 억제하는 방법.
  37. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 입체이성질체 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, TYK2-매개 장애를 치료하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 TYK2-매개 장애는 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경 장애, 또는 이식과 연관된 장애인, 방법.
  39. 제37항에 있어서, 상기 장애는 I형 인터페론, IL-10, IL-12, 또는 IL-23 신호 전달과 연관되는, 방법.
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