JP2012522027A - 1−複素環−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体及びpde9aモジュレーターとしてのそれらの使用 - Google Patents
1−複素環−1,5−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン誘導体及びpde9aモジュレーターとしてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明の一局面によれば、新規化合物は薬物としての使用又は薬物、特に認知、集中、学習又は記憶の欠陥に関する症状の治療のための薬物の製造のためである。このような症状は、例えば、アルツハイマー病と関連していてもよい。新規化合物はまた、例えば、薬物の製造及び/又は、例えば、アルツハイマー疾患の治療における使用、特にアルツハイマー病と関連する認知障害のためである。本発明の化合物はPDE9インヒビターである。
ホスホジエステラーゼ9Aはホスホジエステラーゼの広範なファミリーの一員である。これらの酵素は環状ヌクレオチド5’-3’環状アデノシンモノホスフェート(cAMP)及び5’-3’環状グアノシンモノホスフェート(cGMP)のレベルを調節する。これらの環状ヌクレオチド(cAMP及びcGMP)は重要な第二メッセンジャーであり、それ故、細胞シグナル伝達カスケードにおいて中心的な役割を果たす。それらの夫々がとりわけ(しかし専らではなく)タンパク質キナーゼを再活性化する。cAMPにより活性化されたタンパク質キナーゼはタンパク質キナーゼA(PKA)と称され、またcGMPにより活性化されたタンパク質キナーゼはタンパク質キナーゼG(PKG)と称される。活性化されたPKA及びPKGは順に幾つかの細胞エフェクタータンパク質(例えば、イオンチャンネル、Gタンパク質結合受容体、構造タンパク質、転写因子)をリン酸化することができる。第二メッセンジャーcAMP及びcGMPが多種の器官中で多種の生理プロセスを調節することがこの方法で可能である。しかしながら、環状ヌクレオチドはまたエフェクター分子に直接作用することができる。こうして、例えば、cGMPはイオンチャンネルに直接作用することができ、こうして細胞イオン濃度に影響することができることが知られている (Weiら, Prog. Neurobiol., 1998, 56, 37-64中の総説)。ホスホジエステラーゼ(PDE)はcAMP及びcGMPの活性のため、ひいては順に相当する生理プロセスのための調節メカニズムである。PDEは環状モノホスフェートを不活性モノホスフェートAMP及びGMPに加水分解する。現在、11のPDEファミリーが相当する遺伝子の配列相同性に基づいて特定されていた。ファミリー内の個々のPDE遺伝子が文字により区別される(例えば、PDE1A及びPDE1B)。遺伝子内の異なるスプライス変異体がまた生じる場合、これがその後に文字の後の追加のナンバリングにより示される(例えば、PDE1A1)。
既に上記されたように、PDE9AはcGMPについての特に高いアフィニティーを有することにより区別される。それ故、PDE9AはPDE2A (Km=10マイクロモル(μM); Martinsら, J. Biol. Chem., 1982, 257, 1973-1979)、PDE5A (Km=4 マイクロモル(μM); Francisら, J. Biol. Chem., 1980, 255, 620-626)、PDE6A (Km=17マイクロモル; Gillespie 及びBeavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17), 8133-8141) 及びPDE11A (Km=0.52マイクロモル; Fawcettら, Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7), 3702-3707)とは対照的に、低い生理学的濃度でさえも活性である。PDE2A (Murashimaら, Biochemistry, 1990, 29, 5285-5292)とは対照的に、PDE9Aの触媒活性はcGMPにより増大されない。何とならば、それはGAFドメイン(PDE活性がアロステリック的に増大されるcGMP結合ドメイン)を有しないからである (Beavoら, Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12, 174-179)。それ故、PDE9Aインヒビターは基準cGMP濃度の増大をもたらし得る。
この概説はPDE9A が特徴的かつ特異な様式で特別な生理プロセスに携わることを明らかにし、これがPDE9A の役割をその他のPDE ファミリー員のいずれからも特徴的に区別する。
WO 04099210はPDE9インヒビターである6-アリールメチル置換ピラゾロピリミジノンを開示している。これらの化合物はピラゾロピリミジンの1位に非芳香族複素環部分を有しない。
WO 04096811は1型糖尿病及び2型糖尿病を含む、糖尿病、高血糖、異常脂血症、損なわれたグルコーストレランス、メタボリック症候群、及び/又は心血管疾患の治療のためのPDE9インヒビターとしての複素環式二環を開示している。
WO 06084281はスルホンアミド部分を有するE1活性化酵素のインヒビターを開示している。
WO 05051944は細胞増殖及び感染を伴なう疾患の如きヌクレオシド類似体関連疾患の治療のための、オキセタン含有ヌクレオシドを開示している。
WO 9840384 はPDE1、2及び5インヒビターであり、心血管及び脳血管の疾患及び尿生殖器系の疾患の治療に使用し得るピラゾロピリミジノンを開示している。
CH396 924、CH396 925、CH396 926、CH396 927、DE1147234、DE1149013は、冠状血管拡張作用を有し、心筋血流の乱れの治療に使用し得るピラゾロピリミジンを記載している。
US3732225は坑炎症作用及び血液グルコース低下作用を有するピラゾロピリミジンを記載している。
DE2408906は、例えば、浮腫の治療のための抗菌薬及び坑炎症薬として使用し得るスチリルピラゾロピリミジノンを記載している。
それ故、本発明の目的は、特に疾患又は症状(これらの治療はPDE9A変調により得られる)に鑑みて、薬物の開発の目的のためにPDE9Aを有効に変調する、本明細書、特に特許請求の範囲に記載された化合物を提供することである。
本発明の別の目的はCNS障害の治療のための薬物の製造に有益である化合物を提供することである。
本発明の更に別の目的は有利な安全性プロフィールを示す化合物を提供することである。
本発明の別の目的はその他のPDE ファミリー員及びその他の薬理学的標的よりもPDE9A 抑制に有利な選択的に有利なプロフィールを有し、これにより治療上の利点を与え得る化合物を提供することである。
更に別の目的は治療のためだけでなく、相当する疾患又は症状の予防又は軽減のためのこのような薬物を提供することである。
更に、本発明は本明細書、特に特許請求の範囲に記載された化合物、及び医薬上許される担体を含む医薬組成物を提供する。
更に、本発明は哺乳類に治療有効量の本明細書、特に特許請求の範囲に記載された化合物を投与することを特徴とする、このような治療を要する哺乳類、好ましくはヒトの本明細書に記載された症状のいずれかの治療方法を提供する。
更に、本発明は治療薬によるヒト又は動物生体の治療の方法における使用のための、本明細書、特に特許請求の範囲に記載された化合物を提供する。
Hc 1:
Hc はテトラヒドロピラニルであり、
その1個以上の炭素環原子は必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C- 、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6アルキル-O- の群から独立に選ばれた1個又は、適当な場合には、1個もしくは2個の置換基により置換されていてもよく、また1個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよい。
Hc 2:
Hc は4-テトラヒドロピラニルであり、
その1個以上の炭素環原子は必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C- 、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6アルキル-O- の群から独立に選ばれた1個又は、適当な場合には、1個もしくは2個の置換基により置換されていてもよく、また1個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよい。
Hc 3:
Hc は未置換4-テトラヒドロピラニルである。
Hc がテトラヒドロピラニル(未置換又は置換)である時はいつでも、それは前記テトラヒドロピラニルの環炭素原子の一つによりスカフォード(実際には窒素番号1、定義“スカフォード”を参照のこと、(=N1))に結合されることが明らかであろう。
置換基R1 は下記の定義R1.j により定義され、そのインデックスjはR1.1 からR1.2 のような更に好ましい定義へと以下同様に高くなる、好ましさの順序を記載する。
R1.1:
R1 は下記の基であり、
Wはフェニル又はヘテロアリールであり、
Vはフェニル又はヘテロアリールであり、
Vが好ましくはWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
-* はWが式(I) 中のCR2R3 基に結合されている結合位置であり、
W及びVが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよい。
R1.2:
R1 は下記の基であり、
Wはフェニル又はヘテロアリールであり、そのヘテロアリールはオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vはフェニル又はヘテロアリールであり、そのヘテロアリールはオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vが好ましくはWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
-* はWが式(I) 中のCR2R3 基に結合されている結合位置であり、
W及びVが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよい。
R1.3:
R1 は下記の基であり、
Wはフェニル又はヘテロアリールであり、そのヘテロアリールはピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vはフェニル又はヘテロアリールであり、そのヘテロアリールはオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vが好ましくはWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
-* はWが式(I) 中のCR2R3 基に結合されている結合位置であり、
W及びVが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよい。
R1.4:
R1 は下記の基であり、
Wはフェニル又はピリジニルであり、
Vはフェニル又はヘテロアリールであり、そのヘテロアリールはオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vが好ましくはWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
-* はWが式(I) 中のCR2R3 基に結合されている結合位置であり、
W及びVが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
更に好ましくはW及びVが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれ、更に好ましくはフッ素、H3C-、F3C-、CH3O- 及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R1.5:
R1 は下記の基であり、
Wはフェニル又はピリジルであり、
Vはフェニル又はヘテロアリールであり、そのヘテロアリールはオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vが好ましくはWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
-* はWが式(I) 中のCR2R3 基に結合されている結合位置であり、
Wが必要によりフッ素、塩素、臭素、H3C-、F3C-、CH3O- 及びNC- の群から選ばれ、好ましくはフッ素、塩素及びF3C-の群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、また
Vが必要によりフッ素、塩素、H3C-、tert-ブチル-、F3C-、CH3O-、シクロブチルオキシ- 、N-モルホリニル、ベンジル-O- 及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよい。
R1.6:
R1 は下記の基であり、
Wはフェニルであり、Wは必要によりフッ素、塩素又はF3C-により置換されていてもよく、
Vはオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれるヘテロアリールであり、
Vが必要により互いに独立にフッ素、塩素、H3C-、tert-ブチル-、F3C-、CH3O-、シクロブチルオキシ-、N-モルホリニル、ベンジル-O- 及びNC- の群から選ばれた1〜4個、好ましくは1個又は2個、更に好ましくは1個の置換基により置換されていてもよく、
VがWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
-* はWが式(I) 中のCR2R3 基に結合されている結合位置である。
R1 の夫々の定義(即ち、R1.1, R1.2, R1.3, R1.4, R1.5, R1.6) につき、
・Vがオキサジアゾリルであってもよい時はいつでも、好ましい異性体が1,2,4-オキサジアゾール-3-イルであり、
・Vがトリアゾリルであってもよい時はいつでも、好ましい異性体が1,2,4-トリアゾール-1-イルであり、
・Vがピラゾリルであってもよい時はいつでも、それがピラゾール-1-イル又はピラゾール-4-イルであることが好ましく、
・Vがフラニルであってもよい時はいつでも、それがフラン-2-イルであることが好ましく、
・Vがピリジルであってもよい時はいつでも、それが好ましくは2-、3-又は4-ピリジル、更に好ましくはピリジン-2-イルであってもよく、
・Vがピリミジニルであってもよい時はいつでも、それが好ましくは5-ピリミジニルであってもよく、
・Vがピリダジニルであってもよい時はいつでも、それが好ましくは3-又は4-ピリダジニルであってもよい。
R2:
R2 はH、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル-の群から選ばれ、R2はHであることが好ましい。
R3:
R3 はH、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル-の群から選ばれ、R3はHであることが好ましい。
本発明のあらゆる化合物の潜在的な異性体、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、及び/又は付加塩、特に無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩、或いはこれらの組み合わせが同様に本発明の主題である。
下記のマトリックス表(表1)は、例示を示し、また最初の行から最後の行へと増大する好ましさの順序で、好ましいと考えられる本発明のこのような実施態様E-1 〜E-24を示す。これは表1の最後の行中のエントリーにより表される、実施態様E-24が最も好ましい実施態様であることを意味する。
表1:本発明の好ましい一般的(属)実施態様E-1 〜E-24:
本発明の化合物が下記の表とともに一般式(I) により特徴づけられる。
1) 定義はR2 がH、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 及びC1-3-アルキル- の群から選ばれることを表し、R2がHであることが好ましい。
2) 定義はR3 がH、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 及びC1-3-アルキル- の群から選ばれることを表し、R3がHであることが好ましい。
表1の全てのこれらの実施態様において、R2 及びR3 の夫々がHであることが好ましい。
適当な場合、本発明の主題はまたあらゆる化合物のイソ型、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、及び塩、特に適した無機又は有機の酸又は塩基とのこれらの生理学上許される塩、或いはこれらの組み合わせに関する。
本発明の一つのこのような実施態様は一般式(I) の化合物及びその塩、好ましくはその医薬上許される塩に関する。
Hc がテトラヒドロピラニル、好ましくは4-テトラヒドロピラニルであり、
その1個以上の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から選ばれた1個又は、適当な場合には、2個の置換基により置換されていてもよく、また1個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
