JP2006516257A

JP2006516257A - Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２阻害剤の製造法

Info

Publication number: JP2006516257A
Application number: JP2004566603A
Authority: JP
Inventors: プラシャント・ピー・デシュパンデ; ブルース・エイ・エルズワース; ジャナク・シン; ライ・チアジェン; ジェラード・クリスピーノ; マイケル・イー・ランダッゾ; ジャック・ゼット・グーグータス; テオドル・ヴェー・デンツェル
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2003-01-03
Filing date: 2003-12-23
Publication date: 2006-06-29
Also published as: PL378324A1; US20110201795A1; CN101260130A; US20070238866A1; CN100391963C; WO2004063209A3; CN1756759A; AU2003299966A1; CA2512389A1; MXPA05007052A; KR20050090437A; EP1581543A4; US20040138439A1; US20140243517A1; EP1581543A2; TW200801030A; US7375213B2; TW200424213A; US7932379B2; BR0317929A

Abstract

糖尿病および関連する疾患の治療に有用なＣ−アリールグルコシドＳＧＬＴ２阻害剤およびそれらの中間体を製造するための方法。Ｃ−アリールグルコシドは、アミノ酸複合体を形成する試剤を用いて、複合体化し得る。

Description

発明の詳細な説明

（技術分野）
本発明は、腸および腎臓（ＳＧＬＴ２）において、発見されたナトリウム依存性グルコーストランスポーター阻害剤である、Ｃ−アリールグルコシド化合物、およびより好ましくは、単離されるべきいくつかの中間体化合物に対して、ワン−ポットプロセスで、該最終生成物を製造することができる様式において、それらの中間体を有用に製造するための独自のプロセスを通して、例えば、１−Ｃ−（置換されたジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースのような化合物を製造する方法を対象とする。本発明は、アミノ酸複合体を形成する試剤を用いて形成される、Ｃ−アリールグルコシド化合物の結晶複合体についても対象とする。

（背景技術）
世界中の約１億人の人々が、過剰な肝グルコース生産および末梢インスリン抵抗性が原因の高血糖によって特徴づけられる、ＩＩ型糖尿病［インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）］を患っており、その引き起こす根源は、未だに明らかに理解されていない。高血糖は、糖尿病性合併症発生の主要な危険因子とみなされ、進行性のＮＩＤＤＭに見られるインスリン分泌障害に直接寄与している可能性が高い。ＮＩＤＤＭ患者における血漿グルコースの正常化は、インスリン作用を改善すること、および糖尿病性合併症の発生を停止することが予測されるであろう。腎臓におけるナトリウム依存性グルコーストランスポーター（ＳＧＬＴ２）の阻害剤は、グルコース排出を強める事によって、血漿グルコースレベル、およびおそらく体重の正常化の手助けをすることが期待される。

高血糖は、ＩＩ型糖尿病の特徴であり、糖尿病における血漿グルコースレベルの恒常的なコントロールが、糖尿病性合併症の発生および進行性の病気に見られるベータ細胞不全を停止させ得る。血漿グルコースは、一般的に腎臓の糸球体で濾過され、近位尿細管で活発に再吸収される。ＳＧＬＴ２は、この部位でのグルコースの再取り込みに関与する、主要なトランスポーターであると思われる。該ＳＧＬＴ特異的阻害剤である、フロリジンまたは密接に関連したアナログは、糖尿病のげっ歯類および犬類において、この再取り込み過程を阻害し、低血糖の副作用を示すことなく、グルコース排出を促進することによって、血漿グルコースレベルの正常化をもたらす。ズッカー糖尿病ラットをＳＧＬＴ２阻害剤で、長期間（６ヶ月）処理すると、腎臓における病態の検出や血漿中の電解質不均衡も無しに、糖血症に対するインスリンの応答を改善し、インスリン感受性を改善し、さらにこれらの動物における腎障害および神経障害の発症を遅らせることが報告されている。糖尿病患者におけるＳＧＬＴ２の選択的な阻害は、尿中のグルコースの排出を増加することにより、血漿グルコースを正常化し、その結果、インスリン感受性を改善し、および糖尿病性合併症の発生を遅らせる事が期待される。

腎臓におけるグルコース再取り込みの９０％は、腎皮質の近位尿細管の初期のＳ１セグメントである上皮細胞で起こり、ＳＧＬＴ２は、この再取り込みに関与する主要なトランスポーターと思われている。ＳＧＬＴ２は、腎近位尿細管の初期のＳ１セグメントにおいて、大部分が発現される１４回膜貫通セグメントを含む、６７２アミノ酸蛋白質である。ＳＧＬＴ２の基質特異性、ナトリウム依存性および局在化は、以前から、ヒト皮質腎臓近位尿細管における特徴とされている、高容量、低親和性で、ナトリウム依存性グルコーストランスポーターの特性と一致している。さらに、ラット腎皮質から、ｍＲＮＡにおいてコード化されたほとんど全てのＮａ−依存性グルコース輸送活性は、ラットＳＧＬＴ２に、特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチドによって阻害されるので、混成欠乏研究（hybrid depletion studies）によって、近位尿細管のＳ１セグメントにおける、ＳＧＬＴ２とＮａ⁺／グルコース共輸送体とを関係づける。

ＳＧＬＴ２は、腎臓グルコース再吸収が変化する度合いに対して、悪化させる遺伝的異常である家族性糖尿のいくつかの形式の候補遺伝子である。これらの症候群について、クロモソーム１６部位へのマッピングを始めた研究は無い。しかしながら、ＳＧＬＴ２は、グルコースの主要な腎臓ナトリウム−依存性トランスポーターとして、強く関係する高度に同族なげっ歯類のＳＧＬＴを含む研究が、ＳＧＬＴ２調節因子のコードをマッピングされた糖尿部位を示唆した。ＳＧＬＴ２の阻害は、糖尿病患者のグルコース排泄の増加を経由して、血漿グルコースレベルを減らす事が予測された。

ＳＧＬＴ２阻害剤群である、Ｃ−アリールグルコシドは、経口活性のある抗糖尿病剤として作用する事が観察された。特に、これらのＣ−アリールグルコシドのＳＧＬＴ２阻害剤は、糖尿病、とりわけ、網膜症、神経障害、腎障害および傷の治癒の遅延のような糖尿病の合併症を含み、インスリン抵抗性および障害性グルコース恒常性（ＩＧＨ）、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの上昇血液レベル、肥満、高トリグリセリド血症を含む高脂血症、シンドロームＸ、高血圧、アテローム性動脈硬化症および関連疾患、ならびに高密度脂質レベルの増加等の関連疾患を含む、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病の進行または発症の治療または遅延に有効であることが見出された。集合的に「シンドロームＸ」（メタボリック症候群としても知られる）と言及される該症状、病気、および疾患は、Johannsson, J. Clin. Endrocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997). で詳述される。

当該Ｃ−アリールグルコシドＳＧＬＴ２阻害剤は、単独で用いられ、またはスルホニル尿素類、チアゾリジンジオン類、メトフォルミン、およびインスリンを含む、既存の治療的処置を補完するため、およびこれらの他の薬剤の使用と一般的に関連する可能な副作用を避けるために用いられ得る。さらに、該Ｃ−アリールグルコシド類およびその誘導体についての詳細は、ＰＣＴ国際出願ＷＯ０１／２７１２８−Ａ１、米国特許第６４１４１２６号、米国特許出願第１０／１５１４３６号、および米国特許出願第１０／１１７９１４号に記載されており、その全記載を本明細書に引用する。

短縮したまたはワンポットで操作でき、または適宜、多容器反応で行うことができ、かつ収率および純度を改善するための最終生成物の製造過程での中間体の製造を最小限にする、Ｃ−アリールグルコシドＳＧＬＴ２阻害剤の製造方法が望まれる。さらに当該方法が、工程中に立体選択的であること、実質的には、エナンチオピュアな生成物の製造を考慮に入れることが有用であるだろう。当該方法は、これらに限らないが、１−Ｃ−（４’−エチルジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノース、１−Ｃ−（６−メチル−４’−（メチルチオ）ジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノース、１−Ｃ−（６−クロロ−４’−エトキシジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースを含む、化合物の製造に適応可能である。また、望ましいことは、合成された該化合物の結晶複合体を形成する方法である。

（発明の概要）
本発明は、ある選択肢において、１またはそれ以上の反応生成物の中間体の単離を含む代替的なプロセスより少ない段階で、ワン−ポット操作を実施され得る、Ｃ−アリールグルコシド類を製造する新規な立体選択的プロセスを対象とする。さらに、該発明はこれらのプロセスの過程で形成される特定の中間体も包含する。他の態様として、該発明は、さらにＣ−アリールグルコシド類の結晶複合体の製造を含む。

本発明の一つの態様として、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ₁は、水素、水酸基、臭素、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびアリールチオ基からなる群から選択され；
ｐは、１から４であり；
但し、臭素、塩素およびフッ素が存在するときは、３−、４−および５−位の少なくとも一つにのみ存在し；
Ｒ₂は、水素、水酸基、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキルチオ基からなる群から選択され；
ｑは、１から５であり；および
Ａは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、および（ＣＨ₂）_n（ｎは、１から３）であり；
但し、Ａは４−位であるときは、Ｒ₁は臭素ではなく；
また、Ｒ₁の一つが臭素であって、Ａが３−または６−位にあるときは、臭素は５−位にあり；
さらに、Ａが２−または５−位にあるときは、臭素は３−位にあり；
そして、臭素が３−位にあって、Ａが２−または５−位にあるときは、４−および６−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素、またはフッ素ではなく；
また、臭素が５−位にあって、Ａが３−または６−位にあるときは、２−および４−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素、またはフッ素ではない］
の化合物、およびその医薬的に許容な複合体を製造するためのプロセスを提供することであって、
ａ）酸に不安定な保護基で保護されたラクトンから、式（ＩＶ）：

の化合物を形成し；
ｂ）酸に不安定な保護基を同時に除去しながら、式（ＩＶ）の化合物のグリコシド化により、式（Ｖ）：

の化合物を形成し、
ｃ）式（Ｖ）の化合物とアシル化剤とを反応することによって、式（ＶＩ）：

の化合物を形成し；
ｄ）式（ＶＩ）の化合物を還元して、式（ＶＩＩ）：

の化合物を与え；次いで、
ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物から、アシル保護基を除去して、式（Ｉ）：
［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、ｐおよびｑは、上記と同義であり；および
ＡＣはアシル保護基である］
の化合物を得る。

さらに、本発明の一態様として、式（ＶＩ）：

［式中、
Ｒ₁は、水素、水酸基、臭素、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびアリールチオ基からなる群から選択され；
ｐは、１から４の整数であり；
但し、臭素、塩素、およびフッ素が存在するときは、３−、４−、および５−位の少なくとも一つにのみ存在し；
Ｒ₂は、水素、水酸基、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキルチオ基からなる群から選択され；
ｑは、１から５の整数であり；および
Ａが、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、および（ＣＨ₂）_n（ｎは、１から３の整数）からなる群から選択され；
但し、Ａは４−位にあるときは、Ｒ₁は臭素ではなく；
また、Ｒ₁の一つが臭素であって、Ａが３−または６−位にあるときは、臭素は５−位にあり；
さらに、Ａが２−または５−位にあるときは、臭素は３−位にあり；
そして、臭素が３−位にあって、Ａが２−または５−位にあるときは、４−および６−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素ではなく；
また、臭素が５−位にあって、Ａが３−または６−位にあるときは、２−および４−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素ではなく；
Ｒ₃は、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキルチオ基、およびアルケニルチオ基からなる群から選択され；および
ＡＣは、アシル保護基である］
の化合物と還元剤との反応により、式（ＶＩＩ）：

の化合物を形成することからなる、Ｃ−アリールグルコシド化合物を形成する方法を包含する。

本発明の好ましい態様として、式（ＩＡ）：

［式中、
Ｒ₁は、水素、アルキル基、および塩素からなる群から選択され；および
Ｒ₂は、水素、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキルチオ基からなる群から選択される］
の化合物およびその医薬的に許容な複合体を製造する方法を提供する。

本発明の他の態様として、式（Ｉ）の化合物の製造に有用である、新規な中間体化合物およびそれらを製造する方法を提供する。
本発明の新規な中間体化合物群：

［式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、ｐおよびｑは、上記と同義であり；
Ｒ₃は、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキルチオ基、およびアルケニルチオ基からなる群から選択され；
ＡＣは、ＣＨ₃ＣＯ−のようなアシル保護基であり；および
ＡＬＧは、酸に不安定な保護基である］
を含む。

（発明の詳細な説明）
本発明は、Ｃ−アリールグルコシド類およびその結晶複合体の製法、中間体化合物の製法および新規中間体化合物を対象とする。本発明の該製法は、１またはそれ以上の中間体の単離を含む、多容器反応において、または適宜、当該化合物を製造するための多容器反応または他の従来法より少ない工程からなる短縮された反応にて、実施され得る。従って、本発明における製法では、純度および収率の向上を実現しながら、コストおよび労力を削減し、Ｃ−アリールグルコシド類、それらの複合体および中間体を製造し得る。

酸に不安定な保護基、特に、コストの面で有効なシリルを含む酸に不安定な保護基、および本発明の製法における水酸基の保護工程でのアシル保護基を用いることにより、本化合物の合成における収率、立体選択性、および経済性を充分に向上することが見出された。本発明の製法工程中、該水酸基の脱保護は、当技術分野で公知の標準的な方法により、該保護基の性質に依存して、酸性または塩基性条件下で成される。水酸基の脱保護に適する手順の概要は、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Son, Inc. (1999)中に記載されており、それらを本明細書に引用する。

