FR2910892A1 - Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations. - Google Patents

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Abstract

La présente invention concerne des composés dérivés de 1,3-diphénylpropane substitués, les compositions pharmaceutiques les comprenant ainsi que leurs applications thérapeutiques, notamment dans les domaines de la santé humaine et animale.

Description

DERIVES DE 1,3-DIPHENYLPROPANE SUBSTITUES, PREPARATIONS ET UTILISATIONS
La présente invention concerne de nouveaux composés dérivés de 1,3-diphénylpropane substitués, les compositions pharmaceutiques les comprenant ainsi que leurs applications thérapeutiques, notamment dans les domaines de la santé humaine et animale. Les inventeurs ont mis en évidence, de manière surprenante, que les composés selon l'invention possèdent de manière intrinsèque des propriétés 10 agonistes PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor). Les molécules décrites dans l'invention sont donc d'un intérêt particulier pour traiter les complications associées au syndrome métabolique, l'athérosclérose, l'ischémie cérébrale, les maladies autoimmunes, l'insulinorésistance, l'obésité, l'hypertension, le diabète, les dyslipidémies, les maladies 15 cardiovasculaires, les maladies inflammatoires (asthme, etc.), les pathologies neurodégénératives (Alzheimer, etc.), les cancers, etc., ainsi que pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global. Préférentiellement, les composés selon l'invention sont utilisables pour le traitement des dyslipidémies.
20 Le diabète, l'obésité et les dyslipidémies (taux plasmatiques de cholestérol LDL et de triglycérides élevés, cholestérol HDL faible, etc.) font partie des facteurs de risque cardiovasculaire clairement identifiés qui prédisposent un individu à développer une pathologie cardiovasculaire (Mensah M, 2004). Ces facteurs de risque s'additionnent aux facteurs de risque liés au mode de vie tels que le 25 tabagisme, l'inactivité physique et les régimes alimentaires déséquilibrés. Un effet synergique existe entre ces différents facteurs : la présence concomitante de plusieurs d'entre eux conduit à une aggravation dramatique du risque cardiovasculaire et il convient alors de parler de risque global ( global risk ) pour les maladies cardiovasculaires. La prévalence des dyslipidémies atteignait 43,6% 30 de la population en 2004 dans les principaux pays développés. La prévalence du diabète, actuellement en nette augmentation, est en passe de devenir de plus en plus significative dans l'épidémiologie des maladies cardiovasculaires : la prévalence du diabète est en effet estimée à 7,6% de la population pour 2010 (FoxTucker J, 2005). Selon l'International Atherosclerosis Society (International Atherosclerosis Society, 2003), les maladies cardiovasculaires représentent la première cause de mortalité dans les pays industrialisés et deviennent de plus en plus fréquentes dans les pays en voie de développement. Ces maladies sont notamment les maladies coronariennes, l'ischémie cérébrale et les maladies artérielles périphériques. Ces données justifient donc l'adoption de mesures énergiques pour réduire significativement la morbidité et la mortalité dues aux pathologies cardiovasculaires et la nécessité de trouver des traitements efficaces, complémentaires d'une modification de l'hygiène de vie, agissant sur les facteurs de risque des maladies cardiovasculaires et sur leurs conséquences devient une urgence mondiale.
Les composés selon l'invention, par leurs propriétés d'agonistes PPAR, présentent un intérêt particulier pour le traitement des pathologies liées aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique, telles que le diabète, l'obésité, les dyslipidémies ou l'inflammation, ainsi que pour la diminution du risque cardiovasculaire global. Les PPAR (a, y et 6) sont en effet connus comme étant impliqués dans ce type de pathologies (Kota BP et al., 2005) : des ligands de ces récepteurs sont donc commercialisés pour traiter de telles pathologies (Lefebvre P et al., 2006) et de nombreux modulateurs PPAR, agonistes ou antagonistes, sélectifs ou non, sont actuellement en développement pharmaceutique avancé. Un modulateur PPAR ayant des effets bénéfiques sur la résistance à l'insuline, l'obésité, les dyslipidémies, l'hypertension et/ou l'inflammation pourrait être utilisé dans le traitement du syndrome métabolique (ou syndrome X) (Liu Y and Miller A, 2005). La famille des PPAR comprend trois isoformes, désignés a, y et 6 (encore appelé R), chacun codé par un gène différent. Ces récepteurs font partie de la superfamille des récepteurs nucléaires et des facteurs de transcription qui sont activés par la liaison de certains acides gras et/ou de leurs métabolites lipidiques. Les PPAR activés forment des hétérodimères avec les récepteurs de l'acide rétinoïque 9-cis (RXR ou Retinoid X Receptor) et se fixent sur des éléments de réponse spécifiques (PPRE ou Peroxisome Proliferator Response Element) au niveau du promoteur de leurs gènes cibles, permettant ainsi le contrôle de la transcription.
PPARa contrôle le métabolisme lipidique (hépatique et musculaire) et l'homéostasie du glucose, par un contrôle direct de la transcription de gènes codant pour des protéines impliquées dans l'homéostasie lipidique. Il exerce des effets anti-inflammatoires et anti-prolifératifs et prévient les effets proathérogéniques de l'accumulation du cholestérol dans les macrophages en stimulant l'efflux du cholestérol (Lefebvre P, Chinetti G, Fruchart JC and Staels B, 2006). Les fibrates (fénofibrate, bézafibrate, ciprofibrate, gemfibrozil), par l'intermédiaire de PPARa, sont ainsi utilisés en clinique dans le traitement de certaines dyslipidémies en baissant les triglycérides et en augmentant les taux plasmatiques de cholestérol HDL(High Density Lipoprotein).
PPARy est un régulateur-clé de l'adipogenèse qui est impliqué dans le métabolisme lipidique des adipocytes matures, dans l'homéostasie du glucose, notamment dans la résistance à l'insuline, dans l'inflammation, dans l'accumulation de cholestérol au niveau des macrophages et dans la prolifération cellulaire (Lehrke M and Lazar MA, 2005). PPARy joue par conséquent un rôle dans la pathogenèse de l'obésité, de l'insulino-résistance et du diabète. Les thiazolidinediones (Rosiglitazone, Troglitazone, etc.) sont des ligands du récepteur PPARy utilisés dans le traitement du diabète de type 2. Il existe des ligands de PPARy actuellement en développement clinique (L-165041 (CAS Registry Number 79558-09-1), GW501516 (CAS Registry Number 317318-70-0)) mais aucun ligand PPARy n'est actuellement utilisé comme médicament. Ce récepteur est une cible attractive pour le développement de médicaments utilisables dans le traitement des dyslipidémies, de l'athérosclérose, de l'obésité et de la résistance à l'insuline : PPARy est en effet impliqué dans le contrôle du métabolisme lipidique et glucidique, dans la balance énergétique, dans la neurodégénérescence, dans l'obésité, dans la formation des cellules spumeuses et dans l'inflammation (Gross B et al., 2005). Au-delà du rôle direct joué par les ligands PPAR sur la régulation du métabolisme des lipides et des glucides, ces molécules ont un spectre d'action pléiotropique dû à la grande diversité des gènes cibles des PPAR. Ces multiples propriétés font des PPAR des cibles thérapeutiques d'intérêt pour le traitement de diverses pathologies, notamment des pathologies cardio-métaboliques (i.e. pathologies cardiovasculaires et métaboliques) ainsi que pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global. Les ligands PPAR ont un rôle neuroprotecteur dans la maladie d'Alzheimer, la sclérose en plaque, la maladie de Parkinson et plus généralement dans toute pathologie impliquant une mort ou une dégénérescence neuronale, qu'il s'agisse des neurones du système nerveux central ou périphérique, une mort ou une dégénérescence des oligodendrocytes, une mort ou une dégénérescence de cellules gliales, une inflammation des cellules gliales (c'est-à-dire les astrocytes, la microglie ou les oligodendrocytes) ou des cellules de Schwann. Ainsi, il a été récemment montré que les agonistes PPAR6 permettaient de préserver l'apprentissage et la mémoire chez des rats pour lesquels la maladie d'Alzheimer avait été induite (de la Monte SM et al., 2006). Il a également été montré que l'administration orale d'agonistes de PPAR6 réduisait les symptômes cliniques et l'activation de l'inflammation astrogliale et microgliale dans un modèle de sclérose en plaques (Polak, 2005).
Les composés selon l'invention, par leurs propriétés agonistes PPAR, représentent donc un outil thérapeutique avantageux pour l'amélioration des pathologies liées aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique, pour la diminution du risque cardiovasculaire global ainsi que pour la neuroprotection.
Notamment, les composés selon l'invention possèdent des propriétés agonistes PPAR6 et PPARa et présentent donc un intérêt dans le traitement des pathologies métaboliques telles que le syndrome métabolique (dont les caractéristiques sont l'obésité, en particulier l'obésité abdominale, une concentration anormale de lipides sanguins (taux élevé de triglycérides et/ou faible taux de cholestérol HDL (dyslipidémie)), une glycémie élevée et/ou une résistance à l'insuline et une hypertension) et dans le traitement des dyslipidémies.
La présente invention a pour objet des composés dérivés de 1,3-diphénylpropane de formule générale (I) suivante : X4 X5 X6 AùB (I) dans laquelle : X1 représente un halogène, un groupement R1, -SRI ou -OR1; X2 représente un hydrogène, un halogène, un groupement R2, -SR2 ou -OR2; X3 représente un halogène, un groupement R3, -SR3 ou -OR3; X4 représente un hydrogène, un halogène, un groupement R4, -SR4 ou -OR4; X5 représente un halogène, un groupement R5, -SR5 ou -ORS; X6 représente un halogène, un groupement R6, -OH, -SH, -SR6 ou -OR6; X7 représente un halogène, un groupement R7, -SR7 ou -OR7; X8 représente un groupement R8, -SR8 ou -OR8 ; R1, R3, R5 et R7, identiques ou différents, représentant un hydrogène ou groupement alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle; R2, R4 et R6, identiques ou différents, représentant un groupement alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ; R8 représentant un groupement alkyle substitué par un ou plusieurs substituant(s) du groupe 1 ou du groupe 2 ;
A représente : (i) un groupement -CR9R10, R9 et R10, identiques ou différents, représentant un hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement alkyle ou un groupement -OR11, R11 étant tel que défini ci-dessous, (ii) un groupement carbonyle (CO), (iii) un groupement oxime (C=N-O-H) ou éther d'oxime (C=N-O-R11), R11 représentant un groupement alkyle, substitué ou non par un groupement cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle tels que définis ci-dessous;
B représente : (i) un groupement alkyle non substitué, saturé et présentant deux atomes de carbone (CH2-CH2), (ii) un groupement alcène non substitué et présentant deux atomes de carbone (CH=CH), (iii) un groupement alcyne présentant deux atomes de carbone (C=C); 10 les substituants du groupe 1 sont choisis parmi -COOR12 et -CONR12R13 ;
les substituants du groupe 2 sont choisis parmi -SO3H et -SO2NR12R13 ;
15 R12 et R13, identiques ou différents, représentant un hydrogène ou un radical alkyle substitué ou non par au moins un substituant du groupe 1 ou 2 ;
à l'exclusion des composés de formule générale (I) dans laquelle simultanément : • A représente un groupement carbonyle, 20 • B représente un alcène non substitué comprenant deux atomes de carbone (CH=CH), • X6 et X7 représentent des atomes de chlore, • X8 correspond à -OCH20O0H ;
25 leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, mélanges racémiques, isomères géométriques, tautomères, sels, hydrates, solvates, formes solides ainsi que leurs mélanges.
Dans le cadre de la présente invention, le terme alkyle désigne un 30 radical hydrocarboné saturé, linéaire, ramifié, halogéné ou non, ayant plus particulièrement de 1 à 24, de préférence de 1 à 10 et ayant plus particulièrement 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 atomes de carbone. On peut citer, par exemple, les radicaux méthyle, trifluorométhyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, sec-butyle, pentyle, néopentyle ou n-hexyle. Le terme cycloalkyle désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus et formant au moins un cycle. On peut citer notamment, à titre de groupes cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, le groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et cyclooctyle. Le terme hétérocycloalkyle désigne un groupe alkyle saturé ou non et formant au moins un cycle interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S ou P. On peut citer notamment, à titre de groupes hétérocycloalkyle, l'aziridine, la pyrrolidine, le tetrahydrothiophene, l'imidazoline, la pipéridine, la pipérazine et la morpholine. Le terme aryle fait référence à des groupes aromatiques comprenant de préférence 5 à 14 atomes de carbone, avantageusement 6 à 14 atomes de carbone (i.e. 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes de carbone). Ils sont généralement mono- ou bi-cycliques. On peut citer par exemple le phényle, anaphtyle, R-naphtyle, anthracényle ou fluorényle. Dans le cadre de la présente invention, les groupements aryles peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents. Parmi les substituants des groupes aryles, on peut citer à titre d'exemple, les halogènes, les groupements alkyle (tel que défini ci-dessus) et alkyloxy (défini comme une chaîne alkyle, telle que définie ci-dessus, liée à la molécule par l'intermédiaire d'un oxygène (liaison éther)) tels que méthyle, trifluorométhyle, méthoxy et trifluorométhoxy, les amines, les groupements nitro, les groupements hydroxy, les groupements aryle, hétéroaryle et hétérocycles.
