CN104185471A - 1,3-二苯基丙烷衍生物、其制备以及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的1,3-二苯基丙烷衍生物、包含其的药物组合物以及其特别是在人类和动物健康领域中的治疗用途。根据本发明的化合物具有固有PPAR激动剂性质。它们因此在以下的治疗中特别受关注：代谢和/或炎性疾病和具体地说与代谢综合征相关的外周和中枢疾病，如脂肪性肝炎的多种形式、2型糖尿病、多种神经退行性病症，如阿尔茨海默病、帕金森病以及多发性硬化症。

Description

1,3-二苯基丙烷衍生物、其制备以及用途
技术领域
本发明涉及新颖1,3-二苯基丙烷衍生物、包含其的药物组合物以及其特别是在人类和动物健康领域中的治疗用途。根据本发明的化合物具有固有PPAR激动剂性质。它们因此在以下的治疗中特别受关注：代谢和/或炎性疾病和具体地说与代谢综合征相关的外周和中枢疾病，如脂肪性肝炎的多种形式、2型糖尿病、多种神经退行性病症，如阿尔茨海默病、帕金森病以及多发性硬化症。
背景技术
过氧化酶体增殖物激活受体(PPAR)形成核受体超家族中的亚家族。迄今已经鉴别了由各别基因编码的三种同种型：PPAR[γ]、PPAR[α]以及PPAR[δ]。PPAR是通过结合到调节的基因的增强子位点中的具体过氧化酶体增殖物反应元件(PPRE)调节标靶基因表达的配体依赖性转录因子。PPAR处理由包括DNA结合域(DBD)和配体结合域(LBD)的功能域组成的模块结构。DBD特异性结合PPAR反应性基因的调节区中的PPRE。位于受体的C末端半部的LBD含有配体依赖性激活域AF-2。每种受体以与类视黄醇X受体(RXR)的杂二聚体形式结合到其PPRE。在激动剂结合后，PPAR的构象变更并且稳定化，以使得产生部分由AF-2域构成的结合槽，并且发生转录辅激活物的募集。辅激活物增加核受体起始转录过程的能力。激动剂诱导的PPAR辅激活物在PPRE处的相互作用的结果是基因转录增加。基因表达因PPAR的下调似乎通过间接机制发生(Berger J和Wagner JA,2002)。
PPAR[α]表达于众多代谢活性组织中，包括肝、肾、心、骨骼肌以及褐色脂肪。它还存在于单核细胞、血管内皮以及血管平滑肌细胞中。PPAR[α]的激活诱导了啮齿动物中的肝过氧酶体增殖、肝肿大以及肝癌发生。这些毒性作用在人类中未观测到，但相同化合物在各物种中激活了PPAR[α]。在小鼠和人类中有两种PPAR[γ]同种型以蛋白质水平表达：[γ]1和[γ]2。它们不同之处仅在于，后者由于相同基因内的有差别的启动子用法和后续替代性RNA加工而在其N末端处具有30个另外的氨基酸。PPAR[γ]2主要表达于脂肪组织中，而PPAR[γ]1表达于广泛范围的组织中。PPAR[δ]表达于广泛范围的组织和细胞中，最高表达水平见于消化道、心、肾、肝、脂肪以及脑中。
Kota提供了涉及PPAR的生物机制的综述，所述综述包括使用PPAR调节剂用于治疗多种病况(病况慢性炎性病症，如动脉粥样硬化、关节炎以及炎性肠道综合征、与血管生成相关的视网膜病症、生殖力增强以及神经退行性疾病)的可能性的讨论(Kota BP等人,2005)。
Yousef讨论了PPAR[α]、PPAR[γ]以及PPAR[δ]激动剂的抗炎作用，表明，PPAR激动剂可以在治疗以下中具有一定作用：神经疾病，如阿尔茨海默病；和自体免疫疾病，如炎性肠病和多发性硬化症(Youssef J和Badr M,2004)。PPAR激动剂在治疗阿尔茨海默病中的可能作用已经描述于Combs等人(Combs CK等人,2000)中，并且PPAR激动剂在帕金森病中的这种作用讨论于Breidert等人(Breidert T等人,2002)中。PPAR激动剂在治疗阿尔茨海默病、调节APP加工酶BACE中的可能相关功能已经由Sastre(Sastre M等人,2003)讨论。这些研究共同地表明，PPAR激动剂可以通过经由互补机制作用而在治疗多种神经退行性疾病中提供优势。
PPAR激动剂的抗炎作用的讨论还可在以下中获得：Feinstein等人(Feinstein DL,2004)，关于多发性硬化症和阿尔茨海默病；Patel等人(Patel HJ等人,2003)，关于慢性阻塞性肺病(COPD)和哮喘；Lovett-Racke等人(Lovett-Racke AE等人,2004)，关于自体免疫疾病；Malhotra等人(Malhotra S等人,2005)，关于银屑病；以及Storer等人(Storer PD等人,2005)，关于多发性硬化症。
PPAR的已经被发现的这一广泛范围的作用表明，PPAR[α]、PPAR[γ]以及PPAR[δ]在涉及血管的广泛范围的事件中起一定作用，包括动脉粥样硬化斑块形成和稳固、血栓形成、血管紧张度、血管生成、癌症、妊娠、肺病、自体免疫疾病以及神经病症。
已经被证实可用于治疗高甘油三酯血症的贝特类(两亲羧酸)是PPAR[α]配体。氯贝特和非诺贝特已经被展示相较于PPAR[γ]以10倍选择性激活PPARa。苯扎贝特充当对所有三种PPAR同种型都展示类似功效的泛激动剂。已知贝特类通过激活PPAR[α]、减少TG和LDL胆固醇并且增加HDL胆固醇而调节与脂肪酸代谢相关的基因(酰基CoA合成酶、脂蛋白脂肪酶、脂肪酸转运蛋白等)和甘油三酸脂(TG)和胆固醇代谢中涉及的载脂蛋白(AI、AII、AV、CIII)基因的表达(BocherV等人,2002，Lefebvre P等人,2006)。因此，已知非诺贝特作为高脂血的治疗药物高度有效。PPAR[α]还发挥出抗炎和抗增殖作用并且通过刺激胆固醇的外流来防止巨噬细胞中的胆固醇积聚的致动脉粥样硬化(Lefebvre P等人)。非诺贝特显著减少高血压SHR大鼠的肾中的蛋白尿、炎性细胞募集以及细胞外基质(ECM)蛋白质沉积而对血压无表观作用。在非诺贝特处理的SHR大鼠的肾中检测到通过降低的肾NAD(P)H氧化酶活性、增加的Cu/Zn SOD活性以及减少的p38MAPK和JNK磷酸化实现的氧化应激的显著减少(Hou X等人,2010)。非诺贝特在再灌注后30分钟显著减少超氧化物产生、蛋白质氧化以及局部缺血脑中的梗死大小(Wang G等人,2010)。非诺贝特给药显著减小脑梗死体积并且减少小神经胶细胞激活和中性粒细胞浸润到局部缺血区中(Ouk T等人,2009)。这种作用与局部缺血后内皮功能紊乱的部分预防相关。
噻唑烷二酮通过与PPAR[γ]直接相互作用介导其治疗作用的发现将这种标靶建立为葡萄糖和脂质内平衡的关键调节剂。PPAR[γ]改进了胰岛素抗性并且因此具有降血糖作用。已知用于PPAR[γ]的配体包括合成化合物，如不饱和脂肪酸(例如[α]-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸)和噻唑烷型抗糖尿病药物(例如曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮)(Bhatia V和Viswanathan P,2006，Nagy L等人,1998)。已知这些配体抑制大脂肪细胞的增生并且增加胰岛素敏感性小脂肪细胞的数目，以使得它们改进胰岛素抗性并且由此降低血液葡萄糖水平(Tontonoz P和Spiegelman BM,2008，Walczak R和Tontonoz P,2002)。
