JP2023541203A - Tyk2阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
本明細書にはTYK2に媒介される疾患を治療する際に有用な式(I)の化合物が記載される。いくつかの実施形態において、TYK2に媒介される疾患は自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、内分泌疾患、神経障害、または移植関連疾患である。JPEG2023541203000049.jpg7999
Description
[0001]本出願は2020年9月16日に出願された米国仮出願第63/079,217号の利益を主張する。その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
[0002]本明細書には、化合物、このような化合物を作製する方法、このような化合物を含む医薬組成物および医薬、ならびにチロシンキナーゼ2としても知られている非受容体型チロシンタンパク質キナーゼ2(「TYK2」)を阻害するための、このような化合物を使用する方法が記載される。
発明の背景
[0003]TYK2はヤヌスキナーゼ(JAK)ファミリーのタンパク質キナーゼの非受容体型チロシンキナーゼのメンバーである。哺乳類のJAKファミリーは4つのメンバー、TYK2、JAK1、JAK2、およびJAK3からなる。TYK2を含むJAKタンパク質はサイトカインシグナル伝達に不可欠である。TYK2はI型およびII型サイトカイン受容体、ならびにインターフェロンI型およびIII型受容体の細胞質ドメインと相互作用し、サイトカイン結合の際にそれら受容体により活性化される。TYK2活性化に関与するサイトカインにはインターフェロン(例えばIFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω、およびIFN-ζ(リミチン(limitin)としても知られている)、ならびにインターロイキン(例えばIL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、L-22、IL-23、IL-27、IL-31、オンコスタチンM、毛様体神経栄養因子、カルジオトロフィン1、カルジオトロフィン様サイトカイン、およびLIF)がある。活性化されたTYK2は次にSTAT1、STAT2、STAT4、およびSTAT6を含むSTATファミリーのメンバーのようなシグナル伝達タンパク質をさらにリン酸化する。
[0003]TYK2はヤヌスキナーゼ(JAK)ファミリーのタンパク質キナーゼの非受容体型チロシンキナーゼのメンバーである。哺乳類のJAKファミリーは4つのメンバー、TYK2、JAK1、JAK2、およびJAK3からなる。TYK2を含むJAKタンパク質はサイトカインシグナル伝達に不可欠である。TYK2はI型およびII型サイトカイン受容体、ならびにインターフェロンI型およびIII型受容体の細胞質ドメインと相互作用し、サイトカイン結合の際にそれら受容体により活性化される。TYK2活性化に関与するサイトカインにはインターフェロン(例えばIFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω、およびIFN-ζ(リミチン(limitin)としても知られている)、ならびにインターロイキン(例えばIL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、L-22、IL-23、IL-27、IL-31、オンコスタチンM、毛様体神経栄養因子、カルジオトロフィン1、カルジオトロフィン様サイトカイン、およびLIF)がある。活性化されたTYK2は次にSTAT1、STAT2、STAT4、およびSTAT6を含むSTATファミリーのメンバーのようなシグナル伝達タンパク質をさらにリン酸化する。
[0004]IL-23によるTYK2活性化は炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、および潰瘍性大腸炎と関係している。乾癬をもつ2,622人の個体の全ゲノム関連解析は疾患感受性とTYK2との間の関連を確認した。TYK2のノックアウトまたはチロホチスン阻害はIL-23およびIL-22に誘発される皮膚炎の両方をかなり減らす。
[0005]TYK2はまた喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺がん、および嚢胞性線維症のような呼吸器疾患でもある役割を果たす。杯細胞過形成(GCH)および粘液分泌過多はIL-13に誘発されたTYK2の活性化により媒介され、これは次にSTAT6を活性化する。
[0006]低下したTYK2活性はヒト関節リウマチのモデルであるコラーゲン抗体に誘発された関節炎から関節を保護する。機構的に、低下したTyk2活性はTh1/Th17関連サイトカインおよびマトリクスメタロプロテアーゼ、ならびに炎症の他の重要なマーカーの産生を低下させた。
[0007]TYK2ノックアウトマウスは対照と比較して脊髄におけるCD4 T細胞の浸潤なしに実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE、多発性硬化症(MS)の動物モデル)に完全な耐性を示した。これは、TYK2がMSにおいて病原性のCD4媒介疾患の進行に必須であることを示唆する。これは、増大したTYK2発現をMS感受性と結び付ける早期の研究を裏付ける。TYK2における機能喪失突然変異はニューロンの低下した脱髄および増大した再ミエリン化を引き起こし、MSおよび他のCNS脱髄障害の治療におけるTYK2阻害剤の役割をさらに示唆する。
[0008]TYK2はIL-12とIL-23の両方に共通の唯一のシグナル伝達メッセンジャーである。TYK2ノックアウトはマウスにおいてメチル化BSA注入誘発足蹠の厚み、イミキミド誘発乾癬様の皮膚炎症、およびデキストラン硫酸ナトリウムまたは2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸誘発大腸炎を低減した。
[0009]全身性エリテマトーデス(SLE、自己免疫疾患)の様々なI型IFNシグナル伝達遺伝子の関節結合(joint linkage)および関連研究は、TYK2に対する機能喪失突然変異と病気に冒された者がいる家族における低下したSLEの有病率との間の強く、有意な相関を示した。病気に罹ってないコホートと対比したSLEの個体の全ゲノム関連解析はTYK2遺伝子座とSLEとの間の極めて有意な相関を示した。
[0010]TYK2は腫瘍監視を維持する際に重要な役割を果たすことが示されており、TYK2ノックアウトマウスは低下した細胞傷害性T細胞応答、および加速された腫瘍成長を示した。しかしながら、これらの効果はナチュラルキラー(NK)および細胞傷害性Tリンパ球の効率的な阻害と関係があり、TYK2阻害剤が自己免疫疾患または移植拒絶反応の治療に極めて適切であろうことを示唆している。他のJAKファミリーメンバー、例えばJAK3が免疫系において同様な役割を有するが、TYK2はより少なくより密接に関連したシグナル伝達経路に関与し、そのため的外れの効果を引き起こすことがより少ないので優れた標的として示唆されている。
[0011]T-細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)における研究は、T-ALLが抗アポトーシスタンパク質BCL2の上方調節によってがん細胞生存を維持するためにSTAT1媒介シグナルトランスダクションを介するTYK2を介するIL-10に大きく依存することを示す。他のJAKファミリーのメンバーではなくTYK2のノックダウンは細胞増殖を低減した。がん細胞生存を促進するTYK2に対する特定の活性化突然変異には、FERMドメイン(G36D、S47N、およびR425H)、JH2ドメイン(V731I)、およびキナーゼドメイン(E957DおよびR1027H)に対するものがある。しかしながら、活性化突然変異(E957D)に加えてキナーゼ-dead(kinase-dead)突然変異(M978YまたはM978F)を特徴とするTYK2酵素はトランスフォームすることができなかったので、増大したがん細胞生存のためにはTYK2のキナーゼ機能が必要とされることも確認された。
[0012]したがって、TYK2の選択的な阻害は成人T-細胞白血病症例の70%のようなIL-10および/またはBCL2-依存性腫瘍の患者に対する適切な標的として示唆されている。TYK2に媒介されるSTAT3シグナル伝達がアミロイドβ(Aβ)ペプチドにより引き起こされる神経細胞死を媒介することも示されている。Aβ投与後のSTAT3の低下したTYK2リン酸化は低下した神経細胞死を引き起こし、STAT3の増大したリン酸化はアルツハイマーの患者の死後の脳で観察されている。
[0013]JAK-STATシグナル伝達経路の阻害はまた毛髪の成長、および円形脱毛症に伴う脱毛の逆転にも関係する。
[0014]したがって、TYK2の活性を阻害する化合物、殊にJAK2より優れた選択性を有するものが有益である。このような化合物はJAK2の阻害に関連する副作用なく本明細書に記載される状態の1つ以上を有利に処置する薬理反応を供給するはずである。
[0015]したがって他のJAKキナーゼ(殊にJAK2)を凌ぐ選択性のようにより有効または有利な薬学的に重要な特性を有する新規な阻害剤を提供する必要性がある。
本発明の簡単な概要
[0016]本明細書にはTYK2に媒介される疾患を治療するのに有用な化合物が記載される。いくつかの実施形態において、TYK2に媒介される疾患は自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、内分泌疾患、神経障害、または移植関連疾患である。いくつかの実施形態において、TYK2に媒介される疾患はがんである。
[0016]本明細書にはTYK2に媒介される疾患を治療するのに有用な化合物が記載される。いくつかの実施形態において、TYK2に媒介される疾患は自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、内分泌疾患、神経障害、または移植関連疾患である。いくつかの実施形態において、TYK2に媒介される疾患はがんである。
[0017]本明細書に開示されるのは、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である:
式中:
LはC1-C4アルキレンであり;ここで1または2個の炭素原子は場合により酸素、イオウ、窒素、またはホスフェート(phosphate)から選択されるヘテロ原子により置換されてもよく;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい;
各RLは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NO2、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;
または同一炭素上の2つのRLは一緒になってオキソ、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルを形成する;
環Aはヘテロアリールであり、環Bはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか;
または環Aはアリールもしくはヘテロアリールであり、環Bはヘテロシクロアルキルもしくは5~8員のシクロアルキルである;
各RAは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のRA1で置換されてもよい;
各RA1は独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;
または同一炭素上の2つのRA1は一緒になってオキソを形成する;
nは0-4である;
各RBは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のRB1で置換されてもよいか;
または同一炭素上の2つのRBは一緒になってオキソを形成する;
各RB1は独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;
または同一炭素上の2つのRB1は一緒になってオキソを形成する;
mは0-4である;
LはC1-C4アルキレンであり;ここで1または2個の炭素原子は場合により酸素、イオウ、窒素、またはホスフェート(phosphate)から選択されるヘテロ原子により置換されてもよく;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい;
各RLは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NO2、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;
または同一炭素上の2つのRLは一緒になってオキソ、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルを形成する;
環Aはヘテロアリールであり、環Bはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか;
または環Aはアリールもしくはヘテロアリールであり、環Bはヘテロシクロアルキルもしくは5~8員のシクロアルキルである;
各RAは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のRA1で置換されてもよい;
各RA1は独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;
または同一炭素上の2つのRA1は一緒になってオキソを形成する;
nは0-4である;
各RBは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のRB1で置換されてもよいか;
または同一炭素上の2つのRBは一緒になってオキソを形成する;
各RB1は独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;
または同一炭素上の2つのRB1は一緒になってオキソを形成する;
mは0-4である;
は単結合または二重結合である;
X1はNで、X2は-C=であるか、またはX2はNで、X1は-C=である;
Y3はCR3またはNである;
Y6はCR6またはNである;
Y8はCR8またはNである;
Y9はCR9またはNである;
R3、R6、R8、およびR9は独立して水素、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである;
R4は水素、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは場合により1つ以上のR4aで置換されてもよい;
各R4aは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;
または同一炭素上の2つのR4aは一緒になってオキソを形成する;
R5は水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである;
Wは-O-、-S-、または-NR7-である;
R7は水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである;
各Raは独立してC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよい;
各Rbは独立して水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよい;
各々のRcおよびRdは独立して水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよいか;
またはRcおよびRdはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
X1はNで、X2は-C=であるか、またはX2はNで、X1は-C=である;
Y3はCR3またはNである;
Y6はCR6またはNである;
Y8はCR8またはNである;
Y9はCR9またはNである;
R3、R6、R8、およびR9は独立して水素、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである;
R4は水素、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは場合により1つ以上のR4aで置換されてもよい;
各R4aは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;
または同一炭素上の2つのR4aは一緒になってオキソを形成する;
R5は水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである;
Wは-O-、-S-、または-NR7-である;
R7は水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである;
各Raは独立してC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよい;
各Rbは独立して水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよい;
各々のRcおよびRdは独立して水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよいか;
またはRcおよびRdはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
[0018]また、本明細書には治療上有効な量の本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物も開示される。
[0019]また、本明細書には患者または生物学的サンプルにおいてTYK2酵素を阻害する方法であって、前記患者または生物学的サンプルを本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物と接触させることを含む方法も開示される。
[0020]また、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に投与することを含む、TYK2に媒介される疾患を治療する方法も本明細書に開示される。いくつかの実施形態において、TYK2に媒介される疾患は自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、内分泌疾患、神経障害、または移植関連疾患である。いくつかの実施形態において、疾患はI型インターフェロン、IL-10、IL-12、またはIL-23シグナル伝達に関連する。
参照による組み込み
[0021]この明細書で述べられるすべての刊行物、特許、および特許出願は参照により本明細書で特定される特定の目的で本明細書に組み込まれる。
[0021]この明細書で述べられるすべての刊行物、特許、および特許出願は参照により本明細書で特定される特定の目的で本明細書に組み込まれる。
発明の詳細な説明
定義
[0022]本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「a」、「an」、および「the」は文脈が他を明白に指示しない限り複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「an agent(作用物質)」への言及は複数のこのようなagent(作用物質)を含み、「the cell(細胞)」への言及は1つ以上のcell(細胞)(または複数のcell(細胞))および当業者に公知のその等価物、などへの言及を含む。分子量のような物理的性質、または化学式のような化学的性質に対して本明細書で範囲が使用されるとき、範囲およびその中の特定の実施形態のすべての組合せおよび部分的組合せは包含されることが意図される。ある数または数値範囲に対する用語「約」は、参照されるその数または数値範囲が実験的変動内(または統計的実験誤差内)の近似値であり、したがってその数または数値範囲はいくつかの場合において述べられた数または数値範囲の1%~15%で変化することを意味する。用語「含むcomprising」(および関連用語、例えば「comprise」もしくは「comprises」または「有するhaving」または「含むincluding」)は、他のある特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載されるいずれかの組成物(composition of matter)、組成物(composition)、方法、またはプロセス、などのある実施形態が記載される特徴「からなる(consist of)」または「から本質的になる(consist essentially of)」ことを除外することを意図していない。
定義
[0022]本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「a」、「an」、および「the」は文脈が他を明白に指示しない限り複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「an agent(作用物質)」への言及は複数のこのようなagent(作用物質)を含み、「the cell(細胞)」への言及は1つ以上のcell(細胞)(または複数のcell(細胞))および当業者に公知のその等価物、などへの言及を含む。分子量のような物理的性質、または化学式のような化学的性質に対して本明細書で範囲が使用されるとき、範囲およびその中の特定の実施形態のすべての組合せおよび部分的組合せは包含されることが意図される。ある数または数値範囲に対する用語「約」は、参照されるその数または数値範囲が実験的変動内(または統計的実験誤差内)の近似値であり、したがってその数または数値範囲はいくつかの場合において述べられた数または数値範囲の1%~15%で変化することを意味する。用語「含むcomprising」(および関連用語、例えば「comprise」もしくは「comprises」または「有するhaving」または「含むincluding」)は、他のある特定の実施形態において、例えば、本明細書に記載されるいずれかの組成物(composition of matter)、組成物(composition)、方法、またはプロセス、などのある実施形態が記載される特徴「からなる(consist of)」または「から本質的になる(consist essentially of)」ことを除外することを意図していない。
[0023]本明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるとき、次の用語は反対に規定されない限り以下に示される意味を有する。
[0024]「オキソ」は=Oを意味する。
