EA031899B1 - Производные 1,3-дифенилпропана, их получение и применение - Google Patents

Производные 1,3-дифенилпропана, их получение и применение Download PDF

Info

Publication number
EA031899B1
EA031899B1 EA201400761A EA201400761A EA031899B1 EA 031899 B1 EA031899 B1 EA 031899B1 EA 201400761 A EA201400761 A EA 201400761A EA 201400761 A EA201400761 A EA 201400761A EA 031899 B1 EA031899 B1 EA 031899B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
cyclopropyl
phenyl
methoxy
disease
Prior art date
Application number
EA201400761A
Other languages
English (en)
Other versions
EA031899B9 (ru
EA201400761A1 (ru
Inventor
Матьё Дюберне
Жан-Франсуа Дельомель
Карин Бертран
Original Assignee
Жанфит
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Жанфит filed Critical Жанфит
Publication of EA201400761A1 publication Critical patent/EA201400761A1/ru
Publication of EA031899B1 publication Critical patent/EA031899B1/ru
Publication of EA031899B9 publication Critical patent/EA031899B9/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Abstract

Изобретение имеет отношение к новым производным 1,3-дифенилпропана, фармацевтическим композициям, содержащим эти производные, и их терапевтическому применению, в частности, в области здоровья людей и животных. Соединения в соответствии с изобретением обладают характерными свойствами PPAR агониста. Поэтому они представляют особый интерес при лечении метаболических и/или воспалительных заболеваний и, в частности периферических и связанных с центральной нервной системой болезней, связанных с метаболическим синдромом, таких как различные формы стеатогепатита, диабета 2 типа, различные нейродегенеративные нарушения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение имеет отношение к новым производным 1,3-дифенилпропана, фармацевтическим композициям, содержащим эти производные, и их терапевтическому применению, в частности, в области здоровья людей и животных. Соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают характерными свойствами PPAR агониста. Поэтому они представляют особый интерес при лечении метаболических и/или воспалительных заболеваний и, в частности, периферических и связанных с центральной нервной системой болезней, связанных с метаболическим синдромом, таких как различные формы стеатогепатита, диабета 2 типа, различные нейродегенеративные нарушения, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и рассеянный склероз.
Предшествующий уровень техники
Рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (PPARs), образуют подсемейство в суперсемействе ядерных рецепторов. К настоящему времени установлены три изоформы, кодированные отдельными генами: PPAR[гамма], PPAR[альфа] и PPAR[дельта]. PPARs представляют собой лигандзависимые транскрипционные факторы, регулирующие экспресиию генов-мишеней, путем связывания со специфическими элементами, отвечающими на пероксисомный пролифератор (PPREs), в сайтах энхансеров регулируемых генов. PPARs обладает модульной структурой, состоящей из функциональных доменов, которые включают ДНК-связывающий домен (DBD) и лиганд-связывающий домен (LBD). DBD специфически связывает PPREs в регуляторной области PPAR-респонсивных генов. LBD, расположенный в С-концевой половине рецептора, содержит лиганд-зависимый домен активации, AF-2. Каждый рецептор связывается с его PPRE как гетеродимер с ретиноидным X рецептором (RXR). После связывания агониста конформация PPAR видоизменяется и стабилизируется так, что создается связывающая щель (карман), образованная отчасти AF-2 доменом, и происходит рекрутинг (пополнение) транскрипционных коактиваторов. Коактиваторы увеличивают способность ядерных рецепторов инициировать процесс транскрипции. Результатом индуцированного агонистом взаимодействия PPAR-коактиватор при PPRE является увеличение транскрипции генов. Понижающая регуляция экспрессии генов с помощью PPARs, по-видимому, происходит через опосредованные механизмы (Berger J. и Wagner J.A., 2002).
PPAR[альфа] экспрессируется во многих метаболически активных тканях, включая печень, почки, сердце, скелетные мышцы и бурый жир. Он также присутствует в моноцитах, эндотелии сосудов и клетках гладкой мускулатуры сосудов. Активация PPAR[альфа] индуцирует пролиферацию пероксисом печени, гепатомегалию и гепатоканцерогенез у грызунов. Эти токсические эффекты не наблюдаются у людей, хотя одни и те же соединения активируют PPAR[альфа] в различных видах. Существует две изоформы PPAR[гамма], экспрессирующиеся на уровне белка у мыши и человека, [гамма]1 и [гамма]2. Они различаются только тем, что у последнего имеется 30 дополнительных аминокислот на N-конце вследствие использования разного промотора в пределах одного и того же гена, и последующего альтернативного РНК-процессинга. PPAR[гамма]2 экспрессируется преимущественно в жировой ткани, тогда как PPAR[гамма]1 экспрессируется во многих тканях. PPAR[дельта] экспрессируется во многих тканях и клетках, при этом самые высокие уровни экспрессии обнаружены в желудочно-кишечном тракте, сердце, почке, печени, жировой ткани и мозге.
Kota предоставляет обзор биологичеких механизмов, затрагивающих PPARs, который включает обсуждение возможности использования модуляторов PPAR для лечения различных состояний, включая хронические воспалительные нарушения, такие как атеросклероз, артрит и воспалительное заболевание кишечника, поражения сетчатки, связанные с ангиогенезом, повышенную фертильность и нейродегенеративные болезни (Kota B.P. et al., 2005).
Yousef обсуждает противовоспалительные эффекты агонистов PPAR[альфа], PPAR[гамма] и PPAR[дельта], показывая, что агонисты PPAR могут играть роль в лечении нейронных болезней, таких как болезнь Альцгеймера, и аутоиммунных болезнях, таких как воспалительное заболевание кишечника и рассеянный склероз (Youssef J. и Badr М., 2004). Возможная роль агонистов PPAR при лечении болезни Альцгеймера описана в Combs et al., (Combs C.K. et al., 2000), а подобная роль агонистов PPAR при болезни Паркинсона обсуждается в Breidert et al. (Breidert T. et al., 2002). Возможная связанная функция агонистов PPAR при лечении болезни Альцгеймера, регуляция АРР-процессинга фермента ВАСЕ, обсуждается Sastre (Sastre M. et al., 2003). Эти исследования в совокупности указывают, что агонисты PPAR могут обеспечить преимущества при лечении целого ряда нейродегенеративных болезней, оказывая действие через дополнительные механизмы.
Обсуждение противовоспалительных эффектов агонистов PPAR также доступно в работе Feinstein et al. (Feinstein D.L., 2004) в отношении рассеянного склероза и болезни Альцгеймера; в работе Patel et al. (Patel H.J et al., 2003) - в отношении хронической обструктивной болезни легких (COPD) и астмы; в Lovett-Racke et al. (Lovett-Racke A.E. et al., 2004) - в отношении аутоиммунной болезни; в Malhotra et al. (Malhotra S. et al., 2005) - в отношении псориаза; и в работе Storer et al. (Storer P.D. et al., 2005) - в отношении рассеянного склероза.
Обнаружение этих разнообразных ролей PPARs показывает, что PPAR[альфа], PPAR[гамма] и PPAR[дельта] играют роль в широком диапазоне событий, затрагивающих сосудистую сеть, включая образование атеросклеротических бляшек и стабильность, тромбообразование, сосудистый тонус, ангио- 1 031899 генез, рак, беременность, болезнь легких, аутоиммунное заболевание и неврологические заболевания.
Фибраты, амфипатические карбоновые кислоты, которые как было доказано, пригодны для лечения гипертриглицеридемии, являются лигандами PPAR[альфа]. Показано, что клофибрат и фенофибрат активируют PPARa с 10-кратной селективностью по сравнению с PPAR[гамма]. Безафибрат действует как пан-агонист, который демонстрирует аналогичную эффективность на всех трех изоформах PPAR. Известно, что фибраты регулируют экспрессию генов (ацил-СоА-синтазы, липопротеинлипазы, транспортного белка жирных кислот и т.п.), имеющих отношение к метаболизму жирных кислот, и генов аполипопротеина (AI, AII, AV, CIII), вовлеченных в метаболизм триглицеридов (TG) и холестерина, путем активации PPAR[альфа], уменьшают TG и LDL холестерин и увеличивают HDL холестерин (Bocher V. et al., 2002, Lefebvre P. et al., 2006). Таким образом, известно, что фенофибрат является высоко эффективным в качестве терапевтического лекарственного средства при гиперлипидемии. PPAR[альфа] также оказывает противовоспалительное и антипролиферативное действие и предотвращает проатерогенные эффекты накопления холестерина в макрофагах путем стимулирования оттока холестерина (Lefebvre P. et al.). Фенофибрат значительно уменьшал протеинурию, рекрутирование воспалительных клеток и отложение белков внеклеточного матрикса (ЕСМ) в почке крыс с гипертензией (SHR) без явного воздействия на кровяное давление. Заметное уменьшение окислительного стресса, сопровождаемое уменьшенной активностью почечной NAD(P)H оксидазы, повышенной активностью Cu/Zn SOD и пониженным фосфорилированием р38МАРК и JNK, было обнаружено в почке, обработанной фенофибратом крысы SHR (Hou X. et al., 2010). Фенофибрат значительно уменьшал выработку супероксида, окисление белков и размер инфаркта в ишемическом мозге через 30 мин после реперфузии (Wang G. et al., 2010). Введение фенофибрата значительно уменьшало объем церебрального инфаркта и уменьшало микроглиальную активацию и инфильтрацию нейтрофилов в зону ишемии (Ouk T. et al., 2009). Этот эффект был связан с неполным предотвращением постишемической эндотелиальной дисфункции.
Обнаружение того, что тиазолидиндионы опосредуют их терапевтические эффекты посреством прямого взаимодействия с PPAR[гамма], упрочили эту мишень в качестве ключевого регулятора гомеостаза глюкозы и липидов. PPAR[гамма] улучшает резистентность к инсулину и таким образом оказывает гипогликемическое действие. Известные лиганды для PPAR[гамма] включают синтетические соединения, такие как ненасыщенные жирные кислоты (например, [альфа]линоленовая кислота, эйкозапентаеновая кислота, докозагексаеновая кислота) и антидиабетические средства тиазолидинового типа (например, троглитазон, пиоглитазон, росиглитазон) (Bhatia V. и Viswanathan P., 2006, Nagy L. et al., 1998). Известно, что эти лиганды подавляют гиперплазию крупных адипоцитов и увеличивают количество инсулинчувствительных небольших адипоцитов, поэтому они улучшают резистентность к инсулину и таким образом уменьшают уровни глюкозы в крови (Tontonoz Р. и Spiegelman В.М., 2008, Walczak R. и Tontonoz P., 2002).
Одно из самых ранних открытий, связанных с PPARs и макрофагами, заключалось в том, что PPAR[гамма] был высоко экспрессирован в происходящих из макрофагов пенистых клетках из человеческих и мышиных атеросклеротических повреждений. В дальнейшем было показано, что PPAR[гамма] экспрессируется в человеческих и мышиных моноцитах/макрофагах. Было показано, что функционально PPAR[гамма] играет роль в дифференцировке и активации моноцитов и в регуляции воспалительной активности (Chawla A. et al., 2001, Li A.C. et al., 2004). Многие исследования продемонстрировали, что лиганды PPAR[гамма] ингибируют воспалительные ответы, опосредованные макрофагами. Было обнаружено, что тиазолидиндионы ингибируют секрецию многих из этих медиаторов (включая желатиназу В, IL-6, TNF-α, и IL-1) и также уменьшают индуцированную экспрессию индуцибельной NOS (iNOS) и транскрипцию фагоцитарного рецептора (Chawla A. et al., 2001, Li A.C. et al., 2004).
Было исследовано значение PPAR[гамма] при некоторых аутоиммунных болезнях человека и на животных моделях аутоиммунных болезней. Kawahito et al. продемонстрировал, что синовиальная ткань экспрессировала PPAR[гамма] у пациентов с ревматоидным артритом (Kawahito Y. et al., 2000). Было обнаружено, что PPAR[гамма] был высоко экспрессирован в макрофагах, и небольшая экспрессия отмечалась в фибробластах синовиальной выстилки и ECs. Активация PPAR[гамма] 15d-PGJ2 и троглитазоном индуцировала апоптоз RA синовиоцитов in vitro. Предполагается, что PPAR[гамма] является функциональным в свежевыделенных Т-клетках или становится функциональным в начале активации. В этих исследованиях также показано, что два лиганда PPAR[гамма] опосредовали ингибирование IL-2секреции клонами Т-клеток и не ингибировали IL-2-индуцированную пролиферацию таких клонов. Некоторые исследования изучали роль лигандов PPAR[гамма] на модифицированных животных моделях аутоиммунных болезней. Su et al. показал, что на мышиной модели воспалительной болезни кишечника тиазолидиндионы заметно уменьшали воспаление толстой кишки (Su C.G. et al., 1999). Предполагается, что этот эффект может являться результатом прямого действия на эпителиальные клетки толстой кишки, которые экспрессируют высокие уровни PPAR[гамма] и могут продуцировать воспалительные цитокины. Kawahito et al. продемонстрировал, что внутрибрюшинное введение лигандов PPAR[гамма], 15dPGJ2 и троглитазона, улучшало адьювантный артрит (Kawahito Y. et al., 2000). Niino и Feinstein исследовали действие тиазолидиндиона на экспериментальный аллергический энцефаломиелит и обнаружили, что это воздействие ослабляло воспаление и уменьшало клинические симптомы рассеянного склероза на
- 2 031899 этой мышиной модели (Feinstein D.L. et al., 2002, Niino M. et al., 2001).
Болезнь Альцгеймера (AD) характеризуется внеклеточным расположением бета-амилоидных волокон в мозге и активацией клеток микроглии, связанных с амилоидной бляшкой. Активированная микроглия впоследствии секретирует разнообразный ряд воспалительных продуктов. Kitamura et al. оценили наличие PPAR[гамма] и СОХ-1, СОХ-2 в нормальном мозге и мозге с AD с использованием специфических антител и обнаружили повышенную экспрессию этих молекул в мозге с AD (Kitamura Y. et al., 1999). Показано, что нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAIDs) являются эффективными при уменьшении числа случаев и риска AD и при задержке прогрессирования болезни. Combs et al. продемонстрировал, что NSAIDs, тиазолидиндионы и PGJ2, которые все являются агонистами PPAR[гамма], ингибировали стимулированную бета-амилоидом секрецию воспалительных продуктов микроглией и моноцитами. Было показано, что агонисты PPAR[гамма] ингибируют стимулированную бета-амилоидом экспрессию генов IL-6 и TNFa, а также экспрессию СОХ-2 (Combs C.K. et al., 2000). Heneka et al. продемонстрировал, что микроинъекция LPS и IFN-α в мозжечок крысы вызывала экспрессию iNOS в зернистых клетках мозжечка и впоследствии клеточную смерть (Heneka M.T. et al., 2000). Одновременная инъекция агонистов PPAR[гамма] (включая троглитазон и 15d-PGJ2) уменьшала экспрессию iNOS и клеточную смерть, тогда как одновременное введение селективного ингибитора СОХ не оказывало влияния. В целом, работа в рамках AD наводит на мысль о том, что агонисты PPAR[гамма] могут модулировать воспалительные ответы в мозге и что NSAIDs могут быть полезны при AD благодаря их эффекту на PPAR[гамма].
Низкодозовая комбинация фенофибрата и росиглитазона была более эффективной для уменьшения индуцированной диабетом экспериментальной нефропатии и почечного окислительного стресса по сравнению с лечением только лекарственным средством или лизиноприлом (Arora M.K. et al., 2010). Одновременное введение фенофибрата и росиглитазона в низких дозах может предотвратить развитие диабета, индуцированного нефропатией, путем уменьшения изменения липидов, уменьшения почечного окислительного стресса и несомненно обеспечения прямого нефропротективного действия.
Лиганды PPAR также были установлены как двойные PPAR[гамма]/[альфа] агонисты. За счет дополнительной активности агониста PPAR[альфа] этот класс соединений обладает значительной эффективностью в отношении изменения липидов в дополнение к антигипергликемической активности на животных моделях нарушений липидного обмена. KRP-297 является примером TZD двойного PPAR[гамма]/[альфа] агониста (Murakami K. et al., 1998); кроме того, DRF-2725 и AZ-242 являются неTZD двойными PPAR[гамма]/[альфа] агонистами (Cronet P. et al., 2001, Lohray B.B. et al., 2001).
Недавно были обнародованы PPAR[дельта] лиганды, что дает возможность лучше понять их функцию в липидном обмене (Barak Y. et al., 2002, Oliver W.R., Jr. et al., 2001, Tanaka T. et al., 2003, Wang Y.X. et al., 2003). Основным эффектом этих соединений на мышах db/db (Leibowitz M.D. et al., 2000) и макаках-резус с ожирением (Oliver W.R., Jr. et al., 2001) являлось повышение холестерина липопротеинов высокой плотности (HDL-C) и понижение триглицеридов с небольшим влиянием на глюкозу (хотя уровни инсулина у обезьян были понижены). HDL-C служит для удаления холестерина из периферических клеток посредством процесса, называемого обратным транспортом холестерина. Первая и лимитирующая скорость процесса стадия, которая является переносом клеточного холестерина и фосфолипидов к аполипопротеиновому A-I компоненту HDL3, опосредуется АТР-связывающим кассетным транспортером A1 (ABCA1) (Lawn R.M. et al., 1999). Активация PPAR[дельта], по-видимому, увеличивает HDL-C посредством регуляции транскрипции АВСА1 (Oliver W.R., Jr. et al., 2001). Следовательно, путем индуцирования АВСА1 мРНК в макрофагах PPARR[дельта] агонисты могут увеличивать HDL-C уровни у пациентов и удалять избыток холестерина из макрофагов, нагруженных липидом, одного из основных игроков в развитии атеросклеротического повреждения. Это может быть альтернативным лечением относительно статиновых лекарственных средств, которые показывают небольшой эффект на HDL-C и в основном уменьшают LDL-C, или фибратов, единственных выставленных на продажу PPAR[альфа] агонистов, обладающих низкой эффективностью и вызывающих только небольшое повышение HDL-C. В дополнение к этому, подобно фибратам, PPAR[дельта] агонисты обладают возможностью также уменьшать триглицериды, дополнительный фактор риска для развития сердечно-сосудистого заболевания.
PPAR[дельта] сильно экспрессируется в клетках скелетных мышц, и, кроме того, PPAR[дельта] вовлечен в экспрессию генов, связанных с метаболизмом жирных кислот, и обладает функцией стимулирования метаболизма жирных кислот в клетках скелетных мышц или жировой ткани. Мыши с условным нокаутом PPAR[дельта] (повреждением гена в заданных условиях), созданные с целью отсутствия экспрессии рецептора конкретно в миогенных клетках, имели на 40% меньше сателлитных клеток, чем их однопометные животные дикого типа, и эти перициты демонстрировали пониженные кинетические параметры роста и пролиферации in vitro (Angione A.R. et al., 2011). Кроме того, регенерация PPAR[дельта] мышц была нарушена после повреждения, вызванного кардиотоксином. Эти результаты обосновывают функцию PPAR[дельта] в регуляции метаболизма скелетных мышц и чувствительности к инсулину. Наряду с этими открытиями трансгенные мыши, созданные с целью сверхэкспрессии PPAR[дельта] в их скелетной мускулатуре, являются менее способными к развитию ожирения, вызванного рационом с вы- 3 031899 соким содержанием жиров, или резистентности к инсулину, при этом их адипоциты становились более мелкими по размеру.
Благодаря различным другим механизмам PPAR[дельта] агонисты являются эффективными при предотвращении, улучшении состояния или лечении других типов воспаления и, в частности, болезней, связанных с легочными воспалениями. Используя прижизненную микроскопию на мышиной кремастерной микроциркуляции, Piqueras et al. показал, что активация PPAR[дельта] его селективным лигандом GW501516 дозозависимым образом ингибировала вызванный TNF-альфа повторяющийся поток лейкоцитов, адгезию и миграцию (Piqueras L. et al., 2009). Более того, агонисты PPAR[дельта] уменьшали экспрессию молекул адгезии, таких как ICAM-1, VCAM-1 и Е-селектин, в кремастерных посткапиллярных венулах. Аналогично, rolling и адгезия hPMNs при физиологическом течении на TNF-альфаактивированных HUVECs также были заметно ингибированы GW501516. Эти ингибирующие ответы GW501516 на активированный эндотелий сопровождались уменьшением индуцированного TNF-альфа эндотелиального GRO-высвобождения и экспрессии VCAM-1, Е-селектина и ICAM-1 мРНК. Взятые в совокупности, эти результаты показывают, что PPAR [дельта] модулирует острое воспаление in vivo и in vitro при потоке путем нацеливания на нейтрофил-эндотелиальные клетки (Piqueras L et al., 2009).
Ишемия почки, также называемая почечной (нефротической) ишемией, представляет собой нехватку крови в одной или обеих почках, или нефронах, обычно вследствие функционального сужения или острой закупорки кровеносного сосуда. Острая почечная ишемия связана с существенной заболеваемостью и смертностью. Имеется небольшой прогресс в лечении данного заболевания в течение последних 50 лет. В настоящее время единственным эффективным лечением является диализ. Некоторые публикации предполагают взаимосвязь между активацией PPAR[альфа] (Portilla D. et al., 2000), PPAR[гамма] (Sivarajah A. et al., 2003) и PPAR[дельта] (Letavernier E. et al., 2005) и защитой от острой почечной ишемии. Предполагается, что защитный эффект PPAR[дельта] может быть результатом активации антиапоптотического Akt сигнального пути и оказания содействия повышенному распространению канальцевых эпителиальных клеток.
Примеры известных агонистов PPAR дельта, различным образом полезных при гиперлипидемии, диабете или атеросклерозе, включают L-165041 (Leibowitz M.D. et al., 2000) и GW501516 (Oliver W.R., Jr. et al., 2001). Существует дополнительная необходимость в новых PPAR дельта агонистах, предназначенных для лечения диабета, нефропатии, нейропатии, ретинопатии, синдрома поликистоза яичников, гипертензии, ишемии, инсульта, синдома раздраженной кишки, воспаления, катаракты, сердечнососудистых заболеваний, метаболического синдрома, X синдрома, гипер-LDL-холестеринемии, дислипидемии (включая гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, смешанную гиперолипидемию и гипо-HDL-холестеринемию), атеросклероза, ожирения и других нарушений, связанных с метаболизмом липидов и осложнениями вследствие этого энергетического гомеостаза.
Старое и хорошо известное гиполипидимическое производное фиброевой кислоты безафибрат является первым клинически проверенным панPPAR-активатором. Безафибрат приводит к существенному повышению HDL-холестерина и уменьшает триглицериды, улучшает чувствительность к инсулину и уменьшает уровень глюкозы в крови, значительно понижая случаи возникновения сердечно-сосудистых патологий и вновь обнаруженного диабета у пациентов с признаками метаболического синдрома (Tenenbaum A et al., 2005). Клинические данные, полученные из исследований безафибрата, всецело поддерживают концепцию пан-PPAR-терапевтического подхода к состояниям, которые включают метаболический синдром.
И безафибрат и GW501516 ингибировали вызванное диетой с дефицитом метионина и холина (MCD) повышение содержания триглицеридов печени и реактантов тиобарбитуровой кислоты и гистопатологическое увеличение капель жира в гепатоцитах, воспаление печени и увеличение количества активированных звездчатых клеток печени (жиронакапливающих клеток) (Nagasawa T. et al., 2006). На этой модели оба лиганда повышали уровни печеночных мРНК, связанных с бета-окислением жирных кислот, и уменьшали уровни печеночных мРНК, связанных с воспалительными цитокинами или хемокинами. В дополнение к этому безафибрат характерным образом уменьшал повышение уровня ALT в плазме, но увеличивал уровень адипонектина в плазме и повышал уровни экспрессии мРНК его рецепторов. Эти результаты дают основание предполагать, что панPPAR активаторы могут улучшать неалкогольный стеатогепатит.
Результаты исследования предотвращения инфаркта безафибратом (BIP) показали, что у пациентов с диабетом введение безафибрата в течение двух лет предотвращало прогрессирующее ухудшение функции бета-клеток и увеличение резистентности к инсулину (Tenenbaum H. et al., 2007). Лечение безафибратом в испытаниях BIP также было связано со значительным длительным предохранением сердечнососудистой системы, несмотря на несбалансированное использование посторонних гиполипидемических лекарственных средств в течение испытания (Goldenberg I et al., 2008). Результаты 16-летнего испытания BIP с наблюдением до летальности показали, что у пациентов, получавших лечение безафибратом, наблюдалось значительное 11% уменьшение риска летальности в отдаленном периоде по сравнению с пациентами из группы плацебо (Goldenberg I et al., 2009).
- 4 031899
Сущность изобретения
Изобретение предоставляет новые соединения, полученные из 1,3-дифенилпропана, имеющие следующую общую формулу:
х2
(I) в которой X1 представляет атом галогена, атом водорода, R1 или G1-R1 группу;
Х2 представляет атом галогена, атом водорода, R2 или G2-R2 группу;
Х3 представляет атом галогена, атом водорода, R3 или G3-R3 группу;
Х4 представляет атом галогена, атом водорода, R4 или G4-R4 группу; Х5 представляет атом галогена, атом водорода, R5 или G5-R5 группу;