R1 が下記の基であり、
Wがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、
Vがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、
Vが好ましくはWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
-* はWが式(I) 中のCR2R3 基に結合されている結合位置であり、
W及びVが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
R2 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、R2がHであることが好ましく、
R3 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がHである。
Hcがテトラヒドロピラニル、好ましくは4-テトラヒドロピラニルであり、
その1個以上の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C-、FH2C- 、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から選ばれた1個又は適当な場合には1個もしくは2個の置換基により置換されていてもよく、また1個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
R1 が下記の基であり、
Wがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、そのヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、そのヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vが好ましくはWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
W及びVが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
R2 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がHであり、
R3 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がHである、一般式(I)の化合物及びこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩である。
Hc がテトラヒドロピラニル-であり、
その1個以上の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C-、FH2C- 、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6アルキル-O- の群から選ばれた1個又は適当な場合には1個もしくは2個の置換基により置換されていてもよく、また1個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
R1 が下記の基であり、
Wがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、そのヘテロアリールがピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、そのヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vが好ましくはWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
W及びVが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
R2 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がHであり、
R3 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がHである、一般式(I)の化合物及びこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩である。
別の実施態様において、本発明の化合物は
Hc がテトラヒドロピラニル-であり、
その1個以上の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C-、FH2C- 、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から選ばれた1個又は適当な場合には1個もしくは2個の置換基により置換されていてもよく、また1個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
R1 が下記の基であり、
Vがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、そのヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vが好ましくはWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
W及びVが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
好ましくは、W及びVが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれ、好ましくはフッ素、H3C-、F3C-、CH3O- 及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
R2 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がHであり、
R3 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がHである、一般式(I)の化合物及びこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩である。
別の実施態様において、本発明の化合物は
Hc がテトラヒドロピラニル-であり、
その1個以上の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C-、FH2C- 、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から選ばれた1個又は適当な場合には1個もしくは2個の置換基により置換されていてもよく、また1個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
R1 が下記の基であり、
Wがフェニル又はピリジルの群から選ばれ、
Vがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、そのヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vが好ましくはWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
Wが必要によりフッ素、塩素、臭素、H3C-、F3C-、CH3O-及びNC-の群から選ばれ、好ましくはフッ素、塩素及びF3C-の群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
またVが必要によりフッ素、塩素、H3C-、tert-ブチル-、F3C-、CH3O-、シクロブチルオキシ-、N-モルホリニル、ベンジル-O-及びNC-の群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
R2 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がHであり、
R3 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がHである、一般式(I)の化合物及びこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩である。
Hc がテトラヒドロピラニル-であり、
その1個以上の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C-、FH2C- 、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から選ばれた1個又は適当な場合には1個もしくは2個の置換基により置換されていてもよく、また1個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
R1 が下記の基であり、
Wがフェニルであり、Wが必要によりフッ素、塩素又はF3C-により置換されていてもよく、
Vがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれるヘテロアリールであり、
Vが必要により互いに独立にフッ素、塩素、H3C-、tert-ブチル- 、F3C-、CH3O-、シクロブチルオキシ- 、N-モルホリニル、ベンジル-O- 及びNC- の群から選ばれた1〜4個、好ましくは1又は2個、更に好ましくは1個の置換基により置換されていてもよく、
VがWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
R2 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がHであり、
R3 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がHである、一般式(I)の化合物及びこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩である。
Hc が4-テトラヒドロピラニル-であり、
その夫々の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C-、FH2C- 、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から選ばれた1個又は適当な場合には1個もしくは2個の置換基により置換されていてもよく、また1個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
Hc が未置換4-テトラヒドロピラニル-であることが好ましく、
R1 が下記の基であり、
Wがフェニル又はピリジニルの群から選ばれ、
Vがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、そのヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vが好ましくはWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
W及びVが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- (好ましくはC3-5-ヘテロシクロアルキル-)、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
更に好ましくは、W及びVが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれ、更に好ましくはフッ素、H3C-、F3C-、CH3O- 及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
R2 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がHであり、
R3 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がHである、一般式(I)の化合物及びこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩である。
Hc が4-テトラヒドロピラニル-であり、
その夫々の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C-、FH2C- 、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から選ばれた1個又は適当な場合には1個もしくは2個の置換基により置換されていてもよく、また1個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
Hc が未置換4-テトラヒドロピラニル-であることが好ましく、
R1 が下記の基であり、
Vがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、そのヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vが好ましくはWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
Wが必要によりフッ素、塩素、臭素、H3C-、F3C-、CH3O-及びNC-の群から選ばれ、好ましくはフッ素、塩素及びF3C-の群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
またVが必要によりフッ素、塩素、H3C-、tert-ブチル-、F3C-、CH3O-、シクロブチルオキシ-、N-モルホリニル、ベンジル-O-及びNC-の群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
R2 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がHであり、
R3 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がHである、一般式(I)の化合物及びこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩である。
Hc が4-テトラヒドロピラニル-であり、
その夫々の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C-、FH2C- 、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から選ばれた1個又は適当な場合には1個もしくは2個の置換基により置換されていてもよく、また1個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
Hc が未置換4-テトラヒドロピラニル-であることが好ましく、
R1 が下記の基であり、
Wがフェニルであり、Wが必要によりフッ素、塩素又はF3C-により置換されていてもよく、
Vがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれるヘテロアリールであり、
Vが必要により互いに独立にフッ素、塩素、H3C-、tert-ブチル-、F3C-、CH3O-、シクロブチルオキシ-、N-モルホリニル、ベンジル-O-及びNC-の群から選ばれた1〜4個、好ましくは1個又は2個、更に好ましくは1個の置換基により置換されていてもよく、
VがWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
R2 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がHであり、
R3 がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がHである、一般式(I)の化合物及びこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩である。
特に好ましい化合物
下記の表(表2)に提示された化合物の夫々が本発明によれば特別かつ個々に好ましい。リストされた化合物が節“例示の実施態様”に詳しく記載されている。下記のリストは本発明の特別な化合物を“中性”化合物、即ち、塩等の形態ではない化合物として表す。例番号は節“例示の実施態様”記載のナンバリングと一致する。更に特別な情報が節“例示の実施態様”に見られる。
表2:好ましい特別な実施態様 その参照番号は実験部分に使用されるものと一致する。最初の欄は実施例番号/参照番号を夫々表し、第二の欄は構造を表す。
上記表(表2)はまた更に一般式(I) 並びに表1の一般的(属)実施態様E-1〜E-24及び表3のE-25〜E-48の読み方を説明し、例えば、化合物261、6-[2-(5-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンジル]-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾロ [3,4-d]ピリミジン-4-オンは、Hc がテトラヒドロピラン-4-イルであり、R1 を構築するV及びW(即ち、V-W-*) がW=フェニル(前記フェニルがその1位により式(I)のCR2R3 基に結合されている);V=5-メトキシ-ピリジン-2-イル(VがWの2位に結合されている(即ち、Wが1,2置換パターン/オルト置換を有する))と定義され、かつR2 及びR3 がHである一般式(I)と一致する。