以下のリストは、本発明の記載に用いられる種々の用語を定義する。これらの定義は、該明細書を通して（特に断らない限り）、個別または大きな群の一部として適用される。
以下の略語は、本明細書で用いられる：
Ｐｈ＝フェニル
ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
Ｔｏｌ＝トルエン
ＢＦ₃Ｅｔ₂Ｏ＝三フッ化ホウ素エーテル錯体
ＣＨ₃ＣＮ＝アセトニトリル
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＭＳＯＨ＝メタンスルホン酸
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｅｔ₃ＳｉＨ＝トリエチルシリルヒドリド
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール
Ａｃ₂Ｏ＝無水酢酸
ＡｃＯＨ＝酢酸
Ｅｔ₃Ｎ＝トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡ＝ｉ−Ｐｒ₂ＮＥｔ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー
ＡＰ＝面積パーセント比
ＫＦ＝カールフィッシャー
ＬＯＤ＝乾燥減量

本明細書に用いる場合、用語「グルコシド」は、糖の組成として、ヒドロキシ化合物とグルコースの組み合わせから生じる、アセタール分子を意味する、用語「グリコシド」「グルコピラノース」または「グルコピラノシド」と同等および同義的に用いられ得る。

特に断らない限り、単独または他の群の部分として本明細書で用いられる用語「低級アルキル」は、１から８の炭素を含んだ直鎖および分枝鎖炭化水素を含み、単独または他の群の一部として明細書で用いられる用語「アルキル」および「アルカ(alk)」は、１から２０の炭素を含んだ直鎖および分枝鎖炭化水素を含み、好ましくは、１から１０であり、より好ましくは、直鎖で、１から８であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの種々の分枝鎖異性体等であり、更にまた、例えば、Ｆ、Ｂｒ、ＣｌまたはＩ、もしくはＣＦ₃のようなハロ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール（アリール）またはジアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルキルオキシ、適宜置換されたアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アシル、アルカノイル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロへテロアルキル、アリールへテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、ハロアルキル、トリハロアルキルおよび／またはアルキルチオ等の１から４個の置換基を含む。

特に断らない限り、単独または他の群の一部として、本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、環を形成している炭素の数が、全部で３から２０を含み、好ましくは、３から１０であり、モノ環状アルキル、ビ環状アルキル、およびトリ環状アルキルを含み、１から３の環を含む、飽和または部分的に飽和（１または２の二重結合を含み）環状炭化水素群であり、およびアリールと記載される、１または２の芳香環と縮環され得て、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシル、シクロヘキセニル等を含み、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、シクロアルキル、アルキルアミド、アルカノイルアミノ、オキソ、アシル、アリールカルボニルアミノ、アミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、ならびに／もしくはアルキル置換基のいずれかのような１から４個の置換基で適宜置換され得る。

単独または他の群の一部として、本明細書で用いられる用語「シクロアルケニル」は、３から１２の炭素数を含み、好ましくは、５から１０の炭素数および１または２の二重結合を有する、環状炭化水素を意味する。典型的なシクロアルケニル基は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、およびシクロヘプタジエニルを含み、シクロアルキルについて定義されたと同様に、適宜置換され得る。

単独または他の群の一部として、本明細書で用いられる用語「アルカノイル」は、カルボニル基と結合するアルキルを意味する。

特に断らない限り、単独または他の群の一部として、本明細書で用いられる「低級アルケニル」は、炭素数２から８の直鎖または分枝鎖基を意味し、単独または他の群の一部として、本明細書で用いられる、用語「アルケニル」は、炭素数２から２０、好ましくは炭素数２から１２の直鎖または分枝鎖基、より好ましくは炭素数２から８の直鎖基であって、直鎖中に１から６の二重結合を含むものを意味し、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、４−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、３−オクテニル、３−ノネニル、４−デセニル、３−ウンデセニル、４−ドデセニル、４，８，１２−テトラデカトリエニル等であって、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、アルカノイルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、アルキルチオ、および／または本明細書で述べられるアルキル置換基のいずれかからなる１から４個の置換基で、適宜置換され得る。

特に断らない限り、単独または他の群の一部として、本明細書で用いられる用語「低級アルキニル」は、炭素数２から８の直鎖または分枝鎖基を意味し、単独または他の群の一部として、本明細書で用いられる、用語「アルキニル」は、炭素数２から３０、好ましくは炭素数２から１２の直鎖または分枝鎖基、より好ましくは炭素数２から８の直鎖基を意味し、例えば、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ブチニル、４−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、３−オクチニル、３−ノニニル、４−デシニル、３−ウンデシニル、４−ドデシニル等であり、ハロゲン、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、アミノ、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、ヒドロキシ、アルカノイルアミノ、アルキルアミノ、アルキルアミド、アリールカルボニルアミノ、ニトロ、シアノ、チオール、および／またはアルキルチオ、ならびに／もしくは本明細書で述べられるアルキル置換基のいずれかからなる１から４個の置換基で、適宜置換され得る。

単独または他の群の一部として用いられる用語「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」および「アリールアルキニル」は、アリール置換基を有する上述のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を意味する。

二つの異なった炭素原子に、他の基が結合した単結合を有する、上と同義のアルキル基の場合には、それらは、「アルキレン」基と称し、上と同義である「アルキル」で、適宜置換され得る。

二つの異なった炭素原子で結合した単結合を有する、上と同義のアルケニル基および上と同義のアルキニル基のそれぞれの場合には、それらは、それぞれ「アルケニレン基」および「アルキニレン基」と称し、上で同義の「アルケニル」および「アルキニル」で、適宜置換され得る。

本明細書で定義される、適当なアルキレン、アルケニレン、またはアルキニレン基（ＣＨ₂）_sまたは（ＣＨ₂）_r（アルキレン基、アルケニレン基またはアルキニレン基を含む、ｒは１から８であり、好ましくは１から５で、ｓは１から５であり、好ましくは１から３である）は、アルキル、アルケニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、チオアルキル、ケト、Ｃ₃−Ｃ₆シクロアルキル、アルキルカルボニルアミノ、またはアルキルカルボニルオキシを含む、１、２または３の置換基を適宜包含しうる。

単独または他の群の一部として、本明細書に用いられる用語「ハロゲン」または「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素に言及する。

特に断らない限り、単独または他の群の一部として、本明細書で用いられる用語「アリール」は、環部分に６から１０の炭素を含む、単環および二環式芳香基（例えば、フェニルまたは１−ナフチルおよび２−ナフチルを含むナフチル等）を意味し、さらに、１から３の炭素環またはヘテロ環（例えば、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロへテロアルキル環等）と適宜縮環するものを含み、水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルケニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキニル、シクロアルキル−アルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルケニル、アミノカルボニルアリール、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールアゾ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールへテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、置換アミノ（アミノ基がアルキル、アリールまたは他のアリール化合物で定義したものと同じ１または２個の置換基を含む）、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリールチオアルキル、アルコキシアリールチオ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアミノおよびアリールスルホンアミノカルボニル、および／または本明細書に示すアルキル置換基のいずれかから選択される１、２、または３個の置換基で炭素原子が適宜置換されていても良い。

特に断らない限り、単独または他の群の一部として、本明細書に用いられる用語「低級アルコキシ」、「アルコキシ」、「アリールオキシ」または「アラルコキシ」は、酸素原子と結合した上記のアルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかを含む。

特に断らない限り、単独または他の群の一部として、本明細書で用いられる用語「置換アミノ」は、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロへテロアルキル、シクロへテロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、およびチオアルキルのような、同一または異なる、１または２個の置換基で置換されたアミノを意味する。これらの置換基は、さらにカルボン酸および／または上記の該アルキル置換基のいずれかで置換していても良い。

特に断らない限り、単独または他の一部として、本明細書で用いられる用語「低級アルキルチオ」、「アルキルチオ」、「アリールチオ」または「アラルキルチオ」は、硫黄原子と結合した上記のアルキル、アラルキルまたはアリール基のいずれかを含む。

特に断らない限り、単独または他の群の一部として、本明細書で用いられる用語「低級アルキルアミノ」、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」または「アリールアルキルアミノ」は、窒素原子と結合した上記のアルキル、アリールまたはアリールアルキル基のいずれかを含む。

特に断らない限り、本明細書で定義される通り、単独または他の群の一部として、ここで用いられる用語「アシル」は、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合した有機基を意味し；アシル基の例としては、アルカノイル、アルケノイル、アロイル、アラルカノイル、ヘテロアロイル、シクロアルカノイル、シクロヘテロアルカノイル等のカルボニルに結合したアルキル置換基のいずれかを含む。

特に断らない限り、単独または他の群の一部として、本明細書で用いられる用語「シクロへテロアルキル」は、可能であれば、適宜リンカー（ＣＨ₂）_r（ｒは、１、２、または３である）を経由して、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合した窒素、酸素、および／または硫黄のようなヘテロ原子を１から２個含む、飽和または部分的に飽和された５−、６−、または７−員環を意味する。上記の基は、アルキル、ハロ、オキソ、および／または本明細書で述べられたアルキル置換基のいずれかのような置換基を１から４個含みうる。さらに、シクロへテロアルキル環のいずれかは、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロへテロアルキル環を縮合し得る。

特に断らない限り、単独または他の群の一部として、本明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素または硫黄のようなヘテロ原子を１、２、３または４個含む５−または６−員芳香環、およびアリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキル環（例えば、ベンゾチオフェニルまたはインドリル）と縮合した環を意味し、またそのＮ−オキシドを含み得る。該ヘテロアリール基は、上述のアルキル置換基のいずれかの置換基を１から４個含み得る。

単独または他の群の一部として、本明細書で用いられる用語「シクロへテロアルキルアルキル」は、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して、（ＣＨ₂）_r鎖と結合した上記と同義のシクロヘテロアルキル基を意味する。

単独または他の群の一部として、本明細書で用いられる用語「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリールアルケニル」は、Ｃ原子またはヘテロ原子を介して、上記と同義の−（ＣＨ₂）_r−鎖、上記と同義のアルキレンまたはアルケニレンと結合した、上記と同義のヘテロアリール基を意味する。

本明細書で用いられる用語「５、６または７員炭素環またはヘテロ環」は、チアゾール、テトラゾール、イミダゾールまたはオキサゾールのような、上記と同義のシクロアルキルまたはシクロアルケニル基、もしくは上記と同義のヘテロアリール基またはシクロヘテロアリール基を意味する。

本明細書で用いられる用語「ポリハロアルキル」は、ＦまたはＣｌ、好ましくはＦの２から９個、より好ましくは２から５個のハロゲン置換基を有する上記と同義の「アルキル」基を意味し、例えば、ＣＦ₃ＣＨ₂、ＣＦ₃またはＣＦ₃ＣＦ₂ＣＨ₂等が含まれる。

本明細書で用いられる用語「ポリハロアルキルオキシ」は、例えば、ＦまたはＣｌ、好ましくはＦの２から９個、より好ましくは２から５個のハロゲン置換基を有する上記と同義の「アルコキシ」または「アルキルオキシ」基を意味し、例えば、ＣＦ₃ＣＨ₂Ｏ、ＣＦ₃Ｏ、またはＣＦ₃ＣＦ₂ＣＨ₂Ｏを含む。

好ましい態様として、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ₁は、水素、水酸基、臭素、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびアリールチオ基からなる群から選択され；
ｐは、１から４であり、好ましくは１から２、最も好ましくは１であり；
但し、臭素、塩素およびフッ素が存在するときは、３−、４−および５−位の少なくとも一つにのみ存在し；
Ｒ₂は、水素、水酸基、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキルチオ基からなる群から選択され；
ｑは、１から５であり、好ましくは１から２、最も好ましいのは１であり；および
Ａは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、および（ＣＨ₂）_n（ｎは、１から３）からなる群から選択され；
但し、Ａが４−位にあるときは、Ｒ₁は臭素ではなく；
また、Ｒ₁の一つが臭素であって、Ａが３−または６−位にあるときは、臭素は５−位にあり；
さらに、Ａが２−または５−位にあるときは、臭素は３−位にあり；
そして、臭素が３位にあって、Ａが２−または５−位にあるときは、４−および６−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素ではなく；
また、臭素が５位にあって、Ａが３−または６−位にあるときは、２−および４−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素ではない］
の化合物を製造するための新規な方法に関する。

好ましい態様として、本発明の新規方法は、式（ＩＡ）：

［式中、
Ｒ₁は、水素、アルキル基、塩素から選択され；および
Ｒ₂は、水素、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキルチオ基から選択される］
に包含される好適な化合物およびそれらの医薬的に許容される複合体を製造するのに充分適している。

特に好ましい態様として、本発明の該新規製法は、式（ＩＡ）において、
１）Ｒ₁が水素であって、Ｒ₂がエチルであり；
２）Ｒ₁が塩素であって、Ｒ₂がエトキシであり；および
３）Ｒ₁がメチルであって、Ｒ₂がメチルチオである
好適な化合物およびそれらの医薬的に許容される複合体の製造に、特に良く適している。

