MX2008009165A - Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion - Google Patents

Abstract

Se describen derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo de fórmula (1), (ver fórmula I) en la que R3 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, iso-propilo, butilo, sec.-butilo,¡so-butilo, terc-butilo, 3-metil-but-1-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2-hidroxil-etilo, hidroximetilo, 3-hidroxi-propilo, 2-hidroxi-2-metil- prop-1 -ib, 3-hidroxi-3-metil-but-1-ilo, 1-hidroxi-1-metil-etilo, 2,2,24rifluoro-1 - hidroxi-1 -metil-etilo, 2,2,2-trifluoro-1 -hidroxi-1-trifluorometil-etilo, 2-metoxi-etibo, 2- etoxi-etibo, hidroxi, metiloxi, etiloxi, isopropiloxi, difluorometiloxi, trifluorometiboxi, cicbobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, (S)-tetrahidrofuran-3-iloxi, (R)tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 1 -acetil-piperidin-4-iloxi, 2-metiloxi- etiboxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonibo, etilsulfinilo, etilsulfonilo, trimetilsilibo y ciano, o un derivado de los mismos, en donde uno o más grupos hidroxilo del grupo ?-D-glucopiranosibo están acilados con grupos seleccionados de (alquil C1-8)carbonibo, (alquil C1-8)oxicarbonibo, fenilcarbonibo y fenil-(alquil C1-3)-carbonilo;incluidos sus tautómeros, estereoisómeros o mezclas de los mismos;y sus sales fisiológicamente aceptables. Los compuestos según la invención son adecuados para el tratamiento de trastornos metabólicos.

Description

DERIVADOS DE BENZONITRILO SUSTITUIDOS CON GLUCOPIRANOSILO. COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN COMPUESTOS DE ESTE TIPO. SU USO Y PROCEDIMIENTO PARA SU FABRICACIÓN La presente invención se refiere a derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula general I en donde el grupo R3 se define aquí en lo que sigue, incluidos sus tautómeros, sus estereoisómeros, sus mezclas y sus sales. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula I según la invención, así como al uso de un compuesto según la invención para preparar una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos metabólicos. Además, la invención se refiere a procedimientos para preparar una composición farmacéutica, así como a un compuesto según la invención. En la bibliografía, los compuestos que tienen un efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2 han sido propuestos para el tratamiento de enfermedades, en particular la diabetes. Grupos aromáticos sustituidos con glucopiranosilo y la preparación de los mismos y su posible actividad en calidad de inhibidores de SGLT2 son conocidos por la solicitud internacional WO 2005/092877 y las publicaciones citadas en la misma.

Objetivo de la invención El propósito de la presente invención es encontrar nuevos derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, particularmente aquellos que son activos con respecto al cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, particularmente SGLT2. Un objetivo adicional de la presente invención es descubrir derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo que tengan un efecto inhibidor mejorado sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2 in vitro y/o in vivo comparado con compuestos conocidos y estructuralmente similares y/o que tengan mejores propiedades farmacológicas o farmacocinéticas. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas que sean adecuadas para la prevención y/o tratamiento de trastornos metabólicos, en particular la diabetes. Otros objetivos de la presente invención serán evidentes para los expertos como resultado directo de los comentarios anteriores y siguientes. Objeto de la invención En un primer aspecto, la presente invención se refiere a derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo de fórmula I en la que significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec.-butilo, iso-butilo, tere-butilo, 3-metil-but-1-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2-hidroxil-etilo, hidroximetilo, 3-hidroxi-propilo, 2-hidroxi-2-metil-prop-1-ilo, 3- hidrox¡-3-metil-but-1 -ilo, 1 -hidroxi-1 -metil-etilo, 2,2,2-trifluoro-l -hidroxi-1 -metil- etilo, 2,2, 2-trifluoro-1 -hidroxi-1 -trifluorometil-etilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, hidroxi, metiloxi, etiloxi, isopropiloxi, difluorometiloxi, trifluorometiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, (S)-tetrahidrofuran-3-iloxi, (f?)-tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 1 -acetil-piperidin-4-iloxi, 2-metiloxi-etiloxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfinilo, etilsulfonilo, trimetilsililo yciano, o un derivado de los mismos, en donde uno o más grupos hidroxilo del grupo ß- D-glucopiranosilo están adiados con grupos seleccionados de (alquil Ci. i8)carbonilo, (alquil Ci-i8)oxicarbonilo, fenilcarbonilo y fenil-(alquil Ci-3)-carbonilo; incluidos sus tautómeros, estereoisómeros o mezclas de los mismos; y sus sales fisiológicamente aceptables. Los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales fisiológicamente aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas, en particular un efecto inhibidor del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, en particular SGLT2. Además, los compuestos según la invención pueden tener un efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT1. En comparación con un posible efecto inhibidor sobre SGLT1 , los compuestos según la invención inhiben preferiblemente SGLT2 de forma selectiva. La presente invención también se refiere a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos según la invención con ácidos inorgánicos u orgánicos.

Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas, que contienen al menos un compuesto según la invención o una sal fisiológicamente aceptable según la invención, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes. Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de enfermedades o estados que puedan verse influenciados por la inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, en particular SGLT2. Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento de uno o más trastornos metabólicos. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de acuerdo con la invención, o una de las sales fisiológicamente aceptables del mismo para preparar una composición farmacéutica para prevenir la degeneración de las células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar la funcionalidad de células beta pancreáticas. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de al menos un compuesto de acuerdo con la invención, o una de las sales fisiológicamente aceptables del mismo para preparar una composición farmacéutica para prevenir, ralentizar, retrasar o tratar enfermedades o estados atribuidos a una acumulación anormal de grasa en el hígado en un paciente que lo necesite. Esta invención también se refiere al uso de al menos un compuesto según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, para preparar una composición farmacéutica para inhibir el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, en particular SGLT2. La invención se refiere también a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la invención, que se caracteriza porque un compuesto de acuerdo con la invención, o una de sus sales fisiológicamente aceptables, se incorpora en uno o más vehículos y/o diluyentes inertes mediante un método no químico. La presente invención también se refiere a un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula general I según la invención, que se caracteriza porque a) con el fin preparar compuestos de fórmula general I que se definen como se indica en lo que antecede y en lo sucesivo, un compuesto de fórmula general II en la que R' significa H, alquilo C1-4, (alquil CM8) carbonilo, (alquil CMS) oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil Ci-3)-carbonilo, en donde los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno, R8c, R8d, ndependientemente entre sí, significan hidrógeno o un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo (alquil Ci-4)carbonilo, (alquil Ci^)oxicarbonilo, arilcarbonilo, aril-(alquil y aril-(alquil Ci-3)-oxicarbonilo, o significan un grupo RaRbRcSi o un grupo cetal o acetal, particularmente un grupo alquilideno o arilalquilideno cetal o acetal, mientras que en cada caso dos grupos R8a, R8b, R8c, R8d adyacentes pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico o un puente 1 ,2-di(alcoxi Ci_3)-1 ,2-di(alquil C1-3)-etileno, mientras que las formas de puente etileno mencionadas anteriormente, junto con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo piranosa, pueden formar un anillo dioxano sustituido, particularmente un anillo 2,3-dimetil-2,3-di(alcoxi Ci-3)-1 ,4-dioxano, y mientras que los grupos alquilo, alilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno o alcoxi C1.3, y mientras que los grupos bencilo también pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil Ci-3-)amino; y Ra, Rb, Rc, independientemente entre sí, significan alquilo C- , arilo o aril-(alquilo Ci-3), en donde los grupos arilo o alquilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno, mientras que por los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos se quieren dar a entender grupos fenilo o naftilo, preferiblemente grupos fenilo, y en donde el grupo R3 se define como antes en esta memoria y como aquí en lo que sigue, se hace reaccionar con un agente reductor en presencia de un ácido de Lewis o de Bronsted, mientras que cualesquiera grupos protectores presentes se escinden simultánea o posteriormente, o b) con el fin de preparar compuestos de fórmula general I, un compuesto de fórmula general III en donde R8a, R8b, R8c, R8d y R3 se definen como antes en esta memoria y como aquí en lo que sigue, con la condición de que al menos un sustituyente seleccionado de R8a, R8b, R8c, R8d no sea hidrógeno, se escinden los grupos protectores R8a, R8b, R8c, R8d que no sean hidrógeno, y si se desea, un compuesto de fórmula general I, así obtenido, se convierte mediante acilación en un correspondiente compuesto de acilo de fórmula general l. y/o si es necesario, cualquier grupo protector utilizado en las reacciones descritas anteriormente se escinde y/o si se desea, un compuesto de fórmula general I obtenido de esta manera se separa en sus estereoisómeros y/o si se desea, un compuesto de fórmula general I obtenido de esta manera se convierte en sus sales, en particular, para un uso farmacéutico, en sus sales fisiológicamente aceptables. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a nuevos compuestos intermedios según se describen en los esquemas de reacción en la parte experimental que aparece aquí en lo que sigue. Descripción detallada de la invención Los aspectos de acuerdo con la presente invención, en particular los compuestos, composiciones farmacéuticas y usos de los mismos, se refieren a derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo de fórmula general I según se define antes en esta memoria y aquí en lo que sigue, o derivados de los mismos, incluidos tautómeros, estereoisómeros o mezclas de los mismos, y sus sales fisiológicamente aceptables. Preferiblemente, todos los grupos hidroxilo del grupo ß-D-glucopiranosilo están no sustituidos o solamente el grupo hidroxilo 0-6 del grupo ß-D-glucopiranosilo está sustituido como se define. Sustituyentes preferidos se seleccionan de (alquil C-i-s) carbonilo, (alquil C-i-8) oxicarbonilo y fenilcarbonilo. Sustituyentes incluso más preferidos se seleccionan de acetilo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo, en particular acetilo y etoxicarbonilo. La nomenclatura en las fórmulas estructurales usadas antes y en lo sucesivo, en las que un enlace de un sustituyente de un grupo cíclico tal como, por ejemplo, un anillo fenilo, se muestra hacia el centro del grupo cíclico, indica, a menos que se especifique lo contrario, que este sustituyente puede estar unido a cualquier posición libre del grupo cíclico que porta un átomo de H. Los compuestos según la invención pueden obtenerse utilizando métodos de síntesis conocidos en principio. Preferiblemente, los compuestos se obtienen mediante los siguientes métodos según la invención que se describen con más detalle a continuación. Los derivados de glucosa de fórmula II según la invención pueden sintetizarse a partir de D-gluconolactona o su derivado, añadiendo el compuesto de bencilbenceno deseado en forma de un compuesto organometálico (Figura 1 ). Figura 1 : Adición de un Compuesto Organometálico a una Gluconolactona La reacción según la Figura 1 se lleva a cabo, preferiblemente, comenzando a partir de un compuesto de bencilbenceno halogenado de fórmula general IV, en la que Hal significa cloro, bromo o yodo. R1 en la Figura 1 significa ciano o un grupo que se puede convertir subsiguientemente en un grupo ciano tal como cloro, bromo, carboxi, éster carboxílico, carboxamida o uno de sus derivados, un grupo boro o sililo, una función aldehido protegida o enmascarada tal como, p. ej., acetal o tiazol, o una funcionalidad amino protegida o enmascarada tal como, p. ej., nitro. El reactivo de Grignard o de litio de bencilbenceno (V) se puede preparar a partir del correspondiente bencilbenceno IV clorado, bromado o yodado a través de la denominada reacción de intercambio halógeno-metal o insertando el metal en el enlace carbono-halógeno. El intercambio halógeno-metal para sintetizar el correspondiente compuesto de litio V se puede llevar a cabo, por ejemplo, con un compuesto de organolitio, tal como, p. ej., n-, sec- o terc.-butil-litio. El compuesto de magnesio análogo también se puede generar mediante un intercambio halógeno-metal con un reactivo de Grignard adecuado tal como, p. ej., bromuro o cloruro de isopropil- o sec.-butil-magnesio, o diisopropil- o di-sec.-butilmagnesio sin o con la presencia de una sal adicional tal como, p. ej., cloruro de litio, que puede acelerar el proceso de metalación;el compuesto de organomagnesio transmetalante específico también se puede generar in situ a partir de precursores adecuados (véase, p. ej., Angew. Chem. 2004, 116, 3396-3399 y Angew. Chem. 2006, 118, 165-169 y referencias citadas en ellas). Además, también se pueden emplear complejos ato de compuestos de organomagnesio que resultan de combinar, p. ej., cloruro o bromuro de butilmagnesio o cloruro o bromuro de isopropilmagnesio y butil-litio (véase, p. ej. Angew. Chem. 2000, 112, 2594-2596 y Tetrahedron Lett. 2001 , 42, 4841-4844 y referencias citadas en ellas). Las reacciones de intercambio halógeno-metal se llevan a cabo preferiblemente entre 40 °C y -100 °C, de modo particularmente preferible entre 10 °C y -80 °C, en un disolvente inerte o mezclas de las mismas, tal como, por ejemplo, dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, hexano, dimetilsulfóxido, diclorometano o mezclas de los mismos. Los compuestos derivatizados de magnesio o litio, así obtenidos, se pueden transmetalar opcionalmente con sales de metales, tales como por ej., tricloruro de cerio, cloruro o bromuro de cinc, cloruro o bromuro de indio, para formar compuestos organometálicos (V) alternativos, adecuados para la adición. Como alternativa, el compuesto organometálico V también puede prepararse insertando un metal en el enlace carbono-halógeno del compuesto haloaromático IV. El litio o el magnesio son metales elementales adecuados para esta transformación. La inserción se puede conseguir en disolventes, tales como, p. ej., dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, tolueno, hexano, dimetilsulfóxido y sus mezclas, a temperaturas que oscilan de -80 a 100 °C, preferiblemente a -70 hasta 40 °C. En los casos en los que no tiene lugar una reacción espontánea, podría ser necesaria una activación previa del metal, tal como, p. ej., tratamiento con 1 ,2-dibromoetano, yodo, cloruro de trimetilsililo, ácido acético, ácido clorhídrico y/o tratamiento con ultrasonidos. La adición del compuesto organometálico V a gluconolactona o derivados de la misma (VI) se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas entre 40 °C y -100 °C, de modo particularmente preferible a 0 hasta -80 °C, en un disolvente inerte o mezclas del mismo, para obtener el compuesto de fórmula II. Todas las reacciones que preceden se pueden realizar en aire, a pesar de que se prefiere la ejecución bajo una atmósfera de gas inerte tal como argón y nitrógeno. La reacción de metalacion y/o acoplamiento también se puede llevar a cabo en microrreactores y/o micromezcladores que permiten elevadas velocidades de intercambio; por ejemplo, de forma análoga a los procedimientos descritos en el documento WO 2004/076470. Disolventes adecuados para la adición del grupo fenilo V metalado a la gluconolactona VI apropiadamente protegida son, p. ej., dietiléter, dimetoxietano, benceno, tolueno, cloruro de metileno, hexano, tetrahidrofurano, dioxano, A/-metilpirrolidona y sus mezclas. Las reacciones de adición se pueden llevar a cabo sin cualesquiera adyuvantes adicionales o, en el caso de participantes de acoplamiento que reaccionan lentamente, en presencia de un promotor tal como, p. ej., BF3*OEt2 o MeaSiCI (véase M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/Nueva York/Brisbane/Toronto/Singapur, 1994). Definiciones preferidas de los sustituyentes R8 en el Esquema 1 son bencilo, bencilo, alilo, trialquilsililo sustituidos, de modo particularmente preferible trimetilsililo, triisopropilsililo, alilo, 4-metoxibencilo y bencilo. Si dos sustituyentes R8 adyacentes están enlazados juntos, estos dos sustituyentes son preferiblemente parte de un bencilidenacetal, 4-metoxibencilidenacetal, isopropilcetal o constituyen un dioxano con 2,3-dimetoxi-butileno, el cual está enlazado a través de las posiciones 2 y 3 del butano con los átomos de oxígeno adyacentes de la piranosa. El grupo R' significa preferiblemente hidrógeno, alquilo d-4, alquil Ci-4-carbonilo o alquiloxi Ci-4-carbonilo, de manera particularmente preferible hidrógeno, metilo o etilo. El grupo R' se introduce después de la adición del compuesto organometálico V o un derivado del mismo, a la gluconolactona VI. Si R' es igual a hidrógeno o alquilo Ci-4, la solución de reacción se trata con un alcohol tal como, p. ej., metanol o etanol o agua en presencia de un ácido tal como, p. ej., ácido acético, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico. R' también se puede fijar después de la preparación del compuesto hidrogenado II haciendo reaccionar el grupo hidroxilo anómero con un electrófilo adecuado tal como, p. ej., yoduro de metilo, sulfato de dimetilo, yoduro de etilo, sulfato de dietilo, cloruro de acetilo o anhídrido acético, en presencia de una base tal como, p. ej., trietilamina, etildiisopropilamina, carbonato de sodio o potasio o cesio, hidróxido de sodio o potasio o cesio. El grupo hidroxilo también se puede desprotonar antes de la adición del electrófilo, por ej. con hidruro de sodio. Durante la instalación de R' los grupos protectores R8 se pueden escindir si son lábiles bajo las condiciones de reacción empleadas, dando como resultado el compuesto correspondientemente protonado, es decir el compuesto II, en el que R8 es igual a H. La síntesis del compuesto haloaromático de fórmula IV puede realizarse utilizando transformaciones convencionales en la química orgánica, o al menos mediante métodos conocidos en la bibliografía especializada en síntesis orgánica (véase, entre otros, J. March, Advanced Organic Reactions, Reactions, Mechanisms, and Structure, 4a edición, John Wiley & Sons, Chichester/Nueva York/Brisbane Toronto/Singapur, 1992 y la bibliografía citada en esta publicación). De forma más específica, el uso de metales de transición y compuestos organometálicos para la síntesis de compuestos aromáticos se ha detallado en diferentes monografías (véase, por ejemplo, L. Brandsma, S.F. Vasilevsky, H.D. Verkruijsse, Application of Transition Metal Catalysts in Organic Synthesis, Springer-Verlag, Berlín/Heidelberg, 1998; M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley & Sons, Chichester/Nueva York/Brisbane/Toronto/Singapur, 1994; P.J. Stang, F. Diederich, Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, Wíley-VCH, Weinheim, 1997 y referencias citadas en ese documento). Las estrategias de síntesis descritas a continuación proporcionan una demostración de esto, a título de ejemplo. Además, la parte de aglicona se puede ensamblar también con el resto piranosa ya presente, utilizando los mismos enfoques de síntesis. Figura 2: Síntesis del Fragmento de Diarilcetona La Figura 2 muestra la preparación de un compuesto precursor que puede servir para la síntesis del compuesto haloaromático de fórmula IV, comenzando a partir de un cloruro de benzoilo y un segundo grupo aromático, aplicando condiciones de acilación de Friedel-Crafts o sus variaciones. R1 en la Figura 2 significa ciano o un grupo que se puede convertir subsiguientemente en un grupo ciano tal como cloro, bromo, carboxi, éster carboxílico, carboxamida o uno de sus derivados, una función aldehido protegida o enmascarada tal como, p. ej., tioacetal o tiazol, o una funcionalidad amino protegida o enmascarada tal como, p. ej., nitro. Esta reacción clásica tiene un amplio campo de sustratos y se lleva a cabo habitualmente en presencia de un catalizador que se utiliza en cantidades catalíticas o estequiométricas tal como, por ejemplo, AICI3, FeCI3, yodo, hierro, ZnC , ácido sulfúrico, o ácido trifluorometanosulfónico. En lugar del cloruro de benzoilo también se puede utilizar el correspondiente ácido carboxílico, anhídrido, éster o benzonitrilo. Las reacciones se realizan preferentemente en hidrocarburos clorados tales como, por ejemplo, diclorometano y 1 ,2-dicloroetano a temperaturas de -30°C a 120°C, preferiblemente de 30°C a 100°C. Sin embargo, también son posibles reacciones exentas de disolvente o reacciones en un horno de microondas. Figura 3: Reducción de Diarilcetonas y Diarilmetanoles en Diarilmetanos En la Figura 3 el sustituyente R significa alquilo Ci-3 o arilo y R1 significa ciano o un grupo que se puede convertir subsiguientemente en un grupo ciano tal como cloro, bromo, carboxi, éster carboxílico, carboxamida o uno de sus derivados, un grupo boro o sililo, una función aldehido protegida o enmascarada tal como, p. ej., acetal o tiazol, o una función amino protegida o enmascarada tal como, p. ej., nitro. Partiendo de la diarilcetona o del diarilmetanol, se puede obtener el diarilmetano en una o dos etapas de reacción. La diarilcetona puede reducirse al diarilmetano en dos etapas a través del correspondiente difenilmetanol, o en una etapa. En la variante de dos etapas, la cetona se reduce con un agente reductor tal como, por ejemplo, un hidruro metálico tal como, por ejemplo, NaBH4, UAIH4 o iBu2AIH para formar el alcohol. El alcohol resultante se puede convertir en presencia de un ácido de Lewis tal como, por ejemplo, BF3*OEt2, lnCI3 o AICI3 o un ácido de Bronsted tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido trifluoroacético o ácido acético con un agente reductor tal como, p. ej., Et3SiH, NaBH4 o Ph2SiCIH en el difenilmetano deseado. El procedimiento en una etapa que comienza a partir de la cetona para obtener el difenilmetano puede realizarse, por ejemplo, con un silano como por ejemplo Et3SiH, un borohidruro tal como, por ejemplo, NaBH4, o un hidruro de aluminio tal como L1AIH4 en presencia de un ácido de Lewis o de Bransted tal como, por ejemplo, BF3*OEt2, tris (pentafluorofenil) borano, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, cloruro de alumino o InC . Las reacciones se realizan preferiblemente en disolventes tales como, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tal como diclorometano, tolueno, o acetonitrilo, o mezclas de los mismos, a temperaturas de -30°C a 150°C, preferiblemente de 20°C a 100°C. Las reducciones con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición tal como, por ejemplo, Pd sobre carbón vegetal, siendo posibles otros métodos de síntesis. También son posibles reducciones según Wolff-Kishner o sus variantes. La cetona se convierte, primeramente, con hidrazina o su derivado tal como, por ejemplo, 1 ,2-bis (terc-butildimetilsilil) hidrazina, en la hidrazona que se degrada en condiciones de reacción fuertemente básicas y calentando, para formar el difenilmetano y nitrógeno. La reacción puede realizarse en una etapa de reacción, o después del aislamiento de la hidrazona o su derivado en dos etapas de reacción separadas. Bases adecuadas incluyen, p. ej., KOH, NaOH o KOtBu en disolventes tales como, p. ej., etilenglicol, tolueno, DIVISO, 2-(2-butoxietoxi) etanol o terc.-butanol; también son posibles reacciones exentas de disolvente. Las reacciones pueden realizarse a temperaturas entre 20°C y 250°C, preferiblemente entre 80°C y 200°C. Una alternativa a las condiciones básicas de la reducción de Wolff-Kishner es la reducción de Clemmensen, que se realiza bajo condiciones acidas, que también puede utilizarse en la presente memoria. La función alcohol en el diarilmetanol también puede transformarse, en primer lugar, en un mejor grupo saliente tal como, p. ej., cloruro, bromuro, yoduro, acetato, carbonato, fosfato o sulfato; la posterior etapa de reducción para formar el diarilmetano está ampliamente descrita en la bibliografía de química orgánica.

Figura 4: Síntesis de la Unidad Diarilmetano y sus Posibles Compuestos Precursores En la Figura 4 R1 significa ciano o un grupo que se puede convertir subsiguientemente en un grupo ciano tal como cloro, bromo, carboxi, éster carboxílico, carboxamida o uno de sus derivados, un grupo boro o sililo, una función aldehido protegida o enmascarada tal como, p. ej., acetal o tiazol, o una función amino protegida o enmascarada tal como, p. ej., nitro. El término "Alk" significa alquilo Ci-4 y cada sustituyente R se selecciona, independientemente uno de otro, del grupo consistente en H, alquilo Ci-3 y alcoxi C-i-3. la Figura 4 esboza la síntesis de diarilmetanos y posibles compuestos precursores de los mismos, partiendo de un grupo fenilo metalado. Los compuestos aromáticos sustituidos con litio o magnesio pueden sintetizarse a partir de compuestos aromáticos clorados, bromados o yodados mediante una reacción de intercambio de halógeno-metal con, por ejemplo, butil-litio, halogenuro de isopropilmagnesio, o diisopropilmagnesio, o mediante la inserción del metal elemental en el enlace halógeno-carbono. El correspondiente compuesto sustituido con boro tal como, por ejemplo, ácido bórico, éster de ácido bórico o dialquilarilborano, es accesible a partir de estos grupos fenilo metalados mediante una reacción con un electrófilo de boro tal como, por ejemplo, éster de ácido bórico o su derivado. Además, el compuesto aromático borado también puede prepararse a partir del precursor halogenado o pseudohalogenado correspondiente y de un compuesto diboro o borano mediante un metal de transición, por ejemplo reacción catalizada con paladio (véase por ejemplo Tetrahedron Lett. 2003, pág. 4895-4898 y referencias citadas en ese documento). Los compuestos de fenilo sustituidos con litio o magnesio se añaden a los benzaldehídos (etapa 3) y ácidos benzoicos o sus derivados (etapa 4) tales como ésteres de ácido benzoico, benzamidas tales como, por ejemplo, de tipo Weinreb, benzonitrilos, o cloruros de benzoilo. Estas reacciones pueden realizarse, principalmente, sin otro catalizador de metal de transición o la transmetalacion de otro metal tal como, por ejemplo, cerio, indio o cinc; a veces, el uso de una de estas últimas alternativas resulta ventajoso. Pueden añadirse ácidos arilbóricos a benzaldehídos por medio de un catalizador de rodio formando el diarilmetanol respectivo (véase por ejemplo Adv. Synth.

