CN101998962A

CN101998962A - 新的芳香氟代糖苷衍生物,包含所述化合物的药物及其用途

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Publication number: CN101998962A
Application number: CN2009801125891A
Authority: CN
Inventors: 温德林·弗里克; 海纳·格洛姆比克; 斯蒂芬·泰斯; 拉尔夫·埃尔弗特
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2008-02-13
Filing date: 2009-02-13
Publication date: 2011-03-30
Also published as: UY31651A1; IL207201A0; CL2009000309A1; WO2009100936A3; US20110059910A1; JP2011511820A; AU2009214278A1; MX2010008051A; KR20100121615A; AR070701A1; BRPI0907572A2; EP2268653A2; TW201000494A; WO2009100936A2; CA2714110A1

Abstract

本发明涉及新的芳香氟代糖苷衍生物、包含所述化合物的药物及其用途。本发明涉及式(I)所示的芳香氟代糖苷衍生物，其中基团具有所述的含义，以及涉及其生理学相容的盐，及其制备方法。该化合物适于作用例如抗糖尿病药。

Description

新的芳香氟代糖苷衍生物，包含所述化合物的药物及其用途

本发明涉及取代的芳香氟代糖苷(fluoroglycoside)衍生物，以及涉及其生理相容的盐及其在生理学功能衍生物。

在文献中已经公开了具有SGLT作用的几种物质类型。所有这些结构的模型是天然产物根皮苷(phlorizine)。由此可以得到以下类型，如下列知识产权文献中所述：

-Tanabe的苯丙酮糖苷(WO0280936、WO0280935、JP2000080041和EP850948)

-Kissei的2-(吡喃葡萄糖基氧基)苄基苯(WO0244192、WO0228872、WO03011880和WO0168660)

-Kissei、Bristol-Myers Squibb和Ajinomoto的吡喃葡萄糖基氧基吡唑(WO02068440、WO02068439、WO0236602、WO01016147、WO02053573、WO03020737、WO03090783、WO04014932、WO04019958和WO04018491)

-Bristol-Myers Squibb的O-糖苷苯甲酰胺(WO0174835和WO0174834)

-Aventis的吡喃葡萄糖基氧基噻吩(WO04007517)

-Bristol-Myers Squibb的C-芳基糖苷(WO03099836、WO0127128和US2002137903)

-Boehringer Ingelheim的取代的C-芳基糖苷(US2006/0074031)

-Sanofi-Aventis的4-氟脱氧吡喃葡萄糖和C-芳基糖苷(WO2004/052902、WO2004/052903和WO2005/121161)

-Mitsubishi Tanabe的取代的C-芳基糖苷(WO2008/013321)。

所有已知的结构都包括葡萄糖作为非常重要的结构单元。

本发明的目的是提供新的化合物，使用该化合物抑制和治疗1型和2型糖尿病成为可能。现已令人惊奇地发现，芳香氟代糖苷衍生物选择性地增强SGLT2的作用。因此这些化合物特别适用于抑制和治疗1型和2型糖尿病。

因此，本发明涉及式I化合物

其中

Ra、Rb、Rc彼此独立地为H、-COO-(C₁-C₆)-烷基；

R1和R2各自为F或

R1为H和R2为F；

R3为氢、F、Cl、Br、CF₃、OCF₃、CN、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、CH₂-环丙基；

Cyc1为

R4、R5、R6、R7彼此独立地为氢、F、Cl、Br、I、OH、CF₃、NO₂、COOH、COO(C₁-C₆)-烷基、CO(C₁-C₄)-烷基、CONH₂、CONH(C₁-C₆)-烷基、CON[(C₁-C₆)-烷基]₂、(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₆)-烯基、(C₂-C₆)-炔基、O-(C₁-C₆)-烷基、HO-(C₁-C₆)-亚烷基、(C₁-C₆)-亚烷基-O-(C₁-C₆)-烷基，其中在烷基、烯基、炔基或O-烷基基团中的一个、一个以上或所有的氢可被氟取代；

SO₂-NH₂、SO₂NH(C₁-C₆)-烷基、SO₂N[(C₁-C₆)-烷基]₂、S-(C₁-C₆)-烷基、SCF₃、SO-(C₁-C₆)-烷基、SO₂-(C₁-C₆)-烷基、NH₂；

及其药学上相容的盐；

下列化合物除外，其中

R1＝H、R2＝F、R3＝甲基和Cyc1-R4＝4-OCH₃-苯基。

下文中所有引用的术语“式I化合物”都指如上所述的式I化合物、及其盐、溶剂合物及其生理学功能衍生物。

当在式I化合物中的基团或者取代基可以出现一次或多次时，他们可以彼此独立具有特定的相同或不同的定义。

式I中的符号优选彼此独立如下定义：

优选式I化合物，其中

Ra、Rb、Rc各自为氢。

还优选式I化合物，其中

Ra为-COO-(C₁-C₆)-烷基；和

Rb、Rc各自为氢。

优选式I化合物，其中

R1和R2各自为F。

优选式I化合物，其中

R3为氢、F、Cl、Br、CF₃、OCF₃、甲基、甲氧基、环丙基、CH₂-环丙基。

特别优选式I化合物，其中

R3为F、Cl、Br、CF₃、OCF₃、甲基、甲氧基。

特别优选式I化合物，其中

R4、R5、R6或R7之一为F、Cl、CF₃、OH、COOH、(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₆)-烯基、O-(C₁-C₆)-烷基、HO-(C₁-C₆)-亚烷基或(C₁-C₆)-亚烷基-O-(C₁-C₆)-烷基，其中在烷基和O-烷基基团中的一个、一个以上或所有氢可被氟取代；

其他各自为氢。

特别优选式I化合物，其中

R4、R5、R6或R7之一是F、Cl、CF₃、OH、(C₁-C₆)-烷基、(C₂-C₆)-烯基、O-(C₁-C₆)-烷基、HO-(C₁-C₆)-亚烷基或(C₁-C₆)-亚烷基-O-(C₁-C₆)-烷基；

其他各自为氢。

更特别优选式I化合物，其中

R4是Cl、CF₃、OCF₃、乙基、甲氧基、乙氧基；

R5、R6、R7各自为氢。

一个优选实施方案为式I化合物的实施方案，其中

Cyc1为

另一个优选实施方案为式I化合物的实施方案，其中

Cyc1为

另一个优选实施方案为式I化合物的实施方案，其中

Cyc1为

另一个优选实施方案为式I化合物的实施方案，其中

Cyc1为

R3、R4、R5、R6和R7取代基中的烷基基团可以为直链的或支链的。卤素理解为F、Cl、Br、I，优选F和Cl。

本发明涉及式I化合物的互变异构体、外消旋体、外消旋混合物及其纯的对映异构体，以及涉及它们的非对映异构体及其混合物。本发明包括所有的异构体和(若合适)式I化合物的互变异构体。这些异构体形式可以通过已知方法获得，即使没有明确地描述(在某些情况下)。

药学上可接受的盐特别适于药物应用，因为它们的水溶性大于原始或者碱性化合物的水溶性。这些盐必须具有药学上可接受的阴离子或阳离子。本发明化合物适宜的药学上可接受的酸加成盐为与无机酸形成的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸，和硫酸，和与有机酸形成的盐，有机酸例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、羟基乙酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸。适宜的药学上可接受的碱盐为铵盐、碱金属盐(例如钠和钾盐)、碱土金属盐(例如镁和钙盐)和三羟甲基甲胺盐(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺。

具有药学上不可接受阴离子的盐，例如三氟乙酸盐，也落入本发明范围之内，其作为有用的中间体用于制备或纯化可药用盐的和/或用于非治疗用途，如用于体外应用。

此处所用的术语“生理学功能衍生物”表示本发明式I化合物的任一生理耐受的衍生物，例如酯，其当给予哺乳动物如人后可以(直接或间接)形成式I化合物及其活性代谢物。

生理学功能衍生物还包括本发明化合物的前药，例如在H.Okadaetal.，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中描述。此类前药可在体内代谢得到本发明的化合物。这些前药本身可以具有或者不具有活性。

本发明的化合物还可以以不同的多晶型形式存在，例如无定形和结晶多晶型形式。本发明的化合物的所有多晶型形式均落入本发明的范围内，且为本发明的另一个方面。

下文中所有引用“式I化合物”均指上述式I化合物及其盐、溶剂合物和此处描述的生理学功能衍生物。

用途

本发明还涉及用于抑制SGLT2(钠依赖葡萄糖转运蛋白2)的式I化合物以及其药物组合物。

SGLT2负责重吸收来自肾脏的肾小球滤液中的D-葡萄糖(E.M.Wrightetal.，Am.J.Physiol.2001，263：F459-F465)。

抑制葡萄糖在血管中的重吸收有利于降低血糖浓度。SGLT2的抑制剂因此适于治疗、控制和预防代谢性疾病，特别是糖尿病。

对比SGLT1受体，本发明的化合物也以对SGLT2特别高的选择性而著称。这种选择性在二氟化合物的情况下进一步加强。

在葡萄糖单元上酯化的发明化合物用作前药。在体外测试方法中，这些化合物表现出对SGLT2低的IC₅₀值。然而他们是SGLT2的选择性抑制剂，正如体内测试的葡萄糖排出数据所示。

式I化合物以对葡萄糖代谢具有有益的作用而著称；更特别地，它们降低血糖水平且适于治疗1型和2型糖尿病。因此所述化合物可以单独使用或与降低血糖的活性成分(抗糖尿病药)组合使用。

此外，式I化合物还适于预防和治疗糖尿病性后期损伤(late damage)，例如肾病、视网膜病、神经病、以及综合症X、肥胖、心肌梗塞、外周动脉闭合疾病、血栓形成、动脉硬化、炎症、免疫疾病、自身免疫性疾病如AIDS、哮喘、骨质疏松症、癌症、牛皮癣、阿尔茨海默氏症、精神分裂症和感染性疾病，优选用于治疗1型和2型糖尿病，以及用于预防和治疗糖尿病性后期损伤、综合症X和肥胖。

制剂

获得所需生物学作用的式I化合物的量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物、预期用途、给药方式和患者的临床情况。通常，日剂量在从0.3mg至100mg(典型的从3mg至50mg)/天/千克体重的范围内，例如3-10mg/kg/天。可以口服给药的单剂量制剂，例如片剂或胶囊，可以包含，例如，从1.0到1000mg，典型的从10到600mg。为了治疗上述疾病，尽管可以直接使用式I化合物本身，但优选它们与可接受的载体一起以药物组合物的形式。载体显然应该是可接受的，也就是与组合物的其他组分相容并且对患者的健康无害。所述的载体可以是固体或液体或者是两者，并且优选与所述化合物一起配制为单剂量，例如片剂，其可以含有0.05％到95重量％的活性化合物。也可以存在其他药学活性物质，包括其他式I化合物。本发明的药物组合物可以利用一种已知的制药方法制备，其主要由将活性成分与药学上可接受的载体和/或赋性剂混合组成。

本发明的药物组合物为那些适于口服、直肠、和经口(例如舌下)给药的药物组合物，但最适合的给药方式在各种具体情况下取决于所治疗疾病的性质和严重程度以及在各种情况下所使用的式I化合物的性质。包衣制剂和包衣缓释(slow-release)制剂也落入本发明的范围。优选耐酸和耐胃酸的制剂。适合的耐胃酸包衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素，邻苯二甲酸聚乙烯乙酸酯，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子型聚合物。

适于口服给药的药物制剂可以为独立的单位形式，例如胶囊、囊片、可吮吸的片剂(suckable tablet)或片剂，他们各自含有规定量的式I化合物；例如粉末或颗粒剂；例如在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或例如水包油或油包水乳液。如上所述，这些组合物可以采用任何适宜的制药方法制备，所述方法包括将活性成分与载体(可以由一种或多种其他成分组成)相互接触的步骤。通常，所述的组合物通过均一和均匀混合活性成分与液体和/或微粉固体载体混合物来制备，之后按需要将产物塑成型。因此，例如，片剂可以通过将化合物的粉末或颗粒进行压缩或模压来制备，需要时可含有一种或多种其他成分。可以在适宜的机器中，通过压缩自由流动形式如粉末或颗粒的化合物来制备压制片剂，需要时与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种或多种表面活性/分散剂混合。可以在适当设备中，通过模压用惰性液体稀释剂湿润的粉状化合物来制成模压的片剂。

适于经口(舌下)给药的药物组合物包括可吮吸的片剂，其含有式I的化合物和矫味剂，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶，和锭剂，其含有存在于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的所述化合物。

适于直肠给药的药物组合物优选以单剂量的栓剂存在。可以通过将式I的化合物与一种或多种常规固体载体，例如可可脂混合。并将所得混合物塑形制备这些栓剂。

与其他药物组合

本发明的化合物可以单独给药也可以与一种或者多种其他药学活性物质组合给药，其对例如代谢障碍或与之频繁相关的病症具有有益效果。它们可以与本发明的式I化合物组合，特别是用于协同改善作用效果。活性成分组合可以通过将活性成分分别非要至患者，或者以多种活性成分存在于一个药物制剂中的组合产品的形式进行给药。当通过分别给药活性成分来给药时，可以同时或依次给药。

其他适于的组合制剂的活性成分为：

在Rote Liste 2007，第12章中提到的所有的抗糖尿病药物；在Rote Liste2007，第1章中提到的所有的体重减轻/食欲抑制剂；在Rote Liste 2007，第36章提到的所有利尿剂；在Rote Liste 2007，第58章中所有的低脂剂。下列大多数的活性成分在USAN和International Drug Names的USP字典，美国药典，Rockville 2006中公开。

抗糖尿病药物包括胰岛素和胰岛素衍生物，例如

(参见www.lantus.com)或HMR 1964或

(地特胰岛素)、Humalog^(R)(赖脯胰岛素)Humulin^(R)、VIAject^TM、SuliXen^(R)或描述在WO2005005477(NovoNordisk)的药物、速效胰岛素类(见US6,221,633)、可吸入胰岛素，例如

Nasulin^TM、或口服胰岛素，例如IN-105(恩经复)或Oral-lyn^TM(Generex Biotechnology)、或Technosphere^(R)胰岛素(MannKind)或Cobalamin^TM口服胰岛素、或描述在WO2007128815、WO2007128817、WO2008034881、WO2008049711的胰岛素，或可以经皮肤给药的胰岛素；

GLP-1衍生物和GLP-1激动剂，例如在WO2008061355中所述的依克那肽(exenatide)及其特殊制剂，利拉鲁肽(liraglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)(R-1583)、阿必鲁肽(albiglutide)、利西拉来(lixisenatide)或由Novo Nordisk A/S在WO98/08871、WO2005027978、WO2006037811、WO2006037810中公开的、由Zealand在WO01/04156公开的或由Beaufour-Ipsen在WO00/34331公开的那些物质，醋酸普兰林肽(Symlin；Amylin Pharmaceuticals)、AVE-0010、BIM-51077(R-1583，ITM-077)、PC-DAC：Exendin-4(exendin-4类似物，其通过共价键与人重组白蛋白相连)、CVX-73、CVX-98和CVX-96(GLP-1类似物，其通过共价键与单克隆抗体相连，其具有对GLP-1肽的特别结合位点)、CNTO-736(GLP-1类似物，其与一个区域以化学键连接，其包括抗体的Fc部分)、PGC-GLP-1(与纳米载体以化学键连接的GLP-1)、激动剂，其例如描述在D.Chen等人.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 104(2007)943，描述在WO2006124529、WO2007124461、WO2008062457、WO2008082274、WO2008101017、WO2008081418、WO2008112939、WO2008112941、WO2008113601、WO2008116294、WO2008116648、WO2008119238中的物质，肽类，例如obinepitide(TM-30338)、糊精受体激动剂，其例如描述在WO2007104789中、人GLP-1的类似物，其描述在WO2007120899、WO2008022015、WO2008056726中，和具口服活性的低血糖成分。

抗糖尿病药物包括葡萄糖-依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体激动剂，其例如描述在WO2006121860中。

