CN107108539A - 钠‑葡萄糖协同转运蛋白2(sglt‑2)抑制剂 - Google Patents

钠‑葡萄糖协同转运蛋白2(sglt‑2)抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了抑制SGLT‑2的化合物及其药学上可接受的盐、氢化物和立体异构体。该化合物用于药物组合物，以及制备和使用的方法，包括用有效量的该化合物或组合物治疗对其有需要的人，并检测人的健康或状况的最终改善。

Description

钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂
背景技术
钠-D-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂提供了治疗糖尿病和肥胖症的药物，特别是如Diabetes，1999，48，1794-1800；Dapagliflozin(Diabetes，2008，57，1723-1729)。各种不同的O-芳基和O-杂芳基糖苷类已经被报道作为SGLT-2抑制剂，例如WO 01/74834，WO03/020737，US04/0018998，WO 01/68660，WO 01/16147，WO 04/099230，WO 05/011592，US06/0293252和WO 05/021566。各种吡喃葡萄糖基取代的芳香烃类和杂环化合物也已经被报道作为SGLT-2抑制剂，例如WO 01/27128，WO 04/080990，US 06/0025349，WO 05/085265，WO05/085237，WO 06/054629和WO 06/011502。其他公开发表的包括：US 7838498；US8586550；WO 2012172566；WO2013191549；US2006074031；US8,614,195；US20060074031；US20080004336；WO2005012326。
发明内容
一方面，本发明提供通式I的吡喃葡萄糖苷化合物：
其中：
R1-R3中的一个为氧基；R1-R3中的两个为独立的氢，氟，-OR6，其中每个R6为独立地氢、甲基或乙酰基(CH3CO-)；
R4为氢，氟或-OR7，其中R7为氢、甲基或乙酰基(CH3CO-)；
R5为芳基或杂芳基或其盐或乙酸盐。
包括特定实施方案的所有组合：
其中R2或R3为氧基；R2为氧基；R1-R3中的两个为独立的氟或-OR6，其中每个R6为独立的氢，甲基或乙酰基(CH3CO-)，且R4为氟或OR7，其中R7为氢，甲基或乙酰基(CH3CO-)；R1-R3中的两个为独立的-OR6，其中每个R6为独立的氢，甲基或乙酰基(CH3CO-)，且R4为OR7，其中R7为氢，甲基或乙酰基(CH3CO-)；R1-R3中的两个为独立的-OR6，其中每个R6为氢或乙酰基(CH3CO-)，且R4为OR7，其中R7为氢或乙酰基(CH3CO-)；和/或R1-R3中的两个为独立的-OR6，其中每个R6为氢，且R4为OR7，其中R7为氢；
其中R5为取代的苯基；
其中R5为下式取代的苯基：
其中每个R8为烃或含杂原子的官能团(非氢取代基)，R9为芳基，n为0，1，2，3或4，其中R8也可以与吡喃葡萄糖苷环的C1位结合(例如，甲氧基形成醚)；
其中每个R8为独立的取代或未取代的低级烷基(例如甲基)，低级烯基，低级炔基(例如乙炔基)，烷氧基(例如甲氧基，乙氧基)，卤素，羟基，羰基，醛，羧基，酯，缩醛，酰胺，胺，亚胺，叠氮化物，偶氮，氰酸盐，硝酸盐，腈，硝基，亚硝基，巯基，硫化物，砜，硫氰酸盐，膦，磷酸盐等；
其中R5为下式取代的苯基：
其中(R8)n为R8'和R8”且
R8”为氢，卤素，低级烷基(例如甲基或乙基)，低级烯基，低级炔基(例如乙炔基)，烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，并且
R8'为氢，卤素，低级烷基(例如甲基或乙基)，低级烯基，低级炔基(例如乙炔基)，烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)，其中烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)也可与吡喃葡萄糖苷环的C1位结合；
其中R9为取代或未取代的，同或杂，5或6元环或9或10元双环芳基；
其中R9为取代或未取代的：
苯基， 苯基哌啶-6-基，
吡咯-2-基， 3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-7-基，
呋喃-2-基， 2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基，
噻吩-2-基， 二氢吲哚-5-基或5-二氢吲哚基，
苯并二氢吡喃-6-基， 2,3-二氢苯并呋喃-5-基；
和/或如图所示：
其中每个R10为烃或含杂原子的官能团(非氢取代基)，包括烷基或杂烷基，烷氧基或杂烷氧基，包括各自的成环形式，和例如独立取代或未取代的(C1-C4)烷基，(C2-C4)烯基，(C2-C4)炔基，(C1-C4)烷氧基，3-氧杂环丁基氧基，3-四氢呋喃基氧基，卤素，氟取代的(C1-C2)烷基，(C1-C4)烷基磺酰基,(C3-C6)环烷基，或(C5-C6)杂环，其具有1或2个杂原子，每个独立选自N，O或S，例如氯，氟，羟基，羰基，醛，羧基，酯，缩醛，酰胺，胺，亚胺，叠氮化物，偶氮，氰酸盐，硝酸盐，腈，硝基，亚硝基，巯基，硫化物，砜，硫氰酸盐，膦，磷酸盐等；
其中R9为：
其中如下式的权利要求1的化合物：
另一方面，本发明提供2-芳基-6-甲基-β-二氢-吡喃酮化合物，其中所述甲基可以被取代。
包括上文和这里的具体实施方案的所有组合：
其中该化合物为3-氧代-吡喃葡萄糖苷或4-氧代-吡喃葡萄糖苷。
其中芳基为取代的苯基；
其中芳基为3-(甲基-芳基)5-(低级烷基)苯基，其中甲基芳基为甲基-(取代或未取代的，同或杂，5或6元环或9或10元双环芳基)；
其中芳基为3-(甲基-芳基)5-(低级烷基)苯基，其中甲基芳基为甲基-(
苯基， 1,2,3,4-四氢喹啉-6-基，
吡咯-2-基， 3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基，
呋喃-2-基， 2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧化-6-基，
噻吩-2-基， 二氢吲哚-5-基，或
苯并二氢吡喃-6-基， 2,3-二氢苯并呋喃-5-基)；
其中芳基为：4-乙氧基苯基；4-氟苯基噻吩-2-基；苯并[b]噻吩-2-基；四氢呋喃-3-基氧基-苯基；或苯并二氢吡喃-6-基-苯基。
另一方面，本发明提供了所公开的化合物的乙酸盐或其盐。
另一方面，本发明提供了本文任意表格中的化合物或其乙酸盐，或其盐，特别是其药学上可接受的盐，或其氢化物或立体异构体。
在实施方案中，本发明提供了一种公开的化合物，其为钠-葡萄糖协同转运蛋白-1(SGLT2)抑制剂。
在实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含单位剂型的公开化合物和/或与不同的抗糖尿病药物共配制或共包装或共同施用。
本发明还提供了使用所公开化合物或组合物的方法，包括将其施用于确定对其有需要的人，以及任选地检测所得到的治疗效果。
本发明提供了包含题述化合物的药物组合物，以及制备和使用题述化合物的方法，包括抑制SGLT-2的方法。组合物可以包含有效的单位剂型的药学上可接受的赋形剂，和/或包含用于靶向疾病或病症的另外不同的治疗剂。在实施方案中，本发明提供了用有效量的题述化合物或药物组合物治疗有需要的人的方法，并且任选地检测人的健康或状况所得到的改善。该方法还可任选地包括确定该人，特别是诊断和适用的疾病或病症(本文)的前提步骤。
本发明包括本文所述的具体实施方案的所有组合。
附图说明
图1实施例5的单次口服剂量在24小时内降低ZDF大鼠的血糖。
图2实施例5的单次口服剂量在24小时内增加ZDF大鼠的尿体积和尿葡萄糖排泄。
本发明具体实施方案的描述
具体实施方案和实施例的以下描述是通过说明而非限制的方式提供的。本领域技术人员将容易地识别可以改变或修改的各种非关键参数以产生基本相似的结果。
本发明提供2-芳基，6-甲基-β-二氢-吡喃酮化合物以及相关制品，组合物，制剂，制备方法和使用方法。如本文所详细描述的，本发明提供了大量的实施例。
适用的疾病或病症至少部分通过SGLT-2活性介导，并且至少部分通过抑制SGLT-2进行改善或治疗，并包括糖尿病和肥胖症。
除非有相反提示或另有说明，在这些描述和整个说明书中，术语“一个”指一个或多个，术语“或”指和/或并且多核苷酸序列应被理解为包括相反链以及本文所述的可选择骨架。此外，属类为该属类所有成员的叙述的简写；例如，(C1-C3)烷基的叙述是所有C1-C3烷基叙述的简写：甲基，乙基和丙基，包括其异构体。
本文所述术语“杂原子”通常是指碳或氢之外的任何原子。优选的杂原子包括氧(O)、磷(P)、硫(S)、氮(N)和卤素，且优选的杂原子官能团为卤代甲酰基、羟基、醛、胺、偶氮、羧基、氰基、硫氰酸盐、羰基、卤素、过氧羟基、亚胺、醛亚胺、异氰化物、异氰酸酯、硝酸盐、腈、亚硝酸盐、硝基、亚硝基、磷酸盐、膦酰基、硫化物、磺酰基、磺基和巯基。
除非另外说明，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指直链或支链或者环状烃基，或其组合，其为完全饱和的具有指定碳原子数(即C1-C8指1至8个碳)。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及如正戊基、正己基、正庚基、正辛基等同系物和异构体。
术语“烯基”本身或作为另一取代基的一部分，是指直链或支链或环状烃基或其组合，其可以是单不饱和或多不饱和的，具有指定的碳原子数(即C2-C8指2至8个碳)和一个或多个双键。烯基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)及其高级同系物和异构体。
术语“炔基”本身或作为另一取代基的一部分，是指直链或支链烃基或其组合，其可以是单不饱和或多不饱和的，具有指定的碳原子数(即C2-C8指2至8个碳)和一个或多个三键。炔基的实例包括乙炔基、1-和3-丙炔基、3-丁炔基及其高级同系物和异构体。
术语“亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自烷基的二价基团，例如以-CH2-CH2-CH2-CH2-实例。通常，烷基(或亚烷基)基团将具有1至24个碳原子，在本发明中优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”为较短链的烷基或亚烷基，通常具有8个或更少的碳原子。
术语“烷氧基”，“烷基氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)以其常规含义使用，并且分别指的是通过氧原子、氨基或硫原子与分子剩余部分连接的那些烷基。
除非另外说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合是指稳定的直链或支链或环状烃基或其组合，由确定数目的碳原子和一至三个选自氧、氮、磷、硅和硫的杂原子组成，其中氮、硫和磷原子可任选地被氧化，且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子氧、氮、磷和硫可置于杂烷基的任何内部位置。杂原子硅可置于杂烷基的任何位置，包括烷基与分子剩余部分连接的位置。实例包括-CH2-CH2-O-CH3，-CH2-CH2-NH-CH3，-CH2-CH2-N(CH3)-CH3，-CH2-S-CH2-CH3，-CH2-CH2，-S(O)-CH3，-CH2-CH2-S(O)2-CH3，-CH＝CH-O-CH3，-Si(CH3)3，-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。
类似地，术语“杂亚烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团，例如以-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-为实例。对于杂亚烷基，杂原子也可以占据链末端的任一个或两个(例如亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。此外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，没有暗示连接基团的取向。
除非另外说明，术语“环烷基”和“杂环烷基”自身或与其它术语组合，分别表示“烷基”和“杂烷基”的环状形式。相应地，环烷基具有指定的碳原子数(即C3-C8表示3至8个碳)，并且还可以具有一个或两个双键。杂环烷基由指定的碳原子数和选自氧，氮，硅和硫的一至三个杂原子组成，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，且氮杂原子可任选地被季铵化。另外，对于杂环烷基，杂原子可以占据杂环与分子的剩余部分连接的位置。环烷基的实例包括环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。
除非另有说明，术语“卤代”和“卤素”本身或作为另一取代基的一部分，是指氟，氯，溴或碘原子。另外，术语例如“卤代烷基”是指包括被一个到(2m'+1)的数目范围内的相同或不同的卤素原子取代的烷基，其中m'是烷基中碳原子的总数。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”是指包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。因此，术语“卤代烷基”包括单卤代烷基(被一个卤素原子取代的烷基)和多卤代烷基(被2至(2m'+1)个卤素原子取代的烷基，其中m'为烷基中碳原子的总数)。除非另外说明，术语“全卤代烷基”是指被(2m'+1)个卤素原子取代的烷基，其中m'是烷基中的碳原子的总数。例如术语“全卤代(C1-C4)烷基”是指包括三氟甲基、五氯乙基、1,1,1-三氟-2-溴-2-氯乙基等。
术语“酰基”是指通过除去酸的羟基部分衍生自有机酸的那些基团。相应地，酰基是指包括如乙酰基、丙酰基、丁酰基、癸酰基、新戊酰基、苯甲酰基等。
除非另外说明，术语“芳基”是指多不饱和的，通常为芳香族的烃取代基，其可以是稠合在一起或共价连接的单环或多环(至多三个环)。芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基和1,2,3,4-四氢萘。
术语“杂芳基”是指含有0至4个选自氮，氧和硫的杂原子的芳基(或环)，其中氮和硫原子任选地被氧化，且氮杂原子任选地被季铵化。杂芳基可以通过杂原子连接到分子的剩余部分。杂芳基的非限制性实例包括1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。
为简便起见，当与其它术语(例如芳氧基芳基硫氧基芳基烷基)组合使用时，术语“芳基”包括如上定义的芳环和杂芳基环。因此，术语“芳基烷基”是指包括其中芳基连接至烷基的那些基团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，所述烷基包括其碳原子(例如亚甲基基团)被例如氧原子替代的烷基基团(如苯氧基甲基、2-吡啶基氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
上述术语(如“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)中的每一个是指包含所示基团的取代和未取代两种形式。每种类型的基团的优选取代基提供如下。
烷基和杂烷基(以及被称为亚烷基、烯基、杂亚烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自以下的各种基团：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R"、-SR'、卤素、-SiR'R"R'"、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR'-C(O)NR"R'"、-NR'-SO2NR'"、-NR"CO2R'、-NH-C(NH2)＝NH、-NR'C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR'、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R"、-NR"SO2R、-CN和-NO2，数量范围从0至3，那些具有0、1或2个取代基的基团是特别优选的。R'、R"和R'"每个独立地指氢、未取代的(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基、被一至三个卤素取代的芳基、未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基-(C1-C4)烷基基团。当R'和R"连接到相同的氮原子时，它们可以与氮原子组合形成5-，6-或7-元环。例如，-NR'R"是指包括1-吡咯烷基和4-吗啉基。通常，烷基或杂烷基具有0至3个取代基，在本发明中优选具有两个或更少取代基的那些基团。更优选地，烷基或杂烷基将是未取代的或单取代的。最优选地，烷基或杂烷基是未取代的。从上述取代基的讨论中，本领域技术人员将理解术语“烷基”意指包括例如三卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)的基团。
烷基和杂烷基的优选取代基选自：-OR'、＝O、-NR'R"、-SR'、卤素、-SiR'R"R'"、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"CO2R'、-NR'-SO2NR"R'"、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R"、-NR"SO2R、-CN和-NO2，其中R'和R"如上面所定义的。进一步优选的取代基选自：-OR'、＝O、-NR'R"、卤素、-OC(O)R'、-CO2R'、-CONR'R"、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"CO2R'、-NR'-SO2NR"R'"、-SO2R'、-SO2NR'R"、-NR"SO2R、-CN和-NO2。
类似地，芳基和杂芳基的取代基是不同的，并且选自：卤素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R"、-C(O)R'、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-NR"CO2R'、-NR'-C(O)NR"R'"、-NR'-SO2NR"R'"、-NH-C(NH2)＝NH、-NR'C(NH2)＝NH、-NH-C(NH2)＝NR'、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R"、-NR"SO2R、-N3、-CH(Ph)2，全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，数量范围为0至芳族环系统上的开放化合价的总数；并且其中R'，R"和R'"独立地选自氢、(C1-C8)烷基和杂烷基、未取代的芳基和杂芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。当芳基是1,2,3,4-四氢萘时，它可以被取代或未取代的(C3-C7)螺环烷基取代。(C3-C7)螺环烷基可以以本文对“环烷基”所定义的相同方式取代。通常，芳基或杂芳基具有0至3个取代基，在本发明中优选具有两个或更少取代基的那些基团。在本发明的一个实施方案中，芳基或杂芳基是未取代的或单取代的。在另一个实施方案中，芳基或杂芳基将是未取代的。
芳基和杂芳基的优选取代基选自：卤素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-SR'、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R"、-C(O)R'、-OC(O)NR'R"、-NR"C(O)R'、-S(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R"、-NR"SO2R、-N3、-CH(Ph)2、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基，其中R'和R"如上所定义。进一步优选的取代基选自：卤素、-OR'、-OC(O)R'、-NR'R"、-R'、-CN、-NO2、-CO2R'、-CONR'R"、-NR"C(O)R'、-SO2R'、-SO2NR'R"、-NR"SO2R、全氟(C1-C4)烷氧基和全氟(C1-C4)烷基。
