KR20100121615A

KR20100121615A - 신규한 방향족 플루오로글리코사이드 유도체, 당해 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도

Info

Publication number: KR20100121615A
Application number: KR1020107017950A
Authority: KR
Inventors: 벤델린 프릭; 하이너 글롬빅; 슈테판 타이스; 랄프 엘페르트
Original assignee: 사노피-아벤티스
Priority date: 2008-02-13
Filing date: 2009-02-13
Publication date: 2010-11-18
Also published as: AU2009214278A1; MX2010008051A; IL207201A0; CN101998962A; CL2009000309A1; BRPI0907572A2; WO2009100936A2; EP2268653A2; CA2714110A1; JP2011511820A; TW201000494A; WO2009100936A3; US20110059910A1; AR070701A1; UY31651A1

Abstract

본 발명은 신규한 방향족 플루오로글리코사이드 유도체, 당해 화합물을 함유하는 약제 및 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 방향족 플루오로글리코사이드 유도체, 생리학적으로 혼화성인 이들의 염, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다. 당해 화합물은, 예를 들면, 항당뇨병제로서 적합하다.
화학식 I

위 화학식 I에서,
그룹들은 명세서에 기술된 의미를 가진다.

Description

신규한 방향족 플루오로글리코사이드 유도체, 당해 화합물을 포함하는 약제 및 이들의 용도{Novel aromatic fluoroglycoside derivatives, pharmaceuticals comprising said compounds, and the use thereof}

본 발명은 치환된 방향족 플루오로글리코사이드 유도체, 및 이들의 생리학적으로 혼화성인 염 및 생리학적 기능성 유도체에 관한 것이다.

SGLT 작용을 갖는 물질의 몇몇의 부류는 이미 문헌에 기재되어 있다. 이러한 모든 구조의 모델은 천연 생성물 플로리진이다. 이로부터 하기 문헌에 기술된 다음 부류가 유도된다:

- 타나베(Tanabe)의 프로피오페논 글리코사이드(WO 0280936, WO 0280935, JP　2000080041 및 EP 850948)

- 키세이(Kissei)의 2-(글루코피라노실옥시)벤질벤젠(WO　0244192, WO　0228872, WO　03011880 및 WO　0168660)

- 키세이, 브리스톨-마이어스 스퀴브(Bristol-Myers Squibb) 및 아지노모토(Ajinomoto)의 글루코피라노실옥시피라졸(WO　02068440, WO　02068439, WO　0236602, WO　01016147, WO　02053573, WO　03020737, WO　03090783, WO　04014932, WO　04019958 및 WO　04018491)

- 브리스톨-마이어스 스퀴브의 O-글리코사이드 벤즈아미드(WO　0174835 및 WO　0174834)

- 아벤티스(Aventis)의 글루코피라노실옥시티오펜(WO　04007517)

- 브리스톨-마이어스 스퀴브의 C-아릴 글리코사이드(WO　03099836, WO　0127128 및 US　2002137903)

- 베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)의 치환된 C-아릴 글리코사이드(US2006/0074031)

- 사노피-아벤티스(Sanofi-Aventis)의 4-플루오로데옥시글루코피라노사이드 및 C-아릴 글리코사이드(WO　2004/052902, WO　2004/052903 및 WO　2005/121161)

- 미쓰비시 타나베(Mitsubishi Tanabe)의 치환된 C-아릴 글리코사이드(WO　2008/013321).

공지된 모든 구조는 글루코스를 가장 중요한 구조적 요소로 함유한다.

본 발명의 목적은 1형 및 2형 당뇨병을 예방 및 치료할 수 있는 신규한 화합물을 제공하는 것이다. 놀랍게도, 본 발명자들은 방향족 플루오로글리코사이드 유도체가 SGLT2에 대한 작용을 선택적으로 향상시킨다는 것을 밝혀냈다. 따라서, 이들 화합물은 1형 및 2형 당뇨병의 예방 및 치료에 특히 적합하다.

따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 혼화성인 이들의 염에 관한 것이다.

화학식 I

위 화학식 I에서,

Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 -COO-(C₁-C₆)-알킬이고;

R1 및 R2는 각각 F이거나, R1은 H이고 R2는 F이며;

R3는 수소, F, Cl, Br, CF₃, OCF₃, CN, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필 또는 CH₂-사이클로프로필이고;

Cyc1은

이고;

R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, OH, CF₃, NO₂, COOH, COO(C₁-C₆)-알킬, CO(C₁-C₄)-알킬, CONH₂, CONH(C₁-C₆)-알킬, CON[(C₁-C₆)-알킬]₂, (C₁-C₆)-알킬, (C₂-C₆)-알케닐, (C₂-C₆)-알키닐, O-(C₁-C₆)-알킬, HO-(C₁-C₆)-알킬렌, (C₁-C₆)-알킬렌-O-(C₁-C₆)-알킬[여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 O-알킬 라디칼 중의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소로 대체될 수 있다], SO₂-NH₂, SO₂NH(C₁-C₆)-알킬, SO₂N[(C₁-C₆)-알킬]₂, S-(C₁-C₆)-알킬, SCF₃, SO-(C₁-C₆)-알킬, SO₂-(C₁-C₆)-알킬 또는 NH₂이고;

단, R1=H, R2=F, R3=메틸 및 Cyc1-R4=4-OCH₃-페닐인 화합물은 제외한다.

이하, "화학식 I의 화합물(들)"에 대한 모든 언급은 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 본원에 기술된 바와 같은 이들의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체를 가리킨다.

라디칼 또는 치환체가 화학식 I의 화합물에서 1회 이상 존재할 수 있는 경우 이들은 각각 독립적으로 명시된 바와 같이 정의되고 동일하거나 상이할 수 있다.

화학식 I에서 기호들은 바람직하게 각각 독립적으로 다음과 같이 정의된다:

바람직한 화학식 I의 화합물은 Ra, Rb 및 Rc가 각각 수소인 화합물이다.

또한, 바람직한 화학식 I의 화합물은 Ra가 -COO-(C₁-C₆)-알킬이고, Rb 및 Rc가 각각 수소인 화합물이다.

바람직한 화학식 I의 화합물은 R1 및 R2가 각각 F인 화합물이다.

바람직한 화학식 I의 화합물은 R3가 수소, F, Cl, Br, CF₃, OCF₃, 메틸, 메톡시, 사이클로프로필 또는 CH₂-사이클로프로필인 화합물이다.

특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R3가 F, Cl, Br, CF₃, OCF₃, 메틸 또는 메톡시인 화합물이다.

특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R4, R5, R6 또는 R7 중의 하나가 F, Cl, CF₃, OH, COOH, (C₁-C₆)-알킬, (C₂-C₆)-알케닐, O-(C₁-C₆)-알킬, HO-(C₁-C₆)-알킬렌 또는 (C₁-C₆)-알킬렌-O-(C₁-C₆)-알킬[여기서, 알킬 및 O-알킬 라디칼 중의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소로 대체될 수 있다]이고, 나머지가 각각 수소인 화합물이다.

특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R4, R5, R6 또는 R7 중의 하나가 F, Cl, CF₃, OH, (C₁-C₆)-알킬, (C₂-C₆)-알케닐, O-(C₁-C₆)-알킬, HO-(C₁-C₆)-알킬렌 또는 (C₁-C₆)-알킬렌-O-(C₁-C₆)-알킬이고, 나머지가 각각 수소인 화합물이다.

매우 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 R4가 Cl, CF₃, OCF₃, 에틸, 메톡시 또는 에톡시이고, R5, R6 및 R7이 각각 수소인 화합물이다.

화학식 I의 화합물의 바람직한 양태는 Cyc1이

인 화합물이다.

화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태는 Cyc1이

인 화합물이다.

화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태는 Cyc1이

인 화합물이다.

화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 양태는 Cyc1이

또는

인 화합물이다.

R3, R4, R5, R6 및 R7 치환체에서 알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 할로겐은 F, Cl, Br, I, 바람직하게는 F 및 Cl을 의미한다.

본 발명은 호변체, 라세미체, 라세미 혼합물 및 순수한 에난티오머, 및 부분입체이성체 및 이들의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 이러한 모든 이성체, 및 적합한 경우 호변체 형태를 포함한다. 이들 이성체 형태는 (일부의 경우) 명확히 기술되지 않더라도 공지된 방법으로 수득할 수 있다.

약제학적으로 허용되는 염은 초기 또는 기본 화합물에 비해서 수용해도가 더 크기 때문에 약제 적용에 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 적합한 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산, 및 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산 및 타르타르산과 같은 유기산의 염들이다. 약제학적으로 허용되는 적합한 염기염은 암모늄염, 알칼리 금속염(예: 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염(예: 마그네슘염 및 칼슘염), 및 트로메타몰(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올), 디에탄올아민, 리신 또는 에틸렌디아민의 염들이다.

약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염(예: 트리플루오로아세테이트)도 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제를 위한 유용한 중간체로서 및/또는 비치료학적(예: 시험관내) 적용시 사용하기 위해 본 발명의 범위에 포함시킨다.

본원에 사용된 "생리학적 기능성 유도체"라는 용어는 포유동물(예: 사람)에 투여될 때 화학식 I의 화합물 또는 이들의 활성 대사물을 (직접 또는 간접적으로) 형성할 수 있는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 임의의 유도체(예: 에스테르)를 의미한다.

생리학적 기능성 유도체는 예컨대 하기 참조 문헌에 설명된 바와 같은 본 발명의 화합물의 프로드럭도 포함한다[참조: H. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61]. 이러한 프로드럭은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이들 프로드럭은 그 자체가 활성이거나 아닐 수 있다.

본 발명의 화합물은 여러 가지 다형체 형태, 예를 들면 비결정성 및 결정성 다형체 형태로도 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형체 형태는 본 발명의 범위에 속하며 본 발명의 추가의 측면이다.

이하, "화학식 I의 화합물(들)"에 대한 모든 언급은 상술된 바와 같은 화학식 I의 화합물(들), 및 본원에 기술된 바와 같은 이들의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체를 가리킨다.

용도

본 발명은 또한 SGLT2(나트륨 의존성 글루코오스 수송체 2)의 억제를 위한 화학식 I의 화합물 및 이들의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. SGLT2는 신장의 사구체 여과액으로부터 D-글루코오스를 재흡수하는 역할을 한다[참조: E. M.　Wright et al., Am. J. Physiol. 2001, 263: F459-F465]. 글루코오스의 세뇨관 재흡수를 억제시키면 혈중 글루코오스 농도를 감소시킬 수 있다. 따라서, SGLT2의 억제는 대사 장애, 특히 당뇨병의 치료, 억제 및 예방에 적합하다.

본 발명의 화합물은 SGLT1 수용체에 비해서 SGLT2에 대해 특히 높은 선택성을 갖는다는 점에서도 주목할 만하다. 이러한 선택성은 디플루오로 화합물의 경우에 한층 더 향상된다. 글루코오스 단위에서 에스테르화된 본 발명의 화합물은 프로드럭으로 작용한다. 시험관내 시험 방법에서 이들은 SGLT2에 대해 불충분한 IC50 값을 나타낸다. 그럼에도 이들은 생체내 시험의 글루코오스 분비 데이터에 의해 입증된 바와 같이 선택적 SGLT2 억제제이다.

화학식 I의 화합물은 글루코오스 대사에 대해 유리한 효과를 갖는다는 점에서 주목할 만하다; 보다 구체적으로, 이들은 혈당 농도를 감소시키고 1형 및 2형 당뇨병의 치료에 적합하다. 당해 화합물은 단독으로 사용되거나 혈당을 낮추는 추가의 활성 성분(항당뇨병제)과 병용 사용될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 또한 당뇨병 후기 손상, 예를 들면 신병증, 망막증, 신경병증, 및 X 증후군, 비만, 심근 경색증, 말초 동맥 폐색성 질환, 혈전증, 동맥경화증, 염증, 면역 질환, 자가면역 질환, 예를 들면 AIDS, 천식, 골다공증, 암, 건선, 알츠하이머병, 정신분열증 및 감염성 질환의 예방 및 치료에 적합하다; 1형 및 2형 당뇨병의 치료 및 당뇨병 후기 손상, X 증후군 및 비만의 예방 및 치료가 바람직하다.

제형화

목적하는 생물학적 효과를 달성하는데 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 다수의 인자, 예를 들면 선택된 특정 화합물, 의도하는 용도, 투여 방식 및 환자의 임상적 상태에 따라 달라진다. 1일 용량은 일반적으로 체중 1㎏당 1일 0.3㎎ 내지 100㎎(전형적으로는 3㎎ 내지 50㎎), 예를 들면 3 내지 10㎎/㎏/일이다. 정제 또는 캡슐과 같은 경구로 투여가능한 단회 용량 제형은 예를 들면 1.0 내지 1000㎎, 전형적으로는 10 내지 600㎎을 함유할 수 있다. 앞서 언급한 상태의 치료를 위해 화학식 I의 화합물은 화합물 자체로 사용될 수 있으나, 바람직하게는 허용가능한 담체와 함께 약제학적 조성물의 형태이다. 물론, 담체는 조성물의 다른 성분들과 상용가능하고 환자의 건강에 유해하지 않다는 관점에서 허용가능해야 한다. 담체는 고체 또는 액체 또는 둘 모두일 수 있으며, 바람직하게는 0.05 내지 95중량%의 활성 성분을 함유할 수 있는 단회 용량(예: 정제)으로서 화합물과 함께 제형화된다. 화학식 I의 화합물 이외에 다른 약제학적 활성 물질도 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 성분들을 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합하는 단계로 주로 이루어지는 공지된 약제학적 방법 중의 한 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장 및 구강(예: 설하) 투여에 적합하나, 가장 적합한 투여 방식은 각각의 경우에 치료하고자 하는 상태의 성질과 중증도 및 각각의 경우에 사용되는 화학식 I의 화합물의 성질에 따라 달라진다. 피복 제형 및 서방성 피복 제형도 본 발명의 범위에 속한다. 산 및 위액 내성 제형이 바람직하다. 위액에 내성인 적합한 피복물은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 메타크릴산의 음이온성 중합체 및 메틸 메타크릴레이트를 포함한다.

경구 투여에 적합한 약제학적 제제는 예를 들면, 각각 한정된 양의 화학식 I의 화합물을 함유하는 캡슐, 카세(cachet), 빨아먹을 수 있는 정제 또는 정제와 같은 분리된 단위, 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 유화액의 형태를 가질 수 있다. 이러한 조성물은 이미 언급한 바와 같이 활성 성분과 (하나 이상의 추가의 성분으로 이루어질 수 있는) 담체를 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법에 의해 제조할 수 있다. 당해 조성물은 일반적으로 활성 성분을 액상 및/또는 미분된 고상 담체와 균일하고 균질하게 혼합한 후 생성물을 필요에 따라 성형하여 제조한다. 따라서, 예를 들면 정제는 화합물의 분말 또는 과립을 적합한 경우 하나 이상의 추가의 성분과 함께 압축 또는 성형하여 제조할 수 있다. 압축 정제는 적합한 경우 결합제, 활택제, 불활성 희석제 및/또는 하나(또는 그 이상)의 표면-활성/분산제(들)와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 화합물을 적합한 기계에서 정제화하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 형태의 화합물을 적합한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다.

구강(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물을 풍미제, 통상적으로는 수크로오스 및 아라비아검 또는 트라가칸트와 함께 함유하는 빨아먹을 수 있는 정제, 및 당해 화합물을 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로오스 및 아라비아검과 같은 불활성 기재 중에 포함하는 향정을 포함한다.

직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단회 용량의 좌약 형태를 갖는다. 이들은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 통상적 고상 담체(예: 코코아 버터)와 혼합하고 생성된 혼합물을 성형하여 제조할 수 있다.

다른 약제와의 병용

본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나, 예를 들면 대사적 교란 또는 그와 빈번하게 관련되는 장애에 유익한 효과를 갖는 하나 이상의 추가의 약리학적 활성 물질과 함께 병용 투여될 수 있다. 이들은 특히 작용의 상승적 개선을 위해서 본 발명의 화학식 I의 화합물과 병용될 수 있다. 활성 성분들의 병용 투여는 활성 성분들을 환자에 개별적으로 투여하거나 하나의 약제학적 제제에 다수의 활성 성분들을 함유한 병용물의 형태로 투여함으로써 달성할 수 있다. 활성 성분들을 개별적으로 투여하는 경우에는 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있다.

병용 제제에 적합한 추가의 활성 성분은 문헌[Rote Liste 2007, chapter 12]에 언급된 모든 항당뇨병제, 문헌[Rote Liste 2007, chapter 1]에 언급된 모든 체중 감소제/식욕 억제제, 문헌[Rote Liste 2007, chapter 36]에 언급된 모든 이뇨제, 문헌[Rote Liste 2007, chapter 58]에 언급된 모든 지질-저하제이다. 아래에 언급되는 대부분의 활성 성분들은 USAN의 USP 사전 및 국제 약물 명칭, US 약전, Rockville 2006에 기재되어 있다.