[0025]「アルキル」は、1~約10個の炭素原子、または1~6個の炭素原子を有する場合により置換されてもよい直鎖、または場合により置換されてもよい分枝鎖の飽和した炭化水素の一価基を意味する。例としては、限定されることはないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジメチル-1-プロピル、2-メチル-1-ペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-アミルおよびヘキシル、ならびにそれより長いアルキル基、例えばヘプチル、オクチル、などがある。本明細書で現れる場合はいつも、「C1-C6アルキル」のような数値範囲は、アルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子または6個の炭素原子からなることを意味するが、本定義は数値範囲が指定されない用語「アルキル」の存在も含む。いくつかの実施形態において、アルキルはC1-C10アルキル、C1-C9アルキル、C1-C8アルキル、C1-C7アルキル、C1-C6アルキル、C1-C5アルキル、C1-C4アルキル、C1-C3アルキル、C1-C2アルキル、またはC1アルキルである。本明細書で他に具体的に述べられない限り、アルキル基は場合により、例えばオキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、などで置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アルキルは場合によりオキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、または-NO2で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アルキルは場合によりオキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、または-OMeで置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アルキルは場合によりハロゲンで置換されてもよい。
[0026]「アルケニル」は1つ以上の炭素-炭素二重結合を有し、かつ2~約10個の炭素原子、より好ましくは2~約6個の炭素原子を有する場合により置換されてもよい直鎖、または場合により置換されてもよい分枝鎖炭化水素の一価基を意味する。基は二重結合に関してcisまたはtrans配置であり得、両方の異性体を含むと理解されたい。例としては、限定されることはないが、エテニル(-CH=CH2)、1-プロペニル(-CH2CH=CH2)、イソプロペニル[-C(CH3)=CH2]、ブテニル、1,3-ブタジエニルなどがある。本明細書で現れる場合はいつも、「C2-C6アルケニル」のような数値範囲は、アルケニル基が2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子または6個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は数値範囲が指定されない用語「アルケニル」の存在も含む。いくつかの実施形態において、アルケニルはC2-C10アルケニル、C2-C9アルケニル、C2-C8アルケニル、C2-C7アルケニル、C2-C6アルケニル、C2-C5アルケニル、C2-C4アルケニル、C2-C3アルケニル、またはC2アルケニルである。本明細書で他に具体的に述べられない限り、アルケニル基は場合により、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、などで置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アルケニルは場合によりオキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、または-NO2で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アルケニルは場合によりオキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、または-OMeで置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アルケニルは場合によりハロゲンで置換されてもよい。
[0027]「アルキニル」は1つ以上の炭素-炭素三重結合を有し、かつ2~約10個の炭素原子、より好ましくは2~約6個の炭素原子を有する場合により置換されてもよい直鎖または場合により置換されてもよい分枝鎖炭化水素の一価基を意味する。例としては、限定されることはないが、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニル、1,3-ブタジイニルなどがある。本明細書で現れる場合はいつも、「C2-C6アルキニル」のような数値範囲はそのアルキニル基が2個の炭素原子、3個の炭素原子、4個の炭素原子、5個の炭素原子または6個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は数値範囲が指定されない用語「アルキニル」の存在も含む。いくつかの実施形態において、アルキニルはC2-C10アルキニル、C2-C9アルキニル、C2-C8アルキニル、C2-C7アルキニル、C2-C6アルキニル、C2-C5アルキニル、C2-C4アルキニル、C2-C3アルキニル、またはC2アルキニルである。本明細書で他に具体的に述べられない限り、アルキニル基は場合により、例えばオキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、などで置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アルキニルは場合によりオキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、または-NO2で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アルキニルは場合によりオキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、または-OMeで置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アルキニルは場合によりハロゲンで置換されてもよい。
[0028]「アルキレン」は直鎖または分岐した二価の炭化水素鎖を意味する。本明細書で他に具体的に述べられない限り、アルキレン基は場合により例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、などで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、アルキレンは場合によりオキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、または-NO2で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アルキレンは場合によりオキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、または-OMeで置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アルキレンは場合によりハロゲンで置換されてもよい。
[0029]「アルコキシ」は、アルキルが上で定義された通りの式-Oアルキルの基を意味する。本明細書で他に具体的に述べられない限り、アルコキシ基は場合により例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、などで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、アルコキシは場合によりオキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、または-NO2で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アルコキシは場合によりオキソ、ハロゲン、-CN、-CF3、-OH、または-OMeで置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アルコキシは場合によりハロゲンで置換されてもよい。
[0030]「アミノアルキル」は1つ以上のアミンにより置換された上で定義されたアルキル基を意味する。いくつかの実施形態において、アルキルは1つのアミンで置換される。いくつかの実施形態において、アルキルは1つ、2つ、または3つのアミンで置換される。アミノアルキルには、例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、またはアミノペンチルが含まれる。いくつかの実施形態において、アミノアルキルはアミノメチルである。
[0031]「アリール」は水素、6~30個の炭素原子および少なくとも1つの芳香環を含む炭化水素環系から誘導された基を意味する。アリール基は単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、これは縮合(シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環と縮合されるとき、アリールは芳香環原子を介して結合される)または架橋環系を含み得る。いくつかの実施形態において、アリールは6~10員のアリールである。いくつかの実施形態において、アリールは6員のアリールである。アリール基としては、限定されることはないが、アントリレン(anthrylene)、ナフチレン、フェナントリレン(phenanthrylene)、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、フルオランテン、フルオレン、as-インダセン、s-インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、フェナレン、フェナントレン、プレイアデン、ピレン、およびトリフェニレンの炭化水素環系から誘導されるアリール基がある。いくつかの実施形態において、アリールはフェニルである。本明細書で他に具体的に述べられない限り、アリールは場合により、例えばハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、などで置換されていてもよい。いくつかの実施形態において、アリールは場合によりハロゲン、メチル、エチル、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、または-NO2で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アリールは場合によりハロゲン、メチル、エチル、-CN、-CF3、-OH、または-OMeで置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アリールは場合によりハロゲンで置換されてもよい。
[0032]「シクロアルキル」は部分的または完全に飽和した単環式または多環式の炭素環式環を意味し、これは縮合(アリールまたはヘテロアリール環と縮合されるとき、シクロアルキルは非芳香環原子を介して結合される)または架橋環系を含み得る。代表的なシクロアルキルとしては、限定されることはないが、3~15個の炭素原子、3~10個の炭素原子、3~8個の炭素原子、3~6個の炭素原子、3~5個の炭素原子、または3~4個の炭素原子を有するシクロアルキル(それぞれ、C3-C15シクロアルキル、C3-C10シクロアルキル、C3-C8シクロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C5シクロアルキル、またはC3-C4シクロアルキル)がある。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは3~6員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは5~6員のシクロアルキルである。単環式のシクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルがある。多環式のシクロアルキルまたは炭素環としては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、ビシクロ[3.3.0]オクタン、ビシクロ[4.3.0]ノナン、cis-デカリン、trans-デカリン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、およびビシクロ[3.3.2]デカン、および7,7-ジメチル-ビシクロ[2.2.1]ヘプタニルがある。部分的に飽和したシクロアルキルとしては、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルがある。本明細書で他に具体的に述べられない限り、シクロアルキルは場合により、例えばオキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、などで置換されてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは場合によりオキソ、ハロゲン、メチル、エチル、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、または-NO2で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは場合によりオキソ、ハロゲン、メチル、エチル、-CN、-CF3、-OH、または-OMeで置換されてもよい。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは場合によりハロゲンで置換されてもよい。
[0033]「デューテロアルキル」は1個以上のデューテリウム原子により置換された上で定義されたアルキル基を意味する。いくつかの実施形態において、アルキルは1個のデューテリウム原子で置換される。いくつかの実施形態において、アルキルは1、2、または3個のデューテリウム原子で置換される。いくつかの実施形態において、アルキルは1、2、3、4、5、または6個のデューテリウム原子で置換される。デューテロアルキルとしては、例えば、CD3、CH2D、CHD2、CH2CD3、CD2CD3、CHDCD3、CH2CH2D、またはCH2CHD2がある。いくつかの実施形態において、デューテロアルキルはCD3である。
[0034]「ハロアルキル」は1個以上のハロゲン原子により置換された上で定義されたアルキル基を意味する。いくつかの実施形態において、アルキルは1、2、または3個のハロゲン原子で置換される。いくつかの実施形態において、アルキルは1、2、3、4、5、または6個のハロゲンハロゲンで置換される。ハロアルキルとしては、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、1,2-ジフルオロエチル、3-ブロモ-2-フルオロプロピル、1,2-ジブロモエチル、などがある。いくつかの実施形態において、ハロアルキルはトリフルオロメチルである。
[0035]「ハロ」または「ハロゲン」はブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。いくつかの実施形態において、ハロゲンはフルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態において、ハロゲンはフルオロである。
[0036]「ヘテロアルキル」は、アルキルの1個以上の骨格原子が炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素(例えば、-NH-、-N(アルキル)-)、イオウ、またはそれらの組合せから選択されるアルキル基を意味する。ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。1つの局面において、ヘテロアルキルはC1-C6ヘテロアルキルであり、ヘテロアルキルは1~6個の炭素原子および炭素以外の1個以上の原子、例えば、酸素、窒素(例えば-NH-、-N(アルキル)-)、イオウ、またはそれらの組合せを含み、ヘテロアルキルはヘテロアルキルの炭素原子で分子の残りに結合される。このようなヘテロアルキルの例は、例えば、-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3、または-CH(CH3)OCH3である。本明細書で他に具体的に述べられない限り、ヘテロアルキルは場合により、例えばオキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、などで置換されてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキルは場合によりオキソ、ハロゲン、メチル、エチル、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、または-NO2で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキルは場合によりオキソ、ハロゲン、メチル、エチル、-CN、-CF3、-OH、または-OMeで置換されてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキルは場合によりハロゲンで置換されてもよい。
[0037]「ヒドロキシアルキル」は1つ以上のヒドロキシルにより置換された上で定義されたアルキル基を意味する。いくつかの実施形態において、アルキルは1つのヒドロキシルで置換される。いくつかの実施形態において、アルキルは1、2、または3つのヒドロキシルで置換される。ヒドロキシアルキルとしては、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、またはヒドロキシペンチルがある。いくつかの実施形態において、ヒドロキシアルキルはヒドロキシメチルである。
[0038]「ヘテロシクロアルキル」は2~23個の炭素原子ならびに窒素、酸素、リンおよびイオウからなる群から選択される1~8個のヘテロ原子を含む3~24員の部分的または完全に飽和した環基を意味する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは窒素および酸素から選択される1または2個のヘテロ原子を含む。本明細書で他に具体的に述べられない限り、ヘテロシクロアルキル基は単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、これは縮合(アリールまたはヘテロアリール環と縮合されるとき、ヘテロシクロアルキルは非芳香環原子を介して結合される)または架橋環系を含み得;ヘテロシクロアルキル基中の窒素、炭素またはイオウ原子は場合により酸化されてもよく;窒素原子は場合により四級化されてもよい。代表的なヘテロシクロアルキルとしては、限定されることはないが、2~15個の炭素原子、2~10個の炭素原子、2~8個の炭素原子、2~6個の炭素原子、2~5個の炭素原子、または2~4個の炭素原子を有するヘテロシクロアルキル(それぞれ、C2-C15ヘテロシクロアルキル、C2-C10ヘテロシクロアルキル、C2-C8ヘテロシクロアルキル、C2-C6ヘテロシクロアルキル、C2-C5ヘテロシクロアルキル、またはC2-C4ヘテロシクロアルキル)がある。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは3~6員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは5~6員のヘテロシクロアルキルである。このようなヘテロシクロアルキル基の例としては、限定されることはないが、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル[1,3]ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1-オキソ-チオモルホリニル、1,1-ジオキソ-チオモルホリニル、1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル、3-オキソ-1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-1-イル、メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル、および2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イルがある。用語ヘテロシクロアルキルはまた、限定されないが、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含めたすべての環形態の炭水化物も含む。ヘテロシクロアルキルの炭素原子の数に言及するとき、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数はヘテロシクロアルキルを構成する(ヘテロ原子を含む)原子(すなわちヘテロシクロアルキル環の骨格原子)の総数と同じではないことが理解される。本明細書で他に具体的に述べられない限り、ヘテロシクロアルキルは場合により、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、などで置換されてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは場合によりオキソ、ハロゲン、メチル、エチル、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、または-NO2で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは場合によりオキソ、ハロゲン、メチル、エチル、-CN、-CF3、-OH、または-OMeで置換されてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは場合によりハロゲンで置換されてもよい。
