ES2338041T3 - Derivados de (heteroariloxi-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo en calidad de inhibidores de sglt. - Google Patents
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Abstract
Derivados de (heteroariloxi-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo de fórmula general I **(Ver fórmula)** en la que R1 indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo yodo, alquilo C1-4, alquinilo C2-6, alcoxi C1-4, (alquenil C2-4)-(alcoxi C1-4), (alquinil C2-4)-(alcoxi C1-4), metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etilo sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etoxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, alquilo C1-4 sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C1-3, alcoxi C2-4 sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C1-3, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3), cicloalquiloxi C3-7, (cicloalquil C3-7)-(alcoxi C1-3), cicloalqueniloxi C5-7, hidroxi, amino, nitro o ciano, en los que en los grupos cicloalquilo C5-6 un grupo metileno puede estar sustituido por O; R2 indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano o nitro, en los que el grupo alquilo o alcoxi puede estar mono- o polisustituido con flúor, y R3 indica un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; o un grupo heteroarilo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; y en donde el anillo del grupo heteroarilo bicíclico unidos al oxígeno de éter del grupo -O-R3 es heteroaromático; y en donde dichos grupos heteroarilo pueden poseer 1 ó 2 grupos carbonilo como parte del sistema de anillo aromático mono- o bicíclico; y en donde un átomo de N de dichos grupos heteroarilo puede estar oxidado para formar el correspondiente N-óxido; y en donde uno o más grupos metino en dichos grupos heteroarilo pueden estar sustituidos, independientemente unos de otros, con un sustituyente L1; y en donde uno o más grupos imino en dichos grupos heteroarilo pueden estar sustituidos, independientemente unos de otros, con un sustituyente RN; y R4, R5, independientemente unos de otros, indican hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, o un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, L1, independientemente unos de otros, se seleccionan de flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, alquilo C1-3, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-3, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, (alquil C1-3)-amino y di(alquil C1-3)-amino; y RN, independientemente unos de otros, se seleccionan de alquilo C1-3; y R6, R7a, R7b, R7c, independientemente uno de otro, tienen un significado seleccionado de hidrógeno, (alquil C1-18)carbonilo, (alquil C1-18)oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C1-3)-carbonilo, en los que los grupos arilo pueden estar mono- o disustituidos, independientemente unos de otros, con grupos L1 iguales o diferentes; en los que los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo que pueden estar sustituidos como se define; y en los que, a menos que se indique lo contrario, los grupos alquilo mencionados anteriormente pueden tener cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y sus sales.
Description
Derivados de
(heteroariloxi-bencil)benceno sustituidos con
glucopiranosilo en calidad de inhibidores de SGLT.
La presente invención se refiere a derivados de
(heteroariloxi-bencil)benceno sustituidos con
glucopiranosilo de fórmula general I
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en la que los grupos R^{1} a
R^{6}, y R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} son como se definen en la
presente a continuación, incluyendo sus tautómeros, sus
estereoisómeros, las mezclas de los mismos y sus sales. La
invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que
contienen un compuesto de fórmula I según la invención, así como al
uso de un compuesto según la invención para preparar una composición
farmacéutica para el tratamiento de trastornos metabólicos. Además,
la invención se refiere a procesos para preparar una composición
farmacéutica, así como a un compuesto según la
invención.
En la bibliografía, los compuestos que tienen un
efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de
sodio SGLT2 han sido propuestos para el tratamiento de enfermedades,
en particular la diabetes.
Los grupos aromáticos sustituidos con
glucopiranosiloxi y su preparación y posible actividad como
inhibidores de SGLT2 son conocidos por las solicitudes de patente
internacional publicadas WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO
03/099836, WO 2004/063209, WO 2004/080990, WO 2004/013118, WO
2004/052902, WO 2004/052903 y la solicitud de patente de EEUU US
2003/0114390.
En el documento WO 2005/092877, que fue
publicado el 6 de octubre de 2005, se describen derivados de benceno
sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula general
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como potentes inhibidores de SGLT2.
La definición de R^{3} no incluye
heteroariloxi.
\vskip1.000000\baselineskip
El objetivo de la presente invención es
encontrar nuevos derivados de benceno sustituidos con piranosilo,
en particular los que son activos con respecto al cotransportador de
glucosa dependiente de sodio SGLT, en particular SGLT2. Otro
objetivo de la presente invención es descubrir derivados de benceno
sustituidos con piranosilo que tengan un efecto inhibidor de bueno
a muy bueno sobre el cotransportador de glucosa dependiente de
sodio SGLT2 in vitro y/o in vivo y/o que tengan
propiedades farmacológicas y/o farmacocinéticas y/o fisicoquímicas
de buenas a muy buenas.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas que sean adecuadas
para la prevención y/o tratamiento de trastornos metabólicos, en
particular la diabetes.
La invención también proporciona un proceso para
preparar los compuestos según la invención.
Otros objetivos de la presente invención serán
evidentes para los expertos en la técnica como resultado directo de
los comentarios anteriores y siguientes.
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En un primer aspecto, la presente invención se
refiere a derivados de (heteroariloxibencil)benceno
sustituidos con glucopiranosilo de fórmula general I
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en la
que
- R^{1}
- indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, (alquenil C_{2-4})-(alcoxi C_{1-4}), (alquinil C_{2-4})-(alcoxi C_{1-4}), metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etilo sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etoxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, alquilo C_{1-4} sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{2-4} sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-(alquilo C_{1-3}), cicloalquiloxi C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-(alcoxi C_{1-3}), cicloalqueniloxi C_{5-7}, hidroxi, amino, nitro o ciano, en los que en los grupos cicloalquilo C_{5-6} un grupo metileno puede estar sustituido por O;
- R^{2}
- indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano o nitro, en los que el grupo alquilo o alcoxi puede estar mono- o polisustituido con flúor, y
- R^{3}
- indica un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; o
- \quad
- un grupo heteroarilo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; y en donde el anillo del grupo heteroarilo bicíclico unido al oxígeno de éter del grupo -O-R^{3} es heteroaromático; y
- \quad
- en donde dichos grupos heteroarilo pueden poseer 1 ó 2 grupos carbonilo como parte del sistema de anillo aromático mono- o bicíclico; y
- \quad
- en donde un átomo de N de dichos grupos heteroarilo puede estar oxidado para formar el correspondiente N-óxido; y
- \quad
- en donde uno o más grupos metino en dichos grupos heteroarilo pueden estar sustituidos independientemente unos de otros con un sustituyente L1; y
- \quad
- en donde uno o más grupos imino en dichos grupos heteroarilo pueden estar sustituidos independientemente unos de otros con un sustituyente R^{N}; y
R^{4}, R^{5},
independientemente uno de otro, indican hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-3}, o un grupo metilo o metoxi
sustituido con 1 a 3 átomos de
flúor,
- L1,
- independientemente unos de otros, se seleccionan de flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-3}, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, (alquil C_{1-3})-amino y di(alquil C_{1-3})-amino; y
- R^{N},
- independientemente unos de otros, se seleccionan de alquilo C_{1-3}; y
R^{6}, R^{7a}, R^{7b},
R^{7c}, independientemente uno de otro, tienen un significado
seleccionado de hidrógeno, (alquil
C_{1-18})carbonilo, (alquil
C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y
aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo,
en los que los grupos arilo pueden estar mono- o disustituidos
independientemente unos de otros con grupos L1 iguales o
diferentes;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo que
pueden estar sustituidos como se define; y
si bien, a menos que se indique lo contrario,
los grupos alquilo mencionados anteriormente pueden tener cadena
lineal o ramificada,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas
de los mismos y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula general I según la
invención y sus sales fisiológicamente aceptables tienen propiedades
farmacológicas valiosas, en particular un efecto inhibidor sobre el
cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, en particular
SGLT2. Además, los compuestos según la invención pueden tener un
efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de
sodio SGLT1. Comparado con un posible efecto inhibidor sobre SGLT1,
los compuestos según la invención inhiben preferiblemente SGLT2 de
forma selectiva. Además, los compuestos según la invención muestran
propiedades físico-químicas ventajosas, en
particular una buena tendencia a la cristalización.
La presente invención también se refiere a las
sales fisiológicamente aceptables de los compuestos según la
invención con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Esta invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas, que contienen al menos un compuesto
según la invención o una sal fisiológicamente aceptable según la
invención, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o
diluyentes inertes.
Esta invención también se refiere al uso de al
menos un compuesto según la invención, o una de sus sales
fisiológicamente aceptables, para preparar una composición
farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de
enfermedades o trastornos que puedan verse influidos por la
inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio
SGLT, en particular SGLT2.
Esta invención también se refiere al uso de al
menos un compuesto según la invención, o una de sus sales
fisiológicamente aceptables, para preparar una composición
farmacéutica que es adecuada para el tratamiento de trastornos
metabólicos.
Esta invención también se refiere al uso de al
menos un compuesto según la invención, o una de sus sales
fisiológicamente aceptables, para preparar una composición
farmacéutica para inhibir el cotransportador de glucosa dependiente
de sodio SGLT, en particular SGLT2.
La invención se refiere también a un proceso
para preparar una composición farmacéutica según la invención, que
se caracteriza porque un compuesto de la presente invención, o una
de sus sales fisiológicamente aceptables, se incorpora en uno o más
vehículos y/o diluyentes inertes mediante un método no químico.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención también se refiere a un
proceso para preparar los compuestos de fórmula general I según la
invención, que se caracteriza porque
a) para preparar compuestos de fórmula general I
que se definen como se indicó anteriormente y a continuación,
un compuesto de fórmula general II
en la
que
- R'
- indica H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d}, independientemente uno de otro, tienen uno de los
significados indicados anteriormente y a continuación para los
grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, indican un grupo
bencilo, o un grupo R^{a}R^{b}R^{c}Si, o un grupo cetal o
acetal, en particular un grupo alquiliden o arilalquiliden cetal o
acetal, en los que, en cada caso, dos grupos adyacentes R^{8a},
R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} pueden formar un grupo cetal o acetal
cíclico, o un puente 1,2-di(alcoxi
C_{1-3})-1,2-di(alquil
C_{1-3})etileno, en los que el puente
etileno mencionado anteriormente forma, junto con dos átomos de
oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo piranosa,
un anillo dioxano sustituido, en particular un anillo
2,3-dimetil-2,3-di(alcoxi
C_{1-3})-1,4-dioxano,
y en los que los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar
mono- o polisustituidos con halógeno o alcoxi
C_{1-3}, y en los que los grupos bencilo también
pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil
C_{1-3})amino;
y
R^{a}, R^{b},
R^{c},independientemente unos de otros, indican alquilo
C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo
C_{1-3}), en los que los grupos arilo o alquilo
pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo,
preferiblemente grupos fenilo;
y en los que los grupos R^{1} a R^{5}, y
R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} se definen como anteriormente
y a continuación;
se hace reaccionar con un agente reductor en
presencia de un ácido de Lewis o Br\diameternsted, en los que
cualquier grupo protector presente se escinde simultánea o
posteriormente; o
\vskip1.000000\baselineskip
b) para preparar compuestos de fórmula general I
en la que R^{6}, R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} indican
hidrógeno,
un compuesto de fórmula general III
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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en la que R^{8a}, R^{8b},
R^{8c}, R^{8d}, y R^{1} a R^{5} se definen como
anteriormente y a continuación, pero al menos uno de los grupos
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} no indica hidrógeno, está
hidrolizado,
y
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera, en la que R^{6} indica un átomo de
hidrógeno, se convierte mediante acilación en un correspondiente
compuesto de acilo de fórmula general I, y/o
si es necesario, cualquier grupo protector
utilizado en las reacciones descritas anteriormente se escinde
y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera se separa en sus estereoisómeros y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera se convierte en sus sales, en particular,
para un uso farmacéutico, en sus sales fisiológicamente
aceptables.
