BR112014016129B1

BR112014016129B1 - Composto, derivado de 1,3-difenilpropano e composição farmacêutica

Info

Publication number: BR112014016129B1
Application number: BR112014016129-1A
Authority: BR
Inventors: Mathieu Dubernet; Jean-François Delhomel; Karine Bertrand
Original assignee: Genfit
Priority date: 2011-12-28
Filing date: 2012-12-28
Publication date: 2022-04-05
Also published as: JP6140729B2; WO2013098374A1; EP2811992A1; MX2014007956A; EA031899B1; US20140350112A1; NZ626718A; EA031899B9; ZA201405459B; BR112014016129A8; HK1203061A1; CN104185471A; US9115073B2; CA2858285C; PH12014501443B1; PH12014501443A1; KR20140131507A; CA2858285A1; JP2015507627A; AU2012360796A1

Abstract

DERIVADOS DE 1,3-DIFENILPROPANO, PREPARAÇÕES E USOS DESTES. A presente invenção diz respeito a novos derivados de 1,3- difenilpropano, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos e os usos terapêuticos destes, em particular, nos campos de saúde humana e animal. Os compostos de acordo com a presente invenção têm propriedades de agonista de PPAR intrínsecas. Estes são, portanto, de interesse particular no tratamento de doenças metabólicas e/ou inflamatórias e, particularmente doenças periféricas e centrais associadas com a síndrome metabólica, tais como formas diversas de esteatoepatite, diabetes tipo 2, distúrbios neurodegenerativos diversos, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose múltipla.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção diz respeito a novos derivados de 1,3-difenilpropano, composições farmacêuticas que compreendem os mesmos e os usos terapêuticos destes, em particular, nos campos de saúde humana e animal. Os compostos de acordo com a presente invenção têm propriedades de agonista de PPAR intrínsecas. Estes são, portanto, de interesse particular no tratamento de doenças metabólicas e/ou inflamatórias e, particularmente doenças periféricas e centrais associadas com a síndrome metabólica, tal como diversas formas de esteatoepatite, diabetes tipo 2, distúrbios neurodegenerativos diversos, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose múltipla.

FUNDAMENTO TÉCNICO

[0002] Os receptores ativados por proliferador de peroxissoma (PPARs) formam uma sub-família na superfamília do receptor nuclear. Três isoformas, codificadas por genes separados, foram identificados até aqui: PPAR[gama], PPAR[alfa] e PPAR[delta]. os PPARs são fatores de transcrição dependentes de ligando que regulam a expressão do gene alvo pela ligação a elementos de resposta proliferadores de peroxissoma específicos (PPREs) em locais intensificadores de genes regulados. Os PPARs possuem uma estrutura modular composta de domínios funcionais que incluem um domínio de ligação de DNA (DBD) e um domínio de ligação de ligando (LBD). o DBD liga especificamente os PPREs na região reguladora de genes responsivos a PPAR. O LBD, localizado na metade do terminal C do receptor contém o domínio de ativação dependente de ligando, AF-2. Cada receptor liga-se a seu PPRE como um heterodímero com um receptor de X retinóide (RXR). Na ligação de um agonista, a conformação de um PPAR é alterada e estabilizada, tal que uma fenda de ligação, feita para parte do domínio AF-2, é criada e o recrutamento de coativadores de transcrição ocorre. Os coativadores aumentam a capacidade dos receptores nucleares iniciarem o processo de transcrição. O resultado da interação do coativador de PPAR induzido por antagonista no PPRE é um aumento na transcrição. A sub-regulação da expressão genética por PPARs parece ocorrer através de mecanismos indiretos (Berger J and Wagner JA, 2002).

[0003] O PPAR[alfa] é expressado em numerosos tecidos metabolicamente ativos, incluindo fígado, rim, coração, músculo esqueletal e gordura marrom. Isto também apresenta em monócitos, endotélio vascular e células de músculo liso vascular. A ativação de of PPAR[alfa] induz a proliferação de peroxissoma hepático, hepatomegalia e hepatocarcinogênese em roedores. Estes efeitos tóxicos não são observados em seres humanos, embora os mesmos compostos ativem PPAR[alfa] através das espécies. Existem duas isoformas de PPAR[gama] expressadas no nível de proteína em camundongos e ser humano, [gama]1 e [gama]2. Estes diferem apenas em que o último tem 30 aminoácidos adicionais em seu terminal N devido uso de promotor diferencial dentro do mesmo gene e processamento de RNA alternativo subsequente. O PPAR[gama]2 é expressado primariamente em tecido adiposo, enquanto o PPAR[gama]1 é expressado em uma faixa ampla de tecidos. O PPAR[delta] é expressado em uma faixa ampla de tecidos e células com os níveis mais altos de expressão observado no trato digestivo, coração, rim, fígado, adipose e cérebro.

[0004] Kota fornece uma revisão de mecanismos biológicos que envolvem PPARs que inclui um debate da possibilidade de usar moduladores de PPAR para o tratamento de uma variedade de condições, incluindo distúrbios inflamatórios crônicos, tais como aterosclerose, artrite e doença intestinal inflamatória, distúrbios retinais associados com a angiogênese, fertilidade aumentada e doenças neurodegenerativas (Kota BP et al., 2005).

[0005] Yousef debate os efeitos anti-inflamatórios de agonistas de PPAR[alfa], PPAR[gama] e PPAR[delta], sugerindo que os agonistas de PPAR podem ter um papel no tratamento de doenças neuronais, tais como doença de Alzheimer e doenças autoimunes, tais como doença intestinal inflamatória e esclerose múltipla (Youssef J and Badr M, 2004). Um papel potencial para os agonistas de PPAR no tratamento da doença de Alzheimer foi descrito em Combs et al., (Combs CK et al., 2000) e um tal papel para agonistas de PPAR em doença de Parkinson é debatido em Breidert et al. (Breidert T et al., 2002). Uma função relacionada potencial de agonistas de PPAR no tratamento de doença de Alzheimer, aquela da regulação da enzima de processamento de APP BACE, foi debatido por Sastre (Sastre M et al., 2003). Estes estudos indicam coletivamente os agonistas de PPAR podem fornecer vantagens no tratamento de uma variedade de doenças neurodegenerativas pela atuação através de mecanismos complementares.

[0006] O debate dos efeitos anti-inflamatórios de agonistas de PPAR também está disponível em Feinstein et al., (Feinstein DL, 2004), em relação à esclerose múltipla e doença de Alzheimer; Patel et al., (Patel HJ et al., 2003) em relação à doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e asma; Lovett-Racke et al., (Lovett-Racke AE et al., 2004) em relação à doença autoimune; Malhotra et al., (Malhotra S et al., 2005) em relação à psoríase e Storer et al., (Storer PD et al., 2005) em relação à esclerose múltipla.

[0007] Esta faixa ampla de papéis para os PPARs que foi descoberta sugere que PPAR[alfa], PPAR[gama] e PPAR[delta] desempenham um papel em uma faixa ampla de eventos que envolvem a vasculatura, incluindo formação e estabilidade de placa aterosclerótica, trombose, tônus vascular, angiogênese, câncer, gravidez, doença pulmonar, doença autoimune e distúrbios neurológicos.

[0008] Os fibratos, ácidos carboxílicos anfipáticos que mostraram-se úteis no tratamento de hipertrigliceridemia, são ligandos de PPAR[alfa]. Clofibrato e fenofibrato foram mostrados ativar o PPARa com uma seletividade de 10vezes em PPAR[gama]. O bezafibrato atua como um pan-agonista que mostra potência similar em todas as três isoformas de PPAR. Os fibratos são mostrados regular a expressão de genes (acyl CoA sintase, lipoproteína lipase, proteína de transporte de ácido graxo e outros) com relação ao metabolismo de ácido graxo e genes de apolipoproteína (AI, AII, AV, CIII) envolvidos em triglicerídeo (TG) e metabolismo de colesterol, pela ativação de PPAR[alfa], diminui o colesterol TG e LDL e aumenta o colesterol de HDL (Bocher V et al., 2002, Lefebvre P et al., 2006). Desta maneira, o fenofibrato é conhecido ser altamente eficaz como um medicamento terapêutico para hiperlipidemia. PPAR[alfa] também exerce efeitos anti-inflamatórios e efeitos anti-proliferativos e evita os efeitos proaterogênicos de acúmulo de colesterol em macrófagos pelo estímulo do fluxo de colesterol (Lefebvre P et al). O fenofibrato reduziu significantemente a proteinúria, recrutamento de célula inflamatória e deposição de proteínas de matriz extracelular (ECM) no rim de ratos SHR hipertensivos sem efeito aparente na pressão sanguínea. Uma redução marcada de tensão oxidativa acompanhada pela atividade reduzida de oxidase de NAD(P)H renal, atividade aumentada de Cu/Zn SOD e fosforilação diminuída de p38MAPK e JNK foi detectado no rim de rato SHR tratado com fenofibrato (Hou X et al., 2010). O fenofibrato reduziu significantemente a produção de superóxido, oxidação de proteína e tamanho do infarto no cérebro isquêmico em 30 minutos após a reperfusão (Wang G et al., 2010). A administração de fenofibrato diminuiu significantemente o volume de infarto cerebral e ativação microglial reduzida e infiltração de neutrófilo na zona isquêmica (Ouk T et al., 2009). Este efeito foi associado com a prevenção parcial de disfunção endotelial pós-isquêmica.

[0009] A descoberta que as tiazolidinodionas mediam seus efeitos terapêuticos através das interações diretas com PPAR[gama] estabeleceu seu alvo como um regulador chave de glicose e homeostase de lipídeo. O PPAR[gama] melhora a resistência à insulina e, desse modo, tem um efeito hipoglicêmico. Os ligandos conhecidos para PPAR[gama] incluem compostos sintéticos, tais como ácidos graxos insaturados (por exemplo, ácido [alfa]-linolênico, ácido eicosapentaenóico, ácido docosaexaenóico) e medicamentos antidiabéticos tipo tiazolidina (por exemplo, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona) (Bhatia V and Viswanathan P, 2006, Nagy L et al., 1998). Estes ligandos são conhecidos suprimir a hiperplasia de adipócitos grandes e para aumentar o número de adipócitos pequenos sensíveis a insulina, de modo que estes melhoram a resistência à insulina e, desse modo reduzem os níveis de glicose no sangue (Tontonoz P and Spiegelman BM, 2008, Walczak R and Tontonoz P, 2002).

