MXPA02007286A - Derivados de acido propionico y su uso en el tratamiento de diabetes y obesidad. - Google Patents

Derivados de acido propionico y su uso en el tratamiento de diabetes y obesidad.

Info

Publication number
MXPA02007286A
MXPA02007286A MXPA02007286A MXPA02007286A MXPA02007286A MX PA02007286 A MXPA02007286 A MX PA02007286A MX PA02007286 A MXPA02007286 A MX PA02007286A MX PA02007286 A MXPA02007286 A MX PA02007286A MX PA02007286 A MXPA02007286 A MX PA02007286A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
phenyl
ethoxy
carbon atoms
enyloxy
acid
Prior art date
Application number
MXPA02007286A
Other languages
English (en)
Inventor
John Patrick Mogensen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of MXPA02007286A publication Critical patent/MXPA02007286A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a los compuestos de la formula general (I). Los compuestos son utiles en el tratamiento y/o prevencion de las condiciones mediadas por receptores nucleares en particular los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR).

Description

DERIVADOS DE ACIDO PROPIONICO Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE DIABETES Y OBESIDAD CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a los nuevos compuestos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen, a los métodos para preparar los compuestos y a su uso como medicamentos. Más especificamente, los compuestos de la invención pueden ser utilizados en el tratamiento y/o prevención de condiciones mediadas por receptores nucleares, en particular los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma (PPAR) .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de las arterias coronarias (CAD por sus siglas en inglés) es la causa principal de muerte en los pacientes con diabetes Tipo 2 y con síndrome metabólico (por ejemplo, pacientes que caen en la categoría de 'cuarteto mortal' de la tolerancia deteriorada hacia la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/o obesidad) . Los fibratos hipolipidémicos y las tiazolidmdionas antidiabéticas separadamente muestran actividades moderadamente efectivas para disminuir los REF 140026 JL?A- A-i i-fai - - ^^^ .l^^,iMa¿atf____________fe__a________^^ { Í ifc.iflfey--^-. triglicéridos, aunque éstos no son ni potentes ni suficiente eficaces para ser una terapia simple de elección para la dislipidemia a menudo observada en los pacientes con diabetes Tipo 2 o con síndrome metabólico. Las tiazolidindionas también disminuyen potentemente los niveles de glucosa en circulación de los modelos animales y humanos con diabetes Tipo 2. No obstante, la clase de fibrato de compuestos son sin efectos benéficos sobre la glicemia. Los estudios sobre las acciones moleculares de estos compuesto indican que las tiazolidindionas y los fibratos ejercen su acción al activar distintos factores de transcripción de la familia de receptor activado por el proliferador de peroxisoma (PPAR) , dando como resultado la expresión incrementada y disminuida de las enzimas especificas y las apolipoproteinas respectivamente, ambos jugadores clave en la regulación del contenido de triglicéridos plasmáticos. Los fibratos, por una parte, son activadores de PPARoc, actuando principalmente en el higado. Las tiazolidindionas, por otra parte, son ligandos de alta afinidad para PPAR? actuando principalmente sobre el tejido adiposo. El tejido adiposo juega un papel central en la homeostasis de los lipidos y el mantenimiento del balance de energia en los vertebrados. Los adipocitos almacenan energia en la forma de triglicéridos durante periodos de afluencia nutricional y los liberan en la forma de ácidos grasos libres a tiempos de privación nutricional. El desarrollo del tejido adiposo blanco es el resultado de un proceso de diferenciación continua a todo lo largo de la vida. Mucha evidencia señala hacia el papel central de la activación de PPAR? en la iniciación y la regulación de esta diferenciación celular. Varias proteínas altamente especializadas son inducidas durante la diferenciación de los adipocitos, la mayoría de ellas están involucradas en el almacenamiento y metabolismo de los lipidos. La conexión exacta a partir de la activación de PPAR? a los cambios en el metabolismo de la glucosa, más principalmente una disminución en la resistencia a la insulina en el músculo, no ha sido todavía aclarada. Un posible enlace es via los ácidos grasos libres tales que la activación de PPAR? induce la lipoproteina-lipasa (LPL) , la Proteina de Transporte de Ácidos Gracos (FATP) y la acil-CoA-sintetasa (ACS) en el tejido adiposo pero no en el tejido muscular. Esto, a su vez reduce la concentración de los ácidos grasos libres y del plasma dramáticamente, y debido a la competencia del sustrato a nivel celular, el músculo esquelético y otros tejidos con altas velocidades o proporciones metabólicas eventualmente cambian de la oxidación de los ácidos grasos a la oxidación de la glucosa con resistencia disminuida a la insulina como una consecuencia. ^^**¿t?t~u ?^.,k.^, k ?a***,«? i£k ^tii ( M ÉMm PPARa está involucrado en la estimulación de la ß-oxidación de los ácidos grasos. En roedores, un cambio mediado por PPARa en la expresión de los genes involucrados en el metabolismo de los ácidos grasos, radica en la base del fenómeno de proliferación de peroxisoma, una respuesta celular pleiotrópica, principalmente limitada al higado y al riñon, y que puede conducir a las hepatocarcinogénesis en roedores. El fenómeno de la proliferación de peroxisoma no es observado en humanos. Además de su papel en la proliferación de peroxisoma en roedores, PPARa está también involucrado en los niveles de colesterol HDL en roedores y humanos. Este efecto está, al menos parcialmente, basado en una regulación transcripcional mediada por PPARa de las apolipoproteinas HDL mayores, apo A-I y apo A-II. La acción hipotrigliceridémica de los fibratos y los ácidos grasos también involucra PPARa, y puede ser resumida como sigue: (I) una lipólisis incrementada y de espejo de las partículas remanentes, debido a los cambios en la lipoproteína-lipasa y los niveles apo C-III, (II) una estimulación de la captación de ácidos grasos celulares y su conversión subsiguiente a los derivados de acil-CoA mediante la inducción de la proteína de enlace a los ácidos grasos y la acil-CoA-sintasa, (III) una inducción de las vías de la ß-oxidación de los ácidos grasos, (IV) una reducción de la síntesis de ácidos grasos y de triglicéridos, y finalmente (V) una disminución en la producción de VLDL. Por lo tanto, el metabolismo incrementado de las partículas ricas en triglicéridos, así como la secreción reducida de las partículas de VLDL constituye mecanismos que contribuyen al efecto hipolipidémico de los fibratos. Un número de compuestos ha sido reportado como útiles en el tratamiento de la hiperglicemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia (Patente de los Estados Unidos No. 5,306,726, Publicaciones del PCT Nos. WO 91/19702, WO 95/03038, WO 96/04260, WO 94/13650, WO 94/01420, WO 97/36579, WO 97/25042, WO 95/17394, WO 99/08501, WO 99/19313 y WO 99/16758) .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La disminución de la glucosa como un procedimiento simple no supera las complicaciones macrovasculares asociadas con la diabetes Tipo 2 y el síndrome metabólico. Los nuevos tratamientos de la diabetes Tipo 2 y el síndrome metabólico deben por lo tanto dirigirse a disminuir la hipertrigliceridemia asociada con estos síndromes así como el alivio de la hiperglucemia. La actividad clínica de los fibratos y las tiazolidindionas indica que la investigación para compuestos que muestran activación combinada de PPARa y PPAR? debe - • fl? Kli_Éftfrft¿bl¿*3h*Ht» ^ll«<M^fat»j aifcjAt«Ma ÍÍéaa ! conducir al descubrimiento de fármacos eficaces que disminuyen la glucosa y los triglicéridos, que tienen gran potencial en el tratamiento de la diabetes Tipo 2 y el síndrome metabólico (por ejemplo, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/o obesidad) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En consecuencia, la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula general (I) : en donde A es un grupo arilo o heteroarilo y en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 >áüÉ átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, metilendioxi, aralquenilo, aralquinilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, aralquilo, heteroaralquilo, aplamino o A está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o carboxilo, o A está opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono o alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o A está opcionalmente sustituido con ariloxi, ariltio o aralcoxi, cada uno de los cuales está opcional ente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, carboxilo o alcoxicarbonilo; y Xx y X2 independientemente son: hidrógeno, arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ariloxi, apltio, aralcoxi, heteroariloxi, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi , acilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilamino o metilendioxi, o arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxilo; o A se selecciona de los sistemas de anillo que consisten de . *. ^^....^^....j^^«..~^¿-*-»^^J^^JiA?«Li^ en donde el punto de enlace de A, a la parte remanente de la estructura de la fórmula (I) es como se indica sobre las estructuras químicas en la Figura 1, y en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, ariloxi, apltio, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxi, heteroaralcoxi, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi , acilo, aralquilo, heteroaralquilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilamino o metilendioxi; y en donde Xi y X2 son hidrógeno; y R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; e Y es hidrógeno, o Y es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquenmilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo o heteroaralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhalometilo, hidroxilo, arilo, heteroarilo, carboxilo o ammo; y Z es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, o Z es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, carboxilo, amino, ciano o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y Q es O, S o NR6, en donde Rs es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono, aralquilo, heteroaralquilo y en donde R6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino o carboxilo; y Ar es arileno, heteroarileno o un grupo heterocíclico divalente, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, carboxilo, ciano o heterociclilo; y Rx es hidrógeno, hidroxilo o halógeno; o Rx forma un enlace junto con R2; y R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 forma un enlace junto con Ri,- y R3 es hidrógeno, o • AJbA.fciKBBTi tttJHvft-t r *..,? JHt-¡?í?k..r. h. ~AA.I» *..i^^.*ka^-^j*jd&^ ~Ar?A¡¡tíí*.
R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, perhalometilo, hidroxilo o ciano; y R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono o arilo; y n es un número entero en el intervalo de 0 a 3 ; y m es un número entero en el intervalo de 0 a 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualesquiera formas tautoméricas, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo mezcla racémica, o polimorfos. En una modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I) en donde A es un grupo arilo o heteroarilo y en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, ciano, amino, alquilammo de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, metilendioxi, aralquenilo, aralquinilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, aralquilo, heteroaralquilo, arilammo o A está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o carboxilo, o A está opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono o alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos , o A está opcionalmente sustituido con ariloxi, ariltio o aralcoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, carboxilo o alcoxicarbonilo; y Xi y X2 independientemente son: hidrógeno, arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, heteroaríloxi , aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilamino o metilendioxi, o arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxilo; o A se selecciona de los sistemas de anillo que consisten de en donde el punto de enlace de A, a la parte remanente de la estructura de la fórmula (I) es como se indica sobre las estructuras químicas en la Figura 1, y en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos ...^..*4 ?k*~^*ip?4j~fkAAi? Mt*.?d de carbono, heteroariloxi, heteroaralcoxi, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, aralquilo, heteroaralquilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilamino o metilendioxi; y en donde Xi y X2 son hidrógeno; y R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; e Y es hidrógeno, o Y es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo o heteroaralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhalometilo, hidroxilo, arilo, heteroarilo, carboxilo o ammo; y Z es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, o Z es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, carboxilo, amino, ciano o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y Q es 0, S o NR6, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono, aralquilo, heteroaralquilo y en donde R6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino o carboxilo; y Ar es arileno, heteroarileno o un grupo heterocíclico divalente, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, carboxilo, ciano o heterociclilo; y Ri es hidrógeno, hidroxilo o halógeno; o Ri forma un enlace junto con R2; y R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 forma un enlace junto con Ri,- y R3 es hidrógeno, o R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, perhalometilo, hidroxilo o ciano; y R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono o arilo; y n es un número entero en el intervalo de 1 a 3 ,- y m es un número entero en el intervalo de 1 ,-o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualesquiera formas tautoméricas, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo mezcla racémica, o polimorfos. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I) en donde A es arilo o heteroarilo y en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxi, heteroaralcoxi, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi , acilo, aralquilo, heteroaralquilo, ciano, amino, alquilamino, de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilamino o metilendioxi, y Xx y X2 independientemente son hidrógeno, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, heteroariloxi, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilamino o metilendioxi; o en donde A se selecciona de los sistemas de anillo que consisten de: i 1Ér? ?"-1f-? f ^.A.a^^.^ en donde el punto de enlace de A, a la parte remanente de la estructura de la fórmula (I) es como se indica sobre las estructuras químicas en la Figura 1, y en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxi, heteroaralcoxi, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, aralquilo, heteroaralquilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilamino o metilendioxi; y en donde Xx y X2 son hidrógeno; y R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; e Y es hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo o heteroaralquilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhalometilo, hidroxilo, arilo, heteroarilo, carboxilo o amino; y Z es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, carboxilo, amino, ciano o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y Q es O, S o NR6, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono, aralquilo, heteroaralquilo y en donde R6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino o carboxilo; y Ar es arileno, heteroarileno o un grupo heterocíclico divalente, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar ..a¿? S*r Sk-->°"- '-?* »*-**.--- *?*J¡??? opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, carboxilo, ciano o heterociclilo; y Ri es hidrógeno, hidroxilo o halógeno; o Rx forma un enlace junto con R2; y R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 forma un enlace junto con Ri; y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, perhalometilo, hidroxilo o ciano; y R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono o arilo; y n es un número entero en el intervalo de 0 a 3 ; y m es un número entero en el intervalo de 0 a 1. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I) : en donde A es arilo o heteroarilo y en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxi, heteroaralcoxi, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, aralquilo, heteroaralquilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilamino o metilendioxi; o con la condición de que Xi y X2 sean hidrógeno, A se selecciona de los sistemas de anillo que consisten de a.- ftfe^...><_altlhfa¿fi i..^A« en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxi, heteroaralcoxi, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, aralquilo, heteroaralquilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilamino o metilendioxi; y R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Xi y X2 independientemente son hidrógeno, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, heteroariloxi, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilamino o metilendioxi; y Y es hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo o heteroaralquilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhalometilo, hidroxilo, arilo, heteroarilo, carboxilo o amino; y Z es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, carboxilo, amino, ciano o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y Q es O, S o NR6, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono, aralquilo, heteroaralquilo y en donde R6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino o carboxilo; y Ar es arileno, heteroarileno o un grupo heterocíclico divalente, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, carboxilo, ciano o heterociclilo; y Ri es hidrógeno, hidroxilo o halógeno; o Rx forma un enlace junto con R2; y R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 forma un enlace junto con Rx; y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono, arílo, aralquilo, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, perhalometilo, hidroxilo o ciano; y R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqumilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono o arilo; y .j^|iÜ_^y^ n es un número entero en el intervalo de 0 a 3 ; y m es un número entero en el intervalo de 0 a 1. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I en donde A es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o carboxilo, o A está opcionalmente sustituido con ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o A está opcionalmente sustituido con ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o A está opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o A está opcionalmente sustituido con aralquenilo, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, aralquinilo, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, aralquilo o metilendioxi .
En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I en donde A es arilo, heteroarilo o opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ariloxi, ariltio, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, perhalometilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi o heteroaralcoxi . En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I en donde A es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ariloxi, ariltio, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, perhalometilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi o heteroaralcoxi . En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I en donde A es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o carboxilo, o A está opcionalmente sustituido con ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o A es está opcionalmente sustituido con aralcoxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o A está opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono con uno o más halógenos, o A está opcionalmente sustituida con aralquenilo, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, aralquinilo, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, aralquilo o metilendioxi. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I en donde A es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o A está opcionalmente sustituida con ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, A está opcionalmente sustituida con aralcoxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o A está opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o A está opcionalmente sustituido con aralquenilo, aralquinilo, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi o aralquilo. En otra modalidad preferida, la presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula I en donde A es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ariloxi, ariltio, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, perhalometilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi o heteroaralcoxi. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I en donde A es heteroarilo. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I en donde A es: opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ariloxi, ariltio, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 *>»?#& £ j,.a^AaudUaa.^a'.Sát átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, perhalometilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi o heteroaralcoxi . En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I en donde A es : opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde Xi y X2 independientemente son hidrógeno, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de ariloxi, ariltio, aralcoxi, halógeno, perhalometilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi o heteroaralcoxi . En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde Xi y X2 independientemente son hidrógeno, Arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, acilo, arilo, o Arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxilo. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde Xx y X2 independientemente son: hidrógeno, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde Xx y X2 independientemente son hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ariloxi, ariltio, aralcoxi, halógeno perhalometilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi o heteroaralcoxi. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde Xi y X2 independientemente son: Hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, acilo, arilo o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxilo. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde Xi y X2 independientemente son: hidrógeno, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde Xx y X2 independientemente son hidrógeno o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ariloxi, ariltio, aralcoxi, halógeno, perhalometilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi o heteroaralcoxi. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde Xx y X2 independientemente son hidrógeno o heteroarilo. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde Xi y X2 son hidrógeno .
En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde Y es hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde Y es hidrógeno o metilo. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde Z es hidrógeno o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde Z es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde Z es hidrógeno. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde Q es 0. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde Ar es arileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con carboxilo.
En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde Ar es arileno. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde Rx es hidrógeno o Rx forma un enlace junto con R2. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde Rx es hidrógeno. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es hidrógeno o R2 forma un enlace junto con R? . En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde R2 es hidrógeno. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o aralquilo. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde R4 es hidrógeno. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde n es 1. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde m es 1. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde alquilo es metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo o ciclopentilo. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde alquenilo es vinilo o 1-propenilo. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde alquinilo es etinilo, 1 -propinilo y 2 -propinilo. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde alcoxi es metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi, isopropoxi o ciclopentoxi .
En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde alquiltio es metiltio, etiltio, propiltio o ciclopentiltio . En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde arilo es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde arileno es fenileno opcionalmente sustituido con halógeno. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde halógeno es fluoro o cloro. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde perhalometilo es trifluorometilo. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde acilo es acetilo. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde heteroarilo es furano, tiofeno, pirrólo, imidazol, pirazol, piridina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, indol, bencimidazol, o benzofurano. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde heteroarilo es furano, pirrol, indol o benzofurano. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde heteroarileno es furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, piridina, pirazina, pirimidina o piridazina. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde aralquilo es bencilo o fenetilo. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde ariloxi es fenoxi . En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde aralcoxi es benciloxi. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde n es un número entero en el intervalo de 1 a 3 y m es 1. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde los sustituyentes Z e Y están acomodados en una configuración trans. 1 Í ¡ En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde los sustituyentes Z e Y están acomodados en una configuración cis. Los compuestos preferidos de la invención son: 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-etoxipropionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-etoxipropiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4 ' -bromo-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil } -2-etoxipropiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4 ' -bromo-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxipropiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3-(4 -fenoxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (4-fenoxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil } -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- (4- {3-[4- (4 -metoxi-fenoxi) -fenil] -but-2 -eniloxi} -fenil) -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- (4-{3- [4- (4-met?XÍ-fenoxi) -fenil] -but-2-eniloxi} -fenil) -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3-(9H-fluoren-2-il) -but-2-eniloxi] -fenil } -propiónico, M?f* - • f * -fr4trrrt ?bír- aU __, ^.? .. . ^___Jj»i_ ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (9H-fluoren-2-il) but-2-eniloxi] -fenil } -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 ,4-dimetoxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxipropiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-naftalen-2-il-but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-naftalen-2-il-but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etox?-3- [4- (3-piridin-2-il-but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-piridm-2-il-but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-bis-benciloxi-fenil) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3, 5-bis-benciloxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-naftalen-2-il-aliloxi) -fenil] -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-naftalen-2-il-aliloxi) -fenil] -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (3-fenoxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (3-fenoxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -propiónico, éster etílico del ácido (S) -3- [4- (2 -benzofuran-3-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (S) -3- [4- (2-benzofuran-3-?l-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico,-o una sal de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautoméricas. También compuestos preferidos de la invención son: éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4-benciloxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4-benciloxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- [4- (3-benzo [1,3] dioxol-5-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ..,____;,_«»«-- ***-* *-- ácido (E) - (S) -3- [4- (3 -benzo [1 , 3] dioxol -5-il- aliloxi) -fenil] -2 -etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4-aliloxi- fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4-aliloxi-fenil) -aliloxi] - fenil}-2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- [4- (3- benzofuran-7-il-aliloxi) -fenil] -2 -etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3- [4- (3-benzofuran-7-il-aliloxi) - fenil] -2 -etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (S)-3-[4-(3- benzo [1, 3] dioxol-4-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (S) -3- [4- (3 -benzo [1,3] dioxol-4-il-aliloxi) - fenil] -2 -etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- (4- [3- (9H-fluoren-2-il) -aliloxi] -fenil) -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- (4- [3- (9H-fluoren-2-il) - aliloxi] -fenil) -propiónico, éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- [4- (3- quinolin-2-il-aliloxi) -fenil] -propiónico, ácido (S) -2-etoxi-3- [4- (3-quinolin-2-il-aliloxi) - fenil] -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-bis- benciloxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3, 5-b?s-bencilox?-feníl) - aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3, 5- dimetoxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3, 5-dimetoxi-fenil) - aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3- fenantren-91-il-aliloxi) -fenil] -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (2-metoxi-naftalen-1-il) -aliloxi] -fenil } -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (2-metoxí-naftalen- 1-il) -aliloxi] -fenil} -propiónico, 3-{4- [3- (4-bromofenil) -but-2-emloxi] -fenil}-2- etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4 -bromofenil) -but-2- eniloxi] -fenil} -2-etoxi-prop?ónico, 3-{4- [3- (4 • -cloro-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] - fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4 ' -cloro-bifenil-4-il) -but- 2-eniloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, 2-etoxi-3- {4- [3- (5 ' -?soprop?l-2 ' -metoxi-b?fenil-4- il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (5' -isopropil-2 ' - metoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil } -propiónico, 2-etoxi-3-{4- [3- (5 ' -cloro-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (5 ' -cloro-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 3-{4- [3- (2 ' ,3 ' -dicloro-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil } -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (2 ' ,3 ' -dicloro-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 3-{4- [3- (2 ' ,6' -dimetoxi-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (2 ' , 6 ' -dimetoxi-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2-etoxi-prop?ónico, 3-{4- [3- (4-bromofenil) -2-metil-but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4-bromofenil) -2-metil-but- 2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 3-{4- [3- (4-bromofenil) -2-metil-but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (Z) - (S) -etilo, ácido (Z) - (S) -3-{4- [3- (4-bromofenil) -2-metil-but-2-eniloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, 2-etoxi-3- [4- (3- [1, 1' ;3 ' ,1"] terfenil-4 " -il-but-2-eniloxi) -fenil] -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3- [1, 1 ' ;3 ' , 1"] terfenil-4"-il-but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico, i—. ut a **--* * . * r« T-» ?Á i iéká 2-etoxi-3-{4- [3- (3 ' -metil-bifeníl-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (3 ' -metil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil } -propiónico, (E) - (S) -3-{4- [3- (3 • -acetil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil } -2-etoxi-propionato, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3-(5 ' -isopropil-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (5* -isopropil-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil } -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3, 5-distiril-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, ácido (E)-(S)-3-{4-[3- (3 , 5-distiril-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico; o una sal de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautoméricas . También compuestos preferidos de la invención son: éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3, 5-diisopropoxi-fenil) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3, 5-diisopropoxi-fenil) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, ____te_______&_. éster etílico del ácido (S) -3- {4- [3- (3-bromo-5-estiril-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (S) -3-{4- [3- (3-bromo-5-estiril-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-fenil-aliloxi) -fenil] -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-fenil-aliloxi) -fenil] -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (2 ' , 3 ' -dicloro-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (2 • ,3 ' -dicloro-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil}-2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-bis-feniletinil-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3, 5-bis-feniletinil-fenil) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3, 5-difenetil-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 , 5-difenetil-fenil) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido 3- {4- [3- (3 , 5-bis-ciclopentiloxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3, 5-bis-ciclopentiloxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- (4- {3- [3 , 5-bis- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil] -aliloxi} -fenil) -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3- (4-{3- [3, 5-bis- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -aliloxi}- (fenil) -2 -etoxi-propiónico, 2-etoxi-3-{4- [3- (4-furan-2-il-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo, 2-etoxi-3-{4- [3- (2 ' -metil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (2' -metil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico, 3-{4- [3- (2 ' , 5 ' -dimetoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (2 ' ,5' -dimetoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, 3-{4- [3- (4 -bromofenil) -2-etil-but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4 -bromofenil) -2-etil-but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 3-{4- [3- (4 -bromofenil) -2-etil-but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (Z) - (S) -etilo, ácido (Z) - (S) -3-{4- [3- (4 -bromofenil) -2-etil-but-2-eniloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, 3-{4- [3- (4 ' -ter-butil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, 3-{4-[3-(3',5' -bis-trifluorometil-bifenil-4-il) - but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 ' , 5 ' -bis-trifluoro etil- bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, 2-etoxi-3-{4- [3- (4 ' -isopropil-bifenil-4-il) -but-2- eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (4 ' -isopropil- bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3, 5- dimetoxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 ' -acetil-bifenil-4-il) - but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 3- {4- [3- (4'-acetil-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] - fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4 ' -acetil-bifenil-4-il) ~ but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 2 -etoxi-3- [4- (3- [1,1' ;3' , 1 " ] terfenil-5 ' -il- aliloxi) -fenil] -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3- [1, 1 ' ;3' , 1"] terfenil-5 ' -il-aliloxi) -fenil] -propiónico, 3-(4'-{3-[4- (2-etoxi-2-etoxicarbonil-etil) - fenoxi] -l-metil-propenil}-bifenil-3-il) -but-2-enoato de (E,E) - (S) -etilo, ácido (E,E) - (S) -3- (4 ' -{3- [4- (2-etoxi-2-etoxicarbonil-etil) -fenoxi] -1-metil-propenil} -bifenil-3-il) -but-2-enoico, 2-etoxi-3-{4- [3- (3 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (3 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico, 2-etoxi-3- (4-{3- [3 ' - (1-hidroxi-etil) -bifenil-4-il] -but-2-eniloxi} -fenil) -propionato de (E) - (S, S/R) -etilo, ácido (E) - (S,S/R) -2-etoxi-3- (4-{3- [3 ' - (1-hidroxi-etil) -bifenil-4-il] -but-2-eniloxi} -fenil) -propiónico, 3-{4- [3- (3, 5-dibromofenil) -but-2-eniloxi] -fenil}-2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 , 5-dibromofenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, 3- {4- [3- (3, 5-dibromofenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-dibromofenil) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, 3-{4-[3- (4, 4 "-di-ter-butil- [1,1' ; 3 ' , 1" ] terfenil- 5 ' -il) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4 , 4 " -di-ter-butil- [1, 1 ' ;3 * , 1"] terfenil-5 ' -il) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, .«k lZ= ._|_M, 3-{4- [3- (3' ,5' -dibromo-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3' ,5' -dibromo-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 3-{4-[3-(3' ,5'-dicloro-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil } -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 * ,5' -dicloro-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 3 -{4- [3- (3* ,5'-dicloro-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E)-(S)- 3-{4- [3- (3' , 5 ' -dicloro-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 3-{4- [3- (3 ' ,5 ' -di-ter-butil-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3' , 5 ' -di-ter-butil-bifenil- 4-il) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, 3-{4- [3- (3 ' ,5 ' -di-ter-butil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil } -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 ' , 5 ' -di-ter-butil-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-enilox?) -fenil] -2-isopropoxi-propionato de (E) - (S/R) -etilo, ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-isopropoxi-propiónico, ,r2.??¿a .l4ík. ».»-.¿tf«r* f«*«fe - .. ^a.JB,!=AeJ_ijaj 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-butoxi-propionato de (E) - (S/R) de etilo, ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2 -butoxi-propiónico, 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-hexiloxi-propionato de (E) - (S/R) de etilo, ácido 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-hexiloxi-propiónico, 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2- (3-fenil-propoxi) -propionato de (E) - (S/R) -etilo, ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2- (3-fenil-propoxi) -propiónico, 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2- (4-fenil-butoxi) -propionato de (E) - (S/R) de etilo, ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2- (4-fenil-butoxi) -propiónico, 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-propoxi-propionato de (E) - (S/R) -prolilo, ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-propoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3, 5-dietoxioxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (E)-(S)-3-{4-[3- (3 , 5-dietoxioxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, . ?ka**ßrliAsd*uí~~i )H? ? ¡?&?t& ?, JB, J__t.aJkih.ut ****** A i k éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (R, S) -3- [4- (3-bifenil- 4-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (R,S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster metílico del ácido (E) - (S) -4- (3- {3- [4- (2-etoxi-2-etoxicarbonil-etil) -fenoxi] -propenil} -fenoximetil) -benzoico, ácido (E) - (S) -4- (3- {3- [4- (2-carboxi-2-etoxi-etil) -fenoxi] -propenil} -fenoximetil) -benzoico; o una sal de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautoméricas. También compuestos preferidos de la invención son: 2-etoxi-3-{4- [3- (4 ' -fluoro-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (4 ' -fluoro-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -propiónico, 2-etoxi-3-{4- [3- (4-yodofenil) -but-2 -eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo; o una sal de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautoméricas. En las fórmulas estructurales anteriores y a todo lo largo de la presente especificación, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "alquilo de 1 a 12 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, solo o en combinación se pretende que incluya aquellos grupos alquilo de la longitud designada ya sea en una configuración lineal o ramificada o cíclica, que representa por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo y similares. Los grupos alquilo de 1 a 12 átomos de carbono típicos incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, iso-pentilo, hexilo, iso-hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo y similares, especialmente preferido es el metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y ciclopentilo. El término "alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, representa un grupo lineal o ramificado olefínicamente insaturado que tiene de 2 hasta el número especificado de átomos de carbono y al menos un doble enlace. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no están limitados a, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, alilo, iso-propenilo, 1, 3-butadienilo, 1-butenilo, hexenilo, pentenilo y similares, especialmente preferido es el vinilo y 1 -propenilo. El término "alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, representa un grupo lineal o ramificado insaturado que tiene de 2 hasta el número especificado de átomos de carbono y al menos un triple enlace. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no están limitados a etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentin?lo y similares, especialmente preferido es el etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo. El término "alqueninilo de 4 a 12 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, representa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, insaturado que tiene de 4 al número especificado de átomos de carbono, y al menos un doble enlace y al menos un triple enlace. Los ejemplos de tales grupos incluyen, pero no están limitados a l-penten-4-ino, 3-penten-l-ino, 1, 3-hexadien-5-ino y similares. El término "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, solo o en combinación se pretende que incluya aquellos grupos alquilo de 1 a 6 átomos .4. .--8.4át.y¡.?4,kr .. - de carbono de la longitud designada ya sea en una configuración lineal o ramificada o cíclica enlazada a través de un oxígeno de éter que tiene su enlace de valencia libre a partir del oxígeno del éter. Los ejemplos de grupos alcoxi lineales son metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi y similares, especialmente preferido es el metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi y similares, especialmente preferido es el metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi. Los ejemplos de alcoxi ramificado son isopropoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, isopentoxi, isohexoxi y similares, especialmente preferido es el isopropoxi. Los ejemplos de alcoxi cíclico son ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciciohexiloxi y similares, especialmente preferido es ciclopentiloxi. El término "alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono" • como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente lineal o ramificado o cíclico que comprende un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono enlazado a través de un átomo de azufre divalente que tiene su enlace de valencia libre a partir del átomo de azufre y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio y similares, especialmente preferido es el metiltio, etiltio y propiltio. Los ejemplos de alquiltio cíclico son ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares, especialmente preferido es ciclopentiltio. El término "alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente lineal o ramificado o cíclico que comprende un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono enlazado a través de un amino que tiene un enlace de valencia libre a partir del átomo de nitrógeno, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino y similares. Los ejemplos de alquilamino cíclico son ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y similares. El término "arilamino" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo como se define en la presente, enlazado a través de un grupo amino que tiene un enlace de valencia libre a partir del átomo de nitrógeno, por ejemplo, fenilamino, naftilamino y similares . El término " (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) " como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono como se define en la presente, al cual está enlazado un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono como se define en la presente, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo y similares. El término "aplo" se pretende que incluya un anillo aromático bicíclico, tal como los anillos aromáticos carbocíclicos seleccionados del grupo que consiste de fenilo y naftilo, (1-naftilo o 2-naftilo) , opcionalmente sustituido con halógeno, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, carboxilo o éster de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y similares, especialmente preferido es el halógeno. El término "arileno" se pretende que incluya los anillos aromáticos divalentes, tales como los anillos aromáticos carbocíclicos seleccionados del grupo que consiste de fenileno, naftileno y similares, opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o éster de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y similares. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo, especialmente preferido es el flúor y cloro. El término "perhalometilo" significa trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo o triyodometilo, especialmente preferido es el trifluorometilo . El término "dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono" como se utiliza en la presente se refiere a un k.*k»* k*&* .-.?i * ,..^__t-„._^_, **** .*—.,*___»_.*__.rii^l_f__^_<___^ grupo amino en donde los dos átomos de hidrógeno independientemente son sustituidos con una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada que tiene el número indicado de átomos de carbono; tales como dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, dipropilamino, N- (n-butil) -N-metilamino, di (n-pentil) amino y similares . El término "acilo" como se utiliza en la presente se refiere a un sustituyente monovalente que comprend ' un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono enlazado a través de un grupo carbonilo; tal como por ejemplo acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo y similares, especialmente preferido es el acetilo.. El término "heteroarilo" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un sistema aromático monocíclico de 5 a 6 miembros o un sistema aromático bicíclico de 9 a 10 miembros que contiene uno s más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, isotiazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, indol,1 bencimidazol, benzofurano, pteridina y purina y similares, preferido es el furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, quinolina, isoquinolina, quinazolina; quinoxalina, indol, bencimidazol, benzofuran, especialmente preferido es el furano, pirrol, indol y benzofuran. El término "heteroarileno" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo divalente que comprende un sistema aromático monocíclico de 5 a 6 miembros o un sistema aromático bicíclico de 9 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, isotiazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, indol, bencimidazol, benzofurano, pteridina y purina y similares, especialmente preferido es el furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina. El término "heteroariloxi" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo heteroarilo, como se utiliza en la presente, enlazado a un átomo de oxígeno que tiene su enlace de valencia libre a partir del átomo de oxígeno por ejemplo pirrol, imidazol, pirazol, triazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, isotiazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, indol, bencimidazol, benzofurano, pteridina y purina enlazada a oxígeno y similares. El término "aralquilo" como se utiliza en la presente se refiere a una cadena de carbono saturada, lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con un carbohidruro aromático; tales como bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2-(l-naftil) etilo y similares, especialmente preferido es el bencilo y el fenetilo. El término "ariloxi" como se utiliza en la presente se refiere a fenoxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi y similares, especialmente preferido es el fenoxi. El término "aralcoxi" como se utiliza en la presente se refiere a un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un carbohidruro aromático, tal como benciloxi, fenetoxi, 3-fenilpropoxi, 1-naftilmetoxi, 2-{l-naftil) etoxi y similares, especialmente preferido es el benciloxi . El término "heteroaralquilo" como se utiliza en la presente se refiere a una cadena de carbono saturada, lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos con un grupo heteroarilo; tales como (2-furil) metilo; (3-furil)metilo, (2-tienil)metilo, (3-tienil)metilo, (2-piridil) metilo, 1-metil-1- (2-piridil) etilo y similares. toa-i. ??am?lia??litUtikS fc. jifr JLAá» .ac El término "heteroaralcoxi" como se utiliza en la presente se refiere a un heteroaralquilo como se define en la presente enlazado a un átomo de oxígeno que tiene su enlace de valencia libre a partir del átomo de oxígeno, por ejemplo (2-furil) metilo, (3-furil) metilo, (2-tienil) metilo, (3-tienil)metilo, (2-piridil)metilo, l-metil-l(2-pirimidil) etilo enlazado al oxígeno, y similares. El término "ariltio" como se utiliza en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo enlazado a través de un átomo de azufre divalente que tiene su enlace de valencia libre a partir del átomo de azufre, el grupo arilo está opcionalmente mono- o polisustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; por ejemplo feniltio, (4-metilfenil) -tio, (2-clorofenil) tio y similares. Como se utiliza en la presente, la frase "heterociclilo" significa un grupo no aromático saturado o insaturado, monovalente que es monocíclico y que contiene uno o más, tales como de uno a cuatro átomos de carbono, y de uno a cuatro átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre o una combinación de los mismos. La frase "heterociclilo" incluye, pero no está limitado a, heterociclos de 5 miembros que tienen un heteroátomo (por ejemplo pirrolidina, pirrolina y similares) ; heterociclos de 5 miembros que tienen dos heteroátomos en las posiciones 1,2 ó 1,3 (por _____B____al?.._ ejemplo pirazolina, pirazolidina, 1 , 2-oxatiolano, imidazolidina, imidazolina, 4-oxazolona y similares) ; heterociclos de 5 miembros que tienen tres heteroátomos (por ejemplo tetrahidrofurazan y similares) ; heterociclos de 5 miembros que tienen cuatro heteroátomos; heterociclos de 6 miembros con un heteroátomo (por ejemplo piperidina y similares) ; heterociclos de 6 miembros con dos heteroátomos (por ejemplo piperazina, morfolina y similares) ; heterociclos de 6 miembros con tres heteroátomos; y heterociclos de 6 miembros con cuatro heteroátomos, y similares . Como se utiliza en la presente, la frase "un grupo heterociclo divalente" significa un sistema saturado o insaturado divalente que es monocíclico y que contiene uno o más, tales como de uno a cuatro átomos de carbono, y uno a cuatro átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre o una combinación de los mismos. La frase "un grupo heterocíclico divalente" incluye, pero no está limitada a, heterociclos de 5 miembros que tienen un heteroátomo (por ejemplo pirrolidina, pirrolina y similares) ; heterociclos de 5 miembros que tienen dos heteroátomos en las posiciones 1,2 ó 1,3 (por ejemplo pirazolina, pirazolidina, 1, 2-oxatiolano, imidazolidina, imidazolina, 4-oxazolona y similares) ,- heterociclos de 5 miembros que tienen tres heteroátomos (por ejemplo tetrahidrofurazan y similares) ; heterociclos de 5 miembros que tienen cuatro heteroátomos; heterociclos de 6 miembros con un heteroátomo (por ejemplo piperidina y similares) ; heterociclos de 6 miembros con dos heteroátomos (por ejemplo piperazina, morfolina y similares) ; heterociclos con tres heteroátomos de 6 miembros; y heterociclos de 6 miembros con cuatro heteroátomos y similares . Como se utiliza en la presente el término "tratamiento" incluye el tratamiento, prevención y manejo de tal condición. Alguno de los términos definidos anteriormente pueden aparecer más de una vez en la fórmula (I) anterior, y en tal aparición cada término será definido independientemente uno del otro. La presente invención también abarca las sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Tales sales incluyen las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables, las sales por adición de base farmacéuticamente aceptables, las sales metálicas farmacéuticamente aceptables, las sales de amonio y de amonio alquilado. Las sales por adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos así como los ácidos orgánicos. Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y similares. Los ejemplos ??..^atJa». <»^w»—f*X|yy^ -ly¡ representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen los ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metansulfónico, etansulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilensalicílico, etandisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos y similares. Los ejemplos adicionales de sales por adición de ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptables, incluyen las sales farmacéuticamente aceptables listadas en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, que se incorpora por referencia en la presente. Los ejemplos de sales metálicas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, magnesio y similares. Los ejemplos de sales de amonio y amonio alquilado incluyen las sales de amonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilaminio, etilamonio, hidroxietilamonio, dietilamonio, butilamonio, tetrametilamonio y similares. Los ejemplos de bases orgánicas incluyen lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables son preparadas mediante la reacción del compuesto de la fórmula I con 1 a 4 equivalentes de una base tal como hidróxido de sodio, metóxido de sodio, hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio y similares, en solventes como éter, tetrahidrofurano, metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etc. Pueden ser utilizadas mezclas de solventes. Las bases orgánicas como lisina, arginina, dietanolamina, colina, guanidina y sus derivados, etc., pueden también ser utilizadas. Alternativamente, las sales por adición de ácido donde sea aplicable son preparadas mediante tratamiento con los ácidos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido , ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftoico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido bencensulfónico, ácido tartárico y similares en solventes como acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, tetrahidrofurano, dioxano, etc. Se pueden también utilizar mezclas de solventes. Los estereoisómeros de los compuestos que forman parte de esta invención pueden ser preparados mediante el uso de reactivos en su forma enantiomérica simple, en el proceso siempre que sea posible o al conducir la reacción en ltotrflfc^^<<a^£toa^^_^J_»^___t^__^.1r ?...-? MM^.,^«.>^t.li^j tii,l,.| presencia de los reactivos o catalizadores en su forma enantiomérica simple o mediante resolución de la mezcla de estereoisómeros mediante métodos convencionales. Algunos de los métodos preferidos incluyen el uso de resolución microbiana, resolución enzimática, resolución de las sales diatereoisoméricas formadas con ácidos quirales tales como el ácido mandélico, ácido camforsulfónico, ácido tartárico, ácido láctico, y similares siempre que sea aplicable o las bases quirales tales como brucina, (R) - o (S) -feniletilamina, alcaloides de cinchona y sus derivados y similares. Los métodos comúnmente utilizados son recopilados por Jaques et al. En "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981) . Más específicamente, el compuesto de la fórmula I puede ser convertido a una mezcla 1:1 de amidas diastereoisoméricas mediante tratamiento con aminas quirales, aminoácidos, aminoalcoholes derivados de aminoácidos; las condiciones de reacción convencionales pueden ser empleadas para convertir el ácido en una amida; los diastereoisómeros pueden ser separados ya sea mediante cristalización fraccional o cromatografía, y los estereoisómeros del compuesto de la fórmula I pueden ser preparados mediante la hidrólisis de la amida diastereoisomérica pura. Diversos polimorfos de los compuestos de la fórmula general I que forman parte de esta invención pueden tíir i í'i?¡?t||^^.**^>-<fc-fafc¿" h,lk^s&a«^1i ..*.......» .^|fj^j^?frf]itt'?t^j^jíj j ser preparados mediante cristalización del compuesto de la fórmula I bajo condiciones diferentes. Por ejemplo, utilizando diferentes solventes comúnmente utilizados o sus mezclas para la recristalización; las cristalizaciones a diferentes temperaturas; diversos modos de enfriamiento, en el intervalo de enfriamiento muy rápido a muy lento durante las cristalizaciones. Los polimorfos pueden también ser obtenidos mediante calentamiento o fusión del compuesto, seguido por el enfriamiento rápido. La presencia de polimorfos puede ser determinada mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear de sonda sólida, espectroscopia de infrarrojo, calorimetría de exploración diferencial, difracción de polvo de rayos X u otras técnicas tales. La invención también abarca los profármacos de los presentes compuestos, los cuales después de la administración sufren conversión química mediante procesos metabólicos antes de volverse sustancias farmacológicas activas. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los presentes compuestos, los cuales son fácilmente convertibles in vivo al compuesto requerido de la fórmula (I) . Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de los derivados de profármacos adecuados son descritos, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
La invención también abarca los metabolitos de los presentes compuestos . Además, los presentes compuestos de la fórmula I pueden ser utilizados en el tratamiento y/o prevención de condiciones mediadas por receptores nucleares, en particular los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma (PPAR) . En un aspecto adicional, la presente invención se refiere a un método de tratamiento y/o prevención de la diabetes Tipo I o Tipo II. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de uno o más compuestos de la fórmula general I o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la diabetes Tipo I o Tipo II. En un aspecto adicional, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o prevención de IGT. En un aspecto adicional, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o prevención de diabetes Tipo 2. En un aspecto adicional, los presentes compuestos son útiles para el retardo o prevención de la progresión de IGT a la diabetes Tipo 2. En un aspecto adicional, los presentes compuestos son útiles para el retraso o prevención de la progresión a partir de la diabetes Tipo 2 que no requiere insulina a la diabetes Tipo 2 que requiere insulina. En otro aspecto, los presentes compuestos reducen la glucosa sanguínea y los niveles de triglicéridos, y son en consecuencia útiles para el tratamiento y/o prevención de enfermedades y desórdenes tales como la diabetes y/o la obesidad. En otro aspecto más, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de la resistencia a la insulina (diabetes Tipo 2) , tolerancia deteriorada a la glucosa, dislipidemia, desórdenes relacionados al Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglicemia, ateroesclerosis, hiperlipidemia, enfermedad de las arterias coronarias, isquemia miocardiaca y otros desórdenes cardiovasculares. En otro aspecto más, los presentes compuestos son efectivos al disminuir la apoptosis en términos de mamífero tales como las células beta de los islotes de Langerhans. En otro aspecto más, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades renales que incluyen glomerulonefritis, glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva. En otro aspecto más, los presentes compuestos pueden también ser útiles para mejorar las funciones cognoscitivas en la demencia, tratamiento de las complicaciones diabéticas, psoriasis, síndrome de ovario poliquístico (PCOS) y prevención y tratamiento de la pérdida ósea, por ejemplo osteoporosis. La invención también se refiere a las composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, al menos un compuesto de la fórmula I o cualquier isómero óptico o geométrico o forma tautomérica del mismo, incluyendo mezclas de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Además, la invención se refiere al uso de los compuestos de la fórmula general I o sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de las condiciones mediadas por receptores nucleares, en particular los Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma (PPAR) tales como las condiciones anteriormente mencionadas. La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos novedosos anteriormente mencionados, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o los solvatos farmacéuticamente aceptables. El método comprende : a) La reacción de un compuesto de la fórmula II (II) en donde A, Xx, X2 e Y son como se definen anteriormente, a través de un proceso de Wittig con por ejemplo (EtO)2PO(CHZ) (CH2) tCOOR6 (en donde R6 es un grupo alquilo), en presencia de una base tal como hidruro de sodio, EtONa y similares para dar un compuesto de la fórmula III.