[0039]「ヘテロアリール」は水素原子、1~13個の炭素原子、窒素、酸素、リンおよびイオウからなる群から選択される1~6個のヘテロ原子、ならびに少なくとも1つの芳香環を含む5~14員の環系基を意味する。ヘテロアリール基は単環式、二環式、三環式または四環式の環系であり得、これは縮合(シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル環と縮合されるとき、ヘテロアリールは芳香環原子を介して結合される)または架橋環系を含み得;またヘテロアリール基中の窒素、炭素またはイオウ原子は場合により酸化されてもよく;窒素原子は場合により四級化されてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは5~10員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは5~6員のヘテロアリールである。例としては、限定されることはないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズインドリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[b][1,4]ジオキセピニル、1,4-ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル(benzonaphthofuranyl)、ベンゾキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2-a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2-オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、1-オキシドピリジニル、1-オキシドピリミジニル、1-オキシドピラジニル、1-オキシドピリダジニル、1-フェニル-1H-ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニル(すなわち、チエニル)がある。本明細書で他に具体的に述べられない限り、ヘテロアリールは場合により、例えば、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、などで置換されてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは場合によりハロゲン、メチル、エチル、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2、または-NO2で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは場合によりハロゲン、メチル、エチル、-CN、-CF3、-OH、または-OMeで置換されてもよい。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは場合によりハロゲンで置換されてもよい。
[0040]用語「治療する」、「予防する」、「改善する」、および「阻害する」、ならびにそれらから派生する語は、本明細書で使用されるとき、必ずしも100%または完全な治療、予防、改善、または阻害を意味しない。むしろ、ある潜在的な利益または治療効果を有すると当業者が認識する様々な程度の治療、予防、改善、および阻害がある。この点、開示される方法は哺乳動物において疾患の任意の量のいずれかのレベルの治療、予防、改善、または阻害を提供することができる。例えば、その症状または状態を含めてある疾患は、例えば、約100%、約90%、約80%、約70%、約60%、約50%、約40%、約30%、約20%、または約10%低減され得る。なお、本明細書に開示される方法により提供される治療、予防、改善、または阻害はその疾患、例えば、がんまたは炎症性疾患の1つ以上の状態または症状の治療、予防、改善、または阻害を含むことができる。また、本発明の目的から、「治療」、「予防」、「改善」、または「阻害」は疾患、またはその症状もしくは状態の発現を遅らせることを含む。
[0041]用語「有効な量」または「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるとき、治療される疾患または状態、例えば、がんまたは炎症性疾患の症状の1つ以上をある程度軽減する、投与される本明細書に開示される化合物の充分な量を意味する。いくつかの実施形態において、結果はある疾患の兆候、症状、もしくは原因の低減および/または軽減、またはある生体系のその他のいずれかの所望の変化である。例えば、治療用途に「有効な量」は疾患症状の臨床的に有意な減少を提供するのに必要とされる本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。いくつかの実施形態において、個々の症例に適当な「有効」量は用量漸増試験のような技術を用いて決定される。
[0042]本明細書で使用される用語「TYK2に媒介される」障害、疾患、および/または状態は、本明細書で使用されるとき、TYK2またはその突然変異体がある役割を果たすことが知られているあらゆる疾患またはその他の有害な状態を意味する。したがって、もう1つ別の実施形態は、TYK2またはその突然変異体がある役割を果たすことが知られている1つ以上の疾患を処置するかまたは重症度を下げることに関する。このようなTYK2に媒介される疾患には限定されることはないが自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、内分泌疾患、神経障害および移植関連疾患がある。
化合物
[0043]本明細書にはTYK2に媒介される疾患を治療するのに有用な化合物が記載される。いくつかの実施形態において、TYK2に媒介される疾患は自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、内分泌疾患、神経障害、または移植関連疾患である。いくつかの実施形態において、TYK2に媒介される疾患はがんである。
[0043]本明細書にはTYK2に媒介される疾患を治療するのに有用な化合物が記載される。いくつかの実施形態において、TYK2に媒介される疾患は自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、内分泌疾患、神経障害、または移植関連疾患である。いくつかの実施形態において、TYK2に媒介される疾患はがんである。
[0044]本明細書に開示されるのは、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体である:
式中:
LはC1-C4アルキレンであり;ここで1または2個の炭素原子は場合により酸素、イオウ、窒素、またはホスフェートから選択されるヘテロ原子により置換されてもよく;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい;
各RLは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NO2、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;
または同一炭素上の2つのRLは一緒になってオキソ、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルを形成する;
環Aはヘテロアリールであり、環Bはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか;
または環Aはアリールもしくはヘテロアリールであり、環Bはヘテロシクロアルキルもしくは5~8員のシクロアルキルである;
各RAは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のRA1で置換されてもよい;
各RA1は独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;
または同一炭素上の2つのRA1は一緒になってオキソを形成する;
nは0-4である;
各RBは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のRB1で置換されてもよいか;
または同一炭素上の2つのRBは一緒になってオキソを形成する;
各RB1は独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;
または同一炭素上の2つのRB1は一緒になってオキソを形成する;
mは0-4である;
LはC1-C4アルキレンであり;ここで1または2個の炭素原子は場合により酸素、イオウ、窒素、またはホスフェートから選択されるヘテロ原子により置換されてもよく;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい;
各RLは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NO2、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;
または同一炭素上の2つのRLは一緒になってオキソ、シクロアルキル、もしくはヘテロシクロアルキルを形成する;
環Aはヘテロアリールであり、環Bはシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキルであるか;
または環Aはアリールもしくはヘテロアリールであり、環Bはヘテロシクロアルキルもしくは5~8員のシクロアルキルである;
各RAは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のRA1で置換されてもよい;
各RA1は独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;
または同一炭素上の2つのRA1は一緒になってオキソを形成する;
nは0-4である;
各RBは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のRB1で置換されてもよいか;
または同一炭素上の2つのRBは一緒になってオキソを形成する;
各RB1は独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;
または同一炭素上の2つのRB1は一緒になってオキソを形成する;
mは0-4である;
は単結合または二重結合である;
X1はNで、X2は-C=であるか、またはX2はNで、X1は-C=である;
Y3はCR3またはNである;
Y6はCR6またはNである;
Y8はCR8またはNである;
Y9はCR9またはNである;
R3、R6、R8、およびR9は独立して水素、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである;
R4は水素、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは場合により1つ以上のR4aで置換されてもよい;
各R4aは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;
または同一炭素上の2つのR4aは一緒になってオキソを形成する;
R5は水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである;
Wは-O-、-S-、または-NR7-である;
R7は水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである;
各Raは独立してC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよい;
各Rbは独立して水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよい;
各々のRcおよびRdは独立して水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、もしくはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよいか;
またはRcおよびRdはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、もしくはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
X1はNで、X2は-C=であるか、またはX2はNで、X1は-C=である;
Y3はCR3またはNである;
Y6はCR6またはNである;
Y8はCR8またはNである;
Y9はCR9またはNである;
R3、R6、R8、およびR9は独立して水素、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルである;
R4は水素、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは場合により1つ以上のR4aで置換されてもよい;
各R4aは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであるか;
または同一炭素上の2つのR4aは一緒になってオキソを形成する;
R5は水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである;
Wは-O-、-S-、または-NR7-である;
R7は水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである;
各Raは独立してC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよい;
各Rbは独立して水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよい;
各々のRcおよびRdは独立して水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、もしくはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよいか;
またはRcおよびRdはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、もしくはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。
[0045]いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は式(Ia)のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物である:
[0046]いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は式(Ib)のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物である:
[0047]いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は式(Ic)のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物である:
[0048]いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は式(Id)のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物である:
[0049]いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は式(Ie)のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物である:
[0050]いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は式(If)のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物である:
[0051]いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は式(Ig)のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物である:
[0052]いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は式(Ih)のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物である:
[0053]いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は式(Ii)のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物である:
[0054]いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は式(Ij)のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物である:
[0055]いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は式(Ik)もしくは式(Il)のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物である:
式中、少なくとも各Rは独立してHまたはDであり、少なくとも1つのRはDである。
[0056]いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は式(Im)もしくは式(In)のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物である:
式中、少なくとも各Rは独立してHまたはDであり、少なくとも1つのRはDである。
[0057]いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は式(Io)もしくは式(Ip)のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物である:
式中、少なくとも各Rは独立してHまたはDであり、少なくとも1つのRはDである。
[0058]いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は式(Iq)もしくは式(Ir)のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物である:
式中、少なくとも各Rは独立してHまたはDであり、少なくとも1つのRはDである。
[0059]いくつかの実施形態において、式(I)の化合物は式(Is)もしくは式(It)のもの、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物である:
式中、少なくとも各Rは独立してHまたはDであり、少なくとも1つのRはDである。
[0060]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、環Aはヘテロアリールであり、環Bはシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。
[0061]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、環Aはアリールまたはヘテロアリールであり、環Bはヘテロシクロアルキルである。
[0062]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、環Aはアリールまたはヘテロアリールであり、環Bは5~8員のシクロアルキルである。
[0063]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、環Bは5~6員のシクロアルキルである。
[0064]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、環Bは5員のシクロアルキルである。
[0065]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、環Bは5~6員のヘテロシクロアルキルである。
[0066]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、環Bは5員のヘテロシクロアルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、環Bはテトラヒドロフランまたはピロリジンである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、環Bはテトラヒドロフランである。
[0067]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、環Aは二環式のヘテロアリールである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、環Aはインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、またはベンゾキサゾリルである。
[0068]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、環Aは単環式のヘテロアリールである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、環Aはピリジル、ピリミジル、ピラジニル、またはピリダジニルである。
[0069]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、環Aはフェニルである。
[0070]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Y9はNである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Y9はCR9である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R9は水素、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アミノアルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R9は水素、デューテリウム、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R9は水素、デューテリウム、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R9は水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R9は水素である。
[0071]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Y6はNである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Y6はCR6である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R6は水素、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アミノアルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R6は水素、デューテリウム、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R6は水素、デューテリウム、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R6は水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R6は水素である。
[0072]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Y3はNである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Y3はCR3である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R3は水素、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アミノアルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R3は水素、デューテリウム、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R3は水素、デューテリウム、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R3は水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R3は水素である。
