MXPA01010609A

MXPA01010609A - Compuestos nuevos para el tratamiento y/o prevencion de comdiciones mediadas por receptores nucleares, su preparacion y uso de los mismos

Info

Publication number: MXPA01010609A
Application number: MXPA/A/2001/010609A
Authority: MX
Inventors: Lone Jeppesen; Anthony Murray; Per Sauerberg; Ingrid Pettersson; Paul Stanley Bury
Original assignee: Novo Nordisk A/S
Priority date: 1999-04-20
Filing date: 2001-10-19
Publication date: 2002-06-05

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I):Los compuestos sonútiles en el tratamiento y/o prevención de condiciones mediadas por receptores nucleares, en particular los Receptores Activados por Proliferador de Peroxisomas (PPAR).

Description

COMPUESTOS NUEVOS PARA EL TRATAMIENTO Y/O PREVENCIÓN DE CONDICIONES MEDIADAS POR RECEPTORES NUCLEARES, SU PREPARACIÓN Y USO DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos novedosos, a composiciones farmacéuticas que los contienen, a método para preparar los compuestos y a su uso como medicamentos. Más específicamente, los compuestos de la invención pueden utilizarse en el TRATAMIENTO Y/O PREVENCIÓN DE CONDICIONES MEDIADAS POR RECEPTORES NUCLEARES, en particular Receptores Activados por Proliferador de Peroxisomas (PPAR) .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de arterias coronarias (CAD) es la principal causa de muerte en pacientes con síndrome metabólico y diabético Tipo 2 (es decir, pacientes que entra en la categoría del cuarteto mortal' de tolerancia a la glucosa deteriorada, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/u obesidad) . Los fibratos hipolipidémicos y tiazolidindionas antidiabéticas despliegan por separado actividades de FEF: 133452 disminución de triglicéridos moderadamente efectivas, aunque no son ni lo suficientemente potentes como eficaces como para ser una sola terapia de elección para la dislipidemia observada comúnmente en pacientes con síndrome metabólico o diabético Tipo 2. Las tiazolidindionas también disminuyen potentemente los niveles de glucosa circulantes de modelos animales y humanos diabéticos Tipo 2. Sin embargo, la clase de compuestos de fibrato no tienen efectos benéficos en la glicemia. Estudios acerca de las acciones moleculares de estos compuestos indican que las tiazolidindionas y fibratos ejercen su acción activando distintos factores de transcripción de la familia del receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR) , dando como resultado la expresión incrementada y disminuida de enzimas y apolipoproteínas específicas respectivamente, ambas jugando un papel clave en la regulación del contenido de triglicéridos en plasma. Los fibratos, por un lado, son activadores de PPARa, actuando principalmente en el hígado. Por otro lado, las tiazolidindionas son ligandos de alta afinidad por PPAR? que actúan principalmente en tejido adiposo. El tejido adiposo juega un papel central en la homeostasis de lípidos y en el mantenimiento del balance de energía en los vertebrados. Los adipocitos almacenan energía en forma de triglicéridos durante periodos de afluencia nutricional y la liberan en forma de ácidos grasos libres en momentos de privación nutricional. El desarrollo de tejido adiposo blanco es el resultado de un proceso de diferenciación continuo a lo largo de la vida. Mucha evidencia apunta al papel central de la activación de PPAR? en el inicio y regulación de esta diferenciación celular. Varias proteínas altamente especializadas son inducidas durante la diferenciación de adipositos, la mayoría de ellas estando implicadas en el almacenamiento y metabolismo de lípidos. El lazo exacto de la activación de PPAR? con cambios en el metabolismo de la glucosa, más notablemente una disminución en la resistencia a la insulina en músculo, no ha sido aclarado hasta la fecha. Un posible lazo es por medio de ácido grasos libres para que la activación de PPAR? induzca Lipoproteína Lipasa (LPL) , Proteína de Transporte de Ácidos Grasos (FATP) y Acil-CoA Sintetasa (ACS) en tejido adiposo pero no en tejido muscular. Esto a su vez reduce dramáticamente la concentración de ácido grasos libres en plasma, y debido a la competición en substratos en el nivel celular, músculo esquelético y otros tejidos con altas velocidades metabólicas eventualmente cambian de oxidación de ácido graso a oxidación de glucosa con resistencia a insulina disminuida como una consecuencia. El PPARa está implicado en la estimulación de la ß-oxidación de ácido grasos. En roedores, un cambio mediado por PPARa en la expresión de los genes implicados en el metabolismo de ácidos grasos se encuentra en la base del fenómeno de proliferación de peroxisomas, una respuesta celular pleiotróprica, limitada principalmente a hígado y riñon, y la cual puede llevar a hepatocarcinogénesis en roedores. El fenómeno de proliferación de peroxisomas no se observa en el hombre. Además de su papel en la proliferación de peroxisomas en roedores, el PPARa también está implicado en el control dé los niveles de colesterol HDL en roedores y humanos. Este efecto es, al menos parcialmente, basado en una regulación transcripcional mediada por PPARa de las principales apolipoproteínas HDL, apo A-I y apo A-II. La acción hipotrigliceridémica de fibratos y ácidos grasos también incluye al PPARa y puede resumirse como sigue: (I) una lipólisis incrementada y eliminación de partículas remanentes, debido a cambios en los niveles de lipoproteína lipasa y apo C-III, (II) una estimulación de la captación de ácido graso celular y su conversión subsecuente en derivados de acil-CoA mediante la inducción de proteína de unión a ácidos grasos y acil-CoA sintasa, (III) una inducción de vías de oxidación de ácidos grasos, (IV) una reducción en la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos y finalmente (V) una disminución en la producción de VLDL. Por consiguiente, tanto el catabolismo mejorado de partículas ricas en triglicéridos como también una secreción reducida de partículas de VLDL constituyen mecanismos que contribuyen al efecto hipolipidémico de los fibratos. Se han reportado un número de compuestos como útiles en el tratamiento de hiperglicemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia (patente de E.U.A. No. 5,306,726, publicaciones de PCT Nos. WO 91/19702, WO 95/03038, WO 96/04260, WO 94/13650, WO 94/01420, WO 97/36579, WO 97/25042, WO 95/17394, WO 99/08501, WO 99/19313 y WO 99/16758) .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La disminución de glucosa como una solo enfoque no supera las complicaciones macrovasculares asociadas con diabetes Tipo 2 y síndrome metabólico. Los tratamientos novedosos de diabetes Tipo 2 y síndrome metabólico deben por lo tanto enfocarse en disminuir tanto la hipertrigliceridemia evidente asociada con estos síndromes, así como el alivio de la hiperglicemia. La actividad clínica de fibratos y tiazolidindionas indica que la investigación de compuestos que desplieguen activación combinada de PPARa y PPAR? debe llevar al descubrimiento de fármacos de disminución de glucosa y triglicéridos eficaces que tengan gran potencial en el tratamiento de diabetes Tipo 2 y el síndrome metabólico (es decir, tolerancia a la glucosa deteriorada, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/u obesidad) .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En consecuencia, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) : en donde A1 y A2 son independientemente uno de otro un anillo cíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 9-10 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro, ciano, formilo o alquilo de C1-12, (cicloalquilo de C3_6) alquilo de C?_6, alqueninilo de C4_12, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2_?2, alcoxi de C1-12, arilo, ariloxi, arilalquilo, arilalcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, acilo, aciloxi, hidroxialquilo de C?_12 amino, acilamino, alquilamino de Ci-12, dialquilamino de C?_6, arilamino, ' arilalquilamino, aminoalquilo de C1-12, alcoxicarbonilo de C?_?2, alquilaminocarbonilo, ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, alcoxi de C?_?2-alquilo de C?-?2, ariloxialquilo de C?-?2, arilalcoxialquilo de C1-12, ariltio, alquiltio de C?_?2, tioalquilo de C?-?2, alcoxicarbonilamino de C?_?2/ ariloxicarbonilamino, arilalcoxicarbonilamino, -COR1 o S02R2, en donde R1 y R2 independientemente uno del otro se seleccionan de hidroxi, halógeno, perhalometilo, alcoxi de C?-6 o amino sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C?-6, perhalometilo o arilo; sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano; Z es C, CR3, en donde R3 es hidrógeno, halógeno, perhalometilo, alquilo de C?_?2 alqueninilo de C4-?2, alquenilo de C2_?2 alquinilo de C2-12, alcoxi de C?_?2, ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, acilo, aciloxi, hidroxialquilo de C1-12, alcoxi de C?-?2-alquilo de C?-12, ariloxialquilo de C?_?2, arilalcoxialquilo de C1-12, tioalquilo de C1-12, -COR4 o -SO2R11, en donde R4 y R independientemente uno del otro se seleccionan de hidroxi, halógeno, perhalometilo, alcoxi de C1-6 o amino sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C1-6, perhalometilo o arilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano; Q es O, S, NR12, en donde R12 es hidrógeno, perhalometilo, alquilo de C1-12, alqueninilo de C-?2, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, acilo, hidroxialquilo de C?_?2 aminoalquilo de C1-12, alcoxicarbonilo de C?-12, ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, alcoxi de C?_ 2-alquilo de C?-12, ariloxialquilo de C1-12, arilalcoxialquilo de C?-12, tioalquilo de C1-12, -COR13 o -S02R14, en donde R13 y R14 independientemente uno del otro se seleccionan de hidroxi, perhalometilo, alcoxi de C?-6 o amino sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C?-6, perhalometilo o arilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano; representa un enlace individual o un doble enlace; Ar representa arileno, heteroarileno o un grupo heterocíclico divalente, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, alquilo de C1-6, amino, hidroxi, alcoxi de C1-6 o arilo; R5 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi de C?_i2, alquilo de C1-12, alqueninilo de C4-?2, alquenilo de C2-?2, alquinilo de C2-12 o arilalquilo; sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano, o R5 forma un enlace junto con R6; R6 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi de C?-?2, alquilo de C1-12, alqueninilo de C4-?2 alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, acilo o arilalquilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano, o R6 forma un enlace junto con R5; M representa OR7, en donde R7 representa grupos hidrógeno, alquilo de C1-12, alqueninilo de C4-12, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, arilo, arilalquilo, alcoxi de C1-12-alquilo de C1-12, alcoxicarbonilo de C?_?2, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo de C1-12, arilaminocarbonilo, acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroarilalquilo sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano, o M representa COYR8; R8 representa grupos hidrógeno, alquilo de C1-12, alqueninilo de C4-?2, alquenilo de C2-?2, alquinilo de C2-?2, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroarilalquilo sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano; Y representa oxígeno, azufre o NR10, en donde R10 representa grupos hidrógeno, alquilo de C?-i2, arilo, hidroxialquilo de C1-12 o arilalquilo, o cuando Y es NR10, R8 y R10 pueden formar un anillo que contenga nitrógeno de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C?_6; k es un entero que varía de 1 a 2, n es un entero que varía de 0 a 3 y m es un entero que varía de 0 a 1; o una sal de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautoméricas. En una modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I, en donde A1 y A2 son independientemente uno del otro un anillo cíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 9-10 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, alquilo de C?_6, (cicloalquilo de C3-6) alquilo de C?-6, alqueninilo de C4-ß, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?_6, arilo, ariloxi, arilalquilo, arilalcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, acilo, hidroxialquilo de C?_6, alquilamino de C?_6, dialquilamino de C1-6, arilamino, arilalquilamino, aminoalquilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6, alquilaminocarbonilo, ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, alcoxi de C?_6-alquilo de C1-6, ariloxialquilo de C1-6 o arilalcoxialquilo de C1-6. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde A1 y A2 son independientemente uno del otro un anillo cíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 9-10 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, alquilo de C?-6, (cicloalquilo de C3-6) alquilo de C?-6, alqueninilo de C4-6, alquenilo de C2-ßt alquinilo de C2_6, alcoxi de C?-6, arilo, ariloxi, arilalquilo, arilalcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, acilo, hidroxialquilo de C1-6, alquilamino de C?_6, dialquilamino de C1-6, arilamino, arilalquilamino, aminoalquilo de C?-6, alcoxi de C?-6-alquilo de C1-6, ariloxialquilo de Ci-s o arilalcoxialquilo de C?_6. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde A1 y A2 son independientemente uno del otro un anillo cíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 9-10 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, alquilo de C1-6, alcoxi de C?_6 o arilo. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde A1 y A2 son independientemente uno del otro un anillo cíclico de 5-6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, alquilo de C?_6, alcoxi de C1-6 o arilo. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde Z es un átomo de carbono en el extremo de un doble enlace, o Z es CR3, en donde R3 es hidrógeno, halógeno, perhalometilo, alquilo de C?_?2, alqueninilo de C4-?2, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2-12, alcoxi de C1-12, ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, acilo, aciloxi, hidroxialquilo de C1-12, alcoxi de C?_?2-alquilo de C1-12, ariloxialquilo de C1-12, arilalcoxialquilo de C1-12, tioalquilo de C1-12, -COR4 o -SO2R11, en donde R4 y R11 independientemente uno del otro se seleccionan de hidroxi, halógeno, perhalometilo, alcoxi de C?_6 o amino sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C?-6, perhalometilo o arilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde Z es un átomo de carbono en el extremo de un doble enlace, o Z es CR3, en donde R3 es hidrógeno, halógeno, perhalometilo, alquilo de C?_6, alqueninilo de C4_6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, acilo, aciloxi, hidroxialquilo de C?_5, alcoxi de C?_6-alquilo de C?-d, ariloxialquilo de C?_6, arilalcoxialquilo de C_6, tioalquilo de C1-6, -COR4 o -SO2R11, en donde R4 y R11 independientemente uno del otro se seleccionan de hidroxi, halógeno, perhalometilo, alcoxi de C?_6 o amino sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C?_6, perhalometilo o arilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde Z es un átomo de carbono en el extremo de un doble enlace, o Z es CR3, en donde R3 es hidrógeno, halógeno, perhalometilo, alquilo de C?-6, alqueninilo de C4-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?-6, ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, alcoxi de C?_s-alquilo de Ci-6, ariloxialquilo de C?_6 o arilalcoxialquilo de Ci-ß- En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde Z es un átomo de carbono en el extremo de un doble enlace, o Z es CR3, en donde R3 es hidrógeno. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde Q es O, S, NR12, en donde R12 es hidrógeno, perhalometilo, alquilo de C?_6, alqueninilo de C4-e, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-6, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, acilo, hidroxialquilo de Ci-6, aminoalquilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6, ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, alcoxi de C?_6-alquilo de C?-6, ariloxialquilo de C?_6, arilalcoxialquilo de Ci-ß, tioalquilo de C?-6, -COR13 o -S02R14, en donde R13 y R14 independientemente uno del otro se seleccionan de hidroxi, perhalometilo, alcoxi de C?-6 o amino sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C?-6, perhalometilo o arilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno o perhalometilo . En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde Q es O, S o NR12, en donde R12 es hidrógeno, perhalometilo, alquilo de C?_6, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o acilo. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde Q es 0 o S. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde Q es O. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde Ar representa arileno o heteroarileno, o un grupo heterocíclico divalente cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente con o más de halógeno, alquilo de Ci-ß o alcoxi de C?-6. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde Ar representa arileno o heteroarileno. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde Ar representa arileno. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde R5 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi de C?-d, alquilo de C?-6, alqueninilo de C4_6, alquenilo de C2-6 alquinilo de C2-6 o arilalquilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno o perhalometilo, o R5 forma un enlace junto con R6. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde R5 representa hidrógeno, halógeno, alcoxi de C?-6, alquilo de Ci-6 o perhalometilo, o R5 forma un enlace junto con R6. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde Rs representa hidrógeno, halógeno o R5 forma un enlace junto con R6. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde R5 representa hidrógeno. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde R6 representa hidrógeno, alcoxi de C?_6, alquilo de Ci-ß, alqueninilo de C4-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, acilo o arilalquilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno o perhalometilo, o R6 forma un enlace junto con R5. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde R6 representa hidrógeno, halógeno, alcoxi de C?_6, o R6 forma un enlace junto con R5. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde R6 representa hidrógeno, alcoxi de C1-6, o R6 forma un enlace junto con R5. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde R6 representa hidrógeno.

En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde M representa OR7, en donde R7 representa grupos hidrógeno, alquilo de C?_6, alqueninilo de C4_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, arilalquilo, alcoxi de C?-6-alquilo de C1-6, alcoxicarbonilo de C?-6, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo de C1-6, arilaminocarbonilo, acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroarilalquilo sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde M representa OR7, en donde R7 representa grupos hidrógeno, alquilo de C1-6, alqueninilo de C_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, arilalquilo, alcoxi de C?-6-alquilo de C?_6, heterociclilo, heteroarilo o heteroarilalquilo sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno o perhalometilo . En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde M representa OR7, en donde R7 representa alquilo de C1-6 o M representa COYR8.

En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde M representa OR7, en donde R7 representa etilo, o M representa COYR8. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde R8 representa grupos hidrógeno, alquilo de C?_6, alqueninilo de C4-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2-e, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroarilalquilo sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde R8 representa grupos hidrógeno, alquilo de C?_6, alqueninilo de C4-6, alquenilo de C2-e, alquinilo de C2-6, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroarilalquilo sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno o perhalometilo. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde R8 representa hidrógeno o alquilo de C?_6. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde R8 representa hidrógeno, metilo o etilo.

En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde Y representa oxígeno, azufre o NR10, en donde R10 representa grupos hidrógeno, alquilo de C?_6, arilo, hidroxialquilo de C?-6 o arilalquilo, o cuando Y es NR10, R8 y R10 pueden formar un anillo que contenga nitrógeno de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C?-6. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde Y representa oxígeno, o NR10, en donde R10 representa grupos hidrógeno, alquilo de C?-6, arilo o arilalquilo, o cuando Y es NR10, R8 y R10 pueden formar un anillo que contenga nitrógeno de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C?-6. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde Y representa oxígeno. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde k es un entero que varía de 1 a 2. En otra modalidad preferida, la presente invención está relacionada con compuestos de la fórmula I en donde n y m son 1.