抗糖尿病药物包括葡萄糖-依赖性促胰岛素多肽(GIP)，及其类似化合物，其例如描述在WO2008021560中。

抗糖尿病药物也包括成纤维细胞生长因子21(FGF-21)的类似物和衍生物。

口服有效的降血糖成分优选包括

磺酰脲，

双胍，

氯茴苯酸，

二唑烷二酮，

噻唑烷二酮，

PPAR和RXR调节剂，

葡糖苷酶抑制剂，

糖原磷酸化酶(glycogen phosphorylase)抑制剂，

高血糖素受体(glucagon receptor)拮抗剂，

葡萄糖激酶激动剂，

果糖1，6-二磷酸脂酶抑制剂，

葡萄糖转运载体4(GLUT4)调节剂，

谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂，

GLP-1激动剂，

钾通道开放剂，例如吡那地尔、色满卡林、二氮嗪，或在R.D.Carretal.，Diabetes 52，2003，2513-2518中，在J.B.Hansen等人，Current MedicinalChemistry 11，2004，1595-1615中，在T.M.Tagmose等人.，J.Med.Chem.47，2004，3202-3211中或在M.J.Coghlan等人.，J.Med.Chem.44，2001，1627-1653中描述的那些化合物或由Novo Nordisk A/S在WO97/26265和WO99/03861中公开的那些化合物，

作用于β细胞的ATP-依赖性钾通道的活性成分，

二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，

胰岛素增敏剂，

参与刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂，

葡萄糖摄取、葡萄糖转运和葡萄糖重吸收的调节剂，

钠依赖性葡萄糖共转运载体1或2(SGLT1，SGLT2)调节剂，

11-β-羟基甾体脱氢酶-1(11β-HSD1)抑制剂，

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂，

烟酸受体激动剂，

激素敏感的或内皮脂酶抑制剂，

乙酰辅酶A(ACC1和/或ACC2)抑制剂或

GSK-3β抑制剂。

也包括调节新陈代谢的化合物，如抗高脂血症活性成分和降血脂活性成分，

HMGCoA还原酶抑制剂，

Farnesoid X受体(FXR)调节剂，

贝特类(fibrates)，

胆固醇重吸收抑制剂，

CETP抑制剂，

胆汁酸重吸收抑制剂，

MTP抑制剂，

雌激素受体γ激动剂(ERRγ激动剂)，

σ-1受体拮抗剂，

生长激素抑制素5受体(SST5受体)拮抗剂；

减少食物摄取的化合物，和

增加产热的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素组合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP依赖性钾通道的活性成分组合给药，例如磺酰脲，例如甲苯磺丁脲，格列苯脲，格列吡嗪，格列齐特或格列美脲。

在一个实施方案中，式I化合物与包含速释的格列美脲，和长效的二甲双胍的片剂组合给药(在例如US2007264331、WO2008050987、WO2008062273中描述)。

在一个实施方案中，式I化合物与双胍如二甲双胍组合给药。

在另一个实施方案中，式I化合物与氯茴苯酸如瑞格列奈、那格列奈或米格列奈组合给药。

在另一个实施方案中，式I化合物与米格列奈与格列酮如盐酸吡格列酮组合给药。

在另一个实施方案中，式I化合物与米格列奈与一种α-葡萄糖苷酶抑制剂组合给药。

在另一个实施方案中，式I化合物与在WO2007095462、WO2007101060、WO2007105650中描述的抗糖尿病化合物组合给药。

在另一个实施方案中，式I化合物与在WO2007137008、WO2008020607中描述的抗低血糖化合物组合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮组合给药，例如曲格列酮、环格列酮、吡格列酮、罗格列酮或由Dr.Reddy′s研究基金会在WO97/41097中描述的化合物，特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基]-苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮。

在一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂组合给药，例如，罗格列同、吡格列酮、JTT-501、G1262570、R-483、CS-011(rivoglitazone)、DRL-17564、DRF-2593(balaglitazone)、INT-131、T-2384，或在WO2005086904、WO2007060992、WO2007100027、WO2007103252、WO2007122970、WO2007138485、WO2008006319、WO2008006969、WO2008010238、WO2008017398、WO2008028188、WO2008066356、WO2008084303、WO2008089461-WO2008089464、WO2008093639、WO2008096769、WO2008096820、WO2008096829、US2008194617、WO2008099944、WO2008108602、WO2008109334、WO2008126731、WO2008126732中描述的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与Competact^TM组合给药，其为盐酸吡格列酮与盐酸二甲双胍的固体组合。

在一个实施方案中，式I化合物与Tandemact^TM组合给药，其为吡格列酮与格列美脲的固体组合。

在另一个实施方案中，式I化合物与盐酸吡格列酮与血管紧缩素II激动剂如TAK-536的固体组合组合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂或混合的PPARα/PPARδ激动剂组合给药，例如GW9578、GW-590735、K-111、LY-674、KRP-101、DRF-10945、LY-518674、CP-900691、BMS-687453、BMS-711939，或在WO2001040207、WO2002096894、WO2005097076、WO2007056771、WO2007087448、WO2007089667、WO2007089557、WO2007102515、WO2007103252、JP2007246474、WO2007118963、WO2007118964、WO2007126043、WO2008006043、WO2008006044、WO2008012470、WO2008035359、WO2008087365、WO2008087366、WO2008087367、WO2008117982中描述的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与混合的PPARα/γ激动剂组合给药，例如naveglitazar、LY-510929、ONO-5129、E-3030、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847、CKD-501(硫酸洛贝格列酮(lobeglitazone))、MBX-213、KY-201或在WO00/64888、WO00/64876、WO03/020269、WO2004024726、WO2007099553、US2007276041、WO2007085135、WO2007085136、WO2007141423、WO2008016175、WO2008053331、WO2008109697、WO2008109700、WO2008108735或在J.P.Bergeretal.，TRENDS inPharmacological Sciences 28(5)，244-251，2005描述的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与一种PPARδ激动剂组合给药，例如GW-501516，或在WO2006059744、WO2006084176、WO2006029699、WO2007039172、WO2007039178、WO2007071766、WO2007101864、US2007244094、WO2007119887、WO2007141423、US2008004281、WO2008016175、WO2008066356、WO2008071311、WO2008084962、US2008176861描述的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与一种pan-SPPARM(选择性PPAR调节剂α、β、δ)组合给药，例如GFT-505，或在WO2008035359描述的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与metaglidasen或与MBX-2044及其他的部分PPARγ激动剂/拮抗剂组合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与一种α-葡萄糖苷酶抑制剂组合给药，例如米格列醇或阿卡波糖或，例如在WO2007114532、WO2007140230、US2007287674、US2008103201、WO2008065796、WO2008082017中描述的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与一种糖原磷酸化酶抑制剂组合给药，例如PSN-357或FR-258900，或在WO2003084922、WO2004007455、WO2005073229-31、WO2005067932、WO2008062739、WO2008099000、WO2008113760中描述的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与高血糖素受体拮抗剂组合给药，例如A-770077或NNC-25-2504或在WO2004100875、WO2005065680、WO2006086488、WO2007047177、WO2007106181、WO2007111864、WO2007120270、WO2007120284、WO2007123581、WO2007136577、WO2008042223、WO2008098244中描述的化合物。

在另一个实施方案中，式I化合物与一种反义化合物组合给药，例如ISIS-325568，其抑制高血糖素受体的产生。

在一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖激酶活化剂组合给药，例如LY-2121260(WO2004063179)、PSN-105、PSN-110、GKA-50，或例如在WO2004072031、WO2004072066、WO2005080360、WO2005044801、WO2006016194、WO2006058923、WO2006112549、WO2006125972、WO2007017549、WO2007017649、WO2007007910、WO2007007040-42、WO2007006760-61、WO2007006814、WO2007007886、WO2007028135、WO2007031739、WO2007041365、WO2007041366、WO2007037534、WO2007043638、WO2007053345、WO2007051846、WO2007051845、WO2007053765、WO2007051847、WO2007061923、WO2007075847、WO2007089512、WO2007104034、WO2007117381、WO2007122482、WO2007125103、WO2007125105、US2007281942、WO2008005914、WO2008005964、WO2008043701、WO2008044777、WO2008047821、US2008096877、WO2008050117、WO2008050101、WO2008059625、US2008146625、WO2008078674、WO2008079787、WO2008084043、WO2008084044、WO2008084872、WO2008089892、WO2008091770、WO2008075073、WO2008084043、WO2008084044、WO2008084872、WO2008084873、WO2008089892、WO2008091770、JP2008189659、WO2008104994、WO2008111473、WO2008116107、WO2008118718、WO2008120754中描述的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与糖异生抑制剂组合给药，例如在FR-225654、WO2008053446中描述的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与果糖1，6-二磷酸酶(FBPase)的抑制剂组合给药，例如MB-07729/CS-917(MB-06322)或MB-07803，或描述在WO2006023515、WO2006104030、WO2007014619、WO2007137962、WO2008019309、WO2008037628中的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖转运载体4(GLUT4)调节剂组合给药，例如KST-48(D.-O.Lee等人.：Arzneim.-Forsch.Drug Res.54(12)，835(2004))。

在一个实施方案中，式I化合物与谷氨酰胺：果糖-6-磷酸氨基转移酶(GFAT)的抑制剂组合给药，例如在WO2004101528中描述的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与二肽基肽酶抑制剂IV(DPP-IV)的抑制剂组合给药，例如维格列汀(vildagliptin)(LAF-237)、西格列汀(sitagliptin)(MK-0431)、磷酸西格列汀、少格列汀(saxagliptin)(BMS-477118)、GSK-823093、PSN-9301、SYR-322、SYR-619、TA-6666、TS-021、GRC-8200(melogliptin)、GW-825964X、KRP-104、DP-893、ABT-341、ABT-279及其盐、S-40010、S-40755、PF-00734200、BI-1356、PHX-1149、苯甲酸阿格列汀(alogliptin)、linagliptin、melogliptin 或在WO2003074500、WO2003106456、WO2004037169、WO200450658、WO2005037828、WO2005058901、WO2005012312、WO2005/012308、WO2006039325、WO2006058064、WO2006015691、WO2006015701、WO2006015699、WO2006015700、WO2006018117、WO2006099943、WO2006099941、JP2006160733、WO2006071752、WO2006065826、WO2006078676、WO2006073167、WO2006068163、WO2006085685、WO2006090915、WO2006104356、WO2006127530、WO2006111261、US2006890898、US2006803357、US2006303661、WO2007015767(LY-2463665)、WO2007024993、WO2007029086、WO2007063928、WO2007070434、WO2007071738、WO2007071576、WO2007077508、WO2007087231、WO2007097931、WO2007099385、WO2007100374、WO2007112347、WO2007112669、WO2007113226、WO2007113634、WO2007115821、WO2007116092、US2007259900、EP1852108、US2007270492、WO2007126745、WO2007136603、WO2007142253、WO2007148185、WO2008017670、US2008051452、WO2008027273、WO2008028662、WO2008029217、JP2008031064、JP2008063256、WO2008033851、WO2008040974、WO2008040995、WO2008060488、WO2008064107、WO2008066070、WO2008077597、JP2008156318、WO2008087560、WO2008089636、WO2008093960、WO2008096841、WO2008101953、WO2008118848、WO2008119005、WO2008119208、WO2008120813、WO2008121506中描述的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与Janumet^TM组合给药，其为磷酸西格列汀与盐酸二甲双胍固体组合。

在一个实施方案中，式I化合物与Eucreas^(R)组合给药，其为维格列汀与盐酸二甲双胍固体组合。

在另一个实施方案中，式I化合物和苯甲酸阿格列汀与吡格列酮的固体组合组合给药。

在一个实施方案中，式I化合物和西格列汀的盐与盐酸二甲双胍的固体组合组合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与DPP-IV抑制剂或与ω-3脂肪酸或ω-3脂肪酸酯组合给药，例如在WO2007128801中描述的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物和，西格列汀的盐与盐酸二甲双胍的固体组合组合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与增强胰岛素分泌的物质组合给药，例如KCP-265(WO2003097064)，或描述在WO2007026761，WO2008045484，US2008194617。