[0073]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Y8はNである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Y8はCR8である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R8は水素、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アミノアルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R8は水素、デューテリウム、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R8は水素、デューテリウム、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R8は水素、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R8は水素である。
[0074]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R4は水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R4はC1-C6アルキルまたはC1-C6デューテロアルキルである。
[0075]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R5は水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである。
[0076]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R5はC1-C6アルキルまたはC1-C6デューテロアルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R5は水素である。
[0077]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Wは-S-である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Wは-O-である。
[0078]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Wは-NR7-である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R7は水素またはC1-C6アルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R7は水素である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、R7はC1-C6アルキルである。
[0079]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RAは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のRA1で置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RAは独立してデューテリウム、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のRA1で置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RAは独立してデューテリウム、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のRA1で置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RAは独立してデューテリウム、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RAは独立してC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RAは独立してC1-C6デューテロアルキルである。
[0080]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RA1は独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RA1は独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RA1は独立してデューテリウム、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RA1は独立してデューテリウム、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである。
[0081]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、nは0-2である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、nは0または1である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、nは1または2である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、nは0である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、nは1である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、nは2である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、nは3である。
[0082]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RBは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のRB1で置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RBは独立してデューテリウム、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のRB1で置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RBは独立してデューテリウム、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のRB1で置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RBは独立してデューテリウム、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RBは独立してC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RBは独立してC1-C6アルキルである。
[0083]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RB1は独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RB1は独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RB1は独立してデューテリウム、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RB1は独立してデューテリウム、ハロゲン、またはC1-C6アルキルである。
[0084]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、mは0-2である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、mは0または1である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、mは1または2である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、mは0である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、mは1である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、mは2である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、mは3である。
[0085]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC2-C4アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は場合により酸素、イオウ、または窒素から選択されるヘテロ原子により置換されてもよく;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC2-C4アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は場合により酸素またはイオウから選択されるヘテロ原子により置換されてもよく;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC2-C4アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は場合により酸素により置換されてもよく;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC2-C4アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は酸素、イオウ、または窒素から選択されるヘテロ原子により置換され;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC2-C4アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は酸素またはイオウから選択されるヘテロ原子により置換され;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。
[0086]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC2-C4アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は酸素により置換され;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。
[0087]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC2-C3アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は場合により酸素、イオウ、または窒素から選択されるヘテロ原子により置換されてもよく;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC2-C3アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は場合により酸素またはイオウから選択されるヘテロ原子により置換されてもよく;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC2-C3アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は場合により酸素原子により置換されてもよく;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC2-C3アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は酸素、イオウ、または窒素から選択されるヘテロ原子により置換され;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC2-C3アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は酸素またはイオウから選択されるヘテロ原子により置換され;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC2-C3アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は場合により酸素原子により置換されてもよく;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。
[0088]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC3-アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は場合により酸素、イオウ、または窒素から選択されるヘテロ原子により置換されてもよく;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC3-アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は場合により酸素またはイオウから選択されるヘテロ原子により置換されてもよく;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC3-アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は場合により酸素原子により置換されてもよく;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC3-アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は酸素、イオウ、または窒素から選択されるヘテロ原子により置換され;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC3-アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は酸素またはイオウから選択されるヘテロ原子により置換され;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC3-アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は酸素原子により置換され;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。
[0089]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC2-アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は場合により酸素、イオウ、または窒素から選択されるヘテロ原子により置換されてもよく;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC2-アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は場合により酸素またはイオウから選択されるヘテロ原子により置換されてもよく;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC2-アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は場合により酸素原子により置換されてもよく;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC2-アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は酸素、イオウ、または窒素から選択されるヘテロ原子により置換され;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC2-アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は酸素またはイオウから選択されるヘテロ原子により置換され;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、LはC2-アルキレンであり;ここで1個の炭素原子は酸素原子により置換され;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよい。
[0090]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RLは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、またはC1-C6アミノアルキルであるか;または同一炭素上の2つのRLは一緒になってオキソ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを形成する。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RLは独立してデューテリウム、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルであるか;または同一炭素上の2つのRLは一緒になってオキソ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを形成する。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各RLは独立してデューテリウム、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである。
[0091]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Lは-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-、または-S-CH2-である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、Lは-CH2-O-または-O-CH2-である。
[0092]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各Raは独立してC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、またはシクロアルキルであり;ここで各々のアルキルおよびシクロアルキルは独立して場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各Raは独立してC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである。上に記載された化合物のいくつかの実施形態において、各Raは独立してC1-C6アルキルである。
[0093]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各Rbは独立して水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、またはシクロアルキルであり;ここで各々のアルキルおよびシクロアルキルは独立して場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各Rbは独立して水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである。上に記載された化合物のいくつかの実施形態において、各Rbは独立して水素またはC1-C6アルキルである。上に記載された化合物のいくつかの実施形態において、各Rbは水素である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各Rbは独立してC1-C6アルキルである。
[0094]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各々のRcおよびRdは独立して水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、またはシクロアルキルであり;ここで各々のアルキルおよびシクロアルキルは独立して場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各々のRcおよびRdは独立して水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各々のRcおよびRdは独立して水素またはC1-C6アルキルである。上に記載された化合物のいくつかの実施形態において、各々のRcおよびRdは水素である。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各々のRcおよびRdは独立してC1-C6アルキルである。
[0095]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各々のL、RA、RB、R4、Ra、Rb、Rc、およびRdは独立して本明細書に規定される1、2、3、または4つの置換基で置換される。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各々のL、RA、RB、R4、Ra、Rb、Rc、およびRdは独立して場合により本明細書に規定される1、2、または3つの置換基で置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各々のL、RA、RB、R4、Ra、Rb、Rc、およびRdは独立して場合により本明細書に規定される1または2つの置換基で置換されてもよい。式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、各々のL、RA、RB、R4、Ra、Rb、Rc、およびRdは独立して場合により本明細書に規定される1つの置換基で置換されてもよい。
[0096]式(I)もしくは(Ia)-(Ij)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物のいくつかの実施形態において、化合物は
