MX2014007956A - Derivados de 1,3-difenilpropano, preparaciones y usos de los mismos. - Google Patents

Derivados de 1,3-difenilpropano, preparaciones y usos de los mismos.

Info

Publication number
MX2014007956A
MX2014007956A MX2014007956A MX2014007956A MX2014007956A MX 2014007956 A MX2014007956 A MX 2014007956A MX 2014007956 A MX2014007956 A MX 2014007956A MX 2014007956 A MX2014007956 A MX 2014007956A MX 2014007956 A MX2014007956 A MX 2014007956A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
methyl
cyclopropyl
disease
phenyl
methoxy
Prior art date
Application number
MX2014007956A
Other languages
English (en)
Other versions
MX362862B (es
Inventor
Mathieu Dubernet
Jean-François Delhomel
Karine Bertrand
Original Assignee
Genfit
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genfit filed Critical Genfit
Publication of MX2014007956A publication Critical patent/MX2014007956A/es
Publication of MX362862B publication Critical patent/MX362862B/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

La invención actual se refiere a derivados de 1,3-difenilpropan novedosos, composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y usos terapéuticos de los mismos, en particular en los campos de salud humana y animal. Los compuestos de acuerdo con la invención actual tienen propiedades agonistas de PPAR intrínsecas. Estos por lo tanto son de interés particular en el tratamiento de enfermedades metabólicas e/o inflamatorias y particularmente enfermedades periféricas y centrales asociadas con el síndrome metabólico, tales como diversas formas de esteatohepatitis, diabetes tipo 2, trastornos neurodegenerativos diversos, tales como enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson y esclerosis múltiple.

Description

DERIVADOS DE 1 , 3-DIFENILPROPANO, PREPARACIONES Y USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION La invención actual se refiere a derivados de 1,3-difenilpropan novedosos, composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y usos terapéuticos de los mismos, en particular en los campos de salud humana y animal. Los compuestos de acuerdo con la invención actual propiedades agonistas de PPAR intrínsecas. Estos por lo tanto son de interés particular en el tratamiento de enfermedades metabólicas y/o inflamatorias y particularmente enfermedades periféricas y centrales asociadas con el síndrome metabólico, tales como diversas formas de esteatohepatitis , diabetes tipo 2, trastornos neurodegenerativos diversos tales como enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson y esclerosis múltiple.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (PPAR) forman una subfamilia en la superfamilia de receptores nucleares. Tres isoformas, codificadas por genes separados, se han identificado hasta el momento: PPAR [ gamma] , PPAR ['alfa]-, y PPAR [delta]. Los PPAR son factores de transcripción dependientes del ligando que regulan la expresión del gen objetivo mediante el enlace a elementos de respuesta al proliferador de peroxisomas específicos (PPREs) en sitios potenciadoras de genes regulados. Los PPARs poseen una estructura modular compuesta de dominios funcionales que incluyen un dominio enlazado a ADN (DBD) y un dominio enlazado a ligando (LBD) . El DBD enlaza específicamente PPREs en la región reguladora de los genes de respuesta a PPAR. El LBD, situado en la mitad de la terminal C del receptor contiene el dominio de activación dependiente del ligando, AF-2. Cada receptor se enlaza a su PPRE como un heterodímero con un receptor X retinoide (RXR) . Durante el enlace de un agonista, la conformación de un PPAR se altera y se estabiliza de manera que una hendidura de enlace, compuesta en parte del dominio de AF-2, se crea y se produce el reclutamiento de coactivadores transcripcionales . Los coactivadores aumentan la capacidad de los receptores nucleares para iniciar el proceso de transcripción. El resultado de la interacción PPAR-coactivador inducida por el agonista en la PPRE es un aumento en la transcripción do genes. La subregulación de la expresión génica por los PPARs parece ocurrir a través de mecanismos indirectos (Berger J and Wagner, 2002) .
La PPAR[alfa] se expresa en numerosos tejidos metabólicamente activos, incluyendo el hígado, riñon, corazón, músculo esquelético, y tejido adiposo marrón. También está presente en monocitos, endotelio vascular y células de músculo liso vasculares. La activación de PPAR[alfa] induce la proliferación de peroxisomas hepática, hepatomegalia y hepatocarcinogenesis en roedores. Estos efectos tóxicos no se observan en humanos, aunque los mismos compuestos activan . PPAR [alfa] través de las especies. Hay dos isoformas PPAR [gamma] expresadas en el nivel de proteína en ratón y humano, [gamma] 1 y [gamma] 2. Sólo se diferencian en que la última tiene 30 aminoácidos adicionales en su terminal N debido al uso de un promotor diferencial dentro del mismo gen, y el posterior procesamiento de ARN alternativo. La PPAR[gamma]2 se expresa principalmente en el tejido adiposo, mientras que PPAR [gamma] 1 se expresa en una amplia gama de tejidos. La PPAR [delta] se expresa en una amplia gama de tejidos y células con los niveles más altos de expresión encontrados en el tracto digestivo, corazón, riñon, hígado, tejido adiposo y cerebro.
Kota proporciona una revisión de los mecanismos biológicos que implican los PPARs, que incluye una discusión de la posibilidad de utilizar moduladores de PPAR para el tratamiento de una variedad de afecciones, incluyendo trastornos inflamatorios crónicos tales como la aterosclerosis , la artritis y el síndrome inflamatorio del intestino, trastornos de la retina asociados con la angiogénesis , aumento de la fertilidad, y enfermedades neurodegenerativas (Kota BP e.t al., 2005) .
Yousef discute . los efectos anti-inflamatorios de los agonistas PPAR[alfa], PPAR[gamma] y PPAR[delta], sugiriendo que los agonistas de PPAR pueden tener un papel en el tratamiento de enfermedades neuronales como la enfermedad de Alzheimer, y enfermedades autoinmunitarias tales como la enfermedad inflamatoria del intestino y esclerosis múltiple (Youssef J and M Badr, 2004) . Un papel potencial para agonistas PPAR en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer ha sido descrito en Combs et al., (Combs CK et al., 2000), y tal papel para los agonistas PPAR en la enfermedad de Parkinson se discute en Breidert et al. (Breidert T et al., 2002). Una función potencial relacionada de agonistas PPAR en el tratamiento, de la enfermedad de Alzheimer, la de regulación de la enzima BACE de procesamiento de APP, se ha discutido por Sastre (Sastre M et al., 2003). Estos estudios indican colectivamente que los agonistas PPAR pueden proporcionar ventajas en el tratamiento de una variedad de enfermedades neurodegenerativas al actuar a través de mecanismos complementarios.
La discusión de los efectos anti-inflamatorios de los agonistas PPAR también está disponible en Feinstein et al, (Feinstein DL, 2004), en relación con la esclerosis múltiple y la enfermedad de Alzheimer; Patel et al, (Patel HJ et al, 2003) en relación a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y asma; Lovett-Racke et al., (Lovett-AE Racke et al., 2004) en relación con la enfermedad autoinmunitaria; Malhotra et al., (Malhotra S et al, 2005) en relación con la psoriasis; y Storer et al., (Storer PD et al., 2005) en relación con la esclerosis múltiple.
Esta amplia gama de funciones para los PPAR que han sido descubiertos sugiere que PPARfalfa], PPARfgamma] y PPAR [delta] juegan un papel en una amplia gama de acontecimientos que implican la vasculatura, incluyendo la formación y estabilidad de placa aterosclerótica, trombosis, tono vascular, angiogénesis , cáncer, embarazo, enfermedad pulmonar, enfermedad autoinmunitaria, y trastornos neurológicos .
Los fibratos, ácidos carboxilicos anfipáticos que han demostrado ser útiles en el tratamiento do hipertrigliceridemia, son ligandos PPARfalfa]. El clofibrato y fenofibrato han demostrado que activan PPARa con una selectividad de 10 veces sobre PPAR [gamma]. El bezafibrato actúa como un pan-agonista que muestra una potencia similar en las tres isoformas de PPAR. Los fibratos son conocidos para regular la expresión de los genes (acil CoA sintasa, la lipoproteína lipasa, proteína de transporte de ácidos grasos y similares) en relación al metabolismo de los ácidos grasos y los genes de apolipoproteína (AI, AII, AV, CIII) implicados en triglicéridos (TG) y el metabolismo del colesterol, por la activación de PPAR[alfa], disminuye los TG y colesterol LDL y aumenta el colesterol HDL (Bocher V et al., 2002, Lefebvre P et al., 2006). Por lo tanto, el fenofibrato se sabe que es altamente eficaz como un fármaco terapéutico para la hiperlipidemia . PPAR[alfa] también ejerce efectos antiinflamatorios y antiproliferativos y evita los efectos proaterogénicos de acumulación de colesterol en los macrófagos mediante la estimulación de la salida de colesterol (Lefebvre P et al). El fenofibrato reduce significativamente la deposición de proteinuria, reclutamiento de células inflamatorias y proteínas de matriz extracelular (ECM) en el riñon de ratas SHR hipertensas sin efecto aparente sobre la presión arterial. Una marcada reducción de tensión pxidativa acompañada por la actividad reducida de oxidasa NAD ( P ) H renal, actividad incrementada de Cu/Zn SOD, y se detectó fosforilación reducida de p38MAPK y JNK en el riñon de rata SHR tratada con fenofibrato (Hou X et al., 2010). El fenofibrato reduce significativamente la producción de superóxido, la oxidación de proteínas y el tamaño del infarto en el cerebro isquémico a los 30 minutos después de la reperfusión (Wang G et al., 2010) . La administración de fenofibrato disminuyó significativamente el volumen del infarto cerebral y reduce la activación microglial y la infiltración de neutrófilos en la zona isquémica (Ouk T et al., 2009) . Este efecto se asoció con la prevención parcial de .la disfunción endotelial post-isquémica.
El hallazgo de que las tiazolidindionas median sus efectos terapéuticos a través de interacciones directas con PPAR[gamma] establece este objetivo como un regulador clave de homeostasis de glucosa y lipidos. PPAR [gamma] mejora la resistencia a la insulina y por lo tanto tiene un efecto hipoglucémico . Los ligandos conocidos para PPAR[gamma] incluyen compuestos sintéticos, tales como los ácidos grasos insaturados (por ejemplo, ácido [alfa] -linolénico, ácido eicosapentaenoico, ácido^ docosahexaenoico) y fármacos antidiabéticos de tiazolidina de tipo (por ejemplo, troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona ) (Bhatia V and Viswanathan P, 2006, Nagy L et al., 1998). Estos ligandos son conocidos para suprimir la hiperplasia de adipocitos grandes y para aumentar el número de adipositos pequeños sensibles a la insulina, de modo que mejoran la resistencia a la insulina y de ese modo reducen los niveles de glucosa en sangre (Tontonoz P and Spiegelman BM, 2008, Walczak R and P Tontonoz, 2002) .
Uno de los primeaos hallazgos que asocian los PPARs y macrófagos fue que el PPAR[gamma] fue altamente expresado en las células espumosas derivadas de macrófagos de lesiones ateroscleróticas humanas y murinas. Posteriormente, se ha demostrado que el PPAR [gamma] se expresa en monocitos/macrófagos humanos y murinos. Funcionalmente , PPAR [gamma] se ha demostrado que desempeña un papel en la diferenciación y activación de monocitos y en la regulación de las actividades inflamatorias (Chawla A et al., 2001, Li CA et al., 2004) .. Muchos estudios han demostrado que los ligandos PPAR [gamma] inhiben las respuestas inflamatorias mediadas por macrófagos. Se ha encontrado que las tiazolidindionas inhiben la secreción de muchos de estos mediadores (incluyendo gelatinasa B, IL-6, TNF-a e IL-1) y también para reducir la expresión inducida de NOS inducible (iNOS) y la transcripción del receptor de depuración (Chawla A et al., 2001, Li CA et al., 2004).
La relevancia de PPAR[gamma] ha sido estudiada en varias enfermedades autoinmunitarias humanas y modelos animales de enfermedades autoinmunitarias. Kawahito et al., demostró que el tejido sinovial expresó PPAR [gamma] en pacientes con artritis reumatoide (Kawahito Y et al., 2000). PPAR[gamma] resultó estar altamente expresado en los macrófagos, y la expresión modesta se observó en los fibroblastos de revestimiento sinovial y ECs. La activación de PPAR [gamma] por 15d-PGJ2 y troglitazona inducen apoptosis del sinoviocito RA in vitro. Se ha sugerido que el PPAR [gamma]¦ es funcionalmente relevante en las células T recién aisladas o se vuelve funcionalmente relevante temprano en la activación. En estos estudios, también se demostró que los dos ligandos para PPAR[gamma] median la inhibición de la secreción de IL-2 por los clones de células T y no inhiben la proliferación inducida por IL-2 de tales clones. Varios estudios han investigado el papel de ligandos PPAR [gamma] en la modificación de modelos animales de enfermedades autoinmunitarias . Su et al., mostraron que en un modelo de ratón de la enfermedad inflamatoria del intestino, las tiazolidinedionas reducen marcadamente la inflamación del colon (Su CG et al., 1999). Se ha propuesto que este efecto podría ser el resultado de un efecto directo sobre las células epiteliales del colon, que expresan altos niveles de PPAR [gamma] y pueden producir citoquinas inflamatorias. Kawahito et al. demostró que la administración intraperitoneal de los ligandos PPAR [gamma], 15d-PGJ2 y troglitazona, aminora la artritis inducida por adyuvante (Kawahito Y et al., 2000). Niino y Feinstein examinaron el efecto de una tiazolidindiona en la encefalomielitis alérgica experimental y encontraron que este tratamiento atenúa la inflamación y disminuyen los síntomas clínicos en este modelo de ratón de esclerosis múltiple (Feinstein DL et al., 2002, Niino M et al . , 2001) ..
La enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) se caracteriza por la deposición extracelular de fibrillas de beta-amiloides en el cerebro y la activación de las células microgliales asociados con la placa amiloide. Los microglia activadas posteriormente secretan una amplia gama de productos inflamatorios. Kitamura et al. evalúa la ocurrencia de PPAR [gamma] y la COX-1, COX-2, en normal y los cerebros con AD utilizando anticuerpos específicos y se encontró incremento en la expresión de estas porciones en los cerebros AD (Kitamura Y. et al., 1999). Los fármacos antiinflamatorios, no esteroideos, (NSAIDs) se han demostrado que son eficaces en la reducción de la incidencia y el riesgo de la AD y en el retraso de la progresión de la enfermedad. Combs et al., demostraron que los NSAIDs, tiazolidindionas , y PGJ2 , todos los cuales son agonistas PPAR[gamma], inhiben la beta-amiloide estimulada la secreción de productos inflamatorios por la microglia y los monocitos. Los agonistas PPAR [gamma] se muestran para inhibir la expresión estimulada por beta-amiloide de los genes para IL-6 y TNF y la expresión de COX-2 (Combs CK et al., 2000). Heneka et al. demostraron que la microinyección de LPS e IFN-a en el cerebelo de rata inducen la expresión de iNOS en las células granulares del cerebelo y posterior muerte celular (Heneka MT et al., 2000). La coinyección de agonistas PPAR[gamma] (incluyendo la troglitazona y 15d-PGJ2) reducen la expresión de iNOS y la muerte celular, mientras que la coinyección de un inhibidor de la COX selectivo no tuvo ningún efecto. En general, el trabajo en la AD parece sugerir que los agonistas PPAR [gamma] puede modular las respuestas inflamatorias en el cerebro y que los NSAIDs pueden ser útiles en AD como resultado de su efecto sobre PPAR[gamma].
La combinación de baja dosis de fenofibrato y rosiglitazona fue más eficaz en la atenuación de la nefropatia experimental inducida por la diabetes y la tensión oxidativa renal en comparación con el tratamiento con ya sea el fármaco solo o lisinopril (Aróra MK et al., 2010). La administración concomitante de fenofibrato y rosiglitazona a dosis bajas puede haber prevenido el desarrollo de la nefropatia inducida por diabetes por la reducción de la alteración de los lipidos, disminuyendo la tensión oxidativa renal y ciertamente proporcionar la acción nefroprotectora directa.
Los ligandos PPAR también se han identificado como agonistas PPAR [gamma] / [alfa] dobles. En virtud de la actividad agonista PPAR [alfa] adicional, esta clase de compuestos tiene una potente eficacia que altera los lipidos además de la actividad a antihiperglicémica en modelos animales de trastornos de lipidos. KRP-297 es un ejemplo de un agonista de PPAR [gamma] / [alfa] TZD doble (Murakami K et al, 1998.); Además DRF-2725 y AZ-242 no son agonistas de PPAR [gamma] / [alfa] TZD dobles (Cronet P et al., 2001, Lohray BB et al. , 2001) .