[0010] Uma das descobertas anteriores que associam PPARs e macrófagos foi que o PPAR[gama] foi altamente expressado em células de espuma derivadas de macrófago de lesões ateroscleróticas humanas e de murino. Subsequentemente, foi demonstrado que o PPAR[gama] é expressado em monócitos/macrófagos humanos e murinos. Funcionalmente, o PPAR[gama] foi mostrado desempenhar um papel na diferenciação e ativação de monócitos e na regulação de atividades inflamatórias (Chawla A et al., 2001, Li AC et al., 2004). Muitos estudos demonstraram que os ligandos PPAR[gama] inibem as respostas inflamatórias mediadas por macrófago. As tiazolidinodionas foram observados inibir a secreção de muitos destes mediadores (incluindo gelatinase B, IL-6, TNF-a e IL-1) e também reduzem a expressão induzida de NOS indutível (iNOS) e a transcrição do receptor descontaminante (Chawla A et al., 2001, Li AC et al., 2004).

[0011] A relevância de PPAR[gama] foi estudada em diversas doenças autoimunes humanas e modelos animais de doenças autoimunes. Kawahito et al. demonstraram que o tecido sinovial expressou PPAR[gama] em pacientes com artrite reumatóide (Kawahito Y et al., 2000). PPAR[gama] foi observado ser altamente expressado em macrófagos e a expressão modesta foi observada em fibroblastos de revestimento sinovial e ECs. A ativação de PPAR[gama] por 15d- PGJ2 e troglitazona induziu a apoptose de sinoviocite de RA in vitro. Foi sugerido que PPAR[gama] é funcionalmente relevante em células T recentemente isoladas ou torna-se funcionalmente relevante em ativação. Nestes estudos, também foi demonstrado que os dois ligandos para a inibição mediada por PPAR[gama] de secreção de IL-2 pelos clones de célula T e não inibem a proliferação induzida por IL-2 de tais clones. Diversos estudos investigaram o papel de ligandos de PPAR[gama] na modificação de modelos animais de doenças autoimunes. Su et al. mostraram que em um modelo de camundongo de doença intestinal inflamatória, tiazolidinodionas reduziram notavelmente a inflamação colônica (Su CG et al., 1999). Foi proposto que este efeito deve ser um resultado de um efeito direto em células epiteliais colônicas, que expressa níveis altos de PPAR[gama] e podem produzir as citocinas inflamatórias. Kawahito et al. demonstraram que a administração intraperitoneal dos ligandos de PPAR[gama], 15d-PGJ2 e troglitazona, artrite induzida por adjuvante melhorado (Kawahito Y et al., 2000). Niino e Feinstein examinaram o efeito de uma tiazolidinodiona em encefalomielite alérgica experimental e observaram que este tratamento atenuou a inflamação e diminuiu os sintomas clínicos neste modelo de camundongo de esclerose múltipla (Feinstein DL et al., 2002, Niino M et al., 2001).

[0012] A doença de Alzheimer (AD) é caracterizada pela deposição extracelular de fibrilas de beta-amilóide dentro do cérebro e a ativação de células microgliais com uma placa de amilóide. Os microglias ativados secretam subsequentemente uma faixa diversa de produtos inflamatórios. Kitamura et al. estimaram a ocorrência de PPAR[gama] e COX-1, COX-2, em cérebros normais e com AD usando-se anticorpos específicos e observaram expressão aumentada destas porções em cérebros de AD (Kitamura Y et al., 1999). Os medicamentos anti-inflamatórios não esteroidais (NSAIDs) foram mostrados ser eficazes na redução da incidência e risco de AD e no atraso da progressão da doença. Combs et al. demonstraram que os NSAIDs, tiazolidinodionas e PGJ2, todos os quais são agonistas de PPAR[gama], inibiram a secreção estimulada por beta-amilóide de produtos inflamatórios por microglia e monócitos. Os agonistas de PPAR[gama] foram mostrados inibir a expressão estimulada por beta-amilóide dos genes para IL-6 e TNFa e a expressão de COX-2 (Combs CK et al., 2000). Heneka et al. demonstraram que a microinjeção de LPS e IFN-a em cerebelo de rato induziu a expressão de iNOS em células de grânulo cerebelar e morte celular subsequente (Heneka MT et al., 2000). A coinjeção de agonistas de PPAR[gama] (incluindo troglitazona e 15d-PGJ2) expressão de iNOS reduzida e morte celular, visto que a co-injeção de um inibidor de COX seletivo não teve efeito. Em toda parte, o trabalho em AD parece sugerir que os agonistas de PPAR[gama] podem modular as respostas inflamatórias no cérebro e que os NSAIDs podem ser úteis em AD como um resultado de seu efeito em PPAR[gama].

[0013] A combinação de dose baixa de fenofibrato e rosiglitazona foi mais eficaz n atenuação da nefropatia induzida por diabetes e tensão oxidativa renal em comparação com o tratamento com o medicamento apenas ou lisinopril (Arora MK et al., 2010). A administração concorrente de fenofibrato e rosiglitazona em doses baixas pode ter evitado o desenvolvimento de diabetes induziu a nefropatia pela redução da alteração de lipídeo, diminuindo a tensão oxidativa renal e certamente fornecendo a ação nefroprotetora direta.

[0014] Os ligandos de PPAR também foram identificados como agonistas PPAR[gama]/[alfa] duplos. Em virtude da atividade de agonistas de PPAR[alfa] adicionais, esta classe de compostos tem eficácia de alteração de lipídeo potente além da atividade anti-hiperglicêmica em modelos animais de distúrbios de lipídeo. KRP- 297 é um exemplo de um agonista de PPAR[gama]/[alfa] duplo TZ (Murakami K et al., 1998); além disso DRF-2725 e AZ-242 são agonistas PPAR[gama]/[alfa] duplos não TZ (Cronet P et al., 2001, Lohray BB et al., 2001).

[0015] Recentemente, os ligandos de PPAR[delta] potentes foram publicados permitindo um melhor entendimento de sua função em metabolismo de lipídeo (Barak Y et al., 2002, Oliver WR, Jr. et al., 2001, Tanaka T et al., 2003, Wang YX et al., 2003). O efeito principal destes compostos em camundongos db/db (Leibowitz MD et al., 2000) e macacos rhesus obesos (Oliver WR, Jr. et al., , 2001) foi um aumento de colesterol de lipoproteína de densidade alta (HDL-C) e uma diminuição em triglicerídeos com pouco efeito em glicose (embora os níveis de insulina foram diminuídos em macacos). HDL-C erve para remover o colesterol das células periféricas através de um processo denominado transporte de colesterol reverso. A primeira etapa e a taxa limitante, que é uma transferência de colesterol celular e fosfolipídeos para o componente de apolipoproteína A-I de HDL3 é mediado pelo transportador de cassete de ligação de ATP A1 (ABCA1 ) (Lawn RM et al., 1999). A ativação de PPAR[delta] parece aumentar HDL-C através da regulação transcripcional de ABCA1 (Oliver WR, Jr. et al., , 2001). Portanto, induzindo ABCA1 mRNA em macrófagos, os agonistas de PPAR[delta] podem aumentar os níveis de HDL-C em pacientes e removem o colesterol em excesso a partir de macrófagos carregado por lipídeos, um dos participantes principais em desenvolvimento de lesão aterosclerótica. Esta deve ser uma terapia alternativa aos medicamentos de estatina, que mostram pouco efeito em HDL-C e diminuem principalmente LDL-C ou os fibratos, e apenas agonistas PPAR[alfa] comercializados, tendo potência baixa e induzindo apenas elevações de HDL-C modestas. Além disso, como os fibratos, os agonistas de PPAR[delta] têm o potencial também para reduzir triglicerídeos, um fator de risco adicional para a doença cardiovascular.

[0016] O PPAR[delta] é altamente expressado em células musculares esqueletais e ainda PPAR[delta] está envolvido na expressão de genes associados com o metabolismo de ácido graxo e tem a função de estimular o metabolismo de ácido graxo em células de músculo esqueletal ou tecido graxo. O camundongo de nocaute condicional de PPAR[delta], projetado para perder a expressão do receptor especificamente nas células miogênicas, tiveram 40 % menos células satélites do que seus littermates do tipo selvagem e estas células satélites apresentaram cinéticas de desenvolvimento reduzidas e proliferação in vitro (Angione AR et al., 2011). Além disso, a regeneração de músculos de PPAR[delta] foi prejudicado após o dano induzido por cardiotoxina. Estes resultados suportam uma função de PPAR[delta] na regulação do metabolismo de músculo esqueletal e sensibilidade de insulina. Em linha com estas descobertas,os camundongos transgênicos projetados para super- expressar o PPAR[delta] em seu músculo esqueletal são menos prováveis de desenvolver obesidade induzida por dieta graxa alta ou resistência à insulina e seus adipócitos tornam-se menores em tamanho.

[0017] Por vários outros mecanismos, os agonistas PPAR[delta] são eficazes na prevenção, reversão ou tratamento de outros tipos de inflamações e particularmente doenças ligadas à inflamação pulmonar. Usando-se a microscopia intravital na microcirculação cremastérica de camundongo, Piqueras et al., mostraram que a ativação de PPAR[delta] por sua lige seletiva GW501516 inibiu o fluxo de rolagem de leucócito induzido por TNF-alfa, adesão e emigração de uma maneira dependente de dose (Piqueras L et al., 2009). Além disso, os agonistas de PPAR[delta] reduziram a expressão de moléculas de adesão, tais como ICAM-1, VCAM-1 e E-selectina nas vênulas pós-capilares cremastéricas. Similarmente, a rolagem e a adesão de hPMNs sob o fluxo fisiológico em HUVECs ativados por TNF-alfa também foram inibidos notavelmente por GW501516. Estas respostas inibidoras de GW501516 em endotélio ativado foram acompanhados por uma redução em liberação de GRO endotelial induzido por TNF-alfa e VCAM-1, E-selectina e expressão de ICAM-1 mRNA. Quando juntos, estes resultados mostram que o PPAR [delta] modula a inflamação aguda in vivo e in vitro sob fluxo por alvejamento da célula endotelial de neutrófilo (Piqueras L et al., 2009).