、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物から選択される。
本明細書に開示された化合物のさらなる形態
異性体/立体異性体
[0097]いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は1つ以上の二重結合を有する。本明細書で提示された化合物はすべてのcis、trans、syn、anti、entgegen(E)、およびzusammen(Z)異性体ならびにその対応する混合物を含む。いくつかの状況において、本明細書に記載される化合物は1つ以上のキラル中心を有し、各々の中心はR配置またはS配置で存在する。本明細書に記載される化合物はすべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態ならびにその対応する混合物を含む。本発明で提供される化合物および方法の追加の実施形態において、単一の調製工程の結果得られるエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物、組合せ、または相互変換は本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、分離できる複合体が好ましい。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは異なる物理的性質(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性、等)を有し、これらの相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーはキラルクロマトグラフィーにより、または好ましくは溶解度の差に基づく分離/分割技術により分離される。いくつかの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーはその後分割剤と共に回収される。
異性体/立体異性体
[0097]いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は幾何異性体として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は1つ以上の二重結合を有する。本明細書で提示された化合物はすべてのcis、trans、syn、anti、entgegen(E)、およびzusammen(Z)異性体ならびにその対応する混合物を含む。いくつかの状況において、本明細書に記載される化合物は1つ以上のキラル中心を有し、各々の中心はR配置またはS配置で存在する。本明細書に記載される化合物はすべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態ならびにその対応する混合物を含む。本発明で提供される化合物および方法の追加の実施形態において、単一の調製工程の結果得られるエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物、組合せ、または相互変換は本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、分離できる複合体が好ましい。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーは異なる物理的性質(例えば、融点、沸点、溶解度、反応性、等)を有し、これらの相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態において、ジアステレオマーはキラルクロマトグラフィーにより、または好ましくは溶解度の差に基づく分離/分割技術により分離される。いくつかの実施形態において、光学的に純粋なエナンチオマーはその後分割剤と共に回収される。
標識化合物
[0098]いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はその同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法はこのような同位体標識された化合物を投与することにより疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法はこのような同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することにより疾患を治療する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は同位体標識された化合物を含み、これは本明細書に記載されたものと同じであるが、1個以上の原子が通常自然界で見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されている。本明細書に記載される化合物、またはその溶媒和物、もしくは立体異性体に組み込まれることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、および塩化物の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clがある。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または立体異性体はこの開示の範囲内である。ある種の同位体標識された化合物、例えば3Hおよび14Cのような放射性同位体が組み込まれたものは薬剤および/または基質組織分布アッセイ(substrate tissue distribution assay)に有用である。トリチウム化された、すなわち3Hおよび炭素-14、すなわち14C同位体はその調製の容易さおよび検出能のため特に好ましい。さらに、デューテリウムすなわち2Hのような重い同位体による置換はより大きい代謝的安定性、例えば増大したインビボ半減期または低減した必要用量の結果得られるいくつかの治療上の利点を生み出す。いくつかの実施形態において、同位体で標識された化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は任意の適切な方法により調製される。
[0098]いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はその同位体標識された形態で存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法はこのような同位体標識された化合物を投与することにより疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法はこのような同位体標識された化合物を医薬組成物として投与することにより疾患を治療する方法を含む。したがって、いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物は同位体標識された化合物を含み、これは本明細書に記載されたものと同じであるが、1個以上の原子が通常自然界で見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されている。本明細書に記載される化合物、またはその溶媒和物、もしくは立体異性体に組み込まれることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素、および塩化物の同位体、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、および36Clがある。前述の同位体および/または他の原子の他の同位体を含有する本明細書に記載される化合物、およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または立体異性体はこの開示の範囲内である。ある種の同位体標識された化合物、例えば3Hおよび14Cのような放射性同位体が組み込まれたものは薬剤および/または基質組織分布アッセイ(substrate tissue distribution assay)に有用である。トリチウム化された、すなわち3Hおよび炭素-14、すなわち14C同位体はその調製の容易さおよび検出能のため特に好ましい。さらに、デューテリウムすなわち2Hのような重い同位体による置換はより大きい代謝的安定性、例えば増大したインビボ半減期または低減した必要用量の結果得られるいくつかの治療上の利点を生み出す。いくつかの実施形態において、同位体で標識された化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は任意の適切な方法により調製される。
[0099]いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は他の手段、例えば、限定されないが、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識の使用により標識される。
薬学的に許容される塩
[00100]いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はその薬学的に許容される塩として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法はこのような薬学的に許容される塩を投与することにより疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法はこのような薬学的に許容される塩を医薬組成物として投与することにより疾患を治療する方法を含む。
[00100]いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物はその薬学的に許容される塩として存在する。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法はこのような薬学的に許容される塩を投与することにより疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される方法はこのような薬学的に許容される塩を医薬組成物として投与することにより疾患を治療する方法を含む。
[00101]いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は酸性または塩基性の基を有しており、したがって、いくつかの無機または有機の塩基、ならびに無機および有機の酸のいずれかと反応して薬学的に許容される塩を形成する。いくつかの実施形態において、これらの塩は本明細書に開示される化合物の最終の単離および精製中にその場で、または別途その遊離形態の精製された化合物を適切な酸もしくは塩基と反応させ、このように形成された塩を単離することにより調製される。
[00102]薬学的に許容される塩の例には、本明細書に記載される化合物と鉱物、有機酸、または無機塩基との反応により調製される塩、例えば酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩。ブチン-1,4-二酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン-1,6-二酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、γ-ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸水素、1-ナフタレンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモ酸塩(palmoate)、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピルビン酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩ウンデコネート(undeconate)、およびキシレンスルホン酸塩のような塩がある。
[00103]さらに、本明細書に記載される化合物は遊離塩基形態の化合物を薬学的に許容される無機または有機の酸、例えば、限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸、などのような無機の酸;ならびに酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタンジスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、4-メチルビシクロ-[2.2.2]オクタ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、4,4’-メチレンビス-(3-ヒドロキシ-2-エン-1-カルボン酸)、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸のような有機の酸と反応させることにより形成される薬学的に許容される塩として調製することができる。
[00104]いくつかの実施形態において、遊離の酸基を含む本明細書に記載される化合物は薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、炭素塩、重炭酸塩、もしくは硫酸塩のような適切な塩基と、アンモニアと、または薬学的に許容される有機の一級、二級、三級、もしくは四級アミンと反応する。代表的な塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウム、ならびにアルミニウム塩などのようなアルカリまたはアルカリ土類塩がある。塩基の実例として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、N+(C1-4アルキル)4、などがある。
[00105]塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンにはエチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、などがある。本明細書に記載される化合物はまた、それらが含有する塩基性窒素含有基の四級化物も含むと理解されるべきである。いくつかの実施形態において、水または油溶性または分散性の生成物がこのような四級化により得られる。
溶媒和物
[00106]いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。本開示はこのような溶媒和物を投与することにより疾患を治療する方法を提供する。本開示はさらにこのような溶媒和物を医薬組成物として投与することにより疾患を治療する方法を提供する。
[00106]いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は溶媒和物として存在する。本開示はこのような溶媒和物を投与することにより疾患を治療する方法を提供する。本開示はさらにこのような溶媒和物を医薬組成物として投与することにより疾患を治療する方法を提供する。
[00107]溶媒和物は化学量論または非化学量論量の溶媒、例えば水、エタノール、などを含有する。水和物は溶媒が水であるとき形成され、またはアルコラートは溶媒がアルコールであるとき形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は本明細書に記載されるプロセス中に都合よく調製または形成することができる。加えて、本発明により提供される化合物は非溶媒和ならびに溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は本発明により提供される化合物および方法の目的から非溶媒和形態と同等であると考えられる。
互変異性体
[00108]いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は本明細書に記載される式内に入るすべての可能な互変異性体を含む。互変異性体は単結合および隣接する二重結合の交換に伴われる水素原子の移動により相互転換できる化合物である。互変異性化が可能な結合配置で、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物のすべての互変異性体形態が考えられる。互変異性体の正確な比率は温度、溶媒、およびpHを含むいくつかの要因に依存する。
[00108]いくつかの状況において、化合物は互変異性体として存在する。本明細書に記載される化合物は本明細書に記載される式内に入るすべての可能な互変異性体を含む。互変異性体は単結合および隣接する二重結合の交換に伴われる水素原子の移動により相互転換できる化合物である。互変異性化が可能な結合配置で、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物のすべての互変異性体形態が考えられる。互変異性体の正確な比率は温度、溶媒、およびpHを含むいくつかの要因に依存する。
化合物の調製
[00109]本明細書に記載される反応で使用される化合物は、市販の化学物質から、および/または化学文献に記載される化合物から出発して当業者に公知の有機合成技術に従って作製される。「市販の化学物質」は標準的な商業的供給源、例えば、Acros Organics (Pittsburgh、PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee、WI、例えば、Sigma ChemicalおよびFluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park、UK)、Avocado Research(Lancashire、U.K.)、BDH, Inc.(Toronto、Canada)、Bionet(Cornwall、U.K.)、Chem Service Inc.(West Chester、PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge、NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(Rochester、NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh、PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire、UK)、Frontier Scientific(Logan、UT)、ICN Biomedicals, Inc.(Costa Mesa、CA)、Key Organics(Cornwall、U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham、NH)、Maybridge Chemical Co. Ltd.(Cornwall、U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem, UT)、Pfaltz & Bauer, Inc.(Waterbury、CN)、Polyorganix(Houston、TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford、IL)、Riedel de Haen AG(Hanover、Germany)、Spectrum Quality Product, Inc.(New Brunswick、NJ)、TCI America(Portland、OR)、Trans World Chemicals, Inc.(Rockville、MD)、およびWako Chemicals USA, Inc.(Richmond、VA)から得られる。
[00109]本明細書に記載される反応で使用される化合物は、市販の化学物質から、および/または化学文献に記載される化合物から出発して当業者に公知の有機合成技術に従って作製される。「市販の化学物質」は標準的な商業的供給源、例えば、Acros Organics (Pittsburgh、PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee、WI、例えば、Sigma ChemicalおよびFluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park、UK)、Avocado Research(Lancashire、U.K.)、BDH, Inc.(Toronto、Canada)、Bionet(Cornwall、U.K.)、Chem Service Inc.(West Chester、PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge、NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(Rochester、NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh、PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire、UK)、Frontier Scientific(Logan、UT)、ICN Biomedicals, Inc.(Costa Mesa、CA)、Key Organics(Cornwall、U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham、NH)、Maybridge Chemical Co. Ltd.(Cornwall、U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem, UT)、Pfaltz & Bauer, Inc.(Waterbury、CN)、Polyorganix(Houston、TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford、IL)、Riedel de Haen AG(Hanover、Germany)、Spectrum Quality Product, Inc.(New Brunswick、NJ)、TCI America(Portland、OR)、Trans World Chemicals, Inc.(Rockville、MD)、およびWako Chemicals USA, Inc.(Richmond、VA)から得られる。
