CN117279922A - Tyk2抑制剂及其用途 - Google Patents

Tyk2抑制剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本文描述了式(I)的化合物，其可用于治疗TYK2介导的疾病。在一些实施方案中，TYK2介导的疾病是自身免疫性疾病、炎性疾病、增殖性疾病、内分泌疾病、神经性疾病或与移植相关的疾病。

Description

TYK2抑制剂及其用途
相关申请
本申请要求2020年9月16日提交的美国临时申请号63/079,217的权益。其内容通过引用整体并入本文。
申请领域
本文描述了化合物、制备此类化合物的方法、包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物抑制非受体酪氨酸蛋白激酶2(“TYK2”)(亦称酪氨酸激酶2)的方法。
背景技术
TYK2是蛋白激酶Janus激酶(JAK)家族的非受体酪氨酸激酶成员。哺乳动物JAK家族由四个成员，TYK2、JAK1、JAK2和JAK3组成。JAK蛋白，包括TYK2，是细胞因子信号转导的必需部分。TYK2与I型和II型细胞因子受体以及干扰素I型和III型受体的细胞质结构域相关，并在细胞因子结合后由这些受体激活。与TYK2激活有关的细胞因子包括干扰素(例如IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω、和IFN-ζ(亦称限制素)和白细胞介素(例如IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、L-22、IL-23、IL-27、IL-31、抑瘤素M、睫状神经营养因子、心肌营养素1、心肌营养素样细胞因子和LIF)。激活的TYK2随后继续磷酸化进一步的信号转导蛋白，诸如STAT家族的成员，包括STAT1、STAT2、STAT4和STAT6。
由IL-23激活的TYK2与炎症性肠病(IBD)、克罗恩病和溃疡性结肠炎有关。一项针对2622名银屑病患者的全基因组关联研究确定了疾病易感性和TYK2之间的关联。TYK2的敲除或tyrphostin抑制显著减少IL-23和IL-22诱导的皮炎。
TYK2还在呼吸系统疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌和囊性纤维化中发挥作用。杯状细胞增生(GCH)和粘液分泌过多由IL-13诱导的TYK2激活介导，后者又激活STAT6。
TYK2活性降低可保护关节免受胶原抗体诱导的关节炎(人类类风湿性关节炎的一种模型)的影响。从机制上讲，TYK2活性降低会减少Th1/Th17相关细胞因子和基质金属蛋白酶以及其他关键炎症标志物的产生。
TYK2敲除小鼠在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE，一种多发性硬化症(MS)的动物模型)中表现出完全抗性，与对照相比脊髓中无CD4T细胞浸润，表明TYK2对于MS中致病性CD4介导的疾病发展至关重要。这证实了将TYK2表达增加与MS易感性联系起来的早期研究。TYK2功能丧失突变导致神经元脱髓鞘减少和髓鞘再生增加，进一步表明TYK2抑制剂在治疗MS和其他CNS脱髓鞘疾病中的作用。
TYK2是IL-12和IL-23共有的唯一信号转导信使。TYK2敲除减少了甲基化BSA注射诱导的足垫厚度、咪喹莫特诱导的银屑病样皮肤炎症，以及葡聚糖硫酸钠或2,4,6-三硝基苯磺酸诱导的小鼠结肠炎。
各种I型IFN信号转导基因与系统性红斑狼疮(SLE，一种自身免疫性疾病)的联合连锁和关联研究表明，TYK2功能丧失突变与受累家庭成员SLE患病率降低之间存在强烈且显著的相关性。对患有SLE的个体与未受影响的队列的全基因组关联研究显示TYK2基因座与SLE之间存在高度显著的相关性。
TYK2已被证实在维持肿瘤监测中发挥重要作用，TYK2基因敲除小鼠显示细胞毒性T细胞反应受损，并加速肿瘤发展。然而，这些作用与自然杀伤(NK)和细胞毒性T淋巴细胞的有效抑制有关，表明TYK2抑制剂非常适合治疗自身免疫性疾病或移植排斥反应。尽管诸如JAK3的其他JAK家族成员在免疫系统中具有相似的作用，但TYK2被认为是一个更好的靶标，因为它参与的信号转导通路更少但相关性更密切，从而导致更少的脱靶效应。
对T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)的研究表明，T-ALL通过TYK2高度依赖IL-10，通过STAT1介导的信号转导，通过上调抗凋亡蛋白BCL2来维持癌细胞存活。TYK2(而非其他JAK家族成员)的敲低，减少了细胞生长。促进癌细胞存活的TYK2特异性激活突变包括FERM结构域(G36D、S47N和R425H)、JH2结构域(V73II)和激酶结构域(E957D和R1027H)的突变。然而，还发现TYK2的激酶功能是增加癌细胞存活所必需的，因为TYK2酶除了具有导致转化失败的激活突变(E957D)外，还具有激酶死亡突变(M978Y或M978F)。
因此，建议选择性抑制TYK2作为IL-10和/或BCL2高表达的肿瘤患者(例如70％的成人T细胞白血病病例)的合适靶标。TYK2介导的STAT3信号转导也被证明可以介导由淀粉样蛋白-β(Aβ)肽引起的神经元细胞死亡。施用Aβ后STAT3的TYK2磷酸化减少，导致阿尔茨海默病患者死后大脑中观察到神经元细胞死亡的减少和STAT3磷酸化增加。
JAK-STAT信号转导通路的抑制也与毛发生长，以及与斑秃相关的脱发逆转有关。
因此，抑制TYK2活性的化合物是有益的，尤其是那些对JAK2具有选择性的化合物。此类化合物应产生有利于治疗本文所述的一种或多种病症的药理学反应，而不具有与抑制JAK2相关的副作用。
因此，需要提供具有更有效或更有利的药学相关特性的新型抑制剂，例如优于其他JAK激酶(尤其是JAK2)的选择性。
发明概述
本文描述了可用于治疗TYK2介导的疾病的化合物。在一些实施方案中，TYK2介导的疾病是自身免疫性疾病、炎性疾病、增殖性疾病、内分泌疾病、神经性疾病或与移植相关的疾病。在一些实施方案中，TYK2介导的疾病是癌症。
本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L为C1-C4亚烷基；其中一个或两个碳原子任选地被选自氧、硫、氮或磷的杂原子取代；其中L任选地被一个或多个RL取代；
各RL独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-NO2、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基，C1–C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个RL一起形成氧代、环烷基或杂环烷基；环A为杂芳基，且环B为环烷基或杂环烷基；
或环A为芳基或杂芳基，且环B为杂环烷基或5至8元环烷基；各RA独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基，C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个RA1取代；
各RA1独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基，C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或同一碳上的两个RA1一起形成氧代；
n为0-4；
各RB独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个RB1取代；
或同一碳上的两个RB一起形成氧代；
各RB1独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或同一碳上的两个RB1一起形成氧代；
m为0-4；
是单键或双键；
X1为N且X2为-C＝，或X2为-N且X1为-C＝；
Y3为CR3或N；
Y6为CR6或N；
Y8为CR8或N；
Y9为CR9或N；
R3、R6、R8和R9独立地为氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4a取代；
各R4a独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或同一碳上的两个R4a一起形成氧代；
R5为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
W为-O-、-S-或-NR7-；
R7为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
各Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
各Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；并且
各Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me，-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的杂环烷基。
本文还公开了药物组合物，其包含治疗有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
本文还公开了抑制患者或生物样本中TYK2酶的方法，包括使所述患者或生物样本与本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物接触。
本文还公开了一种治疗TYK2介导的疾病的方法，包括向有此需要的患者施用本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物。在一些实施方案中，TYK2介导的疾病是自身免疫性疾病、炎性疾病、增殖性疾病、内分泌疾病、神经性疾病或与移植相关的疾病。在一些实施方案中，所述疾病与I型干扰素、IL-10、IL-12或IL-23信号转导有关。
通过引用并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均在此通过引用并入本文，用于本文确定的特定目的。
发明详述
定义
如本文和所附权利要求中所用，单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数对象，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“一种试剂”包括多种此类试剂，并且提及“细胞”包括提及一个或更多细胞(或多个细胞)和本领域技术人员已知的其等同物，等等。当范围在本文中用于物理性质(如分子量)或化学性质(如化学式)时，范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案均旨在包括在内。当提及数字或数值范围时，术语“约”表示所提及的数字或数值范围是实验可变范围(或统计实验误差)内的近似值，因此在某些情况下，数字或数值范围将在规定数量或数值范围的1％到15％之间变化。术语“包含”(以及诸如“含”或“含有”或“具有”或“包括”的相关术语)不旨在排除其他某些实施方案中的内容，例如，本文描述的物质、成分、方法或过程等的任何组合，其“由”或“基本上由”所描述的特征组成。
如说明书和所附权利要求所用，除非另有说明，下列术语具有如下所示的含义。
“氧代”指＝O。
“烷基”指任选取代的直链或任选取代的支链饱和烃基，其具有一至约十个碳原子或一至六个碳原子。实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基，诸如庚基、辛基等。无论何时出现在本文中，数字范围诸如“C1-C6烷基”指由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成的烷基，尽管本申请定义还涵盖未指定数值范围时出现术语“烷基”。在一些实施方案中，烷基是C1-C10烷基、C1-C9烷基、C1-C6烷基、C1-C7烷基、C1-C6烷基、C1-C5烷基、C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基或C1烷基。除非说明书中另有特别说明，否则烷基任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施例中，烷基任选地被卤素取代。
“烯基”指任选取代的直链或任选取代的支链烃单基，其具有一个或多个碳-碳双键并且具有二至约十个碳原子，更优选二至约六个碳原子。所述基团可以是关于双键的顺式或反式构象，并且应当理解为包括两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2、异丙烯基[-C(CH3)＝CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。无论何时出现在本文中，数值范围如“C2-C6烯基”指烯基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义还涵盖在未指定数值范围时出现术语“烯基”。在一些实施方案中，烯基是C2-C10烯基、C2-C9烯基、C2-C8烯基、C2-C7烯基、C2-C6烯基、C2-C5烯基、C2-C4烯基、C2-C3烯基，或C2烯基。除非说明书中另有特别说明，烯基任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烯基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烯基任选地被卤素取代。
“炔基”指任选取代的直链或任选取代的支链烃单基，其具有一个或多个碳-碳三键并具有两至约十个碳原子、更优选两至约六个碳原子。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。无论何时出现在本文中，诸如“C2-C6炔基”的数值范围表示炔基可由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管本定义还包括未指定数值范围时出现术语“炔基”。在一些实施方案中，炔基是C2-C10炔基、C2-C9炔基、C2-C8炔基、C2-C7炔基、C2-C6炔基、C2-C5炔基、C2-C4炔基、C2-C3炔基，或C2炔基。除非说明书中另有特别说明，否则炔基任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，炔基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，炔基任选地被卤素取代。
