KR20130135827A - 스피로사이클릭 치환된 １，３―프로판 디옥사이드 유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 - Google Patents

스피로사이클릭 치환된 １，３―프로판 디옥사이드 유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도 Download PDF

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KR20130135827A
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슈테파니 카일
엘리자베쓰 데포싸
빅토리아 디트리히
지크프리트 슈텐겔린
안드레아스 헤를링
구이도 하슈케
토마스 클라분데
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사노피
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Abstract

본 발명은 스피로사이클릭 치환된 1,3-프로판 디옥사이드 유도체, 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다. 본 발명은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A 및 X가 주어진 의미들을 갖는 화학식 I의 화합물, 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다.
화학식 I
Figure pct00080

상기 화합물들은, 예를 들면, 당뇨병의 치료에 적합하다.

Description

스피로사이클릭 치환된 １，３―프로판 디옥사이드 유도체, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도{SPIROCYCLICALLY SUBSTITUTED 1,3-PROPANE DIOXIDE DERIVATIVES, METHODS FOR THE PRODUCTION THEREOF AND USE OF THE SAME AS MEDICAMENT}
본 발명은 스피로사이클릭 치환된 1,3-프로판 디옥사이드 유도체, 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
구조적으로 유사한 화합물들이, PPAR 작용제 또는 길항제로서의 이들의 용도를 갖는 것으로 종래 기술(참조: WO00/84888)에 이미 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 치료적으로 이용가능한 작용을 나타내는 화합물들을 제공하는 것이다. 추가의 목적은 고혈당증 및 당뇨병의 치료에 적합한 신규한 화합물들을 발견하는 것이다. 추가의 목적은, GPR40 수용체를 활성화시키고 이에 따라 고혈당증 및 당뇨병의 치료에 적합한 신규한 화합물들을 발견하는 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은 O-(C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알키닐렌-(C3-C10)-사이클로알킬이고, 여기서, 상기 O-(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 (C2-C6)-알키닐 라디칼 및 상기 (C2-C6)-알키닐렌-(C3-C10)-사이클로알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며;
R2, R6은, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)-알킬 라디칼, O-(C1-C6)-알킬 라디칼 및 상기 CO-(C1-C6)-알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며;
R3, R4, R5는, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C6)-알킬, SO2-N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON((C1-C6)-알킬)2, SF5, (C6-C10)-아릴, (C3-C10)-사이클로알킬, 또는 4원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 (C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 O-(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 (C1-C3)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬 라디칼, 상기 NH(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 N((C1-C6)-알킬)2 라디칼, 상기 SO2-CH3 라디칼, 상기 SO2-NH(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 SO2-N((C1-C6)-알킬)2 라디칼, 상기 COO-(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 CONH(C1-C6)-알킬 라디칼 및 상기 CON((C1-C6)-알킬)2 라디칼은 각각 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 상기 (C6-C10)-아릴 라디칼, 상기 (C3-C10)-사이클로알킬 라디칼 및 상기 4원 내지 12원 헤테로사이클 라디칼은 각각,
F, Cl, Br, I, OH, CF3, CHF2, CH2F, NO2, CN, OCF3, OCHF2, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C6)-알킬, SO2-N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON((C1-C6)-알킬)2 또는 SF5에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있고;
R7, R8은, 각각 독립적으로, H, F이고;
A는 (C6-C10)-아릴, (C3-C10)-사이클로알킬, 또는 4원 내지 12원 헤테로사이클이고;
X는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S, -SCH2-, -CH2SO-, -SOCH2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-이다.
추가의 양태는, 하나 이상의 라디칼이 다음의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다:
R1은 (C2-C6)-알키닐이고;
R2, R6은, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 O-(C1-C6)-알킬 라디칼 및 상기 CO-(C1-C6)-알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며;
R3, R4, R5는, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C6)-알킬, SO2-N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON((C1-C6)-알킬)2, SF5, (C6-C10)-아릴, (C3-C10)-사이클로알킬, 또는 4원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 (C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 O-(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 (C1-C3)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬 라디칼, 상기 NH(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 N((C1-C6)-알킬)2 라디칼, 상기 SO2-CH3 라디칼, 상기 SO2-NH(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 SO2-N((C1-C6)-알킬)2 라디칼, 상기 COO-(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 CONH(C1-C6)-알킬 라디칼 및 상기 CON((C1-C6)-알킬)2 라디칼은 각각 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 상기 (C6-C10)-아릴 라디칼, 상기 (C3-C10)-사이클로알킬 라디칼 및 상기 4원 내지 12원 헤테로사이클 라디칼은 각각,
F, Cl, Br, I, OH, CF3, CHF2, CH2F, NO2, CN, OCF3, OCHF2, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C6)-알킬, SO2-N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON((C1-C6)-알킬)2 또는 SF5에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있고;
R7, R8은, 각각 독립적으로, H, F이고;
A는 (C6-C10)-아릴, (C3-C10)-사이클로알킬, 또는 4원 내지 12원 헤테로사이클이고;
X는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S, -SCH2-, -CH2SO-, -SOCH2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-이다.
추가의 양태는, 하나 이상의 라디칼이 다음의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다:
R1은 (C2-C6)-알키닐이고;
R2, R6은, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 O-(C1-C6)-알킬 라디칼 및 상기 CO-(C1-C6)-알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며;
R3, R4, R5는, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C6)-알킬, SO2-N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON((C1-C6)-알킬)2, SF5, (C6-C10)-아릴, (C3-C10)-사이클로알킬, 또는 4원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 (C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 O-(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 (C1-C3)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬 라디칼, 상기 NH(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 N((C1-C6)-알킬)2 라디칼, 상기 SO2-CH3 라디칼, 상기 SO2-NH(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 SO2-N((C1-C6)-알킬)2 라디칼, 상기 COO-(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 CONH(C1-C6)-알킬 라디칼 및 상기 CON((C1-C6)-알킬)2 라디칼은 각각 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 상기 (C6-C10)-아릴 라디칼, 상기 (C3-C10)-사이클로알킬 라디칼 및 상기 4원 내지 12원 헤테로사이클 라디칼은 각각,
F, Cl, Br, I, OH, CF3, CHF2, CH2F, NO2, CN, OCF3, OCHF2, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C6)-알킬, SO2-N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON((C1-C6)-알킬)2 또는 SF5에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있고;
R7, R8은, 각각 독립적으로, H, F이고;
A는 페닐, 피리딜이고;
X는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S, -SCH2-, -CH2SO-, -SOCH2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-이다.
추가의 양태는, 하나 이상의 라디칼이 다음의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다:
R1은 (C2-C6)-알키닐이고;
R2, R6은 H이고;
R3, R4는, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬이고;
R5는 H이고;
R7, R8은 H이고;
A는 페닐, 피리딜이고;
X는 -CH2-, -CH2-CH2-이다.
추가의 양태는, 하나 이상의 라디칼이 다음의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다:
R1은 (C2-C6)-알키닐이고;
R2, R6은 H이고;
R3, R4는, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬이고;
R5는 H이고;
R7, R8은 H이고;
A는 페닐이고;
X는 -CH2-, -CH2-CH2-이다.
추가의 양태는, 하나 이상의 라디칼이 다음의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다:
R1은 -(C2-C6)-알키닐이고;
R2, R6은 H이고;
R3, R4는, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬이고;
R5는 H이고;
R7, R8은 H이고;
A는 피리딜이고;
X는 -CH2-, -CH2-CH2-이다.
추가의 양태는, 하나 이상의 라디칼이 다음의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다:
R1은 -(C2-C6)-알키닐이고;
R2, R6은 H이고;
R3, R4는, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬이고;
R5는 H이고;
R7, R8은 H이고;
A는 페닐이고;
X는 -CH2-이다.
추가의 양태는, 하나 이상의 라디칼이 다음의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다:
R1은 -(C2-C6)-알키닐이고;
R2, R6은 H이고;
R3, R4는, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬이고;
R5는 H이고;
R7, R8은 H이고;
A는 피리딜이고;
X는 -CH2-이다.
추가의 양태는, 하나 이상의 라디칼이 다음의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다:
R1은 (C2-C6)-알키닐이고;
R2, R6은 H이고;
R3, R4는, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬이고;
R5는 H이고;
R7, R8은 H이고;
A는 페닐이고;
X는 -CH2-, -CH2-CH2-이다.
추가의 양태는, 하나 이상의 라디칼이 다음의 정의를 갖는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염에 관한 것이다:
R1은 (C2-C6)-알키닐이고;
R2, R6은 H이고;
R3, R4는, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬이고;
R5는 H이고;
R7, R8은 H이고;
A는 2-피리딜, 3-피리딜이고;
X는 -CH2-, -CH2-CH2이다.
추가의 양태는, 하나 이상의 라디칼이 각각 다음과 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
X는 -CH2-이고;
모든 기타 그룹 및 수는 화학식 I의 화합물의 일반적 정의 또는 본 발명의 특정 양태들 또는 구조 요소들의 정의들 중의 하나에서 정의된 바와 같다.
추가의 양태는, 하나 이상의 라디칼이 각각 다음과 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
X는 - CH2-CH2-이고;
모든 기타 그룹 및 수는 화학식 I의 화합물의 일반적 정의 또는 본 발명의 특정 양태들 또는 구조 요소들의 정의들 중의 하나에서 정의된 바와 같다.
추가의 양태는, 하나 이상의 라디칼이 각각 다음과 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R1은 프로피닐 라디칼이고;
모든 기타 그룹 및 수는 화학식 I의 화합물의 일반적 정의 또는 본 발명의 특정 양태들 또는 구조 요소들의 정의들 중의 하나에서 정의된 바와 같다.
추가의 양태는, 하나 이상의 라디칼이 각각 다음과 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
R1은 -OCH3이고;
모든 기타 그룹 및 수는 화학식 I의 화합물의 일반적 정의 또는 본 발명의 특정 양태들 또는 구조 요소들의 정의들 중의 하나에서 정의된 바와 같다.
추가의 양태는, 하나 이상의 라디칼이 각각 다음과 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
A는 페닐 라디칼이고;
모든 기타 그룹 및 수는 화학식 I의 화합물의 일반적 정의 또는 본 발명의 특정 양태들 또는 구조 요소들의 정의들 중의 하나에서 정의된 바와 같다.
추가의 양태는, 하나 이상의 라디칼이 각각 다음과 같이 정의되는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
A는 2-피리딜, 3-피리딜이고;
모든 기타 그룹 및 수는 화학식 I의 화합물의 일반적 정의 또는 본 발명의 특정 양태들 또는 구조 요소들의 정의들 중의 하나에서 정의된 바와 같다.
라디칼 또는 치환체가 화학식 I의 화합물에서 1회 이상 발생할 수 있는 경우, 이들은, 각각 독립적으로, 명시된 바와 같이 정의될 수 있고, 동일하거나 상이할 수 있다.
R1, R2, R3, R4, R5 및 R6 라디칼에서 알킬 및 알키닐 라디칼은 직쇄 또는 분지형일 수 있다.
본 발명은, 염, 라세미체, 라세미 혼합물 및 순수한 에난티오머 형태, 및 디아스테레오머 및 이의 혼합물 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로, 화학식 I의 입체이성체 혼합물 및 화학식 I의 순수한 입체이성체 둘 다, 그리고 또한, 화학식 I의 디아스테레오머 혼합물 및 순수한 디아스테레오머를 제공한다. 상기 혼합물은, 예를 들면, 크로마토그래피 경로에 의해 분리된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 가능한 호변이성체 형태를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은, 출발 화합물 또는 기재 화합물에 비해 더 높은 수용해도를 갖기 때문에, 의학적 적용분야에 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산 및 유기산의 염이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염도 마찬가지로, 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제를 위한 유용한 중간체로서 및/또는 비치료학적(예를 들면, 시험관내) 적용분야에서의 용도를 위해 본 발명의 범위의 일부를 형성한다.
본 발명의 화합물은 또한 상이한 다형체 형태들, 예를 들면, 무정형 또는 결정성 다형체 형태들로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형체 형태들은 본 발명의 테두리 안에 속하고 본 발명의 추가의 측면이다.
이하, "화학식 I의 화합물(들)"에 대한 모든 언급은 상기된 바와 같은 화학식 I의 화합물(들), 및 본원에 기술된 바와 같은 이들의 염 및 용매화물을 나타낸다.
알킬 라디칼은 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, 3급-부틸, 헥실을 의미하는 것으로 이해된다. 상기 알킬 라디칼은 상기된 바와 같이 일치환 또는 다치환될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 용매화물, 수화물 및 알코올 부가물을 포함한다.
화학식 I의 화합물(들)은 또한 추가의 활성 성분들과 병용하여 투여될 수 있다.
목적하는 생물학적 효과를 달성하는 데 요구되는 화학식 I의 화합물의 양은 다수의 인자들, 예를 들면, 선택된 특정 화합물, 의도하는 용도, 투여 방식 및 환자의 임상적 상태에 따라 좌우된다. 1일 용량은 일반적으로 1일 체중 1㎏당 0.3mg 내지 100mg(통상적으로 3mg 내지 50mg), 예를 들면, 3 내지 10mg/kg/일 범위이다. 정맥내 용량은, 예를 들면, 0.3mg 내지 1.0mg/kg 범위일 수 있는데, 이것은 분당 10ng 내지 100ng/㎏의 주입으로 적합하게 투여될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 주입 용액은, 예를 들면, 1㎖당 0.1ng 내지 100mg, 통상적으로는 1ng 내지 100mg을 함유할 수 있다. 단일 용량은, 예를 들면, 상기 활성 성분을 1mg 내지 10g 함유할 수 있다. 따라서, 주사용 앰풀은, 예를 들면, 1mg 내지 100mg을 함유할 수 있고, 경구 투여가능한 단일-용량 제형(예: 정제 또는 캡슐)은, 예를 들면, 1.0 내지 1000mg, 통상적으로는 10 내지 600mg을 함유할 수 있다. 상기 언급된 상태들의 치료를 위해, 화학식 I의 화합물 자체가 당해 화합물로서 사용될 수 있지만, 이들은 바람직하게는 상용성인 담체와 함께 약제학적 조성물의 형태로 존재한다. 상기 담체는, 당연히, 상기 조성물의 기타 성분들과 상용가능하고 환자의 건강에 해롭지 않다는 점에서 상용가능해야 한다. 상기 담체는 고체 또는 액체 또는 이들 둘 다일 수 있고, 바람직하게는 상기 활성 성분을 0.05중량% 내지 95중량% 함유할 수 있는 단일 용량, 예를 들면, 정제로서 상기 화합물과 함께 제형화된다. 화학식 I의 추가의 화합물들을 포함하여, 기타 약제학적 활성 물질들이 또한 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 상기 성분들을 약리학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제와 혼합하는 것으로 본질적으로 이루어지는, 공지된 약제학적 방법들 중의 하나로 제조될 수 있다.
대부분의 적합한 투여 방식은 각각의 개별적 경우에 치료하고자 하는 상태의 성질과 중증도 및 각각의 경우에 사용되는 화학식 I의 화합물의 성질에 따라 좌우되지만, 본 발명의 약제학적 조성물은 구강, 직장, 국소, 경구(예를 들면, 설하) 및 비경구(예를 들면, 피하, 근육내, 피내 또는 정맥내) 투여에 적합한 것들이다. 피복 제형 및 피복 서방성 제형도 본 발명의 테두리 내에 속한다. 산 및 위액에 내성인 제형이 바람직하다. 위액에 내성인 적합한 피복물은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 및, 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체를 포함한다.
구강 투여에 적합한 약제학적 화합물들은 개별 단위, 예를 들면, 캡슐제, 사쉐, 로젠지 또는 정제의 형태일 수 있고, 이들 각각은 소정량의 화학식 I의 화합물을, 산제 또는 과립제로서; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액제 또는 현탁액제로서; 또는 수중유 또는 유중수 유액제로서 함유한다. 이들 조성물은, 이미 언급한 바와 같이, 상기 활성 성분을 (하나 이상의 추가의 성분으로 이루어질 수 있는) 상기 담체와 접촉시키는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 조성물은 일반적으로, 상기 활성 성분을 액체 및/또는 미분 고체 담체와 균일하고 균질하게 혼합한 후, 필요에 따라 상기 생성물을 성형함으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는, 상기 화합물의 분말 또는 과립을, 적절한 경우 하나 이상의 추가의 성분과 함께 압축하거나 성형함으로써 제조될 수 있다. 압축 정제는, 적절한 경우 결합제, 활주제, 불활성 희석제 및/또는 하나(또는 그 이상)의 계면활성제(들)/분산제(들)와 혼합되는 자유-유동 형태, 예를 들면, 분말 또는 과립 형태의 화합물을 적합한 기기에서 타정함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는, 분말 형태이고 불활성 액체 희석제로 습윤된 화합물을 적합한 기기에서 성형함으로써 제조될 수 있다.
경구(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물을 풍미제, 통상적으로는 수크로스, 및 아라비아 검 또는 트라가칸트와 함께 함유하는 로젠지, 및 상기 화합물을 젤라틴 및 글리세롤 또는 수크로스 및 아라비아 검과 같은 불활성 기재 내에 포함하는 향정을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 바람직하게는 의도하는 수혜자의 혈액과 등장성인 화학식 I의 화합물의 멸균 수성 제제를 포함하는 것이 바람직하다. 이들 제제는 정맥내로 투여되는 것이 바람직하지만, 피하, 근육내 또는 피내 주사에 의해 투여될 수도 있다. 이들 제제는 바람직하게는, 상기 화합물을 물과 혼합하고 수득된 용액을 멸균시키고 혈액과 등장성이 되게 함으로써 제조될 수 있다. 주사가능한 본 발명의 조성물은 일반적으로 0.1 내지 5중량%의 활성 화합물을 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 단일-용량 좌제의 형태이다. 이들은 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 통상의 고체 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 혼합하고, 수득된 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
피부 위의 국소 용도에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태이다. 사용되는 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 이들 물질 중의 2종 이상의 조합물일 수 있다. 활성 성분은 일반적으로 당해 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들면, 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여도 가능하다. 경피 용도에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피와 장기간 동안 밀착하여 접촉하기에 적합한 단일 패치의 형태일 수 있다. 이러한 패치는 적합하게는, 접착제 중에 용해 및/또는 분산되거나 중합체 중에 분산된, 적절한 경우 완충된 수성 용액 중의 활성 성분을 함유한다. 적합한 활성 성분 농도는 대략 1% 내지 35%, 바람직하게는 대략 3% 내지 15%이다. 특정한 선택사항은, 예컨대 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318 (1986)]에 기술된 바와 같이 활성 성분이 전기수송 또는 이온영동에 의해 방출되도록 하는 것이다.