Los compuestos de la invención que se prefieren son : éster etílico de ácido 2-etoxi-3- { 4- [ 3-fenil-3- (4-metilfenil) -aliloxi] -fenil} -propiónico, ácido 2-etoxi-3-{4- [3-fenil-3- ( -metilfenil ) -aliloxi ] -fenil} -propiónico, éster etílico de ácido 3- { 4- [3- (2-cloro-fenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico, ácido 3-{4- [3- (2-cloro-fenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido 3- { 4- [ 3, 3-bis- (4-metoxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido 3-{4-[3,3-bis- (4-metoxi-fenil) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propionico, éster etílico de ácido 3- { 4- [3-fenil-3- (bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, ácido 3- {4- [3-fenil-3- (bifenil- -il ) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido 2-etoxi-3- { 4- [ 3-fenil-3- (tiofenil-2-il) -aliloxi] -fenil} -propiónico, ácido 2-etoxi-3- ( 4- [3-fenil-3- (tiofenil-2-il)-aliloxi] -fenil} -propiónico, éster etílico de ácido 2-etoxi-3-{4- [3-fenil-3- (piridin-2-il) -aliloxi] -fenil }-propiónico, ácido 2-etoxi-3-{4- [3-fenil-3- (piridin-2-il) -aliloxi] -fenil}-propiónico, éster etílico de ácido 3- [4- (3, 3-difenil-propoxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido 3- [4- (3, 3-difenil-propoxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido 2-etoxi-3-{4- [3-fenil-3- (4-metilfenil) -propoxi] -fenil}-propiónico, ácido 2-etoxi-3-{4- [3-fenil-3- (4-metilfenil) -propoxi] -fenil}-propiónico, éster etílico de ácido 3-{4- [3-fenil-3- (bifenil-4-il) -propoxi] -fenil}-2-etoxi-propiónico, ácido 3-{4- [3-fenil-3- (bifenil-4-il) -propoxi] -fenil}-2-etoxi-propiónico, éster dimetílico de ácido 2-{4- [3, 3-bis- (4-metoxi-fenil) -aliloxi] -bencil }-malónico, éster etílico de ácido (E) - (2S) -2-etoxi-3-{4- [3-(4-furani-2-il-fenil) -3- (fenil-aliloxi] -fenil}-propiónico, ácido (E) - (2S) -2-etoxi-3-{4- [3- (4-furani-2-il-fenil) -3- (fenil-aliloxi] -fenil}-propiónico, éster etílico de ácido (E) - (2S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3-fenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (2S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3-fenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido (E, Z) - (2S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3-fenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (E, 2)-(2S)-3-[4-(3-bifenil-4-il-3-fenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido 3-{4- [3, 3-bis- (3-metil-tiofen-2-il) -aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido 3-{4- [3, 3-bis- (4-bromo-fenil) -aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido 3-{4- [3, 3-bis- (4-bromo-fenil) -aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido 2-etoxi-3- [4- (3-fenil-3-piridin-4-il-aliloxi) -fenil] -propiónico, ácido 2-etoxi-3- [4- (3-fenil-3-piridin-4-il-aliloxi) -fenil] -propiónico, éster etílico de ácido (E, Z) - (25) -2-etoxi-3-{4-[3- (4-metoxifenil) -3-tiofen-2-il-aliloxi] -fenil}-propiónico, ácido (E, Z) - (25)-2-etoxi-3-{4-[3-(4-metoxifenil)-3-tiofen-2-il-aliloxi] -fenil} -propiónico, éster etílico de ácido ( E, Z) - (25) -2-etoxi-3- [ 4- ( 3-fenil-3-p-tolil-aliloxi] -fenil] -propiónico, ácido ( E, Z) - (25)-2-etoxi-3-[4- ( 3-fenil-3-p-tolil-aliloxi] -fenil] -propiónico, éster etílico de ácido (25) -3- [4- (3, 3-difenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (25) -3- [4- (3, 3-difenil-aliloxi ) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido ( Z) - (25) -2-etoxi-3- ( 4- [3- (4-fluorofenil)-3-fenil-aliloxi] -fenil} -propiónico, ácido (2)- (25) -2-etoxi-3-{4- [3- (4-fluorofenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil} -propiónico, éster etílico de ácido ( E) - ( 2 S) -2-etoxi-3- { 4- [ 3- ( 4-fluorofenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil} -propiónico, ácido ( E) - (25) -2-etoxi-3- { 4- [3- ( 4-fluorofenil ) -fenil-aliloxi] -fenil} -propiónico, éster etílico de ácido (25) -3- { 4- [3, 3-bis- (4-metoxifenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido (25)-3-{4-[3, 3-bis- ( -metoxifenil ) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido (25) -3- [ - ( 3, 3-di-p-tolil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (2S) -3- [4- (3, 3-di-p-tolil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido ( Z) - (25) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3-fenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido ( Z) - (25) -3-{4- [3- (4-bromofenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico, ácido (Z) - (25) -3-{4- [3- ( -bromofenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido (25) -3- [4- (3, 3-bis-bifenil-4-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (25) -3- [4- (3, 3-bis-bifenil-4-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido (25) -3-{4- [3, 3-bis- (4-bromofenil) -aliloxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico, ácido (25) -3-{4- [3, 3-bis- (4-bromofenil) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido ( Z) - (25) -2-etoxi-3-{4- [3-(4-furan-2-il-fenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil}-propiónico, ácido ( Z) - (25) -2-etoxi-3-{4- [3- (4-furan-2-il-fenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil }-propiónico, éster etílico de ácido (E) - (25) -3-{4- [3- (4-bromofenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (25) -3- {4- [3- (4-bromofenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil}-2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido (25) -3-{4- [3, 3-bis- (4-furan-2-il-fenil) -aliloxi] -fenil}-2-etoxi-propiónico, ácido (25)-3-{4-[3,3-bis-(4-furan-2-il-fenil)-aliloxi] -fenil}-2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido (E, Z) - (25) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3-p-tolil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (E, 2)-(25)-3-[4-(3-bifenil-4-il-3-p-tolil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido (E, Z) - (2R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3-fenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico; o una sal de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautoméricas. En las fórmulas estructurales anteriores y a lo largo de la presente descripción, los siguientes términos tienen el significado indicado: El término "alquilo de C?-n'" en donde n' puede ser de 1 a 12, según se usa en la presente, representa un grupo alquilo ramificado, recto o cíclico que tiene de uno al número especificado de átomos de carbono. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, terbutilo, pentilo, hexilo y similares, y ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo y ciclooctilo y similares. El término "alquenilo de C2-n'" en donde n' puede ser de 3 a 15, según se usa en la presente, representa un grupo hidrocarburo olefínicamente insaturado ramificado o recto que tiene de 2 al número especificado de átomos de carbono y por lo menos un doble enlace. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, alilo, iso-propenilo, 1,3-butadienilo, 1-butenilo, hexenilo, pentenilo y similares. El término "alquinilo de C2-n'" en donde n' puede ser de 3 a 15, según se usa en la presente, representa un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o recto que tiene de 2 al número especificado de átomos de carbono y por lo menos un triple enlace. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo y similares. El término "alqueninilo de C-n'" en donde n' puede ser de 5 a 15, según se usa en la presente, representa un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o recto que tiene de 4 al número especificado de átomos de carbono y tanto por lo menos un doble enlace como por lo menos un triple enlace. Ejemplos de estos grupos incluyen, pero no están limitados a, l-penten-4-ina, 3-penten-l-ina, 1, 3-hexadien-5-ina y similares. El término "alcoxi de C1-12", según se usa en la presente, solo o en combinación, está intentado para incluir aquellos grupos alquilo de C1-12 de la longitud designada ya sea en una configuración lineal, ramificada o cíclica unido a través de un oxígeno de éter que tenga su enlace de valencia libre del oxígeno de éter. Ejemplos de grupos alcoxi lineal son metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi y similares. Ejemplos de alcoxi ramificado son isopropoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, isopentoxi, isohexoxi y similares. Ejemplos de alcoxi cíclico son ciclopropoxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciciohexiloxi y similares. El término "alquiltio de C1-12", según se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente recto, ramificado o cíclico que comprende un grupo alquilo de C1-12 unido a través de un átomo de azufre divalente que tenga su enlace de valencia libre desde el átomo de azufre y que tenga 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, metilito, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio y similares. Ejemplos de alquiltio cíclico son ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares. El término "alquilamino de C1-12", según se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente recto, ramificado o cíclico que comprende un grupo alquilo de C?-?2 unido a través de amino que tenga un enlace de valencia libre desde el átomo de nitrógeno, por ejemplo, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino y similares. Ejemplos de alquilamino cíclico son ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y similares. El término "hidroxialquilo de C?-?2", según se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un alquilo de C1-12 como el definido en la presente al cual está unido un grupo hidroxi, por ejemplo, hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo y similares. El término "arilamino", según se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un arilo como el definido en la presente unido a través de amino que tiene un enlace de valencia libre desde el átomo de nitrógeno, por ejemplo, fenilamino, naftilamino y similares.

El término "arilalquilamino", según se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un arilalquilo como el definido en la presente unido a través de amino que tiene un enlace de valencia libre desde el átomo de nitrógeno, por ejemplo, bencilamino, fenetilamino, 3-fenilpropilamino, 1-naftilmetilamino, 2- (1-naftil) etilamino y similares. El término "aminoalquilo de C1-12", según se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un alquilo de C?-12 como el definido en la presente al cual está unido un grupo amino, por ejemplo, aminoetilo, 1-aminopropilo, 2-aminopropilo, 2-aminopropilo y similares. El término "ariloxicarbonilo", según se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un ariloxi como el definido en la presente unido a través de un carbonilo que tiene un enlace de valencia libre desde el átomo de carbono, por ejemplo, fenoxicarbonilo, 1-naftiloxicarbonilo o 2-naftiloxicarbonilo y similares. El término "arilalcoxicarbonilo", según se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un arilalcoxi como el definido en la presente unido a través de un carbonilo que tiene un enlace de valencia libre desde el átomo de carbono, por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetoxicarbonilo, 3-fenilpropoxicarbonilo, 1-naftilmetoxicarbonilo, 2- (1-naftil) etoxicarbonilo y similares . El término "alcoxi de C?_?2-alquilo de C1-12", según se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un alquilo de C?_?2 como el definido en la presente al cual está unido un alcoxi de C1-12 como el definido en la presente, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo y similares. El término "ariloxialquilo de C1-12", según se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un alquilo de C1-12 como el definido en la presente al cual está unido un ariloxi como el definido en la presente, por ejemplo, fenoximetilo, fenoxidodecilo, 1-naftiloxietilo, 2-naftiloxipropilo y similares. El término "arilalcoxialquilo de C?-?2", según se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un alquilo de C1-12 como el definido en la presente al cual está unido un arilalcoxi como el definido en la presente, por ejemplo, benciloximetilo, fenetoxidodecilo, 3-fenilpropoxietilo, 1-naftilmetoxipropilo, 2-(l-naftil) etoximetilo y similares.

El término "tioalquilo de C1-12", según se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un alquilo de C?-12 como el definido en la presente al cual está unido un grupo de la fórmula -SR' ' ' en donde R' ' ' es hidrógeno, alquilo de C1-6 o arilo, por ejemplo, tiometilo, metiltiometilo, feniltioetilo y similares. El término "alcoxicarbonilamino de C1-12", según se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un alcoxicarbonilo de C1-12 como el definido en la presente unido a través de amino que tiene un enlace de valencia libre desde el átomo de nitrógeno, por ejemplo, metoxicarbonilamino, carbetoxiamino, propoxicarbonilamino, isopropoxicarbonilamino, n-butoxicarbonilamino, ter-butoxicarbonilamino y similares. El término "ariloxicarbonilamino", según se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un ariloxicarbonilo como el definido en la presente unido a través de amino que tiene un enlace de valencia libre desde el átomo de nitrógeno, por ejemplo, fenoxicarbonilamino, 1-naftiloxicarbonilamino o 2-naftiloxicarbonilamino y similares. El término "arilalcoxicarbonilamino", según se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un arilalcoxicarbonilo como el definido en la presente unido a través de amino que tiene un enlace de valencia libre desde el átomo de nitrógeno, por ejemplo, benciloxiamino, fenetoxicarbonilamino, 3-fenilpropoxicarbonilamino, 1-naftilmetoxicarbonila ino, 2- (1-naftil) etoxicarbonilamino y similares . El término "arilo" está intentado para incluir anillos aromáticos, tales como anillos aromáticos carboxílicos seleccionados del grupo que consiste en fenilo, naftilo (1-naftilo o 2-naftilo) y similares sustituidos opcionalmente con halógeno, amino, hidroxi, alquilo de C?-6 o alcoxi de C?_6 y similares. El término "arileno" está intentado para incluir anillos aromáticos divalentes, tales como anillos aromáticos carboxílicos seleccionados del grupo que consiste en fenileno, naftileno y similares sustituidos opcionalmente con halógeno, amino, hidroxi, alquilo de Ci-ß o alcoxi de C?-6 y similares. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. El término "perhalometilo" significa trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo o triyodometilo .

El término "dialquilamino de Ci-ß" , según se usa en la presente, se refiere a un grupo amino en el que los dos átomos de hidrógeno están sustituidos independientemente con una cadena de hidrocarburo saturada recta o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono; tal com dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, dipropilamino, N- (n-butil) -N-metilamino, di (n-pentil) amino y similares. El término "acilo", según se usa en la presente, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo alquilo de C?_6 unido a través de un grupo carbonilo; tal como, por ejemplo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo y similares. El término "aciloxi", según se usa en la presente, se refiere a acilo como el defino en la presente unido a un átomo de oxígeno que tiene su enlace de valencia libre desde el átomo de oxígeno, por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi, pivaloiloxi, valeriloxi y similares . El término "alcoxicarbonilo de C?_?2", según se usa en la presente, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo alcoxi de C1-12 unido a través de un grupo carbonilo; tal como, por ejemplo, metoxicarbonilo, carbetoxi, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, sec-butoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo, 3-metilbutoxicarbonilo, n-hexoxicarbonilo y similares. El término "heteroarilo", según se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un sistema aromático monocíclico de 5-6 miembros o un sistema aromático bicíclico de 9-10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, isotiazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, indol, bencimidazol, benzofurano, pteridina y purina y similares. El término "heteroarileno", según se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo divalente que comprende un sistema aromático monocíclico de 5-6 miembros o un sistema aromático bicíclico de 9-10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, isotiazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol,' tiadiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, indol, bencimidazol, benzofurano, pteridina y purina y similares. El término "heteroariloxi", según se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un heteroarilo como el defino en la presente unido a un átomo de oxígeno que tiene su enlace de valencia libre desde el átomo de oxígeno, por ejemplo, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, isotiazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, tiadiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina, quinoxalina, indol, bencimidazol, benzofurano, pteridina y purina unidos a oxígeno, y similares. El término "arilalquilo", según se usa en la presente, se refiere a una cadena de carbono saturada recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un carbohidruro aromático; tal como bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2- (1-naftil) etilo y similares. El término "ariloxi", según se usa en la presente, se refiere a fenoxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi y similares. El término "arilalcoxi", según se usa en la presente, se refiere a un grupo alcoxi de C?_6 sustituido con un carbohidruro aromático, tal como benciloxi, fenetoxi, 3-fenilpropoxi, 1-naftilmetoxi, 2- (1-naftil) etoxi y similares. El término "heteroarilalquilo", según se usa en la presente, se refiere a una cadena de carbono saturada recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo heteroarilo; tal como (2-furil)metilo, (3-furil)metilo, (2-tienil)metilo, (3-tienil)metilo, (2-piridil)metilo, 1-metil-1- (2-pirimidil) etilo y similares. El término "heteroarilalcoxi", según se usa en la presente, se refiere a un heteroarilalquilo como el defino en la presente unido a un átomo de oxígeno que tiene su enlace de valencia libre desde el átomo de oxígeno, por ejemplo, (2-furil)metilo, (3-furil)metilo, (2-tienil)metilo, (3-tienil)metilo, (2-piridil)metilo, 1-metil-1- (2-pirimidil) etilo unidos a oxíqeno, y similares. El término "acilamino", según se usa en la presente, se refiere a un grupo amino en el que uno de los átomos de hidrógeno es sustituido con un grupo acilo, tal como, por ejemplo, acetamido, propionamido, isopropilcarbonilamino y similares. El término "(cicloalquilo de C3-ß) alquilo de C?-6", según se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a una cadena de hidrocarburo saturada, recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono y que está monosustituida con un grupo cicloalquilo de C3-6, el grupo cicloalquilo siendo opcionalmente mono- o polisustituido con alquilo de C?-6, halógeno, hidroxi o alcoxi de C?_6; tal como, por ejemplo, ciclopropilmetilo, (1-metilciclopropil)metilo, 1- (ciclopropil) etilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y similares . El término "ariltio", según se usa en la presente, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido a través de un átomo de azufre divalente que tiene su enlace de valencia libre desde el átomo de azufre, el grupo arilo siendo opcionalmente mono- o polisustituido con alquilo de C?-6, halógeno, hidroxi o alcoxi de C?_6; por ejemplo, feniltio, (4-metilfenil) -tio, (2-clorofenil) tio y similares. El término "alquilaminocarbonilo de C?_6", según se usa en la presente, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo monoalquilamino de C?_6 unido a través de un grupo carbonilo tal como por ejemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, sec-butilaminocarbonilo, isobutilaminocarbonilo, ter-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, 2-metilbutilaminocarbonilo, 3-metilbutilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, 4-metilpentilaminocarbonilo, neopentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo y 2, 2-dimetilpropilaminocarbonilo y similares. Según se usa en la presente, la frase "heterociclilo" significa un grupo no aromático monovalente saturado o insaturado que es monocíclico y que contiene uno o más, tal como de uno a cuatro átomos de carbono, y de uno a cuatro átomos de N, O u S o una combinación de los mismos. La frase "heterociclilo" incluye, pero no está limitada a, heterociclos de 5 miembros que tienen un heteroátomo (por ejemplo, pirrolidina, pirrolina y similares) ; heterociclos de 5 miembros que tienen dos heteroátomos en las posiciones 1,2 ó 1,3 (por ejemplo, pirazolina, pirazolidina, 1,2-oxatiolano, imidazolidina, imidazolina, 4-oxazolona y similares) ; heterociclos de 5 miembros que tienen tres heteroátomos (por ejemplo, tetrahidrofurazano y similares) ; heterociclos de 5 miembros que tienen cuatro heteroátomos; heterociclos de 6 miembros con un heteroátomo (por ejemplo, piperidina y similares) ; heterociclos de 6 miembros con dos heteroátomos (por ejemplo, piperazina, morfolina y similares) ; heterociclos de 6 miembros con tres heteroátomos y heterociclos de 6 miembros con cuatro heteroátomos, y similares. Según se usa en la presente, la frase "un grupo heterocíclico divalente" significa un sistema divalente saturado o insaturado que es monocíclico y que contiene uno o más, tal como de uno a cuatro átomos de carbono, y uno a cuatro átomos de N, O u S o una combinación de los mismos. La frase un grupo heterocíclico divalente incluye, pero no está limitada a, heterociclos de 5 miembros que tienen un heteroátomo (por ejemplo, pirrolidina, pirrolina y similares) ; heterociclos de 5 miembros que tienen dos heteroátomos en las posiciones 1,2 ó 1,3 (por ejemplo, pirazolina, pirazolidina, 1, 2-oxatiolano, imidazolidina, imidazolina, 4-oxazolona y similares) ; heterociclos de 5 miembros que tienen tres heteroátomos (por ejemplo, tetrahidrofurazano y similares) ; heterociclos de 5 miembros que tienen cuatro heteroátomos; heterociclos de 6 miembros con un heteroátomo (por ejemplo, piperidina y similares) ; heterociclos de 6 miembros con dos heteroátomos (por ejemplo, piperazina, morfolina y similares) ; heterociclos de 6 miembros con tres heteroátomos y heterociclos de 6 miembros con cuatro heteroátomos, y similares.

Según se usa en la presente, la frase "un anillo cíclico de 5-6 miembros" significa un sistema insaturado o saturado o aromático que contiene uno o más átomos de carbono y opcionalmente de uno a cuatro átomos de N, 0 u S o una combinación de los mismos. La frase "un anillo cíclico de 5-6 miembros" incluye, pero no está limitada a, por ejemplo, ciclopentilo, ciciohexilo, fenilo, ciciohexenilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo, piperazinilo, pirrolilo, 2H-pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, 1, 3-dioxolanilo, 1, 4-dioxolanilo y similares, heterociclos de 5 miembros que tienen un heteroátomo (por ejemplo, tiofenos, pirróles, furanos y similares) ; heterociclos de 5 miembros que tienen dos heteroátomos en las posiciones 1,2 ó 1,3 (por ejemplo, oxazoles, pirazoles, imidazoles, tiazoles, purinas y similares) ; heterociclos de 5 miembros que tienen tres heteroátomos (por ejemplo, triazoles, tiadiazoles y similares) ; heterociclos de 5 miembros que tienen cuatro heteroátomos; heterociclos de 6 miembros con un heteroátomo (por ejemplo, piridina, quinolina, isoquinolina, fenantridina, ciciohepta [b] piridina y similares); heterociclos de 6 miembros con dos heteroátomos (por ejemplo, piridazinas, cinolinas, ftalazinas, pirazinas, pirimidinas, quinazolinas, morfolinas y similares) ; heterociclos de 6 miembros con tres heteroátomos (por ejemplo, 1, 3, 5-triazina y similares); y heterociclos de 6 miembros con cuatro heteroátomos, y similares. Según se usa en la presente, la frase "un anillo bicíclico de 9-10 miembros" significa un sistema insaturado o saturado o aromático que contiene uno o más átomos de carbono y opcionalmente de uno a cuatro átomos de N, O u S o una combinación de los mismos. La frase "un anillo bicíclico de 9-10 miembros" incluye, pero no está limitada a, naftaleno, quinolina, isoquinolina, indol, benzotiofeno, benzofurano y similares. Ciertos de los términos definidos arriba pueden ocurrir más de una vez en la fórmula (I) anterior, y en cada una de estas ocurrencias cada término deberá ser definido independientemente del otro. La presente invención abarca también sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Esas sales incluyen las sales acidas de adición farmacéuticamente aceptables, sales básicas de adición farmacéuticamente aceptables, sales metálicas farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y de amonio alquilado. Las sales acidas de adición incluyen sales de ácidos inorgánicos, así como ácidos orgánicos. Ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y similares. Ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifuoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, picríco, pirúvico, salicílico, succínico, metansulfónico, etansulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilensalicílico, etandisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, p-toluensulfónico; sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos y similares. Ejemplos adicionales de sales acidas de adición inorgánicas u orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables listadas en J. Pharm. Sci 1977, 66, 2, el cual se incorpora en la presente a manera de referencia. Ejemplos de sales de metal incluyen sales de litio, sodio, potasio y magnesio y similares. Ejemplos de sales de amonio y amonio alquilado incluyen sales de amonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, etilamonio, hidroxietilamonio, dietilamonio, butilamonio, tetrametilamonio y similares. Ejemplos de bases orgánicas incluyen lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables se preparan haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula I con 1 a 4 equivalentes de una base tal como hidróxido de sodio, metóxido de sodio, hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio y similares, en solventes tales como éter, THF, metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etc. Puede usarse una mezcla de solventes. También pueden usarse bases orgánicas tales como lisina, arginina, dietanolamina, colina, guanidina y sus derivados, etc. Como alternativa, las sales acidas de adición siempre que sea aplicable se preparan mediante tratamiento con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido hidronaftoico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido bencensulfónico, ácido tartárico y similares, en solventes tales como acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano, etc. También puede usarse una mezcla de solventes. Los esteroisómeros de los compuestos que forman parte de esta invención se pueden preparar usando reactivos en su forma enantiómerica individual en el procedimiento siempre que sea posible, o llevando a cabo la reacción en presencia de reactivos o catalizadores en su forma de enantiómero individual o resolviendo la mezcla de estereoisómeros mediante métodos convencionales. Algunos de los métodos que se prefieren incluyen el uso de resolución microbiana, resolver las sales diastereoméricas formadas con ácidos quirales tales como ácido mandélico, ácido alcanforsulfónico, ácido tartárico, ácido láctico y similares, siempre que sea aplicable, o bases quirales tales como brucina, alcaloides de chinchona y sus derivados, y similares. Los métodos que se usan comúnmente son compilados por Jaques et al en "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981) . Más específicamente el compuesto de la fórmula I puede convertirse en una mezcla 1:1 de amidas diastereoméricas mediante tratamiento con aminas quirales, aminoácidos, aminoalcoholes derivados de aminoácidos; pueden emplearse condiciones de reacción convencionales para convertir el ácido en una amida; los diastereoisómeros pueden separarse ya sea mediante cristalización fraccional o cromatografía y los estereoisómeros del compuesto de la fórmula I pueden prepararse hidrolizando la amida diastereomérica pura. Varios polimorfos del compuesto de la fórmula general I que forma parte de esta invención pueden prepararse mediante la cristalización del compuesto de la fórmula I bajo condiciones diferentes. Por ejemplo, usando solventes diferentes usados comúnmente o sus mezclas para recristalización; cristalizaciones a diferentes temperaturas; varios modos de enfriamiento, que varíen de enfriamiento muy rápido a muy lento durante las cristalizaciones. También pueden obtenerse polimorfos calentando o fundiendo el compuesto seguido por enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos puede determinarse mediante espectroscopia de resonancia magnética nuclear con sonda sólida, espectroscopia infrarroja, calorimetría de barrido diferencial, difracción de rayos X en polvo u otras técnicas de este tipo. La invención abarca también profármacos de los presentes compuestos, los cuales después de la administración sufren una conversión química por procesos metabólicos antes de volverse sustancias farmacológicas activas. En general, estos profármacos serán derivados funcionales de los presentes compuestos, los cuales son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto requerido de la fórmula (I) . Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. La invención abarca también metabolitos activos de los presentes compuestos. Además, los presentes compuestos de la fórmula I pueden utilizarse en el tratamiento y/o prevención de condiciones mediadas por receptores nucleares, en particular los Receptores Activados por Proliferador de Peroxisomas (PPAR) . En un aspecto más, la presente invención se refiere a un método para tratar y/o prevenir diabetes Tipo I 0 Tipo II. En otro aspecto más, la presente invención se refiere al uso de uno o más compuestos de la fórmula general 1 o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de diabetes Tipo I o Tipo II. En un aspecto adicional, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o prevención de IGT. En otro aspecto más, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o prevención de diabetes Tipo 2. En un aspecto más, los presentes compuestos son útiles para retrasar o prevenir la progresión de IGT a diabetes Tipo 2. En un aspecto adicional, los presentes compuestos son útiles para retrasar o prevenir la progresión de diabetes Tipo 2 que no requiere insulina a diabetes tipo 2 que requiere insulina. En otro aspecto, los presentes compuestos reducen los niveles de glucosa y triglicéridos en sangre, y son en consecuencia útiles para el tratamiento y/o prevención de dolencias y trastornos tales como diabetes y/u obesidad. En un aspecto más, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de resistencia a la insulina (diabetes Tipo 2), tolerancia a la glucosa deteriorada, dislipidemia, trastornos relacionados con Síndrome X tales como hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglicemia, aterosclerosis, hiperlipidemia, enfermedad de arterias coronarias, isquemia miocardiaca y otros trastornos cardiovasculares. En otro aspecto más, los presentes compuestos son efectivos para disminuir la apoptosis en células de mamífero tales como células beta de Isletas de Langerhans. En un aspecto adicional, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis, glomerulosclerosis, síndrome nefrótico, nefrosclerosis hipertensiva. En otro aspecto adicional, los presentes compuestos también pueden ser útiles para mejorar funciones cognitivas en demencia, tratar complicaciones diabéticas, soriasis, síndrome ovárico policístico (PCOS) y la prevención y el tratamiento de pérdida de hueso, por ejemplo, osteoporosis. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, por lo menos un compuesto de la fórmula I o cualquier isómero óptico o geométrico o forma tautómerica del mismo, incluyendo mezclas de éstos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Además, la invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula general I o sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de condiciones mediadas por receptores nucleares, en particular los Receptores Activados por Proliferador de Peroxisomas (PPAR) tales como las condiciones mencionadas arriba. La presente invención se refiere también a un procedimiento para la preparación de dichos compuestos novedosos mencionados arriba, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables. El método comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en donde A1 y A2 son como se definió previamente con un éster de fosfonato en una reacción de Horner Emmons. di) para dar un compuesto de la fórmula III en donde A1 y A2 y n son como se definió previamente. después de lo cual un compuesto de la fórmula III se puede reducir con hidruro de diisobutilaluminio para dar un compuesto de la fórmula IV en donde A1 y A2 y n son como se definió previamente. Como alternativa, un compuesto de la fórmula IV puede prepararse mediante la reacción de un compuesto de la fórmula II con (Ph3P) 3PCH2 (CH2) nCH2OH.Br y BuLi en una reacción de Wittig (IV) El grupo de alcohol en un compuesto de la fórmula IV puede someterse a una reacción de Mitsunobo con un compuesto de la fórmula V; como alternativa se puede convertir en un grupo saliente adecuado (mesiloxi, haiogenuro) y reaccionar bajo condiciones alquilantes con un compuesto de la fórmula V, en donde Q es OH, SH o amino, Ar, M, Y y R5-R8 son como se definió previamente. para dar un compuesto de la fórmula I , en donde k= y A1, A2, Q, Ar, M, Y, n y R5-R8 son como se definió previamente .

La desprotección con éster de un compuesto de la fórmula (I) se puede llevar a cabo usando técnicas de hidrólisis estándares, para dar .un compuesto de la fórmula I, en donde Y es 0, k= 1 y A1, A2, Q, Ar, M, Y, n y R5-R8 son como se definió previamente. Hidrogenando un compuesto de la fórmula IV bajo catálisis con paladio para dar un compuesto de la fórmula VI en donde A1 y A2 y n son como se definió previamente: (VI) Un compuesto de la fórmula VI puede someterse a una reacción de Mitsunobo con un compuesto de la fórmula V para dar un compuesto de la fórmula I, en donde k=2 y A1, A2, Q, Ar, M, Y, n y R5-R8 son como se definió previamente.

La desprotección con éster de un compuesto de la fórmula (I) se puede llevar a cabo usando técnicas de hidrólisis estándares, para dar un compuesto de la fórmula I, en donde Y es 0, k=2 y A1, A2, Q, Ar, M, Y, n y R5-R8 son como se definió previamente.

Métodos farmacológicos Actividad de activación de PPAR alfa y PPAR gama in vitro Principio Los ensayos de activación de trascripción de gen PPAR se basaron en la transfección transitoria en células HEK293 humanas de dos plásmidos que codificaban para una proteína de prueba quimérica y una proteína reportera respectivamente. La proteína de prueba quimérica era una fusión del dominio de unión de ADN (DBD) del factor de trascripción GAL4 de levadura al dominio de unión de ligando (LBD) de las proteínas PPAR humanas. El LBD de PPAR portaba además de la cavidad de unión de ligando también el dominio de activación nativo (función de activación 2 = AF2) permitiendo que la proteína de fusión funcionara como un factor de trascripción dependiente de ligando PPAR. El DBD de GAL4 forzará a la proteína de fusión a unirse solo a mejoradores de Gal4 (de los cuales ninguno existía en células HEK293) . El plásmido reportero contenía un mejorador de Gal4 que conducía la expresión de la proteína luciferasa de luciérnaga. Después de la transfección, las células HEK293 expresaron la proteína de fusión GAL4-DBD-PPAR-LBD. La proteína de fusión a su vez se unirá al mejorador de Gal4 que controla la expresión de luciferasa, y no hará nada en ausencia de ligando. Después de la adición a las células de un ligando PPAR, la proteína luciferasa será producida en cantidades que correspondan a la activación de la proteína PPAR. La cantidad de proteína luciferasa se mide mediante emisión de luz después de la adición del substrato adecuado.

Métodos Cultivo de células y transfección: se cultivaron células HEK293 en DMEM + 10% de FCS, 1% de PS. Las células fueron sembradas en placas de 96 pocilios el día anterior a la transfección para dar una confluencia de 80% en la transfección. Se transfirieron 0.8 µg de ADN por pocilio usando un reactivo de transfección FuGene de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Boehringer-Mannheim) . Las células se dejaron expresar proteínas durante 48 horas seguidas por la adición del compuesto. Plásmidos: PPAR a y ? de humano se obtuvo mediante amplificación por PCR usando templados de ADNc de tejido de hígado, intestino y adiposo respectivamente. Las moléculas de ADNc amplificadas se clonaron en pCR2.1 y se secuenciaron. El LBD de cada PPAR de isoforma se generó mediante PCR (PPARa: aa 167 - término C; PPAR?: aa 165 -término C) y se fusionó a GAL4-DBD subclonando fragmentos en cuadro en el vector pMl generando los plásmidos pMlaLBD y pMl?LBD. Las fusiones posteriores se verificaron mediante determinación de secuencias. El reportero se construyó insertando un oligonucleótido que codificaba para cinco repeticiones de la secuencia de reconocimiento de GAL4 en el vector pGL2 (Promega) . Compuestos: todos los compuestos se disolvieron en DMSO y se diluyeron 1:1000 después de la adición a las células. Las células se trataron con compuesto (1:1000 en 200 µl de medio de crecimiento que incluía suero deslipidado) durante 24 horas seguidas por ensayo de luciferasa. Ensayo de luciferasa: medio que incluía el compuesto de prueba se aspiró y se añadieron 100 µl de PBS que incluía Mg++ y Ca++ lmM a cada pocilio. El ensayo de luciferasa se llevó a cabo usando el equipo Lu-cLite de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Packard Instruments) . La emisión de luz se cuantificó mediante modo de conteo de SPC en un contador superior Packard Instruments .

Composiciones farmacéuticas En otro aspecto, la presente invención incluye dentro de su alcance composiciones farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, por lo menos uno de los compuestos de la fórmula general I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los presentes compuestos también pueden administrarse en combinación con uno o más sustancias farmacológicamente activas adicionales, por ejemplo, seleccionadas de agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes artihipertensivos, agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones que resultan de, o asociadas con diabetes, y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos que resultan de, o asociados con obesidad. De esta manera, en un aspecto más de la invención los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con uno o más agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito. Esos agentes pueden seleccionarse del grupo que consiste en CART (agonista de transcripto regulado por anfetamina cocaína) , antagonistas de NPY (neuropéptido Y) , agonistas de MC4 (melanocortina 4) , antagonistas de orexina, agonistas de FNT (factor de neocrosis tumoral), agonistas de CRF (factor de liberación de corticotropina) , antagonistas de CRF BP (proteína de unión a factor de liberación de corticotropina) , agonistas de urocortina, agonistas de ß3, agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), antagonistas de MCH (hormona concentradora de melanocitos), agonistas de CCK (colecistocinina) , inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, compuestos de serotonina y noradrenérgicos mixtos, agonistas de 5HT (serotonina) , agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento, compuestos liberadores de hormona del crecimiento, agonistas de TRH (hormona liberadora de tireotropina) , moduladores de UCP 2 ó 3 (proteína de desapareamiento 2 ó 3) , agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina) , inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de RXR (receptor de retinoide X) o agonistas de TR ß. En una modalidad de la invención el agente antiobesidad es leptina. En otra modalidad el agente antiobesidad es dexanfetamina o anfetamina. En otra modalidad el agente antiobesidad es fenfluramina o dexfenfluramina. En otra modalidad más el agente antiobesidad es sibutramina.

En una modalidad adicional el agente antiobesidad es orlistat. En otra modalidad el agente antiobesidad es mazindol o fentermina. Los antidiabéticos adecuados comprenden insulina, derivados de GLP-1 (péptido-1 tipo glucagón) tales como aquellos descritos en WO 98/08871 a Novo Nordisk A/S, la cual se incorpora en la presente a manera de referencia, así como agentes hipoglicémicos oralmente activos. Los agentes hipoglicémicos oralmente activos comprenden preferiblemente sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón tales como aquellos descritos en WO 99/1423 a Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc., agonistas de GLP-1, abridores del canal de potasio tales como aquellos descritos en WO 97/26265 y WO 99/03861 a Novo Nordisk A/S las cuales se incorporan en la presente a manera de referencia, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil peptidasa-IV) , inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de gluconeogénesis y/o glicogenólisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos que modifican el metabolismo de lípidos tales como agentes antihiperlipidémicos y agentes antilipidémicos como inhibidores de HMG CoA (estatinas), compuestos que disminuyen el consumo de alimentos, agonistas de RXR y agentes que actúan en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß. En una modalidad de la invención de los presentes compuestos administran en combinación con insulina. En una modalidad más los presentes compuestos se administran en combinación con una sulfonilurea, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipicida o glicacida. En otra modalidad los presentes compuestos se administran en combinación con una biguanida, por ejemplo, metformina. En otra modalidad más los presentes compuestos se administran en combinación con una meglitidina, por ejemplo, repaglinida. En una modalidad adicional los presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa, por ejemplo, miglitol o acarbosa. En otra modalidad los presentes compuestos se administran en combinación con un agente que actúa en el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipicida, glicacida o repaglinida.

Además, los presentes compuestos pueden administrarse en combinación con nateglinida. En otra modalidad más los presentes compuestos se administran en combinación con un agente antihiperlipidémico o agente antilipidémico, por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrocil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, probucol o dextrotiroxina. En una modalidad más los presentes compuestos administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados arriba, por ejemplo, en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina, insulina y lovastatina, etc. Además, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más agentes antihipertensivos . Ejemplos de agentes antihipertensivos son ß-bloqueadores tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores de ACE (enzima convertidora de angiotensina) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y ramipril, bloqueadores del canal de calcio tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamil, y a-bloqueadores tales como doxazosina, urapidil, prozosin y terazosin. Referencia adicional puede hacerse a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, Gennaro, Ed. Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Debe entenderse que cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más de los compuestos mencionados arriba y opcionalmente una o más sustancias farmacológicamente activas se considera dentro del alcance de la presente invención. Composiciones farmacéuticas que contengan un compuesto de la presente invención pueden repararse mediante técnicas convencionales, por ejemplo, como las descritas en Remington: The Science and Practise of Pharmacy, 19a ed., 1995. Las composiciones pueden aparecer en formas convencionales, por ejemplo, cápsulas, tabletas, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas. Las composiciones típicas incluyen un compuesto de la fórmula I o una sal acida de adición farmacéuticamente aceptable del mismo, asociada con un excipiente farmacéuticamente aceptable que puede ser un vehículo o un diluyente, o puede diluirse por un vehículo, o estar encerrada dentro de un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, saco, papel u otro contenedor. Para fabricar las composiciones, pueden usarse técnicas convencionales para la preparación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el compuesto activo normalmente será mezclado con un vehículo, o diluido por un vehículo, o encerrarse dentro de un vehículo que puede estar en forma de una ampolleta, cápsula, saco, papel u otro contenedor. Cuando el vehículo sirva como un diluyente, éste puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúe como un vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede ser adsorbido sobre un contenedor sólido granulado por ejemplo en un saco. Algunos ejemplos de vehículos adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuate, aceite de oliva, gelatina, lactosa, térra alba, sacarosa, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico o éteres alquílicos inferiores de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácido graso, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, esteres de ácido graso de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Similarmente, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación prolongada conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o distearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las formulaciones también pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes conservadores, agentes edulcorantes o agentes saborizantes. Las formulaciones de la invención pueden formularse de manera tal que provean una liberación rápida, prolongada o retrasada del ingrediente activo después de su administración al paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas pueden esterilizarse y mezclarse, si se desea, con agentes auxiliares, emulsificantes, sal para influenciar la presión osmótica, reguladores de pH y/o sustancias colorantes y similares, los cuales no reaccionen en forma dañina con los compuestos activos. La ruta de administración puede ser cualquier ruta, la cual transporte de manera efectiva al compuesto activo al sitio de acción adecuado o deseado, tal como oral, nasal, pulmonar, transdérmica o parenteral, por ejemplo, rectal, depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, solución oftálmica o un ungüento, prefiriéndose la ruta oral.

Si se usa un vehículo sólido para administración oral, la preparación puede ser tableteada, colocada en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o granulo, o puede estar en forma de un trocisco o pastilla. Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina suave o líquido inyectable estéril tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa. Para administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la fórmula I disuelto o suspendido en un vehículo líquido, en particular un vehículo acuoso, para aplicación en aerosol. El vehículo puede contener activos tales como agentes solubilizantes, por ejemplo, propilenglicol, agentes tensioactivos, mejoradores de absorción tales como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservadores tales como parabenos. Para aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones o suspensiones inyectables, de preferencia soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado. Tabletas, grageas o cápsulas que tengan talco y/o un vehículo o aglutinante de carbohidratos o similares, son particularmente adecuados para aplicación oral. Los vehículos que se prefieren para tabletas, grageas o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz y/o almidón de papa. Se puede usar un jarabe o elixir en casos en los que se pueda emplear un vehículo endulzado. Una tableta típica que puede prepararse mediante técnicas de tableteo convencionales puede contener: Centro: Compuesto activo (como compuesto libre o sal del mismo) 5 mg Dióxido de silicio coloidal (Aerosil) 1.5 mg Celulosa microcristalina (Avidel) 70 mg Goma de celulosa modificada (Ac-Di-Sol) 7.5 mg Estearato de magnesio Ad.

Recubrimiento : HPMC aprox. 9 mg *Mywacett 9-40 T aprox. 0.9 mg *Monoglicérido acilado usado como plastificante para el recubrimiento de película.

Los compuestos de la invención pueden administrarse a un mamífero, especialmente un humano que requiera de tal tratamiento, prevención, eliminación, alivio o disminución de enfermedad relacionadas con la regulación de azúcar en la sangre. Tales mamíferos incluyen también animales, tanto animales domésticos, por ejemplo, mascotas domésticas, como animales no domésticos tales como salvajes. Los compuestos de la invención son efectivos sobre una amplia gama de dosis. Por ejemplo, en el tratamiento de humanos adultos, pueden usarse dosis de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente alrededor de 0.1 a aproximadamente 100 mg al día. Una dosis que más se prefiere es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 70 mg diarios. En la elección de un régimen para pacientes puede ser frecuentemente necesario comenzar con una dosis de aproximadamente 2 a aproximadamente 70 mg al día, y cuando la condición esté bajo control reducir la dosis hasta aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg al día. La dosis exacta dependerá del modo de administración, de la terapia que se desee, de la forma en la cual se administre, del sujeto que se tratará y del peso corporal del sujeto que será tratado, así como de la preferencia y experiencia del médico o veterinario a cargo.

Generalmente, los compuestos de la presente invención se suministran en forma de dosis unitaria que comprende alrededor de 0.1 a aproximadamente 100 mg de ingrediente activo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable por dosis unitaria. Normalmente, las formas de dosificación adecuadas para la administración oral, nasal, pulmonar o transdérmica comprenden alrededor de 0.001 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente alrededor de 0.01 mg a aproximadamente 50 mg de los compuestos de la fórmula I mezclados con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Cualquier característica o combinación de características novedosa descrita en la presente se considerara esencial para esta invención.

EJEMPLOS El procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula I, y las preparaciones que los contienen, se ilustra mejor en los siguientes ejemplos, los cuales sin embargo no deben considerarse como limitativos. Las estructuras de los compuestos se confirman ya sea por análisis elemental (MA) , resonancia magnética nuclear (RMN) o espectrometría de masa (EM) . Los desplazamientos de RMN (d) se dan en partes por millón (ppm) y sólo se dan los picos seleccionados. P.f. es el punto de fusión y se da en grados centígrados. La cromatografía de columna se llevó a cabo usando la técnica descrita por W.C. Still et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 en gel de sílice Merck 60 (Art 9385) . Los compuestos que se usan como materiales de partida son compuestos conocidos o compuestos que pueden prepararse fácilmente mediante métodos conocidos per se.

Abreviaturas: CCD: cromatografía de capa delgada DMSO: sulfóxido de dimetilo CDC13: cloroformo deuterado DMF: N, -dimetilformamida min: minutos h: horas EJEMPLO 1 Ester etilico de ácido (E,Z) -2-etoxi-3-{4-[3-fenil-3-(4- metil enil) -aliloxi-fenil}propiónico A una solución de 3-fenil-3- (4-metil-fenil) -prop- 2-en-l-ol (150 mg, 0.6 mmoles), trifenilfosfina (195 mg, 0.73 mmoles) y éster etílico de ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (190 mg, 0.79 mmoles) en THF a temperatura de baño de hielo se le añadió a su azodicarboxilato de dietilo (0.11 mL, 0.73 mmoles) y la reacción se agitó 1.5 horas a esta temperatura y 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua con hielo y el producto crudo se aisló mediante una extracción con diclorometano y lavado con salmuera. La concentración bajo presión reducida y cromatografía por vaporización dieron el compuesto del título (300 mg) . XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.07-1.28 (6H, 2xCH3) , 2.30 y 2.40 (3H, CH3) , 2.90-2.93 (2H, CH2) , 3.30-3.40 y 3.51- 3.61 (2H, 0CH2), 3.90-4.0 (ÍH, CHC02) , 4.10-4.19 (2H, 0CH2) , 4.41-4.61 (2H, OCH2) 6.23-6.32 (ÍH, CHalqueno) , 6.70-6.81 (2H, arilo), 7.03-7.45 (H restante, arilo). EM cale , para C29H320 444 . 6, encontrado 444 .2 EJEMPLO 2 Acido (E,Z) -2-etoxi-3{4- [3-fenil-3- (4-metilfenil) -aliloxi] - enil}-propiónico Ester etílico de ácido (E,Z) -2-etoxi-3{4- [3-fenil- 3- (4-metilfenil) -aliloxi] -fenil}-propiónico (ejemplo 1) (80 mg, 0.18 mmoles) se hidrolizó en NaOH ÍN (0.35 mL) y etanol (0.35 mL) durante 4 horas a temperatura ambiente y 16 horas a 5°C. Se añadió agua (1 mL) y la mezcla de reacción se neutralizó con HCl 6N. El producto crudo se extrajo con diclorometano y se concentró bajo presión reducida. La cromatografía por vaporización dio compuesto del título (48 mg) . lH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.07-1.20 (3H, CH3) , 2.32 y 2.40 (3H, CH3) , 2.85-3.10 (2H, CH2) , 3.30-3.45 y 3.51-3.68 (2H, 0CH2), 3.95-4.06 (ÍH, CHCO2) , 4.51-4.61 (2H, OCH2) , 6.21-6.41 (ÍH, CHalqueno), 6.72-6.82 (2H, arilo), 7.03-7.50 (H restante, arilo) . EM cale, para C27H28O4 416.5, encontrado 416.3 EJEMPLO 3 Ester etílico de ácido (E, Z) -3- [4- [3- (2-cloro-fenil) -3- fenil-aliloxi] -fenil}-2-etoxi-propiónico A una solución de 3- (2-cloro-fenil) -3-fenil-prop- 2-en-l-ol (370 mg, 1.5 mmoles), tributilfosfina (0.5 mL, 1.6 mmoles) y éster etílico de ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (380 mg, 1.6 mmoles) en benceno a temperatura de baño de hielo se le agregó dipiperidida azodicarboxílica (403 mg, 1.6 mmoles) y la reacción se agitó una hora. El tratamiento y la purificación como en el ejemplo 1 dieron el compuesto del título (490 mg) . XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.07-1.30 (6H, 2xCH3) , 2.90 y 2.95 (2H, CH2) , 3.29-3.40 y 3.52-3.63 (2H, OCH2) , 3.90-4.0 (ÍH, CHCO2), 4.10-4.20 (2H, 0CH2) , 4.35-4.56 y 4.70- 4.80 (2H, OCH2) 6.00-6.08 y 6.42-6.53 (ÍH, CHalqueno) , 6.70- 6.81 (2H, arilo), 7.06-7.55 (H restante, arilo). EM cale , para C28H29O4 465. 0 , encontrado 464 .2 EJEMPLO 4 Acido (E,Z) -3-{4- [3- (2-cloro-fenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil}- 2-etoxi-propiónico Ester etílico de ácido (E,Z) -3-{4- [3- (2-cloro-fenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico (ejemplo 3) (400 mg, 0.86 mmoles) se hidrolizó de manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (353 mg) . 1H RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.09-1.20 (3H, CH3) , 2.85 y 3.10 (2H, CH2) , 3.30-3.42 y 3.51-3.65 (2H, 0CH2) , 3.96-4.05 (ÍH, CHC02) , 4.35-4.50 y 4.70-4.74 (2H, 0CH2) , 6.00-6.05 y 6.42-6.49 (ÍH, CHalqueno) , 6.71-6.82 (2H, arilo), 7.05-7.50 (H restante, arilo). EM cale, para C26H25CIO4 436.9, encontrado 436.2 EJEMPLO 5 Ester etílico de ácido 3-f -[3,3-bis-(4-metoxi-fenil) - aliloxi] -fenil}-2-etoxi-propiónico La reacción de 3, 3-bis- (4-metoxi-fenil) -prop-2-en-l-ol (216 mg, 0.8 mmoles), trifenilfosfina (240 mg, 0.9 mmoles), éster etílico de ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (240 mg, 1.0 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (0.11 mL, 0.9 mmoles) de una manera idéntica a la del ejemplo 1 dio el compuesto del título (90 mg) . 4l RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.10-1.30 (6H, 2xCH3) , 2.90 y 2.95 (2H, CH2) , 3.29-3.39 y 3.52-3.65 (2H, 0CH2) , 3.78 (3H, CHC03), 3.82 (3H, 0CH3) , 3.90-3.99 (ÍH, CHC02) , 4.10- 4.20 (2H, 0CH2) 4.51-4.59 (ÍH, 0CH2) , 6.12-6.19 (ÍH, CHalqueno) , 6.70-7.45 (H restante, arilo). EM cale, para C3oH3406 490.6, encontrado 488.3 EJEMPLO 6 Acido 3-{4-[3,3-bis-(4-metoxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2- etoxi-propiónico Ester etílico de ácido 3-{4- [3, 3-bis- (4-metoxi-fenil) -aliloxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico (ejemplo 5) (80 mg, 0.16 mmoles) se hidrolizó de manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (29 mg) . 4í RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.12-1.20 (3H, CH3) , 2.87-3.09 (2H, CH2) , 3.32-3.49 y 3.52-3.63 (2H, 0CH2) , 3.78 (3H, CHC03), 3.82 (3H, OCH3) , 3.99-4.02 (ÍH, CHC02) , 4.51- 4.55 (1H, 0CH2) 6.12-6.19 (ÍH, CHalqueno), 6.72-7.23 (H restante, arilo) . EM cale , para C28H3o06 462 .5, encontrado 462 . 1 EJEMPLO 7 Éter etílico de ácido (E,Z) -3-{4- [3-fenil-3- (bifenil-4-il) - aliloxi] -fenil) -2-etoxi-propiónico La reacción de 3-fenil-3- (bifenil-4-il) -prop-2-en-l-ol (250 mg, 0.66 mmoles), trefenilfosfina (195 mg, 0.73 mmoles), éster etílico de ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (190 mg, 0.79 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (0.11 mL, 0.79 mmoles) de una manera idéntica a la del ejemplo 1 dio el compuesto del título (180 mg) . 4í RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.10-1.32 (6H, 2xCH3) , 2.89-2.95 (2H, CH2) , 3.28-3.39 y 3.52-3.63 (2H, 0CH2) , 3.91- 3.96 (ÍH, CHC02), 4.08-4.20 (2H, OCH2) , 4.51-4.62 (ÍH, CHC02), 6.41 y 6.61-6.70 (ÍH, CHalqueno), 6.72-7.80 (2H, arilo), 7.08-7.18 (2H, arilo), 7.20-7.70 (H restante, arilo) EM cale, para C34H34?4 506.6, encontrado 504.2.

EJEMPLO 8 Acido (E, Z) -3-{4- [3-fenil-3- (bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil) - 2-etoxi-propiónico Ester etílico de ácido (E, Z) -3-{4- [3-fenil-3-(bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil) -2-etoxi-propiónico (ejemplo 7) (70 mg, 0.13 mmoles) se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (25 mg) . 4í RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.02-1.23 (3H, CH3) , 2.83-3.12 (2H, CH2) , 3.32-3.50 y 3.52-3.63 (2H, 0CH2) , 3.96-4.07 (ÍH, CHC02), 4.51-4.70 (ÍH, OCH2) , 6.39-6.41 (ÍH, CHalqueno), 6.72-7.82 (2H, arilo), 7.01-7.65 (H restante, arilo) . EM cale , para C32H30?6 478 . 6, encontrado 478 . 2 .

EJEMPLO 9 Ester etilico de ácido (E, Z) -2-etoxi-3-{4-[3-fenil-3- (tiofen-2-il) -aliloxi-fenil} -propiónico La reacción de 3-fenil-3- (tiofen-2-il) -prop-2-en-l-ol (320 mg, 1.5 mmoles), tributilfosfina (0.4 mL, 1.6 mmoles), éster etílico de ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (380 mg, 1.6 mmoles) y dipiperidida azodicarboxílica (403 mg, 1.6 mmoles) de manera idéntica a la del ejemplo 3 dio el compuesto del título (290 mg) . 4í RMN (CDCI3, 300 MHz): d 1.08-1.32 (6H, 2xCH3) , 2.90-2.99 (2H, CH2) , 3.28-3.39 y 3.52-3.63 (2H, OCH2) , 3.91-3.99 (ÍH, CHC02), 4.08-4.21 (2H, OCH2) , 4.42-4.50 y 4.72-4.80 (ÍH, OCH2), 6.19-6.25 y 6.32-6.39 (ÍH, CHalqueno), 6.62-7.48 (2H, arilo), 7.01-7.65 (H restante, arilo). EM cale, para C26H28?4 436.6, encontrado 436.1.

EJEMPLO 10 Acido (E,Z) -2-etoxi-3-{4- [3-fenil-3- (tiofen-2-il) -aliloxi- enil} -propiónico Ester etílico de ácido (E,Z) -2-etoxi-3-{4- [3-fenil-3- (tiofen-2-il) -aliloxi-fenil}-propiónico (ejemplo 9) (200 mg, 0.45 mmoles), se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (94 mg) . 4l RMN (CDCI3, 300 MHz): d 1.12-1.31 (3H, CH3) , 2.88-3.10 (2H, CH2) , 3.28-3.48 y 3.52-3.58 (2H, OCH2) , 3.96-4.03 (ÍH, CHC02), 4.42-4.48 y 4.76-4.80 (ÍH, OCH2) , 6.19-6.22 y 6.32-6.39 (ÍH, CHalqueno), 6.65-7.48 (H restante, arilo). EM cale, para C24H2;S04S 406.5, encontrado 408.2.

EJEMPLO 11 Ester etilico de ácido 2-etoxi-3-{4- [3-fenil-3- (piridin-2- il) -aliloxi-fenil}-propiónico La reacción de 3-fenil-3- (piridin-2-il) -prop-2-en-l-ol (320 mg, 1.5 mmoles), tributilfosfina (0.42 mL, 1.6 mmoles), éster etílico de ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (380 mg, 1.6 mmoles) y dipiperidida azodicarboxílica (403 mg, 1.6 mmoles) de una manera idéntica a la del ejemplo 3 dio el compuesto del título (650 mg) . XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.10-1.30 (6H, 2xCH3) , 2.90-2.95 (2H, CH2) , 3.28-3.39 y 3.51-3.62 (2H, OCH2) , 3.90- 3.95 (ÍH, CHCO2), 4.05-4.20 (2H, OCH2) , 4.53-4.59 (ÍH, OCH2) , 6.72-6.78 (ÍH, CHalqueno), 6.95-7.60 (H restante, arilo y piridilo), 8.58-8.61 (ÍH, piridilo). EM cale, para C27H29O4 431.5, encontrado 431.3.

EJEMPLO 12 Acido 2-etoxi-3-{4-[3-fenil-3-(piridin-2-il) -aliloxi-fenil}- propiónico Ester etílico de ácido 2-etoxi-3-{4- [3-fenil-3-(piridin-2-il) -aliloxi-fenil }-propiónico (ejemplo 11) (210 mg, 0.48 mmoles), se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (110 mg) . 4í RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.10-1.18 (3H, CH3) , 2.82-3.04 (2H, CH2) , 3.28-3.39 y 3.51-3.62 (2H, OCH2) , 3.92-3.97 (ÍH, CHC02), 4.53-4.65 (ÍH, OCH2) , 6.70-6.78 (ÍH, CHalqueno), 6.88-7.62 (H restante, arilo y piridilo), 8.58- 8.62 (ÍH, piridilo) . EM cale , para C25H2504N 403 . 5, encontrado 403 .2 .

EJEMPLO 13 Ester etílico de ácido 3-[4-(3,3-difenil-propoxi) -fenil] -2- etoxi-propiónico La reacción de 3, 3-difenil-propan-1-ol (110 mg, 0.5 mmoles), trifenilfosfina (145 mg, 0.55 mmoles), éster etílico de ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (140 mg, 0.6 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (0.09 mL, 0.55 mmoles) de una manera idéntica a la del ejemplo 1 dio el compuesto del título (120 mg) . XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.10-1.29 (6H, 2xCH3) , 2.44-2.55 (2H, CH2) , 2.90-2.95 (2H, OCH2) , 3.28-3.39 y 3.51-3.62 (2H, CHC02), 3.80-3.89 (2H, OCH2) , 3.90-3.95 (ÍH, OCH2) , 4.10-4.28 (3H, ariloCH y OCH2) , 6.70-6.72 (2H, arilo), 7.05-7.35 (H restante, arilo) . EM cale, para C28H32?4 432.6, encontrado 432.3.

EJEMPLO 14 Acido 3- [4- (3,3-difenil-propoxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico Ester etílico de ácido 3- [4- (3, 3-difenil-propoxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico (ejemplo 13) (110 mg, 0.25 mmoles) , se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (55 mg) . 4l RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.10-1.19 (3H, CH3) , 2.42-2.55 (2H, CH2) , 2.87-3.08 (2H, CH2) , 3.30-3.47 y 3.51- 3.62 (2H, OCH2), 3.80-3.89 (2H, CH2) , 3.98-4.03 (ÍH, CHC02) , 4.10-4.25 (ÍH, ariloCH), 6.70-6.77 (2H, arilo), 7.05-7.35 (H restante, arilo) . EM cale, para C26H28O4N 404.5, encontrado 404.3.

EJEMPLO 15 Ester etílico de ácido 2-etoxi-3{4-[3-fenil-3- (4- ptetilfenil) -propoxi] -fenil}-propiónico La reacción de 3-fenil-3- (4-metilfenil) -2-propan-l-ol (210 mg, 088 mmoles), tributilfosfina (0.25 mL, 1.0 mmol), éster etílico de ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (240 mg, 1.0 mmol) y dipiperidida azodicarboxílica (250 mg, 1.0 mmol) de una manera idéntica a la del ejemplo 3 dio el compuesto del título (160 mg) . XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.07-1.28 (6H, 2xCH3) , 2.29 (3H, CH2), 2.42-2.49 (2H, CH2) , 2.89-2.93 (2H, CH2) , 3.25-3.40 y 3.51-3.61 (2H, OCH2) , 3.88-3.85 (2H, CH) , 3.90- 4.00 (ÍH, CHCO2) , 4.10-4.19 (3H, ariloCH y 0CH2) , 6.69-6.73 (2H, arilo), 7.03-7.29 (H restante, arilo). EM cale, para C29H3?4 446.6, encontrado 446.3.

EJEMPLO 16 Acido 2-etoxi-3-f4-[3-fenil-3-(4-metilfenil) -propoxi] - fenil}-propiónico Ester etílico de ácido 2-etoxi-3-{4- [3-fenil-3- (4-metilfenil) -propoxi] -fenil} -propiónico (ejemplo 15) (130 mg, 0.30 mmoles), se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (55 mg) . 4l RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.11-1.21 (3H, CH3) , 2.29 (3H, CH3), 2.842-2.53 (2H, CH2) , 2.83-3.12 (2H, CH2) , 3.38-3.50 y 3.51-3.63 (2H, CH2) , 3.80-4.05 (ÍH, CHC02) , 4.12- 4.22 (ÍH, ariloCH), 6.69-6.73 (2H, arilo), 7.03-7.29 (H restante, arilo) . EM cale, para C27H30?4 418.5, encontrado 418.3.

EJEMPLO 17 Ester etílico de ácido 3-{4- [3-fenil-3- (bifenil-4- il)propoxil] -fenil}-2-etoxi-propiónico La reacción de 3-bifenil-4-il-3-fenil-propan-l-ol (145 mg, 0.5 mmoles), trifenilfosfina (145 mg, 0.55 mmoles), éster etílico de ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (140 mg, 0.6 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (0.09 mL, 0.55 mmoles) de una manera idéntica a la del ejemplo 1 dio el compuesto del título (230 mg) . XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.07-1.28 (6H, 2xCH3) , 2.48-2.55 (2H, CH2) , 2.89-2.93 (2H, CH2) , 3.25-3.40 y 3.51-3.63 (2H, OCH2), 3.88-4.00 (3H, CH2 y CHC02) , 4.10-4.19 (2H, 0CH2), 4.20-4.30 (ÍH, CH) , 6.67-6-71 (2H, arilo), 7.05-7.55 (H restante, arilo) . EM cale, para C3 H36?4 508.7, encontrado 508.3.

EJEMPLO 18 Acido 3-{4-[3-fenil-3-(bifenil-4-il) -propoxil] -fenil}-2- etoxi-propiónico Ester etílico de ácido 3- {4- [3-fenil-3- (bifenil-4-il) -propoxil] -fenil }-2-etoxi-propiónico (ejemplo 17) (200 mg, 0.39 mmoles), se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (70 mg) . XH RMN (CDCI3, 300 MHz): d 1.07-1.20 (3H, CH3) , 2.49-2.61 (2H, CH2) , 2.88-3.09 (2H, CH2) , 3.32-3.48 y 3.51-3.66 (2H, OCH2), 3.88-3.92 (2H, CH2) , 3.95-4.05 (ÍH, CHC02) , 4.20-4.30 (ÍH, CH) , 6.67-6.79 (2H, arilo), 7.05-7.55 (H restante, arilo) . EM cale, para C32H32O4 480.6, encontrado 480.3.

EJEMPLO 19 Ester dimetílico de ácido 2-{4-[3,3-bis-(4-metoxi- fenil) aliloxi] -bencil}- alónico Bajo una atmósfera de nitrógeno, 3, 3-bis- (4-metoxi-fenil) -prop-2-en-l-ol (500 mg, 1.95 mmoles), tributilfosfina (424 mg, 2.1 mmoles) y éster dimetílico de ácido 2- (4-hidroxi-bencil) -malónico (464 mg, 1.95 mmoles) se disolvieron exitosamente en benceno seco (50 mL) . Se añadió a la solución dipiperidida azodicarboxílica sólida (ADDP) (530 mg, 2.1 mmoles) bajo agitación a 0°C. Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se llevó a la temperatura ambiente y se continuó la agitación durante 16 horas. Se agregó heptano (10 mL) a la mezcla de reacción y la dihidro-ADDP separada se filtró y retiró. Después de la evaporación del solvente el producto se purificó mediante cromatografía eluyendo con heptano/acetato de etilo (4:1) para dar 150 mg (16%) del compuesto del título. XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 3.15 (2H, PhCH2) , 3.63 (ÍH, CH) , 3.70 (6H, 2xC02CH3) , 3.80 (3H, PhCH3) , 3.83 (3H, PhCH3), 4.55 (ÍH, OCH2) , 6.15 (ÍH, CHalqueno), 6.70-7.20 (H restante, arilo) .

EJEMPLO 20 Ester etílico de ácido(E) - (2S) -2-etoxi-3-{4-[3- (furan-2-il- fenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil}-propiónico La reacción de (E) -3- (4-furan-2-il-fenil) -3-fenil-prop-2-en-l-ol (475 mg, 1.72 mmoles), tributilfosfina (0.63 ml, 2.58 mmoles), éster etílico de ácido (25) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (451 mg, 1.89 mmoles) y dipiperidida azodicarboxílica (650 mg, 2.58 mmoles) en benceno de una manera idéntica a la del ejemplo 3 dio el compuesto del título (450 mg, 53%) . 4í RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.16 (3H, t) , 1.21 (3H, t), 2.93 (2H, d) , 3.26-3.40 (ÍH, m) , 3.52-3.64 (ÍH, m) , 3.94 (ÍH, t), 4.14 (2H, q) , 4.58 (2H, d) , 6.36 (ÍH, t) , 6.47 (ÍH, dd) , 6.63 (ÍH, d) , 6.77 (2H, dm) , 7.12 (2H, dm) , 7.16-7.31 (4H, m) , 7.31-7.50 (4H, m) , 7.58 (2H, dm) .

EJEMPLO 21 Acido (E) - (2S) -2-etoxi-3-{4- [3- (furan-2-il-fenil) -3-fenil- aliloxi] -fenil}-propiónico Ester etílico de ácido (E) - (25) -2-etoxi-3-{4- [3-(4-furan-2-il-fenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil } -propiónico (ejemplo 20) (440 mg, o.89 mmoles), se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (408 mg, 97%) . XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.17 (3H, t) , 2.93 (ÍH, dd) , 3.07 (ÍH, dd) , 3.39-3.52 (ÍH, m) , 3.52-3.64 (ÍH, m) , 4.04 (ÍH, dd) , 4.58 (2H, d) , 6.36 (ÍH, t) , 6.48 (ÍH, m) , 6.63 (ÍH, d) , 6.79 (2H, dm) , 7.12 (2H, dm) , 7.16-7.32 (4H, m) , 7.32-7.50 (4H, m) , 7.59 (2H, dm) , COOH demasiado amplio para ser observado. LCMS (electroaspersión): 491 (M+Na), 259 (100%).

EJEMPLO 22 Ester etílico de ácido (E) - (2S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3- fenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico La reacción de (E) -3-bifenil-4-il-3-fenil-prop-2-en-l-ol (1.0 g, 3.49 mmoles), tributilfosfina (1.3 ml, 5.24 mmoles), éster etílico de ácido (25) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (0.92 mg, 3.84 mmoles) y dipiperidida azodicarboxílica (1.32 g, 5.24 mmoles) en benceno de una manera idéntica a la del ejemplo 3 dio el compuesto del título (1.47 g, 83%) .

? RMN (CDCI3, 300 MHz): d 1.16 (3H, t) , 1.21 (3H, t), 2.95 (2H, d) , 3.28-3.40 (ÍH, ) , 3.53-3.65 (ÍH, m) , 3.95 (ÍH, t), 4.15 (2H, q) , 4.57 (2H, d) , 6.39 (ÍH, t) , 6.78 (2H, dm) , 7.12 (2H, dm) , 7.20-7.48 (10H, m) , 7.48-7.62 (4H, m) .

EJEMPLO 23 Acido (E) - (2S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3-fenil-aliloxi) -fenil] - 2-etoxi-propiónico Ester etílico de (E) - (25) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3-fenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico (ejemplo 22) (1.38 g, 2.72 mmoles), se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (1.25 mg, 96%) . XU RMN (CDCI3, 300 MHz): d 1.17 (3H, t) , 2.95 (ÍH, dd) , 3.06 (ÍH, dd) , 3.37-3.52 (ÍH, m) , 3.52-3.64 (ÍH, m) , 4.03 (ÍH, dd) , 4.59 (2H, d) , 6.38 (ÍH, t) , 6.78 (2H, m) , 7.12 (2H, dm) , 7.20-7.49 (10H, m) , 7.49-7.62 (4H, m) , COOH demasiado amplio para ser observado.

EJEMPLO 24 Ester etílico de ácido (E, Z) - (2S) -3-[4-(3-bifenil-4-il-3- fenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico La reacción de (E, Z) -bifenil-4-il-3-fenil-prop-2-en-l-ol (601 mg, 2.1 mmoles), trifenilfosfina (606 mg, 2.31 mmoles), éster etílico de ácido (25) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (601 mg, 2.52 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (402 mg, 2.31 mmoles) de una manera idéntica a la del ejemplo 1 dio el compuesto del título (400 mg, 38%) . LE RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.10-1.30 (6H, m) , 2.94 (2H, d) , 3.25-3.45 (ÍH, m) , 3.50-3.65 (ÍH, ) , 3.96 (ÍH, t) , 4.16 (2H, dd) , 4.55-4.68 (2H, d) , 6.30-6.44 (ÍH, m) , 6.73-6.84 (2H, ) , 7.14 (2H, dm) , 7.20-7.70 (14H, m) .

EJEMPLO 25 Acido {E, Z) - (2S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3-fenil-aliloxi) - fenil] -2-etoxi-propiónico Ester etílico de ácido (E, Z) - (25) -3- [4- (3-bifenil- 4-il-3-fenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico (ejemplo 24) (400 mg, 0.79 mmoles) se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (250 mg, 66%) . XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.05-1.20 (3H, m) , 2.94 (ÍH, dd) , 3.01 (ÍH, dd) , 3.30-3.43 (ÍH, m) , 3.50-3.68 (ÍH, m) , 4.00 (ÍH, dd) , 4.50-4.68 (2H, m) , 6.27-6.40 (ÍH, m) , 6.72-6.84 (2H, ) , 7.12 (2H, dm) , 7.18-7.65 (14H, m) , 9.85 (1H, br s) .

EJEMPLO 26 Ester etilico de ácido 3-{4- [3,3-bis-(3-metil-tiofen-2-il) - aliloxi] -fenil}-2-etoxi-propiónico La reacción de 3, 3-bis- (3-metiltiofen-2-il) -prop-2-en-l-ol (1.0 mg, 3.99 mmoles), tributilfosfina (0.91 g, 4.5 mmoles), éster etílico de ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (1.07 g, 4.5 mmoles) y dipiperidida azodicarboxílica (1.14 g, 4.5 mmoles) de una manera idéntica a la del ejemplo 3 dio el compuesto del título (680 mg, 36%) . XH RMN (CDCI3, 200 MHz): d 1.15 (3H, t) , 1.23 (3H, t), 2.00 (3H, s), 2.08 (3H, s) , 2.93 (2H, d) , 3.28-3.40 (ÍH, m) , 3.50-3.64 (ÍH, m) , 3.94 (ÍH, t) , 4.14 (2H, dd) , 4.58 (2H, d), 6.24 (ÍH, t), 6.70-6.81 (3H, m) , 6.88 (ÍH, d) , 7.04-7.15 (3H, m) , 7.21-7.30 (ÍH, ) .

EJEMPLO 27 Ester etílico de ácido 3-{4- [3,3-bis- (4-bromo-fenil) aliloxi ] -fenil } -2-etoxi-propiónico La reacción de 3, 3-bis- (4-bromofenil) -prop-2-en-l-ol (0.50 g, 1.36 mmoles), trifenilfosfina (0.39 g, 1.50 mmoles), éster etílico de ácido 2-etoxi-3- (4-bromofenil) -propiónico (0.39 g, 1.63 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (0.26 g, 1.51 mmoles) de una manera idéntica a la del ejemplo 1 dio el compuesto del título (450 mg, 56%) . ? RMN (CDCI3, 300 MHz): d 1.22 (3H, t) , 2.94 (2H, d) , 3.28-3.42 (ÍH, m) , 3.53-3.65 (ÍH, m) , 3.96 (ÍH, t) , 4.16 (2H, q) , 4.52 (2H, d) , 6.32 (ÍH, t) , 6.75 (2H, dm) , 7.01-7.20 (6H, m) , 7.43 (2H, dm) , 7.52 (2H, dm) . EM (El): 586/588/590 (M+) , 513/515/517, 349/351/353 (100%) .

EJEMPLO 28 Acido 3-{4- [3,3-bis- (4-bromo-fenil) -aliloxi] -fenil}-2-etoxi- propiónico Ester etílico de ácido 3-{4- [3, 3-bis- (4-bromo-fenil) -aliloxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico (ejemplo 27) (150 mg, 0.25 mmoles), se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (135 mg, 96%) . XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.17 (3H, t) , 2.94 (ÍH, dd) , 3.06 (ÍH, dd) , 3.40-3.52 (ÍH, m) , 3.52-3.66 (ÍH, m) , 4.04 (ÍH, dd) , 4.51 (2H, d) , 6.30 (ÍH, t) , 6.76 (2H, dm) , 7.00-7.20 (6H, m) , 7.42 (2H, dm) , 7.52 (2H, dm) , COOH demasiado amplio para ser observado. EM (El): 558/560/562 (M+) , 349/351/353, 270/272 (100%), 191.

EJEMPLO 29 Ester etilico de ácido 2-etoxi-3- [4- (3-fenil-3-piridin-4-il- aliloxi) -fenil] -propiónico La reacción de 3-fenil-3-piridin-4-il-prop-2-en-l-ol (0.50 g, 2.37 mmoles) , trifenilfosfina (0.68 g, 2.61 mmoles), éster etílico de ácido 2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (0.68 g, 2.84 mmoles) y zodicarboxilato de dietilo (0.46 g, 2.63 mmoles) de una manera idéntica a la del ejemplo 1 dio el compuesto del título (435 mg, 43%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.16 (3H, t) , 1.21 (3H, t), 2.94 (2H, d) , 3.25-3.43 (ÍH, m) , 3.50-3.70 (ÍH, m) , 3.98 (ÍH, t), 4.17 (2H, q) , 4.52 (2H, d) , 6.41 (ÍH, t) , 6.76 (2H, dm) , 7.05-7.40 (9H, m) , 8.66 (2H, dm) . EM (El): 431 (M+), 194 (100%). P.f. 84-87°C EJEMPLO 30 Acido 2-etoxi-3-[4-(3-fenil-3-piridin-4-il-aliloxi) -fenil] - propiónico Ester etílico de ácido 2-etoxi-3- [4- (3-fenil-3-piridin-4-il-aliloxi) -fenil] -propiónico (ejemplo 29) (200 mg, 0.46 mmoles) se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (50 mg, 27%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.16 (3H, t) , 2.98 (ÍH, dd) , 3.06 (ÍH, dd) , 3.33-3.49 (ÍH, m) , 3.60-3.75 (ÍH, m) , 4.03 (ÍH, dd) , 4.52 (2H, d) , 6.46 (ÍH, t) , 6.78 (2H, dm) , 7.09-7.40 (9H, m) , 8.63 (2H, dm) , 9.23 (ÍH, br s) .

EJEMPLO 31 Ester etílico de ácido (E,Z) - (2S) -2-etoxi-3{4- [3- (4- metoxifenil) -3-tiofen-2-il-aliloxi] -fenil} -propiónico La reacción de 3- (4-metoxifenil) -3-tiofen-2-il-prop-2-en-l-ol (271 mg, 1.10 mmoles), trifenilfosfina (289 mg, 1.10 mmoles), éster etílico de ácido (25) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (238 mg, 1.0 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (188 mg, 1.08 mmoles) de una manera idéntica a la del ejemplo 1 dio el compuesto del título (80 mg, 17%) . XH RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.10-1.28 (6H, m) , 2.88-2.98 (2H, m) , 3.25-3.43 (ÍH, m) , 3.47-3.69 (ÍH, m) , 3.77-3.90 (3H, m) , 3.95 (ÍH, tm) , 4.16 (2H, q) , 4.45-4.78 (2H, m) , 6.10-6.48 (ÍH, m) , 6.70-7.50 (11H, ) .

EJEMPLO 32 Acido (E,Z) - (2S) -2-etoxi-3{4- [3- (4-metoxifenil) -3-tiofen-2- il-aliloxi] -fenil}-propiónico Ester etílico de ácido (E, Z) - (25) -2-etoxi-3-{4- [3-(4-metoxifenil) -3-tiofen-2-il-aliloxi] -fenil} -propiónico (ejemplo 31) (75 mg, 0.16 mmoles), se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (40 mg, 57%) . 4i RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.17 (3H, t) , 2.83-3.13 (2H, m) , 3.27-3.50 (ÍH, m) , 3.50-3.70 (ÍH, m) , 3.77-3.88 (3H, m) , 3.97-4.09 (ÍH, m) , 4.43-4.28 (2H, m) , 6.10-6.30 (ÍH, m) , 6.70-7.40 (11H, m) , COOH demasiado amplio para ser observado. EM (El): 438 (M+) , 229 (100%).

EJEMPLO 33 Ester etílico de ácido (E, Z) - (2S) -2-etoxi-3-[4- (3-fenil-3-p- tolil-aliloxi) -fenil] -propiónico La reacción de (E, Z) -3-fenil-3-tolil-prop-2-en-l-ol (841 mg, 3.75 mmoles), trifenilfosfina (1.03 g, 3.93 mmoles), éster etílico de ácido (25) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (851 mg, 3.57 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (656 mg, 3.94 mmoles) de una manera idéntica a la del ejemplo 1 dio el compuesto del título (0.64 mg, 40%). ? RMN (CDCI3, 300 MHz): d 1.14 (3H, t) , 1.22 (3H, t), 2.30-2.42 (3H, m) , 2.93 (2H, d) , 3.26-3.40 (ÍH, m) , 3.51-3.66 (ÍH, m) , 3.94 (ÍH, t) , 4.16 (2H, q) , 4.49-4.63 (2H, ), 6.20-6.33 (ÍH, m) , 6.76 (2H, dm) , 7.00-7.45 (11H, m) . EM (El): 444 (M+) , 207 (100%).

EJEMPLO 34 Acido (E,Z) - (2S) -2-etoxi-3- [4- (3-fenil-3-p-tolil-aliloxi) - fenil] -propiónico Ester etílico de ácido (E,Z) - (25) -2-etoxi-3- [4- (3-fenil-3-p-tolil-aliloxi) -fenil] -propiónico (ejemplo 33) (0.55 g, 1.24 mmoles), se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0.50 mg, 97%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.17 (3H, t) , 2.24-2.41 (3H, m) , 2.93 (ÍH, dd) , 3.04 (ÍH, dd) , 3.37-3.64 (2H, m) , 4.03 (ÍH, dd), 4.50-4.63 (2H, m) , 6.20-6.32 (ÍH, m) , 6.78 (2H, dm) , 7.00-7.43 (11H, m) , COOH demasiado amplio para ser observado. EM (El): 416 (M+) , 207 (100%).

EJEMPLO 35 Ester etílico de ácido (2S) -3- [4- (3,3-difenil-aliloxi) - fenil] -2-etoxi-propiónico La reacción de 3, 3-difenil-prop-2-en-l-ol (210 mg, 1.0 mmol), tributilfosfina (303 mg, 1.50 mmoles), éster etílico de ácido (25) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (250 mg, 1.05 mmoles) y dipiperidida azodicarboxílica (378 mg, 1.50 mmoles) de una manera idéntica a la del ejemplo 3 dio el compuesto del título (290 mg, 67%) . 4l RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.14 (3H, t) , 1.21 (3H, t), 2.92 (2H, d) , 3.28-3.40 (ÍH, m) , 3.52-3.65 (ÍH, m) , 3.94 (ÍH, t), 4.14 (2H, q) , 4.56 (2H, d) , 6.31 (ÍH, t) , 6.75 (2H, dm) , 7.10 (2H, dm) , 7.16-7.44 (10H, m) .

EJEMPLO 36 Acido (2g) -3- [4- (3,3-difenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi- propiónico Ester etílico de ácido (25) -3- [4- (3, 3-difenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico (ejemplo 35) (215 mg, 0.50 mmoles), se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (180 mg, 90%) .

? RMN (CDCI3, 300 MHz): d 1.17 (3H, t) , 2.93 (ÍH, dd), 3.04 (ÍH, dd) , 3.38-3.50 (ÍH, m) , 3.50-3.63 (ÍH, m) , 4.03 (ÍH, dd) , 4.58 (2H, d) , 6.31 (ÍH, t) , 6.77 (2H, dm) , 7.11 (2H, dm) , 7.17-7.43 (10H, m) , COOH demasiado amplio para ser observado.

EJEMPLO 37 Ester etílico de ácido (Z) - (2S) -2-etoxi-3-{4-[3- (4- fluorofenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil] -propiónico La reacción de ( Z) -3- (4-fluorofenil) -3-fenil-prop-2-en-l-ol (200 mg, 0.88 mmoles), trifenilfosfina (242 mg, 0.92 mmoles), éster etílico de ácido (25) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (200 mg, 0.84 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (160 mg, 0.92 mmoles) de una manera idéntica a la del ejemplo 1 dio el compuesto del título (275 mg, 73%) . XH RMN (CDCI3, 300 MHz): d 1.15 (3H, t) , 1.21 (3H, t), 2.93 (2H, d) , 3.27-3.40 (ÍH, m) , 3.51-3.65 (ÍH, m) , 3.96 (ÍH, t), 4.14 (2H, q) , 4.54 (2H, d) , 6.33 (ÍH, t) , 6.76 (2H, dm) , 6.95-7.40 (11H, m) . EM (El): 448 (M+), 375, 211 (100%).

EJEMPLO 38 Acido (Z) - (2S) -2-etoxi-3-{4- [3- (4-fluorofenil) -3-fenil- aliloxi] -fenil}-2-propiónico Ester etílico de ácido ( Z) - (25) -2-etoxi-3-{4- [3- (4-fluorofenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil}-2-propiónico (ejemplo 37) (200 mg, 0.45 mmoles), se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (158 mg, 86%) . ? RMN (CDC13, 200 MHz): d 1.15 (3H, t) , 2.84-3.14 (2H, m) , 3.35-3.68 (2H, m) , 4.04 (ÍH, dd) , 4.54 (2H, d) , 6.32 (ÍH, t), 6.77 (2H, dm) , 7.00-7.40 (11H, m) , COOH demasiado amplio para ser observado. EM (El): 420 (M+) , 368, 317, 211 (100%).

EJEMPLO 39 Ester etílico de ácido (E) - (2S) -2-etoxi-3-{4- [3- (4- fluorofenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil] -propiónico La reacción de (E) -3- (4-fluorofenil) -3-fenil-prop- 2-en-l-ol (200 mg, 0.88 mmoles), trifenilfosfina (242 mg, 0.92 mmoles), éster etílico de ácido (25) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (200 mg, 0.84 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (160 mg, 0.92 mmoles) de una manera idéntica a la del ejemplo 1 dio el compuesto del título (320 mg, 85%) . XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.15 (3H, t) , 1.21 (3H, t), 2.93 (2H, d) , 3.24-3.43 (ÍH, m) , 3.50-3.67 (ÍH, m) , 3.96 (ÍH, t), 4.16 (2H, q), 4.54 (2H, d) , 6.25 (ÍH, t) , 6.75 (2H, dm) , 6.90-7.03 (2H, m) , 7.03-7.30 (6H, m) , 7.30-7.45 (3H, m) . EM (El): 448 (M+) , 375, 211 (100%).

EJEMPLO 40 Acido (E) - (2S) -2-etoxi-3-{4- [3- ( -fluorofenil) -3-fenil- aliloxi] -fenil}-2-propiónico Ester etílico de ácido (E) - (25) -2-etoxi-3-{4- [3- (4-fluorofenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil }-2-propiónico (ejemplo 39) (225 mg, 0.50 mmoles) se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (245 mg, 95%) . ? RMN (CDCI3, 200 MHz): d 1.17 (3H, t) , 2.83-3.14 (2H, m) , 3.34-3.68 (2H, m) , 4.02 (ÍH, dd) , 4.53 (2H, d) , 6.24 (ÍH, t), 6.78 (2H, dm) , 6.89-7.05 (2H, m) , 7.05-7.49 (9H, m) , COOH demasiado amplio para ser observado.

EM (El): 420 (M+) , 317, 211 (100%).

EJEMPLO 41 Ester etílico de ácido (2S) -3-{4- [3,3-bis- (4-metoxifenil) - aliloxi] -fenil}-propiónico La reacción de 3, 3-bis- (4-metoxifenil) -prop-2-en-l-ol (162 g, 5.99 mmoles), trifenilfosfina (2.88 g, 10.98 mmoles), éster etílico de ácido (25) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (1.19 g, 4.99 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (1.92 g, 11.04 mmoles) de una manera idéntica a la del ejemplo 1 dio el compuesto del título (0.434 g, 17%). ? RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.15 (3H, t) , 1.21 (3H, t), 2.93 (2H, d) , 3.27-3.41 (ÍH, m) , 3.53-3.65 (ÍH, ) , 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s) , 3.95 (ÍH, t) , 4.15 (2H, q) , 4.56 (2H, d) , 6.17 (ÍH, t), 6.71-6.87 (4H, m) , 6.92 (2H, dm) , 7.05-7.25 (6H, m) .

EJEMPLO 42 Acido (2S) -3-{4- [3,3-bis- (4-metoxifenil) -aliloxi] -fenil }-2- etoxi-propiónico Ester etílico de ácido (25) -3-{4- [3, 3-bis- (4-metoxifenil) -aliloxi] -fenil}-2-etoxi-propiónico (ejemplo 41) (225 mg, 0.495 mmoles) se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (150 mg, 71%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.17 (3H, t) , 2.95 (ÍH, dd) , 3.04 (ÍH, dd) , 3.38-3.50 (ÍH, m) , 3.52-3.66 (ÍH, ) , 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s) , 4.03 (ÍH, dd) , 4.57 (2H, d) , 6.17 (ÍH, t), 6.71-6.85 (4H, m) , 6.92 (2H, dm) , 7.05-7.25 (6H, m) , COOH demasiado amplio para ser observado.

EJEMPLO 43 Ester etílico de ácido (2S) -3- [4- (3,3-di-p-tolil-aliloxi) - fenil] -2-etoxi-propiónico La reacción de 3, 3-di- (4-metilfenil) -prop-2-en-l-ol (1.0 g, 4.20 mmoles), tributilfosfina (1.27 g, 6.30 mmoles), éster etílico de ácido (25) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (1.10 g, 4.62 mmoles) y dipiperidida azodicarboxílica (1.59 g, 6.30 mmoles) de una manera idéntica a la del ejemplo 3 dio el compuesto del título (0.76 g, 39%) . XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.13 (3H, t) , 1.21 (3H, t), 2.33 (3H, s), 32.38 (3H, s) , 2.93 (2H, d) , 3.26-3.41 (ÍH, m), 3.52-3.66 (ÍH, m) , 3.95 (ÍH, t), 4.15 (2H, q) , 4.56 (2H, d) , 6.27 (ÍH, t) , 6.75 (2H, dm) , 7.00-7.21 (10H, m) . EM (El): 458 (M+) , 385, 221 (100%).

EJEMPLO 44 Acido (2S) -3- [4- (3,3-di-p-tolil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi- propiónico Ester etílico de ácido (25) -3- [4- (3, 3-di-p-tolil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico (ejemplo 43) (0.76 mg, 1.66 mmoles), se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0.696 g, 98%). XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.16 (3H, t) , 2.33 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.94 (ÍH, dd) , 3.05 (ÍH, dd) , 3.39-3.51 (ÍH, m) , 3.51-3.65 (ÍH, m) , 4.03 (ÍH, dd) , 4.57 (2H, d) , 6.23 (ÍH, t), 6.77 (2H, dm) , 7.00-7.22 (10H, m) , COOH demasiado amplio para ser observado. EM (El): 430 (M+) , 327 (100%).

EJEMPLO 45 Ester etílico de ácido (Z) -(2S) -3-[4-(3-bifenil-4-il-3- aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico La reacción de ( Z) -3-bifenil-4-il-3-fenil-prop-2-en-l-ol (171 mg, 0.60 mmoles), trifenilfosfina (142 mg, 0.63 mmoles), éster etílico de ácido (25) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (149 mg, 0.63 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (95 mg, 0.55 mmoles) de una manera idéntica a la del ejemplo 1 dio el compuesto del título (160 mg, 53%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.16 (3H, t) , 1.21 (3H, t), 2.93 (2H, d) , 3.28-3.40 (ÍH, m) , 3.52-3.65 (ÍH, m) , 3.95 (ÍH, t), 4.14 (2H, q), 4.63 (2H, d) , 6.33 (ÍH, t) , 6.78 (2H, dm) , 7.12 (2H, dm) , 7.20-7.50 (10H, m) , 7.55-7.68 (4H, m) .

EJEMPLO 46 Acido (Z) - (25) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3-fenil-aliloxi) -fenil] - 2-etoxi-propiónico Ester etílico de ácido ( Z) - (25) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3-fenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico (ejemplo 45) (0.36 mg, 0.71 mmoles) se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (0.345 mg, 86%) como una goma anaranjada que contenía aproximadamente 0.6 equivalentes molares de acetato de etilo. XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.17 (3H, t) , 1.26 (1.8H, t, acetato de etilo), 2.04 (1.8H, s, acetato de etilo), 2.95 (ÍH, dd) , 3.06 (ÍH, dd) , 3.38-3.52 (ÍH, m) , 3.52-3.64 (ÍH, m) , 4.03 (ÍH, dd) , 4.12 (1.2H, q, acetato de etilo), 4.63 (2H, d) , 6.32 (ÍH, t) , 6.80 (2H, dm) , 7.11 (2H, dm) , 7.20-7.50 (10H, m) , 7.54-7.68 (4H, m) , COOH demasiado amplio para ser observado. EM (El): 478 (M+) , 375, 269 (100%).

EJEMPLO 47 Ester etílico de ácido (Z) - (2S) -3-{4- [3- (4-bromofenil) -3- fenil-aliloxi] -fenil}-2-etoxi-propiónico La reacción de 3- (4-bromofenil) -3-fenil-prop-2-en-l-ol (145 mg, 0.50 mmoles), trifenilfosfina (144 mg, 0.55 mmoles), éster etílico de ácido (25) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (119 mg, 0.50 mmoles) y azodicarboxilato de dietilo (96 mg, 0.55 mmoles) de una manera idéntica a la del ejemplo 1 dio el compuesto del título (110 mg, 43%) . XH RMN (CDCI3, 300 MHz): d 1.17 (3H, t) , 1.21 (3H, t), 2.94 (2H, d) , 3.29-3.41 (ÍH, m) , 3.53-3.65 (ÍH, m) , 3.96 (ÍH, t), 4.15 (2H, q), 4.53 (2H, d) , 6.32 (ÍH, t) , 6.75 (2H, dm) , 7.05-7.18 (4H, m) , 7.18-7.38 (5H, m) , 7.52 (4H, m) . EM (El): 508/510 (M+) , 435/437, 393/395, 271/273, 192 (100%) . Microanálisis para C28H2gBr04 + 0.1 H20: calculado= 65.78%C, 5.76%H; encontrado 65.79%C, 5.91%H.

EJEMPLO 48 Acido (Z) - (2S) -3-{4- [3- (4-bromofenil) -3-fenil-aliloxi] - fenil } -2-etoxi-propiónico Ester etílico de ácido (Z) - (25) -3-{4- [3- (4-bromofenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico (ejemplo 47) (90 mg, 0.18 mmoles), se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (60 mg, 71%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.17 (3H, t) , 2.96 (ÍH, dd) , 3.05 (ÍH, dd) , 3.39-3.51 (ÍH, m) , 3.51-3.64 (ÍH, m) , 4.03 (ÍH, dd) , 4.52 (2H, d) , 6.32 (ÍH, t) , 6.75 (2H, dm) , 7.02-7.18 (4H, m) , 7.18-7.40 (5H, m) , 7.51 (2H, dm) , COOH demasiado amplio para ser observado. LCMS (electroaspersión): 503/505 (M+Na), 498/500 (M+NH4), 271/273 (100%).

EJEMPLO 49 Ester etílico de ácido (2S) -3- [4- (3,3-bis-bifenil-4-il- aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico La reacción de 3, 3-bis-bifenil-4-il-prop-2-en-l-ol (363 mg, 1.0 mmol), tributilfosfina (303 mg, 1.5 mmoles), éster etílico de ácido (25) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (262 mg, 1.1 mmoles) y dipiperidida azodicarboxílica (378 mg, 1.5 mmoles) de una manera idéntica a la del ejemplo 3 dio el compuesto del título (445 mg, 76%) que contenía 0.8 equivalentes de acetato de etilo. ? RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.16 (3H, t) , 1.21 (3H, t), 1.25 (2.4 H, t, acetato de etilo), 2.04 (2.4H, s, acetato de etilo), 2.93 (2H, d) , 3.28-3.40 (ÍH, m) , 3.51-3.65 (ÍH, m) , 3.96 (ÍH, t) , 4.07-4.20 ({2H, q} más {1.6H, q, acetato de etilo}), 4.54 (2H, d) , 6.40 (ÍH, t) , 6.80 (2H, dm) , 7.03 (2H, dm) , 7.27-7.70 (18H, m) .

EJEMPLO 50 Acido (2S)-3-[4-(3,3-bis-bifenil-4-il-aliloxi)-fenil]-2- etoxi-propiónico Ester etílico de ácido (25) -3- [4- (3, 3-bis-bifenil- 4-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico (ejemplo 49) (560 mg, 0.96 mmoles), se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (450 mg, 84%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.13 (3H, t) , 2.93 (ÍH, dd) , 3.05 (ÍH, dd) , 3.35-3.50 (ÍH, m) , 3.50-3.64 (ÍH, m) , 4.02 (ÍH, dd) , 4.62 (2H, d) , 6.39 (ÍH, t) , 6.80 (2H, dm) , 7.02 (2H, dm) , 7.27-7.72 (18H, m) , COOH demasiado amplio para ser observado.

EJEMPLO 51 Ester etílico de ácido (2S) -3-{4- [3,3-bis- (4-bromofenil) - aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico La reacción de 3, 3-bis- (4-bromofenil) -prop-2-en-l-ol (363 mg, 7.0 mmoles), tributilfosfina (2.52 mg, 10.0 mmoles)> éster etílico de ácido (2S) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (1.50 mg, 6.3 mmoles) y dipiperidida azodicarboxílica (2.02 mg, 10.0 mmoles) de una manera idéntica a la del ejemplo 3 dio el compuesto del título (2.8 mg, 75%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.16 (3H, t) , 1.21 (3H, t), 2.93 (2H, d) , 3.27-3.40 (ÍH, ) , 3.53-3.65 (ÍH, m) , 3.94 (ÍH, t), 4.15 (2H, q) , 4.51 (2H, d) , 6.31 (ÍH, t) , 6.75 (2H, dm), 7.01-7.19 (6H, m) , 7.42 (2H, dm) , 7.52 (2H, dm) .

EJEMPLO 52 Acido (2S) -3-{4- [3,3-bis- (4-bromofenil) -aliloxi] -fenil} -2- etoxi-propiónico Ester etílico de ácido (25) -3-{4- [3, 3-bis- (4-bromofenil) -aliloxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico (ejemplo 51) (2.8 mg, 4.76 mmoles), se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (2.3 mg, 83%) el cual contenía aproximadamente 0.25 equivalentes molares de acetato de etilo. 4l RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.15 (3H, t) , 1.25 (0.75H, t, acetato de etilo), 2.04 (0.75H, s, acetato de etilo), 2.93 (ÍH, dd) , 3.04 (ÍH, dd) , 3.37-3.49 (ÍH, m) , 3.52-3.68 (ÍH, m) , 4.02 (ÍH, dd) , 4.12 (0.5H, q, acetato de etilo), 4.50 (2H, d) , 6.30 (ÍH, t) , 6.74 (2H, dm) , 7.00-7.19 (6H, ) , 7.49 (2H, dm) , 7.50 (2H, m) , COOH demasiado amplio para ser observado.

EJEMPLO 53 Ester etílico de ácido (Z) -(2g) -2-etoxi-3-{4-[3-(4-furan-2- il-fenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil} -propiónico La reacción de ( Z) -3- (4-furan-2-il-fenil) -3-fenil-prop-2-en-l-ol (300 mg, 1.09 mmoles), tributilfosfina (0.40 mg, 1.64 mmoles), éster etílico de ácido (25) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (286 mg, 1.20 mmoles) y dipiperidida azodicarboxílica (413 mg, 1.64 mmoles) en benceno de una manera idéntica a la del ejemplo 3 dio el compuesto del título (260 mg, 48%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.15 (3H, t) , 1.21 (3H, t), 2.93 (2H, d) , 3.28-3.40 (ÍH, m) , 3.52-3.65 (ÍH, m) , 3.94 (ÍH, t), 4.14 (2H, q) , 4.60 (2H, d) , 6.30 (ÍH, t) , 6.49 (ÍH, dd) , 6.69 (ÍH, d), 6.77 (2H, dm) , 7.11 (2H, m) , 7.18-7.32 (7H, m) , 7.49 (ÍH, d) , 7.69 (2H, dm) . LCMS (electroaspersión): 519 (M+Na), 514 (M+NH4), 259 (100%) .

EJEMPLO 54 Acido (Z) - (2g) -2-etoxi-3-{4- [3- (4-furan-2-il-fenil) -3-fenil- aliloxi] -fenil}-propiónico Ester etílico de ácido (Z) - (25) -2-etoxi-3-{4- [3- (4-furan-2-il-fenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil}-propiónico (ejemplo 53) (240 mg, 0.483 mmoles), se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (170 mg, 75%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.15 (3H, t) , 2.93 (ÍH, dd) , 3.05 (ÍH, dd) , 3.33-3.49 (ÍH, m) , 3.50-3.65 (ÍH, m) , 4.01 (ÍH, dd), 4.60 (2H, d) , 6.30 (ÍH, t) , 6.49 (1H, dd) , 6.68 (ÍH, d) , 6.78 (2H, dm) , 7.11 (2H, dm) , 7.15-7.36 (7H, m) , 7.49 (ÍH, d) , 7.68 (2H, m) , COOH demasiado amplio para ser observado. LCMS (electroaspersión): 491 (M+Na), 486 (M+NH4) , 259 (100%) .

EJEMPLO 55 Ester etílico de ácido (E) - (2S) -3-{4-[3- ( -bromofenil) -3- fenil-aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico La reacción de (E) -3- ( -bromofenil) -3-fenil-prop- 2-en-l-ol (289 g, 1.0 mmoles), tributilfosfina (0.37 ml, 1.5 mmoles), éster etílico de ácido (25) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (262 mg, 1.10 mmoles) y dipiperidida azodicarboxílica (378 mg, 1.5 mmoles) en benceno de una manera idéntica a la del ejemplo 3 dio el compuesto del título (460 mg, 90%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.15 (3H, t) , 1.21 (3H, t), 2.92 (2H, d) , 3.26-3.40 (ÍH, m) , 3.51-3.65 (ÍH, m) , 3.94 (1H, t), 4.15 (2H, q) , 4.54 (2H, d) , 6.29 (ÍH, t) , 6.74 (2H, dm) , 7.03-7.45 (11H, m) . LCMS (electroaspersión): 531/533 (M+Na), 271/273 (100%) .

EJEMPLO 56 Acido (E) - (2S) -3-{4- [3- (4-bromofenil) -3-fenil-aliloxi] - fenil}-2-etoxi-propiónico Ester etílico de ácido (E) - (25) -3-{4- [3- (4-bromofenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil}-2-etoxi-propiónico (ejemplo 55) (382 mg, 0.75 mmoles) se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (350 mg, 97%) . XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.16 (3H, t) , 2.93 (ÍH, dd) , '3.05 (ÍH, dd), 3.38-3.50 (ÍH, m) , 3.50-3.63 (ÍH, m) , 4.03 (ÍH, dd) , 4.53 (2H, d) , 6.30 (ÍH, t) , 6.75 (2H, dm) , 7.03-7.45 (11H, m) , COOH demasiado amplio para ser observado. LCMS (electroaspersión): 503/505 (M+Na), 498/500 (M+NH4) , 271/273 (100%) .

EJEMPLO 57 Ester etílico de ácido (2S) -3-{4- [3,3-bis- (4-furan-2-il- fenil) -aliloxi] -fenil}-2-etoxi-propiónico La reacción de 3,3-bis- (4-furan-2-il-fenil) -prop-2-en-l-ol (460 mg, 1.34 mmoles), tributilfosfina (0.50 mg, 2.0 mmoles), éster etílico de ácido (25) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (320 mg, 1.34 mmoles) y dipiperidida azodicarboxílica (504 mg, 2.0 inmoles) en benceno de una manera idéntica a la del ejemplo 3 dio el compuesto del título (541 mg, 72%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.16 (3H, t) , 1.21 (3H, t), 2.93 (2H, d) , 3.28-3.40 (ÍH, m) , 3.51-3.64 (ÍH, m) , 3.94 (ÍH, t), 4.14 (2H, q) , 4.59 (2H, d) , 6.35 (ÍH, t) , 6.40-6.51 (2H, ) , 6.62 (ÍH, d) , 6.69 (ÍH, d) , 6.77 (2H, dm) , 7.13 (2H, dm) , 7.20-7.33 (4H, m) , 7.44 (ÍH, d) , 7.48 (ÍH, d) , 7.58 (2H, dm) , 7.70 (2H, m) .

EJEMPLO 58 Acido (2S) -3-{4- [3,3-bis- (4-furan-2-il-fenil) -aliloxi] - fenil} -2-etoxi-propiónico Ester etílico de ácido (25) -3-{4- [3, 3-bis- (4-furan-2-il-fenil) -aliloxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico (ejemplo 57) (530 mg, 0.95 mmoles), se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (400 mg, 79%) . XH RMN (CDCI3, 300 MHz): d 1.17 (3H, t) , 2.95 (ÍH, dd) , 3.07 (ÍH, dd) , 3.40-3.52 (ÍH, m) , 3.52-3.63 (ÍH, m) , 4.05 (ÍH, dd), 4.60 (2H, d) , 6.35 (ÍH, t) , 6.44-6.51 (2H, m) , 6.64 (ÍH, d), 6.70 (ÍH, d) , 6.79 (2H, dm) , 7.12 (2H, dm) , 7.20-7.34 (4H, ) , 7.47 (ÍH, d) , 7.50 (ÍH, d) , 7.59 (2H, dm.) , 7.70 (2H, dm) , COOH demasiado amplio para ser observado.

EJEMPLO 59 Ester etílico de ácido (E,Z) -(2S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3-?- tolil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico La reacción de (E, Z) -3-bifenil-4-il-3-p-tolil-prop-2-en-l-ol (300 mg, 1.0 mmol), tributilfosfina (0.37 mg, 1.5 inmoles), éster etílico de ácido (25) -2-etoxi-3- (4-hidroxi-fenil) -propiónico (262 mg, 1.10 inmoles) y dipiperidida azodicarboxílica (378 mg, 1.50 mmoles) en benceno de una manera idéntica a la del ejemplo 3 dio el compuesto del título (390 mg, 76%) . 4i RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.10-1.25 (6H, m) , 2.30-2.42 (3H, m) , 2.92 (2H, d) , 3.27-3.40 (ÍH, m) , 3.50-3.65 (ÍH, m) , 3.94 (ÍH, tm) , 4.13 (2H, qm) , 4.57-4.64 (2H, m) , 6.23-6.38 (ÍH, m) , 6.79 (2H, dm) , 7.03-7.67 (15H, d ) . LCMS (electroaspersión): 543 (M+Na), 538 (M+NH4) , 283 (100%) .

EJEMPLO 60 Acido (Ef Z) - (2S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3-p-tolil-aliloxi) - fenil] -2-etoxi-propiónico Ester etílico de ácido (E, Z) - (25) -3- [4- (3-bifenil- 4-il-3-p-tolil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico (ejemplo 59) (370 mg, 0.71 mmoles) se hidrolizó de una manera idéntica a la del ejemplo 2 para dar el compuesto del título (310 mg, 89%) . ? RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.10-1.22 (3H, m) , 2.30- 2.44 (3H, m) , 2.93 (ÍH, dd) , 3.04 (ÍH, dd) , 3.37-3.63 (2H, m) , 3.98-4.07 (ÍH, m) , 4.54-4.65 (2H, m) , 6.25-6.38 (ÍH, m) , 6.79 (2H, dm) , 7.02-7.67 (15H, m) , COOH demasiado amplio para ser observado. LCMS (electroaspersión): 515 (M+Na), 283 (100%).

EJEMPLO 61 Ester etílico de ácido (E,Z) - (2J) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3- fenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico Se añadió carbonato de potasio (0.25 g, 1.81 inmoles) a una solución agitada de 4- (3-bromo-l-fenil-prop-l-fenil) -bifenilo (0.35 g, 1.00 mmol) y éster etílico de ácido (2f?)-2-etoxi-3-(4-hidroxi-fenil) -propiónico (0.215 g, 0.90 inmoles) en acetona seca (20 ml) y la mezcla se calentó a 60°C bajo reflujo durante 18 horas. La suspensión resultante se enfrió a la temperatura ambiente, se filtró para remover productos inorgánicos y los solventes se evaporaron. El producto se purificó mediante cromatografía de columna por vaporización sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 15% en petróleo ligero para dar el compuesto del título como una goma incolora (0.40 g, 87%) . XH RMN (CDC13, 300 MHz): d 1.09-1.32 (6H, m) , 2.93 (2H, d) , 3.27-3.41 (ÍH, m) , 3.51-3.67 (ÍH, ) , 3.96 (ÍH, tm) , 4.18-4.20 (2H, m) , 4.52-4.68 (2H, m) , 6.28-6.41 (ÍH, m) , 6.72-6.83 (2H, m) , 7.12 (2H, dm) , 7.18-7.69 (14H, ) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REI INDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula (I) : caracterizado porque A" y A" son independientemente uno de otro un anillo cíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 9-10 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro, ciano, formilo o alquilo de C.-:-, (cicloalquilo de C-fo) alquilo de C?-6, alqueninilo de C-12, alquenilo de C2-?2, alquinilo de C2-?2, alcoxi de C?-?2, arilo, ariloxi, arilalquilo, arilalcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, acilo, aciloxi, hidroxialquilo de C?_?2, amino, acilamino, alquilamino de Ci-?2, dialquilamino de C?-6, arilamino, arilalquilamino, aminoalquilo de C?_?2, alcoxicarbonilo de C?_?2, alquilaminocarbonilo, ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, alcoxi de C?_?2-alquilo de C?_?2, ariloxialquilo de C?_?2, arilalcoxialquilo de C1-12, ariltio, alquiltio de C?_?2, tioalquilo de C?-?2 alcoxicarbonilamino de C?-i2, ariloxicarbonilamino, arilalcoxicarbonilamino, -COR1 o S02R2, en donde R1 y R2 independientemente uno del otro se seleccionan de hidroxi, halógeno, perhalometilo, alcoxi de C1-6 o amino sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C?_6, perhalometilo o arilo; sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano; Z es C, CR3, en donde R3 es hidrógeno, halógeno, perhalometilo, alquilo de C?_?2, alqueninilo de C4-?2, alquenilo de C2_?2, alquinilo de C2_?2, alcoxi de C?-?2, ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, acilo, aciloxi, hidroxialquilo de C?_?2, alcoxi de C?-?2-alquilo de C?-?2, ariloxialquilo de C?-?2, arilalcoxialquilo de C1-12, tioalquilo de C?_?2, -COR4 o -S02Ru, en donde R4 y R11 independientemente uno del otro se seleccionan de hidroxi, halógeno, perhalometilo, alcoxi de C?-6 o amino sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C?-6, perhalometilo o arilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano; Q es 0, S, NR12, en donde R12 es hidrógeno, perhalometilo, alquilo de C?_?2, alqueninilo de C-?2, alquenilo de C2-12, alquinilo de C2_?2, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, acilo, hidroxialquilo de C1-12, aminoalquilo de C?-?2, alcoxicarbonilo de C?-12, ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, alcoxi de Ci-?2-alquilo de C?_?2 ariloxialquilo de C?-?2, arilalcoxialquilo de C?-12, tioalquilo de C1-12, -COR13 o -S02R14, en donde R13 y R14 independientemente uno del otro se seleccionan de hidroxi, perhalometilo, alcoxi de C?_6 o amino sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C?_6, perhalometilo o arilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano; representa un enlace individual o un doble enlace; Ar representa arileno, heteroarileno o un grupo heterocíclico divalente, cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, alquilo de C1-6, amino, hidroxi, alcoxi de C1-6 o arilo; R5 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi de C?-12, alquilo de C?-?2, alqueninilo de C4-?2, alquenilo de C2-i2, alquinilo de C2_?2 o arilalquilo; sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano, o R5 forma un enlace junto con R6; Re representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi de C?-?2, alquilo de C1-12, alqueninilo de C4-12, alquenilo de C2-?2, alquinilo de C2_?2, acilo o arilalquilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano, o R6 forma un enlace junto con R5; M representa OR7, en donde R7 representa grupos hidrógeno, alquilo de C?-?2, alqueninilo de C4-?2, alquenilo de C2-?2, alquinilo de C2_?2, arilo, arilalquilo, alcoxi de C?-?2-alquilo de C?_?2, alcoxicarbonilo de C?_?2, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo de C1-12, arilaminocarbonilo, acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroarilalquilo sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano, o M representa COYR8; R8 representa grupos hidrógeno, alquilo de C?-?2, alqueninilo de C-?2, alquenilo de C2-i2, alquinilo de C2-?2, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroarilalquilo sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano; Y representa oxígeno, azufre o NR10, en donde R10 representa grupos hidrógeno, alquilo de C?_?2/ arilo, hidroxialquilo de C1-12 o arilalquilo, o cuando Y es NR10, R8 y R10 pueden formar un anillo que contenga nitrógeno de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C?-6; k es un entero que varía de 1 a 2, n es un entero que varía de 0 a 3 y m es un entero que varía de 0 a 1; o una sal de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautoméricas.

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A1 y A2 son independientemente uno del otro un anillo cíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 9-10 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, alquilo de C?-6, (cicloalquilo de C3-6) alquilo de Ci-6, alqueninilo de C4-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, arilo, ariloxi, arilalquilo, arilalcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, acilo, hidroxialquilo de Ci-6, alquilamino de C1-6, dialquilamino de C1-6, arilamino, arilalquilamino, aminoalquilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_ 6, alquilaminocarbonilo, ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, alcoxi de C?-6-alquilo de C?_ß, ariloxialquilo de C?_6 o arilalcoxialquilo de Ci-ß-

3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque A1 y A2 son independientemente uno del otro un anillo cíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 9-10 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, alquilo de C?_6, (cicloalquilo de C3_6) alquilo de Ci-6, alqueninilo de C4-6, alquenilo de C2_6, alquinilo de C2_6, alcoxi de C1-6, arilo, ariloxi, arilalquilo, arilalcoxi, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, acilo, hidroxialquilo de Ci-6, alquilamino de C1-6, dialquilamino de C?_6, arilamino, arilalquilamino, aminoalquilo de C1-6, alcoxi de C?-6-alquilo de C1-6, ariloxialquilo de C1-6 o arilalcoxialquilo de C1-6.

4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque A1 y A2 son independientemente uno del otro un anillo cíclico de 5-6 miembros o un anillo bicíclico de 9-10 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, alquilo de C?-6, alcoxi de C?_6 o arilo.

5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque A1 y A2 son independientemente uno del otro un anillo cíclico de 5-6 miembros sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, alquilo de Ci-ß, alcoxi de C?-6 o arilo.

6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Z es un átomo de carbono en el extremo de un doble enlace, o Z es CR3, en donde R3 es hidrógeno, halógeno, perhalometilo, alquilo de C?-?2, alqueninilo de C-?2, alquenilo de C2_?2, alquinilo de C2-?2, alcoxi de C1-12, ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, acilo, aciloxi, hidroxialquilo de C?_?2, alcoxi de C?-12-alquilo de C?_?2, ariloxialquilo de C?_?2, arilalcoxialquilo de C?_?2, tioalquilo de C?_?2 -COR4 o -S02R1:L, en donde R4 y R11 independientemente uno del otro se seleccionan de hidroxi, halógeno, perhalometilo, alcoxi de C?-6 o amino sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C?_6, perhalometilo o arilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano.

7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Z es un átomo de carbono en el extremo de un doble enlace, o Z es CR3, en donde R3 es hidrógeno, halógeno, perhalometilo, alquilo de C?-6, alqueninilo de C4-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C?_6, ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, acilo, aciloxi, hidroxialquilo de C?_6, alcoxi de C?_6-alquilo de C?-6, ariloxialquilo de C?_6, arilalcoxialquilo de C?-6, tioalquilo de C?-6, -COR4 o -S02R1]-, en donde R4 y R11 independientemente uno del otro se seleccionan de hidroxi, halógeno, perhalometilo, alcoxi de C?-6 o amino sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C?_6, perhalometilo o arilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano.

8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Z es un átomo de carbono en el extremo de un doble enlace, o Z es CR3, en donde R3 es hidrógeno, halógeno, perhalometilo, alquilo de C?_6, alqueninilo de C4-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, alcoxi de C1-6, ariloxi, arilalcoxi, heteroariloxi, heteroarilalcoxi, alcoxi de C?-6-alquilo de C?_ 6, ariloxialquilo de C1-6 o arilalcoxialquilo de C1-6.

9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Z es un átomo de carbono en el extremo de un doble enlace, o Z es CR3, en donde R3 es hidrógeno.

10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Q es 0, S o NR12, en donde R12 es hidrógeno, perhalometilo, alquilo de C?-6, alqueninilo de C4-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, acilo, hidroxialquilo de C?_ 6, aminoalquilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?_6, ariloxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, alcoxi de C?_6-alquilo de C1-6, ariloxialquilo de C?_6, arilalcoxialquilo de C?_6, tioalquilo de Ci-e, -COR13 o -S02R14, en donde R13 y R14 independientemente uno del otro se seleccionan de hidroxi, perhalometilo, alcoxi de C?-6 o amino sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C±-ß, perhalometilo o arilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno o perhalometilo .

11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Q es 0, S o NR12, en donde R12 es hidrógeno, perhalometilo, alquilo de Ci-ß, arilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o acilo.

12. Un compuesto -de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Q es 0 o S.

13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Q es 0.

14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque representa un enlace individual o un doble enlace.

15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Ar representa arileno o heteroarileno, o un grupo heterocíclico divalente cada uno de los cuales puede ser sustituido opcionalmente con o más de halógeno, alquilo de C?_6 o alcoxi de C?-6.

16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Ar representa arileno o heteroarileno.

17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Ar representa arileno.

18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R5 representa hidrógeno, hidroxi, halógeno, alcoxi de C?_6, alquilo de C?-6, alqueninilo de C4-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6 o arilalquilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno o perhalometilo, o R5 forma un enlace junto con Rd.

19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R5 representa hidrógeno, halógeno, alcoxi de C?_6, alquilo de Ci-6 o perhalometilo, o R5 forma un enlace junto con R6.

20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R5 representa hidrógeno, halógeno o R5 forma un enlace junto con R6.

21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R5 representa hidrógeno.

22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R6 representa hidrógeno, alcoxi de C?-6, alquilo de Ci-ß, alqueninilo de C4_6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, acilo o arilalquilo sustituido opcionalmente con uno o más de halógeno o perhalometilo, o R6 forma un enlace junto con R5.

23. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R6 representa hidrógeno, halógeno, alcoxi de C?-6, o R6 forma un enlace junto con R5.

24. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R6 representa hidrógeno, alcoxi de C?-6, o R6 forma un enlace junto con R5.

25. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R6 representa hidrógeno.

26. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque M representa OR7, en donde R7 representa grupos hidrógeno, alquilo de C?-6, alqueninilo de C4_6, alquenilo de Cz-ßr alquinilo de C2-6, arilo, arilalquilo, alcoxi de C?-6-alquilo de C?-6, alcoxicarbonilo de C?-6, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo de C?-6, arilaminocarbonilo, acilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroarilalquilo sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano.

27. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque M representa OR7, en donde R7 representa grupos hidrógeno, alquilo de C?-6, alqueninilo de C4-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2_e, arilo, arilalquilo, alcoxi de C?_6-alquilo de C1-6, heterociclilo, heteroarilo o heteroarilalquilo sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno o perhalometilo .

28. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque M representa OR7, en donde R7 representa alquilo de C1-6 o M representa COYR8, en donde R8 se define como en la reivindicación 1.

29. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque M representa OR7, en donde R7 representa etilo, o M representa COYR8, en donde R8 se define como en la reivindicación 1.

30. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R8 representa grupos hidrógeno, alquilo de C1-6, alqueninilo de C4-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroarilalquilo sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno, perhalometilo, hidroxi, nitro o ciano.

31. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Rs representa grupos hidrógeno, alquilo de C?-6, alqueninilo de C-6, alquenilo de C2-0, alquinilo de C2-e, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heteroarilo o heteroarilalquilo sustituidos opcionalmente con uno o más de halógeno o perhalometilo.

32. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R8 representa hidrógeno o alquilo de C:-6.

33. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R8 representa hidrógeno, o etilo.

34. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Y representa oxígeno, azufre o NR10, en donde R10 representa grupos hidrógeno, alquilo de C?-6, arilo, hidroxialquilo de C?-6 o arilalquilo, o cuando Y es NR10, R8 y R10 pueden formar un anillo que contenga nitrógeno de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C?-6-

35. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Y representa oxígeno, o NR10, en donde R10 representa grupos hidrógeno, alquilo de C?_6, arilo o arilalquilo, o cuando Y es NR10, R8 y R10 pueden formar un anillo que contenga nitrógeno de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente con uno o más de alquilo de C?_6.

36. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Y representa oxígeno.

37. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque k es un entero que varía de 1 a 2.

38. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque n y m son 1.

39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: éster etílico de ácido 2-etoxi-3- { 4- [3-fenil-3- (4-metilfenil) -aliloxi] -fenil } -propiónico, ácido 2-etoxi-3-{4- [3-fenil-3- ( 4-metilfenil) -aliloxi] -fenil} -propiónico, éster etílico de ácido 3- { 4- [3- (2-cloro-fenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico, ácido 3- { 4- [3- (2-cloro-fenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido 3- { 4- [3, 3-bis- (4-metoxi-fenil) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido 3- { 4- [3, 3-bis- (4-metoxi-fenil) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido 3- { 4- [3-fenil-3- (bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil} -2-etoxi-propiónico, ácido 3-{ 4- [3-feni1-3- (bifenil-4-il) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido 2-etoxi-3-{4- [3-fenil-3- (tiofenil-2-il) -aliloxi] -fenil} -propiónico, ácido 2-etoxi-3-{4-[3-fenil-3-(tiofenil-2-il)-aliloxi] -fenil}-propiónico, éster etílico de ácido 2-etoxi-3-{4- [3-fenil-3- (piridin-2-il) -aliloxi] -fenil}-propiónico, ácido 2-etoxi-3-{4- [3-fenil-3- (piridin-2-il) -aliloxi] -fenil}-propiónico, éster etílico de ácido 3- [4- (3, 3-difenil-propoxi) -fenil]-2-etoxi-propiónico, ácido 3- [4- (3, 3-difenil-propoxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido 2-etoxi-3-{4- [3-fenil-3- (4-metilfenil) -propoxi] -fenil}-propiónico, ácido 2-etoxi-3-{4-[3-fenil-3- (4-metilfenil) -propoxi] -fenil }-propiónico, éster etílico de ácido 3-{4- [3-fenil-3- (bifenil-4-il) -propoxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico, ácido 3-{4- [3-fenil-3- (bifenil-4-il) -propoxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico, éster dimetílico de ácido 2-{4- [3, 3-bis- (4-metoxi-fenil) -aliloxi] -bencil }-malónico, éster etílico de ácido (E) - (2S) -2-etoxi-3-{4- [3- (4-furan -2-il-fenil) -3- (fenil-aliloxi] -fenil }-propiónico, ácido (E) - (2S) -2-etoxi-3-{4- [3- (4-furani-2-il-fenil) -3- (fenil-aliloxi] -fenil}-propiónico, éster etílico de ácido (E) - (2S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3-fenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (E) - (2S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3-fenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido (E, Z) - (2S) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3-fenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (E, 2)-(2S)-3-[4-(3-bifenil-4-il-3-fenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido 3-{4- [3, 3-bis- (3-metil-tiofen-2-il) -aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido 3-{4- [3, 3-bis- (4-bromo-fenil) -aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido 3-{4- [3, 3-bis- (4-bromo-fenil) -aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido 2-etoxi-3- [4- (3-fenil-3-piridin-4-il-aliloxi) -fenil] -propiónico, ácido 2-etoxi-3- [4- (3-fenil-3-piridin-4-il-aliloxi) -fenil] -propiónico, éster etílico de ácido ( E, Z) - (25) -2-etoxi-3- { 4- [3- (4-metoxifenil) -3-tiofen-2-il-aliloxi] -fenil } -propiónico, ácido ( E, Z) - (25)-2-etoxi-3-{4- [3- (4-metoxifenil ) -3-tiofen-2-il-aliloxi] -fenil} -propiónico, éster etílico de ácido (E , Z) - (25) -2-etoxi-3- [ 4- (3-fenil-3-p-tolil-aliloxi] -fenil] -propiónico, ácido ( E, Z)-(2S)-2-etoxi-3-[4-(3-fenil-3-p-tolil-aliloxi] -fenil] -propiónico, éster etílico de ácido (25) -3- [4- (3, 3-difenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (25) -3- [4- (3, 3-difenil-aliloxi ) -fenil]-2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido ( Z) - (25) -2-etoxi-3- { 4- [3- (4-fluorofenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil } -propiónico, ácido ( Z) - (25) -2-etoxi-3-{4- [3- (4-fluorofenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil } -propiónico, éster etílico de ácido ( E) - (25) -2-etoxi-3- { 4- [ 3- (4-fluorofenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil} -propiónico, ácido (E) - (25) -2-etoxi-3-{4- [3- (4-fluorofenil ) -3-fenil-aliloxi] -fenil} -propiónico, éster etílico de ácido (25) -3- { 4- [ 3, 3-bis- ( 4-metoxi fenil) -aliloxi] -fenil } -2-etoxi-propiónico, ácido (25) -3-{4- [3, 3-bis- (4-metoxifenil) -aliloxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido (25) -3- [4- (3, 3-di-p-tolil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (25)-3-[4-(3,3-di-p-tolil-aliloxi)-fenil]-2-etoxi-propiónico, ácido ( Z) - (25) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3-fenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido ( Z) - (2S) -3-{4- [3- (4-bromofenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico, ácido (Z) - (25) -3-{4- [3- (4-bromofenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido (25) -3- [4- (3, 3-bis-bifenil-4-il-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (25)-3-[4-(3,3-bis-bifenil-4-il-aliloxi)-fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido (25) -3-{4- [3, 3-bis- (4-bromofenil) -aliloxi] -fenil}-2-etoxi-propiónico, ácido (25) -3-{4- [3, 3-bis- (4-bromofenil) -aliloxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido ( Z) - (25) -2-etoxi-3-{4- [3-(4-furan-2-il-fenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil}-propiónico, ácido (Z) - (25) -2-etoxi-3-{4- [3- (4-furan-2-il-fenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil}-propiónico, éster etílico de ácido (E) - (25) -3-{4- [3- (4-bromofenil) -3-fenil-aliloxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico, ácido (£)-(25)-3-{4-[3-(4-bromofenil)-3-fenil-aliloxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido (25) -3-{4- [3, 3-bis- (4-furan-2-il-fenil) -aliloxi] -fenil}-2-etoxi-propiónico, ácido (25) -3-{4- [3, 3-bis- (4-furan-2-il-fenil) -aliloxi] -fenil }-2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido (E, Z) - (25) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3-p-tolil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, ácido (E, 2)-(25)-3-[4-(3-bifenil-4-il-3-p-tolil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico, éster etílico de ácido (E, Z) - ( 2R) -3- [4- (3-bifenil-4-il-3-fenil-aliloxi) -fenil] -2-etoxi-propiónico; o una sal del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, incluyendo una mezcla racémica, o cualesquiera formas tautoméricas.

40. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de compuesto anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

41. Una composición de conformidad con la reivindicación 40 en forma de dosis unitaria, caracterizada porque comprende alrededor de 0.05 a aproximadamente 100 mg, preferiblemente alrededor de 0.1 a aproximadamente 50 mg del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de compuesto anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

42. Una composición farmacéutica útil en el tratamiento y/o prevención de condiciones mediadas por receptores nucleares, en particular los Receptores Activados por Proliferador de Peroxisomas (PPAR) , la composición se caracteriza porque comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de compuesto anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

43. Una composición farmacéutica útil en el tratamiento y/o prevención de diabetes y/u obesidad, la composición se caracteriza porque comprende, como un ingrediente activo, un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de compuesto anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

44. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 40-43, caracterizada porque es para administración oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral.

45. Un método para el tratamiento de dolencias, el método se caracteriza porque comprende administrar a un sujeto que lo requiera una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de compuesto anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 40-44.

46. Un método para el tratamiento y/o prevención de condiciones mediadas por receptores nucleares, en particular los Receptores Activados por Proliferador de Peroxisomas (PPAR) , el método se caracteriza porque comprende administrar a un sujeto que lo requiera una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de compuesto anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 40-44.

47. Un método para el tratamiento y/o prevención de diabetes y/u obesidad, el método se caracteriza porque comprende administrar a un sujeto que lo requiera una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de compuesto anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o de una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores 40-44.

48. El método de conformidad con las reivindicaciones 45, 46 ó 47, caracterizado porque la cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de compuesto anteriores o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo está en la escala de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 100 mg al día, preferiblemente alrededor de 0.1 a aproximadamente 50 mg al día.

49. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de compuesto anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento.

50. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de compuesto anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento y/o prevención de condiciones mediadas por receptores nucleares, en particular los Receptores Activados por Proliferador de Peroxisomas (PPAR) .

51. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de compuesto anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento útil en el tratamiento y/o prevención de diabetes y/u obesidad.