Le terme hétéroaryle fait référence à des groupes aromatiques comprenant de préférence 3 à 14 atomes de carbone, avantageusement 3 à 8 atomes de carbone (i.e. 3, 4, 6, 7 ou 8 atomes de carbone), interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O, S ou P. On peut citer notamment, à titre de groupes hétéroaryles ayant de 3 à 8 atomes de carbone, le pyrrole, l'imidazole et la pyridine.
Les atomes d'halogène sont choisis parmi les atomes de brome, fluor, iode, chlore, préférentiellement parmi les atomes de brome, fluor et chlore.
Un aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupement carbonyle (CO).
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupement oxime (C=N-O-H) ou éther d'oxime (C=N-O-R11), R11 représentant un groupement alkyle, substitué ou non par un groupement cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle. Préférentiellement, R11 représente un groupement méthyle.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupement -CR9R10, R9 représentant un hydrogène et R10 représentant un groupement hydroxy, un groupement alkyle ou un groupement -OR11, R11 représentant un groupement alkyle, substitué ou non par un groupement cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle. Préférentiellement, l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupement -CR9R10, R9 représentant un hydrogène et R10 représentant un groupement hydroxy. Un autre aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle A représente un groupement -CR9R10, R9 représentant un hydrogène et R10 représentant un groupement -OR11, R11 étant tel que défini ci-dessus. En particulier, R11 représente un groupement alkyle comprenant préférentiellement 1, 2, 3 ou 4 atomes de carbone, de préférence 2 atomes de carbone, avantageusement R11 représente le groupement éthyle.
Un aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle B représente un groupement alkyle non substitué, saturé comprenant deux atomes de carbone (CH2-CH2) ou un alcène non substitué, comprenant deux atomes de carbone (CH=CH). De manière préférentielle B représente un groupement alkyle non substitué, saturé comprenant deux atomes de carbone.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X8 représente un groupement R8, -OR8 ou -SR8, R8 représentant un groupement alkyle substitué par un substituant du groupe 1. Encore plus préférentiellement, X8 représente un groupement OR8 dans lequel R8 représente un groupement alkyle substitué par un substituant du groupe 1. Préférentiellement, le substituant du groupe 1 est du type -COOR12, R12 étant tel que défini ci-avant et représentant préférentiellement un hydrogène ou un groupement alkyle comprenant 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 atomes de carbone, en particulier un groupement tertiobutyle. Encore plus préférentiellement, X8 représente un groupement - OC(CH3) 20O0H ou -OC(CH3)20O0C(CH3)3, -OCH(CH2CH3)0O0C(CH3)3, - OCH(CH2CH3)0O0H.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X6 et X7, identiques ou différents, représentent un halogène, de préférence le chlore ou le fluor. De préférence, X6 et X7 sont identiques et représentent un halogène, préférentiellement un atome de chlore ou de fluor, encore plus préférentiellement de chlore.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X3 représente un halogène, un groupement R3, -SR3 ou -OR3, R3 représentant groupement alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle.
Un autre aspect préféré concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X3 représente un groupement R3 ou -OR3, R3 représentant un groupement alkyle ou aryle. Préférentiellement, R3 représente un groupement alkyle comportant 1, 2 ou 3 atomes de carbone, encore plus préférentiellement halogéné, ou R3 représente un groupement aryle comportant 5, 6, 7 ou 8 atomes de carbone. De manière préférée, X3 représente un groupement -0-phényle, -CF3, - OCF3, -SCH3, -OCH3.
Un autre aspect préféré concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X3 représente un halogène, préférentiellement un brome.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule 5 générale (I) dans laquelle X1, X2, X4 et X5 représentent un hydrogène.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X3 représente un halogène, un groupement R3, -SR3 ou -OR3, R3 représentant groupement alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle et 10 dans laquelle X1, X2, X4 et X5 représentent un hydrogène.
Un autre objet particulier de l'invention concerne les composés de formule générale (I) dans laquelle X2 et/ou X4 représente un halogène, de préférence le fluor, ou un groupement alkyle, préférentiellement halogéné. De préférence, le 15 groupement X2 ou X4 représente un groupement -CF3.
De manière encore plus préférentielle, l'invention a pour objet les composés de formule générale (I) dans laquelle au moins l'une des conditions suivantes, de préférence toutes les conditions, est remplie :
X1, X2, X4 et X5, identiques, représentent un hydrogène ; et/ou
X3 représente un halogène, un groupement R3, -SR3 ou -OR3, R3 représentant groupement alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle; et/ou X6 et X7, identiques ou différents, représentent un halogène; et/ou
X8 représente un groupement R8, -OR8 ou -SR8, R8 représentant un groupement alkyle substitué par un groupement -COOR12, 30 R12 représentant un hydrogène ou un radical alkyle substitué ou non par au moins un substituant du groupe 1 ou 2; et/ou
A représente un groupement carbonyle (CO) ; et/ou 20 25 B représente : • un groupement alkyle non substitué, saturé comprenant deux atomes de carbone (CH2-CH2), ou • un alcène non substitué, comprenant deux atomes de carbone (CH=CH).
Selon un mode particulier de l'invention, les composés préférés sont indiqués ci-dessous : le 2-[2,3-d ichloro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropényl]phénoxy]-2- méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(méthoxy)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(méthoxy)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(méthylthio)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(méthylthio)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -2-méthyl-propanoïque ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhoxyphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhoxyphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(phényloxy)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(phényloxy)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[3-fluoro-5-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl] phénoxy]-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[3-fluoro-5-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl] phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; le 2-[2,3-d ifluoro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropényl]phénoxy]-2- méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-difluoro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -butanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -butanoïque ; le 2-[2,3-difluoro-4-[3-[4-trifluorométhoxyphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-difluoro-4-[3-[4-trifluorométhoxyphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-hexanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-hexanoïque ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[2-fluoro-3-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl] phénoxy]-2-méthyl-propanoate de tertiobutyle ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[2-fluoro-3-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl] phénoxy]-2-méthyl-propanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[2-fluoro-3-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl] phénoxy]-2-méthyl-propanoïque ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-hydroxy-propyl]phénoxy] -butanoate de tertiobutyle ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-éthoxy-propyl]phénoxy] -butanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-éthoxypropyl]phénoxy] -butanoïque ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-méthoxyiminopropyl] phénoxy]-butanoïque ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-hydroxyimino-propyl] phénoxy]-butanoïque ; l'acide 2-(4-(3-(4-bromophényl)-3-oxoprop-1-enyl)-2,3- dichlorophenoxy) propanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-oxo-3-(4-(trifluorométhyl)phényl)prop-1-enyl)phénoxy) butanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-(trifluorométhyl)phényl)propyl)phénoxy) butanoïque ; l'acide 2-(4-(3-(benzyloxy)-3-(4-(trifluorométhyl)phényl)propyl)-2, 3-dichlorophenoxy)butanoique ; l'acide 2-(4-(3-(4-bromobenzyloxy)-3-(4-(trifluorométhyl)phényl)propyl)-2, 3-dichlorophenoxy)butanoïque ; l'acide 2-(2,3-difluoro-4-(3-oxo-3-(4-(trifluorométhoxy)phényl)propyl)phénoxy) -2-methylpropanoïque ; l'acide 2-(4-(3-(4-iodobenzyloxy)-3-(4-(trifluorométhyl)phényl)propyl)-2, 3-dichlorophenoxy)butanoïque ; l'acide 2-(4-(3-(3,5-dibromobenzyloxy)-3-(4-(trifluorométhyl)phényl)propyl)-2, 3-dichlorophénoxy)butanoïque.
Les composés de la présente invention comprennent leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, leurs mélanges racémiques, leurs isomères géométriques, leurs tautomères, leurs sels, leurs hydrates, leurs solvates, leurs formes solides ainsi que leurs mélanges.
Les composés selon l'invention peuvent contenir un ou plusieurs centres asymétriques. La présente invention inclut les stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, ainsi que les mélanges racémiques et les isomères géométriques. Quand un mélange énantiomériquement pur (ou enrichi) est souhaité, il pourra être obtenu soit par purification du produit final ou d'intermédiaires chiraux, soit par synthèse asymétrique suivant des méthodes connues de l'homme du métier (utilisant par exemple des réactifs et catalyseurs chiraux). Certains composés selon l'invention peuvent avoir différentes formes tautomères stables et toutes ces formes ainsi que leurs mélanges sont inclus dans l'invention.
La présente invention concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables des composés selon l'invention. D'une manière générale, ce terme désigne les sels peu ou non toxiques obtenus à partir de bases ou d'acides, organiques ou inorganiques. Ces sels peuvent être obtenus lors de l'étape de purification finale du composé selon l'invention ou par incorporation du sel sur le composé déjà purifié.
Certains composés selon l'invention et leurs sels pourraient être stables sous plusieurs formes solides. La présente invention inclut toutes les formes solides des composés selon l'invention, ce qui inclut les formes amorphes, polymorphes, mono- et poly-cristallines.
Les composés selon l'invention peuvent exister sous forme libre ou sous 25 forme solvatée, par exemple avec des solvants pharmaceutiquement acceptables tels que l'eau (hydrates) ou l'éthanol.
Les composés selon l'invention marqués par un ou des isotopes sont également inclus dans l'invention : ces composés sont structurellement identiques 30 mais diffèrent par le fait qu'au moins un atome de la structure est remplacé par un isotope (radioactif ou non). Des exemples d'isotopes pouvant être inclus dans la structure des composés selon l'invention peuvent être choisis parmi l'hydrogène, le carbone, l'oxygène, le soufre tels que 2H, 3H, 13C, 14C 13O 170, 35S respectivement. Les isotopes radioactifs 3H et 140 sont particulièrement préférés car faciles à préparer et à détecter dans le cadre d'études de biodisponibilité in vivo des substances. Les isotopes lourds (tels que 2H) sont particulièrement préférés car ils sont utilisés comme standards internes dans des études analytiques. La présente invention a également pour objet un procédé de synthèse des composés de formule générale (I), qui comprend: 1. une étape de mise en contact en milieu basique ou en milieu acide d'au moins un composé de formule (C) avec au moins un composé de formule (D) (C) (D)
20 dans lesquelles X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 sont tels que définis précédemment, X8 représente un groupement R8, -SR8, -OR8, hydroxy ou thiol, R8 étant tel que défini précédemment ; 2. un étape de réduction des composés obtenus à l'étape (1), 3. et éventuellement une étape d'insertionde groupements fonctionnels. 25 Les conditions de mise en oeuvre de l'étape (1) en milieu acide ou basique et de l'étape (2) sont connues de l'homme du métier et peuvent varier dans une15 large mesure. Les protocoles de synthèse peuvent être en particulier ceux présentés dans la partie exemples de la présente invention.
La mise en contact de ces deux composés est avantageusement réalisée de manière stoechiométrique. Elle est réalisée de préférence à une température appropriée (entre environ 18 C et 100 C) et à pression atmosphérique.
En milieu basique, la réaction est de préférence réalisée en présence d'une base forte, tel qu'un hydroxyde de métal alcalin, comme l'hydroxyde de sodium ou un alcoolate de métal alcalin comme l'éthylate de sodium.
En milieu acide, la réaction est de préférence réalisée en présence d'un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique.
Les composés ainsi obtenus peuvent être isolés par des méthodes classiques et connues de l'homme du métier.
La présente invention a aussi pour objet les composés tels que décrits ci-avant, à titre de médicaments.
La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé tel que décrit ci-dessus, éventuellement en association avec un ou plusieurs autres principes actifs thérapeutiques et/ou cosmétiques.
Il s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement des complications associées au syndrome métabolique, de l'athérosclérose, de l'ischémie cérébrale, des maladies autoimmunes, des maladies cardiovasculaires, de l'insulino-résistance, de l'obésité, de l'hypertension, du diabète, des dyslipidémies, des maladies inflammatoires (tel que l'asthme), des pathologies neurodégénératives (en particulier la sclérose en plaques, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer, les tauopathies (démences fronto-temporales, maladie de Pick, dégénérescence cortico-basale, paralysie supranucléaire progressive), les démences corticales, les amyotrophies spinales, les troubles cognitifs légers (MCI : Mild Cognitive Impairment), les synucléopathies, les pathologies à corps de Lewy, la chorée d'Huntington, les épilepsies, la sclérose latérale amyotrophique, les maladies à prions (Maladie de Creutzfeld-Jakob), le syndrôme de Down, l'Ataxie de Friedreich, les ataxies spino-cérébelleuses, la maladie de Charcot-Marie-Tooth, les complications neurologiques associées au SIDA, les douleurs chroniques, la dégénérescence cérébelleuse, l'hypoxie cérebelleuse, les neuropathies associées au diabète), des cancers, etc., ainsi que pour permettre la diminution du risque cardiovasculaire global.
Il s'agit préférentiellement d'une composition pharmaceutique pour traiter les facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique (notamment les hyperlipidémies, le diabète de type II, l'obésité, etc.) et en particulier permettant la diminution du risque cardiovasculaire global.