Catal. 2001, págs. 343-350 y referencias citadas en ese documento). Además, los ácido arilbóricos, sus ésteres, los dialquilarilboranos o los ariltrifluoroboratos pueden acoplarse con cloruros de benzoílo, mediando un metal de transición tal como, por ejemplo, paladio, un complejo o una sal del mismo, produciendo diarilcetonas. Los grupos fenilo metalados pueden hacerse reaccionar con electrófilos de bencilo tales como cloruros, bromuros o yoduros de bencilo, produciendo diarilmetanos. Los compuestos de fenilo derivatizados con litio o magnesio se hacen reaccionar de forma favorable, pero no siempre de modo necesario, en presencia de un metal de transición tal como, por ejemplo, cobre, hierro o paladio (véase, por ejemplo, Org. Lett., 2001 , 3, 2871-2874 y las referencias citadas en esta publicación). La transmetalación a partir de litio o magnesio a, por ejemplo, boro, estaño, silicio o cinc produce, por ejemplo, los correspondientes ácidos bóricos aromáticos, estannanos, silanos o compuestos de cinc, respectivamente, que pueden someterse a un acoplamiento con electrófilos de bencilo, por ejemplo halogenuros de bencilo, carbonatos, fosfatos, sulfonatos o ésteres carboxílicos. La reacción se realiza en presencia de un metal de transición, p. ej. paladio, níquel, radio, cobre o hierro (véase, p. ej., Tetrahedron Lett. 2004, págs. 8225-8228 y Org. Lett. 2005, págs. 4875-4878 y referencias citadas en ellos). Figura 5: Introducción del Resto Ciano La Figura 5 indica posibles vías para unir el resto ciano al grupo fenilo central en diversas etapas de la síntesis de las moléculas diana. El grupo ciano se puede introducir a través de una reacción de acoplamiento, mediada por un metal de transición, de una fuente de ciano apropiada tal como, p. ej., cianuro de sodio, potasio, cinc o cobre con un grupo fenilo halogenado o pseudo- halogenado. Catalizadores adecuados se pueden derivar de metales de transición tales como, p. ej., paladio, rodio, níquel, hierro o cobre, que se pueden utilizar en forma elemental tal como, p. ej., paladio sobre carbono, en forma de sales tales como, p. ej., cloruro, bromuro o acetato de paladio, o complejos con, p.ej.,fosfinas tales como, p. ej., trifenilfosfina, tri-terc.-butilfosfina o dppf, o alquenos tales como, p. ej., dibencilidenacetona. El catalizador activo se puede generar in situ o antes de la adición a la mezcla de reacción. Pueden ser ventajosos aditivos tales como, p. ej., cinc como elemento o sal (véase Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1849-1853 y Tetrahedron Lett. 2005, 46, 1815-1818 y referencias citadas en ellas). Otro enfoque viable para instalar la funcionalidad ciano es hacer reaccionar el correspondiente compuesto de cinc, magnesio o litio, accesible a partir del compuesto clorado, bromado o yodado a través de una reacción de intercambio de un metal halogenado o mediante inserción del metal respectivo en el enlace halógeno, con un electrófilo de ciano tal como, p. ej., cianuro de p-tolilsulfonilo, bromuro de cianógeno o cianato de 2-piridilo es otro enfoque viable para instalar la funcionalidad ciano (véase, p. ej. Synth. Commun. 1996, 3709-3714 y referencias citadas en ella). Figura 6: Introducción del residuo ciano procedente del derivado de aldehido o ácido carboxílico Una introducción alternativa del grupo ciano es la síntesis que comienza a partir de un aldehido o carboxamida (Figura 6). La función aldehido en sí misma puede introducirse como tal, protegida o enmascarada. Los grupos protectores populares para la función aldehido son cetales, pero pueden usarse también otros grupos protectores (véase T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999). Las máscaras adecuadas para la función aldehido son, por ejemplo, definas y tlazoles. El aldehido se puede convertir en la función ciano utilizando, p. ej., hidroxilamina en combinación con, p. ej., ácido fórmico, ácido clorhídrico concentrado, ácido polifosfórico o piridina-tolueno. La oxima intermedia formada bajo estas condiciones de reacción se puede aislar antes de la deshidratación para suministrar el producto final. También se pueden utilizar reactivos de hidroxilamina alternativos tales como, p. ej., bistrifluoroacetilhidroxilamina y NH2OSO3 y se puede proporcionar el nitrilo sin reactivos adicionales. Reactivos adicionales aplicables son, p. ej., NH4PO4H2 y nitropropano en ácido acético, azida de trimetilsililo o diimida de S,S-dimetilazufre. También carboxamidas pueden ser precursores nitrilo adecuados. La conversión se puede llevar a cabo con agentes deshidratantes tales como, p. ej., ácido trifluoroacético, pentóxido de fósforo, POCI3, combinación de CCU-fosfina, combinación de CI3COCI-amina, reactivo de Burgess, reactivo de Vilsmeyer, SOCI2 o cloruro cianúrico. Partiendo de la correspondiente carboxamida monoalquilada, ácido carboxílico, éster o cloruro carboxílico también es factible la formación del nitrilo en un recipiente sin el aislamiento de cualquier producto intermedio. Figura 7: Introducción del residuo ciano procedente del precursor anilina Un enfoque bien establecido para introducir la función nitrilo es la denominada reacción de Sandmeyer con cianuro de cobre y el correspondiente compuesto de diazonio, accesible a través de la diazotizacion del respectivo derivado de anilina. La síntesis de los compuestos de diazonio y su subsiguiente des-diazotización de ciano ha sido ampliamente documentada en la bibliografía de la química orgánica.

Figura 8: Síntesis Alternativa de la Unidad de Diarilmetano En la Figura 8 se muestra un enfoque alternativo para la construcción de la Unidad de Diarilmetano. Hace uso de un benzonitrilo sustituido con fluoro en posición orto, que está disponible en el comercio o se puede obtener por métodos antes mencionados. El benzonitrilo sustituido con fluoro en posición orto se hace reaccionar con un fenilacetato de alquilo sustituido con R3 bajo condiciones básicas (véase, p. ej., J. Org. Chem. 55, 1990, 4817-4821 ; J. Heterocycl. Chem, 32, 1995, 1461-1466) seguido de escisión del éster y descarboxilación (véase, p. ej., J. Heterocycl. Chem, 32, 1995, 1461-1466; Org. Prep. Proced. Int. 37, 2005, 550-555) o des-alcoxicarbonilación directa (véase, p. ej., J. Med. Chem. 46, 2003, 5249-5257; Angew. Chem. Int. Ed. 47, 2004, 6493-6496). Para preparar los compuestos de fórmula general I, en el procedimiento a) según la invención, un compuesto de fórmula general II en donde R' y R3 son como se definen antes en esta memoria y p8a p8b R8c R8d son como se definió aquí anteriormente y representan, independientemente entre sí, por ejemplo, acetilo, pivaloílo, benzoílo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, alilo, trialquilsililo, bencilo o bencilo sustituido, o en cada caso, dos grupos adyacentes R8a, R8b, R8c, R8d forman un bencilidenacetal o ¡sopropilidencetal o un grupo 2,3-dimetoxi-butileno que está unido a través de las posiciones 2 y 3 del grupo butileno a los átomos de oxígeno del anillo piranosa, y forma con ellos un dioxano sustituido, que puede obtenerse como se describió anteriormente, se hace reaccionar con un agente reductor en presencia de un ácido de Lewis o de Bronsted. Los agentes reductores adecuados para la reacción incluyen por ejemplo silanos, tales como trietil-, tripropil-, triisopropil- o difenilsilano, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, borohidruro de cinc, boranos, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o yoduro de samario. Las reducciones se realizan sin o en presencia de un ácido de Bronsted adecuado tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético o ácido acético, o un ácido de Lewis tal como, por ejemplo, eterato de trifluoruro de boro, trimetilsililtriflato, tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño, triflato de escandio o yoduro de cinc. Dependiendo del agente reductor y del ácido, la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente tal como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, tolueno, hexano, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, etanol, agua o sus mezclas, a temperaturas entre -60°C y 120°C. Una combinación particularmente adecuada de reactivos consiste, por ejemplo, en trietilsilano y eterato de trifluoruro de boro, que se utiliza de forma conveniente en acetonitrilo o diclorometano a temperaturas entre -60°C y 60°C. Además, puede utilizarse hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón vegetal o níquel-Raney, en disolventes tales como tetrahidrofurano, acetato de etilo, metanol, etanol, agua o ácido acético, para la transformación descrita. Como alternativa, para preparar los compuestos de fórmula general I, según el procedimiento b) según la invención, en un compuesto de fórmula general III en donde R3 se define como antes en esta memoria y R8a a R8d significan uno de los grupos protectores definidos aquí anteriormente tal como, por ejemplo, un grupo acilo, arilmetilo, alilo, acetal, cetal o sililo, y que puede obtenerse, por ejemplo, mediante reducción del compuesto de fórmula II como se describió aquí anteriormente, se escinden los grupos protectores. Se entiende que uno o varios de los grupos R8a a R8d pueden ser cambiados durante los procedimientos de síntesis antes mencionados. Cualquier grupo protector de acilo utilizado se escinde, por ejemplo, de forma hidrolítica en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido, como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o en presencia de una base de metal alcalino, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o de forma aprótica, por ejemplo en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0°C y 120°C, preferiblemente a temperaturas entre 10°C y 100°C. Un grupo trifluoroacetilo se escinde, preferiblemente, mediante un tratamiento con un ácido, tal como ácido clorhídrico, opcionalmente en presencia de un disolvente, tal como ácido acético, a temperaturas entre 50 y 120°C, o mediante un tratamiento con una disolución de hidróxido de sodio, opcionalmente en presencia de un disolvente, tal como tetrahidrofurano o metanol, a temperaturas entre 0°C y 50°C. Cualquier grupo protector de acetal o cetal utilizado se escinde, por ejemplo, de forma hidrotrolítica en un disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido, tal como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o de forma aprótica, por ejemplo en presencia de yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0°C y 120°C, preferiblemente a temperaturas entre 10°C y 100°C. Un grupo trimetilsililo se escinde, por ejemplo, en agua, una mezcla acuosa de disolventes o un alcohol inferior, como metanol o etanol, en presencia de una base, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio o metóxido de sodio. En disolventes acuosos o alcohólicos, también resultan adecuados ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido trifluoroacético o ácido acético. Para la escisión en disolventes orgánicos tal como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano o diclorometano, también es adecuado utilizar reactivos de fluoruro tal como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio. Un grupo bencilo, metoxibencilo o benciloxicarbonilo se escinde, de modo ventajoso, de manera hidrogenolítica, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio/carbón vegetal, en un disolvente adecuado tal como metanol, etanol, acetato de etilo o ácido acético glacial, opcionalmente con la adición de un ácido tal como ácido clorhídrico, a temperaturas entre 0°C y 100°C, pero preferiblemente a temperaturas ambiente entre 20 y 60°C, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7 bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares. Sin embargo, un grupo 2,4-dimetoxibencilo se escinde preferiblemente en ácido trifluoroacético en presencia de anisol. Un grupo tere-butilo o terc-butiloxicarbonilo se escinde preferiblemente mediante un tratamiento con un ácido tal como ácido trilfuoroacético o ácido clorhídrico, o mediante tratamiento con yodotrimetilsilano, opcionalmente utilizando un disolvente tal como cloruro de metileno, dioxano, metanol o éter dietílico. En las reacciones descritas anteriormente, cualquier grupo reactivo presente, tal como los grupos etinilo, hidroxi, amino, alquilamino o ¡mino puede protegerse durante la reacción mediante grupos protectores convencionales, que se escinden de nuevo después de la reacción. Por ejemplo, un grupo protector para un grupo etinilo puede ser un grupo trimetilsililo o triisopropilo. El grupo 2-hidroxisoprop-2-ilo también puede utilizarse como grupo protector. Por ejemplo, un grupo protector para un grupo hidroxi puede ser un grupo trimetilsililo, acetilo, tritilo, bencilo o tetrahidropiranilo. Los grupos protectores para un grupo amino, alquilamino o ¡mino pueden ser, por ejemplo, un grupo formilo, acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, metoxibencilo ó 2,4-dimetoxibencilo.

Además, los compuestos de fórmula general I obtenidos pueden separarse en sus enantiómeros y/o diastereosiómeros como se mencionó aquí anteriormente. Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans pueden separarse en sus isómeros cis y trans, y los compuestos con al menos un átomo de carbono ópticamente activo pueden separarse en sus enantiómeros. Así, por ejemplo, las mezclas cis/trans pueden separarse mediante cromatografía en sus isómeros cis y trans, los compuestos de fórmula general I obtenidos que aparecen como racematos pueden separarse mediante métodos conocidos per se (véase Allinger N. L. y Eliel E.L. en "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley Interscience, 1971 ) en sus antípodas ópticos, y los compuestos de fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos pueden separarse en sus diastereoisómeros basándose en sus diferencias fisicoquímicas utilizando métodos conocidos per se, por ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccional y, si estos compuestos se obtienen en forma racémica, pueden separarse posteriormente en los enantiómeros como se mencionó anteriormente. Los enantiómeros se separan preferiblemente mediante separación en columna sobre fases quirales, o mediante recristalización en un disolvente ópticamente activo, o haciéndolos reaccionar con una sustancia ópticamente activa que forma sales o derivados tales como, por ejemplo, ésteres o amidas con el compuesto racémico, en particular ácidos y sus alcoholes y derivados activados, y separando la mezcla diastereomérica de las sales o derivados obtenida de esta manera, por ejemplo basándose en sus diferencias en solubilidad, mientras que los antípodas libres pueden liberarse de las sales o derivados diastereoisómeros puros mediante la acción de agentes adecuados. Los ácidos ópticamente activos de uso común son, p. ej., las formas D y L del ácido tartárico o ácido dibenzoiltartárico, ácido di-o-toliltartárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico o ácido quínico. Un alcohol ópticamente activo puede ser, por ejemplo, (+)- o (-)-mentol, y un grupo acilo ópticamente activo en amidas puede ser, por ejemplo, (+)- o (-)-mentiloxicarbonílo.