式（Ｉ）の化合物は、ヒトを含む温血動物の腸および腎臓で見出されたナトリウム依存性グルコーストランスポーターの阻害剤としての活性を有し、従って、糖尿病および網膜症、神経障害、腎障害および創傷治癒等の糖尿病の微小血管性および大血管性の合併症の治療に有用である。さらに、式（Ｉ）の化合物は、糖尿病、とりわけ、網膜症、神経障害、腎障害および遅延する創傷治癒のような糖尿病の合併症を含むＩ型およびＩＩ型糖尿病、ならびにインスリン抵抗性およびグルコース恒常性障害（ＩＧＨ）、高血糖、高インスリン血症、脂肪酸またはグリセロールの血液濃度の上昇、シンドロームＸ、高血圧、アテローム性動脈硬化症および関連疾患のような関連疾患の進行または発症の治療または遅延に、さらには高密度脂質レベルの増加に、特に有用である事が判明した。これらの症状、疾病、および「シンドロームＸ」（代謝性シンドロームとしても知られる）と集合的に称される疾患は、Johannsson, J. Clin. Endrocrinol. Metab., 82, 727-34 (1997)，中に詳述されており、それを引用して本明細書に含まれる。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造に有用である新規中間体化合物に関する。本発明の新規中間体化合物：

［式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、ｐおよびｑは、上記の式（Ｉ）の化合物と同義であり；
Ｒ₃は、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキルチオ基、およびアルケニルチオ基から選択され；
ＡＣは、ＣＨ₃ＣＯ−のようなアシル保護基であり；および
ＡＬＧは、酸に不安定な保護基である］
を包含する。

水酸基の保護基として有用な酸に不安定な保護基は、例えば、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロチオピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、テトラヒドロチオフラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、１−メチル−１−メトキシエチルエーテル、２−（フェニルセレニル）エチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、トリフェニルメチルエーテル、α−ナフチルジフェニルメチルエーテル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルエーテル、トリメチルシリルエーテル、およびトリエチルシリルエーテルのようなトリアルキルシリルエーテル、イソプロピルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、およびｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルから好適に選択される。

本発明の一つの好ましい態様として、式（Ｉ）の化合物を製造する方法は、酸に不安定な保護基（ＡＬＧ）で水酸基を保護したグルコノ−１，５−ラクトンと式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｙは金属であり、好ましくは、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選択される］
の化合物との反応により、式（ＩＶ）の新規な中間体化合物を得る方法にて一般に実施される。式（ＩＶ）の中間体化合物は、次いで、アルコールのような求核化合物の存在下、グリコシド化試薬（例えば、メタンスルホン酸）と処理し、それにより該ＡＬＧ保護基を除去し、アノマー炭素部の水酸基を上記と同義であるＲ₃基で置換した、式（Ｖ）の新規グリコシド中間体化合物を得る。

式（Ｖ）の該中間体化合物を、次いで、アシル化剤と反応させ、式（ＶＩ）の新規アシル保護された中間体化合物を得る。式（ＶＩ）の該中間体化合物は、次いで、活性化試薬（例えば、ルイス酸）の存在下、還元剤（例えば、シリルヒドリド）で還元し、式（ＶＩＩ）の新規中間体化合物を得る。発明者らは、本発明の方法において、該還元反応が、式（ＶＩＩ）で示される中間体化合物の所望のβ−アリール異性体形成において、非常に高い立体選択性を示し、アノマー位炭素に結合したジフェニル置換基は、エクアトリアル位を向き、ピラノース環上の隣接するアシル置換基に対して、トランスの位置にある事を見出した。

式（ＶＩＩ）の該中間体化合物は、次いで、アシル保護基を除去する試薬と反応させて、式（Ｉ）の最終的に所望のβ−Ｄ−グルコピラノース化合物を得る。

式（Ｉ）の最終化合物は、本明細書に引用される米国特許第１０／１１７９１４号で開示されたアミノ酸類、例えば、Ｌ−フェニルアラニンから選択される複合体形成試薬で適宜処理し、式（Ｉ）の化合物に対応する結晶複合体を得る。
スキーム１

本発明の一つの態様によれば、式（ＩＶ）の新規中間体化合物は、式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物をカップリングすることにより、スキーム１に示す通り製造し得る。好ましくは、例えば、低温（例えば、−７８℃）で、トルエンのような溶媒存在下が良い。式（ＩＩ）の該ラクトン化合物の付加の前に、式（ＩＩＩ）の化合物は、例えば、トルエンの存在下、ＴＨＦのような溶媒中、低温（−７８℃）で、例えば、ｎ−ＢｕＬｉおよびｔ−ＢｕＬｉのようなアルキル−（アルカリ金属）化合物、またはアルキル−（アルカリ土類金属）化合物で、カップリングのために活性化され得る。

式（ＩＩ）の化合物は、Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンと酸に不安定な保護基（ＡＬＧ）を経由して、該水酸基を保護するための酸に不安定な保護基を与える試薬（ＡＬＧ−Ｒ）と処理して、製造され得る。

好適な酸に不安定な保護基は、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロチオピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、テトラヒドロチオフラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、１−メチル−１−メトキシエチルエーテル、２−（フェニルセレニル）エチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、アリルエーテル、トリフェニルメチルエーテル、α−ナフチルジフェニルメチルエーテル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルエーテル、（例えば、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、トリアルキルシリルエーテル類）、イソプロピルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、およびそれらの組み合わせから選択され得る。

より好適な酸に不安定な保護基は、メトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリメチルシリルエーテル、イソプロピルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、およびこれらの組み合わせから選択される。

本発明において、適当な酸に不安定な保護基を与える試薬には、水酸基の保護のために有用である、前記の対応するＡＬＧ保護基を与えうる試薬も含みうる。当該試薬は、これらに限らないが、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸、メトキシメチルクロリド、ベンジルオキシメチルクロリド、トリエチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ジヒドロフラン、テトラヒドロピラン等を含みうる。

さらに、本発明の態様として、式（Ｖ）の新規中間体化合物は、スキーム１に示した通り、式（ＩＶ）の中間体化合物を、例えば、アルキルチオールまたはアルケニルチオールのようなチオール、およびメタノール、ブタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノールのようなアルコールから選択される求核化合物の存在下、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸；および例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、スカンジウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド、塩化スズ（ＩＶ）、臭化亜鉛（ＩＩ）、および塩化亜鉛（ＩＩ）等のルイス酸から選択されるグリコシド化試薬で処理することにより製造され得る。グリコシド化試薬は、酸に不安定な保護基（ＡＬＧ）の除去を経由して、該水酸基の脱保護を容易にすることができる。

さらに、本発明の態様として、式（ＶＩ）の新規中間体化合物は、スキーム１に示した通り、式（Ｖ）の中間体化合物を、式（Ｖ）の化合物の該水酸基と反応するアシル誘導体、アセチルクロリドのようなアシルハライド等、および無水酢酸、プロピオン酸無水物等のような酸無水物から選択されるアシル化剤で処理することにより製造され得る。該アシル化反応は、好ましくは、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジンおよび４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のようなアシル化反応の反応性を促進するために有用な塩基、およびトルエンのような反応溶媒存在下で、実施される。

さらに、本発明の態様として、式（ＶＩＩ）の新規中間体化合物は、スキーム１に示した通り、式（ＶＩ）の化合物を、室温（例えば、１５℃）で、例えば、ＣＨ₃ＣＮ、ＣＨ₃ＣＮ／トルエン、またはＣＨ₃ＣＮ／塩化メチレンのような反応溶媒中、好ましくは、例えば、ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏのようなルイス酸を含む活性化グループの存在下、例えば、アルキルシリルヒドリドを含むシリルヒドリド、好ましくは、Ｅｔ₃ＳｉＨのようなトリアルキルシリルヒドリドから選択される還元剤で処理することにより製造され得る。

さらに本発明の態様として、式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に示した通り、塩基性条件下、式（ＶＩＩ）の化合物と、水酸基の該脱保護を容易にするための、例えば、ＮａＯＨのような塩基から選択されるＡＣ保護基を除去する試薬と反応することにより製造され得る。該反応は、好ましくは、例えば、エタノールのようなアルコールから選択される溶媒存在下で、実施される。

本発明に従って、式（Ｉ）の該化合物は、以下の反応スキームおよびそれらの記述に示した通り、製造され得る。典型的または好適なプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等）が与えられる場合、他のプロセス条件もまた、規定しない限り、用いられ得る事が理解される。これらの反応のための典型的な試薬および手順は、下文および実施例で明らかにする。

以下の反応スキームにおける、保護および脱保護プロセスは、本明細書に記載の適当な試薬を用いて、当技術分野で一般的に知られる手順（例えば、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, 1999 [Wiley]を参照）によって、実施されうる。
スキーム２

本発明に従って、例えば、Ｎ−Ｍｅ−モルホリンのような塩基の存在下、およびテトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒中、Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンと酸に不安定な保護基を与える試薬（ＡＬＧ−Ｒ）、好ましくは、酸に不安定な保護基を与える試薬を含むシリル、より好ましくは、アルキルシリルハロゲン化合物、最も好ましいのは、トリアルキルシリルハロゲン化合物［例えば、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）］との反応により、式（ＶＩＩＩ）の該中間体化合物である、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−（シリル置換された）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンを得る、スキーム２で示した通りの式（ＶＩＩＩ）の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−（シリル置換された）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン中間体を製造する方法を与える。有利なことに、この反応段階では、Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンの水酸基の保護基として、酸に不安定な保護基（ＡＬＧ）を与え、該最終生成物を生成するまでの一連の反応中、保持される（すなわち、未反応のままである）。

式（ＶＩＩＩ）の生じる中間体化合物は、例えば、約−７８℃の温度で、トルエンのような反応溶媒存在下、式（ＩＸ）のリチウムアニオンとカップリングして、式（Ｘ）の中間体化合物を得る。
スキーム３

式（ＩＸ）の該リチウムアニオンは、金属ドナーの存在下、典型的には、例えば、リチウムドナーのようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属ドナーであり、好ましくは、アルキルリチウム化合物を含む、アルキル−（アルカリ金属）から選択され、特に、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔ−ブチルリチウム等の金属ドナー存在下、および例えば、スキーム３に示した通り、テトラヒドロフラン：トルエンまたはテトラヒドロフラン：ヘプタン（１：４）のような溶媒中で、Ｘが、臭素およびヨウ素から選択される式（ＸＩＩＩ）の出発化合物との反応により、製造される。
スキーム４

生じる式（Ｘ）の中間体化合物は、次いで、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルケニルオキシ基、およびアルコキシ基から選択される、好ましくは、メトキシ基である置換基と該アノマー炭素部位で、水酸基と置換することによって、グリコシドを生成するグリコシド化に付される。本発明の好ましい態様として、式（Ｘ）の化合物は、アルコール、好ましくは、メタノールの存在下、酸と、好ましくは、メタンスルホン酸と処理し、酸に不安定な保護基であるトリメチルシリル基（ＴＭＳ）を含むシリル基を除去して、スキーム４に従って、アノマー位炭素の水酸基をメトキシ基に変換し、式（ＸＩ）の中間体化合物を得る。
スキーム５

式（ＸＩ）の該中間体化合物の反応性のある水酸基は、次いで、アシル誘導体、アセチルクロリド等のアシルハライド、および無水酢酸、プロピオン酸無水物等の酸無水物から選択されるアシル化剤によって、アシル化される。本発明の好ましい態様として、式（ＸＩ）の該中間体化合物は、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、例えば、トルエンのような溶媒で、無水酢酸と反応させ、スキーム５で示された通り、式（ＸＩＩ）の中間体化合物を得る。
スキーム６

式（ＸＩＩ）の該中間体化合物のメトキシ基は、次いで、該化合物と、例えばシリルヒドリドのような還元剤、好ましくは、アルキルシリルヒドリドであって、より好ましくは、スキーム６で示したトリエチルシリルヒドリドと処理することによって、式（ＶＩＩ）の中間体化合物を得る。該還元反応は、好ましくは、例えば、ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏのような活性化基の存在下、約１５℃の温度で、ＣＨ₃ＣＮ、ＣＨ₃ＣＮ／トルエン、またはＣＨ₃ＣＮ／塩化メチレンのような溶媒で実施される。スキーム６で示される式（ＸＩＩ）の化合物の変換は、式（ＶＩＩ）によって表される通り、立体特異的に化合物のβ−アリール体を生成する。
スキーム７

式（ＶＩＩ）の該β−アリール中間体化合物は、次いで、水酸基の再構築のために、塩基から選択されるアシル保護基を除去する試薬、好ましくは、水酸化ナトリウムと処理し、スキーム７で示される式（Ｉ）の所望の最終生成物を得る。該アシル除去反応は、好ましくは、例えば、エタノールのような溶媒の存在下で実施される。

所望により、式（Ｉ）の該最終所望生成物は、本明細書に引用される米国特許第１０／１１７９１４号（全文をここに引用する）で開示されたタイプのアミノ酸、例えば、Ｌ−フェニルアラニンから選択される複合体を形成する試薬と処理し、式（Ｉ）の化合物の対応する結晶複合体を得る。該複合体形成反応は、例えば、水およびエタノール混合溶媒の存在下で好適に実施される。

本発明の製法における最終脱保護工程に使用する適用可能な塩基は、これらに限らないが、例えば、ヒドロホウ素化ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等のアルカリ金属ボロヒドリドであるヒドリド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属ヒドロキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムターシャリーブトキシド等のアルコキシド、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、ならびに４−メチルモルホリン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等のような三級アミンを含むアミン類を包含する。好適な塩基は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム、およびイミダゾール、ピリジン等の芳香族アミン等を含む。本発明の該グルコノラクトン段階のプロセスにおける、シリル化に用いる適当な塩基は、例えば、４−メチルモルホリン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）等、およびイミダゾール、ピリジンのような芳香族アミンを含む。好適な塩基は、三級アミン塩基を含み、特に４−メチルモルホリンが好ましい。