本文所用的取代基-CO2H包括其生物电子等排置换；参见例如The Practice ofMedicinal Chemistry；Wermuth，C.G.，Ed.；Academic Press:New York,1996；p.203。
芳环或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-T-C(O)-(CH2)q-U-的取代基替代，其中T和U独立地为-NH-、-O-，-CH2-或单键，且q为0-2的整数。或者，芳环或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基替代，其中A和B独立地为-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，且r为1-3的整数。如此形成的新环的单键之一可任选地被双键代替。或者，芳环或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-(CH2)s-X-(CH2)t-的取代基替代，其中s和t独立地为0至3的整数，并且X为-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。-NR'-和-S(O)2NR'-中的取代基R'选自氢或未取代的(C1-C6)烷基。
本文公开了优选的取代基并在表格、结构，实施例和权利要求中举例说明，并且取代基可以应用于本发明的不同化合物，即任何给定化合物的取代基可以与其它化合物组合使用。
在具体的实施方案中，适用的取代基独立地为取代或未取代的杂原子，取代或未取代的、任选的杂原子C1-C6烷基，取代或未取代的、任选的杂原子C2-C6烯基，取代或未取代的、任选的杂原子C2-C6炔基，或取代或未取代的、任选地杂原子C6-C14芳基，其中每个杂原子独立地为氧、磷，硫或氮。
在更具体的实施方案中，适用的取代基独立地为醛、醛亚胺、烷酰氧基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基、烷基、胺、偶氮、卤素、氨基甲酰基、羰基、甲酰氨基、羧基、氰基、酯、卤代、卤代甲酰基、过氧烃基、羟基、亚胺、异氰化物、异氰酸酯、N-叔丁氧羰基、硝酸盐、腈、亚硝酸盐、硝基、亚硝基、磷酸酯、膦酰基、硫化物、磺酰基、磺基、巯基、硫醇、硫氰基，三氟甲基或三氟甲基醚(OCF3)。
术语“药学上可接受的盐”意指包括用相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，这取决于在本文所述化合物上发现的具体取代基。当本发明的化合物含有相对酸性的官能团时，碱加成盐可以通过使这种化合物的中性形式与足量的所需碱(要么是纯的要么在合适的惰性溶剂中)接触来获得。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵，有机胺或镁盐，或类似的盐。当本发明的化合物含有相对碱性的官能团时，酸加成盐可以通过将这种化合物的中性形式与足量的所需酸(要么是在纯的要么在合适的惰性溶剂中)接触来获得。药学上可接受的酸加成盐的实例包括那些衍生自无机酸的如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸，氢碘酸或亚磷酸等，和衍生自相对无毒的有机酸如乙酸、丙酸、异丁酸、草酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸，甲磺酸等的盐。还包括氨基酸，例如精氨酸等的盐，以及有机酸，如葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的盐。本发明的某些特定化合物同时含有碱性和酸性官能团，其允许化合物转化为碱或酸加成盐。
化合物的中性形式可以通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生成。化合物的母体形式在某些物理特性，例如在极性溶剂中的溶解度方面，不同于各种盐的形式，但是对于本发明的目的而言，这些盐等同于化合物的母体形式。
除了盐形式之外，本发明提供了前药形式的化合物。本文所述的化合物的前药是指在生理条件下经过化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。另外，前药可以在体外环境中通过化学或生物化学方法转化为本发明的化合物。例如，当与合适的酶或化学试剂共同置于透皮贴剂储库中时，前药可被缓慢转化为本发明的化合物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可能比母体药物更容易施用。例如，它们可能比母体药物更具口服生物利用度。前药在药物组合物中也可能有比母体药物改善的溶解性。本领域已知各种各样的前药衍生物，例如依赖于水解裂解或氧化活化的那些前药。前药的一个非限制性实例是本发明中的一个化合物作为酯(“前药”)给药，但随后代谢水解成羧酸，即活性形式。另外的实例包括本发明化合物的肽基衍生物。
本发明的某些化合物可以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在，包括水合物形式。通常，溶剂化形式等同于非溶剂化形式，并且包括在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。通常，所有物理形式对于本发明考虑的用途是等效的，并且包含在本发明的范围内。
一些题述化合物具有不对称碳原子(光学中心)或双键；外消旋体、非对映异构体，几何异构体和特别指定或描述的手性是优选的，并且在许多情况下对于最佳活性是关键的；但所有这些异构体都旨在包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以在构成这种化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素放射性标记，例如氚(3H)，碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都旨在包括在本发明的范围内。
术语“治疗有效量”是指将在一定程度上引起组织、系统、动物或人的生物或医学反应的题述化合物的量，这正是研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻求的，例如当施用时，足以预防所治疗的病症或障碍的一种或多种症状的发展或在一定程度上减轻所治疗的病症或障碍的一种或多种症状。治疗有效量会根据化合物、疾病及其严重程度，以及待治疗的哺乳动物的年龄、体重等的不同而变化。
本发明还提供了包含题述化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，特别是包含单位剂量的题述化合物的组合物，尤其是该组合物与描述组合物用于治疗适用疾病或病症(本文中)的说明书共包装。
施用的组合物可以是散装液体溶液或悬浮液或散装粉末的形式。然而，更普遍地，组合物以单位剂型呈现以促进精确给药。术语“单位剂型”是指适合作为人类受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理上不连续的单位，每个单位含有计算产生所需治疗效果的预定量的活性物质，并与合适的药物辅料结合。典型的单位剂型包括液体组合物的预先填充的、预先测量的安瓿或注射器，或在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊、锭剂等。在这样的组合物中，化合物通常是次要组分(约从0.1％至50％重量，或优选地约为从1％至40％重量)，其余是各种载体和加工助剂，有助于形成所需剂量。
合适的赋形剂或载体和用于制备可施用组合物的方法是本领域技术人员已知或显而易见的，并且在诸如Remington's Pharmaceutical Science，Mack Publishing Co，NJ(1991)的出版物中有更详细地描述。此外，该化合物与本文所述的或本领域已知的其它治疗剂、特别是其它抗糖尿病或抗肥胖剂，联合用药时可有利地使用。因此，组合物可以单独、联合或组合施用于单一剂量单位。
施用量取决于化合物剂型，施用途径等，并且通常在常规试验中凭经验确定，并且根据靶标、宿主和施用途径等将必然发生变化。通常，根据具体应用，单位剂量制剂中活性化合物的量可以从约1，3，10或30到约30，100，300或1000mg变化或调节。在一个具体实施方案中，单位剂型包装在适于顺序使用的多包装中，例如泡罩包装，包括至少6，9或12个单位剂型的片材。所用的实际剂量可以根据患者的需要和所治疗的病症的严重程度而变化。对于特定情况的适当剂量的确定在本领域的技术范围内。通常，用小于化合物最佳剂量的较小剂量开始治疗。此后，剂量增加少量，直到达到在这种情况下的最佳效果。为了方便起见，如果需要，总日剂量可以分开并在当天内分批给药。
化合物可以通过多种方法施用，包括但不限于胃肠外、体表、口服或局部施用，例如通过气雾剂或经皮，用于预防和/或治疗性处理。此外，根据熟练临床医生的知识，治疗方案(例如，给药的剂量和次数)可以视所观察到的给予的治疗剂对患者的作用及所观察到的疾病与所施用的治疗剂的反应而变化。
在用于治疗患者的治疗有效方案的过程中，可以以治疗有效剂量和总量施用本发明的治疗剂。对于更有效的化合物，每千克患者的微克(μg)量可能是足够的，例如在约1，10或100ug/kg至约0.01，0.1，1，10或100mg/kg的患者体重范围内，尽管最佳剂量是化合物特定的，并且通常每种化合物是根据经验确定的。
一般来说，临床试验中的常规实验将确定最佳治疗效果的具体范围，对于每种治疗剂，每种给药方案，并且对特定患者的给药也将根据患者状况和对初始剂量的反应被调整到有效和安全的范围内。然而，最终给药方案将根据主治临床医生的判断，考虑诸如年龄、病人的状况和大小以及化合物效力、所治疗疾病的严重性等因素来调整。例如，化合物的剂量方案可以是以两至四个(优选两个)分开的剂量口服给药，从10毫克至2000毫克/天，优选的是10至1000毫克/天，更优选的是50至600毫克/天。还可以使用间歇治疗(例如，三周内一周或四周内三周)。
应理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且鉴于本领域技术人员会联想到其各种修改或变化，且包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请(包括其中的引用)在此以其全文并入作为参考用于所有目的。
具体实施方式
表A：示例性化合物
表B：示例性化合物：3-氧代-吡喃葡萄糖苷和4-氧代-吡喃葡萄糖苷：
表C：附加示例性化合物
表D：附加示例性化合物
第I部分：合成过程
(2S,3R,4R,5S)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(1)和(2S,3R,4R,5S)-2-(3-(4-乙氧基苄基)苯基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(2)的合成
步骤1：(3R,4S,5S)-3,4-二(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢呋喃-2-醇(1b)在氮气流下，-78℃，向搅拌的5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯基甲烷(0.64g，1.54mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中滴加正丁基锂溶液(0.77mL，2.4M，1.84mmol)同时保持温度低于-70℃。搅拌30分钟后，将内酯1a(500mg，1.54mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加到上述溶液中，将混合物在-78℃下再搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并有机层，干燥并浓缩，所得残余物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:6)，得到0.56g无色油状物内半缩醛1b，收率：55％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.45-7.43(m,1H),7.37-7.24(m,14H),7.10-7.08(m,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.85-6.82(m,1H),6.80-6.73(m,2H),4.67-4.44(m,6H),4.35-4.29(m,2H),4.14-3.93(m,6H),3.67-3.60(m,1H),3.54(dd,J＝3.6,10.4Hz,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：(2S,3S,4S,5S)-3,4-二(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基四氢呋喃(1c)-30℃下，向冷的乳醇1b(0.56g，0.84mmol)的乙腈和1,2-二氯乙烷(1:1,15mL)溶液中加入三乙基硅烷(0.27mL，1.68mmol)和三氟化硼乙醚(0.31mL，1.18mmol)，并搅拌4.5小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物并用二氯甲烷(3×5mL)萃取。合并有机层，干燥并浓缩，所得残余物通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯:石油醚＝1:10)纯化，得到0.38g无色油状物1c，收率：69％。
步骤3：(2S,3R,4R,5S)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(1)和(2S,3R,4R,5S)-2-(3-(4-乙氧基苄基)苯基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(2)将10％钯/碳(38mg)加到化合物1c(0.38g，0.58mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中，将所得悬浮液在氢气气流下室温下搅拌2小时。体系吹入氮气流，滤出钯/碳。将溶液真空浓缩，通过制备型HPLC纯化，得到124mg的1和2，总收率：42％。化合物1：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25-7.22(m,1H),7.12(m,1H),7.05-6.99(m,3H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),4.59(d,J＝6.8Hz,1H),4.33(br,3H),4.16(t,J＝6.0Hz,1H),3.92-3.86(m,6H),3.72-3.59(m,2H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.20,139.21,139.61,131.26,129.69,128.35,124.82,114.41,83.24,83.14,82.30,76.79,63.41,61.70,38.28,14.78；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C20H23ClO5H+]，379.13，测得值379.1。化合物2：1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.12(t,J＝7.6Hz,1H),7.06(s,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,3H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),3.98(t,J＝6.8Hz,1H),3.96(q,J＝6.8Hz,2H),3.81(s,2H),3.74(dd,J＝3.6,11.2Hz,1H),3.65-3.60(m,1H),3.53(dd,J＝6.0,10.8Hz,1H),2.78(d,J＝7.6Hz,2H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,MeOD)δ158.70,143.15,140.59,131.07,130.78,129.32,128.15,127.58,115.37,73.37,73.08,72.73,65.17,64.38,41.94,41.14,15.22。
(2S,3R,4R,5S)-2-(3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(3)的合成
步骤1：(3R,4S,5S)-3,4-二(苄氧基)-5-(苄氧基甲基)-2-(3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基)四氢呋喃-2-醇(3a)按上述将1a转化为1b的方法处理内酯1a(0.5g，1.64mmol)，得到0.79g无色油状物3a，收率：75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(m,2H),7.36-7.24(m,15H),7.15-7.14(m,2H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.77(d,J＝8.4Hz,2H),6.31(s,1H),5.04(s,2H),4.69(s,2H),4.53(s,2H),4.41(s,2H),4.33(s,2H),4.32(s,1H),3.98-3.92(m,5H),3.71-3.68(m,1H),3.59-3.56(m,1H),2.20(s,3H),1.38(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：(2S,3S,4S,5S)-3,4-二(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-5-(3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基)四氢呋喃(3b)如上所述1b还原成1c的方法，处理乳醇3a(0.79g，1.19mmol)，得到0.62g无色油状物3b，收率：91％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.11(m,18H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),4.61-4.57(m,2H),4.54-4.52(m,2H),4.42-4.34(m,3H),4.19(t,J＝4.4Hz,1H),4.14-4.11(m,1H),4.06-4.01(m,1H),3.99-3.93(m,2H),3.90(s,2H),3.66(dd,J＝2.0,5.6Hz,1H),2.21(s,3H),1.38(t,J＝6.8Hz,3H)。
步骤3：(2S,3R,4R,5S)-2-(3-(4-乙氧基苄基)-4-甲基苯基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3,4-二醇(3)如上所述1c脱保护为1的方法处理3b(0.62g，0.99mmol)，得到0.16g白色浆状物3，收率：46％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.07-7.02(m,3H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(d,J＝8.0Hz,2H),4.65(m,1H),4.19(m,3H),4.04(m,1H),3.96(m,1H),3.92(q,J＝6.8Hz,2H),3.81(s,2H),3.73-3.66(m,2H),2.11(s,3H),1.32(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.01,139.51,137.25,136.54,132.02,130.59,129.42,127.56,123.84,114.30,83.85,83.32,83.29,82.34,63.33,61.91,38.63,19.35,14.82；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C21H26O5NH4 +]，376.21，测得值376.10。