关于PPAR和巨噬细胞的最早的发现之一是，PPAR[γ]高度表达于人类和鼠类动脉粥样硬化病灶的巨噬细胞衍生的泡沫细胞中。接着，已经证实，PPAR[γ]表达于人类和鼠类单核细胞/巨噬细胞中。功能上，PPAR[γ]已经显示出在单核细胞的分化和激活以及炎性活性的调节中起一定作用(Chawla A等人,2001，Li AC等人,2004)。许多研究已经证实，PPAR[γ]配体抑制了巨噬细胞介导的炎性反应。噻唑烷二酮已经被发现抑制这些介体中的多者(包括白明胶酶B、IL-6、TNF-a以及IL-1)的分泌并且还减少可诱导NOS(iNOS)的诱导的表达和清道夫受体的转录(Chawla A等人,2001，Li AC等人,2004)。
PPAR[γ]的相关性已经在数个人类自体免疫疾病和自体免疫疾病的动物模型中进行了研究。Kawahito等人证实，在患有类风湿性关节炎的患者中滑膜组织表达PPAR[γ](Kawahito Y等人,2000)。发现PPAR[γ]高度表达于巨噬细胞中，并且在滑膜内衬成纤维细胞和EC中注意到适度表达。PPAR[γ]由15d-PGJ2和曲格列酮的激活诱导体外RA滑膜细胞细胞凋亡。已经表明，PPAR[γ]在新鲜分离的T细胞中功能相关或在激活中早期变得功能相关。在这些研究中，还证实，PPAR[γ]的两种配体通过T细胞克隆介导IL-2分泌的抑制并且不抑制这样的克隆的IL-2诱导的增殖。数个研究已经研究了PPAR[γ]配体在修改自体免疫疾病的动物模型中的作用。Su等人展示，在炎性肠病的小鼠模型中，噻唑烷二酮显著减少结肠发炎(Su CG等人,1999)。已经提出，这种作用可能是对结肠上皮细胞的直接作用的结果，所述细胞表达高水平的PPAR[γ]并且可以产生炎性细胞因子。Kawahito等人证实，PPAR[γ]配体15d-PGJ2和曲格列酮的腹膜内给药改善了佐剂诱导的关节炎(Kawahito Y等人,2000)。Niino和Feinstein考察了噻唑烷二酮对实验过敏性脑脊髓炎的作用，并且发现这种处理减弱了发炎并且减少了这种多发性硬化症小鼠模型中的临床症状(Feinstein DL等人,2002，Niino M等人,2001)。
阿尔茨海默病(AD)特征在于脑内的β-淀粉样纤维的细胞外沉积和与淀粉样斑块有关的小胶质细胞的激活。激活的小胶质细胞接着分泌多种多样的炎性产物。Kitamura等人使用特异性抗体评估了PPAR[γ]和COX-1、COX-2在正常和AD脑中的出现率，并且发现在AD脑中这些部分的表达增加(Kitamura Y等人,1999)。非类固醇抗炎药物(NSAID)已经被显示在降低AD的发生率和风险中和在延迟疾病进展中有效。Combs等人证实，NSAID、噻唑烷二酮以及PGJ2(全部都是PPAR[γ]激动剂)抑制炎性产物通过小胶质细胞和单核细胞的β-淀粉样刺激的分泌。PPAR[γ]激动剂被显示抑制β-淀粉样刺激的IL-6和TNFa的基因表达以及COX-2表达(Combs CK等人,2000)。Heneka等人证实，微注射LPS和IFN-a到大鼠小脑中诱导小脑粒细胞中的iNOS表达和随后的细胞死亡(Heneka MT等人,2000)。共注射PPAR[γ]激动剂(包括曲格列酮和15d-PGJ2)诱导iNOS表达和细胞死亡，而共注射选择性COX抑制剂没有作用。总之，在AD中的作用似乎表明，PPAR[γ]激动剂可以调节脑中的炎性反应，并且NSAID可能由于其对PPAR[γ]的作用而在AD中的有帮助的。
非诺贝特和罗格列酮的低剂量组合与用单独的药物或赖诺普利处理相比在减弱糖尿病诱导的实验肾病变和肾氧化应激中更有效(AroraMK等人,2010)。非诺贝特和罗格列酮以低剂量的同时给药可以通过减少脂质变更、减小肾氧化应激并且当然提供直接肾保护作用已经预防了糖尿病诱导的肾病变的发展。
PPAR配体还已经被鉴别为双PPAR[γ]/[α]激动剂。借助于另外的PPAR[α]激动剂活性，这类化合物在脂质病症的动物模型中具有有效脂质变更功效以及抗高血糖活性。KRP-297是TZD双PPAR[γ]/[α]激动剂的一实例(Murakami K等人,1998)；此外，DRF-2725和AZ-242是非TZD双PPAR[γ]/[α]激动剂(Cronet P等人,2001，Lohray BB等人,2001)。
近来，已经公开了有效PPAR[δ]配体，使得可更好地理解其在脂质代谢中的功能(Barak Y等人,2002，Oliver WR,Jr.等人,2001，TanakaT等人,2003，Wang YX等人,2003)。这些化合物在db/db小鼠(LeibowitzMD等人,2000)和肥胖恒河猴(Oliver WR,Jr.等人,2001)中的主要作用是高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的增加和甘油三酸酯的减少，对于葡萄糖具有极小作用(但在猴中胰岛素水平降低)。HDL-C用以通过被称为反向胆固醇转运的过程从外周细胞移除胆固醇。第一并且限速的步骤(它是细胞胆固醇和磷脂向HDL3的载脂蛋白A-I组分的转移)由ATP结合盒式转运体A1(ABCA1)介导(Lawn RM等人,1999)。PPAR[δ]激活似乎通过ABCA1的转录调节而增加HDL-C(Oliver WR,Jr.等人,2001)。因此，通过诱导巨噬细胞中的ABCA1mRNA，PPAR[δ]激动剂可以增加患者中的HDL-C水平并且从富含脂质的巨噬细胞(动脉粥样硬化病灶发展的主要因素之一)移除过量胆固醇。这将是以下的替代性疗法：抑制素药物，所述药物对HDL-C展示极小作用并且主要减少LDL-C；或贝特类(仅有的市售的PPAR[α]激动剂)，具有低效能并且仅诱导适度HDL-C提升。另外，如同贝特类一样，PPAR[δ]激动剂有可能还减少甘油三酸酯(心血管疾病的另一风险因素)。
PPAR[δ]高度表达于骨骼肌细胞中，并且此外PPAR[δ]参与与脂肪酸代谢相关的基因的表达，并且具有刺激骨骼肌细胞或脂肪组织中的脂肪酸代谢的功能。被工程化以缺少肌原细胞中的特异性受体表达的PPAR[δ]条件性基因敲除小鼠比其野生型同窝小鼠具有40％更少的卫星细胞，并且这些卫星细胞表现出减少的体外生长动力学和增殖(Angione AR等人,2011)。此外，PPAR[δ]肌肉的再生在心脏毒素诱导的损伤之后受到损害。这些结果支持PPAR[δ]在调节骨骼肌代谢和胰岛素敏感性中的功能。与这些发现一致，被设计为在其骨骼肌中过度表达PPAR[δ]的转基因小鼠不太可能患上高脂膳食诱导的肥胖或胰岛素抗性，并且其脂肪细胞大小变得更小。
通过各种其他机制，PPAR[δ]激动剂有效预防、逆转或治疗其他类型的炎症并且具体地说与肺部炎症有关的疾病。使用活体显微镜检查法在小鼠睾提肌微循环中，Piqueras等人已经展示，PPAR[δ]由其选择性配体GW501516的激活以剂量依赖性方式抑制了TNF-α诱导的白细胞滚动通量、粘附以及迁出(Piqueras L等人,2009)。此外，PPAR[δ]激动剂减少睾提肌毛细血管后微静脉中的粘附分子(如ICAM-1、VCAM-1以及E-选择素)的表达。类似地，hPMN在生理流量下在TNF-α激活的HUVEC上的滚动和粘附也显著受GW501516抑制。GW501516在激活的内皮上的这些抑制反应伴随有TNF-α诱导的内皮GRO释放以及VCAM-1、E-选择素和ICAM-1mRNA表达的减少。总之，这些结果显示，PPAR[δ]通过靶向中性粒细胞-内皮细胞在流量下体内和体外调节急性炎症(Piqueras L等人,2009)。