Encore plus préférentiellement, la composition pharmaceutique selon l'invention est destinée au traitement des dyslipidémies.
Un autre objet de l'invention concerne une composition nutritionnelle comprenant au moins un composé tel que décrit ci-dessus. La présente invention a aussi pour objet les composés tels que décrits ci-avant, à titre de produits cosmétiques.
Un autre objet de l'invention réside dans l'utilisation d'au moins un composé 25 tel que décrit ci-avant pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de diverses pathologies telles que spécifiées ci-dessus, notamment liées à des troubles du métabolisme lipidique et/ou glucidique parmi lesquelles on peut citer les dyslipidémies. Plus généralement, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé tel que décrit ci-avant pour la préparation 30 de compositions pharmaceutiques destinées à traiter les facteurs de risques pour les maladies cardiovasculaires liés aux dérèglements du métabolisme des lipides et/ou des glucides et en particulier destinées à diminuer ainsi le risque cardiovasculaire global.20 A titre d'exemple (et de manière non limitative), les composés selon l'invention pourront de manière avantageuse être administrés en combinaison avec un ou plusieurs autres agents thérapeutiques et/ou cosmétiques, en particulier commercialisés ou en développement, tels que : - des anti-diabétiques : les insulinosécréteurs (sulfonylurées (glibenclamide, glimépiride, gliclazide, etc.) et glinides (répaglinide, natéglinide, etc.)), les inhibiteurs de l'alpha-glucosidase, les agonistes PPARy (thiazolidinediones telles que rosiglitazone, pioglitazone), les agonistes mixtes PPARa/PPARy (tesaglitazar, muraglitazar), les pan-PPAR (composés activant simultanément les 3 isoformes PPAR), des biguanides (metformine), les inhibiteurs de la Dipeptidyl Peptidase IV (sitagliptin, vildagliptin), les agonistes du Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) (exenatide), etc. -l'insuline - des molécules hypolipémiantes et/ou hypocholestérolémiantes : les fibrates (fenofibrate, gemfibrozil), les inhibiteurs de la HMG CoA réductase ou hydroxylméthylglutaryl Coenzyme A reductase (les statines telles que atorvastatine, simvastatine, fluvastatine), les inhibiteurs de l'absorption du cholestérol (ezetimibe, phytostérols), les inhibiteurs de la CETP ou Cholesteryl Ester Transfer Protein (torcetrapib), les inhibiteurs de l'ACAT ou Acyl-Coenzyme A cholesterol acylTransferase (Avasimibe, Eflucimibe), les inhibiteurs MTP (Microsomal Triglyceride Transfer Protein), les agents séquestrants des acides biliaires (cholestyramine), la vitamine E, les acides gras poly-insaturés, les acides gras oméga 3, les dérivés de type acide nicotinique (niacine), etc. - des agents anti-hypertenseurs et les agents hypotenseurs : les inhibiteurs ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) (captopril, enalapril, ramipril ou quinapril), les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II (losartan, valsartan, telmisartan, eposartan, irbesartan, etc.), les béta-bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les diurétiques thiazidiques et non thiazidiques (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, antialdosterone), les vasodilatateurs, les bloquants des canaux calciques (nifedipine, felodipine ou amlodipine, diltiazem ou verapamil), etc. - des agents anti-plaquettaires : Aspirine, Ticlopidine, Dipyridamol, Clopidogrel, flurbiprofen, etc. - des agents anti-obésité : Sibutramine, les inhibiteurs de lipases (orlistat), les agonistes et antagonistes PPARB, les antagonistes du récepteur cannabinoïde CB1 (rimonabant), etc. - des agents anti-inflammatoires : par exemple, les corticoïdes (prednisone, betamethasone, dexamethasone, prednisolone, méthylprednisolone, hydrocortisone, etc.), les AINS ou AntiInflammatoires Non Stéroidiens dérivés de l'indole (indomethacine, sulindac), les AINS du groupe des arylcarboxyliques (acide tiaprofenique, diclofenac, etodolac, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, nabumetone, alminoprofen), les AINS dérivés de l'oxicam (meloxicam, piroxicam, tenoxicam), les AINS du groupe des fénamates, les inhibiteurs sélectifs de la COX2 (celecoxib, rofecoxib), etc. - des agents anti-oxydants : par exemple le probucol, etc. - des agents utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque : les diurétiques thiazidiques ou non thiazidiques (furosemide, indapamide, hydrochlorthiazide, anti-aldosterone), les inhibiteurs de l'ACE (captopril, enalapril, ramipril ou quinapril), les digitaliques (digoxin, digitoxin), les béta bloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les inhibiteurs de Phosphodiesterases (enoximone, milrinone), etc. - des agents utilisés pour le traitement de l'insuffisance coronaire : les bétabloquants (atenolol, metoprolol, labetalol, propranolol), les bloquants des canaux calciques (nifedipine, felodipine ou amlodipine, bepridil, diltiazem ou verapamil), les agents donneurs de NO (trinitrine, isosorbide dinitrate, molsidomine), l'Amiodarone, etc. - des anticancéreux : les agents cytotoxiques (agents intéragissants avec l'ADN, agents alkylants, cisplatine et dérivés), les agents cytostatiques (les analogues GnRH (Gonatropin-Releasing Hormone), les analogues de la somatostatine, les progestatifs, les anti-oestrogènes, les inhibiteurs de l'aromatase, etc.), les modulateurs de la réponse immunitaire (interférons, IL2, etc.), etc. des anti-asthmatiques tels que des bronchodilatateurs (agonistes des récepteurs béta 2), des corticoïdes, le cromoglycate, les antagonistes du récepteur aux leucotriènes (montelukast), etc. - des corticoïdes utilisés dans le traitement des pathologies de la peau telles que le psoriasis et les dermatites - des vasodilatateurs et/ou des agents anti-ischémiques (buflomedil, extrait de Ginkgo Biloba, naftidrofuryl, pentoxifylline, piribédil), etc.
L'invention concerne également une méthode de traitement de diverses pathologies telles que spécifiées ci-dessus, notamment liées à des troubles du métabolisme des lipides et/ou des glucides comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une quantité efficace d'un composé ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant.
Au sens de l'invention, le terme une quantité efficace se réfère à une quantité du composé suffisante pour produire le résultat biologique désiré. Le terme sujet désigne un mammifère et plus particulièrement un humain. Le terme traitement désigne le traitement curatif, symptomatique et/ou préventif. Les composés de la présente invention peuvent ainsi être utilisés chez des sujets (comme les mammifères, en particulier humains) atteints d'une maladie déclarée. Les composés de la présente invention peuvent aussi être utilisés pour retarder ou ralentir la progression ou prévenir une progression plus en avant de la maladie, améliorant ainsi la condition des sujets. Les composés de la présente invention peuvent enfin être administrés aux sujets non malades, mais qui pourraient développer normalement la maladie ou qui ont un risque important de développer la maladie.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, des huiles végétales, l'acacia, les liposomes, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspensions injectables, gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.
Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être par exemple administrés de manière systémique, par voie orale, parentérale, par inhalation ou par injection, comme par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple.
Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 1 pg et 2 g par administration, préférentiellement de 0,01 mg à 1 g par administration. Les administrations peuvent être quotidiennes voire répétées plusieurs fois par jour, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs.30 LEGENDES DES FIGURES
Abréviations employées sur les fiqures : - Cpd = composés ; - Ctrl = contrôle, - J = Jour ; - mpk =mg/kg/jour.
Fiqures 1-1 à 1-26 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices PPAR des composés selon l'invention en fonction de la dose L'activation des PPAR est évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7), par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Ga14 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPAR. Les composés sont testés à des doses comprises entre 10- 3 pM et 30 pM sur les chimères Ga14-PPAR a, y, 8. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre la luminescence induite par le composé et la luminescence induite par le contrôle, est mesuré pour chaque condition. Il est ensuite normalisé par rapport au contrôle : plus le pourcentage d'activation est élevé, plus le composé a un caractère activateur PPAR. 30 - Fiqure 1-1, 1-2, 1-3 : propriétés activatrices PPARa, y, 8 du composé 2 ; - Fiqure 1-4, 1-5, 1-6 : propriétés activatrices PPARa, y, 8 du composé 3 ; -Fiqure 1-7, 1-8, 1-9 : propriétés activatrices PPARa, y, 8 du composé 9 ; Fiqure 1-10, 1-11, 1-12 : propriétés activatrices PPARa, y, 8 du composé 11; - Fiqure 1-13, 1-14, 1-15 : propriétés activatrices PPARa, y, 8 du composé 13 - Fiqure 1-16, 1-17, 1-18 : propriétés activatrices PPARa, y, 8 du composé 15 ; - Fiqure 1-19, 1-20 : propriétés activatrices PPARa, 8 du composé 19 ; - Fiqure 1-21, 1-22, 1-23 : propriétés activatrices PPARa, y, 8 du composé 21; - Fiqure 1-24, 1-25 : propriétés activatrices PPARa, 8 du composé 23 ; - Fiqure 1-26 : propriétés activatrices PPAR6 du composé 28.
Fiqures 2-1, 2-2 et 2-3 : Evaluation in vivo des propriétés hypolipémiantes 5 des composés selon l'invention par dosaqes lipidiques. L'effet hypolipémiant des composés selon l'invention est évalué in vivo chez la souris humanisée pour l'isoforme E2 de l'apolipoproteine E par la mesure des taux de cholestérol et de triglycérides plasmatiques après 7 jours de traitement par voie orale; ces taux sont comparés à ceux obtenus avec des animaux contrôles (non 10 traités par les composés selon l'invention) : la différence mesurée témoigne de l'effet hypolipémiant des composés selon l'invention. - Fiqure 2-1 : Taux de cholestérol plasmatique après 7 jours de traitement avec le composé 2, administré à 100 mpk ; -Fiqure 2-2 : Taux de triglycérides plasmatiques après 7 jours de traitement 15 avec le composé 2, administré à 100 mpk. - Fiqure 2-3 : Taux de cholestérol plasmatique après 7 jours de traitement avec le composé 21, administré à 50 mpk ;
Fiqures 3-1, 3-2, 4-1, 4-2 : Evaluation in vivo des propriétés hypolipémiantes 20 des composés selon l'invention par mesure de l'expression de qènes impliqués dans le métabolisme lipidique et/ou qlucidique. Les niveaux d'expression de chaque gène sont normalisés par rapport au niveau d'expression des gènes de référence 36B4 dans le tissu hépatique ou 18S dans le muscle squelettique. 25 Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, est ensuite calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental. 30 - Fiqure 3-1 : Expression de l'Acoxl dans le tissu hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 2 (100 mpk) ; - Fiqure 3-2 : Expression de l'ApoClll dans le tissu hépatique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 2 (100 mpk) ; - Fiqure 4-1 : Expression de UCP3 dans le muscle squelettique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 2 (100 mpk) ; - Fiqure 4-2 : Expression de PDK4 dans le muscle squelettique, chez la souris E2/E2, après 7 jours de traitement avec le composé 2 (100 mpk).
Fiqure 5 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices du transport inverse du cholestérol des composés selon l'invention par mesure de l'expression du qène ACBA1 dans les macrophaqes.
L'effet des composés selon l'invention sur le transport inverse de cholestérol a été évalué par la mesure de l'expression du gène ABCA1 dans des macrophages. Plus l'expression d'ABCAl est augmentée, plus le composé selon l'invention stimule le transport inverse du cholestérol.
Fiqure 6: Evaluation in vitro des propriétés antiinflammatoires des composés selon l'invention par mesure de la sécrétion d'IL-6 par des macrophaqes prétraités avec les composés selon l'invention et stimulés avec du LPS Les effets anti-inflammatoires des composés selon l'invention ont été évalués par la mesure de la sécrétion d'interleukine 6 (IL-6) par des macrophages prétraités pendant 24 heures avec les composés selon l'invention et stimulés pendant 6 heures avec du LPS (lipopolysaccharide, provoque une réponse inflammatoire des cellules). Plus la quantité d'IL-6 sécrétée est diminuée, plus le composé selon l'invention inhibe la réaction inflammatoire.
Fiqure 7 : Evaluation in vivo des propriétés neuroprotectices des composés selon l'invention par mesure du volume de l'infarctus induit par occlusion de l'artère moyenne cérébrale pendant une heure. Les effets neuroprotecteurs des composés selon l'invention ont été évalués par l'analyse des coupes de cerveaux d'animaux traités, de manière chronique, avec des composés selon l'invention une heure, 24 heures et 72 heures après l'ischémie cérébrale.
Plus le volume de l'infarctus provoqué par l'ischémie est réduit, plus le composé selon l'invention a un effet neuroprotecteur.
D'autres avantages et aspects de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.
ANALYSES STATISTIQUES Les études statistiques réalisées consistent en une Analyse de la Variance univariée à un facteur (ANOVA), suivie d'un test de Tukey. Les résultats sont comparés au groupe contrôle avec la valeur du paramètre p. * : p<0,05 ; ** : p<0,01 ; *** : p<0,001.
EXEMPLES
Les réactifs et catalyseurs usuels sont disponibles commercialement (Aldrich, Alfa Aesar, Acros, Fluka ou Lancaster selon les cas).