Recientemente, los ligandos de PPAR [delta] potentes se han publicado que permiten una mejor comprensión de su función en el metabolismo de los lipidos (Barak, Y. et al., 2002, Oliver WR, Jr. Et al., 2001, Tanaka T et al., 2003, Wang YX et al., 2003). El principal efecto de estos compuestos en ratones db/db (Leibowitz MD et al., 2000) y monos rhesus obesos (Oliver WR, Jr. et al., 2001) fue un aumento del colesterol de lipoproteinas de alta densidad (HDL-C) y una disminución en triglicéridos con poco efecto sobre la glucosa (aunque los niveles de insulina se redujeron en monos) . De HDL-C sirve para eliminar el colesterol de las células periféricas a través de un proceso llamado transporte inverso de colesterol. La primera etapa y la limitada por la relación, que es una transferencia de colesterol celular y fosfolipidos al componente apolipoproteina A-l de HDL3 está mediada por el transportador de cásete de enlace a ATP Al (ABCA1) (La n RM et al., 1999). La activación PPAR[delta] parece aumentar el HDL-C a través de regulación transcripcional de. ABCA1 (Oliver WR, Jr . Et al., 2001). Por lo tanto, mediante la inducción de ARNm de ABCA1 en macrófagos, los agonistas PPAR[delta] podrían aumentar los niveles de HDL-C en pacientes y eliminar el exceso de colesterol de los macrófagos¦ cargados de lipidos, uno de los principales actores en el desarrollo de la lesión aterosclerótica . Esto sería una terapia alternativa a los fármacos de estatina, que muestran poco efecto sobre el -HDL-C y disminuyen principalmente LDL-C o los fibratos, los únicos de agonistas PPARfalfa] comercializados, que tiene una baja potencia e inducen sólo modestas elevaciones de HDL-C. Además, como los fibratos, los agonistas PPAR[delta] tienen el potencial de reducir también los triglicéridos , un factor de riesgo adicional para enfermedad cardiovascular.
PFAR [delta] es altamente expresado en células de músculo esquelético, y además PPAR [delta] está implicada en la expresión de genes asociados con el metabolismo de ácidos grasos y tiene la función de estimular el metabolismo de los ácidos grasos en las células del músculo esquelético o tejido graso. Los ratones con inactivación condicional de PPAR [delta], modificados por ingeniería para carecer de la expresión del receptor específicamente en las células miogénicas, tuvieron 40% menos de células satélite que sus compañeros de carnada de tipo salvaje, y estas células satélite exhiben cinéticos de crecimiento y proliferación in vitro reducidos (Angione ÁR et al., 2011) . Por otra parte, la regeneración de músculos PPAR [delta] se deteriora después de la lesión inducida cardiotoxina . Estos resultados apoyan una función de PPAR [delta] en la regulación de metabolismo del músculo esquelético y la sensibilidad a la insulina. En línea con estos hallazgos, los ratones transgénicos diseñados para sobreexpresar PPAR [delta] en su músculo esquelético son menos propensos a desarrollar obesidad inducida por dieta alta en grasas o resistencia a la insulina, y sus adipocitos se hacen más pequeños en tamaño.
Por diversos otros mecanismos, los agonistas PPAR[delta] son eficaces en la prevención, revertir, o el tratamiento de otros tipos de inflamaciones y en particular las enfermedades vinculadas a la inflamación pulmonar. Usando microscopía intravital en la microcirculación cremastérica del ratón, Piqueras et al., han demostrado que la activación de PPAR[delta] por su ligando selectivo GW501516 inhibe el flujo rodado de leucocitos inducido por TNF-alfa, adhesión y emigración de una manera dependiente de la dosis (Piqueras L et al., 2009). Además, los agonistas PPAR[delta] reducen la expresión de moléculas de adhesión tales como ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina en las vénulas post-capilares cremastéricas . Del mismo modo, el rodamiento y adhesión de hPMNs bajo flujo fisiológico en HUVECs activados por TNF-alfa también se inhibe marcadamente por GW501516. Estas respuestas inhibidoras de GW501516 sobre el endotelio activado fueron acompañadas por una reducción de liberación de GRO endotelial inducida por TNF-alfa y expresión de mARN VCAM-1, E-selectina, e ICAM-1. Tomados en conjunto, estos resultados muestran que PPAR[delta] modula la inflamación aguda in vivo e in vitro bajo flujo al dirigir la célula neutrófila-endotelial (Piqueras L et al., 2009).
La isquemia renal, también llamada isquemia nefrítica, es la deficiencia de la sangre en uno o ambos ríñones, o nefronas, por lo general debido a la constricción u obstrucción actual de un vaso sanguíneo. La isquemia renal aguda se asocia con' una morbilidad y mortalidad significativas. Ha habido pocos avances en el tratamiento de la enfermedad en los últimos 50 años. Actualmente la diálisis es la única terapia eficaz. En algunos informes se han propuesto una relación entre la activación de PPAR[alfa] (Portilla D et al., 2000), PPAR[gamma] (Sivarajah A et al., 2003) y PPAR[delta] (Letavernier E et al., 2005) y la protección de la isquemia renal aguda. Se ha sugerido que el efecto protector de PPAR [delta] puede ser debido a su activación de la vía de señalización Akt anti-apoptótica y mediante la promoción de aumento de la propagación de las células epiteliales tubulares.
Los ejemplos de agonistas de PPAR delta conocidos diversamente útiles para hiperlipidemia, diabetes, o aterosclerosis incluyen L-165041 (Leibowitz MD et al., 2000) y GW501516 (Oliver WR, Jr . et al., 2001). Hay una necesidad adicional de nuevos agonistas de PPAR delta para el tratamiento de diabetes, nefropatía, neuropatía, retinopatía, síndrome de ovario poliquístico, hipertensión, isquemia, accidente cerebrovascular, trastorno irritable del intestino, inflamación, cataratas, enfermedades cardiovasculares, síndrome metabólico, síndrome X, hiper-LDL-colesterolemia, dislipidemia (incluyendo hipertrigliceridemia , hipercolesterolemia, hiperlipidemia mixta, e hipo-HDL-colesterolemia) , aterosclerosis, obesidad, y otros trastornos relacionados con el metabolismo de los lípidos y complicaciones de homeostasis energética los mismos.
El bezafibrato derivado del ácido fíbrico reductor del lípido antiguo y bien conocido es el primer activador panPPAR clínicamente probado. El bezafibrato conduce a una considerable elevación de colesterol HDL y reduce los triglicéridos, mejora la sensibilidad a la insulina y reduce el nivel de glucosa en la sangre, reduciendo significativamente la incidencia de eventos cardiovasculares y diabetes nueva en pacientes con características del síndrome metabólico (Tenenbaum A et al., 2005). Evidencias clínicas obtenidas a partir de estudios basados en bezafibrato apoyan firmemente el concepto de enfoque terapéutico pan-PPAR a las condiciones que comprenden el síndrome metabólico.
Tanto el bezafibrato como GW501516 inhibieron las elevaciones inducidas por dieta (MCD) deficientes en colina y metionina (MCD) de triglicéridos hepáticos y contenido de ácido tiobarbitúrico-reactivos y los aumentos histopatológicos en las gotas de grasa dentro de los hepatocitos, inflamación del hígado y el número de las células estrelladas hepáticas activadas (Nagasawa T et al., 2006) . En este modelo, ambos ligandos se incrementaron los niveles de ARNm hepáticos asociados con la beta-oxidación de los ácidos grasos y reducen los niveles de aquellos relacionados con las citoquinas o quimioquinas inflamatorias. Además, el bezafibrato reduce característicamente la elevación en el nivel de ALT en plasma, pero mejora en la adiponectina en plasma y aumenta los niveles de expresión de ARNm de sus receptores. Estos resultados sugieren que los activadores panPPAR pueden mejorar la esteatohepatitis no alcohólica.
Los resultados del Estudio de Prevención de Infarto por Benzafibrato (BIP) demostraron que en los pacientes diabéticos, la administración de bezafibrato durante un período de dos años previene una disminución progresiva de la función de las células beta y un aumento de la resistencia a la insulina (Tenenbaum H et al., 2007) . La terapia de bezafibrato en el ensayo BIP también se asoció con la protección cardiovascular significativa a largo plazo a pesar de la utilización desequilibrada de los fármacos que disminuyen los lípidos no estudiados durante el transcurso del ensayo (Goldenberg I et al., 2008) . Los resultados de los 16 años la mortalidad seguido del ensayo BIP demostraron que los pacientes asignados a la terapia con bezafibrato experimentaron una reducción significativa del 11% en el riesgo de mortalidad a largo plazo en comparación con los pacientes asignados a placebo (Goldenberg I et al., 2009) .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La invención actual proporciona compuestos novedosos, derivados de 1 , 3-difenilpropano, que tienen la siguiente fórmula general: (I ) en la cual: XI representa un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo Rl o Gl-Rl; X2 representa un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo R2 o G2-R2; X3 representa un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo R3 o G3-R3; X4 representa un átomo de . halógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo R4 o G4-R4; X5 representa un ¦átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo R5 o G5-R5; X6, X7, X9 y X10, 'idénticos o diferentes, representan un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo; X8 representa un grupo G8-R8; en donde Rl, R2, R3, R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo, preferiblemente un grupo alquilo halogenado; R8 representa un grupo alquilo sustituido por al menos un grupo C00R12; R12 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; Gl, G2, G3, G4, G5, y G8, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno o azufre; Xll representa un grupo alquilo, sustituido o no por un grupo arilo o cicloalquilo-.
Los compuestos de acuerdo con la invención actual tienen propiedades agonistas de PPAR intrínsecas.
Los compuestos de la invención por lo tanto son de interés particular en el tratamiento de enfermedades metabólicas e/o inflamatorias, tales como: condición de sobrepeso, bulimia, anorexia nerviosa, hiperlipidemia , dislipidemia , hipoalfalipoproteinemia , hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia , HDL bajo, síndrome metabólico, enfermedad de hígado graso no alcoholica (NAFLD) , esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , enfermedades asociadas con fibrosis hepática, tales como cirrosis biliar primaria, hepatitis viral, o hepatitis inducida por fármaco, enfermedad hepática alcohólica, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, hiperinsulinemia , tolerancia a la glucosa deteriorada, resistencia a la insulina, una complicación diabética de neuropatía, nefropatía, retinopatía, úlcera diabética en el pie o cataratas, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis , arteriosclerosis, apoplejía, enfermedad cerebrovascular , infarto al miocardio, enfermedad vascular periférica, vitíligo, uveitis, pénfigo foliáceo, miositis por cuerpo de inclusión, polimiositis , dermatomiosit is , escleroderma , enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto, enferemdad crónica injerto contra hospedero, artritis reumatoide, síndrome inflamatorio del intestino, enfermedad de Crohn, luspus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, astma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de riñon poliquístico , síndrome de ovario poliquí stico, pancreatitis, nefritis, hepatitis, eczema, psoriasis, dermatitis, cicatrización deteriorada de heridas, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de médula espinal, encefalomielitis aguda diseminada, síndrome de Guillain-Barre, trombosis, infarto del intestino delgado o grueso, insuficiencia renal, disfunción eréctil, incontinencia urinaria, vejiga neurogénica, inflamación oftálmica, degeneración macular, neovasculari zación patológica, infección por VHC, infección por VIH, o infección por Helicobacter pylori.
Estos son particularmente útiles en el tratamiento de enfermedades periféricas y/o centrales asociadas con el síndrome metabólico, tales como diversas formas de esteatohepatitis, diabetes tipo 2, trastornos neurodegenerativos diversos, tales como enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson o esclerosis múltiple.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Fig.la y Ib- Esquema sintético general de los compuestos de la fórmula (I) como mezclas racemato Alk significa un grupo alquilo como se define anteriormente. Los compuestos de la fórmula general (I) descritos en el Ejemplo 5, se generan de los ásteres de partida difenilpropenona en 4 etapas de reacción y una (Fig.la) o dos (Fig.la y Fig.2) etapas de resolución estereoisomérica . Como se describe en la Fig. la, las difenilpropenonas citadas en el Ejemplo 2 se usan para preparar derivados intermedios ( (benzoil ( ciclopropil )) fenil del Ejemplo 3 de acuerdo con el Protocolo A en una etapa de reacción altamente diastereoselectiva a diastereospecífica . Los intermedios del Ejemplo 3 entonces se usan para preparar alcoholes intermedios del Ejemplo 4 como una mezcla de las formas diastereoisoméricas . En esta etapa una resolución diastereoisomérica, en cuanto al ejemplo una cromatografía de gel de sílice (fase normal, 40-60 µ?) , se usan para separar ambos pares enantioméricos Ej. -1-1 a 4-14-1 y 4-2-1 a 4-14- 2. Aquellos pares eentioméricos se usan por separado para preparar fenilos alkoxi ( fenil ) metil ) ciclopropil ) racemato del Ejemplo 5 usando el Protocolo C. Finalmente, usando el Protocolo D, los compuestos de acuerdo con la invención del Ejemplo 6 se generan de los compuestos descritos en el Ejemplo 5. Las sustituciones adicionales pueden introducirse como es ilustrado por la síntesis de ejemplo 5-21-1 comenzando del ejemplo 5-19-1 y usando el Protocolo F (Fig. Ib) . ' Fig. 2- Esquema sintético general de los compuestos de la fórmula (I) en sus formas enantioméricas puras Los compuestos de acuerdo con la invención pueden preparase en sus formas enantioméricas puras usando métodos sintéticos conocidos por la persona experta en la técnica tales como síntesis asimétricas, resolución enzimática, la resolución por medio de la formación de sal diastereoisomérica o cromatografía usando una fase estacionaria quiral. Como un ejemplo, como se describe en la Fig.2, los compuestos intermedios del Ejemplo 4 han sido separados por cromatografía quiral HPLC para generar enantiómeros puros. Usando el Protocolo C y D, aquellos enantiómeros son subsecuentemente modificados como se resume en los Ejemplos 5 y 6 para generar compuestos enantiopuros de acuerdo con la invención.
Fig. 3 Compuestos específicos de la fórmula general (I) de acuerdo con la invención.
Fig. 4A y 4B Efecto del compuesto 14-1-2 en parámetros de homeostasis de glucosa .en ratones db/db Los ratones db/db diabéticos, se trataron con Cpd_14-l-2 (3 mg por kg por día) por sonda, como se describe en materiales y métodos. La glicemia (A) sin ayuno y hemoglobina glicad (HbAlc) (B) se. midieron el día 30 (D30) y el día 37 (D37), respectivamente.
Abreviaturas usadas en las figuras: Cpd: Compuesto DMSO: Sulfóxido dimetil ' de: exceso diastereoisomérico Ex: Ejemplo Eq: Equivalente ee: exceso enantiomérico ESI-MS Ionización por electrospray - Espectroscopia de masa Fig. : Figura IPA Alcohol Isopropílico HPLC: Cromatografía líquida de desempeño alto MHz: Mega Hertz RMN Resonancia Magnética Nuclear ppm partes por, millón Rf : Factor de retención Rt : Tiempo de retención RT: Temperatura ambiente TFA ácido trifluoroacético TLC Cromatografía de capa delgada V: volumen DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En el contexto de la invención, el término "alquilo" designa un radical hidrocarburo que es saturado, lineal, ramificado, o cíclico, halogenado o no halogenado, que tiene particularmente desde 1 hasta 24, preferiblemente 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10, átomos de carbono, más preferiblemente desde 1 hasta 4 átomos de carbono. Por ejemplo, el grupo alquilo puede ser grupo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tertiobutilo, sec-butilo, pentilo, neopentilo, n-hexilo, o ciclohexilo.
El término "cicloalquilo" designa un grupo alquilo específico como se define anteriormente y forma al menos un ciclo. El grupo cicloalquilo tiene más específicamente desde 3 hasta 8 átomos de carbono, por ejemplo: grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo.
El término "arilo" se refiere a grupos aromáticos que comprenden preferiblemente desde 5 hasta 14 átomos de carbono, ventajosamente 6 hasta 14 átomos de carbono, interrumpidos opcionalmente por uno o varios heteroátomos seleccionados entre N, 0, S o P (más específicamente llamados "heteroarilo") . Estos son generalmente mono- o bi-eiclicos y comprenden ventajosamente desde 6 hasta 14 átomos de carbono, tales como fenilo, a-naftilo, ß-naftilo, antracenilo o fluorenilo.