“亚烷基”指直链或支链二价烃链。除非说明书中另有特别说明，否则亚烷基可任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，亚烷基任选地被卤素取代。
“烷氧基”指式-O烷基的基团，其中烷基如上所定义。除非说明书中另有特别说明，否则烷氧基可任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被氧代、卤素、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，烷氧基任选地被卤素取代。
“氨基烷基”指被一种或多种胺取代的如上所定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个胺取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个胺取代。氨基烷基包括例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基或氨基戊基。在一些实施方案中，氨基烷基是氨基甲基。
“芳基”指衍生自包含氢、6至30个碳原子和至少一个芳环的烃环系统的基团。芳基可以是单环、双环、三环或四环的环系统，其可以包括稠合(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，芳基通过芳环原子键合)或桥环系统。在一些实施方案中，芳基是6至10元芳基。在一些实施方案中，芳基是6元芳基。芳基包括但不限于衍生自亚蒽基、亚萘基、亚菲基、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、as-苯并二茚、s-苯并二茚、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和三亚苯的烃环系统的基团。在一些实施方案中，芳基是苯基。除非说明书中另有特别说明，否则芳基可以任选地被例如卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，芳基任选地被卤素取代。
“环烷基”指部分或完全饱和的单环或多环碳环，其可包括稠合(当与芳基或杂芳基环稠合时，环烷基通过非芳环原子键合)或桥环系统。代表性的环烷基包括但不限于具有三到十五个碳原子(C3-C15环烷基)、三到十个碳原子(C3-C10环烷基)、三到八个碳原子(C3-C8环烷基)，三至六个碳原子(C3-C6环烷基)，三至五个碳原子(C3-C5环烷基)，或三至四个碳原子(C3-C4环烷基)的环烷基。在一些实施方案中，环烷基是3至6元环烷基。在一些实施方案中，环烷基是5至6元环烷基。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基或碳环包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式萘烷、反式萘烷、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2].1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷、双环[3.3.2]癸烷和7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷。部分饱和的环烷基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非说明书中另有特别说明，否则环烷基任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，环烷基任选地被卤素取代。
“氘代烷基”指被一个或多个氘原子取代的如上所定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个氘原子取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个氘原子取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个、三个、四个、五个或六个氘原子取代。氘代烷基包括，例如，CD3、CH2D、CHD2、CH2CD3、CD2CD3、CHDCD3、CH2CH2D或CH2CHD2。在一些实施方案中，氘代烷基是CD3。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素原子取代的如上所定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个卤素原子取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个、三个、四个、五个或六个卤素取代。卤代烷基包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。在一些实施方案中，卤代烷基是三氟甲基。
“卤代”或“卤素”指溴、氯、氟或碘。在一些实施方案中，卤素是氟或氯。在一些实施方案中，卤素是氟。
“杂烷基”指一种烷基，其中烷基的一个或多个骨架原子选自碳以外的原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或它们的组合。杂烷基在杂烷基的碳原子处连接至分子的其余部分。在一个方面，杂烷基是C1-C6杂烷基，其中杂烷基包含1至6个碳原子和一个或多个碳以外的原子，例如氧、氮(如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合，其中杂烷基在杂烷基的碳原子处与分子的其余部分连接。此种杂烷基的实例为，例如-CH2OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3或-CH(CH3)OCH3。除非说明书中另有特别说明，否则杂烷基任选地被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂烷基任选地被卤素取代。
“羟基烷基”指被一个或多个羟基取代的如上所定义的烷基。在一些实施方案中，烷基被一个羟基取代。在一些实施方案中，烷基被一个、两个或三个羟基取代。羟基烷基包括例如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基或羟戊基。在一些实施方案中，羟基烷基是羟甲基。
“杂环烷基”指包含2至23个碳原子和1至8个选自氮、氧、磷和硫的杂原子的3至24元部分或完全饱和的环基。在一些实施方案中，杂环烷基包含1或2个选自氮和氧的杂原子。除非说明书中另有特别说明，杂环烷基可以是单环、双环、三环或四环环系统，其可以包括稠合的(当与芳基或杂芳基环稠合时，杂环烷基通过非芳环原子键合)或桥环系统；杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。代表性的杂环烷基包括但不限于具有二至十五个碳原子(C2-C15杂环烷基)、二至十个碳原子(C2-C10杂环烷基)、二至八个碳原子(C2-C8杂环烷基)、二至六碳原子(C2-C6杂环烷基)、二至五个碳原子(C2-C5杂环烷基)或二至四个碳原子(C2-C4杂环烷基)的杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基是3至6元杂环烷基。在一些实施方案中，环烷基是5至6元杂环烷基。此类杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻吩基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、巯基吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基和2-氧代-l,3-二氧杂环戊烯-4-基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。应当理解，当提及杂环烷基中的碳原子数时，杂环烷基中的碳原子数与构成杂环烷基的原子总数(包括杂原子)(即，杂环烷基环的骨架原子)不同。除非说明书中另有特别说明，否则杂环烷基任选地被取代，例如被氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被氧代、卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂环烷基任选地被卤素取代。
“杂芳基”指包含氢原子、1至13个碳原子、1至6个选自氮、氧、磷和硫的杂原子和至少一个芳环的5至14元环系统基团。杂芳基可以是单环、双环、三环或四环的环系统，其可以包括稠环(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，杂芳基通过芳环原子键合)或桥环系统；杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化。在一些实施方案中，杂芳基是5至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基是5至6元杂芳基。实例包括但不限于氮杂卓、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环己基、苯并呋喃基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烷基、1,4-苯并二恶烷基、苯并萘并呋喃基、苯并恶唑基、苯并二恶啉基、苯并二恶英基、苯并哌喃基、苯并吡喃基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基))、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[l,2-a]吡啶基、咔唑基、邻二氮萘基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异恶唑基、萘啶基、恶二唑基、2-氧氮杂环庚基、恶唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化并哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和苯硫基(即噻吩基)。除非说明书中另有特别说明，否则杂芳基任选地被例如卤素、氨基、腈基、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH、-OMe、-NH2或-NO2取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素、甲基、乙基、-CN、-CF3、-OH或-OMe取代。在一些实施方案中，杂芳基任选地被卤素取代。
如本文所用，术语“治疗”、“预防”、“改善”和“抑制”以及由此产生的词语不一定暗示100％或完全治疗、预防、改善或抑制。相反，存在不同程度的治疗、预防、改善和抑制，本领域普通技术人员认为这些治疗、预防、改善和抑制具有潜在益处或治疗效果。在这方面，所公开的方法可以提供任何量的任何水平的对哺乳动物疾病的治疗、预防、改善或抑制。例如，对于疾病，包括其症状或病症，可以减轻例如约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％％，约20％，或约10％。此外，由本文公开的方法提供的治疗、预防、改善或抑制可以包括治疗、预防、改善或抑制疾病的一种或多种病症(例如癌症或炎性疾病)或症状。此外，为了本文的目的，“治疗”、“预防”、“改善”或“抑制”包括延迟疾病或其症状或病症的发作。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”指足够量的本文公开的化合物，其被施用将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病症(例如，癌症或炎症性疾病)的一种或多种症状。在一些实施方案中，结果是疾病的体征、症状或原因的减少和/或减轻，或生物系统的任何其他期望的改变。例如，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床显著减轻所需的包含本文公开的化合物的组合物的量。在一些实施方案中，在任何个案中合适的“有效”量是使用技术确定的，例如剂量递增研究。
如本文所用，术语“TYK2介导的”病状、疾病和/或病症是指已知TYK2或其突变体在其中起作用的任何疾病或其他有害病症。因此，另一个实施方案涉及治疗或减轻一种或更多种已知TYK2或其突变体在其中发挥作用的疾病。此类TYK2介导的疾病包括但不限于自身免疫性疾病、炎性疾病、增殖性疾病、内分泌疾病、神经性疾病和与移植相关的疾病。
化合物
本文描述的是可用于治疗TYK2介导的疾病的化合物。在一些实施方案中，TYK2介导的疾病是自身免疫性疾病、炎性疾病、增殖性疾病、内分泌疾病、神经性疾病或与移植相关的疾病。在一些实施方案中，TYK2介导的疾病是癌症。
本文公开了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L为C1-C4亚烷基；其中一个或两个碳原子任选地被选自氧、硫、氮或磷的杂原子取代；其中：
L任选地被一个或多个RL取代；
各RL独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-NO2、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基，C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个RL一起形成氧代、环烷基或杂环烷基；环A为杂芳基，环B为环烷基或杂环烷基；
或环A为芳基或杂芳基，且环B为杂环烷基或5至8元环烷基；各RA独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基，C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个RA1取代；
各RA1独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基，C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或同一碳上的两个RA1一起形成氧代；
n为0-4；