Además, los compuestos de fórmula I pueden convertirse en sus sales, en particular para un uso farmacéutico, en las sales fisiológicamente aceptables, con ácidos inorgánicos u orgánicos. Los ácidos que pueden utilizarse para este fin incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido maleico. Además, los compuestos obtenidos pueden convertirse en mezclas, por ejemplo mezclas 1 :1 ó 1 :2, con aminoácidos, en particular con alfa-aminoácidos, tales como prolina o fenilalanina, que pueden tener propiedades particularmente favorables, tal como una alta cristalinidad. Los compuestos de acuerdo con la invención también pueden obtenerse de manera ventajosa usando los métodos descritos en los ejemplos que se muestran a continuación, que también pueden combinarse para este fin con métodos conocidos por el experto a partir de la bibliografía, por ejemplo los métodos descritos en los documentos WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836 y WO 2004/063209. La presente invención también se refiere a nuevos compuestos intermedios según se describen en los esquemas de reacción antes en esta memoria y según se describen en la sección experimental que aparece aquí en lo que sigue. En particular, los siguientes compuestos intermedios son un aspecto adicional de la presente invención: ?? en la que R8a a R8d se definen como antes en esta memoria y, preferiblemente, significan H o acetilo, R' se define como antes en esta memoria y, preferiblemente, significa H, metilo o etilo, Alk significa alquilo C1-4, preferiblemente metilo o etilo, R1 se define como antes en esta memoria y, preferiblemente, significa Br o CN, lo más preferiblemente CN, R3 se define como antes en esta memoria, por ejemplo ciclopropilo o ciclobutilo, y preferiblemente se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, hidroxi, ciano, (S)-tetrahidrofuran-3-iloxi, ( ?)-tetrahidrofuran-3-ilox¡, cicloalquil C3- 7-oxi, alquil C1-3-oxi, hidroxi, LG significa un grupo saliente tal como Br, I, -O-(S02)-CF3, preferiblemente -O-(S02)-CF3, U significa Cl, Br, I, -O-CO-alquilo C -4, -O-C(=0)-O-alquilo C1-4 o - OPO(O-alquilo Ci.4)2; preferiblemente Br. Como ya se ha mencionado, los compuestos de fórmula general I según la invención y sus sales fisiológicamente aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas, en particular un efecto inhibidor del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, preferiblemente SGLT2. Las propiedades biológicas de los nuevos compuestos pueden investigarse como sigue: La capacidad de las sustancias para inhibir la actividad SGLT-2 puede demostrarse en una estructura de ensayo en la que una línea de células CHO-K1 (ATCC n° CCL-61 ) o, como alternativa, una línea de células HEK293 (ATCC n° CRL-1573), que está transfectada de forma estable con un vector de expresión pZeoSV (Invitrogen, EMBL número de registro L36849), que contiene el ADNc para la secuencia codificadora del cotransportador de glucosa de sodio humano 2 (Genbank n° de registro NM_003041 ) (CHO-hSGLT2 o HEK-hSGLT2). Estas líneas de células transportan alfa-metil-glucopiranósido marcado con 14C (1 C-AMG, Amersham) hacia el interior de la célula de una manera dependiente de sodio. El ensayo de SGLT-2 se realiza como sigue: Células CHO-hSGLT2 se cultivan en medio F12 de Ham (BioWhittaker) con suero de ternera fetal al 10% y zeocina 250 pg/ml (Invitrogen), y células HEK293-hSGLT2 se cultivan en medio DMEM con suero de ternera fetal al 10% y zeocina 250 pg/ml (Invitrogen). Las células se despegan de los matraces de cultivo lavando dos veces con PBS y posteriormente tratando con tripsina/EDTA. Después de la adición del medio de cultivo celular, las células se centrifugan, se resuspenden en medio de cultivo y se cuentan en un contador de células Casy. Después se siembran 40.000 células por pocilio en una placa de 96 pocilios blanca revestida con poli-D-lisina y se incuban durante la noche a 37°C, CO2 al 5%. Las células se lavan dos veces con 250 µ? de tampón de ensayo (solución salina equilibrada de Hanks, NaCI 137 mM, KCI 5.4 mM, CaC 2.8 mM, MgSO4 1.2 mM y HEPES 10 mM (pH 7.4), 50 pg/mL de gentamicina). Entonces se añadieron 250 µ? de tampón de ensayo y 5 µ? de compuesto de ensayo a cada pocilio y la placa se incuba durante 15 minutos más en el incubador. Se utilizaron 5 µ? de DMSO al 10% como testigo negativo. La reacción comienza añadiendo 5 µ? de 1 C-AMG (0.05 µ?') a cada pocilio. Después de 2 horas de incubación a 37°C, C02 al 5%, las células se lavan de nuevo con 250 µ? de PBS (20°C) y después se lisan mediante la adición de 25 µ? de NaOH 0.1 N (5 min a 37°C). Se añaden 200 µ? de MicroScint20 (Packard) a cada pocilio y la incubación continúa durante 20 min más a 37°C. Después de esta incubación se mide la radiactividad del 14C-AMG absorbida en un Topcount (Packard) utilizando un programa de centelleo de 1 C. Para determinar la selectividad con respecto al SGLT1 humano se monta un ensayo análogo en el que se expresa el ADNc de hSGLTI (Genbank n° de registro NM_000343) en lugar del ADNc de hSGLT2 en las células CHO-K1 o HEK293. Los compuestos de acuerdo con la invención pueden tener, por ejemplo, unos valores de EC50 por debajo de 1000 nM, en particular por debajo de 200 nM, lo más preferible por debajo de 50 nM. A la vista de su capacidad para inhibir la actividad SGLT, los compuestos de acuerdo con la invención y sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables son adecuados para el tratamiento y/o tratamiento preventivo de todos aquellos estados o enfermedades que pueden verse afectado por la inhibición de la actividad SGLT, en particular la actividad SGLT-2. Por tanto, los compuestos según la invención son particularmente adecuados para la prevención o tratamiento de enfermedades, en particular trastornos metabólicos, o trastornos tales como diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, complicaciones de la diabetes (tal como, por ejemplo, retinopatía, nefropatía o neuropatías, pie diabético, úlceras, macroangiopatías), acidosis o quetosis metabólica, hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabólico de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de diferente origen, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, obesidad, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca crónica, edema e hiperuricemia. Estas sustancias también son adecuadas para prevenir la degeneración de células beta tales como, por ejemplo, apoptosis o necrosis de células beta pancreática. Las sustancias también son adecuadas para mejorar o restaurar la funcionalidad de las células pancreáticas, y también para aumentar el número y tamaño de células beta pancreática. Los compuestos según la invención también pueden utilizarse como diuréticos o antihipertensivos, y son adecuados para la prevención y tratamiento de la insuficiencia renal aguda.

Mediante la administración de un compuesto de acuerdo con la invención puede reducirse o inhibirse una acumulación anormal de grasa en el hígado. Por lo tanto, de acuerdo con otro aspecto de la presente invención se proporciona un método para prevenir, ralentizar, retardar o tratar enfermedades o afecciones atribuidas a una acumulación anormal de grasa en el hígado en un paciente en necesidad del mismo, caracterizado porque se administra un compuesto o una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención. Las enfermedades o estados que se atribuyen a una acumulación anormal de grasa hepática se seleccionan particularmente entre el grupo que consiste en hígado graso general, hígado graso no alcohólico (NAFL), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hígado graso inducido por hiperalimentación, hígado graso diabético, hígado graso inducido por alcohol o hígado graso tóxico. En particular, los compuestos según la invención, incluyendo sus sales fisiológicamente aceptables, son adecuados para la prevención o el tratamiento de la diabetes, en particular la diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, y/o complicaciones diabéticas. Además, los compuestos según la invención son particularmente adecuados para la prevención o el tratamiento del sobrepeso, obesidad (incluyendo la obesidad de clase I, clase II y/o clase III), obesidad visceral y/o obesidad abdominal. La dosificación requerida para lograr la correspondiente actividad para el tratamiento o prevención normalmente depende del compuesto que se va a administrar, el paciente, la naturaleza y gravedad de la enfermedad o estado, y el método y frecuencia de administración, y es el médico del paciente quien debe decidirla. De forma conveniente, la dosificación puede ser de 1 a 100 mg, preferiblemente de 1 a 30 mg, por vía intravenosa, y de 1 a 1000 mg, preferiblemente de 1 a 100 mg, por vía oral, que en cada caso se administran de 1 a 4 veces diarias. Para este fin, los compuestos de acuerdo con la invención pueden formularse, opcionalmente junto con otras sustancias activas, junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes convencionales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa, glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio, polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilestearílico, cárboximetilcelulosa o sustancias grasas tales como grasa dura o sus mezclas adecuadas, para producir preparaciones galénicas convencionales, como comprimidos sencillos o revestidos, cápsulas, polvos, suspensiones o supositorios. Los compuestos según la invención también pueden utilizarse junto con otras sustancias activas, en particular para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y estados mencionados anteriormente. Otras sustancias activas que son adecuadas para estas combinaciones incluyen, por ejemplo, las que potencian el efecto terapéutico de un antagonista de SGLT según la invención, con respecto a una de las indicaciones mencionadas y/o que permitan reducir la dosificación de un antagonista de SGLT según la invención. Los agentes terapéuticos que son adecuados para esta combinación incluyen, por ejemplo, agentes antidiabéticos tales como metformina, sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, tolbutamida, glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidindionas (por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona), agonistas (por ejemplo, Gl 262570) y antagonistas de gamma-PPAR, moduladores de gamma/alfa-PPAR (por ejemplo, KRP 297), inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, voglibosa), inhibidores de DPPIV (por ejemplo, LAF237, MK-431 ), alfa2- antagonistas, insulina y análogos de la insulina, GLP-1 y análogos de GLP-1 (por ejemplo, exendina-4) o amilina. La lista también incluye inhibidores de la proteína tirosinafosfatasa 1 , sustancias que afectan a la producción desregulada de glucosa en el hígado tal como, por ejemplo, inhibidores de la glucosa-6-fosfatasa, o fructosa-1 ,6-bisfosfatasa, glucógeno fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagon e inhibidores de la fosfoenol piruvato carboxiquinasa, glucógeno sintasa quinasa o piruvato deshidroquinasa, agentes para disminuir los lípidos tales como, por ejemplo, inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (por ejemplo, simvastatina, atorvastatina), fibratos (por ejemplo, bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico y sus derivados, agonistas de alfa-PPAR, agonistas de delta-PPAR, inhibidores de ACAT (por ejemplo, avasimiba) o inhibidores de la absorción de colesterol tal como, por ejemplo, ezetimiba, sustancias de unión al ácido biliar tal como, por ejemplo, colestiramina, inhibidores del transporte de ácido biliar ilíaco, compuestos que aumentan el HDL, tales como inhibidores de CETP o reguladores de ABC1 , o sustancias activas para tratar la obesidad, tales como sibutramina o tetrahidrolipostatina, dexfenfluramina, axoquina, antagonistas del receptor de cannabinoides 1 , antagonistas del receptor MCH-1 , agonistas del receptor MC4, antagonistas de NPY5 o NPY2 o tal como SB-418790 o AD-9677, y agonistas del receptor 5HT2c . Además, son adecuadas las combinaciones con fármacos para influir en la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca crónica o la aterosclerosis, tal como por ejemplo antagonistas de A-ll o inhibidores de ACE, inhibidores de ECE, diuréticos, ß-bloqueantes, antagonistas de Ca, antihipertensivos de acción central, antagonistas del receptor alfa-2-adrenérgico, inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de la agregación de trombocitos y otros, o sus combinaciones. Ejemplos de antagonistas del receptor de angiotensina II son candesartano cilexetil, losartano de potasio, mesilato de eprosartano, valsartano, telmisartano, irbesartano, EXP-3174, L-158809, EXP-3312, olmesartano, medoxomilo, tasosartano, KT-3-671 , GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 , etc. Los antagonistas del receptor de angiotensina II se utilizan preferiblemente para el tratamiento o prevención de la hipertensión arterial y complicaciones de la diabetes, a menudo combinados con un diurético, como hidroclorotiazida. Una combinación con inhibidores de la síntesis de ácido úrico o uricosúricos resulta adecuada para el tratamiento o prevención de la gota. Una combinación con antagonistas del receptor GABA, bloqueantes del canal de Na, topiramato, inhibidores de la proteína-quinasa C, inhibidores del producto final de la glicación avanzada o inhibidores de la aldosa reductasa, puede utilizarse para el tratamiento o la prevención de las complicaciones de la diabetes. La dosificación para los participantes en la combinación mencionados anteriormente es normalmente 1/5 de la dosis más baja normalmente recomendada, hasta 1/1 de la dosis normalmente recomendada. Por tanto, en otro aspecto, esta invención se refiere al uso de un compuesto según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto, combinado con al menos una de las sustancias activas descritas anteriormente como participante en la combinación, para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o la prevención de enfermedades o estados que pueden verse afectados por la inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT. Estos son, preferiblemente, enfermedades metabólicas, en particular una de las enfermedades o estados listados anteriormente, lo más en particular la diabetes o las complicaciones diabéticas. El uso del compuesto según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en combinación con otra sustancia activa puede tener lugar de forma simultánea o escalonada pero, en particular, dentro de un corto espacio de tiempo. Si se administran de forma simultánea, las dos sustancias activas se administran al paciente juntas; mientras que si se utilizan en momentos escalonados, las dos sustancias activas se administran al paciente dentro de un periodo menor o igual a 12 horas, pero en particular menor o igual a 6 horas. Por consiguiente, en otro aspecto, esta invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto, y al menos una de las sustancias activas descritas anteriormente como participantes en la combinación, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes. Así, por ejemplo, una composición farmacéutica según la invención comprende una combinación de un compuesto de acuerdo con la invención, o una sal fisiológicamente aceptable de este compuesto, y al menos un antagonista del receptor de angiotensina II, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes. El compuesto según la invención, o su sal fisiológicamente aceptable, y la sustancia activa adicional que se va a combinar con él pueden estar ambos presentes juntos en una formulación, por ejemplo un comprimido o cápsula, o estar separados en dos formulaciones idénticas o diferentes, por ejemplo en un llamado kit de partes. En el texto anterior y siguiente, los átomos de H de los grupos hidroxilo no se muestran explícitamente en cada caso en las fórmulas estructurales. Los Ejemplos que siguen pretenden ilustrar la presente invención sin restringirla. Las expresiones "temperatura del recinto" y "temperatura ambiente" se utilizan de manera indistinta y significan temperaturas de aproximadamente 20°C. Preparación de los compuestos de partida: Ejemplo I 4-bromo-3-hidroximetil-1 -yodo-benceno Cloruro de oxalilo (13,0 mL) se añade a una solución, enfriada con hielo, de ácido 2-bromo-5-yodo-benzoico en CH2CI2 (200 mL). Se añade DMF (0.2 mL) y la solución se agita a la temperatura ambiente durante 6 h. Luego, la solución se concentra bajo presión reducida y el residuo se disuelve en THF ( 00 mL). La solución resultante se enfría en un baño de hielo y se añade LiBH4 (3.4 g) en porciones. El baño de enfriamiento se retira y la mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluye con THF y se trata con ácido clorhídrico 0.1 M. Luego, la capa orgánica se separa y la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secan (Na2S04) y el disolvente se evapora bajo presión reducida para dar el producto bruto.