Por átomo de halógeno, se entiende un átomo de bromo, cloro, flúor o yodo.
Un radical alquilo halogenado es un radical alquilo como se define anteriormente que comprende al menos un átomo de halógeno o es totalmente halogenado (perhalogenado) , tipo trifluorometilo .
La invención . también incluye sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables de un compuesto de la fórmula general (I) . La invención además se refiere a metabolitos o profármacos de un compuesto de la fórmula general (I) . La invención incluye además isómeros ópticos y geométricos de un compuesto de la fórmula general (I), y mezclas de los mismos. Los compuestos de la invención actual tienen uno o más centros . asimétricos y se pretende que los estereoisómeros (isómeros ópticos), como estereoisómeros separados, puros o parcialmente purificados o mezclas racémicas de los . mismos se incluyen en el alcance de la invención.
En una modalidad particular, cuando al menos uno de XI, X2, X3, X4 y X5 representa Rl, R2 , R3, R4 y R5 respectivamente, entonces dicho Rl, R2, R3, R4 o R5 es grupos alquilo, halogenados o no, C1-C4, más específicamente un grupo metilo o trifluorometilo .
En una modalidad particular, cuando al menos uno de XI, X2, X3, X4 y X5 representa Gl-Rl, G2-R2, G3-R3, G4-R4 y G5-R5 respectivamente, entonces dicho Rl, R2, R3, R4 o R5 es un grupo alquilo, halogenado o no, C1-C4, más específicamente un grupo metilo o trifluorometilo .
En un aspecto de la invención, los compuestos son de la fórmula (I) en donde al menos tres, más particularmente tres o cuatro, de los grupos XI, X2, X3, X4 y X5 son átomo de hidrógeno, preferiblemente X2, ¦ X4 y X5 son átomos de hidrógeno o XI, X2, X4 y X-5 son átomos de hidrógeno.
En otra modalidad particular, los grupos XI, X2, X3, X4 y X5 representan Rl, R2, R3, R4 y R5, respectivamente, y dichos Rl, R2, R3, R4 y R5 son grupos alquilo, halogenados o no, C1-C4, más específicamente un grupo metilo o trifluorometilo .
Un aspecto particular de la invención concierne a compuestos de la fórmula general (I) en los cuales X3 representa un átomo de halógeno (por ejemplo, F o Br) , un grupo R3 o G3-R3 y XI representa un átomo de halógeno (por ejemplo, F o Br) o más particularmente un átomo de hidrógeno. De acuerdo con dicha modalidad, los compuestos de la invención son más particularmente de la fórmula (I) en donde X2 , X4 y X5 son átomos de hidrógeno.
Otro aspecto particular de la invención concierne a compuestos de la fórmula general (I) en los cuales XI representa un átomo de halógeno (por ejemplo, F o Br) , un grupo Rl o Gl-Rl y X3' representa un átomo de halógeno (por ejemplo, F o Br) o más particularmente un átomo de hidrógeno. De acuerdo con dicha modalidad, los compuestos de la invención son más particularmente de la fórmula (I) en donde X2, X4 y X5 son átomos de hidrógeno.
De acuerdo con la invención o las modalidades especificas antes descritas, cuando X3 o XI es grupo R3 o Rl, respectivamente, entonces dicho grupo R3 o Rl es preferiblemente un grupo metilo o' trifluorometilo .
De acuerdo con la invención o las modalidades especificas antes descritas, cuando X3 o XI es grupo G3-R3 o Gl-Rl, respectivamente, entonces dicho grupo G3-R3 o Gl-Rl es preferiblemente un metoxi (-OCH3) , metiltio (-SCH3), trifluorometoxi (-OCF3). o trifluorometiltio (-SCF3) .
Otro aspecto particular de la invención concierne a compuestos de la fórmula general (I) en los cuales al menos uno del grupo X7 y X9 no es un átomo de hidrógeno.
De acuerdo con un aspecto particular de la invención, los compuestos son de la fórmula (I) en donde X6, X7, X9 y X10 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo; con al menos uno del grupo X7 y X9 no es un átomo de hidrógeno. En consecuencia, X7 es hidrógeno y X9 es un grupo alquilo o un átomo de halógeno, o X9 es hidrógeno y X7 es un grupo alquilo o un átomo de halógeno, o ambos X7 y X9, idénticos o diferentes, son un grupo alquilo y/o un átomo de halógeno. Cuando X7 y/o X9 es un grupo alquilo, dicho grupo alquilo es preferiblemente un grupo alquilo (C1-C4 ) , tal como grupo metilo.
En un aspecto de la invención, los compuestos son de la fórmula (I) en donde X6 y X10 representan independientemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo (C1-C4 ) , o más preferiblemente un átomo de hidrógeno. Cuando al menos uno de X6 y X10 representa un grupo alquilo (C1-C4 ) , entonces dicho grupo alquilo es preferiblemente un grupo metilo o triflúorometilo .
Otro aspecto particular de la invención concierne a compuestos de la fórmula general (I) en los cuales cualquiera 3 3 de X6 y X7 son átomos de halógeno (preferiblemente cloro) y X9 y X10 son átomos de hidrógeno o X y X10 son átomos de halógeno (preferiblemente cloro) y X6 y X7 son átomos de hidrógeno.
Otro aspecto particular de la invención concierne a compuestos de la fórmula general (I) en los cuales G8 es un átomo de oxigeno. .
Otro aspecto particular de la invención concierne a compuestos de la fórmula general (I) nn Los cuales P8 es un grupo alquilo (C1-C ) . El grupo a lqui L ( ; L-CM ) es preferiblemente lineal o más preferiblemente ramificado. Ejemplos de R8 incluyen, pero no se limitan a: -CH(CH3)-, y -C (CH3) 2-.
De acuerdo con un aspecto particular de la invención, R12 es un hidrógeno o un grupo alquilo ( C1-C ) . El grupo alquilo (C1-C4 ) es lineal o preferiblemente ramificado. Este puede ser por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isobutilo, preferiblemente isopropilo o tertiobutilo . Otro aspecto particular de la invención concierne a compuestos de la fórmula gener il (I) en los cuales >11 represei.ta un giupo alquilo (C1-C4 ) , lineal o ramificado, sustituido o no por un grupo arilo o cicloalquilo . Preferiblemente, el grupo arilo es un grupo fenilo. Preferiblemente, el cicloalquilo es un grupo ciclohexilo. De acuerdo con un aspecto particular de la invención, Xll es un grupo alquilo (C] -C4 ) lineal, l:al como grupo metilo, etilo, n-propilo, o n-butilo.
Una lista de compuestos preferidos de la fórmula general (I) que presentan grupos sustituyentes específicos de acuerdo con modalidades específicas adicionales de la invención se muestran en la Figura 3 e incluyen: En un aspecto particular, la invención concierne a ácido - (4- (2— (metoxi (4- (trifluorometoxi) fenil) metil) ciclopropil) - , ß-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico.
Como se mencionó antes, los compuestos de la invención actual incluyen sus esteroisómeros (diasteroisómeros , enantiómeros ) , puros o . mezclados, formas racémicas, sus isómeros geométricos, sus sales, sus hidratos, sus solvatos, su formas sólidas, y mezclas de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invención comprenden muchos centros asimétricos. La invención a<:t ;al incluyo estereoisómeros (diasteroisómeros, enantiómeros), puros o mezclados, asi como también formas racémicas e isómeros geométricos. Cuando una mezcla enantioméricamente pura (o enriquecida) se desea, puede obtenerse ya sea por purificación del producto final o intermedios quirales, o por métodos sintéticos conocidos por las personas expertas en la técnica tales como síntesis asimétrica, resolución enzimática, resolución' por medio de la formación de sal diasteroisomérica o cromatografía usando una fase estacionaria quiral.
A esta invención también le conciernen las sales "farmacéuticamente aceptables" de los compuestos de acuerdo con la invención. Generalmente, este término designa las sales ligeramente o no tóxicas obtenidas de bases o ácidos orgánicos o inorgánicos. Estas sales pueden obtenerse durante la etapa de purificación¦ final del compuesto de acuerdo con la invención o incorporando la sal en el compuesto purificado .
Algunos compuestos de acuerdo con la invención y sus sales podrían ser estables en muchas formas sólidas. La invención actual incluye todas las formas sólidas de los compuestos de acuerdo con la invención que incluyen formas amorfas, polimorfas, mono- y pplicristalina .
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en forma solvatada o no solvatada, por ejemplo con solventes farmacéuticamente aceptables talo ; ' corro agua (hidratos) o etanol.
Los compuestos de acuerdo con la invención etiquetados con uno o más isótopos también se incluyen en la invención: estos compuestos son estructuralmente idénticos pero diferentes con el hecho de que al menos un átomo de la estructura es remplazado por un isótopo (radioactivo o no) . Los ejemplos de-, isótopos que pueden incluirse en la estructura de los compuestos de acuerdo con la invención pueden seleccionarse entre hidrógeno, carbono, oxígeno, y azufre tales como 2H, 3H, 13C, ]"'C, L,0, 1 0, i;'S respectivamente. Los isótopos radioactivos son particularmente preferibles ya que son fáciles de preparar y detectar dentro del enfoque de estudios de biodisponibilidad in vivo de las sustancias. Los isótopos pesados (tales como 2H) son particularmente preferidos debido a su uso como estándares internos en estudios analíticos.
La invención actual también concierne un método de la preparación de los compuestos de la fórmula general (I) como se definió previamente. Los métodos de la invención actual se detallan en las figuras.
Los procedimientos de las síntesis pueden ser particularmente aquellos descritos bajo "ejemplos" en esta invención .
Los compuestos resultantes pueden aislarse por métodos clásicos de una persona exporta en la técnica. Ellos podrían ser usados, por ejemplo, como medicinas p oouctos cosméticos.
La invención actual también está dirigida a compuestos tales como se describen arriba como medicinas.
Otra materia objeto de la invención actual concierne una composición farmacéutica que comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable, al menos un compuesto como se describe anteriormente, opcionalmente en asociación con uno o muchos constituyentes activos cosméticos y/u otros terapéuticos.
Preferiblemente concierne un compuesto de .'.a invención o la composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedades metabólicas y/o inflamatorias. Las enfermedades metabólicas y/o inflamatorias son más particularmente seleccionadas de condición de sobrepeso, bulimia, anorexia nerviosa, hiperlipidemia, dis LipLdemia, 'hipoalfali pe prot.einemia, hipertrigliceridemia,. hipercolesterolemia, HDL bajo, síndrome metabólico, enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) , esteatohepatitis no alcohólica ( ASH) , enfermedades asociadas con fibrosis hepática, tales como cirrosis biliar primaria, hepatitis viral, o hepatitis inducida por fármaco, enfermedad hepática alcohólica, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, hiperinsulinemia, tolerancia a la glucosa deteriorada, resistencia a la insulina, una complicación diabética de neuropatía, nefropatía, retinopatía, úlcera diabética en el pie o cataratas, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, arteriosclerosis, apoplejía, enfermedad cerebrovascular, infarto al miocardio, enfermedad vascular periférica, vitíligo, uveitis, pénfigo foliáceo, miositis por cuerpo de inclusión, polimiositis, dermatomiositis , escleroderma, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto, enfermedad crónica injerto contra hospedero, artritis reumatoide, síndrome inflamatorio del intestino, enfermedad de Crohn, luspus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, asma, enfermedad pulmonar obstructi a crónica, enfermedad de riñon poliquístico, síndrome de ovario poliquístico, pancreatitis, nefritis, hepatitis, eczema, psoriasis, dermatitis, cicatrización deteriorada de heridas, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de médula espinal, encefalomielitis aguda diseminada, síndrome de Guil Lairi-Barre, trombos!.-;, infarto del intestino delgado o grueso, insuficiencia renal, disfunción eréctil, incontinencia urinaria, vejiga neurogénica, inflamación oftálmica, degeneración macular, neovascularización patológica, infección por VHC, infección por VIH, o infección por Helicobacter pylori.
Más específicamente, concierne a un compuesto de la invención o la composición farmacéutica para uso en el tratamiento de enfermedades periféricas y/o centrales asociadas con el síndrome metabóllco, tales como diversas formas de esteat hepatitis , diabete; tipo .:, trastornos neurodegenerativos diversos, tales como enfermedad de Alzheimer y mal de Parkinson.
El compuesto o composición farmacéutica de acuerdo con la invención se usa preferiblemente para tratar diabetes y/o trastornos neurodegenerativos.
Es preferiblemente ' un compuesto o una composición farmacéutica de la invención para uso en el tratamiento de patologías neurodegenerativas, más específicamente Alzheimer o mal de Parkinson.
Otra mater:. a objeto de la invención <:c ¡cierne una composición nutricional que incluye al menos un compuesto como se describe anteriormente.
Otra materia objeto de la invención concierne el uso de al menos un compuesto como se describió previamente para la preparación de composiciones farmacéuticas pretendidas para el tratamiento de enfermedaces metaból^cas y/o inilamatcrias, tal como: condición de sobrepeso, bulimia, anorexia nerviosa, hiperlipidemia, dislipidemia, . hipoalfalipoproteinemia , hipertrigliceridemia , hipercolesterolemia , HDL bajo, síndrome metabólico, enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) , esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , enfermedades asociadas con fibrosis hepática, tales como cirrosis biliar primaria, hepatitis viral, o hepatitis inducida por fármaco, enfermedad hepática alcohólica, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, hiperinsulinemia , tolerancia a la glucosa ieteriorada, resistencia a la insulina, una complicación diabética de neuropatía, nefropatía, retinopatía, úlcera diabética en el pie o cataratas, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, arteriesclerosis, apoplejía, enfermedad cerebrovascular, infarto al miocardio, enfermedad vascular periférica, vitíligo, uveitis, pénfigo foliáceo, miositis por cuerpo de inclusión, polimiositis, dermatomiositis, escleroderma, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto, enfermedad crónica injerto contra hospedero, artritis reumatoide, síndrome inflamatorio del intestino, enfermedad de Crohn, luspus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de riñon poliquístico, síndrome de ovario poliquístico, pancreatitis, nefritis, hepatitis, eczema, psoriasis, dermatitis, cicatrización deteriorada de heridas, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de médula espinal, encefalomielitis aguda diseminada, síndrome de Guillain-Barre, trombosis, infarto del intestino delgado . o grueso, insuficiencia renal, disfunción eréctil, incontinencia urinaria, vejiga neurogénica, inflamación oftálmica, degeneración macular, neovascularización patológica, infección por VHC, infección por VIH, o infección por Helicobacter pylori. Más específicamente, la materia objeto de la invención concierne el uso de al menos un compuesto previamente desc ito para la preparación de composiciones farmacéuticas pretendidas para tratar diabetes o , un trastorno neurodegenerativo, en particular Alzheimer, mal de Parkinson o esclerosis múltiple.
Por ejemplo, los compuestos de acuerdo con la invención pueden ventajosamente administrarse en combinación con otros agentes terapéuticos y/o cosméticos, actualmente disponibles en el mercado o desarrollo.
La invención también concierne un método para tratar una enfermedad metabólica e/o inflamatoria, tales como las identificadas anteriormente, que comprende la administración a un sujeto, en particular un humano, de una cantidad efectiva de un compuesto . o una composición farmacéutica como se define anteriormente.
Dentro del contexto de la invención, el término "una cantidad efectiva" se refiere a una cantidad del compuesto suficiente para producir el resultado bioló ji x> de eado. Dentro de contexto de la invención, el término "sujeto" se refiere a un mamífero y más particularmente a un humano.
El término "tratamiento" designa tratamiento curativo, sintomático, o preventivo. Los compuestos de esta invención de este modo pueden ser usados bajo sujetos (tales como mamíferos, en particular, humanos) que tiene una enfermedad declarada. Los compuestos de esta invención pueden también usarse para retrasar ó disminuir el progreso o prevenir el progreso adicional de la enfermedad, de este modo mejorando la condición de los sujetos. Los compuestos de üs'a invención pueden finalmente administrarse a sujetos saludables que normalmente podrían desarrollar la enfermedad o tiene un riesgo importante de desarrollar la enfermedad.