(2R,4R,5R,6S)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-4,5-二羟基-2-(羟甲基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(4)的合成
步骤1：(4aR,6S,7R,8R,8aS)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-苯基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二氧杂环己烯-7,8-二醇(4a)向达格列净24(1.05g，2.57mmol)，苯甲醛二甲基缩醛(0.58mL，3.86mmol)和催化量的对甲苯磺酸(49mg，0.26mmol)的混合物中加入无水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)，在氮气氛围下100℃搅拌过夜。浓缩溶剂并通过快速柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:5～1:1)纯化，得到1.21g白色固体4a，收率：95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.51(m,2H),7.37-7.35(m,4H),7.21-7.17(m,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),5.51(s,1H),4.32-4.29(m,1H),4.13-3.96(m,5H),3.76-3.68(m,2H),3.55-3.43(m,3H),1.40(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.88,157.40,139.00,137.17,137.13,134.11,131.14,130.40,129.85,129.56,129.23,128.33,126.49,126.39,114.48,101.76,81.77,80.92,75.46,74.77,70.69,68.77,63.37,38.42,14.89；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C28H29ClO6H+]，497.17，测得值497.4。
步骤2：(4aR,6S,7S,8R,8aR)-7,8-二(苯氧基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-苯基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英(4b)在0℃下，向氢化钠(48mg，1.19mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)悬浮液加入4a(0.27g，0.54mmol)，搅拌30分钟后，将溴化苄(0.20g，0.14mL)加入到上述混合物，继续反应2小时，然后加入饱和氯化铵(5mL)水溶液淬灭。浓缩，溶解于乙酸乙酯(10mL)中，分离有机层，并将水层用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有机相，干燥并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:5～1:1)纯化残余物，得到0.27g白色固体4b，收率：73％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.57(m,2H),7.47-7.40(m,6H),7.37-7.32(m,3H),7.30-7.24(m,5H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(dd,J＝1.6,7.2Hz,2H),6.83-6.81(m,2H),5.68(s,1H),5.07(d,J＝11.2Hz,1H),4.89(d,J＝11.2Hz,1H),4.58(d,J＝10.8Hz,1H),4.43(q,J＝5.2Hz,1H),4.34(d,J＝9.2Hz,1H),4.14(d,J＝15.6Hz,1H),4.04-3.94(m,5H),3.88-3.80(m,2H),3.62(q,J＝4.8Hz,1H),3.59-3.54(m,1H),1.43(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.47,139.14,138.53,137.61,137.57,137.43,134.18,131.14,130.52,129.85,129.64,129.00,128.43,128.31,128.26,128.11,128.08,127.76,127.71,126.62,126.05,114.53,101.17,83.25,82.84,82.37,81.83,75.35,75.23,70.80,68.95,63.36,38.37,14.95；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C42H41ClO6H+]，677.27，测得值677.60。
步骤3：(2R,3R,4S,5S,6S)-4,5-二(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3-醇(4c)在0℃下，将三氟醋酸(0.15mL，1.92mmol)滴加到4b(0.26g，0.38mmol)和三乙胺(0.3mL，1.92mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。加完后，将反应升至室温搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过快速柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:15～1:5)得到0.22g浅黄色油状物4c，收率：85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.4-7.41(m,3H),7.39-7.34(m,8H),7.29-7.26(m,5H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),7.00-6.96(m,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),5.00-4.96(m,2H),4.90(d,J＝11.2Hz,1H),4.67-4.58(m,1H),4.47(t,J＝10.8Hz,1H),4.27-4.23(m,1H),4.20-4.12(m,1H),4.04-3.98(m,3H),3.95-3.78(m,4H),3.76-3.59(m,2H),3.52-3.45(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C42H43ClO6NH4 +]，696.31，测得值696.67。
步骤4：(2R,4R,5S,6S)-4,5-二(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(4d)在氩气下将化合物4c(0.22g,0.32mmol)，氯铬酸吡啶盐(0.33g，1.52mmol)，乙酸钠(0.21g，1.52mmol)和活化分子筛(0.55g)的混合物置于避光保护的烧瓶中，然后加入无水二氯甲烷(20mL)，反应2小时后，反应液用二氯甲烷稀释，加入硅胶，将混合物蒸发至干。所得残余物通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:10～1:5)纯化，得到0.2g无色浆状物4d(约60％HPLC纯度)。
步骤5：(2R,4R,5R,6S)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-4,5-二羟基-2-(羟甲基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(4)向4d(0.2g，约60％HPLC纯度)，1,2-二氯苯(0.22g，1.48mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液中加入钯/碳(10wt％；20mg)，此混合物在氢气氛围下室温搅拌3小时。反应混合物用硅藻土过滤，滤液浓缩，得到残余物，将其通过制备薄层色谱法(甲醇：二氯甲烷＝1:15)纯化，得到4mg白色固体4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),4.48(d,J＝9.6Hz,1H),4.26(d,J＝9.6Hz,1H),4.18(d,J＝9.6Hz,1H),4.11-3.98(m,5H),3.91(dd,J＝4.4,12.4Hz,1H),3.52-3.48(m,1H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C21H23ClO6NH4 +]，424.15，测得值424.33。
(2S,3S,5R,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(5)的合成
将达格列净24(1.8g，4.40mmol)溶于乙腈/水(30mL，10:1)中。然后加入催化剂A(B或C)(230mg，5mol％)，此混合物在室温下搅拌2天。LC-MS显示反应完成后旋干溶剂，所得残余物通过快速柱色谱法(硅胶，甲醇/二氯甲烷＝1:100～1:50)纯化，得到0.92g白色固体5，收率：51％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),4.48(d,J＝9.6Hz,1H),4.26(d,J＝9.6Hz,1H),4.19(d,J＝9.6Hz,1H),4.15-4.09(m,1H),4.07-3.97(m,4H),3.92(dd,J＝4.4,12.4Hz,1H),3.51-3.47(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ207.41,157.46,156.90,139.37,136.11,134.77,130.96,129.86,129.76,129.70,125.93,115.73,114.47,84.29,83.18,77.05,72.73,63.39,62.50,38.36,14.84；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C21H23ClO6NH4 +]，424.15，测得值424.6。
(2S,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-4,5-二羟基-6-甲基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(6)的合成
步骤1：((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(6a)在0℃下，向充分搅拌的达格列净24(0.54g，1.32mmol)的无水吡啶(10mL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(0.63g，3.3mmol)。将所得体系再搅拌2小时。反应用水淬灭，在真空下浓缩吡啶。将所得残余物溶于乙酸乙酯(15mL)和1N盐酸(5mL)中，分离有机层，水层用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:1至纯乙酸乙酯)纯化，得到0.65g无色油状物6a，收率：88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.68(m,2H),7.31-7.26(m,2H),7.22-7.17(m,3H),7.13(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.06-7.04(m,2H),6.78-6.75(m,2H),4.36(dd,J＝4.4,11.2Hz,1H),4.21(d,J＝9.6Hz,1H),4.04-3.99(m,2H),3.96-3.91(m,3H),3.65(t,J＝9.2Hz,1H),3.58(t,J＝9.2Hz,1H),3.52-3.49(m,1H),3.38(t,J＝9.2Hz,1H),3.20(br,3H),2.37(s,3H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C28H31ClO8SNH4 +]，580.18，测得值580.4。
步骤2：(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(6b)在0℃下，向搅拌的6a(0.33g，0.59mmol)无水四氢呋喃(15mL)溶液中逐滴加入四氢铝锂(89mg，2.36mmol)。搅拌30分钟后，将整个系统加热至65℃再搅拌2小时。然后将反应冷却至0℃，加入1N盐酸淬灭反应，分离有机层，水层用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并有机层，真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:1至纯乙酸乙酯)纯化残余物，得到190mg无色油状物6b，收率：83％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(s,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),4.29(br,3H),4.05-3.90(m,5H),3.44(m,1H),3.34-3.27(m,2H),3.11(t,J＝8.0Hz,1H),1.35(t,J＝6.8Hz,3H),1.25(d,J＝5.6Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.31,139.01,137.23,134.06,131.09,130.34,129.69,129.63,126.68,114.43,80.92,77.92,75.77,75.60,75.12,63.32,38.37,17.92,14.79；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C21H25ClO5NH4 +]，410.17，测得值410.13。
步骤3：(4aR,5R,7S,8S,8aR)-7-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二甲氧基-2,3,5-三甲基六氢-2H-吡喃并[4,3-b][1,4]二氧杂环己烯-8-醇(6c)和(4aS,5S,7R,8R,8aS)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二甲氧基-2,3,7-三甲基六氢-2H-吡喃并[4,3-b][1,4]二氧杂环己烯-8-醇(7a)将含有6b(0.38g，0.97mmol)，2,3-丁二酮(0.42g，4.85mmol，0.42mL)，原甲酸三甲酯(0.41g，3.88mmol)和10-樟脑磺酸(0.12g，0.49mmol))的20mL甲醇溶液加热回流过夜。冷却的反应混合物用三乙胺中和，并在减压下浓缩。残余物通过快速柱色谱(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:10～1:5)纯化，得到0.19g的6c和0.21g的7a。收率：82％。6c：黄色油，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.21-7.19(m,2H),7.11-7.07(m,2H),6.82-6.79(m,2H),4.14-4.09(m,2H),4.06-3.95(m,4H),3.76(t,J＝9.6Hz,1H),3.67-3.62(m,2H),3.39(t,J＝9.6Hz,1H),3.29(s,6H),1.39(t,J＝6.8Hz,3H),1.33(s,3H),1.29-1.28(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.37,137.34,134.16,131.20,130.26,129.83,129.70,126.54,114.45,99.59,81.58,74.11,73.86,72.67,71.22,63.36,47.98,47.83,38.41,17.71,17.67,16.99,14.87；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C27H35ClO7NH4 +]，524.24，测得值524.19。7a：白色糖浆，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.22-7.20(m,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.79-6.76(m,2H),4.32(d,J＝9.6Hz,1H),4.02-3.96(m,4H),3.75(t,J＝9.6Hz,1H),3.55-3.42(m,3H),3.31(s,3H),2.65(s,3H),1.40-1.34(m,6H),1.29(s,3H),1.14(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.26,138.53,137.16,133.41,131.48,129.76,129.64,129.12,125.98,114.29,99.59,99.50,78.22,76.13,74.29,72.94,71.13,63.28,47.85,47.43,38.18,17.86,17.55,17.44,14.79；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C27H35ClO7Na+]，529.20，测得值529.31。
步骤4：(4aR,5R,7S,8aS)-7-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二甲氧基-2,3,5-三甲基四氢-2H-吡喃并[4,3-b][1,4]二恶英-8(3H)-酮(6d)在氩气流下将化合物6c(0.19g，0.38mmol)，氯铬酸吡啶盐(0.33g，1.52mmol)，乙酸钠(0.21g，1.52mmol)和活化分子筛(0.55g)的混合物置于避光保护的烧瓶中，加入无水二氯甲烷(20mL)。反应2小时后，将反应混合物用二氯甲烷稀释，加入硅胶，将混合物蒸发至干。通过快速柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:10～1:5)纯化所得残余物，得到0.16g无色油状物6d，收率：84％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.09-7.01(m,4H),6.82-6.79(m,2H),4.80(s,1H),4.62(d,J＝10.8Hz,1H),4.04-3.97(m,5H),3.74(t,J＝9.6Hz,1H),3.29,3.27(s,6H),1.40-1.34(m,12H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ197.53,157.33,156.93,138.71,134.43,132.78,131.07,130.89,129.91,129.43,127.30,114.40,100.53,99.59,73.73,75.32,74.32,73.75,63.33,48.49,47.85,38.35,17.61,17.45,16.79,14.85；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C27H33ClO7NH4 +]，522.23，测得值522.22。
