TW201000494A - Novel aromatic fluoroglycoside derivatives, medicaments comprising these compounds and use thereof - Google Patents

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201000494 、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經取代之芳族氟糖苷衍生物，及關於 其生理上可相容的鹽類及生理上官能性衍生物。 【先前技術】 具有SGLT作用之許多物質種類業已揭示於文獻 中。所有此等結構之模式皆為天然產生之根皮苷。由此 而衍生出下列種類，其說明於下列之財產權中： -田邊公司（Tanabe)之乙笨酮（propiophenon)糖普（WO 0280936，WO 0280935，JP 2000080041 及EP 850948) -奇製公司（Kissei)之2-(吡喃葡糖基氧基）苄基苯（WO 0244192，WO 0228872，WO 03011880及WO 0168660) -奇製公司，必治妥施貴寶藥廠(Bristol-Myers Squibb)及 味之素公司（Ajinomoto)之吼喃葡糖基氧基咕唾（WO 02068440，WO 02068439，WO 0236602，WO 01016147， WO 02053573，WO 03020737，WO 03090783，WO 04014932，WO 04019958及WO 04018491) -必治妥施貴寶藥廠之O-糖苷苄醯胺（WO 0174835及 WO 0174834) -亞凡提斯公司（Aventis)之吡喃葡糖基氧基噻吩（WO 04007517) -必治妥施貴寶藥廠之C-芳基糖苷（WO 03099836，WO 0127128及US 2002137903) -波尹公司（Boehringer Ingelheim)之經取代的C-芳基糖 4 201000494 苷（US2006/0074031) -聖諾菲·亞凡提斯公司（Sanofi-Aventis)之4-氟去氧基葡 糖木糖普（glucopyranoside)及C-芳基糖普（WO 2004/052902，WO 2004/052903及 WO 2005/121161) -三菱田邊公司（Mitsubishi Tanabe)之經取代的C-芳基糖 苷（WO 2008/013321)。 所有已知的結構皆含有葡萄糖作為極重要的結構元 件。 本發明之目的係提供新穎之化合物，用其可預防及 治療1型及2型糖尿病。吾人現今令人驚奇地發現芳族 氟糖苷衍生物選擇地增強於SGLT2上之作用。因此，此 等化合物特別適用於預防及治療1型及2型糖尿病。 【發明内容】 本發明因此係關於式I化合物

其中，

Ra，Rb，Rc 各自獨立為 Η，-COO^Ci-C^)-烧基； R1及R2 各自為F或 R1為Η且R2 為F ; 201000494 R3 為氫，F ’ α ’ Br，CF3，OCF3，CN，曱基，乙基， 曱氧基，乙氧基，環丙基，CH2-環丙基；

Cycl 為

R4，R5，R6，R7 各自獨立為氫，F，CM，Br，I，OH， CF3，N〇2，COOH，COOCCVQ)-烷基，COCCrQ)-烷基，CONH2，CONH(CrC6)-烷基，CON[(CrC6)-烷基]2，（Ci-CA烷基，（c2-c6)-烯基，（c2-c6)-炔基， CKCrC^)-烷基，HCKCrCQ-伸烷基，（CVC6)-伸烷 基-CKCi-C^)-烷基，其中於烷基，烯基，炔基或o-院基基圑中之一個，超過一個或所有的氫可被氟所替 代； S02-NH2，SC^NHCCVCd-烧基，S02N[(CrC6)-燒 基]2，SJCrCd-烷基，SCF3，SCKCi-CQ-烷基， S02-(CrC6)-烷基，NH2 ; 及其製藥上相容的鹽類。 較佳者為式I化合物，其中，

Ra，Rb，Rc 各自為 Η。 6 201000494 較佳者亦為式i化合物，其中，

Ra 為-COO-CCi-Q)-烷基；且 Rb，Rc各自為Η。 較佳者為式I化合物，其中： R3 為氫，F，Cl，Br，CF3，OCF3，甲基，曱氧基， 環丙基，CH2-環丙基。 特佳者亦為式I化合物，其中： R3 為 F，Cl，Br，CF3，〇CF3，曱基，曱氧基。 較佳者亦為式I化合物，其中： 一個 R4，R5，R6 或 R7 基團為氫，F，CL· CF3，OH， COOH，（CVQ)-烷基，（C2-C6)-烯基，0-(CrC6)-烷基， HCKCVQ)-伸烷基，（Ci-CQ-伸烷基-0-(CrC6)-烷基， 其中於烷基，烯基或0-烷基基團中之一個，超過一個或 所有的氫可被氟所替代； 其他者各自為氫。 特佳者為式I化合物，其中， 一個 R4，R5，R6 或 R7 基團為氫，F，CL· CF3，OCF3， OH，（CrC6)-烷基，（C2-C6)-烯基，0-(CrC6)-烷基， HCKCrQ)-伸烷基，（CrC6)-伸烷基-CHCrCd-烷基； 其他者各自為氫。 極佳者為式I化合物，其中， R4為Cl，CF3，OCF3，乙基，曱氧基，乙氧基； R5，R6，R7各自為氫。 較佳之具體例為那些式I化合物，其中， 201000494

Cycl 為

R4 較佳之具體例為那些式I化合物，其中，

Cycl 為

較佳之具體例為那些式I化合物，其中， Cycl 為

R3，R4，R5，R6及R7取代基中之烧基基團可為直 -鏈或支鏈。應瞭解鹵素係指F，Cl，Br，I，宜為F及 α。 本發明係關於式I化合物之互變異構體，消旋物， 消旋混合物及純鏡像異構物的型式，及關於其等之非對 映立體異構物及其混合物。本發明涵蓋式I化合物之所 有此等異構物及，如果適當，互變異構物的型式。此等 異構物型式可藉由已知方法，即使未明確說明（於某些情 況中），而獲得。 製藥上可接受的鹽類，因為其等於水中之溶解度大 於起始或鹼性化合物者，特別適用於醫藥應用。此等鹽 類必須具有製藥上可接受的陰離子或陽離子。本發明化 8 201000494 合物之適當製藥上可接受的酸加成鹽為無機酸的鹽例如 氫氯酸，氫溴酸，磷酸，偏磷酸，硝酸及硫酸，及有機 酸的鹽，例如，醋酸，苯磺酸，苯曱酸，檸檬酸，乙烷 磺酸，反式丁烯二酸，葡糖酸，甘胺酸，2-羥乙基磺酸， 乳酸，乳糖醛酸，順式丁烯二酸，蘋果酸，曱烷磺酸， 琥珀酸，對-甲苯磺酸及酒石酸。適當製藥上可接受的鹼 鹽為錢鹽，驗金屬鹽（例如鈉及鉀鹽），驗土金屬鹽（例如 鎂及約鹽）及胺丁三醇（trometamol)(2-胺基-2-經基曱基 -1，3-丙二醇），二乙醇胺，離胺酸或乙二胺的鹽。 具有製藥上不可接受之陰離子的鹽類，例如三氟醋 酸鹽，同樣的屬於本發明之架構内，作為有用的中間體 以製備或純化製藥上可接受的鹽類及/或用於非治療 性，例如試管内之應用。 本文中所用之”生理上官能性衍生物” 一詞係指本發 明式I化合物之任何生理上可容忍的衍生物，例如醋， 其於給藥至哺乳類，例如人類時能夠（直接或間接）形成 式I化合物或其活性的代謝物。 生理上官能性衍生物亦包括本發明化合物之前藥， 如說明於例如H.岡田等，化學醫藥學報1994,42,57-61 中者。此等前藥可於生體内代謝成本發明之化合物。此 等前藥本身可為活性或非活性者。 本發明之化合物亦可以各種多晶型的型式存在，例 如為非晶型及結晶的多晶型型式。本發明化合物之所有 多晶型的型式屬於本發明之架構内且為本發明之其他觀 201000494 點。 寸之=二'有”式1化合物(類r之參考係指如說明於 月J ^ σ勿（類）’及其等之鹽類，溶劑合物及生理上 官能性衍生物如本文中所說明者。 減生理上 用途 關於式1化合物及其製藥組成物於抑制 SGLT2⑽依賴μ糖運送器2)之用途。 SGLT2係對來自於腎臟腎小 的再吸收負責（ΕΜ^姓埜ν 匍甸糖 F459_F465)。 未特寺，美國生理學期刊2〇〇1，263: =糖之管性再批抑翁料、翻於降低血液葡 珣糖;辰度。因此，SGT T? An在丨令卜* 防代髓㉟w 相於治療’控制及預 防代5射卩早礙，尤其糖尿病。 稱· ίΛΓ/物係以於葡萄糖代謝上之有利效應而著 i 2 其等可降低血糖濃度且適用於治療i型 2:: 此，該化合物可單獨使用或與可降低 血糖之，、他雜組成份(抗糖尿病劑)合併使用。 合物又適於簡及治療糖尿病㈣損傷，例 二月；丙丄視網膜病，神經病變，以及徵候群X，肥胖症， 肌梗基末梢動脈閉塞疾病，栓塞，動脈硬化，發炎， 疫疾病自體免疫疾病，例如aids，氣喘，骨質疏 鬆症’癌症，牛㈣’阿麟默氏症，精神分裂症及感 柒丨生疾病，較佳用於治療1型及2型糖尿病且用於預防 及治療糖尿病後期損傷，徵候群X及肥胖症。 201000494 調配物 依許想要之生物效應所需要之式1化合物的量係 給藥楔^ ’例如所藝之特定化合物，意欲之用途， 日及每病患之臨床條件而^。每日劑量通常係自每 3毫Γ: 由〇.3毫克至100亳克範圍内(典型地由 單一气旦：气克)，例如3_10毫克/公斤/天。口服給藥之 早凋配物，例如錠劑或膠囊，可含有例如由 =〇〇〇毫克’典型地由10 S _毫克。於上述症狀之 式1化合物可作為化合物本身使用，但其等宜 ^可接聽體之醫藥組成物的型式。㈣，载體必須 :可接受者’意指其與組成物之其他組成份相容且不合 k及病患的健康。制可為固態或液態或二者且宜曰 合物調配為單’量’例如為㈣，其可含有由㈣ 至95重量％之活性組成份。包括其他式1化合物之。 活性物質可同樣存在。本發明之醫藥组成 土、 製藥方法之-製造，其主要包括將組成份^ : 受的載體及/或賦形劑混合。 』接 本發明之醫藥組成物為那些適於口服， (例如舌下)給藥者，雖然最適合的給藥模 j及經口 別的情況中所治療症狀之性質及嚴重性及個個 所使用之式ί化合物之性質而定。經包埋之：二:况中 包埋之緩慢-釋放的調配物亦屬於本發明之物及經 者為抗酸及抗胃液·調配物。餅浐田 二、 較佳 括纖維素醋酸酞酸鹽，聚乙烯基二:酸;;當包：劑包 ^ 殘基丙基 11 201000494 曱基纖維素酞酸鹽及曱基丙烯酸與曱基丙烯酸曱酯之陰 離子性聚合物。 用於口服給藥之適當醫藥製劑可為分開單位，例如 膠囊，扁囊劑，可吸吮的錠劑或錠劑，其各自含有界定 量之式I化合物；為粉末或顆粒；為水性或非水性液體 中之溶液或懸浮液；或為水包油或油包水乳濁液的型 式。此等組成物，如已提及者，可藉由任何適當的製藥 方法來製備，其包括其中將活性組成份與載體（其可包括 一種或多種其他的組成份)接觸之步驟。該組成物通常係 藉著將活性組成份與液體及/或極度分散之固態載體均 勻且均質地混合，之後如果需要，將產物予以模製。因 此，例如，錠劑可藉著將化合物之粉末或顆粒，適當地 與一種或多種其他的組成份壓製或模塑而製造。壓製的 錠劑可於適當的機器中藉著將自由流動型式之化合物例 如，粉末或顆粒壓錠，如果適當與黏合劑，助流劑，惰 性稀釋劑及/或一種（或多種）表面活化劑/分散劑混合而 製造。模塑的錠劑可於適當的機器中藉著將粉末型式之 化合物予以模製且用惰性液態稀釋劑潤濕而製造。 適於經口（舌下的）給藥之醫藥組成物包括可吸吮的 錠劑，其含有式I化合物及香味劑，通常為蔗糖及金合 歡膠或西黃Ϊ膠，及糖錠劑其包含化合物於惰性基質 中，例如明膠及丙三醇或蔗糖及金合歡膠。 適於肛門給藥之醫藥組成物宜為單一劑量栓劑型 式。此等可藉著將式I化合物與一種或多種習用固態載 12 201000494 劑，例如椰子油混合，且將 造。 物予以模製而製 含其他藥劑之組合物 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 本發明之化合物可翔給藥駐 理上活性的物質，其例如，於經仲或夕種其他藥 障礙上具有利效應者合併給藥。:=之代謝擾鼠或 1.降低血糖之藥劑，抗糖尿病藥，，之實例為·· 用，不良脂血症之活性組成份， 抗動脈粥樣硬化之藥劑， 抗肥胖劑， 抗發炎之活性組成份 用於治療惡性腫瘤之活性組成份 抗拴塞之活性組成份 用來治療高企壓之活性組成份 用來治療心臟衰竭之活性組成份及 用來治療及/或獅錄尿病利起或 併發症的活性組成份。 迎者糖尿病之 其等可與本發明之式〗化合物合併， 之協同改進。活性組成份組合物可藉著將活^用上 開給藥至病患或以組合物產物之型式給藥，^成份分 活性組成份係存在於一醫藥製劑中。 一，複數 用於組合物製劑之其他適當的活性組成份為： 於醫藥品集（R〇teListe)2007’第12章中提及之所有 抗糖尿病藥；於醫藥品集2〇〇7，第丨章中提及之所有減 13 201000494 重劑/食慾遏抑劑；於醫藥品集2007，第36章中提及之 所有利尿劑；於醫藥品集2007，第58章中提及之所有 脂質•降低劑。其等可與本發明之式I化合物合併，特別 於作用上之協同改進。活性組成份組合物可藉著將活性 組成份分開給藥至病患或以組合物產物之型式給藥，其 中’複數活性組成份係存在於一醫藥配劑中。如果將活 性組成份分開給藥，此可同時或連續進行。下文中提及 之活性組成份大多數係揭示於USAN之USP字典及國際 藥物名稱，US藥典，洛克維爾（Rockville) 2006中。 抗糖尿病藥包含胰島素及胰島素衍生物，例如 Lantus⑧（參.見，www.iantus.com)或 HMR 1964 或 Levemir®(胰島素迪特米（insulin detemir))，Humalog⑧(胰 島素里斯普（insulin Lispro))，Humulin®，VIAjectTM， SuliXen®或那些如說明於W02005005477(諾華諾得公 司（Novo Nordisk))中者，快速-作用胰島素（參見US 6, 221,633)，吸入性胰島素，例如 Exubera®，NasulinTM， 或口服胰島素，例如IN-105(諾貝克斯公司（Nobex))或口 服-IynTM(珍納雷斯生物技術公司（Generex Biotechnology))，或 Technosphere®胰島素（盟訊公司 (MannKind))或CobalaminTM 口服胰島素，或如說明於 WO2007128815，WO2007128817，W02008034881 ’ W02008049711中之胰島素，或可經皮給藥之胰島素； GLP-1衍生物及GLP-1激動劑，例如艾森納太 (exenatide)或其特定調配物，如說明於例如 14 201000494 W02008061355中者’里拉魯太(iiragiutide)，塔斯波魯 太(taspoglutide)或那些已由諾華諾得公司所揭示之w〇 98/08871 ’ W02005027978 ， W02006037811 ， W02006037810中者，由席蘭公司（zealand)所揭示之WO 01/04156中者或由波弗-艾普森公司（Beaufour-Ipsen)所 揭示之WO 00/34331中者，普林太(pramiintide)醋酸鹽 (賽姆林公司（Symlin);亞麥林製藥公司（Amylin Pharmaceuticals))，AVE-0010，BIM-51077(R-1583， ITM-077) ’ PC-DAC :艾森定(Exendin)-4(艾森定_4 類似 物，其共價鍵結至重組體人類蛋白素），CVX-73，CVX-98 及CVx-96 (GLP-1類似物，其共價鍵結至具有特定 GLP-1胜肽鍵結位置之單克隆抗體），CNTO-736(GLP-l 類似物，其鍵結至包含抗體Fc部份之結構區）， PGC-GLP-1(GLP-1鍵結至毫微載體），激動劑，如說明 於例如D.陳氏等，美國國家科學院研討會104 (2007)943 中者，那些如說明於 WO2006124529，WO2007124461 中者，胜肽例如歐必尼比肽(obinepitide)(TM-30338)，澱 粉纖維素（amylin)受體激動劑如說明於例如 W02007104789中者，人類GLP-1之類似物如說明於 W02007120899，W02008022015，W02008056726 中者， 及口服活性低血糖組成份。 抗糖尿病藥亦包括葡萄糠-依賴促胰島素多胜 狀(GIP)受體激動劑，如說明於例如W02006121860中 者0 15 201000494 抗糖尿病藥亦包括葡萄糖-依賴促肤島素多胜 肽(GIP)，以及類似化合物如說明於例如W02008021560 中者。 抗糖尿病藥亦包括纖維組織母細胞生長因子 21(FGF-21)之類似物及衍生物。 口服活性低jk糖的組成份宜包括： 石夤隨脲類， 雙胍類（biguanidines)， σ米吉提尼類（meglitinides)， °号二唑烧二酮， σ 塞唾烧二酮， PPAR及RXR調節劑， 葡糖苦酶抑制劑， 肝聽填酸化酶抑制劑， 升血糖素受體拮抗劑， 葡糖激酶活化劑， 果糖1，6-雙磷酸酶抑制劑， 葡萄糖運送器4 (GLUT4)調節劑， 合月女酸-果糖-6-磷酸酯醯胺基轉移酶(GFAT)抑制 劑， GLP-1激動劑， 鉀道開啟劑，例如皮納西攻⑼贏^⑴，柯嗎克萊 :ron^akalim) ’氯曱笨例，或那些如說明於卡爾 寺，糖尿病52，, 2513.2518中者，於j.B.韓森等， 16 201000494 現代醫藥化學11 ’ 20料，1595-1615中者，於T.M.塔格 摩斯等’醫藥化學期刊47，20似，3202-3211中者或於 MJ.柯夫蘭等，醫藥化學期刊44，2㈨7，1627_1653中 者’或那些業已由諾華諾得公司於w〇 97/26265及w〇 99/03861中所揭示者， 作用於β細胞之ATP-依賴鉀通道上之活性組成份， 二胜肽殘基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑， 騰島素敏感劑， 涉及^刺激糖質新生及/或醣原質分解之肝臟酵素抑制劑， 葡萄糖吸收調節劑，葡萄糖運送調節劑及葡萄糖再吸收 調節劑， 鈉-依賴葡萄糖運送器1或2(SGLT1，SGLT2)調節劑， U 羥基類固醇脫氫酶-1 (11 β-HSD 1)抑制劑， 蛋白質絡胺酸構酸酶1Β (ΡΤΡ-1B)抑制劑， 菸酸受體激動劑， 荷爾蒙-敏感性或内皮脂酶抑制劑， 乙醯基-CoA羧基酶(ACC1A/或ACC2)抑制劑 GSK-3P抑制劑。 ’ 亦包括者為調節代謝作用之化合物，例如活性抗高血浐 組成份及活性抗血脂組成份， 。 HMGCoA遽原酶抑制劑， 發内索(farnesoid)X受體(fxr)調節劑， 纖維酸鹽， 膽固醇再吸收抑制劑， 201000494 CETP抑制劑， 膽汁酸再吸收抑制劑， MTP抑制劑， 動情素受體γ激動劑(ERRy激動劑）， σ-l受體拮抗劑， 生長激素釋放抑制因子5受體(SST5受體)拮抗劑； 降低食物攝取之化合物，及 增加熱產生之化合物。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與胰島素合併 給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與作用於β細胞之 ΑΤΡ-依賴鉀通道上之活性組成份，例如磺醯脲類，例如 曱笨續丁尿素，優降糖(glibenclamide)，吡石黃環己脉，甲 續σ比脲或米派脲(glimepiride)合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與包括快速釋放之 米派脲，及於較長期間釋放之二曱雙胍二者之錠劑（如說 明於例如US2007264331，W02008050987中者）合併给 藥。 於一個具體例中’式I化合物係與雙胍，例如二甲 雙脈合併給藥。 於另一個具體例中，式I化合物係與。米吉提尼 (meglitinide)，例如雷帕里奈（repaglinide)，拿特里齐 (nateglinide)或米提里奈(mitiglinide)合併給藥。 於又一個具體例中，式I化合物係與米提里奈及葛 18 201000494 利塔唾(glitazone)，例如皮歐利塔唾(pi〇glitaz〇ne)氫氯化 物之組合物合併給藥。 於又一個具體例中，式I化合物係與米提里奈及α_ 葡糖苷酶抑制劑之組合物合併給藥。 於又一個具體例中，式I化合物係與抗糖尿病化合 物，如說明於 W02007095462，W02007101060， W02007105650中者合併給藥。 於又一個具體例中，式I化合物係與抗低血糖化合 物’如說明於W02007137008中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與噻嗤烧二酮，例 如脫利塔唑(troglitazone) ’希膠塔唑（ciglitazone)，皮歐 利塔唾’若西利塔峻(rosiglitazone)或由雷迪博士研究基 金會於W0 97/41097中所揭示之化合物，尤其是 5-[[4-[(3,4-二氫-3-曱基-4-酮基-2-喳唑咁基甲氧基]苯基] 曱基]-2,4-喧。坐烧二酮合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與PPARy 激動劑，例如若西利塔唑，皮歐利塔唑，JTT-501，GI 262570，R-483，CS-011(利弗利塔°坐（咖〇§1如2〇116))， DRL-17564，DRF-2593 (巴拉利塔唾（balaglitazone))， INT-131，T-2384，或那些如說明於 W02005086904， W02007060992，W02007100027，W02007103252， W02007122970 > WO2007138485，W02008006319， W02008006969，W02008010238，W02008017398， W02008028188中者合併給藥。 19 201000494 於本發明之一個具體例中，式i化合物係與皮歐利 塔唑氫氯化物及二曱雙胍氫氣化物之固態組合物 CompetactTM合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與皮歐利 塔峻及米派脲之固態組合物TandemactTM合併給藥。 於本發明之其他具體例中，式I化合物係與皮歐利 塔唑氫氯化物及血管緊縮素π激動劑，例如tak_536 之固態組合物合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與ppARa 激動劑或混合之PPARa/PPARS激動劑，例如GW9578， GW-590735，K-m，LY-674，KRP-HH，DRF-10945， LY-518674，CP-900691，BMS-687453，BMS-711939， 或那些如說明於 W02001040207，W02002096894 , W02005097076，W02007056771，W02007087448， W02007089667，W02007089557，W02007102515 , W02007103252，JP2007246474，W02007118963， WO2007118964，W02007126043，W02008006043， W02008006044，W02008012470，W02008035359 中者 合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與混合的 PPARa/γ激動劑，例如納維利塔沙（naveglitazar)， LY-510929，0N0-5129，E-3030，AVE 8042，AVE 8134， AVE 0847，CKD-501(洛貝塔唑（lobeglitazone)硫酸鹽）， MBX-213，KY-201 或如說明於 W0 00/64888， 20 201000494 WOOO/64876 ，W003/020269 ，W02004024726， W02007099553，US2007276041，W02007085135， W02007085136，WO2007141423，W02008016175， W02008053331中者或於J.P_柏格等，藥理科學趨勢 28(5)，244-251，2005 中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與PPAR3 激動劑’例如GW-501516’或如說明於W02006059744， W02006084176，W02006029699，W02007039172， W02007039178，W02007071766，W02007101864， US2007244094 > W020071198B7 > WO2007141423 > US2008004281，W02008016175 中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與泛 -SPPARM(選擇性 PPAR 調節劑 α，γ，δ)，例如 GFT-505， 或那些如說明於W02008035359中者合併給藥。 於一個具體例中’式I化合物係與美他利達森 (metaglidasen)或與ΜΒΧ-2044或其他部份的ρρΑΙΙγ激動 劑/拮抗劑合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與α-葡糖苷酶抑制 劑，例如米格利妥(miglitol)或阿卡波(acarbose)，或那些 如說明於例如 WO2007114532，W02007140230， US2007287674，US2008103201 中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與係與肝醣磷酸化 酶抑制劑，例如PSN-357或FR-258900，或那些如說明 於 W02003084922 ， W02004007455 ， 21 201000494 W02005073229-31，W02005067932 中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與升企糖素受體拮 抗劑’例如A-770077或NNC-25-2504或如說明於 W02004100875 > W02005065680 > W02006086488 ^ W02007047177，W02007106181，W02007111864， W02007120270，W02007120284，WO2007123581， WO2007136577，W02008042223 中者合併給藥。 於又一個具體例中’式I化合物係與抗敏感化合 物’例如抑制製造升血糖素受體之ISIS-325568合併給 藥。 於一個具體例中’式I化合物係與葡糖激酶活化 劑，例如 LY-2121260(W02004063179)，PSN-105， PSN-110 ，GKA-50 ，或那些如說明於例如 W02004072031，W02004072066，W02005080360， W02005044801，W02006016194，W02006058923， WO2006112549 > WO2006125972 > W02007017549 > W02007017649，W02007007910，W02007007040-42， W02007006760-61，W02007006814，W02007007886， W02007028135 W02007041366 W02007053345 W02007053765 W02007075847 W02007117381 ，W02007031739 > W02007037534 ，W02007051846 ，W02007051847 ，W02007089512 ，WO2007122482 ，W02007041365 ，W02007043638 ，W02007051845 ，W02007061923 ，W02007104034 ，W02007125103 22 201000494 W02007125105，US2007281942，W02008005914， W02008005964，W02008043701，W02008044777， W02008047821，US2008096877，W02008050117 , W02008050101，W02008059625 中者合併給藥。 於一個具體例中’式I化合物係與糖質新生抑制 劑’如說明於例如FR-225654，W02008053446中者合 併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與果糖1,6-雙磷酸 酶(FBPase)抑制劑’例如 MB-07729，CS-917(MB-06322) 或MB-07803，或那些如說明於W02006023515， W02006104030 ? W02007014619 > WO2007137962 » W02008019309，W02008037628 中者合併給藥。 於一個具體例中’式I化合物係與葡萄糖運送器 4(GLUT4)調節劑’例如KST-48(D_-〇.李氏等：阿茲奈姆 -弗氏(Arzneim.-Forsch.)藥物研究 54(12)，835(2004))合 併給藥。 於一個具體例中’式I化合物係與谷胺酸：果糖_6_ 填酸酯酸胺基轉移酶(GFAT)抑制劑，如說明於例如 W02004101528中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與二胜肽殘基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑，例如維大利普丁（viidagliptin) (LAF_237)’ 西達利普丁（sitagliptin)(MK-0431)，西達利 普丁磷酸酯，沙薩利普丁（saxagliptin)((BMS-477118)， GSK-823093，PSN-9301，SYR-322，SYR-619，TA-6666， 23 201000494 TS-021，GRC-8200(美洛利普丁（melogliptin))， GW-825964X，KRP-104，DP-893，ABT-341，ABT-279 或其另一個鹽，S-40010，S-40755，PF-00734200， W02005058901 W02006039325 W02006015701 W02006018117 JP2006160733 W02006078676 W02006085685 W02006127530 US2006803357 (LY-2463665)， W02007063928 W02007071576 W02007097931 W02007112347 WO2007113634 US2007259900 WO2007126745 WO2007148185 BI-1356，PHX-1149，阿洛利普丁（alogliptin)，或那些化 合物如說明於 W02003074500，W02003106456， W02004037169 > W0200450658 W02005012312 W02006058064， > W02006015699 W02006099943 W02006071752 ’ W02006073167 > W02006090915 > W02006111261 ，US2006303661 W02007024993， 'W02007070434 W02007077508， W02007099385， WO2007112669 W02007115821 ，EP1852108 ， 'W02007136603 ，W02008017670 W02005037828， W02005/012308， W02006015691 ， W02006015700， W02006099941 » W02006065826， W02006068163， W02006104356， US2006890898 ， ，W02007015767 W02007029086， W02007071738， W02007087231， W02007100374， WO2007113226， W02007116092， US2007270492 ， WO2007142253， US2008051452 ， 24 201000494 W02008027273 ，W02008028662，W02008029217， JP2008031064，JP2008063256，W02008033851， W02008040974，W02008040995，W02008064107 中者 合併給藥。 於一個具體例中’式I化合物係與西達利普丁磷酸 酉旨及·一甲雙脈鼠氣化物之固態組合物JanumetTM合併 給藥。 於一個具體例中’式I化合物係與維大利普丁及二 曱雙胍氫氣化物之固態組合物Eucreas®合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與西達利普丁的鹽 及二曱雙胍氫氯化物之固態組合物合併給藥。 於一個具體例中’式I化合物係與DPP-iv抑制劑 及ω-3脂肪酸或ω-3脂肪酸酯之組合物，如說明於例如 W02007128801中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與增強胰島素分泌 之物質，例如KCP-265(W02003097064)，或那也如說明 於 W02007026761，W02008045484 中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與葡萄糖_依賴促胰 島素受體(GDIR)激動劑，例如APD-668合併給藥。 於本發明之一個具體例中’式I化合物係與ATp檸 檬酸裂解酶抑制劑，例如SB-204990合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與鈉_依賴葡萄糖運 送器 1 或 2 (SGLT1，SGLT2)調節劑，例如 kgA-2727， T-1095，SGL-0010，AVE 2268，SAR 7226，SGL-5083， 25 201000494 SGL-5085，SGL-5094，ISIS-388626，塞葛里弗辛 (sergliflozin)或大巴葛里弗辛（dapagliflozin)，或如說明於 例如 W02004007517，W0200452903，W0200452902， PCT/EP2005/005959 > W02005085237 > JP2004359630 > W02005121161，W02006018150 ，W02006035796， W02006062224，W02006058597，W02006073197， W02006080577，W02006087997，W02006108842， W02007000445，W02007014895，W02007080170， W02007093610，W02007126117，W02007128480， WO2007129668，US2007275907，W02007136116， WO2007143316，WO2007147478，W02008001864， W02008002824 > W02008013277，W02008013280， W02008013321，W02008013322，W02008016132， W02008020011，JP2008031161，W02008034859， W02008042688 ，W02008044762，W02008046497， W02008049923，W02008055870，W02008055940 中者 或由A丄.韓德隆於專家建議治療專利案（2005)15(11)， 1531-1540中所說明者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與ll-β-羥基類固醇 脫氫酶1(11 β-HSDl)抑制劑，例如 BVT-2733， JNJ-25918646，INCB-13739，INCB-20817，DIO-92((-)-酮康唾（ketoconazole))或那些如說明於例如 W0200190090_94，WO200343999，WO2004112782， W0200344000，W0200344009，W02004112779， 26 201000494 W02004113310，W02004103980，WO2004112784 W02003065983，W02003104207，W02003104208 W02004106294 > W02004011410 > W02004033427 W02004041264，W02004037251，W02004056744 W02004058730，W02004065351，W02004089367 W02004089380，W02004089470-71，W02004089896 W02005016877，W02005063247，W02005097759 W02006010546 > W02006012227 > W02006012173 W02006017542，W02006034804，W02006040329 W02006051662，W02006048750，W02006049952 W02006048331，W02006050908，W02006024627 W02006040329 » W02006066109 > W02006074244 W02006078006，W02006106423，WO2006132436 WO2006134481 > WO2006134467 » WO2006135795 W02006136502 > W02006138508 ^ WO2006138695 WO2006133926，W02007003521，W02007007688 US2007066584，W02007029021，W02007047625 W02007051811，W02007051810，W02007057768 W02007058346，W02007061661，W02007068330 W02007070506，W02007087150，W02007092435 W02007089683，W02007101270，W02007105753 W02007107470，W02007107550，W02007111921 US2007207985，US2007208001，WO2007115935 W02007118185，W02007122411，WO2007124329 27 201000494 W02008044656 W02008053194中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與蛋白質酪胺酸磷 酸酶IB (PTP-1B)抑制劑，如說明於例如 W0200119830-31，W0200117516，W02004506446， W02005012295，W02005116003，W02005116003， WO2007124337 WO2007127693 WO2007127763 US2007270424 WO2007135427 WO2007145834 W02008000950 W02008005910 W02008011453 W02008024892 W02008043544 W02008052638 WO2007124254 W02007127704 WO2007127765 JP2007291075 WO2007139992 WO2007145835 W02008000951 W02008006702 W02008012532 W02008032164 WO2007127688 WO2007127726 W02007127901 W02007130898 WO2007144394 WO2007146761 W02008003611 W02008006703 W02008024497 W02008034032 W02008046758 W02006007959，DE 10 2004 060542.4，W02007009911， W02007028145，W02007067612-615，W02007081755 , W02007115058，US2008004325，W02008033455， W0200803393卜 W02008033932，W02008033934 中者 合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與 GPR109A激動劑(HM74A受體激動劑；NAR激動劑（终 酸受體激動劑)），例如菸酸或與MK-0524A(拉羅比普郎 28 201000494 (laropiprant))或MK-0524結合之π廷遲性釋放終驗酸”’ 或那些化合 W02006045565， W02006085108 > W02006124490 > W02007017262 > W02007027532， WO2007134986 > W02008016968 > 物如說明於 W02006045564 W02006085112 W02006113150 W02007017265 W02007092364 W02007150025 W02004041274 ， W02006069242 > W02006085113， W02007017261， W02007015744 > W02007120575， W02007150026， W02008051403中者合併給藥。 於本發明之另一個具體例中，式I化合物係與菸驗 酸及幸瓦司塔丁（simvastatin)之固態組合物合併給藥。 於本發明之另一個具體例中，式I化合物係與於酸 或”延遲性釋放菸鹼酸”與MK-0524A(拉羅比普郎）之結 合者合併給藥。 於本發明之其他具體例中，式I化合物係與菸酸或,， 延遲性釋放終驗酸”與MK-0524A(拉羅比普郎）及與幸瓦 司塔丁之結合者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式〗化合物係與菸酸或 另一個菸酸受體激動劑及前列腺素DP受體拮抗劑，例 如那些如說明於W02008039882中者合併給藥。 於本發明之另一個具體例中，式I化合物係與 GPR116激動劑，如說明於例如ψ〇2〇〇6〇6753ΐ，' W02006067532中者合併給藥。 ’ 於一個具體例中，式I化合物係與GPR4〇調節劑， 29 201000494 如說明於例如 W02007013689，W02007033002， W02007106469，US2007265332，WO2007123225， W02007131619，W02007131620，W02007131621， US2007265332 > WO2007131622 > WO2007136572 J W02008001931，W02008030520，W02008030618， W02008054674，W02008054675 中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與GPR119調節劑 (經G-蛋白質-偶合的葡萄糖-依賴促胰島素受體），例如 PSN-119-1，PSN-821，MBX-2982，或那些如說明於例 如 W02005061489(PSN-632408)，W02004065380 5 W02007003960-62 及 W02007003964，WO2007116229， W02007116230 5 W02008005569 > W02008005576 > W02008008887，W02008008895，W02008025798， W02008025799，W02008025800，W02007035355， W02006083491，W0200807692，W02008076243 中者 合併給藥。 於又一個具體例中，式I化合物係與GPR120調節 劑，如說明於例如EP1688138中者合併給藥。 於一個具體例中’式I化合物係與荷爾蒙-敏感性脂 肪酶(HSL)及/或磷脂酶抑制劑，如說明於例如 W02005073199，W02006074957，W02006087309， W0200611132卜 W02007042178，WO2007119837 中者 合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與内皮脂肪酶抑制 30 201000494 劑，如說明於例如 W02006111321，WO2006131233， WO2006131232，W02006131231，W02007042178， W02007045392，W02007045393，W02007110216， W02007110215中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與磷酯酶A2抑制 劑，例如達拉普拉迪(darapladib)或A-002，或那些如說 明於 W02008048866，W020080488867 中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與脂肪酶抑制劑 (WO2007119827)揚梅樹皮戒(myricitrin)合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與肝醣合成酶激 酶-3β (GSK-3P)抑制劑，如說明於例如US2005222220， W02005085230，W02005111018，W02003078403， W02004022544 US2005038023 W02005000836 W02004014910 W02004046117 W02007120102 W02007125110 W02008002245 W02008044700 ，W02003106410， ，W02005009997， ，W02004106343 > W02003076442 » W02007073117 » WO2007122634 ，US2007281949 ，W02008016123 > W02008056266 W02005058908， US2005026984 > ，ΕΡ1460075 ， W02005087727， W02007083978， W02007125109， W02008002244 > W02008023239， W02008057940 中者 合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與鱗酸烯醇丙酮酸 鹽叛基激酶(PEPCK)抑制劑，例如那些如說明於 31 201000494 W02004074288中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與填酸肌醇化物 (phosphoinositide)激酶-3(PI3K)抑制劑，例如那些如說明 於W02008027584中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與經血清/腎上腺糖 皮質激素-調節之激酶(SGK)抑制劑，如說明於例如 W02006072354，W02007093264，W02008009335 中者 合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與腎上腺糖皮質激 素受體調節劑’如說明於例如W02008057855， W02008057856 5 W02008057857 » W02008057859 > W02008057862中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與蛋白質激酶c β (PKC β)抑制劑’例如魯波西萄林(ruboxistaurin)合併給 藥。 於又一個具體例中’式Ϊ化合物係與經AMP-活化 之蛋白質激酶(AMPK)活化劑，如說明於例如 W02007062568 J W02008006432 » W02008016278 > W02008016730中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與醯基鞘胺醇激酶 抑制劑’如說明於例如W02007112914，WO2007149865 中者合併給藥。 於又一個具體例中，式I化合物係與MAPK-交互作 用激酶1或2 (MNK1或2)抑制劑，如說明於例如 32 201000494 W02007104053，WO2007115822，W02008008547 中者 合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與'Ί-kappaB激酶" 抑制劑(IKK抑制劑），如說明於例如W02001000610， W02001030774，W02004022057，W02004022553， W02005097129，WO2005113544，US2007244140 中者 合併給藥。 於另一個具體例中，式I化合物係與 NF-kappaB(NFKB)活化作用抑制劑，例如雙水楊酸 (salsalate)合併給藥。 於又一個具體例中，式I化合物係與ASK-1(細胞凋 亡信號-調節激酶1)抑制劑，如說明於例如 W02008016131中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與 HMG-CoA還原酶抑制劑例如幸瓦司塔丁，弗瓦司塔丁 (fluvastatin)，波瓦司塔丁（pravastatin)，洛瓦司塔丁 (lovastatin)，阿托瓦司塔丁（atorvastatin)，希瑞瓦司塔丁 (cerivastatin)，洛蘇瓦司塔丁（rosuvastatin)，L-659699， BMS-644950，或那些如說明於US2007249583中者合併 給藥。 於本發明之其他具體例中，式I化合物係與發内索 X受體(FXR)調節劑，例如WAY-362450或那些如說明於 W02003099821，W02005056554，W02007052843， W02007070796，W02007092751，JP2007230909， 33 201000494 W02007095174，W02007140174，W02007140183， W02008000643，W02008002573，W02008025539， W02008025540中者合併給藥。 於本發明之另一個具體例中，式I化合物係與肝臟 X受體(LXR)配位子，如說明於例如W02007092965， W02008041003，W02008049047 中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與纖維酸 鹽，例如芬諾纖維酸鹽(fenofibrate)，對氯苯氧異丁酸乙 酉旨，貝沙纖維酸鹽(bezafibrate)合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與纖維酸 鹽，例如芬諾纖維酸鹽之膽鹼鹽（SLV-348)合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與纖維酸 鹽，例如芬諾纖維酸鹽之膽鹼鹽及HMG-CoA還原酶抑 制劑，例如洛蘇瓦司塔丁合併給藥。 於本發明之其他具體例中，式I化合物係與貝沙纖 維酸鹽及雙氟水楊酸(diflunisal)合併給藥。 於本發明之其他具體例中’式I化合物係與芬諾纖 維酸鹽或其鹽與幸瓦司塔丁’洛蘇瓦司塔丁，弗瓦司塔 丁 ’洛瓦司塔丁，希瑞瓦司塔丁，波瓦司塔丁或阿托瓦 司塔丁之固態組合物合併給藥。 於本發明之其他具體例中，式I化合物係與芬諾纖 維酸鹽與二曱雙脈之固態組合物辛諾迪亞（Syn〇rdia)(R> 合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與膽固醇 34 201000494 再吸收抑制劑，例如伊茲提米（ezetimibe)，提克西 (tiqueside)，巴馬克西(pamaqueside)，FM-VP4(麥胚脂醇 (sitostanol)/葉子脂醇抗壞血酸基填酸酯；弗貝斯醫藥技 術公司（Forbes Medi-Tech) ，W02005042692 ， W02005005453)，MD-0727(麥克比亞公司（Micr〇bia