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención ventajosamente comprenden uno o muchos excipientes o vehículos, aceptables dentro de un contexto f arma :éut: co ipor ejemplo soluciones salinas, soluciones fisiológicas, soluciones isotónicas, etc., compatibles con uso farmacéutico y bien conocidas por las personas expertas en la técnica) . Las composiciones pueden comprender uno o muchos agentes o vehículos seleccionados entre dispersadores, solubilizadores , estabilizadores, conservadores, etc. Los agentes o vehículos útiles para estas formulaciones (líquida y/o inyectable y/o sólida) son particularmente metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, carboximetilcelulosa, polisorbato 80, manitol, gelatina, lactosa, aceite.". vegetales, acacia, líposomas, etc. Las composiciones pueden formularse en la forma de suspensiones inyectables, geles, aceites, pildoras, supositorios, polvos, cápsulas de gel, cápsulas, aerosoles, etc., eventualmente por medio de formas galénicas o dispositivos asegurando una liberación prolongada y/o lenta. Para este tipo de formulación, los agentes tales como celulosa, carbonatos o almidones pueden ventajosamente usarse.
Los compuestos o composiciones de acuerdo con la invención pueden administrarse de diferentes maneras y en diferentes formas. De este modo, por ejemplo, pueden administrase de una manera sistemática, per os, parenteralmente, por inhalación, o por inyección, tales como por ejemplo intravenosamente, por ruta intramuscular, por ruta subcutánea, por ruta transdérmica, por ruta intra-¦ arterial, etc. Para las inyecciones, los compuestos son generalmente condicionados en la forma de iiisp nsicne:; liquidas que pueden inyectarse usando jeringas o perfusiones, por ej emplo .
Se entiende que la velocidad y/o la dosis relativa a la inyección pueden ser adaptadas por una persona experta en la técnica, en función del paciente, la patología, la forma de administ ación, etc. Típicamente, los compuestos se administran en dosis que varían entre 1 µg y 2 g por admin stración, preferencialmente de 0.1 mg a l g por administración. La administración puede ser diariamente o incluso muchas veces por día, si es necesario. Adicionalmente, las composiciones de acuerdo con la invención pueden incluir otros agentes o constituyentes activos.
ANÁLISIS ESTADÍSTICOS Los estudios estadísticos consisten de una prueba t de Student (*/**/***) y/Q un análisis ANOVA univariado de varianza, seguido por la prueba Tukey (°/°°/°<>o^ -^Qs resultados se comparan un grupo de control de acuerdo con el valor del parámetro: "/* : p<0.05; °0/**: p<0.01; °00/***: p<0.001.
EJEMPLOS Los reactivos . clásicos y catalizadores están comercialmente disponibles (Aldrich, Alfa Aesar, Acros, Fluka o Lancaster como proveedores ) .
Los espectros de protón de Resonancia Magnética Nuclear (NMR 1.) se midieron en un espectrómetro Bruker AC300P a 250, 300 o 400 MHz en el solvente deuterado apropiado. Los cambios químicos (d) se expresaron en ppm (partes por millón) y la división de las señales NMR fueron descritos con las abreviaturas usuales.
Ejemplo 1; Protocolos generales Los compuestos proporcionados en la presente pueden generalmente prepararse usando métodos sintéticos estándar. Los materiales de . partida están generalmente fácilmente disponibles de fuentes comerciales, tales como Interchim, Sigma-Aldrich o Carlo-Erba, o ' pueden preparase como se describe en la presente, o usando métodos sintéticos estándar conocidos por las personas expertas en la técnica.
Los compuestos de la invención se preparan de acuerdo con los métodos generales y protocolos generales de la síntesis dados a · continuación. Los procedimientos representativos idóneos para la preparación de compuestos de la fórmula general (I) se señala en les Esquemas de Reacción para compuestos intermedio y final (Fig. la, Fig. Ib y Fig. 2). Los reactivos y condiciones pueden adaptar etapas adicionales empleadas para producir compuestos adicionales abarcados en la invención actual que tiene grupos sustitutos alternativos, o para alcanzar tales compuestos en rendimiento más alto y/o de pureza más alta. Los compuestos in l e intermedio se caracterizaron estructuralraente Por Resonancia Magnética Nuclear de protón ("""H RMN) . Los análisis de masa se realizaron en un Q-TOF (Quadripol - Tiempo de Vuelo) por ESTMS (Ionización de electrorocío - Espectroscopia de masa) . La pureza de los compuestos final e intermedio se midió por Cromatografía Líquida de Desempeño Alto (HPLC) y/o por Cromatografía de Capa Delgada (TLC) .
Protocolo A: En un matraz de fondo redondo de tres cueJlos, bajo una atmósfera de nitrógeno, la difenilpropenona (1 eq.) se disuelve en sulfóxido de dimetilo (0.2 mól/L) , se enfría a 0°C, y una mezcla de yoduro trimetiloxosulfonio y NaH (1.2 eq. ) se agrega por porciones. La mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluye con agua, se extrae con un solvente tales como etil acetato o éter dietilo. Las capas orgánicas combin'adas se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y concentran bajo presión reducida. El residuo es purificado por cromatografía en columna de gel de sílice; eluyente: éter petróleo / etil acetato : 95/5.
Protocolo B : A una solución enfriada con hielo de cetona (1 eq.) en metanol (0.15 mol.L"1) se agrega borohidruro de sodio (3 eq.). La mezcla de reacción se agita por 1 hora a temperatura ambiente y entonces el ácido cítrico diluido (1N) se agrega a pH = 5. El metano! es removió por evaporación bajo presión reducida y el residuo se diluye con un solvente tales como diclorometano o etil acetato y se lava con y una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio y concentra bajo vacío. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice para lograr los diaestereoisómeros separados; uno para muchas purificaciones en una fila puede realizarse para obtener exceso alto diastereoisomérico, en un intervalo por ejemplo de 80% a 100%; eluyente: éter petróleo/etil acetato: 95/5, a menos que se indique de otro mcdo.
Protocolo C : Una solución de de alcohol (1 eq.) enfriada en frío (- 10°C) en N, ??-dimetilformamida anhidroso (0.1-0.2 mol/L) se trata con hidruro de sodio (1.6 eq.) Después de 10 min. De agitación, la halogenoalquilo apropiad (1.2 eq.) agregada y agitada se persigue a temperatura ambiente por 2 a 15 horas. La mezcla de reacción se diluye con una solución saturada de cloruro de amonio y se extrae con etil acetato. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron bajo vacio. El residuo es purificado por crómatografia de gel. de sílice; Eluyente: éter petróleo/etil acetato: 95/5, a menos que se indique de otro modo.
Protocolo D: Los ésteres (1 eq. ) se disuelven en una mezcla de metanol/agua : 2v/lv (0.1-1 mol/L) e hidróxido de sodio sólido se agrega (20 eq. ) . La mezcla de reacción se agita por 2 horas a temperatura ambiente antes de tetrahidrofuran (2v) se agrega. Después de un adicional de 18 horas de agitación, la mezcla de reacción e acidifica con una solución de ácido cítrico (2N) o con una solución de ácido clorhídrico (1N) (hasta pH 2-3) y se extrae con diclorometano . Las capas orgánicas* combinadas se lavan con agua, salmuera y se secan sobre sulfato de magnesio. Después de la emoción del solvente bajo vacío, el¦ residuo es purificado por cromatografía en columna de gel de sílice; eluyente: diclorometano/metanol : .98/2 a 95/5 a menos que se indique de otro modo.
Protocolo E Las mezclas racémicas se purifican por cromatografía quiral HPLC preparativa usando una columna Chiralpak AD-H, 250x20 mm; eluyente: Heptano/alcohol isopropilo (???) , ácido trifluoroacético (TFA) : 96/4, 0.1%, método isocrático.
Protocolo F EL bromuro . arilo intermedio (1 eq.), triciclohexilfosfina . (0.2 eq.), ácido ciclopropilborónico (3 eq. ) y fosfato de potasio (4 eq.) se colocan bajo una atmósfera de nitrógeno en una mezcla de tolueno/agua: 91v / 9v (0.03 mol/L) . El acetato de paladio (0.1-1 eq.) se agrega y la mezcla de reacción se agita a 100°C durante 3. horas. La mezcla de reacción se diluye con etil acetato, se filtra y lava con agua. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio. Después de la remoción de solvente bajo vacío, el residuo se usa sin purificación adicional o si es necesario, se purifica por cromatografía en columna de gel de sílice; eluyente: éter petróleo/etil acetato: 95/5 a 9/1.
Ejemplo 2: Síntesis de difenilpropenonas intermedias.
Los ésteres de difenil propano de partida (Tabla 2-1) se prepararon de acuerdo con los métodos descritos en WO2004005233.
Tabla 2-1: (trifluorometoxi) fenil) -3- 6H) ; 4.30 (q, 2H, J=7.1Hz); 7.21 oxoprop-l-enil ) -2, 6- (dd, 1H, J=15.7Hz); 7.26 (s, dimetilfenoxi ) -2- 2H)'; 7.45 (d, 1H, J=10.1Hz); metilpropanato 7.53 (d, 1H, J=8.1Hz); 7.61 (dd, 1H, J=15.8Hz); 7.87 (t, 1H, 3=1.2Hz) (250MHz, CDC13) 1.38 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.49 (s, 6H) ; 2.22 (s, Ej . 2-10: Etil 2-(4-(3-(2- 6H) ; 4.30 (q, 2H, J=7.lHz); 7.08 (trifluorometo-xi ) fenil) -3- (d, 1H; J=16.0Hz); 7.22 (s, 2H) ; oxoprop-l-enil) -2, 6- 7.33-7.43 (m, 2H) ; 7.45 (d, 1H, dimetilfenoxi ) -2- J=15.7Hz) 7.55 (td, 1H, metilpropanato J=8.1Hz, 1.9Hz); 8.09 (dd, 1H, J=8.1Hz, 1.9Hz) (300MHz, CDCI3) : 1.20-1.28 (m, Ej . 2-11: Etil 2- (2-isopropil- 9H) ; 1.67 (s, 6H) ; 3.36 (m, 1H) ; 4- (3-???-3- (4- 4.22 (q, 2H, J=7.0Hz); 6.62 (d, ( trifluorometoxi ) fenil ) prop-1- 1H, J=8.7Hz);' 7.32-7.38 (m, 4H) ; enil) fenoxi) -2-metilpropanato (d, (300MHz, CDCI3) : 1.36 (t, Ej . 2-12: Etil 2-(4-(3 J=7.0Hz); 1.49 (s, 6H) ; 2.22 bis (trifluorometil ) fenil) 6H) ; 4.30 (q, 2H, J=7.0Hz); 6 oxoprop-l-enil) -2, 6- (d, 1H, J=16.3Hz) ; 7.15 (d, dimetilfenoxi ) -2- J=16.3Hz); 7.19 (s, 2H) ; 7 metilpropanato (d, 1H, J=8.4Hz); 7.90 (d, J=8.4Hz); 8.02 (s, 1H) (300MHz, CDCI3) : 1. "<6 (t, 3H, Ej . 2-13: Etil 2-(4- J=7.0Hz); 1.50 (s, 6li) ; 2.24 (s, metoxi-4- 6H) ; 3.92 (s, 3H) ; 4.30 (q, 2H, (trifluorometoxi ) fenil)—3 J=7.0Hz); 6.82 (d, 1H) ; 6.90 (d, oxoprop-l-enil) -2, 6- 1H, J=8.5Hz) ; 7.20 (d, 1H, dimetil fenoxi ) -2- J=15.7Hz); 7.23 (s, 2H) ; 7.50 metilpropanato (d, 1H, J=15.7Hz) ; 7.62 (d, 1H, (250MHz, CDC13) : 0. /9 (t, 3H, J=7..0Hz); 1.14-1.26 (m, 4H) ; 1.36 (t, 3H, J=7.0Hz); 1.39-1.46 (m,- 2H) ; 1.48 (s, 6H) ; 1.72-1.83 Ej . 2-14: Etil 2-(4-(3- (m, 2H) ; 2.22 (s, 6H) ; 4.04 (t, (hexiloxi) fenil) -3-oxoprop-l 2H, J=6.3Hz); 4.29 (q, 2H, enil) -2, 6-dimetilfenoxi) -2- J=7.0Hz); 6.94-7.03 (m, 2H) ; metilpropanato 7.21 (s, 2H) ; 7.34 (d, 1H, J=15.8Hz); 7.38-7.49 (m, 1H) ; 7.51 (d, 1H, J=15.8Hz); 7.62 (dd, 1H, J=7.6Hz, J=1.8Hz) (250MHz, CDCI3) : 1.26 (t, 3H, J=7. (s, 6H) ; 4.25 (q, Ej . 2-15: Etil 2- (2-bromo-4- 2H, 6.81 (d, 1H, (3-OXO-3- (4- J=8.6Hz); 7.33 (d, 2H, J-8.5H-); (trifluorometoxi ) fenil) prop-1- 7.50 (d, 1H, J=15.7Hz); 7.43 enil) fenoxi) -2-metilpropanato (dd, 1H, J=8.6Hz, J=2.2Hz); 7.70 (d, 1H, J=15.7Hz) 7.88 (d, 1H, J=2.2Hz); 8.06 (d, 2H, J=8.5Hz) (250MHz, CDCI3) : 1.32 (t, 3H, Ej . 2-16: Etil 2-(2,6- J=7.2Hz) 1.6 (s, 6H) ; 4.27 (q, difluoro-4- (3-oxo-3- (4- 2H, J=7.2Hz); 7.13-7.24 (m, 2H) ; (trifluorometoxi) fenil ) prop-1- enil) fenoxi) -2-metilpropanato Ejemplo 3: Síntesis de derivados de benzoilciclopropileno intermediarios de acuerdo con 1a invención La síntesis de aquellos compuestos Intermediarios descritos en la Fig. la y. resumidos en la Tabla 3-1 se realizó usando el Protocolo A descrito en el Ejemplo 1.
Tabla 3-1: 1H) ; 4.28 (q, 2H, J=7.1Hz) ; 6.76 (s, 2H) ; 7.38-7.46 (m, 1H) ; 7.41-7.47 (m, 1H) ; 7.68- 7.74 (m, 1H) .
Etil 2- (4- (2- (2-trifluorometoxibenzoil ) ciclopropil) -2, 6- dimetilfenoxi ) -2-metilpropanato (250 MHz, CDC13) : 1.36 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.45 (s, 6H) ; 1.50-1.56 (m, IR); 1.84-1.91 Ej . (m, 1H) ; 2.17 (s, 6H) ; 2.66- 3-10 Ej . 2-10, Protocolo A, 2.75 (m, 2H); 4.2E' (q, 2H, Rendimiento : 80 %.
J=7.1Hz); 6.73 (s, 2H) ; 7.27- 7.33 (m, 1H); 7.35-7.41 (m 1H) ; 7.49-7.55 (m, 1H) ; 7.61- 7.66 (m, 1H) .
Etil 2- (2-isopropil-4- (2- (4- (trifluorometoxi) benzoil) ciclopropil) fenoxi) -2- metilpropanato (250 MHz, CDCI3) : 1.18-1.27 (m, 9H); 1.50-1.57 (m, 1H) ; 1.60 (s, 6H) ; 1.85-1.92 (m, 1H) ; 2.61-2.69 (m, 1H) ; 2.74- Ej . 2.81 (m, 1H) ; 3.36 (hept, 1H, 3-11 Ej . 2-11, Protocolo A, J=6.7Hz); 4.24 (q, 2H, Rendimiento: 95%. J=7.0Hz); 6.6 (d, 1H, J=8.2Hz); 6.81 {dl, 1H, J=8.5Hz, 2.5Hz); 7.03 (d, 1H, J=2.5Hz) ; 7.28 (d, 2H, J=8.5Hz) ; 8.04 (d, 2H, J=8.5Hz) Etil 2- (4- (2- (2, 4- ¦ Ej . bis (trifluorometil) benzoil) ciclopropil) -2, 6- 3-12 dimetilfenoxi ) -2-metilpropanato Ej . 2-12, Protocolo A, (250MHz, CDC1; 1.34 (t, 3H, Ejemplo 4: Síntesis de alcoholes intermediarios de acuerdo con la invención. .
La síntesis de los pares enantioméricos como se describe en la Fig. la y resumidos en la Tabla 4-1 se realizó usando el Protocolo B descrito en el Ejemplo 1. Como un ejemplo de la preparación de enantiómeros puros (Fig. 2), Ej . 4-5-1 y 4-5-2 se purificaron de acuerdo co Protocolo E para generar los enantiómeros puros,' Ej . 4-5-1-1 y Ej . 4-5-1-2, y, Ej . 4- 5-2-1 y Ej . 4-5-2-2 respectivamente.