步骤5：(2S,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-4,5-二羟基-6-甲基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(6)向含有6d(0.16g，0.32mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入10:1的三氟醋酸-水(4.4mL)，将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后通过向上述反应中加水分离有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液中和过量的三氟醋酸。浓缩有机相，并通过快速柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:1至纯乙酸乙酯)纯化，得到90mg白色固体6，收率：72％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.09-7.06(m,3H),7.00(d,J＝2.0Hz,1H),6.83-6.81(m,2H),4.87(s,1H),4.32(d,J＝9.2Hz,1H),4.05-4.01(m,4H),3.92(m,1H),3.54(t,J＝9.6Hz,1H),2.90(br,2H),1.45-1.38(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ202.17,157.43,139.01,139.01,134.68,132.29,130.98,130.41,129.91,129.56,126.86,114.46,82.04,80.21,79.87,75.69,63.39,38.34,17.55,14.87；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C21H23ClO5NH4 +]，408.16，测得值408.24。
(2R,4R,5R,6S)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-4,5-二羟基-2-甲基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(7)的合成
步骤1：(4aS,5S,7R,8aR)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2,3-二甲氧基-2,3,7-三甲基四氢-2H-吡喃并[4,3-b][1,4]二恶英-8(3H)-酮(7b)用如上所述6c氧化成6d的方法处理7a(0.33g,0.65mmol)，通过快速柱色谱纯化产物得到0.28g白色浆状物7b，收率：85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.23-7.21(m,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),4.66(d,J＝9.6Hz,1H),4.62(d,J＝10.4Hz,1H),4.13-4.08(m,1H),4.02-3.93(m,4H),3.80(t,J＝10.0Hz,1H),3.26(s,3H),2.60(s,3H),1.38-1.31(m,9H),1.12(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ198.83,156.95,138.46,135.60,133.41,130.84,129.26,129.22,128.87,125.55,113.94,100.09,99.17,78.02,76.43,74.53,73.43,62.85,47.94,47.05,37.75,16.95,14.39,13.58；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C27H33ClO7NH4 +]，522.23，测得值522.30。
步骤2：(2R,4R,5R,6S)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-4,5-二羟基-2-甲基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(7)用如上所述6d脱保护至6的方法处理7b(0.28g，0.55mmol)，用快速柱色谱法纯化产物，得到0.21g白色固体7，收率100％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.21(m,2H),7.11-7.10(m,1H),7.09-7.08(m,1H),6.84-6.82(m,1H),6.81-6.80(m,1H),4.52(d,J＝9.2Hz,1H),4.33(d,J＝9.2Hz,1H),4.21(q,J＝6.4Hz,1H),4.11-4.07(m,1H),4.03(q,J＝6.8Hz,2H),3.70(t,J＝9.2Hz,1H),1.41-1.37(m,6H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ203.54,157.74,139.42,135.89,134.56,131.05,130.03,129.85,129.81,126.23,114.50,80.63,79.38,79.20,63.40,38.37,14.87,13.97；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C21H23ClO5NH4 +]，408.16，测得值408.4。
(2R,4R,5R,6S)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-4,5-二羟基-2-(甲氧基甲基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(8)的合成
步骤1：(2R,3R,4S,5S,6S)-4,5-二(苄氧基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3-醇(8a)4b(0.27g，0.40mmol)溶于80％醋酸和二氯甲烷(5:1，6mL)的混合物中，将其在室温下搅拌过夜。浓缩溶剂并用乙酸乙酯(10mL)溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)洗涤。水层用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并有机相，干燥并浓缩。残余物通过快速柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:3)纯化，得到0.25g白色固体8a，收率：100％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.34(m,6H),7.25-7.21(m,5H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.94-6.92(m,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),4.96(d,J＝11.6Hz,1H),4.82(d,J＝11.6Hz,1H),4.39(d,J＝10.4Hz,1H),4.20(d,J＝9.2Hz,1H),4.10-4.06(m,1H),3.99-3.94(m,3H),3.87-3.82(m,2H),3.78(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.67(t,J＝9.2Hz,1H),3.62-3.58(m,1H),3.44-3.39(m,2H),3.17(br,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.28,138.98,138.38,137.63,137.36,133.93,131.02,130.82,130.38,129.67,129.48,128.72,128.48,128.14,127.84,127.79,127.76,127.58,126.45,114.38,85.89,83.58,80.91,79.30,75.26,74.63,70.76,63.22,62.50,38.17,14.76；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C35H37ClO6NH4 +]，606.26，测得值606.5。
步骤2：((2R,3R,4S,5S,6S)-4,5-二(苄氧基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-3-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基-4-甲基苯磺酸酯(8b)在0℃下，向充分搅拌的8a(0.31g，0.53mmol)的无水吡啶(5mL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(0.63g，3.3mmol)。将所得体系再搅拌2小时。反应用水淬灭，真空下浓缩吡啶。将所得残余物溶于乙酸乙酯(10mL)和1N盐酸(5mL)中，分离有机层，水层用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并有机相并浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1:5)纯化，得到0.33g无色油状物8b，收率：85％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.37-7.29(m,6H),7.25-7.21(m,5H),7.16-7.14(m,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),6.93-6.90(m,2H),6.77(d,J＝8.8Hz,2H),4.93(d,J＝11.6Hz,1H),4.74(d,J＝11.6Hz,1H),4.34-4.26(m,3H),4.11-4.05(m,2H),3.99-3.93(m,3H),3.81(d,J＝10.4Hz,1H),3.65(t,J＝9.2Hz,1H),3.55-3.46(m,2H),3.36(t,J＝9.2Hz,1H),2.39(s,3H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.35,144.71,138.99,138.33,137.35,137.29,133.94,132.77,131.09,130.37,129.72,129.70,129.48,128.61,128.24,127.96,127.88,127.81,127.71,126.40,114.43,85.60,83.50,80.90,77.10,75.33,74.75,69.63,68.95,63.29,38.26,21.59,14.84；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C42H43ClO8NH4 +]，760.27，测得值760.8。
步骤3：(2R,3R,4S,5S,6S)-4,5-二(苄氧基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-(甲氧基甲基)四氢-2H-吡喃-3-醇(8c)将甲醇钠(28mg，0.51mmol)加到8b(0.13g，0.17mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和甲醇(0.26mL)的混合溶液中，将其在85℃加热3小时。冷却至室温并加水淬灭上述反应，用乙酸乙酯萃取有机层，然后用1N盐酸水溶液洗涤，干燥并浓缩，粗产物通过快速柱色谱法纯化(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝1：10至1：4至1：1)，得到47mg无色油状物8c，收率：46％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.30(m,6H),7.27-7.21(m,5H),7.08-7.04(m,2H),6.95-6.93(m,2H),6.79-6.76(m,2H),4.96(d,J＝11.6Hz,1H),4.84(d,J＝11.2Hz,1H),4.40(d,J＝10.4Hz,1H),4.20(d,J＝9.6Hz,1H),4.11-4.07(m,1H),4.02-3.95(m,3H),3.86(d,J＝10.8Hz,1H),3.73-3.66(m,3H),3.64-3.59(m,1H),3.55-3.51(m,1H),3.45(t,J＝9.2Hz,1H),3.39(s,3H),2.71(br,1H),1.41(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.32,138.89,138.57,137.79,137.48,133.84,131.14,130.41,129.75,129.44,128.53,128.19,127.95,127.82,127.63,126.58,114.39,85.98,83.56,81.11,78.19,75.26,74.73,72.91,71.93,63.28,59.60,38.23,14.83；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C36H39ClO6NH4 +]，620.28，测得值620.8。
步骤4：(2R,4R,5S,6S)-4,5-二(苄氧基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-2-(甲氧基甲基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(8d)如上述6c氧化成6d的方法处理8c(47mg，0.78mmol)，得到13mg无色油状物8d，收率：28％。LC-MS(ESI)m/z：计算值[C36H37ClO6NH4 +]，618.26，测得值618.7。
步骤5：(2R,4R,5R,6S)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-4,5-二羟基-2-(甲氧基甲基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(8)将10％钯/碳(3mg)加入到8d(13mg，0.022mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中。所得悬浮液在氢气氛围下室温下搅拌2小时。体系吹入氮气，滤出钯/碳。将溶液真空浓缩，通过快速柱色谱法纯化，得到3mg无色油状物8，收率：33％。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ202.03,167.70,157.46,139.309,135.61,134.58,132.30,131.00,130.89,130.04,129.87,129.80,129.76,129.68,128.82,126.30,114.49,80.65,79.75,79.26,69.77,65.56,63.38,59.68,38.36,14.87；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C22H25ClO6NH4 +]，438.17，测得值438.6。
((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(9)的合成
在氮气流下，在-40至-30℃，向达格列净24(204.4mg，0.5mmol)的无水吡啶(3mL)溶液中滴加乙酰氯(43μL，0.6mmol)。反应混合物在该温度下搅拌4小时。旋干有机溶剂后，残余物通过色谱法(200-300目硅胶，用甲醇/二氯甲烷＝1:50-1:30洗脱)纯化，得到白色固体9(74mg，33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.33(m,1H),7.18-7.15(m,2H),7.06(d,J＝7.6Hz,2H),6.79(d,J＝7.6Hz,2H),4.32-4.27(m,2H),4.04-4.02(m,2H),3.98-3.94(m,2H),3.61-3.55(m,2H),3.46-3.35(m,3H),2.03(s,3H),1.36(t,J＝6.4Hz,3H)；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C23H27ClO7H+]，451.15，测得值451.12。
(2S,3S,5R,6R)-2-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(10)的合成
按上述将达格列净氧化成5的方法处理卡格列净25(0.5g，1.12mmol)，得到0.2g白色糖浆10，收率：40％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.43(m,2H),7.27-7.20(m,3H),7.02-6.98(m,3H),6.64(d,J＝3.2Hz,1H),4.45(d,J＝9.6Hz,1H),4.30(d,J＝9.6Hz,1H),4.19(d,J＝9.6Hz,1H),4.13-4.11(m,2H),3.99(d,J＝12.0Hz,1H),3.89-3.85(m,1H),3.47(d,J＝9.2Hz,1H),2.31(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ207.64,163.22,160.77,142.82,141.50,138.33,137.34,135.28,130.74,128.42,127.05,126.97,126.02,125.49,122.63,115.76,115.54,84.69,82.98,77.08,72.70,62.36,34.02,19.22；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C24H23FO5SNH4 +]，460.16，测得值460.15。
(2R,4R,5R,6S)-6-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-4,5-二羟基-2-甲基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(11)的合成
步骤1：(4aR,6S,7R,8R,8aS)-6-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-苯基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英-7,8-二醇(11a)用上述保护达格列净得到4a的方法处理卡格列净25(4.5g，0.01mol)得到5.0g黄色固体11a，收率：94％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.49(m,2H),7.46-7.43(m,2H),7.38-7.34(m,3H),7.25(s,1H),7.23-7.16(m,2H),7.02-6.97(m,3H),6.65(d,J＝3.6Hz,1H),5.55(s,1H),4.34(dd,J＝4.8,10.4Hz,1H),4.25(d,J＝9.6Hz,1H),4.11(s,2H),3.86(t,J＝8.4Hz,1H),3.74(t,J＝10.0Hz,1H),3.65-3.55(m,3H),3.22(br,2H),2.29(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.63,160.81,143.10,141.47,138.29,137.20,136.91,135.91,130.73,129.16,128.88,128.27,127.11,127.03,126.34,125.98,125.94,122.66,115.79,115.58,101.82,82.40,81.14,75.66,74.89,70.82,68.92,36.48,19.26；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C31H29FO5SH+]，533.18，测得值533.01。