本発明の別の実施態様は化合物が例参照番号: 219; 220; 221; 222; 223; 224; 225; 226; 227; 228; 229; 230; 230-1; 230-2; 230-3; 231; 232; 234 を有する表2の化合物、そして適当な場合にはこれらの化合物のいずれかのイソ型、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、又は塩、特に無機もしくは有機の酸もしくは塩基とのこれらの生理学上許される塩塩、或いはこれらの組み合わせの群から選ばれる、一般式(I)の化合物に関する。
本発明の別の実施態様は化合物が例参照番号: 230-5; 239; 240; 241; 242; 243; 244; 245; 246; 247; 248; 249; 250; 251; 252; 253; 254; 255; 256; 257; 258; 259; 260; 261; 262; 263 を有する表2の化合物そして適当な場合にはこれらの化合物のいずれかのイソ型、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、又は塩、特に無機もしくは有機の酸もしくは塩基とのこれらの生理学上許される塩塩、或いはこれらの組み合わせの群から選ばれる、一般式(I)の化合物に関する。
本発明の実施態様の別の組が表3により定義される。
表3:下記の表とともに一般式(I)により特徴づけられる化合物
脚注:
3) 定義はR2 がH-、フッ素、F3C- 、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がHであることを表す。
4) 定義はR3 がH-、フッ素、F3C-、HF2C- 、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がHであることを表す。
表3の全てのこれらの実施態様において、R2 及びR3 の夫々がHであることが好ましい。
適当な場合には、本発明の主題はまたこれらの化合物のいずれかのイソ型、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、又は塩、特に無機もしくは有機の酸もしくは塩基とのこれらの生理学上許される塩塩、或いはこれらの組み合わせに関する。
本発明の別の一実施態様において、上記実施態様のいずれかにおけるHc が下記の式D1により特定される基であり得ることが好ましいかもしれない。
本発明の別の実施態様において、Hc がテトラヒドロピラニルであるためには、環酸素原子に対しアルファ位に結合されているCH3-基がないことが上記実施態様のいずれかにおいて好ましいかもしれない。
本発明の別の実施態様において、Hc がテトラヒドロピラニルであるためには、環酸素原子に対しアルファ位に結合されているC1-6-アルキル-基がないことがまた上記実施態様のいずれかにおいて好ましいかもしれない。
使用された用語及び定義
本明細書に特別に定義されない用語はその開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。例として、特別な置換基又は原子が水素についてH、窒素についてN、炭素についてC、酸素についてO、硫黄についてS等のように、それらの1又は2文字コードで示されることが挙げられる。必要により、しかし必須ではなく、その文字は結合を示すためのハイフンにより追随される。明細書に使用されるように、また逆に明記されない限り、下記の用語は示される意味を有し、また下記の通例が従われる。
以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数がその基に先行してしばしば明記され、例えば、C1-6 アルキルは1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、2個以上のサブグループを含む基について、最後に名を挙げられる基はその基の結合位置であり、例えば、“アルキル-O-”は式アルキル-O-の1価の基(これはその酸素原子を介して結合される)(即ち、アルコキシ)を意味する。置換基の用語がマイナスのサイン又はハイフン、即ち、-で始まり、又は終わる場合、このサインは上記例アルキル-O-中のように結合位置を強調し、この場合“O”はアルキル-O- が置換基である基に結合される。特に以下に明記されない限り、用語コントロールの通常の定義及び通常の安定な原子価が全ての式及び基中で推定され、達成される。
一般に、用語が所定の状況で特別に定義される場合、このような特別な定義はこのパラグラフに概説されたような更に一般の定義を支配すべきである。
一般に、特別な立体化学又は異性体形態が化学名又は構造中に明示されない限り、全ての“互変異性体形態及び異性体形態並びに混合物”(化学構造又は化合物の、個々の幾何異性体もしくは光学異性体又は異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物を問わない)が意図されている。特別な定義が支配的である。
本明細書に明らかに、又は暗黙に使用される“置換され”という用語は、表示された原子のあらゆる1個以上の水素原子が置換基の示された群の員で置換されていることを意味し、但し、表示された原子の通常の原子価が超えられないことを条件とする。置換基(例えば、オキソ置換基)が二重結合を介して結合される場合には、このような置換基は指定された原子にある2個の水素原子を置換する。その置換は安定な化合物をもたらすべきである。この状況における“安定な”は医薬の観点から医薬組成物の活性医薬成分として使用されるために化学的かつ物理的に充分に安定である化合物を意味することが好ましい。
“必要により置換されていてもよい”という用語は相当する基が置換されており、又は置換されていないことを意味する。
“医薬上許される”という語句は、理にかなった医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは病気がなく、ヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、妥当な利益/リスク比とよくつり合っている、これらの化合物、物質、組成物、及び/又は投薬形態を表すために本明細書中に使用される。
本明細書に使用される“一種以上の医薬上許される塩”はその親化合物がその酸塩又は塩基塩、好ましくは付加塩をつくることにより変性されている開示された化合物の誘導体を表す。塩基性官能基(例えば、アミノ基)を有する本発明の化合物の医薬上許される塩の例として、鉱酸塩又は有機酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。酸性特性を有する化合物はアルカリ塩基又は有機塩基と塩を生成してもよい。医薬上許される塩は、例えば、無毒性の無機又は有機酸から生成された親化合物の通常の無毒性塩又は四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような通常の無毒性塩として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等から誘導された塩;及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等から調製された塩が挙げられる。
本発明の医薬上許される塩は塩基性特性又は酸性特性を有する親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩は塩基性特性を有する本発明の化合物を水もしくは有機溶媒中で、又はその2種の混合物中で化学量論量の適当な酸と(夫々、酸性特性を有する化合物を化学量論量の適当な塩基と)反応させることにより調製し得る。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。
“代謝産物”は生体内で生成される本発明の化合物の誘導体と考えられる。活性代謝産物は薬理学的作用を生じるこのような代謝産物である。本発明の化合物の代謝産物、特に活性代謝産物は同様に本発明の主題であることが認められるであろう。
化合物の幾つかは“溶媒和物”を生成し得る。本発明の目的のために、“溶媒和物”という用語は、固体又は液体状態で、溶媒分子との配位により錯体を生成する化合物のこれらの形態を表す。水和物はその配位が水により起こる溶媒和物の特別な形態である。本発明によれば、その用語は固体溶媒和物、例えば、無定形又は更に好ましくは結晶性の溶媒和物に使用されることが好ましい。
“スカフォード”:本発明の化合物のスカフォードは下記のコアー構造により表される。その環員原子の位置の命数法が太字で示される。
“結合”:環系又は特定の基の化学式中で、置換基が下記の式中の原子又は“RyR” のような基に直接結合されている場合、これはその置換基が相当する原子のみに結合されていることを意味すべきである。しかしながら、RxR のような置換基から結合がその環系の原子に特別に結合されないが、その環又は基の中心に向かって描かれている場合、これは特にことわらない限りこの置換基“RxR” がその環系/基のあらゆる有意な原子に結合されてもよいことを意味する。
一般に、本明細書に定義されたヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基の一つへの結合はこのようなヘテロシクロアルキル基又はヘテロアリール基の炭素環原子又は必要により窒素環原子を介して行なわれてもよい。
この出願に使用される“アリール”という用語はフェニル基、ビフェニル基、インダニル基、インデニル基、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基又はナフチル基を表し、それはフェニル基又はナフチル基、更に好ましくはフェニル基を表すことが好ましい。この定義は更なる定義の不在下で本記載内のあらゆる状況における“アリール”の使用について適用される。
“C1-n-アルキル”という用語は1〜n個のC原子を有する飽和、分岐又は非分岐炭化水素基を表し、式中、nは2、3、4、5又は6の群から選ばれた数値である。このような基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、neo-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル等が挙げられる。
この定義は更なる定義の不在下で本記載内のあらゆる妥当な状況における“アルキル”の使用について適用される。
“C3-n-シクロアルキル”という用語は3〜n個のC環原子を有する飽和単環式基を表す。nは4〜7(=4、5、6又は7)の値を有することが好ましい。炭素原子以外の環原子はない。このような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。この定義は更なる定義の不在下で本記載内のあらゆる妥当な状況の“シクロアルキル”について適用される。
定義ピラゾールは異性体1H-、3H- 及び4H-ピラゾールを含む。ピラゾリルは1H-ピラゾリルを表すことが好ましい。
定義イミダゾールは異性体1H-、2H- 及び4H-イミダゾールを含む。イミダゾリルの好ましい定義は1H-イミダゾリルである。
定義トリアゾールは異性体1H-、3H- 及び4H-[1,2,4]-トリアゾールだけでなく、1H-、2H- 及び4H-[1,2,3]-トリアゾールを含む。それ故、定義トリアゾリルは1H-[1,2,4]-トリアゾール-1-、-3- 及び-5-イル、3H-[1,2,4]-トリアゾール-3- 及び-5-イル、4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-、-4- 及び-5-イル、1H-[1,2,3]-トリアゾール-1-、-4- 及び-5-イル、2H-[1,2,3]-トリアゾール-2-、-4- 及び-5-イルだけでなく、4H-[1,2,3]-トリアゾール-4- 及び-5-イルを含む。
用語テトラゾールは異性体1H-、2H- 及び5H-テトラゾールを含む。それ故、定義テトラゾリルは1H-テトラゾール-1- 及び-5-イル、2H-テトラゾール-2- 及び-5-イル 並びに5H-テトラゾール-5-イルを含む。
定義インドールは異性体1H- 及び3H-インドールを含む。用語インドリルは1H-インドール-1-イルを表すことが好ましい。
用語イソインドールは異性体1H- 及び2H-イソインドールを含む。
本発明の状況内の“ヘテロシクロアルキル”という用語は飽和3〜8員、好ましくは5員、6員もしくは7員環系又は5-12員二環式環系を表し、これらの環原子は炭素原子及びN、O、及び/又はS(そのSは必要によりSO又はSO2の形態であってもよい)から選ばれた、1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子である。1個、2個、又は3個、更に好ましくは1個ののヘテロ原子が好ましい。
炭素環原子の好ましい数はN、O、及び/又はSから選ばれた前記の1個、2個、3個又は4個のヘテロ原子の他に3〜7個である。このようなヘテロシクロアルキル基がC3-7-ヘテロシクロアルキルと呼ばれる。
5個、6個、又は7個の環原子(そのうちの1個又は2個がヘテロ原子であり、残りがC原子である)を有する飽和ヘテロシクロアルキル環が好ましい。
ヘテロシクロアルキルについての好ましい例として、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、アゼチジニル、1,3-ジアザシクロヘキサニル又はピラゾリジニル基が挙げられる。
この定義は更なる特別な定義の不在下で本記載内のあらゆる妥当な状況の“ヘテロシクロアルキル”について適用される。
“オキソ”という用語は二重結合により結合されている置換基としての酸素原子を表し、それはC原子に結合されることが好ましい。オキソが置換基として使用される場合、オキソが未置換化合物の相当する原子の二つの水素原子を置換する。
“ピリジル”及び“ピリジニル”という用語はピリジン置換基を定義するのに同等に(平行に)使用される。
“措置”又は“治療”という表現は特別な指示の症候を軽減するための症候措置又は症状を反転もしくは部分的に反転し、又は症状及びその重度に応じて、指示の進行を可能な限り遅延するための原因措置を含む、発現、急性又は慢性の形態の前記症状の一つ以上を既に発生した患者(例えば、ヒト)の治療措置を意味することが好ましい。こうして、本明細書に使用される“疾患の措置”という表現は疾患、症状又は障害を発生した患者の管理及びケアーを意味する。措置の目的は疾患、症状、障害又はこれらの症候と闘うことである。措置は疾患、症状又は障害を排除又は制御するためだけでなく、疾患、症状又は障害と関連する症候又は病気を軽減するための活性化合物の投与を含む。
下記のスキームは本発明の化合物の製造方法を例として一般に説明すべきである。略記された置換基はスキームについての文脈内で特に定義されない場合には式(I)の実施態様について定義されたとおりであってもよい。
スキーム1
スキーム2及び3は最終化合物を調製するための別法を示す:これらの例示された製造方法において、5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸アミドを第一の工程で適当なエステル誘導体と縮合し、続いて第二の工程で好適な求電子試薬でアルキル化する。
スキーム2
スキーム4
スキーム7
スキーム1の工程1で使用される、一置換ヒドラジン誘導体は相当するメシレート誘導体の求核的置換(スキーム8)又はスキーム9に示されるヒドラゾン中間体の還元 [例えば、J.W. Timberlakeら, “Chemistry of Hydrazo-,Azo-, and Azoxy Groups”; Patai,S.,編集; 1975, 4章; S. C. Hung ら, Journal of organic Chemistry 1981, 46, 5413-5414を参照のこと]により調製し得る。
スキーム8
更なる情報がまたWO04099210 (特に9頁、最後のパラグラフ〜14頁、8行、参考として本明細書に含まれる)に見られる。
本発明の化合物は予測し得なかった有益な範囲の薬理学的効果を示す。それらは特にPDE9Aの抑制を特徴とする。
好ましくは、本発明の化合物はPDE9A抑制に関する明らかな優先性(選択性)でもって、PDE9ファミリー又はその他のPDEファミリー内の特別な員を抑制又は変調することに鑑みて高い選択性プロフィールを示す。
本発明の化合物は医療措置の目的に有利な安全性プロフィールを示すと推定される。
本発明の化合物は医療措置の目的のために時間の或る期間にわたっての代謝安定性に関して有利なプロフィールを示すと推定される。
本発明の化合物は医療措置の目的のために生物利用能に関して有利なプロフィールを示すと推定される。
本発明は疾患の措置に有効と考えられる、化合物に関する。本発明の化合物はホスホジエステラーゼ9Aの有効かつ選択的インヒビターであり、かつ薬物の開発に使用し得る。このような薬物はPDE9Aの抑制が治療効果、予防効果又は疾患軽減効果を生じ得る疾患の治療に使用されることが好ましい。薬物は特に状況/疾患/症候群、例えば、軽度の認知障害、年齢に関連する学習障害及び記憶障害、年齢に関連する記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋と大脳のトラウマ、卒中、卒中後に生じる痴呆(卒中後痴呆)、トラウマ後の痴呆、一般の集中障害、学習及び記憶の問題のある幼児における集中障害、アルツハイマー病、レービー体痴呆、ピック症候群を含む、前頭葉の変性による痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底変性による痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ痴呆、HIV痴呆、癲癇、側頭葉癲癇、精神分裂症又はコルサコフ病で生じるもののような、知覚、集中、認知、学習又は記憶を改善するのに使用されることが好ましい。