Tabla 4-1 Etil 2- (4- (2- ( (2, 4- bis (trifluorometil) fenil) (hidroxi ) metil ) ciclopropil) -2, 6- dimetilfenoxi) -2-metilpropanato (250MHz, CDC13) : 0.85-0.99 (m, Ej . Ej . 3-12 , . Protocolo 1H) ; 1.11-1.22 (m, 1H) ; 1.30 4-12- horas a 60 °C (t, 3H, J=7Hz) ; 1.38-1.49 (m, 2 Rendimiento: 17% 7H) ; 1.90-1.99 (m, 1H) ; 2.02 Eluyente : éter de (br s, LH) ; 2.09 (s, 6H) ; 4.23 petróleo/acetato de (q, 2H, J~7Hz) ; 4.93-5.01 (m, etilo: 9/1. 1H) ; 6.53 (s, 2H) ; 7.79-7.92 (m, 2H) ; 7.99 (d, 1H, J=8.2Hz) Etil 2- (4- (2- (hidroxi (2-metoxi-4- (trifluorometoxi) fenil) metil) ciclopropil) -2, 6- dimetilfenoxi) -2-metilpropanato (250MHz, CDCI3) : 0.88-0.98 (m, 2H) ; 1.38 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.48 (s, 6H) ; 1.51-1.61 (m, Ej . Ej . 3-13, Protocolo 1H) ; 1.91-2.01 (m, 1H) ; 2.18 4-13- horas a 60°C (s, 6H) ; 2.59 (d, 1H, 1 Rendimiento: 35%¦ J=5.2Hz); 3.90 (s, 3H) ; 4.31 Eluyente: éter de (q, 2H, J=7.2Hz) 4.51 (dd, petróleo/acetato de 1H, J=7.8Hz, 5.2Hz); 6.71 (s, etilo: 9/1. 2H) ; 6.75-6.79 (m, 1H) ; 6.83- 6.91 (m, 1H) ; 7.45 (d, 1H, J=8.4Hz) Etil 2- (4- (2- (hidroxi (2-metoxi-4- (trifluorometoxi) fenil)metil) ciclopropil) dimetilfenoxi ) -2-metilpropanato Ej. Ej . 3-13, Protocolo (250MHz, CDCI3) : 0.86-0.97 (m, 4-13- horas a 60°C 1H) ; 1.06-1.17 (m, 1H) ; 1.36 2 Rendimiento: 17% (t, 3H, J=7.2Hz) 1.47 (s, Eluyente: éter de 6H) ; 1.49-1.64 (m, 1H) ; 1.84- petróleo/acetato de 1.91 (m, 1H) ; 2.16 (s, 6H) ; etilo: 9/1 2.63 (d, 1H, J=4.7Hz); 3.89 Ejemplo 5: Síntesis de intermediarios de derivados de (alcoxi ( fenil ) metil ) ciclopropilo de acuerdo con la invención La síntesis de aquellos compuestos intermediarios como se describe en las Figuras la y 2 y resumidos en la Tabla 5-1 se realizó usando el Protocolo C descrito en el Ejemplo 1; de otra manera, se reportan cualquiera de los cambios específicos en las condiciones de elución o condiciones de reacción. En el evento en que se presenta alguna transesterificación, sólo la RMN de la forma éster principal, generalmente éster de etilo, se ha reportado. Como un ejemplo de cómo pueden introducirse sustituciones adicionales, se preparó el Ej . 5-21-1 a partir del Ej . 5-19-1 usando el Protocolo F como se descirbe en la Fig. Ib.
Rendimiento: 56%. (t, 3H, J=7.lHz); 1.44 (s, 6H) ; 1.92-1.96 (m, 1H) ; 2.13 (s, 6H) ; 3.29 (s, 3H) ; 3.81 (d, 1H, J=7.9Hz); 4.27 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.64 (s, 2H) ; 7.47 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.63 (d, 2H, J=8.2Hz) .
Etil 2- (4- (2- (metoxi (4- (trifluorometil) fenil)metil) ciclopropil) dimetilfenoxi ) -2-metilpropanato (400MHz, CDC13) : 0.90-0.98 (m, 1H) ; 1.09-1.16 (m, 1H) ; 1.33 Ej . (t, 3H, J=7.1Hz); 1.40-1.46 5-4- (m, 1H) ; 1.42 (s, 6H) ; 1.78- Ej . 4-4-2 y yoduro de' 2 1.85 (m, 1H) ; 2.10 (s, 6H) ; metilo, Protocolo C, 1H, Rendimiento: 55%.
J=7.1Hz) ; 6.53 (s, 2H) ; 7.47 (d, 2H, J=8.6Hz); 7.62 (d, 2H, J=8.6Hz) .
Etil 2- (4- (2- (butiloxi (4- (trifluorometoxi) fenil)metil) ciclopropil) dimetilfenoxi) -2-metilpropanato (250MHz, CDCI3) : 0.77-1.06 (m, 5H) ; 1.28-1.45 (m, 6H) ; 1.48 Ej . (s, 6H) ; 1.51-1.65 (m, 2H) ; 5-5- Ej . 4-5-1 y yoduro 1.86-2.03 (m, 1H) ; 2.17 (s, 1 butilo, Protocolo 6H) ; 3.37-3.42 (m, 2H) ; 3.94 Rendimiento: 55%. (d, 1H, J=7.2Hz); 4.30 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.67 (s, 2H) ; 7.22 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.41 (d, 2H, J=8.1Hz) .
Ej . Etil 2- (4- (2- (butiloxi (4-5-5- (trifluorometoxi) fen'il ) metil) ciclopropil) dimetilfenoxi ) -2-metilpropanato (250MHz, CDC13) : 0.90-1.00 (m, 4H) 1.14-1.20 (m, 1H) ; 1.28- 1.45 (m, 6H) ; 1.48 (s, 6H) ; Ej . 4-5-2 y yoduro 1.65-1.87 (m, 3H) ; 2.13 (s, butilo, Protocolo 6H) ; 3.35-3.40 (m, 2H) ; 4.05 : Rendimiento: 59%. (d, 1H, J=7.2Hz); 4.29 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.56 (s, 2H) ; 7.21 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.40 (d, 2H, J=8.1Hz). 2-Ciclohexiletil 2- (4- (2- (ciclohexiletiloxi (4- ( trifluorometoxi) fenil) metil) ciclopropil) -2, 6- dimetilfenoxi ) -2-metilpropanato (250MHz, CDCI3) : 0.75-2.03 Ej . Ej . 4-5-1 y (2- (m, 26H) ; 2.17 (s, 6H) ; 3.39- 5-6- bromoetil) ciclohexano, 3.48 (m, 2H) ; 3.89 (d, 1H, 1 Protocolo C: NaH 3.2 eq.
J=7.2Hz); 4.26 (q, 2H, (2-bromoetil) ciclohexano J=6.9Hz); 6.67 (s, 2H) ; 7.22 2.4 eq., (d, 2H, J=8.1Hz); 7.41 (d, 2H, Rendimiento : 60 %.
J=8.1Hz) . 2-Ciclohexiletil 1 2- (4- (2- (ciclohexiletiloxi (4- (trifluorometoxi) fenil)metil) ciclopropil) -2, 6- dimetilfenoxi ) -2-metilpropanato (250MHz, CDCI3) : 0.75-2.03 (m, Ej . E . 4-5-2 y (2- 26H); 2.17 (s, 6H) ; 3.39-3.48 5-6- bromoetil) ciclohexano, (m, 2H) ; 4.04 (d, 1H, 2 Protocolo C: NaH 3.2 eq.
J=7.2Hz) 4.26 (q, 2H, (2-bromoetil) ciclohexano.
J=6.9Hz); 6.56 (s, 2H) ; 7.22 2.4 eq. , (d, 2H, J=8.1Hz); 7.41 (d, 2H, Rendimiento: 59%.
J=8.1Hz).
Etil 2- (4- (2- (metoxi (.4- Ej . (trifluorometoxi) fenil)metil) ciclopropil) -2-metilfenoxi) 5-7- 2-metilpropanato 1 Ej . 4-6-1 y yoduro de (250MHz, CDCl, 0.80-0.91 (m, 10- 1 dimetilfenoxi) -2-metilpropanato (250MHz, CDC13) : 0.76-1 .03 (m, 2H) ; 1.22 (t, 3H, J=7.0Hz); 1.37 (t, 3H, J=7.1Hz) ; 1.38- 1.43 (m, 1H) ; 1.47 (s, 6H) ; Ej . 4-5-1 y yoduro de 1.86-1.96 (m, 1H) ; 2.17 (s, etilo, Protocolo C, 6H) ; 3.37-3.57 (m, 2H) ; 3.94 Rendimiento: 75%. (d, 1H, J=7.4Hz); 4.30 (q, 2H, J=7.1Hz) ; 6.67 (s, 2H) ; 7.23 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.41 (d, 2H, J=8.1Hz) .
Etil 2- (4- (2- (etoxi (4- (trifluorometoxi) fenil ) metil) ciclopropil) -2,6- dimetilfenoxi ) -2-metilpropanato (250MHz, CDCI3) : 0.86-1 .03 (m, 1H) ; 1.11-1.27 (m, 4H) ; 1.35 Ej. (t, 3H, J=7.1Hz) 1.38- 1.43 5- (m, 1H) ; 1.45 (s, 6H) ; 1.78- Ej . 4-5-2 y yoduro de 10-2 1.86 (m, 1H) ; 2.13 (s, 6H) ; etilo, Protocolo C, 3.44 (q, 2H, J=7.lHz); 4.04 Rendimiento: 80%. (d, 1H, J=6.5Hz) ; 4.29 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.56 (s, 2H) ; 7.22 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.41 (d, 2H, J=8.1Hz) .
Etil 2- (4- (2- (benciloxi (4- (trifluorometoxi ) .fenil) metil) ciclopropil) -2, 6- dimetilfenoxi ) -2-metilpropanato (250MHz, CDCI3) : 0.82-0 .94 (m, Ej .
Ej . 4-5-1 y bromuro de 2H) ; 1.37 (t, 3H, J=7.1Hz); 0 bencilo, Protocolo C : NaH 1.47 (s, 6H); 1.45-1.49 (m, 11- 1 3.2 eq. - bromuro de 1H) ; 1.91-1.95 (m, 1H) ; 2.15 bencilo 2.4 eq . , (s, 6H) ; 3.99 (d, 1H, Rendimiento: 60%. J=7.4Hz); 4.30 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.37 (d, 1H, J=12.lHz); 4.56 (d, 1H, J=12.1Hz); 6.67 (s, 2H) ; 7.10- 7.50 (m, 9H) .
Etil 2- (4- (2- (benciloxi (4- (trifluorometoxi) fenil ) metil) ciclopropil) -2, 6- dimetilfenoxi ) -2-meLilpropanato (250MHz, CDC13) : 0.86-1.02 (m, 1H) ; 1.11-1.21 (m, 1H) ; 1.37 Ej . (t, 3H, J=7.1Hz); 1.35-1.43 Ej . 4-5-2 y bromuro 5- (m, 1H) ; 1.45 (s, 6H) ; 1.71- bencilo, Protocolo C 11-2 1.90 (m, 1H) ; 2.15 (s, 6H) ; 3.2 eq. - bromuro de 4.16 (d, 1H, J=7.4Hz); 4.30 bencilo 2.4 eq. , (q, 2H, J=7.1Hz); 4.37 (d, 1H, Rendimiento: 60%. 7.50 (m, 9H) .
Etil 2- (4- (2- (metoxi (2-fluoro-4- (trifluorometil ) feniDmetil) ciclopropil) dimetilfenoxi) -2-metilpropanato (250MHz, CDCI3) : 0.80-0.93 (m, 2H) ; 1.34 (t, 3H, J=7.1Hz); Ej . 1.34-1.44 (m, 1H) ; 1.44 (s, 5- Ej . 4-9-1 y yoduro 6H); 1.92-1.96 (m, 1H) ; 2.13 12-1 metilo, Protocolo (s, 6H) ; 3.31 (s, 3H) ; 4.21 Rendimiento: 57%. (d, 1H, J=8.2Hz); 4.29 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.65 (s, 2H) ; 7.42- 7.48 (m, 2H) ; 7.6-7.67 (m, 1H) .
Etil 2- (4- (2- (metoxi (2-fluoro-4-- (trifluorometil ) fenil) metil ) ciclopropil) -2, 6- Ej .' dimetilfenoxi) -2-metilpropanato 5- Ej . 4-9-2 y yoduro de (400MHz, CDCI3) : 0.90-0.98 (m, 12-2 metilo, Protocolo C, 1H); 1.06-1.14 (m, 1H) ; 1.33 Rendimiento: 48%. (t, 3H, J=7.1Hz); 1.40-1.46 5- (trifluorometoxi) fenil)metil) ciclopropil) -2, 6- 14-1 dimetilfenoxi ) -2-metilpropanato (300MHz, CDC13) : 0 .80-0 .92 (m, Ej . 4-5-1 y yoduro de 2H) ; 1.35 (t, 3H, J=7.3Hz) ; metilo, Protocolo C : NaH 1.37-1.44 (m, 1H) ; 1.45 (s, 2 eq.- Mel 1.8 eq. -10°C, 6H) ; 1.90-1.98 (m, 1H) ; 2.15 Rendimiento: 55%. (s, 6H) ; 3.30 (s, 3H) ; 3.77 Eluyente: (d, 1H, J=7.9Hz) ; 4.28 (q, 2H, ciclohexano/acetato de J=7.3Hz); 6.68 (s, 2H) ; 7.22 etilo: 9/1. (d, 2H, J=8.5Hz) ; 7. 7 (d, 2H, J=8.5Hz) Etil 2- (4- (2- (metoxi (4- (trifluorometoxi) fenil) metil) ciclopropil) -2,6- dimetilfenoxi ) -2-metilpropanato (300MHz, CDCI3) : 0 .92-0 .99 (m, Ej . 4-5-2 y yoduro de ÍH) ; 1.08-1.16 (m, 1H) ; 1.31- Ej . metilo. Protocolo C: - 1.41 (m,4H); 1.43 (s, 6H); _ 10°C, 1.75-1.84 (m, 1H) ; 2.11 (s, 14-2 Rendimiento: 51%. 6H) ; 3.29 (s, 3H) ; 3.95 (d, Eluyente : 1?, J=6.4Hz) ; 4.26 (q, 2H, ciclohexano/acetato de J=7.3Hz); 6.54 (s, 2H) ; 7.20 etilo: 9/1. (d, 2H, J=8.5Hz); 7.38 (d, 2H, J=8.5Hz) Etil 2- (4- (2- (metoxi (4- ( trifluorometoxi ) fenil) metil) ciclopropil) -2, 6- dimetilfenoxi ) -2-metilpropanato (300MHz, CDCI3) : 0 .80-0.92 (m, Ej .