항당뇨병제는 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들면 Lantus^®(참조: www.lantus.com) 또는 HMR 1964 또는 Levemir^®(insulin detemir), Humalog^(R)(Insulin Lispro), Humulin^(R), VIAject™, SuliXen^(R), 또는 WO2005005477(Novo Nordisk)에 설명된 것들, 속효성 인슐린(참조: US 6,221,633), 흡입가능한 인슐린, 예를 들면 Exubera^®, Nasulin™ 또는 경구용 인슐린, 예를 들면 IN-105(Nobex) 또는 Oral-lyn™(Generex Biotechnology), 또는 Technosphere^(R)Insulin(MannKind) 또는 Cobalamin™ 경구용 인슐린, 또는 WO2007128815, WO2007128817, WO2008034881, WO2008049711에 설명된 인슐린, 또는 경피 투여가능한 인슐린; GLP-1 유도체 및 GLP-1 작용제, 예를 들면 WO2008061355에 설명된 바와 같은 엑세나타이드 또는 이의 특정 제형, 리라글루타이드, 타스포글루타이드(R-1583) 또는 WO98/08871, WO2005027978, WO2006037811, WO2006037810(Novo Nordisk A/S), WO01/04156(Zealand) 또는 WO00/34331(Beaufour-Ipsen)에 설명된 것들, 프람린타이드 아세테이트(Symlin; Amylin Pharmaceuticals), AVE-0010, BIM-51077(R-1583, ITM-077), PC-DAC:Exendin-4(재조합 사람 알부민에 공유 결합된 엑센딘-4 동족체), CVX-73, CVX-98 및 CVx-96(GLP-1 펩타이드를 위한 특정 결합 부위를 갖는 단일클론 항체에 공유 결합된 GLP-1 동족체), CNTO-736(항체의 Fc 부분을 포함하는 도메인에 결합된 GLP-1 동족체), PGC-GLP-1(나노담체에 결합된 GLP-1), 예컨대 문헌[D. Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943]에 기술된 바와 같은 작용제, WO2006124529, WO2007124461, WO2008062457, WO2008082274, WO2008101017, WO2008081418, WO2008112939, WO2008112941, WO2008113601, WO2008116294, WO2008116648, WO2008119238에 설명된 바와 같은 것들, 펩타이드, 예를 들면 오비네피타이드(TM-30338), 예컨대 WO2007104789에 설명된 바와 같은 아밀린 수용체 작용제, WO2007120899, WO2008022015, WO2008056726에 설명된 바와 같은 사람 GLP-1의 동족체, 및 경구 활성의 저혈당 성분들을 포함한다.

항당뇨병제는 예컨대 WO2006121860에 설명된 바와 같은 글루코오스-의존성 인슐린 분비 촉진(insulinotropic) 폴리펩타이드(GIP) 수용체의 작용제도 포함한다.

항당뇨병제는 예컨대 WO2008021560에 설명된 바와 같은 글루코오스-의존성 인슐린 분비 촉진 폴리펩타이드(GIP), 및 이와 유사한 화합물도 포함한다.

항당뇨병제는 섬유아세포 성장 인자 21(FGF-21)의 동족체 및 유도체도 포함한다.

경구 활성의 저혈당 성분은 바람직하게는 설포닐우레아, 비구아니딘, 메글리티나이드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, PPAR 및 RXR 조절제, 글루코시다제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제의 억제제, 글루카곤 수용체 길항제, 글루코키나제 활성제, 프룩토오스 1,6-비스포스파타제의 억제제, 글루코오스 수송체 4(GLUT4)의 조절제, 글루타민-프룩토오스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제, GLP-1 작용제, 칼륨 채널 개방제, 예를 들면 피나시딜, 크로마칼림, 디아족사이드, 또는 문헌[R. D. Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513.2518, J. B. Hansen et al., Current Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595-1615, T. M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211 또는 M. J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653]에 설명된 것들, 또는 WO 97/26265 및 WO 99/03861(Novo Nordisk A/S)에 설명된 것들, 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 디펩티딜펩티다제 Ⅳ(DPP-Ⅳ)의 억제제, 인슐린 감작제, 글루코오스 신합성 및/또는 글리코겐 분해의 촉진에 관여하는 간 효소의 억제제, 글루코오스 흡수, 글루코오스 수송 및 글루코오스 재흡수의 조절제, 나트륨-의존성 글루코오스 수송체 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제-1(11β-HSD1)의 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP-1B)의 억제제, 니코틴산 수용체 작용제, 호르몬-민감성 또는 내피 리파제의 억제제, 아세틸-CoA 카복실라제(ACC1 및/또는 ACC2)의 억제제, 또는 GSK-3 베타의 억제제를 포함한다.

또한, 항고지혈증 활성 성분 및 항지혈증 활성 성분과 같은 대사를 조절하는 화합물, HMGCoA 리덕타제 억제제, 파르네소이드 X 수용체(FXR) 조절제, 피브레이트, 콜레스테롤 재흡수 억제제, CETP 억제제, 담즙산 재흡수 억제제, MTP 억제제, 에스트로겐 수용체 감마의 작용제(ERRγ 작용제), 시그마-1 수용체 길항제, 소마토스타틴 5 수용체(SST5 수용체)의 길항제, 음식물 섭취를 줄여주는 화합물, 및 열발생을 증가시키는 화합물도 포함한다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 예를 들면 설포닐우레아, 예컨대 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드 또는 글리메피라이드와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 신속하게 방출되는 글리메피라이드와 보다 장시간에 걸쳐 방출되는 메트포르민을 둘 다 포함하는 정제(참조: US2007264331, WO2008050987, WO2008062273)와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비구아나이드, 예를 들면 메트포르민과 병용 투여된다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메글리티나이드, 예를 들면 레파글리나이드, 나테글리나이드 또는 미티글리나이드와 병용 투여된다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 미티글리나이드와 글리타존, 예를 들면 피오글리타존 하이드로클로라이드의 병용물로 투여된다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 미티글리나이드와 알파-글루코시다제 억제제의 병용물로 투여된다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 WO2007095462, WO2007101060, WO2007105650에 설명된 바와 같은 항당뇨병 화합물들과 병용 투여된다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 WO2007137008, WO2008020607에 설명된 바와 같은 항저혈당 화합물과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들면 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 WO 97/41097(Dr. Reddy's Research Foundation)에 설명된 화합물들, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 감마 작용제, 예를 들면 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, GI 262570, R-483, CS-011(리보글리타존), DRL-17564, DRF-2593(발라글리타존), INT-131, T-2384, 또는 WO2005086904, WO2007060992, WO2007100027, WO2007103252, WO2007122970, WO2007138485, WO2008006319, WO2008006969, WO2008010238, WO2008017398, WO2008028188, WO2008066356, WO2008084303, WO2008089461-WO2008089464, WO2008093639, WO2008096769, WO2008096820, WO2008096829, US2008194617, WO2008099944, WO2008108602, WO2008109334, WO2008126731, WO2008126732에 설명된 것들과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피오글리타존 하이드로클로라이드와 메트포르민 하이드로클로라이드의 고체 병용물인 Competact™와 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피오글리타존과 글리메피라이드의 고체 병용물인 Tandemact™와 병용 투여된다.

본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피오글리타존 하이드로클로라이드와 안지오텐신 Ⅱ 작용제, 예를 들면 TAK-536의 고체 병용물과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 알파 작용제 또는 혼합된 PPAR 알파/PPAR 델타 작용제, 예를 들면 GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945, LY-518674, CP-900691, BMS-687453, BMS-711939, 또는 WO2001040207, WO2002096894, WO2005097076, WO2007056771, WO2007087448, WO2007089667, WO2007089557, WO2007102515, WO2007103252, JP2007246474, WO2007118963, WO2007118964, WO2007126043, WO2008006043, WO2008006044, WO2008012470, WO2008035359, WO2008087365, WO2008087366, WO2008087367, WO2008117982에 설명된 것들과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPAR 알파/감마 작용제, 예를 들면 나베글리타자르, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501(로베글리타존 설페이트), MBX-213, KY-201, 또는 WO 00/64888, WO 00/64876, WO 03/020269, WO2004024726, WO2007099553, US2007276041, WO2007085135, WO2007085136, WO2007141423, WO2008016175, WO2008053331, WO2008109697, WO2008109700, WO2008108735 또는 문헌[J.P.Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005]에 설명된 것들과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 델타 작용제, 예를 들면 GW-501516, 또는 WO2006059744, WO2006084176, WO2006029699, WO2007039172, WO2007039178, WO2007071766, WO2007101864, US2007244094, WO2007119887, WO2007141423, US2008004281, WO2008016175, WO2008066356, WO2008071311, WO2008084962, US2008176861에 설명된 것들과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 pan-SPPARM(선택적 PPAR 조절제 알파, 감마, 델타), 예를 들면 GFT-505, 또는 WO2008035359에 설명된 것들과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메타글리다센 또는 MBX-2044 또는 다른 부분 PPAR 감마 작용제/길항제와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 α-글루코시다제 억제제, 예를 들면 미글리톨 또는 아카르보스, 또는 예컨대 WO2007114532, WO2007140230, US2007287674, US2008103201, WO2008065796, WO2008082017에 설명된 것들과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글리코겐 포스포릴라제의 억제제, 예를 들면 PSN-357 또는 FR-258900, 또는 WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932, WO2008062739, WO2008099000, WO2008113760에 설명된 것들과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루카곤 수용체 길항제, 예를 들면 A-770077 또는 NNC-25-2504, 또는 WO2004100875, WO2005065680, WO2006086488, WO2007047177, WO2007106181, WO2007111864, WO2007120270, WO2007120284, WO2007123581, WO2007136577, WO2008042223, WO2008098244에 설명된 것들과 병용 투여된다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루카곤 수용체의 생성을 억제하는 안티센스 화합물, 예를 들면 ISIS-325568과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코키나제의 활성제, 예를 들면 LY-2121260(WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50, 또는 예컨대 WO2004072031, WO2004072066, WO2005080360, WO2005044801, WO2006016194, WO2006058923, WO2006112549, WO2006125972, WO2007017549, WO2007017649, WO2007007910, WO2007007040-42, WO2007006760-61, WO2007006814, WO2007007886, WO2007028135, WO2007031739, WO2007041365, WO2007041366, WO2007037534, WO2007043638, WO2007053345, WO2007051846, WO2007051845, WO2007053765, WO2007051847, WO2007061923, WO2007075847, WO2007089512, WO2007104034, WO2007117381, WO2007122482, WO2007125103, WO2007125105, US2007281942, WO2008005914, WO2008005964, WO2008043701, WO2008044777, WO2008047821, US2008096877, WO2008050117, WO2008050101, WO2008059625, US2008146625, WO2008078674, WO2008079787, WO2008084043, WO2008084044, WO2008084872, WO2008089892, WO2008091770, WO2008075073, WO2008084043, WO2008084044, WO2008084872, WO2008084873, WO2008089892, WO2008091770, JP2008189659, WO2008104994, WO2008111473, WO2008116107, WO2008118718, WO2008120754에 설명된 것들과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 FR-225654, WO2008053446에 설명된 바와 같은 글루코오스 신합성의 억제제와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 프룩토오스 1,6-비스포스파타제(FBPase)의 억제제, 예를 들면 MB-07729, CS-917(MB-06322) 또는 MB-07803, 또는 WO2006023515, WO2006104030, WO2007014619, WO2007137962, WO2008019309, WO2008037628에 설명된 것들과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코오스 수송체 4(GLUT4)의 조절제, 예를 들면 KST-48[참조: D.-O. Lee et al., Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)]과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2004101528에 설명된 바와 같은 글루타민:프룩토오스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ(DPP-Ⅳ)의 억제제, 예를 들면 빌다글립틴(LAF-237), 시타글립틴(MK-0431), 시타글립틴 포스페이트, 삭사글립틴(BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200(멜로글립틴), GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT-341, ABT-279 또는 이들의 다른 염, S-40010, S-40755, PF-00734200, BI-1356, PHX-1149, 알로글립틴 벤조에이트, 리나글립틴, 멜로글립틴, 또는 WO2003074500, WO2003106456, WO2004037169, WO200450658, WO2005037828, WO2005058901, WO2005012312, WO2005/012308, WO2006039325, WO2006058064, WO2006015691, WO2006015701, WO2006015699, WO2006015700, WO2006018117, WO2006099943, WO2006099941, JP2006160733, WO2006071752, WO2006065826, WO2006078676, WO2006073167, WO2006068163, WO2006085685, WO2006090915, WO2006104356, WO2006127530, WO2006111261, US2006890898, US2006803357, US2006303661, WO2007015767 (LY-2463665), WO2007024993, WO2007029086, WO2007063928, WO2007070434, WO2007071738, WO2007071576, WO2007077508, WO2007087231, WO2007097931, WO2007099385, WO2007100374, WO2007112347, WO2007112669, WO2007113226, WO2007113634, WO2007115821, WO2007116092, US2007259900, EP1852108, US2007270492, WO2007126745, WO2007136603, WO2007142253, WO2007148185, WO2008017670, US2008051452, WO2008027273, WO2008028662, WO2008029217, JP2008031064, JP2008063256, WO2008033851, WO2008040974, WO2008040995, WO2008060488, WO2008064107, WO2008066070, WO2008077597, JP2008156318, WO2008087560, WO2008089636, WO2008093960, WO2008096841, WO2008101953, WO2008118848, WO2008119005, WO2008119208, WO2008120813, WO2008121506에 설명된 것들과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 시타글립틴 포스페이트와 메트포르민 하이드로클로라이드의 고체 병용물인 Janumet™와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 빌다글립틴과 메트포르민 하이드로클로라이드의 고체 병용물인 Eucreas^(R)와 병용 투여된다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 알로글립틴 벤조에이트와 피오글리타존의 고체 병용물과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 시타글립틴의 염과 메트포르민 하이드로클로라이드의 고체 병용물과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2007128801에 설명된 바와 같은 DPP-Ⅳ 억제제와 오메가-3 지방산 또는 오메가-3 지방산 에스테르의 병용물과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린 분비를 촉진시키는 물질, 예를 들면 KCP-265(WO2003097064), 또는 WO2007026761, WO2008045484, US2008194617에 설명된 것들과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코오스-의존성 인슐린 분비 촉진 수용체(GDIR)의 작용제, 예를 들면 APD-668과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ATP 시트레이트 리아제 억제제, 예를 들면 SB-204990과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 나트륨-의존성 글루코오스 수송체 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제, 예를 들면 KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226, SGL-5083, SGL-5085, SGL-5094, ISIS-388626, 세르글리플로진 또는 다파글리플로진, 또는 예컨대 WO2004007517, WO200452903, WO200452902, PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630, WO2005121161, WO2006018150, WO2006035796, WO2006062224, WO2006058597, WO2006073197, WO2006080577, WO2006087997, WO2006108842, WO2007000445, WO2007014895, WO2007080170, WO2007093610, WO2007126117, WO2007128480, WO2007129668, US2007275907, WO2007136116, WO2007143316, WO2007147478, WO2008001864, WO2008002824, WO2008013277, WO2008013280, WO2008013321, WO2008013322, WO2008016132, WO2008020011, JP2008031161, WO2008034859, WO2008042688, WO2008044762, WO2008046497, WO2008049923, WO2008055870, WO2008055940, WO2008069327, WO2008070609, WO2008071288, WO2008072726, WO2008083200, WO2008090209, WO2008090210, WO2008101586, WO2008101939, WO2008116179, WO2008116195, US2008242596 또는 문헌[A. L. Handlon in Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540]에 설명된 것들과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1(11β-HSD1)의 억제제, 예를 들면 BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739, INCB-20817, DIO-92((-)-케토코나졸), 또는 예컨대 WO200190090-94, WO200343999, WO2004112782, WO200344000, WO200344009, WO2004112779, WO2004113310, WO2004103980, WO2004112784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO2004011410, WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251, WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351, WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71, WO2004089896, WO2005016877, WO2005063247, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO2006048331, WO2006050908, WO2006024627, WO2006040329, WO2006066109, WO2006074244, WO2006078006, WO2006106423, WO2006132436, WO2006134481, WO2006134467, WO2006135795, WO2006136502, WO2006138508, WO2006138695, WO2006133926, WO2007003521, WO2007007688, US2007066584, WO2007029021, WO2007047625, WO2007051811, WO2007051810, WO2007057768, WO2007058346, WO2007061661, WO2007068330, WO2007070506, WO2007087150, WO2007092435, WO2007089683, WO2007101270, WO2007105753, WO2007107470, WO2007107550, WO2007111921, US2007207985, US2007208001, WO2007115935, WO2007118185, WO2007122411, WO2007124329, WO2007124337, WO2007124254, WO2007127688, WO2007127693, WO2007127704, WO2007127726, WO2007127763, WO2007127765, WO2007127901, US2007270424, JP2007291075, WO2007130898, WO2007135427, WO2007139992, WO2007144394, WO2007145834, WO2007145835, WO2007146761, WO2008000950, WO2008000951, WO2008003611, WO2008005910, WO2008006702, WO2008006703, WO2008011453, WO2008012532, WO2008024497, WO2008024892, WO2008032164, WO2008034032, WO2008043544, WO2008044656, WO2008046758, WO2008052638, WO2008053194, WO2008071169, WO2008074384, WO2008076336, WO2008076862, WO2008078725, WO2008087654, WO2008088540, WO2008099145, WO2008101885, WO2008101886, WO2008101907, WO2008101914, WO2008106128, WO2008110196, WO2008119017, WO2008120655, WO2008127924에 설명된 것들과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO200119830-31, WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, WO2005116003, WO2006007959, DE 10 2004 060542.4, WO2007009911, WO2007028145, WO2007067612-615, WO2007081755, WO2007115058, US2008004325, WO2008033455, WO2008033931, WO2008033932, WO2008033934, WO2008089581에 설명된 바와 같은 단백질 티로신 포스파타제 1B(PTP-1B)의 억제제와 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 GPR109A의 작용제(HM74A 수용체 작용제; NAR 작용제(니코틴산 수용체 작용제)), 예를 들면 니코틴산 또는 "연장 방출성 니아신"과 함께 MK-0524A(라로피프란트) 또는 MK-0524, 또는 WO2004041274, WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242, WO2006085108, WO2006085112, WO2006085113, WO2006124490, WO2006113150, WO2007017261, WO2007017262, WO2007017265, WO2007015744, WO2007027532, WO2007092364, WO2007120575, WO2007134986, WO2007150025, WO2007150026, WO2008016968, WO2008051403, WO2008086949, WO2008091338, WO2008097535, WO2008099448, US2008234277, WO2008127591에 설명된 화합물들과 병용 투여된다.

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 니아신과 심바스타틴의 고체 병용물과 병용 투여된다.

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 니코틴산 또는 "연장 방출성 니아신"과 함께 MK-0524A(라로피프란트)와 병용 투여된다.

본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 니코틴산 또는 "연장 방출성 니아신"과 함께 MK-0524A(라로피프란트) 및 심바스타틴과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 니코틴산 또는 다른 니코틴산 수용체 작용제 및 프로스타글란딘 DP 수용체 길항제, 예를 들면 WO2008039882에 설명된 것들과 병용 투여된다.