(III) en donde A, Xx, X2, Y, Z y R6 son como se definen anteriormente, y en donde t es 0-2, y b) La reducción de un compuesto de la fórmula III, en donde A, Xi, X2, Y, Z, R6 y t son como se definieron anteriormente con un reactivo adecuado tal como un hidruro de diisobutilaluminio, para dar un compuesto de la fórmula IV.
(IV) en donde A, Xi, X2, Y, Z y t son como se definen anteriormente, y c) La reacción de un compuesto de la fórmula IV, en donde A, Xi, X2, Y, Z y t son como se definen anteriormente, con un compuesto de la fórmula V (V) en donde Q, Ar, Ri, R2, R3, R4 y m son como se definen anteriormente, bajo las condiciones de Mitsunobu, utilizando un reactivo tal como trifenilfosfina/dietilazodicarboxilato y similares, para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde A, Xi, X2, Y, Z, Q, Ar, Rlf R2, R3, R , n y m son como se definen anteriormente, excepto que R4 no es hidrógeno, n y m no son 0 , y d) la conversión del grupo funcional -OH en un compuesto de la fórmula IV en donde A, Xi, X2, Y, Z y t son como se definen anteriormente a un grupo saliente apropiado (L) tal como p-toluensulfonato, metansulfonato, halógeno (en los ejemplos mediante los métodos de acuerdo a: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Alkohole III, 6/lb, Thieme Verlag 1984, 4a Ed. , pp. 927-939; Comprehensive Organic Transformations. A guide to functinal group preparations, VCH Publishers 1989, 1er Ed. , pp. 353-363), triflato y similares, para dar un compuesto de la fórmula VI (VI) e) la reacción de un compuesto de la fórmula VI (VI) en donde L es un grupo saliente tal como p-toluensulfonato,, metansulfonato, halógeno, triflato y similares, y en donde A, Xi, X2, Y, Z y t son como se definen anteriormente con un compuesto de la fórmula V (V) en donde Q, Ar, Rx, R2, R3, R4 y m son como se definen anteriormente, para dar un compuesto de la fórmula I en donde A, Xi, X2, Y, Z, Q, Ar, Rx, R2, R3, R4, n y m son como se definen anteriormente, excepto que R no es hidrógeno, n y m no son 0 , o fefeas&fe „.. *»__* £AAiaB¿ e) la reacción de un compuesto de la fórmula VII (vil) en donde A, Xi y X2 son como se definen anteriormente, a través de una acilación de Friedel-Crafts con un ejemplo CIOCCHZ (CH2)nR7 (en donde n y z es como se define anteriormente y R7 es halógeno u OH) , en presencia de un catalizador Friedel-Crafts tal como tricloruro de aluminio y similares, para dar un compuesto de la fórmula VIII (VIII) en donde A, Xi, X2, Z, R7 y n son como se define anteriormente, y * ,?" k?t ÉlMllm l rr~i * ¿*~^**-*>~- »• -,||ft| tu nif l fruT Itfi i f) la reacción de un compuesto de la fórmula VIII, en donde A, Xx , X2, Z y R7 son como se definen anteriormente con reactivos de Grignard tales como MgBrY o un reactivo de litio tal como LiY o un reactivo organozinc tal como ZnY, en donde Y es como se define anteriormente, seguido por un tratamiento ácido para dar un compuesto de la fórmula IX (IX) en donde A, Xif X2, Z, Y, R7 y n son como se definen anteriormente, y g) la reacción de un compuesto de la fórmula IX, en donde A, Xi, X2, Z, Y, R7 y n son como se definen anteriormente, con un compuesto de la fórmula V (V) en donde Q, Ar, Ri, R2, R2, R3, R y m son como se definen anteriormente, excepto que m no es 0, bajo condiciones ya sea básicas, por ejemplo carbonato de potasio/acetona (si R7 es halógeno) o las condiciones de Mitsunobu (si R7 es OH) utilizando un reactivo tal como trifenilfosfina/dietilazodicarboxilato y similares, para obtener un compuesto de la fórmula I, en donde A, X1# X2, Y, Z, Q, Ar, Ri, R2, R3, R , n y m son como se definen anteriormente, excepto que R4 no es hidrógeno, n y m no son 0, o h) mediante saponificación química o enzimática de un compuesto de la fórmula I (I) en donde A, Xx, X2, Y, Z, Q, Ar, Ri, R2, R3, R4, n y m son como se definen anteriormente, excepto que R4 no es hidrógeno, para obtener un compuesto de la fórmula I, en Aá.?,áá?áM*L~.jí?*i1*?.~~ .?fa*^»,.^ ^M ^s.^.^jj^.e^r.. donde A, Xi, X2, Y, Z, Q, Ar, Ri, R2, R3, R4, n y m son como se definen anteriormente, excepto que R es hidrógeno. i) la isomerización trans-cis o cis-trans de los compuestos I, III, IV, VI y IX (Arai et al., Chem. Rev., 93, pp. 23-39, 1993; J. March, Advanced Organic Chemistry, 4a Ed., J. Wiley & Sons, New York 1992, pp. 218, 245, 745).
MÉTODOS FARMACOLÓGICOS Actividad de activación de PPAR alfa y PPAR gamma in vi tro Principio Los ensayos de activación de la transcripción del gen PPAR estuvieron basados en la transfección transitoria dentro de células HEK293 humanas de dos plásmidos que codifican para una proteína de prueba quimérica y una proteína reportera, respectivamente. La proteína de prueba quimérica fue una fusión del dominio de enlace al ADN (DBD) proveniente del factor de transcripción GAL4 de levadura al dominio de enlace al ligando (LBD) de las proteínas PPAR humanas. LBD de PPAR albergó, además de la bolsa de enlace al ligando, también el dominio de activación nativo (función de activación 2 = AF2) permitiendo que la proteína de fusión funcionara como un factor de transcripción dependiente del ligando de PPAR. El DBD de GAL4 forzará a la proteína de fusión a enlazarse únicamente a los aumentadores GAL4 (de los cuales ninguno existía en las células HEK293) . El plásmido reportero contenía un aumentador Gal4 que impulsaba la expresión de la proteína de luciferasa de luciérnaga. Después de la transfección, las células HEK293 expresaron la proteína de fusión (GAL4 -DBD-PPAR-LBD. La proteína de fusión a su vez se enlazará al aumentador Gal4 controlando la expresión de la luciferasa, y no hará nada en ausencia del ligando. Después de la adición a las células de un ligando PPAR, la proteína luciferasa será producida en cantidades correspondientes a la activación de la proteína PPPAR. La cantidad de proteína luciferasa es medida mediante emisión de luz después de la adición del sustrato apropiado.
Métodos Ensayos de transactivación in vi tro Cultivo y transfección celulares: células HEK293 fueron desarrolladas en DMEM + 10% de FCS. Las células fueron sembradas en placas de 96 pozos el día antes de la transfección, para dar una confluencia de 50-80% en la transfección. Un total de 0.8 µg de ADN que contenía 0.64 µg de pMla/?LBD, 0.1 µg de pCMVßGal , 0.08 µg de pGL2Gal4DBD y 0.02 µg pADVANTAGE se transfectaron por pozo utilizando el reactivo de transfección FuGene de acuerdo a las instrucciones del fabricante (Roche) . Se dejó que las células expresaran la proteína por 48 horas seguido por la adición de un compuesto. Plásmidos : PPAR humano a y ? fue obtenido mediante amplificación por PCR utilizando el ADNc sintetizado mediante transcripción inversa de la ARNm a partir del tejido hepático y adiposo, respectivamente. Los ADNcs amplificados fueron clonados en pCR2.1 y secuenciados. El dominio de enlace al ligando (LBD) de cada isoforma de PPAR fue generado mediante PCR (PPARa: aa 167 - extremo C; PPAR?: aa 165 - extremo C) y fusionado al dominio de enlace al ADN (DBD) del factor de transcripción de levadura GAL4 mediante la subclonación de los fragmentos en la estructura dentro del vector pMl generando los plásmidos pMlaLBD y pMl?LBD. Las fusiones resultantes fueron verificadas mediante secuenciamiento. El reportero fue construido mediante la inserción de un oligonucleótido que codifica para 5 repeticiones de la secuencia de reconocimiento de GAL4 (5 x CGGAGTACTGTCCTCCG (AG) ) dentro del promotor del vector pGL2 (Promega) generando el plásmido pGL2(GAL4)5. pCMVßGal fue comprado de Clontech y pADVANTAGE fue adquirido de Promega. aA&MkZ^^.^ Ensayo de luciferasa: El medio que incluye el compuesto de prueba fue aspirado y se agregaron a cada pozo 100 µl de PBS incluyendo Mg++ 1 mM y Ca++ 1 mM. El ensayó de luciferasa fue realizado utilizando el equipo LucLite de acuerdo a las instrucciones del fabricante (Packard Instruments) . La emisión de luz fue cuantificada mediante el conteo del modo SPC sobre un contador Packard Instruments. Para medir la actividad de la ß-galactosidasa, 25 µl del sobrenadante proveniente de cada lisado de transfección fueron transferidos a una nueva microplaca. Los ensayos de ß-galactosidasa fueron realizados en las placas de micropozo utilizando un equipo de Promega y se leyeron en un lector de microplacas. Los datos de ß-galactosidasa fueron utilizados para normalizar (eficiencia de transfección, desarrollo celular, etc.) los datos de la luciferasa. Compuestos: Todos los compuestos fueron disueltos en DMSO y diluidos 1:1000 después de la adición de las células. Los compuestos fueron probados por cuadruplicado en cinco concentraciones en el intervalo de 0.01 a 30 µM. Las células fueron tratadas con el compuesto por 24 horas seguido por ensayo de luciferasa. Cada compuesto fue probado en tres experimentos separados. Los valores de EC50 fueron calculados vía la regresión no lineal utilizando I ÍJÉlIltlIrt I Üi I II 11 tr-ttn— --i- . - **..-***^,** .
GraphPad PRIMS 3.02 (GraphPad Software, San Diego, CA) . Los resultados fueron expresados como las medias.
Tabla 1 Activación de PPAR alfa y PPAR gamma in vi tro de los ejemplos de acuerdo a la presente invención.
Activación in vi tro PPAR a PPAR ? Ejemplo No. EC50 µM % maxa EC50 µM % maxb 4 3.1 212 0.72 156 9 0.038 234 0.35 125 27 0.10 185 0.11 99 57 0.38 178 0.70 110 124 0.35 102 0.30 83 134 2.90 122 0.89 155 Los compuestos fueron probados en al menos tres experimentos separados en cinco concentraciones en el intervalo de 0.01 a 30 µM. Los EC50 no fueron calculados para los compuestos que producen transactivación menor de 25% 30 µM. ^activación proporcional relativa a la activación máxima obtenida con Wyl4643 (aproximadamente 20 veces correspondido a 100%) y con brosiglitazone (aproximadamente 120 veces correspondiendo a 100%) .
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS En otro aspecto más, la presente invención incluye dentro de su alcance las composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, al menos uno de los compuestos de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los presentes compuestos pueden también ser administrados en combinación con una o más sustancias farmacológicamente activas, adicionales, por ejemplo seleccionadas de los agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes antihipertensores, agentes para el tratamiento y/o prevención de las complicaciones que resultan de o asociadas con la diabetes, y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y desórdenes que resultan de o asociados con la obesidad. De este modo, en un aspecto adicional de la invención, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con uno o más agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito. iiiált MitifíááiiirlrÉMBIrii - ir m rrli Tales agentes pueden ser seleccionados del grupo que consiste de agonistas de CART (transcripto regulado por la cocaína-anfetamina) , antagonistas de NPY (neuropéptido Y) , agonistas de MCR (melanocortina 4) , antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrosis tumoral) , agonistas de CRF (factor de liberación de corticotropina) , antagonistas de CRF BP (proteína de enlace al factor de liberación de corticotropina) , antagonistas de urocortina, agonistas de ß3 , agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos) , antagonistas de MCH (hormona de concentración de melanocitos) , antagonistas de CCK (colecistocinina) , inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, serotonina mixta y compuestos noradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina) , agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento, compuestos de liberación de hormona de crecimiento, agonistas de TRH (hormona de liberación de la tireotropina) , moduladores de UCP 2 ó 3 (proteína 2 ó 3 de desacoplamiento) , agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina) , inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de RXR (receptor de retinoide X) o agonistas de TR ß . En una modalidad de la invención, el agente antiobesidad es la leptina.
.¿ Afcjfcü.*"t?i|lÍÉ-^--^«^^^• ¿*t En otra modalidad más el agente antiobesidad es dexanfetamina o anfetamina. En otra modalidad el agente antiobesidad es fenfluramina o dexfenfluramina. En otra modalidad más, el agente antiobesidad es sibutramina. En una modalidad adicional el agente antiobesidad es orlistat. En otra modalidad, el agente antiobesidad es mazindol o fentermina. Los antidiabéticos adecuados incluyen insulina, derivados de GLP-1 (péptido 1 similar a glucagones) tales como aquellos descritos en WO 98/08871 a Novo Nordisk A/S, que se incorpora por referencia en la presente, así como los agentes hipoglucémicos oralmente activos. Los agentes hipoglucémicos oralmente activos comprenden preferentemente sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón tales como aquellos descritos en WO 99/01423 a Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc., agonistas de GLP-1, abridores de los canales de potasio tales como aquellos descritos en WO 97/26265 y WO 99/03861 a Novo Nordisk A/S que se incorporan en la presente por referencia, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil-peptidasa IV) , inhibidores de las enzimas hepáticas involucradas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glicogenólisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos que modifican el metabolismo de los lípidos tales como agentes antihiperlipidémicos y agentes antilipidémicos como inhibidores de la HMG CoA (estatinas) , compuestos que disminuyen la ingestión de alimento, agonistas de RXR y agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente del ATP de las células ß. En una modalidad de la invención, los presentes compuestos son administrados en combinación con la insulina. En una modalidad adicional, los presentes compuestos son administrados en combinación con una sulfonilurea, por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glicazida. En otra modalidad más, los presentes compuestos son administrados en combinación con una biguanida, por ejemplo metformina. En otra modalidad más, los presentes compuestos son administrados en combinación con una meglitinida, por ejemplo repaglinida o senaglinida. En una modalidad adicional, los presentes compuestos son administrados en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa, por ejemplo miglitol o acarbosa. En otra modalidad más, los presentes compuestos son administrados en combinación con un agente que actúa sobre el canal de potasio dependiente del ATP de las células ß, por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida o repaglinida. Además, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con nateglinida. En otra modalidad más los compuestos son administrados en combinación con un agente antihiperlipidémico o agente antilipidémico, por ejemplo colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, probucol o dextrotiroxina . En una modalidad adicional los presentes compuestos son administrados en combinación con uno o más de los compuestos anteriormente mencionados, por ejemplo. En combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y sulfonilurea, insulina y metformina, insulina, insulina y lovastatina, etc. Además, los presentes compuestos pueden ser administrados en combinación con uno o más agentes antihipertensores. Los ejemplos de agentes antihipertensores son ß-bloqueadores tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propanolol y metoprolol, ACE (enzima de conversión de angiotensina) inhibidores tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, l?il?lÍÍffíÍÉ>»L***--- tia i Mlrii Itñ lisinopril, quinapril y ramipril, bloqueadores de los canales de calcio tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamilo, y a-bloqueadores tales como doxazosina, urapidil, prazosin y terazosin. Se puede hacer referencia adicional a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Se debe entender que cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo a la invención, con uno o más de los compuestos anteriormente mencionados, y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales, se consideran dentro del alcance de la presente invención. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la presente invención pueden ser preparadas mediante técnicas convencionales, por ejemplo como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a Ed. , 1995. las composiciones pueden aparecer en formas convencionales, por ejemplo cápsulas, tabletas, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas. Las composiciones típicas incluyen un compuesto de la fórmula I o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable, asociada con un excipiente farmacéuticamente aceptable que puede ser un portador o un diluyente o ser diluido por un portador, o encerrado dentro de un portador que puede estar en la forma de una cápsula, saco, papel u otro recipiente. En la elaboración de las composiciones, pueden ser utilizadas técnicas convencionales para la preparación de las composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el compuesto activo será usualmente mezclado con un portador, o diluido por un portador, o encerrado dentro de un portador el cual puede estar en la forma de una ampolleta, cápsula, saco, papel u otro recipiente. Cuando el portador sirve como un diluyente, éste puede ser sólido, semisólido, o líquido, el cual actúa como un vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede ser absorbido sobre un recipiente sólido granular, por ejemplo en un saco. Algunos ejemplos de portadores adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuate, aceite de oliva, gelatina, lactosa, térra alba, sucrosa, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico o éteres de alquilo inferior de celulosa, ácido salicílico, ácidos grasos, aminas de ácido graso, monoglicéridos y diglicéridos de ácido graso, esteres de ácido graso de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Similarmente, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la k*.Jk?? »i^,t ^.?*~*~?mkJÍ*L?k k-.^ . técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las formulaciones pueden también incluir agentes humectantes, agentes emulsificantes y suspensores, agentes conservadores, agentes endulzantes o agentes saborizantes. Las formulaciones de la invención pueden ser formuladas para proporcionar liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y mezcladas, si se desea, con agentes auxiliares, emulsificantes, sales para influir sobre la presión osmótica, amortiguadores y/o sustancias colorantes y similares, que no reaccionan de manera dañina con los compuestos activos. La ruta de administración puede ser cualquier ruta, que transporte de manera efectiva el compuesto activo al sitio de acción apropiado o deseado, tal como la administración oral, nasal, pulmonar, transdérmica o parenteral, por ejemplo, rectal, por depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral , intramuscular, intranasal, solución oftálmica o un ungüento, siendo la ruta oral la preferida.
Si se utiliza un portador sólido para la administración oral, la preparación puede ser en forma de tabletas, colocada en una cápsula de gelatina dura o en polvo o en forma de pellas, o ésta puede estar en la forma de un trocisco o pastilla. Si se utiliza un portador líquido, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave o líquido inyectable estéril, tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa. Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la fórmula I disuelto o suspendido en un portador líquido, en particular un portador acuoso, para la aplicación en aerosol. El portador puede contener aditivos tales como agentes solubilizantes, por ejemplo propilenglicol, surfactantes, aumentadores de la absorción tales como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservadores tales como parabenos. Para la aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones o suspensiones inyectables, preferentemente soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado. Las tabletas, grageas, o cápsulas que tienen portador o aglutinante de talco y/o carbohidrato o similares, son particularmente adecuadas para la aplicación oral. Los portadores preferibles son tabletas, grageas, o cápsulas que incluyen lactosa, almidón de maíz y/o almidón de papa. Un jarabe o elíxir puede ser utilizado en casos donde puede ser empleado un vehículo endulzado. Una tableta típica que puede ser preparada mediante técnicas de tableteo convencionales puede contener: Núcleo: Compuesto activo (como compuesto libre o la sal 5 mg del mismo) Dióxido de silicio coloidal (Aerosil) 1.5 mg Celulosa microcristalina (Avicel) 70 mg Goma de celulosa modificada (Ac-Di-Sol) 7.5 mg Estearato de magnesio Ad.
Recubrimiento : HPMC aproximadamente 9 mg *Mywacett 9-40 T aproximadamente 0.9 mg *Monoglicérido acilado utilizado como plastificante para recubrimiento por película.
Los compuestos de la invención pueden ser administrados a un mamífero, especialmente a un humano en necesidad de tal tratamiento, prevención, eliminación, alivio o mejoramiento de las enfermedades relacionadas a la regulación del azúcar sanguíneo.
Tales mamíferos incluyen también animales, animales domésticos, por ejemplo mascotas domésticas, y animales no domésticos tales como de la vida silvestre. Los compuestos de la invención son efectivos en un amplio intervalo de dosificación. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, las dosis de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 mg, preferentemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg, por día pueden ser utilizadas. Una dosis más preferible es aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 70 mg por día. En la elección de un régimen para pacientes puede ser frecuentemente necesario comenzar con una dosis de aproximadamente 2 hasta aproximadamente 70 mg por día y cuando la condición está bajo control para reducir la dosis tan baja como de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 10 mg por día. La dosificación exacta dependerá del modo de administración, de la terapia deseada, de la forma en la cual se administre, al sujeto que va a ser tratado y del peso corporal del sujeto que va a ser tratado, y de la preferencia y la experiencia del médico o del veterinario a cargo. En general, los compuestos de la presente invención son surtidos en forma de dosis unitaria que comprende de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 100 mg de ingrediente activo junto con un portador farmacéuticamente aceptable por dosis unitaria.
Usualmente, las formas de dosis adecuadas para la administración oral, nasal, pulmonar o transdérmica comprenden de aproximadamente 0.001 mg hasta aproximadamente 100 mg, preferentemente de aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 50 mg de los compuestos de la fórmula I mezclados con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable . Cualquier característica o combinación novedosa de características descritas en la presente es considerada esencial para esta invención.
EJEMPLOS El proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula I, y las preparaciones que los contienen, es además ilustrado en los siguientes ejemplos, los cuales no obstante, no deben ser considerados como limitantes. Las estructuras de los compuestos son confirmadas ya sea mediante resonancia magnética nuclear (RMN) de análisis elemental (MA) o espectrometría de masa (MS) . Los desplazamientos de RMN (d) se dan en partes por millón (ppm) y únicamente se dan los picos seleccionados. Pf es punto de fusión y se da en °C. La cromatografía en columna se llevó a cabo utilizando la técnica descrita por W.C. Still et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 sobre gel de sílice Merck fffw? Ll?r it?Mtn?tti?tfi 60 (Art 9385) . Los compuestos utilizados como materiales iniciales son ya sea compuestos conocidos o compuestos que pueden ser fácilmente preparados mediante métodos conocidos per se.
Abreviaturas THF: Tetrahidrofurano DIBAL-H hidruro de diisobutilaluminio Na2S04 : sulfato de sodio MgS04 : sulfato de magnesio DMSO: sulfóxido de dimetilo CDC13 : cloroformo deuterado DMF: N, N-dimeti1formamida HCl: ácido clorhídrico DME: 1 , 2 -dimetoxietano min: minutos H: horas EJEMPLO 1 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo rÉÉÉfiif' -^fftfp^^^^*^^^'-»-*— - ffr"- 'Tnt-* *- ,if- M.ihh ?A?? a) Se agregó sodio (1.75 g, 73.4 mmol) a 45 ml de etanol a 20°C y la mezcla se agitó hasta que el metal había reaccionado completamente. Se agregó fosfonoacetato de trietilo (14.69 g, 73.4 mmol), la mezcla se agitó por 5 minutos, luego se agregó 4-acetilbifenilo (12.00 g, 61.1 mmol) a la solución agitada. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, la suspensión resultante se filtró, y la torta de filtro prensa se recolectó y se recristalizó a partir de etanol para dar éster etílico del ácido (E) -3-bifenil-4-il-but-2-enoico como cristales blancos: 5.73 g (36%) RMN X (300 MHz, CDC13) 5: 1.32 (3H, t) , 2.62 (3H, d) , 4.21 (2H, q) , 6.2 (1H, d) , 7.31-7.65 (9H, m) . MS: 267 (M+) , 266 (100%), 221, 194, 178. Microanálisis Calculado % C: 81.00, H: 7.0. Encontrado C: 80.86, H: 6.90. b) Se agregó una solución 1 M de DIBAL-H en tolueno (40 ml , 40 mmol) gota a gota a -70°C durante 20 minutos a una solución agitada de éster etílico del ácido 3- bifenil-4-il-but-2-enoico (2.66 g, 10.0 mmol) en 100 ml de THF anhidro (100 ml) y la mezcla se agitó por 30 minutos. Se agregaron 2 ml de metanol seguido por 100 ml de sal de Rochelle acuosa saturada, y la mezcla resultante se extrajo con 200 ml de acetato de etilo, se separó y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó y se secó a vacío produciendo (E) -3-bifenil-4-il- but-2-en-l-ol como cristales incoloros: 1.94 g (86%). RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.40 (1H, s amplio), 2.12 (3H, d) , 4.45 (2H, dd) , 6.05 (1H, dt) , 7.35-7.7 (9H, ) . EM: 225 (M+), 224 (100%), 209, 181, 165. Microanálisis Calculado % C: 86.00, H: 7.00. Encontrado C: 85.67, H: 7.29. c) Se agregó azodicarboxilato de dietilo (0.346 ml, 2.2 mmol) a 0°C a una solución agitada de trifenilfosfina (0.656 g, 2.2 mmol) y (E) -3-bifenil-4-il- but-2-en-l-ol (0.270 g, 1.2 mmol) en 20 ml de tetrahídrofurano anhidro y la mezcla se agitó por 5 minutos. Se agregó una solución de 2-etoxi-3- (4-hidroxi- fenil) propionato de (S) -etilo (0.238 g, 1.0 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente, y se continuó agitando por 48 horas. La mezcla resultante se evaporó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (20% de acetato de etilo en n-heptano) para dar 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo como un aceite; 0.288 g (65%). RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.13-1.25 (6H, m) , 2.13 (3H, d) , 2.94 (2H, d) , 3.29-3.37 (1H, m) , 3.54-3.61 (1H, ) , 3.97 (1H, t), 4.1 (2H, q) , 4.70 (2H, d) , 6.11 (1H, dt) , 6.86 (2H, d) , 7.16 (2H, d) , 7.25-7.63 (9H, ) .
EJEMPLO 2 ácido (E) - (S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2- etoxi-propiónico Se agregó hidróxido de sodio (ÍM, 0.45 ml, 0.45 mmol) a una solución de 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) - fenil] -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 1) (0.100 g, 0.225 mmol) en 20 ml de etanol y la mezcla se agitó a 70°C por 2.5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla resultante se dividió entre 50 ml de agua y acetato de etilo y la fase acuosa se recolectó. La fase acuosa se acidificó con 5 ml de ácido clorhídrico ÍN y se extrajo con 100 ml de acetato de etilo, y la fase orgánica se recolectó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar el ácido (E) - (S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-etoxi- propiónico como un sólido blanco; 0.014 g (15%). RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.19 (3H, t) , 2.63 (3H, d) , 2.93 (1H, dd) , 3.1 (1H, dd) , 3.4-3.65 (2H, ) , 4.1 (2H, q) , 4.72 (2H, d) , 6.1 (1H, dt), 6.9 (2H, d) , 7.2 (2H, d) , 7.35-7.60 ( 9H, m) .
EJEMPLO 3 éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4 ' -bromo-bifenil-4- il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico a) Se preparó el éster etílico del ácido (E)-3- (4 ' -bromo-bifenil-4-il) -but-2-enoico a partir de la 4- (4- bromofeníl) acetofenona (12.0 g, 0.044 mol), sodio (1.25 g, 0.052 mol) y fosfonoacetato de trietilo (11.73 g, 0.052 mol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo la produciendo 11.97 g (80%). RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.32 (3H, t), 2.61 (3H, d) , 4.23 (2H, q) , 6.19 (1H, d) , 7.40-7.58 (8H, m) . b) Se preparó el (E) -3- (4 ' -bromo-bifenil-4-il) - but-2-en-l-ol a partir del éster etílico del ácido (E)-3- (4 ' -bromo-bifenil-4-il) -but-2-enoico (3.45 g, 10.0 mmol) y DIBAL-H (ÍM en tolueno, 40 ml , 40 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo lb, produciendo 1.68 g (55%). RMN X (300 MHz, CDC13) d: 2.14 (3H, d) , 4.4 (2H, t) , 6.05 (1H, dt) , 7.45-7.55 (8H, tn) . c) el compuesto del título se preparó a partir de (E) -3- (4'-bromo-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol (0.364 g, 1.2 mmol), trifenilfosfina (0.328 g, 1.3 mmol), azodicarboxílato de dietilo (0.173 ml , 1.1 mmol) y 2 -etoxi-3- (4 -hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (0.238 g, 1.0 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo le, produciendo 0.180 g (34%) del éster etílico del ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4 ' -bromo-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil}-2- etoxi-propiónico . RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.15-1.25 (6H, m) , 2.15 (3H, d) , 2.95 (2H, d) , 3.29-3.4 (1H, m) , 3.5-3.65 (1H, m) , 3.96 (1H, t) , 4.15 (2H, q) , 4.75 (2H, dd) , 6.11 (1H, dt) , 6.85 (2H, d) , 7.14 (2H, d) , 7.4-7.55 (8H, m) .
EJEMPLO 4 ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4' -bromo-bifenil-4-il) -but-2- eniloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4 ' -bromo-bifenil-4- il) -but-2-eniloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico (Ejemplo 3) (0.150 g, 0.29 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 0.45 ml, 0.45 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 2 produciendo 0.180 g (34%) del éster etílico del ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4'-bromo-bifenil-4-il)-but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.14 (3H, t) , 2.13 (3H, d) , 2.86-3.10 (2H, m) , 3.37-3.45 (1H, m) , 3.55-3.65 (1H, m) , 4.05 (2H, q) , 4.70 (2H, dd) , 6.12 (1H, dt) , 6.9 (2H, d) , 7.18 (2H, d) , 7.4-7.60 (8H, m) .
EJEMPLO 5 éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (4-feno?i-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico El compuesto del título se preparó a partir de la 4-fenoxiacetofenona (12.0 g, 0.056 mol) mediante una secuencia análoga que aquella descrita en el Ejemplo 3, produciendo 0.190 g (41%) del éster etílico del ácido (E) - (S) -2 -etoxi-3- {4- [3- (4-fenoxi-fenil) -but-2 -eniloxi] -fenil }-propiónico. ..?lÍlÚ.l .Jkrt^ifc faAfc^A... ... ..«¿^.«&..,.»-... *^> L H*A?*J? .^--»ÍH?-*J RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.2 (6H, m) , 2.12 (3H, s) , 2.97 (2H, d) , 3.30-3.42 (1H, m) , 3.59-3.70 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.15 (2H, q) , 4.73 (2H, dd) , 6.05 (1H, dt) , 6.85-7.45 (13H, m) .
EJEMPLO 6 ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (4-fenoxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (4-fenoxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil } -propiónico (Ejemplo 5) (0.170 g, 0.37 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 0.74 ml, 0.74 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 2 produciendo 0.136 g (85%) del ácido (E)-(S)-2-etoxi-3-{4- [3- (4-fenoxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil}-propiónico. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.14 (3H, t) , 2.13 (3H, d) , 2.86-3.10 (2H, m) , 3.38-3.45 (1H, m) , 3.55-3.65 (1H, m) , 4.05 (2H, q) , 4.70 (2H, dd) , 6.12 (1H, dt) , 6.9 (2H, d) , 7.18 (2H, d) , 7.4-7.60 (8H, m) . .--?jif.!Mé l.,?..-• ._> ..jt^m EJEMPLO 7 éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- (4- {3- [4- (4- metoxi-fenoxi) -fenil] -but-2 -eniloxi} -fenil) -propiónico El compuesto del título se preparó a partir de la 4- (4 -metoxifenoxi) acetofenona (2.63 g, 0.011 mol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 3 produciendo 0.200 g (41%) del éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- (4-{3- [4- (4 -metoxi-fenoxi) -fenil] -but-2- eniloxi} -fenil) -propiónico. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.15-1.23 (6H, m) , 2.12 (3H, s) , 2.97 (2H, d) , 3.30-3.40 (1H, m) , 3.57-3.65 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 3.98 (1H, t) , 4.18 (2H, q) , 4.63 (2H, dd) , 5.97- 6.05 (1H, m) , 6.85-6.96 (8H, m) , 7.15 (2H, d) , 7.35 (2H, d) . MS 490 (M+) , 417, 359 (100%), 269.
EJEMPLO 8 ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- (4- {3- [4- ( -metoxi-fenoxi) -fenil]-but-2-eniloxi } -fenil ) -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- (4-{3- [4- (4-metoxi-fenoxi) -fenil] -but-2-enilox?}-fenil) -propiónico (Ejemplo 7) (0.176 g, 0.36 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 0.74 ml, 0.74 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 2 produciendo 0.140 g (84%) del ácido (E)- (S)-2-etoxi-3-(4-{3-[4- (4-metoxi-fenoxi) -fenil] -but-2-eniloxi } -fenil) -propiónico . RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.15 (3H, t) , 2.1 (3H, s) , 2.9-3.1 (2H, ) , 3.36-3.43 (1H, m) , 3.55-3.64 (1H, m) , 3.78 (3H, s) , 4.00 (1H, dd) , 4.70 (2H, dd) , 6.0 (1H, dt) , 6.8-6.9 (8H, m) , 7.19 (2H, d) , 7.35 (2H, d) . EM 462 (M+) (100%), 436, 359, 252.
EJEMPLO 9 *,laÉ,j..t.. i,t_ a.v>,Á ..».^i.^^,..8^1^i*|¡^i¡ ¡A^^.a^ o.,..^,&*—«*.«« Áá XL éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (9H-fluoren- 2-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 2- acetilfluoreno (12.0 g, 0.058 mmol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 3 produciendo 0.200 g (41%) del éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- { 4- [3- (9H-fluoren-2-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico. RMN 1H (300 MHz, CDC13) d: 1.16-1.22 (6H, m) , 2.2 (3H, s) , 2.96 (2H, d) , 3.30-3.40 (1H, ) , 3.51-3.65 (1H, m) , 3.9 (2H, s), 3.98 (1H, t), 4.15 (2H, q) , 4.75 (2H, d) , 6.04-6.13 (1H, m) , 6.88 (2H, d) , 7.17 (2H, d) , 7.3-7.8 (7H, m) . EM 456 (M+) , 410, 325 (100%), 238. Microanálisis Calculado % C: 78.92, H 7.06. Encontrado C: 78.72, H: 7.30.
EJEMPLO 10 m.l.rt.J.A.á-irMSte-?i.? ,1 _a_.J»._t___fa,. ?M&k ?jekafk. ,._, At* _» .*_» « at ijk *,dtib.k*£~? ?.?* ?k„ — -«•• .^¡.«.«.^A^. ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (9H-fluoren-2-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (9H-fluoren-2-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico (Ejemplo 9) (0.230 g, 0.504 mol) e hidróxido de sodio (ÍM, 1.008 ml , 1.008 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 2 produciendo 0.140 g (84%) del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (9H-fluoren-2-il) -but-2-eniloxi] -fenil }-propiónico. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.20 (3H, t) , 2.18 (3H, s) , 2.9-3.15 (2H, m) , 3.4-3.6 (2H, m) , 3.87 (2H, s) , 4.05 (1H, dd) , 4.75 (2H, d) , 6.11 (1H, dt) , 6.88 (2H, d) , 7.17 (2H, d) , 7.3-7.8 (7H, m) .
EJEMPLO 11 Üü^ii.ji-.j éster etílico del ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3, 4-dimetoxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil}-2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de la 3, 4-dimetoxiacetofenona (10.00 g, 0.055 mol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 3 produciendo 0.160 g (31%) del éster etílico del ácido (E)- (S)-3-{4-[3- (3,4-dimetoxi-fenil)-but-2-eniloxi]-fenil}-2-etoxi-propiónico . RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.1-1.19 (6H, ) , 2.17 (3H, s) , 2.98 (2H, d) , 3.37-3.45 (1H, ) , 3.58-3.65 (1H, m) , 3.9 (6H, ds), 4.02 (1H, t), 4.15 (2H, q) , 4.7 (2H, d) , 6.0 (1H, dt) , 6.81-6.86 (3H, m) , 7.0 (2H, d) , 7.15 (2H, d) . EM 428 (M+), 382, 355, 297 (100%), 207.
EJEMPLO 12 ácido (E)-(S)-3-{4-[3-(3, -dimetoxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil } -2-etox?-propiónico atxí., «afc «»»&&. i .__. k?,.*?*.rx¿.ß El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico (Ejemplo 11) (0.150 g, 0.350 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 1.05 ml, 1.05 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 2 produciendo 0.120 g (86%) del ácido (E)-(S)-3-{4-[3- (3, 4 -dimetoxi-fenil) -but -2 -eniloxi] - fenil } -2 -etoxi-propiónico. RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.15 (3H, t) , 2.15 (3H, s) , 2.9-3.15 (2H, m) , 3.40-3.48 (1H, m) , 3.56-3.63 (1H, m) , 3.9 (6H, ds) , 4.08 (1H, dd) , 4.75 (2H, d) , 6.01 (1H, dt) , 6.80-6.91 (3H, m) , 7.0 (2H, d) , 7.15 (2H, d) .
EJEMPLO 13 éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -but-2 -enilox] -fenil } -2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de la 3 , 5-bis (trifluorometil) acetofenona (5.12 g, 0.02 mol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 3 produciendo 0.370 g (73%) del éster etílico del ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -but-2 - eniloxi] -fenil} -2 -etoxi -propiónico. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.1-1.25 (6H, m) , 2.20 (3H, s) , 2.97 (2H, d) , 3.3-3.4 (1H, m) , 3.62-3.7 (1H, m) , 4.0 (1H, t) , 4.15 (2H, q) , 4.75 (2H, d) , 6.2 (1H, dt) , 6.85 (2H, d) , 7.2 (2H, d) , 7.78 (1H, s amplio), 7.87 (2H, s amplio). MS 504 (M+) , 458, 431 (100%), 373, 267, 192.
EJEMPLO 14 ácido (E)-(S)-3-{4-[3- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -but-2 - eniloxi] -fenil} -2 -etoxi -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -but -2 -eniloxi] -fenil} -2 -etoxi - propiónico (Ejemplo 13) (0.200 g, 0.396 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 0.792 ml , 0.792 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 2 produciendo 0.150 g (79%) del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.12 (3H, t) , 2.18 (3H, s) , 2.9 (1H, dd) , 3.1 (1H, dd) , 3.34-3.42 (1H, m) , 3.5-3.65 (1H, m) , 4.0 (1H, dd) , 4.7 (2H, d) , 6.11 (1H, dt) , 6.83 (2H, d) , 7.19 (2H, d) , 7.72 (1H, s amplio), 7.83 (2H, s amplio).
EJEMPLO 15 éster etílico del ácido (E) - (S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-aliloxi) -fenil] -2 -etoxi -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido 3-b?fenil-4-il-acrílico (2.5 g, 0.01 mol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 3b-c produciendo 0.370 g (73%) del éster etílico del ácido (E) - (S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico. RMN *H (200 MHz, CDCl3) d: 1.1-1.25 (6H, m) , 2.97 (2H, d) , 3.3-3.4 (1H, m) , 3.52-3.7 (1H, m) , 4.0 (1H, t) , 4.15 (2H, q) , 4.75 (2H, dd) , 6.35-6.5 (1H, dt) , 6.75 (1H, d) , 6.87 (2H, d) , 7.15 (2H, d) , 7.4-7.65 (9H, m) .
EJEMPLO 16 10 ácido (E) - (S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-aliloxi) -fenil] -2-et?XÍ- propiónico 15 El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -3- [4- (3-bifenil-4-?l- aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico (Ejemplo 15) (0.200 g, 0.464 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 0.928 ml , 0.928 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el 20 Ejemplo 2 produciendo 0.043 g (23%) del ácido (E) - (S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-aliloxi) -fenil] -2 -etoxi -propiónico. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.15 (3H, t) , 2.9 (1H, dd) , 3.12 (1H, dd) , 3.45-3.55 (2H, m) , 3.84-3.96 (2H, m) , 4.1 (1H, dd) , 4.7 (2H, d) , 6.35-6.5 (1H, dt) , 6.78 (1H, d) , 6.88 (2H, 25 d) , 7.15 (2H, d) , 7.4-7.6 (9H, m) .
EJEMPLO 17 éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-naftalen-2- il-but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico El compuesto del título se preparó a partir de la 2-acetonaftona (10.0 g, 0.06 mol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 3 produciendo 0.190 g (38%) del éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3- naftalen-2-il-but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico. RMN X (200 MHz, CDCl3) d: 1.1-1.2 (6H, m) , 2.20 (3H, s) , 2.95 (2H, d) , 3.3-3.4 (1H, m) , 3.52-3.65 (1H, m) , 3.95 (1H, t) , 4.15 (2H, q) , 4.76 (2H, d) , 6.2 (1H, t) , 6.85 (2H, d) , 7.15 (2H, d) , 7.35-7.42 (2H, m) , 7.6 (1H, dd) , 7.75-7.85 (4H, m) .
EJEMPLO 18 ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-naftalen-2-il-but-2-eniloxi) - fenil] -propiónico • El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-naftalen-2- il-but-2-eniloxi) -fenil] propiónico (Ejemplo 17) (0.165 g, 0.394 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 0.789 ml , 0.789 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 2 produciendo 0.030 g (19%) del ácido (E)-(S)-2- etoxi-3- [4- (3-naftalen-2-il-but-2-eniloxi) -fenil] - propiónico. RMN XH (400 MHz, CDCl3) d: 1.13 (3H, t) , 2.18 (3H, s) , 2.95 (1H, dd) , 3.05 (1H, dd) , 3.3-3.45 (1H, m) , 3.65-3.63 (1H, m) , 3.95 (1H, dd) , 4.72 (2H, d) , 6.15 (1H, t) , 6.84 (2H, d) , 7.14 (2H, d) , 7.35-7.45 (2H, m) , 7.6 (1H, d) , 7.7-7.8 (4H, m) . lik AárAlák?.A.&íirkt.rrk. fei jteit_________ti____. g £g EJEMPLO 19 éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-piridin-2-il-but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico El compuesto del título se preparó a partir de la 2-acetilpiridina (9.6 g, 0.08 mol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 3 produciendo 0.230 g (23%) del éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-piridin-2-il-but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico. RMN X (400 MHz, CDCl3) d: 1.1-2.5 (6H, m) , 2.21 (3H, s) , 2.97 (2H, d) , 3.3-3.4 (1H, m) , 3.58-3.64 (1H, m) , 3.97 (1H, t) , 4.15 (2H, q) , 4.78 (2H, d) , 6.65 (1H, t) , 6.85 (2H, d) , 7.05-7.15 (3H, m) , 7.42 (2H, d) , 7.6 (1H, dd) , 8.52 (1H, d) .
EJEMPLO 20 ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-piridin-2-il-but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-piridin-2-il-but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico (Ejemplo 19) (0.220 g, 0.595 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 1.19 ml , 1.19 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 2 produciendo 0.200 g (98%) del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-piridin-2-il-but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.2 (3H, t) , 2.1 (3H, s) , 2.7-2.85 (1H, m) , 3.0-3.25 (2H, m) , 3.5-3.6 (1H, m) , 3.8-3.92 (1H, m) , 4.6 (2H, d) , 6.5 (1H, t) , 6.75 (2H, d) , 7.1-7.2 (3H, m) , 7.35 (1H, d) , 7.6 (1H, t) , 8.5 (1H, d) .
EJEMPLO 21 fenfc fr ^ ^-^¡^?^ ^ éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-bis-benciloxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de la 3, 5-dibenciloxiacetofenona (6.64 g, 0.02 mol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 3 produciendo 0.460 g (53%) del éster etílico del ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3, 5-bis-benciloxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil } - 2 -etoxi-propiónico. RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.1-1.21 (6H, ) , 2.14 (3H, s) , 2.95 (2H, d) , 3.28-3.41 (1H, m) , 3.51-3.65 (1H, m) , 3.94 (1H, t) , 4.12 (2H, q) , 4.7 (2H, d) , 5.05 (4H, s) , 6.05 (1H, t) , 6.53-6.57 (1H, m) , 6.67 (2H, d) , 6.85 (2H, d) , 7.12 (2H, d) , 7.3-7.45 (10H, m) .
EJEMPLO 22 .-sr _s t >»^i* *¿-f*te ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3, 5-Bis-benciloxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -3-{ 4- [3- (3, 5-bis-benciloxi-fenil) -but-2-eniloxi] -feniloxi }-2-etoxi-propiónico (Ejemplo 21) (0.430 g, 0.741 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 1.5 ml, 1.5 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 2 produciendo 0.300 g (73%) del ácido (E)-(S)-3- {4- [3- (3, 5-bis-benciloxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil^-etoxi-propiónico . RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.15 (3H, t) , 2.1 (3H, s) , 2.95 (1H, dd) , 3.05 (1H, dd) , 3.36-3.44 (1H, m) , 3.57-3.65 (1H, m) , 4.05 (1H, dd) , 4.68 (2H, d) , 5.05 (4H, s), 6.05 (1H, t) , 6.52 (1H, m) , 6.65 (2H, d) , 6.85 (2H, d) , 7.15 (2H, d) , 7.3-7.45 (10H, m) .
EJEMPLO 23 -ttjtettM-a- , .«fpL* f,*_k*!í ? í.^..i.¿?í?í.il_ t ***^&fL*t¿ éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-naftalen-2-il-aliloxi) -fenil] -propiónico a) Se agregó fosfonoacetato de trietilo (8.9 g, 40.0 mmol) a 0°C en un periodo de 10 minutos a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% en aceite, 1.44 g, 36.0 mmol) en 145 ml de tetrahidrofurano anhidro. Después de agitar a 0°C por 15 minutos se agregó una solución de 2-naftaldehído (3.12 g, 20.0 mmol) en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro, la mezcla se calentó lentamente hasta la temperatura ambiente, y se continuó agitando por 16 horas. La mezcla de reacción se apagó con 10 ml de agua y se acidificó a pH 6 con ácido clorhídrico ÍN. Se agregaron 200 ml de agua adicionales, la fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo posteriormente con 300 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml x3), se secó sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a vacío para dar 6.5 g del éster etílico del ácido (E) -3-naftalen-2-il-acrílico crudo. b) Se redujo el éster etílico del ácido (E)-3-naftalen-2-il-acrílico (4.5 g, 20.0 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo lb. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea en columna para dar 3.1 g (86%) del (E) -3-naftalen-2-il-prop-2-en-l-ol. 5 - ? » ' .4& &tS*kfS *r¡ .. ,_^^^^¿u^fitf£ c) Bajo una atmósfera de nitrógeno, fueron sucesivamente disueltos en 20 ml de benceno anhidro (E)-3-naftalen-2-il-prop-2-en-l-ol (190 mg, 0.8 mmol), tributilfosfina (323 mg, 1.6 mmol) y éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico . Se agregó dipiperidin-1, 1 ' - (azodicarbonilo) sólido (403 mg, 1.6 mmol) a 0°C con agitación. Después de 10 minutos la reacción se calentó a temperatura ambiente y la agitación continuó por 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a vacío y el producto purificado mediante cromatografía instantánea en columna, eluyendo con heptano/acetato de etilo (3:2), para dar 180 mg (55%) del compuesto del título. RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.15 (t, 3H) , 2.95, (d 2H) , 3.28-3.40 (m, 1H) , 3.55-3.65 (m, 1H) , 3.96 (t, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 4.72 (dd, 2H) , 6.53 (dt, 1H) , 6.83-6.93 (m, 3H) , 7.18 (d, 2H) , 7.40-7.50 (m, 2H) , 7.13 (dd, 1H) , 7.72-7.85 (m, 4H) .
EJEMPLO 24 Mili ^'¿-f"^-«'t.«fc.¿ «^e«*?^-,...J-... ,é^tj^ ^.-.4l^ *4¿^.l á.lik. .*íí i¡uii *-->•- .mp? k*J-i ¿ikMm ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-naftalen-2-il-aliloxi) -fenil] -propiónico Se disolvió en 20 ml de etanol el éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-naftalen-2-il-aliloxí) -fenil] -propiónico (Ejemplo 23) (170 mg, 0.42 mmol) a 35°C y se agregó hidróxido de sodio (ÍN, 2.1 ml, 2.1 mmol). La mezcla se agitó a 35°C por 1 hora, el etanol se evaporó a vacío y la mezcla se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico ÍN. El producto se aisló mediante extracción con acetato de etilo (30 ml x 2) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar 155 mg (98%) del compuesto del título como cristales. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 2.90-3.12 (m, 2H) , 3.35-3.48 (m, 1H) , 3.55-3.68 (m, 1H) , 4.03 (q, 1H) , 4.70 (dd, 2H) , 6.52 (dt, 1H) , 6.80-6.95 (m, 3H) , 7.18 (d, 2H) , 7.40-7.48 (m, 2H) , 7.60 (dd, 1H) , 7.70-7.80 ( , 4H) .
EJEMPLO 25 •¿g¿tf¿¿ g ¡¿ átá &¿Z? éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (3-fenoxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3 -fenoxibenzaldehído (4.0 g, 20.0 mmol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.15 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.95 (d, 2H) , 3.30-3.40 (m, 1H) , 3.55-3.68 (m, 1H) , 3.98 (t, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 4.72 (dd, 2H) , 6.38 (dt, 1H) , 6.67 (d, 1H) , 6.83-6.93 (m, 3H) , 6.97-7.20 (m, 7H) , 7.22-7.38 (m, 3H) .
EJEMPLO 26 Ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (3-fenoxi-fenil) -aliloxi] -fenil } -propiónico El éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (3-fenoxi-fenil) -aliloxi] -fenil } -propiónico (Ejemplo 25) (150 mg, 0.34 mmol) se disolvió en 7 ml de etanol y se agregó hidróxido de sodio (ÍN, 4.4 ml, 4.4 mmol). La mezcla se calentó ligeramente para obtener una solución clara y luego se agitó a temperatura ambiente por 1.5 horas. El etanol se evaporó a vacío y la mezcla se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico ÍN. El producto se aisló mediante extracción con acetato de etilo (40 ml x 2) . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar 130 mg (91%) del compuesto del título como un aceite. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 2.95 (dd, 1H) , 3.08 (dd, 1H) , 3.38-3.50 (m, 1H) , 3.55-3.65 (m, 1H) , 4.05 (q, 1H) , 4.65 (dd, 1H) , 6.35 (dt, 1H) , 6.66 (d, 1H) , 6.85-6.92 (m, 3H) , 6.98-7.20 (m, 7H) , 7.25-7.40 (m, 3H) .
EJEMPLO 27 éster etílico del ácido (S) -3- [4- (2-benzofuran-3-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-prop?ónico *«* f •HW^^^í^-Jn-ff*"* 1 -"fTrf--. ? -— t-¡^>- El compuesto del título se preparó a partir del benzo [b] furan-2 -carboxaldehído (9.8 g, 0.07 mol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.15 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.95 (d, 2H) , 3.30-3.42 (m, 1H) , 3.55-3.65 (m, 1H) , 8.98 (t, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 4.73 (d, 2H) , 6.65-6.70 (m, 3H) , 6.88 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.20-7.30 (m, 2H) , 7.45 (d, 1H) , 7.53 (d, 1H) .
EJEMPLO 28 ácido (S) -3- [4- (2-benzofuran-3-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (S) -3- [4- (2-benzofuran-3-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-prop?ónico (Ejemplo 27) (127 mg, 0.3 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26.
RMN XH (CDCI3, 300 MHz) d: 1.15 (t, 3H) , 3.30 (dd, 1H) , 3.08 (dd, 1H), 2.38-3.50 (m, 1H) , 3.55-3.65 (m, 1H) , 4.05 (q, 1H), 4.72 (d, 2H), 6.55-6.68 (m, 3H) , 6.90 (d, 1H) , 7.13-7.30 (m, 5H) , 7.42 (d, 1H) , 7.50 (d, 1H) .
EJEMPLO 29 éster etílico del ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4-benciloxi-fenil) -aliloxi] -fenil}-2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 4-benciloxibenzaldehído (21.2 g, 0.1 mol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23. El compuesto del título se purificó en HPLC, utilizando acetato de etilo/heptano (20:80) como eluyente. RMN X (CDC13 300 MHz) d: 1.15 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.95 (d, 2H) , 3.35 (m, 1H) , 3.6 (m, 1H) , 3.98 (t, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 4.65 (dd, 2H) , 5.05 (s, 2H) , 2.28 (dt, 1H) , 6.65 (d, .. t.fjjhjijfa^. ttf*»»^...-^.^:A,-.M i: 1H) , 6.85 (d, 2H) , 6.93 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.30-7.48 (m, 7H) .
EJEMPLO 30 ácido (E)-(S)-3-{4-[3- (4-benc?loxi-fenil) -aliloxi] -fenil }-2 -etoxi -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4-benciloxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico (Ejemplo 29) (80 mg, 0.17 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 2.95 (dd, 1H) , 3.12 (dd, 1H) , 3.45-3.60 (m, 2H) , 4.15 (dd, 1H) , 4.65 (dd, 2H) , 5.06 (s, 2H) , 6.25 (dt, 1H) , 6.65 (d, 1H) , 6.90 (d, 2H) , 6.93 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.30-7.45 (m, 7H) .
EJEMPLO 31 éster etílico del ácido (E) - (S) -3- [4- (3-benzo [1, 3]dioxol-5- il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del piperonal (3.0 g, 20 mmol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23. El compuesto del título se purificó por HPLC, utilizando acetato de etilo/heptano (10:90) como eluyente. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.15 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.96 (d, 2H) , 3.30-3.42 (m, 1H) , 3.55-3.65 (m, 1H) , 3.97 (t, 1H), 4.15 (q, 2H) , 4.63 (dd, 2H) , 5.96 (s, 2H) , 6.25 (dt, 1H), 6.63 (d, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 6.80-6.90 (m, 3H) , 6.95 (d, 1H) , 7.15 (d, 2H) .
EJEMPLO 32 ácido (E) - (S) -3- [4- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-aliloxi) -fenil] -2 -etoxi -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -3- [4- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-aliloxi) -fenil] -2-etox?-propión?co (Ejemplo 31) (100 mg, 0.25 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 2.95 (dd, 1H) , 3.08 (dd, 1H) , 3.38-3.50 (m, 1H) , 3.55-3.68 (m, 1H) , 4.05 (dd, 1H) , 4.65 (dd, 2H) , 5.95 (s, 2H) , 6.25 (dt, 1H) , 6.63 (d, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 6.83 (dd, 1H) , 6.88 (d, 2H) , 6.95 (d, 1H) , 7.17 (d, 2H) .
EJEMPLO 33 éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4-aliloxi-fenil) - aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 4-aliloxibenzaldehído (3.24 g, 20 mmol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23. El compuesto del título se purificó por HPLC, utilizando acetato de etilo/heptano (10:90) como eluyente. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.95 (d, 2H) , 3.30-3.42 (m, 1H) , 3.55-3.68 (m, 1H) , 8.98 (t, 1H) , 4.17 (q, 2H) , 4.53 (d, 2H) , 4.65 (dd, 2H) , 5.29 (dd, 1H) , 5.40 (dd, 1H) , 5.97-6.13 (m, 1H) , 6.28 (dt, 1H) , 6.65 (d, 1H) , 6.88 (d, 4H) , 7.15 (d, 2H) , 7.35 (d, 2H) .
EJEMPLO 34 ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4-aliloxi-fenil) -aliloxi] -fenil}-2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -3- (4- [3- (4-aliloxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi -propiónico (Ejemplo 33) (40 mg, 0.1 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 2.95 (dd, 1H) , 3.10 (dd, 1H) , 3.39-3.50 (m, 1H) , 3.53-3.65 (m, 1H) , 4.05 (dd, 1H) , 4.53 (d, 2H) , 4.65 (d, 2H) , 5.29 (dd, 1H) , 5.40 (dd, 1H) , 5.98-6.14 (m, 1H) , 6.28 (dt, 1H) , 6.65 (d, 1H) , 6.85-6.95 (m, 4H) , 7.15 (d, 2H) , 7.35 (d, 2H) . ...?k.iam. i* .'.»**' r.A A.?,jíi?^ \ k??-.....^?^..
EJEMPLO 35 éster etílico del ácido (E) - (S) -3- [4- (3-benzofuran-7-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del benzofuran-7-carboxaldehído (1.46 g, 10 mmol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23. RMN XH (CDC13, 300 MHz) d: 1.15 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.95 (d, 2H) , 3.30-3.42 (m, 1H) , 3.55-3.65 (m, 1H) , 3.98 (t, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 4.75 (dd, 2H) , 6.79 (d, 1H) , 6.87-7.00 (m, 4H) , 7.13-7.30 (m, 4H) , 7.50 (dd, 1H) , 7.65 (d, 1H) .
EJEMPLO 36 ácido (E) - (S) -3- [4- (3-benzofuran-7-il-aliloxi) -fenil] -2- etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -3- [4- (3-benzofuran-7-il- aliloxi) -fenil] -2-etoxi-prop?ónico (Ejemplo 35) (100 mg, 0.25 mmol) mediante un procedimiento análogo a aqú^l descrito en el Ejemplo 26. RMN H (CDC13, 300 MHz) d: 1.15 (t, 3H) , 2.95 (dd, 1H) , 3.08 (dd, 1H) , 3.35-3.48 (m, 1H) , 3.55-3.68 (m, 1H) , 4.03 (dd, 1H) , 4.75 (dd, 2H) , 6.78 (d, 1H) , 6.90-7.00 (m, 4H) , 7.13- 7.32 (m, 4H) , 7.50 (dd, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 10.1 (s amplio, 1H) .
EJEMPLO 37 éster etílico del ácido (S) -3- [4- (3-benzo [1 , 3] dioxol-4-il- aliloxi) -fenil] -2-etoxi-prop?ónico El compuesto del título se preparó a partir del 2, 3-metilendioxibenzaldehído (1.5 g, 10 mmol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.95 (d, 2H) , 3.30-3.42 (m, 1H) , 3.55-3.65 (m, 1H) , 3.97 (t, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 4.65 (d, 2H) , 6.00 (s, 2H) , 6.55-6.92 (m, 7H) , 7.15 (d, 2H) .
EJEMPLO 38 ácido (S) -3- [4- (3-benzo[l,3]d?oxol-4-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (S) -3- [4- (3-benzo [1 , 3] dioxol-4-?l-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico (Ejemplo 37) (100 mg, 0.24 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26.
RMN XH (CDCI3, 300 MHz) d: 1.17 (t, 3H) , 2.95 (dd, 1H) , 3.05 (dd, 1H) , 3.35-3.48 (m, 1H) , 3.55-3.68 (m, 1H) , 4.03 (dd, 1H) , 4.65 (d, 2H) , 6.00 (s, 2H) , 6.55-6.95 (m, 7H) , 7.19 (d, 2H) .
EJEMPLO 39 éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- (4- [3- (9H- fluoren-2-il) -aliloxi] -fenil) -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del fluoren-2 -carboxaldehído (9.7 g, 50 mmol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23. RMN X (CDCI3, 300 MHZ) d: 1.18 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.97 (d, 2H) , 3.32-3.42 (m, 1H) , 3.55-3.67 (m, 1H) , 3.90 (s, 2H) , 3.98 (t, 1H) , 4.16 (q, 2H) , 4.70 (dd, 2H) , 6.45 (dt, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 6.90 (d, 2H) , 7.1 (d, 2H) , 7.24-7.46 (m, 3H) , 7.55 (d, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.72-7.80 (m, 2H) .
EJEMPLO 40 ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- (4- [3- (9H-fluoren-2-il) -aliloxi] - fenil) -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- (4- [3- (9H- fluoren-2-il) -aliloxi] -fenil) -propiónico (Ejemplo 39) (275 mg, 0.6 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.20 (t, 3H) , 3.46 (dd, 1H) , 3.12 (dd, 1H) , 3.43-3.65 (m, 2H) , 3.90 (s, 2H) , 4.05 (dd, 1H) , 4.70 (dd, 2H) , 6.46 (dt, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 6.92 (d, 2H) , 7.17 (d, 2H) , 7.23-7.46 (m, 3H) , 7.53 (d, 1H) , 7.60 (s, 1H) , 7.70-7.80 (m, 2H) .
EJEMPLO 41 éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- [4- (3-quinolin-2-il- aliloxi) -fenil] -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 2-quinolín-carboxaldehído (5.12 g, 32.5 mmol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23. RMN XH (CDC13, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.98 (d, 2H) , 3.32-3.42 (m, 1H) , 3.55-3.66 (m, 1H) , 3.98 (t, 1H) , 4.17 (q, 2H) , 4.80 (d, 2H) , 6.92 (d, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 7.18 (d, 2H) , 7.47-7.60 (m, 2H) , 7.70 (dt, 1H) , 7.78 (d, 1H) , 8.05 (d, 1H) , 8.13 (d, 1H) .
EJEMPLO 42 ácido (S) -2-etoxi-3- [4- (3-quinolin-2-il-aliloxi) -fenil] -propiónico El éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- [4- (3-quinolin-2-il-aliloxi) -fenil] -propiónico (Ejemplo 41) (150 mg, 0.37 mmol) se disolvió en 2 ml de etanol y se agregó hidróxido de sodio (ÍN, 2.0 ml , 2.0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, se agregaron 2 ml de 2-propanol y 2 ml de éter dietílico. El compuesto del título se aisló mediante filtración. RMN XH (CDCl3/MeOD 300 MHz) d: 1.12 (t, 3H) , 2.83 (dd, 1H) , 3.02 (dd, 1H) , 3.32 (m, 1H) , 3.56 (dd, 1H) , 3.84 (dd, 1H) , 4.85 (d, 2H) , 6.90-7.10 (m, 4H) , 7.25 (m, 2H) , 7.5-7.6 (m, 1H) , 7.68-7.75 (m, 2H) , 7.85 (d, 1H) , 8.03 (d, 1H) , 8.23 (d, 1H) .
EJEMPLO 43 éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-b?s-benc?loxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3, 5-dibenciloxibenzaldehído (3.1 g, 9.7 mmol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.16 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.96 (d, 2H) , 3.30-3.42 (m, 1H) , 3.54-3.65 (m, 1H) , 3.98 (t, 1H) , 4.17 (q, 2H) , 4.65 (d, 2H) , 5.02 (s, 4H) , 6.38 (dt, 1H) , 6.55 (s, 1H) , 6.58-6.70 (m, 3H) , 6.88 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.30-7.45 (m, 10H) .
EJEMPLO 44 Ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3,5-bis-benciloxi-fenil) -aliloxi] fenil} -2 -etoxi -propiónico <C -*6". tA+AJdA? *^****.
El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-bis-benciloxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico (Ejemplo 43) (587 mg, 1.1 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.15 (t, 3H) , 2.95 (dd, 1H) , 3.08 (dd, 1H) , 3.38-3.48 (m, 1H) , 3.54-3.65 (m, 1H) , 4.03 (dd, 1H) , 4.65 (d, 2H) , 5.03 (s, 4H) , 6.35 (dt, 1H) , 6.54 (t, 1H) , 6.60-6.70 (m, 3H) , 6.88 (d, 2H) , 7.16 (d, 2H) , 7.30-7.45 (m, 10H) .
EJEMPLO 45 éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-dimetoxí-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3 , 5-dimetoxibenzaldehído (5.5 g, 33.1 mmol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23. já ^^a RMN XH (CDCI3, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.95 (d, 2H) , 3.30-3.40 (m, 1H) , 3.53-3.65 (m, 1H) , 3.78 (s, 6H) , 3.97 (t, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 4.65 (dd, 1H) , 6.33-6.43 (m, 2H) , 6.55 (d, 2H) , 6.88 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) .
EJEMPLO 46 ácido (E)-(S)-3-{4-[3-(3, 5-dimetoxi-fenil) -aliloxi] -fenil} 2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico (Ejemplo 45) (300 mg, 0.7 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26. RMN X (CDCI3, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 2.95 (dd, 1H) , 3.07 (dd, 1H) , 3.37-3.48 (m, 1H) , 3.55-3.67 (m, 1H) , 3.80 (s, 6H) , 4.05 (dd, 1H) , 4.67 (d, 2H) , 6.33-6.45 (m, 1H) , 6.55 (d, 2H) , 6.65 (d, 1H) , 6.88 (d, 2H) , 7.18 (d, 2H) . .í? í Mr^ EJEMPLO 47 éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-fenantren-9-il-aliloxi) -fenil] -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del fenantren-9-carboxaldehído (4.1 g, 20.0 mmol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.16 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.95 (d, 2H) , 3.30-3.42 (m, 1H) , 3.53-3.65 (m, 1H) , 3.98 (t, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 4.47 (d, 2H) , 6.47 (dt, 1H) , 6.74 (d, 2H) , 7.08 (d, 2H) , 7.38 (d, 1H) , 7.53-7.70 (m, 4H) , 7.82 (s, 1H) , 7.85 (d, 1H) , 8.15 (d, 1H) , 8.65 (d, 1H) , 8.72 (d, 1H) .
EJEMPLO 48 éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (2-metoxi- naftalen-1-?l) -aliloxi] -fenil} -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 2 -metoxi-1-naftaldehído (4.1 g, 22.1 mmol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.16 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.97 (d, 2H) , 3.30-3.42 (m, 1H) , 3.55-3.65 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 3.97 (t, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 4.85 (d, 2H) , 6.48 (dt, 1H) , 6.95 (d, 2H) , 7.10-7.35 (m, 5H) , 7.45 (dt, 1H) , 7.75- 7.78 ( , 2H) , 8.12 (d, 1H) .
EJEMPLO 49 ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (2-metoxi-naftalen-1-il) -aliloxi] -fenil} -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (2-metoxi-naftalen-1-il) -aliloxi] -fenil} -propiónico (Ejemplo 48) (327 mg, 0.75 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.16 (t, 3H) , 2.95 (dd, 1H) , 3.08 (dd, 1H) , 3.35-3.48 (m, 1H) , 3.53-3.65 (m, 1H) , 3.93 (s, 3H) , 4.05 (dd, 1H) , 4.82 (dd, 2H) , 6.49 (dt, 1H) , 6.95 (d, 2H) , 7.13 (d, 1H) , 7.20 (d, 2H) , 7.23-7.35 (m, 2H) , 7.44 (dt, 1H) , 7.74 (d, 2H) , 8.12 (d, 1H) .
EJEMPLO 50 3- {4- [3- (4 -bromofenil) -but-2-eniloxi-] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo a) Se agregó sodio (5.52 g, 0.24 mol) a 250 ml de etanol a 20°C y la mezcla se agitó hasta que el metal hubo reaccionado completamente. Se agregó fosfonoacetato de trietilo (62.72 g, 0.28 mol), la mezcla se agitó por 20 minutos, luego se agregó una solución de 4-bromoacetofenona (39.81 g, 0.20 mol) en 250 ml de etanol y la mezcla de reacción se calentó a 80°C a reflujo por 17 horas. La solución se enfrió, el etanol se evaporó y el residuo naranja resultante se dividió entre 200 ml de ácido clorhídrico ÍN y 200 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se recolectó y se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x 200 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta una goma naranja. Esto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (3% de éter dietílico en n-heptano eluyente) para 1 líiiiiifiAi itÉii iiÜíiÉ riflI-ftn r *»•*-»- dar el producto, 3- (4 -bromofenil) -but-2-enoato de (E) -etilo, como un aceite incoloro; 44.08 g (82%). RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.31 (3H, t) , 2.54 (3H, s) , 4.21 (2H, q) , 6.11 (1H, s) , 7.34 (2H, dm) , 7.48 (2H, dm) . MS : 268/270 (M+) , 240/242, 239/241, 196/198, 116, 115 (100%).
Microanálisis Calculado % C: 53.55, H: 4.87. Encontrado %C: 53.86, H: 4.90. b) Se agregó una solución ÍM de DIBAL-H en tolueno (42 ml, 42 mmol) gota a gota, a -70°C por 3 minutos, a una solución agitada de 3- (4 -bromofenil) -but-2 -enoato de (E) -etilo (4.55 g, 16.92 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro, y la mezcla se agitó por 1 hora. Se agregaron cuidadosamente 5 ml de metanol , seguidos por 300 ml de HCl ÍN y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar el producto crudo como un sólido blanquecino, el cual se purificó mediante recristalización a partir de 250 ml de éter/n-heptano 1:4 caliente para dar el producto (E) -3- ( -bromofenil) -but-2 -en-l-ol como agujas incoloras: 3.10 g (81%). p.f. 58-59.5°C. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.41 (1H, s amplio), 2.05 (3H, d) , 4.36 (2H, d) , 5.96 (1H, tq) , 7.27 (2H, dm) , 7.44 (2H, dm) . MS : 226/228 (M+) , 211/213, 193/195, 183/185, 147 (100%), 132, 129, 115. Microanálisis - *-*-^-y^~--«-* Calculado % C: 52.89, H: 4.88, Br : 35.18. Encontrado C: 53.24, H: 4.86, Br : 35.08. c) Se agregó dipiperidido azodicarboxílico '(0.756 g, 3.0 mmol) a 0-5°C a una solución agitada de tributilfosfina (0.74 ml, 0.61 g, 3.0 mmol), 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (0.500 g, 2.10 mmol) y (E) -3- (4 -bromofenil) -but-2-en-l-ol (0.454 g, 2.0 mmol) en 20 ml de benceno anhidro, la mezcla se calentó a temperatura ambiente, y se agitó por 2.5 días. La mezcla resultante se diluyó con agua y acetato de etilo (50 ml de cada uno) , la capa acuosa se recolectó y se extrajo adicionalmente con 50 ml acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El producto crudo se purificó luego mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (20% de acetato de etilo en n-heptano eluyente) para dar 3- {4- [3- (4 -bromofenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi -propionato de (E) - (S) -etilo como un aceite; 0.780 g (87%). RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.17 (3H, t), 1.22 (3H, t) , 2.10 (3H, s) , 2.96 (2H, d) , 3.30-3.45 (1H, m) , 3.55-3.70 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.70 (2H, d) , 6.04 (1H, t) , 6.86 (2H, m) , 7.16 (2H, m) , 7.29 (2H, m) , 7.44 (2H, m) .
EJEMPLO 51 ácido (E)-(S)-3-{4-[3- (4-bromofenil) -but-2 -eniloxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico Se agregó hidróxido de sodio (ÍM, 1.10 ml, 1.10 mmol) a una solución de 3- {4- [3- (4-bromofenil) -but-2-eniloxi] -fenil } -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 50) (0.245 g, 0.548 mmol) en 10 ml de etanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla resultante se dividió entre 50 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo y la capa acuosa se acidificó a pH 1 mediante la adición de HCl ÍN. La capa acuosa se separó y se extrajo posteriormente con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron y se secaron a vacío a 40°C por 18 horas, para dar el ácido (E) -(S) -3-{4- [3- (4 -bromofenil) -but-2-eniloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico como una goma incolora, la cual contenía 0.1 equivalentes molares de acetato de etilo; 0.22 g (96%). ,^fe«i¿J3^«a....«aÍ^.^,^A ^.« .t. -»=p*f RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.18 (3H, t) , 1.26 (impureza de acetato de etilo, 0.3H, t) , 2.04 (impureza de acetato de etilo, 0.2H, s), 2.11 (3H, s) , 2.96 (1H, dd) , 3.08 (1H, dd) , 3.40-3.55 (1H, m) , 3.55-3.68 (1H, m) , 4.06 (1H, dd) , 4.15 -(impureza de acetato de etilo, 0.2H, q) , 4.70 (2H, d) , 6.04 (1H, t), 6.88 (2H, m) , 7.17 (2H, ) , 7.29 (2H, m) , 7.44 (2H, m) , protón de ácido carboxílico no observado. LCMS: 441/443 (M+Na), 209/211 (100%).
EJEMPLO 52 3-{4-[3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-but-2-eniloxi]-fenil}-2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo a) Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.26 g, 0.22 mmol, 4% mol), bajo atmósfera de nitrógeno a una solución agitada de 3- (4-bromofenil) -but-2-enoato de (E)-etilo (1.5 g, 5.57 mmol) {preparado como se detalla en el Ejemplo 50a} en 70 ml de DME, y la solución resultante coloreada de naranja se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agregó luego carbonato de sodio 2M acuoso -t-**-*t**^~-^- (16.7 ml, 33.4 mmol), la mezcla se agitó por 10 minutos, luego se agregó ácido 4 -clorofenilborónico (1.3 g, 8.36 mmol) , y la mezcla de reacción se calentó a 80°C por 18 horas, a reflujo. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de ácido clorhídrico ÍN y los productos se extrajeron dentro de acetato de etilo (2 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (20% de acetato de etilo en n-heptano eluyente) para dar el producto 3-(4'-cloro-bifenil-4-il) -but-2-enoato de (E) -etilo como un sólido incoloro: 1.17 g (70%). RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.33 (3H, t), 2.60 (3H, s) , 4.23 (2H, q) , 6.20 (1H, s) , 7.41 (2H, m) , 7.52 (2H, m) . MS : 300/302 (100%, M+) , 271/273, 255/257, 228/230, 165. b) Se agregó una solución ÍM de DIBAL-H en tolueno (10 ml, 10 mmol) gota a gota a -70°C por 10 minutos, a una solución agitada de 3- (4 ' -cloro-bifenil-4-il) -but-2-enoato de (E) -etilo (1.0 g, 3.32 mmol) en 25 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla se calentó a temperatura ambiente por 4 horas. Se agregó cuidadosamente 1 ml de metanol, seguido por 50 ml de ácido clorhídrico ÍN y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron para dar el producto (E) -3- ( ' -cloro-bifenil-4- il) -but-2-en-l-ol como un sólido incoloro: 0.86 g (100%). p.f. 137-142°C. RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.79 (1H, s amplio), 2.11 (3H, d) , 4.40 (2H, d) , 6.05 (1H, tq) , 7.41 (2H, dm) , 7.45-7.60 (6H, m) . c) Se agregó dipiperidido azodicarboxílico (0.731 g, 2.9 mmol) a 0-5°C a una solución agitada de tributilfosfina (0.71 ml , 0.58 g, 2.9 mmol), 2-etoxi-3- (4- hidroxifeníl) -propionato de (S) -etilo (0.483 g, 2.03 mmol) y (E) -3- (4 ' -cloro-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol (0.500 g, 1.93 mmol) en 15 ml de benceno anhidro, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó por 3 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua y acetato de etilo (30 ml cada uno) , la capa acuosa se recolectó y se extrajo posteriormente con 30 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El producto crudo se purificó luego mediante cromatografía en columna sobre sílice (20% de acetato de etilo en n-heptano eluyente) para dar el 3- {4- [3- (4 ' -cloro-bifenil-4-il) -but- 2-enilox?] -fenil} -2 -etoxi -propionato de (E) - (S) -etilo como una goma; 0.69 g (75%). RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.17 (3H, t) , 1.23 (3H, t), 2.16 (3H, s) , 2.96 (2H, d) , 3.30-3.45 (1H, m) , 3.55-3.68 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.74 (2H, d) , 6.12 (1H, t) , 6.88 (2H, m) , 7.18 (2H, m) , 7.40 (2H, m) , 7.45-7.60 (6H, m) .
EJEMPLO 53 ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4 ' -cloro-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil } -2 -etoxi -propiónico Se agregó hidróxido de sodio (ÍM, 2.3 ml , 2.3 mmol) a una solución de 3- {4- [3- (4 ' -cloro-bifenil-4-il) -but-2-en?loxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 52) (0.600 g, 1.25 mmol) en 10 ml de etanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, luego se calentó a 80 °C por 2 horas. La mezcla resultante se dividió entre 50 ml de agua y 50 ml de acetato de etilo y la capa acuosa se acidificó a pH 1 mediante la adición de ácido clorhídrico ÍN. La capa acuosa se separó y se extrajo posteriormente con acetato de etilo (2 x 50 ml) .
Las capas orgánicas combinadas se separaron y se extrajeron posteriormente con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se evaporaron, y el producto se secó a vacío a 40°C por 72 horas, para dar el ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4 • -cloro-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil}-2 -etoxi-propiónico como un sólido incoloro; 0.53 g (94%). RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.18 (3H, t) , 2.16 (3H, s) , 2.97 (1H, dd) , 3.08 (1H, dd) , 3.40-3.53 (1H, m) , 3.55-3.68 (1H, ) , 4.07 (1H, dd) , 4.74 (2H, d) , 6.11 (1H, t) , 6.90 (2H, ) , 7.17 (2H, m) , 7.39 (2H, m) , 7.45-7.60 (6H, m) , protón de ácido carboxílico no observado.
EJEMPLO 54 2-etoxi-3 -{4- [3- (5 ' -isopropil-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo a) Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.20 g, 0.18 mmol, 4% mol), bajo atmósfera de nitrógeno a una solución de (E) -3- (4 -bromofenil) -but-2-en-l-ol (1.0 g, 4.40 mmol) {preparado como se detalla en el Ejemplo 50b} en 55 ml de DME, y la solución resultante coloreada de naranja se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Luego se agregó carbonato de sodio 2M acuoso (13.2 ml, 26.4 mmol), la mezcla se agitó por 10 minutos, luego se agregó ácido 5- isopropil-2 -metoxifenilborónico (1.28 g, 6.60 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 80°C por 18 horas, a reflujo. La mezcla de reacción se diluyó con 100 ml de ácido clorhídrico ÍN y los productos se extrajeron en acetato de etilo (2 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron para dar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (1% de metanol en diclorometano eluyente) para dar el producto 3- (5 ' -isopropil-2 ' -metoxi- bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol como un aceite incoloro; 1.15 g (88%) . RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.26 (6H, d) , 1.33 (1H, t amplio), 2.12 (3H, s) , 2.91 (1H, septeto), 3.80 (3H, s) , 4.39 (2H, t amplio), 6.04 (1H, 7), 6.92 (1H, d) , 7.15-7.20 (2H, m) , 7.42-7.55 (4H, m) . MS: 296 (100%, M+) , 281, 263, 253. b) Se agregó dipiperidido azodicarboxílico (0.756 g, 3.0 mmol) a 0-5°C a una solución agitada de tributilfosfina (0.74 ml , 0.61 g, 3.0 mmol), 2-etoxi-3- (4- hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (0.50 g, 2.10 mmol) y 3- (5 ' -isopropil-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol (0.593 g, 2.0 mmol) en 15 ml de benceno anhidro, la mezcla se calentó a temperatura ambiente, y se agitó por 4 horas. La mezcla resultante se diluyó con 100 ml de agua y 50 ral de acetato de etilo, la capa acuosa se recolectó y se extrajo con 50 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El producto crudo se purificó luego mediante cromatografía en columna sobre sílice (10% de acetato de etilo en n-heptano eluyente) para dar 2 -etoxi-3- {4- [3- (5 ' -isopropil -2 ' -metoxi-bifenil -4-il) - but-2-eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo como un aceite incoloro; 0.67 g (65%). RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.17 (3H, t) , 1.22 (3H, t) , 1.26 (6H, d) , 2.16 (3H, s) , 2.91 (1H, septeto), 2.96 (2H, d) , 3.30-3.45 (1H, m) , 3.54-3.66 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.98 (1H, t), 4.17 (2H, q) , 4.74 (2H, d) , 6.10 (1H, t) , 6.84- 6.95 (3H, m) , 7.12-7.20 (4H, m) , 7.42-7.57 (4H, m) .
EJEMPLO 55 ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (5' -isopropil-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 2-etoxi-3- {4- [3- (5 ' -isopropil-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 54) (0.50 g, 0.968 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 1.93 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3-(5' -isopropil -2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -propiónico como una goma incolora, que contenía 0.44 equivalentes molares de acetato de etilo; 0.48 g (94%). RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.18 (3H, t) , 1.26 (6H, d) , 1.26 (impureza de acetato de etilo, 1.32H, t) , 2.04 (impureza de acetato de etilo, 0.88H, s) , 2.16 (3H, s) , 2.82-3.02 (2H, m) , 3.08 (1H, dd) , 3.40-3.52 (1H, m) , 3.52-3.68 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 4.06 (1H, dd) , 4.15 (impureza de acetato de etilo, 0.88H, q) , 4.75 (2H, d) , 6.09 (1H, t) , 6.88-6.95 (3H, m) , 7.12-7.20 (4H, m) , 7.42-7.57 (4H, m) , protón de ácido carboxílico no observado.
EJEMPLO 56 2-etoxi-3-{4- [3- (5 ' -cloro-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2- eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo a) Se preparó el 3- (5 ' -cloro-2 ' -metoxi-bifenil- 4-il) -but-2-enoato de (E) -etilo (1.07 g, 91% de rendimiento) a partir del ácido 5-cloro-2- metoxifenilborónico (1.0 g, 5.36 mmol) y 3- (4 -bromofenil) - but-2-enoato de (E) -etilo (0.96 g, 3.57 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52a. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.33 (3H, t) , 2.60 (3H, s) , 3.81 (3H, S) , 4.23 (2H, q) , 6.20 (1H, s) , 6.91 (1H, d) , 7.25- 7.33 (2H, m) , 7.47-7.57 (4H, m) . MS : 330/332 (100%, M+) . b) Se redujo el 3- (5 ' -cloro-2 ' -metoxi-bifenil-4- il) -but-2-enoato de (E) -etilo (0.90 g, 2.72 mmol) con DIBAL-H mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52b para dar el (E) -3- (5 ' -cloro-2 ' -metoxi- bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol como un aceite incoloro; 0.785 g (100%) .
RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.49 (1H, s amplio), 2.11 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.39 (2H, d) , 6.04 (1H, t) , 6.90 (1H, d) , 7.22-7.32 (2H, ) , 7.47-7.57 (4H, ) . EM: 288/290 (100%, M+), 270/272, 255/257, 245/247. c) El compuesto del título (0.54 g, 61% de rendimiento) se preparó a partir del (E) -3- (5'-cloro-2 '- metoxi-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol (0.50 g, 1.73 mmol) y 2- etoxi-3- (4-hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (0.433 g, 1.82 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.17 (3H, t) , 1.23 (3H, t) , 2.16 (3H, 2), 2.96 (2H, d) , 3.30-3.43 (1H, m) , 3.55-3.65 (1H, m) , 3.79 (3H, s) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.74 (2H, d) , 6.10 (1H, t), 6.84-6.92 (3H, ) , 7.12-7.20 (2H, m) , 7.22- 7.32 (2H, ) , 7.45-7.50 (4H, m) . LCMS: 331/333 (M+Na) .
EJEMPLO 57 ácido (E)-(S)-3-{4-[3-(5'-cloro-2'-metoxi-bifenil-4-il)- but-2-en?loxi] -fen?l}-2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 2 -etoxi-3- {4- [3- (5 ' -cloro-2 ' -metoxi-bifenil -4-il) -bu -2-eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 56) (0.47 g, 0.92 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 1.8 m, 1.8 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (5 ' -cloro-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi -propiónico como una goma incolora, la cual contenía 0.2 equivalentes molares de acetato de etilo; 0.43 g (98%). RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.19 (3H, t) , 1.26 (impureza de acetato de etilo, 0.6H, t) , 2.04 (impureza de acetato de etilo, 0.4H, s) , 2.16 (3H, s) , 2.96 (1H, dd) , 3.10 (1H, dd) , 3.42-3.52 (1H, m) , 3.53-3.68 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.07 (1H, dd) , 4.12 (impureza de acetato de etilo, 0.4H), 4.74 (2H, d) , 6.10 (1H, t) , 6.85-6.95 (3H, m) , 7.12-7.20 (2H, m) , 7.21-7.32 (2H, m) , 7.45-7.50 (4H, m) , protón de ácido carboxílico no observado. LCMS: 503/505 (M+Na) .
EJEMPLO 58 3-{4-[3-(2',3' -dicloro-bifenil -4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil }- 2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo a) Se preparó el 3- (2 ', 3 ' -dicloro-bifenil-4-il) - but-2-enoato de (E) -etilo (1.07 g, 73% de rendimiento) a partir del ácido 2 , 3 -diclorofenilborónico (1.26 g, 6.60 mmol) y el 3- (4 -bromofenil) -but-2-enoato de (E) -etilo (1.0 g, 4.40 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52a. P.f. 64-66°C. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.33 (3H, t) , 2.62 (3H, d) , 4.23 (2H, q) , 6.21 (1H, m) , 7.20-7.30 (2H, m) , 7.40-7.50 (3H, m) , 7.50-7.60 (2H, m) . MS : 334/336/338 (100%, M+) , 305/307/309, 289/291/293, 262/264/266, 189/191. b) Se redujo el 3- (2 ', 3 ' -dicloro-bifenil-4-il) - but-2-enoato de (E) -etilo (1.07 g, 3.19 mmol) con DIBAL-H mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52b para dar el (E) -3- (2 ', 3 ' -dicloro-bifenil-4-il) - but-2-en-l-ol como un sólido incoloro; 0.74 g (79%). p.f. 95-100°C. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.45 (1H, s amplio), 2.13 (3H, s) , 4.40 (2H, d) , 6.07 (1H, t) , 7.20- 7.28 (2H, m) , 7.35-7.42 (2H, m) , 7.42-7.53 (3H, m) . c) El compuesto del título (0.41 g, 80% de rendimiento se preparó a partir del (E) -3- (2 ' , 3 ' -dicloro- bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol (0.293 g, 1.0 mmol) y 2-etoxi- 3- (4-hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (0.25 g, 1.05 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.17 (3H, t) , 1.23 (3H, t) , 2.18 (3H, s) , 2.96 (2H, d) , 3.30-3.43 (1H, ) , 3.55-3.65 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.75 (2H, d) , 6.13 (1H, t) , 6.84-6.92 (2H, m) , 7.12-7.20 (2H, m) , 7.21-7.32 (2H, m) , 7.35-7.42 (2H, m) , 7.43-7.53 (3H, m) .
EJEMPLO 59 ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (2- , 3 ' -dicloro-bifenil-4 -il) -but -2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3-{4- [3- (2 ' ,3 ' -d?cloro-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil}-2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 58) (0.325 g, 0.63 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 1.27 ml , 1.27 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, dando el ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (2 ' , 3 ' -dicloro-bifen?l-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico como una goma, la cual contenía 0.28 equivalentes molares de acetato de etilo; 0.24 g (80%). RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.19 (3H, t), 1.26 (impureza de acetato de etilo, 0.84H, t) , 2.05 (impureza de acetato de etilo, 0.56H, s) , 2.18 (3H, m) , 2.98 (1H, dd) , 3.08 (1H, dd) , 3.42-3.52 (1H, m) , 3.53-3.68 (1H, m) , 3.80 (3H, s) , 4.07 (1H, dd) , 4.12 (impureza de acetato de etilo, 0.56H) , 4.75 (2H, d) , 6.13 (1H, tm) , 6.85-6.95 (2H, m) , 7.14-7.20 (2H, m) , 7.21-7.30 (2H, m) , 7.35-7.42 (2H, ) , 7.42-7.53 (3H, m) , protón de ácido carboxílico no observado.
EJEMPLO 60 3-{4- [3- (2 ' , 6 ' -dimetoxi-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] - fenil} -2 -etoxi -propionato de (E) - (S) -etilo a) Se preparó el 3- (2 ' , 6 ' -dimetoxi-bifenil-4- il) -but-2-enoato de (E) -etilo (1.02 g, 73% de rendimiento) a partir del ácido 2 , 6-dimetoxifenilborónico (1.20 g, 6.60 mmol) y 3- (4-bromofenil) -but-2-enoato de (E) -etilo (1.0 g, 4.40 mmol mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52a. p.f. 120-123.5°C. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.32 (3H, t) , 2.62 (3H, d) , 3.75 (6H, s) , 4.23 (2H, q) , 6.22 (1H, m) , 6.67 (2H, d) , 7.29 (1H, t) , 7.38 (2H, dm) , 7.53 (2H, d ) . MS: 326 (100%, M+) , 297, 281. b) Se redujo el 3- (2 ' , 6 ' -dimetoxi-bifenil-4-il) -but-2-enoato de (E) -etilo (0.90 g, 2.76 mmol) con DIBAL-H mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52b para dar el (E) -3- (2 ' , 6 ' -dimetoxi-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol como un sólido incoloro; 0.82 g (100%). p.f. 70.-75°C. RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.44 (1H, s amplio), 2.12 (3H, d) , 3.74 (6H, s) , 4.38 (2H, d) , 6.06 (1H, tm) , 6 . 66 (2H, d) , 7.13-7.37 (3H, m) , 7.42-7.50 (2H, m) . MS: 284 (100%, M+) , 266, 251, 241. c) El compuesto del título (0.41 g, 80% de rendimiento) se preparó a partir del (E) -3- (2 ' , 6 ' -dimetoxi -bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol (0.50 g, 1.76 mmol) y el 2-etoxi-3- ( -hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (0.44 g, 1.85 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.17 (3H, t) , 1.22 (3H, t) , 2.16 (3H, m) , 2.96 (2H, d) , 3.30-3.43 (1H, m) , 3.53-3.65 (1H, ) , 3.73 (6H, s) , 3.97 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.75 (2H, d) , 6.10 (1H, tm) , 6.66 (2H, d) , 6.84-6.90 (2H, m) , 7.13-7.20 (2H, m) , 7.27 (1H, t) , 7.30-7.38 (2H, m) , 7.45-7.52 (2H, m) . LCMS: 527 (M+Na), 267 (100%).
EJEMPLO 61 ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (2 • ,6' -dimetoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3-{4- [3- (2 ' , 6 ' -dimetoxi-bifenil-4-?l) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi -propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 60) (0.565 g, 1.12 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 2.20 ml , 2.20 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51; dando el ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (2 ' , 6 ' -dimetoxi -bifenil -4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico como una goma; 0.49 g (92%). RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.18 (3H, t) , 2.16 (3H, m) , 2.98 (1H, dd) , 3.08 (1H, dd) , 3.42-3.52 (1H, m) , 3.53-3.68 (1H, m) , 3.73 (6H, s) , 4.07 (1H, dd) , 4.75 (2H, d) , 6.10 (1H, tm) , 6.66 (2H, d) , 6.86-6.92 (2H, m) , 7.13-7.20 (2H, m) , 7.27 (1H, t) , 7.28-7.35 (2H, m) , 7.45-7.50 (2H, m) , protón ?4éí.Y »ü^^..iMUililu É de ácido carboxílico no observado. LCMS: 499 (M+) , 267 (100%) .
EJEMPLO 62 3- {4- [3- (4 -bromofenil) -2-metil-but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo a) Se agregó sodio (1.37 g, 59.6 mmol) a 50 ml de etanol a 20°C y la mezcla se agitó hasta que el metal hubo reaccionado completamente. Se agregó fosfonoacetato de trietilo (17.78 g, 74.62 mmol), la mezcla se agitó por 20 minutos, luego se agregó una solución de 4-bromoacetofenona (9.90 g, 49.74 mmol) en 50 ml de etanol y la mezcla de reacción se calentó a 80°C a reflujo por 17 horas. La solución se enfrió, el etanol se evaporó y el residuo se dividió entre 100 ml de HCl ÍN y 100 ml de acetato de etilo, La capa acuosa se recolectó y posteriormente se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta una goma naranja. Esto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (2% de éter dietílico en n-heptano eluyente) para dar 2 productos isoméricos de doble hebra como aceites incoloros. 3- (4 -bromofenil) -2-metil-but-2-enoato de (E) -etilo; 5.38 g (38%) . RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.34 (3H, t) , 1.75 (3H, m) , 2.22 (3H, m) , 4.26 (2H, q) , 7.04 (2H, dm) , 7.49 (2H, dm) . MS : 282/284 (M+) , 253/255, 237/239, 208/210, 175, 157, 130, 129 (100%), 115. Y 3- (4 -bromofenil) -2-metil-but-2-enoato de (Z) -etilo; 3.15 g (22%) . RMN X (300 MHz, CDC13) d: 0.90 (3H, t) , 2.01 (3H, s) , 2.06 (3H, s) , 3.88 (2H, q) , 7.00 (2H, dm) , 7.41 (2H, dm) . MS : 282/284 (M+) , 253/255, 237/239, 208/210, 157, 130, 129 (100%) , 115. b) Se redujo el 3- (4-bromofenil) ~2-metil-but-2- enoato de (E) -etilo (2.83 g, 9.99 mmol) con DIBAL-H mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52b para dar el (E) -3- (4 -bromofenil) -2-metil-but-2- en-l-ol como un aceite incoloro; 1.82 g (75%) . RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.60 (1H, s amplio), 1.66 (3H, m) , 2.00 (3H, m) , 4.29 (2H, s) , 7.01 (2H, dm) , 7.44 (2H, dm) . MS: 240/242 (M+) , 225/227, 183/185 (100%), 161, 146, 143, 128, 115. c) El compuesto del título (0.83 g, 87% de rendimiento) se preparó a partir del (E) -3- (4 -bromofenil) -2-metil-but-2-en-l-ol (0.50 g, 2.07 mmol) y 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (0.519 g, 2.18 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.18 (3H, t) , 1.23 (3H, t) , 1.68 (3H, m) , 2.04 (3H, m) , 2.97 (2H, d) , 3.30-3.43 (1H, m) , 3.53-3.68 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.18 (2H, q) , 4.61 (2H, s) , 6.88 (2H, dm) , 7.04 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.45 (2H, dm) .
EJEMPLO 63 ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4 -bromofenil) -2-metil-but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3-{4-[3- (4 -bromofenil) -2 -metil-but-2 -eniloxi] -fenil} -2- HfA»ái«J»>-, ^.Jí ?^a?^iáuÉt.?uÍ?^j^ etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 62) (0.710 g, 1.54 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 3.10 ml , 3.10 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51; dando el ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4-bromofenil) -2-metil-but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico como un sólido incoloro, el cual contenía aproximadamente 13% mol de impureza de acetato de etilo; 0.67 g (98%). RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.19 (3H, t) , 1.68 (3H, m) , 2.04 (3H, m) , 2.98 (1H, dd) , 3.08 (1H, dd) , 3.42-3.54 (1H, m) , 3.54-3.68 (1H, m) , 4.07 (1H, dd) , 4.61 (2H, s) , 6.90 (2H, dm) , 7.04 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.45 (2H, dm) , protón de ácido carboxílico no observado.
EJEMPLO 64 3- {4- [3- (4 -bromofenil) -2-metil-but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (Z) - (S) -etilo a) 3- (4 -bromofenil) -2-metil-but-2-enoato de (Z) -etilo (1.42 g, 5.01 mmol), el cual se preparó como se describe en el Ejemplo 62a, se redujo con DIBAL-H mediante itif -lil^'8*^*^--^^^^^-^-^^^-^-^fc>,^-^..^j8a^.^ un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52b para dar el (Z) -3- (4 -bromofenil) -2-metil-but-2-en-l-ol como un aceite incoloro; 1.19 g (98%). RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.38 (1H, s amplio), 1.89 (3H, s) , 1.97 (3H, s) , 3.92 (2H, s) , 7.01 (2H, dm) , 7.42 (2H, dm) . MS: 240/242 (M+) , 225/227, 183/185 (100%), 161, 146, 143, 128, 115. c) El compuesto del título (0.91 g, 95% de rendimiento) se preparó a partir del (Z) -3- (4 -bromofenil) - 2-metil-but-2-en-l-ol (0.50 g, 2.07 mmol) y el 2-etoxi-3- (4 -hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (0.519 g, 2.18 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.16 (3H, t) , 1.21 (3H, t) , 1.93 (3H, s) , 2.02 (3H, s) , 2.93 (2H, d) , 3.28-3.42 (1H, m) , 3.53-3.68 (1H, m) , 3.95 (1H, t), 4.16 (2H, q) , 4.25 {2H, s) , 6.69 (2H, dm) , 7.04 (2H, dm) , 7.09 (2H, dm) , 7.41 (2H, dm) .
EJEMPLO 65 ácido (Z) - (S) -3-{4- [3- (4 -bromofenil) -2-metil-but-2-eniloxi] -fenil } -2 -etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3- {4- [3- (4 -bromofenil) -2-metil-but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (Z) - (S) -etilo (Ejemplo 64) (0.82 g, 1.78 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 3.60 ml , 3.60 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51; dando ácido (Z) - (S) -3- {4- [3- (4-bromofenil) -2-metil-but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico como un sólido incoloro, el cual contenía aproximadamente 15% mol de impureza de acetato de etilo; 0.766 g (100%). RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.17 (3H, t), 1.93 (3H, s) , 2.02 (3H, s) , 2.93 (1H, dd) , 3.04 (1H, dd) , 3.40-3.52 (1H, m) , 3.52-3.65 (1H, m) , 4.03 (1H, dd) , 4.26 (2H, s) , 6.71 (2H, dm) , 7.04 (2H, dm) , 7.09 (2H, dm) , 7.41 (2H, dm) , protón de ácido carboxílico no observado.
EJEMPLO 66 ¡ri -iritÉÉÍ^ 2-etoxi-3- [4-(3-[l,l',3' ,1"] terfenil-4"- il-but-2-eniloxi) -fenil] -propionato de (E) - (S) -etilo a) Se preparó el 3- [1, 1 • , 3 ' , 1"] terfenil-4 " -il-but-2 -enoato de (E) -etilo (1.02 g, 68% de rendimiento) a partir del ácido 3-bifenilborónico (1.31 g, 6.60 mmol) y el 3- (4 -bromofenil) -but-2-enoato de (E) -etilo (1.0 g, 4.40 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52a. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.33 (3H, t), 2.62 (3H, d) , 4.23 (2H, q) , 6.21 (1H, s) , 7.30-7.70 (12H, m) , 7.82 (1H, m) . LCMS: 343 (100%, M+) , 297. b) Se redujo el 3- [1, 1 ' , 3 ' , 1"] terfenil-4 " -il-but-2-enoato de (E) -etilo (0.95 g, 2.77 mmol) con DIBAL-H mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52b para dar el (E) -3- [1 , 1 ' , 3 ' , 1" ] terfenil-4" -il-but-2-en-l-ol como un sólido incoloro,- 0.81 g (97%). RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.37 (1H, s amplio), 2.13 (3H, s) , 4.40 (2H, d) , 6.06 (1H, tm) , 7.30-7.70 (12H, ) , 7.81 (1H, m) . LCMS: 283 (100%), M+H-H20) . Microanálisis Calculado % C: 87.96, H: 6.71. Encontrado % C: 87.85, H: 6.74. c) El compuesto del título (0.41 g, 80% de rendimiento) se preparó a partir del (E)-3-[1, 1" ,3 ' , 1"] terfenil-4"-il-but-2-en-l-ol (0.30 g, 1.0 mmol) t^i^?Uáto^^?iuM JllkM ^. *»^^ y el 2-etoxi-3- (4 -hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (0.25 g, 1.05 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.17 (3H, t) , 1.22 (3H, t) , 2.18 (3H, s) , 2.96 (2H, d) , 3.30-3.43 (1H, m) , 3.55-3.68 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.75 (2H, d) , 6.13 (1H, t) , 6.89 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.30-7.70 (12H, m) , 7.81 (1H, m) . Microanálisis Calculado % C: 80.74, H: 6.97. Encontrado % C: 80.84, H: 7.28.
EJEMPLO 67 ácido (E) - (S) -2 -etoxi -3- [4-(3-[l,l',3' , 1"] terfenil -4" -il- but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 2-etoxi-3- [4-(3-[l,l',3' , 1" ] terfenil- " -il-but-2-eniloxi) - fenil] -propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 66) (0.185 g, 0.36 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 0.71 ml , 0.71 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51; dando el ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3- [1, 1 ' , 3 ' , 1"] terfen?l-4"-il-but-2-eniloxi) -fenil] -propióníco como una goma; 0.145 g (83%) . RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.19 (3H, t) , 2.18 (3H, m) , 2.99 (1H, dd) , 3.09 (1H, dd) , 3.40-3.53 (1H, m) , 3.53-3.68 (1H, m) , 4.07 (1H, dd) , 4.75 (2H, d) , 6.13 (1H, tm) , 6.90 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.30-7.70 (12H, m) , 7.81 (1H, m) , protón de ácido carboxílico no observado.
EJEMPLO 68 2-etoxi-3-{4- [3- (3 ' -metil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] - fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo a) Se preparó el (E) -3- (3 ' -metil-bifenil-4-il) - but-2-enoato (0.795 g, 65% de rendimiento) a partir del ácido 3-tolilborónico (0.90 g, 6.60 mmol) y el 3- (4- bromofenil) -but-2-enoato de (E) -etilo (1.0 g, 4.40 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ej emplo 52a .
RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.33 (3H, t) , 2.43 (3H, s) , 2.61 (3H, S) , 4.23 (2H, q) , 6.20 (1H, s) , 7.18 (1H, dm) , 7.34 (1H, tm) , 7.41 (2H, dm) , 7.52-7.63 (4H, m) . LCMS: 281 (m+H) , 235 (100%) . b) Se redujo el (E) -3- (3 ' -metil-bifenil-4-il) -but-2-enoato (0.74 g, 2.64 mmol) con DIBAL-H mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52b para dar el (E) -3- (3 ' -metil-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol como un sólido incoloro; 0.63 g (85%). RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.36 (1H, s amplio), 2.12 (3H, s) , 2.42 (3H, s) , 4.39 (2H, d) , 6.05 (1H, tm) , 7.16 (1H, dm) , 7.33 (1H, tm) , 7.40 (2H, dm) , 7.48 (2H, dm) , 7.56 (2H, dm) . LCMS: 221 (100%, M+H-H20) . c) El compuesto del título (0.365 g, 78% de rendimiento) se preparó a partir del (E) -3- (3 ' - etil-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol (0.238 g, 1.0 mmol) y el 2-etoxi-3- (4 -hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (0.25 g, 1.05 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.17 (3H, t) , 1.22 (3H, t) , 2.17 (3H, s), 2.42 (3H, s) , 2.96 (2H, d) , 3.30-3.43 (1H, m) , 3.55-3.68 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, 1), 4.74 (2H, d) , 6.11 (1H, t) , 6.90 (2H, dm) , 7.13-7.23 (3H, m) , 7.33 (1H, t) , 7.36-7.44 (2H, m) , 7.45-7.60 (4H, m) . . ^^máto H-^am?**. ..
Microanálisis Calculado 78.57, H: 7.47. Encontrado % C: 78.90, H: 7.70.
EJEMPLO 69 ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (3 ' -metil-bifenil-4-il) -but- 2 -eniloxi] -fenil } -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (3 ' -metil-bifenil-4-il) -but-2- eniloxi] -fenil} -propionato (Ejemplo 68) (0.225 g, 0.49 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 0.98 ml , 0.98 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51; dando el ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (3 ' - metil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico como una goma; 0.20 g (95%). RMN X (300 MHZ, CDC13) d: 1.18 (3H, t) , 2.17 (3H, m) , 2.42 (3H, s), 2.97 (1H, dd) , 3.09 (1H, dd) , 3.42-3.54 (1H, m) , 3.55-3.68 (1H, m) , 4.07 (1H, dd) , 4.75 (2H, d) , 6.11 (1H, tm) , 6.90 (2H, dm) , 7.10-7.23 (3H, ) , 7.35 (1H, t) , 7.37- 7.44 (2H, m) , 7.45-7.60 (4H, m) , protón de ácido carboxílico no observado.
EJEMPLO 70 3-{4- [3- (3 ' -acetil-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2- etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo a) Se juntó el ácido 3-acetilfenílborónico (7.10 g, 43.3 mmol) con el (E) -3 - (4-bromofenil) -but-2-en-l-ol (5.76 g, 25.0 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 54a para dar el (E)-3-(3'~ acetil-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol como un sólido blanquecino; 5.33 g (79%). Este sólido se recristalizó a partir de etanol acuoso para dar una primera cosecha de (E) -3- (3 ' -acetil-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol como unas lentejas incoloras; 2.78 g (41%) y una segunda cosecha de (E) -3- (3 ' -acetil-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol como un sólido blanquecino amorfo; 2.53 g (37%). p.f. 85-86°C, RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.46 (1H, t amplio) , 2 . 13 (3H, d) , 2 . 66 (3H, s) , 4 . 41 (2H, t amplio) , 6.07 (1H, tm) , 7.50-7.62 (5H, m) , 7.80 (1H, dm) , 7.92 (1H, dm) , 8.19 (1H, m) . MS : 266 (M+) , 251 (M-Me) , 248 (M-H20) , 223 (100%). Microanálisis Calculado % C: 81.17, H: 6.81. Encontrado % C: 81.22, H: 6.83. b) El compuesto del título (0.16 g, 65% de rendimiento) se preparó a partir del (E) -3- (3 ' -acetil-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol (0.133 g, 0.50 mmol) y el 2-etoxi -3- (4 -hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (0.125 g, 0.525 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.17 (3H, t) , 1.23 (3H, t) , 2.18 (3H, s) , 2.66 (3H, s) , 2.92 (2H, d) , 3.30-3.43 (1H, m) ,_ 3.55-3.68 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.75 (2H, d) , 6.13 (1H, t) , 6.89 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.50-7.64 (5H, m) , 7.80 (1H, dm) , 7.92 (1H, dm) , 8.19 (1H, m) .
EJEMPLO 71 111 ? 11 II ?ffrtr dHrtflÍhf * - *-" "«-* --* éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (5 ' -isopropil-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil } -propiónico a) Se preparó el éster etílico del ácido (E) -3- (4 -bromo- fenil) -acrílico a partir del 4-bromobenzaldehído (20.0 g, 0.11 mol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 23a. b) Se hizo reaccionar el éster etílico del ácido (E) -3- (4 -bromo- fenil) -acrílico (450 mg, 2.0 mmol) con el ácido 5-isopropil-2-metoxi-bencenborónico (776 mg, 4.0 mmol) mediante un procedimiento descrito en el Ejemplo 52a, para dar el éster etílico del ácido (E) -3- (5 ' -isopropíl-2 r-metoxi-bifenil-4-il) -acrílico. c) Se redujo el éster etílico del ácido (E) -3- (5 ' -isopropil-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -acrílico por un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52b para dar el (E) -3- (5 ' -isopropil-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -prop-2-en-l-ol . d) El compuesto del título se preparó a partir del (E) -3- (5 ' -isopropil-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -prop-2-en-l-ol mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en 52c. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.13-1.30 (m, 12H) , 2.85-3.0 (m, 3H) , 3.30-3.42 (m, 1H) , 3.53-3.67 (m, 1H) , 2.78 (s, 3H) , tí ||Tffl^^^^*- «*-m 3.98 (t, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 4.70 (dd, 2H) , 6.43 (dt, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 6.85-6.95 (m, 3H) , 7.15 (d, 4H) , 7.44 (d, 2H) , 7.52 (d, 2H) .
EJEMPLO 72 ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (5 ' -isopropil-2 ' -metoxi- bifenil-4-il) -aliloxi] -fení1} -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (5 ' - isopropil-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} - propiónico (Ejemplo 71) (370 mg, 0.78 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 1.26 (d, 6H) , 2.85- 3.03 (m, 2H) , 3.08 (dd, 1H) , 3.35-3.48 (m, 1H) , 3.55-3.68 ( , 1H) , 3.75 (s, 3H) , 4.03 (dd, 1H) , 4.67 (d, 2H) , 6.43 (dt, 1H) , 6.75 (d, 1H) , 6.87-6.95 (m, 3H) , 7.13-7.23 (m, 4H) , 7.43 (d, 2H) , 7.53 (d, 2H) .
EJEMPLO 73 éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3, 5-distiril- fenil) -aliloxi] -fenil } -2 -etoxi -propiónico a) Bu4NBr (2.0 g, 6.3 mmol), K2C03 (7.8 g, 56.7 mmol), Pd(Oac)2 (250 mg, 1.1 mmol) y estireno (20 ml , 175 mmol) se agitaron por 5 minutos bajo nitrógeno. Se agregó a la mezcla 3 , 5-dibromobenzaldehído (5.0 g, 18.9 mmol) en 5.0 ml de DMF anhidra, y la mezcla se agitó a 65 °C por 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de acetato de etilo y la solución se filtró. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron a vacío. Al residuo se le agregó una mezcla de tolueno/éter de petróleo (lfl) (50 ml) y se aisló mediante filtración el 3,5- distirilbenzaldehído (4.95 g, 85%). b) El compuesto del título se preparó a partir del 3, 5-distiril-benzaldehído (3.8 g, 10.0 mmol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23b-c. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.15 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.98 (d, 2H) , 3.32-3.42 (m, 1H) , 3.55-3.68 ( , 1H) , 3.98 (t, 1H) , 4.12 (t, 1H) , 4.18 (q, 2H) , 4.72 (dd, 2H) , 6.50 (dt, 1H) ; 6.78 (d, 1H) , 6.90 (d, 1H) , 7.08-7.32 (m, 8H) , 7.39 (t, 4H) , 7.45 (s, 2H) , 7.53 (d, 5H) .
EJEMPLO 74 ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 , 5-distiril-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico El éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-distiril-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico (Ejemplo 73) (335 mg, 0.6 mmol) se disolvió en 20 ml de etanol caliente y se agregó hidróxido de sodio (ÍN, 0.9 ml, 0.9 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El compuesto del título como una sal de sodio se aisló mediante filtración y se lavó con etanol/agua (10:1), produciendo 190 mg (57%) . RMN XH (CDC13, 300 MHz) d: 0.98 (t, 3H, 2.63 (dd, 1H) , 2.85 (dd, 1H) , 3.05-3.15 (m, 1H) , 3.50-3.64 (m, 2H) , 4.75 (d, 2H) , 6.68 (dt, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 6.90 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.25-7.48 (m, 10H) , 7.60-7.70 (m, 6H) , 7.75 (s, 1H) .
EJEMPLO 75 éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5 -diisopropoxi-fenil) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico A^ji^?^tj y¿^ ggJH^I a) A una solución de 3 , 5-dihidroxibenzaldehído (3.0 g, 22.0 mmol) en 17 ml de dimetilformamida se agregaron carbonato de potasio (12.1 g, 87.0 mmol) y 2- bromopropano (28.5 g, 232 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C por 3 horas. La mezcla se filtró y se lavó con acetato de etilo. Al filtrado se le agregó agua y la fase orgánica se aisló. La fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con tolueno para dar 3.8 g (79%) del 3 , 5 -diisopropoxi-benzaldehído como un aceite amarillo. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.35 (d, 12H) , 4.60 (heptete, 2H) , 6.68 (t, 1H) , 6.97 (d, 2H) . d) El compuesto del título se preparó a partir del 3, 5-diisopropoxi -benzaldehído mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23. RMN X (CDCI3, 300 MHz) d: 1.15 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 1.32 (d, 12H) , 2.96 (d, 2H) , 3.32-3.42 ( , 1H) , 3.55-3.65 (m, 1H) , 3.98 (t, 1H) , 4.16 (q, 2H) , 4.53 (heptete, 2H) , 4.65 (dd, 2H) , 6.30-6.40 (m, 2H) , 6.52 (d, 2H) , 6.62 (d, 1H) , 6.88 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) .
EJEMPLO 76 ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3, 5-diisopropoxi -fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-diisopropoxi -fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico (Ejemplo 75) (800 mg, 1.7 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26. RMN XH (CDC13, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 1.32 (d, 12H) , 2.95 (dd, 1H) , 3.10 (dd, 1H) , 3.40-3.52 (m, 1H) , 3.55-3.65 (m, 1H) , 4.05 (dd, 1H) , 4.53 (heptete, 2H) , 6.30-6.40 (m, 2H) , 6.52 (d, 2H) , 6.62 (d, 1H) , 6.88 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) . . Í444.AÍ??.Í ^Étt^^^^k. HJ i¡i?*^*\ ?H*Alfr, EJEMPLO 77 éster etílico del ácido (S) -3- {4- [3- (3-bromo-5-estiril-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico a) Una mezcla de estireno (2.0 g, 18.9 mmol), carbonato de potasio (7.8 g, 56.7 mmol), bromuro de tetra-N-butilamonio (2.0 g, 6.3 mmol) y paladio (II) acetato (250 mg, 1.11 mmol), bajo atmósfera de nitrógeno, se agitó por 10 minutos. Se agregó una solución de 3,5-dibromobenzaldehído (5.0 g, 18.9 mmol) en 10 ml de dimetilformamida y la mezcla se calentó a 65°C por 16 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío, y el producto se purificó mediante cromatografía instantánea (heptano/acetato de etilo 1:4) para dar 1.7 g de 3 -bromo-5-estiril-benzaldehído. b) El compuesto del título se preparó a partir del 3-bromo-5-est?ril-benzaldehído mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 1.23 (t, 3H) , 2.96 (d, 2H) , 3.30-3.42 (m, 1H) , 3.55-3.65 (m, 1H) , 3.98 (t, lli jllj JÜiitiÉII ¿ilttliili - MIMÉ*'- ^ *»^^ 1H), 4.15 (q, 2H), 4.68 (d, 2H) , 6.43 (dt, 1H) , 6.66 (d, 1H) , 6.88 (d, 2H), 6.93-7.56 (m, 12H) .
EJEMPLO 78 ácido (S) -3-{4- [3- (3-bromo-5-estiril-fenil) -aliloxi] fenil} -2 -etoxi -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (S) -3- {4- [3- (3-bromo-5-estiril- fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi -propiónico (Ejemplo 77) (800 mg, 1.7 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 2.98 (dd, 1H) , 3.10 (dd, 1H) , 3.40-3.53 (m, 1H) , 3.54-3.68 (m, 1H) , 4.05 (dd, 1H) , 4.68 (dd, 2H) , 6.43 (dt, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 6.88 (d, 2H) , 6.94-7.56 (m, 12H) .
EJEMPLO 79 éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-fenil- aliloxi) -fenil] -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3-fenil-prop-2-en-l-ol (270 mg, 2.0 mmol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23c. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.95 (d, 2H) , 3.30-3.42 (m, 1H) , 3.53-3.65 (m, 1H) , 3.98 (t, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 4.68 (dd, 2H) , 6.41 (dt, 1H) , 6.73 (dt, 1H) , 6.88 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.21-7.38 (m, 3H) , 7.38- 7.43 (m, 2H) .
EJEMPLO 80 ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-fenil-aliloxi) -fenil] propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-fenil- aliloxi) -fenil] -propiónico (Ejemplo 79) (700 mg, 2.0 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 2.95 (dd, 1H) , 3.10 (dd, 1H) , 4.42-3.53 (m, 1H) , 3.53-3.64 (m, 1H) , 4.05 (dd, 1H) , 4.68 (dd, 2H) , 6.42 (dt, 1H) , 6.72 (d, 1H) , 6.89 (d, 2H) , 7.15 (d, 1H) , 7.22-7.37 (m, 3H) , 7.40 (d, 2H) .
EJEMPLO 81 éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (2 ' , 3 ' -dicloro- bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico a) el éster etílico del ácido (E) -3- (4-broroo- fenil) -acrílico se preparó a partir del 3-bromobenzaldehído (20.0 g, 0.11 mmol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23a. b) El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) -3- (4-bromo-fenil) -acrílico y el ácido 2 , 3 -diclorobenceno mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 52a-c. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 1.2} (t, 3H) , 2.95 (d, 2H) , 3.30-3.42 (m, 1H) , 3.53-3.65 ( , 1H) , 3.98 (t, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 4.70 (dd, 2H) , 6.47 (dt, 1H) , 6.7 (d, 1H) , 6.88 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.20-7.28 (m, 2H) , 7.35 (d, 2H) , 7.43-7.52 (m, 3H) .
EJEMPLO 82 ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (2 ' ,3 ' -dicloro-bifenil-4-il) - aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (2 ' , 3 ' -dicloro- bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico (Ejemplo 81) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26. RMN X (MeOD, 300 MHz) d: 1.12 (t, 3H) , 2.88 (dd, 1H) , 3.0 (dd, 1H) , 3.30-3.42 (m, 1H) , 3.3-3.65 (m, 1H) , 4.0 (dd, 1H) , 4.70 (dd, 2H) , 6.52 (dt, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 6.90 (d, 2H) , 7.18 (d, 2H) , 7.25-7.40 (m, 4H) , 7.48-7.55 (m, 3H) .
EJEMPLO 83 éster etílico del ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3, 5-Bis-feniletinil-fenil) -aliloxi] -fenil}-2-etoxi-propiónico a) Una mezcla de carbonato de potasio (2.1 g, 15.2 mmol), bromuro de tetra-N-butilamonio (0.75 g, 2.4 mmol) y acetato de paladio (II) (75 mg, 0.33 mmol) en 8 mi de dimetilformamida anhidra, bajo atmósfera de nitrógeno, se agitó por 10 minutos. Se agregó el éster etílico del ácido 3- (3, 5-dibromofenil) -acrílico (1.2 g, 3.6 mmol) y se enfrió la mezcla en hielo. Se agregó fenilacetileno (4.0 ml, 36.0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 7 días. A la mezcla de reacción se le agregó agua y el producto se extrajo con acetato de etilo (x 3) . Las fases orgánicas se secaron y se concentraron a vacío para dar el éster etílico del ácido 3- (3, 5-b?s-feniletinil-fenil) -acrílico crudo. ^liiitiifttmiUMf^^"- i» b) El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido 3- (3 , 5-bis-feniletinil-feníl) - acrílico mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23b-c. RMN XH (CDC13, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 1.23 (t, 3H) , 2.96 (d, 2H) , 3.30-3.42 (m, 1H) , 3.55-3.67 (m, 1H) , 3.98 (t, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 4.70 (d, 2H) , 6.46 (dt, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 6.88 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) , 7.30-7.38 (m, 6H) , 7.48- 7.58 (m, 6H) , 7.60 (s, 1H) . 0 EJEMPLO 84 ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3, 5-b?s-feniletinil-fenil) -aliloxi] - 0 fenil} -2 -etoxi -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3, 5-bis- feniletinil-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etox?-propiónico (Ejemplo 83) (130 mg, 0.24 mmol) mediante un procedimiento 5 análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26.
RMN X (CDCI3, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 2.96 (dd, 1H) , 3.98 (dd, 1H) , 3.37-3.48 (m, 1H) , 3.53-3.67 ( , 1H) , 4.03 (dd, 1H) , 4.68 (d, 2H) , 6.47 (dt, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 6.88 (d, 2H) , 7.18 (d, 2H) , 7.30-7.42 (m, 6H) , 7.48-7.58 (m, 6H) , 7.60 (S, 1H) .
EJEMPLO 85 éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-difenetil- fenil) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico a) Una solución del 3 , 5-diestiril-benzaldehído (2.0 g, 6.44 mmol) (preparada como se describe en el Ejemplo 79) en 150 ml de acetato de etilo se hidrógeno a 3 atmósferas por 16 horas utilizando 5% de Pd-C (2 g) como catalizador. El catalizador se eliminó mediante filtración y el solvente se evaporó para dar (3 , 5-difenetil-fenil) - metanol (2.0 g) como un aceite. b) A una solución de (3 , 5-difenetil-fenil) - metanol (2.0 g, 6.4 mmol) en 30 ml de diclorometano anhidro se agregó clorocromato de piridinio (1.4 g, 6.4 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. El producto se purificó mediante cromatografía instantánea utilizando diclorometano como solvente para dar 1.3 g del 3, 5-difenetil -benzaldehído. c) El compuesto del título se preparó a partir del 3 , 5-difenetil-benzaldehído mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23.
EJEMPLO 86 ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 , 5-difenetil-fenil) -aliloxi] - fenil} -2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-difenetil- fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi -propiónico (Ejemplo 85) (449 mg, 0.80 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 2.96 (dd, (1H) , 3.08 (dd, 1H) , 3.35-3.48 (m, 1H) , 3.55-3.67 (m, 1H) , 4.03 (dd, 1H) , 4.65 (dd, 1H) , 6.35 (dt, 1H) , 6.68 (d, 1H) , 6.82-6.92 (m, 3H) , 7.04 (d, 2H) , 7.12-7.32 (m, 12H) .
EJEMPLO 87 éster etílico del ácido 3- {4- [3- (3 , 5-bis-c?clopentiloxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del dihidroxibenzaldehído (1.0 g, 7.2 mmol) y bromuro de ciclopentilo (4.0 g, 29.0 mmol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 75. RMN XH (CDC13, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 1.21 (t, 3H) , 1.50-1.68 (m, 4H) , 1.68-1.97 (m, 12H) , 2.95 (d, 2H) , 3.28-3.42 (m, 1H) , 3.54-3.65 (m, 1H) , 3.97 (t, 1H) , 4.15 (q, 2H) , 4.67 (dd, 2H) , 4.67-4.77 (m, 2H) , 6.28-6.40 (m, 2H) , 6.50 (d, 2H) , 6.60 (d, 1H) , 6.87 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) .
EJEMPLO 88 ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3, 5-bis-ciclopentiloxi-fenü) - aliloxi] -fenil} -2 -etoxi -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3, 5-bis- ciclopentiloxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico (Ejemplo 87) (220 mg, 0.42 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.18 (t, 3H) , 1.52-1.70 (m, 4H) , 1.70-1.98 (m, 12H) , 2.95 (dd, 1H) , 3.07 (dd, 1H) , 3.37-3.48 (m, 1H) , 3.55-3.65 (m, 1H) , 4.03 (dd, 1H) , 4.65 (dd, 2H) , 4.70-4.78 (m, 2H) , 6.29-6.40 (m, 2H) , 6.50 (d, 2H) , 6.60 (d, 1H) , 6.88 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) .
EJEMPLO 89 éster etílico del ácido (E) - (S) -3-*(4- {3- [3 , 5-bis- (2, 2, 2- trifluoroetoxi) -fenil] -aliloxi} -fenil) -2 -etoxi -propiónico a) A una solución de 3 , 5-dihidroxibenzaldehído (2.0 g, 14.5 mmol) en 35 ml de dimetilformamida se agregaron carbonato de potasio (11.0 g, 80.0 mmol) y 1,1,1- trifluoro-2 -yodoetano (33.3 g, 160 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor sellado a 50°C por 7 días. La mezcla se filtró y se lavó con acetato de etilo. Al filtrado se le agregó agua y la fase orgánica se aisló. La fase acuosa se extrajo una vez más con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con tolueno para dar 906 mg (18%) del 3,5-bis- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -benzaldehído. RMN XH (CDC13, 300 MHz) d: 4.43 (q, 4H) , 6.85 (t, 1H) , 7.15 (d, 2H) , 9.95 (s, 1H) . b) El compuesto del título se preparó a partir del 3, 5-bis- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) -benzaldehído mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23. RMN X (CDC13, 300 MHz) d: 1.15 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.95 (d, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H) , 3.55-3.67 (m, 1H) , 3.97 (t, 1H) , 4.15 (q, 2H), 4.33 (q, 4H) , 4.65 (d, 2H) , 6.32-6.48 ( , 2H), 6.55-6.70 (m, 3H) , 6.85 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) .
EJEMPLO 90 ácido (E)-(S)-3- (4-{3-[3,5-Bis- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) - fenil] -aliloxi} -fenil) -2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -3- (4- { 3- [3, 5-bis- (2, 2, 2- trifluoroetoxi) -fenil] -aliloxi }-fenil) -2-etoxi-propiónico (Ejemplo 89) (200 mg, 0.36 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26. RMN X (CDCI3, 300 MHz) d: 1.20 (t, 3H) , 2.97 (dd, 1H) , 3.10 (dd, 1H) , 3.41-3.53 (m, 1H) , 3.55-3.68 ( , 1H) , 4.05 (dd, 1H) , 4.35 (q, 4H) , 4.67 (d, 2H) , 6.35-6.48 ( , 2H) , 6 . 6Ú-6.70 (m, 3H) , 6.87 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) .
EJEMPLO 91 2 -etoxi -3- {4- [3- (4-furan-2-il-fenil) -but-2 -eniloxi] -fenil} propionato de (E) - (S) -etilo a) Se agregó sodio (5.52 g, 0.24 mol) a 250 ml de etanol a 20°C y la mezcla se agitó hasta que el metal hubo reaccionado completamente. Se agregó fosfonoacetato de trietilo (62.72 g, 0.28 mol) como una solución en 50 m de etanol, la mezcla se agitó por 20 minutos, luego se agregó una solución de 4-yodoacetofenona (49.21 g, 0.20 mol) en 300 ml de etanol y la mezcla de reacción se calentó a 80°C a reflujo por 17 horas. La solución se enfrió, el etanol se evaporó y el residuo naranja resultante se dividió entre 200 ml de HCl ÍN y 200 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se recolectó y se extrajo posteriormente con acetato de etilo (3 x 200 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para obtener un aceite naranja/amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (2% de éter dietílico en n-heptano como eluyente) para dar -l producto, 3- (4-yodofenil) -but-2-enoato de (E) -etilo como un aceite amarillo pálido; 54.83 g (87%). RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.31 (3H, t) , 2.53 (3H, s) , 4.21 (2H, q) , 6.11 (1H, s) , 7.20 (2H, dm) , 7.69 (2H, dm) . RMN 13C (75 MHz, CDC13) d: 13.0 (q) , 16.4 (q) , 58.6 (t) , 93.7 (s) , 116.2 (d) , 126.7 (d) , 136.3 (d) , 140.3 (s) , 152.8 (s) , 165.2 (s) . MS: 316 (m+) , 287, 271, 244, 144, 115 (100%). Microanálisis Calculado % C: 45.59, H: 4.14. Encontrado % C: 45.72, H: 4.20. b) Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.69 g, 0.60 mmol, 6% mol), bajo atmósfera de nitrógeno, a una solución agitada de 3- (4 -yodofenil) -but -2 -enoato de (E) -etilo (3.16 g, 10.0 mmol) en 100 ml de DME, y la solución de color naranja resultante se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Luego se agregó carbonato de sodio 2M acuoso (30.0 ml , 60.0 mmol), la mezcla se agitó por 10 minutos, luego se agregó ácido furan-2 -borónico (2.25 g, 20.11 mmol), y la mezcla de reacción se calentó a 80°C por 20 horas a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con 100 ml de agua y los productos se extrajeron dentro de acetato de etilo (3 x 100 ml) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para ar el producto crudo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (3% de éter dietílico en n-heptano eluyente) para dar el producto, 3- (4-furan-2-il-fenil) -but-2-enoato de (E) -etilo como un sólido blanquecino; 2.46 g (96%). p.f. 85.5-56.5°C. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.32 (3H, t) , 2.59 (3H, d) , 4.22 (2H, q) , 6.18 (1H, m) , 6.49 (1H, dd) , 6.70 (1H, d) , 7.46-7.56 (3H, m) , 7.66 (2H, dm) . MS : 256 (100%, M+) , 227, 211, 184, 153, 115. Microanálisis Calculado % C: 74.98, H: 6.29. Encontrado % C: 74.99, H: 6.39. c) El 3- (4-furan-2-il-fenil) -but-2-enoato de (E) -etilo se redujo con DIBAL-H mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 50b, para dar el sólido incoloro (E) -3- (4-furan-2-il-fenil) -but-2-en-l-ol . d) .El compuesto del título (678 mg, 77%) se preparó a partir del (E) -3- (4-furan-2-il-fenil) -but-2-en-l-ol (430 mg, 2.0 mmol) y el 2 -etoxi-3- (4 -hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (526 mg, 2.21 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.17 (3H, t) , 1.22 (3H, t) , 2.14 (3H, d) , 2.96 (2H, d) , 3.31-3.41 (1H, m) , 3.55-3.66 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.16 (2H, q) , 4.73 (2H, d) , 6.10 ( H, tm) , 6.47 (1H, dd) , 6.64 (1H, d) , 6.88 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.43-7.48 (3H, m) , 7.62 (2H, dm) . LCMS: 457 (m+Na) , 452 (M+NH4) , 197 (100%) . ?fifí?iiüiiftii--?fffM ir a&^| itej EJEMPLO 92 2-etoxi-3- {4- [3- (2 ' -metil-bifenil-4-il) -but -2 -eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo a) Se preparó el sólido incoloro 3-(2'-metil-bifenil-4-il) -but-2-enoato de (E) -etilo a partir del 3- (4-yodofenil) -but-2-enoato de (E) -etilo (Ejemplo 91a) y ácido orto-tolilborónico mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 91b. b) Se preparó el aceite incoloro (E)-3-(2'-metil-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol mediante la reducción de DIBAL-H del 3- (2 ' -metil-bifenil-4-il) -but-2-enoato de (E) -etilo mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 50b. c) Se preparó el compuesto del título (1.80 g, 78%) como un aceite incoloro a partir del (E) -3- (2 ' -metil-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol (1.19 g, 4.99 mmol) y 2-etoxi-3- (4 -hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (1.31 g, 6.48 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. )1Íttríl1iÍÍfctí?l¿^a^Aj &^?i?-i?iarf*a^-' rjáÉMT'-aaa-" **-»»*••*j RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.17 (3H, t) , 1.22 (3H, t) , 2.17 (3H, d) , 2.28 (3H, s) , 2.96 (2H, d) , 3.30-3.41 (1H, m) , 3.54-3.66 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.16 (2H, q) , 4.74 (2H, d) , 6.11 (1H, tm) , 6.88 (2H, dm) , 7.16 (2H, dm) , 7.20-7.32 (6H, m) , 7.47 (2H, dm) . LCMS: 679 (M+221) , 633 (679-EtOH) , 481 (M+Na), 476 (m+NH4) , 221 (100%).
EJEMPLO 93 ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (2 ' -metil-bifenil-4-il) -but- 2 -eniloxi] -fenil} -propiónico El compuesto del título se preparó mediante hidrólisis del 2-etoxi-3- {4- [3- (2 ' -metil-bifenil-4-il) -but- 2-eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 92) (918 mg, 2.0 mmol) con hidróxido de sodio mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (2 ' -metil- bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil } -propiónico como una goma incolora, que contenía 0.25 equivalentes molares de acetato de etilo; 586 mg (64%) . RMN X (300 MHz, CDCI3) d: 1.17 (3H, t) , 1.27 (0.75H, t, AcOEt), 2.04 (0.75H, s, AcOEt), 2.19 (3H, d) , 2.29 (3H, s) , 2.96 (1H, dd) , 3.09 (1H, dd) , 3.41-3.53 (1H, m) , 3.53-3.^5 (1H, m) , 4.06 (1H, dd) , 4.12 (0.5H, q, AcOEt), 4.75 |2H, d) , 6.12 (1H, tm) , 6.89 (2H, dm) , 7.16 (2H, dm) , 7.20-7.34 (6H, m) , 7.48 (2H, dm) , protón de ácido carboxílico no Observado. LCMS: 651 (M+221) , 453 (M+Na), 221 (100%).
EJEMPLO 94 3-{4- [3- (2' ,5' -dimetoxi -bifenil -4-il) -but -2 -eniloxi] - fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo a) Se preparó el aceite incoloro 3-(2',5'- dimetoxi-bifenil-4-il) -but-2-enoato de (E) -etilo a partir del 3- ( -bromofenil) -but-2-enoato de (E) -etilo (Ejemplo 50a) y el ácido 2, 5-dimetoxifenilborónico mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52a. b) Se preparó la goma incolora (E) -3- (2 ' , 5 ' - dimetoxi-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol mediante reducción de DIBAL-H del 3- (2 ' , 5 ' -dimetoxi-bifenil-4-il) -but-2-enoato dfe (E) -etilo mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52b. c) Se preparó el compuesto del título (0.765 g, 61%) como una goma incolora a partir del (E) -3- (2 ' , 5 ' - dimetoxi-bifenil -4-il) -but-2-en-l-ol (0.711 g, 2.50 mmol) y el 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (0.655 g, 2.75 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.17 (3H, t) , 1.22 (3H, t) , 2.1€ (3H, d) , 2.96 (2H, d) , 3.31-3.41 (1H, m) , 3.55-3.65 (1H, m) , 3.76 (3H, s) , 3.81 (3H, s) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.74 (2H, d) , 6.10 (1H, tm) , 6.81-6.95 (5H, m) , 7.16 (2H, dm) , 7.45-7.53 (4H, m) . LCMS: 771 (M+267) , 527 (M+Na), 422 (M+NH4) , 267 (100%) .
EJEMPLO 95 ácido (E)-(S)-3-{4-[3-(2',5' -dimetoxi -bifenil -4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3-{4- [3- (2 ' , 5 ' -dimetoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 94) (0.62 g, 1.23 mmol) e hidróxido de sodio (1M, 2.0 ml, 2.0 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E) - (S) -etil-3- {4- [3- (2 ' , 5 ' -dimetoxi-bifenil -4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2- etoxi-propiónico como un cristal incoloro; 0.485 g (83%). RMN X (300 MHZ, CDC13) d: 1.18 (3H, t) , 2.16 (3H, d) , 2.96 (1H, dd) , 3.10 (1H, dd) , 3.42-3.51 (1H, m) , 3.51-3.65 (1H, m) , 3.75 (3H, s) , 3.80 (3H, s) , 4.05 (1H, dd) , 4.74 (2H, d) , 6.10 1H, tm) , 6.81-6.94 (5H, m) , 7.17 (2H, dm) , 7.43- 7.53 (4H, m) , protón de ácido carboxílico no observado. LCMS: 743 (M+267) , 499 (M+Na), 494 (M+NH4) , 267 (100%).
EJEMPLO 96 3-{4- [3- (4 -bromofenil) -2-et?l-but-2-eniloxi] -fenil}-2- etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo a) Se agregó una solución de 2-fosfonobutirato de trietilo (17.7 g, 70.0 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano anhidro gota a gota, a 0°C, a una suspensión agitada de hidróxido de sodio (50% de dispersión en aceite mineral, 2.90 g, 60.4 mmol) en 30 ml de tetrahidrofurano anhidro y la mezcla se agitó por 30 minutos. Se agregó una solución de 4-bromoacetofenona (7.96 g, 39.99 mmol) en 80 ml de tetrahidrofurano durante 20 minutos, la mezcla resultante se calentó hasta la temperatura ambiente y se continuó agitando toda la noche. Las segundas porciones de 2-fosfonobutirato de tríetilo (10.11 g, 40.1 mmol) e hidruro de sodio (2.90 g, 60.4 mmdl) se agregaron luego a temperatura ambiente, y se continuó agitando por 24 horas adicionales; la TLC en esta etapa mostró que una cantidad sustancial de material inicial no reactivo de 4-bromo-acetofenona estaba aún presente. La reacción se trabajó mediante la adición de 200 ml de ácido clorhídrico 1N y 100 ml de acetato de etilo, la capa orgánica se recolectó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar una goma anaranjada, que se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (2% de éter dietílico en n-heptano como eluyente) para dar el aceite anaranjado 3- (4'-bromofenil) -2-etil-2-but-enoato de (E/Z) -etilo (3.47 g, 29%) como una mezcla de isómeros de doble enlace. Se agregó gota a gota una solución de tolueno de DIBAL-H (ÍM, 29.0 ml , 29.0 mmol) a -70°C a una solución agitada de 100 ml de tetrahidrofurano de 3- (4 -bromofenil) -2-etil-but-2-enoato de (E/Z) -etilo (3.45 g, 11.6 mmol), y la solución se agitó por 40 minutos. Se agregó cuidadosamente 1 ml de metanol, seguido por 300 ml de ácido clorhídrico ÍN y 200 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se separó y se extrajo posteriormente con acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se concentraron para dar una goma anaranjada, la cual se separó en sus dos principales constituyentes mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15% de acetato de etilo en n-heptano como eluyente) . Los dos productos, en orden de elución, fueron (Z) -3- (4-bromo- fenil) -2-etil-but-2-en-l-ol (0.365 g, 12%) y (E)-3-(4- bromofenil) -2-etil-but-2-en-l-ol (0.89 g, 30%). c) El compuesto del título (843 mg, 89%) se preparó a partir del (E) -3- (4 -bromofenil) -2-etil-but-2-en- l-ol (510 mg, 2.0 mmol) y 2-etoxi-3- (4-h?droxifenil) - propionato de (S) -etilo (500 mg, 2.10 mmol) mediante un "procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c.
RMN X (300 MHz, CDC13) d: 0.94 (3H, t) , 1.20 (3H, t) , 1.23 (3H, t), 2.01 (3H, s) , 2.05 (2H, q) , 2.97 (2H, d) , 3.31- 3.43 (1H, m) , 3.54-3.68 (1H, m) , 3.99 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.61 (2H, s) , 6.89 (2H, dm) , 7.04 (2H, dm) , 7.18 (2H, dm) , 7.45 (2H, dm) .
EJEMPLO 97 ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4-bromofenil) -2-etil-but-2-eniloxi] - fenil } -2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 5 3-{4- [3- (4-bromofenil) -2-etil-but-2-eniloxi] -fenil}-2- etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 96) (0.78 g, 1.64 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 3.3 ml , 3.3 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4- 10 bromofenil) -2-etil-but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico (0.703 g, 96%) como un aceite amarillo pálido, el cual contenía una pequeña cantidad de diclorometano; 0.703 g (96%) . RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.19 (3H, t) , 1.26 (impureza de 15 acetato de etilo, 0.6H, t) , 2.04 (impureza de acetato de etilo, 0.4H, s) , 2.16 (3H, s) , 2.96 (1H, dd) , 3.10 (1H, dd) , 3.42-3.52 (1H, m) , 3.53-3.68 (1H, ) , 8.80 (3H, s) , 4.07 (1H, dd) , 4.12 (impureza de acetato de etilo, 0.4H), 4.74 (2H, d) , 5.30 (CH2C12, trazas), 6.10 (1H, t) , 6.85-6.95 20 (3H, m) , 7.12-7.20 (2H, m) , 7.21-7.32 (2H, m) , 7.45-7.50 (4H, m) , protón de ácido carboxílico no observado. ** i EJEMPLO 98 3-{4- [3- (4 -bromofenil) -2-etil-but-2-eniloxi] -fenil}-2- etoxi-propionato de (Z) - (S) -etilo El compuesto del título (535 mg, 81%) se preparó a partir del (Z) -3- (4 -bromofenil) -2-etil-but-2-en-l-ol (preparado como se describe en el Ejemplo 96b) (355 mg, 1.39 mmol) y 2 -etoxi -3- (4 -hidroxifenil) -propionato de (S) - etilo) (348 mg, 1.46 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.11 (3H, t) , 1.16 (3H, t), 1.21 (3H, t), 2.04 (3H, s) , 2.37 (2H, q) , 2.93 (2H, d) , 3.29- 3.40 (1H, m) , 3.53-3.65 (1H, m) , 3.95 (1H, t) , 4.16 (2H, q) , 4.25 (2H, s) , 6.70 (2H, dm) , 7.03-7.12 (4H, m) , 7.40 (2H, dm) . Microanálisis Calculado % C: 63.16, H: 6.57. Encontrado % C: 63.34, H: 6.66.
EJEMPLO 99 ácido (Z) - (S) -3-{4- [3- (4 -bromofenil) -2-etil-but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3- {4- [3- (4 -bromofenil) -2 -etil-but-2 -eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (Z) - (S) -etilo (Ejemplo 98) (475 mg, 1.0 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 2.0 ml , 2.0 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (Z) - (S) -3- {4- [3- (4 -bromofenil) -2-etil-but-2 -eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico (0.424 g, 95%) como un aceite amarillo pálido. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.11 (3H, t) , 1.18 (3H, t) , 2.04 (3H, s) , 2.37 (2H, q) , 2.94 (1H, dd) , 3.04 (1H, dd) , 3.40-3.53 (1H, m) , 3.53-3.64 (1H, m) , 4.03 (1H, dd) , 4.25 (2H, s) , 6.71 (2H, dm) , 7.02-7.14 (4H, m) , 7.40 (2H, dm) , protón de ácido carboxílico no observado.
EJEMPLO 100 3-{4- [3- (4 ' -ter-butil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil}-2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo > * ..k^*-* ^.? í^.¿ i? **A a) El aceite incoloro 3- (4 ' -ter-butil-bifenil-4- il) -2-but-enoato de (E) -etilo se preparó a partir del 3- (4- bromofenil) -but -2 -enoato de (E) -etilo (Ejemplo 50a) y el ácido 4-ter-butilfenilborónico mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52a. b) La goma incolora (E) -3- (4 ' -ter-butil-bifenil- 4-il) -but-2-en-l-ol se preparó mediante la reducción de DIBAL-H del 3- (4 ' -ter-butil-bifenil-4-il) -but-2-enoato de (E) -etilo mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52b. c) El compuesto del título (0.375 g, 75%) se preparó como una goma incolora a partir del (E) -3- (4 ' -ter- butil-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol (0.280 g, 1.00 mmol) y el ¿- 2-etoxi-3- (4 -hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (0.250 g, 1.05 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.17 (3H, t), 1.22 (3H, t) , 1.37 (9H, s) , 2.17 (3H, d) , 2.97 (2H, d) , 3.30-3.43 (1H, m) , 3.53-3.67 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.73 (2H, d) , 6.11 (1H, tm) , 6.88 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.43-7.60 (8H, m) . LCMS: 763 (M+263) , 523 (M+Na) , 263 (100%) .
EJEMPLO 101 3-{4-[3-(3',5' -bis-trifluorometil -bifenil -4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo a) El sólido incoloro 3- (3 ' , 5 ' -bistrifluorometil-bifenil-4-il) -but-2-enoato de (E) -etilo se preparó a partir del 3- (4-yodofenil) -but-2-enoato de (E) -etilo (Ejemplo 91a) y ácido 3,5-bis- (trifluorometil) fenilborónico mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 91b. b) El sólido incoloro (E) -3- (3 ' , 5 ' -bistrifluorometil -bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol se preparó mediante la reducción de DIBAL-H del 3- (3 ' , 5 ' -bistrifluorometil-bifenil-4-il) -but-2-enoato de (E) -etilo mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 50b. c) El compuesto del título (656 mg, 81%) se preparó como un aceite incoloro a partir del (E) -3- (3 ' , 5 ' -bis-trifluorometil-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol (500 g, 1.39 mmol) y el 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) -propionato de 10 (S) -etilo (348 mg, 1.46 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.17 (3H, t) , 1.23 (3H, t) , 2.18 (3H, d) , 2.97 (2H, d) , 3.30-3.43 (1H, m) , 3.56-3.69 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.75 (2H, d) , 6.15 (1H, tm) , 6.89 (2H, dm) , 7.18 (2H, dm) , 7.52-7.62 (4H, m) , 7.85 (1H, s) , 8.01 (2H, s) . LCMS: 603 (100%, M+Na), 598 (M+NH4) , 343.
EJEMPLO 102 ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 ' , 5 ' -bis-trifluorometil-bifenil-4- il) -but-2-eniloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3-{4- [3- (3 ' , 5 ' -bis-trifluorometil-bifenil-4-il) -but-2- eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 101) (625 mg, 1.08 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 4.3 ml, 4.3 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E)-(S)-3- {4- [3- (3 * , 5 ' -bis-trifluorometil-bifenil-4-il) -but-2- 11 eniloxi] -fenil} -2 -etoxi -propiónico (535 mg, 90%) como una goma incolora. RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.20 (3H, t), 2.18 (3H, d) , 2.98 (1H, dd) , 3.10 (1H, dd) , 3.43-3.53 (1H, m) , 3.53-3.66 (1H, m) , 4.07 (1H, dd) , 4.76 (2H, d) , 6.15 (1H, tm) , 6.90 (2H, dm) , 7.19 (2H, dm) , 7.50-7.62 (4H, m) , 7.85 (1H, s) , 8.01 (2H, s) , protón de ácido carboxílico no observado.
EJEMPLO 103 2 -etoxi-3- {4- [3- (4 ' -isopropil -bifenil-4-il) -but -2 -eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo a) El sólido incoloro 3- ( ' -isopropil-bifenil-4-il) -but-2 -enotato de (E) -etilo se preparó a partir del 3-(4 -bromofenil) -but-2 -enotato de (E) -etilo (Ejemplo 50a) y el ácido 4-isopropilfenilborónico mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52a. p.f. 96.5-97.5°C. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.29 (6H, d) , 1.32 (3H, t) , 2.61 (3H, d) , 2.97 (1H, septete) , 4.22 (2H, q) , 6.20 (1H, m) , 7.32 (2H, dm) , 7.50-7.65 (6H, m) . MS : 308 (100%, M+) , 293, 178. Microanálisis Calculado % C: 81.78, H: 7.84. Encontrado % C: 81.96, H: 8.22. b) El sólido incoloro (E) -3- ( ' -isopropil- b?fenil-4-il) -but-2-en-l-ol se preparó mediante la reducción de DIBAL-H del 3- (4 ' -isopropil-bifenil-4-il) but- 2 -enoato de (E) -etilo mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 50b. p.f. 110.5-112.5°C. RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.29 (6H, d) , 2.10 (3H, s) , 2.94 (1H, septete) , 4.37 (2H, d) , 6.03 (1H, t) , 7.29 (2H, dm) , 7.40-7.60 (6H, m) . MS : 266 0X) , 251 (M-Me) , 223 (100%, M-i-Pr) . Microanálisis Calculado % C: 85.67, H: 8.32. Encontrado % C: 85.55, H: 8.55. c) El compuesto del título (410 mg, 84%) se preparó como un sólido incoloro a partir del (E)-3-(4'- ?sopropil-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol (266 mg, 1.00 mmol) y el 2-etox?-3- (4-hidrox?fenil) -propionato de (S) -etilo (250 mg, 1.05 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. p.f. 70.73°C. RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.17 (3H, t) , 1.22 (3H, t) , 1.29 (6H, d) , 2.17 (3H, d) , 2.89-3.01 (3H, m) , 3.30-3.41 (1H, m) , 3.55-3.66 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.74 (2H, d) , 6.11 (1H, tm) , 6.88 (2H, d ) , 7.17 (2H, dm) , 7.30 (2H, dm) , 7.46-7.57 (6H, m) . LCMS: 735 (M+249) , 509 (M+Na), 249 (100%).
EJEMPLO 104 ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (4 ' -isopropil -bifení1 -4-il) - but-2 -eniloxi] -fenil} -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 2 -etoxi -3 -{4- [3- (4 ' -isopropil -bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] - fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 103) (400 mg, 0.822 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 3.29 ml , 3.29 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (4 ' -isopropil -bifenil -4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil }- propiónico (380 mg, 100%) como un sólido de color beige. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.19 (3H, t) , 1.29 (6H, d) , 2.17 (3H, d) , 2.89-3.01 (2H, m) , 3.10 (1H, dd) , 3.42-3.64 (2H, m), 4.06 (1H, dd) , 4.74 (2H, d) , 6.11 (1H, tm) , 6.90 (2H, dm) , 7.16 (2H, dm) , 7.30 (2H, dm) , 7.46-7.57 (6H, m) , protón de ácido carboxílico no observado. LCMS: 707 (M+249) , 481 (M+Na), 249 (100%). 4 EJEMPLO 105 éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-dimetoxi- fenil) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir de la 3 ' , 5 ' -dimetoxiacetofenona (7.0 g, 0.0388 mol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 3, produciendo 0.165 g (35%) del éster etílico del ácido (E) - (S)-3-{4-[3-(3, 5 -dimetoxi-fenil) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2- etoxi -propiónico . RMN X (200 MHz, CDC13) d: 1.1-1.27 (6H, m) , 2.97 (2H, d) , 3.3-3.4 (1H, m) , 3.52-3.7 (1H, m) , 4.0 (1H, t) , 4.15 (2H, q) , 4.7 (2H, d) , 6.39 (1H, dd) , 6.57 (2Hm dd) , 6.88 (2H, d) , 7.17 (2H, d) .
EJEMPLO 106 ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 ' -acetil-bifenll-4-il) -but-2- eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3-{4- [3- (3 ' -acetil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil}-2- etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 105) (140 mg, 0.288 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 0.58 ml , 0.58 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 ' - acetil-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil } -2 -etoxi- propiónico (33 mg, 25%) como un sólido de color amarillo. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.19 (3H, t), 2.18 (3H, d) , 2.66 (3H, s) , 2.97 (1H, dd) , 3.10 (1H, dd) , 3.41-3.65 (2H, m) , 4.07 (1H, dd) , 4.75 (2H, d) , 6.13 (1H, tm) , 6.90 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.49-7.63 (5H, ) , 7.80 (1H, dm) , 7.93 (1H, dm) , 8.19 (1H, m) , protón de ácido carboxílico no observado. LCMS: 707 (m+249) , 481 (M+Na), 249 (100%).
EJEMPLO 107 3- (4- [3- (3 ' -acetil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo a) se preparó el (E) -3- (4-yodofenil) -but-2-en-l-ol mediante la reducción con DIBAL-H del 3- (4 -yodofenil) -but-2-enoato de (E) -etilo (Ejemplo 91a) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 50b. -RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.36 (1H, s amplio), 2.04 (3H, d) , 2.66 (3H, s) , 4.36 (2H, d amplio), 5.96 (1H, tm) , 7.15 (2H, dm) , 7.65 (2H, dm) . b) El sólido amarillo pálido (E) -1- [4 ' - (3-hidroxi-1-metil-propenil) -bifenil-4-il] -etanona se preparó a partir del ácido 4-acet?lfenilborónico y el (E)-3-(4-yodofenil) -but-2-en-l-ol mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 54a. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.55 (1H, s amplio), 2.12 (3H, d) , 2.64 (3H, s) , 4.41 (2H, d) , 6.07 (1H, t ) , 7.52 (2H, dm) , 7.61 (2H, dm) , 7.70 (2H, dm) , 8.03 (2H, dm) . c) El compuesto del título (275 mg, 75%) se preparó a partir de la (E) -1- [4 ' - (3-hidroxi-l-metil- propenil) -bifenil-4-il] -etanona (200 mg, 0.75 mmol) y el 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (188 mg, 0.79 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN X (300 MHZ, CDC13) d: 1.17 (3H, t) , 1.23 (3H, t) , 2.18 (3H, d) , 2.64 (3H, s) , 2.97 (2H, d) , 3.30-3.42 (1H, m) , 3.55-3.67 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.75 (2H, d) , 6.14 (1H, tm) , 6.89 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.54 (2H, dm) , 7.61 (2H, dm) , 7.70 (2H, dm) , 8.03 (2H, dm) .
EJEMPLO 108 ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4 ' -acetil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3-{4- [3- ( ' -acetil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil}-2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 107) (200 mg, 0.411 mmol) e hidróxido de sodio (1M, 1.64 ml, 1.64 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4 ' - acetil-bifeníl-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico (70 mg, 37%) como un sólido color amarillo. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.19 (3H, t) , 2.18 (3H, d) , 2.64 (3H, s) , 2.97 (1H, dd) , 3.11 (1H, dd) , 3.45-3.65 (2H, m) , 4.08 (1H, dd) , 4.75 (2H, d) , 6.14 (1H, tm) , 6.90 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.54 (2H, dm) , 7.61 (2H, dm) , 7.70 (2H, dm) , 8.03 (2H, dm) , protón de ácido carboxílico no observado. LCMS: 707 (M+249) , 459 (M+H), 249 (100%).
EJEMPLO 109 2 -etoxi -3- [4- (3- [1,1' ;3' , 1"] terfenil -5 ' -il -aliloxi) -fenil] -propionato de (E) - (S) -etilo a) Se agregó sodio (0.90 g, 39.1 mmol) a 50 ml de etanol a 20°C y la mezcla se agitó hasta que el metal hubo reaccionado completamente. Se agregó fosfonoacetato de trietilo (10.1 g, 45 mmol), la mezcla se agitó por 10 minutos, luego se agregó una solución de 3,5-dibromobenzaldehído (7.92 g, 30 mmol) en 50 ml de etanol y la mezcla de reacción se calentó a 80°C a reflujo por 72 horas. La solución se enfrió, el etanol se evaporó y el residuo amarillo resultante se dividió entre 100 ml de ácido clorhídrico 1N y 100 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se recolectó y se extrajo posteriormente con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta un sólido amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (2% éter dietílico en n-heptano eluyente) para dar el producto 3- (3 , 5-dibromofenil) -acrilato de (E) -etilo,-4.54 g (45%) . p.f. 80-82°C. RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.33 (3H, t) , 4.27 (2H, q) , 6.42 (1H, d) , 7.51 (1H, d) , 7.58 (2H, d) , 7.66 (1H, t) . MS: 336/332 (M+) , 308/306/304, 291/289/287 (100%, M-Oet) , 180/182. b) El sólido incoloro 3- [1, 1 • , 3 ' , 1"] terfenil-5 ' -il-acrilato de (E) -etilo se preparó a partir del 3- (3, 5-dibro ofenil) -acrilato de (E) -etilo mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52a. p.f. 78.5-81.5°C. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.36 (3H, t) , 4.29 (2H, q) , 6.58 (1H, d) , 7.33-7.54 (6H, m) , 7.60-7.68 (4H, m) , 7.72 (2H, d) , 7.81 (1H, t) , 7.82 (1H, d) . MS : 328 (100%, M+) , 283, 256, 252, 241, 239. c) El sólido incoloro (E)-3- [1, 1 ' , 3 ' , 1"] terfenil-5 ' -il-prop-2-en-l-ol se preparó mediante la reducción de DIBAL-H del 3- [1, 1 ' ,-3 ' , 1"] terfenil-5 ' -il-acrilato de (E) -etilo medíante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52b. p.f. 140-141.5°C. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) d: 1.54 (1H, S amplio), 4.38 (2H, d) , 6.50 (1H, dt) , 6.75 (1H, d) , 7.30-7.52 (6H, m) , 7.53-7.73 (7H, m) . MS : 286 (M+) , 258 (100%), 243, 230, 165, 91, 77. d) El compuesto del título (426 mg, 80%) se preparó a partir del (E) -3- [1, 1 ' , 3 ' , 1"] terfenil-5 * -il-prop-2-en-l-ol (300 mg, 1.05 mmol) y el 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (262 mg, 1.10 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.16 (3H, t) , 1.22 (3H, t) , 2.96 (2H, d) , 3.29-3.41 (1H, m) , 3.54-3.66 (1H, m) , 3.98 (1H, t), 4.16 (2H, q) , 4.73 (2H, d) , 6.54 (1H, dt) , 6.85 (1H, d) , 6.90 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.30-7.50 (6H, m) , 7.55-7.71 (7H, m) . LCMS: 775 (M+269) , 729 (100%, M+269-EtOH) , 461 (M+H+EtOH) , 269.
EJEMPLO 110 ácido (E) - (S) -2 -etoxi-3- [4- (3- [1, 1 ' ; 3 ' , 1"] terfenil-5 * -il-aliloxi) -fenil] -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 2 -etoxi-3- [4- (3- [1,1" ; 3 ' , 1 "] terfenil -5 ' -il -aliloxi) -fenil] -propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 109) (405 mg, 0.8 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 1.6 ml, 1.6 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E) - (S) -2-etoxi-2-etoxi-3- [4- (3- [1, 1 ' ;3 ' , 1"] terfenil-5 ' -il-aliloxi) -fenil] -propiónico (352 mg, 92%) como un cristal incoloro. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.18 (3H, t) , 2.97 (1H, dd) , 3.09 (1H, dd) , 3.41-3.53 (1H, m) , 3.53-3.65 (1H, m) , 4.07 (1H, dd) , 4.73 (2H, dd) , 6.54 (1H, dt) , 6.85 (1H, dm) , 6.92 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.32-7.50 (6H, m) , 7.55-7.71 (7H, m) , protón de ácido carboxílico no observado. LCMS: 747 (M+269) , 501 (M+Na), 496 (M+NH4, 269 (100%).
EJEMPLO 111 3- ( ' - {3- [4- (2-etoxi-2-etoxicarbonil-etil) -fenoxi] - 1-metil- propenil} -bifenil-3-il) -but-2-enoato de (E, E) - (S) -etilo a) Se preparó el aceite amarillo 3-[4'-(3- hidroxi-1-metil-propenil) -bifenil-3-il] -but-2-enoato de (E,E) -etilo a partir de la (E) -1- [4 ' - (3 -hidroxi-1 -metil - propenil) -bifenil-3-il] -etanona (Ejemplo 105a) y el fosfonoacetato de trietilo mediante una reacción análoga a aquella descrita para el Ejemplo 50a. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.33 (3H, t) , 1.37 (1H, t amplio), 2.13 (3H, d) , 2.62 (3H, d) , 4.23 (2H, q) , 4.41 (2H, t amplio), 6.06 (1H, tm) , 6.19 (1H, m) , 7.40-7.62 (7H, m) , 7.68 (1H, m) . MS : 336 (M+) , 334, 308, 293, 43 (100%). b) El compuesto del título (230 mg, 58%) se preparó a partir del 3- [4 ' - (3-hidroxi-l-metil-propenil) - bifenil-3-?l] -but-2-enoato de (E,E) -etilo (235 mg, 0.70 mmol) y el 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) -propionato de (S) - etilo (175 mg, 0.73 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c.
RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.17 (3H, t) , 1.23 (3H, t) , 1.33 (3H, t) , 2.17 (3H, d) , 2.62 (3H, d) , 2.96 (2H, d) , 3.30- 3.42 (1H, m) , 3.55-3.67 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.23 (2H, q) , 4.75 (2H, d) , 6.13 (1H, tm) , 6.20 (1H, m) , 6.89 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.42-7.62 (7H, m) , 7.67 (1H, m) . MS: 556 (M+) , 319 (100%).
EJEMPLO 112 ácido (E,E)-(S)-3-(4'-{3-[4- (2 -carboxi -2 -etoxi-etil) - fenoxi] -1-metil-propenil } -bifenil -3-il) -but-2 -enoico El compuesto del título se preparó a partir del 3- (4 ' - {3- [4- (2-etoxi-etoxicarbonil-etil) -fenoxi] -1-metil- propenil} -bifenil-3-il) -but-2-enoato de (E, E) - (S) -etilo (Ejemplo 111) (190 mg, 0.34 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 1.4 ml, 1.4 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E,E)-(S)- 3- (4 ' - {3- [4- (2-carboxi-2-etoxi-etil) -fenoxi] -1-metil- propenil} -bifenil-3-il) -but-2-enoico (135 mg, 79%) como un sólido incoloro.
RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.19 (3H, t) , 2.18 (3H, m) , 2.64 (3H, s) , 3.01 (1H, dd) , 3.08 (1H, dd) , 3.40-3.70 (2H, m) , 4.07 (1H, dd) , 4.75 (2H, dd) , 6.12 (1H, amplio), 6.23 (1H, s) , 6.89 (2H, dm) , 7.18 (2H, dm) , 7.40-7.70 (8H, m) , protón de ácido carboxílico no observado.
EJEMPLO 113 2-etoxí-3-{4- [3- (3 ' -metoxi-bifenil -4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo a) El aceite incoloro 3- (3 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2 -enoato de (E) -etilo se preparó a partir del 3- (4-bromofenil) -but -2 -enoato de (E) -etilo (Ejemplo 50a) y del ácido 3 -metoxifenilborónico mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52a. RMN X (300 MHz, CDCl3) d: 1.33 (3H, t) , 2.61 (3H, d) , 3.87 (3H, s) , 4.23 (2H, q) , 6.20 (1H, m) , 6.91 (1H, ddd), 7.13 (1H, dd) , 7.19 (1H, ddd), 7.37 (1H, dd) , 7.51-7.62 (4H, m) . MS: 296 (100%, M+) , 281, 267, 251, 224. Microanálisis Calculado % C: 77.0, H: 6.80. Encontrado % C: 77.02, H: 6.93. >*» * f M4 b) El sólido incoloro (E) -3- (3 ' -metoxi-bifenil - 4-il) -but-2-en-l-ol se preparó mediante la reducción con DIBAL-H del 3- (3 ' -metoxi-b?fenil-4-il) -but-2-enoato de (E) - etilo como se describe por el Ejemplo 52b. p.f. 62-68°C. RMN X (300 MHz, CDC13) d: 1.40 (1H, s amplio), 2.12 (3H, d) , 3.87 (3H, s) , 4.39 (2H, d) , 6.05 (1H, tm) , 6.89 (1H, ddd), 7.13 (1H, dd) , 7.19 (1H, ddd), 7.35 (1H, dd) , 7.49 (2H, dm) , 7.56 (2H, dm) . MS : 254 (M+) , 239, 211 (100%) . 0 c) Se preparó el compuesto del título (280 mg, 59%) como un sólido incoloro a partir del (E) -3- (3 ' -metoxi- bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol (254 mg, 1.00 mmol) y el 2- etoxi-3- (4-hidroxifen?l) -propionato de (S) -etilo (250 mg, 1.05 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel 5 descrito en el Ejemplo 52c. RMN X (300 MHZ, CDCl3) d: 1.17 (3H, t) , 1.22 (3H, t) , 2.17 (3H, d) , 2.96 (2H, d) , 3.30-3.42 (1H, m) , 3.55-3.67 (1H, m) , 3.87 (3H, s) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.74 (2H, d) , 6.12 (1H, t ) , 6.85-6.92 (3H, m) , 7.11-7.22 (4H, m) , 7.35 0 (1H, dd) , 7.47-7.59 (4H, m) . MS : 474 (M+) , 237 (100%). Microanálisis Calculado % C: 75.92, H: 7.22. Encontrado % C : 76 . 04 , H : 7 . 39 .
EJEMPLO 114 ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (3 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico Se preparó el compuesto del título a partir del 2-etoxi-3- {4- [3- (3 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 113) (230 mg, 0.49 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 0.97 ml , 0.97 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3-(3 ' -metoxi-bifenil -4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -propiónico (183 mg, 85%) como un sólido incoloro. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.18 (3H, t) , 2.17 (3H, d) , 2.97 (1H, dd) , 3.10 (1H, dd) , 3.41-3.53 (1H, m) , 3.53-3.65 (1H, m) , 3.87 (3H, s) , 4.07 (1H, dd) , 4.74 (2H, dd) , 6.11 (1H, tm) , 6.86-6.93 (3H, m) , 7.11-7.22 (4H, m) , 7.35 (1H, dd) , 7.47-7.59 (4H, m) , protón de ácido carboxílico no Observado. LCMS: 683 (M+237) , 469 (M+Na), 237 (100%).
EJEMPLO 115 2-etoxi-3- (4-{3- [3 ' - (1-hidroxi-etil) -bifenil-4-il] -but-2- eniloxi} -fenil) -propionato de (E)-(S,S/R) de etilo a) Se preparó el sólido incoloro (E)-(S/R)-3- [3 ' - (1-hidroxi-etil) -bifenil-4-il] -but-2-en-l-ol mediante la reducción de DIBAL-H de la (E) -1- [4 ' - (3-hidroxi-l-metil- propenil) -bifenil-3-il] -etanona (Ejemplo 105a) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52b. p.f. 94-100°C. RMN XH (300 MHz, DMSO-dß) d: 1.37 (3H, d) , 2.02 (3H, d) , 4.18 (2H, dd amplio), 4.75 (1H, t amplio, OH), 4.78 (1H, dq) , 5.21 (1H, d, OH), 5.98 (1H, tm) , 7.33 (1H, dm) , 7.40 (1H, dd) , 7.48-7.54 (3H, m) , 7.60-7.66 (3H, m) . MS: 253, 235, 225. Microanálisis Calculado % C: 80.56, H: 7.51. Encontrado % C: 80.21, H: 7.78. b) Se preparó el compuesto del título (490 mg, 57%) como un aceite incoloro a partir del (E) - (S/R) -3- [3 ' - (1-hidrox?-etil) -bifenil-4-il] -but-2-en-l-ol (500 mg, 1.86 mmol) y el 2-etoxi-3- (4 -hidroxifenil) -propionato de (S) - etilo (422 mg, 1.77 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c.
RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.17 (3H, t) , 1.22 (3H, t), 1.56 (3H, d) , 1.89 (1H, d, OH), 2.18 (3H, d) , 2.97 (2H, d) , 3.30-3.42 (1H, m) , 3.54-3.66 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.75 (2H, d) , 4.99 (1H, dq) , 6.12 (1H, tm) , 6.85 (2H, dm) , 7.18 (2H, dm) , 7.32-7.48 (2H, ) , 7.48-7.67 (6E, m) .
EJEMPLO 116 ácido (E) - (S,S/R) -2-etoxi-3- (4-{3- [3 ' - (1-hidroxi-etil) - b?fenil-4-il] -but-2 -eniloxi} -fenil) -propiónico Se preparó el compuesto del título a partir del 2-etox?-3- (4-{3- [3 ' - (1-h?drox?-etil) -bifenil-4-il] -but-2- eniloxi} -fenil) -propionato de (E) - (S, S/R) -etilo (Ejemplo 115) (460 mg, 0.94 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 1.9 ml, 1.9 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E) - (S,S/R) -2-etoxi-3- (4-{3- [3 ' - (1-hidroxi-etil) -bifenil-4-il] - but-2 -eniloxi} -fenil) -propiónico (434 mg, 100%) como una goma incolora.
RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.18 (3H, t) , 1.55 (3H, d) , 2.17 (3H, d) , 2.96 (1H, dd) , 3.09 (1H, dd) , 3.41-3.53 (1H, m) , 3.54-3.66 (1H, m) , 4.06 (1H, dd) , 4.75 (2H, d) , 4.98 (1H, q) , 6.12 (1H, tm) , 6.90 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.32-7.46 (2H, m) , 7.47-7.63 (6H, m) , protón de ácido carboxílico no observado .
EJEMPLO 117 3- {4- [3- (3, 5-dibromofenil) -but-2 -eniloxi] -fenil } -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo a) Se agregó sodio (0.49 g, 21.3 mmol) a 50 ml de etanol a temperatura ambiente y la mezcla se agitó hasta que el metal hubo reaccionado completamente. Se agregó fosfonoacetato de trietilo (5.49 g, 24.5 mmol), la solución se agitó por 15 minutos, luego se agregaron 100 ml de una solución etanólica de la 3 , 5-dibromoacetofenona (4.60 g, 16.6 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C a reflujo por 72 horas. La solución se enfrió, el etanol se evaporó y el residuo naranja resultante se dividió entre 150 ml de ácido clorhídrico ÍN y 150 ml de acetato de etilo. La capa acuosa se recolectó y se extrajo iÜrí ¡píe»»-' posteriormente con acetato de etilo (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron hasta obtener una goma naranja/amarilla, la cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (3% de éter dietílico en n-heptano eluyente) para dar el producto 3- (3, 5-dibromofenil) -but-2-enoato de (E) -etilo, como una cera incolora; 4.06 g (70%). RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.32 (3H, t) , 2.51 (3H, d) , 4.22 (2H, q) , 6.09 (1H, m) , 7.52 (2H, d) , 7.64 (1H, t) . MS : 350/348/346 (M+) , 304/302/300 (M-EtOH) , 115 (100%) . Microanálisis Calculado % C: 41.41, H: 3.48, Br: 45.92. Encontrado % C: 41.75, H: 3.52, Br : 45.62. b) El 3- (3, 5-dibromofenil) -but-2-enoato de (E) -etilo se redujo con DIBAL-H mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 50b, para dar el aceite incoloro (E) -3- (3 , 5-dibromo-fenil) -but-2-en-l-ol . RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.64 (1H, s amplio), 2.01 (3H, d) , 4.36 (2H, d) , 5.96 (1H, tm) , 7.46 (2H, d) , 7.54 (1H, t) . MS: 308/306/304 (M+) , 293/291/289 (M-Me) , 266/264/262, 227/225/223, 131, 128, 115 (100%), 102. c) Se preparó el compuesto del título (851 mg, 81%) a partir del (E) -3- (3 , 5-dibromo-fenil) -but-2-en-l-ol (612 mg, 2.0 mmol) y el 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (500 mg, 2.10 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c.
RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.17 (3H, t), 1.23 (3H, t) , 2.09 (3H, d) , 2.96 (2H, d) , 3.30-3.42 (1H, m) , 3.54-3.66 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.69 (2H, d) , 6.04 (1H, tm) , 6.85 (2H, dm) , 7.16 (2H, dm) , 7.48 (2H, d) , 7.57 (1H, t) . LCMS: 551/549/547 (100%, M+Na), 546/544/542 (M+NH4) , 483/481/479 (M+H+EtOH) .
EJEMPLO 118 ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-dibromofenil) -but-2-éniloxi] - fenil} -2 -etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3- {4- [3- (3, 5-dibromofenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi- propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 117) (840 mg, 1.6p mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 16 ml, 16 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-dibromofenil) - but-2 -eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico (781 mg, 98%) como una goma incolora. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.19 (3H, t) , 2.08 (3H, d) , 2.96 (1H, dd) , 3.09 (1H, dd) , 3.41-3.53 (1H, m) , 3.55-3.67 (1H, ) , 4.07 (1H, dd) , 4.70 (2H, d) , 6.04 (1H, tm) , 6.87 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.48 (2H, d) , 7.58 (1H, t) , protón de ácido carboxílico no observado. LCMS: 523/521/519 (100%, M+Na) , 518/516/514 (M+NH4) , 455/453/451 (M+H+EtOH) , 291/289/287.
EJEMPLO 119 3-{4- [3- (3, 5-dibromofenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi- propionato de (E) - (S) -etilo a) Se redujo el 3- (3, 5-dibromofenil) -acrilato de (E) -etilo (Ejemplo 109a) con DIBAL-H mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 50b, para dar el sólido incoloro (E) -3- (3 , 5-dibromofenil) -prop- 2-en-l-ol . RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.52 (1H, t, OH), 4.35 (2H, ddd), 6.36 (1H, dt), 6.50 (1H, dm) , 7.44 (2H, d) , 7.53 (1H, t) . LCMS: 277/275/273 (100%, M+H+H20) , 196/194 (M+H+H20-Br) , ,, 100. b) Se preparó el compuesto del título (780 mg, 78%) a partir del (E) -3 - (3 , 5-dibromofenil) -prop-2-en-l-ol (584 mg, 2.0 mmol) y el 2-etoxi-3- (4 -hidroxifení1) - propionato de (S) -etilo (500 mg, 2.10 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.17 (3H, t) , 1.22 (3H, t) , 2.96 (2H, d) , 3.30-3.42 (1H, m) , 3.55-3.67 (1H, m) , 3.97 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.68 (2H, dd) , 6.41 (1H, dt), 6.59 (1H, dm) , 6.86 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.46 (2H, d) , 7.53 (1H, t) .
EJEMPLO 120 ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3,5-dibromofenil) -aliloxi] -fenil}-2- etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3-{4- [3- (3,5-dibromofenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi- propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 119) (512 mg, 1.0 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 10 ml , 10 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-dibromofenil) - aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico (96 mg, 20%) como una goma incolora.
RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.19 (3H, t) , 2.97 (1H, dd) , 3.09 (1H, dd) , 3.40-3.66 (2H, m) , 4.06 (1H, dd) , 4.68 (2H, dd) , 6.42 (1H, dt) , 6.59 (1H, dm) , 6.88 (2H, dm) , 7.18 (2H, dm) , 7.46 (2H, d) , 7.58 (1H, t) , protón de ácido carboxílico no observado. LCMS: 509/507/505 (M+Na), 504/502/500 (100%, M+NH4) , 441/439/437 (M+H+EtOH) , 277/275/273.
EJEMPLO 121 3- {4- [3- (4,4" -di-ter-butil- [1,1' ;3 ' , 1"] terfen?l-5 ' -il) - aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo a) Se preparó el cristal incoloro 3-(4,4"-di- ter-butil- [1, 1' ;3 ', 1 " ] terfenil-5 ' -il) -acrilato de (E) -etilo a partir del 3- (3 , 5-dibromofenil) -acrilato de (E) -etilo (Ejemplo 109a) y el ácido 4-ter-butilfenilborónico mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52a. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.36 (3H, t) , 1.38 (18H, s) , 4.29 (2H, q) , 6.55 (1H, d) , 7.43-7.52 (4H, m) , 7.52-7.61 (4H, m) , 7.70 (2H, d) , 7.81 (1H, t) , 7.82 (1H, d) . MS : 440 (M+) , 425 (100%, M-Me), 205. b) Se preparó la goma incolora (E) -3- (4, "-di- ter-butil- [1, 1 ' , 3' , 1"] terfenil-5' -il) -prop-en-1-ol mediante reducción de DIBAL-H del 3- (4, "-di-ter-butil- [1, l',3' , l"]terfenil-5'-il)-acrilato de (E)-etilo mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52b. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.37 (18H, s) , 1.48 (1H, t amplio), 4.37 (2H, m) , 6.49 (1H, dt) , 6.75 (1H, dm) , 7.45- 7.52 (4H, m) , 7.54-7.61 (6H, ) , 7.68 (1H, t) . LCMS: 779 (M+381), 761 (779-H20), 437, 421 (M+Na), 399 (M+H, 381 (100%, M+H-H20) . c) Se preparó el compuesto del título (368 m§, 79%) a partir del (E) -3- (4, 4"-di-ter-butil- [l,l';3',l"]terfenil-5'-il)-prop-2-en-l-ol (300 mg, 0.75. mmol) y el 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) -propionato de (S)- etilo (188 mg, 0.79 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.17 (3H, t) , 1.22 (3H, t) , 1.37 (18H, s), 2.96 (2H, d) , 3.30-3.43 (1H, m) , 3.54-3.67 (1H, m), 3.98 (1H, t), 4.16 (2H, q) , 4.72 (2H, d) , 6.52 (1H, dt), 6.85 (1H, d) , 6.90 (2H, dm) , 7.18 (2H, dm) , 7.44-7.52 (4H, m) , 7.54-7.63 (6H, ) , 7.69 (1H, m) . LCMS: 641 (100%, M+Na), 636 (M+NH4), 381.
EJEMPLO 122 ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4 , 4 " -di-ter-butil- [1,1' ,-3 ' , 1"] terfenil -5' -il) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi- propiónico Se preparó el compuesto del título a partir del 3- {4- [3- (4, 4 "-di-ter-butil- [1,1' ; 3 ' , 1"] terfenil -5 ' -il) - alíloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 121) (345 mg, 0.56 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 1.1 ral, 1.1 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E)-(S)-3- {4- [3- (4, 4 "-di -ter-butil- [1,1' ,-3 ' , 1"] terfenil -5 ' -il) - aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico (284 mg, 86%) como una espuma incolora. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.18 (3H, t) , 1.38 (18H, s) , 2.97 (1H, dd) , 3.10 (1H, dd) , 3.41-3.65 (2H, m) , 4.07 (1H, dd) , 4.72 (2H, dm) , 6.52 (1H, dt) , 6.85 (1H, d) , 6.92 (2H, dm) , «?«: _e ?&kLli&íit ... j ?<Y?¡rZ A, 7.17 (2H, dm) , 7.44-7.52 (4H, m) , 7.55-7.62 (6H, m) , 7.69 (1H, m) , protón de ácido carboxílico no observado.
EJEMPLO 123 3-{4-[3-(3',5' -dibromo-bifení1 -4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} 2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo a) Se preparó la goma incolora 3- (3 ' , 5 ' -dibroitio- bifenil-4-?l) -but-2-enoato de (E) -etilo a partir del 3- (4- yodofeníl) -but-2-enoato de (E) -etilo (Ejemplo 91a) y el ácido 3 , 5-dibromobencenborónico mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52a. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.33 (3H, t) , 2.61 (3H, d) , 4.22 (2H, q), 6.20 (1H, m) , 7.44-7.80 (7H, m) . LCMS: 427/425/423 (100%, M+H), 381/379/377 (M+H+EtOH) . b) Se preparó la goma incolora (E) -3 , (3 ' , 5 ' - dibromo-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol mediante la reducción con DIBAL-H del 3- (3 ' , 5 ' -dibromo-bifenil-4-il) -but-2-enoato de (E) -etilo como se describe por el Ejemplo 52b, con la purificación del producto que se lleva a cabo mediante HPLC preparativa.
RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.45 (1H, s amplio, 2.12 (3H, d) , 4.41 (2H, d) , 6.05 (1H, tm) , 7.45-7.54 (4H, m) , 7.62 (1H, t) , 7.66 (2H, d) . LCMS: 367/365/363 (100%, M+H-H20) , 286/284. c) Se preparó el compuesto del título (177 mg, 83%) como una goma incolora a partir del (E) -3- (3 ' , 5 ' - dibromo-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol (135 mg, 0.35 mmol) y el 2-etoxi-3- (4 -hidroxifenil) -propíonato de (S) -etilo (90 mg, 0.38 mmol) mediante un procedimiento análogo a aqu^l descrito en el Ejemplo 52c. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.17 (3H, t) , 1.23 (3H, t) , 2.16 (3H, d) , 2.96 (2H, d) , 3.31-3.43 (1H, m) , 3.55-3.67 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.74 (2H, d) , 6.13 (1H, tm) , 6.88 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.45-7.56 (4H, m) , 7.63 (1H, t) , 7.66 (2H, d) . LCMS: 627/625/623 (100%, M+Na), 365.
EJEMPLO 124 ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 ' , 5 ' -d?bromo-bifenil-4-il) -but-2- eniloxi] -fenil } -2 -etoxi -propiónico iriliéi TJiiitf^'^^^-^^iiiiftf ia 1- L* ->^^^^^-^**«^» El compuesto del título se preparó a partir del 3-{4-[3-(3',5' -dibromo-bifenil -4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil }-2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 123) (110 mg, 0.18 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 1.0 ml , 1.0 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 ' , 5 ' -dibromo-bífenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico (90 mg, 86%) como una goma incolora. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.20 (3H, t), 2.18 (3H, d) , 2.99 (1H, dd) , 3.12 (1H, dd) , 3.43-3.68 (2H, m) , 4.08 (1H, dd) , 4.75 (2H, d) , 6.13 (1H, tm) , 6.91 (2H, dm) , 7.19 (2H, dm) , 7.45-7.60 (4H, m) , 7.60-7.74 (3H, m) , protón de ácido carboxílico no observado. LCMS: 599/597/595 (100%, M+Na), 365.
EJEMPLO 125 3-{4- [3- (3 ' , 5 ' -dicloro-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil}-2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo a) Se preparó el sólido incoloro 3- (3 ',5'-dicloro-bifenil-4-il) -but-2-enoato de (E) -etilo a partir -*aa*n"'iL- ^????.«m del 3- (4-yodofenil) -but-2-enoato de (E) -etilo (Ejemplo 91a) y el ácido 3 , 5-diclorobencenborónico mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52a. p.f. 96.3-97.3°C. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.33 (3H, t) , 2.61 (3H, d) , 4.23 (2H, q) , 6.19 (1H, m) , 7.35 (1H, t) , 7.47 (2H, d) , 7.51-7.61 (4H, m) . LCMS: 335/337/339 (100%, M+H), 289/291/293 (M+H+EtOH) . Microanálisis Calculado %C: 64.49, H: 4.81, Cl : 21.15; encontrado C: 64.41, H: 4.80, Cl: 20.80. b) Se preparó el aceite incoloro (E) -3- (3 ' , 5 ' -dicloro-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol mediante la reducción con DIBAL-H del 3- (3 ', 5 ' -dicloro-bifenil-4-il) -but-2-enoato de (E) -etilo como se describe por el Ejemplo 52b. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.39 (1H, s amplio), 2.12 (3H, d) , 4.40 (2H, d) , 6.05 (1H, tm) , 7.33 (1H, t) , 7,46 (2Í?, d) , 7.45-7.65 (4H, m) . MS : 296/294/292 (100%, M+) , 281/279/277 (M-Me) , 278/276/274 (M-H20) , 253/251/249. c) Se preparó el compuesto del título (794 mg, 77%) como una goma incolora a partir del (E) -3- (3 ' , 5 ' -dicloro-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol (586 mg, 2.0 mmol) y el 2-etoxi-3- (4 -hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (500 mg, 2.10 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.17 (3H, t) , 1.23 (3H, t) , 2.17 (3H, d) , 2.96 (2H, d) , 3.30-3.42 (1H, m) , 3.55-3.67 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.74 (2H, d) , 6.13 (1H, tm) , 6.88 (2H, dm) , 7.18 (2H, dm) , 7.33 (1H, t) , 7.46 (2H, d) , 7.48-7.54 (4H, m) . LCMS: 539/537/535 (100%, M+Na), 534/532/530 (M+NH4) , 279/277/275.
EJEMPLO 126 ácido (E) - (S) -3 -{4- [3- (3' ,5' -dicloro-bifenil -4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico Se preparó el compuesto del título a partir del 3-{4-[3-(3',5' -dicloro-bifenil -4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil }-2 -etoxi -propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 125) (513 mg, 1.0 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 5.0 ml, 5.0 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 * , 5 ' -dicloro-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico (422 mg, 87%) como un cristal incoloro. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.19 (3H, t), 2.16 (3H, d) , 2.97 (1H, dd) , 3.09 (1H, dd) , 3.40-3.54 (H, m) , 3.54-3.67 (1H, m) , 4.07 (1H, dd) , 4.74 (2H, d) , 6.12 (1H, tm) , 6.90 (2H, dm) , 7.18 (2H, dm) , 7.32 (1H, t) , 7.46 (2H, d) , 7.48-7.55 ^¿¿¿¿^í^ gtte^^x^jg&s^^ (4H, m) , protón de ácido carboxílico no observado. LCMS : 511/509/507 (100%, M+Na), 279/277/275.
EJEMPLO 127 3-{4- [3- (3' ,5'-dicloro-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil}-2- etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo a) Se preparó el sólido incoloro 3 ' , 5 ' -dicloro- bifenil-4-?l) -acrilato de (E) -etilo a partir del 3- (4- bromo- fenil) -acrilato de (E) -etilo (Ejemplo 71a) y el ácido 3 , 5-diclorobencenborónico mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52a. p.f. 70.78°C. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.35 (3H, t) , 4.29 (2H, q) , 6.49 (1H, d) , 7.36 (1H, t) , 7.47 (2H, d) , 7.53- 7.64 (4H, m) , 7.71 (1H, d) . LCMS: 325/323/321 (100%, M+H). Microanálisis Calculado % C: 63.57, H: 4.39; encontrado C: 63.37, H: 4.43. b) Se preparó la goma incolora (E) -3- (3 ' , 5 ' - dicloro-bifenil-4-il) -prop-2-en-l-ol mediante la reducción con DIBAL-H del 3- (3 ' , 5 ' -dicloro-bifenil-4-il) -acrilato de (E) -etilo como se describe por el Ejemplo 52b.
RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.47 (1H, t amplio), 4.36 (2H, ddd), 6.43 (1H, dt) , 6.65 (1H, dm) , 7.33 (1H, t) , 7.37-7.55 (6H, m) . MS: 282/280/278 (100%, M+) , 239/237/235, 226/224/222. c) Se preparó el compuesto del título (732 mg, 70%) como una goma amarilla, (que contenía 0.25 equivalentes molares de acetato de etilo) a partir del (E) - 3- (3 ' , 5 ' -dicloro-bifenil-4-il) -prop-2-en-l-ol (559 mg, 2.0 mmol) y el 2-etoxi-3- (4 -hidroxifenil) -propionato de (S) - etilo (500 mg, 2.10 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.17 (3H, t) , 1.22 (3H, t) , 1.25 (0.75H, t, AcOEt), 2.04 (0.75H, s, AcOEt), 2.97 (2H, d) , 3.30-3.41 (1H, m) , 3.53-3.67 (1H, m) , 3.98 (1H, t), 4.12 (0.5H, q, AcOEt), 4.17 (2H, q) , 4.71 (2H, dd) , 6.47 (1H, dt), 6.76 (1H, dm) , 6.89 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.33 (1H, t) , 7.43-7.55 (6H, m) . LCMS: 525/523/521 (100%, M+Na), 265/263/261.
EJEMPLO 128 ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3' , 5 ' -dicloro-bifenil-4-il) aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3-{4-[3-(3',5' -dicloro-bifenil -4-il) -aliloxi] -fenil} -2- etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 127) (522 g, 1.0 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 10.0 ml, 10.0 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en * el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 ' , 5 ' - dicloro-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi -propiónico (325 mg, 67%) como una cera incolora, la cual contenía 0.167 equivalentes molares de AcOEt. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.19 (3H, t) , 1.26 (0.5H, t, AcOEt), 2.04 (0.5H, s, AcOEt), 2.97 (1H, dd) , 3.09 (1H, dd) , 3.41-3.53 (1H, m) , 3.53-3.68 (1H, m) , 4.07 (1H, dd) , 4.12 (0.33H, q, AcOEt), 4.71 (2H, dd) , 6.48 (1H, dt) , 6.76 (1H, dm) , 6.91 (2H, dm) , 7.18 (2H, dm) , 7.33 (1H, t) , 7.40- 7.60 (6H, m) , protón de ácido carboxílico no observado. LCMS: 497/495/493 (100%, M+Na), 492/490/488 (M+NH) , 265/263/261.
EJEMPLO 129 3-{4- [3- (3 ' ,5' -di-ter-butil-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} 2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo a) Se preparó el sólido incoloro (E) -3- (4-bromo-fenil) -prop-2-en-l-ol mediante reducción con DIBAL-H del 3- (4 -bromo-fenil) -acrilato de (E) -etilo (Ejemplo 71a) como se describe por el Ejemplo 52b. p.f. 65.5-67.5°C. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.50 (1H, S amplio), 4.33 (2H, d) , 6.35 (1H, dt) , 6.55 (1H, d) , 7.23 (2H, dm) , 7.43 (2H, dm) . MS : 214/212 (M+) , 171/169, 158/156, 133 (M-Br, 100%), 115, 91, 77. b) Se agregó el ter-butil -clorodimetilsilano (1.33 g, 19.5 mmol) a una solución agitada de (E)-3-(4-bromo-fenil) -prop-2-en-l-ol (3.20 g, 15.0 mmol), e imida^ol (2.72 g, 18.0 mmol) en 75 ml de diclorometano anhidro y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 18 horas, se formó un precipitado incoloro. La mezcla se diluyó con 100 ml de diclorometano y 10 ml de ácido clorhídrico ÍN. La capa acuosa se separó, se extrajo posteriormente con diclorometano (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El producto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (1% de éter dietílico en n-heptano como eluyente) para dar el sólido incoloro (E) - [3- (4 -bromo-fenil) -aliloxi] -ter-butildimetilsilano (4.39 g, 89%). p.f. 46.5-48°C. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 0.11 (6H, s) , 0.94 (9H, s) , 4.34 (2H, dd) , 6.27 (1H, dt) , 6.54 (1H, dt) , 7.24 (2H, dm) , 7.42 (2H, dm) , 7.71 (1H, d) . Microanálisis Calculado % C: 55.04, H: 7.08, Br: 24.41; Encontrado C: 54.81, H: 7.22, Br: 24.51. c) Se agregó gota a gota ter-butil-litio (1.7M en pentano, 3.5 ml, 6.0 mmol) a -78°C a una solución de 10 ml de tetrahidrofurano agitada de (E) - [3- (4-bromo-fenil) - aliloxi] -ter-butildimetilsilano (982 mg, 3.0 mmol) y la solución agitada resultante se agitó por 45 minutos. Se agregó trimetilborato (0.51 ml, 4.50 mmol), la solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante 2 horas, y los solventes se evaporaron para dar el éster de boronato crudo como una goma amarilla, la cual se disolvió en 10 ml de DME. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (69 mg, 0.06 mmol) a una solución de 20 ml de DME de l-bromo-3 , 5-di-ter- butilbenceno (538 mg, 2.0 mmol), la solución se agitó por 10 minutos. La solución de éster de boronato se agregó y la mezcla se calentó a 80°C, a reflujo por 24 horas. La mezcla resultante se diluyó con 50 ml de ácido clorhídrico ÍN, los productos se extrajeron en acetato de etilo (3 x 50 ml) , y los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron. La goma amarilla resultante se disolvió en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro, se agregó fluoruro de tetra-n- butil-amonio (1.26 g, 4.0 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla resultante se diluyó con 50 ml de ácido clorhídrico ÍN, y los productos; se extrajeron en acetato de etilo (2 x 50 ml) . Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron para dar el cristal incoloro (E) -3- (3 ' , 5 ' -di-ter-butil-bifenil-4-il) - prop-2.-en-l-ol (127 mg, 20%) . RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.38 (18H, s) , 1.45 (1H, t amplio), 4.35 (2H, t amplio), 6.41 (1H, dt) , 6.66 (1H, dm amplio), 7.40-7.49 (5H, m) , 7.53-7.58 (2H, m) . MS : 322 (M+) , 307 (100%, M-Me) , 57. d) Se preparó el compuesto del título (110 mg, 51%) como una goma incolora a partir del (E) -3- (3 ' , 5 ' -di- ter-butil-bifenil-4-il) -prop-2-en-l-ol (127 mg, 0.39 mmol) y 2-etoxi-3- (4 -hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (99 mg, 0.41 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.17 (3H, t) , 1.23 (3H, t) , 1.38 (18H, s) , 2.97 (2H, d) , 3.29-3.42 (1H, m) , 3.53-3.67 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.70 (2H, dd) , 6.45 (1H, dt) , 6.77 (1H, dm) , 6.90 (2H, dm) , 7.18 (2H, dm) , 7.40-7.60 (7H, m) .
EJEMPLO 130 ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3' , 5 ' -di-ter-butil-bifenil -4-il) - aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3-{4- [3- (3 ' , 5 ' -di-ter-butil-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil}- 2 -etoxi -propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 129) (110 mg, 0.20 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 0.8 ml , 0.8 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 ' ,5 ' -di- ter-butil-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico (92 mg, 88%) como un sólido incoloro. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.20 (3H, t) , 1.38 (18H, s) , 2.97 (1H, dd) , 3.10 (1H, dd) , 3.40-3.65 (2H, m) , 4.07 (1H, dd) , 4.70 (2H, dd) , 6.45 (1H, dt) , 6.77 (1H, dm) , 6.90 (2H, dm) r 7.18 (2H, dm) , 7.38-7.60 (7H, m) , protón de agido carboxí1ico no observado.
EJEMPLO 131 3-{4- [3- (3 ' , 5 ' -di-ter-but?l-b?fenil-4-il) -aliloxi] -fenil} 2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo a) Se preparó el aceite incoloro (E)-[3-(4- bromofenil) -but-2-eniloxi] -ter-butil-dimetilsilano a partir del (E) -3- (4 -bromofenil) -but-2-en-l-ol (Ejemplo 50b), . imidazol y ter-butil -clorodimetilsilano mediante un 5 procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 129b. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 0.10 (6H, s) , 0.92 (9H, s) , 4.37 (2H, d) , 5.88 (1H, tm) , 7.25 (2H, dm) , 7.42 (2H, dm) . MS : 342/340 (M+) , 327/325 (M-Me) , 285/283 (M-Bu) , 130, 75 (100%) . 0 b) Se preparó la cera incolora (E) -3- (3 ' , 5 ' -di- ter-butil-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol vía una secuencia de metalación, boronación, acoplamiento cruzado y desprotección, análoga a aquella descrita por el Ejemplo 129c. 5 RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.26 (1H, m amplio), 1.38 (18H, s) , 2.12 (3H, d) , 4.40 (2H, t amplio), 6.05 (1H, dt) , 7.40- 7.42 (3H, m) , 7.43-7.59 (4H, m) . LCMS: 331 (M+H), 319 (100%, M+H-H20) . c) Se preparó el compuesto del título (429 mg, 0 74%) como una goma incolora a partir del (E) -3- (3 ', 5 ' -di- ter-butil-bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol (350 mg, 1.04 mmol) y 2-etoxi-3- (4-hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (260 mg, 1.09 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.17 (3H, t), 1.22 (3H, t) , 1.38 (18H, s) , 2.17 (3H, d) , 2.96 (2H, d) , 3.30-3.43 ( IR, m) , 'ÉíJkí*.. 3.55-3.68 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.75 (2H, d) , 6.11 (1H, tm) , 6.89 (2H, dm) , 7.40-7.45 (3H, m) , 7.46- 7.60 (4H, m) . LCMS: 579 (100%, M+Na), 574 (M+NH4, 511 (M+H-EtOH) .
EJEMPLO 132 ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3' , 5 ' -di-ter-butil-bifenil -4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico Se preparó el compuesto del título a partir del 3-{4- [3- (3 ' , 5 ' -di-ter-butil-bifenil-4-il) -but-2-en?loxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 131) (400 mg, 0.72 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 2.9 ml , 2.9 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 ' , 5 • -di-ter-butil-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico (315 mg, 83%) como una goma incolora. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.19 (3H, t) , 1.39 (18H, s) , 2.18 (3H, d) , 2.97 (1H, dd) , 3.10 (1H, dd) , 3.40-3.67 (2H, m) , 4.07 (1H, dd) , 4.70 (2H, d) , 6.11 (1H, tm) , 6.90 (2H, dm) , .^ttA¿^..,f^«^it^ 7.18 (2H, dm) , 7.40-7.45 (3H, m) , 7.46-7.60 (4H, m) , protón de ácido carboxílico no observado. LCMS: 847 (M+319) , 551 (M+Na) , 319 (100%) .
EJEMPLO 133 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-isopropoxi- propionato de (E) - (S/R) -etilo a) Se preparó el 2- (dietoxifosforil) -2- isopropoxi -acetato de (S/R) -etilo como un aceite verde pálido mediante el dímero de acetato de rodio (II) catalizado reacción de diazo- (etoxifosforil) -acetato de etilo con alcohol isopropílico, de acuerdo al método descrito por C.J. Moody et al. { Tetrahedron, 1992, 48, 3991-4004) . RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.21 (3H, d) , 1.23 (3H, d) , 1.28- 1.39 (9H, m) , 3.74 (1H, septuplete) , 4.15-4.35 (6H, m) , 4.39 (1H, d, JHP = 19.9 Hz) . LCMS: 283 (M+H), 241 (100%), 213. b) Se agregó gota a gota 20 ml de una solución de tetrahidrofurano de 2- (dietoxifosforil) -2 -isopropoxi- acetato de (S/R) -etilo (6.40 g, 22.7 mmol9 a 0°C, a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 0.92 g, 23.0 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano y la mezcla resultante se agitó por 30 minutos. Se agregó una solución de 20 ml de tetrahidrofurano de 4-benciloxibenzaldehído (3.21 g, 15.1 mmol) , la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, y se continuó la agitación por 72 horas. La mezcla se diluyó cuidadosamente con 150 ml de ácido clorhídrico ÍN, los productos se extrajeron en acetato de etilo (3 x 100 ml) , y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar una goma amarilla, la cual se purificó mediante cromatografía erí columna sobre gel de sílice (10% de acetato de etilo en n-heptano eluyente) para dar el intermediario 3- (4-benciloxifenil) -2-isopropoxi-acrilato de (E/Z) -etilo como una goma incolora. El 3- (4-benciloxifenil) -2-isopropoxi-acrilato de (E/Z) -etilo se disolvió en 100 ml de etanol, se agregó paladio sobre carbón mineral activado (10% en peso, 0.80 g, 0.75 mmol) y la mezcla se hidrogenó a 2.11 kg/cm2 (30 libras/pulgada cuadrada) presión de nitrógeno por 18 horas. Se removió el catalizador mediante filtración a través de celite y el solvente se evaporó para dar 3- (4- hidroxifenil) -2 -isopropoxi-propionato de (S/R) -etilo (3.44 g, 90%) como una goma naranja pálida. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 0.98 (3H, d) , 1.15 (3H, d) , 1.24 (3H, t) , 2.82-2.98 (2H, m) , 3.51 (1H, septuplete) , 4.02 (1H, dd) , 4.17 (2H, q) , 5.49 (1H, s amplio), 6.75 (2H, d ) , 7.09 (2H, dm) . LCMS: 275 (M+Na), 253 (M+H), 235, 211, 193, 151, 137 (100%) . c) Se preparó el compuesto del título (324* mg, 70%) como un sólido incoloro a partir del 3- (4- hidroxifenil) -2 -isopropoxi-propionato de (S/R) -etilo (28Ü mg, l.ll mmol) y (E) -3-bifenil-4-il-but-2-en-l-ol (225 mg, 1.0 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. p.f. 79-81°C. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 0.97 (3H, d) , 1,16 (3H, d) , 1.24 (3H, t), 2.17 (3H, d) , 2.85-3.02 (2H, m) , 3.51 (1H, septete) , 4.01 (1H, dd) , 4.08-4.25 (2H, m) , 4.75 (2H, d) , 6.11 (1H, tm) , 6.88 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.30- 7.38 (1H, m) , 7.40-7.65 (8H, m) . LCMS: 665 (M+207) , 481 (M+Na), 476 (M+NH4) , 207 (100%).
EJEMPLO 134 ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] - 2-isopropoxi -propiónico Se preparó el compuesto del título a partir del 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2 -isopropoxi - propionato de (E) - (S/R) -etilo (Ejemplo 133) (230 mg, 0.50 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 1.5 ml , 1.5 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2- eniloxi) -fenil] -2-isopropoxi-propiónico (190 mg, 88%) como un sólido incoloro. p.f. 125-127.5°C. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.03 (3H, d) , 1.16 (3H, d) , 2.17 (3H, d) , 2.90 (1H, dd) , 3.08 (1H, dd) , 3.55 (1H, septete) , 4.10 (1H, dd) , 4.75 (2H, d) , 6.12 (1H, tm) , 6.90 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.30-7.38 (1H, m) , 7.40- 7.65 (8H, m) , protón de ácido carboxílico no observado. LCMS: 637 (M+207), 453 (M+Na), 448 (M+NH4) , 207 (100%).
EJEMPLO 135 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-butoxi- propionato de (E) - (S/R) -etilo •1-, a) Se mezcló di-butoxiacetato de butilo (23.75 g, 91.2 mmol) con cloruro de acetilo (15.5 ml , 218 mmol) y yodo (0.2 g, 0.79 mmol) y la solución oscura resultante se calentó a 60°C, a reflujo por 6 horas. El producto se destiló luego fraccionalmente, bajo presión reducida, produciendo 2-butoxi-2-cloro-acetato de (S/R) -butilo (17.58 g, 79%) como un aceite de color naranja. Punto de ebullición 130-135°C/aproximadamente 15 mmHg. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 0.89-0.99 (6H, m) , 1.41 (4H, sextete) , 1.60-1.75 (4H, m) , 3.60 (1H, dt) , 3.98 (1H, dt) , 4.25 (2H, t) , 5.81 (1H, s) . b) Una mezcla de trietilfosfito (13.05 ml, 75.0 mmol) y 2-butoxi-2-cloro-acetato de (S/R) -butilo (16.70 g, 75.0 mmol) se calentó a 140°C, a reflujo por 6 horas. El aceite resultante se diluyó fraccionalmente bajo presión reducida para dar el producto 2-butoxi-2- (dietoxifosforil) -acetato de (S/R) -butilo (20.42 g, 84%) como un aceite incoloro. Punto de ebullición. 170-175°C/l-5 mmHg. RMN XH (300 MHz, CDCI3) d: 0.87-0.99 (6H, m) , 1.30-1.49 (10H, m) , 1.57-1.73 (4H, m) , 3.52 (1H, dt) , 3.66 (1H, dt) , 4.15-4.30 (6H, m) , 4.30 (1H, d, JHP = 19 Hz) . LCMS: 325 (100%, M+H), 269, 167. c) Se agregó gota a gota una solución de 40 ml de tetrahidrofurano de 2-butoxi-2- (dietoxifosforil) -acetato de (S/R) -butilo (14.60 g, 45.0 mmol) a 0°C, a una suspensión agitada de hidruro de sodio (55% de dispersión áHa gg^j en aceite mineral, 2.61 g, 59.8 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla resultante se agitó por 30 minutps . Se agregó una solución de 50 ml de tetrahidrofurano de 4-benciloxibenzaldehído (6.37 g, 30.0 mmol) , la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, y se continuó la agitación por 48 horas. La mezcla se diluyó cuidadosamente con 200 ml de ácido clorhídrico, los productos se extrajeron en acetato de etilo (4 x 100 ml) , y las fases orgánicas combinadas áe lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar una goma amarilla, la cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (10% de acetato de etilo en n-heptano como eluyente) para dar el intermediario 3- (4-benciloxifenil) -2-buto?i-acrilato de (E/Z) -butilo como una goma incolora. Se disolvió el 3- (4-benciloxifenil) -2-butoxi-acrilato de (E/Z) -butilo en 200 ml de etanol, se agregó paladio sobre carbón mineral activado (10% en peso, 1.60 g, 1.5 mmol) y la mezcla se hidrogenó a 2.11 kg/cm2 (30 lb/pulgada cuadrada) presión de hidrógeno por 18 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de celite y el solvente se evaporó para dar una goma naranja, la cual contenía 3- (4-hidroxifenil) -2-butoxi-propionato -de (S/R) -butilo y el producto de trans-esterificación 3- (4-hidroxifenil) -2 -butoxi-propionato de (S/R) -etilo. Estos se separaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15% de acetato de etilo en n-heptano eluyente) para dar con respecto al orden de elución 3- ( -hidroxifenil) -2- butoxi-propionato de (S/R) -butilo (6.74 g, 76%) y 3- (4- hidroxifenil) -2 -butoxi-propionato de (S/R) -etilo (0.40 g, 5%) como aceites incoloros. 3- (4-hidroxifenil) -2 -butoxi-propionato de (S/R) - butilo: RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 0.85 (3H, t) , 0.91 (3H, t) , 1.22-1.43 (4H, m) , 1.43-1.65 (4H, m) , 2.89-2.98 (2H, m) , 3.28 (1H, dt) , 3.54 (1H, dt) , 3.97 (1H, dd) , 4.11 (2H, t) , 5.56 (1H, s amplio), 6.74 (2H, dm) , 7.08 (2H, dm) . LCMS: 317 (M+Na), 295 (M+H), 221 (100%, M+H+BuOH) , 193, 179, 165, 137. 3- ( -hidroxifenil) -2 -butoxi -propionato de (S/R) - etilo: RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 0.85 (3H, t) , 1.23 (3H, t) , 1.21-1.39 (2H, m) , 1.43-1.60 (2H, m) , 2.89-2.99 (2H, m) , 3.28 (1H, dt) , 3.55 (1H, dt) , 3.97 (1H, dd) , 4.17 (2H, q) , 5.63 (1H, s amplio), 6.74 (2H, dm) , 7.08 (2H, dm) . LCMS: 289 (M+Na), 267 (M+H), 193 (100%, M+H+BuOH) , 151, 137. d) Se preparó el compuesto del título (420 mg, 71%) como un sólido incoloro a partir del 3- (4- hidroxifenil) -2-butoxi-propionato de (S/R) -etilo (385 mg, 1.45 mmol) y (E) -3-bifenil-4-il-but-2-en-l-ol (280 mg, 1.25 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en -*el Ejemplo 52c. i í » * - p.f. 62-63.5°C. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 0.85 (3H, tí, 1.23 (3H, t) , 1.20-1.40 (2H, m) , 2.17 (3H, d) , 2.90-3.00 (2H, m) , 3.27 (1H, dt) , 3.55 (1H, dt) , 3.95 (1H, dd) , 4.10-4.23 (2H, m) , 4.74 (2H, d) , 6.11 (1H, tm) , 6.88 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.30-7.38 (1H, m) , 7.40-7.63 (8H, m) . LCMS: 679 (M+207) , 495 (M+Na) , 490 (M+NH4) , 207 (100%) .
EJEMPLO 136 ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2 -butoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-butoxi-propionato de (E) - (S/R) -etilo (Ejemplo 135) (331 mg, 0.70 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 2.1 ml, 2.1 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51', produciendo el ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2 -butoxi-propiónico (42 mg, 13%) como un sólido incoloro. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 0.87 (3H, t) , 1.21-1.38 (2H, m) , 1.47-1.60 (2H, m) , 2.17 (3H, s amplio), 2.96 (1H, dd) , 3.09 t?*? • .*>i. ??*~. (1H, dd) , 3.33-3.44 (1H, m) , 3.47-3.60 (1H, m) , 4.04 (1H, dd) , 4.75 (2H, d) , 6.12 (1H, t amplio), 6.90 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.30-7.38 (1H, m) , 7.38-7.65 (8H, m) , protón de ácido carboxílico no observado. LCMS: 651 (M+207) , 467 (100%, M+Na) , 207.
EJEMPLO 137 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-hexiloxi-propionato de (E) - (S/R) -etilo a) Se preparó el 2- (dietoxifosforil) -2-hexiloxi-acetato de (S/R) -etilo como un aceite verde pálido mediante la reacción catalizada por el dímero de acetato rodio(ll), de diazo- (dietoxifosforil) -acetato de etilo con 1-hexanol, mediante un método análogo a aquel descrito por el Ejemplo 133a. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 0.88 (3H, t) , 1.23-1.44 (15H, m) , 1.57-1.69 (2H, m) , 3.51 (1H, dt) , 3.65 (1H, dt) , 4.15-4.38 (7H, m) . LCMS: 671 (2M+Na) , 649 (2M+H) , 325 (100%, M+H), 297, 241. ! »¿aB*»w'&a ái •* f b) Se agregó hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 1.0 g, 25.0 mmol) a 0°C, en pequeñas porciones a una solución agitada de 50 ml de tetrahidrofurano de 2- (dietoxifosforil) -2-hexiloxi-acetato de (S/R) -etilo (8.12 g, 25.0 mmol), y la suspensión resultante se agitó por 30 minutos. Se agregó una solución de 50 ml de tetrahidrofurano de 4-benciloxibenzaldehído * (4.25 g, 20.0 mmol), la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, y la agitación continuó por 4 horas. La mezcla se diluyó cuidadosamente con 150 ml de ácido clorhídrico 0.5N, los productos se extrajeron en acetato de etilo (4 x 75 ml) , y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Sulfato de magnesio y se evaporaron para dar una goma de color naranja, la cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15% de acetato de etilo en n-heptano eluyente) para dar el intermediario 3- (4- benciloxifenil) -2-hexiloxi-acr?lato de (E/Z) -etilo como un aceite amarillo pálido. El 3- (4-bencilox?fenil) -2-hexiloxi-acrilato de (E/Z) -etilo se disolvió en 150 ml de etanol, se agrego paladio sobre carbón mineral activado (10% en peso, 1.40 g, 1.32 mmol) y la mezcla se hidrógeno a 2.11 kg/cm2 (30 lb/pulgada cuadrada) presión de nitrógeno por 18 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de celite y el solvente se evaporó para dar una goma incolora, ííIii i iilÉMtlífrÉlttiiIffi i M i -- ' it&ijiíjá iij la cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (10% de acetato de etilo en n-heptaao eluyente) para dar el 3- (4-hidroxifenil) -2-hexiloxi- propionato de (S/R) -etilo (1.83 g, 30%) como una goma incolora. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 0.85 (3H, t) , 1.14-1.32 (9H, m) , 1.45-1.60 (2H, m) , 2.94 (2H, d) , 3.28 (1H, dt) , 3.54 (1H, dt) , 3.97 (1H, dd) , 4.17 (2H, q) , 5.95 (1H, s amplio), 6.74 (2H, dm) , 7.07 (2H, dm) . MS : 294 (M+) , 221 (M-COOEt) , 192 (M-hexanol) , 137, 107 (100%) . c) Se preparó el compuesto del título (248 mg, 81%) como un sólido ceroso a partir del 3- (4-hidroxifenil) - 2 -hexiloxi-propionato de (S/R) -etilo (215 mg, 0.72 mmol) y (E) -3-bifenil-4-il-but-en-l-ol (137 mg, 0.61 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 0.86 (3H, t) , 1.13-1.35 (9H, m) , 1.46-1.60 (2H, m) , 2.17 (3H, s amplio), 2.88-3.00 (2H, m) , 3.26 (1H, dt) , 3.55 (1H, dt), 3.95 (1H, dd) , 4.10-4.23 (2H, m) , 4.74 (2H, d) , 6.12 (1H, tm) , 6.88 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.30-7.37 (1H, m) , 7.40-7.63 (8H, m) .
EJEMPLO 138 ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2 -hexiloxi-propiónico Se preparó el compuesto del título a partir del 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-hexiloxi-propionato de (E) - (S/R) -etilo (Ejemplo 137) (172 mg, 0.34 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 1.0 ml , 1.0 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, produciendo el ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2 -hexiloxi -propiónico (160 mg, 99%) como un sólido incoloro. p.f. 117-119°C. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 0.87 (3H, t) , 1.13-1.38 (6H, m) , 1.45-1.60 (2H, m) , 2.17 (3H, d) , 2.96 (1H, dd) , 3.10 (1H, dd) , 3.40 (1H, dt) , 3.53 (1H, dt) , 4.05 (1H, dd) , 4.75 (2H, d) , 6.12 (1H, tm) , 6.90 (2H, dm) , 7.16 (2H, dm) , 7.30-7.38 (1H, m) , 7.40-7.63 (8H, m) , protón de ácido carboxílico no observado. *8¡£» EJEMPLO 139 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2- (3-fenil- propoxi) -propionato de (E) - (S/R) -etilo a) Se preparó el 2- (dietoxifosforil) -2- (3-fenil- propoxi) -acetato de (S/R) -etilo como un aceite amarillo pálido mediante la reacción catalizada por el dímero de acetato de rodio (II), del 3-fenil-l-propanol con diazo- (dietoxifosforil) -acetato de etilo mediante un método análogo a aquel descrito por el Ejemplo 133a. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.23-1.40 (9H, m) , 1.98 (2H, quíntete), 2.72 (2H, t) , 3.52 (1H, dt) , 3.67 (1H, dt) , 4.15-4.35 (7H, m) , 7.12-7.22 (3H, m) , 7.22-7.32 (2H, m) . b) Se agregó gota a gota una solución de 50 ml de tetrahidrofurano del 2- (dietoxifosforil) -2- (3-fenil- propoxi) -acetato de (S/R) -etilo (14.2 g, 39.6 mmol) a 0°C, a una mezcla agitada de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 2.35 g, 58.8 mmol) y 4- benciloxibenzaldehído (4.20 g, 19.8 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla se diluyó cuidadosamente con 150 ml de agua, los productos se extrajeron en acetato de etilo (2 x 150 ml) , y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar el 3- (4- benciloxifenil) -2- (3 -fenil-propoxi) -acrilato de (E/Z) -etilo como un aceite amarillo. Se disolvió el 3- (4-benciloxifenil) -2- (3-fenil- propoxi) -acrilato de (E/Z) -etilo en 50 ml de etanol se agregó paladio sobre carbón mineral activado (10% en peso, 1.0 g, 0.94 mmol) y la mezcla se hidrógeno a 2.11 kg/cm2 (30 lb/pulgada cuadrada) presión de hidrógeno por 18 horas. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de celite y el solvente se evaporó para dar un aceite incoloro. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.23 (3H, t) , 1.72-1.97 (2H, m) , 2.52-2.64 (2H, m) , 2.87-3.02 (2H, m) , 3.17-3.27 (1H, m) , 3.53-3.63 (1H, m) , 3.94 (1H, dd) , 4.17 (2H, q) , 4.93 (1H, s) , 6.76 (2H, dm) , 7.02-7.29 (7H, m) . c) El compuesto del título (150 mg, 56%) se preparó como un sólido ceroso a partir del 3- (4- hidroxifenil) -2- (3 -fenil -propoxi) -propionato de (S/R) -etilo (172 mg, 0.53 mmol) y el (E) -3-bifenil-4-il-but-2-en-l-ol (112 mg, 0.50 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.23 (3H, t) , 1.72-1.97 (2H, m) , 2.16 (3H, s amplio), 2.51-2.65 (2H, m) , 2.89-3.05 (2H, m) , 3.17-3.27 (1H, m) , 3.59 (1H, dt) , 3.95 (1H, dd) , 4.18 (2H, q) , 4.74 (2H, d) , 6.11 (1H, tm) , 6.90 (2H, dm) , 7.01-7.63 (16H, m) . LCMS: 741 (M+207) , 557 (100%, M+Na), 552 (M+NH4) , 207.
EJEMPLO 140 ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] - 2- (3-fenil -propoxi) -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2- (3-fenil- propoxi) -propionato de (E) - (S/R) -etilo (Ejemplo 139) (130 mg, 0.24 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 0.73 ml, 0.73 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, para producir el ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3- bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2- (3 -fenil -propoxi) - propiónico (90 mg, 73%) como un sólido incoloro, p.f. 115-117C. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.75-1.98 (2H, m) , 2.16 (3H, d) , 2.52-2.68 (2H, m) , 2.96 (1H, dd) , 3.10 (1H, dd) , 3.36 (1H, dt) , 3.57 (1H, dt) , 4.03 (1H, dd) , 4.74 (2H, d) , 6.11 (1H, tm) , 6.91 (2H, dm) , 7.06 (2H, dm) , 7.12- 7.63 (14H, m) , protón de ácido carboxílico no observado. LCMS: 529 (M+Na), 525 (M+NH4) , 207 (100%).
EJEMPLO 141 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2- (4-fenil- butoxi) -propionato de (E) -S/R) -etilo a) Se preparó el 2- (dietoxifosforil) -2- (4-fenil- butoxi) -acetato de (S/R) -etilo como un aceite amarillo pálido mediante la reacción catalizada por del dímero de acetato de rodio(II), del 4-fenil-1-butanol con diazó- (dietoxifosforil) -acetato de etilo, mediante un método análogo a aquel descrito por el Ejemplo 133a. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.25-1.40 (9H, m) , 1.60-1.78 (4H, m) , 2.63 (2H, t) , 3.47-3.56 (1H, m) , 3.61-3.70 (1H, m) , 4.12-4.35 (7H, m) , 7.12-7.21 (3H, m) , 7.21-7.31 (2H, m) . LCMS: 745 (2M+H) , 373 (100%, M+H), 241. b) Se agregó gota a gota una solución en 30 ml de tetrahidrofurano de 2- (dietoxifosforil) -2- (4-fenil- butoxi) -acetato de (S/R) -etilo (15.64 g, 42.0 mmol) a 0°C, a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 2.52 g, 63.0 mmol) en 30 ral de tetrahidrofurano, y la mezcla resultante se agitó por 20 minutos. Se agregó una solución de 50 ml de tetrahidrofurano del 4-benciloxibenzaldehído (4.46 g, 21.0 mmol) , y la mezcla se calentó, resultando en una reacción vigorosa. La mezcla se enfrió, se diluyó cuidadosamente con 150 ml de HCl 0.5N, los productos se extrajeron en acetato de etilo (2 x 150 ml) , y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar el 3- (4- benciloxifenil) -2- (4-fenil-butoxi) -acrilato de (E/Z) -etilo como un aceite amarillo. El 3- (4-benciloxifenil) -2- (4- fenil-butoxi) -acrilato de (E/Z) -etilo se disolvió en 175 ml de etanol, se agregó paladio sobre carbón mineral activado (10% en peso, 0.50 g, 0.47 mmol) y la mezcla se hidrógeno a 2.11 kg/cm2 (30 lb/pulgada cuadrada) de presión de hidrógeno por 18 horas. El catalizador se retiró mediante filtración a través de celite y el solvente se evaporó para dar una goma incolora, la cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar 3- (4 -hidroxifenil) - 2- (4-fenil-butoxi) -propionato de (S/R) -etilo (1.73 g, 24%) como un aceite incoloro. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.22 (3H, t) , 1.50-1.67 (4H, m) , 2.50-2.60 (2H, m) , 2.85-3.0 (2H, m) , 3.21-3.31 (1H, m) , 3.53-3.63 (1H, m) , 3.94 (1H, dd) , 4.16 (2H, q) , 6.72 (2H, dm) , 7.06-7.31 (7H, m) , protón de fenol no observado. c) Se preparó el compuesto del título (245 mg, 80%) como un sólido amarillo ceroso a partir del 3- (4- hidroxifenil) -2- (4-fenil-butoxi) -propionato de (S/R) -etilo (200 mg, 0.58 mmol) y el (E) -3-bifenil-4-il-but-2-en-l-ol (125 mg, 0.56 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.22 (3H, t) , 1.50-1.68 (4H, m) , 2.16 (3H, d) , 2.50-2.60 (2H, m) , 2.88-3.02 (2H, m) , 3.21- 3.33 (1H, m) , 3.52-3.64 (1H, m) , 3.95 (1H, dd) , 4.17 (2H, q) , 4.72 (2H, d) , 6.11 (1H, tm) , 6.87 (2H, dm) , 7.06-7.63 (16H, m) .
EJEMPLO 142 ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] - 2- (4 -fenil-butoxi) -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2- (4-fenil- butoxi) -propionato de (E) - (S/R) -etilo (Ejemplo 141) (225 mg, 0.41 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 1.64 ml , 1.64 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, para producir el ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3- bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2- (4-fenil-butoxi) - propiónico (210 mg, 99%) como un sólido amarillo pálido. RMN XH (300 MHZ, CDCl3) d: 1.50-1.70 (4H, m) , 2.17 (3H, d) , 2.53-2.61 (2H, ra) , 2.95 (1H, dd) , 3.09 (1H, dd) , 3.34-3.44 (1H, m) , 3.50-3.60 (1H, m) , 4.04 (1H, dd) , 4.72 (2H, d) , 6.11 (1H, tm) , 6.88 (2H, dm) , 7.06-7.63 (16H, m) , protón de ácido carboxílico no observado.
EJEMPLO 143 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-propoxi- propionato de (E) - (S/R) -etilo a) Se preparó el dimorfolinoacetato de morfolinio de acuerdo al método descrito por Bourguignon y Wermuth (Bourguignon, J.J.; Wermuth, C.G. J. Org. Chem. 1981, 46, 4889-4894) : se agregó una solución en 100 ml de etanol de morfolina (310 ml, 3.55 mol) a 0°C, a una solución de 500 ml de etanol, agitada, de monohidrato del ácido glioxílico (92.06 g, 1.0 mol) y la mezcla resultante se refrigeró por 60 horas, se formó un precipitado incoloro. El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con éter dietílico (2 x 300 ml) y se secó a vacío a ¡iínl íi? I iMÉt Élliltiii^liif níi flttTíaMtfTitfiirf- t ^ -^-^-— -— — 30°C para dar el dimorfolinoacetato de morfilinio (298 g, 94%) como un sólido incoloro, el cual contenía una cantidad pequeña de agua. p.f. 139-139.5°C. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 2.83 (12H, m 5 amplio), 3.26 (1H, s) , 3.78 (12H, m amplio), 7.78 (2H, s amplio). Microanálisis Calculado % C: 52.93, H: 8.58, N: 13.24, agua: 0.1%; encontrado C: 52.84, H: 8.84, N: 13.15, agua : 0.1%. b) Utilizando un método basado en aquel descrito 0 por Kerfanto y Jegou (Kerfanto, M. ; Jegou, D. Compt .
Rendus. 1965, 261 (11), 2232-2233) se agregó el dimorfolinoacetato de morfilinio (127 g, 0.40 mol) a una solución agitada de ácido clorhídrico (94.3 g, 6.5 mol) en 600 ml de 1-propanol y la mezcla resultante se calentó a 5 80°C a reflujo por 2 horas. La suspensión incolora resultante se filtró para eliminar el clorhidrato de morfilina, y el filtrado se destiló fraccionalmente, bajo presión reducida, para dar 1 -propanol en exceso y el aceite incoloro, 2 , 2-dipropoxiacetato de propilo (57.14 g, 65%). 0 RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 0.86-1.05 (9H, m) , 1.55-1.78 (6H, m) , 3.47-3.65 (4H, m) , 4.15 (2H, t) , 4.89 (1H, s) . c) Se calentó una mezcla de 2 , 2-dipropoxiacetato de propilo (43.66 g, 0.20 mmol) cloruro de acetilo (28 ml, 0.394 mol) y yodo (0.25 g, 1.0 mmol) a 55°C, a reflujo por 16 horas. Ya que el análisis GC mostró que algunos materiales iniciales 2 , 2-dipropoxiacetato de propilo < " ~£ * MÍÍ~ -:?lk¿lfr ~--«J^-*_L>lt*«tlhfiKlílllMB i estaban aún presentes, fueron agregadas segundas porciones de cloruro de acetilo (14 ml, 0.197 mol) y yodo (0.25 g, 1.0 mmol), y el calentamiento se continuó por 6 horas adicionales. El producto se purificó mediante destilación fraccional bajo presión reducida para dar el 2-cloro-2-propoxiacetato de (S/R) -propilo (32.67 g, 84%) como un aceite anaranjado pálido (trazas de yodo presentes) . Punto de ebullición 116-119.5°C/aproximadamente 10 mmHg. RMN XH (300 MHZ, CDCl3) d: 0.97 (3H, t) , 0.98 (3H, t) , 1.63-1.82 (4H, m) , 3.58 (1H, dt) , 3.93 (1H, dt) , 4.13-4.26 (2H, m) , 5.83 (1H, s) . d) Se agregó fosfito trietilo (27 ml , 0.155 mol) al 2 -cloro-2 -propoxiacetato de (S/R) -propilo (29.21 g, 0.15 mol) , resultando una inmediata descolorización del acetato naranja pálido, y la mezcla resultante se calentó a 140°C, bajo reflujo por 6 horas, siendo desarrollado un gas incoloro. La mezcla se destiló luego fraccionalmente bajo presión reducida para dar el producto 2- (dietoxifosforil) -2-propox?acetato de (S/R) -propilo (35.78 g, 80%) como un aceite incoloro. Punto de ebullición. 155-160°C/aproximadamente 3 mmHg. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 0.95 (3H, t) , 0.98 (3H, t), 1.31-1.39 (6H, m) , 1.60-1.76 (4H, m) , 3.49 (1H, dt) , 3.62 (1H, dt) , 4.12-4.30 (6H, m) , 4.31 (1H, d, JHP = 19 Hz) . e) Se agregó gota a gota una solución de 50 ml de tetrahidrofurano de 2- (dietoxifosforil) -2 -propoxiacetato Mili TÉ iÜiTl <? niürif 1 i ni -i ¡<**»*±**- ~ de (S/R) -propílo (18.52 g, 62.5 mol) a 0°C a una suspensión agitada de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 2.50 g, 62.5 mmol) en 50 ml de tetrahidrofurano, y la mezcla resultante se agitó por 30 minutos. Se agregó una solución de 100 ml de tetrahidrofurano de 4- benciloxibenzaldehído (10.62 g, 50.0 mmol), la solución resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se continuó agitando por 24 horas. El TLC mostró una cantidad considerable de 4-benciloxibenzaldehído no reactivo todavía presente, también una porción adicional de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral, 1.0 g, 25.0 mmol) se agregó y se continuó agitando por 18 horas adicionales. La mezcla se diluyó cuidadosamente con 400 ml de ácido clorhídrico 0.5N, los productos se extrajeron en acetato de etilo (3 x 200 ml) , y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar una goma amarilla, la cual se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (10% de acetato de etilo en n- heptano eluyente) para dar el intermediario 3- (4- benciloxifenil) -2-propoxi-acrilato de (E/Z) -propilo como una goma incolora. Se disolvió el 3- (4-benciloxifenil) -2-propoxi- acrilato de (E/Z) -propilo en 200 ml de etanol, se agregó paladio sobre carbón mineral activado (10% en peso, 2.18 g, 2.05 mmol) y la mezcla se hidrógeno a 2.11 kg/cm2 (30 lb/pulgada cuadrada) presión de hidrógeno por 20 horas. El catalizador de eliminó mediante filtración a través de celite y el solvente se evaporó para dar una goma anaranjada, la cual contenía los esteres de propilo y de etilo (formados mediante trans-esterificación) del ácido (S/R) -3- (4 -hidroxifenil) -2 -propoxi-propiónico. Estos se separaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (15% de acetato de etilo en n-heptano eluyente) para dar, en orden respectivo de elución el 3- (4-hidroxifenil) -2-propoxi-propionato de (S/R) -propilo (4.52 g, 41%) y una mezcla de 3- (4 -hidroxifenil) -2 -propoxi -propionatos dé (S/R) -propilo y (S/R) -etilo (4.98 g, aproximadamente 45%) como aceites incoloros. 3- (4-hidroxifenil) -2 -propoxi-propionato de (S/R) -propilo: RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 0.84 (3H, t) , 0.90 (3H, t) , 1.48-1.69 (4H, m) , 2.95 (2H, d) , 3.25 (1H, dt) , 3.52 (1H, dt) , 4.00 (1H, t) , 4.07 (2H, t) , 6.43 (1H, s amplio), 6.74 (2H, dm) , 7.07 (2H, dm) . RMN X3C (75 MHz, CDCI3) d: 10.2 (q) , 10.3 (q) , 21.8 (t) , 22.7 (t) , 38.4 (t) , 66.6 (t) , 72.5 (t) , 80.6 (d) , 115.2 (d) , 128.5 (s) , 130.4 (d) , 154.7 (s) , 173.2 (s) . MS: 266 (M+) , 206 (M+PrOH) , 179, 164, 137, 107 (100%) . f) Se preparó el compuesto del título (350 mg, 74%) como una goma incolora a partir del 3- (4-hidroxifenil) -2 -propoxi-propionato de (S/R) -propilo (280 mg, 1.05 mmol) y el (E) -3-bifenil-4-il-but-2-en-l-ol (224 mg, 1.0 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 0.85 (3H, t) , 0.90 (3H, t) , 1.49- 1.69 (4H, m) , 2.17 (3H, d) , 3.91-3.02 (2H, m) , 3.23 (1H, dt) , 3.52 (1H, dt) , 3.97 (1H, dd) , 4.07 (2H, t) , 4.74 (2H, d) , 6.11 (1H, tm) , 6.88 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.30-7.38 (1H, m) , 7.40-7.63 (8H, m) . LCMS: 679 (M+207) , 495 (100%), M+Na), 490 (M+NH4) , 207.
EJEMPLO 144 ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenií] - 2 -propoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-propoxi- propionato de (E) - (S/R) -propilo (ejemplo 143) (330 mg, 070 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 1.4 ml, 1.4 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51 produciendo el ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2- eniloxi) -fenil] -2 -propoxi-propiónico (300 mg, 100%) como na goma incolora .
RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 0.88 (3H, t), 1.58 (2H, sextete) , 2.17 (3H, s) , 2.96 (1H, dd) , 3.10 (1H, dd) , 3.37 (1H, dt) , 3.50 (1H, dt) , 4.06 (1H, dd) , 4.75 (2H, d) , 6.11 (1H, t) , 6.90 (2H, dm) , 7.17 (2H, dm) , 7.30-7.38 (1H, dm) , 7.40-7.63 (8H, m) , protón de ácido carboxílico no observado. LCMS: 637 (M+207) , 453 (100%), M+Na), 207.
EJEMPLO 145 Éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-dietoxioxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3, 5-dihidroxibenzaldehído (3.0 g, 22.0 mmol) y yoduro de etilo (17.2 g, 110 mmol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 75. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.15 (t, 3H) , 1.20 (t, 3H) , 1.38 (t, 6H) , 2.95 (d, 2H) , 3.30-3.40 (m, 1H) , 3.53-3.65 (m, 1H) , 3.98 (q, 4H) , 4.15 (q, 2H) , 4.63 (d, 2H) , 6.28-6.40 (m, 2H) , 6.53 (d, 2H) , 6.60 (d, 1H) , 6.87 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) . Íá¡¿ML?)ta*t.him~ ..— ¡ ». LL~ i*?.?.k k,rr.^úJÍ EJEMPLO 146 ácido (E)-(S)-3-{4-[3- (3 , 5-dietoxioxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del-éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-dietoxioxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico (730 mg, 1.6 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.15 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 1.38 (t, 6H) , 2.95 (d, 2H) , 3.28-3.38 (m, 1H) , 3.53-3.65 (m, 1H) , 3.98 (q, 4H) , 4.15 (q, 2H) , 4.63 (d, 2H) , 6.28-6.40 (m, 2H) , 6.53 (d, 2H) , 6.60 (d, 1H) , 6.85 (d, 2H) , 7.15 (d, 2H) .
EJEMPLO 147 éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3, 5-bis (trifluorometil) benzaldehído (5.0 g, 20.7 mmol) mediante una secuencia análoga a aquella descrita en el Ejemplo 23. El compuesto del título se purificó en HPLC, utilizando acetato de etilo/heptano (20:80) como eluyente. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.15 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) , 2.97 (d, 2H) , 3.30-3.42 (m, 1H) , 3.55-3.67 (m, 1H) , 3.98 (t, 1H) , 4.18 (q, 2H) , 4.72 (d, 2H) , 6.55 (dt, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 6.89 (d, 2H) , 7.18 (d, 2H) , 7.75 (s amplio, 1H) , 7.82 (s amplio, 2H) .
EJEMPLO 1 8 ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) - aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3, 5-bis- trifluorometil-fenil) -aliloxi] -fenil } -2 -etoxi -propiónico (0.58 g, 1.2 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 26. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.18 (t, 3H) , 2.98 (dd, 1H) , 3.08 (dd, 1H) , 3.36-3.48 (m, 1H) , 3.58-3.71 (m, 1H) , 4.05 (dd, 1H) , 4.72 (d, 2H) , 6.55 (dt, 1H) , 6.80 (d, 1H) , 6.89 (d, 2H) , 7.20 (d, 2H) , 7.75 (s amplio, 1H) , 7.82 (s amplio, 2H) .
EJEMPLO 149 éster etílico del ácido (E) - (R, S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 3-bifenil-4-il-prop-2-en-l-ol (0.25 g, 0.001 mol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 3c para producir 0.050 g de éster etílico del ácido (E)-(R,S)-3- [4- (3-bifenil-4-il-aliloxi) -fenil] -2 -etoxi-propiónico. RMN XH (200 MHz, CDC13) d: 1.1-1.26 (6H, m) , 2.97 (2H, d) , 3.3-3.4 (1H, m) , 3.52-3.7 (1H, m) , 4.0 (1H, t) , 4.15 (2H, q) , 4.75 (2H, dd) , 6.35-6.5 (1H, dt), 6.75 (1H, d) , 6.87 (2H, d) , 7.15 (2H, d) , 7.4-7.7 (9H, m) .
EJEMPLO 150 ácido (E) - (R,S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-aliloxi) -fenil] -2- etoxi-propiónico El compuesto del título se preparó a partir del éster etílico del ácido (E) - (S) -3- [4- (3-bifenil-4-il- aliloxi) -fenil] -2 -etoxi -propiónico (Ejemplo 149) (0.040 g) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 2, para producir 0.0045 g del ácido (E) - (R, S) -3- [4- (3-b?fen?l-4-il-al?loxi) -fenil] -2-etox?-propión?co. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.14 (3H, t) , 2.85 (1H, dd) , 3.1 (1H, dd) , 3.42-3,57 (2H, m) , 3.84-3.96 (2H, m) , 4.1 (1H, dd) , 4.7 (2H, d) , 6.3-6.5 (1H, dt) , 6.78 (1H, d) , 6.88 (2H, d) , 7.15 (2H, d) , 7.4-7.6 (9H, m) .
EJEMPLO 151 éster metílico del ácido (E) - (S) -4- (3- {3- [4- (2-etoxi-2- etoxicarbonil-etil) -fenoxi] -propenil} -fenoximetíl) -benzoico a) Se preparó el (E) -3- (3 -hidroxi -propenil) - fenol (6.0 g, 0.049 mol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo la-b, produciendo 1.5 g. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.4 (1H, t) , 4.27 (2H, m) , 4.88 (1H, s) , 6.35 (1H, dt) , 6.57 (1H, d) , 6.68 (1H, dd) , 6.87 (1H, s) , 6.96 (1H, d) , 7.19 (1H, dd) . b) Una mezcla de (E) -3- (3 -hidroxi-propenil) - fenol) (0.5 g, 3.33 mmol), 4- (bromometil) -benzoato de metilo (763 mg, 3.33 mmol) y carbonato de potasio (1.8 g, • 13.3 mmol) en 40 ml de acetona se agitó a temperatura ambiente toda la noche. A la mezcla de reacción se agregaron 30 ml de agua y se acidificó con HCl ÍN y se extrajo con 90 de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua, con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó y se secó a vacío para producir 954 mg (96%) del éster metílico del ácido (E) -4- [3- (3-hidroxi- propenil) -fenoximetil] -benzoico. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 3.8 (3H, s) , 4.24 (2H, d) , 5.15 (2H, s) , 6.3 (1H, dt) , 6.57 (1H, d) , 7.0 (2H, d) , 7.2 (1H, d) , 7.51 (2H, d) , 8.08 (2H, d) . c) El compuesto del título se preparó a partir del éster metílico del ácido (E) -4- [3- (3-hidroxi-propenil) - fenoximetil] -benzoico (0.298 g, 1.0 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 3c, para producir 0.184 g (35%) del éster metílico del ácido (E) - (S) -4- (3- (3- [4- (2-etoxi-2-etoxicarbonil-etil) -fenoxi] - propenil} -fenoximetil) -benzoico. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.15-1.35 (6H, m) , 2.9 (2H, d) , 3.3-3.45 (1H, m) , 3.53-3.68 (1H, m) , 3.89 (3H, s) , 3.97 (1H, t) , 4.13 (2H, q) , 4.68 (2H, dd) , 5.15 (2H, s) , 6.35 (1H, dt) , 6.62 (1H, d) , 6.87 (3H, d) , 7.05 (2H, d) , 7.13- 7.3 (3H, m) , 7.5 (2H, d) , 8.10 (2H, d) .
EJEMPLO 152 ácido (E) - (S) -4- (3-{3- [4- (2-carboxi-2-etoxi-etil) -fenoxi] - propenil} -fenoximetil) -benzoico El compuesto del título se preparó a partir del éster metílico del ácido (E) - (S) -4- (3- {3- [4- (2-etoxi-2~ etoxicarbonil-etil) -fenoxi] -propenil} -fenoximetil) -benzoico (Ejemplo 151) (0.220 g) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 2, para producir 0.160 g (77% del ácido (E) - (S) - (3- {3- [4- (2-carboxi-2-etoxi-etil) - fenoxi] -propenil} -fenoximetil) -benzoico. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.17 (3H, t) , 2.9-3.15 (2H, m) , 3.3-3.68 (2H, m) , 4.1 (2H, q) , 4.67 (2H, d) , 5.17 (2H, s) , 6.35 (1H, dt) , 6.68 (1H, d) , 6.86 (3H, d) , 7.05 (2H, d) , 7.12-7.32 (3H, m) , 7.52 (2H, d) , 8.12 (2H, d) .
EJEMPLO 153 2-etoxi-3- {4- [3- (4 ' -fluoro-b?fenil-4-il) -but -2 -eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo a) Se preparó el sólido incoloro 3- (4 ' -fluoro-bifenil-4-il) -but-2-enoato de (E) -etilo a partir del 3- (4-yodofenil) -but-2-enoato de etilo (Ejemplo 91a) y el ácido 4-fluorobencenborónico mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52a. p.f. 63.5-64.5°C. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.33 (3H, t) , 2.61 (3H, d) , 4.23 (2H, q) , 6.20 (1H, m) , 7.14 (2H, dd) , 7.52-7.62 (6H, m) . MS : 284 (100%, M+) , 255, 239, 212, 196. Microanálisis Calculado % C: 76.04, H: 6.03; encontrado C: 76.10, H: 6.17. b) Se preparó el sólido incoloro (E)-3-(4'~ fluoro-bifenil-4-?l) -but-2-en-l-ol mediante reducción con DIBAL-H del 3- (4 ' -fluoro-bifenil-4-il) -but-2-enoato de (E) -etilo como se describe por el Ejemplo 52b. p.f. 120.5-122°C (n-heptano). RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.39 (1H, s amplio), 2.12 (3H, d) , 4.40 (2H, d) , 6.05 (1H, ^^¡^m & tm) , 7.12 (2H, dd) , 7.42-7.60 (6H, m) . MS : 242 (100%, M+) , 227 (M-Me) , 224 (M+H20) , 203, 199. Microanálisis Calculado % C: 79.32, H: 6.24; encontrado C: 79.34, H: 6.37. c) Se preparó el compuesto del título (849 mg, 89%) como una goma incolora a partir del (E) -3- (4 ' -fluóro- bifenil-4-il) -but-2-en-l-ol (500 mg, 2.06 mmol) y el 2- etoxi-3- (4-hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (516 mg, 2.17 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN XH (200 MHz, CDCl3) d: 1.17 (3H, t) , 1.23 (3H, t) , 2.17 (3H, d) , 2.97 (2H, d) , 3.27-3.44 (1H, m) , 3.52-3.69 (1H, m) , 3.98 (1H, t) , 4.17 (2H, q) , 4.75 (2H, d) , 6.12^ (1H, tm) , 6.88 (2H, dm) , 7.05-7.22 (4H, m) , 7.44-7.62 (6H, m) . LCMS: 687 (M+225) , 641 (687-EtOH) , 485 (M+Na), 480 (M+NH4) , 225 (100%) .
EJEMPLO 154 ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (4 ' -fluoro-bifenil-4-il) -but- 2 -eniloxi] -fenil } -propiónico El compuesto del título se preparó a partir del 2-etoxi-3-{4- [3- (4' -fluoro-bifenil -4-il) -but-2 -eniloxi] - fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo (Ejemplo 153) (463 mg, 1.0 mmol) e hidróxido de sodio (ÍM, 1.5 ml, 1.5 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 51, para producir el ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4-,[3- (4 ' -fluoro-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil } -propiónico (229 mg, 53%) como un sólido incoloro que contiene una traza de agua. RMN XH (300 MHz, CDCl3) d: 1.19 (3H, t) , 2.16 (3H, d) , 2.97 (1H, dd) , 3.09 (1H, dd) , 3.42-3.65 (2H, m) , 4.07 (1H, dd) , 4.75 (2H, d) , 6.11 (1H, tm) , 6.90 (2H, dm) , 7.07-7.20 (4H, m) , 7.45-7.60 (6H, m) , protón de ácido carboxílico no observado. LCMS: 457 (M+Na), 225 (100%). Microanálisis para C27H27FO4»0.05HO Calculado % C: 74.48, H: 6.27, H20: 0.21; encontrado C: 74.25, H: 6.39, H20: 0.21.
EJEMPLO 155 2-etoxi-3-{4- [3- (4 -yodofenil) -but-2 -eniloxi] -fenil }- propionato de (E) - (S) -etilo Se preparó el compuesto del título (398 mg, 80%) como una goma incolora a partir del (E) -3- (4-yodofenil) - but-2-en-l-ol (Ejemplo 170a) (275 mg, 1.0 mmol) y el 2- etoxi-3- (4-hidroxifenil) -propionato de (S) -etilo (256 mg, 1.07 mmol) mediante un procedimiento análogo a aquel descrito en el Ejemplo 52c. RMN XH (300 MHz, CDC13) d: 1.17 (3H, t) , 2.10 (3H, d) , 2.96 (2H, d) , 3.30-3.40 (1H, m) , 3.55-3.65 (1H, m) 3.97 (1H, t) , 4.16 (2H, q) , 4.70 (2H, d) , 6.04 (1H, tm) , 6.86 (2H, dm) , 7.13-7.20 (4H, m) , 7.64 (2H, dm) . LCMS: 751 (M+257) , 705 (751-EtOH) , 517 (100%, M+Na), 512 (M+NH4) , 449 (M+H+EtOH) , 257, 130.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención . -¿r^í*'*

Claims (89)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula (I) en donde A es un grupo arilo o heteroarilo y en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, metilendioxi, aralquenilo, aralquinilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, aralquilo, heteroaralquilo, . arilamino, o
A está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o carboxilo, o A está opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono o alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o A está opcionalmente sustituido con aríloxí, ariltio o aralcoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, carboxilo o alcoxicarbonilo; y i y X2 independientemente son: hidrógeno, arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, heteroariloxi, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de Hi^j ^^,^.^^g^t.^^^^^ffi^^^^^^1 carbono, arilamino o metilendioxi, o arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxilo; o A se selecciona de los sistemas de anillo que consisten de en donde el punto de enlace de A, a la parte remanente de la estructura de la fórmula (I) es como se indica sobre las estructuras químicas en la Figura 1, y en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, -m^?? alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxi, heteroaralcoxi, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, aralquilo, heteroaralquilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilamino o metilendioxi; y en donde Xi y X2 son hidrógeno; y R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; e Y es hidrógeno, o Y es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo o heteroaralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhalometilo, hidroxilo, arilo, heteroarilo, carboxilo o amino; y Z es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, o Z es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, carboxilo, amino, ciano o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y Q es O, S o NR6, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono, aralquilo, heteroaralquilo y en donde R6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino o carboxilo; y Ar es arileno, heteroarileno o un grupo heteroc?clico divalente, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, carboxilo, ciano o heterociclilo; y Ri es hidrógeno, hidroxilo o halógeno; o Rx forma un enlace junto con R ; y R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 forma un enlace junto con Rj.; y R3 es hidrógeno, o R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, perhalometilo, hidroxilo o ciano; y R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono o arilo; y n es un número entero en el intervalo de 0 a 3 ; y m es un número entero en el intervalo de 0 a 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable ' del mismo, o cualesquiera formas tautoméricas, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo mezcla racémica, o polimorfos . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula (I) en donde A es un grupo arilo o heteroarilo y en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de hiiÉliMilii II IÍMII» i Í m tl^????^^^l^?^ carbono, metilendioxi, aralquenilo, aralquinilo, heteroariloxi, heteroaralcoxi, aralquilo, heteroaralquilo, arilamino o A está opcionalmente sustituido con alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o carboxilo, o A está opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono o alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o A está opcionalmente sustituido con ariloxi, ariltio o aralcoxi, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, carboxilo o alcoxicarbonilo; y Xi y X2 independientemente son: hidrógeno, arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de hidroxilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, heteroaploxi , aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltío de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, itif JrtliÉf'T ??r?pi?i?riMr tA,MH^'*jt- ***' i•&^&SjjjÉttÉ perhalometilo, perhalometoxi, acilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilamino o metilendioxi, o arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1-6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxilo; o A se selecciona de los sistemas de anillo que consisten de en donde el punto de enlace de A, a la parte remanente de la estructura de la fórmula (I) es como se indica sobre las estructuras químicas en la Figura 1, y en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxi, heteroaralcoxi, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, aralquilo, heteroaralquilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilamino o metilendioxi; y en donde Xx y X2 son hidrógeno; y R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; e Y es hidrógeno, o Y es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo o heteroaralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhalometilo, hidroxilo, arilo, heteroarilo, carboxilo o amino; y Z es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, o Z es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, carboxilo, amino, ciano o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y Q es 0, S o NR6, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono, aralquilo, heteroaralquilo y en donde Re está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino o carboxilo; y Ar es arileno, heteroarileno o un grupo heterocíclico divalente, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, carboxilo, ciano o heterociclilo; y Ri es hidrógeno, hidroxilo o halógeno; o Ri forma un enlace junto con R2; y R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 forma un enlace junto con Rx ; y R3 es hidrógeno, o R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, perhalometilo, hidroxilo o ciano; y i i l liiii lÉMlWii " l l R4 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono o arilo,• y n es un número entero en el intervalo de 1 a 3 ; y m es 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualesquiera formas tautoméricas, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo mezcla racémica, o polimorfos.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, de la fórmula (I) >_fcaaia_fc á. y H en donde A es un grupo arilo o heteroarilo y en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxi, heteroaralcoxi, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, aralquilo, heteroaralquilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilamino o metilendioxi; y Xi y X2 independientemente son hidrógeno, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, heteroariloxi, aralcosi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilammo o metilendioxi; o A se selecciona de los sistemas de anillo que consisten de ^^j^&^^^ ^?f iiJá ^iS.á?:» en donde el punto de enlace de A, a la parte remanente de la estructura de la fórmula (I) es como se indica sobre las estructuras químicas en la Figura 1, y en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxi, heteroaralcoxi, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, aralquilo, heteroaralquilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilamino o metilendioxi; y en donde Xi y X2 son hidrógeno; y ttMÜlÉ^ttl^MßjMtttt R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; e Y es hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo o heteroaralquilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhalometilo, hidroxilo, arilo, heteroarilo, carboxilo o amino; y Z es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, carboxilo, amino, ciano o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono,- y Q es O, S o NRe, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono, aralquilo, heteroaralquilo y en donde e está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino o carboxilo; y Ar es arileno, heteroarileno o un grupo heterocíclico divalente, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estap: opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, carboxilo, ciano o heterociclilo; y Ri es hidrógeno, hidroxilo o halógeno; o Ri forma un enlace junto con R2; y R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 forma un enlace junto con Rx; y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, perhalometilo, hidroxilo o ciano; y R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono o arilo; y n es un número entero en el intervalo de 0 a 3 ; y m es un número entero en el intervalo de 0 a 1 ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualesquiera formas tautoméricas, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo mezcla racémica, o polimorfos . áaaaa
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de la fórmula (I) en donde A es arilo o heteroarilo y en donde A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxi, heteroaralcoxi, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, aralquilo, heteroaralquilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilamino o metilendioxi; o con la condición de que Xi y X2 sean hidrógeno, A se selecciona de los sistemas de anillo que consisten de donde A está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, ariloxi, ariltio, ltfl ?M.-A-a* fi- ^ —•-- *"*^ aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, heteroariloxi, heteroaralcoxi, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, aralquilo, heteroaralquilo, ciano, amino, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilamino o metilendioxi; y R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y Xi y X2 independientemente son hidrógeno, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, hidroxilo, ariloxi, ariltio, aralcoxi, heteroariloxi, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, ciano, amino, alquilamíno de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, arilamino o metilendioxi; e Y es hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 12 atoraos de carbono, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 12 átomos de carbono, aralquilo o heteroaralquilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, perhalometilo, hidroxilo, arilo, heteroarilo, carboxilo o amino; y
Z es hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, carboxilo, amino, ciano o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y Q es O, S o NR6, en donde R6 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono, aralquilo, heteroaralquilo y en donde R6 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino o carboxilo; y Ar es arileno, heteroarileno o un grupo heterocíclico divalente, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, carboxilo, ciano o heterociclilo; y Ri es hidrógeno, hidroxilo o halógeno; o Rx forma un enlace junto con R2/- y R2 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o R2 forma un enlace junto con Ri; y R3 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo, (alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono) (alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) , acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroaralquilo, opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, perhalometilo, hidroxilo o ciano; y R es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono o arilo; y n es un número entero en el intervalo de 0 a 3 ; y m es un número entero en el intervalo de 0 a 1. o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualesquiera formas tautoméricas, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo mezcla racémica, o polimorfos . 5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o carboxilo, o A está opcionalmente sustituido con ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o A está opcionalmente sustituido con aralcoxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o A está opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o A está opcionalmente sustituido con aralquenilo, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, aralquinilo, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, aralquilo o metilendioxi . 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A es arilo, heteroarilo o opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ariloxi, ariltio, aralcoxi, alcoxi de 1 a
6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, perhalometilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi o heteroaralcoxi.
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ariloxi, ariltio, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, perhalometilo, aralquilo, heteroaralquílo, heteroariloxi o heteroaralcoxi.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustítuyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono o carboxilo, o A está opcionalmente sustituido con ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o A está opcionalmente sustituido con aralcoxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, carboxilo o alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, o A está opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, o n irWÉtrii tas,__B_afai i A está opcionalmente sustituido con aralquenilo, alqueniloxi de 2 a 6 átomos de carbono, aralquinilo, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, acilo, aralquilo o metilendioxi.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A es arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o A está opcionalmente sustituido con ariloxi opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, A está opcionalmente sustituido con aralcoxi opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, o A está opcionalmente sustituido con alcoxi de 1 a 6 átomos opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; o A está opcionalmente sustituido con aralquenilo, aralquinilo, halógeno, perhalometilo, perhalometoxi, o aralquilo.
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ariloxi, ariltio, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, perhalometilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi o heteroaralcoxi.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A es heteroarilo.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ariloxi, ariltio, aralcoxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, perhalometilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi o heteroaralcoxi.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque A es opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y en donde R5 es hidrógeno de 1 a 6 átomos de carbono.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Xx y X2 independientemente son hidrógeno, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de ariloxi, ariltio, aralcoxi, halógeno, perhalometilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi o heteroaralcoxi.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Xi y X2 independientemente son hidrógeno, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, acilo, arilo, o arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxi.
16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Xi y X2 independientemente son hidrógeno, o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno.
17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Xi y X2 independientemente son hidrógeno o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ariloxi, ariltio, aralcoxi, halógeno, perhalometilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi o heteroaralcoxi .
18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Xi y X2 independientemente son hidrógeno, arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, acilo, arilo, o arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con hidroxilo.
19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque i y X2 independientemente son hidrógeno, o fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno.
20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Xi y X2 independientemente son hidrógeno o heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de ariloxi, ariltio, aralcoxi, halógeno, perhalometilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, heteroariloxi o heteroaralcoxi.
21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Xi y X2 independientemente son hidrógeno o heteroarilo.
22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Xi y X2 son hidrógeno.
23. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y es hidrógeno o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono.
24. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y es hidrógeno o metilo.
25. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Z es hidrógeno o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono.
26. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Z es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
27. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Z es hidrógeno.
28. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Q es oxígeno .
29. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ar es arileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de < * ; i ¡ ___t_____^i*^.¡l__^fa^Mbfc__^ carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con carboxilo.
30. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ar es arileno.
31. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Rx es hidrógeno o Ri forma un enlace junto con R2.
32. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ri es hidrógeno.
33. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es hidrógeno o R2 forma un enlace junto con Rx .
34. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es hidrógeno.
35. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o aralquilo.
36. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
37. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R es hidrógeno o alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.
38. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R es hidrógeno . 39. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque n es
1.
40. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque m es 1.
41. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque alquilo es metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo o ciclopentilo.
42. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque alquenilo es vinilo o 1 -propenilo.
43. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque alquinilo es etinilo, 1-propinilo y 2-propinilo.
44. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque alcoxi es metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi, isopropoxi o ciclopentiloxi.
45. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque alquiltio es metiltio, etiltio, propiltio o ciclopentiltio. , f. s .^.*- - ?ft*.mMAkk «....» ,.,.^,-^a. IM*.1 «
46. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque arilo es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno.
47. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque arileno o fenileno opcionalmente sustituido con halógeno.
48. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque halógeno es fluoro o cloro.
49. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque perhalometilo es trifluorometilo.
50. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque acilo es acetilo.
51. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque heteroarilo es furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, indol, bencimidazol o benzofurano.
52. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque heteroarilo es furano, pirrol, indol o benzofurano.
53. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque heteroarileno es furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, piridina, pirazina, pirimidina o piridazina.
54. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque aralquilo es bencilo o fenetilo.
55. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque ariloxi es fenoxi.
56. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque aralcoxi es benciloxi.
57. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque n es un número entero en el intervalo de 1 a 3 y m es 1.
58. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los sustituyentes Z e Y están acomodados en una configuración trans .
59. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque los sustituyentes Z e Y están acomodados en una configuración cis .
60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque es: 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-etoxipropionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-etoxipropiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4 ' • bromo-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxipropiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4 ' -bromo-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxipropiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3-(4-fenoxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (4 -fenoxi-fenil) -but-2 -eniloxi] -fenil} -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- (4- {3-[4- (4-metoxi-fenoxi) -fenil] -but-2 -eniloxi} -fenil) -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- (4-{3- [4- (4-metoxi-fenoxi) -fenil] -but-2-eniloxi} -fenil) -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3-(9H-fluoren-2-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (9H-fluoren-2-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2 -etoxipropiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, ácido (E)-(S)-3-{4-[3- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-aliloxi) -fenil] -2 -etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-aliloxi) -fenil] -2 -etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-naftalen-2-il-but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-naftalen-2-il-but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-piridin-2-il-but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-piridin-2-il-but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-bis-benciloxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 , 5-bis-benciloxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-naftalen-2-il-aliloxi) -fenil] -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-naftalen-2-il-aliloxi) -fenil] -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (3-fenoxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (3-fenoxi-fenll) - aliloxi] -fenil} -propiónico, éster etílico del ácido (S) -3- [4- (2-benzofuran-3- il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (S) -3- [4- (2-benzofuran-3-il-aliloxi) - fenil] -2 -etoxi-propiónico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es: 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2- etoxipropionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2- eniloxi) -fenil] -2-etoxipropiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4 ' - bromo-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2- etoxipropiónico, ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4 ' -bromo-bifenil-4-il) - but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxipropiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- ( -fenoxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (4-fenoxi-fenil) - but-2-eniloxi] -fenil } -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- (4- {3- [4- (4-metoxi-fenoxi) -fenil] -but-2 -eniloxi} -fenil) -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- (4-{3- [4- (4-metoxi-fenoxi) -fenil] -but-2-enilox?} -fenil) -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (9H-fluoren-2-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (9H-fluoren-2-il) -but-2-eniloxi] -fenil } -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3,4-dimetoxi-fenil) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2 -etoxipropiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 , 4-dimetoxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-bis-trifluorometil-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3, 5-bis-trifluorometil-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil } -2 -etoxi -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-naftalen-2-il-but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-naftalen-2-il-but- 2 -eniloxi) -fenil] -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3- piridin-2-il-but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-piridin-2-il-but-2- eniloxi) -fenil] -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-bis- benciloxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (E)-(S)-3-{4-[3- (3 , 5-bis-benciloxi-fenil) - but-2 -eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3- naftalen-2-il-aliloxi) -fenil] -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-naftalen-2-il- aliloxi) -fenil] -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (3 -fenoxi-fenil) -aliloxi] -fenil } -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (3-fenoxi-fenil) - aliloxi] -fenil} -propiónico, éster etílico del ácido (S) -3- [4- (2 -benzofuran-3- il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (S) -3- [4- (2-benzofuran-3-il-aliloxi) - fenil] -2-etoxi-propiónico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque es: éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4- benciloxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3- (4- [3- (4-benciloxi-fenil) aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- [4- (3 benzo [1,3] dioxol-5-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3- [4- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4-aliloxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4-aliloxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- [4- (3-benzofuran-7-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3- [4- (3-benzofuran-7-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (S)-3-[4-(3-benzo [1,3] dioxol-4-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (S) -3- [4- (3-benzo [1,3] dioxol-4-il-aliloxi) -fenil] -2 -etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- (4- [3- (9H-fluoren-2-il) -aliloxi] -fenil) -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- (4- [3- (9H-fluoren-2-il) -aliloxi] -fenil) -propiónico, éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- [4- (3-quinolin-2-il-aliloxi) -fenil] -propiónico, ácido (S) -2-etoxi-3- [4- (3-quinolin-2-il-aliloxi) -fenil] -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-bis-benciloxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3, 5-bis-benciloxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3, 5-dimetoxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3, 5-dimetoxi-fenil) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-fenantren-9-il-aliloxi) -fenil] -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (2-metoxi-naftalen-l-il) -aliloxi] -fenil} -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (2-metoxi-naftalen-1-il) -aliloxi] -fenil} -propiónico, 3-{4- [3- (4-bromofenil) -but-2-eniloxi] -fenil}-2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4-bromofenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 3- {4- [3- (4 ' -cloro-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4 ' -cloro-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 2-etoxi-3-{4- [3- (51 -isopropil-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (5 ' -isopropil-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico, ' Í ?AÉ**, .. MMA^»A ^¿ * 2-etoxi-3-{4- [3- (5 ' -cloro-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (5 • -cloro-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, 3-{4- [3- (2 ' ,3 '-dicloro-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (2 ' ,3 ' -dicloro-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 3-{4- [3- (2 ' , 6 ' -dimetoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E)-(S)-3-{4-[3-(2',6' -dimetoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 3- {4- [3- (4-bromofenil) -2-metil-but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4-bromofenil) -2 -metil-but- 2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 3-{4- [3- (4 -bromofenil) -2-metil-but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (Z) - (S) -etilo, ácido (Z) - (S) -3-{4- [3- ( -bromofenil) -2-metil-but-2 -eniloxi] -fenil } -2 -etoxi-propiónico, 2-etoxi-3- [4- (3- [1,1' ; 3 ' , 1 " ] terfenil-4 " -il-but-2-eniloxi) -fenil] -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3- [1, 1 ' ,-3 ' , 1"] terfenil-4"-il-but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico, 2-etoxi-3-{4- [3- (3 ' -metil-bifenil-4-il) -but-2- eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (3 ' -metil-bifenil- 4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico, (E) - (S) -3-{4- [3- (3' -acetil-bifenil-4-il) -but-2- eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- (4- [3- (5 ' -isopropil-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} - propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (5' -isopropil-2 ' - metoxi-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5- distiril-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 , 5-distiril-fenil) - aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es: éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4- benciloxi-fenil) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4-benciloxi-fenil) - aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- [4- (3- benzo [1,3] dioxol-5-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3- [4- (3-benzo [1, 3] dioxol-5-il- aliloxi) -fenil] -2 -etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4-aliloxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4-aliloxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- [4- (3-benzofuran-7-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi -propiónico, ácido (E) - (S) -3- [4- (3-benzofuran-7-il-aliloxi) -fenil] -2 -etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (S)-3-[4-(3-benzo [1, 3] dioxol-4-il-aliloxi) -fenil] -2 -etoxi-propiónico, ácido (S) -3- [4- (3-benzo [1, 3] dioxol-4-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- (4- [3- (9H-fluoren-2-il) -aliloxi] -fenil) -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- (4- [3- (9H-fluoren-2-il) -aliloxi] -fenil) -propiónico, éster etílico del ácido (S) -2-etoxi-3- [4- (3-quinolin-2-il-aliloxi) -fenil] -propiónico, ácido (S) -2-etoxi-3- [4- (3-quinolin-2-il-aliloxí) -fenil] -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-bis-benciloxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, ácido (E)-(S)-3-{4-[3- (3 , 5-bis-benciloxi-fenil) -aliloxi] -fenil } -2 -etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-dimetoxi-fenil) -aliloxi] -fenil } -2 -etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3, 5-dimetoxi-fenil) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-fenantren-9-il-aliloxi) -fenil] -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (2-metoxi-naftalen-1-il) -aliloxi] -fenil} -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (2-metoxi-naftalen-1-il) -aliloxi] -fenil} -propiónico, 3- {4- [3- (4-bromofenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (4-bromofenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, 3-{4- [3- (4 ' -cloro-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4 ' -cloro-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, 2-etoxi-3- {4- [3- (5 ' -isopropil-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (5 ' -isopropil-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico, 2-etoxi-3-{4- [3- (5' -cloro-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2-enilox?] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (5' -cloro-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 3-{4- [3- (2 * ,3 ' -dicloro-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, 4 , %,*!•» t l^-H ^ . r^^^^k aií^^^^^.^^^^^ ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (2 ' ,3 * -dicloro-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, 3-{4- [3- (2 ' ,6' -dimetoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (2' , 6 • -dimetoxi-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 3- {4- [3- (4 -bromofenil) -2-metil-but-2-eniloxi] -fenil }-2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4-bromofenil) -2-metil-but-2 -eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, 3- {4- [3- (4-bromofenil) -2-metil-but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (Z) - (S) -etilo, ácido (Z) - (S) -3-{4- [3- (4-bromofenil) -2-metil-but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 2 -etoxi-3- [4- (3- [1, 1 ' ; 3 * , 1 "] terfenil-4 " -il-but-2-eniloxi) -fenil] -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3- [1,1' ;3 ' ,1"] terfenil-4"-il-but-2-eniloxi) -fenil] -propiónico, 2-etoxi-3-{4- [3- (3 ' -metil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (3 ' -metil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico, (E) - (S) -3-{4- [3- (3' -acetil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato, >rt-flrt?fi -= iffttrrttrfti éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- {4- [3- (5 ' -isopropil-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (5 ' -isopropil-2 ' -metoxi-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3, 5-distiril-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3,5-distiril-fenil)-aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, caracterizado porque es: éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3, 5-diisopropoxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3, 5-diisopropoxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (S) -3- {4- [3- (3-bromo-5-estiril-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (S) -3-{4- [3- (3-bromo-5-estiril-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-fenil-aliloxi) -fenil] -propiónico, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3-fenil-aliloxi) -fenil] -propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (2 ' , 3 ' -dicloro-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ^t^^« lib ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (2 * ,3 ' -dicloro-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- (4- [3- (3, 5-bis-feniletinil-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 , 5-bis-feniletinil-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-difenetil-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 , 5-difenetil-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido 3- {4- [3- (3 , 5-bis-ciclopentiloxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3, 5-bis-ciclopentiloxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- (4- {3- [3 , 5-bis- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -aliloxi} -fenil) -2-etoxipropiónico, ácido (E)-(S)-3-(4-{3- [3, 5-bis- (2 , 2 , 2-trifluoroetoxi) -fenil] -aliloxi} - (fenil) -2 -etoxi-propiónico, 2-etoxi-3-{4- [3- (4-furan-2-il-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo, 2-etoxi-3-{4- [3- (2 ' -metil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (2 ' -metil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico, h'[f?ii?rriHlÉiÉtr**i* ^^te^ 3-{4- [3- (2 ' ,5' -dimetoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (2 ' , 5 ' -dimetoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 3- {4- [3- (4-bromofenil) -2-etil-but-2 -eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4-bromofenil) -2-etil-but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, 3- {4- [3- (4-bromofenil) -2 -etil-but-2 -eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (Z) - (S) -etilo, ácido (Z) - (S) -3-{4- [3- (4-bromofenil) -2-etil-but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, 3-{4- [3- (4 ' -ter-butil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, 3-{4- [3- (3 ' , 5 ' -bis-trifluorometil-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 ' , 5 ' -bis-trifluorometil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil } -2 -etoxi-propiónico, 2-etoxi-3- {4- [3- (4 ' -isopropil-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (4 ' -isopropil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico, 3-{4- [3- (3 ' -acetil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3, 5-dimetoxi-fenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ! 3- {4- [3- (4' -acetil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4 ' -acetil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, 2-etoxi-3- [4- (3- [1,1' ;3'1"] terfenil-5' -il-aliloxi) -fenil] -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3- [4- (3- [1,1' ,-3 ' ,1"] terfenil-5 ' -il-aliloxi) -fenil] -propiónico, 3- (4 ' - {3- [4- (2-etoxi-2-etoxicarbonil-etil) -fenoxi] -1-metil-propenil} -bifenil-3-il) -but-2-enoato de (E,E) - (S) -etilo, ácido (E,E) - (S) -3- (4 ' - {3- [4- (2-carboxi-2-etoxi-etil) -fenoxi] -1-metil-propenil} -bifenil-3-il) -but-2 -enoico, 2-etoxi-3-{4- [3- (3 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (3 ' -metoxi-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico, 2-etoxi-3- (4-{3- [3 ' - (1-hidroxi-etil) -bifenil-4-il] -but-2-eniloxi} -fenil) -propionato de (E) - (S, S/R) -etilo, ácido (E) - (S,S/R)-2-etoxi-3- (4-{3- [3 '- (1-hidroxi-etil) -bifenil-4-il] -but-2-eniloxi} -fenil) -propiónico, 3- {4- [3- (3 , 5-dibromofenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E)-(S)-3-{4-[3- (3,5-dibromofenil) -but-2 -eniloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, 3- (4- [3- (3,5-dibromofenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 , 5-dibromofenil) aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, 3- {4- [3- (4,4" -di-ter-butil- [1,1' ;3 ' , 1"] terfenil- 5 ' -il) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (4,4"-di-ter-butil- [1,1' ;3 ' ,1"] terfenil-5' -il) -aliloxi] -fenil } -2 -etoxipropiónico, 3-{4- [3- (3' ,5' -dibromo-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3' , 5' -dibromo-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propiónico, 3- {4- [3- (3 ' ,5' -dicloro-bifenil-4-il) -but-2 -eniloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 * , 5 ' -dicloro-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 3-{4- [3- (3 ' ,5' -dicloro-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 ' ,5' -dicloro-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, 3-{4- [3- (3 ' ,5 '-di-ter-butil-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} -2 -etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (31 , 5 * -di-ter-butil-bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 3-{4-[3-(3',5' -di-ter-butil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3 ' ,5' -di-ter-butil-bifenil-4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-isopropoxi-propionato de (E) - (S/R) -etilo, ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-isopropoxi-propiónico, 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-butoxi-propionato de (E) - (S/R) de etilo, ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-butoxi-propiónico, 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-hexiloxi-propionato de (E) - (S/R) de etilo, ácido 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] • 2-hexiloxi-propiónico, 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2- (3-fenil-propoxi) -propionato de (E) - (S/R) -etilo, ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2- (3-fenil-propoxi) -propiónico, 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2- (4-fenil-butoxi) -propionato de (E) - (S/R) de etilo, ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2- (4-fenil-butoxi) -propiónico, 3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2-eniloxi) -fenil] -2-propoxi-propionato de (E) - (S/R) -prolilo, ácido (E) - (S/R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-but-2- eniloxi) -fenil] -2-propoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5- dietoxioxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (S) -3-{4- [3- (3, 5-dietoxioxi-fenil) - aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-bis- trifluorometil-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (E)-(S)-3-{4-[3- (3 , 5-bis-trifluorometil- fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, éster etílico del ácido (E) - (R, S) -3- [4- (3- bifenil-4-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (R,S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-aliloxi) - fenil] -2-etoxi-propiónico, éster metílico del ácido (E) - (S) -4- (3- {3- [4- (2- etoxi-2-etoxicarbonil-etil) -fenoxi] -propenil} -fenoximetil) - benzoico, ácido (E)-(S)-4-(3-{3-[4- (2 -carboxi-2-etoxi- etil) -fenoxi] -propenil} -fenoximetil) -benzoico,- o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, caracterizado porque es : 2-etoxi-3-{4- [3- (4'-fluoro-bifenil-4-il) -but-2- eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo, ácido (E) - (S) -2-etoxi-3-{4- [3- (4 ' -fluoro-bifenil- 4-il) -but-2-eniloxi] -fenil} -propiónico, 2-etoxi-3- {4- [3- (4-yodofenil) -but-2-eniloxi] -fenil} -propionato de (E) - (S) -etilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
66. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones del compuesto precedente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
67. Una composición de conformidad con la reivindicación 66, en una forma de dosis unitaria, caracterizada porque comprende de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 mg, preferentemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
68. Una composición farmacéutica útil en el tratamiento y/o prevención de las condiciones mediadas por receptores nucleares, en particular los receptores activados por el proliferador de Peroxisoma (PPAR) , la composición está caracterizada porque comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un portador o eluyente farmacéuticamente aceptable .
69. Una composición farmacéutica útil en el tratamiento y/o prevención de las diabetes y/o la obesidad, la composición está caracterizada porque comprende como un ingrediente activo, un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones del compuesto precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un portador diluyente farmacéuticamente aceptable .
70. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 66-69, caracterizada porque es para la administración oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral .
71. Un método para el tratamiento de enfermedades, el método está caracterizado porque comprende la administración a un sujeto en necesidad de la misma, de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 66-70.
72. Un método para el tratamiento y/o prevención de las condiciones mediadas por los receptores nucleares, en particular los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR) , el método está caracterizado porque comprende administrarle a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad cc*v cualquiera de las reivindicaciones precedentes del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 66-70.
73. Un método para el tratamiento y/o prevención de la diabetes y/o la obesidad, el método está caracterizado porque comprende administrarle a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes 66-70.
74. El método de conformidad con las reivindicaciones 71, 72 ó 73, caracterizado porque la cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes del compuesto o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, están en el intervalo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 mg por día, preferentemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg por día.
75. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento.
76. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento y/o prevención de las condiciones mediadas por los receptores nucleares, en particular los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR) .
77. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de la diabetes y/o la obesidad.
78. Una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de la diabetes tipo I, la diabetes tipo II, la tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina u obesidad, caracterizada la composición porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o cualesquiera formas tautoméricas, estereoisoméricas, mezclas de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos junto con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables y un inhibidor de ACE (enzima de conversión de angiotensina) .
79. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualesquiera formas tautoméricas, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos junto con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de ACE (enzima de conversión de angiotensina) para la preparación de un medicamento adecuadamente para el tratamiento de l-a diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina u obesidad.
80. Un método para el tratamiento de la diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina u obesidad, caracterizado el método porque comprende la administración a un sujeto en necesidad del mismo, de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualesquiera formas tautoméricas, estereoisoméricas, mezclas de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos junto con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables y un inhibidor de ACE (enzima de conversión de angiotensina) a dicho sujeto.
81. Una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de la diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina u obesidad, caracterizada porque comprende un ái^¡¿ ^iu compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualesquiera formas tautoméricas, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos junto uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y un agente estimulador de la liberación de insulina a partir de las células ß tal como una meglitinida, como la repaglinida o senaglinida.
82. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualesquiera formas tautoméricas, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos, junto con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y un agente estimulador de la liberación de insulina a partir de las células ß tal como una meglitinida, como la repaglinida o senaglinida, para la preparación de un medicamento adecuado para el tratamiento de la diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina u obesidad.
83. Un método para el tratamiento de la diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina u obesidad, que comprende administrarle a un sujeto en necesidad el mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65, y un agente estimulador de la liberación de la insulina a partir de las células ß, tal como meglitinida, como la repaglinida o senaglinida, a dicho sujeto.
84. Una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de la diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina u obesidad,, que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualesquiera formas tautoméricas, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos junto con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y una biguanida tal como la metformina.
85. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-65, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualesquiera formas tautoméricas, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos junto con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y una biguadina, tal como la metformina, para la preparación de un medicamento adecuado para el tratamiento de la diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina u obesidad.
86. Un método para el tratamiento de la diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina u obesidad, caracterizado el método porque comprende la administración a un sujeto en necesidad del mismo, de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualesquiera formas tautoméricas, estereoísómeros, mezclas de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos junto uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y una biguanida, como la metformina, a dicho sujeto.
87. Una composición farmacéutica adecuada para el tratamiento de la diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina u obesidad, que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a €5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualesquiera formas tautoméricas, estereoisómeros, mezclas j^HjlH^ de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémíca, o polimorfos junto con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de la HMGCoA.
88. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualesquiera formas tautoméricas, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos junto con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y el inhibidor de HMG-CoA para la preparación de un medicamento adecuado para el tratamiento de la diabetes tipo I, la diabetes tipo II, la tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina u obesidad.
89. Un método de tratamiento de la diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina u obesidad, que comprende administrarle a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 65, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualesquiera formas tautoméricas, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o irt Artiiir ^ — *— - ^- ^-***^*-^- polimorfos junto con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y un inhibidor de HMG-CoA a dicho sujeto.
MXPA02007286A 2000-01-28 2001-01-26 Derivados de acido propionico y su uso en el tratamiento de diabetes y obesidad. MXPA02007286A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000136 2000-01-28
DKPA200001071 2000-07-07
DKPA200001594 2000-10-25
PCT/DK2001/000058 WO2001055085A1 (en) 2000-01-28 2001-01-26 Propionic acid derivatives and their use in the treatment of diabetes and obesity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA02007286A true MXPA02007286A (es) 2002-11-29

Family

ID=27222336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA02007286A MXPA02007286A (es) 2000-01-28 2001-01-26 Derivados de acido propionico y su uso en el tratamiento de diabetes y obesidad.

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP1254101A1 (es)
JP (1) JP2003520838A (es)
KR (1) KR20020070508A (es)
CN (1) CN1396903A (es)
AU (1) AU2831901A (es)
BR (1) BR0107901A (es)
CA (1) CA2395298A1 (es)
HU (1) HUP0204574A3 (es)
IL (1) IL150260A0 (es)
MX (1) MXPA02007286A (es)
NO (1) NO20023566L (es)
PL (1) PL357010A1 (es)
WO (1) WO2001055085A1 (es)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2289524A1 (en) 2001-03-08 2011-03-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Facially amphiphillic polymers as anti-infective agents
TWI311133B (en) * 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
US6869967B2 (en) 2001-07-30 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) active vinyl carboxylic acid derivatives
US7067530B2 (en) 2001-07-30 2006-06-27 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
HUP0401575A2 (hu) * 2001-07-30 2004-11-29 Novo Nordisk A/S Új vinil-karbonsav-származékok és ezek alkalmazása cukorbetegség ellen és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US7371777B2 (en) 2001-08-17 2008-05-13 Eisai Co., Ltd. Cyclic compound and PPAR agonist
IL160964A0 (en) 2001-10-11 2004-08-31 Kaneka Corp Peroxisome proliferator activated receptor ligand and process for producing the same
RU2317077C2 (ru) * 2001-10-11 2008-02-20 Канека Корпорейшн Лиганд рецептора, активируемого пролифератором пероксисом, и способ его получения
US7220877B2 (en) 2001-10-17 2007-05-22 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
HUP0401837A2 (hu) * 2001-10-17 2004-12-28 Novo Nordisk A/S Dikarbonsavszármazékok, előállításuk és gyógyászati alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
RU2005109555A (ru) 2002-09-05 2005-11-10 Ново Нордиск А/С (DK) Новые производные винилкарбоновой кислоты и их терапевтическое применение
CA2503276A1 (en) 2002-10-28 2004-05-06 Novo Nordisk A/S Novel compounds useful in treating ppar mediated diseases
US20050080115A1 (en) 2002-10-28 2005-04-14 Lone Jeppesen Novel compounds, their preparation and use
AU2003277576A1 (en) 2002-11-08 2004-06-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function controlling agent
US7268157B2 (en) * 2002-11-26 2007-09-11 Shenzhen Chipscreen Biosciences, Ltd. Substituted arylalcanoic acid derivatives as PPAR pan agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity
US7192970B2 (en) 2002-11-26 2007-03-20 Chipscreen Biosciences, Ltd. Noncyclic 1,3-dicarbonyl compounds as dual PPAR agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity
RU2342362C2 (ru) * 2002-11-26 2008-12-27 Шэньчжэнь Чипскрин Байосайенсиз Лтд. Замещенные производные арилалкановой кислоты как пан агонисты рапп с высокой антигипергликемической и антигиперлипидемической активностью
AU2004222272B2 (en) 2003-03-17 2010-12-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Facially amphiphilic polymers and oligomers and uses thereof
ITRM20030305A1 (it) * 2003-06-20 2004-12-21 Sigma Tau Ind Farmaceuti Preparazione di nuovi derivati di acidi fenil o fenossialchil mono e dicarbossilici utili nel trattamento dell'iperglicemia e dell'ipertrigliceridemia tipiche del diabete del tipo ii.
WO2005051373A1 (ja) 2003-11-26 2005-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
AU2004309271A1 (en) 2003-12-25 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
JP4855777B2 (ja) 2003-12-26 2012-01-18 武田薬品工業株式会社 フェニルプロパン酸誘導体
KR20120107142A (ko) 2004-01-23 2012-09-28 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베니아 표면적으로 친양쪽성인 폴리아릴 및 폴리아릴알키닐 중합체와 올리고머, 그리고 이들의 용도
GB0403148D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
JP4981662B2 (ja) 2004-05-05 2012-07-25 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー 新規の化合物、その製法と使用
RU2006144121A (ru) * 2004-05-14 2008-06-20 Айрм Ллк (Us) Соединения и композиции в качестве модуляторов ppar рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом
JP2008503482A (ja) 2004-06-18 2008-02-07 ワイス ６−アルキル−５−アリールスルホニル−ジヒドロフェナントリジンの製造方法
EA201101084A1 (ru) 2005-12-22 2012-04-30 ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Феноксиуксусные кислоты в качестве активаторов ppar дельта
KR100788454B1 (ko) * 2006-06-15 2007-12-24 대원제약주식회사 속효성이 증진된 나테글리니드를 유효성분으로 함유하는약제학적 조성물
KR101497577B1 (ko) * 2012-07-31 2015-03-02 서울대학교산학협력단 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 일주기 연관성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
EP4185572A4 (en) 2020-07-22 2024-09-11 Reneo Pharmaceuticals, Inc. CRYSTALLINE PPAR-DELTA AGONIST
CN114349723B (zh) * 2021-12-23 2024-02-02 中山大学 多烯炔类化合物及其制备方法和应用
WO2023147309A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of ppar-delta agonists in the treatment of disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0903343B1 (en) * 1997-09-19 2003-05-28 SSP Co., Ltd. Alpha-Substituted phenylpropionic acid derivative and medicine containing the same
US6130214A (en) * 1997-10-27 2000-10-10 Dr. Reddy's Research Foundation Benzothiazin and benzoxazin derivatives; their preparation and uses
WO1999019313A1 (en) * 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999038850A1 (en) * 1998-01-29 1999-08-05 Dr. Reddy's Research Foundation Novel alkanoic acids and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999008501A2 (en) * 1998-04-23 1999-02-25 Dr. Reddy's Research Foundation New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL341795A1 (en) * 1998-05-27 2001-05-07 Reddy Research Foundation Bicycle compounds, process for obtaining them and pharmacological compositions containing such compounds
EP1171414A1 (en) * 1999-04-20 2002-01-16 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
PL357010A1 (en) 2004-07-12
AU2831901A (en) 2001-08-07
NO20023566L (no) 2002-09-25
EP1254101A1 (en) 2002-11-06
HUP0204574A3 (en) 2003-08-28
BR0107901A (pt) 2002-11-05
NO20023566D0 (no) 2002-07-26
JP2003520838A (ja) 2003-07-08
HUP0204574A2 (en) 2003-05-28
CN1396903A (zh) 2003-02-12
CA2395298A1 (en) 2001-08-02
WO2001055085A1 (en) 2001-08-02
IL150260A0 (en) 2002-12-01
KR20020070508A (ko) 2002-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA02007286A (es) Derivados de acido propionico y su uso en el tratamiento de diabetes y obesidad.
US6569901B2 (en) Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
KR20050036876A (ko) 디카르복실산 유도체, 그것의 제제 및 치료에의 사용
CA2367356A1 (en) New compounds, their preparation and use
CZ2004133A3 (cs) Deriváty vinylkarboxylové kyseliny, farmaceutický prostředek ho obsahující a jeho použití
US6555577B1 (en) Compounds, their preparation and use
WO2007141423A1 (fr) Derives activateurs de ppars, procede de preparation et application en therapeutique.
AU2831801A (en) Alkynylsubstituted propionic acid derivatives and their use against diabetes and obesity
JP2004536152A (ja) 新規ビニルｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｌ−チロシン誘導体及び抗糖尿病剤等へのそれらの使用
EP1578716A1 (en) Dicarboxylic acid derivatives as ppar-agonists
JP2005503377A (ja) 新規ビニルｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｌ−チロシン誘導体及び抗糖尿病剤等へのそれらの使用
US7067530B2 (en) Compounds, their preparation and use
WO2004063148A1 (en) Indenoncarboxylic acids derivatives and their use for the treatment of and preventing diabetes and dyslipidaemia
US20040259950A1 (en) Novel compounds, their preparation and use
AU2002316815A1 (en) Novel vinyl carboxylic acid derivatives and their use as antidiabetics etc.
MXPA01010609A (es) Compuestos nuevos para el tratamiento y/o prevencion de comdiciones mediadas por receptores nucleares, su preparacion y uso de los mismos