[00110]本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述するか、または調製を記載する論文に言及する適切な参考図書および論文には、例えば、「Synthetic Organic Chemistry」、John Wiley & Sons, Inc.、New York;S. R. Sandler et al.、「Organic Functional Group Preparations」、2nd Ed.、Academic Press, New York、1983;H. O. House、「Modern Synthetic Reactions」、2nd Ed.、W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park、Calif. 1972;T. L. Gilchrist、「Heterocyclic Chemistry」、2nd Ed.、John Wiley & Sons、New York、1992;J. March、「Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms and Structure」、4th Ed.、Wiley-Interscience、New York、1992がある。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物質の合成を詳述するか、または調製を記載する論文に言及する追加の適切な参考図書および論文には、例えば、Fuhrhop, J. and Penzlin G.「Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials」、Second, Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley & Sons ISBN:3-527-29074-5;Hoffman, R.V.「Organic Chemistry, An Intermediate Text」(1996)Oxford University Press、ISBN 0-19-509618-5;Larock, R. C.「Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations」2nd Edition(1999)Wiley-VCH、ISBN:0-471-19031-4;March, J.「Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure」4th Edition(1992)John Wiley & Sons、ISBN:0-471-60180-2; Otera, J. (editor)「Modern Carbonyl Chemistry」(2000)Wiley-VCH、ISBN:3-527-29871-1;Patai, S.「Patai’s 1992 Guide to the Chemistry of Functional Groups」(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9;Solomons, T. W. G.「Organic Chemistry」7th Edition(2000)John Wiley & Sons、ISBN:0-471-19095-0;Stowell, J.C.、「Intermediate Organic Chemistry」2nd Edition(1993)Wiley-Interscience、ISBN:0-471-57456-2;「Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann’s Encyclopedia」(1999)John Wiley & Sons、ISBN:3-527-29645-X、in 8 volumes;「Organic Reactions」(1942-2000)John Wiley & Sons、in over 55 volumes;および「Chemistry of Functional Groups」John Wiley & Sons、in 73 volumesがある。
[00111]特定のおよび類似の反応物質は場合により、ほとんどの公共および大学の図書館で利用できるAmerican Chemical SocietyのChemical Abstract Serviceにより調製される公知の化学物質の索引を通して、ならびにオンラインで同定される。知られているがカタログで商業的に入手できない化学物質は場合により特別注文の化学物質合成会社により調製されてもよく、多くの標準化学物質供給会社(例えば、上記リスト参照)が特別注文の合成サービスを提供する。本明細書に記載される化合物の薬学的な塩の調製および選択の参考文献はP. H. Stahl & C. G. Wermuth「Handbook of Pharmaceutical Salts」、Verlag Helvetica Chimica Acta、Zurich、2002である。
医薬組成物
[00112]ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は純粋な化学物質として投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro、21st Ed. Mack Pub. Co.、Easton、PA(2005))に記載される選ばれる投与の経路および標準的な薬務に基づいて選択される薬学的に適したまたは許容される担体(本明細書では薬学的に適した(または許容される)賦形剤、生理学的に適した(または許容される)賦形剤、または生理学的に適した(または許容される)担体ともいわれる)と組み合わせられる。
[00112]ある特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は純粋な化学物質として投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro、21st Ed. Mack Pub. Co.、Easton、PA(2005))に記載される選ばれる投与の経路および標準的な薬務に基づいて選択される薬学的に適したまたは許容される担体(本明細書では薬学的に適した(または許容される)賦形剤、生理学的に適した(または許容される)賦形剤、または生理学的に適した(または許容される)担体ともいわれる)と組み合わせられる。
[00113]したがって、本発明により本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
[00114]ある特定の実施形態において、本発明により提供される化合物は、例えば、合成方法の1つ以上の工程で作り出される未反応中間体または合成副産物のような他の有機小分子を約5%未満、または約1%未満、または約0.1%未満含有するという点で実質的に純粋である。
[00115]医薬組成物は治療される(または予防される)疾患に適当な方法で投与される。適当な用量ならびに適切な継続期間および投与の頻度は患者の状態、患者の疾患の種類および重症度、活性成分の個々の形態、ならびに投与の方法のような要因により決定される。一般に、適当な用量および治療レジメンは治療および/または予防利益(例えば、より速い完全もしくは部分的な寛解、またはより長い無病および/または全生存期間、または症状の重症度の緩和のような改善された臨床成績)を提供するのに充分な量の組成物を供給する。最適な用量は一般に実験モデルおよび/または臨床試験を用いて決定される。最適な用量は患者の体重(body mass)、重量(weight)、または血液量に依存する。
[00116]いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口、局所(頬側および舌下を含む)、直腸、膣内、経皮、非経口、肺内、皮内、髄腔内および硬膜外ならびに鼻腔内投与用に製剤化される。非経口投与には筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、または皮下投与が含まれる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は静脈注射、経口投与、吸入、鼻腔内投与、局所投与、または眼内投与用に製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は経口投与用に製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は静脈注射用に製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は錠剤、丸薬、カプセル、液体、吸入薬、鼻腔内スプレー液、座薬、懸濁液、ゲル、コロイド、分散液、懸濁液、溶液、エマルション、軟膏、ローション、点眼薬、または点耳薬として製剤化される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は錠剤として製剤化される。
[00117]適切な用量および投薬レジメンは当業者に公知の伝統的な範囲設定技術(range-finding techniques)により決定される。一般に、治療は本明細書に開示される化合物の最適用量未満である小さめの用量で開始される。その後、用量は、その状況下で最適な効果が達せられるまで少しずつ増大される。いくつかの実施形態において、本方法は対象の体重1kg当たり約0.1μg~約50mgの少なくとも1種の本明細書に記載される化合物の投与を含む。70kgの患者の場合、対象の生理学的反応に応じて、約10μg~約200mgの本明細書に開示される化合物の用量がより一般的に使用されるであろう。
[00118]ほんの一例として、本明細書に記載される疾患を治療する方法のための本明細書に記載される化合物の用量は一日に付き対象の体重1kg当たり約0.001~約1mg、例えば、一日に付き体重1kg当たり約0.001mg、約0.002mg、約0.005mg、約0.010mg、0.015mg、約0.020mg、約0.025mg、約0.050mg、約0.075mg、約0.1mg、約0.15mg、約0.2mg、約0.25mg、約0.5mg、約0.75mg、または約1mgである。いくつかの実施形態において、記載される方法のための本明細書に記載される化合物の用量は一日に付き治療される対象の体重1kg当たり約1~約1000mg、例えば、一日に付き約1mg、約2mg、約5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、約50mg、約75mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約500mg、約750mg、または約1000mgである。
治療方法
[00119]本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は1種以上の酵素のキナーゼ活性の阻害に有用である。いくつかの実施形態において化合物および方法により阻害されるキナーゼはTYK2である。
[00119]本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は1種以上の酵素のキナーゼ活性の阻害に有用である。いくつかの実施形態において化合物および方法により阻害されるキナーゼはTYK2である。
[00120]本発明により、TYK2の阻害剤であり、したがってTYK2またはその突然変異体の活性に関連する1つ以上の障害を治療するのに有用な化合物が提供される。
[00121]本発明により、疾患または障害を治療する方法であって、疾患または障害が自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、内分泌疾患、神経障害、または移植関連疾患である方法が提供され、前記方法は有効な量の本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体を含む医薬組成物をそれを必要とする患者に投与することを含む。
[00122]いくつかの実施形態において、疾患または障害は自己免疫疾患である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は1型糖尿病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、ベーチェット病、POEMS症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、および炎症性腸疾患から選択される。
[00123]いくつかの実施形態において、疾患または障害は炎症性疾患である。いくつかの実施形態において、炎症性疾患は関節リウマチ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、肝腫脹、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患である。
[00124]いくつかの実施形態において、疾患または障害は増殖性疾患である。いくつかの実施形態において、増殖性疾患はがんである。いくつかの実施形態において、疾患または障害は増殖性疾患である。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は血液がんである。いくつかの実施形態において増殖性疾患は白血病である。いくつかの実施形態において、白血病はT細胞白血病である。いくつかの実施形態においてT細胞白血病はT細胞急性リンパ性白血病(T-ALL)である。いくつかの実施形態において増殖性疾患は真性赤血球増加症、骨髄線維症、本態性血小板増加症(essential or thrombocytosis)である。
[00125]いくつかの実施形態において、疾患または障害は内分泌疾患である。いくつかの実施形態において、内分泌疾患は多嚢胞性卵巣症候群、クルゾン症候群、または1型糖尿病である。
[00126]いくつかの実施形態において、疾患または障害は神経障害である。いくつかの実施形態において、神経障害はアルツハイマー病である。
[00127]いくつかの実施形態において増殖性疾患はTYK2における1つ以上の活性化突然変異に関連する。いくつかの実施形態において、TYK2における活性化突然変異はFERMドメイン、JH2ドメイン、またはキナーゼドメインに対する突然変異である。いくつかの実施形態においてTYK2における活性化突然変異はG36D、S47N、R425H、V731I、E957D、およびR1027Hから選択される。
[00128]いくつかの実施形態において、疾患または障害は移植に関連する。いくつかの実施形態において移植に関連する疾患または障害は移植片拒絶反応、または移植片対宿主病である。
[00129]いくつかの実施形態において疾患または障害はI型インターフェロン、IL-10、IL-12、またはIL-23シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において疾患または障害はI型インターフェロンシグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において疾患または障害はIL-10シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において障害はIL-12シグナル伝達に関連する。いくつかの実施形態において疾患または障害はIL-23シグナル伝達に関連する。
[00130]本発明により、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、じんましん、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、尋常性ざ瘡、およびその他の皮膚の炎症性またはアレルギー性状態を治療する方法が提供される。
[00131]本発明により、炎症性成分を有する疾患または状態のような他の疾患または状態を治療する方法が提供され、例えば、眼アレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季カタルのような目の疾患および状態、鼻を冒す疾患、例えばアレルギー性鼻炎、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分または病因を有する炎症性疾患、例えば、自己免疫性血液疾患(例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、真性赤血球貧血および特発性血小板減少症)、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、Wegener肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、Steven-Johnson症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病)、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、ヒアリン膜症、腎疾患、糸球体疾患、アルコール性肝臓疾患、多発性硬化症、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性胆管炎、ブドウ膜炎(前部および後部)、シェーグレン症候群、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身型若年性特発性関節炎、クリオピリン関連周期熱症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎(ネフローゼ症候群を伴う、および伴わない、例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼ(minal change nephropathy))、慢性肉芽腫性疾患、子宮内膜症、レプトスピラ腎疾患、緑内障、網膜疾患、老化、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心臓肥大、筋消耗、異化作用障害、肥満、胎児成長遅延、高コレステロール血症(hyperchlolesterolemia)、心臓疾患、慢性心不全、中皮腫、無汗性外胚葉形成不全症、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵炎、遺伝性周期性発熱症候群、喘息(アレルギー性および非アレルギー性、軽度、中程度、重度、気管支炎、および運動誘発)、急性肺損傷、急性呼吸窮迫症候群、好酸球増加症、過敏性、アナフィラキシー、副鼻腔炎、眼アレルギー、シリカ誘発疾患、COPD(損傷、気道炎症、気管支過敏症、リモデリングまたは疾患進行の低減)、肺疾患、嚢胞性線維症、酸誘発肺損傷、肺高血圧、多発ニューロパシー、白内障、全身性硬化症に伴う筋炎、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、1型糖尿病、または2型糖尿病、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、全腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンA腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎の治療。
[00132]いくつかの実施形態において炎症性疾患は急性および慢性痛風、慢性痛風性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎(SJIA)、クリオピリン関連周期性症候群(CAPS)、または変形性関節症である。
[00133]いくつかの実施形態において炎症性疾患はTh1またはTh17媒介疾患である。いくつかの実施形態においてTh17媒介疾患は全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、および炎症性腸疾患(クローン病または潰瘍性大腸炎を含む)から選択される。
[00134]いくつかの実施形態において炎症性疾患はシェーグレン症候群、アレルギー性疾患、変形性関節症、目の状態、例えば眼アレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、春季カタル、または鼻を冒す疾患、例えばアレルギー性鼻炎である。
併用療法
[00135]場合によって、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は第2の治療薬と組み合わせて投与される。
[00135]場合によって、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体は第2の治療薬と組み合わせて投与される。
[00136]いくつかの実施形態において、患者により体験される利益は本明細書に記載される化合物の1種を、同様に治療上の利益を有する第2の治療薬(治療レジメンも含む)と共に投与することにより増大される。
[00137]1つの特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体)は第2の治療薬と共に共投与され、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、および第2の治療薬は治療される疾患、障害または状態の異なる局面を調節し、これによりいずれかの治療薬単独の投与より大きな総合的利益を提供する。
[00138]いずれの場合も、治療される疾患、障害または状態に関わりなく、患者により体験される総合的利益は単に2種の治療薬の付加的であるか、または患者は相乗的利益を経験する。
[00139]ある特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物が第2の治療薬と組み合わせて投与されるとき、医薬組成物の処方および/または治療レジメンにおいて異なる治療上有効な用量の本明細書に開示される化合物が利用される。薬剤および併用治療レジメンで使用される他の薬剤の治療上有効な用量は場合により活性剤自体に対して本明細書中上で記載されたのと同様な手段により決定されてもよい。また、本明細書に記載される予防/治療の方法はメトロノーム投薬(metronomic dosing)の使用を包含し、すなわち、毒性の副作用を最少にするためにより頻繁な、より低い用量を提供する。いくつかの実施形態において、併用治療レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体の投与が、本明細書に記載される第2の薬剤による治療の前、その間、またはその後に開始され、第2の薬剤による治療中または第2の薬剤による治療の終了後任意のときまで続く治療レジメンを含む。また、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、および組み合わせて使用される第2の薬剤が治療期間中同時にまたは異なるときにおよび/または減少するかもしくは増大する間隔で投与される治療も包含される。併用治療はさらに患者の臨床管理を補助するために様々なときに開始し停止する周期的治療を含む。
[00140]軽減が求められる状態を治療、予防、または改善する投薬レジメンは様々な要因(例えば対象が罹っている疾患、障害または状態;対象の年齢、重量、性別、食事、および健康状態)に従って変更されることが理解される。したがって、場合によって、実際に使用される投薬レジメンは変化し、いくつかの実施形態においては本明細書に記載された投薬レジメンから外れる。
[00141]本明細書に記載される併用療法について、共投与される化合物の用量は使用される共薬剤の種類、使用される特定の薬剤、治療される疾患または状態、などに応じて変化する。追加の実施形態において、第2の治療薬と共に共投与されるとき、本発明により提供される化合物は第2の治療薬と同時に、または連続して投与される。
[00142]併用療法において、多数の治療薬(そのうちの1種が本明細書に記載される化合物である)は任意の順に、またはさらには同時に投与される。投与が同時であれば、多数の治療薬は、ほんの一例として、単一の、一体化された形態で、または多数の形態で(例えば、単一の丸薬として、または2つの別々の丸薬として)提供される。