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2006067531, WO2006067532에 설명된 바와 같은 GPR116의 작용제와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2007013689, WO2007033002, WO2007106469, US2007265332, WO2007123225, WO2007131619, WO2007131620, WO2007131621, US2007265332, WO2007131622, WO2007136572, WO2008001931, WO2008030520, WO2008030618, WO2008054674, WO2008054675, WO2008066097, US2008176912에 설명된 바와 같은 GPR40의 조절제와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 GPR119(G-단백질-커플링된 글루코오스-의존성 인슐린 분비 촉진 수용체)의 조절제, 예를 들면 PSN-119-1, PSN-821, PSN-119-2, MBX-2982, 또는 예컨대 WO2004065380, WO2005061489 (PSN-632408), WO2006083491, WO2007003960-62 및 WO2007003964, WO2007035355, WO2007116229, WO2007116230, WO2008005569, WO2008005576, WO2008008887, WO2008008895, WO2008025798, WO2008025799, WO2008025800, WO2008070692, WO2008076243, WO200807692, WO2008081204, WO2008081205, WO2008081206, WO2008081207, WO2008081208, WO2008083238, WO2008085316, WO2008109702에 설명된 것들과 병용 투여된다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 EP1688138, WO2008066131, WO2008066131, WO2008103500, WO2008103501에 설명된 바와 같은 GPR120의 조절제와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2005073199, WO2006074957, WO2006087309, WO2006111321, WO2007042178, WO2007119837, WO2008122352, WO2008122357에 설명된 바와 같은 호르몬-민감성 리파제(HSL) 및/또는 포스포리파제의 억제제와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2006111321, WO2006131233, WO2006131232, WO2006131231, WO2007042178, WO2007045392, WO2007045393, WO2007110216, WO2007110215, WO2008122357, WO2008122352에 설명된 바와 같은 내피 리파제의 억제제와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 포스포리파제 A2 억제제, 예를 들면 다라플라딥 또는 A-002, 또는 WO2008048866, WO20080488867에 설명된 것들과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리파제 억제제인 미리시트린(WO2007119827)과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 US2005222220, WO2005085230, WO2005111018, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO2004046117, WO2007073117, WO2007083978, WO2007120102, WO2007122634, WO2007125109, WO2007125110, US2007281949, WO2008002244, WO2008002245, WO2008016123, WO2008023239, WO2008044700, WO2008056266, WO2008057940, WO2008077138, EP1939191, EP1939192, WO2008078196, WO2008094992, WO2008112642, WO2008112651, WO2008113469, WO2008121063, WO2008121064에 설명된 바와 같은 글리코겐 신타제 키나제-3 베타(GSK-3 베타)의 억제제와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 포스포에놀피루베이트 카복시키나제(PEPCK)의 억제제, 예를 들면 WO2004074288에 설명된 것들과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 포스포이노시타이드 키나제-3(PI3K)의 억제제, 예를 들면 WO2008027584, WO2008070150, WO2008125833, WO2008125835, WO2008125839에 설명된 것들과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2006072354, WO2007093264, WO2008009335, WO2008086854에 설명된 바와 같은 혈청/글루코코르티코이드-조절된 키나제(SGK)의 억제제와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2008057855, WO2008057856, WO2008057857, WO2008057859, WO2008057862, WO2008059867, WO2008059866, WO2008059865, WO2008070507, WO2008124665, WO2008124745에 설명된 바와 같은 글루코코르티코이드 수용체의 조절제와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 미네랄로코르티코이드 수용체(MR)의 조절제, 예를 들면 드로스피레논, 또는 WO2008104306, WO2008119918에 설명된 것들과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 C 베타(PKC 베타)의 억제제, 예를 들면 루복시스타우린, 또는 WO2008096260, WO2008125945에 설명된 것들과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 D의 억제제, 예를 들면 독사조신(WO20008088006)과 병용 투여된다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2007062568, WO2008006432, WO2008016278, WO2008016730, WO2008083124에 설명된 바와 같은 AMP-활성화 단백질 키나제(AMPK)의 활성제와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2007112914, WO2007149865에 설명된 바와 같은 세라미드 키나제의 억제제와 병용 투여된다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2007104053, WO2007115822, WO2008008547, WO2008075741에 설명된 바와 같은 MAPK-상호작용 키나제 1 또는 2(MNK1 또는 2)의 억제제와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2001000610, WO2001030774, WO2004022057, WO2004022553, WO2005097129, WO2005113544, US2007244140, WO2008099072, WO2008099073, WO2008099073, WO2008099074, WO2008099075에 설명된 바와 같은 "I-카파B 키나제"의 억제제(IKK 억제제)와 병용 투여된다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 NF-카파B(NFKB) 활성의 억제제, 예를 들면 살살레이트와 병용 투여된다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2008016131에 설명된 바와 같은 ASK-1(아폽토시스 신호-조절 키나제 1)의 억제제와 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, L-659699, BMS-644950, 또는 US2007249583, WO2008083551에 설명된 것들과 같은 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 병용 투여된다.

본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 파르네소이드 X 수용체(FXR) 조절제, 예를 들면 WAY-362450, 또는 WO2003099821, WO2005056554, WO2007052843, WO2007070796, WO2007092751, JP2007230909, WO2007095174, WO2007140174, WO2007140183, WO2008000643, WO2008002573, WO2008025539, WO2008025540, JP2008214222에 설명된 것들과 병용 투여된다.

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2007092965, WO2008041003, WO2008049047, WO2008065754, WO2008073825, US2008242677에 설명된 바와 같은 간 X 수용체(LXR)의 리간드와 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들면 페노피브레이트, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 또는 WO2008093655에 설명된 것들과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들면 페노피브레이트의 콜린염(SLV-348)과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들면 페노피브레이트의 콜린염 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면 로수바스타틴과 병용 투여된다.

본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 베자피브레이트 및 디플루니살과 병용 투여된다.

본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 페노피브레이트 또는 이의 염과 심바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 또는 아토르바스타틴의 고체 병용물과 병용 투여된다.

본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 페노피브레이트와 메트포르민의 고체 병용물인 Synordia^(R)와 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 콜레스테롤 재흡수 억제제, 예를 들면 에제티미브, 티퀘시드, 파마퀘시드, FM-VP4(시토스타놀/캄페스테롤 아스코르빌 포스페이트; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727(Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495) 또는 WO2002066464, WO2005000353(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) 또는 WO2005044256 또는 WO2005062824(Merck & Co.) 또는 WO2005061451 및 WO2005061452(AstraZeneca AB) 및 WO2006017257(Phenomix) 또는 WO2005033100(Lipideon Biotechnology AG), 또는 WO2002050060, WO2002050068, WO2004000803, WO2004000804, WO2004000805, WO2004087655, WO2004097655, WO2005047248, WO2006086562, WO2006102674, WO2006116499, WO2006121861, WO2006122186, WO2006122216, WO2006127893, WO2006137794, WO2006137796, WO2006137782, WO2006137793, WO2006137797, WO2006137795, WO2006137792, WO2006138163, WO2007059871, US2007232688, WO2007126358, WO2008033431, WO2008033465, WO2008052658, WO2008057336, WO2008085300에 설명된 바와 같은 화합물들과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 NPC1L1 길항제, 예를 들면 WO2008033464, WO2008033465에 설명된 것들과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 에제티미브와 심바스타틴의 고체 병용물인 Vytorin™과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 에제티미브와 아토르바스타틴의 고체 병용물과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 에제티미브와 페노피브레이트의 고체 병용물과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 추가의 활성 성분은 예컨대 US 6,992,067 또는 US 7,205,290에 설명된 바와 같은 디페닐아제티디논 유도체이다.

본 발명의 추가의 양태에서, 추가의 활성 성분은 스타틴, 예를 들면 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 또는 로수바스타틴과 함께 병용된, 예컨대 US 6,992,067, US 7,205,290에 설명된 바와 같은 디페닐아제티디논 유도체이다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 신타제 억제제인 라파퀴스타트와 아토르바스타틴의 고체 병용물과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면 토르세트라핍, 아나세트라핍 또는 JTT-705(달세트라핍), 또는 WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093, WO2006073973, WO2006072362, WO2007088996, WO2007088999, US2007185058, US2007185113, US2007185154, US2007185182, WO2006097169, WO2007041494, WO2007090752, WO2007107243, WO2007120621, US2007265252, US2007265304, WO2007128568, WO2007132906, WO2008006257, WO2008009435, WO2008018529, WO2008058961, WO2008058967, WO2008059513, WO2008070496, WO2008115442, WO2008111604에 설명된 것들과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 재흡수 억제제(장내 담즙산 수송체(IBAT)의 억제제)(참조: US 6,245,744, US 6,221,897 또는 WO 00/61568), 예를 들면 HMR 1741, 또는 DE　10　2005 033099.1 및 DE 10 2005 033100.9, DE 10 2006 053635, DE　10　2006　053637, WO2007009655-56, WO2008058628, WO2008058629, WO2008058630, WO2008058631에 설명된 것들과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 US20060199795, WO2007110237, WO2007127505, WO2008009407, WO2008067219, WO2008067222, FR2908310, WO2008091540, WO2008097976에 설명된 바와 같은 GPBAR1(G-단백질-커플링된 담즙산 수용체-1; TGR5)의 작용제와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2008097504에 설명된 바와 같은 TRPM5 채널(TRP 양이온 채널 M5)의 억제제와 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중합체성 담즙산 흡수제, 예를 들면 콜레스티라민, 콜레세벨람 하이드로클로라이드와 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 콜레세벨람 하이드로클로라이드 및 메트포르민 또는 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피토스테롤을 포함하는 츄잉검(Reductol™)과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 미소체 트리글리세라이드 수송 단백질의 억제제(MTP 억제제), 예를 들면 임플리타피드, BMS-201038, R-103757, AS-1552133, SLx-4090, AEGR-733, 또는 WO2005085226, WO2005121091, WO2006010423, WO2006113910, WO2007143164, WO2008049806, WO2008049808, WO2008090198, WO2008100423에 설명된 것들과 병용 투여된다.

본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 WO2008030382 또는 WO2008079398에 설명된 바와 같은, 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면 에제티미브와 트리글리세라이드 수송 단백질의 억제제(MTP 억제제), 예를 들면 임플리타피드의 병용물과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 고트리글리세라이드혈증 억제 활성 성분, 예를 들면 WO2008032980에 설명된 것들과 병용 투여된다.

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 소마토스타틴 5 수용체(SST5 수용체)의 길항제, 예를 들면 WO2006094682에 설명된 것들과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들면 아바시미브, SMP-797 또는 KY-382, 또는 WO2008087029, WO2008087030, WO2008095189에 설명된 것들과 병용 투여된다.

본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2007063012, WO2007096251(ST-3473), WO2008015081, US2008103182, WO2008074692에 설명된 바와 같은 간 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제 1(L-CPT1)의 억제제와 병용 투여된다.

본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2008031032, WO2008046071, WO2008083280, WO2008084300에 설명된 바와 같은 세린 팔미토일트랜스퍼라제(SPT)의 조절제와 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 신테타제 억제제, 예를 들면 BMS-188494, TAK-475(라파퀴스타트 아세테이트), 또는 WO2005077907, JP2007022943, WO2008003424에 설명된 것들과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 아포리포프로테인 B 유전자를 조절할 수 있는 안티센스 올리고뉴클레오타이드인 ISIS-301012(미포머센)와 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2008092231에 설명된 바와 같은 ApoA-1 유전자의 촉진제와 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도제(참조: US 6,342,512), 예를 들면 HMR1171, HMR1586, 또는 WO2005097738, WO2008020607에 설명된 것들과 병용 투여된다.

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HDL 콜레스테롤-증가제, 예를 들면 WO2008040651, WO2008099278에 설명된 것들과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2006072393, WO2008062830에 설명된 바와 같은 ABCA1 발현 증강자와 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리포프로테인리파제 조절제, 예를 들면 이브롤리핌(NO-1886)과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리포프로테인(a) 길항제, 예를 들면 겜카벤(CI-1027)과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리파제 억제제, 예를 들면 오를리스타트 또는 세틸리스타트(ATL-962)와 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 EP1258247, EP1375508, WO2008028590, WO2008077050에 설명된 바와 같은 아데노신 A1 수용체 작용제(아데노신 A1 R)와 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 아데노신 A2B 수용체 작용제(아데노신 A2B R), 예를 들면 ATL-801과 병용 투여된다.

본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2007111954, WO2007121918, WO2007121921, WO2007121923, WO2008070661에 설명된 바와 같은 아데노신 A2A 및/또는 아데노신 A3 수용체의 조절제와 병용 투여된다.

본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2008064788, WO2008064789에 설명된 바와 같은 아데노신 A1/A2B 수용체 작용제와 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 US2007270433, WO2008027585, WO2008080461에 설명된 바와 같은 아데노신 A2B 수용체 길항제(아데노신 A2B R)와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 아세틸-CoA 카복실라제(ACC1 및/또는 ACC2)의 억제제, 예를 들면 WO199946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814, WO2005108370, JP2006131559, WO2007011809, WO2007011811, WO2007013691, WO2007095601-603, WO2007119833, WO2008065508, WO2008069500, WO2008070609, WO2008072850, WO2008079610, WO2008088688, WO2008088689, WO2008088692, US2008171761, WO2008090944, JP2008179621, US2008200461, WO2008102749, WO2008103382, WO2008121592에 설명된 것들과 병용 투여된다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 미소체 아실-CoA:글리세롤-3-포스페이트 아실트랜스퍼라제 3(GPAT3, 참조: WO2007100789)의 조절제 또는 미소체 아실-CoA:글리세롤-3-포스페이트 아실트랜스퍼라제 4(GPAT4, 참조: WO2007100833)의 조절제와 병용 투여된다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 크산틴 옥시도리덕타제(XOR)의 조절제와 병용 투여된다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2008051873, WO2008051875, WO2008073623, WO2008094869, WO2008112022에 설명된 바와 같은 용해성 에폭사이드 하이드롤라제(sEH)의 억제제와 병용 투여된다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CART 조절제(참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558);

NPY 길항제, 예를 들면 N-{4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]사이클로헥실메틸}나프탈렌-1-설폰아미드 하이드로클로라이드(CGP 71683A) 또는 벨네페리트;

NPY-5 수용체 길항제, 예를 들면 L-152804 또는 화합물 "NPY-5-BY"(제조원: Banyu), 또는 예컨대 WO2006001318, WO2007103295, WO2007125952, WO2008026563, WO2008026564, WO2008052769, WO2008092887, WO2008092888, WO2008092891에 설명된 것들;

예컨대 WO2007038942에 설명된 바와 같은 NPY-4 수용체 길항제;

예컨대 WO2007038943에 설명된 바와 같은 NPY-2 수용체 길항제;

펩타이드 YY 3-36(PYY3-36) 또는 동족체 화합물, 예를 들면 CJC-1682(Cys34를 통해 사람 혈청 알부민과 접합된 PYY3-36) 또는 CJC-1643(생체내에서 혈청 알부민에 접합된 PYY3-36의 유도체), 또는 WO2005080424, WO2006095166, WO2008003947에 설명된 것들;

WO2006096847에 설명된 바와 같은 펩타이드 오베스타틴의 유도체;

CB1R(칸나비노이드 수용체 1) 길항제, 예를 들면 리모나반트, 수리나반트(SR147778), SLV-319(이비피나반트), AVE-1625, 타라나반트(MK-0364) 또는 이들의 염, 오테나반트(CP-945,598), 로소나반트, V-24343, 또는 예컨대 EP 0656354, WO 00/15609, WO2001/64632-64634, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6,509,367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO2004111033-34, WO200411038-39, WO2005016286, WO2005007111, WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509, WO2005077897, WO2006018662, WO2006047516, WO2006060461, WO2006067428, WO2006067443, WO2006087480, WO2006087476, WO2006100208, WO2006106054, WO2006111849, WO2006113704, WO2007009705, WO2007017124, WO2007017126, WO2007018459, WO2007018460, WO2007016460, WO2007020502, WO2007026215, WO2007028849, WO2007031720, WO2007031721, WO2007036945, WO2007038045, WO2007039740, US20070015810, WO2007046548, WO2007047737, WO2007057687, WO2007062193, WO2007064272, WO2007079681, WO2007084319, WO2007084450, WO2007086080, EP1816125, US2007213302, WO2007095513, WO2007096764, US2007254863, WO2007119001, WO2007120454, WO2007121687, WO2007123949, US2007259934, WO2007131219, WO2007133820, WO2007136571, WO2007136607, WO2007136571, US7297710, WO2007138050, WO2007139464, WO2007140385, WO2007140439, WO2007146761, WO2007148061, WO2007148062, US2007293509, WO2008004698, WO2008017381, US2008021031, WO2008024284, WO2008031734, WO2008032164, WO2008034032, WO2008035356, WO2008036021, WO2008036022, WO2008039023, WO2998043544, WO2008044111, WO2008048648, EP1921072-A1, WO2008053341, WO2008056377, WO2008059207, WO2008059335, WO2008062424, WO2008068423, WO2008068424, WO2008070305, WO2008070306, WO2008074816, WO2008074982, WO2008075012, WO2008075013, WO2008075019, WO2008075118, WO2008076754, WO2008081009, WO2008084057, EP1944295, US2008090809, US2008090810, WO2008092816, WO2008094473, WO2008094476, WO2008099076, WO2008099139, WO2008101995, US2008207704, WO2008107179, WO2008109027, WO2008112674, WO2008115705, WO2008118414, WO2008119999, WO200812000, WO2008121257, WO2008127585에 설명된 화합물들;

칸나비노이드 수용체 1/칸나비노이드 수용체 2(CB1/CB2) 조절 화합물, 예를 들면 델타-9-테트라하이드로칸나비바린, 또는 예컨대 WO2007001939, WO2007044215, WO2007047737, WO2007095513, WO2007096764, WO2007112399, WO2007112402, WO2008122618에 설명된 것들;

예컨대 WO2007140005, WO2008019357, WO2008021625, WO2008023720, WO2008030532에 설명된 바와 같은 FAAH(지방산 아미드 하이드롤라제)의 조절제;