肾缺血(也称为肾的缺血)是一或两个肾或肾元中血液不足，通常是由于血管的功能性收缩或实际阻塞。急性肾缺血与重大发病率和死亡率相关。在过去50年内在治疗所述疾病方面有极少的进展。当前透析是唯一有效的疗法。几篇报道已经提出了PPAR[α](Portilla D等人,2000)、PPAR[γ](Sivarajah A等人,2003)以及PPAR[δ](Letavernier E等人,2005)的激活与预防急性肾缺血之间的关系。已经表明，PPAR[δ]的防护作用可以是由于其抗细胞凋亡Akt信号传导路径的激活并且通过促进小管上皮细胞的增加扩散。
可不同地用于高脂血、糖尿病或动脉粥样硬化的已知PPARδ激动剂的实例包括L-165041(Leibowitz MD等人,2000)和GW501516(OliverWR,Jr.等人,2001)。此外需要新的PPARδ激动剂用于治疗糖尿病、肾病变、神经病变、视网膜病变、多囊性卵巢综合征、高血压、局部缺血、卒中、肠易激病症、炎症、白内障、心血管疾病、代谢综合征、X综合征、超LDL-胆醇血症、血脂异常(包括高甘油三酯血症、血胆脂醇过多、混合高脂血以及低-HDL-胆醇血症)、动脉粥样硬化、肥胖和与脂质代谢相关的其他病症以及其能量内平衡并发症。
老的并且熟知的降低脂质的纤维酸衍生物苯扎贝特是首个临床测试的泛PPAR激活剂。苯扎贝特导致HDL胆固醇客观地增加并且减少甘油三酸酯，改进胰岛素敏感性并且降低血液葡萄糖水平，从而显著降低具有代谢综合征特征的患者中的心血管事件和新糖尿病的发生率(Tenenbaum A等人,2005)。从基于苯扎贝特的研究获得的临床证据强烈支持泛-PPAR治疗方法针对包含代谢综合征的病况的观念。
苯扎贝特和GW501516两者都抑制蛋氨酸和胆碱不足的(MCD)膳食诱导的肝甘油三酸酯和硫代巴比妥酸反应物含量升高，以及肝细胞内的脂肪滴、肝发炎和激活的肝星状细胞的数目的组织病理学增加(Nagasawa T等人,2006)。在这个模型中，两种配体都增加与脂肪酸β-氧化相关的肝mRNA的水平，并且降低与炎性细胞因子或趋化因子相关的那些的水平。另外，苯扎贝特特征性地减少血浆ALT水平的升高，但增加血浆脂联素中的那个并且增加其受体的mRNA表达水平。这些结果表明，泛PPAR激活剂可以改进非酒精性脂肪性肝炎。
苯扎贝特梗死预防(BIP)研究的结果证实，在糖尿病患者中，在两年时间内的苯扎贝特给药预防了β细胞功能的进行性下降和胰岛素抗性的增加(Tenenbaum H等人,2007)。BIP试验中的苯扎贝特疗法还与显著长期心血管保护相关，尽管在试验过程期间非研究脂质降低药物有不平衡的用法(Goldenberg I等人,2008)。BIP试验的16年死亡率追踪的结果证实，被分配到苯扎贝特疗法的患者与分配了安慰剂的患者相比经历了长期死亡率风险的显著11％降低(Goldenberg I等人,2009)。
发明内容
本发明提供了衍生自1,3-二苯基丙烷的新颖化合物，所述化合物由以下通式表示：
其中：
X1表示卤素原子、氢原子、R1或G1-R1基团；
X2表示卤素原子、氢原子、R2或G2-R2基团；
X3表示卤素原子、氢原子、R3或G3-R3基团；
X4表示卤素原子、氢原子、R4或G4-R4基团；
X5表示卤素原子、氢原子、R5或G5-R5基团；
X6、X7、X9以及X10相同或不同地表示卤素原子、氢原子或烷基；
X8表示G8-R8基团；
其中R1、R2、R3、R4以及R5相同或不同地表示烷基，优选卤化烷基；
R8表示被至少一个COOR12基团取代的烷基；
R12表示氢原子或烷基；
G1、G2、G3、G4、G5以及G8相同或不同地表示氧原子或硫原子；
X11表示被或不被芳基或环烷基取代的烷基。
根据本发明的化合物具有固有PPAR激动剂性质。
本发明的化合物因此在以下的治疗中特别受关注：代谢和/或炎性疾病，如：超重病况、暴食症、神经性食欲缺乏、高脂血、血脂异常、低α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血胆脂醇过多、低HDL、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、与肝纤维化相关的疾病(如原发性胆汁性肝硬化、病毒性肝炎或药物诱导的肝炎)、酒精性肝病、2型糖尿病、1型糖尿病、血胰岛素增多、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、神经病变的糖尿病并发症、神经病变、视网膜病变、糖尿病性足溃疡或白内障、高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、卒中、脑血管疾病、心肌梗塞、外周血管疾病、白癜风、眼色素层炎、落叶型天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、格雷夫斯病、桥本病、慢性移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、炎性肠道综合征、克隆病、系统性红斑狼疮、舍伦格综合征、多发性硬化症、哮喘、慢性阻塞性肺病、多囊性肾病、多囊性卵巢综合征、胰腺炎、肾炎、肝炎、湿疹、银屑病、皮炎、伤口愈合不良、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊椎损伤、急性播散性脑脊髓炎、格林-巴利综合征、血栓形成、大肠或小肠梗塞、肾机能不全、勃起功能障碍、尿失禁、神经源性膀胱、眼部炎症、黄斑变性、病理性血管新生、HCV感染、HIV感染或幽门螺杆菌感染(Helicobacter pylori infection)。
它们在治疗以下中特别有用：与代谢综合征相关的外周和中枢疾病，如脂肪性肝炎的多种形式、2型糖尿病、多种神经退行性病症，如阿尔茨海默病、帕金森病或多发性硬化症。
发明详述
在本发明的情况下，术语“烷基”指示饱和、直链、支链或环状、卤化或非卤化的具体地说具有1到24个、优选地1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子、更优选地1到4个碳原子的烃基。举例来说，烷基可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、正己基或环己基。
术语“环烷基”指示如上文所述的具体烷基并且形成至少一个环。环烷基更具体地说具有3到8个碳原子，例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基以及环辛基。
术语“芳基”是指优选地包含5到14个碳原子、有利地6到14个碳原子的芳香族基团，任选地由一或数个选自N、O、S或P之中的杂原子间断(更具体地说称为“杂芳基”)。它们一般是单环或双环的，并且有利地包含6到14个碳原子，如苯基、α-萘基、β-萘基、蒽基或芴基。
提及卤素原子，应理解是溴、氯、氟或碘原子。
卤化烷基是包含至少一个卤素原子或完全被卤化(全卤化)的如上文所定义的烷基，如三氟甲基。
本发明还包括通式(I)的化合物的药学上可接受的盐、水合物和/或溶剂合物。本发明此外涉及通式(I)的化合物的代谢物或前药。本发明此外包括通式(I)的化合物的光学异构体和几何异构体和其混合物。本发明的化合物具有一个或多个不对称中心，并且预期其立体异构体(光学异构体)(呈分离的、纯的或部分纯化的立体异构体或外消旋混合物形式)被包括在本发明的范围内。