各RB独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个RB1取代；
或两个RB上相同的碳一起形成氧代；
各RB1独立为氘、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基，C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或同一碳上的两个RB1一起形成氧代；
m为0-4；
是单键或双键；
X1为N且X2为-C＝，或X2为-N且X1为-C＝；
Y3为CR3或N；
Y6为CR6或N；
Y8为CR8或N；
Y9为CR9或N；
R3、R6、R8、R9独立为氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基，C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4a取代；
各R4a独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或同一碳上的两个R4a一起形成氧代；
R5为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
W为-O-、-S-或-NR7-；
R7为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
各Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me，-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
各Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；并且，
各Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me，-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me，-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Ia)或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Ib),或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物:
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Ic)或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Id)或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Ie)或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(If)或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Ig)或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Ih)或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Ii)或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Ij)或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Ik)或式(Il)或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
其中至少各R独立地为H或D，并且至少R中的一个为D。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Im)或式(In)或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
其中至少各R独立地为H或D，并且至少R中的一个为D。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Io)或式(Ip)或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
其中至少各R独立地为H或D，并且至少R中的一个为D。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Iq)或式(Ir)或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
其中至少各R独立地为H或D，并且至少R中的一个为D。
在一些实施方案中，式(I)的化合物为式(Is)或式(It)或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物：
其中至少各R独立地为H或D，并且至少R中的一个为D。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，环A为杂芳基，且环B为环烷基或杂环烷基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，环A为芳基或杂芳基，且环B为杂环烷基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，环A为芳基或杂芳基，且环B为5至8元环烷基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，环B为5至6元环烷基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，环B为5元环烷基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，环B为5至6元杂环烷基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，环B为5元杂环烷基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，环B为四氢呋喃或吡咯烷。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，环B为四氢呋喃。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，环A为双环杂芳基。在式(I)或(Ia)-(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，环A为吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基，或苯并恶唑基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，环A为单环杂芳基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，环A为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，环A为苯基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，Y9为N。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，Y9为CR9。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R9为氢、氘、卤素-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R9为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R9为氢、氘、卤素或C1-C6烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R9为氢、卤素或C1-C6烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R9为氢。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，Y6为N。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，Y6是CR6。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R6为氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R6为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R6为氢、氘、卤素或C1-C6烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R6为氢、卤素或C1-C6烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R6为氢。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，Y3是N。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，Y3为CR3。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R3为氢、氘、卤素、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R3为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R3为氢、氘、卤素或C1-C6烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R3为氢、卤素或C1-C6烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R3为氢。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，Y8为N。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，Y8为CR8。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R8为氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R8为氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R8为氢、氘、卤素或C1-C6烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R8为氢、卤素或C1-C6烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R8为氢。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R4是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R4为C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R5为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R5是C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R5为氢。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，W为-S-。式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，W为-O-。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，W为-NR7-。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R7为氢或C1-C6烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R7为氢。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，R7为C1-C6烷基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RA独立地为氘、卤素、-CN、ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个RA1取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RA独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基，C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个RA1取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RA独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个RA1取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RA独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RA独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RA独立地为C1-C6氘代烷基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RA1独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RA1独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RA1独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RA1独立地为氘、卤素或C1-C6烷基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，n为0-2。