예컨대 WO2008057585, WO2008059214, WO2008075064, WO2008075070, WO2008075077에 설명된 바와 같은 지방산 신타제(FAS)의 억제제;

예컨대 WO2008120653에 설명된 바와 같은 LCE(장쇄 지방산 엘론가제)의 억제제;

예컨대 WO2007091948, WO2007129188, WO2007133637, WO2008007780, WO2008010061, WO2008007211, WO2008010061, WO2008015335, WO2008018827, WO2008024433, WO2008024438, WO2008032204, WO2008050199, WO2008059339, WO2008059370, WO2008066664, WO2008075150, WO2008090382, WO2008090434, WO2008093024, WO2008107543, WO2008107544, WO2008110863에 설명된 바와 같은 바닐로이드-1 수용체 조절제(TRPV1의 조절제);

오피오이드 수용체의 조절제, 길항제 또는 역작용제, 예를 들면 GSK-982, 또는 예컨대 WO2007047397, WO2008021849, WO2008021851, WO2008032156, WO2008059335에 설명된 것들;

예컨대 US2008249122, WO2008089201에 설명된 바와 같은 오펀 오피오이드(ORL-1) 수용체의 조절제;

프로스타글란딘 수용체의 작용제, 예를 들면 비마토프로스트 또는 WO2007111806에 설명된 화합물들;

MC4 수용체 작용제(멜라노코르틴-4 수용체 작용제, MC4R 작용제, 예를 들면 N-[2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]-피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드; (WO 01/91752)) 또는 LB53280, LB53279, LB53278 또는 THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141, MK-0493, 또는 WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391, WO2004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, WO2004005324, WO2004037797, WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901, WO200501921, WO200509184, WO2005000339, EP1460069, WO2005047253, WO2005047251, WO2005118573, EP1538159, WO2004072076, WO2004072077, WO2006021655-57, WO2007009894, WO2007015162, WO2007041061, WO2007041052, JP2007131570, EP-1842846, WO2007096186, WO2007096763, WO2007141343, WO2008007930, WO2008017852, WO2008039418, WO2008087186, WO2008087187, WO2008087189, WO2008087186-WO2008087190, WO2008090357에 설명된 것들;

오렉신 수용체 1 길항제(OX1R 길항제), 오렉신 수용체 2 길항제(OX2R 길항제) 또는 혼합된 OX1R/OX2R 길항제(예: 1-(2-메틸-벤족사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(SB-334867-A), 또는 예컨대 WO200196302, WO200185693, WO2004085403, WO2005075458, WO2006067224, WO2007085718, WO2007088276, WO2007116374, WO2007122591, WO2007126934, WO2007126935, WO2008008517, WO2008008518, WO2008008551, WO2008020405, WO2008026149, WO2008038251, US2008132490, WO2008065626, WO2008078291, WO2008087611, WO2008081399, WO2008108991, WO2008107335, US2008249125에 설명된 것들);

히스타민 H3 수용체 길항제/역작용제(예: 3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산염(WO　00/63208), 또는 WO200064884, WO2005082893, US2005171181(예: PF-00389027), WO2006107661, WO2007003804, WO2007016496, WO2007020213, WO2007049798, WO2007055418, WO2007057329, WO2007065820, WO2007068620, WO2007068641, WO2007075629, WO2007080140, WO2007082840, WO2007088450, WO2007088462, WO2007094962, WO2007099423, WO2007100990, WO2007105053, WO2007106349, WO2007110364, WO2007115938, WO2007131907, WO2007133561, US2007270440, WO2007135111, WO2007137955, US2007281923, WO2007137968, WO2007138431, WO2007146122, WO2008005338, WO2008012010, WO2008015125, WO2008045371, EP1757594, WO2008068173, WO2008068174, US20080171753, WO2008072703, WO2008072724, US2008188484, US2008188486, US2008188487, WO2008109333, WO2008109336에 설명된 것들);

히스타민 H1/히스타민 H3 조절제, 예를 들면 베타히스틴 또는 이의 디하이드로클로라이드;

예컨대 WO2008002816, WO2008002817, WO2008002818, WO2008002820에 설명된 바와 같은 히스타민 H3 수송체 또는 히스타민 H3/세로토닌 수송체의 조절제;

예컨대 WO2007117399에 설명된 바와 같은 히스타민 H4 조절제;

CRF 길항제(예: [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(WO 00/66585) 또는 WO2007105113, WO2007133756, WO2008036541, WO2008036579, WO2008083070에 설명된 바와 같은 CRF1 길항제);

CRF BP 길항제(예: 우로코르틴);

우로코르틴 작용제;

베타-3 아드레노셉터의 조절제, 예를 들면 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(WO 01/83451) 또는 솔라베그론(GW-427353) 또는 N-5984(KRP-204), 또는 JP2006111553, WO2002038543, WO2002038544, WO2007048840-843, WO2008015558, EP1947103에 설명된 것들;

MSH(멜라닌세포-자극 호르몬) 작용제;

MCH(멜라닌-농축 호르몬) 수용체 길항제(예: NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71(AMG-071, AMG-076), GW-856464, NGD-4715, ATC-0453, ATC-0759, GW-803430, 또는 WO2005085200, WO2005019240, WO2004011438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2004092181, WO2003033476, WO2002006245, WO2002089729, WO2002002744, WO2003004027, FR2868780, WO2006010446, WO2006038680, WO2006044293, WO2006044174, JP2006176443, WO2006018280, WO2006018279, WO2006118320, WO2006130075, WO2007018248, WO2007012661, WO2007029847, WO2007024004, WO2007039462, WO2007042660, WO2007042668, WO2007042669, US2007093508, US2007093509, WO2007048802, JP2007091649, WO2007092416; WO2007093363-366, WO2007114902, WO2007114916, WO2007141200, WO2007142217, US2007299062, WO2007146758, WO2007146759, WO200800116, WO2008016811, WO2008020799, WO2008022979, WO2008038692, WO2008041090, WO2008044632, WO2008047544, WO2008061109, WO2008065021, WO2008068265, WO2008071646, WO2008076562, JP2008088120, WO2008086404, WO2008086409에 설명된 화합물들);

CCK-A(CCK-1) 작용제/조절제(예: {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(WO 99/15525) 또는 SR-146131(WO 0244150) 또는 SSR-125180), 또는 WO2005116034, WO2007120655, WO2007120688, WO2007120718, WO2008091631에 설명된 것들;

세로토닌 재흡수 억제제(예: 덱스펜플루라민), 또는 WO2007148341, WO2008034142, WO2008081477, WO2008120761에 설명된 것들;

혼합된 세로토닌/도파민 재흡수 억제제(예: 부프로피온), 또는 WO2008063673에 설명된 것들, 또는 부프로피온과 날트렉손 또는 부프로피온과 조니사미드의 고체 병용물;

혼합된 재흡수 억제제, 예를 들면 DOV-21947;

혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물(예: WO 00/71549);

5-HT 수용체 작용제, 예를 들면 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산염(WO　01/09111);

혼합된 도파민/노르에피네프린/아세틸콜린 재흡수 억제제(예: 테소펜신), 또는 예컨대 WO2006085118에 설명된 것들;

예컨대 WO2008079838, WO2008079839, WO2008079847, WO2008079848에 설명된 바와 같은 도파민 길항제;

예컨대 US2008076724에 설명된 바와 같은 노르에피네프린 재흡수 억제제;

예컨대 WO2007138343에 설명된 바와 같은 5-HT2A 수용체 길항제;

5-HT2C 수용체 작용제(예: 로르카세린 하이드로클로라이드(APD-356) 또는 BVT-933, 또는 WO200077010, WO200077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304, WO2005035533, WO2005082859, WO2006004937, US2006025601, WO2006028961, WO2006077025, WO2006103511, WO2007028132, WO2007084622, US2007249709, WO2007132841, WO2007140213, WO2008007661, WO2008007664, WO2008009125, WO2008010073, WO2008108445에 설명된 것들);

5-HT6 수용체 조절제, 예를 들면 E-6837, BVT-74316 또는 PRX-07034, 또는 예컨대 WO2005058858, WO2007054257, WO2007107373, WO2007108569, WO2007108742-744, WO2008003703, WO2008027073, WO2008034815, WO2008054288, EP1947085, WO2008084491, WO2008084492, WO2008092665, WO2008092666, WO2008101247, WO2008110598, WO2008116831, WO2008116833에 설명된 것들;

예컨대 WO2007131005, WO2008052709에 설명된 바와 같은 에스트로겐 수용체 감마의 작용제(ERRγ 작용제);

예컨대 WO2008109727에 설명된 바와 같은 에스트로겐 수용체 알파의 작용제(ERRα/ERR1 작용제);

예컨대 WO2007098953, WO2007098961, WO2008015266, WO2008055932, WO2008055933에 설명된 바와 같은 시그마-1 수용체 길항제;

예컨대 WO2007110782, WO2008041184에 설명된 바와 같은 무스카린 3 수용체(M3R) 길항제;

예컨대 WO2008051404, WO2008051405, WO2008051406, WO2008073311에 설명된 바와 같은 봄베신 수용체 작용제(BRS-3 작용제);

갈라닌 수용체 길항제;

성장 호르몬(예: 사람 성장 호르몬 또는 AOD-9604);

성장 호르몬 방출 화합물(3급-부틸 6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(WO 01/85695));

성장 호르몬 분비 촉진 수용체 길항제(그렐린 길항제), 예를 들면 A-778193, 또는 WO2005030734, WO2007127457, WO2008008286에 설명된 것들;

성장 호르몬 분비 촉진 수용체 조절제(그렐린 조절제), 예를 들면 JMV-2959, JMV-3002, JMV-2810, JMV-2951, 또는 WO2006012577(예: YIL-781 또는 YIL-870), WO2007079239, WO2008092681에 설명된 것들;

TRH 작용제(참조: EP 0 462 884);

디커플링 단백질 2 또는 3 조절제;

화학적 디커플링 제제(예: WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025, WO2008059026);

렙틴 작용제[참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881];

DA 작용제(브로모크립틴, 도프렉신);

리파제/아밀라제 억제제(예: WO 00/40569, WO2008107184);

디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGAT)의 억제제, 예를 들면 BAY-74-4113, 또는 예컨대 US2004/0224997, WO2004094618, WO200058491, WO2005044250, WO2005072740, JP2005206492, WO2005013907, WO2006004200, WO2006019020, WO2006064189, WO2006082952, WO2006120125, WO2006113919, WO2006134317, WO2007016538, WO2007060140, JP2007131584, WO2007071966, WO2007126957, WO2007137103, WO2007137107, WO2007138304, WO2007138311, WO2007141502, WO2007141517, WO2007141538, WO2007141545, WO2007144571, WO2008011130, WO2008011131, WO2008039007, WO2008048991, WO2008067257, WO2008099221에 설명된 것들;

예컨대 WO2008038768에 설명된 바와 같은 모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(2-아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제; MGAT)의 억제제;

지방산 신타제(FAS)의 억제제, 예를 들면 C75, 또는 WO2004005277, WO2008006113에 설명된 것들;

예컨대 WO2007009236, WO2007044085, WO2007046867, WO2007046868, WO20070501124, WO2007056846, WO2007071023, WO2007130075, WO2007134457, WO2007136746, WO2007143597, WO2007143823, WO2007143824, WO2008003753, WO2008017161, WO2008024390, WO2008029266, WO2008036715, WO2008043087, WO2008044767, WO2008046226, WO2008056687, WO2008062276, WO2008064474, WO2008074824, WO2008074832, WO2008074833, WO2008074834, WO2008074835, WO2008089580, WO2008096746, WO2008104524, WO2008116898, US2008249100, WO2008120744, WO2008120759, WO2008123469, WO2008127349에 설명된 바와 같은 스테아로일-CoA 델타9 데새츄라제(SCD1)의 억제제;

예컨대 WO2008089310에 설명된 바와 같은 지방산 데새츄라제-1(델타5 데새츄라제)의 억제제;

WO2008039087에 설명된 바와 같은 저혈당/고트리글리세라이드혈증 인돌린 화합물;

"지방세포 지방산-결합 단백질 aP2"의 억제제, 예를 들면 BMS-309403;

예컨대 WO2006082978, WO2008105533에 설명된 바와 같은 아디포넥틴 분비 활성제;

예컨대 WO2007125946, WO2008038712에 설명된 바와 같은 아디포넥틴 생성 촉진제;

예컨대 WO2008121009에 설명된 바와 같은 개질된 아디포넥틴;

옥신토모듈린 또는 이의 동족체;

올레오일-에스트론; 또는

티로이드 호르몬 수용체의 작용제 또는 부분 작용제(티로이드 호르몬 수용체 작용제), 예를 들면 KB-2115(에프로티롬), QRX-431(소베티롬) 또는 DITPA, 또는 WO20058279, WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421, WO2005092316, WO2007003419, WO2007009913, WO2007039125, WO2007110225, WO2007110226, WO2007128492, WO2007132475, WO2007134864, WO2008001959, WO2008106213에 설명된 것들; 또는

티로이드 호르몬 수용체 베타(TR-베타)의 작용제, 예를 들면 MB-07811 또는 MB-07344, 또는 WO2008062469에 설명된 것들과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 에포티롬과 에제티미브의 병용물과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 사이트-1 프로테아제(S1P)의 억제제, 예를 들면 PF-429242와 병용 투여된다.

본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 US2008146523, WO2008092785에 설명된 바와 같은 미량 아민-관련된 수용체 1(TAAR1)의 조절제와 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2008067270에 설명된 바와 같은 성장 인자 수용체-결합된 단백질 2(GRB2)의 억제제와 병용 투여된다.

본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PCSK9(전단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형)에 대항하여 지시되는 RNAi(siRNA) 치료제와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 Omacor^® 또는 Lovaza™(오메가-3 지방산 에스테르; 에이코사펜타엔산 및 도코사헥사엔산의 고농축 에틸 에스테르)와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리코펜과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 항산화제, 예를 들면 OPC-14117, AGI-1067(석시노부콜), 프로부콜, 토코페롤, 아스코르브산, β-카로텐 또는 셀레늄과 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비타민, 예를 들면 비타민 B6 또는 비타민 B12와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 앞서 언급된 화합물들 중 하나 이상의 화합물과 병용 투여되고, 예를 들면 설포닐우레아와 메트포르민, 설포닐우레아와 아카르보스, 레파글리나이드와 메트포르민(PrandiMet(TM)), 인슐린과 설포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린과 트로글리타존, 인슐린과 로바스타틴 등과 병용 투여된다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 카보안하이드라제 2형(카보닉 안하이드라제 2형)의 억제제, 예를 들면 WO2007065948에 설명된 것들과 병용 투여된다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 WO2008027557에 설명된 바와 같은 토피라마트 또는 이의 유도체와 병용 투여된다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 토피라마트와 펜테르민의 고체 병용물(Qnexa™)과 병용 투여된다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체의 생성을 억제하는 안티센스 화합물, 예를 들면 ISIS-377131와 병용 투여된다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 EP1886695, WO2008119744에 설명된 바와 같은 알도스테론 신타제 억제제 및 글루코코르티코이드 수용체의 길항제, 코르티솔 합성 억제제 및/또는 코르티코트로핀 방출 인자의 길항제와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2007035355, WO2008005576에 설명된 바와 같은 RUP3 수용체의 작용제와 병용 투여된다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 모세혈관 확장성 운동실조 변이된(ATM) 단백질 키나제를 암호화하는 유전자의 활성제, 예를 들면 클로로퀸과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2007119463에 설명된 바와 같은 타우 단백질 키나제 1 억제제(TPK1 억제제)와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2007125405, WO2008028860, WO2008118626에 설명된 바와 같은 "c-Jun N-말단 키나제" 억제제(JNK 억제제)와 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 엔도텔린 A 수용체 길항제, 예를 들면 아보센탄(SPP-301)과 병용 투여된다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체(GR)의 조절제, 예를 들면 KB-3305, 또는 예컨대 WO2005090336, WO2006071609, WO2006135826, WO2007105766, WO2008120661에 설명된 화합물들과 병용 투여된다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 알파 4-베타 2 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 부분 작용제인 바레니클린 타르트레이트이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 트로두스퀘민이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 효소 SIRT1 및/또는 SIRT3(NAD⁺-의존성 단백질 데아세틸라제)의 조절제이며, 이 활성 성분은 예를 들면 적합한 제형 중의 레스베라트롤, 또는 WO2007019416(예: SRT-1720), WO2008073451에 특정된 화합물들일 수 있다.

본 발명의 한 양태에서, 추가의 활성 성분은 DM-71(N-아세틸-L-시스테인과 베타네콜)이다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2007107587, WO2007111994, WO2008106600, WO2008113796에 설명된 바와 같은 고콜레스테롤혈증 억제 화합물과 병용 투여된다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2008097835에 설명된 바와 같은 SREBP(스테롤 조절 요소-결합 단백질)의 억제제와 병용 투여된다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2007101146, WO2007133828에 설명된 바와 같은 VPAC2 수용체의 사이클릭 펩타이드 작용제와 병용 투여된다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2007112069에 설명된 바와 같은 엔도텔린 수용체의 작용제와 병용 투여된다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 AKP-020(비스(에틸말톨라토)옥소바나듐(Ⅳ))과 병용 투여된다.

다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 WO2007099200, WO2007137874에 설명된 바와 같은 조직-선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM)와 병용 투여된다.

추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예컨대 JP2008024673에 설명된 바와 같은 AGE(최종 당화 산물) 억제제와 병용 투여된다.

본 발명의 한 양태에서, 추가의 활성 성분은 렙틴[참조: "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622]이다.

본 발명의 다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 프람린타이드와 병용된 메트렐렙틴(재조합 메티오닐-렙틴)이다.

본 발명의 추가의 양태에서, 추가의 활성 성분은 테트라펩타이드 ISF-402이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 덱스암페타민 또는 암페타민이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.

다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 WO2008034142에 설명된 바와 같은 시부트라민 또는 이들의 유도체이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 마진돌 또는 펜테르민이다.