在一具体实施方案中，当X1、X2、X3、X4以及X5中的至少一个分别表示R1、R2、R3、R4以及R5时，则所述R1、R2、R3、R4或R5是卤化或非卤化的C1-C4烷基，更具体地是甲基或三氟甲基。
在一具体实施方案中，当X1、X2、X3、X4以及X5中的至少一个分别表示G1-R1、G2-R2、G3-R3、G4-R4以及G5-R5时，则所述R1、R2、R3、R4或R5是卤化或非卤化的C1-C4烷基，更具体地是甲基或三氟甲基。
在本发明的一方面，化合物由式(I)表示，其中X1、X2、X3、X4以及X5基团中的至少三个、更具体地三个或四个是氢原子，优选地X2、X4以及X5是氢原子或X1、X2、X4以及X5是氢原子。
在另一具体实施方案中，X1、X2、X3、X4以及X5基团分别表示R1、R2、R3、R4以及R5，并且所述R1、R2、R3、R4以及R5是卤化或非卤化的C1-C4烷基，更具体地是甲基或三氟甲基。
本发明的一个具体方面关于通式(I)的化合物，其中X3表示卤素原子(例如F或Br)、R3或G3-R3基团并且X1表示卤素原子(例如F或Br)或更具体地氢原子。根据所述实施方案，本发明的化合物更具体地说由式(I)所示，其中X2、X4以及X5是氢原子。
本发明的另一具体方面关于通式(I)的化合物，其中X1表示卤素原子(例如F或Br)、R1或G1-R1基团并且X3表示卤素原子(例如F或Br)或更具体地氢原子。根据所述实施方案，本发明的化合物更具体地说由式(I)表示，其中X2、X4以及X5是氢原子。
根据本发明或上述具体实施方案，当X3或X1分别是R3或R1基团时，则所述R3或R1基团优选地是甲基或三氟甲基。
根据本发明或上述具体实施方案，当X3或X1分别是G3-R3或G1-R1基团时，则所述G3-R3或G1-R1基团优选地是甲氧基(-OCH3)、甲硫基(-SCH3)、三氟甲氧基(-OCF3)或三氟甲硫基(-SCF3)。
本发明的另一具体方面关于通式(I)的化合物，其中X7和X9基团中的至少一个不是氢原子。
根据本发明的一具体方面，化合物由式(I)表示，其中X6、X7、X9以及X10独立地表示氢原子、卤素原子或烷基；X7和X9基团中的至少一个不是氢原子。因此，X7是氢并且X9是烷基或卤素原子，或X9是氢并且X7是烷基或卤素原子，或X7和X9两者相同或不同地是烷基和/或卤素原子。当X7和/或X9是烷基时，所述烷基优选地是(C1-C4)烷基，如甲基。
在本发明的一方面，化合物由式(I)表示，其中X6和X10独立地表示卤素原子、(C1-C4)烷基，或更优选地氢原子。当X6和X10中的至少一个表示(C1-C4)烷基时，则所述烷基优选地是甲基或三氟甲基。
本发明的另一具体方面关于通式(I)的化合物，其中X6和X7任一者是卤素原子(优选地氯)并且X9和X10是氢原子或X9和X10是卤素原子(优选地氯)并且X6和X7是氢原子。
本发明的另一具体方面关于通式(I)的化合物，其中G8是氧原子。
本发明的另一具体方面关于通式(I)的化合物，其中R8是(C1-C4)烷基。(C1-C4)烷基优选地是直链的或更优选地是支链的。R8的实例包括但不限于：-CH(CH3)-和-C(CH3)2-。
根据本发明的一具体方面，R12是氢或(C1-C4)烷基。(C1-C4)烷基是直链的或优选地是支链的。它可以是例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丁基，优选地是异丙基或叔丁基。
本发明的另一具体方面关于通式(I)的化合物，其中X11表示被或不被芳基或环烷基取代的直链或支链的(C1-C4)烷基。优选地，芳基是苯基。优选地，环烷基是环己基。
根据本发明的一具体方面，X11是直链(C1-C4)烷基，如甲基、乙基、正丙基或正丁基。
根据本发明的其他具体实施方案呈现具体取代基的通式(I)的优选化合物的列表展示在图3中并且包括：
在一具体方面，本发明关于2-(4-(2-(甲氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸。
如之前所提及，本发明的化合物包括其立体异构体(非对映异构体、对映异构体)(纯或混合的外消旋形式)、其几何异构体、其盐、其水合物、其溶剂合物、其固体形式以及其混合物。
根据本发明的化合物包含数个不对称中心。本发明包括立体异构体(非对映异构体、对映异构体)(纯或混合的以及外消旋形式)和几何异构体。当需要对映异构纯(或富集的)混合物时，它可以通过纯化最终产物或手性中间物或通过本领域技术人员已知的合成方法(如不对称合成、酶法拆分、经由非对映异构盐形成来拆分或使用手性固定相进行色谱分析)来获得。
本发明还关于根据本发明的化合物的“药学上可接受的”盐。一般来说，这一术语指示由有机的或无机的碱或酸获得的具有轻微毒性的或无毒性的盐。这些盐可以在根据本发明的化合物的最终纯化步骤期间或通过将盐并入被纯化的化合物中而获得。
一些根据本发明的化合物和其盐可以在数种固体形式下是稳定的。本发明包括根据本发明的化合物的所有固体形式，所述形式包括无定形、多晶型、单晶体和多晶体形式。
根据本发明的化合物可以按非溶剂化或溶剂化形式存在，例如与药学上可接受的溶剂，如水(水合物)或乙醇。
被一个或多个同位素标记的根据本发明的化合物也包括在本发明中：这些化合物是结构上相同的，但不同之处在于，结构的至少一个原子被同位素(放射性或非放射性)置换。可以包括在根据本发明的化合物的结构中的同位素的实例可以选自氢、碳、氧以及硫，分别如2H、3H、13C、14C、18O、17O、35S。放射性同位素是特别优选的，因为它们在物质的体内生物可用性研究的范围内易于制备和检测。重同位素(如2H)是特别优选的，因为其用作分析研究中的内标。
本发明还关于一种制备如先前定义的通式(I)的化合物的方法。本发明的方法详述于图中。
合成的程序具体地说可以是本发明中在“实施例”下描述的那些。
所得化合物可以通过本领域普通技术人员的经典方法来分离。它们然后可以用作例如药品或化妆品。
本发明还针对如上述的化合物作为药品。
本发明的另一主题关于一种药物组合物，所述药物组合物在药学上可接受的载体中包含至少一种如上述的化合物，任选地与一种或数种其他治疗和/或化妆活性成分结合。
它优选关于一种本发明的化合物或药物组合物，所述化合物或所述药物组合物用于治疗代谢和/或炎性疾病。代谢和/或炎性疾病更具体地说选自超重病况、暴食症、神经性食欲缺乏、高脂血、血脂异常、低α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血胆脂醇过多、低HDL、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、与肝纤维化相关的疾病(如原发性胆汁性肝硬化、病毒性肝炎或药物诱导的肝炎)、酒精性肝病、2型糖尿病、1型糖尿病、血胰岛素增多、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、神经病变的糖尿病并发症、神经病变、视网膜病变、糖尿病性足溃疡或白内障、高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、卒中、脑血管疾病、心肌梗塞、外周血管疾病、白癜风、眼色素层炎、落叶型天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、格雷夫斯病、桥本病、慢性移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、炎性肠道综合征、克隆病、系统性红斑狼疮、舍伦格综合征、多发性硬化症、哮喘、慢性阻塞性肺病、多囊性肾病、多囊性卵巢综合征、胰腺炎、肾炎、肝炎、湿疹、银屑病、皮炎、伤口愈合不良、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊椎损伤、急性播散性脑脊髓炎、格林-巴利综合征、血栓形成、大肠或小肠梗塞、肾机能不全、勃起功能障碍、尿失禁、神经源性膀胱、眼部炎症、黄斑变性、病理性血管新生、HCV感染、HIV感染或幽门螺杆菌感染。