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，n为0或1。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，n为1或2。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，n为0。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，n为1。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，n为2。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，n为3。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RB独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个RB1取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RB独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个RB1取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RB独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个RB1取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RB独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RB独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)的化合物的一些实施方案中，或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，各RB独立地为C1-C6烷基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RB1独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RB1独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RB1独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RB1独立地为氘、卤素或C1-C6烷基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，m为0-2。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，m为0或1。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，m为1或2。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，m为0。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，m为1。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，m为2。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，m为3。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C2-C4亚烷基；其中一个碳原子任选地被选自氧、硫或氮的杂原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C2-C4亚烷基；其中一个碳原子任选地被选自氧或硫的杂原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C2-C4亚烷基；其中一个碳原子任选地被氧取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C2-C4亚烷基；其中一个碳原子被选自氧、硫或氮的杂原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C2-C4亚烷基；其中一个碳原子被选自氧或硫的杂原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C2-C4亚烷基；其中一个碳原子被一个氧取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C2-C3亚烷基；其中一个碳原子任选地被选自氧、硫或氮的杂原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C2-C3亚烷基；其中一个碳原子任选地被选自氧或硫的杂原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C2-C3亚烷基；其中一个碳原子任选地被氧原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C2-C3亚烷基；其中一个碳原子被选自氧、硫或氮的杂原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C2-C3亚烷基；其中一个碳原子被选自氧或硫的杂原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C2-C3亚烷基；其中一个碳原子任选地被氧原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C3亚烷基；其中一个碳原子任选地被选自氧、硫或氮的杂原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C3亚烷基；其中一个碳原子任选地被选自氧或硫的杂原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C3亚烷基；其中一个碳原子任选地被氧原子取代；其中L可选地被一个或多个RL取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C3烷基；其中一个碳原子被选自氧、硫或氮的杂原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C3亚烷基；其中一个碳原子被选自氧或硫的杂原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C3亚烷基；其中一个碳原子被氧原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C2亚烷基；其中一个碳原子任选地被选自氧、硫或氮的杂原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C亚烷基；其中一个碳原子任选地被选自氧或硫的杂原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C2亚烷基；其中一个碳原子任选地被氧原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C2亚烷基；其中一个碳原子被选自氧、硫或氮的杂原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C2亚烷基；其中一个碳原子被选自氧或硫的杂原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为C2亚烷基；其中一个碳原子被氧原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RL独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6氨基烷基；或同一碳上的两个RL一起形成氧代、环烷基或杂环烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RL独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；或同一碳上的两个RL一起形成氧代、环烷基或杂环烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各RL独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为-CH2-O-、-O-CH2-、-CH2-S-或-S-CH2-。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，L为-CH2-O-或-O-CH2-。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基或环烷基；其中各烷基和环烷基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在上述化合物的一些实施方案中，各Ra独立地为C1-C6烷基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基，或环烷基；其中各烷基和环烷基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在上述化合物的一些实施方案中，各Rb独立地为氢或C1-C6烷基。在上述化合物的一些实施方案中，各Rb为氢。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各Rb独立地为C1-C6烷基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基，或环烷基；其中各烷基和环烷基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各Rc和Rd独立地为氢或C1-C6烷基。在上述化合物的一些实施方案中，各Rc和Rd为氢。在一些实施方案中式(I)或(Ia)-(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，各Rc和Rd独立地为C1-C6烷基。
在式(I)或(Ia)-(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各L、RA、RB、R4、Ra、Rb、Rc和Rd独立地被一个、两个、三个或四个如本文所定义的取代基取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各L、RA、RB、R4、Ra、Rb、Rc和Rd独立地存在任选地被一个、两个或三个如本文所定义的取代基取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各L、RA、RB、R4、Ra、Rb、Rc和Rd独立地任选地被一个或两个如本文所定义的取代基取代。在式(I)或(Ia)-(Ij)的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，各L、RA、RB、R4、Ra、Rb、Rc和Rd独立地任选地被一个如本文所定义的取代基取代。
在式(I)或(Ia)-(Ij)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物的一些实施方案中，化合物选自：
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或其药学上可接受个盐、立体异构体或溶剂化物。
本文公开的化合物的其他形式
异构体/立体异构体
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提供的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、异侧(E)和同侧(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心并且各中心以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映体、对映体和差向异构形式及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物可用于本文所述的应用。在一些实施方案中，本文所述的化合物通过以下方法被制备为其单独的立体异构体：使该化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应，形成一对非对映体化合物，分离非对映体，并回收光学纯的对映体。在一些实施方案中，优选可离解的复合物。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并且通过利用这些不同点来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱分离，或优选通过基于溶解度差异的分离/再溶解技术分离。在一些实施方案中，随后将光学纯的对映异构体与拆分剂一起回收。