步骤2：(4aR,6S,7S,8R,8aR)-7,8-二(苄氧基)-6-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-苯基六氢吡喃并[3,2-d][1,3]二恶英(11b)按上述将4a转化为4b的方法处理11a(1.8g，3.38mmol)，得到2.29g白色固体11b，收率：95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝7.6Hz,2H),7.41-7.28(m,10H),7.25-7.17(m,4H),7.00-6.96(m,4H),6.66-6.65(m,1H),5.65(s,1H),5.02(d,J＝11.2Hz,1H),4.85(d,J＝11.2Hz,1H),4.51(d,J＝10.4Hz,1H),4.42-4.36(m,2H),4.20(d,J＝16.0Hz,1H),4.13(d,J＝16.0Hz,1H),4.01-3.92(m,2H),3.88-3.79(m,2H),3.68-3.59(m,2H),2.35(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.25,160.80,143.34,141.48,138.59,138.32,137.83,137.44,136.90,136.60,130.70,129.04,128.92,128.36,128.26,128.18,128.14,128.06,127.66,127.62,127.09,127.01,126.46,126.01,125.87,122.63,115.78,115.56,101.11,83.62,82.79,82.42,75.42,75.21,70.80,69.03,34.20,19.33。
步骤3：(2R,3R,4S,5S,6S)-4,5-二(苄氧基)-6-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-醇(11c)按上述将6d脱保护基成6的方法处理11b(1.36g，1.91mmol)，得到1.13g黄色油状物11c，收率：95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.25(m,10H),7.22-7.16(m,4H),6.98-6.93(m,5H),6.64(d,J＝3.6Hz,1H),4.97(d,J＝11.6Hz,1H),4.72(d,J＝11.6Hz,1H),4.32(d,J＝10.4Hz,1H),4.27(d,J＝8.8Hz,1H),4.18-4.07(m,4H),3.90-3.87(m,2H),3.78(dd,J＝5.6,12.0Hz,1H),3.66(t,J＝8.8Hz,1H),3.59-3.52(m,2H),3.48-3.44(m,1H),2.33(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.24,160.79,143.28,141.48,138.51,138.37,137.63,136.89,136.76,130.68,129.00,128.67,128.24,128.13,127.97,127.84,127.70,127.06,126.98,126.42,125.85,122.60,115.75,115.53,85.90,84.13,81.68,79.16,75.29,74.81,71.03,62.97,34.17,19.31；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C38H37FO5SNH4 +]，642.27，测得值642.11。
步骤4：((2R,3R,4S,5S,6S)-4,5-二(苄氧基)-6-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-3-羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基-4-甲基苯磺酸酯(11d)按上述甲苯磺酰化8a至8b的方法处理11c(1.13g，1.81mmol)，得到1.15g白色浆状物11d，收率：82％。LC-MS(ESI)m/z：计算值[C45H43FO7S2NH4 +]，796.28，测得值796.12。
步骤5：(2R,3R,4S,5S,6S)-4,5-二(苄氧基)-6-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基四氢-2H-吡喃-3-醇(11e)按上述将6a转化为6b的方法处理11d(1.15g，1.48mmol)，得到0.77g白色固体11e，收率：79％。LC-MS(ESI)m/z：计算值[C38H37FO4SH+]，609.25，测得值608.87；[M+NH4+]，626.27，测得值626.20。
步骤6：(2R,4R,5S,6S)-4,5-二(苄氧基)-6-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-2-甲基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(11f)按上述6c氧化成6d的方法处理11e(0.77g，1.26mmol)，得到0.38g黄色油状物11f，收率：49％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46(dd,J＝1.6,7.6Hz,2H),7.41-7.30(m,7H),7.25-7.21(m,4H),7.02-6.97(m,5H),6.68(d,J＝3.2Hz,1H),5.07(d,J＝11.6Hz,1H),4.70(d,J＝11.6Hz,1H),4.60(d,J＝9.6Hz,1H),4.53(d,J＝10.4Hz,1H),4.32(d,J＝9.2Hz,1H),4.17(d,J＝7.6Hz,2H),4.09-4.05(m,2H),3.88(t,J＝9.6Hz,1H),2.38(s,3H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ202.80,163.26,160.81,143.32,141.50,138.40,137.71,137.67,136.90,136.20,130.75,128.86,128.46,128.19,128.14,127.92,127.66,127.11,127.03,126.27,125.95,122.67,115.80,115.58,86.32,85.94,81.65,77.38,75.12,73.94,34.19,19.36,14.12；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C38H35FO4SNH4 +]，624.26，测得值623.99。
步骤7：(2R,4R,5R,6S)-6-(3-((5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)甲基)-4-甲基苯基)-4,5-二羟基-2-甲基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(11)向冷的11f(80mg，0.13mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入五甲基苯(0.15g，0.98mmol)和三氯化硼(1.0M的己烷溶液；0.52mL，0.52mmol)，在-78℃搅拌4小时。在-78℃下加入MeOH淬灭反应混合物，然后升至室温。旋干溶液，所得残余物通过快速柱色谱法纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2至乙酸乙酯：甲醇＝30:1)，得到52mg黄色油状物11，收率：95％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.44(m,2H),7.27-7.19(m,3H),7.03-6.99(m,3H),6.66(d,J＝3.6Hz,1H),4.52(d,J＝9.6Hz,1H),4.29(d,J＝9.2Hz,1H),4.15-4.11(m,3H),3.76(t,J＝9.6Hz,1H),2.32(s,3H),1.37(d,J＝6.4Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ203.86,163.29,160.84,157.05,142.99,141.55,138.45,137.14,135.09,130.84,128.74,127.13,127.05,126.04,125.80,122.28,115.81,115.60,81.26,79.83,79.24,76.70,34.11,19.29,14.02；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C24H23FO4SNa+]，449.12，测得值449.12。
((2R,3R,5S,6S)-6-(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基)-3,5-二羟基-4-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(12)和((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(15)的合成
步骤1：((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(15)按上述将达格列净转化为9的方法处理伊格列净,26(510mg，1.26mmol)，得到230mg白色固体15，收率：41％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.32-7.26(m,4H),7.19-7.15(m,2H),5.24(d,J＝5.6Hz,1H),5.08(d,J＝4.8Hz,1H),4.91(d,J＝5.6Hz,1H),4.39(d,J＝11.2Hz,1H),4.27(s,2H),4.09(d,J＝9.2Hz,1H),4.02(dd,J＝6.8,11.6Hz,1H),3.50-3.47(m,1H),3.31(dd,J＝4.8,8.4Hz,1H),3.23-3.15(m,2H),1.97(s,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.36,160.83(d,JC,F＝242.8Hz),143.67,139.62,138.94,136.51(d,J＝3.4Hz),130.41(d,J＝3.9Hz),128.13(d,J＝7.6Hz),125.67(d,J＝13.0Hz),124.32,123.84,123.06,122.24,121.73,114.87(d,J＝21.8Hz),80.57,77.98,77.79,74.64,70.30,64.24,29.45(d,J＝2.9Hz),20.67。LC-MS(ESI)m/z：计算值[C23H23FO6SH+]447.13，测得值447.2。
步骤2：((2R,3R,5S,6S)-6-(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基)-3,5-二羟基-4-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(12)按上述将达格列净氧化为5的方法处理15(80mg，0.18mmol)，得到10mg 12，收率：13％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.40-7.36(m,1H),7.29-7.21(m,2H),7.15-7.10(m,1H),7.06(s,1H),4.51(dd,J＝2.0,12.0Hz,1H),4.37-4.27(m,4H),4.25(s,2H),3.71-3.67(m,1H),2.01(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C23H21FO6SH+]445.11，测得值445.2。
(2S,3S,5R,6R)-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(13)的合成
在氮气保护下，向含有伊格列净26(0.35g，0.87mmol)和过量分子筛的无水氯仿(20mL)的混合物中加入三丁基氧化锡(0.88mL，1.74mmol)。将混合物加热回流2小时，然后冷却至室温，在0℃搅拌下滴加1M液溴的二氯甲烷(2.7mL)溶液，直到溶液颜色变为浅色(40分钟)。混合物用二氯甲烷萃取，用食盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法(硅胶，乙酸乙酯：甲醇＝20:1)纯化，得到60mg 13，收率：17％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.75-7.70(m,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.28-7.21(m,2H),7.14-7.10(m,1H),7.03(s,1H),4.40(d,J＝10.0Hz,1H),4.26-4.23(m,4H),3.95(dd,J＝2.0,12.0Hz,1H),3.84-3.79(m,1H),3.51-3.47(m,1H)；13C NMR(100MHz,MeOD)δ208.38,163.22(d,JC,F＝244.1Hz),141.43(d,J＝36.3Hz),136.50(d,J＝3.4Hz),131.60(d,J＝4.4Hz),129.20(d,J＝8.5Hz),127.75(d,J＝16.1Hz),126.33(d,J＝14.2Hz),125.21,124.79,123.99,123.64(d,J＝17.2Hz),122.97,122.86,116.22(d,J＝22.2Hz),85.16,84.60,78.68,74.02,62.88,30.71(d,J＝3.1Hz)；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C21H19FO5SNH4 +]，420.13，测得值420.1。
(2S,3S,5R,6R)-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基)-3,5-二羟基-6-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(14)的合成
步骤1：((2R,3S,4R,5R,6S)-6-(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-甲基苯磺酸酯(14a)按上述将达格列净26保护生成6a的方法处理伊格列净,26(1.5g,3.71mmol)，得到1.8g 14a，收率：72％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(t,J＝2.0Hz,1H),7.75(t,J＝2.0Hz,1H),7.73-7.71(m,1H),7.66(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.31-7.26(m,6H),7.24-7.22(m,2H),7.07(t,J＝9.2Hz,1H),7.04(s,1H),4.39(dd,J＝4.0,11.2Hz,1H),4.25-4.22(m,3H),4.10(d,J＝9.6Hz,1H),3.71(t,J＝9.2Hz,1H),3.63(t,J＝8.8Hz,1H),3.57-3.53(m,1H),3.41(t,J＝9.2Hz,1H),2.39(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C28H27FO7S2H+]，559.13，测得值559.1。
步骤2：(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基)-6-甲基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(14b)按上述将6a转化为6b的方法处理14a(1.3g，2.33mmol)，得到0.6g 14b，收率：66％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.74-7.72(m,1H),7.67(dd,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.39(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.26(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),7.23(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),7.11-7.08(m,1H),7.06(s,1H),4.31-4.22(m,2H),4.10(d,J＝9.2Hz,1H),3.43-3.38(m,2H),3.11(t,J＝9.2Hz,1H),1.29(d,J＝6.0Hz,3H)；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C21H21FO4SH+]，389.12，测得值389.3。
步骤3：(2S,3S,5R,6R)-2-(3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-氟苯基)-3,5-二羟基-6-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(14)按上述将达格列净氧化为5的方法处理14b(0.15g，0.39mmol)，得到40mg 14，收率：27％。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.75-7.72(m,1H),7.67-7.65(m,1H),7.46(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),7.28(dt,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.23(dt,J＝1.2,7.2Hz,1H),7.15(dd,J＝8.8,10.0Hz,1H),7.06(s,1H),4.28(m,2H),4.26-4.20(m,2H),4.06(dd,J＝1.2,9.6Hz,1H),3.56-3.50(m,1H),1.45(d,J＝6.0Hz,3H)；13CNMR(100MHz,MeOD)δ207.85,163.19(d,JC,F＝244.0Hz),144.79,141.45(d,J＝35.3Hz),136.68(d,J＝3.5Hz),131.42(d,J＝4.4Hz),129.02(d,J＝8.4Hz),127.79(d,J＝16.1Hz),125.21,124.80,124.01,122.98,122.92,116.24(d,J＝22.4Hz),85.00,80.41,79.32,78.76,30.68(d,J＝3.4Hz),19.37；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C21H19FO4SH+]387.11，测得值387.2。