更具体地说，它关于本发明的化合物或药物组合物，所述化合物或所述药物组合物用于治疗与代谢综合征相关的外周和中枢疾病，如脂肪性肝炎的多种形式、2型糖尿病、多种神经退行性病症，如阿尔茨海默病和帕金森病。
根据本发明的化合物或药物组合物优选用于治疗糖尿病和/或神经退行性病症。
它优选是本发明的化合物或药物组合物，所述化合物或所述药物组合物用于治疗神经退行性病变，更具体地说阿尔茨海默病或帕金森病。
本发明的另一主题关于营养组合物，所述营养组合物包括至少一种如上述的化合物。
本发明的另一主题关于至少一种如先前描述的化合物用于制备预期用于治疗以下的药物组合物的应用：代谢和/或炎性疾病，如：超重病况、暴食症、神经性食欲缺乏、高脂血、血脂异常、低α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血胆脂醇过多、低HDL、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、与肝纤维化相关的疾病(如原发性胆汁性肝硬化、病毒性肝炎或药物诱导的肝炎)、酒精性肝病、2型糖尿病、1型糖尿病、血胰岛素增多、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、神经病变的糖尿病并发症、神经病变、视网膜病变、糖尿病性足溃疡或白内障、高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、卒中、脑血管疾病、心肌梗塞、外周血管疾病、白癜风、眼色素层炎、落叶型天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、格雷夫斯病、桥本病、慢性移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、炎性肠道综合征、克隆病、系统性红斑狼疮、舍伦格综合征、多发性硬化症、哮喘、慢性阻塞性肺病、多囊性肾病、多囊性卵巢综合征、胰腺炎、肾炎、肝炎、湿疹、银屑病、皮炎、伤口愈合不良、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊椎损伤、急性播散性脑脊髓炎、格林-巴利综合征、血栓形成、大肠或小肠梗塞、肾机能不全、勃起功能障碍、尿失禁、神经源性膀胱、眼部炎症、黄斑变性、病理性血管新生、HCV感染、HIV感染或幽门螺杆菌感染。更具体地说，本发明的主题关于至少一种先前描述的化合物的用途，所述化合物用于制备预期用于治疗以下的药物组合物：糖尿病或神经退行性病症，特别是阿尔茨海默病、帕金森病或多发性硬化症。
举例来说，根据本发明的化合物可以有利地与市场中当前可用的或在开发中的其他治疗剂和/或化妆剂组合给药。
本发明还涉及一种治疗代谢或炎性疾病(如上文鉴定的那些)的方法，所述方法包含向对象(特别是人类)给药有效量的如上文定义的化合物或药物组合物。
在本发明的情况下，术语“有效量”是指足以产生所要生物学结果的化合物量。在本发明的情况下，术语“对象”意指哺乳动物并且更具体地是人类。
术语“治疗”指示治愈性、症状性或预防性治疗。本发明的化合物因此可以用于具有公开的疾病的对象(如哺乳动物，特别是人类)。本发明的化合物还可以用以延迟或减缓疾病的进程或预防疾病的进一步进程，因此改进对象的病况。本发明的化合物最终可以向可能正常地患上疾病或具有巨大风险患上疾病的健康对象给药。
根据本发明的药物组合物有利地包含一种或数种在药学情形下可接受的赋形剂或介质(例如与药物用法相容并且为本领域普通技术人员所熟知的盐水溶液、生理溶液、等渗溶液等)。组合物可以包含一种或数种选自以下的试剂或介质：分散剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂等。可用于这些配制品(液体和/或可注射剂和/或固体)中的试剂或介质具体地说是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚山梨醇酯80、甘露糖醇、明胶、乳糖、植物油、阿拉伯胶、脂质体等。组合物可以按以下形式配制：可注射悬浮液、凝胶、油剂、丸剂、栓剂、粉剂、囊形片、胶囊、气溶胶等，最终借助于草本制剂形式或装置，确保延长和/或缓慢释放。对于这种配制品来说，有利地可以使用如纤维素、碳酸盐或淀粉的试剂。
根据本发明的化合物或组合物可以按不同方式并且以不同形式给药。因此，举例来说，它们可以如下给药：以全身性方式、经口、非肠道、通过吸入或通过注射，如例如静脉内、通过肌肉内途径、通过皮下途径、通过经皮途径、通过动脉内途径等。对于注射来说，化合物一般调节为呈例如可以使用注射器或灌注而注射的液体悬浮液形式。
应理解，针对注射的速度和/或剂量可以由本领域普通技术人员根据患者、病理学、投药形式等来调节。典型地，化合物以每次给药在1μg与2g之间变化、优先以每次给药0.1mg到1g的剂量给药。投药可以是每天一次的或必要时甚至每天数次。另外，根据本发明的组合物可以包括其他试剂或活性成分。
附图说明
图1a和1b-呈外消旋体混合物形式的式(I)的化合物的通用合成 方案
Alk意指如上文定义的烷基。由起始二苯基丙烯酮酯在4个反应步骤和一个(图1a)或二个(图1a和图2)立体异构拆分步骤中产生实施例5中所述的通式(I)的化合物。如图1a中所描绘，将实施例2中引用的二苯基丙烯酮用以根据方案A由实施例3在高度非对映选择性到非对映专一性反应步骤中制备中间((苯甲酰基(环丙基))苯基衍生物。然后将来自实施例3的中间物用以由实施例4制备中间醇为非对映异构形式的混合物。在这个步骤，将非对映异构拆分(如例如在硅胶上色谱分析(正相，40-60μM))用以分离对映异构对实施例4-1-1到4-14-1与4-2-1到4-14-2。将那些对映异构对各别地用以使用方案C由实施例5制备外消旋体(烷氧基(苯基)甲基)环丙基)苯基。最终，使用方案D，由实施例5中所述的化合物产生来自实施例6的根据本发明的化合物。可以引入进一步取代，如实施例5-21-1以实施例5-19-1为起始物质并且使用方案F(图1b)的合成所说明。
图2-呈其纯对映异构形式的式(I)的化合物的通用合成方案
根据本发明的化合物可以按其纯对映异构形式使用本领域技术人员已知的合成方法(如不对称合成、酶法拆分、经由非对映异构盐形成来拆分或使用手性固定相进行色谱分析)制备。作为一实例，如图2中描绘，来自实施例4的中间化合物已经通过HPLC手性色谱分析进行分离以产生纯对映异构体。使用方案C和D，接着将那些对映异构体如实施例5和6中所概述进行改性，以产生对映异构体纯的根据本发明的化合物。
图3-根据本发明的通式(I)的具体化合物.