[0018] A isquemia renal, também denominada isquemia néfrica, é a deficiência de sangue em um ou ambos os rins ou nefrons, usualmente devido à constrição funcional ou obstrução atual de um vaso sanguíneo. A isquemia renal aguda é associada com a morbidez e a mortalidade significante. Houve pouco progresso no tratamento da doença durante o últimos 50 anos. Correntemente, a diálise é a única terapia eficaz. Alguns relatos foram propostos para a relação entre a ativação de PPAR[alfa] (Portilla D et al., 2000), PPAR[gama] (Sivarajah A et al., 2003) e PPAR[delta] (Letavernier E et al., 2005) e proteção da isquemia renal aguda. Foi sugerido que o efeito protetor de PPAR[delta] pode ser devido à sua ativação do caminho de sinalização Akt anti- apoptóticos e pela promoção de propagação aumentada de células epiteliais tubulares.

[0019] Os exemplos de agonistas delta de PPAR conhecidos variadamente úteis para hiperlipidemia, diabetes ou aterosclerose incluem L-165041 (Leibowitz MD et al., 2000) e GW501516 (Oliver WR, Jr. et al., 2001). Existe uma necessidade adicional para novos agonistas PPAR delta para o tratamento de diabetes, nefropatia, neuropatia, retinopatia, síndrome do ovário policístico, hipertensão, isquemia, acidente vascular cerebral, distúrbio de intestino irritável, inflamação, catarata, doenças cardiovasculares, síndrome metabólica, síndrome X, hiper-LDL- colesterolemia, dislipidemia (incluindo hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia mista e hipo-HDL-colesterolemia), aterosclerose, obesidade e outros distúrbios relacionados com o metabolismo de lipídeo e complicações de homeostase de energia destes.

[0020] O derivado de ácido fíbrico que reduz lipídeo antigo e bem conhecido bezafibrato é o primeiro ativador de panPPAR primeiro clinicamente testado. O bezafibrato leva ao aumento considerável de colesterol HDL e reduz triglicerídeos, melhora a sensibilidade à insulina e reduz o nível de glicose sanguínea, diminuindo significantemente a incidência de eventos cardiovasculares e novo diabetes em pacientes com características de síndrome metabólica (Tenenbaum A et al., 2005). As evidências clínicas obtidas a partir de estudos fundamentados suportam fortemente o conceito de método terapêutico pan-PPAR para condições que compreendem a síndrome metabólica.

[0021] Tanto bezafibrato quanto GW501516 inibiu as elevações induzidas por dieta de deficiente de metionina e colina (MCD) de triglicerídeo hepático e teores de reagentes de ácido tiobarbitúrico e os aumentos histopatológicos em gotículas graxas dentro dos hepatócitos, inflamação de fígado e número de células esteladas hepáticas ativadas (Nagasawa T et al., 2006). Neste modelo, ambos os ligandos aumentaram os níveis de mRNAs hepáticos associados com a beta-oxidação de ácido graxo e reduziu os níveis daqueles associados com as citocinas inflamatórias ou quimiocina. Além disso, o bezafibrato reduziu caracteristicamente a elevação no nível de plasma ALT, mas intensificado na adiponectina de plasma e aumentou os níveis de expressão de seus receptores. Estes resultados sugerem que os ativadores de panPPAR podem melhorar a esteatoepatite não alcoólica.

[0022] Os resultados da Prevenção de Estudos de Infarto de Bezafibrato (BIP) demonstraram que em pacientes diabéticos, administração de bezafibrato em um período de dois anos evitou um declínio progressivo de função de célula beta e um aumento de resistência à insulina (Tenenbaum H et al., 2007). A terapia de bezafibrato no ensaio de BIP também foi associado com a proteção cardiovascular de longo prazo significante a despeito do uso desequilibrado de medicamentos redutores de lipídeo não estudados durante o curso do ensaio (Goldenberg I et al., 2008). Os resultados do acompanhamento de mortalidade de 16 anos do ensaio BIP demonstraram que pacientes alocados à terapia de bezafibrato experimentou uma redução de 11 % significante no risco da mortalidade a longo prazo em comparação com pacientes alocados com placebo (Goldenberg I et al., 2009).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0023] A presente invenção fornece novos compostos, derivado de 1,3- difenilpropano, tendo a seguinte fórmula geral:

[0024] em que:

[0025] X1 representa um átomo halógeno, um átomo de hidrogênio, um grupo R1 ou G1-R1;

[0026] X2 representa um átomo halógeno, um átomo de hidrogênio, um grupo R2 ou G2-R2;

[0027] X3 representa um átomo halógeno, um átomo de hidrogênio, um grupo R3 ou G3-R3;

[0028] X4 representa um átomo halógeno, um átomo de hidrogênio, um grupo R4 ou G4-R4;

[0029] X5 representa um átomo halógeno, um átomo de hidrogênio, um grupo R5 ou G5-R5;

[0030] X6, X7, X9 e X10, idêntico ou diferente, representa um átomo halógeno, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila;

[0031] X8 representa um grupo G8-R8;

[0032] em que R1, R2, R3, R4 e R5, idêntico ou diferente, representa um grupo alquila, preferivelmente um grupo alquila halogenado;

[0033] R8 representa um grupo alquila substituído por pelo menos um grupo COOR12;

[0034] R12 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila;

[0035] G1, G2, G3, G4, G5 e G8, idêntico ou diferente, que representa um átomo de oxigênio ou enxofre;

[0036] X11 representa um grupo alquila, substituído ou não por um grupo arila ou um cicloalquila.

[0037] Os compostos de acordo com a presente invenção têm propriedades de agonista de PPAR intrínsecas.

[0038] Os compostos da invenção são, portanto, de interesse particular no tratamento de doenças metabólicas e/ou inflamatórias, tal como: condição de sobrepeso, bulimia, anorexia nervosa, hiperlipidemia, dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo, síndrome metabólica, doença de fígado graxo não alcoólico (NAFLD), esteatoepatite não alcoólica (NASH), doenças associadas com a fibrose hepática, cirrose biliar primária, hepatite viral ou hepatite induzida por medicamento, doença de fígado alcoólica, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, uma complicação diabética da neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera de pé diabética ou cataratas, hipertensão, doença cardíaca coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto do miocárdio, doença vascular periférica, vitiligo, uveíte, pênfigo foliáceo, miosite de corpo de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, escleroderma, doença de Grave, doença de Hashimoto, doença crônica versus doença do hospedeiro, artrite reumatóide, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, eritematose de lúpus sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença renal policística, síndrome do ovário policístico, pancreatite, nefrite, hepatite, eczema, psoríase, dermatite, cura de ferimento prejudicada, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, dano na medula espinhal, encefalomielite disseminada aguda, síndrome de Guillain-Barre, trombose, infarto do intestino grosso ou delgado, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinência urinária, bexiga neurogênica, inflamação oftálmica, degeneração macular, neovascularização patológica, infecção por HCV, infecção por HIV ou infecção por Helicobacter pylori.

[0039] Estes são particularmente úteis no tratamento de doenças periféricas e/ou centrais associadas com a síndrome metabólica, tal como diversas formas de esteatoepatite, diabetes tipo 2, distúrbios neurodegenerativos diversos, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson ou esclerose múltipla. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0040] No contexto da invenção, o termo “alquila” denomina um radical de hidrocarboneto que é saturado, linear, ramificado ou cíclico, halogenado ou não halogenado, tendo particularmente de 1 a 24, preferivelmente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono, mais preferivelmente de 1 a 4 átomos de carbono. Por exemplo, o grupo alquila pode ser grupo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, pentila, neopentila, n-hexila ou cicloexila.

[0041] O termo “cicloalquila” denomina um grupo alquila específico como definido acima e forma pelo menos um ciclo. O grupo cicloalquila tem, mais especificamente, de 3 a 8 átomos de carbono, por exemplo: grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclooctila.

[0042] O termo “arila” refere-se a grupos aromáticos que compreendem preferivelmente de 5 a 14 átomos de carbono, vantajosamente de 6 a 14 átomos de carbono, opcionalmente interrompido por um ou diversos heteroátomos selecionados dentre N, O, S ou P (mais especificamente denominado “heteroarila”). Estes são, em geral, mono- ou bi-cíclicos e compreendem vantajosamente de 6 a 14 átomos de carbono, tal como fenila, α-naftila, β-naftila, antracenila ou fluorenila.

[0043] Por átomo halógeno, um átomo de bromo, cloro, flúor ou iodo é entendido.

[0044] Um radical alquila halogenado é um radical alquila como definido acima que compreende pelo menos um átomo halógeno ou é totalmente halogenado (peralogenado), como trifluorometila.

[0045] A invenção também inclui sais, hidratos ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis de um composto da Fórmula Geral (I). A invenção ainda diz respeito a metabólitos e pró-medicamentos de um composto da Fórmula Geral (I). A invenção ainda inclui isômeros óticos e geométricos de um composto da Fórmula Geral (I) e misturas destes. Os compostos da presente invenção tem um ou mais centros assimétricos e é pretendido que os estereoisômeros (isômeros óticos), como estereoisômeros separados, puros ou parcialmente purificados ou misturas racêmicas destes estão incluídos no escopo da invenção.

[0046] Em uma forma de realização particular, quando pelo menos um de X1, X2, X3, X4 e X5 representam R1, R2, R3, R4 e R5 respectivamente, então os ditos R1, R2, R3, R4 ou R5 são grupos alquila C1-C4, halogenados ou não, mais especificamente um grupo metila ou trifluorometila.

[0047] Em uma forma de realização particular, quando pelo menos um de X1, X2, X3, X4 e X5 representam G1-R1, G2-R2, G3-R3, G4-R4 e G5-R5 respectivamente, então os ditos R1, R2, R3, R4 ou R5 é um grupo alquila C1-C4 halogenado ou não, mais especificamente um grupo metila ou trifluorometila.

[0048] Em um aspecto da invenção, os compostos são da fórmula (I) em que pelo menos três, mais particularmente três ou quatro, fora dos grupos X1, X2, X3, X4 e X5 são átomos de hidrogênio, preferivelmente X2, X4 e X5 são átomos de hidrogênio ou X1, X2, X4 e X5 são átomos de hidrogênio.

[0049] Em uma outra forma de realização particular, os grupos X1, X2, X3, X4 e X5 representam R1, R2, R3, R4 e R5, respectivamente e o dito R1, R2, R3, R4 e R5 são grupos alquila C1-C4 halogenados ou não, mais especificamente um grupo metila ou trifluorometila.