추가의 양태에서, 추가의 활성 성분은 게니포시드산(WO2007100104) 또는 이의 유도체(JP2008106008)이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 비강 칼슘 채널 차단제, 예를 들면 딜티아젬, 또는 US 7,138,107에 설명된 것들이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 나트륨-칼슘 이온 교환의 억제제, 예를 들면 WO2008028958, WO2008085711에 설명된 것들이다.

추가의 양태에서, 추가의 활성 성분은 WO2008033431, WO2008033447, WO2008033356, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008033468, WO2008073461에 설명된 바와 같은 칼슘 채널, 예를 들면 CaV3.2 또는 CaV2.2의 차단제이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 칼슘 채널의 조절제, 예를 들면 WO2008073934, WO2008073936에 설명된 것들이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 예컨대 WO2008033431, WO2008110008에 설명된 바와 같은 "T형 칼슘 채널"의 차단제이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 KCNQ 칼륨 채널 2 또는 3의 억제제, 예를 들면 US2008027049, US2008027090에 설명된 것들이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 칼륨 Kv1.3 이온 채널의 억제제, 예를 들면 WO2008040057, WO2008040058, WO2008046065에 설명된 것들이다.

다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 MCP-1 수용체(단핵구 화학주성 단백질-1(MCP-1))의 조절제, 예를 들면 WO2008014360, WO2008014381에 설명된 것들이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 소마토스타틴 수용체 5(SSTR5)의 조절제, 예를 들면 WO2008019967, US2008064697, US2008249101, WO2008000692에 설명된 것들이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 소마토스타틴 수용체 2(SSTR2)의 조절제, 예를 들면 WO2008051272에 설명된 것들이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 에리트로포이에틴(EPO) 수용체 작용제로서 작용하는 에리트로포이에틴-유사 펩타이드이다. 이러한 분자는 예컨대 WO2008042800에 설명되어 있다.

추가의 양태에서, 추가의 활성 성분은 식욕감퇴/저혈당 화합물, 예를 들면 WO2008035305, WO2008035306, WO2008035686에 설명된 것들이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 리포산 신테타제의 유도제, 예를 들면 WO2008036966, WO2008036967에 설명된 것들이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 내피 니트릭 옥사이드 신타제(eNOS)의 촉진제, 예를 들면 WO2008058641, WO2008074413에 설명된 것들이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 탄수화물 및/또는 지질 대사의 조절제, 예를 들면 WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025, WO2008059026에 설명된 것들이다.

추가의 양태에서, 추가의 활성 성분은 안지오텐신 Ⅱ 수용체 길항제, 예를 들면 WO2008062905, WO2008067378, WO2008062905에 설명된 것들이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 스핑고신-1-포스페이트 수용체(S1P)의 작용제, 예를 들면 WO2008064315, WO2008074820, WO2008074821에 설명된 것들이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 위 배출을 지연시키는 성분, 예를 들면 4-하이드록시이소류신(WO2008044770)이다.

한 양태에서, 추가의 활성 성분은 예컨대 WO2008090200에 설명된 바와 같은 근육-이완 물질이다.

추가의 양태에서, 추가의 활성 성분은 모노아민 옥시다제 B(MAO-B)의 억제제, 예를 들면 WO2008092091에 설명된 것들이다.

다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드의 SCP-2 단백질(스테롤 운반 단백질-2)로의 결합의 억제제, 예를 들면 US2008194658에 설명된 것들이다.

다른 양태에서, 추가의 활성 성분은 인슐린-생성 세포에 대한 자가면역 손상을 막아주는 리소필린이다.

한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 증량제, 바람직하게는 불용성 증량제[참조: Carob/Caromax^®(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6]와 병용 투여된다. Caromax는 캐롭(carob)-함유 생성물(제조원: Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main)이다. Caromax^®와의 병용은 화학식 I의 화합물과 Caromax^®를 하나의 제제로 투여하거나 개별적으로 투여함으로써 달성할 수 있다. 이와 관련하여 Caromax^®는 예컨대 베이커리 제품 또는 뮤즐리 바와 같은 식품 형태로 투여할 수도 있다.

본 발명의 화합물 및 앞서 언급된 하나 이상의 화합물 및 임의로 하나 이상의 다른 약리학적 활성 물질의 모든 적합한 병용물들은 본 발명의 범위에 속하는 것으로 간주됨을 알 것이다.

다음의 활성 성분들도 병용 제제를 위해 적합하다:

문헌[Rote Liste 2007, chapter　15]에 명시된 모든 항간질제;

문헌[Rote Liste 2007, chapter　17]에 명시된 모든 항고혈압제;

문헌[Rote Liste 2007, chapter　19]에 명시된 모든 저긴장제;

문헌[Rote Liste 2007, chapter　20]에 명시된 모든 항응고제;

문헌[Rote Liste 2007, chapter　25]에 명시된 모든 동맥경화 약물;

문헌[Rote Liste 2007, chapter　27]에 명시된 모든 베타 수용체, 칼슘 채널 차단제, 레닌 안지오텐신 체계의 억제제;

문헌[Rote Liste 2007, chapter　36 및 37]에 명시된 모든 이뇨제 및 관류-촉진 약물;

문헌[Rote Liste 2007, chapter　39]에 명시된 모든 금단 약물/중독성 장애 치료 약물;

문헌[Rote Liste 2007, chapter　55 및 60]에 명시된 모든 관상 동맥 약물 및 위장관 약물;

문헌[Rote Liste 2007, chapter　61, 66 및 70]에 명시된 모든 편두통 약물, 신경병증 제제 및 파킨슨병 약물.

화합물의 효능을 다음과 같이 시험하였다:

사람의 나트륨-의존성 글루코오스 수송체 2(SGLT2, SLC5A2)의 수송 활성의 시험관내 억제

1. 사람 SGLT2에 대한 발현 벡터의 클로닝

사람 SGLT2에 대한 cDNA를 문헌[참조: Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 제2판]에 설명된 바와 같은 분자 생물학의 표준 방법을 이용하여 pcDNA4/TO 벡터(Invitrogen)에 도입시켰다. 후속의 삽입(insert) 서열화는 사람의 SGLT2에 대한 염기 서열의 21 내지 2039 염기[웰스(Wells) 등에 의해 기술되고 유전자은행 서열 데이터베이스에 저장됨(유전자은행 등록 번호: M95549)]와 완전한 일치성을 나타냈다. 21 내지 2039 염기는 사람 SGLT2의 완전한 암호화 영역에 상응한다.

2. 사람 SGLT2의 유도성 발현을 갖는 재조합 세포주의 생성

사람 SGLT2에 대한 발현 벡터를 FuGene6 리포펙션(Roche)을 이용하여 CHO-TREx 세포(Invitrogen)에 도입시켰다. 단일 세포 클론을 선택하기 위해, 제오신(Zeocin, Invitrogen) 600㎍/㎖를 세포 배양 배지[10% 소 태아 혈청(FBS Gold, PAA), 블라스티시딘 에스(Blasticidin S, CN Biosciences) 10㎍/㎖, 페니실린 100유닛/㎖, 스트렙토마이신 100유닛/㎖로 보강된 영양 혼합물 F-12(Ham)(Invitrogen)]에 첨가하였다. 이 선택으로부터 얻은 단일 세포 클론의 기능성을 방사선표지된 메틸-α-D-글루코피라노사이드에 대한 이들의 흡수 활성을 통해 시험하였다. 메틸-α-D-글루코피라노사이드에 대한 가장 높은 흡수 활성을 갖는 세포 클론(이하, CHO-TRex-hSGLT2라고 부름)을 추가의 실험을 위해서 선택하고, 제오신 600㎍/㎖의 존재하에 추가 배양하였다.

3. 시험 물질의 메틸-α-D-글루코피라노사이드(α-MDG) 흡수 억제 작용의 측정

CHO-TRex-hSGLT2 세포를 세포 배양 배지 중에서 사이토스타-티(Cytostar-T) 신틸레이팅 96-웰 플레이트(Amersham Biosciences)에 50,000세포/웰의 농도로 접종하고 24시간 동안 배양하였다. 추가로 24시간 동안 테트라자이클린 1㎍/㎖를 첨가하여 재조합 사람 SGLT2의 발현을 유도하였다. α-MDG 흡수 실험을 위해, 세포를 PBS로 세척한 후 37℃에서 1시간 동안 기아배양(starvation) 배지(10% 소 태아 혈청으로 보강된 PBS) 중에서 기아배양시켰다. 수송 분석 완충액(140mM 나트륨 클로라이드, 2mM 칼륨 클로라이드, 1mM 마그네슘 클로라이드, 1mM 칼슘 클로라이드, 10mM HEPES/Tris, pH　7.5)을 사용한 추가의 세척 단계 후, 상이한 농도를 갖는 시험 물질의 부재 또는 존재하에 세포를 실온에서 15분간 항온처리하였다. 시험 물질을 디메틸 설폭사이드 중의 10mM 저장 용액으로부터 기인된 수송 분석 완충액 중에 상응하게 희석시켰다(40㎕/웰). 이어서 방사선표지된 메틸-α-D-[U-¹⁴C]글루코피라노사이드(Amersham)와 비표지된 메틸-α-D-글루코피라노사이드(Acros)의 혼합물 10㎕/웰을 첨가하여 분석을 시작하였다. 분석에서 메틸-α-D-글루코피라노사이드의 최종 농도는 50μM이었다. 37℃에서 120분간 항온처리한 후, 수송 분석 완충액(4℃) 중의 10mM 메틸-α-D-글루코피라노사이드 50㎕/웰을 첨가하여 반응을 중지시키고, 세포로 흡수된 방사선활성을 마이크로베타 신틸레이션 마이크로플레이트 리더(MicroBeta Scintillation Microplate Reader, Wallac)로 측정하였다.

시험 물질의 최대 억제 작용의 절반값(IC50 값)을 다음과 같이 측정하였다:

1. 0% 억제율에 대한 값의 측정. 이는 시험 물질 부재하에 나트륨-함유 수송 분석 완충액 중에서 측정한 값이다.

2. 100% 억제율에 대한 값의 측정. 이는 시험 물질 부재하에 나트륨-무함유 수송 분석 완충액(140mM 콜린 클로라이드, 2mM 칼륨 클로라이드, 1mM 마그네슘 클로라이드, 1mM 칼슘 클로라이드, 10mM HEPES/Tris, pH7.5) 중에서 측정한 값이다.

3. 상이한 농도의 시험 물질 존재하에 수행한 측정의 억제율 값의 산출. 이로부터 메틸-α-D-글루코피라노사이드의 흡수율을 50% 감소시키는 시험 물질의 농도(IC50 값)를 결정할 수 있었다.

문헌: Wells et al. (1992) Am. J. Physiol. Vol. 263: F459-F465

사람의 나트륨-의존성 글루코오스 수송체 1(SGLT1, SLC5A1)의 수송 활성의 시험관내 억제

1. 사람 SGLT1에 대한 발현 벡터의 클로닝

사람 SGLT1에 대한 cDNA를 문헌[참조: Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 제2판]에 설명된 바와 같은 분자 생물학의 표준 방법을 이용하여 pcDNA4/TO 벡터(Invitrogen)에 도입시켰다. 후속의 삽입 서열화는 사람의 SGLT1에 대한 염기 서열의 11 내지 2005 염기[헤디거(Hediger) 등에 의해 기술되고(참조: Hediger et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1989, 86, 5748-5752) 유전자은행 서열 데이터베이스에 저장됨(유전자은행 등록 번호: M24847)]와 완전한 일치성을 나타냈다. 11 내지 2005 염기는 사람 SGLT1의 완전한 암호화 영역에 상응한다.

2. 사람 SGLT1의 유도성 발현을 갖는 재조합 세포주의 생성

사람 SGLT1에 대한 발현 벡터를 FuGene6 리포펙션(Roche)을 이용하여 CHO-TRex 세포(Invitrogen)에 도입시켰다. 단일 세포 클론을 선택하기 위해, 제오신(Invitrogen) 600㎍/㎖를 세포 배양 배지[10% 소 태아 혈청(BD Biosciences), 블라스티시딘 에스(CN Biosciences) 10㎍/㎖, 페니실린 100유닛/㎖, 스트렙토마이신 100유닛/㎖로 보강된 영양 혼합물 F-12(Ham)(Invitrogen)]에 첨가하였다. 이 선택으로부터 얻은 단일 세포 클론의 기능성을 방사선표지된 메틸-α-D-글루코피라노사이드에 대한 이들의 흡수 활성을 통해 시험하였다. 메틸-α-D-글루코피라노사이드에 대한 가장 높은 흡수 활성을 갖는 세포 클론(이하, CHO-TRex-hSGLT1이라고 부름)을 추가의 실험을 위해서 선택하고, 제오신 600㎍/㎖의 존재하에 추가 배양하였다.

CHO-TRex-hSGLT1 세포를 세포 배양 배지 중에서 사이토스타-티 신틸레이팅 96-웰 플레이트(Amersham Biosciences)에 50,000세포/웰의 농도로 접종하고 24시간 동안 배양하였다. 추가로 24시간 동안 테트라자이클린 1㎍/㎖를 첨가하여 재조합 사람 SGLT1의 발현을 유도하였다. α-MDG 흡수 실험을 위해, 세포를 PBS로 세척한 후 37℃에서 1시간 동안 기아배양 배지(10% 소 태아 혈청으로 보강된 PBS) 중에서 기아배양시켰다. 수송 분석 완충액(140mM 나트륨 클로라이드, 2mM 칼륨 클로라이드, 1mM 마그네슘 클로라이드, 1mM 칼슘 클로라이드, 10mM HEPES/Tris, pH　7.5)을 사용한 추가의 세척 단계 후, 상이한 농도를 갖는 시험 물질의 존재 또는 부재하에 세포를 실온에서 15분간 항온처리하였다. 시험 물질을 디메틸 설폭사이드 중의 10mM 저장 용액으로부터 기인된 수송 분석 완충액 중에 상응하게 희석시켰다(40㎕/웰). 이어서 방사선표지된 메틸-α-D-[U-¹⁴C]글루코피라노사이드(Amersham)와 비표지된 메틸-α-D-글루코피라노사이드(Acros)의 혼합물 10㎕를 첨가하여 분석을 시작하였다. 분석에서 메틸-α-D-글루코피라노사이드의 최종 농도는 50μM이었다. 실온에서 30분간 항온처리한 후, 수송 분석 완충액(4℃) 중의 10mM 메틸-α-D-글루코피라노사이드 50㎕/웰을 첨가하여 반응을 중지시키고, 세포로 흡수된 방사선활성을 마이크로베타 신틸레이션 마이크로플레이트 리더(Wallac)로 측정하였다.

4. 0% 억제율에 대한 값의 측정. 이는 시험 물질 부재하에 나트륨-함유 수송 분석 완충액 중에서 측정한 값이다.

5. 100% 억제율에 대한 값의 측정. 이는 시험 물질 부재하에 나트륨-무함유 수송 분석 완충액(140mM 콜린 클로라이드, 2mM 칼륨 클로라이드, 1mM 마그네슘 클로라이드, 1mM 칼슘 클로라이드, 10mM HEPES/Tris, pH7.5) 중에서 측정한 값이다.

6. 상이한 농도의 시험 물질 존재하에 수행한 측정의 억제율 값의 산출. 이로부터 메틸-α-D-글루코피라노사이드의 흡수율을 50% 감소시키는 시험 물질의 농도(IC50 값)를 결정할 수 있었다.

생체내 약물학: 래트 및 마우스에서 소변 글루코오스 분비 및 당뇨병-관련 인자의 측정

동물

모든 동물 실험은 독일 동물 보호법, 및 국제 동물 보건 법규 및 규정에 따라 수행한다.

암컷 위스타(Wistar) 래트(11주령, 체중 160 내지 180g)와 암컷 CD1 마우스(8주령, 체중 22 내지 25g)를 상업적 사육업체인 찰스 리버(Charles River, Sulzfeld, Germany)로부터 구입하였다. 동물을 수송으로부터 회복시키기 위해 도착 후 1주일의 시간을 주었다. 케이지(마크롤론 4형) 1개당 래트 2마리와 마우스 8마리를 23℃ 및 12시간:12시간 주간/야간 리듬(주간은 06:00시에 시작됨)에서 조절된 조건하에 먹이(스니프(Ssniff) 표준 실험실 식이)와 물에 임의로 접근하게 하면서 유지시켰다. 소변을 수집하기 위해, 동물을 먹이와 물에 임의로 접근하게 하면서 24시간 동안 대사 케이지에 옮겨두었다. 소변의 수집은 약제 투여(t=0시)로부터 시작하여 6시간(초기 효과) 까지 및 6 내지 24시간(후기 효과)에 행하였다. 래트는 대사 케이지에서 개별적으로 유지시키고, 마우스는 2마리의 동물로 구성된 군으로 유지시켰다. 각각의 투여군 및 대조군에 대해 4 내지 8마리의 동물을 사용하였다.

투여를 위한 시험 화합물의 제조

각각의 화합물을 5% 솔루톨 및 0.5% 틸로스를 함유한 물에 용해시켰다. 이 용액을 래트에는 5㎖/㎏, 마우스에는 20㎖/㎏으로 경구 투여하였다.

용량 의존성의 측정

화합물을 3, 10 및 30㎎/㎏의 용량으로 경구 투여하였다. 하기 식으로 산출되는 소변 글루코오스 분비(UGE)를 측정하기 위해서 소변 부피(U_vol)와 소변 글루코오스 농도를 측정하였다: UGE = 소변 글루코오스 농도×U_vol×(180/1000). g(글루코오스)/㎏/24시간으로 표시되는 UGE에 대한 용량-반응 곡선을 회귀 분석법으로 산출하였다. 처리되지 않은 건강한 동물의 최대 신장 글루코오스 여과(RGF)의 50% 억제율을 기준으로 하여 상응하는 회귀 분석선으로부터 ID₅₀(㎎/㎏) 값을 산출하였다. RGF는 하기 식으로 산출하였다: RGF = GFR×혈중 글루코오스 농도[여기서, GFR(사구체 여과율) = U_vol×C_{Crea urine} / C_{Crea serum}이다].