Ej . 4-5-1-1 y yoduro de 2H) 1.35 (t, 3H, J=7.3Hz) ; D C. _ metilo, Protocolo C:-10°C, 1.37-1.44 (m, 1H) ; 1.45 (s, 14- Rendimiento: 60%. 6H); 1.90-1.98 (m, 1H) ; 2.15 1-1 Eluyente: (s, 6H) ; 3.30 (s, 3H) ; 3.77 ciclohexano/acetato de .9Hz); 4.28 (q, 2H, etilo: 9/1. .68 (s, 2H) ; 7.22 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.40 (d, 2H, J=8.5Hz) Etil 2- (4- (2- (metoxi (4- ¦ (trifluorometoxi) .fénil) metil ) ciclopropil) -2, 6- dimetilfenoxi ) -2-metilpropanato (300MHz, CDC13) : 0 .80-0 .92 (m, Ej . Ej . 4-5-1-2 y yoduro de 2H) ; 1.35 (t, 3H, J=7.3Hz) ; 5- metilo, Protocolo C: - 1.37-1.44 (m, 1H) ; 1.45 (s, 14- 10°C, 6H) ; 1.90-1.98 (m, 1H) ; 2.15 1-2 Rendimiento: 64%. (s, 6H) ; 3.30 (s, 3H) ; 3.77 Eluyente : (d, 1H, J=7.9Hz); 4.28 (q, 2H, ciclohexano/acetato de J=7.3Hz) 7.22 etilo: 9/1. (d, 2H, (d, 2H, J=8.5Hz) Etil 2- (4- (2- (metoxi (4- (trifluorometoxi) fenil ) met il ) ciclopropil) -2, 6- dimetilfenoxi ) -2-metilpropanato (300MHz, CDCI3) : 0 .92-0 . 9 (m, Ej. 1H) ; 1.08-1.16 (m, 1H) ; 1.31- 5- 1.41 (m,4H); 1.43 (s, 6H) ; 14- Ej . 4-5-2-1 y yoduro de 1.75-1.84 (m, 1H) ; 2.11 (s, 2-1 metilo, Protocolo C, 6H) ; 3.29 (s, 3H) ; 3.95 (d, Rendimiento: 79%. 1H, J=6.4Hz) ; 4.26 (q, 2H, J=7.3Hz); 6.54 (s, 2H) ; 7.20 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.38 (d, 2H, J=8.5Hz) Etil 2- (4- (2- (metoxi (4- (trifluorometoxi ) fenil)metil) ciclopropil) -2, 6- dimetilfenoxi ) -2-metilpropanato E Jl . (300MHz, CDCI3) : 0 .92-0 99 (m, 0 1H) ; 1.08-1.16 (m, 1H) ; 1.31- 14- Ej . 4-5-2-2 y yoduro de 1.41 (m,4H); 1.43 (s, 6H); 2-2 metilo, Protocolo C, 1.75-1.84 (m, 1H) ; 2.11 (s, Rendimiento : 84% . 6H) ; 3.29 (s, 3H) ; 3,95 (d, 1H, J=6.4Hz); 4.26 2H, 3Hz); 6.54 (s, 2H) ; 7.20 2H, J=8.5Hz) ; 7.38 (d, 2H, 5Hz) Etil 2- (2-isopropil-4- (2- (metoxi (4- (trifluorometoxi) fenil ) metil ) ciclopropil) fenoxi) -2- metilpropanato (250MHz, CDC13) : 0.76-0.89 (m, 2H) ; 1.1-1.21 (m, 6H) ; 1.22 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.29-1.37 Ej . (m, 1H) ; 1.54 (s, 6H) ; 1.91- 5- 1.98 (m, 1H) ; 3.22-3.34 (m, Ej . 4-11-1 y yoduro de 15-1 4H) ; 3.8 (d, 1H, J=7.5Hz); 4.2 metilo, Protocolo C, (q, 2H, J=7.2Hz) 6.5 (d, 1H, Rendimiento:. 52%.
J=8.3Hz) ; 6.69 (dd, 1H, J=8.3Hz J=2.2Hz); 6.87 (d, 1H, J=2.2Hz); 7.19 (d, 2H, J=8.7Hz); 7.36 (d, 2H, J=8.7Hz) Etil 2- (2-isopropil-4- (2- (metoxi (4- (trifluorometoxi) fenil)metil) ciclopropil) fenoxi) -2- metilpropanato (250MHz, CDCI3) : 0.93-1.01 (m, 1H) ; 1.06-1.14 (m, 7H) ; 1.19- 1.33 (m, 4H) ; 1.53 (s, 6H) ; Ej. 1.77-1.85 (m, 1H) ; 3.17-3.29 5- (m, 1H) ; 3.27 (s, 3H) ; 3.85 Ej . 4-11-2 y yoduro de 15-2 (d, 1H, J=7Hz) ; 4.18 (q, 2H, metilo, Protocolo C, J=7.2Hz); 6.44 (d, 1H, Rendimiento: 47%.' J=8.5Hz); 6.58 (dd, 1H, J=8.5Hz J=2.lHz); 6.75 (d, 1H, J=2.1Hz); 7.18 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.36 (d, 2H, J=8.5Hz) Ej . Etil 2- (4- (2- ( (2,4- 5- bis (trifluorometil) fenil) (metoxi ).metil) ciclopropil) -2, 6- 16-1 dimetilfenoxi ) -2-metilpropanato (250MHz, CDC13) : 0.77-0.82 (m, 1H) ; 0.98-1.06 (m, 1H) ; 1.31- 1.41 (m, 4H) ; 1.44 (s, 6H) ; Ej . 4-12-1 y yoduro 1.99-2.09 (m, 1H) ; 2.14 (s, metilo, Protocolo C, 6H) ; 3.21 (s, 3H) ; 4.28 (q, Rendimiento: 83%. 2H, J=7.lHz); 4.38 (d, 1H, J=5.7Hz); 6.64 (s, 2H) ; 7.83- 7.99 (m, 3H) Etil 2- (4- (2- ((2,4- bis (trifluorometil ) fenil) (metoxi ) metil ) ciclopropil) -2, 6- dimetilfenoxi ) -2-metilpropanato (250MHz, CDCI3) : 0.85-0.95 (m, Ej . 1H) ; 1.14-1.26 (m, 1H) ; 1.30- 5- 1.42 (m, 4H) ; 1.42 (s, 6H) ; Ej . 4-12-2 y yoduro de 16-2 1.93-2.01 (m, 1H) ; 2.11 (s, metilo, Protocolo C, 6H) ; 3.19 (s, 3H) ; 4.26 (q, Rendimiento: 90%. 2H, J=7.2Hz); 4.51-4.57 (m, 1H) ; 6.54 (s, 2H) ; 7.87-7.92 (m, 3H) Etil 2- (4- (2- (metoxi (2-metoxi-4- (trifluorometoxi) fenil) metil ) ciclopropil) -2, 6- dimetilfenoxi) -2-metilpropanato (250MHz, CDCI3) : 0.72-0.81 (m, 1H) ; 0.92-1.01 (m, 1H) ; 1.36 Ej . (t, 3H, J=7.1Hz); 1.41-1.51 5- Ej . 4-13-1 y yoduro de (m, 7H) ; 1.81-1.91 (m, 1H) 17-1 metilo, Protocolo C, 2.14 (s, 6H) ; 3.29 (s, 3H) ; Rendimiento: .52%. 3.86 (s, 3H) ; 4.25-4.37 (m, 3H) ; 6.65 (s, 2H) ; 6.73-6.77 (m, 1H) ; 6.84-6.91 (m, 1H) ; 7.46 (d, 1H, J=8.4Hz) Ej . Etil 2- (4- (2- ( (2- Ejemplo 6: Síntesis eje los compuestos de acuerdo con la invención: La síntesis de los compuestos . de acuerdo con la invención descritos en las Figs . 1 y 2 y resumidos en la Tabla 6-1 se realizó usando el Protocolo D descrito en el Ejemplo 1; de otra manera, se reportan cualquiera de los cambios específicos en las condicones de elución o condiciones de reacción.
Tabla 6-1: Aceite incoloro, (250MHz, CDC13) : 0.95-1.02 (m, 1H) ; 1.10-1.24 (m, 1H) ; 1.36-1.45 (m, 1H) ; 1.50 (s, 6H).; 1.77- Cpd. I Ej . 5-4-2, Protocolo D 1.94 (m, 1H) ; 2.18 (s, 6H) ; 4-2 I Rendimiento: 70%. 3.33 (s, 3H) ; 4.04 (d, 1H, J=6.5Hz) 6.60 (s, 2H) ; 7.51 (d, 2H, J=8.0Hz); 7.66 (d, 2H, J=8.0Hz) Masa (ES- ) : 435 ( -H) .
Sólido amorfo, (250MHz, CDC13) : 0.82-0.90 (m, 5H) ; 1.37-1.44 (m, 3H) ; 1.50 (s, 6H) ; 1.52-1.58 (ra, 2H) ; 1.91 Cpd. Ej . 5-5-1, Protocolo D, 1.95 (m, 1H) ; 2.19 (s, 6H) ; 5-1 Rendimiento: 77%. 3.36-3.40 (m, 2H) ; 3.94 (d, 1H, J=7.4Hz) ; 6.69 (s, 2H) ; 7.21 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.42 (d, 2H, J=8.3Hz) Masa (ES-) : 493.2 (M-H) .
Aceite incoloro, (250MHz, CDCI3) : 0.89-1.09 (m, 4H) ; 1.16-1.29 (m, 1H) ; 1.32-1.45 (m,. 3H) ; 1.48 (s, 6H) ; 1.54- 1.65 (m, 2H) ; 1.74-1.95 (m, Cpd. I Ej . 5-5-2, Protocolo D, 1H) ; 2.17 (s, 6H) ; 3.38 (t, 5-2 I Rendimiento : 65%. 2H, J=6.4Hz); 4.06 (d, 1H, Masa (ES-) : 493.2 (M-H) .
Aceite incoloro, (250MHz, Cpd. Ej . 5-6-1, Protocolo D, CDCI3) : 0.82-0.94 (m, 4H) 6-1 Rendimiento: 59 %. 1.19-1.23 (m, 3H) ; 1.33-1 (s. 3H) 3.83 (d, 1H, J=8.1Hz); 6.69 (s, 2H) ; 7.54 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.72 (d, 2H, J=8.2Hz) ; 12.77 (br s, 1H) Masa (ES-) : 467.1 (M-H) , MP =135-137°C.
Aceite incoloro, (250MHz, CDC13) : 0.82-0.96 (m, 2H) ; 1.23 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.38- 1.43 (m, 1H) ; 1.51 (s, 6H) ; Cpd. Ej . 5-10-1, Protocolo D, . 1.88-1.93 (m, 1H) ; 2.21 (s, 10-1 Rendimiento 70%: 6H) ; 3.41-3.48 (m, 2H) ; 3.96 (d, 1H, J=7.4Hz) ; 6.70 (s, 2H) ; 7.23 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.42 (d, 2H, J=8.lHz) Masa (ES-) : 465.0 (M-H) .
Sólido blanco, (400MHz, CDCI3) : 0.86-0.96 (m, 1H) ; 1.15-1.30 (m, 4H) ; 1.34-1.42 (m, 1H) ; 1.48 (s, 6H) ; 1.81- 1.91 (m, 1H) ; 2.16 (s, 6H) ; Cpd. E . 5-10-2, Protocolo D, 3.42-3.48 (m, 2H) ; 4.02 (d, 10-2 Rendimiento 65% . 1H, J=7.1Hz); 6.57 (s, 2H) ; 7.21 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.42 (d, 2H, J-8.1HZ); 9.11 (br s, 1H) Masa (ES- ) : 465.0 (M-H) .
Aceite incoloro, (250MHz, CDCI3) : 0.82-0.94 (m, 2H) ; 1.47 (s, 6H) ; 1.45-1.49 (m, Cpd. Ej . 5-11-1, Protocolo D, 1H) ; 1.91-1.95 (m, 1H) ; 2.20 11-1 Rendimiento : 19 %. (s, 6H) ; 4.00 (d, 1H, J=7.4Hz); 4.39 (d, 1H, J=12.1Hz) ; 4.58 (d, 1H, J=12.lHz); 6.69 (s, 2H) ; 7.11- 7.56 (m, 9H) Masa (ES-) : 528.1 (M-H) .
Aceite incoloro, (250MHz, CDCI3) : 0.96-1.04 (m, 1H) ; 1.17-1.22 (m, 1H) ; 1.41-1.47 (m, 1H) ; 1.50 (s, 6H) ; 1.82- Cpd. Ej . 5-11-2, Protocolo D, 1.92 (m, 1H) ; 2.20 (s, 6H) ; 11-2 Rendimiento 75 %. 4.17 (d, 1H, J=7.1Hz); 4.39 (d, 1H, J=12.1Hz); 4.58 (d, 1H, J=12.1Hz); 6.59 (s, 2H) ; 7.24-7.47 (m, 9H) Masa (ES-) : 528.1 (M-H) .
Aceite incoloro, (250MHz, DMSO-d6) : 0.79-0.86 (m, 1H) ; 0.95-1.05 (m, 1H) ; 1.35-1.43 (m, 1H) ; 1.49 (s, 6H) ; 1.93- 1.99. (m, 1H) ; 2.18 (s, 6H) ; Cpd. Ej . 5-12-1, Protocolo D, 3.31 (s, 3H) ; 4.23. (d, 1H, 12-1 Rendimiento 73 %.
J=7.7Hz); 6.69 (s, 2H) ; 7.30- 7.38 (m, 1H) ; 7.44-7.5 (m, 1H) ; 7.6-7.66 (m, 1H) ; 9.28 (s, 1H) .
Masa (ES-) : 453 (M-H) .
Aceite incoloro, (400MHz, CDCI3) : 0.92-1.00 (m, 1H) ; 1.09 -1.17 (m, 1H) ; 1.35 -1.43 (m, 1H) ; 1.47 (s, 6H) ; 1.87- Cpd. Ej . 5-12-2, Protocolo D, 1.95 (m, 1H) ; 2.15 (s, 6H) ; 12-2 Rendimiento.: 82 %. 3.31 (s, 3H) ; 4.36 (d, 1H, J=6.8Hz); 6.58 (s, 2H) ; 7.3- 7.38 (m, 1H) ; 7.42-7.48 (m, 1H) ; 7.58-7.64 (m, 1H) Masa (ES-) : 453 (M-H) . invención Materiales y métodos Modelo de diabetes (ratones db/db) Los ratones macho db/db (8 a 9 semanas de edad) se compraron de CERJ JANVIER (Le Genest Saint Isle, Francia) . El manejo y cuidado animal se realizaron de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobada por el comité de ética local. Los animales se mantuvieron bajo un ciclo de luz estándar de 12 horas de luz/oscuridad y tuvieron libre acceso a agua y alimentos. Los animales se alimentaron con dieta estándar para roedores (A03 SAFE, Augy, Francia) . Los ratones se asignaron aleatoriamente en diferentes grupos de tratamiento, se pesaron y dosificaron por sonda oral (10 ml/kg peso corporal) una vez diario en la mañana, ya sea con el vehículo o con el compuesto. El vehículo usado fue 0.1% Tween 80 ( Polioxietilenosorbitan monooleato) y 1% carboximetilcelulosa en 98.9% agua destilada. El protocolo de tratamiento entero tomó 37 días. La glicemia sin ayuno e midió a las 8 A.M. con los sistemas de monitoreo de glucosa en la sangre Smart Check, en ratones que habían tenido acceso no restringido a alimento y comida durante la noche. La concentración en la sangre de hemoglobina Ale glicosilada se determinó usando el kit Randox para autómata Daytona (Randox, cat# HA 3830) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante. El resultado HbAlc se calculó como un porcentaje de la concentración de hemoglobina total.
Ensayos Gal4-PPAR Las células COS-7 de riñon de mono se mantuvieron en condiciones de cultivo estándar (medio mínimo de Eagle modificado de Dulbecco: D EM) suplementadas con 10 % suero de ternera fetal, 1% piruvato de sodio, 1% aminoácidos esenciales y 1% antibióticos a 37 °C en una atmósfera húmeda de 5%C02 y 95% aire. El medio se cargó cada 2 días. Todos los compuestos probados se disolvieron en DMSO. Las células se transfectaron usando 2µ1 JetPEI™ (transíección Poliplus) / úg de ADN. Brevemente, 40ig de ADN se transfectaron en un matraz de cultivo 225cm2 de adherencia de células COS-7 (respetando el radio 1/50 entre el plásmido Gal4 (RE) _TkpGL3 y el plásmido codificando el receptor nuclear de interés (pGal4 -hPPARalfa , pGal4-hPPARgamma, pGal4-hPPARdelta, pGal4-mPPARalfa, pGal4-mPPARgamma y pGal4-mPPARdelta) o del plásmido pGal4phi (control negativo) . Las células se desplegaron enzimáticamente y se sembraron en 384 placas de pozo a una densidad de 20,000 células/pozo y luego se incubaron por 4 horas a 37°C. La activación se realizó automáticamente, por el uso de Génesis Freedom 200™ (Tecan) , en medio fresco suplementado con 2% de suero sintético, libre de lípidos (Ultroser™, Biosepra) suplementado con los compuestos probados (compuestos de interés o moléculas de referencia) o vehículo (DMSO 0.1%). La actividad de luciferasa se midió con el Sistema de Ensayo de Luciferasa Sólido-Glo (Promega, Madison, WI). Todos los experimentos de transactivación se realizaron al menos 2 veces. Las curvas de activación se realizaron usando el software SigmaPlot® (versión 7.0 de SPSS Inc.) y se tomaron en cuenta todos los puntos experimentales. SimgaPlot® también se usó para ajustar las curvas estándar y entonces determinar los valores EC50 específicos, efecto máximo contra las moléculas de referencia y pendiente Hill. El efecto Emax de cada nuevo ligando se representa como la relación de la inducción máxima (plano) obtenida con el nuevo ligando y la inducción obtenida con el compuesto de referencia correspondiente. Los compuestos de referencia para PPARalfa, PPARga ma y PPARdelta fueron fenofibrato (???µ?) , rosiglitazona (??µ?) y GW501516 (?µ?).