\newpage
Esta invención se refiere además a un proceso
para preparar compuestos de fórmula general II
en la
que
- R'
- indica H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d}, independientemente uno de otro, tienen uno de los
significados indicados para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b},
R^{7c}, indican un grupo bencilo, o un grupo
R^{a}R^{b}R^{c}Si, o un grupo cetal o acetal, en los que, en
cada caso, dos grupos adyacentes R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d} pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico, o pueden
formar, junto con dos átomos de oxígeno del anillo piranosa, un
anillo 2,3-oxidioxano sustituido, en particular un
anillo
2,3-dimetil-2,3-di(alcoxi
C_{1-3})-1,4-dioxano,
y en los que los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar
mono- o polisustituidos con halógeno o alcoxi
C_{1-3}, y en los que los grupos bencilo también
pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil
C_{1-3})amino;
y
R^{a}, R^{b},
R^{c},independientemente unos de otros, indican alquilo
C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo
C_{1-3}), en los que los grupos arilo o alquilo
pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo,
preferiblemente grupos fenilo;
y R^{1} a R^{5}, R^{6}, R^{7a},
R^{7b}, R^{7c} son como se han definido aquí anteriormente y
como se definen aquí más adelante,
en donde un compuesto organometálico (V) que se
puede obtener por intercambio de halógeno-metanol o
por inserción de un metal en el enlace
carbono-halógeno de un compuesto de
halógeno-bencilbenceno de fórmula general IV
en la que Hal indica Cl, Br e I, y
R^{1} a R^{5} se definen como anteriormente y a continuación, y
opcionalmente después de una transmetalación, se añade a una
gluconolactona de fórmula general
VI
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en la que R^{8a}, R^{8b},
R^{8c}, R^{8d} se definen como anteriormente y a continuación,
y
después el aducto resultante se hace reaccionar,
preferiblemente in situ, con agua o un alcohol
R'-OH, en el que R' indica alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido, en presencia de
un ácido, como por ejemplo ácido metansulfónico, ácido sulfúrico,
ácido clorhídrico, ácido acético o cloruro de amonio, y
opcionalmente el producto obtenido en la reacción con agua, en el
que R' indica H, se convierte, en una reacción posterior, con un
agente acilante, como por ejemplo el correspondiente anhídrido o
cloruro de ácido, en el producto de fórmula II, en la que R' indica
(alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil
C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo o
aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo,
que puede estar sustituido según se especifique.
Los productos intermedios listados, en
particular los de fórmula IV, fórmula II y fórmula III, también son
objeto de esta invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A menos que se indique lo contrario, los grupos,
restos y sustituyentes, en particular R^{1} a R^{5}, L1,
R^{N}, R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, R^{8a}, R^{8b},
R^{8c}, R^{8d}, se definen como anteriormente y a
continuación.
Si los restos, sustituyentes o grupos aparecen
varias veces en un compuesto, como por ejemplo L1 y/o R^{N},
pueden tener el mismo o diferente significado.
Algunos significados preferidos de grupos y
sustituyentes individuales de los compuestos según la invención se
indican a continuación.
El grupo -O-R^{3} está
preferiblemente en la posición meta o para con respecto al puente
-CH_{2}-, de forma que se prefieren los compuestos según las
siguientes fórmulas I.1 y I.2, en particular la fórmula I.2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo R^{1} indica preferiblemente
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, metilo sustituido con 1 a 3
átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor,
cicloalquiloxi C_{3-7} o (cicloalquil
C_{3-7})-(alcoxi C_{1-3}), en
los que en los grupos cicloalquilo C_{5-6}, un
grupo metileno puede estar sustituido por O.
Los significados particularmente preferidos de
R^{1} son hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi,
ciclopentiloxi, ciclohexiloxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi y
tetrahidropiran-4-iloxi; en
particular metilo y cloro.
Los significados preferidos del grupo R^{2}
son hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi y metilo
sustituido con 1 a 3 átomos de flúor.
Los significados particularmente preferidos del
grupo R^{2} son hidrógeno, flúor, metoxi, etoxi y metilo, en
particular hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión grupo heteroarilo monocíclico de 5
ó 6 miembros, como se utiliza en la definición del grupo R^{3},
indica preferiblemente un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo,
piridilo o tetrazolilo, o
un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo o
piridilo, en los que uno o dos grupos metino están sustituidos, en
cada caso, por un átomo de nitrógeno,
en los que dichos grupos heteroarilo pueden
poseer 1 ó 2 grupos carbonilo como parte del sistema de anillo
heteroaromático;
en los que un átomo de N del sistema de anillo
heteroarilo puede estar oxidado para formar el correspondiente
N-óxido; y
en los que uno o más grupos metino pueden estar
sustituidos independientemente unos de otros con un sustituyente
L1; y
en las que uno o más grupos imino pueden estar
sustituidos independientemente unos de otros con un sustituyente
R^{N}.
\vskip1.000000\baselineskip
La expresión grupo heteroarilo bicíclico de 8, 9
ó 10 miembros, como se utiliza en la definición del grupo R^{3},
indica preferiblemente un grupo indolilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, o
un grupo indolilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, quinolinilo o isoquinolinilo, en los que uno a tres
grupos metino están sustituidos, en cada caso, por un átomo de
nitrógeno,
en donde el anillo del grupo heteroarilo
bicíclico unidos al oxígeno de éter del grupo
-O-R^{3} es heteroaromático; y
en los que dichos grupos heteroarilo pueden
poseer 1 ó 2 grupos carbonilo como parte del sistema de anillo
aromático;
en los que un átomo de N del sistema de anillo
heteroarilo puede estar oxidado para formar el correspondiente
N-óxido; y
en los que uno o más grupos metino pueden estar
sustituidos independientemente unos de otros con un sustituyente
L1; y
en las que uno o más grupos imino pueden estar
sustituidos independientemente unos de otros con un sustituyente
R^{N}.
\vskip1.000000\baselineskip
En los grupos heteroarilo que poseen 1 ó 2
grupos carbonilo como parte del sistema de anillo aromático, cada
grupo carbonilo está preferiblemente unido directamente con un grupo
imino opcionalmente sustituido -NH-, formando, de esta manera, un
grupo -NH-CO-, o está unido con un grupo imino
opcionalmente sustituido -NH- a través de un enlace de etenileno,
formando, de esta manera, un grupo
-NH-CH=CH-CO-.
Preferiblemente el grupo R^{3} indica un grupo
heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente
sustituido, como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Más preferiblemente, el grupo R^{3} indica
piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo,
N-oxipiridilo, N-oxipiridazinilo,
N-oxipirazinilo, N-oxipirimidinilo,
pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
1,2-dihidro-2-oxopiridinilo,
1,4-dihidro-4-oxopiridinilo,
2,3-dihidro-3-oxopiridazinilo,
1,2,3,6-tetrahidro-3,6-dioxopiridazinilo,
1,2-dihidro-2-oxopirimidinilo,
3,4-dihidro-4-oxopirimidinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxopirimidinilo,
1,2-dihidro-2-oxopirazinilo
ó
1,2,3,4-tetrahidro-2,3-dioxopirazinilo,
en donde uno o más grupos metino en dichos
grupos heteroarilo pueden estar sustituidos, independientemente
unos de otros, con un sustituyente L1; y en donde uno o más grupos
imino en dichos grupos heteroarilo pueden estar sustituidos,
independientemente unos de otros, con un sustituyente R^{N}.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún más preferiblemente, el grupo R^{3} indica
piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo,
imidazolilo, triazinilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
[1,2,4]oxadiazolilo, 1H-[1,2,4]triazolilo o
2H-tetrazolilo,
en donde uno o más grupos metino en dichos
grupos heteroarilo pueden estar sustituidos, independientemente
unos de otros, con un sustituyente L1; y en donde uno o más grupos
imino en dichos grupos heteroarilo pueden estar sustituidos,
independientemente unos de otros, con un sustituyente R^{N}.
\vskip1.000000\baselineskip
Lo más preferiblemente, el grupo R^{3} se
selecciona de las subfórmulas indicadas en la tabla A,
en las que, como se describió
anteriormente, se incluyen todas las formas tautoméricas;
y
en las que uno o más grupos metino pueden estar
sustituidos independientemente unos de otros con un sustituyente
L1; preferiblemente en donde los grupos metino son no sustituidos o
uno o dos grupos metino están sustituidos, independientemente unos
de otros, con L1; y
en las que uno o más grupos imino pueden estar
sustituidos, independientemente unos de otros, con un sustituyente
R^{N}.
\vskip1.000000\baselineskip
Significados preferidos del grupo L1,
independientemente unos de otros, se seleccionan de flúor, cloro,
bromo, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-3},
difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3},
difluorometoxi, trifluorometoxi y di(alquil
C_{1-3})-amino.
Significados particularmente preferidos del
grupo L1 se seleccionan de flúor, cloro, hidroxi, metilo,
trifluorometilo, etilo, metoxi, etoxi y dimetilamino, en particular
metilo, etilo, metoxi, etoxi y dimetilamino.
Significados preferidos del grupo R^{N},
independientemente unos de otros, se seleccionan de metilo, etilo,
n-propilo e i-propilo; lo más
preferible, metilo y etilo.
Significados preferidos del grupo R^{4} son
hidrógeno y flúor, en particular hidrógeno.
Significados preferidos del grupo R^{5} son
hidrógeno y flúor, en particular hidrógeno.
El grupo R^{6} preferiblemente indica según la
invención hidrógeno, (alquil
C_{1-8})oxicarbonilo, (alquil
C_{1-8})carbonilo o benzoílo, en particular
hidrógeno o (alquil C_{1-6})oxicarbonilo
o (alquil C_{1-6})carbonilo, en particular
preferiblemente hidrógeno, metilcarbonilo, metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo, más en particular preferiblemente hidrógeno.
Los sustituyentes R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}
representan preferiblemente, independientemente unos de otros,
hidrógeno, (alquil C_{1-8})oxicarbonilo,
(alquil C_{1-18})carbonilo o
benzoílo, en particular hidrógeno, (alquil
C_{1-6})oxicarbonilo o (alquil
C_{1-8})carbonilo, en particular
preferiblemente hidrógeno, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
metilcarbonilo o etilcarbonilo. Lo más particular, preferiblemente
R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} representan hidrógeno.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{6},
R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} según la invención tienen un
significado diferente de hidrógeno, por ejemplo (alquil
C_{1-8})carbonilo, son adecuados
preferiblemente como productos intermedios para la síntesis de
compuestos de fórmula I, en la que R^{6}, R^{7a}, R^{7b} y
R^{7c} indican hidrógeno.