Х6, Х7, Х9 и X10, одинаковый или разный, представляет атом галогена, атом водорода или алкильную группу;
Х8 представляет G8-R8 группу;
в которой R1, R2, R3, R4 и R5, одинаковый или разный, представляет алкильную группу, предпочтительно галоидированную алкильную группу;
R8 представляет алкильную группу, замещенную, по меньшей мере, одной COOR12 группой;
R12 представляет атом водорода или алкильную группу;
G1, G2, G3, G4, G5 и G8, одинаковый или разный, представляет атом кислорода или серы;
X11 представляет алкильную группу, замещенную или нет арильной или циклоалкильной группой. Соединения согласно изобретению обладают характерными свойствами PPAR агониста.
Следовательно, соединения изобретения представляют особый интерес при лечении метаболических и/или воспалительных болезней, таких как состояние с избыточным весом, булимия, нервная анорексия, гиперлипидемия, дислипидемия, гипоальфалипопротеинемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, низкий HDL, метаболический синдром, неалкогольная жировая дистрофия печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), болезни, связанные с фиброзом печени, такие как первичный биллиарный цирроз, вирусный гепатит или медикаментозный гепатит, алкогольная болезнь печени, диабет 2 типа, диабет 1 типа, гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину, диабетическое осложение: невропатия, нефропатия, ретинопатия, синдром диабетической стопы или катаракта, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, атеросклероз, артериосклероз, инсульт, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, болезнь периферических сосудов, витилиго, увеит, листовидная пузырчатка, миозит с включенными тельцами, полимиозит, дерматомиозит, склеродерма, Базедова болезнь, тиреоидит Хашимото, хроническая реакция трансплантат против хозяина, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, системная красная волчанка, синдром Шенгрена, рассеянный склероз, астма, хроническая обструктивная болезнь легких, поликистозная болезнь почек, синдром поликистоза яичников, панкреатит, нефрит, гепатит, экзема, псориаз, дерматит, медленное заживление ран, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, повреждение спинного мозга, острый рассеянный энцефаломиелит, синдром Гийена-Барре, тромбоз, инфаркт толстой или тонкой кишки, почечная недостаточность, эректильная дисфункция, недержание мочи, нейрогенный мочевой пузырь, воспаление зрительного нерва, макулярная дегенерация, патологическая неоваскуляризация, инфекция вирусом гепатита С, инфекция ВИЧ или инфекция Helicobacter pylori.
В частности, они пригодны при лечении периферических или центральных болезней, связанных с метаболическим синдромом, таких как разные формы стеатогепатита, диабет 2 типа, различные нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона или рассеянный склероз.
Осуществление изобретения
В контексте изобретения термин алкил означает углеводородный радикал, являющийся насыщенным, линейным, разветвленным или циклическим, галоидированным или негалоидированным, имеющим, в частности, от 1 до 24, предпочтительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, атомов углерода, более предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода. Например, алкильная группа может быть метальной, этильной, нпропильной, изопропильной, н-бутильной, изобутильной, третбутильной, втор-бутильной, пентильной, неопентильной, н-гексильной или циклогексильной группой.
Термин циклоалкил означает конкретную алкильную группу, как определено выше, которая формирует по меньшей мере один цикл. Конкретнее, циклоалкильная группа имеет от 3 до 8 атомов углерода, например циклопропильная, циклобутильная, циклопентильная, циклогексильная, циклогептильная и циклооктильная группы.
Термин арил относится к ароматическим группам, содержащим предпочтительно от 5 до 14 ато- 5 031899 мов углерода, преимущественно от 6 до 14 атомов углерода, необязательно прерванных одним или несколькими гетероатомами, выбранными из числа N, О, S или Р (конкретнее, называемый гетероарил). В основном они являются моно- или би-циклическими и содержат предпочтительно от 6 до 14 атомов углерода, например фенил, α-нафтил, β-нафтил, антраценил или фторенил.
Под атомом галегена имеется в виду хлор, фтор или йод.
Галоидированный алкильный радикал представляет собой алкильный радикал, как определено выше, содержащий по меньшей мере один атом галогена, или является полностью галоидированным (пергалоидированным), как трифторметил.
Изобретение также включает фармацевтически приемлемые соли, гидраты и/или сольваты соединения общей формулы (I). Кроме того, изобретение имеет отношение к метаболитам и пролекарствам соединений общей формулы (I). Изобретение дополнительно включает оптические и геометрические изомеры соединения общей формулы (I) и их смеси. Соединения настоящего изобретения имеют один или более центров асимметрии, причем имеется в виду, что стереоизомеры (оптические изомеры), в виде отдельных, чистых или частично очищенных стереоизомеров или их рацемических смесей, включаются в рамки изобретения.
В отдельном варианте осуществления, в том случае, когда, по меньшей мере, один из X1, Х2, Х3, Х4 и Х5 представляет R1, R2, R3, R4 и R5 соответственно, тогда указанный R1, R2, R3, R4 или R5 представляет собой С1-С4, галоидированные или нет, алкильные группы, конкретнее, метальную или трифторметильную группу.
В отдельном варианте осуществления в том случае, когда по меньшей мере один из X1, Х2, Х3, Х4 и Х5 представляет собой G1-R1, G2-R2, G3-R3, G4-R4 и G5-R5 соответственно, тогда указанный R1, R2, R3, R4 или R5 представляет собой С1-С4, галоидированную или нет, алкильную группу, конкретнее, метальную или трифторметильную группу.
В одном аспекте изобретения соединения являются соединениями формулы (I), в которой по меньшей мере три, частности три или четыре, из групп X1, Х2, Х3, Х4 и Х5 представляют собой атом водорода, предпочтительно Х2, Х4 и Х5 представляют собой атомы водорода или X1, Х2, Х4 и Х5 представляют собой атомы водорода.
В другом отдельном варианте осуществления группы X1, Х2, Х3, Х4 и Х5 представляют R1, R2, R3, R4 и R5 соответственно, и указанные R1, R2, R3, R4 и R5 представляют собой С1-С4, галоидированные или нет, алкильные группы, конкретнее, метальную или трифторметильную группу.
Один отдельный аспект изобретения касается соединений общей формулы (I), в которой Х3 представляет атом галогена (например, F или Br), R3 или G3-R3 группу, а X1 представляет атом галогена (например, F или Br) или, в частности, атом водорода. Согласно указанному варианту осуществления соединения изобретения являются, в частности, соединениями формулы (I), в которой Х2, Х4 и Х5 представляют собой атомы водорода.
Другой отдельный аспект изобретения касается соединений общей формулы (I), в которой X1 представляет атом галогена (например, F или Br), R1 или G1-R1 группу, и Х3 представляет атом галогена (например, F или Br) или, в частности, атом водорода. Согласно указанному варианту осуществления соединения изобретения являются, в частности, соединениями формулы (I), в которой Х2, Х4 и Х5 представляют собой атомы водорода.
Согласно изобретению или описанным выше конкретным вариантам осуществления, в том случае, когда Х3 или X1 представляет собой R3 или R1 группу, соответственно, тогда указанная R3 или R1 группа предпочтительно является метильной или трифторметильной группой.
Согласно изобретению или описанным выше конкретным вариантам осуществления, в том случае, когда Х3 или X1 представляет собой G3-R3 или G1-R1 группу, соответственно, тогда указанная G3-R3 или G1-R1 группа предпочтительно является метокси (-ОСН3), метилтио (-SCH3), трифторметокси (-OCF3) или трифторметилтио (-SCF3) группой.
Другой отдельный аспект изобретения касается соединений общей формулы (I), в которой по меньшей мере одна из групп Х7 и Х9 не является атомом водорода.
Согласно конкретному аспекту изобретения соединения являются соединениями формулы (I), в которой Х6, Х7, Х9 и X10 независимо представляют атом водорода, атом галогена или алкильную группу; при этом по меньшей мере одна из групп Х7 и Х9 не является атомом водорода. Соответственно, Х7 представляет собой водород, и Х9 представляет собой алкильную группу или атом галогена, или Х9 представляет собой водород, и Х7 представляет собой алкильную группу или атом галогена, или обе группы и Х7 и Х9, одинаковые или разные, представляют собой алкильную группу и/или атом галогена. В том случае, когда Х7 и/или Х9 является алкильной группой, указанная алкильная группа предпочтительно представляет собой (С1-С4)алкильную группу, такую как метильная группа.
В некотором аспекте изобретения соединения являются соединениями формулы (I), в которой Х6 и X10 независимо представляют атом галогена, (С1-С4)алкильную группу, или более предпочтительно атом водорода. В том случае, когда по меньшей мере один из Х6 и X10 представляет собой (С1-С4)алкильную группу, тогда указанная алкильная группа является предпочтительно метильной или трифторметильной группой.
- 6 031899
Другой отдельный аспект изобретения касается соединений общей формулы (I), в которой и Х6 и
Х7 являются атомами галогена (предпочтительно хлора), и Х9 и X10 являются атомами водорода или Х9 и X10 являются атомами галогена (предпочтительно хлора), и Х6 и Х7 являются атомами водорода.
Другой отдельный аспект изобретения касается соединений общей формулы (I), в которых G8 представляет собой атом кислорода.
Другой отдельный аспект изобретения касается соединений общей формулы (I), в которой R8 представляет собой (С1-С4)алкильную группу. (С1-С4)алкильная группа предпочтительно является линейной или более предпочтительно разветвленной. Примеры R8 включают, но не ограничиваются этим: -СН(СНз)- и -С(СНз)2-.
Согласно отдельному аспекту изобретения R12 представляет собой водород или (С1-С4)алкильную группу. (С1-С4)алкильная группа является линейной или предпочтительно разветвленной. Это может быть, например, метил, этил, н-пропил, н-бутил, изобутил, предпочтительно шолропил или третбутил.
Другой отдельный аспект изобретения касается соединений общей формулы (I), в которой X11 представляет собой (С1-С4)алкильную группу, линейную или разветвленную, замещенную или нет арильной или циклоалкильной группой. Предпочтительно, арильная группа является фенильной группой. Предпочтительно, циклоалкил представляет собой пиклогексильную группу.
Согласно отдельному аспекту изобретения X11 представляет собой линейную (С1-С4)алкильную группу, такую как метальная, этильная, н-пропильная или н-бутильная группа.
Список предпочтительных соединений общей формулы (I), который представляет конкретные замещающие группы согласно дополнительным отдельным вариантам осуществления изобретения, показан на фиг. 3 и включает
/оед,№ Стереоизомерия Название
Рацемат Энантиомерночистые
1-1 2-(4-(2-(метокси(4- бромфенил)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропановая кислота
1-2
2-1 * - 2-(4-(2-(метокси(4- метилфенил)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропановая кислота
3-1 * 2-(4-(2-(метокси(4- (метилтио)фенил)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропановая кислота
3-2
4-1 2-(4-(2-(метокси(4(трйфторметил)фенил)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропановая кислота
4-2
5-1 «✓ 2-(4-{2-(бутилокси(4- (трифторметокси)фенил)метил)циклоиропил}-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаковая кислота
5-2 *
6-1 2-(4-(2-(циклогексилэтилоксп(4- (трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропановая кислота
6-2 ✓
7-1 * 2-(4-(2-(метокси(4- (трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2метйлфенокси)-2-метилпропановая кислота
7-2 ✓
8-1 2-(4-(2 -(метокси(4- (пропилокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропановая кислота
8-2 ¥
9-1 * 2-(4-(2-(метокси(4- (трифторметилтио)фенил)метил)циклопропил)- 2,6-диметилфенокси)-2-метилпропановая кислота
- 7 031899
10-1 V* 2-(4-(2-(этокси(4- (трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропановая кислота
10-2 V
11-1 * 2-(4-(2 -(бензилокси(4- (трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропановая кислота
11-2
12-1 2-(4-(2 -(метокси(2-фтор-4(трифторметил)фенил)метил)циклопроиил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропановая кислота
12-2
13-1 <✓ 2-(4-(2-(метокси(2- (трифторметилокси)фенил)метил)циклопропил)- 2,6-диметилфенокси)-2-метилпропановая кислота
13-2
14-1 </ 2-(4-(2-(метокси(4- (трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропановая кислота
14-2
14-1-1 *
14-1-2 м·
14-2-1
14-2-2 *
15-1 * 2-(2-изопропил-4-(2-(метокси(4- (трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)фен окси)-2-метилпропановая кислота
15-2 м*
16-1 м* 2-(4-(2-((2,4бис(трифторметил)фенил)(метокси)метил)циклоп ропил)-2,6-диметилфенокси)-2-метилпропановая кислота
16-2
17-1 ✓ 2-(4-(2-(метокси(2-метокси-4- (трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропановая кислота
18-1 2-(4-(2-((2- (гексилокси)фенил)(метокси)метил)циклопропил) -2,б-диметилфенокси)-2-метилпропановая кислота
19-1 7 2-(2-бром-4-(2-(метокси(4- (трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)фен окси)-2-метилпропановая кислота
20-1 2-(2,6-дифтор-4-(2-(метокси(4- (трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)фен окси)-2-метилпропановая кислота
21-1 * 2-(2-циклопропил-4-(2-(метокси(4- (трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)фен окси)-2-метилпропановая кислота
В отдельном аспекте изобретение имеет отношение к 2-(4-(2-(метокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2-метилпропановой кислоте.
Как указано выше, соединения настоящего изобретения включают их стереоизомеры (диастереоизомеры, энантиомеры), чистые или смешанные, рацемические формы, их геометрические изомеры, их соли, их гидраты, их сольваты, их твердые формы и их смеси.
Соединения согласно изобретению содержат несколько центров асимметрии. Настоящее изобретение включает стереоизомеры (диастереоизомеры, энантиомеры), чистые или смешанные, а также рацемические формы и геометрические изомеры. Желаемую энантиомерно чистую (или обогащенную) смесь можно получить или путем очистки окончательного продукта или хиральных промежуточных соединений или с помощью методов синтеза, известных специалистам в данной области техники, таких как асимметичный синтез, ферментативное разделение, разделение путем образования диастереомерных солей или с помощью хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы.
Это изобретение также имеет отношение к фармацевтически приемлемым солям соединений согласно изобретению. В целом, этот термин обозначает слаботоксичные или нетоксичные соли, полученные из органических или неорганических оснований или кислот. Эти соли могут быть получены во время стадии окончательной очистки соединения согласно изобретению или путем включения соли в очищенное соединение.
Некоторые соединения согласно изобретению и их соли могут быть стабильными в некоторых твердых формах. Настоящее изобретение включает все твердые формы соединения согласно изобретению, включая аморфные, полиморфные, моно- и поликристаллические формы.
Соединения согласно изобретению могут существовать в несольватированной или сольватированной форме, например с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода (гидраты) или этанол.
Соединения согласно изобретению, меченые одним или более изотопами, также включаются в изо- 8 031899 бретение: эти соединения являются идентичными по своей структуре, но различаются тем, что по меньшей мере один атом в структуре заменяется изотопом (радиоактивным или нет). Примеры изотопов, которые могут включаться в структуру соединения согласно изобретению, могут быть выбраны из числа
Э 3 13 1 Δ 15? 17 ос
ΌΓϊ ТТЛПЛ TTQ ΙΤΤΊΤΆΙΛ/Ί TTQ тгТЛТ* ТТЛПЛ TTQ 4 /ΆΊΑΚΤ TiJICUV trCUr 2^4 5^J 13^ 1 350 ^/1/11421^1^4421^44/-1 ϋ Q τττίΛ Q If _ водорода, углерода, кислорода и серы, таких как н, н, с, с, о, o, s соответственно. Радиоактивные изотопы являются особенно предпочтительными, так как их легко получить и обнаружить в рамках in vivo исследований биодоступности данных веществ. В частности, предпочтительными являются тяжелые изотопы (такие как 2Н), поскольку они используются в качестве внутренних стандартов в аналитических исследованиях.
Настоящее изобретение также имеет отношение к способу получения соединений общей формулы (I), как определено ранее. Способы настоящего изобретения подробно предоставлены на фигурах.
Методы синтеза, в частности, описаны в разделе примеры в этом изобретении.
Полученные в результате соединения могут быть выделены с помощью традиционных методов средним специалистом в данной области техники. Затем, их можно использовать, например, в качестве лекарственных или косметических средств.
Кроме того, настоящее изобретение имеет отношение к описанным выше соединениям как лекарственным средствам.
Другой предмет настоящего изобретения касается фармацевтической композиции, содержащей, в фармацевтически приемлемой основе по меньшей мере одно соединение, описанное выше, необязательно в сочетании с одним или несколькими другими терапевтическими и/или косметическими активными компонентами.
Предпочтительно это имеет отношение к соединению изобретения или фармацевтической композиции, предназначенной для использования при лечении метаболических и/или воспалительных болезней. Метаболические и/или воспалительные болезни выбирают, в частности, из следующих: состояние с избыточным весом, булимия, нервная анорексия, гиперлипидемия, дислипидемия, гипоальфалипопротеинемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, низкий HDL, метаболический синдром, неалкогольная жировая дистрофия печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), болезни, связанные с фиброзом печени, такие как первичный биллиарный цирроз, вирусный гепатит или медикаментозный гепатит, алкогольная болезнь печени, диабет 2 типа, диабет 1 типа, гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину, диабетическое осложение: невропатия, нефропатия, ретинопатия, синдром диабетической стопы или катаракта, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, атеросклероз, артериосклероз, инсульт, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, болезнь периферических сосудов, витилиго, увеит, листовидная пузырчатка, миозит с включенными тельцами, полимиозит, дерматомиозит, склеродерма, Базедова болезнь, тиреоидит Хашимото, хроническая реакция трансплантат против хозяина, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, системная красная волчанка, синдром Шенгрена, рассеянный склероз, астма, хроническая обструктивная болезнь легких, поликистозная болезнь почек, синдром поликистоза яичников, панкреатит, нефрит, гепатит, экзема, псориаз, дерматит, медленное заживление ран, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, повреждение спинного мозга, острый рассеянный энцефаломиелит, синдром Гийена-Барре, тромбоз, инфаркт толстой или тонкой кишки, почечная недостаточность, эректильная дисфункция, недержание мочи, нейрогенный мочевой пузырь, воспаление зрительного нерва, макулярная дегенерация, патологическая неоваскуляризация, инфекция вирусом гепатита С, инфекция ВИЧ или инфекция Helicobacter pylori.
Конкретнее, это касается соединения изобретения или фармацевтической композиции, предназначенной для использования при лечении периферических или центральных болезней, связанных с метаболическим синдромом, таких как разные формы стеатогепатита, диабет 2 типа, различные нейродегенеративные нарушения, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона или рассеянный склероз.
Соединение или фармацевтическая композиция согласно изобретению предпочтительно используется для лечения диабета и/или нейродегенеративных нарушений.
Предпочтительным является соединение или фармацевтическая композиция изобретения, предназначенная для использования при лечении нейродегенеративных патологий, в частности, болезни Альцгеймера или болезни Паркинсона.
Другой предмет настоящего изобретения касается питательной композиции, включающей по меньшей мере одно соединение, описанное выше.
Другой предмет настоящего изобретения касается использования по меньшей мере одного соединения, описанного выше, для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения метаболических и/или воспалительных болезней, таких как состояние с избыточным весом, булимия, нервная анорексия, гиперлипидемия, дислипидемия, гипоальфалипопротеинемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, низкий HDL, метаболический синдром, неалкогольная жировая дистрофия печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), болезни, связанные с фиброзом печени, такие как первичный биллиарный цирроз, вирусный гепатит или медикаментозный гепатит, алкогольная болезнь печени, диабет 2 типа, диабет 1 типа, гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе, ре- 9 031899 зистентность к инсулину, диабетическое осложение: невропатия, нефропатия, ретинопатия, синдром диабетической стопы или катаракта, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, атеросклероз, артериосклероз, инсульт, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, болезнь периферических сосудов, витилиго, увеит, листовидная пузырчатка, миозит с включенными тельцами, полимиозит, дерматомиозит, склеродерма, Базедова болезнь, тиреоидит Хашимото, хроническая реакция трансплантат против хозяина, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, системная красная волчанка, синдром Шенгрена, рассеянный склероз, астма, хроническая обструктивная болезнь легких, поликистозная болезнь почек, синдром поликистоза яичников, панкреатит, нефрит, гепатит, экзема, псориаз, дерматит, медленное заживление ран, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, повреждение спинного мозга, острый рассеянный энцефаломиелит, синдром Гийена-Барре, тромбоз, инфаркт толстой или тонкой кишки, почечная недостаточность, эректильная дисфункция, недержание мочи, нейрогенный мочевой пузырь, воспаление зрительного нерва, макулярная дегенерация, патологическая неоваскуляризация, инфекция вирусом гепатита С, инфекция ВИЧ или инфекция Helicobacter pylori.
Конкретнее, предмет изобретения касается использования по меньшей мере одного соединения, описанного выше, для приготовления фармацевтических композиций, предназначенных для лечения диабета или нейродегенеративного нарушения, в частности болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или рассеянного склероза.
Например, соединения согласно изобретению могут вводиться в комбинации с другими терапевтическими и/или косметическими средствами, доступными в настоящее время на рынке или находящимися на стадии разработки.
Изобретение также касается способа лечения метаболического и/или воспалительного заболевания, такого как одно из перечисленных выше, включающего введение субъекту, в частности человеку, эффективного количества соединения или фармацевтической композиции, как определено выше.
В контексте изобретения термин эффективное количество относится к количеству соединения, достаточному для получения желательного биологического результата. В контексте изобретения термин субъект означает млекопитающего и, в частности, человека.
Термин лечение означает терапевтическое, симптоматическое и профилактическое лечение. Таким образом, соединения данного изобретения могут находить применение при лечении субъектов (таких как млекопитающие, в частности люди), имеющих описанные болезни. Соединения данного изобретения также могут применяться для задержки или замедления развития или предотвращения дальнейшего развития болезни и таким образом улучшения состояния субъекта. Наконец, соединения данного изобретения могут вводиться здоровым субъектам, у которых может развиться данное заболевание, или имеющим существенный риск развития данного заболевания.
Фармацевтические композиции согласно изобретению предпочтительно содержат один или несколько эксципиентов или основ, допустимых в фармацевтическом смысле (например, солевые растворы, физиологические растворы, изотонические растворы и т.д., подходящие для фармацевтического использования и хорошо известные специалистам в данной области техники). Композиции могут содержать один или несколько средств или основ, выбранных из числа диспергирующих веществ, солюбилизирующих веществ, стабилизирующих веществ и консервирующих веществ и т.д. Средствами или основами, пригодными для использования в этих композициях (жидких, и/или инъецируемых, и/или твердых) являются, в частности, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, полисорбат 80, маннитол, желатин, лактоза, растительные масла, гуммиарабик, липосомы и т.д. Композиции могут быть созданы в форме инъецируемых суспензий, гелей, масел, пилюль, суппозиториев, порошков, желатиновых капсул, капсул, аэрозолей и т.д., в конечном счете в виде галеновых форм или устройств, обеспечивающих длительное и/или медленное высвобождение. Для этого вида композиции могут использоваться такие вещества как целлюлоза, карбонаты и крахмалы.