图4-化合物14-1-2对db/db小鼠中的葡萄糖体内平衡参数的作用
如材料和方法中所述，将糖尿病db/db小鼠通过管饲用Cpd_14-1-2(3mg/kg/天)处理。分别在第30天(D30)和第37天(D37)测量非空腹血糖(A)和糖化血红蛋白(HbA1c)(B)。
这些图中所用的缩写：
-   Cpd：      化合物
-   DMSO：     二甲亚砜
-   de：       非对映异构过量
-   Ex：       实施例
-   Eq：       当量
-   ee：       对映异构过量
-   ESI-MS     电喷雾电离-质谱分析
-   Fig.：     图
-   IPA        异丙醇
-   HPLC：     高效液相色谱分析
-   MHz：      兆赫
-   NMR        核磁共振
-   ppm        百万分率
-   Rf：       保留因子
-   Rt：       保留时间
-   RT：       室温
-   TFA        三氟乙酸
-   TLC        薄层色谱分析
-   V：        体积
统计分析
统计研究由以下组成：施图登特t测试(*/**/***)和/或方差单变量ANOVA分析，接着是杜凯测试(°/°°/°°°)。将结果根据以下参数p值与对照组相比：
°/*：p<0.05；°°/**：p<0.01；°°°/***：p<0.001。
具体实施方式
经典试剂和催化剂是可商购的(Aldrich、Alfa Aesar、Acros、Fluka或Lancaster为供应商)。
在Bruker AC300P光谱仪上在250、300或400MHz下在适当氘化溶剂中测量质子的核磁共振光谱(NMR 1H)。将化学位移(δ)以ppm(百万分率)表示，并且通过常用缩写描述NMR信号的分裂。
实施例1：通用方案
本文中提供的化合物一般可以使用标准合成方法制备。起始物质一般易获自商业来源，如Interchim、Sigma-Aldrich或Carlo-Erba，或可以如本文中所述或使用本领域技术人员已知的标准合成方法来制备。
本发明的化合物根据下文给出的合成的通用方法和通用方案来制备。适用于制备通式(I)的化合物的代表性程序关于中间和最终(图1a与1b和图2)化合物概述在反应方案中。试剂和条件可以进行调整并且另外的步骤可以用以制造本发明中涵盖的具有替代取代基的其他化合物或用于以更高产率和/或更高纯度获得这一的化合物。通过质子核磁共振(1H NMR)对最终和中间化合物进行结构表征。通过ESI-MS(电喷雾电离-质谱分析)在Q-TOF(四极杆-飞行时间)上进行质谱分析。通过高效液相色谱分析(HPLC)和/或薄层色谱分析(TLC)测量最终和中间化合物的纯度。
方案A：
在三颈圆底烧瓶中，在氮气氛围下，将二苯基丙烯酮(1当量)溶解于二甲亚砜(0.2mol/L)中，冷却到0℃，并且逐份添加三甲基碘代氧化硫与NaH的混合物(1.2当量)。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。在冷却到室温之后，将反应混合物用水稀释，用如乙酸乙酯或乙醚的溶剂提取。将经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过在硅胶柱上色谱分析来纯化；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：95/5。
方案B：
向酮(1当量)于甲醇(0.15mol.L-1)中的冰冷却溶液中添加硼氢化钠(3当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，并且然后添加稀柠檬酸(1N)到pH＝5。将甲醇通过在减压下蒸发而移除，并且将残余物用如二氯甲烷或乙酸乙酯的溶剂稀释，并且用饱和氯化铵溶液洗涤。将有机层用水洗涤，经硫酸镁干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过在硅胶上色谱分析来纯化，以获得分离的非对映异构体；可以进行一次到连续的数次纯化，以获得高非对映异构过量，范围例如是80％到100％；除非另外指示，洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：95/5。
方案C：
将醇(1当量)于无水N,N-二甲基甲酰胺(0.1-0.2mol/L)中的冰冷却(-10℃)溶液用氢化钠(1.6当量)处理。在10分钟搅拌之后，添加适当卤烷(1.2当量)，并且在室温下进行搅拌2到15小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液稀释，并且用乙酸乙酯提取。将经合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并且在真空下浓缩。将残余物通过在硅胶上色谱分析来纯化；除非另外指示，否则洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：95/5。
方案D：
将酯(1当量)溶解于甲醇/水：2v/1v的混合物(0.1-1mol/L)中，并且添加固体氢氧化钠(20当量)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，随后添加四氢呋喃(2v)。在另外18小时搅拌之后，将反应混合物用柠檬酸溶液(2N)或盐酸溶液(1N)酸化(直到pH2-3)，并且用二氯甲烷提取。将经合并的有机层用水、盐水洗涤，并且经硫酸镁干燥。在真空下进行溶剂移除之后，将残余物通过在硅胶柱上色谱分析来纯化；除非另外指示，否则洗脱剂：二氯甲烷/甲醇：98/2到95/5。
方案E
将外消旋混合物通过使用Chiralpak AD-H柱，250×20mm进行制备型HPLC手性色谱分析来纯化；洗脱剂：庚烷/异丙醇(IPA)、三氟乙酸(TFA)：96/4，0.1％，等度方法。
方案F
将中间体芳基溴(1当量)、三环己基膦(0.2当量)、环丙基硼酸(3当量)以及磷酸钾(4当量)在氮气氛围下置于甲苯/水：91v/9v的混合物(0.03mol/L)中。添加乙酸钯(0.1-1当量)，并且将反应混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤，并且用水洗涤。将有机层经硫酸镁干燥。在真空下进行溶剂移除之后，将残余物未经进一步纯化即使用，或必要时通过在硅胶柱上色谱分析来纯化；洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯：95/5到9/1。
实施例2：合成中间体二苯基丙烯酮.
起始二苯基丙烯酮酯(表2-1)根据WO2004005233中所述的方法来制备。
表2-1：
实施例3：合成根据本发明的中间体苯甲酰基环丙基衍生物
使用实施例其中所述的方案A实现在图1a中描绘并且在表3-1中概述的那些中间体化合物的合成。
表3-1：
实施例4：合成根据本发明的中间体醇.