(2S,3S,5R,6R)-2-(4-氯-3-(苯并二氢吡喃-6-基甲基)苯基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(16)的合成
使用在US 2011/0171159中公开的方法制备16a，按上述将达格列净氧化为5的方法处理16a(0.45g，1.07mmol)，得到0.22g淡黄色固体16，收率：49％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.28(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),6.86(m,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),4.49(dd,J＝1.6,9.6Hz,1H),4.28(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H),4.20(d,J＝9.6Hz,1H),4.16(t,J＝5.2Hz,2H),4.08-3.96(m,3H),3.93(dd,J＝4.8,12.4Hz,1H),3.52-3.48(m,1H),2.74(t,J＝6.4Hz,2H),2.01-1.95(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ207.37,153.39,139.40,136.05,134.78,130.52,130.11,129.78,129.76,127.68,125.84,122.16,116.66,84.31,83.20,77.05,72.72,66.41,62.56,38.36,24.88,22.34；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C22H23ClO6NH4 +]，436.15，测得值436.38
(2R,3R,5S,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-氯-3-(苯并噻唑-6-基甲基)苯基)-4-氧代四氢-2H-吡喃-3,5-二基二乙酸酯(17)的合成
将化合物16(0.1g，0.239mmol)溶解在二氯甲烷(10.0mL)中。加入醋酐(0.24g，2.39mmol)，吡啶(0.19g，2.39mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶(1.5mg 0.012mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。LC-MS表明反应完成后，将水(10mL)加入到反应混合物中，并将有机层与水层分离。水层用二氯甲烷(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，浓缩，得到残余物，通过色谱法(硅胶，乙酸乙酯：石油醚＝5:1至10:1)纯化，得到60mg白色固体17，收率：46％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.12-7.11(m,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(s,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),5.44(d,J＝10.4Hz,1H),5.29(d,J＝10.0Hz,1H),4.54(d,J＝10.0Hz,1H),4.35-4.30(m,2H),4.17-4.14(m,2H),4.14-3.94(m,3H),2.75(t,J＝6.4Hz,2H),2.19(s,3H),2.10(s,3H),2.02-1.97(m,2H),1.94(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ194.73,170.54,168.88,168.55,153.46,139.43,135.00,134.82,130.43,130.10,129.90,129.44,127.67,125.53,122.22,116.72,80.91,77.57,77.17,72.93,66.40,62.54,38.26,24.86,22.31,20.73,20.30,20.06；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C28H29ClO9NH4 +]，562.18，测得值562.47。
(2S,3S,5R,6R)-2-(4-氯-3-(4–((R)-四氢呋喃-3-基氧基)苄基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(18)的合成
方法A：按上述将伊格列净氧化为13的方法处理依帕列净27(0.5g，1.11mmol)，得到0.13g白色固体化合物18，产率：26％。
方法B：将依帕列净27(50mg，0.11mmol)和2,6-二氯-1,4-苯醌(59mg，0.33mmol)悬浮于乙腈/水(2.0mL，10:1)中。然后加入催化剂A(B或C)(5.8mg，5mol％)，将混合物在室温下搅拌1.5小时。LC-MS显示反应完成后，经纯化得到20mg化合物18，收率：45％。
方法C：按上述将达格列净氧化为5的方法处理依帕列净27(50mg，0.11mmol)，得到23mg化合物18，收率：47％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45-7.41(m,1H),7.23-7.12(m,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),4.97-4.94(m,1H),4.27(d,J＝9.2Hz,1H),4.21(d,J＝9.2Hz,1H),4.01-3.99(m,2H),3.88-3.70(m,6H),3.63-3.41(m,2H),2.22-2.13(m,1H),1.96-1.90(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ207.57,155.78,139.02,136.54,134.54,131.58,130.02,129.95,129.75,126.20,115.37,83.92,82.87,77.19,77.11,72.97,72.67,67.16,62.16,38.31,32.87；LC-MS(ESI)m/z：计算值[C23H25ClO7H+]，449.14，测得值449.12。
(2S,3S,5R,6R)-2-(4-氯-3-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)甲基)苯基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(20)使用在US2011/0171159中公开的方法制备20a，按上述达格列净氧化为5的方法处理20a(150mg，0.35mmol)，得到70mg化合物20，白色固体，收率47％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),7.24-7.22(m,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),6.69-6.66(m,2H),4.49(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),4.28(dd,J＝2.0,10.0Hz,1H),4.23(s,4H),4.20(d,J＝9.6Hz,1H),4.06(d,J＝9.6Hz,1H),4.04(d,J＝15.6Hz,1H),3.98(d,J＝15.6Hz,1H),3.94-3.89(m,1H),3.53-3.49(m,1H)；LC-MS(ESI)m/z:计算值[C21H21ClO7NH4 +],438.13,测得值438.18.
(2S,3S,5R,6R)-2-(4-氯-5-(4-乙氧基苄基)-2-甲氧基苯基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(21)使用在EP1845095中公开的方法制备21a，按上述达格列净氧化为5的方法处理21a(150mg,0.34mmol)，得到63mg的化合物21，白色固体，收率：42％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(s,1H),7.09-7.07(m,2H),6.96(s,1H),6.83-6.81(m,2H),4.67(d,J＝9.6Hz,1H),4.48(dd,J＝1.6,9.6Hz,1H),4.44(dd,J＝1.6,9.6Hz,1H),4.03-3.98(m,5H),3.86(dd,J＝4.8,12.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.52-3.48(m,1H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS(ESI)m/z:计算值[C22H25ClO7NH4 +],455.16,测得值455.70.
(2S,3S,5R,6R)-2-(5-(4-甲氧基苄基)-2,4-二甲氧基苯基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(22)使用在EP1845095中公开的方法制备22a，按上述达格列净氧化为5的方法处理22a(150mg,0.35mmol)，得到70mg的化合物22，白色固体，收率：47％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10-7.07(m,3H),6.81-6.77(m,2H),6.48(s,1H),4.66(d,J＝9.6Hz,1H),4.53(dd,J＝2.0,9.6Hz,1H),4.43(dd,J＝2.0,9.6Hz,1H),4.00(q,J＝6.8Hz,2H),3.99(d,J＝9.6Hz,1H),3.87-3.84(m,3H),3.84(s,3H),3.83(s,3H),3.50-3.46(m,1H),1.39(t,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS(ESI)m/z:计算值[C21H21ClO7NH4 +],450.21,测得值450.11.
(2S,3S,5R,6R)-2-(2-乙氧基-5-(4-乙氧基苄基)-4-甲氧基苯基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)-3,6-二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(23)使用在EP1845095中公开的方法制备23a，按上述达格列净氧化为5的方法处理23a(203mg,0.45mmol)，得到65mg的化合物23，白色固体，收率：32％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.08-7.06(m,3H),6.78(m,2H),6.46(s,1H),4.62(d,J＝9.6Hz,1H),4.57(dd,J＝2.0,9.6Hz,1H),4.41(dd,J＝2.0,9.6Hz,1H),4.08(q,J＝6.8Hz,2H),3.97(m,J＝7.2Hz,2H),3.85-3.81(m,4H),3.79(s,3H),3.48-3.43(m,1H),1.38(t,J＝6.8Hz,3H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H)；LC-MS(ESI)m/z:计算值[C21H21ClO7NH4 +],464.23,测得值464.37.
3-氧代吡喃葡糖苷(化合物5)合成路线1的实施例
步骤1：(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(19a)向冷却(0℃)的1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(50.0g，128mmol)和4-甲氧基苯酚(19.1g，154mmol)的干燥二氯甲烷(400mL)溶液中加入三氟化硼乙醚(17.7mL，141mmol)。搅拌16小时后，混合物用二氯甲烷(500mL)稀释并用水(200mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和水(2×200mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到白色固体19a(57.5g，99％)；LC-MS(ESI)：472.77[M+NH4]+。
步骤2：(2R,3S,4S,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(19b)向19a(20.0g，44mmol)的甲醇(200mL)溶液加入甲醇钠的甲醇溶液(1M，17.6mL，17.6mmol)。将反应混合物搅拌2小时，然后加入Dowex 50wx8(100-200，酸性)中和。将混合物过滤并浓缩，得到残余物，用乙酸乙酯(30mL)洗涤，得到白色固体19b(10.9g，87％)；LC-MS(ESI)：309.36[M+Na]+。
步骤3：((2R,3R,4R,5R,6S)-4-乙酰氧基-3,5-二羟基-6-(4-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲基乙酸酯(19c)向19b(20.0g，70mmol)和活性分子筛(5.0g)的无水四氢呋喃(500mL)悬浮液中加入乙酸(12.0mL，210mmol)和三苯基膦(55.0g，210mmol)，并将所得溶液在60℃加热20分钟。在20分钟内将二异丙基偶氮二羧酸(41.3mL，210mmol)滴加至该混合物中，所得溶液回流3小时，然后将溶液冷却至室温并过滤。将滤液浓缩并溶于乙酸乙酯/石油醚(2/3，500mL)中，搅拌，过滤除去三苯基氧磷，将所得滤液再次浓缩并溶解于乙酸乙酯/石油醚(2/3，200mL)中，搅拌，过滤以除去另一部分三苯基氧磷。将滤液浓缩，得到深红色油状物，不需进一步纯化直接用于下一步。
步骤4：(2R,3S,4R,5R,6S)-2-(羟甲基)-6-(4-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(19d)向在最后一步中获得的深红色油状物的甲醇(200mL)溶液中加入甲醇钠的甲醇(1M，30mL，30mmol)溶液。将反应混合物搅拌2小时，然后加入Dowex 50wx8(100-200，酸性)中和。将混合物过滤并浓缩，得到残余物，将其溶于二氯甲烷(300mL)中，搅拌并过滤，得到第一批化合物19d，为白色固体(8.5g)。将滤液浓缩并通过柱色谱(200-300目硅胶，用甲醇/二氯甲烷＝1:30-1:10洗脱)纯化，得到另一批化合物19d，为白色固体(5.8g)，两步的总收率是72％。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(d,J＝9.2Hz,2H),6.81(d,J＝9.2Hz,2H),5.11(d,J＝8.0Hz,1H),4.11(t,J＝2.8Hz,1H),3.85(dd,J＝2.0,11.6Hz,1H),3.81-3.76(m,1H),3.72(s,3H),3.68-3.64(m,1H),3.54(dd,J＝2.8,11.6Hz,1H),3.54(t,J＝2.8Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.22,151.75,117.57,114.43,99.56,74.64,71.55,70.35,67.19,61.10,55.38；LC-MS(ESI)：304.32[M+NH4]+。
步骤5：(2R,3R,4R,5R,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-(4-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃(19e)0℃下将氢化钠(6.3g，157.2mmol)加到化合物19d(10.0g，34.9mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中。搅拌30分钟后，在0℃下滴加苄基溴(20.7mL，174.6mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液。该混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入饱和氯化钠水溶液(100mL)中，并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并的有机萃取物用水(50mL)，食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩，得到残余物，通过柱色谱法(200-300目硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1:10-1:5洗脱)，得到化合物19e，为白色固体(21.0g，95％)；LC-MS(ESI)：664.61[M+NH4]+。
步骤6：(3R,4R,5R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-醇(19f)在-15℃下将硝酸铈铵(28.8g，52.4mmol)的水(105mL)溶液滴加至化合物19e(14.1g，21.8mmol)的乙腈(420mL)的冷溶液中。该反应混合物在-15℃下搅拌2小时，然后在二氯甲烷(400mL)和水(50mL)之间分层。水层用二氯甲烷(200mL)萃取。合并的有机萃取物用碳酸氢钠饱和水溶液(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物，通过柱色谱法(200-300目硅胶，用乙酸乙酯/石油醚＝1:20-1:5-1:3)，得到化合物19f，为黄色固体(7.1g，62％)；LC-MS(ESI)：558.70[M+NH4]+。
步骤7：(3R,4R,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(19g)在30℃下将乙酸酐(26.6mL，280mmol)加到化合物19f(9.0g，16.7mmol)的无水二甲基亚砜(40mL)溶液中。反应混合物在30℃下搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水(50mL)中，用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有机相用水(30mL)，食盐水(30mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物，通过柱色谱法(200-300目硅胶，用乙酸乙酯/石油醚＝1:20-1:6洗脱)，得到化合物19g，为白色固体(8.7g，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.24(m,18H),7.24-7.16(m,2H),5.11(d,J＝12.4Hz,1H),4.94(d,J＝12.0Hz,1H),4.82(d,J＝12.0Hz,1H),4.64-4.60(m,2H),4.54(d,J＝12.0Hz,1H),4.44(d,J＝12.0Hz,1H),4.43(d,J＝12.0Hz,1H),4.33(d,J＝12.0Hz,1H),4.17(t,J＝2.0Hz,1H),3.91(dd,J＝2.0,9.2Hz,1H),3.86(d,J＝2.0Hz,1H),3.76(dd,J＝2.0,11.2Hz,1H),3.73(dd,J＝2.0,11.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.04,138.11,137.77,137.58,137.17,128.51,128.50,128.46,128.44,128.26,128.19,128.12,128.10,127.96,127.90,127.89,127.85,127.84,127.80,127.78,127.64,78.58,76.53,73.56,73.54,73.49,73.42,73.38,73.09,72.92,72.86,72.53,71.86,68.04；LC-MS(ESI)：556.55[M+NH4]+。
