WO2009100936A2 - Neue aromatische fluorglykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung - Google Patents

Neue aromatische fluorglykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung Download PDF

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WO2009100936A2
WO2009100936A2 PCT/EP2009/001042 EP2009001042W WO2009100936A2 WO 2009100936 A2 WO2009100936 A2 WO 2009100936A2 EP 2009001042 W EP2009001042 W EP 2009001042W WO 2009100936 A2 WO2009100936 A2 WO 2009100936A2
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formula
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alkyl
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Wendelin Frick
Heiner Glombik
Stefan Theis
Ralf Elvert
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Sanofi-Aventis
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin

Definitions

  • Novel aromatic fluoroglycoside derivatives Novel aromatic fluoroglycoside derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
  • the invention relates to substituted aromatic fluoroglycoside derivatives, their physiologically acceptable salts and physiologically functional derivatives.
  • Glucopyranosyloxy-pyrazoles from Kissei, Bristol-Myers Squibb and Ajinomoto (WO 02068440, WO 02068439, WO 0236602, WO 01016147, WO 02053573, WO 03020737, WO 03090783, WO 04014932, WO 04019958 and WO 04018491) - Bristol O-glycoside benzamides -Myers Squibb (WO 0174835 and WO
  • aromatic fluoroglycoside derivatives selectively increase the effect on SGLT 2. These compounds are therefore particularly suitable for the prevention and treatment of diabetes type 1 and type 2.
  • the invention therefore relates to compounds of the formula I,
  • R1 and R2 are F or R1 H and R2 F;
  • R3 hydrogen, F, Cl, Br, CF 3, OCF 3, CN, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, cyclopropyl, CH 2 -cyclopropyl;
  • R4, R5, R6, R7 independently of one another are hydrogen, F, Cl 1 Br, J, OH, CF 3 , NO 2 , COOH, COO (C 1 -C 6) -alkyl, CO (C 1 -C 4 ) -alkyl, CONH 2 , CONH (C 1 -
  • C 6 ) alkyl CON [(C 1 -C 6 ) alkyl] 2, (C r C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, O - (C r C6) alkyl, HO- (C r C6) -alkylene, (Ci-C 6) -alkylene-O- (Ci-C 6) - alkyl, where in the alkyl, alkenyl, alkynyl or O-alkyl radicals, several, or all hydrogen (s) may be replaced by fluorine; SO 2 -NH 2 , SO 2 NH (C 1 -Ce) alkyl, SO 2 N [(C r C 6 ) alkyl] 2 , S (C 1 -Ce) alkyl,
  • radicals or substituents can occur several times in the compounds of the formula I, they may all independently of one another have the meanings indicated and be identical or different.
  • Ra is -COO- (C 1 -C 6 ) -alkyl
  • R1 and R2 are F.
  • R3 is hydrogen, F 1 is Cl, Br, CF 3 , OCF 3 , methyl, methoxy, cyclopropyl, CH 2 -cyclopropyl; means.
  • R 3 is F 1 Cl 1 Br 1 CF 3 , OCF 3 , methyl, methoxy;
  • R 4 an R 4, R 5, R 6 or R 7 F 1 Cl 1 CF 3 , OH 1 COOH 1 (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -
  • R 4, R 5, R 6 or R 7 is F, Cl, CF 3 , OH, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl, O- (C 1 -)
  • R4 is Cl, CF 3, OCF 3, ethyl, methoxy, ethoxy;
  • R5, R6, R7 are hydrogen.
  • Another preferred embodiment are compounds of the formula I in which Cyc1 means.
  • alkyl radicals in the substituents R3, R4, R5, R6 and R7 can be both straight-chain and branched.
  • Halogen is understood as meaning F, Cl, Br, I, preferably F and Cl.
  • the invention relates to compounds of formula I 1 in the form of their tautomers, racemates, racemic mixtures and pure enantiomers and to their
  • Diastereomers and mixtures thereof encompasses all these isomeric and optionally tautomeric forms of the compounds of the formula I. These isomeric forms, although not expressly (in part) described expressis verbis, can be obtained by known methods.
  • Suitable pharmaceutically acceptable salts are particularly suitable for medical applications because of their higher water solubility compared to the starting or basic compounds. These salts must have a pharmaceutically acceptable anion or cation.
  • Suitable pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds according to the invention are salts of inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, metaphosphoric acid, nitric acid and sulfuric acid, and also organic acids, such as, for example, acetic acid, benzenesulfonic, benzoic, citric, ethanesulfonic, fumaric acid.
  • Suitable pharmaceutically acceptable basic salts are ammonium _ Salts, Alkalimetallsa ze we atr environmentally un a iumsa ze un ra & ei c V w ⁇ e magnesium and calcium salts) and salts of trometamol (2-amino-2-hydroxymethyl-1, 3-propanediol), diethanolamine, lysine or ethylenediamine.
  • Salts with a non-pharmaceutically acceptable anion are also within the scope of the invention as useful intermediates for the preparation or purification of pharmaceutically acceptable salts and / or for use in non-therapeutic, for example, in vitro applications.
  • physiologically functional derivative refers to any physiologically acceptable derivative of a compound of formula I 1, for example, an ester capable of (directly or indirectly), when administered to a mammal, such as a human Formula I or to form an active metabolite thereof.
  • the physiologically functional derivatives also include prodrugs of the compounds according to the invention, as described, for example, in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61. Such prodrugs can be metabolized in vivo to a compound of the invention. These prodrugs may or may not be effective.
  • the compounds of the invention may also be in various polymorphic forms, e.g. as amorphous and crystalline polymorphic forms. All polymorphic forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention and are a further aspect of the invention.
  • This invention further relates to the use of compounds of formula I and their pharmaceutical compositions for inhibiting SGLT 2 (sodium dependent glucose transporter 2).
  • SGLT2 is responsible for the reconstitution of D-glucose from the glomerular filtrate of the kidney (Wright, Wright et al., Am J. Physiol 2001, 263: F459-F465.).
  • inhibitors of SGLT2 are useful for the treatment, control and prophylaxis of metabolic diseases, particularly diabetes mellitus.
  • the compounds of the invention are also characterized by a particularly high selectivity for SGLT2 over the SGLT1 receptor. This selectivity is increased again in the di-fluorine compounds.
  • Compounds according to the invention which are esterified on the glucose unit act as prodrugs. They show in in vitro test procedures bad IC50 values for SGLT2. Nevertheless, they are selective SGLT2 inhibitors, as evidenced by the glucose excretion data of the in vivo tests.
  • the compounds of the formula I are distinguished by favorable effects on the glucose metabolism, in particular they lower the blood sugar level and are suitable for the treatment of type 1 and type 2 diabetes.
  • the compounds can therefore be used alone or in combination with other blood sugar-lowering agents (antidiabetics).
  • the compounds of the formula I are also suitable for the prevention and treatment of diabetic late damage, such as nephropathy, retinopathy, neuropathy and syndrome X, obesity, myocardial infarction, peripheral arterial occlusive diseases, thrombosis, arteriosclerosis, inflammation, immune diseases, autoimmune diseases, such as AIDS, asthma, osteoporosis, cancer, psoriasis, Alzheimer's disease, schizophrenia and infectious diseases, preferred are the treatment of type 1 and type 2 diabetes as well as for the prevention and treatment of diabetic late damage, syndrome X and obesity.
  • diabetic late damage such as nephropathy, retinopathy, neuropathy and syndrome X, obesity, myocardial infarction, peripheral arterial occlusive diseases, thrombosis, arteriosclerosis, inflammation, immune diseases, autoimmune diseases, such as AIDS, asthma, osteoporosis, cancer, psoriasis, Alzheimer's disease, schizophrenia and infectious diseases
  • diabetic late damage such as nephropathy, reti
  • the amount of a compound of Formula I required to achieve the desired biological effect is dependent upon a number of factors, e.g. the chosen specific compound, the intended
  • the daily dose is in the range of 0.3 mg to 100 mg (typically 3 mg and 50 mg) per day per kilogram of body weight, e.g. 3-10 mg / kg / day.
  • Orally administrable dosage unit formulations such as tablets or capsules, may contain, for example, from 1.0 to 1000 mg, more typically from 10 to 600 mg.
  • the compounds according to formula I can themselves be used as compound, but they are preferably present with a compatible carrier in the form of a pharmaceutical composition.
  • the carrier must of course be compatible in the sense that it is compatible with the other ingredients of the composition and is not harmful to the patient.
  • the carrier may be a solid or a liquid, or both, and is preferably formulated with the compound as a single dose, for example, as a tablet, which may contain from 0.05% to 95% by weight of the active ingredient.
  • Other pharmaceutically active substances may likewise be present, including further compounds of the formula I.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be prepared by one of the known pharmaceutical methods, which essentially consist in mixing the ingredients with pharmacologically acceptable carriers and / or excipients ,
  • compositions according to the invention are those which are suitable for oral, rectal, peroral (eg sublingual) and administration, although the most suitable mode of administration in each individual case depends on the nature and severity of the condition to be treated and on the nature of the particular compound of formula I used is. Also coated formulations and sugar-coated
  • Retard formulations are within the scope of the invention. Preference is given to acid and enteric formulations. Suitable enteric coatings include cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat and anionic polymers of methacrylic acid and methyl methacrylate.
  • Suitable pharmaceutical preparations for oral administration may be in separate units, such as capsules, cachets,
  • Lozenges or tablets each containing a certain amount of the compound of formula I; as a powder or granules; as a solution or suspension in an aqueous or non-aqueous liquid; or as an oil-in-water or water-in-oil emulsion.
  • these compositions may be prepared by any suitable pharmaceutical method comprising a step of contacting the active ingredient and the carrier (which may consist of one or more additional ingredients).
  • the compositions are prepared by uniformly and homogeneously mixing the active ingredient with a liquid and / or finely divided solid carrier, after which the product is molded, if necessary.
  • a tablet can be made by compressing or molding a powder or granules of the compound, optionally with one or more additional ingredients.
  • Pressed tablets may be prepared by tableting the compound in free-flowing form, such as a powder or granules, optionally mixed with a binder, lubricant, inert diluent, and / or one or more surface active / dispersing agents in a suitable machine.
  • Molded tablets may be prepared by shaping the powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • compositions suitable for peroral (sublingual) administration include lozenges containing a compound of Formula I with a flavor, usually sucrose and gum arabic or tragacanth, and lozenges containing the compound in an inert base such as gelatin and glycerol or sucrose and gum arabic.
  • Suitable pharmaceutical compositions for rectal administration are preferably as single dose suppositories. These can be prepared by reacting a compound according to formula I with one or more conventional solid carriers, such as cocoa butter, mixes and brings the resulting mixture in the form.
  • the compounds of the invention may be administered alone or in combination with one or more other pharmacologically active substances which, for example, have beneficial effects on metabolic disorders or diseases frequently associated therewith. They can be combined with the compounds of the formula I according to the invention in particular for the synergistic effect improvement.
  • the administration of the active ingredient combination can be carried out either by separate administration of the active ingredients to the patient or in the form of combination preparations in which several active ingredients are present in a pharmaceutical preparation. If the administration of the active ingredients by separate administration of the active ingredients, so this can be done simultaneously or sequentially.
  • Antidiabetics include insulin and insulin derivatives, such as Lantus ® (see www.lantus.com) or HMR 1964 or Levemir® (insulin detemir), Humalog (R) (insulin lispro), Humulin (R), VIAject TM, SuliXen (R) or those as described in WO2005005477 (Novo Nordisk), fast-acting insulins (see US 6,221, 633), inhalable insulins such.
  • Lantus ® see www.lantus.com
  • HMR 1964 Levemir® (insulin detemir), Humalog (R) (insulin lispro), Humulin (R), VIAject TM, SuliXen (R) or those as described in WO2005005477 (Novo Nordisk), fast-acting insulins (see US 6,221, 633), inhalable insulins such.
  • Levemir® insulin detemir
  • Humalog (R) insulin lispro
  • Humulin R
  • IN-105 Nobex
  • Oral-lyn TM Geneex Biotechnology
  • Technosphere (R) insulin MannKind
  • Cobalamin TM oral insulin or insulins as described in WO2007128815, WO2007128817, WO2008034881, WO2008049711 or insulins
  • GLP-1 derivatives and GLP-1 agonists such as exenatides or special preparations thereof, as described, for example, in WO2008061355, liraglutide, Taspoglutide (R-1583), albiglutide, lixisenatide or those described in WO 98/08871, WO2005027978, WO2006037811 WO2006037810 of Novo Nordisk A / S, in WO 01/04156 of Zealand or in WO 00/34331 of Beaufour-Ipsen, Pramlintide acetate (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), AVE-0010, B
  • Antidiabetic agents also include agonists of the glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) receptor as described e.g. in WO2006121860 are described.
  • GIP glucose-dependent insulinotropic polypeptide
  • Antidiabetics also include the glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) as well as analogous compounds as described e.g. in WO2008021560 are described.
  • GIP glucose-dependent insulinotropic polypeptide
  • Antidiabetics also include analogs and derivatives of fibroblast growth factor 21 (FGF-21, fibroblast growth factor 21).
  • FGF-21 fibroblast growth factor 21
  • the orally active hypoglycemic agents preferably comprise
  • GAT glutamine-fructose 6-phosphate amidotransferase
  • Potassium channel opener e.g. Pinacidil, cromakalim, diazoxide or those like them
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • Insulin sensitizers inhibitors of liver enzymes involved in the stimulation of gluconeogenesis and / or
  • Modulators of sodium-dependent glucose transporters 1 or 2 (SGLT1, SGLT2), inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 (11 ⁇ -HSD1),
  • PTP-1 B protein tyrosine phosphatase 1 B
  • Nicotinic receptor agonists
  • Inhibitors of acetyl-CoA carboxylase ACC1 and / or ACC2
  • Inhibitors of G - eta Inhibitors of G - eta.
  • lipid metabolism-altering compounds such as antihyperlipidemic agents and antilipidemic agents.
  • HMGCoA reductase inhibitors HMGCoA reductase inhibitors, farnesoid X receptor (FXR) modulators,
  • SST5 receptor Antagonists of the somatostatin 5 receptor
  • the compound of the formula I is administered in combination with insulin.
  • the compound of formula I is administered in combination with an agent that acts on the ATP-dependent potassium channel of beta cells, e.g. Sulfonylureas, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, gliclazide or glimepiride.
  • an agent that acts on the ATP-dependent potassium channel of beta cells e.g. Sulfonylureas, e.g. Tolbutamide, glibenclamide, glipizide, gliclazide or glimepiride.
  • the compound of formula I is administered in combination with a tablet containing both glimepride which is rapidly released and contains metformin which is released over a prolonged period of time (e.g., as described in US2007264331, WO2008050987, WO2008062273).
  • the compound of formula I is used in combination with a biguanide, e.g. Metformin, administered.
  • a biguanide e.g. Metformin
  • the compound of formula I is administered in combination with a meglitinide such as repaglinide, nateglinide or mitiglinide.
  • a meglitinide such as repaglinide, nateglinide or mitiglinide.
  • the compound of formula I is administered with a combination of mitiglinides with a glitazone, eg, pioglitazone hydrochloride.
  • the compound of formula I is administered with a combination of mitiglinides with an alpha-glucosidase inhibitor.
  • the compound of the formula I is administered in combination with antidiabetic compounds, as described in WO2007095462, WO2007101060, WO2007105650.
  • the compound of the formula I is administered in combination with antihypoglycemic compounds, as described in WO2007137008, WO2008020607.
  • the compound of formula I is used in combination with a thiazolidinedione, e.g. Troglitazone, ciglitazone, pioglitazone, rosiglitazone or those described in WO 97/41097 by Dr. med. Reddy's Research Foundation disclosed compounds, particularly 5 - [[4 - [(3,4-dihydro-3-methyl-4-oxo-2-quinazolinylmethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazolidinedione.
  • the compound of formula I is used in combination with a PPAR gamma agonist, such as rosiglitazone, pioglitazone, JTT-501, GI 262570, R-483, CS-011 (rivoglitazone), DRL-17564, DRF-2593 (Balaglitazone), INT-131, T-2384 or those as described in WO2005086904, WO2007060992, WO2007100027, WO2007103252, WO2007122970, WO2007138485, WO2008006319, WO2008006969, WO2008010238, WO2008017398, WO2008028188, WO2008066356, WO2008084303, WO2008089461-WO2008089464, WO2008093639, WO2008096769 , WO2008096820, WO2008096829, US2008194617, WO2008099944, WO2008108602, WO2008
  • the compound of formula I is administered in combination with Tandemact TM, a solid combination of pioglitazone with glimepride.
  • the compound of the formula I in combination with a solid combination of pioglitazone hydrochloride with an angiotensin II agonist, e.g. TAK-536 administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with a PPAR alpha agonist or mixed PPAR alpha / PPAR delta agonists, such as e.g. GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945, LY-518674, CP-900691, BMS-687453, BMS-711939 or those as described in WO2001040207, WO2002096894, WO2005097076, WO2007056771, WO2007087448, WO2007089667, WO2007089557, WO2007102515, WO2007103252, JP2007246474, WO2007118963, WO2007118964, WO2007126043, WO2008006043, WO2008006044, WO2008012470, WO2008035359, WO2008087365, WO2008087366, WO2008087367, WO2008117982.
  • the compound of formula I is used in combination with a mixed PPAR alpha / gamma agonist, e.g.
  • the compound of the formula I is administered in combination with a PPAR delta agonist such as GW-501516 or as described in WO2006059744, WO2006084176, WO2006029699, WO200
  • the compound of formula I is used in combination with a pan-SPPARM (selective PPAR modulator alpha, gamma, delta), e.g. GFT-505 or those as described in WO2008035359 administered.
  • a pan-SPPARM selective PPAR modulator alpha, gamma, delta
  • the compound of formula I is administered in combination with metaglidases or with MBX-2044 or other partial PPAR gamma agonist / antagonist.
  • the compound of formula I is administered in combination with an ⁇ -glucosidase inhibitor, e.g. Miglitol or acarbose or those as described e.g. in WO2007114532, WO2007140230, US2007287674, US2008103201, WO2008065796, WO2008082017.
  • an ⁇ -glucosidase inhibitor e.g. Miglitol or acarbose or those as described e.g. in WO2007114532, WO2007140230, US2007287674, US2008103201, WO2008065796, WO2008082017.
  • the compound of formula I is used in combination with a glycogen phosphorylase inhibitor, e.g. PSN-357 or FR-258900 or those as described in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932, WO2008062739, WO2008099000, WO2008113760.
  • a glycogen phosphorylase inhibitor e.g. PSN-357 or FR-258900 or those as described in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932, WO2008062739, WO2008099000, WO2008113760.
  • the compound of the formula I is used in combination with glucagon receptor antagonists, such as eg A-770077 or NNC-25-2504 or as in WO2004100875, WO2005065680, WO2006086488, WO2007047177, WO2007106181, WO2007111864, WO2007120270, WO2007120284,
  • glucagon receptor antagonists such as eg A-770077 or NNC-25-2504 or as in WO2004100875, WO2005065680, WO2006086488, WO2007047177, WO2007106181, WO2007111864, WO2007120270, WO2007120284,
  • the compound of formula I is used in combination with an antisense compound, e.g. ISIS-325568, which inhibits the production of the glucagon receptor.
  • an antisense compound e.g. ISIS-325568
  • the compound of the formula I in combination with activators of glucokinase such as. LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50, or those as described e.g. B.
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of gluconeogenesis as z.
  • an inhibitor of gluconeogenesis as described in FR-225654, WO2008053446.
  • the compound of formula I is used in combination with inhibitors of fructose-1, 6-bisphosphatase (FBPase) such as MB-07729, CS-917 (MB-06322) or MB-07803 or those as described in WO2006023), WO2006104030, WO2007014619, WO2007137962, WO2008019309, WO2008037628.
  • FBPase 6-bisphosphatase
  • the compound of the formula I in combination with modulators of the glucose transporter-4 (GLUT4), such as. KST-48 (D.O. Lee et al .: Arzneim.-Research, Drug Res. 54 (12), 835 (2004)).
  • the compound of formula I is used in combination with inhibitors of glutamine-fructose 6-phosphate amidotransferase (GFAT), as described e.g. As described in WO2004101528 administered.
  • GFAT glutamine-fructose 6-phosphate amidotransferase
  • the compound of formula I in combination with inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV in combination with inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV), such as. Vildagliptin (LAF-237), sitagliptin (MK-0431), sitagliptin phosphate, saxagliptin ((BMS-477118), GSK-IV
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase-IV
  • the compound of formula I is administered in combination with Janumet TM, a solid combination of sitagliptin phosphate with metformin hydrochloride.
  • the compound of formula I is administered in combination with Eucreas (R) , a solid combination of vildagliptin with metformin hydrochloride.
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of alogliptin benzoate with pioglitazone.
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of a salt of sitagliptin with metformin hydrochloride.
  • the compound of formula I is administered in combination with a combination of a DPP-IV inhibitor with omega-3 or omega-3 fatty acid esters, e.g. in WO2007128801, administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of a salt of sitagliptin with metformin hydrochloride.
  • the compound of formula I in combination with an insulin secretion enhancing substance such as. KCP-265 (WO2003097064) or those as described in WO2007026761, WO2008045484, US2008194617.
  • the compound of the formula I in combination with agonists of the glucose-dependent insulinotropic receptor (GDIR) such. B. APD-668 administered.
  • the compound of formula I is used in combination with an ATP citrate lyase inhibitor, e.g. SB-204990 administered.
  • an ATP citrate lyase inhibitor e.g. SB-204990 administered.
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of the sodium-dependent glucose transporter 1 or 2 (SGLT1, SGLT2), e.g. KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226, SGL-5083, SGL-5085, SGL-5094, ISIS-388626, sergliflozin or dapagliflozin, or as described e.g. B.
  • modulators of the sodium-dependent glucose transporter 1 or 2 SGLT1, SGLT2
  • SGLT1 sodium-dependent glucose transporter 1 or 2
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 (11 ß-HSD1), such.
  • 11 ß-HSD1 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1
  • WO2004041264 WO2004037251, WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351, WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71, WO2004089896, WO2005016877, WO2005063247, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO2006048331, WO2006050908, WO2006024627, WO2006040329, WO2006066109, WO2006074244, WO2006078006, WO2006106423, WO2006132436, WO2006134481, WO2006134467, WO2006135795, WO2006136502, WO2006138508, WO2006138695, WO2006133926,
  • the compound of the formula I is used in combination with inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1B (PTP-1B), as described, for.
  • PTP-1B protein tyrosine phosphatase-1B
  • WO200119830-31 WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, WO2005116003, WO2006007959, DE 10 2004 060542.4, WO2007009911, WO2007028145, WO2007067612-615, WO20 ⁇ / U ⁇ 1 fi ⁇ , WO2007115058, US2008004325, WO2008033455, WO2008033931, WO2008033932, WO2008033934, WO2008089581.
  • PTP-1B protein tyrosine phosphatase-1B
  • GPR109A HM74A receptor agonists; NAR agonists (nicotinic acid receptor agonists)
  • Nicotinic acid or "extended release niacin” in association with MK-0524A (laropiprant) or MK-0524 or such compounds as described in WO2004041274, WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242, WO2006085108, WO2006085112, WO2006085113, WO2006124490, WO2006113150, WO2007017261, WO2007017262, WO2007017265 , WO2007015744, WO2007027532, WO2007092364, WO2007120575, WO2007134986, WO2007150025, WO2007150026, WO2008016968, WO2008051403, WO2008086949, WO2008091338, WO2008097535, WO20080994
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of niacin with simvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with nicotinic acid or extended release niacin in association with MK-0524A (laropiprant).
  • the compound of the formula I is administered in combination with nicotinic acid or extended release niacin in conjunction with MK-0524A (laropiprant) and with simvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with nicotinic acid or another nicotinic acid receptor agonist and a prostaglandin DP receptor antagonist, such as those described in WO2008039882.
  • a prostaglandin DP receptor antagonist such as those described in WO2008039882.
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of GPR40, as described, e.g. in WO2007013689, WO2007033002, WO2007106469, US2007265332, WO2007123225, WO2007131619, WO2007131620, WO2007131621, US2007265332, WO2007131622, WO2007136572, WO2008001931, WO2008030520, WO2008030618, WO2008054674, WO2008054675, WO2008066097, US2008176912.
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of GPR119 (G protein-coupled glucose-dependent insulinotropic receptor), such as e.g. PSN-119-1, PSN-821, PSN-119-2, MBX-2982 or such.
  • GPR119 G protein-coupled glucose-dependent insulinotropic receptor
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of the GPR120, e.g. in EP1688138, WO2008066131,
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of hormone-sensitive lipase (HSL) and / or phospholipases, such.
  • HSL hormone-sensitive lipase
  • WO2007042178 WO2007119837, WO2008122352, WO2008122357.
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of endothelial lipase, such as.
  • the compound of formula I is used in combination with a phospholipase A2 inhibitor, e.g. Darapladib or A-002 or those as described in WO2008048866, WO20080488867 administered.
  • a phospholipase A2 inhibitor e.g. Darapladib or A-002 or those as described in WO2008048866, WO20080488867 administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with myricitrin, a lipase inhibitor (WO2007119827).
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of glycogen synthase kinase-3 beta (GSK-3 beta), such as. B. in US2005222220, WO2005085230, WO2005111018, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO2004046117, WO2007073117, WO2007083978, WO2007120102, WO2007122634, WO2007125109, WO2007125110, US2007281949 , WO2008002244, WO2008002245, WO2008016123, WO2008023239, WO2008044700, WO2008056266, WO2008057940, WO2008077138, EP193919
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of phosphoenolpyruvate carboxykinase (PEPCK), e.g. such as described in WO2004074288 administered.
  • PPCK phosphoenolpyruvate carboxykinase
  • the compound of formula I is administered in combination with an inhibitor of phosphoinositide kinase-3 (PI3K), such as those described in WO2008027584, WO2008070150, WO2008125833, WO2008125835, WO2008125839.
  • PI3K phosphoinositide kinase-3
  • the compound of the formula I is used in combination with a serum / glucocorticoid regulated kinase (SGK) inhibitor, such as, e.g. As described in WO2006072354, WO2007093264, WO2008009335, WO2008086854.
  • SGK serum / glucocorticoid regulated kinase
  • the compound of formula I in combination with a modulator of the glucocorticoid receptor, such.
  • a modulator of the glucocorticoid receptor such as WO2008057855, WO2008057856, WO2008057857, WO2008057859, WO2008057862, WO2008059867, WO2008059866, WO2008059865, WO2008070507, WO2008124665, WO2008124745.
  • the compound of formula I in combination with a modulator of the mineralocorticoid receptor (MR), such as.
  • MR mineralocorticoid receptor
  • drospirenones or those as described in WO2008104306, WO2008119918 administered.
  • the compound of formula I in combination with an inhibitor of protein kinase C beta (PKC beta), such as. Ruboxistaurin, or those as described in WO2008096260, WO2008125945 administered.
  • PLC beta protein kinase C beta
  • the compound of formula I in combination with an inhibitor of protein kinase D such as. B. Doxazosin (WO2008088006) administered.
  • the compound of the formula I in combination with an activator of AMP-activated protein kinase (AMPK), as described, for.
  • AMPK AMP-activated protein kinase
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of ceramide kinase, as z.
  • an inhibitor of ceramide kinase as described in WO2007112914, WO2007149865.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an inhibitor of the MAPK-interacting kinase 1 or 2 (MNK1 or 2), as described, for example, in WO2007104053, WO2007115822, WO2008008547, WO2008075741.
  • the compound of the formula I is used in combination with inhibitors of "I-kappaB kinase" (IKK inhibitors), as described, for example, in WO2001000610, WO2001030774, WO2004022057, WO2004022553, WO2005097129, WO2005113544, US2007244140, WO2008099072, WO2008099073, WO2008099073, WO2008099074, WO2008099075 described, administered.
  • IKK inhibitors inhibitors of "I-kappaB kinase”
  • the compound of formula I in combination with inhibitors of NF-kappaB (NFKB) activation as described, for. As salsalates administered.
  • the compound of the formula I in combination with inhibitors of ASK-1 (apoptosis signal-regulating kinase 1), as z. As described in WO2008016131 administered.
  • the compounds of formula I are used in combination with an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, L-659699, BMS-644950 or those described in US2007249583 , WO2008083551.
  • an HMGCoA reductase inhibitor such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, atorvastatin, cerivastatin, rosuvastatin, pitavastatin, L-659699, BMS-644950 or those described in US2007249583 , WO2008083551.
  • the compound of formula I in combination with a Famesoid X receptor (FXR) modulator e.g. WAY-362450 or those as in WO2003099821, WO2005056554, WO2007052843, WO2007070796, WO2007092751, JP2007230909, WO2007095174, WO2007140174, WO2007140183, WO2008000643, WO2008002573,
  • FXR Famesoid X receptor
  • the compound of the formula I is used in combination with a ligand of the liver X receptor (LXR), as described, for example, in WO2007092965, WO2008041003, WO2008049047, WO2008065754, WO2008073825, US2008242677.
  • LXR liver X receptor
  • the compound of formula I is used in combination with a fibrate, e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate, or those as described in WO2008093655.
  • a fibrate e.g. Fenofibrate, clofibrate, bezafibrate, or those as described in WO2008093655.
  • the compound of formula I is used in combination with fibrates, e.g. the choline salt of fenofibrate (SLV-348).
  • fibrates e.g. the choline salt of fenofibrate (SLV-348).
  • the compound of formula I is used in combination with fibrates, e.g. the choline salt of fenofibrate and a HMGCoA reductase inhibitor, e.g. Rosuvastatin, administered.
  • fibrates e.g. the choline salt of fenofibrate and a HMGCoA reductase inhibitor, e.g. Rosuvastatin, administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with bezafibrate and diflunisal.
  • the compound of formula I is administered in combination with a fixed combination of fenofibrate or a salt thereof with simvastatin, rosuvastatin, fluvastatin, lovastatin, cerivastatin, pravastatin, pitavastatin or atorvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with Synordia (R), a fixed combination of fenofibrate with metformin.
  • the compound of formula I is used in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol / campesterol ascorbyl phosphate; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) or with compounds as described in WO2002066464, WO2005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as ezetimibe, tiqueside, pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol / campesterol ascorbyl phosphate; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) or with compounds as described in WO2002066464, WO2005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co.
  • WO2005044256 or WO2005062824 Merck & Co.
  • WO2005061451 and WO2005061452 stra eneco un enom xo er ⁇ U, WI UU (Lipi ⁇ eon Biotechnology AG) or as in WO2002050060, WO2002050068, WO2004000803, WO2004000804, WO2004000805, WO2004087655, WO2004097655, WO2005047248, WO2006086562, WO2006102674, WO2006116499, WO2006121861, WO2006122186, WO2006122216, WO2006127893, WO2006137794, WO2006137796, WO2006137782, WO2006137793, WO2006137797, WO2006137795, WO2006137792, WO2006138163, WO2007059871, US2007232688, WO2007126358, WO2008033431, WO2008033465
  • the compound of formula I is administered in combination with an NPC1L1 antagonist, e.g. those as described in WO2008033464, WO2008033465, administered.
  • an NPC1L1 antagonist e.g. those as described in WO2008033464, WO2008033465, administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with Vytorin TM, a fixed combination of ezetimibe with simvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with a fixed combination of ezetimibe with atorvastatin.
  • the compound of formula I is administered in combination with a fixed combination of ezetimibe with fenofibrate.
  • the further active ingredient is a diphenylazetidinone derivative, e.g. in US 6,992,067 or US 7,205,290.
  • the further active ingredient is a
  • Diphenylazetidinonderivat as described for example in US 6,992,067 or US 7,205,290 combined with a statin such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, cerivastatin, atorvastatin, pitavastatin or rosuvastatin.
  • a statin such as simvastatin, fluvastatin, pravastatin, lovastatin, cerivastatin, atorvastatin, pitavastatin or rosuvastatin.
  • the compound of hormel I is administered in combination with a solid combination of Lapaquistat, a squalene synthase inhibitor, with atorvastatin.
  • a CETP inhibitor e.g. Torcetrapib, JTT-705 or anacetrapib (Dalcetrapib) or those described in WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093, WO2006073973, WO2006072362, WO2007088996, WO2007088999, US2007185058, US2007185113, US2007185154, US2007185182, WO2006097169, WO2007041494, WO2007090752, WO2007107243, WO2007120621, US2007265252, US2007265304 , WO2007128568, WO2007132906, WO2008006257, WO2008009435, WO2008018529, WO2008058961, WO2008058967, WO2008059513, WO2008070496, WO2008115442, WO2008111604.
  • a CETP inhibitor e.g. Torcetrapib, JTT-705 or anacetrapi
  • the compound of formula I is used in combination with bile acid resorption inhibitors (inhibitors of the intestinal bile acid transporter (IBAT)) (see, for example, US 6,245,744, US 6,221,897 or WO00 / 61568), e.g. HMR 1741 or those described in DE 10 2005 033099.1 and DE 10 2005 033100.9, DE 10 2006 053635, DE 10 2006 053637, WO2007009655- 56, WO2008058628, WO2008058629, WO2008058630, WO2008058631.
  • IBAT intestinal bile acid transporter
  • the compound of formula I is used in combination with agonists of GPBAR1 (G protein-coupled bile acid receptoM; TGR5) as described e.g. in US20060199795, WO2007110237, WO2007127505, WO2008009407, WO2008067219, WO2008067222, FR2908310, WO2008091540, WO2008097976.
  • GPBAR1 G protein-coupled bile acid receptoM; TGR5
  • the compound of the formula I is administered in combination with inhibitors of the TRPM5 channel (TRP cation channel M ⁇ ), as described, for example, in WO2008097504.
  • the compound of formula I is administered in combination with a polymeric bile acid adsorber such as cholestyramine, colesevelam hydrochloride.
  • the compound of the formula I is administered in combination with colesevelam hydrochloride and metformin or a sulfonylurea or insulin.
  • the compound of formula I is administered in combination with a phytosterol-containing chewing gum (Reductol TM).
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of the microsomal triglyceride transfer protein (MTP inhibitor), e.g. Implitapide, BMS-201038, R-103757, AS-1552133, SLx-4090, AEGR-733 or those as described in WO2005085226, WO2005121091, WO2006010423, WO2006113910, WO2007143164, WO2008049806, WO2008049808, WO2008090198, WO2008100423.
  • MTP inhibitor microsomal triglyceride transfer protein
  • the compound of formula I is used in combination with a combination of a cholesterol absorption inhibitor, e.g. Ezetimibe, and an inhibitor of the triglyceride transfer protein (MTP inhibitor), such as. Implitapide as described in WO2008030382 or WO2008079398 described.
  • a cholesterol absorption inhibitor e.g. Ezetimibe
  • MTP inhibitor an inhibitor of the triglyceride transfer protein
  • the compound of formula I is administered in combination with an antihypertriglyceridemic agent, e.g. such as those described in WO2008032980 administered.
  • an antihypertriglyceridemic agent e.g. such as those described in WO2008032980 administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an antagonist of the somatostatin 5 receptor (SST5 receptor), such as those described in WO2006094682.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, for example, Avasimibe, SMP-797 or KY-382 or those as described in WO2008087029, WO2008087030, WO2008095189.
  • the compound of the formula I in combination with an inhibitor of hepatic-cardiin palmitoyltransferase-1 (L-CPT1), as described e.g. in WO2007063012, WO2007096251 (ST-3473), WO2008015081, US2008103182, WO2008074692.
  • L-CPT1 hepatic-cardiin palmitoyltransferase-1
  • the compound of formula I is used in combination with a modulator of serine palmitoyltransferase (SPT), as described e.g. in WO2008031032, WO2008046071, WO2008083280, WO2008084300.
  • SPT serine palmitoyltransferase
  • the compound of formula I is used in combination with a squalene synthetase inhibitor, e.g. BMS-188494, TAK-475 (Lapaquistat acetate) or as described in WO2005077907, JP2007022943, WO2008003424.
  • a squalene synthetase inhibitor e.g. BMS-188494, TAK-475 (Lapaquistat acetate) or as described in WO2005077907, JP2007022943, WO2008003424.
  • the compound of formula I is administered in combination with ISIS-301012 (mipomersen), an antisense oligonucleotide capable of regulating the apolipoprotein B gene.
  • Combination with a stimulator of the ApoA-1 gene, as described e.g. in WO2008092231 is administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with an LDL receptor inducer (see US Pat. No. 6,342,512), for example HMR1171, HMR1586 or those as described in WO2005097738, WO2008020607. , _, _ ,. ", _.
  • an LDL receptor inducer see US Pat. No. 6,342,512
  • the compound of the hormel I in combination with an HDL-cholesterol increasing agent such as e.g. those as described in WO2008040651, WO2008099278 administered.
  • the compound of formula I is used in combination with an ABCA1 expression enhancer, e.g. in WO2006072393, WO2008062830, administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with a lipoprotein-lipase modulator, e.g. Ibrolipim (NO-1886).
  • a lipoprotein-lipase modulator e.g. Ibrolipim (NO-1886).
  • the compound of formula I in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as e.g. Gemcabene (CI-1027).
  • the compound of formula I is administered in combination with a lipase inhibitor, e.g. Orlistat or cetilistat (ATL-962).
  • a lipase inhibitor e.g. Orlistat or cetilistat (ATL-962).
  • the compound of the formula I is administered in combination with an adenosine A1 receptor agonist (adenosine A1 R), as described, for example, in US Pat. in EP1258247, EP1375508, WO2008028590, WO2008077050.
  • an adenosine A1 receptor agonist as described, for example, in US Pat. in EP1258247, EP1375508, WO2008028590, WO2008077050.
  • the compound of formula I is used in combination with adenosine A2B receptor agonist (adenosine A2B R), e.g. ATL-801 administered.
  • adenosine A2B receptor agonist e.g. ATL-801 administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with a modulator of the adenosine A2A and / or adenosine A3 receptors, as described, for example, in WO2007111954, WO2007121918, WO2007121921, WO2007121923, WO2008070661.
  • adenosine A2B receptor antagonist adenosine A2B R
  • the compound of the formula I is used in combination with
  • Inhibitors of acetyl-CoA carboxylase such as those as described in W0199946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814, WO2005108370, JP2006131559, WO2007011809, WO2007011811, WO2007013691, WO2007095601 -603, WO2007119833, WO2008065508, WO2008069500, WO2008070609, WO2008072850, WO2008079610, WO2008088688, WO2008088689, WO2008088692, US2008171761, WO2008090944, JP2008179621 , US2008200461, WO2008102749, WO2008103382, WO2008121592.
  • the compound of the formula I is used in combination with modulators of the microsomal acyl-CoA: glycerol-3-phosphate acyltransferase 3 (GPAT3, described in WO2007100789) or with modulators of the microsomal acyl-CoA: glycerol-3-phosphate Acyltransferase 4 (GPAT4, described in WO2007100833) administered.
  • modulators of the microsomal acyl-CoA glycerol-3-phosphate acyltransferase 3
  • modulators of the microsomal acyl-CoA glycerol-3-phosphate Acyltransferase 4
  • the compound of the formula I is administered in combination with modulators of xanthine oxidoreductase (XOR).
  • the compound of the formula I is administered in combination with inhibitors of soluble epoxide hydrolase (sEH), as described, for example, in WO2008051873, WO2008051875, WO2008073623, WO2008094869, WO2008112022.
  • the compound of the formula I is used in combination with CART modulators (see “cocaine-amphetamine-regulated transcript-influenced transient-energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al .: Hormone and Metabolism Research (2001 ), 33 (9), 554-558);
  • NPY antagonists e.g. Naphthalene-1-sulfonic acid ⁇ 4 - [(4-amino-quinazolin-2-ylamino) -methyl] -cyclohexylmethyl ⁇ -amide hydrochloride (CGP 71683A) or Velneperite;
  • NPY-5 receptor antagonists such as L-152804 or the compound "NPY-5-BY” from Banyu or as described, for example, in WO2006001318, WO2007103295, WO2007125952, WO2008026563, WO2008026564, WO2008052769, WO2008092887, WO2008092888, WO2008092891;
  • NPY-4 receptor antagonists as they are e.g. As described in WO2007038942;
  • NPY-2 receptor antagonists such as. As described in WO2007038943;
  • Peptide YY 3-36 PYY3-36 or analogous compounds such.
  • CJC-1682 PYY3-36 conjugated to human serum albumin via Cys34
  • CJC-1643 derivative of PYY3-36 conjugated to serum albumin in vivo
  • CB1R Cannabinoid Receptor 1 antagonists such as Rimonabant, Surinabant (SR147778), SLV-319 (Ibipinabant), AVE-1625, Taranabant (MK-0364) or salts thereof, Otenabant (CP-945,598), Rosonabant, V-24343 or such compounds as in z.
  • WO2008081009, WO2008084057, EP1944295, US2008090809, US2008090810, WO2008092816, WO2008094473, WO2008094476, WO2008099076, WO2008099139, WO2008101995, US2008207704, WO2008107179, WO2008109027, WO2008112674, WO2008115705, WO2008118414, WO2008119999, WO200812000, WO2008121257, WO2008127585 are described;
  • Cannabinoid Receptor 1 / Cannabinoid Receptor 2 (CB1 / CB2) modulating compounds e.g. delta-9-tetrahydrocannabivarin or those as described e.g. in WO2007001939, WO2007044215, WO2007047737, WO2007095513, WO2007096764, WO2007112399, WO2007112402, WO2008122618 are described;
  • FAAH fatty acid amide hydrolase
  • Inhibitors of fatty acid synthase e.g. in WO2008057585, WO2008059214, WO2008075064, WO2008075070, WO2008075077 are described;
  • LCE Long chain fatty acid elongase
  • Vanilloid-1 receptor modulators (modulators of TRPV1), e.g. in WO2007091948, WO2007129188, WO2007133637, WO2008007780, WO2008010061, WO2008007211, WO2008010061, WO2008015335, WO2008018827, WO2008024433, WO2008024438, WO2008032204, WO2008050199, WO2008059339, WO2008059370, WO2008066664, WO2008075150, WO2008090382, WO2008090434, WO2008093024, WO2008107543, WO2008107544, are described in WO2008110863;
  • Modulators, antagonists or inverse agonists of opioid receptors such as e.g. GSK-982 or such as e.g. WO2007047397, WO2008021849, WO2008021851, WO2008032156, WO2008059335;
  • MC4 receptor agonists (melanocortin-4 receptor agonists, MC4R agonists such as 1-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2-carboxylic acid [2- (3a-benzyl-2-methyl-3-oxo) 2,3,3a, 4,6,7-hexahydro-pyrazolo [4,3-c] pyridin-5-yl) -1- (4-chlorophenyl) -2-oxoethyl] -amide; (WO 01/91752)) or LB53280, LB53279, LB53278 or THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141, MK-0493 or those as described in WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391, WO2004112793, WOUS200
  • Orexin receptor 1 antagonists (OX1 R antagonists), Orexin receptor 2 antagonists (OX2R antagonists), or mixed OX1 R / OX2R antagonists (eg, 1 - (2-methyl-benzoxazol-6-yl) -3- [1, 5] naphthyridin-4-ylurea hydrochloride (SB-334867-A) or those which are described, for example, in WO200196302, WO200185693, WO2004085403, WO2005075458, WO2006067224, WO2007085718, WO2007088276, WO2007116374, WO2007122591, WO2007126934, WO2007126935, WO2008008517, WO2008008518 , WO2008008551, WO2008020405, WO2008026149, WO2008038251, US2008132490, WO2008065626, WO2008078291, WO2008087611, WO20080813
  • Histamine H1 / histamine H3 modulators such as. B. Betahistine or its dihydrochloride;
  • Histamine H4 modulators as described e.g. in WO2007117399 are described;
  • CRF antagonists eg [2-methyl-9- (2,4,6-trimethyl-phenyl) -9 H -1,3,9-triaza-fluoren-4-yl] -dipropyl-amine (WO 00/66585) or those CRF1 antagonists as described in WO2007105113, WO2007133756, WO2008036541, WO2008036579, WO2008083070);
  • CRF BP antagonists e.g., urocortin
  • Urocortin agonists Modulators of the beta-3 adrenoceptor such as 1- (4-chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl) -2- [2- (2 ) 3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy) -ethylamino] -ethanol hydrochloride (WO 01/83451) or Solabegron (GW-427353) or N-5984 (KRP-204) or those as described in JP2006111553, WO2002038543, WO2002038544, WO2007048840-843, WO2008015558, EP1947103;
  • Modulators of the beta-3 adrenoceptor such as 1- (4-chloro-3-methanesulfonylmethyl-phenyl) -2- [2- (2 ) 3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy) -ethylamino] -ethanol hydrochloride (WO 01/83451) or Sol
  • MSH melanocyte-stimulating hormone
  • MCH (melanin-concentrating hormone) receptor antagonists such as NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71 (AMG-071, AMG-076 ), GW-856464, NGD-4715, ATC-0453, ATC-0759, GW-803430 or such compounds as described in WO2005085200, WO2005019240, WO2004011438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2004092181, WO2003033476, WO2002006245,
  • CCK-A (CCK-1) agonists / modulators such as ⁇ 2- [4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -5- (2-cyclohexyl-ethyl) -thiazol-2-ylcarbamoyl] -5,7-dimethyl-indol-1-yl ⁇ -acetic acid trifluoroacetic acid salt (WO 99/15525) or SR-146131 (WO 0244150) or SSR-125180) or those as described in WO2005116034, WO2007120655, WO2007120688, WO2007120718, WO2008091631 are described; Serotonin reuptake inhibitors (eg dexfenfluramines) or those as described in WO2007148341, WO2008034142, WO2008081477, WO2008120761;
  • modulators such as ⁇ 2- [4- (4-chloro-2,5-dimethoxyphenyl) -5- (2
  • mixed serotonin / dopamine reuptake inhibitors e.g., bupropion
  • mixed reuptake inhibitors such as e.g. DOV 21,947;
  • mixed sertonine and noradrenergic compounds e.g., WO 00/71549
  • 5-HT receptor agonists e.g. 1- (3-ethyl-benzofuran-7-yl) -piperazine oxalic acid salt (WO 01/09111);
  • mixed dopamine / norepinephrine / acetylcholine reuptake inhibitors e.g., tesofensins
  • those as described e.g. in WO2006085118 e.g., WO2006085118;
  • Norepinephrine reuptake inhibitors as described e.g. in US2008076724;
  • 5-HT2A receptor antagonists as described e.g. in WO2007138343 are described;
  • 5-HT2C receptor agonists such as Lorcaserin hydrochloride (APD-356) or BVT-933 or those as described in WO200077010, WO200077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304, WO2005035533, WO2005082859, WO2006004937, US2006025601, WO2006028961, WO2006077025, WO2006103511 , WO2007028132, WO2007084622, US2007249709, WO2007132841, WO2007140213, WO2008007661, WO2008007664, WO2008009125, WO2008010073, WO2008108445); 5-HT6 receptor modulators such as E-6837, BVT-74316 or PRX-07034 or those as described, for example, in WO2005058858, WO2007054257, WO2007107373, WO2007108569, WO2007108742-744, WO
  • estrogen receptor gamma e.g. in WO2007131005, WO2008052709;
  • estrogen receptor alpha (ERR ⁇ / ERR1 agonists), as described e.g. in WO2008109727 are described;
  • Muscarinic 3 receptor (M3R) antagonists as described e.g. in WO2007110782, WO2008041184 are described;
  • Bombesin receptor agonists (BRS-3 agonists), as described e.g. in WO2008051404, WO2008051405, WO2008051406, WO2008073311 are described;
  • Growth hormone e.g., human growth hormone or AOD-9604
  • human growth hormone e.g., human growth hormone or AOD-9604
  • Growth Hormone Secretagogue Receptor Antagonists such as A-778193 or those as described in WO2005030734, WO2007127457, WO2008008286; Growth Hormone Secretagogue Receptor Modulators (ghrelin modulators) such as JMV-2959, JMV-3002, JMV-2810, JMV-2951 or those as described in WO2006012577 (eg YIL-781 or YIL-870), WO2007079239, WO2008092681 ;
  • TRH agonists see, e.g., EP 0462 884
  • Leptin agonists see, eg, Lee, Daniel W, Leinung, Matthew C, Rozhavskaya Arena, Marina, Grasso, Patricia, Leptin agonists as a Potential Approach to the Treatment of Obesity, Drugs of the Future (2001), 26 (9), 873-881);
  • DA agonists bromocriptine, doprexin
  • Lipase / amylase inhibitors e.g., WO 00/40569, WO2008107184
  • Inhibitors of diacylglycerol O-acyltransferases such.
  • Inhibitors of stearoyl-CoA delta- ⁇ desaturase as described e.g. in WO2007009236, WO2007044085, WO2007046867, WO2007046868, WO20070501124, WO2007056846, WO2007071023, WO2007130075, WO2007134457, WO2007136746, WO2007143597, WO2007143823, WO2007143824, WO2008003753, WO2008017161, WO2008024390, WO2008029266, WO2008036715, WO2008043087, WO2008044767, WO2008046226, WO2008056687, WO2008062276, WO2008064474, WO2008074824 , WO2008074832, WO2008074833, WO2008074834, WO2008074835, WO2008089580, WO2008096746, WO2008104524, WO2008
  • hypoglycemic / hypertriglyceridemic indoline compounds as described in WO2008039087;
  • Activators of adiponectin secretion e.g. in WO2006082978, WO2008105533;
  • Promoters of adiponectin production e.g. in WO2007125946, WO2008038712 described; modified adiponectins such as e.g. described in WO2008121009;
  • Oleoyl-estrone or agonists or partial agonists of the thyroid hormone receptor agonists (eg, thyroid hormone receptor agonists).
  • TR-beta thyroid hormone receptor beta
  • the compound of the formula I is administered in combination with a combination of Ezetimibe Eprotiromes.
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of Site-1 protease (S1 P), e.g. PF-429242 administered.
  • S1 P Site-1 protease
  • the compound of formula I is used in combination with a modulator of the "Trace Amine Associated Receptor-1" (TAAR1), as described e.g. in US2008146523, WO2008092785.
  • TAAR1 Race Amine Associated Receptor-1
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of growth factor receptor Bound protein-2 (GRB2), e.g. in WO2008067270, administered.
  • GRB2 growth factor receptor Bound protein-2
  • the compound of the formula I is administered in combination with an RNAi (siRNA) therapeutic which is directed against PCSK9 (proprotein convertase subtilisin / kexin type 9).
  • RNAi siRNA
  • PCSK9 proprotein convertase subtilisin / kexin type 9
  • the compound of formula I is administered in combination with Omacor® or Lovaza TM (omega-3 fatty acid esters, high-concentration ethyl esters of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid).
  • the compound of the formula I is administered in combination with lycopene.
  • the compound of formula I is used in combination with an antioxidant, e.g. OPC-14117, AGI-1067 (succinobucol), probucol, tocopherol, ascorbic acid, beta-carotene or selenium.
  • an antioxidant e.g. OPC-14117, AGI-1067 (succinobucol), probucol, tocopherol, ascorbic acid, beta-carotene or selenium.
  • the compound of the formula I in combination with a vitamin, such as. As vitamin B6 or vitamin B12 administered.
  • the compound of formula I is used in combination with more than one of the aforementioned compounds, e.g. in combination with a sulfonylurea and metformin, a sulfonylurea and acarbose, repaglinide and metformin (PrandiMet (TM)), insulin and a sulfonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • a sulfonylurea and metformin e.g. in combination with a sulfonylurea and metformin, a sulfonylurea and acarbose, repaglinide and metformin (PrandiMet (TM)), insulin and a sulfonylurea, insulin and metformin, insulin and troglitazone, insulin and lovastatin, etc.
  • TM repaglinide and metformin
  • the compound of formula I is used in combination with an inhibitor of carbonic anhydrase type 2, such as carbonic anhydrase type 2, e.g. such as described in WO2007065948 administered.
  • an inhibitor of carbonic anhydrase type 2 such as carbonic anhydrase type 2, e.g. such as described in WO2007065948 administered.
  • the compound of formula I is administered in combination with topiramate or a derivative thereof as described in WO2008027557.
  • the compound of formula I is administered in combination with a solid combination of topiramate with phentermine (Qnexa TM).
  • the compound of the formula I is administered in combination with an antisense compound, eg ISIS-377131, which inhibits the production of the glucocorticoid receptor.
  • the compound of formula I is administered in combination with an aldosterone synthase inhibitor and an antagonist of the glucocorticoid receptor, a cortisol synthesis inhibitor and / or an antagonist of the corticotropin releasing factor, such as corticotropin releasing factor, e.g. described in EP1886695, WO2008119744.
  • the compound of formula I in combination with an agonist of the RUP3 receptor, such.
  • an agonist of the RUP3 receptor such as described in WO2007035355, WO2008005576.
  • the compound of the formula I in combination with an activator of the gene coding for the Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) protein kinase such as. As chloroquine administered.
  • ATM Ataxia Telangiectasia Mutated
  • the compound of the formula I in combination with a tau protein kinase 1 inhibitor (TPK1 inhibitor), such as. As described in WO2007119463 administered.
  • TPK1 inhibitor tau protein kinase 1 inhibitor
  • the compound of the formula I is administered in combination with a "c-Jun N-terminal kinase” inhibitor (JNK inhibitor), as described, for example, in WO2007125405, WO2008028860, WO2008118626.
  • JNK inhibitor c-Jun N-terminal kinase inhibitor
  • the compound of formula I in combination with an endothelin A receptor antagonist, such as. B. avosentan (SPP-301).
  • an endothelin A receptor antagonist such as. B. avosentan (SPP-301).
  • the compound of formula I is used in combination with modulators of the glucocorticoid receptor (GR), such as KB-3305 or such compounds as e.g. As described in WO2005090336, WO2006071609, WO2006135826, WO2007105766, WO2008120661.
  • the other active ingredient is varenicline tartrate, a partial agonist of the alpha 4-beta 2 nicotinic acetylcholine receptor.
  • the other active ingredient is trodusquemine.
  • the further active ingredient is a modulator of the enzyme SIRT1 and / or SIRT3 (an NAD + -dependent protein deacetylase); this active substance may be, for example, resveratrol in suitable formulations, or such compounds as are mentioned in WO2007019416 (eg SRT-1720), WO2008073451.
  • the further active ingredient is DM-71 (N-acetyl-L-cysteine with bethanechol).
  • the compound of formula I is used in combination with anti-hypercholesterolemic compounds, such as those described e.g. in WO2007107587, WO2007111994, WO2008106600, WO2008113796.
  • the compound of the formula I is used in combination with inhibitors of the SREBP (sterol regulatory element-binding protein), as described, for example, in US Pat. in WO2008097835.
  • SREBP sterol regulatory element-binding protein
  • the compound of formula I is used in combination with a cyclic peptide agonist of the VPAC2 receptor, as described e.g. in WO2007101146, WO2007133828.
  • the compound of formula I is administered in combination with an agonist of the endothelin receptor, as described e.g. in WO2007112069 are administered.
  • the compound of the formula I is administered in combination with AKP-020 (bis (ethylmaltolato) oxovanadium-IV).
  • the compound of the formula I is administered in ovoination with tissue-selective androgen receptor modulators (SARM), as described, for example, in WO2007099200, WO2007137874.
  • SARM tissue-selective androgen receptor modulators
  • the compound of formula I is used in combination with an AGE (advanced glycation endproduct) inhibitor, e.g. in JP2008024673.
  • an AGE advanced glycation endproduct
  • the further active ingredient is leptin; see, e.g. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2 (10), 1615-1622.
  • the further active ingredient is metreleptin (recombinant methionyl-leptin) combined with pramlintide.
  • the further active ingredient is the tetrapeptide ISF-402.
  • the other active ingredient is dexamphetamine or amphetamine.
  • the other active ingredient is fenfluramine or dexfenfluramine.
  • the other active ingredient is sibutramine or such derivatives as described in WO2008034142.
  • the other active ingredient is mazindol or phentermine.
  • the further active ingredient is geniposidic acid (geniposidic acid, WO2007100104) or derivatives thereof (JP2008106008).
  • the further active ingredient is a nasally administered calcium channel blocker such as diltiazem or those described in US 7,138,107.
  • the further active ingredient is an inhibitor of sodium-calcium ion exchange such as e.g. those as described in WO2008028958, WO2008085711.
  • the further active ingredient is a blocker of calcium channels, e.g. of the CaV3.2 or CaV2.2 as described in WO2008033431, WO2008033447, WO2008033356, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008033468, WO2008073461.
  • the further active ingredient is a modulator of a calcium channel, e.g. those as described in WO2008073934, WO2008073936.
  • the further active ingredient is a blocker of the "T-type calcium channel" as described, for example, in WO2008033431, WO2008110008.
  • the further active ingredient is an inhibitor of KCNQ potassium channel-2 or -3, e.g. those as described in US2008027049, US2008027090.
  • the further active ingredient is an inhibitor of the potassium Kv1.3 ion channel, e.g. those as described in WO2008040057, WO2008040058, WO2008046065.
  • the further active ingredient is a modulator of the MCP-1 receptor (monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)) such as those described in WO2008014360, WO2008014381.
  • MCP-1 receptor monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)
  • MCP-1 receptor monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)
  • MCP-1 receptor monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)
  • MCP-1 receptor monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)
  • MCP-1 receptor monocyte chemoattractant protein-1
  • SSTR5 somatostatin receptor 5
  • the further active ingredient is a modulator of
  • Somatostatin receptor 2 (SSTR2), e.g. those as described in WO2008051272.
  • the further active ingredient is an erythropoietin-mimetic peptide which acts as an erythropoietin (EPO) receptor agonist.
  • EPO erythropoietin
  • the further active ingredient is an anorectic / hypoglycemic compound, e.g. those as described in WO2008035305, WO2008035306, WO2008035686.
  • the further active ingredient is an inducer of lipoic acid synthetase, e.g. those as described in WO2008036966, WO2008036967.
  • the further active ingredient is a stimulator of endothelial nitric oxide synthase (eNOS), such as e.g. those as described in WO2008058641, WO2008074413.
  • eNOS endothelial nitric oxide synthase
  • the further active ingredient is a modulator of carbohydrate and / or lipid metabolism, e.g. those as described in WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025, WO2008059026.
  • the further active ingredient is an angiotensin II receptor antagonist such as, for example, those described in WO2008062905, WO2008067378, WO2008062905.
  • the further active ingredient is an agonist of the sphingosine-1-phosphate receptor (S1P), such as those described in WO2008064315, WO2008074820.
  • S1P sphingosine-1-phosphate receptor
  • the further active ingredient is an agent which retards gastric emptying such as e.g. 4-hydroxyisoleucine (WO2008044770).
  • the further active ingredient is a muscle relaxant substance as described e.g. in WO2008090200 is described.
  • the further active ingredient is an inhibitor of monoamine oxidase B (MAO-B), e.g. those as described in WO2008092091.
  • MAO-B monoamine oxidase B
  • the further active ingredient is an inhibitor of the binding of cholesterol and / or triglycerides to the SCP-2 protein (sterol carrier protein-2), e.g. those as described in US2008194658.
  • the other active ingredient is lisofylline, which prevents autoimmune damage to insulin-producing cells.
  • the compound of formula I in combination with bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • bulking agents preferably insoluble bulking agents
  • Caromax is a carob-containing product of the company Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark availability, 65926 Frankfurt / Main)) administered.
  • the combination with Caromax can be carried out in one preparation, or by separate administration of compounds of formula I and Caromax ® .
  • Caromax ® can also be administered in the form of food, such as in baked goods or muesli bars.
  • Red List 2007, chapter 39 all coronary and gastrointestinal agents mentioned in the Red List 2007, chapters 55 and 60; all migraine, neuropathy and Parkinson's drugs listed in the Red List
  • the cDNA for human SGLT2 was prepared by standard molecular biological methods as described in Sambrook et al. (Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Second Edition), into the pcDNA4 / TO vector (Invitrogen). Subsequent sequencing of the insert revealed complete identity with bases 21 to 2039 of Wells et al. and stored in the GenBank sequence database base sequence for human SGLT2 (GenBank Accesion number: M95549). Bases 21 through 2039 correspond to the complete coding region of human SGLT2.
  • the expression vector for human SGLT2 was introduced into CHO-TREx cells (Invitrogen) by FuGeneo lipofection (Roche). For the selection of
  • Single cell clones were supplemented to cell culture medium (Nutrient Mixture F-12 (urine), (Invitrogen) supplemented with 10% fetal calf serum (FBS Gold, PAA), 10 ⁇ g / ml blasticidin S (CN Biosciences), 100 units / ml penicillin, 100 units / ml Streptomycin) 600 ⁇ g / ml Zeocin (Invitrogen).
  • F-12 fetal calf serum
  • FBS Gold fetal calf serum
  • FBS Gold fetal calf serum
  • CHO-TRex-hSGLT2 The one cell clone with the highest uptake activity for methyl- ⁇ -D-glucopyranoside, hereinafter referred to as CHO-TRex-hSGLT2, was selected for the further experiments and further cultured in the presence of 600 ⁇ g / ml zeocin.
  • CHO-TRex-hSGLT2 cells were seeded in cell culture medium at a concentration of 50,000 cells per well in Cytostar-T Scintillating 96-WeII plates (Amersham Biosciences) and cultured for 24 h.
  • the expression of the recombinant human SGLT2 was induced by addition of 1 ⁇ g / ml tetracycline for a further 24 h.
  • the cells were washed with PBS and then starved for one hour in starvation medium (PBS supplemented with 10% fetal calf serum) at 37 ° C.
  • Transport Assay Buffers 14 mM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 mM calcium chloride, 10 mM HEPES / Tris, pH 7.5
  • the test substances were diluted starting from a 10 mM stock solution in dimethyl sulphoxide correspondingly in transport assay buffer (40 ⁇ l / well).
  • the assay was then started by adding 10 ⁇ l / well of a mixture of radioactively labeled methyl ⁇ -D- [U- 14 C] glucopyranoside (Amersham) and unlabelled methyl ⁇ -D-glucopyranoside (Acros).
  • the final concentration of methyl ⁇ -D-glucopyranoside in the assay was 50 ⁇ M.
  • the reaction was stopped by adding 50 ⁇ l / well of 10 mM methyl ⁇ -D-glucopyranoside in transport assay buffer (4 ° C) and the radioactivity absorbed into the cells in a MicroBeta Scintillation Microplate Reader (Wallac) determined.
  • the half-maximal inhibitory effect of the test substances (IC50 value) was determined as follows:
  • Buffer 14 oMM choline chloride, 2 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 mM calcium chloride, 10 mM HEPESH®, pH 7.5).
  • Test substance can be determined, which reduces the uptake of methyl ⁇ -D-glucopyranoside by 50% (IC50 value).
  • the expression vector for human SGLT1 was introduced into CHO-TRex cells (Invitrogen) by FuGene® lipofection (Roche).
  • the cell culture medium Nutrient Mixture F-12 (urine), (Invitrogen) supplemented with 10% fetal calf serum (BD Biosciences), 10 ⁇ g / ml blasticidin S (CN Biosciences), 100 units / ml penicillin, 100 units / ml streptomycin) 600 ⁇ g / ml Zeocin (Invitrogen).
  • the functionality of the individual cell clones resulting from the selection was tested by their uptake activity for radiolabeled methyl- ⁇ -D-glucopyranoside.
  • CHO-TRex-hSGLT1 The cell clone with the highest uptake activity for methyl- ⁇ -D-glucopyranoside, hereinafter referred to as CHO-TRex-hSGLT1, was selected for further experiments and further cultured in the presence of 600 ⁇ g / ml zeocin.
  • CHO-TRex-hSGLT1 cells were seeded in cell culture medium at a concentration of 50,000 cells per well in Cytostar-T scintillating 96-well plates (Amersham Biosciences) and cultured for 24 h.
  • the expression of recombinant human SGLT1 was monitored by addition of 1 ⁇ g / ml tetracycline for a further 24 h induced.
  • the cells were washed with PBS and then starved for one hour in starvation medium (PBS supplemented with 10% fetal calf serum) at 37 ° C.
  • transport assay buffer 14 mM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, 1 mM magnesium chloride, 1 mM calcium chloride, 10 mM HEPES / Tris, pH 7.5
  • the cells were incubated for 15 min at room temperature either in the absence or presence of test substances of different concentration.
  • the test substances were diluted starting from a 10 mM stock solution in dimethyl sulphoxide correspondingly in transport assay buffer (40 ⁇ l / l_och).
  • the assay was then started by adding 10 ⁇ l of a mixture of radiolabeled methyl ⁇ -D- [U- 14 C] glucopyranoside (Amersham) and unlabeled methyl ⁇ -D-glucopyranoside (Acros). The final concentration of methyl ⁇ -D-glucopyranoside in the assay was 50 ⁇ M. After an incubation period of 30 min at room temperature, the reaction was stopped by adding 50 ⁇ l / well of 10 mM methyl ⁇ -D-glucopyranoside in transport assay buffer (4 ° C.) and the cells were taken up in the cells
  • test compounds for administration Each compound was dissolved in water containing 5% Solutol and 0.5% Tylose. From this solution, 5 ml / kg were orally administered to rats and 20 ml / kg to mice.
  • the compounds were orally administered in doses of 3, 10 and 30 mg / kg.
  • Urine volume (U VO ⁇ ) and urine glucose concentration were measured to be the
  • the ID 50 (mg / kg) values were calculated from the corresponding regression line based on 50% inhibition of maximal renal glucose filtration (RGF, renal glucose filtration) of the untreated healthy animals.
  • Creatinine in serum and urine was analyzed with Crea plus
  • the invention further relates to processes for the preparation of
  • Reaction solution is then added to a mixture of 100 ml of water and 150 ml
  • peracyl compound 8 520 mg (0.96 mmol) of peracyl compound 8 are taken up in 3 ml of methylene chloride and 20 ml of methanol, and 1.5 ml of 1 M NaOMe / MeOH are added. After a
  • Residue is purified by chromatography on silica gel (methylene chloride
  • Example 2 Starting from 2.25 g (5.5 mmol) of C-glycoside 9 (BMS Patent US 2003/0114390 A1), 320 mg of the difluoro-C-glycoside 15 (Example 2) are obtained via the same reaction sequence as shown for the preparation of Example 1 colorless solid.
  • reaction solution is then poured onto a mixture of 100 ml of 10% aqueous ammonium chloride solution and 100 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. This gives 11.2 g of crude product which is dissolved in 150 ml of acetonitrile and 20 ml of triethylsilane and then cooled under argon to -40 0 C.
  • 10 ml boron trifluoride etherate is stirred for 30 minutes at -40 0 C and then the reaction solution is added to a mixture of 100 ml of water and 150 ml of ethyl acetate.
  • reaction solution is then poured onto a mixture of 20 ml of 10% aqueous ammonium chloride solution and 20 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated.
  • the alcohol 53 is oxidized analogously to the literature procedure (Helvetica Chimica Acta-Vol. 89 (2006) page 648, compound 17) to lactone 53 (96% yield).
  • bromide 48 3.3 g (11.2 mmol) of bromide 48 is dissolved in 60 ml of dry tetrahydrofuran (THF) and cooled to -78 ° C with an acetone / dry ice mixture under an argon atmosphere. After addition of 5 ml of a 2.6 molar n-butyllithium solution in toluene
  • the C-glycosides 64 and 65 are analogous to the procedure for the synthesis of
  • Example 8 and 9 starting from 4-bromoanisole and 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde, prepared over 9 stages in similar yields.
  • the C-glycosides 66 and 67 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 10 and 11, starting from 4-bromoanisole and 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde, over 10 stages with similar yields.
  • MS for compound 66 C 24 H 28 F 2 O 8 (482.48), MS (ESI +) 500.20 (M + NH 4 +).
  • MS for Compound 67 C 2 H 24 F 2 O 6 (410.42), MS (ESI + ) 428.22 (M + NH 4 + ).
  • the C-glycosides 68 and 69 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 8 and 9, starting from 4-bromo-1-chloro- (4-ethoxy-benzyl) -benzene and lactone 53, with similar yields.
  • MS for compound 68 C 24 H 28 CIFO 7 (482.94), MS (ESI +) 482.16 (M - H 2 O + NH 4 +).
  • MS for compound 69 C 21 H 24 CIFO 5 (410.87), MS (ESI +) 428.42 (M + NH 4 +).
  • the C-glycosides 73 and 74 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 10 and 11, starting from 4-bromo-1-chloro- (4-methoxy-benzyl) -benzene and lactone 53, with similar yields.
  • MS for Compound 73 C 23 H 25 CIF 2 O 7 (486.90), MS (ESI + ) 469.15 (M - H 2 O + H + ).
  • MS for Compound 74 C 20 H 21 CIF 2 O 5 (414.18), MS (ESI + ) 432.18 (M + NH 4 + ).
  • the bromide 76 is prepared analogously to the procedure for the synthesis of bromide 47, starting from 4-bromo-1-chloro-2-iodobenzene and p-trifluoromethoxy-benzaldehyde, in similar yields.
  • the benzyl alcohol 76 does not directly deoxygenate. Therefore, he is successfully deoxygenated with a newly developed method of activation by trichloroacetimidate.
  • the C-glycosides 79 and 80 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 8 and 9, starting from 4-bromo-1-chloro- (4-trifluoro-methoxy-benzyl) -benzene 78 and lactone 53, with similar yields , MS for Compound 79: C 23 H 23 CIF 4 O 7 (522.88), MS (ESI + ) 540.42 (M + NH 4 + ). MS for Compound 80: C 20 H 19 CIF 4 O 5 (450.82), MS (ESI + ) 468.06 (M + NH 4 + ).
  • the C-glycosides 81 and 82 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 10 and 11, starting from 4-bromo-1-chloro- (4-trifluoro-methoxy-benzyl) -benzene 78 and lactone 53, with similar yields , MS for Compound 81: C 23 H 22 CIF 5 O 7 (540.87), MS (ESI + ) 523.07 (M -H 2 O + H + ). MS for Compound 82: C 20 Hi 8 CIF 5 O 5 (468.81), MS (ESI + ) 486.05 (M + NH 4 + ).
  • the C-glycosides 84 and 85 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 8 and 9, starting from bromide 83 and lactone 53, with similar yields.
  • the C-glycoside 86 is prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 1, starting from 2- (4-benzyloxy-benzyl) -4-bromo-1-chloro-benzene, with similar yields.
  • the bromide 91 is prepared analogously to the procedure for the synthesis of bromide 78, starting from 4-bromo-1-chloro-2-iodobenzene and 5-methoxy-pyridine-2-carbaldehyde, with similar yields.
  • the C-glycosides 94 and 95 are analogous to the procedure for the synthesis of
  • iodide 96 6.0 g (16.4 mmol) of iodide 96 are dissolved in 50 ml of dry tetrahydrofuran (THF) and cooled to -78 ° C. with an acetone / dry ice mixture under an argon atmosphere. After addition of 8.8 ml of a 2.6 molar n-butyllithium solution in toluene (22.9 mmol), the reaction solution is stirred for 20 minutes at -78 C C. To the reaction solution is then added dropwise a solution of 3.2 g (22.9 mmol) of anisaldehyde in 20 ml of THF and stirred at -78 ° C for one hour.
  • THF dry tetrahydrofuran
  • reaction solution to stir for 30 minutes at -40 0C.
  • the reaction solution is then poured onto a mixture of 100 ml of saturated sodium chloride solution and 100 ml of ethyl acetate.
  • the organic phase is washed once more with aqueous NaCl solution, filtered through a little silica gel and concentrated. The residue is through
  • the C-glycosides 99 and 100 are analogous to the procedure for the synthesis of
  • the C-glycosides 101 and 102 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 10 and 11, starting from bromide 98 and lactone 53, with similar yields.
  • MS for compound 101 C 24 H 25 F 5 O 8 (536.45), MS (ESI +) 537.07 (M + H +).
  • MS for compound 102 C 21 H 21 F 5 O 6 (464.39), MS (ESI +) 482.07 (M + NH 4 +).
  • the bromide 103 is prepared analogously to the procedure for the synthesis of bromide 78, starting from 4-bromo-1-chloro-2-iodobenzene and p-chlorobenzaldehyde, with similar yields.
  • Example 43 and 44 (compound 104 and 105)
  • the C-glycosides 104 and 105 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 8 and 9, starting from bromide 103 and lactone 53, with similar yields.
  • MS for compound 104 C 22 H 23 Cl 2 FO 6 (473.33), MS (ESI +) 495.12 (M + NH 4 +).
  • MS for Compound 105 C 19 H 1 QiCl 2 FO 4 (401.27), MS (ESO 446.07 (M + HCOO).
  • the C-glycosides 106 and 107 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 10 and 11, starting from bromide 103 and lactone 53, with similar yields.
  • MS for compound 106 C 22 H 22 Cl 2 F 2 O 6 (491.32), MS (ESI +) 513.10 (M + Na +).
  • MS for compound 107 C 19 H 18 Cl 2 F 2 O 4 (419.26), MS (ESI +) 437.22 (M + NH 4 +).
  • the C-glycosides 111 and 112 are analogous to the procedure for the synthesis of
  • the C-glycosides 113 and 114 are analogous to the protocol for the synthesis of
  • the C-glycosides 117 and 118 are analogous to the procedure for the synthesis of
  • the C-glycosides 119 and 120 are prepared analogously to the procedure for the synthesis of Example 10 and 11, starting from bromide 116 and lactone 53, with similar yields.
  • MS for compound 119 C 25 H 27 F 5 O 6 (518.48), MS (ESI + ) 536.16 (M + NH 4 + ).
  • MS for compound 120 C 21 H 2I F 5 O 5 (446.42), MS (ESI +) 464.08 (M + NH 4 +).
  • the C-glycosides 121 and 122 are analogous to the procedure for the synthesis of
  • Lactone 53 prepared with similar yields.
  • the C-glycosides 123 and 124 are analogous to the procedure for the synthesis of
  • the C-glycosides 126 and 127 are analogous to the procedure for the synthesis of
  • the C-glycosides 128 and 129 are analogous to the protocol for the synthesis of

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Abstract

Neue aromatische Fluorglykosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung. Die Erfindung betrifft aromatische Fluorglykosidderivate der Formel (I), worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben, sowie deren physiologisch verträglichen Salze und Verfahren zu deren Herstellung. Die Verbindungen eignen sich z.B. als Antidiabetika.

Description

Beschreibung
Neue aromatische Fluorglykosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
Die Erfindung betrifft substituierte aromatische Fluorglykosidderivate, deren physiologisch verträgliche Salze sowie physiologisch funktionelle Derivate.
In der Literatur sind bereits mehrere Substanzklassen mit SGLT-Wirkung bekannt. All diesen Strukturen diente als Leitbild der Naturstoff Phlorizin. Von diesem wurden folgende Klassen abgeleitet, die in den nachfolgenden Schutzrechten beschrieben sind:
- Propiophenonglykoside von Tanabe (WO 0280936, WO 0280935, JP 2000080041 und EP 850948)
- 2-(Glucopyranoslyoxy)-benzylbenzole von Kissei (WO 0244192, WO 0228872, WO 03011880 und WO 0168660)
- Glucopyranosyloxy-pyrazole von Kissei, Bristol-Myers Squibb und Ajinomoto (WO 02068440, WO 02068439, WO 0236602, WO 01016147, WO 02053573, WO 03020737, WO 03090783, WO 04014932, WO 04019958 und WO 04018491) - O-Glykosidbenzamide von Bristol-Myers Squibb (WO 0174835 und WO
0174834)
- Glucopyranosyloxy-thiophene von Aventis (WO 04007517)
- C-Arylglykoside von Bristol-Myers Squibb (WO 03099836, WO 0127128 und US 2002137903) - Substituierte C-Arylglykoside von Boehringer Ingelheim (US2006/0074031)
- 4-Fluor-desoxy-glucopyranoside und C-Arylglykoside von Sanofi-Aventis (WO2004/052902, WO2004/052903 und WO2005/121161)
- Substituierte C-Arylglykoside von Mitsubishi Tanabe (WO2008/013321).
BESTATIGUNGSKOPIE Alle bekannten Strukturen enthalten als sehr wichtiges Strukturelement die Glucose.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, mit denen eine Prävention und Behandlung von Diabetes Typ 1 und Typ 2 möglich ist. Wir haben nun überraschenderweise gefunden, dass aromatische Fluorglykosidderivate die Wirkung selektiv auf SGLT 2 steigern. Diese Verbindungen eignen sich daher besonders zur Prävention und Behandlung von Diabetes Typ 1 und Typ 2.
Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I,
Figure imgf000003_0001
worin bedeuten
Ra, Rb, Rc unabhängig voneinander H,
Figure imgf000003_0002
R1 und R2 F oder R1 H und R2 F;
R3 Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, CH2-cyclopropyl;
Figure imgf000004_0001
R4, R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl1 Br, J, OH, CF3, NO2, COOH, COO(C1-Ce)-AIkYl, CO(Ci-C4)-Alkyl, CONH2, CONH(C1-
C6)-Alkyl, CON[(C1-C6)-Alkyl]2, (CrC6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, O-(CrC6)-Alkyl, HO-(CrC6)-Alkylen, (Ci-C6)-Alkylen-O-(Ci-C6)- Alkyl, wobei in den Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl bzw. O-Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; SO2-NH2, SO2NH(C1-Ce)-AIkYl, SO2N[(CrC6)-Alkyl]2 , S-(C1-Ce)-AIkYl,
SCF3, SO-(C1-Ce)-AIkYl, SO2-(CrC6)-Alkyl, NH2;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; wobei die Verbindung mit R1=H, R2=F, R3=Methyl und Cyc1-R4=4-OCH3-phenyl ausgenommen ist.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbindung(en) der Formel I, wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate wie hierin beschrieben.
Können Reste oder Substituenten mehrfach in den Verbindungen der Formel I auftreten, so können sie alle unabhängig voneinander die angegebenen Bedeutungen haben und gleich oder verschieden sein.
Bevorzugt weisen die Symbole in der Formel I unabhängig voneinander die folgenden Bedeutungen auf:
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin Ra1 Rb1 Rc Wasserstoff bedeuten.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel I, worin
Ra -COO-(Ci-C6)-alkyl; und
Rb1 Rc Wasserstoff; bedeuten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I1 worin
R1 und R2 F bedeuten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I1 worin
R3 Wasserstoff, F1 Cl, Br, CF3, OCF3, Methyl, Methoxy, Cyclopropyl, CH2- cyclopropyl; bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I1 worin
R3 F1 Cl1 Br1 CF3, OCF3, Methyl, Methoxy;
bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I1 worin
ein R4, R5, R6 oder R7 F1 Cl1 CF3, OH1 COOH1 (d-C6)-Alkyl, (C2-C6)-
Alkenyl, 0-(C1-Ce)-AlKyI1 HO-(C1-C6)-Alkylene oder (C1-C6)-Alkylene-O-(C1- U6)-Aiκyι De eu e , wo ei in en y - un - y res en ein, me rere, o er alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; die übrigen Wasserstoff bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
ein R4, R5, R6 oder R7 F, Cl, CF3, OH, (Ci-C6)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, 0-(C1-
C6)-Alkyl, HO-(CrC6)-Alkylene oder (Ci-C6)-Alkylene-O-(Ci-C6)-Alkyl bedeutet, die übrigen Wasserstoff bedeuten.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
R4 is Cl, CF3, OCF3, Ethyl, Methoxy, Ethoxy;
R5, R6, R7 Wasserstoff bedeuten.
Eine bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worin
Figure imgf000006_0001
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worin
Figure imgf000006_0002
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worin Cyc1
Figure imgf000007_0001
bedeutet.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worin
Cyd
Figure imgf000007_0002
oder bedeutet.
Die Alkylreste in den Substituenten R3, R4, R5, R6 und R7 können sowohl geradkettig wie verzweigt sein. Unter Halogen werden F, Cl, Br, I, bevorzugt F und Cl verstanden.
Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I1 in Form ihrer Tautomere, Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre
Diastereomere und Mischungen davon. Die vorliegende Erfindung umfasst alle diese isomeren und ggf. tautomeren Formen der Verbindungen der Formel I. Diese isomeren Formen können, wenn auch (zum Teil) nicht expressis verbis beschrieben, nach bekannten Methoden erhalten werden.
Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs- bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphosphor-, Salpeter- und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z.B. Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Glucon-, Glykol-, Isethion-, Milch-, Lactobion-, Malein-, Äpfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p-Toluolsulfon- und Weinsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammonium- _ salze, Alkalimetallsa ze we atr um- un a iumsa ze un r a &ei c Vwιe Magnesium- und Calciumsalze) und Salze von Trometamol (2-Amino-2- hydroxymethyl-1 ,3-propandiol), Diethanolamin, Lysin oder Ethylendiamin.
Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion, wie zum Beispiel Trifluoracetat, gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro- Anwendungen.
Der hier verwendete Begriff "physiologisch funktionelles Derivat" bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I1 z.B. einen Ester, der bei Verabreichung an einen Säuger, wie z.B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine Verbindung der Formel I oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.
Zu den physiologisch funktionellen Derivaten zählen auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie zum Beispiel in H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61 beschrieben. Solche Prodrugs können in vivo zu einer erfindungsgemäßen Verbindung metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z.B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.
Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf "Verbindung(en) gemäß Formel I" auf Verbindung(en) der Formel I1 wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate wie hierin beschrieben.
Verwendung Diese Erfindung bezieht sich weiterhin auf die Verwendung von Verbindungen der Formel I und ihren pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Inhibierung des SGLT 2 (sodium dependent glucose transporter 2). SGLT2 ist verantwortlich für die Rückresoprtion von D-Glucose aus dem glomerulären Filtrat der Niere (E. M. Wright et al., Am. J. Physiol. 2001 , 263: F459- F465.).
Eine Inhibierung der tubulären Rückresorption von Glucose trägt zur Senkung der Blutglucose-Konzentration bei. Somit sind Inhibitoren von SGLT2 zur Behandlung, Kontrolle und Prophylaxe von metabolischen Erkrankungen, inbesondere von Diabetes mellitus, geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich außerdem durch eine besonders hohe Selektivität für SGLT2 gegenüber dem SGLT1 Rezeptor aus. Diese Selektivität ist bei den Di-Fluorverbindungen nochmals gesteigert. Erfindungsgemäße Verbindungen, die am Glucosebaustein verestert sind, wirken als Prodrugs. Sie zeigen in invitro Testverfahren schlechte IC50-Werte für SGLT2. Sie sind trotzdem selektive SGLT2-Inhibitoren, wie die Glucoseausscheidungsdaten der invivo-Tests belegen.
Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Glucosestoffwechsel aus, sie senken insbesondere den Blutzuckerspiegel und sind zur Behandlung von Typ 1 und Typ 2 Diabetes geeignet. Die Verbindungen können daher allein oder in Kombination mit weiteren Blutzucker-senkenden Wirkstoffen (Antidiabetika) eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel I eignen sich weiterhin zur Prävention und Behandlung von Diabetischen Spätschäden, wie z.B. Nephropatie, Retinopathie, Neuropathie sowie Syndrom X, Obesitas, Herzinfarkt, Myocardialem Infarkt, peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, Thrombosen, Arteriosklerose, Entzündungen, Immunkrankheiten, Autoimmunkrankheiten, wie z.B. AIDS, Asthma, Osteoporose, Krebs, Psoriasis, Alzheimer, Schizophrenie und Infektionskrankheiten, bevorzugt ist die Behandlung von Typ 1 und Typ 2 Diabetes sowie zur Prävention und Behandlung von Diabetischen Spätschäden, Syndrom X und Obesitas. Galenik
Die Menge einer Verbindung gemäß Formel I, die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z.B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten
Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z.B. 3- 10 mg/kg/Tag. Oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1 ,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Zur Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel I selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muss natürlich verträglich sein, in dem Sinne, dass er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheitsschädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel I. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im wesentlichen darin bestehen, dass die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger- und/oder Hilfsstoffen gemischt werden.
Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, perorale (z.B. sublinguale) und Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel I abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte
Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure- und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinylacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.
Geeignete pharmazeutische Zubereitungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln,
Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel I enthalten; als Pulver oder Granulate; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nicht-wässrigen Flüssigkeit; oder als eine Öl-in-Wasser- oder Wasser-in Öl-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfasst, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpresst oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mitteln in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel I mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.
Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel I mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.
Kombinationen mit anderen Medikamenten Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen verabreicht werden, die beispielsweise günstige Wirkungen auf Stoffwechselstörungen oder damit häufig assoziierte Erkrankungen haben. Sie können mit den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I insbesondere zur synergistischen Wirkungsverbesserung kombiniert werden. Die Verabreichung der Wirkstoffkombination kann entweder durch getrennte Gabe der Wirkstoffe an den Patienten oder in Form von Kombinationspräparaten, worin mehrere Wirkstoffe in einer pharmazeutischen Zubereitung vorliegen, erfolgen. Erfolgt die Gabe der Wirkstoffe durch getrennte Verabreichung der Wirkstoffe, so kann diese gleichzeitig oder nacheinander erfolgen.
Als weitere Wirkstoffe für die Kombinationspräparate sind geeignet: Alle Antidiabetika, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 12 genannt sind; alle Abmagerungsmittel/Appetitzügler, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 1 genannt sind; alle Diuretika, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 36 genannt sind; alle
Lipidsenker, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 58 genannt sind. Die meisten der nachfolgend aufgeführten Wirkstoffe sind in USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2006, offenbart.
Antidiabetika umfassen Insulin und Insulinderivate, wie z.B. Lantus® (siehe www.lantus.com) oder HMR 1964 oder Levemir® (insulin detemir), Humalog(R) (Insulin Lispro), Humulin(R), VIAject™, SuliXen(R) oder solche, wie sie in WO2005005477 (Novo Nordisk) beschrieben sind, schnell wirkende Insuline (siehe US 6,221 ,633), inhalierbare Insuline, wie z. B. Exubera ® , Nasulin™, oder orale Insuline, wie z. B. IN-105 (Nobex) oder Oral-lyn ™ (Generex Biotechnology) oder Technosphere(R) Insulin (MannKind) oder Cobalamin™ orales Insulin oder Insuline, wie sie in WO2007128815, WO2007128817, WO2008034881 , WO2008049711 beschrieben sind oder Insuline, die transdermal verabreicht werden können; GLP-1 -Derivate und GLP-1 Agonisten wie z.B. Exenatide oder spezielle Zubereitungen davon, wie sie z.B. in WO2008061355 beschrieben sind, Liraglutide, Taspoglutide (R-1583), Albiglutide, Lixisenatide oder diejenigen die in WO 98/08871 , WO2005027978, WO2006037811 , WO2006037810 von Novo Nordisk A/S, in WO 01/04156 von Zealand oder in WO 00/34331 von Beaufour-Ipsen offenbart wurden, Pramlintide Acetat (Symlin; Amylin Pharmaceuticals), AVE-0010, BIM-51077 (R- 1583, ITM-077), PC-DAC:Exendin-4 (ein Exendin-4 Analogon, welches kovalent an rekombinantes menschliches Albumin gebunden ist), CVX-73, CVX-98 und CVx-96 (GLP-1 Analoga, welche kovalent an einen monoklonalen Antikörper gebunden sind, der spezifische Bindungsstellen für das GLP-1 Peptid aufweist), CNTO-736 (ein GLP-1 Analogon, welches an eine Domäne gebunden ist, welche den Fc-Teil eines Antikörpers beinhaltet), PGC-GLP-1 (GLP-1 gebunden an einen Nanocarrier), Agonisten wie sie z.B. bei D. Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 104 (2007) 943 beschrieben sind, solche wie sie in WO2006124529, WO2007124461 , WO2008062457, WO2008082274, WO2008101017, WO2008081418, WO2008112939, WO2008112941 , WO2008113601 , WO2008116294, WO2008116648, WO2008119238 beschrieben sind, Peptide wie z.B. Obinepitide (TM-30338), Amylinrezeptor Agonisten, wie sie z.B. in WO2007104789 beschrieben sind, Analoga des humanen GLP-1 , wie sie in WO2007120899, WO2008022015, WO2008056726 beschrieben sind, sowie oral wirksame hypoglykämische Wirkstoffe.
Antidiabetika umfassen auch Agonisten des Glukose-abhängigen insulinotropen Polypeptids (GIP) Rezeptors wie sie z.B. in WO2006121860 beschrieben sind.
Antidiabetika umfassen auch das Glukose-abhängige insulinotrope Polypeptid (GIP) wie auch analoge Verbindungen wie sie z.B. in WO2008021560 beschrieben sind.
Antidiabetika umfassen auch Analoga und Derivate des Fibroblastenwachstumsfaktors 21 (FGF-21 , fibroblast growth factor 21). Die oral wirksamen hypoglykämischen Wirkstoffe umfassen vorzugsweise
Sulfonylharnstoffe,
Biguanidine,
Meglitinide, Oxadiazolidindione,
Thiazolidindione,
PPAR- und RXR-Modulatoren,
Glukosidase-Inhibitoren,
Hemmstoffe der Glykogenphosphorylase, Glukagonrezeptor-Antagonisten,
Glukokinaseaktivatoren,
Inhibitoren der Fructose-1 ,6-bisphosphatase,
Modulatoren des Glukosetransporters-4 (GLUT4),
Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFAT), GLP-1-Agonisten,
Kaliumkanalöffner, wie z.B. Pinacidil, Cromakalim, Diazoxid oder solche wie sie bei
R. D. Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513.2518, bei J. B. Hansen et al, Current
Medicinal Chemistry 11 , 2004, 1595-1615, bei T. M. Tagmose et al., J. Med. Chem.
47, 2004, 3202-3211 oder bei M. J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627- 1653 beschrieben sind, oder diejenigen, die in WO 97/26265 und WO 99/03861 von
Novo Nordisk A/S offenbart wurden,
Wirkstoffe, die auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirken,
Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV),
Insulin-Sensitizer, Inhibitoren von Leberenzymen, die an der Stimulation der Glukoneogenese und/oder
Glykogenolyse beteiligt sind,
Modulatoren der Glukoseaufnahme, des Glukosetransports und der
Glukoserückresorption,
Modulatoren der natrium-abhängigen Glukosetransporter 1 oder 2 (SGLT1 , SGLT2), Hemmstoffe der 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-1 (11 ß-HSD1),
Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1 B (PTP-1 B),
Nikotinsäurerezeptoragonisten,
Inhibitoren der hormon-sensitiven bzw. endothelialen Lipasen,
Hemmstoffen der Acetyl-CoA Carboxylase (ACC1 und/oder ACC2) oder Inhibitoren der G - eta.
Weiterhin sind umfasst den Fettstoffwechsel verändernde Verbindungen wie antihyperlipidämische Wirkstoffe und antilipidämische Wirkstoffe,
HMGCoA-Reduktase-lnhibitoren, Farnesoid X Rezeptor (FXR) Modulatoren,
Fibrate,
Cholesterinresreptionsinhibitoren,
CETP-Inhibitoren,
Gallensäureresorptionsinhibitoren, MTP-I nhibitoren,
Agonisten des Estrogenrezeptors gamma (ERRγ Agonisten),
Sigma-1 Rezeptorantagonisten,
Antagonisten des Somatostatin 5 Rezeptors (SST5 Rezeptor);
Verbindungen, die die Nahrungsmitteleinnahme verringern und Verbindungen, die die Thermogenese erhöhen.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Wirkstoff, der auf den ATP-abhängigen Kaliumkanal der Betazellen wirkt, z.B. Sulfonylharnstoffe, wie z.B. Tolbutamid, Glibenclamid, Glipizid, Gliclazide oder Glimepirid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Tablette verabreicht, die sowohl Glimeprid enthält, welches schnell freigesetzt wird wie auch Metformin enthält, welches über einen längeren Zeitraum freigesetzt wird (wie z.B. in US2007264331 , WO2008050987, WO2008062273 beschrieben).
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Biguanid, wie z.B. Metformin, verabreicht.
Bei wieder einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Meglitinid, wie z.B. Repaglinide, Nateglinid oder Mitiglinide verabreicht. Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I mit einer Kombination von Mitiglinide mit einem Glitazon, z.B. Pioglitazon Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I mit einer Kombination von Mitiglinide mit einem alpha-Glukosidaseinhibitor verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit antidiabetischen Verbindungen, wie sie in WO2007095462, WO2007101060, WO2007105650 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit antihypoglykämischen Verbindungen, wie sie in WO2007137008, WO2008020607 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Thiazolidindion, wie z.B. Troglitazon, Ciglitazon, Pioglitazon, Rosiglitazon oder den in WO 97/41097 von Dr. Reddy's Research Foundation offenbarten Verbindungen, insbesondere 5-[[4-[(3,4-Dihydro-3-methyl-4-oxo-2-chinazolinyl- methoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidindion, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR gamma Agonisten, wie z.B. Rosiglitazon, Pioglitazon, JTT-501 , Gl 262570, R-483, CS-011 (Rivoglitazon), DRL-17564, DRF-2593 (Balaglitazon), INT-131, T-2384 oder solchen, wie sie in WO2005086904, WO2007060992, WO2007100027, WO2007103252, WO2007122970, WO2007138485, WO2008006319, WO2008006969, WO2008010238, WO2008017398, WO2008028188, WO2008066356, WO2008084303, WO2008089461-WO2008089464, WO2008093639, WO2008096769, WO2008096820, WO2008096829, US2008194617, WO2008099944, WO2008108602, WO2008109334, WO2008126731 , WO2008126732 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Competact™, einer festen Kombination von Pioglitazon Hydrochlorid mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Tandemact™, einer festen Kombination von Pioglitazon mit Glimeprid, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Pioglitazon Hydrochlorid mit einem Angiotensin Il Agonisten, wie z.B. TAK-536, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR alpha Agonisten bzw. gemischten PPAR alpha/PPAR delta Agonisten, wie z.B. GW9578, GW-590735, K-111 , LY-674, KRP-101 , DRF- 10945, LY-518674, CP-900691 , BMS-687453, BMS-711939 oder solchen wie sie in WO2001040207, WO2002096894, WO2005097076, WO2007056771 , WO2007087448, WO2007089667, WO2007089557, WO2007102515, WO2007103252, JP2007246474, WO2007118963, WO2007118964, WO2007126043, WO2008006043, WO2008006044, WO2008012470, WO2008035359, WO2008087365, WO2008087366, WO2008087367, WO2008117982 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem gemischten PPAR alpha/gamma Agonisten, wie z.B.
Naveglitazar, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501 (Lobeglitazon Sulfat), MBX-213, KY-201 oder wie in WO 00/64888, WO 00/64876, WO03/020269, WO2004024726, WO2007099553, US2007276041 , WO2007085135, WO2007085136, WO2007141423, WO2008016175, WO2008053331 , WO2008109697, WO2008109700, WO2008108735 oder in J.P.Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251 , 2005 beschrieben, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem PPAR delta Agonisten, wie z.B. GW-501516 oder wie sie in WO2006059744, WO2006084176, WO2006029699, WO2007039172- WO2007039178, WO2007071766, WO2007101864, US2007244094, WO2007119887, WO2007141423, US2008004281 , WO2008016175,
WO2008066356, WO2008071311 , WO2008084962, US2008176861 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem pan-SPPARM (selective PPAR modulator alpha, gamma, delta), wie z.B. GFT-505 oder solchen wie sie in WO2008035359 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Metaglidasen oder mit MBX-2044 oder anderen partiellen PPAR gamma Agonisten/Antagonisten verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem α-Glukosidase-lnhibitor, wie z.B. Miglitol oder Acarbose oder solchen, wie sie z.B. in WO2007114532, WO2007140230, US2007287674, US2008103201 , WO2008065796, WO2008082017 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Hemmstoff der Glykogenphosphorylase, wie z.B. PSN-357 oder FR-258900 oder solchen wie in WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31 , WO2005067932, WO2008062739, WO2008099000, WO2008113760 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Glukagon-Rezeptor-Antagonisten, wie z.B. A-770077 oder NNC-25-2504 oder wie in WO2004100875, WO2005065680, WO2006086488, WO2007047177, WO2007106181, WO2007111864, WO2007120270, WO2007120284,
WO2007123581, WO2007136577, WO2008042223, WO2008098244 beschrieben, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Antisense-Verbindung, z.B. ISIS-325568, verabreicht, welche die Produktion des Glukagonrezeptors inhibiert.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Aktivatoren der Glukokinase, wie z. B. LY-2121260 (WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50 oder solchen wie sie z. B. in WO2004072031, WO2004072066, WO2005080360, WO2005044801 , WO2006016194, WO2006058923, WO2006112549, WO2006125972, WO2007017549, WO2007017649, WO2007007910, WO2007007040-42, WO2007006760-61 , WO2007006814, WO2007007886, WO2007028135, WO2007031739, WO2007041365, WO2007041366, WO2007037534, WO2007043638, WO2007053345, WO2007051846, WO2007051845, WO2007053765, WO2007051847, WO2007061923, WO2007075847, WO2007089512, WO2007104034, WO2007117381 , WO2007122482, WO2007125103, WO2007125105, US2007281942, WO2008005914, WO2008005964, WO2008043701 , WO2008044777, WO2008047821 , US2008096877, WO2008050117, WO2008050101 , WO2008059625, US2008146625, WO2008078674, WO2008079787, WO2008084043, WO2008084044, WO2008084872, WO2008089892, WO2008091770, WO2008075073, WO2008084043, WO2008084044, WO2008084872, WO2008084873, WO2008089892, WO2008091770, JP2008189659, WO2008104994, WO2008111473, WO2008116107, WO2008118718, WO2008120754 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Glukoneogenese, wie sie z. B. in FR-225654, WO2008053446 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Fructose-1 ,6-bisphosphatase (FBPase) wie z.B. MB-07729, CS-917 (MB-06322) oder MB-07803 oder solchen wie sie in WO2006023öi ö, WO2006104030, WO2007014619, WO2007137962, WO2008019309, WO2008037628 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des Glukosetransporters-4 (GLUT4), wie z. B. KST-48 (D. -O. Lee et al.: Arzneim. -Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Glutamin-Fructose-6-Phosphat-Amidotransferase (GFAT), wie sie z. B. in WO2004101528 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase-IV (DPP-IV), wie z. B. Vildagliptin (LAF-237), Sitagliptin (MK-0431), Sitagliptin Phosphat, Saxagliptin ((BMS-477118), GSK-
823093, PSN-9301 , SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021 , GRC-8200 (Melogliptin), GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT-341, ABT-279 oder ein anderes Salz davon, S-40010, S-40755, PF-00734200, BI-1356, PHX-1149, Alogliptin Benzoat, Linagliptin, Melogliptin oder solchen Verbindungen wie sie in WO2003074500, WO2003106456, WO2004037169, WO200450658, WO2005037828, WO2005058901 , WO2005012312, WO2005/012308, WO2006039325, WO2006058064, WO2006015691 , WO2006015701 , WO2006015699, WO2006015700, WO2006018117, WO2006099943, WO2006099941 , JP2006160733, WO2006071752, WO2006065826, WO2006078676, WO2006073167, WO2006068163, WO2006085685, WO2006090915, WO2006104356, WO2006127530, WO2006111261 , US2006890898, US2006803357, US2006303661 , WO2007015767 (LY-2463665), WO2007024993, WO2007029086, WO2007063928, WO2007070434, WO2007071738, WO2007071576, WO2007077508, WO2007087231 , WO2007097931 , WO2007099385, WO2007100374, WO2007112347, WO2007112669, WO2007113226, WO2007113634, WO2007115821 , WO2007116092, US2007259900, EP1852108, US2007270492, WO2007126745, WO2007136603, WO2007142253, WO2007148185, WO2008017670, US2008051452, WO2008027273, WO2008028662, WO2008029217, JP2008031064, JP2008063256, WO2008033851 , WO2008040974, WO2008040995, WO2008060488, WO2008064107, WO2008066070, WO2008077597, JP2008156318, WO2008087560, WO2008089636, WO2008093960, WO2008096841, WO2008101953, WO2008118848, WO2008119005, WO2008119208, WO2008120813, WO2008121506 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Janumet™, einer festen Kombination von Sitagliptin Phosphat mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Eucreas(R), einer festen Kombination von Vildagliptin mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Alogliptin Benzoat mit Pioglitazone verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von eines Salzes von Sitagliptin mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Kombination eines DPP-IV-Inhibitors mit omega-3-Fettsäuren oder omega-3- Fettsäureestern, wie z.B. in WO2007128801 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von eines Salzes von Sitagliptin mit Metformin Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer die Insulinsekretion verstärkende Substanz, wie z. B. KCP-265 (WO2003097064), oder solchen wie sie in WO2007026761 , WO2008045484, US2008194617 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Agonisten des glucose-abhängigen insulinotropischen Rezeptors (GDIR) wie z. B. APD-668 verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ATP-Citrat-Lyase Inhibitor, wie z.B. SB-204990, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 oder 2 (SGLT1 , SGLT2), wie z.B. KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226, SGL-5083, SGL-5085, SGL-5094, ISIS-388626, Sergliflozin oder Dapagliflozin oder wie sie z. B. in WO2004007517, WO200452903, WO200452902, PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630, WO2005121161 , WO2006018150, WO2006035796, WO2006062224, WO2006058597, WO2006073197, WO2006080577, WO2006087997, WO2006108842, WO2007000445, WO2007014895, WO2007080170, WO2007093610, WO2007126117, WO2007128480, WO2007129668, US2007275907, WO2007136116, WO2007143316, WO2007147478, WO2008001864, WO2008002824, WO2008013277, WO2008013280, WO2008013321 , WO2008013322, WO2008016132, WO2008020011 , JP2008031161 , WO2008034859, WO2008042688, WO2008044762, WO2008046497, WO2008049923, WO2008055870, WO2008055940, WO2008069327, WO2008070609, WO2008071288, WO2008072726, WO2008083200, WO2008090209, WO2008090210, WO2008101586, WO2008101939, WO2008116179, WO2008116195, US2008242596 oder von A. L. Handion in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Hemmstoffen der 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase-1 (11 ß-HSD1), wie z. B. BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739, INCB-20817, DIO-92 ((-)-Ketoconazol) oder solche, wie sie z. B. in WO200190090-94, WO200343999, WO2004112782, WO200344000, WO200344009, WO2004112779, WO2004113310, WO2004103980, WO2004112784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO2004011410, WO2004033427, 9 001042
WO2004041264, WO2004037251, WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351 , WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71 , WO2004089896, WO2005016877, WO2005063247, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO2006048331 , WO2006050908, WO2006024627, WO2006040329, WO2006066109, WO2006074244, WO2006078006, WO2006106423, WO2006132436, WO2006134481 , WO2006134467, WO2006135795, WO2006136502, WO2006138508, WO2006138695, WO2006133926, WO2007003521 , WO2007007688, US2007066584, WO2007029021 , WO2007047625, WO2007051811 , WO2007051810, WO2007057768, WO2007058346, WO2007061661 , WO2007068330, WO2007070506, WO2007087150, WO2007092435, WO2007089683, WO2007101270, WO2007105753, WO2007107470, WO2007107550, WO2007111921 , US2007207985, US2007208001 , WO2007115935, WO2007118185, WO2007122411, WO2007124329, WO2007124337, WO2007124254, WO2007127688, WO2007127693, WO2007127704, WO2007127726, WO2007127763, WO2007127765, WO2007127901 , US2007270424, JP2007291075, WO2007130898, WO2007135427, WO2007139992, WO2007144394, WO2007145834. WO2007145835, WO2007146761 , WO2008000950, WO2008000951 , WO2008003611 , WO2008005910, WO2008006702, WO2008006703, WO2008011453, WO2008012532, WO2008024497, WO2008024892, WO2008032164, WO2008034032, WO2008043544, WO2008044656, WO2008046758, WO2008052638, WO2008053194, WO2008071169, WO2008074384, WO2008076336, WO2008076862, WO2008078725, WO2008087654, WO2008088540, WO2008099145, WO2008101885, WO2008101886, WO2008101907. WO2008101914, WO2008106128, WO2008110196, WO2008119017, WO2008120655, WO2008127924 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der Protein-Tyrosin-Phosphatase-1B (PTP-1B), wie sie z. B. in WO200119830-31 , WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, WO2005116003, WO2006007959, DE 10 2004 060542.4, WO2007009911 , WO2007028145, WO2007067612-615, WO20Ö/UÖ1 fiΛ, WO2007115058, US2008004325, WO2008033455, WO2008033931 , WO2008033932, WO2008033934, WO2008089581 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in
Kombination mit einem Agonisten des GPR109A (HM74A Rezeptor Agonisten; NAR- Agonisten (Nikotinsäurerezeptoragonisten)), wie z.B. Nicotinsäure oder „extended release niacin" in Verbindung mit MK-0524A (Laropiprant) oder MK-0524 oder solchen Verbindungen, wie sie in WO2004041274, WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242, WO2006085108, WO2006085112, WO2006085113, WO2006124490, WO2006113150, WO2007017261 , WO2007017262, WO2007017265, WO2007015744, WO2007027532, WO2007092364, WO2007120575, WO2007134986, WO2007150025, WO2007150026, WO2008016968, WO2008051403, WO2008086949, WO2008091338, WO2008097535, WO2008099448, US2008234277, WO2008127591 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Niacin mit Simvastatin verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Nicotinsäure oder „extended release niacin" in Verbindung mit MK-0524A (Laropiprant) verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Nicotinsäure oder „extended release niacin" in Verbindung mit MK-0524A (Laropiprant) und mit Simvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Nicotinsäure oder einem anderen Nicotinsäurerezeptoragonisten und einem Prostaglandin DP Rezeptorantagonisten, wie z.B. solchen wie sie in WO2008039882 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer anderen us ü rungs orm er r n ung w r e er nαung αer rormel I in Kombination mit einem Agonisten des GPR116, wie sie z.B. in WO2006067531 , WO2006067532 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR40, wie sie z.B. in WO2007013689, WO2007033002, WO2007106469, US2007265332, WO2007123225, WO2007131619, WO2007131620, WO2007131621 , US2007265332, WO2007131622, WO2007136572, WO2008001931 , WO2008030520, WO2008030618, WO2008054674, WO2008054675, WO2008066097, US2008176912 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR119 (G-Protein-gekoppelter Glukose-abhängiger insulinotroper Rezeptor), wie z.B. PSN-119-1 , PSN-821 , PSN-119-2, MBX-2982 oder solchen wie sie z. B. in WO2004065380, WO2005061489 (PSN-632408), WO2006083491 , WO2007003960-62 und WO2007003964, WO2007035355, WO2007116229, WO2007116230, WO2008005569, WO2008005576, WO2008008887, WO2008008895, WO2008025798, WO2008025799, WO2008025800, WO2008070692, WO2008076243, WO200807692, WO2008081204, WO2008081205, WO2008081206, WO2008081207, WO2008081208, WO2008083238, WO2008085316, WO2008109702 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des GPR120, wie sie z.B. in EP1688138, WO2008066131 ,
WO2008066131 , WO2008103500, WO2008103501 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der hormon-sensitiven Lipase (HSL) und/oder Phospholipasen, wie z. B. in WO2005073199, WO2006074957, WO2006087309, WO2006111321 ,
WO2007042178, WO2007119837, WO2008122352, WO2008122357 beschrieben, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der endothelialen Lipase, wie z. B. in WO2006111321 , WO2006131233, WO2006131232, WO2006131231 , WO2007042178, WO2007045392, WO2007045393, WO2007110216, WO2007110215, WO2008122357, WO2008122352 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Phospholipase A2 Inhibitor wie z.B. Darapladib oder A-002 oder solchen, wie sie in WO2008048866, WO20080488867 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Myricitrin, einem Lipase-Inhibitor (WO2007119827), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Glykogen Synthase Kinase-3 beta (GSK-3 beta), wie z. B. in US2005222220, WO2005085230, WO2005111018, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO2004046117, WO2007073117, WO2007083978, WO2007120102, WO2007122634, WO2007125109, WO2007125110, US2007281949, WO2008002244, WO2008002245, WO2008016123, WO2008023239, WO2008044700, WO2008056266, WO2008057940, WO2008077138, EP1939191 , EP1939192, WO2008078196, WO2008094992, WO2008112642, WO2008112651 , WO2008113469, WO2008121063, WO2008121064 beschrieben.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Phosphoenolpyruvatcarboxykinase (PEPCK), wie z.B. solchen, wie in WO2004074288 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Phosphoinositidkinase-3 (PI3K), wie z.B. solchen, wie in WO2008027584, WO2008070150, WO2008125833, WO2008125835, WO2008125839 beschrieben, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Serum/Glucocorticoid regulierten Kinase (SGK), wie z. B. in WO2006072354, WO2007093264, WO2008009335, WO2008086854 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Modulator des Glucocorticoidrezeptors, wie z. B. in WO2008057855, WO2008057856, WO2008057857, WO2008057859, WO2008057862, WO2008059867, WO2008059866, WO2008059865, WO2008070507, WO2008124665, WO2008124745 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Modulator des Mineralocorticoidrezeptors (MR), wie z. B. Drospirenone, oder solchen wie sie in WO2008104306, WO2008119918 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Protein Kinase C beta (PKC beta), wie z. B. Ruboxistaurin, oder solchen wie sie in WO2008096260, WO2008125945 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Protein Kinase D, wie z. B. Doxazosin (WO2008088006), verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aktivator der AMP-aktivierten Proteinkinase (AMPK), wie sie z. B. in WO2007062568, WO2008006432, WO2008016278, WO2008016730, WO2008083124 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Ceramidkinase, wie sie z. B. in WO2007112914, WO2007149865 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der MAPK-interagierenden Kinase 1 oder 2 (MNK1 oder 2), wie sie z.B. in WO2007104053, WO2007115822, WO2008008547, WO2008075741 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der „l-kappaB kinase" (IKK Inhibitoren), wie sie z. B. in WO2001000610, WO2001030774, WO2004022057, WO2004022553, WO2005097129, WO2005113544, US2007244140, WO2008099072, WO2008099073, WO2008099073, WO2008099074, WO2008099075 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der NF-kappaB (NFKB) Aktivierung, wie sie z. B. Salsalate verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der ASK- 1 (apoptosis signal-regulating kinase 1), wie sie z. B. in WO2008016131 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindungen der Formel I in Kombination mit einem HMGCoA-Reduktase Inhibitor wie Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Rosuvastatin, Pitavastatin, L- 659699, BMS-644950 oder solchen, wie sie in US2007249583, WO2008083551 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Famesoid X Rezeptor (FXR) Modulatoren, wie z.B. WAY- 362450 oder solchen wie in WO2003099821 , WO2005056554, WO2007052843, WO2007070796, WO2007092751, JP2007230909, WO2007095174, WO2007140174, WO2007140183, WO2008000643, WO2008002573,
WO2008025539, WO2008025540, JP2008214222 beschrieben, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Liganden des Leber X Rezeptors (liver X receptor; LXR), wie z.B. in WO2007092965, WO2008041003, WO2008049047, WO2008065754, WO2008073825, US2008242677 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Fibrat, wie z.B. Fenofibrat, Clofibrat, Bezafibrat, oder solchen wie sie in WO2008093655 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Fibraten, wie z.B. dem Cholinsalz von Fenofibrat (SLV-348), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Fibraten, wie z.B. dem Cholinsalz von Fenofibrat und einem HMGCoA Reduktase Inhibitor, wie z.B. Rosuvastatin, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Bezafibrat und Diflunisal verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Fenofibrat oder einem Salz davon mit Simvastatin, Rosuvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Cerivastatin, Pravastatin, Pitavastatin oder Atorvastatin verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Synordia (R), einer festen Kombination von Fenofibrat mit Metformin, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Cholesterinresorptionsinhibitor, wie z.B. Ezetimibe, Tiqueside, Pamaqueside, FM-VP4 (sitostanol/campesterol ascorbyl phosphat; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727 (Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) oder mit Verbindungen, wie in WO2002066464, WO2005000353 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) oder WO2005044256 oder WO2005062824 (Merck & Co.) oder WO2005061451 und WO2005061452 stra eneca un enom x o er ÖU,WI UU (Lipiαeon Biotechnology AG) oder wie in WO2002050060, WO2002050068, WO2004000803, WO2004000804, WO2004000805, WO2004087655, WO2004097655, WO2005047248, WO2006086562, WO2006102674, WO2006116499, WO2006121861 , WO2006122186, WO2006122216, WO2006127893, WO2006137794, WO2006137796, WO2006137782, WO2006137793, WO2006137797, WO2006137795, WO2006137792, WO2006138163, WO2007059871 , US2007232688, WO2007126358, WO2008033431 , WO2008033465, WO2008052658, WO2008057336, WO2008085300 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem NPC1L1 -Antagonisten, wie z.B. solchen, wie sie in WO2008033464, WO2008033465 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Vytorin™, einer festen Kombination von Ezetimibe mit Simvastatin, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Ezetimibe mit Atorvastatin, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Ezetimibe mit Fenofibrat verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff ein Diphenylazetidinonderivat, wie z.B. in US 6,992,067 oder US 7,205,290 beschrieben.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff ein
Diphenylazetidinonderivat, wie z.B. in US 6,992,067 oder US 7,205,290 beschrieben, kombiniert mit einem Statin, wie z.B. Simvastatin, Fluvastatin, Pravastatin, Lovastatin, Cerivastatin, Atorvastatin, Pitavastatin oder Rosuvastatin. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der hormel I in Kombination mit einer festen Kombination von Lapaquistat, einem Squalensynthase- Inhibitor, mit Atorvastatin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in
Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie z.B. Torcetrapib, Anacetrapib oder JTT- 705 (Dalcetrapib) oder solchen wie sie in WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093, WO2006073973, WO2006072362, WO2007088996, WO2007088999, US2007185058, US2007185113, US2007185154, US2007185182, WO2006097169, WO2007041494, WO2007090752, WO2007107243, WO2007120621 , US2007265252, US2007265304, WO2007128568, WO2007132906, WO2008006257, WO2008009435, WO2008018529, WO2008058961 , WO2008058967, WO2008059513, WO2008070496, WO2008115442, WO2008111604 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Gallensäureresorptionsinhibitoren (Inhibitoren des intestinalen Gallensäuretransporters (IBAT)) (siehe z.B. US 6,245,744, US 6,221 ,897 oder WO00/61568), wie z.B. HMR 1741 oder solchen wie in DE 10 2005 033099.1 und DE 10 2005 033100.9, DE 10 2006 053635, DE 10 2006 053637, WO2007009655- 56, WO2008058628, WO2008058629, WO2008058630, WO2008058631 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Agonisten des GPBAR1 (G-protein-coupled-bile-acid-receptoM; TGR5), wie sie z.B. in US20060199795, WO2007110237, WO2007127505, WO2008009407, WO2008067219, WO2008067222, FR2908310, WO2008091540, WO2008097976 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren des TRPM5 Kanals (TRP-Cation-Channel-Mδ), wie sie z.B. in WO2008097504 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie z.B. Cholestyramin, Colesevelam Hydrochlorid, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Colesevelam Hydrochlorid und Metformin oder einem Sulfonylharnstoff oder Insulin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Phytosterole enthaltenden Kaugummi (Reductol™) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor des mikrosomalen Triglycerid-Transfer-Proteins (MTP-Inhibitor), wie z.B. Implitapide , BMS-201038, R-103757, AS-1552133, SLx- 4090, AEGR-733 oder solchen wie in WO2005085226, WO2005121091, WO2006010423, WO2006113910, WO2007143164, WO2008049806, WO2008049808, WO2008090198, WO2008100423 beschrieben, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Kombinbation eines Cholesterolabsorptionsinhibitors, wie z.B. Ezetimibe, und einem Inhibitor des Triglycerid-Transfer-Proteins (MTP-Inhibitor), wie z.B. Implitapide, wie in WO2008030382 oder in WO2008079398 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem antihypertriglyceridämischen Wirkstoff, wie z.B. solchen wie sie in WO2008032980 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Antagonisten des Somatostatin 5 Rezeptors (SST5 Rezeptor), wie z.B. solchen wie sie in WO2006094682 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie z.B. Avasimibe, SMP-797 oder KY-382 oder solchen, wie sie in WO2008087029, WO2008087030, WO2008095189 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Leber-Camitin Palmitoyltransferase-1 (L- CPT1), wie sie z.B. in WO2007063012, WO2007096251 (ST-3473), WO2008015081 , US2008103182, WO2008074692 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Modulator der Serin-Palmitoyltransferase (SPT), wie sie z.B. in WO2008031032, WO2008046071 , WO2008083280, WO2008084300 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Squalen Synthetase Inhibitor, wie z.B. BMS-188494, TAK- 475 (Lapaquistat Acetat) oder wie in WO2005077907, JP2007022943, WO2008003424 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit ISIS-301012 (Mipomersen), einem Antisense-Oligonukleotid, welches in der Lage ist, das Apolipoprotein B Gen zu regulieren, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in
Kombination mit einem Stimulator des ApoA-1 Gens, wie er z.B. in WO2008092231 beschrieben ist, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem LDL-Rezeptorinducer (siehe US 6,342,512), wie z.B. HMR1171 , HMR1586, oder solchen wie in WO2005097738, WO2008020607 beschrieben, verabreicht. . _, _,. „ ,_.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der hormel I in Kombination mit einem HDL-Cholesterol-erhöhenden Agens, wie z.B. solchen wie sie in WO2008040651 , WO2008099278 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem ABCA1 Expressionsverstäker, wie sie z.B. in WO2006072393, WO2008062830 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein-Lipase Modulator, wie z.B. Ibrolipim (NO-1886), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipoprotein(a) antagonist, wie z.B. Gemcabene (CI-1027) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Lipase Inhibitor, wie z.B. Orlistat oder Cetilistat (ATL-962), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Adenosin A1 Rezeptor Agonisten (Adenosin A1 R), wie sie z.B. in EP1258247, EP1375508, WO2008028590, WO2008077050 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Adenosin A2B Rezeptor Agonisten (Adenosin A2B R) wie z.B. ATL-801 verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Modulator der Adenosin A2A und/oder Adenosin A3 Rezeptoren, wie z.B. in WO2007111954, WO2007121918, WO2007121921 , WO2007121923, WO2008070661 beschrieben, verabreicht. Bei einer weiteren us ü rungs orm er r in ung wir ie er indung αer horme in Kombination mit einem Agonisten der Adenosin A1/A2B Rezeptoren, wie z.B. in WO2008064788, WO2008064789 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in
Kombination mit einem Adenosin A2B Rezeptor Antagonisten (Adenosin A2B R), wie sie in US2007270433, WO2008027585, WO2008080461 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit
Hemmstoffen der Acetyl-CoA Carboxylase (ACC1 und/oder ACC2) wie z. B. solchen wie in W0199946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814, WO2005108370, JP2006131559, WO2007011809, WO2007011811 , WO2007013691 , WO2007095601 -603, WO2007119833, WO2008065508, WO2008069500, WO2008070609, WO2008072850, WO2008079610, WO2008088688, WO2008088689, WO2008088692, US2008171761 , WO2008090944, JP2008179621 , US2008200461 , WO2008102749, WO2008103382, WO2008121592 beschrieben, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren der mikrosomalen Acyl-CoA:Glycerol-3-Phosphat-Acyltransferase 3 (GPAT3, beschrieben in WO2007100789) oder mit Modulatoren der mikrosomalen Acyl-CoA:Glycerol-3-Phosphat-Acyltransferase 4 (GPAT4, beschrieben in WO2007100833) verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren der Xanthin-Oxidoreductase (XOR) verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren der löslichen Epoxidhydrolase (sEH), wie sie z.B. in WO2008051873, WO2008051875, WO2008073623, WO2008094869, WO2008112022 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit CART-Modulatoren (siehe "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolie Research (2001), 33(9), 554-558);
NPY-Antagonisten wie z.B. Naphthalin-1-sulfonsäure-{4-[(4-amino-quinazolin-2- ylamino)-methyl]-cyclohexylmethyl}-amid Hydrochlorid (CGP 71683A) oder Velneperit;
NPY-5 Rezeptorantagonisten wie L-152804 oder die Verbindung „NPY-5-BY" der Firma Banyu oder wie sie z. B. in WO2006001318, WO2007103295, WO2007125952, WO2008026563, WO2008026564, WO2008052769, WO2008092887, WO2008092888, WO2008092891 beschrieben sind;
NPY-4-Rezeptorantagonisten wie sie z. B. in WO2007038942 beschrieben sind;
NPY-2-Rezeptorantagonisten wie sie z. B. in WO2007038943 beschrieben sind;
Peptid YY 3-36 (PYY3-36) oder analoge Verbindungen wie z. B. CJC-1682 (PYY3-36 konjugiert mit humanem Serum Albumin über Cys34) oder CJC-1643 (Derivat des PYY3-36, welches sich in vivo an Serum Albumin konjugiert) oder solche, wie sie in WO2005080424, WO2006095166, WO2008003947 beschrieben sind;
Derivaten des Peptids Obestatin wie sie WO2006096847 beschrieben sind;
CB1 R (Cannabinoid Rezeptor 1) Antagonisten wie z.B. Rimonabant, Surinabant (SR147778), SLV-319 (Ibipinabant), AVE-1625, Taranabant (MK-0364) oder Salze davon, Otenabant (CP-945,598), Rosonabant, V-24343 oder solche Verbindungen wie sie in z. B. EP 0656354, WO 00/15609, WO2001/64632-64634, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6,509,367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO2004111033-34, WO200411038-39, WO2005016286, WO2005007111 , WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509, WO2005077897, WO2006018662, WO2006047516, WO2006060461 , WO2006067428, WO2006067443, WO2006087480, WO2006087476, WO2006100208, WO2006106054, WO2006111849, WO2006113704, WO2007009705, WO2007017124, WO2007017126, WO2007018459, WO2007018460, WO2007016460, WO2007020502, WO2007026215, WO2007028849, WO2007031720, WO2007031721, WO2007036945, WO2007038045, WO2007039740, US20070015810, WO2007046548, WO2007047737, WO2007057687, WO2007062193, WO2007064272, WO2007079681 , WO2007084319, WO2007084450, WO2007086080, EP1816125, US2007213302, WO2007095513, WO2007096764, US2007254863, WO2007119001 , WO2007120454, WO2007121687, WO2007123949, US2007259934, WO2007131219, WO2007133820, WO2007136571 , WO2007136607,
WO2007136571 , US7297710, WO2007138050, WO2007139464, WO2007140385, WO2007140439, WO2007146761, WO2007148061 , WO2007148062, US2007293509, WO2008004698, WO2008017381 , US2008021031 , WO2008024284, WO2008031734, WO2008032164, WO2008034032, WO2008035356, WO2008036021 , WO2008036022, WO2008039023, WO2998043544, WO2008044111 , WO2008048648, EP1921072-A1 , WO2008053341 , WO2008056377, WO2008059207, WO2008059335, WO2008062424, WO2008068423, WO2008068424, WO2008070305, WO2008070306, WO2008074816, WO2008074982, WO2008075012, WO2008075013, WO2008075019, WO2008075118, WO2008076754,
WO2008081009, WO2008084057, EP1944295, US2008090809, US2008090810, WO2008092816, WO2008094473, WO2008094476, WO2008099076, WO2008099139, WO2008101995, US2008207704, WO2008107179, WO2008109027, WO2008112674, WO2008115705, WO2008118414, WO2008119999, WO200812000, WO2008121257, WO2008127585 beschrieben sind;
Cannabinoid Rezeptor 1 / Cannabinoid Rezeptor 2 (CB1/CB2) modulierende Verbindungen wie z.B. delta-9-Tetrahydrocannabivarin oder solchen wie sie z.B. in WO2007001939, WO2007044215, WO2007047737, WO2007095513, WO2007096764, WO2007112399, WO2007112402, WO2008122618 beschrieben sind;
Modulatoren der FAAH (fatty acid amide hydrolase) wie sie z.B. in WO2007140005, WO2008019357, WO2008021625, WO2008023720, WO2008030532 beschrieben sind;
Inhibitoren der Fettsäuresynthase (fatty acid synthase; FAS), wie sie z.B. in WO2008057585, WO2008059214, WO2008075064, WO2008075070, WO2008075077 beschrieben sind;
Inhibitoren der LCE (long chain fatty acid elongase), wie sie z.B. in WO2008120653 beschrieben sind;
Vanilloid-1 -Rezeptor Modulatoren (Modulatoren des TRPV1), wie sie z.B. in WO2007091948, WO2007129188, WO2007133637, WO2008007780, WO2008010061 , WO2008007211 , WO2008010061 , WO2008015335, WO2008018827, WO2008024433, WO2008024438, WO2008032204, WO2008050199, WO2008059339, WO2008059370, WO2008066664, WO2008075150, WO2008090382, WO2008090434, WO2008093024, WO2008107543, WO2008107544, WO2008110863 beschrieben sind;
Modulatoren, Antagonisten oder inverse Agonisten der Opioidrezeptoren, wie z.B. GSK-982 oder solche wie sie z.B. in WO2007047397, WO2008021849, WO2008021851 , WO2008032156, WO2008059335 beschrieben sind;
Modulatoren des „orphan Opioid (ORL-1) receptor" wie sie z.B. in US2008249122, WO2008089201 beschrieben sind; Agonisten des Prostaglandinrezeptors, wie z.B. Bimatoprost oder solchen Verbindungen wie sie in WO2007111806 beschrieben sind;
MC4-Rezeptor Agonisten (Melanocortin-4 Rezeptor Agonisten, MC4R Agonisten wie z.B. 1-Amino-1 ,2,3,4-tetrahydro-naphthalin-2-carbonsäure [2-(3a-benzyl-2-methyl-3- oxo-2,3,3a,4,6,7-hexahydro-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)-1-(4-chloro-phenyl)-2-oxo- ethyl]-amid; (WO 01/91752)) oder LB53280, LB53279, LB53278 oder THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141 , MK-0493 oder solche wie sie in WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391 , WO2004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201 , WO2004005324, WO2004037797, WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901 , WO200501921 , WO200509184, WO2005000339, EP1460069, WO2005047253, WO2005047251 , WO2005118573, EP1538159, WO2004072076, WO2004072077, WO2006021655-57, WO2007009894, WO2007015162, WO2007041061 , WO2007041052, JP2007131570, EP-1842846, WO2007096186, WO2007096763, WO2007141343, WO2008007930, WO2008017852, WO2008039418, WO2008087186, WO2008087187, WO2008087189, WO2008087186- WO2008087190, WO2008090357 beschrieben sind;
Orexin-Rezeptor 1 Antagonisten (OX1 R Antagonisten), Orexin-Rezeptor 2 Antagonisten (OX2R Antagonisten) oder gemischte OX1 R/OX2R Antagonisten (z.B. 1 -(2-Methyl-benzoxazol-6-yl)-3-[1 ,5]naphthyridin-4-yl-harnstoff Hydrochlorid (SB- 334867-A) oder solche, wie sie z. B. in WO200196302, WO200185693, WO2004085403, WO2005075458, WO2006067224, WO2007085718, WO2007088276, WO2007116374, WO2007122591 , WO2007126934, WO2007126935, WO2008008517, WO2008008518, WO2008008551 , WO2008020405, WO2008026149, WO2008038251 , US2008132490, WO2008065626, WO2008078291 , WO2008087611 , WO2008081399, WO2008108991 , WO2008107335, US2008249125 beschrieben sind); Histamin H3 Rezeptor ntagonisten nverse gon sten z. . - ycιonexyι- ι-^,^- dimethyl-1 ,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-propan-1 -on Oxalsäuresalz (WO 00/63208) oder solche, wie sie in WO200064884, WO2005082893, US2005171181 (z.B. PF-00389027), WO2006107661 , WO2007003804, WO2007016496, WO2007020213, WO2007049798, WO2007055418, WO2007057329, WO2007065820, WO2007068620, WO2007068641 , WO2007075629, WO2007080140, WO2007082840, WO2007088450, WO2007088462, WO2007094962, WO2007099423, WO2007100990, WO2007105053, WO2007106349, WO2007110364, WO2007115938, WO2007131907, WO2007133561 , US2007270440, WO2007135111 , WO2007137955, US2007281923, WO2007137968, WO2007138431 , WO2007146122, WO2008005338, WO2008012010, WO2008015125, WO2008045371 , EP1757594, WO2008068173, WO2008068174, US20080171753, WO2008072703, WO2008072724, US2008188484, US2008188486, US2008188487, WO2008109333, WO2008109336 beschrieben sind);
Histamin H1 / Histamin H3 Modulatoren, wie z. B. Betahistin bzw. seinem Dihydrochlorid;
Modulatoren des Histamin H3 Transporters oder der Histamin H3 / Serotonin Transporter wie sie z.B. in WO2008002816, WO2008002817, WO2008002818, WO2008002820 beschrieben sind;
Histamin H4 Modulatoren wie sie z.B. in WO2007117399 beschrieben sind;
CRF-Antagonisten (z.B. [2-Methyl-9-(2,4,6-trimethyl-phenyl)-9H-1 ,3,9-triaza-fluoren- 4-yl]-dipropyl-amin (WO 00/66585) oder solche CRF1-Antagonisten, wie sie in WO2007105113, WO2007133756, WO2008036541 , WO2008036579, WO2008083070 beschrieben sind);
CRF BP-Antagonisten (z.B. Urocortin);
Urocortin-Agonisten; Modulatoren des beta-3 Adrenoceptors wie z.B. 1-(4-Chloro-3- methanesulfonylmethyl-phenyl)-2-[2-(2)3-dimethyl-1H-indol-6-yloxy)-ethylamino]- ethanol Hydrochlorid (WO 01/83451) oder Solabegron (GW-427353) oder N-5984 (KRP-204) oder solche, wie sie in JP2006111553, WO2002038543, WO2002038544, WO2007048840-843, WO2008015558, EP1947103 beschrieben sind;
MSH (Melanocyt-stimulierendes Hormon)-Agonisten;
MCH (melanin-konzentrierendes Hormon) Rezeptor Antagonisten (wie z. B. NBI-845, A-761 , A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71 (AMG-071 , AMG-076), GW- 856464, NGD-4715, ATC-0453, ATC-0759, GW-803430 oder solche Verbindungen, wie sie in WO2005085200, WO2005019240, WO2004011438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2004092181 , WO2003033476, WO2002006245,
WO2002089729, WO2002002744, WO2003004027, FR2868780, WO2006010446, WO2006038680, WO2006044293, WO2006044174, JP2006176443, WO2006018280, WO2006018279, WO2006118320, WO2006130075, WO2007018248, WO2007012661, WO2007029847, WO2007024004, WO2007039462, WO2007042660, WO2007042668, WO2007042669,
US2007093508, US2007093509, WO2007048802, JP2007091649, WO2007092416; WO2007093363-366, WO2007114902, WO2007114916, WO2007141200, WO2007142217, US2007299062, WO2007146758, WO2007146759, WO2008001160, WO2008016811 , WO2008020799, WO2008022979, WO2008038692, WO2008041090, WO2008044632, WO2008047544, WO2008061109, WO2008065021, WO2008068265, WO2008071646, WO2008076562, JP2008088120, WO2008086404, WO2008086409 beschrieben sind);
CCK-A (CCK-1) Agonisten/Modulatoren (wie z.B. {2-[4-(4-Chloro-2,5-dimethoxy- phenyl)-5-(2-cyclohexyl-ethyl)-thiazol-2-ylcarbamoyl]-5,7-dimethyl-indol-1-yl}- essigsäure Trifluoressigsäuresalz (WO 99/15525) oder SR-146131 (WO 0244150) oder SSR-125180) oder solchen, wie sie in WO2005116034, WO2007120655, WO2007120688, WO2007120718, WO2008091631 beschrieben sind; Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Dexfenfluramine) oder solchen wie sie in WO2007148341 , WO2008034142, WO2008081477, WO2008120761 beschrieben sind;
gemischte Serotonin-/Dopamin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Bupropion) oder solche wie sie in WO2008063673 beschrieben sind oder feste Kombinationen von Bupropion mit Naltrexon oder Bupropion mit Zonisamid;
gemischte Wiederaufnahmeinhibitoren wie z.B. DOV-21947;
gemischte Sertonin- und noradrenerge Verbindungen (z.B. WO 00/71549);
5-HT-Rezeptor Agonisten z.B. 1-(3-Ethyl-benzofuran-7-yl)-piperazin Oxalsäuresalz (WO 01/09111);
gemischte Dopamin/Norepinephrin/Acetylcholin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (z.B. Tesofensine) oder solchen wie sie z.B. in WO2006085118 beschrieben sind;
Dopaminantagonisten wie sie z.B. in WO2008079838, WO2008079839, WO2008079847, WO2008079848 beschrieben sind;
Norepinephrin-Wiederaufnahme-Inhibitoren wie sie z.B. in US2008076724 beschrieben sind;
5-HT2A Rezeptor Antagonisten wie sie z.B. in WO2007138343 beschrieben sind;
5-HT2C Rezeptor Agonisten (wie z.B. Lorcaserin Hydrochlorid (APD-356) oder BVT- 933 oder solche, wie sie in WO200077010, WO200077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304, WO2005035533, WO2005082859, WO2006004937, US2006025601, WO2006028961 , WO2006077025, WO2006103511 , WO2007028132, WO2007084622, US2007249709; WO2007132841 , WO2007140213, WO2008007661 , WO2008007664, WO2008009125, WO2008010073, WO2008108445 beschrieben sind); 5-HT6 Rezeptor Modulatoren, wie z.B. E-6837, BVT-74316 oder PRX-07034 oder solche wie sie z.B. in WO2005058858, WO2007054257, WO2007107373, WO2007108569, WO2007108742-744, WO2008003703, WO2008027073, WO2008034815, WO2008054288, EP1947085, WO2008084491 , WO2008084492, WO2008092665, WO2008092666, WO2008101247, WO2008110598, WO2008116831 , WO2008116833 beschrieben sind;
Agonisten des Estrogenrezeptors gamma (ERRγ Agonisten), wie sie z.B. in WO2007131005, WO2008052709 beschrieben sind;
Agonisten des Estrogen rezeptors alpha (ERRα / ERR1 Agonisten), wie sie z.B. in WO2008109727 beschrieben sind;
Sigma-1 Rezeptorantagonisten, wie sie z.B. in WO2007098953, WO2007098961 , WO2008015266, WO2008055932, WO2008055933 beschrieben sind;
Muscarin 3 Rezeptor (M3R) Antagonisten, wie sie z.B. in WO2007110782, WO2008041184 beschrieben sind;
Bombesin-Rezeptor Agonisten (BRS-3 Agonisten), wie sie z.B. in WO2008051404, WO2008051405, WO2008051406, WO2008073311 beschrieben sind;
Galanin-Rezeptor Antagonisten;
Wachstumshormon (z.B. humanes Wachstumshormon oder AOD-9604);
Wachstumshormon freisetzende Verbindungen (6-Benzyloxy-1-(2-diisopropylamino- ethylcarbamoyO-S^-dihydro-I H-isochinolin^-carbonsäuretertiärbutylester (WO 01/85695));
Growth Hormone Secretagogue Receptor Antagonisten (Ghrelin Antagonisten) wie z. B. A-778193 oder solchen, wie sie in WO2005030734, WO2007127457, WO2008008286 beschrieben sind; Growth Hormone Secretagogue Receptor Modulatoren (Ghrelin-Modulatoren) wie z.B. JMV-2959, JMV-3002, JMV-2810, JMV-2951 oder solchen, wie sie in WO2006012577 (z.B. YIL-781 oder YIL-870), WO2007079239, WO2008092681 beschrieben sind;
TRH-Agonisten (siehe z.B. EP 0462 884);
entkoppelnde Protein 2- oder 3-Modulatoren;
chemische Entkoppler (z.B. WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025, WO2008059026);
Leptinagonisten (siehe z.B. Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C; Rozhavskaya- Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);
DA-Agonisten (Bromocriptin, Doprexin);
Lipase/Amylase-Inhibitoren (z.B. WO 00/40569, WO2008107184);
Inhibitoren der Diacylglycerol O-Acyltransferasen (DGATs) wie z. B. BAY-74-4113 oder wie z. B. in US2004/0224997, WO2004094618, WO200058491 , WO2005044250, WO2005072740, JP2005206492, WO2005013907, WO2006004200, WO2006019020, WO2006064189, WO2006082952, WO2006120125, WO20061 13919, WO2006134317, WO2007016538, WO2007060140, JP2007131584, WO2007071966, WO2007126957, WO2007137103, WO2007137107, WO2007138304, WO2007138311 , WO2007141502, WO2007141517, WO2007141538, WO2007141545, WO2007144571 , WO2008011130, WO2008011131 , WO2008039007, WO2008048991 , WO2008067257, WO2008099221 beschrieben;
Inhibitoren der Monoacylglycerolacyltransferase (2-Acylglycerol-O-Acyltransferase; MGAT) wie sie z.B. in WO2008038768 beschrieben sind; Inhibitoren der Fettsäuresynthase (FAS) wie z.B. C75 oder solchen, wie in WO2004005277, WO2008006113 beschrieben;
Inhibitoren der Stearoyl-CoA deltaθ Desaturase (SCD1) wie sie z.B. in WO2007009236, WO2007044085, WO2007046867, WO2007046868, WO20070501124, WO2007056846, WO2007071023, WO2007130075, WO2007134457, WO2007136746, WO2007143597, WO2007143823, WO2007143824, WO2008003753, WO2008017161 , WO2008024390, WO2008029266, WO2008036715, WO2008043087, WO2008044767, WO2008046226, WO2008056687, WO2008062276, WO2008064474, WO2008074824, WO2008074832, WO2008074833, WO2008074834, WO2008074835, WO2008089580, WO2008096746, WO2008104524, WO2008116898, US2008249100, WO2008120744, WO2008120759, WO2008123469, WO2008127349 beschrieben sind;
Inhibitoren der Fatty-Acid-Desaturase-1 (deltaδ Desaturase) wie sie z.B. in WO2008089310 beschrieben sind;
hypoglykämische/hypertriglyceridämische Indolinverbindungen wie sie in WO2008039087 beschrieben sind;
Inhibitoren des „Adipocyte fatty acid-binding protein aP2" wie z.B. BMS-309403;
Aktivatoren der Adiponectinsekretion, wie z.B. in WO2006082978, WO2008105533 beschrieben;
Promotoren der Adiponectinproduktion, wie z.B. in WO2007125946, WO2008038712 beschrieben; modifizierte Adiponectine wie z.B. in WO2008121009 beschrieben;
Oxyntomodulin oder Analoga davon;
Oleoyl-Estron; oder Agonisten oder partiellen Agonisten es Sch l drüsenhormonrezeptors (thyroid hormone receptor agonists) wie z. B: KB-2115 (Eprotirome), QRX-431 (Sobetirome) oder DITPA oder solche, wie in WO20058279, WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421 , WO2005092316, WO2007003419, WO2007009913, WO2007039125, WO2007110225, WO2007110226, WO2007128492, WO2007132475, WO2007134864, WO2008001959, WO2008106213 beschrieben;
oder Agonisten des Schilddrüsenhormonrezeptors beta (TR-beta) wie z. B. MB- 07811 oder MB-07344, oder solchen wie in WO2008062469 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Kombination von Eprotirome mit Ezetimibe verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Site-1 Protease (S1 P), wie z.B. PF-429242, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Modulator des "Trace-Amine-Associated-Receptor-1" (TAAR1), wie sie z.B. in US2008146523, WO2008092785 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor des Growth-Factor-Receptor-Bound-Protein-2 (GRB2), wie z.B. in WO2008067270 beschrieben, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem RNAi (siRNA) Therapeutikum, welches gegen PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9) gerichtet ist, verabreicht. Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Omacor® oder Lovaza™ (Omega-3-Fettsäureester; hochkonzentrierte Ethylester der Eicosapentaensäure und der Docosahexaensäure) verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Lycopin verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Antioxidans, wie z.B. OPC-14117, AGI-1067 (Succinobucol), Probucol, Tocopherol, Ascorbinsäure, ß-Caroten oder Selen verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Vitamin, wie z. B. Vitamin B6 oder Vitamin B12 verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit mehr als einer der vorstehend genannten Verbindungen, z.B. in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff und Metformin, einem Sulfonylharnstoff und Acarbose, Repaglinide und Metformin (PrandiMet (TM)), Insulin und einem Sulfonylharnstoff, Insulin und Metformin, Insulin und Troglitazon, Insulin und Lovastatin, etc. verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Inhibitor der Carboanhydrase Typ 2 (Carbonic anhydrase type 2), wie z.B. solchen, wie in WO2007065948 beschrieben, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Topiramat oder einem Derivat davon, wie es in WO2008027557 beschrieben ist, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer festen Kombination von Topiramat mit Phentermin (Qnexa™) verabreicht. Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Antisense-Verbindung, z.B. ISIS-377131 , verabreicht, welche die Produktion des Glukokortikoidrezeptors inhibiert.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aldosteronsynthaseinhibitor und einem Antagonisten des Glucocorticoidrezeptors, einem Cortisolsyntheseinhibitor und/oder einem Antagonisten des Corticotropin-freisetzenden Faktors (corticotropin releasing factor), wie z.B. in EP1886695, WO2008119744 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Agonisten des RUP3 Rezeptors, wie z. B. in WO2007035355, WO2008005576 beschrieben, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Aktivator des Gens, welches für die Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) Proteinkinase kodiert, wie z. B. Chloroquin, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Tau-Protein-Kinase-1 -Inhibitor (TPK1 Inhibitor), wie z. B. in WO2007119463 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem „c-Jun N-terminal kinase" Inhibitor (JNK-Inhibitor), wie z. B. in WO2007125405, WO2008028860, WO2008118626 beschrieben, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Endothelin-A-Rezeptor Antagonisten, wie z. B. Avosentan (SPP-301), verabreicht.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Modulatoren des Glukokortikoidrezeptors (GR), wie z.B. KB-3305 oder solchen Verbindungen wie sie z. B. in WO2005090336, WO2006071609, WO2006135826, WO2007105766, WO2008120661 beschrieben sind, verabreicht. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Varenicline Tartrate, ein partieller Agonist des alpha 4-beta 2 nikotinischen Acetylcholinrezeptors.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Trodusquemine.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des Enzyms SIRT1 und/oder SIRT3 (einer NAD+-abhängigen Proteindeacetylase); dieser Wirkstoff kann z.B. Resveratrol in geeigneten Formulierungen sein, oder solche Verbindungen wie sie in WO2007019416 (z.B. SRT-1720), WO2008073451 genannt sind.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff DM-71 (N-Acetyl-L- Cystein mit Bethanechol).
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit anti- hypercholesterolemisch wirkenden Verbindungen, wie sie z.B. in WO2007107587, WO2007111994, WO2008106600, WO2008113796 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Inhibitoren des SREBP (sterol regulatory element-binding protein), wie sie z.B. in WO2008097835 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem cyclischen Peptidagonisten des VPAC2 Rezeptors, wie sie z.B. in WO2007101146, WO2007133828 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem Agonisten des Endothelinrezeptors, wie sie z.B. in WO2007112069 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit AKP-020 (Bis(ethylmaltolato)oxovanadium-IV) verabreicht. Bei einer anderen Ausführungsform wird die Verbindung der Formel ι in f^omoination mit gewebe-selektiven Androgenrezeptor Modulatoren („tissue-selective androgen receptor modulators"; SARM), wie sie z.B. in WO2007099200, WO2007137874 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit einem AGE (advanced glycation endproduct) Inhibitor, wie sie z.B. in JP2008024673 beschrieben sind, verabreicht.
Bei einer Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Leptin; siehe z.B. "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez- Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622.
Bei einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff Metreleptin (rekombinantes Methionyl-Leptin) kombiniert mit Pramlintide.
Bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der weitere Wirkstoff das Tetrapeptid ISF-402.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Dexamphetamin oder Amphetamin.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Fenfluramin oder Dexfenfluramin.
Bei noch einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Sibutramin oder solche Derivate wie sie in WO2008034142 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Mazindol oder Phentermin.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Geniposidinsäure (geniposidic acid; WO2007100104) oder Derivate davon (JP2008106008). Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein nasal verabreichter Calciumkanalblocker wie z.B. Diltiazem oder solche, wie sie in US 7,138,107 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Inhibitor des Natrium- Calcium-Ionen-Austausches wie z.B. solche, wie sie in WO2008028958, WO2008085711 beschrieben sind.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Blocker von Calciumkanälen wie z.B. des CaV3.2 oder CaV2.2 wie sie in WO2008033431 , WO2008033447, WO2008033356, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008033468, WO2008073461 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator eines Calciumkanals wie z.B. solche, wie sie in WO2008073934, WO2008073936 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Blocker des „T-type calcium Channel" wie sie z.B. in WO2008033431 , WO2008110008 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Inhibitor des KCNQ- Kaliumkanal-2 bzw. -3 wie z.B. solche, wie sie in US2008027049, US2008027090 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Inhibitor des Kalium Kv1.3 lonenkanals wie z.B. solchen, wie sie in WO2008040057, WO2008040058, WO2008046065 beschrieben sind.
Bei einer anderen Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des MCP- 1 Rezeptors (monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)) wie z.B. solche, wie sie in WO2008014360, WO2008014381 beschrieben sind. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des Somatostatinrezeptors 5 (SSTR5) wie z.B. solche, wie sie in WO2008019967, US2008064697, US2008249101 , WO2008000692 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des
Somatostatinrezeptors 2 (SSTR2) wie z.B. solche, wie sie in WO2008051272 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Erythropoietin-mimetisches Peptid, welches als Erythropoietin (EPO) Rezeptoragonist agiert. Solche Moleküle sind z.B. in WO2008042800 beschrieben.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Anorektikum/eine hypoglykämische Verbindung wie z.B. solche, wie sie in WO2008035305, WO2008035306, WO2008035686 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Induktor der Liponsäuresynthetase wie z.B. solche, wie sie in WO2008036966, WO2008036967 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Stimulator der endothelialen Nitric-Oxid-Synthase (eNOS) wie z.B. solche, wie sie in WO2008058641 , WO2008074413 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Modulator des Kohlenhydrat- und/oder Lipidstoffwechsels wie z.B. solche, wie sie in WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025, WO2008059026 beschrieben sind.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Angiotensin Il Rezeptorantagonist wie z.B. solche, wie sie in WO2008062905, WO2008067378, WO2008062905 beschrieben sind. Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Agonist des Sphingosin-1- Phosphatrezeptors (S1P) wie z.B. solche, wie sie in WO2008064315, WO2008074820. WO2008074821 beschrieben sind.
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Mittel, welches die Magenentleerung retardiert wie z.B. 4-Hydroxyisoleucin (WO2008044770).
Bei einer Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff eine Muskel-relaxierende Substanz wie sie z.B. in WO2008090200 beschrieben ist.
Bei einer weiteren Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Inhibitor der Monoaminoxidase B (MAO-B) wie z.B. solche, wie sie in WO2008092091 beschrieben sind.
Bei einer anderen Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff ein Inhibitor der Bindung von Cholesterol und/oder Triglyceriden an das SCP-2 Protein (sterol carrier protein- 2) wie z.B. solche, wie sie in US2008194658 beschrieben sind.
Bei einer anderen Ausführungsform ist der weitere Wirkstoff Lisofylline, welcher Autoimmunschäden an insulinproduzierenden Zellen verhindert.
Bei einer Ausführungsform wird die Verbindung der Formel I in Kombination mit Ballaststoffen, vorzugsweise unlöslichen Ballaststoffen (siehe z.B. Carob/ Caromax® (Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.) Caromax ist ein Carob enthaltendes Produkt der Fa. Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Höchst, 65926 Frankfurt / Main)) verabreicht. Die Kombination mit Caromax kann in einer Zubereitung erfolgen, oder durch getrennte Gabe von Verbindungen der Formel I und Caromax®. Caromax® kann dabei auch in Form von Lebensmitteln, wie z.B. in Backwaren oder Müsliriegeln, verabreicht werden.
Es versteht sich, dass jede geeignete Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer oder mehreren der vorstehend genannten Verbindungen und wahlweise einer oder mehreren weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen als unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallend angesehen wird.
CH2-CH,
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JTT-501
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LY-518674 KRP-101
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LY-510929 GW-501516
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NO-1886
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FR-225654
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KB-2115 KCP-265
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PSN-632408 SYR-322
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DP-893 Varenicline Tartrat
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Trodusquemine
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Solabegron
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Lorcaseπn Hydrochloπd
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«β, — His—N Iu — GIy T hr — Phe — T hr
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Leu — T yr — Se r — S er — VaI — Asp — Se r
0Iu — Oly — GIn — AIa — AIa . ys — Olu Trp — AIa -IJe -Phe
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BIM-51077 TAK-536
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E-6837 Tesofensine
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BVT-74316 ABT-341
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MK-0364 ABT-279
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Sergliflozin SLV-319
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AVE 1625 (proposed INN: drinabant) TAK-475 (Lapaquistat Acetat)
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AS-1552133 MB-07344
Figure imgf000062_0004
CKD-501 (Lobeglitazon Sulfat) MB-07811
Figure imgf000063_0001
JMV-2810 JMV-2951
Figure imgf000063_0002
BMS-309403 PSN-119-1
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S-40755 LY-2463665
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Dapagliflozin, BMS-512148 BI-1356
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PF-429242 SLV-348
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Balaglitazon "NPY-5-BY"
Figure imgf000064_0004
BMS-711939 BMS-687453
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ST-3473 DOV-21947
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DM-71 AEGR-733
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PF-00389027 KB-3305
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ISF-402 SRT-1720
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darapladib A-002
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DITPA DGAT-1 Inhibitor aus 137103
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AMG-071 sobetirome
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salsalate INT-131
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dalcetrapib
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MB-07229 MB-07803
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Succinobucol WAY-362450
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T-2384 BMS-644950
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alogliptin benzoate Nicotinsäure / Laropiprant
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linagliptin melogliptin
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velneperit GSK-982
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PSN-119-2 drospirenone
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lisofylline
Weiterhin sind folgende Wirkstoffe für Kombinationspräparate geeignet:
Alle Antiepileptika, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 15 genannt sind; alle Antihypertonika, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 17 genannt sind; alle Hypotonika, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 19 genannt sind; alle Antikoagulantia, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 20 genannt sind; alle Arteriosklerosemittel, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 25 genannt sind; alle Betarezeptoren-, Calciumkanalblocker und Hemmstoffe des Renin-Angiotensin- Systems, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 27 genannt sind; alle Diuretika und Durchblutungsfördernde Mittel, die in der Roten Liste 2007, Kapitel
36 und 37 genannt sind; alle Entwöhnungsmittel/Mittel zur Behandlung von Suchterkrankungen, die in der
Roten Liste 2007, Kapitel 39 genannt sind; alle Koronarmittel und Magen-Darm-Mittel, die in der Roten Liste 2007, Kapitel 55 und 60 genannt sind; alle Migränemittel, Neuropathiepräparate und Parkinsonmittel, die in der Roten Liste
2007, Kapitel 61 , 66 und 70 genannt sind.
Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet:
Hemmung der Transportaktivität des humanen natrium-abhängigen Glukosetransporters 2 (SGLT2, SLC5A2) in vitro 1. Klonierung eines Expressionsvektors für humanes SGLT2
Die cDNA für humanes SGLT2 wurde über molekularbiologische Standardmethoden wie in Sambrook et al. (Molecular Cloning, A Laboratory Manual, Second Edition) beschrieben, in den pcDNA4/TO Vektor (Invitrogen) eingebracht. Die anschließende Sequenzierung des Inserts ergab vollständige Identität mit den Basen 21 bis 2039 der von Wells et al. beschriebenen und in der GenBank Sequenzdatenbank hinterlegten Basensequenz für humanes SGLT2 (GenBank Accesion Nummer: M95549). Die Basen 21 bis 2039 entsprechen der kompletten kodierenden Region des humanen SGLT2.
2. Herstellung einer rekombinanten Zelllinie mit induzierbarer Expression von humanem SGLT2
Der Expressionsvektor für humanes SGLT2 wurde mittels FuGeneö-Lipofektion (Roche) in CHO-TREx Zellen (Invitrogen) eingeführt. Zur Selektion von
Einzelzellklonen wurde dem Zellkulturmedium (Nutrient Mixture F-12 (Harn), (Invitrogen) supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum (FBS Gold, PAA), 10μg/ml Blasticidin S (CN Biosciences), 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 Einheiten/ml Streptomycin) 600μg/ml Zeocin (Invitrogen) zugesetzt. Die Funktionalität der aus der Selektion resultierenden Einzelzellklone wurde über deren Aufnahmeaktivität für radioaktiv markiertes Methyl-α-D-Glukopyranosid getestet. Derjenige Zeilklon mit der höchsten Aufnahmeaktivität für Methyl-α-D-Glukopyranosid, nachfolgend CHO- TRex-hSGLT2 bezeichnet, wurde für die weiteren Experimente ausgewählt und weiterhin in Anwesenheit von 600μg/ml Zeocin kultiviert.
3. Messung der hemmenden Wirkung von Testsubstanzen auf die Aufnahme von Methyl-α-D-Glukopyranosid (α-MDG)
CHO-TRex-hSGLT2 Zellen wurden in einer Konzentration von 50000 Zellen pro Well in Cytostar-T Scintillating 96-WeII Platten (Amersham Biosciences) in Zellkulturmedium ausgesät und für 24 h kultiviert. Die Expression des rekombinanten humanen SGLT2 wurde durch Zugabe von 1 μg/ml Tetrazyklin für weitere 24 h induziert. Für α-MDG-Aufnahmeexperimente wurden die Zellen mit PBS gewaschen und anschließend für eine Stunde in Hungermedium (PBS supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum) bei 37°C gehungert. Nach einem weiteren Waschschritt mit Transport Assay Puffer (14OmM Natriumchlorid, 2mM Kaliumchlorid, 1mM Magnesiumchlorid, 1mM Kalziumchlorid, 1OmM HEPES/Tris, pH7,5) wurden die Zellen für 15 min bei Raumtemperatur entweder in Abwesenheit oder Anwesenheit von Testsubstanzen unterschiedlicher Konzentration inkubiert. Die Testsubstanzen wurden ausgehend von einer 1OmM Stammlösung in Dimethylsulfoxid entsprechend in Transport Assay Puffer verdünnt (40μl/Well). Das Assay wurde anschließend durch Zugabe von 10μl/Well einer Mischung aus radioaktiv markiertem Methyl-α-D- [U-14C]Glukopyranosid (Amersham) und unmarkiertem Methyl-α-D-Glukopyranosid (Acros) gestartet. Die Endkonzentration von Methyl-α-D-Glukopyranosid im Assay lag bei 50μM. Nach einer Inkubationszeit von 120 min bei 37°C wurde die Reaktion durch Zugabe von 50μl/Well 1OmM Methyl-α-D-Glukopyranosid in Transport Assay Puffer (4°C) gestoppt und die in die Zellen aufgenommene Radioaktivität in einem MicroBeta Scintillation Microplate Reader (Wallac) bestimmt. Die halbmaximale Hemmwirkung der Testsubstanzen (IC50 Wert) wurde folgendermaßen bestimmt:
1. Feststellung des Wertes für 0% Inhibition. Dies ist der Messwert bei Abwesenheit von Substanz, gemessen in natrium-haltigem Transport Assay Puffer.
2. Feststellung des Wertes für 100% Inhibition. Dies ist der Messwert bei Abwesenheit von Substanz, gemessen in natrium-freiem Transport Assay
Puffer (14OmM Cholinchlorid, 2mM Kaliumchlorid, 1mM Magnesiumchlorid, 1mM Kalziumchlorid, 1OmM HEPESHϊis, pH7,5).
3. Errechnung der prozentualen Hemmwerte derjenigen Messungen, die in Anwesenheit unterschiedlicher Konzentrationen von Testsubstanz durchgeführt wurden. Daraus konnte dann diejenige Konzentration der
Testsubstanz ermittelt werden, welche die Aufnahme des Methyl-α-D- Glukopyranosids um 50% reduziert (IC50 Wert).
Literatur: Wells et al. (1992) Am. J. Physiol. Vol. 263: F459-F465 Hemmung der Transportaktivität des humanen natrium-abhängigen Glukosetransporters 1 (SGLT1 , SLC5A1) in vitro:
1. Klonierung eines Expressionsvektors für humanes SGLT1 Die cDNA für humanes SGLT1 wurde über molekularbiologische Standardmethoden wie in Sambrook et al. beschrieben (Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2nd Edition), in den pcDNA4/TO Vektor (Invitrogen) eingebracht. Die anschließende Sequenzierung des Inserts ergab vollständige Identität mit den Basen 11 bis 2005 der von Hediger et al. beschriebenen (Hediger et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1989, 86, 5748-5752.) und in der GenBank Sequenzdatenbank hinterlegten Basensequenz für humanes SGLT1 (GenBank Accesion Nummer: M24847). Die Basen 11 bis 2005 entsprechen der kompletten kodierenden Region des humanen SGLT1.
2. Herstellung einer rekombinanten Zelllinie mit induzierbarer Expression von humanem SGLT1
Der Expressionsvektor für humanes SGLT1 wurde mittels FuGeneθ-Lipofektion (Roche) in CHO-TRex Zellen (Invitrogen) eingeführt. Zur Selektion von Einzelzellklonen wurde dem Zellkulturmedium (Nutrient Mixture F-12 (Harn), (Invitrogen) supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum (BD Biosciences), 10μg/ml Blasticidin S (CN Biosciences), 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 Einheiten/ml Streptomycin) 600μg/ml Zeocin (Invitrogen) zugesetzt. Die Funktionalität der aus der Selektion resultierenden Einzelzellklone wurde über deren Aufnahmeaktivität für radioaktiv markiertes Methyl- α -D-Glukopyranosid getestet. Derjenige Zellklon mit der höchsten Aufnahmeaktivität für Methyl- α -D-Glukopyranosid, nachfolgend CHO- TRex-hSGLT1 bezeichnet, wurde für die weiteren Experimente ausgewählt und weiterhin in Anwesenheit von 600μg/ml Zeocin kultiviert.
3. Messung der hemmenden Wirkung von Testsubstanzen auf die Aufnahme von Methyl- α -D-Glukopyranosid (α -MDG)
CHO-TRex-hSGLT1 Zellen wurden in einer Konzentration von 50000 Zellen pro Loch in Cytostar-T Scintillating 96-Loch Platten (Amersham Biosciences) in Zellkulturmedium ausgesät und für 24 h kultiviert. Die Expression des rekombinanten humanen SGLT1 wurde durch Zugabe von 1 μg/ml Tetrazyklin für weitere 24 h induziert. Für α-MDG-Aufnahmeexperimente wurden die Zellen mit PBS gewaschen und anschließend für eine Stunde in Hungermedium (PBS supplementiert mit 10% fötalem Kälberserum) bei 37°C gehungert. Nach einem weiteren Waschschritt mit Transport Assay Puffer (14OmM Natriumchlorid, 2mM Kaliumchlorid, 1mM Magnesiumchlorid, 1mM Kalziumchlorid, 1OmM HEPES/Tris, pH7,5) wurden die Zellen für 15 min bei Raumtemperatur entweder in Abwesenheit oder Anwesenheit von Testsubstanzen unterschiedlicher Konzentration inkubiert. Die Testsubstanzen wurden ausgehend von einer 1OmM Stammlösung in Dimethylsulfoxid entsprechend in Transport Assay Puffer verdünnt (40μl/l_och). Das Assay wurde anschließend durch Zugabe von 10μl einer Mischung aus radioaktiv markiertem Methyl- α -D-[U- 14C]Glukopyranosid (Amersham) und unmarkiertem Methyl- α -D-Glukopyranosid (Acros) gestartet. Die Endkonzentration von Methyl- α -D-Glukopyranosid im Assay lag bei 50μM. Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei Raumtemperatur wurde die Reaktion durch Zugabe von 50μl/Loch 1OmM Methyl- α -D-Glukopyranosid in Transport Assay Puffer (4°C) gestoppt und die in die Zellen aufgenommene
Radioaktivität in einem MicroBeta Scintillation Microplate Reader (Wallac) bestimmt. Die halbmaximale Hemmwirkung der Testsubstanzen (IC50 Wert) wurde folgendermaßen bestimmt:
4. Feststellung des Wertes für 0% Inhibition. Dies ist der Messwert bei Abwesenheit von Substanz, gemessen in natrium-haltigem Transport Assay
Puffer.
5. Feststellung des Wertes für 100% Inhibition. Dies ist der Messwert bei Abwesenheit von Substanz, gemessen in natrium-freiem Transport Assay Puffer (14OmM Cholinchlorid, 2mM Kaliumchlorid, 1mM Magnesiumchlorid, 1mM Kalziumchlorid, 1OmM HEPES/Tris, pH7,5).
6. Errechnung der prozentualen Hemmwerte derjenigen Messungen, die in Anwesenheit unterschiedlicher Konzentrationen von Testsubstanz durchgeführt wurden. Daraus konnte dann diejenige Konzentration der Testsubstanz ermittelt werden, welche die Aufnahme des Methyl- α -D- Glukopyranosids um 50% reduziert (IC50 Wert).
In vivo Pharmakologie: Bestimmung der Uringlucoseausscheidung und Diabetesbezogene Parameter in Ratten und Mäusen Tiere
Alle durchgeführten Tierexperimente stehen im Einklang mit dem Deutschen
Tierschutzgesetz, ebenso mit der internationalen Tiergesundheits-Gesetzen und Regulierungen.
Weibliche Wistar Ratten (11 Wochen alt, 160 to 180g schwer) und weibliche CD1 Mäuse (8 Wochen alt, 22 to 25g schwer) wurden vom kommerziellen Züchter, Charles River, Sulzfeld, Germany bezogen. Um sich vom Transport zu Erholen wurden den Tieren 1 Woche nach Ihrer Ankunft Zeit gegeben. 2 Ratten und 8 Mäuse wurden pro Käfig (makrolon type 4) gehalten unter kontrollierten Bedingungen bei 23°C und 12:00h:12:00h Tag/Nacht-Rhythmus (Tag an, um 06:00 Uhr) mit ad libitum Zugang zu Futter (Ssniff Standard lab chow) und Wasser. Für die Urinsammlung wurden die Tiere für 24h in Stoffwechselkäfige überführt, mit Futter und Wasser ad libitum. Die Urinsammlung wurde gestartet ab der Medikamentenapplikation (t = 0h) bis 6 Stunden (für frühe Effekte) und von 6 bis 24 Stunden (für späte Effekte).
Ratten wurden einzeln in den Stoffwechselkäfigen gehalten, Mäuse zu zwei Tieren. Für jede Dosierung und Kontrollgruppe wurden 4 bis 8 Tiere verwendet.
Herrichtung der Testverbindungen zur Verabreichung Jede Verbindung wurde in Wasser gelöst, enthaltend 5% Solutol and 0.5% Tylose. Aus dieser Lösung wurden 5ml/kg oral verabreicht für Ratten und 20ml/kg für Mäuse.
Bestimmung der Dosisabhängigkeit
Die Verbindungen wurden oral verabreicht in den Dosen 3, 10 and 30 mg/kg. Urinvolumen (UVOι) and Uringlucosekonzentration wurden gemessen, um die
Uringlucoseausscheidung (UGE, urinary glucose excretion) zu bestimmen, welche sich nach der Formel: UGE = Urinary glucose concentration x UVOι x (180 / 1000) errechnet. Die Dosis-Response Kurven für die UGE, ausgedrückt als g glucose/kg/24h, wurden durch Regressionsanalyse berechnet. Die ID5O (mg/kg) Werte wurden errechnet aus den korrespondierenden Regressionsgeraden, basierend auf 50% Inhibition der maximalen Nierenglucosefiltration (RGF, renal glucose filtration) der unbehandelten gesunden Tiere. Die RGF wurde nach der Formel RGF = GFR x Blutglucosekonzentration, wobei GFR (glomerular filtration rate) = Uvol X Ccrea urine ' C-Crea serum ISt. Analytische Methoden und Chemikalien
Blut und Glucose aus dem Urin wurden enzymatisch mit einem kommerziell erhältlichen Test bestimmt: mit einem Hitachi 912 f (Gluco-quant®Glucose/HK kit,
Roche, Germany). Creatinine in Serum und Urin wurde analysiert mit Crea plus,
Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany. Urinelectrolyte (Na+, K+, PO4 2", Cl",
Ca2+) wurden flammenphotometrisch bestimmt mit einem Photometer EFOX 5053
(Eppendorf).
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Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I. Die Verbindungen der allgemeinen Formel können auch nach an sich bekannten chemischen Verfahren, wie vorstehend im Stande der Technik beschrieben hergestellt werden.
Nachfolgend wird die Herstellung der Beispiele detailliert beschrieben.
Experimenteller Teil:
Beispiel 1 (Verbindung 7)
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000081_0003
7 (Rohprodukt)
Ac2O / Pyπdin
Figure imgf000081_0004
7 (Beispiel 1)
Synthese von Verbindung 2
Figure imgf000081_0005
3.2 g (8.1 mmol) C-Glycosid 1 (BMS Patent US 2003/0114390 A1) werden in 80 ml Dimethylformanid und 30 ml Dimethoxybenzaldehyd gelöst. Nach Zugabe von 1.5 g TsOH wird die Reaktionslösung 20 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 100 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI- Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/2 bis 2/1) getrennt. an er ä t . g us eu e er n ung a s ar oser es s o . 28 29 5 (480.99), MS(ESI+) 481.30 (M + H+).
Synthese von Verbindung 3
Figure imgf000082_0001
3
3.2 g (8.1 mmol) Benzylidenderivat 2 werden in 50 ml Dimethylformanid und 4 ml Benzylbromid gelöst. Nach Zugabe von 3 g Natriumhydrid (55 %) in Paraffinöl wird die Reaktionslösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssige Reagenzien werden vorsichtig mit Methanol zersetzt. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 100 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/6 bis 1/1) getrennt. Man erhält 2.5 g (59% Ausbeute) Verbindung 3 als farblose Kistalle aus Ethylacetat/n-Heptan. C42H4iCIO5 (661.25), MS(ESI+) 661.44 (M + H+).
Synthese von Verbindung 4
Figure imgf000082_0002
4
2.9 g (4.4 mmol) Verbindung 3 werden in 45 ml Methylenchlorid und 14 ml Triethylsilan gelöst. Nach Zugabe von 7 ml Bortrifluoridetherat wird die
Reaktionslösung 1 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die
Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 100 ml Wasser und 150 ml
Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-
Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/4 bis 1/1) getrennt. Man erhält 1.75 g (60 Ausbeute) Verbindung 4 als ar oser eststo . C42H43CIO5 (663.26), MS(ESI+) 680.48 (M + NH4 +).
Synthese von Verbindung 5
Figure imgf000083_0001
5
1.75 g (4.4 mmol) Verbindung 4 werden in 25 ml 15 % iger Desmartin/ Methylenchloridlösung (Aldrich) gelöst. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf eine Mischung von 50 ml gesättiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit Thiosulfatlösung und einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/4 bis 1/1) getrennt. Man erhält 1.56 g (90% Ausbeute) Verbindung 5 als farbloser Feststoff. C42H4ICIO5 (661.25), MS(ESI+) 678.27 (M + NH4 +).
Synthese von Verbindung 6
Figure imgf000083_0002
1.56 g (2.4 mmol) Verbindung 5 werden in 20 ml Methylenchlorid und 2 ml BAST gelöst. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf eine Mischung von 50 ml gesättiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI- Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/4 bis 1/1) getrennt. Man erhält 1.49 g (93% Ausbeute) Verbindung 6 als farbloser Feststoff. C42H41CIF2O4 (683.24), MS(ESI+) 700.45 (M + NH4 +). Synthese von Verbindung 8
Figure imgf000084_0001
1.49 g (2.2 mmol) Verbindung 6 werden in 20 ml Thioethanol und 10 ml Bortrifluoridetherat gelöst. Nach 5 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung vorsichtig auf eine Mischung von 50 ml gesättiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung, 50 ml 10 % iger Thiosulfatlösung und 50 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit 50 ml Ethylacetat extrahiert und die vereinigte organische Phase eingeengt. Zum peracylieren wird das erhaltene Rohprodukt mit 20 ml Pyridin und 20 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei 60 0C gehalten. Dann wird 2 mal mit 100 ml Toluol eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/2 bis 1/2) getrennt. Man erhält 570 mg (49% Ausbeute über 2 Stufen) Verbindung 8 als farblose Kristalle aus n-Heptan mit wenig Ethylacetat. C27H29CIF2O7 (538.98), MS(ESI+) 556.30 (M + NH4 +).
Synthese von Verbindung 7 (Beispiel 1)
Figure imgf000084_0002
7 (Beispiel 1)
520 mg (0.96 mmol) Peracylverbindung 8 werden in 3 ml Methylenchlorid und 20 ml Methanol aufgenommen und mit 1.5 ml 1 M NaOMe/MeOH versetzt. Nach einer
Stunde wird mit 3 ml 0.5 M methanolischer HCl neutralisiert, eingeengt und der
Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid
/Methanol/conz.Amoniak, 30/5/1) getrennt. Man erhält 390 mg (98 % Ausbeute) C-
Glycosid 7 (Beispiel 1) als farbloser Feststoff. C2IH23CIF2O4 (412.86), MS(ESI+) 430.24 (M + NH4 +). Beispiel 2 (Verbindung 15)
Figure imgf000085_0001
10 (61 % Ausbeute)
Figure imgf000085_0002
11 (71 % Ausbeute) 12 (80 % Ausbeute)
Figure imgf000085_0003
13 (Rohprodukt) 14 (69 % Ausbeute über 2 Stufen) 15 (Rohprodukt)
Ac2O / Pyπdin
Figure imgf000085_0004
16 (Rohprodukt) 15 (Beispiel 2), 61 % Ausbeute über 3. Stufen
Ausgehend von 2.25 g (5.5 mmol) C-Glycosid 9 (BMS Patent US 2003/0114390 A1) erhält man, über die gleiche Reaktionssequenz wie zur Darstellung von Beispiel 1 gezeigt, 320 mg des Difluor-C-Glycosid 15 (Beispiel 2) als farbloser Feststoff. C2IH23CIF2O5 (428.86), MS(ESI+) 446.22 (M + NH4 +).
Beispiel 3 (Verbindung 28)
Figure imgf000086_0001
EtSH / BF3 x OEt2 Ac2O / Pyridin
NaOMe / MeOH
Figure imgf000086_0002
Figure imgf000086_0003
29, Rohprodukt 29 (Beispiel 3)
Synthese von Verbindung 17
Figure imgf000086_0004
17
20 g (111 mmol) Galaktose werden in 160 ml Methylenchlorid und 90 ml Pyridin suspendiert. Zu dieser Suspension werden zuerst 1 g DMAP zugegeben und dann innerhalb von 20 Minuten 90 ml Pivaloylchlorid. Die Reaktionslösung erwärmt sich dabei auf ungefähr 35 0C und für kurze Zeit erhält man eine fast klare Lösung, bevor dann erneut eine Suspension (Pyridiniumchloridniederschlag) entsteht. Zur Vervollständigung der Reaktion wird noch 3 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Reaktionslösung wird zweimal mit 2 N wässriger Salzsäure und einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Ethylacetat gelöst und dann mit n-Heptan verdünnt, bis die Löslichkeitsgrenze erreicht ist. Man erhält 20.3 g (35.4 % Ausbeute) Kristallfraktion 1 und aus der Mutterlauge nach aufkonzentrieren weitere 2.4 g (4.1 % Ausbeute) Kristallfraktion 2. Ausserdem erhält man 54 g Mutterlauge. Aus dieser kann durch Umsetzung mit 500 ml Methylenchlorid als Lösungsmittel und 100 ml Triethylamin, 50 ml Pivaloylchlorid und 5 g DMAP nach 20 Stunden bei Raumtemperatur weitere 4.6 g (8.0 % Ausbeute) kristalline Verbindung 17 erhalten werden (insgesamt 47.5 % Ausbeute. DC: Ethylacetat/n.Heptan 1/3, Rf = 0.4 für 17, Rf = 0.3 für 18 und Rf = 0.5 für 19. C26H44Oi0 (516.64), MS(ESI+) für 17, 534.33 (M + NH4 +).
Synthese von Verbindung 20
Figure imgf000087_0001
50 g (96.8 mmol) Verbindung 17 werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Wasserbadkühlung tropft man 100 ml einer 50 % igen BAST/THF Lösung (Aldrich) zu und läßt 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionslösung wird vorsichtig auf Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Man erhält 49 g Verbindung 20 als Rohprodukt. C26H43FO9 (518.63), MS(ESI+) 536.32 (M + NH4 +).
Synthese von Verbindung 21
Figure imgf000087_0002
49 g Rohprodukt 20 wird in 250 ml Methylenchlorid und 250 ml 33 % iger HBr in Eisessig gelöst und 1 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird dann auf Eiswasser gegossen und die organische Phase wird noch zweimal mit wässπger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieseigei nitriert und eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml gelöst und im Eisbad kristallisiert. Der Niederschlag wird abgesaugt und mit wenig kaltem n-Heptan gewaschen. Man erhält 20 g kristalline Verbindung 21 und 34 g Mutterlauge (80 % Gehalt an 21). C2IH34BrFO7 (497.40), MS(ESI+) 514.18 (M + NH4 +).
Synthese von Verbindung 22
Figure imgf000088_0001
16 g (32.2 mmol) Bromid 21 wird in 50 ml Methylenchlorid und 110 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 10 g 4-Methylthiophenol und 20 g Kaliumcarbonat 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird dann auf Wasser gegossen und die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Man erhält 25 g Rohprodukt 22.
Synthese von Verbindung 23
Figure imgf000088_0002
25 g Rohprodukt 22 werden in 50 ml Methanol aufgenommen und mit 15 ml 5.6 M NaOMe/MeOH (Fluka) versetzt. Nach 12 Stunden kochen am Rückfluß wird mit 2 M methanolischer HCl neutralisiert, eingeengt und der Rückstand mit Etylacetat suspendiert. Der Feststoff wird abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der erhaltene
Rückstand (18 g) wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan =
1/1 bis 1/0) getrennt. Man erhält 6.7 g (72 % Ausbeute über 2 Stufen) Verbindung 23 als farbloser Feststoff. Ci3H17FO4S (288.34), MS(ESI+) 306.26 (M + NH4 +).
Synthese von Verbindung 24
Figure imgf000089_0001
6.1 g (21 mmol) Verbindung 23 werden in 60 ml Dimethylformamid und 12 ml Benzylbromid gelöst. Nach portionsweiser Zugabe von 5.2 g Natriumhydrid (55 %) in Paraffinöl wird die Reaktionslösung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssige Reagenzien werden vorsichtig mit Methanol zersetzt. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 100 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI- Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/6 bis 1/2) getrennt. Man erhält 9 g (77 % Ausbeute) Verbindung 24 als farblose Kistalle aus Ethylacetat/n-Heptan. C34H35FO4S (558.72), MS(ESI+) 576.34 (M + NH4 +).
Synthese von Verbindung 25
Figure imgf000089_0002
9.0 g (16.1 mmol) Verbindung 24 werden in 150 ml technischen Aceton gelöst und mit 4.4 g N-Bromsuccinimid versetzt. Die Reaktionslösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann wird das Aceton am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wird mit eine Mischung von 100 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI- Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/4 bis 2/1) getrennt. Man erhält 6.0 g (82 % Ausbeute) Verbindung 25 als farbloser Feststoff und 1.2 g rückgewonnenes Edukt 24. C27H29FO5 (452.53), MS(ESI+) 470.37 (M + NH4 +).
Synthese von Verbindung 26
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6.0 g (13.3 mmol) Verbindung 25 werden in 60 ml Dimethylsulfoxid und 40 ml Essigsäureanhydrid gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird danach mit einer Mischung von 100 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt (zweimal mit Toluol abrauchen). Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/4 bis 1/2) getrennt. Man erhält 5.3 g (89 % Ausbeute) Verbindung 26 als farbloses Öl das im Tielkühlschrank (-25 "C) kristallisiert. C27H27FO5 (450.51), MS(ESI+) 451.28 (M + H+).
Synthese von Verbindung 28
Figure imgf000090_0002
6.0 g (20 mmol) Verbindung 27 (BMS Patent US 2003/0114390 A1) werden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und unter Argon auf - 78 0C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 8 ml einer 2.6 M n-BuLi/Toluollösung (Aldrich) zugtetropft. Nach 10 Minuten wird eine Lösung von 5.2 g (11.5 mmol) Lakton 26, gelöst in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran in die Reaktionslösung getropft und 30 Minuten bei -78 0C gerührt. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 100 ml 10 % iger wässriger Ammoniumchlorid-Iösung und 100 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Man erhält 11.2 g Rohprodukt, das man in 150 ml Acetonitril und 20 ml Triethylsilan löst und dann unter Argon auf -40 0C abkühlt. Nach Zugabe von 10 ml Bortrifluoridetherat lässt man 30 Minuten bei -40 0C rühren und gibt dann die Reaktionslösung auf eine Mischung von 100 ml Wasser und 150 ml Ethylacetat. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/6 bis 1/3) getrennt. Man erhält 5 g (65 % Ausbeute) Verbindung 28 als farbloses Öl. C41 H40CIFO5 (665.25), MS(ESI+) 682.39 (M + NH4 +).
Synthese von Verbindung 29 (Beispiel 3)
Figure imgf000091_0001
29
Aus 5.0 g (7.5 mmol) Perbenzylverbindung 28, werden über die gleiche Entschützungs- Reinigungssequenz wie für Beispiel 1 beschrieben, 1.47 g (50 % Ausbeute über 3 Stufen) Fluoriertes-C-Glycosid 29 (Beispiel 3) als farbloser Feststoff erhalten. C2IH24CIFO4 (394.87), MS(ESI+) 412.24 (M + NH4 +).
Beispiel 4 (Verbindung 33)
Figure imgf000091_0002
32 33 (Beispie! 4)
Synthese von Verbindung 31
Figure imgf000092_0001
600 mg (2.2 mmol) Verbindung 30 (BMS Patent US 2003/0114390 A1) werden in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran gelöst und unter Argon auf - 78 0C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden 1.2 ml einer 2.6 M n-BuLi/Toluollösung (Aldrich) zugtetropft. Nach 10 Minuten wird eine Lösung von 1.0 g (2.2 mmol) Lakton 26, gelöst in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran in die Reaktionslösung getropft und 30 Minuten bei -78 CC gerührt. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 20 ml 10 % iger wässriger Ammoniumchlorid-Iösung und 20 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/4 bis 1/3) getrennt. Man erhält 1.2 g (85 % Ausbeute) Diastereomerengemisch 31 als farbloses Öl. C42H43FO5 (646.81), MS(ESI+) 664.14 (M + NH4 +).
Synthese von Verbindung 32
Figure imgf000092_0002
1.2 g (1.85 mmol) Verbindung 31 werden in 15 ml Acetonitril und 1.5 ml Triethylsilan gelöst und dann unter Argon auf -40 0C abkühlt. Nach Zugabe von 1.5 ml Bortrifluoridetherat lässt man 30 Minuten bei -40 0C rühren und gibt dann die Reaktionslösung auf eine Mischung von 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/6 bis 1/3) getrennt. Man erhält 800 mg (68 % Ausbeute) Verbindung 32 als farbloses Öl. C42H43FO4 (630.81), MS(ESI+) 648.29 (M + NH4 +). Synthese von Verbindung 33 (Beispiel 4)
Figure imgf000093_0001
33
800 mg (1.2 mmol) Verbindung 32 werden in 30 ml Methylenchlorid und 15 ml 0.5 M HCI/Methanol gelöst und dann unter einer Wasserstoffatmosphere (6 bar) mit 200 mg 10 % Palladium auf Aktivkohle 2 Stunden hydriert. Die Reaktionslösung wird über wenig Kieselgel filtriert, mit Methanol nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Methylenchlorid /Methanol/conz.Amoniak, 30/5/1) getrennt. Man erhält 260 mg (57 % Ausbeute) C-Glycosid 33 (Beispiel 4) als farbloser Feststoff. C2IH25FO4 (360.43), MS(ESI+) 378.23 (M + NH4 +).
Beispiel 5 (Verbindung 37)
Figure imgf000093_0002
36 37 (Beispiel 5)
Ausgehend von dem Bromid 34 (BMS Patent US 2003/0114390 A1) und Lakton 26 erhält man, über die gleiche Reaktionssequenz wie zur Darstellung von Beispiel 4 gezeigt, das Fluor-C-Glycosid 37 (Beispiel 5) als farbloser Feststoff. C2oH23FO5 (362.40), MS(ESI+) 380.52 (M + NH4 +).
Beispiel 6 (Verbindung 42)
Figure imgf000094_0001
EtSH / BF3 x OEt2 Ac2O / Pyridin
NaOMe / MeOH
Figure imgf000094_0002
Figure imgf000094_0003
42, Rohprodukt 42 (Beispiel 6)
Synthese von Verbindung 39
Figure imgf000094_0004
39
30 g (118 mmol) Verbindung 38 (BMS Patent WO 2004063209) und 13.4 ml (118 mmol) 2 Ethythiophen (Aldrich) werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst und unter Argon auf - 5 °C abgekühlt. Zu dieser Lösung werden portionsweise 15.7 g (118 mmol) Aluminiumtrichlorid zugegeben, so das die Reaktionstemperatur 5 °C nicht überschreitet. Es wird noch 1 Stunde bei 5 0C gerührt und dann wird die Reaktionslösung auf eine Mischung aus Eiswürfel und 200 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 0/1 bis 1/6) getrennt. Man erhält 10.7 g (27 % Ausbeute) Benzophenonderivat 39 als farbloses Öl. C13H10BrCIOS (329.65), MS(ESI+) 330.22 (M + H+).
Synthese von Verbindung 40
Figure imgf000095_0001
40
10.7 g (32.5 mmol) Verbindung 39 werden in 20 ml Acetonitril, 10 ml Methylenchlorid und 12 ml Triethylsilan gelöst und dann unter Argon auf 10 0C abkühlt. Nach Zugabe von 6 ml Bortrifluoridetherat lässt man auf Raumtemperatur kommen und lässt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Dann gibt man die Reaktionslösung auf eine Mischung von 30 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n- Heptan = 0/1 bis 1/6) getrennt. Man erhält 5.3 g (52 % Ausbeute) Verbindung 40 als farbloses Öl. C13H12BrCIS (315.66), MS(ESI+) 316.21 (M + H+).
Synthese von Verbindung 42 (Beispiel 6)
Figure imgf000095_0002
42 (Beispiel 6)
Ausgehend von 1.4 g (4.4 mmol) Bromid 40 und Lakton 26 erhält man, über die gleiche Reaktionssequenz wie zur Darstellung von Beispiel 4 gezeigt, 220 mg Fluor- C-thiophenglycosid 42 (Beispiel 6) als farbloser Feststoff. C19H22CIFO4S (400.90), MS(ESI+) 418.22 (M + NH4 +).
Beispiel 7 (Verbindung 45)
Figure imgf000096_0001
Synthese von Verbindung 45
Ausgehend von dem Bromid 43 (Patent WO 2008013321) und Lakton 26 erhält man, über die gleiche Reaktionssequenz wie zur Darstellung von Beispiel 4 gezeigt, das Fluor-C-Glycosid 45 (Beispiel 7) als farbloser Feststoff. C2IH20CIFO4S (422.91), MS(ESI+) 440.16 (M + NH4 +).
Beispiel 8 (Verbindung 46)
Figure imgf000096_0002
46 (Beispiel 8)
Synthese von Verbindung 47
Figure imgf000096_0003
12.9 g (69.0 mmol) 4-Bromanisol werden in 130 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und auf -780C mit einem Aceton/Trockeneisgemisch unter einer Argonatmosphere abgekühlt. Nach Zugabe von 26.5 ml einer 2.6 molaren n- Butyllithium Lösung in Toluol (69 mmol) wird die Reaktionslösung 20 Minuten bei - 78°C gerührt. Zu der Reaktionslösung wird dann eine Lösung von 10 g (49.3 mmol) 5-Brom-2-fluorbenzaldehyd in 70 ml THF zugetropft und eine Stunde bei -78°C gerührt. e ösung w r au ml 10 ge mmon umc or sung un m Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI- Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Man erhält 20 g Rohprodukt 47 als farbloses Öl.
Synthese von Verbindung 48
Figure imgf000097_0001
20 g Rohprodukt 47 werden in 200 ml Acetonitril, 200 ml Methylenchlorid und 30 ml Triethylsilan gelöst und auf -400C mit einem Aceton/Trockeneisgemisch unter einer Argonatmosphere abgekühlt. Nach Zugabe von 16 ml Bortrifluoridetherat last man die Reaktionslösung 20 Minuten bei -40°C rühren. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 200 ml gesättigte Natriumchloridlösung und 200 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI- Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/6 bis 1/4) getrennt. Man erhält 9.3 g (64% Ausbeute über 3 Stufen) Produkt 48 als farbloses Öl.
Figure imgf000098_0001
BAST
Figure imgf000098_0002
Synthese von Verbindung 50
Figure imgf000098_0003
100 g (420 mmol) Isopropyl-beta-D-galaktopyranosid 49 werden in 1 I Methylenchlorid suspendiert und nach Zugabe von 100 ml Benzaldehyd- dimethylacetal und 1 g para-Toluolsulfonsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach rund 2 Stunde ist das Edukt klar gelöst. Nach Zugabe von 5 ml Triethylamin wird die organische Phase über rund 150 ml Kieselgel filtriert, und mit 500 ml Ethylacetat nachgewaschen. Es werden ungefähr 700 ml Lösungsmittel am Rotationsverdampfer eingeengt. Aus dieser Lösung kristallisiert innerhalb 1 Stunde das Produkt. Dieses wird abgesaugt und mit Ethylacetat/n-Heptan = 1/3 gewaschen. Nach weiterem Aufkonzentrieren der Mutterlauge erhält man eine zweite Kristallfraktion mit etwas geringerer Reinheit. Man erhält 112 g Kristallfraktion 1 und 20 g Kristallfraktion 2 (insgesamt 96% Ausbeute) Benzylidenderivat 50.
Synthese von Verbindung 51
Figure imgf000099_0001
60 g (184 mmol) Galaktosederivat 50 werden in 1.2 I DMSO und 96 ml Benzylbromid gelöst. Zu der Mischung werden portionsweise insgesamt 72 g Kaliumhydroxydpulver zugegeben, wobei die Reaktionslösung zwischen 30 bis 40 0C gehalten wird. Bei einer Reaktionstemperatur unter 30 °C und über 40 0C erhält man schlechtere Ausbeuten. Nach Zugabe der komleten Menge an Base last man noch 1 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Lösung wird auf 1 I Wasser und 1 I Ethylacetat/n-Heptan (1 :1) gegossen. Die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über Kieselgel filtriert, mit Ethylacetat/n-Heptan (1 :1) nachgewaschen und aufkonzentriert. Man erhält 94.3 g einer Kristallfraktion 51 die leicht verunreinigt ist.
Synthese von Verbindung 52
Figure imgf000099_0002
94.3 g Galaktosederivat 51 werden in 1.1 I Aceton und 100 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 31.5 g N-Bromsuccinimid (NBS) last man 15 Minuten bei Raumtemperatur rühren. Circa 600 ml Aceton werden am Rotationsverdampfer abdestiliert. Die restliche Lösung wird auf 1 I Wasser und 1 I Etnylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über Kieselgel filtriert, mit Ethylacetat/n-Heptan (1 :1) nachgewaschen und aufkonzentriert, bis die Kristallisation beginnt. Man erhält 69.2 g kristallines Produkt 52 (84% Ausbeute über 2 Stufen).
Synthese von Verbindung 53
Figure imgf000100_0001
Der Alkohol 53 wird analog der Literaturvorschrift (Helvetica Chimica Acta- Vol. 89 (2006) Seite 648, Verbindung 17) zum Lakton 53 (96% Ausbeute) oxidiert.
Synthese von Verbindung 54
3.3 g (11.2 mmol) Bromid 48 wird in 60 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und auf -78°C mit einem Aceton/Trockeneisgemisch unter einer Argonatmosphere abgekühlt. Nach Zugabe von 5 ml einer 2.6 molaren n-Butyllithium Lösung in Toluol
(13 mmol) wird die Reaktionslösung 20 Minuten bei -78°C gerührt. Zu der
Reaktionslösung wird dann eine Lösung von 5.0 g (11.2 mmol) Lakton 53 in 15 ml
THF zugetropft und eine Stunde bei -78°C gerührt. Die Lösung wird auf 50 ml 10 % ige Ammoniumchloridlösung und 50 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Man erhält 9 g Rohprodukt 54 als farbloses Öl.
Synthese von Verbindung 55
Figure imgf000101_0001
9 g Rohprodukt 54 werden in 60 ml Acetonitril, 60 ml Methylenchlorid und 10 ml Triethylsilan gelöst und auf -400C mit einem Aceton/Trockeneisgemisch unter einer Argonatmosphere abgekühlt. Nach Zugabe von 5 ml Bortrifluoridetherat last man die Reaktionslösung 20 Minuten bei -400C rühren. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 100 ml gesättigte Natriumchloridlösung und 100 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/3 bis 2/1) getrennt. Man erhält 2.8 g (39% Ausbeute über 3 Stufen) Produkt 55 als farbloser Feststoff. C41 H39FO6 (646.76), MS(ESI+) 647.30 (M + H+).
Synthese von Verbindung 56
Figure imgf000101_0002
56 2.8 g C-Glykosid 55 wird in 10 ml Methylenchlorid und 30 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 300 mg para-Toluolsulfonsäure 1 Stunde am Rotationsverdampfer auf 50°C erwärmt (das Methylenchlorid destilliert dabei ab). Nach Zugabe von 1 ml Triethylamin wird das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/1 bis 1/0) getrennt. Man erhält 2.0 g (83% Ausbeute) Produkt 56 als farbloser Feststoff
Synthese von Verbindung 57
Figure imgf000102_0001
2.03 g Diol 56 wird in 30 ml Collidin gelöst und nach Zugabe von 2 ml Ethylchloroformat 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 50 ml 2N wässrige HCL-Lösung und 50 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit 50 ml 2N wässriger HCL-Lösung und einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/2 bis 1/1) getrennt. Man erhält 2.0 g (87% Ausbeute) Carbonat 57 als farbloser Feststoff. C37H39FO8 (630.72), MS(ESI+) 631.33 (M + H+).
Synthese von Verbindung 58
Figure imgf000102_0002
900 mg (1.4 mmol) Galaktosederivat 57 wird in 10 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Wasserbadkühlung tropft man 2 ml einer 50 % igen BASTTTHF Lösung (Aldrich) zu und läßt 1 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionslösung wird vorsichtig auf Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger
NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/3 bis 1/1) getrennt. Man erhält 680 mg (75% Ausbeute) Fluorglukosederivat 58 als farbloser
Feststoff. C37H38FO7 (632.71), MS(ESI+) 650.32 (M + NH4 +).
Beispiel 8 (Verbindung 46)
Figure imgf000103_0001
600 mg Verbindung 58 wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 120 mg Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) 2 Stunden bei 6 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur hydriert. Die Reaktionslösung wird dann über wenig Kieselgel filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/2 bis 1/1) getrennt. Man erhält 244 mg (57% Ausbeute) Carbonat 46 (Beispiel 8) als farbloser Feststoff. C23H26FO7 (452.46), MS(ESI+) 453.13 (M + H+).
Beispiel 9 (Verbindung 59)
Figure imgf000103_0002
122 mg (0.27 mmol) Verbindung 46 werden in 20 ml Methanol aufgenommen und mit 1 ml 1 M NaOMe/MeOH versetzt. Nach einer Stunde wird mit 2 ml 0.5 M methanolischer HCl neutralisiert, eingeengt und der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/1 bis 1/0) getrennt. Man erhält 90 mg (88% Ausbeute) Produkt 59 (Beispiel 9) als farbloser Feststoff. C20H22F2O5 (380.39), MS(ESI+) 403.13 (M + Na+).
Beispiel 10 (Verbindung 60)
Figure imgf000104_0001
Synthese von Verbindung 61
Figure imgf000104_0002
1.0 g (1.6 mmol) Carbonat 57 wird in 18 ml 15 % iger Desmartin/ Methylenchloridlösung (Aldrich) gelöst. Nach 38 Stunden bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf eine Mischung von 50 ml gesättiger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 50 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit Thiosulfatlösung und einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Man erhält 1.2 g Rohprodukt 61 als farbloses Öl.
Synthese von Verbindung 62
Figure imgf000104_0003
1.2 g Keton 61 wird in 12 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Wasserbadkühlung tropft man 3.6 ml einer 50 % igen BAST/THF Lösung (Aldrich) zu und läßt 40 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Reaktionslösung wird vorsichtig auf Eiswasser gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/6 bis 1/2) getrennt. Man erhält 740 mg us eute über 2 Stufen) Difluorg u ose eπvat 6Z als tarbloser Feststoff. C37H37F3O7 (650.70), MS(ESI+) 668.29 (M + NH4 +).
Synthese von Verbindung 60 (Beispiel 10)
740 mg (1.14 mmol) Verbindung 62 wird in 20 ml Methylenchlorid gelöst und nach Zugabe von 150 mg Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) 2 Stunden bei 6 bar Wasserstoffdruck bei Raumtemperatur hydriert. Die Reaktionslösung wird dann über wenig Kieselgel filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/2 bis 1/1) getrennt. Man erhält 275 mg (51 % Ausbeute) Carbonat 60 (Beispiel 10) als farbloser Feststoff.
Beispiel 11 (Verbindung 63)
Figure imgf000105_0001
240 mg (0.51 mmol) Verbindung 60 werden in 20 ml Methanol aufgenommen und mit 2 ml 1 M NaOMe/MeOH versetzt. Nach einer Stunde wird mit 4 ml 0.5 M methanolischer HCl neutralisiert, eingeengt und der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/1 bis 1/0) getrennt. Man erhält 140 mg (67% Ausbeute) Produkt 63 (Beispiel 11) als farbloser Feststoff. C20H21F3O5 (398.38), MS(ESI+) 416.44 (M + NH4 +).
Beispiel 12 und 13 (Verbindung 64 und 65)
Figure imgf000105_0002
Die C-Glykoside 64 und 65 werden analog der Vorschrift für die Synthese von
Beispiel 8 und 9, ausgehend von 4-Bromanisol und 5-Brom-2-methoxybenzaldehyd, über 9 Stufen mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.
MS für Verbindung 64: C24H29FO8 (464.49), MS(ESI+) 482.14 ( M + NH4 +).
MS für Verbindung 65: C2IH25FO6 (392.43), MS(ESI+) 410.23 ( M + NH4 +).
Beispiel 14 und 15 (Verbindung 66 und 67)
Figure imgf000106_0001
Die C-Glykoside 66 und 67 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 10 und 11, ausgehend von 4-Bromanisol und 5-Brom-2-methoxy- benzaldehyd, über 10 Stufen mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. MS für Verbindung 66: C24H28F2O8 (482.48), MS(ESI+) 500.20 ( M + NH4 +). MS für Verbindung 67: C2i H24F2O6 (410.42), MS(ESI+) 428.22 ( M + NH4 +).
Beispiel 16 und 17 (Verbindung 68 und 69)
Figure imgf000106_0002
Die C-Glykoside 68 und 69 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 8 und 9, ausgehend von 4-Brom-1-chlor-(4-ethoxy-benzyl)-benzol und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.
MS für Verbindung 68: C24H28CIFO7 (482.94), MS(ESI+) 482.16 ( M - H2O + NH4 +). MS für Verbindung 69: C21H24CIFO5 (410.87), MS(ESI+) 428.42 ( M + NH4 +).
Beispiel 18 und 2 (Verbindung 70 und 15)
Figure imgf000107_0001
Die C-Glykoside 68 und das bereits über einen anderen Syntheseweg beschriebene 15, werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 10 und 11 , ausgehend von 4-Brom-1-chlor-(4-ethoxy-benzyl)-benzol und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. MS für Verbindung 70: C24H27CIF2O7 (SOO-QS), MS(ESI+) 483.13 ( M - H2O + H+).
Beispiel 19 (Verbindung 71)
Figure imgf000107_0002
220 mg (0.51 mmol) Verbindung 15 werden in 4 ml Methylenchlorid und 0.5 ml Triethyiamin gelöst und auf 00C abgekühlt. Nach langsamer Zugabe von 0.1 M Ethylchloroformat in Methylenchlorid last man 10 Minuten bei 00C rühren. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 20 ml gesättigte Natriumchloridlösung und 10 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n- Heptan = 1/3 bis 2/1) getrennt. Man erhält 70 mg (27% Ausbeute) Carbonat 71 als farbloser Feststoff und neben Edukt 15 (20%) noch mehrer Nebenprodukte. C24H27CIF2O7 (500.93), MS(ESI+) 518.14 (M + NH4 +).
Beispiel 20 und 5 (Verbindung 72 und 37)
Figure imgf000108_0001
Die C-Glykoside 72 und das bereits über einen anderen Syntheseweg beschriebene 37 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 8 und 9, ausgehend von 4-Brom-1-chlor-(4-methoxy-benzyl)-benzol und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. MS für Verbindung 72: C23H26CIFO7 (468.91), MS(ESI+) 486.31 ( M + NH4 +).
Beispiel 21 und 22 (Verbindung 73 und 74)
Figure imgf000108_0002
Die C-Glykoside 73 und 74 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 10 und 11 , ausgehend von 4-Brom-1-chlor-(4-methoxy-benzyl)-benzol und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.
MS für Verbindung 73: C23H25CIF2O7 (486.90), MS(ESI+) 469.15 ( M - H2O + H+). MS für Verbindung 74: C20H21CIF2O5 (414.18), MS(ESI+) 432.18 ( M + NH4 +).
Beispiel 23 (Verbindung 75)
Figure imgf000108_0003
Das 3-Carbonat 75 wird analog Verbindung 71 , ausgehend von Beispiel 22, hergestelt. C23H25CIF2O7 (486.90), MS(ESI+) 504.32 (M + NH4 +). Synthese von Verbindung 76
Figure imgf000109_0001
Das Bromid 76 wird, analog der Vorschrift für die Synthese von Bromid 47, ausgehend von 4-Brom-1-chlor-2-iodbenzol und p-Trifluormethoxy-benzaldehyd, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.
Synthese von Verbindung 77
Figure imgf000109_0002
Der Benzylalkohol 76 last sich nicht direkt desoxygenieren. Deshalb wird er mit einer neu ausgearbeiteten Methode, über eine Aktivierung durch ein Trichloracetimidat, erfolgreich desoxygeniert.
3.0 g (7.9 mmol) Benzylalkohol 76 werden in 40 ml Methylenchlorid und 10 ml Trichloracetonitril gelöst und mit 700 mg Natriumhydrid (55 % ig in Paraffinöl) 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n- Heptan = 1/6 bis 1/4) getrennt. Man erhält 4.0 g (97% Ausbeute) Produkt 77 als farbloses Öl. C16H9BrCI4F3NO2 (525.97), MS(ESI+) 364.94 ( M - CI3CCONH2 + H+).
Synthese von Verbindung 78
Figure imgf000109_0003
4.0 g (7.6 mmol) Verbindung 77 werden in 25 ml Acetonitril, 25 ml Methylenchlorid und 5 ml Triethylsilan gelöst und auf -40 0C gekühlt. Nach Zugabe von 2.5 ml Bortrifluoridetherat rührt man 30 Minuten bei -40 0C. Dann gibt man die Reaktionslösung auf eine Mischung von 30 ml Wasser und 50 ml Ethylacetat. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewesenen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 0/1 bis 1/6) getrennt. Man erhält 1.3 g (47 % Ausbeute) Verbindung 78 als farbloses Öl.
Beispiel 24 und 25 (Verbindung 79 und 80)
Figure imgf000110_0001
Die C-Glykoside 79 und 80 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 8 und 9, ausgehend von 4-Brom-1-chlor-(4-trifluor-methoxy-benzyl)-benzol 78 und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. MS für Verbindung 79: C23H23CIF4O7 (522.88), MS(ESI+) 540.42 ( M + NH4 +). MS für Verbindung 80: C20H19CIF4O5 (450.82), MS(ESI+) 468.06 ( M + NH4 +).
Beispiel 26 und 27 (Verbindung 81 und 82)
Figure imgf000110_0002
Die C-Glykoside 81 und 82 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 10 und 11, ausgehend von 4-Brom-1-chlor-(4-trifluor-methoxy-benzyl)- benzol 78 und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. MS für Verbindung 81: C23H22CIF5O7 (540.87), MS(ESI+) 523.07 ( M -H2O + H+). MS für Verbindung 82: C20Hi8CIF5O5 (468.81), MS(ESI+) 486.05 ( M + NH4 +).
Synthese von Verbindung 83
Figure imgf000110_0003
as rom w r , ana og er orsc r r e yn ese von romi , ausgehend von 4-Brom-1-chlor-2-iodbenzol und 6-Methoxy-pyridin-3-carbaldehyd, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. C13H11BrCINO (312.60), MS(ESI+) 313.94 ( M + H+).
Beispiel 28 und 29 (Verbindung 84 und 85)
Figure imgf000111_0001
Die C-Glykoside 84 und 85 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 8 und 9, ausgehend von Bromid 83 und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.
MS für Verbindung 84: C22H25CIFNO7 (469.90), MS(ESI+) 470.02 ( M + H+). MS für Verbindung 85: C19H21CIFNO5 (397.83), MS(ESI+) 398.08 ( M + H+).
Beispiel 30 (Verbindung 86)
Figure imgf000111_0002
Das C-Glykoside 86 wird analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 1, ausgehend von 2-(4-Benzyloxy-benzyl)-4-brom-1-chlor-benzol, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. C19H19CIF2O5 (400.81), MS(ESI+) 383.10 ( M - H2O + H+).
Beispiel 31 (Verbindung 87)
Figure imgf000112_0001
90 mg (0.22 mmol) Phenol 86 werden in 2 ml DMF und 1 ml 2-lodpropan gelöst Nach Zugabe von 300 mg Kaliumcarbonat last man 20 Stunden bei Raumtemperatur rühren. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/1 bis 1/0) getrennt. Man erhält 93 mg (98% Ausbeute) Produkt 87 als farbloser Feststoff. C22H25CIF2O5 (442.89), MS(ESI+) 460.21 (M + NH4 +).
Beispiel 32 (Verbindung 88)
Figure imgf000112_0002
Analog wie Beispiel 31 erhält man Verbindung 88 ausgehend von lodomethyl- cyclopropan und Phenol 86. C23H25CIF2O5 (454.90), MS(ESI+) 472.36 (M + NH4 +).
Beispiel 33 (Verbindung 89)
Figure imgf000112_0003
as - y os e w r ana og er orsc r e yn ese von e sp e , ausgehend von 2-(4-Benzyloxy-benzyl)-4-brom-1-methyl-benzol, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. C20H22F2O5 (380.39), MS(ESI+) 398.29 ( M + NH4 +).
Beispiel 34 (Verbindung 90)
Figure imgf000113_0001
Analog wie Beispiel 31 erhält man Verbindung 90 ausgehend von lodmethan und Phenol 89. C21H24F2O5 (398.29), MS(ESI+) 412.27 (M + NH4 +).
Synthese von Verbindung 91
Figure imgf000113_0002
Das Bromid 91 wird, analog der Vorschrift für die Synthese von Bromid 78, ausgehend von 4-Brom-1-chlor-2-iodbenzol und 5-Methoxy-pyridin-2-carbaldehyd, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. C13H11BrCINO (312.60), MS(ESI+) 313.94 ( M + H+).
Beispiel 35 und 36 (Verbindung 92 und 93)
Figure imgf000113_0003
Die C-Glykoside 92 und 93 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 8 und 9, ausgehend von Bromid 91 und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. MS für Verbindung 92: C22H25CIFNO7 (469.90), MS(ESI+) 470.02 ( M + H+). IUi veroiπuung . U19 21 5 . , » . o M + M
Beispiel 37 und 38 (Verbindung 94 und 95)
Figure imgf000114_0001
Die C-Glykoside 94 und 95 werden analog der Vorschrift für die Synthese von
Beispiel 10 und 11, ausgehend von Bromid 91 und Lakton 53, mit ähnlichen
Ausbeuten hergestellt.
MS für Verbindung 94: C22H25CIF2NO7 (487.89), MS(ESI+) 488.06 ( M + H+).
MS für Verbindung 95: C19H2iCIF2NO5 (415.82), MS(ESI+) 416.06 ( M + H+).
Synthese von Verbindung 96
Figure imgf000114_0002
96
10.74 g (93.75 mmol) tert-Butylnitrit und 28.5 g (150 mmol) Kupferiodid werden in 270 ml Acetonitril suspendiert und auf 60 0C erwärmt. Zu dieser Suspension tropft man eine Lösung von 15 g (62.5 mmol) 5-Brom-2-trifluormethoxyanilin in 130 ml Acetonitil langsam zu und last noch eine Stunde bei 60 0C rühren. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 250 ml 2 N wässrige HCl und 250 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch zweimal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/18) getrennt. Man erhält 12.2 g (52% Ausbeute) Produkt 96 als farbloses Öl.
Synthese von Verbindung 97
Figure imgf000115_0001
6.0 g (16.4 mmol) lodid 96 werden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) gelöst und auf -78°C mit einem Aceton/Trockeneisgemisch unter einer Argonatmosphere abgekühlt. Nach Zugabe von 8.8 ml einer 2.6 molaren n-Butyllithium Lösung in Toluol (22.9 mmol) wird die Reaktionslösung 20 Minuten bei -78CC gerührt. Zu der Reaktionslösung wird dann eine Lösung von 3.2 g (22.9 mmol) Anisaldehyd in 20 ml THF zugetropft und eine Stunde bei -78°C gerührt. Die Lösung wird auf 100 ml 10 % ige Ammoniumchloridlösung und 100 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Man erhält 8 g Rohprodukt 97 als farbloses Öl.
Synthese von Verbindung 98
Figure imgf000115_0002
98
8 g Rohprodukt 97 werden in 100 ml Acetonitril, 100 ml Methylenchlorid und 15 ml Triethylsilan gelöst und auf -400C mit einem Aceton/Trockeneisgemisch unter einer
Argonatmosphere abgekühlt. Nach Zugabe von 8 ml Bortrifluoridetherat last man die
Reaktionslösung 30 Minuten bei -400C rühren. Die Reaktionslösung wird dann auf eine Mischung von 100 ml gesättigte Natriumchloridlösung und 100 ml Ethylacetat gegossen. Die organische Phase wird noch einmal mit wässriger NaCI-Lösung gewaschen, über wenig Kieselgel filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch
Chromatographie an Kieselgel (Ethylacetat/n-Heptan = 1/6 bis 1/4) getrennt. Man erhält 1.8 g (31% Ausbeute über 2 Stufen) Produkt 98 als farbloses Öl.
Beispiel 39 und 40 (Verbindung 99 und 100)
Figure imgf000116_0001
Die C-Glykoside 99 und 100 werden analog der Vorschrift für die Synthese von
Beispiel 8 und 9, ausgehend von Bromid 98 und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.
MS für Verbindung 99: C24H26F4O8 (518.46), MS(ESI+) 541.18 ( M + Na+).
MS für Verbindung 100: C2i H22F4O6 (446.40), MS(ESI+) 464.20 ( M + NH4 +).
Beispiel 41 und 42 (Verbindung 101 und 102)
Figure imgf000116_0002
Die C-Glykoside 101 und 102 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 10 und 11 , ausgehend von Bromid 98 und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.
MS für Verbindung 101: C24H25F5O8 (536.45), MS(ESI+) 537.07 ( M + H+). MS für Verbindung 102: C21H21F5O6 (464.39), MS(ESI+) 482.07 ( M + NH4 +).
Synthese von Verbindung 103
Figure imgf000116_0003
Das Bromid 103 wird, analog der Vorschrift für die Synthese von Bromid 78, ausgehend von 4-Brom-1-chlor-2-iodbenzol und p-Chlorbenzaldehyd, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt. C13H9BrCI2 (316.03), MS(ESI+) 314.93 ( M + H+). Beispiel 43 und 44 (Verbindung 104 und 105)
Figure imgf000117_0001
Die C-Glykoside 104 und 105 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 8 und 9, ausgehend von Bromid 103 und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.
MS für Verbindung 104: C22H23CI2FO6 (473.33), MS(ESI+) 495.12 ( M + NH4 +). MS für Verbindung 105: C19H1QiCI2FO4 (401.27), MS(ESO 446.07 ( M + HCOO ).
Beispiel 45 und 46 (Verbindung 106 und 107)
Figure imgf000117_0002
Die C-Glykoside 106 und 107 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 10 und 11 , ausgehend von Bromid 103 und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.
MS für Verbindung 106: C22H22CI2F2O6 (491.32), MS(ESI+) 513.10 ( M + Na+). MS für Verbindung 107: C19H18CI2F2O4 (419.26), MS(ESI+) 437.22 ( M + NH4 +).
Synthese von Verbindung 110
Figure imgf000117_0003
Ausgehend von 5-Brom-2-trifluormethlyanilin und Anisaldehyd wird Verbindung 110 in ähnlichen Ausbeuten wie Verbindung 98, über die gleiche Reaktionssequenz hergestellt. Beispiel 47 und 48 (Verbindung 111 und 112)
Figure imgf000118_0001
Die C-Glykoside 111 und 112 werden analog der Vorschrift für die Synthese von
Beispiel 8 und 9, ausgehend von Bromid 110 und Lakton 53, mit ähnlichen
Ausbeuten hergestellt.
MS für Verbindung 111 : C24H26F4O7 (502.46), MS(ESI+) 503.10 ( M + H+).
MS für Verbindung 112: C21H22F4O5 (430.40), MS(ESI+) 448.09 ( M + NH4 +).
Beispiel 49 und 50 (Verbindung 113 und 114)
Figure imgf000118_0002
Die C-Glykoside 113 und 114 werden analog der Vorschrift für die Synthese von
Beispiel 10 und 11 , ausgehend von Bromid 110 und Lakton 53, mit ähnlichen
Ausbeuten hergestellt.
MS für Verbindung 113: C24H25F5O7 (520.45), MS(ESI+) 521.12 ( M + H+).
MS für Verbindung 114: C2iH21F5O5 (448.39), MS(ESI+) 470.87 ( M + Na+).
Synthese von Verbindung 116
Figure imgf000118_0003
115 Ausgehend von o un 4- thylbenzaldehyd wird Verbindung 116 in ähnlichen Ausbeuten wie Verbindung 98, über die gleiche Reaktionssequenz hergestellt.
Beispiel 51 und 52 (Verbindung 117 und 118)
Figure imgf000119_0001
Die C-Glykoside 117 und 118 werden analog der Vorschrift für die Synthese von
Beispiel 8 und 9, ausgehend von Bromid 116 und Lakton 53, mit ähnlichen
Ausbeuten hergestellt.
MS für Verbindung 117: C25H28F4O6 (500.49), MS(ESI+) 501.28 ( M + H+).
MS für Verbindung 118: C22H24F4O4 (428.43), MS(ESI+) 446.16 ( M + NH4 +).
Beispiel 53 und 54 (Verbindung 119 und 120)
Figure imgf000119_0002
Die C-Glykoside 119 und 120 werden analog der Vorschrift für die Synthese von Beispiel 10 und 11 , ausgehend von Bromid 116 und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.
MS für Verbindung 119: C25H27F5O6 (518.48), MS(ESI+) 536.16 ( M + NH4 +). MS für Verbindung 120: C21H2IF5O5 (446.42), MS(ESI+) 464.08 ( M + NH4 +).
Beispiel 55 und 56 (Verbindung 121 und 122)
Figure imgf000120_0001
Die C-Glykoside 121 und 122 werden analog der Vorschrift für die Synthese von
Beispiel 8 und 9, ausgehend von 1-Brom-4-iod-2-(4-methoxy-benzyl)-benzol und
Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.
MS für Verbindung 121: C23H26BrFO7 (513.36), MS(ESI+) 514.96 ( M + H+).
MS für Verbindung 122: C20H22BrFO5 (441.30), MS(ESI+) 882.92 ( 2 x M + H+).
Beispiel 57 und 58 (Verbindung 123 und 124)
Figure imgf000120_0002
Die C-Glykoside 123 und 124 werden analog der Vorschrift für die Synthese von
Beispiel 8 und 9, ausgehend von 4-Brom-2-(4-methoxy-benzyl)-toluol und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.
MS für Verbindung 123: C24H29FO7 (448.49), MS(ESI+) 471.14 ( M + Na+).
MS für Verbindung 124: C21 H25FO5 (376.43), MS(ESI+) 399.24 ( M + Na+).
Beispiel 59 (Verbindung 125)
Figure imgf000120_0003
125 as - y os e w r ana og er orsc r ür e ynt ese von e sp e , ausgehend von 4-Brom-2-(4-methoxy-benzyl)-toluol und Lakton 53, mit ähnlicher Ausbeute hergestellt. MS für Verbindung 125: C24H28F2O7 (466.48), MS(ESI+) 467.15 ( M + H+).
Beispiel 60 und 61 (Verbindung 126 und 127)
Figure imgf000121_0001
Die C-Glykoside 126 und 127 werden analog der Vorschrift für die Synthese von
Beispiel 8 und 9, ausgehend von 4-Brom-2-(4-methyl-benzyl)-toluol und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.
MS für Verbindung 126: C25H31FO6 (446.52), MS(ESI+) 464.33 ( M + NH4 +).
MS für Verbindung 127: C22H27FO4 (374.46), MS(ESI+) 392.30 ( M + NH4 +).
Beispiel 62 und 63 (Verbindung 128 und 129)
Figure imgf000121_0002
Die C-Glykoside 128 und 129 werden analog der Vorschrift für die Synthese von
Beispiel 10 und 11, ausgehend von 4-Brom-2-(4-methyl-benzyl)-toluol und Lakton 53, mit ähnlichen Ausbeuten hergestellt.
MS für Verbindung 128: C25H30F2O6 (464.51), MS(ESI+) 482.27 ( M + NH4 +).
MS für Verbindung 129: C22H26F2O4 (392.45), MS(ESI+) 410.26 ( M + NH4 +).
Weitere Verbindungen, die nach den oben beschriebenen Verfahren hergestellt wurden. espe espe
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000122_0002
Figure imgf000122_0003
Beispiel 67

Claims

Sanofi-Aventis DE2008/018 Dr. FEPatentansprüche
1. Verbindung der Formel I1
Figure imgf000123_0001
worin bedeuten
Ra, Rb, Rc unabhängig voneinander H, -COO-(Ci-C6)-alkyl;
R1 und R2 F oder R1 H und R2 F;
R3 Wasserstoff, F, Cl, Br, CF3, OCF3, CN, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cyclopropyl, CH2-cyclopropyl;
Figure imgf000123_0002
R4, R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl1 Br, I1 OH, CF3,
NO2, COOH, COO(Ci-C6)-Alkyl, CO(C1 -C4)-Alkyl, CONH2, CONH(C1- C6)-Alkyl, CONf(C1-Ce)-AIkYl]2, (C1-Ce)-AIkYl, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)- Alkinyl, 0-(C1-Ce)-AIkYl1 HO-(Ci-C6)-Alkylen, (C1-C6)-Alkylen-O-(C1-C6)- Alkyl, wobei in den Alkyl-, Alkenyl, Alkinyl bzw. O-Alkylresten ein, mehrere, oder alle Wasserstoff(e) durch Fluor ersetzt sein können; SO2-NH2, SO2NH(CrC6)-Alkyl, SO2N[(C1-C6)-Alkyl]2 , S-(C1-Ce)-AIkYl, SCF3, SO-(C1-Ce)-AIkYl, SO2-(C1-Ce)-AIkYl, NH2;
sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; wobei die Verbindung mit R1=H, R2=F, R3=Methyl und Cyc1-R4=4-OCH3-phenyl ausgenommen ist.
2. Verbindung der Formel I1 gemäß Anspruch 1 , worin
Cyd
Figure imgf000124_0001
oder bedeutet.
3. Verbindung der Formel I, gemäß Anspruch 1 , worin
Cyd
Figure imgf000124_0002
bedeutet.
4. Verbindung der Formel I1 gemäß Anspruch 1 , 2 oder 3, worin
R1 und R2 F bedeuten.
5. Verbindung der Formel I1 gemäß Anspruch 1 , 2, 3 oder 4, worin
Ra -COO-(Ci-C6)-alkyl; und
Rb, Rc Wasserstoff; bedeuten.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 und ein oder mehrere Blutzucker senkende Wirkstoffe.
7. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 zur Behandlung des Typ 1 und Typ 2 Diabetes.
8. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 zur Blutzuckersenkung.
9. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 in Kombination mit mindestens einem weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoff zur Behandlung des Typ 1 und Typ 2 Diabetes.
10. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 in Kombination mit mindestens einem weiteren Blutzucker senkenden Wirkstoff zur Blutzuckersenkung.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff mit einem pharmazeutisch geeigneten Träger vermischt wird und diese Mischung in eine für die Verabreichung geeignete Form gebracht wird.
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