병용 제제를 위한 추가의 적합한 활성 성분들은, 문헌[참조: Rote Liste 2010, chapter 12]에 언급된 모든 항당뇨병제; 문헌[참조: Rote Liste 2010, chapter 1]에 언급된 모든 체중 감소제/식욕 억제제; 문헌[참조: Rote Liste 2010, chapter 36]에 언급된 모든 이뇨제; 문헌[참조: Rote Liste 2010, chapter 58]에 언급된 모든 지질-강하제이다. 이들은, 특히 작용의 상승적 개선을 위해, 본 발명의 화학식 I의 화합물과 병용될 수 있다. 상기 활성 성분 병용물은 환자에 대한 활성 성분들의 개별적 투여에 의해 또는 하나의 약제학적 제제에 복수개의 활성 성분들이 존재하는 병용 제품의 형태로 투여될 수 있다. 활성 성분들이 상기 활성 성분들의 개별적 투여에 의해 투여되는 경우, 이것은 동시에 또는 연속적으로 수행될 수 있다. 아래에 언급되는 활성 성분들의 대부분은 문헌[참조: USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2006]에 기재되어 있다.
항당뇨병제에는 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들면, Lantus®(참조: www.lantus.com) 또는 HMR 1964 또는 Levemir®(인슐린 디터머(insulin detemir)), Humalog(R)(인슐린 리스프로(Insulin Lispro)), 인슐린 디글루덱(insulin degludec), 인슐린 아스파르트(insulin aspart), WO2009152128에 기술된 바와 같은 폴리에틸렌 글리코시드화(페길화) 인슐린 리스프로, Humulin(R), VIAject™, SuliXen(R), VIAject™ 또는 WO2005005477(Novo Nordisk)에 기술된 것들, 속효성 인슐린(참조: US 6,221,633), 흡입용 인슐린, 예를 들면, Exubera®, Nasulin™, 또는 경구 인슐린, 예를 들면, IN-105(Nobex) 또는 Oral-lyn™(Generex Biotechnology), 또는 Technosphere(R) 인슐린(MannKind) 또는 Cobalamin™ 경구 인슐린 또는 ORMD-0801, 또는 WO2007128815, WO2007128817, WO2008034881, WO2008049711, WO2008145721, WO2009034117, WO2009060071, WO2009133099에 기술된 바와 같은 인슐린 또는 인슐린 전구체, 또는 경피 투여될 수 있는 인슐린이 포함되고; 또한, 예를 들면, WO2009121884호에 기술된 바와 같은, 2관능성 링커에 의해 알부민에 결합되는 인슐린 유도체;
GLP-1 유도체 및 GLP-1 작용제, 예를 들면, 예컨대 WO2008061355, WO2009080024, WO2009080032에 기술된 바와 같은, 엑세나티드 또는 이의 특정 제형들, 리라글루티드, 타스포글루티드(R-1583), 알비글루티드, 릭시세나티드, 또는 WO 98/08871, WO2005027978, WO2006037811, WO2006037810(Novo Nordisk A/S), WO 01/04156(Zealand) 또는 WO 00/34331(Beaufour-Ipsen)에 기재된 것들, 프람린티드 아세테이트(Symlin; Amylin Pharmaceuticals), 흡입용 GLP-1(MKC-253, 제조원: MannKind) AVE-0010, BIM-51077(R-1583, ITM-077), PC-DAC:엑센딘-4(재조합 사람 알부민에 공유 결합된 엑센딘-4 유사체), 비오티닐화 엑센딘(WO2009107900), US2009238879에 기술된 바와 같은 엑센딘-4의 특정 제형, CVX-73, CVX-98 및 CVx-96(GLP-1 펩티드에 대한 특정 결합 부위를 갖는 단일 클론 항체에 공유 결합된 GLP-1 유사체), CNTO-736(항체의 Fc 부분을 포함하는 도메인에 결합된 GLP-1 유사체), PGC-GLP-1(나노담체에 결합된 GLP-1), 예를 들어 문헌[참조: D. Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104 (2007) 943]에 기술된 바와 같은 작용제 또는 조절제, WO2006124529, WO2007124461, WO2008062457, WO2008082274, WO2008101017, WO2008081418, WO2008112939, WO2008112941, WO2008113601, WO2008116294, WO2008116648, WO2008119238, WO2008148839, US2008299096, WO2008152403, WO2009030738, WO2009030771, WO2009030774, WO2009035540, WO2009058734, WO2009111700, WO2009125424, WO2009129696, WO2009149148에 기술된 바와 같은 것들, 펩티드, 예를 들면, 오비네피티드(TM-30338), 경구 활성 GLP-1 유사체(예: NN9924, 제조원: Novo Nordisk), 예를 들어 WO2007104789, WO2009034119에 기술된 바와 같은 아밀린 수용체 작용제, WO2007120899, WO2008022015, WO2008056726에 기술된 바와 같은 사람 GLP-1의 유사체, 예를 들어 WO2008101017, WO2009155257, WO2009155258에 기술된 바와 같은, GLP-1 및 글루카곤 잔여물을 둘 다 함유하는 키메릭 페길화 펩티드, WO2009153960에 기술된 바와 같은 당화 GLP-1 유도체, 및 경구 활성 저혈당 성분들이 추가로 포함된다.
항당뇨병제에는 또한 가스트린 유사체, 예를 들면, TT-223이 포함된다.
항당뇨병제에는, 예를 들면, 인터류킨 1 베타(IL-1β)에 대항하여 지시된 다클론 또는 단일클론 항체, 예를 들면, XOMA-052가 추가로 포함된다.
항당뇨병제에는, 예를 들면, WO2009049222에 기술된 바와 같은, 사람 전-소도 펩티드(HIP: human pro-islet peptide) 수용체에 결합할 수 있는 펩티드가 추가로 포함된다.
항당뇨병제에는 또한, 예를 들면, WO2006121860에 기술된 바와 같은, 포도당-의존성 인슐린 분비 폴리펩티드(GIP) 수용체의 작용제가 포함된다.
항당뇨병제에는 또한, 포도당-의존성 인슐린 분비 폴리펩티드(GIP), 및 또한, 예를 들면, WO2008021560, WO2010016935, WO2010016936, WO2010016938, WO2010016940, WO2010016944에 기술된 바와 같은 유사한 화합물들이 포함된다.
추가로, 예를 들면, WO2009007714에 기술된 바와 같은, 사람 췌장 폴리펩티드의 유사체 및 유도체가 추가로 포함된다.
항당뇨병제에는, 캡슐화된 인슐린-생성 돼지 세포, 예를 들면, DiabeCell(R)이 추가로 포함된다.
항당뇨병제에는 또한, 예를 들면, WO2009149171, WO2010006214에 기술된 바와 같은, 섬유아세포 성장 인자 21(FGF-21)의 유사체 및 유도체가 포함된다.
상기 경구 활성 저혈당 성분들에는 바람직하게는,
설포닐우레아,
비구아니딘,
메글리티니드,
옥사디아졸리딘디온,
티아졸리딘디온,
PPAR 및 RXR 조절제,
글루코시다제 억제제,
글리코겐 포스포릴라제의 억제제
글루카곤 수용체 길항제,
글루코키나제 활성제,
프룩토스 1,6-비스포스파타제의 억제제,
포도당 수송체 4 (GLUT4)의 조절제,
글루타민:프룩토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제,
GLP-1 작용제,
칼륨 채널 개방제, 예를 들면, 피나시딜, 크로마칼림, 디아족시드, 디아족시드 콜린염, 또는 문헌[참조: R. D. Carr et al., Diabetes 52, 2003, 2513.2518, J. B. Hansen et al., Current Medicinal Chemistry 11, 2004, 1595-1615, T. M. Tagmose et al., J. Med. Chem. 47, 2004, 3202-3211 또는 M. J. Coghlan et al., J. Med. Chem. 44, 2001, 1627-1653]에 기술된 것들, 또는 WO 97/26265 및 WO 99/03861(Novo Nordisk A/S)에 기재된 것들,
베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분들,
디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV)의 억제제,
인슐린 감작제,
포도당 신합성 및/또는 글리코겐 분해를 자극시키는 데 관여하는 간 효소들의 억제제,
포도당 흡수, 포도당 수송 및 포도당 재흡수의 조절제,
나트륨-의존성 포도당 수송체 1 또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제,
11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제-1(11β-HSD1)의 억제제,
단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B)의 억제제,
니코틴산 수용체 작용제,
호르몬-민감성 또는 내피 리파제의 억제제,
아세틸-CoA 카복실라제(ACC1 및/또는 ACC2)의 억제제 또는
GSK-3 베타의 억제제
가 포함된다.
활성 항고지혈 성분 및 활성 항지질 성분과 같은, 지질 대사를 변화시키는 화합물들,
HMG-CoA 리덕타제 억제제,
파르네소이드 X 수용체(FXR) 조절제,
피브레이트,
콜레스테롤 흡수 억제제,
CETP 억제제,
담즙산 흡수 억제제,
MTP 억제제,
에스트로겐 수용체 감마의 작용제(ERRγ 작용제),
시그마-1 수용체 길항제,
소마토스타틴 5 수용체(SST5 수용체)의 길항제;
음식물 섭취를 감소시키는 화합물, 및
열발생을 증가시키는 화합물
이 또한 포함된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 병용하여 투여된다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린 감작제, 예를 들면, PN-2034 또는 ISIS-113715와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 예를 들면, 설포닐우레아, 예를 들면, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글리클라지드 또는 글리메피리드, 또는 예를 들면, EP2103302에 기술된 바와 같은 제형들과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, (예를 들면, US2007264331, WO2008050987, WO2008062273에 기술된 바와 같이) 신속하게 방출되는 글리메피리드와, 장기간에 걸쳐 방출되는 메트포르민을 둘 다 포함하는 정제와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비구아니드, 예를 들면, 메트포르민 또는 이의 염들 중의 하나와 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 구아니딘, 예를 들면, 벤질구아니딘 또는 이의 염들 중의 하나, 또는 WO2009087395에 기술된 바와 같은 구아니딘과 병용하여 투여된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메글리티니드, 예를 들면, 레파글리니드, 나테글리니드 또는 미티글리니드와 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 미티글리니드 + 글리타존, 예를 들면, 피오글리타존 하이드로클로라이드와 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 미티글리니드 + 알파-글루코시다제 억제제와 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 WO2007095462, WO2007101060, WO2007105650에 기술된 바와 같은 항당뇨병 화합물들과 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 WO2007137008, WO2008020607에 기술된 바와 같은 항저혈당 화합물들과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 티아졸리딘디온, 예를 들면, 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 WO 97/41097(Dr. Reddy's Research Foundation)에 기재된 화합물들, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐-메톡시]-페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 감마 작용제, 예를 들면, 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, Gl 262570, R-483, CS-011(리보글리타존), DRL-17564, DRF-2593(발라글리타존), INT-131, T-2384, 또는 WO2005086904, WO2007060992, WO2007100027, WO2007103252, WO2007122970, WO2007138485, WO2008006319, WO2008006969, WO2008010238, WO2008017398, WO2008028188, WO2008066356, WO2008084303, WO2008089461-WO2008089464, WO2008093639, WO2008096769, WO2008096820, WO2008096829, US2008194617, WO2008099944, WO2008108602, WO2008109334, WO2008110062, WO2008126731, WO2008126732, WO2008137105, WO2009005672, WO2009038681, WO2009046606, WO2009080821, WO2009083526, WO2009102226, WO2009128558, WO2009139340에 기재된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피오글리타존 하이드로클로라이드와 메트포르민 하이드로클로라이드의 고체 병용물인 Competact™와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피오글리타존과 글리메피리드의 고체 병용물인 Tandemact™와 병용하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피오글리타존 하이드로클로라이드와 안지오텐신 II 작용제의 고체 병용물, 예를 들면, TAK-536과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 알파 작용제 또는 혼합된 PPAR 알파/PPAR 델타 작용제, 예를 들면, GW9578, GW-590735, K-111, LY-674, KRP-101, DRF-10945, LY-518674, CP-900691, BMS-687453, BMS-711939, 또는 WO2001040207, WO2002096894, WO2005097076, WO2007056771, WO2007087448, WO2007089667, WO2007089557, WO2007102515, WO2007103252, JP2007246474, WO2007118963, WO2007118964, WO2007126043, WO2008006043, WO2008006044, WO2008012470, WO2008035359, WO2008087365, WO2008087366, WO2008087367, WO2008117982, JP2009023975, WO2009033561, WO2009047240, WO2009072581, WO2009080248, WO2009080242, WO2009149819, WO2009149820, WO2009147121, WO2009153496, WO2010008299, WO2010014771에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 혼합된 PPAR 알파/감마 작용제, 예를 들면, 나베글리타자르, 알레글리타자르, LY-510929, ONO-5129, E-3030, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847, CKD-501(로베글리타존 설페이트), MBX-213, KY-201, BMS-759509, 또는 WO 00/64888, WO 00/64876, WO03/020269, WO2004024726, WO2007099553, US2007276041, WO2007085135, WO2007085136, WO2007141423, WO2008016175, WO2008053331, WO2008109697, WO2008109700, WO2008108735, WO2009026657, WO2009026658, WO2009149819, WO2009149820 또는 문헌[참조: J.P. Berger et al., TRENDS in Pharmacological Sciences 28(5), 244-251, 2005]에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PPAR 델타 작용제, 예를 들면, GW-501516, 또는 WO2006059744, WO2006084176, WO2006029699, WO2007039172-WO2007039178, WO2007071766, WO2007101864, US2007244094, WO2007119887, WO2007141423, US2008004281, WO2008016175, WO2008066356, WO2008071311, WO2008084962, US2008176861, WO2009012650, US2009137671, WO2009080223, WO2009149819, WO2009149820, WO2010000353에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 pan-SPPARM(선택적 PPAR 조절제 알파, 감마, 델타), 예를 들면, GFT-505, 인데글리타자르, 또는 WO2008035359, WO2009072581에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메타글리다센 또는 MBX-2044 또는 기타 부분적 PPAR 감마 작용제/길항제와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 α-글루코시다제 억제제, 예를 들면, 미글리톨 또는 아카르보스, 또는 예를 들면, WO2007114532, WO2007140230, US2007287674, US2008103201, WO2008065796, WO2008082017, US2009076129에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글리코겐 포스포릴라제의 억제제, 예를 들면, PSN-357 또는 FR-258900, 또는 WO2003084922, WO2004007455, WO2005073229-31, WO2005067932, WO2008062739, WO2008099000, WO2008113760, WO2009016118, WO2009016119, WO2009030715, WO2009045830, WO2009045831, WO2009127723에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2009030715에 기술된 바와 같은, 간 글리코겐 포스포릴라제와 단백질 PPP1R3(글리코겐-관련 단백질 포스파타제 1(PP1)의 GL 서브유닛)의 상호작용의 억제제와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루카곤 수용체 길항제, 예를 들면, A-770077 또는 NNC-25-2504, 또는 WO2004100875, WO2005065680, WO2006086488, WO2007047177, WO2007106181, WO2007111864, WO2007120270, WO2007120284, WO2007123581, WO2007136577, WO2008042223, WO2008098244, WO2009057784, WO2009058662, WO2009058734, WO2009110520, WO2009120530, WO2009140342, WO2010019828에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루카곤 수용체의 생성을 억제하는 안티센스 화합물, 예를 들면, ISIS-325568과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코키나제의 활성제, 예를 들면, LY-2121260(WO2004063179), PSN-105, PSN-110, GKA-50, 또는 예를 들면, WO2004072031, WO2004072066, WO2005080360, WO2005044801, WO2006016194, WO2006058923, WO2006112549, WO2006125972, WO2007017549, WO2007017649, WO2007007910, WO2007007040-42, WO2007006760-61, WO2007006814, WO2007007886, WO2007028135, WO2007031739, WO2007041365, WO2007041366, WO2007037534, WO2007043638, WO2007053345, WO2007051846, WO2007051845, WO2007053765, WO2007051847, WO2007061923, WO2007075847, WO2007089512, WO2007104034, WO2007117381, WO2007122482, WO2007125103, WO2007125105, US2007281942, WO2008005914, WO2008005964, WO2008043701, WO2008044777, WO2008047821, US2008096877, WO2008050117, WO2008050101, WO2008059625, US2008146625, WO2008078674, WO2008079787, WO2008084043, WO2008084044, WO2008084872, WO2008089892, WO2008091770, WO2008075073, WO2008084043, WO2008084044, WO2008084872, WO2008084873, WO2008089892, WO2008091770, JP2008189659, WO2008104994, WO2008111473, WO2008116107, WO2008118718, WO2008120754, US2008280875, WO2008136428, WO2008136444, WO2008149382, WO2008154563, WO2008156174, WO2008156757, US2009030046, WO2009018065, WO2009023718, WO2009039944, WO2009042435, WO2009046784, WO2009046802, WO2009047798, WO2009063821, WO2009081782, WO2009082152, WO2009083553, WO2009091014, US2009181981, WO2009092432, WO2009099080, WO2009106203, WO2009106209, WO2009109270, WO2009125873, WO2009127544, WO2009127546, WO2009128481, WO2009133687, WO2009140624, WO2010013161, WO2010015849, WO2010018800에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, FR-225654, WO2008053446에 기술된 바와 같은 포도당 신생합성의 억제제와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 프룩토스 1,6-비스포스파타제(FBPase)의 억제제, 예를 들면, MB-07729, CS-917(MB-06322) 또는 MB-07803, 또는 WO2006023515, WO2006104030, WO2007014619, WO2007137962, WO2008019309, WO2008037628, WO2009012039, EP2058308, WO2009068467, WO2009068468에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 포도당 수송체 4(GLUT4)의 조절제, 예를 들면, KST-48[참조: D.-O. Lee et al.: Arzneim.