Estudio farmacocinético de compuesto en ratones El compuesto se administró a seis ratones suizos macho (cinco semanas de edad) por la ruta PO y seis ratones macho por la ruta iv (vena caudal) . Para la ruta iv, el compuesto se disolvió en DMSO para obtener una solución 2 mg/mL para una dosis de 1 mg/kg. Para la ruta PO (10 mg/kg), el compuesto se disolvió en una solución de 0.5% Metil celulosa (ref sigma M0262) y 0.3% Polisorbato 80 (Tween 80- ref sigma P8074). Durante la administración iv y muestreo de sangre los animales se anestesiaron con Isofluorane© (de Belamont) usando un sistema anestésico (Minerve) . En el punto de tiempo preciso, los muéstreos de sangre se hicieron en el seno retro-orbital, con un tubo capilar. El volumen de sangre recolectado por cada punto de tiempo fue 0.2-0.3 mi. Las muestras de sangre se recolectaron en tubos que contienen tanto litio como heparina y luego se centrifugaron a 2500 rpm a 4°C. El plasma se removió y transfirió en tubos de propileno. Las alícuotas de plasma individuales se congelaron a -20° C (± 5°C) y se almacenaron hasta el análisis.
Después del muestreo de sangre, los animales se perfusionaron con 7 mi solución salina fría directamente en el corazón para extraer el máximo de sangre de la vasculatura cerebral. Los animales fueron decapitados y el tejido cerebral se recolectó y congeló a -20° C (± 5°C) y se almacenó hasta el análisis. Previo al análisis de muestra, la idoneidad del método analítico para detectar los compuestos a ser. evaluados se realizó como se describe a continuación. Los iones molecular y secundario se seleccionaron para cada molécula por infusión directa en el sistema MS-MS. Para aquellas muestras de plasma que se mezclan previo al análisis, se tomó precaución para evitar mezclar ambas porciones con respecto a los compuestos parientes así como también metabolitos potenciales. De acuerdo con la sensibilidad esperada, 8 estándares de calibración de punto (1, 5, 10, 50, 100, 500, 1000 y 5000 ng/mL) se corrieron usando condiciones estándar que consisten del sistema LC/MS/MS con columna C18 después de la precipitación de las proteínas de plasma con acetonitrilo antes de comenzar la prueba analítica. Los estándares de calibración se realizaron en cada matriz (plasma y cerebro) . Previo al análisis, 100 µ?, de cada muestra de plasma se mezclaron con 300pL acetonitrilo. Seguido de la precipitación de proteína, las muestras se movieron en vórtice y se mezclaron por 30 segundos, se centrifugaron 5 min a 15000tr/min y el sobrenadante se removió. Los análisis se realizaron usando determinación LC/MS/MS de acuerdo con los resultados previos de la prueba analítica. Los cerebros se homogeneizaron con un mortero usando agua (1/1, p/p) . 100 µ? del homogenado se mezclaron con 100 µ? de acetonitrilo. La mezcla se mezcló (Vórtice) por 30 segundos, luego se centrifugó durante 5 min a 15000tr/min. Los sobrenadantes de homogenado cerebral fueron directamente medidos por LC/MS/MS después de la centrifugación. El sistema LC-MS/MS se usó con una columna C18 y API4000® del Biosistema Aplicado o Quattro® de Waters como espectrómetros de masa.
Modelo de enfermedad de Alzheimer (ratones APPPS1) Los ratones para ese estudio de produjeron por fertilización in vitro (Charles River, Francia) . Los ratones macho transgénicos heterocigoto doble expresando una proteina precursora amiloide humano/ratón quimérico (APP) con la mutación Sueca (K595N/M596L) y una presenilina humana mutante I (exón 9 eliminación) bajo el control de promotor prión se usaron. Los animales estuvieron en un ambiente C57BL/6J. El manejo y el cuidado animal se realizaron de acuerdo con la Declaración de Helsinki y fue aprobada por el comité de ética local. Los ratones hembra (n = 11-12 por grupo) de 4 meses de edad se usaron para experimentos. Los ratones se alimentaron ad libitum con peletizados de alimento para roedores estándar (Sniff, ref E15000-04), suplementados con el compuesto. La dosificación del fármaco se computarizó para ser de 1 o 10 mg/kg/dia del compuesto como se basa en un consumo promedio diario de alimento de 5 g de alimento por ratón. Los animales se trataron por 8 semanas, comenzando a la edad de 17 semanas, previo al ensayo MWM. Durante el tratamiento experimental, los animales se alojaron 4 por jaula. En todos los ejemplos, los animales vivieron bajo condiciones estándar de 22 °C con un ciclo de luz-oscuridad de 12 h y con acceso libre a alimento y agua. La memoria espacial se evaluó en control y en ratones APPPS1 tratados por la prueba orris-Water-Maze según lo descrito por Terwel et al., (J Neurosci.
II Mayo 2011; 31 (19) : 7049-59) . En el tiempo del sacrificio, los animales recibieron una anestesia de inhalación corta usando isoflurano. ¦ Los animales se perfusionaron transcardialmente con- cloruro de sodio heparinizado (0.9%) . Los cerebros se removieron y las regiones cerebrales so disecaron de un hemisferio. Los hemisferios se homogeneizaron en hielo frío PBS, EDTA 1 mM, EGTA 1 mM, 3 µ?/ml mezcla de inhibidor de proteasa (Sigma) . Los homogenados se extrajeron en solución amortiguadora de ensayo de inmunoprecipitacion de relación (RIPA) (Tris 25 mM-HCl pH 7.5, NaCl 150 mM, 1% NP40, 0.5% NaDOC, 0.1% SDS), centrifugados a 100,000 ? g por 30 min. El sobrenadante se consideró contiene la ' fracción beta-amiloide soluble. El' peletizado restante se solubilizó subsecuentemente en 2% SDS, Tris 25 mM-HCl, pH 7.5 y se centrifugó a 100, 000 ? g por 30 min. El sobrenadante se consideró contiene la fracción beta-amiloide SDS-soluble. El peletizado restante se solubilizó subsecuentemente en 70 % ácido fórmico en agua y se secó bajo centrifugación de vacio ( velocidad-vac) . El peletizado se resuspendió en Tris 200 mM pH 7.5, y se consideró contiene la fracción beta-amiloide insoluble. Las fracciones de proteina extraídas se midieron usando el ELISA sensible ultra triplex4G8 beta-amiloide (Mesocale) de acuerdo 'con el protocolo de los fabricantes. Las fracciones solubles en SDS se diluyeron 1:50 en 1% solución de bloqueador A que contiene 0.5% Tx-100.
Resultados y conclusiones - Los ratones db/db diabéticos ' se trataron con CPD_14-1-2 (3 mg por kg por dia) por sonda, como se describe en materiales y métodos. La glicemia sin ayuno (A) y la hemoglobina glicada (HbAlc) (B) se midieron el día 30 (D30) y el día 37 (D37), respectivamente. Los resultados se muestran en la Figura 4.
La glicemia sin ayuno ha incrementado por 33% (de 277 mg/dL a 368 mg/dL) en ratones .diabéticos, no tratados (control) durante el periodo de estudio. Por el contrario, una disminución de 48% (de 258 mg/dL a 146 mg/dL) se observó durante el mismo periodo de tiempo en ratones tratados con la CPD_14-l-2. En el día 30, la glicemia sin ayuno fue 60 % inferior (146 mg/dL según comprado a 368 mg/dL; prueba t valor p < 0.0001) en ratones tratados con CPD_14-l-2, según se compara a los ratones no tratados. EE1 contenido de hemoglobina glicada ha incrementado 41% (de 4.08% a 5.74%) en los ratones diabéticos no tratados durante el periodo de estudio. Por el contrario, no se ha observado cambio importante en HbAlc durante el mismo periodo de tiempo en ratones tratados con la CPD_14-l-2 (4.12% según se compara a 4.16%). En el día 37, el HbAlc fue 28 % inferior (4.12% según se compara a 5.74%; prueba t valor p < 0.01) n ratones tratados con CPD_14-l-2, según se compara a los controles diabéticos.
Tabla 7: La Tabla 7 presenta ??50 y los valores máximos de activación relativa obtenidos para los compuestos representativos. Todos los valores se establecieron como se describe a detalle en materiales y métodos.
- Tabla 8: La Tabla 8 presenta parámetros farmacocinéticos seleccionados de CPD 14-1-2 en ratón. Como se describe en materiales y métodos, el compuesto se administró ya sea iv (2 mpk) o PO (10 mpk) y su concentración tanto en plasma como tejido cerebral se siguieron por 24 horas. Los datos PK muestran que CPD_14-l-2 demuestra muy buena biodisponibilidad (F=93%) y como se juzga de la comparación de AUC (relación de exposición cerebral a exposición de plasma) , una parte importante (37%) del compuesto administrado penetra en el cerebro.
- Tabla 9: reducción media (%) de ratones APPPS1 no tratados desviación estándar prueba t, (*) valor p < 0.05; (*'*) valor p < 0.01 . La Tabla 9 presenta el efecto de CPD_14-l-2 tanto en parámetros cognitivos (distancia para localizar la plataforma y latencia para encontrar la plataforma) y de los niveles beta-amiloide cerebrales que se midieron en el modelo de ratón transgénico APPPSl para la enfermedad de Alzheimer. Los ratones APPPSl se trataron con CPD_14-l-2 (1 mg por kg por día o 10 mg por kg por día) por 60 días. Los ensayos W la bioquímica beta-amiloide se realizaron como se describe en materiales y métodos. Los números en la tabla representan la reducción media (%) según se compara a los ratones no tratados APPPSl (control patológico) +/- desviación estándar.
Los datos presentados muestran que el tratamiento con el CPD_14-l-2 proporciona efectos terapéuticos tanto en términos de mejor desempeño cognitivo como acumulación disminuida beta-amiloide en el cerebro.
REFERENCIA BIBLIOGRÁFICAS Angione AR, et al., PPARdelta regulates satellite cell · proliferation and skeletal muscle regeneratíon, Skelet Muscle, 2011, 1 (1) , 33 Arora MK, et al., The low dose combinatíon of fenofibrate and rosiglitazone halts the progression of diabetes-induced experimental nephropathy, Eur J Pharmacol, 2010, 636 (1-3), 137-44 Barak Y, et al.,. Effects of peroxisome proliferator-activated receptor delta on placentation , adiposity, and colorectal cáncer, Proc Nati Acad Sci U S A, 2002, 99 (1), 303-8 .
Berger J and Wagner JA-, Physiological and therapeutic roles of peroxisome proliferator-activated receptors, Diabetes Technol Ther, 2002, 4 (2), 163-74 Bhatia V and Viswanathan P, Insulin resistance and PPAR insulin sensitizers, Curr Opin Investig Drugs, 2006, 7 (10), 891-7 Bocher V, et al., [Role of the peroxisome proliferator-activated receptors (PPARS) in the regulation of lipids and inflammation control] , J Soc Biol, 2002, 196 (1), 47-52 Breidert T, et al., Protective action of the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonist pioglitazone in a mouse model of Parkínson's disease, J Neurochem, 2002, 82 (3), 615-24 Chawla A, et al.,. PPAR-gamma dependent and independent effects on macrophage-gene expression in lipid metabolism and inflammation, Nat Med, 2001, 7 (1), 48-52 Combs CK, et al., Inflammatory mechanisms in Alzheimer's disease: inhibition of beta-amyloid-stimulated proinflammatory responses and neurotoxicity by PPARgamma agonists, J Neurosci, 2000, 20 (2), 558-67 Cronet P, et al., Structure of the PPARalpha and -gamma ligand binding domain in complex with AZ 242; ligand selectivity and agonist activation in the PPAR family, Structure, 2001, 9 (8),. 699-706 Feinstein DL, Contrasting the neuroprotective and gliotoxic effects of PPARy agonists, Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, 2004, 1 (1), 29-3 Feinstein DL, et al., Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists prevent experimental autoimmune encephalomyelitis, Ann Neurol, 2002, 51 (6), 694-702 Goldenberg I, et al., Secondary prevention with bezafibrate therapy for the treatment of dyslipidemia : an extended follow-up of the BIP trial, J Am Coll Cardiol, 2008, 51 (4) , 459-65 ' Goldenberg I, et al., Long-term benefit of high-density lipoprotein cho'lesterol-raising therapy with bezafibrate: 16-year mortality follow-up of the bezafibrate infarction prevention trial, Aren Intern Med, 2009, 169 (5), 508-14 Heneka MT, et al. , Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligands reduce neuronal inducible nitric oxide synthase expression and cell death in vivo, J Neurosci, 2000, 20 (18), 6862-7 Hou X, et al., PPARalpha agonist fenofibrate proteets the kidney from hypertensive injury in spontaneously hypertensive rats via inhibition of oxidative stress and MAPK activity, Biochem Biophys Res Commun, 2010, 394 (3) , 653-9 Kawahito Y, et al., 15-deoxy-delta.(12, 14) -PGJ (2) induces synovíocyte apoptosis and suppresses adj uvant-induced arthritis in rats, J Clin Invest, 2000, 106 (2), 189-97 Kitamura Y, et al., Increased expression of cyclooxygenases and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in Alzheimer ' s disease brains, Biochem Biophys Res Cortimun, 1999, 254 (3), 582-6 Kota BP, et al., An overview on biological mechanisms of PPARs, Pharmacol Res, 2005, 51 (2), 85-94 Lawn RM, et al., The Tangier disease gene product ABCl controls the cellular apolipoprotein-mediated lipid removal p thway, J Clin Invest, 1999, 104 (8), R25-31 Lefebvre P, et al . , Sorting out the roles of PPAR alpha in energy metabolism and vascular homeostasis, J Clin Invest, 2006, 116 (3), 571-80 Leibowitz MD, et al., Activation of PPARdelta alters lipid metabolism in db/db mice, FEBS Lett, 2000, 473 (3), 333-6 Letavernier E, et al., Peroxisome proliferator-activated receptor beta/delta exerts a strong protection from ischemic acute renal failure, J Am Soc Nephrol, 2005, 16 (8), 2395-402 Li AC, et al., Differential inhibition of macrophage foam-cell formation and atherosclerosis in mice by PPARalpha, beta/delta, and gamma, J Clin Invest, 2004, 114 (11), 1564-76 Lohray BB, et al., (-) 3- [4- [2- (Phenoxazin-10-yl) ethoxyjphenyl] -2-ethoxypropanoic acíd [ (-) DRF 2725]: a dual PPAR agonist with potent antihyperglycemic and lipid modulating activity, J Med Chem, 2001, 44 (16), 2675-8 Lovett-Racke AE, et al., Peroxisome prolíferator-activated receptor alpha agonists as therapy for autoimmune disease, J Immunol, 2004, 172 (9), 5790-8 Malhotra S, et al., Potential therapeutic role of peroxisome proliferator activated receptor-gamma agonists in psoriasis, Expert Opin Pharmacother, 2005, 6 (9), 1455-61 Murakami K, et al., A novel insulin sensitizer acts as a coligand for peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-alpha) and PPAR-gamma : effect of PPAR-alpha activation on abnormal lipid metabolism in liver of Zucker fatty rats, Diabetes, 1998, 47 (12), 1841-7 Nagasawa T, et al., Effects of bezafibrate, PPAR . pan-agonist, and GW501516, PPARdelta agonist, on development of steatohepatitis in mice fed a methioníne- and choline-deficient diet, Eur J Pharmacol, 2006, 536 (1-2), 182-91 Nagy L, et al., Oxidized LDL regulates macrophage gene expression through ligand activation of PPARgamma , Cell, 1998, 93 (2), 229-40 Niino M, et al., Amelioration of experimental autoimmune encephalomyelitis in C57BL/6 mice by an agonist of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma, J Neuroimmunol , 2001, 116 (1), 40-8 Oliver WR, Jr., et al.., A selective peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist promotes reverse cholesterol transport, Proc Nati Acad Sci U S A, 2001, 98 (9), 5306-11 Ouk T, et al., Withdrawal of fenofibrate treatment partially abrogates preventive neuroprotection in stroke vía loss of vascular protection, Vascul Pharmacol, 2009, 51 (5-6), 323-30 Patel HJ, et al . , Activation of peroxisome prolifera-tor-activated receptors ín human airway smooth muscle cells has a superior anti-inflammatory profile to corticosteroids : relevance for chronic obstructive pulmonary disease therapy, J Immunol, 2003, 170 (5), 2663-9 Piqueras L, et al., Activation of PPARbeta/delta inhibits leukocyte recruitment , cell adhesión molecule expression, and chemokine reléase, J Leukoc Biol, 2009, 86 (1) , 115-22 Portilla D, et al., Etomoxir-ihduced PPARalpha-modulated enzymes protect during acute renal failure, Am J Physiol Renal Physiol, 2000, 278 (4),' F667-75 Sastre M, et al., Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists modulate immunostimulated processing of amyloid precursor protein through regulation of beta-secretase, J Neurosci, 2003, 23 (30) , 9796-804 Sivarajah A, et al., Agonists of peroxisome-proliferator activated receptor-gamma reduce renal ischemia/reperfusión injury, Am J Nephrol, 2003, 23 (4), 267-76 Storer PD, et al., Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists inhibit the activatíon of microglia and astrocytes: implications for múltiple sclerosis, J Neuroimmunol, 2005, 161 (1-2), 113-22 Su CG, et al., A novel therapy for colitis utilizing PPAR-gamma ligands to inhibit the epithelial inflammatory response, J Clin Invest, 1999, 104 (4), 383-9 Tanaka T, et al., Activation of peroxisome proliferator-activated receptor delta induces fatty acid beta-oxidation in skeletal muscle and attenuates metabolic syndrome, Proc Nati Acad Sci U S A, 2003, 100 (26), 15924-9 Tenenbaum A, et al., Dual and pan-peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) co-agonism: the bezafibrate lessons, Cardiovasc Diabetol, 2005, 4 14 Tenenbaum H, et al., Long-term effect of bezafibrate on pancreatic beta-cell function and insulin resistance in patients with diabetes, Atherosclerosis , 2007, 194 (1), 265-71 Tontonoz P and Spiegelman BM, Fat and beyond: the diverse biology of PPARgamma, Annu Rev Biochem, 2008, 77 289- 312 alczak R and Tontonoz P, PPARadigms and PPARadoxes : expanding roles for PPARgamma in the control of lipid metabolism, J Lipid Res, 2002, 43 (2), 177-86 Wang G, et al., Chronic treatment with fibrates elevates superoxide dismutase in adult mouse brain microvessels, Brain Res, 2010, 1359 247-55 Wang YX, et' al., Peroxisome-proliferator-activated receptor delta activates fat metabolism to prevent obesity, Cell, 2003, 113 (2), 159-70 Youssef J and Badr M, Role of Peroxísome Proliferator-Activated Receptors in Inflammation Control, J Biomed Biotechnol, 2004, 2004 (3), 156-166

Claims (16)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes. REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, caracterizado porque es derivado 1 , 3-difenilpropano, que tiene la fórmula general (I): en la cual: XI representa un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo Rl o Gl-Rl; X2 representa un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo R2 o G2-R2; X3 representa un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo R3 o G3-R3; X4 representa un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo R4 o G4-R4; X5 representa un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo R5 o G5-R5; X6, X7, X9 y X10, idénticos o diferentes, representan un átomo de halógeno, un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo; X8 representa un grupo G8-R8; en donde Rl, R2, R3, R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo, preferiblemente un grupo alquilo halogenado; R8 representa un grupo alquilo sustituido por al menos un grupo C00R12; R12 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; Gl, G2, G3, G4, G5, y G8, idénticos o diferentes, representan un átomo de oxígeno o azufre; Xll representa un grupo alquilo, sustituido o no por un grupo arilo o cicloalquilo .