标记化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用作为药物组合物的此类同位素标记的化合物来治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，其与本文所述的相同，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于其在自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子取代。可并入本文所述化合物或其溶剂化物或立体异构体的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、和36Cl。包含上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体包含在本公开的范围内。某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素如3H和14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化的，即3H和碳14(即14C)，同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用重同位素如氘(即2H)取代会产生某些治疗优势，这是因为更高的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。在一些实施方案中，同位素标记的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体是通过任何合适的方法制备的。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其他方式标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物性发光标记或化学发光标记。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其药学上可接受的盐的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文所公开的方法包括通过将此类药学上可接受的盐作为药物组合物给药来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与多种无机或有机碱以及无机酸和有机酸中的任何一种反应，形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐是在本文公开的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备的，或者通过单独地使游离形式的纯化化合物与合适的酸或碱反应并分离由此形成的盐来制备的。
药学上可接受的盐的实例包括通过本文所述的化合物与无机酸、有机酸或无机碱反应制备的那些盐，此类盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物，丁酸、丁炔-L,4-二酸、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡萄糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸酯、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、偏磷酸扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯甲酸甲酯、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐,2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和二甲苯磺酸盐。
此外，本文所述的化合物可以通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应形成药学上可接受的盐来制备，所述药学上可接受的无机酸或有机酸包括但不限于无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；以及有机酸，诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、对甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
在一些实施方案中，本文所述的那些包含游离酸基团的化合物与合适的碱例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐或硫酸盐，与氨，或与药学上可接受的有机伯、仲、叔或季胺反应。代表性的盐包括碱金属盐或碱土金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐和镁盐，以及铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。
可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应当理解，本文所述的化合物还包括它们包含的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施方案中，水溶性或油溶性或可分散的产物通过这种季铵化反应获得。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以溶剂化物形式存在。本公开提供了通过施用此类溶剂化物来治疗疾病的方法。本公开还提供了通过施用此类溶剂化物作为药物组合物来治疗疾病的方法。
溶剂化物包含化学计量或非化学计量的量的溶剂，例如水、乙醇等。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物可以在本文所述的过程中方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。通常，为了本文提供的化合物和方法的目的，溶剂化形式被认为等同于非溶剂化形式。
互变异构体
在某些情况下，化合物以互变异构体形式存在。本文所述的化合物包括本文所述的化学式的所有可能的互变异构体。互变异构体是可通过氢原子迁移相互转化的化合物，伴随着单键和相邻双键的转换。在可能发生互变异构的键合排列中，可存在互变异构体的化学平衡。考虑了本文公开的化合物的所有互变异构形式。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH值。
化合物的制备
用于本文描述的反应的化合物是从市售化学品和/或化学文献中描述的化合物开始，根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备的。“市售化学品”获自标准商业来源，esOrganics(宾夕法尼亚州匹兹堡)、Aldrich Chemical(威斯康星州密尔沃基，包括SigmaChemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(英国米尔顿公园)、Avocado Research(英国兰开夏郡)、BDH,Inc.(加拿大多伦多)、Bionet(英国康沃尔)、Chem Service Inc.(宾夕法尼亚州西切斯特)、Crescent Chemical Co.(纽约州哈帕克)、Eastman OrganicChemicals、Eastman Kodak Company(纽约州罗彻斯特)、Fisher Scientific Co.(宾夕法尼亚州匹兹堡)、Fisons Chemicals(英国莱斯特郡)、Frontier Scientific(洛根，犹他州)，ICN Biomedicals,Inc.(加利福尼亚州科斯塔梅萨)、Key Organics(英国康沃尔)、Lancaster Synthesis(新罕布什尔州温德姆)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(英国康沃尔)、Parish Chemical Co.(犹他州奥勒姆)、Pfaltz&Bauer,Inc.(康涅狄格州沃特伯里)、Polyorganix(得克萨斯州休斯顿)、Pierce Chemical Co.(伊利诺斯州罗克福德)、Riedelde Haen AG(德国汉诺威)、Spectrum Quality Product,Inc.(新泽西州新不伦瑞克)、TCIAmerica(俄勒冈州波特兰)、Trans World Chemicals,Inc.(马里兰州罗克维尔)和WakoChemicals USA,Inc.(弗吉尼亚州里士满)。
详细描述可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供对描述该制备的文章的参考的合适的参考书和论文包括例如“Synthetic Organic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“Organic Functional GroupPreparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“ModernSynthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure”,4thEd.,Wiley Interscience,New York,1992。详细描述可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或为描述该制备的文章提供参考的其他合适的参考书和论文还包括例如Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised and Enlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3 527-29074-5；Hoffman,R.V.“Organic Chemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford UniversityPress,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:AGuide to Functional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure”4th Edition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“Modern Carbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai's 1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)InterscienceISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)JohnWiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2nd Edition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial OrganicChemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann's Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,in over 55volumes；and“Chemistry of FunctionalGroups”John Wiley&Sons,in 73volumes。
特定的和类似的反应物可选地通过美国化学学会化学文摘社准备的已知化学品的索引来识别，这些索引可在大多数公共和大学图书馆以及在线获得。已知但未在目录中市售的化学品可选择由定制化学合成公司制备，其中许多标准化学品供应公司(例如上面列出的那些)提供定制合成服务。本文所述化合物的药用盐的制备和选择使用的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,Verlag HelveticaChimica Acta,Zurich,2002。
药物组合物
在某些实施方案中，本文所述的化合物作为纯化学品施用。在一些实施方案中，本文所述的化合物与选择的药学上合适的或可接受的载体(在本文中也称为药学上合适的(或可接受的)赋形剂、生理学上合适的(或可接受的)赋形剂或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，所述载体的选择基于所选的施用途径和标准药物实践，例如，如Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,21st Ed.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))所述。
因此，本文提供药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，本文提供的化合物基本上是纯的，由于其含有少于约5％，或少于约1％，或少于约0.1％的其他有机小分子，例如未反应的中间体或例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的合成副产物。
以适合待治疗(或预防)的疾病的方式施用药物组合物。合适的剂量和合适的施用持续时间和频率将由诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的具体形式和施用方法等因素决定。一般而言，合适的剂量和治疗方案提供的组合物足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长时间的无病和/或总生存期，或症状严重程度的减轻)的量。最佳剂量通常使用实验模型和/或临床试验来确定。最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道、透皮、胃肠外、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内施用。肠胃外施用包括肌肉内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于静脉内注射、口服施用、吸入、鼻腔施用、局部施用或眼部施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制成用于静脉内注射。在一些在实施方案中，药物组合物配制为片剂、丸剂、胶囊剂、液体剂、吸入剂、鼻腔喷雾剂、栓剂、混悬剂、凝胶剂、胶体剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、软膏、乳液、滴眼液或滴耳液。在一些实施方案中，药物组合物被配制成片剂。
合适的剂量和剂量方案通过本领域普通技术人员已知的常规范围寻找的技术来确定。通常，治疗以小于本文公开的化合物的最佳剂量的较小剂量开始。此后，剂量以小的增量增加，直到达到环境下的最佳效果。在一些实施方案中，本方法涉及每kg受试者体重施用约0.1μg至约50mg的至少一种本文所述的化合物。对于70kg的患者，将更常用约10μg至约200mg的本文公开的化合物的剂量，这取决于受试者的生理反应。