Соединения или композиции согласно изобретению могут вводиться различными способами и в разных формах. Таким образом, например, они могут вводиться системно, перорально (per os), парентерально, с помощью ингаляции или инъекции, например, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутрикожно, внутриартериально и т.д. Для инъекций соединения приготавливаются в виде жидких суспензий, которые могут быть введены, например, с помощью шприцев или путем перфузии.
Должно быть понятно, что скорость и/или доза инъекции может быть установлена специалистом в данной области техники, в зависимости от пациента, патологии, способа введения и т.д. В большинстве случаев соединения вводятся в дозах в пределах от 1 мкг до 2 г на введение, предпочтительно от 0,1 мг до 1 г на введение. Введение может осуществляться ежедневно или даже несколько раз в день, по необходимости. Кроме того, композиции согласно изобретению могут включать другие средства или активные компоненты.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1а и 1b - общая схема синтеза соединений формулы (I) в виде рацимической смеси. Alk означает алкильную группу, как определено выше. Соединения общей формулы (I), описанные в примере 5, получают из исходных сложных эфиров дифенилпропанона за 4 стадии реакции и одну (фиг. 1а) или две
- 10 031899 (фиг. 1а и 2) стадии разделения стереоизомеров. Как показано на фиг. 1а, дифенилпропаноны, указанные в примере 2 используются для получения промежуточных производных ((бензоил(циклопропил))фенила из примера 3 согласно протоколу А в стадии реакции от диастереоселективной до диастереоспецифической. Затем промежуточные продукты из примера 3 используются для получения промежуточных спиртов из примера 4 в виде смеси диастереоизомерных форм. На этой стадии разделения диастереомеров используется, например, хроматография на силикагеле (нормальная фаза, 40-60 мкМ) для разделения энантиомерных пар Ех.4-1-1 до 4-14-1 и 4-2-1 до 4-14-2. Эти энантиомерные пары используются отдельно для получения рацемата алкокси(фенил)метил)циклопропил) фенилов из примера 5 с использованием протокола С. Наконец, по протоколу D соединения согласно изобретению из примера 6 получают из соединения, описанного в примере 5. Могут вводиться дополнительные заместители, как показано в синтезе примера 5-21-1, начиная с примера 5-19-1 и с использованием протокола F (фиг. 1b);
фиг. 2 - общая схема синтеза соединений формулы (I) в энантиомерно чистых формах. Соединения согласно изобретению можно получить в энантиомерно чистых формах с использованием методов синтеза, известных специалисту в данной области, таких как асимметичный синтез, ферментативное разделение, разделение путем образования диастереомерных солей или с помощью хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы. Например, как показано на фиг. 2, промежуточные соединения из примера 4 были разделены с помощью ВЭЖХ-хиральной хроматографии с получением чистых энантиомеров. Впоследствии с помощью протоколов С и D эти энантиомеры были модифицированы, как показано в примерах 5 и 6 с получением энантиочистых соединений согласно изобретению;
фиг. 3 - отдельные соединения общей формулы (I) согласно изобретению;
фиг. 4 - влияние соединения 14-1-2 на параметры гомеостаза глюкозы у мышей db/db. Мышей db/db обработали Cpd_14-1-2 (3 мг на кг в день) путем введения через желудочный зонд, как описано в материалах и методах. Гликемия не натощак (А) и гликозилированный гемоглобин (HbA1c) (В) измеряли на день 30 (D30) и день 37 (D37) соответственно.
Сокращения, использованные на этих фигурах.
Cpd: соединение;
DMSO: диметилсульфоксид;
de: диастереоизомерный избыток;
Ех: пример;
Eq: эквивалент;
ее: энантиомерный избыток;
ESI-MS ионизация электрораспылением - масс-спектроскопия;
фиг.: фигура;
IPA: изопропиловый спирт;
HPLC: высокоэффективная жидкостная хроматография;
MHz: мегагерц;
NMR: ядерный магнитный резонанс;
Ppm: частиц на миллион;
Rf: фактор удерживания;
Rt: время удерживания;
RT: комнатная температура;
TFA: трифторуксусная кислота;
TLC: тонкослойная хроматография;
V: объем.
Статистический анализ.
Статистическое исследование включает параметрический t-критерий Стьюдента (*/**/***) и/или од/о/оо/ооо\ номерный дисперсионный анализ ANOVA с последующим критерием Тьюки t ‘ ь
Результаты сравниваются с контрольной группой в соответствии со значением параметра р °/* : р<0.05; 0<7**; р<0.01; оо°/***: р<0.001.
Примеры
Широко известные реактивы и катализаторы коммерчески доступны (от поставщиков Aldrich, Alfa Aesar, Acros, Fluka или Lancaster).
Спектры ядерного магнитного резонанса протона (NMR 1Н) измеряли с использованием спектрометра Bruker AC300P при 250, 300 или 400 MHz в подходящем дейтерированном растворителе. Химические сдвиги (5) были выражены в ppm (частиц на миллион) и разделение NMR сигналов описывалось с помощью обычных обозначений.
Соединения изобретения получают в соответствии с общими методами и общими протоколами синтеза, предоставленными далее. Характерные методики, подходящие для получения соединений Общей формулы (I) перечислены в схемах реакций для промежуточных и окончательных (фиг. 1а, 1b и 2) соединений. Для получения дополнительных соединений, рассматриваемых настоящим изобретением, имеющих альтернативные группы заместителей, или для получения таких соединений с более высоким
- 11 031899 выходом и/или более высокой чистоты можно подобрать необходимые реагенты и условия и применить дополнительные стадии. Окончательные и промежуточные соединения были структурно охарактеризованы с помощью протонного ядерного магнитного резонанса (1Н NMR). Масс-анализы были проведены на приборе Q-TOF (Quadripol - время пролета) с помощью ESI-MS (ионизация электрораспылением масс-спектроскопия). Чистоту окончательных и промежуточных соединений измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) и/или тонкослойной хроматографии (TLC).
Протокол А.
В трехгорлой круглодонной колбе в атмосфере азота дифенилпропанон (1 экв.) растворяют в диметилсульфоксиде (0.2 моль/л), охлаждают до 0°С и порциями добавляют смесь триметилоксосульфоний иодида и NaH (1.2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют водой, экстрагируют с растворителем, таким как этилацетат или диэтиловый эфир. Объединенные органические слои промывают рассолом, высушивают над сульфатом мангия, профильтровывают и концентрируют при уменьшенном давлении. Осадок очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем; элюент: петролейный эфир/этилацетат: 95/5.
Протокол В.
К охлаждаемому льдом раствору кетона (1 экв.) в метаноле (0.15 моль· л-1) добавляют борогидрид натрия (3 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем добавляют лимонную кислоту (1N) до значения рН 5. Метанол удаляют испарением под уменьшенным давлением, а остаток разбавляют растворителем, таким как дихлорметан или этилацетат, и промывают насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой промывают водой, высушивают над сульфатом мангия и концентрируют под вакуумом. Осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением отдельных диастереоизомеров; может быть проведено от одной до нескольких очисток подряд для получения высокого избытка диастереомеров, в пределах, например от 80 до 100%; элюент: петролейный эфир/этилацетат: 95/5, если не указано иное.
Протокол С.
Охлажденный льдом (-10°С) раствор спирта (1 экв.) в безводном N.N-диметилформамиде (0.1-0.2 моль/л) обрабатывают гидридом натрия (1.6 экв.) Через 10 мин перемешивания добавляют соответствующий галогеналкил (1.2 экв.) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 215 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным раствором хлорида аммония и экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои промывают рассолом, высушивают над сульфатом мангия и концентрируют под вакуумом. Осадок очищают с помощью хроматографии на силикагеле; элюент: петролейный эфир/этилацетат: 95/5, если не указано иное.
Протокол D.
Сложные эфиры (1 экв.) растворяют в смеси метанол/вода : 2 об./1об. (0.1-1 моль/л) и добавляют твердый гидроксид натрия (20 экв.). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре до добавления тетрагидрофурана (2 об.). После дополнительных 18 ч перемешивания реакционную смесь подкисляют раствором лимонной кислоты (2N) или раствором хлористоводородной кислоты (1N) (до значения рН 2-3) и экстрагируют дихлорметаном. Объединенные органические слои промывают водой, рассолом и высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя под вакуумом осадок очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем; элюент: дихлорметан/метанол: 98/2 до 95/5 если не указано иное.
Протокол Е.
Рацемические смеси очищают с помощью препаративной HPLC хиральной хроматографии с использованием колонки Chiralpak AD-H, 250x20 мм; элюент: гептан/изопропиловый спирт (IPA), трифторуксусная кислота (TFA): 96/4, 0.1%, изократический метод.
Протокол F.
Промежуточный арил бромид (1 экв.), трициклогексилфосфин (0.2 экв.), циклопропилбориновую кислоту (3 экв.) и фосфат калия (4 экв.) помещают в атмосфере азота в смесь толуол/вода: 91 об./9.об. (0.03 моль/л). Добавляют ацетат палладия (0.1-1 экв.) и перемешивают реакционную смесь при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом, фильтруют и промывают водой. Органический слой высушивают над сульфатом магния. После удаления растворителя под вакуумом осадок используется без дополнительной очистки или, если необходимо, очищается с помощью хроматографии на колонке с силикагелем; элюент: петролейный эфир/этилацетат: 95/5 до 9/1.
Пример 2. Синтез промежуточных дифенилпропанонов.
Исходные сложные эфиры дифенилпропанона (табл. 2-1) были получены в соответствии с методами, описанными в WO 2004005233.
- 12 031899
Таблица 2-1
Исходные дифенилпропеноны 1Н NMR (MHz, растворитель) данные
- Ех. 2-1: Этил 2-(4-(3-(4-бромфенил)3 -оксопроп-1 -енил )-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат - (250MHz, CDCI3) 1.37 (t, ЗН, J=7.1Hz); 1.50 (s, 6Н); 2.25 (s, 6Н); 4.30 (q, 2Н, J=7.1Hz); 7.28 (s, 2H); 7.36 (d, 1H, J=15.7Hz); 7.64 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.72 (d, 1H, J=15.7Hz); 7.88 (d, 2H, J=8.1Hz)
- Ех. 2-2: Этил 2-(4-(3-(4метилфенил)-3-оксопроп-1 -енил)2,6-диметилфенокси)-2метилпропаноат - (250MHz, CDCI3) 1.39 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.56 (s, 6H); 2.28 (s, 6H); 2.46 (s, 3H); 4.33 (q, 2H, J=7.1Hz); 7.31-7.34 (m, 4H); 7.45 (d, 1H, J=15.7Hz); 7.73 (d,lH, J=15.7Hz); 7.96 (d,2H, J=8.1Hz)
- Ех. 2-3: Этил 2-(4-(3-(4метилтиофенил)-3 -оксопроп-1 -ени п)2,6-диметилфенокси)-2метилпропаноат - (250MHz, CDCI3) 1.37 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.50 (s, 6H); 2.25 (s, 6H); 2.54 (s, 3H); 4.30 (q, 2H, J=7.1Hz); 7.22-7.37 (m, 4H); 7.41 (d, 1H, J=15.7Hz); 7.71 (d,lH, J=15.7Hz); 7.96 (d, 2H, J=8.1Hz)
- Ех. 2-4: Этил 2-(4-(3-(4- (трифторметил)фенил)-3-оксопроп- 1 -енил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропаноат - (250MHz, CDCI3) 1.37 (t,3H, J=7.1Hz); 1.50 (s, 6H); 2.25 (s, 6H); 4.31 (q, 2H, J=7.1Hz); 7.30 (s, 2H); 7.37 (d,lH, J=15.7Hz); 7.72 (d,lH, J=15.7Hz); 7.76 (d,2H, J=8.1Hz); 8.09 (d,2H, J=8.1Hz)
- Ех. 2-5: Этил 2-(4-(3-(4- (трифторметокси)фенил)-3 оксопроп-1 -енил)-2,6диметнлфенокси)-2-метилпропаноат - (300MHz, CDCI3) 1.37 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.51 (s, 6H); 2.26 (s, 6H); 4.31 (q, 2H, J=7.1Hz); 7.30 (s, 2H); 7.32 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.39 (d, 1H, J=15.4Hz); 7.73 (d, 1H, J=15.4Hz); 8.07 (d, 2H, J=8.2Hz)
- Ех. 2-6: Этил 2-(4-(3-(4-( трифторметокси)фенил)-3-оксопроп- 1 -енил )-2-метилфено кси)-2метилпропаноат - (250MHz, CDCI3) 1.24 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.65 (s, 6H); 2.28 (s, 3H); 4.25 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.64 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.277.38 (m, 4H); 7.47 (s, 1H); 7.75 (d, 1H, J=15.7Hz); 8.06 (d, 2H, J=8.1Hz)
- Ех. 2-7: Этил 2-(4-(3-(4(пропилокси)фенил)-3-оксопроп-1 енил)-2,6-диметилфенокси)-2- - (250MHz, CDCI3) 1.06 (t, 3H, J=7.4Hz); 1.37 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.50 (s, 6H); 1.70- 1.82 (m, 2H); 2.25 (s, 6H); 4.01 (t, 2H,
метилпропаноат J=7.4Hz); 4.30 (q, 2Н, J=7.1Hz); 6.97 (d, 2Н, J=8.9Hz); 7.28 (s, 2H); 7.44 (d, 1H, J=15.6Hz); 7.70 (d, 1H, >15.6Hz); 8.03 (d, 2H, J=8.9Hz)
- Ex. 2-8: Этил 2-(4-(3-(4- (трифторметилтио)фенил)-3 оксопроп-1-енил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат - (250MHz, CDCI3) 1.39 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.56 (s, 6H); 2.28 (s, 6H); 4.33 (q, 2H, J=7.1Hz); 7.32 (s, 2H); 7.40 (d,lH, J=15.5Hz); 7.75 (d,lH, J=15.5Hz); 7.80 (d, 2H, J=8.1Hz); 8.05 (d, 2H, J=8.1Hz)
- Ех. 2-9: Этил 2-(4-(3-(2-фтор-4- (трифторметокси)фенил)-3оксопроп-1 -енил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат - (250MHz, CDCI3) 1.36 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.50 (s, 6H); 2.24 (s, 6H); 4.30 (q, 2H, J=7.1Hz); 7.21 (dd, 1H, J=15.7Hz); 7.26 (s, 2H); 7.45 (d, 1H, J=10.1Hz); 7.53 (d, 1H, J=8.1Hz); 7.61 (dd, 1H, J=15.8Hz); 7.87 (t, 1H, J=7.2Hz)
- Ех. 2-10: Этил 2-(4-(3-(2- (трифторметокси)фенил)-3оксопроп-1-енил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат - (250MHz, CDCI3) 1.38 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.49 (s, 6H); 2.22 (s, 6H); 4.30 (q, 2H, J=7.1Hz); 7.08 (d, 1H; J=16.0Hz); 7.22 (s, 2H); 7.33-7.43 (m, 2H); 7.45 (d, Ш, J=15.7Hz); 7.55 (td, 1H, J=8.1Hz, 1.9Hz); 8.09 (dd,lH, J=8..1Hz, 1.9Hz)
- Ех. 2-11: Этил 2-(2-изопропил-4-(3оксо-3-(4- (трифторметокси)фенил)проп-1 енил)фенокси)-2-метилпропаноат - (300MHz, CDCI3): 1.20-1.28 (m, 9H); 1.67 (s, 6H); 3.36 (m, 1H); 4.22 (q, 2H, J=7.0Hz); 6.62 (d, 1H, J=8.7Hz); 7.32- 7.38 (m, 4H); 7.50 (d, 1H, J=2.3Hz); 7.75 (d, 1H, J=15.7Hz); 8.05 (m, 2H)
- Ех. 2-12: Этил 2-(4-(3-(2,4бис(трифторметил)фенил)-3оксопроп-1-енил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат - (300MHz, CDCI3) : 1.36 (t, 3H, J=7.0Hz); 1.49 (s, 6H); 2.22 (s, 6H); 4.30 (q, 2H, J=7.0Hz); 6.93 (d, 1H, J=16.3Hz); 7.15 (d, 1H, J=16.3Hz); 7.19 (s, 2H); 7.58 (d, 1H, J=8.4Hz); 7.90 (d, 1H, J=8.4Hz); 8.02 (s, 1H)
- Ех. 2-13: Этил 2-(4-(3-(2-метокси-4(трифторметокси)фенил)-3 оксопроп-1 -енил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат - (300MHz, CDCI3): 1.36 (t, 3H, J=7.0Hz); 1.50 (s, 6H); 2.24 (s, 6H); 3.92 (s, 3H); 4.30 (q, 2H, J=7.0Hz); 6.82 (d, 1H); 6.90 (d, 1H, J=8.5Hz); 7.20 (d, 1H, J=I5.7Hz); 7.23 (s, 2H); 7.50 (d, 1H, J=15.7Hz); 7.62 (d, 1H, J=8.5Hz)
- Ех. 2-14: Этил 2-(4-(3-(2- (гексилокси)фенил)-3-оксопроп-1енил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропаноат - (250MHz, CDCI3) : 0.79 (t, 3H, J=7.0Hz); 1.14-1.26 (m,4H); 1.36 (t, 3H, J=7.0Hz); 1.39-1.46 (m, 2H); 1.48 (s, 6H); 1.72-1.83 (m, 2H); 2.22 (s, 6H); 4.04 (t, 2H, J=6.3Hz); 4.29 (q, 2H, J=7.0Hz); 6.947.03 (m, 2H); 7.21 (s, 2H); 7.34 (d, 1H, J=I5.8Hz); 7.38-7.49 (m, 1H); 7.51 (d, 1H, J=15.8Hz); 7.62 (dd, 1H, J=7.6Hz, J=1.8Hz)
- Ех. 2-15: Этил 2-(2-бром-4-(3-оксо-3(4-(трифторметокси)фенил)проп-1 енил)фенокси)-2-метилпропаноат - (250MHz, CDCI3) : 1.26 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.68 (s, 6H); 4.25 (q, 2H, J=7.2Hz); 6.81 (d, 1H, J=8.6Hz); 7.33 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.50 (d, 1H, J=15.7Hz); 7.43 (dd, 1H, J=8.6Hz, J=2.2Hz); 7.70 (d, 1H,
- 13 031899
l=15.7Hz); 7.88 (d, 1Н, J=2.2Hz); 8.06 (d, 2H,l=8.5Hz)
- Ех. 2-16: Этил 2-(2,6-дифтор-4-(3оксо-3-(4- (трнфторметокси)фейил)проп-1 енил)фенокси)-2-метилпропаноат - (250MHz, CDC13): 1.32 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.6 (s, 6H); 4.27 (q, 2H, J=7.2Hz); 7.13- 7.24 (m, 2H); 7.3-7.42 (m, 3H); 7.65 (d, 1H, l=15.7Hz); 8.06 (d, 2H, J=8.5Hz)
Пример 3. Синтез промежуточных производных бензоилциклопропила согласно изобретению.
Синтез промежуточных соединений, представленных на фиг. 1а и суммированных в табл. 3-1, был осуществлен с помощью протокола А, описанного в примере 1.
Таблица 3-1
Ex. Систематическое название
Исходные материалы, Протокол, Выход. *Н NMR (MHz, растворитель) данные
Ex. 3-1 - Этил 2-(4-(2-(4-бромбензоил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропаноат
- Ех. 2-1, Протокол А, - Выход: 93 %. - (250MHz, CDCI3): 1.35 (t, ЗН, J=7.1Hz); 1.46 (s, 6Н); 1.50-1.56 (m, 1Н); 1.83-1.90 (m, 1H); 2.18 (s, 6H); 2.55-2.63 (m, 1H); 2.74-2.81 (m, 1H); 4.29 (q, 2H, 1=7.1 Hz); 6.75 (s, 2H); 7.60 (d, 2H, 1=8.6Hz); 7.86 (d, 2H, l=8.6Hz).
Ex. 3-2 - Этил 2-(4-(2-(4-метилбензоил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропаноат
- Ех. 2-2, Протокол А, - Выход: 96%. - (250MHz, CDCI3): 1.34 (t, 3H, 1=7.1Hz); 1.48 (s, 6H); 1.46-1.52 (m, 1H); 1.83-1.90 (m, 1H); 2.21 (s, 6H); 2.44 (s, 3H); 2.55-2.64 (m, 1H); 2.83- 2.87 (m, 1H); 4.32 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.78 (s, 2H); 7.28 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.93 (d, 2H, J=8.3Hz).
Ex. 3-3 - Этил 2-(4-(2-(4-(метилтио)бензоил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 2-3, Протокол А, - Выход: 96 %. - (250MHz, CDClj): 1.34 (t, 3H, 1=7.1Hz); 1.46 (s, 6H); 1.44-1.50 (m, 1H); 1.82-1.86 (m, 1H); 2.18 (s, 6H); 2.52 (s, 3H); 2.53-2.62 (m, 1H); 2.73- 2.82 (m, 1H); 4.29 (q, 2H, l-7.1Hz); 6.75 (s, 2H); 7.28 (d, 2H, l=8.6Hz); 7.92 (d, 2H, !=8.6Hz).
Ex. 3-4 - Этил 2-(4-(2-(4-(трифторметил)бензоил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпройаноат
- Ех. 2-4, Протокол А, - Выход: 92 %. - (250MHz, CDCI3): 1.36 (t, 3H, I=7.1Hz); 1.47 (s, 6H); 1.50-1.56 (m, 1H); 1.86-1.94 (m, 1H); 2.19 (s, 6H);
- 14 031899
2.59-2.67 (m, 1Н); 2.78-2.85 (т, 1Н); 4.29 (q, 2Н, J=7.1Hz); 6.76 (s, 2Н); 7.73 (d, 2Н, J=8.2Hz); 8.09 (d, 2Н, J=8.2Hz).
Ex. 3-5 - Этил 2-(4-(2-(4-(трифторметокси)бензоил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ex. 2-5, Протокол A, - Выход: 94%. - (300MHz, CDCls): 1.36 (t, ЗН, J=7.0Hz); 1.47 (s, 6H); 1.49-1.57 (m, 1H); 1.84-1.91 (т, 1H); 2.16 (s, 6H); 2.57-2.64 (m, 1H); 2.76-2.82 (m, 1H); 4.30 (q, 2H, J=7.0Hz); 6.76 (s, 2H); 7.29-7.33 (m, 2H); 8.03-8.07 (т, 2H).
Ex. 3-6 - Этил 2-(4-(2-(4-трифторметокси)бензоил)циклопропил )-2метилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 2-6, Протокол А, - Выход: 88%. - (250MHz, CDC13): 1.35 (t, 3H ,J=7.1Hz); 1.61 (s, 6H); 1.44-1.50 (m, 1H); 1.86-1.94 (m, lH);2.18(s, 3H); 2.61-2.69 (m, 1H); 2.76-2.83 (m, 1H); 4.28 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.61-6.65 (m, 1H); 6.87 (d, IE, J »8.4Hz); 6.96 (s, 1H); 7.31 (d, 2H, J=8.6Hz); 8.04 (d, 2H, J=8.6Hz).
Ex. 3-7 - Этил 2-(4-(2-(4-(пропилокси)бензоил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилггропаноат
- Ех. 2-7, Протокол А, - Выход: 99%. - (250MHz, CDC13): 1.04 (t, 3H, J=7,4Hz); 1.35 (t, 3H, >7.1Hz); 1.46 (s, 6H); 1.44-1.50 (m, III): 1.75-1.89 (m, 3H); 2.18 (s, 6H); 2.51-2.59 (m, 1H); 2.76-2.83 (m, 1H); 3.96 (t, 2H, J=7.1Hz); 4.28 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.76 (s, 2H); 6.92 (d, 2H, J=8.7Hz); 7.98 (d, 2H, )=8.7 Hz).
Ex, 3-8 - Этил 2-(4-(2-(4-трифторметилтио)бензоил)цивлопрО1ГНл)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 2-8, Протокол А, - Выход: 80%. - (250MHz, CDCh): 1.35 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.47 (s, 6H); 1.50-1.57 (m, 1H); 1.84-1,91 (m, 1H); 2.19 (s, 6H); 2.59-2.65 (m, 1H); 2.79-2.83 (m, 1H); 4.29 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.77 (s, 2H); 7.72 (d, 2H, J=8.3Hz); 8.01 (d, 2H, >8.3Hz).
Ex. 3-9 - Этил 2-(4-(2-(2-фтор-4-трифторметилбензонл)циклопролил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 2-9, Протокол А, - Выход: 77%. - (250 MHz, CDClj): 1.35 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.46 (s, 6H); 1.51-1.60 (m, 1H); 1.88-1.95 (m, 1H); 2.19 (s, 6H); 2.65-2.73 (т, 1H); 2.78-2.86 (m, 1H); 4.28 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.76 (s, 2H); 7.38-7.46 (m, 1H); 7.41-7.47 (m, 1H); 7.68-7.74 (m, 1H).
- 15 031899
Ех. 3- 10 - Этил 2-(4-(2-(2-1рифторметоксибеизоил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 2-10, Протокол А, - Выход: 80 %. - (250 MHz, CDCI3): 1.36 it. ЗН, J=7.1Hz); 1.45 (s, 6Н); 1.50-1.56 (m, 1Н); 1.84-1.91 (m, 1H); 2.17 (s,6H); 2.66-2.75 (m, 2H); 4.28 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.73 (s, 2H); 7.27-7.33 (tn, 1H); 7.35-7.41 (tn 1H); 7.49-7.55 (m, 1H); 7.61-7.66 (tn, 1H).
Ех. 3- 11 - Этил 2-(2-изопропил-4-(2-(4- (трифторметокси)бензоил)циклопропил)фенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 2-11, Протокол А, - Выход: 95%. - (250 MHz, CDCb): 1.18-1.27 (tn, 9H); 1.50-1.57 (m, 1H); 1.60 (s,6H); 1.85-1.92 (tn, 1H); 2.61-2.69 (m, Ш); 2.74-2.81 (m, 1H); 3.36 (hept, 1H, J=6.7Hz); 4.24 (q, 2H, J=7.0Hz); 6.6 (d, 1H, J=8.2Hz); 6.81 (dd, 1H, J=8.5Hz, 2.5Hz); 7.03 (d, 1H, J=2.5Hz); 7.28 (d, 2H, J=8.5Hz); 8.04 (d, 2H, J=8.5Hz)
Ех. 3- 12 - Этил 2-(4-(2-(2,4-бис(трифторметил)бензоил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 2-12, Протокол А, - Выход: 88%. - (250MHz, CDCb): 1.34 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.45 (s, 6H); 1.59-1.68 (m, 1H); 1.93-2.01 (m, 1H); 2.16 (s, 6H); 2.43-2.50 (m, 1H); 2,69-2.78 (m, 1H); 4.28 (q, 2H, J=7.2Hz); 6.72 (s, 2H); 7.66 (d, 1H, J=8.2Hz); 7.88 (d, 1H, J=8.2Hz); 7.96(brs, 1H)
Ех. 3- 13 - Этил 2-(4-(2-(2-метокси-4-(трифторметокси)бензоил)щ1клопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 2-13, Протокол А, - Выход: 95%. - (250MHz, CDCI3): 1.39 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.42-1.51 (tn, 7H); 1.911.96 (m, 1H); 2.21 (s, 6H); 2.48-2.58 (m, 1H); 2.82-2.91 (m, 1H); 3.73 (s, 3H); 4.32 (q, 2H, J=7.1Hz): 6.74-6.81 (m, 3H); 6.83-6.95 (m, 1H); 7.68 (d, 1H, J=8.5Hz)
Ех.3- 14 - Этил 2-(4-(2-(2-(гексилокси)бензоил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 2-14, Протокол А, - Выход: 91%. - (250MHz, CDCI3): 0.88 (t, 3H, J=7.0Hz); 1.17-1.29 (m, 4H); 1.3-1.42 (m, 5H); 1.45 (s, 6H); 1.52-1.63 (m, 3H); 1.78-1.85 (m, 1H); 2.16 (s, 6H); 2.54-2.63 (tn, 1H); 3.01-3.1 (m, 1H); 3.96 (t, 2H, J=6.5Hz); 4.28 (q, 2H, J=7.2Hz); 6.72 (s, 2H); 6.9-6.99 (m, 2H); 7.37-7.44 (m, 1H); 7.59 (dd, Ш, J=7.6Hz,J=1.8Hz)
Ех. 3- 15 - Этил 2-(2-бром-4-(2-(4- (трифторметокси)бензоил)циклопропил)фенокси)-2-метилпропаноат
- Ex. 2-15, Протокол A, - Выход: 95%. - (250MHz, CDCI3): 1.29 (t, ЗН, J=7.2Hz); 1.47-1.55 (m, 1Н); 1.62 (s, 6H); 1.85-1.92 (tn, 1H); 2.59-2.67 (tn, 1H); 2.74-2.82 (m, 1H); 4.26 (q, 2H, J=7.2Hz); 6.8 (d, 1H, J=8.5Hz); 6.99 (dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.5Hz); 7.27-7.34 (m,3H); 8.03 (d, 2H, J=8.5Hz)
- Этап 2-(2,6-дифтор-4-(2-(4- (трифторметокси)бензоил)циклопропил)фенокси)-2-метилггропаноат
Ex. 3- 16 - Ex. 2-16, Протокол А, - Выход: 83%. - (250MHz, CDCI3) : 1.32 (ζ ЗН, J=7.1Hz); 1.45-1.54 (m, 1H); 1.55 (s, 6H); 1.86-1.93 (tn, 1H); 2.59-2.67 (tn, 1H); 2.76-2.86 (tn, 1H); 4.25 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.64-6.75 (m, 2H); 7.297.33 (m, 2H); 8.02-8.06 (m, 2H)
Пример 4. Синтез промежуточных спиртов согласно изобретению.
Синтез энантиомерных пар, показанных на фиг. 1а и суммированных в табл. 4-1, был осуществлен с помощью протокола В, описанного в примере 1. В качестве примера получения чистых энантиомеров (фиг. 2), Ex. 4-5-1 и 4-5-2 были очищены с помощью протокола Е, Ex. 4-5-1-1 и Ex. 4-5-1-2, и Ex. 4-5-2-1 и Ex. 4-5-2-2 соответственно.
- 16 031899
Таблица 4-1
Ex. Систематическое название
Исходные материалы, Протокол, Выход. Исходные материалы, Протокол, Выход.
Этил 2-(4-(2-((4-бромфенил)(гидрокси)метил)циклоггропил)-256диметилфенокси)-2-метилттропаноат
Ex. 4-1- 1 - Ех, 3-1, Протокол В, - Выход: 43%. - (250MHz .CDCh): 0.91-1.04 (m, 2Н); 1.36 (t, ЗН, J=7.1Hz); 1.41-1.46 (m, 1H); 1.44 (s, 6H); 1.92-1.98 (m, 1H); 2.15 (s, 6H); 4.20 (dd, 1H, J=8.3Hz, 3.1Hz); 4.28 (q, 2H, 1=7.1 Hz); 6.66 (s, 2H); 7.32 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.49 (d, 2H, J=8.5Hz) - Rf (петролейный эфир/этилацетат, 8/2) = 0.47.
- Этил 2-(4-(2-((4-бромфенил)(гидрокси)метил)циклопропил)-2,бдиметилфенокси)-2-метилпропаноат
Ex. 4-1- 2 - Ех. 3-1, Протокол В, - Выход: 9%. - (250MHz ,CDC13): 0.83-0.99 (m, 1H); 1.07-1.12 (m, 1H); 1.30-1.36 (m, 1H); 1.33 (t, 3H, 1=7.1Hz); 1.43 (s, 6H); 1.84-1.90 (m, 1H); 2.12 (s, 6H); 4.26 (q, 2H, 1=7.1Hz); 4.31-4.35 (m, 1H); 6.58 (s, 2H); 7.31 (d, 2H, l=8.5Hz); 7.47 (d, 2H, J=8.5Hz) - Rf (петролейный эфир/этилацетат,
8/2) = 0.37.
- Этил 2-(4-(2-((4-метилфенил)(гидрокси)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
Ex. 4-2- 1 - Ex. 3-2, Протокол В, - Выход: 54%. - (400MHz ,CDC13): 0.86-1.04 (m, 2Н); 1.39 (t, ЗН, J=7.1Hz); 1.48 (s, 6H); 1.50-1.58 (m, 1H); 1.91-2.02 (m, 1H); 2.18 (s, 6H); 2.39 (s, 3H); 4.21 (dd, 1H, J=7.7Hz, 1=3.1Hz); 4.31 (q, 2H, 1=7.1Hz); 6.70 (s, 2H); 7.21 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.36 (d, 2H, l=8.2Hz) - ИДпетролейный эфир/этилацетат, 8/2) = 0.40.