本発明の該アリールリチウムカップリングおよびグリコシド還元段階で使用する適用可能な非プロトン性反応溶媒は、これらに限らないが、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリルなどのニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、およびジメチルスルホキシド等のスルホキシド類を含む。カップリング反応のための好適な非プロトン性溶媒は、トルエンおよびテトラヒドロフランであり、これらの４：１混合物が特に好ましい溶媒である。一方、該グリコシド還元段階における、好適な非プロトン性溶媒はＣＨ₃ＣＮである。

最も重要なことに、上述の酸に不安定な保護基、特に、シリル基を含む保護基では、ベンジル基のような他の保護基と比較して、単離しなければならない、いくつかの中間体化合物の生成において、該プロセスをワンポット操作で実施できる事を見出した。該酸に不安定な保護基、好ましくは、Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンの水酸基と反応して、それらを除去したい時まで、その結合を優先的に維持するのが良い。

本発明の酸に不安定な保護基、特にトリメチルシリル基は、低コストで、また入手容易な出発原料を使用する結果、大量スケールでの合成が容易になる。さらに、本発明の方法において、この酸に不安定な保護基の使用は、ベンジル保護基を用いる先行技術の方法に比べて、改善された立体選択性（３５：１）および生成物の純度を向上しながら、危険な反応条件を最小限にする、より安全な合成方法を提供する。

酸に不安定な保護基を与える試薬の量は、化学量論量より典型的に多くて、Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンの標的とされる水酸基（該合成の間は、反応しない水酸基）のすべてを保護するのに、望ましいほど充分である。好ましくは、モル比が４．０以上であり、より好ましくは、約６．０が望ましい。該保護基の反応は、１０℃を超えない温度で実施するのが、好ましい。

本発明の好ましい態様として、スキーム２に示される式（ＶＩＩＩ）の該中間体化合物は、Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンおよび非プロトン性溶媒を最初に混ぜ、続いて塩基の付加、好ましくは、Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンの量に基づいて、約５から８モル当量によって製造される。酸に不安定な保護基を与える試薬は、次いで、好ましくは、６モル当量の量を加えて、次いで、式（ＩＸ）のリチウム化されたアニオンと反応させる、式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物を得る。

式（ＶＩＩＩ）の該中間体化合物の形成は、約０℃〜５０℃の温度で、好ましくは、約３５℃で、該反応が終了するまで、大体約５時間実施される。該反応混合物は、次いで、冷却し、溶媒で希釈して、例えば、リン酸二水素ナトリウムのような緩衝液で中和し、洗浄および蒸留して、式（ＶＩＩＩ）の該中間体化合物を得た。

式（ＶＩＩＩ）の該中間体化合物は、次いで、非プロトン性溶媒中のスキーム３で示される式（ＸＩＩＩ）の化合物の溶液とアルキルリチウム化合物、好ましくは、ｎ−アルキルリチウム化合物、より好ましくは、ｎ−ブチルリチウムを、不活性雰囲気下、−７０℃より一般的に低い温度で、量論量より僅かに多く用い、反応して得られる式（ＩＸ）の該リチウム化されたアニオンと反応し、式（Ｘ）の該中間体化合物を得る。

式（Ｘ）の該中間体化合物は、低級アルコール、例えば、好ましくは、メタノール、ブタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール等の求核化合物存在下、例えば、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸のようなグリコシド化試薬、好ましくはメタンスルホン酸と反応させる。該反応は、約４０℃の温度で実施される。該反応溶液は、次いで、３０℃より低い温度で、例えば、炭酸水素ナトリウムのような反応停止剤で反応を停止し、スキーム４で示される式（ＸＩ）の該中間体化合物を得る。

式（ＸＩ）の該中間体化合物は、例えば、無水酢酸のような過剰量のアシルドナーによって、アシル化された誘導体へと変換される。該アシルドナーの量は、式（ＸＩ）の化合物の量に基づいて、一般的に約４〜６当量で、該水酸基の最大の変換を与えるのに充分である該反応は、過剰量のＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、および例えば、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒存在下で実施される。該反応の温度は、通常、反応が完結するまで、約３５℃以下で維持される。該反応は、次いで、例えば、スキーム５に示される、例えば、リン酸のような酸の付加によって、該反応のｐＨが、約３またはそれ以下にすることにより停止される。

該方法のこの工程で、式（ＸＩＩ）の化合物は、グルコピラノシド環のアノマー炭素部位から該メトキシ基を除去するため還元剤で処理される。酸存在下で、シリルベースの還元剤、好ましくは、トリアルキルシリルヒドリド、より好ましくは、トリエチルシリルヒドリドで、式（ＸＩＩ）のグルコピラノシド化合物を還元し、式（ＶＩＩ）の該グルコピラノース化合物の優れた立体選択性は、約９８％で、収率は、通常約８０〜９０％であった。該還元反応は、スキーム６で示される三フッ化ホウ素−エーテル錯体（ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ）およびアセトニトリル（ＣＨ₃ＣＮ）の存在下で、実施されるのが好ましい。もっとも注目すべきは、対応するベンジル保護された中間体とは違って、アセチル保護基の使用は、該還元反応を優れた立体選択性を有し、非低温反応条件下で非常に嵩高いシリルヒドリドを使用する事なく、進行させることができる。

式（ＶＩＩ）の該中間体化合物は、次いで、低級アルコールのような溶媒の存在下、以前に記述した通り、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムのような塩基と処理させる。式（Ｉ）の該最終生成物が得られる。適宜、式（Ｉ）の生じる化合物は、例えば、低級アルコールおよび水のような適当な溶媒中で、例えば、Ｌ−フェニルアラニンのようなアミノ酸から選択される複合体を形成する試薬と反応させ得て、式（Ｉ）の化合物の例えば、Ｌ−フェニルアラニン複合体等に対応する結晶複合体を得る。

さらに、本発明の態様として、上で記載の該プロセスは、１−Ｃ−（４’−エチルジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノース、１−Ｃ−［６−メチル−４’−（メチルチオ）ジフェニルメタン−３−イル］−β−Ｄ−グルコピラノース、１−Ｃ−（６−クロロ−４’−エトキシジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノース、およびそれらの複合体を製造するのに用いられ得る。

本発明のより好ましい態様として、１−Ｃ−（４’−エチル−ジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースは、基本的に上記と同じ工程を用いて製造される。特に、式（ＶＩＩＩ）の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−（置換されたシリル）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンと反応する、Ｒ₁が、水素であり、Ｒ₂が、４’−エチルであって、Ａが、−ＣＨ₂−である、式（ＩＸ）の該リチウム化されたアニオンは、式（ＸＩＩＩ）の３−ブロモ−４’−メチルジフェニルメタンとｎ−アルキルリチウムとの反応によって形成される。

本発明のより好ましい態様として、１−Ｃ−［６−メチル−４’−（メチルチオ）ジフェニルメタン−３−イル］−β−Ｄ−グルコピラノースは、基本的に上記と同じ工程を用いて製造される。特に、式（ＶＩＩＩ）の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−（置換されたシリル）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンと反応する、Ｒ₁が、４−メチルであり、Ｒ₂が、４’−（メチルチオ）であり、およびＡが−ＣＨ₂−である、式（ＩＸ）のリチウム化されたアニオンは、式（ＸＩＩＩ）の３−ブロモ−４−メチル−４’−（メチルチオ）ジフェニルメタンとｎ−アルキルリチウムを反応させることにより生成する。

本発明のより好ましい態様として、１−Ｃ−（６−クロロ−４’−エトキシジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースは、上記と同じ工程を用いて製造される。特に、式（ＶＩＩＩ）の２，３，４，６−テトラ−Ｏ−（置換されたシリル）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンと反応する、Ｒ₁が、４−クロロであり、Ｒ₂が、４’−エトキシであって、Ａが、−ＣＨ₂−である、式（ＩＸ）のリチウム化されたアニオンは、式（ＸＩＩＩ）の３−ブロモ−４−クロロ−４’−エトキシジフェニルメタンとｎ−アルキルリチウムを反応することによって生成する。

式（ＸＩＩＩ）の該出発化合物は、当技術分野に公知であって、当業者によって公知の標準的な手順を用いて、すぐに製造され得る。

以下の例は、本発明で説明するためにのみ提供されて、それに限定して解釈されるべきではない。例えば、最適な反応条件は、特定の反応剤または使用される溶媒により変わり得るが、そのような反応条件は、通常の最適手順を通して、当業者によって決定され得る。

実施例１
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリル−１−Ｃ−（６−メチル−４’−（チオメチル）ジフェニルメタン−３−イル）−α−Ｄ−グルコピラノースの製造

１Ｌ１口丸底フラスコに、アリールブロミド化合物（１）（２０．７ｇ，６７．４ｍｍｏｌ，１．１当量）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６１ｍＬ）およびヘプタン（２４５ｍＬ）で溶解し、−７８℃に冷却すると、沈殿が生じた。２．３Ｍｎ−ＢｕＬｉ（２９．３ｍＬ，６７．４ｍｍｏｌ）を該不均一反応混合物に２０分以上かけて、滴下して、赤みを帯びた色を呈した。３０分後、該反応混合物を−７８℃で、トリメチルシリルラクトン化合物（２）（２９．５ｇ，６３．２ｍｍｏｌ，１当量）およびヘプタン（３０６ｍＬ）を含んだ、２Ｌ１口フラスコに移し、沈殿が全く生じることなく、濁った混合物を得た。該反応混合物を冷却浴から外し、１％ＡｃＯＨ（２９０ｍＬ）で反応を停止させ、その後、分液ロートに移した。２００ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）を加えて、該層を分離した。該有機層を水（１ｘ２００ｍＬ）および飽和食塩水（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。該水層をＥｔＯＡｃで、逆抽出した。該ＴＭＳ保護された化合物（３）は、ＴＬＣ分析（約７５０ｍＬのＥｔＯＡｃ）で、検出されなくなった。該有機層を併せて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮し、黄色の泡状油状物４８ｇを得て、攪拌し、高真空下で０．５時間乾燥した。生じたＴＭＳ保護された化合物（３）を次の実施例に用いた。

実施例２
メチル−１−Ｃ−（６−メチル−４’−（チオメチル）ジフェニルメタン−３−イル）−α−Ｄ−グルコピラノースの製造

実施例１からの該ＴＭＳ保護された化合物（３）（４８ｇ）をＭｅＯＨ（１９６ｍＬ）で溶解し、メタンスルホン酸（２００μＬ）を加えた。生じた該溶液を約２０分間で、４０℃まで温めた。その後、該溶液を室温まで冷却し、濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２ｘ１００ｍＬ）および飽和食塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。該有機層を併せて、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で逆抽出して、該有機層をＮａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮した。該残渣を高真空下にて、一夜乾燥し、次いで、６０℃でトルエン（約７５ｍＬ）に溶解した。生じた該混合物を４５０ｍＬのヘプタンを含んだ丸底フラスコに滴下し、白色沈殿を得た。該混合物を約３時間室温で攪拌し、次いで、濾過し、２７ｇの化合物（４）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ分析によって、該白色固体の純度は、８７％であると決定した。ＨＰＬＣ分析を濾液にも行い、該化合物（４）が存在しないことを示した。

実施例３
１−Ｃ−（６−メチル−４’−（チオメチル）ジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースの製造

実施例２からの該化合物（４）を２つの反応混合物を製造するために分けた。一つ目は、１Ｌ丸底フラスコに、該化合物（４）（１３ｇ，３０．９ｍｍｏｌ，１当量）をＣＨ₂Ｃｌ₂（８６ｍＬ）およびＣＨ₃ＣＮ（２２３ｍＬ）に溶解し、−２０℃まで冷却すると、該出発原料が沈殿してきた。攪拌しながら、Ｅｔ₃ＳｉＨ（９．９ｍＬ，６１．８ｍｍｏｌ，２当量）を加え、続いてＢＦ₃・ＯＥｔ₂（５．９ｍＬ，４６．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。二つ目は、分けた反応混合物は、ＣＨ₂Ｃｌ₂（７３ｍＬ）、ＣＨ₃ＣＮ（１９０ｍＬ）、Ｅｔ₃ＳｉＨ（８．４ｍＬ）、およびＢＦ₃・ＯＥｔ₂（５．０ｍＬ）が入った、１Ｌ丸底フラスコに、１１ｇの該化合物（４）を溶解することにより、製造した。該反応混合物を約３０分間静置させ、橙色の均一溶液を得た。各々、該反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ₃（約２００ｍＬ）で反応を停止させ、次いで、室温に昇温した。該反応混合物を併せて、該有機溶媒を減圧下で除去した。５００ｍＬのＥｔＯＡｃを加えて、該層を分液ロートで分離した。該有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２ｘ３００ｍＬ）および飽和食塩水（２ｘ２００ｍＬ）で、洗浄した。該水層をＥｔＯＡｃで、所望生成物の痕跡が無くなるまで、逆抽出し、ＴＬＣ分析（約６００ｍＬＥｔＯＡｃ）によって、洗浄液を観察した。有機層を併せて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、２３ｇの化合物（５）を淡黄色泡状物質として得た。アモルファス化合物（５）を実施例４および５において、以下に記述の結晶性テトラアセテート誘導体（６）に変換して、加水分解することにより精製した。

実施例４
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（６−メチル−４’−（チオメチル）ジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースの製造