本発明の別の局面はPDE9A変調により影響を受けやすい疾患、特に不眠症又はナルコレプシーのような睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満、真性糖尿病(型1又は型2糖尿病を含む)、高血糖、脂質異常症(dyslipidemia)、グルコーストレランス障害、又は睾丸、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺もしくは脾臓の疾患の治療に関する。
こうして、本発明の医療局面は本明細書に概説された本発明の一般的(属)実施態様のいずれかの化合物又は特別に開示されたもの(“種”)の群から選ばれた化合物が薬物として使用されると考えられることに要約し得る。
このような薬物はCNS疾患の治療のためであることが好ましい。
別の使用において、薬物はPDE9、特にPDE9Aの抑制により影響を受け易い疾患の治療のためである。
別の使用において、薬物は知覚、集中、認知、学習又は記憶に関する認知障害の治療、回復及び/又は予防のためである。
別の使用において、薬物は年齢に関連する学習障害及び記憶障害、年齢に関連する記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋脳トラウマ、卒中、卒中後に生じる痴呆(卒中後痴呆)、トラウマ後の痴呆、一般の集中障害、学習及び記憶の問題のある幼児における集中障害、アルツハイマー病、レービー体痴呆、ピック症候群を含む、前頭葉の変性による痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底変性による痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ痴呆、HIV痴呆、癲癇、側頭葉癲癇、痴呆による精神分裂症又はコルサコフ病に関係する認知障害の治療、回復及び/又は予防のためである。
別の使用において、薬物はアルツハイマー病の治療のためである。
別の使用において、薬物は睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満、真性糖尿病、高血糖、脂質異常症、グルコーストレランス障害、又は睾丸、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺もしくは脾臓の疾患の治療のためである。
本発明の更なる局面において、本発明は症状及び疾患の先にリストされた群から選ばれた症状又は疾患の治療又は予防の方法に関し、その方法はそれを要するヒトにおける治療有効量の本発明の化合物の投与を含む。
投与のための薬物(これらはまた本発明の主題である)は、治療有効量の本発明の化合物及び医薬担体を含む。“治療有効量”は、薬物が患者の症状に適した適当な養生法により適用される場合に、式(I)の前記化合物の量が相当する疾患を有効に治療し、予防し、もしくはその進行を減速し、又はさもなければこのような疾患を患っている患者の状態を回復するのに充分であることを意味する。それは単一療法における“治療有効量”が別の薬物との組み合わせ療法における“治療有効量”とは異なる場合であるかもしれない。
1日当り適用可能な一般式(I)の化合物の用量範囲は0.1mgから5000mgまで、好ましくは0.1mgから1000mgまで、好ましくは2mgから500mgまで、更に好ましくは5mgから250mgまで、最も好ましくは10mgから100mgまでであってもよい。投薬単位(例えば、錠剤)は好ましくは本発明の化合物2〜250mg、特に好ましくは10〜100mgを含んでもよい。
実際の医薬有効量又は治療用量は当業者により知られている因子、例えば、年齢、体重、性別又は患者のその他の状態、投与の経路、疾患の重度等に依存するであろう。
本発明の化合物は経口経路、非経口(静脈内、筋肉内等)経路、鼻内経路、舌下経路、吸入経路、髄腔内経路、局所経路又は直腸経路により投与されてもよい。本発明の化合物を投与するのに適した製剤として、例えば、パッチ、錠剤、カプセル、ピル、ペレット、糖剤、粉末、トローチ、座薬、液体製剤、例えば、溶液、懸濁液、エマルション、ドロップ、シロップ、エリキシル剤、又はガス製剤、例えば、エアロゾル、スプレー等が挙げられる。一種以上の医薬活性化合物の含量は全体としての組成物の0.05質量%から90質量%まで、好ましくは0.1質量%から50質量%までの範囲であるべきである。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、バインダー、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び/又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層を含んでもよい。
本発明の活性物質又はこれらの組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増強剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又はp-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。
溶液は通常の方法で、例えば、必要により乳化剤及び/又は分散剤を使用して、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート又は安定剤、例えば、エチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の添加により調製され、水が、例えば、希釈剤として使用される場合には、有機溶媒が必要により可溶化剤又は溶解助剤として使用されてもよく、溶液が注射バイアルもしくはアンプル又は注入びんに移されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的のために用意された担体、例えば、中性脂肪もしくはポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによりつくられてもよい。
使用し得る賦形剤として、例えば、水、医薬上許される有機溶媒、例えば、パラフィン(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油又はゴマ油)、一官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高度に分散されたケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、蔗糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、使用済み亜硫酸塩液、メチルセルロース、澱粉及びポリビニルピロリドン)及び滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
経口使用のために、錠剤は、明記された担体に加えて、種々の付加的な物質、例えば、澱粉、好ましくはジャガイモ澱粉、ゼラチン等と一緒に添加剤、例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでもよい。滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクがまた錠剤を製造するのに使用されてもよい。水性懸濁液の場合、活性物質が上記賦形剤に加えて種々の風味増強剤又は着色剤と合わされてもよい。
本発明の化合物の用量は当然に投与の方法及び治療されている病気に高度に依存する。
別の局面において、本発明は本発明の化合物が別の活性化合物と一緒に投与される組み合わせ治療に関する。それ故、本発明はまた活性成分(その一種が本発明の化合物である)のこのような組み合わせを与える医薬製剤に関する。このような組み合わせは一定用量の組み合わせ(合わされる活性成分は同じ医薬製剤の対象である)又は自由用量の組み合わせ(活性成分が別の医薬製剤中にある)であってもよい。
従って、本発明の更なる局面は本発明の化合物の夫々、好ましくは本発明の少なくとも一種の化合物と、例えば、ベータ-セクレターゼインヒビター;ガンマ-セクレターゼインヒビター;ガンマ-セクレターゼモジュレーター;アミロイド凝集インヒビター、例えば、アルツヘメド;直接又は間接に作用する神経保護物質及び/又は疾患軽減物質;抗酸化剤、例えば、ビタミンE、ギンコ・ビロバ又はギンコリド;抗炎症物質、例えば、Coxインヒビター、Aβ(Aベータ)低下特性を付加的に、又は専ら有するNSAID;HMG-CoA還元酵素インヒビター、例えば、スタチン類;アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン;NMDA受容体アンタゴニスト、例えば、メマンチン;AMPA受容体アゴニスト;AMPA受容体ポジチブモジュレーター、AMPkine類、グリシントランスポーター1インヒビター;モノアミン受容体再摂取インヒビター;集中又は神経伝達物質の放出を変調する物質;成長ホルモンの分泌を誘発する物質、例えば、イブタモレンメシレート及びカプロモレリン;CB-1受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト;抗生物質、例えば、ミノサイクリン又はリファムピシン;PDE1、PDE2、PDE4、PDE5及び/又はPDE10インヒビター、GABAA受容体逆アゴニスト、GABAA受容体アンタゴニスト;ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター;アルファ4ベータ2ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター;アルファ7ニコチン受容体アゴニスト又は部分アゴニスト;ヒスタミン受容体H3アンタゴニスト;5HT-4アゴニスト又は部分アゴニスト;5HT-6受容体アンタゴニスト;アルファ2-アドレナリン受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト;ムスカリン受容体M1アゴニストもしくは部分アゴニスト又はポジチブモジュレーター;ムスカリン受容体M2アンタゴニスト;ムスカリン受容体M4アンタゴニスト;代謝調節型グルタメート受容体5ポジチブモジュレーター、代謝調節型グルタメート受容体2アンタゴニスト、並びに本発明の化合物の効力及び/又は安全性が増大され、かつ/又は望ましくない副作用が軽減されるような様式で受容体又は酵素を変調するその他の物質の群から選ばれた別の化合物との組み合わせに関する。
本発明の化合物はまた上記疾患及び症状の治療のための免疫療法、例えば、Aベータもしくはその部分による活性免疫化又はヒト化抗Aベータ抗体もしくは抗体フラグメントによる受動免疫化と組み合わせて使用されてもよい。
本発明の化合物はまたジメボンと組み合わされてもよい。
本発明の組み合わせは一つかつ同じ投薬形態、即ち、組み合わせ製剤の形態で同時に提供されてもよく、例えば、2種の成分が一つの錠剤、例えば、前記錠剤の異なる層に混入されてもよい。その組み合わせはまた自由な組み合わせの形態で、別々に提供されてもよく、即ち、本発明の化合物が一つの投薬形態で提供され、一種以上の上記組み合わせパートナーが別の投薬形態で提供される。これらの二つの投薬形態は等しい投薬形態、例えば、一つが治療有効量の本発明の化合物を含み、そして一つが治療有効量の上記組み合わせパートナーを含む、二つの錠剤の同時投与であってもよい。また、所望により、異なる投与形態を組み合わせることが可能である。好適な投与形態のあらゆる型が提供されてもよい。
別の活性物質と組み合わせての、本発明の化合物、又はその生理学上許される塩は同時又はずらされた時点で、しかし特に一緒に近くの時点で使用されてもよい。同時に投与される場合、2種の活性物質が患者に一緒に与えられ、ずらされた時点で投与される場合、2種の活性物質が12時間以下、特に6時間以下の期間内に患者に連続して与えられる。
投薬形態は有利には投薬単位中で製剤化され、夫々の投薬単位が存在する夫々の活性成分の単一用量を供給するのに適している。投薬経路及び投薬形態に応じて、成分がそれに従って選ばれる。
上記組み合わせパートナーについての用量は適当には通常推奨される最低用量の1/5から通常推奨される用量の1/1までである。
投薬形態は製剤の性質に応じて患者に、例えば、毎日1回、2回、3回、又は4回投与される。遅延もしくは延長放出製剤又はその他の医薬製剤の場合には、それらは異なって適用されてもよい(例えば、週又は月1回等)。本発明の化合物は毎日3回以下、更に好ましくは1回又は2回投与されることが好ましい。
実施例は説明のためであり、限定であることを意味しない。
説明のために、医薬製剤が今記載され、“活性物質”という用語は本発明の一種以上の化合物(これらの塩を含む)を表す。一種以上のその他の活性物質との上記組み合わせの一つの場合、“活性物質”という用語はまた付加的な活性物質を含んでもよい。
実施例 A
活性物質100mgを含む錠剤
組成物:錠剤
活性物質 100.0 mg
ラクトース 80.0 mg
トウモロコシ澱粉 34.0 mg
ポリビニルピロリドン 4.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 2.0 mg
220.0 mg
実施例 B
活性物質150mgを含む錠剤
組成物:錠剤
活性物質 150.0 mg
粉末ラクトース 89.0 mg
トウモロコシ澱粉 40.0 mg
コロイドシリカ 10.0 mg
ポリビニルピロリドン 10.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 1.0 mg
300.0 mg
活性物質150mgを含む硬質ゼラチンカプセル
組成物:カプセル
活性物質 150.0 mg
トウモロコシ澱粉 (乾燥) 約80.0 mg
ラクトース (粉末) 約87.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0 mg
約320.0 mg
実施例 D
組成物:座薬
活性物質 150.0 mg
ポリエチレングリコール1500 550.0 mg
ポリエチレングリコール6000 460.0 mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート 840.0 mg
2,000.0 mg
組成物:活性物質10mgを含むアンプル
活性物質 10.0 mg
0.01 N 塩酸 充分な量
2回蒸留水 2.0 ml添加
実施例 F
組成物:活性物質50mgを含むアンプル
活性物質 50.0 mg
0.01 N 塩酸 充分な量
2回蒸留水 10.0 ml添加
上記製剤のいずれもの調製は標準操作に従ってなし得る。
生物学的アッセイ
本発明の化合物のin vitro 効果を下記の生物学的アッセイにより示し得る。
PDE9A2酵素活性アッセイを一般に製造業者のプロトコル(GE Healthcare、前身Amersham Biosciences, 製品番号: TRKQ 7100)に従ってシンチレーション近接アッセイ(SPA)として実施した。
酵素源として、ヒトPDE9A2を発現するSF9細胞の溶解産物(プロテアーゼインヒビターを補給された1%トリトンX-100を含むPBS、13.000 rpm で30分間にわたる遠心分離により除去された細胞デブリ)を使用した。そのアッセイに含まれる全タンパク質量は感染及びSF9細胞の生成効力により変化し、0.1-100ngの範囲にあった。
一般に、アッセイ条件は以下のとおりであった。
・全アッセイ容積: 40マイクロリットル
・タンパク質量: 0.1 - 50 ng
・物質濃度(cGMP): 20 ナノモル; 約1 mCi/l
・インキュベーション時間: 室温で60分間
・最終DMSO濃度: 0.2-1%
アッセイを384-ウェルフォーマットで実施した。試験試薬だけでなく、酵素及び基質をアッセイ緩衝液中で希釈した。アッセイ緩衝液は50 mM Tris、8.3 mM MgCl2、1.7 mM EGTA、0.1 % BSA、0.05 % Tween 20を含んでいた。アッセイ緩衝液のpHを7.5に調節した。PDE9特異性インヒビター (例えば、WO 04099210又はWO 04099211に記載の化合物、例えば、実施例37の鏡像体の一種、例えば、1-(2-クロロフェニル)-6-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン)を過剰に適用することによりその反応を停止した。
文献:
Wunder F, Tersteegen A, Rebmann A, Erb C, Fahrig T, Hendrix M. “cGMPリポーター細胞系を使用する最初の強力かつ選択的PDE9インヒビターの特性決定” Molecular Pharmacology. 2005 Dec;68(6):1775-81.
van der Staay FJ, Rutten K, Baerfacker L, Devry J, Erb C, Heckroth H, Karthaus D, Tersteegen A, van Kampen M, Blokland A, Prickaerts J, Reymann KG, Schroeder UH, Hendrix M. “新規選択的PDE9インヒビターBAY 73-6691 がげっ歯類の学習及び記憶を改善する” Neuropharmacology. 2008 Oct;55(5):908-18.