Compuestos particularmente preferidos de fórmula
general I se seleccionan de las fórmulas I.2a a I.2d, en particular
I.2c:
en las que los grupos R^{1} a
R^{6}, y R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} tienen uno de los
significados indicados previamente, en particular tienen uno de los
significados dados especificados como preferidos; y en
particular
- R^{1}
- indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, cicloalquiloxi C_{3-7} o (cicloalquil C_{3-7})-(alcoxi C_{1-3}), en los que en los grupos cicloalquilo C_{5-6}, un grupo metileno puede estar sustituido por O; R^{1} en particular indica preferiblemente hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi y tetrahidropiran-4-iloxi; y
- R^{2}
- indica hidrógeno, flúor, metoxi, etoxi o metilo, en particular hidrógeno; y
- R^{3}
- se selecciona del grupo que consiste en piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirazolilo, imidazolilo, triazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo; en particular se selecciona de las subfórmulas como se indica en la anterior tabla A;
- \quad
- en los que uno o más grupos metino pueden estar sustituidos, independientemente unos de otros, con un sustituyente L1; y
- \quad
- en las que uno o más grupos imino pueden estar sustituidos, independientemente unos de otros, con un sustituyente R^{N}; y
- R^{4}
- indica hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y
- R^{5}
- indica hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y
- L1,
- independientemente unos de otros, se selecciona de flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-3}, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi y di(alquil C_{1-3})-amino; en particular se selecciona de flúor, cloro, hidroxi, metilo, trifluorometilo, etilo, metoxi, etoxi y dimetilamino; lo más preferible, se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi y dimetilamino; y;
- R^{N},
- independientemente unos de otros, se seleccionan de alquilo C_{1-3}; en particular metilo y etilo; y
- R^{6}
- indica hidrógeno, (alquil C_{1-6})oxicarbonilo, (alquil C_{1-6})carbonilo o benzoílo, en particular hidrógeno, metilcarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, lo más particular preferiblemente hidrógeno; y
R^{7a}, R^{7b}, R^{7c},
independientemente unos de otros, representan hidrógeno, (alquil
C_{1-6})oxicarbonilo, (alquil
C_{1-8})carbonilo o benzoílo, en particular
hidrógeno, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilcarbonilo o
etilcarbonilo, en particular preferiblemente
hidrógeno;
incluyendo sus tautómeros, sus estereoisómeros,
las mezclas de los mismos y sus sales.
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Según una variante de las realizaciones
indicadas anteriormente, otros compuestos preferidos son aquellos
en los que el grupo fenilo que porta el sustituyente
-O-R^{3} tiene al menos otro sustituyente R^{4}
y/o R^{5} que es diferente del hidrógeno. Según esta variante,
compuestos particularmente preferidos son los que tienen un
sustituyente R^{4} que representa flúor.
Los compuestos de fórmula general I
especificados en la sección experimental que aparece a continuación
y sus derivados, en los que R^{6} tiene un significado según la
invención distinto de hidrógeno, en particular en los que R^{6}
indica etoxicarbonilo o metoxicarbonilo, incluyendo sus tautómeros,
sus estereoisómeros y las mezclas de los mismos, se prefieren,
según otra variante de esta invención.
En los procesos según la invención, los grupos
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} preferiblemente tienen
los significados especificados anteriormente como preferidos.
Además, R' indica preferiblemente H, alquilo
C_{1-3} o bencilo, en particular H, etilo o
metilo. Los grupos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c} y R^{8d}
independientemente unos de otros indican preferiblemente H, (alquil
C_{1-4})carbonilo o bencilo, en particular
H, metilcarbonilo, etilcarbonilo o bencilo.
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La invención también se refiere a compuestos de
fórmula general IV, en particular de fórmula general IV'
en la que Hal indica cloro, bromo o
yodo, y los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son
como definió anteriormente en la presente, como productos
intermedios o materiales de partida en la síntesis de los
compuestos según la invención. En particular preferiblemente, los
grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los
significados indicados tras las fórmulas I.2a a
I.2d.
I.2d.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también se refiere a compuestos de
fórmula general II, en particular de fórmula general II'
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en la que R', R^{8a}, R^{8b},
R^{8c}, R^{8d}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se
definen como anteriormente y a continuación; en particular, en la
que R' indica H, alquilo C_{1-3} o bencilo, en
particular H, etilo o metilo; y los grupos R^{8a}, R^{8b},
R^{8c} y R^{8d} independientemente unos de otros representan H,
(alquil C_{1-4})carbonilo o bencilo, en
particular H, metilcarbonilo, etilcarbonilo o bencilo, y los grupos
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definió
anteriormente, como productos intermedios o materiales de partida
en la síntesis de los compuestos según la invención. En particular
preferiblemente, los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} tienen los significados indicados tras las fórmulas I.2a a
I.2d.
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Ahora se definirán más completamente algunas
expresiones y términos que se usan anteriormente y más adelante
para describir los compuestos según la invención.
El término halógeno indica un átomo seleccionado
del grupo que consiste en F, Cl, Br e I, en particular F, Cl y
Br.
La expresión alquilo C_{1-n},
en la que n puede tener un valor de 1 a 18, indica un grupo
hidrocarburo saturado, ramificado o no ramificado con 1 a n átomos
de C. Ejemplos de estos grupos incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo, n-hexilo, isohexilo,
etc.
La expresión alquinilo
C_{2-n}, en la que n puede tener un valor de 3 a
6, indica un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado con 2 a
n átomos de C y un triple enlace C\equivC. Ejemplos de estos
grupos incluyen etinilo, 1-propinilo,
2-propinilo, 1-butinilo,
2-butinilo, 3-butinilo,
1-pentinilo, 2-pentinilo,
3-pentinilo, 4-pentinilo,
1-hexinilo, 2-hexinilo,
3-hexinilo, 4-hexinilo,
5-hexinilo, etc. A menos que se indique lo
contrario, los grupos alquinilo están conectados al resto de la
molécula a través del átomo de C en la posición 1. Por tanto,
términos como 1-propinilo,
2-propinilo, 1-butinilo, etc. son
equivalentes a los términos
1-propin-1-ilo,
2-propin-1-ilo,
1-butin-1-ilo, etc.
Esto también se aplica, de forma análoga, a los grupos alquenilo
C_{2-n}.
La expresión alcoxi C_{1-n}
indica un grupo (alquil
C_{1-n})-O, en el que alquilo
C_{1-n} es como se definió anteriormente.
Ejemplos de estos grupos incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi,
n-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi,
terc-pentoxi, n-hexoxi, isohexoxi,
etc.
La expresión (alquil
C_{1-n})carbonilo indica un grupo (alquil
C_{1-n})-C(=O), en el que alquilo
C_{1-n} es como se definió anteriormente.
Ejemplos de estos grupos incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo,
n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo,
n-butilcarbonilo, isobutilcarbonilo,
sec-butilcarbonilo,
terc-butilcarbonilo,
n-pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo,
neopentilcarbonilo, terc-pentilcarbonilo,
n-hexilcarbonilo, isohexilcarbonilo, etc.
La expresión cicloalquilo
C_{3-n} indica un grupo saturado mono-, bi-, tri-
o espirocarbocíclico con 3 a n átomos de C. Ejemplos de estos
grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo,
biciclo[3.2.1]octilo, espiro[4.5]decilo,
norpinilo, norbonilo, norcarilo, adamantilo, etc. Preferiblemente
la expresión cicloalquilo C_{3-7} indica grupos
monocíclicos saturados.
La expresión cicloalquenilo
C_{5-n} indica un grupo cicloalquilo
C_{5-n} que es como se definió anteriormente y
que tiene, además, al menos un doble enlace insaturado C=C.
La expresión (cicloalquil
C_{3-n})carbonilo indica un grupo
(cicloalquil C_{3-n})-C(=O), en el
que cicloalquilo C_{3-n} es como se definió
anteriormente.
La expresión tri-(alquil
C_{1-4})sililo comprende grupos sililo que
tienen dos o tres grupos alquilo diferentes o idénticos.
La expresión dii-(alquil
C_{1-3})amino comprende grupos amino que
tienen dos grupos alquilo diferentes o idénticos.
El término arilo indica preferiblemente naftilo
o fenilo, más preferiblemente fenilo.
La nomenclatura en las fórmulas estructurales
utilizadas anteriormente y a continuación, en las que un enlace de
un sustituyente de un grupo cíclico, como por ejemplo un anillo
fenilo, se muestra hacia el centro del grupo cíclico, indica, a
menos que se especifique lo contrario, que este sustituyente puede
estar unido a cualquier posición libre del grupo cíclico que porta
un átomo de H.
Los compuestos según la invención pueden
obtenerse utilizando métodos de síntesis conocidos en principio.
Preferiblemente, los compuestos se obtienen mediante los siguientes
métodos según la invención que se describen con más detalle a
continuación.
Los derivados de glucosa de fórmula II según la
invención pueden sintetizarse a partir de
D-gluconolactona o su derivado, añadiendo el
compuesto de bencilbenceno deseado en forma de un compuesto
organometálico (esquema 1).
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
Adición de un compuesto
organometálico a una
gluconolactona
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La reacción según el esquema 1 se lleva a cabo,
preferiblemente, comenzando a partir de un compuesto de
bencilbenceno halogenado de fórmula general IV, en la que Hal
indica cloro, bromo o yodo. Comenzando a partir del compuesto
haloaromático IV puede prepararse el correspondiente compuesto
organometálico (V) mediante una llamada reacción de intercambio de
halógeno-metal, o insertando el metal en el enlace
carbono-halógeno. El intercambio de
halógeno-metal con grupos aromáticos sustituidos
con bromo o yodo puede realizarse, por ejemplo, con un compuesto de
organolitio, como por ejemplo n-, sec- o
terc-butil-litio y, con ello, se
consigue el correspondiente grupo aromático litiado. El compuesto
de magnesio análogo también puede generarse mediante un intercambio
de halógeno-metal con un reactivo de Grignard
adecuado, como por ejemplo bromuro de isopropilmagnesio o
diisopropilmagnesio. La reacción se llevan a cabo, preferiblemente,
entre 0ºC y -100ºC, en particular preferiblemente entre
-10ºC y -80ºC, en un disolvente inerte o sus mezclas, como por
ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano, tolueno, hexano, o
cloruro de metileno. Los compuestos de magnesio o litio obtenidos de
esta manera pueden transmetalarse opcionalmente con sales
metálicas, como por ejemplo tricloruro de cerio, para formar
compuestos organometálicos alternativos (V) adecuados para la
adición. Como alternativa, el compuesto organometálico (V) también
puede prepararse insertando un metal en el enlace
carbono-halógeno del compuesto haloaromático IV.