Rendimiento: 47.0 g (99% del valor teórico) Ejemplo II 4-bromo-3-clorometil-1 -yodo-benceno Cloruro de tionilo (13 mL) se añade a una suspensión de 4-bromo-3-hidroximetil-1 -yodo-benceno (47.0 g) en diclorometano (100 mL) que contiene DMF (0.1 mL). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 3 h. Luego, el disolvente y el reactivo en exceso se separan bajo presión reducida. El residuo se tritura con metanol y se seca. Rendimiento: 41.0 g (82% del valor teórico) Ejemplo III 4-bromo-1-vodo-3-fenoximetil-benceno Fenol (13 g) disuelto en solución de KOH 4 M (60 mL) se añade a 4-bromo-3-clorometil-1 -yodo-benceno (41.0 g), disuelto en acetona (50 mL). Se añade Nal (0.5 g) y la mezcla resultante se agita a 50 °C durante una noche.

Entonces se añade agua y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo.

Los extractos reunidos se secan y el disolvente se evapora bajo presión reducida.

El residuo se purifica mediante una cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 19:1 ).

Rendimiento: 38.0 g (79% del valor teórico) Ejemplo IV ( 5-bromo-2-cloro-fenilH4-metoxifenil) metanona Se añaden 38.3 ml_ de cloruro de oxalilo y 0.8 ml_ de dimetilformamida a una mezcla de 100 g de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico en 500 ml_ de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 14 h, después se filtra y se separa de todos los constituyentes volátiles en un evaporador rotatorio. El residuo se disuelve en 150 mL de diclorometano, la solución resultante se enfría hasta -5°C, y se añaden 46.5 g de anisol. Entonces se añaden 51.5 g de tricloruro de aluminio de forma discontinua de forma que la temperatura no exceda de 5°C. La solución se agita durante 1 h a 1 hasta 5°C y después se vierte en hielo picado. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con ácido clorhídrico 1 M, dos veces con una solución de hidróxido de sodio 1 M y con salmuera. Después, la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, el disolvente se elimina y el residuo se recristaliza en etanol. Rendimiento: 86.3 g (64 % del valor teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 325/327/329 (Br+CI) [M+H]+ Ejemplo V 1-bromo-4-cloro-3-(4-metoxi-bencil)-benceno Una solución de 86.2 g de (5-bromo-2-cloro-fenil)-(4-metoxi-fenil)-metanona y 101.5 ml_ de trietilsilano en 75 ml_ de diclorometano y 150 mL de acetonitrilo se enfría hasta 10°C. Después, con agitación, se añaden 50.8 mL de eterato de trifluoruro de boro de forma que la temperatura no exceda de 20°C. La solución se agita durante 14 h a temperatura ambiente, antes de añadir otros 9 mL de trietilsilano y 4.4 mL de eterato de trifluoruro de boro. La solución se agita durante un periodo de 3 h más a 45-50°C y después se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añade una solución de 28 g de hidróxido de potasio en 70 mL de agua, y la mezcla resultante se agita durante 2 h. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae otras tres veces con éter diisopropílico. Las fases orgánicas reunidas se lavan dos veces con una solución de hidróxido de potasio 2 M y una vez con salmuera, y luego se secan sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente, el residuo se lava con etanol y se seca a 60 °C. Rendimiento: 50.0 g (61 % de la teoría) Espectro de masas (ESI+): m/z = 310/312/314 (Br+CI) [M+H]+ Ejemplo VI 4-(5-bromo-2-cloro-bencil)-fenol Una solución de 14.8 g de 1-bromo-4-cloro-3-(4-metoxi-bencil)-benceno en 150 mL de diclorometano se enfría en un baño de hielo. Se añaden 50 mL de una solución 1 M de tribromuro de boro en diclorometano, y la solución resultante se agita durante 2 h a temperatura ambiente. La solución se enfría entonces en un baño de hielo de nuevo, y se añade gota a gota una solución acuosa saturada de carbonato de potasio. A temperatura ambiente, la mezcla se ajusta con ácido clorhídrico acuoso 1 M hasta un pH de 1 , la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se retira completamente. Rendimiento: 13.9 g (98% del valor teórico) Espectro de masas (ESI ): m/z = 295/297/299 (Br+CI) [M-H]" Ejemplo Vil í4-(5-bromo-2-cloro-bencil)-fenoxn-terc-butil-dimetil-silano Una solución de 13.9 g de 4-(5-bromo-2-cloro-bencil)-fenol en 140 mL de diclorometano se enfría en un baño de hielo. Después se añaden 7.54 g de cloruro de ferc-butildimetilsih'lo en 20 mL de diclorometano, seguido de 9.8 mL de trietilamina y 0.5 g de 4-dimetilaminopiridina. La solución resultante se agita durante 16 h a temperatura ambiente y después se diluye con 100 mL de diclorometano. La fase orgánica se lava dos veces con ácido clorhídrico acuoso 1 M y una vez con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa, y después se seca sobre sulfato de sodio. Después de eliminar el disolvente, el residuo se filtra a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:1). Rendimiento: 16.8 g (87 % de la teoría) Espectro de masas (El): m/z = 410/412/414 (Br+CI) [M]+ Ejemplo VIII 2.3.4.6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona Una solución de 20 g de D-glucono-1.5-lactona y 98.5 mL de N-metilmorfolina en 200 mL de tetrahidrofurano se enfría hasta -5°C. Después se añaden gota a gota 85 mL de cloruro de trimetilsililo de forma que la temperatura no exceda de 5°C. La solución se agita entonces durante 1 h a temperatura ambiente, durante 5 h a 35°C y de nuevo durante 14 h a temperatura ambiente. Después de la adición de 300 mL de tolueno la solución se enfría en un baño de hielo y se añaden 500 mL de agua de forma que la temperatura no exceda de 10°C. La fase orgánica se separa y se lava con una solución acuosa de dihidrógeno-fosfato de sodio, agua y salmuera. El disolvente se elimina y el residuo se evapora azeotrópicamente con tolueno.

Rendimiento: 52.5 g (con una pureza de aprox. 90%) Espectro de masas (ESI+): m/z = 467 [M+H]+ Ejemplo IX 1 -bromo-4-(1 -metoxi-D-qlucopiranos-1 -il)-2-(fenoximet¡l)-benceno Una solución 2 M de ¡PrMgCI en THF (11 mL) se añade a LiCI seco (0.47 g) suspendido en THF (11 mL). La mezcla se agita a la temperatura ambiente hasta que se haya disuelto todo el LiCI. Esta solución se añade gota a gota a una solución de 4-bromo-1-yodo-3-fenoximetil-benceno (8.0 g) en tetra h id rotura no (40 mL), enfriada hasta -60 °C en un atmósfera de argón. La solución se calienta hasta -40 °C y luego se añade 2,3,4,6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona (10.7 g, 90% de pureza) en tetrahidrofurano (5 mL). La solución resultante se calienta hasta -5 °C en el baño de enfriamiento y se agita durante otros 30 min a esta temperatura. Se añade solución acuosa de NH4CI y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secan sobre sulfato sódico y el disolvente se separa a presión reducida. El residuo se disuelve en metanol (80 mL) y se trata con ácido metanosulfónico (0.6 mL). Después de agitar la solución de reacción a 35-40 °C durante una noche, la solución se neutraliza con NaHC03 sólido y el metanol se separa bajo presión reducida. El resto se diluye con solución acuosa de NaHCO3 y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secan sobre sulfato de sodio y el disolvente se evapora para proporcionar el producto bruto que se somete a reducción sin purificación adicional. Rendimiento: 7.8 g (93% del valor teórico) Los siguientes compuestos pueden obtenerse de forma análoga al ejemplo IX: (1) 1-bromo-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-fluoro-benceno Ejemplo X 1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-qlucopiranos-1-il)-2-(fenoximetil)-benceno Triflururo-eterato de boro (4.9 mL) se añade a una solución de 1-bromo-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-(fenoximetil)-benceno (8.7 g) y trietilsilano (9.1 mL) en diclorometano (35 mL) y acetonitrilo (50 mL) enfriado hasta -20 °C a una velocidad tal que la temperatura se mantiene por debajo de -10 °C. La solución resultante se calienta hasta 0 °C a lo largo de un periodo de 1.5 h y luego se trata con solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. La mezcla resultante se agita durante 0.5 h, el disolvente orgánico se separa y el residuo se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, y el disolvente se retira. El residuo se recoge en diclorometano (50 mL) y piridina (9.4 mL), anhídrido acético (9.3 mL) y 4-dimetilaminopiridina (0.5 g) se añaden sucesivamente a la solución. La solución se agita durante 1.5 h a temperatura ambiente y luego se diluye con diclorometano. Esta solución se lava dos veces con ácido clorhídrico 1 M y se seca sobre sulfato de sodio. Después de haber eliminado el disolvente, el residuo se recristaliza en etanol para proporcionar el producto en forma de un sólido incoloro. Rendimiento: 6.78 g (60% del valor teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 610/612 (Br) [M+NH4] + Los siguientes compuestos pueden obtenerse de forma análoga al Ejemplo X: (1) 1 -bromo-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glucop¡ranos-1 -il)-2-fluro-benceno Ejemplo XI 2^T???? T???)-4-(2.3.4,6-?6?G3-0-3?6???-?-a??????G8??5-1-??-6???????p?? Un matraz cargado con 1-bromo-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glucopiranos-1-il)-2-(fenoximetil)-benceno (5.4 g), cuianuro de cinc (1.0 g), cinc (30 mg), Pd2(dibencilidenacetona)3*CHCI3 (141 mg) y tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfonio ( 11 mg) se anega con argón. Luego se añade NMP (12 mL) y la mezcla resultante se agita a la temperatura ambiente durante 18 h. Después de la dilución con acetato de etilo, la mezcla se filtra y el filtardo se lava con solución acuosa de hidrógeno-carbonato de sodio. La fase orgánica se seca (sulfato de sodio), y el disolvente se retira. El residuo se recristaliza en etanol. Rendimiento: 4.10 g (84% del valor teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 557 [M+NH4] + Los siguientes compuestos pueden obtenerse de forma análoga al ejemplo XI: (1 ) 2-fluoro-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glucopiranos-1 -il)-benzonitrilo Ejemplo XII 2-bromometil-4-(2,3,4.6-tetra-0-acetil-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo Una solución al 33% de ácido bromhídrico en ácido acético (15 mL) se añade a una solución de 2-feniloximetil-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo (0.71 g) y anhídrido acético (0.12 mL) en ácido acético (10 mi). La solución resultante se agita a 55 °C durante 6 h y luego se enfría rápidamente en un baño de hielo. La mezcla de reacción se neutraliza con solución acuosa de carbonato de potasio, enfriada y se extrae la mezcla resultante con acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secan sobre sulfato sódico y el disolvente se separa a presión reducida. El residuo se recoge en acetato de etilo/ciciohexano (1 :5) y el precipitado se separa por filtración y se seca a 50 °C para dar el producto puro. Rendimiento: 0.52 g (75% del valor teórico) Espectro de masas (ESf): m/z = 543/545 (Br) [M+NH4] + Ejemplo XIII 1-cloro-4-( -D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxibencil)-benceno Una solución de 4.0 g de [4-(5-bromo-2-cloro-bencil)-fenoxi]-terc.-but¡l-dimetil-silano en 42 mL de dietil-éter seco se enfría hasta -80 °C bajo argón. 11.6 ml_ de una solución enfriada rápidamente (aprox. -50 °C) 1.7 M de ferc.-butil-litio en pentano se añaden lentamente a la solución enfriada, y después la solución se agita durante 30 min a -80 °C. Después esta solución se añade gota a gota mediante una aguja de transferencia, que se enfría con hielo seco, a una solución de 4.78 g de 2,3,4,6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona en 38 mi de éter dietílico enfriado rápidamente a -80 °C. La solución resultante se agita durante 3 h a -78°C. Después se añade una solución de 1.1 ml_ de ácido metansulfónico en 35 mL de metanol y la reacción resultante se agita durante otras 16 h a temperatura ambiente. Después la solución se neutraliza con hidrógeno-carbonato sódico sólido, se añade acetato de etilo y la solución resultante se concentra a presión reducida. A la solución restante se le añade una solución acuosa de hidrógeno-carbonato sódico que se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, y el disolvente se evapora. El residuo se disuelve en 30 mL de acetonitrilo y 30 mL de diclorometano y la solución resultante se enfría a -10 °C. Después de la adición de 4.4 mL de trietilsilano, se añaden 2,6 mL de eterato de trifluoruro de boro gota a gota, de forma que la temperatura no exceda de -5°C. Después de completar la adición, la solución de reacción se agita durante 5 h más a -5°C hasta -10°C y después se enfría bruscamente mediante la adición de una solución acuosa de hidrógeno-carbonato sódico. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae otras cuatro veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato sódico, el disolvente se retira y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol). El producto obtenido después es una mezcla aproximadamente 6:1 de ß/a que se puede separar por acetilación global de los grupos hidroxilo con anhídrido acético, piridina y 4- dimetilaminopiridina en diclorometano y recristalización del producto acetilado resultante en etanol. El producto ß acetilado puro, así obtenido, se convierte en el compuesto del título por separación de los grupos acetilo en metanol con solución de hidróxido potásico 4 M. Rendimiento: 1.6 g (46% del valor teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 398/400 (Cl) [M+NH4] + Ejemplo XIV 1-cloro-2-(4-ciclopentiloxibencil)-4-(¾-D-qlucopiranos-1-il)-benceno Se añaden 0.16 ml_ de yodociclopentano a una mezcla de 0.25 g de 1-cloro-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxibencil)-benceno y 0.4 g carbonato de cesio en 2.5 mL de dimetilformamida. La mezcla se agita durante 4 h a 45°C, antes de añadir otros 0.1 g de carbonato de cesio y 0.05 mi de yodociclopentano. Después de otras 14 h de agitación a 45 °C, se añade solución acuosa de cloruro de sodio y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, el disolvente se separa y el residuo se purifica utilizando gel de sílice (diclorometano/metanol 1 :0->5:1). Rendimiento: 0.23 g (78% del valor teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 466/468 (Cl) [M+NH4] + Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al Ejemplo XIV: (1) 1 -cloro-4-( -D-glucopiranos-1 -il)-2-[4-((7^-tetrahidrofuran-3-iloxi)- bencil]-benceno La reacción se lleva a cabo con (S)-tolueno-4-sulfonato tetrahidrofuran-3-¡lo en calidad de participante en el acoplamiento.