분석 방법 및 화학

혈액 및 소변 글루코오스는 시판 시험물인 히타치(Hitachi) 912 f(Gluco-quant^® Glucose/HK kit, Roche, Germany)를 사용하여 효소적으로 측정하였다. 혈청 및 소변 중의 크레아티닌은 크레아 플러스(Crea plus, Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Germany)를 사용하여 분석하였다. 소변 전해질(Na⁺, K⁺, PO₄ ^2-, Cl^-, Ca²⁺)은 EFOX 5053 광도계(Eppendorf)를 사용하여 불꽃 광도법으로 측정하였다.

표 1은 시험관내 및 생체내 측정 데이터를 이용하여 제조한 화합물을 보여준다.

하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위함이며 본 발명을 제한하지 않는다.

본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조 방법도 제공한다. 화학식 I의 화합물은 앞서 설명된 바와 같은 종래 기술에 자체 공지된 화학적 방법에 의해 제조될 수도 있다.

이하, 실시예의 제조 방법을 상세히 설명한다.

실험 부분:

실시예 1(화합물 7)

화합물 2의 합성

C-글리코사이드 1(BMS 특허 US　2003/0114390 A1) 3.2g(8.1mmol)을 디메틸포름아미드 80㎖ 및 디메톡시벤즈알데하이드 30㎖에 용해시킨다. TsOH 1.5g을 첨가한 후, 반응 용액을 실온에서 20시간 동안 방치시킨다. 이어서 반응 용액을 물 100㎖와 에틸 아세테이트 150㎖의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 2회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/2 내지 2/1)로 분리시킨다. 이렇게 하여 화합물 2 2.75g(70% 수율)을 무색 고체로서 수득한다. C₂₈H₂₉ClO₅ (480.99), MS(ESI⁺) 481.30 (M + H⁺).

화합물 3의 합성

벤질리덴 유도체 2 3.2g(8.1mmol)을 디메틸포름아미드 50㎖ 및 벤질 브로마이드 4㎖에 용해시킨다. 파라핀 오일 중의 나트륨 하이드라이드(55%) 3g을 첨가한 후, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 과잉의 반응물을 메탄올을 사용하여 조심스럽게 분해시킨다. 이어서 반응 용액을 물 100㎖와 에틸 아세테이트 150㎖의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 2회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄 = 1/6 내지 1/1)로 분리시킨다. 이렇게 하여 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 화합물 3 2.5g(59% 수율)을 무색 결정으로서 수득한다. C₄₂H₄₁ClO₅ (661.25), MS(ESI⁺) 661.44 (M + H⁺).

화합물 4의 합성

화합물 3 2.9g(4.4mmol)을 메틸렌 클로라이드 45㎖ 및 트리에틸실란 14㎖에 용해시킨다. 보론 트리플루오라이드 에테레이트 7㎖를 첨가한 후, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 방치시킨다. 이어서 반응 용액을 물 100㎖와 에틸 아세테이트 150㎖의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 1회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/4 내지 1/1)로 분리한다. 이렇게 하여 화합물 4 1.75g(60% 수율)을 무색 고체로서 수득한다. C₄₂H₄₃ClO₅ (663.26), MS(ESI⁺) 680.48 (M + NH₄ ⁺).

화합물 5의 합성

화합물 4 1.75g(4.4mmol)을 15% 데스-마르틴/메틸렌 클로라이드 용액(Aldrich) 25㎖에 용해시킨다. 실온에서 3시간 후, 반응 용액을 나트륨 하이드로겐카보네이트 포화 수용액 50㎖와 에틸 아세테이트 50㎖의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 티오설페이트 용액으로 1회 및 NaCl 수용액으로 1회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/4 내지 1/1)로 분리한다. 이렇게 하여 화합물 5 1.56g(90% 수율)을 무색 고체로서 수득한다. C₄₂H₄₁ClO₅ (661.25), MS(ESI⁺) 678.27 (M + NH₄ ⁺).

화합물 6의 합성

화합물 5 1.56g(2.4mmol)을 메틸렌 클로라이드 20㎖ 및 BAST 2㎖에 용해시킨다. 실온에서 20시간 후, 반응 용액을 나트륨 하이드로겐카보네이트 포화 수용액 50㎖와 에틸 아세테이트 50㎖의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 1회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/4 내지 1/1)로 분리시킨다. 이렇게 하여 화합물 6 1.49g(93% 수율)을 무색 고체로서 수득한다. C₄₂H₄₁ClF₂O₄ (683.24), MS(ESI⁺) 700.45 (M + NH₄ ⁺).

화합물 8의 합성

화합물 6 1.49g(2.2mmol)을 티오에탄올 20㎖ 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트 10㎖에 용해시킨다. 실온에서 5시간 후, 반응 용액을 나트륨 하이드로겐카보네이트 포화 수용액 50㎖, 10% 티오설페이트 용액 50㎖ 및 에틸 아세테이트 50㎖의 혼합물에 조심스럽게 붓는다. 유기 상을 에틸 아세테이트 50㎖로 1회 더 추출하고, 합한 유기 상을 농축시킨다. 퍼아실화를 위해서, 얻어진 조 생성물을 피리딘 20㎖ 및 아세트산 무수물 20㎖와 함께 혼합하고, 60℃에서 1시간 동안 유지시킨다. 이어서 혼합물을 톨루엔 100㎖와 함께 2회 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/2 내지 1/2)로 분리한다. 이렇게 하여 n-헵탄 및 소량의 에틸 아세테이트로부터 화합물 8 570㎎(2단계에 걸쳐 49% 수율)을 무색 결정으로서 수득한다. C₂₇H₂₉ClF₂O₇ (538.98), MS(ESI⁺) 556.30 (M + NH₄ ⁺).

화합물 7(실시예 1)의 합성

퍼아실 화합물 8 520㎎(0.96mmol)을 메틸렌 클로라이드 3㎖ 및 메탄올 20㎖에 흡수시키고, 1M NaOMe/MeOH 1.5㎖와 혼합한다. 1시간 후, 혼합물을 0.5M 메탄올성 HCl 3㎖로 중성화하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아, 30/5/1)로 분리한다. 이렇게 하여 C-글리코사이드 7(실시예　1) 390㎎(98% 수율)을 무색 고체로서 수득한다. C₂₁H₂₃ClF₂O₄ (412.86), MS(ESI⁺) 430.24 (M + NH₄ ⁺).

실시예 2(화합물　15)

실시예 1의 제조에서 설명된 것과 동일한 반응 순서를 통해, C-글리코사이드 9(BMS 특허 US　2003/0114390　A1) 2.25g(5.5mmol)으로부터 디플루오로-C-글리코사이드 15(실시예　2) 320㎎을 무색 고체로서 수득한다. C₂₁H₂₃ClF₂O₅ (428.86), MS(ESI⁺) 446.22 (M + NH₄ ⁺).

실시예 3(화합물 28)

화합물 17의 합성

갈락토오스 20g(111mmol)을 메틸렌 클로라이드 160㎖ 및 피리딘 90㎖에 현탁시킨다. 이 현탁액에 DMAP 1g을 첨가한 후 20분 내에 피발로일 클로라이드 90㎖를 첨가한다. 이 과정에서, 반응 용액은 약 35℃로 승온되며, 단시간 동안 거의 투명한 용액이 얻어진 후 다시 현탁액(피리디늄 클로라이드 침전물)이 형성된다. 반응을 완결시키기 위해서 이것을 추가로 3시간 동안 환류하에 비등시킨다. 반응 용액을 2N 염산 수용액으로 2회 및 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 용해도 한계에 이를 때까지 n-헵탄으로 희석시킨다. 이렇게 하여 결정 분획 1 20.3g(35.4% 수율)을 수득하고, 모액을 농축한 후 추가로 결정 분획 2 2.4g(4.1% 수율)을 수득한다. 모액 54g도 수득한다. 이것을 용매로서 메틸렌 클로라이드 500㎖, 및 트리에틸아민 100㎖, 피발로일 클로라이드 50㎖ 및 DMAP 5g과 반응시켜서 실온에서 20시간 후 추가로 결정성 화합물 17 4.6g(8.0% 수율)을 수득할 수 있다(총 수율 47.5%). TLC: 에틸 아세테이트/n-헵탄 1/3, 17에 대한 R_f = 0.4, 18에 대한 R_f = 0.3, 및 19에 대한 R_f = 0.5. 17에 대한 C₂₆H₄₄O₁₀ (516.64), MS(ESI⁺), 534.33 (M + NH₄ ⁺).

화합물 20의 합성

화합물 17 50g(96.8mmol)을 메틸렌 클로라이드 400㎖에 용해시킨다. 수욕으로 냉각하면서 50% BAST/THF 용액(Aldrich) 100㎖를 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 방치시킨다. 반응 용액을 얼음물에 조심스럽게 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 1회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 이렇게 하여 화합물 20 49g을 조 생성물로서 수득한다. C₂₆H₄₃FO₉ (518.63), MS(ESI⁺) 536.32 (M + NH₄ ⁺).

화합물 21의 합성

조 생성물 20 49g을 메틸렌 클로라이드 250㎖ 및 33% HBr/빙냉 아세트산 250㎖에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 방치시킨다. 이어서 반응 용액을 얼음물에 붓고, 유기 상을 NaCl 수용액으로 2회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 100㎖에 용해시키고 빙욕에서 결정화한다. 침전물을 흡입 여과하고, 소량의 냉각된 n-헵탄으로 세척한다. 이렇게 하여 결정성 화합물 21 20g 및 모액 34g을 수득한다(21의 함량 80%). C₂₁H₃₄BrFO₇ (497.40), MS(ESI⁺) 514.18 (M + NH₄ ⁺).

화합물 22의 합성

브로마이드 21 16g(32.2mmol)을 메틸렌 클로라이드 50㎖ 및 디메틸포름아미드 110㎖에 용해시키고, 4-메틸티오페놀 10g 및 칼륨 카보네이트 20g을 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 반응 용액을 물에 붓고, 유기 상을 NaCl 수용액으로 2회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 이렇게 하여 조 생성물 22 25g을 수득한다.

화합물 23의 합성

조 생성물 22 25g을 메탄올 50㎖에 흡수시키고, 5.6M NaOMe/MeOH(Fluka) 15㎖와 혼합한다. 12시간 동안 환류하에 비등시킨 후, 혼합물을 2M 메탄올성 HCl로 중성화하고, 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 현탁시킨다. 고체를 흡입 여과하고, 여액을 농축시킨다. 생성된 잔류물(18g)을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/1 내지 1/0)로 분리한다. 이렇게 하여 화합물 23 6.7g(2단계에 걸쳐 72% 수율)을 무색 고체로서 수득한다. C₁₃H₁₇FO₄S (288.34), MS(ESI⁺) 306.26 (M + NH₄ ⁺).

화합물 24의 합성

화합물 23 6.1g(21mmol)을 디메틸포름아미드 60㎖ 및 벤질 브로마이드 12㎖에 용해시킨다. 파라핀 오일 중의 나트륨 하이드라이드(55%) 5.2g을 분획 첨가한 후, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 과잉의 반응물을 메탄올을 사용하여 조심스럽게 분해시킨다. 이어서 반응 용액을 물 100㎖와 에틸 아세테이트 150㎖의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 2회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/6 내지 1/2)로 분리한다. 이렇게 하여 에틸 아세테이트/n-헵탄으로부터 화합물 24 9g(77% 수율)을 무색 결정으로서 수득한다. C₃₄H₃₅FO₄S (558.72), MS(ESI⁺) 576.34 (M + NH₄ ⁺).

화합물 25의 합성

화합물 24 9.0g(16.1mmol)을 기술 등급 아세톤 150㎖에 용해시키고, N-브로모석신이미드 4.4g과 혼합한다. 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 아세톤을 회전 증발기로 증류시킨다. 잔류물을 물 100㎖와 에틸 아세테이트 150㎖의 혼합물로 추출한다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 1회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/4 내지 2/1)로 분리한다. 이렇게 하여 화합물 25 6.0g(82% 수율, 무색 고체) 및 회수된 반응물 24 1.2g을 수득한다. C₂₇H₂₉FO₅ (452.53), MS(ESI⁺) 470.37 (M + NH₄ ⁺).

화합물 26의 합성

화합물 25 6.0g(13.3mmol)을 디메틸 설폭사이드 60㎖ 및 아세트산 무수물 40㎖에 용해시키고, 실온에서 밤새 방치시킨다. 이어서 반응 용액을 물 100㎖와 에틸 아세테이트 150㎖의 혼합물로 추출한다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 2회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다(톨루엔과 함께 2회 증발시킴). 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/4 내지 1/2)로 분리한다. 이렇게 하여 화합물 26 5.3g(89% 수율)을 무색 오일로서 수득하고 이를 동결 캐비넷(-25℃)에서 결정화한다. C₂₇H₂₇FO₅ (450.51), MS(ESI⁺) 451.28 (M + H⁺).

화합물 28의 합성

화합물 27(BMS 특허 US　2003/0114390　A1) 6.0g(20mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 100㎖에 용해시키고, 아르곤하에 -78℃로 냉각시킨다. 이 용액에 2.6M n-BuLi/톨루엔 용액(Aldrich) 8㎖를 적가한다. 10분 후, 무수 테트라하이드로푸란 30㎖에 용해된 락톤 26 5.2g(11.5mmol)의 용액을 반응 용액에 적가하고, -78℃에서 30분간 교반한다. 이어서 반응 용액을 10% 암모늄 클로라이드 수용액 100㎖와 에틸 아세테이트 100㎖의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 1회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 이렇게 하여 조 생성물 11.2g을 수득하고, 이것을 아세토니트릴 150㎖ 및 트리에틸실란 20㎖에 용해시킨 후, 아르곤하에 -40℃로 냉각시킨다. 보론 트리플루오라이드 에테레이트 10㎖를 첨가한 후, 혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 다음, 반응 용액을 물 100㎖와 에틸 아세테이트 150㎖의 혼합물에 첨가한다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 1회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/6 내지 1/3)로 분리한다. 이렇게 하여 화합물 28 5g(65% 수율)을 무색 오일로서 수득한다. C₄₁H₄₀ClFO₅ (665.25), MS(ESI⁺) 682.39 (M + NH₄ ⁺).

화합물 29(실시예　3)의 합성

퍼벤질 화합물 28 5.0g(7.5mmol)을 사용하여, 실시예 1에서 설명된 것과 동일한 탈보호-정제 순서를 통해 불화 C-글리코사이드 29(실시예　3) 1.47g(3단계에 걸쳐 50% 수율)을 무색 고체로서 수득한다. C₂₁H₂₄ClFO₄ (394.87), MS(ESI⁺) 412.24 (M + NH₄ ⁺).

실시예 4(화합물　33)

화합물　31의 합성

화합물 30(BMS 특허 US　2003/0114390　A1) 600㎎(2.2mmol)을 무수 테트라하이드로푸란 10㎖에 용해시키고, 아르곤하에 -78℃로 냉각시킨다. 이 용액에 2.6M n-BuLi/톨루엔 용액(Aldrich) 1.2㎖를 적가한다. 10분 후, 무수 테트라하이드로푸란 5㎖에 용해된 락톤 26 1.0g(2.2mmol)의 용액을 반응 용액에 적가하고, -78℃에서 30분간 교반한다. 이어서 반응 용액을 10% 암모늄 클로라이드 수용액 20㎖와 에틸 아세테이트 20㎖의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 1회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/4 내지 1/3)로 분리한다. 이렇게 하여 부분입체이성체 혼합물 31 1.2g(85% 수율)을 무색 오일로서 수득한다. C₄₂H₄₃FO₅ (646.81), MS(ESI⁺) 664.14 (M + NH₄ ⁺).

화합물 32의 합성

화합물 31 1.2g(1.85mmol)을 아세토니트릴 15㎖ 및 트리에틸실란 1.5㎖에 용해시킨 후, 아르곤하에 -40℃로 냉각시킨다. 보론 트리플루오라이드 에테레이트 1.5㎖를 첨가한 후, 혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한 다음, 반응 용액을 물 20㎖와 에틸 아세테이트 20㎖의 혼합물에 첨가한다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 1회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/6 내지 1/3)로 분리한다. 이렇게 하여 화합물 32 800㎎(68% 수율)을 무색 오일로서 수득한다. C₄₂H₄₃FO₄ (630.81), MS(ESI⁺) 648.29 (M + NH₄ ⁺).

화합물 33(실시예 4)의 합성

화합물 32 800㎎(1.2mmol)을 메틸렌 클로라이드 30㎖ 및 0.5M HCl/메탄올 15㎖에 용해시킨 후, 수소 분위기(6bar)하에 10% 활성탄 담지 팔라듐 200㎎을 사용하여 2시간 동안 수소화한다. 반응 용액을 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올/농축 암모니아, 30/5/1)로 분리한다. 이렇게 하여 C-글리코사이드 33(실시예　4) 260㎎(57% 수율)을 무색 고체로서 수득한다. C₂₁H₂₅FO₄ (360.43), MS(ESI⁺) 378.23 (M + NH₄ ⁺).

실시예 5(화합물　37)

실시예 4의 제조에서 설명된 것과 동일한 반응 순서를 통해, 브로마이드 34(BMS 특허 US　2003/0114390　A1) 및 락톤 26으로부터 플루오로-C-글리코사이드 37(실시예　5)을 무색 고체로서 수득한다. C₂₀H₂₃FO₅ (362.40), MS(ESI⁺) 380.52 (M + NH₄ ⁺).

실시예 6(화합물　42)

화합물 39의 합성

화합물 38(BMS 특허 WO　2004063209) 30g(118mmol) 및 2-에틸티오펜(Aldrich) 13.4㎖(118mmol)를 메틸렌 클로라이드 50㎖에 용해시키고, 아르곤하에 -5℃로 냉각시킨다. 이 용액에 반응 온도가 5℃를 넘지 않도록 하면서 알루미늄 트리클로라이드 15.7g(118mmol)을 분획 첨가한다. 반응 용액을 5℃에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 얼음 조각과 에틸 아세테이트 200㎖의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 1회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　0/1 내지 1/6)로 분리한다. 이렇게 하여 벤조페논 유도체 39 10.7g(27% 수율)을 무색 오일로서 수득한다. C₁₃H₁₀BrClOS (329.65), MS(ESI⁺) 330.22 (M + H⁺).