-Forsch. Drug Res. 54 (12), 835 (2004)]과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2004101528에 기술된 바와 같은 글루타민:프룩토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제(GFAT)의 억제제와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 디펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV)의 억제제, 예를 들면, 빌다글립틴(LAF-237), 시타글립틴(MK-0431), 시타글립틴 포스페이트, 삭사글립틴(BMS-477118), GSK-823093, PSN-9301, SYR-322, SYR-619, TA-6666, TS-021, GRC-8200(멜로글립틴), GW-825964X, KRP-104, DP-893, ABT-341, ABT-279 또는 이의 또다른 염, S-40010, S-40755, PF-00734200, BI-1356, PHX-1149, DSP-7238, 알로글립틴 벤조에이트, 리나글립틴, 멜로글립틴, 카르메글립틴, 또는 WO2003074500, WO2003106456, WO2004037169, WO200450658, WO2005037828, WO2005058901, WO2005012312, WO2005/012308, WO2006039325, WO2006058064, WO2006015691, WO2006015701, WO2006015699, WO2006015700, WO2006018117, WO2006099943, WO2006099941, JP2006160733, WO2006071752, WO2006065826, WO2006078676, WO2006073167, WO2006068163, WO2006085685, WO2006090915, WO2006104356, WO2006127530, WO2006111261, US2006890898, US2006803357, US2006303661, WO2007015767 (LY-2463665), WO2007024993, WO2007029086, WO2007063928, WO2007070434, WO2007071738, WO2007071576, WO2007077508, WO2007087231, WO2007097931, WO2007099385, WO2007100374, WO2007112347, WO2007112669, WO2007113226, WO2007113634, WO2007115821, WO2007116092, US2007259900, EP1852108, US2007270492, WO2007126745, WO2007136603, WO2007142253, WO2007148185, WO2008017670, US2008051452, WO2008027273, WO2008028662, WO2008029217, JP2008031064, JP2008063256, WO2008033851, WO2008040974, WO2008040995, WO2008060488, WO2008064107, WO2008066070, WO2008077597, JP2008156318, WO2008087560, WO2008089636, WO2008093960, WO2008096841, WO2008101953, WO2008118848, WO2008119005, WO2008119208, WO2008120813, WO2008121506, WO2008130151, WO2008131149, WO2009003681, WO2009014676, WO2009025784, WO2009027276, WO2009037719, WO2009068531, WO2009070314, WO2009065298, WO2009082134, WO2009082881, WO2009084497, WO2009093269, WO2009099171, WO2009099172, WO2009111239, WO2009113423, WO2009116067, US2009247532, WO2010000469, WO2010015664에 기술된 바와 같은 화합물들과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 시타글립틴 포스페이트와 메트포르민 하이드로클로라이드의 고체 병용물인 Janumet™와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 빌다글립틴과 메트포르민 하이드로클로라이드의 고체 병용물인 Eucreas(R)와 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 알로글립틴 벤조에이트와 피오글리타존의 고체 병용물과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 시타글립틴의 염과 메트포르민 하이드로클로라이드의 고체 병용물과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2007128801에 기술된 바와 같은, DPP-IV 억제제와 오메가-3 지방산 또는 오메가-3 지방산 에스테르의 병용물과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2009121945에 기술된 바와 같은, DPP-IV 억제제와 메트포르민 하이드로클로라이드의 병용물과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2009123992에 기술된 바와 같은, DPP-IV 억제제와 GPR-119 작용제의 병용물과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2009139362에 기술된 바와 같은, DPP-IV 억제제와 미글리톨의 병용물과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 시타글립틴의 염과 메트포르민 하이드로클로라이드의 고체 병용물과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 알로플립틴 벤조에이트와 피오글리타존 하이드로클로라이드의 고체 병용물과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린 분비를 증진시키는 물질, 예를 들면, KCP-265(WO2003097064), 또는 WO2007026761, WO2008045484, US2008194617, WO2009109259, WO2009109341에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 포도당-의존성 인슐린 분비 수용체(GDIR)의 작용제, 예를 들면, APD-668과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ATP 시트레이트 리아제 억제제, 예를 들면, SB-204990과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 나트륨-의존성 포도당 수송체 1 및/또는 2(SGLT1, SGLT2)의 조절제, 예를 들면, KGA-2727, T-1095, SGL-0010, AVE 2268, SAR 7226, SGL-5083, SGL-5085, SGL-5094, ISIS-388626, 세르글리플로진, 다파글리플로진 또는 레모글리플로진 에타보네이트, 카나글리플로진, 또는, 예를 들면, WO2004007517, WO200452903, WO200452902, PCT/EP2005/005959, WO2005085237, JP2004359630, WO2005121161, WO2006018150, WO2006035796, WO2006062224, WO2006058597, WO2006073197, WO2006080577, WO2006087997, WO2006108842, WO2007000445, WO2007014895, WO2007080170, WO2007093610, WO2007126117, WO2007128480, WO2007129668, US2007275907, WO2007136116, WO2007143316, WO2007147478, WO2008001864, WO2008002824, WO2008013277, WO2008013280, WO2008013321, WO2008013322, WO2008016132, WO2008020011, JP2008031161, WO2008034859, WO2008042688, WO2008044762, WO2008046497, WO2008049923, WO2008055870, WO2008055940, WO2008069327, WO2008070609, WO2008071288, WO2008072726, WO2008083200, WO2008090209, WO2008090210, WO2008101586, WO2008101939, WO2008116179, WO2008116195, US2008242596, US2008287529, WO2009026537, WO2009049731, WO2009076550, WO2009084531, WO2009096503, WO2009100936, WO2009121939, WO2009124638, WO2009128421, WO2009135673, WO2010009197, WO2010018435, WO2010018438 또는 문헌[참조: A. L. Handlon, Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15(11), 1531-1540]에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 WO2009091082에 기술된 바와 같은 SGLT 억제제와 DPP-IV 억제제의 고체 병용물과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2008136392, WO2008136393에 기술된 바와 같은, 포도당 수송의 자극제와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제-1(11β-HSD1)의 억제제, 예를 들면, BVT-2733, JNJ-25918646, INCB-13739, INCB-20817, DIO-92((-)-케토코나졸) 또는, 예를 들면, WO200190090-94, WO200343999, WO2004112782, WO200344000, WO200344009, WO2004112779, WO2004113310, WO2004103980, WO2004112784, WO2003065983, WO2003104207, WO2003104208, WO2004106294, WO2004011410, WO2004033427, WO2004041264, WO2004037251, WO2004056744, WO2004058730, WO2004065351, WO2004089367, WO2004089380, WO2004089470-71, WO2004089896, WO2005016877, WO2005063247, WO2005097759, WO2006010546, WO2006012227, WO2006012173, WO2006017542, WO2006034804, WO2006040329, WO2006051662, WO2006048750, WO2006049952, WO2006048331, WO2006050908, WO2006024627, WO2006040329, WO2006066109, WO2006074244, WO2006078006, WO2006106423, WO2006132436, WO2006134481, WO2006134467, WO2006135795, WO2006136502, WO2006138508, WO2006138695, WO2006133926, WO2007003521, WO2007007688, US2007066584, WO2007029021, WO2007047625, WO2007051811, WO2007051810, WO2007057768, WO2007058346, WO2007061661, WO2007068330, WO2007070506, WO2007087150, WO2007092435, WO2007089683, WO2007101270, WO2007105753, WO2007107470, WO2007107550, WO2007111921, US2007207985, US2007208001, WO2007115935, WO2007118185, WO2007122411, WO2007124329, WO2007124337, WO2007124254, WO2007127688, WO2007127693, WO2007127704, WO2007127726, WO2007127763, WO2007127765, WO2007127901, US2007270424, JP2007291075, WO2007130898, WO2007135427, WO2007139992, WO2007144394, WO2007145834, WO2007145835, WO2007146761, WO2008000950, WO2008000951, WO2008003611, WO2008005910, WO2008006702, WO2008006703, WO2008011453, WO2008012532, WO2008024497, WO2008024892, WO2008032164, WO2008034032, WO2008043544, WO2008044656, WO2008046758, WO2008052638, WO2008053194, WO2008071169, WO2008074384, WO2008076336, WO2008076862, WO2008078725, WO2008087654, WO2008088540, WO2008099145, WO2008101885, WO2008101886, WO2008101907, WO2008101914, WO2008106128, WO2008110196, WO2008119017, WO2008120655, WO2008127924, WO2008130951, WO2008134221, WO2008142859, WO2008142986, WO2008157752, WO2009001817, WO2009010416, WO2009017664, WO2009020140, WO2009023180, WO2009023181, WO2009023664, WO2009026422, WO2009038064, WO2009045753, WO2009056881, WO2009059666, WO2009061498, WO2009063061, WO2009070497, WO2009074789, WO2009075835, WO2009088997, WO2009090239, WO2009094169, WO2009098501, WO2009100872, WO2009102428, WO2009102460, WO2009102761, WO2009106817, WO2009108332, WO2009112691, WO2009112845, WO2009114173, WO2009117109, US2009264401, WO2009118473, WO2009131669, WO2009132986, WO2009134384, WO2009134387, WO2009134392, WO2009134400, WO2009135581, WO2009138386, WO2010006940, WO2010010157, WO2010010174, WO2010011917에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO200119830-31, WO200117516, WO2004506446, WO2005012295, WO2005116003, WO2005116003, WO2006007959, DE 10 2004 060542.4, WO2007009911, WO2007028145, WO2007067612-615, WO2007081755, WO2007115058, US2008004325, WO2008033455, WO2008033931, WO2008033932, WO2008033934, WO2008089581, WO2008148744, WO2009032321, WO2009109999, WO2009109998에 기술된 바와 같은, 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B)의 억제제와 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2010014613에 기술된 바와 같은, 티로신 키나제 B(Trk-B)의 자극제와 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 문헌[참조: Physiol. Behav. 2004 Sep 15;82(2-3):489-96, 　　J Clin Invest (1998) 101: 2387-93, Curr. Pharma. Des.2001 Sep;7(14):1433-49., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters volume 14, number 13, July 5, 2004, pages 3525-3529 (BMS-201620)]에 기술된 바와 같은 베타 3 작용제(또한 베타-3 아드레날린수용체 작용제로서 언급됨)와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 GPR109A의 작용제(HM74A 수용체 작용제; NAR 작용제(니코틴산 수용체 작용제)), 예를 들면, MK-0524A(라로피프란트) 또는 MK-0524와 결합된 니코틴산 또는 지연 방출 니아신, 또는 WO2004041274, WO2006045565, WO2006045564, WO2006069242, WO2006085108, WO2006085112, WO2006085113, WO2006124490, WO2006113150, WO2007002557, WO2007017261, WO2007017262, WO2007017265, WO2007015744, WO2007027532, WO2007092364, WO2007120575, WO2007134986, WO2007150025, WO2007150026, WO2008016968, WO2008051403, WO2008086949, WO2008091338, WO2008097535, WO2008099448, US2008234277, WO2008127591에 기술된 바와 같은 화합물들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 니아신과 심바스타틴의 고체 병용물과 병용하여 투여된다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 MK-0524A(라로피프란트)와 결합된 니코틴산 또는 "지연 방출 니아신"과 병용하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, MK-0524A(라로피프란트) 및 심바스타틴과 결합된, 니코틴산 또는 "지연 방출 니아신"과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 니코틴산 또는 또다른 니코틴산 수용체 작용제 및 프로스타글란딘 DP 수용체 길항제, 예를 들면, WO2008039882에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2009149056에 기술된 바와 같은, 니아신과 멜록시캄의 고체 병용물과 병용하여 투여된다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2006067531, WO2006067532에 기술된 바와 같은, GPR116의 작용제와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2007013689, WO2007033002, WO2007106469, US2007265332, WO2007123225, WO2007131619, WO2007131620, WO2007131621, US2007265332, WO2007131622, WO2007136572, WO2008001931, WO2008030520, WO2008030618, WO2008054674, WO2008054675, WO2008066097, US2008176912, WO2008130514, WO2009038204, WO2009039942, WO2009039943, WO2009048527, WO2009054479, WO2009058237, WO2009111056, WO2010012650에 기술된 바와 같은, GPR40의 조절제와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 GPR119(G-단백질-커플링된 포도당-의존성 인슐린 분비 수용체)의 조절제, 예를 들면, PSN-119-1, PSN-821, PSN-119-2, MBX-2982, 또는, 예를 들면, WO2004065380, WO2005061489(PSN-632408), WO2006083491, WO2007003960-62 및 WO2007003964, WO2007035355, WO2007116229, WO2007116230, WO2008005569, WO2008005576, WO2008008887, WO2008008895, WO2008025798, WO2008025799, WO2008025800, WO2008070692, WO2008076243, WO200807692, WO2008081204, WO2008081205, WO2008081206, WO2008081207, WO2008081208, WO2008083238, WO2008085316, WO2008109702, WO2008130581, WO2008130584, WO2008130615, WO2008137435, WO2008137436, WO2009012275, WO2009012277, WO2009014910, WO2009034388, WO2009038974, WO2009050522, WO2009050523, WO2009055331, WO2009105715, WO2009105717, WO2009105722, WO2009106561, WO2009106565, WO2009117421, WO2009125434, WO2009126535, WO2009129036, US2009286812, WO2009143049, WO2009150144, WO2010001166, WO2010004343, WO2010004344, WO2010004345, WO2010004346, WO2010004347, WO2010004348, WO2010008739, WO2010006191, WO2010009183, WO2010009195, WO2010009207, WO2010009208, WO2010014593에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, EP1688138, WO2008066131, WO2008066131, WO2008103500, WO2008103501, WO2008139879, WO2009038204, WO2009147990, WO2010008831에 기술된 바와 같은, GPR120의 조절제와 병용하여 투여된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2009000087, WO2009070873에 기술된 바와 같은, GPR105의 길항제와 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 GPR43의 작용제, 예를 들면, ESN-282와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2005073199, WO2006074957, WO2006087309, WO2006111321, WO2007042178, WO2007119837, WO2008122352, WO2008122357, WO2009009287에 기술된 바와 같은, 호르몬-민감성 리파제(HSL) 및/또는 포스포리파제의 억제제와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2007110216에 기술된 바와 같은, 내피 리파제의 억제제와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 포스포리파제 A2 억제제, 예를 들면, 다라플라딥 또는 A-002, 또는, WO2008048866, WO20080488867, US2009062369에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리파제 억제제인 미리시트린(WO2007119827)과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, US2005222220, WO2005085230, WO2005111018, WO2003078403, WO2004022544, WO2003106410, WO2005058908, US2005038023, WO2005009997, US2005026984, WO2005000836, WO2004106343, EP1460075, WO2004014910, WO2003076442, WO2005087727, WO2004046117, WO2007073117, WO2007083978, WO2007120102, WO2007122634, WO2007125109, WO2007125110, US2007281949, WO2008002244, WO2008002245, WO2008016123, WO2008023239, WO2008044700, WO2008056266, WO2008057940, WO2008077138, EP1939191, EP1939192, WO2008078196, WO2008094992, WO2008112642, WO2008112651, WO2008113469, WO2008121063, WO2008121064, EP-1992620, EP-1992621, EP1992624, EP-1992625, WO2008130312, WO2009007029, EP2020232, WO2009017452, WO2009035634, WO2009035684, WO2009038385, WO2009095787, WO2009095788, WO2009095789, WO2009095792, WO2009145814, US2009291982, WO2009154697, WO2009156857, WO2009156859, WO2009156860, WO2009156861, WO2009156863, WO2009156864, WO2009156865, WO2010013168, WO2010014794에 기술된 바와 같은, 글리코겐 신타제 키나제-3 베타(GSK-3 베타)의 억제제와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 포스포에놀피루베이트 카복시키나제(PEPCK)의 억제제, 예를 들면, WO2004074288에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 포스포이노시티드 키나제-3(PI3K)의 억제제, 예를 들면, WO2008027584, WO2008070150, WO2008125833, WO2008125835, WO2008125839, WO2009010530, WO2009026345, WO2009071888, WO2009071890, WO2009071895에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2006072354, WO2007093264, WO2008009335, WO2008086854, WO2008138448에 기술된 바와 같은, 혈청/글루코코르티코이드-조절된 키나제(SGK)의 억제제와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2008057855, WO2008057856, WO2008057857, WO2008057859, WO2008057862, WO2008059867, WO2008059866, WO2008059865, WO2008070507, WO2008124665, WO2008124745, WO2008146871, WO2009015067, WO2009040288, WO2009069736, WO2009149139에 기술된 바와 같은, 글루코코르티코이드 수용체의 조절제와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 미네랄코르티코이드 수용체(MR)의 조절제, 예를 들면, 드로스피레논, 또는, WO2008104306, WO2008119918에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 C 베타(PKC 베타)의 억제제, 예를 들면, 루복시스타우린, 또는, WO2008096260, WO2008125945에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 단백질 키나제 D의 억제제, 예를 들면, 독사조신(WO2008088006)과 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2007062568, WO2008006432, WO2008016278, WO2008016730, WO2008020607, WO2008083124, WO2008136642, WO2009019445, WO2009019446, WO2009019600, WO2009028891, WO2009065131, WO2009076631, WO2009079921, WO2009100130, WO2009124636, WO2009135580, WO2009152909에 기술된 바와 같은, AMP-활성화 단백질 키나제(AMPK)의 활성제/조절제와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2007112914, WO2007149865에 기술된 바와 같은, 세라미드 키나제의 억제제와 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2007104053, WO2007115822, WO2008008547, WO2008075741에 기술된 바와 같은, MAPK-상호작용 키나제 1 또는 2(MNK1 또는 2)의 억제제와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2001000610, WO2001030774, WO2004022057, WO2004022553, WO2005097129, WO2005113544, US2007244140, WO2008099072, WO2008099073, WO2008099073, WO2008099074, WO2008099075, WO2009056693, WO2009075277, WO2009089042, WO2009120801에 기술된 바와 같은, "I-카파B 키나제"의 억제제(IKK 억제제)와 병용하여 투여된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 NF-카파B(NFKB) 활성화의 억제제, 예를 들면, 살살레이트와 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2008016131, WO2009123986에 기술된 바와 같은, ASK-1(아폽토시스 신호-조절 키나제 1)의 억제제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, L-659699, BMS-644950, NCX-6560, 또는 US2007249583, WO2008083551, WO2009054682에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 파르네소이드 X 수용체(FXR) 조절제, 예를 들면, WAY-362450, 또는, WO2003099821, WO2005056554, WO2007052843, WO2007070796, WO2007092751, JP2007230909, WO2007095174, WO2007140174, WO2007140183, WO2008000643, WO2008002573, WO2008025539, WO2008025540, JP2008214222, JP2008273847, WO2008157270, US2008299118, US2008300235, WO2009005998, WO2009012125, WO2009027264, WO2009062874, US2009131409, US2009137554, US2009163552, WO2009127321, EP2128158에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2007092965, WO2008041003, WO2008049047, WO2008065754, WO2008073825, US2008242677, WO2009020683, US2009030082, WO2009021868, US2009069373, WO2009024550, WO2009040289, WO2009086123, WO2009086129, WO2009086130, WO2009086138, WO2009107387, US2009247587, WO2009133692, WO2008138438, WO2009144961, WO2009150109에 기술된 바와 같은, 간 X 수용체(LXR)의 리간드와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들면, 페노피브레이트, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 또는 WO2008093655에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들면, 페노피브레이트의 콜린 염(SLV-348; Trilipix™)과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피브레이트, 예를 들면, 페노피브레이트의 콜린 염(Trilipix™) 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제, 예를 들면, 로수바스타틴과 병용하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 베자피브레이트 및 디플루니살과 병용하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 페노피브레이트 또는 이의 염과 심바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 세리바스타틴, 프라바스타틴, 피타바스타틴 또는 아토르바스타틴의 고체 병용물과 병용하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 페노피브레이트와 메트포르민의 고체 병용물인 Synordia(R)와 병용하여 투여된다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은, WO2009090210에 기술된 바와 같은, 메트포르민과 MTP 억제제의 고체 병용물과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 콜레스테롤 재흡수 억제제, 예를 들면, 에제티밉, 티퀘시드, 파마퀘시드, FM-VP4(시토스타놀/캄페스테롤 아스코르빌 포스페이트; Forbes Medi-Tech, WO2005042692, WO2005005453), MD-0727(Microbia Inc., WO2005021497, WO2005021495), 또는 WO2002066464, WO2005000353(Kotobuki Pharmaceutical Co. Ltd.) 