= Этил 2-(4-(2-((4-метилфенил)(гидрокси)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метил1тропаноат
Ex. 4-2- 2 - Ех. 3-2, Протокол В, - Выход: 29%. - (250MHz ,CDC13): 0.86-1.05 (m, 1H); 1.09-1.22 (m, 1H); 1.36 (t,3H, J=7.1Hz); 1.46 (s, 6H); 1.50-1.58 (m, 1H); 1.84-1.90 (m, 1H); 2.15 (s, 6H); 2.37 (s, 3H); 4.30 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.32-4.39 (m, 1H); 6.62 (s, 2H); 7.19 (d, 2H, J=8.0Hz); 7.35 (d, 2H, J=8.0Hz) - ЕДпетролейный эфир/этилацетат, 8/2) = 0.32.
- Этил 2-(4-(2-((4-метилтиофенил)(гидрокси)метил)циклопропил)-2,6даметилфенокси)-2-метилпропаноат
Ex. 4- 3-1 - Ех. 3-3, Протокол В, - Выход: 36%. - (250MHz ,CDC13): 0.86-1.04 (m, 2H); 1.33 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.45 (s, 6H); 1.45-1.52 (m, 1H); 1.91-2.02 (m, 1H); 2.15 (s, 6H); 2.49 (s, 3H); 4.20 (dd, 1H, J=7.9Hz, l=3.3Hz); 4.28 (q, 2H, 1=7.1 Hz); 6.67 (s, 2H); 7.25 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.36 (d, 2H, J=8.2Hz). - т/петрцлейный эфир/этилацетат, 7/3) = 0.42.
- Этил 2-(4-(2-((4-метилтиофенил)(гидрокси)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
Ex. 4- 3-2 - Ех. 3-3, Протокол В, - Выход: 17%.. - (250MHz ,CDC!3): 0.86-1.05 (m, 1H); 1.09-1.22 (m, 1H); 1.33 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.43 (s, 6H); 1.42-1.48 (m, 1H); 1.83-1.88 (m, 1H); 2.12 (s, 6H); 2.48 (s, 3H); 4.27 (q, 2H, 1=7.1 Hz); 4.35 (dd, 1H, J=7.2Hz J=3.4Hz); 6.59 (s, 2H); 7.24 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.36 (d, 2H, J=8.3Hz). - КЯпетролейный эфир/этилацетат, 7/3) = 0.33.
Ex. 4- - Этил 2-(4-(2-((4-трифторметилфенил)(гидрокси)метил)циклопропил)2,6-диметилфенокси)-2-метилпропаноат
4-1 - Ех. 3-4, Протокол В, 1 - Выход: 34%. 1 (400MHz ,CDClj): 0.91-1.01 (m, 1H); 1.02-1.08 (m,lH); 1.36 (t,3H,
- 17 031899
J=7.1Hz); 1.42-1.48 (m, 1Н); 1.46 (s, 6H); 1.93-2.02 (m, 1H); 2.07 (d, 1H, J=3.5Hz); 2.16 (s, 6H); 4.28-4.3 (m, 1H); 4.29 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.67 (s, 2H); 7.57 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.64 (d, 2H, J=8.2Hz) - КДпетролейный эфир/этилацетат, 8/2) = 0.37.
- Этил 2-(4-(2-((4-трифторметилфенил)(гидрокси)метил)циклопропил)-
ζ,ο-диметилфенокси j-t-метилп юпаноат
Ex. 4- 4-2 - Ex. 3-4, Протокол В, - Выход: 14%. - (250MHz ,CDC13): 0.80-0.93 (m, Ш); 1.04 -1.10 (m, 1H); 1.30 -1.36 (m, 1H); 1.33 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.43 (s, 6H); 1.90-1.94 (m, 1H); 2.00(d, 1H, J=3.5Hz); 2.12 (s, 6H); 4.26 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.41-4.46 (m, 1H); 6.58 (s, 2H); 7.55 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.61 (d, 2H, J=8.5Hz). - ИДпетролейный эфир/этилацетат, 8/2) = 0.28.
- Этил 2-(4-(2-((4трифторметоксифенил)(гидрокси)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
Ex. 4- 5-1 - Ех. 3.5, Протокол В, - Выход: 60%, - Элюент: циклогексан / этилацетат: 9/1. - (300MHz, CDC13): 0.92-1.05 (m, 2H); 1.36 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.46 (s, 6H); 1.41-1.51 (m, 1H); 1.93-2.01 (m, 1H); 2.01-2.07 (m, 1H); 2.16 (s, 6H); 4.224.28 (m, 1H); 4.28 (q, 2H, J=7.3Hz); 6.68 (s, 2H); 7.22 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.47 (d, 2H, J=8.3Hz) - Rf (циклогексан/этилацетат, 8/2) = 0.50.
- Этил 2-(4-(2-((4трифторметоксифенил)(гидрокси)метил)циклопропил)-2,бдиметилфенокси)-2-метилпропаноат
Ex. 4- 5-1-1 - Ех. 4-5-1, Протокол Е, Выход:37%. - (300MHz, CDCI3): 0.92-1.05 (m, 2H); 1.36 (t, 3H, J=7.0Hz); 1.46 (s, 6H); 1.46-1.51 (m, 1H); 1.94-2.01 (m, 1H); 2.16 (s, 6H); 4.22-4.28 (m, 1H); 4.28 (q, 2H, J=7.3Hz); 6.67 (s, 2H); 7.22 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.47 (d, 2H, J=8.2Hz) - Rt (Chiralpak AD-H, 250x4.6 мм, IP А/ н-гептан, TFA: 4/96, 0.1%) = 35.85 мин.
-Этил 2-(4-(2-((4- трифторметоксифенил)(гидрокси)метил)циклопропил )-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
Ex. 4- 5-1-2 - Ех. 4-5-1 Протокол Е, - Выход:=35% - (300MHz, CDCI3): 0.92-1.05 (m, 2H); 1.36 (t, 3H, J=7.0Hz); 1.46 (s, 6H); 1.46-1.51 (m, 1H); 1.94-2.01 (m, 1H, J=4.4Hz); 2.16 (s, 6H); 4.22-4.28 (m, 1H); 4.28 (q, 2H, J=7.3Hz); 6.67 (s,
Ex. 4- 5-2 Ex. 45-2-1 - Этил 2-(4-(2-((4трифторметоксифенил)(гидрок диметилфенокси )-2-метилпроп - Ех. 3.5, Протокол В, - Выход: 34%, - Элюент: циклогексан / этилацетат: 9/1. - Этил 2-(4-(2-((4трифторметоксифенил)(гидрок диметилфенокси)-2-метилпроп - Ех. 4-5-2, Протокол Е, Выход: 31%. 2H); 7.22 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.47 (d, 2H, J=8.2Hz) - Rt (Chiralpak AD-H, 250x4.6 мм, IPA/н-гептан, TFA: 4/96,0.1%) = 28.86 мин. ,и)метил)циклопропил)-2,бшоат - (300MHz, CDCI3): 0.94-1.01 (m, 1H); 1.08-1.16 (m, lH);1.33(t, 3H, J=7.3Hz); 1.41-1.49 (m, 7H); 1.85-1.93 (m, 1H); 1.99 (d, 1H, J=3.5Hz); 2.13 (s, 6H); 4.26 (q, 2H, J=7.3Hz); 4.38 (dd, 1H, J=7Hz, 3.5Hz); 6.58 (s, 2H); 7.2 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.46 (d, 2H, J=8.3Hz) - Rf (циклогексан/этилацетат, 8/2) = 0.45. и)метил)циклопропил)-2,6щоат - (300MHz, CDCI3): 0.94-1.01 (m, 1H); 1.08-1.16 (m, 1H); 1.33 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.41-1.49 (m,7H); 1.85-1.93 (m, 1H); 1.99 (d, 1H, J=3.5Hz); 2.13 (s, 6H); 4.26 (q, 2H, J=7.3Hz); 4.38 (dd, 1H, J=7Hz, 3.5Hz); 6.58 (s, 2H); 7.2 (d, 2H, T=8.3Hz); 7.46 (d, 2H, J=8.3Hz) - Rt (Chiralpak AD-H, 250x4.6 мм, IP А/ н-гептан, TFA: 4/96,0.1%) = 20.24 мин.
-Этил 2-(4-(2-((4- трифторметоксифенил)(гидрокси)метил)циклопропил )-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
Ex. 4- 5-2-2 - Ех. 4-5-2, Протокол Е, Выход: 44%. - (300MHz, CDCI3): 0.94-1.01 (m, 1H); 1.08-1.16 (m, 1H); 1.33 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.41-1.49 (m, 7H); 1.85-1.93 (m, 1H); 1.99 (d, 1H, J=3.5Hz); 2.13 (s, 6H); 4.26 (q, 2H, J=7.3Hz); 4.38 (dd, 1H, J=7Hz, 3.5Hz); 6.58 (s, 2H); 7.2 (d, 2H, J=8.3Hz); 7.46 (d, 2H, J=8.3Hz) - Rt (Chiralpak AD-H, 250x4.6 мм, 1РА/ н-гептан, TFA: 4/96, 0.1%) = 30.08 мин.
- Этил 2-(4-(2-((4трифторметоксифенил)(гидрокси)метил)циклопропил)-2метилфенокси)-2-метилпропаноат
Ex. 4- 6-1 - Ех. 3-6, Протокол В, - Выход: 50%. - (250 MHz, CDCI3): 0.88-1.04 (m, 2H); 1.26 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.39-1.51 (m, 1H);1.56 (s, 6H); 1.73-2.04 (m, 2H); 2.18 (s, 3H); 4.21-4.25 (m, 1H); 4.25 (q, 2H, >7.1Hz); 6.54-6.59 (m, 1H); 6.76 (d, 1H, J=8.4Hz); 6.86 (d, 1H,
- 18 031899
J=2.1Hz); 7.21 (d, 2Н, J=8.6Hz); 7.46 (d, 2Н, J=8.6Hz) - Ш(петролейный эфир/этилацетат, 7/3) = 0.50.
Ex. 4- 6-2 -Этил 2-(4-(2-((4трифторметоксифенил)(гидрокси)метил)циклопропил)-2метилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ex. 3-6, Протокол В, - Выход: 26%. - (250 MHz, CDClj): 0.93-1.21 (m, 2H); 1.27 (t, ЗН, J=7.1Hz); 1.40-1.51 (m, lH);1.58(s, 6H); 1.90-2.01 (m, 2H); 2.19 (s, 3H); 4.25 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.37 (dd, 1H, J=7.6Hz, 3.3Hz); 6.56 (d, 1H, J=8.4Hz); 6.70 (dd, 1H, J=8.4Hz,2.0Hz); 6.80 (d, 1H, J=2.0Hz); 7.22 (d, 2H, J=8.6Hz); 7.50 (d, 2H, J=8.6Hz) - КДпетролейный эфир/этилацетат, 7/3) = 0.34.
Ex. 4- 7-1 - Этил 2-(4-(2-((4-пропилоксифенил)(гидрокси)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 3-7, Протокол В, - Выход: 53%. - (250MHz ,CDC13): 0.82-0.97 (m, 1H); 1.04 (t, 3H, J=7.4Hz); 1.09-1.22 (m, 1H); 1.35 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.45 (s, 6H); 1.45-1.52 (m, 1H); 1.73-1.87 (m, 3H); 2.15 (s, 6H);3.93 (d, 2H, J=6.6Hz); 4.19 (dd, 1H, J=7.9Hz, J=3.0Hz); 4.28 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.68 (s, 2H); 6.89 (d, 2H J=8.6Hz); 7.34 (d, 2H, J=8.6Hz) - Ш(петролейный эфир/этилацетат, 7/3) = 0.41.
Ex. 4- 7-2 - Этил 2-(4-(2-((4-пропилоксифенил)(гидрокси)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 3-7, Протокол В, - Выход: 27%. - (250MHz ,CDC13): 0.85-0.96 (m, 1H); 1.03 (t, 3H, J=7.4Hz); 1.09 -1.22 (m, 1H); 1.33 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.42-1.48 (m, 7H); 1.72-1.85 (m, 3H); 2.12 (s, 6H); 3.91 (d, 2H, J=6.6Hz); 4.27 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.34 (dd, 1H, J=7.2Hz, J=2.2Hz); 6.59 (s, 2H); 6.87 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.33 (d, 2H, J=8.5Hz) - ^петролейный эфир/этилацетат, 7/3) = 0.36.
Ex. 4- 8-1 - Этил 2-(4-(2-((4трифторметилтиофенил)(гидрокси)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 3-8, Протокол В, - Выход: 41%. - (400MHz, CDC13): 0.86-0.92 (m, 1H); 0.93-0.96 (m, 1H); 1.32 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.41-1.46 (m, 1H); 1.42 (s, 6H); 1.90-1.95 (m, lH);2.12(s, 6H); 2.99-3.04 (m, 1H); 4.13-4.19 (m, 1H); 4.24 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.64 (s, 2H);
7.42 (d, 2Н, J=8.2Hz); 7.59 (d, 2Н, J=8.2Hz) - Щ/петролейный эфир/этилацетат, 8/2) = 0.45.
Ex. 4- 8-2 - Этил 2-(4-(2-((4трифторметилтиофенил)(гидрокси)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ex. 3-8, Протокол В, - Выход: 18%. - (250MHz ,CDC13): 0.83-0.99 (m, 1Н); 1.07-1.12 (m, 1H); 1.33 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.40-1.46 (m, 1H); 1.42(s, 6H); 1.84-1.90 (m, 1H); 2.11 (s, 6H); 4.25 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.36-4.39 (m, 1H);6.57 (s, 2H); 7.46 (d, 2H, J=8.1Hz) 7.61 (d, 2H, J=8.1Hz) - ЯЦпетролейный эфир/этилацетат, 8/2) = 0.34.
Ex, 4- 9-1 - Этил 2-(4-(2-((2-фтор-4трифторметилтиолфенил)(гидрокси)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 3-9, Протокол В - Выход: 29%. - (250MHz ,CDC13): 0.87-0.95 (m, 1H); 1.05-1.12 (m, 1H); 1.35 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.40-1.46 (m, 1H); 1.45 (s, 6H); 1.95-2.01 (m, 1H); 2.15 (s, 6H); 4.28 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.63 (dd, 1H, J=7.9Hz 3.4Hz); 6.66 (s, 2H); 7.29-7.37 (m, 1H); 7.41-7.48 (m, 1H); 7.69-7.75 (m, 1H) - КДпетролейный эфир/этилацетат, 8/2) = 0.40.
Ex. 4- 9-2 - Этил 2-(4-(2-((2-фтор-4трифторметилтиолфенил)(гидрокси)метил)циклопропил )-2,6диметилфенокси)-2 -метилпропаноат
- Ех. 3-9, Протокол В - Выход: 20%. - (250MHz ,CDC13): 0.84-1.02 (m, 1H); 1.05 -1.15 (m,lH); 1.33 (t,3H, J=7.1Hz); 1.40-1.46 (m, 1H); 1.43 (s, 6H); 1.92-2.02 (m, 1H); 2.12 (s, 6H); 4.26 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.76 (dd, 1H, J=7.2Hz, 3.8Hz); 6.57 (s, 2H); 7.277.36(m, 1H); 7.41-7.47 (m, 1H); 7.677.74 (m, 1H) - КДпетролейный эфир/этилацетат, 8/2) = 0.32.
Ex. 4- 10-1 - Этил 2-(4-(2-((2трифторметоксифенил)(гидрокси)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 3-10, Протокол В - Выход: 37%. - (250MHz ,CDC13): 0.84-0.96 (m, 1H); 1.01-1.10 (m, 1H); 1.35 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.35-1.45 (m, 1H); 1.45 (s, 6H); 1.92-2.06 (m, 1H); 2.15 (s, 6H); 4.28 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.66 (dd, 1H, J=7.8Hz, 3.5Hz); 6.67 (s, 2H); 7.297.35 (m, 3H); 7.70 (dd, 1H, J=5.6Hz,
- 19 031899
3.8Hz) - К1(петролейный эфир/этилацетат, 8/2) = 0.38.
Ex. 4- 10-2 - Этил 2-(4-(2-((2трифторметоксифенил)(гидрокси)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ex. 3-10, Протокол В - Выход: 18%. - (250MHz, CDCI3): 0.90-0.97 (m, 1Н); 1.07-1.15 (m, 1H); 1.31 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.32-1.42 (m, 1H); 1.42 (s, 6H); 1.85-1.96 (m, 1H); 2.11 (s, 6H); 2.42-2.46 (m, 1H); 4.24 (q, 2H, >7.1 Hz); 4.74-4.79 (m, 1H); 6.56 (s, 2H); 7.21-7.28 (m, 3H); 7.65 (dd, 1H, >5.2Hz, 4.1Hz). - ИДпетролейный эфир/этилацетат, 8/2) = 0.29.
Ex. 4- 11-1 - Этил 2-(4-(2-(гидрокси(4(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2-изопропилфенокси)-2метилпропаноат
- Ех. 3-11, Протокол В, 4 часа при 60°С - Выход: 42%. - (250MHz, CDC13): 0.92-1.04 (m, 2H); 1.16-1.22 (m, 6H); 1.24 (t, 3H, >7.2Hz); 1.41-1.51 (m, 1H); 1.57 (s, 6H); 1.98-2.07 (m, 1H); 3.26-3.38 (m, 1H); 4.18-4.29 (m, 3H); 6.53 (d, Ш, >8.3Hz); 6.72 (dd, 1H, J=8.3Hz >2.2Hz); 6.92 (d, 1H, J=2.2Hz); 7.22 (d, 2H, >8.7Hz); 7.48 (d, 2H, J=8.7Hz|Mll
Ex. 4- 11-2 - Этил 2-(4-(2-(гидрокси(4(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2-изо пропилфенокси)-2метилпропаноат
- Ех. 3-11, Протокол В, 4 часа при 60°С - Выход: 30%. - (250MHz, CDC13): 0.97-1.03 (m, 1H); 1.09-1.2 (m, 7H); 1.21 (t, 3H, >7.2Hz); 1.36-1.43 (m, IH); 1.56 (m, 6H); 1.89-1.97 (m, IH); 3.19-3.37 (m, 1H); 4.21 (q, 2H, J=7.2Hz); 4.33-4.41 (m, 1H); 6.49 (d, 1H, >8.3Hz); 6.64 (dd, 1H, >8.3Hz >2.2Hz); 6.84 (d, 1H, >2.2Hz); 7.19 (d, 2H, >8.6Hz); 7.48 (d, 2H, 3=8.6Ηζ)|ΓΜ21
Ex. 4- 12-1 - Этил 2-(4-(2-((2,4бис(трифторметил)фенил)(гидрокси)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 3-12, Протокол В, 4 часа при 60°С - Выход: 35% - Элюент: петролейный эфир/этилацетат: 9/1 - (250MHz, CDCI3): 0.84-0.94 (m, 1H); 1.01-1.09 (m, IH); 1.34 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.42-1.51 (m, 7H); 2.02-2.12 (m, 2H); 2.15 (s, 6H); 4.27 (q, 2H, J=7.2Hz); 4.79-4.86 (m, 1H); 6.65 (s, 2H); 7.83-7.92 (m, 2H); 8.04 (d, 1H, >8Hz)
Ex. 4- 12-2 - Этил 2-(4-(2-((2,4бис(трифторметил)фенил)(гидрокси)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ex. 3-12, Протокол В, 4 часа при 60°С - Выход: 17% - Элюент: петролейный эфир/этилацетат: 9/1. - (250MHz, CDCI3): 0.85-0.99 (m, 1Н); 1.11-1.22 (m, 1H); 1.30 (t, 3H, J=7Hz); 1.38-1.49 (m, 7H); 1.90-1.99 (m, 1H); 2.02 (br s, IH); 2.09 (s, 6H); 4.23 (q, 2H, J=7Hz); 4.93-5.01 (m, IH); 6.53 (s, 2H); 7.79-7.92 (m, 2H); 7.99 (d, 1H, >8.2Hz) [М3]
Ex. 4- 13-1 - Ehyl 2-(4-(2-(гидрокси(2-метокси-4(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропаноат
- Ех. 3-13, Протокол В, 4 часа при 60°С -Выход: 35% - Элюент: петролейный эфир/этилацетат: 9/1. - (250MHz, CDCI3): 0.88-0.98 (m, 2H); 1.38 (t, 3H, >7.2Hz); 1.48 (s, 6H); 1,51-1.61 (m, 1H); 1.91-2.01 (m, 1H); 2.18 (s, 6H); 2.59 (d, lH,J=5.2Hz); 3.90 (s, 3H); 4.31 (q, 2H, >7.2Hz); 4.51 (dd, 1H, J=7.8Hz, 5.2Hz); 6.71 (s, 2H); 6.75-6.79 (m, 1H); 6.83-6.91 (m, IH); 7.45 (d, 1H, >8.4Hz) [М3]
Ex. 4- 13-2 - Этил 2-(4-(2-(гидрокси(2-метокси-4(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропаноат
- Ех. 3-13, Протокол В, 4 часа при 60 °C - Выход: 17% - Элюент: петролейный эфир/этилацетат: 9/1 - (250MHz, CDCI3); 0.86-0.97 (m, IH); 1.06-1.17 (m, IH); 1.36 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.47 (s, 6H); 1.49-1.64 (m, 1H); 1.84-1.91 (m, 1H); 2.16 (s, 6H); 2.63 (d, 1H, J=4.7Hz); 3.89 (s, 3H); 4.29 (q, 2H, >7.2Hz); 4.63 (dd, 1H, >7.1Hz,4.7Hz); 6.61 (s, 2H); 6.74-6.79 (m, IH); 6.8-6.86 (m, 1H); 7.43 (d, 1H, J=8.4Hz) [М3]
Ex. 4- 14-1 - Этил 2-(4-(2-((2-(гексилокси)фенил)(гидрокси)метил)циклопропил)2,6-диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 3-14, Протокол В, 4 часа при 60°С - Выход: 24% (de = 80%). - (250MHz, CDCI3) : 0.81-1.01 (m, 5H); 1.24-1.39 (m, 7H); 1.41-1.5 (m, 7H); 1.54-1.65 (m, 2H); 1.74-1.86 (m, 2H); 1.90-1.98 (m, IH); 2.15 (s, 6H); 2.93 (d, lH,J=5.7Hz);4.02(t, 2H, >6.5Hz); 4.28 (q, 2H, J=7Hz); 4.44 (dd, IH, J=8Hz, 5.7Hz); 6.69 (s, 2H); 6.87-6.97 (m, 2H); 7.20-7.26 (m, IH); 7.37 (dd, Ш, >7.5Hz, J=1.7Hz) [М3]
Ex. 4- 14-2 - Этил 2-(4-(2-((2-(гексилокси)фенил)(гидрокси)метил)циклопропил)2,6-диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 3-14, Протокол В, 4 часа при 60°С -Выход: 18 %, - (250MHz, CDCI3): 0.89-1.03 (m, 4H); 1.11-1.18 (m, Ш); 1.28-1.51 (m, 14H); 1.54-1.66 (m, 2H); 1.74-1.85 (m, 2H); 1.89-1.98 (m, IH); 2.13 (s, 6H); 3.01 (d, IH, >5Hz); 4.02 (t, 2H, >6.5Hz);
- 20 031899
4.28 (q, 2Н, J=7Hz); 4.52-4.59 (m, 1Н); 6.59 (s, 2Н); 6.85-6.96 (m, 2Н); 7.18- 7.24 (m, 1Н); 7.31-7.37 (т, 1Н) [М3]
Ex. 4- 15-1 - Этил 2-(2-бром-4-(2-(гидрокси(4(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)фенокси)-2метилпропаноат
- Ex. 3-15, Протокол В, 4 часа при 60°С - Выход: 49% - (250MHz, CDC13): 0.92-0.99-(т, Ш); 1.02-1.09 (т, 1Н); 1.28 (t, ЗН, J=7Hz); 1.39-1.49 (т, 1Н); 1.59 (s, 6Н); 1.942.02 (т, 1Н); 2.04 (br s, 1Н); 4.2-4.32 (т, ЗН); 6.77 (d, 1Н, J=8.5Hz); 6.89 (dd, 1Н, J=8.5Hz, J=2Hz); 7.19-7.29 (m, 3H); 7.46 (d, 2H, J=8.5Hz) [М3]
Ex. 4- 15-2 - Этил 2-(2-бром-4-(2-(гидрокси(4(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)фенокси)-2метилпропаноат
- Ех. 3-15, Протокол В, 4 часа при 60°С - Выход: 32%. - (250MHz, CDCb): 0.92-1.04 (m, 1H); 1.12-1.21 (m, 1H); 1.26(1,3H, J=7.2Hz); 1.37-1.44 (m, 1H); 1.58 (s, 6H); 1.90-1.96 (m, 1H); 2.04 (br s, 1H); 4.23 (q, 2H, J=7.2Hz); 4.37-4.43 (m, 1H); 6.73 (d, 1H, J=8.5Hz); 6.79 (dd, 1H, J=8.5Hz, J=2.2Hz); 7.16-7.24 (m, 3H); 7.42-7.47 (m, 2H) [М3]
Ex. 416-1 - Этил 2-(2,6-дифтор-4-(2-(гидрокси(4(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)фенокси)-2метилпропаноат
- Ех. 3-16, Протокол В, 4 часа при 60°С - Выход: 33%. - (250MHz, CDCI3): 0.89-0.99 (m, 1H); 1.06-1.14 (m, lH);1.31(t, 3H, J=7.2Hz); 1.41-1.51 (m, 1H); 1.52 (s, 6H); 1.97-2.08 (m, 2H); 4.23 (q, 2H, J=7.2Hz); 4.30 (dd, 1H, J=7.5Hz J=3Hz); 6.54-6.64 (т, 2H); 7.21 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.44 (d, 2H, J=8.5Hz)
Ex. 4- 16-2 - Этил 2-(2,6-дифтор-4-(2-(гидрокси(4(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)фенокси)-2метилпропаноат
- Ех. 3-16, Протокол В, 4 часа при 60°С - Выход: 36%. - (250MHz, CDCI3): 0.91-0.98 (m, 1H); 1.16-1.24 (m, 1H); 1.30 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.39-1.47 (m, 1H); 1.51 (s, 6H); 1.86-1.96 (m, 1H); 4.22 (q, 2H, J=7.2Hz); 4.39-4.47 (m, 1H); 6.46-6.57 (m, 2H); 7.16-7.24 (m, 2H); 7.39-7.45 (m, 2H)
Пример 5. Синтез промежуточных производных алкокси(фенил)метил циклопропила согласно изобретению.
Синтез промежуточных соединений, показанных на фиг. 1а и 2 и суммированных в табл. 5-1, осуществлялся с использованием протокола С, описанного в примере 1; в противном случае сообщаются любые особые изменения в условиях элюирования или условиях реакции. В случае, когда происходила некоторая переэтерификация, сообщается NMR только основной формы сложного эфира, как правило, этилового эфира. В качестве примера введения дополнительных заместителей, Ex. 5-21-1 был получен из Ex. 5-19-1 с помощью протокола F, как описано на фиг. 1b.
- 21 031899
Таблица 5-1
Ex. Систематическое название
Исходные материалы, Протокол: особые условия, очистка, выход. *Н NMR (растворитель) данные
Ex. 5- 1-1 - Этил 2-(4-(2-(метокси(4-бромфенил)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 4-1-1 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 40%. - (300MHz, CDC13): 0.76-0.88 (m, 2Н); 1.34-1.39 (m, 1Н); 1.34 (t, ЗН, J=7.1Hz); 1.56 (s, 6H); 1.92-1.96 (m, 1H); 2.14 (s, 6H); 3.29 (s, 3H); 3.72 (d, 1H, J=7.6Hz); 4.28 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.64 (s, 2H); 7.23 (d, 2H, J=8.4Hz); 7.49(d, 2H, J=8.4Hz).
Ex. 5- 1-2 - Этил 2-(4-(2-(метокси(4-бромфенил)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 4-1-2 и метил иодид, Протокол С, - Выход:68%. - (300MHz, CDC13): 0.76-0.88 (m, 1H); 0.96-1.04 (m, 1H); 1.32-1.37 (m, 4H); 1.42 (s, 6H); 1.75-1.78 (m, 1H); 2.13 (s, 6H); 3.29 (s, 3H); 3.89 (d, 1H, J=6.4 Hz); 4.28 (q, 2H, >7.1Hz); 6.53 (s, 2H); 7.23 (d, 2H, J=8.4Hz); 7.48 (d, 2H, J=8.4Hz)
Ex. 5- 2-1 - Этил 2-(4-(2-(метокси(4-метилфенил)метил)циклопропил)*2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 4-2-1 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 75%. - (300MHz, CDCI3): 0.76-0.90 (m, 2H); 1.34 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.44-1.49 (m, 1H); 1.47 (s,6H); 1.86-1.96 (m, 1H); 2.16 (s, 6H); 2.39 (s, 3H); 3.29 (s, 3H); 3.75 (d, 1H, J=7.7Hz); 4.30 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.68 (s, 2H); 7.20 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.26 (d, 2H, J=8.1Hz).
Ex. 5- 3-1 - Этил 2-(4-(2-(метокси(4-(метилтио)фенил)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 4-3-1 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 25%. - (250MHz, CDCI3): 0.76-0.90 (m, 2H); 1.34 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.44-1.49 (m, 1H); 1.47 (s, 6H); 1.84-1.94 (m, 1H); 2.14 (s, 6H); 2.50 (s, 3H); 3.26 (s, 3H); 3.73 (d, 1H, J=7.6Hz); 4.30 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.65 (s, 2H); 7.23-7.32 (m, 4H).
Ex. 5- 3-2 - Этил 2-(4-(2-(метокси(4-(метилтио)фенил)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ex. 4-3-2 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 43%. - (400MHz, CDCI3) : 0.85-0.96 (m, 1Н); 1.04-1.14 (m, 1H); 1.33 (t, ЗН, J=7.1Hz); 1.42-1.46 (m, 1H); 1.42 (s, 6H); 1.71-1.78 (m, 1H); 2.11 (s, 6H); 2.48 (s, 3H); 3.25 (s, 3H); 3.89 (d, 1H, >6.5Hz); 4.28 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.56 (s, 2H); 7.20-7.32 (m, 4H).
Ex. 5- 4-1 - Этил 2-(4-(2-(метокси(4-(трифторметил)фенил)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 4-4-1 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 56%. - (300MHz, CDCI3): 0.80-0.93 (m, 2H); 1.24-1.29 (m, 1H); 1.34 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.44 (s, 6H); 1.92-1.96 (m, 1H); 2.13 (s, 6H); 3.29 (s, 3H); 3.81 (d, 1H, J=7.9Hz); 4.27 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.64 (s, 2H); 7.47 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.63 (d, 2H, J=8.2Hz).
Ex. 5- 4-2 • Этил 2-(4-(2-(метокси(4-(трифторметил)фенил)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 4-4-2 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 55%. - (400MHz, CDCI3): 0.90-0.98 (m, 1H); 1.09-1.16 (m, 1H); 1.33 (t,3H, J=7.1Hz); 1.40-1.46 (m, 1H); 1.42 (s, 6H); 1.78-1.85 (m, lH);2.10(s, 6H); 3.28 (s, 3H); 4.00 (d, 1H, J=6.4Hz); 4.26 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.53 (s, 2H); 7.47 (d, 2H, J=8.6Hz); 7.62 (d, 2H, J=8.6Hz).
Ex. 5- 5-1 - Этил 2-(4-(2-(бутилокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)2,6-диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 4-5-1 и бутил иодид, Протокол С, - Выход: 55%. - (250MHz, CDCI3): 0.77-1.06 (m, 5H); 1.28-1.45 (m,6H); 1.48 (s,6H); 1.511.65 (m, 2H); 1.86-2.03 (m, 1H); 2.17 (s, 6H); 3.37-3.42 (m, 2H); 3.94 (d, 1H, J=7.2Hz); 4.30 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.67 (s, 2H); 7.22 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.41 (d, 2H,J=8.1Hz).
Ex. 5- 5-2 - Этил 2-(4-(2-(бутилокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)2,6-диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 4-5-2 и бутил иодид, Протокол С, - Выход: 59%. - (250MHz, CDCI3): 0.90-1.00 (m, 4H); 1.14-1.20 (m, 1H); 1.28-1,45 (m, 6H); 1.48 (s, 6H); 1.65-1.87 (m, 3H); 2.13 (s, 6H); 3.35-3.40 (m, 2H); 4.05 (d, 1H, J=7.2Hz); 4.29 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.56 (s, 2H); 7.21 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.40 (d, 2H, J=8.1Hz).
Ex. 5- 6-1 - 2-Циклогексилэтил 2-(4-(2-(циклогексилэтилокси(4(трифторметокси)фенил)метил) циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропаноат
- Ех. 4-5-1 и (2бромэтил)циклогексан, Протокол С: NaH 3.2 экв. - (2бромэтил)циклогексан 2.4 экв., - (250MHz, CDCI3): 0.75-2.03 (m, 26H); 2.17 (s, 6H); 3.39-3.48 (m, 2H); 3.89 (d, 1H, J=7.2Hz); 4.26 (q, 2H, J=6.9Hz); 6.67 (s, 2H); 7.22 (d, 2H,
- 22 031899
- Выход:60 %. J=8.1Hz); 7.41 (d, 2Н, J=8.1Hz).
Ex. 5- 6-2 - 2-Циклогексилэтил 12-(4-(2-(циклогексилэтилокси(4- (трифторметокси)фенил)метил) циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2метиллропаноат
- Ex. 4-5-2 и (2бромоэтил)циклогексан, Протокол С: NaH 3.2 экв. - (2бромэтил)циклогексан 2.4 экв., - Выход: 59%. - (250MHz, CDC13): 0.75-2.03 (m, 26H); 2.17 (s, 6H); 3.39-3.48 (m, 2H); 4.04 (d, 1H, >7.2Hz); 4.26 (q, 2H, J=6.9Hz); 6.56 (s, 2H); 7.22 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.41 (d, 2H, J=8.1Hz).
Ex. 5- 7-1 - Этил 2-(4-(2-(метокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2метилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 4-6-1 и метил иопид, Протокол С, - Выход: 65%. - (250MHz, CDCI3): 0.80-0.91 (m, 2H); 1.26 (t, 3H, >7.1Hz); 1.31 -1.40 (m, 1H); 1.55 (m, 6H); 1.91-1.99 (m, 1H); 2.18 (s, 3H); 3.29 (s, 3H); 3.78 (d, 1H, J=7.3Hz); 4.23 (q, 2H, >7.1 Hz); 6.53 (d, 1H, 8.4Hz); 6.74 (dd, 1H, J=8.4Hz, J=1.5Hz); 6.84 (d, 1H, >1.5Hz); 7.21 (d, 2H, >8.6Hz); 7.37 (d, 2H, >8.6Hz).
Ex. 5- 7-2 - Этил 2-(4-(2-(метокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2метилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 4-6-2 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 65%. - (250MHz, CDCI3): 0.87-0.94 (m, 2H); 1.03-1.11 (m, 1H); 1.23 (t, 3H, >7.1 Hz); 1.54 (m, 6H); 1.76-1.83 (m, 1H); 2.14 (s, 3H); 3.28 (s, 3H); 3.88 (d, 1H, J=6.9Hz); 4.22 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.47 (d, 1H, J=8.4Hz); 6.62 (dd, 1H, J=8.4Hz, J=1.8Hz); 6.71 (d, 1H, >1.8Hz); 7.21 (d, 2H, >8.6Hz); 7.37 (d, 2H, J=8.6Hz).
Ex. 5- 8-1 - Этил 2-(4-(2-(метокси(4-(пропилокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 4-7-1 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 61%. - (250MHz, CDCI3): 0.76-0.90 (m, 2H); 1.05 (t, 3H, J=7.3Hz); 1.34 (t, 3H, >7.1Hz); 1.42-1.46 (m, 1H); 1.44 (s, 6H); 1.64-1.78 (m,2H); 1.78-1.86 (m, 1H); 2.14 (s, 6H); 3.25(s, 3H); 3.72 (d, J=7.6Hz, 1H); 3.93 (t, 2H, >6.5Hz); 4.28 (q, 2H, >7.1Hz); 6.65 (s, 2H); 6.89 (d, 2H, >8.6Hz); 7.25 (d, 2H, >8.6Hz).