実施例３からの該化合物（５）（８．３ｇ，２１．３ｍｍｏｌ，１当量）をＣＨ₂Ｃｌ₂（５３ｍＬ）およびピリジン（１７ｍＬ，２１０ｍｍｏｌ，９．９当量）で溶解した。無水酢酸（２０ｍＬ，２１２ｍｍｏｌ，１０当量）を該反応混合物に加え、その後、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１３０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加えた。該反応混合物を約５０分間攪拌した。水（２００ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）を加え、該層を分液ロートで分離した。該有機層を１ＮＨＣｌ（３ｘ２００ｍＬ）および飽和食塩水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。該水層を併せて、ＣＨ₂Ｃｌ₂で、ＴＬＣ分析によって、所望生成物が、該抽出液中に存在しないことを示さなくなるまで、逆抽出した。該有機層を併せて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、１１ｇの淡黄色固体を得た。生じた該生成物は、該固体を５０℃で、ＥｔＯＡｃ（４８ｍＬ）にて溶解し、ヘキサン（１１９ｍＬ）を混合物に加えて、該混合物を室温までゆっくり冷却し、次いで、４℃まで終夜で冷却することによる、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた再結晶によって精製した。再結晶後、７．７ｇの化合物（６）を白色固体として、得た（ＨＰＬＣから１００％純度）。

実施例５
１−Ｃ−（６−メチル−４’−（メチルチオ）ジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースの製造

実施例４からの化合物（６）（２２．３ｇ，３９．９ｍｍｏｌ，１当量）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏで溶解し、室温で攪拌した。ＬｉＯＨ・Ｈ₂Ｏ（１．６５ｇ，３９．３ｍｍｏｌ，１当量）を該反応混合物に加え、明黄色溶液を得た。該反応混合物を室温で、約５．２時間維持し、次いで、減圧下で濃縮した。該残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で溶解し、その後、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２００ｍＬ）を加えた。該層を分離して、該有機層を飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（１ｘ２００ｍＬ）および飽和食塩水（１ｘ２００ｍＬ）で洗浄した。該水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍＬ）で逆抽出した。該有機層を併せて、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、濃縮して、１５．５ｇの１−Ｃ−（６−メチル−４’−（メチルチオ）ジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノース（５）を白色、ガラス性固体として得た。

実施例６
３−ブロモ−２−メチル−４’−（メチルチオ）ジフェニルメタンの製造
１００．０Ｇのｏ−トルイル酸を反応容器中で、１１５ｍＬの塩化メチレンにて懸濁し、スラリーを形成した。２．６ｇの鉄粉をスラリーに加え、続いて、約３０℃の反応温度を維持しながら、１４３．１ｇの臭素を４０分以上かけて加えた。生じた該反応混合物（１５１．０ｇ）を僅かに攪拌しながら、４５０ｍＬのエタノールを加え、続いて、約７０℃から８０℃まで昇温した。次いで、該反応混合物を室温まで冷却した。３−ブロモ−２−メチル−安息香酸の結晶を吸引瓶で濾過し、エタノール水溶液で洗浄した。

分離容器に７７０ｍＬの塩化メチレンを入れた。１００．０ｇの３−ブロモ−２−メチル安息香酸を軽く攪拌しながら、該反応容器に加えた。７０．３ｇの塩化オキサリルを０．３ｍＬのジメチルホルムアミドと共に加えて、室温で２４時間攪拌し、５−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロリドを製造して、次いで、５００ｍＬの塩化メチレンで溶解した。５７．８ｇのチオアニソールを該反応容器に加え、１０℃まで冷却し、続いて、１２．４ｇの塩化アルミニウムを最初の分量を加え、１５分間攪拌した。その後、塩化アルミニウムの４回に分け、継続的に該反応温度が、それぞれ１０℃になる時に加えた。次いで、該反応混合物を３００．０ｇの氷および４３５ｍＬの２Ｎ塩酸に注いで、１時間攪拌した。次いで、該水層および有機層を分離し、該有機層を２１０ｍＬの２Ｎ塩酸および１回に付き１６０ｍＬの炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄した。

次いで、塩化メチレンおよび水を除去し、続いて、２７０ｍＬのエタノールを加えた。生じた該溶液を０℃まで冷却し、３−ブロモ−２−メチル−４’−（メチルチオ）ジフェニルメタンの結晶を得た。

該生成物（５）を上述の通り、製造し、次いで、実施例１２で記載と実質的に同じ方法で処理し、１−Ｃ−（６−メチル−４’−（メチルチオ）ジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースおよびＬ−フェニルアラニン複合体を得た。

実施例７
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンの製造
７００．０ｇのＤ−グルコノ−１，５−ラクトンおよび３１８５．０ｇの４−メチルモルホリンと共に、７Ｌのテトラヒドロフランを６０Ｌの反応容器に加え、５℃以下を維持した。２５９０ｇのトリメチルシリルクロリドを該容器に加えて、該内容物を３５℃で５時間維持した。その後、該反応容器を０℃まで冷却した。１０．５Ｌのトルエンおよび１４Ｌの水を該容器に加えた。該水層および有機層を分離して、該有機層をリン酸二水素２水和物水溶液で洗浄し、過剰の塩基を除去し、該溶液のｐＨを７から８までになるようにした。

水で洗浄後、該有機層を５０℃で、該有機層の蒸留分が、０．０５％以上にならなくなるまで、減圧下（２３ｉｎ．Ｈｇ）で蒸留して、約１．０ｇ／１０ｍＬの濃度の該標記化合物を得た。

実施例８
３−ブロモ−４’−エチルジフェニルメタンの製造
Ａ．３−ブロモ−４’−エチルベンジルヒドロール
Ａｒ雰囲気下、乾燥した削状Ｍｇ（４．４ｇ，０．１７８ｍｏｌ）を１００ｍＬの無水Ｅｔ₂Ｏに加え、終夜で攪拌し、続いて、ｐ−ブロモエチルベンゼン（２２ｇ，０．１１９ｍｏｌ）のＥｔ₂Ｏの２０ｍＬ溶液を１時間かけて、加えた。（該反応は、始まらなかったので、０．５ｍＬの１，２−ジブロモエタンを加えた。）終夜攪拌後、ｍ−ブロモベンズアルデヒド（１１ｇ，０．０６ｍｏｌ）の２０ｍＬのＥｔ₂Ｏ溶液をゆっくり加えた。生じた該薄い溶液の反応完了時を決定するために、約４から６時間にかけて、ＨＰＬＣでモニターした。飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で反応を停止した後、該反応は、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。該有機層を併せて、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。生じた該黄色油状物をシリカゲルでクロマトグラフし、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、非極性不純物を溶離させ、７から９％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて、１２．４ｇ（７１％）の３−ブロモ−４’−エチルベンジルヒドロールを明黄色油状物として溶離した。

Ｂ．３−ブロモ−２−ジフェニルメタン
パートＡの３−ブロモ−４’−エチルベンジルヒドロール（１２．４ｇ，０．０４２６ｍｏｌ）の１２０ｍＬのＭｅＣＮ溶液を−３０℃で攪拌し、ＢＦ₃Ｅｔ₂Ｏ（６．０４ｇ，０．０４２６ｍｏｌ）を加え、続いて、Ｅｔ₃ＳｉＨ（９．９ｇ，０．８５２ｍｏｌ）を加えた。該暗色反応液を−３０℃で１時間攪拌した後、−５℃まで、ゆっくり昇温した。ＴＬＣによって、完結した時、該反応液に飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液を加え、反応を停止した。１００ｍＬのＨ₂Ｏを加えた後、該混合物をＥｔ₂Ｏで３回抽出した。該有機層を併せて、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した後、３−ブロモ−４’−エチルジフェニルメタン（１１．１７ｇ，９５％）を明黄色油状物として得て、さらに精製することなく用いた。

実施例９
メチル−１−Ｃ−（４’−エチルジフェニルメタン−３−イル）−α−Ｄ−グルコピラノースの製造
８９５．０ｇの３−ブロモ−４’−エチルジフェニルメタン（シカゴのオースチンケミカルズから入手、イリノイ州）、１．６Ｌのテトラヒドロフランおよび６．５Ｌのトルエンを不活性窒素雰囲気下で、２０Ｌの反応容器に加えて、−８０℃まで冷却した。１．４Ｌのｎ−ブチルリチウムを、該反応温度を約−８０℃に維持しながら、該反応容器に３０分以上かけて加えた。該反応混合物を反応が完結するまで、不活性雰囲気下で維持しながら、攪拌し、その結果、３−リチウム−４’−エチル−ジフェニルメタンを得た。

該反応混合物を、実施例７で製造した２，３，４，６−テトラ−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンと併せて、−８０℃で、不活性雰囲気下にて、３０分間攪拌した。

上で製造した該リチウム化された中間体化合物と４４３．０ｇ（４．６１ｍｏｌ）のメタンスルホン酸および７．２Ｌのメタノール溶液を、反応容器の温度が−６０℃以下を保ちながら、３０分以上かけて混合し、メチル−１−Ｃ−（４’−エチルジフェニルメタン−３−イル）−α−Ｄ−グルコノピラノシドを収率７６．９％で製造した。

実施例１０
メチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（４’−エチルジフェニルメタン−３−イル）−α−Ｄ−グルコピラノースの製造
実施例９に従って、製造した５５０ｍＬのメチル−１−Ｃ−（４’−エチルジフェニルメタン−３−イル）−α−Ｄ−グルコピラノシドの６０．２ｍｇ／ｍＬトルエン溶液および０．１ｇの４−（ジメチルアミノ）ピリジンを不活性窒素雰囲気下で攪拌し、該反応容器に加え、続いて、約３５℃を越えない温度を保持しながら、８４ｍＬのＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）および４０．９ｍＬの無水酢酸を加えた。該反応混合物を約４から７時間攪拌し、メチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（４’−エチルジフェニルメタン−３−イル）−α−Ｄ−グルコピラノシドを製造した。

次いで、該反応混合物を下層の水層のｐＨが３以上でなくなるまで、３３０ｍＬの１７％リン酸で反応を停止した。

高純度の上層の有機層を３２５ｍＬの水で洗浄した。該有機層を常圧で濃縮し、メチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（４’−エチルジフェニルメタン−３−イル）−α−Ｄ−グルコピラノシドを製造した。

その後、１．５ｍＬの水（１当量）を含んだ、２３２ｍＬのアセトニトリルを１５℃以上にならない温度で該反応容器に加えた。
その後、４０ｍＬのトリエチルシランおよび２１．１ｍＬの三フッ化ホウ素エーテル錯体を該反応温度が２５℃以下を保ちながら、反応容器に２０分以上かけて加え、４〜７時間かけて該反応液を攪拌し、その結果、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（４’−エチルジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースを収率８６％で得た。

実施例１１
１−Ｃ−（４’−エチルジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースの製造
実施例１０に従って製造した、２．０ｇの２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（４’−エチルジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースを２０℃の温度で、２０ｍＬのエタノールに加え、続いて、０．８３ｇの水酸化リチウム一水和物を加えた。該混合物を終夜で攪拌し、続いて、１０ｍＬの水を加えた。該ｐＨは、２ｍＬの６Ｎ塩酸を加えて、５．５に調整した。

生じた該溶液を液量５ｍＬ（ほとんどエタノール）まで、エバポレートし、１−Ｃ−（４’−エチルジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースを製造した。

実施例１２
１−Ｃ−（４’−エチルジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースＬ−フェニルアラニン複合体の製造
実施例１１に従って製造した、１−Ｃ−（４’−エチルジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノース溶液を０．６３ｇのＬ−フェニルアラニンおよび４５ｍＬの水を混合した。該混合物を８３℃まで加熱し、次いで、６０℃まで攪拌しながら冷却した。最初は透明な溶液に明らかに固体が存在する希薄なスラリーになるまで、Ｌ−フェニルアラニン複合体の種晶を、２℃ごとに滴下した。

生じた該スラリーを４０℃から４２℃で、４時間攪拌して、次いで、室温で終夜攪拌した。次いで、該スラリーを、濾過し、洗浄し、４０℃で乾燥して、１−Ｃ−（４’−エチルジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノース−Ｌ−フェニルアラニン複合体を得た。

実施例１３
１−Ｃ−（６−クロロ−４’−エトキシジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースの製造
５−ブロモ−２−クロロ−４’−エトキシジフェニルメタンは、３−ブロモ−４’−エチルジフェニルメタン、１−Ｃ−（６−クロロ−４’−エトキシジフェニルメタン−３−イル−β−Ｄ−グルコピラノースおよびそれらの対応するＬ−フェニルアラニン複合体と置換される場合を除いて、実施例９〜１２で記載の通り、実質的に同一の手順を用いて、得られる。

代替的に、１−Ｃ−（６−クロロ−４’−エトキシジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースは、実施例１４から２１に記載の方法に従い、製造され得る。

実施例１４
２−クロロ−５−ブロモ安息香酸クロリドの製造

８．００ｋｇの２−クロロ−５−ブロモ安息香酸を８０．００Ｌの塩化メチレンに懸濁させ（塩化メチレンのＫＦは、＜０．１％Ｈ₂Ｏ）、０．０２ＬのＤＭＦを２０℃で加えた。５．１８Ｋｇの塩化オキサリルをゆっくり加えて、内温を２５℃以下に保つ。付加は僅かに発熱し；ＨＣｌおよびＣＯ₂ガスの発生が起こった。該反応を２０〜２５℃で、終夜にて行い；透明な溶液を得た。該混合物を真空で、油状の残渣にするまで濃縮し、４０℃で、脱気した。２−クロロ−５−ブロモ安息香酸クロリドの収量：８．６３ｋｇ（３３，９８ｍｏｌ，収率１００，０％）。

実施例１５
２−クロロ−５−ブロモ−４’−エトキシベンゾフェノンの製造

６５．３２Ｌの塩化メチレンを反応器に入れて、次いで、７．４４ｋｇの塩化アルミニウムを加えた。該反応混合物を０℃まで冷却し、６．８１ｋｇのフェネトールを０〜５℃に維持しながら、ゆっくり加えた。加え終わった後、該混合物を０℃まで冷却し、反応進行前に１５〜２０分攪拌した。