[00143]本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体、ならびに併用療法薬は疾患または状態の発生前、中、または後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変化する。したがって、1つの実施形態において、本明細書に記載される化合物は予防薬として使用され、疾患または状態の発生を予防するために状態または疾患を発症する傾向をもつ対象に連続的に投与される。別の実施形態において、化合物および組成物は症状の発現中または開始後できるだけ早く対象に投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は疾患または状態の発現が検出されるかまたは疑われた後実行可能な限りすぐに、疾患の治療に必要な時間投与される。いくつかの実施形態において、治療に必要とされる長さは変化し、治療の長さは各々の対象の特定の必要性に合うように調節される。例えば、特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物またはその化合物を含有する調合物は少なくとも2週、約1月~約5年投与される。
[00144]いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体はアジュバントと組み合わせて投与される。1つの実施形態において、本明細書に記載される化合物の1種の治療有効性はアジュバント(すなわち、アジュバントはそれ自体最小の治療的有用性を有するが、もう1つ別の治療薬と組み合わせると患者に対する全体の治療的有用性が高められる)の投与により高められる。
中間体1
工程1:中間体1b
[00145]中間体1a(84g、363.6mmol)のEtOH(464mL)および濃HCl(116mL)溶液にSnCl2(408g、2.16mol)を加えた。反応混合物を60℃で3h、N2下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を2MのNaOH水溶液(750mL)中pH=12に0℃で注いだ。DCM(800mL)を混合物に加え、白色の固体をろ過により除去した。有機層を分離し、水性相をDCM(500mL*2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1)により精製して生成物の中間体1b(49g、67%収率)を黄色の固体として得た。LCMS[M+1]+=201.2。
[00145]中間体1a(84g、363.6mmol)のEtOH(464mL)および濃HCl(116mL)溶液にSnCl2(408g、2.16mol)を加えた。反応混合物を60℃で3h、N2下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を2MのNaOH水溶液(750mL)中pH=12に0℃で注いだ。DCM(800mL)を混合物に加え、白色の固体をろ過により除去した。有機層を分離し、水性相をDCM(500mL*2)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc=2/1)により精製して生成物の中間体1b(49g、67%収率)を黄色の固体として得た。LCMS[M+1]+=201.2。
工程2:中間体1c
[00146]中間体1b(49g、243.8mmol)のAcOH(530mL)およびH2O(100mL)中溶液を0℃に冷却し、続いて水(167mL)中NaNO2(13.36g、193.6mmol)を添加した。反応混合物を30min室温で撹拌した。完了後、黄色の沈殿の徐々の形成が観察された。固体をろ過により集め、水中65%AcOHで洗浄し、濃縮して生成物の中間体1c(40.7g、78%収率)を黄色の固体として得た。LCMS[M+1]+=212.2。
[00146]中間体1b(49g、243.8mmol)のAcOH(530mL)およびH2O(100mL)中溶液を0℃に冷却し、続いて水(167mL)中NaNO2(13.36g、193.6mmol)を添加した。反応混合物を30min室温で撹拌した。完了後、黄色の沈殿の徐々の形成が観察された。固体をろ過により集め、水中65%AcOHで洗浄し、濃縮して生成物の中間体1c(40.7g、78%収率)を黄色の固体として得た。LCMS[M+1]+=212.2。
工程3:中間体1d、中間体1d’、および中間体1d”
[00147]中間体1c(2.0g、9.48mmol)のTHF(13mL)中溶液にNaH(545mg、14.2mmol)およびCD3I(2.75g、18.96mmol)を加えた。反応混合物を0℃で室温まで16h撹拌した。室温に冷却した後、固体をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/DCM=1/1)により精製して生成物の中間体1d(800mg、24%収率、保持時間:1.48min)を白色の固体として、中間体1d’(400mg、18%収率、保持時間:1.42min)を白色の固体として、および中間体1d”(500mg、25%収率、保持時間:1.33min)を白色の固体として得た。LCMS[M+1]+=229.2。
[00147]中間体1c(2.0g、9.48mmol)のTHF(13mL)中溶液にNaH(545mg、14.2mmol)およびCD3I(2.75g、18.96mmol)を加えた。反応混合物を0℃で室温まで16h撹拌した。室温に冷却した後、固体をろ過し、ろ液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/DCM=1/1)により精製して生成物の中間体1d(800mg、24%収率、保持時間:1.48min)を白色の固体として、中間体1d’(400mg、18%収率、保持時間:1.42min)を白色の固体として、および中間体1d”(500mg、25%収率、保持時間:1.33min)を白色の固体として得た。LCMS[M+1]+=229.2。
工程4:中間体1
[00148]中間体1d(800mg、3.5mmol)のCCl4(10mL)中溶液にNBS(935mg、5.25mmol)およびAIBN(287mg、1.75mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/DCM=1/1)により精製して生成物の中間体1(700mg、65%収率)を白色の固体として得た。LCMS[M+1]+=306.2。
[00148]中間体1d(800mg、3.5mmol)のCCl4(10mL)中溶液にNBS(935mg、5.25mmol)およびAIBN(287mg、1.75mmol)を加えた。反応混合物を80℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/DCM=1/1)により精製して生成物の中間体1(700mg、65%収率)を白色の固体として得た。LCMS[M+1]+=306.2。
実施例1:実施例1の合成の一般手順
工程1:実施例1b
[00149]実施例1a(5.0g、36.34mmol)およびEt3N(5.52g、54.50mmol)のDCM(100mL)中溶液にBoc2O(9.52g、43.60mmol)を0℃で加えた。反応を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をDCM:MeOH(3%~5%)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例1b(5.0g、収率68%)を白色の固体として得た。LCMS[M-Boc+1]+=102.1。
[00149]実施例1a(5.0g、36.34mmol)およびEt3N(5.52g、54.50mmol)のDCM(100mL)中溶液にBoc2O(9.52g、43.60mmol)を0℃で加えた。反応を室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をDCM:MeOH(3%~5%)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例1b(5.0g、収率68%)を白色の固体として得た。LCMS[M-Boc+1]+=102.1。
工程2:実施例1d
[00150]実施例1b(300mg、1.49mmol)のTHF(3mL)中溶液に中間体1(459mg、1.49mmol)、TBAI(55mg、0.149mmol)およびNaH(72mg、1.79mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で3h撹拌した。H2O(100mL)を加え、混合物をEtOAc(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL*3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル/EtOAc(60/40)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例1d(0.3g、収率92%)を黄色の油として得た。LCMS[M-2Boc+1]+=328.1。
[00150]実施例1b(300mg、1.49mmol)のTHF(3mL)中溶液に中間体1(459mg、1.49mmol)、TBAI(55mg、0.149mmol)およびNaH(72mg、1.79mmol)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で3h撹拌した。H2O(100mL)を加え、混合物をEtOAc(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL*3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル/EtOAc(60/40)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例1d(0.3g、収率92%)を黄色の油として得た。LCMS[M-2Boc+1]+=328.1。
工程3:実施例1e
[00151]実施例1d(0.3g、0.72mmol)のジオキサン(3mL)中溶液にPd2(dba)3(66mg、0.0723mmol)、キサントホス(84mg、0.14mmol)、Cs2CO3(707mg、2.17mmol)、およびNH2Boc(127mg、1.09mmol)を加えた。反応混合物からアルゴンで三回脱気し、100℃で3h撹拌した。反応混合物を水(100mL)中に注いだ。混合物をDCM(50mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL*3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH/DCM(5%~10%)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例1e(0.3g、収率47%)を無色の油として得た。LCMS[M-Boc+1]+=265.2。
[00151]実施例1d(0.3g、0.72mmol)のジオキサン(3mL)中溶液にPd2(dba)3(66mg、0.0723mmol)、キサントホス(84mg、0.14mmol)、Cs2CO3(707mg、2.17mmol)、およびNH2Boc(127mg、1.09mmol)を加えた。反応混合物からアルゴンで三回脱気し、100℃で3h撹拌した。反応混合物を水(100mL)中に注いだ。混合物をDCM(50mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL*3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH/DCM(5%~10%)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例1e(0.3g、収率47%)を無色の油として得た。LCMS[M-Boc+1]+=265.2。
工程4:実施例1f
[00152]実施例1e(0.3g、0.645mmol)のDCM(5mL)中溶液にTFA(2.58g、22.60mmol)を室温で加えた。得られた溶液を室温で1h撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣のpHを1MのNaHCO3で9に調節した。その後、混合物をDCM(50mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL*3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。溶媒を真空中で除去した。残渣の実施例1f(0.17g、収率100%)を黄色の油として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS[M-Boc+1]+=265.2。
[00152]実施例1e(0.3g、0.645mmol)のDCM(5mL)中溶液にTFA(2.58g、22.60mmol)を室温で加えた。得られた溶液を室温で1h撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣のpHを1MのNaHCO3で9に調節した。その後、混合物をDCM(50mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL*3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。溶媒を真空中で除去した。残渣の実施例1f(0.17g、収率100%)を黄色の油として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。LCMS[M-Boc+1]+=265.2。
工程5:実施例1h
[00153]実施例1f(0.16g、0.61mmol)のDCM(6mL)中溶液にDIEA(469mg、3.63mmol)、実施例1g(198mg、0.61mmol)およびHATU(230mg、0.61mmol)を加えた。反応混合物を室温で1h撹拌した。水(30mL)を加え、混合物をDCM(10mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL*3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をMeOH/DCM(7%)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例1h(0.11g、収率11%)を無色の固体として得た。LCMS[M+1]+=573.2。
[00153]実施例1f(0.16g、0.61mmol)のDCM(6mL)中溶液にDIEA(469mg、3.63mmol)、実施例1g(198mg、0.61mmol)およびHATU(230mg、0.61mmol)を加えた。反応混合物を室温で1h撹拌した。水(30mL)を加え、混合物をDCM(10mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL*3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をMeOH/DCM(7%)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例1h(0.11g、収率11%)を無色の固体として得た。LCMS[M+1]+=573.2。
工程6:実施例1i
[00154]実施例1h(0.1g、0.17mmol)のジオキサン(1mL)中溶液にt-BuXphosPd G3(28mg、0.035mmol)およびCs2CO3(171mg、0.52mmol)を加えた。反応混合物からアルゴンで三回脱気し、100℃で75min撹拌した。水(50mL)を加え、混合物をDCM(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL*3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をMeOH/DCM(6%)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例1i(0.1g、収率:定量的)を黄色の固体として得た。LCMS[M+1]+=537.3。
[00154]実施例1h(0.1g、0.17mmol)のジオキサン(1mL)中溶液にt-BuXphosPd G3(28mg、0.035mmol)およびCs2CO3(171mg、0.52mmol)を加えた。反応混合物からアルゴンで三回脱気し、100℃で75min撹拌した。水(50mL)を加え、混合物をDCM(30mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(30mL*3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をMeOH/DCM(6%)で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して実施例1i(0.1g、収率:定量的)を黄色の固体として得た。LCMS[M+1]+=537.3。
工程7:実施例1
[00155]実施例1i(0.1g、0.19mmol)のDCM(1mL)中溶液にTFA(531mg、4.66mmol)を室温で加えた。得られた溶液を室温で2h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣のpHを1MのNaHCO3で9に調節した。その後、混合物をDCM(50mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL*3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をPre-TLC(MeOH/DCM=10%)により精製して実施例1(3.1mg、収率3.8%)を白色の固体として得た。LCMS[M+1]+=437.3。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 9.20 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.94 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.27 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.14 - 1.93 (m, 2H), 1.72 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.61 - 1.42 (m, 2H)。
[00155]実施例1i(0.1g、0.19mmol)のDCM(1mL)中溶液にTFA(531mg、4.66mmol)を室温で加えた。得られた溶液を室温で2h撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣のpHを1MのNaHCO3で9に調節した。その後、混合物をDCM(50mL*3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL*3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、濃縮した。残渣をPre-TLC(MeOH/DCM=10%)により精製して実施例1(3.1mg、収率3.8%)を白色の固体として得た。LCMS[M+1]+=437.3。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 9.20 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.94 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 1H), 3.73 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.27 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 2.14 - 1.93 (m, 2H), 1.72 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.61 - 1.42 (m, 2H)。
実施例A.TYK2 JH2ドメイン結合アッセイ
[00156]本明細書に記載される化合物のJH2ドメインに対する結合定数はKINOMEscan(登録商標)アッセイ(DiscoveRx)に対する以下のプロトコルにより決定された。ヒトTYK2(JH2ドメイン偽キナーゼ)の部分長構築物(参照配列NP_003322.3に基づいてアミノ酸G556~D888)およびNFkBのDNA結合ドメインの融合タンパク質が一過的にトランスフェクトされたHEK293細胞で発現される。抽出物はこれらのHEK293細胞から、Protease Inhibitor Cocktail Complete(Roche)およびPhosphatase Inhibitor Cocktail Set II(Merck)の存在下製造業者の説明書に従ってM-PER抽出緩衝液(Pierce)中で調製される。TYK2(JH2ドメイン偽キナーゼ)融合タンパク質はqPCR読出しのためのアンプリコンと融合されたNFkB結合部位を含有するキメラ二本鎖DNAタグで標識され、これは発現抽出物に直接加えられる(結合反応中のDNA-タグの最終濃度は0.1nMである)。
[00156]本明細書に記載される化合物のJH2ドメインに対する結合定数はKINOMEscan(登録商標)アッセイ(DiscoveRx)に対する以下のプロトコルにより決定された。ヒトTYK2(JH2ドメイン偽キナーゼ)の部分長構築物(参照配列NP_003322.3に基づいてアミノ酸G556~D888)およびNFkBのDNA結合ドメインの融合タンパク質が一過的にトランスフェクトされたHEK293細胞で発現される。抽出物はこれらのHEK293細胞から、Protease Inhibitor Cocktail Complete(Roche)およびPhosphatase Inhibitor Cocktail Set II(Merck)の存在下製造業者の説明書に従ってM-PER抽出緩衝液(Pierce)中で調製される。TYK2(JH2ドメイン偽キナーゼ)融合タンパク質はqPCR読出しのためのアンプリコンと融合されたNFkB結合部位を含有するキメラ二本鎖DNAタグで標識され、これは発現抽出物に直接加えられる(結合反応中のDNA-タグの最終濃度は0.1nMである)。
[00157]ストレプトアビジンがコートされた磁気ビーズ(Dynal M280)がビオチン化された小分子リガンドにより30分室温で処理されて結合アッセイ用の親和性樹脂を生成する。リガンド処理されたビーズは過剰のビオチンでブロックされ、ブロッキングバッファー(SeaBlock(Pierce)、1%BSA、0.05%Tween 20、1mMのDTT)で洗浄されて未結合リガンドを除去し、非特異的結合を低下させる。