仅举例来说，用于治疗本文所述疾病的方法的本文所述化合物的剂量为每天约0.001至约1mg/kg受试者体重，例如每天约0.001mg、约0.002mg、约0.005mg、约0.010mg、0.015mg、约0.020mg、约0.025mg、约0.050mg、约0.075mg、约0.1mg、约0.15mg、约0.2mg、约0.25mg、约0.5mg、约0.75mg或约1mg/kg体重。在一些实施方案中，用于所述方法的本文所述化合物的剂量为每天约1至约1000mg/kg接受治疗的受试者体重，例如每天约1mg、约2mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约500mg、约750mg或约1000mg。
治疗方法
本文公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体可用于抑制一种或多种酶的激酶活性。在一些实施方案中，被化合物和方法抑制的激酶是TYK2。
本文提供的化合物是TYK2的抑制剂，因此可用于治疗与TYK2或其突变体的活性相关的一种或多种疾病。
本文提供治疗疾病或病症的方法，其中疾病或病症是自身免疫性疾病、炎性疾病、增殖性疾病、内分泌疾病、神经性疾病或与移植相关的疾病，所述方法包括向有需要的患者施用包含有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体的药物组合物。
在一些实施方案中，疾病或病症是自身免疫性疾病。在一些实施方案中，疾病或病症选自1型糖尿病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、牛皮癣、白塞病、POEMS综合征、克罗恩病、溃疡性结肠炎和炎性肠病。
在一些实施方案中，疾病或病症是炎性疾病。在一些实施方案中，炎性疾病是类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癣、肝肿大、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病。
在一些实施方案中，疾病或病症是增殖性疾病。在一些实施方案中，增殖性疾病是癌症。在一些实施方案中，疾病或病症是增殖性疾病。在一些实施方案中，增殖性疾病是血癌。在一些实施方案中，增殖性疾病是白血病。在一些实施方案中，白血病是T细胞白血病。在一些实施方案中，T细胞白血病是T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)。在一些实施方案中，增殖性疾病是真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化或血小板增多症。
在一些实施方案中，疾病或病症是内分泌疾病。在一些实施方案中，内分泌疾病是多囊卵巢综合征、克鲁宗(Crouzon's)综合症或1型糖尿病。
在一些实施方案中，疾病或病症是神经性疾病。在一些实施方案中，神经性疾病是阿尔茨海默病。
在一些实施方案中，增殖性疾病与TYK2中的一种或多种激活突变相关。在一些实施方案中，TYK2中的激活突变是FERM结构域、JH2结构域或激酶结构域的突变。在一些实施方案中，TYK2中的激活突变选自G36D、S47N、R425H、V731I、E957D和R1027H。
在一些实施方案中，疾病或病症与移植有关。在一些实施方案中，与移植相关的疾病或病症是移植排斥或移植物抗宿主病。
在一些实施方案中，疾病或病症与I型干扰素、IL-10、IL-12或IL-23信号转导相关。在一些实施方案中，疾病或病症与I型干扰素信号转导相关。在一些实施方案中，疾病或病症与IL-10信号转导相关。在一些实施方案中，病症与IL-12信号转导相关。在一些实施方案中，疾病或病症与IL-23信号转导相关。
本文提供了治疗皮肤炎症或过敏性病症的方法，例如牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、过敏性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮、全身性红斑狼疮、寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤性天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、寻常痤疮和其他皮肤炎症或过敏性疾病。
本文提供了治疗其他疾病或病症诸如具有炎性成分的疾病或病症的方法，例如治疗诸如眼过敏、结膜炎、干燥性角膜结膜炎和春季结膜炎的眼部疾病和病症、，影响鼻子的疾病，包括过敏性鼻炎和炎症性疾病，其中涉及自身免疫反应或具有自身免疫成分或病因，包括自身免疫性血液病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和特发性血小板减少症)，系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史蒂文斯-约翰逊综合症、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎症性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、肠易激综合征、乳糜泻、牙周炎、透明膜病、肾脏疾病、肾小球疾病、酒精性肝病、多发性硬化、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、肺泡炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、干燥综合征、干燥性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、银屑病关节炎、全身性幼年特发性关节炎、隐热蛋白相关周期性综合征、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、肾小球肾炎(伴或不伴肾病综合征，例如包括特发性肾病综合征或微小病变肾病)，慢性肉芽肿病，子宫内膜异位症，钩端螺旋体病肾病，青光眼，视网膜疾病，衰老，头痛，疼痛，复杂区域疼痛综合征，心脏肥大，肌肉萎缩，分解代谢紊乱，肥胖，胎儿发育迟缓，高胆固醇血症、心脏病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性胚层发育不良、白塞氏病、色素失禁、佩吉特氏病、胰腺炎、遗传性周期性发热综合征、(过敏性和非过敏性、轻度、中度、重度、支气管炎和运动-诱发的)哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、嗜酸性粒细胞增多、超敏反应、过敏反应、鼻窦炎、眼部过敏、二氧化硅诱发的疾病、慢性阻塞性肺病(减少损伤、气道炎症、支气管高反应性、重塑或疾病进展)、肺部疾病、囊性纤维化、酸引起的肺损伤、肺动脉高压、多发性神经病、白内障、与系统性硬化症相关的肌肉炎症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、艾迪生病、扁平苔藓、1型糖尿病或2型糖尿病、阑尾炎、特应性皮炎、哮喘、过敏、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、滑囊炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、慢性移植排斥反应、结肠炎、结膜炎、克罗恩病、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、过敏性紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、肺炎、多发性肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎或外阴炎。
在一些实施方案中，炎性疾病是急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、全身性幼年特发性关节炎(SJIA)、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)或骨关节炎。
在一些实施方案中，炎性疾病是Th1或Th17介导的疾病。在一些实施方案中，Th17介导的疾病选自系统性红斑狼疮、多发性硬化症和炎性肠病(包括克罗恩病或溃疡性结肠炎)。
在一些实施方案中，炎性疾病是舍格伦(Sjogren)综合征、变应性疾病、骨关节炎、眼部病症如眼变态反应、结膜炎、干燥性角膜结膜炎、春季结膜炎，或影响鼻子的疾病如变应性鼻炎。
联合治疗
在某些情况下，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与第二治疗剂联合给施用。在一些实施方案中，通过将本文所述的化合物之一与也具有治疗益处的第二治疗剂(其也包括治疗方案)一起施用，患者体验到的益处增加。
在一个具体的实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与第二治疗剂共同施用，其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体和第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病状的不同方面，从而提供比单独施用任一种治疗剂更大的总体益处。
在任何情况下，无论所治疗的疾病、病症或病状如何，患者体验到的总体益处只是两种治疗剂的累加，或者患者体验到协同益处。
在某些实施方案中，当本文公开的化合物与第二治疗剂组合施用时，本文公开的化合物的不同治疗有效剂量将用于配制药物组合物和/或用于治疗方案。用于组合治疗方案的药物和其他药剂的治疗有效剂量任选地通过与上文针对活性剂本身所阐述的那些类似的方法来确定。此外，本文所述的预防/治疗方法包括节拍给药的使用，即提供更频繁、更低的剂量以最小化毒副作用。在一些实施方案中，联合治疗方案包括这样的治疗方案，其中在用本文所述的第二药剂治疗之前、期间或之后开始施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，并持续到用第二药剂治疗期间或用第二药剂治疗终止后的任何时间。它还包括治疗，其中在治疗期间，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与组合使用的第二药剂同时或不同时，和/或以减少或增加的间隔施用。联合治疗还包括在不同时间开始和停止的周期性治疗，以协助患者的临床管理。
应当理解，治疗、预防或改善寻求缓解的病症的剂量方案根据多种因素(例如受试者所患的疾病、病症或病状；受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况)进行调整。因此，在某些情况下，实际采用的剂量方案会发生变化，并且在某些实施方案中会偏离本文所述的剂量方案。
对于本文所述的联合疗法，共同施用的化合物的剂量根据所用联合药物的类型、所用的特定药物、所治疗的疾病或病症等而变化。在另外的实施方案中，当与第二治疗剂共同施用时，本文提供的化合物与第二治疗剂同时施用或依次施用。
在联合疗法中，多种治疗剂(其中一种是本文所述的化合物之一)以任何顺序或乃至同时施用。如果同时施用，仅举例来说，多种治疗剂以单一、统一的形式或以多种形式提供(例如，作为单一药丸或作为两个单独的药丸)。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体以及联合疗法在疾病或病症发生之前、期间或之后施用，并且施用包含化合物的组合物的时间各不相同。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物被用作预防剂并且连续施用于具有发展病症或疾病倾向的受试者以预防疾病或病症的发生。在另一个实施方案中，化合物和组合物在症状发作期间或症状发作后尽可能快地施用于受试者。在具体的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病症发作后尽可能快地施用本文所述的化合物，并施用治疗疾病所需的时间长度。在一些实施方案中，治疗所需的长度是变化的，并且治疗长度被调整以适应各受试者的具体需要。例如，在特定的实施方案中，施用本文所述的化合物或包含该化合物的制剂至少2周，约1个月至约5年。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体与佐剂联合施用。在一个实施方案中，本文所述的一种化合物的治疗效果通过施用佐剂得到增强(即，佐剂本身具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂联合时，对患者的总体治疗益处得到增强)。
实施例
中间体1
第一步：中间体1b
向中间体1a(84g，363.6mmol)在EtOH(464mL)和浓HCL(116mL)中的溶液中加入SnCl2(408g，2.16mol)。将反应混合物在氮气下于60℃搅拌3小时。冷却至室温后，于0℃，将混合物倒入2M NaOH水溶液(750mL)中至pH＝12。向混合物中加入DCM(800mL)，过滤除去白色固体。分离有机层，水相用DCM(500mL*2)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。粗产物通过硅胶快速柱色谱法(石油醚/EtOAc＝2/1)纯化以提供产物中间体1b，为黄色固体(49g，67％收率)。LCMS[M+1]+＝201.2。
第2步：中间体1c
将中间体1b(49g，243.8mmol)在AcOH(530mL)和H2O(100mL)中的溶液冷却至0℃，然后添加在水(167mL)中的NaNO2(13.36g，193.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。完成后，观察到黄色沉淀物逐渐形成。通过过滤收集固体并用65％AcOH水溶液洗涤，浓缩以提供产物中间体1c，为黄色固体(40.7g，78％收率)。LCMS[M+1]+＝212.2。
第3步：中间体1d、中间体Id'和中间体Id”