分離用の反応器で、１４．１６ｋｇの２−クロロ−５−ブロモ安息香酸クロリドを２５．４９Ｌの塩化メチレンで希釈した。サンプルは、ＨＰＬＣ分析を利用した。この溶液を上で製造した該混合物に、温度が０〜５℃を維持される当該範囲で加えた。赤色溶液を得た。該混合物を０〜５℃で攪拌し、サンプルは、ＨＰＬＣ分析のために取り、４５分ごとにＭｅＯＨで反応を停止した。該反応は、もし、メチルエステルが１ＡＰ（面積パーセント純度）以下なら、完結しているとみなす。該反応混合物を激しく攪拌しながら、ＭｅＯＨを加えることにより反応を停止し、３２．６６Ｌの２ＭＨＣｌおよび１６．３３ｋｇの氷で冷却した。該温度は、２５℃以下に保った。該混合物を２０〜２５℃で、２０分間攪拌し、次いで、該層を分離した。該有機層は、僅かに混濁した。該有機層を２６．１３Ｌの２ＭＨＣｌで洗浄し、該水層を併せて、１３．０６Ｌの塩化メチレンで抽出した。上の段階から該有機層を併せて、各々少なくとも３０分間攪拌した後、３９．１９Ｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄した。次いで、該有機層を併せて、１３．０６Ｌの塩化メチレンで抽出した。該有機層を併せて、最後に１９．６Ｌの飽和食塩水で洗浄した。該有機層を真空乾燥のために濃縮し、該残渣は、３２．６６Ｌのエタノールで、５０〜６０℃にて希釈した。結晶化が始まる点で、１３．０６Ｌの水をゆっくり加えた。

該スラリーを２０〜２５℃で、１時間攪拌し、次いで、別の６．５３Ｌの水を加え、続けて１時間攪拌した。該沈殿を集めて、ケークを何回かに分けて、全量２３．５２Ｌの水／エタノール（２：１，前もって−５℃まで冷却した）で洗浄した。該生成物は、最終的に水分が０．１％以下の量になるように乾燥し、該標題ベンゾフェノンを１７．３１ｋｇ、収率９１．３％で得た。該生成物は、パラ−およびオルト−異性体（比９３：７）の混合物であった。望まないオルト−異性体は、次の反応工程で除去される。

実施例１６
２−クロロ−５−ブロモ−４’−エトキシジフェニルメタンの製造

１０．８１Ｋｇの２−クロロ−５−ブロモ−４’−エトキシベンゾフェノンを１０９．７２Ｌのアセトニトリルで溶解し、該溶液を１０℃まで冷却した。９．９９Ｋｇのトリエチルシランを加え、サンプルをＨＰＬＣ用に取った。１２．１８Ｋｇの三フッ化ホウ素エーテル錯体をゆっくり加えて、反応温度を２０℃以下に保った。（一般的に、加えた後の温度は、加熱無しで、２０〜２５℃まで上昇しうる。）該反応混合物を略式的に冷却し、この温度で攪拌して、反応が完了するまで、１時間ごとにＨＰＬＣ分析を行った。該反応中に、沈殿が生じた。該反応は、もし残存する出発原料の量が、０．１ＡＰ（４〜６時間後）以下になるなら、完結とみなした。４７．０１ＬのＭＴＢＥを反応混合物に加え、該混合物を４７Ｌの飽和炭酸水素ナトリウムで、２回洗浄した。該水層を１５．６７ＬのＭＴＢＥで抽出し、該有機層を併せて、１５．６７Ｌの飽和食塩水で洗浄した。該有機層を真空乾燥のために濃縮した。次いで、該半固形残渣を２１．５５Ｌのエタノールで加熱溶解した。該溶液を種晶添加し、終夜で２０〜２５℃まで冷却しながら結晶化させた。この段階の最後に、該スラリーを０℃で１時間攪拌した。該沈殿を集め、該ケークを３．９２Ｌの予冷したエタノール（−５〜０℃）で２回洗浄した。該生成物を４０℃で、恒量（最終水分量：ＫＦ＜０．０８％）まで真空乾燥した。収率は、該標記化合物を７．８０ｋｇ（２３．９７ｍｏｌ，７５，３％）得た。

実施例１７
メチル−１−Ｃ−（２−クロロ−４’−エトキシジフェニルメタン−３−イル）−α−Ｄ−グルコピラノースの製造

１１．９７ｋｇの２−クロロ−５−ブロモ−４’−エトキシ−ジフェニルメタンを１２０ＬのＴＨＦを含んだ、一つ目の反応器に入れた。ＨＰＬＣ分析のためにサンプリングし、次いで、該溶液を−７８℃まで冷却した。二つ目の反応器に、１７．１６ｋｇの２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリル−Ｄ−グルコノラクトンを８７Ｌのヘプタンで溶解し、該溶液を−７８℃まで冷却した。一つ目の反応器に、２３．１５ｋｇのｓ−ＢｕＬｉ（１２％シクロヘキサン溶液）を、該反応温度が、−６８℃を超えない速度で加えた。滴下完了後、該混合物を−７８℃で１時間攪拌し、次いで、ＨＰＬＣ分析用にサンプリングした。注意として、サンプリングの間、湿気に触れることを避けた。（この時点で、もし、出発原料の量が、３ＡＰ以下であると判断すれば、該反応を次工程に継続し得て；もし３ＡＰ以下でないなら、ｓ−ＢｕＬｉの追加が必要であり得る。）反応器の内容物は、冷却ライン（−７８℃）を経由して、該冷却した二つ目の反応器（−７８℃）に、該温度が、−６８℃を超えないような速度で加えた。反応完結後、二つ目の反応器の該混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、ＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。サンプリングは、反応完了まで、１時間ごとに繰り返した。もし、ＡＰが、サンプリングにおいて、２回連続して変化がなければ、該反応は、完結したとみなす。該混合物を−４０℃まで昇温し、次いで、１００Ｌの水をかなり慎重に加えた。該混合物を１０分間激しく攪拌し、次いで、該層を分離して、該水層を３５ＬのＭＴＢＥで抽出した。該有機層を併せて、３５Ｌの飽和食塩水で洗浄した。次いで、該有機層を油状残渣になるまで濃縮し、全ての揮発成分を除去するために、真空下、４０℃で注意深く脱気した。該油状残渣を１００Ｌのメタノールおよび１．７２ｋｇのメタンスルホン酸をゆっくり加え、溶解した。この段階で、該反応温度は、３０℃まで上昇しうる）該反応混合物を２０〜２５℃で、約１２時間攪拌し、次いで、４０℃で３時間加熱して、ＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。ＨＰＬＣクロマトグラムにおいて、２ピークが、９５：５から９０：１０の比で、観察された。該主要化合物を該生成物と対応していると同定した。２．４９Ｋｇのトリエチルアミンを加えて、該混合物を油状残渣になるまで、減圧濃縮した。この残渣を１５０Ｌの酢酸エチルで溶解し、該溶液を５０Ｌの水で２回洗浄した。該有機層を油状残渣になるまで、減圧濃縮して、全ての揮発成分を除去するために脱気した。該油状残渣を３７Ｌのトルエンで溶解し、該トルエン溶液を、ゆっくり３００Ｌのヘプタンに加えた。該生成物が沈殿し；該懸濁液を３分間攪拌した。該沈殿を集めて、該ケークを極少量のヘプタンで洗浄した。次いで、空気を循環させて、恒量に達するまで乾燥した。収率：１２．６３ｋｇの該標記化合物（２８．７８モル；７８．３％）を得た。

実施例１８
メチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（２−クロロ−４’−エトキシジフェニルメタン−３−イル）−α−Ｄ−グルコピラノースの製造

６．０Ｋｇのメチル−１−Ｃ−（２−クロロ−４’−エトキシジフェニルメタン−３−イル）−α−Ｄ−グルコピラノシドを３０ＬのＴＨＦで溶解し、１３．０４ｋｇのＤＩＰＥＡおよび０．０６ｋｇのＤＭＡＰを加えた。ＨＰＬＣ分析のためにサンプリングした。該混合物を０〜５℃まで冷却し、９．１４ｋｇの無水酢酸を、該温度が、＋５℃を超えない程度に加えた。滴下完了後、該混合物を０〜５℃で１．５時間攪拌し、次いで、ＨＰＬＣ分析のためのサンプリングをした。該攪拌を０〜５℃で、別に１．５時間続けて、次いで、ＨＰＬＣ分析のためのサンプリングを行った。３０Ｌの予冷した（５℃）ＭＴＢＥを加え、該混合物を３０Ｌの氷水で洗浄し、次いで、５℃で、約３０分間攪拌した。該層を分離して、該水層を１２ＬのＭＴＢＥで抽出した。該有機層を併せて、連続して１２Ｌの１０％リン酸水溶液で洗浄し、次いで、１２Ｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および８Ｌの飽和食塩水で洗浄した。該溶媒を減圧下、４０℃でエバポレートし、該油状残渣を注意深く脱気して、該標記化合物を７．５２ｋｇ（１２．３９ｍｏｌ、９０．６％）を得た。

実施例１９
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（２−クロロ−４’−エトキシジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースの製造

５．０１Ｋｇのメチル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（２−クロロ−４’−エトキシジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノシド（注意深く脱気し、ＭＴＢＥが全く残らない）を２５Ｌのアセトニトリルで溶解した。（一般的に、該溶液の水分は、ＫＦによって、０．０２〜０．０７％であるべきで；それより多い量であると、水分の是正が必要であり得る。）該混合物を１０℃まで冷却し、０．１５Ｌの水を加えた。３．０４Ｋｇのトリエチルシランを加え、次いで、ＨＰＬＣ分析のためのサンプリングを行った。２．３４Ｋｇの三フッ化ホウ素エーテル錯体を、内部温度が１５℃を超えない程度で加えた。（滴下完了後、該温度は、典型的に約２５℃まで上昇する。略式の加熱または冷却が必要であり得て、該反応時間は一般的に、約１８〜２０時間である。）攪拌は、出発原料の少なくとも９０％が変換されるまで、続けた。（注意：追加のＴＥＳおよびＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏが、必要であり得る）該混合物を１５℃まで冷却し、２５ＬのＭＴＢＥおよび１４．７Ｌの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。該混合物を２０分間攪拌し、該層を分離し、該有機層をもう一度１４．７Ｌの炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。該水層を併せて、６ＬのＭＴＢＥで抽出し、該有機層を併せて、９Ｌの飽和食塩水で洗浄した。該有機層を固体残渣になるまで濃縮した。次いで、該残渣を５０〜６０℃で、４０Ｌのエタノールにて、溶解した。０．５Ｋｇの活性炭を加え、該混合物を１０分間還流し、攪拌した。該温溶液をポリッシュフィルターで濾過し、該ケークを４．４Ｌの温エタノールで洗浄した。該溶液を３時間以内で、室温まで冷却し、次いで、０℃まで冷却し、１時間攪拌した。該沈殿を集めて、該ケークを８．８Ｌの冷エタノール（０〜５℃）で洗浄した。該生成物を恒量になるまで、４０℃で、真空乾燥した。収率：３．１０Ｋｇの該標記化合物を得た。（５．３６ｍｍｏｌ，６５．０％）

実施例２０
１−Ｃ−（２−クロロ４’−エトキシジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースの製造

例えば、実施例１９に従って製造した、テトラアセチル化されたβ−Ｃ−グリコシド（２７．２ｇ，４９ｍｍｏｌ）の攪拌した４８０ｍＬの２：３：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ₂Ｏ溶液に、ＬｉＯＨ一水和物（２．３ｇ，５７ｍｍｏｌ）を２０℃で、加えた。終夜攪拌後、該揮発物は、ロータリーエバポレーターを用いて、除去した。該残渣を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した後、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で１回、１０ｍＬの５％ＫＨＳＯ₄を含んだ飽和食塩水（５０ｍＬ）で１回、および最後に飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥した。ロータリーエバポレーターを用いて、該揮発物を除去し、生じた油状物を最小量のＣＨ₂Ｃｌ₂から再蒸発させ、ガラス状のオフホワイトな固体として、２０．４ｇの所望標記Ｃ−アリールグルコシドを得た。

実施例２１
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（４’−エトキシジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースの短縮製造法