Espectro de masas (ESI+): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]+ (2) 1 -cloro-4-(P-D-glucopiranos-1 -il^-^-í^-tetrahidrofuran-S-iloxi)-bencilj-benceno La reacción se lleva a cabo con (f?)-tolueno-4-sulfonato de tetrahidrofuran-3-ilo en calidad de participante en el acoplamiento.

Espectro de masas (ESI+): m/z = 451/453 (Cl) [M+H]+ (3) 1 -cloro-2-(4-ciclobutiloxi-bencil)-4-( -D-glucopiranos-1 -il)-benceno Espectro de masas (ESI+): m/z = 452/454 (Cl) [M+NH4] + (4) 1 -cloro-2-(4-ciclohexiloxi-bencil)-4-( -D-glucopiranos-1 -il)-benceno Espectro de masas (ESI+): m/z = 480/482 (Cl) [M+NH4] + (5) 1 -cloro-4-^-D-glucopiranos-1 -il)-2-[4-(tetrahidrop¡ran-4-ilox¡)- bencil] benceno Espectro de masas (ESI+): m/z = 487/489 (Cl) [M+Naf (6) 2-[4-(1-acet¡l-piperidin-4-ilox¡)-benc¡l]-1 -cloro-4-( -D-glucop¡ranos-1 -il)-benceno La reacción se lleva a cabo con 1-acetil-4-metilsulfon¡lox¡-piperidina en calidad del electrófilo.

Espectro de masas (ESI+): m/z = 506/508 (Cl) [M+H]+ (7) 1 -cloro-4-( -D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-metoxi-bencil)-benceno Espectro de masas (ESI+): m/z = 412/414 (Cl) [M+NH4] + (8) 1 -cloro-2-(4-etox¡-bencil)-4-(P-D-glucopiranos-1 -il)-benceno Espectro de masas (ESI+): m/z = 426/428 (Cl) [M+NH4] + (9) 1 -cloro-4-( -D-glucop¡ranos-1 -il)-2-(4-isopropoxi-bencil)-benceno -cloro-4-(ß-D-qlucopiranos-1-il)-2-f4-(tr^fluorometilsulfon¡loxi)-benc^?-benceno Se añaden 10 mg de 4-dimet'ilaminopiridina a una solución de 0.38 g de 1-cloro-4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-h?droxibencil)-benceno, 0.21 mi de trietilamina y 0.39 g de N,N-bis-(trifluorometansulfonil)-anilina en 10 mi de diclorometano seco. La solución se agita durante 4 h a temperatura ambiente y después se combina con salmuera. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo, los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio, y el disolvente se separa. El residuo se purifica mediante una cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 1 :0->4:1 ). Rendimiento: 0.33 g (64% del valor teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 530/532 <CI) [M+NH4]+ Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al Ejemplo XV: (1 ) 1-ciano-4-(¾-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-bencil]-benceno Espectro de masas (ESI+): m/z = 504 [M+H]+ Ejemplo XVI 1-cloro-4-(2.3.4.6-tetra-0-acetil^-D-qlucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-bencill-benceno A una solución de 5.6 g de 1-cloro-4-^-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-bencil]-benceno en 75 mL de diclorometano se le añaden consecutivamente 7 mL de piridina, 7.8 mL de anhídrido acético y 0.12 g de 4-dimetilaminopiridina. La solución se agita a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la adición de 50 mi de agua, la mezcla resultante se agita durante 5 min más. La fase orgánica se separa y se lava con ácido clorhídrico acuoso 1 M y una solución acuosa de hidrógeno-carbonato sódico. Después del secado sobre sulfato de magnesio y de la evaporación del disolvente orgánico, se produce el producto en forma de un sólido blanco. Rendimiento: 7.0 g (94% del valor teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 698/700 (Cl) [M+NH4] + Los siguientes compuestos se obtienen de forma análoga al Ejemplo XVI: (1 ) 1 -ciano-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil- -D-glucopiranos-1 -il)-2-[4- (trifluorometilsulfoniloxi)-bencil]-benceno Espectro de masas (ESI+): m/z = 689 [M+NH4] + Ejemplo XVII 1-???G?-2-(4-?1????- ?? ?)-4-( -?-a??????G3??5-1-?)- T??T?? Se añaden 25 mg de yoduro de cobre, 44 mg de dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio, 0.30 mi de trietilamina y, por último, 0.14 mi de trimetilsililacetileno bajo argón a una solución de 0.32 g de 1 -???G?-4-(ß-?-glucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometil-sulfoniloxi) bencil] benceno en 3 mi de dimetilformamida. El matraz se sella herméticamente y la mezcla se agita durante 8 h a 90°C. Después se añaden otros 25 mg de dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio y 0.1 mi de trimetilsililacetileno, y la solución se agita durante 10 h más a 90°C. Después se añade solución acuosa de hidrógeno-carbonato sódico, la mezcla resultante se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato sódico. Después de evaporar el disolvente, el residuo se disuelve en 5 mi de metanol y se combina con 0.12 g de carbonato potásico. La mezcla se agita durante 1 h a temperatura ambiente y después se neutraliza con ácido clorhídrico 1 M. Después se evapora el metanol, el residuo se combina con salmuera y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos recogidos se secaron sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente. El residuo se purifica mediante una cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 1 :0->5:1 ). Rendimiento: 0.095 g (40% del valor teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 406/408 (Cl) [M+NH4]+ Ejemplo XVIII 1 -cloro-2-(4-etil-bencil)-4-^-D-qlucopiranos-1 -iD-benceno 2.87 g de 1-cloro-2-(4-et¡nil-bencil)-4-(ß-D-glucopiGanos-1-il)- enceno se disuelven en 10 mi de acetato de etilo y 5 mi de etanol. Se añaden 0.3 g de paladio al 10% sobre carbono y la mezcla resultante se agita bajo una atmósfera de hidrógeno (1 atm) durante una noche. La mezcla de reacción se filtra sobre Celite y el filtrado se concentra. El residuo se purifica mediante una cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 1 :0->5:1 ). Rendimiento: 1.0 g (34% del valor teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 410/412 (Cl) [M+NH4]+ Ejemplo XIX 1-cloro-2-f4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencin-4-(2.3.4.6-tetra-0-acetil-B-D-qlucopiranos-1 -iD-benceno A una solución de 2.02 g de 1-cloro-4-^-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno en 20 mL de diclorometano se añaden en sucesión 2.5 mL de piridina, 2.8 mL de anhídrido acético y 50 mg de 4-dimetilaminopiridina. La solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 h. La solución se diluye con 50 mL de diclorometano, se lava dos veces con 50 mL de ácido clorhídrico 1 M y una vez con una solución de hidrógeno-carbonato sódico. Después de secar sobre sulfato de sodio, el disolvente se evapora para proporcionar el producto. Rendimiento: 2.53 g (91% del valor teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 642/644 (Cl) [M+Na]+ Los siguientes compuestos pueden obtenerse de forma análoga al Ejemplo XIX: ( 1 ) 1 -cloro-2-[4-(('R -tetrah¡drofuran-3-iloxi)-benc¡l]-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil- -D-glucopiranos-1 -il)-benceno (2) 1-cloro-2-(4-ciclopentiloxi-bencil)-4-(2,3)4,6-tetra-O-acetil- -D-glucopiranos-1 -il)-benceno Espectro de masas (ESI+): m/z = 634/636 (Cl) [M+NH4] + (3) 1-cloro-2-(4-ciclobutiloxi-bencil)-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil- -D-glucopiranos-1 -il)-benceno (4) 1-???G?-2-(4-?????1?ß?????- ?? ?)-4-(2,3,4,6-???G3-?-3?????-ß-0- glucopiranos-1-il)-benceno (5) 1 -cloro-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil- -D-glucop¡ranos-1 -il)-2-[4-(tetrah'idropiran-4-iloxi)-benc¡l]-benceno (6) 2-[4-(1-acetil-piperid¡n-4-ilox¡)-bencil]-1-cloro-4-(2,3,4I6-tetra-0-acet¡l- -D-glucop¡ranos-1 -il)-benceno (7) 1 -cloro-2-(4-metoxi-bencil)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-ft-D- glucopiranos-1 -il)-benceno Espectro de masas (ESI+): m/z = 585/587 (Cl) [M+NH4] + (8) 1 -cloro-2-(4-etoxi-bencil)-4-(2,3,4.6-tetra-O-acetil^-D-glucopiranos-1 -il)-benceno (9) 1-cloro-2-(4-isopropox¡-bencil)-4-(2I3,4,6-tetra-0-acetil-ß-D-glucopiranos-1 -il)-benceno (10) 1 -doro-2-(4-et¡l-benc¡l)-4-(2,3,4,6-tetra-0-acet¡l^-D glucopiranos-1 -il)-benceno (11 ) 2-(4-acetoxi-bencil)-1 -cloro-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil- -D glucopiranos-1 -il)-benceno Espectro de masas (ESI+): m/z = 608/610 (Cl) [M+NH4] + Ejemplo XX 1-???G?-2-(4-???1??- 6???)-4-(2,3,4,6-?T?G3-0-3?????-ß-?-????? ?G3??5-1-??)- T??T?? Hidruro de diisobutilaluminio (54 pL, 1 mol/l en tolueno) se añade a una mezcla de 1 ,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno-dicloropaladio (II) (22 mg) en THF (3 mL) en una atmósfera de Ar y se enfría rápidamente en un baño de hielo. La mezcla se agita en el baño de hielo durante 0,5 h y luego se añade, en sucesión, 1-cloro-4-(2, 3, 4,6-tetra-O-acetil-ft-D-glucop¡ranos-1-il)-2-[4 (trifluorometilsulfoniloxi)-bencil]-benceno (0.60 g) y Me2Zn (0.88 mL, 1 mol/L en tolueno). El baño de hielo se retira y la mezcla se calienta a reflujo durante 2.5 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añade ácido clorhídrico 1 M y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Los extractos recogidos se secan sobre sulfato de sodio, y el disolvente se retira. El residuo se purifica mediante una cromatografía sobre gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1 :0->2:1 ). Rendimiento: 0.25 g (52% del valor teórico) Ejemplo XXI 1-???G?-2-(4-0?3??- ?? ?)-4-(2,3,4,6-?T?G8-?-30T??-ß-?-a??????G3??5-1-??)- T?0T?? Tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.13 g) se añade a un matraz cargado con 1-cloro-4-(2, 3, 4,6-tetra-O-acetil-B-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluoromet¡lsulfon¡lox¡)-benc¡l]-benceno (0.80 g) y cianuro de cinc (0.14 g) en una atmósfera de Ar. La mezcla se agita a 100 °C durante 3 h. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añade acetato de etilo y la mezcla resultante se filtra, se lava con solución acuosa de NaHC03, se seca (sulfato de sodio) y el disolvente se separa. El residuo se recristaliza en etanol. Rendimiento: 0.45 g (69% del valor teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 580/582 (Cl) [M+Na]+ Ejemplo XXII Ácido 4-ciclopropil-fenilbórico n-butil-litio 2, M en hexano (14.5 mL) se añade gota a gota a 1-bromo-4-ciclopropil-benceno (5.92 g) en THF (14 mL) y tolueno (50 mL) enfriado rápidamente hasta -70 °C. La solución resultante se agita a -70 °C durante 30 min antes de añadir borato de triisopropilo (8.5 mL). La solución se calienta hasta -20 °C y luego se trata con ácido clorhídrico acuoso 4 M (15.5 mL). La mezcla de reacción se calienta adicionalmente hasta la temperatura ambiente y luego se separa la fase acuosa. La fase acuosa se extrae tres veces con acetato de etilo y las fases orgánicas reunidas se secan (sulfato de sodio). . El disolvente se evapora y el residuo se lava con una mezcla de éter y ciciohexano para dar el producto en forma de un sólido incoloro.

Rendimiento: 2.92 g (60% del valor teórico) Espectro de masas (ESI ): m/z = 207 (Cl) [M+HCOO]" Los siguientes compuestos se pueden obtener de forma análoga al Ejemplo XXII: (1 ) Ácido 4-difluorometoxi-fenilbórico Espectro de masas (ESI"): m/z = 233 (Cl) [M+HCOO]" Apartándose del proceso arriba descrito, el compuesto se prepara a partir de 4-difluorometoxi-1 -yodo-benceno utilizando iPrMgCI para generar el compuesto de arilmetal y atrapando este compuesto intermedio con borato de trimetilo. (2) Ácido 4-difluorometil-fenilbórico Espectro de masas (ESI+): m/z = 172 (Cl) [M+H]+ Apartándose del proceso arriba descrito, el compuesto se prepara a partir de 4-difluorometil-1 -yodo-benceno (preparado a partir de 4-yodobenzaldehído utilizando trifluoruro de dietilaminoazufre (DAST - siglas en inglés) en diclorometano) utilizando iPrMgCI para generar el compuesto de arilmetal y atrapando este compuesto intermedio con borato de trimetilo. Ejemplo XXIII 1- bromo-4-ciano-3-(4-metoxi-bencil)-benceno Una mezcla de 25 g de (4-metox¡-fenil)-acetato de etilo, 27.4 g de 1 - bromo-4-ciano-3-fluoro-benceno y 20 mL de N-meti-pirrolidin-2-ona se añade lentamente a 31.4 g de tere. -butóxido de potasio en 130 mL de N-metil-pirrolidin- 2- ona, manteniendo la temperatura por debajo de 10°C. Después de agitar durante 1 hora a la temperatura ambiente, se añaden 100 mL de metanol y 137 mL de hidróxido de sodio acuoso 1 M, y la mezcla se agita durante una noche a la temperatura ambiente. La fracción de metanol se evapora, el residuo se basifica con hidróxido de sodio acuoso 1 M y se extrae con tere. -butil-metil-éter. La fase acuosa se acidifica con ácido clorhídrico 4 M y se extrae varias veces con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo reunidos se evaporan y el residuo se calienta, junto con 120 mL de ?,?-dimetil-formamida y 24.9 g de carbonato de potasio a 100°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con bicarbonato de sodio acuoso y se extrae varias veces con acetato de etilo. Los extractos reunidos se evaporan y el residuo cristaliza en metanol. Rendimiento: 13 g (33% del valor teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 319/321 (Br) [M+NH4] + Ejemplo XXIV 4-ciclopropil-fenilacetato de etilo Preparado a partir de 4-bromo-fenilacetato de etilo mediante acoplamiento, catalizado por un metal de transición, con ácido ciclopropilbórico utilizando tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio, acetato de paladio, fosfato de potasio en tolueno y agua de acuerdo con Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6987-6990 Espectro de masas (ESI+): m/z = 205 [M+H]+ Preparación de los compuestos finales: Ejemplo 1 4-(3-D-glucopiranos-1-il)-2-f4-((S)-tetrahidrofuranil-3-oxi)-bencin-benzonitrilo Una mezcla de 1.00 g de 1-cloro-2-[4-((S)-tetrahidrofuranil-3-oxi)-bencil]-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil- -D-glucopiranos-1-il)-benceno, 0.16 g de cianuro de sodio y 0.35 g de bromuro de níquel en 2.5 mL de N-metil-2-pirrolidinona se calienta en un horno microondas a 220 °C durante 15 min. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añade agua y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Después del secado sobre sulfato sódico y la evaporación del disolvente, el residuo se disuelve en 5 mL de metanol. Se añaden 4 mL de hidróxido potásico acuoso 4 M y la solución de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se neutraliza con ácido clorhídrico 1 M y el metanol se evapora. El residuo se extrae con acetato de etilo, los extractos reunidos se secan sobre sulfato sódico y el disolvente se retira a presión reducida. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 4:1 ). Rendimiento: 0.35 g (49% del valor teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 442 [M+H]+ Los siguientes compuestos pueden obtenerse de forma análoga al Ejemplo 1 : (2) 4-( -D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(('f?)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benzonitrilo (3) 2-(4-ciclopentiloxi-bencil)-4-( -D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo (4) 2-(4-c¡clobut¡lox¡-benc??)-4-(ß-D-glucop¡ranos-1-il)-benzonitrilo (5) 2-(4-c¡clohexilox¡-bencil)-4-( -D-glucop¡ranos-1-il)-benzonitrilo (6) 2-[4-(tetrahidropiran-4-iloxi)-bencil]-4-( -D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo (7) 2-[4-(1 -acet¡l-piper¡d¡n-4-iloxi)-bencil]-4-(ß-D-glucopiranos-1 -il)-benzonitrilo (8) 2-(4-metoxi-bencil)-4-(P-D-glucopiranos-1 -il)-benzon¡trilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 403 [M+NH4] + Este compuesto se obtiene también a partir de 1 -bromo-4-ciano-3 (4-metoxibencil)-benceno (Ejemplo XXIII) y 2,3,4,6-tetraquis-0-(trimetilsilil)-D glucopiranona de una manera análoga al Ejemplo XIII, excepto que la reacción con terc.-butil-litio se realiza en tetrahidrofurano a -87°C y que la reacción con metanol/ácido metanosulfónico se efectúa a 55°C. (9) 2-(4-etoxi-bencil)-4-0-D-glucopiranos-1 -il)-benzonitrilo Espectro de masas (ESf): m/z = 417 [M+NH4] + (10) 4-(P-D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-isopropoxi-bencil)-benzonitrilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 431 [M+NH4] + (11 ) 2-(4-etil-bencil)-4-( -D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 401 [M+NH4] + (12) 4-( -D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxi-bencil)-benzonitrilo El compuesto se preparó a partir de 2-(4-acetoxi-bencil)-1-cloro-4- (2,3,4,6-tetra-0-acetil- -D-glucopiranos-1-il)-benceno Espectro de masas (ESI+): m/z = 389 [M+NH4] + El compuesto se obtiene también mediante peracetilacion de 2-(4-metox¡- bencil)-4-(P-D-glucopiranos-1-¡l)-benzonitrilo (Compuesto 1(8)), seguido de escisión del éter con tribromuro de boro y desacetilación. (13) 4-(P-D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-metil-bencil)-benzonitrilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 387 [M+NH4] + (14) 2-(4-ciano-bencil)-4-( -D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 398 [M+NH4] * Ejemplo 15 4-(B-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-metoxietoxi-bencil)-benzonitrilo 2-bromoetil-metil-éter (85 pl) se añade a una mezcla de ?- -D- glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxibencil)-benzonitrilo (0.30 g) y carbonato de cesio (0.39 g) en 3 ml_ de dimetilformamida. La mezcla se agita a 80 °C durante 16 h, antes de añadir agua y salmuera. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se secan sobre sulfato sódico y el disolvente se separa bajo presión reducida. El residuo se purifica mediante una cromatografía en gel de sílice (diclorometano/metanol 1 :0->5:1 ). Rendimiento: 0.19 g (49% del valor teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 430 [M+H]+ Ejemplo 16 4-(B-D-qlucopiranos-1-il)-2-(4-trifluorometoxi-bencil)-benzonitrilo Un matraz lleno de Ar se carga con 2-bromometil-4-(213,4,6-tetra-0-acetil-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo (0.25 g), ácido 4-trifluorometoxi-fenilbórico (0.20 g), carbonato de potasio (0.26 g) y una mezcla 3:1 de acetona desgasificada y agua (4 mL). La mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 5 min antes de enfriarla en un baño de hielo. Luego se añade dicloruro de paladio (5 mg) y la mezcla de reacción se agita durante 16 h a la temperatura ambiente. La mezcla se diluye luego con salmuera y se extrae con acetato de etilo. Los extractos reunidos se secan sobre sulfato sódico y el disolvente se separa a presión reducida. El residuo se disuelve en metanol (9 mL) y se trata con solución acuosa 4 M de hidróxido de potasio (1 mL). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después se neutraliza con ácido clorhídrico 1 M. El metanol se evapora y el residuo se diluye con salmuera y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos recogidos se secan sobre sulfato de sodio y se elimina el disolvente. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 1 :0->8:1 ). Rendimiento: 0.145 g (69% del valor teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 457 [M+NH4]+ Los siguientes compuestos pueden obtenerse de forma análoga al Ejemplo 16: (17) 4-(P-D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-trifluorometil-bencil)-benzonitrilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 441 [M+NH4] + (18) 4-( -D-glucopiranos-1 -il)-2-(4-isopropil-bencil)-benzonitrilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 429 [M+NH4] + (20) 4-( -D-glucop¡ranos-1-¡l)-2-(4-trimetilsilil-bencil)-benzon¡tr¡lo Espectro de masas (ESf ): m/z = 445 [M+NH4] + (21) 4-( -D-glucop¡ranos-1-¡l)-2-(4-metilsulfanil-bencil)-benzonitrilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 419 [M+NH4] + (22) 4-( -D-glucopiranos-1 -il)-2-[4-(3-metil-but-1 -il) bencil]-benzonitrilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 443 [M+NH4] + (23) 2-(4-fluoro-benc¡l)-4-( -D-glucopiranos-1-il)-benzon¡trilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 391 [M+NH4] + (24) 2-(4-cloro-bencil)-4-( -D-glucopiranos-1 -il)-benzonitrilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 407/409 (Cl) [M+NH4] + (25) 2-(4-difluorometox¡-bencil)-4-( -D-glucop¡ranos-1-il)-benzonitrilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 439 [M+NH4] + (26) 2-(4-difluoromet¡l-bencil)-4-( -D-glucopiranos-1-il)-benzon¡trilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 423 [M+NH4] + (27-1 ) 2-(4-ciclopropil-bencil)-4-(P-D-glucopiranos-1 -¡l)-benzonitrilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 413 [M+NH ] + El compuesto se obtiene de acuerdo con el ejemplo 16, en donde en lugar de ácido 4-trifluorometoxi-fenilbórico se toma el precursor (XXII) ácido 4- ciclopropil-fenilbórico. El compuesto (27) se obtiene también mediante acoplamiento, catalizado por un metal de transición, de 2-(4-bromo-bencil)- 4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil^-D-glucopiranos-1 -il)-benzonitrilo ó 1 -ciano-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil^-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsul-foniloxi)-bencil]-benceno (Compuesto XVI(1 )) con ácido ciclopropilbórico utilizando tetrafluoroborato de triciciohexilfosfonio, acetato de paladio, fosfato de potasio en tolueno y agua de acuerdo con Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6987-6990 y seguido de desacetilación del producto de acoplamiento con KOH en metanol. El compuesto (27) también se puede obtener haciendo reaccionar 2-fluoro-4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo (Compuesto Xl(1 )) y 4-ciclopropil-fenilacetato de etilo (Compuesto XXIV) bajo condiciones de carácter básico, seguido de hidrólisis del éster y descarboxilación. (27-2) 2-(4-ciclobutil-bencil)-4-( -D-glucopiranos-1-il)-benzonitrilo El compuesto se obtiene de acuerdo con el ejemplo (27-1 ), en donde, por ejemplo, en lugar de ácido 4-ciclopropilbórico se toma ácido 4-ciclobutilbórico. (Obtenible en analogía al ejemplo XXII).

Espectro de masas (ESI+): m/z = 427 [M+NH4] + (28) 4-( -D-glucop¡ranos-1 -il)-2-(4-prop-1 -il-bencil)-benzonitr¡lo 4- B-D-qlucopiranos-1-il)-2-(4-vodo-bencil)-benzonitrilo Una solución 1 M de monocloruro de yodo en diclorometano (0.9 mL) se añade a 4-(ß-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-trimet??silil-bencil)-benzonitr??o (0,26 g) disuelto en diclorometano (5 mL). La solución se agita a la temperatura ambiente durante 1 h y luego se enfría bruscamente mediante la adición de solución acuosa de Na2S2Ü3 y solución acuosa de NaHCO3. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, y el disolvente se retira. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 1 :0->8:1 ). Rendimiento: 0.15 g (88% del valor teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 499 [M+NH4]+ Los siguientes compuestos pueden obtenerse de forma análoga al Ejemplo 29: (30) 2-(4-bromo-bencll)-4-( -D-glucopiranos-1 -il)-benzon¡trilo Espectro de masas (ESI+): m/z = 451/453 [M+NH4] + El compuesto se obtiene de acuerdo con el proceso del Ejemplo 29 utilizando bromo en diclorometano. Ejemplo 31 4-(B-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-pentafluoroetil-bencil)-benzonitrilo Un matraz cargado con 4-(2,3A6-tetra-0-acetil^-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-yodo-bencil)-benzonitrilo (0.16 g), pentafluoroetiltrimetilsilano {0.14 g), KF (43 mg), Cul (0.16 g), DMF (2 mL) y atmósfera de Ar se calienta a 60 °C durante 24 h. Luego se añade solución acuosa de NaHC03 y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, y el disolvente se retira. El residuo se disuelve en metanol (8 mL) y se trata con solución 4 M de KOH (0.8 mL). La solución se agita durante 1 h a temperatura ambiente y luego se diluye con solución acuosa de NaHC03. Después de la separación del metanol bajo presión reducida, el residuo se extrae con acetato de etilo, los extractos orgánicos reunidos se secan y el disolvente se separa. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 1 :0->8:1). Rendimiento: 0.08 g (69% del valor teórico) Espectro de masas (ESI+): m/z = 491 [M+NH4]+ Ejemplo 32 4-(3-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-metilsulfinil-bencil)-benzonitrilo Peróxido de hidrógeno al 35% en agua (48 pl_) se añade a 4-(ß-?-glucopiranos-1-il)-2-(4-metilsulfanil-bencil)-benzonitrilo (83 mg) en 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoroisopropanol (2 ml_). La solución resultante se agita a la temperatura ambiente durante 1 h y luego se enfría bruscamente mediante la adición de solución acuosa de Na2S203 y solución acuosa de NaHC03. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, y el disolvente se retira. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 1 :0->5:1). Rendimiento: 24 mg (28% del valor teórico). Espectro de masas (ESI+): m/z = 418 [M+H]+ Ejemplo 33 4-(P-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-metilsulfonil-bencil)-benzonitrilo Ácido 3-cloroperoxibenzoico (al 70%, 0.14 g) se añade a 4-^-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-metilsulfanil-bencil)-benzon¡tr¡lo (100 mg) en diclorometano (2 mL) enfriado rápidamente en un baño de hielo. El baño de enfriamiento se separa y la solución resultante se agita a la temperatura ambiente durante 1 h. Después de la adición de solución acuosa de Na2S2Ü3 y solución acuosa de NaHCO3, la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, y el disolvente se retira. El residuo se cromatografía sobre gel de sílice (diclorometano/metanol 1 :0->8:1 ). Rendimiento: 68 mg (63% del valor teórico). Espectro de masas (ESI+): m/z = 451 [M+NH4]+ Los siguientes compuestos también se pueden preparar de forma análoga a los ejemplos mencionados anteriormente o a otros métodos conocidos de la bibliografía: A continuación se describen algunos ejemplos de formulaciones en los cuales la expresión "sustancia activa" indica uno o más compuestos según la invención, incluyendo sus profármacos o sales. En el caso de una de las combinaciones con una o más sustancias activas como se describió previamente, la expresión "sustancia activa" también incluye las otras sustancias activas. Ejemplo A Comprimidos que contienen 100 mg de sustancia activa Composición: Un comprimido contiene: sustancia activa 100.0 mg lactosa 80.0 mg almidón de maíz 34.0 mg polivinilpirrolidona 4.0 mg estearato de magnesio 2.0 mg 220.0 mg Método de preparación : La sustancia activa, la lactosa y el almidón se mezclan juntos y se humedecen uniformemente con una solución acuosa de la polivinilpirrolidona. Después de haber tamizado la composición húmeda (tamaño de malla 2.0 mm) y de haber secado en un secador de tipo cremallera a 50°C, se tamiza de nuevo (tamaño de malla 1.5 mm) y se añade el lubricante. La mezcla terminada se comprime para formar comprimidos. Peso del comprimido: 220 mg Diámetro: 10 mm, biplano, con facetas en ambas caras y una muesca en una cara. Ejemplo B Comprimidos que contienen 150 mq de sustancia activa Composición: Un comprimido contiene: sustancia activa 150.0 mg lactosa en polvo 89.0 mg almidón de maíz 40.0 mg sílice coloidal 10.0 mg polivinilpirrolidona 10.0 mg estearato de magnesio 1.0 mg 300.0 mg Preparación: La sustancia activa mezclada con la lactosa, el almidón de maíz y la sílice se humedece con una solución acuosa de polivinilpirrolidona al 20% y se hace pasar a través de un tamiz con tamaño de malla de 1.5 mm. Los gránulos, secados a 45°C, se hacen pasar a través del mismo tamiz de nuevo y se mezclan con la cantidad especificada de estearato de magnesio. A partir de la mezcla se comprimen comprimidos. Peso del comprimido: 300 mg troquel: 10 mm, plano Ejemplo C Cápsulas de gelatina dura que contienen 150 mq de sustancia activa Composición: 1 cápsula contiene: sustancia activa 150.0 mg almidón de maíz (secado) aprox. 180.0 mg lactosa (en polvo) aprox. 87.0 mg estearato de magnesio 3.0 mg aprox. 420.0 mg Preparación: La sustancia activa se mezcla con los excipientes, se hace pasar a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0.75 mm y se mezcla de forma homogénea utilizando un aparato adecuado. La mezcla terminada se envasa en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1. Relleno de la cápsula: aprox. 320 mg Valvas de la cápsula: cápsula de gelatina dura de tamaño 1. Ejemplo D Supositorios que contienen 150 mq de sustancia activa Composición: 1 supositorio contiene: sustancia activa 150.0 mg polietilenglicol 1500 550.0 mg polietilenglicol 6000 460.0 mg monoestearato de polioxietilensorbitano 840.0 mg 2.000.0 mg Preparación: Después de que se ha derretido la masa de supositorio, se distribuye la sustancia activa de forma homogénea en ella y la masa fundida se vierte en moldes enfriados. Ejemplo E Ampollas que contienen 10 mg de sustancia activa Composición: sustancia activa 10.0 mg ácido clorhídrico 0.01 N es. agua doblemente destilada hasta 2.0 mi Preparación: La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCI 0.01 N, se hace isotónica con sal común, se esteriliza mediante filtración y se transfiere a ampollas de 2 mi. Ejemplo F Ampollas que contienen 50 mg de sustancia activa Composición: sustancia activa 50.0 mg ácido clorhídrico 0.01 N es. agua doblemente destilada hasta 10.0 ml Preparación: La sustancia activa se disuelve en la cantidad necesaria de HCI 0.01 N, se hace isotónica con sal común, se esteriliza mediante filtración y se transfiere a ampollas de 10 mi.

Claims (12)

1. REIVINDICACIONES 1.- Derivado de benzonitrilo sustituido con glucopiranosilo de fórmula I en la que R3 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec.-butilo, iso-butilo, tere-butilo, 3-metil-but-1-ilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 2-hidroxil-etilo, hidroximetilo, 3-hidroxi-propilo, 2-hidroxi-2-metil-prop-1-ilo, 3-hidroxi-3-metil-but-1-ilo, 1-hidroxi-1-metil-etilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-metil-etilo, 2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-tr¡fluorometil-etilo, 2-metoxi-etilo, 2-etoxi-etilo, hidroxi, metiloxi, etiloxi, isopropiloxi, difluorometiloxi, trifluorometiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, (S)-tetrahidrofuran-3-iloxi, (R)-tetrahidrofuran-3-iloxi, tetrahidropiran-4-iloxi, 1-acetil-piperidin-4-iloxi, 2-metiloxi-etiloxi, metilsulfanilo, metilsulfinilo, metilsulfonilo, etilsulfinilo, etilsulfonilo, trimetilsililo y ciano, o un derivado de los mismos, en donde uno o más grupos hidroxilo del grupo ß-D-gluco-piranosilo están acilados con grupos seleccionados de (alquil Ci-i8)carbonilo, (alquil Ci-i8)oxicarbonilo, fenilcarbonilo y fenil-(alquil C-i-3)-carbonilo; incluidos sus tautómeros, estereoisómeros o mezclas de los mismos; y sus sales fisiológicamente aceptables.
2. 2.- Derivado de benzonitrilo sustituido con glucopiranosilo de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado porque el átomo de hidrógeno del grupo hidroxilo O-6 del grupo ß-D-glucopiranosilo está reemplazado por un grupo seleccionado entre (alquil d-s) carbonilo, (alquil Ci-e) oxicarbonilo y fenilcarbonilo, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
3. 3. - Sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 con ácidos inorgánicos u orgánicos.
4. 4. - Composición farmacéutica, que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 o una sal fisiológicamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
5. 5. - Uso de al menos un compuesto de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 ó 2 o una sal fisiológicamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de enfermedades o estados que pueden verse influidos por la inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT.
6. 6. - Uso de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 o una sal fisiológicamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de trastornos metabólicos.
7. 7. - Uso de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque el trastorno metabólico se selecciona del grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, complicaciones de la diabetes, acidosis o cetosis metabólica, hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabólico de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de diferentes orígenes, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, obesidad, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca crónica, edema e hiperuricemia.
8. 8. - Uso de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 o una sal fisiológicamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, para preparar una composición farmacéutica para inhibir el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2.
9. 9. - Uso de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 o una sal fisiológicamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, para preparar una composición farmacéutica para prevenir la degeneración de las células beta pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar la funcionalidad de células beta pancreáticas.
10. 10. - Uso de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 o una sal fisiológicamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, para preparar una composición farmacéutica para prevenir, ralentizar, demorar o tratar enfermedades o estados atribuidos a una acumulación anormal de grasa en el hígado en un paciente que lo necesita.
11. 11. - Uso de al menos un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 o una sal fisiológicamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 3, para preparar diuréticos y/o antihipertensivos.
12. 12. - Derivado de benzonitrilo sustituido con glucopiranosilo de fórmula II, III, i.1 , i.2, i.3, ¡.4, i.5 o i.6 ?? en la que R3 se define como en la reivindicación 1 y R' significa H, alquilo Ci-4, (alquil Ci-i8)carbonilo, (alquil Ci-i8)oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil Ci. 3) -carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno, R8a, R8b, R8c, R8d, independientemente entre sí, significan hidrógeno o un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo (alquil Ci- 4) carbonilo, (alquil Ci-4)oxicarbonilo, arilcarbonilo, aril-(alquil Ci-3)-carbonilo y aril-(alquil Ci-3)-oxicarbonilo, o significan un grupo RaRbR°Si o un grupo cetal o acetal, particularmente un grupo alquilideno o arilalquilideno cetal o acetal, mientras que en cada caso dos grupos R8a, R8b, R80, R8d adyacentes pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico o un enlace 1 ,2-di(alcoxi C1-3)-1 ,2-di(alquil C1-3)-etileno, mientras que el puente etileno mencionado anteriormente forma, junto con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo piranosa, un anillo dioxano sustituido, particularmente un anillo 2,3-dimetil-2,3-di(alcoxi Ci-3)- 1 ,4-dioxano, y mientras que los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno o alcoxi C-i-3, y mientras que los grupos bencilo también pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil Ci.3-)amino, y Ra, Rb, Rc, independientemente entre sí, significan alquilo C-i-4, arilo o aril-(alquilo Ci-3), en los que los grupos arilo o alquilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno, en los que los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos quieren dar a entender grupos fenilo o naftilo, preferiblemente grupos fenilo, y Alk significa alquilo C- , y R1 significa cloro, bromo, ciano, carboxi, éster carboxilico, carboxamida o un derivado del mismo, un boro o grupo sililo, un grupo aldehido protegido o enmascarado, o un grupo amino protegido o enmascarado, preferiblemente R1 significa Br o CN; y LG significa un grupo saliente tal como Br, I o -O-(S02)-CF3; y U significa Cl, Br, I, -O-CO-alquilo -0-C(=O)-O-alquilo d-4 o -OPO(O-alquilo C^)2; incluidos sus tautómeros, estereoisómeros o mezclas de los mismos; y sus sales fisiológicamente aceptables.