[00158]結合反応は16μlのDNA-タグ付きキナーゼ抽出物、3.8μlのリガンド処理された親和性ビーズ、および0.18μlの試験化合物(PBS/0.05%Tween20/10mMのDTT/0.1%BSA/2μg/mlの超音波処理サケ精子DNA)を合わせることにより構築される。抽出物は酵素精製工程なしに≧10,000倍の全ストック希釈(最終のDNA-タグ付き酵素濃度<0.1nM)で直接結合アッセイに使用される。抽出物にDNA-タグが付けられ、2ステッププロセスで結合反応に希釈される。第1の抽出物は10nMのDNA-タグを含有する1×結合バッファー(PBS/0.05%Tween20/10mMのDTT/0.1%BSA/2μg/mlの超音波処理サケ精子DNA)で1:100に希釈される。この希釈は室温で15分平衡化させられ、その後1×結合バッファーで1:100に希釈される。試験化合物は100%DMSOで111×ストックとして調製された。Kdは11点3倍化合物希釈系列を3つのDMSO対照点と共に用いて決定された。Kd測定のためのすべての化合物は音響転送(非接触分配)により100%DMSOに分配される。次いで化合物は、DMSOの最終濃度が0.9%となるように直接アッセイに希釈される。すべての反応はポリプロピレンの384ウェルプレートで行なわれる。各々最終容量0.02mLであった。アッセイは振盪しながら1時間室温でインキュベートされる。次いでビーズはペレットにされ、洗浄バッファー(1×PBS、0.05%Tween20)で洗浄されて置き換えられたキナーゼおよび試験化合物を除去する。洗浄されたビーズは溶離バッファー(1×PBS、0.05%Tween20、0.5μMのビオチン化されてない親和性リガンド)に再懸濁され、室温で振盪しながら30分インキュベートされる。溶離液中のキナーゼ濃度がqPCRにより測定された。qPCR反応は、0.15μMのアンプリコンプライマーおよび0.15μMのアンプリコンプローブを含有する7.5μLのqPCRマスターミックスに2.5μLのキナーゼ溶離液を加えることにより構築される。qPCRプロトコルは95℃で10分のホットスタートに続く35サイクルの95℃15秒、60℃1分からなっていた。
[00159]試験化合物は100%DMSO中111×ストックとして調製される。Kdは11点3倍化合物希釈系列を3つのDMSO対照点と共に用いて決定された。Kd測定のためのすべての化合物は音響転送(非接触分配)により100%DMSOに分配される。次いで化合物は、DMSOの最終濃度が0.9%となるように直接アッセイに希釈される。Kdは30,000nMの化合物の最高濃度を用いて決定される。Kd測定は二回ずつ行なわれる。
[00160]結合定数(Kd)は標準的な用量反応曲線でHill式を用いて計算された:
[00161]Hill Slopeは-1とした。曲線は非線形最小二乗フィッティングをLevenberg-Marquardtアルゴリズムと共に用いてフィッティングされた(Levenberg, K.、A method for the solution of certain non-linear problems in least squares, Q. Appl. Math. 2, 164-168 (1944))。
結果は表1に示される。
結果は表1に示される。
実施例B:ヒトPBMCにおけるINFαに誘発されたpSTAT5
[00162]新鮮なヒトPBMCを、10%FBSを含むRPMI 1640培地に再懸濁した。細胞を200,000細胞/ウェルの濃度で丸底の96ウェルプレートに植え付けた。液体ディスペンサー(Tecan D300e)を用いて10点希釈系列の試験化合物(最高用量10uM、1:5希釈)をウェルに加え、1時間37Cでインキュベートした。次いでヒトINFα組換えタンパク質(R&D Systems)を5000単位/mlの最終濃度でウェルに加え、15分37Cでインキュベートした。細胞溶解物を調製し、Phospho STAT5(Tyr693)Kit(Meso Scale Discovery)により製造業者のプロトコルに従って分析した。
[00162]新鮮なヒトPBMCを、10%FBSを含むRPMI 1640培地に再懸濁した。細胞を200,000細胞/ウェルの濃度で丸底の96ウェルプレートに植え付けた。液体ディスペンサー(Tecan D300e)を用いて10点希釈系列の試験化合物(最高用量10uM、1:5希釈)をウェルに加え、1時間37Cでインキュベートした。次いでヒトINFα組換えタンパク質(R&D Systems)を5000単位/mlの最終濃度でウェルに加え、15分37Cでインキュベートした。細胞溶解物を調製し、Phospho STAT5(Tyr693)Kit(Meso Scale Discovery)により製造業者のプロトコルに従って分析した。
[00163]阻害率の計算について、各ウェルの相対的なpSTAT5シグナル=各ウェルのpSTAT5シグナル-ベースラインの平均のpSTAT5シグナル。
[00164]阻害率%=(INFα処置ウェルの平均のpSTAT5シグナル-各化合物含有ウェルにおける相対的なpSTAT5シグナル)/INFα処置ウェルの平均のpSTAT5シグナル*100%。
[00165]曲線を阻害率%(y-軸)対化合物濃度(x-軸)としてプロットし、GraphPad Prism7.0によりlog(阻害剤)対規格化された反応--可変傾斜でフィッティングした。
対照はBMS-986165である:
対照はBMS-986165である:
[00166]結果を表2に示す。
実施例C:医薬組成物
実施例C1:非経口組成物
[00167]注射による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、100mg本明細書に記載される化合物の水溶性塩がDMSOに溶解され、次いで10mLの0.9%無菌生理食塩水と混合される。混合物は注射による投与に適した投薬単位形態に組み込まれる。
実施例C1:非経口組成物
[00167]注射による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、100mg本明細書に記載される化合物の水溶性塩がDMSOに溶解され、次いで10mLの0.9%無菌生理食塩水と混合される。混合物は注射による投与に適した投薬単位形態に組み込まれる。
実施例C2:経口組成物
[00168]経口送達用の医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記載される化合物が750mgのデンプンと混合される。混合物は経口投与に適した硬ゼラチンカプセルのような経口投薬単位に組み込まれる。
[00168]経口送達用の医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記載される化合物が750mgのデンプンと混合される。混合物は経口投与に適した硬ゼラチンカプセルのような経口投薬単位に組み込まれる。
実施例C3:舌下(ハードロゼンジ)組成物
[00169]ハードロゼンジのような頬側送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記載される化合物を420mgの粉砂糖、1.6mLのライトコーンシロップ、2.4mLの蒸留水、および0.42mLのミントエキスと混合する。混合物は穏やかにブレンドされ、注型されて頬側投与に適したロゼンジを形成する。
[00169]ハードロゼンジのような頬側送達のための医薬組成物を調製するために、100mgの本明細書に記載される化合物を420mgの粉砂糖、1.6mLのライトコーンシロップ、2.4mLの蒸留水、および0.42mLのミントエキスと混合する。混合物は穏やかにブレンドされ、注型されて頬側投与に適したロゼンジを形成する。
[00170]本明細書に記載された実施例および実施形態は単に説明のためであり、いくつかの実施形態において、様々な修正または変更が開示の範囲および添付の特許請求の範囲内に含まれる。
Claims (57)
- 式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは立体異性体:
LはC1-C4アルキレンであり;ここで1または2個の炭素原子は場合により酸素、イオウ、窒素、またはホスフェートから選択されるヘテロ原子により置換されてもよく;Lは場合により1つ以上のRLで置換されてもよく;
各RLは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NO2、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
または同一炭素上の2つのRLは一緒になってオキソ、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを形成し;
環Aはヘテロアリールであり、環Bはシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルであり;
または環Aはアリールまたはヘテロアリールであり、環Bはヘテロシクロアルキルまたは5~8員のシクロアルキルであり;
各RAは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のRA1で置換されてもよく;
各RA1は独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
または同一炭素上の2つのRA1は一緒になってオキソを形成し;
nは0-4であり;
各RBは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のRB1で置換されてもよく;
または同一炭素上の2つのRBは一緒になってオキソを形成し;
各RB1は独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
または同一炭素上の2つのRB1は一緒になってオキソを形成し;
mは0-4であり;
X1はNであり、X2は-C=であるか、またはX2はNであり、X1は-C=であり;
Y3はCR3またはNであり;
Y6はCR6またはNであり;
Y8はCR8またはNであり;
Y9はCR9またはNであり;
R3、R6、R8、およびR9は独立して水素、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-SRb、-S(=O)Ra、-S(=O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(=O)2Ra、-S(=O)2NRcRd、-C(=O)Ra、-OC(=O)Ra、-C(=O)ORb、-OC(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、-OC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)NRcRd、-NRbC(=O)Ra、-NRbC(=O)ORb、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、またはC2-C6アルキニルであり;
R4は水素、C1-C6アルキル、C1-C6ヘテロアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは場合により1つ以上のR4aで置換されてもよく;
各R4aは独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
または同一炭素上の2つのR4aは一緒になってオキソを形成し;
R5は水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルであり;
Wは-O-、-S-、または-NR7-であり;
R7は水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルであり;
各Raは独立してC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよく;
各Rbは独立して水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよく;
各々のRcおよびRdは独立して水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよく;
またはRcおよびRdはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、場合により1つ以上のオキソ、デューテリウム、ハロゲン、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(=O)Me、-C(=O)OH、-C(=O)OMe、C1-C6アルキル、またはC1-C6ハロアルキルで置換されてもよいヘテロシクロアルキルを形成する。 - 式(I)の化合物が式(Ia):
- 式(I)の化合物が式(Ib):
- 式(I)の化合物が式(Ic):
- 式(I)の化合物が式(Id):
- 式(I)の化合物が式(Ie):
- 式(I)の化合物が式(If):
- 式(I)の化合物が式(Ig):
- 式(I)の化合物が式(Ih):
- 式(I)の化合物が式(Ii):
- 式(I)の化合物が式(Ij):
- 環Aがヘテロアリールであり、環Bがシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- 環Aがアリールまたはヘテロアリールであり、環Bがヘテロシクロアルキルである、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- 環Aがアリールまたはヘテロアリールであり、環Bが5~8員のシクロアルキルである、請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- 環Bが5~6員のシクロアルキルである、請求項12または14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- 環Bが5員のシクロアルキルである、請求項12、14、または15に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- 環Bが5~6員のヘテロシクロアルキルである、請求項12または13に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- 環Bが5員のヘテロシクロアルキルである、請求項12、13、または17に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- 環Aが二環式のヘテロアリールである、請求項12~18のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- 環Aがインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、またはベンゾキサゾリルである、請求項12~19のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- 環Aが単環式のヘテロアリールである、請求項12~18のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- 環Aがピリジル、ピリミジル、ピラジニル、またはピリダジニルである、請求項12~18および21のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- 環Aがフェニルである、請求項13または14に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- Y9がNである、請求項1~23のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- Y6がCR6である、請求項1~24のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- R6が水素である、請求項1~25のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- Y3がCR3である、請求項1~26のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- R3が水素である、請求項1~27のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- Y8がNである、請求項1~28のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- Y8がCR8である、請求項1~29のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- R8が水素である、請求項1~28および30のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- R4が水素、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである、請求項1~31のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- R4がC1-C6アルキルまたはC1-C6デューテロアルキルである、請求項1~32のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- R5が水素である、請求項1~33のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- Wが-O-である、請求項1~34のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- Wが-NR7-である、請求項1~34のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- R7が水素またはC1-C6アルキルである、請求項1~34および36のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- 各RAが独立してデューテリウム、ハロゲン、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(=O)Ra、-C(=O)ORb、-C(=O)NRcRd、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールが独立して場合により1つ以上のRA1で置換されてもよい、請求項1~37のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- 各RAが独立してデューテリウム、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル,シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールが独立して場合により1つ以上のRA1で置換されてもよい、請求項1~38のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- 各RAが独立してデューテリウム、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6デューテロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;ここで各々のアルキル、アリール、およびヘテロアリールが独立して場合により1つ以上のRA1で置換されてもよい、請求項1~38のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- 各RAが独立してデューテリウム、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである、請求項1~38のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- 各RAが独立してC1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、またはC1-C6デューテロアルキルである、請求項1~38のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- 各RAが独立してC1-C6デューテロアルキルである、請求項1~38のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- nが1または2である、請求項1~43のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- nが1である、請求項1~43のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- LがC2-C4アルキレンであり;ここで1個の炭素原子が場合により酸素、イオウ、または窒素から選択されるヘテロ原子により置換されてもよく;Lが場合により1つ以上のRLで置換されてもよい、請求項1~45のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- LがC2-C3アルキレンであり;ここで1個の炭素原子が場合により酸素、イオウ、または窒素から選択されるヘテロ原子により置換されてもよく;Lが場合により1つ以上のRLで置換されてもよい、請求項1~45のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- LがC2-アルキレンであり;ここで1個の炭素原子が場合により酸素、イオウ、または窒素から選択されるヘテロ原子により置換されてもよく;Lが場合により1つ以上のRLで置換されてもよい、請求項1~45のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- ヘテロ原子が酸素またはイオウである、請求項46~48のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- ヘテロ原子が酸素である、請求項46~49のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- Lが-CH2-O-または-O-CH2-である、請求項1~50のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物。
- 化合物が
- 治療上有効な量の、請求項1~52のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
- 患者または生物学的サンプルにおいてTYK2酵素を阻害する方法であって、前記患者または生物学的サンプルを請求項1~52のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物と接触させるステップを含む、方法。
- TYK2に媒介される疾患を治療する方法であって、疾患の治療を必要とする患者に請求項1~52のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくは溶媒和物を投与するステップを含む、方法。
- TYK2に媒介される疾患が自己免疫疾患、炎症性疾患、増殖性疾患、内分泌疾患、神経障害、または移植関連疾患である、請求項55に記載の方法。
- 障害がI型インターフェロン、IL-10、IL-12、またはIL-23シグナル伝達に関連する、請求項55に記載の方法。
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