Inc.)，W02005021497，W02005021495)或與化合物如說 明於 W02002066464，W02005000353(寿製藥公司）或 W02005044256 或 W02005062824(默克公司（Merck &

Co.))或 W02005061451 及 W02005061452(阿斯特捷利 WO2006137793， WO2006137792 > WO2006138163 US2007232688 » WO2007126358 康公司（AstraZeneca AB))及 W02006017257(費諾口米公司 (Phenomix))或W02005033100(里比迪恩生物技術公司 (Lipideon Biotechnology AG))中 W02002050068 W02004000805 W02005047248 WO2006116499 WO2006122216 WO2006137796 WO2006137797 W02002050060， W02004000804， W02004097655， W02006102674， WO2006122186 > WO2006137794， 者，或如說明於 ，W02004000803 , ，W02004087655， ，W02006086562， ，W02006121861， ，WO2006127893， ，WO2006137782， ，WO2006137795， ，W02007059871， ，W02008033431 ， W02008033465，W02008052658，W02008057336 中者 合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與NPC1L1 35 201000494 拮抗劑，例如那些如說明於W020〇8〇33464， W02008033465中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與 VytorinTM’伊茲提米與幸瓦司塔丁之固態組合物合併給 藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與伊茲提 米與阿托瓦司塔丁之固態組合物合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與伊茲提 米及芬諾纖維酸鹽之固態組合物合併給藥。 於本發明之一個具體例中，其他活性組成份為二苯 基氮雜環丁二烯酮衍生物，如說明於例如US 6,992,067 或 US 7,205,290 中者。 於本發明之其他具體例中，其他活性組成份為二苯 基氮雜環丁二烯酮衍生物，如說明於例如US 6,992,067 或US 7,205,290中者，合併有司塔丁（statin)，例如幸瓦 司塔丁，弗瓦司塔丁，波瓦司塔丁，洛瓦司塔丁，希瑞 瓦司塔丁，阿托瓦司塔丁或洛蘇瓦司塔丁。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與鯊烯合 成酶抑制劑拉帕吉斯塔（lapaquistat)及阿托瓦司塔丁之 固態組合物合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與CETP 抑制劑，例如妥西特必（torcetrapib)，安納西特必 (anacetrapib)或 JTT-705 (達西崔比（dalcetrapib))，或那些 如說明於 W02006002342 ， W02006010422 ， 36 201000494 W02008006257 > W02008009435 W02006012093， W02007088996 » US2007185113 ， W02006097169 > W02007107243， US2007265304 ， W02006073973 W02007088999 US2007185154 W02007041494 W02007120621 WO2007128568 W02006072362 » US2007185058 ， US2007185182 ， W02007090752， US2007265252 ， W02007132906， W02008018529 ， W02008058961，W02008058967 中者合併給藥。

於本發明之一個具體例中，式I化合物係與膽汁酸 再吸收抑制劑（參見，例如，US 6,245,744，US 6,221，897 或WOOO/61568)，例如HMR 1741，或那些如說明於DE 10 2005 033099.1 及 DE 10 2005 033100.9，DE 10 2006 053635，DE 10 2006 053637，W02007009655-56， W02008058628 > W02008058629 > W02008058630 W02008058631中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與GPBAR1(經G-蛋白質-偶合之膽汁酸受體-1 ; TGR5)激動劑，如說明於 例如 W02007110237，W02007127505，W02008009407 中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與聚合性 膽汁酸吸附劑，例如消膽胺’可西維風(colesevelam)氫 氯化物合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與可西維 嵐氫氯化物及二曱雙胍或磺醯脲或胰島素合併給藥。 37 201000494 於本發明之一個具體例中，式i化合物係與包括植 物固醇(ReductolTM)之口香粒合併給藥。 於本發明之一個具體例中’式I化合物係與原漿_微 粒之三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑(MTP抑制劑），例如 因普利塔比（implitapide) ’ BMS-201038，r_103757， AS-1552133，SLx_4090，AEGR-733，或那些如說明於 W02005085226 - W02005121091 ^ W02〇〇6〇l〇423 ^ W02006113910，WO2007143164，WO2008049806， W02008049808中者合併給藥。 於本發明之其他具體例中，式I化合物係與膽固醇 吸收抑制劑，例如伊茲提米’及三酸甘油脂轉移蛋白質 抑制劑（MTP抑制劑）’例如因普利塔比之組合物如說明 於W02008030382中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與活性抗 高三酸甘油脂血症之組成份，例如那些如說明於 W02008032980中者合併給藥。 於本發明之另一個具體例中，式I化合物係與生長 激素釋放抑制因子5受體(SST5受體)拮抗劑，例如那些 如說明於W02006094682中者合併給藥。

於本發明之一個具體例中，式I化合物係與ACAT 抑制制’例如阿瓦西米貝（avasimibe)，SMP-797或KY-382 合併給藥。 於本發明之其他具體例中，式I化合物係與肝肉鹼 (Carnitine)軟脂酸基轉移酶1 (L-CPT1)抑制劑，如說明於 38 201000494 例如 W02007063012，W02007096251(ST-3473), W02008015081，US2008103182 中者合併給藥。 於本發明之其他具體例中，式I化合物係與絲胺酸 軟脂酸基轉移酶(SPT)調節劑，如說明於例如 W02008031032，W02008046071 中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與鯊烯合 成酶抑制劑，例如BMS-188494，TAK-475(拉帕吉斯塔 醋酸鹽），或如說明於 W02005077907，JP2007022943， W02008003424中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與能夠調 節載脂蛋白質B基因之抗敏感低聚核苷酸 ISIS-301012(麥波莫森(mipomersen))合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與LDL受 體誘導劑（參見US 6,342,512)，例如HMR1171， HMR1586，或那些如說明於 W02005097738， W02008020607中者合併給藥。 於本發明之另一個具體例中，式I化合物係與HDL 膽固醇-提升劑（elevating agent)，例如那些如說明於 W02008040651中合併給藥者。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與ABCA1 表現增強劑，如說明於例如W02006072393中者合併給 藥。 於本發明之一個具體例中’式I化合物係與脂蛋白 脂肪酶調節劑，例如伊布洛利平（ibrolipim)(N〇-l 886)合 39 201000494 併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與脂蛋白 ⑻拮抗劑，例如占卡本(gemcabene)(CI-l〇27)合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與脂肪酶 抑制劑’例如使你酷（orlistat)或希提利斯技 (cetilistat)(ATL-962)合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與腺苷酸 A1受體激動劑（腺苷酸A1R)，如說明於例如EP1258247， EP1375508 ’ W02008028590 中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與腺菩酸 A2B受體激動劑（腺苷酸A2B R)，例如ATL-801合併給 藥。 於本發明之另一個具體例中，式I化合物係與腺苷 酸A2A調節劑及/或腺苷酸A3受體調節劑，如說明於例 如 W02007111954，W02007121918，W02007121921， WO2007121923中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與腺苷酸 A2B受體括抗劑（腺菩酸A2B R)，如說明於 US2007270433，W02008027585 中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與乙醯基-CoA羧基 酶(ACC1及/或ACC2)抑制劑，例如那些如說明於 W0199946262，WO200372197，W02003072197， W02005044814，W02005108370，JP2006131559， W02007011809，W02007011811 ，W02007013691 ， 201000494 W02007095601-603，WO2007119833 中者合併給藥。 於另-個具體例中’式I化合物係與原滎微粒酿基 -CoA :丙三醇-3-磷酸酯醯基轉移酶3 (GpAT3，說明於 W02007100789中）調節劑或與原漿微粒醯基_c〇A:丙三 醇-3-磷酸酯醯基轉移酶4 (GPAT4，說明於 W02007100833中）調節劑合併給藥。 於又一個具體例中，式I化合物係與黃α票吟氧化還 原酶(XOR)調節劑合併給藥。 於另一個具體例中，式I化合物係與可溶性環氧化 物水解酶(sEH)抑制劑，如說明於例如W02008051873， W02008051875中者合併給藥。 於又一個具體例中’式I化合物係與CART調節劑 (參見”老鼠中經古柯鹼-安非他命-調節之轉錄影響能量 代謝，焦慮及胃的倒出物”淺川，A.等：荷爾蒙及代謝 研究（2001)，33(9)，554-558)合併給藥； NPY拮抗劑，例如N-{4-[(4-胺基喳唑咁-2-基胺基) 曱基]環己基曱基}萘-1-磺醯胺氫氯化物(CGP 71683A); NPY-5受體拮抗劑，例如L-152804或來自邦裕公司 (Banyu)之化合物"NPY-5-BY”，或如說明於例如 W02006001318，W02007103295，WO2007125952， W02008026563，W02008026564，WO2008052769 中者； NPY-4受體拮抗劑，如說明於例如W02007038942 中者； NPY-2受體拮抗劑，如說明於例如W02007038943 41 201000494 中者； 胜肽YY 3-36 (PYY3-36)或類似化合物，例如 CJC-1682 (ΡΥΥ3-36經由Cys34與人類血清蛋白素共軛） 或CJC-1643 (PYY3-36衍生物，其係於生體内共軛至血 清蛋白素），或那些如說明於W02005080424， W02006095166，W02008003947 中者； 胜肽歐貝斯他丁（obestatin)衍生物，如 W02006096847中所說明者； CB1R (大麻鹼受體1)拮抗劑，例如里莫納伴 (rimonabant)，素利納伴（surinabant)(SR147778)， SLV-319(益比皮納伴（ibipinabant))，AVE-1625，他拉納 伴（taranabant)(MK-0364)或其鹽，歐特納伴（otenabant) (CP-945,598)，V-24343或那些化合物如說明於例如EP 0656354，W0 00/15609，WO2001/64632-64634，WO 02/076949 ，W02005080345 ，W02005080328 ， W02005080343，W02005075450，W02005080357， W0200170700，W02003026647-48，W0200302776， W02003040107，W02003007887，W02003027069， US6,509,367，WO200132663 ，W02003086288， W02003087037，W02004048317，W02004058145， W02003084930，W02003084943，W02004058744， W02004013120，W02004029204，W02004035566， W02004058249，W02004058255，W02004058727， W02004069838，US20040214837，US20040214855， 42 201000494 US20040214856，W02004096209，W02004096763 W02004096794 > W02005000809 > W02004099157 US20040266845 > W02004110453 > W02004108728 W02004000817，W02005000820，US20050009870 W0200500974 - W02004111033-34 ^ W0200411038-39 W02005016286 > W02005007111 » W02005007628 US20050054679 > W02005027837 > W02005028456 W02005063761-62 > W02005061509 > W02005077897 W02006018662，W02006047516，W02006060461 W02006067428，W02006067443，W02006087480 W02006087476，W02006100208，W02006106054 W02006111849，W02006113704，W02007009705 W02007017124，W02007017126，W02007018459 W02007018460，W02007016460，W02007020502 W02007026215，W02007028849，W02007031720 W02007031721，W02007036945，W02007038045 W02007039740，US20070015810，W02007046548 W02007047737，W02007057687，W02007062193 W02007064272，W02007079681，W02007084319 W02007084450，W02007086080 ，EP1816125 US2007213302 » W02007095513 » W02007096764 US2007254863，W02007119001，W02007120454 WO2007121687，WO2007123949，US2007259934 W02007131219，W02007133820，WO2007136571 43 201000494 W02007136607 W02007138050， W02007140439， W02007148062， W02008017381， W02008031734， W02008035356 > W02008039023， W02008048648， WO2007136571 WO2007139464 WO2007146761 US2007293509 ， US2008021031 ， W02008032164 W02008036021 WO2998043544 EP1921072-A1 > ，US7297710 ， W02007140385， W02007148061， W02008004698， W02008024284 ^ W02008034032 » W02008036022， W02008044111， W02008053341， W02008056377 ’ W02008059207，W02008059335 中者； 大麻鹼受體1/大麻鹼受體2 (CB1/CB2)調節化合 物，例如δ-9-四氫次大麻紛(cannabivarin)，或那些如說 明於例如 W02007001939 ， W02007044215 ， W02007047737，W02007095513，W02007096764， WO2007112399，W02007112402 中者； FAAH(脂肪酸醯胺水解酶)調節劑，如說明於例如 W02007140005，W02008019357，W02008021625， W02008023720，W02008030532 中者； 香草素(vanilloid)-l受體調節劑(TRPV1調節劑），如 說明於例如 W02007091948，WO2007129188， WO2007133637，W02008007780，W02008010061， W02008007211 > W02008010061 > W02008015335 > W02008018827 > W02008024433 > W02008024438 5 W02008032204，W02008050199, W02008059370 中者； 44 201000494 類鴉片受體拮抗劑或反向激動劑，如說明於例如 W02008021849 ’ W02008021851，W02008032156 中者； 鈾列腺素受體激動劑，例如必馬妥普洛(bimatoprost) 或那些化合物如說明於W02007111806中者； MC4受:體激動劑（黑色素可丁(meianocortin)_4受體 激動劑’ MC4R激動劑，例如N-[2-(3a-苄基-2-曱基-3-酮基-2,3,3a，4,6,7-六氳吡唑並[4,3-c]-吡啶-5-基）-1-(4-氯 本基）-2-嗣基乙基]-1-胺基-1，2,3,4-四氯茶-2-幾_酸胺； (WO 01/91752))或 LB53280，LB53279，LB53278 或 THIQ，MB243，RY764，CHIR-785，PT-14卜 MK-0493， 或那些如說明於 W02005060985，W02005009950， W02004087159，W02004078717，W02004078716， W02004024720，US20050124652，W02005051391， WO2004112793，WOUS20050222014，US20050176728， US20050164914 ， US20050124636 ， US20050130988 ， US20040167201，W02004005324，W02004037797， W02005042516，W02005040109，W02005030797， US20040224901，W0200501921，W0200509184， W02005000339 ，EP1460069 ，W02005047253 ， W02005047251 ，WO2005118573 ，EP1538159， W02004072076，W02004072077，W02006021655-57， W02007009894，W02007015162，W02007041061， W02007041052 ，JP2007131570 ，EP-1842846 ， W02007096186，W02007096763，WO2007141343， 45 201000494 W02008007930 ’ W02008017852，W02008039418 中者； 俄列新(orexin)受體1拮抗劑(OX1R拮抗劑），俄列 新受體2拮抗劑（OX2R拮抗劑）或混合之OX 1R/OX2R拮 抗劑(例如1 -(2-曱基-苯並崎唑-6-基)-3-[ 1，5]萘啶-4-基脲 氫氣化物（SB-334867-A)，或那些如說明於例如 W0200196302，WO200185693，W02004085403， W02005075458，W02006067224，W02007085718， W02007088276 » WO2007116374 ； WO2007122591 > WO2007126934，WO2007126935，W02008008517， W02008008518 » W02008008551 > W02008020405 > W02008026149，W02008038251)中者； 組織胺H3受體拮抗劑/反向激動劑（例如3-環己基 -1-(4,4-二曱基-1，4,6,7-四氫'3米*1坐並[4,5-(：]0比〇定-5-基）丙 -1-酮草酸鹽（WO 00/63208)，或那些如說明於 W0200064884，W02005082893，US2005171181(例如 PF-00389027)，W02006107661，W02007003804， W02007016496，W02007020213，W02007049798， W02007055418，W02007057329，W02007065820， W02007068620，W02007068641，W02007075629， W02007080140，W02007082840，W02007088450， W02007088462，W02007094962，W02007099423， W02007100990，W02007105053，W02007106349， W02007110364，WO2007115938，W02007131907， WO2007133561，US2007270440，W02007135111， 46 201000494 WO2007137955，US2007281923，WO2007137968， WO2007138431，WO2007146122，W02008005338， W02008012010，W02008015125，W02008045371)中者； 組織胺HI/組織胺H3調節劑，例如貝他希斯丁 (betahistine)或其之二氫氯化物； 組織胺H3運送器調節劑或組織胺H3/血清素運送 器調節劑如說明於例如 W02008002816 ， W02008002817 ’ W02008002818，W02008002820 中者； 組織胺H4調節劑，如說明於例如WO2007117399 中者； CRF拮抗劑（例如[2-曱基-9-(2,4,6-三曱基苯 基)-9Η-1,3,9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺（WO 00/66585)或 那些 CRF1拮抗劑如說明於W02007105113， WO2007133756，W0200803654卜 W02008036579)中者； CRF BP拮抗劑（例如尿皮質素）； 尿皮質素激動劑； β-3腎上腺素能受體激動劑例如1-(4-氯-3-曱烷磺醯 基曱基苯基）-2-[2-(2,3-二曱基-1H-吲哚-6-基氧基）乙基 胺基]-乙醇氫氣化物（WO 01/83451)或索拉貝隆 (solabegron)(GW-427353)或 N-5984 (KRP-204)，或那些 如說明於 JP2006111553 ，W02002038543 ， W02002038544，W02007048840-843，W02008015558 中者； MSH (黑素細胞-刺激激素)激動劑； 47 201000494 MCH (黑素-濃縮激素）受體拮抗劑（例如NBI-845， A-761，A-665798，A-798，ATC-0175，T-226296， T-71(AMG-07卜 AMG-076)，GW-803430，GW-856464， NGD-4715，ATC-0453，ATC-0759，或那些化合物如說 W02004039780 W02002006245 W02003004027 W02006038680 ，JP2006176443 W02006118320 W02007012661 W02007039462 W02007042669 W02007048802 明於 W02005085200, W02005019240, W02004011438 W02004012648，W02003015769，W02004072025 W02005070898 > W02005070925 > W02004092181，W02003033476， W02002089729，W02002002744， FR2868780 ，W02006010446 ， W02006044293 > W02006044174 W02006018280 W02006130075 W02007029847 W02007042660 US2007093508 W02006018279 W02007018248 W02007024004 W02007042668 US2007093509 JP2007091649 > W02007092416 ； W02007093363-366 W02007114902，W02007114916，W02007141200 WO2007142217 WO2007146759 W02008020799 W02008041090 JP2008088120 WO2007146758 W02008016811 W02008038692 W02008047544 W02008068265 US2007299062 W0200800116 W02008022979 W02008044632 W02008065021 W02008061109，W02008076562，W02008071646)中者； 48 201000494 CCK-A(CCK-l)激動劑（例如{2_[4-(4-氣-2,5-二曱氧 基苯基)-5-(2-環己基乙基)π塞π坐-2-基胺基甲酿基]_5,7_二 曱基吲哚-1-基}醋酸三氟-醋酸鹽（WO 99/15525)或 SR-146131(WO 0244150)或 SSR-125180)，或那些如說明 於 W02005116034 ’ W02007120655，W02007120688， W02007120718 中者； 血素再吸收抑制劑（例如地啡咬胺 (dexfenfluraminee)) ’ 或那些如說明於 WO2007148341， W02008034142 中者； 混合血清素/多巴胺再吸收抑制劑（例如丁胺苯丙酮 (bupropion)) ’或那些如說明於w〇2〇〇8〇63673中者，或 丁胺苯丙酮與納特松(naltrexone)或丁胺苯丙酮與桑尼沙 米（zonisamide)之固態組合物； 混合的再吸收抑制劑，例如D〇V-21947 ; 混合的血清素及正腎上腺素之化合物（例如WO 00/71549)； 5-HT受體激動劑，例如丨吖孓乙基苯並呋喃_7_基)六 氫π比畊草酸鹽(w〇 01/09111); 混合的多巴胺/正腎上腺素/乙醯基氯再吸收抑制劑 (例如特索芬新（tesofensine))，或那些如說明於例如 W02006085118 中者； 正腎上腺素再吸收抑制劑，如說明於例如 US2008076724 中者； 5-HT2A受體拮抗劑，如說明於例如WO2007138343 49 201000494 中者； 5-HT2C受體激動劑(例如洛卡塞林(lorcaserine)氫氯 化物（APD-356)或 BVT-933，或 W0200077010， W02003064423， W02005082859， W02006028961， W02007028132 » WO2007132841 ， W0200077001-02， W0200242304， W02006004937 » W02006077025， W02007084622， W02007140213， 那些如說明於 W02005019180， W02005035533， US2006025601 ， W02006103511， US2007249709 ； W02008007661， W02008007664，W02008009125，W02008010073)中者； 5-HT6受體調節劑，例如E-6837，BVT-74316或 PRX-07034，或那些如說明於例如W02005058858， W02007054257，W02007107373，W02007108569， W02007108742-744，W02008003703，W02008027073， W02008034815，W02008054288 中者； 動情素受體γ (ERRy激動劑）激動劑，如說明於例如 W02007131005，W02008052709 中者； σ-l受體拮抗劑，如說明於例如W02007098953， W02007098961，W02008015266，W02008055932 ’ W02008055933 中者； 蕈毒鹼3受體（M3R)拮抗劑，如說明於例如 W02007110782，W02008041184 中者； 蛙皮素受體激動劑(BRS-3激動劑），如說明於例如 W02008051404，W02008051405，W02008051406 中者； 50 201000494 甘丙素受體拮抗劑； 生長激素(例如人類生長激素或AOD-9604); 生長激素释放化合物（6-苄基氧基_ι_(2_二異丙基胺 基乙基胺基甲醯基)-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-羧酸第三丁 酯（WO01/85695)); 生長激素促泌素受體拮抗劑（葛雷林(ghreli…拮抗 劑）’例如A-778193 ’或那些如說明於W02005030734， WO2007127457，W02008008286 中者； 生長激素促泌素受體調節劑，例如JMV-2959， JMV-3002 ’ JVTV-2810 ’ JMV-2951，或那些如說明於 W02006012577(例如 YIL-781 或 YIL-870)， W02007079239 中者； TRH激動劑（參見，例如，EP 〇 462 88句； 去偶合蛋白質2或3調節劑； 來普亭（leptin)激動劑（參見，例如，李氏，丹尼爾 W.，雷辰氏’馬修C洛兹哈斯卡亞-亞里納氏’馬利 納；葛拉索氏，派翠西亞。來普亭激動劑作為治療肥胖 症之潛能方法。未來藥物(2001)，26(9)，873-881); DA激動劑（漠克利普亭（bromocriptin)，多普辛 (doprexin))； 脂肪酶/澱粉酶抑制劑（例如WO 00/40569); 二醯基丙三醇〇-醯基轉移酶(DGATs)抑制劑，例如 BAY-74-4113 ’ 或如說明於例如 US2〇〇4/〇224997， W02004094618，W0200058491，W02005044250， 51 201000494 W02005072740 > W02006004200， W02006082952， WO2006134317， JP2007131584 ， W02007137103， W02007138311 » WO2007141538， W02008011130 ， JP2005206492 ， W02006019020， W02006120125， W02007016538， W02007071966， W02007137107， W02007141502 > WO2007141545， W02008011131 ， W02005013907， W02006064189， W02006113919， W02007060140 > WO2007126957， W02007138304， W02007141517， WO2007144571， W02008039007， W02008048991 中者； 一醯基丙三醇醯基轉移酶(2-醯基丙三醇〇-醯基轉 移酶；MGAT)抑制劑，如說明於例如W02008038768中 者； 脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑，例如C75，或那些如說 明於 W02004005277，W02008006113 中者； 硬脂醯基-CoA δ9去飽和酶(SCD1)抑制劑，如說明 於例如 W02007009236 ， W02007046867 > W02007046868 W02007056846 WO2007134457 WO2007143823 W02008017161 W02008036715 W02008046226 W02007071023 WO2007136746 WO2007143824 W02008024390 W02008043087 W02007044085 W020070501124 > W02007130075 -WO2007143597 > W02008003753 > W02008029266 ，W02008044767 W02008056687 中者； 52 201000494 低血糖性/高三酸甘油脂血症性吲哚咁化合物，如說 明於 W02008039087 中者； "脂肪細胞脂肪酸-結合蛋白質aP2”抑制劑，例如 BMS-309403 ;脂聯素（adiponectin)分泌活化劑，如說明 於例如W02006082978中者；脂聯素產生促進劑，如說 明於例如 WO2007125946，W02008038712 中者； 歐新脫莫杜林(oxyntomodulin)或其類似物； 油酸基-求偶素 或甲狀腺激素受體之激動劑或部份激動劑（甲狀腺 激素受體激動劑），例如：KB-2115(艾普羅提洛美 (eprotirome))，QRX-431(索貝提洛美（sobetirome)或 DITPA，或那些如說明於 WO20058279, WO200172692， WO200194293，W02003084915，W02004018421， W02005092316，W02007003419，W02007009913， W02007039125，W02007110225，W02007110226， WO2007128492，WO2007132475，WO2007134864， W02008001959 中者 或甲狀腺激素受體β (TR-β )激動劑，例如MB-07811 或 ΜΒ-07344。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與艾波提 洛美(epotirome)及伊茲提米之組合物合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與位置“ 蛋白酶(S1P)抑制劑，例如pF_429242合併給藥。 於本發明之其他具體例中，式I化合物係與直接對 53 201000494 抗PCSK9(前蛋白質轉換酶(convertase)枯草桿菌蛋白 酶/kexin 9型）之RNAi治療劑合併給藥。 於一個具體例中’式I化合物係與〇mac〇r⑧或 LovazaTM (ω-3脂肪酸酯；二十碳五烯酸及二十二碳六 烯酸之高度濃縮的乙酯）合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與茄紅素合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與抗氧化 劑’例如OPC-14117，AGI-1067(蘇西諾布可 (succinobucol))，普羅布可(pr〇bucol)，生育醇，抗壞血 酸，β-胡蘿蔔素或硒合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與維生 素，例如維生素Β6或維生素Β12合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與超過一種上述所 提之化合物合併，例如與續酸脲及二甲雙胍，續酸脲及 阿卡波糖’雷帕里奈及二曱雙胍，胰島素及磺醯脲，胰 島素及二曱雙胍，胰島素及脫利塔唑，胰島素及洛瓦司 塔丁等合併給藥。 於另一個具體例中，式I化合物係與羰脫水 酶(carboanhydrase)2 型（2 型碳脫水酶(carbonic anhydrase 【丫卩6 2))抑制劑，例如那些如說明於\^02007065948中者 合併給藥。 於另一個具體例中，式I化合物係與托比拉酸酯 (topiramate)或其衍生物，如說明於W02008027557中者 合併給藥。 54 201000494 於又-個具體射，式〗化合物係與減拉酸醋與 芬德明（phentermine)(QnexaTM)之固態組合物合併給藥。 於又-個具體例中，< ϊ化合物係與抗敏感化合 物，例如抑制腎上腺糖皮質激素受體產生之isis_377i3工 合併給藥。 於另一個具體例中，式I化合物係與醛固酮 (aldosterone)合成酶抑制劑及腎上腺糖皮質激素受體拮 抗劑，腎上腺皮質醇合成抑制劑及/或促腎上腺皮質激素 (corticotropin)釋放因子拮抗劑，如說明於例如 EP1886695中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與RUP3受體激動 劑’如說明於例如 W02007035355，W02008005576 中 者合併給藥。 於另一個具體例中，式I化合物係與編碼失調症毛 細管擴張突變之(ATM)蛋白質激酶的基因活化劑，例如 氯查因（chloroquine)合併給藥。 於一個具體例中’式I化合物係與蛋白質激酶1 抑制劑（TPK1抑制劑）’如說明於例如W02007119463中 者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與”C-Jun N-終端激 酶”抑制劑（JNK抑制劑），如說明於例如 W02007125405，W02008028860 中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與内皮素A受體拮 抗劑’例如阿弗森坦(avosentan)(SPP-301)合併給藥。 55 201000494 於一個具體例中，式i化合物係與腎上腺糖皮質激 素受體(GR)調節劑，例如KB-3305或那些化合物如說明 於例如 W02005090336 ， W02006071609 ， WO2006135826 ’ W02007105766 中者合併給藥。 於一個具體例中，其他活性組成份為瓦倫尼克林 (varenicline)酒石酸鹽，其係α 4-β 2菸鹼乙醯基膽鹼受 體之部份激動劑。 於一個具體例中，其他活性組成份為卓達奎明 (trodusquemine)。 於一個具體例中，其他活性組成份為酵素 SIRT1 (NAD+-依賴蛋白質去乙酿g每)調節劑；該活性組成 份可’例如’為白藜蘆醇(resveratrol)於適當調配物中， 或那些化合物如W〇2007019416(例如SRT-1720)中所指 明者。 於本發明之一個具體例中’其他活性組成份為 DM-71 (含胺基甲酚甲基膽鹼之N-乙醯基_L-半胱胺酸）。 於一個具體例中，式1化合物係與抗高膽固醇血症 化合物，如說明於例如W02007107587，W02007111994 中者合併給藥。 於另一個具體例中，式I化合物係與VPAC2受體之 環狀胜肽激動劑’如說明於例如W02007101146， WO2007133828中者合併給藥。 於又一個具體例中’式I化合物係與内皮素受體激 動劑，如說明於例如w〇2007112〇69中者合併給藥。 56 201000494 於又一個具體例中’式i化合物係與Ακρ_〇2〇 (雙（乙 基麥芽糖乳糖(maltolato)酮基釩(I V))合併給藥。 於另一個具體例中，式I化合物係與組纟线-選擇性雄 性素受體調節劑（SARM) ’如說明於例如 W02007099200，WO2007137874 中者合併給藥。 於又一個具體例中，式I化合物係與AGf(先進甘 油化作用（glycation)終端產物）抑制劑，如說明於例如 JP2008024673中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，其他活性組成份為來普 亭；參見，例如，”來普亭於治療用途上之展望”，薩爾 瓦多，加維耶，古梅滋-安布羅西，加維耶；福魯貝克， 蓋馬，藥物療法之專家見解(2001)，2(10)，1615-1622。 於本發明之另一個具體例中，其他活性組成份為米 崔來普亭(metreleptin)(重組體甲硫胺基(methi〇ny 1}_來普 亭)與普林太合併。 於本發明之其他具體例中，其他活性組成份為四胜 肽 ISF-402 。 於一個具體例中，其他活性組成份為地沙非他命 (dexamphetamine)或安非他命。 於一個具體例中，其他活性組成份為啡呋胺 (fenfluramine)或地啡呋胺(dexfenfluramine)。 於另一個具體例中，其他活性組成份為希卜他胺 (sibutramine)或那些衍生物如說明於W02008034142中 者0 57 201000494 於一個具體例中，其他活性組成份為馬新朵 (mazindol)或芬德明。 於又一個具體例中，其他活性組成份為梔子甘酸 (geniposidic acid) (W02007100104)或其衍生物 (JP2008106008)° 於一個具體例中，其他活性組成份為鼻#5道阻斷 劑，例如迪替參（diltiazem)，或那些如說明於US 7,138,107 中者。 於一個具體例中，其他活性組成份為鈉-鈣離子交換 抑制劑，例如那些如於W02008028958中者。 於又一個具體例中，其他活性組成份為鈣道阻斷 劑，例如CaV3.2阻斷劑，如說明於W02008033431， W02008033447，W02008033356，W02008033460， W02008033464，W02008033465，W02008033468 中者。 於一個具體例中，其他活性組成份為”T-型鈣道”阻 斷劑，如說明於例如W02008033431中者。 於一個具體例中，其他活性組成份為KCNQ鉀道2 或3抑制劑，例如那些如說明於US2008027049， US2008027090 中者。 於一個具體例中，其他活性組成份為鉀Κν1·3離子 道抑制劑，例如那些如說明於W02008040057， W02008040058，W02008046065 中者。 於另一個具體例中，其他活性組成份為MCP-1受體 (單核細胞化學誘捕劑蛋白質-l(MCP-l))調節劑，例如那 58 201000494 些如說明於 W02008014360，W02008014381 中者。 於一個具體例中，其他活性組成份為生長激素釋放 抑制因子受體5 (SSTR5)調節劑，例如那些如說明於 W02008019967，US2008064697 中者。 於一個具體例中’其他活性組成份為生長激素釋放 抑制因子受體2 (SSTR2)調節劑，例如那些如說明於 W02008051272 中者。 於一個具體例中，其他活性組成份為紅血球生成素· 模擬胜肽其作用如紅血球生成素(Ε Ρ Ο)受體激動劑。此等 分子係說明於例如W02008042800中。 於又一個具體例中，其他活性組成份為降食慾劑/ 低血糖化合物，例如那些如說明於W02008035305， W02008035306，W02008035686 中者。 於一個具體例中’其他活性組成份為硫辛酸(lipoic acid)合成酶誘導劑，例如那些如說明於 W02008036966，W02008036967 中者。 於一個具體例中，其他活性組成份為内皮氧化氮合 成酶(eNOS)刺激劑，例如那些如說明於W02008058641 中者。 於一個具體例中，其他活性組成份為碳水化合物及/ 或脂質代謝調節劑’例如那些如說明於 W02008059023，W02008059024，W02008059025， W02008059026 中者。 於又一個具體例中，其他活性組成份為血管緊縮素 59 201000494 Π受體拮抗劑，例如那些如說明於W02008062905 t者。 於一個具體例中，其他活性組成份為神經鞘胺醇 鱗酸醋受體（SIP)激動劑，例如那些如說明於 W02008064315 中者。 於一個具體例中，式I化合物係與膨化劑，宜為不 溶性膨化劑（參見’例如，角豆/Caromax®(桑扶特η J等； 用於治療高膽固醇血症之角豆果泥製劑，進階療法(2〇〇 1 九月-十月），18(5)，230-6)。卡洛馬（Caromax)為含角豆 的產品’其係來自於努區諾伐(Nutrinova)，營養專家與 食物組成份GmbH公司，赫司脫工業區，65926法蘭克 福/梅因）。Caromax®可合併於一製劑中或將式I化合物 與Caromax®分開給藥。於此種關連中Car〇max⑧亦可以 食物產品型式例如，於烘焙產品或乾果棒(muesli bars) 中合併給藥。 應瞭解的是每-種適當之本發明化合物與一種或多 種上述化合物及任意-種或多種其他藥理上活性物質的 組合物被視為涵蓋於本發明所職予之保護内。 60 201000494