向中间体1c(2.0g，9.48mmol)在THF(13mL)中的溶液中加入NaH(545mg，14.2mmol)和CD3I(2.75g，18.96mmol)。将反应混合物在0℃至室温搅拌16小时。冷却至室温后，滤出固体并浓缩滤液。粗产物通过硅胶快速柱层析法(石油醚/DCM＝1/1)纯化，以提供产物中间体1d(800mg，24％产率，保留时间：1.48分钟)，为白色固体，中间体ld'(400mg，18％收率，保留时间：1.42分钟)，为白色固体，中间体Id”(500mg，25％收率，保留时间：1.33分钟)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝229.2。
第4步：中间体1
向中间体1d(800mg，3.5mmol)在CCl4(10mL)中的溶液中加入NBS(935mg，5.25mmol)和AIBN(287mg，1.75mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，去除溶剂，残余物经硅胶快速柱层析法(石油醚/DCM＝1/1)纯化，以提供产物中间体1(700mg，65％收率)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝306.2。
实施例1：实施例1的一般合成步骤
第1步：实施例1b
在0℃向实施例1a(5.0g，36.34mmol)及Et3N(5.52g，54.50mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入Boc2O(9.52g，43.60mmol)。使反应升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物浓缩，粗产物通过柱层析法纯化，用DCM:MeOH(3％～5％)洗脱，得到实施例1b(5.0g，收率68％)，为白色固体。LCMS[M-Boc+1]+＝102.1。
第2步：实施例1d
在0℃向实施例1b(300mg，1.49mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入中间体1(459mg，1.49mmol)，TBAI(55mg、0.149mmol)和NaH(72mg，1.79mmol)。产生的混合物在在室温下搅拌3小时。加入H2O(100mL)，混合物用EtOAc(30mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL*3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过柱层析纯化，用石油醚/EtOAc(60/40)洗脱，得到实施例1d(0.3g，收率92％)，其为黄色油状物。LCMS[M-2Boc+1]+＝328.1。
第3步：实施例1e
向实施例1d(0.3g，0.72mmol)在二恶烷(3mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(66mg，0.0723mmol)、XantPhos(84mg，0.14mmol)、CS2CO3(707mg，2.17mmol)，和NH2Boc(127mg，1.09mmol)。将反应混合物用氩气脱气3次并在100℃下搅拌3小时。将反应混合物倒入水(100mL)中。混合物用DCM(50mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL*3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱层析法纯化，用MeOH/DCM(5％～10％)洗脱，得到实施例1e(0.3g，收率47％)，为无色油状物。LCMS[M-Boc+1]+＝265.2。
第4步：实施例1f
在室温下向实施例1e(0.3g，0.645mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入TFA(2.58g，22.60mmol)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。真空浓缩混合物。用1M NaHCO3将残余物的pH调节至9。之后，将混合物用DCM(50mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL*3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。真空除去溶剂。获得黄色油状的实施例1f残余物(0.17g，产率100％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS[M-Boc+1]+＝265.2。
第5步：实施例1h
向实施例1f(0.16g，0.61mmol)在DCM(6mL)中的溶液中加入DIEA(469mg，3.63mmol)、实施例1g(198mg，0.61mmol)和HATU(230mg，0.61mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入水(30mL)，并将混合物用DCM(10mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL*3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，用MeOH/DCM(7％)洗脱，得到实施例1h(0.11g，产率11％)，为无色固体。LCMS[M+1]+＝573.2。
第6步：实施例1i
向实施例1h(0.1g，0.17mmol)在二恶烷(1mL)中的溶液中加入t-BuXphosPd G3(28mg，0.035mmol)和CS2CO3(171mg，0.52mmol)。将反应混合物用氩气脱气3次并在100℃下搅拌75分钟。加入水(50mL)，并将混合物用DCM(30mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL*3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过柱层析纯化，用MeOH/DCM(6％)洗脱，得到实施例1i(0.1g，产率：定量)，为黄色固体。LCMS[M+1]+＝537.3。
第7步：实施例1
在室温下向实施例1i(0.1g，0.19mmol)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(531mg，4.66mmol)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。减压浓缩混合物。用1M NaHCO3将残余物的pH调节至9。之后，将混合物用DCM(50mL*3)萃取。合并的有机层用浓盐水(50mL*3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过Pre-TLC(MeOH/DCM＝10％)纯化残余物以得到实施例1(3.1mg，产率3.8％)，为白色固体。LCMS[M+1]+＝437.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.20(d,J＝4.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.84(d,J＝1.8Hz,1H),7.57(d,J＝5.2Hz,1H),7.30(s,1H),6.40(s,1H),4.94(d,J＝14.6Hz,1H),4.60(d,J＝14.5Hz,1H),3.83(s,1H),3.73(t,J＝8.4Hz,1H),2.91(d,J＝4.8Hz,3H),2.27(d,J＝10.3Hz,1H),2.14-1.93(m,2H),1.72(d,J＝10.6Hz,1H),1.61-1.42(m,2H)。
实施例A.TYK2 JH2结构域结合试验
本文所述化合物针对JH2结构域的结合常数通过以下用于试验(DiscoveRx)的方案测定。人TYK2(JH2结构域-假激酶)(基于参考序列NP_003322.3的氨基酸G556至D888)和NFkB的DNA结合域的部分长度构建体的融合蛋白在瞬时转染的HEK293细胞中表达。来自这些HEK293细胞，根据制造商的说明，在蛋白酶抑制剂混合物全液(Protease Inhibitor Cocktail Complete，Roche)和磷酸酶抑制剂混合液组II(Phosphatase Inhibitor Cocktail Set II，Merck)存在下，在M-PER提取缓冲液(Pierce)中制备提取物。TYK2(JH2结构域-假激酶)融合蛋白标记有嵌合双链DNA标签，该标签包含融合至扩增子的NFkB结合位点，用于qPCR读数，其直接添加至表达提取物中(结合反应中DNA标签的终浓度为0.1nM)。
链霉亲和素包被的磁珠(Dynal M280)在室温下用生物素化的小分子配体处理30分钟，以生成结合试验的亲和树脂。配体珠用过量的生物素封闭，并用封闭缓冲液(SeaBlock(Pierce)、1％BSA、0.05％吐温20、1mM DTT)洗涤，以去除未结合的配体并减少非特异性结合。
通过结合16μl DNA标记的激酶提取物、3.8μl配体亲和珠和0.18μl测试化合物(PBS/0.05％吐温20/10mM DTT/0.1％BSA/2μg/ml超声处理的鲑鱼精DNA)来组成结合反应。提取物直接用于结合测定，无需任何酶纯化步骤，储存液总共稀释≥10,000倍(最终DNA标记的酶浓度<0.1nM)。在两步过程中，向提取物装载DNA标签，并稀释到结合反应中。首先，提取物在含有10nM DNA标签的l×结合缓冲液(PBS/0.05％吐温20/10mM DTT/0.1％BSA/2μg/ml超声处理的鲑鱼精DNA)中以1:100稀释。使该稀释液在室温下平衡15分钟，然后在1x结合缓冲液中以1:100稀释。测试化合物制备为100％DMSO中的111×储存液。使用具有三个DMSO控制点的11点3倍化合物稀释系列确定Kd。用于Kd测量的所有化合物均通过声学传输分布(非接触式分配)于100％DMSO中。然后将化合物直接稀释至试验中，使得DMSO的最终浓度为0.9％。所有反应均在聚丙烯384孔板中进行。各自终体积均为0.02mL。试验样本在室温下振荡孵育1小时。然后使珠子粒化并用洗涤缓冲液(1×PBS，0.05％吐温20)洗涤以去除置换的激酶和测试化合物。将洗涤过的珠子重新悬浮于洗脱缓冲液(1×PBS、0.05％吐温20、0.5μM非生物素化亲和配体)中，并在室温下振荡孵育30分钟。洗脱液中的激酶浓度通过qPCR测量。通过将2.5μL激酶洗脱物添加到7.5μL含有0.15μM扩增子引物和0.15μM扩增子探针的qPCR主混物中来组成qPCR反应。qPCR程序包括95℃的热启动10分钟，随后是35个循环的95℃持续15秒，60℃持续1分钟。
测试化合物在100％DMSO中制备为111×储存液。使用具有三个DMSO控制点的11点3倍化合物稀释系列确定Kd。用于Kd测量的所有化合物均通过声学传输(非接触式分配)分布于100％DMSO中。然后将化合物直接稀释至试验中，使得DMSO的最终浓度为0.9％。使用30,000nM的化合物最高浓度确定Kd。Kd测量设置两个重复。
结合常数(Kd)使用Hill方程通过标准剂量-反应曲线计算：
反应＝背景+(信号-背景)/[1+(KdHill坡度/剂量Hill坡度)
将Hill坡度(Hill Slope)设置为-1。使用Levenberg-Marquardt算法(Levenberg,K.,A method for the solution of certain non-linear problems in least squares,Q.Appl.Math.2,164-168(1944))的非线性最小二乘法拟合曲线。
结果如表1所示：
表1
实施例B：INFα在人PBMC中诱导pSTAT5
将新鲜人PBMC重悬于含有10％FBS的RPMI 1640培养基中。将细胞以200,000个细胞/孔的浓度接种在圆底96孔板中。使用液体分配器(TecanD300e)将测试化合物的10点稀释系列(最高剂量10uM，1:5稀释)添加到孔中，并在37℃下孵育1小时。然后将人INFα重组蛋白(R&D系统)以5000单位/ml的终浓度添加到孔中，并在37℃孵育15分钟。按照制造商的方案，通过Phospho STAT5(Tyr693)试剂盒(Meso Scale Discovery)制备和分析细胞裂解物。
对于抑制率的计算，每孔的相对pSTAT5信号＝每孔的pSTAT5信号-基线的平均pSTAT5信号。
抑制％＝(INFα处理孔的平均pSTAT5信号-各含化合物孔中pSTAT5信号的相对值)/INFα处理孔的平均pSTAT5信号*100％
曲线绘制为抑制％(y轴)vs化合物浓度(x轴)，并拟合为log(抑制剂)vs标准化响应—GraphPad Prism 7.0的可变斜率。
对照为BMS-986165：
结果如表2所示。
表2
Ex. p-STAT5 IC50(nM) 相对于对照的IC50
1 1.7 1.1
实施例C：药物组合物
实施例C1：肠胃外组合物
为制备适于通过注射施用的肠胃外药物组合物，将100mg本文所述化合物的水溶性盐溶解于DMSO中，然后与10mL 0.9％无菌盐水混合。将混合物掺入适合注射施用的剂量单位形式中。
实施例C2：口服组合物
为制备用于口服递送的药物组合物，将100mg本文所述的化合物与750mg淀粉混合。将混合物掺入适合口服施用的口服剂量单位中，例如硬明胶胶囊。
实施例C3：舌下(硬锭剂)组合物
为制备用于口腔递送的药物组合物，例如硬锭剂，将100mg本文所述的化合物与420mg混合的糖粉、1.6mL的淡玉米糖浆、2.4mL的蒸馏水和0.42mL的薄荷提取物混合。将混合物轻轻混合并倒入模具中，形成适合口腔施用的锭剂。
本文描述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且在一些实施方案中，各种修改或改变将包括在所附权利要求的公开权限和范围内。

Claims (57)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体：
其中：
L为C1-C4亚烷基；其中一个或两个碳原子任选地被选自氧、硫、氮或磷的杂原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代；
各RL独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-NO2、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基，C1–C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；或相同碳上的两个RL一起形成氧代、环烷基或杂环烷基；环A为杂芳基，且环B为环烷基或杂环烷基；