そのアッセイを、下記の相違でもってPDE9A2アッセイと同様の様式で実験した:PDE9A2に代えてPDE1Cを使用し、そのアッセイ緩衝液は更に50nMカルモジュリン、3 mM CaCl2を含んでいた。先に概説されているものと同じインヒビター(1-(2-クロロフェニル)-6-[(2R)-3,3,3-トリフルオロ-2-メチル-プロピル]-1,5-ジヒドロ-4H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン)を適用することによりその反応を停止し得る。
抑制 % の計算:
陽性対照(マイナス陰性対照=バックグラウンド)の活性を100%に定め、試験化合物の存在下の活性をこれらの100%に対して表す。このセッティング内で、100%より上の抑制がアッセイ内の陽性対照の変化の性質のために可能であり得る。以下、PDE9A2の抑制を、特に示されない場合には、10μMの濃度について示す。
IC 50 の計算:
陽性対照を100として、また陰性対照を0として定めて、IC50をGraphPadPrism 又はその他の適したソフトウェアで計算することができる。IC50の計算のために、試験化合物(基質)の希釈液を上記プロトコルに従って選択し、試験すべきである。
データ
以下、10マイクロモル濃度における(10マイクロMにおける)%抑制(%I)データ及びPDE9A2抑制に関するIC50値[ナノモル(nM)]は本発明の化合物がPDE9、特にPDE9A2を抑制するのに適していることを説明するであろう。これは化合物が有益な薬理学的性質を与えることを証明する(表4)。実施例は限定であることを意味しない。
このセッティング内で、100%より上の抑制がアッセイ内の陽性対照の変化の性質のために可能であるかもしれない。
表はまたPDE9A対PD1Cについての化合物の優先性を示す選択性値(S)を提示する。選択性は比(PDE1C抑制についてのIC50)/(PDE9A2抑制についてのIC50)である。
実施例番号は“例示実施態様”の節に概説された最終の実施例を表す。
全てのデータを本明細書に記載された操作に従って測定する。
表4
I%(10マイクロMにおける):10マイクロモル濃度における抑制
IC50(nM):PDE9A2抑制についてのIC50値[ナノモル(nM)]
S:選択性値[=(PDE1C抑制についてのIC50)/(PDE9A2抑制についてのIC50)]
本発明の化合物の生体内作用をPrickaerts ら(Neuroscience 2002, 113, 351-361)の操作による新規対象認識試験又はvan der Staayら(Neuropharmacology 2008, 55, 908-918)により記載された操作によるT-maze自然変化試験で試験し得る。生物学的試験に関する更なる情報につき、これらの二つの引用文献がまた参考にされる。
標的PDE9に対する抑制特性の他に、本発明の化合物は更なる有利な薬物動力学的性質を与え得る。
例えば、本発明の化合物はバランスの良い代謝、薬物間相互作用を生じる低リスク及び/又はバランスの良いクレアランスの領域にわたる一つ以上の利点を示し得る。
化合物はまた生物利用能、高い吸収分率、血液脳輸送特性、有利な(例えば、高い平均)残留時間(mrt)、作用区画における有利な暴露等の領域にわたる一つ以上の付加的な、又は別の利点を示し得る。
この節において、本発明の化合物だけでなく、R1について定義された正確なモチーフを示さない化学的に同様の化合物が開示されるであろう。両方の型の化合物についての製造方法が本発明の化合物の製造方法を説明するであろう。
略号:
APCI 大気圧化学イオン化
DAD ダイオードアレイ検出器
DMSO ジメチルスルホキシド
ESI 電子噴霧イオン化 (MS中)
Exp. 実施例
Fp. 融点
h 時間
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
HPLC-MS 対にされた高性能液体クロマトグラフィーと質量分析検出
GC-MS 質量分析検出によるガスクロマトグラフィー
MPLC 中間圧液体クロマトグラフィー
mL ミリリットル
μL マイクロリットル
min 分
MS 質量分析法
racem. ラセミ体の
rt 室温
Rt 保持時間 (HPLCにおける)
Rf 保持係数 (TLC における)
TBTU 2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TFA トリフルオロ酢酸
TLC 薄層クロマトグラフィー
方法A
装置: HPLC/MS サーモフィニガン. HPLC サーベイアーDAD, LCQduo イオントラップ; カラム: サンリスMS-C18, 5 um, 4.6x100 mm; 溶離剤 A: 水+ 20 mM ギ酸アンモニウム; 溶離剤 B: アセトニトリル + 20 mM ギ酸アンモニウム; 勾配: 1分間にわたってA/B (95:5) 、次いで7分で1.5分にわたってA/B (5:95)に; 流量: 0.85 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: ESI
方法 1
MS 装置型式: ウォーターズ・ミクロマス ZQ; HPLC 装置型式: ウォーターズ・アライアンス 2695, ウォーターズ 2996 ダイオードアレイ検出器; カラム: バリアン・ミクロソーブ 100 C18, 30 x 4.6 mm, 3.0 μm; 溶離剤 A: 水 + 0.13% TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: 0.0 分 5% B → 0.18 分 5% B → 2.0 分 98% B → 2.2 分 98% B → 2.3 分 5% B → 2.5 分 5% B; 流量: 3.5 ml/分; UV 検出: 210-380 nm.
方法 2
MS 装置型式: ウォーターズ・ミクロマス ZQ; HPLC 装置型式: ウォーターズ・アライアンス 2695, ウォーターズ 2996 ダイオードアレイ検出器; カラム: メルク・クロモリス・パーフォーマンスRP18e, 100 x 1 mm; 溶離剤 A: 水+ 0.13 % TFA, 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: 0.0 分 5 % B → 0.2 分 5 % B → 1.6 分 98 % B → 1.9 分 98 % B → 2.0 分 5 % B → 2.2 分 5 % B; 流量: 3.5 mL/分; UV 検出: 210-380 nm.
方法 1D
装置:HPLC-MS サーモフィニガン. HPLC サーベイアー DAD, MSQ 四極子; カラム: サンリスMS-C18, 5 um, 4.6 x 100 mm; 溶離剤 A: 90 % 水 +10 % アセトニトリル + ギ酸アンモニウム 10 mM; 溶離剤 B: アセトニトリル 90 % + 10 % 水 + ギ酸アンモニウム 10 mM;勾配: 1分にわたってA (100) 、次いで7分で1分にわたってB (100)に; 流量: 1.2 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: APCI
方法 1E
装置: LC/MS サーモフィニガンHPLC サーベイアーDAD, MSQ 四極子; カラム: シンメトリーC8, 5 μm, 3x150 mm; 溶離剤 A: 90% 水 +10% アセトニトリル + ギ酸アンモニウム 10mM; 溶離剤 B= アセトニトリル 90%+10% H2O+ギ酸アンモニウム10mM; 勾配: 1.5分にわたってA(100) 、次いで10分で1.5分にわたってB (100)に; 流量: 1.2 mL/分; UV 検出: 254nm; イオン源: APCI
装置: HPLC-MS サーモフィニガンHPLC サーベイアー DAD, MSQ 四極子; カラム: シナジー・フュージョン-RP80A, 4 μm, 4.60 x 100 mm; 溶離剤 A: 90 % 水 + 10 % アセトニトリル + ギ酸アンモニウム 10mM; 溶離剤 B: アセトニトリル 90 % + 10 % H2O + ギ酸アンモニウム 10 mM; 勾配: 1.5分にわたってA (100 %) 、次いで10分で1.5分にわたってB (100 %) に; 流量: 1.2 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: APCI
方法 1E ヒドロ
装置: HPLC-MS サーモフィニガン. HPLC サーベイアー DAD, MSQ 四極子; カラム: シナジー・ヒドロ-RP80A, 4 μm, 4.60 x 100 mm; 溶離剤 A: 90% 水 + 10% アセトニトリル+ギ酸アンモニウム10 mM; 溶離剤 B: アセトニトリル90%+10% H2O + ギ酸アンモニウム10 mM; 勾配: 1.5分にわたってA(100%) 、次いで10分で1.5 分にわたってB (100%)に; 流量: 1.2 mL/分; UV 検出: 254nm; イオン源: APCI
方法 2F
装置: HPLC-MS サーモフィニガン. HPLC サーベイアー DAD, フィニガン LCQduo イオントラップ; カラム: シンメトリー-C18, 5 um, 3 x 150 mm; 溶離剤 A: 95 % 水 + 5 % アセトニトリル + ギ酸 0.1 %; 溶離剤 B: アセトニトリル 95 % + 5 % 水 + ギ酸 0.1 %; 勾配: 1.5分にわたってA/B (95/5) 、次いで10分で1.5分にわたってA/B (5/95) に; 流量: 1 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: ESI
装置: HPLC-MS サーモフィニガン. HPLC サーベイアー DAD, フィニガン LCQduo イオントラップ;
カラム: シンメトリー・シールド, 5 um, 4,6 x 150 mm; 溶離剤 A: 90 % 水 + 10 % アセトニトリル + ギ酸 0.1 %; 溶離剤 B: アセトニトリル 90 % + 10 % 水 + ギ酸 0.1 %; 勾配: 1.5分でA/B (70/30)からA/B (50/50)に、次いで7分で9.5分にわたってB (100%)に; 流量: 0.85 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: ESI
方法 2M
装置: HPLC-MS サーモフィニガン. HPLC サーベイアー DAD, フィニガン LCQduo イオントラップ;
カラム: シンメトリー・シールド, 5 um, 4.6 x 150 mm; 溶離剤 A: 90 % 水 +10 % アセトニトリル + ギ酸 0.1 %; 溶離剤 B: アセトニトリル 90 % + 10 % 水 + ギ酸 0.1 %; 勾配: 1.5分にわたってA/B (90/10) 、次いで10分で2分にわたってA/B (5/95) に; 流量: 1.2 mL/分; UV 検出: 254 nm; イオン源: APCI
方法 グラッド_C8_酸性
装置: HPLC-MS ウォーターズ. HPLC アライアンス 2695 DAD, ZQ 四極子; カラム: Xterra MS-C18, 3.5μm, 4.6x50 mm; 溶離剤 A: 水 +0.1% TFA + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: A/B(80:20)、次いで3.25分で0.75分にわたってA/B (10:90) に; 流量:1.3 mL/分;; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI
方法 グラッド_C18_酸性
装置: HPLC-MS ウォーターズ. HPLC アライアンス 2695 DAD, ZQ 四極子; カラム: サンファイアーMS-C18, 3.5μm, 4.6x50 mm; 溶離剤 A: 水 +0.1% TFA + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: A/B(80:20)、次いで3.25分で0.75分にわたってA/B (10:90) に; 流量:1.3 mL/分;; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI
装置: HPLC-MS ウォーターズ. HPLC アライアンス 2695 DAD, ZQ 四極子; カラム: Xterra MS-C18, 3.5μm, 4.6x50 mm; 溶離剤 A: 水 +0.1% TFA + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: A (100%)、次いで3.25分で0.75分にわたってA/B (10:90) に; 流量:1.3 mL/分; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI
方法 グラッド_90_10_C18_酸性
装置: HPLC-MS ウォーターズ. HPLC アライアンス 2695 DAD, ZQ 四極子; カラム: Xterra MS-C18, 3.5μm, 4.6x50 mm; 溶離剤 A: 水 +0.1% TFA + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B: アセトニトリル; 勾配: A (100)、次いで3.25分で0.75分にわたってA/B (10:90) に; 流量:1.3 mL/分; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI
方法 グラッド_C8_NH4COOH
装置: LC/MS ウォーターズ. HPLC アライアンス 2695 DAD, ZQ 四極子.カラム: Xterra MS-C8, 3.5 μm, 4.6x50 mm; 溶離剤 A : 水 + ギ酸アンモニウム 5mM + 10% アセトニトリル; 溶離剤 B : アセトニトリル; 勾配: A 100%、次いで3.25分で0.75分にわたってA/B (10:90)に; 流量: 1.3 mL/分 ; UV 検出: 254nm; イオン源: ESI
方法 5
MS 装置型式: ウォーターズ・ミクロマスZQ; HPLC装置型式: ウォーターズ・アライアンス2695, ウォーターズ2996 ダイオードアレイ検出器; カラム: バリアン・ミクロソーブ100 C18, 30 x 4.6 mm, 5.0 μm; 溶離剤 A: 水 + 0.15 % TFA, 溶離剤 B: メタノール; 勾配: 0.0 分 5 % B → 0.15 分 5 % B → 2.55 分 100 % B → 2.70 分 100 % B → 2.80 分 5 % B → 3.05 分 5 % B; 流量: 4.8 mL/分; UV 検出: 210-400 nm.