m-Μί·* JTT-501

利弗利塔唑

Κ-111

HO

〇, Ο

ΚΒΡ-101 LY-S1S674

QW-501518

61 201000494

OH

Ci*10^7

62 201000494

63 201000494

油醯基-求偶基

KCP-265 64 201000494

卓達奎明 χΗα

索拉貝隆 65 201000494

洛卡塞林氫氣化物

B1M-51077 TAK-536 66 201000494

Ci

£-6837

特索芬新

ο

ΑΒΤ-341

yK-0364 ΑΒΤ-279

塞葛里弗辛 SLV-319 67 201000494

AVE 1625 丁AK47 (拉帕吉斯塔醋酸鹽）

〇, V-〇H

CKD-50 (洛貝塔唑硫酸鹽） MB-07811

JMV-2959 JMV-30I 68 201000494

BMS-309403 PSN-119-1

LY-2463665

BM356 69 201000494

BMS-711939 BMS-687453

70 201000494

71 201000494

AMG-071

OH 索貝提洛美

OH(ir0〇 〇H 雙水楊酸

72 201000494

達西崔比

MB-07803

蘇西諾布可

T-2384

BMS-644950 亦適當者為下列用於組合物製劑之活性組成份： 於醫藥品集（R〇teListe)2007,第15章中所指明之所 73 201000494 有的抗癲癇藥； 於醫藥品集2007，第17章中所指明之所有的抗高 血壓劑； 於醫藥品集2007，第19章中所指明之所有的低滲 劑（hypotonics); 於醫藥品集2007，第20章中所指明之所有的阻凝 藥； 於醫藥品集2007，第25章中所指明之所有的動脈 硬化藥物； 於醫藥品集2007，第27章中所指明之所有的腎素 血管緊縮素系統的β受體，約道阻斷劑及抑制劑； 於醫藥品集2007,第36及37章中所指明之所有的 利尿劑及灌注-促進藥物； 於醫藥品集2007，第39章中所指明之用來治療上 癌障礙之所有的戒斷藥物/藥物； 於醫藥品集2⑻7,第55及60章中所指明之所有的 冠狀藥物及胃腸藥物； 於醫藥品集2007，第6卜66及70章中所指明之所 有的偏頭痛藥物，神經病變製劑及帕金森氏症藥物。 於一個具體例中，式I化合物係與作用於心血管系 統及血管系統之醫藥品，例如作用於血管緊縮素腎素系 統，詞拮抗劑，β -阻斷劑等之藥劑ACE抑制劑（例如銳 σ米普（ramipril))合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與抗發炎藥劑合併 74 201000494 給藥。 於一個具體例中，式1化合物係與用於癌症治療及 癌症預防上之藥劑合併給藥。 ，暸解的是本發明化合物與—種或多種上述化合物 及任意—種或多種其他藥理上活性物質之每-種適當的 組合物被視為屬於本發明所賦予的保護内。 化合物之功效係測試如下： 試管内人類鈉-依賴葡萄糖運送器2 (SGLT2，SLC5A2) 之運送活性的抑制作用 Κ 之表現裁體的還結 將人類SGLT2之Cdna藉由分子生物學之標準方法 如說明於山布魯克（Sambr〇〇k)等（分子選殖，實驗室手 冊，第一版）中者引導至PCDNA4/TO載體（英維特金公司 (Invitrogen))中。隨即之插入物的次序顯示與人類 SGLT2 鹼基次序之鹼基21至2039完全相同，其係由威爾斯等 所說明且係儲存於基因庫次序資料庫（基因庫登記號 碼.M95549)中。鹼基21至2039係相關於人類SGLT2 之完整編碼區。 2. 誘發之類SGLT2矣捐.之重組體細腧率的， ϋ. 將人類SGLT2之表現載體藉由FuGene6脂質轉染法 (lipofection)(羅氏公司（R〇che))引導至 cHO-TREx 細胞 (英維特金公司）中。為了選擇單一細胞選殖’將6〇〇微 克/毫升席歐新(Zeocin)(英維特金公司）加至細胞培養介 75 201000494 ^營養混合物！Μ辦姆公5Ί(Η_ 其添加了贈。胎牛血清(FBS哥登公司，， 毫:殺稻謝S(CN生物科技公司 毫:克/ 選殖的官能㈣經由其“㈣射桿$ ^之早一細胞 糖木㈣之提取活性來測試。將那個於^ 糖苷具有最高提取活性之細胞、竖赭土 α_ _葡糖木 ⑽-伽糊卿選擇出來用於其他實驗且進 600微克/毫升席歐新存在之下培育。 疋 乂於 3測試物·腿甲 提取上的測定 — 將 CHO-TRex-hSGLT2 細胞接種於 Cyt〇star T 閃^ 96-孔洞板（亞美山（Amersham)生物科技公司）上每孔= 含50000細胞之濃度的細胞培養介質中且予ρ立=洞 小時。重組體人類SGLT2之表現係藉著添加 升四環素再達24小時而誘發。於a_MDG提取實驗時毛 將細胞用PBS清洗且然後於37°C飢餓介質（用f〇0/U牛 血清予以補充之PBS)中挨餓達1小時。於用運送分^緩 衝液（140 mM氣化鈉，2 mm氣化鉀，1 mm氯化鎮，丨mm 氯化鈣，1〇1^111£?£3/1^’阳7.5)進一步清洗之步驟 後，將細胞於室溫於不含或含有不同濃度之測試物質下 培育達15分鐘。將測試物質從含10mm諸備溶液於一 甲亞砜(40微升/孔洞）中之運送分析缓衝液中開始對應、 地稀釋。隨即將分析藉著添加10微升/孔洞經放射桿^ 76 201000494 ，甲基tD_[U-14C]葡糖木糖普（亞美山公司）與未經標 記之甲基-α-D-葡糖木糖普（亞克羅斯公司（Acr〇s))之混 合物而起始。分析液巾之甲基_a_D，糖木糖_最終濃 度為50 μΜ。於37dC培育12〇分鐘後，反應作用係藉著 添力口 50¼升/孔洞含1〇 mM甲基_a_D_葡糖木糖苦於運送 分析緩衝液中（4。〇而令止，且於細胞中所縣之放射活 性係在微貝他(MicroBeta)閃爍微盤讀數器（沃拉克公司 (Wallac))中測定。 測試物質之半-最大抑制作用（IC5〇值)係測定如下： 1. 〇%抑制值之測定。這是不含物質之測定，於含-鈉 之運送分析緩衝液中測量。 2· 100%抑制值之測定。這是不含物質之測定 ，於不

含納之運送分析緩衝液（140 mM膽鹼氣化物，2 mM氯化鉀’ 1 mM氯化鎂，1 mM氣化鈣，10 mM HEPES/Tris，pH7.5)中測量。 3.遠等測定之百分比抑制值的計算係在不同濃度之 測試物質存在下進行。由此’然後其可測定降低 5 0%曱基-a_D-葡糖木糖苷(IC5 0值)提取之測試物質 的濃度。 文獻： 威爾斯等’（1992)美國生理學期刊，第263卷：F459-F465 試管内人類納-依賴葡萄糖運送器1 (SGLT1，SLC5A1) 之運送活性的抑制作用： 201000494 將人類SGLT1之eDNA||由分子生物學之標準方法 如說明於山布洛克等（分子選殖，實驗室手冊，第二 中者引導至pcDNA·載體(英維特金公司）中。隨即之 插入物的次賴示與人類SGLT1驗基次紅驗基u至 2005的完整特性，其係由海第吉等所說明(海第吉等， 美國國家科學院研討會1989，86，5748_5752)且係儲存 於基因庫次序資料庫（基因庫登記號碼：M24847)中。鹼 基11至2005係相關於人類SGLT1之完整編碼區。 ϋ. 、 將人類SGLT1之表現載體藉由FuGene6脂質轉染法 (羅氏公司）引導至CHO-TRex細胞（英維特金公司）中:為 了選擇單一細胞選殖，將微克/毫升之席歐新（英系隹 特金公司）加至細胞培養介質中（營養混合物F_12(漢姆 公司），（英維特金公司）’其添加了 10〇/〇胎牛血清(BD生 物科技公司），10微克/毫升殺稻瘟菌素s (CN生物科技 公司）’ 100單位/毫升青黴素，100單位/毫升鏈黴素）。 因選擇所導致之單一細胞選殖的官能性係經由其等於經 放射標記之甲基-α-D-葡糖木糖苷之提取活性來測試。將 那個於曱基-(X-D-葡糖木糖發具有最南提取活性之細胞 選殖（於下文中稱為CHO-TRex-hSGLTl)選擇出來用於 其他只驗且進一步於600微克/宅升席歐新存在之下拉 育。 3. 測試物皙於抑制甲某-tx-D-葡糖木糖苷 78 201000494 提取上的測定 將 CHO-TRex-hSGLTl 細胞接種於 Cytostar-T 閃燦 96-孔洞盤（亞美山生物科技公司）上每孔洞含5〇 〇〇〇細胞 之濃度的細胞培養介質中且予以培育達24小時。重組體 人類SGLT1之表現係藉著添加1微克/毫升四環素再達 24小時而誘發。於（χ-MDG提取實驗時，將細胞用PBS 清洗且然後於37°C飢餓介質（用10%胎牛血清予以補充 之I^BS)中挨餓達1小時。於用運送分析緩衝液（14〇 mM 氯化鈉’ 2 m]V[氣化钾，1 mM氣化鎂，1 mM氯化妈， lOmMHEPES/Tds，pH7.5)進一步清洗之步驟後，將細 胞於室溫於不含或含有不同濃度之測試物質下培育達 15分知。將測试物質從含丨〇mM儲備溶液於二甲亞观（仙 微升/孔洞）中之運送分析緩衝液中開始對應地稀釋。隨 即分析將藉由添加1〇微升/孔洞經放射標記之曱基 -a-D-[U-14C]葡糖木糖苷（亞美山公司）及未經標記之曱 基-tx-D-葡糖木糖苷（亞克羅斯公司）之混合物而起始。分 析液中葡糖木料的最終濃度為5()_。於 室溫培育30分鐘後，反應作用係藉著添加50微升/孔洞 含。10 mM甲基_a_D，葡糖木糖絲運送分析緩衝液中 (4 C)而t止’且於細胞巾所提取之放射活性係在微貝他 閃爍微盤讀數器（沃拉克公司）中測定。 測試物質之半_最大抑制作用（IC5〇值）係測定如 下： 1. 〇/°抑制值之測定。這是不含物質之測定 ，於含-鈉 79 201000494 之運送分析緩衝液中測量。 2. 1〇0%抑制值之測定。這是不含物質之測定，於不含 -鈉之運送分析緩衝液（140 mM膽鹼氯化物，2 mM 氣化鉀，1 mM氣化鎂，1 mM氯化鈣，1〇 mM HEPES/Tris，pH7.5)中測量。 3. 該等測定之百分比抑制值的計算係在不同濃度之 測試物質存在下進行。由此，然後其可測定降低 50%曱基-a-D-葡糖木糖苷（IC50值）提取之測試物 質的濃度。 生體内藥理學對SGLT2-抑制劑：於大老鼠及小老鼠 中尿液葡萄糖排出量及糖尿病相關參數之測定 動物 所有的實驗步驟係根據德國動物保護法，以及根據 國際動物福利法規及規則進行。 雌性維斯塔(Wistar)大老鼠（11週大小，重量160至 180克）及雌性CD1小老鼠（8週大小，重量22至25克) 係得自德國舒滋費德市查爾斯河之市售飼養者。於剛抵 達之第一週，讓動物從運送中恢復過來。每籠（馬克洛隆 (makrolon)第4型）中收容2隻大老鼠及8隻小老鼠並於 23°C及12:〇〇小時：12:00小時亮暗循環(於〇6:〇〇開燈) 之經環境控制的小室中且自由取得食物（史尼夫標準實 驗室食品（Ssniff standard lab chow))及水。於收集尿液 時’將動物轉移至具有自由取食及水之代謝籠中達24 小時。尿液樣品係自施用化合物之時間點（t = 〇小時）至 80 201000494 二::刀期效應)及由6…時(末期效應卿^ itri、個別地收容於代謝籠中，而每籠放置二隻小老 =收木尿液。於各個劑量及控制組時係使用4至8隻 動物。 物之 y 借 將各個化合物溶解於含5%索露妥（solutol)及 0.5% 1(f⑽)之水中。從該騎口服給藥，於大老鼠之情 p為5科/公斤’且則、老鼠之情科為2q毫升/公 斤。 劑量依賴之 ，化合物以3，10及30毫克/公斤之劑量口服給藥。 測里尿液體積(Uvol)及尿液葡萄糖濃度，其係使用公 式：UGE=尿液葡萄糖濃度xUv〇lx(ls〇/i_計算出來 以測定，液葡萄糖排出量(UGE)。UGE之劑量二應曲 線’係藉由回歸分析計算出來，以克葡萄糖/公斤Μ小 時表示。ID50(毫克/公斤）值係根據未經處理之健康動物 之最大腎«雜過濾(RGF)之5 G%㈣相從相關 線性計I出來。RGF係制公式RGF =咖χ血液葡 萄糖濃度而測定，其中GFR (腎小球過濾速度 CCrea 尿/ CCrea 血清。 〜” vol x 分析方法及化學品 血液及尿液葡萄糖係使用市售可得之套組於 司912 f (Gluco-quant®葡萄糖/HK套組，遮Λ、' 立公 、隹八么司，彳吾 國）上經酵素處理而測定。血清及尿中之肌酸酐係—: * ㈢由德 81 201000494 國曼哈姆市(Mannheim)羅氏診斷公司（Roche Diagnostics GmbH)之克里帕斯(Crea plus)予以分析。尿液之電解質 (Na+，K+，P042-，Cl-，Ca2+)係用火焰光度儀 EFOX 5053(艾本朵夫公司（Eppendorf))予以測定。 表1 測試物質（μΜ)之IC50值 [曱基-α-D-葡糖木糖苷提取之試管内試驗] 實例號碼 IC5〇 SGLT 2 ΓμΜΙ IC5〇 SGLT 1 [μΜ] 1 0.012 7.4 2 0.018 3.5 3 0.008 0.89 4 0.153 未檢出 5 0.005 表檢出 6 0.012 0.53 7 0.015 未檢出 表2顯示所製備的式I化合物 實例 Rb，Rc HRa R1， R2 R3 Cycl IC5〇 SGLT2 [nMl 1 Η F，F Cl 4-Et-苯基 12 2 Η F,F Cl 4-OEt-苯基 18 3 Η H,F Cl 4-Et-苯基 8 4 Η H,F H 4-Et-苯基 153 5 Η H,F H 4-OCH3-苯基 5 6 Η H,F Cl 5-Et-a塞吩-2 12 7 Η H,F Cl 2-苯並噻吩 15 8 COOEt H,F F 4-OCH3-苯基 — 9 Η H,F F 4-OCH3-苯基 32 10 COOEt F，F F 4-OCH3-苯基 — 11 Η F,F F 4-OCH3-苯基 54 82 201000494 12 COOEt H,F och3 4-OCH3-苯基 -- 13 Η H,F 〇ch3 4-OCH3-苯基 31 14 COOEt F，F och3 4-OCH3-苯基 -- 15 Η F,F och3 4-OCH3-苯基 80 16 COOEt H,F Cl 4-OEt-苯基 17 Η H,F Cl 4-OEt-苯基 10 18 COOEt F，F Cl 4-OEt-苯基 897 19 Rb COOEt F,F Cl 4-OEt-苯基 165 20 COOEt H,F Cl 4-OCH3-苯基 1060 21 COOEt F,F Cl 4-OCH3-苯基 — 22 H F,F Cl 4-OCH3-苯基 9 23 Rb COOEt F,F Cl 4-OCH3-苯基 -- 24 COOEt H,F Cl 4-OCF3-苯基 -- 25 H H,F Cl 4-OCF3-苯基 41 26 COOEt F,F Cl 4-OCF3-苯基 -- 27 H F，F Cl 4-OCF3-苯基 199 28 COOEt F，F Cl 5-OCH3-吡啶-3 -- 29 H F，F Cl 5-OCH3-吡啶-3 295 30 H F,F Cl 4-OH-苯基 15 31 H F,F Cl 4-(0-異丙基)-苯基 42 32 H F，F Cl 4-(0-CH2-環丙基）- 苯基 46 33 H F,F ch3 4-OH-苯基 38 34 H F，F ch3 4-OCH3-苯基 27 35 COOEt H,F Cl 3-OCH3-吡啶-2 -- 36 H H,F Cl 3-OCH3-alt17定-2 304 37 COOEt F，F Cl 4-OCH3-吡啶-2 -- 38 H F,F Cl 4-OCH3-^ σ定-2 393 39 COOEt H,F ocf3 4-OCH3-苯基 -- 40 H H,F ocf3 4-OCH3-苯基 412 83 201000494 41 COOEt F，F ocf3 4-OCH3-苯基 -- 42 Η F,F ocf3 4-OCH3-苯基 982 43 COOEt H,F Cl 4-C1-苯基 -- 44 Η H,F Cl 4-C1-苯基 24 45 COOEt F,F Cl 4-α-苯基 -- 46 Η F,F Cl 4-C1-苯基 75 47 COOEt H，F cf3 4-OCH3-苯基 -- 48 Η H，F cf3 4-OCH3-苯基 74 49 COOEt F，F cf3 4-OCH3-苯基 -- 50 Η F，F cf3 4-OCH3-苯基 154 51 COOEt H,F cf3 4-Et-苯基 -- 52 Η H，F cf3 4-Et-苯基 107 53 COOEt F，F cf3 4-Et-苯基 -- 54 Η F,F cf3 4-Et-苯基 257 55 COOEt H,F Br 4-OCH3-苯基 -- 56 Η H，F Br 4-OCH3-苯基 9.4 57 COOEt H,F ch3 4-OCH3-苯基 -- 58 Η F,F ch3 4-OCH3-苯基 7.9 59 COOEt F，F ch3 4-OCH3-苯基 -- 60 COOEt H,F ch3 4-Et-苯基 -- 61 Η H,F ch3 4-Et-苯基 10 62 COOEt F，F ch3 4-Et-苯基 -- 63 Η F,F ch3 4-Et-苯基 64 Η H,F 環丙基 4-OCH3-苯基 65 Η H,F 環丙基 4-Et-苯基 66 Η H,F CH2-環 丙基 4-OCH3-苯基 67 Η H,F CH2-環 丙基 4-Et-苯基 於下舉出之實例係用來闡明本發明，但非加以限制。 本發明進一步係提供製備通式I化合物的方法。通 84 201000494 式i化合物亦可藉由本身已知之化學方法來製備，如上 述先前技藝中所說明者。 實例之製備係詳細說明於下文中。 【實施方式】 實驗部份： 實例1(化合物7)

化合物2之合成法

85 2 201000494 將3.2克(8.1毫莫耳)c_糖普} (BMs專利案仍 /Oil· A1)溶解於8〇毫升二曱基曱醯胺及3〇毫升 二曱氧基苯曱駿中。於添加15克Ts〇H後，將反應溶 液於室溫靜置達2G小時。然後將反應溶液倒至含1〇〇 毫升水及150毫升醋酸乙§旨之混合物巾。將有機相用

NaCl水溶祕清洗二次，經由少許㈣⑽且濃縮。將 殘質藉由色層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烷=1/2至 2/1)予以分離。此獲得2.75克(7〇%產量）呈無色固體之化 合物2。 C28H29C1〇5(480.99)，MS(ESI+) 481.30 (M + H+) 〇 化合物3之合成法

3 將3.2克(8.1毫莫耳)亞爷基衍生物2溶解於％ 4奸枝射。於添加3克含氣化納 (55%)於石臘油中之後，將反應溶液於室溫授掉達2小 時。將過量之試_甲醇小心地破壞。織將反應溶液 倒至含100毫升水及150毫升醋酸乙醋之混合物中。 =用二=】清洗二次，經由少娜過遽 且浪縮。_錯由色層分離法於矽膠上(醋酸乙酿/正 庚炫=1/6至m)予以分離。此獲得2 5克(59%產量）來 自醋酸乙酯/正庚烷呈無色結晶之化合物3。 86 201000494 C42H41C105(661.25)，MS(ESI+) 661.44 (Μ + H+)。 化合物4之合成法

4 將2.9克(4.4毫莫耳)化合物3溶解於45毫升二氯甲 烷及14毫升三乙基矽烷中。於添加7毫升三氟化硼醚化 物後，將反應溶液於室溫靜置達1小時。然後將反應溶 液倒至含100毫升水及150毫升醋酸乙酯之混合物中。 將有機相用NaCl水溶液再清洗一次，經由少許矽膠過 濾且濃縮。將殘質藉由色層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/ 正庚烷=1M至1/1)予以分離。此獲得丨.75克(60%產量） 呈無色固體之化合物4。 C42H43C105(663.26) > MS(ESI+) 680.48 (Μ + NH4+) ° 化合物5之合成法

將1.75克(4.4毫莫耳)化合物4溶解於25毫升15% 迪斯-馬汀(Dess-Martin)/二氯曱烷溶液（艾爾德克公司） 87 201000494 中：於至溫3小時後，將反應溶液倒至含％毫升飽和碳 酸氫鈉水溶液及5G毫升酸乙自旨之混合物中。將有機相 用石瓜代硫酸鹽溶液再清洗—次朗NaC1水溶液清洗一 次’經由少許鄉賴且濃縮。將殘質藉由色層分離法 於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烷=1/4至1/1：)予以分離。此獲 得1.56克(90%產量）呈無色固體之化合物5。 C42H41C105(661.25) » MS(ESI+) 678.27 (Μ + NH4+) ° 化合物6之合成法

6 將1.56克(2.4毫莫耳)化合物5溶解於20毫升二氣 甲烷及2毫升BAST中。於室溫20小時後，將反應溶液 倒至含50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液及50毫升醋酸乙酯 之混合物中。將有機相用NaCl水溶液再清洗一次，經 由少許矽膠過濾且濃縮。將殘質藉由色層分離法於矽膠 上（醋酸乙酯/正庚烷=1/4至1/1)予以分離。此獲得1.49 克(93%產量）呈無色固體之化合物6。 C42H41C1F204(683.24)，MS(ESI+) 700.45 (M + NH4+)。 化合物8之合成法 88 201000494 C42H41C1F204(683.24) > MS(ESI+) 700.45 (M + NH4+)。 化合物8之合成法

8 將1.49克(2.2毫莫耳)化合物6溶解於20毫升硫代 乙醇及10毫升三氟化侧醚化物中。於室溫5小時後，將 反應溶液小心的倒至含50毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，5〇 毫升10%硫代硫酸鹽溶液及50毫升醋酸乙酯之混合物 中。將有機相用50毫升醋酸乙酯再萃取一次且將合併的 有機相濃縮。為了過醯化作用，將產生的粗產物與2〇 毫升吡啶及20毫升醋酸酐混拌且保持於6〇QC達】小 日寸。然後將混合物用100毫升曱苯濃縮二次。將殘質藉 由色層分離法於石夕膠上（醋酸乙g旨/正庚燒=1/2至1 /2)予 以分離。此獲得570毫克(於2個階段中產量49%)來自 正庚烷含少許醋酸乙酯呈無色結晶之化合物8。 C27H29C1F207(538.98) » MS(ESI+) 556.30 (Μ + NH4十）。 化合物7之合成法（實例1)

89 201000494 7(實例1) 一发將520 $克(〇.96毫莫耳)過驢基化合物8於3毫升 一氯甲烧及20毫升曱醇中提取且用1.5毫升1Μ NaOMe/MeOH予以混拌。於丨小時後，將混合物用3毫 升0.5M f酵的HC1予以中和且濃縮，並將殘質藉由色 層为離法於矽膠上（二氣曱烷/甲醇/濃氨，3〇/5/1)予以分 離。此獲得390毫克(98%產量）呈無色固體之c-糖苷7 (實例1)。 C21H23C1F204(412.86) » MS(ESI+) 430.24 (Μ + NH4+)。 實例2 (化合物15)

15(實例2)，於3階段61°/。產量 90 201000494 2003/0114390 A1)經由如實例1之製法中所顯示之相同 的反應程序開始進行，得到320毫克呈無色固體之二氟 -C-糖苷15 (實例2)。 C21H23C1F205(428.86)，MS(ESI+) 446.22 (M + NH4+)。 實例3 (化合物28)

化合物17之合成法

91 17 201000494 將20克（111亳箪ι、、丄… 烧及90毫升赠中乳糖懸浮於⑽毫升二氯甲 分鐘内添加90亳相^加1克DMAP絲後於 中，將反應紐回暖^ 至該料液中。於該過程 rLn^m^ 5 c且於懸洋液（紕錠氯化物 1 3 甘^ 地獲得幾乎澄清的溶液。為了完 t H 騰達3小時。將反應溶液用 水性虱亂酸>月洗二次且用NaC1水溶液清洗一次，經 由少許卿過濾且濃縮。將殘質溶解於少許醋酸乙醋中 且然後用正庚料精釋直到達到溶解極限。此獲得 20.3克(35.4%產量）結晶餘份i且，於漠縮後從母液中， 再得到2.4克(4.1%產量）結晶餾份2。此外，得到54克 母液。由此’藉著與5 0 〇毫升作為溶劑之二氯甲烷及i 〇 〇 毫升二乙胺，50毫升特戊醯氯及5克DMAP進行反應， 可於室溫20小時後再獲得4.6克（8.〇〇/。產量；)結晶化合物 17 (總產莖47.5%)。TLC :醋酸乙g旨/正庚烧1/3，17之 Rf = 0.4，18 之 Rf = 0,3 且 19 之 Rf = 0.5。 C26H44O10(516.64)，17 之]VIS(ESI+)，534.33 (M + NH4+)。 化合物20之合成法

92 201000494 將5〇克(96.8毫莫耳)化合物1<7溶解於伽毫升二 氯曱烧中。用水浴冷卻，逐滴添加1〇〇毫升观 B A S T/THF溶液（艾爾德克公司）且將混合物於室溫靜置 達2小時。將反應溶液小心地倒在冰_水上。將有機相用 NaCl水溶液再清洗一次，經由少許矽膠過濾且濃縮。此 獲得49克如粗產物之化合物2〇。 C26H43F09(518.63)，MS(ESI+) 536.32 (M+ NH4+)。 化合物21之合成法

將49克粗產物20溶解於250毫升二氯曱烷及250 毫升含於冰醋酸中之33%HBr且於室溫靜置達1小時。 然後將反應溶液倒在冰-水上且將有機相用NaCl水溶液 再清洗二次，經由少許矽膠過濾且濃縮。將殘質溶解於 100毫升中且於冰浴中結晶。將沉澱物用空吸法過濾出 來且用少許冷正庚烷清洗。此獲得20克結晶化合物21 及34克母液(80%含量之21)。 C21H34BrFO7(497.40) » MS(ESI+) 514.18 (Μ + NH4+)。 化合物22之合成法

93 201000494 將16克(32.2亳莫耳)溴化物21溶解於5〇毫升二氣 曱烧及110宅升二甲基甲酿胺中，且於添加1G克心甲 基苯硫酚及20克碳酸鉀後，於室溫攪拌達2小時。然後 將反應溶液倒在水上且將有機相用NaC1水溶液再清洗 二次，經由少許矽膠過濾且濃縮。此獲得25克粗產物 化合物23之合成法

將25克粗產物22於50毫升曱醇中提取且與15毫 升5.6M NaOMe/MeOH(福祿卡公司（Fluka))混拌。於回流 中沸騰達12小時後，將混合物用2M甲醇的HC1予以中 和且濃縮’且將殘質用醋酸乙酯懸浮。將固體用空吸法 過濾出來且將濾出物濃縮。將產生的殘質（18克）藉由色 層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烷=1 /1至1/0)予以分 離。此獲得6.7克(於2個階段中產量72%)呈無色固體之 化合物23。

Ci3H17F〇4S(288.34) ’ MS(ESI+) 306.26 (M + NH4+)。 化合物24之合成法

94 24 201000494 將6.1克(21毫莫耳)化合物23溶解於6〇毫升二甲 基甲酿胺及12毫升午基溴中。於逐份添加5.2克於石躐 油中之氫化鈉（55%)之後，將反應溶液於室溫攪拌達2 小時。將過量的試劑小心地用曱醇破壞。然後將反應溶 液倒至含100毫升水及150毫升醋酸乙酯之混合物中。 將有機相用NaCl水溶液再清洗二次’經由少許碎膠過 慮且濃縮。將殘質藉由色層分離法於石夕膠上（醋酸乙酉旨/ 正庚烷=1/6至1/2)予以分離。此獲得9克(77%產量）來自 醋酸乙酯/正庚烷呈無色結晶之化合物24。 C34H35F04S(558.72) ’ MS(ESI+) 576.34 (M + NH4+)。 化合物25之合成法

將9.0克（16.1毫莫耳)化合物24溶解於15〇毫升技 術、、及丙_中且與4 4克N-、;臭號珀酸亞胺混拌。將反廡溶 液於至溫攪拌達2小時且然後將丙酮於旋轉蒸發器上蒸 =來將殘f用含励毫升水及15G毫升醋酸乙心 匕了物卞取。將有機相用NaCl水溶液再清洗—次，經 由乂 "午梦膠過濾且濃縮。將殘質藉由色層分離法於石夕膠 ^(醋酸乙_/正庚烧=1/4至2/1)予以分離。此獲得“ 克（82%產量）呈無色固體之化合物25及1.2克再回收之 反應劑24。 收之 95 201000494 C27H29F05(452.53) > MS(ESI+) 470.37 (M + NH4+)。 化合物26之合成法

將6.0克（13.3毫莫耳)化合物25溶解於60毫升二曱 亞石風及40毫升醋酸酐中且於室溫靜置過夜。然後將反應 溶液用含100毫升水及150毫升醋酸乙酯之混合物萃 取。將有機相用NaCl水溶液再清洗二次，經由少許矽 膠過濾且濃縮（用曱苯予以蒸發二次）。將殘質藉由色層 分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烷==1/4至1/2)予以分 離。此獲得5.3克（89%產量）呈無色油之化合物26，其於 冷凍櫃中結晶（-25°C)。 C27H27FO5(450.51)，MS(ESI+) 451.28 (Μ + H+)。 化合物28之合成法

28 將6.0克(20毫莫耳)化合物27 (BMS專利案US 2003/0114390 A1)溶解於1〇〇毫升無水四氫吱喃中且於氬 96 201000494 氣中冷卻至-78°C。將8毫升2.6M正-BuLi/甲苯溶液（艾 爾德克公司）逐滴加至該溶液。於1〇分鐘後，將5 2克 (11.5毫莫耳）内酯26 ’溶解於3〇毫升無水四氫呋喃中， 之溶液逐滴加至反應溶液中，將其於_78。〇攪拌達3〇分 鐘。然後將反應溶液倒至含1〇〇毫升1〇%氯化銨水溶液 及1〇〇耄升醋酸乙酯之混合物中。將有機相用NaC1水 溶液再清洗一次’經由少許矽膠過濾且濃縮。此獲得丨i .2 克粗產物’將其溶解於15〇毫升乙腈及20毫升三乙基矽 烧中，且然後於氬氣中冷卻至_4〇〇c。於添加1〇毫升三 氟化删喊化物後，將混合物於_4〇。匚撥拌達3〇分鐘且然 後將反應溶液加至含100毫升水及15〇毫升醋酸乙酯之 混合物中。將有機相用NaC1水溶液再清洗一次，經由 少許矽膠過濾且濃縮。將殘質藉由色層分離法於矽膠上 (醋酸乙酯/正庚烷=1/6至1/3)予以分離。此獲得5克 (65%產量）呈無色油之化合物28。 C41H40ClFO5(665.25) > MS(ESI+) 682.39 (Μ + NH4 + )。 化合物29之合成法(實例$

29 使用5.0克(7.5毫莫耳)過节基化合物28，經由如實 97 201000494 例1中所說明之相同的去保護純化程序，而得到1.47克 (於3個階段中產量50%)呈無色固體之經氟化的C-糖苷 29 (實例3)。 C21H24C1F04(394.87)，MS(ESI+) 412.24 (Μ + NH4+) 〇 實例4 (化合物33)

化合物31之合成法

將600毫克(2.2毫莫耳)化合物30 (BMS專利案US 2003/0114390 A1)溶解於10毫升無水四氫呋喃中且於氬 氣中冷卻至-78°C。將1.2毫升2·6Μ正-BuLi/曱苯溶液 (艾爾德克公司）逐滴加至此溶液中。於1〇分鐘後，將1·〇 克(2.2毫莫耳）内酯26,溶解於5毫升無水四氫呋喃中， 之溶液逐滴加至反應溶液中，將其於-78°C攪拌達30分 鐘。然後將反應溶液倒至含20毫升10%氯化銨水溶液 98 201000494 π主^乙酯之混合物中。將有機相用NaC1水溶 T厗：:隹、、/人’經由少許矽膠過濾且濃縮。將殘質藉由 八二二石夕勝上僧酸乙酿/正庚烧=1/4至1/3)予以 二：人侍12克(85%產量)呈無色油之非對映立體異 稱〉tti δ 物 31。 C42H43F〇5(646.81) , MS(ESI+) 664.14 (Μ + NH4+) ° 化合物32之合成法

32 將1.2克（1.85毫莫耳)化合物31溶解於15毫升乙腈 及。1.5毫升三乙基料中，且然後於氬氣中冷卻至 _歡。於添加M毫升三氟化_化物後，將混合物於 -40°C攪拌達3〇分鐘且然後將反應溶液加至含2〇毫升 ^及20毫升醋酸乙酯之混合物中。將有機相用Naci水 溶液再清洗-次，經由少許㈣過濾且濃縮。將殘質藉 由色層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烷==1/6至1/3)予 以分離。此獲得800毫克(68%產量）呈無色油之化合物 32。 C42H43F〇4(630.81)，MS(ESI+) 648 29 (M NH4+) 〇 99 201000494 化合物33之合成法（實例.4)

33 將800毫克（1.2毫莫耳)化合物32溶解於30毫升二 氣曱烷及15毫升0.5MHC1/曱醇中，且然後於氫氣壓下 (6巴）用200毫克10%趣在活性炭上予以氫化達2小時。 將反應溶液經由少許矽膠過濾出來，用曱醇清洗且濃 縮。將殘質藉由色層分離法於矽膠上（二氣曱炫/曱醇/濃 氨，30/5/1)予以分離。此獲得260毫克(57%產量）呈無色 固體之C-糖苷33(實例4)。 C21H25FO4(360.43)，MS(ESI+) 378.23 (Μ ΝΗ4+)。 實例5 (化合物37)

Br-

u

TES/BFsx〇e：^ f

9nO 3β η

從溴化物34(BMS專利案US 2003/0114390 Al)及内 酯26開始進行’經由如實例4之製備中所顯示之相同的 100 201000494 反應程序’而得到呈無色固體之氟-C-糖苷37 (實例5)。 C20H23FO5(362.40)，MS(ESI+) 380.2 (Μ + NH4+)。 實例6 (化合物42)

Ac2〇/ntb^ NaOMe / MeOH

化合物39之合成法

將30克（118毫莫耳)化合物38 (BMS專利案w〇 2004063209)及13.4毫升⑴8毫莫耳)2_乙基嗔汾（艾爾德 克公司）溶解於50毫升二氯曱烷中且於氬氣中冷卻至 -5 C。將15.7克（118毫莫耳）三氯化鋁逐份加至該溶液 中使彳于反應溫度不超過5〇c。將反應溶液於尸匚再攪拌 達1小時且然後倒在冰塊與200毫升醋酸乙酯之混合物 中。將有機相用NaCl水溶液再清洗一次，經由少許石夕 101 201000494 膠過濾且濃縮。將殘質藉由色層分離法於矽膠上(醋酸乙 酯/正庚烷=0/1至1/6)予以分離。此獲得1〇·7克(27%產 量）呈無色油之二苯基酮衍生物39。 C13H10BrClOS(329.65)，MS(ESI+) 330.22 (Μ + H+)。 化合物40之合成法