步骤8：(3R,4R,5R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(苄氧基甲基)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-2-醇(19h)冰浴下，将(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)溴化镁的无水四氢呋喃(10mL)溶液加到化合物19g(540mg，1.0mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中，其中格式试剂由4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯(486mg，1.5mmol)和镁(54mg，2.25mmol)新制备。反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并的有机相用水(10mL)，饱和食盐水(10mL)洗涤，硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物，通过柱色谱法(200-300目硅胶，用乙酸乙酯/石油醚＝1:20-1:10洗脱)，得到化合物19h，为白色固体(150mg，20％)；LC-MS(ESI):803.36[M+NH4]+。
步骤9：(2R,3R,4S,5S,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-2-(苄氧基甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃(19i)在-20℃和氮气保护下，将三乙基硅烷(0.06mL，0.38mmol)和三氟化硼乙醚(0.03mL，0.21mol)滴加至化合物19h(150mg，0.19mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液中。反应混合物在-20℃下搅拌3小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)加到反应混合物中，并将有机层与水层分离。水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物用硫酸镁干燥，浓缩，得到残余物，通过色谱法(200-300目硅胶，用乙酸乙酯/石油醚＝1:20-1:10洗脱)纯化，得到化合物19i，为白色固体(103mg，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.38(dd,J＝2.0,7.2Hz,2H),7.32-7.17(m,19H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(dd,J＝2.0,7.2Hz,2H),6.73(d,J＝8.8Hz,2H),4.90(d,J＝12.0Hz,1H),4.82(d,J＝12.0Hz,1H),4.73(d,J＝9.6Hz,1H),4.61(d,J＝12.0Hz,1H),4.53(d,J＝12.0Hz,1H),4.51(d,J＝12.0Hz,1H),4.46(d,J＝12.0Hz,1H),4.46(t,J＝2.4Hz,1H),4.12(d,J＝12.0Hz,1H),4.09-4.06(m,1H),4.01-3.98(m,3H),3.94(q,J＝6.8Hz,2H),3.76(dd,J＝4.0,11.2Hz,1H),3.73(dd,J＝2.0,11.2Hz,1H),3.59(dd,J＝2.4,10.0Hz,1H),3.20(dd,J＝2.4,10.0Hz,1H),1.37(t,J＝6.8Hz,3H)；LC-MS(ESI):786.76[M+NH4]+。
步骤10：(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-6-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(19)将钯/碳(10wt％；10mg)加到化合物19i(103mg，0.13mmol)，1,2-二氯苯(96mg，0.65mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中，将混合物在氢气气球下室温搅拌2小时。反应混合物通过硅藻土过滤，滤液浓缩，得到残余物，通过色谱法(200-300目硅胶，用甲醇/二氯甲烷＝1:30-1:15洗脱)纯化，得到化合物19，为白色固体(41mg，76％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.32-7.31(m,2H),7.28-7.26(m,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),4.43(d,J＝9.6Hz,1H),4.07(t,J＝2.8Hz,1H),4.01(d,J＝7.6Hz,2H),3.98(q,J＝6.8Hz,2H),3.84(d,J＝10.0Hz,1H),3.73-3.65(m,2H),3.57(dd,J＝2.8,9.6Hz,1H),3.42(dd,J＝2.8,9.6Hz,1H),1.34(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CD3OD)δ158.75,140.57,139.72,134.22,132.91,131.95,130.76,130.00,128.17,115.38,78.00,77.40,73.77,72.96,69.09,64.40,63.34,39.23,15.19；LC-MS(ESI):426.44[M+NH4]+。
步骤11：(2S,3S,5R,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-3,5-二羟基-6-(羟基甲基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(5)将化合物19(14mg，0.034mmol)溶于乙腈/水(10/1,2.0mL)中。然后加入催化剂A(B或C)(2.0mg，～5mol％)，在氧气流下该混合物在室温搅拌19小时。LC-MS显示反应完成后，蒸干溶剂，残余物经过制备薄层色谱法(甲醇/二氯甲烷＝1:10)，得到化合物5，为白色固体(7mg，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(d,J＝8.8Hz,2H),4.48(d,J＝1.6,9.6Hz,1H),4.27(dd,J＝1.6,9.6Hz,1H),4.18(d,J＝9.6Hz,1H),4.11-4.02(m,3H),4.00(q,J＝6.8Hz,2H),3.90(dd,J＝4.4,12.4Hz,1H),3.52-3.48(m,1H),1.40(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ207.56,157.47,139.35,136.28,134.75,131.05,129.90,129.80,126.06,114.55,84.16,83.03,72.71,63.46,62.37,38.39,14.90；LC-MS(ESI)：424.39[M+NH4]+。
3-氧代吡喃葡糖苷(化合物5)合成路线2的实施例
步骤1:(2R,3S,4S,5R,6S)-2–(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-6-(4-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(5a)在0℃和氮气保护条件下，向溶解有化合物19b(3.74g,13.1mmol)，咪唑(1.96g,28.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中逐滴加入叔丁基二甲基氯硅烷(2.37g,15.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液，室温搅拌12小时，将反应液倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，蒸干有机相，所得粗品经柱层析纯化(200-300目硅胶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:1洗脱)，得到白色固体化合物5a(3.85g，74％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),5.30(d,J＝5.2Hz,1H),5.11(d,J＝4.8Hz,1H),5.06(d,J＝5.2Hz,1H),4.68(d,J＝7.6Hz,1H),3.88(d,J＝10.8Hz,1H),3.69(s,3H),3.65-3.58(m,1H),3.34-3.28(m,1H),3.25-3.16(m,2H),3.11-3.07(m,1H),0.85(s,9H),0.03(s,3H),0.01(s,3H)；LC-MS(ESI):418.23[M+NH4]+.
步骤2:叔丁基二甲基((2R,3R,4S,5R,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(4-甲氧基苯氧基)四氢-2H-吡喃-2-基)甲氧基)硅烷(5b)0℃条件下，向化合物5a(4.4g,11mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中分批加入氢化钠(60％,1.76g,44mmol)。混合物于室温搅拌1小时。向其中逐滴加入溴化苄(5.19mL,44mmol)，室温搅拌反应过夜。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。蒸干有机相，所得粗品经柱层析(200-300目硅胶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:5洗脱)纯化，得到白色固体化合物5b(6.37g，86％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.28(m,15H),7.03(d,J＝9.2Hz,2H),6.80(d,J＝9.2Hz,2H),5.05(d,J＝10.8Hz,1H),4.93(d,J＝10.8Hz,1H),4.88-4.80(m,4H),4.68(d,J＝10.8Hz,1H),3.87-3.85(m,1H),3.77(s,3H),3.71-3.68(m,2H),3.66-3.61(m,2H),3.40-3.68(m,1H),0.89(s,9H),0.05(s,3H),0.02(s,3H)；LC-MS(ESI):688.33[M+NH4]+.
步骤3:(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-醇(5c)向冷却的化合物5b(5.95g,8.88mmol)的乙腈(60mL)溶液中，逐滴加入硝酸铈铵(14.6g,26.6mmol)的水(15mL)溶液。反应混合物在室温搅拌4小时，在二氯甲烷(100mL)和水(30mL)之间分层。水层用二氯甲烷(100mL)萃取。合并的有机萃取物使用饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)和食盐水(15mL)洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩产生残余物，经柱层析(200-300目硅胶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:3-1:1洗脱)纯化，得到黄色固体化合物5c(α和β异构体的混合物，50％)；LC-MS(ESI):468.21[M+NH4]+.
步骤4：(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((叔丁基二甲硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-醇(5d)在0℃和氮气保护条件下，向化合物5c(1.858g,4.13mmol)，咪唑(618mg,9.08mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中逐滴加入叔丁基二甲基氯硅烷(746mg,4.95mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。混合物室温搅拌12小时。然后倒入水(100mL)中，并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。蒸干有机相，所得粗品经柱层析纯化(200-300目硅胶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:3洗脱)，得到黄色固体化合物5d(α和β异构体的混合物，1.65g，71％)；LC-MS(ESI):582.42[M+NH4]+.
步骤5:(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6–((叔丁基二甲硅氧基)甲基)四氢-2H-吡喃-2-酮(5e)在-65℃氮气保护条件下，将草酰氯(0.27mL,3.19mmol)的无水二氯甲烷(5mL)溶液加到二甲基亚砜(0.46mL,6.39mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中。在该温度下搅拌30分钟后，在-65℃下加入化合物5d(1.5g,2.66mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液。然后将反应混合物在-65℃下搅拌1小时，在该温度下滴加三乙胺(1.48mL,10.64mmol)。搅拌30分钟后，将混合物缓慢升温至-10℃，加水(15mL)淬灭并用二氯甲烷(3×10mL).萃取。将有机萃取物用硫酸镁干燥，浓缩，得到残留物，将其通过色谱法纯化(200-300目硅胶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:5洗脱)，得到无色油状化合物5e(1.178g，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.25(m,15H),5.02(d,J＝10.2Hz,1H),4.76(d,J＝10.2Hz,2H),4.66(d,J＝10.2Hz,1H),4.64(d,J＝10.2Hz,2H),4.30-4.26(m,1H),4.07-4.05(m,1H),3.95(t,J＝7.6Hz,1H),3.90(t,J＝7.6Hz,1H),3.86(dd,J＝2.0,11.6Hz,1H),3.79-3.75(dd,J＝2.0,11.6Hz,1H),0.85(s,9H),0.03(s,6H)；LC-MS(ESI):580.34[M+NH4]+.
步骤6:(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三(苄氧基)-6-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-2-醇(5f)在-78℃和氮气保护条件下，向4-溴-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯(619mg,1.91mmol)的无水甲苯和四氢呋喃(2:1,12mL)的溶液中加入正丁基锂(2.4M的正己烷溶液,0.8mL,1.91mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时。滴加化合物5e(978mg,1.74mmol)在无水甲苯/四氢呋喃(2:1,12mL)中的混合物，在-78℃下再搅拌1小时。然后将混合物从-78℃升至-25℃，并向混合物中滴加饱和氯化铵水溶液(20mL)并用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将有机萃取液用硫酸镁干燥，浓缩，得到残留物，将其通过色谱法纯化(200-300目硅胶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:3-1:1洗脱)，得到化合物5f，为淡油状物(以β-异构体为主，54％)；LC-MS(ESI):826.34[M+NH4]+.
步骤7：叔丁基二甲基((2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(苄氧基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃吡啶-2-基)甲氧基)硅烷(5g)在-20℃和氮气保护条件下，向化合物5f(760mg,0.94mmol)的无水二氯甲烷(15mL)溶液中滴加三乙基硅烷(0.3mL,1.88mmol)和三氟化硼乙醚(0.14mL,1.13mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌3小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)加入到反应混合物中，并将有机层与水层分离。水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取。将合并有机萃取物用硫酸镁干燥，浓缩，得到残余物，将其通过色谱法纯化(200-300目硅胶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:2洗脱)，得到化合物5g，为白色固体(460mg，62％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,11H),7.24-7.19(m,5H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.90-6.87(m,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,2H),4.88(d,J＝10.4Hz,1H),4.89(s,2H),4.76(d,J＝10.8Hz,1H),4.40(d,J＝10.8Hz,1H),4.14(d,J＝10.4Hz,1H),4.06-4.02(m,1H),3.99-3.91(m,4H),3.88-3.84(m,1H),3.84-3.79(m,2H),3.78-3.73(m,1H),3.39-3.35(m,2H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),0.91(s,9H),0.05(s,3H),0.02(s,3H)；LC-MS(ESI):810.32[M+NH4]+.
步骤8：(2R,3S,4R,5R,6S)-2-((叔丁基二甲硅氧基)甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(5h)向化合物5g(460mg,0.58mmol)，1,2-二氯苯(426mg,2.9mmol)在乙酸乙酯(12mL)中的溶液中加入钯/碳(10重量％；50mg)，并将混合物在氢气气球下室温条件下搅拌4小时，将反应混合物使用硅藻土过滤并浓缩滤液，得到残余物，将其通过色谱法纯化(200-300目硅胶，用甲醇：二氯甲烷＝1:30-1:15洗脱)，以产生化合物5h，为白色固体(236mg,78％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.8Hz,1H),7.18-7.16(m,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),4.04-3.95(m,5H),3.80-3.65(m,4H),3.48-3.42(m,5H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H),0.89(s,9H),0.08(s,3H),0.06(s,3H)；LC-MS(ESI):540.46[M+NH4]+.