[0050] Em um aspecto particular da invenção, diz respeito aos compostos da Fórmula Geral (I) em que X3 representa um átomo halógeno (por exemplo, F ou Br), um grupo R3 ou G3-R3 e X1 representa um átomo halógeno (por exemplo, F ou Br) ou mais particularmente um átomo de hidrogênio. De acordo com a dita forma de realização, os compostos da invenção são mais particularmente da fórmula (I) em que X2, X4 e X5 são átomos de hidrogênio.

[0051] Um outro aspecto particular da invenção diz respeito a compostos da Fórmula Geral (I) em que X1 representa um átomo halógeno (por exemplo, F ou Br), um grupo R1 ou G1-R1 e X3 representa um átomo halógeno (por exemplo, F ou Br) ou mais particularmente um átomo de hidrogênio. De acordo com a dita forma de realização, os compostos da invenção são mais particularmente da fórmula (I) em que X2, X4 e X5 são átomos de hidrogênio.

[0052] De acordo com a invenção ou as formas de realização específicas descritas acima, quando X3 ou X1 é o grupo R3 ou R1, respectivamente, então o dito grupo R3 ou R1 é preferivelmente um grupo metila ou trifluorometila.

[0053] De acordo com a invenção ou as formas de realização específicas descritas acima, quando X3 ou X1 é grupo G3-R3 ou G1-R1, respectivamente, então o dito grupo G3-R3 ou grupo G1-R1 é preferivelmente um metóxi (-OCH3), metiltio (-SCH3), trifluorometóxi (-OCF3) ou trifluorometiltio (-SCF3).

[0054] Um outro aspecto particular da invenção diz respeito a compostos da Fórmula Geral (I) em que pelo menos um do grupo X7 e X9 não é um átomo de hidrogênio.

[0055] De acordo com um aspecto particular da invenção, os compostos são da fórmula (I) em que X6, X7, X9 e X10 representa independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno ou um grupo alquila; com pelo menos um do grupo X7 e X9 não é um átomo de hidrogênio. Consequentemente, X7 é hidrogênio e X9 é um grupo alquila ou um átomo halógeno ou X9 é hidrogênio e X7 é um grupo alquila ou um átomo halógeno ou tanto X7 quanto X9, idêntico ou diferente, são um grupo alquila e/ou um átomo halógeno. Quando X7 e/ou X9 é um grupo alquila, o dito grupo alquila é preferivelmente um grupo alquila (C1-C4), tal como o grupo metila.

[0056] Em um aspecto da invenção, os compostos são da fórmula (I) em que X6 e X10 representam independentemente um átomo halógeno, um grupo alquila (C1C4) ou mais preferivelmente um átomo de hidrogênio. Quando pelo menos um de X6 e X10 representa um grupo alquila (C1-C4), então o dito grupo alquila é preferivelmente um grupo metila ou trifluorometila.

[0057] Um outro aspecto particular da invenção diz respeito a compostos da Fórmula Geral (I) em que X6 e X7 são átomos halógenos (preferivelmente, cloro) e X9 e X10 são átomos de hidrogênio ou X9 e X10 são átomos halógenos (preferivelmente cloro) e X6 e X7 são átomos de hidrogênio.

[0058] Um outro aspecto particular da invenção diz respeito a compostos da Fórmula Geral (I) em que G8 é um átomo de oxigênio.

[0059] Um outro aspecto particular da invenção diz respeito a compostos da Fórmula Geral (I) em que R8 é um grupo alquila (C!-C4). O grupo alquila (C1-C4) é, preferivelmente linear ou mais preferivelmente ramificado. Os exemplos de R8 incluem, mas não são limitados: -CH(CH3)- e -C(CH3)2-.

[0060] De acordo com um aspecto particular da invenção, R12 é um hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4). O grupo alquila (C1-C4) é linear ou preferivelmente ramificado. Este pode ser, por exemplo, metila, etila, n-propila, n-butila, isobutila, preferivelmente isopropila ou tertiobutila.

[0061] Um outro aspecto particular da invenção diz respeito a compostos da Fórmula Geral (I) em que X11 representa um grupo alquila (C1-C4), linear ou ramificado, substituído ou não por um grupo arila ou cicloalquila. Preferivelmente, o grupo alquila é um grupo fenila. Preferivelmente, o cicloalquila é um grupo cicloexila.

[0062] De acordo com um aspecto particular da invenção, X11 é um grupo alquila (C1-C4) linear, tal como o grupo metila, etila, n-propila ou n-butila.

[0063] Uma lista de compostos preferidos da Fórmula Geral (I) que apresenta os grupos substituintes específicos de acordo com formas de realização específicas adicionais da invenção são mostrados na Figura 3 e inclui:

[0064] Em um aspecto particular, a invenção diz respeito ao ácido 2-(4-(2- (metóxi(4-(trifluorometóxi)fenil)metil)ciclopropil)-2,6-dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico.

[0065] Como anteriormente mencionado, os compostos da presente invenção incluem seus estereoisômeros (diastereoisômeros, enantiômeros), formas racêmicas, misturadas ou puras, seus isômeros geométricos, seus sais, seus hidratos, seus solvatos, suas formas sólidas e misturas destes.

[0066] Os compostos de acordo com a invenção compreendem diversos centros assimétricos. A presente invenção inclui estereoisômeros (diastereoisômeros, enantiômeros), puros ou misturados, bem como formas racêmicas e isômeros geométricos. Quando uma mistura enantiomericamente pura (ou enriquecida) é desejada, pode ser obtida pela purificação do produto final ou intermediários quirais, ou pelos métodos sintéticos conhecidos por aquela pessoa habilitada na técnica tal como síntese assimétrica, ressolução enzimática, ressolução por intermédio da formação de sal diastereoisomérico ou cromatografia usando uma fase estacionária quiral.

[0067] Esta invenção também diz respeito aos sais "farmaceuticamente aceitáveis" dos compostos de acordo com a invenção. Geralmente, este termo denomina sais levemente ou não tóxicos obtidos a partir das bases ou ácidos orgânicos ou inorgânicos. Estes sais podem ser obtidos durante a etapa de purificação final do composto de acordo com a invenção ou pela incorporação do sal no composto purificado.

[0068] Alguns compostos de acordo com a invenção e seus sais devem ser estáveis nas diversas formas sólidas. A presente invenção inclui todas as formas sólidas dos compostos de acordo com a invenção que incluem formas amorfas, polimorfas, mono- e policristalinas.

[0069] Os compostos de acordo com a invenção podem existir na forma solvatada ou não solvatadas, por exemplo, com solventes farmaceuticamente aceitáveis tal como água (hidratos) ou etanol.

[0070] Os compostos de acordo com a invenção rotulados com um ou mais isótopos também são incluídos na invenção: estes compostos são estruturalmente idênticos mas diferentes pelo fato que pelo menos um átomo da estrutura é substituída por um isótopo (radioativo ou não). Exemplos de isótopos que podem ser incluídos na estrutura dos compostos de acordo com a invenção podem ser escolhidos entre hidrogênio, carbono, oxigênio e enxofre tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 18O, 17O, 35S respectivamente. os Isótopos radioativos são particularmente preferíveis visto que estes são fácil para preparar e detectar dentro do escopo dos estudos de biodisponibilidade in vivo das substâncias. Os isótopos pesados (tal como 2H) são particularmente preferidos por causa de seu uso como padrões internos nos estudos analíticos.

[0071] A presente invenção também diz respeito a um método para a preparação dos compostos da fórmula geral (I) como previamente definido. Os métodos da presente invenção são detalhados nas figuras.

[0072] Os procedimentos das sínteses podem ser particularmente aqueles descritos sob "exemplos" nesta invenção.

[0073] Os compostos resultantes podem ser isolados pelos métodos clássicos de uma pessoa com habilidade comum na técnica. Estes devem então ser usados, por exemplo, como produtos cosméticos ou para medicina.

[0074] A presente invenção também é direcionada aos compostos tais como descritos acima como medicinas.

[0075] Outra substância principal da presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende, em um suporte farmaceuticamente aceitável, pelo menos um composto como descrito acima, opcionalmente em associação com um ou diversos outros constituintes ativos cosméticos e/ou terapêuticos.

[0076] Preferivelmente diz respeito a um composto da invenção ou a composição farmacêutica para o uso no tratamento de doenças metabólicas e/ou inflamatórias. Doenças metabólicas e/ou inflamatórias são mais particularmente selecionadas da condição de sobrepeso, bulimia, anorexia nervosa, hiperlipidemia, dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo, síndrome metabólica, doença de fígado graxo não alcoólico (NAFLD), esteatoepatite não alcoólica (NASH), doenças associadas com a fibrose hepática, cirrose biliar primária, hepatite viral ou hepatite induzida por medicamento, doença de fígado alcoólica, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, uma complicação diabética da neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera de pé diabética ou cataratas, hipertensão, doença cardíaca coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto do miocárdio, doença vascular periférica, vitiligo, uveíte, pênfigo foliáceo, miosite de corpo de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, escleroderma, doença de Grave, doença de Hashimoto, doença crônica versus doença do hospedeiro, artrite reumatóide, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, eritematose de lúpus sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença renal policística, síndrome do ovário policístico, pancreatite, nefrite, hepatite, eczema, psoríase, dermatite, cura de ferimento prejudicada, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, dano na medula espinhal, encefalomielite disseminada aguda, síndrome de Guillain-Barre, trombose, infarto do intestino grosso ou delgado, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinência urinária, bexiga neurogênica, inflamação oftálmica, degeneração macular, neovascularização patológica, infecção por HCV, infecção por HIV, ou infecção por Helicobacter pylori.

[0077] Mais especificamente, diz respeito a um composto da invenção ou a composição farmacêutica para o uso no tratamento das doenças centrais e/ou periféricas associadas com a síndrome metabólica, tal como diversas formas de esteatoepatite, diabetes tipo 2, distúrbios neurodegenerativos diversos, tais como doença de Alzheimer e doença de Parkinson.

[0078] O composto ou composição farmacêutica de acordo com a invenção é preferivelmente usado para tratamento de diabetes e/ou distúrbios neurodegenerativos.

[0079] É preferivelmente um composto ou uma composição farmacêutica da invenção para o uso no tratamento de patologias neurodegenerativas, mais especificamente Doença de Parkinson ou Alzheimer.

[0080] Outra substância principal da invenção diz respeito a uma composição nutricional incluindo pelo menos um composto como descrito acima.