使用实施例1中所述的方案B实现在图1a中描绘并且在表4-1中概述的对映异构对的合成。作为纯对映异构体的制备的实例(图2)，将实施例4-5-1和4-5-2根据方案E纯化，以分别产生纯对映异构体：实施例4-5-1-1和实施例4-5-1-2以及实施例4-5-2-1和实施例4-5-2-2。
表4-1：
实施例5：合成根据本发明的中间体(烷氧基(苯基)甲基)环丙基衍 生物
使用实施例1中所述的方案C实现在图1a和2中描绘并且在表5-1中概述的那些中间化合物的合成；另外，报道洗脱条件或反应条件的任何具体变化。在发生一定转酯化的情况下，仅报道了主要酯形式(一般乙酯)的NMR。作为可以如何引入进一步取代的实例，使用如图1b中描绘的方案F由实施例5-19-1制备实施例5-21-1。
表5-1：
实施例6：合成根据本发明的化合物：
使用实施例1中所述的方案D实现在图1和2中描绘并且在表6-1中概述的根据本发明的化合物的合成；另外，报道洗脱条件或反应条件的任何具体变化。
表6-1：
实施例7：本发明的化合物的生物学结果
材料和方法
糖尿病模型(db/db小鼠)
雄性db/db小鼠(8到9周大)购自CERJ JANVIER(Le Genest SaintIsle,France)。动物照护和处置根据赫尔辛基宣言(Declaration ofHelsinki)进行，并且得到当地伦理委员会的批准。将动物保持在12小时亮/暗标准光循环下，并且自由获取水和食物。向动物喂饲标准啮齿动物饲料(A03SAFE,Augy,France)。将小鼠随机分配到不同处理组中，称重，并且每天一次在早晨通过经口管饲来给药(10ml/kg体重)，与介质或化合物一起。所用介质是含0.1％Tween 80(聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯)和1％羧甲基纤维素的98.9％蒸馏水。整个处理方案花费37天。在8A.M.用Smart Check血糖监测系统在已经整夜不受限制获得食物和水的小鼠中测量非空腹血糖。根据制造商的建议使用用于Daytona自动操作的Randox试剂盒(Randox，目录号HA3830)测定糖化血红蛋白A1c的血液浓度。将HbA1c结果计算为总血红蛋白浓度的百分比。
Gal4-PPAR分析
将猴肾COS-7细胞维持在补充有10％胎牛血清、1％丙酮酸钠、1％必需氨基酸以及1％抗生素的标准培养条件(杜尔贝科改良伊格尔培养基：DMEM)下在37℃下在5％CO2和95％空气的潮湿氛围下。培养基每隔2天更换。所有测试的化合物都溶解于DMSO中。将细胞使用2μlJetPEITM(Polyplus转染)/μg DNA转染。简单地说，将40μg DNA在225cm2培养瓶的粘附COS-7细胞(关于Gal4(RE)_TkpGL3质体与编码所关注核受体(pGal4-hPPARα、pGal4-hPPARγ、pGal4-hPPARδ、pGal4-mPPARα、pGal4-mPPARγ以及pGal4-mPPARδ)的质体之间的1/50比)或pGal4phi质体(阴性对照)中转染。将细胞酶促分离，并且在384孔板中以20,000个细胞/孔的密度接种，并且然后在37℃下孵育4小时。通过使用Genesis Freedom200TM(Tecan)在不含脂质、补充有测试的化合物(所关注化合物或参考分子)或介质(DMSO 0.1％)的补充有2％合成血清的新鲜培养基(UltroserTM，Biosepra)中自动进行激活。用Steady-Glo荧光素酶分析系统(Promega,Madison,WI)测量荧光素酶活性。所有反式激活实验都进行至少2次。使用软件(来自SPSS Inc.的7.0版)获得激活曲线，并且考虑所有实验点。还将用以拟合标准曲线，并且然后测定具体EC50值、最大作用相较于参考分子以及Hill斜率。将每种新配体的Emax作用表示为用新配体获得的最大诱导(平台)与用相应参考化合物获得的诱导的比率。PPARα、PPARγ以及PPARδ的参考化合物是非诺贝特(100μM)、罗格列酮(10μM)以及GW501516(1μM)。
小鼠中的化合物药代动力学研究
将化合物通过PO途径向六只雄性瑞士小鼠(五周龄)给药，并且通过iv途径(尾静脉)向六只雄性小鼠给药。对于iv途径来说，将化合物溶解于DMSO中以获得2mg/mL溶液用于1mg/kg的剂量。对于PO途径(10mg/kg)来说，将化合物溶解于0.5％甲基纤维素(sigma参考号M0262)和0.3％聚山梨醇酯80(Tween 80-sigma参考号P8074)的溶液中。在iv投药和血液取样期间，将动物用(来自Belamont)使用麻醉系统(Minerve)麻醉。在精确时间点，在眼球后窦用毛细管进行血液取样。每个时间点收集的血液体积是0.2-0.3ml。将血液样品收集到含有锂和肝素的管中，并且然后在2500rpm下在4℃下离心。将血浆移出并且转移到聚丙烯管中。将个别血浆等分试样在-20℃(±5℃)下冷冻并且储存直到分析。
在血液取样之后，将动物用7ml冷盐水溶液直接灌注到心脏中以从脑血管提取最大量的血液。然后将动物砍头，并且将脑组织收集并且冷冻在-20℃(±5℃)下并且储存直到分析。在样品分析之前，如下文所述执行用以检测待评估的化合物的分析方法的适合性。通过直接输注到MS-MS系统中针对每个分子选择分子和子离子。对于在分析之前混合的那些血浆样品来说，注意预防以避免关于母体化合物以及可能的代谢物的混合共用部分。根据预期灵敏度，在分析测试开始之前在用乙腈使血浆蛋白质沉淀之后使用由LC/MS/MS系统与C18柱组成的标准条件运行8点校准用标准(1、5、10、50、100、500、1000以及5000ng/mL)。在每种基质(血浆和脑)中执行校准用标准。在分析之前，将100μL每种血浆样品与300μL乙腈混合。在蛋白质沉淀之后，将样品涡旋混合30秒，在15000tr/min下离心5分钟，并且将上清液移除。根据先前的分析测试结果使用LC/MS/MS测定来执行分析。将脑用陶罐使用水(1/1，w/w)均匀化。将100μl匀浆与100μl乙腈混合。将混合物混合(涡旋)30秒，然后在15000tr/min下离心5分钟。在离心之后，通过LC/MS/MS直接测量脑匀浆上清液。LC-MS/MS系统与C18 Kromasil柱和作为质谱仪的(来自Applied Biosystem)或(来自Waters)一起使用。
阿尔茨海默病模型(APPPS1小鼠)
将用于那个研究的小鼠通过体外授精来产生(Charles River,France)。使用表达具有瑞典突变(K595N/M596L)的嵌合小鼠/人类淀粉样前体蛋白(APP)和在朊病毒启动子控制下的突变人类早老蛋白1(外显子9缺失)的杂合双转基因雄性小鼠。动物以C57BL/6J为背景。动物照护和处置根据赫尔辛基宣言进行，并且得到当地伦理委员会的批准。将4个月大的雌性小鼠(n＝11-12只/组)用于实验。向小鼠任意喂饲补充有化合物的标准饲料(Sniff参考号E15000-04)。基于5g饲料/小鼠的平均每日食物摄取，将药物剂量计算为1或10mg化合物/kg/天。将动物从17周大开始处理8周，随后进行MWM分析。在实验处理期间，将动物4只/笼地豢养。在所有情况下，动物都处于以下标准条件下：22℃，12小时亮-暗循环，并且自由获取水和食物。如Terwel等人(JNeurosci.2011年5月11日；31(19):7049-59)所述，通过Morris-Water-Maze测试在对照和被处理的APPPS1小鼠中评估空间记忆。在处死时，动物使用异氟烷接受短吸入麻醉。将动物用肝素化氯化钠(0.9％)经贲门灌注。将脑移出，并且将脑区从一个半球解剖。将半球在冰冷PBS、1mM EDTA、1mM EGTA、3μl/ml蛋白酶抑制剂混合物(Sigma)中均匀化。将匀浆在放射免疫沉淀分析(RIPA)缓冲液(25mM Tris-HCl pH7.5、150mM NaCl、1％NP40、0.5％NaDOC、0.1％SDS)中提取，在100,000×g下离心30分钟。将上清液视为含有可溶性淀粉样-β部分。接着将剩余球粒溶解于2％SDS、25mMTris-HCl，pH7.5中，并且在100,000×g下离心30分钟。将上清液视为含有SDS可溶性淀粉样-β部分。接着将剩余球粒溶解于70％甲酸水溶液中，并且在真空离心(speed-vac)下干燥。将球粒再悬浮于200mM TrispH7.5中，并且视为含有不溶性淀粉样-β部分。使用4G8β-淀粉样三联超灵敏ELISA(Mesocale)根据制造商方案测量所提取的蛋白质部分。将SDS可溶性部分1:50稀释于含有0.5％Tx-100的1％阻断剂A溶液中。
结果与结论
-如材料和方法中所述，将糖尿病db/db小鼠通过管饲用CPD_14-1-2(3mg/kg/天)处理。分别在第30天(D30)和第37天(D37)测量非空腹血糖(A)和糖化血红蛋白(HbA1c)(B)。结果展示于图4中。
在研究期间，非空腹血糖在未处理的糖尿病小鼠(对照)中增加33％(277mg/dL到368mg/dL)。相反，在那个相同时间期间，在用CPD_14-1-2处理的小鼠中观测到48％的降低(258mg/dL到146mg/dL)。在第30天，在用CPD_14-1-2处理的小鼠中与未处理的对照相比，非空腹血糖是低了60％(146mg/dL与368mg/dL相比；t测试p值<0.0001)。在研究期间，糖化血红蛋白含量在未处理的糖尿病小鼠中增加41％(4.08％到5.74％)。相反，在那个相同时间期间，在用CPD_14-1-2处理的小鼠中未观测到HbA1c的显著变化(4.12％与4.16％相比)。在第37天，在用CPD_14-1-2处理的小鼠中与糖尿病对照相比，HbA1c是低了28％(4.12％与5.74％相比；t测试p值<0.01)。
-表7：
表7呈现了代表性化合物所获得的EC50和最大相对激活值。如材料和方法中详细描述来确定所有值。
-表8：
表8呈现了小鼠中的CPD_14-1-2的所选药代动力学参数。如材料和方法中所述，将化合物iv(2mpk)或PO(10mpk)给药，并且测量其在血浆和脑组织中的浓度24小时。PK数据显示，CPD_14-1-2表现出非常好的生物可用性(F＝93％)，并且如AUC比较(脑暴露与血浆暴露比)所判断，所给药的化合物的相当大的部分(37％)渗透到脑中。
-表9：
从未处理的APPPS1小鼠的平均减小(％)+/-标准偏差