步骤9：(2S,3S,5R,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-3,5-二羟基-6-(羟甲基)二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(5)将化合物5h(186mg,0.356mmol)溶于乙腈/水(12mL,10:1)中。然后加入催化剂A(B或C)(19mg,5mol％)，将混合物在室温下搅拌两天，质谱显示反应完成，蒸干溶剂，残余物经色谱法纯化(200-300目硅胶，用甲醇：二氯甲烷＝1:10洗脱)，得到化合物5，为白色固体(70mg,49％)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(d,J＝8.8Hz,2H),4.48(d,J＝1.6,9.6Hz,1H),4.27(dd,J＝1.6,9.6Hz,1H),4.18(d,J＝9.6Hz,1H),4.11-4.02(m,3H),4.00(q,J＝6.8Hz,2H),3.90(dd,J＝4.4,12.4Hz,1H),3.52-3.48(m,1H),1.40(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ207.56,157.47,139.35,136.28,134.75,131.05,129.90,129.80,126.06,114.55,84.16,83.03,72.71,63.46,62.37,38.39,14.90；LC-MS(ESI):424.39[M+NH4]+.
第II部分:体外测定
使用标准细胞培养技术，将表达hSGLT1，hSGLT2的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞维持在补充有500μg/ml潮霉素和10％FBS的Ham's F-12培养基中。将细胞铺在组织培养处理的96孔板中，并在37℃下培养24小时。然后细胞用测定缓冲液KRH-Na+(120mM氯化钠，4.7mM氯化钾，1.2mM氯化镁，2.2mM氯化钙，10mM HEPES，PH 7.4含有1mM Tris)或KRH-NMG(120mM NMG，4.7mM氯化钾，1.2mM氯化镁，2.2mM氯化钙，10mM HEPES，pH 7.4含有1mM Tris)洗涤三次。通过在KRH-Na+缓冲液或KRH-NMG缓冲液和抑制剂或DMSO载体中加入10uCi/ml[14C]-AMG来启动钠依赖性葡萄糖转运测定。将测定板在37℃孵育1小时。加入100μL冰冷的终止缓冲液(KRH-Na+缓冲液加0.5mM根皮苷)终止[14C]-AMG摄取。用终止缓冲液洗涤细胞5次，然后用20μl/孔冰冷缓冲液(100mM氢氧化钠)裂解。加入80μl/孔Microscint 40，并在MicroBetaTrilux(PerkinElmer)中计数微量滴定板。在每个测定中平行评价达格列净。使用XL Fit(IDBS，Guilford，U.K.)将剂量-反应曲线拟合至经验四参数模型以确定反应被抑制一半时(IC50)的抑制剂浓度。
表1
测试化合物 hSGLT2(IC50) hSGLT1(IC50)
1 1-1000nM N
2 1-1000nM N
3 1-1000nM N
4 1-100nM >1μM
5 1-100nM >1μM
6 1-1000nM >5uM
7 1-100nM >1μM
8 1-1000nM >5uM
9 1-100nM >1μM
10 1-100nM 0-1μM
11 1-100nM 0-1μM
12 1-1000nM N
13 1-100nM >1μM
14 1-1000nM N
15 1-100nM N
16 1-100nM >1μM
18 1-1000nM N
20 1-100nM 0-1μM
21 1-100nM >1μM
22 1-100nM >1μM
23 1-100nM >1μM
N未检测到。
体内测定
在正常大鼠中测试实施例5，13和16以评估葡萄糖耐受性试验(OGTT)中血糖升高的控制以及/或者通过尿葡萄糖排泄对葡萄糖再吸收的抑制。对于OGTT测定，将雄性Sprague-Dawley大鼠(约250g)禁食过夜，但可随意喝水。大鼠(n＝3/组)通过口服灌胃接受载体或化合物。对于1mg/kg，3mg/kg，10mg/kg和30mg/kg剂量，给药溶液分别为0.2mg/ml，0.6mg/ml，2mg/ml和6mg/ml。所有剂量的给药体积为5ml/kg体重。一组接受载体，三组接受实施例5的3mg/kg，10mg/kg或30mg/kg剂量，三组接受实施例13的3mg/kg，10mg/kg或30mg/kg剂量，其他组接受实施例16的1mg/kg，3mg/kg或10mg/kg剂量。载体是5％1-甲基-2-吡咯烷酮，20％聚乙二醇和20mmol/L焦磷酸钠。口服给予化合物或载体1小时后，口服给予大鼠40％葡萄糖水溶液(2g/kg)。在化合物给药前，给葡萄糖刺激前，给葡萄糖刺激后15分钟、30分钟、60分钟和120分钟测量血糖浓度。使用血糖仪(One touch，LifeScan Inc.)测量血糖。计算血糖的总AUC，以评估化合物的葡萄糖控制功效，结果示于表2中。为了评估通过尿葡萄糖排泄对葡萄糖再吸收的抑制，将雄性Sprague Dawley大鼠(约300g)单独圈养在代谢笼中用于收集尿液。化合物(实例5)和葡萄糖的给药剂量与上述相同。在葡萄糖刺激后0至6小时和6至24小时收集尿液。使用葡萄糖(GO)测定试剂盒(Sigma GAGO-20)并通过使用酶标仪Enspire(PerkinElmer，Inc.)测量540nm处的吸光度来测定尿糖浓度。记录尿体积，并使用下式将其标准化为体重：
标准化尿体积＝尿液体积(ml)×200/大鼠体重(g)。使用下式计算尿葡萄糖排泄量(UGE)的总量作为尿葡萄糖浓度和尿体积的乘积：
UGE(mg)/200g体重＝尿葡萄糖浓度(mg/dl)×尿体积(dl)×200/大鼠体重(g)。通过上述方法从实例化合物5的大鼠获得UGE的量，并示于表3中。
表2
表3
在ZDF大鼠中测试实施例5和16以评估糖尿病动物的血糖升高的控制和/或通过UGE抑制葡萄糖再吸收。对于急性糖尿病大鼠研究，称重ZDF大鼠，在喂食状态下通过尾部末端放血，并随机分成四组(约400g，每组n＝4)。大鼠给药载体或药物(5ml/kg；1mg/kg，3mg/kg或10mg/kg实施例5)并置于代谢笼中。在给药前和给药后2、4、6和24小时立即测量血糖，结果示于图1中。在给药后6小时和24小时收集尿。动物在6小时时间点后允许重新进食。使用类似于上述对SD大鼠研究的公式，将尿葡萄糖和尿体积数据标准化为每400g体重，结果示于图2中。对于慢性糖尿病大鼠研究，将ZDF大鼠随机分成若干组(每组n＝3)，并且每天口服一次载体或药物(5ml/kg；1mg/kg或10mg/kg实施例5或16)7天。在实验开始和结束时测量随意饲喂的血糖，结果示于表4中。
表4
第III部分
1)人肝微粒体，大鼠肝微粒体和小鼠肝微粒体稳定性
表5
注：孵育蛋白浓度＝1mg/mL，孵育测试化合物浓度＝1μM，孵育时间＝60分钟
2)细胞色素P450酶抑制
表6
注：孵育人肝微粒体浓度＝0.2mg/mL，孵育时间＝20分钟
3)血浆蛋白结合结果
表7
N未检测到。注：孵育测试化合物浓度＝1μM或3μM或10μM，孵育时间6小时。
4)大鼠药代动力学试验
在大鼠中测试实例5，7，10，13，16，18以评估药代动力学参数，包括最大浓度(Cmax)，血浆浓度时间曲线下面积(AUC)，清除率(CL)，稳态分布体积(Vss)，半衰期(t1/2)和生物利用度(F)。使用雄性Sprague-Dawley大鼠(约250g)。大鼠通过静脉内(IV)或口服灌胃(PO)施用化合物，包括载体在内的配制剂量溶液的测试剂量列于表8中。
IV或PO给药后，通过眼穿刺在各个时间点取样0.2ml血液(表8)。将50微升等分试样的血浆样品和标准品用含有内标的乙腈进行蛋白质沉淀。将样品涡旋并离心以获得上清液，通过LC-MS/MS分析。用分析者(版本2.6.0)测量峰面积，并计算分析物与内标的峰面积比。LC-MS/MS条件如下：质谱仪+源类型为Thermo TSQ Quantum Discovery Max；HPLC为Finnigan测定仪MS泵；自动样本是Finnigan测量自动样本；注射体积为10.0微升；梯度使用的流动相A：5mM乙酸铵的水溶液；B：乙腈；流速0.300ml/分钟(柱3.0×30mm 2.6microKinetex C18柱(phenomenex)。检测模式为负离子模式。
通过应用加权线性(1/x2)回归，从标准物与内标的峰面积比构建校准曲线。标准曲线的动态范围为20.00ng/ml至5000ng/ml。
使用phoenix 64中的非隔室分析(winNonlin 6.3)，从个体动物数据确定药代动力学参数。低于定量限(BLOQ)的浓度记录为0ng/ml，用于计算。
使用以下计算：
AUClast＝使用线性梯形法确定
AUCinf＝AUClast加上通过将上次时间的血浆浓度除以末次对数线性相的斜率确定的外推面积
CL＝剂量/AUCinf
Vss＝CL x MRT
Cmax＝直接从血浆浓度时间曲线记录
Tmax＝直接从血浆浓度时间曲线记录
t1/2＝ln(0.5)/末端对数线性相的斜率
F％＝AUCinf PO每剂量/AUCinf IV每剂量
C(0)＝通过IV给药后的表观分布阶段的线性回归外推
MRT＝AUMC(AUCinf)/AUCinf
表8

Claims (23)

1.吡喃葡萄糖苷化合物式I：
其中：
R1-R3中的一个是氧代，且R1-R3中的两个独立地为氢，氟，-OR6，其中每个R6独立地为氢，甲基或乙酰基(CH3CO-)；
R4为氢，氟或OR7，其中R7为氢，甲基或乙酰基(CH3CO-)；
R5为芳基或杂芳基，
或其盐或乙酸盐。
2.权利要求1的化合物，其中：
R2或R3为氧代；
R2为氧代；
R1-R3中的两个独立地为氟或-OR6，其中每个R6独立地为氢，甲基或乙酰基(CH3CO-)，并且R4为氟或OR7，其中R7为氢，甲基或乙酰基(CH3CO-)；
R1-R3中的两个独立地为-OR6，其中每个R6独立地为氢，甲基或乙酰基(CH3CO-)，并且R4为OR7，其中R7为氢，甲基或乙酰基(CH3CO-)；
R1-R3中的两个独立地为-OR6，其中每个R6为氢或乙酰基(CH3CO-)，并且R4为OR7，其中R7为氢或乙酰基(CH3CO-)；和/或
R1-R3中的两个独立地为-OR6，其中每个R6为氢，并且R4为OR7，其中R7为氢。
3.权利要求1的化合物中，其中R5为取代的苯基。
4.权利要求1的化合物中，其中R5为下式取代的苯基：
其中每个R8为烃或含杂原子的官能团，R9为芳基且n为0、1、2、3或4，其中R8也可以与吡喃葡萄糖苷环的C1位结合。
5.权利要求4的化合物，其中R5为下式取代的苯基：
其中(R8)n为R8'和R8”并且
R8”为氢，卤素，低级烷基，低级烯基，低级炔基，或低级烷氧基，且
R8'为氢，卤素，低级烷基，低级烯基，低级炔基，或低级烷氧基，其中低级甲氧基也与吡喃葡萄糖苷环的C1位结合。
6.权利要求5的化合物中，其中R9是取代或未取代的，同或杂，5或6元环或9或10元双环芳基。
7.权利要求5的化合物，其中R9是取代或未取代的：
8.权利要求5的化合物，其中R9是：
9.权利要求1的化合物，式：
10.一类2-芳基，6-甲基-β-二氢-吡喃-酮化合物，其中甲基可以被取代，或其盐。
11.权利要求10的化合物，其为3-氧代-吡喃葡萄糖苷或4-氧代-吡喃葡萄糖苷。
12.权利要求10的化合物，其中芳基为取代的苯基。
13.权利要求10的化合物，其中芳基为3-(甲基-芳基)5-(低级烷基)苯基，其中甲基-芳基为甲基-(取代或未取代的，同或杂，5或6元环或9或10元双环芳基)。
14.权利要求10的化合物，其中芳基为3-(甲基-芳基)5-(低级烷基)苯基，其中甲基-芳基为甲基-(X)，其中X是：
15.权利要求10的化合物，其中芳基为：
4-乙氧基苯基；
4-氟苯基噻吩-2-基；
苯并[b]噻吩-2-基；
四氢呋喃-3-基氧基-苯基；或
苯并二氢吡喃-6-基-苯基。
16.权利要求1-15任一项的化合物的乙酸盐。
17.任一表A，B，C或D的化合物，或其乙酸盐或盐。
18.权利要求1-17任一项的化合物，其是钠-葡萄糖协同转运蛋白-1(SGLT2)抑制剂。
19.一种药物组合物，其包含单位剂型的权利要求1-18任一项的化合物。
20.一种药物组合物，其包含权利要求1-18任一项的化合物和一种不同的抗糖尿病药物。
21.一种使用权利要求1-18任一项的化合物或其组合物的方法，包括将其施用于被确定为对其有需要的人。
22.一种使用权利要求1-18任一项的化合物或其组合物的方法，包括将其施用于被确定为对其有需要的人，并检测治疗结果效果。
23.权利要求1-18任一项的化合物在制备药物中的用途。
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