Para este fin, los metales como por ejemplo litio o magnesio
resultan adecuados. La adición del compuesto organometálico V a la
gluconolactona o sus derivados de fórmula VI se realiza,
preferiblemente, a una temperatura entre 0ºC y 100ºC, en particular
preferiblemente de -30ºC a -80ºC, en un disolvente inerte o sus
mezclas, para obtener el compuesto de fórmula II. La reacción de
litiación y/o acoplamiento también puede realizarse en
microrreactores y/o micromezcladores para evitar bajas
temperaturas; por ejemplo, de forma análoga a los procesos descritos
en el documento WO 2004/076470. Los disolventes adecuados para la
adición del grupo fenilo metalado a la gluconolactona protegida de
forma apropiada son, por ejemplo, éter dietílico, tolueno, cloruro
de metileno, hexano, tetrahidrofurano o sus mezclas. Las reacciones
de adición pueden realizarse sin más adyuvantes, o en el caso de
compañeros de acoplamiento que reaccionan lentamente, en presencia
de ácidos de Lewis como, por ejemplo BF_{3}*OEt_{2} o
Me_{3}SiCl (véase M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John
Wiley & Sons, Chichester/Nueva York/Brisbane/Toronto/Singapur,
1994). Las definiciones preferidas de los grupos R^{8a}, R^{8b},
R^{8c} y R^{8d} son bencilo, bencilo sustituido,
trialquilsililo, en particular preferiblemente trimetilsililo,
triisopropilsililo, 4-metoxibencilo y bencilo. Si
dos grupos adyacentes del grupo que consiste en R^{8a}, R^{8b},
R^{8c} y R^{8d} están conectados, estos dos grupos son parte,
preferiblemente, de un bencilidenacetal,
4-metoxibencilidenacetal, isopropilcetal, o
constituyen un grupo 2,3-dimetoxibutileno que está
unido a través de las posiciones 2 y 3 del butano con los átomos de
oxígeno adyacentes del anillo piranosa. El grupo R' indica
preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, en
particular preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo. El grupo R' se
inserta después de la adición del compuesto organometálico V o su
derivado, a la gluconolactona VI. Para este fin, la disolución de
reacción se trata con un alcohol, como por ejemplo metanol o etanol
o agua en presencia de un ácido, como por ejemplo ácido
metansulfónico, ácido toluensulfónico, ácido sulfúrico o ácido
clorhídrico.
La síntesis de compuestos haloaromáticos de
fórmula IV puede realizarse utilizando transformaciones
convencionales en la química orgánica, o al menos mediante métodos
conocidos en la bibliografía especializada en síntesis orgánica
(véase, entre otros, J. March, Advanced Organic Reactions,
Reactions, Mechanisms, and Structure, 4ª edición, John Wiley &
Sons, Chichester/Nueva York/Brisbane/Toronto/Singapur, 1992 y la
bibliografía citada en esta publicación). El resto R^{3} que se
ha definido aquí se puede introducir antes, como se ha mostrado
anteriormente, o después de que el resto de glucosa se haya unido a
la parte aglicón. En principio, R^{3} se puede unir en cualquier
etapa de la secuencia completa de reacciones. La fase preferida de
la unión, como se ha indicado antes, es antes de haber incorporado
la parte glucosa.
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Para preparar los compuestos de fórmula general
I, en el proceso a) según la invención, un compuesto de fórmula
general II
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en la que R', R^{1} a R^{5} son
como se definió anteriormente,
y
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} son como
se definió anteriormente y representan, independientemente unos de
otros, por ejemplo, acetilo, pivaloílo, benzoílo,
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
trialquilsililo, bencilo o bencilo sustituido, o en cada caso, dos
grupos adyacentes R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} forman un
bencilidenacetal o isopropilidencetal o un grupo
2,3-dimetoxibutileno que está unido a través de la
posición 2 y 3 del grupo butileno a los átomos de oxígeno del anillo
piranosa, y forma con ellos un dioxano sustituido,
que puede obtenerse como se describió aquí
anteriormente, se hace reaccionar con un agente reductor en
presencia de un ácido de Lewis o Br\diameternsted.
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Los agentes reductores adecuados para la
reacción incluyen, por ejemplo, silanos, como trietil-, tripropil-,
triiso-
propil- o difenil-silano, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de cinc, boranos, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o yoduro de samario. Las reducciones se realizan sin o en presencia de un ácido de Br\diameternsted adecuado, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido toluensulfónico, ácido trifluoroacético o ácido acético, o un ácido de Lewis, como por ejemplo eterato de trifluoruro de boro, triflato de trimetilsililo, tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño, triflato de escandio o yoduro de cinc. Dependiendo del agente reductor y del ácido, la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente, como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, tolueno, hexano, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, etanol, agua o sus mezclas, a temperaturas entre -60ºC y 120ºC. Una combinación particularmente adecuada de reactivos consiste, por ejemplo, en trietilsilano y eterato de trifluoruro de boro, que se utiliza de forma conveniente en acetonitrilo o diclorometano a temperaturas entre -60ºC y 60ºC. Además, puede utilizarse hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, como por ejemplo paladio sobre carbón o níquel-Raney, en disolventes como tetrahidrofurano, acetato de etilo, metanol, etanol, agua o ácido acético, para la transformación descrita.
propil- o difenil-silano, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, borohidruro de cinc, boranos, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o yoduro de samario. Las reducciones se realizan sin o en presencia de un ácido de Br\diameternsted adecuado, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido toluensulfónico, ácido trifluoroacético o ácido acético, o un ácido de Lewis, como por ejemplo eterato de trifluoruro de boro, triflato de trimetilsililo, tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño, triflato de escandio o yoduro de cinc. Dependiendo del agente reductor y del ácido, la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente, como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, tolueno, hexano, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, etanol, agua o sus mezclas, a temperaturas entre -60ºC y 120ºC. Una combinación particularmente adecuada de reactivos consiste, por ejemplo, en trietilsilano y eterato de trifluoruro de boro, que se utiliza de forma conveniente en acetonitrilo o diclorometano a temperaturas entre -60ºC y 60ºC. Además, puede utilizarse hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, como por ejemplo paladio sobre carbón o níquel-Raney, en disolventes como tetrahidrofurano, acetato de etilo, metanol, etanol, agua o ácido acético, para la transformación descrita.
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Como alternativa, para preparar los compuestos
de fórmula general I, según el proceso b) según la invención, en un
compuesto de fórmula general III
en la que R^{1} a R^{5} son
como se definió anteriormente,
y
R^{8a} a R^{8d} indican uno de los grupos
protectores definidos anteriormente, como por ejemplo un grupo
acilo, arilmetilo, acetal, cetal o sililo, y que puede obtenerse,
por ejemplo, mediante reducción del compuesto de fórmula II como se
describió anteriormente, se escinden los grupos protectores.
Cualquier grupo protector de acilo utilizado se
escinde, por ejemplo, de forma hidrolítica en un disolvente acuoso,
por ejemplo en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua,
tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido,
como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o
en presencia de una base de metal alcalino, como hidróxido de
litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o de forma
aprótica, por ejemplo en presencia de yodotrimetilsilano, a
temperaturas entre 0ºC y 120ºC, preferiblemente a temperaturas
entre 10ºC y 100ºC. Un grupo trifluoroacetilo se escinde,
preferiblemente, mediante un tratamiento con un ácido, como ácido
clorhídrico, opcionalmente en presencia de un disolvente, como ácido
acético, a temperaturas entre 50ºC y 120ºC, o mediante un
tratamiento con una disolución de hidróxido de sodio, opcionalmente
en presencia de un disolvente, como tetrahidrofurano o metanol, a
temperaturas entre 0ºC y 50ºC.
Cualquier grupo protector de acetal o cetal
utilizado se escinde, por ejemplo, de forma hidrolítica en un
disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, ácido
acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de
un ácido, como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido
sulfúrico, o de forma aprótica, por ejemplo en presencia de
yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0ºC y 120ºC,
preferiblemente a temperaturas entre 10ºC y 100ºC.
Un grupo trimetilsililo se escinde, por ejemplo,
en agua, una mezcla de disolventes acuosa o un alcohol inferior,
como metanol o etanol, en presencia de una base, como hidróxido de
litio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio o metóxido de
sodio.
En disolventes acuosos o alcohólicos, también
resultan adecuados ácidos como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido
trifluoroacético o ácido acético. Para la escisión en disolventes
orgánicos, como por ejemplo éter dietílico, tetrahidrofurano o
diclorometano, también es adecuado utilizar reactivos de fluoruro,
como por ejemplo fluoruro de tetrabutilamonio.
Un grupo bencilo, metoxibencilo o
benciloxicarbonilo se escinde, de modo ventajoso, de manera
hidrogenolítica, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un
catalizador como paladio/carbón, en un disolvente adecuado como
metanol, etanol, acetato de etilo o ácido acético glacial,
opcionalmente con la adición de un ácido como ácido clorhídrico a
temperaturas entre 0ºC y 100ºC, pero preferiblemente a temperatura
ambiente entre 20ºC y 60ºC, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7
bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares. Sin embargo, un grupo
2,4-dimetoxibencilo se escinde preferiblemente en
ácido trifluoroacético en presencia de anisol.
Un grupo terc-butilo o
terc-butiloxicarbonilo se escinde preferiblemente
mediante un tratamiento con un ácido como ácido trilfuoroacético o
ácido clorhídrico, o mediante un tratamiento con yodotrimetilsilano,
opcionalmente utilizando un disolvente como cloruro de metileno,
dioxano, metanol o éter dietílico.
En las reacciones descritas anteriormente,
cualquier grupo reactivo presente, como los grupos etinilo, hidroxi,
amino, alquilamino o imino puede protegerse durante la reacción
mediante grupos protectores convencionales, que se escinden de
nuevo después de la reacción.
Por ejemplo, un grupo protector de un grupo
etinilo puede ser un grupo trimetilsililo o triisopropilo. El grupo
2-hidroxisoprop-2-ilo
también puede utilizarse como grupo protector.
Por ejemplo, un grupo protector para un grupo
hidroxi puede ser un grupo trimetilsililo, acetilo, tritilo,
bencilo o tetrahidropiranilo.
Los grupos protectores para un grupo amino,
alquilamino o imino pueden ser, por ejemplo, un grupo formilo,
acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo,
metoxibencilo ó 2,4-dimetoxibencilo.
Además, los compuestos de fórmula general I
obtenidos pueden separarse en sus enantiómeros y/o diastereómeros
como se mencionó anteriormente. Así, por ejemplo, las mezclas
cis/trans pueden separarse en sus isómeros cis y
trans, y los compuestos con al menos un átomo de carbono
ópticamente activo pueden separarse en sus enantiómeros.
Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans
pueden separarse mediante cromatografía en sus isómeros cis
y trans, los compuestos de fórmula general I obtenidos que
aparecen como racematos pueden separarse mediante métodos conocidos
per se (cf. Allinger N. L. y Eliel E.L. en "Topics in
Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971) en sus
antípodas ópticos, y los compuestos de fórmula general I con al
menos 2 átomos de carbono asimétricos pueden separarse en sus
diastereómeros basándose en sus diferencias fisicoquímicas
utilizando método conocidos per se, por ejemplo mediante
cromatografía y/o cristalización fraccionada y, si estos compuestos
se obtienen forma racémica, pueden separarse posteriormente en los
enantiómeros como se mencionó anteriormente.