또는 WO2005044256 또는 WO2005062824(Merck & Co.) 또는 WO2005061451 및 WO2005061452(AstraZeneca AB) 및 WO2006017257(Phenomix) 또는 WO2005033100(Lipideon Biotechnology AG)에 기술된 바와 같은 화합물들, 또는 WO2002050060, WO2002050068, WO2004000803, WO2004000804, WO2004000805, WO2004087655, WO2004097655, WO2005047248, WO2006086562, WO2006102674, WO2006116499, WO2006121861, WO2006122186, WO2006122216, WO2006127893, WO2006137794, WO2006137796, WO2006137782, WO2006137793, WO2006137797, WO2006137795, WO2006137792, WO2006138163, WO2007059871, US2007232688, WO2007126358, WO2008033431, WO2008033465, WO2008052658, WO2008057336, WO2008085300, WO2008104875, US2008280836, WO2008108486에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 NPC1L1 길항제, 예를 들면, WO2008033464, WO2008033465에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 에제티밉과 심바스타틴의 고체 병용물인 Vytorin™과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 에제티밉과 아토르바스타틴의 고체 병용물과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 에제티밉과 페노피브레이트의 고체 병용물과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, 예를 들면, US 6,992,067 또는 US　7,205,290에 기술된 바와 같은, 디페닐아제티디논 유도체이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, 스타틴, 예를 들면, 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 또는 로수바스타틴과 병용되는, 예를 들면, US 6,992,067 또는 US 7,205,290에 기술된 바와 같은 디페닐아제티디논 유도체이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 신타제 억제제인 라파퀴스타트와 아토르바스타틴의 고체 병용물과 병용하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HMG-CoA 리덕타제 억제제 아토르바스타틴과 레닌 억제제 알리스키렌으로 이루어진 접합물(WO2009090158)과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CETP 억제제, 예를 들면, 토르세트라핍, 아나세트라핍 또는 JTT-705(달세트라핍), 또는 WO2006002342, WO2006010422, WO2006012093, WO2006073973, WO2006072362, WO2007088996, WO2007088999, US2007185058, US2007185113, US2007185154, US2007185182, WO2006097169, WO2007041494, WO2007090752, WO2007107243, WO2007120621, US2007265252, US2007265304, WO2007128568, WO2007132906, WO2008006257, WO2008009435, WO2008018529, WO2008058961, WO2008058967, WO2008059513, WO2008070496, WO2008115442, WO2008111604, WO2008129951, WO2008141077, US2009118287, WO2009062371, WO2009071509에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 담즙산 재흡수 억제제(장 담즙산 수송체(IBAT)의 억제제)(참조예: US 6,245,744, US 6,221,897 또는 WO00/61568), 예를 들면, HMR 1741, 또는 DE　10　2005 033099.1 및 DE 10 2005 033100.9, DE 10 2006 053635, DE　10　2006　053637, WO2007009655-56, WO2008058628, WO2008058629, WO2008058630, WO2008058631에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 GPBAR1(G-단백질-커플링된 담즙산 수용체-1; TGR5)의 작용제, 예를 들면, INT-777, 또는, 예를 들면, US20060199795, WO2007110237, WO2007127505, WO2008009407, WO2008067219, WO2008067222, FR2908310, WO2008091540, WO2008097976, US2009054304, WO2009026241, WO2009146772, WO2010014739, WO2010014836에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 히스톤 데아세틸라제의 조절제, 예를 들면, WO2009011420에 기술된 바와 같은 우르소데옥시콜산과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2008097504, WO2009038722에 기술된 바와 같은, TRPM5 채널(TRP 양이온 채널 M5)의 억제제/조절제와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, US2009176883, WO2009089083, WO2009144548에 기술된 바와 같은, TRPA1 채널(TRP 양이온 채널 A1)의 억제제/조절제와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2009084034, WO2009130560에 기술된 바와 같은, TRPV3 채널(TRP 양이온 채널 V3)의 억제제/조절제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 중합체성 담즙산 흡착제, 예를 들면, 콜레스티라민, 콜레세벨람 하이드로클로라이드와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 콜레세벨람 하이드로클로라이드 및 메트포르민 또는 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 토코트리에놀 및 인슐린 또는 인슐린 유도체와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 피토스테롤을 포함하는 츄잉 검(ReductolTM)과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 마이크로솜 트리글리세리드 전달 단백질의 억제제(MTP 억제제), 예를 들면, 임플리타피드, BMS-201038, R-103757, AS-1552133, SLx-4090, AEGR-733, JTT-130, 또는, WO2005085226, WO2005121091, WO2006010423, WO2006113910, WO2007143164, WO2008049806, WO2008049808, WO2008090198, WO2008100423, WO2009014674에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, WO2008030382 또는 WO2008079398에 기술된 바와 같은, 콜레스테롤 흡수 억제제, 예를 들면, 에제티밉과, 트리글리세리드 전달 단백질의 억제제(MTP 억제제), 예를 들면, 임플리타피드의 병용물과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 활성의 고트리글리세리드혈증 억제 성분, 예를 들면, WO2008032980에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 소마토스타틴 5 수용체(SST5 수용체)의 길항제, 예를 들면, WO2006094682에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 ACAT 억제제, 예를 들면, 아바시밉, SMP-797 또는 KY-382, 또는, WO2008087029, WO2008087030, WO2008095189, WO2009030746, WO2009030747, WO2009030750, WO2009030752, WO2009070130, WO2009081957, WO2009081957에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2007063012, WO2007096251(ST-3473), WO2008015081, US2008103182, WO2008074692, WO2008145596, WO2009019199, WO2009156479, WO2010008473에 기술된 바와 같은, 간 카르니틴 팔미토일트랜스퍼라제-1(L-CPT1)의 억제제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, US2009270500, US2009270505, WO2009132978, WO2009132979에 기술된 바와 같은, 카르니틴 O-팔미토일트랜스퍼라제 II(CPT2)의 억제제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2008031032, WO2008046071, WO2008083280, WO2008084300에 기술된 바와 같은, 세린 팔미토일트랜스퍼라제(SPT)의 조절제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 스쿠알렌 신테타제 억제제, 예를 들면, BMS-188494, TAK-475(라파퀴스타트 아세테이트), 또는, WO2005077907, JP2007022943, WO2008003424, WO2008132846, WO2008133288, WO2009136396에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 아포지질단백질 B 유전자를 조절할 수 있는 안티센스 올리고뉴클레오티드인 ISIS-301012(미포메르센)와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, (ApoB 유전자에 대항하여 지시된) siRNA를 포함하는 치료 생성물인 아포지질단백질(ApoB) SNALP와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2008092231에 기술된 바와 같은, ApoA-1 유전자의 자극제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 아포지질단백질 C-III의 합성의 조절제, 예를 들면, ISIS-APOCIIIRx와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 LDL 수용체 유도제(참조: US 6,342,512), 예를 들면, HMR1171, HMR1586, 또는, WO2005097738, WO2008020607에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HDL 콜레스테롤-증강제, 예를 들면, WO2008040651, WO2008099278, WO2009071099, WO2009086096, US2009247550에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2006072393, WO2008062830, WO2009100326에 기술된 바와 같은, ABCA1 발현 증진제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지질단백질 리파제 조절제, 예를 들면, 이브롤리핌(NO-1886)과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 지질단백질(a) 길항제, 예를 들면, 겜카벤(CI-1027)과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 라파제 억제제, 예를 들면, 오를리스타트 또는 세틸리스타트(ATL-962)와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 아데노신 A1 수용체 작용제(아데노신 A1 R), 예를 들면, CVT-3619, 또는, 예를 들면, EP1258247, EP1375508, WO2008028590, WO2008077050, WO2009050199, WO2009080197, WO2009100827, WO2009112155에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 아데노신 A2B 수용체 작용제(아데노신 A2B R), 예를 들면, ATL-801과 병용하여 투여된다.
본 발명의 또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2007111954, WO2007121918, WO2007121921, WO2007121923, WO2008070661, WO2009010871에 기술된 바와 같은, 아데노신 A2A 및/또는 아데노신 A3 수용체의 조절제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2008064788, WO2008064789, WO2009080198, WO2009100827, WO2009143992에 기술된 바와 같은, 아데노신 A1/A2B 수용체의 리간드와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, US2007270433, WO2008027585, WO2008080461, WO2009037463, WO2009037467, WO2009037468, WO2009118759에 기술된 바와 같은, 아데노신 A2B 수용체 길항제(아데노신 A2B R)와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 아세틸-CoA 카복실라제(ACC1 및/또는 ACC2)의 조절제, 예를 들면, WO199946262, WO200372197, WO2003072197, WO2005044814, WO2005108370, JP2006131559, WO2007011809, WO2007011811, WO2007013691, WO2007095601-603, WO2007119833, WO2008065508, WO2008069500, WO2008070609, WO2008072850, WO2008079610, WO2008088688, WO2008088689, WO2008088692, US2008171761, WO2008090944, JP2008179621, US2008200461, WO2008102749, WO2008103382, WO2008121592, WO2009082346, US2009253725, JP2009196966, WO2009144554, WO2009144555, WO2010003624, WO2010002010에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 마이크로솜 아실-CoA:글리세롤-3-포스페이트 아실트랜스퍼라제 3(GPAT3, WO2007100789에 기술되어 있음)의 조절제 또는 마이크로솜 아실-CoA:글리세롤-3-포스페이트 아실트랜스퍼라제 4(GPAT4, WO2007100833에 기술되어 있음)의 조절제 또는 WO2010005922에 기술된 미토콘드리아 글리세롤-3-포스페이트 O-아실트랜스퍼라제의 조절제와 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 크산틴 옥시도리덕타제(XOR)의 조절제와 병용하여 투여된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2008051873, WO2008051875, WO2008073623, WO2008094869, WO2008112022, WO2009011872, WO2009049154, WO2009049157, WO2009049165, WO2009073772, WO2009097476, WO2009111207, WO2009129508, WO2009151800에 기술된 바와 같은, 용해성 에폭시드 하이드롤라제(sEH)의 억제제와 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CART 조절제[참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A. et　al.: Hormone and Metabolic Research (2001), 33(9), 554-558];
NPY 길항제, 예를 들면, 4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]-사이클로헥실메틸나프탈렌-1-설폰아미드 하이드로클로라이드(CGP 71683A) 또는 벨네페리트 또는 WO2009110510에 기술된 바와 같은 것들;
NPY-5 수용체 길항제/수용체 조절제, 예를 들면, L-152804, 또는 반유(Banyu)로부터의 화합물 "NPY-5-BY", 또는, 예를 들면, WO2006001318, WO2007103295, WO2007125952, WO2008026563, WO2008026564, WO2008052769, WO2008092887, WO2008092888, WO2008092891, WO2008129007, WO2008134228, WO2009054434, WO2009095377, WO2009131096에 기술된 바와 같은 것들;
예를 들면, WO2007038942에 기술된 바와 같은 NPY-4 수용체 길항제;
예를 들면, WO2007038943, WO2009006185, US2009099199, US2009099243, US2009099244, WO2009079593, WO2009079597에 기술된 바와 같은 NPY-2 수용체 길항제/조절제;
펩티드 YY 3-36(PYY3-36) 또는 유사한 화합물들, 예를 들면, CJC-1682(Cys34를 통해 사람 혈청 알부민과 접합된 PYY3-36) 또는 CJC-1643(생체내에서 혈청 알부민에 접합된 PYY3-36의 유도체), 또는 WO2005080424, WO2006095166, WO2008003947, WO2009080608에 기술된 바와 같은 것들;
예를 들면, WO2009080608에 기술된 바와 같은 NPY-2 수용체 작용제;
WO2006096847에 기술된 바와 같은 펩티드 오베스타틴의 유도체;
CB1R(칸나비노이드 수용체 1) 길항제/역 작용제, 예를 들면, 리모나반트, 수리나반트(SR147778), SLV-319(이비피나반트), AVE-1625, 타라나반트(MK-0364) 또는 이의 염, 오테나반트(CP-945,598), 로소나반트, V-24343, 또는, 예를 들면, EP 0656354, WO 00/15609, WO2001/64632-64634, WO 02/076949, WO2005080345, WO2005080328, WO2005080343, WO2005075450, WO2005080357, WO200170700, WO2003026647-48, WO200302776, WO2003040107, WO2003007887, WO2003027069, US6,509,367, WO200132663, WO2003086288, WO2003087037, WO2004048317, WO2004058145, WO2003084930, WO2003084943, WO2004058744, WO2004013120, WO2004029204, WO2004035566, WO2004058249, WO2004058255, WO2004058727, WO2004069838, US20040214837, US20040214855, US20040214856, WO2004096209, WO2004096763, WO2004096794, WO2005000809, WO2004099157, US20040266845, WO2004110453, WO2004108728, WO2004000817, WO2005000820, US20050009870, WO200500974, WO2004111033-34, WO200411038-39, WO2005016286, WO2005007111, WO2005007628, US20050054679, WO2005027837, WO2005028456, WO2005063761-62, WO2005061509, WO2005077897, WO2006018662, WO2006047516, WO2006060461, WO2006067428, WO2006067443, WO2006087480, WO2006087476, WO2006100208, WO2006106054, WO2006111849, WO2006113704, WO2007009705, WO2007017124, WO2007017126, WO2007018459, WO2007018460, WO2007016460, WO2007020502, WO2007026215, WO2007028849, WO2007031720, WO2007031721, WO2007036945, WO2007038045, WO2007039740, US20070015810, WO2007046548, WO2007047737, WO2007057687, WO2007062193, WO2007064272, WO2007079681, WO2007084319, WO2007084450, WO2007086080, EP1816125, US2007213302, WO2007095513, WO2007096764, US2007254863, WO2007119001, WO2007120454, WO2007121687, WO2007123949, US2007259934, WO2007131219, WO2007133820, WO2007136571, WO2007136607, WO2007136571, US7297710, WO2007138050, WO2007139464, WO2007140385, WO2007140439, WO2007146761, WO2007148061, WO2007148062, US2007293509, WO2008004698, WO2008017381, US2008021031, WO2008024284, WO2008031734, WO2008032164, WO2008034032, WO2008035356, WO2008036021, WO2008036022, WO2008039023, WO2998043544, WO2008044111, WO2008048648, EP1921072-A1, WO2008053341, WO2008056377, WO2008059207, WO2008059335, WO2008062424, WO2008068423, WO2008068424, WO2008070305, WO2008070306, WO2008074816, WO2008074982, WO2008075012, WO2008075013, WO2008075019, WO2008075118, WO2008076754, WO2008081009, WO2008084057, EP1944295, US2008090809, US2008090810, WO2008092816, WO2008094473, WO2008094476, WO2008099076, WO2008099139, WO2008101995, US2008207704, WO2008107179, WO2008109027, WO2008112674, WO2008115705, WO2008118414, WO2008119999, WO200812000, WO2008121257, WO2008127585, WO2008129157, WO2008130616, WO2008134300, US2008262066, US2008287505, WO2009005645, WO2009005646, WO2009005671, WO2009023292, WO2009023653, WO2009024819, WO2009033125, EP2042175, WO2009053548-WO2009053553, WO2009054923, WO2009054929, WO2009059264, WO2009073138, WO2009074782, WO2009075691, WO2009078498, WO2009087285, WO2009074782, WO2009097590, WO2009097995, WO2009097996, WO2009097998, WO2009097999, WO2009098000, WO2009106708, US2009239909, WO2009118473, US2009264436, US2009264476, WO2009130234, WO2009131814, WO2009131815, US2009286758, WO2009141532, WO2009141533, WO2009153569, WO2010003760, WO2010012437, WO2010019762에 기술된 바와 같은 화합물들;