Ex. 5- 8-2 - Этил 2-(4-(2-(метокси(4-(пропилокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 4-7-2 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 75%. - (400MHz, CDCI3): 0.85-0.99 (m, 2H); 1.00-1.10 (m, 3H); 1.33 (t,3H, >7.1Hz); 1.40-1.46 (m,7H); 1.70-1.82 (m, 3H); 2.09 (s, 6H); 3.24 (s, 3H); 3.88 (d, 1H, J=6.7Hz); 3.91 (t, 2H, J=6.5Hz); 4.26 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.55 (s, 2H); 6.88 (d, 2H, >8.6Hz); 7.23 (d,
2Н, J=8.6Hz).
Ex. 5- 9-1 - Этил 2-(4-(2-(метокси(4-(трифторметилтио)фенил)метил)циклопропил)2,6-диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ex. 4-8-1 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 57 %. - (250MHz, CDCI3): 0.76-0.88 (m, 2Н); 1.34-1.39 (m, Ш); 1.34 (t, ЗН, J=7.1Hz); 1.44 (s, 6H); 1.92-1.96 (m, 1H); 2.14 (s, 6H); 3.30 (s, 3H); 3.77 (d, 1H, >7.6Hz); 4.28 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.65 (s, 2H); 7.41 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.66 (d, 2H, >8.1Hz).
Ex. 5- 10-1 - Этил 2-(4-(2-(этокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)диклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 4-5-1 и этил иодид, Протокол С, - Выход: 75%. - (250MHz, CDCI3): 0.76-1.03 (m, 2H); 1.22 (t, 3H, J=7.0Hz); 1.37 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.38-1.43 (m, 1H); 1.47 (s, 6H); 1.86-1.96 (m, lH);2.17(s, 6H); 3.37-3.57 (m, 2H);3.94 (d, 1H, >7.4Hz); 4.30 (q, 2H, >7.1 Hz); 6.67 (s, 2H); 7.23 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.41 (d, 2H, >8.1Hz).
Ex. 5- 10-2 - Этил 2-(4-(2-(этокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпроланоат
- Ех. 4-5-2 и этил иоттид. Протокол С, - Выход: 80%. - (250MHz, CDCI3): 0.86-1.03 (m, 1H); 1.11-1.27 (m, 4H);1.35(t, 3H, >7.1Hz); 1.38-1.43 (m, 1H); 1.45 (s, 6H); 1.78-1.86 (m, 1H); 2.13 (s, 6H); 3.44 (q, 2H, >7.1Hz); 4.04 (d, 1H, J=6.5Hz); 4.29 (q, 2H, >7.1 Hz); 6.56 (s, 2H); 7.22 (d, 2H, >8.lHz); 7.41 (d, 2H,J=8.1Hz).
Ex. 5- 11-1 - Этил 2-(4-(2-(бензилокси(4(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропаноат
- Ех. 4-5-1 и бензил бромид, Протокол С : NaH 3.2 экв. бензилбромид 2.4 экв., - Выход: 60%. - (250MHz, CDCI3): 0.82-0.94 (m, 2H); 1.37 (t, 3H, >7.1Hz); 1.47 (s, 6H); 1.45-1.49 (m, 1H); 1.91-1.95 (m, 1H); 2.15 (s, 6H); 3.99 (d, Ш, J=7.4Hz); 4.30 (q, 2H, >7.1Hz); 4.37 (d, 1H, >12.1 Hz); 4.56 (d, 1H, >12.1Hz); 6.67 (s, 2H); 7.10-7.50 (m, 9H).
Ex. 5- 11-2 - Этил 2-(4-(2-(бензилокси(4(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропаноат
- Ех. 4-5-2 и бензил бромид, Протокол С : NaH 3.2 экв. бензилбромид 2.4 экв., - Выход: 60%. - (250MHz, CDCI3): 0.86-1.02 (m, 1H); 1.11-1.21 (m, 1H); 1.37 (t, 3H, J=7.1Hz); 1.35-1.43 (m, 1H); 1.45 (s, 6H); 1.71-1.90 (m, 1H); 2.15 (s, 6H); 4.16 (d, 1H, >7.4Hz); 4.30 (q, 2H, >7.1Hz); 4.37 (d, lH,J=12.1Hz); 4.56 (d, 1H, >12.1Hz); 6.56 (s, 2H); 7.10-
- 23 031899
7.50 (m, 9Н).
- Этил 2-(4-(2-(метокси(2-фтор-4(трифторметил)фенил)метил)циклопропил)-2,6-дим етилфенокси)-2метилпропаноат
Ex. 5- 12-1 - Ех. 4-9-1 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 57%. - (250MHz, CDC13): 0.80-0.93 (т, 2Н); 1.34 (t, ЗН, J=7.1Hz); 1.34-1.44 (т, 1Н); 1.44 (s, 6Н); 1.92-1.96 (т, 1Н); 2.13 (s, 6Н); 3.31 (s, ЗН); 4.21 (d, 1Н, >8.2Hz); 4.29 (q, 2Н, J=7.1Hz); 6.65 (s, 2Н); 7.42-7.48 (т, 2Н); 7.6-7.67 (т, 1Н).
- Этил 2-(4-(2-(метокси(2-фтор-4(трифторметил)фенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропаноат
Ex. 5- 12-2 - Ех. 4-9-2 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 48%. - (400MHz, CDCI3): 0.90-0.98 (т, 1Н); 1.06-1.14 (т, 1Н); 1.33 (t, ЗН, >7.1Hz); 1.40-1.46 (т, 1Н); 1.42 (s, 6Н); 1.85-1.93 (т, 1Н); 2.10 (s, 6Н); 3.30 (s, ЗН); 4.26 (q, 2Н, >7.1Hz); 4.36 (d, 1Н, J=6.8Hz); 6.54 (s, 2H); 7.29-7.38 (m, 1H); 7.41-7.47 (т, 1H); 7.56-7.63 (m, 1H).
- Этил 2-(4-(2-(метокси(2(трифторметилокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6-дим етилфенокси)-2метилпропаноат
Ex. 5- 13-1 - Ех. 4-10-1 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 83%. - (250MHz, CDCI3): 0.73-0.82 (m, 1H); 0.91-1.01 (m, 1H); 1.34 (t, 3H, >7.1 Hz); 1.44 (s, 6H); 1.35-1.49 (m, 1H); 1.88-1.99 (m, 1H); 2.13 (s, 6H); 3.26 (s, 3H); 4.24 (d, 1H, >7.5Hz); 4;28 (q, 2H, J=7;lHz); 6.64 (s, 2H); 7.24-7.28 (m, III); 7.30-7.34 (m, 2H); 7.55-7.64 (m, 1H).
- Этил 2-(4-(2-(метокси(2(трифторметилокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропаноат
Ex. 5- 13-2 - Ех. 4-10-2 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 83%. - (250MHz, CDCI3): 0.84-0.96 (m, 2H); 1.05-1.14 (m, 1H); 1.32 (t, 3H, >7.1Hz); 1.42 (s, 6H); 1.35-1.45 (m, 1H); 1.74-1.98 (m, 1H); 2.10 (s, 6H); 3.25 (s, 3H); 4.26 (q, 2H, >7.1 Hz); 4.35 (d, 1H, >7.5Hz); 6.53 (s, 2H); 7.27-7.31 (m, 3H); 7.56 (dd, 1H, >5.6Hz, 3.8Hz).
- Этил 2-(4-(2-(метокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)2,6-диметилфенокси)-2-метилпропаноат
Ex. 5- 14-1 - Ех. 4-5-1 и метил иодид, Протокол С : NaH 2 экв. - Ме! 1.8 экв.-10°С, - Выход: 55%. - Элюент: - (300MHz, CDCI3): 0.80-0.92 (т, 2H); 1.35 (t, 3H, >7.3Hz); 1.37-1.44 (m, 1H); 1.45 (s,6H); 1.90-1.98 (т, 1H); 2.15 (s, 6H); 3.30 (s, 3H); 3.77 (d, 1H, >7.9Hz); 4.28 (q, 2H, >7.3Hz); 6.68
циклогексан/этилацетат: 9/1. (s, 2H); 7.22 (d, 2H, >8.5Hz); 7.47 (d, 2H, >8.5Hz)
- Этил 2-(4-(2-(метокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)2,6-диметилфенокси)-2-метилпропаноат
Ex. 5- 14-2 - Ех. 4-5-2 и метил иодид, Протокол С: -10°С, - Выход: 51%. - Элюент: циклогексан/этилацетат: 9/1. - (300MHz, CDCI3): 0.92-0.99 (m, 1H); 1.08-1.16 (m, 1H); 1.31-1.41 (m,4H); 1.43 (s, 6H); 1.75-1.84 (m, 1H); 2.11 (s, 6H); 3.29 (s, 3H); 3.95 (d, 1H, J=6.4Hz); 4.26 (q, 2H, >7.3Hz); 6.54 (s, 2H); 7.20 (d, 2H, >8.5Hz); 7.38 (d, 2H, >8.5Hz)
- Этил 2-(4-(2-(метокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)2,6-диметилфенокси)-2-метилпропаноат
Ex. 514-1- 1 - Ex. 4-5-1-1 и метил иодид, Протокол С:-10°С, - Выход: 60%. - Элюент: циклогексан/этилацетат: 9/1. - (300MHz, CDCI3): 0.80-0.92 (m, 2H); 1.35 (t, 3H, >7.3Hz); 1.37-1.44 (m, 1H); 1.45 (s, 6H); 1.90-1.98 (m, 1H); 2.15 (s, 6H); 3.30 (s, 3H); 3.77 (d, 1H, >7.9Hz); 4.28 (q, 2H, J=7.3Hz); 6.68 (s, 2H); 7.22 (d, 2H, >8.5Hz); 7.40 (d, 2H, >8.5Hz)
- Этил 2-(4-(2-(метокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)2,6-диметилфенокси)-2-метилпропаноат
Ex. 5- 14-1- 2 - Ex. 4-5-1-2 и метил иодид, Протокол С: -10°С, - Выход: 64%. - Элюент: циклогексан/этилацетат: 9/1. - (300MHz, CDCI3): 0.80-0.92 (m, 2H); 1.35 (t, 3H, >7.3Hz); 1.37-1.44 (m, 1H); 1.45 (s, 6H); 1.90-1.98 (m, 1H); 2.15 (s, 6H); 3.30 (s, 3H); 3.77 (d, 1H, >7.9Hz); 4.28 (q, 2H, >7.3Hz); 6.68 (s, 2H); 7.22 (d, 2H, >8.5Hz); 7.40 (d, 2H, >8.5Hz)
- Этил 2-(4-(2-(метокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)2,6-диметилфенокси)-2-метилпропаноат
Ex. 514-2- 1 - Ex. 4-5-2-1 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 79%. - (300MHz, CDCI3): 0.92-0.99 (m, 1H); 1.08-1.16 (m, 1H); 1.31-1.41 (m,4H); 1.43 (s, 6H); 1.75-1.84 (m, 1H); 2.11 (s, 6H); 3.29 (s, 3H); 3.95 (d, 1H, >6.4Hz); 4.26 (q, 2H, >7.3Hz); 6.54 (s, 2H); 7.20 (d, 2H, >8.5Hz); 7.38 (d, 2H, >8.5Hz)
- Этил 2-(4-(2-(метокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)2,6-диметилфенокси)-2-метилпропаноат
Ex. 5- 14-2- 2 - Ex. 4-5-2-2 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 84%. - (300MHz, CDCI3): 0.92-0.99 (m, 1H); 1.08-1.16 (m, 1H); 1.31-1.41 (m,4H); 1.43 (s, 6H); 1.75-1.84 (m, 1H); 2.11 (s, 6H); 3.29 (s, 3H); 3.95 (d, 1H, J=6.4Hz); 4.26 (q, 2H, J=7.3Hz); 6.54 (s, 2H); 7.20 (d, 2H, >8.5Hz); 7.38 (d, 2H,J=8.5Hz)
Ex. 515-1 - Этил 2-(2-изопропил-4-(2-(метокси(4(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)фенокси)-2метилпропаноат
- Ех. 4-11-1 и метил иодид, - (250MHz, CDCI3) : 0.76-0.89 (m, 2H);
- 24 031899
Протокол С, - Выход: 52%. 1.1-1.21 (m, 6Н); 1.22 (t, ЗН, J=7.2Hz); 1,29-1.37 (т, 1Н); 1.54 (s, 6Н); 1.91-1.98 (т, 1Н); 3.22-3.34 (т, 4Н); 3.8 (d, 1Н, J=7.5Hz); 4.2 (q, 2Н, J=7.2Hz); 6.5 (d, 1Н, J=8.3Hz); 6.69 (dd, 1H, >8.3Hz J=2.2Hz); 6.87 (d, 1H, J=2.2Hz); 7.19 (d, 2H, J=8.7Hz); 7.36 (d, 2H, J=8.7Hz)
Ех. 5- 15-2 - Этил 2-(2-изопропил-4-(2-(метокси(4(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)фенокси)-2метилпропаноат
- Ех. 4-11-2 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 47%. - (250MHz, CDCh): 0.93-1.01 (m, 1H); 1.06-1.14 (m,7H); 1.19-1.33 (m, 4H); 1.53 (s, 6H); 1.77-1.85 (m, 1H); 3.173.29 (m, 1H); 3.27 (s, 3H); 3.85 (d, 1H, J=7Hz); 4.18 (q, 2H, J=7.2Hz); 6.44 (d, 1H, J=8.5Hz); 6.58 (dd, 1H, J=8.5Hz J=2.1Hz); 6.75 (d, 1H, J=2.1Hz); 7.18 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.36 (d, 2H, J=8.5Hz)
Ех. 5- 16-1 - Этил 2-(4-(2-((2,4бис(трифторметил)фенил)(метокси)метил)циклопропил )-2,6диметилфенокси)-2-металпропаноат
- Ех. 4-12-1 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 83%. - (250MHz, CDCI3): 0.77-0.82 (m, 1H); 0.98-1.06 (m, 1H); 1.31-1.41 (m,4H); 1.44(s, 6H); 1.99-2.09 (m, 1H); 2.14 (s, 6H); 3.21 (s, 3H); 4.28 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.38 (d, 1H, J=5.7Hz); 6.64 (s, 2H); 7.83-7.99 (m, 3H)
Ех. 5- 16-2 - Этил 2-(4-(2-((2,4бис(трифторметил)фенил)(метокси)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 4-12-2 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 90%. - (250MHz, CDCh): 0.85-0.95 (m, 1H); 1.14-1.26 (m, 1H); 1.30-1.42 (m, 4H); 1.42 (s, 6H); 1.93-2.01 (m, 1H); 2.11 (s, 6H); 3.19 (s, 3H); 4.26 (q, 2H, J=7.2Hz); 4.51-4.57 (m, 1H); 6.54 (s, 2H); 7.87-7.92 (m, 3H)
Ех. 5- 17-1 - Этил 2-(4-(2-(метокси(2-метокси-4(трифторметокси)фенил)метил)пиклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропаноат
- Ех. 4-13-1 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 52%. - (250MHz, CDCh): 0.72-0.81 (m, 1H); 0.92-1.01 (m, 1H); 1.36 (t,3H, >7.1Hz); 1.41-1.51 (m, 7H); 1.81-1.91 (m, 1H); 2.14 (s, 6H); 3.29 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 4.25-4.37 (m, 3H); 6.65 (s, 2H); 6.73-6.77 (m, 1H); 6.84-6.91 (m, 1H); 7.46 (d,IH, J=8.4Hz)
Ех. 5- 18-1 - Этил 2-(4-(2-((2-(гексилокси)фенил)(метокси)метил)циклопропил)-2,6диметилфенокси)-2-метилпропаноат
- Ех. 4-14-1 и метил иодид, Протокол С, - (250MHz, CDCI3): 0.68-0.78 (m, 1H); 0.87-1.01 (m, 4H); 1.24-1.51 (m, 16H);
- Выход: 65%, (de= 80%). 1.72-1.84 (m, 3H); 2.14 (s, 6H); 3.26 (s, 3H); 3.88-4.01 (m, 2H); 4.25 (q, 2H, J=7.1Hz); 4.41 (d, 1H, J=7.5Hz); 6.63 (s, 2H); 6.85-6.88 (m, 1H); 6.97 (t, 1H, J=7Hz); 7.21 (dd, 1H, J=7.7Hz J=1.4Hz); 7.42-7.46 (m, 1H)
Ех. 5- 19-1 - Этил 2-(2-бром-4-(2-(метокси(4(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)фенокси)-2метилпропаиоат
- Ех. 4-15-1 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 85%. - (250MHz, CDCh) : 0.82-0.91 (m, 1H); 0.91-0.99 (m, 1H); 1.30 (t, J=7.2Hz); 1.37-1.43 (m, 1H); 1.62 (s, 6H); 1.972.05 (m, 1H); 3.30 (s, 3H); 3.81-3.84 (m, 1H); 4.27 (q, 2H, J=7.2Hz); 6.78 (d, 1H, J=8.5Hz); 6.89 (dd, 1H, J=8.5Hz J=2.2Hz); 7.21-7.28 (m, 3H); 7.39 (d, 2H, J=8.7Hz)
Ех. 5- 20-1 - Этил 2-(2,6-дифтор-4-(2-(метокси(4(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)фенокси)-2метилпропаноат
- Ех. 4-16-1 и метил иодид, Протокол С, - Выход: 65%. - (250MHz, CDCh): 0.79-0.91 (m, 1H); 0.96-1.04 (m, 1H); 1.29 (t, 3H, J=7.2Hz); 1.39-1.49 (m, 1H); 1.55 (s, 6H); 1.99-2.09 (m, 1H); 3.79-3.83 (m, 1H); 4.21 (q, 2H, J=7.2Hz); 6.55-6.65 (m, 2H); 7.22 (d, 2H, J=8.6Hz); 7.37 (d, 2H, J=8.6Hz)
Ех. 521-1 - Этил 2-(2-циклопропил-4-(2-(метокси(4(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)фенокси)-2метилпропаноат
- Ех. 5-19-1 и Циклопропилбороновая кислота, Протокол F, - Выход: 32%. - (250MHz, CDCh): 0.58-0.68 (m, 2H); 0.77-0.99 (m, 4H); 1.25-1.43 (m, 4H); 1.58 (s, 6H); 1.92-2.02 (m, 1H);2.162.28 (m, 1H); 3.31 (s, 3H); 3.8-3.84 (m, 1H); 4.28 (q, 2H, J=7.1Hz); 6.50 (d,lH, J=2.2Hz); 6.65 (d, 1H, J=8.4Hz); 6.72 (dd, 1H, J=8.4Hz, 2.2Hz); 7.24 (d, 2H, J=8.6Hz); 7.40 (d, 2H, J=8.6Hz)
Пример 6. Синтез соединений согласно изобретению.
Синтез соединений согласно изобретению, показанный на фиг. 1 и 2 и суммированный в табл. 6-1, был осуществлен с использованием протокола D, описанного в примере 1; в противном случае сообщаются любые конкретные изменения условий элюирования или условий реакции.
- 25 031899
Таблица 6-1
Соед. Исходные материалы, Протокол: особые условия, очистка, выход. Внешний вид, *Н NMR (MHz, растворитель) данные, Масс (ES+/ES-), температура плавления.
Cpd. 1-1 - Ех. 5-1-1, Протокол D - Выход: 53 %. - Белый порошок, (250MHz, DMSOd6): 0.70-0.78 (m, IH); 0.83-0.91 (m, 1H); 1.22-1.27 (m, IH); 1.27 (s, 6H); 1.90-1.97 (m, 1H); 2.11 (s, 6H);3.16(s. 3H); 3.74 (d, 1H, J=8.0Hz); 6.68 (s, 2H); 7.32 (d, 2H, J=8.4Hz); 7.55 (d, 2H, J=8.4Hz) - Mass (ES-): 445 (M(79Br)-H), MP=133°C.
Cpd. 1-2 - Ех. 5-1-2, Протокол D - Выход: 61%. - Бесцветное масло, (400MHz, DMSOd6): 0.83-0.88 (m, IH); 1.02-1.05 (m, 1H); 1.35-1.38 (m, IH); 1.48 (m,6H); 1.76-1.80 (m, Ш); 2.17 (s, 6H); 3.28 (s, 3H); 3.89 (d, 1H, >7.1Hz); 6.55 (s, 2H); 7.22 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.48 (d, 2H, J=8.2Hz) - Mass (ES-): 445 (M(”Br)-H).
Cpd. 2-1 - Ех. 5-2-1, Протокол D - Выход: 45%. - Аморфное твердое вещество, (400MHz, DMSO-d6): 0.70-0.78 (m, 1H); 0.80-0.95 (m, 1H); 1.23-1.29 (m, 1H); 1.28 (s, 6H); 1.80-1.98 (m, 1H); 2.13 (s, 6H); 2.39 (s, 3H); 3.14 (s. 3H); 3.71 (d, 1H, >7.9Hz); 6.68 (s, 2H); 7.17 (d, 2H, >8.1 Hz); 7.25 (d, 2H, J=8.1Hz) -Mass (ES-): 381 (M-H).
Cpd. 3-1 - Ех. 5-3-1, Протокол D - Выход: 43%, - Элюент: дихлорметан / метанол: 99/1 - Аморфное твердое вещество, (250MHz, DMSO-d6): 0.69-0.77 (m, IH); 0.81-0.95 (m, 1H); 1.23-1.29 (m, IH); 1.28 (s, 6H); 1.88-1.96 (m, IH); 2.11 (s, 6H); 2.47 (s, 3H); 3.14 (s, 3H); 3.71 (d, 1H, >7.9Hz); 6.68 (s, 2H); 7.24 (d, 2H, >8.1Hz); 7.30 (d, 2H, J=8.1Hz); 12.79 (br s, 1H) - Masse (ES-): 413.1 (M-H).
Cpd. 3-2 - Ех. 5-3-2, Протокол D - Выход: 30%. - Бесцветное масло, (4000MHz, DMSO-d6): 0.83-0.90 (m, IH); 1.001.07 (m, 1H); 1.28-1.32 (m, 7H); 1.731.81 (m, IH); 2.07 (s, 6H);2.44 (s,3H); 3.15 (s, 3H); 3.86 (d, IH, >7.0Hz); 6.58 (s, 2H); 7.22 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.35 (d, 2H, >8.2Hz); 12.76 (br s, IH).
Cpd. 4-1 - Ех. 5-4-1, Протокол D - Выход: 90%. - Белый порошок, (250MHz, DMSOd6): 0.73-0.80 (m, IH); 0.89-0.97 (m, IH); 1.24-1.29 (m, IH); 1.32 (s, 6H); 1.95-2.02 (m, IH); 2.10 (s, 6H); 3.20 (s, 3H); 3.87 (d, IH, J=8.2Hz); 6.69 (s,
2Н); 7.60 (d, 2Н, >8.1Hz); 7.74 (d, 2Н, >8.1Hz); 12.78 (s, IH) - Mass (ES-): 435 (M-H); MP=146150°C.
Cpd. 4-2 - Ex. 5-4-2, Протокол D - Выход: 70%. - Бесцветное масло, (250MHz, CDCI3): 0.95-1.02 (m, IH); 1.10-1.24 (m, IH); 1.36-1.45 (m, IH); 1.50 (s, 6H); 1.771.94 (m, IH); 2.18 (s, 6H); 3.33 (s, 3H); 4.04 (d, IH, J=6.5Hz); 6.60 (s, 2H); 7.51 (d, 2H, >8.0Hz); 7.66 (d, 2H, >8.0Hz) - Mass (ES-): 435 (M-H).
Cpd. 5-1 - Ex. 5-5-1, Протокол D, - Выход: 77%. - Аморфное твердое вещество, (250MHz, CDCb): 0.82-0.90 (m, 5H); 1.37-1.44 (m, 3H); 1.50 (s, 6H); 1.521.58 (m, 2H); 1.91-1.95 (m, IH); 2.19 (s, 6H); 3.36-3.40 (m, 2H); 3.94 (d, IH, J=7.4Hz); 6.69 (s, 2H); 7.21 (d, 2H, >8.3Hz); 7.42 (d, 2H, >8.3Hz) -Mass(ES-): 493.2 (M-H).
Cpd. 5-2 - Ex. 5-5-2, Протокол D, - Выход: 65%. - Бесцветное масло, (250MHz, CDC13): 0.89-1.09 (m,4H); 1.16-1.29 (m, IH); 1.32-1.45 (m, ЗН); 1.48 (s, 6H); 1.541.65 (m, 2H); 1.74-1.95 (m, IH); 2.17 (s, 6H); 3.38 (t, 2H, >6.4Hz); 4.06 (d, IH, >6.4Hz); 6.60 (s, 2H); 7.22 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.41 (d, 2H, >8.1Hz) - Mass (ES-): 493.2 (M-H).
Cpd. 6-1 - Ex. 5-6-1, Протокол D, - Выход: 59 %. - Бесцветное масло, (250MHz, CDCI3): 0.82-0.94 (m, 4H); 1.19-1.23 (m, 3H); 1.33-1.37 (m, 2H); 1.50 (s, 6H); 1.45- 1.49 (m, 2H); 1.63-1.69 (m, 5H); 1.91- 1.95 (m, IH); 2.19 (s, 6H); 3.41 (t, 2H, >6.3Hz); 3.89 (d, IH, >7.4Hz); 6.69 (s, 2H); 7.21 (d, 2H, >8.4Hz); 7.42 (d, 2H, J=8.4Hz) - Mass (ES-): 547.3 (M-H).
Cpd. 6-2 - Ex. 5-6-2, Протокол D, - Выход: 45%. - Бесцветное масло, (250MHz, CDCI3): 0.82-0.94 (m, 4H); 1.10-1.60 (m, 13H); 1.63-1.87 (m, 6H); 2.16 (s, 6H); 3.40 (t, 2H, >6.6Hz); 4.04 (d, IH, >6.5Hz); 6.59 (s, 2H); 7.21 (d, 2H, J=8.4Hz); 7.40 (d, 2H, J=8.4Hz) - Mass (ES-): 547.3 (M-H).
Cpd. 7-1 - Ex. 5-7-1, Протокол D, - Выход: 50%, - Элюент: дихлорметан / метанол: 99/1 - Бесцветное масло, (DMSO-d6): 0.710.79 (m, IH); 0.86-0.93 (m, IH); 1.231.31 (m, IH); 1.46 (s, 6H); 1.80-1.87 (m, IH); 2.10 (s, 3H); 3.18 (s, 3H); 3.84-3.87 (m, IH); 6.57-6.61 (m, IH); 6.76-6.79 (m, 2H); 7.32-7.36 (m, 2H); 7.45-7.53 (m,2H); 12.94 (brs, IH) - Mass (ES-): 437 (M-H).
- 26 031899
Cpd. 7-2 - Ex. 5-7-2, Протокол D, - Выход: 40%, - Элюент: дихлорметан / метанол: 99/1 Аморфное твердое вещество, (250MHz, DMSO-d6): 0.87-0.94 (m, 1Н); 1.03-1.10 (m, 1H); 1.23-1.31 (m, 1H); 1.43 (s,6H); 1.80-1.87 (m, 1H); 2.04 (s, 3H); 3.19 (s, 3H); 3.65-3.68 (m, 1H); 6.50-6.53 (m, 1H); 6.65-6.73 (m, 2H); 7.32-7.36 (m, 2H); 7.47-7.50 (m, 2H); 12.91 (brs, 1H) -Mass(ES-): 437.1 (M-H).
Cpd. 8-1 - Ex. 5-8-1, Протокол D, - Выход: 50%, - Элюент: дихлорметан / метанол: 99/1 - Бесцветное масло, (250MHz, DMSOd6): 0.68-0.76 (m, 1H); 0.78-0.86 (m, 1H); 0.97 (t, 3H, >7.3Hz); 1.30-1.36 (m, 1H); 1.33 (s, 6H); 1.64-1.78 (m, 2H); 1.70-1.94 (m, 1H); 2.12 (s, 6H); 3.12 (s, 3H); 3.67 (d, 1H, J=7.8Hz); 3.90 (t, 2H, J=6.5Hz); 6.69 (s, 2H); 6.89 (d, 2H, J=8.6Hz); 7.25 (d, 2H, J=8.6Hz); 12.79 (brs, 1H) - Mass (ES-): 426.1 (M-H).
Cpd. 8-2 - Ех. 5-8-2, Протокол D, - Выход: 40%, - Элюент: дихлорметан / метанол: 99/1 - Бесцветное масло, (250MHz, DMSOd6): 0.82-0.89 (m, 1H); 0.93-1.07 (m, 4H); 1.28-1.39(m, 7H); 1.63-1.77 (m, 3H); 2.06 (s, 6H); 3.12 (s, 3H); 3.82 (d, 1H, J=7.0Hz); 3.89 (t, 2H, J=6.5Hz); 6.58 (s, 2H); 6.68 (d, 2H, J=8.6Hz); 7.24 (d, 2H, J=8.6Hz); 12.76 (br s, 1H) - Masse (ES-): 426.1 (M-H).
Cpd. 9-1 - Ех. 5-9-1, Протокол D, -Выход: 15%. - Белое твердое вещество, (250MHz, DMSO-d6): 0.74-0.81 (m, 1H); 0.890.97 (m, 1H); 1.23-1.29(m, 1H); 1.32 (s, 6H); 1.94-2.02 (m, 1H); 2.10 (s, 6H); 3.19 (s. 3H); 3.83 (d, 1H, >8.1Hz); 6.69 (s, 2H); 7.54 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.72 (d, 2H, J=8.2Hz); 12.77 (brs, 1H) - Masse (ES-): 467.1 (M-H), MP =135137°C.
Cpd. 10-1 - Ех. 5-10-1, Протокол D, - Выход: 70%. - Бесцветное масло, (250MHz, CDCI3): 0.82-0.96 (m, 2H); 1.23 (t, 3H, >7.1Hz); 1.38-1.43 (m, 1H); 1.51 (s, 6H); 1.88-1.93 (m, 1H); 2.21 (s, 6H); 3.41-3.48 (m, 2H); 3.96 (d, 1H, J=7.4Hz); 6.70 (s, 2H); 7.23 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.42 (d, 2H, J=8.1Hz) - Masse (ES-): 465.0 (M-H).
Cpd. 10-2 - Ех. 5-10-2, Протокол D, - Выход: 65%. - Белое твердое вещество, (400MHz, CDCI3): 0.86-0.96 (m, 1H); 1.15-1.30 (m,4H); 1.34-1.42 (m, 1H); 1.48(s, 6H); 1.81-1.91 (m, 1H); 2.16 (s, 6H); 3.42-3.48 (m, 2H); 4.02 (d, 1H, J=7.1Hz); 6.57 (s, 2H); 7.21 (d, 2H, J=8.1 Hz); 7.42 (d, 2H, J=8.1Hz); 9.11
(br s, 1H) - Mass (ES-): 465.0 (M-H).
Cpd. 11-1 - Ex. 5-11-1, Протокол D, - Выход: 19 %. - Бесцветное масло, (250MHz, CDCI3): 0.82-0.94 (m, 2H); 1.47 (s, 6H); 1.451.49 (m, 1H); 1.91-1.95 (m, 1H); 2.20 (s, 6H); 4.00 (d, 1H, J=7.4Hz); 4.39 (d, 1H, J=12.1Hz); 4.58 (d, 1H, J=12.1Hz); 6.69(s, 2H); 7.11-7.56(m,9H) -Mass(ES-): 528.1 (M-H).
Cpd. 11-2 - Ex. 5-11-2, Протокол D, - Выход: 75 %. - Бесцветное масло, (250MHz, CDCI3): 0.96-1.04 (m, 1H); 1.17-1.22 (m, 1H); 1.41-1.47 (m, 1H); 1.50 (s, 6H); 1.821.92 (m, 1H); 2.20 (s, 6H); 4.17 (d, 1H, J=7.1Hz); 4.39 (d, 1H, J=12.1Hz); 4.58 (d, 1H, J=12.1Hz); 6.59 (s, 2H); 7.247.47 (m, 9H) -Mass(ES-): 528.1 (M-H).
Cpd. 12-1 - Ex. 5-12-1, Протокол D, - Выход: 73 %. - Бесцветное масло, (250MHz, DMSOd6): 0.79-0.86 (m, 1H); 0.95-1.05 (m, 1H); 1.35-1.43 (m, 1H); 1.49 (s, 6H); 1.93-1.99 (m, 1H); 2.18 (s, 6H); 3.31 (s, 3H); 4.23 (d, 1H, J=7.7Hz); 6.69 (s, 2H); 7.30-7.38 (m, 1H); 7.44-7.5 (m, 1H); 7.6-7.66 (m, 1H); 9.28 (s, 1H). - Mass (ES-): 453 (M-H).
Cpd. 12-2 - Ex. 5-12-2, Протокол D, - Выход: 82 %. - Бесцветное масло, (400MHz, CDCI3): 0.92-1.00 (m, 1H); 1.09-1.17 (m, 1H); 1.35 -1.43 (m, 1H); 1.47 (s, 6H); 1.871.95 (m, 1H); 2.15 (s, 6H); 3.31 (s, 3H); 4.36 (d, 1H, J=6.8Hz); 6.58 (s, 2H); 7.3-7.38 (m, 1H); 7.42-7.48 (m, 1H); 7.58-7.64 (m, 1H) - Mass (ES-): 453 (M-H).
Cpd. 13-1 - Ex. 5-13-1, Протокол D, - Выход: 83%. - Бесцветное масло, (250MHz, DMSOd6): 0.76-0.84 (m, 1H); 0.96-1.04 (m, 1H); 1.31-1.44 (m, 1H); 1.48(s, 6H); 1.92-2.00 (m, 1H); 2.17 (s, 6H); 3.26 (s, 3H); 4.26 (d, 1H, J=7.5Hz); 6.68 (s, 2H); 7.26-7.30 (m, 1H); 7.32-7.36 (m, 2H); 7.55-7.64 (m, 1H) - Mass (ES-): 451 (M-H).
Cpd. 13-2 - Ex. 5-13-2, Протокол D, - Выход: 76%. - Бесцветное масло, (250 MHz, CDCI3): 0.90-0.97 (m, 1H); 1.09 -1.16 (m, 1H); 1.34-1.42 (m, 1H); 1.46 (s, 6H); 1.861.93 (m. 1H); 2.14 (s, 6H); 3.25 (s, 3H); 4.36 (d, 1H, J=6.7Hz); 6.57 (s, 2H); 7.28-7.34 (m, 3H); 7.55-7.57 (m, 1H) - Mass (ES-): 451 (M-H).
Cpd. 14-1 - Ex. 5-14-1, Протокол D, - Выход: 28%, - Элюент: дихлорметан / метанол: 95/5 - Бесцветное масло, (300MHz, DMSOd6): 0.72-0.80 (m, 1H); 0.87-0.95 (m, 1H); 1.20-1.35 (m, 7H); 1.93-2.02 (m, 1H); 2.10 (s, 6H); 3.17 (s, 3H); 3.79 (d,
- 27 031899
IH, J=8.2Hz); 6.68 (s, 2Н); 7.35 (d, 2Н, J=8.5Hz); 7.49 (d, 2Н, >8.5Hz); - Mass (ES+): 475 (M+Na).
Cpd. 14-2 - Ex. 5-14-2, Протокол D, - Выход: 61%, - Элюент: дихлорметан / метанол: 95/5 - Белый порошок, (300MHz, DMSOd6): 0.85-0.92 (m, 1H); 1.02-1.11 (m, 1H); 1.20-1.35 (m, 7H); 1.77-1.86 (m, IH); 2.05 (s, 6H); 3.18 (s, 3H); 3.98 (d, IH, J=7.0Hz); 6.57 (s, 2H); 7.33 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.48 (d, 2H, J=8.5Hz) - Mass (ES+): 475 (M+Na), -MP= I90-194°C.
Cpd. 14-1-1 - Ex. 5-14-1-1, Протокол D, - Выход: 45% - Элюент: дихлорметан/метанол: 96/4 to 95/5. • Белый порошок, (300MHz, DMSOd6): 0.75 (m, 1H, J=4.9Hz); 0.89 (m, 1H, J=4.9Hz); 1.20-1.35 (m, 7H); 1.92 (m, 1H, J=5.2Hz); 2.10 (s, 6H); 3.17 (s, 3H); 3.79 (d, 1H, J=8.2Hz); 6.68 (s, 2H); 7.35 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.49 (d, 2H, J=8.5Hz); 12.79 (s, 1H) - Mass (ES+): 453.2 (M+H), - MP = 155-156°C - Rt= 15.33 мин ChiralpaK AD-H 250x4.6 мм гептан/IPA 97/3 0.1%TFA). - ее = 100%.
Cpd. 14-1-2 - Ех. 5-14-1-2, Протокол D, - Выход: 77% - Порошкование в диизопропиловом простом эфире и фильтрация - Белый порошок, (300MHz, DMSO d6): 0.75 (m, 1H, J=4.9Hz); 0.89 (m, 1H, J=4.9Hz); 1.20-1.35 (m, 7H); 1.92 (m, 1H, J=5.2Hz); 2.10 (s, 6H); 3.17 (s, 3H); 3.79 (d, 1H, J=8.2Hz); 6.68 (s, 2H); 7.35 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.49 (d, 2H, J=8.5Hz); 12.77 (s, IH) - Mass (ES+): 453.2 (M+H) - MP = 155-156°C - Rt==18.43 мин ChiralpaK AD-H 250x4.6 мм (гептан/IPA 97/3 0.1%TFA). - ее = 99.6%.
Cpd. 14-2-1 - Ех. 5-14-2-1, Протокол D, - Выход: 59% - Элюент: дихлорметан / метанол: 95/5. - Бесцветное масло, (300MHz, CDCB) : 0.87-1.08 (m, 1H); 1.08-1.29 (m, IH); 1.34-1.44 (m, 1H); 1.47 (s, 6H); 1.70- 1.89 (m, IH); 2.15 (s, 6H); 3.32 (s, 3H); 3.98 (d, 1H, J=7.6Hz); 6.59 (s, 2H); 7.26 (d, 2H, J=8.1Hz); 7.41 (d, 2H, J=8.1Hz) - Mass (ES-): 451 (M-H) - Rt=14.04 мин, ChiralpaK AD-H 250x4.6 мм (гептан/IPA 97/3 0.1%TFA) -ее “95.17%.
Cpd. 14-2-2 - Ех. 5-14-2-2, Протокол D, - Выход: 85% - Элюент: дихлорметан / - Бесцветное масло, (300MHz, CDCB) : 0.87-1.08 (m, 1H); 1.08-1.29 (m, 1H); 1.34-1.44 (m, 1H); 1.47 (s, 6H); 1.70-
метанол: 95/5. 1.89 (m, 1Н); 2.15 (s, 6Н); 3.32 (s, ЗН); 3.98 (d, 1Н, J=7.6Hz); 6.59 (s, 2Н); 7.26 (d, 2Н, J=8.1Hz); 7.41 (d, 2Н, J=8.1Hz) -Mass (ES-): 451 (M-H) - Rt=19.15 мин, ChiralpaK AD-H 250x4.6 мм (гептан/IPA 97/3 0.1%TFA) - ее = 97.55%.
Cpd. 15-1 - Ex. 5-15-1, Протокол D, - Выход: 34%, - Элюент: дихлорметан / метанол: 95/5. - Бесцветное масло, (300MHz, CDCB) : 0.64-0.76 (m, 1H); 0.77-0.87 (m, 1H); 1.06 (d, 6H, J=6.9Hz); 1.21-1.48 (m, 7H); 1.85-1.98 (m, 1H); 3.12-3.31 (m, 4H); 3.78 (d, 1H, J=7.3Hz); 6.49-6.59 (m, IH); 6.61-6.76 (m, 1H); 6.78-6.87 (m, IH); 7.20 (d, 2H, J=8.2Hz); 7.35 (d, 2H, J=8.2Hz) - Mass (ES-): 465 (M-H).
Cpd. 15-2 - Ex. 5-15-2, Протокол D, - Выход: 63%, - Элюент: дихлорметан / метанол: 95/5. - Бесцветное масло, (300MHz, CDCB) : 0.82-1.03 (m, 8H); 1.04-1.37 (m, 7H); 1.72-1.83 (m, IH); 3.06-3.18 (m, IH); 3.27 (s, 3H); 3.83-3.87 (m, IH); 6.40 (d, IH, J=7.4Hz); 6.52-6.71 (m, 2H); 7.17 (d, 2H, J=8.4Hz); 7.35 (d, 2H, J=8.4Hz) - Mass (ES+): 465 (M-H).
Cpd. 16-1 - Ех. 5-16-1, Протокол D, - Выход: 61%, - Элюент: дихлорметан / метанол: 95/5. - Бесцветное масло, (300MHz, CDCB) : 0.79-0.84 (m, IH); 1.01-1.08 (m, IH); 1.34-1.44 (m, IH); 1.48 (s, 6H); 2.002.09 (m, IH); 2.17 (s, 6H); 3.22 (s, 3H); 4.40 (d, IH, J=5.9Hz); 6.66 (s, 2H); 7.87 (d, IH, J=8.2Hz); 7.92 (s, IH); 7.95 (d, IH, J=8.2Hz) - Mass (ES-) :503.1 (M-H).
Cpd. 16-2 - Ех. 5-16-2, Протокол D, - Выход: 62%, - Элюент: дихлорметан / метанол: 95/5. - Белое твердое вещество, (300MHz, CDCB) : 0.84-0.91 (m, IH); 1.15-1.30 (m, IH); 1.30-1.42 (m, IH); 1.45 (s, 6H); 1.92-2.04 (m, IH); 2.13 (s, 6H); 3.19 (s, 3H); 4.54 (d, IH, J=4.8Hz); 6.56 (s, 2H); 7.84-7.92 (m, 3H) - Mass (ES-): 503.1 (M-H), MP=127130°C.