Los enantiómeros se separan preferiblemente
mediante cromatografía en columna sobre fases quirales, o mediante
recristalización en un disolvente ópticamente activo, o haciéndolos
reaccionar con una sustancia ópticamente activa que forma sales o
derivados, como por ejemplo ésteres o amidas con el compuesto
racémico, en particular ácidos y sus alcoholes o derivados
activados, y separando la mezcla diastereomérica de las sales o
derivados obtenida de esta manera, por ejemplo basándose en sus
diferencias en solubilidad, mientras que los antípodas libres
pueden liberarse de las sales o derivados diastereoméricos puros
mediante la acción de agentes adecuados. Los ácidos ópticamente
activos de uso común son, por ejemplo, las formas D y L del ácido
tartárico o ácido dibenzoiltartárico, ácido
di-o-toliltartárico, ácido málico,
ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido glutámico, ácido
aspártico o ácido quínico. Un alcohol ópticamente activo puede ser,
por ejemplo, (+)- o (-)-mentol, y un grupo acilo
ópticamente activo en amidas puede ser, por ejemplo, (+)- o
(-)-mentiloxicarbonilo.
Además, los compuestos de fórmula I pueden
convertirse en sus sales, en particular, para un uso farmacéutico,
en las sales fisiológicamente aceptables, con ácidos inorgánicos u
orgánicos. Los ácidos que pueden utilizarse para este fin incluyen,
por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido metansulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido
succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido
maleico.
Además, los compuestos obtenidos pueden
convertirse en mezclas, por ejemplo mezclas 1:1 o 1:2, con
aminoácidos, en particular con alfa-aminoácidos,
como prolina o fenilalanina, que pueden tener propiedades
particularmente favorables, como una alta cristalinidad.
Los compuestos según la invención pueden
obtenerse, de forma ventajosa, utilizando los métodos descritos en
los ejemplos que aparecen a continuación, que también pueden
combinarse, para este fin, con los métodos conocidos por los
expertos en la técnica a partir de la bibliografía, por ejemplo, en
particular los métodos descritos en los documentos WO 98/31697, WO
01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836 y WO 2004/063209.
Como ya se ha mencionado, los compuestos de
fórmula general I según la invención y sus sales fisiológicamente
aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas, en particular
un efecto inhibidor del cotransportador de glucosa dependiente de
sodio SGLT, preferiblemente SGLT2.
\vskip1.000000\baselineskip
Las propiedades biológicas de los nuevos
compuestos pueden investigarse como sigue:
La capacidad de las sustancias para inhibir la
actividad SGLT-2 puede demostrarse en una estructura
de ensayo en la que una línea celular CHO-K1 (ATCC
nº CCL 61) o, como alternativa, una línea celular HEK293 (ATCC nº
CRL-1573), que está transfectada de forma estable
con un vector de expresión pZeoSV (Invitrogen, EMBL nº de registro
L36849), que contiene el cDNA para la secuencia codificadora del
cotransportador de glucosa de sodio humano 2 (Genbank nº de
registro NM_003041) (CHO-hSGLT2 o
HEK-hSGLT2). Estas líneas celulares transportan
alfa-metil-glucopiranósido marcado
con ^{14}C (^{14}C-AMG, Amersham) hacia el
interior de la célula de una manera dependiente de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de SGLT-2 se realiza
como sigue:
Células CHO-hSGLT2 se cultivan
en medio F12 de Ham (BioWhittaker) con suero de ternera fetal al 10%
y zeocina 250 \mug/ml (Invitrogen), y células
HEK293-hSGLT2 se cultivan en medio DMEM con suero de
ternera fetal al 10% y zeocina 250 \mug/ml (Invitrogen). Las
células se despegan de los matraces de cultivo lavando dos veces
con PBS y posteriormente tratando con tripsina/EDTA. Después de la
adición del medio de cultivo celular, las células se centrifugan,
se resuspenden medio de cultivo, y se cuentan en un contador de
células Casy. Después se siembran 40.000 células por pocillo en una
placa de 96 pocillos blanca revestida con
poli-D-lisina y se incuban durante
la noche a 37ºC, CO_{2} al 5%. Las células se lavan dos veces con
250 \mul de tampón de ensayo (disolución salina equilibrada de
Hanks, NaCl 137 mM, KCl 5,4 mM, CaCl_{2} 1,2 mM, MgSO_{4} 7,4
mM y HEPES 10 mM (pH 7,4), 50 \mug/ml de gentamicina). Entonces se
añadieron 250 \mul de tampón de ensayo y 5 \mul de compuesto de
ensayo a cada pocillo y la placa se incubó durante 15 minutos más en
el incubador. Se utilizaron 5 \mul de DMSO al 10% como control
negativo. La reacción comienza añadiendo 5 \mul de
^{14}C-AMG (0,05 \muCi) a cada pocillo. Después
de 2 horas de incubación a 37ºC, CO_{2} al 5%, las células se
lavaron de nuevo con 250 \mul de PBS (20ºC) y después se lisaron
mediante la adición de 25 \mul de NaOH 0,1 N (5 min a 37ºC). Se
añadieron 200 \mul de MicroScint20 (Packard) a cada pocillo y la
incubación continua durante 20 min más a 37ºC. Después de esta
incubación se mide la radiactividad del ^{14}C-AMG
absorbida en un Topcount (Packard) utilizando un programa de
centelleo de ^{14}C.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar la selectividad con respecto al
SGLT1 humano se monta un ensayo análogo en el que se expresa el
cDNA de hSGLT1 (Genbank nº de registro NM000343) en lugar del cDNA
de hSGLT2 en las células CHO-K1 o HEK293.
Los compuestos de fórmula general I según la
invención pueden tener, por ejemplo, unos valores de EC50 por
debajo de 1000 nM, en particular por debajo de 200 nM, lo más
preferible por debajo de 50 nM.
A la vista de su capacidad para inhibir la
actividad SGLT, los compuestos de fórmula general I según la
invención y sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables
son adecuados, en teoría, para el tratamiento y/o tratamiento
preventivo de todos aquellos trastornos o enfermedades que pueden
verse afectados por la inhibición de la actividad SGLT, en
particular la actividad SGLT-2. Por tanto, los
compuestos según la invención son particularmente adecuados para la
prevención o tratamiento de enfermedades, en particular trastornos
metabólicos, o trastornos como la diabetes mellitus de tipo 1 y de
tipo 2, complicaciones de la diabetes (como por ejemplo
retinopatía, nefropatía o neuropatías, pie diabético, úlceras,
macroangiopatías), acidosis o cetosis metabólica, hipoglucemia
reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabólico de la glucosa,
resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de
diferente origen, aterosclerosis y enfermedades relacionadas,
obesidad, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca crónica,
edema e hiperuricemia. Estas sustancias también son adecuadas para
prevenir la degeneración de células beta, como por ejemplo apoptosis
o necrosis de células beta pancreáticas. Las sustancias también son
adecuadas para mejorar o restaurar la funcionalidad de las células
pancreáticas, y también para aumentar el número y tamaño de células
beta pancreáticas. Los compuestos según la invención también pueden
utilizarse como diuréticos o antihipertensivos, y son adecuados para
la prevención y tratamiento de la insuficiencia renal aguda.
En particular, los compuestos según la
invención, incluyendo sus sales fisiológicamente aceptables, son
adecuados para la prevención o el tratamiento de la diabetes, en
particular la diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, y/o
complicaciones diabéticas.
Además, los compuestos según la invención son
particularmente adecuados para la prevención o el tratamiento del
sobrepeso, obesidad (incluyendo la obesidad de clase I, clase II y/o
clase III), obesidad visceral y/o obesidad abdominal.
La dosificación requerida para lograr la
correspondiente actividad para el tratamiento o prevención
normalmente depende del compuesto que se va a administrar, el
paciente, la naturaleza y gravedad de la enfermedad o trastorno, y
el método y frecuencia de administración, y es el médico del
paciente quien debe decidirla. De forma conveniente, la
dosificación puede ser de 1 a 100 mg, preferiblemente de 1 a 30 mg,
por vía intravenosa, y de 1 a 1000 mg, preferiblemente de 1 a 100
mg, por vía oral, que en cada caso se administran de 1 a 4 veces
diarias. Para este fin, los compuestos de fórmula I preparados
según la invención pueden formularse, opcionalmente junto con otras
sustancias activas, junto con uno o más vehículos y/o diluyentes
inertes convencionales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa,
glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio,
polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua,
agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol,
propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o
sustancias grasas como grasa dura o sus mezclas adecuadas, para
producir preparaciones galénicas convencionales, como comprimidos
sencillos o revestidos, cápsulas, polvos, suspensiones o
supositorios.
Los compuestos según la invención también pueden
utilizarse junto con otras sustancias activas, en particular para
el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y trastornos
mencionados anteriormente. Otras sustancias activas que son
adecuadas para estas combinaciones incluyen, por ejemplo, las que
potencian el efecto terapéutico sobre un antagonista de SGLT según
la invención, con respecto a una de las indicaciones mencionadas y/o
que permitan reducir la dosificación de un antagonista de SGLT
según la invención. Los agentes terapéuticos que son adecuados para
esta combinación incluyen, por ejemplo, agentes antidiabéticos como
metformina, sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, tolbutamida,
glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidindionas (por
ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona), agonistas (por ejemplo, GI
262570) y antagonistas de gamma-PPAR, moduladores
de gamma/alfa-PPAR (por ejemplo, KRP 297),
inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo,
acarbosa, voglibosa), inhibidores de DPPIV (por ejemplo, LAF237,
MK-431), alfa2-antagonistas,
insulina y análogos de la insulina, GLP-1 y
análogos de GLP-1 (por ejemplo,
exendina-4) o amilina. La lista también incluye
inhibidores de la proteína tirosinafosfatasa 1, sustancias que
afecta a la producción desregulada de glucosa en el hígado, como
por ejemplo inhibidores de la
glucosa-6-fosfatasa, o
fructosa-1,6-bisfosfatasa, glucógeno
fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón e inhibidores de
la fosfoenol piruvato carboxiquinasa, glucógeno sintasa quinasa o
piruvato deshidroquinasa, agentes para disminuir los lípidos, como
por ejemplo inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa (por ejemplo,
simvastatina, atorvastatina), fibratos (por ejemplo, bezafibrato,
fenofibrato), ácido nicotínico y sus derivados, agonistas de
alfa-PPAR, agonistas de delta-PPAR,
inhibidores de ACAT (por ejemplo, avasimiba) o inhibidores de la
absorción de colesterol, como por ejemplo ezetimiba, sustancias de
unión al ácido biliar, como por ejemplo colestiramina, inhibidores
del transporte de ácido biliar ilíacos, compuestos que aumentan el
HDL, como inhibidores de CETP o reguladores de ABC1, o sustancias
activas para tratar la obesidad, como sibutramina o
tetrahidrolipostatina, dexfenfluramina, axoquina, antagonistas del
receptor de cannabinoides 1, antagonistas del receptor
MCH-1, agonistas del receptor MC4, antagonistas de
NPY5 o NPY2 o \beta3-agonistas, como
SB-418790 o AD-9677, y agonistas del
receptor 5HT2c.