[0081] Outra substância principal da invenção diz respeito ao uso de pelo menos um composto como previamente descrito para a preparação das composições farmacêuticas pretendidas pelo tratamento das doenças metabólicas e/ou inflamatórias, tal como: condição de sobrepeso, bulimia, anorexia nervosa, hiperlipidemia, dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo, síndrome metabólica, doença de fígado graxo não alcoólico (NAFLD), esteatoepatite não alcoólica (NASH), doenças associadas com a fibrose hepática, cirrose biliar primária, hepatite viral ou hepatite induzida por medicamento, doença de fígado alcoólica, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, uma complicação diabética da neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera de pé diabética ou cataratas, hipertensão, doença cardíaca coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto do miocárdio, doença vascular periférica, vitiligo, uveíte, pênfigo foliáceo, miosite de corpo de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, escleroderma, doença de Grave, doença de Hashimoto, doença crônica versus doença do hospedeiro, artrite reumatóide, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, eritematose de lúpus sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença renal policística, síndrome do ovário policístico, pancreatite, nefrite, hepatite, eczema, psoríase, dermatite, cura de ferimento prejudicada, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, dano na medula espinhal, encefalomielite disseminada aguda, síndrome de Guillain-Barre, trombose, infarto do intestino grosso ou delgado, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinência urinária, bexiga neurogênica, inflamação oftálmica, degeneração macular, neovascularização patológica, infecção por HCV, infecção por HIV, ou infecção por Helicobacter pylori. Mais especificamente, a substância principal da invenção diz respeito ao uso de pelo menos um composto previamente descrito para a preparação das composições farmacêuticas pretendidas para tratamento de diabetes ou um distúrbio neurodegenerativo, em particular Doença de Parkinson, Alzheimer ou esclerose múltipla.

[0082] Por exemplo, os compostos de acordo com a invenção podem ser vantajosamente administrados em combinação com outros agentes terapêuticos e/ou cosméticos, correntemente disponíveis no mercado ou no desenvolvimento.

[0083] A invenção também diz respeito a um método para tratamento de uma doença metabólica e/ou inflamatória, tal como um identificado acima, que compreende a administração a um paciente, em particular um humano, de uma quantidade efetiva de um composto ou uma composição farmacêutica como definido acima.

[0084] Dentro do contexto da invenção, o termo "uma quantidade efetiva“ refere- se a uma quantidade do composto suficiente para produzir o resultado biológico desejado. Dentro do contexto da invenção, o termo "paciente" significa um mamífero e mais particularmente um humano.

[0085] O termo "tratamento” indica tratamento curativo, sintomático, ou preventivo. Os compostos desta invenção deste modo podem ser usados nos pacientes (tal como mamíferos, em particular humanos) tendo uma doença declarada. Os compostos desta invenção também podem ser para atrasar ou diminuir o progresso ou evitar o progresso adicional da doença, deste modo melhorando a condição dos pacientes. Os compostos desta invenção podem ser finalmente administrados aos pacientes saudáveis que devem normalmente desenvolvem a doença ou tem um risco significante de desenvolver a doença.

[0086] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção vantajosamente compreendem um ou diversos excipientes ou veículos, aceitáveis dentro de um contexto farmacêutico (por exemplo soluções salinas, soluções fisiológicas, soluções isotônicas, etc., compatíveis com uso farmacêutico e bem conhecidos por uma pessoa com habilidade comum na técnica). As composições podem compreender um ou diversos agentes ou veículos escolhidos entre dispersantes, solubilizantes, estabilizadores, preservantes, etc. Os agentes ou veículos úteis para estas formulações (líquido e/ou injetável e/ou sólido) são particularmente metilcelulose, hidroximetilcelulose, carboximetilcelulose, polissorbato 80, manitol, gelatina, lactose, óleos vegetais, acácia, lipossomos, etc. As composições podem ser formuladas na forma de suspensões injetáveis, géis, óleos, pílulas, supositórios, pós, cápsulas em gel, cápsulas, aerossóis, etc., eventualmente por meios das formas galênicas ou dispostivos garantindo uma liberação lenta e/ou prolongada. Para este grupo da formulação, os agentes tais como celulose, carbonatos ou amidos podem ser vantajosamente usados.

[0087] Os compostos ou composições de acordo com a invenção podem ser administrados em maneiras diferentes e nas formas diferentes. Deste modo, por exemplo, estes podem ser administrados em uma maneira sistemática, per os, parenteralmente, pela inalação, ou pela injeção, tal como por exemplo pela via intravenosa, intramuscular, pela via subcutânea, pela via transdérmica, pela via intra-arterial, etc. Para as injeções, os compostos são geralmente condicionados na forma das suspensões líquidas que podem ser injetadas usando as seringas ou perfusões, por exemplo.

[0088] É entendido que a velocidade e/ou a dosagem relativa a injeção podem ser adaptados por uma pessoa com habilidade comum na técnica, na função do paciente, a patologia, a forma de administração, etc. Tipicamente, os compostos são administrados nas dosagens variando entre 1 μg e 2 g pela administração, preferencialmente de 0,1 mg a 1 g pela administração. A administração pode ser diariamente ou ainda diversas vezes no dia, se necessário. Adicionalmente, as composições de acordo com a invenção podem incluir outros agentes ou constituintes ativos.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0089] Fig.1a & 1b- Esquema sintético geral dos compostos da fórmula (I) como misturas de racemato

[0090] Todos os meios de um grupo alquila como definidos acima. Os compostos da fórmula geral (I) descritos no Exemplo 5, são gerados a partir dos ésteres de difenilpropenona de partida nas 4 etapas de reação e uma (Fig.1a) ou duas (Fig.1a e Fig.2) etapas de ressolução estereoisomérica. Como descrito na Fig. 1a, as difenilpropenonas cotado no Exemplo 2 são usadas para preparar os derivados do intermediário ((benzoil(ciclopropil))fenil a partir do Exemplo 3 de acordo com Protocolo A em uma etapa de reação altamente diastereosseletiva a diastereoespecífica. Os intermediários a partir do Exemplo 3 são então usados para preparar os álcoois intermediários a partir do Exemplo 4 como uma mistura das formas diastereoisoméricas. Nesta etapa uma ressolução diastereoisomérica, como por exemplo uma cromatografia em gel de sílica (fase normal, 40-60 μM), são usados para separar ambos os pares enantioméricos Ex.4-1-1 a 4-14-1 e 4-2-1 a 4-14-2. Aqueles pares enantioméricos são usados separadamente para preparar o racemato alcóxi(fenil)metil)ciclopropil) fenilas a partir do Exemplo 5 usando o protocolo C. Finalmente, usando o protocolo D, os compostos de acordo com a invenção a partir do exemplo 6 são gerados a partir dos compostos descritos no Exemplo 5. Ainda as substituições podem ser introduzidas como ilustradas pela síntese do exemplo 5-211 partida a partir do exemplo 5-19-1 e usando o protocolo F (Fig. 1b).

[0091] Fig. 2- Esquema sintético geral dos compostos da fórmula (I) em suas formas enantioméricas puras

[0092] Os compostos de acordo com a invenção podem ser preparados em suas formas enantioméricas puras usando os métodos sintéticos conhecidos por aquela pessoa habilitada na técnica tal como síntese assimétrica, ressolução enzimática, ressolução por intermédio da formação de sal diastereoisomérico ou cromatografia usando uma fase estacionária quiral. Como um exemplo, como descrito na Fig.2, compostos intermediários a partir do exemplo 4 foram separados pela cromatografia quiral HPLC para gerar os enantiômeros puros. Usando o protocolo C e D, aqueles enantiômeros são subsequentemente modificados como resumidos nos Exemplos 5 e 6 para gerar os compostos enantiopuros de acordo com a invenção.

[0093] Fig. 3- Compostos específicos da fórmula geral (I) de acordo com a invenção.

[0094] Fig. 4- Efeito do composto 14-1-2 nos parâmetros de homeostase de glicose glicose nos camundongos db/db

[0095] Os camundongos db/db diabéticos foram tratados com Cpd_14-1-2 (3 mg por kg no dia) por gavagem, como descrito nos materiais e métodos. A glicemia de não-jejum (A) e hemoglobina glicado (HbA1c) (B) foram medidas no dia 30 (D30) e no dia 37 (D37), respectivamente. Abreviação usada nestas figuras: - Cpd: Composto - DMSO: Sulfóxido de dimetila - de: Excesso diastereoisomérico - Ex: Exemplo - Eq: Equivalente - ee: Excesso enantiomérico - ESI-MS Ionização de eletropulverização - Espectroscopia em massa - Fig.: Figura - IPA Álcool isopropílico - HPLC: Cromatografia líquida de desempenho alto - MHz: Mega Hertz - RMN Ressonância magnética nuclear - ppm - Rf: parte por milhão Fator de retenção - Rt: Tempo de retenção - RT: Temperatura ambiente - TFA Ácido trifluoroacético - TLC Cromatografia de camada fina - V: Volume

ANÁLISES ESTATÍSTICAS

[0096] Os estudos estatísticos consistem de um teste t de Student (*/**/***) e/ou uma análise ANOVA univariada de diferença, seguido pelo teste Tukey (°/°°/°°°). Os resultados são comparados em um grupo de controle de acordo com o valor do parâmetro p:

[0097] °/* : p<0,05; °°/**: p<0,01; °°°/***: p<0,001.

EXEMPLOS

[0098] Os reagentes clássicos e catalisadores são comercialmente disponíveis (Aldrich, Alfa Aesar, Acros, Fluka ou Lancaster como fornecedores).

[0099] Os espectros de ressonância magnética nuclear de próton (RMN 1H) foram medidos em uma espectrômetro Bruker AC300P a 250, 300 ou 400 MHz no solvente deuterado apropriado. As mudanças químicas (δ) foram expressadas em ppm (partes por milhão) e a divisão dos sinais RMN foi descrita com as abreviações usadas. Exemplo 1: Protocolos gerais

[0100] Os compostos fornecidos neste podem ser geralmente preparados usando os métodos sintéticos padrões. Os materiais de partida são geralmente prontamente disponíveis a partir das fontes comerciais, tal como Interchim, Sigma-Aldrich ou Carlo- Erba, ou podem ser preparados como descritos neste, ou usando os métodos sintéticos padrões conhecidos por aquela pessoa habilitada na técnica.

[0101] Os compostos da invenção são preparados de acordo com os métodos gerais e protocolos gerais da síntese dada abaixo. Os procedimentos representativos adequados para a preparação dos compostos da fórmula geral (I) são resumidos nos esquemas de reação para compostos intermediários e finais (Figs.1a & 1b e 2). Os reagentes e condições podem ser adaptados e etapas adicionais utilizadas para produzir os compostos adicionais abrangidos na presente invenção tendo os grupos substituintes alternativos, ou pelo tingimento de tais composto no rendimento maior e/ou da pureza maior. Os compostos intermediários e finais foram caracterizados estruturalmente pela ressonância magnética nuclear de próton (1H RMN). As análises de massa foram realizadas em um Q-TOF (Quadripol - tempo de voo) por ESI-MS (Ionização da eletropulverização - Espectroscopia em massa). A pureza dos compostos intermediários e finais foi medida pela cromatografia líquida de desempenho alto (HPLC) e/ou pela cromatografia de camada fina (TLC).

Protocolo A:

[0102] Em um frasco de fundo redondo de três sob uma atmosfera de nitrogênio, a difenilpropenona (1 eq.) é dissolvido no sulfóxido de dimetila (0,2 mol/L), esfriada a 0° C e uma mistura do iodeto de trimetiloxossulfônio e NaH (1.2 eq.) é adicionado em porções. A mistura de reação é agitada a 60° C durante 3 horas. Após esfriamento em temperatura ambiente, a mistura de reação é diluída com água, extraída com um solvente tal como acetato de etila ou éter dietílico. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado pela cromatografia na coluna em gel de sílica; eluente: éter de petróleo / acetato de etila: 95/5.

Protocolo B:

[0103] A uma solução esfriada em gelo de cetona (1 eq.) em metanol (0,15 mol.L- 1) é adicionado boroidreto de sódio (3 eq.). A mistura de reação é agitada por 1 hora em temperatura ambiente e então ácido cítrico diluído (1N) é adicionado ao pH = 5. O metanol é removido pela evaporação sob pressão reduzida e o resíduo é diluído com um solvente tal como diclorometano ou acetato de etila e lavado com uma solução saturada de cloreto de amônio. A camada orgânica é lavada com água, secada em sulfato de magnésio e concentrada sob vácuo. O resíduo é purificado pela cromatografia em gel de sílica para produzir os diastereoisômeros separados; uma ou diversas purificações em uma linha pode ser realizada para obter o excesso diastereoisomérico alto, variando por exemplo de 80 % a 100 %; eluente: éter de petróleo/acetato de etila: 95/5, a não de outra maneira indicado.

Protocolo C:

[0104] Uma solução esfriada em gelo (-10° C) de álcool (1 eq.) em anidrido N,N- dimetilformamida (0,1-0,2 mol/L) é tratado com hidreto de sódio (1,6 eq.) após 10 min. de agitação, a halogenoalquila apropriada (1,2 eq.) é adicionada e a agitação é procurada em temperatura ambiente por 2 a 15 horas. A mistura de reação é diluída com uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas em sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo. O resíduo é purificado pela cromatografia em gel de sílica; Eluente: éter de petróleo/acetato de etila: 95/5, a não de outra maneira indicado.

Protocolo D:

[0105] Os ésteres (1 eq.) são dissolvidos em uma mistura de metanol / água: 2v/1v (0,1-1 mol/L) e hidróxido de sódio sólido adicionado (20 eq.). A mistura de reação é agitada por 2 horas em temperatura ambiente antes de tetraidrofurano (2v) ser adicionado. Após 18 horas de agitação adicionais, a mistura de reação é acidificada com uma solução do ácido cítrico (2N) ou com uma solução de ácido clorídrico (1N) (até pH 2-3) e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura e secadas em sulfato de magnésio. Após remoção do solvente sob vácuo, o resíduo é purificado pela coluna de cromatografia em gel de sílica; Eluente: diclorometano/metanol: 98/2 a 95/5 a não de outra maneira indicado. Protocolo E

[0106] As misturas racêmicas são purificadas pela cromatografia quiral HPLC preparativa usando uma coluna Chiralpak AD-H, 250 x 20 mm; Eluente: Heptano/álcool isopropílico (IPA), ácido trifluoroacético (TFA): 96/4, 0,1 %, método isocrático.

Protocolo F

[0107] Brometo de arila intermediário (1 eq.), tricicloexilfosfino (0,2 eq.), ácido ciclopropilborônico (3 eq.) e fosfato de potássio (4 eq.) são colocados sob uma atmosfera de nitrogênio em uma mistura de tolueno / água: 91v / 9v (0,03 mol/L). Acetato de paládio (0,1-1 eq.) é adicionado e a mistura de reação é agitada a 100° C durante 3 horas. A mistura de reação é diluída com acetato de etila, filtrada e lavada com água. A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio. Após remoção do solvente sob vácuo, o resíduo é usado sem purificação adicional ou se necessário, purificado pela coluna de cromatografia em gel de sílica; Eluente: éter de petróleo/acetato de etila: 95/5 a 9/1.

Exemplo 2: Síntese de intermediário de difenilpropenonas.

[0108] Os ésteres de difenilpropenona de partida (Tabela 2-1) foram preparados de acordo com os métodos descritos no WO2004005233.

Exemplo 3: Síntese de intermediário dos derivados de benzoilciclopropila de acordo com a invenção

[0109] A síntese daqueles compostos intermediários descrita na Fig. 1a e resumida na Tabela 3-1 foi realizada usando o protocolo A descrito no Exemplo 1. Tabela 3-1:

Exemplo 4: Síntese de intermediário de álcoois de acordo com a invenção.

[0110] A síntese dos pares enantioméricos como descrito na Fig. 1a e resumida na Tabela 4-1 foi realizada usando o protocolo B descritos no Exemplo 1. Como um exemplo da preparação dos enantiômeros puros (Fig. 2), Ex. 4-5-1 e 4-5-2 foram purificados de acordo com Protocolo E para gerar os enantiômeros puros, Ex. 4-5-11 e Ex. 4-5-1-2 e, Ex. 4-5-2-1 e Ex. 4-5-2-2 respectivamente.

Exemplo 5: Síntese de intermediário dos derivados de (alcóxi(fenil)metil)ciclopropila de acordo com a invenção

[0111] A síntese daqueles compostos intermediários como descrito nas Figs. 1a & 2 e resumida na Tabela 5-1 foi realizada usando o protocolo C descritos no Exemplo 1; de outra maneira, quaisquer mudanças específicas em condições da elução ou condições de reação são relatadas. No evento alguma transesterificação ocorreu, apenas o RMN da forma do éster maior, geralmente éster etílico, foram relatado. Como um exemplo de como as substituições adicionais podem ser introduzidas, Ex 521-1 foi preparada a partir do Ex 5-19-1 usando o protocolo F como descrito na Fig. 1b.

Exemplo 6: Síntese dos compostos de acordo com a invenção:

[0112] A síntese dos compostos de acordo com a invenção descrita na Figs. 1 & 2 e resumida na Tabela 6-1 foi realizada usando o protocolo D descrito no Exemplo 1; de outra maneira, quaisquer mudanças específicas em condições da elução ou condições de reação são relatadas.

Exemplo 7: Resultados biológicos com os compostos da invenção Materiais e métodos Modelo de Diabetes (camundongos db/db)

[0113] Os camundongos db/db machos (8 a 9 semanas de idade) foram adquiridos de CERJ JANVIER (Le Genest Saint Isle, France). O cuidado animal e manuseio foi realizado de acordo com a Declaration of Helsinki e foi aprovada pelos comitês éticos locais. Os animais foram mantidos sob um ciclo de luz padrão de 12 horas luz/escuro e teve acesso livre a água e comida. Os animais foram alimentados com dieta de ração de roedor padrão (A03 SAFE, Augy, France). Os camundongos foram aleatoriamente administrados em grupos de tratamento diferentes, pesados e dosados pela gavagem oral (10 ml/kg de peso corporal) uma vez ao dia de manhã, com o veículo ou com o composto. O veículo usado foi 0,1 % de Tween 80 (monooleato de Polioxietilenosorbitano) e 1 % de carboximetilcelulose em 98,9 % de água destilada. O protocolo de tratamento total levou 37 dias. A glicemia de não jejum foi medida a 8 A.M. com o sistema de monitoramento de glicose no sangue Smart Check, em camundongos que teve acesso ilimitado ao alimento e água em toda parte da noite. A concentração do sangue da hemoglobina glicosilada A1c foi determinada usando o kit Randox para Daytona automático (Randox, cat# HA 3830) de acordo com as recomendações do fabricante. O resultado HbA1c foi calculado como uma porcentagem da concentração de hemoglobina total.

Ensaios Gal4-PPAR

[0114] As células COS-7 renais de macaco foram mantidas nas condições de cultura padrão (meio mínimo Eagle modificado por Dulbecco: DMEM) suplementado com 10 % de soro bovino fetal, 1 % de piruvato de sódio, 1 % de aminoácidos essenciais e 1 % de antibióticos a 37° C em uma atmosfera umidificada de 5 % de CO2 e 95 % de ar. O meio foi mudado a cada 2 dias. Todos os compostos testados foram dissolvidos em DMSO. As células foram transfectadas usando 2 μl de JetPEITM (transfecção Polyplus) / μg de DNA. Brevemente, 40 μg de DNA foi transfectado em um frasco de cultura 225 cm2 das células COS-7 aderentes (em relação a razão 1/50 entre o plasmídeo Gal4(RE)_TkpGL3 e o plasmídeo codificando o receptor nuclear de interesse (pGal4-hPPARalfa, pGal4-hPPARgama, pGal4-hPPARdelta, pGal4- mPPARalfa, pGal4-mPPARgama e pGal4-mPPARdelta) ou do plasmídeo pGal4phi (controle negativo). As células foram enzimaticamente separadas e semeadas nas placas de 384 reservatórios na densidade de 20.000 células/reservatório e então incubadas por 4 horas a 37° C. a ativação foi automaticamente realizada, pelo uso de Genesis Freedom 200™ (Tecan), no meio fresco suplementado com 2 % do soro sintético, livre de lipídeos (Ultroser™, Biosepra) suplementado com os compostos testados (composto de interesse ou moléculas de referência) ou veículo (DMSO 0,1 %). A atividade de luciferase foi medida com o sistema de ensaio Steady-Glo Luciferase (Promega, Madison, WI). Todos os experimentos de transativação foram realizados pelo menos 2 vezes. As curvas de ativação foram realizadas usando software SigmaPlot® (versão 7.0 de SPSS Inc.) e levadas em conta todos os pontos experimentais. SimgaPlot® também foi usado para ajustar as curvas padrão e então determinar os valores EC50 específicos, efeito máximo versos moléculas de referência e inclinação Hill. O efeito Emax de cada novo ligando é representado como a razão da indução máxima (plateau) obtida com o novo ligando e a indução contida com o composto de referência correspondente. Os compostos de referência para PPARalfa, PPARgama e PPARdelta foram fenofibrato (100 μM), rosiglitazona (10 μM) e GW501516 (1 μM).

Estudos de compostos farmacocinéticos em camundongos

[0115] O composto foi administrado a seis camundongos suíços machos (cinco semanas de idade) pela via PO e seis camundongos machos pela via iv (veia caudal). Pela via iv, o composto foi dissolvido em DMSO para obter uma solução 2 mg/mL para uma dosagem de 1 mg/kg. Para a via PO (10 mg/kg), o composto foi dissolvido em uma solução de 0,5 % de Metil celulose (ref sigma M0262) e 0,3 % de Polissorbato 80 (Tween 80- ref sigma P8074). Durante a administração iv e amostragem de sangue os animais foram anestesiados com Isofluorano® (de Belamont) usando um sistema anestésico (Minerve). No ponto de tempo preciso, amostragens de sangue foram feitas no seio retro-orbital, com um tubo capilar. O volume do sangue coletado por cada ponto de tempo foi 0,2-0,3 ml. As amostras de sangue foram coletados nos tubos contendo tanto lítio quanto heparina e então centrifugados a 2500 rpm a 4° C. O plasma foi removido e transferido nos tubos de polipropileno. As alíquotas de plasma individuais foram congelados a -20° C (± 5° C) e armazenados até análise.

[0116] Após amostragem de sangue, os animais foram submetidos à perfusão com 7 ml da solução salina fria diretamente no coração para extrair o máximo de sangue a partir da vasculatura cerebral. Os animais foram então decapitados e o tecido cerebral coletado e congelado a -20° C (± 5° C) e armazenado até análise. Antes da análise da amostra, a conformidade do método analítico para detectar os compostos a serem avaliados foi realizada como descrito abaixo. Os íons moleculares e filhas foram selecionados para cada molécula pela infusão direta no sistema MS- MS. Para aquelas amostras de plasma que são misturadas antes da análise, a precaução foi feita para evitar a mistura das porções comuns com relação aos compostos precursores bem como metabólitos potenciais. De acordo com a sensibilidade esperada, 8 pontos de padrões de calibração (1, 5, 10, 50, 100, 500, 1000 e 5000 ng/mL) foram realizados usando as condições padrão que consistem do sistema LC/MS/MS com a coluna C18 após precipitação das proteínas de plasma com acetonitrila antes do início do teste analítico. Os padrões de calibração foram realizados em cada matriz (plasma e cérebro). Antes da análise, 100 μL de cada amostra de plasma foi misturada com 300 μL de acetonitrila. Seguindo a precipitação de proteína, as amostras foram misturadas em turbilhonamento por 30 segundos, centrifugadas 5 min a 15000 tr/min e o sobrenadante foi removido. As análises foram realizadas usando a determinação LC/MS/MS de acordo com o prévio resultado do teste analítico. Os cérebros foram homogeneizados com um potter usando-se água (1/1, p/p). 100 μl do homogenado foi misturado com 100 μl de acetonitrila. A mistura foi misturada (turbilhonamento) por 30 segundos, então centrifugado durante 5 minutos a 15000 tr/min. Os sobrenadantes do homogenado cerebral foram diretamente medidos por LC/MS/MS após centrifugação. O sistema LC-MS/MS foi usado com uma coluna C18 Kromasil e API4000® a partir do Applied Biosystem ou Quattro® de Waters como espectrômetros em massa.

Modelo da doença de Alzheimer (camundongos APPPS1)

[0117] Os camundongos para aquele estudo foram produzidos pela fertilização in vitro (Charles River, France). Os camundongos machos transgênicos transgênicos duplos heterozigotos expressam uma proteína precursora amilóide de camundongo/humano quimérica (APP) com a mutação Swedish (K595N/M596L) e um presenilin 1 humano mutante (anulação de éxon 9) sob o controle do promotor prion foram usados. Os animais foram em um fundamento C57BL/6J. O cuidado com o animal e manuseio foi realizado de acordo com a declaração de Helsinki e foi aprovado pelos comitês éticos locais. Os camundongos fêmeas (n = 11-12 por grupo) de 4 meses de idade foram usados pelos experimentos. Os camundongos foram alimentados ad libitum com pelotas de ração padrão (Sniff, ref E15000-04), suplementado com o composto. A dosagem de medicamento foi computada ser 1 ou 10 mg/kg/dia do composto como baseada na média diária do consumo de alimento de 5 g de ração por camundongo. Os animais foram tratados por 8 semanas, partida na idade de 17 semanas, antes do ensaio MWM. Durante um tratamento experimental, os animais foram alojados 4 por gaiola. Em todos os exemplos, os animais viveram sob as condições padrões de 22° C com um ciclo de 12 h luz-escuro e com livre acesso de alimento e água. A memória espacial foi avaliada no controle e nos camundongos APPPS1 tratados pelo teste Morris-Water-Maze como descrito por Terwel et al., (J Neurosci. 2011 May 11;31(19):7049-59). No tempo de sacrifício, os animais receberam uma anestesia de inalação curta usando isoflurano. Os animais foram transcardialmente submetidos à perfusão com cloreto de sódio heparinizado (0,9 %). Os cérebros foram removidos e as regiões cerebrais foram dissecados a partir de um hemisfério. Os hemisférios foram homogeneizados de PBS frio em gelo, 1 mM de EDTA, 1 mM de EGTA, 3 μl/ml da mistura inibidora de protease (Sigma). Os homogenados foram extraídos no tampão de ensaio de imunoprecipitação (RIPA) (25 mM de Tris-HCl pH 7,5, 150 mM de NaCI, 1 % de NP40, 0,5 % de NaDOC, 0,1 % de SDS), centrifugado a 100.000 x g por 30 min. O sobrenadante foi considerado conter a fração amilóide-beta solúvel. O grânulo resultante foi subsequentemente solubilizado em 2 % de SDS, 25 mM de Tris-HCl, pH 7,5 e centrifugado a 100.000 x g por 30 min. O sobrenadante foi considerado conter a fração amilóide-beta solúvel em SDS. O grânulo remanescente foi subsequentemente solubilizado no ácido fórmico 70 % em água e secado sob centrifugação à vácuo (velocidade-vac). O grânulo foi recolocado em suspensão em 200 mM de Tris pH 7,5 e foi considerado conter a fração amilóide-beta insolúvel. As frações de proteína extraídas foram medidas usando a ELISA ultra sensível beta-amilóide 4G8 (Mesocale) de acordo com o protocolo dos fabricantes. As frações solúveis em SDS foram diluídos 1:50 em 1 % da solução bloqueadora A contendo 0,5 % de Tx-100.

Resultados & Conclusões

[0118] - Camundongos db/db diabéticos foram tratados com CPD_14-1-2 (3 mg por kg no dia) por gavagem, como descrito nos materiais e métodos. A glicemis de não jejum (A) e hemoglobina glicada (HbA1c) (B) foram medidos no dia 30 (D30) e no dia 37 (D37), respectivamente. Os resultados são mostrados na figura 4.

[0119] A glicemia não jejum aumentou por 33 % (de 277 mg/dL a 368 mg/dL) nos camundongos diabéticos, não tratados (controle) durante um período do estudo. Em contraste, uma diminuição de 48 % (de 258 mg/dL a 146 mg/dL) foi observado durante aquele mesmo período de tempo em camundongos tratados com o CPD_14-1-2. No dia 30, a glicemia não jejum foi 60 % menor (146 mg/dL como comparado ao 368 mg/dL; valor p de teste t < 0,0001) em camundongos tratados com CPD_14-1-2, como comparado aos controles não tratados. O teor de hemoglobina glicado aumentou 41 % (de 4,08 % a 5,74 %) nos camundongos não tratados diabéticos durante um período de estudo. Do contrário, nenhuma mudança significante em HbA1c foi observada durante aquele mesmo período de tempo em camundongos tratados com o CPD_14- 1-2 (4,12 % como comparado a 4,16 %). No dia 37, o HbA1c foi 28 % menor (4,12 % como comparado ao 5,74 %; valor p de teste t < 0,01) em camundongos tratados com CPD_14-1-2, como comparado aos controles diabéticos.

[0120] Tabela 7 representa EC50 e valores de ativação relativos máximos obtidos pelos compostos representativos. Todos os valores foram estabelecidos como descritos no detalhe nos materiais e métodos.

[0121] Tabela 8 apresenta os parâmetros farmacocinéticos selecionados de CPD_14-1-2 no camundongo. Como descrito nos materiais e métodos, o composto foi administrado iv (2 mpk) ou PO (10 mpk) e sua concentração tanto no tecido de plasma quanto cerebral foram seguidos por 24 horas. Os dados PK mostram que CPD_14-1- 2 demonstram biodisponibilidade muito boa (F = 93 %) e como julgado a partir da comparação AUC (exposição cerebral a razão de exposição de plasma), uma parte significante (37 %) do composto administrado penetra no cérebro.

Significa redução (%) dos camundongos APPPS1 não tratados +/- desvio padrão Teste t, (*) valor p < 0,05; (**) valor p < 0,01

[0122] Tabela 9 apresenta o efeito de CPD_14-1-2 tanto nos parâmetros cognitivos (distância para localizar a plataforma e latência para observar a plataforma) quanto nos níveis amilóide-beta cerebrais que foram medidos no modelo de camundongo transgênico APPPS1 para a doença de Alzheimer. Os camundongos APPPS1 foram tratados com CPD_14-1-2 (1 mg por kg no dia ou 10 mg por kg no dia) por 60 dias. Os ensaios MWM e bioquímica amilóide-beta foram realizados como descritos nos materiais e métodos. Os números na tabela representam a redução média (%) como comparado aos camundongos APPPS1 não tratados (controle patológico) +/- desvio padrão. Os dados apresentados mostram que o tratamento com o CPD_14-1-2 fornecem os efeitos terapêuticos em termos ambos no melhor desempenho cognitivo quanto acúmulo beta-amilóide diminuído no cérebro.