칸나비노이드 수용체 1/칸나비노이드 수용체 2(CB1,/CB2) 조절 화합물, 예를 들면, 델타-9-테트라하이드로칸나비바린, 또는, 예를 들면, WO2007001939, WO2007044215, WO2007047737, WO2007095513, WO2007096764, WO2007112399, WO2007112402, WO2008122618, WO2009007697, WO2009012227, WO2009087564, WO2009093018, WO2009095752, WO2009120660, WO2010012964에 기술된 바와 같은 것들;
칸나비노이드 수용체 2(CB2) 조절 화합물, 예를 들면, WO2008063625, WO2008157500, WO2009004171, WO2009032754, WO2009055357, WO2009061652, WO2009063495, WO2009067613, WO2009114566에 기술된 바와 같은 것들;
예를 들면, WO2007140005, WO2008019357, WO2008021625, WO2008023720, WO2008030532, WO2008129129, WO2008145839, WO2008145843, WO2008147553, WO2008153752, WO2009011904, WO2009048101, WO2009084970, WO2009105220, WO2009109504, WO2009109743, WO2009117444, WO2009127944, WO2009138416, WO2009151991, WO2009152025, WO2009154785, WO2010005572, WO2010017079에 기술된 바와 같은 FAAH(지방산 아미드 하이드롤라제)의 조절제;
예를 들면, WO2008057585, WO2008059214, WO2008075064, WO2008075070, WO2008075077, WO2009079860에 기술된 바와 같은 지방산 신타제(FAS)의 억제제;
예를 들면, WO2008120653, WO2009038021, WO2009044788, WO2009081789, WO2009099086에 기술된 바와 같은 LCE(장쇄 지방산 연장효소)/장쇄 지방산 CoA 리가제의 억제제;
예를 들면, WO2007091948, WO2007129188, WO2007133637, WO2008007780, WO2008010061, WO2008007211, WO2008010061, WO2008015335, WO2008018827, WO2008024433, WO2008024438, WO2008032204, WO2008050199, WO2008059339, WO2008059370, WO2008066664, WO2008075150, WO2008090382, WO2008090434, WO2008093024, WO2008107543, WO2008107544, WO2008110863, WO2008125295, WO2008125296, WO2008125337, WO2008125342, WO2008132600, WO2008133973, WO2009010529, WO2009010824, WO2009016241, WO2009023539, WO2009038812, WO2009050348, WO2009055629, WO2009055749, WO2009064449, WO2009081222, WO2009089057, WO2009109710, WO2009112677, WO2009112678, WO2009112679, WO2009121036, WO2009124551, WO2009136625, WO2010002209에 기술된 바와 같은 바닐로이드-1 수용체 조절제(TRPV1의 조절제);
오피오이드 수용체의 조절제, 리간드, 길항제 또는 역 작용제, 예를 들면, GSK-982, 또는, 예를 들면, WO2007047397, WO2008021849, WO2008021851, WO2008032156, WO2008059335, WO2008125348, WO2008125349, WO2008142454, WO2009030962, WO2009103552, WO2009115257에 기술된 바와 같은 것들;
예를 들면, US2008249122, WO2008089201에 기술된 바와 같은 "희귀 오피오이드(orphan opioid)(ORL-1) 수용체"의 조절제;
프로스타글란딘 수용체의 작용제, 예를 들면, 비마토프로스트 또는 WO2007111806에 기술된 바와 같은 화합물들;
MC4 수용체 작용제(멜라노코르틴-4 수용체 작용제, MC4R 작용제, 예를 들면, N-[2-(3a-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복스아미드; (WO 01/91752)) 또는 LB53280, LB53279, LB53278 또는 THIQ, MB243, RY764, CHIR-785, PT-141, MK-0493, 또는, WO2005060985, WO2005009950, WO2004087159, WO2004078717, WO2004078716, WO2004024720, US20050124652, WO2005051391, WO2004112793, WOUS20050222014, US20050176728, US20050164914, US20050124636, US20050130988, US20040167201, WO2004005324, WO2004037797, WO2004089307, WO2005042516, WO2005040109, WO2005030797, US20040224901, WO200501921, WO200509184, WO2005000339, EP1460069, WO2005047253, WO2005047251, WO2005118573, EP1538159, WO2004072076, WO2004072077, WO2006021655-57, WO2007009894, WO2007015162, WO2007041061, WO2007041052, JP2007131570, EP-1842846, WO2007096186, WO2007096763, WO2007141343, WO2008007930, WO2008017852, WO2008039418, WO2008087186, WO2008087187, WO2008087189, WO2008087186-WO2008087190, WO2008090357, WO2008142319, WO2009015867, WO2009061411, US2009076029, US2009131465, WO2009071101, US2009305960, WO2009144432, WO2009151383, WO2010015972에 기술된 바와 같은 것들;
예를 들면, WO2009010299, WO2009074157에 기술된 바와 같은 MC4 수용체 조절제(멜라노코르틴-4 수용체 조절제);
오렉신 수용체 1 길항제(OX1R 길항제), 오렉신 수용체 2 길항제(OX2R 길항제) 또는 혼합된 OX1R/OX2R 길항제(예를 들면, 1-(2-메틸벤족사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일우레아 하이드로클로라이드(SB-334867-A), 또는, 예를 들면, WO200196302, WO200185693, WO2004085403, WO2005075458, WO2006067224, WO2007085718, WO2007088276, WO2007116374, WO2007122591, WO2007126934, WO2007126935, WO2008008517, WO2008008518, WO2008008551, WO2008020405, WO2008026149, WO2008038251, US2008132490, WO2008065626, WO2008078291, WO2008087611, WO2008081399, WO2008108991, WO2008107335, US2008249125, WO2008147518, WO2008150364, WO2009003993, WO2009003997, WO2009011775, WO2009016087, WO2009020642, WO2009058238, US2009186920, US2009203736, WO2009092642, WO2009100994, WO2009104155, WO2009124956, WO2009133522, WO2009156951, WO2010017260에 기술된 바와 같은 것들);
히스타민 H3 수용체 길항제/역 작용제(예를 들면, 3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염(WO　00/63208), 또는, WO200064884, WO2005082893, WO2005123716, US2005171181(예를 들면, PF-00389027), WO2006107661, WO2007003804, WO2007016496, WO2007020213, WO2007049798, WO2007055418, WO2007057329, WO2007062999, WO2007065820, WO2007068620, WO2007068641, WO2007075629, WO2007080140, WO2007082840, WO2007088450, WO2007088462, WO2007094962, WO2007099423, WO2007100990, WO2007105053, WO2007106349, WO2007110364, WO2007115938, WO2007131907, WO2007133561, US2007270440, WO2007135111, WO2007137955, US2007281923, WO2007137968, WO2007138431, WO2007146122, WO2008005338, WO2008012010, WO2008015125, WO2008045371, EP1757594, WO2008068173, WO2008068174, US20080171753, WO2008072703, WO2008072724, US2008188484, US2008188486, US2008188487, WO2008109333, WO2008109336, WO2008126886, WO2008154126, WO2008151957, US2008318952, WO2009003003, WO2009013195, WO2009036132, WO2009039431, WO2009045313, WO2009058300, WO2009063953, WO2009067401, WO2009067405, WO2009067406, US2009163464, WO2009100120, WO2009105206, WO2009121812, WO2009126782, WO2010011653, WO2010011657에 기술된 바와 같은 것들);
히스타민 H1/히스타민 H3 조절제, 예를 들면, 베타히스틴 또는 이의 디하이드로클로라이드;
예를 들면, WO2008002816, WO2008002817, WO2008002818, WO2008002820에 기술된 바와 같은 히스타민 H3 수송체의 조절제 또는 히스타민 H3/세로토닌 수송체의 조절제;
예를 들면, WO2009126305에 기술된 바와 같은 소포성 모노아민 수송체 2(VMAT2)의 조절제;
예를 들면, WO2007117399, US2009156613에 기술된 바와 같은 히스타민 H4 조절제;
CRF 길항제(예를 들면, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(WO 00/66585), 또는, WO2007105113, WO2007133756, WO2008036541, WO2008036579, WO2008083070, WO2010015628, WO2010015655에 기술된 바와 같은 CRF1 길항제);
CRF BP 길항제(예를 들면, 우로코르틴);
우로코르틴 작용제;
베타-3 아드레노셉터의 조절제, 예를 들면, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일옥시)에틸아미노]에탄올 하이드로클로라이드(WO 01/83451) 또는 솔라베그론(GW-427353) 또는 N-5984(KRP-204), 또는, JP2006111553, WO2002038543, WO2002038544, WO2007048840-843, WO2008015558, EP1947103, WO2008132162에 기술된 바와 같은 것들;
MSH(멜라닌 세포-자극 호르몬) 작용제;
MCH(멜라닌-농축 호르몬) 수용체 길항제(예를 들면, NBI-845, A-761, A-665798, A-798, ATC-0175, T-226296, T-71(AMG-071, AMG-076), GW-856464, NGD-4715, ATC-0453, ATC-0759, GW-803430, 또는, WO2005085200, WO2005019240, WO2004011438, WO2004012648, WO2003015769, WO2004072025, WO2005070898, WO2005070925, WO2004039780, WO2004092181, WO2003033476, WO2002006245, WO2002089729, WO2002002744, WO2003004027, FR2868780, WO2006010446, WO2006038680, WO2006044293, WO2006044174, JP2006176443, WO2006018280, WO2006018279, WO2006118320, WO2006130075, WO2007018248, WO2007012661, WO2007029847, WO2007024004, WO2007039462, WO2007042660, WO2007042668, WO2007042669, US2007093508, US2007093509, WO2007048802, JP2007091649, WO2007092416; WO2007093363-366, WO2007114902, WO2007114916, WO2007141200, WO2007142217, US2007299062, WO2007146758, WO2007146759, WO2008001160, WO2008016811, WO2008020799, WO2008022979, WO2008038692, WO2008041090, WO2008044632, WO2008047544, WO2008061109, WO2008065021, WO2008068265, WO2008071646, WO2008076562, JP2008088120, WO2008086404, WO2008086409, US2008269110, WO2008140239, WO2009021740, US2009011994, US2009082359, WO2009041567, WO2009076387, WO2009089482, WO2009103478, WO2009119726, WO2009120655, WO2009123194, WO2009137270, WO2009146365, WO2009154132에 기술된 바와 같은 화합물들);
CCK-A(CCK-1) 조절제(예를 들면, {2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시-페닐)-5-(2-사이클로헥실에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일}아세트산 트리플루오로아세트산 염(WO 99/15525) 또는 SR-146131(WO 0244150) 또는 SSR-125180), 또는, WO2005116034, WO2007120655, WO2007120688, WO2007120718, WO2008091631에 기술된 바와 같은 것들;
세로토닌 재흡수 억제제(예를 들면, 덱스펜플루라민), 또는, WO2007148341, WO2008034142, WO2008081477, WO2008120761, WO2008141081, WO2008141082, WO2008145135, WO2008150848, WO2009043834, WO2009077858에 기술된 바와 같은 것들;
혼합된 세로토닌/도파민 재흡수 억제제(예를 들면, 부프로피온), 또는 WO2008063673에 기술된 것들, 또는 부프로피온과 날트렉손 또는 부프로피온과 조니사미드의 고체 병용물;
혼합된 재흡수 억제제, 예를 들면, DOV-21947 또는 WO2009016214, WO2009016215, WO2009077584, WO2009098208, WO2009098209, WO2009106769, WO2009109517, WO2009109518, WO2009109519, WO2009109608, WO2009145357, WO2009149258에 기술된 바와 같은 것들;
혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물(예를 들면, WO 00/71549);
5-HT 수용체 작용제, 예를 들면, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(WO　01/09111);
혼합된 도파민/노르에피네프린/아세틸콜린 재흡수 억제제(예를 들면, 테소펜신), 또는, 예를 들면, WO2006085118, WO2008150480에 기술된 바와 같은 것들;
예를 들면, WO2008079838, WO2008079839, WO2008079847, WO2008079848에 기술된 바와 같은 도파민 길항제;
예를 들면, US2008076724, WO2009062318에 기술된 바와 같은 노르에피네프린 재흡수 억제제;
예를 들면, WO2009006227, WO2009137679, WO2009137732에 기술된 바와 같은 5-HT1A 수용체 조절제;
5-HT2A 수용체 길항제, 예를 들면, WO2007138343에 기술된 바와 같은 것들;
5-HT2C 수용체 작용제(예를 들면, 로르카세린 하이드로클로라이드(APD-356) 또는 BVT-933, 또는, WO200077010, WO200077001-02, WO2005019180, WO2003064423, WO200242304, WO2005035533, WO2005082859, WO2006004937, US2006025601, WO2006028961, WO2006077025, WO2006103511, WO2007028132, WO2007084622, US2007249709; WO2007132841, WO2007140213, WO2008007661, WO2008007664, WO2008009125, WO2008010073, WO2008108445, WO2009063991, WO2009063992, WO2009063993, WO2009079765에 기술된 바와 같은 것들);
5-HT6 수용체 조절제, 예를 들면, E-6837, BVT-74316, PF-3246799 또는 PRX-07034, 또는, 예를 들면, WO2005058858, WO2007054257, WO2007107373, WO2007108569, WO2007108742-744, WO2008003703, WO2008027073, WO2008034815, WO2008054288, EP1947085, WO2008084491, WO2008084492, WO2008092665, WO2008092666, WO2008101247, WO2008110598, WO2008116831, WO2008116833, WO2008117169, WO2008136017, WO2008147812, EP2036888, WO2009013010, WO2009034581, WO2009053997, WO2009056632, WO2009073118, WO2009115515, WO2009135925, WO2009135927, WO2010000456, WO2010012806, EP2145887에 기술된 바와 같은 것들;
예를 들면, WO2007131005, WO2008052709에 기술된 바와 같은 에스트로겐 수용체 감마의 작용제(ERRγ 작용제);
예를 들면, WO2008109727에 기술된 바와 같은 에스트로겐 수용체 알파의 작용제(ERRα/ ERR1 작용제);
예를 들면, WO2009055734, WO2009100335, WO2009127686에 기술된 바와 같은 에스트로겐 수용체 베타의 작용제(ERRβ 작용제);
예를 들면, WO2007098953, WO2007098961, WO2008015266, WO2008055932, WO2008055933, WO2009071657에 기술된 바와 같은 시그마-1 수용체 길항제;
예를 들면, WO2007110782, WO2008041184에 기술된 바와 같은 무스카린 3 수용체(M3R) 길항제;
예를 들면, WO2008051404, WO2008051405, WO2008051406, WO2008073311에 기술된 바와 같은 봄베신 수용체 작용제(BRS-3 작용제);
갈라닌 수용체 길항제;
성장 호르몬(예를 들면, 사람 성장 호르몬 또는 AOD-9604);
성장 호르몬 방출 화합물(3급-부틸 6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실레이트(WO 01/85695));
성장 호르몬 분비촉진 수용체 길항제(그렐린 길항제), 예를 들면, A-778193, 또는, WO2005030734, WO2007127457, WO2008008286, WO2009056707에 기술된 바와 같은 것들;
성장 호르몬 분비촉진 수용체 조절제(그렐린 조절제), 예를 들면, JMV-2959, JMV-3002, JMV-2810, JMV-2951, 또는, WO2006012577(예를 들면, YIL-781 또는 YIL-870), WO2007079239, WO2008092681, WO2008145749, WO2008148853, WO2008148854, WO2008148856, WO2009047558, WO2009071283, WO2009115503에 기술된 바와 같은 것들;
TRH 작용제(참조예: EP 0 462 884);
(예를 들면, WO2009128583에 기술된 바와 같은) 디커플링 단백질 2 또는 3 조절제;
화학적 디커플링제(예를 들면, WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025, WO2008059026);
렙틴 수용체 작용제(참조예: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881);
예를 들면, WO2009019427, WO2009071658, WO2009071668, WO2009071677, WO2009071678, WO2009147211, WO2009147216, WO2009147219, WO2009147221에 기술된 바와 같은 렙틴 수용체 조절제;
DA 작용제(브로모크립틴, 브로모크립틴 메실레이트, 도프렉신) 또는 US2009143390에 기술된 바와 같은 것들;
리파제/아밀라제 억제제(예를 들면, WO 00/40569, WO2008107184, WO2009049428, WO2009125819);
디아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제(DGAT)의 억제제, 예를 들면, BAY-74-4113, 또는, 예를 들면, US2004/0224997, WO2004094618, WO200058491, WO2005044250, WO2005072740, JP2005206492, WO2005013907, WO2006004200, WO2006019020, WO2006064189, WO2006082952, WO2006120125, WO2006113919, WO2006134317, WO2007016538, WO2007060140, JP2007131584, WO2007071966, WO2007126957, WO2007137103, WO2007137107, WO2007138304, WO2007138311, WO2007141502, WO2007141517, WO2007141538, WO2007141545, WO2007144571, WO2008011130, WO2008011131, WO2008039007, WO2008048991, WO2008067257, WO2008099221, WO2008129319, WO2008141976, WO2008148840, WO2008148849, WO2008148851, WO2008148868, WO2009011285, WO2009016462, WO2009024821, US2009076275, WO2009040410, WO2009071483, WO2009081195, WO2009119534, WO2009126624, WO2009126861, WO2010007046, WO2010017040에 기술된 바와 같은 것들;
예를 들면, WO2008038768에 기술된 바와 같은 모노아실글리세롤 아실트랜스퍼라제(2-아실글리세롤 O-아실트랜스퍼라제; MGAT)의 억제제;
지방산 신타제(FAS)의 억제제, 예를 들면, C75, 또는 WO2004005277, WO2008006113에 기술된 바와 같은 것들;
예를 들면, WO2007009236, WO2007044085, WO2007046867, WO2007046868, WO20070501124, WO2007056846, WO2007071023, WO2007130075, WO2007134457, WO2007136746, WO2007143597, WO2007143823, WO2007143824, WO2008003753, WO2008017161, WO2008024390, WO2008029266, WO2008036715, WO2008043087, WO2008044767, WO2008046226, WO2008056687, WO2008062276, WO2008064474, WO2008074824, WO2008074832, WO2008074833, WO2008074834, WO2008074835, WO2008089580, WO2008096746, WO2008104524, WO2008116898, US2008249100, WO2008120744, WO2008120759, WO2008123469, WO2008127349, WO2008128335, WO2008135141, WO2008139845, WO2008141455, US20080255130, US2008255161, WO2008141455, WO2009010560, WO2009016216, WO2009012573, WO2009024287, JP2009019013, WO2009037542, WO2009056556, WO2009060053, WO2009060054, WO2009070533, WO2009073973, WO2009103739, WO2009117659, WO2009117676, US2009253693, US2009253738, WO2009124259, WO2009126123, WO2009126527, WO2009129625, WO2009137201, WO2009150196, WO2009156484, WO2010006962, WO2010007482에 기술된 바와 같은 스테아로일-CoA 델타9 불포화효소(SCD1)의 억제제;
예를 들면, WO2008089310에 기술된 바와 같은 지방산 불포화효소 1(델타5 불포화효소)의 억제제;
WO2008145842에 기술된 바와 같은 모노글리세리드 리파제(MGL)의 억제제;
WO2008039087, WO2009051119에 기술된 바와 같은 저혈당증/고트리글리세리드혈증 인돌린 화합물;
"아디포사이트 지방산-결합 단백질 aP2"의 억제제, 예를 들면, BMS-309403 또는 WO2009028248에 기술된 바와 같은 것들;
예를 들면, WO2006082978, WO2008105533, WO2008136173에 기술된 바와 같은 아디포넥틴 분비 활성제;
예를 들면, WO2007125946, WO2008038712에 기술된 바와 같은 아디포넥틴 생성 촉진제;
예를 들면, WO2008121009에 기술된 바와 같은 변형된 아디포넥틴;
옥신토모듈린 또는 이의 유사체(예를 들면, TKS-1225);
올레오일-에스트론
또는 갑상선 호르몬 수용체의 작용제 또는 부분 작용제(갑상선 호르몬 수용체 작용제), 예를 들면: KB-2115(에프로티롬), QRX-431(소베티롬) 또는 DITPA, 또는 WO20058279, WO200172692, WO200194293, WO2003084915, WO2004018421, WO2005092316, WO2007003419, WO2007009913, WO2007039125, WO2007110225, WO2007110226, WO2007128492, WO2007132475, WO2007134864, WO2008001959, WO2008106213, JP2009155261에 기술된 바와 같은 것들;
또는 갑상선 호르몬 수용체 베타(TR-베타)의 작용제, 예를 들면, MB-07811 또는 MB-07344, 또는 WO2008062469에 기술된 바와 같은 것들
과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 에프로티롬과 에제티밉의 병용물과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 부위-1 프로테아제(S1P)의 억제제, 예를 들면, PF-429242와 병용하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, US2008146523, WO2008092785에 기술된 바와 같은 "미량 아민 관련 수용체 1"(TAAR1)의 조절제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 예를 들면, WO2008067270에 기술된 바와 같은 성장 인자 수용체 결합 단백질 2(GRB2)의 억제제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 PCSK9(전구단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형)에 대항하여 지시된 RNAi(siRNA) 치료제와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 Omacor® 또는 Lovaza™(오메가-3 지방산 에스테르; 에이코사펜탄산 및 도코사헥사엔산의 고농축 에틸 에스테르)와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 리코펜과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 산화방지제, 예를 들면, OPC-14117, AGI-1067(석시노부콜), 프로부콜, 토코페롤, 아스코르브산, β-카로텐 또는 셀레늄, 또는 WO2009135918에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 비타민, 예를 들면, 비타민 B6 또는 비타민 B12와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 상기 언급된 화합물들 중의 하나 이상과 병용하여, 예를 들면, 설포닐우레아와 메트포르민, 설포닐우레아와 아카르보스, 레파글리니드와 메트포르민(PrandiMet(TM)), 인슐린과 설포닐우레아, 인슐린과 메트포르민, 인슐린과 트로글리타존, 인슐린과 로바스타틴 등과 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2009032249에 기술된 바와 같은, 용해성 구아닐레이트 사이클라제(sGC)의 활성제와 병용하여 투여된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 카보안하이드라제(carboanhydrase) 2형(탄산 무수화효소 2형)의 억제제, 예를 들면, WO2007065948, WO2009050252에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 WO2008027557, US2009304789에 기술된 바와 같은 토피라매트 또는 이의 유도체와 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 토피라매트와 펜테르민의 고체 병용물(Qnexa™)과 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체의 생성을 억제하는 안티센스 화합물, 예를 들면, ISIS-377131과 병용하여 투여된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, EP1886695, WO2008119744에 기술된 바와 같은, 알도스테론 신타제 억제제 및 글루코코르티코이드 수용체의 길항제, 코르티솔 합성 억제제 및/또는 코르티코트로핀 방출 인자의 길항제와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2007035355, WO2008005576에 기술된 바와 같은, RUP3 수용체의 작용제와 병용하여 투여된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은 운동소실 혈관확장증 변이(ATM) 단백질 키나제를 암호화하는 유전자의 활성제, 예를 들면, 클로로퀸과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2007119463, WO2009035159, WO2009035162에 기술된 바와 같은, 타우 단백질 키나제 1 억제제(TPK1 억제제)와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 "c-Jun N-말단 키나제" 억제제(JNK 억제제), 예를 들면, B1-78D3 또는, 예를 들면, WO2007125405, WO2008028860, WO2008118626에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 엔도텔린 A 수용체 길항제, 예를 들면, 아보센탄(SPP-301)과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2009138122, WO2009135526에 기술된 바와 같은, 중성 엔도펩티다제의 억제제(NEP 억제제)와 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 글루코코르티코이드 수용체(GR)의 조절제, 예를 들면, KB-3305 또는, 예를 들면, WO2005090336, WO2006071609, WO2006135826, WO2007105766, WO2008120661, WO2009040288, WO2009058944, WO2009108525, WO2009111214에 기술된 바와 같은 화합물들과 병용하여 투여된다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 알파 4-베타 2 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 부분 작용제인 바레니클린 타르트레이트이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, 예를 들면, WO2009018551, WO2009071519, WO2009071576, WO2009071577에 기술된 바와 같은, 알파 7-니코틴성 아세틸콜린 수용체의 작용제이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 트로두스퀘민이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 효소 SIRT1 및/또는 SIRT3(NAD+-의존성 단백질 데아세틸라제)의 조절제이고; 이 활성 성분은, 예를 들면, 적합한 제형 중의 레스베라트롤, 또는 WO2007019416(예를 들면, SRT-1720), WO2008073451, WO2008156866, WO2008156869, WO2009026701, WO2009049018, WO2009058348, WO2009061453, WO2009134973, WO2009146358, WO2010003048에 명시된 바와 같은 화합물들일 수 있다.
본 발명의 하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 DM-71(N-아세틸-L-시스테인 + 베타네콜)이다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2004000803, WO2006000804, WO2004000805, WO2004087655, WO2005113496, WO2007059871, WO2007107587, WO2007111994, WO2008052658, WO2008106600, WO2008113796, US2008280836, WO2009113952, US2009312302에 기술된 바와 같은, 고콜레스테롤혈증 억제 화합물과 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 SREBP(스테롤 조절 요소-결합 단백질)의 억제제, 예를 들면, 파토스타틴, 또는, 예를 들면, WO2008097835에 기술된 바와 같은 것들과 병용하여 투여된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2007101146, WO2007133828에 기술된 바와 같은, VPAC2 수용체의 사이클릭 펩티드 작용제와 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2007112069에 기술된 바와 같은, 엔도텔린 수용체의 작용제와 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 AKP-020(비스(에틸말톨라토)옥소바나듐(IV))과 병용하여 투여된다.
또다른 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, WO2007099200, WO2007137874에 기술된 바와 같은, 조직-선택적 안드로겐 수용체 조절제(SARM)와 병용하여 투여된다.
추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들면, JP2008024673에 기술된 바와 같은, AGE(진행성 당화 최종 생성물) 억제제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 렙틴(참조예: "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622)이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 프람린티드와 병용되는 메트렐렙틴(재조합 메티오닐-렙틴)이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 테트라펩티드 ISF-402이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 덱삼페타민 또는 암페타민이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 펜플루라민 또는 덱스펜플루라민이다.
또다른 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 시부트라민 또는 WO2008034142에 기술된 바와 같은 유도체들이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 마진돌 또는 펜테르민이다.
추가의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 게니포시드산(WO2007100104) 또는 이의 유도체(JP2008106008)이다.
또다른 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, 예를 들면, WO2009038012에 기술된 바와 같은, 뉴로펩티드 FF2 작용제이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 비강 투여되는 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, 딜티아젬, 또는 US 7,138,107에 기술된 바와 같은 것들이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 나트륨-칼슘 이온 교환의 억제제, 예를 들면, WO2008028958, WO2008085711에 기술된 바와 같은 것들이다.
추가의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, WO2008033431, WO2008033447, WO2008033356, WO2008033460, WO2008033464, WO2008033465, WO2008033468, WO2008073461에 기술된 바와 같은, 칼슘 채널 차단제, 예를 들면, CaV3.2 또는 CaV2.2 차단제이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 칼슘 채널의 조절제, 예를 들면, WO2008073934, WO2008073936, WO2009107660에 기술된 바와 같은 것들이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 칼슘 대사의 억제제, 예를 들면, US2009124680에 기술된 바와 같은 것들이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, 예를 들면, WO2008033431, WO2008110008, US2008280900, WO2008141446, US2009270338, WO2009146540, US2009325979, WO2009146539에 기술된 바와 같은, "T-타입 칼슘 채널"의 차단제이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 KCNQ 칼륨 채널 2 또는 3의 억제제, 예를 들면, US2008027049, US2008027090에 기술된 바와 같은 것들이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 KCNN 칼륨 채널 1, 2 또는 3의 조절제(SK1, SK2 및/또는 SK3 채널의 조절제), 예를 들면, US2009036475에 기술된 바와 같은 것들이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 칼륨 Kv1.3 이온 채널의 억제제, 예를 들면, WO2008040057, WO2008040058, WO2008046065, WO2009043117에 기술된 바와 같은 것들이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 칼륨 채널 조절제, 예를 들면, WO2008135447, WO2008135448, WO2008135591, WO2009099820에 기술된 바와 같은 것들이다.
추가의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 과분극-활성화 사이클릭 뉴클레오티드-개폐(HCN) 칼륨-나트륨 채널 억제제, 예를 들면, US2009069296에 기술된 바와 같은 것들이다.
또다른 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 나트륨-칼륨-2 클로라이드(NKCCl) 공동수송체의 억제제, 예를 들면, WO2009130735에 기술된 바와 같은 것들이다.
또다른 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 전압-개폐 나트륨 채널 억제제, 예를 들면, WO2009049180, WO2009049181에 기술된 바와 같은 것들이다.
또다른 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 MCP-1 수용체(단핵구 화학유도 단백질-1(MCP-1))의 조절제, 예를 들면, WO2008014360, WO2008014381에 기술된 바와 같은 것들이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 소마토스타틴 수용체 3(SSTR3)의 조절제, 예를 들면, WO2009011836에 기술된 바와 같은 것들이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 소마토스타틴 수용체 5(SSTR5)의 조절제, 예를 들면, WO2008019967, US2008064697, US2008249101, WO2008000692, US2008293756, WO2008148710에 기술된 바와 같은 것들이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 소마토스타틴 수용체 2(SSTR2)의 조절제, 예를 들면, WO2008051272에 기술된 바와 같은 것들이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 레티놀-결합 단백질 4(RBP4)의 양을 감소시킬 수 있는 화합물, 예를 들면, WO2009051244, WO2009145286에 기술된 바와 같은 것들이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 에리트로포이에틴(EPO) 수용체 작용제로서 작용하는 에리트로포이에틴-모사 펩티드이다. 이러한 분자는, 예를 들면, WO2008042800에 기술되어 있다.
추가의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 식욕감퇴/저혈당 화합물, 예를 들면, WO2008035305, WO2008035306, WO2008035686에 기술된 바와 같은 것들이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 리포산 신테타제의 유도제, 예를 들면, WO2008036966, WO2008036967에 기술된 바와 같은 것들이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 내피 산화질소 신타제(eNOS)의 자극제, 예를 들면, WO2008058641, WO2008074413에 기술된 바와 같은 것들이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 탄수화물 및/또는 지질 대사의 조절제, 예를 들면, WO2008059023, WO2008059024, WO2008059025, WO2008059026에 기술된 바와 같은 것들이다.
추가의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 안지오텐신 II 수용체 길항제, 예를 들면, WO2008062905, WO2008067378, WO2008062905에 기술된 바와 같은 것들이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 스핑고신 1-포스페이트 수용체(S1P)의 작용제, 예를 들면, WO2008064315, WO2008074820, WO2008074821, WO2008135522, WO2009019167, WO2009043013, WO2009080663, WO2009085847, WO2009151529, WO2009151621, WO2009151626, WO2009154737에 기술된 바와 같은 것들이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 위 배출을 지연시키는 제제, 예를 들면, 4-하이드록시이소류신(WO2008044770)이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, 예를 들면, WO2009014972에 기술된 바와 같은, 위장 운동을 조절하는 트립토판-5-하이드록실라제 억제제-1(TPH1 억제제)이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, 예를 들면, WO2008090200에 기술된 바와 같은 근육-이완 물질이다.
추가의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 모노아민 옥시다제 B(MAO-B)의 억제제, 예를 들면, WO2008092091, WO2009066152에 기술된 바와 같은 것들이다.
추가의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 모노아민 옥시다제 A(MAO-A)의 억제제, 예를 들면, WO2009030968에 기술된 바와 같은 것들이다.
또다른 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 SCP-2 단백질(스테롤 담체 단백질-2)에 대한 콜레스테롤 및/또는 트리글리세리드의 결합의 억제제, 예를 들면, US2008194658에 기술된 바와 같은 것들이다.
추가의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 삼량체성 GTP-결합 단백질의 β-서브유닛에 결합하는 화합물, 예를 들면, WO2008126920에 기술된 바와 같은 것들이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, 예를 들면, WO2009070740에 기술된 바와 같은, 우레이트 음이온 교환체 억제제 1이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, 예를 들면, WO2009108657에 기술된 바와 같은, ATP 수송체의 조절제이다.
또다른 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 인슐린-생성 세포에 대한 자가면역 손상을 방지하는 리소필린이다.
또다른 하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 EP1955701에 기술된 바와 같은 성분 사이토필로인(cytopiloyne)을 갖는 비덴스 필로사(Bidens pilosa)로부터의 추출물이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, 예를 들면, WO2008150486에 기술된 바와 같은, 글루코실세라미드 신타제의 억제제이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, 예를 들면, WO2009117829, WO2009155753에 기술된 바와 같은, 글리코시다제 억제제이다.
또다른 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, US2009042813, EP2044852에 기술된 바와 같은, 식물 후디아 고르도니(Hoodia Gordonii)로부터의 성분이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 항당뇨병제, 예를 들면, D-타가토스이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, WO2009079902에 기술된 바와 같은, 쿠르쿠민의 아연 착물이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, WO2009143391에 기술된 바와 같은, "cAMP 반응 요소 결합 단백질"(CREB)의 억제제이다.
또다른 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, WO2009124746에 기술된 바와 같은, 브라디키닌 B1 수용체의 길항제이다.
추가의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 당뇨병성 말초 신경병증(DPN)을 조절할 수 있는 화합물이다. 이러한 조절제는, 예를 들면, FK-1706 또는 SB-509, 또는 WO1989005304, WO2009092129, WO2010002956에 기술된 바와 같은 것들이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 당뇨병성 신경병증을 조절할 수 있는 화합물이다. 이러한 화합물은, 예를 들면, WO2009089545, WO2009153261에 기술된 바와 같은 것들이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, US2009196825에 기술된 바와 같은, CD38의 억제제(예를 들면, 항-CD38 항체)이다.
하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, 예를 들면, WO2009046141에 기술된 바와 같은, 사람 섬유아세포 성장 인자수용체 4(FGFR4)의 억제제이다.
본 발명의 추가의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 베타 세포를 보호하는 화합물, 예를 들면, 14-알파-리폴릴-안드로그라폴리드(AL-1)이다.
본 발명의 또다른 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 진성 당뇨병 환자에서의 인슐린 생성을 재정립하는 펩티드인 INGAP(소도 신생 관련 단백질) 펩티드이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, 예를 들면, US2009246137, US2009264433, US2009264441, US2009264471, US2009264481, US2009264486, WO2010019239에 기술된 바와 같은, CFTR(낭성 섬유증 막횡단 전도 조절자)의 조절제이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은 인슐린 방출을 자극/조절하는 화합물, 예를 들면, WO2009109258, WO2009132739, US2009281057, WO2009157418에 기술된 바와 같은 것들이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, 예를 들면, WO2009125071에 기술된 바와 같은, 히포파에 람노이데스(Hippophae rhamnoides)로부터의 추출물이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, 예를 들면, WO2009133458에 기술된 바와 같은, 황글리안(Huanglian) 및 쿠 딩 차(Ku Ding Cha)로부터의 것이다.
또다른 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, US2009238900에 기술된 바와 같은, 시파데사 바시페라(Cipadessa baccifera)로부터의 뿌리 추출물이다.
본 발명의 하나의 양태에서, 상기 추가의 활성 성분은, 예를 들면, US2010016213에 기술된 바와 같은, 티노스포라 크리스파(Tinospora crispa) 종인 식물 SDH-V로부터 단리될 수 있는 보라페토시드 A 및/또는 보라페토시드 C이다.
하나의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 벌킹제, 바람직하게는 불용성 벌킹제, 예를 들면, Carob/Caromax®(참조: Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6)와 병용하여 투여된다. Caromax는 Nutrinova, Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH(Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main)로부터의 캐럽(carob)-함유 제품이다. Caromax®와의 병용은 하나의 제제로 가능하거나, 화학식 I의 화합물 및 Caromax®의 개별 투여에 의해 가능하다. Caromax®는 또한 식료품 형태, 예를 들면, 제빵류 또는 뮤즐리 바 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물과 상기 언급된 화합물들 중의 하나 이상 및 임의로 하나 이상의 기타 약리학적 활성 물질의 모든 적합한 병용물은 본 발명에 의해 부여되는 보호 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다는 것을 인식할 것이다.
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
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Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
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Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
하기 활성 성분들도 병용 제제에 적합하다:
문헌[참조: Rote Liste 2010, chapter　15]에 명시된 모든 항간질제;
문헌[참조: Rote Liste 2010, chapter　17]에 명시된 모든 항고혈압제;
문헌[참조: Rote Liste 2010, chapter　19]에 명시된 모든 저긴장제;
문헌[참조: Rote Liste 2010, chapter　20]에 명시된 모든 항응고제;
문헌[참조: Rote Liste 2010, chapter　25]에 명시된 모든 동맥경화증 약물;
문헌[참조: Rote Liste 2010, chapter　27]에 명시된 모든 베타 수용체, 칼슘 채널 차단제 및 레닌 안지오텐신 시스템 억제제;
문헌[참조: Rote Liste 2010, chapter　36 및 37]에 명시된 모든 이뇨제 및 관류-촉진 약물;
문헌[참조: Rote Liste 2010, chapter　39]에 명시된 모든 금단 약물/중독 장애 치료 약물;
문헌[참조: Rote Liste 2010, chapter　55 및 60]에 명시된 모든 관상 동맥 약물 및 위장 약물;
문헌[참조: Rote Liste 2010, chapter　61, 66 및 70]에 명시된 모든 편두통 약물, 신경병증 제제 및 파킨슨 약물.
본 발명의 화합물과 상기 언급된 화합물들 중의 하나 이상 및 임의로 하나 이상의 기타 약리학적 활성 물질의 모든 적합한 병용물은 본 발명에 의해 부여되는 보호 범위 내에 포함되는 것으로 간주된다는 것을 인식할 것이다.
일반적 제조방법
본 발명의 화학식 I의 화합물은 하기 반응식에 따라 제조될 수 있다:
방법 A:
Figure pct00019
X, R7 및 R8이 각각 상기 정의된 바와 같은 화학식 A의 스피로 화합물을, Y가 하이드록실 그룹인 경우에는 미쓰노부 조건하에, 비양성자성 용매(예: 디클로로메탄) 중에서, 예를 들면, 트리페닐포스핀 및 디에틸 디아조디카복실레이트의 존재하에, R1, R2 및 R6이 각각 상기 정의된 바와 같고 R이 메틸 또는 에틸과 같은 알킬 그룹인 화학식 B의 페놀과 반응시켜 화학식 C의 스피로사이클릭 치환된 1,3-프로판 디옥사이드 유도체를 수득한다. Y가 할라이드(예: 브로마이드) 또는 이탈 그룹(예: 메실레이트 또는 토실레이트)인 경우, 화학식 C의 화합물로의 전환은 염기(예: 탄산세슘)의 존재하에 극성의 비양성자성 용매(예: 디메틸포름아미드) 중에서 수행한다. 화학식 C의 화합물을, 미쓰노부 조건하에, 비양성자성 용매(예: 디클로로메탄) 중에서, 예를 들면, 트리페닐포스핀 및 디에틸 디아조디카복실레이트의 존재하에, B, R3, R4 및 R5가 각각 상기 정의된 바와 같고 FG가 하이드록실 그룹인 화학식 D의 화합물과 반응시키거나, 또는 방향족 친핵성 치환 조건하에, 극성의 비양성자성 용매(예: 디메틸포름아미드) 중에서, 염기(예: 수소화나트륨)의 존재하에, B, R3, R4 및 R5가 각각 상기 정의된 바와 같고 FG가 불소 또는 염소 원자인 화학식 D의 화합물과 반응시켜 화학식 E의 스피로사이클릭 치환된 1,3-프로판 디옥사이드 유도체를 수득한다. 또는, 화학식 E의 스피로사이클릭 치환된 1,3-프로판 디옥사이드 유도체는, 먼저 X, R7 및 R8이 각각 상기 정의된 바와 같은 화학식 A의 스피로 화합물을, Y가 하이드록실 그룹인 경우 미쓰노부 조건하에, 비양성자성 용매(예: 디클로로메탄) 중에서, 예를 들면, 트리페닐포스핀 및 디에틸 디아조디카복실레이트의 존재하에, B, R3, R4 및 R5가 각각 상기 정의된 바와 같고 FG가 하이드록실 그룹인 화학식 D의 화합물과 반응시키거나, 또는 Y가 하이드록실 그룹인 경우 방향족 친핵성 치환 조건하에, 극성의 비양성자성 용매(예: 디메틸포름아미드) 중에서, 염기(예: 수소화나트륨)의 존재하에, B, R3, R4 및 R5가 각각 상기 정의된 바와 같고 FG가 불소 또는 염소 원자인 화학식 D의 화합물과 반응시켜 화학식 F의 스피로사이클릭 치환된 1,3-프로판 디옥사이드 유도체를 수득함으로써 얻을 수도 있다. Y가 할라이드(예: 브로마이드) 또는 이탈 그룹(예: 메실레이트 또는 토실레이트)이고 FG가 하이드록실 그룹인 경우, 화학식 F의 화합물을 수득하기 위한 상기 반응은 극성의 비양성자성 용매(예: 디메틸포름아미드) 중에서 염기(예: 탄산세슘)의 존재하에 수행한다. 이어서, 화학식 F의 화합물을, 미쓰노부 조건하에, 비양성자성 용매(예: 디클로로메탄) 중에서, 예를 들면, 트리페닐포스핀 및 디에틸 디아조디카복실레이트의 존재하에, R1, R2 및 R6이 각각 상기 정의된 바와 같고 R이 메틸 또는 에틸과 같은 알킬 그룹인 화학식 B의 페놀과 반응시켜 화학식 E의 스피로사이클릭 치환된 1,3-프로판 디옥사이드 유도체를 수득한다. 용매 혼합물(예: 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 물) 중에서 염기(예: 수산화나트륨)의 작용하에 화학식 E의 에스테르를 개열시켜 화학식 I의 유리 카복실산을 수득한다.
이 방법은 실시예 1 내지 37을 제조하는 데 사용되었다.
아래에 제시된 실시예는 본 발명을 예시하기 위해 제공되며, 본 발명을 제한하지 않는다.
표 1:
화학식 I
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023

상기 화합물들은 다음과 같이 LC/MS에 의해 상세하게 확인되었다:
LC/MS 방법
방법 1:
Figure pct00024
방법 2:
Figure pct00025
방법 3:
Figure pct00026
방법 4:
Figure pct00027
표 3:
Figure pct00028
Figure pct00029
상기 화합물들의 효능은 다음과 같이 시험하였다:
GPCR GPR40(래트)을 발현하는 재조합 세포를 사용하는 시험관내 FLIPR 검정
기능-시험 검정들은 FLIPR 기법("형광 영상화 플래이트 판독기(Fluorescence Imaging Plate Reader)", Molecular Devices Corp.)을 사용하여 수행하였다. 이 목적을 위해, GPCR GPR40(래트)을 발현하는 재조합 HEK293 세포에서, 세포내 Ca2+ 농도의 작용제-유도된 변화를 측정하였다.
당해 연구를 위해, 세포를 96-웰 마이크로티터 플래이트에 파종하고(60000 세포/웰), 밤새 정치하여 성장시켰다. 배지를 제거하고, 형광 염료 Fluo-4를 함유하는 완충액에서 세포를 배양하였다. 상기 염료 부하 후, 세포를 세척하고, 시험 물질을 첨가하고, 세포내 Ca2+ 농도 변화를 FLIPR 장치에서 측정하였다. 결과를 대조군에 대한 변화율로서 제시하고(0%: 시험 물질을 첨가하지 않음; 100%: 10μM 참조 작용제 리놀레산을 첨가함), 용량/효과 곡선을 산출하는 데 사용하고, EC50 값을 측정하였다.
표 2: 생물학적 활성:
Figure pct00030
Figure pct00031
상기 표로부터, 화학식 I의 화합물은 GPR40 수용체를 활성화시키고, 따라서 고혈당증 및 당뇨병의 치료에 매우 적합하다는 것을 알 수 있다. 화학식 I의 화합물은 인슐린 분비를 증가시킨다(참조: Itoh et al., Nature 2003, 422, 173-176).
GPR40 수용체의 활성화로 인해, 화학식 I의 화합물은 또한 추가의 장애들의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다:
1. - 지방산 대사 장애 및 포도당 이용 장애
- 인슐린 저항성이 관여하는 장애
2. 다음과 관련된 후유증의 예방을 포함하는, 진성 당뇨병, 특히 2형 당뇨병.
- 본 문맥에서의 특정 측면들은,
- 고혈당증,
- 인슐린 저항성의 개선,
- 포도당 내성의 개선,
- 췌장 β 세포의 보호
- 대혈관 및 미세혈관 장애의 예방
3. 대사 증후군 또는 X 증후군과 관련될 수 있는 각종 기타 장애, 예를 들면,
- 비만(증가된 체질량 지수 - BMI)
증가된 복부 둘레(내장 비만)
- 지방간(비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 (NASH)
- 이상지질혈증(예를 들면, 고트리글리세리드혈증 및/또는 낮은 HDL)
- 인슐린 저항성
- 응고항진
- 고요산혈증
- 미세알부민뇨
- 혈전증, 응고항진 및 부혈전 상태(동맥 및 정맥)
- 고혈압
- 심부전, 예를 들면, (이에 제한되는 것은 아니지만) 심근 경색, 고혈압 심장병 또는 심근증 후의 심부전
4. 기억 장애, 인지 결함, CNS 장애, 예를 들면,
- 노화 관련 치매
- 알츠하이머병
- 감소된 주의력 또는 각성의 치료
- 정신분열증
5. 위장(GI) 장애
- GI 운동이상증(과민성 장 증후군(IBS), 과민성 결장 및 "신경성 장(nervous bowel)")
사용된 약어들은 다음과 같다:
Figure pct00032
실험:
방법 A에 따른 실시예 합성:
실시예 1
3-{4-[1-(3-3급-부틸페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00033

1-(3-3급-부틸페녹시메틸)사이클로프로필]메탄올
Figure pct00034
1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판) 0.96㎖, 3-3급-부틸페놀 1.0g 및 트리페닐포스핀 1.75g을 디클로로메탄 100㎖에 용해시켰다. 빙냉시키면서, 디에틸 아조디카복실레이트 0.88㎖를 적가하였다. 얼음욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 5㎖를 조심스럽게 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 물 50㎖ 및 에틸 아세테이트 50㎖에 흡수시켰다. 유기 상을 제거하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트 용매 혼합물에 의해 100% n-헵탄 => 100% 에틸 아세테이트의 선형 구배로 정제하였다. 이렇게 하여 1-(3-3급-부틸페녹시메틸)사이클로프로필]메탄올 580㎎을 수득하였다.
C15H22O2 (234.34), LCMS(ESI-pos): 217.2 (M-H2O+H+).
메틸 3-{4-[1-(3-3급-부틸페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-이노에이트
Figure pct00035
1-(3-3급-부틸페녹시메틸)사이클로프로필]메탄올 537㎎, 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트 500㎎ 및 트리페닐포스핀 600㎎을 디클로로메탄 80㎖에 용해시켰다. 빙냉시키면서, 디에틸 아조디카복실레이트 0.31㎖를 적가하였다. 얼음욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 물 5㎖를 조심스럽게 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 물 50㎖ 및 에틸 아세테이트 50㎖에 흡수시켰다. 유기 상을 제거하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트 용매 혼합물에 의해 100% n-헵탄 => 100% 에틸 아세테이트의 선형 구배로 정제하였다. 이렇게 하여 메틸 3-{4-[1-(3-3급-부틸페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-이노에이트 410㎎을 수득하였다.
C28H34O4 (434.58), LCMS(ESI-pos): 435.3 (M+H+).
3-{4-[1-(3-3급-부틸페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00036
메틸 3-{4-[1-(3-3급-부틸페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-이노에이트 410㎎을 THF/MeOH/2N NaOH = 1:1:1(각각 5㎖)의 혼합물에 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 45분 후, 상기 혼합물을 4N HCl을 첨가하여 pH 1로 산성화시켰다. 물 50㎖를 첨가하고, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회(각각 5㎖) 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하였다. 이렇게 하여 3-{4-[1-(3-3급-부틸페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산 148㎎을 수득하였다.
실시예 2
3-{4-[1-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00037
실시예 1과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 4-하이드록시벤조트리플루오라이드 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-{4-[1-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 3
3-{4-[1-(3-클로로페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00038
실시예 1과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 3-클로로페놀 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-{4-[1-(3-클로로페녹시메틸)-사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 4
3-{4-[3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시메틸)옥세탄-3-일메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00039
[3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시메틸)옥세탄-3-일]메탄올
Figure pct00040
3-클로로-4-하이드록시벤조트리플루오라이드 600㎎ 및 3-브로모메틸-3-옥세탄메탄올 829㎎을 아세토니트릴 20㎖에 용해시키고, 탄산세슘 1.49g을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 물 50㎖ 및 에틸 아세테이트 50㎖를 상기 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기 상을 제거하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트 용매 혼합물에 의해 100% n-헵탄 => 100% 에틸 아세테이트의 선형 구배로 정제하였다. 이렇게 하여 [3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시메틸)옥세탄-3-일]메탄올 990㎎을 수득하였다.
C12H12ClF3O3. (296.68), LCMS(ESI-neg): 341.0 (M+ HCOO-).
3-{4-[3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시메틸)옥세탄-3-일메톡시]페닐}헥스-4-인산
실시예 1과 유사하게, [3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시메틸)옥세탄-3-일]-메탄올 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-{4-[3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시메틸)옥세탄-3-일메톡시]페닐}헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 5
3-{4-[1-(3-3급-부틸페녹시메틸)사이클로부틸메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00042
실시예 1과 유사하게, 사이클로부탄-1,1-디일디메탄올, 3-3급-부틸페놀 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-{4-[1-(3-3급-부틸페녹시메틸)-사이클로부틸메톡시]페닐}헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 6
3-{4-[1-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)사이클로부틸메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00043
실시예 1과 유사하게, 사이클로부탄-1,1-디일디메탄올, 4-하이드록시벤조트리플루오라이드 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-{4-[1-(4-트리플루오로메틸-페녹시메틸)사이클로부틸메톡시]페닐}헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 7
3-[4-(1-m-톨릴옥시메틸사이클로부틸메톡시)페닐]헥스-4-인산
Figure pct00044
실시예 1과 유사하게, 사이클로부탄-1,1-디일디메탄올, 3-메틸페놀 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-[4-(1-m-톨릴옥시메틸사이클로부틸-메톡시)페닐]헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 8
3-[4-(1-페녹시메틸사이클로부틸메톡시)페닐]헥스-4-인산
Figure pct00045
실시예 1과 유사하게, 사이클로부탄-1,1-디일디메탄올, 페놀 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-[4-(1-페녹시메틸사이클로부틸메톡시)-페닐]헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 9
3-{4-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00046
실시예 1과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 3,5-비스(트리플루오로메틸)-페놀 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-{4-[1-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 10
3-[4-(1-페녹시메틸사이클로프로필메톡시)페닐]헥스-4-인산
Figure pct00047
메틸 3-[4-(1-하이드록시메틸사이클로프로필메톡시)페닐]헥스-4-이노에이트
Figure pct00048
메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트 300㎎을 DCM 10㎖에 용해시키고, 마이크로웨이브 용기를 충전시키는 데 사용한 다음, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판) 234㎎ 및 트리페닐포스핀(중합체-결합됨, Reagentplus 99%) 541㎎을 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 교반하여 수지를 팽윤시켰다. 이후, 디이소프로필 아조디카복실레이트 0.41㎖를 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 120℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케익을 DCM으로 3회(각각 10㎖) 세척하였다. 합한 여액을 물 30㎖로 세척한 다음, ChemElut 카트리지를 사용하여 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하였다. 이렇게 하여 메틸 3-[4-(1-하이드록시메틸사이클로프로필메톡시)페닐]헥스-4-이노에이트 200㎎을 수득하였다.
C18H22O4. (302.37), LCMS(ESI-pos): 285.1 (M-H2O+H+).
메틸 3-[4-(1-페녹시메틸사이클로프로필메톡시)페닐]-헥스-4-이노에이트
Figure pct00049
메틸 3-[4-(1-하이드록시메틸사이클로프로필메톡시)페닐]헥스-4-이노에이트 100㎎을 DCM 10㎖에 용해시키고, 마이크로웨이브 용기를 충전시키는 데 사용한 다음, 페놀 46.7㎎ 및 트리페닐포스핀(중합체-결합됨, Reagentplus 99%) 130㎎을 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 교반하여 수지를 팽윤시켰다. 이후, 디이소프로필 아조디카복실레이트 98㎕를 첨가하고, 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 120℃에서 15분 동안 교반하였다. 상기 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케익을 DCM으로 3회(각각 10㎖) 세척하였다. 합한 여액을 물 30㎖로 세척한 다음, ChemElut 카트리지를 사용하여 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 RP-HPLC를 사용하여 정제하였다. 이렇게 하여 메틸 3-[4-(1-페녹시메틸사이클로프로필메톡시)페닐]헥스-4-이노에이트 68㎎을 수득하였다.
C24H26O4. (378.47), LCMS(ESI-pos): 396.2 (M+NH4 +).
3-[4-(1-페녹시메틸사이클로프로필메톡시)페닐]헥스-4-인산
Figure pct00050
실시예 1과 유사하게, 메틸 3-[4-(1-페녹시메틸사이클로프로필메톡시)페닐]헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-[4-(1-페녹시메틸사이클로프로필메톡시)페닐]헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 11
3-[4-(1-m-톨릴옥시메틸사이클로프로필메톡시)페닐]헥스-4-인산
Figure pct00051
실시예 10과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 3-메틸페놀 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-[4-(1-m-톨릴옥시메틸사이클로프로필메톡시)페닐]헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 12
3-{4-[1-(3-클로로-4-시아노페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00052
2-클로로-4-(1-하이드록시메틸사이클로프로필메톡시)벤조니트릴
Figure pct00053
1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판) 15.0g 및 2-클로로-4-플루오로벤조니트릴 7.4g을 N-메틸피롤리돈 350㎖에 용해시키고, NaH 1.26g을 빙냉시키면서 분획으로 도입하였다. 30분 후, 얼음욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 물 250㎖를 조심스럽게 첨가함으로써 켄칭시키고, 이것을 에틸 아세테이트로 3회(각각 200㎖ 분획) 추출하였다. 합한 유기 상을 MgSO4로 건조시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 n-헵탄/에틸 아세테이트 용매 혼합물에 의해 100% n-헵탄 => 50% n-헵탄 + 50% 에틸 아세테이트의 선형 구배로 정제하였다. 이렇게 하여 2-클로로-4-(1-하이드록시메틸사이클로프로필메톡시)벤조니트릴 10.5g을 수득하였다.
C12H12ClNO2 (237.69), LCMS(ESI-pos): 238.0 (M+H+); EA:n-헵탄 = 1:1 중의 TLC; Rf= 0.29.