方法 6
MS 装置型式: ウォーターズ・ミクロマスZQ; HPLC装置型式: ウォーターズ・アライアンス2695, ウォーターズ2996 ダイオードアレイ検出器; カラム: ウォーターズ・サンファイアーC18, 20 x 4.6 mm, 5.0 μm; 溶離剤 A: 水+ 0.15 % TFA, 溶離剤 B: メタノール; 勾配: 0.0 分 5 % B → 0.25 分 5 % B → 1.90 分 100 % B → 2.05 分 100 % B → 2.15 分 5 % B → 2.30 分 5 % B; 流量: 5.2 mL/分; UV 検出: 210-400 nm.
MS 装置型式: ウォーターズ・ミクロマスZQ; HPLC装置型式: ウォーターズ・アライアンス2695, ウォーターズ2996 ダイオードアレイ検出器; カラム: ウォーターズ・バリアン・ミクロソーブC18, 20 x 4.6 mm, 5.0 μm; 溶離剤 A: 水+ 0.15 % TFA, 溶離剤 B: メタノール; 勾配: 0.0 分 5 % B → 0.25 分 5 % B → 1.90 分 100 % B → 2.05 分 100 % B → 2.15 分 5 % B → 2.30 分 5 % B; 流量: 5.2 mL/分; UV検出: 210-400 nm.
キラルHPLC 方法
装置: アギレント1100 カラム: キラルパックAS-H ダイセル, 4.6 μm, 4.6 x 250 mm;
方法キラル1: 溶離剤: ヘキサン/エタノール 97/3 (イソクラティク); 流量: 1.0 mL/分 ; UV 検出: 254 nm
方法キラル2: 溶離剤: ヘキサン/エタノール 98/2 (イソクラティク); 流量: 1.0 mL/分; UV 検出: 254 nm
方法キラル3: 溶離剤: ヘキサン/エタノール 80/20 (イソクラティク); 流量: 1.0 mL/分; UV 検出: 254 nm
方法 3A
装置: GC/MS フィニガン・トレースGC, MSQ 四極子; カラム: DB-5MS, 25 m x 0.25 mm x 0.25 μm; キャリヤーガス: ヘリウム, 1 mL/分 一定流量;オーブンプログラム: 50℃ (1 分保持) 、10℃ /分で100℃に、20℃ /分で200℃に、30℃ /分で300℃に; 溶離剤検出: トレースMSQ, 四極子
イオン源: IE スキャン範囲: 50-450 u.
方法 3A.1
装置: GC/MS フィニガン・サーモ・サイエンティフィック. トレースGC Ultra, DSQ II単一四極子. カラム: DB-5MS UI, 25 m x 0.25 mm x 0.25 μm; キャリヤーガス: ヘリウム, 1 mL/分 一定流量; オーブンプログラム: 50℃ (1 分保持), 10℃ /分で100℃に、20℃ /分で200℃に、30℃ /分で300℃に、溶離剤, 検出: トレースDSQ, 単一四極子
マイクロウェーブ加熱:
マイクロウェーブ装置型式:
・ディスカバー(登録商標)CEM 装置(10mLの容器及び35mLの容器を備えている);
・マイクロウェーブ装置型式: バイオテージ・イニシエーター・シクスティ
構造の提示に関する一般のコメント
幾つかの化合物は一つ以上のキラル中心を有する。示された構造は唯一ではなく化合物の全ての可能な立体化学実現を必ずしも示さないであろう。しかしながら、このような場合には、“シス-ラセミ体混合物”のような用語がその他の立体化学選択肢を指摘するために構造の次に示される。
例が以下に例7Dについて示される。提示される構造式は以下のとおりである。
合成
以下に、本発明を例示する化合物の製造を記載する。特別な化合物の製造方法が忠実に開示されなかった場合、当業者は彼が一般に追従し得るこれらの記載内の同様の操作を見い出すであろう。或る箇所に、実施例が別の実施例と同様に調製し得ると言われている。このような“同様の方法”が参考にされるべきである場合、たとえ試薬及び遊離体のモル比が調節されるかもしれないとしても、反応条件はほぼ同じである。また、記載された方法内の出発物質は同じ結果を得るために化学的に変化でき、即ち、エステルの縮合反応が記載されている場合、アルコール成分が生成物の対象ではなく脱離基である際に、このアルコール成分がその操作そのものをかなり変化しないで変化し得ることが明らかであろう。
出発化合物:
例1A
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.77 分
MS (ESI pos): m/z = 196 (M+H)+
例1AA
MS (EI): m/z = 190 (M)+
下記の例1B、1C、1D、1E、2A、2B、2C及び2Dはラセミ体の酸3-トリフルオロメチル-ペンタン酸及び3-トリフルオロメチル-酪酸が遊離酸の2種の鏡像体形態に転移し得る方法を示す。その分割はジアステレオマーの中間体の分離により行ない得る。遊離酸の2種の純粋な鏡像体形態を夫々鏡像体A、鏡像体Bと称する。相当するジアステレオマー中間体を夫々ジアステレオマーA、ジアステレオマーBと称する。
同じ原理が適当な場合にその他のラセミ体混合物の鏡像体の分割に適用し得る。
例1B
標題化合物4.5 g (35.8 %) を白色の固体として得た。
Rf: 0.25 (シクロヘキサン/酢酸エチル 85/15, 塩基性KMnO4で染色)
HPLC-MS (方法 1Eヒドロ): Rt: 9.35 分
MS (APCI pos): m/z = 274 (M+H)+.
キラル HPLC (方法 キラル 1): Rt: 5.58 分 de: >99 %
例1C
Rf: 0.20 (シクロヘキサン/酢酸エチル 85/15, 塩基性KMnO4で染色)
HPLC-MS (方法 1Eヒドロ): Rt: 9.33 分
MS (APCI pos): m/z = 274 (M+H)+.
キラル HPLC (方法 キラル 1): Rt: 6.18 分 de: >99 %
例1D
3-トリフルオロメチル-ペンタン酸, 鏡像体 A
ジオキサン(15 mL) 中の例1B (4.6 g, 17 ミリモル) の溶液を水 (25 mL) 中70%のH2SO4 で処理し、16時間還流した。その混合物を冷却し、水中32%のNaOHでpH14に塩基性にし、水 (50 mL) で希釈し、ジクロロメタン (2x 200 mL) で抽出した。得られる溶液を9N HClでpH 1に酸性にし、ジクロロメタン (3x 500 mL)で抽出し、合わせた有機相を乾燥させた。溶媒を蒸発させて褐色の油2.47 g (86.3 %) を得た。
Rf: 0.66 (ジクロロメタン/メタノール 9/1,ブロモクレゾール・グリーンで染色)
キラル HPLC (方法 キラル 1): Rt 5.58 分 ee: >99 %
例1E
3-トリフルオロメチル-ペンタン酸, 鏡像体 B
例1Dの調製と同様にして、例1Cを出発物質として使用して標題化合物を得た。
収率: 80.3 %
Rf: 0.66 (ジクロロメタン/メタノール 9/1,ブロモクレゾール・グリーンで染色)
キラル HPLC (方法 キラル 1): Rt: 5.08 分 ee: >99 %
例2A
4,4,4-トリフルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-3-メチル-ブチルアミド, ジアステレオ異性体A
ジアステレオ異性体の分離をSiO2 によるフラッシュクロマトグラフィーにより達成し、酢酸エチル/ヘキサン6/4の混合物で溶離した。
標題化合物5.32g (30.2 %) を白色の固体として得た。
Rf: 0.23 (酢酸エチル/ヘキサン 6/4)
HPLC-MS (1Eヒドロ): Rt: 6.97 分
MS (APCI pos): m/z = 276 (M+H)+.
例2B
4,4,4-トリフルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-3-メチル-ブチルアミド, ジアステレオ異性体 B
Rf: 0.16 (酢酸エチル/ヘキサン 6/4)
HPLC-MS (1Eヒドロ): Rt: 6.92 分
MS (APCI pos): m/z = 276 (M+H)+.
例2C, 鏡像体 A
HPLC-MS (1Eヒドロ): Rt: 1.73 分
MS (APCI neg): m/z = 155 (M-H)-.
キラル HPLC (方法 キラル 2): Rt: 6.92 分 ee: 99 %
例2D, 鏡像体 B
収率: 82.3 %
HPLC-MS (1Eヒドロ): Rt: 1.30 分
MS (APCI neg): m/z = 155 (M-H)-.
キラル HPLC (方法 キラル 2): Rt: 6.49 分 ee: 98.6 %
例3A
2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-マロン酸ジエチルエステル
20℃に冷却した後、その混合物を37 % HClで酸性にし、水 (120 mL) で希釈し、ジクロロメタン (2 x 60 mL) で抽出した。有機相を乾燥させ、蒸発させて粗油を得、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、n-ヘキサン/酢酸エチル95/5から60/40までで溶離した。
1.9 g (38 %) を無色の油として得た。
HPLC-MS (2F): Rt: 12.24 分
MS (ESI pos): m/z = 306 (M+H)+.