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Claims

1. Composto, derivado de 1,3-difenilpropano, caracterizado pelo fato de

em que: XI representa um átomo halógeno, um átomo de hidrogênio, um grupo R1 ou G1-R1; X2 representa um átomo halógeno, um átomo de hidrogênio, um grupo R2 ou G2-R2; X3 representa um átomo halógeno, um átomo de hidrogênio, um grupo R3 ou G3-R3; X4 representa um átomo halógeno, um átomo de hidrogênio, um grupo R4 ou G4-R4; X5 representa um átomo halógeno, um átomo de hidrogênio, um grupo R5 ou G5-R5; X6, X7, X9 e X10, idênticos ou diferentes, representam um átomo halógeno, um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila; X8 representa um grupo G8-R8; em que R1, R2, R3, R4 e R5, idênticos ou diferentes, representam um grupo alquila, preferivelmente um grupo alquila halogenado; R8 representa um grupo alquila substituído por pelo menos um grupo COOR12; R12 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila; G1, G2, G3, G4, G5 e G8, idênticos ou diferentes, representando um átomo de oxigênio ou enxofre; XII representa um grupo alquila, substituído ou não por um grupo arila ou um cicloalquila, em que um grupo alquila é um radical de hidrocarboneto que é saturado, linear, ramificado ou cíclico, halogenado ou não halogenado, tendo de 1 a 24 átomos de carbono, um grupo cicloalquila é um grupo alquila como definido acima que forma pelo menos um ciclo tendo de 3 a 8 átomos de carbono, um arila é um grupo aromático que compreende de 5 a 14 átomos de carbono.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que quando pelo menos um de X1, X2, X3, X4 e X5 representa R1, R2, R3, R4 e R5 respectivamente, então o dito R1, R2, R3, R4 ou R5 é grupo alquila halogenado ou não, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, mais especificamente um grupo metila ou trifluorometila.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que quando pelo menos um de X1, X2, X3, X4 e X5 representa G1-R1, G2-R2, G3- R3, G4-R4 e G5-R5 respectivamente, então o dito R1, R2, R3, R4 ou R5 é um grupo alquila halogenado ou não, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, mais especificamente um grupo metila ou trifluorometila.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que pelo menos três, mais particularmente três ou quatro, fora dos grupos X1, X2, X3, X4 e X5 são átomos de hidrogênio, preferivelmente X2, X4 e X5 são átomos de hidrogênio ou X1, X2, X4 e X5 são átomos de hidrogênio.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 3, caracterizado pelo fato de que os grupos X1, X2, X3, X4 e X5 representam R1, R2, R3, R4 e R5, respectivamente, e o dito R1, R2, R3, R4 e R5 são grupos alquila halogenados ou não, tendo de 1 a 4 átomos de carbono, mais especificamente um grupo metila ou trifluorometila.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que X3 representa um átomo halógeno, um grupo R3 ou G3-R3 e X1 representa um átomo halógeno ou mais particularmente um átomo de hidrogênio, mais particularmente X2, X4 e X5 são átomos de hidrogênio.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que X1 representa um átomo halógeno, um grupo R1 ou G1-R1 e X3 representa um átomo halógeno ou mais particularmente um átomo de hidrogênio, mais particularmente X2, X4 e X5 são átomos de hidrogênio.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que X6, X7, X9 e X10 representa independentemente um átomo de hidrogênio, um átomo halógeno ou um grupo alquila tendo de 1 a 4 átomos de carbono; com pelo menos um do grupo X7 e X9 não é um átomo de hidrogênio.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que R8 é um grupo alquila (C1-C4) linear ou preferivelmente ramificado, mais particularmente R8 é -CH(CH3)- ou -C(CH3)2-.

10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que X11 é um grupo alquila (C1-C4), linear ou ramificado, substituído ou não por uma arila tendo de 5 a 14 átomos ou grupo cicloalquila tendo de 3 a 8 átomos de carbono.

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que é selecionado de: Ácido 2-(4-(2-(metóxi(4-bromofenil)metil)ciclopropil)-2,6-dimetilfenóxi)-2- metilpropanóico Ácido 2-(4-(2-(metóxi(4-metilfenil)metil)ciclopropil)-2,6-dimetilfenóxi)-2- metilpropanóico Ácido 2-(4-(2-(metóxi(4-(metiltio)fenil)metil)ciclopropil)-2,6-dimetilfenóxi)-2- metilpropanóico Ácido 2-(4-(2-(metóxi(4-(trifluorometil)fenil)metil)ciclopropil)-2,6- dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico Ácido 2-(4-(2-(butilóxi(4-(trifluorometóxi)fenil)metil)ciclopropil)-2,6- dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico Ácido 2-(4-(2-(cicloexiletilóxi(4-(trifluorometóxi)fenil)metil)ciclopropil)-2,6- dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico Ácido 2-(4-(2-(metóxi(4-(trifluorometóxi)fenil)metil)ciclopropil)-2- metilfenóxi)-2-metilpropanóico Ácido 2-(4-(2-(metóxi(4-(propilóxi)fenil)metil)ciclopropil)-2,6-dimetilfenóxi)- 2-metilpropanóico Ácido 2-(4-(2-(metóxi(4-(trifluorometiltio)fenil)metil)ciclopropil)-2,6- dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico Ácido 2-(4-(2-(etóxi(4-(trifluorometóxi)fenil)metil)ciclopropil)-2,6- dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico Ácido 2-(4-(2-(benzilóxi(4-(trifluorometóxi)fenil)metil)ciclopropil)-2,6- dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico Ácido 2-(4-(2-(metóxi(2-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)metil)ciclopropil)-2,6- dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico Ácido 2-(4-(2-(metóxi(2-(trifluorometilóxi)fenil)metil)ciclopropil)-2,6- dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico Ácido 2-(4-(2-(metóxi(4-(trifluorometóxi)fenil)metil)ciclopropil)-2,6- dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico Ácido 2-(2-isopropil-4-(2-(metóxi(4- (trifluorometóxi)fenil)metil)ciclopropil)fenóxi)-2-metilpropanóico Ácido 2-(4-(2-((2,4-bis(trifluorometil)fenil)(metóxi)metil)ciclopropil)-2,6- dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico Ácido 2-(4-(2-(metóxi(2-metóxi-4-(trifluorometóxi)fenil)metil)ciclopropil)- 2,6-dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico Ácido 2-(4-(2-((2-(hexilóxi)fenil)(metóxi)metil)ciclopropil)-2,6-dimetilfenóxi)- 2-metilpropanóico Ácido 2-(2-bromo-4-(2-(metóxi(4- (trifluorometóxi)fenil)metil)ciclopropil)fenóxi)-2-metilpropanóico Ácido 2-(2,6-difluoro-4-(2-(metóxi(4- (trifluorometóxi)fenil)metil)ciclopropil)fenóxi)-2-metilpropanóico Ácido 2-(2-ciclopropil-4-(2-(metóxi(4- (trifluorometóxi)fenil)metil)ciclopropil)fenóxi)-2-metilpropanóico.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido 2-(4-(2-(metóxi(4- (trifluorometóxi)fenil)metil)ciclopropil)-2,6-dimetilfenóxi)-2-metilpropanóico.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12, caracterizado pelo fato de que são para o uso no tratamento de uma doença metabólica e/ou inflamatória, em que a dita doença é mais particularmente selecionada da condição de sobrepeso, bulimia, anorexia nervosa, hiperlipidemia, dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo, síndrome metabólica, doença de fígado graxo não alcoólico (NAFLD), esteatoepatite não alcoólica (NASH), doenças associadas com a fibrose hepática, cirrose biliar primária, hepatite viral ou hepatite induzida por medicamento, doença de fígado alcoólica, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, uma complicação diabética da neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera de pé diabética ou cataratas, hipertensão, doença cardíaca coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto do miocárdio, doença vascular periférica, vitiligo, uveíte, pênfigo foliáceo, miosite de corpo de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, escleroderma, doença de Grave, doença de Hashimoto, doença crônica versus doença do hospedeiro, artrite reumatóide, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, eritematose de lúpus sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença renal policística, síndrome do ovário policístico, pancreatite, nefrite, hepatite, eczema, psoríase, dermatite, cura de ferimento prejudicada, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, dano na medula espinhal, encefalomielite disseminada aguda, síndrome de Guillain-Barre, trombose, infarto do intestino grosso ou delgado, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinência urinária, bexiga neurogênica, inflamação oftálmica, degeneração macular, neovascularização patológica, infecção por HCV, infecção por HIV e infecção por Helicobacter pylori.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que são para o uso no tratamento de diabetes.

15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que são para o uso no tratamento de um distúrbio neurodegenerativo, mais especificamente doença de Alzheimer, doença de Parkinson ou esclerose múltipla.

16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende, em um suporte farmaceuticamente aceitável, pelo menos um dos compostos conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.

17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que é para o uso no tratamento de uma doença metabólica e/ou inflamatória, em que a dita doença é mais particularmente selecionada da condição de sobrepeso, bulimia, anorexia nervosa, hiperlipidemia, dislipidemia, hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, HDL baixo, síndrome metabólica, doença de fígado graxo não alcoólico (NAFLD), esteatoepatite não alcoólica (NASH), doenças associadas com a fibrose hepática, cirrose biliar primária, hepatite viral ou hepatite induzida por medicamento, doença de fígado alcoólica, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, hiperinsulinemia, tolerância à glicose prejudicada, resistência à insulina, uma complicação diabética da neuropatia, nefropatia, retinopatia, úlcera de pé diabética ou cataratas, hipertensão, doença cardíaca coronária, insuficiência cardíaca, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, arteriosclerose, acidente vascular cerebral, doença cerebrovascular, infarto do miocárdio, doença vascular periférica, vitiligo, uveíte, pênfigo foliáceo, miosite de corpo de inclusão, polimiosite, dermatomiosite, escleroderma, doença de Grave, doença de Hashimoto, doença crônica versus doença do hospedeiro, artrite reumatóide, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, eritematose de lúpus sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerose múltipla, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, doença renal policística, síndrome do ovário policístico, pancreatite, nefrite, hepatite, eczema, psoríase, dermatite, cura de ferimento prejudicada, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, dano na medula espinhal, encefalomielite disseminada aguda, síndrome de Guillain-Barre, trombose, infarto do intestino grosso ou delgado, insuficiência renal, disfunção erétil, incontinência urinária, bexiga neurogênica, inflamação oftálmica, degeneração macular, neovascularização patológica, infecção por HCV, infecção por HIV e infecção por Helicobacter pylori.

18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de diabetes.

19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que é para o uso no tratamento de um distúrbio neurodegenerativo, mais especificamente doença de Alzheimer, doença de Parkinson ou esclerose múltipla.