40 將10.7克(32.5宅莫耳)化合物39溶解於2〇毫升乙 腈’ 10毫升二氯甲烧及12毫升三乙基魏中且然後於 氬氣中冷卻至10。〇於添加6毫升三氟化價化物後， 將混合物回暖至室溫且然後於室溫靜置過夜。然後將反 應溶液添加至含30毫升水及5〇毫升醋 中。將有機相$ NaC1 *溶液再清洗 == 膠過遽且濃縮。將殘質I!由色層分 ’㈣^ 〇 錄庚㈣/1线如㈣ 呈無色油之化合物40。 .3克（52/〇產里） C13H12BrClS (315.66)，MS(ESI+) ^ + 化合物42之合成法(實例6) ·21(Μ + Η )〇

42(實例6) 102 201000494 由1.4克(4.4毫莫耳）溴化物40及内酯26開始進 行，經由如實例4之製備中所顯示之相同的反應程序， 而得到220毫克呈無色固體之氟-C-噻吩-糖苷42 (實例 6)。C19H22C1F04S(400.90)，MS(ESI+)418.22(M + NH4+)。 實例7 (化合物45)

化合物45之合成法 從溴化物43(專利案WO 2008013321)及内酯26開 始進行，經由如實例4之製備中所顯示之相同的反應程 序，而得到呈無色固體之氟-C-糖苷45 (實例7)。 C21H20ClFO4S(422.91)，MS(ESI+) 440.16 (M + NH4+)。 實例8 (化合物46)

46(實例8) 化合物47之合成法 103 201000494

將12.9克(69.0毫莫耳)4_溴苯曱醚溶解於13〇亳升 無水四氫呋喃（THF)中且於氬氣壓下用丙酮/乾冰之混合

搭於70冑彳THF中之溶液逐滴加至反應溶液中，將其 於_78〇C攪拌達1小時。將溶液倒至含200毫升1〇%氯 =錢1液及200毫升醋酸乙酯中。將有機相用NaC1水 溶液清洗一次，經由少許矽膠過濾且濃縮。此獲得2〇 克王热色油之粗產物47。 化合物48之合成法

將20克粗產物47溶解於200毫升乙腈，2〇〇毫升二氯 甲烷及30毫升三乙基矽烷中且於氬氣壓下用丙酮/乾冰 之混合物冷卻至-40°C。於添加16毫升三氟化硼醚化物 後，將反應溶液於-40〇C攪拌達20分鐘。然後將反應溶液 倒至含2 00耄升飽和氯化鈉溶液及2 〇 〇毫升醋酸乙酯之混 合物中。將有機相用NaC1水溶液再清洗一次，經由少許 104 201000494 矽膠過濾且濃縮。將殘質藉由色層分離法於矽膠上（醋酸 乙酯/正庚烷=1/6至1/4)予以分離。此獲得9.3克(於3個階 段中產量64%)呈無色油之產物48。

化合物50之合成法

105 201000494 將100克(420毫莫耳）異丙基-p-D_半乳糖木糖苷 (galactopyranosi(}e)49懸浮於1升二氯甲烷中，且於添加 1〇〇毫升苯甲醛二曱基縮醛及丨克對-甲苯磺酸後，於室 溫攪拌達2小時。於約2小時後，反應物已溶解而得到 澄清的溶液。於添加5毫升三乙胺後，將有機相經由約 150毫升矽膠過濾且用5〇〇毫升醋酸乙酯清洗。將約7⑻ 毫升溶劑於旋轉蒸發器上移除。產物係於—小時内由該 溶液中結晶出來。將產物用空吸法過濾出來且用醋酸乙 酯/正庚烷=1/3清洗。進—步將母液濃縮而獲得具有純度 稍低的第二份結晶餾份。得到Π2克亞苄基衍生物5〇 之結晶餾份1及20克之結晶餾份2 (總產量96%)。 化合物51之合成法

將60克（184亳莫耳）半乳糖衍生物5〇溶解於！： DMSO及％毫料基射。將料π克氫氧化卸粉^ 份加至混合物中，於該過程中反應溶液保持於3〇^4( 之間。反應溫度低於3〇χ及高於4〇〇c時得到較差# 1。於添加全部數量之鹼後，將混合物於室溫再與 一小時。將錢倒至1升水及1升醋酸乙自旨/正庚垸π . 將=相用Nacl水溶液再清洗二次，經由石夕勝 /慮’用醋酸乙s旨/正庚垸(1 : 1}清洗且濃縮。此獲得} 克被稍微污染之結晶潑份51。 106 201000494 化合物52之合成法

將94.3克半乳糖衍生物51溶解於υ升丙酮及1〇〇毫 升水中。於添加31.5克溴璩珀驢亞胺(NbS)後，將混合 物於室溫攪拌達15分鐘。將約600毫升丙酮於旋轉蒸發器 上蒸顧出來。將剩餘的溶液倒至1升水及1升醋酸乙酯 中。將有機相用NaCl水溶液再清洗二次，經由矽膠過 濾，用醋酸乙酯/正庚烷（1 : 1)清洗且濃縮直到結晶作用 開始。此獲得69.2克結晶產物52 (於2個階段中產量84%)。 化合物53之合成法

醇53係類似於文獻方法（贺維提卡化學公司 (Helvetica Chimica Acta)-第 89 卷(2006) 648 頁，化合 物17)氧化成内酯53 (96%產量）。 化合物54之合成法

107 201000494 將3.3克（11.2毫莫耳)溴化物48溶解於60毫升無水 四鼠吱α南中（THF)且於氬氣壓下用丙酮/乾冰之混合物冷 部至-78。〇於添加5毫升含2.6莫耳正-丁基經於甲苯（13 耄莫耳)之溶液中後，將反應溶液K_78〇c攪拌達2〇分 在里。然後將含5.0克（11.2毫莫耳）内酯53於15毫升THF 中之溶液逐滴加至反應溶液中，將其於_78〇c攪拌達一 小8寸。將溶液倒在50毫升1〇%氯化錢溶液及5〇毫升醋 酸乙酯上。將有機相用NaC1水溶液再清洗一次，經由 少許矽膠過濾且濃縮。得到9克呈無色油之粗產物54。 化合物55之合成法

將9克粗產物54溶解於6〇毫升乙腈，6〇毫升二氯 曱垸及10毫升三乙基魏中且於氬氣壓下用丙闕/乾冰 ^混合物冷卻至·4^。於添加5毫升三氟化《化物 後，將反應溶液於-4〇。(：麟達2〇分鐘。然後將反應溶 液倒至含毫升餘和氯化納溶液及刚毫升醋酸⑽ 之混合物巾。將有機仙NaC1水溶液清洗—次， 少許石夕膠過滤且濃縮。將殘質藉由色層分離法 = (醋酸乙醋/正庚㈣/3至2/1)予以分離。此獲得2 3個階段中產量39%)呈無色固體之產物％。 ； C41H39F06(646.76)，MS(ESI+) 647.30 (M + H+ 108 201000494 化合％ 56之合成法

56 將 2.8 $ r 毫升甲醇中且糖苷 溶解於10毫升二氯甲烷及30 蒸發哭^力且，於添加如0毫克對甲苯磺酸後，於旋轉 :二3至崎1小時(將二氯甲烧蒸顧出來)。 〜乙胺後，將溶劑蒸餾出來。將殘質藉由 八雜刀^於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烷=1Λ至1/0)予以 此焱得2.0克(83%產量）呈無色固體之產物56。 化合物S7之合成法

將2.03克二醇56溶解於30毫升膠吡啶中且，於添加2 毫升氣甲酸乙酯中，於室溫攪拌達20小時。然後將反應 溶液倒至含50毫升2N HC1水溶液及50毫升醋酸乙酯之 混合物中。將有機相用5〇毫升2NHC1水溶液再清洗一次 且用NaCl水溶液清洗一次，經由少許石夕膠過液且:曲 109 201000494 將=藉由色層分離法於石夕膠上(醋酸乙§旨/正庚卜1/2 (M + H+) 〇 C37H39F〇8(630.72)，MS(ESI+)63133 化合物58之合成法

將9_克(1·4毫莫耳）半乳糖财物57 升二氣曱以。當用水浴冷料，逐滴加入H 50%BAST/THF溶液（艾爾德克公司）且 =升 靜置達！小時。將反應溶液小心倒在冰·水上=至溫 用NaCl水溶液再清洗一次’經由少許矽膠過相 將殘質藉由色層分離法於石夕膠上(醋酸乙心： 至m)予以分離。此獲得_克(75%產量）呈無^ = 之氟葡萄糖衍生物58。 匕U組 C37H38F〇7(632.71) , MS(ESI+) 650.32 (Μ + NH 實例8(化合物46) 4

110 46 46201000494 將600宅克化合物58溶解於2〇毫升二氣甲烧中 ^，於添加120毫克披鈀活性炭（1〇% pd)後，於6巴氫 下於室溫予以氫化達2小時。然後將反應溶液經由 v =矽膠過濾，用醋酸乙酯清洗且濃縮。將殘質藉由色 層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烷=1/2至1/1)予以分 此獲得244毫克(57%產量）呈無色固體之碳酸鹽46 (1 例 8)。c23H26F07(452.46)，MS(ESI+) 453.13 (M + Η )。 實例9 (化合物59)

59 將122毫克(0.27毫莫耳)化合物46於20毫升曱醇 中提取且用1亳升lMNaOMe/MeOH混拌。於1小時後， 將混合物用2毫升〇.5M曱醇之HC1予以中和且濃縮， 且將殘質藉由色層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烷 =1/1至1/0)予以分離。此獲得90毫克(88%產量）呈無色 固體之產物59(實例9)。 C2〇H22F2〇5(38〇.39)，MS(ESI+) 403.13 (M + Na+)。 實例10 (化合物60) 111 201000494

化合物61之合成法

將1.0克（1.6毫莫耳)碳酸鹽57溶解於18毫升15% 迪斯-馬汀/二氯曱烷溶液（艾爾德克公司）中。於室溫下 38小時後，將反應溶液倒至含50毫升飽和碳酸氫鈉水 溶液及50毫升醋酸乙酯之混合物中。將有機相用硫代硫 酸鹽溶液再清洗一次且用NaCl水溶液清洗一次，經由 少許矽膠過濾且濃縮。此獲得1.2克呈無色油之粗產物 61 ° 化合物62之合成法

112 62 62201000494 ，、將1.2克酮61溶解於12毫升二氯甲烷中。當用水 泠冷部時，將3·6毫升5〇%BAST/THF溶液（艾爾德克公 =)逐滴加入且將混合物於室溫靜置達4〇小時。將反應 洛液小心的倒至冰_水中。將有機相用NaC1水溶液再清 洗^ -欠，經由少許矽膠過濾且濃縮。將殘質藉由色層分 離法於;ε夕膠上（醋酸乙醋/正庚烧=I%至"a)予以分離。 此，，740毫克(於2個階段中產量74%)呈無色固體之 一氟葡萄糖衍生物62。 C37H37F3〇7(650.70) ’ MS(ESI+) 668.29 (M + NH4+)。 化合物60之合成法(實例 一"將740耄克（1.14毫莫耳)化合物62溶解於加毫升 二氯曱院中’且於添加15G毫克彼絲性炭（跳 後’於6巴氫壓力下於室溫予以氫化達2小時。缺後將 反應溶液經由少許矽膠過濾，用醋酸乙酯清洗且濃縮: 將殘質藉由色層分離法於;^膠上（醋酸乙§旨/正庚nn 至1/1)予以分離。此獲得275毫克(51%產量）呈益^ 之碳酸鹽60(實例1〇)。 …巴U體 實例11 (化合物63)

113 63 201000494 將240毫克(0.51毫莫耳)化合物60於20毫升甲醇 中提取且用2毫升1M NaOMe/MeOH混拌。於一小時 後，將混合物用4毫升0.5M曱醇的HC1予以中和且濃 縮，且將殘質藉由色層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚 烷= 1/1至1/0)予以分離。此獲得140毫克(67%產量）呈無 色固體之產物63 (實例11)。 C20H21F3O5(398.38)，MS(ESI+) 416.44 (M + NH4+)。 實例12及13 (化合物64及65)

C-糖苷64及65係類似於實例8及9之合成方法， 從4-溴苯曱醚及5-溴-2-曱氧基苯曱醛開始進行而製 備，於9個階段具有類似的產量。 化合物 64 之 MS : C24H29F08(464.49)，MS(ESI+) 482.14 (M+ NH4+)。 化合物 65 之 MS : C21H25F〇6(392.43)，MS(ESI+) 410.23 (M+ NH4+) ° 實例14及15 (化合物66及67) 114 201000494

C-糖苷66及67係類似於實例10及11之合成方法， 從4-溴苯曱醚及5-溴-2-曱氧基苯曱醛開始進行而製 備，於10個階段具有類似的產量。 化合物 66 之 MS : C24H28F208(482.48)，MS(ESI+) 500.20 (M+ NH4+)。 化合物 67 之 MS : C21H24F2O6(410.42)，MS(ESI+) 428.22 (M+ NH4+)。 實例16及17 (化合物68及69)

C-糖苷68及69係類似於合成實例8及9之方法， 從4-溴-1-氯-(4-乙氧基苄基）苯及内酯53開始進行而製 備，具有類似的產量。 化合物 68 之 MS : C24H28C1F07(482.94)，MS(ESI+) 482.16 (Μ - H20 + NH4+)。 化合物 69 之 MS : C21H24ClFO5(410.87)，MS(ESI+) 428.42 (M + NH4+)。 115 201000494 實例18及2 (化合物70及15)

C-糖苷70及15，其業已由另一個合成途徑說明， 係類似於實例10及11之合成方法，從4-溴-1-氯-(4-乙 氧基苄基）苯及内酯53開始進行而製備，具有類似的產 量。 化合物 70 之 MS : C24H27C1F207(500.93)，MS(ESI+) 483.13 (Μ - H20 + H+)。 實例19 (化合物71)

將220毫克(0.51毫莫耳)化合物15溶解於4毫升二 氯曱烷及0.5毫升三乙胺中，且冷卻至0°C。於緩緩添 加含0.1M氯曱酸乙酯於二氯曱烷中後，將混合物任意 於〇°C攪拌達10分鐘。然後將反應溶液倒在20毫升飽 和氯化鈉溶液及10毫升醋酸乙酯之混合物上。將有機相 用NaCl水溶液再清洗一次，經由少許石夕膠過渡且濃縮。 將殘質藉由色層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烷=1/3 116 201000494 至2/1)予以分離。此獲得70毫克(27%產量）呈無色固體 之碳酸鹽71，以及反應劑15 (20%)，以及許多副-產物。 C24H27C1F207(500.93)，MS(ESI+) 518.14 (Μ + NH4+)。 實例20及5 (化合物72及37)

C-糖苷72及37，其業已由另一個合成途徑說明， 係類似於實例8及9之合成方法，由4-溴-1-氯-(4-曱氧 基苄基）苯及内酯53開始進行而製備，具有類似的產量。 化合物 72 之 MS : C23H26C1F07(468.91)，MS(ESI+) 486.31(M + NH4+)。 實例21及22 (化合物73及74)

C-糖苷73及74係類似於實例10及11之合成方法， 由4-溴-1-氣-(4-甲氧基苄基）苯及内酯53開始進行而製 備，具有類似的產量。 化合物 73 之 MS : C23H25ClF2O7(486.90)，MS(ESI+) 117 201000494 469.15 (Μ - H20 + H+)。 化合物 74 之 MS : C2〇H21C1F205(414.18)，MS(ESI+) 432.18 (M+ NH4+)。 實例23 (化合物75)

3-碳酸鹽75係類似於化合物71，由實例22開始進 行而製備。 C23H25ClF2O7(486.90)，MS(ESI+) 504.32 (Μ + NH4+)。 化合物76之合成法

溴化物76係類似於溴化物47之合成方法，由4-溴 -1-氯-2-碘苯及對-三氟曱氧基苯曱醛開始進行而製備， 具有類似的產量。 化合物77之合成法

118 201000494 77 苄醇76不能直接被去氧化。因此其係藉由最新設計 之方法’輕由二氣乙δ&亞胺酸曱醋（trichi〇r〇acetimidate) 之活化作用而成功地去氧化。將3 〇克(7 9毫莫耳)苄醇 76溶解於40毫升二氯曱烷及1〇毫升三氣乙腈中且用 7〇〇毫克氫化鈉（55%於石蠟油中）於室溫攪拌達2〇分 鐘。然後將混合物經由少許矽膠過濾且濃縮。將殘質藉 由色層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烷=1/6至1/4)^ 以分離。此獲得4.0克(97%產量）呈無色油之產物77。 C16H9BrCl4F3N02(525.97)，MS(ESI+) 364.94 (M-

Cl3CCONH2 + H+)。 化合物78之合成法 78 將4.0克(7.6毫莫耳)化合物77溶解於25毫升乙 月月’ 25毫升二氯甲烧及5毫升三乙基矽烧中，且冷卻至 -40〇C °於添加2.5毫升三氟化石朋醚化物後，將混合物於 _4〇°C授拌達3〇分鐘。然後將反應溶液加至含3〇毫升 水及50毫升醋酸乙酯之混合物中。將有機相用NaCl水 ’谷液再清洗一次’經由少許矽膠過濾且濃縮。將殘質藉 由色層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烷=〇/1至1/6)予 以分離。此獲得13克(47%產量）呈無色油之化合物78。 貝例24及25 (化合物79及80) 119 201000494

C-糖苷79及80係類似於實例8及9之合成方法， 從4-溴-1-氯-(4-三氟曱氧基苄基）苯78及内酯53開始進 行而製備，具有類似的產量。 化合物 79 之 MS : C23H23C1F407(522.88)，MS(ESI+) 540.42 (Μ + NH4+)。 化合物 80 之 MS : C20H19ClF4O5(450.82)，MS(ESI+) 468.06 (Μ + NH4+)。 實例26及27 (化合物81及82)

C-糖苷81及82係類似於實例10及11之合成方法， 由4-溴-1-氯-(4-三氟曱氧基苄基）苯78及内酯53開始進 行而製備，具有類似的產量。 化合物 81 之 MS : C23H22ClF5O7(540.87)，MS(ESI+) 523.07 (Μ - H2〇 + H+)。 化合物 82 之 MS : C2〇H18C1F505(468.81)，MS(ESI+) 486.05 (M+ NH4+)。 化合物83之合成法 120 201000494

溴化物83係類似於溴化物78之合成方法，由4-溴 -1-氯-2-姨苯及6-曱氧基°比咬-3-卡巴酸(carbaldehyde)開 始進行而製備，具有類似的產量。 (^31^^^11^0(312.60^1^8081+) 313.94 (Μ + H+)。 實例28及29 (化合物84及85)

C-糖苷84及85係類似於實例8及9之合成方法， 由溴化物83及内酯53開始進行而製備，具有類似的產 量。 化合物 84 之 MS:C22H25ClFNO7(469.90)，MS(ESI+) 470.02(M + H+)。 化合物 85 之 MS:C19H21C1FN05(397.83)，MS(ESI+) 398.08(M + H+)。 實例30 (化合物86) 121 201000494

C-糖苷86係類似於實例j之合成方法，由2_(4_苄 基氧基苄基)-4-溴-1-氯苯開始進行而製備，具有類似的 產量。

Ci9H19ClF2〇5(400.81)>MS(ESI+) 383.10 (Μ - Η2〇 + 實例31 (化合物87)

將90毫克(0.22毫莫耳）苯酚86溶解於2毫升DMF 及1毫升2-碘丙烷中。於添加3〇〇毫克碳酸鉀後，將混 合物於室溫攪拌達20小時。然後將反應溶液倒至含1〇 毫升水及ίο毫升醋酸乙酯之混合物中。將有機相用NaCi 水;谷液再清洗一次，經由少許石夕膠過濾'且濃縮。將殘質 藉由色層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/玉庚烷=丨/丨至1/〇) 予以分離。此獲得93毫克(98%產量）呈無色固體之產物 (M + C22H25ClF2〇5(442 89)，ms(ESI+) 460·21 122 201000494 nh4+)。 實例32 (化合物88)

化合物88係類似於實例31，由碘曱基環丙烷及苯 酚86開始進行而得到。 C23H25C1F2〇5(454.90) » MS(ESI+) 472.36 (Μ + NH4+)。 實例33 (化合物89)

C-糖苷89係類似於實例1之合成方法，由2-(4-苄 基氧基苄基)-4-溴-1-曱基苯開始進行而製備，具有類似 的產量。 C20H22F2O5(380.39) ’ MS(ESI+) 398.29 (M + NH4+)。 實例34 (化合物90) 123 201000494

化合物90係類似於實例31，由碘曱烷及苯酚89開 始進行而得到。 C21H24F205(398.29)，MS(ESI+) 412.27 (M + NH4+)。 化合物91之合成法

溴化物91係類似於溴化物78之合成方法，由4-溴 -1-氯-2-碘苯及5-曱氧基吡啶-2-卡巴醛開始進行而製 備，具有類似的產量。

Ci3HnBrClNO(312.60) >MS(ESI+) 313.94 (Μ + H+)° 實例35及36 (化合物92及93)

C-糖苷92及93係類似於實例8及9之合成方法， 由溴化物91及内酯53開始進行而製備，具有類似的產 量。 化合物 92 之 MS:C22H25ClFNO7(469.90)，MS(ESI+) 124 201000494 470.02 (Μ + H+)。 化合物 93 之 MS:C19H21C1FN05(397.83)，MS(ESI+) 398.08 (Μ + H+)。 實例37及38 (化合物94及95)

C-糖苷94及95係類似於實例10及11之合成方法，從 溴化物91及内酯53開始進行而製備，具有類似的產量。 化合物 94 之 MS:C22H25C1F2N07(487.89)，MS(ESI+) 488.06 (Μ + H+)。 化合物 95 之 MS:C19H21C1F2N05(415.82)，MS(ESI+) 416.06 (Μ + H+)。 化合物96之合成法

將10.74克（93_75毫莫耳）亞硝酸第三-丁酯及28.5克 (150宅莫耳）碘化銅懸浮於27〇毫升乙腈中且加熱至 60°C。將含15克(62.5毫莫耳)5_溴_2_三氟曱氧基笨胺於 130毫升乙腈中之溶液緩緩逐滴加至該懸浮液中且將該 混合物於60°C再攪拌達丨小時。然後將反應溶液倒至含 250¾升2N含水HC1及250毫升醋酸乙酯之混合物中。 將 125 201000494 有機相用NaCl水溶液再清洗二次，經由少許矽膠過濾且 濃縮。將殘質藉由色層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚 烷=1/18)予以分離。此獲得12.2克（52%產量）呈無I油之 化合物97之合成法

OH OCF， 97 松將6.0克（16·4毫莫耳)碘化物96溶解於50毫升無水四 氫夫南(THF)中且於氬氣壓下用丙嗣/乾冰之混合物冷卻 至-78二。於添加8.8毫升含2 6莫耳正—丁基鋰溶液於甲苯 =.9宅莫耳）中後，將反應溶液於-fC授拌達20分鐘。 d後將έ 3.2克（22.9¾莫耳）茴香搭於2〇毫升THF中之溶 ，逐滴加i反應〉容液中且將該混合物於_ w擾摔達1小 :匕將/合液倒至1〇〇鼋升1〇%氣化銨溶液及ι〇〇毫升醋酸 =中、。將有機相襲们水溶液再清洗—次，經由少許 .過濾且濃縮。此獲得8克呈無色油之粗產物97。 化合物98之合成法

OCF, 將8克粗產物97溶解於⑽毫升乙腈，100毫升二氯甲 126 201000494 烷及15毫升三乙基矽烷中且於氬氣壓下用丙酮/乾冰之 混合物冷卻至-40°C。於添加8毫升三氟化硼醚化物後， 將反應溶液於-4 0。C攪拌達3 0分鐘。然後將反應混合物倒 至含100毫升飽和氣化鈉溶液及100亳升醋酸乙酯之混合 物中。將有機相用Naci水溶液再清洗一次，經由少許矽 ^過濾且濃縮。將殘質藉由色層分離法於矽膠上（醋酸乙 酯/正庚烷=1/6至1/4)予以分離。此獲得18克(於2個階段 中產量31%)呈無色固體之產物98。 實例39及40 (化合物99及100)

C-糖苷99及1〇〇係類似於實例8及9之合成方法， 由溴化物98及内酯53開始進行而製備，具有類似的產 量。 化合物 99 之 MS : C24H26F408(518.46)，MS(ESI+) 541.18 (μ+ Na+)。 化合物 100 之 MS : C21H22F4O6(446.40)，MS(ESI+) 464.20 (μ+ 。 實例41及42 (化合物101及102) 127 201000494

C-糖苷101及102係類似於實例10及11之合成方 法，由溴化物98及内酯53開始進行而製備，具有類似 的產量。 化合物 101 之 MS : C24H25F508(536.45)，MS(ESI+) 537.07 (Μ + H+)。 化合物 102 之 MS : C21H21F506(464.39)，MS(ESI+) 482.07 (M+ NH4+)。 化合物103之合成法

溴化物103係類似於溴化物78之合成方法，由4-溴-1-氯-2-碘苯及對氣苯曱醛開始進行而製備，具有類似 的產量。 C13H9BrCl2(316.03)，MS(ESI+) 314.93 (Μ + H+)。 實例43及44 (化合物104及105)

128 201000494 C-糖苷104及105係類似於實例8及9之合成方法， 由溴化物103及内酯53開始進行而製備，具有類似的產 量° 化合物 104 之 MS: C22H23C12F06(473.33)，MS(ESI+) 495.12 (M+ NH4+)。 化合物 105 之 MS:C19H19Cl2FO4(401.27)，MS(ESr) 446.07 (Μ + HCOC〇。 實例45及46 (化合物106及107)

C-糖苷106及107係類似於實例10及11之合成方 法，由溴化物103及内酯53開始進行而製備，具有類似 的產量。 化合物 106 之 MS: C22H22C12F206(491.32)，MS(ESI+) 513.10 (M+ Na+)。 化合物 107 之 MS: C19H18C12F204(419.26)，MS(ESI+) 437.22 (Μ + NH4+)。 化合物110之合成法

108 1的 110 化合物110係類似於產生化合物98，經由相同的反應程 129 201000494 序由5-溴-2-二氟曱基苯胺及菌香搭開始進行而製備。 實例47及48 (化合物111及112)

C-糖苷111及112係類似於實例8及9之合成方法，由 溴化物110及内酯53開始進行而製備，具有類似的產量。 化合物 111 之 MS:C24H26F4O7(502.46)，MS(ESI+) 503.10 (M + H+)。 化合物 112 之 MS:C21H22F4O5(430.40)’MS(ESI+) 448.09 (M + NH4+)。 實例49及5〇 (化合物113及114)

〇糖苷113及114係類似於實例10及11之合成方法， 由溴化物110及内酯53開始進行而製備，具有類似的產量。 化合物 113 之 MS : C24H25F5O7(520.45)，MS(ESI+) 521.12 (Μ + H+)。 化合物 114 之 MS : C21H21F505(448.39)，MS(ESI+) 470.87 (Μ + Na+)。 130 201000494 化合物116之合成法

化合物116係類似於產生化合物98,經由相同的反應程 序由碘化物108及4-乙基苯曱醛開始進行而製備。 實例51及52 (化合物117及118)

C-糖苷117及118係類似於實例8及9之合成方法，由 漠化物116及内醋53開始進行而製備，具有類似的產量。 化合物 117 之 MS : C25H28F4〇6(500.49)，MS(ESI+) 501.28 (Μ + H+)。 化合物 118 之 MS:C22H24F404(428.43)，MS(ESI+) 446.16 (Μ + ΝΗ4+)。 實例53及54 (化合物119及120)

C-糖苷119及120係類似於實例10及11之合成方 131 201000494 法，由溴化物116及内酯53開始進行而製備，具有類似 的產量。 化合物 119 之 MS : C25H27F506(518.48)，MS(ESI+) 536.16 (M+ NH4+)。 化合物 120 之 MS : C21H21F505(446.42)，MS(ESI+) 464.08 (Μ + NH4+)。 實例55及56 (化合物121及122)

C-糖苷121及122係類似於實例8及9之合成方法， 由1-溴-4-碘-2-(4-曱氧基苄基）苯及内酯53開始進行而 製備，具有類似的產量。 化合物 121 之 MS:C23H26BrF07(513.36)，MS(ESI+) 514_96 (Μ + H+)。 化合物 122 之 MS:C20H22BrFO5(441.30)，MS(ESI+) 882.92 (2 X Μ + H+)。 實例57及58 (化合物123及124)

132 201000494 C-糖苷123及124係類似於實例8及9之合成方法， 由4-溴-2-(4-甲氧基苄基）曱苯及内酯53開始而製備，具 有類似的產量。 化合物 123 之 MS : C24H29F07(448.49)，MS(ESI+) 471.14 (M+ Na+)。 化合物 124 之 MS : C21H25F05(376.43)，MS(ESI+) 399.24 (Μ + Na+)。 實例59 (化合物125)

C-糖苷125係類似於實例10之合成方法，由4-溴 -2-(4-曱氧基苄基）曱苯及内酯53開始進行而製備，具有 類似的產量。 化合物 125 之 MS : C24H28F207(466.48)，MS(ESI+) 467.15 (Μ + H+)。 實例60及61 (化合物126及127)

C-糖苷126及127係類似於實例8及9之合成方法， 由4-溴-2-(4-曱基苄基）曱苯及内酯53開始進行而製備， 133 201000494 具有類似的產量。 化合物 126 之 MS : C25H31F06(446.52)，MS(ESI+) 464.33 (M+ NH4+)。 化合物 127 之 MS : C22H27F04(374.46)，MS(ESI+) 392.30 (M+ NH4+)。 實例62及63 (化合物128及129)

C-糖苷128及129係類似於實例10及11之合成方 法，由4-溴-2-(4-曱基苄基）曱苯及内酯53開始進行而製 備，具有類似的產量。 化合物 128 之 MS : C25H30F2O6(464.51)，MS(ESI+) 482.27 (Μ + NH4+) ° 化合物 129 之 MS : C22H26F2〇4(392.45)，MS(ESI+) 410.26 (M+ NH4+)。 其他化合物係以類似上述之方法而製備。 實例64 實例65

134 201000494 ο

實例66

實例67 135

Claims (4)

1. 201000494 七、申請專利範圍： 1 一種式(I)之化合物

   其中， Ra，Rb，Rc各自獨立為Η，-COCKCrQ)-烷基； R1及R2各自為F或 R1為Η且R2為F ; R3 為氫，F，Cl，Br，CF3，OCF3，CN，甲基，乙基， 曱氧基，乙氧基，環丙基，ch2-環丙基； Cycl 為

   R4，R5，R6，R7 各自獨立為氫，F，C卜 Br，I，OH， CF3，N02，COOH，COOCCVQ)-烷基，CO(CrC4)-烷基，CONH2，CONH(CrC6)-烷基，CONIXCrCJ- 136 201000494 烧基]2，（Cl-C6)-烧基，（C2-C6)-稀基 ’（C2-C6)-快基’ 0-(CrC6)-烷基，HCHCpQ)-伸烷基，（CVC6)-伸烷基 -CKCrCA烷基，其中於烷基，烯基，炔基或0-烷基 基團中之一個，超過一個或所有的氫可被氟所替代； S02-NH2，SOsNHCCi-Cd-烷基，S02NKCVC6)-烷 基]2，s-(crc6)-烷基，scf3，so-(crc6)-烷基， SOHCi-Q)-烷基，NH2 ; 及其製藥上可相容的鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中， R3為氫，F，Cl，Br，CF3，0CF3，曱基，曱氧基，環 丙基，CH2-環丙基。 3. 如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中， R3 為 F，Cl，Br，CF3，OCF3，曱基，甲氧基。 4. 如申請專利範圍第1至3項之式I化合物，其中， 一個 R4，R5，R6 或 R7 基團為氫，F，C卜 CF3，OH， COOH，（Q-Q)-烷基，（C2-C6)-烯基，CKCrCe)-烷基， HO-CCVC6)-伸烷基，（CrC6)-伸烷基-CKCrQ)-烷基， 其中於烷基，烯基或0-烷基基團中之一個，超過一個 或所有的氫可被氟所替代； 其他者各自為氫。 5. 如申請專利範圍第1至4項之式I化合物，其中， 一個 R4，R5，R6 或 R7 基團為氫，F，CL· CF3，0CF3， OH，（CVC6)-烷基，（C2-C6)-烯基，O-CQ-Q)-烷基， HCHCi-CQ-伸烷基，（CVC6)-伸烷基-CHCrC^)-烷基； 137 201000494 其他者各自為氫。 項之式I化合物，其中 乙基’甲氧基，乙氧基 項之式I化合物，其中 6. 如申請專利範圍第1至5 R4 為 C卜 cf3，ocf3， ’ R6 ’ R7各自為氫。 7. 如申請專利範圍第1至5

   Cyci 為

   如申請專利範圍第1至5 項之式I化合物，其中，

   Cyci 為 .如申請專利範圍第！至5項之式工化合物，其中，

   1〇.如申請專利範圍第丨至9項之式τ化合物，其中， 11 Ra ’ Rb，RC 各自為 η。 .如申請專利範圍第1至9項中所請求之式I化合物，豆 中， / g-c〇〇-(Cl_c6)_烷基；且 Rb ’ Rc各自為η。 種‘自下列群組之化合物 138 201000494

   139 201000494

   13. —種選自下列群組之化合物

   140 201000494

   14. 15. 16. 17. 18. 19. 一種藥劑，其係包含一種或多種如申請專利範圍第1至 13項之化合物及一種或多種降低血糖之活性組成份。 一種如申請專利範圍第1至13項之化合物於製造用於 治療1型及2型糖尿病之藥劑的用途。 一種如申請專利範圍第1至13項之化合物於製造用於 降低A糖之藥劑的用途。 一種如申請專利範圍第1至13項之化合物與至少一種降 低血糖之其他活性組成份合併於製造用於治療1型及2 型糖尿病之藥劑的用途。 一種如申請專利範圍第1至13項之化合物與至少一種降 低血糖之其他活性組成份合併於製造用於降低血糖之 藥劑的用途。 一種製造包含一種或多種如申請專利範圍第1至13項 之化合物之藥劑的方法，其包括將活性組成份與製藥 上適當的载體混合並將此混合物轉化為適當給藥型 式。 y、 141 201000494 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：

   3 201000494 發明專利說明書

   (本說明書格式、順序，請勿任意更動，※記號部分請勿 C07H 7/04. 2006.01 A61K 31/70 2006. 01 A61K 31/7042 2006. 01 A61P 3/10. 2006. 0l| ※申請案號：仰’外叫 ※申請曰：丨 别PC分類： 一、發明名稱： 新穎之芳族氟糖苷衍生物，包含這些化合物之藥劑及其 用途 NOVEL AROMATIC FLUOROGLYCOSIDE DERIVATIVES, MEDICAMENTS COMPRISING THESE COMPOUNDS AND USE THEREOF 二、中文發明摘要： 本發明係關於式I之芳族氟糖苷衍生物

   其中，基團係各自定義如所指明者，及關於其生理 上可相容的鹽及其等之製備方法。該化合物係適用作 為，例如，抗糖尿病藥。 三、英文發明摘要： The invention relates to aromatic fluoroglycoside derivatives of the formula I 201000494 、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於經取代之芳族氟糖苷衍生物，及關於 其生理上可相容的鹽類及生理上官能性衍生物。 【先前技術】 具有SGLT作用之許多物質種類業已揭示於文獻 中。所有此等結構之模式皆為天然產生之根皮苷。由此 而衍生出下列種類，其說明於下列之財產權中： -田邊公司（Tanabe)之乙苯酮（propiophenon)糖苦（WO 0280936，WO 0280935，JP 2000080041 及EP 850948) -奇製公司（Kissei)之2-(吡喃葡糖基氧基）苄基苯（WO 0244192 ’ WO 0228872，WO 03011880及WO 0168660) 奇製公司，必治妥施貴寶藥廠(Bristol-Myers Squibb)及 味之素公司（Ajinomoto)之吡喃葡糖基氧基吡唑（WO 02068440，WO 02068439，WO 0236602，WO 01016147， WO 02053573，WO 03020737，WO 03090783，WO 04014932，WO 04019958及WO 04018491) -必治妥施貴寶藥廠之O-糖苷苄醯胺（WO 0174835及 WO 0174834) -亞凡提斯公司（Aventis)之吡喃葡糖基氧基噻吩（WO 04007517) -必治妥施貴寶藥廠之C-芳基糖苷（WO 03099836，WO 0127128及US 2002137903) -波尹公司（Boehringer Ingelheim)之經取代的C-芳基糖 201000494 苷（US2006/0074031) -聖諾菲-亞凡提斯公司（Sanofi-Aventis)之4-氟去氧基葡 糖木糖苦（glucopyranoside)及C-芳基糖苦（WO 2004/052902，WO 2004/052903及WO 2005/121161) -三菱田邊公司（Mitsubishi Tanabe)之經取代的C-芳基糖 苷(WO 2008/013321)。 所有已知的結構皆含有葡萄糖作為極重要的結構元 件。 本發明之目的係提供新穎之化合物，用其可預防及 治療1型及2型糖尿病。吾人現今令人驚奇地發現芳族 氟糖苷衍生物選擇地增強於SGLT2上之作用。因此，此 等化合物特別適用於預防及治療丨型及2梨糖尿病。 【發明内容】 本發明因此係關於式I化合物