例4A
相当する酸 (Sinova Inc., Bethesda, MD 20814, USA) を出発物質として使用して、下記の例を例5Uの調製と同様にして合成した。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.91 分
MS (ESI pos): m/z = 210 (M+H)+
例5A
3-トリフルオロメチル-ペンタン酸メチルエステル, 鏡像体 A
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン (10 mL) 及びメタノール (0.25 mL) 中の例1D (250 mg, 1.47 ミリモル) の撹拌溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン (ジエチルエーテル中の2.0 M 溶液) (2.1 mL, 4.19 ミリモル) を0℃で滴下して添加した。温度を1時間にわたって5℃より下に保ってその反応混合物を撹拌した。溶媒を除去し(40℃, 25バール) 、黄色の油250 mg (75.4 %) を得、これを更に精製しないで次の工程で使用した。
GC (方法 3A): Rt: 3.29 分
MS (EI): m/z: 165 (M-19) +,155 (M-29)+, 153 (M-31)+
相当する酸を出発物質として使用して、下記の例を例5Aの調製と同様にして合成した。
HPLC-MS (方法グラッド_C8_NH4COOH): Rt: 2.67 分
MS (ESI pos): m/z = 292 (M+H)+.
相当するアルコールを出発物質として使用して、下記の例を例5Gの調製と同様にして合成した。
HPLC-MS (方法 グラッド_C8_NH4COOH): Rt: 1.92 分
MS (ESI pos): m/z = 182 (M+H)+.
例 5R
(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-酢酸エチルエステル
390 mg (51 %) を無色の油として得た。
HPLC-MS (方法 2F): Rt: 11.09 分
MS (ESI pos): m/z = 234 (M+H)+
例 5S
(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-酢酸エチルエステル
460 mg (81 %) を無色の油として得た。
GC (方法 3A): Rt: 8.28 分
MS (EI): m/z = 233 (M)+
例 5T, ラセミ体混合物
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.65 分
例 5TA
例 5U
HPLC-MS (方法1): Rt: 1.62 分
MS ( ESI pos ): m/z = 243/45 (Br) (M+H)+
相当する酸を出発物質として使用して、下記の例を例5Uの調製と同様にして合成した。
MS ( ESI pos ): m/z = 167 (M+H)+
相当する酸を出発物質として使用して、下記の例を例5AMの調製と同様にして合成した。
例 5AO
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.60 分
MS ( ESI pos ): m/z = 229/231 (Cl) (M+H)+
例 5AP
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.56 分
MS ( ESI pos ): m/z = 272 (M+H)+
例 6A
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.35 分
MS (ESI neg.): m/z = 298 (M-H)-
例 6B
1-N-Boc-3-ピペリドンを出発物質として使用して、下記の例を例6Aの調製と同様にして合成した。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.36 分
例 7B, ラセミ体混合物
例6Bを出発物質として使用して、下記の例を例7Aの調製と同様にして合成した。
MS ( ESI pos ): m/z = 217 (M+H)+
相当するケトンを出発物質として使用して、下記の例を例7Cの調製と同様にして合成した。
Rf: 0.29 (ヘキサン/酢酸エチル 1:1)
HPLC-MS (方法 グラッド_90_10_C8_酸性): Rt: 1.79 分
MS (ESI pos): m/z = 131 (M-100+H)+
メチル基とカルバジル基の間のシス配置がH-2/H-4 についてのROESY 相関関係により示された。
例 7E
Rf: 0.29 (ヘキサン/酢酸エチル 1:1 、パンカルジ試薬で染色)
HPLC-MS (方法 グラッド_90_10_C8_酸性): Rt: 1.96 分
MS (ESI pos): m/z = 131 (M-100+H)+
例 8A, ラセミ体混合物
例 8B
例7Cを出発物質として使用して、下記の例を例8Aの調製と同様にして合成した。
相当するBoc-ヒドラジンを出発物質として使用して、下記の例を例8Cの調製と同様にして合成した。
HPLC-MS (グラッド_C8_NH4COOH_低質量): Rt: 0.67 分
MS (ESI pos): m/z = 131 (M+H)+
例 8E
収率: 68.3 %
HPLC-MS (方法 グラッド_C8_NH4COOH_低質量): Rt: 0.70 分
MS (ESI pos): m/z = 131 (M+H)+
例 9A, ラセミ体混合物
HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.29 分
相当するヒドラジンを出発物質として使用して、下記の例を例9Aの調製と同様にして合成した。
相当するヒドラジンを出発物質として使用して、下記の例を例9Fの調製と同様にして合成した。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.28 分
MS ( ESI pos ): m/z = 278 (M+H)+
相当するピラゾールを出発物質として使用して、下記の例を例10Aの調製と同様にして合成した。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.08 分
MS ( ESI pos ): m/z = 296 (M+H)+
相当するピラゾールを出発物質として使用して、下記の例を例11Aの調製と同様にして合成した。
HPLC-MS (方法1): Rt: 0.24 分
例 12A
HPLC-MS (方法1): Rt: 1.61 分
MS ( ESI pos ): m/z = 402 (M+H)+
相当するピラゾール及びエステルを出発物質として使用して、下記の例を例12Aの調製と同様にして合成した。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.93 分
MS ( ESI pos ): m/z = 288 (M+H)+
例 13B
HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.96 分
MS ( ESI pos ): m/z = 302 (M+H)+
相当するBoc-保護アミンを出発物質として使用して、下記の例を例13Bの調製と同様にして合成した。
例9GA 200 mg (1.12 ミリモル) をアンモニア溶液 (水中30 %) 4.5 mLと混合した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で30分間にわたって130℃に加熱した。室温に冷却し、続いて溶媒を減圧で蒸発させた。生成物180 mg (82 %) を得た。
GC-MS (方法 3A. 1): Rt: 12.62 分
[M]+ = 196
例 16A:
例9GB 150 mg (0.84 ミリモル) をアンモニア溶液(水中30%)2.10 mL と混合した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で30分間にわたって130℃に加熱した。室温に冷却し、続いて溶媒を減圧で蒸発させた。生成物100 mg (60 %) を得た。
GC-MS (方法 3A. 2): Rt: 12.59 分
[M]+ = 196
例 17A, 立体異性体の混合物
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.23 分
MS (ESI pos): m/z = 248 (M+H)+
例 18A, シス, ラセミ体混合物
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.01 分
MS ( ESI pos ): m/z = 250 (M+H)+
例19A
HPLC-MS (方法 1Eヒドロ): Rt: 9.98 分
MS ( APCI pos ): m/z = 331 (M+H)+
例 20A
[2-(3-メチル-ピラゾール-1-イル)-フェニル]-アセトニトリル
GC-MS (方法 3A.1): Rt: 10.47 分
MS: 197 [M] +.
例 21A
(2-ピロール-1-イル-フェニル)-アセトニトリル
GC-MS (方法 3A): Rt: 9.75 分
MS: 182 [M] +.
例示の実施態様:
下記の節はPDE9抑制特性を有する化合物を説明のために提示し、それが本発明の化合物を説明し、又はそれらの製造方法に識見を与えるためである。これらの実施例の中に、本発明の主題である化合物がある。本発明の範囲についての更なる詳細がその記載に示される。
実施例1
HPLC-MS (方法1): Rt: 1.08 分
MS ( ESI pos ): m/z = 331 (M+H)+
相当するピラゾール及びエステル又はニトリルを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例1の調製と同様にして合成した。
HPLC-MS (方法 グラッド_C8_NH4COOH): Rt: 1.89 分
MS (ESI pos): m/z = 319 (M+H)+.
相当するピラゾリル-カルボキサミド及びエステルを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例41の調製と同様にして合成した。
23.5 mg (16 %) を白色の固体として得た。
HPLC-MS (1E ) Rt: 6.77 分
MS (APCI pos): m/z = 305 (M+H)+
相当するカルボン酸を出発物質として使用して、下記の実施例を実施例133の調製と同様にして合成した。
MS (APCI pos): m/z = 312 (M+H)+
HPLC-MS (方法 2F ) Rt: 8.26 分
相当するピラゾロピリミジノンを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例145の調製と同様にして合成した。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.95 分
MS ( ESI pos ): m/z = 324 (M+H)
相当するN-オキサイドを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例148の調製と同様にして合成した。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.18 分
MS ( ESI pos ): m/z = 344 (M+H)+
相当する出発物質を使用して、下記の実施例を実施例151の調製と同様にして合成した。全ての化合物についてではないが、アシル化剤として塩化アセチルを導入したが、市販のメトキシクロロホルメート、置換又は未置換アミノカルボニルクロリド、未置換又は置換フェノキシカルボニルクロリド、未置換又は置換塩化ベンゾイルのようなその他のアシル化剤を使用したことが明らかであろう。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.45 分
MS ( ESI pos ): m/z = 384 (M+H)+
相当する出発物質を使用して、下記の実施例を実施例191の調製と同様にして合成した。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.93 分
MS ( ESI pos ): m/z = 288 (M+H)+
実施例 195
HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.96 分
MS ( ESI pos ): m/z = 302 (M+H)+
相当するBoc-保護アミンを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例195の調製と同様にして合成した。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.99 分
MS ( ESI pos ): m/z = 302 (M+H)+
相当するアミンを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例207の調製と同様にして合成した。
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.00 分
MS ( ESI pos ): m/z = 388 (M+H)+
相当するボロン酸を出発物質として使用して、下記の実施例を実施例219の調製と同様にして合成した。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 7.80 分
MS (APCI pos ): m/z = 377 (M+H)+
実施例 232
N-ヒドロキシ-2-[4-オキソ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルメチル]-ベンズアミジン (120 mg, 含量70%; 0.228ミリモル) をトリメチルオルトアセテート (5 ml) 中で懸濁させ、その後に酢酸を添加した (1 ml) 。その混合物を1時間にわたって100℃に加熱した。その混合物を室温に冷却し、固体の沈殿を観察した。濾液を減圧で蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次いで生成物をジエチルエーテルですり砕いた。所望の化合物24 mg を得た (収率 26.6%)。
HPLC/MS (方法 1E ヒドロ)
MS ( APCI pos ): m/z = 393 (M+H)+
実施例 233
溶離剤: (n-ヘキサン/酢酸エチル 9/1 で開始し酢酸エチル (100%) 、続いて酢酸エチル/メタノール 99/1 〜94/6への勾配) 。所望の化合物70 mg を固体として得た (19.3 %)。
HPLC-MS (方法 2F): Rt: 9.06 分
MS ( ESI pos ): m/z = 317 (M+H)+
実施例 234
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 6.82 分
MS ( APCI pos ): m/z = 392 (M+H)+
実施例 235
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.35 分
MS ( ESI pos ): m/z = 369 (M+H)+
実施例 236
HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.88 分
MS ( ESI pos ): m/z = 307 (M+H)+
実施例 237
HPLC-MS (方法 1): Rt: 0.93 分
MS ( ESI pos ): m/z = 323 (M+H)+
実施例 239
HPLC-MS (方法 1): Rt: 1.23 分
MS (ESI pos ): m/z = 409 (M+H)+
実施例 240
2-ブロモ-ピリジン1.00 g (6.33 ミリモル) 及びトリイソプロピルボレート 1.53 mL (6.46 ミリモル) を窒素雰囲気下でTHF 10 mL に溶解した。その混合物を-30℃に冷却した。n-ブチルリチウム 6.76 mL (10.8 ミリモル) を滴下して添加した。1.5時間撹拌した後、その混合物を1時間以内に室温に温めた。沈殿を濾過し、乾燥させて固体物質0.84 g を得た。
工程B:
実施例5 100 mg (0.26 ミリモル) 及び工程Aで得られた生成物213 mgに、DMF 3 mL、リン酸カリウム436 mg (2.05 ミリモル) 及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム (0) 26.7 mg (0.02 ミリモル) を添加した。その反応混合物をマイクロウェーブオーブン中で90分間にわたって145℃に加熱した。その混合物を減圧で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに吸収させ、水及び食塩水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、減圧で蒸発させた。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.1% 濃アンモニア,溶離剤 B: メタノール) により精製した。得られる物質を三つの工程操作: (1) ジクロロメタン続いて塩酸 (イソプロパノール中6 M) の添加そしてその後の減圧下の揮発物の蒸発による相当する塩酸塩への変換; (2)アセトニトリルによるすり砕きそしてその後の濾過による溶媒の除去、及び (3) ジクロロメタンの添加そして炭酸カリウムの水溶液による抽出続いて相分離及び減圧下の有機層からの溶媒の除去による遊離塩基の遊離により更に精製した。生成物9.1 mg (9.1 %) を得た。
HPLC-MS (方法 4): Rt = 2.57 分
MS (ESI pos): m/z = 388 (M+H)+
相当する出発物質を使用して、下記の実施例を実施例240の調製と同様にして合成した。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 8.93 分
MS ( APCI pos ): m/z = 391 (M+H)+
実施例 246
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 8.42 分
MS ( APCI pos ): m/z = 377 (M+H)+
実施例 247
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 6.33 分
MS ( APCI pos ): m/z = 389 (M+H)+
実施例 248
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 6.37 分
MS ( APCI pos ): m/z = 378 (M+H)+
相当するブロミド及び複素環化合物を出発物質として使用して、下記の実施例を実施例248の調製と同様にして合成した。
HPLC-MS (方法 2M): Rt = 8.41 分
MS (APCI pos): m/z = 391 (M+H)+
相当するエステル又はニトリルを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例252の調製と同様にして合成した。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 7.12 分
MS ( APCI pos ): m/z = 389 (M+H)+
実施例 255
N-ヒドロキシ-2-[4-オキソ-1-8テトラヒドロ-ピラン-4-イル]-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルメチル]-ベンズアミジン (225mg, 0.611 ミリモル) を乾燥ジクロロメタン (4.5 mL) 中で懸濁させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.79 mL, 4.616 ミリモル) を添加し、その反応混合物を0℃に冷却し、その後に無水トリフルオロ酢酸 (0.402 mL, 2.89 ミリモル) を添加した。その混合物を0℃で5時間撹拌し、その後にジクロロメタンで希釈し、水及び食塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4 で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧で除去した。増大する極性のジクロロメタン/メタノール混合物(100% ジクロロメタンから99/1 ジクロロメタン/メタノールまで) を溶離剤として使用して残っている残渣をSiO2 によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を明黄色の固体 (55 mg, 20.2%)として得た。
HPLC-MS (方法 1E ヒドロ): Rt: 9.22 分
MS ( APCI pos ): m/z = 447 (M+H)+
実施例 256