Cpd. 17-1 - Ех. 5-17-1, Протокол D, - Выход: 45%, - Элюент: дихлорметан / метанол: 95/5. - Бесцветное масло, (300MHz, CDCB) : 0.72-0.82 (m, IH); 0.94-1.03 (m, IH); 1.37-1.49 (m, IH); 1.48 (s, 6H); 1.811.93 (m, IH); 2.20 (s, 6H); 3.30 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 4.34 (d, IH, J=7.5Hz); 6.67 (s, 2H); 6.73-6.81 (m, IH); 6.88- 6.92 (m, IH); 7.45 (d, IH, J=8.7Hz) -Mass (ES-): 481 (M-H).
Cpd. 18-1 - Ех. 5-18-1, Протокол D, - Выход: 59%, (de= 80%). - Бесцветное масло, (300MHz, CDCB) : 0.67-0.80 (m, IH); 0.84-0.93 (m, 3H);
- 28 031899
- Элюент: дихлорметан / метанол: 95/5. 0.94-1.04 (m, 1Н); 1.23-1.39 (т, 5Н); 1.42-1.52 (т, 4Н); 1.47 (s, 6Н); 1.541.76 (т, ЗН); 1.47 (s, 6Н); 3.28 (т, ЗН); 3.83 (d, 1Н, J=7.5Hz); 6.67 (s, 2Н); 6.87 (d, 1Н, >8.3Hz J=l.lHz); 6.98 (m, 1H); 7.16-7.30 (m, 1H); 7.44 (dd, 1H, J=7.6Hz J=1.8Hz) - Mass (ES-): 467 (M-H).
Cpd. 19-1 - Ех. 5-19-1, Протокол D, - Выход: 95%, - Элюент: дихлорметан / метанол: 95/5. - Бесцветное масло, (300MHz, CDCB) : 0.81-0.91 (m, 1H); 0.94-1.04 (m, 1H); 1.38-1.48 (m, Ш); 1.63 (s, 6H); 1.982.12 (m, 1H); 3.20 (s, 3H); 3.83 (d, 1H, J=7.4Hz); 6.92-6.98 (m, 2H); 7.22-7.30 (m, 3H); 7.39 (d, 2H, J=8.6Hz) - Mass (ES-): 501/503 (M-H).
Cpd. 20-1 - Ех. 5-20-1, Протокол D, - Выход: 53%, - Элюент: дихлорметан / метанол: 95/5. - Бесцветное масло, (300MHz, CDCB) : 0.83-0.94 (m, 1H); 0.99-1.11 (m, 1H); 1.38-1.48 (m, 1H); 1.57 (s, 6H); 1.541.76 (m, 1H); 3.28 (s, 3H); 3.83 (d, 1H, J=7.3Hz); 6.65 (d, 2H, J=9.0Hz); 7.25 (d, 2H, J=8.7Hz); 7.39 (d, 2H, J=8.7Hz) - Mass (ES-): 459 (M-H).
Cpd. 21-1 - Ех. 5-21-1, Протокол D, - Выход: 78%, - Элюент: дихлорметан / метанол: 95/5. - Бесцветное масло, (300MHz, DMSO) : 0.58-0.64 (m, 2H); 0.72-0.79 (m, 1H); 0.83-0.93 (m, 3H); 1.22-1.29 (m, 1H); 1.46 (s, 6H); 1.95-2.03 (m, 1H); 2.092.16 (m, 1H); 3.18 (s, 3H); 3.8 (d, 1H, J=7.8Hz); 6.42-6.46 (m,lH); 6.65 (d, 1H, J=8.5Hz); 6.69-6.76 (m, 1H); 7.37 (d, 2H, J=8.5Hz); 7.5 (d, 2H, J=8.5Hz) - Mass (ES+): 465 (M+H).
Пример 7. Биологические результаты, полученные с помощью соединений изобретения.
Материалы и методы.
Модель диабета (мыши db/db).
Самцов мышей db/db (8-9-недельного возраста) покупали у компании CERJ JANVIER (Le Genest Saint Isle, Франция). Содержание и обращение с животными осуществлялось согласно Хельсинской декларации и было одобрено местными комитетами по этике. Животные содержались при стандартном световом 12-часовом режиме день/ночь и имели свободный доступ к воде и пище. Животных содержали на стандартной диете для грызунов (А03 SAFE, Augy, Франция). Мышей случайным образом разделили в разные лечебные группы, взвесили и один раз в день утром путем преорального искусственного кормления (10 мл/кг веса тела) давали дозы или основы (разбавителя) или соединения. В качестве разбавителя использовали 0,1% Твин 80 (полиоксиэтилен сорбитмоноолеат) и 1% карбоксиметилцеллюлозу в 98.9% дистиллированной воды. Полный лечебный протокол охватывал 37 дней. Гликемию измеряли не натощак в 8 A.M. с помощью системы мониторинга глюкозы в крови Smart Check у мышей, имевших неограниченный доступ к пище и воде в течение всей ночи. Концентрацию в крови гликозилированного гемоглобина A1c определяли с помощью набора Randox для Daytona automate (Randox, cat# НА 3830) в соответствии с рекомендациями производителя. Результат HbA1c был вычислен как процент от общей концентрации гемоглобина.
Gal4-PPAR анализы.
Клетки почки обезьяны COS-7 поддерживали в условиях стандартной культуры (минимальная среда Игла, модифицированная по способу Дульбекко: DMEM) с добавлением 10% эмбриональной телячьей сыворотки, 1% пирувата натрия, 1% незаменимых аминокислот и 1% антибиотиков при 37 °С во влажной атмосфере из 5% СО2 и 95% воздуха. Среду меняли каждые 2 дня. Все тестируемые соединения были растворены в DMSO. Клетки трансфицировали с использованием 2 мкл JetPEI™ (Polyplus ДНК. Коротко, в 225 см2 культуральный флакон с прикрепленными COS-7 клетками вносили 40 мкг ДНК (в отношении 1/50 между Gal4(RE)_TkpGL3 плазмидой и плазмидой, кодирующей представляющий интерес ядерный рецептор (pGal4-hPPARa, pGal4-hPPARy, pGal4-hPPAR5, pGal4mPPARa, pGal4-mPPARy и pGal4-mPPAR5) или pGal4phi плазмиду (отрицательный контроль). Клетки ферментативным путем отделяли и высевали в 384-луночные планшеты при плотности 20,000 клеток/лунку, а затем инкубировали в течение 4 ч при 37°С. Активацию проводили автоматически, используя Genesis Freedom 200™ (Tecan), в свежей среде с добавлением 2% синтетической сыворотки без липидов (Ultroser™, Biosepra) с добавлением тестируемых соединений (представляющих интерес соединений или эталонных молекул) или разбавителя (DMSO 0,1%). Активность люциферазы измеряли с помощью системы Steady-Glo Luciferase Assay System (Promega, Madison, Висконсин). Все эксперименты по трансактивации проводили по меньшей мере 2 раза. Кривые активности получали с помощью программного обеспечения SigmaPlot® (версия 7.0 из SPSS Inc.) и учитывали все экспериментальные точки. SimgaPlot® также использовали для согласования стандартных кривых и затем определения конкретных значений ЕС50, максимального эффекта в сравнении с эталонными молекулами и наклон Хилла. Эффект Emax каждого нового лиганда представлен в виде отношения максимальной индукции (плато), полученной с новым лигандом, и индукции, полученной с соответствующим эталонным соединением. Эталонными соединениями для PPARa, PPARy и PPAR5 были фенофибрат (100 мкМ), росиглитазон (10 мкМ) и GW501516 (1 мкМ).
- 29 031899
Фармакокинетические исследования соединений на мышах.
Соединение вводили шести самцам швейцарских мышей (5-недельного возраста) пероральным путем (РО) и шести самцам внутривенным путем (iv, хвостовая вена). Для внутривенного введения соединение растворили в DMSO с целью получения раствора 2 мг/мл и введения в дозе 1 мг/кг. Для РО введения (10 мг/кг) соединение растворили в растворе 0,5% метилцеллюлозы (ref sigma M0262) и 0,3% полисорбата 80 (Твин 80 - ref sigma P8074). Во время iv введения и сбора образцов крови животных обезболивали изофлураном® (от компании Belamont) с использованием системы для анестезии (Minerve). В установленные моменты времени производили забор крови из ретроорбитального синуса с помощью капилляра. Собранный объем крови составлял 0.2-0.3 мл (в каждой временной точке). Образцы крови собирали в пробирки, содержащие литий и гепарин и затем центрифугировали при 2500 об/мин при 4°С. Плазму удаляли и переносили в полипропиленовые пробирки. Отдельные аликвоты плазмы замораживали при 20°С (± 5°С) и хранидли до проведения анализа.
После отбора образцов проводили перфузию животных 7 мл холодного физиологического раствора прямо в сердце для извлечения максимального количества крови из мозговых сосудов. Затем животных обезглавливали, собирали ткань мозга, замораживали при -20°С (± 5°С) и хранили до проведения анализов. До анализа образцов проверяли пригодность аналитического метода для обнаружения соединения, которое подлежит оценке, как описано ниже. Молекулярные и дочерние ионы были выбраны для каждой молекулы путем инфузии в MS-MS систему. Для тех образцов плазмы, которые смешивались до анализа, были приняты меры предосторожности, чтобы избежать смешивания обычных молекул (фрагментов), принимая во внимание, и исходные соединения, а также возможные метаболиты. В соответствии с предполагаемой чувствительностью было снято 8 точек калибровочных стандартов (1, 5, 10, 50, 100, 500, 1000 и 5000 нг/мл) с использованием стандартных условий, которые включают систему LC/MS/MS в сочетании с С18 колонкой после осаждения белков плазмы ацетонитрилом до начала аналитического теста. Калибровочные стандарты были выполнены в каждой матрице (плазма и мозг). До начала анализов 100 мкл каждого образца плазмы смешивали с 300 мкл ацетонитрила. После осаждения белков образцы перемешивали на вортексе в течение 30 с, центрифугировали 5 мин при 15000 tr/мин, супернатан удаляли. Анализы проводили, используя LC/MS/MS определение в соответствии с результатами предшествующего аналитического теста. Образцы мозга гомогенизировали в гомогенизаторе с использованием воды (1/1, вес./вес.). 100 мкл гомогената смешивали с 100 мкл ацетонитрила. Смесь перемешивали (Vortex) в течение 30 с, затем центрифугировали в течение 5 мин при 15000 tr/мин. После центрифугирования проводили измерение непосредственно в супернатантах от гомогенатов мозга с помощью LC/MS/MS. Систему LC-MS/MS использовали в сочетании с колонкой С18 Kromasil и API4000® от компании Applied Biosystem или Quattro® от Waters в качестве масс-спектрометров.
Модель болезни Альцгеймера (мыши APPPS1).
Мыши для этого исследования были получены с помощью оплодотворения in vitro (Charles River, Франция). Использовали гетерозиготных двойных трансгенных самцов мышей, экспрессирующих химерный мышь/человек белок-предшественник амилоида (АРР) с мутацией Swedish (K595N/M596L) и мутантным человеческим пресенилином 1 (делеция в экзоне 9) под контролем прионного промотора. Использовали животных на основе C57BL/6J. Содержание и обращение с животными осуществлялось в соответствии с Хельсинкской декларацией и было одобрено местным этическим комитетом. Для экспериментов использовали самок мышей (n = 11-12 на группу) 4-месячного возраста. Мышей кормили без ограничения стандартным гранулированным кормом (Sniff, ref E15000-04), с добавлением соединения. Дозировка лекарственного средства была рассчитана и составляла 1 или 10 мг/кг/день соединения, исходя из среднесуточного потребления пищи 5 г корма на мышь. Животных лечили в течение 8 недель, начиная с возраста 17 недель до MWM анализа. В ходе экспериментального лечения животные размещались в клетках по 4. Во всех случаях животные жили при стандартных условиях 22°С при 12-часовом цикле день/ночь и свободном доступе к воде и пище. Пространственную память оценивали в контроле и у мышей, обработанных APPPS1, используя тест водного лабиринта Морриса, как описано в Terwel et al., (J. Neurosci. 2011 May 11;31(19):7049-59). Во время умерщвления животные получали ингаляционную анестезию изофлураном. Перфузию животных проводили транскардиально, используя гепаринизированный хлорид натрия (0,9%). Мозг извлекали и иссекали участки мозга из одного полушария. Полушария гомогенизировали в охлажденной льдом смеси PBS, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 3 мкл/мл ингибитора протеаз (Sigma). Гомогенаты экстрагировали в буфере для проведения радиоиммунопреципитации (RIPA) (25 мМ Трис-HCl рН 7.5, 150 мМ NaCl, 1% NP40, 0.5% NaDOC, 0.1% SDS), центрифугировали при 100,000 х g в течение 30 мин. Считалось, что супернатант содержит растворимую фракцию бетаамилоида. Затем оставшийся осадок растворяли в 2% SDS, 25 мМ Трис-HCl, рН 7.5 и центрифугировали при 100,000 х g в течение 30 мин. Считалось, что супернатант содержит SDS-растворимую фракцию бета-амилоида. Потом оставшийся осадок растворили в 70% растворе муравьиной кислоты в воде и высушивали центрифугированием под вакуумом (speed-vac). Осадок ресуспендировали в 200 мМ Tris рН 7.5. Считалось, что он содержит нерастворимую фракцию бета-амилоида. Фракции экстрагированных белков измеряли с помощью набора 4G8 (Mesocale) для проведения тройного сверхчувствительного ELISA- 30 031899 анализа бета-амилоида в соответствии с протоколом производителя. SDS-растворимые фракции разводили 1:50 в 1% блокирующем А растворе, содержащем 0,5% Тх-100.
Результаты и заключение.
Мышей db/db с диабетом лечили CPD_14-1-2 (3 мг на кг в день) путем принудительного кормлания через зонд, как описано в материалах и методах. Гликемию не натощак (А) и гликозилированный гемоглобин (HbAlc) (В) определяли на день 30 (D30) и день 37 (D37) соответственно. Результаты показаны на фиг. 4.
Наблюдалось увеличение гликемии не натощак на 33% (от 277 до 368 мг/дл) у нелеченых, диабетических мышей (контроль) за время исследования. В противоположность этому наблюдалось уменьшение на 48% (от 258 до 146 мг/дл) за тот же самый период времени у мышей, леченых CPD_14-1-2. На 30 день гликемия не натощак была на 60 % ниже (146 мг/дл по сравнению с 368 мг/дл; t-тест р-значение < 0.0001) в мышей, леченых CPD_14-1-2, по сравнению с нелечеными контрольными животными. Содержание гликозилированного гемоглобина увеличивалось на 41% (от 4.08 до 5.74%) у диабетических, нелеченых мышей за время исследования. В противоположность этому наблюдалось значительное изменение HbAlc за тот же самый период времени у мышей, леченых CPD_14-1-2 (4.12% по сравнению с 4.16%). На 37 день HbAlc был на 28% ниже (4.12% по сравнению с 5.74%; t-тест р-значение < 0.01) у мышей, леченых CPD14-1-2, по сравнению с диабетическим контролем.
Таблица 7
Gal4-hPPAR«(LBD) Gal4-hPPARy(LBD) Gal4-hPPARo(LBD)
ECso (mkM) TOP (% ИСХ.) ECso (мкМ) TOP (% ИСХ.) ECgo (mkM) TOP (% иск.)
cpd 1-1 0,239 44 0.044 68 0.04 84
cpd 1-2 0.186 33 0.019 77 0.054 83
cpd 2-1 0.635 35 0.110 72 0.152 85
cpd 3-1 0.105 57 0.035 79 0.054 77
cpd 3-2 0.139 42 0.018 65 0.169 75
cpd 4-1 0.064 47 0.020 84 0.016 92
cpd 5-1 0.047 44 0.143 84 0.034 62
cpd 5-2 0.054 47 0.021 72 0.057 60
cpd 6-1 0.068 36 0.094 71 0.100 72
cpd 6-2 0.026 38 0.034 79 0.131 66
cpd 7-1 0.265 42 0.045 55 0.035 90
cpd 9-1 0.010 50 0.011 77 0.014 89
cpd 10-1 0.038 51 0.095 74 0.014 90
cpd 10-2 0.030 43 0.039 74 0.024 73
cpd 11-1 0.021 46 0.116 86 0.079 75
cpd 11-2 0.100 42 0.023 87 0.122 67
cpd 12-1 0.053 47 0.012 71 0.007 89
cpd 12-2 0.090 37 0.003 85 0.013 78
cpd 13-1 0.652 26 0.072 72 0.328 59
cpd 13-2 0.623 28 0.009 71 0.214 57
cpd 14-1 0.032 60 0.025 66 0.007 81
cpd 14-2 0.041 58 0.017 58 0.03 74
cpd 14-1-1 0.211 43 0.081 78 0.027 67
cpd 14-1-2 0.012 46 0.011 82 0.004 90
cpd 14-2-1 0.05 44 0.016 90 0.019 78
cpd 14-2-2 0.017 44 0.016 72 0.059 57
cpd 15-1 0.449 24 0.066 66 0.105 92
cpd 15-2 0.145 31 0.046 69 0.123 96
cpd 16-1 0.108 40 0.014 80 0.044 60
cpd 16-2 0.05 50 0.002 88 0.012 71
cpd 17-1 0.038 49 0.012 75 0.006 86
cpd 18-1 0.059 44 0.026 84 0.157 78
cpd 19-1 0.157 53 0.097 64 0.026 100
cpd 20-1 0.143 50 0.230 67 0.087 84
cpd 21-1 3.650 17 0.828 48 3.271 88
Табл. 7 представляет EC50 и значения максимальной и относительной активации, полученные для характерных соединений. Все значения были определены, как подробно описано в материалах и методах.
- 31 031899 плазма мозг
Таблица 8
AUCt (нг/мл*час) F% Отношение мозг/плазма
71803 92.9 0.37
26726
Табл. 8 представляет отдельные фармакокинетические параметры CPD_14-1-2 у мыши. Как описано в материалах и методах, соединение вводили или iv (2 mpk) или РО (10 mpk), а его концентрация в плазме и в ткани мозга прослеживали в течение 24 ч. Данные PK показывают, что CPD_14-1-2 демонстрирует очень хорошую биодоступность (F=93%) и, исходя из сравнения AUC (отношение содержания в мозге к содержанию в плазме), значительная часть (37%) введенного соединения проникает в мозг.
Таблица 9
CPDJ4-1-2 (1 мг/кг) CPDJ4-1-2 (10мг/кг)
Тест водного лабиринта Морриса расстояние - 22.6% +/- 21% -31.1 %+/-18%('
задержка -45.6%+/- 16 %(**> - 39.9 % +/- 20 %
Бета-амилоидный пептид Αβ 1-38 -76%+/- 16%^ - 97 % +/- 3 %
Αβ 1-40 - 55 % +/-17 % - 72 % +/- 14 %
Αβ 1-42 - 56 % +/-19 % - 74 % +/- 14 %
Среднее уменьшение (%) у необработанных APPPS1 мышей +/- среднее квадратическое отклонение;
t-тест, (*) р-значение < 0.05; (**) р-значение < 0.01.
Табл. 9 демонстрирует эффект CPD_14-1-2 на когнитивные параметры (расстояние до расположения платформы и задержку до обнаружения платформы) и на уровни бета-амилоида в мозге, которые были определены на модели болезни Альцгеймера на APPPS1 трансгенных мышах. APPPS1 мышей лечили CPD_14-1-2 (1 или 10 мг на кг в день) в течение 60 дней. MWM-анализы и биохимический анализ бета-амилоида проводили, как описано в материалах и методах. Числа в таблице представляют среднее уменьшение (%) по сравнению с нелечеными мышами APPPS1 (патологический контроль) +/- среднее квадратическое отклонение. Представленные результаты показывают, что лечение CPD_14-1-2 обеспечивает терапевтические эффекты и в плане улучшения когнитивной деятельности и уменьшения накопления бета-амилоида в мозге.
- 32 031899
Библиографические ссылки
Angione AR, et al., PPARdelta regulates satellite cell proliferation and skeletal muscle regeneration, Skelet Muscle, 2011,1 (1), 33
Arora MK, et al., The low dose combination of fenoflbrate and rosiglitazone halts the progression of diabetes-induced experimental nephropathy, Eur J Pharmacol, 2010, 636 (1-3), 137-44
Barak Y, et al., Effects of peroxisome proliferator-activated receptor delta on placentation, adiposity, and colorectal cancer, Proc Natl Acad Sci USA, 2002,99 (1), 303-8
Berger J and Wagner JA, Physiological and therapeutic roles of peroxisome proliferatoractivated receptors, Diabetes Technol Ther, 2002, 4 (2), 163-74
Bhatia V and Viswanathan P, Insulin resistance and PPAR insulin sensitizers, Curr Opin Investig Drugs, 2006, 7 (10), 891-7
Bocher V, et al., [Role of the peroxisome proliferator-activated receptors (PPARS) in the regulation of lipids and inflammation control], J Soc Biol, 2002, 196 (1), 47-52
Breidert T, et al., Protective action of the peroxisome proliferator-activated receptorgamma agonist pioglitazone in a mouse model of Parkinson's disease, I Neurochem, 2002, 82 (3),615-24
Chawla A, et al., PPAR-gamma dependent and independent effects on macrophage-gene expression in lipid metabolism and inflammation, Nat Med, 2001, 7 (1), 48-52
Combs CK, et al., Inflammatory mechanisms in Alzheimer's disease: inhibition of betaamyloid-stimulated proinflammatory responses and neurotoxicity by PPARgamma agonists, 3 Neurosci, 2000, 20 ¢2), 558-67
Cronet P, et al., Structure of the PPARalpha and -gamma ligand binding domain in complex with AZ 242; ligand selectivity and agonist activation in the PPAR family, Structure, 2001, 9 (8), 699-706
Feinstein DL, Contrasting the neuroprotective and gliotoxic effects of PPARy agonists, Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies, 2004,1 (1), 29-34
Feinstein DL, et al., Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists prevent experimental autoimmune encephalomyelitis, Ann Neurol, 2002, 51 (6), 694-702
Goldenberg I, et al., Secondary prevention with bezafibrate therapy for the treatment of dyslipidemia: an extendedfollow-up of the BIP trial, 3 Am Coll Cardiol, 2008, 51 (4), 459-65
Goldenberg I, et al., Long-term benefit of high-density lipoprotein cholesterol-raising therapy with bezafibrate: 16-year mortality follow-up of the bezafibrate infarction prevention
- 33 031899 trial, Arch Intern Med, 2009,169 (5), 508-14
Heneka MT, et al., Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligands reduce neuronal inducible nitric oxide synthase expression and cell death in vivo, J Neurosci, 2000, 20 (18), 6862-7
Hou X, et al., PPARalpha agonist fenofibrate protects the kidney from hypertensive injury in spontaneously hypertensive rats via inhibition of oxidative stress and МАРК activity, Biochem Biophys Res Commun, 2010, 394 (3), 653-9
Kawahito Y, et al., 15-deoxy-delta(12,14)-PGJ(2) induces synoviocyte apoptosis and suppresses adjuvant-induced arthritis in rats, J Clin Invest, 2000,106 (2), 189-97
Kitamura Y, et al., Increased expression of цик/iooxygenases and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma in Alzheimer’s disease brains, Biochem Biophys Res Commun, 1999,254 (3), 582-6
Kota BP, et al., An overview on biological mechanisms of PPARs, Pharmacol Res, 2005, 51 (2),85-94
Lawn RM, et al., The Tangier disease gene product ABC1 controls the cellular apolipoprotein-mediated lipid removal pathway, J Clin Invest, 1999, 104 (8), R25-31
Lefebvre P, et al., Sorting out the roles of PPAR alpha in energy metabolism and vascular homeostasis, J Clin Invest, 2006, 116 (3), 571-80
Leibowitz MD, et al., Activation of PPARdelta alters lipid metabolism in db/db mice, FEBS Lett, 2000,473 (3), 333-6
Letavemier E, et al., Peroxisome proliferator-activated receptor beta'delta exerts a strong protection from ischemic acute renal failure, J Am Soc Nephrol, 2005, 16 (8), 2395-402
Li AC, et al., Differential inhibition of macrophage foam-cell formation and atherosclerosis in mice by PPARalpha, beta/delta, and gamma, J Clin Invest, 2004, 114 (11), 1564-76
Lohray BB, et al., (-)3-[4-[2-(Phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl]-2-ethoxypropanoic acid [(-)DRF 2725]: a dual PPAR agonist with potent antihyperglycemic and lipid modulating activity, J Med Chem, 2001, 44 (16), 2675-8
Lovett-Racke AE, et al., Peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonists as therapy for autoimmune disease, J Immunol, 2004, 172 (9), 5790-8
Malhotra S, et al., Potential therapeutic role of peroxisome proliferator activated receptor-gamma agonists in psoriasis, Expert Opin Pharmacother, 2005, 6 (9), 1455-61
Murakami K, et al., A novel insulin sensitizer acts as a coligand for peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-alpha) and PPAR-gamma: effect of PPAR-alpha activation on abnormal lipid metabolism in liver of Zucker fatty rats, Diabetes, 1998, 47 (12),
- 34 031899
1841-7
Nagasawa T, et al., Effects of bezafibrate, PPAR pan-agonist, and GW501516, PPARdelta agonist, on development of steatohepatitis in mice fed a methionine- and cholinedeficient diet, Ear J Pharmacol, 2006,536 (1-2), 182-91
Nagy L, et al., Oxidized LDL regulates macrophage gene expression through ligand activation of PPARgamma, Cell, 1998, 93 (2), 229-40
Niino M, et al., Amelioration of experimental autoimmune encephalomyelitis in C57BL/6 mice by an agonist of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma, J Neuroimmunol, 2001,116 (1), 40-8
Oliver WR, Jr., et al., A selective peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist promotes reverse cholesterol transport, Proc Natl Acad Sci USA, 2001, 98 (9), 5306-11
Ouk T, et al., Withdrawal of fenofibrate treatment partially abrogates preventive neuroprotection in stroke via loss of vascular protection, Vascul Pharmacol, 2009, 51 (5-6), 32330
Patel HJ, et al., Activation of peroxisome proliferator-activated receptors in human airway smooth muscle cells has a superior anti-inflammatory profile to corticosteroids: relevance for chronic obstructive pulmonary disease therapy, J Immunol, 2003,170 (5), 2663-9
Piqueras L, et al., Activation of PPARbeta/delta inhibits leukocyte recruitment, cell adhesion molecule expression, and chemokine release, J Leukoc Biol, 2009, 86 (1), 115-22
Portilia D, et al., Etomoxir-induced PPARalpha-modulated enzymes protect during acute renal failure, Am J Physiol Renal Physiol, 2000, 278 (4), F667-75
Sastre M, et al., Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and peroxisome proliferatoractivated receptor-gamma agonists modulate immunostimulated processing of amyloid precursor protein through regulation ofbeta-secretase, J Neurosci, 2003,23 (30), 9796-804
Sivarajah A, et al., Agonists of peroxisome-proliferator activated receptor-gamma reduce renal ischemia/reperfusion injury, Am J Nephrol, 2003,23 (4), 267-76
Storer PD, et al., Peroxisome proliferator-activated receptor- gamma agonists inhibit the activation of microglia and astrocytes: implications for multiple sclerosis, J Neuroimmunol, 2005, 161 (1-2), 113-22
Su CG, et al., J novel therapy for colitis utilizing PPAR- gamma ligands to inhibit the epithelial воспалительных response, J Clin Invest, 1999, 104 (4), 383-9
Tanaka T, et al., Activation of peroxisome proliferator-activated receptor delta induces fatty acid beta-oxidation in skeletal muscle and attenuates metabolic syndrome, Proc Natl Acad Sci USA, 2003,100 (26), 15924-9
Tenenbaum A, et al., Dual and pan-peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) co-agonism: the bezafibrate lessons, Cardiovasc Diabetol, 2005,414
Tenenbaum H, et al., Long-term effect of bezafibrate on pancreatic beta-cell function and insulin resistance in patients with diabetes, Atherosclerosis, 2007,194 (1), 265-71
Tontonoz P and Spiegelman BM, Fat and beyond: the diverse biology of PPARgamma, Annu Rev Biochem, 2008, 77 289-312
Walczak R and Tontonoz P, PPARadigms and PPARadoxes: expanding roles for PPARgamma in the control of lipid metabolism, J Lipid Res, 2002, 43 (2), 177-86
Wang G, et al., Chronic treatment with fibrates elevates superoxide dismutase in adult mouse brain microvessels, Brain Res, 2010, 1359 247-55
Wang YX, et aL, Peroxisome-proliferator-activated receptor delta activates fat metabolism to prevent obesity, Cell, 2003, 113 (2), 159-70
Youssef J and Badr M, Role of Peroxisome Proliferator-Activated Receptors in Inflammation Control, J Biomed Biotechnol, 2004, 2004 (3), 156-166

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, полученное из 1,3-дифенилпропана, имеющее общую формулу (I) х2
    (I) в которой X1 представляет галоген, водород, R1 или G1-R1 группу;
    Х2 представляет атом водорода;
    Х3 представляет галоген, водород, R3 или G3-R3 группу;
    Х4 представляет атом водорода;
    Х5 представляет атом водорода;
    Х6 и X10 представляют атом водорода;
    Х- и Х9, одинаковый или разный, представляет галоген, водород или алкильную группу;
    Х8 представляет G8-R8 группу;
    в которой R1 и R3, одинаковый или разный, представляет алкильную группу или галоидированную алкильную группу;
    R8 представляет алкильную группу, замещенную по меньшей мере одной COOR12 группой;
    R12 представляет атом водорода или алкильную группу;
    G1, G3 и G8, одинаковый или разный, представляет атом кислорода или серы;
    X11 представляет алкильную группу, замещенную или нет арильной или циклоалкильной группой, где алкильная группа означает углеводородный радикал, являющийся насыщенным, линейным, разветвленным или циклическим, галоидированным или негалоидированным, имеющим от 1 до 24 атомов углерода;
    циклоалкильная группа означает алкильную группу, как определено выше, которая формирует по меньшей мере один цикл, имеющий от 3 до 8 атомов углерода; и арил означает ароматическую группу, содержащую от 5 до 14 атомов углерода.
  2. 2. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что в том случае, когда по меньшей мере один из X1 и Х3 представляет собой R1 и R3 соответственно, тогда указанный R1 или R3 представляет собой С1-С4, галоидированные или нет, алкильные группы.
  3. 3. Соединение по п.1, характеризующееся тем, что в том случае, когда по меньшей мере один из X1 и Х4 представляет собой G1-R1 и G3-R3 соответственно, тогда указанный R1 или R3 представляет собой С1-С4, галоидированную или нет, алкильную группу.
  4. 4. Соединение по пп.1-3, характеризующееся тем, что X1 и Х3 группы представляют R1 и R3 соответственно и указанные R1 и R3 представляют собой С1-С4, галоидированные или нет, алкильные группы.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, характеризующееся тем, что указанные R1 и R3 группы, одинаковые или разные, представляют собой метильную или трифторметильную группу.
  6. 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, характеризующееся тем, что Х3 представляет атом галогена, R3 или G3-R3 группу и X1 представляет собой атом галогена или атом водорода.
  7. 7. Соединение по п.6, характеризующееся тем, что X1 представляет собой атом водорода.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-7, характеризующееся тем, что X1 представляет атом галогена, R1 или G1-R1 группу и Х3 представляет атом галогена или атом водорода.
  9. 9. Соединение по п.8, характеризующееся тем, что Х3 представляет собой атом водорода.
  10. 10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, характеризующееся тем, что Х7 и Х9 представляют собой независимо атом водорода, атом галогена или алкильную группу; при этом по меньшей мере одна из групп Х7 и Х9 не является атомом водорода.
  11. 11. Соединение по любому из предшествующих пунктов, характеризующееся тем, что R8 представляет собой (С1-С4)алкильную группу, линейную или разветвленную.
  12. 12. Соединение по п.11, характеризующееся тем, что R8 представляет собой -СН(СН3)- или -С(СН3)2-.
  13. 13. Соединение по любому из предшествующих пунктов, характеризующееся тем, что X11 представляет собой водород или (С1-С4)алкильную группу, линейную или разветвленную, замещенную или нет арильной или циклоалкильной группой.
  14. 14. Соединение по любому из предшествующих пунктов, характеризующееся тем, что его выбирают из
    2-(4-(2-(метокси(4-бромфенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2-метилпропановой кислоты;
    2-(4-(2-(метокси(4-метилфенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2-метилпропановой ки
    - 36 031899 слоты;
    2-(4-(2-(метокси(4-(метилтио)фенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2-метилпропановой кислоты;
    2-(4-(2-(метокси(4-(трифторметил)фенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2-метилпропановой кислоты;
    2-(4-(2-(бутилокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2-метилпропановой кислоты;
    2-(4-(2-(циклогексилэтилокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2-метилпропановой кислоты;
    2-(4-(2-(метокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2-метилфенокси)-2-метилпропановой кислоты;
    2-(4-(2-(метокси(4-(пропилокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2-метилпропановой кислоты;
    2-(4-(2-(метокси(4-(трифторметилтио)фенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2-метилпропановой кислоты;
    2-(4-(2-(этокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2-метилпропановой кислоты;
    2-(4-(2-(бензилокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2-метилпропановой кислоты;
    2-(4-(2-(метокси(2-фтор-4-(трифторметил)фенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропановой кислоты;
    2-(4-(2-(метокси(2-(трифторметилокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2-метилпропановой кислоты;
    2-(4-(2-(метокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2-метилпропановой кислоты;
    2-(2-изопропил-4-(2-(метокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты;
    2-(4-(2-((2,4-бис(трифторметил)фенил)(метокси)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропановой кислоты;
    2-(4-(2-(метокси(2-метокси-4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2метилпропановой кислоты;
    2-(4-(2-((2-(гексилокси)фенил)(метокси)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2-метилпропановой кислоты;
    2-(2-бром-4-(2-(метокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты;
    2-(2,6-дифтор-4-(2-(метокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты;
    2-(2-циклопропил-4-(2-(метокси(4-(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)фенокси)-2-метилпропановой кислоты.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-14, где соединение представляет собой 2-(4-(2-(метокси(4(трифторметокси)фенил)метил)циклопропил)-2,6-диметилфенокси)-2-метилпропановую кислоту.
  16. 16. Фармацевтическая композиция для лечения метаболической и/или воспалительной болезни, содержащая в фармацевтически приемлемой основе по меньшей мере одно из соединений по пп.1-15.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-15 для лечения метаболической и/или воспалительной болезни, где указанную болезнь выбирают из следующего: состояние с избыточным весом, булимия, нервная анорексия, гиперлипидемия, дислипидемия, гипоальфалипопротеинемия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, низкий HDL, метаболический синдром, неалкогольная жировая дистрофия печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), болезни, связанные с фиброзом печени, такие как первичный биллиарный цирроз, вирусный гепатит или медикаментозный гепатит, алкогольная болезнь печени, диабет 2 типа, диабет 1 типа, гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе, резистентность к инсулину, диабетическое осложение: невропатия, нефропатия, ретинопатия, синдром диабетической стопы или катаракта, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, атеросклероз, артериосклероз, инсульт, нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, болезнь периферических сосудов, витилиго, увеит, листовидная пузырчатка, миозит с включенными тельцами, полимиозит, дерматомиозит, склеродерма, Базедова болезнь, тиреоидит Хашимото, хроническая реакция трансплантат против хозяина, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона, системная красная волчанка, синдром Шенгрена, рассеянный склероз, астма, хроническая обструктивная болезнь легких, поликистозная болезнь почек, синдром поликистоза яичников, панкреатит, нефрит, гепатит, экзема, псориаз, дерматит, медленное заживление ран, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, повреждение спинного мозга, острый рассеянный энцефаломиелит, синдром Гийена-Барре, тромбоз, инфаркт толстой или тонкой кишки, почечная недостаточность, эректильная дисфункция, недержание мо-
    - 37 031899 чи, нейрогенный мочевой пузырь, воспаление зрительного нерва, макулярная дегенерация, патологическая неоваскуляризация, инфекция вирусом гепатита С, инфекция ВИЧ или инфекция Helicobacter pylori.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-15 для лечения диабета.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-15 для лечения нейродегенеративной болезни, выбранной из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона или рассеянного склероза.
EA201400761A 2011-12-28 2012-12-28 Производные 1,3-дифенилпропана, их получение и применение EA031899B9 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11306790 2011-12-28
PCT/EP2012/077026 WO2013098374A1 (en) 2011-12-28 2012-12-28 1,3-diphenylpropane derivatives, preparations and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201400761A1 EA201400761A1 (ru) 2015-05-29
EA031899B1 true EA031899B1 (ru) 2019-03-29
EA031899B9 EA031899B9 (ru) 2019-08-30