   其中， Ra ’ Rb，Rc 各自獨立為 η，_C00_(CrC6)-烷基； R1及R2 各自為F或 R1為Η且R2 為F ; 5 201000494 R3 為氫 ’ F ’ α，Br，CF3，OCF3，CN，甲基，乙基， 甲氧基，乙氧基，環丙基，ch2-環丙基； Cycl 為

   R4，R5 ’ R6 ’ R7 各自獨立為氫，ρ，ci，Br，I，OH， cf3，no2 ’ COOH，COCKCVCd-烷基，。。((^心)- 烷基 ’ CO：NH2，CCWHA-C^)-垸基，c〇n[(Ci_c6)_ 烧基]2，（Ci-C6)_烧基 ’（C2-C6)-歸基，（c2_c6)_炔基， 〇-(Ci-C6)-烧基，HO-(CrC6)-伸燒基，（Ci_c6)-伸烷 基-0-(CrC6)-烷基，其中於烷基，烯基，炔基或〇_ 烧基基團中之-個’超過-個或所有的氫可被氟所替 代； s〇2-nh2 ’ S〇2NH(Cl-c6)-燒基，s〇2N[(Ci C6)_ 烷 基]2 ’ S-(CrC6)-烧基 ’ SCF3 ’ s〇_(Ci_c6)_ 烷基， sOrCCi-c^)-烷基，nh2 ; 及其製藥上相容的鹽類。 較佳者為式I化合物，其中， Ra，Rb，Rc 各自為 Η。 6 201000494 較佳者亦為式i化合物，其中， Ra 為-COO-CCi-C^)-烷基；且 Rb，Rc各自為Η。 較佳者為式I化合物，其中： R3 為氫，F，Cl，Br，CF3，OCF3 ,曱基，曱氧基， 環丙基，CH2-環丙基。 特佳者亦為式I化合物，其中： R3 為 F，Cl，Br，CF3，OCF3，曱基，曱氧基。 較佳者亦為式I化合物，其中： 一個 R4，R5，R6 或 R7 基團為氫，F，C卜 CF3，OH， C00H，（CrC6)-烷基，（C2-C6)-烯基，o-(crc6)-烷基， HCKCVQ)-伸烷基，（CVQ)-伸烷基-CHCrC^)-烷基， 其中於烷基，烯基或0-烷基基團中之一個，超過一個或 所有的氫可被氟所替代； 其他者各自為氫。 特佳者為式I化合物，其中， 一個 R4，R5，R6 或 R7 基團為氫，F，Cl，CF3，0CF3， OH ’（Ci_C6)_烧基，（C2_C6)_細基 ’ 〇_(Ci-C6)_烧基， HCKCVC6)-伸烷基，（CVQ)-伸烷基-0-(CrC6)-烷基； 其他者各自為氫。 極佳者為式I化合物，其中， R4為Cl，CF3，0CF3，乙基，甲氧基，乙氧基； R5，R6，R7各自為氫。 較佳之具體例為那些式I化合物，其中， 7 201000494 Cycl 為

   R4 較佳之具體例為那些式I化合物，其中， Cycl 為

   較佳之具體例為那些式I化合物，其中， Cycl 為

   R3，R4，R5，R6及R7取代基中之烷基基團可為直 -鏈或支鏈。應瞭解鹵素係指F，Cl，Br，I，宜為F及 C1。 本發明係關於式I化合物之互變異構體，消旋物， 消旋混合物及純鏡像異構物的型式，及關於其等之非對 映立體異構物及其混合物。本發明涵蓋式I化合物之所 有此等異構物及，如果適當，互變異構物的型式。此等 異構物型式可藉由已知方法，即使未明確說明（於某些情 況中），而獲得。 製藥上可接受的鹽類，因為其等於水中之溶解度大 於起始或鹼性化合物者，特別適用於醫藥應用。此等鹽 類必須具有製藥上可接受的陰離子或陽離子。本發明化 8 201000494 合物之適當製藥上可接受的酸加成鹽為無機酸的鹽例如 氫氯酸，氫溴酸，磷酸，偏磷酸，硝酸及硫酸，及有機 酸的鹽，例如，醋酸，苯磺酸，苯曱酸，檸檬酸，乙烷 磺酸，反式丁烯二酸，葡糖酸，甘胺酸，2-羥乙基磺酸， 乳酸，乳糖醛酸，順式丁烯二酸，蘋果酸，曱烷磺酸， 琥珀酸，對-甲苯磺酸及酒石酸。適當製藥上可接受的鹼 鹽為錢鹽，驗金屬鹽（例如鈉及钟鹽），驗土金屬鹽（例如 鎂及好鹽）及胺丁三醇（trometamol)(2-胺基-2-經基甲基 -1，3-丙二醇），二乙醇胺，離胺酸或乙二胺的鹽。 具有製藥上不可接受之陰離子的鹽類，例如三氟醋 酸鹽，同樣的屬於本發明之架構内，作為有用的中間體 以製備或純化製藥上可接受的鹽類及/或用於非治療 性，例如試管内之應用。 本文中所用之π生理上官能性衍生物” 一詞係指本發 明式I化合物之任何生理上可容忍的衍生物，例如自旨， 其於給藥至哺乳類，例如人類時能夠（直接或間接）形成 式I化合物或其活性的代謝物。 生理上官能性衍生物亦包括本發明化合物之前藥， 如說明於例如Η.岡田等，化學醫藥學報1994,42, 57-61 中者。此等前藥可於生體内代謝成本發明之化合物。此 等前藥本身可為活性或非活性者。 本發明之化合物亦可以各種多晶型的型式存在，例 如為非晶型及結晶的多晶型型式。本發明化合物之所有 多晶型的型式屬於本發明之架構内且為本發明之其他觀 201000494 點。 下文中所有”式i化合物（類之參考係指如說明於 前之式I化合物（類）’及其等之鹽類，溶劑合物及生理上 官能性衍生物如本文中所說明者。 用途 本發明又關於式I化合物及其製藥組成物於抑制 SGLT2(鈉依賴葡萄糖運送器勾之用途。 SGLT2係對來自於腎臟腎小球濾出物之D_葡萄糖 的再吸收負責(E.M.萊特等，美國生理學期刊2〇〇1，263 : F459-F465)。 1萄糖之管性再吸收抑制作用係有利於降低血液葡 萄糖〉辰度。因此’ SGLT2抑制劑適用於治療’控制及預 防代謝障礙’尤其糖尿病。 式I化合物係以於葡萄糖代謝上之有利效應而著 稱；更特別者’其等可降低血糖濃度且適用於治療1型 及2型糖尿病。因此，該化合物可單獨使用或與可降低 血糖之其他活性組成份(抗糖尿病劑）合併使用。 式1化合物又適於預防及治療糖尿病後期損傷，例 如月病，視網膜病，神經病變，以及徵候群χ，肥胖症， 〜肌梗基，末梢動脈閉塞疾病，栓塞，動脈硬化，發炎， 免疫疾病，自體免疫疾病，例如AIDS，氣喘，骨質疏 鬆症’癌症，牛皮癬，阿兹海默氏症，精神分裂症及感 * f生疾病Hi用於治療〗型及2型糖尿病朋於預防 及治療糖尿病後期損傷，徵候群X及肥胖症。 10 201000494 調配物 達成所想要之生物致應所黨 依許多因素，例如所選擇:特定化合::ΐ=係 件而定。每曰劑;通常=每 日及母公斤胆重由〇·3宅克至ι〇〇. 3毫克至50毫克)，例如3= 翠一劑量調配物，例如旋劑或膠克囊， 至1〇〇〇毫克，典型地由1〇至600^=== 治療上’式I化合物y作為化合物本身使用，但其等宜 為含可接受載體之#藥組成物的型式。當*，載㉟必項 為可接受者’意減與組成物之其他組成份相容^不/合 傷及病患的健康。龍可為固態或液態或二者且宜血化 合物娜為單-㈣’㈣為錠劑，射含有由〇〇、5% 至95重量％之活性組成份。包括其他式j化合物之製藥。 活性物質可同樣存在。本發明之W藥組成 知 製藥方法之-製造，其主要包括將組成份與^上 受的載體及/或賦形劑混合。 本發明之醫藥組成物為那些適於口服，肛門及經口 (例如舌下）給藥者，雖,然最適合的給藥模式係依各:個 別的情況中所治療症狀之性質及嚴重性及依每一情況中 所使用之式I化合物之性f而定。經包埋之調配物及經 包埋之緩慢•釋放的調配物亦屬於本發明之架構内。較佳 者為抗酸-及抗胃液-調配物。對抗胃液之適當包埋劑包 括纖維素醋酸酞酸鹽，聚乙烯基醋酸酞酸鹽，_基丙美 201000494 曱基纖維素酞酸鹽及曱基丙烯酸與曱基丙烯酸曱酯之陰 離子性聚合物。 用於口服給藥之適當醫藥製劑可為分開單位，例如 膠囊，扁囊劑，可吸吮的錠劑或錠劑，其各自含有界定 量之式I化合物；為粉末或顆粒；為水性或非水性液體 中之溶液或懸浮液；或為水包油或油包水乳濁液的型 式。此等組成物，如已提及者，可藉由任何適當的製藥 方法來製備，其包括其中將活性組成份與載體（其可包括 一種或多種其他的組成份)接觸之步驟。該組成物通常係 藉著將活性組成份與液體及/或極度分散之固態載體均 勻且均質地混合，之後如果需要，將產物予以模製。因 此，例如，錠劑可藉著將化合物之粉末或顆粒，適當地 與一種或多種其他的組成份壓製或模塑而製造。壓製的 鍵劑可於適當的機器中藉著將自由流動型式之化合物例 如，粉末或顆粒壓錠，如果適當與黏合劑，助流劑，惰 性稀釋劑及/或一種（或多種）表面活化劑/分散劑混合而 製造。模塑的錠劑可於適當的機器中藉著將粉末型式之 化合物予以模製且用惰性液態稀釋劑潤濕而製造。 適於經口（舌下的）給藥之醫藥組成物包括可吸σ允的 錠劑，其含有式I化合物及香味劑，通常為蔗糖及金合 歡膠或西黃蓍膠，及糖錠劑其包含化合物於惰性基質 中，例如明膠及丙三醇或蔗糖及金合歡膠。 適於肛門給藥之醫藥組成物宜為單一劑量栓劑型 式。此等可藉著將式I化合物與一種或多種習用固態載 12 201000494 劑 造 ，例如椰子油混合，且將產生的混合物予 以模製而製 含其他藥劑之組合物 本發明之化合物可單獨給藥或與—種❹種其他藥 理上活性的物f，其例如，於缓常伴 = 障礙上具有利效應者合併給藥。此等藥劑之二：亂或 1· 降低血糖之藥劑，抗糖尿病藥， 貝’ . 2. 用來治療不良脂血症之活性組成份， 3. 抗動脈粥樣硬化之藥劑， 4. 抗肥胖劑， 5· 抗發炎之活性組成份 6. 用於治療惡性腫瘤之活性纽成份 7. 抗栓塞之活性組成份 8_用來治療高血壓之活性組成份 9.用來治療心臟衰竭之活性組成份及

   1 〇 ·用來治療及/或預防由糖尿病所引起或伴隨著糖尿病之 併發症的活性組成份。 / 其等可與本發明之式I化合物合併，特別於作用上 之協同改進。活性組成份組合物可藉著將活性組成份分 開給樂至病患或以組合物產物之型式給藥，其中，複數 活性組成份係存在於一醫藥製劑中。 用於組合物製劑之其他適當的活性組成份為： 於醫藥品集（Rote Liste)2007，第12章中提及之所有 抗糖尿病藥；於醫藥品集2007，第i章中提及之所有減 13 201000494 重劑/食慾遏抑劑；於醫藥品集2007，第36章中提及之 所有利尿劑；於醫藥品集2007，第58章中提及之所有 脂質•降低劑。其等可與本發明之式I化合物合併，特別 於作用上之協同改進。活性組成份組合物可藉著將活性 組成份分開給藥至病患或以組合物產物之型式給藥，其 中，複數活性組成份係存在於一醫藥配劑中。如果將活 I"生組成伤分開給樂，此可同時或連續進行。下文中提及 之活性組成份大多數係揭示於USAN之USP字典及國際 藥物名稱’ US藥典，洛克維爾（Rockville) 2006中。 抗糖尿病藥包含胰島素及胰島素衍生物，例如 Lantus®(參見 ’ www.iantus.com)或 HMR 1964 或 Levemir⑧(胰島素迪特米（insulin detemir)) ’ Humalog®(胰 島素里斯晋（insulin Lispro))，Humulin®，VIAjectTM， SuliXen®或那些如說明於W02005005477(諾華諾得公 司（Novo Nordisk))中者，快速-作用胰島素（參見US 6, 221,633)，吸入性胰島素，例如 Exubera®，NasulinTM， 或口服胰島素，例如IN-105(諾貝克斯公司（Nobex))或口 服-IynTM(珍納雷斯生物技術公司（Generex Biotechnology》，或Technosphere⑧胰島素（盟凯公司 (MannKind))或CobalaminTM 口服胰島素，或如說明於 WO2007128815，WO2007128817，W02008034881， W02008049711中之胰島素，或可經皮給藥之胰島素； GLP-1衍生物及GLP-1激動劑，例如艾森納太 (exenatide)或其特定調配物，如說明於例如 201000494 W02008061355中者’里拉魯太(Hragiutide)，塔斯波魯 太(taspoglutide)或那些已由諾華諾得公司所揭示之w〇 98/08871 ， W02005027978 ， W02006037811 ， W02006037810中者’由席蘭公司（Zealand)所揭示之WO 01/04156中者或由波弗-艾晋森公司（Beaufour-Ipsen)所 揭示之WO 00/34331中者’普林太(pramiintide)醋酸鹽 (賽姆林公司（Symlin);亞麥林製藥公司（Amylin Pharmaceuticals)) ’ AVE-0010，BIM-51077(R-1583， ITM-077) ’ PC-DAC :艾森定(Exendin)-4(艾森定-4 類似 物’其共價鍵結至重組體人類蛋白素），CVX-73，CVX-98 及CVx-96 (GLP-1類似物，其共價鍵結至具有特定 GLP-1胜肽鍵結位置之單克隆抗體），CNTO-736(GLP-l 類似物’其鍵結至包含抗體Fc部份之結構區），. PGC-GLP-1(GLP-1鍵結至毫微載體），激動劑，如說明 於例如D.陳氏等，美國國家科學院研討會1〇4 (2007)943 中者，那些如說明於 WO2006124529，WO2007124461 中者’胜肽例如歐必尼比肽(〇binepitide)(TM-30338)，澱 粉纖維素（amylin)受體激動劑如說明於例如 W02007104789中者，人類GLP-1之類似物如說明於 W02007120899 ’ W02008022015，W02008056726 中者， 及口服活性低血糖組成份。 抗糖尿病藥亦包括葡萄糖-依賴促胰島素多胜 肽(GIP)受體激動劑，如說明於例如W02006121860中 者。 15 201000494 抗糖尿病藥亦包括葡萄糠-依賴促胰島素多胜 肽(GIP)，以及類似化合物如說明於例如W02008021560 中者。 抗糖尿病藥亦包括纖維組織母細胞生長因子 21(FGF-21)之類似物及衍生物。 口服活性低血糖的組成份宜包括： 磺醯脲類， 雙胍類(biguanidines)， ϋ米吉提尼類(meglitinides)， σ号二唑烧二酮， D塞唾院二酮， PPAR及Rjxr調節劑， 葡糖普酶抑制劑， 肝酶鱗酸化酶抑制劑， 升血糖素受體拮抗劑， 葡糖激酶活化劑， 果糖1,6-雙鱗酸酶抑制劑， 葡萄糖運送器4 (GLUT4)調節劑， 谷胺酸-果糖_6_磷酸酯酿胺基轉移酶(GFAT)抑制 劑， GLP -1激動劑， 钾道開啟劑，例如皮納西迪(pinacidil)，柯嗎克萊 (cromakalim) ’氯曱苯喧。井，或那些如說明於R.D.卡爾 4 ’糖尿病52，2⑼3，2513.2518中者，於J.B.韓森等’ 16 201000494 現代醫藥化學11，，1595-1615中者，於T.M.塔格 摩斯等，醫藥化學期刊47，261似，3202-3211中者或於 M.J.柯夫蘭等’醫藥化學期刊44，2⑽1627-1653中 者’或那些業已由諾華諾得公司於WO 97/26265及WO 99/03861中所揭示者， 作用於β細胞之ΑΤΡ-依賴钾通道上之活性組成份， 二胜肽殘基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑， 胰島素敏感劑， 涉及刺激糖質新生及/或醣原質分解之肝臟酵素抑制劑， 葡萄糖吸收調節劑，葡萄糖運送調節劑及葡萄糖再吸收 調節劑， 納-依賴葡萄糖運送器i或2 (SGUn，SGLT2)調節劑 11 羥基類固醇脫氫酶-1 (11 β-HSD 1)抑制劑， 蛋白質酪胺酸磷酸酶ΙΒ(ΡΤΡ-ΙΒ)抑制劑， 於酸受體激動劑， 荷爾蒙-敏感性或内皮脂酶抑制劑，

   乙酉&基-C〇A緩基酶(ACC 1及/或ACC2)抑制劑或 GSK-3p抑制劑。 =者為調節代謝作用之化合物，例 組成份及活性抗W旨組成份， HMGCoA還原酶抑制劑， ^内索(farnes〇id)X受體(FXR)調節劑， 纖維酸鹽， 膽固醇再吸收抑制劑， 17 201000494 CETP抑制劑， 膽汁酸再吸收抑制劑， MTP抑制劑， 動凊素X體γ；^_(ΕΚΚγ激動劑）， σ-l受體拮抗劑， 生長激素釋放抑制因子5受體(s s τ 5受體) 降低食物攝取之化合物，及 片 增加熱產生之化合物。 於本發明之—個具體例中，式I化合物係、與胰島素合併 給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與作用於β細胞之 ΑΤΡ-依賴鉀通道上之活性組成份，例如續酸脲類，例如 甲苯石黃丁尿素，優降糖(glibenclamide)，π比石黃環己脲，曱 石黃π比脉或米派脲(glimepiride)合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與包括快速釋放之 米派脲’及於較長期間釋放之二曱雙胍二者之錠劑（如說 明於例如US2007264331，W02008050987中者）合併給 藥。 於一個具體例中，式I化合物係與雙胍，例如二曱 雙胍合併給藥。 於另一個具體例中，式I化合物係與咪吉提尼 (meglitinide)，例如雷帕里奈（repaglinide)，拿特里奈 (nateglinide)或米提里奈(mitiglinide)合併給藥。 於又一個具體例中，式I化合物係與米提里奈及葛 18 201000494 z〇ne)氫氯化 利塔唑(glitazone)，例如皮歐利塔唑(pi〇gma 物之組合物合併給藥。 於又-個具體例中’式I化合物係與米提里奈及& 葡糖苷酶抑制劑之組合物合併給藥。 於又-個具體例中，式I化合物係與抗糖尿病化合 物，如說明於 W02007095462，W020071〇1〇6〇， W02007105650中者合併給藥。 於又一個具體例中，式I化合物係與抗低血糖化合 物，如說明於W02007137008中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與噻唑烷二酮，例 如脫利塔唑(troglitazone) ’希膠塔唑（ciglitaz〇ne)，皮歐 利塔唑’若西利塔唑(rosiglitazone)或由雷迪博士研究基 金會於W0 97/41097中所揭示之化合物，尤其是 5-[[4-[(3,4-二氫-3-甲基-4-酮基-2-n奎哇π林基甲氧基]苯基] 曱基]-2,4-噻唑烷二酮合併給藥。

   於本發明之一個具體例中，式I化合物係與ΡΡΑΚ_γ 激動劑，例如若西利塔峻，皮歐利塔唾，JTT-501，GI 262570 ’ R-483 ’ CS-011(利弗利塔σ坐（riVOgiitazone))， DRL-17564 ’ DRF-2593 (巴拉利塔唾（balaglitazone))， INT-131，T-2384，或那些如說明於 W02005086904， W02007060992，W02007100027，W02007103252， W02007122970，WO2007138485，W02008006319， W02008006969，W02008010238，W02008017398， W02008028188中者合併給藥。 19 201000494 於本發明之一個具體例中，式i化合物係與皮歐利 塔唑氫氯化物及二曱雙胍氫氯化物之固態組合物 CompetactTM合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與皮歐利 塔α坐及米派脉之固態組合物TandemactTM合併給藥。 於本發明之其他具體例中，式I化合物係與皮歐利 塔°坐氫氯化物及灰管緊縮素II激動劑，例如TAK-536 之固態組合物合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與ppARa 激動劑或混合之PPARa/PPAR5激動劑，例如〇W95 7 8， GW-590735，K_1U，LY-674，KRP-HH，DRF-10945， LY-518674，CP-900691，BMS-687453，BMS-711939， 或那些如說明於 W02001040207，W02002096894 , W02005097076，W02007056771，W02007087448， W02007089667，W02007089557，W02007102515， W02007103252，JP2007246474，W02007118963， WO2007118964，W02007126043，W02008006043， W02008006044，W02008012470，W02008035359 中者 合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與混合的 PPARa/γ激動劑，例如納維利塔沙（naveglitazar)， LY-510929，ONO-5129，E-3030，AVE 8042，AVE 8134， AVE 0847，CKD-501(洛貝塔。坐（lobeglitazone)硫酸鹽）， MBX-213，KY-201 或如說明於 WO 00/64888， 20 201000494 WOOO/64876 ，W003/020269 ，W02004024726， W02007099553，US2007276041，W02007085135， W02007085136，WO2007141423，W02008016175， W02008〇53331中者或於J.P.柏格等，藥理科學趨勢 28(5)，244-251，2005 中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與PPAR3 激動劑’例如GW-501516，或如說明於W02006059744， W02006084176，W02006029699，W02007039172， W02007039178，W02007071766，W02007101864， US2007244094，W02007119887，WO2007141423 , US2008004281，W02008016175 中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中’式I化合物係與泛 -SPPARM(選擇性 PPAR 調節劑 α，γ，δ)，例如 GFT_5〇5， 或那些如說明於W02008035359中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與美他利達森 (metaglidasen)或與MBX-2044或其他部份的PPARy激動 劑/拮抗劑合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與α_葡糖苷酶抑制 劑，例如米格利妥(miglitol)或阿卡波(acarb〇se)，或那些 如說明於例如 W02007114532，W02007140230， US2007287674，US2008103201 中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與係與肝醣磷酸化 酶抑制劑’例如PSN-357或FR-258900，或那些如說明 於 W02003084922 ， W02004007455 ， 21 201000494 W02005073229-31，W02005067932 中者合併給藥。 於一個具體例中’式I化合物係與升血糖素受體拮 抗劑，例如A-770077或NNC-25-2504或如說明於 W02004100875，W02005065680，W02006086488 , W02007047177，W02007106181，W02007111864， W02007120270 > W02007120284 > WO2007123581 » WO2007136577，W02008042223 中者合併給藥。 於又一個具體例中，式I化合物係與抗敏感化合 物，例如抑制製造升血糖素受體之ISIS-325568合併給 藥。 於一個具體例中，式I化合物係與葡糖激酶活化 劑，例如 LY-2121260(W02004063179)，PSN-105， PSN-110 ，GKA-50 ，或那些如說明於例如 W02004072031，W02004072066，W02005080360， W02005044801，W02006016194，W02006058923， WO2006112549 5 WO2006125972 > W02007017549 » W02007017649，W02007007910，W02007007040-42， W02007006760-61，W02007006814，W02007007886， W02007028135 W02007041366 W02007053345 W02007053765 W02007075847 W02007117381 W02007031739 W02007037534 W02007051846 W02007051847 W02007089512 WO2007122482 W02007041365， W02007043638， W02007051845， W02007061923， W02007104034， W02007125103， 22 201000494 W02007125105，US2007281942，W02008005914， W02008005964，W02008043701，W02008044777， W02008047821，US2008096877，W02008050117， W02008050101，W02008059625 中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與糖質新生抑制 劑，如說明於例如FR-225654，W02008053446中者合 併給藥。 於一個具體例中’式I化合物係與果糖1,6-雙磷酸 酶(FBPase)抑制劑，例如 MB-07729，CS-917(MB-06322) 或MB-07803 ’或那些如說明於W02006023515， W02006104030，W02007014619，WO2007137962， W02008019309，W02008037628 中者合併給藥。 於一個具體例中’式I化合物係與葡萄糖運送器 4(GLUT4)調節劑，例如KST-48(D.-〇.李氏等：阿茲奈姆 -弗氏(Arzneim.-Forsch.)藥物研究 54(12)，835(2004))合 併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與谷胺酸：果糖_6_ 填酸酯醯胺基轉移酶(GFAT)抑制劑，如說明於例如 W02004101528中者合併給藥。 於一個具體例中’式I化合物係與二胜肽殘基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑’例如維大利普丁（viidagiiptin) (1^'-237)，西達利普丁（也哗¥丨11)(]^_〇431)，西達利 普丁磷酸酯，沙薩利普丁（saxagHptin)aBMS-477118)， GSK-823093，PSN-9301，SYR-322，SYR-619，TA-6666， 23 201000494 TS-021，GRC-8200(美洛利普丁（melogliptin))， GW-825964X，KRP-104，DP-893，ABT-341，ABT-279 或其另一個鹽，S-40010，S-40755，PF-00734200， BI-1356 ’ PHX-1149，阿洛利普丁（alogliptin)，或那些化 合物如說明於 W02003074500，W02003106456， W02004037169 W02005058901 W02006039325 W02006015701 W02006018117 JP2006160733 : W02006078676 W02006085685 W02006127530 US2006803357 (LY-2463665) > W02007063928 W02007071576 W02007097931 WO2007112347 WO2007113634 US2007259900 WO2007126745 WO2007148185 > W0200450658 W02005012312 W02006058064， ，W02006015699 W02006099943 W02006071752， W02006073167 ，W02006090915 ，W02006111261 ，US2006303661 W02007024993， W02007070434 W02007077508， W02007099385， WO2007112669 W02007115821 ，EP1852108 ， W02007136603 ，W02008017670 W02005037828， W02005/012308， W02006015691 ， ，W02006015700， W02006099941， W02006065826 ' W02006068163， ，W02006104356， ，US2006890898 ， ，W02007015767 W02007029086， W02007071738， W02007087231， W02007100374， WO2007113226， W02007116092， US2007270492 ， WO2007142253， ，US2008051452 ， 24 201000494 W02008027273 ，W02008028662，W02008029217， JP2008031064 > JP2008063256 > W02008033851 J W02008040974，W02008040995，W02008064107 中者 合併給藥。 於一個具體例中’式I化合物係與西達利普丁填酸 酉旨及一甲雙脈氫氣化物之固態組合物JanumetTM合併 給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與維大利普丁及二 甲雙脈氫氯化物之固態組合物Eucreas®合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與西達利普丁的鹽 及二甲雙胍氫氣化物之固態組合物合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與DPP-IV抑制劑 及ω-3脂肪酸或ω-3脂肪酸酯之組合物，如說明於例如 W02007128801中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與增強胰島素分泌 之物質’例如KCP-265(WO2003097064)，或那些如說明 於 W02007026761，W02008045484 中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與葡萄糖_依賴促胰 島素受體(GDIR)激動劑’例如APD-668合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與ATP檸 檬酸裂解酶抑制劑，例如SB-204990合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與鈉_依賴葡萄糖運 送器 1 或 2 (SGLT1，SGLT2)調節劑，例如 KGA_2727 , T-1095，SGL-0010，AVE 2268，SAR 7226，SGL-5083， 25 201000494 SGL-5085，SGL-5094，ISIS_388626，塞葛里弗辛 (sergliflozin)或大巴葛里弗辛（dapagliflozin)，或如說明於 例如 W02004007517，W0200452903，W0200452902 PCT/EP2005/005959，W02005085237，JP2004359630 W02005121161 > W02006018150 ，W02006035796 W02006062224 W02006080577 W02007000445 W02007093610 WO2007129668 WO2007143316 W02008002824 W02008013321 W02008020011 W02008042688 W02008049923 W02006058597 W02006087997 W02007014895 W02007126117， US2007275907 WO2007147478 W02008013277 W02008013322 JP2008031161 ， ，W02008044762 W02006073197 W02006108842 W02007080170 W02007128480 W02007136116 W02008001864 W02008013280 W02008016132 W02008034859 W02008046497 W02008055870，W02008055940 中者 或由A丄·韓德隆於專家建議治療專利案（2005)15(11)， 1531-1540中所說明者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與ll-β-羥基類固醇 脫氫酶1(11 β-HSDl)抑制劑，例如 BVT-2733， JNJ-25918646，INCB-13739，INCB-20817，DIO-92((-)-酮康唾（ketoconazole))或那些如說明於例如 W0200190090-94，WO200343999，WO2004112782， W0200344000，W0200344009，W02004112779， 26 201000494 W02004113310，W02004103980， W02003065983，W02003104207， W02004106294，W02004011410， W02004041264，W02004037251， W02004058730，W02004065351， W02004089380，W02004089470-71 W02005016877，W02005063247， W02006010546，W02006012227， W02006017542，W02006034804， W02006051662，W02006048750， W02006048331，W02006050908， W02006040329，W02006066109， W02006078006，W02006106423， WO2006134481，WO2006134467， W02006136502，W02006138508， WO2006133926，W02007003521， US2007066584，W02007029021， W02007051811，W02007051810， W02007058346，W02007061661， W02007070506，W02007087150， W02007089683，W02007101270， W02007107470，W02007107550， US2007207985 ， US2007208001 ， W02007118185 ，W02007122411 ， WO2004112784， W02003104208， W02004033427， W02004056744， W02004089367， ，W02004089896， W02005097759， W02006012173 * W02006040329， W02006049952 > W02006024627， W02006074244， WO2006132436， WO2006135795， WO2006138695， W02007007688， W02007047625， W02007057768， W02007068330， W02007092435， W02007105753， W02007111921， WO2007115935， WO2007124329 ， 27 201000494 W02008044656 W02008053194中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與蛋白質酪胺酸磷 酸酶IB (PTP-1B)抑制劑，如說明於例如 W0200119830-31，W0200117516，W02004506446， W02005012295，W02005116003，W02005116003， W02006007959，DE 10 2004 060542.4，W0200700991 卜 W02007028145，W02007067612-615，W02007081755， W02007115058，US2008004325，W02008033455， WO2007124337 WO2007127693 WO2007127763 US2007270424 WO2007135427 WO2007145834 W02008000950 W02008005910 W02008011453 W02008024892 W02008043544 W02008052638 WO2007124254 W02007127704 WO2007127765 JP2007291075 WO2007139992 WO2007145835 W02008000951 W02008006702 W02008012532 W02008032164 WO2007127688 WO2007127726 W02007127901 W02007130898 WO2007144394 WO2007146761 W02008003611 W02008006703 W02008024497 W02008034032 W02008046758 W02008033931，W02008033932，W02008033934 中者 合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與 GPR109A激動劑(HM74A受體激動劑；NAR激動劑（於 酸受體激動劑)），例如菸酸或與MK-0524A(拉羅比普郎 28 201000494 (laropiprant))或MK-0524結合之”延遲性釋放菸鹼酸"， 或那些化合物如說明於 W02004041274， W02006045565，W02006045564，W02006069242， W02006085108 > W02006085112 > W02006085113 > W02006124490，W02006113150，W02007017261， W02007017262，W02007017265，W02007015744， W02007027532，W02007092364，W02007120575， WO2007134986，W02007150025，W02007150026， W02008016968，W02008051403 中者合併給藥。 於本發明之另一個具體例中，式I化合物係與於驗 酸及幸瓦司塔丁（simvastatin)之固態組合物合併給藥。 於本發明之另·—個具體例中’式I化合物係與於酸 或''延遲性釋放菸鹼酸"與MK-0524A(拉羅比普郎）之結 合者合併給藥。 於本發明之其他具體例中’式I化合物係與菸酸或，, 延遲性釋放菸鹼酸"與MK-0524A(拉羅比普郎）及與幸瓦 司塔丁之結合者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式〗化合物係與菸酸或 另一個菸酸受體激動劑及前列腺素DP受體拮抗劑，例 如那些如說明於W02008039882中者合併給藥。 於本發明之另一個具體例中，式I化合物係與 GPR116激動劑，如說明於例如w〇2〇〇_7531， W02006067532中者合併給藥。 ’ 於一個具體例中，式！化合物係與〇1^4〇調節劑， 29 201000494 如說明於例如 W02007106469， W02007131619， US2007265332 « W02008001931 ， W02007013689 US2007265332 W02007131620 WO2007131622 W02008030520 W02007033002 ^ WO2007123225， W02007131621， WO2007136572， W02008030618 » W02008054674，W02008054675 中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與GPR119調節劑 (經G-蛋白質-偶合的葡萄糖-依賴促胰島素受體），例如 PSN-119-1，PSN-821，MBX-2982，或那些如說明於例 如 W02005061489(PSN-632408)，W02004065380， W02007003960-62 及 W02007003964, WO2007116229， W02007116230 5 W02008005569 > W02008005576 W02008008887，W02008008895，W02008025798， W02008025799，W02008025800，W02007035355， W02006083491，W0200807692，W02008076243 中者 合併給藥。 於又一個具體例中’式I化合物係與GPR120調節 劑，如說明於例如EP1688138中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與荷爾蒙-敏感性脂 肪酶(HSL)及/或磷脂酶抑制劑，如說明於例如 W02005073199 5 W02006074957 ^ W02006087309 , W02006111321，W02007042178，WO2007119837 中者 合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與内皮脂肪酶抑制 30 201000494 劑，如說明於例如 W02006111321 ’ WO2006131233， WO2006131232，W02006131231，W02007042178， W02007045392 > W02007045393 » W02007110216 > W02007110215中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與磷酯酶A2抑制 劑，例如達拉普拉迪(darapladib)或A-002，或那些如說 明於 W02008048866，W020080488867 中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與脂肪酶抑制劑 (W02007119827)楊梅樹皮甙(myricitrin)合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與肝醣合成酶激 酶-30(GSK-3P)抑制劑，如說明於例如US2005222220， ，W02005111018， ，W02003106410， ，W02005009997， ，W02004106343 ，W02003076442 ，W02007073117 ，WO2007122634 > US2007281949 ，W02008016123 ，W02008056266， W02005085230 W02004022544 US2005038023 W02005000836 W02004014910 W02004046117 W02007120102 W02007125110 W02008002245 W02008044700 合併給藥。 W02003078403 » W02005058908， US2005026984 ， ，EP1460075 ， W02005087727， W02007083978， W02007125109， W02008002244， W02008023239， W02008057940 中者 於一個具體例中，式I化合物係與磷酸烯醇丙酮酸 鹽叛基激酶(PEPCK)抑制劑，例如那些如說明於 31 201000494 W02004074288中者合併給藥。 於-個具體例中，式I化合物係與構酸肌醇化物 (phosphoinositide)激酶_3(PI3K)抑制劑，例如那些如說明 於W02008027584中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與經血清/腎上腺糖 皮質激素-調節之激酶(SGK)抑制劑，如說明於例如 W02006072354，W02007093264，W02008009335 中者 合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與腎上腺糖皮質激 素受體調節劑，如說明於例如W02008057855， W02008057856，W02008057857，W02008057859， W02008057862中者合併給藥。 於一個具體例中’式I化合物係與蛋白質激酶C β (PKC β)抑制劑，例如魯波西萄林(ruboxistaurin)合併給 藥。 於又一個具體例中’式I化合物係與經AMP-活化 之蛋白質激酶(AMPK)活化劑，如說明於例如 W02007062568 > W02008006432 > W02008016278 > W02008016730中者合併給藥。 於一個具體例中’式1化合物係與醯基鞘胺醇激酶 抑制劑’如說明於例如W02007112914，WO2007149865 中者合併給藥。 於又一個具體例中，式1化合物係與MAPK-交互作 用激酶1或2 (MNK1或2)抑制劑，如說明於例如 32 201000494 W02007104053，WO2007115822，W02008008547 中者 合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與"pkappaB激酶，， 抑制劑(IKK抑制劑），如說明於例如W02001000610， W02001030774 > W02004022057 » W02004022553 » W02005097129，WO2005113544，US2007244140 中者 合併給藥。 於另一個具體例中，式I化合物係與 NF-kappaB(NFKB)活化作用抑制劑，例如雙水楊酸 (salsalate)合併給藥。 於又一個具體例中，式I化合物係與ASK-1(細胞凋 亡信號-調節激酶1)抑制劑，如說明於例如 W02008016131中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與 HMG-CoA還原酶抑制劑例如幸瓦司塔丁，弗瓦司塔丁 (fluvastatin) ’ 波瓦司塔丁（pravastat；in)，洛瓦司塔丁 (lovastatin) ’ 阿托瓦司塔丁（at；orVastatin)，希瑞瓦司塔丁 (cerivastatin) ’ 洛蘇瓦司塔丁（r〇suvastatin)，L-659699， BMS-644950,或那些如說明於US2007249583中者合併 給藥。 於本發明之其他具體例中，式I化合物係與發内索 X受體(FXR)調節劑，例如WAY-362450或那些如說明於 W02003099821 ^ W02005056554 ^ W02007052843 » W02007070796，W02007092751，JP2007230909， 33 201000494 W02007095174，W02007140174，W02007140183， W02008000643 ，W02008002573 ，W02008025539， W02008025540中者合併給藥。 於本發明之另一個具體例中，式I化合物係與肝臟 X受體(LXR)配位子，如說明於例如W02007092965， W02008041003，W02008049047 中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與纖維酸 鹽’例如芬諾纖維酸鹽（fenofibrate)，對氣苯氧異丁酸乙 西旨’貝沙纖維酸鹽(bezafibrate)合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與纖維酸 鹽’例如芬諾纖維酸鹽之膽鹼鹽（SLV-348)合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與纖維酸 鹽’例如芬諾纖維酸鹽之膽鹼鹽及HMG-CoA還原酶抑 制劑，例如洛蘇瓦司塔丁合併給藥。 於本發明之其他具體例中，式I化合物係與貝沙纖 維酸鹽及雙氟水揚酸(diflunisal)合併給藥。 於本發明之其他具體例中，式I化合物係與芬諾纖 維酸鹽或其鹽與幸瓦司塔丁，洛蘇瓦司塔丁，弗瓦司塔 丁 ’洛瓦司塔丁，希瑞瓦司塔丁，波瓦司塔丁或阿托瓦 司塔丁之固態組合物合併給藥。 於本發明之其他具體例中，式I化合物係與芬諾纖 維酸鹽與二曱雙胍之固態組合物辛諾迪亞（Syn〇rdia)(R) 合併給藥。 於本發明之—個具體例中，式I化合物係與膽固醇 34 201000494 再吸收抑制劑，例如伊茲提米（ezetimibe)，提克西 (tiqueside)，巴馬克西(pamaqueside)，FM-VP4(麥胚脂醇 (sitostanol)/葉子脂醇抗壞血酸基填酸酯；弗貝斯醫藥技 術公司（Forbes Medi-Tech) ，W02005042692 » W02005005453)，MD-0727(麥克比亞公司（Microbia Inc.)，W02005021497，W02005021495)或與化合物如說 明於 W02002066464, W02005000353(寿製藥公司）或 W02005044256 或 W02005062824(默克公司（Merck & Co.))或 W02005061451 及 W〇2005061452(阿斯特捷利 康公司（AstraZeneca AB))及 W02006017257(費諾味公司 (Phenomix))或W02005033100(里比迪恩生物技術公司 (Lipideon Biotechnology AG))中者，或如說明於 W02002050060， W02004000804， W02004097655， W02006102674， WO2006122186， WO2006137794， WO2006137793， WO2006137792， US2007232688 ， W02008033465 > 合併給藥。 W02002050068， W02004000805， W02005047248， WO2006116499， WO2006122216， WO2006137796， WO2006137797 > WO2006138163， WO2007126358 ， W02004000803， W02004087655， W02006086562， W02006121861 , WO2006127893， WO2006137782 » WO2006137795， W02007059871 » W02008033431， W02008052658，W02008057336 中者 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與NPC1L1 35 201000494 拮抗劑，例如那些如說明於WO2008033464， W02008033465中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式1化合物係與 VytorinTM，伊茲提米與幸瓦司塔丁之固態組合物合併給 藥〇 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與伊茲提 米與阿托瓦司塔丁之固態組合物合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與伊茲提 米及芬諾纖維酸鹽之固態組合物合併給藥。 於本發明之一個具體例中，其他活性組成份為二苯 基氮雜環丁二烯酮衍生物，如說明於例如US 6,992,067 或 US 7,205,290 中者。 於本發明之其他具體例中，其他活性組成份為二苯 基氮雜環丁二烯酮衍生物，如說明於例如US 6,992,067 或US 7,205,290中者，合併有司塔丁（statin)，例如幸瓦 司塔丁 ’弗瓦司塔丁，波瓦司塔丁，洛瓦司塔丁，希瑞 瓦司塔丁 ’阿托瓦司塔丁或洛蘇瓦司塔丁。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與鯊烯合 成酶抑制劑拉帕吉斯塔（lapaqUistat)及阿托瓦司塔丁之 固態組合物合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與CETP 抑制劑，例如妥西特必（torcetrapib)，安納西特必 (anacetrapib)或 JTT-705 (達西崔比（dalcetrapib))，或那些 如說明於 W02006002342 ，W02006010422 ， 36 201000494 W02006012093， W02007088996， US2007185113 ， W02006097169， W02007107243， US2007265304 ， W02008006257 ， W02006073973， W02007088999， US2007185154 ， W02007041494， W02007120621， WO2007128568， W02008009435， W02006072362， US2007185058 ， US2007185182 ， W02007090752， US2007265252 ， W02007132906 > W02008018529， W02008058961，W02008058967 中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與膽汁酸 再吸收抑制劑（參見，例如，US 6,245,744，US 6,221,897 或WOOO/61568)，例如HMR 1741，或那些如說明於DE 10 2005 033099.1 及 DE 10 2005 033100.9，DE 10 2006 053635，DE 10 2006 053637，W02007009655-56， W02008058628，W02008058629，W02008058630， W02008058631中者合併給藥。