t测试，(*)p值<0.05；(**)p值<0.01
表9呈现了CPD_14-1-2对认知参数(定位平台的距离和找到平台的延迟)和对在阿尔茨海默病的APPPS1转基因小鼠模型中测量的脑淀粉样-β水平的作用。将APPPS1小鼠用CPD_14-1-2(1mg/kg/天或10mg/kg/天)处理60天。如材料和方法中所述，执行MWM分析和淀粉样-β生物化学。表中的数目表示与APPPS1未处理的小鼠(病理性对照)相比的平均减小(％)+/-标准偏差。所呈现的数据显示，用CPD_14-1-2处理就更好的认知性能和减少的脑中β-淀粉样积聚来说都提供了治疗作用。
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Claims (16)

1.一种衍生自1,3-二苯基丙烷的化合物，所述化合物由通式(I)标识：
其中：
X1表示卤素原子、氢原子、R1或G1-R1基团；
X2表示卤素原子、氢原子、R2或G2-R2基团；
X3表示卤素原子、氢原子、R3或G3-R3基团；
X4表示卤素原子、氢原子、R4或G4-R4基团；
X5表示卤素原子、氢原子、R5或G5-R5基团；
X6、X7、X9以及X10相同或不同地表示卤素原子、氢原子或烷基；
X8表示G8-R8基团；
其中R1、R2、R3、R4以及R5相同或不同地表示烷基，优选卤化烷基；
R8表示被至少一个COOR12基团取代的烷基；
R12表示氢原子或烷基；
G1、G2、G3、G4、G5以及G8相同或不同地表示氧原子或硫原子；
X11表示被或不被芳基或环烷基取代的烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中当X1、X2、X3、X4以及X5中的至少一个分别表示R1、R2、R3、R4以及R5时，则所述R1、R2、R3、R4或R5是卤化或非卤化的C1-C4烷基，更具体地是甲基或三氟甲基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中当X1、X2、X3、X4以及X5中的至少一个分别表示G1-R1、G2-R2、G3-R3、G4-R4以及G5-R5时，则所述R1、R2、R3、R4或R5是卤化或非卤化的C1-C4烷基，更具体地是甲基或三氟甲基。
4.根据权利要求1到3中的一项所述的化合物，其中所述X1、X2、X3、X4以及X5基团中的至少三个、更具体地三个或四个是氢原子，优选地X2、X4以及X5是氢原子或X1、X2、X4以及X5是氢原子。
5.根据权利要求1到3中的一项所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4以及X5基团分别表示R1、R2、R3、R4以及R5，并且所述R1、R2、R3、R4以及R5是卤化或非卤化的C1-C4烷基，更具体地是甲基或三氟甲基。
6.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中X3表示卤素原子、R3或G3-R3基团并且X1表示卤素原子或更具体地氢原子，更具体地X2、X4以及X5是氢原子。
7.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物，其中X1表示卤素原子、R1或G1-R1基团并且X3表示卤素原子或更具体地氢原子，更具体地X2、X4以及X5是氢原子。
8.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中X6、X7、X9以及X10独立地表示氢原子、卤素原子或烷基；X7和X9基团中的至少一个不是氢原子。
9.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中R8是直链或优选支链的(C1-C4)烷基，更具体地R8是-CH(CH3)-或-C(CH3)2-。
10.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中X11是氢或被或不被芳基或环烷基取代的直链或支链的(C1-C4)烷基。
11.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，其中它选自：
2-(4-(2-(甲氧基(4-溴苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(4-(2-(甲氧基(4-甲基苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(4-(2-(甲氧基(4-(甲硫基)苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(4-(2-(甲氧基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(4-(2-(丁基氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(4-(2-(环己基乙基氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(4-(2-(甲氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(4-(2-(甲氧基(4-(丙基氧基)苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(4-(2-(甲氧基(4-(三氟甲硫基)苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(4-(2-(乙氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(4-(2-(苯甲氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(4-(2-(甲氧基(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(4-(2-(甲氧基(2-(三氟甲基氧基)苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(4-(2-(甲氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(2-异丙基-4-(2-(甲氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(4-(2-((2,4-双(三氟甲基)苯基)(甲氧基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(4-(2-(甲氧基(2-甲氧基-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(4-(2-((2-(己基氧基)苯基)(甲氧基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(2-溴-4-(2-(甲氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(2,6-二氟-4-(2-(甲氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸
2-(2-环丙基-4-(2-(甲氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的化合物，其中所述化合物是2-(4-(2-(甲氧基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)环丙基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸。
13.一种药物组合物，所述药物组合物在药学上可接受的载体中包含如权利要求1到12中定义的化合物中的至少一个。
14.根据权利要求1到12中任一项所述的化合物或根据权利要求13所述的药物组合物，所述化合物或所述药物组合物用于治疗代谢或炎性疾病，所述疾病更具体地说选自超重病况、暴食症、神经性食欲缺乏、高脂血、血脂异常、低α脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血胆脂醇过多、低HDL、代谢综合征、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、与肝纤维化相关的疾病如原发性胆汁性肝硬化、病毒性肝炎或药物诱导的肝炎、酒精性肝病、2型糖尿病、1型糖尿病、血胰岛素增多、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、神经病变的糖尿病并发症、神经病变、视网膜病变、糖尿病性足溃疡或白内障、高血压、冠心病、心力衰竭、充血性心力衰竭、动脉粥样硬化、动脉硬化、卒中、脑血管疾病、心肌梗塞、外周血管疾病、白癜风、眼色素层炎、落叶型天疱疮、包涵体肌炎、多发性肌炎、皮肌炎、硬皮病、格雷夫斯病、桥本病、慢性移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、炎性肠道综合征、克隆病、系统性红斑狼疮、舍伦格综合征、多发性硬化症、哮喘、慢性阻塞性肺病、多囊性肾病、多囊性卵巢综合征、胰腺炎、肾炎、肝炎、湿疹、银屑病、皮炎、伤口愈合不良、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、脊椎损伤、急性播散性脑脊髓炎、格林-巴利综合征、血栓形成、大肠或小肠梗塞、肾机能不全、勃起功能障碍、尿失禁、神经源性膀胱、眼部炎症、黄斑变性、病理性血管新生、HCV感染、HIV感染以及幽门螺杆菌感染。
15.根据权利要求1到12中任一项所述的化合物或根据权利要求13所述的药物组合物，所述化合物或所述药物组合物用于治疗糖尿病。
16.根据权利要求1到12中任一项所述的化合物或根据权利要求13所述的药物组合物，所述化合物或所述药物组合物用于治疗神经退行性病症，更具体地阿尔茨海默病、帕金森病或多发性硬化症。
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