Dans ces exemples, différentes analyses sont réalisées pour l'identification des composés. Les points de fusion (F) sont donnés en degrés Celsius. La pureté des produits est vérifiée par Chromatographie sur Couche Mince (CCM) et/ou par HPLC (chromatographie liquide haute performance).
Les spectres Infra-Rouge (IR) sont réalisés sur support inerte (cristal de Germanium). Les spectres de masse sont réalisés par ESI-MS (Electrospray Ionisation û Mass Spectroscopy) ou MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption/Ionization û Time of Flight).
Les spectres RMN (Résonance Magnétique Nucléaire) sont enregistrés sur un spectromètre Bruker AC300P, à 200 ou 300 MHz dans un solvant deutéré qui est précisé pour chaque analyse : DMSO-d6 ou CDCI3. Pour l'interprétation des spectres, sont utilisées les abréviations suivantes : s pour singulet, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, ddd pour doublet dédoublé dédoublé, t pour triplet, td pour triplet dédoublé, q pour quadruplet, quint pour quintuplet, sext pour sextuplet, m pour multiplet ou massif.
Exemple 1 : Description des protocoles généraux de synthèse selon l'invention
Procédure qénérale A : préparation des diphénylpropénones en milieu acide La cétone (1 équivalent) et l'aldéhyde (1 équivalent) sont solubilisés dans une 10 solution d'éthanol saturée d'acide chlorhydrique gazeux.
Procédure qénérale B : préparation des diphénylpropénones en milieu basique La cétone (1 équivalent) et l'aldéhyde (1 équivalent) sont solubilisés dans une solution hydroxyalcoolique (50/50) de soude (1,2g/ml 2,2 équivalents). 15 Procédure qénérale C : préparation des esters de tertiobutyle à partir des phénols Le phénol (1 équivalent) ou le thiophénol (1 équivalent) est solubilisé dans le solvant approprié puis le dérivé halogéné (1 à 10 équivalents) et le carbonate de potassium (5 équivalents) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est maintenu environ 20 10 heures sous vive agitation à la température adéquate.
Procédure qénérale D : acidolyse des esters de tertiobutyle par l'acide trifluoroacétique L'ester de tertiobutyle est solubilisé dans du dichlorométhane puis l'acide 25 trifluoroacétique est additionné (10 équivalents). Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante.
Procédure qénérale E : synthèse des oximes et des éthers d'oxime La diphénylpropan-3-one est solubilisée dans de la pyridine. Le dérivé 30 d'hydroxylamine est ajouté. Après 16 heures de reflux, le milieu est évaporé sous pression réduite et le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie flash sur gel de silice.
Procédure qénérale H : synthèse des alcools La diphénylpropan-3-one est solubilisée dans de l'éthanol puis le borohydrure de sodium est ajouté. L'ensemble est maintenu 16 heures sous agitation à température ambiante, le milieu est refroidi et hydrolysé. Les solvants sont éliminés par évaporation sous pression réduite. Le résidu est repris par une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique puis extrait par du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec de l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium. Le chlorure de méthylène est éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (HPLC préparative, lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, colonne : 25250 mm).
Exemple 2 : Synthèse des composés intermédiaires Composé intermédiaire 1 1-(4-Bromophényl)-3-(2,3-dichloro-4- hydroxyphényl)prop-2-en-1-one ci La 1-(4-bromophényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)prop-2-en-1-one est préparée à partir de 4'-bromoacétophénone et de 4-hydroxy-2,3-20 dichlorobenzaldéhyde selon la procédure générale A. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le précipité formé est essoré. Le produit brut est utilisé pour la réaction suivante. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 5,99 (s, 1H), 7,05 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 15,78 Hz), 7,66 (m, 3H), 7,89 (d, 2H, J = 8,76 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 15,78 Hz). 25 Composé intermédiaire 2 : 1-(4-Méthoxyphényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)prop-2-en-1-one CI La 1-(4-méthoxyphényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)prop-2-en-1-one est préparée à partir de 4'-méthoxyacétophénone et de 4-hydroxy-2,3-dichlorobenzaldéhyde selon la procédure générale B.
Après 16 heures d'agitation à 60 C, l'eau et l'éthanol sont éliminés par évaporation sous pression réduite et le résidu d'évaporation est utilisé tel quel pour la réalisation de l'étape suivante.
Composé intermédiaire 3 : 1-(4-Méthylthiophényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)prop-2-en-1-one La 1-(4-méthylthiophényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)prop-2-en-1-one est préparée à partir de 4'-méthylthioacétophénone et de 4-hydroxy-2,3-dichlorobenzaldéhyde selon la procédure générale B.
Après 16 heures d'agitation à 60 C, l'eau et l'éthanol sont éliminés par évaporation sous pression réduite et le résidu d'évaporation est utilisé tel quel pour la réalisation de l'étape suivante.
Composé intermédiaire 4 : I -(4-Trifluorométhylphényl)-3-(2,3-d ich loro-4- hydroxyphényl)propan-1-one 28 La 1-(4-trifluorométhylphényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)propan-1-one est solubilisée dans le méthanol puis du palladium sur charbon (10%) en quantité catalytique est ajouté et l'ensemble est agité sous atmosphère d'hydrogène à pression atmosphérique et température ambiante. Le catalyseur est éliminé par filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie. Elution : cyclohexane, acétate d'éthyle : 9/1. Silice : 40-63pm. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 3,17 (m, 2H), 3,33 (m, 2H), 5,63 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,47 Hz), 7,18 (d, 1H, J = 8,47 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,17 Hz), 8,07 (d, 2H, J = 8,17 Hz).
Composé intermédiaire 5 : 1-(4-Trifluorométhylphényl)-3-(2,3-d ich loro-4-hydroxyphényl)prop-2-en-1-one ci La 1-(4-trifluorométhylphényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl) prop-2-en-1-one est préparée à partir de 4'-trifluorométhylacétophénone et de 4-hydroxy-2,3-dichlorobenzaldéhyde selon la procédure générale A. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par recristallisation dans 20 l'acétonitrile. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 6,07 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 15,63 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,17 Hz), 8,11 (d, 2H, J = 8,17 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 15,63 Hz).
25 Composé intermédiaire 6 : 1-(4-Trifluorométhoxyphényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl) prop-2-en-1-one ci La 1-(4-trifluorométhoxyphényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl) prop-2-en-1-one est préparée à partir de 4'-trifluorométhoxyacétophénone et de 4-hydroxy-2,3-dichlorobenzaldéhyde selon la procédure générale A.
Après 16 heures sous agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie : Elution : cyclohexane, acétate d'éthyle : 7/3. Silice : 40-63pm. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 5,98 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 15,51 Hz), 7,67 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 8,08 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 15,51 Hz). Composé intermédiaire 7 : 1-(4-Phényloxyphényl)-3-(2,3-d ich loro-4- hydroxyphényl)prop-2-en-1-one ci La 1-(4-phényloxyphényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)prop-2-en-1-one est préparée à partir de 4'-phényloxyacétophénone et de 4-hydroxy-2,3-dichlorobenzaldéhyde selon la procédure générale A. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par 20 recristallisation dans l'acétonitrile. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 7, 05 (d, 1H, J = 9,06 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,76 Hz), 7,15 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,85 (d, 1H, J = 15,48 Hz), 8,00 (d, 1H, J = 15,48 Hz), 8,06 (d, 1H, J = 9,00 Hz), 8,19 (d, 2H, J = 8,76 Hz). 30 Composé intermédiaire 8 : 1-(3-Trifluorométhyl-5-fluorophényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl) prop-2-en-1-one ci La 1-(3-trifluorométhyl-5-fluorophényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl) prop-2-en- 1-one est préparée à partir de 3'-trifluorométhyl-5'-fluoroacétophénone et de 4-hydroxy-2,3-dichlorobenzaldéhyde selon la procédure générale A. Après 16 heures à 70 C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite, le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie. Elution : cyclohexane, acétate d'éthyle : 8/2. Silice : 40-63pm.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 7,06 (d, 1H, J = 9,06 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 15,48 Hz), 8,07 (m, 2H), 8,16 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 8,31 (m, 2H), 11,44 (s, 1H).
Composé intermédiaire 9 1-(4-Bromophényl)-3-(2,3-d ifluoro-4-hydroxyphényl)prop-2-en-1-one La 1-(4-bromophényl)-3-(2,3-difluoro-4-hydroxyphényl)prop-2-en-1 -one est préparée à partir de 4'-bromoacétophénone et de 4-hydroxy-2,3-difluororobenzaldéhyde selon la procédure générale A. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est 20 refroidi à 0 C puis le précipité est essoré. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 5,82 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,53 (d, 1H, J = 15,78 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,62 Hz), 7,83 (d, 1H, J = 15,78 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 8,62 Hz).
Composé intermédiaire 10 : 1-(4-Trifluorométhoxyphényl)-3-(2,3-difluoro-4-25 hydroxyphényl)prop-2-en-1-one OH 32 OH La 1-(4-trifluorométhoxyphényl)-3-(2,3-difluoro-4-hydroxyphényl) prop-2-en-1-one est préparée à partir de 4'-trifluorométhoxyacétophénone et de 4-hydroxy-2,3-difluorobenzaldéhyde selon la procédure générale A.
Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite, le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie. Elution : cyclohexane, acétate d'éthyle : 7/3. Silice : 40-63pm. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 6,08 (s, 1H), 6,87 (m, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,56 (d, 1H, J = 15,78 Hz), 7,84 (d, 1H, J = 15,78 Hz), 8,09 (d, 2H, J = 8,76 Hz). Composé intermédiaire 11 : 1-(3-Trifluorométhyl-2-fluorophényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl) prop-2-en-1-one ci La 1-(3-trifluorométhyl-2-fluorophényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl) prop-2-en-1-one est préparée à partir de 3'-trifluorométhyl-2'-fluoroacétophénone et de 4-hydroxy-2,3-dichlorobenzaldéhyde selon la procédure générale A. Après 48 heures d'agitation à température ambiante, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu d'évaporation est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 7,05 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 7,41 (dd, 1H, J = 2,04 Hz, J = 15,48 Hz), 7,58 (t, 1H, J = 7,62 Hz), 7,90 (d, 1H, J = 15,48 Hz), 7,94 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 8,05 (m, 1H), 8,11 (m, 1H), 11,48(s, 1H).
Exemple 3 : Synthèse des composés selon l'invention Composé 1 : 2-[2,3-Dichloro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle ci o Le 2-[2,3-d ichloro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropényl]phénoxy]-2- méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 1-(4-bromophényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)prop-2-en-1-one (composé intermédiaire 1) selon la procédure générale C au moyen de 1,5 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans une mélange acétone/acéton itrile.
Après 48 heures d'agitation à reflux, le milieu réactionnel est versé dans l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est évaporée sous pression réduite. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,47 (s, 9H), 1,67 (s, 6H), 6,85 (d, 1H, J = 8,77 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 15,78 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,77 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,34 Hz), 7,89 (d, 2H, J = 8,34 Hz), 8,16 (d, 1H, J = 15,78 Hz).
Composé 2: Acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ci o OH L'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle (composé 1) selon la procédure générale D. Après 72 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé 25 à l'eau puis le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous pression réduite.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,73 (s, 6H), 7,00 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 15,77 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,49 Hz), 7,88 (d, 2H, J = 8,49 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 15,77 Hz). Masse (M+1, ES) : 457 / 459 / 461.
F = 187-189 C. Composé 3: Acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ci OH L'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque est préparé à partir de l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque (composé 2), solubilisé dans du dichlorométhane. Le triéthylsilane (1 équivalent) est ajouté puis, goutte à goutte, l'acide trifluoroacétique (7,5 équivalents). L'ensemble est agité à 40 C pendant 2 heures. Le milieu est lavé avec de l'eau. Le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie (Elution : cyclohexane, acétate d'éthyle : 9/1. Silice : 40-63pm) puis HPLC préparative (lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, colonne : 25250 mm). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,65 (s, 6H), 3,18 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 6,95 (d, 1H, J = 8,49 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,49 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,46 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 8,46 Hz). Masse (M-1, ES) : 457,2 / 459,3 / 461,2.
F = 98-99 C.
Composé 4 : 2-[2,3-Dichloro-4-[3-[4-(méthoxy)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle 35 ci Le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(méthoxy)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 1-(4-méthoxyphényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)prop-2-en-1-one (composé intermédiaire 2) selon la procédure générale C, au moyen de 6 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium, dans un mélange acétone/acéton itrile. Après 48 heures d'agitation à reflux, le milieu réactionnel est versé dans l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est évaporée sous pression 10 réduite.
Composé 5: Acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(méthoxy)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ci OH 15 L'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(méthoxy)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(méthoxy)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle (composé 4) selon la procédure générale D. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé 20 à l'eau puis le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie. Elution : dichlorométhane/méthanol : 95/5. Silice : 40-63pm. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,73 (s, 6H), 3,92 (s, 3H), 7,01 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 9,06 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 15,78 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 25 8,04 (d, 2H, J = 9,06 Hz), 8,11 (d, 1H, J = 15,78 Hz). Masse (M-1, ES): 407,3.
F = 202-203 C.
Composé 6 : 2-[2,3-Dichloro-4-[3-[4-(méthylthio)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle Le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(méthylthio)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 1-(4-méthylthiophényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)prop-2-en-1-one (composé intermédiaire 3) selon la procédure générale C, au moyen de 6 équivalents de bromoisobutyrate de 10 tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium, dans un mélange acétone/acéton itrile. Après 24 heures d'agitation à reflux, le milieu réactionnel est versé dans l'eau et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie. 15 Elution : cyclohexane, acétate d'éthyle : 9/1. Silice : 40-63pm. Purification par flash chromatographie. Elution : cyclohexane, acétate d'éthyle : 9/1. Silice : 40-63pm.
Composé 7: Acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(méthylthio)phényl]-3oxopropényl]phénoxy]-2-méthylpropanoïque ci OH L'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(méthylthio)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(méthylthio)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle 25 (composé 6) selon la procédure générale D. ci 365 Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé à l'eau puis le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie. Elution : dichlorométhane/méthanol : 95/5. Silice : 40-63pm.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,73 (s, 6H), 2,63 (s, 3H), 7,02 (d, 1H, J = 8,61 Hz), 7,33 (d, 2H, J = 8,34 Hz), 7,41 (d, 1H, J = 15,78 Hz), 7,62 (d, 1H, J = 8,61 Hz), 7,96 (d, 2H, J = 8,34 Hz), 8,13 (d, 1H, J = 15,78 Hz). Masse (M-1, ES) : 423,1 / 425,2. F = 178-179 C.
Composé 8 : 2-[2,3-Dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle ci o Le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 1-(4-trifluorométhylphényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)propan-1-one (composé intermédiaire 4) selon la procédure générale C, au moyen de 10 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans l'acétonitrile. Après 24 heures d'agitation à 70 C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite, le résidu d'évaporation est repris par un mélange eau/dichlorométhane. La phase organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie.
Elution : cyclohexane, acétate d'éthyle : 9/1. Silice : 40-63pm. Purification par flash chromatographie. Elution : cyclohexane, acétate d'éthyle : 9/1. Silice : 40-63pm.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,45 (s, 9H), 1,59 (s, 6H), 3,17 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 6,80 (d, 1H, J = 8,64 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 8,64 Hz), 7,71 (d, 2H, J = 8,17 Hz), 8,04 (d, 2H, J = 8,17 Hz).
Composé 9: Acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -2-méthyl-propanoïque ci o OH L'acide 2-[2,3-d ichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -2-méthyl-propanoïque est préparé à partir du 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tertiobutyle (composé 8) selon la procédure générale D. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé à l'eau puis le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous pression réduite. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,65 (s, 6H), 3,21 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 6,95 (d, 1H, 15 J = 8,43 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,43 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,79 Hz), 8,06 (d, 2H, J = 8,79 Hz). Masse (M-1, ES) : 447 / 449. F = 116 C.
20 Composé 10 : 2-[2,3-Dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle ci Le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 1-(4trifluorométhylphényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)prop-2-en-1-one (composé intermédiaire 5) selon la procédure générale C au moyen de 3 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans l'acétonitrile. Après 48 heures d'agitation à 70 C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite, le résidu d'évaporation est repris par un mélange eau/dichlorométhane. La phase organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie. Elution : cyclohexane, acétate d'éthyle : 9/1. Silice : 40-63pm. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,47 (s, 9H), 1,67 (s, 6H), 6,86 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 15,63 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,76 Hz) 7,78 (d, 2H, J = 7,89 Hz), 10 8,10 (d, 2H, J = 7,89 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 15,63 Hz).
Composé 11: Acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ci OH 15 L'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhoxyphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle (composé 10) selon la procédure générale D. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé 20 à l'eau puis le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par HPLC préparative (lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, colonne : 25250 mm). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,74 (s, 6H), 7,03 (d, 1H, J = 8,61 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 15,63 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,61 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,19 Hz), 8,11 (d, 2H, J = 25 8,19 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 15,63 Hz). Masse (M-1, ES): 445 / 447. F = 175-176 C.
Composé 12 2-[2,3-Dichloro-4-[3-[4-trifluorométhoxyphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle ci o Le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhoxyphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 1-(4-trifluorométhoxyphényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl) prop-2-en-1-one (composé intermédiaire 6) selon la procédure générale C au moyen de 3 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans l'acétonitrile.
Après 48 heures d'agitation à 70 C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu d'évaporation est repris par un mélange eau/dichlorométhane. La phase organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie. Elution : cyclohexane, acétate d'éthyle : 9/1. Silice : 40-63pm.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,47 (s, 9H), 1,67 (s, 6H), 6,86 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 15,65 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 8,07 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 15,65 Hz).
Composé 13: Acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhoxyphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ci o OH L'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhoxyphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhoxyphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle (composé 12) selon la procédure générale D.
Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé à l'eau puis le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie. Elution : dichlorométhane, méthanol : 9/1. Silice : 40-63pm.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,74 (s, 6H), 7,02 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 7,39 (d, 1H, J = 15,63 Hz), 7,61 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 8,07 (d, 2H, J = 8,48 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 15,63 Hz). Masse (M-1, ES) : 461 / 463. F = 156-157 C.
Composé 14 : 2-[2,3-Dichloro-4-[3-[4-(phényloxy)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle ci o Le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(phényloxy)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 1-(4-phényloxyphényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)prop-2-en-1-one (composé intermédiaire 7) selon la procédure générale C, au moyen de 3 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans l'acétonitrile. Après 24 heures d'agitation à 70 C, le milieu réactionnel est versé dans de l'acide chlorhydrique aqueux 1 N et extrait par acétate d'éthyle. La phase organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie. Elution : cyclohexane, acétate d'éthyle : 95/5. Colonne : 40050 mm. Silice : 40-63pm.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,47 (s, 9H), 1,66 (s, 6H), 6,86 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 7,06 (d, 2H, J = 9,06 Hz), 7,11 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,41 (d, 1H, J = 15,63 Hz), 7,43 (m, 2H), 7,58 (d, 1H, J = 9,06 Hz), 8,03 (d, 2H, J = 9,06 Hz), 8,15 (d, 1H, J = 15,63 Hz).
Composé 15 : Acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(phényloxy)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ci o OH L'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(phényloxy)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(phényloxy)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle (composé 14) selon la procédure générale D. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé à l'eau puis le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous pression réduite.
Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie. Elution : dichlorométhane, méthanol : 9/1. Silice : 40-63pm. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 1,61 (s, 6H), 6,93 (d, 1H, J = 9,06 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 8,76 Hz), 7,17 (d, 2H, J = 8,49 Hz), 7,26 (m, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,88 (d, 1H, J = 15,63 Hz), 7,98 (d, 1H, J = 15,63 Hz), 8,12 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 8,19 (d, 2H, J = 8,76 Hz). Masse (M-1, ES) : 469,1 / 470,2 / 471,2. F = 191-193 C.
Composé 16 : 2-[2,3-Dichloro-4-[3-[3-fluoro-5-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl] phénoxy]-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ci o Le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[3-fluoro-5-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl] phénoxy]-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 1-(3-trifluorométhyl-5-fluorophényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl) prop-2-en-1-one (composé intermédiaire 8) selon la procédure générale C au moyen de 3 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et trois équivalents de carbonate de potassium dans l'acétonitrile. Après 16 heures d'agitation à 70 C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite et le résidu d'évaporation est repris par un mélange eau/dichlorométhane. La phase organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie.
Elution : cyclohexane, acétate d'éthyle : 9/1. Silice : 40-63pm. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : 1,48 (s, 9H), 1,68 (s, 6H), 6,87 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 15,63 Hz), 7,57 (m, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 8,76 Hz), 7,89 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 15,63 Hz).
Composé 17 : Acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[3-fluoro-5-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl] phénoxy]-2-méthylpropanoïque ci OH L'acide 2-[2,3-d ichloro-4-[3-[3-fluoro-5-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-[2,3-dichloro-4-[3-[3-fluoro-5-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl] phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle (composé 16) selon la procédure générale D. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé à l'eau puis le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie (Elution : méthanol, dichlorométhane : 1/9. Silice : 40-63pm) et lavé avec du méthanol. RMN 1H (300 MHz, CDC13) : 1, 74 (s, 6H), 7,01 (d, 1H, J = 8,77 Hz), 7,34 (d, 1H, J = 15,63 Hz), 7,58 (m, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 8,77 Hz), 7,89 (m, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 15,63 Hz). Masse (M-1, ES) : 463.
F = 199 C.
Composé 18 : 2-[2,3-Difluoro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle Le 2-[2,3-d ifluoro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropényl]phénoxy]-2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 1-(4-bromophényl)-3-(2,3-difluoro-4-hydroxyphényl)prop-2-en-1-one (composé intermédiaire 9) selon la procédure générale C, au moyen de 3 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans le diméthylformamide. Après 24 heures d'agitation à 70 C, le milieu réactionnel est versé dans l'eau et extrait par du dichlorométhane. La phase organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie. Elution : cyclohexane, acétate d'éthyle : 7/3. Silice : 40-63pm. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,41 (s, 9H), 1,59 (s, 6H), 6,79, (m, 1H), 7,74 (d, 1H, J = 15, 78 Hz), 7,80 (d, 2H, J = 8,61 Hz), 7,89 (m, 1H), 7,92 (d, 1H, J = 15,78 Hz), 8,08 (d, 2H, J = 8,61 Hz).
Composé 19: Acide 2-[2,3-difluoro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque 44 OH L'acide 2-[2,3-difluoro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-[2,3-difluoro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle (composé 18) selon la procédure générale D. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé à l'eau puis le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous pression réduite.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,71 (s, 6H), 6,88, (m, 1H), 7,29, (m, 1H), 7,57 (d, 1H, J = 15,83 Hz), 7,67 (d, 2H, J = 8,61 Hz), 7,81 (d, 1H, J = 15,83 Hz), 7,90 (d, 2H, J = 8,61 Hz). Masse (M+1, ES) : 423-424-425,1 F = 151-153 C. Composé 20 : 2-[2,3-Dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -butanoate de tertiobutyle Le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -butanoate de tertiobutyle est préparé à partir de 1-(4-trifluorométhylphényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl)propan-1-one (composé intermédiaire 4) selon la procédure générale C, au moyen de 3 équivalents de 2-bromobutanoate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans l'acétonitrile. Après 24 heures d'agitation à 70 C, le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite puis le résidu d'évaporation est repris par un mélange eau/dichlorométhane. La phase organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie. Elution : cyclohexane, acétate d'éthyle : 9/1. Silice : 40-63pm) RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,12 (t, 3H, J = 7,59 Hz), 1,44 (s, 9H), 2,03 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 4,46 (t, 1H, J = 6,15 Hz), 6,67 (d, 1H, J = 8,63 Hz), 7,14 (d, 1H, J = 8,63 Hz), 7,73 (d, 2H, J = 8,19 Hz), 8,06 (d, 2H, J = 8,19 Hz).
Composé 21: Acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -butanoïque ci OH L'acide 2-[2,3-d ichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy]-butanoïque est préparé à partir du 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -butanoate de tertiobutyle (composé 20) selon la procédure générale D. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé à l'eau puis le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par HPLC préparative (lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, colonne : 25250 mm). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,15 (t, 3H, J = 7,62 Hz), 2,11 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 4,67 (t, 1H, J = 5,82 Hz), 6,74 (d, 1H, J = 8,63 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 8,63 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,19 Hz), 8,07 (d, 2H, J = 8,19 Hz). Masse (M-1, ES): 447 / 449. F = 118 C.
Composé 22 : 2-[2,3-D ifluoro-4-[3-[4-trifluorométhoxyphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle o Le 2-[2,3-difluoro-4-[3-[4-trifluorométhoxyphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle est préparé à partir de 1-(4-trifluorométhoxyphényl)-3-(2,3-difluoro-4-hydroxyphényl) prop-2-en-1-one (composé intermédiaire 10) selon la procédure générale C, dans le diméthylformamide. Après 24 heures d'agitation à 70 C, le milieu réactionnel est versé dans l'eau et extrait par du dichlorométhane. La phase organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,48 (s, 9H), 1,65 (s, 6H), 6,73 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,35 (d, 2H, J = 8,91 Hz), 7,57 (d, 1H, J = 15,63 Hz), 7,82 (d, 1H, J = 15,63 Hz), 8,07 (d, 2H, J = 8,91 Hz).
Composé 23: Acide 2-[2,3-difluoro-4-[3-[4-trifluorométhoxyphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque OH L'acide 2-[2,3-d ifluoro-4-[3-[4-trifluorométhoxyphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque est préparé à partir du 2-[2,3-difluoro-4-[3-[4-trifluorométhoxyphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle (composé 22) selon la procédure générale D. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé à l'eau puis le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous pression réduite.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,71 (s, 6H), 6,89 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,36 (d, 2H, J = 8,76 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 15,78 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 15,78 Hz), 8,09 (d, 2H, J = 8,76 Hz). Masse (M+1, MALDI-TOF) : 431,3. F = 144-146 C.