在一个实施方案中，式I化合物与葡萄糖-依赖性胰岛素分泌受体(GDIR)激动剂组合给药，例如APD-668。

在一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂合酶抑制剂组合给药，例如SB-204990。

在一个实施方案中，式I化合物与钠-依赖性葡萄糖转运载体1或2(SGLT1，SGLT2)调节剂组合给药，例如KGA-2727、T-1095、SGL-0010、AVE2268、SAR7226、SGL-5083、SGL-5085、SGL-5094、ISIS-388626、舍格列嗪(sergliflozin)或达格列嗪(dapagliflozin)或例如在WO2004007517、WO200452903、WO200452902、PCT/EP2005/005959、WO2005085237、JP2004359630、WO2005121161、WO2006018150、WO2006035796、WO2006062224、WO2006058597、WO2006073197、WO2006080577、WO2006087997、WO2006108842、WO2007000445、WO2007014895、WO2007080170、WO2007093610、WO2007126117、WO2007128480、WO2007129668、US2007275907、WO2007136116、WO2007143316、WO2007147478、WO2008001864、WO2008002824、WO2008013277、WO2008013280、WO2008013321、WO2008013322、WO2008016132、WO2008020011、JP2008031161、WO2008034859、WO2008042688、WO2008044762、WO2008046497、WO2008049923、WO2008055870、WO2008055940、WO2008069327、WO2008070609、WO2008071288、WO2008072726、WO2008083200、WO2008090209、WO2008090210、WO2008101586、WO2008101939、WO2008116179、WO2008116195、US2008242596或A.L.Handlon在Expert Opin.Ther.Patents(2005)15(11)，1531-1540中描述的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与11-β-羟基甾体脱氢酶1(11β-HSD1)抑制剂组合给药，例如BVT-2733、JNJ-25918646、INCB-13739、INCB-20817、DIO-92((-)-酮康唑)或例如在WO200190090-94、WO200343999、WO2004112782、WO200344000、WO200344009、WO2004112779、WO2004113310、WO2004103980、WO2004112784、WO2003065983、WO2003104207、WO2003104208、WO2004106294、WO2004011410、WO2004033427、WO2004041264、WO2004037251、WO2004056744、WO2004058730、WO2004065351、WO2004089367、WO2004089380、WO2004089470-71、WO2004089896、WO2005016877、WO2005063247、WO2005097759、WO2006010546、WO2006012227、WO2006012173、WO2006017542、WO2006034804、WO2006040329、WO2006051662、WO2006048750、WO2006049952、WO2006048331、WO2006050908、WO2006024627、WO2006040329、WO2006066109、WO2006074244、WO2006078006、WO2006106423、WO2006132436、WO2006134481、WO2006134467、WO2006135795、WO2006136502、WO2006138508、WO2006138695、WO2006133926、WO2007003521、WO2007007688、US2007066584、WO2007029021、WO2007047625、WO2007051811、WO2007051810、WO2007057768、WO2007058346、WO2007061661、WO2007068330、WO2007070506、WO2007087150、WO2007092435、WO2007089683、WO2007101270、WO2007105753、WO2007107470、WO2007107550、WO2007111921、US2007207985、US2007208001、WO2007115935、WO2007118185、WO2007122411、WO2007124329、WO2007124337、WO2007124254、WO2007127688、WO2007127693、WO2007127704、WO2007127726、WO2007127763、WO2007127765、WO2007127901、US2007270424、JP2007291075、WO2007130898、WO2007135427、WO2007139992、WO2007144394、WO2007145834、WO2007145835、WO2007146761、WO2008000950、WO2008000951、WO2008003611、WO2008005910、WO2008006702、WO2008006703、WO2008011453、WO2008012532、WO2008024497、WO2008024892、WO2008032164、WO2008034032、WO2008043544、WO2008044656、WO2008046758、WO2008052638、WO2008053194、WO2008071169、WO2008074384、WO2008076336、WO2008076862、WO2008078725、WO2008087654、WO2008088540、WO2008099145、WO2008101885、WO2008101886、WO2008101907、WO2008101914、WO2008106128、WO2008110196、WO2008119017、WO2008120655、WO2008127924中描述的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂组合给药，例如在WO200119830-31、WO200117516、WO2004506446、WO2005012295、WO2005116003、WO2005116003、WO2006007959、DE102004060542.4、WO2007009911、WO2007028145、WO2007067612-615、WO2007081755、WO2007115058、US2008004325、WO2008033455、WO2008033931、WO2008033932、WO2008033934、WO2008089581中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与GPR109A(HM74A受体激动剂组合给药；NAR激动剂(烟酸受体激动剂))，例如烟酸或″缓释烟酸″与MK-0524A(1aropiprant)或MK-0524协同，或在WO2004041274、WO2006045565、WO2006045564、WO2006069242、WO2006085108、WO2006085112、WO2006085113、WO2006124490、WO2006113150、WO2007017261、WO2007017262、WO2007017265、WO2007015744、WO2007027532、WO2007092364、WO2007120575、WO2007134986、WO2007150025、WO2007150026、WO2008016968、WO2008051403、WO2008086949、WO2008091338、WO2008097535、WO2008099448、US2008234277、WO2008127591中描述的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物和烟酸与辛伐他汀的固体组合组合给药。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物和烟酸或″缓释烟酸″与MK-0524A(1aropiprant)的组合组合给药。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物和烟酸或″缓释烟酸″与MK-0524A(laropiprant)和与辛伐他汀的组合组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与烟酸及其他的烟酸受体激动剂和前列腺素DP受体拮抗剂组合给药，例如在WO2008039882中描述的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与GPR116激动剂组合给药，例如在WO2006067531、WO2006067532中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与GPR40调节剂组合给药，例如在WO2007013689、WO2007033002、WO2007106469、US2007265332、WO2007123225、WO2007131619、WO2007131620、WO2007131621、US2007265332、WO2007131622、WO2007136572、WO2008001931、WO2008030520、WO2008030618、WO2008054674、WO2008054675、WO2008066097、US2008176912中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与GPR119(G-蛋白偶联葡萄糖-依赖性胰岛素分泌受体)调节剂组合给药，例如PSN-119-1、PSN-821、PSN-119-2、MBX-2982，或在WO2004065380、WO2005061489(PSN-632408)、WO2006083491、WO2007003960-62和WO2007003964、WO2007035355、WO2007116229、WO2007116230、WO2008005569、WO2008005576、WO2008008887、WO2008008895、WO2008025798、WO2008025799、WO2008025800、WO2008070692、WO2008076243、WO200807692、WO2008081204、WO2008081205、WO2008081206、WO2008081207、WO2008081208、WO2008083238、WO2008085316、WO2008109702中描述的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与GPR120调节剂组合给药，例如在EP1688138、WO2008066131、WO2008066131、WO2008103500、WO2008103501中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与激素敏感脂肪酶(HSL)抑制剂和/或磷脂酶组合给药，例如在WO2005073199、WO2006074957、WO2006087309、WO2006111321、WO2007042178、WO2007119837、WO2008122352、WO2008122357中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与内皮脂酶抑制剂组合给药，例如在WO2006111321、WO2006131233、WO2006131232、WO2006131231、WO2007042178、WO2007045392、WO2007045393、WO2007110216、WO2007110215、WO2008122357、WO2008122352中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与磷脂酶A2抑制剂组合给药，例如darapladib或A-002，或在WO2008048866、WO20080488867中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂杨梅苷组合给药(WO2007119827)。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖原合酶激酶-3β(GSK-3β)的抑制剂组合给药，例如在US2005222220、WO2005085230、WO2005111018、WO2003078403、WO2004022544、WO2003106410、WO2005058908、US2005038023、WO2005009997、US2005026984、WO2005000836、WO2004106343、EP1460075、WO2004014910、WO2003076442、WO2005087727、WO2004046117、WO2007073117、WO2007083978、WO2007120102、WO2007122634、WO2007125109、WO2007125110、US2007281949、WO2008002244、WO2008002245、WO2008016123、WO2008023239、WO2008044700、WO2008056266、WO2008057940、WO2008077138、EP1939191、EP1939192、WO2008078196、WO2008094992、WO2008112642、WO2008112651、WO2008113469、WO2008121063、WO2008121064中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制剂组合给药，例如在WO2004074288中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与磷酸肌醇激酶-3(PI3K)抑制剂组合给药，例如在WO2008027584，WO2008070150，WO2008125833，WO2008125835，WO2008125839中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与血清/糖皮质激素调节激酶(SGK)抑制剂组合给药，例如在WO2006072354、WO2007093264、WO2008009335、WO2008086854中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与糖皮质激素受体调节剂组合给药，例如在WO2008057855、WO2008057856、WO2008057857、WO2008057859、WO2008057862、WO2008059867、WO2008059866、WO2008059865、WO2008070507、WO2008124665、WO2008124745中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与盐皮质激素受体(MR)调节剂组合给药，例如屈螺酮，或在WO2008104306、WO2008119918中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与蛋白激酶Cβ(PKCβ)抑制剂组合给药，例如ruboxistaurin，或在WO2008096260、WO2008125945中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与蛋白激酶D抑制剂组合给药，例如多沙唑嗪(WO2008088006)。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与AMP-活化蛋白激酶(AMPK)激活剂组合给药，例如在WO2007062568、WO2008006432、WO2008016278、WO2008016730、WO2008083124中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与神经酰胺激酶抑制剂组合给药，例如在WO2007112914、WO2007149865中描述的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与MAPK-相互作用蛋白激酶1或2(MNK1或2)抑制剂组合给药，例如在WO2007104053、WO2007115822、WO2008008547、WO2008075741中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与″I-κB激酶″(IKK抑制剂)抑制剂组合给药，例如在WO2001000610、WO2001030774、WO2004022057、WO2004022553、WO2005097129、WO2005113544、US2007244140、WO2008099072、WO2008099073、WO2008099073、WO2008099074、WO2008099075中描述的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与NF-κB(NFKB)活化剂抑制剂组合给药，例如水杨酸盐。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与ASK-1(细胞凋亡信号调节激酶1)抑制剂组合给药，例如在WO2008016131中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMG-CoA还原酶抑制剂组合给药或例如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、L-659699、BMS-644950，或描述在US2007249583、WO2008083551中描述的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与farnesoid X受体(FXR)调节剂组合给药，例如WAY-362450或在WO2003099821、WO2005056554、WO2007052843、WO2007070796、WO2007092751、JP2007230909、WO2007095174、WO2007140174、WO2007140183、WO2008000643、WO2008002573、WO2008025539、WO2008025540、JP2008214222中描述的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与肝X受体(LXR)配体组合给药，例如在WO2007092965、WO2008041003、WO2008049047、WO2008065754、WO2008073825、US2008242677中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类药物组合给药，例如非诺贝特，氯贝丁酯，苯扎贝特，或在WO2008093655中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类药物组合给药，例如非诺贝特胆碱(SLV-348)。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类药物组合给药，例如非诺贝特胆碱和HMG-CoA还原酶抑制剂如罗苏伐他汀。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与苯扎贝特和二氟尼柳组合给药。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物和，非诺贝特及其盐与辛伐他汀、罗苏伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、西立伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀或阿托伐他汀的固体组合组合给药。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与Synordia^(R)组合给药，其为非诺贝特与二甲双胍的固体组合。

在本发明的一个实施方案，式I化合物与胆固醇重吸收抑制剂组合给药，例如依泽替米贝、替奎安、帕马苷、FM-VP4(谷甾烷醇/油菜甾醇抗坏血酸磷酸酯；Forbes Medi-Tech，WO2005042692、WO2005005453)，MD-0727(Microbia Inc.，WO2005021497、WO2005021495)或在WO2002066464、WO2005000353(Kotobuki Pharmaceutical Co.Ltd.)或WO2005044256或WO2005062824(Merck & Co.)或WO2005061451和WO2005061452(AstraZeneca AB)和WO2006017257(Phenomix)或WO2005033100(LipideonBiotechnology AG)，或在WO2002050060、WO2002050068、WO2004000803、WO2004000804、WO2004000805、WO2004087655、WO2004097655、WO2005047248、WO2006086562、WO2006102674、WO2006116499、WO2006121861、WO2006122186、WO2006122216、WO2006127893、WO2006137794、WO2006137796、WO2006137782、WO2006137793、WO2006137797、WO2006137795、WO2006137792、WO2006138163、WO2007059871、US2007232688、WO2007126358、WO2008033431、WO2008033465、WO2008052658、WO2008057336、WO2008085300中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案，式I化合物与NPC1L1拮抗剂组合给药，例如在WO2008033464，WO2008033465中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案，式I化合物与Vytorin^TM组合给药，其为依泽替米贝与辛伐他汀的固体组合。

在本发明的一个实施方案，式I化合物与依泽替米贝与阿托伐他汀组合给药。

在本发明的一个实施方案，式I化合物与依泽替米贝与非诺贝特组合给药。

在本发明的一个实施方案，另外的活性成分是二苯氮杂环丁酮衍生物，例如在US 6,992,067或US 7,205,290中描述的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，另外的活性成分是二苯氮杂环丁酮衍生物，例如在US 6,992,067或US 7,205,290中描述的化合物，与他汀类药物联用，例如辛伐他汀，氟伐他汀，普伐他汀，洛伐他汀，西立伐他汀，阿托伐他汀，匹伐他汀或罗苏伐他汀。

在本发明的一个实施方案，式I化合物和，角鲨合成酶抑制剂拉帕司他(lapaquistat)与阿托伐他汀的固体组合组合给药。

在本发明的一个实施方案，式I化合物与CETP抑制剂组合给药，例如托赛匹布(torcetrapib)、anacetrapib或JTT-705(dalcetrapib)，或在WO2006002342、WO2006010422、WO2006012093、WO2006073973、WO2006072362、WO2007088996、WO2007088999、US2007185058、US2007185113、US2007185154、US2007185182、WO2006097169、WO2007041494、WO2007090752、WO2007107243、WO2007120621、US2007265252、US2007265304、WO2007128568、WO2007132906、WO2008006257、WO2008009435、WO2008018529、WO2008058961、WO2008058967、WO2008059513、WO2008070496、WO2008115442、WO2008111604中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案，式I化合物与胆汁酸重吸收抑制剂(肠胆汁酸转运载体(IBAT)抑制剂)(参见，例如US 6,245,744、US 6,221,897或WO00/61568)组合给药，例如HMR1741，或在DE102005033099.1和DE102005033100.9、DE102006053635、DE102006053637、WO2007009655-56、WO2008058628、WO2008058629、WO2008058630、WO2008058631中描述的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与GPBAR1(G-蛋白-偶联胆汁酸受体-1；TGR5)的激动剂组合给药，例如在US20060199795、WO2007110237、WO2007127505、WO2008009407、WO2008067219、WO2008067222、FR2908310、WO2008091540、WO2008097976中描述的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与TRPM5通道(TRP阳离子通道M5)的抑制剂组合给药，例如在WO2008097504中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚胆汁酸吸收剂组合给药，例如考来烯胺、盐酸考来维仑。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与盐酸考来维仑和二甲双胍或磺酰脲或胰岛素组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与包含植物甾醇的口香糖(Reductol^TM)组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与微粒体甘油三酯转运蛋白的抑制剂(MTP抑制剂)组合给药，例如英普他派、BMS-201038、R-103757、AS-1552133、SLx-4090、AEGR-733，或在WO2005085226、WO2005121091、WO2006010423、WO2006113910、WO2007143164、WO2008049806、WO2008049808、WO2008090198、WO2008100423中描述的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物和，胆固醇吸收抑制剂如依泽替米贝和甘油三酯转运蛋白的抑制剂(MTP抑制剂)如英普他派，或在WO2008030382或在WO2008079398中描述的化合物的组合物组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗高甘油三酯血症活性成分组合给药，例如在WO2008032980中描述的化合物。

在本发明的另外一个实施方案中，式I化合物与生长激素抑制素5受体(SST5受体)拮抗剂组合给药，例如在WO2006094682中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与一种ACAT抑制剂组合给药，例如阿伐麦布、SMP-797或KY-382或在WO2008087029、WO2008087030、WO2008095189中描述的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与肝肉毒碱软脂酰转移酶1(L-CPT1)的抑制剂组合给药，例如在WO2007063012、WO2007096251(ST-3473)、WO2008015081、US2008103182、WO2008074692中描述的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与丝氨酸软脂酰转移酶(SPT)的调节剂组合给药，例如在WO2008031032、WO2008046071、WO2008083280、WO2008084300中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂组合给药，例如BMS-188494、TAK-475(乙酸拉帕司他)，或在WO2005077907、JP2007022943、WO2008003424中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ISIS-301012(mipomersen)组合给药，其为一种能够调节载脂蛋白B基因的反义寡核苷酸。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与ApoA-1基因刺激剂组合给药，例如在WO2008092231中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与一种LDL受体诱导剂(见US 6,342,512)组合给药，例如HMR1171、HMR1586，或描述在WO2005097738、WO2008020607中描述的化合物。

在本发明的另外一个实施方案中，式I化合物与一种HDL胆固醇-升高剂组合给药，例如描述在WO2008040651、WO2008099278中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与一种ABCA1表达增强剂组合给药，例如在WO2006072393、WO2008062830中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与一种脂蛋白激酶调节剂组合给药，例如艾溴利平(ibrolipim)(NO-1886)。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与一种脂蛋白拮抗剂组合给药，例如gemcabene(CI-1027)。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与一种激酶抑制剂组合给药，例如奥利司他或新利司他(cetilistat)(ATL-962)。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与一种腺苷A1受体激动剂(腺苷A1R)组合给药，例如在EP1258247、EP1375508、WO2008028590、WO2008077050中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与腺苷A2B受体激动剂(腺苷A2BR)组合给药，例如ATL-801。

在本发明的另外一个实施方案中，式I化合物与腺苷A2A和/或腺苷A3受体调节剂组合给药，例如在WO2007111954、WO2007121918、WO2007121921、WO2007121923、WO2008070661中描述的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与一种腺苷A1/A2B受体激动剂组合给药，例如在WO2008064788、WO2008064789中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与一种腺苷A2B受体拮抗剂(腺苷A2BR)组合给药，描述在US2007270433、WO2008027585、WO2008080461中描述的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与乙酰-CoA羧化酶(ACC1和/或ACC2)抑制剂组合给药，例如在WO199946262、WO200372197、WO2003072197、WO2005044814、WO2005108370、JP2006131559、WO2007011809、WO2007011811、WO2007013691、WO2007095601-603、WO2007119833、WO2008065508、WO2008069500、WO2008070609、WO2008072850、WO2008079610、WO2008088688、WO2008088689、WO2008088692、US2008171761、WO2008090944、JP2008179621、US2008200461、WO2008102749、WO2008103382、WO2008121592中描述的化合物。

在另一个实施方案中，式I化合物微粒体乙酰-CoA：甘油-3-磷酸酰基转移酶3(GPAT3，在WO2007100789中描述)或与微粒体乙酰-CoA：甘油-3-磷酸酰基转移酶4(GPAT4，在WO2007100833中描述)调节剂组合给药。

在另一个实施方案中，式I化合物与黄嘌呤氧化还原酶(XOR)调节剂组合给药。

在另外一个实施方案中，式I化合物与可溶性环氧化水解酶(sEH)抑制剂组合给药，例如在WO2008051873、WO2008051875、WO2008073623、WO2008094869、WO2008112022中描述的化合物。

在另一个实施方案中，式I化合物与CART调节剂组合给药(见″Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism，anxiety and gastricemptying in mice″Asakawa，A.等人.：Hormone andMetabolic Research(2001)，33(9)，554-558)；

NPY拮抗剂，例如N-{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基胺基)甲基]-环己基甲基}萘-1-磺胺盐酸盐(CGP71683A)或velneperit；

NPY-5受体拮抗剂，例如L-152804或Banyu的化合物″NPY-5-BY″，或例如在WO2006001318、WO2007103295、WO2007125952、WO2008026563、WO2008026564、WO2008052769、WO2008092887、WO2008092888、WO2008092891中描述的化合物；

NPY-4受体拮抗剂，例如在WO2007038942中描述的化合物；

NPY-2受体拮抗剂，例如在WO2007038943中描述的化合物；

肽YY3-36(PYY3-36)或类似物，例如CJC-1682(PYY3-36经过Cys34结合至人血清白蛋白)或CJC-1643(PYY3-36衍生物，其在体内结合至血清白蛋白)，或在WO2005080424、WO2006095166、WO2008003947中描述的化合物；