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cuando al menos uno de XI, X2, X3, X4 y X5 representa Rl, R2, R3, R4 y R5 respectivamente, entonces dicho Rl, R2, R3, R4 o R5 es grupos alquilo, halogenados o no, C1-C4, más específicamente un grupo metilo o trifluorometilo .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cuando al menos uno de XI, X2, X3, X4 y X5 representa Gl-Rl, G2-R2, G3-R3, G4-R4 y G5-R5 respectivamente, entonces dicho Rl , R2 , R3, R4 o R5 es un grupo alquilo, halogenado o no, C1-C4, más específicamente un grupo metilo o trifluorometilo .
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque al menos tres, más particularmente tres o cuatro, de los grupos XI, X2, X3, X4 y X5 son átomos de hidrógeno, preferiblemente X2, X4 y X5 son átomos de hidrógeno o XI, X2, X4 y X5 son átomos de hidrógeno.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 3, caracterizado porque los grupos XI, X2, X3, X y X5 representan Rl, R2 , R3, R4 y R5, respectivamente, y dichos Rl, R2, R3, R4 y R5 son grupos alquilo, halogenados o no, C1-C4, más específicamente un grupo metilo o trifluorometilo .
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque X3 representa un átomo de halógeno, un grupo R3 o G3-R3 y XI representa un átomo de halógeno o más particularmente un átomo de hidrógeno, más particularmente X2, X4 y X5 son átomos de hidrógeno. .
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizado porque XI representa un átomo de halógeno, un grupo Rl o Gl-Rl y X3 representa un átomo de halógeno o más particularmente un átomo de hidrógeno, más particularmente X2 , X4 y X5 son átomos de hidrógeno.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque X6, X7, X9 y X10 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo; con al menos uno del grupo X7 y X9 no es un átomo de hidrógeno.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque R8 es un grupo alquilo (C1-C4 ) lineal o preferiblemente ramificado, más particularmente R8 es -CH(CH3)-, o -C(CH3)2-.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque Xll es un hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4 ) , lineal o ramificado, sustituido o no por un -grupo arilo o cicloalquilo .
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado porque se selecciona de : Ácido 2- (4- (2- (metoxi (4-bromofenil)metil) ciclopropil) -2 , 6-dimetilfenoxi) -2-metilpropanoico Ácido 2- (4- (2- (metoxi (4-metilfenil)metil) ciclopropil) -2, 6-dimetilfenoxi) -2-metilpropanoico Ácido 2- (4- (2- (metoxi (4- (metiltio) fértil) metil) ciclopropil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico ¦ Ácido 2- (4- (2- (metoxi (4- ( trifluorometil ) fenil ) metil ) ciclopropil ) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Ácido ¦ 2- (4- (2- (butiloxi (4- (trifluorometoxi ) fenil ) metil ) ciclopropil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Ácido 2- (4- (2- (ciclohexiletiloxi (4- (trifluorometoxi) fenil) metil ) ciclopropil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Ácido 2- (4- (2- (metoxi (4- (trifluorometoxi) fenil)metil) ciclopropil) -2-metilfenoxi ) -2-metilpropanoico Ácido . 2- (4- (2- (metoxi (4- (propiloxi) fenil ) metil )'ciclopropil ) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Ácido 2- (4- (2- (metoxi (4- (trifluorometiltio) fenil)metil) ciclopropil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Ácido 2- (4- (2- (etoxi (4- (trifluorometoxi) fenil)metil) ciclopropil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Ácido 2- (4- (2- (benciloxi (4- (trifluorometoxi ) fenil)metil) ciclopropil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Ácido 2- (4- (2- (metoxi (2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil )meti-l) ciclopropil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Ácido 2- (4- (2- (metoxi (2- ( trifluorometiloxi ) fenil) metil ) ciclopropil) -2,6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Ácido 2- (4- (2- (metoxi (4- (trifluorometoxi) fenil ) metil ) ciclopropil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Ácido 2- (2-isopropil-4- (2- (metoxi ( 4- (trifluorometoxi) fenil) metil) ciclopropil) fenoxi) -2-metilpropanoico Ácido 2- (4- (2- ( (2, 4-bis (trifluorometil ) fenil) (metoxi ) metil ) ciclopropil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Ácido · 2- (4- (2- (metoxi (2-metoxi-4- (trifluorometoxi ) fenil ) metil) ciclopropil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Ácido 2-(4-(2-((2- (hexiloxi) fenil) (metoxi) metil) ciclopropil) -2, 6-dimetilfenoxi ) -2-metilpropanoico Ácido 2- (2-bromo-4- (2- (metoxi (4- (trifluorometoxi ) fenil)metil) ciclopropil) fenoxi) -2-metilpropanoico Ácido 2- (2, 6-difluoro-4- (2- (metoxi (4- (trifluorometoxi ) fenil ) metil ) ciclopropil ) fenoxi) -2-metilpropanoico Ácido 2- (2-ciclopropil-4- (2- (metoxi (4- ( trifluorometoxi ) fenil )metil ) ciclopropil) fenoxi) -2-metilpropanoico .
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11, caracterizado porque el compuesto es ácido 2- (4- (2- (metoxi (4- (tri luorometoxi) fenil) metil ) ciclopropil ) -2 , 6-dimetilfeno i ) -2-metilpropanoico .
13. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable, al menos uno de los compuestos de conformidad con las reivindicaciones 1 hasta 12. .
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque es para uso en el tratamiento de una enfermedad metabólica e/o inflamatoria, dicha enfermedad es más particularmente seleccionada de condición de sobrepeso, bulimia, anorexia nerviosa, hiperlipidemia, dislipidemia , hipoalfalipoproteinemia, hipertrigliceridemia , hipercolesterolemia, HDL bajo, síndrome metabólico, enfermedad de hígado graso no alcohólica (NAFLD) , esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , enfermedades asociadas con fibrosis hepática, tales como cirrosis biliar primaria, hepatitis viral, o hepatitis inducida por fármaco, enfermedad hepática alcohólica, diabetes tipo 2, diabetes tipo 1, hiperinsulinemia , tolerancia a la glucosa deteriorada, resistencia a la insulina, una complicación diabética de neuropatía, nefropatía, retinopatía, úlcera diabética en el pie o cataratas, hipertensión, enfermedad cardiaca coronaria, insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, arteriosclerosís , apoplejía, enfermedad cerebrovascular , infarto al miocardio, enfermedad vascular periférica, vitíligo, uveitis, pénfigo foliáceo, miositis por cuerpo de inclusión, polimiositis , dermatomiositis , escleroderma, enfermedad de Grave, enfermedad de Hashimoto, enferemdad crónica injerto contra Hospedero, artritis reumatoide, síndrome inflamatorio del intestino, enfermedad de Crohn, luspus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple, astma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de riñon poliquístico, síndrome de ovario poliquístico, pancreatitis, nefritis, hepatitis, eczema, psoriasis, dermatitis, cicatrización deteriorada de heridas, enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, lesión de médula espinal, encefalomielitis aguda diseminada, síndrome de Guillain-Barre, trombosis, infarto del intestino delgado o grueso, insuficiencia renal, disfunción eréctil, incontinencia urinaria, vejiga neurogénica, inflamación oftálmica, degeneración macular, neovascularización patológica, infección por VHC, infección por VIH, y infección por Helicobacter pylori.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque es para uso en el tratamiento de diabetes.
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 o la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque es para uso en el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo, más específicamente enfermedad de Alzheimer, mal de Parkinson o esclerosis múltiple.
MX2014007956A 2011-12-28 2012-12-28 Derivados de 1,3-difenilpropano, preparaciones y usos de los mismos. MX362862B (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11306790 2011-12-28
PCT/EP2012/077026 WO2013098374A1 (en) 2011-12-28 2012-12-28 1,3-diphenylpropane derivatives, preparations and uses thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2014007956A true MX2014007956A (es) 2014-08-21
MX362862B MX362862B (es) 2019-02-20

Family

ID=47470024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014007956A MX362862B (es) 2011-12-28 2012-12-28 Derivados de 1,3-difenilpropano, preparaciones y usos de los mismos.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9115073B2 (es)
EP (1) EP2811992A1 (es)
JP (1) JP6140729B2 (es)
KR (1) KR102023667B1 (es)
CN (1) CN104185471B (es)
AU (1) AU2012360796B2 (es)
BR (1) BR112014016129B1 (es)
CA (1) CA2858285C (es)
EA (1) EA031899B9 (es)
HK (1) HK1203061A1 (es)
IL (1) IL233172A (es)
IN (1) IN2014DN05789A (es)
MX (1) MX362862B (es)
PH (1) PH12014501443A1 (es)
SG (1) SG11201403107TA (es)
WO (1) WO2013098374A1 (es)
ZA (1) ZA201405459B (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101761767B1 (ko) 2015-03-04 2017-07-26 한국과학기술연구원 찰콘 유도체를 포함하는 신독성 감소용 조성물
FR3050112B1 (fr) 2016-04-15 2020-09-04 Soc Civ Immobiliere Gecinq Utilisation de l'acide fenofibrique dans le traitement des maladies hepatiques

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2841900B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Genfit S A Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations
CA2550576A1 (fr) * 2004-01-08 2005-08-11 Genfit Composes derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one, preparation et utilisations
FR2902789A1 (fr) * 2006-06-21 2007-12-28 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations
FR2910892A1 (fr) * 2006-12-29 2008-07-04 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations.

Also Published As

Publication number Publication date
EA201400761A1 (ru) 2015-05-29
BR112014016129A8 (pt) 2021-04-27
KR102023667B1 (ko) 2019-09-23
CN104185471A (zh) 2014-12-03
EA031899B1 (ru) 2019-03-29
CN104185471B (zh) 2018-03-30
MX362862B (es) 2019-02-20
BR112014016129B1 (pt) 2022-04-05
ZA201405459B (en) 2016-07-27
IL233172A (en) 2016-06-30
KR20140131507A (ko) 2014-11-13
IL233172A0 (en) 2014-07-31
BR112014016129A2 (pt) 2017-06-13
CA2858285C (en) 2021-06-08
HK1203061A1 (en) 2015-10-16
AU2012360796B2 (en) 2017-02-02
AU2012360796A1 (en) 2014-07-24
JP2015507627A (ja) 2015-03-12
US9115073B2 (en) 2015-08-25
NZ626718A (en) 2016-01-29
US20140350112A1 (en) 2014-11-27
EA031899B9 (ru) 2019-08-30
SG11201403107TA (en) 2014-09-26
WO2013098374A1 (en) 2013-07-04
EP2811992A1 (en) 2014-12-17
PH12014501443B1 (en) 2014-10-08
IN2014DN05789A (es) 2015-05-15
JP6140729B2 (ja) 2017-05-31
PH12014501443A1 (en) 2014-10-08
CA2858285A1 (en) 2013-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5350231B2 (ja) 置換された１，３−ジフェニルプロパン誘導体、その製造および使用
ES2446419T3 (es) Moduladores de GPR40 de ácidos bifenilfenoxi, tiofenil y aminofenilpropanoico sustituidos
ES2530235T3 (es) Compuestos para el tratamiento de trastornos metabólicos
US20120129932A1 (en) Composition based on substituted 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives, preparation and uses thereof
WO2000063189A1 (en) Crystalline r- guanidines, arginine or (l) -arginine (2s) -2- ethoxy -3-{4- [2-(10h -phenoxazin -10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
US8217064B2 (en) Tetrasubstituted benzenes
JP2009509932A (ja) Ｐｐａｒ活性化合物
JP2002503202A (ja) 抗糖尿病薬
JP6310931B2 (ja) Ｇｐｒ１２０アゴニストとしてのチオアリール誘導体
JP2013501812A (ja) 炎症またはエネルギー代謝／産生関連疾患の治療または予防のためのＰＰＡＲδリガンドの使用
KR101069276B1 (ko) 대사 질환의 치료용 화합물
JP2007508382A (ja) Ｐｐａｒモジュレータとしてのフェノキシエーテル誘導体
EP1572180B1 (en) Use of alpha-phenylthiocarboxylic acids with serum-glucose-lowering and serum-lipid-lowering activity
MX2014007956A (es) Derivados de 1,3-difenilpropano, preparaciones y usos de los mismos.
NZ626718B2 (en) 1,3-diphenylpropane derivatives, preparations and uses thereof
RU2371437C2 (ru) Селенорганические соединения и их применение
JP2009108028A (ja) イオウ含有化合物、その調製方法および薬学的使用
US20050159600A1 (en) Crystalline R-guanidines, arginine or (L)-arginine (2S)-2-ethoxy-3-{4-[2-(10H-phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
Pingali et al. Design and Synthesis of Novel 1, 3-Dioxane-2-carboxylic Acid Derivatives as PPARα/γ Dual Agonists
AU2014201637A1 (en) Tetrasubstituted benzenes

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration