CZ2004133A3 - Deriváty vinylkarboxylové kyseliny, farmaceutický prostředek ho obsahující a jeho použití - Google Patents

Deriváty vinylkarboxylové kyseliny, farmaceutický prostředek ho obsahující a jeho použití Download PDF

Info

Publication number
CZ2004133A3
CZ2004133A3 CZ2004133A CZ2004133A CZ2004133A3 CZ 2004133 A3 CZ2004133 A3 CZ 2004133A3 CZ 2004133 A CZ2004133 A CZ 2004133A CZ 2004133 A CZ2004133 A CZ 2004133A CZ 2004133 A3 CZ2004133 A3 CZ 2004133A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
allyloxy
bis
acetic acid
group
Prior art date
Application number
CZ2004133A
Other languages
English (en)
Inventor
Lone Jeppesen
Paul Stanley Bury
John Patrick Mogensen
Ingrid Pettersson
Per Sauerberg
Original Assignee
Novo Nordisk A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk A/S filed Critical Novo Nordisk A/S
Publication of CZ2004133A3 publication Critical patent/CZ2004133A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Předmět vynálezu se týká nových derivátů vinylkarboxylové kyseliny, použití těchto derivátů jako farmaceutických prostředků, farmaceutických prostředků, které obsahují tyto deriváty vinylkarboxylové kyseliny, a způsobu použití těchto derivátů a prostředků. Deriváty podle předloženého vynálezu se mohou používat při léčení a/nebo prevenci stavů vyvolaných receptory aktivovanými peroxisomovým proliferátorem (PPAR), zvláště pak podtypem PPARó.
Dosavadní stav techniky
Onemocnění koronární arterie (CAD) je hlavní příčinou úmrtí při diabetů typu II a u pacientů s metabolickým syndromem (tj. pacientů, kteří spadají do smrtelné čtvrtiny kategorie zhoršené tolerance glukosy, rezistence na insulin, hypertriglyceridemie a/nebo obezity).
Hypolidemické fibráty a antidiabetické thiazolidindiony odděleně vykazují mírnou aktivitu projevující se ve snižování triglyceridů, i když nejsou ani aktivní ani dostatečně účinné, aby byly jedinou terapií výběru u dyslipidemie, která je často pozorována u diabetů typu 2 nebo u pacientů s metabolickým syndromem. Thiazolidindiony také účinně snižují hladiny glukosy v oběhu u zvířecích modelů a u lidí s diabetem typu 2. Skupina fibrátových sloučenin je však bez příznivých účinků na glykemii. Studie molekulárního působení těchto sloučenin ukazují na to, že thiazolidindiony a fibráty vykazují svůj účinek aktivováním rozdílných transkripčních faktorů skupiny receptorů aktivovaných peroxisomovým proliferátorem (PPAR), což vede ke zvýšené a snížené expresi specifických enzymů a popřípadě apolipoproteinů, přičemž tyto skupiny hrají klíčovou úlohu při regulaci obsahu triglyceridů v plasmě. Fibráty jsou, na jedné straně, PPARa aktivátory, působící primárně v játrech. Thiazolidinη i
• · · · · · · ···
9 9 9 9 9 · 9999
9999999 9 9 99 99999
999 999 999
9 999999 99 9 diony jsou, na druhé straně, vysoce afinitními ligandy pro PPARy působící primárně na adipózní, tedy tukovou, tkáň.
Adipózní tkáň hraje středovou úlohu v homeostazi lipidů a při zachování energetické bilance u obratlovců. Adipocyty skladují energii ve formě triglyceridů během období nutričního nadbytku a uvolňují ji ve formě volných mastných kyselin v dobách nutričního nedostatku. Vyvinutí bílé adipózní tkáně je výsledkem kontinuálního diferenciačního procesu během života. Mnoho důkazů směřuje k centrální úloze PPARy aktivace při iniciaci a regulaci této diferenciace buněk. Během diferenciace adipocytů se indukují některé vysoce specializované proteiny. Většina z nich se účastní skladování a metabolismu tuků. Přesná dráha od aktivace PPARy ke změnám v metabolismu glukosy, nejvýznamněji snížení rezistence insulinu ve svalu, ještě nebyla objasněna. Možná cesta je přes volné mastné kyseliny tak, že aktivace PPARy indukuje lipoproteinovou lipasu (LPL), transportní protein mastných kyselin (FATP) a Acyl-CoA synthetasu (ACS) v adipózní tkáni, ale nikoliv ve tkáni svalu. To pak dále dramaticky snižuje koncentraci volných mastných kyselin v plasmě a díky kompetici substrátu na buněčné úrovni, skeletální svaly a další tkáně s vysokou metabolickou rychlostí eventuelně odpojí oxidaci mastné kyseliny na glukosu s důsledkem snížení rezistence na insulin.
PPARa je zahrnut ve stimulaci β-oxidace mastných kyselin. U hlodavců změna v expresi genů, které jsou zahrnuty v metabolismu mastných kyselin, vyvolaná PPARa, spočívá na základě jevu proliferace peroxisomu, pleiotropní buněčné odpovědi, omezené hlavně na játra a ledviny, a může u hlodavců vést k hepatokarcinogenezi. Jev peroxisomové proliferace není vidět u člověka. Vedle jeho role při peroxisomové proliferaci u hlodavců je PPARa zahrnut také při regulaci hladin HDL cholesterolu u hlodavců a lidí. Tento účinek je, alespoň částečně, založen na transkripční regulaci, zprostředkované PPARa, hlavních HDL apolipoproteinů, apo A-l a apo A-ll. Hypotriglyceridemický účinek fibrátů a mastných kyselin také zahrnuje PPARa a může být shrnut následujícím způsobem: I) zvýšená lipolysa a vymizení zbývajících částic, díky změnám v hladinách lipoproteinové lipasy a apo C-lll, II) stimulace příjmu • · ·» · buněčných mastných kyselin a jejich následná konverze na acyl-CoA deriváty indukcí proteinu vázajícího mastné kyseliny a acyl-CoA synthasy, III) indukce B-oxidační cesty mastných kyselin, IV) pokles syntézy mastných kyselin a triglyceridů, a konečně V) snížení produkce VLDL. Takže jak zvýšený katabolismus částic bohatých na triglyceridy tak snížená sekrece VLDL částic představují mechanismy, které.přispívají k hypolipidemickému účinku fibrátů.
PPAR5 aktivace byla původně popsána tak, že není zahrnuta při modulaci hladin glukosy nebo triglyceridů (Berger a spol.: J. Biol. Chem. 1999, 274, 6718 až 6725.). Později bylo ukázáno, že PPAR5 aktivace vede ke zvýšeným hladinám HDL cholesterolu u dbldb myší (Leibowitz a spol.: FEBS letters 2000, 463, 333 až 336.). Dále pak PPAR5 agonista, jestliže je podáván obézním opicím rhesus rezistentním na insulin středního stáří, způsobil dramatické zvýšení HDL cholesterolu v seru závislé na dávce, přičemž se snižují hladiny nízkohustotního LDL, triglyceridů nalačno a insulinu nalačno (Oliver a spol.: PNAS 2001, 98, 5306 až 5311). Stejná publikace také ukazuje, že PPAR8 aktivace zvýšila reverzní cholesterolovou transportérovou ATP-vazebnou kazetu A12 a indukovala alipoproteinový A1-specifický výtok cholesterolu. Souhrnně vzato - tato pozorováni ukazují na to, že PPAR8 aktivace je užitečná pň léčení a prevenci kardiovaskulárních onemocnění a stavů včetně atherosklerózy, hypertriglyceridemie a směsné dyslipidemie (PCT spis WO 01/00603 (Chao a spol.).
Bylo popsáno, že četné sloučeniny jsou užitečné při léčení hyperglykemie, hyperlipidemie a hypercholesterolemie (USA patent č. 5 306 726, PCT spisy č. WO 91/19702, WO 95/03038, WO 96/04260, WO 94/13650, WO 94/01420, WO 97/36579, WO 97/25042, WO 95/17394, WO 99/08501, WO 99/19313, WO 99/16758 a WO 01/00603).
Snížení množství glukosy, jako jediný přístup, nepřekonává makrovaskulámí komplikace související s diabetem typu 2 a s metabolickým syndromem. Nová léčení diabetů typu 2 a metabolického syndromu musí tedy být zacílena na snížení jak zjevné hypertriglyceridemie související s těmito syndromy, tak zmírnění hyperglykemie.
• · · ·· · · 4 4 4 • · · · 4 · 4 4 4 4 • · · · ·· 4 4 4 4 4 • 4 ···· 4 4 4 4 4 4 4 «44
444 444 444
To ukazuje na to, že výzkum sloučenin vykazujících různé stupně PPARa, PPARy a PPAR5 aktivace by měl vést k objevu účinných léčiv snižujících hladinu triglyceridů a/nebo cholesterolu a/nebo glukosy, které mají velký potenciál pn léčení takových onemocnění, jako je diabetes typu 2, dyslipidemie, syndrom X (zahrnující metabolický syndrom, tj. zhoršenou toleranci glukosy, rezistenci na insulin, hypertriglyceridemii a/nebo obezitu), kardiovaskulární onemocnění (zahrnující atherosklerózu) a hypercholesteremie.
V evropském patentu č. 98 690 jsou popsány deriváty vinylkarboxylové kyseliny následujícího obecného vzorce jako inhibitory tromboxanové synthetasy A2 r'^'C=ch—CH2—οΗθ—(CH2)n C00R r2/ v němž R1 znamená pyridylovou skupinu, R2 znamená fenylovou, thienylovou, furylovou, naftylovou, benzothienylovou nebo pyridylovou skupinu a R3 znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu.
Ve spisu WO 00/64888 jsou deriváty diarylkyselin a jejich farmaceutické prostředky popsány jako ligandy PPAR receptoru.
V následující části tohoto spisu budou uvedeny definice používaných pojmů.
Ve strukturních vzorcích, které jsou zde uvedeny, a v předloženém spisu mají následující pojmy dále uvedený význam.
Pojem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jak je zde používán, samotný nebo v kombinaci, znamená lineami nebo větvený, nasycený uhlovodíkový řetězec, který má uvedený počet atomů uhlíku. Mezi příklady takových skupin patří, ale bez omezení na ně, methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová, řerc-butylová, pentylová, isopentylová, hexylová, isohexylová a podobné skupiny.
« ·
Pojem cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku, jak je zde používán, samotný nebo v kombinaci, znamená nasycenou monocyklickou uhlovodíkovou skupinu, která má uvedený počet atomů uhlíku. Mezi příklady takových skupin patří, ale bez omezení na ně, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová a podobná skupina.
Pojem alkenylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, jak je zde používán, znamená olefinicky nenasycenou, větvenou nebo přímou uhlovodíkovou skupinu, která má od 2 do uvedeného počtu atomů uhlíku a alespoň jednu dvojnou vazbu. Mezi příklady takových skupin patří, ale bez omezení na ně, vinylová, 1-propenylová, 2-propenylová, allylové, isopropenylová, 1,3-butandienylová, 1-butenylová, hexenylová, pentenylová a podobná skupina.
Pojem alkynylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku, jak je zde používán, znamená nenasycenou, větvenou nebo přímou uhlovodíkovou skupinu, která má od 2 do uvedeného počtu atomů uhlíku a alespoň jednu trojnou vazbu. Mezi příklady takových skupin patří, ale bez omezení na ně, 1-propynylová, 2-propynylová, 1-butynylová,
2-butynylová, 1 -pentynylová, 2-pentynylová a podobná skupina.
Pojem alkenynylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku, jak je zde používán, znamená nenasycenou, větvenou nebo přímou uhlovodíkovou skupinu, která má od 4 do specifického počtu atomů uhlíku a jak alespoň jednu dvojnou vazbu tak alespoň jednu trojnou vazbu. Mezi příklady takových skupin patří, ale bez omezení na ně,
1-penten-4-ynylová, 3-penten-1-ynylová, 1,3-hexadien-5-ynylová a podobná skupina.
Pojem alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jak je zde používán, samotný nebo v kombinaci, znamená přímou nebo větvenou konfiguraci navázanou etherovým atomem kyslíku, který má volnou vazbu z etherového atomu kyslíku. Mezi příklady lineárních alkoxyskupin patří methoxyskupina, ethoxyskupina, propoxyskupina, butoxyskupina, pentoxyskupina, hexoxyskupina a podobné skupiny. Mezi příklady vět9 ·
9 9 · 9 9 · 9 9 · • 9 9 9 9 9 · «999 · 9··· 9 9 9 9 9 9 9 999
9 · 999 999 • 9 9 ······ 99 9 vené alkoxyskupiny patří isopropoxyskupina, se/r-butoxyskupina, ferc-butoxyskupina, isopentyloxyskupina, isohexyloxyskupina a podobné skupiny.
Pojem cykloalkoxyskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, jak je zde používán, samotný nebo v kombinaci, znamená nasycenou, monocyklickou uhlovodíkovou skupinu s uvedeným počtem atomů uhlíku navázanou etherovým atomem kyslíku volnou vazbou z tohoto etherového atomu kyslíku. Příklady cykloalkoxyskupin jsou cyklopropyloxyskupina, cyklobutyloxyskupina, cyklopentyloxyskupina, cyklohexyloxyskupina a podobné skupiny.
Pojem alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jak je zde používán, samotný nebo v kombinaci, znamená přímý nebo větvený jednovazný substituent obsahující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, navázaný dvojvazným atomem síry, který má volnou vazbu z tohoto atomu síry a má 1 až až 6 atomů uhlíku, např. methylthioskupinu, ethylthioskupinu, propylthioskupinu, butylthioskupinu, pentylthioskupinu a podobné skupiny.
Pojem cykloalkylthioskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, jak je zde používán, samotný nebo v kombinaci, znamená nasycenou, monocyklickou uhlovodíkovou skupinu s uvedeným počtem atomů uhlíku navázanou dvojvazným atomem síry, která má svoji volnou vazbu z atomu síry. Příklady cykloalkylthioskupin jsou cyklopropylthioskupina, cyklobutylthioskupina, cyklopentylthioskupina, cyklohexylthioskupina a podobné skupiny.
Pojem alkylaminová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, jak je zde používán, samotný nebo v kombinaci, znamená přímý nebo větvený, jednovazný substituent obsahující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, navázaný aminovou skupinou, která má volnou vazbu z atomu dusíku, např. methylaminovou skupinu, ethylaminovou skupinu, propylaminovou skupinu, butylaminovou skupinu, pentylaminovou skupinu a podobné skupiny.
·· · • · · · · · · • · · ···· · · · • · · · · · · ···· • · ···· · · · · · · · ···· • · · · · · · · · • » · ·»···· · · ·
Pojem cykloalkylaminová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku'', jak je zde používán, samotný nebo v kombinaci, znamená nasycenou, monocyklickou uhlovodíkovou skupinu s uvedeným počtem atomů uhlíku navázanou aminovou skupinou, která má volnou vazbu z atomu dusíku, např. cyklopropylaminovou skupinu, cyklobutylaminovou skupinu, cyklopentylaminovou skupinu, cyklohexylaminovou^skupinu a podobné skupiny.
Pojem alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)-alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)ová skupina nebo alkoxyalkylová skupina, kde alkylová skupina má 1 až 6 atomů uhlíku a alkoxyskupina má 1 až 6 atomů uhlíku, jak je zde používán, samotný nebo v kombinaci, znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jak byla shora definována, která je napojena na alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, jak byla shora definována, např. methoxymethylovou, ethoxymethylovou, methoxyethylovou, ethoxyethylovou a podobnou skupinu.
Pojem arylová skupina, jak je zde používán, znamená aromatickou monocyklickou nebo aromatickou kondenzovanou, bi- nebo tricyklickou uhlovodíkovou skupinu, např. fenylovou, naftylovou, antracenylovou, fenantrenylovou, azulenylovou a podobnou skupinu.
Pojem arylenová skupina, jak je zde používán, znamená dvojvaznou aromatickou kondenzovanou, bi- nebo tricyklickou uhlovodíkovou skupinu, např. fenylenovou, naftylenovou a podobnou skupinu.
Pojem atom halogenu znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Pojem perhalogenmethylová skupina znamená trifluormethylovou, trichlormethylovou, tribrommethylovou nebo trijodmethylovou skupinu.
Pojem perhalogenmethoxyskupina znamená trifluormethoxyskupinu, trichlormethoxyskupinu, tribrommethoxyskupinu nebo trijodmethoxyskupinu.
• · » · · • ···· • .· · · · ·
Pojem dialkylaminová skupina s alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, jak je zde používán, znamená aminovou skupinu, jejíž dva atomy vodíku jsou nezávisle na sobě substituovány přímým nebo větveným, nasyceným uhlovodíkovým řetězcem s uvedeným počtem atomů uhlíku, jako je dimethylaminová, N-ethyl-N-methylaminová, diethylaminová, dipropylaminová, N-butyl-N-methylaminová,, dipentylaminová a podobná skupina.
Pojem acylová skupina, jak je zde používán, znamená jednovazný substituent obsahující alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku navázanou prostřednictvím karbonylové skupiny, jako je např. acetylová, propionylová, butyryfová, isobutyrylová, pivaloylová, valerylová a podobná skupina.
Pojem heteroarylová skupina, jak je zde používán, samotný nebo v kombinaci, znamená jednovazný substituent obsahující 5- až 7-členný monocyklický aromatický systém nebo 8- až 10-Členný bicyklický aromatický systém obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z atomu dusíku, kyslíku a síry, např. furylovou, thienylovou, pyrrolylovou, imidazolylovou, pyrazolylovou, triazolylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou, pyridazinylovou, isothiazolylovou, isoxazolylovou, oxazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, chinolylovou, isochinolylovou, chinazinylovou, chinoxalinylovou, indolylovou, benzimidazolylovou, benzofuranylovou, pteridinylovou, purinylovou a podobnou skupinu.
Pojem heteroaryloxy skupina, jak je zde používán, samotný nebo v kombinaci, znamená heteroarylovou skupinu, jak je shora uvedena, navázanou na atom kyslíku, která má svoji volnou vazbu z tohoto atomu kyslíku, např. pyrrolyloxyskupinu, imidazolyloxyskupinu, pyrazolyloxyskupinu, triazolyloxyskupinu, pyrazinyloxyskupinu, pyrimidinyloxyskupinu, pyridazinyloxyskupinu, isothiazolyloxyskupinu, isoxazolyloxyskupinu, oxazolyloxyskupinu, oxadiazolyloxyskupinu, thiadiazolyloxyskupinu, chinolinyloxyskupinu, isochinolinyloxyskupinu, chinazolinyloxyskupinu, chinoxalinyloxyskupinu, indolyloxyskupinu, benzimidazolyloxyskupinu, benzofuranyloxyskupinu, pteridinyloxyskupinu, purinyloxyskupinu a podobnou skupinu.
• · · 4 · 9 · *99 • 9 9 · · 9 · 9 9*· • · 9999 9 * 9 9 * 9 9 9·· *99 · · 9 *99 ·· · 99 9999 99 9
Pojem aralkylová skupina, jak je zde používán, znamená přímý nebo větvený, nasycený uhlovodíkový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku, který je substituován aromatickým uhlovodíkem, jako je benzylová, fenethylová, 3-fenylpropylová, 1-naftylmethylová, 2-(1-naftyl)ethylová a podobná skupina.
Pojem aryloxyskupina, jak je zde používán, znamená fenoxyskupinu, 1 -naftyloxyskupinu, 2-naftyloxyskupinu a podobnou skupinu.
Pojem aralkoxyskupina, jak je zde používán, znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou aromatickým uhlovodíkem, jako je benzyloxyskupina, fenethoxyskupina, 3-fenylpropoxyskupina, 1 -naftylmethoxyskupina, 2-(1 -naftyl)ethoxyskupina a podobné skupiny.
Pojem heteroaralkylová skupina, jak je zde používán, znamená přímý nebo větvený, nasycený uhlovodíkový řetězec s 1 až 6 atomy uhlíku substituovaný heteroarylovou skupinou, jako je (2-furyl)methylová, (3-furyl)methylová, (2-thienyl)methylová, (3-thienyl)methylová, (2-pyrídyl)methylová, 1-methyl-1~(2-pyrimidyl)ethylová a podobná skupina.
Pojem heteroaralkoxyskupina, jak je zde používán, znamená shora uvedenou heteroarylalkylovou skupinu navázanou na atom kyslíku, která má z tohoto atomu kyslíku volnou vazbu, např. (2-furyl)methylovou, (3-furyl)methylovou, (2-thienyl)methylovou, (3-thienyl)methylovou, (2-pyridyl)methylovou, 1-methyl-1-(2-pyridyl)ethylovou skupinu navázanou na atom kyslíku a podobné skupiny.
Pojem arylthioskupina, jak je zde používán, samotný nebo v kombinaci, znamená arylovou skupinu navázanou na dvojvazný atom síry, která má jednu valenci z tohoto atomu síry volnou, arylová skupina je popřípadě mono- nebo polysubstituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, např. fenylthioskupinu, (4-methylfenyl)-thioskupinu, (2-chlorfenyl)thioskupinu a podobnou skupinu.
Φ Φ Φ Φ Φ
ΦΦΦΦ Φ Φ • Φ ΦΦΦΦ φ W Φ
ΦΦΦ Φ · • Φ Φ ΦΦ • Φ Φ ΦΦ Φ
Některé ze shora uvedených pojmů se mohou ve strukturním vzorci vyskytovat více než jednou, a v takovém případě bude každý pojem definován nezávisle jeden na druhém.
Pojem popřípadě substituován(a), jak je zde používán, znamená,-že skupiny, o které se jedná, buď nejsou substituovány nebojsou substituovány jedním nebo více uvedenými substituenty. Jestliže skupiny, o které se jedná, jsou substituovány více než jedním substituentem, tyto substituenty mohou být stejné nebo různé.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká derivátu vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I
v němž
X znamená arylovou, fluorenylovou nebo heteroarylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, kyanové skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminové skupiny s alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylaminové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku nebo karboxyskupiny, nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny ·· ·
000
00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0000
0 0 0 0 0 000
0 0 00 0 se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylthioskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo arylové skupiny, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, acylové skupiny, aralkylové skupiny, aralkoxyskupiny, heteroarylové skupiny, heteroaralkylové skupiny, heteroaryfoxyskupiny a heteroaralkoxyskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, perhalogenmethylovou skupinou, perhalogenmethoxyskupinou a alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
Y znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, kyanové skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminové skupiny s alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylaminové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a karboxyskupiny, nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a cykloalkylthioskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo arylové skupiny, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, acylové skupiny, aralkylové skupiny, aralkoxyskupiny, heteroarylové skupiny, heteroaralkylové skupiny, heteroaryloxyskupiny a heteroaralkoxyskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, perhalogenmethylovou skupinou nebo perhalogenmethoxyskupinou, nebo
Y znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkenynylovou skupinu se 4 až 6 atomy,
Ar znamená arylenovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu,
Μ 0
0 0
0 0 0
0 0000 0
0 0
0 0
00 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0000
0 0 0 0 • 0 0 0
0 0 0000
0« ·
Z znamená atom kyslíku nebo atom síry,
Q znamená skupinu -(CH2)n- v níž n znamená číslo 0, 1,2 nebo 3,
Ri znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo
Rx znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkgxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z atomy halogenu, hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, aminové skupiny ao kyanové skupiny, a
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenynylovou skupinu se 4 až 6 atomy nebo arylovou skupinu, s tím, že X a Y nezávisle neznamenají pyridinový kruh, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, jeho farmaceuticky přijatelného solvátu, jakékoliv jeho tautomémí formy, stereoisomerů, směsi stereoisomerů včetně racemické směsi a polymorfních forem.
V jednom provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž X znamená arylovou, fluorenylovou nebo heteroarylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo arylové skupiny, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, aralkylové skupiny, aralkoxyskupiny, heteroarylové skupiny, heteroaralkylové skupiny, heteroaryloxyskupiny a heteroaralkoxyskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, perhalogenmethylovou skupinou, perhalogenmethoxyskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
9
9 9 9
9 999 • 99
9
99 9
9 9 9 9
9 9 9
9 9 4 9
9 9 9
9999 9
9 9 9 9
99 9
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž X znamená arylovou, fluorenylovou nebo heteroarylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu nebo arylové skupiny, aryloxyskupiny a heteroarylové skupiny, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, perhalogenmethylovou skupinou, perhalogenmethoxyskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž X znamená arylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu nebo arylové skupiny, aryloxyskupiny a heteroarylové skupiny, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, perhalogenmethylovou skupinou, perhalogenmethoxyskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž X znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z atomu bromu nebo fenylové skupiny a fenyloxyskupiny.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž X znamená heteroarylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu nebo
9
9 9 • 9 9 9
9 9999
9 9
9 9
9
9 • 9 9
9
9 • 9 • · 9
99 99 arylové skupiny a heteroarylové skupiny, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, perhalogenmethylovou skupinou, perhalogenmethoxyskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž X znamená heteroarylovou skupinu, která je popřípadě substituována arylovou skupinou.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž X znamená thiazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž X znamená fluorenylovou skupinu.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž Y znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo arylové skupiny, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, aralkylové skupiny, aralkoxyskupiny, heteroarylové skupiny, heteroaralkylové skupiny, heteroaryloxyskupiny a heteroaralkoxyskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, perhalogenmethylovou skupinou, perhalogenmethoxyskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž Y znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z • · · • · φ φ φφφ φ φ φφφφ • · φ φφ φ • Φ φφ φ φ φ φ φ φ * φφφ φφφ φφ φφφφ φφ φ • φ φ φ φφφ φ φφφφ φφφ φφ φ atomu halogenu nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylové skupiny a heteroarylové skupiny, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, perhalogenmethylovou skupinou, perhalogenmethoxyskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž Y znamená arylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž Y znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž Y znamená heteroarylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž Y znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž Y znamená methylovou skupinu.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž Ar znamená arylenovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž Ar znamená fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu.
4
9 • 4
444«
4 4 4
4 ·
4 4 4
4 4
4444
4
4 4
4 4 4
4 4444
4 4
4
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž Z znamená atom kyslíku.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž n znamená číslo 1 nebo 2.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž R! znamená atom vodíku.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž Ri znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž R2 znamená atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž alkylová skupina znamená methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce l, v němž alkenylová skupina znamená vinylovou skupinu nebo
1-propenylovou skupinu.
• ··· · • · • · · • ·· ·
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž alkynylová skupina znamená 1-propynylovou skupinu.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž alkenynylová skupina znamená 1-penten-4-ynovou skupinu.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž alkoxyskupina znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropoxyskupinu nebo cyklopropoxyskupinu.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž arylová skupina znamená fenylovou skupinu.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž arylenová skupina znamená fenylenovou skupinu.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž atom halogenu znamená atom fluoru, bromu nebo chloru.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž perhalogenmethylová skupina znamená trifluormethylovou skupinu.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž heteroarylová skupina znamená thiazolylovou skupinu.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž aralkylová skupina znamená benzylovou skupinu.
9· ♦ 9
9994 • 9
9 9 • 9999
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž aryloxyskupina znamená fenoxyskupinu.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž aralkoxyskupina znamená benzyloxyskupinu.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž substituenty R^rylenová skupina znamená fenyienovou skupinu.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž arylenová skupina znamená fenylenovou skupinu.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž arylenová skupina znamená fenylenovou skupinu.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž substituenty Ri a Y jsou uspořádány v trans konfiguraci.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, v němž substituenty R! a Y jsou uspořádány v cis konfiguraci.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, které znamenají PPARó agonistů.
V jiném provedení se předložený vynález týká derivátů vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I, které znamenají PPARó agonistů.
Příkladem specifických sloučenin podle vynálezu je:
ethylester 3-{3-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxyj-fenyl}-propionové kyseliny, • φ φ φ φφφ φ φ φφφφ • φ φ φφ φ ·· φφ • · φ φ φ φ φ φφφ • · φ φφ φφφφ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φφφφ φφφ φφ φ
3-{3-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina, ethylester 3-{3-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny,
3-{3-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, ethylester 3-{4-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}propionové kyseliny,
3-{4-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina, methylester {4-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, {4-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, ethylester {4-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octové kyseliny, {4-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina, methylester (E)-{4-[3-(4-brom-fenyl)-3-fenyl-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, (E)-{4-[3-(4-brom-fenyl)-3-fenyl-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, methylester (Z)-{4-[3-(4-brom-fenyl)-3-fenyl-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, ethylester (E)-{4-[3-(4-brom-fenyl)-3-fenyl-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octové kyseliny, (E)-{4-[3-(4-brom~fenyl)-3-fenyl-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina nebo jejich soli s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, nebo jakékoliv optické isomery nebo směs optických isomerů, včetně racemické směsi, nebo jakékoliv tautomémí formy.
Dalšími příklady specifických sloučenin podle vynálezu jsou: methylester (E)-{4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, (E)-{4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octová kyselina, ethylester (E)-{4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-propionové kyseliny, (E)-{4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-propionová kyselina nebo jejich sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, nebo jakýkoliv optický isomer nebo smés optických isomerů, včetně racemické směsi, nebo jakékoliv tautomémí formy.
Dalšími příklady specifických sloučenin podle vynálezu jsou: methylester (E)-{4-[3-(4-fenoxy-fenyl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, (E)-{4-[3-(4-fenoxy-fenyl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octová kyselina,
9 ·· ·· 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 9999 99 9 ethylester (E)-{3-[3-(4'-brom-bifenyl-4-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, (E)-{3-[3-(4'-brom-bifenyl-4-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octová kyselina, methylester (E)-{4-[3-(4'-brom-bifenyl-4-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, (E)-{4-[3-(4'-brom-bifenyl-4-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octová kyselina, ethylester (E)-{3-chlor-4-[3-(4-fluor-fenyl)-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, (E)-{3-chlor-4-[3-(4-fluor-fenyl)-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, ethylester (Z)-{3-chlor-4-[3-(4-fluor-fenyl)-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxyJ-fenyl}-octové kyseliny, (E)-{3-chlor-4-[3-(4-fluor-fenyl)-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, ethylester (E)-{3-chlor-4-[3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, (E)-{3-chlor-4-[3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octová kyselina, ethylester (Z)-{3-chlor-4-[3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, (Z)-{3-chlor-4-[3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octová kyselina, ethylester (E)-{4-[3-bifenyl-4-yl-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octové kyseliny, (E)-{4-[3-bifenyl-4-yl-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxyj-3-chlor-fenyl}-octová kyselina, ethylester (Z)-{4-[3-bifenyl-4-yl-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octové kyseliny, (Z)-{4-[3-bifenyl-4-yl-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina nebo jejich sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, nebo jakýkoliv optický isomer nebo směs optických isomerů, včetně racemické směsi, nebo jakékoliv tautomémí formy.
Dalšími příklady sloučenin podle vynálezu jsou:
• 4 · ·» ·· ·* 9 · · · « · · · « · • · « · ·· · ···· • · «··· 4» · 4 · · · · ··· ··· ··· ··· ·· · ·· ···· ·· · {4-[3,3-bis-(4-fluor-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-chlor-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-jod-fenyl)-al lyloxy]-fenyl)-octová kysel ina, {4-[3,3-bis-(4-trifluormethyl-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-kyano-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(bifenyl)-4-yl-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-furan-2-yl-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-furan-3-yl-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-thiofen-2-yl-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-thiofen-3-yl-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-fluor-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-chlor-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-jod-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-trifluormethyl-fenyl)-3-chlor-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-kyano-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(bifenyl)-4-yl-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-furan-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-furan-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-thiofen-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-thiofen-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-fluor-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-chlor-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-jod-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-trifluormethyl-fenyl)-3-brom-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-kyano-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(bifenyl)-4-yl-allyloxy]-3-brom-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-furan-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-furan-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-thiofen-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-thiofen-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-fluor-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-octová kyselina, • · • · · ···· · · · • · · · ·· · ···· • · ···· · · · · · · · ··· • · · ··· ··· ·· · ······ ·· · {4-[3,3-bis-(4-ďilor-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-octová kyselina, {4-(3,3-bis-(4-jod-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-trifluormethyl-fenyl)-3-jod-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-kyano-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(bifenyl)-4-yl-allyloxy]-3-jod-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-furan-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-furan-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-thiofen-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-octová kyselina, {443,3-bis-(4-thiofen-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-octová kyselina,
3-{4-[3,3-bis-(4-fluor-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina,
3-{443,3-bis-(4-chlor-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis-(4-jod-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis44-trifluormethyl-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina,
344-(3,3-bis-(4-kyano-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis4bifenyl)-4-yl-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis44~furan-2-yl-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis44-furan-3-yl-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis44-thiofen-2-yl-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis44-thiofen-3-yl-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis-(4-fluor-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis44-chlor-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis-(44od-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis44-trifluormethyl-fenyl)-3-chlor-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina,
344-[3,3-bis-(4-kyano-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-propionová kyselina,
344-[3,3-bis-(bifenyl)-4-yl-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis-(4-furan-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-piOpionová kyselina,
34443.3- bis-(4-furan-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-propionová kyselina, 344-[3,3-bis-(4-thiofen-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-propionová kyselina, 344-[3,3-bis-(4-thiofen-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis-(4-fluor-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-propionová kyselina, • · • · ·
3-(4-(3,3-bis-(4-chlor-fenyl)-allyloxy]-3-brorn-fenyl}-propionová kyselina,
3-(4-(3,3-bis-(4-jod-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-propionová kyselina,
3-(4-(3,3-bis-(4-trifluormethyl-fenyl)-3-brom-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina,
3-(4-(3,3-bis-(4-kyano-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-propionová kyseljna,
3-(4-(3,3-bis-(bifenyl)-4-yl-allyloxy]-3-brom-fenyl}-propionová kyselina,
3-(4-(3,3-bis-(4-furan-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-propionová kyselina,
3-(4-(3,3-bis-(4-furan-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-propionová kyselina,
3-(4-(3,3-bis-(4-thiofen-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-propionová kyselina,
3-(4-(3,3-bis-(4-thiofen-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-propionová kyselina,
3-(4-(3,3-bis-(4-fluor-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-propionová kyselina,
3-(4-(3,3-bis-(4-chlor-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-propionová kyselina,
3-(4-(3,3-bis-(4-jod-fenyl)-allyloxy]-3-jod~fenyl}-propionová kyselina,
3-(4-(3,3-bis-(4-trifluormethyl-fenyl)-3-jod-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina,
3-(4-(3,3-bis-(4-kyano-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-propionová kyselina,
3-(4-(3,3-bis-(bifenyl)~4-yl-allyloxy]-3-jod-fenyl}-propionová kyselina,
3-(4-(3,3-bis-(4-furan-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-propionová kyselina,
3-(4-(3,3-bis-(4-furan-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-propionová kyselina,
3-(4-(3,3-bis-(4-thiofen-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-propionová kyselina,
3-(4-(3,3-bis-(4-thiofen-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-propionová kyselina nebo jejich sůl s farmaceuticky přijatelnou kyselinou nebo bází, nebo jakýkoliv optický isomer nebo směs optických isomerů, včetně racemické směsi, nebo jakékoliv tautomémí formy.
Předložený vynález zahrnuje také farmaceuticky přijatelné soli předložených sloučenin. Mezi tyto soli patří farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, farmaceuticky přijatelné adiční soli s bází, farmaceuticky přijatelné soli kovů, amoniové a alkylamoniové soli. Mezi adiční soli s kyselinami patří soli s anorganickými kyselinami stejně jako s organickými kyselinami. Mezi representativní příklady vhodných anorganických kyselin patří kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fosforečná, sírová, dusičná a podobné. Mezi representativní příklady vhodných organic9 9 • · • · · kých kyselin patří kyselina mravenčí, octová, trichloroctová, trifluoroctová, propionová, benzoová, skořicová, citrónová, fumarová, glykolová, mléčné, maleinová, jablečná, malonová, mandlová, štavelová, pikrová, pyrohroznová, salicylová, jantarová, methansulfonová, ethansulfonová, vinná, askorbová, pamoová, bismethylensalicylová, ethandisulfonová, glukonová, citrakonová, aspartová, stearová, palmitová,. EDTA, glykolová, p-aminobenzoová, glutamová, benzensulfonová, kyseliny p-toluensulfonové, sírany, dusičnany, fosforečnany, chloristany, boritany, acetáty, benzoáty, hydroxynaftoáty, glycerofosfáty, ketoglutaráty a podobné. Mezi další příklady farmaceuticky přijatelných adiční solí s anorganickými nebo organickými kyselinami patří farmaceuticky přijatelné soli uvedené v J Pharm. Sd. 1977, 66, 2, který je zde zahrnut jako odkaz. Mezi příklady solí kovů patří lithné, sodné, draselné, hořečnaté, zinečnaté a vápenaté soli a podobné. Mezi příklady aminů a organických aminů patří amoniak, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethylamin, diethylamin, propylamin, butylamin, tetramethylamin, ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, meglumin, ethylendiamin, cholin, Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin, N-benzylfenylethylamin, N-methyl-D-glukamin, guanidin a podobné. Mezi příklady kationtových aminokyselin patří lysin, arginin, histidin a podobné.
Farmaceuticky přijatelné soli se vyrábějí zreagováním sloučeniny obecného vzorce I s 1 až 4 ekvivalenty báze, jako je hydroxid sodný, methoxid sodný, hydrid sodný, terc-butoxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořečnatý a podobné, v rozpouštědlech, jako je ether, THF, methanol, tem-butanol, dioxan, isopropanol, ethanol atd. Mohou se používat směsi rozpouštědel. Mohou se použít také organické báze, jako je lysin, arginin, diethanolamin, cholin, guanidin a jejich deriváty atd. Adiční soli s kyselinami, jestliže je to možné, se alternativně vyrábějí zpracováním s kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina salicylová, kyselina hydroxynaftová, kyselina askorbová, kyselina palmitová, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina benzensulfonová, kyselina vinná a podobné, v rozpouštědlech, jako je ethylacetát, ether, alkoholy, aceton, THF, dioxan atd. Mohou se používat také směsi rozpouštědel.
Stereoisomery sloučenin tvořících část tohoto vynálezu se mohou vyrábět použitím reakčních činidel v jejich jediné enantiomemí formě, kdykoliv je to možné, nebo provedením reakce v přítomnosti reakčních činidel nebo katalyzátorů v jejich jediné enantiomemí formě nebo štěpením směsi stereoisomerů konvenčními způsoby. Mezi některé z výhodných způsobů patří mikrobiální štěpení, enzymatické štěpení, štěpení diastereomemích solí vytvořených s chirálními kyselinami, jako je kyselina mandlová, kyselina kamforsulfonová, kyselina vinná, kyselina mléčná a podobné, kdekoliv je to možné, nebo s chirálními bázemi, jako je brucin, (R)- nebo (S)-fenylethylamin, chinovníkovými alkaloidy a jejich deriváty a podobnými. Obvykle používané způsoby jsou souhrnně uvedeny v knize Jacques a spol.: Enantiomers, Racemates and Resolution, Wiley Interscience, 1981. Konkrétněji - sloučenina obecného vzorce I se může převádět na směs diastereomemích amidů (1:1) zreagováním s chirálními aminy, aminokyselinami a aminoalkoholy odvozenými od aminokyselin, konvenční reakční podmínky se mohou použít pro převedení kyseliny na amid, dia-stereomery se mohou oddělit buď frakční krystalizaci nebo chromatografií a stereoisomery sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrábět hydrolýzou čistého diastereomemího amidu.
Různé polymorfní formy sloučeniny obecného vzorce I tvořící část tohoto vynálezu se mohou vyrábět krystalizaci sloučeniny obecného vzorce I za různých podmínek. Například použitím různých obvykle používaných rozpouštědel nebo jejich směsí pro rekrystalizaci, krystalizaci za různých teplot, různými způsoby chlazení, od velmi rychlého po velmi pomalé chlazení během krystalizaci. Polymorfní formy se mohou získávat také zahříváním nebo tavením sloučeniny následované postupným nebo rychlým zchlazením. Přítomnost polymorfních forem může být stanovena NMR spektroskopií v pevném stavu, IČ spektroskopií, diferenční skanovací kalorimetrií, práškovanou rentgenovovou difrakcí nebo takovými jinými způsoby.
Tento vynález zahrnuje také proléčiva předložených sloučenin, které při podávání podléhají chemické konverzi metabolickými procesy před tím, než se z nich stanou aktivní farmakologické látky. Obecně mohou taková proléčiva znamenat funkční deriváty předložených sloučenin, které jsou snadno převeditelné in vivo na žádanou sloučeninu obecného vzorce I. Konvenční postupy pro výběr a přípravu vhodných derivátů proléčiva jsou popsány například v Design of Prodrugs, red. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Tento vynález zahrnuje také aktivní metabolity předložených sloučenin.
Tento vynález se týká také farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce nebo jakýkoliv její optický nebo geometrický isomer nebo tautomemí formu včetně jejich směsí nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly.
Dále se tento vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jejich tautomemích forem, jejich stereoisomerů, jejich polymorfních forem, jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich farmaceuticky přijatelných solvátů pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci stavů vyvolaných jadernými receptory, zvláště receptory aktivovanými peroxisomovým proliferátorem (PPAR), jako jsou shora uvedené stavy.
V jiném aspektu se předložený vynález týká způsobu léčení a/nebo prevence diabetů typu I nebo typu II.
V ještě jiném aspektu se předložený vynález týká použití jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci diabetů typu I nebo typu II.
• · · ·
V ještě jiném aspektu jsou předložené sloučeniny užitečné pro léčení a/nebo prevenci IGT.
V ještě jiném aspektu jsou předložené sloučeniny užitečné pro léčení a/nebo prevenci diabetů typu 2.
V ještě jiném aspektu jsou předložené sloučeniny užitečné pro zpoždění nebo prevenci progrese od IGT k diabetů typu 2.
V ještě jiném aspektu jsou předložené sloučeniny užitečné pro zpoždění nebo prevenci progrese od diabetů typu 2 nevyžadujícího insulin na diabet typu 2 vyžadující insulin.
V ještě jiném aspektu předložené sloučeniny snižují hladiny glukosy a triglyceridů v krvi a jsou tedy užitečné pro léčení a/nebo prevenci takových obtíží a poruch, jako je diabetes a/nebo obezita.
V ještě jiném aspektu jsou předložené sloučeniny užitečné pro léčení a/nebo profylaxi rezistence na insulin (diabetes typu 2), zhoršené tolerance glukosy, dyslipidemie, poruch souvisejících se syndromem X, jako je hypertenze, obezita, rezistence na insulin, hyperglykemie, atheroskleróza, hyperlipidemie, koronární arteriámí onemocnění, ischemie myokardu a další kardiovaskulární poruchy.
V ještě jiném aspektu jsou předložené sloučeniny účinné pro snížení apoptózy u savčích buněk, jako jsou beta-buňky Langerhansových ostrůvků.
V ještě jiném aspektu jsou předložené sloučeniny užitečné pro léčení jistých renálních onemocnění, mezi něž patří glomerulonefritida, glomeruloskleróza, nefrotický syndrom a hypertenzivní nefroskleróza.
• 9 • 9 • 99 9 9 9 9 9
V ještě jiném aspektu mohou být předložené sloučeniny užitečné také pro zlepšení kognitivních funkcí u demence, pro léčení diabetických komplikací, psoriasy, syndromu polycystického vaječníku (PCOS) a při prevenci a léčení ztráty kostí, např. při osteroporóze.
Předložené sloučeniny mohou být podávány v kombinaci s jednou nebo více dalšími farmakologicky aktivními látkami, např. vybranými z činidel působících proti obezitě, antidiabetických činidel, antihypertenzivních činidel, činidel pro léčení a/nebo prevenci komplikací pocházejících z nebo souvisejících s diabetem a činidel pro léčení a/nebo prevenci komplikací a poruch pocházejících od nebo souvisejících s obezitou.
V dalším aspektu tohoto vynálezu se tedy předložené sloučeniny mohou podávat v kombinaci s jedním nebo více činidly působícími proti obezitě nebo činidly regulujícími chuť.
Taková činidla mohou být vybrána ze skupiny sestávající z CART (transkript regulovaný kokain amfetaminem) agonistů, NPY (neuropetid Y) antagonistů, MC4 (melanokortin 4) agonistů, antagonistů orexinu, THF (nádorový nekrotický faktor) agonistů, CRF (faktor uvolňující kortikotropin) agonistů, CRF BP (protein vázající faktor uvolňující kortikotropin) antagonistů, agonistů urokortinu, B3 agonistů, MSH (hormon stimulující melanocyty) agonistů, MCH (hormon koncentrující melanocyty) antagonistů, CCK (cholecystokinin) agonistů, inhibitorů opětovného příjmu serotoninu, inhibitorů opětovného příjmu serotoninu a noradrenalinu, směsných serotoninových a noradrenergních sloučenin, 5HT (serotonin) agonistů, agonistů bombesinu, antagonistů galaninu, růstového hormonu, sloučenin uvolňujících růstový hormon, TRH (hormon uvolňující thyreotropin) agonistů, UCP 2 nebo 3 (nespřažený protein 2 nebo 3) modulátorů, agonistů leptinu, DA agonistů (bromokriptin, doprexin), inhibitorů lipasy/amylasy, RXR (receptor retinoidu X) modulátorů nebo TR β agonistů.
V jednom provedení tohoto vynálezu činidlo proti obezitě znamená leptin.
·· · ·· ·· ·· · • · · ···· ··· • · · · ·· · · · · · • ······· · · · · · · · · · • · · ··· · · · •· · ····«· ·· ·
V jiném provedení činidlo proti obezitě znamená dexamfetamin nebo amfetamin.
V jiném provedení činidlo proti obezitě znamená fenfluramin nebo dexfenfluramin.
V ještě jiném provedení činidlo proti obezitě znamená subitramin.
V jiném provedení činidlo proti obezitě znamená orlistat.
V jiném provedení činidlo proti obezitě znamená mazindol nebo fentermin.
Mezi vhodná antidiabetická činidla patří insulin, GLP-1 (glukagonu podobný peptid-1) deriváty, jako jsou ty, které jsou popsány ve spisu WO 98/08871, Novo Nordisk A/S, který je zde zahrnut jako odkaz, stejně jako orálně aktivní hypoglykemická činidla.
Orálně aktivní hypoglykemická činidla s výhodou obsahují sulfonylmočoviny, biguanidy, meglitinidy, inhibitory glukosidasy, antagonisty glukagonu, jako jsou ty, které jsou popsány ve spisu WO 99/01423, Novo Nordisk A/S a Agouron Pharmaceuticals, lne., GLP-1 agonisté, otevírači draselných kanálků, jako jsou ty, které jsou popsány ve spisu WO 97/26265 a WO 99/03861, Novo Nordisk A/S, který je zde zahrnut jako odkaz, DPP-IV (dipeptidyl-peptidasa IV) inhibitory, inhibitory hepatických enzymů zahrnutých ve stimulaci glukoneogeneze a/nebo glykogenolýzy, modulátory příjmu glukosy, sloučeniny modifikující metabolismus tuků, jako jsou antihyperlipidemická činidla a antilipidemická činidla, jako jsou HMG CoA inhibitory (statiny), sloučeniny snižující příjem potravy, RXR agonisté a činidla působící na ATP závislé draselné kanálky u β-buněk.
V jednom provedení tohoto vynálezu se předložené sloučeniny podávají v kombinaci s insulinem.
• Φ φ φφ φφ φφ · • •φ φφφφ φφφ • ••φ φ φ φ φφφφ • · φφφφ φφφ φφφφ φφφ • •φ φφφ φφφ • φ φ φφφφφφ φφ φ
V jiném provedení jsou předložené sloučeniny podávány v kombinaci se sulfonylmočovinou, např. tolbutamidem, gligenklamidem, glipizidem nebo glikazidem.
V jiném provedení jsou předložené sloučeniny podávány v kombinaci s biguanidem, např. metforminem.
V ještě jiném provedení jsou předložené sloučeniny podávány v kombinaci s meglitinidem, např. repaglinidem nebo senaglinidem.
V dalším provedení jsou předložené sloučeniny podávány v kombinaci s inhibitorem α-glukosidasy, např. miglitolem nebo akarbosou.
V dalším provedení jsou předložené sloučeniny podávány v kombinaci s činidlem působícím na ATP závislé draselné kanálky B-buněk, např. tolbutamidem, glibenklamidem, glipizidem, glikazidem nebo repaglinidem.
Předložené sloučeniny mohou být dále podávány v kombinaci s nateglinidem.
V ještě jiném provedení jsou předložené sloučeniny podávány v kombinaci s antihyperlipidemickým činidlem nebo antilipidemickým činidlem, např. cholestyraminem, kolestipolem, klofibratem, gemfibrozilem, lovastatinem, pravastatinem, simvastatinem, probukolem nebo dextrothyroxinem.
V dalším provedení jsou předložené sloučeniny podávány v kombinaci s více než jednou ze shora uvedených sloučenin, např. v kombinaci se sulfonylmočovinou a methoforminem, sulfonylmočovinou a akarbosou, repaglinidem a metforminem, insulinem a sulfonylmočovinou, insulinem a metforminem, insulinem, insulinem a lovastatinem atd.
Předložené sloučeniny mohou být dále podávány v kombinaci s jedním nebo více antihypertenzivními činidly. Příklady antihypertenzivních činidel jsou B-blokátory, ·« · • · • · · · • · · · · • · ···· · · • · · · ·· · jako je alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol a metoprolol, ACE (enzym konvertující angiotensin) inhibitory, jako je benazepril, kaptopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril a ramipril, blokátory vápníkových kanálků, jako je nifedipin, felodipin, nikardipin, isradipin, nimodipin, diltiazem a verapamil, a α-blokátory, jako je doxazosin, urapidil, prazosin a terazosin. Dále lze odkázat na Remington: The.Sciences and Practice of Pharmacy, 19. vydání, Gennaro, red., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1995.
Tomu by mělo být rozuměno tak, že jakákoliv vhodná kombinace sloučenin podle vynálezu s jedním nebo více shora uvedenými sloučeninami a popřípadě jednou nebo více dalšími farmakologicky aktivními látkami jsou považovány za zahrnuty v rozsahu předloženého vynálezu.
Předložený vynález se týká také způsobu přípravy shora uvedených nových sloučenin, jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomémích forem, jejich stereoisomerů, jejich polymorfních forem, jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo farmaceuticky přijatelných solvátu.
V další části tohoto popisu budou uvedeny farmaceutické prostředky.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou podávat samostatně nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipiens, v jednotlivých nebo násobných dávkách. Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezu mohou být sestavovány s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly stejně jako jinými známými přísadami a excipiens podle konvenčních způsobů, jako jsou ty, které jsou uvedeny v Remington: The Sciences and Practice of Pharmacy, 19. vydání, Gennaro, red., Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1995. Tyto prostředky mohou existovat v konvenčních formách, například jako tobolky, tablety, aerosoly, roztoky, suspenze nebo topické aplikace.
• 9 9 ·· 00 « • · · 0 0 ♦ 0 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 00 00 0 0 0 0 00 00000 • 00 · 0 · 00»
0 00 0000 00 0
Typické prostředky obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou, spolu s farmaceuticky přijatelným excipiens, kterým může být nosič nebo ředidlo. Nebo může být tato sloučenina zředěna nosičem nebo obalena nosičem, který může existovat ve formě tobolky, sáčku, papíru nebo jiného obalu. Při výrobě těchto prostředků se mohou použít konvenční způsoby výroby farmaceutických prostředků. Například aktivní sloučenina bude obvykle smíchána s nosičem nebo zředěna nosičem nebo obklopena nosičem, který může existovat ve formě ampule, tobolky, sáčku, papíru nebo jiné nádoby. Jestliže nosič slouží jako ředidlo, může znamenat pevný, polotuhý nebo kapalný materiál, který působí jako ředidlo, excipiens nebo medium pro účinnou sloučeninu. Účinná sloučenina může být absorbována na granulované pevné nádobě, například v sáčku. Některými příklady vhodných nosičů jsou voda, solné roztoky, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethylovaný ricinový olej, podzemnicový olej, olivový olej, želatina, laktosa, bílá hlinka, sacharosa, cyklodextrin, amylosa, stearát horečnatý, talek, želatina, agar, pektin, arabská guma, kyselina stearová nebo nižší alkylestery celulosy, kyselina křemičitá, mastné kyseliny, aminy mastných kyselin, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, estery pentaerythritolu s mastnými kyselinami, polyoxyethylen, hydroxymethylcelulosa a polyvinylpyrrolidon. Podobně mohou mezi nosiče nebo ředidla patřit jakékoliv materiály zpožďující uvolňování známé z oblasti techniky, jako je glyceryl-monostearát nebo glyceryl-distearát, samotné nebo smíchané s voskem. Přípravky mohou obsahovat také smáčecí činidla, emulgační a suspendační činidla, ochranná činidla, sladící činidla nebo ochucovací činidla. Přípravky podle vynálezu mohou být sestavovány tak, aby poskytovaly rychlé, trvalé nebo zpožděné uvolňování účinné složky po podání pacientovi použitím způsobů dobře známých v oblasti techniky.
Farmaceutické prostředky mohou být sterilovány a smíchány, jestliže je to žádoucí, s pomocnými činidly, emulgačními činidly, solí pro ovlivnění osmotického tlaku, pufry a/nebo barvícími látkami a podobnými, které nereagují škodlivě s účinnými sloučeninami.
9 9 • 9 99
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9999 9 9 9 9
9 • · · • 9 9 9
9 99 9
9 9
Způsobem podávání mohou být jakékoliv způsoby, které účinně transportují účinnou sloučeninu na příslušné nebo žádoucí místo působení, jako je orální, nazální, pulmonámí, transdermální nebo parenterální, např. rektální, depotní, subkutánní, intravenózní, intraurethrální, intramuskulámí a intranazální podávání, oftaímový roztok nebo mast, výhodným podáváním je orální podávání.
Jestliže se pro orální podávání používá pevný nosič, prostředek může být ve formě tablet, může být umístěn v tobolce z tvrdé želatiny, v prášku nebo ve formě pelety nebo může existovat ve formě pastilek. Jestliže se používá kapalný nosič, přípravek může existovat ve formě sirupu, emulze, tobolky z měkké želatiny nebo sterilní injektovatelné kapaliny, jako je vodná nebo nevodná kapalná suspenze nebo roztok.
Pro nazální podávání může přípravek obsahovat sloučeninu obecného vzorce I rozpuštěnou nebo suspendovanou v kapalném nosiči, zvláště ve vodném nosiči, pro aerosolovou aplikaci. Nosič může obsahovat přísady, jako jsou solubilizační činidla, například propylenglykol, povrchově aktivní činidla, zesilovače absorpce, jako je lecithin (fosfatidylcholin) nebo cyklodextrin, nebo ochranná činidla, jako jsou parabeny.
Pro parenterální aplikaci jsou zvláště vhodné injektovatelné roztoky nebo suspenze, s výhodou vodné roztoky s účinnou sloučeninou rozpuštěnou v polyhydroxylovaném ricinovém oleji.
Pro orální aplikaci jsou zvláště vhodné tablety, dražé nebo tobolky, které mají talkový a/nebo uhlovodíkový nosič nebo pojivo nebo podobné. Mezi výhodné nosiče pro tablety, dražé nebo tobolky patří laktosa, kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. V případech, kdy se může používat sladící ředidlo, se může použít sirup nebo elixír.
• · · ·· · r ♦· ♦ • · · · · · · · · · • · · · 00 0 000·
0 0000 0 0 0 0 0 0 0 ·»0· 000 00· ···
0 00 0000 00 0
Typická tableta, která se může vyrobit konvenčními způsoby výroby tablet, může obsahovat:
jádro:
účinná sloučenina (jako volná sloučenina
nebo její sůl) 5 mg
koloidní oxid křemičitý (Aerosil) 1,5 mg
mikrokrystalické celulosa (Avicel) 70 mg
modifikovaná celulosová guma (Ac-Di-Sol) 7,5 mg
stearát hořečnatý ad.
HPMC přibližně 9 mg
*Mywacett 9-40 T přibližně 0,9 mg
* acylovaný monoglycerid použitý jako změkčovadlo pro potažení filmem
Jestliže je to žádoucí, farmaceutický prostředek podle vynálezu může obsahovat sloučeninu obecného vzorce I v kombinaci s dalšími farmakologicky aktivními látkami, jako jsou ty, které jsou shora popsány.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou podávat savci, zvláště člověku, který potřebuje takové léčení, prevenci, odstranění, zmírnění nebo úpravu onemocnění souvisejících s regulací cukru v krvi.
Mezi takové savce patří také zvířata, jak domácí zvířata, například domácí mazlíčci, tak zvířata, která nejsou domácí, například divoce žijící zvířata.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné v širokém dávkovém rozmezí. Typické orální dávkování je v rozmezí od 0,001 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti za den, s výhodou od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmotnosti za den, výhodněji od 0,05 do 10 mg/kg tělesné hmotnosti za den, podávané v jedné nebo ·
• 9 99 99 *
999 9999 999
9999 99 9 9999
9 9999 9 9 9 9 9 9 9 9999
999 999 999
9 99 9999 99 9 více dávkách, jako jsou například jedna až 3 dávky. Přesné dávkování bude záviset na frekvenci a způsobu podávání, na pohlaví, věku, hmotnosti a obecných stavech léčeného subjektu, na povaze a intenzitě stavu, který je léčen, na doprovázejících onemocněních, která jsou léčena, a na dalších faktorech zřejmých pro odborníka z oblasti techniky.
Přípravky mohu konvenčně existovat v jednotkových dávkových formách, které jsou známy z oblasti techniky. Typická jednotková dávková forma u orálního podávání jednou nebo vícekrát za den, jako je jednou až třikrát denně, může obsahovat od 0,05 do 1000 mg, s výhodou od 0,1 do 500 mg, výhodněji od 0,5 mg do 200 mg.
Jakákoliv nová vlastnost nebo kombinace vlastností, které jsou zde popsány, jsou považovány za podstatné pro tento vynález.
Předložený vynález je dále ilustrován na následujících representativních příkladech, které však v žádném případě nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny používané jako výchozí materiály jsou buď známé sloučeniny nebo sloučeniny, které se mohou snadno vyrábět způsoby známými per se. Struktury těchto sloučenin jsou potvrzeny buď elementární analýzou (MA), nukleárně magnetickou resonancí (NMR), hmotnostní spektrometrií (MS) nebo optickou rotací. NMR posuny (δ) jsou uvedeny v částech z milionu (ppm), přičemž jsou uvedena pouze vybraná maxima. T.t. znamená teplotu tání a uvádí se ve °C. Chromatografie na koloně byla prováděna podle způsobu popsaného W. C. Stillem a spol.: J. Org. Chem. 1978, 43, 2923 až 2925, na nosiči Merck silica gel 60 (výrobek č. 9385). Optická rotace byla měřena na polarimetru Advanced Laser Polarimeter.
• · 9 ·· 9 ••99 9 ·
Zkratky, které se používají v příkladech, mají následující významy:
THF: tetrahydrofuran,
DMSO: dimethylsulfoxid,
CDCb: deuterovaný chloroform,
DMF: N,N-dimethylfomnamid, min: minuty a h: hodina (hodiny).
Obecný postup A
Stupeň A:
Sloučenina obecného vzorce II χ γ ¥ co, o
v němž X a Y znamenají jak shora uvedeno, se nechá zreagovat způsobem podobajícím se Wittigovi, například se sloučeninou obecného vzorce (EtO^POíCHR^COORe (v němž R6 znamená alkylovou skupinu), v přítomnosti báze, jako je hydrid sodný, ethoxid sodný a podobný. Získá se tak sloučenina obecného vzorce III Rí .0 (lil), Re v němž X, Y, R1 a Rs znamenají jak shora uvedeno.
• · · · ·
Stupeň Β:
Sloučenina obecného vzorce III, v němž X, Y, fy a fy znamenají jak shora uvedeno, se zredukuje vhodným reakčním činidlem, jako je diisobutylaluminiumhydrid. Získá se tak sloučenina obecného vzorce IV
(IV), v němž X, Y a fy znamenají jak shora uvedeno, a
Stupeň C:
Sloučenina obecného vzorce IV, v němž X, Y a fy znamenají jak shora uvedeno (až na to, že jestliže X nebo Y znamená substituovanou hydroxylovou skupinu, aminovou skupinu, alkylaminovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo dialkylaminovou skupinu s alkylem se 2 až 6 atomy uhlíku, tyto funkce musí být chráněny) se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce V
Ar
I
(V), v němž Z, Ar, Q a fy znamenají jak shora uvedeno, až na to, že fy neznamená atom vodíku, za podmínek Mitsunobeho reakce, použitím takového reakčního činidla, jako je trifenylfosfin/diethylazodikarboxylát a podobných. Získá se tak sloučenina obecného vzorce I, v němž X, Y, Z, Ar, Q, fy a fy znamenají jak shora uvedeno s tím, že fy neznamená atom vodíku.
• · ·
Obecný postup B
Stupeň A:
Hydroxylová funkce ve sloučenině obecného vzorce IV, v němž X4 Y a Ri znamenají jak shora uvedeno, se převede na příslušnou odcházející skupinu (L), jako je p-toluensulfonát, methansulfonát a atom halogenu (například způsoby podle: Houben-Weyl: Methoden der organischen Chemie, Alkohole III, 6/1b, Thieme-Verlag 1984, 4. vydání, strany 927 až 939; Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations, VCH Publishers 1989, 1. vydání, strany 353 až 363; a J. Org. Chem. 1971, 36(20), 3044 až 3045, triflát a podobné. Získá se tak sloučenina obecného vzorce VI
R.
(VI), v němž X, Y, R! a L znamenají jak shora uvedeno.
Stupeň B:
Sloučenina obecného vzorce VI, v němž L znamená odcházející skupinu, jako je p-toluensulfonát, methansulfonát, atom halogenu, triflát a podobné, a v němž X, Y a R1 znamenají jak shora uvedeno, se nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce V, v němž Z, Ar, Q a R2 znamenají jak shora uvedeno, ale s tím, že R2 neznamená atom vodíku. Získá se tak sloučenina obecného vzorce I, v němž X, Y, Z, Ar, Q, Ri a R2 znamenají jak shora uvedeno až na to, že R2 neznamená atom vodíku.
* ·
Obecný postup C
Stupeň A:
Chemickým nebo enzymatickým zmýdelněním sloučeniny obecného vzorce I, v němž X, Y, Z, Ar, Q, R] a R2 znamenají jak shora uvedeno, až na to, že R2 neznamená atom vodíku, se získá sloučenina obecného vzorce I, v němž X, Y, Z, Ar, Q, Ri a R2 znamenají jak shora uvedeno až na to, že R2 neznamená atom vodíku.
Příklad 1 (obecný postup A)
Ethylester 3-{3-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionové kyseliny
Stupeň A
Roztok triethylesteru fosfonoctové kyseliny (26,8 g, 120,0 mmolu) v suchém THF (100 ml) se přidá při 0 °C během 25 min k míchané suspenzi hydridu sodného (60% v oleji, 4,8 g, 120,0 mmolu) v suchém THF (100 ml). Po 30 minutách míchání při 0 °C se přidá roztok 4,4'-dibrombenzofenonu (20,4 g, 60,0 mmolu) v suchém THF (200 ml) a tato směs se pomalu zahřívá na teplotu místnosti. V míchání se pokračuje 48 h. Reakční směs se zředí 1N kyselinou chlorovodíkovou (400 ml) a ethylacetátem (100 ml). Organická fáze se oddělí a vodná fáze se dál extrahuje ethylacetátem (2 x 300 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (3 x 300 ml), vysuší (MgSO4), • · · · · · · · • · · · ·» · ·· ·»·· zfiltrují a ve vakuu se zahustí. Produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí 15 % ethylacetátu v heptanu). Získá se tak 24,5 g (99 % hmotn.) ethylesteru 3,3-bis-(4-bromfenyl)-akrylové kyseliny jako téměř bílá amorfní pevná látka. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,15 (3 H, t), 4,05 (2 H, q), 6,34 (1 H, s), 7,10 (4 H, dd), 7,48 (4 H, dd).
Stupeň B
1M roztok DIBAL-H v toluenu (150 ml, 150 mmolů) se přikape během 30 minut pň - 70 °C k míchanému roztoku ethylesteru 3,3-bis-(4-bromfenyl)-akrylové kyseliny (24,5 g, 59,7 mmolu) v suchém THF (400 ml). Výsledná směs se míchá 30 minut. Tato směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 1,5 h. Směs se nalije do 1N HCI (700 ml) za intenzivního míchání a produkt se extrahuje ethylacetátem (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se tak surový produkt jako téměř bílá pevná látka, která se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluent 15 % ethylacetátu v heptanu). Vyčištěný produkt se zředí ve vroucím heptanu, zfiltruje se a filtrát se ochladí. Získá se tak 15,8 g (72 % hmotn.) 3,3-bis(4-bromfenyl)prop-2-en-1-olu jako krystalická pevná látka. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,45 (1 H, t), 4,18 (2 H, t), 6,23 (1 H, t), 7,06 (4 H, dd), 7,45 (4 H, dd).
Stupeň C
1) K ledem ochlazenému roztoku 3-(3-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (20,0 g, 120 mmolů) v ethanolu se přikape thionylchlorid (8,8 ml, 120 mmoiů). Tato směs se míchá za teploty místnosti přes noc, zahustí se ve vakuu a podrobí se bleskové chramotogragfii (eluce směsí 10 % ethylacetátu v toluenu). Získá se tak 23,3 g ethylesteru 3-(3-hydroxy-fenyl)propionové kyseliny. 1H NMR spektrum (CDCI3l δ): 1,25 (3 H, t), 2,60 (2 H, t), 2,88 (2 H, t), 4,13 (2 H, q), 6,65 až 6,75 (3 H, m), 7,05 až 7,15 (1 H, m).
• ·· · • ·
2) Pod atmosférou dusíku se dipiperidid azodikaboxylové kyseliny (567 mg,
2,25 mmolu) přidá při 0 až 5 °C k míchanému roztoku tributylfosfinu (455 mg, 2,25 mmolu), ethylesteru 3-(3-hydroxy-fenyl)propionové kyseliny (291 mg, 1,5 mmolu) a
3,3-bis-(4-bromfenyl)prop-2-en-1-olu (552 mg, 1,5 mmolu) v suchém THF (15 ml). Tato směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 48 hodin. Reakční směs se ve vakuu zahustí. Přidá se voda a ethylacetát (po 30 ml každého). Vodná vrstva se isoluje a dál se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml). Organické vrstvy se spojí, promyji se vodou, vysuší (MgSO^ a odpaří. Surový produkt se potom vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce toluenem). Získá se tak 756 mg (93 % hmotn.) titulní sloučeniny. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,23 (3 H, t), 2,57 (2 H, t), 2,88 (2 H, t), 4,10 (2 H, q), 4,52 (2 H, d), 6,30 (1 H, t), 6,62 až 6,70 (2 H, m), 6,77 (1 H, d), 7,03 až 7,18 (5 H, m), 7,48 (2 H, d), 7,52 (2 H, d).
Příklad 2 (obecný postup C)
343-[3,3-Bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina
Stupeň A
Ethylester 3-{3-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionové kyseliny (příklad 1) (755 mg, 1,4 mmolu) se hydrolyzuje v 1N NaOH (5,6 ml) a ethanolu (15 ml) 16 h při teplotě místnosti. Přidá se voda (5 ml) a ethanol se odstraní zahuštěním ve vakuu. Směs se zneutralizuje 6N HCI. Surový produkt se extrahuje ethylacetátem (tři• 4··· · · krát). Organické vrstvy se spojí, vysuší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se rozpustí v toluenu a titulní sloučenina se vysráží petroletherem. Získá se tak 439 mg titulní sloučeniny. 1H NMR spektrum (MeOD, δ): 2,55 (2 H, t), 2,85 (2 H, t), 4,55 (2 H, d),
6,35 (1 H, t), 6,60 až 6,73 (2 H, m), 6,78 (1 H, d), 7,08 až 7,18 (5 H, m), 7,45 (2 H, d),
7,58 (2 H,d).
Příklad 3 (obecný postup A)
Ethylester 3-{3-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny
Stupeň A až B
3,3-Bis-(4-bromfenyl)prop-2-en-1-ol byl připraven tak, jak je to popsáno v příkladu 1, stupeň A až B.
Stupeň C
1) K ledem ochlazenému roztoku 3-(3-hydroxyfenyl)octové kyseliny (21,0 g, 138 mmolů) v ethanolu se příkape thionylchlorid (10,1 ml, 138 mmolú). Tato směs se míchá za teploty místnosti přes noc, zahustí se ve vakuu a podrobí se bleskové chromatografii (eluce směsí 10 % ethylacetátu v toluenu). Získá se tak 23,8 g ethylesteru • φ φ • ·Φ·Φ • φ » · · » φ φ •· φφφφ
3-(3-hydroxy-fenyl)octové kyseliny. 1Η NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,27 (3 Η, t), 3,55 (2 Η, s), 4,15 (2 Η, q), 6,11 (1 Η, s), 6,68 až 6,85 (3 Η, m), 7,15 (1 Η, t).
2) Pod atmosférou dusíku se dipiperidid azodikaboxylové kyseliny (567 mg,
2,25 mmolu) přidá při 0 až 5 °C k míchanému roztoku tributylfosfinu (455 mg, 2,25 mmolu), ethylesteru 3-(3-hydroxy-fenyl)octové kyseliny (270 mg, 1,5 mmolu) a 3,3-bis-(4-bromfenyl)prop-2-en-1-olu (552 mg, 1,5 mmolu) v suchém THF (15 ml). Tato směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 48 hodin. Reakční směs se ve vakuu zahustí. Přidá se voda a ethylacetát (každého po 30 ml). Vodná vrstva se isoluje a dál se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou, vysuší (MgSO4) a odpaří. Surový produkt se potom vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce toluenem). Získá se tak 701 mg (88 % hmotn.) titulní sloučeniny. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,23 (3 H, t), 3,53 (2 H, s), 4,13 (2 H, q), 4,52 (2 H, d), 6,32 (1 H, t), 6,70 až 6,78 (2 H, m), 6,87 (1 H, d), 7,05 až 7,13 (5 H, m), 7,20 (2 H, t), 7,42 (2H, d), 7,52 (2 H, d).
Příklad 4 (obecný postup C)
3-{3-[3,3-Bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina
.O
OH • · · • ···· • · · • ···
Stupeň A
Titulní sloučenina byla připravena z ethylesteru 3-{3-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny (příklad 3) (701 mg, 1,3 mmolu) postupem analogickým k postupu popsanému v příkladu 2. ’H NMR spektrum (CDCI3, δ): 3,55 (2 H,
s), 4,53 (2 H, d), 6,30 (1 H, t), 6,75 (2 H, bs), 6,84 (1 H, d), 7,10 (4 H, t), 7,20 (1 H, t), 7,40 (2 H,d), 7,52 (2 H,d).
Příklad 5 (obecný postup A)
Ethylester 3-{4-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionové kyseliny
Stupeň A až B
3,3-Bis-(4-bromfenyl)prop-2-en-1-ol byl připraven tak, jak je popsáno v příkladu 1, stupeň A až B.
Stupeň C
1) K ledem ochlazenému roztoku 3-(p-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (8,3 g, 50,0 mmolů) v ethanolu (100 ml) se přikape thionylchlorid (3,7 ml, 50,7 mmolu). Tato směs se míchá za teploty místnosti přes noc, zahustí se ve vakuu a zbytek se vyčistí ·· 99
9999 · 9 •99 • 9 9 •9 9 • 9 9 • · · 9 • ·99· • 9 ·
9 9 destilací (Kugelrohr). Získá se tak 9,6 g (99 % hmotn.) ethylesteru 3-(4-hydroxy-fenyl)propionové kyseliny jako bezbarvý olej. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,21 (3 H, t),
2,58 (2 H, t), 2,86 (2 H, t), 4,12 (2 H, q), 6,75 (2 H, d), 6,90 (1 H, široký s), 7,01 (2 H, d).
2) Pod atmosférou dusíku se dipiperidid azodikaboxylové kyseliny (504 mg, 2,0 mmolu) přidá při 0 až 5 °C k míchanému roztoku tributylfosfinu (404 mg, 2,0 mmolu), ethylesteru 3-(4-hydroxy-fenyl)propionové kyseliny (388 mg, 2,0 mmolu) a
3,3-bis-(4-bromfenyl)prop-2-en-1-olu (736 mg, 2,0 mmolu) v suchém THF (50 ml). Tato směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 4 hodiny. Reakční směs se ve vakuu zahustí. Přidá se voda a ethylacetát (každého po 75 ml). Vodná vrstva se isoluje a dál se extrahuje ethylacetátem (2 x 75 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou, vysuší (MgSO4) a odpaří. Surový produkt se potom vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce směsí 25 % ethylacetátu v heptanu). Získá se tak 1,0 g (92 % hmotn.) titulní sloučeniny. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,23 (3 H, t), 2,58 (2 H, t), 2,88 (2 H, t), 4,12 (2 H, q), 4,52 (2 H, d), 6,32 (1 H, t), 6,76 (2 H, d), 7,04 až 7,15 (6 H, m), 7,42 (2 H, d), 7,53 (2 H, d).
Příklad 6 (obecný postup C)
3-{4-[3,3-Bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina
O ·· ·
9 9 9 • 9 9999
9 9 • 9 9
9 • ·
9 9
9999
999
Stupeň A
K roztoku ethylesteru 3-{4-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionové kyseliny (příklad 5) (1,0 g, 2,0 mmolu) v toluenu (20 ml) a ethanolu (50 ml) se přidá 1N NaOH (10,0 ml). Reakční směs se míchá 16 h za teploty místnosti. Reakční směs se ve vakuu zahustí a přidá se 1N HCI. Produkt se extrahuje ethylacetátem (3 x). Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou, vysuší (MgSO4), zfiltrují a ve vakuu se zahustí. Zbytek se překrystaluje z teplého ethanolu (100 ml), který se zahustí na 60 ml a ochladí se. Získá se tak 600 mg (56 % hmotn.) titulní sloučeniny. 1H NMR spektrum (CDCb, δ): 2,65 (2 H, t), 2,90 (2 H, t), 4,53 (2 H, d), 6,32 (1 H, t), 6,76 (2 H, d), 7,03 až 7,15 (6 H, m), 7,42 (2 H, d), 7,52 (2 H, d).
Příklad 7 (obecný postup A)
Methylester {4-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny
Stupeň A až B
3,3-Bis-(4-bromfenyl)prop-2-en-1-ol byl připraven tak, jak je popsáno v příkladu 1, stupeň A až B.
• 0 0 0 • · 00·· • 0 · • 0 · ·· · • 0 0 • 0 0 0 • ··«· •00 00 0
Stupeň C
Pod atmosférou dusíku se dipiperidid azodikaboxylové kyseliny (504 mg, 2,0 mmolu) přidá pň 0 až 5 °C k míchanému roztoku tributylfosfinu (404 mg, 2,0 mmolu), methylesteru 4-hydroxyfenyloctové kyseliny (250 mg, 1,5 mmolu) a 3,3-bis-(4-bromfenyl)prop-2-en-1-olu (552 mg, 1,5 mmolu) v suchém THF (10 ml). Tato směs se míchá 1 hodinu, zfiltruje se a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se potom vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce toluenem). Vyčištěný produkt se suspenduje v petroletheru a zfiltruje se. Získá se tak 480 mg (62 % hmotn.) titulní sloučeniny. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 3,55 (2 H, s), 3,68 (3 H, s), 4,52 (2 H, d), 6,32 (1 H, t), 6,78 (2 H, d), 7,03 až 7,20 (6 H, m), 7,42 (2 H, d), 7,53 (2 H, d).
Příklad 8 (obecný postup C) {4-[3,3-Bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina
Stupeň A
K roztoku ethylesteru {4-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny (příklad 7) (473 mg, 0,9 mmolu) v THF (5 ml) a ethanolu (3 ml) se přidá 1N NaOH (3 ml). Reakční směs se míchá 1 h při 60 °C a přes noc za teploty místnosti. Titulní sloučenina jako sodná sůl byl isolována odfiltrováním a promytím ethanolem. Získá se • ·
9 9 •9··· 9 9 9 •9 99 • · 9 φ • 9 9 • * 9 • 99
9999 • 9 9
9 9
9 9 9
9 9 9 9
9 ·
9 tak 375 mg (81 % hmotn.). 1H NMR spektrum (MeOD, δ): 3,40 (2 H, s), 4,53 (2 H, d),
6,35 (1 H, t), 6,73 (2 H, d), 7,08 až 7,25 (6 H, m), 7,47 (2 H, d), 7,57 (2 H, d).
Příklad 9 (obecný postup A)
Ethylester {4-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octové kyseliny
Stupeň A-B
3,3-Bis-(4-bromfenyl)prop-2-en-1-ol byl připraven tak, jak je popsáno v příkladu 1, stupeň A až B.
Stupeň C
1) K ledem ochlazenému roztoku 3-chlor-4-hydroxyfenyloctové kyseliny (10,0 g, 53,0 mmolu) v ethanolu se pňkape thionylchlorid (3,9 ml, 53,5 mmolu). Tato směs se míchá za teploty místnosti 48 hodin, zahustí se ve vakuu a podrobí se bleskové chromatografií (gradientová eluce postupné od toluenu do 5 % ethylacetátu v toluenu). Získá se tak 11,0 g ethylesteru 3-chlor-4-hydroxyfenyloctové kyseliny. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,27 (3 H, t), 3,53 (2 H, s), 4,15 (2 H, q), 5,65 (1 H, s), 6,95 (1 H, d), 7,08 (1 H, dd), 7,26 (1 H, d).
·· · • · • · · •♦··· · • · ·· ·· • · · * • · · • · · · • * ·
9999 • · •99 • 999 9 9
2) Pod atmosférou dusíku se 30 minut při 0 až 5 °C míchá roztok tributylfosfinu (955 μΙ, 3,0 mmolu), ethylesteru 3-chlor-4-hydroxyfenyloctové kyseliny (472 mg, 2,2 mmolu) a 3,3-bis-(4-bromfenyl)prop-2-en-1-olu (736 mg, 2,0 mmolu) v suchém THF (15 ml). Přidá se dipiperidid azodikarboxylové kyseliny (756 mg, 3,0 mmolu) a směs se míchá 2 hodiny při 0 až 5 °C a přes noc za teploty místnosti. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se ve vakuu zahustí. Surový produkt se potom vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (gradientová eluce od heptanu do toluenu). Získá se tak 1,0 g (89 % hmotn.) titulní sloučeniny. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,25 (3 H, t), 3,52 (2 H, s), 4,14 (2 H, q), 4,58 (2 H, d), 6,34 (1 H, t), 6,72 (1 H, d), 7,03 až 7,14 (5 H, m), 7,30 (1 H, d), 7,42 (2 H, d), 7,53 (2 H, d).
Příklad 10 (obecný postup C) {4-[3,3-Bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina
Stupeň A
K roztoku ethylesteru {4-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octové kyseliny (příklad 9) (1,0 g, 1,8 mmolu) v THF (8 ml) a ethanolu (5 ml) se přidá 1N NaOH (4,0 ml). Reakční směs se míchá 1 h za teploty místnosti. Reakční směs se ve vakuu zahustí. Zbytek se suspenduje ve vodě. Filtrací se jako sodná sůl isoluje titulní sloučenina (817 mg, 82 % hmotn.). 1H NMR spektrum (MeOD, δ): 3,37 (2 H, s), 4,57
*0 ·
• 00 • 0000 0 0
0000 (2 H, d), 6,40 (1 Η, t), 6,79 (1 Η, d), 7,07 až 7,20 (5 H, m), 7,35 (1 H, d), 7,45 (2 H, d),
7,58 (2 H, d).
Příklad 11 (obecný postup A) y
Methylester (E)-{4-[3-(4-bram-fenyl)-3-fenyl-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny
Stupeň A
K ethanolu (200 ml) se při 20 °C přidá sodík (5,29 g, 230 mmolů). Tato směs se míchá tak dlouho, dokud kov plně nezreaguje. Přidá se triethylester kyseliny fosfonoctové (30,7 ml, 153 mmolů) a tato směs se míchá 20 minut. Potom se přidá
4-brombenzofenon (20,0 g, 76,6 mmolů) a reakční směs se zahřívá 17 hodin pod zpětným chladičem na 70 °C. Tento roztok se ochladí, ethanol se odpaří a zbytek se roztřepe mezi 4N HCI a ethylacetát. Vodná vrstva se isoluje a dál se extrahuje ethylacetátem (2 x 200 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří. Produkt se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Získá se tak ethylester (Z)-3-(4-bromfenyl)-3-fenylakrylové kyseliny jako bílá krystalická sloučenina (11,1 g), 1H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ): 1,17 (3 H,
t), 4,05 (2 H, q), 6,37 (1 H, s), 7,08 (2 H, d), 7,20 až 7,42 (5 H, m), 7,50 (2 H, d), a ethylester (E)-3-(4-bromfenyl)-3-fenylakrylové kyseliny jako čirý olej (12,0 g), *H NMR ·· ♦ spektrum (300 MHz, CDCI3, δ): 1,10 (3 H, t), 4,05 (2 H, q), 6,34 (1 H, s), 7,10 až 7,22 (4 H, m), 7,34 až 7,48 (5 H, m).
Stupeň B
1,2M roztok DIBAL-H v toluenu (45 ml, 42 mmoly) se pňkape během 20 minut při - 15 °C k míchanému roztoku ethylesteru (E)-3-(4-bromfenyl)-3-fenylakry!ové kyseliny (6,0 g, 18,1 mmolu) v suchém THF (80 ml). Výsledná směs se míchá 30 minut. Opatrně se přidá Rochellesova sůl a voda a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se tak 5,2 g (E)-3-(4-brom-fenyl)-3-fenyl-prop-2-en-1-olu. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ): 1,40 (1 H, široký r s), 4,22 (2 H, d), 6,23 (1 H, t), 7,06 až 7,18 (4 H, m), 7,32 až 7,45 (5 H, m).
Stupeň C
Dipiperidid azodikaboxylové kyseliny (0,756 g, 3,0 mmolu) se pňdá při 0 až 5 °C k míchanému roztoku tributylfosfinu (0,94 ml, 786 mg, 3,0 mmolu), methylesteru
4-hydroxyfenyloctové kyseliny (332 mg, 2,0 mmolu) a (E)-3-(4-brom-fenyl)-3-fenyl-prop-2-en-1-olu (578 mg, 2,0 mmolu) v suchém THF (25 ml). Tato směs se míchá 1 hodinu, zfiltruje se a ve vakuu se zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce toluenem). Získá se tak 710 mg (81 % hmotn.) titulní sloučeniny. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ): 3,54 (2 H, s), 3,67 (3 H, s), 4,55 (2 H, d), 6,30 (1 H, t), 6,78 (2 H, d), 7,10 až 7,22 (6 H, m), 7,35 až 7,43 (5 H, m).
• 9999 9 ♦ ♦ 9 • 9 • 9 9
99 9
9 9
9
Příklad 12 (obecný postup C) (E)-{4-[3-(4-Brom-fenyl)-3-fenyl-ally(oxyJ-fenyl}-octová kyselina
Stupeň A
K roztoku ethylesteru (E)-{4-[3-(4-brom-fenyl)-3-fenyl-allyloxyJ-fenyl}-octové kyseliny (příklad 11) (700 mg, 1,6 mmolu) v THF (5 ml) a ethanolu (5 ml) se přidá 1N NaOH (5,0 ml). Reakční směs se míchá 1 h při 60 °C a přes noc za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá voda a organické rozpouštědlo se odpaří. Přidá se 1N HCI do pH mezi 1 a 2 a produkt se extrahuje směsí dichlormethanu s isopropanolem (19:1). Spojené organické fáze se vysuší (MgSO4), zfiltrují a ve vakuu se zahustí. Zbytek se suspenduje ve směsi toluenu s petroletherem (1:1). Odfiltrováním se získá 490 mg (70 % hmotn.) titulní sloučeniny. 4H NMR spektrum (CDCI3, δ): 3,57 (2 H, s), 4,5 (2 H, d), 6,30 (1 H, t), 6,79 (2 H, d), 7,08 až 7,22 (6 H, m), 7,35 až 7,45 (5 H, m).
·· 99 • 9 9 9 · 9999 9 • · · ·· 9
9 ·
9999
9
9 9 • ·99 • 9 >999 ♦99 • 9 9
Příklad 13 (obecný postup A)
Methylester (Z)-{4-[3-(4-brom-fenyl)-3-fenyl-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny
Stupeň A
Ethylester (Z)-3-(4-bromfenyl)-3-fenylakrylové kyseliny se připraví tak, jak je popsáno ve stupni A příkladu 11.
Stupeň B
1,2M roztok DIBAL-H v toluenu (84 ml, 100 mmolů) se přikape během 20 minut při - 15 °C k míchanému roztoku ethylesteru (Z)-3-(4-bromfenyl)-3-fenylakrylové kyseliny (11,1 g, 33,5 mmolu) v suchém THF (150 ml). Tato směs se míchá 30 minut. Opatrně se přidá Rochellesova sůl a voda a výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (2 x). Spojené organické extrakty se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se tak 9,3 g (Z)-3-(4-brom-fenyl)-3-fenyl-prop-2-en-1-olu. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDCb, δ): 1,40 (1 H, široký s), 4,22 (2 H, d), 6,23 (1 H, t), 7,06 až 7,18 (4 H, m), 7,32 až 7,45 (5 H, m).
• 4 • · 4 • ···· ·· ·· • · 4 ·· · • 4
4
4444 ·· 4
4 4
4 4 »
4 444
4 4
4
Stupeň C
Dipiperidid azodikaboxylové kyseliny (0,756 g, 3,0 mmolu) přidá při 0 až 5 °C k míchanému roztoku tributylfosfinu (0,94 ml, 786 mg, 3,0 mmolu), methylesteru 4-hydroxyfenyloctové kyseliny (332 mg, 2,0 mmolu) a (Z)-3-(4-brom-fenyl)-3-fenyl-prop-2-en-1-olu (578 mg, 2,0 mmolu) v suchém THF (25 ml). Tato směs se míchá 1 hodinu, zfiltruje se a ve vakuu zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce toluenem). Získá se tak 650 mg (74 % hmotn.) titulní sloučeniny. 1H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ): 3,55 (2 H, s), 3,68 (3 H, s), 4,54 (2 H, d), 6,33 (1 H, t), 6,80 (2 H, d), 7,10 (2 H, d), 7,16 (2 H, d), 7,20 až 7,32 (5 H, m), 7,53 (2 H, d).
Příklad 14 (obecný postup A)
Ethylester (E)-{4-[3-(4-brom-fenyl)-3-fenyl-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octové kyseliny
Stupeň A-B
Ethylester (E)-3-(4-brom-fenyl)-3-fenyl-prop-2-en-1-olu se připraví tak, jak je popsáno ve stupni A-B příkladu 11.
• · • · · · • · · ····
Stupeň C
1) K ledem ochlazenému roztoku 3-chlor-4-hydroxyfenyl-octové kyseliny (10,0 g, 53,0 mmolu) v ethanolu se přikape thionylchlorid (3,9 ml, 53,5 mmolu). Tato směs se míchá přes noc za teploty místnosti, zahustí se ve vakuu a podrobí se bleskové chromatografíi (gradientová eluce postupně od 10 % ethylacetátu v toluenu do toluenu). Získá se tak 11 g ethylesteru 3-chlor-4-hydroxyfenyl-octové kyseliny. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,25 (3 H, t), 3,52 (2 H, s), 4,15 (2 H, q), 5,75 (1 H, s), 6,93 (1 H, d), 7,05 (1 H, d), 7,25 (1 H, d).
2) Pod atmosférou dusíku se dipiperidid azodikaboxylové kyseliny (756 mg, 3,0 mmolu) přidá při 0 až 5 °C k míchanému roztoku tributylfosfinu (786 mg, 3,0 mmolu), ethylesteru 3-chlor-4-hydroxyfenyl-octové kyseliny (537 mg, 2,5 mmolu) a (E)-3-(4-brom-fenyl)-3-fenyl-prop-2-en-1-olu (578 mg, 2,0 mmolu) v suchém THF (15 ml). Tato směs se míchá 2 hodiny. Reakční směs se zfiltruje a ve vakuu se zahustí. Zbytek se vyčistí bleskovou chromatografií na silikagelu (eluce toluenem). Získá se tak 640 mg (66 % hmotn.) titulní sloučeniny. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,25 (3 H, t), 3,50 (2 H, s), 4,14 (2 H, q), 4,53 (2 H, d), 6,33 (1 H, t), 6,70 (1 H, d), 7,03 (1 H, dd), 7,13 (2 H, d), 7,15 až 7,22 (2 H, m), 7,30 (1 H, d), 7,35 až 7,45 (5 H, m).
• ······· · • · · · · ·· · ··
Příklad 15 (obecný postup C) (E)-{4-[3-(4-Brom-fenyl)-3-fenyl-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina
Stupeň A
Titulní sloučenina se vyrobí z ethylesteru (E)-{4-[3-(4-brom-fenyl)-3-fenyl-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octové kyseliny (příklad 14) (640 mg, 1,3 mmolu) podobným postupem, jako je postup popsaný v příkladu 12. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 3,53 (2 H, s), 4,63 (2 H, d), 6,33 (1 H, t), 6,68 (1 H, d), 7,03 (1 H, dd), 7,08 až 7,22 (4 H, m), 7,30 (1 H, d), 7,35 až 7,45 (5 H, m).
Příklad 16 (obecný postup A)
Methylester (E)-{4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny
Stupeň A
Methylester (E)-{4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny byl pňpraven z 2-acetylfluorenu a triethylfosfonoacetátu podobným postupem, jako je postup popsaný v příkladu 11-A. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,32 (3 H, t), 2,63 (3 H, s), 3,90 (2 H, s), 4,23 (2 H, q), 6,22 (2 H, d), 7,28 až 7,42 (4 H, m), 7,54 (4 H, dt), 7,68 (2H, d), 7,78(4 H, t).
Stupeň B
1M roztok DIBAL-H v toluenu (15 ml, 15 mmolů) se pňkape během 30 minut při - 70 °C k míchanému roztoku methylesteru (E)-{4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny (2,0 g, 7,2 mmolu) v suchém THF (100 ml). Tato směs se míchá 30 minut Směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se 1,5 hodiny. Reakce se zastaví methanolem (2 ml), přidá se 1N HCI (30 ml) a produkt se extrahuje ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se promyji vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří. Získá se tak surový (E)-3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-en-1-ol. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,13 (3 H, s), 3,90 (2 H, s), 4,40 (2 H, ϊ ·· ·· ·· ·
Ζ . ···· ··. • · ·· · ··· ···· · . . · ·
s), 6,05 (1 H, t), 7,22 až 7,42 (2 H, m), 7,45 (1 H, d), 7,54 (1 H, d), 7,60 (1 H, s), 7,75 (2 H, dd).
Stupeň C
Pod atmosférou dusíku se methylester 4-hydroxyfenyloctové kyseliny (183 mg,
1,1 mmolu) přidá k míchanému ochlazenému roztoku dipiperididu azodikarboxylové kyseliny (378 mg, 1,5 mmolu), tributylfosfinu (304 mg, 1,5 mmolu) a (E)-3-(9H-řluoren-2-yl)-but-2-en-1-olu (236 mg, 1,0 mmolu) v suchém benzenu (30 ml). Tato směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 17 hodin. Reakční směs se zředí vodou (100 ml) a ethylacetátem (100 ml). Vodná vrstva se isoluje a dál se extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří. Surový produkt se potom vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce 15 % ethylacetátu v toluenu). Získá se tak 240 mg (62 % hmotn.) titulní sloučeniny. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,19 (3 H, s), 3,58 (2 H, s), 3,69 (3 H, s), 3,90 (2 H, s), 4,76 (2 H, d), 6,11 (1 H, t), 6,92 (2 H, d), 7,21 (2 H, d), 7,30 (1 H, d), 7,37 (1 H, t), 7,45 (1 H, d), 7,54 (1 H, d), 7,62 (1 H, s), 7,73 (2 H, dd).
Příklad 17 (obecný postup C) (E)-{4-[3-(9H-Fluoren-2-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octová kyselina
OH • · ♦ · • · φφφ • · · · · ♦ φ • φ φ ·«
Stupeň Α
Ethylester (E)-{4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny (příklad 16) (193 mg, 0,5 mmolu) se suspenduje v 1N NaOH (5,0 ml) a methanolu (5 ml). Směs se míchá 16 h za teploty místnosti. Přidá se druhý podíl 1N NaOH ay míchání se pokračuje 24 hodin. Tato směs se zahustí na objem 10 ml a potom se zředí 1N HCI (50 ml) a ethylacetátem (150 ml). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se ethylacetátem (50 ml). Organické vrstvy se isolují, vysuší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se překrystaluje z ethylacetátu (50 ml). Získá se tak 140 mg (75 % hmotn.) titulní sloučeniny jako světležlutý prášek. 1H NMR spektrum (DMSO, δ): 2,17 (3 H, s), 3,49 (2 H, s), 3,93 (2 H, s), 4,78 (2 H, d), 6,11 (1 H, s), 6,94 (2 H, d), 7,18 (2 H, d), 7,31 (1 H, dt), 7,38 (1 H, t), 7,50 (1 H, d), 7,58 (1 H, d), 7,70 (1 H, s), 7,87 (2 H, t).
Příklad 18 (obecný postup A)
Ethylester (E)-{4-{3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-propionové kyseliny
Stupeň A-B (E)-3-(9H-Fluoren-2-yl)-but-2-en-1-ol se připraví tak, jak je popsáno ve stupni A-B příkladu 16.
• · • · • · · ·· « ·· ··
Stupeň C
Titulní sloučenina byla vyrobena z ethylesteru 3-(4-hydroxy-fenyl}-propionové kyseliny (příklad 5, stupeň C-1) (213 mg, 1,1 mmolu) a (E)-3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-en-1-olu podobným postupem jako je popsáno ve stupni C příkladu 16.NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,25 (3 H, t), 2,18 (3 H, s), 2,60 (2 H, t), 2,90 (2 H, t), 3,90 (2 H, s), 4,12 (2 H, q), 4,75 (2 H, d), 6,10 (1 H, t), 6,89 (2 H, d), 7,13 (2 H, d), 7,30 (1 H, d), 7,38 (1 H, t), 7,45 (1 H, d), 7,53 (1 H, d), 7,63 (1 H, s), 7,75 (2 H, dd).
Příklad 19 (obecný postup C) (E)-{4-[3-(9H-Fluoren-2-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-propionová kyselina
Stupeň A
Ethylester (E)-{4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-propionové kyseliny (příklad 18) (220 mg, 0,53 mmolu) se suspenduje v 1N NaOH (5,5 ml) a methanolu (20 ml). Směs se míchá 24 h za teploty místnosti. Tato směs se zředí 1N HCI (50 ml) a ethylacetátem (50 ml). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se ethylacetátem (50 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří. Zbytek se překrystaluje z vroucího ethanolu (20 ml). Získá se tak 150 mg (73 % hmotn.) titulní sloučeniny. 1H NMR spektrum (DMSO, δ): 2,167 (3 H, s), • ·
2,76 (2 H, t), 3,93 (2 Η, s), 4,76 (2 Η, d), 6,10 (1 Η, t), 6,91 (2 Η, d), 7,14 (2 Η, d), 7,28 až 7,40 (2 H, m), 7,50 (1 H, d), 7,58 (2 H, d), 7,69 (1 H, s), 7,87 (2 H, t).
Příklad 20 (obecný postup A)
Methylester (E)-{4-[3-(4-fenoxy-fenyl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny
Stupeň A-C
Titulní sloučenina byla vyrobena ze 4-fenoxyacetofenonu (12,0 g, 0,056 molu) řadou reakcí podobně jako je to popsáno ve stupni A-C v příkladu 22. Získá se tak 168 mg (44 % hmotn.) titulní sloučeniny. 1H NMR spektrum (CDCI3) δ): 2,12 (3 H, s), 3,57 (2 H, s), 3,68 (3 H, s), 4,72 (2 H, d), 6,02 (1 H, t), 6,9 až 7,5 (13 H, m).
Příklad 21 (obecný postup C) (E)-{4-[3-(4-Fenoxy-fenyl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octová kyselina
Stupeň A
Methylester (E)-{4-[3-(4-fenoxy-fenyl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kysel iny (příklad 20) (150 mg, 0,4 mmolu) se suspenduje v 1N NaOH (1 ml) a ethanolu (5 ml). Směs se míchá 24 h za teploty místnosti. Tato směs se zředí 1N HCI (1 ml) a ethylacetátem (10 ml). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se ethylacetátem (20 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří. Získá se tak 116 mg (80 % hmotn.) titulní sloučeniny. 1H NMR spektrum (DMSO, δ): 2,10 (3 H, s), 3,57 (2 H, s), 4,74 (2 H, d), 6,01 (1 H, t), 6,9 až 7,2 (9 H, m), 7,35 až 7,5 (4 H, m).
Příklad 22 (obecný postup A)
Ethylester (E)-{3-[3-(4'-brom-bifenyl-4-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny
Stupeň A
Ethylester (E)-3-(4'-brom-bifenyl-4-yl)-but-2-enové kyseliny se připraví ze
4-(4-bromfenyl)acetofenonu (12,0 g, 0,044 molu), sodíku (1,25 g, 0,052 molu) a triethylesteru fosfonoctové kyseliny (11,73 g, 0,052 molu) analogickým postupem jako je postup, který je popsán v příkladu 11, stupeň A. Výtěžek 11,97 g (80 % hmotn.). 1H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ): 1,32 (3 H, t), 2,61 (3 H, d), 4,23 (2 H, q), 6,19 (1 H, d), 7,40 až 7,58 (8 H, m).
Stupeň B (E)-3-(4'-Brom-bifenyM-yl)-but-2-en-1-ol byl připraven z ethylesteru (E)-3-(4-brom-bifenyl-4-yl)-but-2-enové kyseliny (3,45 g, 10,01 mmolu) a DIBAL-H (1M v toluenu, 40 ml, 40 mmolů) podobným postupem jako je popsáno ve stupni B příkladu 11. Výtěžek 1,68 g (55 % hmotn.). 1H NMR spektrum (300 MHz, CDCI3, δ): 2,14 (3 H, d),
4,4 (2 H, t), 6,05 (1 H, dt), 7,45 až 7,55 (8 H, m).
• · • · · • ···
Stupeň C
Pod atmosférou dusíku se dipiperidid azodikaboxylové kyseliny (353 mg, 1,4 mmolu) přidá při 0 až 5 °C k míchanému roztoku tributylfosfinu (0,4 ml, 1,4 mmolu), ethylesteru 3-hydroxyfenyloctové kyseliny (120 mg, 0,7 mmolu) a (E)-3-(4'-brom-bifenyl-4-yl)-but-2-en-1-olu (200 mg, 0,7 mmolu) v suchém THF (10 ml). Tato směs se míchá 16 hodin, zfiltruje se a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se pak vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce 20 % ethylacetátu v heptanu). Získá se tak 168 mg (44 % hmotn.) titulní sloučeniny. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,25 (3 H, t), 2,17 (3 H, s), 3,59 (2 H, s), 4,14 (2 H, q), 4,77 (2 H, d), 6,11 (1 H, t), 6,85 až 6,90 (3 H, m), 7,23 (1 H, m), 7,45 až 7,57 (8 H, m).
Příklad 23 (obecný postup C) (E)-{3-[3-(4'-Brom-bifenyl-4-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octová kyselina
Stupeň A
Ethylester (E)-{3-[3-(4'-brom-bifenyl-4-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny (příklad 22) (150 mg, 0,32 mmolu) se suspenduje v 1N NaOH (0,82 ml) a ethanolu (5 ml). Směs se míchá 24 h za teploty místnosti. Tato směs se zředí 1N HC, (0,82 ml) a ethylacetátem (10 ml). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se ethylacetátem (20 ml).
« • · ♦ * 0 0 0 • · · · · · * · 0 ·· « ·· · • 0 0 • · 0 0 • · 00 0 0 • * 0
Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří. Získá se tak 138 mg (98 % hmotn.) titulní sloučeniny. 1H NMR spektrum (DMSO, δ): 2,13 (3 H, s), 3,54 (2 H, s), 4,78 (2 H, d), 6,12 (1 H, t), 6,83 až
6,9 (3 H, m), 7,23 (1 H, m), 7,56 až 7,68 (8 H, m).
Příklad 24 (obecný postup A)
Methylester (E)-{4-[3-(4'-brom-bifenyl-4-yl)-but-2-enyloxy]~fenyl}-octovékyseliny
Stupeň C
Pod atmosférou dusíku se dipiperidid azodikarboxylové kyseliny (353 mg, 1,4 mmolu) přidá při 0 až 5 °C k míchanému roztoku tributylfosfinu (0,4 ml, 1,4 mmolu), methylesteru 4-hydroxyfenyloctové kyseliny (110 mg, 0,7 mmolu) a (E)-4-(4'-brom-bifenyl-4-yl)-but-2-en-1-olu (stupeň A-B z příkladu 22) (200 mg, 0,7 mmolu) v suchém THF (10 ml). Tato směs se míchá 16 hodin, zfiltruje se a ve vakuu se zahustí. Surový produkt se potom vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (eluce 20 % ethylacetátu v heptanu). Získá se tak 264 mg (84 % hmotn.) titulní sloučeniny. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,12 (3 H, s), 3,58 (2 H, s), 3,68 (3 H, s), 4,76 (2 H, d), 6,12 (1 H, t), 6,8 až
6,9 (3 H, m), 7,23 (1 H, m), 7,56 až 7,68 (8 H, m).
·· 0 ·· ·0
·· ···· ·· 0 0 0 0 • 0 0 0 • 0 0000 •00
Příklad 25 (obecný postup C) (E)-{4-[3-(4'-Brom-bifenyl-4-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octová kyselina
Stupeň A
Ethylester (E)-f4-[3-(4'-brom-bifenyl-4-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kysel iny (příklad 24) (210 mg, 0,58 mmolů) se suspenduje v 1N NaOH (1,16 ml) a ethanolu (5 ml). Směs se míchá 24 h za teploty místnosti. Tato směs se zředí 1N HCI (1,16 ml) a ethylacetátem (10 ml). Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se ethylacetátem (30 ml). Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodným roztokem chloridu sodného, vysuší (MgSO4) a odpaří. Získá se tak 141 mg (55 % hmotn.) titulní sloučeniny. 1H NMR spektrum (DMSO, δ): 2,14 (3 H, s), 3,53 (2 H, s), 4,78 (2 H, d), 6,10 (1 H, t), 6,8 až 6,9 (3 H, m), 7,23 (1 H, m), 7,53 až 7,72 (8 H, m).
9
9 • 9 9 • 9999 • 9 • 9 99 • · · 9 • · 9 • · 9 •99 ·· 9999 • 9 · • · 9 • · · 9 • · 999· • · 9
Příklad 26 (obecný postup A)
Ethylester (E)-{3-chlor-4-[3-(4-fluor-fenyl)-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny
Stupeň A
Titulní sloučenina byla vyrobena podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 14 s tím, že se jako výchozí materiál použije (4-fluorfenyl)-(2-fenyl-1,3-thiazol-5-yl)-methanon. 1H NMR spektrum (MeOD, δ): 1,35 (3 H, t), 3,52 (2 H, s), 4,53 (2 H, d), 6,40 (1 H, t), 6,70 (1 H, d), 7,03 až 7,20 (3 H, m), 7,24 až 7,38 (4 H, m), 7,40 až 7,50 (3 H, m), 7,93 (2 H, dd).
• · 9) • 9 9 4 • 9 999 • · 9 •9 · ·
• 99 • ··· •99 99 4
Příklad 27 (obecný postup C) (E)-{3-chlor-4-[3-(4-fluor-fenyl)-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina
Stupeň A
Titulní sloučenina byla vyrobena podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 2. Jako výchozí materiál byl použit ethylester (E)-{3-chlor-4-[3-(4-fluor-fenyl)-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny (příklad 26). 1H NMR spektrum (MeOD, δ): 3,50 (2 H, s), 5,53 (2 H, d), 6,43 (1 H, t), 6,78 (1 H, d), 7,08 (1 H, dd), 7,13 až 7,23 (2 H, m), 7,25 až 7,38 (4 H, m), 7,40 až 7,50 (3 H, m), 7,85 až 7,95 (2 H, m).
9· 4 * 4 4 • · · · • ·«444 • · · ·· · • · • · 4 • 4 • 4
4 • 444 • 4 • 4 4 • 4444
4
Příklad 28 (obecný postup A)
Ethylester (Z)-{3-chlor-4-[3-(4-fluor-fenyl)-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny
Stupeň A-C
Titulní sloučenina byla pňpravena podobnou reakcí jako je reakce popsaná v příkladu 14 použitím (4-fluorfenyl)-(2-fenyl-1,3-thiazol-5-yl)-methanonu jako výchozího materiálu. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,25 (3 H, t), 3,52 (2 H, s), 4,15 (2 H, q), 4,85 (2 H, d), 6,35 (1 H, t), 6,84 (1 H, d), 7,0 až 7,18 (3 H, m), 7,28 až 7,40 (4 H, m), 7,40 až 7,48 (3 H, m), 7,90 až 7,98 (2 H, m).
• * • · · • ·« · · • · • · · • ···
Příklad 29 (obecný postup C) (E)-{3-Chlor-4-[3-(4-fluor-fenyl)-3-(2~fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina
Stupeň A
Titulní sloučenina se vyrobí podobným způsobem jako je popsáno v příkladu
2. Jako výchozí materiál se použije ethylester (Z)-{3-chlor-4-[3-(4-fluor-fenyl)-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny (příklad 28). 1H NMR spektrum (MeOD, δ): 3,53 (2 H, s), 6,40 (1 H, t), 6,98 (1 H, d), 7,03 až 7,25 (3 H, m), 7,28 až
7,50 (7 H, m), 7,88 až 7,95 (2 H, m).
• · ···
Příklad 30 (obecný postup A)
Ethylester (E)-{3-chlor-4-[3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-but-2~enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny
Stupeň A-C
Titulní sloučenina byla připravena podobnou reakcí jako je reakce popsaná v příkladu 14 použitím 1-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-ethanonu jako výchozího materiálu. 1H
NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,25 (3 H, t), 2,19 (3 H, s), 3,52 (2 H, s), 4,15 (2 H, q), 4,78 (2 H, d), 6,17 (1 H, t), 6,90 (1 H, d), 7,15 (1 H, d), 7,34 (1 H, s), 7,38 až 7,48 (3 H, m),
7,75 (1 H, s), 7,88 až 7,80 (2 H, m).
• · • · · • ··<·· ·· ···· • « • · · • ·9·
Příklad 31 (obecný postup C) (E)-{3-Chlor-4-[3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octová kyselina
Stupeň A
Titulní sloučenina se vyrobí podobným způsobem jako je popsáno v příkladu
2. Jako výchozí materiál se použije ethylester (E)-{3-chlor-4-[3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny (příklad 30). 1H NMR spektrum (CDCb, δ): 2,18 (3 H, s), 3,55 (2 H, s), 4,78 (2 H, d), 6,15 (1 H, t), 6,90 (1 H, d), 7,13 (1 H, dd), 7,33 (1
H, d), 7,38 až 7,47 (3 H, m), 7,79 (1 H, s), 7,85 až 7,93 (2 H, m).
• 99·» ·· 99 • 9 · © • · · • · · • · 9 ·♦ ··*· *· * • 9 9 • · · 9 • · 9 ·· 9
Příklad 32 (obecný postup A)
Ethylester (Z)-f3-chlor-4-[3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny
Stupeň A-C
Titulní sloučenina byla připravena podobnou reakcí jako je reakce popsaná v příkladu 14 použitím 1-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-ethanonu jako výchozího materiálu. 1H
NMR spektrum (CDCfe, δ): 1,25 (3 H, t), 2,25 (3 H, s), 3,52 (2 H, s), 4,15 (2 H, q), 4,80 (2 H, d), 5,95 (1 H, t), 6,82 (1 H, d), 7,10 (1 H, dd), 7,32 (1 H, d), 7,40 až 7,50 (3 H, m),
7,75 (1 H, s), 7,90 až 7,98 (2 H, m).
• · · • ····
• · · ·· Φ·Φ· ο φ • · · • · · · • ····· • · ·
Příklad 33 (obecný postup C) (Z)-{3-Chlor-4-[3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octová kyselina
Stupeň A
Titulní sloučenina se vyrobí podobným způsobem jako je popsáno v příkladu
2. Jako výchozí materiál se použije ethylester (Z)-{3-chlor-4-[3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny (příklad 32). 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 2,25 (3 H, s), 3,55 (2 H, s), 4,79 (2 H, d), 5,96 (1 H, t), 6,83 (1 H, d), 7,12 (1 H, dd), 7,32 (1
H, d), 7,40 až 7,50 (3 H, m), 7,79 (1 H, s), 7,88 až 7,97 (2 H, m).
9 9 · · ·· 99 9 • · 9 9 · · 9 · · · · 9 · 9 9 9 9 9 9 9
9999999 9 9 99 9999 • 99 999 999
9 999999 99 9
Příklad 34 (obecný postup A)
Ethylester (E)-{4-[3-bifenyl-4-yl-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octové kyseliny
Stupeň A-C
Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 14 použitím (1,T-bifenyl)-4-yl-(2-fenyl-1,3-thiazol-5-yl)-methanonu jako výchozího materiálu. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,25 (3 H, t), 3,52 (2 H, s), 4,15 (2 H,
q), 4,63 (2 H, d), 6,43 (1 H, t), 6,75 (1 H, d), 7,15 (1 H, dd), 7,30 (1 H, d), 7,35 až 7,54 (9 H, m), 7,64 až 7,70 (4 H, m), 7,88 až 7,98 (2 H, m).
• · «· ·
Příklad 35 (obecný postup C) (E)-{4-[3-BifenyM-yl-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina
Stupeň A
Titulní sloučenina se vyrobí podobným způsobem jako je popsáno v příkladu
2. Jako výchozí materiál se použije ethylester (E)-{4-[3-bifenyl-4-yl-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxyJ-3-chlor-fenyl}-octové kyseliny (příklad 34). 1H NMR spektrum (CDCI3,
δ): 3,54 (2 H, s), 4,63 (2 H, d), 6,42 (1 H, t), 6,73 (1 H, d), 7,15 (1 H, dd), 7,32 (1 H, dd), 7,35 až 7,53 (9 H, m), 7,62 až 7,79 (4 H, m), 7,87 až 7,93 (2 H, m).
t · · 4 4 4 4 · 4 · • · · 4 4 4 · · · · • · · · ·· 4 4 4 4 4 • ······· 4 4 44 44444
444 444 444
4 ······ ·4 4
Příklad 36 (obecný postup A)
Ehylester (Z)-{4-[3-bifenyl-4-yl-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octové kyseliny
Stupeň A-C
Titulní sloučenina byla připravena podobným způsobem jako je popsáno v příkladu 14 použitím (1,1'-bifenyl)-4-yl-(2-fenyl-1,3-thiazol-5-yl)-methanonu jako výchozího materiálu. 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 1,25 (3 H, t), 3,52 (2 H, s), 4,15 (2 H,
q), 4,87 (2 H, d), 6,44 (1 H, t), 6,85 (1 H, d), 7,09 (1 H, dd), 7,32 (1 H, d), 7,37 (1 H, d),
7,40 až 7,52 (8 H, m), 7,53 až 7,65 (4 H, m), 7,90 až 7,98 (2 H, m).
• ·
9 • 9
9 • 9 • 9 ····
Příklad 37 (obecný postup C) (Z)-{4-[3-Bifenyl-4-yl-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina
Stupeň A
Titulní sloučenina se vyrobí podobným způsobem jako je popsáno v příkladu
2. Jako výchozí materiál se použije ethylester (Z)-{4-[3-bifenyl-4-yl-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octové kyseliny (příklad 36). 1H NMR spektrum (CDCI3, δ): 3,55 (2 H, s), 4,88 (2 H, d), 6,44 (1 H, t), 6,87 (1 H, d), 7,12 (1 H, dd), 7,32 (1 H, d),
7,35 (1 H, d), 7,40 až 7,50 (7 H, m), 7,55 až 7,65 (4 H, m), 7,82 (1 H, s), 7,90 až 7,97 (2 H, m).
V další částí popisu jsou uvedeny farmakologické způsoby.
In vitro PPARalfa, PPARy a PPAR6 aktivační aktivita
Testy PPAR přechodné transaktivace jsou založeny na přechodné transfekci do lidských HEK293 buněk dvou plasmidú kódujících chimemí testovaný protein a popřípadě reporterový protein. Chimemí testovaný protein je napojení DNA vazebné domény (DBD) z kvasinkového GAL4 transkripčního faktoru na ligandovou vazebnou doménu (LBD) lidských PPAR proteinů. PPAR-LBD část zakotvila vedle ligandové • 9 · ·· · • ♦ vazebné části také nativní aktivační doménu (aktivační funkce 2 = AF2) umožňující vazebnému proteinu fungovat jako transkripční faktor závislý na PPAR ligandu. GAL4 DBD bude řídit chimemí protein tak, aby se vázal pouze na GaL4 zesilovače (z nichž žádný neexistuje v HEK293 buňkách). Reporterový plasmid obsahoval GaL4 zesilovač řídící expresi luciferasového proteinu svatojánské mušky. Po transfekci. HEK293 buňky exprimovaly GAL4-DBD-PPAR-LBD napojený protein. Napojený protein se bude dál vázat na Gal4 zesilovač regulující luciferasovou expresi a nedělá nic v nepřítomnosti ligandu. Po přidání k transfkám bude PPAR ligandový luciferasový protein produkován v množstvích odpovídajících aktivaci PPAR proteinu. Množství luciferasového proteinu se měří světelnou emisí po přidání k poslušnému substrátu.
Buněčná kultura a transfekce
HEK293 buňky byly pěstovány v mediu DMEM s 10 % FCS. Buňky byly vysety na desky s 96 jamkami den před transfekci. Při transfekci se tak získala 50 až 80% konfluence. Celkově 0,8 pg DNA obsahující 0,64 pg pM1a/yLBD, 0,1 pg pCMVBGal, 0,08 pg pGL2(Gal4)5 a 0,02 pg pADVANTAGE na jamku bylo transfektováno použitím FuGene transfekčního reakčního činidla podle pokynů výrobců (Roche). Buňky byly nechány exprimovat protein 48 hodin s následujícím přidáním sloučeniny.
Plasmidy: Lidský PPARa, γ a δ byl získán PCR amplifikací použitím cDNA syntetizované reversní transkripcí mRNA z lidských jater, adipózní tkáně, popřípadě placenty. Amplifikované cDNA byly klonovány do pCR2.1 a sekvenovány. PCR byla generována ligandová vazebná doména (LBD) každé PPAR isoformy (PPARa: aa 167 - C-konec; PPARy: aa 165 - C-konec; PPARč: aa 128 - C-konec) a napojeny na DNA vazebnou doménu (DBD) kvasinkového transkripčního faktoru GAL4 subklonováním fragmentů do části vektoru pM1 (Sadowski a spol.: Gene 1992, 118, 137.) generujícího plasmidy pMlaLBD, pMlyLBD a ρΜ1δ. Správné napojení bylo ověřeno sekvenováním. Reportér byl zkonstruován vložením oligonukleotidu kódujřcícho pět opakování GAL4 rozpoznávací sekvence (5 x CGGAGTACTGTCCTCCG(AG)) (Webster a spol.: Nudeic Acids Res. 1988, 16, 8192.) do vektorového pGL2 promotoru • · • · · · · 0 · ··· • 0 · · · · « 0 0 0 « • 0000000 0 0 00 00000 • · · «00 000 00 · 000000 00 * (Promega) generujícího plasmid pGL2(GAL4)5. Plasmid pCMVBGal byl získán od Clontech a pADVANTAGE byl získán od Promega.
Transaktivační test in vitro
Sloučeniny: Všechny sloučeniny byly rozpuštěny v DMSO a zředěny 1:1000 po přidání k buňkám. Sloučeniny byly testovány ve čtyřech provedeních v koncentracích v rozmezí od 0,001 do 300 μΜ. Buňky byly ošetřovány sloučeninami 24 hodin. Následoval luciferasový test. Každá sloučenina byla testována v alespoň dvou oddělených pokusech.
Luciferasový test: Medium obsahující testovanou sloučeninu byl odpipetováno a do každé jamky bylo přidáno 100 μΙ PBS včetně 1 mM Mg++ a Ca**. Luciferasový test byl prováděn pomocí sestavy LucLite kit podle pokynů výrobců (Packard Instruments). Světelná emise byla kvantitativně vyhodnocena počítačem Packard LumiCounter. Pro změření β-galaktosidasové aktivity bylo 25 μΙ supematantu z každého transfekčního lysátu přeneseno na novou mikrodesku. B-Galaktosidasové testy byly prováděny na deskách s mikrojamkami použitím sestavy od Promega a vyhodnoceny čtečkou Labsystems Ascent Multiscan. B-Galaktosidasová data byla použita pro normalizování (účinnost transfekce, růst buněk atd.) luciferasových dat.
Statistické způsoby
Aktivita sloučeniny se vypočte jako násobek indukce při srovnání s neošetřeným vzorkem. Pro každou sloučeninu je účinnost (maximální aktivita) dána jako relativní aktivita srovnávaná s Wy14,643 pro PPARa, Rosiglitazonem pro PPARy a Carbacyklinem pro PPAR6. EC50 je koncentrace poskytující 50 % z maximálně pozorované aktivity. Hodnoty EC50 byly vypočteny nelineární regresí použitím GraphPad PRISM 3.02 (GraphPad Software, San Diego, Ka.). Výsledky jsou vyjádřeny jako střední hodnoty + střední odchylka (SD).
•· ·· 9 9 9 • · · 9 · · · • · · · · · 9 * · · · 9 · 9 99 99 • · · 9 9 9 • · 9999 9· 9

Claims (42)

1. Derivát vinylkarboxylové kyseliny obecného vzorce I (O, v němž
X znamená arylovou, fluorenylovou nebo heteroarylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, kyanové skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminové skupiny s alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylaminové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku nebo karboxyskupiny, nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylthioskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo arylové skupiny, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, acylové skupiny, aralkylové skupiny, aralkoxyskupiny, heteroarylové skupiny, heteroaralkylové skupiny, heteroaryloxyskupiny a heteroaralkoxyskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, perhalogen9 ·
999
9 9 9
9 9 9 9
9 99999 • 9 9
9 9 9 methylovou skupinou, perhalogenmethoxyskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku,
Y znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu, hydroxylové skupiny, kyanové skupiny, aminové skupiny, alkylaminové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminové skupiny s alkylem s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylaminové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku nebo karboxyskupiny, nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkoxyskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylthioskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo arylové skupiny, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, acylové skupiny, aralkylové skupiny, aralkoxyskupiny, heteroarylové skupiny, heteroaralkylové skupiny, heteroaryloxyskupiny a heteroaralkoxyskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, perhalogenmethylovou skupinou nebo perhalogenmethoxyskupinou, nebo
Y znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku nebo alkenynylovou skupinu se 4 až 6 atomy,
Ar znamená arylenovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu,
Z znamená atom kyslíku nebo atom síry,
Q znamená skupinu -(CH2)n-, v níž n znamená číslo 0,1,2 nebo 3,
Rt znamená atom vodíku nebo atom halogenu nebo
Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkoxyskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substi9 9
9 9
9· 9
99 99 • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
9 9999999 * 9
9 9 9 9 9 9
99 9 »9 9999 tuována jedním nebo více substituenty vybranými z atomy halogenu, hydroxylové skupiny, karboxyskupiny, aminové skupiny nebo kyanové skupiny, a
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkynylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkenynylovou skupinu se 4 až 6 atomy nebo arylovou skupinu, s tím, že X a Y nezávisle neznamenají pyridinový kruh, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, jeho farmaceuticky přijatelný solvát, jakékoliv jeho tautomémí formy, stereoisomery, směs stereoisomerů včetně racemické směsi nebo polymorfní formy.
2. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle nároku 1, v němž X znamená arylovou, fluorenylovou nebo heteroarylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo arylové skupiny, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, aralkylové skupiny, aralkoxyskupiny, heteroarylové skupiny, heteroaralkylové skupiny, heteroaryloxyskupiny a heteroaralkoxyskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, perhalogenmethylovou skupinou, perhalogenmethoxyskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
3. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle nároku 1 nebo 2, v nichž X znamená arylovou, fluorenylovou nebo heteroarylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu nebo arylové skupiny, aryloxyskupiny nebo heteroarylové skupiny, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, perhalo84 *· · ·· ·« • · · · · · · • · · · · · · • ····««· « · • · · · · · • · · ·· · ··· • · • · * • ··· genmethylovou skupinou, perhalogenmethoxyskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
4. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, v nichž X znamená arylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu nebo arylové skupiny, aryloxyskupíny nebo heteroarylové skupiny, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, perhalogenmethylovou skupinou, perhalogenmethoxyskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
5. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle nároku 4, v němž X znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z atomu bromu nebo fenylové skupiny nebo fenyloxyskupiny.
6. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, v nichž X znamená heteroarylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu nebo arylové skupiny nebo heteroarylové skupiny, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, perhalogenmethylovou skupinou, perhalogenmethoxyskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
7. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle nároku 6, v němž X znamená heteroarylovou skupinu, která je popřípadě substituována arylovou skupinou.
♦ · 9
9 9
9 9 9
9 99 9 • 9 9 9999 9 ••99 99 9 9 • ·9999 « 9 9 999 • · · 9 9 9 9 ·· 9 99 9999
8. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle nároku 7, v němž X znamená thiazolylovou skupinu, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou.
9. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, v němž X znamená fluorenylovou skupinu.
10. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 9, v nichž
Y znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkylthioskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo arylové skupiny, aryloxyskupiny, arylthioskupiny, aralkylové skupiny, aralkoxyskupiny, heteroarylové skupiny, heteroaralkyiové skupiny, heteroaryloxyskupiny a heteroaralkoxyskupiny, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, perhalogenmethylovou skupinou, perhalogenmethoxyskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
11. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle nároku 10, v němž Y znamená arylovou nebo heteroarylovou skupinu, z nichž každá je popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými z atomu halogenu nebo alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylové skupiny nebo heteroarylové skupiny, z nichž každá je popřípadě substituována atomem halogenu, perhalogenmethylovou skupinou, perhalogenmethoxyskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.
9 · 9
9 · 9
9 9 9 9
9 9 9999
9 9 9
99 9
99 99 99 9 • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 99 99999 • 9 9 9 9 9
99 9999 99 9
12. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z nároků 10 až 11, v nichž Y znamená arylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu.
13. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle nároku 12, v němž Y znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu.
14. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z nároků 10 až 11, v nichž Y znamená heteroarylovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu.
15. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 14, v nichž Y znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
16. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle nároku 15, v němž Y znamená methylovou skupinu.
17. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároku 1 až 16, v nichž Ar znamená arylenovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu.
18. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle nároku 17, v němž Ar znamená fenylenovou skupinu, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy halogenu.
19. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 18, v nichž Z znamená atom kyslíku.
20. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 19, v nichž n znamená číslo 1 nebo 2.
99 9 • 9 9
9 9 9 9
9 9 9999
9 9 9
99 9
99 99 99 9 • · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 99 9
9 9 9 9 9
9 9 9 999 99 9
21. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 20, v nichž fy znamená atom vodíku.
22. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 21, v nichž fy znamená alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
23. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 22, v nichž fy znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
24. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 23, v nichž fy znamená atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
25. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle nároku 24, v němž R2 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu.
26. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 25, kterým je:
ethylester 3-(343,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionové kyseliny, 343-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina, ethylester 343-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny,
343-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, ethylester 344-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionové kyseliny,
34443,3-bis44-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina, methylester {4-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, {4-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxyj-fenyl}-octová kyselina, ethylester {4-[3,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octové kyseliny, {443,3-bis-(4-brom-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina, methylester (E)4443-(4-brom-fenyl)-3-fenyl-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, (E)44-[3-(4-brom-fenyl)-3-fenyl-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, methylester (Z)44-[344-brom-fenyl)-3-fenyl-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, • · ·· · • 9 9 ♦ · · · • ·4444 4 • · · ·· ·
49 9999
99 9
9 9 9
4 4 4 4
4 4 444
4 4 4
44 4 ethylester (E)-{4-[3-(4-brom-fenyl)-3-fenyl-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octové kyseliny.
(E)-{4-[3-(4-brom-fenyl)-3-fenyl-allyloxy]-3-cblor-fenyl}-octová kyselina nebo jejich farmaceuticky pňjatelná sůl.
27. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků
1 až 25, kterým je:
methylester(E)-{4-{3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, (E)-{4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloxy]-fenyi}-octová kyselina, ethylester (E)-{4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-propionové kyseliny, (E)-{4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-propionová kyselina nebo nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl.
28. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků
1 až 25, kterým je:
methylester (E)-{4-[3-(4-fenoxy-fenyl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, (E)-{4-[3-(4-fenoxy-fenyl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octová kyselina, ethylester (E)-{3-[3-(4'-brom-bÍfenyl-4-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, (E)-{3-[3-(4'-brom-bifenyl-4-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octová kyselina, methylester (E)-{4-[3-(4'-brom-bifenyl-4-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, (E)-{4-[3-(4'-brom-bifenyl-4-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octová kyselina, ethylester (E)-{3-chlor-4-[3-(4-fluor-fenyl)-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, (E)-{3-chlor-4-[3-(4-fluor-fenyl)-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, ethylester (Z)-{3-chlor-4-[3-(4-fluor-fenyl)-3-(2-feny!-thiazol-5-yl)-allyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, (E)-{3-chlor-4-[3-(4-fluor-fenyl)-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, • 9
99 9
9 · · • 9 9 9
9 9 9999 •9#
9 9 9
9 9 9
9 9
9 9 • 9 99 • 9 9
9 9 9 • · · 9 • 9 999 •99
99 9 ethylester (E)-{3-chlor-4-[3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, (E)-{3-chlor-4-[3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octová kyselina, ethylester (Z)-{3-chlor-4-[3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octové kyseliny, (Z)43-chlor-4-[3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-but-2-enyloxy]-fenyl}-octová kyselina, ethylester (E)-{4-[3-bifenyl-4-yl-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octové kyseliny, (E)-{4-{3-bifenyl-4-yl-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina, ethylester (Z)-{4-[3-bifenyl-4-yl-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octové kyseliny, (Z)-{4-[3-bifenyl-4-yl-3-(2-fenyl-thiazol-5-yl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
29. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 25, kterým je:
{4-[3,3-bis-(4-fluor-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-chlor-fenyl)-allyloxyj-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-jod-fenyl)-allyloxyj-fenyl)-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-trifluormethyl-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-kyano-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(bifenyl)-4-yl-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-furan-2-yl-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-furan-3-yl-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-thiofen-2-yl-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-thiofen-3-yl-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-fluor-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-řenyl}-octovákyselina, {4-[3,3-bis-(4-chlor-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-jod-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina, • φ φ φφφφ · * • · φ • φ • · φ • φ φ φ» φφφφ φφ φ • φ φ φ φφφ • φ φφφ • φ φ φφ φ {4-[3,3-bis-(4-trifluormethyl-fenyl)-3-chlor-allyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-kyano-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(bifenyl)-4-yl-allyloxy]-3-chlor-fenyl}~octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-furan-2-yl-fenyl)-allyloxy3-3-chlor-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-furan-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-thiofen-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-thiofen-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-fluor-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-chlor-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-jod-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-trifluormethyl-fenyl)-3-brom-al lyloxy]-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-kyano-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(bifenyl)-4-yl-allyloxy]--3-brom-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-furan-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-furan-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-octová kyselina, {443,3-bis-(4-thiofen-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-thiofen-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-fluor-fenyl)-allyloxy]-3-jocl-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-chlor-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-jod-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-trifluormethyl-fenyl)-3-jod-allyloxy]-fenyl)-octová kyselina, {4-{3,3-bis-(4-kyano-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(bifenyl)-4-yl-allyloxy]-3-jod-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-furan-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-furan-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-thiofen-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-octová kyselina, {4-[3,3-bis-(4-thiofen-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-octová kyselina,
3-{4-[313-bís-(4-fluor-fenyl)-allyloxy]-fenyi}-propionová kyselina,
3-{4-[3,3-bis-(4-chlor-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis444od-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis-(4-trifluormethyl-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina, • 0000 · ♦ · · 0 « « ··« ·· 000 000 •0 0 00 0000 00 0
3-{4-[3,3-bis-(4-kyano-fenyl)-al lyloxy]-fenyl}-propionová kyselina,
3-{4-[3,3-bis-(bifenyl)-4-yl-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina,
3-{4-[3,3-bis-(4-furan-2-yl-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina, 3-{4-[3,3-bis-(4-furan-3-yl-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina, 3-{4-[3,3-bis-(4-thiofen-2-yl-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina, 3-{4-[3,3-bis-(4-thiofen-3-yl-fenyl)-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina,
344-(3,3-bis-(4-fluor-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-propionová kyselina,
3-{4-[3,3-bis-(4-chlor-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-propionová kyselina,
344-[3,3-bis-(4-jod-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis44-trifluorTnethyl-fenyl)-3-chlor-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis-(4-kyano-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-propionová kyselina,
344-[3,3-bis-(bifenyl)-4-yl-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-propionová kyselina,
344-[3,3-bis-(4-furan-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-propionová kyselina, 344-[3,3-bis-(4-furan-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis-(4-thiofen-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-propionová kyselina, 344-[3,3-bis-(4-thiofen-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-chlor-fenyl}-propionová kyselina, 344-[3,3-bis-(4-fluor-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-propionová kyselina,
344-[3,3-bis-(4-chlor-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis44-jod-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-propionová kyselina,
344-[3,3-bis-(4-trifluormethyl-fenyl)-3-brom-allyloxy]-fenyl}-propionová kyselina,
344-[3,3-bis-(4-kyano-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis-(bifenyl)-4-yl-allyloxy]-3-brom-fenyl}-propionová kyselina,
344-[3,3-bis-(4-furan-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis-(4-furan-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-propionová kyselina, 344-[3,3-bis-(4-thiofen-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-propionová kyselina, 344-[3,3-bis-(4-thiofen-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-brom-fenyl}-propionová kyselina,
34443.3- bis-(4-fluor-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-propionová kyselina,
344-[3,3-bis-(4-chlor-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-propionová kyselina,
344-[3,3-bis-(4-jod-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-propionová kyselina, • 4 4 • 4 4 • 4 4 4 • * 4444 •44
44 4 • 4 44 • 4 4 4
4 4 4
4 4 4
4 4 4
44 4444 • 4 • 44
4 444 4 4
3-{4-[3,3-bis-(4-trifluormethyl-fenyl)-3-jod-aHyloxy]-fenyl}-propionová kyselina, 3-{4-[3,3-bis-(4-kyano-fenyl)-allyloxy]-3-jocl-fenyl}-propionová kyselina, 3-{4-[3,3-bis-(bifenyl)-4-yl-allyloxy]-3-jod-fenyl}-propionová kyselina, 3-{4-[3,3-bis-(4-furan-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-propionová kyselina, 3-{4-[3,3-bis-(4-furan-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-propionová kyselina, 3-{4-[3,3-bis-(4-thiofen-2-yl-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-propionová kyselina, 3-{4-[3,3-bis-(4-thiofen-3-yl-fenyl)-allyloxy]-3-jod-fenyl}-propionová kyselina nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
30. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 29, který je PPARÓ agonista.
31. Derivát vinylkarboxylové kyseliny podle nároku 30, který je selektivní PPARÓ agonista.
32. Použití derivátu vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 31 jako farmaceutického prostředku.
33. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje alespoň jeden derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 31 společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipiens.
34. Farmaceutický prostředek podle nároku 33 v jednotkové dávkové formě, vyznačující se tím, že obsahuje od 0,05 do 1000 mg, s výhodou od 0,1 do 500 mg, zvláště výhodně od 0,5 mg do 200 mg derivátu vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 31.
35. Farmaceutický prostředek pro léčení a/nebo prevenci stavů vyvolaných jadernými receptory, zvláště receptory aktivovanými peroxisomovým proliferátorem
9 9
9 9 «9
9 9 9 · 9
9 9999 •9 99
9 9 9
9 9 • 999 • · 9 ♦ · 9999
99 9 • 9 9 • · · 9 • 9 9999 • 9 9
99 9 (PPAR), vyznačující se tím, že obsahuje derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 31 společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipiens.
36. Farmaceutický prostředek pro léčení a/nebo prevenci diabetů typu I, diabetů typu II, zhoršené tolerance na glukosu, rezistence na insulin nebo obesity, vyznačující se t í m, že obsahuje derivát vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 31 společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo excipiens.
37. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 33 až 36, vyznačující se t i m, že je určen pro orální, nazální, transdermální, pulmonámí nebo parenterální podávání.
38. Použití derivátu vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 31 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci stavů vyvolaných jadernými receptory, zvláště receptory aktivovanými peroxisomovým proliferátorem (PPAR).
39. Použití derivátu vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 31 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevenci diabetů typu I, diabetů typu II, dyslipidemie, syndromu X (včetně metabolického syndromu, tj. zhoršené tolerance na glukosu, rezistence na insulin, hypertriglyceridemie a/nebo obezity), kardiovaskulárních onemocnění (včetně atherosklerózy) a hypercholesteremie.
40. Způsob použití derivátu vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 31 pro léčení a/nebo prevenci stavů vyvolaných jadernými receptory, zvláště receptory aktivovanými peroxisomovým proliferátorem (PPAR), vyznačující se tím, že se subjektu, který to potřebuje, podává efektivní množství derivátu vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z ·· · ♦ φ φφφ φ φφφφ φ φ ·· φφ ♦ φ φ · φ φ φ φφφ • φ φ •φ φφ*φ ♦ · φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφ· φφφ • φ · předcházejících nároků 1 až 31 nebo farmaceutického prostředku, který obsahuje efektivní množství stejného derivátu.
41. Způsob použití derivátu vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 31 pro léčení a/nebo prevenci diabetů typu I, diabetů typu II, zhoršené tolerance na glukosu, rezistence na insulin nebo obezity, vyznačující se tím, že se subjektu, který to potřebuje, podává efektivní množství derivátu vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 31 nebo farmaceutického prostředku, který obsahuje efektivní množství stejného derivátu.
42. Způsob podle nároku 40 nebo 41, vyznačující se tím, že efektivní množství derivátu vinylkarboxylové kyseliny podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 31 je v rozmezí od 0,05 do 1000 mg, s výhodou od 0,1 do 500 mg, zvláště výhodně od 0,5 mg do 200 mg za den.
CZ2004133A 2001-07-30 2002-07-05 Deriváty vinylkarboxylové kyseliny, farmaceutický prostředek ho obsahující a jeho použití CZ2004133A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101154 2001-07-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004133A3 true CZ2004133A3 (cs) 2004-06-16

Family

ID=8160643

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004133A CZ2004133A3 (cs) 2001-07-30 2002-07-05 Deriváty vinylkarboxylové kyseliny, farmaceutický prostředek ho obsahující a jeho použití

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1414778A1 (cs)
JP (1) JP2004536150A (cs)
KR (1) KR20040019087A (cs)
CN (1) CN1537093A (cs)
BR (1) BR0211414A (cs)
CA (1) CA2452665A1 (cs)
CZ (1) CZ2004133A3 (cs)
HU (1) HUP0401575A2 (cs)
IL (1) IL159547A0 (cs)
MX (1) MXPA04000891A (cs)
NO (1) NO20040389L (cs)
PL (1) PL366401A1 (cs)
RU (1) RU2004105956A (cs)
WO (1) WO2003011807A1 (cs)
ZA (1) ZA200400161B (cs)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1537076A1 (en) * 2002-09-05 2005-06-08 Novo Nordisk A/S Novel vinyl carboxylic acid derivatives and their therapeutical use
DE60332860D1 (de) * 2002-10-28 2010-07-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue verbindungen, die sich f r die behandlung von durch ppar vermittelten krankheiten eignen
KR20050061562A (ko) * 2002-10-28 2005-06-22 노보 노르디스크 에이/에스 신규 화합물, 그들의 제제 및 사용
US20040242568A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004103993A1 (en) 2003-05-14 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
ITRM20030305A1 (it) * 2003-06-20 2004-12-21 Sigma Tau Ind Farmaceuti Preparazione di nuovi derivati di acidi fenil o fenossialchil mono e dicarbossilici utili nel trattamento dell'iperglicemia e dell'ipertrigliceridemia tipiche del diabete del tipo ii.
RU2006107553A (ru) 2003-08-13 2007-09-20 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед (Jp) Производные 4-пиримидона и их применение в качестве ингибиторов пептидилпептидаз
ES2349143T3 (es) 2003-09-19 2010-12-28 Janssen Pharmaceutica Nv Acidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiaceticos y analogos.
PL1667964T3 (pl) 2003-09-19 2010-01-29 Janssen Pharmaceutica Nv Kwasy 4-((fenoksyalkilo)tio)-fenoksyoctowe i analogi
ATE515494T1 (de) * 2004-05-05 2011-07-15 High Point Pharmaceuticals Llc Neue verbindungen, deren herstellung und verwendung
ES2449618T3 (es) * 2005-06-30 2014-03-20 High Point Pharmaceuticals, Llc Ácidos fenoxiacéticos como activadores de PPAR-delta
JO3006B1 (ar) 2005-09-14 2016-09-05 Janssen Pharmaceutica Nv املاح ليسين مبتكرة من مشتقات حامض 4-((فينوكسي الكيل)ثيو) فينوكسي الخليك
EA015169B1 (ru) 2005-09-14 2011-06-30 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Применение ингибиторов дипептидилпептидазы
KR101368988B1 (ko) 2005-09-16 2014-02-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 디펩티딜 펩티다제 억제제
WO2007071766A2 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Transtech Pharma Phenoxy acetic acids as ppar delta activators
PE20080188A1 (es) 2006-04-18 2008-03-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados del acido benzoazepin-oxi-acetico como agonistas de ppar-delta usados para aumentar hdl-c, reducir ldl-c y reducir colesterol
KR100693132B1 (ko) * 2006-06-23 2007-03-14 동해전장 주식회사 정션박스내에 삽입된 릴레이의 동작 검사 장치
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US20120168303A1 (en) * 2011-01-05 2012-07-05 Sueng-Nien Kao Salt water activated emergency lighting device
CN103467407B (zh) * 2013-09-03 2015-04-22 浙江医药高等专科学校 四氮唑羧酸类化合物及其用途
CN103467409B (zh) * 2013-09-03 2015-01-07 浙江医药高等专科学校 取代的四氮唑羧酸类化合物及其用途
CN103467405B (zh) * 2013-09-03 2015-01-07 浙江医药高等专科学校 一类四氮唑羧酸类化合物、其制备方法和用途
CN103467406B (zh) * 2013-09-03 2014-12-17 浙江医药高等专科学校 卤素取代的四氮唑羧酸类化合物、其制备方法和用途
CN103467408B (zh) * 2013-09-03 2015-01-21 浙江医药高等专科学校 一类四氮唑羧酸类化合物及其用途
AU2021312855A1 (en) 2020-07-22 2023-03-09 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Crystalline PPAR-delta agonist
WO2023147309A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of ppar-delta agonists in the treatment of disease

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3373467D1 (en) * 1982-06-14 1987-10-15 Takeda Chemical Industries Ltd Vinyl carboxylic acid derivatives, their production and use
AU2652397A (en) * 1996-05-13 1997-12-05 Nippon Shinyaku Co. Ltd. Substituted ethylene compounds and drugs
CA2367356A1 (en) * 1999-04-20 2000-10-26 Per Sauerberg New compounds, their preparation and use
AU2831901A (en) * 2000-01-28 2001-08-07 Novo Nordisk A/S Propionic acid derivatives and their use in the treatment of diabetes and obesity

Also Published As

Publication number Publication date
RU2004105956A (ru) 2005-03-27
CN1537093A (zh) 2004-10-13
MXPA04000891A (es) 2004-05-21
WO2003011807A1 (en) 2003-02-13
CA2452665A1 (en) 2003-02-13
HUP0401575A2 (hu) 2004-11-29
NO20040389L (no) 2004-01-29
EP1414778A1 (en) 2004-05-06
ZA200400161B (en) 2004-08-18
KR20040019087A (ko) 2004-03-04
BR0211414A (pt) 2004-08-17
IL159547A0 (en) 2004-06-01
JP2004536150A (ja) 2004-12-02
PL366401A1 (en) 2005-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2004133A3 (cs) Deriváty vinylkarboxylové kyseliny, farmaceutický prostředek ho obsahující a jeho použití
JP2005505616A (ja) ジカルボン酸誘導体、それらの調製、並びに治療上の用途
JP4638229B2 (ja) 新規ビニルカルボン酸誘導体およびその治療的使用
RU2349582C2 (ru) Новые соединения и их применение в качестве ppar-модуляторов
JP2003520839A (ja) 新規化合物、それらの製造及び使用
WO2003011814A1 (en) Novel vinyl n-(2-benzoylphenyl)-l-tyrosine derivatives and their use as antidiabetics etc
EP1578716A1 (en) Dicarboxylic acid derivatives as ppar-agonists
US6869967B2 (en) Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) active vinyl carboxylic acid derivatives
JP4981662B2 (ja) 新規の化合物、その製法と使用
JP2005503377A (ja) 新規ビニルｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｌ−チロシン誘導体及び抗糖尿病剤等へのそれらの使用
US7067530B2 (en) Compounds, their preparation and use
EP1745003B1 (en) Novel compounds, their preparation and use
US7220877B2 (en) Compounds, their preparation and use
EP1763511B1 (en) Phenoxyacetic acid derivatives as ppar agonists
US20040259950A1 (en) Novel compounds, their preparation and use
US20030055076A1 (en) Novel compounds, their preparation and use
AU2002316815A1 (en) Novel vinyl carboxylic acid derivatives and their use as antidiabetics etc.