３５ＫｇのＤ−グルコノ−１，５−ラクトンをサーモカップル、メカニカル攪拌機、および滴下ロートを備え付けたハステロイ製反応器に入れた。次いで、３４４．８ＫｇのＴＨＦ（無水）を加えた。続いて、１４６．５Ｋｇの４−メチルモルホリン（〜８当量）を当該反応混合物に入れて、該スラリーを５℃まで冷却した。該反応混合物を３０〜３５℃まで、０．５時間以上かけて昇温した後、１１０．９Ｋｇのトリメチルシリルクロリド（６当量）を加え、該スラリーを１５分間攪拌した。５時間後、該反応は、完了した。（ＧＣにより決定）該反応混合物を０〜５℃まで冷却し、次いで、４５４．１ｋｇのトルエンを加えた。次いで、該反応を７００ｋｇの水で反応を停止した。該反応混合物を１０〜１５分間攪拌し、該層を分離させた。次いで、下層の水層を除去した。該有機溶液を１３．０ＫｇのＮａＨ₂ＰＯ₄の２６０Ｋｇ水溶液に入れた。該反応混合物を１０分間攪拌し、次いで、該層を再分離した。該下層の水層を除去し、２７３ｋｇの水を加えた。該混合物を１０分間攪拌し、生じた該水層を再分離した。該有機溶液をトルエン中の該シリル化生成物の溶液が、ＫＦで水分が＜０．０５％になるまで、トルエンを追加しながら、減圧下（典型的には、２３〜２５ｉｎ．Ｈｇ）、４０〜６０℃で蒸留した。該シリル化された生成物の濃縮液を必要に応じて、無水トルエンの追加または蒸留によって、〜０．１ｇ／ｍＬに調製した。最初の工程からの２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリル−Ｄ−グルコノラクトンの収率は、該生成物の標準曲線に基づく、ＧＣアッセイにより測定され（ＧＣ法）、または溶媒を減圧下で除去し、乾燥した場合、９１から９８％の範囲であった。サーモカップル、メカニカル攪拌機、および滴下ロートを備え付けた他の反応器に、４４．８ｋｇの５−ブロモ−４’−エチルジフェニルメタンを加えた。次いで、７８．８Ｋｇの無水ＴＨＦを加え、続いて、２８１ｋｇのトルエンを加えた。該反応器を＜−７０℃に冷却した。約４８．９ｋｇのｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン溶液）を加えた。該溶液をＮ₂雰囲気下、＜−７０℃で、ＨＰＬＣ分析によって、リチウム化が完了を判断するまで攪拌した。５−ブロモ−４’−エチルジフェニルメタンから生じる、このリチウム化されたアニオン溶液を、次いで、上で製造した、冷２，３，４，６−テトラ−Ｏ−トリメチルシリル−Ｄ−グルコノラクトン溶液に、該温度が、＜−７０℃を保つ当該速度で、加えた。該混合物を＜−７０℃で、少なくとも３０分間攪拌し、反応完結を確認するためにＨＰＬＣのサンプルを取った。２２．２ＫｇのＣＨ₃ＳＯ₃Ｈ（１．４当量）の３３４ｋｇのＭｅＯＨ溶液を該温度＜−６０℃に維持しながら、加えた。サンプルは、ＨＰＬＣ分析のために、５０μＬの反応混合物を取って、１０ｍＬのＣＨ₃ＣＮで反応を停止することにより、メチルグリコシド化の完結を確認した。該反応が、完了されると判断する時、炭酸水素ナトリウム水溶液（２２０ｋｇの水中に１１ＫｇのＮａＨＣＯ₃）の追加により反応を停止した。該生成物を高純度で含んだ有機層を２２０ｋｇの水で洗浄し、該層を分離し、次いで、水層を併せた。該水層を併せて、２２３Ｋｇの酢酸エチル（この段階では、必要に応じて行う）で抽出した。該生成物リッチな有機層を併せて、該溶媒を溶液のＫＦが、＜０．０７％の水分であり、ＥｔＯＡｃの量がＧＣ分析による判断として、トルエンに対して、＜１％になるまで、減圧下（典型的には、〜２５ｉｎＨｇ）、３５〜６０℃で蒸留した。

この方法を用いて行ったカップリングからの該生成物の収率は、７２から８９％の範囲であり；この濃縮液は、該生成物の標準曲線に基づくＨＰＬＣアッセイによって、決定される。

メチルグリコシドの該溶液に、０．１１ｋｇのＤＭＡＰ、６４．３３ｋｇのジイソプロピルエチルアミン、および４５．５６Ｋｇの無水酢酸を加えた。該反応がＨＰＬＣ分析で完結されると判断するまで、該溶液を≦３５℃で攪拌した。アセチル化された中間体の面積パーセント比（ＡＰ）が、テトラアセチル化された生成物の面積の≦２％になった時、該反応は、完了したと判断する。この段階での一般的な反応時間は、４〜７時間である。

Ｈ₃ＰＯ₄溶液（５２８Ｋｇの水中に、４８．４４Ｋｇ）を次いで、該反応器に加えた。生じた下層の該水層のｐＨは、≦３であった。（もし、該ｐＨが、≦３でないなら、Ｈ₃ＰＯ₄の追加は、所望のｐＨに到達するまで、加え得る。）該反応を１０分間攪拌し、次いで、層を分離させた。該水洗浄層を分離した後、下層の水層を分離し、該有機層を２４５．５４ｋｇの水で洗浄した。該有機層の溶液を４〜６Ｌ／ｋｇのメチル−１−Ｃ−（４’−エチルジフェニルメタン−３−イル）−α−Ｄ−グルコピラノシド（アシル化された中間体）の量まで常圧で濃縮した。

該アセチル化された中間体を含む反応器を、次いで、１７４．８ｋｇのアセトニトリルおよび１．６ｋｇの水（アセチル化された中間体に対して、１モル当量）を加えた。次いで、該混合物を≦１５℃まで冷却し、３０．３ｋｇのＥｔ₃ＳｉＨを加えた。次いで、２４．５ｋｇのＢＦ₃−Ｅｔ₂Ｏ（２．１当量）を＜１５℃の温度を維持しながら、少なくとも２０分以上かけて、加えた。該反応混合物をＨＰＬＣ分析により判断されるまで、約４〜７時間攪拌した。次いで、該反応混合物を≦２０℃まで冷却した。必要量の２，２−ジメトキシプロパンは、Ｅｔ₃ＳｉＨの残量を決定するＧＣアッセイおよびＨ₂Ｏ残量を決定するＫＦに基づいて決めた。

該反応混合物を、ＧＣ分析によって、Ｅｔ₃ＳｉＨが、完全に消失するまで、典型的には、＜２時間攪拌した。ＮａＨＣＯ₃の水溶液（１２０．１７ｋｇの水中に、１２．０２ｋｇのＮａＨＣＯ₃）を水層のｐＨが、≧６になるまで、室温で加えた。次いで、該混合物を少なくとも１０分間攪拌し、下層の水層を除去する時点で、該層を安定させた。２０％ＮａＣｌ（１２０．１７ｋｇの水中に、２４．０３ｋｇのＮａＣｌ）を該有機層に加え、水層を分離した。該生成物リッチな有機層を、次いで、ほとんどアセトニトリルが除去されるまで、常圧で蒸留した。

２２３．４９Ｋｇのトルエンを加え、蒸留を少なくとも１１２℃に達する温度まで、およびメチル−１−Ｃ−（４’−エチルジフェニルメタン−３−イル）−α−Ｄ−グルコピラノシドの濃度が、４〜６Ｌ／ｋｇに達するまで、継続した。＞７０℃の温度を維持しながら、２４０Ｋｇのヘプタンを加えた。次いで、該溶液を少なくとも１時間かけて、約６０℃まで冷却し、該スラリーを少なくとも１時間、６０±１０℃で保った。

その後、該スラリーを２０±１０℃まで、少なくとも１時間かけて、冷却した。次いで、ロバテル遠心分離機で濾過し、該ケークを少なくとも２ケーク量のヘプタン（５７．７Ｋｇ）で、洗浄した。該ウェットケークを≦６０℃で、ＬＯＤが、≦０．２％になるまで、真空乾燥し、≧４０Ｋｇの該標記化合物を得た。（８６％、実験室ＨＰＬＣ：９９ＡＰ）

１−Ｃ−（４’−エチルジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースＬ−フェニルアラニン複合体の製造

６８．７０Ｋｇの水をメカニカルスターラーおよび窒素ガス吸気口を備え付けた反応器に加えた。６４．４０Ｋｇの２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−（４’−エチルジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースを同じ反応器に加えた。６２．４４ＫｇのＥｔＯＨ（ＳＤＡ−３Ａ１９０プルーフ）を加え、該懸濁液を室温（２０℃）で、窒素雰囲気下にて、最小攪拌で攪拌した。

０．１ＮＮａＯＨ水溶液（５７．０２ｋｇ）を室温で（中度の攪拌にて）加えて、４０〜５０℃にゆっくり加熱し、イン−プロセスＨＰＬＣで、溶液中の脱アセチル化された生成物のＡＰが、＞９７％（該溶媒の前およびピーク領域を除いた）になるまで、１〜２時間攪拌した。

該溶液を２０℃まで冷却し、次いで、１５４．５６ｋｇの脱イオン水を室温で加え；次いで、該溶液温度を１８〜２５℃に調整した。該反応液を１時間攪拌した（濁った溶液）。濃ＨＣｌ（３７％、〜１２３．４４Ｋｇ）を加えてｐＨ６．３に調整した。２０．２０ＫｇのＬ−フェニルアラニンを加え、続いて、１４１．６８ｋｇの水を加えた。該スラリーを７５℃まで加熱し、該透明溶液をポリッシュフィルターに通して、濾過した。５１．５２Ｋｇの温脱イオン水（７５℃）を濾過フラスコにリンスして加え、次いで、溶媒組成を溶液中で、〜１２重量％ＥｔＯＨに調整するように、反応混合物に加えた。該スラリーを７５℃まで加熱し、次いで、該澄明溶液を約５７℃まで冷却し、３２２Ｇｍの該標記化合物の種結晶を加えた。該スラリーを４０℃まで、１時間かけて冷却し、容器温度を４０℃で４時間維持した。該スラリーを１８〜２５℃まで、２時間かけて冷却し、この温度で１２〜１６時間攪拌した後、ロバテル遠心分離機で濾過した。該濾過ケークを＜１０℃に冷却した３２２ｋｇの水で洗浄し、副生成物のＮａＣｌおよびＮａＯＡｃを除去した。洗浄液の誘電率が、０．００１Ω^-1以下になるまで、水洗浄を続けた。該濾過ケークを２９０ｋｇのＥｔＯＡｃで洗浄し、過剰量の生成物を除去した。該ウェットケークを１８〜２５℃で、少なくとも４時間、次いで、４０℃で、少なくとも１２時間、真空乾燥した。乾燥は、アリコートのＫＦ測定値が、２．８〜３．６％の水分となった時に停止した。１−Ｃ−（４’−エチルジフェニルメタン−３−イル）−β−Ｄ−グルコピラノースＬ−フェニルアラニン複合体を白色固体として、単離した（５４〜５８Ｋｇ，８０〜８８％）。

上述の議論は、ただ単に本発明の典型的な態様として、開示し、記載する。当業者は、当該議論、添付図および請求項から、種々の変化、修正および多様性を有する事を、すぐに理解し、上述の請求項で定義される発明の精神と範囲から逸脱することなく、本明細書内で作られ得る。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ₁は、水素、水酸基、臭素、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびアリールチオ基からなる群から選択され；
ｐは、１から４であり；
但し、臭素、塩素、およびフッ素が存在するときは、３−、４−および５−位の少なくとも一つにのみ存在し；
Ｒ₂は、水素、水酸基、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキルチオ基からなる群から選択され；
ｑは、１から５であり；および
Ａは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、および（ＣＨ₂）_n（ｎは、１から３）であり；
但し、Ａが４−位にあるとき、Ｒ₁は臭素でなく；
また、Ｒ₁の一つが臭素であって、Ａが３−または６−位にあるときは、臭素は５−位にあり；
さらに、Ａが２−または５−位にあるときは、臭素は３−位にあり；
そして、臭素が３−位にあって、Ａが２−または５−位にあるときは、４−および６−位のＲ₁基は同一であって、臭素、塩素、またはフッ素ではなく；
また、臭素が５−位にあって、Ａが３−または６−位にあるときは、２−および４−位のＲ₁基は同一であって、臭素、塩素、またはフッ素ではない］
の化合物、またはその医薬的に許容される複合体を製造する方法であって、
ａ）酸に不安定な保護基で保護されたラクトンから式（ＩＶ）：

の化合物を形成し、
ｂ）酸に不安定な保護基を同時に除去しながら、式（ＩＶ）の化合物のグリコシド化によって、式（Ｖ）：

の化合物を形成し；
ｃ）式（Ｖ）の化合物とアシル化剤との反応によって、式（ＶＩ）：

の化合物を形成し；
ｄ）式（ＶＩ）の化合物を還元し、式（ＶＩＩ）：

の化合物を与え；次いで
ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物から、アシル保護基を除去し、式（Ｉ）：
［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、ｐおよびｑは、上記と同義であり、ＡＣは、アシル保護基である］
の化合物を得ることからなる方法。
ｐが１から２である、請求項１の方法。
ｑが１から２である、請求項１の方法。
Ｒ₁が水素、アルキル、塩素、およびフッ素からなる群から選択される、請求項１の方法。
ｐが１であり、Ｒ₁が水素、塩素およびメチルからなる群から選択される、請求項４の方法。
Ｒ₁が４−位にある、請求項５の方法。
Ｒ₂が水素、アルキル基、アルコキシ基およびアルキルチオ基からなる群から選択される、請求項１の方法。
ｑが１であり、Ｒ₂がエチル、エトキシおよびメチルチオからなる群から選択される、請求項７の方法。
Ｒ₂が４−位にある、請求項８の方法。
Ａが３−位に位置し、（ＣＨ₂）である、請求項１の方法。
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）：

［式中、
Ｒ₁が水素、アルキル基、および塩素から選択され；および
Ｒ₂が水素、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキルチオ基から選択される］
の化合物である、請求項１の方法。
Ｒ₁が水素であり、Ｒ₂がエチルである、請求項１１の方法。
Ｒ₁が塩素であり、Ｒ₂がエトキシである、請求項１１の方法。
Ｒ₁がメチルであり、Ｒ₂がメチルチオ基である、請求項１１の方法。
さらに、式（Ｉ）の化合物と少なくとも一つのアミノ酸複合体を形成する試薬との反応により、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される複合体を得る、請求項１の方法。
該アミノ酸が、Ｌ−フェニルアラニンである、請求項１５の方法。
式（ＶＩ）：