화합물 40의 합성

화합물 39 10.7g(32.5mmol)을 아세토니트릴 20㎖, 메틸렌 클로라이드 10㎖ 및 트리에틸실란 12㎖에 용해시킨 후, 아르곤하에 10℃로 냉각시킨다. 보론 트리플루오라이드 에테레이트 6㎖를 첨가한 후, 혼합물을 실온이 되게 한 다음, 실온에서 밤새 방치시킨다. 이어서 반응 용액을 물 30㎖와 에틸 아세테이트 50㎖의 혼합물에 첨가한다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 1회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　0/1 내지 1/6)로 분리한다. 이렇게 하여 화합물 40 5.3g(52% 수율)을 무색 오일로서 수득한다. C₁₃H₁₂BrClS (315.66), MS(ESI⁺) 316.21 (M + H⁺).

화합물 42(실시예　6)의 합성

실시예 4의 제조에서 설명된 것과 동일한 반응 순서를 통해, 브로마이드 40 1.4g(4.4mmol) 및 락톤 26으로부터 플루오로-C-티오펜-글리코사이드 42(실시예　6) 220㎎을 무색 고체로서 수득한다. C₁₉H₂₂ClFO₄S (400.90), MS(ESI⁺) 418.22 (M + NH₄ ⁺).

실시예 7(화합물 45)

화합물 45의 합성

실시예 4의 제조에서 설명된 것과 동일한 반응 순서를 통해, 브로마이드 43(특허 WO　2008013321) 및 락톤 26으로부터 플루오로-C-글리코사이드 45(실시예　7)를 무색 고체로서 수득한다. C₂₁H₂₀ClFO₄S (422.91), MS(ESI⁺) 440.16 (M + NH₄ ⁺).

실시예 8(화합물　46)

화합물 47의 합성

4-브로모아니솔 12.9g(69.0mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(THF) 130㎖에 용해시키고, 아르곤 분위기하에 아세톤/드라이아이스 혼합물을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 2.6M n-부틸리튬/톨루엔 용액 26.5㎖(69mmol)를 첨가한 후, 반응 용액을 -78℃에서 20분간 교반한다. 이어서 THF 70㎖ 중의 5-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드 10g(49.3mmol)의 용액을 반응 용액에 적가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 10% 암모늄 클로라이드 용액 200㎖ 및 에틸 아세테이트 200㎖에 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 이렇게 하여 조 생성물 47 20g을 무색 오일로서 수득한다.

화합물 48의 합성

조 생성물 47 20g을 아세토니트릴 200㎖, 메틸렌 클로라이드 200㎖ 및 트리에틸실란 30㎖에 용해시키고, 아르곤 분위기하에 아세톤/드라이아이스 혼합물을 사용하여 -40℃로 냉각시킨다. 보론 트리플루오라이드 에테레이트 16㎖를 첨가한 후, 반응 용액을 -40℃에서 20분간 방치시킨다. 이어서 반응 용액을 나트륨 클로라이드 포화 용액 200㎖와 에틸 아세테이트 200㎖의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 1회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/6 내지 1/4)로 분리한다. 이렇게 하여 생성물 48 9.3g(3단계에 걸쳐 64% 수율)을 무색 오일로서 수득한다.

화합물 50의 합성

이소프로필-베타-D-갈락토피라노사이드 49 100g(420mmol)을 메틸렌 클로라이드 1ℓ에 현탁시키고, 벤즈알데하이드 디메틸 아세탈 100㎖ 및 파라-톨루엔설폰산 1g을 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 약 2시간 후, 반응물을 용해시켜서 투명한 용액을 수득한다. 트리에틸아민 5㎖를 첨가한 후, 유기 상을 실리카 겔 약 150㎖를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 500㎖로 세척한다. 용매 약 700㎖를 회전 증발기로 제거한다. 1시간 내에 이 용액으로부터 생성물이 결정화된다. 생성물을 흡입 여과하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄(1/3)으로 세척한다. 모액을 추가로 농축시켜서 다소 더 낮은 순도를 갖는 두 번째 결정 분획을 수득한다. 벤질리덴 유도체 50의 결정 분획 1 112g 및 결정 분획 2 20g(총 수율 96%)를 수득한다.

화합물 51의 합성

갈락토오스 유도체 50 60g(184mmol)을 DMSO 1.2ℓ 및 벤질 브로마이드 96㎖에 용해시킨다. 총 72g의 칼륨 하이드록사이드 분말을 혼합물에 분획 첨가한다. 이 과정에서 반응 용액은 30 내지 40℃로 유지시킨다. 30℃ 미만 및 40℃ 초과의 온도에서는 더 낮은 수율이 얻어진다. 최대량의 염기를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 용액을 물 1ℓ 및 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:1) 1ℓ에 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 2회 더 세척하고, 실리카 겔을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:1)으로 세척하고, 농축시킨다. 이렇게 하여 약간 오염되어 있는 결정 분획 51 94.3g을 수득한다.

화합물 52의 합성

갈락토오스 유도체 51 94.3g을 아세톤 1.1ℓ및 물 100㎖에 용해시킨다. N-브로모석신이미드(NBS) 31.5g을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 15분간 교반한다. 아세톤 약 600㎖를 회전 증발기로 증류시킨다. 남은 용액을 물 1ℓ 및 에틸 아세테이트 1ℓ에 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 2회 더 세척하고, 실리카 겔을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:1)으로 세척하고, 결정화가 시작될 때까지 농축시킨다. 이렇게 하여 결정성 생성물 52 69.2g(2단계에 걸쳐 84% 수율)을 수득한다.

화합물 53의 합성

알코올 53을 문헌[참조: Helvetica Chimica Acta- Vol. 89 (2006) page　648, 화합물 17)의 방법과 유사하게 산화시켜서 락톤 53(96% 수율)을 수득한다.

화합물 54의 합성

브로마이드 48 3.3g(11.2mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(THF) 60㎖에 용해시키고, 아르곤 분위기하에 아세톤/드라이아이스 혼합물을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 2.6M n-부틸리튬/톨루엔 용액 5㎖(13mmol)를 첨가한 후, 반응 용액을 -78℃에서 20분간 교반한다. 이어서 THF 15㎖ 중의 락톤 53 5.0g(11.2mmol)의 용액을 반응 용액에 적가하고, -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 10% 암모늄 클로라이드 용액 50㎖ 및 에틸 아세테이트 50㎖에 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 1회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 조 생성물 54 9g을 무색 오일로서 수득한다.

화합물 55의 합성

조 생성물 54 9g을 아세토니트릴 60㎖, 메틸렌 클로라이드 60㎖ 및 트리에틸실란 10㎖에 용해시키고, 아르곤 분위기하에 아세톤/드라이아이스 혼합물을 사용하여 -40℃로 냉각시킨다. 보론 트리플루오라이드 에테레이트 5㎖를 첨가한 후, 반응 용액을 -40℃에서 20분간 교반한다. 이어서 반응 용액을 나트륨 클로라이드 포화 용액 100㎖와 에틸 아세테이트 100㎖의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/3 내지 2/1)로 분리한다. 이렇게 하여 생성물 55 2.8g(3단계에 걸쳐 39% 수율)을 무색 고체로서 수득한다. C₄₁H₃₉FO₆ (646.76), MS(ESI⁺) 647.30 (M + H⁺).

화합물 56의 합성

C-글리코사이드 55 2.8g을 메틸렌 클로라이드 10㎖ 및 메탄올 30㎖에 용해시키고, 파라-톨루엔설폰산 300㎎을 첨가한 후, 회전 증발기에서 1시간 동안 50℃로 가열한다(메틸렌 클로라이드가 증류됨). 트리에틸아민 1㎖를 첨가한 후, 용매를 증류시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/1 내지 1/0)로 분리한다. 이렇게 하여 생성물 56 2.0g(83% 수율)을 무색 고체로서 수득한다.

화합물 57의 합성

디올 56 2.03g을 콜리딘 30㎖에 용해시키고, 에틸 클로로포르메이트 2㎖를 첨가한 후, 실온에서 20시간 동안 교반한다. 이어서 반응 용액을 2N HCl 수용액 50㎖와 에틸 아세테이트 50㎖의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 2N HCl 수용액 50㎖로 1회 더 및 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/2 내지 1/1)로 분리한다. 이렇게 하여 카보네이트 57 2.0g(87% 수율)을 무색 고체로서 수득한다. C₃₇H₃₉FO₈ (630.72), MS(ESI⁺) 631.33 (M + H⁺).

화합물 58의 합성

갈락토오스 유도체 57 900㎎(1.4mmol)을 메틸렌 클로라이드 10㎖에 용해시킨다. 수욕으로 냉각하면서 50% BAST/THF 용액(Aldrich) 2㎖를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 방치시킨다. 반응 용액을 얼음물에 조심스럽게 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 1회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/3 내지 1/1)로 분리한다. 이렇게 하여 플루오로글루코오스 유도체 58 680㎎(75% 수율)을 무색 고체로서 수득한다. C₃₇H₃₈FO₇ (632.71), MS(ESI⁺) 650.32 (M + NH₄ ⁺).

실시예 8(화합물　46)

화합물 58 600㎎을 메틸렌 클로라이드 20㎖에 용해시키고, 활성탄 담지 팔라듐(10% Pd) 120㎎을 첨가한 후, 6bar의 수소 압력하에 실온에서 2시간 동안 수소화한다. 이어서 반응 용액을 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/2 내지 1/1)로 분리한다. 이렇게 하여 카보네이트 46(실시예　8) 244㎎(57% 수율)을 무색 고체로서 수득한다. C₂₃H₂₆FO₇ (452.46), MS(ESI⁺) 453.13 (M + H⁺).

실시예 9(화합물 59)

화합물 46 122㎎(0.27mmol)을 메탄올 20㎖에 흡수시키고, 1M NaOMe/MeOH 1㎖와 혼합한다. 1시간 후, 혼합물을 0.5M 메탄올성 HCl 2㎖로 중성화하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/1 내지 1/0)로 분리한다. 이렇게 하여 생성물 59(실시예　9) 90㎎(88% 수율)을 무색 고체로서 수득한다. C₂₀H₂₂F₂O₅ (380.39), MS(ESI⁺) 403.13 (M + Na⁺).

실시예 10(화합물 60)

화합물 61의 합성

카보네이트 57 1.0g(1.6mmol)을 15% 데스-마르틴/메틸렌 클로라이드 용액(Aldrich) 18㎖에 용해시킨다. 실온에서 38시간 후, 반응 용액을 나트륨 하이드로겐카보네이트 포화 수용액 50㎖와 에틸 아세테이트 50㎖의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 티오설페이트 용액으로 1회 더 및 NaCl 수용액으로 1회 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 이렇게 하여 조 생성물 61 1.2g을 무색 오일로서 수득한다.

화합물 62의 합성

케톤 61 1.2g을 메틸렌 클로라이드 12㎖에 용해시킨다. 수욕으로 냉각하면서 50% BAST/THF 용액(Aldrich) 3.6㎖를 적가하고, 혼합물을 실온에서 40시간 동안 방치시킨다. 반응 용액을 얼음물에 조심스럽게 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 1회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/6 내지 1/2)로 분리한다. 이렇게 하여 디플루오로글루코오스 유도체 62 740㎎(2단계에 걸쳐 74% 수율)을 무색 고체로서 수득한다. C₃₇H₃₇F₃O₇ (650.70), MS(ESI⁺) 668.29 (M + NH₄ ⁺).

화합물 60(실시예　10)의 합성

화합물 62 740㎎(1.14mmol)을 메틸렌 클로라이드 20㎖에 용해시키고, 활성탄 담지 팔라듐(10% Pd) 150㎎을 첨가한 후, 6bar의 수소 압력하에 실온에서 2시간 동안 수소화한다. 이어서 반응 용액을 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/2 내지 1/1)로 분리한다. 이렇게 하여 카보네이트 60(실시예　 10) 275㎎(51% 수율)을 무색 고체로서 수득한다.

실시예 11(화합물 63)

화합물 60 240㎎(0.51mmol)을 메탄올 20㎖에 흡수시키고, 1M NaOMe/MeOH 2㎖와 혼합한다. 1시간 후, 혼합물을 0.5M 메탄올성 HCl 4㎖로 중성화하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/1 내지 1/0)로 분리한다. 이렇게 하여 생성물 63(실시예　11) 140㎎(67% 수율)을 무색 고체로서 수득한다. C₂₀H₂₁F₃O₅ (398.38), MS(ESI⁺) 416.44 (M + NH₄ ⁺).

실시예 12 및 13(화합물 64 및 65)

실시예 8 및 9의 합성 방법과 유사하게, 4-브로모아니솔 및 5-브로모-2-메톡시벤즈알데하이드로부터 C-글리코사이드 64 및 65를 9단계에 걸쳐 유사한 수율로 제조한다.

화합물 64에 대한 MS: C₂₄H₂₉FO₈(464.49), MS(ESI⁺) 482.14 (M + NH₄ ⁺).

화합물 65에 대한 MS: C₂₁H₂₅FO₆(392.43), MS(ESI⁺) 410.23 (M + NH₄ ⁺).

실시예 14 및 15(화합물 66 및 67)

실시예 10 및 11의 합성 방법과 유사하게, 4-브로모아니솔 및 5-브로모-2-메톡시벤즈알데하이드로부터 C-글리코사이드 66 및 67을 10단계에 걸쳐 유사한 수율로 제조한다.

화합물 66에 대한 MS: C₂₄H₂₈F₂O₈(482.48), MS(ESI⁺) 500.20 (M + NH₄ ⁺).

화합물 67에 대한 MS: C₂₁H₂₄F₂O₆(410.42), MS(ESI⁺) 428.22 (M + NH₄ ⁺).

실시예 16 및 17(화합물 68 및 69)

실시예 8 및 9의 합성 방법과 유사하게, 4-브로모-1-클로로-(4-에톡시벤질)벤젠 및 락톤 53으로부터 C-글리코사이드 68 및 69를 유사한 수율로 제조한다.

화합물 68에 대한 MS: C₂₄H₂₈ClFO₇(482.94), MS(ESI⁺) 482.16 (M - H₂O + NH₄ ⁺).

화합물 69에 대한 MS: C₂₁H₂₄ClFO₅(410.87), MS(ESI⁺) 428.42 (M + NH₄ ⁺).

실시예 18 및 2(화합물 70 및 15)

실시예 10 및 11의 합성 방법과 유사하게, 4-브로모-1-클로로-(4-에톡시벤질)벤젠 및 락톤 53으로부터 C-글리코사이드 68 및 15(이들은 이미 다른 합성 경로를 통해 설명됨)를 유사한 수율로 제조한다.

화합물 70에 대한 MS: C₂₄H₂₇ClF₂O₇(500.93), MS(ESI⁺) 483.13 (M - H₂O + H⁺).

실시예 19(화합물 71)

화합물 15 220㎎(0.51mmol)을 메틸렌 클로라이드 4㎖ 및 트리에틸아민 0.5㎖에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨다. 0.1M 에틸 클로로포르메이트/메틸렌 클로라이드를 서서히 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 10분간 교반한다. 이어서 반응 용액을 나트륨 클로라이드 포화 용액 20㎖와 에틸 아세테이트 10㎖의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 1회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/3 내지 2/1)로 분리한다. 이렇게 하여 카보네이트 71 70㎎(27% 수율, 무색 고체), 반응물 15(20%) 및 약간의 부산물을 수득한다. C₂₄H₂₇ClF₂O₇ (500.93), MS(ESI⁺) 518.14 (M + NH₄ ⁺).

실시예 20 및 5(화합물 72 및 37)

실시예 8 및 9의 합성 방법과 유사하게, 4-브로모-1-클로로-(4-메톡시벤질)벤젠 및 락톤 53으로부터 C-글리코사이드 72 및 37(이들은 이미 다른 합성 경로를 통해 설명됨)을 유사한 수율로 제조한다.

화합물 72에 대한 MS: C₂₃H₂₆ClFO₇(468.91), MS(ESI⁺) 486.31 (M + NH₄ ⁺).

실시예 21 및 22(화합물 73 및 74)

실시예 10 및 11의 합성 방법과 유사하게, 4-브로모-1-클로로-(4-메톡시벤질)벤젠 및 락톤 53으로부터 C-글리코사이드 73 및 74를 유사한 수율로 제조한다.

화합물 73에 대한 MS: C₂₃H₂₅ClF₂O₇(486.90), MS(ESI⁺) 469.15 (M - H₂O + H⁺).

화합물 74에 대한 MS: C₂₀H₂₁ClF₂O₅(414.18), MS(ESI⁺) 432.18 (M + NH₄ ⁺).

실시예 23(화합물 75)

화합물 71의 합성 방법과 유사하게, 실시예 22로부터 3-카보네이트 75를 제조한다. C₂₃H₂₅ClF₂O₇(486.90), MS(ESI⁺) 504.32 (M + NH₄ ⁺).

화합물 76의 합성

4-브로모-1-클로로-2-요오도벤젠 및 p-트리플루오로메톡시-벤즈알데하이드로부터, 브로마이드 47의 합성 방법과 유사하게 브로마이드 76을 유사한 수율로 제조한다.

화합물 77의 합성

벤질 알코올 76을 직접 탈산소화할 수 없다. 따라서 새로 고안된 방법으로 트리클로로아세트이미데이트에 의한 활성화를 통해서 성공적으로 탈산소화한다. 벤질 알코올 76 3.0g(7.9mmol)을 메틸렌 클로라이드 40㎖ 및 트리클로로아세토니트릴 10㎖에 용해시키고, 나트륨 하이드라이드(55% 파라핀 오일 중 용액) 700㎎과 함께 실온에서 20분간 교반한다. 이어서 혼합물을 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/6 내지 1/4)로 분리한다. 이렇게 하여 생성물 77 4.0g(97% 수율)을 무색 오일로서 수득한다. C₁₆H₉BrCl₄F₃NO₂(525.97), MS(ESI⁺) 364.94 (M - Cl₃CCONH₂ + H⁺).