Composé 24 : 2-[2,3-Dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-hexanoate de tertiobutyle ci o Le 2-[2,3-d ichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl]phénoxy]-2- hexanoate de tertiobutyle est préparé à partir de la 1-(4-trifluorométhylphényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl) prop-2-en-1-one (composé intermédiaire 5) selon la procédure générale C, au moyen de 3 équivalents de 2-bromohexanoate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans l'acétonitrile. Après 16 heures d'agitation à 70 C, le solvant est éliminé par évaporation sous 25 pression réduite, le résidu d'évaporation est repris par un mélange eau/dichlorométhane. La phase organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie. Elution : cyclohexane puis cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5. Silice : 40-63pm) et lavage avec du méthanol.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 0,96 (t, 3H, J = 7,29 Hz), 1,46 (m, 11H), 1,57 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 4,60 (m, 1H), 6,77 (d, 1H, J = 8,93 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 15,78 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8, 93 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 8,17 Hz), 8,10 (d, 2H, J = 8,17 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 15,78 Hz).
Composé 25 : Acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-hexanoïque ci OH L'acide 2-[2,3-d ichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl]phénoxy]-2hexanoïque est préparé à partir du 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-hexanoate de tertiobutyle (composé 24) selon la procédure générale D. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé à l'eau puis le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par par HPLC préparative (lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, colonne : 25250 mm). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 0,97 (t, 3H, J = 7,32 Hz), 1,44 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 6,83 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 15,78 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8,91 Hz), 7,79 (d, 2H, J = 8,04 Hz), 8,09 (d, 2H, J = 8,04 Hz), 8,17 (d, 1H, J = 15,78 Hz).
Masse (M-1, ES) : 473 / 475. F = 139 C.
Composé 26 : 2-[2,3-Dichloro-4-[3-[2-fluoro-3-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl] phénoxy]-2-méthyl-propanoate de tertiobutyle Le 2-[2,3-d ichloro-4-[3-[2-fluoro-3-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tertiobutyle est préparé à partir du 1-(3-trifluorométhyl-2-fluorophényl)-3-(2,3-dichloro-4-hydroxyphényl) propen-1-one (composé intermédiaire 11) selon la procédure générale D au moyen de 3 équivalents de bromoisobutyrate de tertiobutyle et de 3 équivalents de carbonate de potassium dans le diméthylformamide. Après 24 heures d'agitation à 70 C, le milieu réactionnel est versé dans une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1. Silice : 40-63pm. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,47 (s, 9H), 1,67 (s, 6H), 6,85 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 15,48 Hz), 7,40 (d, 1H, J = 7,89 Hz), 7,60 (d, 1H, J = 8,79 Hz), 7,82 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,16 (d, 1H, J = 15,48 Hz).
Composé 27 : 2-[2,3-Dichloro-4-[3-[2-fluoro-3-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl] phénoxy]-2-méthyl-propanoate de tertiobutyle ci o Le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[2-fluoro-3-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl] phénoxy]-2-méthyl-propanoate de tertiobutyle (composé 26) est solubilisédans de l'éthanol absolu. Du palladium sur charbon (10%) en quantité catalytique est ajouté puis l'ensemble est agité sous atmosphère d'hydrogène à pression atmosphérique et température ambiante. Le catalyseur est éliminé par filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite, le résidu d'évaporation est purifié par HPLC préparative (lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, colonne : 25250 mm). 49 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,47 (s, 9H), 1,60 (s, 6H), 3,17 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 6, 82 (d, 1H, J = 8,63 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 8,63 Hz), 7,37 (d, 1H, J = 7,89 Hz), 7,81 (m, 1H), 8,08 (m, 1H).
Composé 28 : Acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[2-fluoro-3-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl] phénoxy]-2-méthyl-propanoïque ci o OH L'acide 2-[2,3-d ichloro-4-[3-[2-fluoro-3-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -2-méthyl-propanoïque est préparé à partir du 2-[2,3-dichloro-4-[3-[2-fluoro-3-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl] phénoxy] -2-méthyl-propanoate de tertiobutyle (composé 27) selon la procédure générale D. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé à l'eau puis le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie.
Elution : méthanol/dichlorométhane : 1/9. Silice : 40-63pm. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,66 (s, 6H), 3,20 (t, 2H, J = 7,02 Hz), 3,37 (m, 2H), 6,97 (d, 1H, J = 8,46 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 8,46 Hz), 7,37 (t, 1H, J = 7,89 Hz), 7,82 (m, 1H), 8,10 (m, 1H). Masse : 465,2/467,1 F = 108-110 C.
Composé 29 : 2-[2,3-Dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-hydroxypropyl]phénoxy] -butanoate de tertiobutyle ci o OH Le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-hydroxy-propyl]phénoxy] -butanoate de tertiobutyle est préparé à partir du 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -butanoate de tertiobutyle (composé 20) selon la procédure générale H, au moyen de 1,1 équivalents de borohydrure de sodium. Après 30 minutes d'agitation à température ambiante, les solvants sont éliminés par évaporation sous pression réduite. Le résidu est repris par une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique et extrait par du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec de l'eau, le chlorure de méthylène est éliminé par évaporation sous pression réduite. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,12 (t, 3H, J = 7,30 Hz), 1,44 (s, 9H), 2,05 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 4,46 (t, 1H, J = 5,98 Hz), 4,79 (t, 1H, J = 6,29 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,63 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,63 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,17 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,17 Hz).
Composé 30 : 2-[2,3-Dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-éthoxy-15 propyl]phénoxy]-butanoate de tertiobutyle ci Le 2-[2,3-d ichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-éthoxy-propyl]phénoxy]- butanoate de tertiobutyle est préparé à partir du 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-hydroxy-propyl]phénoxy] -butanoate de tertiobutyle 20 (composé 29) qui est solubilisé dans du diméthylformamide. La solution est agitée à 0 C et maintenue sous atmosphère d'azote en présence de 1,1 équivalents d'hydrure de sodium et de 1,1 équivalents de iodoéthane. Après 72 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé dans une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait par de 25 l'acétate d'éthyle. La phase organique est évaporée sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie. Elution : cyclohexane/acétate d'éthyle : 95/5. Silice : 40-63pm. 5 RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,13 (t, 3H, J = 7,30 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 6,99 Hz), 1,44 (s, 9H), 1,57 (s, 3H), 1,99 (m, 4H), 2,84 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,46 (t, 1H, J = 6,14 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 8,19 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 8,19 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 8,04 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,04 Hz). Composé 31 : Acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-éthoxypropyl]phénoxy] -butanoïque ci o OH L'acide 2-[2,3-d ichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-éthoxy-propyl]phénoxy]butanoïque est préparé à partir du 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-éthoxy-propyl]phénoxy] -butanoate de tertiobutyle (composé 30) selon la procédure générale D. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est lavé à l'eau puis le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous pression réduite. 15 Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie. Elution : méthanol/dichlorométhane : 1/9. Silice : 40-63pm. RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,14 (t, 3H, J = 6,72 Hz), 1,22 (t, 3H, J = 7,02 Hz), 2,00 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 3,34 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4, 63 (m, 1H), 6,71 (d, 1H, J = 8,17 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,17 Hz), 7,43 (d, 2H, J = 7,74 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 20 7,74 Hz). Aspect : huile jaune visqueuse
Composé 32 : Acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-méthoxyimino-propyl] phénoxy]-butanoïque 25 53 OH L'acide 2-[2,3-d ichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-méthoxyiminopropyl]phénoxy] -butanoïque est préparé à partir de l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -butanoïque (composé 21) selon la procédure générale E au moyen de 10 équivalents de chlorhydrate de O-méthylhydroxylamine.. Après 16 heures de reflux, le milieu est évaporé sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie. Elution : méthanol/dichlorométhane : 5/95. Silice : 40-63pm. puis HPLC préparative (lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, colonne : 25250 mm). RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,15 (t, 3H, J = 7,30 Hz), 2,09 (quint., 2H, J = 7,02 Hz), 2,99 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 4,61 (t, 1H, J = 5,85 Hz), 6,69 (d, 1H, J = 8,64 Hz), 7,04 (d, 1H, J = 8,64 Hz), 7,61 (d, 2H, J = 8,19 Hz), 7,74 (d, 2H, J = 8,19 Hz). Aspect : huile incolore visqueuse Composé 33: Acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-hydroxyimino-propyl] phénoxy]-butanoïque ci o OH L'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-hydroxyiminopropyl] phénoxy]- butanoïque est préparé à partir de l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -butanoïque (composé 21) selon la procédure générale E, au moyen de 10 équivalents de chlorhydrate d'hydroxylamine.
Après 16 heures de reflux, le milieu est évaporé sous pression réduite et le résidu d'évaporation est purifié par flash chromatographie. Elution : méthanol/dichlorométhane : 5/95. Silice : 40-63pm puis par HPLC préparative. (lichrospher (Merck) RP18 12pm 100A, colonne : 25250 mm).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) : 1,16 (t, 3H, J = 7,15 Hz), 2,10 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 4,62 (t, 1H, J = 5,98 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8,61 Hz), 7,07 (d, 1H, J = 8,61 Hz), 7,58 (d, 2H, J = 8,61 Hz), 7,64 (d, 2H, J = 8,61 Hz). Aspect : huile incolore visqueuse Exemple 4: Evaluation in vitro des propriétés activatrices PPAR des composés selon l'invention
Les propriétés activatrices PPAR des composés selon l'invention sont évaluées in vitro.
Principe L'activation des PPARs a été évaluée in vitro sur une lignée de fibroblastes de rein de singe (COS-7) par la mesure de l'activité transcriptionnelle de chimères constituées du domaine de liaison à l'ADN du facteur de transcription Gal4 de la levure et du domaine de liaison au ligand des différents PPAR. Les composés ont été testés à des doses comprises entre 10-3 et 30 pM sur les chimères Gal4-PPARa, y ou 8.
Protocole Culture des cellules Les cellules COS-7 proviennent de l'ATCC et ont été cultivées dans du milieu DMEM supplémenté de 10% (vol/vol) de sérum de veau foetal, 100 U/ml de pénicilline (Gibco, Paisley, UK) et 2 mM de L-Glutamine (Gibco, Paisley, UK). Les cellules ont été incubées à 37 C dans une atmosphère humide contenant 5% de CO2.
Description des plasmides utilisés en transfection Les plasmides Gal4(RE)_TkpGL3, pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy, pGal4-hPPAR6 et pGal4-0 ont été décrits dans la littérature (Raspe E et al., 1999). Les constructions pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy et pGal4-hPPAR8 ont été obtenues par clonage dans le vecteur pGal4-0 de fragments d'ADN amplifiés par PCR correspondants aux domaines DEF des récepteurs nucléaires PPARa, PPARy et PPARy humains.
Transfection Les cellules COS-7 en suspension ont été transfectées avec 150 ng d'ADN par puits, avec un ratio pGal4-PPAR / Gal4(RE)_TkpGL3 de 1/10, en présence de 10% sérum de veau foetal. Les cellules ont ensuite été ensemencées dans des plaques de 96 puits (4x104 cellules/puits) puis incubées pendant 24 heures à 37 C. L'activation avec les composés à tester s'effectue pendant 24h à 37 C dans du milieu sans sérum. A l'issue de l'expérience, les cellules ont été lysées et l'activité luciférase a été déterminée à l'aide du Steady Glow Luciferase (Promega) selon les recommandations du fournisseur.
Résultats Les composés selon l'invention ont été testés sur les 3 isoformes de PPAR. Les résultats obtenus avec les composés 2, 3, 9, 11, 13, 15, 19, 21, 23 et 28 sont détaillés sur les figures (1-1) à (1-26). Les inventeurs ont mis en évidence une augmentation significative et dose-dépendante de l'activité luciférase dans les cellules transfectées avec les 25 plasmides pGal4-hPPAR et traitées avec les composés selon l'invention.
Conclusion De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention lient les PPAR in vitro et induisent une activation de 30 l'activité transcriptionnelle.
Exemple 5: Evaluation in vivo des propriétés hypolipémiantes des composés selon l'invention Principe Les propriétés hypolipémiantes des composés selon l'invention ont été évaluées in vivo par dosage des lipides plasmatiques et par analyse de l'expression génique de gènes cibles des PPAR dans le foie et le muscle squelettique après traitement, par les composés selon l'invention, de la souris E2/E2 dyslipidémique. Le modèle murin utilisé est la souris de type ApoE2/E2, souris transgénique pour l'isoforme E2 de l'apolipoprotéine E humaine (Sullivan PM et al., 1998). Chez l'homme, cette apolipoprotéine, constituant des lipoprotéines de faible et très faible densité (LDL-VLDL), est présente sous trois isoformes E2, E3 et E4. La forme E2 présente une mutation sur un acide aminé en position 158, ce qui affaiblit considérablement l'affinité de cette protéine pour le récepteur aux LDL. La clairance des VLDL est de ce fait quasi nulle. Il se produit alors une accumulation des lipoprotéines de faible densité et une hyperlipidémie mixte dite de type III (cholestérol et triglycérides élevés). PPARa régule l'expression de gènes impliqués dans le transport des lipides (apolipoprotéines telles que Apo Al, Apo AII et Apo CIII, transporteurs membranaires tels que FAT) ou le catabolisme des lipides (ACO, CPT-I ou CPT-II, enzymes de la 13-oxydation des acides gras). Un traitement par les activateurs de PPARa se traduit donc, chez l'homme comme chez le rongeur, par une diminution des taux circulants de triglycérides. La mesure des lipides plasmatiques après traitement par les composés selon l'invention est donc un indicateur du caractère agoniste des PPAR et donc du caractère hypolipémiant des composés selon l'invention.