3-{4-[1-(3-클로로-4-시아노페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00054
실시예 1과 유사하게, 2-클로로-4-(1-하이드록시메틸사이클로프로필메톡시)벤조니트릴 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-{4-[1-(3-클로로-4-시아노페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 13
3-{4-[1-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일옥시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00055
실시예 12 및 실시예 1과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-{4-[1-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일옥시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 14
3-{4-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00056
실시예 12 및 실시예 1과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-{4-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 15
3-{4-[1-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00057
실시예 12 및 실시예 1과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 3-클로로-4-플루오로벤조트리플루오라이드 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-{4-[1-(2-클로로-4-트리플루오로메틸페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 16
3-메톡시-3-{4-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}-프로피온산
Figure pct00058
에틸 3-(4-벤질옥시페닐)-3-하이드록시프로피오네이트
Figure pct00059
디이소프로필아민 23.8㎖를 먼저 아르곤하에 THF 250㎖에 충전시키고, 0℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 용액(톨루엔 중 2.5M) 70㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, -75℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 16.2㎖를 서서히 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, -75℃에서, THF 250㎖에 용해시킨 p-벤질옥시벤즈알데하이드 30g을 적가하였다(최대 내부 온도 -68℃; 1시간). 상기 혼합물을 추가로 20분 동안 교반한 다음, 상기 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액 200㎖ 및 1N HCl 20㎖로 켄칭시켰다(최대 내부 온도 -50℃). 상기 혼합물을 실온으로 해동시키고, 상을 분리시키고, 유기 상을 NH4Cl 포화 용액으로 3회(각각 100㎖) 및 NaCl 포화 용액으로 1회(100㎖) 세척하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 n-헵탄/2% THF와 함께 교반하여 추출하고, 침전된 고체를 흡입 여과하여 제거하고, 40℃에서 감압하에 건조시켰다. 이렇게 하여 에틸 3-(4-벤질옥시페닐)-3-하이드록시프로피오네이트 41g을 무색 고체로서 수득하였다.
C18H20O4 (300.36), LCMS(ESI-pos): 283.1 (M-H2O+H+).
에틸 3-(4-벤질옥시페닐)-3-메톡시프로피오네이트
Figure pct00060
에틸 3-(4-벤질옥시페닐)-3-하이드록시프로피오네이트 40g, 산화은 75g 및 요오도메탄 83㎖를 먼저 톨루엔 350㎖에 충전시키고, 밀폐 용기에서 24시간 동안 욕 온도 70℃에서 교반하였다. 이어서, 추가로 요오도메탄 20㎖를 첨가하고, 상기 혼합물을 욕 온도 70℃에서 추가로 48시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 짧은 실리카 겔 층을 통해 여과하고, 톨루엔으로 세척한 다음, 상기 톨루엔을 감압하에 제거하였다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 용리액 에틸 아세테이트:n-헵탄 = 1:2로 정제하였다. 이렇게 하여 에틸 3-(4-벤질옥시페닐)-3-메톡시프로피오네이트 22.9g을 수득하였다.
C19H22O4 (314.38), LCMS(ESI-pos): 283.1 (M-CH3OH+H+).
에틸 3-(4-하이드록시페닐)-3-메톡시프로피오네이트
Figure pct00061
에틸 3-(4-벤질옥시페닐)-3-메톡시프로피오네이트 9.3g을 에탄올 200㎖에 용해시키고, 활성탄 담지 팔라듐(10%) 1.1g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 나일론 멤브레인 여과기(0.45㎛)를 통해 여과하고, 에탄올 200㎖로 세척하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 이렇게 하여 에틸 3-(4-하이드록시페닐)-3-메톡시프로피오네이트 6.7g을 수득하였다.
C12H16O4 (224.26), LCMS(ESI-pos): 193.1(M-CH3OH +H+). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 9.39 (s, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), 4.44 (dd, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.68 (dd, 2H), 2.53 (dd, 2H), 1.14 (t, 3H).
3-메톡시-3-{4-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}-프로피온산
Figure pct00062
실시예 12 및 실시예 1과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 에틸 3-(4-하이드록시페닐)-3-메톡시프로피오네이트를 사용하여 3-메톡시-3-{4-[1-(5-트리플루오로메틸피리딘-2-일옥시메틸)사이클로프로필메톡시]-페닐}프로피온산을 수득하였다.
실시예 17
3- 메톡시 -3-{4-[1-(6- 트리플루오로메틸피리딘 -3- 일옥시메틸 ) 사이클로프로필메톡시 ] 페닐 }-프로피온산
Figure pct00063
실시예 16 및 실시예 1과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 5-플루오로-2-(트리플루오로메틸)피리딘 및 에틸 3-(4-하이드록시페닐)-3-메톡시프로피오네이트를 사용하여 3-메톡시-3-{4-[1-(6-트리플루오로메틸피리딘-3-일옥시메틸)사이클로프로필메톡시]-페닐}프로피온산을 수득하였다.
실시예 18
3-[4-(1-o-톨릴옥시메틸사이클로프로필메톡시)페닐]헥스-4-인산
Figure pct00064
실시예 10과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 2-메틸페놀 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-[4-(1-o-톨릴옥시메틸사이클로프로필메톡시)페닐]헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 19
3-{4-[1-(4-플루오로페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00065
실시예 10과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 4-플루오로페놀 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-{4-[1-(4-플루오로페녹시-메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 20
3-{4-[1-(3-플루오로페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00066
실시예 10과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 3-플루오로페놀 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-{4-[1-(3-플루오로페녹시-메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 21
3-{4-[1-(2-플루오로페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00067
실시예 10과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 2-플루오로페놀 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-{4-[1-(2-플루오로페녹시-메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 22
3-{4-[1-(3-클로로-4-플루오로페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00068
실시예 10과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 3-클로로-4-플루오로페놀 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-{4-[1-(3-클로로-4-플루오로페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 23
3-{4-[1-(4-플루오로-2-메틸페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00069
실시예 10과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 4-플루오로-2-메틸페놀 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-{4-[1-(4-플루오로-2-메틸페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 24
3-{4-[1-(4-플루오로-3-메틸페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00070
실시예 10과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 4-플루오로-3-메틸페놀 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-{4-[1-(4-플루오로-3-메틸페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 25
3-{4-[1-(2-클로로-4-플루오로페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00071
실시예 10과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 2-클로로-4-플루오로페놀 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-{4-[1-(2-클로로-4-플루오로페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 26
3-{4-[1-(3-트리플루오로메틸페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00072
실시예 10과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 3-트리플루오로메틸페놀 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-{4-[1-(3-트리플루오로메틸-페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 27
3-{4-[1-(피리딘-2-일옥시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00073
실시예 10과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 2-하이드록시피리딘 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-{4-[1-(피리딘-2-일옥시-메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산을 수득하였다.
실시예 28
3-{4-[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일옥시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}-3-메톡시-프로피온산
Figure pct00074
실시예 16과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 3,5-디클로로-2-플루오로피리딘 및 에틸 3-(4-하이드록시페닐)-3-메톡시프로피오네이트를 사용하여 3-{4-[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일옥시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}-3-메톡시프로피온산을 수득하였다.
실시예 29
3-메톡시-3-[4-(1-페녹시메틸사이클로프로필메톡시)페닐]프로피온산
Figure pct00075
실시예 10과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 페놀 및 에틸 3-(4-하이드록시페닐)-3-메톡시프로피오네이트를 사용하여 3-메톡시-3-[4-(1-페녹시-메틸사이클로프로필메톡시)페닐]프로피온산을 수득하였다.
실시예 30
3-{4-[1-(4-플루오로페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}-3-메톡시프로피온산
Figure pct00076
실시예 10과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 4-플루오로페놀 및 에틸 3-(4-하이드록시페닐)-3-메톡시프로피오네이트를 사용하여 3-{4-[1-(4-플루오로페녹시-메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}-3-메톡시프로피온산을 수득하였다.
실시예 31
3-{4-[1-(3-플루오로페녹시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}-3-메톡시프로피온산
Figure pct00077
실시예 10과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 3-플루오로페놀 및 에틸 3-(4-하이드록시페닐)-3-메톡시프로피오네이트를 사용하여 3-{4-[1-(3-플루오로페녹시-메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}-3-메톡시프로피온산을 수득하였다.
실시예 32
3-{4-[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일옥시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산
Figure pct00078
실시예 10과 유사하게, 1,1-비스(하이드록시메틸사이클로프로판), 3,5-디클로로-2-하이드록시피리딘 및 메틸 3-(4-하이드록시페닐)헥스-4-이노에이트를 사용하여 3-{4-[1-(3,5-디클로로피리딘-2-일옥시메틸)사이클로프로필메톡시]페닐}헥스-4-인산을 수득하였다.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure pct00079

    상기 화학식 I에서,
    R1은 O-(C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알키닐, (C2-C6)-알키닐렌-(C3-C10)-사이클로알킬이고, 여기서, 상기 O-(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 (C2-C6)-알키닐 라디칼 및 상기 (C2-C6)-알키닐렌-(C3-C10)-사이클로알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며;
    R2, R6은, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 O-(C1-C6)-알킬 라디칼 및 상기 CO-(C1-C6)-알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며;
    R3, R4, R5는, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C6)-알킬, SO2-N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON((C1-C6)-알킬)2, SF5, (C6-C10)-아릴, (C3-C10)-사이클로알킬, 또는 4원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 (C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 O-(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 (C1-C3)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬 라디칼, 상기 NH(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 N((C1-C6)-알킬)2 라디칼, 상기 SO2-CH3 라디칼, 상기 SO2-NH(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 SO2-N((C1-C6)-알킬)2 라디칼, 상기 COO-(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 CONH(C1-C6)-알킬 라디칼 및 상기 CON((C1-C6)-알킬)2 라디칼은 각각 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 상기 (C6-C10)-아릴 라디칼, 상기 (C3-C10)-사이클로알킬 라디칼 및 상기 4원 내지 12원 헤테로사이클 라디칼은 각각,
    F, Cl, Br, I, OH, CF3, CHF2, CH2F, NO2, CN, OCF3, OCHF2, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C6)-알킬, SO2-N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON((C1-C6)-알킬)2 또는 SF5에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있고;
    R7, R8은, 각각 독립적으로, H, F이고;
    A는 (C6-C10)-아릴, (C3-C10)-사이클로알킬, 또는 4원 내지 12원 헤테로사이클이고;
    X는 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S, -SCH2-, -CH2SO-, -SOCH2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 (C2-C6)-알키닐이고;
    R2, R6이, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 O-(C1-C6)-알킬 라디칼 및 상기 CO-(C1-C6)-알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며;
    R3, R4, R5가, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C6)-알킬, SO2-N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON((C1-C6)-알킬)2, SF5, (C6-C10)-아릴, (C3-C10)-사이클로알킬, 또는 4원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 (C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 O-(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 (C1-C3)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬 라디칼, 상기 NH(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 N((C1-C6)-알킬)2 라디칼, 상기 SO2-CH3 라디칼, 상기 SO2-NH(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 SO2-N((C1-C6)-알킬)2 라디칼, 상기 COO-(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 CONH(C1-C6)-알킬 라디칼 및 상기 CON((C1-C6)-알킬)2 라디칼은 각각 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 상기 (C6-C10)-아릴 라디칼, 상기 (C3-C10)-사이클로알킬 라디칼 및 상기 4원 내지 12원 헤테로사이클 라디칼은 각각,
    F, Cl, Br, I, OH, CF3, CHF2, CH2F, NO2, CN, OCF3, OCHF2, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C6)-알킬, SO2-N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON((C1-C6)-알킬)2 또는 SF5에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있고;
    R7, R8이, 각각 독립적으로, H, F이고;
    A가 (C6-C10)-아릴, (C3-C10)-사이클로알킬, 또는 4원 내지 12원 헤테로사이클이고;
    X가 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S, -SCH2-, -CH2SO-, -SOCH2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-인, 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 (C2-C6)-알키닐이고;
    R2, R6이, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C6)-알킬, CO-(C1-C6)-알킬이고, 여기서, 상기 (C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 O-(C1-C6)-알킬 라디칼 및 상기 CO-(C1-C6)-알킬 라디칼은 불소에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며;
    R3, R4, R5가, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, NO2, CN, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C1-C3)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C6)-알킬, SO2-N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON((C1-C6)-알킬)2, SF5, (C6-C10)-아릴, (C3-C10)-사이클로알킬, 또는 4원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서, 상기 (C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 O-(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 (C1-C3)-알킬렌-(C3-C6)-사이클로알킬 라디칼, 상기 NH(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 N((C1-C6)-알킬)2 라디칼, 상기 SO2-CH3 라디칼, 상기 SO2-NH(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 SO2-N((C1-C6)-알킬)2 라디칼, 상기 COO-(C1-C6)-알킬 라디칼, 상기 CONH(C1-C6)-알킬 라디칼 및 상기 CON((C1-C6)-알킬)2 라디칼은 각각 F에 의해 일치환 또는 다치환될 수 있으며, 상기 (C6-C10)-아릴 라디칼, 상기 (C3-C10)-사이클로알킬 라디칼 및 상기 4원 내지 12원 헤테로사이클 라디칼은 각각,
    F, Cl, Br, I, OH, CF3, CHF2, CH2F, NO2, CN, OCF3, OCHF2, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, NH2, NH(C1-C6)-알킬, N((C1-C6)-알킬)2, SO2-CH3, SO2-NH2, SO2-NH(C1-C6)-알킬, SO2-N((C1-C6)-알킬)2, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CONH2, CONH(C1-C6)-알킬, CON((C1-C6)-알킬)2 또는 SF5에 의해 일치환 내지 삼치환될 수 있고;
    R7, R8이, 각각 독립적으로, H, F이고;
    A가 페닐, 피리딜이고;
    X가 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2O-, -OCH2-, -CH2S, -SCH2-, -CH2SO-, -SOCH2-, -CH2SO2-, -SO2CH2-인, 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 (C2-C6)-알키닐이고;
    R2, R6이 H이고;
    R3, R4가, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬이고;
    R5가 H이고;
    R7, R8이 H이고;
    A가 페닐, 피리딜이고;
    X가 -CH2-, -CH2-CH2-인, 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 (C2-C6)-알키닐이고;
    R2, R6이 H이고;
    R3, R4가, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬이고;
    R5가 H이고;
    R7, R8이 H이고;
    A가 페닐이고;
    X가 -CH2-, -CH2-CH2-인, 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 (C2-C6)-알키닐이고;
    R2, R6이 H이고;
    R3, R4가, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬이고;
    R5가 H이고;
    R7, R8이 H이고;
    A가 피리딜이고;
    X가 -CH2-, -CH2-CH2-인, 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이 O-(C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알키닐이고;
    R2, R6이 H이고;
    R3, R4가, 각각 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CF3, CN, CF3, OCF3, (C1-C6)-알킬이고;
    R5가 H이고;
    R7, R8이 H이고;
    A가 페닐, 2-피리딜, 3-피리딜이고;
    X가 -CH2-, -CH2-CH2-인, 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 약제(medicament)로서의 용도를 위한, 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 하나 이상 포함하는 약제.
  10. 제9항에 있어서, 적어도 하나의 추가의 활성 성분을 포함하는, 약제.
  11. 제10항에 있어서, 추가의 활성 성분으로서, 하나 이상의 항당뇨병제, 활성 저혈당 성분, HMG-CoA 리덕타제 억제제, 콜레스테롤 흡수 억제제, PPAR 감마 작용제, PPAR 알파 작용제, PPAR 알파/감마 작용제, PPAR 델타 작용제, 피브레이트, MTP 억제제, 담즙산 흡수 억제제, CETP 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, LDL 수용체 유도제, ACAT 억제제, 산화방지제, 지질단백질 리파제 억제제, ATP 시트레이트 리아제 억제제, 스쿠알렌 신테타제 억제제, 지질단백질(a) 길항제, HM74A 수용체 작용제, 리파제 억제제, 인슐린, 설포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 베타 세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 글루카곤 수용체 길항제, 글루코키나제의 활성제, 포도당 신생합성의 억제제, 프룩토스 1,6-비포스파타제의 억제제, 포도당 수송체 4의 조절제, 글루타민:프룩토스-6-포스페이트 아미도트랜스퍼라제의 억제제, 디펩티딜펩티다제 IV의 억제제, 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 1의 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B의 억제제, 나트륨-의존성 포도당 수송체 1 또는 2의 조절제, 호르몬-민감성 리파제의 억제제, 아세틸-CoA 카복실라제의 억제제, 포스포에놀피루베이트 카복시키나제의 억제제, 글리코겐 신타제 키나제-3 베타의 억제제, 단백질 키나제 C 베타의 억제제, 엔도텔린-A 수용체 길항제, I 카파B 키나제의 억제제, 글루코코르티코이드 수용체의 조절제, CART 작용제, NPY 작용제, MC4 작용제, 오렉신 수용체 1 길항제, 오렉신 수용체 2 길항제, H3 작용제, TNF 작용제, CRF 길항제, CRF BP 길항제, 우로코르틴 작용제, β3 작용제, CB1 수용체 길항제, MSH(멜라닌 세포-자극 호르몬) 작용제, CCK-A 조절제, 세로토닌 재흡수 억제제, 혼합된 세로토닌성 및 노르아드레날린성 화합물, 5HT 작용제, 봄베신 작용제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬-방출 화합물, TRH 작용제, 디커플링 단백질 2 또는 3 조절제, 렙틴 작용제, DA 작용제, 리파제/아밀라제 억제제, PPAR 조절제, RXR 조절제 또는 TR-β-작용제 또는 암페타민을 포함하는, 약제.
  12. 제10항에 있어서, 추가의 활성 성분으로서, 메트포르민, 아르카보스, 글리벤클라미드, 글리메피리드, 글리클라지드, 글리퀴돈, 피오글리타존, 로시글리타존, 엑세나티드, 미글리톨, 빌다글립틴, 시타글립틴, 레파글리니드, 나테글리니드 또는 미티글리니드를 포함하는, 약제.
  13. 제10항에 있어서, 추가의 활성 성분으로서, 릭시세나티드를 포함하는, 약제.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 혈당을 저하시키기 위한, 화합물.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 당뇨병의 치료를 위한, 화합물.
  16. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린 분비를 증가시키기 위한, 화합물.
  17. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 청구된 화합물을 하나 이상 포함하는 약제의 제조방법으로서, 상기 활성 성분을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하고, 이 혼합물을 투여에 적합한 형태로 전환시킴을 포함하는, 방법.
  18. a) 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 청구된 화학식 I의 화합물의 유효량 및
    b) 추가의 의학적 활성 성분의 유효량
    의 개별 패키지들로 구성되는 키트.
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