或环A为芳基或杂芳基，且环B为杂环烷基或5至8元环烷基；各RA独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基，C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个RA1取代；
各RA1独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或同一碳上的两个RA1一起形成氧代；
n为0-4；
各RB独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个RB1取代；
或同一碳上的两个RB一起形成氧代；
各RB1独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或同一碳上的两个RB1一起形成氧代；
m为0-4；
是单键或双键；
X1为N且X2为-C＝，或X2为N且X1为-C＝；
Y3为CR3或N；
Y6为CR6或N；
Y8为CR8或N；
Y9为CR9或N；
R3、R6、R8和R9独立地为氢、氘、卤素、-CN、-ORb、-SRb、-S(＝O)Ra、-S(＝O)2Ra、-NO2、-NRcRd、-NHS(＝O)2Ra、-S(＝O)2NRcRd、-C(＝O)Ra、-OC(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-OC(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、-OC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)NRcRd、-NRbC(＝O)Ra、-NRbC(＝O)ORb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R4a取代；
各R4a独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
或同一碳上的两个R4a一起形成氧代；
R5为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
W为-O-、-S-或-NR7-；
R7为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基；
各Ra独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
各Rb独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；并且
各Rc和Rd独立地为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me，-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代；
或Rc和Rd与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个或多个氧代、氘、卤素、-CN、-OH、-OMe、-NH2、-C(＝O)Me、-C(＝O)OH、-C(＝O)OMe、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基取代的杂环烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中式(I)的化合物为式(Ia)：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中式(I)的化合物为式(Ib)：
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中式(I)的化合物为式(Ic)：
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中式(I)的化合物为式(Id)：
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中式(I)的化合物为式(le)：
7.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中式(I)的化合物为式(If)：
8.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中式(I)的化合物为式(Ig)：
9.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中式(I)的化合物为式(Ih)：
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中式(I)的化合物为式(Ii)：
11.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中式(I)的化合物为式(Ij)：
12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
环A为杂芳基，且环B为环烷基或杂环烷基。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
环A为芳基或杂芳基，且环B为杂环烷基。
14.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
环A为芳基或杂芳基，且环B为5至8元环烷基。
15.根据权利要求12或14所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
环B为5至6元环烷基。
16.根据权利要求12、14或15所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
环B为5元环烷基。
17.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
环B为5至6元杂环烷基。
18.根据权利要求12、13或17所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
环B为5元杂环烷基。
19.根据权利要求12-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
环A为双环杂芳基。
20.根据权利要求12-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
环A为吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基或苯并恶唑基。
21.根据权利要求12-18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
环A为单环杂芳基。
22.根据权利要求12-18或21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
环A为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
23.根据权利要求13或14所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
环A为苯基。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
Y9为N。
25.根据权利要求1-24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
Y6为CR6。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
R6为氢。
27.根据权利要求1-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
Y3为CR3。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
R3为氢。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
Y8为N。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
Y8为CR8。
31.根据权利要求1-28或30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
R8为氢。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
R4为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
R4为C1-C6烷基或C1-C6氘代烷基。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
R5为氢。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
W为-O-。
36.根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
W为-NR7-。
37.根据权利要求1-34或36中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
R7为氢或C1-C6烷基。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
各RA独立地为氘、卤素、-CN、-ORb、-NRcRd、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORb、-C(＝O)NRcRd、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个RA1取代。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
各RA独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氨基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个RA1取代。
40.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
各RA独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氘代烷基、芳基或杂芳基；其中各烷基、芳基和杂芳基独立地任选地被一个或多个RA1取代。
41.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
各RA独立地为氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
42.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
各RA独立地为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6氘代烷基。
43.根据权利要求1-38中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
各RA独立地为C1-C6氘代烷基。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
n为1或2。
45.根据权利要求1-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
n为1。
46.根据权利要求1-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
L为C2-C4亚烷基；其中一个碳原子任选地被选自氧、硫或氮的杂原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。
47.根据权利要求1-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
L为C2-C3亚烷基；其中一个碳原子任选地被选自氧、硫或氮的杂原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。
48.根据权利要求1-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
L为C2亚烷基；其中一个碳原子任选地被选自氧、硫或氮的杂原子取代；并且其中L任选地被一个或多个RL取代。
49.根据权利要求46-48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
所述杂原子为氧或硫。
50.根据权利要求46-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
所述杂原子为氧。
51.根据权利要求1-50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，其中：
L为-CH2-O-或-O-CH2-。
52.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
/>
/>
或其药学上可接受的盐、立体异构体、或溶剂化物。
53.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物，以及药学上可接受的赋形剂。
54.抑制患者或生物样本中TYK2酶的方法，包括使所述患者或生物样本与权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物接触。
55.治疗TYK2介导的疾病的方法，包括向有此需要的患者施用权利要求1-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂化物。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述TYK2介导的疾病是自身免疫性疾病、炎性疾病、增殖性疾病、内分泌疾病、神经性疾病或与移植相关的疾病。
57.根据权利要求55所述的方法，其中所述疾病与I型干扰素、IL-10、IL-12或IL-23信号转导有关。
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