   於一個具體例中，式I化合物係與GPBAR1 (經G-蛋白質-偶合之膽汁酸受體-1 ; TGR5)激動劑，如說明於 例如 W02007110237，W02007127505，W02008009407 中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中’式I化合物係與聚合性 膽汁酸吸附劑’例如消膽胺’可西維嵐(colesevelam)氫 氯化物合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與可西維 嵐氫氯化物及二曱雙胍或磺醯脲或胰島素合併給藥。 37 201000494 於本發明之一個具體例中，式i化合物係與包括植 物固醇(ReductolTM)之口香粒合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與原聚微 粒之三酸甘油脂轉移蛋白質抑制劑(MTP抑制劑），例如 因普利塔比（implitapide)，BMS-201038，R_i〇3757， AS-1552133 ’ SLx-4090 ’ AEGR-733，或那些如說明於 W02005085226，W02005121091，W02006010423， W02006113910，WO2007143164，W02008049806， W02008049808中者合併給藥。 於本發明之其他具體例中，式I化合物係與膽固醇 吸收抑制劑，例如伊茲提米，及三酸甘油脂轉移蛋白質 抑制劑(MTP抑制劑）’例如因普利塔比之組合物如說明 於W02008030382中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與活性抗 高三酸甘油脂血症之組成份，例如那些如說明於 W02008032980中者合併給藥。 於本發明之另一個具體例中，式丨化合物係與生長 激素釋放抑制因子5受體(SST5受體)拮抗劑，例如那些 如說明於W02006094682 _者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與ACAT 抑制劑’例如阿瓦西米貝（avasimibe)，sjy〇)_797或κΥ-382 合併給藥。 於本發明之其他具體例中，式ί化合物係與肝肉鹼 (carnitlne)軟脂酸基轉移酶丨（L_CpT1)抑制劑，如說明於 38 201000494 例如 W02007063012，W02007096251(ST-3473)， W02008015081，US2008103182 中者合併給藥。 於本發明之其他具體例中，式I化合物係與絲胺酸 軟脂酸基轉移酶(SPT)調節劑，如說明於例如 W02008031032，W02008046071 中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與鯊烯合 成酶抑制劑，例如BMS-188494，TAK-475(拉帕吉斯塔 醋酸鹽），或如說明於 W02005077907，JP2007022943， W02008003424中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與能夠調 節載脂蛋白質B基因之抗敏感低聚核苷酸 ISIS-301012(麥波莫森(mipomersen))合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與LDL受 體誘導劑（參見US 6,342,512)，例如HMR1171， HMR1586，或那些如說明於 W02005097738， W02008020607中者合併給藥。 於本發明之另一個具體例中，式I化合物係與HDL 膽固醇-提升劑（elevating agent)，例如那些如說明於 W02008040651中合併給藥者。 於本發明之一個具體例中’式I化合物係與ABCA1 表現增強劑，如說明於例如W02006072393中者合併給 藥。 於本發明之一個具體例中，式1化合物係與脂蛋白 脂肪酶調節劑，例如伊布洛利平（ibr〇lipim)(N〇-1886)合 39 201000494 併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與脂蛋白 ⑻拮抗劑，例如占卡本(gemcabene)(CI-l〇27)合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與脂肪酶 抑制劑，例如使你酷（orlistat)或希提利斯塔 (cetilistat)(ATL-962)合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與腺苷酸 A1受體激動劑（腺苷酸A1R)，如說明於例如EP1258247， EP1375508，W02008028590 中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與腺苷酸 A2B受體激動劑（腺苷酸A2B R)，例如ATL-801合併給 藥。 於本發明之另一個具體例中，式I化合物係與腺菩 酸A2A調節劑及/或腺苷酸A3受體調節劑，如說明於例 如 W02007111954，W02007121918，W02007121921， WO2007121923中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與腺菩酸 A2B受體拮抗劑（腺苷酸A2B R)，如說明於 US2007270433，W02008027585 中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與乙醯基-CoA羧基 酶(ACC1及/或ACC2)抑制劑，例如那些如說明於 W0199946262，WO200372197，W02003072197， W02005044814，W02005108370，JP2006131559， W02007011809，W02007011811，W02007013691， 201000494 W02007095601-603，WO2007119833 中者合併給荜。 於另二個具體例中，式I化合物係與原聚微粒酿基 -CoA :丙三醇-3-磷酸酯醯基轉移酶3 (GpAT3，說明於 W02007100789中）調節劑或與原漿微粒醯基·c〇A:丙三 醇-3-礎酸酯酸基轉移酶4 (gpat4，說明於 W02007100833中）調節劑合併給藥。 於又一個具體例中，式I化合物係與黃嘌呤氧化還 原酶(XOR)調節劑合併給藥。 於另一個具體例中’式I化合物係與可溶性環氧化 物水解酶(sEH)抑制劑，如說明於例如W02008051873， W02008051875中者合併給藥。 於又一個具體例中，式I化合物係與CART調節劑 (參見”老鼠中經古柯鹼-安非他命-調節之轉錄影響能量 代謝，焦慮及胃的倒出物”淺川，A.等：荷爾蒙及代謝 研究（2001)，33(9)，554-558)合併給藥； NPY拮抗劑，例如N-{4-[(4-胺基喳唑咁-2-基胺基) 甲基]環己基甲基}萘-1-磺醯胺氫氯化物(CGP 71683A); NPY-5受體拮抗劑，例如L-152804或來自邦裕公司 (Banyu)之化合物πΝΡΥ-5-ΒΥ”，或如說明於例如 W02006001318，W02007103295，WO2007125952， W02008026563，W02008026564，W02008052769 中者； ΝΡΥ-4受體拮抗劑，如說明於例如W02007038942 中者； ΝΡΥ-2受體拮抗劑，如說明於例如W02007038943 41 201000494 中者； 胜肽ΥΥ 3-36 (PYY3-36)或類似化合物，例如 CJC-1682 (ΡΥΥ3-36經由Cys34與人類血清蛋白素共輛） 或CJC-1643 (PYY3-36衍生物，其係於生體内共軛至血 清蛋白素），或那些如說明於W02005080424， W02006095166，W02008003947 中者； 胜狀歐貝斯他丁（obestatin)衍生物，如 W02006096847中所說明者； CB1R (大麻驗受體1)枯抗劑，例如里莫納伴 (rimonabant)，素利納伴（surinabant)(SR 147778)， SLV-319(益比皮納伴（ibipinabant))，AVE-1625，他拉納 伴（taranabant)(MK-0364)或其鹽，歐特納伴（otenabant) (CP-945,598)，V-24343或那些化合物如說明於例如EP 0656354，WO 00/15609，WO2001/64632-64634，WO 02/076949 ，W02005080345 ，W02005080328 ， W02005080343，W02005075450，W02005080357， W0200170700 » W02003026647-48 > W0200302776 ，W02003027069 W02003086288 ，W02004058145 ，W02004058744 ，W02004035566 ，W02004058727 ，US20040214855 W02003040107，W02003007887 US6,509,367 ， WO200132663 ， W02003087037 > W02004048317 W02003084930，W02003084943 W02004013120 > W02004029204 W02004058249 > W02004058255 W02004069838，US20040214837 42 201000494 US20040214856，W02004096209， W02004096794，W02005000809， US20040266845，W02004110453， W02004000817，W02005000820， W0200500974，W02004111033-34， W02005016286 > W02005007111 > US20050054679，W02005027837， W02005063761-62 > W02005061509 W02006018662，W02006047516， W02006067428，W02006067443， W02006087476，W02006100208， W02006111849，W02006113704， W02007017124，W02007017126， W02007018460，W02007016460， W02007026215 - W02007028849 > W02007031721，W02007036945， W02007039740，US20070015810， W02007047737，W02007057687， W02007064272，W02007079681， W02007084450 > W02007086080 US2007213302，W02007095513， US2007254863，W02007119001， WO2007121687，WO2007123949， W02007131219 ，W02007133820 ， W02004096763， W02004099157， W02004108728， US20050009870 ， W0200411038-39， W02005007628， W02005028456， ，W02005077897， W02006060461， W02006087480， W02006106054， W02007009705， W02007018459， W02007020502 > W02007031720， W02007038045， W02007046548， W02007062193 > W02007084319 > ，EP1816125 ， W02007096764， W02007120454， US2007259934 ， WO2007136571 ， 43 201000494 W02007136607 W02007138050 W02007140439 W02007148062 W02008017381 W02008031734 W02008035356 W02008039023 W02008048648 ，WO2007136571 ，WO2007139464， ，WO2007146761， ，US2007293509 ， ，US2008021031 ， ，W02008032164， ，W02008036021， ，WO2998043544， ，EP1921072-A1 ， ，US7297710 ， W02007140385， W02007148061， W02008004698 -W02008024284， W02008034032， W02008036022， W02008044111， W02008053341， W02008056377’W02008059207，W02008059335 中者； 大麻鹼受體1/大麻鹼受體2 (CB1/CB2)調節化合 物，例如δ-9-四氫次大麻盼(cannabivarin)，或那些如說 明於例如 W02007001939 ，W02007044215 ， W02007047737 > W02007095513 > W02007096764 WO2007112399，W02007112402 中者； FAALI(脂肪酸醯胺水解酶)調節劑，如說明於例如 W02007140005，W02008019357，W02008021625， W02008023720，W02008030532 中者； 香草素(vanilloid)-1受體調節劑(TRPV1調節劑），如 說明於例如 W02007091948，WO2007129188 , WO2007133637，W02008007780，W02008010061， W02008007211 ，W02008010061 ，W02008015335， W02008018827 > W02008024433 > W02008024438 > W02008032204，W02008050199，W02008059370 中者； 44 201000494 類牙烏片受體拮抗劑或反向激動劑，如說明於例如 W02008021849，W02008021851，W02008032156 中者； 前列腺素受體激動劑，例如必馬妥普洛(bimatoprost) 或那些化合物如說明於W02007111806中者；

   MC4觉體激動劑（黑色素可丁(meian〇c〇rtjn)_4受體 激動劑’ MC4R激動劑，例如N-[2-(3a-苄基-2-曱基-3-酮基-2,3,3a,4,6,7-六氫吼峻並[4,3-c]-口比咬-5-基）-1-(4-氣 苯基）-2-酮基乙基]_丨_胺基4,2,3,4-四氫萘-2-羧醯胺； (WO 01/91752))或 LB53280，LB53279，LB53278 或 THIQ ’ MB243，RY764，CHIR-785，PT-141，MK-0493， 或那些如說明於 W02005060985，W02005009950， W02004087159，W02004078717，W02004078716， W02004024720，US20050124652，W02005051391， WO2004112793 . US20050164914 US20040167201 W02005042516 US20040224901 W02005000339 W02005047251 WOUS20050222014 > US20050176728 » US20050124636 > US20050130988 ，W02004005324，W02004037797 ，W02005040109，W02005030797 ，W0200501921，W0200509184 ，EP1460069 ，W02005047253 ，WO2005118573 > EP1538159 W02004072076，W02004072077，W02006021655_57， W02007009894，W02007015162，W02007041061， W02007041052 ，JP2007131570 ，EP-1842846 ， W02007096186，W02007096763，WO2007141343， 45 201000494 W02008007930, W02008017852, W02008039418 中者； 俄列新(orexin)受體1拮抗劑(OX1R拮抗劑），俄列 新受體2拮抗劑（OX2R拮抗劑）或混合之OX 1R/OX2R拮 抗劑（例如1-(2-曱基_苯並畤唑-6-基)-3_[1,5]萘啶-4-基脲 氫氯化物（SB-334867-A)，或那些如說明於例如 W0200196302 W02005075458 W02007088276 WO2007126934 W02008008518 W02008026149 WO200185693 ， W02006067224， WO2007116374 ； WO2007126935， W02008008551 ， W02004085403 ， W02007085718， WO2007122591， W02008008517， W02008020405 > ，W02008038251)中者； 組織胺H3受體拮抗劑/反向激動劑（例如3-環己基 1 -(4,4-二曱基-1，4,6,7-四氮口米0坐並[4,5-c] °比σ定-5-基）丙 -1-酮草酸鹽（WO 00/632〇8)，或那些如說明於 W0200064884，W02005082893，US2005171181(例如 W02006107661，W02007003804， PF-00389027) W02007016496 W02007055418 W02007068620 W02007080140 W02007088462 W02007100990 W02007110364 WO2007133561 W02007020213 W02007057329 W02007068641 W02007082840 W02007094962 W02007105053 WO2007115938 US2007270440 W02007049798， W02007065820， W02007075629， W02007088450 » W02007099423， W02007106349， W02007131907， W02007135111 ， 46 201000494 WO2007137955，US2007281923，WO2007137968， WO2007138431，WO2007146122，W02008005338， W02008012010, W02008015125，W02008045371)中者； 組織胺HI/組織胺H3調節劑，例如貝他希斯丁 (betahistine)或其之二氫氯化物； 組織胺H3運送器調節劑或組織胺H3/血清素運送 器調節劑如說明於例如 W02008002816 ， W02008002817，W02008002818，W02008002820 中者； 組織胺H4調節劑，如說明於例如WO2007117399 中者； CRF拮抗劑（例如[2-曱基-9-(2,4,6-三曱基苯 基)-9Η-1，3,9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585)或 那些CRF1拮抗劑如說明於W02007105113， WO2007133756，W02008036541，W02008036579)中者； CRF BP拮抗劑(例如尿皮質素）； 尿皮質素激動劑； β-3腎上腺素能受體激動劑例如1-(4-氯-3-曱烷磺醯 基曱基苯基)-2-[2-(2,3-二曱基-1H-吲哚-6-基氧基）乙基 胺基]-乙醇氫氯化物（WO 01/83451)或索拉貝隆 (solabegron)(GW-427353)或 N-5984 (KRP-204)，或那些 如說明於 JP2006111553 ， W02002038543 , W02002038544，W02007048840-843，W02008015558 中者； MSH (黑素細胞-刺激激素)激動劑； 47 201000494 MCH (黑素-濃縮激素）受體拮抗劑（例如NBI-845， A-761，A-665798，A-798，ATC-0175，T-226296， T-71(AMG-07卜 AMG-076)，GW-803430，GW-856464， NGD-4715，ATC-0453，ATC-0759，或那些化合物如說 明於 W02005085200, W02005019240, W02004011438， W02004012648，W02003015769，W02004072025， W02004039780 W02002006245 W02003004027 W02006038680 > JP2006176443 W02006118320 W02007012661 W02007039462 W02007042669 W02007048802 W02005070898 » W02005070925 W02004092181 > W02003033476 W02002089729，W02002002744 FR2868780 ，W02006010446， W02006044293 > W02006044174 W02006018280 W02006130075 W02007029847 W02007042660 US2007093508 W02006018279 W02007018248 W02007024004 W02007042668 US2007093509 JP2007091649，W02007092416 ; W02007093363-366， W02007114902 WO2007142217 WO2007146759 W02008020799 W02008041090 JP2008088120 W02007114916 US2007299062 W0200800116 W02008022979 W02008044632 W02008065021 W02007141200， WO2007146758， W02008016811 ， W02008038692 > W02008047544， W02008068265 > W02008061109，W02008076562，W02008071646)中者 48 201000494 (：〇^-八(0：(^-1)激動劑（例如{2-[4-(4-氯-2,5-二曱氧 基苯基)-5-(2-環己基乙基）噻唑_2_基胺基甲醯基]—5,7-二 曱基吲哚-1-基}醋酸三氟-醋酸鹽（WO 99/15525)或 SR-146131(WO 0244150)或 SSR-125180)，或那些如說明 於 W02005116034，W02007120655，W02007120688， W02007120718 中者； 血清素再吸收抑制劑（例如地啡呋胺 (dexfenfluraminee))，或那些如說明於 WO200714834卜 W02008034142 中者； 混合血清素/多巴胺再吸收抑制劑（例如丁胺苯丙酮 (bupropion)) ’或那些如說明於W02008063673中者，或 丁胺苯丙酮與納特松(naltrexone)或丁胺苯丙酮與桑尼沙 米（zonisamide)之固態組合物； 混合的再吸收抑制劑，例如DOV-21947 ; 混合的血清素及正腎上腺素之化合物（例如WO 00/71549)；
2. 5-HT受體激動劑，例如ι_(3_乙基苯並呋喃-7-基）六 氫吡畊草酸鹽(WO 01/09111); 混合的多巴胺/正腎上腺素/乙醯基氯再吸收抑制劑 (例如特索芬新（tesofensine))，或那些如說明於例如 W02006085118 中者； 正腎上腺素再吸收抑制劑，如說明於例如 US2008076724 中者；
3. 5-HT2A受體拮抗劑，如說明於例如WO2007138343 49 201000494 中者；
4. 5-HT2C受體激動劑（例如洛卡塞林(lorcaserine)氫氣 化物（APD-356)或BVT-933，或那些如說明於 W0200077010，W0200077001-02，W02005019180， W02003064423，W0200242304，W02005035533， W02005082859，W02006004937，US2006025601， W02006028961，W02006077025，W02006103511， W02007028132，W02007084622，US2007249709 ; WO2007132841，W02007140213，W02008007661， W02008007664，W02008009125，W02008010073)中者； 5-HT6受體調節劑，例如E-6837，BVT-74316或 PRX-07034，或那些如說明於例如W02005058858， W02007054257，W02007107373，W02007108569， W02007108742-744，W02008003703，W02008027073， W02008034815，W02008054288 中者； 動情素受體γ (ERRy激動劑）激動劑，如說明於例如 W02007131005，W02008052709 中者； σ-l受體拮抗劑，如說明於例如W02007098953 ’ W02007098961，W02008015266，W02008055932 ’ W02008055933 中者； 簟毒鹼3受體（M3R)拮抗劑，如說明於例如 W02007110782，W02008041184 中者； 蛙皮素受體激動劑（BRS-3激動劑），如說明於例如 W02008051404，W02008051405，W02008051406 中者； 50 201000494 甘丙素受體拮抗劑； 生長激素(例如人類生長激素或AOD_9604); 生長激素釋放化合物（6-苄基氧基4-(2-二異丙基胺 基乙基胺基甲醯基)-3,4-二氫-1H-異σ奎σ林-2-幾酸第三丁 酯（WO01/85695)); 生長激素促泌素受體拮抗劑（葛雷林(ghrelin)拮抗 劑）’例如A-778193 ’或那些如說明於w〇2005030734， WO2007127457，W02008008286 中者； 生長激素促泌素受體調節劑，例如JMV-2959， JMV-3002 ’ JMV-2810 ’ JMV-2951，或那些如說明於 W02006012577(例如 YIL-781 或 YIL-870)， W02007079239 中者； TRH激動劑（參見，例如，ep 〇 462 884); 去偶合蛋白質2或3調節劑； 來普亭（leptin)激動劑（參見，例如，李氏，丹尼爾 W.;雷農氏’馬修c.;洛茲哈斯卡亞·亞里納氏，馬利 納；葛拉索氏，派翠西亞。來普亭激動劑作為治療肥胖 症之潛能方法。未來藥物(2〇〇1)，26(9)，873-881); DA激動背丨](>臭克利普亭（bromocriptin)，多普辛 (doprexin))； 脂肪酶/殿粉酶抑制劑(例如W〇 00/40569); 二醢基丙三醇〇-醯基轉移酶(DGATs)抑制劑，例如 BAY-74-4113 ’ 或如說明於例如 US2004/0224997， W02004094618，W0200058491，W02005044250， 51 201000494 W02005072740 W02006004200 W02006082952 WO2006134317 JP2007131584 ' W02007137103 W02007138311 WO2007141538 W02008011130 JP2005206492 W02006019020 W02006120125 W02007016538 W02007071966 W02007137107 W02007141502 WO2007141545 W02008011131 W02005013907， W02006064189， W02006113919， W02007060140， WO2007126957， W02007138304， W02007141517， WO2007144571， W02008039007 > W02008048991 中者； 一醯基丙三醇醯基轉移酶(2-醯基丙三醇〇-醯基轉 移酶；MGAT)抑制劑，如說明於例如W02008038768中 者； 脂肪酸合成酶(FAS)抑制劑，例如C75，或那些如說 明於 W02004005277，W02008006113 中者； 硬脂酿基-CoA δ9去飽和酶(SCD1)抑制劑，如說明 於例如 W02007009236 ， W02007046867 > W02007046868 W02007056846 WO2007134457 WO2007143823 W02008017161 W02008036715 W02008046226 W02007071023 WO2007136746 WO2007143824 W02008024390 W02008043087 W02007044085 W020070501124 -W02007130075 ，WO2007143597 • W02008003753 -W02008029266 > W02008044767 W02008056687 中者； 52 201000494 低血糖性/高三酸甘油脂血症性吲哚咁化合物，如說 明於 W02008039087 中者； "脂肪細胞脂肪酸-結合蛋白質aP2”抑制劑，例如 BMS-309403 ;脂聯素（adiponectin)分泌活化劑，如說明 於例如W02006082978中者；脂聯素產生促進劑，如說 明於例如 WO2007125946，W02008038712 中者； 歐新脫莫杜林(oxyntomodulin)或其類似物； 油醯基-求偶素 或曱狀腺激素受體之激動劑或部份激動劑（甲狀腺 激素受體激動劑），例如：KB-2115(艾普羅提洛美 (eprotirome))，QRX-431(索貝提洛美（s〇betirome)或 DITPA，或那些如說明於 WO20058279，W0200172692， WO200194293，W02003084915，W02004018421， W02005092316，W02007003419，W02007009913， W02007039125，W02007110225，W02007110226， WO2007128492，WO2007132475，WO2007134864， W02008001959 中者 或甲狀腺激素受體β (TR-β )激動劑，例如MB-07811 或 ΜΒ-07344。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與艾波提 洛美（epotirome)及伊茲提米之組合物合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與位置_ 1 蛋白酶(S1P)抑制劑，例如PF-429242合併給藥。 於本發明之其他具體例中，式I化合物係與直接對 53 201000494 抗PCSK9(前蛋白質轉換酶(convertase)枯草桿菌蛋白 酶/kexin 9型）之RNAi治療劑合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與Omacor®或 LovazaTM (ω-3脂肪酸酯；二十碳五烯酸及二十二碳六 烯酸之高度濃縮的乙酯）合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與茄紅素合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與抗氧化 劑，例如 OPC-14117，AGI-1067(蘇西諾布可 (succinobucol)) ’普羅布可（probucol)，生育醇，抗壞血 酸，β-胡蘿蔔素或硒合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與維生 素，例如維生素Β6或維生素Β12合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與超過一種上述所 提之化合物合併’例如與磺醯脲及二曱雙胍，磺醯脲及 阿卡波糖，雷帕里奈及二甲雙胍，胰島素及磺醯脲，胰 島素及二曱雙胍’胰島素及脫利塔唑，胰島素及洛瓦司 塔丁等合併給藥。 於另一個具體例中，式I化合物係與羰脫水 酶(carboanhydrase)2 型（2 型碳脫水酶(carbonic anhydrase 1丫卩6 2))抑制劑，例如那些如說明於\^02007065948中者 合併給藥。 於另一個具體例中，式I化合物係與托比拉酸酯 (topiramate)或其衍生物，如說明於W02008027557中者 合併給藥。 54 201000494 於又-個具體例中，式！化合物係與托比拉酸醋與 芬德明（phentermme)(QnexaTM)之固態組合物合併給藥。 於又一個具體例中，式1化合物係與抗敏感化合 物，例如抑制腎上腺糖皮質激素受體產生之Isis_377i3 j 合併給藥。 於另一個具體例中，式ί化合物係與醛固酮 (aldosterone)合成酶抑制劑及腎上腺糖皮質激素受體拮 抗劑，腎上腺皮質醇合成抑制劑及/或促腎上腺皮質激素 (corticotropin)釋放因子拮抗劑，如說明於例如 EP1886695中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與RUP3受體激動 劑，如說明於例如 W02007035355，W02008005576 中 者合併給藥。 於另一個具體例中，式I化合物係與編碼失調症毛 細管擴張突變之(ATM)蛋白質激酶的基因活化劑，例如 氣查因（chloroquine)合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與τ蛋白質激酶1 抑制劑（ΤΡΚ1抑制劑），如說明於例如WO2007119463中 者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與"c-Jun Ν-終端激 酶"抑制劑（JNK抑制劑），如說明於例如 W02007125405，W02008028860 中者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與内皮素A受體括 抗劑，例如阿弗森坦(avosentan)(SPP-301)合併給藥。 55 201000494 於一個具體例中，式i化合物係與腎上腺糖皮質激 素受體(GR)調節劑，例如KB_3305或那些化合物如說明 於例如 W02005090336 ’ W02006071609 ， WO2006135826，W02007105766 中者合併給藥。 於一個具體例中，其他活性組成份為瓦倫尼克林 (varenicline)酒石酸鹽，其係α 4-β 2菸鹼乙醯基膽驗受 體之部份激動劑。 於一個具體例中，其他活性組成份為卓達奎明 (trodusquemine) ° 於一個具體例中’其他活性組成份為酵素 SIRT1 (NAD+-依賴蛋白質去乙醯酶)調節劑；該活性組成 份可，例如，為白藜蘆醇(resveratrol)於適當調配物中， 或那些化合物如W02007019416(例如SRT-1720)中所指 明者。 於本發明之一個具體例中，其他活性組成份為 DM-71 (含胺基甲酚曱基膽鹼之N-乙醯基_L-半胱胺酸）。 於一個具體例中’式1化合物係與抗高膽固醇血症 化合物，如說明於例如W02007107587，W02007111994 中者合併給藥。 於另一個具體例中’式1化合物係與VPAC2受體之 環狀胜肽激動劑，如說明於例如W02007101146， WO2007133828中者合併給藥。 於又一個具體例中’式I化合物係與内皮素受體激 動劑，如說明於例如W02007112069中者合併給藥。 56 201000494 於又一個具體例中，式i化合物係與AKp_〇2〇(雙（乙 基麥芽糖乳糖(maltolato)酮基鈒(J合併給藥。 於另一個具體例中，式I化合物係與組織_選擇性雄 性素受體調節劑（SARM)，如說明於例如 W02007099200，WO2007137874 中者合併給藥。 於又一個具體例中，式I化合物係與AGE (先進甘 油化作用（glycation)終端產物）抑制劑，如說明於例如 JP2008024673中者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，其他活性組成份為來普 亭；參見，例如，”來普亭於治療用途上之展望"，薩爾 瓦多’加維耶；古梅滋-安布羅西，加維耶；福魯貝克， 蓋馬，藥物療法之專家見解(2001)，2(10)，1615-1622。 於本發明之另一個具體例中，其他活性組成份為米 崔來普亭(metreleptin)(重組體甲硫胺基(methiony丨)_來普 亭)與普林太合併。 於本發明之其他具體例中，其他活性組成份為四胜 肽ISF-402。 於一個具體例中’其他活性組成份為地沙非他命 (dexamphetamine)或安非他命。 於一個具體例中，其他活性組成份為啡呋胺 (fenfluramine)或地啡呋胺(dexfenfluramine)。 於另一個具體例中，其他活性組成份為希卜他胺 (sibutramine)或那些衍生物如說明於W02008034142中 者。 57 201000494 於一個具體例中，其他活性組成份為馬新朵 (mazindol)或芬德明。 於又一個具體例中，其他活性組成份為梶子甘酸 (geniposidic acid) (W02007100104)或其衍生物 (JP2008106008)° 於一個具體例中，其他活性組成份為鼻飼道阻斷 劑，例如迪替參（diltiazem)，或那些如說明於US 7,138,107 中者。 於一個具體例中，其他活性組成份為鈉-鈣離子交換 抑制劑，例如那些如於W02008028958中者。 於又一個具體例中，其他活性組成份為鈣道阻斷 劑，例如CaV3.2阻斷劑’如說明於W02008033431， W02008033447，W02008033356，W02008033460， W02008033464，W02008033465，W02008033468 中者。 於一個具體例中，其他活性組成份為”丁-型鈣道’’阻 斷劑，如說明於例如W02008033431中者。 於一個具體例中，其他活性組成份為KCNQ鉀道2 或3抑制劑，例如那些如說明於US2008027049， US2008027090 中者。 於一個具體例中，其他活性組成份為鉀Kvl.3離子 道抑制劑，例如那些如說明於W02008040057， W02008040058，W02008046065 中者。 於另一個具體例中’其他活性組成份為MCP_1受體 (單核細胞化學誘捕劑蛋白質-l(MCP-l))調節劑’例如那 58 201000494 些如說明於 W02008014360，W02008014381 中者。 於一個具體例中，其他活性組成份為生長激素釋放 抑制因子受體5 (SSTR5)調節劑，例如那些如說明於 W02008019967，US2008064697 中者。 於一個具體例中’其他活性組成份為生長激素釋放 抑制因子受體2 (SSTR2)調節劑，例如那些如說明於 W02008051272 中者。 於一個具體例中，其他活性組成份為紅血球生成素-模擬胜肽其作用如紅血球生成素(EPO)受體激動劑。此等 分子係說明於例如W02008042800中。 於又一個具體例中，其他活性組成份為降食慾劑/ 低血糖化合物，例如那些如說明於W02008035305， W02008035306，W02008035686 中者。 於一個具體例中，其他活性組成份為硫辛酸(lipoic acid)合成酶誘導劑’例如那些如說明於 W02008036966，W02008036967 中者。 於一個具體例中，其他活性組成份為内皮氧化氮合 成酶(eNOS)刺激劑，例如那些如說明於W02008058641 中者。 於一個具體例中，其他活性組成份為碳水化合物及/ 或脂質代謝調節劑’例如那些如說明於 W02008059023，W02008059024，W02008059025， W02008059026 中者。 於又一個具體例中，其他活性組成份為血管緊縮素 59 201000494 II受體拮抗劑’例如那些如說明於W02008062905中者。 於一個具體例中’其他活性組成份為神經鞘胺醇_ 石粦酸醋受體（S1P)激動劑，例如那些如說明於 W02008064315 中者。 於一個具體例中，式I化合物係與膨化劑，宜為不 溶性膨化劑（參見’例如’角豆/Caromax®(桑扶特η J等； 用於治療局膽固醇血症之角豆果泥製劑，進階療法(2〇〇 1 九月-十月），18(5)，230-6)。卡洛馬（Car〇max)為含角豆 的產品，其係來自於努區諾伐(Nutrinova)，營養專家與 食物組成份GmbH公司，赫司脫工業區，65926法蘭克 福/梅因）。Caromax®可合併於一製劑中戋將. 與ca_ax_給藥。於此種關連中===: 食物產品型式例如’於烘培產品或乾果棒(麵㈣ 中合併給藥。 應瞭解的是每-種適當之本發明化合物與一種或多 :重土2 ° :及！各種或多種其他藥理上活性物質的 組&物被視為涵盡於本發明所賦予之七 60 201000494

   JTt-^01

   利弗利塔唑

   K-111

   LY-S18674

   mp-m

   LV-δ10929

   61 201000494

   Λ HO、 Ν jm NNC普驗 0

   Ο Λ

   FR-225664

   KST4B

   62 201000494

   63 201000494

   油醯基-求偶基

   OH

   Cl 64 201000494

   SYR 322 PSN-632408

   pp^93 瓦倫尼克林酒石酸鹽

   卓達奎明 X HCI

   索拉貝隆 65 201000494

   xHCI 洛卡塞林氫氣化物

   B1M-51077 TAK-536 66 201000494

   x CFsCOOH ABT-341

   MK-0364 ABT-279

   塞葛里弗辛 SLV-319 67 201000494

   A$^1552133 MB-07344 众赢/N、, O

   >"c ---0^ y0^-,·K.J L H^S04 MB-07811 G KD-50 (洛貝塔°坐琉酸鹽）

   JMV-2959 JMV-30I 68 201000494

   BMS-309403

   PSN-119-1

   S-40755

   LY-2463665

   BI-1356 69 201000494 Ο

   PF-429242

   SLV-348

   DM-71 AEGR-733 70 201000494

   o t.

   KB-3305 PF-0038M27

   71 201000494

   達拉普拉迪 Ο

   OH 索貝提洛美

   雙水楊酸 C!

   72 201000494

   蘇西諾布可 WAY-3S2450

   Τ-2384 BMS-644950 亦適當者為下列用於組合物製劑之活性組成份： 於醫藥品集(R〇teListe)2007,第15章中所指明之所 73 201000494 有的抗癲癇藥； 於醫藥品集2007，第17章中所指明之所有的抗高 血壓劑； 於醫藥品集2007，第19章中所指明之所有的低滲 #] (hypotonics)； 於醫藥品集2007，第20章中所指明之所有的阻凝 藥； 於醫藥品集2007，第25章中所指明之所有的動脈 硬化藥物； 於醫藥品集2007，第27章中所指明之所有的腎素 血管緊縮素系統的β受體，約道阻斷劑及抑制劑； 於醫藥品集2007,第36及37章中所指明之所有的 利尿劑及灌注-促進藥物； 於醫藥品集2007，第39章中所指明之用來治療上 瘾障礙之所有的戒斷藥物/藥物； 於醫藥品集2007,第55及60章中所指明之所有的 冠狀藥物及胃腸藥物； 於醫藥品集2007，第61，66及70章中所指明之所 有的偏頭痛藥物，神經病變製劑及帕金森氏症藥物。 於一個具體例中，式I化合物係與作用於心血管系 統及血管系統之醫藥品，例如作用於血管緊縮素腎素系 統，約拮抗劑，β -阻斷劑等之藥劑ACE抑制劑（例如銳 咪普(ramipril))合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與抗發炎藥劑合併 74 201000494 給藥。 於一個具體例中，式i化合物係與用於癌症治療及 癌症預防上之藥劑合併給藥。 應瞭解的疋本發明化合物與一種或多種上述化合物 及任意一種或多種其他藥理上活性物質之每—種適當的 組合物被視為屬於本發明所賦予的保護内。 化合物之功效係測試如下： 試管内人類鈉-依賴葡萄糖運送器2 (SGLT2，SLC5A2) 之運送活性的抑制作用 1.人類SGLT2之表現載體的選殖 將人類SGLT2之Cdna藉由分子生物學之標準方法 如說明於山布魯克（Sambrook)等（分子選殖，實驗室手 冊，第二版）中者引導至pcDNA4/T0載體(英維特金公司 (Invitrogen))中。隨即之插入物的次序顯示與人類S(}LT2 鹼基次序之鹼基21至2039完全相同，其係由威爾斯等 所說明且係儲存於基因庫次序資料庫（基因庫登記號 碼：M95549)中。鹼基21至2039係相關於人類SGLT2 之完整編碼區。 2·具有可誘發之人類SGLT2表現之重組體細胞系的製 造 、 將人類SGLT2之表現載體藉由FuGene6脂質轉染法 (lipofection)(羅氏公司（R0che))引導至 cHO-TREx 細胞 (英維特金公司）中。為了選擇單一細胞選殖，將6〇〇微 克/¾升席歐新(Zeocin)(英維特金公司）加至細胞培養介 75 201000494 質（營養混合物F-12(漢姆公司（Ham))，（英維特全公司 其添加了 10%胎牛血清(FBS哥登公司，PAA),忉微克/ 毫升殺稻痕il素S (CN生物科技公司），1 〇〇單位/毫升主 黴素’ 100單位/毫升鏈黴素）。因選擇所導致之單一纟二 選殖的官能性係經由其等於經放射標記之甲基_ α _ D _ t 糖木糖苷之提取活性來測試。將那個於曱基_ α _ D _葡糖1 糖苷具有最高提取活性之細胞選殖（於下文中稱為 CHO-TRex-hSGLT2)選擇出來用於其他實驗且進—步於 6 0 0微克/毫升席歐新存在之下培育。 3·測試物質於抑制曱基-α-D-葡糖木糖苷（a_Mr)G)之 提取上的測定 將 CHO-TRex-hSGLT2 細胞接種於 Cyt〇star-T 閃燦 96_孔洞板（亞美山（Amersham)生物科技公司）上每孔洞 含50000細胞之濃度的細胞培養介質中且予以培育達24 小時。重組體人類SGLT2之表現係藉著添加1微克/毫 升四環素再達24小時而誘發。於α-MDG提取實驗日夺， 將細胞用PBS清洗且然後於37°C飢餓介質（用10%胎牛 血清予以補充之PBS)中挨餓達1小時。於用運送分析緩 衝液（140 mM氯化鈉’ 2 mm氣化卸，1 mm氯化鎂，1 mm 氯化妈，1〇111111^1£?£8/丁1^，卩^17.5)進一步清洗之步驟 後，將細胞於室溫於不含或含有不同濃度之測試物質下 培育達15分鐘。將測試物質從含10mm儲備溶液於二 曱亞石風(40微升/孔洞）中之運送分析缓衝液中開始對應 地稀釋。隨即將分析猎者添加10微升/孔洞經放射標記 76 201000494 之甲基-cx-D-[U-14C]葡糖木糖苷（亞美山公司）與未經標 記之甲基_a_D_歸木㈣（亞克羅斯公司（α_)):: 合物而起始。分析液中之甲基·a_D，糖木科的最線濃 度為50 μΜ。於37γ培育120分鐘後，反應作用係藉著 添加50微升/孔洞含10 mM曱基_a_D_葡糖木糖苷於運送 分析緩衝液中(代)而中止，且於細胞切提取之放射活 性係在微貝他(MicroBeta)閃爍微盤讀數器（沃拉克公司 (Wallac))中測定。 測試物質之半··最大抑制作用（IC5〇值)係測定如下： 1· 〇%抑制值之測定。這是不含物質之測定，於含_鈉 之運送分析緩衝液中測量。 2. 100%抑制值之測定。這是不含物質之測定，於不 含-鈉之運送分析緩衝液（14〇 mM膽鹼氯化物，2 mM氯化鉀，1 mM氣化鎂，丨mM氣化鈣，i〇 HEPES/Tris，ρΗ7·5)中測量。 3. 該等測定之百分比抑制值的計算係在不同濃度之 測試物質存在下進行。由此，然後其可測定降低 50%曱基-α-D-葡糖木糖普(IC5〇值)提取之測試物質 的濃度。 文獻： 威爾斯專’（1992)美國生理學期刊，第263卷：F459-F465 試官内人類鈉-依賴葡萄糖運送器i (SGLT1 , SLC5A1) 之運送活性的抑制作用： 1.人類SGLT1之表現載體的選殖 77 201000494 將人類SGLT1之cDNA藉由分子生物學之標準方法 如說明於山布洛克等（分子選殖，實驗室手冊’第二版) 中者引導至PCDNA4/TO載體（英維特金公司）中。隨即之 插入物的次序顯示與人類SGLT1鹼基次序之鹼基u至 2005的元整特性，其係由海第吉等所說明（海第吉等， 美國國家科學院研討會1989, 86, 5748-5752)且係儲存 於基因庫次序資料庫（基因庫登記號碼：M24847)中。鹼 基11至2005係相關於人類SGLT1之完整編碼區。 2.具有可誘發之人類SGLT1表現之重組體細胞系的製 造 將人類SGLT1之表現載體藉由FuGene6脂質轉染法 (羅氏公司）引導至CH〇_TRex細胞（英維特金公司）中。為 了選擇單一細胞選殖，將6〇〇微克/毫升之席歐新（英維 特金公司）加至細胞培養介質中（營養混合物F_12(漢姆 公司）’（英維特金公司），其添加了 1〇0/〇胎牛血清(BD生 物科技公司），10微克/毫升殺稻瘟菌素s (CN生物科技 公司）’ 100單位/毫升青黴素，1〇〇單位/毫升鏈黴素）。 因選擇所導致之單—細胞選殖的官能性係經由其等於經 放射標記之甲基-a_D-葡糖木糖苷之提取活性來測試。將 那個於甲基_a_D_葡糖木糖;^具有最高提取活性之細胞 述殖（於下文中稱為CHO-TRex-hSGLTl)選擇出來用於 其他實驗且進一步於6〇〇微克/毫升席歐新存在之下培 育。 3.測5式物質於抑制甲基-a-D-葡糖木糖苷（a_MDG)之 78 201000494 提取上的測定 將 CHO-TRex-hSGLTl 細胞接種於 Cyt〇star_T 閃爍 96-孔洞盤（亞美山生物科技公司）上每孔洞含5〇 〇〇〇細胞 之濃度的細胞培養介質中且予以培育達24小時。重組體 人類SGLT1之表現係藉著添加1微克/毫升四環素再達 24小時而誘發。於a_MDG提取實驗時，將細胞用pBS 清洗且然後於37°C飢餓介質（用10%胎牛血清予以補充 之剛）中挨餓達i小時。於用運送分析緩衝液(14〇 _ 氯化納，2 mM氣化鉀，i mM氣化鎮，】應氣化妈， 1〇mMHEPES/Tris，阳7.5)進—步清洗之步驟後，將細 胞於室溫於不含或含有不同濃度之測試物質下培育達 分鐘。將測試物f從含1QmM儲備溶液於二曱亞石風（4〇 微升/孔洞）巾之運送分賴_巾_對應地稀釋。隨 即==由添力'1〇微升/孔洞經放射標記之甲基 美d 木糖苦（亞美山公司）及未經標記之甲

   ，斯公司)之混合物而起始。分 J於* 30^"°’糖木糖脊的最終濃度為5G —。於 反=用係藉著添力，伽 ㈣而中止，且於:二t?於咖 閃爍微盤讀數器（沃拉克公司）中^1射活性係在微貝他 下：’則式物質之半-最大抑制作用（IC50值)係測定如 ‘納 1. 〇%_值之測定。這是不含物質之収，於含. 79 201000494 之運送分析緩衝液中測量。 2·削％抑制值之㈣。這是不含物質之測定，於不含 -鈉之運送分析緩衝液⑽mM膽1氯化物，2幽 氯化鉀，1刪氣化鎂，1 mM氯化舞，1〇 mM HEPES/Tris ’ PH7.5)中測量。 3.該等測定之百分比抑制值的計算係在不同濃度之 測5式物貝存在下進行。由此，然後其可測定降低 50%曱基-α-D-葡糖木糖普（IC5〇值）提取之測試物 質的濃度。 生體内藥理學對SGLT2-抑制劑：於大老鼠及小老鼠 中尿液葡萄糖排出量及糖尿病相關參數之測定 動物 所有的實驗步驟係根據德國動物保護法，以及根據 國際動物福利法規及規則進行。 雌性維斯塔(Wistar)大老鼠（11週大小，重量16〇至 180克)及雌性CD1小老鼠（8週大小，重量22至乃克） 係得自德國舒滋費德市查爾斯河之市售飼養者。於剛抵 達之第一週’讓動物從運送中恢復過來。每籠（馬克洛隆 (makrolon)第4型）中收容2隻大老鼠及8隻小老鼠並於 23°C及12:〇〇小時：12:00小時亮暗循環(於06:00開燈） 之經環境控制的小室中且自由取得食物（史尼夫標準實 驗室食品（Ssniff standard lab chow))及水。於收集尿液 時’將動物轉移至具有自由取食及水之代謝籠中達24 小時。尿液樣品係自施用化合物之時間點（t = 0小時）至 201000494 6小時(初期效應）及由6至24小時(末期效應）中進行。 大老鼠係個別地收容於代謝籠中，而每籠放置二隻小老 氣以收集尿液。於各個劑量及控制組時係使用4至$隻 動物。 施用試驗化合物之製備 將各個化合物溶解於含5%索露妥（s〇lut〇1)& 0.5% 桊勒（tylose)之水中。從該溶液口服給藥，於大老鼠之情 況時為5毫升/公斤，且於小老鼠之情況時為2〇毫升/公 斤。 劑量依賴之測定 將化合物以3，10及3 0毫克/公斤之劑量口服給藥。 測量尿液體積（Uvol)及尿液葡萄糖濃度，其係使用公 式.UGE -尿液葡萄糖濃度x Uv〇i χ(18〇/ι〇〇〇)計算出來 以測定尿液葡萄糖排出量（UGE)。UGE之劑量_反應曲 線，係藉由回歸分析計算出來，以克葡萄糖/公斤/24小 時表示。ID50(毫克/公斤）值係根據未經處理之健康動物 之最大,腎葡萄糖過濾(RGF)之50%抑制作用從相關回歸 線性計算出來。RGF係使用公式RGF = GFR χ血液葡 萄糖濃度而測定，其中GFR (腎小球過滤速度卜υν〇1χ CCrea 尿/CCrea 金清。 分析方法及化學品 血液及尿液葡萄糖係使用市售可得之套組於日立公 司912 f (Gluc〇-qUant㊣葡萄糖/HK套組，羅氏公司，德 國）上經酵素處理而敎。血清及尿巾之肌酸酐係藉由德 81 201000494 國曼哈姆市（Mannheim)羅氏診斷公司（Roche Diagnostics GmbH)之克里帕斯(Crea plus)予以分析。尿液之電解質 (Na+，K+，P042-，Cl-，Ca2+)係用火焰光度儀 EFOX 5053(艾本朵夫公司（£口9611(1〇巾）予以測定。 表1 測試物質（μΜ)之IC50值 [曱基-α-D-葡糖木糖苷提取之試管内試驗] 實例號碼 IC5〇 SGLT 2 [μΜΙ IC50 SGLT 1『μΜΙ 1 0.012 7.4 2 0.018 3.5 3 0.008 0.89 4 0.153 未檢出 5 0.005 未檢出 6 0.012 0.53 7 0.015 未檢出 表2顯示所製備的式I化合物 實例 Rb > Rc H Ra R1， R2 R3 Cycl IC5〇 SGLT2 [nMl 1 Η F,F Cl 4-Et-苯基 12 2 Η F,F Cl 4-OEt-苯基 18 3 Η H,F Cl 4-Et-苯基 8 4 Η H,F H 4-Et-苯基 153 5 Η H,F H 4-OCH3-苯基 5 6 Η H，F Cl 5-Et-n塞吩-2 12 7 Η H，F Cl 2-苯並噻吩 15 8 COOEt H,F F 4-OCH3-苯基 — 9 Η H,F F 4-OCH3-笨基 32 10 COOEt F,F F 4-OCH3-苯基 -- 11 Η F,F F 4-OCH3-笨基 54 82 201000494 12 COOEt H,F 〇ch3 4-OCH3-苯基 -- 13 Η H,F och3 4-OCH3-苯基 31 14 COOEt F,F och3 4-OCH3-苯基 -- 15 Η F,F 〇ch3 4-OCH3-苯基 80 16 COOEt H，F Cl 4-OEt-苯基 -- 17 Η H,F Cl 4-OEt-苯基 10 18 COOEt F，F Cl 4-OEt-苯基 897 19 Rb COOEt F，F Cl 4-OEt-苯基 165 20 COOEt H，F Cl 4-OCH3-苯基 1060 21 COOEt F，F Cl 4-OCH3-苯基 -- 22 H F,F Cl 4-OCH3-苯基 9 23 Rb COOEt F,F Cl 4-OCH3-苯基 -- 24 COOEt H,F Cl 4-OCF3-苯基 -- 25 H H,F Cl 4-OCF3-苯基 41 26 COOEt F,F Cl 4-OCF3-苯基 -- 27 H F,F Cl 4-OCF3-苯基 199 28 COOEt F，F Cl 5-OCH3-吡啶-3 -- 29 H F，F Cl 5-OCH3-吡啶-3 295 30 H F,F Cl 4-OH-苯基 15 31 H F,F Cl 4-(〇-異丙基)-苯基 42 32 H F,F Cl 4-(0-CH2-環丙基）-苯基 46 33 H F，F ch3 4-OH-苯基 38 34 H F,F ch3 4-OCH3-苯基 27 35 COOEt H,F Cl 3-OCH3-0tb σ^.-2 -- 36 H H,F Cl 3-OCH3-吡啶-2 304 37 COOEt F，F Cl 4-OCH3~°tb σ^-2 -- 38 H F,F Cl 4-OCH3-。比咬-2 393 39 COOEt H,F ocf3 4-OCH3-苯基 -- 40 H H,F ocf3 4-OCH3-苯基 412 83 201000494 41 COOEt F，F 〇cf3 4-OCH3-苯基 -- 42 Η F,F ocf3 4-OCH3-苯基 982 43 COOEt H,F Cl 4-C1-苯基 -- 44 Η H，F Cl 4-C1-苯基 24 45 COOEt F，F Cl 4-C1-苯基 -- 46 Η F,F Cl 4-C1-苯基 75 47 COOEt H,F cf3 4-OCH3-苯基 -- 48 Η H，F cf3 4-OCH3-苯基 74 49 COOEt F，F cf3 4-OCH3-苯基 -- 50 Η F，F cf3 4-OCH3-苯基 154 51 COOEt H,F cf3 4-Et-苯基 -- 52 Η H，F cf3 4-Et-苯基 107 53 COOEt F，F cf3 4-Et-苯基 -- 54 Η F，F cf3 4-Et-苯基 257 55 COOEt H，F Br 4-OCH3-苯基 -- 56 Η H,F Br 4-OCH3-苯基 9.4 57 COOEt H,F ch3 4-OCH3-苯基 -- 58 Η F，F ch3 4-OCH3-苯基 7.9 59 COOEt F,F ch3 4-OCH3-苯基 -- 60 COOEt H,F ch3 4-Et-苯基 -- 61 Η H,F ch3 4-Et-苯基 10 62 COOEt F，F ch3 4-Et-苯基 -- 63 Η F,F ch3 4-Et-苯基 64 Η H，F 環丙基 4-OCH3-苯基 65 Η H,F 環丙基 4-Et-苯基 66 Η H，F CH2-環 丙基 4-OCH3-苯基 67 Η H,F CH2-環 丙基 4-Et-苯基 於下舉出之實例係用來闡明本發明，但非加以限制。 本發明進一步係提供製備通式I化合物的方法。通 84 201000494 式i化合物亦可藉由本身已知之化學方法來製備，如上 述先前技藝中所說明者。 實例之製備係詳細說明於下文中。 【實施方式】 實驗部份： 實例1(化合物7)

   B

   化合物2之合成法

   85 2 201000494 將3.2克(8·1亳莫耳)c_糖苷1 (Bms專利案us 2003/0114390 A1)溶解於8〇毫升二曱基曱醯胺及3〇毫升 二曱氧基苯甲酸中。於添加15克Ts〇H後，將反應溶 液於室溫靜置達20小時。然後將反應溶液倒至含1〇〇 宅升水及150毫升醋酸乙酯之混合物中。將有機相用 NaCl水溶液再清洗二次’經由少許矽膠過濾且濃縮。將 殘質藉由色層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烷=1/2至 2/1)予以分離。此獲得2.75克(70%產量）呈無色固體之化 合物2。 C28H29ClO5(480.99) > MS(ESI+) 481.30 (M + H+) 〇 化合物3之合成法

   3 將3.2克(8.1毫莫耳）亞+基衍生物2溶解於50毫升 一曱基曱酸胺及4宅升卞基>臭十。於添加3克含氮化納 (55%)於石臘油中之後’將反應溶液於室溫攪拌達2小 時。將過量之試劑用曱醇小心地破壞。然後將反應溶液 倒至含100毫升水及150毫升醋酸乙酯之混合物中。將 有機相用NaCl水溶液再清洗二次，經由少許石夕膠過濾 且濃縮。將殘質藉由色層分離法於矽膠上（醋酸乙g旨/正 庚烷=1/6至"1)予以分離。此獲得2.5克（59%產量）來 自醋酸乙酯/正庚烷呈無色結晶之化合物3。 86 201000494 C42H41C105(661.25)，MS(ESI+) 661.44 (Μ + H+)。 化合物4之合成法

   4 將2.9克(4.4毫莫耳)化合物3溶解於45毫升二氯曱 烷及14毫升三乙基矽烷中。於添加7毫升三氟化硼醚化 物後，將反應溶液於室溫靜置達1小時。然後將反應溶 液倒至含100毫升水及15Ό毫升醋酸乙酯之混合物中。 將有機相用NaCl水溶液再清洗一次，經由少許石夕膜過 濾且濃縮。將殘質藉由色層分離法於石夕膠上（醋酸乙醋/ 正庚烷=1/4至1/1)予以分離。此獲得1.75克(6〇%產量) 呈無色固體之化合物4。 C42H43C105(663.26)，MS(ESI+) 680.48 (M NH4+) ° 化合物5之合成法

   將1.75克(4.4毫莫耳)化合物4溶解於乃毫升丨 迪斯-馬汀（Dess-Martin)/二氯曱烷溶液（艾爾德克公司J 87 201000494 中。於室溫3小時後，將反應溶液倒至含5〇毫升飽和碳 酸氫鈉水溶液及50毫升醋酸乙酯之混合物中。將有機相 用硫代硫酸鹽溶液再清洗一次並用NaC1水溶液清洗一 次，經由少許矽膠過濾且濃縮。將殘質藉由色層分離法 於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烷二1/4至ιη)予以分離。此獲 付1.56克(90%產量）呈無色固體之化合物5。 C42H41Cl〇5(661.25) » MS(ESI+) 678.27 (Μ + NH4+)。 化合物6之合成法

   6 將1.56克(2.4宅莫耳)化合物5溶解於2〇毫升二氯 f烷及2毫升BAST中。於室溫2〇小時後，將反應溶液 倒至含50宅升飽和碳酸氫鋼水溶液及5〇毫升醋酸乙酯 之混合物中。將有機相用NaCl水溶液再清洗一次，經 由少許矽膠過濾且濃縮。將殘質藉由色層分離法於矽膠 上（醋酸乙酯/正庚烷=1/4至1/1)予以分離。此獲得149 克(93%產量）呈無色固體之化合物6。 C42H41C1F204(683.24) > MS(ESI+) 700.45 (Μ + NH4+) 〇 化合物8之合成法 88 201000494

   ^將1.49克(2.2毫莫耳)化合物6溶解於2〇亳升硫代 乙醇及10毫升三氟化硼醚化物中。於室溫5小時後，L將 f應溶液小心的倒至含5〇毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，％ 宅升10%硫代硫酸鹽溶液及5〇毫升醋酸乙酯之混合物 中。將有機相用50毫升醋酸乙酯再萃取一次且將合併的 有機相濃縮。為了過醯化作用，將產生的粗產物與2〇 毫升吡啶及20毫升醋酸酐混拌且保持於6〇〇c達丨小 時。然後將混合物用100亳升曱苯濃縮二次。將殘質藉 由色層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烧=1/2至1/2)予 以分離。此獲得570毫克(於2個階段中產量49%)來自 正庚烧含少终醋酸乙i旨呈無色結晶之化合物8。 C27H29C1F207(538.98) » MS(ESI+) 556.30 (Μ + NH4+)。 化合物7之合成法（實例1)

   7(實例1) 將520宅克(0.96毫莫耳）過醯基化合物8於3毫升 89 201000494 二氯曱烷及20毫升曱醇中提取且用1.5毫升1M NaOMe/MeOH予以混拌。於1小時後，將混合物用3毫 升0.5M甲醇的HC1予以中和且濃縮，並將殘質藉由色 層分離法於矽膠上（二氯曱烷/曱醇/濃氨，30/5/1)予以分 離。此獲得390毫克(98%產量）呈無色固體之C-糖苷7 (實例1)。 C21H23C1F204(412.86)，MS(ESI+) 430.24 (M + NH4+)。 實例2 (化合物15)

   13(粗產物） 14(於2階段69%產量） 15(粗產物) Ac2O/0tL 口定

   16(粗產物)

   15(實例2)，於3階段61%產量 由2.25克(5·5毫莫耳）C-糖苷9 (BMS專利案US 90 201000494 2003/0114390 A1)經由如實例1之製法中所顯示之相同 的反應程序開始進行，得到320毫克呈無色固體之二氟 -C-糖苷15 (實例2)。 C21H23C1F205(428.86)，MS(ESI+) 446.22 (M + NH4+)。 實例3 (化合物28)

   ΜεΟΗ DMSO

   2. TES/BF3 x OEt2

   Ac^O/pyridine NsOM e meOH

   QPn 91 201000494 將巧克(111 €莫耳〉半乳糖懸浮於⑽ ^90宅升吼咬中。I先添加1克DMAP且缺後於20 分鐘内添加90奎斗蛀丄、社〆 儿…、俊於20 中，將及雍、、〜/· .◊寺戍&乳至該懸浮液中。於該過程 、、冗資物)再回日友至'約35°C且於懸浮液(紙錠氣化物 2:)再形成之前报快地獲得幾乎澄清的溶液。為了完 2N kV將Λ於回流中再彿騰達3小時。將反應溶液用 二，酸清洗二次且用NaC^x溶液清洗一次，經 二转膠過纽濃縮。將殘質轉於少許醋酸乙酸中 且」後用jL庚烧予以稀釋直到達到溶解極限。此 20.3克(35.4%產量）結晶顧份i且，於濃縮後從母液^， 再付到2.4克(4.1%產量）結晶顧份2。此外，得到54克 ，液由此’藉著與5〇〇毫升作為溶劑之二氯曱烧及工〇〇 笔升二乙胺，50毫升特戊醯氯及5克DMAp進行反應， 可於室溫20小時後再獲得4 6克(8 〇%產量）結晶化合物 17 (總產量47.5%)。TLC :醋酸乙_/正庚烷1/3，π之 Rf = 0.4，18 之 Rf = 0.3 且 19 之 Rf = 〇,5。 C26H44O10(5l6.64)，π 之 MS(ESI+)，534.33 (M + NH4+)。 化合物20之合成法

   ΟΡίν 92 201000494 將50克(96.8毫莫耳)化合物π溶解於400毫升二 氯曱炫中。用水浴冷卻，逐滴添加1〇〇毫升5〇% BAST/THF溶液（艾爾德克公司）且將混合物於室溫靜置 達2小時。將反應溶液小心地倒在冰-水上。將有機相用 NaCl水溶液再清洗一次，經由少許矽膠過濾且濃縮。此 獲得49克如粗產物之化合物20。 C26H43F09(518.63)，MS(ESI+) 536.32 (M+ NH4+)。 化合物21之合成法

   將49克粗產物20溶解於250毫升二氯甲烷及250 毫升含於冰醋酸中之33%HBr且於室溫靜置達1小時。 然後將反應溶液倒在冰-水上且將有機相用NaCl水溶液 再清洗二次’經由少許矽膠過濾且濃縮。將殘質溶解於 100毫升中且於冰浴中結晶。將沉澱物用空吸法過濾出 來且用少許冷正庚烷清洗。此獲得20克結晶化合物21 及34克母液(80%含量之21)。 C21H34BrFO7(497.40)，MS(ESI+) 514.18 (M + NH4+) ° 化合物22之合成法

   93 201000494 將16克(32.2亳莫耳）溴化物21溶解於5〇 ，及110毫升二曱基曱醯胺中，且於添加ι〇克：曱 基苯硫紛及2G克碳自_後，於室溫擾拌達2小時。然後 將反應溶液倒在水上且將有機洲NaC1水溶液再清洗 二次，經由少許矽膠過濾且濃縮。此獲得25克粗】物 化合物23之合成法

   將25克粗產物22於50毫升曱醇中提取且與15意 升5.6M NaOMe/MeOH(福祿卡公司（Fluka))混拌。於回流 中沸騰達12小時後，將混合物用2M甲醇的HC1予以中 和且濃縮’且將殘質用醋酸乙酯懸浮。將固體用空α及法 過濾出來且將濾出物濃縮。將產生的殘質（18克)藉由色 層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烷=1 /1至1/0)予以八 離。此獲得6.7克(於2個階段中產量72%)呈無色固體2 化合物23。 Ci3H17F〇4S(288.34)，MS(ESI+) 306.26 (Μ + 购4、。 化合物24之合成法

   94 24 201000494 將6.1克(21毫莫耳)化合物23溶解於60毫升二甲 基甲酸胺及12毫升苄基溴中。於逐份添加5.2克於石犧 油中之氫化鈉（55%)之後，將反應溶液於室溫攪拌達2 小時。將過量的試劑小心地用曱醇破壞。然後將反應溶 液倒至含1〇〇毫升水及150毫升醋酸乙酯之混合物中。 將有機相用NaCl水溶液再清洗二次，經由少許矽膠過 濾且濃縮。將殘質藉由色層分離法於矽膠上（醋酸乙醋/ 正庚烷=1/6至1/2)予以分離。此獲得9克(77%產量）來自 醋酸乙酯/正庚烷呈無色結晶之化合物24。 C34H35F04S(558.72)，MS(ESI十）576.34 (Μ + NH4+)。 化合物25之合成法

   將9·0克（16.1毫莫耳)化合物24溶解於150毫升技 術級丙_中與4.4克Ν-漠號珀醯亞胺混拌。將反應溶 液於室溫攪拌達2小時且然後將丙酮於旋轉蒸發器上蒸 餾出來。將殘質用含1〇〇毫升水及150毫升醋酸乙酯之 混合物萃取。將有機相用NaCl水溶液再清洗一次，經 由少許矽膠過濾且濃縮。將殘質藉由色層分離法於矽膠 上（醋酸乙酯/正庚烷=1/4至2/1)予以分離。此獲得6.0 克（82%產量）呈無色固體之化合物25及1.2克再回收之 反應劑24。 95 201000494 C27H29F05(452.53)，MS(ESI+) 470.37 (Μ NH4+)。 化合物26之合成法

   將6.0克(13.3毫莫耳)化合物25溶解於6〇毫升二甲 亞砜及40宅升醋酸酐中且於室靜 一 y田人川η古业， 、至，皿疔置過仪。然後將反應 >谷液用含100笔升水及15〇 ；#;沿· 放 ^ , 1：5U笔升醋酸乙酯之混合物萃 取。將有機相用NaCl水溶液再清哗_ A &丹α /先—次，經由少許石夕 朦過濾、且濃縮(用曱苯予以蒸發二次）。將殘輝由色声 分離法於石夕膠上（醋酸乙醋/正庚烧=1/4至j ^ 離。此獲得5.3克(89%產量）呈無色油之化合物％，其於 冷凍櫃中結晶（-25°C)。 C27H27FO5(450.51) , MS(ESI-f) 451.28 (Μ + H+) 化合物28之合成法

   28 將6.0克（20毫莫耳）仆人4 、斗)化0物27 (BMS專利案US 2〇03/011439〇Α1)溶解於 1〇〇 亳 二 毛开無水四虱吱喃中且於氬 96 201000494 氣中冷卻至-78°0將8毫升2.6 1^正-8111^/甲笨溶液（艾 爾德克公司）逐滴加至該溶液。於1〇分鐘後，將5 2克 (11.5宅莫耳）内S曰26，溶解於3〇毫升無水四氫吱喃中， 之溶液逐滴加至反應溶液中，將其K_78〇c攪拌達3〇分 鐘。然後將反應溶液倒至含1〇〇毫升1〇%氯化銨水溶液 及1〇〇毫升醋酸乙酯之混合物中。將有機相用NaC1水 溶液再清洗一次’經由少許矽膠過濾且濃縮。此獲得丨j. 2 克粗產物，將其溶解於15〇毫升乙腈及2〇毫升三乙基矽 烧中，且然後於氬氣中冷卻至_4〇〇c。於添加毫升三 氟化硼醚化物後，將混合物於_4〇〇c擾拌達3〇分鐘且然 後將反應溶液加至含100毫升水及15〇毫升醋酸乙酯之 混合物中。將有機相用Nacl水溶液再清洗一次，經由 少許矽膠過濾且濃縮。將殘質藉由色層分離法於矽膠上 (醋酸乙酯/正庚烷=1/6至1/3)予以分離。此獲得5克 (65%產量）呈無色油之化合物28。 C41H40ClFO5(665.25) > MS(ESI+) 682.39 (Μ + NH4+) 〇 化合物29之合成法（實例3)

   使用5.0克(7.5毫莫耳)過辛基化合物28，經由如實 97 201000494 例1中所說明之相同的去保護純化程序，而得到1.47克 (於3個階段中產量50%)呈無色固體之經氟化的C-糖苷 29 (實例3)。 C21H24C1F04(394.87)，MS(ESI+) 412.24 (Μ + NH4+)。 實例4 (化合物33)

   J n-BuU 30 Οβη TESiBF^OE^ &JV。 32

   化合物31之合成法 將600毫克(2.2毫莫耳)化合物30 (BMS專利案US 2003/0114390 A1)溶解於10毫升無水四氫呋喃中且於氬 氣中冷卻至-78°C。將1.2毫升2.6M正-BuLi/曱苯溶液 (艾爾德克公司）逐滴加至此溶液中。於1〇分鐘後，將1.0 克(2.2毫莫耳）内酯26，溶解於5毫升無水四氫呋喃中， 之溶液逐滴加至反應溶液中，將其於-78°C攪拌達30分 鐘。然後將反應溶液倒至含20毫升10%氣化銨水溶液 98 201000494 及20毫升醋酸乙酯之混合物中。將有機相用NaC1水溶 液再清洗一次，經由少許矽膠過濾且濃縮。將殘質藉由 色層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烷=1/4至1/3)予以 分離。此獲得1.2克(85%產量）呈無色油之非對映立體異 構混合物31。 ' C42H43F05(646.81) , MS(ESI+) 664.14 (Μ + NH4+)。 化合物32之合成法

   32 將1.2克（1.85宅莫耳)化合物31溶解於15毫升乙腈 及1.5毫升三乙基矽烷中，且然後於氬氣中冷卻至 -40°C。於添加1.5毫升三氟化硼醚化物後，將混合物於 -40°C攪拌達30分鐘且然後將反應溶液加至含2〇毫升 水及20毫升醋酸乙酯之混合物中。將有機相用NaCi水 溶液再清洗一次，經由少許矽膠過濾且濃縮。將殘質藉 由色層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烷=1/6至1/3)予 以分離。此獲得800毫克(68%產量）呈無色油之化合物 32。 C42H43FO4(630.81)，MS(ESI+) 648.29 (M NH4+) ° 99 201000494 化合物33之合成法(實例4)

   33 將800毫克（1.2毫莫耳)化合物32溶解於3〇毫升二 氣曱烧及15毫升0.5M HC1/曱醇中，且然後於氮氣壓下 (6巴）用200毫克10%鈀在活性炭上予以氫化達2小時。 將反應溶液經由少許石夕膠過濾出來，用曱醇清洗且濃 縮。將殘質藉由色層分離法於石夕膠上（二氯曱烧/曱醇/濃 氨，30/5/1)予以分離。此獲得260毫克(57%產量）呈無色 固體之C·糖苷33(實例4)。 C21H25FO4(360.43)，MS(ESI+) 378.23 (Μ + NH4+)。 實例5 (化合物37)

   37(實例5) 從溴化物34(BMS專利案US 2003/0114390 A1)及内 酯26開始進行，經由如實例4之製備中所顯示之相同的 100 201000494 反應程序’而得到呈無色固體之氟-C·糖苦37 (實例5)。 C20H23FO5(362.40)，MS(ESI+) 380.2 (Μ + NH4+)。 實例6 (化合物42)

   39 將30克（118毫莫耳)化合物38 (BMS專利案w〇 2004063209)及13·4亳升（118毫莫耳)2_乙基噻吩（艾爾德 克公司）溶解於50亳升二氣曱烷中且於氬氣中冷卻至 _5〇c。將is.7克（m毫莫耳)三氯化紹逐份加至該溶液 中使得反應溫度不超過5。(：。將反應溶液於 5°C再攪拌 達1小時且然後倒在冰塊肖2〇〇毫升醋酸乙醋之混合物 中。將有機相用NaCl水溶液再清洗—次，經由少許石夕 101 201000494 膠過濾且濃縮。將殘質藉由色層分離法於矽膠上（醋酸乙 酯/正庚烷=0/1至1/6)予以分離。此獲得10.7克(27%產 量）呈無色油之二苯基酿]衍生物39。 Ci3Hi〇BrC10S(329.65) > MS(ESI+) 330.22 (Μ + H+) ° 化合物40之合成法

   40 將10.7克(32.5毫莫耳）化合物39溶解於20毫升乙 腈，10毫升二氯曱烷及12毫升三乙基矽烷中且然後於 氬氣中冷卻至l〇°C。於添加6毫升三氟化硼醚化物後， 將混合物回暖至室溫且然後於室溫靜置過夜。然後將反 應溶液添加至含30毫升水及50毫升醋酸乙酯之混合物 中。將有機相用NaCl水溶液再清洗一次，經由少許石夕 膠過濾且濃縮。將殘質藉由色層分離法於矽膠上（醋酸乙 酯/正庚烷=0/1至1/6)予以分離。此獲得5.3克（52%產量） 呈無色油之化合物40。 C13H12BrClS (315.66)，MS(ESI+) 316.21 (Μ + H+)。 化合物42之合成法（實例6)

   42(實例6) 102 201000494 由1.4克(4.4毫莫耳）溴化物40及内酯26開始進 行，經由如實例4之製備中所顯示之相同的反應程序， 而得到220毫克呈無色固體之氟-C-噻吩-糖苷42 (實例 6)。C19H22C1F04S(400.90)，MS(ESI+)418.22(M + NH4+)。 實例7 (化合物45)

   化合物45之合成法 從溴化物43(專利案WO 2008013321)及内酯26開 始進行，經由如實例4之製備中所顯示之相同的反應程 序，而得到呈無色固體之氟-C-糖苷45 (實例7)。 C21H20ClFO4S(422.91)，MS(ESI+) 440.16 (M + NH4+)。 實例8 (化合物46)

   46(實例8) 化合物47之合成法 103 201000494

   將12.9克(69.0毫莫耳)4-溴苯甲醚溶解於13()毫升 無水四氫呋喃（T H F)中且於氬氣壓下用丙酮/乾冰之混合 物冷卻至-78 C。於添加26.5毫升含2.6莫耳正丁基链於 曱笨(69鼋莫耳)之溶液中後，將反應溶液於揽拌 達20分鐘。然後將含1〇克(49 3毫莫耳)5_溴_2_氟苯曱 酸於70毫升THF中之溶液逐滴加至反應溶液中，將其 於-78 C檟:拌達1小時。將溶液倒至含毫升1〇%氯 化銨溶液及200毫升醋酸乙酯中。將有機相用NaC1水 溶液清洗一次，經由少許矽膠過濾且濃縮。此獲得2〇 克呈無色油之粗產物47。 化合物48之合成法

   48 將20克粗產物47溶解於2〇〇毫升乙腈，2〇〇毫升二氯 甲炫及3G毫升二乙基;中且於氬氣壓下用丙綱/乾冰 之混合物冷卻至_40〇c。於添加16毫升三氟化硼醚化物 後，將反應溶液於_4(rc攪拌達2〇分鐘。然後將反應溶液 倒至含200宅升飽和氯化鈉溶液及2〇〇亳升醋酸乙酯之混 合物中。將有機相用NaC1水溶液再清洗一次，經由少許 104 201000494 矽膠過濾且濃縮。將殘質藉由色層分離法於矽膠上（醋酸 乙酯/正庚烷=1/6至1/4)予以分離。此獲得9.3克（於3個階 段中產量64%)呈無色油之產物48。

   105 201000494

   毫升溶劑於旋轉蒸發器上移除。產物係於一, /王HIT、一小岈内由兮 溶液中結晶出來。將產物用空吸法過濾出來且用錯^ 月洗。將約 一小時内由玆 酯/正庚烷= 1/3清洗。進一步將母液濃縮而獲得具有^产 稍低的第二份結晶餾份。得到112克亞苄基衍生物& 化合物51之合成法 之結晶餾份1及20克之結晶餾份2 (總產量96%)。

   將60克（184毫莫耳）半乳糖衍生物5〇溶解於丨2升 DMSO及96毫升苄基溴中。將總計72克氫氧化鉀粉末逐 份加至混合物中，於該過程中反應溶液保持於3〇及4〇。〔 之間。反應溫度低於30〇c及高於4〇〇c時得到較差的產 1。於添加全部數量之鹼後，將混合物於室溫再攪拌達 一小時。將溶液倒至1升水及1升醋酸乙酯/正庚烷: U 中。將有機相用NaCl水溶液再清洗二次，經由石夕膠過 濾，用醋酸乙酯/正庚烷（1: 1)清洗且濃縮。此獲得94.3 克被稍微污染之結晶餾份51。 106 201000494 化合物52之合成法

   將94.3克半乳糖衍生物$1溶解於^升丙嗣及1〇〇毫 升水中U口31.5克臭琥轴酿亞胺(NBS)後，將混合 物=室溫攪拌達15分鐘。將毫升㈣於旋轉蒸發器 上瘵餾出來。將剩餘的溶液倒至丨升水及丨升醋酸乙酯 中將有枝相用NaCl水溶液再清洗二次，經由碎膠過 濾，用醋酸乙酯/正庚烷（1 :丨）清洗且濃縮直到結晶作用 開始。此獲得69·2克結晶產物52 (於2個階段中產量84%)。 化合物53之合成法

   醇53係類似於文獻方法（贺維提卡化學公司 (Helvetica Chimica Acta) 第 89 卷(2006) 648 頁，化合 物17)氧化成内酯53 (96%產量）。 化合物54之合成法

   107 201000494 #將3.3克（11.2毫莫耳）溴化物佔溶解於6〇毫升無水 四虱吱喃t (ΊΉ F)且於氬氣壓下肖_ /乾冰之混合物冷 =至-78。〇於添加5毫升含2.6莫耳正_丁基鋰於甲苯（13 =莫耳)之溶液中後，將反應溶液於-78〇C攪拌達20分 在里。然後將含5.0克（11.2毫莫耳；)内酯53於15毫升THF 中之;谷液逐滴加至反應溶液中，將其於授拌達一 小時。將溶液倒在50毫升1〇%氯化銨溶液及5〇毫升醋 酸^醋上。將有機相用NaC1水溶液再清洗―次，經由 少許矽膠過濾且濃縮。得到9克呈無色油之粗產物54。 化合物55之合成法

   將9克粗產物54溶解於60毫升乙腈，6〇毫升二氯 甲燒及1G毫升三乙基魏中且於氬氣壓下用丙嗣/乾冰 之混合物冷卻至-40°C。於添加5毫升三氟化硼醚化物 後，將反應溶液於-40QC攪拌達20分鐘。然後將反應溶 液倒至含】00毫升飽和氯化鈉溶液及100毫升醋酸乙酯 之混合物中。將有機相用NaC1水溶液清洗—次，經: 少許矽膠過濾且濃縮。將殘質藉由色層分離法於矽膠上 (贈酸乙g旨/正庚烷= 1/3至2/1)予以分離。此獲得2·8克（於 3個階段中產量39%)呈無色固體之產物55。 C41H39F06(646.76)，MS(ESI+) 647.30 (Μ + 只+)。 108 201000494 化合物56之合成法

   56 將2·8吉r ， 兄c-糖苷55溶解於 毫升甲醇中且，於添加勤毫克對^升m及30 蒸發器上加熱至歡達！小日^甲钩酸後，於旋轉 色層分離法::===二;=^ 分離。此獲得2π曰、厌烷—1/1至1/0)予以 又件2.0克（83%產量）呈無 化合物S7之合成法

   將2.03克二醇56溶解於30毫升膠吡啶中且，於添加2 亳升氯曱酸乙！旨巾，於室溫祕物㈣。然後、將反應 溶液倒至含50毫升2Ν HC1水溶液及5〇亳升醋酸乙酯之 混合物中。將有機相用50毫升2NHC1水溶液再清洗一次 且用NaCl水溶液清洗一次，經由少許矽膠過濾且濃縮。 109 201000494 將殘質藉由色層分離法於石夕膠上(醋酸乙彰正庚"2 =以分離。此獲得2·〇克(87。/相 (Μ + H+) C37H39FO8(630.72) ’ ms(ESI+)631 33 化合物58之合成法

   58 一將·毫脉4毫料）半乳糖衍生㈣溶解於_ 升一氣甲&中。當用水浴冷卻時，逐滴加入 50%BAST/THF溶液（艾爾德克公司）且將現合物於室= =置達丨小時。將反應mm水上。將有機ς 用NaCl水溶液再清洗一次，經由少許矽膠過濾且濃縮。 將殘質藉由色層分離法於矽膠上（醋酸乙酯庚烧二5 至Ul)予以分離。此獲得680毫克（75%產量）呈無色固體 之氟葡萄糖衍生物58。 C37H38F〇7(632.71) ’ MS(ESI+) 650.32 (M + NH4+)。 實例8 (化合物46)

   110 201000494 將600毫克化合物58溶解於20毫升二氯甲烷中 且’於添加120毫克披鈀活性炭（10% Pd)後，於6巴氫 壓力下於室溫予以氫化達2小時。然後將反應溶液經由 夕δ午石煤n用醋酸乙m先且濃縮。將殘質藉由色 層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烷=丨/2至1/1)予以分 離。此獲得244毫克(57%產量）呈無色固體之碳酸鹽46 (貫例 8)。C23H26F〇7(452.46)，MS(ESI+) 453.13 (M + H+)。 實例9 (化合物59)

   59 將122毫克(0.27毫莫耳)化合物46於20毫升甲醇 中提取且用1毫升lMNaOMe/MeOH混拌。於1小時後， 將混合物用2毫升0.5M甲醇之HC1予以中和且濃縮’ 且將殘質藉由色層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烷 = 1/1至1/0)予以分離。此獲得90毫克(88%產量）呈無色 固體之產物59(實例9)。 C2〇H22F2〇5(380.39)，MS(ESI+) 403.13 (M + Na+)。 實例10 (化合物60) 111 201000494

   60 化合物61之合成法 / Q

   61 將1.0克（1.6毫莫耳)碳酸鹽57溶解於18毫升15% 迪斯-馬汀/二氯甲烷溶液（艾爾德克公司）中。於室溫下 38小時後，將反應溶液倒至含50毫升飽和碳酸氫鈉水 溶液及50毫升醋酸乙酯之混合物中。將有機相用硫代硫 酸鹽溶液再清洗一次且用NaCl水溶液清洗一次，經由 少許碎膠過滤且濃縮。此獲得1.2克呈無色油之粗產物 61 ° 化合物62之合成法

   112 62 62201000494 、、將丨.2克酮61溶解於12毫升二氯甲烷中。當用水 浴冷卻時，將3·6毫升5〇%BAST/THF溶液（艾 =)逐滴加入且將混合物於室溫靜置達4〇小時8。將反應 溶心的倒至冰-水中。將有機相用NaC1水溶液再^ f一次，經由少許矽膠過濾且濃縮。將殘質藉由色層分 離法於秒膠上(醋酸乙，正庚烧=1/6至1/2)予以分ς: 此狻得740毫克(於2個階段中產量74%)呈無色固體之 一氟葡萄糖衍生物62。 C37H37F3O7(650.70)，MS(ESI+) 668.29 (Μ + ΝΗ4+)。 化合物60之合成法(實例ι〇) 將740毫克（1.14毫莫耳)化合物62溶解於2〇毫升 一氯曱烷中，且於添加15〇毫克披鈀活性炭（1〇% pd) 後，於6巴氫壓力下於室溫予以氫化達2小時。然後將 反應洛液經由少許矽膠過濾，用醋酸乙酯清洗且濃縮。 將殘貝藉由色層分離法於石夕膠上（醋酸乙酯/正庚烧=1/2 至1/1)予以分離。此獲得275毫克(51。/。產量）呈無色固體 之石炭酸鹽60 (實例1〇)。 實例11 (化合物63)

   1】3 63 201000494 將240毫克(0.51毫莫耳)化合物60於20毫升曱醇 中提取且用2毫升1M NaOMe/MeOH混拌。於一小時 後，將混合物用4毫升0.5M曱醇的HC1予以中和且濃 縮，且將殘質藉由色層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚 烧= 1/1至1/0)予以分離。此獲得140毫克(67%產量）呈無 色固體之產物63 (實例11)。 C20H21F3O5(398.38)，MS(ESI+) 416.44 (M + NH4+)。 實例I2及13 (化合物64及65)

   C-糖苷64及65係類似於實例8及9之合成方法， 從4-溴苯曱醚及5-溴-2-曱氧基苯曱醛開始進行而製 備，於9個階段具有類似的產量。 化合物 64 之 MS : C24H29F08(464.49)，MS(ESI+) 482.14 (M + NH4+) ° 化合物 65 之 MS : C21H25F〇6(392.43)，MS(ESI+) 410.23 (M + NH4+) ° 實例14及15 (化合物66及67) 114 201000494

   C-糖苷66及67係類似於實例10及11之合成方法， 從4-溴苯曱醚及5-溴-2-甲氧基苯曱醛開始進行而製 備，於10個階段具有類似的產量。 化合物 66 之 MS : C24H28F2〇8(482.48)，MS(ESI+) 500_20 (Μ+ NH4+)。 化合物 67 之 MS : C21H24F2O6(410.42)，MS(ESI+) 428.22 (M+ NH4+)。 實例16及17 (化合物68及69)

   C-糖苷68及69係類似於合成實例8及9之方法， 從4-溴-1-氯-(4-乙氧基苄基）苯及内酯53開始進行而製 備，具有類似的產量。 化合物 68 之 MS : C24H28C1F07(482.94)，MS(ESI+) 482_16(M-H20 + NH4+)。 化合物 69 之 MS : C21H24ClFO5(410.87)，MS(ESI+) 428.42 (Μ 十 NH4+)。 115 201000494 實例18及2 (化合物70及15)

   C-糖苷70及15，其業已由另一個合成途徑說明， 係類似於實例10及U之合成方法，從4-溴氣乙 氧基苄基）苯及内酯53開始進行而製備，具有類似的產 量。 化合物 70 之 MS : C24H27C1F207(500_93)，MS(ESI+) 483.13 (Μ - Η20 + Η+) ° 實例19 (化合物71)

   將220毫克（0.51亳莫耳)化合物ΐ5 氣甲垸及〇.5毫升三乙胺中，且冷卻至〇。〇於;;： 加含0.1Μ氯甲酸乙丄 、、友緩从、 於〇°C攪拌達1〇分/ 7 烧中後’將混合物任意 .^ 、’里°然後將反應溶液倒在20毫升飽 =化鈉^夜及10宅升醋酸乙醋之混合物上。將有機相 將：二^:夜再’月洗一次’經由少許矽膠過濾且濃縮。 將殘質精由色層分離法於石夕膠上(醋酸乙醋/正庚炫=1/3 116 201000494 至2/1)予以分離。此獲得70宅克(27%產量）呈無色固體 之碳酸鹽71，以及反應劑15(20%)，以及許多副_產物。 C24H27C1F2〇7(5〇〇.93)，MS(ESI+) 518.14 (Μ + NH4+)。 實例20及5 (化合物72及37)

   C-糖苷72及37，其業已由另一個合成途徑說明， 係類似於實例8及9之合成方法，由4-溴-1-氣-(4-甲氧 基苄基）苯及内酯53開始進行而製備，具有類似的產量。 化合物 72 之 MS : C23H26ClF〇7(468.91)，MS(ESI+) 486.31(M + NH4+) 0 實例21及22 (化合物73及74)

   C-糖苷73及74係類似於實例1〇及11之合成方法， 由4-溴-1-氯-(4-曱氧基苄基）苯及内酯53開始進行而製 備，具有類似的產量。 化合物 73 之 MS : C23H25ClF2O7(486.90)，MS(ESI+) 117 201000494 469.15 (Μ - H20 + H+)。 化合物 74 之 MS : C20H21ClF2O5(414.18)，MS(ESI+) 432.18 (M+ NH4+)。 實例23 (化合物75)

   3-碳酸鹽75係類似於化合物71，由實例22開始進 行而製備。 C23H25ClF2O7(486.90)，MS(ESI+) 504.32 (Μ + NH4+)。 化合物76之合成法

   溴化物76係類似於溴化物47之合成方法，由4-溴 -1-氣-2-碘苯及對-三氟甲氧基苯甲醛開始進行而製備， 具有類似的產量。 化合物77之合成法 Ο

   118 201000494 苄醇76不能直接被去氧化。因此其係藉由最新設計 之方法，經由二氯乙醯亞胺酸曱醋（trichl⑽a⑽⑹ 之活化作用而成功地去氧化。將3 〇克(7 9毫莫耳）苄醇 76溶古解於4Q毫升二氯甲烧及1G毫升三氯乙腈中且用 700笔克氫化鈉（55%於石蠟油中）於室溫攪拌達2〇分 鐘。然後將混合物經由少許矽膠過濾且濃縮。將殘質藉 由色層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烷=1/6至1/4)予 以分離。此獲得4.0克(97%產量）呈無色油之產物77。 Ci6H9BrCl4F3N〇2(525.97) > MS(ESI+) 364.94 (Μ-CI3CCONH2 + Η )。 化合物78之合成法

   將4.0克(7_6毫莫耳)化合物77溶解於25毫升乙 腈，25耄升二氯甲烷及5毫升三乙基矽烷中，且冷卻至 -40°C。於添加2.5毫升三氟化硼醚化物後，將混合物於 -40°C攪拌達30分鐘。然後將反應溶液加至含3〇毫升 水及50宅升醋酸乙酯之混合物中。將有機相用NaC1水 溶液再清洗一次，經由少許矽膠過濾且濃縮。將殘質藉 由色層分離法於石夕膠上（醋酸乙酯/正庚垸=〇/1至1/6)予 以分離。此狻得1.3克(47%產量）呈無色油之化合物78。 實例24及25 (化合物79及80) 119 201000494

   C-糖苷79及80係類似於實例8及9之合成方法， 從4-溴-1-氯-(4-三氟曱氧基苄基）苯78及内酯53開始進 行而製備，具有類似的產量。 化合物 79 之 MS : C23H23C1F407(522.88)，MS(ESI+) 540.42 (Μ + NH4+)。 化合物 80 之 MS : C2〇H19C1F405(450.82)，MS(ESI+) 468.06 (Μ + NH4+)。 實例26及27 (化合物81及82)

   C-糖苷81及82係類似於實例10及11之合成方法， 由4-溴-1-氯-(4-三氟曱氧基苄基）苯78及内酯53開始進 行而製備，具有類似的產量。 化合物 81 之 MS : C23H22ClF5O7(540.87)，MS(ESI+) 523.07 (Μ - H20 + H+)。 化合物 82 之 MS : C20H18ClF5O5(468.81)，MS(ESI+) 486.05 (M + NH4+) ° 化合物83之合成法 120 201000494

   83 溴化物83係類似於溴化物78之合成方法，由4-溴 -1-氯-2-碳苯及6-曱氧基。比咬-3-卡巴搭(carbaldehyde)開 始進行而製備，具有類似的產量。 313.94 (Μ + H+)。 實例28及29 (化合物84及85)

   C-糖苷84及85係類似於實例8及9之合成方法， 由溴化物83及内酯53開始進行而製備，具有類似的產 量。

   化合物 84 之 MS:C22H25ClFNO7(469.90)，MS(ESI+) 470.02(M + H+)。 化合物 85 之 MS:C19H21C1FN05(397.83)，MS(ESI+) 398_08(M + H+)。 實例30 (化合物86) 121 201000494

   C-糖苷86係類似於實例1之合成方法，由2-(4-苄 基氧基苄基)-4-溴-1-氣苯開始進行而製備，具有類似的 產量。 C19Hi9ClF2O5(400.81)，MS(ESI+) 383.10 (M - H20 + H+)。 實例31 (化合物87)

   將90毫克(0.22毫莫耳）苯酚86溶解於2毫升DMF 及1毫升2-蛾丙院中。於添加300毫克碳酸鉀後，將混 合物於室溫擾拌達20小時。然後將反應溶液倒至含 毫升水及ίο毫升醋酸乙酯之混合物中。將有機相用NaC1 水溶液再清洗二次，經由少許矽膠過濾且濃縮。將殘質 藉由色層分離法於矽膠上（醋酸乙酯/正庚烷= ' 上/上至1/0) 予以分離。此獲得93亳克(98%產量）呈無色固體之產物 87 ° C22H25ClF2〇5(442.89)，MS(ESI+) 46〇.2l (M 122 /~<3 /~<3201000494 nh4+)。 實例32 (化合物88)

   化合物88係類似於實例31，由碘曱基環丙烷及苯 酚86開始進行而得到。 C23H25ClF2O5(454.90)，MS(ESI+) 472.36 (Μ + NH4+)。 實例33 (化合物89)

   C-糖苷89係類似於實例1之合成方法，由2-(4-苄 基氧基苄基)-4-溴-1-曱基苯開始進行而製備，具有類似 的產量。 C20H22F2O5(380.39) ’ MS(ESI+) 398.29 (M + NH4+)。 實例34 (化合物90) 123 201000494

   化合物90係類似於實例31，由碘曱烷及苯酚89開 始進行而得到。 C2iH24F205(398.29)，MS(ESI+) 412.27 (M + NH4+)。 化合物91之合成法

   溴化物91係類似於溴化物78之合成方法，由4-溴 -1-氯-2-碘苯及5-甲氧基吡啶-2-卡巴醛開始進行而製 備，具有類似的產量。 313.94 (Μ + H+)。 實例35及36 (化合物92及93)

   C-糖苷92及93係類似於實例8及9之合成方法， 由溴化物91及内酯53開始進行而製備，具有類似的產 量° 化合物 92 之 MS:C22H25ClFNO7(469.90)，MS(ESI+) 124 201000494 470_02 (Μ + H+)。 化合物 93 之 MS:C19H21C1FN05(397.83)，MS(ESI+) 398.08 (Μ+ H+) 〇 實例37及38 (化合物94及95)

   C-糖苦94及95係類似於實例10及11之合成方法，從 漠化物91及内i旨53開始進行而製備，具有類似的產量。 化合物 94 之 MS:C22H25C1F2N07(487.89)，MS(ESI+) 488.06 (M + H+) 〇 化合物 95 之 MS:C19H21C1F2N05(415.82)，MS(ESI+) 416.06 (M + H+)。 化合物96之合成法

   將10.74克（93.75亳莫耳）亞硝酸第三-丁酯及28.5克 (150宅莫耳）蛾化銅懸浮於27〇毫升乙腈中且加熱至 60°(^。將含15克(62.5毫莫耳)5_溴_2_三氟曱氧基苯胺於 130宅升乙騎中之溶液緩緩逐滴加至該懸浮液中且將該 混合物;於60°C再授拌達丨小時。然後將反應溶液倒至含 250¾升2N含水HC1及250亳升醋酸乙酯之混合物中。將 125 201000494 有機相職aCl水溶液再清洗二次，經由少許妙膠 濃縮。將殘質藉由色層分離法於⑪膠上(醋酸乙 炫-1/18)予以分離。此獲得12.2克(52%產量）呈益 產物96。 ‘、、、色油之 化合物97之合成法

   广將6.〇克（16.4毫莫耳）碘化物96溶解於5〇亳升無水四 氮夫南(THF)中且於氬氣壓下用丙g|gJ/乾冰之混合物冷卻 至_78=。於添加8.8毫升含2 6莫耳正-丁基鐘溶液於甲苯 (22.9宅莫耳）中後，將反應溶液於1C攪拌達20分鐘。 然後將含3.2克(22.9毫莫耳）茴香醛於2〇毫升THF中之溶 液逐滴加至反應溶液中且將該混合物於_ 7 8。c攪拌達1小 時。將溶液倒至100毫升10%氣化麟液及1〇〇毫升醋酸 乙醋t。將有機相職aa水溶液再清洗—次，經由少許 石夕朦過遽且濃縮。此獲得8克呈無色油之粗產物97。 化合物98之合成法

   QCFS S3 將8克粗產物97溶解於1〇〇毫升乙腈，1〇〇毫升二氯曱 126 201000494 烷及15亳升三乙基矽烷中且於氬氣壓下用丙酮/乾冰之 混合物冷卻至_40°C。於添加8毫升三氟化硼醚化物後， 將反應溶液於-4 0。C攪拌達3 0分鐘。然後將反應混合物倒 至含100氅升飽和氯化鈉溶液及1〇〇毫升醋酸乙酯之混合 物中。將有機相用NaCl水溶液再清洗一次，經由少許石夕 膠過濾且濃縮。將殘質藉由色層分離法於石夕膠上（醋酸乙 酯/正庚烷=1/6至1/4)予以分離。此獲得丨.8克（於2個階段 中產量31%)呈無色固體之產物98。 實例39及40 (化合物99及100)

   C-糖苷99及100係類似於實例8及9之合成方法， 由溴化物98及内酯53開始進行而製備，具有類似的產 量。 化合物 99 之 MS : C24H26F408(518.46)，MS(ESI+) 541.18 (M+ Na+)。 化合物 100 之 MS : C21H22F4O6(446.40)，MS(ESI+) 464.20 (Μ + NH4+) ° 實例41及42 (化合物101及102) 127 201000494

   C-糖苷101及102係類似於實例10及11之合成方 法，由溴化物98及内酯53開始進行而製備，具有類似 的產量。 化合物 101 之 MS : C24H25F508(536.45)，MS(ESI+) 537.07 (Μ + H+)。 化合物 102 之 MS : C21H21F506(464.39)，MS(ESI+) 482.07 (M + NH4+)。 化合物103之合成法

   溴化物103係類似於溴化物78之合成方法，由4-溴-1-氯-2-碘苯及對氯苯曱醛開始進行而製備，具有類似 的產量。 C13H9BrCl2(316.03)，MS(ESI+) 314.93 (Μ + H+)。 實例43及44 (化合物104及105)

   128 201000494 C-糖苷104及105係類似於實例8及9之合成方法， 由溴化物103及内酯53開始進行而製備，具有類似的產 量0 化合物 104 之 MS:C22H23C12F06(473.33)，MS(ESI+) 495.12 (M + NH4+)。 化合物 105 之 MS:C19H19Cl2FO4(401.27)，MS(ESr) 446.07 (M + HCOO·)。 實例45及46 (化合物106及107)

   C-糖苷106及107係類似於實例10及11之合成方 法，由溴化物103及内酯53開始進行而製備，具有類似 的產量。 化合物 106 之 MS: C22H22C12F206(491.32)，MS(ESI+) 513.10 (M+ Na+)。 化合物 107 之 MS: C19H18C12F204(419.26)，MS(ESI+) 437.22 (Μ + NH4+)。 化合物110之合成法

   化合物110係類似於產生化合物98，經由相同的反應程 129 201000494 序由5-溴-2-三氟曱基苯胺及茴香醛開始進行而製備。 實例47及48 (化合物111及112)

   C-糖苷111及112係類似於實例8及9之合成方法，由 溴化物110及内酯53開始進行而製備，具有類似的產量。 化合物 111 之 MS:C24H26F4O7(502.46)’MS(ESI+) 503.10 (M 化合物 112 之 MS:C21H22F4O5(430.40)，MS(ESI+) 448.09 (Μ + ΝΗ4+)。 實例49及50 (化合物113及114)

   C-糖苷113及114係類似於實例10及11之合成方法， 由溴化物110及内酯53開始進行而製備，具有類似的產量。 化合物 113 之 MS : C24H25F5O7(520.45)，MS(ESI+) 521.12 (Μ + H+)。 化合物 114 之 MS : C21H21F505(448.39)，MS(ESI+) 470.87 (Μ + Na+) 〇 130 201000494 化合物116之合成法

   化合物116係類似於產生化合物98,經由相同的反應程 序由碘化物108及4-乙基苯曱醛開始進行而製備。 實例51及52 (化合物117及118)

   C-糖苷117及118係類似於實例8及9之合成方法，由 溴化物116及内酯53開始進行而製備，具有類似的產量。 化合物 117 之 MS : C25H28F4O6(500.49)，MS(ESI+) 501.28 (Μ + H+)。 化合物 118 之 MS:C22H24F404(428.43)，MS(ESI+) 446.16 (Μ + ΝΗ4+)。 實例53及54 (化合物119及120)

   C-糖苷119及120係類似於實例10及11之合成方 131 201000494 法，由溴化物116及内酯53開始進行而製備，具有類似 的產量。 化合物 119 之 MS : C25H27F506(518.48)，MS(ESI+) 536.16 (Μ + NH4+)。 化合物 120 之 MS : C21H21F505(446.42)，MS(ESI+) 464.08 (Μ + NH4+) ° 實例55及56 (化合物121及122)

   C-糖苷121及122係類似於實例8及9之合成方法， 由1-溴-4-碘-2-(4-曱氧基苄基）苯及内酯53開始進行而 製備，具有類似的產量。 化合物 121 之 MS: C23H26BrF07(513.36)，MS(ESI+) 514.96 (Μ + H+)。 化合物 122 之 MS:C20H22BrFO5(441.30)，MS(ESI+) 882.92 (2 X Μ + H+)。 實例57及58 (化合物123及124)

   132 201000494 C-糖苷123及124係類似於實例8及9之合成方法， 由4-溴-2-(4-曱氧基苄基）曱苯及内酯53開始而製備，具 有類似的產量。 化合物 123 之 MS : C24H29F07(448.49)，MS(ESI+) 471.14 (M+ Na+)。 化合物 124 之 MS : C21H25F05(376.43)，MS(ESI+) 399.24 (M + Na+)。 實例59 (化合物125)

   C-糖苷125係類似於實例10之合成方法，由4-溴 -2-(4-曱氧基苄基）甲苯及内酯53開始進行而製備，具有 類似的產量。 化合物 125 之 MS : C24H28F207(466_48)，MS(ESI+) 467.15 (Μ + H+)。 實例60及61 (化合物126及127)

   C-糖苷126及127係類似於實例8及9之合成方法， 由4-溴-2-(4-曱基苄基）曱苯及内酯53開始進行而製備， 133 201000494 具有類似的產量。 化合物 126 之 MS : C25H31F06(446.52)，MS(ESI+) 464.33 (M+ NH4+)。 化合物 127 之 MS : C22H27F04(374.46)，MS(ESI+) 392.30 (Μ + NH4+)。 實例62及63 (化合物128及129)

   C-糖苷128及129係類似於實例10及11之合成方 法，由4-溴-2-(4-曱基苄基）曱苯及内酯53開始進行而製 備，具有類似的產量。 化合物 128 之 MS : C25H30F2O6(464.51)，MS(ESI+) 482.27 (Μ + NH4+)。 化合物 129 之 MS : C22H26F2〇4(392.45)，MS(ESI+) 410.26 (M+ NH4.)。 其他化合物係以類似上述之方法而製備。 實例64 實例65

   134 201000494 (f Ο

   實例66 實例67 135 201000494 發明專利說明書

   (本說明書格式、順序，請勿任意更動，※記號部分請勿 C07H 7/04. 2006.01 A61K 31/70 2006. 01 A61K 31/7042 2006. 01 A61P 3/10. 2006. 0l| ※申請案號：仰’外叫 ※申請曰：丨 别PC分類： 一、發明名稱： 新穎之芳族氟糖苷衍生物，包含這些化合物之藥劑及其 用途 NOVEL AROMATIC FLUOROGLYCOSIDE DERIVATIVES, MEDICAMENTS COMPRISING THESE COMPOUNDS AND USE THEREOF 二、中文發明摘要： 本發明係關於式I之芳族氟糖苷衍生物

   其中，基團係各自定義如所指明者，及關於其生理 上可相容的鹽及其等之製備方法。該化合物係適用作 為，例如，抗糖尿病藥。 三、英文發明摘要： The invention relates to aromatic fluoroglycoside derivatives of the formula I 201000494

   in which the radicals are each defined as specified, and to the physiologically compatible salts thereof and processes for preparation thereof. The compounds are suitable, for example, as antidiabetics. 201000494 七、申請專利範圍： 1 一種式(I)之化合物

   其中， Ra，Rb，Rc 各自獨立為 Η，-COO-CCVCs)-烷基； R1及R2各自為F或 R1為Η且R2為F ; R3 為氫，F，Cl，Br，CF3，0CF3，CN，曱基，乙基， 曱氧基，乙氧基，環丙基，ch2-環丙基； Cycl 為

   R4，R5，R6，R7 各自獨立為氫，F，C卜 Br，I，OH， CF3，N02，COOH，COOCCVQ)-烷基，COCCpQ)-烷基，CONH2，CONHCCVC6)-烷基，CONKCVC6)- 136 201000494 烷基]2，（crc6)-烷基，（c2-c6)-烯基，（c2-c6)-炔基， CKCrC^)-烷基，HO-CCrCQ-伸烷基，（CVC6)-伸烷基 -CKCrCe)-烷基，其中於烷基，烯基，炔基或0-烷基 基團中之一個，超過一個或所有的氫可被氟所替代； S02-NH2，SC^NHCCi-Ce-烷基，S02N[(CrC6)-烷 基]2，S-(CrC6)-烷基，SCF3，SCKCVC6)-烷基， SOHCrCd-烷基，NH2 ; 及其製藥上可相容的鹽類。 2. 如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中， R3為氫，F，Cl，Br，CF3，OCF3，曱基，曱氧基，環 丙基，CH2_環丙基。 3. 如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中， R3 為 F，Cl，Br，CF3，OCF3，曱基，曱氧基。 4. 如申請專利範圍第1至3項之式I化合物，其中， 一個 R4，R5，R6 或 R7 基團為氫，F，a，CF3，OH， COOH，（CrC6)-烷基，（C2-C6)-烯基，0-(CrC6)-烷基， HCKCVC6)-伸烷基，（CrC6)-伸烷基-CKCVC6)-烷基， 其中於烷基，烯基或0-烷基基團中之一個，超過一個 或所有的氫可被氟所替代； 其他者各自為氫。 5. 如申請專利範圍第1至4項之式I化合物，其中， 一個 R4，R5，R6 或 R7 基團為氫，F，a，CF3，OCF3， OH，（CrC6)-烷基，（C2-C6)-烯基，0-(CrC6)-烷基， HCKCi-Cd-伸烷基，（CrC6)-伸烷基-0-(CrC6)-烷基； 137 201000494 其他者各自為氫。 6. 如申請專利範圍第1至5 R4 為 C卜 CF3，OCF3， R5 ’ R6 ’ R7各自為氫。 7, 如申請專利範圍第1至5 項之式I化合物，其中， 乙基’甲氧基’乙氧基； 項之式I化合物，其中，

   Cyci 為

   如申請專利範圍第1至 Cyci 為 項之式I化合物，其中 9. 如申晴專利範圍第1至5項之式 Ϊ化合物，其中，

   R4 Cyc為 或

   〇·如申請專利範圍第丨至9項之式！化合物，其中， Ra ’ Rb ’ Rc 各自為 η。 如申凊專利範圍第1至9項中所士主书4 j 中， 步 其T所巧求之式I化合物，其 Ra g_CO〇-(Ci-C6)-烧基；且 尺b ’ Rc各自為η。 12. __ 種選自下列群組之化合物 138 201000494

   139 201000494

   13. —種選自下列群組之化合物

   140 201000494

   14. 15. 16. 17. 18, 19. 一種藥劑’其係包含一種或多種如申請專利範圍第1至 13項之化合物及一種或多種降低血糖之活性組成份。 種如申請專利範圍第1至13項之化合物於製造用於 冶療1型及2型糖尿病之藥劑的用途。 一種如申請專利範圍第1至13項之化合物於製造用於 降低血糖之藥劑的用途。 種如申印專利範圍第1至13項之化合物與至少一種降 低血糖之其他活性組成份合併於製造用於治療1型及2 型糖尿病之藥劑的用途。 了種如申請專利範圍第1至13項之化合物與至少一 =用之途其他活性組成份合併於製造用於降低血糖之之種或多種如申請專利範圍第1至13項 上適♦的裁的方法，其包括將活性組成份與製筚 ^的載體混合並將此混合物轉化為適當給= 141 201000494 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：

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