Family

ID=47470024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201400761A EA031899B9 (ru) 2011-12-28 2012-12-28 Производные 1,3-дифенилпропана, их получение и применение

Country Status (17)

Country Link
US (1) US9115073B2 (ru)
EP (1) EP2811992A1 (ru)
JP (1) JP6140729B2 (ru)
KR (1) KR102023667B1 (ru)
CN (1) CN104185471B (ru)
AU (1) AU2012360796B2 (ru)
BR (1) BR112014016129B1 (ru)
CA (1) CA2858285C (ru)
EA (1) EA031899B9 (ru)
HK (1) HK1203061A1 (ru)
IL (1) IL233172A (ru)
IN (1) IN2014DN05789A (ru)
MX (1) MX362862B (ru)
PH (1) PH12014501443A1 (ru)
SG (1) SG11201403107TA (ru)
WO (1) WO2013098374A1 (ru)
ZA (1) ZA201405459B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101761767B1 (ko) 2015-03-04 2017-07-26 한국과학기술연구원 찰콘 유도체를 포함하는 신독성 감소용 조성물
FR3050112B1 (fr) 2016-04-15 2020-09-04 Soc Civ Immobiliere Gecinq Utilisation de l'acide fenofibrique dans le traitement des maladies hepatiques

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2902789A1 (fr) * 2006-06-21 2007-12-28 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations
FR2910892A1 (fr) * 2006-12-29 2008-07-04 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations.

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2841900B1 (fr) 2002-07-08 2007-03-02 Genfit S A Nouveaux derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one substitues, preparation et utilisations
EA011305B1 (ru) * 2004-01-08 2009-02-27 Жанфит Производные 1,3-дифенилпроп-2-ен-1-она, способ их получения и применение

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2902789A1 (fr) * 2006-06-21 2007-12-28 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations
FR2910892A1 (fr) * 2006-12-29 2008-07-04 Genfit Sa Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations.

Also Published As

Publication number Publication date
JP6140729B2 (ja) 2017-05-31
WO2013098374A1 (en) 2013-07-04
EP2811992A1 (en) 2014-12-17
MX2014007956A (es) 2014-08-21
US20140350112A1 (en) 2014-11-27
NZ626718A (en) 2016-01-29
EA031899B9 (ru) 2019-08-30
ZA201405459B (en) 2016-07-27
BR112014016129A8 (pt) 2021-04-27
HK1203061A1 (en) 2015-10-16
CN104185471A (zh) 2014-12-03
US9115073B2 (en) 2015-08-25
CA2858285C (en) 2021-06-08
PH12014501443B1 (en) 2014-10-08
PH12014501443A1 (en) 2014-10-08
KR20140131507A (ko) 2014-11-13
CA2858285A1 (en) 2013-07-04
JP2015507627A (ja) 2015-03-12
AU2012360796A1 (en) 2014-07-24
CN104185471B (zh) 2018-03-30
IL233172A (en) 2016-06-30
BR112014016129A2 (pt) 2017-06-13
KR102023667B1 (ko) 2019-09-23
IL233172A0 (en) 2014-07-31
AU2012360796B2 (en) 2017-02-02
MX362862B (es) 2019-02-20
SG11201403107TA (en) 2014-09-26
BR112014016129B1 (pt) 2022-04-05
IN2014DN05789A (ru) 2015-05-15
EA201400761A1 (ru) 2015-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8461212B2 (en) Composition based on substituted 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives, preparation and uses thereof
US7566737B2 (en) Combinations of substituted 1,3-diphenylprop-2-en-1-one derivatives with other therapeutically active ingredients
RU2521284C2 (ru) Соединение для лечения метаболических расстройств
WO2000063189A1 (en) Crystalline r- guanidines, arginine or (l) -arginine (2s) -2- ethoxy -3-{4- [2-(10h -phenoxazin -10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
WO2005073184A1 (fr) Composes derives de 1,3-diphenylprop-2-en-1-one, preparation et utilisations
JP2002542218A (ja) 新規な化合物、それらの製造および使用
CA2655643A1 (fr) Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations
CZ2004133A3 (cs) Deriváty vinylkarboxylové kyseliny, farmaceutický prostředek ho obsahující a jeho použití
FR2910892A1 (fr) Derives de 1,3-diphenylpropane substitues, preparations et utilisations.
KR100969979B1 (ko) 페닐（알킬）카르복시산 유도체 및 디이온성페닐알킬헤테로사이클릭 유도체, 및 혈청 글루코스및／또는 혈청 지질 강하 활성을 갖는 약제로서의 그의 용도
EP1572180B1 (en) Use of alpha-phenylthiocarboxylic acids with serum-glucose-lowering and serum-lipid-lowering activity
EA031899B1 (ru) Производные 1,3-дифенилпропана, их получение и применение
NZ626718B2 (en) 1,3-diphenylpropane derivatives, preparations and uses thereof
CA2639939A1 (en) Compounds for the treatment of metabolic disorders
Pingali et al. Design and Synthesis of Novel 1, 3-Dioxane-2-carboxylic Acid Derivatives as PPARα/γ Dual Agonists
US20050159600A1 (en) Crystalline R-guanidines, arginine or (L)-arginine (2S)-2-ethoxy-3-{4-[2-(10H-phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
FR2858615A1 (fr) Derives de l&#39;acide butenoique, procedes pour leur preparation, compositions pharmaceutiques les contenant et application au traitement de la dyslipidemie, l&#39;atherosclerose et du diabete

Legal Events

Date Code Title Description
TH4A Publication of the corrected specification to eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM