KR20080102395A

KR20080102395A - 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 용도 및 이들의 제조방법

Info

Publication number: KR20080102395A
Application number: KR1020087022537A
Authority: KR
Inventors: 마티아스 에크하르트; 페터 아익켈만; 프랑크 힘멜스바흐; 아힘 자우어; 레오 토마스
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2006-02-15
Filing date: 2007-02-14
Publication date: 2008-11-25
Also published as: BRPI0707849A2; CA2635838A1; NO20082649L; AR059489A1; WO2007093610A1; TW200801029A; EP1989191B1; EA200801773A1; ATE517099T1; US7745414B2; US20080058379A1; EP1989191A1; AU2007216452A1; ECSP088605A; IL193385A0; JP2009531291A

Abstract

본 발명은 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 이의 토토머, 입체이성체, 혼합물 또는 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R³은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시 메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 메틸옥시, 에틸옥시, 이소프로필옥시, 디플루오로메틸옥시, 트리플루오로메틸옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시, 1-아세틸-피 페리딘-4-일옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴 및 시아노이고,

β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹은 (C₁ _-18-알킬)카보닐, (C₁ _-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C₁ _-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화된다.

본 발명에 따르는 화합물은 대사성 장애를 치료하는데 적합하다.

글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 대사성 장애, 이뇨제, 고혈압치료제.

Description

글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 당해 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이들의 용도 및 이들의 제조방법{Glycopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture}

본 발명은 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 또는 이의 토토머, 입체이성체, 혼합물 또는 이의 염에 관한 것이다.

상기 화학식 I에서,

R³ 그룹은 이후에 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한 대사성 질환 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 뿐만 아니라, 본 발명에 따르는 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 약제학적 조성물의 제조방법 뿐만 아니라, 본 발명에 따르는 화합물에 관한 것이다.

문헌에서, 나트륨-의존성 글루코즈 공운반자 SGLT2에 대한 억제 효과를 갖는 화합물이 질환, 특히 당뇨병의 치료를 위해 제안되고 있다.

글루코피라노실-치환된 방향족 그룹 및 이의 제조방법과, SGLT2 억제제와 같은 이들의 가능한 작용은 국제 공개공보 제WO 2005/092877호 및 본원에 인용된 간행물에 공지되어 있다.

발명의 목적

본 발명의 목적은 신규한 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 특히 나트륨-의존성 글루코즈 공운반자 SGLT, 특히 SGLT2에 대해 활성이 있는 화합물을 발견하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 공지된, 구조적으로 유사한 화합물에 비하여, 생체내 및/또는 시험관내에서 나트륨-의존성 글루코즈 공운반자 SGLT2에 대한 개선된 억제 효과를 갖고/갖거나 보다 양호한 약물학적 또는 약동학적 특성을 갖는 글루코피라노실-치환된 벤젠 유도체를 발견하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 대사성 장애, 특히 당뇨병의 예방 및/또는 치료에 적합한 신규한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 전술한 것 및 이후에 기술되는 것으로부터 직접 숙련가가 알 수 있을 것이다.

본 발명의 목적

첫 번째 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 이의 토토머, 입체이성체, 혼합물 또는 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R³은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 메틸옥시, 에틸옥시, 이소프로필옥시, 디플루오로메틸옥시, 트리플루오로메틸옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시, 1-아세틸-피페리딘-4-일옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴 및 시아노이며,

본 발명에 따르는 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 유용한 약물학적 특성, 특히 나트륨-의존성 글루코즈 공운반자 SGLT, 특히 SGLT2에 대한 억제 효과를 갖는다. 더욱이, 본 발명에 따르는 화합물은 나트륨-의존성 글루코즈 공운반자 SGLT1에 대한 억제 효과를 가질 수 있다. SGLT1에 대한 가능한 억제 효과를 비교해 보면, 본 발명에 따르는 화합물은 바람직하게는 SGLT2를 선택적으로 억제한다.

본 발명은 또한 본 발명에 따르는 화합물의 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 본 발명에 따르는 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 나트륨-의존성 글루코즈 공운반자 SGLT, 특히 SGLT2를 억제함으로써 영향을 받을 수 있는 질환이나 상태의 치료 또는 예방에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 하나 이상의 대사성 장애를 치료하는데 적합한 약제학적 조 성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.

추가의 측면에서, 본 발명은 췌장 베타 세포의 변성을 예방 및/또는 췌장 베타 세포의 기능을 개선 및/또는 회복하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나의 용도에 관한 것이다.

추가의 측면에서, 본 발명은 지방 간의 과도한 축적으로 인한 질환 또는 상태를 예방, 서서히 진행, 지연 또는 치료할 필요가 있는 환자에서 지방 간의 과도한 축적에 기인한 질환 또는 상태를 예방, 서서히 진행, 지연 또는 치료하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 나트륨-의존성 글루코즈 공운반자 SGLT, 특히 SGLT2 억제용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염 중 하나를 비화학적 방법에 의해 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 혼입시킴을 특징으로 하는, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한,

a) 상기 및 이하에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 II의 화합물을 루이스 산 또는 브뢴스테드 산의 존재하에 환원제와 반응시키면서, 존재하는 임의의 보호 그룹을 동시에 또는 이어서 개열시키거나,

b) 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 화학식 III의 화합물을 개열시키고,

경우에 따라, 이와 같이 수득한 화학식 I의 화합물을 아실화에 의해 상응하는 화학식 I의 아실 화합물로 전환시키고/시키거나,

경우에 따라, 상기 기술한 반응에 사용되는 보호 그룹을 개열시키고/시키거나,

경우에 따라, 이와 같이 수득한 화학식 I의 화합물을 이의 입체이성체로 분할시키고/시키거나,

경우에 따라, 이와 같이 수득한 화학식 I의 화합물을 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 생리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.

상기 화학식 II 및 III에서,

R'는 H, C₁ _-4 알킬, (C₁ _-18 알킬)카보닐, (C₁ _-18 알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐 및 아릴-(C₁ _-3 알킬)카보닐이고, 여기서, 알킬 또는 아릴 그룹은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,

R^8a, R^8b, R^8c 및 R^8d는 서로 독립적으로, 수소, 알릴 그룹, 벤질 그룹, (C₁ _-4-알킬)카보닐, (C₁ _- ₄알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐, 아릴-(C₁ _-3-알킬)카보닐, 아릴-(C₁ _-3-알킬)옥시카보닐, R^aR^bR^cSi 그룹, 케탈 또는 아세탈 그룹, 특히 알킬리덴 또는 아릴알킬리덴 케탈 또는 아세탈 그룹이고, 각 경우에 두 개의 인접한 R^8a, R^8b, R^8c 및 R^8d는 사이클릭 케탈 또는 아세탈 그룹을 형성하거나, 1,2-디(C₁ _-3 알콕시)-1,2-디(C₁ _-3 알킬)-에틸렌 브릿지를 형성할 수 있고, 여기서, 상기 언급한 에틸렌 브릿지는 피라노즈 환의 두 개의 산소원자 및 두 개의 결합된 탄소원자와 함께, 치환된 디옥산 환, 특히 2,3-디메틸-2,3-디(C₁ _-3 알콕시)-1,4-디옥산 환을 형성하고, 알킬, 알릴, 아릴 및/또는 벤질 그룹은 할로겐 또는 C₁ _-3 알콕시에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 벤질 그룹은 또한 디-(C₁ _-3 알킬)아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고, 단 화학식 III에서, R^8a, R^8b, R^8c 및 R^8d로부터 선택된 하나 이상의 치환체는 수소가 아니고, 보호 그룹 R^8a, R^8b, R^8c 및 R^8d은 수소가 아니고,

R^a, R^b 및 R^c는 서로 독립적으로, C₁ _-4 알킬, 아릴 또는 아릴-C₁ _-3 알킬이고, 여기서, 아릴 또는 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 상기 그룹의 정의에서 언급한 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹이고,

R³ 그룹은 상기 및 이후에 정의된 바와 같다.

본 발명의 추가의 측면은 이하 반응식 및 실시예 부분에 기재된 신규한 중간체에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 측면, 특히 화합물, 약제학적 조성물 및 이의 용도는, 상기 및 이후에 정의된 바와 같은 화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 또는 이의 토토머, 입체이성체, 혼합물 또는 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

바람직하게는, β-D-글루코피라노실 그룹의 모든 하이드록실 그룹은 치환되지 않거나, 단지 β-D-글루코피라노실 그룹의 하이드록실 그룹 O-6은 정의된 바와 같이 치환된다. 바람직한 치환체는 (C₁ _-8-알킬)카보닐, (C₁ _-8-알킬)옥시카보닐 및 페닐카보닐 중에서 선택된다. 보다 바람직한 치환체는 아세틸, 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐, 특히 아세틸 및 에톡시카보닐 중에서 선택된다.

사이클릭 그룹, 예를 들면, 페닐 환의 치환체의 결합이 사이클릭 그룹의 중심에 대해 표시되어 있는, 상기 및 이후에 사용되는 구조식의 명명은 달리 제시되지 않는 한, 이러한 치환체가 H 원자를 함유하는 사이클릭 그룹의 자유로운 위치에 결합될 수 있음을 나타낸다.

본 발명에 따르는 화합물은 주로 공지된 합성법을 사용하여 수득할 수 있다. 바람직하게는, 당해 화합물은 이후에 보다 상세히 기술되는 본 발명에 따르는 방법을 따라 수득된다.

본 발명에 따르는 화학식 II의 글루코즈 유도체는 유기금속 화합물 형태인 바람직한 벤질벤젠 화합물을 가하여 D-글루코노락톤 또는 이의 유도체로부터 합성할 수 있다(반응식 1).

반응식 1에 따르는 반응은 바람직하게는 화학식 IV의 할로겐화 벤질벤젠 화합물(여기서, Hal은 염소, 브롬 또는 요오드이다)로부터 출발로 하여 수행한다. 반응식 1에서 R¹은, 시아노 또는 이후에 염소, 브롬, 카복시, 카복실산 에스테르, 카복스아미드 또는 이의 유도체와 같은 시아노 그룹으로 전환될 수 있는 그룹, 붕소 또는 실릴 그룹, 보호된 또는 차단된 아미노 관능기(예: 아세탈 또는 티아졸), 또는 보호된 또는 차단된 아미노 관능기(예: 니트로)이다. 상응하는 염소화, 브롬화 또는 요오드화 벤질벤젠(IV)으로부터, 소위 할로겐-금속 교환반응에 의해 또는 금속을 탄소-할로겐 결합으로 삽입시킴으로써 벤질벤젠(V)의 그리냐르 또는 리튬 시약을 제조할 수 있다. 상응하는 리튬 화합물(V)을 합성하기 위한 할로겐-금속 교환반응은, 예를 들면, 유기리튬 화합물(예: n-, 2급 또는 3급 부틸리튬)을 사용하여 수행할 수 있다. 유사한 마그네슘 화합물은, 금속화 공정을 촉진시킬 수 있는 부가염(예: 염화리튬)의 존재하에 또는 부재하에 적절한 그리냐르 시약(예: 이 소프로필- 또는 2급-부틸마그네슘 브로마이드 또는 클로라이드 또는 디이소프로필- 또는 디-2급-부틸마그네슘)을 사용하여 할로겐-금속 교환반응에 의해 생성될 수 있다; 특정 금속치환 유기마그네슘 화합물이 동일 반응계에서 적합한 전구체로부터 생성될 수도 있다[참조: Angew. Chem. 2004, 116, 3396-3399, Angew. Chem. 2006, 118, 165-169 및 본원에 인용된 참조문헌]. 또한, 결합에 의해 생성된 유기마그네슘 화합물(예: 부틸마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드, 또는 이소프로필마그네슘 클로라이드 또는 브로마이드 및 부틸리튬)이 마찬가지로 사용될 수 있다[참조: Angew. Chem. 2000, 112, 2594-2596, Tetrahedron Lett. 2001, 42, 4841-4844 및 본원에 인용된 참조문헌]. 할로겐-금속 교환반응은 바람직하게는, 불활성 용매 또는 이들의 혼합물, 예를 들면, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 헥산, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄 또는 이들의 혼합물 속에서 40 내지 -100℃, 특히 바람직하게는 10 내지 -80℃에서 수행한다. 이와 같이 수득한 마그네슘 또는 리튬 유도체화된 화합물은 임의로 금속 염(예: 삼염화세륨, 염화아연, 브롬화아연, 염화인듐 또는 브롬화인듐)에 의해 금속교환 반응시켜 첨가에 적합한 선택적인 유기금속 화합물(V)을 형성할 수 있다. 또는, 유기금속 화합물(V)은 금속을 할로방향족 화합물(IV)의 탄소-할로겐 결합에 삽입시켜 제조할 수 있다. 리튬 또는 마그네슘이 이러한 금속교환 반응을 위한 원소 금속에 적합하다. 용매, 예를 들면, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 헥산, 디메틸설폭사이드 및 이들의 혼합물 속에서 -80 내지 100℃, 바람직하게는 -70 내지 40℃의 온도 범위에서 삽입시킬 수 있다. 어떠한 자발적인 반응이 발생하지 않는 경우, 금속의 활성화 전에, 예를 들면, 1,2-디브로모에탄, 요오드, 트리메틸실릴클로라이드, 아세트산, 염산 및/또는 초음파 처리가 필요할 수 있다. 유기금속 화합물(V)의 글루코노락톤 또는 이의 유도체(VI)로의 첨가는 바람직하게는 불활성 용매 또는 이들의 혼합물 속에서 40 내지 -100℃, 특히 바람직하게는 0 내지 -80℃의 온도에서 수행하여 화학식 II의 화합물을 수득한다. 모든 상기한 반응은 공기 중에서 수행될 수 있으나, 불활성 가스 대기(예: 아르곤 및 질소)하에 수행되는 것이 바람직하다. 금속화반응 및/또는 커플링 반응은 또한, 예를 들면, 국제 공개공보 제WO 2004/076470호에 기술된 공정과 유사하게, 높은 교환 속도를 가능케하는 마이크로 반응기 및/또는 마이크로 혼합기에서 수행할 수 있다. 금속화된 페닐 그룹(V)을 적절히 보호된 글루코노락톤(VI)에 가하기에 적합한 용매는, 예를 들면, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 헥산, 테트라하이드로푸란, 디옥산, N-메틸피롤리돈 및 이들의 혼합물이다. 부가 반응은 추가의 보조제없이 또는 활발하지 못하게 반응하는 커플링 파트너의 경우에는 촉진제(예: BF₃ ^*OEt₂ 또는 Me₃SiCl)의 존재하에 수행할 수 있다[참조: M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994]. 반응식 1에서 치환체 R⁸의 바람직한 정의는 벤질, 치환된 벤질, 알릴, 트리알킬실릴, 특히 바람직하게는 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴, 알릴, 4-메톡시벤질 및 벤질이다. 2개의 인접한 치환체 R⁸이 함께 결합된다면, 이들 두 개의 치환 체는 바람직하게는 벤질리덴아세탈, 4-메톡시벤질리덴아세탈, 이소프로필케탈의 일부이거나, 부탄의 2번 및 3번 위치를 통해 피라노즈의 인접한 산소원자와 결합되는 2,3-디메톡시-부틸렌을 구성한다. 그룹 R'는 바람직하게는 수소, C₁ _-4 알킬, C₁ _-4 알킬카보닐 또는 C₁ _-4 알킬옥시카보닐, 특히 바람직하게는 수소, 메틸 또는 에틸이다. 그룹 R'는 유기금속 화합물(V) 또는 이의 유도체를 글루코노락톤(VI)에 부가한 후에 삽입한다. R'가 수소 또는 C₁ _-4 알킬인 경우, 반응 용액을 산(예: 아세트산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산, 황산, 트리플루오로아세트산 또는 염산)의 존재하에 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올) 또는 물로 처리한다. 아노머성(anomeric) 하이드록실 그룹을 염기(예: 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화세슘)의 존재하에 적합한 친전자체(예: 요오드화메틸, 황산디메틸, 요오드화에틸, 황산디에틸, 염화아세틸 또는 아세트산 무수물)로 반응시킴으로써 수소 화합물(II)의 제조 후에 R'를 결합시킬 수도 있다. 예를 들면, 수산화나트륨을 갖는 친전자체를 가하기 전에 하이드록실 그룹을 탈보호시킬 수도 있다. R'를 위치시키는 동안, 사용된 반응 조건하에 불안정한 경우, 보호 그룹 R⁸은 개열될 수 있어서, 상응하는 보호된 화합물, 즉 R⁸이 H인 화학식 II의 화합물을 수득한다.

할로 방향족 화합물(IV)의 합성은 유기 화학의 표준 변환 또는 유기 합성시 전문 문헌으로부터 공지된 하나 이상의 방법을 사용하여 수행할 수 있다[참조: 특히, J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th Edition, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1992 및 본 명세서에 인용된 문헌]. 보다 구체적으로, 방향족 화합물을 합성하기 위한 전이 금속 및 유기 금속 화합물의 사용은 다른 문헌에 상술되어 있다[참조: L. Brandsma, S. F. Vasilevsky, H. D. Verkruijsse, Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis, Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg, 1998; M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/New York/Brisbane/Toronto/Singapore, 1994; P. J. Stang, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 1997 및 본 명세서에 인용된 문헌]. 다음에 기술된 합성 전략은 예시로 이를 나타낸다. 또한, 아글리콘 부분은 동일한 합성법을 사용하여 이미 존재하는 피라노스 잔기와 조합될 수도 있다.

반응식 2는 벤조일클로라이드 및 프리델-크래프트 아실화 조건 또는 이의 변형을 적용한 2차 방향족 그룹으로부터 출발하여 화학식 IV의 할로방향족 화합물을 합성할 수 있는 전구체 화합물의 제조를 도시한 것이다. 반응식 2에서 R¹은 시아노 또는 이후에 염소, 브롬, 카복시, 카복실산 에스테르, 카복스아미드 또는 이의 유 도체와 같은 시아노 그룹으로 전환될 수 있는 그룹, 보호된 또는 차단된 알데히드 관능기, 예를 들면, 티오아세탈 또는 티아졸, 또는 보호된 또는 차단된 아미노 관능기, 예를 들면, 니트로를 나타낸다. 이러한 고전적 반응은 기질 범위가 광범위하며 통상적으로, 촉매량 또는 화학양론적 양으로 사용되는 촉매(예: AlCl₃, FeCl₃, 요오드, 철, ZnCl₂, 황산 또는 트리플루오로메탄설폰산)의 존재하에 수행한다. 염화벤조일 대신에, 상응하는 카복실산, 무수물, 에스테르 또는 벤조니트릴이 사용될 수도 있다. 반응은 바람직하게는 염화 탄화수소(예: 디클로로메탄 및 1,2-디클로로에탄) 속에서 -30 내지 120℃, 바람직하게는 30 내지 100℃의 온도에서 수행한다. 그러나, 용매-비함유 반응 또는 마이크로웨이브 오븐 속에서의 반응들이 또한 가능하다.

반응식 3에서, 치환체 R은 C₁ _-3-알킬 또는 아릴을 나타내고, R¹은 시아노 또는 이후에 염소, 브롬, 카복시, 카복실산 에스테르, 카복스아미드 또는 이의 유도체와 같은 시아노 그룹으로 전환될 수 있는 그룹, 붕소 또는 실릴 그룹, 보호된 또는 차단된 알데히드 관능기, 예를 들면, 아세탈 또는 티아졸, 또는 보호된 또는 차단된 아미노 관능기, 예를 들면, 니트로를 나타낸다. 디아릴케톤 또는 디아릴메탄올로부터 출발하면, 하나 또는 두 개의 반응 단계로 디아릴메탄을 수득할 수 있다. 상응하는 디페닐메탄올을 통해 두 단계로 또는 하나의 단계로 디아릴케톤을 디아릴메탄으로 환원시킬 수 있다. 2단계 변형에서, 케톤은 환원제, 예를 들면, 금속 수 소화물(예: NaBH₄, LiAlH₄ 또는 iBu₂AlH)을 사용하여 환원시켜 알콜을 형성한다. 생성된 알콜은 루이스 산(예: BF₃ ^*OEt₂, InCl₃ 또는 AlCl₃) 또는 브뢴스테드 산(예: 염산, 황산, 트리플루오로아세트산 또는 아세트산)의 존재하에 환원제(예: Et₃SiH, NaBH₄ 또는 Ph₂SiClH)를 사용하여 전환시켜 목적하는 디페닐메탄을 형성할 수 있다. 디페닐메탄을 수득하기 위하여 케톤으로부터 출발한 1-단계 공정은, 예를 들면, 루이스 산 또는 브뢴스테드 산[예: BF₃ ^*OEt₂, 트리스(펜타플루오로페닐)보란, 트리플루오로아세트산, 염산, 염화알루미늄 또는 InCl₃]의 존재하에 실란(예: Et₃SiH), 보로하이드라이드(예: NaBH₄) 또는 수소화알루미늄(예: LiAlH₄)을 사용하여 수행할 수 있다. 반응은 바람직하게는 용매, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 톨루엔, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물) 속에서 -30 내지 150℃, 바람직하게는 20 내지 100℃의 온도에서 수행한다. 전이금속 촉매(예: 목탄상 Pd)의 존재하에 수소와의 환원 반응은 다른 가능한 합성법이다. 볼프-키시너(Wolff-Kishner)에 따른 환원 반응 또는 이의 변환이 또한 가능하다. 케톤을 먼저 하이드라진 또는 이의 유도체(예: 1,2-비스(3급-부틸디메틸실릴)하이드라진)를 사용하여 강염기성 반응 조건하에 분해되는 하이드라존으로 전환시키고, 가열하여 디페닐메탄 및 질소를 형성한다. 하나의 반응 단계로 또는, 두 개의 개별적인 반응 단계로 하이드라존 또는 이의 유도체의 분리 후에 반응을 수행할 수 있다. 적절한 염기에는 용매[예: 에틸렌글리콜, 톨루엔, DMSO, 2-(2-부톡시에톡시)에탄올 또는 3급-부탄올] 속에서 KOH, NaOH 또는 KOtBu가 포함되며, 용매-비함유 반응이 또한 가능하다. 반응은 20 내지 250℃, 바람직하게는 80 내지 200℃의 온도에서 수행할 수 있다. 볼프-키시너 환원 반응의 염기성 조건에 대한 대안은 본 발명에서 또한 사용될 수 있는, 산 조건하에 일어나는 클레멘젠 환원 반응(Clemmensen reduction)이다. 디아릴메탄올에서 알콜 관능기를 먼저 더 우수한 이탈 그룹, 예를 들면, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 카보네이트, 포스페이트 또는 설페이트로 변환시킨 다음, 이후 환원 단계로 디아릴메탄을 형성하는 것은 유기 화학 문헌에 널리 기재되어 있다.

반응식 4에서, R¹은 시아노 또는 이후에 염소, 브롬, 카복시, 카복실산 에스테르, 카복스아미드 또는 이의 유도체와 같은 시아노 그룹으로 전환될 수 있는 그 룹, 붕소 또는 실릴 그룹, 보호된 또는 차단된 알데히드 관능기, 예를 들면, 아세탈 또는 티아졸, 또는 보호된 또는 차단된 아미노 관능기, 예를 들면, 니트로를 나타낸다. "Alk"라는 용어는 C₁ _-4-알킬을 나타내고, 각각의 치환체 R은 서로 독립적으로 H, C₁ _-3-알킬 및 C₁ _-3-알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 반응식 4는 금속화된 페닐 그룹으로부터 출발하여 디아릴메탄과 이의 가능한 전구체 화합물의 합성을 도시한다. 리튬 또는 마그네슘 치환된 방향족 화합물은, 예를 들면, 부틸리튬, 이소프로필마그네슘 할로게나이드 또는 디이소프로필마그네슘을 사용한 할로겐-금속 교환 반응시키거나 원소 금속을 할로겐-탄소 결합에 삽입시켜 염소화, 브롬화 또는 요오드화 방향족 그룹으로부터 합성될 수 있다. 상응하는 붕소 치환된 화합물, 예를 들면, 보론산, 보론산 에스테르 또는 디알킬아릴보란은 붕소 친전자체, 예를 들면, 보론산 에스테르 또는 이의 유도체와의 반응에 의해 이들 금속화된 페닐 그룹으로부터 수득할 수 있다. 또한, 보릴화 방향족 화합물은 상응하는 할로겐화 또는 유사할로겐화 전구체 및 이붕소 또는 보란 화합물로부터 전이 금속(예: 팔라듐) 촉매화 반응[참조: Tetrahedron Lett. 2003, p. 4895-4898 및 본 명세서에 인용된 문헌]을 통해 제조될 수도 있다. 리튬 또는 마그네슘 치환된 페닐 화합물을 벤즈알데히드(단계 3)와, 벤조산 또는 이의 유도체(단계 4), 예를 들면, 벤조산 에스테르, 벤즈아미드, 예를 들면, 와인랩형(Weinreb type) 벤즈아미드, 벤조니트릴 또는 염화벤조일에 첨가한다. 이들 반응은 주로, 부가의 전이 금속 촉매 없이 수행될 수 있거나, 또 다른 금속, 예를 들면, 세륨, 인듐 또는 아연으로 금속치환 될 수 있는데, 종종 후자의 대안 중의 하나를 사용하는 것이 유리하다. 각각의 디아릴메탄올을 제공하는 로듐 촉매를 사용하여, 아릴보론산을 벤즈알데히드에 첨가할 수 있다[참조: Adv. Synth. Catal. 2001, p. 343-350 및 본 명세서에 인용된 문헌]. 게다가, 아릴보론산, 이의 에스테르, 디알킬아릴보란 또는 아릴트리플루오로보레이트는, 전이 금속, 예를 들면, 팔라듐, 디아릴케톤을 전달하는 착물 또는 이의 염에 의해 매개된 염화벤조일과 커플링시킬 수 있다. 금속화된 페닐 그룹을 벤질 친전자체, 예를 들면, 염화벤질, 브롬화벤질 또는 요오드화벤질과 반응시켜 디아릴메탄을 제공할 수 있다. 리튬 또는 마그네슘 유도체화 페닐 화합물이 전이 금속, 예를 들면, 구리, 철 또는 팔라듐의 존재하에 반응되는 것이 유리하지만, 항상 반드시 그럴 필요는 없다[참조: Org. Lett. 2001, 3, 2871-2874 및 본 명세서에 인용된 문헌]. 리튬 또는 마그네슘으로부터, 예를 들면, 붕소, 주석, 규소 또는 아연으로 금속 교환반응시켜, 예를 들면, 상응하는 방향족 보론산, 스탠난, 실란 또는 아연 화합물을 각각 제공하고, 이는 벤질 친전자체(예: 벤질 할로겐화물, 카보네이트, 포스페이트, 포스페이트, 설포네이트 또는 카복실산 에스테르)와 커플링시킬 수 있다. 당해 반응은 전이 금속(예: 팔라듐, 니켈, 로듐, 구리 또는 철)의 존재하에 수행된다[참조: Tetrahedron Lett. 2004, p. 8225-8228 and Org. Lett. 2005, p. 4875-4878 및 본 명세서에 인용된 문헌].

반응식 5는 표적 분자를 합성하는 각종 단계에서 시아노 잔기를 중심 페닐 그룹에 결합시키는 가능한 경로를 나타낸다. 시아노 그룹은 적합한 시아노 공급원(예: 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화아연 또는 시안화구리)과 할로겐화 또는 유사할로겐화 페닐 그룹의 전이 금속 매개된 커플링 반응을 통해 도입될 수 있다. 적합한 촉매는, 예를 들면, 포스핀(예: 트리페닐포스핀, 트리-t-부틸포스핀 또느 dppf) 또는 알켄(예: 디벤질리덴아세톤)을 갖는 염, 예를 들면, 염화팔라듐, 브롬화팔라듐, 아세트산팔라듐 또는 착물로서, 원소 형태(예: Pd/C)로 사용될 수 있는 전이 금속(예: 팔라듐, 로듐, 니켈, 철 또는 구리)으로부터 유도될 수 있다. 활성 촉매는 동일 반응계에서 생성될 수 있거나, 반응 혼합물에 첨가하기 전에 생성될 수도 있다. 첨가제, 예를 들면, 원소로서의 아연 또는 염이 유리할 수 있다[참조: Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1849- 1853 and Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1815-1818 및 본 명세서에 인용된 문헌]. 시아노 친전자체(예: p-톨릴설포닐 시아나이드, 시아노겐 브로마이드 또는 2-피리딜 시아네이트)를 사용하여 각각의 금속을 할 로겐 결합에 삽입시킴으로써 또는 할로겐 금속 교환 반응을 통해 염소화, 브롬화 또는 요오드화 화합물로부터 수득할 수 있는 상응하는 아연, 마그네슘 또는 리튬 화합물을 반응시키는 것은, 시아노 관능기를 위치시키기 위한 또 다른 가능한 해결책이다[참조: Synth. Commun. 1996, 3709-3714 및 본 명세서에 인용된 문헌].

시아노 그룹의 선택적인 도입은 알데히드 또는 카복스아미드로부터 출발하는 합성이다(반응식 6). 알데히드 관능기 그 자체가 도입되어 그 자체로 보호되거나 차단될 수 있다. 알데히드 관능기에 대한 통상적인 보호 그룹은 아세탈이지만, 기타 보호 그룹이 사용될 수도 있다[참조: T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999]. 알데히드 관능기에 대한 적합한 마스크(mask)는, 예를 들면, 올레핀 및 티라졸이다. 예를 들면, 하이드록실아민을, 예를 들면, 포름산, 농축 염산, 폴리인산 또는 피리딘-톨루엔과 함께 사용하여 알데히드를 시아노 관능기로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응 조건하에 형성된 중간체 옥심을 분리한 다음, 탈수시켜 최종 생성물을 수득한다. 선택적인 하이드록실아민 시약, 예를 들면, 비스트리플루오로아세틸하이드록실아민 및 NH₂OSO₃이 사용될 수도 있으며, 추가의 시약 없이 니트릴을 수득할 수 있다. 적용할 수 있는 추가의 시약은, 예를 들면, 아세트산 중의 NH₄PO₄H₂ 및 니트로프로판, 트리메틸실릴 아지드 또는 S,S-디메틸설퍼디이미드이다.

카복스아미드 또한 적합한 니트릴 전구체일 수 있다. 탈수제, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 무수물, 오산화인, POCl₃, CCl₄-포스핀 배합물, Cl₃C0Cl-아민 배합물, 버지스 시약(Burgess reagent), 빌스마이어 시약(Vilsmeyer reagent), SOCl₂ 또는 염화시아누르산을 사용하여 전환시킬 수 있다. 상응하는 모노알킬화 카복스아미드, 카복실산, 에스테르 또는 카복실산 클로라이드로부터 출발하여, 니트릴의 형성은 어떠한 중간체의 분리 없이도 원 포트(one pot)에서 수행될 수 있다.

니트릴 관능기를 도입하기 위한 익히 입증된 해결책은, 소위 시안화구리 및 각각의 아닐린 유도체의 디아조화를 통해 이용가능한 상응하는 디아조늄 화합물을 사용하는 샌드마이어 반응이다. 디아조늄 화합물의 합성 및 이들의 후속적인 시아노-탈-디아조화는 유기 화학 문헌에 널리 기재되어 있다.

디아릴메탄 단위의 선택적인 합성

디아릴메탄 단위를 제조하기 위한 선택적인 해결책이 반응식 8에 도시되어 있다. 시판중이거나 이전에 언급한 방법에 의해 수득할 수 있는 오르토 플루오로 치환된 벤조니트릴을 사용한다. 오르토 플루오로 치환된 벤조니트릴을 염기성 조건하에 R³에 의해 치환된 알킬 페닐아세테이트와 반응[참조: J. Org. Chem. 55, 1990, 4817-4821 ; J. Heterocycl. Chem, 32, 1995, 1461-1466]시킨 다음, 에스테르 개열 및 탈카복실화[참조: J. Heterocycl. Chem, 32, 1995, 1461-1466; Org. Prep. Proced. Int. 37, 2005, 550-555] 또는 직접적인 탈-알콕시카보닐화[참조: J. Med. Chem. 46, 2003, 5249-5257; Angew. Chem. Int. Ed. 47, 2004, 6493-6496]시킨다.

본 발명에 따르는 공정 a)로 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 상기 기술된 바와 같이 수득될 수 있는 화학식 II의 화합물을 루이스 산 또는 브뢴스테드 산의 존재하에 환원제와 반응시킨다.

화학식 II

위의 화학식 II에서,

R' 및 R³은 상기 정의한 바와 같고,

R^8a, R^8b, R^8c 및 R^8d는 상기 정의한 바와 같고, 서로 독립적으로, 예를 들면, 아세틸, 피발로일, 벤조일, 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 알릴, 트리알킬실릴, 벤질 또는 치환된 벤질이거나, 각각의 경우에 두 개의 인접한 그룹 R^8a, R^8b, R^8c 및 R^8d는 부틸렌 그룹의 2번 및 3번 위치를 통해 피라노즈 환의 산소원자에 결합되어, 이들과 함께 치환된 디옥산을 형성하는 벤질리덴아세탈, 이소프로필리덴케탈 또는 2,3-디메톡시-부틸렌 그룹을 형성한다.

반응에 적절한 환원제에는, 예를 들면, 트리에틸실란, 트리프로필실란, 트리이소프로필실란, 디페닐실란, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소시아노나트륨, 수소화붕소아연, 보란, 수소화알루미늄리튬, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 요오드화사마륨과 같은 실란이 포함된다. 환원은 적절한 브뢴스테드 산(예: 염산, 톨루엔설폰산, 트리플루오로아세트산 또는 아세트산) 또는 루이스 산(예: 삼플루오르화붕소 에테레이트, 트리메틸실릴트리플레이트, 사염화티탄, 사염화주석, 스칸듐 트리플레이트 또는 요오드화아연)의 부재 또는 존재하에 수행한다. 환원제 및 산에 따라, 반응은 용매(예: 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴, 톨루엔, 헥산, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물) 속에서 -60 내지 120℃의 온도에서 수행할 수 있다. 시약의 특히 적절한 하나의 조합은, 예를 들면, 트리에틸실란 및 삼불화붕소 에테레이트로 이루어지며, 이는 편의상 -60 내지 60℃의 온도에서 아세토니트릴 또는 디클로로메탄에서 사용된다. 또한, 수소는 기술된 변환을 위해, 전이금속 촉매(예: 목탄상 팔라듐 또는 라니 니켈)의 존재하에 용매(예: 테트라하이드로푸란, 에틸 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 물 또는 아세트산) 속에서 사용될 수 있다.

또는, 본 발명에 따르는 공정 b)에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하기 위하여, 예를 들면, 상기 기술된 바와 같이 화학식 II의 화합물로부터 환원에 의해 수득될 수 있는 화학식 III의 화합물에서, 보호 그룹이 개열된다.

화학식 III

상기 화학식 III에서,

R³은 상기 정의한 바와 같고,

R^8a 내지 R^8d는 상기 정의한 바와 같은 보호 그룹(예: 아실, 아릴메틸, 알릴, 아세탈, 케탈 또는 실릴 그룹) 중의 하나이다.

그룹 R^8a 내지 R^8d 중의 하나 또는 수개는 상기한 합성 공정 동안 변할 수 있음을 이해한다.

사용된 임의의 아실 보호 그룹은, 예를 들면, 산(예: 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산) 또는 알칼리 금속 염기(예: 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재하에, 또는 비양성자적으로, 예를 들면, 요오도트리메틸실란의 존재하에, 가수분해적으로 수성 용매, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물 속에서 0 내지 120℃, 바람직하게는 10 내지 100℃의 온도에서 개열된다. 트리플루오로아세틸 그룹은 바람직하게는, 임의로 용매(예: 아세트산)의 존재하에 50 내지 120℃의 온도에서 산(예: 염산)으로 처리하거나, 임의로 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 메탄올)의 존재하에 0 내지 50℃의 온도에서 수산화나트륨 용액으로 처리하여 개열된다.

사용된 아세탈 또는 케탈 보호 그룹은, 예를 들면, 산(예: 트리플루오로아세트산, 염산 또는 황산)의 존재하에 또는 비양성자적으로, 예를 들면, 요오도트리메틸실란의 존재하에 가수분해적으로 수성 용매, 예를 들면, 물, 이소프로판올/물, 아세트산/물, 테트라하이드로푸란/물 또는 디옥산/물 속에서 0 내지 120℃, 바람직하게는 10 내지 100℃의 온도에서 개열된다.

트리메틸실릴 그룹은 염기(예: 수산화리튬, 수산화나트륨, 탄산칼륨 또는 나트륨 메톡사이드)의 존재하에, 예를 들면, 물, 수성 용매 혼합물 또는 저급 알콜(예: 메탄올 또는 에탄올) 속에서 개열된다. 수성 또는 알콜성 용매에서, 산(예: 염산, 트리플루오로아세트산 또는 아세트산)이 또한 적합하다. 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 유기 용매 속에서 개열하기 위하여, 불화물 시약(예: 테트라부틸암모늄 플루오라이드)을 사용하는 것이 또한 적합하다.

벤질, 메톡시벤질 또는 벤질옥시카보닐 그룹은 유용하게는, 예를 들면, 촉매(예: 팔라듐/목탄)의 존재하에 적절한 용매(예: 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 빙초산) 속에서 임의로 산(예: 염산)을 부가하면서, 0 내지 100℃의 온도 에서, 그러나 바람직하게는 20 내지 60℃의 주위 온도에서, 1 내지 7bar, 바람직하게는 3 내지 5bar의 수소 압력하에 수소를 사용하여 가수소분해적으로 개열된다. 그러나, 2,4-디메톡시벤질 그룹은 바람직하게는 아니솔의 존재하에 트리플루오로아세트산 속에서 절단한다.

3급 부틸 또는 3급 부틸옥시카보닐 그룹은 바람직하게는 임의로 용매(예: 염화메틸렌, 디옥산, 메탄올 또는 디에틸에테르)를 사용하여 요오도트리메틸실란으로 처리하거나, 산(예: 트리플루오로아세트산 또는 염산)으로 처리하여 개열된다.

상기 기술된 반응에서, 존재하는 임의의 반응성 그룹(예: 에티닐, 하이드록시, 아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹)은 반응 후 다시 개열되는 통상적인 보호 그룹에 의해 반응 도중 보호할 수 있다.

예를 들면, 에티닐 그룹에 대한 보호 그룹은 트리메틸실릴 또는 트리이소프로필 그룹일 수 있다. 2-하이드록스이소프로프-2-일 그룹은 보호 그룹으로서 또한 사용될 수 있다.

예를 들면, 하이드록시 그룹에 대한 보호 그룹은 트리메틸실릴, 아세틸, 트리틸, 벤질 또는 테트라하이드로피라닐 그룹일 수 있다.

아미노, 알킬아미노 또는 이미노 그룹에 대한 보호 그룹은, 예를 들면, 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 에톡시카보닐, 3급 부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 메톡시벤질 또는 2,4-디메톡시벤질 그룹일 수 있다.

또한, 수득된 화학식 I의 화합물은 상기 언급한 바와 같이, 이의 에난티오머 및/또는 부분입체이성체로 분할할 수 있다. 따라서, 예를 들면, 시스/트랜스 혼합 물은 이들의 시스 및 트랜스 이성체로 분할할 수 있고, 하나 이상의 임의로 활성인 탄소원자를 갖는 화합물이 이들의 에난티오머로 분리될 수 있다.

따라서, 예를 들면, 시스/트랜스 혼합물은 크로마토그래피에 의해 이의 시스 및 트랜스 이성체로 분할할 수 있고, 라세미체로서 생성되는 수득된 화학식 I의 화합물은 자체가 공지된 방법[참조: Allinger N.L. and Eliel E.L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971]에 의해 이들의 광학적 대칭체로 분리할 수 있으며, 2개 이상의 비대칭 탄소원자를 갖는 화학식 I의 화합물은 자체가 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 물리-화학적 차이를 근거로 이들의 부분입체이성체로 분할할 수 있고, 이들 화합물이 라세미 형태로 수득되는 경우에, 이들을 이후 상기 언급한 바와 같은 에난티오머로 분할할 수 있다.

에난티오머는 바람직하게는 키랄성 상의 칼럼 분리에 의해 또는 광학 활성 용매로부터 재결정화에 의해, 또는 염 또는 유도체(예: 에스테르 또는 아미드)를 형성하는 광학 활성 물질과 라세미 화합물, 특히 산 및 이의 활성 유도체 또는 알콜을 반응시켜 분리하고, 이렇게 수득된 염 또는 유도체의 부분입체이성체 혼합물은, 예를 들면, 이들의 용해도 차를 근거로 하여 분리하는 반면에, 유리 대칭체는 적절한 시약의 작용에 의해 순수한 부분입체이성체 염 또는 유도체로부터 분리할 수 있다. 통상 사용시 광학 활성 산은, 예를 들면, 타르타르산 또는 디벤조일타르타르산, 디-o-톨릴타르타르산, 말산, 만델산, 캄포르설폰산, 글루탐산, 아스파르트산 또는 퀸산의 D- 및 L-형태이다. 광학 활성 알콜은, 예를 들면, (+) 또는 (-)- 멘톨일 수 있고, 아미드에서 광학 활성 아실 그룹은, 예를 들면, (+) 또는 (-)-멘틸옥시카보닐일 수 있다.

또한, 화학식 I의 화합물은 이의 염으로, 특히 약제학적 용도를 위해 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 산에는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 인산, 푸마르산, 석신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이 포함된다.

또한, 수득된 화합물은 혼합물로, 예를 들면, 아미노산과 특히, 고결정성과 같이 특히 유용한 특성을 가질 수 있는, 알파-아미노산(예: 프롤린 또는 페닐알라닌)과의 1:1 또는 1:2 혼합물로 전환시킬 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물은 하기의 실시예에 기술된 방법을 사용하여 또한 유용하게 수득할 수도 있고, 이는 이를 위해 문헌으로부터 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여, 예를 들면, 특히 국제 공개공보 제WO 98/31697호, 국제 공개공보 제WO 01/27128호, 국제 공개공보 제WO 02/083066호, 국제 공개공보 제WO 03/099836호 및 국제 공개공보 제WO 2004/063209호에 기술된 방법을 사용하여 혼합할 수 있다.

본 발명은 또한, 상기 반응식 및 이후의 실시예 부분에 기재된 신규한 중간체 화합물에 관한 것이다.

특히 다음 중간체 화합물은 본 발명의 추가의 측면이다.

화학식 II

화학식 III

[화학식 i.1]

[화학식 i.2]

[화학식 i.3]

[화학식 i.4]

[화학식 i.5]

[화학식 i.6]

상기 화학식에서,

R^8a 내지 R^8d는 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 H 또는 아세틸이고,

R'는 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 H, 메틸 또는 에틸이며,

Alk는 C₁ _-4-알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고,

R¹은 상기 정의한 바와 같고, 바람직하게는 Br 또는 CN, 가장 바람직하게는 CN이며,

R³은 상기 정의한 바와 같고, 예를 들면, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고, 바람직하게는 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 하이드록시, 시아노, (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시, C₃ _-7-사이클로알킬-옥시, C₁ _-3-알킬옥시 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,

LG는 이탈 그룹, 예를 들면, Br, I, -O-(SO₂)-CF₃, 바람직하게는 -O-(SO₂)-CF₃이고,

U는 Cl, Br, I, -O-CO-C₁ _-4-알킬, -O-C(=O)-O-C₁ _-4-알킬 또는 -OPO(O-C₁ _- ₄알킬)₂; 바람직하게는 Br이다.

이미 언급한 바와 같이, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염은 유용한 약물학적 특성, 특히 나트륨-의존성 글루코즈 공운반자 SGLT, 바람직하게는 SGLT2에 대한 억제 효과를 가진다.

신규한 화합물의 생물학적 특성은 다음과 같이 조사할 수 있다:

SGLT-2 활성을 억제하는 물질의 능력은 CHO-K1 세포주(ATCC No. CCL 61) 또는 선택적으로 HEK293 세포주(ATCC No. CRL-1573)를, 사람의 나트륨 글루코즈 공운반자 2(Genbank, 기탁 번호 nM 003041)(CHO-hSGLT2 또는 HEK-hSGLT2)의 암호화 서열을 위한 cDNA를 함유하는 발현 벡터 pZeoSV(Invitrogen, EMBL 기탁 번호 L36849)에 의해 안정하게 형질감염시키는 테스트 셋-업으로 설명할 수 있다. 이들 세포주 는 ¹⁴C-표지된 알파-메틸-글루코피라노시드(¹⁴C-AMG, Amersham)를 나트륨-의존 방식으로 세포의 내부로 운반한다.

SGLT2 검정은 다음과 같이 수행한다:

CHO-hSGLT2 세포는 10% 태아 송아지 혈청 및 250 ㎍/㎖ 제오신(Invitrogen)을 함유하는 Ham's F12 배지(BioWhittaker)에서 배양하고, HEK293-hSGLT2 세포는 10% 태아 송아지 혈청 및 250 ㎍/㎖ 제오신(Invitrogen)을 함유하는 DMEM 배지에서 배양한다. 세포는 PBS로 2회 세척한 다음, 트립신/EDTA로 처리함으로써 배양 플라스크로부터 분리한다. 세포 배지의 부가 후에, 세포를 원심분리하고, 배지에 재현탁시킨 다음, Casy 셀 카운터로 계수한다. 이어서, 웰당 40,000개의 세포를 폴리-D-리신으로 피복시킨 백색의 96개-웰 플레이트로 씨딩하고, 37℃, 5% CO₂에서 밤새 배양한다. 세포는 검정용 완충액[행크스 균형 염 용액, 137mM NaCl, 5.4mM KCl, 2.8mM CaCl₂, 1.2mM MgSO₄ 및 10mM HEPES(pH 7.4), 50 ㎍/㎖ 젠타마이신] 250㎕로 2회 세척한다. 이후, 검정용 완충액 250㎕ 및 시험 화합물 5㎕를 각각의 웰에 가하고, 플레이트를 배양기에서 다시 15분 동안 배양한다. 10% DMSO 5㎕를 네가티브 대조용으로서 사용한다. 반응은 각각의 웰에 ¹⁴C-AMG(0.05 μCi) 5㎕를 가하여 개시한다. 37℃, 5% CO₂에서 2시간 동안 배양 후에, 세포를 PBS(20 ℃) 250㎕로 다시 세척한 다음, 0.1N NaOH 25㎕를 가하여 용해시킨다(37 ℃에서 5분). MicroScint20(Packard) 200㎕를 각각의 웰에 가하고, 37℃에서 다시 20분 동안 계 속해서 배양시킨다. 이러한 배양 후에, 흡수된 ¹⁴C-AMG의 방사능을 ¹⁴C 신틸레이션 프로그램을 사용하여 Topcount(Packard)로 측정한다.

사람의 SGLT1에 대한 선택도를 측정하기 위하여, 유사한 시험을 셋업하고, 이때 hSGLT2 cDNA에 대신에, hSGLT1(Genbank, 기탁 번호 NM_000343)에 대한 cDNA를 CHO-K1 또는 HEK293 세포에서 발현시킨다.

본 발명에 따르는 화합물은, 예를 들면, EC50 값이 1000nM 미만, 특히 200nM 미만이고, 가장 바람직하게는 50nM 미만일 수 있다.

SGLT 활성을 억제하는 이들의 능력에 비추어, 본 발명에 따르는 화합물 및 상응하는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 SGLT 활성, 특히 SGLT-2 활성의 억제에 의해 영향을 줄 수 있는 모든 상태 또는 질환의 치료 및/또는 예방적 치료에 적합하다. 따라서, 본 발명에 따르는 화합물은 질환, 특히 1형 및 2형 당뇨병, 당뇨 합병증(예: 망막증, 신장병 또는 신경병증, 당뇨성 발, 궤양, 마크로안지오패시(macroangiopathy)), 대사성 산증 또는 케톤증, 반응성 저혈당증, 고인슐린혈증, 글루코즈 대사성 질환, 인슐린 내성, 대사성 증후군, 상이한 기원의 지혈증이상(dyslipidaemias), 아테롬성경화증 및 관련 질환, 비만, 고혈압, 만성 심부전, 부종 및 요산과다혈증과 같은 대사성 질환이나 상태의 예방 또는 치료에 적합하다. 이들 물질은 또한 췌장 베타 세포의 세포 자멸 또는 괴사와 같은 베타-세포 변성의 예방에 적합하다. 물질은 또한 췌장 세포의 기능을 개선하거나 회복하고, 또한 췌장 베타 세포의 수 및 크기를 증가시키는데 적합하다. 본 발명에 따르는 화합물은 또한 이뇨제 또는 고혈압 치료제로서 사용될 수 있으며, 급성 신장 질환의 예방 및 치료에 적합하다.

본 발명에 따르는 화합물을 투여함으로써, 간에서 지방의 과도한 축적을 감소 또는 억제시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적 조성물이 투여됨을 특징으로 하여, 지방 간의 과도한 축적으로 인한 질환 또는 상태를 예방, 서서히 진행, 지연 또는 치료할 필요가 있는 환자에서 지방 간의 과도한 축적에 기인한 질환 또는 상태를 예방, 서서히 진행, 지연 또는 치료하기 위한 방법을 제공한다. 지방 간의 과도한 축적으로 인한 질환 또는 상태는 특히 일반적인 지방간, 비-알콜성 지방간(NAFL), 비-알콜성 지방간염(NASH), 과영양으로 인한 지방간, 당뇨병성 지방간, 알콜성 지방간 또는 독성 지방간으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

특히, 생리학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 본 발명에 따르는 화합물은 당뇨병, 특히 1형 및 2형 당뇨병 및/또는 당뇨 합병증을 예방 또는 치료하는데 적합하다.

또한, 본 발명에 따르는 화합물은 특히 과체중, 비만(I 단계, II 단계 및/또는 III 단계 비만을 포함함), 내장 비만 및/또는 복부 미만을 예방 또는 치료하는데 적합하다.

치료 또는 예방을 위한 상응하는 활성을 성취하는데 필요한 용량은 대개 투여되는 화합물, 환자, 질병 또는 상태의 특성 및 중증도와, 투여 방법 및 빈도에 따라 좌우되며, 환자의 의사가 결정한다. 편의상, 용량은 정맥내 투여의 경우, 1 내지 100㎎, 바람직하게는 1 내지 30㎎이고, 경구 투여의 경우에는, 1 내지 1000㎎, 바람직하게는 1 내지 100㎎이고, 각 경우에 하루에 1 내지 4회 투여한다. 이를 위해, 본 발명에 따르는 화합물은 임의로 다른 활성 물질과 함께, 하나 이상의 통상의 불활성 담체 및/또는 희석제, 예를 들면, 옥수수 전분, 락토즈, 글루코즈, 미세결정성 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알콜, 카복시메틸셀룰로즈 또는 지방 물질(예: 경질 지방)이나 이들의 적절한 혼합물과 함께 제형화하여, 플레인 또는 피복 정제, 캡슐제, 산제, 현탁제 또는 좌제와 같은 통상의 추출 제제를 제조할 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물은 또한 특히 상기 언급한 질환 및 상태의 치료 및/또는 예방을 위해 다른 활성 물질과 함께 사용될 수 있다. 이러한 혼합물에 적합한 다른 활성 물질에는, 예를 들면, 언급한 증상중 하나에 대해 본 발명에 따르는 SGLT 길항제의 치료학적 효과를 강화시키고/시키거나, 본 발명에 따르는 SGLT 길항제의 용량을 감소시킬 수 있는 것이 포함된다. 이러한 혼합물에 적합한 치료학적 제제에는, 예를 들면, 메트포르민, 설포닐우레아(예: 글리벤클라미드, 톨부타미드, 글리메피리드), 나테글리니드, 레파글리니드, 티아졸리딘디온(예: 로지글리타존, 피오글리타존), PPAR-감마-효능제(예: GI 262570) 및 길항제, PPAR-감마/알파 조절제(예: KRP 297), 알파-글루코시다제 억제제(예: 아카보스, 보글리보스), DPPIV 억제제(예: LAF237, MK-431), 알파2-길항제, 인슐린 및 인슐린 동족체, GLP-1 및 GLP-1 동족체(예: 엑센딘-4) 또는 아밀린과 같은 당뇨병 치료제가 포함된다. 리스 트는 또한 단백질 티로신포스파타제 1의 억제제, 간에서 조절되지 않은 글루코즈 생성에 영향에 주는 물질(예: 글루코즈-6-포스파타제의 억제제) 또는 프럭토즈-1,6-비스포스파타제, 글리코겐 포스포릴라제, 글루카곤 수용체 길항제 및 포스포엔올 피루베이트 카복시키나제, 글리코겐 신타제 키나제 또는 피루베이 데하이드로키나제의 억제제, 지질 저하제[예: HMG-CoA-환원효소 억제제(예: 심바스타틴, 아토르바스타틴), 피브레이트(예: 벤자피브레이트, 페노피브레이트), 니코틴산 및 이의 유도체, PPAR-알파 효능제, PPAR-델타 효능제, ACAT 억제제(예: 아바시미베) 또는 콜레스테롤 흡수 억제제(예: 에제티미베), 담즙산-결합 물질(예: 콜레스티라민), 회장 담즙산 운반 억제제, HDL-상승 화합물(예: CETP 억제제 또는 ABC1 조절제) 또는 비만 치료용 활성 물질(예: 시부트라민 또는 테트라하이드로리포스타틴), 덱스펜플루라민, 악소킨, 칸나비노이드1 수용체의 길항제, MCH-1 수용체 길항제, MC4 수용체 효능제, NPY5 또는 NPY2 길항제나 β3-효능제(예: SB-418790 또는 AD-9677) 및 5HT2c 수용체의 효능제를 포함한다.

또한, 고혈압, 만성 심부전 또는 아테롬성경화증에 영향을 미치는 약제(예: A-II 길항제 또는 ACE 억제제, ECE 억제제, 이뇨제, β-차단제, Ca-길항제, 중추에 작용하는 고혈압 치료제, 알파-2-아드레날린 효능성 수용체의 길항제, 중성 엔도펩티다제의 억제제, 트롬보사이트 응집 억제제 및 기타, 또는 이들의 혼합물)와의 혼합물이 적합하다. 안지오텐신 II 수용체 길항제의 예로는 칸데사르탄 실렉세틸, 칼륨 로사르탄, 에프로사르탄 메실레이트, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, 올메사르탄, 메독소밀, 타소사르탄, KT-3-671, GA- 0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 등이 있다. 안지오텐신 II 수용체 길항제는 바람직하게는 종종 이뇨제(예: 하이드로클로로티아지드)와 혼합되어, 고혈압 및 당뇨 합병증의 치료 또는 예방에 사용된다.

요산 합성 억제제 또는 요산 배설제와의 혼합물이 통풍의 치료 또는 예방에 적합하다.

GABA-수용체 길항제, Na-채널 차단제, 토피라마트, 단백질-키나제 C 억제제, 조기 글리케이션 말단 생성물 억제제 또는 알도즈 리덕타제 억제제와의 혼합물이 당뇨 합병증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

상기 언급한 혼합물 파트너의 용량은 유용하게는 통상 제시되는 최저 용량의 1/5 내지 통상 제시되는 용량의 1/1이다.

따라서, 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 나트륨-의존성 글루코즈 공운반자 SGLT를 억제함으로써 영향을 줄 수 있는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 혼합물 파트너로서 상기 기술한 하나 이상의 활성 물질과 혼합된 본 발명에 따르는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도에 관한 것이다. 이들은 바람직하게는 대사성 질환, 특히 상기 제시된 질환이나 상태중 하나, 가장 특히는 당뇨병 또는 당뇨 합병증이다.

다른 활성 물질과 혼합된, 본 발명에 따르는 화합물 또느 생리학적으로 허용되는 이의 염의 사용은 동시에 또는 시차적으로 발생될 수 있지만, 특히는 단시간의 간격 이내에 발생될 수 있다. 이들이 동시에 투여되는 경우에, 두 개의 활성 물질은 함께 환자에 투여되는 반면에, 이들이 시차적으로 사용되는 경우에는, 두 활성 물질은 12시간 이하의 기간 내에, 하지만 특히 6시간 이하의 기간 내에 환자에 투여된다.

결과적으로, 또 다른 측면에 있어서, 본 발명은 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 본 발명에 따르는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염과, 혼합물 파트너로서 상기 기술한 하나 이상의 활성 물질을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

따라서, 예를 들면, 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염과, 하나 이상의 안지오텐신 II 수용체 길항제의 혼합물을 포함한다.

본 발명에 따르는 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염과, 이들과 혼합되는 부가의 활성 물질이 모두 한 제형에, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제에 함께 존재하거나, 별도로 두 개의 동일하거나 상이한 제형에, 예를 들면, 소위 키트-오브-파트(kit-of parts)로서 존재할 수 있다.

상기 및 이후 내용에서, 하이드록실 그룹의 H 원자는 구조식에서 매 경우에 뚜렷이 도시되지 않는다. 이하 실시예는 이를 제한함이 없이 본 발명을 설명하고자 한다. "실온" 및 "주위 온도"라는 용어는 교대로 사용되고, 약 20℃의 온도를 나타낸다.

출발 화합물의 제조:

실시예 I

4- 브로모 -3- 하이드록시메틸 -1- 요오도 -벤젠

염화옥살릴(13.0㎖)을 CH₂Cl₂(200㎖) 중의 2-브로모-5-요오도-벤조산의 얼음같이 찬 용액에 첨가한다. DMF(0.2㎖)를 첨가하고, 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 이후, 용액을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 THF(100㎖)에 용해시킨다. 생성된 용액을 빙욕에서 냉각시키고, LiBH₄(3.4g)를 나누어 첨가한다. 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 THF로 희석시키고, 0.1M 염산으로 처리한다. 이후, 유기 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 합한 유기 층을 건조(Na₂SO₄)시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 조악한 생성물을 수득한다.

수율: 47.Og(이론의 99%)

실시예 II

4-브로모-3-클로로메틸-1-요오도-벤젠

염화티오닐(13㎖)을 DMF(0.1㎖)를 함유하는 디클로로메탄(100㎖) 중의 4-브로모-3-하이드록시메틸-1-요오도-벤젠(47.0g) 현탁액에 첨가한다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 이후, 용매와 과량의 시약을 감압하에 제거한다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하고, 건조시킨다.

수율: 41.0g(이론의 82%)

실시예 III

4- 브로모 -1- 요오도 -3- 페녹시메틸 -벤젠

4M KOH 용액(60㎖)에 용해된 페놀(13g)을 아세톤(50㎖)에 용해된 4-브로모-3-클로로메틸-1-요오도-벤젠(41.0g)에 첨가한다. NaI(0.5g)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반한다. 이후, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 합한 추출물을 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 19:1) 상에서 크로마토그래피로 정제한다.

수율: 38.0g(이론의 79%)

실시예 IV

(5- 브로모 -2- 클로로 - 페닐 )-(4- 메톡시 - 페닐 )- 메타논

염화옥살릴 38.3㎖와 디메틸포름아미드 0.8㎖를 디클로로메탄 500㎖ 중의 5-브로모-2-클로로-벤조산 100g의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 14시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 회전 증발기에서 모든 휘발성 성분으로부터 분리한다. 잔류물을 디클로로메탄 150㎖에 용해시키고, 생성된 용액을 -5℃로 냉각시키고, 아니솔 46.5g을 첨가한다. 이후, 온도가 5℃를 초과하지 않도록 삼염화알루미늄 51.5g을 배치식으로 가한다. 용액을 1 내지 5℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 분쇄된 얼음에 부어넣는다. 유기 상을 분리제거하고, 수성 상을 디클로로메탄으로 추출시킨다. 합한 유기 상을 1M 염산으로, 1M 수산화나트륨 용액으로 2회 그리고 염수로 세척한다. 이후, 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한 다음, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시킨다.

수율: 86.3g(이론의 64%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 325/327/329 (Br+Cl) [M+H]⁺

실시예 V

1- 브로모 -4- 클로로 -3-(4- 메톡시 -벤질)-벤젠

디클로로메탄 75㎖와 아세토니트릴 150㎖ 중의 (5-브로모-2-클로로-페닐)-(4-메톡시-페닐)-메타논 86.2g 및 트리에틸실란 101.5㎖ 용액을 10℃로 냉각시킨다. 이후, 교반하면서 온도가 20℃를 초과하지 않도록 삼불화붕소 에테레이트 50.8㎖를 첨가한다. 용액을 주위 온도에서 14시간 동안 교반한 다음, 추가의 트리에틸실란 9㎖와 삼불화붕소 에테레이트 4.4㎖를 첨가한다. 용액을 45 내지 50℃에서 추가의 3시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각시킨다. 물 70㎖ 중의 수산화칼륨 28g 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디이소프로필에테르로 3회 더 추출시킨다. 합한 유기 상을 2M 수산화칼륨 용액으로 2회, 염수로 1회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 에탄올로 세척하고, 60℃에서 건조시킨다.

수율: 50.Og(이론의 61%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 310/312/314 (Br+Cl) [M+H]⁺

실시예 VI

4-(5- 브로모 -2- 클로로 -벤질)-페놀

디클로로메탄 150㎖ 중의 1-브로모-4-클로로-3-(4-메톡시-벤질)-벤젠 14.8g 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 디클로로메탄 중의 1M의 삼브롬화붕소 용액 50㎖를 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 이후, 용액을 빙욕에서 다시 냉각시키고, 포화된 탄산칼륨 수용액을 적가한다. 주위 온도에서, 수성 1M 염산을 사용하여 혼합물을 pH 1로 조정하고, 유기 상을 분리제거한 다음, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출시킨다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 완전히 제거한다.

수율: 13.9g(이론의 98%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 295/297/299 (Br+Cl) [M-H]⁺

실시예 VII

[4-(5- 브로모 -2- 클로로 -벤질)- 페녹시 ]-t-부틸-디메틸- 실란

디클로로메탄 140㎖ 중의 4-(5-브로모-2-클로로-벤질)-페놀 13.9g 용액을 빙욕에서 냉각시킨다. 이후, 디클로로메탄 20㎖ 중의 t-부틸디메틸실릴 클로라이드 7.54g을 첨가한 다음, 트리에틸아민 9.8㎖와 4-디메틸아미노피리딘 0.5g을 첨가한다. 생성된 용액을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 100㎖로 희석시킨다. 유기 상을 1M 수성 염산으로 2회, 탄산수소나트륨 수용액으로 1회 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:1)을 통해 여과한다.

수율: 16.8g(이론의 87%)

질량 스펙트럼(El): m/z = 410/412/414 (Br+Cl) [M]⁺

실시예 VIII

2,3,4,6- 테트라키스 -O-( 트리메틸실릴 )-D- 글루코피라논

테트라하이드로푸란 200㎖ 중의 D-글루코노-1,5-락톤 20g 및 N-메틸모르폴린 98.5㎖ 용액을 -5℃로 냉각시킨다. 이후, 온도가 5℃를 초과하지 않도록 트리메틸실릴클로라이드 85㎖를 적가한다. 이후, 용액을 주위 온도에서 1시간 동안, 35℃에서 5시간 동안, 그리고 주위 온도에서 14시간 동안 다시 교반한다. 톨루엔 300 ㎖를 첨가한 후에, 온도가 10℃를 초과하지 않도록 용액을 빙욕에서 냉각시키고 물 500㎖를 첨가한다. 유기 상을 분리하고, 인산이수소나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척한다. 용매를 제거하고, 잔류물을 톨루엔을 사용하여 공비증류로 건조시킨다.

수율: 52.5g(약 90% 순수)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 467 [M+H]⁺

실시예 IX

1- 브로모 -4-(1- 메톡시 -D- 글루코피라노스 -1-일)-2-( 페녹시메틸 )-벤젠

THF(11㎖) 중의 2M의 iPrMgCl 용액을 THF(11㎖)에 현탁된 무수 LiCl(0.47g)에 첨가한다. LiCl이 용해될 때까지, 혼합물을 실온에서 교반한다. 아르곤 대기하에 -60℃로 냉각시킨 테트라하이드로푸란(40㎖) 중의 4-브로모-1-요오도-3-페녹시메틸-벤젠(8.0g) 용액에 당해 용액을 적가한다. 당해 용액을 -40℃로 가온시킨 다음, 테트라하이드로푸란(5㎖) 중의 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논(10.7g, 90% 순수)을 첨가한다. 생성된 용액을 냉각 욕에서 -5℃로 가온시키고, 이 온도에서 추가의 30분 동안 교반한다. NH₄Cl 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 메탄올(80㎖)에 용해시키고, 트리메탄설폰산(0.6㎖)으로 처리한다. 반응 용액을 35 내지 40℃에서 밤새 교반한 후에, 용액을 고체 NaHCO₃으로 중화시키고, 메탄올을 감압하에 제거한다. 잔류물을 NaHCO₃ 수용액으로 희석시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시켜 조악한 생성물을 수득하는데, 이는 추가의 정제없이 환원시킨다.

수율: 7.8g(이론의 93%)

다음 화합물은 실시예 IX와 유사하게 수득될 수 있다:

(1) 1-브로모-4-(1-메톡시-D-글루코피라노스-1-일)-2-플루오로-벤젠

실시예 X

1- 브로모 -4-(2,3,4,6- 테트라 -O-아세틸-D- 글루코피라노스 -1-일)-2-( 페녹시메틸 )-벤젠

삼불화붕소 에테레이트(4.9㎖)를 온도가 -10℃ 이하로 유지되는 속도로 -20 ℃로 냉각시킨 디클로로메탄(35㎖)과 아세토니트릴(50㎖) 중의 1-브로모-4-(1-메톡시-D-글루코피라노스-1-일)-2-(페녹시메틸)-벤젠(8.7g) 및 트리에틸실란(9.1㎖) 용액에 첨가한다. 생성된 용액을 1.5시간에 걸쳐 0℃로 가온시킨 다음, 탄산수소나트륨 수용액으로 처리한다. 생성된 혼합물을 0.5시간 동안 교반하고, 유기 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 합한 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄(50㎖)과 피리딘(9.4㎖)에 용해시키고, 아세트산 무수물(9.3㎖)과 4-디메틸아미노피리딘(0.5g)을 연속해서 용액에 첨가한다. 당해 용액을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 희석시킨다. 당해 용액을 1M 염산으로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 생성물을 무색 고체로서 수득한다.

수율: 6.78g(이론의 60%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 610/612 (Br) [M+NH₄]⁺

다음 화합물은 실시예 X과 유사하게 수득될 수 있다:

(1) 1-브로모-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노스-1-일)-2-플루오로-벤젠

실시예 XI

2-( 페녹시메틸 )-4-(2,3,4,6- 테트라 -O-아세틸-D- 글루코피라노스 -1-일)- 벤조니트릴

1-브로모-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노스-1-일)-2-(페녹시메틸)-벤젠(5.4g), 시안화아연(1.0g), 아연(30mg), Pd₂(디벤질리덴아세톤)₃ ^*CHCl₃(141mg) 및 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(111mg)로 채운 플라스크를 아르곤으로 플러슁한다. 이후, NMP(12㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트로 희석시킨 후에, 혼합물을 여과하고, 여액을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한다. 유기 상을 건조(황산나트륨)시키고, 용매를 제거한다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시킨다.

수율: 4.1Og(이론의 84%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 557 [M+NH₄]⁺

다음 화합물은 실시예 XI과 유사하게 수득될 수 있다:

(1) 2-플루오로-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴

실시예 XII

2- 브로모메틸 -4-(2,3,4,6- 테트라 -O-아세틸-D- 글루코피라노스 -1-일)- 벤조니트릴

아세트산(15㎖) 중의 33%의 브롬화수소산 용액을 아세트산(10㎖) 중의 2-페닐옥시메틸-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴(0.71g) 및 아세트산 무수물(0.12㎖) 용액에 첨가한다. 생성된 용액을 55℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 빙욕에서 냉각시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 탄산칼륨 수용액으로 중화시키고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 에틸 아세테이트/사이클로헥산(1:5)에 용해시키고, 침전물을 여과에 의해 분리시킨 다 음, 50℃에서 건조시켜 순수한 생성물을 수득한다.

수율: 0.52g(이론의 75%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 543/545 (Br) [M+NH₄]⁺

실시예 XIII

1- 클로로 -4-(β-D- 글루코피라노스 -1-일)-2-(4- 하이드록시벤질 )-벤젠

무수 디에틸 에테르 42㎖ 중의 [4-(5-브로모-2-클로로-벤질)-페녹시]-t-부틸-디메틸-실란 4.0g 용액을 아르곤하에 -80℃로 냉각시킨다. 펜탄 중의 냉각시킨(약 -50℃) 1.7M의 t-부틸리튬 용액 11.6㎖를 냉각 용액에 서서히 첨가한 다음, 용액을 -80℃에서 30분 동안 교반한다. 이후, 드라이아이스로 냉각시킨 당해 용액을 이식용 바늘을 통해, -80℃로 냉각된 디에틸 에테르 38㎖ 중의 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논 4.78g 용액에 적가한다. 생성된 용액을 -78℃에서 3시간 동안 교반한다. 이후, 메탄올 35㎖ 중의 트리메탄설폰산 1.1㎖ 용액을 첨가하고, 생성된 반응 용액을 주위 온도에서 추가의 16시간 동안 교반한다. 이후, 당해 용액을 고체 탄산수소나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트를 첨가한 다음, 생성된 용액을 감압하에 농축시킨다. 탄산수소나트륨 수용액을 잔류 용액에 첨가하고, 이를 에틸 아세테이트로 4회 추출시킨다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴 30㎖와 디클로로메탄 30㎖에 용해시키고, 생성된 용액을 -10℃로 냉각시킨다. 트리에틸실란 4.4㎖를 첨가한 후에, 온도가 -5℃를 초과하지 않도록 삼불화붕소 에테레이트 2.6㎖를 첨가한다. 첨가를 완료한 후에, 반응 용액을 -5 내지 -10℃에서 추가의 5시간 동안 교반한 다음, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 급냉시킨다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 4회 추출시킨다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한 다음, 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올) 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 이후, 수득한 생성물은 β/α의 약 6:1 혼합물이고, 이는 하이드록실 그룹을 디클로로메탄 중의 아세트산 무수물, 피리딘 및 4-디메틸아미노피리딘으로 전체적으로 아세틸화시키고, 생성된 아세틸화 생성물을 에탄올로부터 재결정화시킴으로서 분리시킬 수 있다. 4M 수산화칼륨 용액을 사용하여 메탄올 속에서 아세틸 그룹을 제거함으로써, 이와 같이 수득한 순수한 아세틸화된 β-생성물을 표제 화합물로 전환시킨다.

수율: 1.6g(이론의 46%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 398/400 (Cl) [M+NH₄]⁺

실시예 XIV

1- 클로로 -2-(4- 사이클로펜틸옥시벤질 )-4-(β-D- 글루코피라노스 -1-일)-벤젠

로도사이클로펜탄 0.16㎖를 디메틸포름아미드 2.5㎖ 중의 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-하이드록시벤질)-벤젠 0.25g과 탄산세슘 0.4g과의 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 45℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 추가의 탄산세슘 0.1g과 요오도사이클로펜탄 0.05㎖를 첨가한다. 45℃에서 추가의 14시간 동안 교반한 후에, 염화나트륨 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 1:0 -> 5:1)을 사용하여 정제한다.

수율: 0.23g(이론의 78%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 466/468 (Cl) [M+NH₄]⁺

다음 화합물은 실시예 XIV와 유사하게 수득될 수 있다:

(1) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠

반응은 커플링 파트너로서 테트라하이드로푸란-3-일 (S)-톨루엔-4-설포네이 트를 사용하여 수행된다.

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]⁺

(2) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠

반응은 커플링 파트너로서 테트라하이드로푸란-3-일 (R)-톨루엔-4-설포네이트를 사용하여 수행된다.

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]⁺

(3) 1-클로로-2-(4-사이클로부틸옥시-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 452/454 (Cl) [M+NH₄]⁺

(4) 1-클로로-2-(4-사이클로헥실옥시-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 480/482 (Cl) [M+NH₄]

(5) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-벤질]-벤젠

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 487/489 (Cl) [M+Na]⁺

(6) 2-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠

반응은 친전자체로서 1-아세틸-4-메틸설포닐옥시-피페리딘을 사용하여 수행된다.

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 506/508 (Cl) [M+H]⁺

(7) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-메톡시-벤질)-벤젠

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 412/414 (Cl) [M+NH₄]⁺

(8) 1-클로로-2-(4-에톡시-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 426/428 (Cl) [M+NH₄]⁺

(9) 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-이소프로폭시-벤질)-벤젠

실시예 XV

1- 클로로 -4-(β-D- 글루코피라노스 -1-일)-2-[4-( 트리플루오로메틸설포닐옥시 )-벤질]-벤젠

4-디메틸아미노피리딘 10mg을 무수 디클로로메탄 10㎖ 중의 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-하이드록시벤질)-벤젠 0.38g, 트리에틸아민 0.21㎖ 및 N,N-비스-(트리플루오로메탄설포닐)-아닐린 0.39g 용액에 첨가한다. 당해 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 염수와 합한다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 1:0 -> 4:1) 상에서 크로마토그래피로 정제한다.

수율: 0.33g(이론의 64%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 530/532 (Cl) [M+NH₄]⁺

다음 화합물은 실시예 XV와 유사하게 수득된다:

(1) 1-시아노-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-벤질]-벤젠

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 504 [M+H]⁺

실시예 XVI

1- 클로로 -4-(2,3,4,6- 테트라 -O-아세틸-β-D- 글루코피라노스 -1-일)-2-[4-( 트리플루오로메틸설포닐옥시 )-벤질]-벤젠

디클로로메탄 75㎖ 중의 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-벤질]-벤젠 5.6g 용액에 피리딘 7㎖, 아세트산 무수물 7.8㎖ 및 4-디메틸아미노피리딘 0.12g을 연속해서 첨가한다. 당해 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 물 50㎖를 첨가한 후에, 생성된 혼합물을 추가의 5분 동안 교반한다. 유기 상을 분리하고, 1M 수성 염산과 탄산수소나트륨 수용액으 로 세척한다. 황산마그네슘으로 건조시키고 유기 용매를 증발시킨 후에, 생성물을 백색 고체로서 수득한다.

수율: 7.0g(이론의 94%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 698/700 (Cl) [M+NH₄]⁺

다음 화합물은 실시예 XVI와 유사하게 수득된다:

(1) 1-시아노-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-벤질]-벤젠

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 689 [M+NH₄]⁺

실시예 XVII

1- 클로로 -2-(4- 에티닐 -벤질)-4-(β-D- 글루코피라노스 -1-일)-벤젠

요오드화구리 25mg, 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 디클로라이드 44mg, 트리 에틸아민 0.30㎖ 및 마지막으로 트리메틸실릴아세틸렌 0.14㎖를 아르곤 대기하에 디메틸포름아미드 3㎖ 중의 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-벤질]-벤젠 0.32g 용액에 첨가한다. 플라스크를 꽉 밀봉하고, 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 교반한다. 이후, 추가의 비스-(트리페닐포스핀)-팔라듐 디클로라이드 25mg 및 트리메틸실릴아세틸렌 0.1㎖를 첨가하고, 당해 용액을 90℃에서 추가의 10시간 동안 교반한다. 이후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출시킨 다음, 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 메탄올 5㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 0.12g과 합한다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 1M 염산으로 중화시킨다. 이후, 메탄올을 증발제거하고, 잔류물을 염수와 합하고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 수거한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 1:0 -> 5:1) 상에서 크로마토그래피로 정제한다.

수율: 0.095g(이론의 40%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 406/408 (Cl) [M+NH₄]⁺

실시예 XVIII

1- 클로로 -2-(4-에틸-벤질)-4-(β-D- 글루코피라노스 -1-일)-벤젠

1-클로로-2-(4-에티닐-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 2.87g을 에틸 아세테이트 10㎖ 에탄올 5㎖에 용해시킨다. 10% 팔라듐/C 0.3g을 첨가하고, 생성된 혼합물을 수소 대기(1atm)하에 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 여액을 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 1:0 -> 5:1) 상에서 크로마토그래피로 정제한다.

수율: 1.0g(이론의 34%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 410/412 (Cl) [M+NH₄]⁺

실시예 XIX

1- 클로로 -2-[4-((S)- 테트라하이드로푸란 -3- 일옥시 )-벤질]-4-(2,3,4,6- 테트라 -O-아세틸-3-D-글 루코피라 노스-1-일)-벤젠

디클로로메탄 20㎖ 중의 1-클로로-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤젠 2.02g 용액에 피리딘 2.5㎖, 아세트산 무수물 2.8㎖ 및 4-디메틸아미노피리딘 50mg을 연속해서 첨가한다. 반응 용액을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한다. 당해 용액을 디클로로메탄 50㎖로 희석시키고, 1M 염산 50㎖로 2회 및 탄산수소나트륨 용액으로 1회 세척한다. 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 용매를 증발시켜 생성물을 수득한다.

수율: 2.53g(이론의 91%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 642/644 (Cl) [M+Na]⁺

다음 화합물은 실시예 XIX와 유사하게 수득될 수 있다:

(1) 1-클로로-2-[4-(R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠

(2) 1-클로로-2-(4-사이클로펜틸옥시-벤질)-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 634/636 (Cl) [M+NH₄]⁺

(3) 1-클로로-2-(4-사이클로부틸옥시-벤질)-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠

(4) 1-클로로-2-(4-사이클로헥실옥시-벤질)-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠

(5) 1-클로로-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-벤질]-벤젠

(6) 2-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-1-클로로-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠

(7) 1-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 585/587 (Cl) [M+NH₄]⁺

(8) 1-클로로-2-(4-에톡시-벤질)-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스 -1-일)-벤젠

(9) 1-클로로-2-(4-이소프로폭시-벤질)-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠

(10) 1-클로로-2-(4-에틸-벤질)-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠

(11) 2-(4-아세톡시-벤질)-1-클로로-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 608/610 (Cl) [M+NH₄]⁺

실시예 XX

1- 클로로 -2-(4- 메틸 -벤질)-4-(2,3,4,6- 테트라 -O-아세틸-β-D- 글루코피라노스 -1-일)-벤젠

디이소부틸알루미늄하이드라이드(54㎕, 톨루엔 중의 1mol/l)를 아르곤 대기하에 THF(3㎖) 중의 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로팔라듐(II)(22mg)의 혼합물에 첨가하고, 빙욕에서 냉각시킨다. 혼합물을 빙욕에서 0.5시간 동안 교반한 다음, 1-클로로-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-벤질]-벤젠(0.60g)과 Me₂Zn(0.88㎖, 톨루엔 중의 1mol/L)을 연속해서 첨가한다. 빙욕을 제거하고, 혼합물을 2.5시간 동안 가열 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 1M 염산을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 수거하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:0 -> 2:1) 상에서 크로마토그래피로 정제한다.

수율: 0.25g(이론의 52%)

실시예 XXI

1- 클로로 -2-(4- 시아노 -벤질)-4-(2,3,4,6- 테트라 -O-아세틸-β-D- 글루코피라노스 -1-일)-벤젠

아르곤 대기하에, 1-클로로-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-벤질]-벤젠(0.80g)과 시안화아연(0.14g)으로 채워진 플라스크에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.13g)을 첨가한다. 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하고, NaHCO₃ 수용액으로 세척한 다음, 건조(황산나트륨)시키고, 용매를 제거한다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화시킨다.

수율: 0.45g(이론의 69%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 580/582 (Cl) [M+Na]⁺

실시예 XX II

4- 사이클로프로필 - 페닐보론산

헥산(14.5㎖) 중의 2.5M n-부틸리튬을 -70℃로 냉각시킨 THF(14㎖)와 톨루엔 (50㎖) 중의 1-브로모-4-사이클로프로필-벤젠(5.92g)에 적가한다. 생성된 용액을 -70℃에서 30분 동안 교반한 다음, 트리이소프로필 보레이트(8.5㎖)를 첨가한다. 당해 용액을 -20℃로 가온시킨 다음, 4M 수성 염산(15.5㎖)으로 처리한다. 반응 혼합물을 추가로 실온으로 가온시킨 다음, 유기 상을 분리한다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 합한 유기 상을 건조(황산나트륨)시킨다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르와 사이클로헥산과의 혼합물로 세척하여 생성물을 무색 고체로서 수득한다.

수율: 2.92g(이론의 60%)

질량 스펙트럼(ESI^-): m/z = 207 (Cl) [M+HCOO]^-

다음 화합물은 실시예 XXII와 유사하게 수득될 수 있다:

(1) 4-디플루오로메톡시-페닐보론산

질량 스펙트럼(ESI^-): m/z = 233 (Cl) [M+HCOO]^-

상기한 과정으로부터 출발하여, 당해 화합물은, iPrMgCl을 사용하여 4-디플루오로메톡시-1-요오도-벤젠으로부터 아릴금속 화합물을 수득하고, 이러한 중간체를 트리메틸 보레이트로 트래핑하여 제조한다.

(2) 4-디플루오로메틸-페닐보론산

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 172 (Cl) [M+H]⁺

상기한 과정으로부터 출발하여, 당해 화합물은, iPrMgCl을 사용하여 4-디플루오로메틸-1-요오도-벤젠[디클로로메탄 중의 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드(DAST)를 사용하여 4-요오도벤즈알데히드로부터 제조됨]으로부터 아릴금속 화합물을 수득하고, 이러한 중간체를 트리메틸 보레이트로 트래핑하여 제조한다.

실시예 XXIII

1- 브로모 -4- 시아노 -3-(4- 메톡시 -벤질)-벤젠

에틸 (4-메톡시-페닐)-아세테이트 25g, 1-브로모-4-시아노-3-플루오로-벤젠 27.4g 및 N-메틸-피롤리딘-2-온 20㎖의 혼합물을 10℃ 이하의 온도를 유지하면서 N-메틸-피롤리딘-2-온 130㎖ 중의 칼륨 t-부톡사이드 31.4g에 서서히 첨가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 메탄올 100㎖와 1M의 수성 수산화나트륨 137㎖를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 메탄올 분획을 증발시키고, 잔류물을 1M 수성 수산화나트륨으로 염기성화시키고, t-부틸-메틸 에테르로 추출시킨다. 수성 상을 4M 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 수회 추출시킨다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 증발시키고, N,N-디메틸 포름아미드 120㎖와 탄산칼륨 24.9g과 함께 잔류물을 100℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 수회 추출시킨다. 합한 추출물을 증발시키고, 잔류물을 메탄올로부터 결정화시킨다.

수율: 13g(이론의 33%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 319/321 (Br) [M+NH₄]⁺

실시예 XXIV

에틸 4- 사이클로프로필 - 페닐아세테이트

문헌[참조: Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6987-6990]에 따라 톨루엔과 물 중의 트리아이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트, 팔라듐 아세테이트, 인산칼륨을 사용하여 사이클로프로필보론산과 전이 금속 촉매화된 커플링에 의해 에틸 4-브로모-페닐아세테이트로부터 제조된다.

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 205 [M+H]⁺

최종 화합물의 제조:

실시예 1

4-(β-D- 글루코피라노스 -1-일)-2-[4-((S)- 테트라하이드로푸라닐 -3- 옥시 )-벤질]- 벤조니트릴

N-메틸-2-피롤리디논 2.5㎖ 중의 1-클로로-2-[4-((S)-테트라하이드로푸라닐-3-옥시)-벤질]-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠 1.00g, 시안화나트륨 0.16g 및 브롬화니켈 0.35g의 혼합물을 220℃의 초음파 오븐 속에서 15분 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증발시킨 후에, 잔류물을 메탄올 5㎖에 용해시킨다. 4M 수산화칼륨 수용액 4㎖를 첨가하고, 반응 용액을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 당해 용액을 1M 염산으로 중화시키고, 메탄올을 증발시킨다. 잔류물을 에틸아세테이트로 추출시키고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 4:1) 상에서 크로마토그래피로 정제한다.

수율: 0.35g(이론의 49%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 442 [M+H]⁺

다음 화합물은 실시예 1과 유사하게 수득될 수 있다:

(2) 4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-((R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시)-벤질]-벤조니트릴

(3) 2-(4-사이클로펜틸옥시-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴

(4) 2-(4-사이클로부틸옥시-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴

(5) 2-(4-사이클로헥실옥시-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴

(6) 2-[4-(테트라하이드로피란-4-일옥시)-벤질]-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴

(7) 2-[4-(1-아세틸-피페리딘-4-일옥시)-벤질]-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴

(8) 2-(4-메톡시-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 403 [M+NH₄]⁺

당해 화합물은 또한, t-부틸리튬과의 반응이 -87℃에서 테트라하이드로푸란 속에서 수행되고 메탄올/트리메탄설폰산과의 반응이 55℃에서 수행됨을 제외하고는, 실시예 XIII과 유사한 방식으로 1-브로모-4-시아노-3-(4-메톡시벤질)-벤젠(실시예 XXIII) 및 2,3,4,6-테트라키스-O-(트리메틸실릴)-D-글루코피라논으로부터 수득된다.

(9) 2-(4-에톡시-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 417 [M+NH₄]⁺

(10) 4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-이소프로폭시-벤질)-벤조니트릴

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 431 [M+NH₄]⁺

(11) 2-(4-에틸-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 401 [M+NH₄]⁺

(12) 4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-하이드록시-벤질)-벤조니트릴

당해 화합물은 2-(4-아세톡시-벤질)-1-클로로-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤젠으로 부터 제조된다.

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 389 [M+NH₄]⁺

당해 화합물은, 2-(4-메톡시-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴(화합물 1(8))을 과아세틸화한 다음, 삼브롬화붕소로 에테르 개열시킨 다음, 탈아세틸화시킴으로써 수득된다.

(13) 4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-메틸-벤질)-벤조니트릴

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 387 [M+NH₄]⁺

(14) 2-(4-시아노-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 398 [M+NH₄]⁺

실시예 15

4-(3-D- 글루코피라노스 -1-일)-2-(4- 메톡시에톡시 -벤질)- 벤조니트릴

2-브로모에틸 메틸 에테르(85㎕)를 디메틸포름아미드 3㎖ 중의 4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-하이드록시벤질)-벤조니트릴(0.30g)과 탄산세슘(0.39g)과의 혼합물에 첨가한다. 당해 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반한 다음, 물과 염수를 첨가한다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 1:0 -> 5:1) 상에서 크로마토그래피로 정제한다.

수율: 0.19g(이론의 49%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 430 [M+H]⁺

실시예 16

4-(β-D-글루코피라노스-1- 일 )-2-(4-트리플루오로 메톡시 -벤질)-벤조니트릴

아르곤 충전 플라스크를 2-브로모메틸-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴(0.25g), 4-트리플루오로메톡시-페닐붕산(0.20g), 탄산칼륨(0.26) 및 탈기 아세톤과 물(4㎖)의 3:1 혼합물로 채운다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 빙욕에서 냉각시킨다. 이후, 이염화팔라듐(5mg)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 이후, 혼합물을 염수로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 합한 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 제거한다. 잔류물을 메탄올(9㎖)에 용해시키고, 4M 수산화칼륨 수용액(1㎖)으로 처리한다. 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 1M 염산으로 중화시킨다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 염수로 희석시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 수거한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 1:0 -> 8:1) 상에서 크로마토그래피한다.

수율: 0.145g(이론의 69%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 457 [M+NH₄]⁺

다음 화합물은 실시예 16과 유사하게 수득될 수 있다:

(17) 4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-벤조니트릴

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 441 [M+NH₄]⁺

(18) 4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-이소프로필-벤질)-벤조니트릴

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 415 [M+NH₄]⁺

(19) 4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-t-부틸-벤질)-벤조니트릴

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 429 [M+NH₄]⁺

(20) 4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-트리메틸실릴-벤질)-벤조니트릴

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 445 [M+NH₄]⁺

(21) 4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-메틸설파닐-벤질)-벤조니트릴

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 419 [M+NH₄]⁺

(22) 4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(3-메틸-부트-1-일)-벤질]-벤조니트릴

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 443 [M+NH₄]⁺

(23) 2-(4-플루오로-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 391 [M+NH₄]⁺

(24) 2-(4-클로로-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 407/409 (Cl) [M+NH₄]⁺

(25) 2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 439 [M+NH₄]⁺

(26) 2-(4-디플루오로메틸-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 423 [M+NH₄]⁺

(27-1) 2-(4-사이클로프로필-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 413 [M+NH₄]⁺

당해 화합물을 실시예 16에 따라 제조되는데, 여기서 4-트리플루오로메톡시- 페닐보론산 대신에, 추출물(XXII) 4-사이클로프로필-페닐보론산이 사용된다.

화합물(27)은 또한, 문헌[참조: Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6987-6990]에 따라 톨루엔과 물 중의 트리아이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트, 팔라듐 아세테이트, 인산칼륨을 사용하여 2-(4-브로모-벤질)-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴 또는1-시아노-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-2-[4-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-벤질]-벤젠(화합물 XVI(1))을 사이클로프로필보론산으로 전이 금속 촉매화된 커플링시킨 다음, 커플링 생성물을 메탄올 속에서 KOH와 탈아세틸화시켜 수득된다.

화합물(27)은 또한, 염기성 조건하에 2-플루오로-4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴(화합물 XI(1))을 에틸 4-사이클로프로필-페닐아세테이트(화합물 XXIV)와 반응시킨 다음, 에스테르 가수분해시키고, 탈카복실화시켜 수득할 수 있다.

(27-2) 2-(4-사이클로부틸-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴

당해 화합물은 실시예(27-1)에 따라 수득되는데, 여기서, 예를 들면, 4-사이클로프로필보론산 대신에 4-사이클로부틸보론산(실시예 XXII와 유사하게 수득할 수 있음)이 사용된다.

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 427 [M+NH₄]⁺

(28) 4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-프로프-1-일-벤질)-벤조니트릴

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 415 [M+NH₄]⁺

실시예 29

4-(β-D- 글루코피라노스 -1-일)-2-(4- 요오도 -벤질)- 벤조니트릴

디클로로메탄(0.9㎖) 중의 1M의 일염화요오드 용액을 디클로로메탄(5㎖)에 용해된 4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-트리메틸실릴-벤질)-벤조니트릴(0.26g)에 첨가한다. 당해 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, Na₂S₂O₃ 수용액과 NaHCO₃ 수용액을 첨가하여 급냉시킨다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거 한다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 1:0 -> 8:1) 상에서 크로마토그래피한다.

수율: 0.15g(이론의 88%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 499 [M+NH₄]⁺

다음 화합물은 실시예 29와 유사하게 수득될 수 있다:

(30) 2-(4-브로모-벤질)-4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-벤조니트릴

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 451/453 [M+NH₄]⁺

당해 화합물은 디클로로메탄 중의 브롬을 사용하여 실시예 29의 과정에 따라 수득된다.

실시예 31

4-(β-D- 글루코피라노스 -1-일)-2-(4- 펜타플루오로에틸 -벤질)- 벤조니트릴

4-(2,3,4,6-테트라-O-아세틸-β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-요오도-벤질)-벤조니트릴(0.16g), 펜타플루오로에틸트리메틸실란(0.14g), KF(43mg), Cul(0.16g), DMF(2㎖) 및 Ar 대기로 채운 플라스크를 60℃에서 24시간 동안 가열한다. 이후, NaHCO₃ 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔류물을 메탄올(8㎖)에 용해시키고, 4M KOH 용액(0.8㎖)으로 처리한다. 당해 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, NaHCO₃ 수용액으로 희석시킨다. 감압하에 메탄올을 제거한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출시키고, 합한 유기 추출물을 건조시킨 다음, 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 1:0 -> 8:1) 상에서 크로마토그래피한다.

수율: 0.08g(이론의 69%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 491 [M+NH₄]⁺

실시예 32

4-(β-D- 글루코피라노스 -1-일)-2-(4- 메틸설피닐 -벤질)- 벤조니트릴

물(48㎕) 중의 35% 과산화수소를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로판올(2㎖) 중의 4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-메틸설파닐-벤질)-벤조니트릴(83mg)에 첨가한다. 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, Na₂S₂O₃ 수용액과 NaHCO₃ 수용액을 첨가하여 급냉시킨다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 1:0 -> 5:1) 상에서 크로마토그래피한다.

수율: 24mg(이론의 28%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 418 [M+H]⁺

실시예 33

4-(β-D- 글루코피라노스 -1-일)-2-(4- 메틸설포닐 -벤질)- 벤조니트릴

3-클로로퍼옥시벤조산(70%, 0.14g)을 빙욕에서 냉각시킨 디클로로메탄(2㎖) 중의 4-(β-D-글루코피라노스-1-일)-2-(4-메틸설파닐-벤질)-벤조니트릴(100mg)에 첨가한다. 냉욕을 제거하고, 생성된 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. Na₂S₂O₃ 수용액과 NaHCO₃ 수용액을 첨가한 후에, 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 합한 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한다. 잔류물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 1:0 -> 8:1) 상에서 크로마토그래파한다.

수율: 68mg(이론의 63%)

질량 스펙트럼(ESI⁺): m/z = 451 [M+NH₄]⁺

다음 화합물은 상기 언급한 실시예 및 문헌에 공지된 다른 방법들과 유사하게 제조될 수도 있다.

이제, 제형의 일부 실시예를 기술할 것이고, 여기서, 용어 "활성 물질"은 이의 염을 포함하는, 본 발명에 따르는 하나 이상의 화합물을 나타낸다. 앞서 기술한 바와 같은 하나 또는 부가의 활성 물질과의 혼합물중 하나인 경우에, 용어 "활성 물질"은 또한 부가의 활성 물질을 포함한다.

실시예 A

활성 물질 100㎎을 함유하는 정제

조성:

1개의 정제는 다음을 함유한다:

활성 물질 100.0㎎

락토즈 80.0㎎

옥수수 전분 34.0㎎

폴리비닐피롤리돈 4.0㎎

마그네슘 스테아레이트 2.0㎎

220.0㎎

제조방법:

활성 물질, 락토즈 및 전분을 함께 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 균일하게 습윤시킨다. 습윤된 조성물을 체질(2.0㎜ 메쉬 사이즈)하고, 50℃에서 랙-형태 건조기로 건조시킨 후에, 다시 체질(1.5㎜ 메쉬 사이즈)하고, 윤활제를 가한다. 가공된 혼합물을 압착시켜 정제를 형성한다.

정제 중량: 220㎎

직경: 10㎜, 바이플래너, 양 면에 자른 면이 있고, 한 면에 노치됨.

실시예 B

활성 물질 150㎎을 함유하는 정제

조성:

1개의 정제는 다음을 함유한다:

활성 물질 150.0㎎

분말 락토즈 89.0㎎

옥수수 전분 40.0㎎

콜로이드성 실리카 10.0㎎

폴리비닐피롤리돈 10.0㎎

마그네슘 스테아레이트 1.0㎎

300.0㎎

제조방법:

활성 물질을 락토즈, 옥수수 전분 및 실리카와 혼합된 활성 물질을 20% 폴리비닐피롤리돈 수용액으로 습윤시킨 다음, 메시 사이즈가 1.5㎜인 체를 통해 통과시킨다. 45℃에서 건조시킨 과립을 다시 동일한 체를 통해 통과시키고, 명시된 양의 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 정제를 혼합물로부터 압착시킨다.

정제 중량: 300㎎

다이: 10㎜, 평면

실시예 C

활성 물질 150㎎을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐제

조성:

1개의 캡슐제는 다음을 함유한다:

활성 물질 150.0㎎

옥수수 전분(건조) 대략 180.0㎎

락토즈(분말) 대략 87.0㎎

마그네슘 스테아레이트 3.0㎎

대략 420.0㎎

제조방법:

활성 물질을 부형제와 혼합하고, 메쉬 사이즈가 0.75㎜인 스크린을 통해 통 과시킨 다음, 적절한 장치를 사용하여 균질하게 혼합한다. 가공된 혼합물을 사이즈 1인 경질 젤라틴 캡슐으로 충전시킨다.

캡슐 충전: 대략 320㎎

캡슐 껍질: 사이즈 1의 경질 젤라틴 캡슐.

실시예 D

활성 물질 150㎎을 함유하는 좌제

조성:

1개의 좌제는 다음을 함유한다:

활성 물질 150.0㎎

폴리에틸렌글리콜 1500 550.0㎎

폴리에틸렌글리콜 6000 460.0㎎

폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 840.0㎎

2,000.0㎎

제조방법:

좌제 매스를 용융시킨 후에, 활성 물질을 그 안에 균질하게 분포시키고, 용융물을 냉각된 금형에 붓는다.

실시예 E

활성 물질 10㎎을 함유하는 앰풀제

조성:

활성 물질 10.0㎎

0.01N 염산 충분량

이중-증류수 2.0㎖

제조방법:

활성 물질을 통상의 염에 의해 등장성으로 만든, 필요한 양의 0.01N HCl에 용해시키고, 멸균 여과한 다음, 2㎖ 앰풀로 옮긴다.

실시예 F

활성 물질 50㎎을 함유하는 앰풀제

조성:

활성 물질 50.0㎎

0.01N 염산 충분량

이중-증류수 10.0㎖

제조방법:

활성 물질을 통상의 염에 의해 등장성으로 만든, 필요한 양의 0.01N HCl에 용해시키고, 멸균 여과한 다음, 10㎖ 앰풀로 옮긴다.

Claims

화학식 I의 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 또는 이의 토토머, 입체이성체, 혼합물 또는 생리학적으로 허용되는 염.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R³은 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, t-부틸, 3-메틸-부트-1-일, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-하이드록실-에틸, 하이드록시메틸, 3-하이드록시-프로필, 2-하이드록시-2-메틸-프로프-1-일, 3-하이드록시-3-메틸-부트-1-일, 1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-메틸-에틸, 2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-1-트리플루오로메틸-에틸, 2-메톡시-에틸, 2-에톡시-에틸, 하이드록시, 메틸옥시, 에틸옥시, 이소프로필옥시, 디플루오로메틸옥시, 트리플루오로메틸옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, (S)-테트라하이드로푸란-3-일옥시, (R)-테트라하이드로푸란-3-일옥시, 테트라하이드로피란-4-일옥시, 1-아세틸-피 페리딘-4-일옥시, 2-메틸옥시-에틸옥시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 에틸설피닐, 에틸설포닐, 트리메틸실릴 및 시아노이며,

β-D-글루코피라노실 그룹의 하나 이상의 하이드록실 그룹은 (C₁ _-18-알킬)카보닐, (C₁ _-18-알킬)옥시카보닐, 페닐카보닐 및 페닐-(C₁ _-3-알킬)-카보닐로부터 선택된 그룹으로 아실화된다.
제1항에 있어서, β-D-글루코피라노실-그룹의 하이드록실 그룹 O-6의 수소원자가 (C₁ _-8-알킬)카보닐, (C₁ _-18-알킬)옥시카보닐 및 페닐카보닐 중에서 선택된 그룹으로 대체됨을 특징으로 하는, 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체 또는 약리학적으로 허용되는 이의 염.
제1항 또는 제2항에 따르는 화합물과 무기산 또는 유기산과의 생리학적으로 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 따르는 화합물 또는 제3항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염을 임의로 하나 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
나트륨-의존성 글루코즈 공운반자 SGLT를 억제함으로써 영향을 미칠 수 있는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하는데 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 또는 제2항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 제3항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
하나 이상의 대사성 질환을 치료 또는 예방하는데 적합한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 또는 제2항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 제3항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
제6항에 있어서, 대사성 질환이 1형 및 2형 당뇨병, 당뇨 합병증, 대사성 산증 또는 케톤증, 반응성 저혈당증, 고인슐린혈증, 글루코즈 대사성 질환, 인슐린 내성, 대사성 증후군, 상이한 기원의 지혈증이상(dyslipidaemias), 아테롬성경화증 및 관련 질환, 비만, 고혈압, 만성 심부전, 부종 및 요산과다혈증으로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
나트륨-의존성 글루코즈 공운반자 SGLT2 억제용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 또는 제2항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 제3항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
췌장 베타 세포의 변성을 예방하고/하거나, 췌장 베타 세포의 기능을 개선하고/하거나 회복하기 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 또는 제2항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 제3항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
지방 간의 과도한 축적으로 인한 질환 또는 상태를 예방, 서서히 진행, 지연 또는 치료할 필요가 있는 환자에서 지방 간의 과도한 축적으로 인한 질환 또는 상태의 예방, 서서히 진행, 지연 또는 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 제1항 또는 제2항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 제3항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
이뇨제 및/또는 고혈압치료제를 제조하기 위한, 제1항 또는 제2항에 따르는 하나 이상의 화합물 또는 제3항에 따르는 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
화학식 II, III, i.1 , i.2, i.3, i.4, i.5 또는 i.6의 글루코피라노실-치환된 벤조니트릴 유도체, 또는 이의 토토머, 입체이성체, 혼합물 또는 생리학적으로 허용되는 염.

화학식 II

화학식 III

화학식 i.1

화학식 i.2

화학식 i.3

화학식 i.4

화학식 i.5

화학식 i.6

상기 화학식에서,

R³은 제1항에서 정의한 바와 같고,

R'는 H, C₁ _-4 알킬, (C₁ _-18 알킬)카보닐, (C₁ _-18 알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐 또는 아릴-(C₁ _-3 알킬)카보닐이고, 여기서, 알킬 또는 아릴 그룹은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고,

R^8a, R^8b, R^8c 및 R^8d는 서로 독립적으로, 수소, 알릴 그룹, 벤질 그룹, (C_1-4-알킬)카보닐, (C_1-4알킬)옥시카보닐, 아릴카보닐, 아릴-(C_1-3-알킬)카보닐, 아릴-(C_1-3-알킬)옥시카보닐, R^aR^bR^cSi 그룹, 케탈 또는 아세탈 그룹, 특히 알킬리덴 또는 아 릴알킬리덴 케탈 또는 아세탈 그룹이고, 각 경우에 두 개의 인접한 R^8a, R^8b, R^8c 및 R^8d는 사이클릭 케탈 또는 아세탈 그룹을 형성하거나, 1,2-디(C₁ _-3-알콕시)-1,2-디(C₁ _-3-알킬)-에틸렌 브릿지를 형성할 수 있고, 여기서, 상기 언급한 에틸렌 브릿지는 피라노즈 환의 두 개의 산소원자 및 두 개의 결합된 탄소원자와 함께, 치환된 디옥산 환, 특히 2,3-디메틸-2,3-디(C₁ _-3 알콕시)-1,4-디옥산 환을 형성하고, 알킬, 알릴, 아릴 및/또는 벤질 그룹은 할로겐 또는 C₁ _-3 알콕시에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 벤질 그룹은 또한 디-(C₁ _-3-알킬)아미노 그룹에 의해 치환될 수 있고,

R^a, R^b 및 R^c는 서로 독립적으로, C_1-4 알킬, 아릴 또는 아릴-C_1-3 알킬이고, 여기서, 아릴 또는 알킬 그룹은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있고, 상기 그룹의 정의에서 언급한 아릴 그룹은 페닐 또는 나프틸 그룹, 바람직하게는 페닐 그룹이고,

Alk는 C₁ _-4-알킬이고,

R¹은 염소, 브롬, 시아노, 카복시, 카복실산 에스테르, 카복스아미드 또는 이의 유도체, 붕소 또는 실릴 그룹, 보호된 또는 차단된 알데히드 그룹, 또는 보호된 또는 차단된 아미노 그룹이고, 바람직하게는 R¹은 Br 또는 CN이며,

LG는 Br, I, -O-(SO₂)-CF₃ 등의 이탈 그룹이고,

U는 Cl, Br, I, -O-CO-C₁ _-4-알킬, -O-C(=O)-O-C₁ _-4-알킬 또는 -OPO(O-C₁ _- ₄알킬)₂이다.