［式中、
Ｒ₁は、水素、水酸基、臭素、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびアリールチオ基からなる群から選択され；
ｐは、１から４の整数であり；
但し、臭素、塩素、およびフッ素が存在するとき、３−、４−、および５−位の少なくとも一つにのみ存在し；
Ｒ₂は、水素、水酸基、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキルチオ基からなる群から選択され；
ｑが、１から５の整数であり；および
Ａは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、および（ＣＨ₂）_n（ｎは、１から３の整数）からなる群から選択され；
但し、Ａが４−位にあるときは、Ｒ₁は臭素ではなく；
また、Ｒ₁の一つが臭素であって、Ａが３−または６−位にあるときは、臭素は５−位にあり；
さらに、Ａが２−または５−位にあるときは、臭素は３−位にあり；
そして、臭素が３−位にあって、Ａが２−または５−位にあるときは、４−および６−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素ではなく；
また、臭素が５−位にあって、Ａが３−または６−位にあるときは、２−および４−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素ではなく；
Ｒ₃は、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキルチオ基、およびアルケニルチオ基からなる群から選択され；および
ＡＣは、アシル保護基である］
の化合物と還元剤との反応によって、式（ＶＩＩ）：

の化合物を形成する事からなる、Ｃ−アリールグルコシド化合物を形成する方法。
該還元剤が、シリルヒドリドからなる群から選択される、請求項１７の方法。
該還元剤が、アルキルシリルヒドリドである、請求項１８の方法。
式（ＶＩ）の化合物と該還元剤との反応が、活性化グループの存在下で実施される、請求項１７の方法。
活性化グループが、ルイス酸からなる群から選択される、請求項２０の方法。
さらに、式（Ｖ）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、ｐ、ｑおよびＡが、請求項１８と同義である］
の化合物とアシル化剤との反応によって、式（ＶＩ）の化合物を形成する事からなる、請求項１７の方法。
アシル化剤が、アシル誘導体、アシルハライド、塩化アセチル、酸無水物、無水酢酸、無水プロピオン酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２２の方法。
さらに、式（ＩＶ）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、ｐおよびｑが、上と同義であって、ＡＬＧが、酸に不安定な保護基である］
の化合物とグリコシド化試薬との反応により、式（Ｖ）の化合物を形成する事からなる、請求項２２の方法。
酸に不安定な保護基が、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、テトラヒドロチオピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロピラニルエーテル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルエーテル、テトラヒドロフラニルエーテル、テトラヒドロチオフラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、１−メチル−１−メトキシエチルエーテル、２−（フェニルセレニル）エチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、アリールエーテル、トリフェニルメチルエーテル、α−ナフチルジフェニルメチルエーテル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチルエーテル、トリアルキルシリルエーテル、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、イソプロピルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２４の方法。
酸に不安定な保護基が、メトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリメチルシリルエーテル、イソプロピルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ−ブチルジフェニルシリルエーテル、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２５の方法。
さらに、式（ＩＩ）：

［式中、ＡＬＧは、上記と同義である］
の化合物と式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、ｐおよびｑは、上記と同義であって、Ｙは、金属である］
の化合物との反応により、式（ＩＶ）の化合物を形成する事からなる、請求項２４の方法。
Ｙが、アルカリ金属、およびアルカリ土類金属からなる群から選択される、請求項２７の方法。
さらに、Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトンと酸に不安定な保護基を与える試薬との反応により、式（ＩＩ）の化合物を形成する事からなる、請求項２７の方法。
酸に不安定な保護基を与える試薬が、トリメチルシリルクロリド、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸、メトキシメチルクロリド、ジヒドロフラン、ベンジルオキシメチルクロリド、トリエチルシリルクロリド、およびテトラヒドロピランからなる群から選択される、請求項２９の方法。
式（ＩＶ）：

［式中、
Ｒ₁は、水素、水酸基、臭素、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキルチオ基、およびアリールチオ基からなる群から選択され；
ｐは、１から４であり；
但し、臭素、塩素およびフッ素が存在するときは、３−、４−および５−位の少なくとも一つにのみ存在し；
Ｒ₂は、水素、水酸基、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキルチオ基からなる群から選択され；
ｑは、１から５であり；および
Ａは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、および（ＣＨ₂）_n（ｎは、１から３）であり；
但し、Ａが４−位にあるときは、Ｒ₁は臭素ではなく；
また、Ｒ₁の一つが臭素であって、Ａが３−または６−位にあるときは、臭素は５−位にあり；
さらに、Ａが２−または５−位にあるときは、臭素は３−位にあり；
そして、臭素が３−位にあって、Ａが２−または５−位にあるときは、４−および６−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素ではなく；
また、臭素が５−位にあって、Ａが３−または６−位にあるときは、２−および４−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素ではなく；および
ＡＬＧは、酸に不安定な保護基である］
の中間体化合物を製造する方法であって、
式（ＩＩ）：

［式中、ＡＬＧは、上と同義である］
の化合物と式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、ｐおよびｑは、上と同義であって、Ｙが、金属である］
の化合物との反応により、式（ＩＶ）の化合物を形成することからなる方法。
式（Ｖ）：

［式中、
Ｒ₁は、水素、水酸基、臭素、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびアリールチオ基からなる群から選択され；
ｐは、１から４であり；
但し、臭素、塩素およびフッ素が存在するときは、３−、４−および５−位の少なくとも一つにのみ存在し；
Ｒ₂は、水素、水酸基、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキルチオ基からなる群から選択され；
ｑは、１から５であり；
Ｒ₃は、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキルチオ基、およびアルケニルチオ基からなる群から選択され；および
Ａは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、および（ＣＨ₂）_n（ｎは、１から３）からなる群から選択され；
但し、Ａが４−位にあるときは、Ｒ₁は臭素でなく；
また、Ｒ₁の一つが臭素であって、Ａが３−または６−位にあるときは、臭素は５位にあり；
さらに、Ａが２−または５−位にあるときは、臭素は３位にあり；
そして、臭素が３−位にあって、Ａが２−または５−位にあるときは、４−および６−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素ではなく；
また、臭素が５−位にあって、Ａが３−または６−位にあるときは、２−および４−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素ではない］
の中間体化合物を製造する方法であって、
式（ＩＶ）：

［式中、
Ｒ₁、Ｒ₂、Ａ、ｐおよびｑは、上と同義であり；および
ＡＬＧは、酸に不安定な保護基である］
の化合物とグリコシド化試薬との反応により、式（Ｖ）の化合物を形成する事からなる方法。
さらに、反応混合物から式（Ｖ）の化合物を単離することからなる、請求項３２の方法。
式（ＶＩ）：

［式中、
Ｒ₁は、水素、水酸基、臭素、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびアリールチオ基からなる群から選択され；
ｐは、１から４であって；
但し、臭素、塩素、およびフッ素が存在するときは、３−、４−および５−位の少なくとも一つにのみ存在し；
Ｒ₂は、水素、水酸基、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキルチオ基からなる群から選択され；
ｑは、１から５であり；
Ｒ₃は、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキルチオ基、およびアルケニルチオ基からなる群から選択され；および
Ａは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、および（ＣＨ₂）_n（ｎは、１から３）からなる群から選択され；
但し、Ａが４−位にあるときは、Ｒ₁は臭素ではなく；
また、Ｒ₁の一つが臭素であって、Ａが３−または６−位にあるときは、臭素は５−位にあり；
さらに、Ａが２−または５−位にあるときは、臭素は３−位にあり；
そして、臭素が３−位にあって、Ａが２−または５−位にあるときは、４−および６−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素ではなく；
また、臭素が５−位にあって、Ａが３−または６−位であるときは、２−および４−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素ではなく；および
ＡＣは、アシル保護基である］
の中間体化合物を製造する方法であって、
式（Ｖ）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ａ、ｐおよびｑは、上記と同義である］
の化合物とアシル化剤との反応により、式（ＶＩ）の化合物を形成する事からなる方法。
式（ＶＩＩ）：

［式中、
Ｒ₁は、水素、水酸基、臭素、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびアリールチオ基からなる群から選択され；
ｐは、１から４であり；および
但し、臭素、塩素およびフッ素が存在するときは、３−、４−および５−位の少なくとも一つにのみ存在し；
Ｒ₂は、水素、水酸基、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキルチオ基からなる群から選択され；
ｑは、１から５であり；
Ｒ₃は、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキルチオ基およびアルケニルチオ基からなる群から選択され；および
Ａは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、および（ＣＨ₂）_n（ｎは、１から３）からなる群から選択され；
但し、Ａが４−位にあるときは、Ｒ₁は臭素でなく；
また、Ｒ₁の一つが臭素であって、Ａが３−または６−位にあるときは、臭素は５−位にあり；
さらに、Ａが２−または５−位にあるときは、臭素は３−位にあり；
そして、臭素が３−位にあって、Ａが２−または５−位にあるときは、４−および６−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素でなく；
また、臭素が５−位にあって、Ａが３−または６−位にあるときは、２−および４−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素でなく；および
ＡＣは、アシル保護基である］
の中間体化合物を製造する方法であって、
式（ＶＩ）：

［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ａ、ＡＣ、ｐおよびｑは、上記と同義である］
の化合物を反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を形成することからなる方法。
式（ＩＶ）：

［式中、
Ｒ₁は、水素、水酸基、臭素、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびアリールチオ基からなる群から選択され；
ｐは、１から４であり；
但し、臭素、塩素およびフッ素が存在するときは、３−、４−および５−位の少なくとも一つにのみ存在し；
Ｒ₂は、水素、水酸基、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキルチオ基からなる群から選択され；
ｑは、１から５であり；
Ａは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、および（ＣＨ₂）_n（ｎは、１から３）からなる群から選択され；
但し、Ａが４−位であるときは、Ｒ₁は臭素でなく；
また、Ｒ₁の一つが臭素であって、Ａが３−または６−位にあるときは、臭素は５位にあり；
さらに、Ａが２−または５−位にあるときは、臭素は３位にあり；
そして、臭素が３−位にあって、Ａが２−または５−位にあるときは、４−および６−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素ではなく；
また、臭素が５−位にあって、Ａが３−または６−位にあるときは、２−および４−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素ではなく；および
ＡＬＧは、酸に不安定な保護基である］
の化合物。
式（Ｖ）：

［式中、
Ｒ₁は、水素、水酸基、臭素、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびアリールチオ基からなる群から選択され；
ｐは、１から４であり；
但し、臭素、塩素およびフッ素が存在するときは、３−、４−、および５−位の少なくとも一つにのみ存在し；
Ｒ₂は、水素、水酸基、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキルチオ基からなる群から選択され；
ｑは、１から５であり；
Ｒ₃は、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキルチオ基、およびアルケニルチオ基からなる群から選択され；および
Ａは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、および（ＣＨ₂）_n（ｎは、１から３）からなる群から選択され；
但し、Ａが４−位にあるときは、Ｒ₁は臭素でなく；
また、Ｒ₁の一つが臭素であって、Ａが３−または６−位にあるときは、臭素は５−位にあり；
さらに、Ａが２−または５−位にあるときは、臭素は３−位にあり；
そして、臭素が３−位にあって、Ａが２−または５−位にあるときは、４−および６−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素ではなく；
臭素が５−位にあって、Ａが３−または６−位にあるときは、２−および４−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素でない］
の化合物。
式（ＶＩ）：

［式中、
Ｒ₁は、水素、水酸基、臭素、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびアリールチオ基からなる群から選択され；
ｐは、１から４であり；
但し、臭素、塩素およびフッ素が存在するときは、３−、４−および５−位の少なくとも一つにのみ存在し；
Ｒ₂は、水素、水酸基、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキルチオ基からなる群から選択され；
ｑは、１から５であり；
Ｒ₃は、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキルチオ基、およびアルケニルチオ基からなる群から選択され；
Ａは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、および（ＣＨ₂）_n（ｎは、１から３）からなる群から選択され；
但し、Ａが４位にあるときは、Ｒ₁は臭素ではなく；
また、Ｒ₁の一つが臭素であって、Ａが３−または６−位にあるときは、臭素は５−位であり；
さらに、Ａが２−または５−位にあるときは、臭素は３−位であり；
そして、臭素が３−位にあって、Ａが２−または５−位にあるときは、４−位および６−位のＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素ではなく；
また、臭素が５−位にあって、Ａが３−または６−位にあるときは、２−位および４−位のＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素ではなく；
ＡＣは、アシル保護基である］
の化合物。
式（ＶＩＩ）：

Ｒ₁は、水素、水酸基、臭素、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、およびアリールチオ基からなる群から選択され；
ｐは、１から４であり；
但し、臭素、塩素およびフッ素が、存在するときは、３−、４−および５−位の少なくとも一つにのみ存在し；
Ｒ₂は、水素、水酸基、塩素、フッ素、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキルチオ基からなる群から選択され；
ｑは、１から５であり；
Ａは、共有結合、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、および（ＣＨ₂）_n（ｎは、１から３）からなる群から選択され；
但し、Ａが４位にあるときは、Ｒ₁は臭素ではなく；
また、Ｒ₁の一つが臭素であって、Ａが３−または６−位にあるときは、臭素は５−位にあり；
さらに、Ａが２−または５−位にあるときは、臭素は３−位にあり；
そして、臭素が３−位にあって、Ａが２−または５−位にあるときは、４−および６−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素ではなく；
また、臭素が５−位にあって、Ａが３−または６−位にある時、２−および４−位にあるＲ₁基は同一であって、臭素、塩素またはフッ素ではなく；および
ＡＣは、アシル保護基である］
の化合物。
同一系で、ステップ（ａ）から（ｅ）を実施する、請求項１の方法。