肽衍生物obestatin，如WO2006096847中描述的化合物；

CB1R(大麻素受体1)拮抗剂，例如利莫那班、surinabant(SR147778)、SLV-319(ibipinabant)、AVE-1625、taranabant(MK-0364)及其盐、otenabant(CP-945、598)、rosonabant、V-24343或例如在EP0656354、WO00/15609、WO2001/64632-64634、WO02/076949、WO2005080345、WO2005080328、WO2005080343、WO2005075450、WO2005080357、WO200170700、WO2003026647-48、WO200302776、WO2003040107、WO2003007887、WO2003027069、US6、509、367、WO200132663、WO2003086288、WO2003087037、WO2004048317、WO2004058145、WO2003084930、WO2003084943、WO2004058744、WO2004013120、WO2004029204、WO2004035566、WO2004058249、WO2004058255、WO2004058727、WO2004069838、US20040214837、US20040214855、US20040214856、WO2004096209、WO2004096763、WO2004096794、WO2005000809、WO2004099157、US20040266845、WO2004110453、WO2004108728、WO2004000817、WO2005000820、US20050009870、WO200500974、WO2004111033-34、WO200411038-39、WO2005016286、WO2005007111、WO2005007628、US20050054679、WO2005027837、WO2005028456、WO2005063761-62、WO2005061509、WO2005077897、WO2006018662、WO2006047516、WO2006060461、WO2006067428、WO2006067443、WO2006087480、WO2006087476、WO2006100208、WO2006106054、WO2006111849、WO2006113704、WO2007009705、WO2007017124、WO2007017126、WO2007018459、WO2007018460、WO2007016460、WO2007020502、WO2007026215、WO2007028849、WO2007031720、WO2007031721、WO2007036945、WO2007038045、WO2007039740、US20070015810、WO2007046548、WO2007047737、WO2007057687、WO2007062193、WO2007064272、WO2007079681、WO2007084319、WO2007084450、WO2007086080、EP1816125、US2007213302、WO2007095513、WO2007096764、US2007254863、WO2007119001、WO2007120454、WO2007121687、WO2007123949、US2007259934、WO2007131219、WO2007133820、WO2007136571、WO2007136607、WO2007136571、US7297710、WO2007138050、WO2007139464、WO2007140385、WO2007140439、WO2007146761、WO2007148061、WO2007148062、US2007293509、WO2008004698、WO2008017381、US2008021031、WO2008024284、WO2008031734、WO2008032164、WO2008034032、WO2008035356、WO2008036021、WO2008036022、WO2008039023、WO2998043544、WO2008044111、WO2008048648、EP1921072-A1、WO2008053341、WO2008056377、WO2008059207、WO2008059335、WO2008062424、WO2008068423、WO2008068424、WO2008070305、WO2008070306、WO2008074816、WO2008074982、WO2008075012、WO2008075013、WO2008075019、WO2008075118、WO2008076754、WO2008081009、WO2008084057、EP1944295、US2008090809、US2008090810、WO2008092816、WO2008094473、WO2008094476、WO2008099076、WO2008099139、WO2008101995、US2008207704、WO2008107179、WO2008109027、WO2008112674、WO2008115705、WO2008118414、WO2008119999、WO200812000、WO2008121257、WO2008127585中描述的化合物；

大麻素受体1/大麻素受体2(CB1/CB2)调节化合物，例如δ-9-四氢大麻，或例如在WO2007001939、WO2007044215、WO2007047737、WO2007095513、WO2007096764、WO2007112399、WO2007112402、WO2008122618中描述的化合物；

FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)调节剂，例如在WO2007140005、WO2008019357、WO2008021625、WO2008023720、WO2008030532中描述的化合物；

脂肪酸合酶(FAS)抑制剂，例如在WO2008057585、WO2008059214、WO2008075064、WO2008075070、WO2008075077中描述的化合物；

LCE(长链脂肪酸延长酶)抑制剂，例如在WO2008120653中描述的化合物；

辣椒素-1受体调节剂(TRPV1调节剂)，例如在WO2007091948、WO2007129188、WO2007133637、WO2008007780、WO2008010061、WO2008007211、WO2008010061、WO2008015335、WO2008018827、WO2008024433、WO2008024438、WO2008032204、WO2008050199、WO2008059339、WO2008059370、WO2008066664、WO2008075150、WO2008090382、WO2008090434、WO2008093024、WO2008107543、WO2008107544、WO2008110863中描述的化合物；

阿片受体的调节剂、拮抗剂或反激动剂，例如GSK-982或例如在WO2007047397、WO2008021849、WO2008021851、WO2008032156、WO2008059335中描述的化合物；

孤儿阿片(orphan opioid)(ORL-1)受体调节剂，例如在US2008249122、WO2008089201中描述的化合物；

前列腺素受体激动剂，例如比马前列素或在WO2007111806中描述的化合物；

MC4受体激动剂(黑皮质素-4受体激动剂，MC4R激动剂，例如N-[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑[4，3-c]-吡啶-5-yl)-1-(4-氯苯基)-2-氧乙基]-1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲酰胺；(WO01/91752))或LB53280、LB53279、LB53278或THIQ、MB243、RY764、CHIR-785、PT-141、MK-0493，或在WO2005060985、WO2005009950、WO2004087159、WO2004078717、WO2004078716、WO2004024720、US20050124652、WO2005051391、WO2004112793、WOUS20050222014、US20050176728、US20050164914、US20050124636、US20050130988、US20040167201、WO2004005324、WO2004037797、WO2005042516、WO2005040109、WO2005030797、US20040224901、WO200501921、WO200509184、WO2005000339、EP1460069、WO2005047253、WO2005047251、WO2005118573、EP1538159、WO2004072076、WO2004072077、WO2006021655-57、WO2007009894、WO2007015162、WO2007041061、WO2007041052、JP2007131570、EP-1842846、WO2007096186、WO2007096763、WO2007141343、WO2008007930、WO2008017852、WO2008039418、WO2008087186、WO2008087187、WO2008087189、WO2008087186-WO2008087190、WO2008090357中描述的化合物；

食欲受体1拮抗剂(OX1R拮抗剂)，食欲受体2拮抗剂(OX2R拮抗剂)或混合的OX1R/OX2R拮抗剂(例如1-(2-甲基-苯并

唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-脲基盐酸盐(SB-334867-A)，或例如在WO200196302、WO200185693、WO2004085403、WO2005075458、WO2006067224、WO2007085718、WO2007088276、WO2007116374、WO2007122591、WO2007126934、WO2007126935、WO2008008517、WO2008008518、WO2008008551、WO2008020405、WO2008026149、WO2008038251、US2008132490、WO2008065626、WO2008078291、WO2008087611、WO2008081399、WO2008108991、WO2008107335、US2008249125)中描述的化合物；

组胺H3受体拮抗剂/反激动剂(例如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸盐(WO00/63208)，或在WO200064884、WO2005082893、US2005171181(例如PF-00389027)、WO2006107661、WO2007003804、WO2007016496、WO2007020213、WO2007049798、WO2007055418、WO2007057329、WO2007065820、WO2007068620、WO2007068641、WO2007075629、WO2007080140、WO2007082840、WO2007088450、WO2007088462、WO2007094962、WO2007099423、WO2007100990、WO2007105053、WO2007106349、WO2007110364、WO2007115938、WO2007131907、WO2007133561、US2007270440、WO2007135111、WO2007137955、US2007281923、WO2007137968、WO2007138431、WO2007146122、WO2008005338、WO2008012010、WO2008015125、WO2008045371、EP1757594、WO2008068173、WO2008068174、US20080171753、WO2008072703、WO2008072724、US2008188484、US2008188486、US2008188487、WO2008109333、WO2008109336)中描述的化合物；

组胺H1/组胺H3调节剂，例如倍他司丁及其二盐酸盐；

组胺H3转运载体调节剂或组胺H3/5-羟色胺转运载体调节剂，例如在WO2008002816、WO2008002817、WO2008002818、WO2008002820中描述的化合物；

组胺H4调节剂，例如在WO2007117399中描述的化合物；

CRF拮抗剂(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙胺(WO00/66585)或在WO2007105113、WO2007133756、WO2008036541、WO2008036579、WO2008083070)中描述的CRF1拮抗剂；

CRFBP拮抗剂(例如urocortin)；

urocortin激动剂；

β-3肾上腺素受体调节剂，例如1-(4-氯-3-甲磺酰甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-氧基)乙基氨基]-乙醇盐酸盐(WO01/83451)或solabegron(GW-427353)或N-5984(KRP-204)，或在JP2006111553、WO2002038543、WO2002038544、WO2007048840-843、WO2008015558、EP1947103中描述的化合物；

MSH(黑素细胞-刺激激素)激动剂；

MCH(黑色素-集中激素)受体拮抗剂(例如NBI-845、A-761、A-665798、A-798、ATC-0175、T-226296、T-71(AMG-071、AMG-076)、GW-856464、NGD-4715、ATC-0453、ATC-0759、GW-803430或在WO2005085200、WO2005019240、WO2004011438、WO2004012648、WO2003015769、WO2004072025、WO2005070898、WO2005070925、WO2004039780、WO2004092181、WO2003033476、WO2002006245、WO2002089729、WO2002002744、WO2003004027、FR2868780、WO2006010446、WO2006038680、WO2006044293、WO2006044174、JP2006176443、WO2006018280、WO2006018279、WO2006118320、WO2006130075、WO2007018248、WO2007012661、WO2007029847、WO2007024004、WO2007039462、WO2007042660、WO2007042668、WO2007042669、US2007093508、US2007093509、WO2007048802、JP2007091649、WO2007092416；WO2007093363-366、WO2007114902、WO2007114916、WO2007141200、WO2007142217、US2007299062、WO2007146758、WO2007146759、WO200800116、WO2008016811、WO2008020799、WO2008022979、WO2008038692、WO2008041090、WO2008044632、WO2008047544、WO2008061109、WO2008065021、WO2008068265、WO2008071646、WO2008076562、JP2008088120、WO2008086404、WO2008086409)中描述的化合物；

CCK-A(CCK-1)激动剂/调节剂(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨基甲酰胺基磺酰胺]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟-乙酸盐(WO99/15525)或SR-146131(WO0244150)或SSR-125180)，或在WO2005116034、WO2007120655、WO2007120688、WO2007120718、WO2008091631中描述的化合物；

5-羟色胺重吸收抑制剂(例如右芬氟拉明)，或在WO2007148341、WO2008034142、WO2008081477、WO2008120761中描述的化合物；

混合的5-羟色胺/多巴胺重吸收抑制剂(例如安菲他酮)，或在WO2008063673中描述的化合物，或安菲他酮与环丙甲羟二羟吗啡酮或安菲他酮与唑利磺胺的固体组合；

混合的重吸收抑制剂，例如DOV-21947；

混合的血清素激活和去甲肾上腺素激活化合物(例如WO00/71549)；

5-HT受体激动剂，例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111)；

混合的多巴胺/去甲肾上腺素/乙酰胆碱重吸收抑制剂(例如tesofensine)，或例如在WO2006085118中描述的化合物；

多巴胺拮抗剂，例如在WO2008079838、WO2008079839、WO2008079847、WO2008079848中描述的化合物；

去甲肾上腺素重摄取抑制剂，例如在US2008076724中描述的化合物；

5-HT2A受体拮抗剂，例如在WO2007138343中描述的化合物；

5-HT2C受体激动剂(例如lorcaserine盐酸盐(APD-356)或BVT-933、或在WO200077010、WO200077001-02、WO2005019180、WO2003064423、WO200242304、WO2005035533、WO2005082859、WO2006004937、US2006025601、WO2006028961、WO2006077025、WO2006103511、WO2007028132、WO2007084622、US2007249709；WO2007132841、WO2007140213、WO2008007661、WO2008007664、WO2008009125、WO2008010073、WO2008108445)中描述的化合物；

5-HT6受体调节剂，例如E-6837、BVT-74316或PRX-07034、或例如在WO2005058858、WO2007054257、WO2007107373、WO2007108569、WO2007108742-744、WO2008003703、WO2008027073、WO2008034815、WO2008054288、EP1947085、WO2008084491、WO2008084492、WO2008092665、WO2008092666、WO2008101247、WO2008110598、WO2008116831、WO2008116833中描述的化合物；

雌激素受体γ激动剂(ERRγ激动剂)，例如在WO2007131005，WO2008052709中描述的化合物；

雌激素受体α激动剂(ERRα/ERR1激动剂)，例如在WO2008109727中描述的化合物；

σ-1受体拮抗剂，例如在WO2007098953、WO2007098961、WO2008015266、WO2008055932、WO2008055933中描述的化合物；

毒蕈碱3受体(M3R)拮抗剂，例如在WO2007110782，WO2008041184中描述的化合物；

蛙皮素受体激动剂(BRS-3激动剂)，例如在WO2008051404、WO2008051405、WO2008051406、WO2008073311中描述的化合物；

苷内肽受体拮抗剂；

生长激素(例如人生长激素或AOD-9604)；

生长激素释放化合物(6-苄基氧基-1-(2-二异丙胺基乙基氨基甲酰)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁酯(WO01/85695))；

生长激素促分泌素受体拮抗剂(生长素拮抗剂)，例如A-778193，或在WO2005030734、WO2007127457、WO2008008286中描述的化合物；

生长激素促分泌素受体调节剂(生长素调节剂)，例如JMV-2959、JMV-3002、JMV-2810、JMV-2951、或在WO2006012577(例如YIL-781或YIL-870)、WO2007079239、WO2008092681中描述的化合物；

TRH激动剂(见，例如，EP0462884)；

解偶联蛋白(decoupling protein)2或3调节剂；

化学解偶联剂(例如WO2008059023、WO2008059024、WO2008059025、WO2008059026中描述的化合物)；

普汀类激动剂(见，例如，Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.Leptin agonists as a potentialapproach to the treatment of obesity.Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)；

DA激动剂(溴隐亭，doprexin)；

脂肪酶/淀粉酶抑制剂(例如WO00/40569，WO2008107184)；

甘油二酯O-酰基转移酶(DGATs)抑制剂，例如BAY-74-4113、或例如在US2004/0224997、WO2004094618、WO200058491、WO2005044250、WO2005072740、JP2005206492、WO2005013907、WO2006004200、WO2006019020、WO2006064189、WO2006082952、WO2006120125、WO2006113919、WO2006134317、WO2007016538、WO2007060140、JP2007131584、WO2007071966、WO2007126957、WO2007137103、WO2007137107、WO2007138304、WO2007138311、WO2007141502、WO2007141517、WO2007141538、WO2007141545、WO2007144571、WO2008011130、WO2008011131、WO2008039007、WO2008048991、WO2008067257、WO2008099221中描述的化合物；

单甘油酯酰基转移酶(2-乙酰甘油O-酰基转移酶；MGAT)抑制剂，例如在WO2008038768中描述的化合物；

脂肪酸合成酶(FAS)抑制剂，例如C75，或在WO2004005277、WO2008006113中描述的化合物；

硬脂酸-CoAδ9去饱和酶(SCD1)抑制剂，例如在WO2007009236、WO2007044085、WO2007046867、WO2007046868、WO20070501124、WO2007056846、WO2007071023、WO2007130075、WO2007134457、WO2007136746、WO2007143597、WO2007143823、WO2007143824、WO2008003753、WO2008017161、WO2008024390、WO2008029266、WO2008036715、WO2008043087、WO2008044767、WO2008046226、WO2008056687、WO2008062276、WO2008064474、WO2008074824、WO2008074832、WO2008074833、WO2008074834、WO2008074835、WO2008089580、WO2008096746、WO2008104524、WO2008116898、US2008249100、WO2008120744、WO2008120759、WO2008123469、WO2008127349中描述的化合物；

脂肪酸去饱和酶-1(δ5去饱和酶)抑制剂，例如在WO2008089310中描述的化合物；

低血糖/高甘油三酯血吲哚啉化合物，如在WO2008039087中描述的化合物；

″脂肪细胞脂肪酸-结合蛋白aP2″抑制剂，例如BMS-309403中描述的化合物；

脂联素(adiponectin)分泌活化剂，例如在WO2006082978、WO2008105533中描述的化合物；

脂联素产生促进剂，例如在WO2007125946、WO2008038712中描述的化合物；

调节的脂联素，例如在WO2008121009中描述的化合物；

胃泌酸调节素及其类似物；

油酰-雌激素酮

甲状腺激素(甲状腺激素受体激动剂)受体的激动剂或部分激动剂，例如：KB-2115(伊罗替罗(eprotirome))、QRX-431(sobetirome)或DITPA、或在WO20058279、WO200172692、WO200194293、WO2003084915、WO2004018421、WO2005092316、WO2007003419、WO2007009913、WO2007039125、WO2007110225、WO2007110226、WO2007128492、WO2007132475、WO2007134864、WO2008001959、WO2008106213中描述的化合物；

甲状腺激素受体β(TR-β)激动剂，例如MB-07811或MB-07344，或在WO2008062469中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物和，epotirome与依泽替米贝的组合物组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与位点-1蛋白酶(S1P)抑制剂组合给药，例如PF-429242。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与跟示踪胺相关受体1(TAAR1)调节剂组合给药，例如在US2008146523、WO2008092785中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与生长因子受体-结合蛋白2(GRB2)抑制剂组合给药，例如在WO2008067270中描述的化合物。

在本发明的另一个实施方案中，式I化合物与针对PCSK9治疗剂(前体蛋白转化酶枯草苷酶/kexin 9型)的RNAi(siRNA)组合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与

或Lovaza^TM(ω-3脂肪酸脂；高浓度的二十碳五烯酸乙脂和二十二碳六烯酸乙脂)组合给药。

在一个实施方案中，式I化合物与番茄红素组合给药。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与一种抗氧化剂组合给药，例如OPC-14117、AGI-1067(琥珀布考(succinobucol))、普罗布考、维生素E、抗坏血酸、β-胡萝卜素或硒。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与维生素组合给药，例如维生素B6或维生素B12。

在一个实施方案中，式I化合物与多种前面提到的化合物组合给药，例如与磺酰脲和二甲双胍，磺酰脲和阿卡波糖，瑞格列奈和二甲双胍(PrandiMet(TM))，胰岛素和磺酰脲，胰岛素和二甲双胍，胰岛素和曲格列酮，胰岛素和洛伐他汀等组合给药。

在另外一个实施方案中，式I化合物与2型碳酸酐酶(2型碳酸酐酶)抑制剂组合给药，例如在WO2007065948中描述的化合物。

在另外一个实施方案中，式I化合物与托吡酯(topiramat)及其衍生物组合给药，描述在WO2008027557中描述的化合物。

在另一个实施方案中，式I化合物和，托吡酯和苯丁胺(QnexaTM)的固体组合组合给药。

在另一个实施方案中，式I化合物与一种反义化合物组合给药，例如ISIS-377131，其抑制肾上腺皮质激素受体的产生。

在另外一个实施方案中，式I化合物与醛固酮合成酶抑制剂和一种肾上腺皮质激素受体拮抗剂、一种皮质甾醇合成抑制剂和/或一种拮抗剂促肾上腺皮质激素释放因子组合给药，例如在EP1886695、WO2008119744中描述的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与RUP3受体拮抗剂组合给药，例如在WO2007035355、WO2008005576中描述的化合物。

在另外一个实施方案中，式I化合物与基因活化剂其编码共济失调毛细血管扩张症病变(ATM)蛋白激酶组合给药，例如氯喹因。

在一个实施方案中，式I化合物与tau蛋白激酶1抑制剂(TPK1抑制剂)组合给药，例如在WO2007119463中描述的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与″c-Jun N-末端激酶″抑制剂(JNK抑制剂)组合给药，例如在WO2007125405、WO2008028860、WO2008118626中描述的化合物。

在一个实施方案中，式I化合物与内皮素A受体拮抗剂组合给药，例如阿肟生坦(avosentan)(SPP-301)。

在一个实施方案中，式I化合物与肾上腺皮质激素受体(GR)调节剂组合给药，例如KB-3305或例如在WO2005090336、WO2006071609、WO2006135826、WO2007105766、WO2008120661中描述的化合物。

在一个实施方案中，另一种活性成分是酒石酸伐伦克林(varenicline)，其为α4-β2盐酸乙酰胆碱受体的部分激动剂。

在一个实施方案中，另一种活性成分是trodusquemine。

在一个实施方案中，另一种活性成分是酶SIRT1和/或SIRT3(NAD+-依赖性蛋白脱乙酰基酶)调节剂；在适宜的制剂中，这种活性成分可以，例如白藜芦醇，或在WO2007019416(例如SRT-1720)、WO2008073451中指定的化合物。

在本发明的一个实施方案中，另一种活性成分是DM-71(N-乙酰基-L-半胱氨酸与氯贝胆碱)。

在一个实施方案中，式I化合物与脱氢胆固醇脂化合物组合给药，例如在WO2007107587、WO2007111994、WO2008106600、WO2008113796中描述的化合物。

在另一个实施方案中，式I化合物与SREBP(固醇调节元件结合蛋白)抑制剂组合给药，例如在WO2008097835中描述的化合物。

在另外一个实施方案，式I化合物与VPAC2受体的一种环肽激动剂组合给药，例如在WO2007101146、WO2007133828中描述的化合物。

在另一个实施方案中，式I化合物与一种内皮素受体激动剂组合给药，例如在WO2007112069中描述的化合物。

在另一个实施方案中，式I化合物与AKP-020(双(乙基麦芽酚ethylmaltolato)氧钒(IV))组合给药。

在另外一个实施方案中，式I化合物与组织选择性雄性激素受体调节剂(SARM)组合给药，例如在WO2007099200、WO2007137874中描述的化合物。

在另一个实施方案中，式I化合物与AGE(晚期糖基化终产物)抑制剂组合给药，例如在JP2008024673中描述的化合物。

在本发明的一个实施方案中，另一种活性成分是普汀类；见，例如，″Perspectives in the therapeutic use of leptin″，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert OpiniononPharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。

在本发明的另外一个实施方案中，另一种活性成分是美曲普汀(重组甲硫-普汀类)组合普兰林肽。

在本发明的另一个实施方案中，另一种活性成分是四肽ISF-402。

在一个实施方案中，另一种活性成分是右旋安非他明或安非他明。

在一个实施方案中，另一种活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。

另外一个实施方案中，另一种活性成分是西布曲明或在WO2008034142中描述的化合物。

在一个实施方案中，另一种活性成分是马吲哚或芬特明。

另一个实施方案中，另一种活性成分是京尼平苷酸(WO2007100104)及其衍生物(JP2008106008)。

在一个实施方案中，另一种活性成分是鼻钙通道阻断剂，例如地尔硫卓，或在US 7,138,107中描述的化合物

在一个实施方案中，另一种活性成分是一种钠-钙例子交换抑制剂，例如在WO2008028958、WO2008085711中描述的化合物。

在另一个实施方案中，另一种活性成分是钙通道阻断剂，例如CaV3.2或CaV2.2，如在WO2008033431、WO2008033447、WO2008033356、WO2008033460、WO2008033464、WO2008033465、WO2008033468、WO2008073461中描述的化合物。

在一个实施方案中，另一种活性成分是钙通道调节剂，例如在WO2008073934、WO2008073936中描述的化合物。

在一个实施方案中，另一种活性成分是″T-型钙通道″阻断剂，例如在WO2008033431、WO2008110008中描述的化合物。

在一个实施方案中，另一种活性成分是一种KCNQ钾通道2或3抑制剂，例如在US2008027049、US2008027090中描述的化合物。

在一个实施方案中，另一种活性成分是钾Kv1.3离子通道一种抑制剂，例如在WO2008040057、WO2008040058、WO2008046065中描述的化合物。

在另外一个实施方案中，另一种活性成分是MCP-1受体(单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1))调节剂，例如在WO2008014360、WO2008014381中描述的化合物。

在一个实施方案中，另一种活性成分是生长激素抑制剂受体5(SSTR5)调节剂，例如在WO2008019967、US2008064697、US2008249101、WO2008000692中描述的化合物。

在一个实施方案中，另一种活性成分是生长激素抑制剂受体2(SSTR2)调节剂，例如在WO2008051272中描述的化合物。

在一个实施方案中，另一种活性成分是一种红细胞生成素-模拟肽，其作为一种红细胞生成素(EPO)受体激动剂。此类分子在例如WO2008042800中描述。

在另一个实施方案中，另一种活性成分是一种厌食的低血糖化合物，例如在WO2008035305、WO2008035306、WO2008035686中描述的化合物。

在一个实施方案中，另一种活性成分是一种硫辛酸合成酶感应剂，例如在WO2008036966，WO2008036967中描述的化合物。

在一个实施方案中，另一种活性成分是一种内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的刺激物，例如在WO2008058641，WO2008074413中描述的化合物。

在一个实施方案中，另一种活性成分是一种糖类和/或脂质代谢的调节剂，例如在WO2008059023、WO2008059024、WO2008059025、WO2008059026中描述的化合物。

在另一个实施方案中，另一种活性成分是一种血管紧张素II受体拮抗剂，例如在WO2008062905、WO2008067378、WO2008062905中描述的化合物。

在一个实施方案中，另一种活性成分是一种鞘氨醇-1-磷酸酯受体(S1P)激动剂，例如在WO2008064315、WO2008074820、WO2008074821中描述的化合物。

在一个实施方案中，另一种活性成分是一种延缓胃排空剂，例如4-羟基异亮氨酸(WO2008044770)。

在一个实施方案中，另一种活性成分是一种肌肉放松物质，例如在WO2008090200中描述的化合物。

在另一个实施方案中，另一种活性成分是一种单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂，例如在WO2008092091中描述的化合物。

在另外一个实施方案中，另一种活性成分是一种胆固醇和/或甘油三酯结合到SCP-2蛋白(固醇载体蛋白-2)的抑制剂，例如在US2008194658中描述的化合物。

在另外一个实施方案中，另一种活性成分是利索茶碱，其防止胰岛素-产生细胞的自身免疫损伤。

在一个实施方案中，式I化合物与填充剂，优选不溶性填充剂(见，例如，

(Zunft H J；等人，Carob pulp preparation for treatmentof hypercholesterinemia，ADVANCES IN THERAPY(2001Sep-Oct)，18(5)，230-6)。Caromax is a carob-containing product from Nutrinova，NutritionSpecialties & Food Ingredients GmbH，Industriepark

65926Frankfurt/Main)。可以以一种制备与

合用，或分别给予式I化合物和以这种方式给予的也可以以食物产品的形式给药，例如在烤面包或早餐食品中。

应当理解，本发明化合物与一种或者多种前面提到的化合物(且优选一种或多种制药活性成分)的任何适宜的组合给药在本发明的保护范围内。

下列的活性成分同样适于制备组合制剂：

Rote Liste 2007，第15章中指定的所有抗癫痫药物；

Rote Liste 2007，第17章中指定的所有的抗高血压药物；

Rote Liste 2007，第19章中指定的所有的hypotonics；

Rote Liste 2007，第20章中指定的所有的抗凝血剂；

Rote Liste 2007，第25章中指定的所有的动脉硬化药物；

Rote Liste 2007，第27章中指定的所有的β受体，钙通道阻断剂和肾素血管紧张素系统的抑制剂；

Rote Liste 2007，第36和37章中指定的所有的利尿剂和促灌注剂；

Rote Liste 2007，第39章中指定的所有的为了治疗上瘾症的戒断药物；

Rote Liste 2007，第55和60章中指定的所有的冠状动脉药物和胃肠道药物；

Rote Liste 2007，第61、66和70章中指定的所有的偏头疼药物，神经病准备和帕金森药物。

所述化合物的效力测试如下：

人钠-依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT2，SLC5A2)的转运活性的体外抑制

1.克隆人SGLT2的表达载体

通过Sambrook等人所述的标准分子生物学方法(Molecular Cloning，ALaboratory Manual，Second Edition)，将人SGLT2的cDNA引入至pcDNA4/TO载体(Invitrogen)中。随后测序插入片段，显示与Wells等人描述的并且保存在GenBank序列数据库的人SGLT2碱基的第21到2039碱基(GenBank登记号：M95549)完全相同。第21到2039碱基对应于人SGLT2的完整编码区。

2.制备具有诱导型表达人SGLT2的重组细胞系

通过FuGene6脂转染(Roche)的方法将人SGLT2的表达载体引入至CHO-TREx细胞(Invitrogen)中。为了选择单一的细胞克隆，向细胞培养基(营养混合物F-12(Ham)，Invitrogen)中加入600μg/ml的Zeocin(Invitrogen)，所述培养基补充有10％胎牛血清(FBSGold，PAA)，10μg/ml杀稻瘟菌素S(CN Biosciences)，100单位/ml青霉素，100单位/ml链霉素)。通过其对放射性标记的甲基α-D-吡喃葡糖苷的摄取活性测试该选择所产生的单一细胞克隆的功能性。选择对甲基-D-吡喃葡糖苷具有最大摄取活性的细胞克隆(在下文称之为CHO-TRex-hSGLT2)进行进一步实验，并继续在600μg/ml的Zeocin的存在下进行培养。

3.测量测试物质对甲基-D-吡喃葡糖苷(α-MDG)摄取的抑制作用

将CHO-TRex-hSGLT2细胞以50000细胞/孔的浓度接种在Cytostar-T闪烁96-板(Amersham Biosciences)中的细胞培养基中，培养24小时。通过加入1μg/ml四环素达另外诱导24小时重组人SGLT2的表达。对于α-MDG摄取实验，将细胞用PBS洗涤，然后在37℃下在饥饿培养基中(补充有10％胎牛血清的PBS)饥饿处理1小时。进一步用转运测试缓冲液(140mM氯化钠、2mM氯化钾、1mM氯化镁、1mM氯化钙、10mMHEPES/Tris，pH7.5)洗涤后，在不存在或存在不同浓度测试物质的条件下将细胞在室温下培养15分钟。从二甲基亚砜中的10mM储备液，将测试物质相应的稀释在转运测试缓冲液(40μl/孔)中。然后通过加入10μl/孔放射性标记的甲基α-D-[U-¹⁴C]吡喃葡糖苷(Amersham)与未标记的甲基α-D-吡喃葡糖苷(Acros)的混合物开始测定。甲基α-D-吡喃葡糖苷在测试中的最终浓度为50μM。在37℃下培养120分钟后，通过向转运测试缓冲液中(4℃)加入50μl/孔的10mM甲基α-D-吡喃葡糖苷终止反应，在Microβ闪烁微量板读数器(Wallac)中测定细胞摄取的放射性。

测试物质的半数最大抑制作用(IC₅₀)以下列方式确定：

1.测定0％抑制值。这是在不存在测试物质的条件下在含钠转运测试缓冲液中测得的测量值。

2.测定100％抑制值。这是在不存在测试物质的条件下在无钠转运测试缓冲液(140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化镁、lmM氯化钙、10m MHEPES/Tris，pH7.5)中测得的测量值。

3.计算在存在不同浓度测试物质的条件下进行的测量的抑制百分比。然后可能从中确定减少甲基α-D-吡喃葡糖苷摄取达50％的测试物质浓度(IC₅₀值)。

文献：

Wells等人(1992)Am.J.Physiol.Vol.263：F459-F465。

人钠-依赖性葡萄糖转运蛋白1(SGLT1，SLC5A1)的转运活性的体外抑制：

1.克隆人SGLT1的表达载体

通过Sambrook等人所述的标准分子生物学方法(Sambrook等人，Molecular Cloning，A Laboratory Manual，第2版)，将人SGLT1的cDNA引入至pcDNA4/TO载体(Invitrogen)中。随后测序插入片段，显示与Hediger等人所描述(Hediger等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1989，86，5748-5752)并且保藏在GenBank序列数据库(GenBank登记号：M24847)中的人SGLT1的碱基序列的第11至2005碱基完全相同。第11至2005碱基对应于人SGLT1的完整编码区。

2.制备具有诱导型表达人SGLT1的重组细胞系

利用FuGene6脂转染(Roche)将人SGLT1的表达载体引入至CHO-Trex细胞(Invitrogen)中。为了选择单一的细胞克隆，向细胞培养基(营养混合物F-12(Ham)，Invitrogen)中加入600μg/ml的Zeocin(Invitrogen)，所述培养基补充有10％胎牛血清(BD Biosciences)、10μg/ml杀稻瘟菌素S(CNBiosciences)、100单位/ml青霉素、100单位/ml链霉素。通过其对放射性标记的甲基α-D-吡喃葡糖苷的摄取活性测试该选择所产生的单一细胞克隆的功能性。选择对甲基α-D-吡喃葡糖苷具有最大摄取活性的细胞克隆(下文称之为CHO-TRex-hSGLT1)进行进一步实验，继续在600μg/ml的Zeocin的存在下进行培养。

3.测量测试物质对甲基α-D-吡喃葡糖苷(α-MDG)摄取的抑制作用

将CHO-TRex-hSGLT1细胞以50000细胞/孔的浓度接种在Cytostar-T闪烁96-板(Amersham Biosciences)中的细胞培养基中，培养24小时。通过加入1μg/ml四环素达另外诱导24小时重组人SGLT1的表达。对于α-MDG摄取实验，将细胞用PBS洗涤，然后在37℃下的饥饿培养基中(补充有10％胎牛血清的PBS)饥饿处理1小时。进一步用转运测试缓冲液(140mM氯化钠、2mM氯化钾、1mM氯化镁、1mM氯化钙、10mMHEPES/Tris，pH7.5)洗涤后，在不存在或存在不同浓度测试物质的条件下将细胞在室温下培养15分钟。从二甲基亚砜中的10mM储备液将测试物质相应地稀释在转运测试缓冲液(40μl/孔)中。然后通过加入10μl放射性标记的甲基α-D-[U-¹⁴C]吡喃葡糖苷(Amersham)与未标记的甲基α-D-吡喃葡糖苷(Acros)的混合物开始测定。甲基α-D-吡喃葡糖苷在测试中的最终浓度为50μM。在室温下培养30分钟后，通过向转运测试缓冲液中的溶液(4℃)加入50μl/孔的10mM甲基α-D-吡喃葡糖苷终止反应，在Microβ闪烁微量板读数器(Wallac)中测定细胞摄取的放射性。

测试物质的半数最大抑制作用(IC₅₀)以下列方式测定：

4.测定0％抑制数值。这是在不存在测试物质的条件下在含钠转运测试缓冲液中测得的测量值。

5.测定100％抑制值。这是在不存在测试物质的条件下在无钠转运测试缓冲液(140mM氯化胆碱、2mM氯化钾、1mM氯化镁、1mM氯化钙、10mM HEPES/Tris，pH7.5)中测得的测量值。

6.计算在存在不同浓度测试物质的条件下进行的测量的抑制百分比。然后可能从中确定减少甲基α-D-吡喃葡糖苷摄取达50％的测试物质浓度(IC₅₀)。

体内药理：测定大鼠和小鼠中尿糖排泄和糖尿病相关参数

动物

所有的动物实验均按照德国动物保护条约，和按照国际动物卫生法规和规定进行。

雌性Wistar大鼠(11周龄，重160到180g)和雌性CD1小鼠(8周龄，重22到25g)购买自市售育种者，Charles River，Sulzfeld，Germany。为了从运输中恢复，动物在运抵后修养了一个星期。在23℃的对照条件下每个笼子放2只大鼠和8只小鼠，并以12:00h∶12:00h日/夜的节奏(白天从06:00开始)随意喂食(Ssniff standard lab chow)和喂水。对于尿液的收集，将动物转到代谢笼子放置24小时，期间随意喂食和喂水。从给予药物起(t＝0h)到6小时(对于早期效果)和从6到24小时(对于晚期效果)，开始收集尿液。大鼠单个放置在代谢笼子，小鼠两个一组放置。对于每个剂量和控制组使用4到8只动物。

制备用于给药的测试化合物

将各个化合物溶解在包含5％solutol和0.5％甲基纤维素的水中。对大鼠口服给药5ml/kg的溶液，对小鼠给药20ml/kg。

测定剂量依赖性

化合物按照3、10和30mg/kg的剂量给药。计量尿量(U_vol)和尿糖浓度，以便确定尿糖排出量(UGE)，其根据方程式：UGE＝尿糖浓度xU_volx(180/1000)计算。UGE的剂量响应曲线，以葡萄糖克数/kg/24h表示，通过回归分析计算。ID₅₀(mg/kg)值从相应的回归线计算，根据50％抑制未经治疗的健康动物的肾脏葡萄糖滤过(RGF)的最大量计算。RGF通过方程式RGF＝GFRx血糖浓度表示，其中GFR(肾小球滤过率)＝U_volxC_尿肌酐/C_血肌酐。

分析方法和化合物

使用可以市购获得的测试，使用Hitachi 912f(

葡萄糖/HKkit，Roche，Germany)测定尿中的血液和葡萄糖。用Crea plus，RocheDiagnostics GmbH，Mannheim，Germany分析血清和尿中的肌酐。用配备EFOX 5053光度计(Eppendorf)的火焰光谱法测定尿中的电介质(Na⁺、K⁺、PO₄ ^2-、Cl^-、Ca²⁺)。

下面引证的实施例用来示例性地说明本发明，而不是对其进行限制。

在本发明还提供了制备通式I化合物的方法。通式I化合物也可以通过上文所述的现有技术中描述的已知化学方法制备。

在下文详细描述实施例的制备。

实验部分：

实施例1(化合物7)

化合物2的合成

将3.2g(8.1mmol)的C-糖苷1(BMS专利US2003/0114390A1)溶解在80ml二甲基甲酰胺和30ml二甲氧基苯甲醛中。加入1.5g TsOH后，将反应溶液在室温下放置20小时。将反应溶液倒入100ml水和150ml乙酸乙酯的混合物中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少两次，通过硅胶过滤，并浓缩。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/2至2/1)。得到2.75g(70％产率)化合物2，其为无色固体。C₂₈H₂₉ClO₅(480.99)，MS(ESI⁺)481.30(M+H⁺)。

化合物3的合成

将3.2g(8.1mmol)亚苄基衍生物2溶解在50ml二甲基甲酰胺和4ml溴苄中。加入3g在液态石蜡油中的氢化钠(55％)之后，将反应溶液在室温搅拌2小时。用甲醇处理小心的破坏过量的试剂。将反应溶液倒入100ml水和150ml乙酸乙酯混合物中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少两次，通过硅胶过滤，并浓缩。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/6至1/1)。从乙酸乙酯/正庚烷中得到2.5g(59％产率)化合物3，其为无色结晶。C₄₂H₄₁ClO₅(661.25)，MS(ESI⁺)661.44(M+H⁺)。

化合物4的合成

将2.9g(4.4mmol)化合物3溶于45ml二氯甲烷和14ml三乙基硅烷中。加入7ml三氟化硼乙醚合物后，将反应溶液室温下放置1小时。反应溶液然后倒入100ml水和150ml乙酸乙酯的混合液中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少一次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/4至1/1)。得到1.75g(60％产率)化合物4，其为无色固体。C₄₂H₄₃ClO₅(663.26)，MS(ESI⁺)680.48(M+NH₄ ⁺)。

化合物5的合成

将1.75g(4.4mmol)化合物4溶解在25ml的15％Dess-Martin/二氯甲烷溶液(Aldrich)中。在室温下3小时后，将反应溶液倒入50ml饱和碳酸氢钠水溶液和50ml乙酸乙酯的混合物中。有机相用硫代硫酸钠溶液洗涤至少一次和用NaCl水溶液洗涤一次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/4至1/1)。得到1.56g(90％产率)化合物5，其为无色固体。C₄₂H₄₁ClO₅(661.25)，MS(ESI⁺)678.27(M+NH₄ ⁺)。

化合物6的合成

将1.56g(2.4mmol)化合物5溶解在20ml二氯甲烷和2ml的BAST中。在室温下20小时后，将反应溶液倒入50ml饱和碳酸氢钠水溶液和50ml乙酸乙酯混合物中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少一次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/4至1/1)。得到1.49g(93％产率)化合物6，其为无色固体。C₄₂H₄₁ClF₂O₄(683.24)，MS(ESI⁺)700.45(M+NH₄ ⁺)。

化合物8的合成

将1.49g(2.2mmol)化合物6溶解在20ml巯基乙醇(thioethanol)和10ml三氟化硼乙醚合物。在室温下5小时后，将反应溶液小心倒入50ml饱和碳酸氢钠水溶液，50ml的10％硫代硫酸钠溶液和50ml乙酸乙酯混合物中。有机相用50ml乙酸乙酯萃取至少一次，并将合并的有机相浓缩。为了全乙酰化，将得到的粗产物用20ml吡啶和20ml醋酸酐混合，并在60℃保持1小时。混合物然后用100ml甲苯浓缩两次。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/2至1/2)。从正庚烷和少量乙酸乙酯中得到570mg(49％产率，经过两步反应)化合物8，其为无色结晶。C₂₇H₂₉ClF₂O₇(538.98)，MS(ESI⁺)556.30(M+NH₄ ⁺)。

化合物7的合成(实施例1)

将520mg(0.96mmol)全乙酰化化合物8溶解在3ml二氯甲烷和20ml甲醇中以及与1.5ml的1M NaOMe/MeOH混合。1小时后，混合物用3ml的0.5M HCl甲醇溶液中，并浓缩，残余物通过硅胶层析分离(二氯甲烷/甲醇/浓氨水，30/5/1)。得到390mg(98％产率)的C-糖苷7(实施例1)，其为无色固体。C₂₁H₂₃ClF₂O₄(412.86)，MS(ESI⁺)430.24(M+NH₄ ⁺)。

实施例2(化合物15)

从2.25g(5.5mmol)的C-糖苷9(BMS专利US2003/0114390A1)，通过如实施例1的制备所示的相同制备步骤进行制备，得到320mg的二氟-C-糖苷15(实施例2)，其为无色固体。C₂₁H₂₃ClF₂O₅(428.86)，MS(ESI⁺)446.22(M+NH₄ ⁺)。

实施例3(化合物28)

化合物17的合成

将20g(111mmol)半乳糖悬浮在160ml二氯甲烷和90ml吡啶中。向该悬浮液中加入第一份1g DMAP，然后在20分钟内，加入90ml特戊酰氯。在此期间，反应溶液温热到约35℃，并得到几乎澄清的溶液达一段较短的时间，然后再次形成悬浮液(吡啶

氯化物沉淀)。为了反应完全，将反应液加热回流3小时。反应溶液用2N盐酸洗涤两次，并用NaCl水溶液洗涤一次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。将残余物溶解在少量乙酸乙酯中，然后用正庚烷稀释直至达到溶解限度。得到20.3g(35.4％产率)结晶级分1，并从浓缩后的母液中，进一步得到2.4g(4.1％产率)结晶级分2。此外，得到54g母液。由此，通过与500ml二氯甲烷作为溶剂和100ml三乙胺、50ml特戊酰氯和5g DMAP反应，在室温下20小时后可进一步得到4.6g(8.0％产率)(总产率47.5％)晶体化合物17，TLC：乙酸乙酯/正庚烷1/3，化合物17的Rf＝0.4，化合物18的Rf＝0.3和化合物19的Rf＝0.5。C₂₆H₄₄O₁₀(516.64)，化合物17MS(ESI⁺)，534.33(M+NH₄ ⁺)。

化合物20的合成

将50g(96.8mmol)化合物17溶解在400ml二氯甲烷中。水浴冷却后，滴加100ml 50％的BAST/THF溶液(Aldrich)，并将混合物室温下放置2小时。将反应溶液小心倒入冰水混合物中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少一次，用少量硅胶过滤，并浓缩。得到49g化合物20的粗产物。C₂₆H₄₃FO₉(518.63)，MS(ESI⁺)536.32(M+NH₄ ⁺)。

化合物21的合成

将49g粗产物20溶解在250ml二氯甲烷和250ml 33％HBr的冰乙酸中，并在室温下放置1小时。将反应溶液然后倒入冰水中，并将有机相用NaCl水溶液洗涤至少两次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。将残余物溶解在100ml和冰浴中结晶。过滤沉淀物和用少量冷正庚烷洗涤。得到20g结晶化合物21和34g母液(化合物21的含量为80％)。C₂₁H₃₄BrFO₇(497.40)，MS(ESI⁺)514.18(M+NH₄ ⁺)。

化合物22的合成

将16g(32.2mmol)的溴化物21溶解在50ml二氯甲烷和110ml二甲基甲酰胺中，加入10g的4-甲基硫酚和20g碳酸钾后，在室温搅拌2小时。然后将反应溶液倒入水，有机相用NaCl水溶液洗涤至少两次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。得到25g粗产物22。

化合物23的合成

将25g粗产物22溶解在50ml甲醇中，并与15ml 5.6M NaOMe/MeOH(Fluka)混合。沸腾回流12小时后，混合物用2M HCl的甲醇溶液中，并浓缩，残余物用乙酸乙酯悬浮。过滤固体，并浓缩滤液。得到的残余物(18g)用硅胶色谱分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/1至1/0)。得到6.7g(72％产率，两步反应)化合物23，其为无色固体。C₁₃H₁₇FO₄S(288.34)，MS(ESI⁺)306.26(M+NH₄ ⁺)。

化合物24的合成

将6.1g(21mmol)化合物23溶解在60ml二甲基甲酰胺和12ml溴苄。分批加入5.2g在液体石蜡油中的氢化钠(55％)后，将反应溶液在室温搅拌2小时。小心的用甲醇处理破坏过量的试剂。然后将反应溶液倒入100ml水和150ml乙酸乙酯中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少两次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/6至1/2)。从乙酸乙酯/正庚烷中得到9g(77％产率)化合物24，其为无色结晶。C₃₄H₃₅FO₄S(558.72)，MS(ESI⁺)576.34(M+NH₄ ⁺)。

化合物25的合成

将9.0g(16.1mmol)化合物24溶解在150ml工业级丙酮中，并与4.4g N-溴代琥珀酰亚胺混合。反应溶液在室温搅拌2小时，然后将丙酮在旋转蒸发仪上去除。残余物用100ml水和150ml乙酸乙酯萃取。有机相用NaCl水溶液洗涤至少两次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/4至2/1)。得到6.0g(82％产率)化合物25，其为无色固体，并回收1.2g的反应物24。C₂₇H₂₉FO₅(452.53)，MS(ESI⁺)470.37(M+NH₄ ⁺)。

化合物26的合成

将6.0g(13.3mmol)化合物25溶解在60ml二甲亚砜和40ml乙酸酐中，室温下放置过夜。然后将反应溶液用100ml水和150ml乙酸乙酯萃取。有机相用NaCl水溶液洗涤至少两次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。(用甲苯蒸发两次)。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/4至1/2)。得到5.3g(89％产率)化合物26，其为无色油状物，并在冰箱中(-25℃)结晶。C₂₇H₂₇FO₅(450.51)，MS(ESI⁺)451.28(M+H⁺)。

化合物28的合成

将6.0g(20mmol)化合物27(BMS专利US2003/0114390A1)溶解在100ml无水四氢呋喃中，并在氩气氛围下冷却到-78℃。滴加8ml 2.6Mn-BuLi/甲苯溶液(Aldrich)至该溶液中。10分钟后，滴加溶解在30ml无水四氢呋喃中的5.2g(11.5mmol)内酯26溶液至反应溶液中，在-78℃搅拌30分钟。然后将反应溶液倒入100ml 10％氯化氨水溶液和100ml乙酸乙酯的混合物中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少一次，通过少量硅胶过滤并浓缩。得到11.2g粗产物，将其溶解在150ml乙腈和20ml三乙基硅烷中，然后在氩气下冷却到-40℃。加入10ml三氟化硼乙醚合物，将混合物在-40℃搅拌30分钟，然后将反应溶液加入至100ml水和150ml乙酸乙酯混合物中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少一次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。残余物用硅胶色谱分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/6至1/3)。得到5g(65％产率)化合物28，其为无色油状物。C₄₁H₄₀ClFO₅(665.25)，MS(ESI⁺)682.39(M+NH₄ ⁺)。

化合物29的合成(实施例3)

使用5.0g(7.5mol)全苄基化合物28，经过实施例1所述的相同脱保护纯化步骤，得到1.47g(50％产率，经过三步反应)氟化的C-糖苷29(实施例3)，其为无色固体。C₂₁H₂₄ClFO₄(394.87)，MS(ESI⁺)412.24(M+NH₄ ⁺)。

实施例4(化合物33)

化合物31的合成

将600mg(2.2mmol)化合物30(BMS专利US2003/0114390A1)溶解在10ml无水四氢呋喃中，并在氩气氛下冷却到-78℃。滴加1.2ml 2.6Mn-BuLi/甲苯溶液(Aldrich)至该溶液中。10分钟后，滴加溶解在5ml无水四氢呋喃中的1.0g(2.2mmol)内酯26的溶液至反应溶液中，在-78℃搅拌30分钟。然后将反应溶液倒入20ml 10％氯化钠水溶液和20ml乙酸乙酯混合物中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少一次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/4至1/3)。得到1.2g(85％产率)非对映异构体混合物31，其为无色油状物。C₄₂H₄₃FO₅(646.81)，MS(ESI⁺)664.14(M+NH₄ ⁺)。

化合物32的合成

将1.2g(1.85mmol)化合物31溶解在15ml乙腈和1.5ml三乙基硅烷中，然后在氩气氛下冷却到-40℃。加入1.5ml三氟化硼乙醚合物以后，将混合物在-40℃放置30分钟，然后将反应溶液加至20ml水和20ml乙酸乙酯混合物中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少一次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。残余物经硅胶色谱分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/6至1/3)。得到800mg(68％产率)化合物32，其为无色油状物。C₄₂H₄₃FO₄(630.81)，MS(ESI⁺)648.29(M+NH₄ ⁺)。

化合物33的合成(实施例4)

将800mg(1.2mmol)化合物32溶解在30ml二氯甲烷和15ml 0.5M HCl/甲醇中，然后在氢气气氛下用200mg 10％钯碳氢化(6巴)2小时。将反应溶液用少量硅胶过滤，用甲醇洗涤，并浓缩。残余物通过硅胶层析分离(二氯甲烷/甲醇/浓氨水，30/5/1)。得到260mg(57％产率)的C-糖苷33(实施例4)，其为无色固体。C₂₁H₂₅FO₄(360.43)，MS(ESI⁺)378.23(M+NH₄ ⁺)。

实施例5(化合物37)

从溴化物34(BMS专利US2003/0114390A1)和内酯26，经过如实施例4的制备所示的相同实验步骤，得到氟-C-糖苷37(实施例5)，其为无色固体。C₂₀H₂₃FO₅(362.40)，MS(ESI⁺)380.52(M+NH₄ ⁺)。

实施例6(化合物42)

化合物39的合成

将30g(118mmol)化合物38(BMS专利WO2004063209)和13.4ml(118mmol)的2-乙基噻吩(Aldrich)溶解在50ml二氯甲烷中，并在氩气氛下冷却到-5℃。分批加入15.7g(118mmol)三氯化铝至溶液中，并使反应温度不超过5℃。将反应溶液在5℃另外搅拌1小时，然后倒入冰块和200ml乙酸乙酯的混合物中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少一次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。残余物经硅胶色谱分离(乙酸乙酯/正庚烷＝0/1至1/6)。得到10.7g(27％产率)苯甲酮衍生物39，其为无色油状物。C₁₃H₁₀BrClOS(329.65)，MS(ESI⁺)330.22(M+H⁺)。

化合物40的合成

将10.7g(32.5mmol)化合物39溶解在20ml乙腈、10ml二氯甲烷和12ml三乙基硅烷中，然后在氩气氛下冷却到10℃。加入6ml三氟化硼乙醚合物后，将混合物在室温下放置过夜。然后向反应溶液中加入30ml水和50ml乙酸乙酯。有机相用NaCl水溶液洗涤至少一次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。残余物经硅胶色谱分离(乙酸乙酯/正庚烷＝0/1至1/6)。得到5.3g(52％产率)化合物40，为无色油状物。C₁₃H₁₂BrClS(315.66)，MS(ESI⁺)316.21(M+H⁺)。

化合物42的合成(实施例6)

从1.4g(4.4mmol)溴化物40和内酯26，经过如实施例4的制备所示的相同反应步骤，得到220mg的氟-C-噻吩-糖苷42(实施例6)，其为无色固体。C₁₉H₂₂ClFO₄S(400.90)，MS(ESI⁺)418.22(M+NH₄ ⁺)。

实施例7(化合物45)

化合物45的合成

从溴化物43(专利WO2008013321)和内酯26，经过如实施例4的制备所示的相同反应步骤，得到氟-C-糖苷45(实施例7)，其为无色固体。C₂₁H₂₀ClFO₄S(422.91)，MS(ESI⁺)440.16(M+NH₄ ⁺)。

实施例8(化合物46)

化合物47的合成

将12.9g(69.0mmol)的4-溴苯甲醚溶解在130ml无水四氢呋喃(THF)中，并在氩气下用丙酮/干冰混合物冷却到-78℃。加入26.5ml 2.6molar的n-丁基锂的甲苯溶液(69mmol)，将反应溶液在-78℃搅拌20分钟。然后滴加溶解在70ml THF中的10g(49.3mmol)的5-溴-2-氟苯甲醛溶液至反应溶液，将溶液在-78℃下搅拌1小时。将溶液倒入200ml 10％氯化铵溶液和200ml乙酸乙酯混合物。有机相用NaCl水溶液洗涤至少一次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。得到20g粗产物47，其为无色油状物。

化合物48的合成

将20g粗产物47溶解在200ml乙腈、200ml二氯甲烷和30ml三乙基硅烷，并在氩气下用丙酮/干冰混合物冷却到-40℃。加入16ml三氟化硼乙醚合物，将反应溶液在-40℃下搅拌20分钟。然后将反应溶液倒入200ml饱和氯化钠溶液和200ml乙酸乙酯的混合物。有机相用NaCl水溶液洗涤至少一次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。残余物经硅胶色谱分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/6到1/4)。得到9.3g(64％产率，经过三步反应)产物48，其为无色油状物。

化合物50的合成

将100g(420mmol)异丙基-β-D-半乳糖苷49悬浮在1升二氯甲烷中，加入100ml苯甲醛二甲基缩醛和1g邻-甲苯磺酸后，在室温搅拌2小时。2小时后，将反应物溶解得到澄清溶液。加入5ml三乙胺后，有机相通过150ml硅胶过滤并用500ml乙酸乙酯洗涤。在旋转蒸发仪上移除约700ml溶剂。产物结晶在1小时内从溶液中析出。过滤产物并用乙酸乙酯/正庚烷＝1/3洗涤。进一步浓缩母液，得到低纯度第二个结晶级分。得到112g结晶级分1和20g结晶级分2(总产率96％)的亚苄基衍生物50。

化合物51的合成

将60g(184mmol)半乳糖衍生物50溶于1.2升DMSO和96ml溴苄中。分批加入总共72g氢氧化钾粉末至混合物中，在此期间，将反应溶液温度保持在30和40℃之间。当反应温度低于30℃或高于40℃时候，产率较低。加入全部量的碱之后，将混合物在室温下另外保持搅拌1小时。将溶液倒入1升水和1升乙酸乙酯/正庚烷(1∶1)中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少两次，硅胶过滤，乙酸乙酯/正庚烷(1∶1)洗涤和浓缩。得到94.3g含有少量杂质的结晶级分51。

化合物52的合成

将94.3g半乳糖衍生物51溶解在1.1升丙酮和100ml水中。加入31.5gN-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，将混合物在室温搅拌15分钟。在旋转蒸发仪上蒸馏出约600ml丙酮。将剩余溶液倒入1升水和1升乙酸乙酯中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少两次，硅胶过滤，用乙酸乙酯/正庚烷(1∶1)洗涤，并浓缩直到开始结晶。得到69.2g结晶产物52(84％产率，经过两步反应)。

化合物53的合成

将醇53按照类似于文献的方法(Helvetica Chimica Acta-Vol.89(2006)第648页，化合物17)氧化成内酯53(96％产率)。

化合物54的合成

将3.3g(11.2mmol)溴化物48溶解在60ml无水四氢呋喃(THF)中，并在氩气氛围下用丙酮/干冰混合物冷却到-78℃。加入5ml 2.6molar的n-丁基锂(13mmol)的甲苯溶液，将反应溶液在-78℃搅拌20分钟。然后滴加5.0g(11.2mmol)内酯53的在15ml THF中的溶液至反应溶液中，在-78℃搅拌1小时。将溶液倒入50ml 10％氯化铵溶液和50ml乙酸乙酯中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少一次，通过硅胶过滤，并浓缩。得到9g粗产物54，其为无色油状物。

化合物55的合成

将9g粗产物54溶解在60ml乙腈、60ml二氯甲烷和10ml三乙基硅烷中，并在氩气氛围下用丙酮/干冰混合物冷却到-40℃。加入5ml三氟化硼乙醚合物之后，将反应溶液在-40℃搅拌20分钟。然后将反应溶液倒入100ml饱和氯化钠溶液和100ml乙酸乙酯混合物中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少一次，通过硅胶过滤，并浓缩。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/3至2/1)。得到2.8g(39％产率，三步反应)产物55，其为无色固体。C₄₁H₃₉FO₆(646.76)，MS(ESI⁺)647.30(M+H⁺)。

化合物56的合成

将2.8g的C-糖苷55溶解在10ml二氯甲烷和30ml甲醇中，加入300mg的对甲苯磺酸后，在旋转蒸发仪上加热到50℃，持续1小时(蒸发掉二氯甲烷)。加入1ml三乙胺之后，蒸出溶剂。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/1至1/0)。得到2.0g(83％产率)产物56，其为无色固体。

化合物57的合成

将2.03g二醇56溶解在30ml三甲基吡啶中，并加入2ml氯甲酸乙酯后，在室温搅拌20小时。然后将反应溶液倒入50ml 2N HCl水溶液和50ml乙酸乙酯混合物中。有机相用50ml 2N HCl水溶液洗涤至少一次，并用NaCl水溶液洗涤一次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/2至1/1)。得到2.0g(87％产率)的碳酸酯57，其为无色固体。C₃₇H₃₉FO₈(630.72)，MS(ESI⁺)631.33(M+H⁺)。

化合物58的合成

将900mg(1.4mmol)半乳糖衍生物57溶解在10ml二氯甲烷中。水浴冷却，滴加2ml 50％BAST/THF溶液(Aldrich)，并将混合物在室温下放置1小时。将反应溶液小心倒入冰水混合物中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少一次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。残余物经硅胶色谱分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/3至1/1)。得到680mg(75％产率)氟代葡萄糖衍生物58，其为无色固体。C₃₇H₃₈FO₇(632.71)，MS(ESI⁺)650.32(M+NH₄ ⁺)。

实施例8(化合物46)

将600mg化合物58溶解在20ml二氯甲烷中，加入120mg钯碳(10％Pd)，在6巴氢压力下，在室温下氢化2小时。反应溶液经少量硅胶过滤，乙酸乙酯洗涤和浓缩。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/2至1/1)。得到244mg(57％产率)碳酸酯46(实施例8)，其为无色固体。C₂₃H₂₆FO₇(452.46)，MS(ESI⁺)453.13(M+H⁺)。

实施例9(化合物59)

将122mg(0.27mmol)化合物46溶解在20ml甲醇和1ml 1MNaOMe/MeOH的混合物中。1小时后，混合物用2ml 0.5M HCl的甲醇溶液中，并浓缩，残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/1至1/0)。得到90mg(88％产率)产物59(实施例9)，其为无色固体。C₂₀H₂₂F₂O₅(380.39)，MS(ESI⁺)403.13(M+Na⁺)。

实施例10(化合物60)

化合物61的合成

将1.0g(1.6mmol)碳酸酯57溶解在18ml 15％Dess-Martin/二氯甲烷溶液(Aldrich)中。在室温下38小时后，将反应溶液倒入50ml饱和碳酸氢钠溶液和50ml乙酸乙酯的混合物中。有机相用硫代硫酸钠溶液洗涤至少一次，并用NaCl水溶液洗涤一次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。得到1.2g粗产物61，其为无色油状物。

化合物62的合成

将1.2g酮61溶解在12ml二氯甲烷中。水浴冷却，滴加3.6ml 50％BAST/THF溶液(Aldrich)，并将混合物在室温下放置40小时。将反应溶液小心的倒入冰水中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少一次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/6至1/2)。得到740mg(74％产率，两步反应)二氟葡萄糖衍生物62，其为无色固体。C₃₇H₃₇F₃O₇(650.70)，MS(ESI⁺)668.29(M+NH₄ ⁺)。

化合物60的合成(实施例10)

将740mg(1.14mmol)化合物62溶解在20ml二氯甲烷中，加入150mg钯碳(10％Pd)，在6巴氢压力下，在室温下氢化2小时。然后将反应溶液用少量硅胶过滤，用乙酸乙酯洗涤和浓缩。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/2至1/1)。得到275mg(51％产率)碳酸酯60(实施例10)，其为无色固体。

实施例11(化合物63)

将240mg(0.51mmol)化合物60溶解在20ml甲醇和2ml 1MNaOMe/MeOH混合物中。1小时后，用4ml 0.5M HCl的甲醇溶液中，并将混合物浓缩，残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/1至1/0)。得到140mg(67％产率)产物63(实施例11)，其为无色固体。C₂₀H₂₁F₃O₅(398.38)，MS(ESI⁺)416.44(M+NH₄ ⁺)。

实施例12和13(化合物64和65)

C-糖苷64和65按照类似于合成实施例8和9的方法，从4-溴苯甲醚和5-溴-2-甲氧基苯甲醛制备，经过9个步骤得到相似的产率。

化合物64的MS：C₂₄H₂₉FO₈(464.49)，MS(ESI⁺)482.14(M+NH₄ ⁺)

化合物65的MS：C₂₁H₂₅FO₆(392.43)，MS(ESI⁺)410.23(M+NH₄ ⁺)

实施例14和15(化合物66和67)

C-糖苷66和67按照类似于合成实施例10和11的方法，从4-溴苯甲醚和5-溴-2-甲氧基苯甲醛制备，经过10个步骤得到相似的产率。

化合物66的MS：C₂₄H₂₈F₂O₈(482.48)，MS(ESI⁺)500.20(M+NH₄ ⁺)

化合物67的MS：C₂₁H₂₄F₂O₆(410.42)，MS(ESI⁺)428.22(M+NH₄ ⁺)

实施例16和17(化合物68和69)

C-糖苷68和69按照类似于合成实施例8和9的方法，从4-溴-1-氯-(4-乙氧基苄基)苯和内酯53制备，得到相似的产率。

化合物68的MS：C₂₄H₂₈ClFO₇(482.94)，MS(ESI⁺)482.16(M-H₂O+NH₄ ⁺)

化合物69的MS：C₂₁H₂₄ClFO₅(410.87)，MS(ESI⁺)428.42(M+NH₄ ⁺)

实施例18和2(化合物70和15)

C-糖苷70和已经由其他的合成方法描述的15，按照类似于合成实施例10和11的方法，从4-溴-1-氯-(4-乙氧基苄基)苯和内酯53制备，得到相似的产率。

化合物70的MS：C₂₄H₂₇ClF₂O₇(500.93)，MS(ESI⁺)483.13(M-H₂O+H⁺)

实施例19(化合物71)

将220mg(0.51mmol)化合物15溶解在4ml二氯甲烷和0.5ml三乙胺中，并冷却到0℃。缓慢加入0.1M氯甲酸乙酯的二氯甲烷溶液，将混合物在0℃搅拌10分钟。将反应溶液倒入20ml饱和氯化钠溶液和10ml乙酸乙酯中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少一次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/3至2/1)。得到70mg(27％产率)碳酸酯71，其为无色固体，和反应物15(20％)，以及几种副产物。C₂₄H₂₇ClF₂O₇(500.93)，MS(ESI⁺)518.14(M+NH₄ ⁺)。

实施例20和5(化合物72和37)

C-糖苷72和已经由其他的合成方法描述的37，按照类似于合成实施例8和9的方法，从4-溴-1-氯-(4-甲氧基苄基)苯和内酯53制备，得到相似产率。

化合物72的MS：C₂₃H₂₆ClFO₇(468.91)，MS(ESI⁺)486.31(M+NH₄ ⁺)

实施例21和22(化合物73和74)

C-糖苷73和74按照类似于合成实施例10和11的方法，从4-溴-1-氯-(4-甲氧基苄基)苯和内酯53制备，得到相似的产率。

化合物73的MS：C₂₃H₂₅ClF₂O₇(486.90)，MS(ESI⁺)469.15(M-H₂O+H⁺)

化合物74的MS：C₂₀H₂₁ClF₂O₅(414.18)，MS(ESI⁺)432.18(M+NH₄ ⁺)

实施例23(化合物75)

3-碳酸酯75按照类似于制备化合物71的方法，从实施例22制备。C₂₃H₂₅ClF₂O₇(486.90)，MS(ESI⁺)504.32(M+NH₄ ⁺)。

化合物76的合成

溴化物76，按照类似于合成溴化物47的方法，从4-溴-1-氯-2-碘苯和p-三氟甲氧基苯甲醛制备，得到相似的产率。

化合物77的合成

苄醇76不能直接脱氧。因此通过新设计的方法成功脱氧，该方法通过使用三氟乙酰胺活化。

将3.0g(7.9mmol)苄醇76溶解在40ml二氯甲烷和10ml三氯乙腈并与700mg氢化钠(55％，在液体石蜡油中)在室温搅拌20分钟。然后混合物通过少量硅胶过滤，并浓缩。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/6至1/4)。得到4.0g(97％产率)产物77。其为无色油状物。C₁₆H₉BrCl₄F₃NO₂(525.97)，MS(ESI⁺)364.94(M-Cl₃CCONH₂+H⁺)。

化合物78的合成

将4.0g(7.6mmol)化合物77溶解在25ml乙腈、25ml二氯甲烷和5ml三乙基硅烷，并冷却到-40℃。加入2.5ml三氟化硼乙醚合物后，将混合物在-40℃搅拌30分钟。然后将反应溶液加至30ml水和50ml乙酸乙酯的混合物中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少一次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝0/1至1/6)。得到1.3g(47％产率)化合物78，其为无色油状物。

实施例24和25(化合物79和80)

糖苷79和80按照类似于合成实施例8和9的方法，从4-溴-1-氯-(4-三氟甲氧基苄基)苯78和内酯53制备，得到相似的产率。

化合物79的MS：C₂₃H₂₃ClF₄O₇(522.88)，MS(ESI⁺)540.42(M+NH₄ ⁺)

化合物80的MS：C₂₀H₁₉ClF₄O₅(450.82)，MS(ESI⁺)468.06(M+NH₄ ⁺)

实施例26和27(化合物81和82)

C-糖苷81和82按照类似于合成实施例10和1l的方法，从4-溴-1-氯-(4-三氟甲氧基苄基)苯基78和内酯53制备，得到相似的产率。

化合物81的MS：C₂₃H₂₂ClF₅O₇(540.87)，MS(ESI⁺)523.07(M-H₂O+H⁺)

化合物82的MS：C₂₀H₁₈ClF₅O₅(468.81)，MS(ESI⁺)486.05(M+NH₄ ⁺)

化合物83的合成

溴化物83，按照类似于合成溴化物78的方法，从4-溴-1-氯-2-碘苯和6-甲氧基吡啶-3-甲醛制备得到，得到相似的产率。C₁₃H₁₁BrClNO(312.60)，MS(ESI⁺)313.94(M+H⁺)。

实施例28和29(化合物84和85)

C-糖苷84和85按照类似于合成实施例8和9的方法，从溴化物83和内酯53，得到相以的产率。

化合物84的MS：C₂₂H₂₅ClFNO₇(469.90)，MS(ESI⁺)470.02(M+H⁺)

化合物85的MS：C₁₉H₂₁ClFNO₅(397.83)，MS(ESI⁺)398.08(M+H⁺)

实施例30(化合物86)

C-糖苷86按照类似于合成实施例1的方法，从2-(4-苯甲氧基苄基)-4-溴-1-氯苯制备，得到相似的产率。C₁₉H₁₉ClF₂O₅(400.81)，MS(ESI⁺)383.10(M-H₂O+H⁺)。

实施例31(化合物87)

将90mg(0.22mmol)苯酚86溶解在2ml DMF和1ml 2-碘丙烷中。加入300mg碳酸钾之后，将混合物在室温搅拌20小时。然后将反应溶液倒入10ml水和10ml乙酸乙酯混合物中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少两次，通过少量硅胶过滤并浓缩。残余物经硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/1至1/0)。得到93mg(98％产率)产物87，其为无色固体。C₂₂H₂₅ClF₂O₅(442.89)，MS(ESI⁺)460.21(M+NH₄ ⁺)。

实施例32(化合物88)

类似于实施例31，化合物88是从碘甲基环丙烷和苯酚86制备得到。C₂₃H₂₅ClF₂O₅(454.90)，MS(ESI⁺)472.36(M+NH₄ ⁺)。

实施例33(化合物89)

C-糖苷89按照合成实施例l的类似的方法，从2-(4-苯甲氧基苄基)-4-溴-1-甲基苯基制备，得到相似的产率。C₂₀H₂₂F₂O₅(380.39)，MS(ESI⁺)398.29(M+NH₄ ⁺)。

实施例34(化合物90)

类似于实施例31，化合物90从碘甲烷和苯酚89得到。C₂₁H₂₄F₂O₅(398.29)，MS(ESI⁺)412.27(M+NH₄ ⁺)。

化合物91的合成

溴化物91，按照类似于合成溴化物78的方法，从4-溴-1-氯-2-碘苯和5-甲氧基吡啶-2-甲醛制备得到，得到相似的产率。C₁₃H₁₁BrClNO(312.60)，MS(ESI⁺)313.94(M+H⁺)。

实施例35和36(化合物92和93)

C-糖苷92和93按照类似于合成实施例8和9的方法，从溴化物91和内酯53制备，得到相似的产率。

化合物92的MS：C₂₂H₂₅ClFNO₇(469.90)，MS(ESI⁺)470.02(M+H⁺)

化合物93的MS：C₁₉H₂₁ClFNO₅(397.83)，MS(ESI⁺)398.08(M+H⁺)

实施例37和38(化合物94和95)

C-糖苷94和95按照类似于合成实施例10和11的方法，从溴化物91和内酯53制备，得到相似的产率。

化合物94的MS：C₂₂H₂₅ClF₂NO₇(487.89)，MS(ESI⁺)488.06(M+H⁺)

化合物95的MS：C₁₉H₂₁ClF₂NO₅(415.82)，MS(ESI⁺)416.06(M+H⁺)

化合物96的合成

将10.74g(93.75mmol)亚硝酸叔丁酯和28.5g(150mmol)碘化亚铜悬浮在270ml乙腈中，并加热到60℃。缓慢滴加溶解在130ml乙腈中的15g(62.5mmol)的5-溴-2-三氟甲氧基苯胺溶液至悬浮液中，混合物在60℃下另外搅拌1小时。然后将反应溶液倒入250ml 2N HCl水溶液和250ml乙酸乙酯混合物中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少两次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/18)。得到12.2g(52％产率)产物96，其为无色油状物。

化合物97的合成

将6.0g(16.4mmol)碘化物96溶解在50ml无水四氢呋喃(THF)中，并在氩气氛围下用丙酮/干冰混合物冷却到-78℃。加入8.8ml 2.6molar的n-丁基锂(22.9mmol)的甲苯溶液后，将反应溶液在-78℃搅拌20分钟。然后滴加在20ml THF中的3.2g(22.9mmol)对甲氧基苯甲醛溶液至反应溶液中，将混合物在-78℃搅拌1小时。将溶液倒入100ml 10％氯化铵溶液和100ml乙酸乙酯中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少一次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。得到8g粗产物97，其为无色油状物。

化合物98的合成

将8g粗产物97溶解在100ml乙腈、100ml二氯甲烷和15ml三乙基硅烷，并在氩气氛围下用丙酮/干冰混合物冷却到-40℃。加入8ml三氟化硼乙醚合物后，将反应溶液在-40℃搅拌30分钟。然后将反应混合物倒入100ml饱和氯化钠溶液和100ml乙酸乙酯混合物中。有机相用NaCl水溶液洗涤至少一次，通过少量硅胶过滤，并浓缩。残余物通过硅胶层析分离(乙酸乙酯/正庚烷＝1/6至1/4)。得到1.8g(31％产率，经过两步反应)产物98，其为无色油状物。

实施例39和40(化合物99和100)

C-糖苷99和100按照类似于合成实施例8和9的方法，从溴化物98和内酯53制备，得到相似的产率。

化合物99的MS：C₂₄H₂₆F₄O₈(518.46)，MS(ESI⁺)541.18(M+Na⁺)

化合物100的MS：C₂₁H₂₂F₄O₆(446.40)，MS(ESI⁺)464.20(M+NH₄ ⁺)

实施例41和42(化合物101和102)

C-糖苷101和102按照类似于合成实施例10和11的方法，从溴化物98和内酯53制备，得到相似的产率。

化合物101的MS：C₂₄H₂₅F₅O₈(536.45)，MS(ESI⁺)537.07(M+H⁺)

化合物102的MS：C₂₁H₂₁F₅O₆(464.39)，MS(ESI⁺)482.07(M+NH₄ ⁺)

化合物103的合成

溴化物103，按照类似于合成溴化物78的方法，从4-溴-1-氯-2-碘苯和p-氯苯甲醛开始制备得到，得到相似的产率。C₁₃H₉BrCl₂(316.03)，MS(ESI⁺)314.93(M+H⁺)。

实施例43和44(化合物104和105)

C-糖苷104和105按照类似于合成实施例8和9的方法，从溴化物103和内酯53制备，得到相似的产率。

化合物104的MS：C₂₂H₂₃Cl₂FO₆(473.33)，MS(ESI⁺)495.12(M+NH₄ ⁺)

化合物105的MS：C₁₉H₁₉₁Cl₂FO₄(401.27)，MS(ESI^-)446.07(M+HCOO^-)

实施例45和46(化合物106和107)

糖苷106和107按照类似于合成实施例10和11的方法，从溴化物103和内酯53制备，得到相似的产率。

化合物106的MS：C₂₂H₂₂Cl₂F₂O₆(491.32)，MS(ESI⁺)513.10(M+Na⁺)

化合物107的MS：C₁₉H₁₈Cl₂F₂O₄(419.26)，MS(ESI⁺)437.22(M+NH₄ ⁺)

化合物110的合成

从5-溴-2-三氟甲基苯胺和对甲氧基苯甲醛开始制备，化合物1110经过相同的反应步骤以相同的产率得到化合物98。

实施例47和48(化合物111和112)

C-糖苷111和112按照类似于合成实施例8和9的方法，从溴化物110和内酯53制备，得到相似的产率。

化合物111的MS：C₂₄H₂₆F₄O₇(502.46)，MS(ESI⁺)503.10(M+H⁺)

化合物112的MS：C₂₁H₂₂F₄O₅(430.40)，MS(ESI⁺)448.09(M+NH₄ ⁺)

实施例49和50(化合物113和114)

C-糖苷113和114按照类似于合成实施例10和11的方法，从溴化物110和内酯53，得到相似的产率。

化合物113的MS：C₂₄H₂₅F₅O₇(520.45)，MS(ESI⁺)521.12(M+H⁺)

化合物114的MS：C₂₁H₂₁F₅O₅(448.39)，MS(ESI⁺)470.87(M+Na⁺)

化合物116的合成

从碘化物108和4-乙基苯甲醛开始，化合物116经过同样的反应步骤以相同的产率得到化合物98。

实施例51和52(化合物117和118)

C-糖苷117和118按照类似于合成实施例8和9方法，从溴化物116和内酯53制备，得到相似的产率。

化合物117的MS：C₂₅H₂₈F₄O₆(500.49)，MS(ESI⁺)501.28(M+H⁺)

化合物118的MS：C₂₂H₂₄F₄O₄(428.43)，MS(ESI⁺)446.16(M+NH₄ ⁺)

实施例53和54(化合物119和120)

糖C-苷119和120按照类似于合成实施例10和11的方法，从溴化物116和内酯53制备，得到相似的产率。

化合物119的MS：C₂₅H₂₇F₅O₆(518.48)，MS(ESI⁺)536.16(M+NH₄ ⁺)

化合物120的MS：C₂₁H₂₁F₅O₅(446.42)，MS(ESI⁺)464.08(M+NH₄ ⁺)

实施例55和56(化合物121和122)

C-糖苷121和122按照类似于合成实施例8和9的方法，从1-溴-4-碘-2-(4-甲氧基苄基)苯和内酯53制备，得到相似的产率。

化合物121的MS：C₂₃H₂₆BrFO₇(513.36)，MS(ESI⁺)514.96(M+H⁺)

化合物122的MS：C₂₀H₂₂BrFO₅(441.30)，MS(ESI⁺)882.92(2xM+H⁺)

实施例57和58(化合物123和124)

C-糖苷123和124按照类似于合成实施例8和9的方法，从4-溴-2-(4-甲氧基苄基)甲苯和内酯53，得到相似的产率。

化合物123的MS：C₂₄H₂₉FO₇(448.49)，MS(ESI⁺)471.14(M+Na⁺)

化合物124的MS：C₂₁H₂₅FO₅(376.43)，MS(ESI⁺)399.24(M+Na⁺)

实施例59(化合物125)

C-糖苷125按照类似合成实施例10的方法，从4-溴-2-(4-甲氧基苄基)甲苯和内酯53制备，得到相似的产率。

化合物125的MS：C₂₄H₂₈F₂O₇(466.48)，MS(ESI⁺)467.15(M+H⁺)

实施例60和61(化合物126和127)

C-糖苷126和127按照类似于合成实施例8和9的方法，从4-溴-2-(4-甲基苄基)甲苯和内酯53制备，得到相似的产率。

化合物126的MS：C₂₅H₃₁FO₆(446.52)，MS(ESI⁺)464.33(M+NH₄ ⁺)

化合物127的MS：C₂₂H₂₇FO₄(374.46)，MS(ESI⁺)392.30(M+NH₄ ⁺)

实施例62和63(化合物128和129)

C-糖苷128和129按照类似于合成实施例10和11的方法，从4-溴-2-(4-甲基苄基)甲苯和内酯53制备的方法，得到相似的产率。

化合物128的MS：C₂₅H₃₀F₂O₆(464.51)，MS(ESI⁺)482.27(M+NH₄ ⁺)

化合物129的MS：C₂₂H₂₆F₂O₄(392.45)，MS(ESI⁺)410.26(M+NH₄ ⁺)

其它的化合物根据上述方法制备。

实施例64 实施例65

实施例66 实施例67

Claims

1.式I化合物

其中

Ra、Rb、Rc彼此独立地为H、-COO-(C₁-C₆)-烷基；

R1和R2各自为F，或

R1为H和R2为F；

Cyc1为

及其药学上相容的盐；

下列化合物除外，其中

R1＝H、R2＝F、R3＝甲基且Cyc1-R4＝4-OCH₃-苯基。

2.权利要求1的式I化合物，其中

Cyc1为

3.权利要求1的式I化合物，其中

Cyc1为

4.权利要求1、2或3的式I化合物，其中

R1和R2各自为F。

5.权利要求1、2、3或4的式1化合物，其中

Ra为-COO-(C₁-C₆)-烷基；和

Rb、Rc各自为氢。

6.药物，其包括一种或多种权利要求1至5中的化合物以及一种或多种降低血糖的活性成分。

7.权利要求1至5的化合物，其用于治疗1型和2型糖尿病。

8.权利要求1至5的化合物，其用于降低血糖。

9.权利要求1至5的化合物与至少一种其它的具有降血糖作用的活性成分组合用于治疗1型和2型糖尿病。

10.权利要求1至5的化合物与至少一种其它的具有降血糖作用的活性成分组合用于降低血糖。

11.一种制备药物的方法，该药物包含一种或多种权利要求1至5的化合物，该方法包含将活性成分和药学上适合的载体混合，和将混合物转化为适合给药的形式。