Les propriétés agonistes de PPARa des molécules selon l'invention préalablement mesurées in vitro doivent se traduire au niveau hépatique par une sur-expression des gènes cibles directement sous le contrôle du récepteur PPARa : les gènes qui ont été étudiés dans cette expérience sont les gènes codant pour l'Acoxl (L'Acoxl présent chez la souris correspond au gène de l'ACO chez l'homme (Acyl Co- enzymeA Oxydase, une enzyme clé dans le mécanisme de la 13-oxydation des acides gras)) et pour Apo CIII (apolipoprotéine impliquée dans le métabolisme lipidique).
Les propriétés agonistes de PPARB des molécules selon l'invention préalablement mesurées in vitro doivent se traduire au niveau du muscle squelettique par une sur-expression des gènes cibles directement sous le contrôle du récepteur PPARB: les gènes qui ont été étudiés dans cette expérience sont les gènes codant pour UCP3 (Uncoupling Protein 3, transporteur mitiochondrial impliqué dans la thermorégulation) et PDK-4 (Pyruvate Deshydrogénase Kinase isoforme 4, enzyme du métabolisme glucidique). La mesure de l'activité transcriptionnelle des gènes cibles des PPAR après traitement par les composés selon l'invention est donc aussi un indicateur du caractère hypolipémiant des composés selon l'invention.
Protocole Traitement des animaux Des souris transgéniques Apo E2/E2 ont été maintenues sous un cycle lumière/obscurité de 12/12 heures à une température constante de 20 3 C. Après une acclimatation d'une semaine, les souris ont été pesées et rassemblées par groupes de 5 animaux sélectionnés de telle sorte que la distribution de leur poids corporel et de leur taux de lipides plasmatiques déterminés une première fois avant l'expérience soit uniforme. Les composés testés ont été suspendus dans la carboxyméthylcellulose (Sigma C4888) et administrés par gavage intragastrique, à raison d'une fois par jour pendant 7 jours à la dose choisie. Les animaux ont eu un accès libre à l'eau et à la nourriture (régime standard). A l'issue de l'expérience, les animaux ont été anesthésiés après un jeûne de 4 heures, un prélèvement sanguin a été effectué sur anticoagulant (EDTA) puis les souris ont été pesées et euthanasiées. Le plasma a été séparé par centrifugation à 3000 tours/minutes pendant 20 minutes, les échantillons ont été conservés à + 4 C. Des échantillons de foie et de tissu musculaire squelettique ont été prélevés et congelés immédiatement dans de l'azote liquide puis conservés à -80 C pour les analyses ultérieures.
Mesure des lipides plasmatiques Les concentrations plasmatiques de lipides (cholestérol total et triglycérides) ont été mesurées par dosages enzymatiques (bioMérieux-Lyon-France) selon les recommandations du fournisseur.
Analyse d'expression qénique par RT-PCR quantitative Tissu hépatique L'ARN total a été extrait à partir de fragments de foie en utilisant le kit NucleoSpin 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du fabricant.
Tissu squelettique L'ARN total a été extrait à partir de fragments de muscle en utilisant le kit RNeasy Fibrous Tissue kit (Qiagen) selon les instructions du fabricant.
1 pg d'ARN total (quantifié en utilisant le Ribogreen RNA quantification kit (Molecular Probes)) a ensuite été reverse transcrit en ADN complémentaire par une réaction d'1 heure à 37 C dans un volume total de 20 pl contenant du tampon 1X (Sigma), 1,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 30U d'inhibiteur de RNase (Sigma) et 1 pl de MMLV-RT (Sigma).
Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) et ont été réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5 pl de réaction de reverse transcription diluée avec une température d'hybridation de 55 C. Des paires d'amorces spécifiques des gènes ACO, PDK4, ApoCIII et UCP3 étudiés ont été utilisées. Dans les deux cas (tissu hépatique et tissu musculaire squelettique), la quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR.
Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques microlitres de différentes réactions de reverse transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme. Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés, dans le tissu hépatique, par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4 et, dans le tissu musculaire squelettique, par rapport au niveau d'expression du gène de référence 18S. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, a ensuite été calculé pour chaque échantillon. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.
Résultats Mesure des lipides plasmatiques Les figures 2-1 et 2-2 comparent les taux de cholestérol et de triglycérides après 7 jours de traitement avec le composé 2 à 100 mpk aux taux obtenus avec les animaux contrôle. De manière inattendue, les taux de cholestérol et de triglycérides plasmatiques ont été très significativement diminués par le traitement.
La figure 2-3 compare les taux de cholestérol après 7 jours de traitement avec le composé 21 à 50 mpk aux taux obtenus avec les animaux contrôle. De manière inattendue, les taux de cholestérol ont été très significativement diminués par le traitement. Analyse de l'expression qénique par RT-PCR quantitative Les inventeurs ont aussi mis en évidence que les composés selon l'invention sont, in vivo, des régulateurs de l'expression de gènes cibles des PPAR. Les résultats présentés sur les figures 3-1, 3-2, 4-1 et 4-2 montrent que le composé 2 selon l'invention, administré à 100 mpk pendant 7 jours, induit une augmentation significative de l'expression hépatique des gènes codant pour l'Acoxl (figure 3-1) et une diminution de l'expression du gène codant pour ApoCIII (figure 3-2) ainsi qu' une augmentation significatique des gènes codant pour UCP3 et PDK-4 dans le muscle squelettique. Ces gènes codent pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides et glucides et le fait que leur expression soit modulée par les composés selon l'invention renforce l'idée que ces composés présentent un intérêt potentiel majeur dans le cadre des pathologies métaboliques.
Exemple 6 : Evaluation in vitro des propriétés activatrices des composés selon l'invention sur le transport inverse du cholestérol
Principe L'effet des composés selon l'invention sur le transport inverse de cholestérol a été évalué par la mesure de l'expression du gène ABCA1 dans des macrophages. Plus l'expression d'ABCAl est augmentée, plus le composé selon l'invention stimule le transport inverse du cholestérol.
Protocole Différenciation des cellules TNP-1 en macrophaqes. La lignée de monocytes humains THP1 (provenance ATCC) est cultivée dans du milieu RPMI1640 additionné de 25mM Hepes (Gibco ; 42401-018), 1% glutamine (Gibco ; 25030-24), 1% pénicilline/streptomycine (Biochrom AG ; A 2213) et 10% de sérum de veau foetal décomplémenté (SVF. Gibco ; 26050-088).
Les cellules sont ensemencées sur des plaques de 24 puits (Primaria BD Falcon) à la densité de 3.105 cellules/puit puis incubées à 37 C et 5% de CO2 pendant 72h en présence de 30 ng/ml de phorbol 12-myristate 13-acétate (PMA) afin de les différencier en macrophages.
Traitement Le milieu de différenciation est aspiré et remplacé par le milieu de traitement (même composition que le milieu de culture mais sans sérum de veau foetal et avec 1% d'ultroser (Pall Life Science ; P/N267051)). Les composés selon l'invention sont dissous dans du diméthyl sulfoxide (DMSO, Fluka ; 41640). Les composés selon l'invention ont été testés à la dose de 10pM. Les cellules sont traitées pendant 24h à 37 C, 5% CO2. L'effet des composés selon l'invention est comparé à l'effet du DMSO seul.
Extraction des ARN, transcription inverse et PCR quantitative. Après traitement, l'ARN total est extrait des cellules en utilisant le kit NucleoSpin 96 RNA (Macherey Nagel, Hoerdt, France) selon les instructions du fabricant. 1 pg d'ARN total (quantifié par lecture au spectrophotomètre) a ensuite été reverse transcrit en ADN complémentaire par une réaction d'1 heure à 37 C dans un volume total de 20 microlitres contenant du tampon 1X (Sigma), 1,5mM de DTT, 0,18mM de dNTPs (Promega), 200ng de pdN6 (Amersham), 30U d'inhibiteur de RNase (Sigma) et l pl de MMLV-RT (Sigma).
Les expériences de PCR quantitative ont été effectuées en utilisant le MyiQ Single-Color Real-Time PCR Detection System (Biorad, Marnes-la-Coquette, France) et ont été réalisées en utilisant le kit iQ SYBR Green Supermix selon les recommandations du fournisseur, en plaques 96 puits, sur 5 pl de réactions de reverse transcription diluées avec une température d'hybridation de 55 C. Des paires d'amorces spécifiques des gènes ABCA1 étudiés ont été utilisées.
La quantité de fluorescence émise est directement proportionnelle à la quantité d'ADN complémentaire présent au début de la réaction et amplifié au cours de la PCR. Pour chaque cible étudiée, une gamme est réalisée par des dilutions successives d'un pool constitué de quelques microlitres de différentes réactions de reverse transcription. Les niveaux d'expression relatifs de chaque cible sont ainsi déterminés en utilisant les courbes d'efficacité obtenues avec les points de gamme.
Les niveaux d'expression des gènes d'intérêt ont ensuite été normalisés, par rapport au niveau d'expression du gène de référence 36B4. Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal relatif (induit par le composé selon l'invention) et la moyenne des valeurs relatives du groupe contrôle, a ensuite été calculé. Plus ce facteur est élevé, plus le composé a un caractère activateur d'expression génique. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction dans chaque groupe expérimental.
Résultats Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention sont, in vitro dans les macrophages, des stimulateurs du transport inverse du cholestérol. Les résultats présentés sur la figure 5 montrent que le composé 2 selon l'invention, à 10pM, induit une augmentation significative de l'expression du gène codant pour ABCA1 dans les macrophages.
Conclusion De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention stimulent le transport inverse du cholesterol.
Exemple 7: Evaluation in vitro des propriétés anti-inflammatoires des composés selon l'invention Principe Les effets anti-inflammatoires des composés selon l'invention ont été évalués par la mesure de la sécrétion d'interleukine 6 (IL-6) par des macrophages prétraités pendant 24 heures avec les composés selon l'invention et stimulés pendant 6 heures avec du LPS (lipopolysaccharide, provoque une réponse inflammatoire des cellules). Plus la quantité d'IL-6 sécrétée est diminuée, plus le composé selon l'invention inhibe la réaction inflammatoire.
Protocole Différenciation des cellules TNP-1 en macrophaqes. La lignée de monocytes humains THP1 (provenance ATCC) est cultivée dans du milieu RPMI1640 additionné de 25mM Hepes (Gibco ; 42401-018), 1% glutamine (Gibco ; 25030-24) 1% pénicilline/streptomycine (Biochrom AG ; A 2213) et 10% sérum de veau foetal décomplémenté (SVF. Gibco ; 26050-088).
Les cellules ensemencées sur des plaques de 24 puits (Primaria BD Falcon) à la densité de 3.105 cellules/puit puis incubées à 37 C et 5% de 002 pendant 72h en présence de 30 ng/ml de phorbol 12-myristate 13- acetate ( PMA) afin de les différencier en macrophages.
Traitement Le milieu de différenciation est aspiré et remplacé par le milieu de traitement (même composition que le milieu de culture mais sans sérum de veau foetal et avec 1% d'ultroser (Pall Life Science ; P/N267051)). Les composés selon l'invention ont été testés aux doses de 1 et 10pM. Les composés selon l'invention sont dissous dans du diméthyl sulfoxide (DMSO, Fluka ; 41640). Les cellules sont traitées pendant 24h à 37 C, 5% CO2. Après 24h d'incubation, la réponse inflammatoire est induite par l'ajout de 1 pg/ml de lipopolysaccharide (LPS, Sigma ; L4005) pendant 6 heures. L'effet des composés selon l'invention est comparé à l'effet du DMSO seul. Mesure de la sécrétion d'IL-6 Le milieu de traitement est récupéré et la concentration d'IL-6 est mesurée en utilisant la trousse Elisa Human IL-6 Elisa set (BD OptEIA ; 555220) selon les recommandations du fabricant. L'IL-6 est fixée sur une plaque et reconnue par un anticorps spécifique anti-IL6.
L'anticorps est, à son tour, spécifiquement reconnu par un deuxième type d'anticorps couplé à une enzyme peroxydase. La coloration résultant de l'activité enzymatique est proportionnelle à la quantité d'IL-6 fixée et peut être mesurée par spectrophotométrie. Une gamme est réalisée à partir d'un point de concentration connue et permet de calculer la concentration en IL-6 de chaque échantillon.
Le facteur d'induction, c'est-à-dire le rapport entre le signal induit par le composé selon l'invention et le signal du groupe contrôle, a ensuite été calculé. Plus ce facteur est faible, plus le composé a un caractère inhibiteur de la sécrétion d'IL-6. Le résultat final est représenté comme moyenne des valeurs d'induction de chaque groupe expérimental.