Además, las combinaciones con fármacos para
influir en la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca
crónica o la aterosclerosis, como por ejemplo antagonistas de
A-II o inhibidores de ACE, inhibidores de ECE,
diuréticos, \beta-bloqueantes, antagonistas de Ca,
antihipertensivos de acción central, antagonistas del receptor
alfa-2-adrenérgico, inhibidores de
endopeptidasa neutra, inhibidores de la agregación de trombocitos y
otros, o sus combinaciones, son adecuados. Los ejemplos de
antagonistas del receptor de angiotensina II son candesartano
cilexetil, losartano de potasio, mesilato de eprosartano,
valsartano, telmisartano, irbesartano, EXP-3174,
L-158809, EXP-3312, olmesartano,
medoxomilo, tasosartano, KT-3-671,
GA-0113, RU-64276,
EMD-90423, BR-9701, etc. Los
antagonistas del receptor de angiotensina II se utilizan
preferiblemente para el tratamiento o prevención de la hipertensión
arterial y complicaciones de la diabetes, a menudo combinados con un
diurético, como hidroclorotiazida.
Una combinación con inhibidores de la síntesis
de ácido úrico o uricosúricos resulta adecuada para el tratamiento
o prevención de la gota.
Una combinación con antagonistas del receptor
GABA, bloqueantes del canal de Na, topiramato, inhibidores de la
proteína-quinasa C, inhibidores del producto final
de la glicación avanzada o inhibidores de la aldosa reductasa,
puede utilizarse para el tratamiento o la prevención de las
complicaciones de la diabetes.
La dosificación para los compañeros de
combinación mencionados anteriormente es normalmente 1/5 de la dosis
más baja normalmente recomendada, hasta 1/1 de la dosis normalmente
recomendada.
Por tanto, en otro aspecto, esta invención se
refiere al uso de un compuesto según la invención, o una sal
fisiológicamente aceptable de este compuesto, combinado con al menos
una de las sustancias activas descritas anteriormente como
compañero de combinación, para preparar una composición farmacéutica
que es adecuada para el tratamiento o la prevención de enfermedades
o trastornos que pueden verse afectados por la inhibición del
cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT. Estos son,
preferiblemente, enfermedades metabólicas, en particular una de las
enfermedades o trastornos listados anteriormente, más en particular
la diabetes o las complicaciones diabéticas.
El uso del compuesto según la invención, o su
sal fisiológicamente aceptable, en combinación con otra sustancia
activa puede tener lugar de forma simultánea o escalonada pero, en
particular, dentro de un corto espacio de tiempo. Si se administran
de forma simultánea, las dos sustancias activas se administran al
paciente juntas; mientras que si se utilizan en momentos
escalonados, las dos sustancias activas se administran al paciente
dentro de un periodo menor o igual a 12 horas, pero en particular
menor o igual a 6 horas.
Por consiguiente, en otro aspecto, esta
invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según la invención, o una sal fisiológicamente
aceptable de este compuesto, y al menos una de las sustancias
activas descritas anteriormente como compañeros de combinación,
opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes
inertes.
Así, por ejemplo, una composición farmacéutica
según la invención comprende una combinación de un compuesto de
fórmula I según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable
de este compuesto, y al menos un antagonista del receptor de
angiotensina II, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o
diluyentes inertes.
El compuesto según la invención, o su sal
fisiológicamente aceptable, y la otra sustancia activa que se va a
combinar con él pueden estar ambos presentes juntos en una
formulación, por ejemplo un comprimido o cápsula, o estar separados
en dos formulaciones idénticas o diferentes, por ejemplo en un
llamado kit de partes.
En el texto anterior y siguiente, los átomos de
H de los grupos hidroxilo no se muestran explícitamente en cada
caso en las fórmulas estructurales. Los ejemplos que siguen
pretenden ilustrar la presente invención sin restringirla.
Se añaden 38,3 mL de cloruro de oxalilo y 0,8 mL
de dimetilformamida a una mezcla de 100 g de ácido
5-bromo-2-clorobenzoico
en 500 mL de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante
14 h, después se filtra y se separa de todos los constituyentes
volátiles en un evaporador rotatorio. El residuo se disuelve en 150
mL de diclorometano, la disolución se enfría hasta -5ºC, y se
añaden 46,5 g de anisol. Entonces se añaden 51,5 g de tricloruro de
aluminio de forma discontinua de forma que la temperatura no sea
mayor que 5ºC. La disolución se agita durante 1 hora a
1-5ºC y después se vierte sobre hielo triturado. La
fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con
diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con ácido
clorhídrico acuoso 1 M, dos veces con una disolución de hidróxido
de sodio 1 M y con salmuera. Después, la fase orgánica se seca sobre
sulfato de sodio, el disolvente se elimina y el residuo se
recristaliza en etanol.
Rendimiento: 86,3 g (64% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 325/327/329
(Br+Cl) [M+H]^{+}
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El siguiente compuesto puede obtenerse de forma
análoga al ejemplo I:
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Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 305/307
(Br) [M+H]
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Una disolución de 86,2 g de
(5-bromo-2-clorofenil)-(4-metoxifenil)metanona
y 101,5 ml de trietilsilano en 75 mL de diclorometano y 150 mL de
acetonitrilo se enfría hasta 10ºC. Después, con agitación, se añaden
50,8 mL de eterato de trifluoruro de boro de forma que la
temperatura no sea mayor que 20ºC. La disolución se agita durante
14 h a temperatura ambiente, antes de añadir otros 9 mL de
trietilsilano y 4,4 mL de eterato de trifluoruro de boro. La
disolución se agita durante un periodo de 3 h más a
45-50ºC y después se enfría hasta la temperatura
ambiente. Se añade una disolución de 28 g de hidróxido de potasio en
70 mL de agua, y la mezcla resultante se agita durante 2 h. La fase
orgánica se separa y la fase acuosa se extrae otras tres veces con
éter diisopropílico. Las fases orgánicas reunidas se lavan dos
veces con una disolución de hidróxido de potasio 2 M y una vez con
salmuera, y se secan sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el
disolvente, el residuo se agita en etanol, se separa de nuevo y se
seca a 60ºC.
Rendimiento: 50,0 g (61% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 310/312/314
(Br+Cl) [M+H]^{+}
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El siguiente compuesto puede obtenerse de forma
análoga al ejemplo II:
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Espectro de masas (EI): m/z = 290/292 (Br)
[M]^{+}
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Una disolución de 14,8 g de
4-bromo-1-cloro-2-(4-metoxibencil)benceno
en 150 mL de diclorometano se enfría en un baño de hielo. Se añaden
50 mL de una disolución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano,
y la disolución resultante se agita durante 2 h a temperatura
ambiente. La disolución entonces se enfría en un baño de hielo de
nuevo, y se añade gota a gota una disolución acuosa saturada de
carbonato de potasio. A temperatura ambiente, la mezcla se ajusta
con ácido clorhídrico acuoso 1 M hasta un pH de 1, la fase orgánica
se separa y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio
y el disolvente se retira completamente.
Rendimiento: 13,9 g (98% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 295/297/299
(Br+Cl) [M-H]^{-}
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El siguiente compuesto puede obtenerse de forma
análoga al ejemplo III:
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\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 275/277
(Br) [M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 13,9 g de
4-(5-bromo-2-clorobencil)fenol
en 140 mL de diclorometano se enfría en un baño de hielo. Después
se añaden 7,54 g de cloruro de
terc-butildimetilsililo en 20 mL de diclorometano,
seguido de 9,8 mL de trietilamina y 0,5 g de dimetilaminopiridina.
La disolución resultante se agita durante 16 h a temperatura
ambiente y después se diluye con 100 mL de diclorometano. La fase
orgánica se lava dos veces con ácido clorhídrico acuoso 1 M y una
vez con una disolución de bicarbonato de sodio acuosa, y después se
seca sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente, el
residuo se filtra a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de
etilo 100:1).
Rendimiento: 16,8 g (87% de la teoría)
Espectro de masas (EI): m/z = 410/412/414
(Br+Cl) [M]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto puede obtenerse de forma
análoga al ejemplo IV:
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\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 391/393
(Br) [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 4 g de tamiz molecular 4\ring{A}
recién activado y 3,3 g de
N-metilmorfolin-N-óxido a una
disolución de 10,0 g de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-\alpha-D-glucopiranosa
en 140 mL de diclorometano. La disolución se agita durante 20 min a
temperatura ambiente, antes de añadir 0,3 g de perrutenato de
tetra-n-propilamonio. Después de
agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la disolución se diluye
con diclorometano y se filtra a través de Celite. El filtrado se
lava con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio y agua, y
después se seca sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el
disolvente, el residuo se cromatografía sobre gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo 4:1).
Rendimiento: 8,2 g (82% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 539
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 20 g de
D-glucono-1,5-lactona
y 98,5 mL de N-metilmorfolina en 200 mL de
tetrahidrofurano se enfría hasta -5ºC. Después se añaden gota a
gota 85 mL de cloruro de trimetilsililo de forma que la temperatura
no sea mayor que 5ºC. La disolución entonces se agita durante 1 h a
temperatura ambiente, durante 5 h a 35ºC y de nuevo durante 14 h a
temperatura ambiente. Después de la adición de 300 mL de tolueno la
disolución se enfría en un baño de hielo y se añaden 500 mL de agua
de forma que la temperatura no sea mayor que 10ºC. Después la fase
orgánica se separa y se lava con una disolución acuosa de
dihidrógeno-fosfato de sodio, agua y salmuera. El
disolvente se elimina y el residuo se evapora azeotrópicamente
utilizando tolueno.
Rendimiento: 52,5 g (aprox. 90% puro)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 467
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 0,34 g de
[4-(5-bromo-2-metilbencil)fenoxi]-terc-butildimetilsilano
en 3 mL de tetrahidrofurano seco se enfría hasta -80ºC bajo una
atmósfera de argón. Se añaden 0,54 mL de una disolución 1,6 M de
n-butil-litio en hexano gota a gota
y la disolución resultante se agita durante 1,5 h a -78ºC. Una
disolución de 0,43 g de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucopiranona
en 2,5 mL de tetrahidrofurano enfriada hasta -80ºC se añade gota a
gota a esta disolución mediante una aguja de transferencia. La
disolución resultante se agita durante 5 h a -78ºC. La reacción se
extingue con una disolución de 0,1 mL de ácido acético en 1 mL de
tetrahidrofurano y se calienta hasta la temperatura ambiente.
Después se añade una disolución acuosa de bicarbonato de sodio y la
mezcla se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se secan sobre sulfato de sodio, y el disolvente se
evapora. El residuo se purifica mediante una cromatografía sobre gel
de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 15:1->4:1).
Rendimiento: 0,48 g (aprox. 88% puro)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 868
[M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 0,48 g (aprox. 88% puro) de
1-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-hidroxi-D-glucopiranosil)-3-[4-(terc-butildimetilsililoxi)bencil]-4-metilbenceno
en 3,5 mL de acetonitrilo seco se enfría hasta -40ºC bajo una
atmósfera de argón. Se añaden gota a gota 0,13 mL
triisopropilsilano y 0,08 mL de eterato de trifluoruro de boro. La
disolución se agita durante 3 h a -35ºC, antes de añadir otros 0,02
mL de triisopropilsilano y 0,01 mL de eterato de trifluoruro de
boro. Después de 2 h más a -40ºC se añade una disolución
acuosa de carbonato de potasio y la mezcla resultante se agita
durante 1 h a temperatura ambiente. Entonces se añade agua y la
mezcla se extrae cuatro veces con acetato de etilo. La fase
orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se concentra y se
cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo
10:1->4:1).
Rendimiento: 0,24 g (68% de la teoría).
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 738
[M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 14,0 g de
[4-(5-bromo-2-clorobencil)fenoxi]-terc-butildimetilsilano
en 150 mL de hexano y 30 mL de tetrahidrofurano se enfría hasta
-80ºC bajo una atmósfera de argón. Se añaden gota a gota 11,8 mL
de una disolución enfriada a -70ºC de terc-butil litio en
pentano (1,7 M) a la disolución de bromobenceno y la disolución
resultante se agita durante 45 min a -80ºC. Después se añade una
disolución enfriada a -70ºC de 18,1 g de
2,3,4,6-tetrakis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona
en 50 mL de hexano. La disolución resultante se agita durante 1 h a
-70ºC. Se añaden 150 mL de una disolución acuosa de ácido acético
al 1% y se retira el baño refrigerante. Después de calentar la
disolución de reacción a la temperatura ambiente, la fase orgánica
se separa y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Después
de secar las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, el
disolvente se evapora y el residuo se disuelve en 150 mL de metanol.
La disolución resultante se trata con 1 mL de ácido metanosulfónico
y se agita a temperatura ambiente durante 16 h. La disolución de
reacción se neutraliza con una disolución acuosa de bicarbonato de
sodio, la mayor parte del metanol se evapora y el residuo acuoso se
extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se
secan sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evapora. El residuo
se disuelve en la menor cantidad posible de metanol y acetato de
etilo y la disolución resultante se añade a éter de petróleo. El
precipitado se separa por filtración y se seca a 50ºC.
Rendimiento: 10,0 g (72% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 433/435
(Cl) [M+Na]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto puede obtenerse de forma
análoga al ejemplo IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 389
[M-H]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 25,0 g de
1-cloro-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxibencil)benceno
y 20,0 mL de trietilsilano en 120 mL de diclorometano y 360 mL de
acetonitrilo se enfría a una temperatura en el intervalo de -5ºC a
-10ºC. Se añaden gota a gota 10,0 mL de eterato de trifluoruro de
boro y la disolución se agita en el baño refrigerante durante 1 h.
Se añade una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, se
separa la fase orgánica y se extrae la fase acuosa con acetato de
etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio
y el disolvente se retira a vacío. El residuo se lava con éter
diisopropílico y se disuelve en la menor cantidad posible de
acetato de etilo. La disolución resultante se trata con ciclohexano
y el precipitado se separa por filtración y se seca a 50ºC.
Rendimiento: 23,0 g (99% de la teoría, mezcla
aproximadamente 7:1 con \alpha-anómero)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 425/427
(Cl) [M+HCOO]^{-}
El siguiente compuesto puede obtenerse de forma
análoga al ejemplo X:
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 378
[M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 23,0 g
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxi-bencil)-benceno
y 55 mL piridina en 200 mL diclorometano se añaden 60 mL de
anhídrido acético seguidos de 0,1 g de
4-dimetilaminopiridina. La disolución se agita a
temperatura ambiente durante 1 h. Después, la disolución se diluye
con diclorometano y se lava con ácido clorhídrico acuoso 2 M. La
fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, y el disolvente se
evapora. El residuo se recristaliza en etanol para dar el
\beta-anómero puro como un sólido blanco.
Rendimiento: 7,8 g (22% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 608/610
(Cl) [M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto puede obtenerse de forma
análoga al ejemplo XI:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 588
[M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 7,9 g de
1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-acetoxibencil)benceno
en 150 mL de metanol se le añaden 25 mL de una disolución acuosa de
hidróxido de potasio 4 M. La disolución se agita durante 1 h a
temperatura ambiente y después se ajusta su pH a 5 con ácido
clorhídrico 4 M. Se evapora la mayor parte del metanol y la
disolución resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos
reunidos se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se retira
a vacío.
Rendimiento: 5,1 g (100% de la teoría)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 398/400
(Cl) [M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto puede obtenerse de forma
análoga al ejemplo XII:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 378
[M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
A un matraz purgado con argón cargado con 0,43 g
de carbonato de cesio y 1 mL de N-metilpirrolidinona se
añaden 0,28 g 3-yodopiridina, 12 mg
2,2,6,6-tetrametilhepta-3,5-diona
y 34 mg de cloruro de cobre (I). El matraz se sella herméticamente
y la mezcla se agita a 120ºC durante la noche. Después de enfriar la
mezcla de reacción a temperatura ambiente, se evapora el disolvente
y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice
(diclorometano:metanol 1:0->5:1).
Rendimiento: 82 mg (14% de la teoría).
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 458/460
(Cl) [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos pueden obtenerse de
forma análoga al Ejemplo 1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 459/461
(Cl) [M+H]^{+}
El compuesto se obtiene a partir de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxi-bencil)benceno
y 5-bromopirimidina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 458/460
(Cl) [M+H]^{+}
El compuesto se obtiene a partir de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxi-bencil)benceno
y 2-bromopiridina.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 458/460
(Cl) [M+H]^{+}
El compuesto se obtiene a partir de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxi-bencil)benceno
y 4-yodopiridina.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 459/461
(Cl) [M+H]^{+}
El compuesto se obtiene a partir de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxi-bencil)benceno
y 2-bromopirimidina.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 473/475
(Cl) [M+H]^{+}
El compuesto se obtiene a partir de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxi-bencil)benceno
y
3-yodo-6-metil-piridazina.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 459/461
(Cl) [M+H]^{+}
El compuesto se obtiene a partir de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxi-bencil)benceno
y 2-yodopirazina.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 489/491
(Cl) [M+H]^{+}
El compuesto se obtiene a partir de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxi-bencil)benceno
y
3-yodo-6-metoxi-piridazina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos también se preparan de
forma análoga a los ejemplos mencionados anteriormente y otros
métodos conocidos de la bibliografía:
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}
\newpage
A continuación se describen algunos ejemplos de
formulaciones en los cuales la expresión "sustancia activa"
indica uno o más compuestos según la invención, incluyendo sus
sales. En el caso de una de las combinaciones con una o más
sustancias activas como se describió previamente, la expresión
"sustancia activa" también incluye las otras sustancias
activas.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
1 comprimido contiene:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Método de preparación:
La sustancia activa, la lactosa y el almidón se
mezclan juntos y se humedecen uniformemente con una disolución
acuosa de la polivinilpirrolidona. Después de haber tamizado la
composición húmeda (tamaño de malla 2,0 mm) y de haber secado en un
secador de tipo cremallera a 50ºC, se tamiza de nuevo (tamaño de
malla 1,5 mm) y se añade el lubricante. La mezcla terminada se
comprime formando comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
1 comprimido contiene:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación:
La sustancia activa mezclada con la lactosa, el
almidón de maíz y el sílice se humedece con una disolución acuosa
de polivinilpirrolidona al 20% y se hace pasar a través de tamiz con
tamaño de malla de 1,5 mm. Los gránulos, secados a 45ºC, se hacen
pasar a través del mismo tamiz de nuevo y se mezclan con la cantidad
especificada de estearato de magnesio. A partir de la mezcla se
comprimen comprimidos.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
1 cápsula contiene:
Preparación:
La sustancia activa se mezcla con los
excipientes, se hace pasar a través de un tamiz con un tamaño de
malla de 0,75 mm y se mezcla de forma homogénea utilizando un
aparato adecuado. La mezcla terminada se envasa en cápsulas de
gelatina dura de tamaño 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
1 supositorio contiene:
Preparación:
Después de que se ha derretido la masa de
supositorio, se distribuye la sustancia activa de forma homogénea
en ella y la masa fundida se vierte en moldes enfriados.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
Preparación:
La sustancia activa se disuelve en la cantidad
necesaria de HCl 0,01 N, se hace isotónica con sal común, se
esteriliza mediante filtración y se transfiere a ampollas de 2
mL.
\vskip1.000000\baselineskip
Composición:
Preparación:
La sustancia activa se disuelve en la cantidad
necesaria de HCl 0,01 N, se hace isotónica con sal común, se
esteriliza mediante filtración y se transfiere a ampollas de 10
mL.
Claims (26)
1. Derivados de
(heteroariloxi-bencil)-benceno
sustituidos con glucopiranosilo de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo yodo, alquilo C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, (alquenil C_{2-4})-(alcoxi C_{1-4}), (alquinil C_{2-4})-(alcoxi C_{1-4}), metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etilo sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etoxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, alquilo C_{1-4} sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{2-4} sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-(alquilo C_{1-3}), cicloalquiloxi C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-(alcoxi C_{1-3}), cicloalqueniloxi C_{5-7}, hidroxi, amino, nitro o ciano, en los que en los grupos cicloalquilo C_{5-6} un grupo metileno puede estar sustituido por O;
- R^{2}
- indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano o nitro, en los que el grupo alquilo o alcoxi puede estar mono- o polisustituido con flúor, y
- R^{3}
- indica un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; o
- \quad
- un grupo heteroarilo bicíclico de 8, 9 ó 10 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S; y en donde el anillo del grupo heteroarilo bicíclico unidos al oxígeno de éter del grupo -O-R^{3} es heteroaromático; y
- \quad
- en donde dichos grupos heteroarilo pueden poseer 1 ó 2 grupos carbonilo como parte del sistema de anillo aromático mono- o bicíclico; y
- \quad
- en donde un átomo de N de dichos grupos heteroarilo puede estar oxidado para formar el correspondiente N-óxido; y
- \quad
- en donde uno o más grupos metino en dichos grupos heteroarilo pueden estar sustituidos, independientemente unos de otros, con un sustituyente L1; y
- \quad
- en donde uno o más grupos imino en dichos grupos heteroarilo pueden estar sustituidos, independientemente unos de otros, con un sustituyente R^{N}; y
R^{4}, R^{5},
independientemente unos de otros, indican hidrógeno, flúor, cloro,
bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo C_{1-3},
alcoxi C_{1-3}, o un grupo metilo o metoxi
sustituido con 1 a 3 átomos de
flúor,
- L1,
- independientemente unos de otros, se seleccionan de flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-3}, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, (alquil C_{1-3})-amino y di(alquil C_{1-3})-amino; y
- R^{N},
- independientemente unos de otros, se seleccionan de alquilo C_{1-3}; y
R^{6}, R^{7a}, R^{7b},
R^{7c}, independientemente uno de otro, tienen un significado
seleccionado de hidrógeno, (alquil
C_{1-18})carbonilo, (alquil
C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y
aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo,
en los que los grupos arilo pueden estar mono- o disustituidos,
independientemente unos de otros, con grupos L1 iguales o
diferentes;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo que
pueden estar sustituidos como se define; y
en los que, a menos que se indique lo contrario,
los grupos alquilo mencionados anteriormente pueden tener cadena
lineal o ramificada,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas
de los mismos y sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivados de
(heteroariloxi-bencil)-benceno
sustituidos con glucopiranosilo de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizados por la fórmula general I.2
en donde los grupos R^{1} a
R^{6} y R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} se definen como en la
reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Derivados de
(heteroariloxibencil)benceno sustituidos con glucopiranosilo
según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque el grupo
R^{3} es un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros, en
donde la expresión grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros
indica un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo, piridilo o
tetrazolilo, o
un grupo pirrolilo, furanilo, tienilo o
piridilo, en los que uno o dos grupos metino están sustituidos, en
cada caso, por un átomo de nitrógeno,
en donde el grupo heteroarilo puede poseer 1 ó 2
grupos carbonilo como parte del sistema de anillo heteroaromático;
y
en donde un átomo de N del grupo heteroarilo
puede estar oxidado para formar el correspondiente N-óxido; y
en donde uno o más grupos metino del grupo
heteroarilo pueden estar sustituidos independientemente unos de
otros con un sustituyente L1; y
en donde uno o más grupos imino del grupo
heteroarilo pueden estar sustituidos independientemente unos de
otros con un sustituyente R^{N};
en los que L1 y R^{N} son como se definió en
la reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Derivados de
(heteroariloxi-bencil)-benceno
sustituidos con glucopiranosilo según una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque el grupo
R^{1} indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, metilo
sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3
átomos de flúor, cicloalquiloxi C_{3-7} o
(cicloalquil C_{3-7})-(alcoxi
C_{1-3}), en los que los grupos cicloalquilo
C_{5-6}, un grupo metileno puede estar sustituido
por O.
5. Derivados de
(heteroariloxi-bencil)-benceno
sustituidos con glucopiranosilo según una o más de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque el grupo
R^{2} indica hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi y
metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor.
6. Derivados de
(heteroariloxi-bencil)-benceno
sustituidos con glucopiranosilo según una o más de las
reivindicaciones 1 a 5, que se caracterizan porque los grupos
R^{4} y/o R^{5}, independientemente unos de otros, representan
hidrógeno o flúor.
7. Derivados de
(heteroariloxi-bencil)-benceno
sustituidos con glucopiranosilo según una o más de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque el grupo
R^{6} indica hidrógeno, (alquil
C_{1-8})oxicarbonilo, (alquil
C_{1-8})carbonilo o benzoílo,
preferiblemente hidrógeno.
8. Derivados de
(heteroariloxi-bencil)-benceno
sustituidos con glucopiranosilo según una o más de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque los grupos
R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} representan hidrógeno.
9. Sales fisiológicamente aceptables de los
compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, con
ácidos inorgánicos u orgánicos.
10. Composición farmacéutica, que contiene un
compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal
fisiológicamente aceptable según la reivindicación 9, opcionalmente
junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
11. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente aceptable
según la reivindicación 9, para preparar una composición
farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de
enfermedades o trastornos que pueden verse influidos por la
inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio
SGLT.
12. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente aceptable
según la reivindicación 9, para preparar una composición
farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de
trastornos metabólicos.
13. Uso según la reivindicación 12,
caracterizado porque el trastorno metabólico se selecciona
del grupo que consiste en la diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo
2, complicaciones de la diabetes, acidosis o cetosis metabólica,
hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabólico de la
glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico,
dislipidemias de diferente origen, aterosclerosis y enfermedades
relacionadas, obesidad, hipertensión arterial, insuficiencia
cardíaca crónica, edema e hiperuricemia.
14. Uso de al menos un compuesto según al menos
una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente
aceptable según la reivindicación 9, para preparar una composición
farmacéutica para inhibir el cotransportador de glucosa dependiente
de sodio SGLT2.
15. Uso de al menos un compuesto según al menos
una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente
aceptable según la reivindicación 9, para preparar una composición
farmacéutica para prevenir la degeneración de las células beta
pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar la funcionalidad de
células beta pancreáticas.
16. Uso de al menos un compuesto según al menos
una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente
aceptable según la reivindicación 9, para preparar diuréticos y/o
antihipertensivos.
17. Proceso para preparar una composición
farmacéutica según la reivindicación 10, caracterizado porque
un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, o una
sal fisiológicamente aceptable según la reivindicación 9, se
incorpora en uno o más vehículos y/o diluyentes inertes mediante un
método no químico.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Proceso para preparar un compuesto de
fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 8,
caracterizado porque un compuesto de formula general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R'
- indica H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d}, independientemente uno de otro, tienen uno de los
significados indicados para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b},
R^{7c}, indican un grupo bencilo, o un grupo
R^{a}R^{b}R^{c}Si, o un grupo cetal o acetal, en los que, en
cada caso, dos grupos adyacentes R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d} pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico, o un puente
1,2-di(alcoxi
C_{1-3})-1,2-di(alquil
C_{1-3})etileno, en el que el puente
etileno mencionado anteriormente forma, junto con dos átomos de
oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo piranosa,
un anillo dioxano sustituido, y en los que los grupos alquilo, arilo
y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno o
alcoxi C_{1-3}, y en los que los grupos bencilo
también pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil
C_{1-3})amino;
y
R^{a}, R^{b}, R^{c},
independientemente unos de otros, indican alquilo
C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo
C_{1-3}), en los que los grupos arilo o alquilo
pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo,
preferiblemente grupos fenilo;
y R^{1} a R^{5}, y R^{6}, R^{7a},
R^{7b}, R^{7c} tienen los significados indicados en las
reivindicaciones 1 a 8,
se hace reaccionar con un agente reductor en
presencia de un ácido de Lewis o Br\diameternsted, en los que
cualquier grupo protector presente se escinde simultánea o
posteriormente;
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera, en la que R^{6} indica un átomo de
hidrógeno, se convierte mediante acilación en un correspondiente
compuesto de acilo de fórmula general I, y/o
si es necesario, cualquier grupo protector
utilizado en las reacciones descritas anteriormente se escinde
y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera se separa en sus estereoisómeros y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera se convierte en sus sales, en particular,
para un uso farmacéutico, en sus sales fisiológicamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Proceso según la reivindicación 18,
caracterizado porque el compuesto de fórmula general II se
obtiene mediante el proceso descrito en la reivindicación 20 ó
21.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Proceso para preparar compuestos de fórmula
general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R'
- indica H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d}, independientemente uno de otro, tienen uno de los
significados indicados para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b},
R^{7c}, indican un grupo bencilo, o un grupo
R^{a}R^{b}R^{c}Si, o un grupo cetal o acetal, en los que, en
cada caso, dos grupos adyacentes R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d} pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico, o un puente
1,2-di(alcoxi
C_{1-3})-1,2-di(alquil
C_{1-3})etileno, en el que el puente
etileno mencionado anteriormente forma, junto con dos átomos de
oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo piranosa,
un anillo dioxano sustituido, y en los que los grupos alquilo, arilo
y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno o
alcoxi C_{1-3}, y en los que los grupos bencilo
también pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil
C_{1-3})amino;
y
R^{a}, R^{b}, R^{c},
independientemente unos de otros, indican alquilo
C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo
C_{1-3}), en los que los grupos arilo o alquilo
pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo,
preferiblemente grupos fenilo;
y R^{1} a R^{5}, y R^{6}, R^{7a},
R^{7b}, R^{7c} tienen los significados indicados en las
reivindicaciones 1 a 8,
en el que un compuesto organometálico (V), que
puede obtenerse mediante intercambio de
halógeno-metal o insertando un metal en el enlace
carbono-halógeno de un compuesto de
halógeno-bencilbenceno de fórmula general IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Hal indica Cl, Br e I, y
R^{1} a R^{5} son como se definieron anteriormente, y
opcionalmente después de una transmetalación, se añade a una
gluconolactona de fórmula general
VI
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{8a}, R^{8b},
R^{8c}, R^{8d} son como se han definido
anteriormente,
y
después el aducto resultante se hace reaccionar
con agua o un alcohol R'-OH, en el que R' indica
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, en
presencia de un ácido y, opcionalmente, el producto obtenido en la
reacción con agua, en el que R' indica H, se convierte en una
posterior reacción con un agente acilante en el producto de fórmula
II, en la que R' indica (alquil
C_{1-18})carbonilo, (alquil
C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo o
aril-(alquil C_{1-3})carbonilo, que puede
estar sustituido como se especifica.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Proceso según la reivindicación 20,
caracterizado porque el compuesto organometálico (V) es un
compuesto de litio o magnesio.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Proceso para preparar los compuestos de
fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 8, en la que
R^{6}, R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} representan hidrógeno, que se
caracteriza porque se hidroliza un compuesto de fórmula
general III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d}, independientemente uno de otro, tienen uno de los
significados indicados para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b},
R^{7c}, pero al menos uno de los grupos R^{8a}, R^{8b},
R^{8c}, R^{8d} no indica hidrógeno, o indica un grupo bencilo, o
un grupo R^{a}R^{b}R^{c}Si, o un grupo cetal o acetal, en los
que, en cada caso, dos grupos adyacentes R^{8a}, R^{8b},
R^{8c}, R^{8d} pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico, o
un puente 1,2-di(alcoxi
C_{1-3})-1,2-di(alquil
C_{1-3})etileno, en el que el puente
etileno mencionado anteriormente forma un anillo dioxano sustituido
junto con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono
asociados del anillo de piranosa, y en los que los grupos alquilo,
arilo y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno
o alcoxi C_{1-3}, y en los que los grupos bencilo
también pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil
C_{1-3})amino;
y
R^{a}, R^{b}, R^{c},
independientemente unos de otros, representan alquilo
C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo
C_{1-3}), en los que los grupos alquilo o arilo
pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo,
preferiblemente grupos fenilo;
y R^{1} a R^{5}, y R^{6}, R^{7a},
R^{7b}, R^{7c} tienen los significados indicados en las
reivindicaciones 1 a 8,
y
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera, en la que R^{6} indica un átomo de
hidrógeno, se convierte mediante acilación en un correspondiente
compuesto de acilo de fórmula general I, y/o
si es necesario, cualquier grupo protector
utilizado en las reacciones descritas anteriormente se escinde
y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera se separa en sus estereoisómeros y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera se convierte en sus sales, en particular,
para un uso farmacéutico, en sus sales fisiológicamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Proceso según la reivindicación 22,
caracterizado porque el compuesto de fórmula III se obtiene
mediante un proceso descrito en la reivindicación 18 ó 19.
24. Compuesto de fórmula general IV
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Hal indica cloro, bromo o
yodo, y los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se
definen según una o más de las reivindicaciones 1 a
6.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Compuesto de fórmula IV según la
reivindicación 24, caracterizado por la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Hal indica cloro, bromo o
yodo, y los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se
definen según una o más de las reivindicaciones 1 a
6.
26. Compuesto de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R'
- indica H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d}, independientemente uno de otro, tienen uno de los
significados indicados para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b},
R^{7c}, o indican un grupo bencilo, o un grupo
R^{a}R^{b}R^{c}Si, o un grupo cetal o acetal, en los que, en
cada caso, dos grupos adyacentes R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d} pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico, o un puente
1,2-di(alcoxi
C_{1-3})-1,2-di(alquil
C_{1-3})etileno, en el que el puente
etileno mencionado anteriormente forma, junto con dos átomos de
oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo piranosa,
un anillo dioxano sustituido, y en los que los grupos alquilo, arilo
y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno o
alcoxi C_{1-3}, y en los que los grupos bencilo
también pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil
C_{1-3})amino;
y
R^{a}, R^{b},
R^{c},independientemente unos de otros, indican alquilo
C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo
C_{1-3}), en los que los grupos arilo o alquilo
pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo,
preferiblemente grupos fenilo;
y R^{1} a R^{5} se definen según una o más
de las reivindicaciones 1 a 6.
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