HPLC-MS (方法 6): Rt = 1.45 分
MS (ESI pos): m/z = 411/413 (M+H)+ (Cl)
相当するブロミド及び複素環化合物を出発物質として使用して、下記の実施例を実施例256の調製と同様にして合成した。
HPLC-MS (方法 7): Rt = 1.42 分
MS (ESI pos): m/z = 444 (M+H)+
相当するブロモピリジンを出発物質として使用して、下記の実施例を実施例259の調製と同様にして合成した。
Claims (23)
- 一般式 (I)の化合物。
[式中、
Hcはテトラヒドロピラニル- 、好ましくは4-テトラヒドロピラニルであり、
その1個以上の炭素環原子は必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C- 、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から独立に選ばれた1個又は2個の置換基により置換されていてもよく、また1個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
R1 は下記の基であり、
Wはフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、
Vはフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、
Vが好ましくはWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
-* はWが式(I) 中のCR2R3 基に結合されている結合位置であり、
W及びVが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- 、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- 、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
R2 はH-、フッ素、F3C-、HF2C-、 FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2 はHであり、
R3 はH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3はHである] - Hcがテトラヒドロピラニル- 、好ましくは4-テトラヒドロピラニルであり、
その1個以上の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C- 、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から独立に選ばれた1個又は2個の置換基により置換されていてもよく、また1個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
R1が下記の基であり、
Wがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、前記ヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、前記ヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vが好ましくはWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
W及びVが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- 、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- 、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
R2がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、 FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がHであり、
R3がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がHである、請求項1記載の化合物。 - Hcがテトラヒドロピラニル- であり、
その1個以上の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C- 、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6アルキル-O- の群から独立に選ばれた1個又は2個の置換基により置換されていてもよく、また1個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
R1が下記の基であり、
Wがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、前記ヘテロアリールがピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、前記ヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vが好ましくはWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
W及びVが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- 、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- 、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
R2がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、 FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がHであり、
R3がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がHである、請求項1記載の化合物。 - Hcがテトラヒドロピラニル- であり、
その1個以上の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C- 、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から独立に選ばれた1個又は2個の置換基により置換されていてもよく、また1個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
R1が下記の基であり、
Wがフェニル又はピリジニルの群から選ばれ、
Vがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、前記ヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vが好ましくはWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
W及びVが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- 、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- 、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
更に好ましくはW及びVが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれ、更に好ましくはフッ素、H3C-、F3C- 、CH3O- 及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
R2がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、 FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がHであり、
R3がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がHである、請求項1記載の化合物。 - Hcがテトラヒドロピラニル- であり、
その1個以上の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C- 、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から独立に選ばれた1個又は2個の置換基により置換されていてもよく、また1個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
R1が下記の基であり、
Wがフェニル又はピリジルの群から選ばれ、
Vがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、前記ヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vが好ましくはWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
Wが必要によりフッ素、塩素、臭素、H3C-、F3C-、CH3O- 及びNC- の群から選ばれ、好ましくはフッ素、塩素及びF3C-の群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、また
Vが必要によりフッ素、塩素、H3C-、tert-ブチル- 、F3C-、CH3O-、シクロブチルオキシ- 、N-モルホリニル、ベンジル-O- 及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
R2がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、 FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がHであり、
R3がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がHである、請求項1記載の化合物。 - Hcがテトラヒドロピラニル- であり、
その1個以上の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C- 、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から独立に選ばれた1個又は2個の置換基により置換されていてもよく、また1個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
R1が下記の基であり、
Wがフェニルであり、Wが必要によりフッ素、塩素又はF3C-により置換されていてもよく、
Vがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれるヘテロアリールであり、
Vが必要により互いに独立にフッ素、塩素、H3C-、tert-ブチル-、F3C-、CH3O-、シクロブチルオキシ- 、N-モルホリニル、ベンジル-O- 及びNC- の群から選ばれた1〜4個、好ましくは1個又は2個、更に好ましくは1個の置換基により置換されていてもよく、
VがWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
R2がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、 FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がHであり、
R3がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がHである、請求項1記載の化合物。 - Hcが4-テトラヒドロピラニル- であり、
その夫々の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C- 、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から独立に選ばれた1個又は2個の置換基により置換されていてもよく、また1個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
好ましくはHcが未置換4-テトラヒドロピラニル- であり、
R1が下記の基であり、
Wがフェニル又はピリジニルの群から選ばれ、
Vがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、前記ヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vが好ましくはWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
W及びVが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- 、H-O-C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-C1-6-アルキル- 、フェニル-O-C1-6-アルキル- 、ベンジル-O-C1-6-アルキル- 、H-O-、C1-6-アルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-O- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O- 、フェニル-O- 、ベンジル-O- 、N-モルホリニル、及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基、好ましくはフッ素、塩素、臭素、C1-6-アルキル- 、F3C-、F3C-CH2- 、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル- 、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-CH2-O- 、アリール-CH2-O- 及びNC- の群から選ばれた置換基により置換されていてもよく、
更に好ましくは、W及びVが互いに独立に必要によりフッ素、塩素、H3C-、F3C-、CH3O-、N-モルホリニル、及びNC-の群から選ばれ、更に好ましくはフッ素、H3C-、F3C-、CH3O-及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
R2がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、 FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がHであり、
R3がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がHである、請求項1記載の化合物。 - Hc が4-テトラヒドロピラニル- であり、
その夫々の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C- 、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から独立に選ばれた1個又は2個の置換基により置換されていてもよく、また1個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
好ましくはHcが未置換4-テトラヒドロピラニル- であり、
R1が下記の基であり、
Wがフェニル又はピリジニルの群から選ばれ、
Vがフェニル又はヘテロアリールの群から選ばれ、前記ヘテロアリールがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれ、
Vが好ましくはWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
Wが必要によりフッ素、塩素、臭素、H3C-、F3C-、CH3O- 及びNC- の群から選ばれ、好ましくはフッ素、塩素及びF3C-の群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
またVが必要によりフッ素、塩素、H3C-、tert-ブチル-、F3C-、CH3O-、シクロブチルオキシ- 、N-モルホリニル、ベンジル-O- 及びNC- の群から選ばれた1個以上の置換基により置換されていてもよく、
R2がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、 FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がHであり、
R3がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がHである、請求項1記載の化合物。 - Hc が4-テトラヒドロピラニル- であり、
その夫々の炭素環原子が必要によりフッ素、NC- 、F3C-、HF2C- 、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル- 、C1-6-アルキル-O- の群から独立に選ばれた1個又は2個の置換基により置換されていてもよく、また1個までの炭素環原子がオキソで置換されていてもよく、
好ましくはHcが未置換4-テトラヒドロピラニル- であり、
R1が下記の基であり、
Wがフェニルであり、Wが必要によりフッ素、塩素又はF3C-により置換されていてもよく、
Vがオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル及びピリダジニルの群から選ばれるヘテロアリールであり、
Vが必要により互いに独立にフッ素、塩素、H3C-、tert-ブチル- 、F3C-、CH3O-、シクロブチルオキシ- 、N-モルホリニル、ベンジル-O- 及びNC- の群から選ばれた1〜4個、好ましくは1個又は2個、更に好ましくは1個の置換基により置換されていてもよく、
VがWの2位に結合され、それによりWの1位が式(I) 中のCR2R3 基へのWの結合位置であり、
R2がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、 FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR2がHであり、
R3がH-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C- 、及びC1-3-アルキル- の群から選ばれ、好ましくはR3がHである、請求項1記載の化合物。 - 塩の形態、好ましくは医薬上許される塩の形態の請求項1から10のいずれかに記載の化合物。
- 薬物としての使用のため、好ましくはCNS 障害の治療のための薬物としての使用のため、更に好ましくは、その治療がPDE9の抑制により影響される、CNS 障害の治療のための薬物としての使用のための請求項1から11のいずれかに記載の化合物。
- PDE9の抑制により影響される疾患の治療のための請求項1から11のいずれかに記載の化合物の使用。
- 知覚、集中、認知、学習又は記憶に関する認知障害(好ましくは、年齢に関連する学習障害及び記憶障害、年齢に関連する記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋と大脳のトラウマ、卒中、卒中後に生じる痴呆(卒中後痴呆)、トラウマ後の痴呆、一般の集中障害、学習及び記憶の問題のある幼児における集中障害、アルツハイマー病、レービー体痴呆、ピック症候群を含む、前頭葉の変性による痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底変性による痴呆、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ痴呆、HIV痴呆、癲癇、側頭葉癲癇、痴呆による精神分裂症又はコルサコフ病、更に好ましくはアルツハイマー病と関連している認知障害を患っている患者における)、更に好ましくはアルツハイマー病を患っている患者の学習又は記憶に関連する認知障害の治療、改善又は予防のための請求項1から11のいずれかに記載の化合物の使用。
- 必要により別の活性成分と組み合わせて、請求項1から11のいずれかに記載の化合物及び医薬担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項12から14のいずれかに記載の症状の治療のための請求項15記載の医薬組成物。
- 治療活性量の請求項1から11のいずれかに記載の化合物をそれを要する患者に投与することを特徴とする前記患者の請求項12から14のいずれかに記載の症状の治療方法。
- 症状がアルツハイマー病である、請求項17記載の方法。
- 症状が精神分裂症である、請求項17記載の方法。
- 症状が癲癇である、請求項17記載の方法。
- 症状がアルツハイマー病と関連する認知障害である、請求項17記載の方法。
- 症状が精神分裂症と関連する認知障害である、請求項17記載の方法。
- 症状が癲癇と関連する認知障害である、請求項17記載の方法。
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