화합물 78의 합성

화합물 77 4.0g(7.6mmol)을 아세토니트릴 25㎖, 메틸렌 클로라이드 25㎖ 및 트리에틸실란 5㎖에 용해시키고, -40℃로 냉각시킨다. 보론 트리플루오라이드 에테레이트 2.5㎖를 첨가한 후, 혼합물을 -40℃에서 30분간 교반한다. 이어서 반응 용액을 물 30㎖와 에틸 아세테이트 50㎖의 혼합물에 첨가한다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 1회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　0/1 내지 1/6)로 분리한다. 이렇게 하여 화합물 78 1.3g(47% 수율)을 무색 오일로서 수득한다.

실시예 24 및 25(화합물 79 및 80)

4-브로모-1-클로로-(4-트리플루오로메톡시벤질)벤젠 78 및 락톤 53으로부터, 실시예 8 및 9의 합성 방법과 유사하게 C-글리코사이드 79 및 80을 유사한 수율로 제조한다.

화합물 79에 대한 MS: C₂₃H₂₃ClF₄O₇(522.88), MS(ESI⁺) 540.42 (M + NH₄ ⁺).

화합물 80에 대한 MS: C₂₀H₁₉ClF₄O₅(450.82), MS(ESI⁺) 468.06 (M + NH₄ ⁺).

실시예 26 및 27(화합물 81 및 82)

4-브로모-1-클로로-(4-트리플루오로메톡시벤질)벤젠 78 및 락톤 53으로부터, 실시예 10 및 11의 합성 방법과 유사하게 C-글리코사이드 81 및 82를 유사한 수율로 제조한다.

화합물 81에 대한 MS: C₂₃H₂₂ClF₅O₇(540.87), MS(ESI⁺) 523.07 (M - H₂O + H⁺).

화합물 82에 대한 MS: C₂₀H₁₈ClF₅O₅(468.81), MS(ESI⁺) 486.05 (M + NH₄ ⁺).

화합물 83의 합성

4-브로모-1-클로로-2-요오도벤젠 및 6-메톡시피리딘-3-카브알데하이드로부터, 브로마이드 78의 합성 방법과 유사하게 브로마이드 83을 유사한 수율로 제조한다. C₁₃H₁₁BrClNO(312.60), MS(ESI⁺) 313.94 (M + H⁺).

실시예 28 및 29(화합물 84 및 85)

브로마이드 83 및 락톤 53으로부터, 실시예 8 및 9의 합성 방법과 유사하게 C-글리코사이드 84 및 85를 유사한 수율로 제조한다.

화합물 84에 대한 MS: C₂₂H₂₅ClFNO₇(469.90), MS(ESI⁺) 470.02 (M + H⁺).

화합물 85에 대한 MS: C₁₉H₂₁ClFNO₅(397.83), MS(ESI⁺) 398.08 (M + H⁺).

실시예 30(화합물 86)

2-(4-벤질옥시벤질)-4-브로모-1-클로로벤젠으로부터, 실시예 1의 합성 방법과 유사하게 C-글리코사이드 86을 유사한 수율로 제조한다. C₁₉H₁₉ClF₂O₅(400.81), MS(ESI⁺) 383.10 (M - H₂O + H⁺).

실시예 31(화합물 87)

페놀 86 90㎎(0.22mmol)을 DMF 2㎖ 및 2-요오도프로판 1㎖에 용해시킨다. 칼륨 카보네이트 300㎎을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 이어서 반응 용액을 물 10㎖와 에틸 아세테이트 10㎖의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 2회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/1 내지 1/0)로 분리한다. 이렇게 하여 생성물 87 93㎎(98% 수율)을 무색 고체로서 수득한다. C₂₂H₂₅ClF₂O₅ (442.89), MS(ESI⁺) 460.21 (M + NH₄ ⁺).

실시예 32(화합물 88)

실시예 31과 유사하게, 요오도메틸사이클로프로판 및 페놀 86로부터 화합물 88을 수득한다. C₂₃H₂₅ClF₂O₅ (454.90), MS(ESI⁺) 472.36 (M + NH₄ ⁺).

실시예 33(화합물 89)

실시예 1의 합성 방법과 유사하게, 2-(4-벤질옥시벤질)-4-브로모-1-메틸벤젠으로부터 C-글리코사이드 89를 유사한 수율로 제조한다. C₂₀H₂₂F₂O₅(380.39), MS(ESI⁺) 398.29 (M + NH₄ ⁺).

실시예 34(화합물 90)

실시예 31과 유사하게, 요오도메탄 및 페놀 89로부터 화합물 90을 수득한다. C₂₁H₂₄F₂O₅ (398.29), MS(ESI⁺) 412.27 (M + NH₄ ⁺).

화합물 91의 합성

브로마이드 78의 합성 방법과 유사하게, 4-브로모-1-클로로-2-요오도벤젠 및 5-메톡시피리딘-2-카브알데하이드로부터 브로마이드 91을 유사한 수율로 제조한다. C₁₃H₁₁BrClNO(312.60), MS(ESI⁺) 313.94 (M + H⁺).

실시예 35 및 36(화합물 92 및 93)

실시예 8 및 9의 합성 방법과 유사하게, 브로마이드 91 및 락톤 53으로부터 C-글리코사이드 92 및 93을 유사한 수율로 제조한다.

화합물 92에 대한 MS: C₂₂H₂₅ClFNO₇(469.90), MS(ESI⁺) 470.02 (M + H⁺).

화합물 93에 대한 MS: C₁₉H₂₁ClFNO₅(397.83), MS(ESI⁺) 398.08 (M + H⁺).

실시예 37 및 38(화합물 94 및 95)

실시예 10 및 11의 합성 방법과 유사하게, 브로마이드 91 및 락톤 53으로부터 C-글리코사이드 94 및 95를 유사한 수율로 제조한다.

화합물 94에 대한 MS: C₂₂H₂₅ClF₂NO₇(487.89), MS(ESI⁺) 488.06 (M + H⁺).

화합물 95에 대한 MS: C₁₉H₂₁ClF₂NO₅(415.82), MS(ESI⁺) 416.06 (M + H⁺).

화합물 96의 합성

3급-부틸 니트라이트 10.74g(93.75mmol) 및 구리 요오다이드 28.5g(150mmol)을 아세토니트릴 270㎖에 현탁시키고, 60℃로 가열한다. 이 현탁액에 아세토니트릴 130㎖ 중의 5-브로모-2-트리플루오로메톡시아닐린 15g(62.5mmol)의 용액을 서서히 적가하고, 혼합물을 60℃에서 추가시간 동안 교반한다. 이어서 반응 용액을 2N 수성 HCl 250㎖ 및 에틸 아세테이트 250㎖의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 2회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/18)로 분리한다. 이렇게 하여 생성물 96 12.2g(52% 수율)을 무색 오일로서 수득한다.

화합물 97의 합성

요오다이드 96 6.0g(16.4mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(THF) 50㎖에 용해시키고, 아르곤 분위기하에 아세톤/드라이아이스 혼합물을 사용하여 -78℃로 냉각시킨다. 2.6M n-부틸리튬/톨루엔 용액 8.8㎖(22.9mmol)를 첨가한 후, 반응 용액을 -78℃에서 20분간 교반한다. 이어서 반응 용액에 THF 20㎖ 중의 아니스알데하이드 3.2g(22.9mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한다. 용액을 10% 암모늄 클로라이드 용액 100㎖ 및 에틸 아세테이트 100㎖에 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 1회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 이렇게 하여 조 생성물 97 8g을 무색 오일로서 수득한다.

화합물 98의 합성

조 생성물 97 8g을 아세토니트릴 100㎖, 메틸렌 클로라이드 100㎖ 및 트리에틸실란 15㎖에 용해시키고, 아르곤 분위기하에 아세톤/드라이아이스 혼합물을 사용하여 -40℃로 냉각시킨다. 보론 트리플루오라이드 에테레이트 8㎖를 첨가한 후, 반응 용액을 -40℃에서 30분간 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 나트륨 클로라이드 포화 용액 100㎖와 에틸 아세테이트 100㎖의 혼합물에 붓는다. 유기 상을 NaCl 수용액으로 1회 더 세척하고, 소량의 실리카 겔을 통해 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/n-헵탄　=　1/6 내지 1/4)로 분리한다. 이렇게 하여 생성물 98 1.8g(2단계에 걸쳐 31% 수율)을 무색 오일로서 수득한다.

실시예 39 및 40(화합물 99 및 100)

실시예 8 및 9의 합성 방법과 유사하게, 브로마이드 98 및 락톤 53으로부터 C-글리코사이드 99 및 100을 유사한 수율로 제조한다.

화합물 99에 대한 MS: C₂₄H₂₆F₄O₈(518.46), MS(ESI⁺) 541.18 (M + Na⁺).

화합물 100에 대한 MS: C₂₁H₂₂F₄O₆(446.40), MS(ESI⁺) 464.20 (M + NH₄ ⁺).

실시예 41 및 42(화합물 101 및 102)

실시예 10 및 11의 합성 방법과 유사하게, 브로마이드 98 및 락톤 53으로부터 C-글리코사이드 101 및 102를 유사한 수율로 제조한다.

화합물 101에 대한 MS: C₂₄H₂₅F₅O₈(536.45), MS(ESI⁺) 537.07 (M + H⁺).

화합물 102에 대한 MS: C₂₁H₂₁F₅O₆(464.39), MS(ESI⁺) 482.07 (M + NH₄ ⁺).

화합물 103의 합성

브로마이드 78의 합성 방법과 유사하게, 4-브로모-1-클로로-2-요오도벤젠 및 p-클로로벤즈알데하이드로부터 브로마이드 103을 유사한 수율로 제조한다. C₁₃H₉BrCl₂(316.03), MS(ESI⁺) 314.93 (M　+ H⁺).

실시예 43 및 44(화합물 104 및 105)

실시예 8 및 9의 합성 방법과 유사하게, 브로마이드 103 및 락톤 53으로부터 C-글리코사이드 104 및 105를 유사한 수율로 제조한다.

화합물 104에 대한 MS: C₂₂H₂₃Cl₂FO₆(473.33), MS(ESI⁺) 495.12 (M + NH₄ ⁺).

화합물 105에 대한 MS: C₁₉H_19lCl₂FO₄(401.27), MS(ESI^-) 446.07 (M + HCOO^-).

실시예 45 및 46(화합물 106 및 107)

실시예 10 및 11의 합성 방법과 유사하게, 브로마이드 103 및 락톤 53으로부터 C-글리코사이드 106 및 107을 유사한 수율로 제조한다.

화합물 106에 대한 MS: C₂₂H₂₂Cl₂F₂O₆(491.32), MS(ESI⁺) 513.10 (M + Na⁺).

화합물 107에 대한 MS: C₁₉H₁₈Cl₂F₂O₄(419.26), MS(ESI⁺) 437.22 (M + NH₄ ⁺).

화합물 110의 합성

화합물 98과 동일한 반응 순서를 통해, 5-브로모-2-트리플루오로메틸아닐린 및 아니스알데하이드로부터 화합물 110을 유사한 수율로 제조한다.

실시예 47 및 48(화합물 111 및 112)

실시예 8 및 9의 합성 방법과 유사하게, 브로마이드 110 및 락톤 53으로부터 C-글리코사이드 111 및 112를 유사한 수율로 제조한다.

화합물 111에 대한 MS: C₂₄H₂₆F₄O₇(502.46), MS(ESI⁺) 503.10 (M + H⁺).

화합물 112에 대한 MS: C₂₁H₂₂F₄O₅(430.40), MS(ESI⁺) 448.09 (M + NH₄ ⁺).

실시예 49 및 50(화합물 113 및 114)

실시예 10 및 11의 합성 방법과 유사하게, 브로마이드 110 및 락톤 53으로부터 C-글리코사이드 113 및 114를 유사한 수율로 제조한다.

화합물 113에 대한 MS: C₂₄H₂₅F₅O₇(520.45), MS(ESI⁺) 521.12 (M + H⁺).

화합물 114에 대한 MS: C₂₁H₂₁F₅O₅(448.39), MS(ESI⁺) 470.87 (M + Na⁺).

화합물 116의 합성

화합물 98과 동일한 반응 순서를 통해, 요오다이드 108 및 4-에틸벤즈알데하이드로부터 화합물 116을 유사한 수율로 제조한다.

실시예 51 및 52(화합물 117 및 118)

실시예 8 및 9의 합성 방법과 유사하게, 브로마이드 116 및 락톤 53으로부터 C-글리코사이드 117 및 118을 유사한 수율로 제조한다.

화합물 117에 대한 MS: C₂₅H₂₈F₄O₆(500.49), MS(ESI⁺) 501.28 (M + H⁺).

화합물 118에 대한 MS: C₂₂H₂₄F₄O₄(428.43), MS(ESI⁺) 446.16 (M + NH₄ ⁺).

실시예 53 및 54(화합물 119 및 120)

실시예 10 및 11의 합성 방법과 유사하게, 브로마이드 116 및 락톤 53으로부터 C-글리코사이드 119 및 120을 유사한 수율로 제조한다.

화합물 119에 대한 MS: C₂₅H₂₇F₅O₆(518.48), MS(ESI⁺) 536.16 (M + NH₄ ⁺).

화합물 120에 대한 MS: C₂₁H₂₁F₅O₅(446.42), MS(ESI⁺) 464.08 (M + NH₄ ⁺).

실시예 55 및 56(화합물 121 및 122)

실시예 8 및 9의 합성 방법과 유사하게, 1-브로모-4-요오도-2-(4-메톡시벤질)벤젠 및 락톤 53으로부터 C-글리코사이드 121 및 122를 유사한 수율로 제조한다.

화합물 121에 대한 MS: C₂₃H₂₆BrFO₇(513.36), MS(ESI⁺) 514.96 (M + H⁺).

화합물 122에 대한 MS: C₂₀H₂₂BrFO₅(441.30), MS(ESI⁺) 882.92 (2 × M + H⁺).

실시예 57 및 58(화합물 123 및 124)

실시예 8 및 9의 합성 방법과 유사하게, 4-브로모-2-(4-메톡시벤질)톨루엔 및 락톤 53으로부터 C-글리코사이드 123 및 124를 유사한 수율로 제조한다.

화합물 123에 대한 MS: C₂₄H₂₉FO₇(448.49), MS(ESI⁺) 471.14 (M + Na⁺).

화합물 124에 대한 MS: C₂₁H₂₅FO₅(376.43), MS(ESI⁺) 399.24 (M + Na⁺).

실시예 59(화합물 125)

실시예 10의 합성 방법과 유사하게, 4-브로모-2-(4-메톡시벤질)톨루엔 및 락톤 53으로부터 C-글리코사이드 125를 유사한 수율로 제조한다.

화합물 125에 대한 MS: C₂₄H₂₈F₂O₇(466.48), MS(ESI⁺) 467.15 (M + H⁺).

실시예 60 및 61(화합물 126 및 127)

실시예 8 및 9의 합성 방법과 유사하게, 4-브로모-2-(4-메틸벤질)톨루엔 및 락톤 53으로부터 C-글리코사이드 126 및 127을 유사한 수율로 제조한다.

화합물 126에 대한 MS: C₂₅H₃₁FO₆(446.52), MS(ESI⁺) 464.33 (M + NH₄ ⁺).

화합물 127에 대한 MS: C₂₂H₂₇FO₄(374.46), MS(ESI⁺) 392.30 (M + NH₄ ⁺).

실시예 62 및 63(화합물 128 및 129)

실시예 10 및 11의 합성 방법과 유사하게, 4-브로모-2-(4-메틸벤질)톨루엔 및 락톤 53으로부터 C-글리코사이드 128 및 129를 유사한 수율로 제조한다.

화합물 128에 대한 MS: C₂₅H₃₀F₂O₆(464.51), MS(ESI⁺) 482.27 (M + NH₄ ⁺).

화합물 129에 대한 MS: C₂₂H₂₆F₂O₄(392.45), MS(ESI⁺) 410.26 (M + NH₄ ⁺).

앞서 설명된 방법에 따라서 다음의 화합물들을 제조한다.

Claims

화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 혼화성인 이들의 염.
화학식 I

위 화학식 I에서,
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 -COO-(C₁-C₆)-알킬이고;
R1 및 R2는 각각 F이거나, R1은 H이고 R2는 F이며;
R3는 수소, F, Cl, Br, CF₃, OCF₃, CN, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 사이클로프로필 또는 CH₂-사이클로프로필이고;
Cyc1은
이고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, OH, CF₃, NO₂, COOH, COO(C₁-C₆)-알킬, CO(C₁-C₄)-알킬, CONH₂, CONH(C₁-C₆)-알킬, CON[(C₁-C₆)-알킬]₂, (C₁-C₆)-알킬, (C₂-C₆)-알케닐, (C₂-C₆)-알키닐, O-(C₁-C₆)-알킬, HO-(C₁-C₆)-알킬렌, (C₁-C₆)-알킬렌-O-(C₁-C₆)-알킬[여기서, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 O-알킬 라디칼 중의 하나, 하나 이상 또는 모든 수소(들)는 불소로 대체될 수 있다], SO₂-NH₂, SO₂NH(C₁-C₆)-알킬, SO₂N[(C₁-C₆)-알킬]₂, S-(C₁-C₆)-알킬, SCF₃, SO-(C₁-C₆)-알킬, SO₂-(C₁-C₆)-알킬 또는 NH₂이고;
단, R1=H, R2=F, R3=메틸 및 Cyc1-R4=4-OCH₃-페닐인 화합물은 제외한다.
제1항에 있어서, Cyc1이
또는
인, 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서, Cyc1이
또는
인, 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2가 각각 F인, 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ra가 -COO-(C₁-C₆)-알킬이고, Rb 및 Rc가 각각 수소인, 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화합물, 및 혈당을 감소시키는 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 약제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1형 및 2형 당뇨병의 치료를 위한, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 혈당 감소를 위한, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1형 및 2형 당뇨병의 치료를 위해, 혈당을 감소시키는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 병용되는, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 혈당 감소를 위해, 혈당을 감소시키는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 병용되는, 화합물.
활성 성분을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하고, 이 혼합물을 투여에 적합한 형태로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 청구된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제의 제조 방법.