Résultats Les inventeurs ont aussi mis en évidence, sur des macrophages in vitro, que les composés selon l'invention ont des effets anti-inflammatoires. Les résultats présentés sur la figure 6 montrent que le composé 2 selon l'invention, à 1 et 10pM, induit une diminution significative de la sécrétion d'IL-6 dans les macrophages. Conclusion De manière inattendue, les données expérimentales présentées montrent que les composés selon l'invention ont une action inflammatoire dans les macrophages stimulés avec du LPS. 10 Exemple 8: Evaluation in vivo des propriétés neuroprotectices des composés selon l'invention
Principe 15 La réponse inflammatoire apparaît dans de nombreux désordres neurologiques, comme les scléroses multiples, la maladie d'Alzheimer et de Parkinson, les ischémies cérébrales et les accidents traumatiques du cerveau. De plus l'inflammation est l'un des facteurs importants de la neurodégénérescence. Lors d'accidents cérébraux, une des premières réactions des cellules de la glie est de 20 libérer des cytokines et des radicaux libres. La conséquence de cette libération de cytokines et de radicaux libres est une réponse inflammatoire au niveau cérébral qui peut mener à la mort des neurones (Rothwell NJ, 1997). Les propriétés neuroprotectices et/ou anti-inflammatoires du composé 2 selon l'invention ont été évaluées in vivo par mesure du volume de l'infarctus induit au 25 niveau cérébral.
Protocole Le modèle murin utilisé est le modèle d'ischémie cérébrale induite par occlusion de l'artère moyenne pendant une heure (Deplanques D et al., 2003). 30 1. Traitements des animaux : 1.1 Animaux et administration des composés Des souris C57 black/6 mâles (sauvages) ont été utilisées pour cette expérience.5 Les animaux sont maintenus sous un cycle lumière/obscurité de 12 heures à une température de 20 +/- 3 C. Les animaux sont nourris selon un régime standard comprenant 4% d'acides gras et ont un accès libre à l'eau et à la nourriture. La prise de nourriture et la prise de poids sont enregistrées.
Les animaux sont traités par gavage avec les composés selon l'invention (200 mg/kg/jour) ou le véhicule, une heure puis 24h et 48h après l'induction de l'ischémie de l'artère moyenne cérébrale. 1.2 Induction d'une ischémie-reperfusion par occlusion intraluminale de l'artère moyenne cérébrale : Les animaux ont été anesthésiés à l'aide d'une injection intra-péritonéale de 300 mg/kg d'hydrate de chloral. Une sonde rectale est mise en place et la température du corps est maintenue à 37 +/- 0,5 C. Lapression artérielle est mesurée au cours de toute l'expérience. Sous un microscope chirurgical, la carotide droite est mise à jour à l'aide d'une incision cervicale médiale. L'artère ptérygopalatine a été ligaturée à son origine et une artèriotomie est réalisée dans l'artère carotide externe afin d'y glisser un mono-filament de nylon. Ce filament est alors doucement avancé dans l'artère carotide commune puis dans l'artère carotide interne afin d'obturer l'origine de l'artère cérébrale moyenne. Après une heure, le filament est retiré pour permettre la reperfusion. 2. Mesure du volume de l'infarctus cérébral : 72 heures après la reperfusion, les animaux traités ou non traités avec le composé sont euthanasiés par une overdose de pentobarbital. Les cerveaux sont rapidement congelés et sectionnés. Les sections sont colorées au violet Cresyl. Les zones non colorées des sections cérébrales ont été considérées comme lésées par l'infarctus.
Les aires ont été mesurées et le volume de l'infarctus et des deux hémisphères ont été calculés par la formule suivante (Volume de l'infarctus corrigé = Volume de l'infarctus - (volume de l'hémisphère droit - volume de l'hémisphère gauche)) pour compenser l'oedème cérébral.
Résultats L'analyse des coupes de cerveaux d'animaux traités révèle une diminution significative du volume de l'infarctus par rapport aux animaux non traités. Lorsque le composé 2 selon l'invention est administré aux animaux une heure après l'ischémie, il est capable de réduire le volume de l'infarctus provoqué par l'ischémie. Les résultats, présentés sur la figure 7, montrent que le composé 2 selon l'invention possède des propriétés neuroprotectrices et anti-inflammatoires. Conclusion
De manière inattendue, les expériences menées par les inventeurs montrent que les composés selon l'invention ont une action neuroprotectrice dans le modèle 15 d'ischémie-reperfusion.
Conclusion qénérale Les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention ont des propriétés hypolipémiantes, en baissant les taux de cholestérol et de triglycérides 20 plasmatiques. De plus, les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention sont des régulateurs de l'expression de gènes codant pour des enzymes fortement impliquées dans le métabolisme des lipides et des glucides. Ces résultats, obtenus in vivo, témoignent du potentiel thérapeutique des composés selon l'invention vis-à-vis de pathologies majeures telles que les 25 dyslipidémies. Enfin, les inventeurs ont mis en évidence que les composés selon l'invention ont une action neuroprotectrice dans le modèle d'ischémie-reperfusion. 6610 BIBLIOGRAPHIE
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Claims (15)

REVENDICATIONS
1- Composés dérivés du 1,3-diphénylpropane substitués de formule générale (I) : AùB (I) dans laquelle : X1 représente un halogène, un groupement R1, -SRI ou -OR1; X2 représente un hydrogène, un halogène, un groupement R2, -SR2 ou -OR2; X3 représente un halogène, un groupement R3, -SR3 ou -OR3; X4 représente un hydrogène, un halogène, un groupement R4, -SR4 ou -OR4; X5 représente un halogène, un groupement R5, -SR5 ou -ORS; X6 représente un halogène, un groupement R6, -OH, -SH, -SR6 ou -OR6; X7 représente un halogène, un groupement R7, -SR7 ou -OR7; X8 représente un groupement R8, -SR8 ou -OR8 ; R1, R3, R5 et R7, identiques ou différents, représentant un hydrogène ou groupement alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle; R2, R4 et R6, identiques ou différents, représentant un groupement alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle ; R8 représentant un groupement alkyle substitué par un ou plusieurs substituant(s) du groupe 1 ou du groupe 2 ; A représente : (i) un groupement -CR9R10, R9 et R10, identiques ou différents, représentant un hydrogène, un groupement hydroxy, un groupement alkyle ou un groupement -OR11, R11 étant tel que défini ci-dessous, (ii) un groupement carbonyle (CO),(iii) un groupement oxime (C=N-O-H) ou éther d'oxime (C=N-O-R11), R11 représentant un groupement alkyle, substitué ou non par un groupement cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle tels que définis ci-dessous; B représente : (i) un groupement alkyle non substitué, saturé présentant deux atomes de carbone (CH2-CH2), (ii) un alcène non substitué, présentant deux atomes de carbone (CH=CH), (iii) un alcyne présentant deux atomes de carbone (C=C); les substituants du groupe 1 sont choisis parmi -COOR12 et -CONR12R13 ; les substituants du groupe 2 sont choisis parmi -SO3H et -SO2NR12R13 ; R12 et R13, identiques ou différents, représentant un hydrogène ou un radical alkyle substitué ou non par au moins un substituant du groupe 1 ou 2 ; à l'exclusion des composés de formule générale (I) dans laquelle simultanément : • A représente un groupement carbonyle, • B représente un alcène non substitué comprenant deux atomes de carbone (CH=CH), • X6 et X7 représentent des atomes de chlore, • X8 correspond à -OCH20O0H ; leurs stéréoisomères (diastéréoisomères, énantiomères), purs ou en mélange, mélanges racémiques, isomères géométriques, tautomères, sels, hydrates, solvates, formes solides ainsi que leurs mélanges.
2- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A représente 30 un groupement carbonyle (CO).
3- Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que B représente un groupement alkyle non substitué présentant deux atomes decarbone ou un groupement alcène non substitué présentant deux atomes de carbone.
4- Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en 5 ce que X8 représente un groupement R8, -OR8 ou -SR8, R8 représentant un groupement alkyle substitué par un substituant du groupe 1.
5- Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que X8 représente -OC(CH3)2COOH, -OC(CH3)2COOC(CH3)3, 10 -OCH(CH2CH3)COOC(CH3)3, ou -OCH(CH2CH3)COOH.
6- Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que X6 et X7 sont identiques et représentent un halogène. 15
7- Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en ce que X3 représente un halogène, un groupement R3, -SR3 ou -OR3, R3 représentant groupement alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétéroaryle.
8- Composés selon l'une des revendications précédentes, caractérisés en 20 ce que X1, X2, X4 et X5 représentent un hydrogène.
9- Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi : le 2-[2,3-d ichloro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropényl]phénoxy]-2- 25 méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; 30 le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(méthoxy)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(méthoxy)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ;le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(méthylthio)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(méthylthio)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -2-méthyl-propanoïque ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhoxyphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhoxyphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(phényloxy)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-(phényloxy)phényl]-3-oxopropényl]phénoxy]-20 2-méthylpropanoïque ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[3-fluoro-5-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl] phénoxy]-2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[3-fluoro-5-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl] phénoxy]-2-méthylpropanoïque ; 25 le 2-[2,3-d ifluoro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropényl]phénoxy]-2- méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-difluoro-4-[3-[4-bromophényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy]butanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl]phénoxy] -butanoïque ;le 2-[2,3-difluoro-4-[3-[4-trifluorométhoxyphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-difluoro-4-[3-[4-trifluorométhoxyphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-méthylpropanoïque ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-hexanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl]phénoxy] -2-hexanoïque ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[2-fluoro-3-trifluorométhylphényl]-3-oxopropényl] phénoxy]-2-méthyl-propanoate de tertiobutyle ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[2-fluoro-3-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl] phénoxy]-2-méthyl-propanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[2-fluoro-3-trifluorométhylphényl]-3-oxopropyl] phénoxy]-2-méthyl-propanoïque ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-hydroxy-propyl]phénoxy] -butanoate de tertiobutyle ; le 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-éthoxy-propyl]phénoxy] -butanoate de tertiobutyle ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-éthoxy-propyl]phénoxy] -butanoïque ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-méthoxyiminopropyl] phénoxy]-butanoïque ; l'acide 2-[2,3-dichloro-4-[3-[4-trifluorométhylphényl]-3-hydroxyiminopropyl] phénoxy]-butanoïque; l'acide 2-(4-(3-(4-bromophényl)-3-oxoprop-1-enyl)-2,3-dichlorophenoxy)propanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-oxo-3-(4-(trifluorométhyl)phényl)prop-1-enyl)phénoxy) butanoïque ; l'acide 2-(2,3-dichloro-4-(3-hydroxy-3-(4-(trifluorométhyl)phényl)propyl)phénoxy) butanoïque ; l'acide 2-(4-(3-(benzyloxy)-3-(4-(trifluorométhyl)phényl)propyl)-2, 3-dichlorophenoxy)butanoique ;l'acide 2-(4-(3-(4-bromobenzyloxy)-3-(4-(trifluorométhyl)phényl)propyl)-2, 3-dichlorophenoxy)butanoïque ; l'acide 2-(2,3-difluoro-4-(3-oxo-3-(4-(trifluorométhoxy)phényl)propyl)phénoxy) -2-methylpropanoïque ; l'acide 2-(4-(3-(4-iodobenzyloxy)-3-(4-(trifluorométhyl)phényl)propyl)-2, 3-dichlorophenoxy)butanoïque ; l'acide 2-(4-(3-(3,5-dibromobenzyloxy)-3-(4-(trifluorométhyl)phényl)propyl)-2, 3-dichlorophénoxy)butanoïque.
10- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 à titre de médicaments.
11- Composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que défini dans les revendications 1 à 9, éventuellement en association avec un ou plusieurs autres principes actifs thérapeutiques et/ou cosmétiques.
12- Composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 9 en association avec un ou plusieurs composés sélectionnés dans la liste ci-dessous : - un anti-diabétique - l'insuline - une molécule hypolipémiante et/ou hypocholestérolémiante - un agent anti-hypertenseur ou hypotenseur - un agent anti-plaquettaire - un agent anti-obésité - un agent anti-inflammatoire - un agent anti-oxydant - un agent utilisé dans le traitement de l'insuffisance cardiaque - un agent utilisé pour le traitement de l'insuffisance coronaire - un agent anticancéreux - un anti-asthmatique- un corticoïde utilisé dans le traitement des pathologies de la peau - un vasodilatateur et/ou un agent anti-ischémique.
13- Composition pharmaceutique selon la revendication 11 ou 12, pour le traitement des complications associées au syndrome métabolique, de l'insulinorésistance, du diabète, des dyslipidémies, de l'athérosclérose, des maladies cardiovasculaires, de l'ischémie cérébrale, des maladies autoimmunes, de l'obésité, de l'hypertension, des maladies inflammatoires, des pathologies neurodégénératives ou des cancers.
14. Composition pharmaceutique selon la revendication 11 ou 12 pour le traitement des dyslipidémies.
15- Composition pharmaceutique selon la revendication 11 ou 12, pour traiter les facteurs de risque cardiovasculaire liés aux dérèglements du métabolisme lipidique et/ou glucidique. 25
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