NO20023566L - Propionsyrederivater og deres anvendelse ved behandling av sukkkersyke og fedme - Google Patents

Propionsyrederivater og deres anvendelse ved behandling av sukkkersyke og fedme Download PDF

Info

Publication number
NO20023566L
NO20023566L NO20023566A NO20023566A NO20023566L NO 20023566 L NO20023566 L NO 20023566L NO 20023566 A NO20023566 A NO 20023566A NO 20023566 A NO20023566 A NO 20023566A NO 20023566 L NO20023566 L NO 20023566L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
enyloxy
allyloxy
ethoxy
optionally substituted
Prior art date
Application number
NO20023566A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20023566D0 (no
Inventor
John Patrick Mogensen
Per Sauerberg
Paul Stanley Bury
Lone Jeppesen
Ingrid Petterson
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of NO20023566D0 publication Critical patent/NO20023566D0/no
Publication of NO20023566L publication Critical patent/NO20023566L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/54—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/26—Phenanthrenes; Hydrogenated phenanthrenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse, vedrører nye forbindelser, farmasøytiske preparater som inneholder dem, fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene og deres anvendelse som medika-menter. Nærmere bestemt kan forbindelser ifølge oppfinnelsen benyttes ved behandling og/eller profylakse av tilstander formidlet av kjernereseptorer, særlig de peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer (PPAR).
Oppfinnelsens bakgrunn
Koronar arteriesykdom (CAD) er den viktigste døds-årsaken hos pasienter med sukkersyke av type 2 og med metabolsk syndrom (dvs. pasienter som faller innenfor den "dødelige kvartett"-kategori av forstyrret glukosetoleranse, insulinresistens, hypertriglyseridemi og/eller fedme).
De hypolipidemiske fibratene og de antidiabetiske tiazolidindionene utviser hver for seg middels effektive triglyseridsenkende aktiviteter selv om de verken er sterke eller virkningsfulle nok til å være en enkelt terapi som velges for dyslipidemien som ofte observeres hos pasienter med sukkersyke av type 2 eller metabolsk syndrom. Tiazolidindionene reduserer også sterkt glukosenivåer i blodomløpet til dyremodeller og mennesker med sukkersyke åv type 2. Fibratklassene av forbindelser er imidlertid uten gunstige effekter på glykemi. Under-søkelser vedrørende de molekylære virkningene av disse forbindelsene indikerer at tiazolidindioner og fibrater utøver sin virkning ved å aktivere distinkte transkripsjonsfaktorer av familien med peroksisomproliferatoraktivert reseptor (PPAR), noe som resulterer i forøkt og redusert ekspresjon av henholdsvis spesifikke enzymer og apolipoproteiner, som begge er nøkkel-elementer i regulering av triglyseridinnhold i plasma. På den ene side er fibrater PPARa-aktivatorer og virker primært i leveren. Tiazolidindioner er på den annen side høyaffinitets-ligander for PPARy som virker primært på fettvev.
Fettvev spiller en sentral rolle i lipid homeostase og opprettholdelsen av energibalanse hos virveldyr. Adipocytter lagrer energi i form av triglyserider under perioder med nær- ingstilstrømning og frigjør den i form av frie fettsyrer i tider med mangel på næring. Utviklingen av hvitt fettvev er resultatet av en kontinuerlig differensieringsprosess gjennom livet. Mye bevismateriale peker på den sentrale rolle til PPARy-aktivering ved initiering og regulering av denne celledifferensieringen. Flere svært spesialiserte proteiner induseres under adipocytt-differensiering, og de fleste av dem er involvert i lipidlagring og -metabolisme. Den nøyaktige link fra aktivering av PPARy til endringer i glukosemetabolisme, mest merkbart en reduksjon i insulinresistens i muskel, er ennå ikke blitt klarlagt. En mulig link er via frie fettsyrer, slik at aktivering av PPARy indus-erer lipoproteinlipase (LPL), fettsyretransportprotein (FATP) og acyl-CoA-syntetase (ACS) i fettvev, men ikke i muskelvev. Dette reduserer igjen konsentrasjonen av frie fettsyrer i plasma dramatisk, og på grunn av substratkonkurranse på det cellulære nivå skifter skjelettmuskel- og andre vev med høye metabolske hastigheter til sist fra fettsyreoksidasjon til glukoseoksida-sjon med redusert insulinresistens som en følge.
PPARoc er involvert i stimulering av p-oksidasjon av fettsyrer. Hos gnagere ligger en PPARa-mediert endring i ekspresjonen av gener involvert i fettsyremetabolisme til grunn for fenomenet med peroksisomproliferasjon, en pleiotropisk cellulær respons, hovedsakelig begrenset til lever og nyre, og som kan føre til hepatokarsinogenese hos gnagere. Fenomenet med peroksisomprolif eras jon ses ikke hos mennesket. I tillegg til dens rolle ved peroksisomprolif eras jon hos gnagere er PPARoc også involvert i kontrollen av HDL-kolesterolnivåer hos gnagere og mennesker. Denne effekten er i det minste delvis basert på en PPARa-mediert transkripsjonen regulering av de viktigste HDL-apolipoproteinene, apo A-I og apo A-II. Den hypotriglyserid-emiske virkning av fibrater og fettsyrer involverer også PPARoc og kan oppsummeres på følgende måte: (I) en forøkt lipolyse og fjerning av restpartikler på grunn av endringer i lipoproteinlipase- og apo C-III-nivåer, (II) en stimulering av cellulært fettsyreopptak og den etterfølgende omdannelse til acyl-CoA-derivater ved induksjon av fettsyrebindende'protein og acyl-CoA-syntase, (III) en induksjon av fettsyre-p-oksidasjonsreaksjons-spor, (IV) en reduksjon i fettsyre- og triglyseridsyntese, og til sist (V) en reduksjon i VLDL-produksjon. Både forøkt kata- bolisme av triglyseridrike partikler samt redusert utskillelse av VLDL-partikler utgjør følgelig mekanismer som bidrar til den hypolipidemiske effekt av fibrater.
En antall forbindelser er blitt rapportert å være anvendbare ved behandling av hyperglykemi, hyperlipidemi og hyperkolesterolemi (US patentskrift nr. 5 306 726, PCT-publika-sjoner nr. WO 91/19702, WO 95/03038, WO 96/04260, WO 94/13650, WO 94/01420, WO 97/36579, WO 97/25042, WO 95/17394, WO 99/08501, WO 99/19313 og WO 99/16758).
Oppsummering av oppfinnelsen
Glukosereduksjon som en enkeltfremgangsmåte overvinner ikke de makrovaskulære komplikasjonene forbundet med sukkersyke av type 2 og metabolsk syndrom. Nye behandlinger av sukkersyke av type 2 og metabolsk syndrom må derfor sikte seg inn på reduksjon av både den åpenbare hypertriglyseridemi forbundet med disse syndromene, samt lindring av hyperglykemi.
Den kliniske aktivitet av fibrater og tiazolidindioner indikerer at forskning med hensyn på forbindelser som utviser
kombinert PPARct- og PPARy-akt iver ing, burde føre til oppdagelse av virkningsfulle glukose- og triglyseridsenkende legemidler som har stort potensial ved behandlingen av sukkersyke av type 2 og det metabolske syndrom (dvs. forstyrrer glukosetoleranse, insulinresistens, hypertriglyseridemi og/eller fedme).
Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig forbindelser med den generelle formel (I) :
hvor A er aryl eller heteroaryl, og hvor A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, cyan, amino, Ci-6-alkylamino, Ci-6-dialkylamino, metylendioksy, aralkenyl, aralkynyl, heteroaryloksy, heteroaralkoksy, aralkyl, heteroaralkyl, arylamino eller
A er eventuelt substituert med Ci.s-alkyl, C2.6-alkenyl eller C2.6-alkynyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-S-alkoksykarbonyl eller karboksy, eller
A er eventuelt substituert med Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio eller C2.6-alkenyloksy som hver eventuelt er substituert med ett eller flere halogener, eller
A er eventuelt substituert med aryloksy, aryltio eller aralkoksy som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkoksy, nitro, karboksy eller Ci-6-alkoksy-karbonyl, og
Xxog X2er uavhengig av hverandre hydrogen, aryl eller heteroaryl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, aryloksy,- aryltio, aralkoksy, heteroaryloksy, aralkoksy, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cyan, amino, Ci-6-alkylamino, Ci-6-dialkylamino, arylamino og metylendioksy, eller aryl eller heteroaryl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl eller C2-6-alkynyl som hver eventuelt er substituert med hydroksy; eller
A er valgt fra ringsystemene bestående av
i
hvor bindingspunktet mellom A og den gjenværende del av struk-turen med formel (I) er som angitt på de kjemiske formlene i figur 1, og hvor A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2-6-alkynyl, hydroksy, aryloksy, aryltio, aralkoksy, Ci-6-alkoksy, Ci,6-alkyltio, heteroaryloksy, heteroaralkoksy, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyan, amino, Cx-6-alkylamino, Ci-6-dialkylamino, arylamino og metylendioksy; og
hvor Xi og X2er hydrogen; og
R5er hydrogen eller Ci-6-alkyl; og
Y er hydrogen eller
Y er Ci-i2-alkyl, C2-i2-alkenyl, C2-i2-alkynyl, C4_i2-alkenynyl, aralkyl eller heteroaralkyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, Ci-6-alkyl, perhalometyl, hydroksy, aryl, heteroaryl, karboksy og amino; og Z er hydrogen, halogen, hydroksy eller
Z er Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkoksy som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, karboksy, amino, cyan og Ci-6-alkoksy; og Q er 0, S eller NR6, hvor R6er hydrogen, Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C4-6-alkenynyl, aralkyl, heteroaralkyl og hvor R5eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, Ci-6-alkoksy, amino og karboksy; og Ar er arylen, heteroarylen eller en toverdig heterosyklisk gruppe som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkyl, aryl eller Ci-s-alkoksy som hver eventuelt kan være substituert med halogen, hydroksy, karboksy, cyan og heterosyklyl; og
Ri er hydrogen, hydroksy eller halogen; eller Ri danner en binding sammen med R2; og
R2er hydrogen eller Ci-6-alkyl; eller R2danner en binding sammen med Ri; og
R3er hydrogen eller
R3er Ci.6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2.6-alkynyl, C4.6-alkenynyl, aryl, aralkyl, Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkyl, acyl, heterosyklyl, heteroaryl eller heteroaralkyl som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, perhalometyl, hydroksy og cyan; og
R4er hydrogen, Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2-6-alkynyl, C4.6-alkenynyl og aryl; og
n er et helt tall i området fra 0 til 3; og
m er et helt tall i området fra 0 til 1;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farma-søytisk akseptabelt solvat derav, eller hvilke som helst tautomeriske former, stereoisomerer, blanding av stereoisomerer inkludert en racemisk blanding, eller polymorfer.
Ved en foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I) hvor A er aryl eller heteroaryl, og hvor A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, cyan, amino, Ci-S-alkylamino, Ci-6-dialkylamino, metylendioksy, aralkenyl, aralkynyl, heteroaryloksy, heteroaralkoksy, aralkyl, heteroaralkyl, arylamino, eller
A er eventuelt substituert med Ci-6-alkyl, C2.6-alkenyl eller C2.s-alkynyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkoksykarbonyl eller karboksy, eller
A er eventuelt substituert med Ci-6-alkoksy, Cx-g-alkyltio eller C2.6-alkenyloksy som hver eventuelt er substituert med ett eller flere halogener, eller
A er eventuelt substituert med aryloksy, aryltio eller aralkoksy som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkoksy, nitro, karboksy eller Ci-6-alkoksykarbonyl; og
Xi og X2er uavhengig av hverandre hydrogen, aryl eller heteroaryl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, aryloksy,. aryltio, aralkoksy, heteroaryloksy, aralkoksy, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cyan, amino, Ci-6-alkylamino, Ci-e-dialkylamino, arylamino og metylendioksy, eller aryl eller heteroaryl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci.6-alkyl, C2-6-alkenyl eller C2-s-alkynyl som hver eventuelt er substituert med hydroksy; eller
A er valgt fra ringsystemene bestående av
hvor bindingspunktet mellom A og den gjenværende del av struk-turen med formel (I) er som angitt på de kjemiske formlene i figur 1, og hvor A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2_6-alkynyl, hydroksy, aryloksy, aryltio, aralkoksy, Ci-6-alkoksy, Ci_6-alkyltio, heteroaryloksy, heteroaralkoksy, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyan, amino, Ci-6-alkylamino, Ci-6-dialkylamino, arylamino eller metylendioksy; og
hvor Xi og X2er hydrogen; og
R5er hydrogen eller Ci-6-alkyl; og
Y er hydrogen eller
Y er Ci-i2-alkyl, C2-i2-alkenyl, C2.12-alkynyl, C4-i2-alkenynyl, aralkyl eller heteroaralkyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, Ci-6-alkyl, perhalometyl, hydroksy, aryl, heteroaryl, karboksy og amino; og Z er hydrogen, halogen, hydroksy eller
Z er Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkoksy som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, karboksy, amino, cyan eller Ci-6-alkoksy; og Q er 0, S eller NR6, hvor R6er hydrogen, Ci-6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2.6-alkynyl, C4-6-alkenynyl, aralkyl, heteroaralkyl og hvor R6eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, Ci-6-alkoksy, amino eller karboksy; og Ar er arylen, heteroarylen eller en toverdig heterosyklisk gruppe som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkyl, aryl eller Ci-6-alkoksy som hver eventuelt kan være substituert med halogen, hydroksy, karboksy, cyan eller heterosyklyl; og
Ri er hydrogen, hydroksy eller halogen; eller Ri danner en binding sammen med R2; og
R2er hydrogen eller Ci-6-alkyl; eller R2danner en binding sammen med Ri; og
R3er hydrogen eller
R3er Ci-6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2.6-alkynyl, C4.6-alkenynyl, aryl, aralkyl, Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkyl, acyl, heterosyklyl, heteroaryl eller heteroaralkyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, perhalometyl, hydroksy eller cyan; og
R4er hydrogen, Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2.6-alkynyl, C4-6-alkenynyl eller aryl; og
n er et helt tall i området fra 1 til 3; og
m er 1 ;
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farma-søytisk akseptabelt solvat derav, eller hvilke som helst tautomeriske former, stereoisomerer, blanding av stereoisomerer inkludert en racemisk blanding, eller polymorfer.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I) hvor A er aryl eller heteroaryl, og hvor A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkyl, C2-s-alkenyl, C2.6-alkynyl, hydroksy, aryloksy, aryltio, aralkoksy, Ci-6-alkoksy, Ci-g-alkyltio, heteroaryloksy, heteroaralkoksy, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyan, amino, Ci-6-alkylamino, Cx.g-dialkylamino, arylamino og metylendioksy, og
Xi og X2er uavhengig av hverandre hydrogen, aryl eller heteroaryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-g-alkyl, C2.6-alkenyl, C2-6-alkynyl, hydroksy, aryloksy, aryltio, aralkoksy, heteroaryloksy, aralkoksy, Ci-S-alkoksy, Ci-g-alkyltio, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cyan, amino, Ci-6-alkylamino, Ci-6-dialkylamino, arylamino og metylendioksy; eller
hvor A er valgt fra ringsystemene bestående av
hvor bindingspunktet mellom A og den gjenværende del av struk-turen med formel (I) er som angitt på de kjemiske formlene i figur 1, og
hvor A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2.6-alkynyl, hydroksy, aryloksy, aryltio, aralkoksy, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, heteroaryloksy, heteroaralkoksy, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyan, amino, Ci.6-alkylamino, Ci-6-dialkylamino, arylamino og metylendioksy; og
hvor Xxog X2er hydrogen; og
R5er hydrogen eller Ci-6-alkyl; og
Y er hydrogen, Ci-i2-alkyl, C2-i2-alkenyl, C2_i2-alkynyl, C4-i2-alkenynyl, aralkyl eller heteroaralkyl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, Ci-6-alkyl, perhalometyl, hydroksy, aryl, heteroaryl, karboksy og amino; og
Z er hydrogen, halogen, hydroksy, Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkoksy som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, karboksy, amino, cyan og Ci-6-alkoksy; og
Q er 0, S eller NR6, hvor R6er hydrogen, Ci-6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2.6-alkynyl, C4.s-alkenynyl, aralkyl, héteroaralkyl og hvor R6eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, Ci-6-alkoksy, amino og karboksy; og Ar er arylen, heteroarylen eller en toverdig heterosyklisk gruppe som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkyl, aryl og Ci.6-alkoksy som hver eventuelt kan være substituert med halogen, hydroksy, karboksy, cyan og heterosyklyl; og
Ri er hydrogen, hydroksy eller halogen; eller Rx danner en binding sammen med R2; og
R2er hydrogen eller Ci-6-alkyl; eller R2danner en binding sammen med Ri; og
R3er hydrogen, Ci-6-alkyl-, C2-g-alkenyl-, C2.6-alkynyl-, C4.6-alkenynyl-, aryl-, aralkyl-, Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkyl-, acyl-, heterosyklyl-, heteroaryl- og heteroaralkylgrupper som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, perhalometyl, hydroksy og cyan; og
R4er hydrogen, Ci-6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2.6-alkynyl, C4.6-alkenynyl og aryl; og
n er et helt tall i området fra 0 til 3; og
m er et helt tall i området fra 0 til 1.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I)
hvor A er aryl eller heteroaryl, og hvor A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra d.6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2-6-alkynyl, hydroksy, aryloksy, aryltio, aralkoksy, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, heteroaryloksy, heteroaralkoksy, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyan, amino, Ci-s-alkylamino, Ci-g-dialkylamino, arylamino og metylendioksy; eller forutsatt at Xxog X2er hydrogen, er A valgt fra ringsystemene bestående av
hvor A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci_e-alkyl, C2-6-alkenyl, C2.6-alkynyl, hydroksy, aryloksy, aryltio, aralkoksy, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, heteroaryloksy, heteroaralkoksy, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyan, amino, Ci-6-alkylamino, Ci-6-dialkylamino, arylamino og metylendioksy; og
R5er hydrogen eller Ci-6-alkyl; og
Xi og X2er uavhengig av hverandre hydrogen, aryl eller heteroaryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkyl, C2.6-alkenyl, C2.6-alkynyl, hydroksy, aryloksy, aryltio, aralkoksy, heteroaryloksy, aralkoksy, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cyan, amino, Ci-6-alkylamino, Ci-6-dialkylamino, arylamino og metylendioksy; og Y er hydrogen, Ci-i2-alkyl, C2-i2-alkenyl, C2-i2-alkynyl, C4.12-alkenynyl, aralkyl eller heteroaralkyl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, Cx-6-alkyl, perhalometyl, hydroksy, aryl, heteroaryl, karboksy og amino; og
Z er hydrogen, halogen, hydroksy, Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkoksy som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, karboksy, amino, cyan og C!-6-alkoksy; og
Q er 0, S eller NR6, hvor R6er hydrogen, Ci-g-alkyl, C2.6-alkenyl, C2.6-alkynyl, C4.6-alkenynyl, aralkyl, heteroaralkyl og hvor R6eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, Ci-6-alkoksy, amino og karboksy; og Ar er arylen, heteroarylen eller en toverdig heterosyklisk gruppe som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkyl, aryl og Cx-6-alkoksy som hver eventuelt kan være substituert med halogen, hydroksy, karboksy, cyan og heterosyklyl; og
Rx er hydrogen, hydroksy eller halogen; eller Rx danner en binding sammen med R2; og
R2er hydrogen eller Ci-6-alkyl; eller R2danner en binding sammen med Ri; og
R3er hydrogen, Ci-6-alkyl-, C2-6-alkenyl-, C2-s-alkynyl-, C4-6-alkenynyl-, aryl-, aralkyl-, Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkyl-, acyl-, heterosyklyl-, heteroaryl-1 eller heteroaralkylgrupper som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, perhalometyl, hydroksy og cyan; og
R4er hydrogen, Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, C2.6-alkynyl, C4.g-alkenynyl eller aryl; og
n er et helt tall i området fra 0 til 3; og
m er et helt tall i området fra 0 til 1.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor A er aryl eller heteroaryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkoksykarbonyl eller karboksy, eller
A er eventuelt substituert med aryloksy som eventuelt er substituert med ett eller flere Ci-g-alkoksy, eller
A er eventuelt substituert med aralkoksy som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkoksy( nitro, karboksy og Ci-6-alkoksykarbonyl, eller
A er eventuelt substituert med Ci-6-alkoksy som eventuelt er substituert med ett eller flere halogener, eller A er eventuelt substituert med aralkenyl, C2-6-alkenyloksy, aralkynyl, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aralkyl eller metylendioksy.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor A er aryl, heteroaryl eller
eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra aryloksy, aryltio, aralkoksy, Ci-6-alkoksy, Ci-S-alkyltio, halogen, perhalometyl, aralkyl, heteroaralkyl, heteroaryloksy og heteroaralkoksy.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor A er aryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra aryloksy, aryltio, aralkoksy, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, halogen, perhalometyl, aralkyl, heteroaralkyl, heteroaryloksy og heteroaralkoksy.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor A er aryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-e-alkyl, C2-6-alkenyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkoksy-karbonyl eller karboksy, eller
A er eventuelt substituert med aryloksy som eventuelt er substituert med ett eller flere Ci-6-alkoksy, eller
A er eventuelt substituert med aralkoksy som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkoksy, nitro, karboksy og Ci-6-alkoksykarbonyl, eller
A er eventuelt substituert med Ci-g-alkoksy som eventuelt er substituert med ett eller flere halogener, eller A er eventuelt substituert med aralkenyl, C2-6-alkenyloksy, aralkynyl, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aralkyl eller metylendioksy.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor A er aryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-s-alkyl, eller
A er eventuelt substituert med aryloksy som eventuelt er substituert med ett eller flere Ci_6-alkoksy,
A er eventuelt substituert med aralkoksy som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkoksy, eller
A er eventuelt substituert med Ci-6-alkoksy som eventuelt er substituert med ett eller flere halogener, eller A er eventuelt substituert med aralkenyl, aralkynyl, halogen, perhalometyl, perhalometoksy eller aralkyl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor A er heteroaryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra aryloksy, aryltio, aralkoksy, Ci-6-alkoksy, Ci-6-alkyltio, halogen, perhalometyl, aralkyl, heteroaralkyl, heteroaryloksy eller heteroaralkoksy.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor A er heteroaryl .
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor A er
som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra aryloksy, aryltio, aralkoksy, Ci-6.-alkoksy, Ci_6-alkyltio, halogen, perhalometyl, aralkyl, heteroaralkyl, heteroaryloksy eller heteroaralkoksy. Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor A er
som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkyl, og hvor R5er hydrogen eller Ci-6-alkyl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Xi og X2uavhengig av hverandre er hydrogen, aryl eller heteroaryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra aryloksy, aryltio, aralkoksy, halogen, perhalometyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, heteroaryloksy eller heteroaralkoksy .
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Xj. og X2uavhengig av hverandre er hydrogen, aryl eller heteroaryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, acyl, aryl, eller aryl eller heteroaryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-S-alkyl, C2.s-alkynyl som hver eventuelt er substituert med hydroksy.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Xxog X2uavhengig av hverandre er hydrogen eller aryl eller heteroaryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Xxog X2uavhengig av hverandre er hydrogen eller aryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra aryloksy, aryltio, aralkoksy, halogen, perhalometyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, heteroaryloksy eller heteroaralkoksy.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Xxog X2uavhengig av hverandre er hydrogen, aryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, acyl, aryl, eller aryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkyl, C2-6-alkynyl som hver eventuelt er substituert med hydroksy.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Xi og X2uavhengig av hverandre er hydrogen eller fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Xi og X2uavhengig av hverandre er hydrogen eller heteroaryl som eventuelt er eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra aryloksy, aryltio, aralkoksy, halogen, perhalometyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, heteroaryloksy eller heteroaralkoksy.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Xi og X2uavhengig av hverandre er hydrogen eller heteroaryl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Xxog X2er hydrogen.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Y er hydrogen eller Ci-^-alkyl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Y er hydrogen eller metyl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Z er hydrogen eller Ci-6-alkoksy.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Z er hydrogen eller Ci-6-alkyl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Z er hydrogen .
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Q er 0.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Ar er arylen som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci-6-alkyl eller Ci-6-alkoksy som hver eventuelt kan være substituert med karboksy.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Ar er arylen.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Ri er hydrogen eller Rx danner en binding sammen med R2.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor Ri er hydrogen.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor R2er hydrogen eller R2danner en binding sammen med Ri.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor R2er hydrogen.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor R3er Ci-6-alkyl eller aralkyl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor R3er Ci-6-alkyl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor R4er hydrogen eller Ci-3-alkyl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor R4er hydrogen .
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor n er 1.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor m er 1.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor alkyl er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl, pentyl, heksyl, syklopropyl eller syklopentyl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor alkenyl er vinyl eller 1-propenyl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor alkynyl er etynyl, 1-propynyl og 2-propynyl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinne].se forbindelser med formel I hvor alkoksy er metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentoksy, heksoksy, isopropoksy eller syklopentyloksy.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor alkyltio er metyltio, etyltio, propyltio eller syklopentyltio.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor aryl er fenyl som eventuelt er substituert med halogen.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor arylen er fenylen som eventuelt er substituert med halogen.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor halogen er fluor eller klor.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor perhalometyl er trifluormetyl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor acyl er acetyl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor heteroaryl er furan, tiofen, pyrrol, imidazol, pyrazol, pyridin, kinolin, isokinolin, kinazolin, kinoksalin, indol, benzimidazol eller benzofuran.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor heteroaryl er furan, pyrrol, indol eller benzofuran.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor heteroarylen er furan, tiofen, pyrrol, imidazol, pyrazol, triazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin eller pyridazin.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor aralkyl er benzyl eller fenetyl.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor aryloksy er fenoksy.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor aralkoksy er benzyloksy.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor n er et helt tall i området fra 1 til 3, og m er 1.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor substituentene Z og Y er ordnet i en trans-konfigurasjon.
Ved en annen foretrukket utførelsesform vedrører foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I hvor substituentene Z og Y er ordnet i en cis-konfigurasjon.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: (E)-(S)-etyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-{4- [3-(4'-brombifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4- [3-(4'-brombifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4- [3-(4-fenoksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4- [3-(4-fenoksyfenyl)-but-2-enyloksy] -fenyl}-propionsyre, (E) - (S) -2-etoksy-3- (4-{3- [4- (4-met.oksyfenoksy) -fenyl] - but-2-enyloksy}-fenyl)-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-(4-{3-[4-(4-metoksyfenoksy)-fenyl]-but-2-enyloksy}-fenyl)-propionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4- [3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3- [4-(3-bifenyl-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-naftalen-2-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-naftalen-2-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-pyridin-2-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-pyridin-2-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-benzyloksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4- [3-(3,5-bis-benzyloksyfenyl)-but-2-enyloksy]- fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-naftalen-2-yl-allyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-naftalen-2-yl-allyloksy)-fenyl]-propionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(3-fenoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(3-fenoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-propionsyre,
(S)-3-[4-(2-benzofuran-3-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester,
(S)-3-[4-(2-benzofuran-3-yl-allyloksy)-fenyl] -2-etoksypropionsyre;
eller et salt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, eller hvilken som helst optisk isomer eller blanding av optiske isomerer, inkludert en racemisk blanding, eller hvilke som helst tautomeriske former.
Også foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: (E)-(S)-3-{4-[3-(4-benzyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4- [3-(4-benzyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3- [4- (3-benzo[l,3]dioksol-5-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester, (E)- (S)-3- [4-(3-benzo[l,3]dioksol-5-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(4-allyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(4-allyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-[4-(3-benzofuran-7-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3- [4-(3-benzofuran-7-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre, (S)-3- [4-(3-benzo[1,3]dioksol-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester, (S)-3-[4-(3-benzo[1,3]dioksol-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-(4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-allyloksy]-fenyl)-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-(4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-allyloksy]-fenyl)-propionsyre, (S)-2-etoksy-3-[4-(3-kinolin-2-yl-allyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester, (S)-2-etoksy-3-[4-(3-kinolin-2-yl-allyloksy)-fenyl]-propionsyre, (E) - (S) -3- {4- [3- (3 , 5-bis-benzyloks.yfenyl) -allyloksy] - fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4- [3-(3,5-bis-benzyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2 -etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-dimetoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-dimetoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-fenantren-9-yl-allyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(2-metoksynaftalen-l-yl)-allyloksy]-fenyl}-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(2-metoksynaftalen-l-yl)-allyloksy]-fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4'-klorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)- (S)-3-{4-[3-(4'-klorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(5'-isopropyl-2'-metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(5'-isopropyl-2■-metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyre, (E)- (S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(5■-klor-21-metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]- fenyl}-propionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(5'-klor-2'-metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(2<1>,3<1->diklorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)- (S)-3-{4- [3-(2',31-diklorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(2',6'-dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(2',6'-dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre,
(Z)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2 -etoksypropionat,
(Z)-(S)-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre,
(E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-[4-(3-[1,1';3',1"]terfenyl-4"-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-[1,1';3<1>,1"]terfenyl-4"-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyre, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(3'-metylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(3•-metylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3'-acetylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy] -fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(5'-isopropyl-2'-metoksybifenyl-4-yl)-allyloksy]-fenyl}-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(5<1->isopropyl-2<1->metoksybifenyl-4-yl)-allyloksy]-fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-distyrylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-distyrylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre;
eller et salt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, eller hvilken som helst optisk isomer eller blanding av optiske isomerer, inkludert en racemisk blanding, eller hvilke som helst tautomeriske former.
Også foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: (E)-(S)-3-{4- [3-(3,5-diisopropoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-diisopropoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (S)-3-{4-[3-(3-brom-5-styrylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (S)-3-{4-[3-(3-brom-5-styrylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-fenylallyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-fenylallyloksy)-fenyl]-propionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(2\3' -diklorbifenyl-4-yl) -allyloksy] - fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(2',3'-diklorbifenyl-4-yl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-fenyletynylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4- [3-(3,5-bis-fenyletynylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2 -etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-difenetylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-difenetylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2 -etoksypropionsyre, 3 -{4 -[3 -(3,5-bis-syklopentyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-syklopentyloksyfenyl)-allyloksy] -fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-(4-{3-[3,5-bis-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]-allyloksy}-fenyl)-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-(4-{3-[3,5-bis-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]-allyloksy}-fenyl)-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(4-furan-2-yl-fenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(2'-metylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(2<1->metylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(2',5'-dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(2',5'-dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-etyl-but-2-enyloksy] -fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-etyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2 -etoksypropionsyre, (Z)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-etyl-but-2-enyloksy ] -fenyl}-2 -etoksypropionat, (Z)-(S)-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-etyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4'-tert.-butylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]- fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3',51-bis-trifluormetylbifenyl-4 - yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(3',5'-bis-trifluormetylbifenyl-4-yl)-but -2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(41-isopropylbifenyl-4 - yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4- [3-(41-isopropylbifenyl-4-yl)-but -2 -enyloksy]-fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-3-{4- [3-(3,5-dimetoksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(3'-acetylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy] -fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4'-acetylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(4'-acetylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy] -fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-[4 -(3 -[1,1';3',1"]terfenyl-51 - yl-allyloksy)-fenyl]-propionat, (E) - (S) -2-etoksy-3- [4- (3- [1, 1' ,- 3 ' , 1"] terfenyl-5 1 -yl-allyloksy) -fenyl]-propionsyre, (E,E)-(S)-etyl-3-(4'-{3-[4-(2-etoksy-2-etoksykarbonyl-etyl)-fenoksy]-1-metylpropenyl}-bifenyl-3-yl)-but-2-enoat, (E,E)-(S)-3-(4'-{3- [4-(2-karboksy-2-etoksyetyl)-fenoksy] -l-metylpropenyl}-bifenyl-3-yl)-but-2-ensyre, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(3'-metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(3<1->metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]- fenyl}-propionsyre, (E)-(S,S/R)-etyl-2-etoksy-3-(4-{3-[31 -(1-hydroksyetyl)-bifenyl-4-yl]-but-2-enyloksy}-fenyl)-propionat, (E)-(S,S/R)-2-etoksy-3-(4-{3-[3'-(1-hydroksyetyl)-bifenyl-4-yl]-but-2-enyloksy}-fenyl)-propionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3,5-dibromfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-dibromfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3,5-dibromfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4- [3-(3,5-dibromfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4,4"-di-tert.-butyl-[1,1<1>;3<1>,1"]-terfenyl-5'-yl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(4,4"-di-tert.-butyl-[1,1';3',1"]-terfenyl-5'-yl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3',5'-dibrombifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(3<1>,5'-dibrombifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3',5'-diklorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4- [3-(3•,51-diklorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3',5<1->diklorbifenyl-4-yl)-allyloksy] -fenyl} -2 -etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(3',5'-diklorbifenyl-4-yl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3',5<1->di-tert.-butylbifenyl-4-yl)-allyloksy]- fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4- [3-(3',5•-di-tert.-butylbifenyl-4-yl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3<1>,5'-di-tert.-butylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4- [3-(31,5'-di-tert.-butylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S/R)-etyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-isopropoksypropionat, (E)-(S/R)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2 -isopropoksypropionsyre, (E)-(S/R)-etyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-butoksypropionat, (E)-(S/R)-3- [4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-butoksypropionsyre, (E)-(S/R)-etyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-heksyloksypropionat, (E)-(S/R)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-heksyloksypropionsyre, (E)-(S/R)-etyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-(3-fenylpropoksy)-propionat, (E)-(S/R)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-(3-fenylpropoksy)-propionsyre, (E)-(S/R)-etyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-(4-fenylbutoksy)-propionat, (E)-(S/R)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-(4-fenylbutoksy)-propionsyre, (E)-(S/R)-propyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-propoksypropionat, (E)-(S/R)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-propoksypropionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-dietoksyoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)- (S)-3-{4- [3-(3,5-dietoksyoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-allyloksy] -fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-allyloksy] -fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(R,S)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(R,S)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-4-(3-{3-[4-(2-etoksy-2-etoksykarbonyletyl)-fenoksy]-propenyl}-fenoksymetyl)-benzosyremetylester, (E)-(S)-4-(3-{3-[4-(2-karboksy-2-etoksyetyl)-fenoksy]-propenyl}-fenoksymetyl)-benzosyre,
eller et salt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, eller hvilken som helst optisk isomer eller blanding av optiske isomerer, inkludert en racemisk blanding, eller hvilke som helst tautomeriske former.
Også foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er: (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(4'-fluorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(4'-fluorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(4-jodfenyl)-but-2-enyloksy] -fenyl}-propionat;
eller et salt derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, eller hvilken som helst optisk isomer eller blanding av optiske isomerer, inkludert en racemisk blanding, eller hvilke som helst tautomeriske former.
I strukturformlene ovenfor og gjennom den foreliggende beskrivelse har de følgende uttrykk den angitte betydning: Uttrykket "Ci-i2-alkyl" er slik det her er brukt, alene eller i kombinasjon, ment å omfatte de alkylgruppene med den angitte lengde i enten en rettkjedet eller forgrenet eller syklisk konfigurasjon, og er f.eks. syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og syklooktyl og lignende. Typiske Ci-i2-alkylgrupper omfatter, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sek.-butyl, tert.-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, isoheksyl, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl og syklooktyl og lignende, spesielt foretrukket er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl, pentyl, heksyl, syklopropyl og syklopentyl.
Uttrykket "C2.i2-alkenyl" er, slik det her er brukt, en olefinisk umettet, forgrenet eller rettkjedet gruppe som har fra 2 til det angitte antall karbonatomer og minst én dobbeltbinding. Eksempler på slike grupper omfatter, men er ikke begrenset til, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, allyl, isopropenyl, 1,3-butadienyl, 1-butenyl, heksenyl, pentenyl og lignende, spesielt foretrukket er vinyl og 1-propenyl.
Uttrykket "C2-12-alkynyl" er, slik det her er brukt, en umettet, forgrenet eller rettkjedet gruppe som har fra 2 til det angitte antall karbonatomer og minst én trippelbinding. Eksempler på slike grupper omfatter, men er ikke begrenset til, etynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl og lignende, spesielt foretrukket er etynyl, 1-propynyl og 2-propynyl.
Uttrykket "C4.i2-alkenynyl" er, slik det her er brukt, en umettet, forgrenet eller rettkjedet hydrpkarbongruppe som har fra 4 til det angitte antall karbonatomer og både minst én dobbeltbinding og minst én trippelbinding. Eksempler på slike grupper omfatter, men er ikke begrenset til, l-penten-4-yn, 3-penten-l-yn, 1,3-heksadien-5-yn og lignende.
Uttrykket "Ci-6-alkoksy" er, slik det her er brukt, alene eller i kombinasjon, ment å omfatte de Ci-6-alkylgruppene med den angitte lengde i enten en rettkjedet eller forgrenet syklisk konfigurasjon bundet gjennom et eteroksygen, som har sin frie valensbinding fra eteroksygenet. Eksempler på rettkjedede alkoksygrupper er metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentoksy, heksoksy og lignende, spesielt foretrukket er metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentoksy, heksoksy. Eksempler på forgrenet alkoksy er isopropoksy, sek.-butoksy, tert.-butoksy, isopent-oksy, isoheksoksy og lignende, spesielt foretrukket er isopropoksy. Eksempler på syklisk alkoksy er syklopropyloksy, syklobutyloksy, syklopentyloksy, sykloheksyloksy og lignende, spesielt foretrukket er syklopentyloksy.
Uttrykket "Ci-g-alkyltio" henviser, slik det her er brukt, alene eller i kombinasjon, til en rettkjedet eller forgrenet eller syklisk, enverdig substituent som omfatter en Ci-6-alkylgruppe bundet gjennom et toverdig svovelatom som har sin frie valensbinding fra svovelatomet, og som har 1-6 karbonatomer, f.eks. metyltio, etyltio, propyltio, butyltio, pentyltio og lignende, spesielt foretrukket er metyltio, etyltio og propyltio. Eksempler på syklisk alkyltio er syklopropyltio, syklobutyltio, syklopentyltio, sykloheksyltio og lignende, spesielt foretrukket er syklopentyltio.
Uttrykket "Ci-6-alkylamino" henviser, slik det her er brukt, alene eller i kombinasjon, til en rettkjedet eller forgrenet eller syklisk, enverdig substituent som omfatter en Cx-6-alkylgruppe bundet gjennom amino som har en fri valensbinding fra nitrogenatomet, f.eks. metylamino, etylamino, propylamino, butylamino, pentylamino og lignende. Eksempler på syklisk alkyl-amino er syklopropylamino, syklobutylamino, syklopentylamino, sykloheksylamino og lignende.
Uttrykket "arylamino" henviser, slik det her er brukt, alene eller i kombinasjon, til et aryl som definert her, bundet gjennom amino, som har en fri valensbinding..f ra nitrogenatomet, f.eks. fenylamino, naftylamino og lignende.
Uttrykket "Ci-g-alkoksy-Ci-g-alkyl"1 henviser, slik det her er brukt, alene eller i kombinasjon, til et Ci-6-alkyl som definert her, hvortil det er bundet Ci-6-alkoksy som definert her, f.eks. metoksymetyl, etoksymetyl, metoksyetyl, etoksyetyl og 1ignende.
Uttrykket "aryl" er ment å omfatte en bisyklisk, aromatisk ring, slik som karbosykliske, aromatiske ringer valgt fra gruppen bestående av fenyl og naftyl, (1-naftyl eller 2-naftyl), eventuelt substituert med halogen, amino, hydroksy, Ci-6-alkyl, Ci.6-alkoksy, karboksy eller Ci-6-alkylester og lignende, spesielt foretrukket er halogen.
Uttrykket "arylen" er ment å omfatte toverdige, aromatiske ringer, slik som karbosykliske, aromatiske ringer valgt fra gruppen bestående av fenylen, naftylen og lignende, eventuelt substituert med halogen, amino, hydroksy, Ci-s-alkyl, Cx-6-alkoksy, karboksy eller Ci-6-alkylester og lignende.
Uttrykket "halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod, spesielt foretrukket er fluor og klor.
Uttrykket "perhalometyl" betyr trifluormetyl, triklor-metyl, tribrommetyl eller trijodmetyl, spesielt foretrukket er trifluormetyl.
Uttrykket "Ci-6-dialkylamino" henviser, slik det her er brukt, til en aminogruppe hvor de to hydrogenatomene uavhengig av hverandre er substituert med en rettkjedet eller forgrenet, mettet hydrokarbonkjede som har det angitte antall karbonatomer; slik som dimetylamino, N-etyl-N-metylamino, dietylamino, dipro-pylamino, N-(n-butyl)-N-metylamino, di(n-pentyl)amino og lignende .
Uttrykket "acyl" henviser, slik det her er brukt, til en enverdig substituent som omfatter en Ci-6-alkylgruppe bundet gjennom en karbonylgruppe; slik som f.eks. acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl og lignende, spesielt foretrukket er acetyl.
Uttrykket "heteroaryl" henviser, slik det her er brukt, alene eller i kombinasjon, til en enverdig substituent som omfatter et monosyklisk, aromatisk system med 5-6 medlemmer eller et bisyklisk, aromatisk system med 9-10 medlemmer som inneholder ett eller flere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, f.eks. furan, tiofen, pyrrol, imidazol, pyrazol, triazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, isotiazol, isoksazol, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, kinolin, isokinolin, kinazolin, kinoksalin, indol, benzimidazol, benzofuran, pteridin og purin og lignende, foretrukket er furan, tiofen, pyrrol, imidazol, pyrazol, pyridin, kinolin, isokinolin, kinazolin, kinoksalin, indol, benzimidazol, benzofuran, spesielt foretrukket er furan, pyrrol, indol og benzofuran.
Uttrykket "heteroarylen" henviser, slik det her er brukt, alene eller i kombinasjon, til en toverdig gruppe som omfatter et monosyklisk, aromatisk system med 5-6 medlemmer eller et bisyklisk, aromatisk system med 9-10 medlemmer som inneholder ett eller flere heteroatomer valgt fra nitrogen, oksygen og svovel, f.eks. furan, tiofen, pyrrol, imidazol, pyrazol, triazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, isotiazol, isoksazol, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, kinolin, isokinolin, kinazolin, kinoksalin, indol, benzimidazol, benzofuran, pteridin og purin og lignende, spesielt foretrukket er furan, tiofen, pyrrol, imidazol, pyrazol, triazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin.
Uttrykket "heteroaryloksy" henviser, slik det her er brukt, alene eller i kombinasjon, til et heteroaryl som definert her, bundet til et oksygenatom, som har sin frie valensbinding fra oksygenatomet, f.eks. pyrrol, imidazol, pyrazol, triazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin, isotiazol, isoksazol, oksazol, oksadiazol, tiadiazol, kinolin, isokinolin, kinazolin, kinoksalin, indol, benzimidazol, benzofuran, pteridin og purin bundet til oksygen, og lignende.
Uttrykket "aralkyl" henviser, slik det her er brukt, til en rettkjedet eller forgrenet, mettet karbonkjede som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, substituert med et aromatisk karbohydrid, slik som benzyl, fenetyl, 3-fenylpropyl, 1-naftylmetyl, 2-(1-naftyl)etyl og lignende, spesielt foretrukket er benzyl og fenetyl.
Uttrykket"aryloksy" henviser, slik det her er brukt, til fenoksy, 1-naftyloksy, 2-naftyloksy og lignende, spesielt foretrukket er fenoksy.
Uttrykket "aralkoksy" henviser, slik det her er brukt, til en Ci.6-alkoksygruppe substituert med et. aromatisk karbohydrid, slik som benzyloksy, fenetoksy, 3-fenylpropoksy, 1-naftylmetoksy, 2-(1-naftyl)etoksy og lignende, spesielt foretrukket er benzyloksy.
Uttrykket "heteroaralkyl" henviser, slik det her er brukt, til en rettkjedet eller forgrenet, mettet karbonkjede som inneholder fra 1 til 6 karbonatomer, substituert med en hetero-arylgruppe, slik som (2-furyl)metyl, (3-furyl)metyl, (2-tienyl)-metyl, (3-tienyl)metyl, (2-pyridyl)metyl, 1-metyl-1-(2-pyrimi-dyl)etyl og lignende.
Uttrykket "heteroaralkoksy" henviser, slik det her er brukt, til et heteroaralkyl som definert her, bundet til et oksygenatom, som har sin frie valensbinding fra oksygenatomet, f.eks. (2-furyl)metyl, (3 -furyl)metyl, (2-tienyl)metyl, (3-t ienyl)metyl, (2-pyridyl)metyl, 1-metyl-1-(2-pyrimidyl)etyl bundet til oksygen, og lignende.
Uttrykket "aryltio" henviser, slik det her er brukt, alene eller i kombinasjon, til en arylgruppe bundet gjennom et toverdig svovelatom, som har sin frie valensbinding fra svovelatomet, hvor arylgruppen eventuelt er mono- eller polysubsti-tuert med Ci-6-alkyl, halogen, hydroksy eller Ci-6-alkoksy; f . eks . fenyltio, (4-metylfenyl)tio, (2-klorfenyl)tio og lignende.
Slik det her er brukt, betyr uttrykket "heterosyklyl" en enverdig, mettet eller umettet, ikke-aromatisk gruppe som er monosyklisk, og som inneholder ett eller flere, slik som fra 1 til 4 karbonatom(er), og fra 1 til 4 N-, 0- eller S-atom(er), eller en kombinasjon derav. Uttrykket "heterosyklyl" omfatter, men er ikke begrenset til, heterosykliske 5-ringer som har ett heteroatom (f.eks. pyrrolidin, pyrrolin og lignende); heterosykliske 5-ringer som har 2 heteroatomer i 1,2- eller 1,3-stilling (f.eks. pyrazolin, pyrazolidin, 1,2-oksatiolan, imidazolidin, imidazolin, 4-oksazolon og lignende); heterosykliske 5-ringer som har 3 heteroatomer (f.eks. tetrahydrofurazan og lignende); heterosykliske 5-ringer som har 4 heteroatomer; heterosykliske 6-ringer med ett heteroatom (f.eks. piperidin og lignende); heterosykliske 6-ringer med 2 heteroatomer (f.eks. piperazin, morfolin og lignende), heterosykliske 6-ringer med 3 heteroatomer; og heterosykliske 6-ringer med 4 heteroatomer, og lignende.
Slik det her er brukt, betyr uttrykket "en toverdig, heterosyklisk gruppe" et toverdig, mettet eller umettet system som er monosyklisk og som inneholder ett eller flere, slik som fra 1 til 4 karbonatom(er), og 1 til 4 N-, 0- eller S-atom(er) eller en kombinasjon derav. Uttrykket en toverdig, heterosyklisk gruppe omfatter, men er ikke begrenset til, heterosykliske 5-ringer som har ett heteroatom (f.eks. pyrrolidin, pyrrolin og lignende); heterosykliske 5-ringer som har 2 heteroatomer i 1,2-eller 1,3-stilling (f.eks. pyrazolin, pyrazolidin, 1,2-oksatiolan, imidazolidin, imidazolin, 4-oksazolon og lignende); heterosykliske 5-ringer som har 3 heteroatomer (f.eks. tetrahydrofurazan og lignende); heterosykliske 5-ringer som har 4 heteroatomer; heterosykliske 6-ringer med 1 heteroatom (f.eks. piperidin og lignende); heterosykliske 6-ringer med 2 heteroatomer (f.eks. piperazin, morfolin og lignende); heterosykliske 6-ringer med 3 heteroatomer; og heterosykliske 6-ringer med 4 heteroatomer, og lignende.
Slik det her er brukt, omfatter uttrykket "behandling" behandling, profylakse og håndtering av slik tilstand.
Visse av de ovenfor definerte uttrykk kan opptre mer enn én gang i formel (I) ovenfor, og i slike tilfeller skal hvert uttrykk være definert uavhengig av det andre.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også farmasøytisk akseptable salter av de foreliggende forbindelser. Slike salter omfatter farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, farmasøyt-isk akseptable baseaddisjonssalter, farmasøytisk akseptable metallsalter, ammonium- og alkylerte ammoniumsalter. Syreaddisjonssalter omfatter salter av uorganiske syrer samt organiske syrer. Representative eksempler på egnede uorganiske syrer omfatter saltsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, fosforsyre, svovelsyre, nitrogenholdige syrer og lignende. Representative eksempler på egnede organiske syrer omfatter maursyre, eddiksyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, benzo-syre, kanelsyre, sitronsyre, fumarsyre, glykolsyre, melkesyre, maleinsyre, eplesyre, malonsyre, mandelsyre, oksalsyre, pikrin-syre, pyrodruesyre, salisylsyre, ravsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, vinsyre, askorbinsyre, embonsyre, bismetylen-salisylsyre, etandisulfonsyre, glukonsyre, sitrakonsyre, asparaginsyre, stearinsyre, palmitinsyre, EDTA, glykolsyre, p-aminobenzosyre, glutaminsyre, benzensulfonsyre, p-toluensul-fonsyrer, sulfater, nitrater, fosfater, perklorater, borater, acetater, benzoater, hydroksynaftoater, glyserofosfater, ketoglutarater og lignende. Ytterligere eksempler på farmasøyt- isk akseptable uorganiske eller organiske syreaddisjonssalter omfatter de farmasøytisk akseptable salter angitt i J. Pharm. Sei. 1977, 66, 2. Eksempler på metallsalter omfatter litium-, natrium-, kalium-, magnesiumsalter og lignende. Eksempler på ammonium- og alkylerte ammoniumsalter omfatter ammonium-, metylammonium-, dimetylammonium-, trimetylammonium-, etyl-ammonium-, hydroksyetylammonium-, dietylammonium-, butyl-ammonium-, tetrametylammoniumsalter og lignende. Eksempler på organiske baser omfatter lysin, arginin, guanidin, dietanolamin, cholin og lignende.
De farmasøytisk, akseptable salter fremstilles ved å omsette forbindelsen med formel I med 1-4 ekvivalenter av en slik base som natriumhydroksid, natriummetoksid, natriumhydrid, kalium-t-butoksid, kalsiumhydroksid, magnesiumhydroksid og lignende, i oppløsningsmidler som eter, THF, metanol, t-butanol, dioksan, isopropanol, etanol, etc. Blanding av oppløsningsmidler kan anvendes. Organiske baser som lysin, arginin, dietanolamin, cholin, guanidin og deres derivater etc. kan også anvendes. Alternativt fremstilles syreaddisjonssalter der hvor det er passende, ved behandling med slike syrer som saltsyre, hydrobromsyre, salpetersyre, ?-syre, fosforsyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, eddiksyre, sitronsyre, maleinsyre, salisylsyre, hydroksynaftosyre, askorbinsyre, palmitinsyre, ravsyre, benzo-syre, benzensulfonsyre, vinsyre og lignende, i oppløsningsmidler som etylacetat, eter, alkoholer, aceton, THF, dioksan, etc. Blanding av oppløsningsmidlet kan også anvendes.
Stereoisomerene av forbindelsene som utgjør en del av denne oppfinnelsen, kan fremstilles ved å anvende reaktanter i deres enkeltenantiomerform ved fremgangsmåten der hvor det er mulig, eller ved å utføre omsetningen i nærvær av reagenser eller katalysatorer i deres enkeltenantiomerform eller ved å oppløse blandingen av stereoisomerer ved hjelp av vanlige metoder. Noen av de foretrukne metoder omfatter bruk av mikrobi-ell oppløsning, enzymatisk oppløsning, oppløsning av de diastereomeriske saltene dannet med kirale syrer, slik som mandelsyre, kamfersulfonsyre, vinsyre, melkesyre og lignende, der hvor det er passende, eller kirale baser, slik som brucin, (R)- eller (S)-fenyletylamin, cinchonaålkaloider og deres derivater, og lignende. Vanlig brukte metoder er samlet av Jaques et al. i "Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981). Nærmere bestemt kan.forbindelsen med formel I omdannes til en l:l-blanding av diastereomeriske amider ved å behandle med kirale aminer, aminosyrer, aminoalkoholer avledet fra aminosyrer; vanlige reaksjonsbetingelser kan anvendes for å omdanne syre til et amid; diastereomerene kan separeres enten ved hjelp av fraksjonert krystallisering eller kromatografi, og stereoisomerene av forbindelsen med formel I kan fremstilles ved å hydrolysere det rene diastereomeriske amid.
Forskjellige polymorfer av forbindelse med generell formel I som utgjør en del av denne oppfinnelsen, kan fremstilles ved krystallisering av forbindelse med formel I under forskjellige betingelser. For eksempel ved å anvende forskjellige oppløsningsmidler som vanligvis anvendes, eller deres blandinger til rekrystallisering; krystalliseringer ved forskjellige temperaturer; forskjellige avkjølingsmåter, varierende fra svært hurtig til svært sakte avkjøling under krystalliseringer. Polymorfer kan også fås ved å varme opp eller smelte forbindelsen, etterfulgt av gradvis eller hurtig avkjøling. Tilstedeværelsen av polymorfer kan bestemmes ved hjelp av fastprobe-NMR-spektroskopi, IR-spektroskopi, differensiell skanningskalorimetri, pulver-røntgendiffraksjon eller slike andre teknikker.
Oppfinnelsen omfatter også forløperlegemidler for de foreliggende forbindelser, som etter administrering gjennomgår kjemisk omdannelse ved hjelp av metabolske prosesser før de blir aktive farmakologiske stoffer. Generelt vil slike forløper-legemidler være funksjonelle derivater av de foreliggende forbindelser, som er lett omdannbare in vivo til den ønskede forbindelse med formel (I). Vanlige fremgangsmåter for utvelg-elsen og fremstillingen av egnede forløperlegemiddelderivater er beskrevet f.eks. i "Design of Prodrugs", red. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Oppfinnelsen omfatter også aktive metabolitter av de foreliggende forbindelser.
Dessuten kan de foreliggende forbindelser med formel I benyttes ved behandling og/eller profylakse av tilstander formidlet av kjernereseptorer, særlig de peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer (PPAR).
Ved et ytterligere aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling og/eller profylakse av sukkersyke av type I eller type II.
Ved enda et ytterligere aspekt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av én eller flere forbindelser med den generelle formel I eller farmasøytisk akseptable salter derav til fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av sukkersyke av type I eller type II.
Ved enda et ytterligere aspekt kan de foreliggende forbindelser anvendes til behandling og/eller profylakse av IGT.
Ved enda et ytterligere aspekt kan. de foreliggende forbindelser anvendes til behandling og/eller profylakse av sukkersyke av type 2.
Ved enda et ytterligere aspekt kan de foreliggende forbindelser anvendes til forsinkelse eller forhindring av progresjonen fra IGT til sukkersyke av type 2.
Ved enda et ytterligere aspekt kan de foreliggende forbindelser anvendes til forsinkelse eller forhindring av progresjonen fra ikke-insulinkrevende sukkersyke av type 2 til insulinkrevende sukkersyke av type 2..
Ved et annet aspekt reduserer de foreliggende forbindelser blodglukose- og -triglyseridnivåer, og kan følgelig anvendes til behandling og/eller profylakse av lidelser og forstyrrelser, slik som sukkersyke og/eller fedme.
Ved enda et annet aspekt kan de foreliggende forbindelser anvendes til behandling og/eller profylakse av insulinresistens (sukkersyke av type 2), forstyrret glukosetoleranse, dyslipidemi, forstyrrelser relatert til syndrom X, slik som hypertensjon, fedme, insulinresistens, hyperglykemi, aterosklerose, hyperlipidemi, koronar arteriesykdom, myokardial iskemi og andre kardiovaskulaere forstyrrelser.
Ved enda et annet aspekt er de foreliggende forbindelser effektive ved reduksjon av apoptose i pattedyrceller, slik som beta-celler eller Langerhans øyer.
Ved enda et annet aspekt kan de foreliggende forbindelser anvendes til behandling av visse nyresykdommer, inkludert glomerulonefritt, glomerulosklerose, nefrotisk syndrom, hyper-tensiv nefrosklerose.
Ved enda et annet aspekt kan de foreliggende forbindelser også anvendes til forbedring av kognitive funksjoner ved demens, behandling av sukkersykekomplikasjoner, psoriasis, poly-cystisk ovariesyndrom (PCOS) og forhindring og behandling av bentap, f.eks. osteoporose.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske preparater som, som en aktiv bestanddel, omfatter minst én forbindelse med formel I eller hvilken som helst optisk eller geometrisk isomer eller tautomerisk form derav, inkludert blandinger av disse, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnere.
Dessuten vedrører oppfinnelsen anvendelsen av forbindelser med den generelle formel I eller deres tautomeriske former, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres farma-søytisk akseptable salter eller farmasøytisk akseptable solvater derav, til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling og/eller profylakse av tilstander formidlet av kjernereseptorer, særlig de peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer (PPAR), slik som tilstandene nevnt ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av de ovenfor nevnte nye forbindelser, deres derivater, deres analoger, deres tautomeriske former, deres stereoisomerer, deres polymorfer, deres farmasøytisk akseptable salter eller farmasøytisk akseptable solvater.
Fremgangsmåten omfatter:
a) omsetning av en forbindelse med formel II
hvor A, Xi, X2og Y er definert som ovenfor, ..gjennom en Wittig-prosess med f. eks. (EtO) 2P0 (CHZ) (CH2)tCOOR6(hvor R6er en alkylgruppe), i nærvær av en slik base som natriumhydrid, EtONa og lignende, hvorved man får en forbindelse med formel III hvor A, Xi, X2, Y, Z og R6er definert som ovenfor, og hvor t er 0 -2, og b) reduksjon av en forbindelse med formel III hvor A, Xi, ' X2, Y, Z, Rs og t er definert som ovenfor, med et egnet reagens, slik som et diisobutylaluminiumhydrid, hvorved man får en forbindelse med formel IV
hvor A, Xi, X2, Y, Z og t er definert som ovenfor, og
c) omsetning av en forbindelse med formel IV, hvor A, Xi,X2, Y, Z og t er definert som ovenfor, med en forbindelse med
formel V
hvor Q, Ar, Ri, R2, R3, R4og ra er definert som ovenfor, under Mitsunobu-betingelser, ved å anvende et slikt reagens som trifenylfosfin/dietylazodikarboksylat og lignende, hvorved man får en forbindelse med formel I hvor A, Xx, X2, Y, Z, Q, Ar, Ri, R2, R3, R4, n og m er som definert som ovenfor, bortsett fra at R4ikke er H, n og m er ikke 0, og d) omdannelse av -OH-gruppen i en forbindelse med formel IV hvor A, Xi, X2, Y, Z og t er definert som ovenfor, til en passende uttredende gruppe (L), slik som p-toluensulfonat, metansulfonat, halogen (i eksempler ved hjelp av metoder ifølge: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Alkohole III, 6/lb, Thieme Verlag 1984, 4. utg., s. 927-939; Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group prepar-ations, VCH Publishers 1989, 1. utg., s. 353-363), triflat og lignende, hvorved man får en forbindelse med formel VI e) omsetning av en forbindelse med formel VI
hvor L er en uttredende gruppe, slik som p-toluensulfonat, metansulfonat, halogen, triflat og lignende, og hvor A, Xl7X2, Y, Z og t er definert som ovenfor, med en forbindelse med formel
V
hvor Q, Ar, Ri, R2, R3, R4og m er definert som ovenfor, hvorved man får en forbindelse med formel I hvor A, Xi; X2, Y, Z, Q, Ar, Rir R2/R31R4, n og m er definert som ovenfor, bortsett fra at R4ikke er H, n og m er ikke 0, eller
e) omsetning av en forbindelse med formel VII
hvor A, Xi og X2er definert som ovenfor, gjennom en Friedel-Crafts-acylering, med f.eks. C10CCHZ (CH2) nR7 (hvor n og Z er definert som ovenfor, og R7er halogen eller OH) , i nærvær av en slik Friedel-Crafts-katalysator som aluminiumtriklorid og lignende, hvorved man får en forbindelse med formel VIII
hvor A, Xx, X2, Z, R7og n er definert som ovenfor, og
f) omsetning av en forbindelse med formel VIII, hvor A, Xx, X2, Z og R7er definert som ovenfor, med et slikt Grignard-reagens som et MgBrY, eller et slikt litiumreagens som LiY, eller et slikt organosinkreagens som ZnY, hvor Y er definert som ovenfor, etterfulgt av en sur opparbeidelse, hvorved man får en forbindelse med formel IX
hvor A, Xx, X2, Z, Y, R7og n er definert som ovenfor, og
g) omsetning av en forbindelse med formel IX, hvor A, Xi#X2, Z, Y, R7og n er definert som ovenfor, med en forbindelse med
formel V
hvor Q, Ar, Ri, R2, R3, R4og ra er definert som ovenfor, bortsett fra at m ikke er 0, under enten basiske betingelser, f.eks. kaliumkarbonat/aceton (dersom R7er halogen), eller Mitsunobu-betingelser (dersom R7er OH) ved å anvende et slikt reagens som trifenylfosfin/dietylazodikarboksylat og lignende, hvorved man får en forbindelse med formel I hvor A, Xi, X2, Y, Z, Q, Ar, RlfR2, R3, R4, n og m er definert som ovenfor, bortsett fra at R4ikke er H, n og m er ikke 0, eller h) ved kjemisk eller enzymatisk forsåpning av en forbindelse med formel I
hvor A, Xi, X2, Y, Z, Q, Ar, Ri, R2, R3, R4, n og m er definert som ovenfor, bortsett fra at R4ikke er H, hvorved man får en forbindelse med formel I, hvor A, XltX2, Y, Z, Q, Ar, R1#R2, R3,
R4/n og m er definert som ovenfor, bortsett fra at R4er H, eller
i) trans-cis- eller cis-trans-isomerisering av forbindelser I, III, IV, VI og IX (Arai et al., Chem. Rev., 93, s. 23-39, 1993; J. Måren, Advanced Organic Chemistry, 4. utg., J. Wiley Sc Sons, New York 1992, s. 218, 245, 745).
FARMAKOLOGISKE METODER
In vi tro PPAR-alfa- og PPAR-gamma-aktiveringsaktivitet
Prinsipp
PPAR-gentranskripsjonsaktiveringsanalysene var basert på forbigående transfeksjon i humane HEK293-celler av to plasmider som koder for henholdsvis et kimært testprotein og et rapportørprotein. Det kimære testprotein var en fusjon av det DNA-bindende domene (DBD) fra gjær-GAL4-transkripsjonsfaktoren til det ligandbindende domene (LBD) i de humane PPAR-proteinene. PPAR-LBD inneholdt i tillegg til den ligandbindende lomme også det naturlig forekommende aktiveringsdomene (aktiveringsfunksjon 2 = AF2), noe som gjør det mulig for fusjonsproteinet å virke som en PPAR-ligandavhengig transkripsjonsfaktor. GAL4-DBD vil tvinge fusjonsproteinet til å bindes bare til Gal4-enhancere (hvorav ingen eksisterte i HEK293-celler). Rapportørplasmidet inneholdt en Gal4-enhancer som driver ekspresjonen av ildflue-luciferaseproteinet. Etter transfeksjon uttrykte HEK293-celler GAL4-DBD-PPAR-LBD-fusjonsproteinet. Fusjonsproteinet vil igjen bindes til Gal4-enhanceren som regulerer luciferaseekspresjonen, og ikke gjør noe i fravær av ligand. Etter tilsetning til cellene av en PPAR-ligand vil luciferaseprotein bli fremstilt i mengder som tilsvarer aktiveringen av PPAR-proteinet. Mengden av luciferaseprotein måles ved hjelp av lysemisjon etter tilsetning av det passende substrat.
Metoder
In vi tro transaktiveringsanalyser
Celledyrking og -transfeksjon: HEK293-celler ble dyrket i DMEM + 10% FCS. Celler ble inokulert i 96-brønners plater dagen før transfeksjon, hvorved man får en sammenflytning på 50-80% ved transfeksjon. I alt 0,8 ug DNA inneholdende 0,64 ug pMla/yLBD, 0,1 ug pCMV|3Gal, 0,08 ug pGL2Gal4DBD og 0,02 ug pADVANTAGE ble transfektert pr. brønn ved å anvende FuGene transfeksjonsreagens i henhold til produsentens instruksjoner (Roche). Celler fikk uttrykke protein i 48 timer etterfulgt av tilsetning av forbindelse.
Plasmider: Humant PPAR-a og -y ble erholdt ved hjelp av PCR-amplifikasjon under anvendelse av cDNA syntetisert ved hjelp av reverstranskripsjon av mRNA fra henholdsvis lever- og fettvev. Amplifiserte cDNA-er ble klonet i pCR2.1 og sekvensert. Det ligandbindende domene (LBD) til hver PPAR-isoform ble generert ved hjelp av PCR (PPAR-a: aminosyre 167 - C-ende; PPAR-y: aminosyre 165 - C-ende) og fusjonert til det DNA-bindende domene
(DBD) i gjærtranskripsjonsfaktoren GAL4 ved underkloning av fragmenter i ramme i vektoren pMl som genererer plasmidene pMlaLBD og pMlyLBD. Sikring av fusjoner ble verifisert ved hjelp av sekvensering. Rapportøren ble konstruert ved å innføye et oligonukleotid som koder for fem gjentakelser av GAL4-gjen-kj ennelsessekvensen (5 x CGGAGTACTGTCCTCCG(AG)) i vektor pGL2-promoteren (Promega) som genererer plasmidet pGL2(GAL4)5. pCMVpGal ble innkjøpt fra Clontech og pADVANTAGE ble innkjøpt fra Promega.
Luciferaseanalyse: Medium som omfatter testforbindelse, ble sugd opp, og 100 ul PBS inkl. 1 mM Mg++ og Ca++ ble tilsatt til hver brønn. Luciferaseanalysen ble utført ved å anvende Lu-cLite-settet i henhold til produsentens instruksjoner (Packard Instruments). Lysemisjon ble kvantifisert ved telling av SPC-modalverdi på en Packard Instruments toppteller. For å måle £1-galaktosidaseaktivitet ble 25 ul supernatant fra hvert trans-feksjonslysat overført til en ny mikroplate. p-galaktosidase-analyser ble utført i mikrobrønnplatene ved å anvende et sett fra Promega og avlese i en mikroplateavleser. {3-galaktosidase-dataene ble brukt til å normalisere (transfeksjonsvirknings-fullhet, cellevekst, etc.) luciferasedataene.
Forbindelser: Alle forbindelser ble oppløst i DMSO og fortynnet i forholdet 1:1000 etter tilsetning til cellene. Forbindelser ble testet i fire eksemplarer i fem konsentrasjoner som varierte fra 0,01 til 30 uM. Celler ble behandlet med for bindelse i 24 timer etterfulgt av luciferaseanalyse. Hver forbindelse ble testet i t re separate forsøk. EC50-verdier ble beregnet via ikke-lineær regresjon under anvendelse av GraphPad PRISM 3.02 (GraphPad Software, San Diego, CA). Resultatene ble uttrykt som gjennomsnitt.
Forbindelser ble testet i minst tre separate forsøk i fem konsentrasjoner varierende fra 0,01 til 30 uM. EC50-verdier ble ikke beregnet for forbindelser-som ga transaktivering lavere enn 25% ved 3 0 uM.<a>Ganger aktivering i forhold til maksimal aktivering erholdt med Wyl4643 (ca. 20 ganger tilsvarte 100%) og med<b>rosiglitazon (ca. 120 ganger tilsvarte 100%). '
FARMASØYTISKE PREPARATER
Ved et annet aspekt omfatter foreliggende oppfinnelse innenfor sitt omfang farmasøytiske preparater som omfatter, som en aktiv bestanddel, minst én av forbindelsene med den generelle formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
De foreliggende forbindelser kan også administreres i kombinasjon med ett eller flere ytterligere farmakologisk aktive stoffer, f.eks. valgt fra antifedmemidler, antidiabetika, antihypertensive midler, midler for behandling og/eller profylakse av komplikasjoner som skriver seg fra eller er forbundet med sukkersyke, og midler for behandling og/eller profylakse av komplikasjoner og forstyrrelser som skriver seg fra eller er forbundet med fedme.
Ved et ytterligere aspekt av oppfinnelsen kan således de foreliggende forbindelser administreres i kombinasjon med ett eller flere antifedmemidler eller appetittregulerende midler.
Slike midler kan velges fra gruppen som består av agonister for CART (kokain-amfetamin-regulert transkript), antagonister mot NPY (neuropeptid Y), agonister for MC4 (melanokortin 4), oreksinantagonister, agonister for TNF (tumornekrosefaktor), agonister for CRF (kortikotropinfri - gjørende faktor), antagonister mot CRF BP (bindende protein for kortikotropinfrigjørende faktor) , urokortinagonister, p"3-agonister, agonister for MSH (melanocyttstimulerende hormon), antagonister mot MCH (melanocyttkonsentrerende hormon), agonister for CCK (cholecystokinin), serotoningjenopptaksinhibi-torer, serotonin- og noradrenalingjenopptaksinhibitorer, blandede serotonin- og noradrenergiske forbindelser, agonister for 5HT (serotonin), bombesinagonister, galaninantagonister, veksthormon, veksthormonfrigjørende forbindelser, agonister for TRH (tyreotropinfrigjørende hormon), modulatorer for UCP 2 eller 3 (frakoblingsprotein 2 eller 3), leptinagonister, DA-agonister (bromkriptin, dopreksin), lipase/amylase-inhibitorer, modulatorer for RXR (retinoid X-reseptor) eller TR J3-agonister.
Ved én utførelsesform av oppfinnelsen er antifedmemidlet leptin.
Ved en annen utførelsesform er antifedmemidlet deks-amfetamin eller amfetamin.
Ved en annen utførelsesform er antifedmemidlet fenflur-amin eller deksfenfluramin.
Ved enda en annen utførelsesform er antifedmemidlet sibutramin.
Ved en ytterligere utførelsesform er antifedmemidlet orlistat.
Ved en annen utførelsesform er antifedmemidlet mazindol eller fentermin.
Egnede antidiabetika omfatter insulin, derivater av GLP-1 (glukagoner som peptid-1), slik som de som er beskrevet i
WO 98/08871, Novo Nordisk A/S, samt oralt aktive hypoglykemiske midler.
De oralt aktive hypoglykemiske midlene omfatter fortrinnsvis sulfonylureaer, biguanider, meglitinider, glukosi-daseinhibitorer, glukagonantagonister, slik som de som er beskrevet i WO 99/01423, Novo Nordisk A/S og Agouron Pharma-ceuticals, Inc., GLP-1-agonister, kaliumkanalåpnere, slik som de som er beskrevet i WO 97/26265 og WO 99/03861, Novo Nordisk A/S, inhibitorer for DPP-IV (dipeptidylpeptidase-IV), inhibitorer for hepatiske enzymer involvert i stimulering av glukoneogenese og/eller glykogenolyse, glukoseopptaksmodulatorer, forbindelser som modifiserer lipidmetabolismen, slik som antihyperlipidemiske midler og antilipidemiske midler som HMG-CoA-inhibitorer (statiner), forbindelser som senker matinntak, RXR-agonister og midler som virker på den ATP-avhengige kaliumkanal i p-cellene.
Ved én utførelsesform av oppfinnelsen administreres de
foreliggende forbindelser i kombinasjon med insulin.
Ved en ytterligere utførelsesform administreres de foreliggende forbindelser i kombinasjon med et sulfonylurea, f.eks. tolbutamid, glibenclamid, glipizid eller glicazid.
Ved en annen utførelsesform administreres de foreliggende forbindelser i kombinasjon med et biguanid, f.eks. metformin.
Ved nok en annen utførelsesform administreres de foreliggende forbindelser i kombinasjon med et meglitinid, f.eks. repaglinid eller senaglinid.
Ved en ytterligere utførelsesform administreres de foreliggende forbindelser i kombinasjon med en a-glukosidase-inhibitor, f.eks. miglitol eller acarbose.
Ved en annen utførelsesform administreres de foreliggende forbindelser i kombinasjon med et middel som virker på den ATP-avhengige kaliumkanal i ^-cellene, f.eks. tolbutamid, glibenclamid, glipizid, glicazid eller repaglinid.
Dessuten kan de foreliggende forbindelser administreres
i kombinasjon med nateglinid.
Ved enda en annen utførelsesform administreres de foreliggende forbindelser i kombinasjon med et antihyperlipid-emisk middel eller antilipidemisk middél, f.eks. cholestyramin, colestipol, clofibrat, gemfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, probucol eller dekstrotyroksin.
Ved en ytterligere utførelsesform administreres de foreliggende forbindelser i kombinasjon med mer enn én av de ovenfor nevnte forbindelser, f.eks. i kombinasjon med et sulfonylurea og metformin, et sulfonylurea og akarbose, repaglinid og metformin, insulin og et sulfonylurea, insulin og metformin, insulin, insulin og lovastatin, etc.
Dessuten kan de foreliggende forbindelser administreres i kombinasjon med ett eller flere antihypertensive midler. Eksempler på antihypertensive midler er |3-blokkere, slik som alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol og meto-prolol, inhibitorer for ACE (angiotensinomdannende enzym), slik som benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, kinapril og ramipril, kalsiumkanalblokkere, slik som nifedipin, felodipin, nikardipin, isradipin, nimodipin, diltiazem og verapamil, og a-blokkere, slik som doksazosin, urapidil, prazo-sin og terazosin. Videre kan det henvises til Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. utg., Gennaro, red., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Det skal forstås at enhver egnet kombinasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med én eller flere av de ovenfor nevnte forbindelser og eventuelt ett eller flere ytterligere farmakologisk aktive stoffer anses for å være innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ved hjelp av vanlige teknikker, f.eks. som beskrevet i Remington: The Science and Practise of Pharmacy, 19. utg., 1995. Preparatene kan foreligge i vanlige former, f.eks. kapsler, tabletter, aero-soler, oppløsninger, suspensjoner eller topiske applikasjoner.
Typiske preparater omfatter en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel eksipiens som kan være en bærer eller en fortynner, eller være fortynnet ved hjelp av en bærer, eller innelukket i en bærer som kan være i form av en kapsel, liten pose, et papir eller en annen beholder. Ved fremstilling av preparatene kan det anvendes vanlige teknikker for fremstillingen av farmasøytiske preparater. For eksempel vil den aktive forbindelse vanligvis være blandet med en bærer, eller fortynnet med en bærer, eller innelukket i en bærer som kan være i form av en ampulle, kapsel, liten pose, papir eller annen beholder. Når bæreren tjener som en fortynner, kan den være fast, halvfast eller flytende materiale som virker som en vehikkel, eksipiens eller et medium for den aktive forbindelse. Den aktive forbindelse kan adsorberes på en granulær, fast beholder, f.eks. i en pose. Noen eksempler på egnede bærere er vann, saltoppløsninger, alkoholer, polyetylenglykoler, poly-hydroksyetoksylert ricinusolje, peanøttolje, olivenolje, gelatin, laktose, terra alba, sukrose, syklodekstrin, amylose, magnesiumstearat, talkum, gelatin, agar, pektin, akasie, stearinsyre eller lavere alkyletere av cellulose, kiselsyre, fettsyrer, fettsyreaminer, fettsyremonoglyserider og -di-glysider, pentaerytritolfettsyreestere, polyoksyetylen, hydroksymetylcellulose og polyvinylpyrrolidon. Likeledes kan bæreren eller fortynneren omfatte hvilket som helst materiale for langvarig frigivelse som er kjent innenfor teknikken, slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat, alene eller blandet med en voks. Preparatene kan også omfatte fuktemidler, emulgerings- og oppslemningsmidler, konserveringsmidler, søtningsmidler eller smaksmidler. Preparatene ifølge oppfinnelsen kan formuleres til å gi en hurtig, langvarig eller for-sinket frigivelse av den aktive bestanddel etter administrering til pasienten ved å anvende fremgangsmåter som er godt kjent innenfor teknikken.
De farmasøytiske preparatene kan steriliseres og, om ønsket, blandes med hjelpemidler, emulgeringsmidler, salt for påvirkning av osmotisk trykk, bufferstoffer og/eller farge-stoffer og lignende, som ikke på skadelig måte reagerer med de aktive forbindelser.
Administreringsveien kan være hvilken som helst vei som effektivt transporterer den aktive forbindelse til det passende eller ønskede virkningssted, slik som oral, nasal, pulmonal, trandermal eller parenteral, f.eks. rektal, depot, subkutan, intravenøs, intrauretral, intramuskulær, intranasal, oftalmisk oppløsning eller en salve, idet den orale vei er foretrukket.
Dersom det anvendes en fast bærer til oral administrering, kan preparatet være tablettert, plassert i en hard gelatinkapsel i pulver- eller pelletform, eller det kan være i form av en pastill eller sugetablett. Dersom det anvendes en flytende bærer, kan preparatet være i form av en sirup, emul-sjon, myk gelatinkapsel eller steril, injiserbar væske, slik som en vandig eller ikke-vandig, flytende suspensjon eller oppløs-ning .
For nasal administrering kan preparatet inneholde en forbindelse med formel I oppløst eller oppslemmet i en flytende bærer, særlig en vandig bærer, for aerosolapplikasjon. Bæreren kan inneholde slike additiver som oppløseliggjøringsmidler, f.eks. propylenglykol, overflateaktive midler, absorpsjons-fremmere, slik som lecitin (fosfatidylcholin) eller syklodekstrin, eller slike konserveringsmidler som parabener.
For parenteral applikasjon er det særlig egnet med injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, fortrinnsvis vandige oppløsninger med den aktive forbindelse oppløst i poly-hydroksylert ricinusolje.
Tabletter, dragéer eller kapsler som har talkum-og/eller en karbohydratbærer eller -binder eller lignende, er særlig egnet for oral applikasjon. Foretrukne bærere for tabletter, dragéer eller kapsler omfatter laktose, maisstivelse og/eller potetstivelse. En sirup eller eliksir kan anvendes i tilfeller hvor det kan brukes en søtet bærer.
En typisk tablett som kan fremstilles ved hjelp av vanlige tabletteringsteknikker, kan inneholde:
Kj erne:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres til et pattedyr, spesielt et menneske, som trenger slik behandling, profylakse, eliminering, lindring eller forbedring av sykdommer relatert til reguleringen av blodsukker.
Slike pattedyr omfatter også dyr, både husdyr, f.eks. kjæledyr, og ikke-husdyr, slik som ville dyr.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er effektive over et bredt doseringsområde. Ved behandling av voksne mennesker kan det f.eks. anvendes doseringer fra ca. 0,05 til ca. 100 mg, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til ca. 100 mg, pr. dag. Den mest foretrukne dosering er ca. 0,1 mg til ca. 70 mg pr. dag. Ved valg av et regime for pasienter, kan det ofte være nødvendig å begynne med en dosering fra ca. 2 til ca. 70 mg pr. dag, og når tilstanden er under kontroll, å redusere doseringen så lavt som fra ca. 0,1 til ca. 10 mg pr. dag. Den nøyaktige dosering vil avhenge av administreringsmåten, av den ønskede behandling, form som det administreres i, individet som skal behandles, og kroppsvekten til individet som skal behandles, og preferansen og erfaringen til behandlede lege eller veterinær.
Generelt dispenseres forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse i enhetsdoseringsform som omfatter fra ca. 0,1 til ca. 100 mg av aktiv bestanddel sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer pr. enhetsdosering.
Vanligvis omfatter doseringsformer egnet for oral, nasal, pulmonal eller transdermal administrering, fra ca.
0,001 mg til ca. 100 mg, fortrinnsvis fra ca. 0,01 mg til ca.
50 mg av forbindelsene med formel I blandet med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
Ethvert nytt trekk eller enhver ny kombinasjon av trekk som er beskrevet her, anses for å være av avgjørende betydning for denne oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser med formel I og preparater som inneholder dem, er ytterligere illustrert i de etterfølgende eksempler som-imidlertid ikke skal oppfattes som begrensende. Formlene til forbindelsene er bekreftet enten ved hjelp av elementærånalyse (MA), kjerne-magnetisk resonans (NMR) eller massespektrometri (MS). NMR- skiftinger (5) er angitt i deler pr. million (ppm), og bare utvalgte topper er angitt. Smp. er smeltepunkt og er angitt i °C. Kolonnekromatografi ble utført ved å anvende teknikken beskrevet av W.C. Still et al., J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925, på Merck silikagel 60 (Art 9385) . Forbindelser anvendt som utgangs-materialer, er enten kjente forbindelser eller forbindelser som lett kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er i og for seg kjent.
Forkortelser:
THF: tetrahydrofuran
DIBAL-H: diisobutylaluminiumhydrid
Na2S04: natriumsulfat
MgS04: magnesiumsulfat
DMSO: dimetylsulfoksid
CDC13: deuterert kloroform
DMF: N,N-dimetylformamid
HCl: saltsyre
DME: 1,2-dimetoksyetan
min: minutter
h: timer
Eksempel 1
( E)-( S)- etyl- 3-[ 4-( 3- bifenyl- 4- yl- but- 2- enyloksy)- fenyl]- 2-etoksypropionat
a) Natrium (1,75 g, 73,4 mmol) ble tilsatt til etanol (45 ml) ved 20 °C, og blandingen ble omrørt inntil metallet hadde
reagert fullstendig. Trietylfosfonoacetat (14,69 g, 73,4 mmol) ble tilsatt, blandingen omrørt i 5 minutter,, så ble 4-acetylbifenyl (12,00 g, 61,1 mmol) tilsatt til den omrørte oppløsning. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer, den resulterende suspensjon filtrert og filterkaken samlet opp og rekrys-
tallisert fra etanol, hvorved man fikk (E)-3-bifenyl-4-yl-but-2-ensyreetylester som hvite krystaller; 5,73 g (36%) .
<1>U NMR (300 MHz, CDC13) <5 : 1,32 (3H, t) , 2,62 (3H, d) , 4,21 (2H, q) , 6,2 (1H, d) , 7,31-7,65 (9H, m) . MS: 267 (M<+>) , 266 (100%) , 221, 194,- 178.
Mikroanalyse beregnet % C: 81,00, H: 7,0. Funnet C: 80,86, H: 6,90.
b) En 1 M oppløsning av DIBAL-H i toluen (40 ml, 40 mmol) ble tilsatt dråpevis ved -70 °C i løpet av 20 minutter til en
omrørt oppløsning av 3-bifenyl-4-yl-but-2-ensyreetylester
(2,66 g, 10,0 mmol) i tørt THF (100 ml), og blandingen ble om-rørt i 30 minutter. 2 ml metanol ble tilsatt, etterfulgt av mettet, vandig Rochelles salt (100 ml) og den resulterende blanding ekstrahert med etylacetat (200 ml), separert og den organiske fase vasket med saltoppløsning, tørket (Na2S04) , inndampet og tørket under vakuum, hvorved man fikk (E)-3-bifenyl-4-yl-but-2-en-l-ol som fargeløse krystaller: 1,94 g (86%).
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,40 (1H, br s), 2,12 (3H, d) , 4,45 (2H, dd), 6,05 (1H, dt) , 7,35-7,7 (9H, m) . MS: 225 (M+) , 224 (100%), 209, 181, 165.
Mikroanalyse beregnet % C: 86,00, H: 7,00. Funnet C: 85,67, H: 7,29. c) Dietylazodikarboksylat (0,346 ml, 2,2 mmol) ble tilsatt ved 0 °C til en omrørt oppløsning av trifenylfosfin (0,656 g,
2,2 mmol) og (E)-3-bifenyl-4-yl-but-2-en-1-ol (0,270 g,
1,2 mmol) i tørt THF (20 ml), og blandingen ble omrørt i 5 minutter. En oppløsning av (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (0,238 g, 1,0 mmol) i tørt THF (10 ml) ble tilsatt, blandingen fikk varmes opp til romtemperatur, og omrøring ble fortsatt i 48 timer. Den resulterende blanding ble inndampet under vakuum og resten renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (20% etylacetat i n-heptan), hvorved man fikk (E)-(S)-etyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionat som en olje; 0,288 g (65%).
<1>K NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,13-1,25 (6H, m) , 2,13 (3H,
d) , 2,94 (2H, d) , 3,29-3,37 (1H, m) , 3,54-3,61 (1H, m) , 3,97
(1H, t) , 4,1 (2H, q) , 4,70 (2H, d) , 6,11 (1H, dt),.6,86 (2H, d) , 7,16 (2H, d), 7,25-7,63 (9H, m).
Eksempel 2
( E)-( S)- 3-[ 4-( 3- bifenyl- 4- yl- but- 2- enyloksy)- fenyl]- 2- etoksypropionsyre
Natriumhydroksid (IM, 0,45 ml, 0,45 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (E)-(S)-etyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionat (eksempel 1) (0,100 g,
0,225 mmol) i etanol (20 ml), og blandingen ble omrørt ved 70 °C i 2,5 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble den resulterende blanding fordelt mellom vann (50 ml) og etylacetat og vannfasen samlet opp. Vannfasen ble surgjort med 1 N saltsyre (5 ml) og ekstrahert med etylacetat (100 ml), og den organiske fase ble samlet opp, vasket med saltoppløsning, tørket (Na2S04) og inndampet, hvorved man fikk (E)-(S)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre som et hvitt, fast stoff; 0,014 g (15%).
<X>HNMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,19 (3H, t) , 2,63 (3H, d) , 2,93 (1H, dd), 3,1 (1H, dd), 3,4-3,65 (2H, m), 4,1 (2H, q), 4,72 (2H, d), 6,1 (1H, dt), 6,9 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,35-7,60 (9H, m) .
Eksempel 3
( E)-( S)- 3-( 4-[ 3-( 41- brombifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy]- fenyl)- 2-etoksypropionsyreetylester a) (E)-3-(4'-brombifenyl-4-yl)-but-2-ensyreetylester ble fremstilt fra 4-(4-bromfenyl)acetofenon (12,0 g, 0,044 mol),
natrium (1,25 g, 0,052 mol) og trietylfosfonoacetat (11,73 g, 0,052 mol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel la, hvorved man fikk 11,97 g (80%).
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,32 (3H, t) , 2,61 (3H, d) , 4,23 (2H, q), 6,19 (1H, d), 7,40-7,58 (8H, m). b) (E)-3-(4<1->brombifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol ble fremstilt fra (E)-3-(4<1->brombifenyl-4-yl)-but-2-ensyreetylester (3,45 g,
10,0 mmol) og DIBAL-H (1 M i toluen, 40 ml, 40 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel lb, hvorved man fikk 1,68 g (55%).
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 2,14 (3H, d) , 4,4 (2H, t) , 6,05 (1H, dt), 7,45-7,55 (8H, m). c) Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-3-(4'-brombifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol (0,364 g, 1,2 mmol), trifenylfosfin (0,328 g, 1,3 mmol), dietylazodikarboksylat (0,173 ml, 1,1 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (0,238 g, 1,0 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel lc, hvorved man fikk 0,180 g (34%) (E)-(S)-3-{4-[3-(4'-brombifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester.<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,15-1,25 (6H, m), 2,15 (3H, d) , 2,95 (2H, d), 3,29-3,4 (1H, m), 3,5-3,65 (1H, m), 3,96 (1H, t), 4,15 (2H, q), 4,75 (2H, dd), 6,11 (1H, dt), 6,85 (2H, d),
7,14 (2H, d), 7,4-7,55 (8H, m).
Eksempel 4
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 41- brombifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy]- fenyl)- 2-etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-3-{4-[3-(4'-brombifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester (eksempel 3) (0,150 g, 0,29 mmol) og natriumhydroksid (IM, 0,45 ml, 0,45 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 2, hvorved man fikk 0,180 g (34%) (E)-(S)-3-{4 -[3 -(4'-brombifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,14 (3H, t) , 2,13 (3H, d) , 2,86-3,10 (2H, m), 3,37-3,45 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 4,05 (2H, q), 4,70 (2H, dd), 6,12 (1H, dt) , 6,9 (2H, d), 7,18 (2H, d), 7,4-7,60 (8H, m).
Eksempel 5
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-{ 4- [ 3-( 4- fenoksyfenyl)- but- 2- enyloksy]-fenyl}- propionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-fenoksyaceto-fenon (12,0 g, 0,056 mol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 3, hvorved man fikk 0,190 g (41%) (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(4-fenoksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyreetylester.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 6: 1,2 (6H, m) , 2,12 (3H, s) , 2,97 (2H, d), 3,30-3,42 (1H, m), 3,59-3,70 (1H, m), 3,98 (1H, t), 4,15 (2H, q), 4,73 (2H, dd), 6,05 (1H, dt), 6,85-7,45 (13H, m) .
Eksempel 6
( E) - ( S) - 2- eto. ksy- 3-{ 4- [ 3- ( 4- fenoksyfenyl) - but- 2- enyloksy] - fenyl}- propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-2-etoksy-3-(4-[3-(4-fenoksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyreetylester (eksempel 5) (0,170 g, 0,37 mmol) og natriumhydroksid (IM, 0,74 ml, 0,74 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 2, hvorved man fikk 0,136 g (85%) (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(4-fenoksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyre.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,14 (3H, t), 2,13 (3H, d), 2,86-3,10 (2H, m), 3,38-3,45 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 4,05 (2H, q) , 4,70 (2H, dd) , 6,12 (1H, dt) ,. 6,9 (2H, d) , 7,18 (2H, d), 7,4-7,60 (8H, m).
Eksempel 7
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-( 4-( 3-[ 4-( 4- metoksyfenoksy)- fenyl] - but- 2-enyloksy)- fenyl)- propionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-(4-metoksy-fenoksy)acetofenon (2,63 g, 0,011 mol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 3, hvorved man fikk 0,200 g (41%) (E)-(S)-2-etoksy-3-(4-{3-[4-(4-metoksyfenyl)-fenyl]-but-2-enyloksy}-fenyl)-propionsyreetylester.
<1>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,15-1,23 (6H, m), 2,12 (3H, s), 2,97 (2H, d), 3,30-3,40 (1H, m), 3,57-3,65 (1H, m), 3,80
(3H, s), 3,98 (1H, t), 4,18 (2H, q), 4,63 (2H, dd), 5,97-6,05 (1H, m), 6,85-6,96 (8H, m), 7,15 (2H, d), 7,35 (2H, d) .
MS 490 (M+) , 417, 359 (100%), 269.
Eksempel 8
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-( 4-{ 3-[ 4-( 4- metoksyfenoksy)- fenyl]- but- 2-enyloksy}- fenyl)- propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-2-etoksy-3-(4-{3-[4-(4-metoksyfenoksy)-fenyl]-but-2-enyloksy}-fenyl)-propionsyreetylester (eksempel 7) (0,176 g, 0,3 6 mmol) og natriumhydroksid (IM, 0,74 ml, 0,74 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 2, hvorved man fikk 0,140 g (84%) (E)-(S)-2-etoksy-3-(4-{3-[4-(4-metoksyfenoksy)-fenyl]-but-2-enyloksy}-fenyl)-propionsyre.
<*>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,15 (3H, t) , 2,1 (3H, s) , 2,9-3,1 (2H, m), 3,36-3,43 (1H, m), 3,55-3,64 (1H, m), 3,78 (3H, s),4,00 (1H, dd), 4,70 (2H, dd), 6,0 (1H, dt), 6,8-6,9 (8H, m), 7,19 (2H, d) , 7,35 (2H, d) .
MS 462 (M<+>) (100%), 436, 359, 252.
Eksempel 9
( E) -( S)- 2- etoksy- 3-( 4-[ 3-( 9H- fluoren- 2- yl)- but- 2- enyloksy]-fenyl}- propionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-acetylfluoren (12,0 g, 0,058 mmol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 3, hvorved man fikk 0,200 g (41%) (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloksy] -fenyl}-propionsyreetylester.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,16-1,22 (6H, m), 2,2 (3H, s) , 2,96 (2H, d) , 3,30-3,40 (1H, m) , 3,51-3,65 (1H, m) , 3,9 (2H, s) , 3,98 (1H, t) , 4,15 (2H, q) , 4,75 (2H, d), 6,04-6,13 (1H, m) , 6,88 (2H, d), 7,17 (2H, d) , 7,3-7,8 (7H, m) .
MS 456 (M<+>) , 410, 325 (100%), 238.
Mikroanalyse beregnet % C: 78,92, H: 7,06. Funnet C: 78,72, H: 7,30.
Eksempel 10
( E) - ( S) - 2- etoksy- 3-{ 4- [ 3-.( 9H- fluoren- 2- yl) - but- 2- enyloksy] - fenyl}- propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-2-etoksy-3-(4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyreetylester (eksempel 9) (0,23 0 g, 0,504 mol) og natriumhydroksid (1 M, 1,008 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 2, hvorved man fikk 0,140 g (84%) (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyre.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) B: 1,20 (3H, t) , 2,18 (3H, s) , 2,9-3,15 (2H, m) , 3,4-3,6 (2H, m), 3,87 (2H, s) , 4,05 (1H, dd), 4,75 (2H, d), 6,11 (1H, dt), 6,88 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,3-7,8 (7H, m) .
Eksempel 11
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- but- 2- enyloksy]- fenyl)- 2-etoksypropionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3,4-dimetoksy-acetofenon (10,00 g, 0,055 mol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 3, hvorved man fikk 0,160 g (31%) (E)-(S)-3-{4-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl)-2-etoksypropionsyreetylester.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,1-1,19 (6H, m) , 2,17 (3H, s), 2,98 (2H, d), 3,37-3,45 (1H, m), 3,58-3,65 (1H, ra), 3,9 (6H, ds), 4,02 (1H, t), 4,15 (2H, q), 4,7 (2H, d), 6,0 (1H, dt), 6,81-6,86 (3H, m), 7,0 (2H, d), 7,15 (2H, d).
MS 428 (M<+>) , 382, 355, 297 (100%), 207.
Eksempel 12
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- but- 2- enyloksy]- fenyl)- 2-etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-3-{4 - [3-(3,4-dimetoksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl)-2-etoksypropionsyreetylester (eksempel 11) (0,150 g, 0,350 mmol) og natriumhydroksid (1 M, 1,05 ml, 1,05 mmol) ved hjelp av en fremgangs måte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 2, hvorved man fikk 0,120 g (86%) (E)-(S)-3-{4-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,15 (3H, t) , 2,15 (3H, s) , 2,9-3,15 (2H, m), 3,40-3,48 (1H, m), 3,56-3,63 (1H, m), 3,9 (6H, ds), 4,08 (1H, dd), 4,75 (2H, d), 6,01 (1H, dt), 6,80-6,91 (3H, m) , 7,0 (2H, d) , 7,15 (2H, d) .
Eksempel 13
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3, 5- bis- trifluormetylfenyl)- but- 2- enyloksy]-fenyl}- 2- etoksypropionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3,5-bis(trifluormetyl)acetofenon (5,12 g, 0,02 mol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 3, hvorved man fikk 0,370 g (73%) (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester.
<1>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,1-1,25 (6H, m) , 2,20 (3H, s) , 2,97 (2H, d) , 3,3-3,4 (1H, m) , 3,62-3,7 (1H, m) , 4,0 (1H, t), 4,15 (2H, q), 4,75 (2H, d), 6,2 (1H, dt), 6,85 (2H, d), 7,2 (2H, d), 7,78 (1H, br s), 7,87 (2H, br s).
MS 504 (M<+>), 458, 431 (100%), 373, 267, 192.
Eksempel 14
( E)-( S)- 3-( 4-[ 3-( 3, 5- bis- trifluormetylfenyl)- but- 2- enyloksy]-fenyl}- 2- etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester (eksempel 13) (0,200 g, 0,396 mmol) og natriumhydroksid (1 M, 0,792 ml, 0,7 92 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 2, hvorved man fikk 0,150 g (79%) (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-trif luormetylf enyl) -but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre.
<1>H NMR (300 MHz,.CDCl3) 5: 1,12 (3H, t) , 2,18 (3H, s) , 2,9 (1H, dd), 3,1 (1H, dd), 3,34-3,42 (1H, m) , 3,5-3,65 (1H, m), 4,0 (1H, dd), 4,7 (2H, d), 6,11 (1H, dt), 6,83 (2H, d), 7,19 (2H, d), 7,72 (1H, br s), 7,83 (2H, br s).
Eksempel 15
( E)-( S)- 3-[ 4-( 3- bifenyl- 4- yl- allyloksy)- fenyl]- 2- etoksypropionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-bifenyl-4-yl-akrylsyreetylester (2,5 g, 0,01 mol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 3b-c, hvorved man fikk 0,370 g (73%) (E)-(S)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3) o: 1,1-1,25 (6H, m), 2,97 (2H,
d), 3,3-3,4 (1H, m) , 3,52-3,7 (1H, m), 4,0 (1H, t), 4,15 (2H, q), 4,75 (2H, dd), 6,35-6,5 (1H, dt), 6,75 (1H, d), 6,87 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,4-7,65 (9H, m). Eksempel 16
( E)-( S)- 3- [ 4-( 3- bifenyl- 4- yl- allyloksy)- fenyl]- 2- etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-3- [4-(3-bifenyl-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester (eksempel 15) (0,200 g, 0,464 mmol) og natriumhydroksid (1 M, 0,928 ml, 0,92 8 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 2, hvorved man fikk 0,043 g (23%) (E)-(S)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,15 (3H, t) , 2,9 (1H, dd), 3,12 (1H, dd), 3,45-3,55 (2H, m), 3,84-3,96 (2H, m), 4,1 (1H, dd), 4,7 (2H, d), 6,35-6,5 (1H, dt), 6,78 (1H, d), 6,88 (2H, d), 7,15 (2H, d) , 7,4-7,6 (9H, m) .
Eksempel 17
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-[ 4-( 3- naftalen- 2- yl- but- 2- enyloksy)- fenyl]-propionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-acetonafton (10,0 g, 0,06 mol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 3, hvorved'man fikk 0,190 g (38%)
(E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-naftalen-2-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester. <1>H NMR (200 MHz, CDC13) 5: 1,1-1,2 (6H, m) , 2,20 (3H, s), 2,95 (2H, d), 3,3-3,4 (1H, m), 3,52-3,65 (1H, m), 3,95 (1H, t), 4,15 (2H, q), 4,76 (2H, d), 6,2 (1H, t), 6,85 (2H, d), 7,15 (2H, d) , 7,35-7,42 (2H, m) , 7,6 (1H, dd), 7,75-7,85 (4H, m) . Eksempel 18
( E)-( S)- 2- etoksy- 3- [ 4-( 3- naftalen- 2- yl- but- 2- enyloksy)- fenyl]-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-naftalen-2-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester (eksempel 17) (0,165 g, 0,394 mmol) og natriumhydroksid (IM, 0,789 ml, 0,789 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 2, hvorved man fikk 0,030 g (19%) (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-naftalen-2-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyre.
<X>H NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1,13 (3H, t), 2,18 (3H, s), 2,95 (1H, dd), 3,05 (1H, dd), 3,3-3,45 (1H, m), 3,65-3,63 (1H, m), 3,95 (1H, dd), 4,72 (2H, d), 6,15 (1H, t), 6,84 (2H, d), 7,14 (2H, d), 7,35-7,45 (2H, m), 7,6 (1H, d), 7,7-7,8 (4H, m).
Eksempel 19
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-[ 4-( 3- pyridin- 2- yl- but- 2- enyloksy)- fenyl]-propionsyreetylester Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-acetylpyridin (9,6 g, 0,08 mol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 3, hvorved man fikk 0,230 g (23%) (E) -(S)-2-etoksy-3-[4-(3-pyridin-2-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester.
<X>H NMR (400 MHz, CDCl3) 5: 1,1-2,5 (6H, m), 2,21 (3H, s) , 2,97 (2H, d) , 3,3-3,4 (1H, m) , 3,58-3,64 (1H, m) , 3,97 (1H, t), 4,15 (2H, q), 4,78 (2H, d), 6,65 (1H, t), 6,85 (2H, d), 7,05-7,15 (3H, m), 7,42 (2H, d), 7,6 (1H, dd), 8,52 (1H, d).
Eksempel 2 0
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-[ 4-( 3- pyridin- 2- yl- but- 2- enyloksy)- fenyl] - propionsyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-pyridin-2-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester (eksempel 19) (0,220 g, 0,595 mmol) og natriumhydroksid (1 M, 1,19 ml, 1,19 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 2, hvorved man fikk 0,200 g (98%) (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-pyridin-2-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyre.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,2 (3H, t) , 2,1 (3H, s) , 2,7-2,85 (1H, m), 3,0-3,25 (2H, m) , 3,5-3,6 (1H, m) , 3,8-3,92 (1H, m), 4,6 (2H, d), 6,5 (1H, t), 6,75 (2H, d), 7,1-7,2 (3H, m), 7,35 (1H, d), 7,6 (1H, t), 8,5 (1H, d). Eksempel 21
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3, 5- bis- benzyloksyfenyl)- but- 2- enyloksy]-fenyl)- 2- etoksypropionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3,5-dibenzyl-oksyacetofenon (6,64 g, 0,02 mol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 3, hvorved man fikk 0,460 g (53%) (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-benzyloksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,1-1,21 (6H, m), 2,14 (3H, s), 2,95 (2H, d), 3,28-3,41 (1H, m), 3,51-3,65 (1H, m), 3,94 (1H, t), 4,12 (2H, q), 4,7 (2H, d), 5,05 (4H, s), 6,05 (1H, t), 6,53-6,57 (1H, m), 6,67 (2H, d), 6,85 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,3-7,45 (10H, m).
Eksempel 22
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3, 5- bis- benzyloksyfenyl)- but- 2- enyloksy]-fenyl}- 2- etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)- (S)-3-{4-[3-(3,5-bis-benzyloksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester (eksempel 21) (0,430 g, 0,741 mmol) og natriumhydroksid (IM, 1,5 ml, 1,5 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 2, hvorved man fikk 0,300 g (73%) (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-benzyloksyfenyl) -but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,15 (3H, t) , 2,1 (3H, s) , 2,95 (1H, dd), 3,05 (1H, dd), 3,36-3,44 (1H, m) , 3,57-3,65 (1H, m) , 4,05 (1H, dd), 4,68 (2H, d) , 5,05 (4H, s) , 6,05 (1H, t) , 6,52 (1H, m), 6,65 (2H, d), 6,85 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,3-7,45 (10H, m).
Eksempel 23
( E)-( S)- 2- etoksy- 3- [ 4-( 3- naftalen- 2- yl- allyloksy)- fenyl]-propionsyreetylester a) Trietylfosfonoacetat (8,9 g, 40,0 mmol) ble tilsatt ved 0 °C i løpet av et tidsrom på 10 minutter til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (60% i olje, 1,44 g, 36,0 mmol) i tørt THF (145 ml). Etter omrøring ved 0 °C i 15 minutter ble en oppløsning av 2-naftaldehyd (3,12 g, 20,0 mmol) i tørt THF (15 ml) tilsatt, blandingen ble sakte varmet opp til romtemperatur og omrøring fortsatt i 16 timer. Reaksjonen ble stanset med vann (100 ml) og reaksjonsblandingen surgjort til pH 6 med 1 N saltsyre. Ytterligere vann (200 ml) ble tilsatt, den organiske fase fraskilt og vannfasen ekstrahert videre med etylacetat (3 00 ml). De kombinerte, organiske faser ble vasket med vann (200 ml x 3), tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk 6.5 g urenset (E)-3-naftalen-2-yl-akrylsyreetylester. b) Urenset (E)-3-naftalen-2-yl-akrylsyreetylester (4,5 g, 20,0 mmol) ble redusert ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel lb. Produktet ble renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi, hvorved man fikk 3,1 g (86%) (E)-3-naftalen-2-yl-prop-2-en-1-ol. c) Under en atmosfære av nitrogen ble (E)-3-naftalen-2-yl-prop-2-en-l-ol (190 mg, 0,8 mmol), tributylfosfin (323 mg,
1.6 mmol) og (S)-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionsyreetylester (184 mg, 1,0 mmol) suksessivt oppløst i tørr benzen
(20 ml). Fast 1,1'-(azodikarbonyl)-dipiperidin (403 mg,
1,6 mmol) ble tilsatt ved 0 °C med omrøring. Etter 10 minutter ble reaksjonsblandingen varmet opp til romtemperatur og omrøring fortsatt i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og produktet renset ved hjelp av hurtigkolonnekromatografi, eluering med heptan/etylacetat (3:2), hvorved man fikk 180 mg (55%) av tittelforbindelsen.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,15 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,95 (d, 2H), 3,28-3,40 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,96 (t, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,72 (dd, 2H), 6,53 (dt, 1H), 6,83-6,93 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,72-7,85 (m, 4H).
Eksempel 24
( E) -( S)- 2- etoksy- 3-[ 4-( 3- naftalen- 2- yl- allyloksy)- fenyl]- propionsyre
(E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-naftalen-2-yl-allyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester (eksempel 23) (170 mg, 0,42 mmol)
ble oppløst i etanol (20 ml) ved 35 °C og natriumhydroksid (1 N, 2,1 ml, 2,1 mmol) tilsatt. Blandingen ble omrørt ved 35 °C i 1 time, etanolen avdampet under vakuum og blandingen surgjort til pH 1 med 1 N saltsyre. Produktet ble isolert ved ekstraksjon med etylacetat (30 ml x 2). De kombinerte, organiske faser ble tørket (MgS04) , filtrert og inndampet, hvorved man fikk 155 mg (98%) av tittelforbindelsen som krystaller.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,18 (t, 3H), 2,90-3,12 (m, 2H) , 3,35-3,48 (m, 1H) , 3,55-3,68 (m, 1H) , 4,03 (q, 1H) , 4,70 (dd, 2H), 6,52 (dt, 1H), 6,80-6,95 (m, 3H), 7,18 (d, 2H), 7,40-7,48 (m, 2H) , 7,60 (dd, 1H) , 7,70-7,80 (m, 4H) .
Eksempel 25
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-{ 4-[ 3-( 3- fenoksyfenyl)- allyloksy]- fenyl)-propionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-fenoksybenz-aldehyd (4,0 g, 2 0,0 mmol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 23.
<X>H NMR (CDCI3,'300 MHz) 5: 1,15 (t, 3H) , 1,22 (t, 3H) , 2,95 (d, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 1H), 3,98 (t, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,72 (dd, 2H), 6,38 (dt, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,83-6,93 (m, 3H), 6,97-7,20 (m, 7H), 7,22-7,38 (m, 3H).
Eksempel 26
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-( 4- [ 3-( 3- fenoksyfenyl)- allyloksy]- fenyl}-propionsyre
(E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(3-fenoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-propionsyreetylester (eksempel 25) (150 mg, 0,34 mmol)
ble oppløst i etanol (7 ml) og natriumhydroksid (IN, 4,4 ml, 4,4 mmol) tilsatt. Blandingen ble varmet opp forsiktig, hvorved man fikk en klar oppløsning, og så ble det omrørt ved romtemperatur i 1,5 time. Etanolen ble avdampet under vakuum og blandingen surgjort til pH 1 med 1 N saltsyre. Produktet ble isolert ved ekstraksjon med etylacetat (4 0 ml x 2). De kombinerte, organiske faser ble tørket (MgS04) , filtrert og inndampet, hvorved man fikk 130 mg (91%) av tittelforbindelsen som en olje.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,18 (t, 3H), 2,95 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,38-3,50 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 4,05 (q, 1H), 4,65 (dd, 1H), 6,35 (dt, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,85-6,92 (m, 3H), 6,98-7,20 (m, 7H), 7,25-7,40 (m, 3H).
Eksempel 27
( S)- 3-[ 4-( 2- benzofuran- 3- yl- allyloksy)- fenyl]- 2- etoksypropionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra benzo[b]furan-2 - karboksaldehyd (9,8 g, 0,07 mol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 23.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,15 (t, 3H) , 1,22 (t, 3H) , 2,95 (d, 2H), 3,30-3,42 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,98 (t, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,73 (d, 2H), 6,65-6,70 (m, 3H), 6,88 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,20-7,30 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,53 (d, 1H) .
Eksempel 28
( S) - 3-[ 4-( 2- benzofuran- 3- yl- allyloksy)- fenyl]- 2- etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-3-[4-(2-benzofuran-3-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester (eksempel 27) (127 mg, 0,3 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,15 (t, 3H) , 3,30 (dd, 1H) , 3,08 (dd, 1H), 2,38-3,50 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 4,05 (q, 1H) , 4,72 (d, 2H) , 6,55-6,68 (m, 3H) , 6,90 (d, 1H) , 7,13-7,30 (m, 5H), 7,42 (d, 1H), 7,50 (d, 1H).
Eksempel 2 9
( E)-( S)- 3-( 4-[ 3-( 4- benzyloksyfenyl)- allyloksy]- fenyl)- 2- etoksypropionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-benzyloksybenzaldehyd (21,2 g, 0,1 mol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 23. Tittelforbindelsen ble renset på HPLC, under anvendelse av etylacetat/heptan (20:80) som elueringsmiddel.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,15 (t, 3H) , 1,22 (t, 3H) , 2,95 (d, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,98 (t, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,65 (dd, 2H), 5,05 (s, 2H), 2,28 (dt, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,30-7,48 (m, 7H).
Eksempel 3 0
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 4- benzyloksyfenyl)- allyloksy]- fenyl)- 2- etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-3-{4-[3-(4-benzyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester (eksempel 29) (80 mg, 0,17 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz): 1,18 (t, 3H), 2,95 (dd, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,45-3,60 (m, 2H), 4,15 (dd, 1H), 4,65 (dd, 2H), 5,06 (s, 2H), 6,25 (dt, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,30-7,45 (m, 7H).
Eksempel 31
( E)-( S)- 3-[ 4-( 3- benzo [ 1, 3] dioksol- 5- yl- allyloksy)- fenyl] - 2-etoksypropionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra piperonal (3,0 g, 20 mmol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 23. Tittelforbindelsen ble renset på HPLC under anvendelse av etylacetat/heptan (10:90) som elueringsmiddel.
<*>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,15 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,96 (d, 2H), 3,30-3,42 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,97 (t, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,63 (dd, 2H), 5,96 (s, 2H), 6,25 (dt, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,80-6,90 (m, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,15 (d, 2H).
Eksempel 32
( E)-( S)- 3-[ 4-( 3- benzo [ 1, 3] dioksol- 5- yl- allyloksy)- fenyl]- 2-etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E) - (S)-3-[4-(3-benzo[1,3]dioksol-5-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester (eksempel 31) (100 mg, 0,25 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz): 1,18 (t, 3H), 2,95 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,38-3,50 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,65 (dd, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,25 (dt, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,17 (d, 2H).
Eksempel 33
( E)-( S)- 3-( 4-[ 3-( 4- allyloksyfenyl)- allyloksy]- fenyl}- 2- etoksypropionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 4-allyloksy-benzaldehyd (3,24 g, 20 mmol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 23. Tittelforbindelsen ble renset på HPLC under anvendelse av etylacetat/heptan (10:90) som elueringsmiddel.
<1>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,18 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,95 (d, 2H), 3,30-3,42 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 1H), 3,98 (t, 1H), 4,17 (q, 2H), 4,53 (d, 2H), 4,65 (dd, 2H), 5,29 (dd, 1H), 5,40 (dd, 1H), 5,97-6,13 (m, 1H), 6,28 (dt, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,88 (d, 4H), 7,15 (d, 2H), 7,35 (d, 2H).
Eksempel 34
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 4- allyloksyfenyl)- allyloksy]- fenyl)- 2- etoksypropionsyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E) - (S)-3 - {4-[3 - (4-allyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester (eksempel 33) (4 0 mg, 0,1 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 26.<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,18 (t, 3H), 2,95 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 3,39-3,50 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,53 (d, 2H), 4,65 (d, 2H), 5,29 (dd, 1H), 5,40 (dd, 1H), 5,98-6,14 (m, 1H) , 6,28 (dt, 1H) , 6,65 (d, JLH) , 6,85-6,95 (m, 4H), 7,15 (d, 2H), 7,35 (d, 2H). Eksempel 3 5
( E) -( S) - 3-[ 4-( 3- benzofuran- 7- yl- allyloksy)- fenyl]- 2- etoksypropionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra benzofuran-7-karboksaldehyd (1,46 g, 10 mmol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 23.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,15 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,95 (d, 2H), 3,30-3,42 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,98 (t, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,75 (dd, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,87-7,00 (m, 4H), 7,13-7,30 (m, 4H), 7,50 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H).
Eksempel 36
( E)-( S)- 3-[ 4-( 3- benzofuran- 7- yl- allyloksy)- fenyl]- 2- etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-3-[4-(3-benzofuran-7-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester (eksempel 35) (100 mg, 0,25 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,15 (t, 3H), 2,95 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,35-3,48 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 1H), 4,03 (dd, 1H), 4,75 (dd, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,90-7,00 (m, 4H), 7,13-7,32 (m, 4H), 7,50 (dd, 1H), 7,65 (d, 1H), 10,1 (bs, 1H).
Eksempel 37
( S)- 3-[ 4-( 3- benzo[ 1, 3] dioksol- 4- yl- allyloksy)- fenyl]- 2- etoksypropionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2,3-metylen-dioksybenzaldehyd (1,5 g, 10 mmol).ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 23.
<:>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,18 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,95 (d, 2H), 3,30-3,42 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,97 (t, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,65 (d, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,55-6,92 (m, 7H), 7,15 (d, 2H).
Eksempel 3 8
( S)- 3-[ 4-( 3- benzo[ 1, 3] dioksol- 4- yl- allyloksy)- fenyl]- 2- etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-3-[4-(3-benzo[1,3]dioksol-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre etylester (eksempel 37) (100 mg, 0,24 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,17 (t, 3H), 2,95 (dd, 1H), 3,05 (dd, 1H), 3,35-3,48 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 1H), 4,03 (dd, 1H), 4,65 (d, 2H), 6,00 (s, 2H), 6,55-6,95 (m, 7H), 7,19 (d, 2H) .
Eksempel 3 9
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-( 4- [ 3-( 9H- fluoren- 2- yl)- allyloksy]- fenyl)-propionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra fluoren-2-karboks-aldehyd (9,7 g, 50 mmol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 23.
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,18 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,97 (d, 2H), 3,32-3,42 (m, 1H), 3,55-3,67 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,98 (t, 1H), 4,16 (q, 2H), 4,70 (dd, 2H), 6,45 (dt, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,1 (d, 2H), 7,24-7,46 (m, 3H), 7,55 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,72-7,80 (m, 2H).
Eksempel 40
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-( 4-[ 3-( 9H- fluoren- 2- yl)- allyloksy]- fenyl)-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt f-ra (E)-(S)-2-etoksy-3-(4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-allyloksy]-fenyl)-propionsyreetylester (eksempel 39) (275 mg, 0,6 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,20 (t, 3H), 3,46 (dd, 1H), 3,12 (dd, 1H), 3,43-3,65 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,05 (dd, 1H), 4,70 (dd, 2H), 6,46 (dt, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,23-7,46 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,70-7,80 (m, 2H).
Eksempel 41
( S)- 2- etoksy- 3-[ 4-( 3- kinolin- 2- yl- allyloksy)- fenyl]- propionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-kinolinkarboks-aldehyd (5,12 g, 32,5 mmol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 23.
<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,18 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,98 (d, 2H), 3,32-3,42 (m, 1H), 3,55-3,66 (m, 1H), 3,98 (t, 1H), 4,17 (q, 2H), 4,80 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,02 (m, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,47-7,60 (m, 2H), 7,70 (dt, 1H), 7,78 (d, 1H), 8,05 (d, 1H) , 8, 13 (d, 1H) .
Eksempel 42
( S)- 2- etoksy- 3- [ 4-( 3- kinolin- 2- yl- allyloksy)- fenyl]- propionsyre (S)-2-etoksy-3-[4-(3-kinolin-2-yl-allyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester (eksempel 41) (150 mg, 0,37 mmol) ble oppløst i etanol (2 ml), og natriumhydroksid (1 N, 2,0 ml,
2,0 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og tilsatt 2-propanol (2 ml) og dietyleter (2 ml). Tittelforbindelsen ble isolert ved filtrering.
<X>H NMR (CDCl3/MeOD, 300 MHz) 5: 1,12 (t, 3H), 2,83 (dd, 1H), 3,02 (dd, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,56 (dd, 1H), 3,84 (dd, 1H), 4,85 (d, 2H), 6,90-7,10 (m, 4H), 7,25 (m, 2H), 7,5-7,6 (m, 1H), 7,68-7,75 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,23 (d, 1H).
Eksempel 43
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3, 5- bis- benzyloksyfenyl)- allyloksy]- fenyl)- 2 - etoksypropionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3,5-dibenzyloksy-benzaldehyd (3,1 g, 9,7 mmol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 23.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,16 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,96 (d, 2H), 3,30-3,42 (m, 1H), 3,54-3,65 (m, 1H), 3,98 (t, 1H), 4,17 (q, 2H), 4,65 (d, 2H), 5,02 (s, 4H), 6,38 (dt, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,58-6,70 (m, 3H), 6,88 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,30-7,45 (m, 10H).
Eksempel 44
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3, 5- bis- benzyloksyfenyl)- allyloksy]- fenyl)- 2-etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-benzyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl)-2-etoksypropionsyreetylester (eksempel 43) (587 mg, 1,1 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,15 (t, 3H), 2,95 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,38-3,48 (m, 1H), 3,54-3,65 (m, 1H), 4,03 (dd, 1H), 4,65 (d, 2H), 5,03 (s, 4H), 6,35 (dt, 1H), 6,54 (t, 1H), 6,60-6,70 (m, 3H), 6,88 (d, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,30-7,45 (m, 10H) .
Eksempel 45
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- allyloksy]- fenyl}- 2-etoksypropionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3,5-dimetoksybenz-åldehyd (5,5 g, 3 3,1 mmol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 23.
<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,18 (t, 3H) , 1,22 (t, 3H) , 2,95 (d, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 1H), 3,78 (s, 6H), 3,97 (t, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,65 (dd, 1H), 6,33-6,43 (m, 2H), 6,55 (d, 2H), 6,88 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).
Eksempel 4 6
( E)-( S)- 3-{ 4- [ 3-( 3, 5- dimetoksyfenyl)- allyloksy]- fenyl}- 2- etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)- (S)-3-{4-[3-(3,5-dimetoksyfenyl)-allyloksy]- fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester (eksempel 45) (300 mg, 0,7 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,18 (t, 3H), 2,95 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 3,37-3,48 (m, 1H), 3,55-3,67 (m, 1H), 3,80 (s, 6H), 4,05 (dd, 1H), 4,67 (d, 2H), 6,33-6,45 (m, 1H), 6,55 (d, 2H) , 6,65 (d, 1H) , 6,88 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H) .
Eksempel 47
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-[ 4-( 3- fenantren- 9- yl- allyloksy)- fenyl]-propionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra fenantren-9-karboksaldehyd (4,1 g, 20,0 mmol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 23.
<1>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,16 (t, 3H) , 1,22 (t, 3H) , 2,95 (d, 2H), 3,30-3,42 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 1H), 3,98 (t, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,47 (d, 2H), 6,47 (dt, 1H), 6,74 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,53-7,70 (m, 4H), 7,82 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,72 (d, 1H).
Eksempel 48
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-( 4-[ 3-( 2- metoksynaftalen- 1- yl)- allyloksy]-fenyl}- propionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 2-metoksy-l-naftaldehyd (4,1 g, 2 2,1 mmol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 23.
<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,16 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,97 (d, 2H), 3,30-3,42 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,97 (t, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,85 (d, 2H), 6,48 (dt, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,10-7,35 (m, 5H), 7,45 (dt, 1H), 7,75-7,78 (m, 2H), 8,12 (d, 1H).
Eksempel 4 9
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-( 4-[ 3-( 2- metoksynaftalen- l- yl)- allyloksy]-fenyl}- propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(2-metoksynaftalen-l-yl)-allyloksy]-fenyl}-propionsyreetylester (eksempel 48) (327 mg, 0,75 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,16 (t, 3H) , 2,95 (dd, 1H) , 3,08 (dd, 1H), 3,35-3,48 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 4,05 (dd, 1H), 4,82 (dd, 2H), 6,49 (dt, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,23-7,35 (m, 2H), 7,44 (dt, 1H), 7, 74 (d, 2H) , 8, 12 (d, 1H) .
Eksempel 50
( E)-( S)- etyl- 3-( 4- [ 3-( 4- bromfenyl)- but- 2- enyloksy]- fenyl}- 2-etoksypropionat a) Natrium (5,52 g, 0,24 mol) ble tilsatt til etanol (250 ml) ved 20 °C, og blandingen ble omrørt inntil metallet
hadde reagert fullstendig. Trietylfosfonoacetat (62,72 g, 0,28 mol) ble tilsatt, blandingen omrørt i 20 minutter, og så
ble en oppløsning av 4-bromacetofenon (3 9,81 g, 0,2 0 mol) i etanol (250 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen varmet opp til 80 °C under refluks i 17 timer. Oppløsningen ble avkjølt, etanolen avdampet og den resulterende orange rest fordelt mellom 1 N HC1 (200 ml) og etylacetat (200 ml). Vannlaget ble samlet opp og ekstrahert videre med etylacetat (2 x 200 ml). De organiske lagene ble slått sammen, vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet til en orange gummi. Denne ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (3% dietyleter i n-heptan som elueringsmiddel), hvorved man fikk produktet (E)-etyl-3-(4-bromfenyl)-but-2-enoat som en fargeløs olje; 44,08 g (82%) .
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,31 (3H, t), 2,54 (3H, s) , 4,21 (2H, q), 6,11 (1H, s), 7,34 (2H, dm), 7,48 (2H, dm). MS: 268/270 (M+) , 240/242, 239/241, 196/198, 116, 115 (100%).
Mikroanalyse beregnet % C: 53,55, H: 4,87. Funnet % C: 53,86, H: 4,90.
b) En 1 M oppløsning av DIBAL-H i toluen (42 ml, 42 mmol) ble dråpevis tilsatt ved -70 °C i løpet av 30 minutter til en
omrørt oppløsning av (E)-etyl-3-(4-bromfenyl)-but-2-enoat
(4,55 g, 16,92 mmol) i tørt THF (100 ml), og blandingen ble omrørt i 1 time. Metanol (5 ml) ble forsiktig tilsatt, etterfulgt av 1 N HC1 (300 ml), og den resulterende blanding ble ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket (Na2S04) og inndampet, hvorved man fikk råproduktet som et gråhvitt, fast stoff som ble renset ved hjelp av rekrystallisåsjon fra varm eter/n-heptan (250 ml) i forholdet 1:4, hvorved man fikk produktet (E)-3-(4-bromfenyl)-but-2-en-l-ol som fargeløse nåler; 3,10 g (81%).
Smp. 58-59,5 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,41 (1H, br s), 2,05 (3H, d), 4,36 (2H, d), 5,96 (1H, tq), 7,27 (2H, dm), 7,44 (2H, dm). MS: 226/228 (M+) , 211/213, 193/195, 183/185, 147 (100%), 132, 129, 115. Mikroanalyse beregnet % C: 52,89, H: 4,88, Br: 35,18. Funnet C: 53,24, H: 4,86, Br: 35,08.
c) Azodikarboksylsyredipiperidid (0,756 g, 3,0 mmol) ble tilsatt ved 0-5 °C til en omrørt oppløsning av tributylfosfin (0,74 ml, 0,61 g, 3,0 mmol), (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksy-fenyl)-propionat (0,500 g, 2,10 mmol) og (E)-3-(4-bromfenyl)-but-2-en-l-ol (0,454 g, 1,0 mmol) i tørr benzen (20 ml), blandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 2,5 dager. Den resulterende blanding ble fortynnet med vann og etylacetat (50 ml) hver, vannlaget ble samlet opp og videre ekstrahert med etylacetat (50 ml). De organiske lagene ble slått sammen, vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Råproduktet ble så renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (20% etylacetat i n-heptan som elueringsmiddel), hvorved man fikk (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat som en olje; 0,780 g (87%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t) , 1,22 (3H, t) , 2,10 (3H, s), 2,96 (2H, d), 3,30-3,45 (1H, m), 3,55-3,70 (1H, m), 3,98 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,70 (2H, d), 6,04 (1H, t), 6,86 (2H, m), 7,16 (2H, m), 7,29 (2H, m), 7,44 (2H, m).
Eksempel 51
( E)-( S)- 3-( 4-[ 3-( 4- bromfenyl)- but- 2- enyloksy]- fenyl}- 2- etoksypropionsyre
Natriumhydroksid (IM, 1,10 ml, 1,10 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (E)-(S)-etyl-3-{4-[3 -(4-bromfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat (eksempel 50) (0,245 g, 0,548 mmol) i etanol (10 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Den resulterende blanding ble fordelt mellom vann (50 ml) og etylacetat (50 ml), og vannlaget ble surgjort til pH 1 ved tilsetning av 1 N HC1_.. Vannlaget ble fraskilt og videre ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) , inndampet og vakuumtørket ved 40 °C i 18 timer, hvorved man fikk (E)-(S)-3-{4- [3-(4-bromfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl)-2-etoksypropionsyre som en fargeløs gummi som inneholdt 0,1 molekvivalenter etylacetat; 0,22 g (96%) .
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,18 (3H, t), 1,26 (etylacetat -urenhet, 0,3H, t), 2,04 (etylacetat-urenhet, 0,2H, s), 2,11 (3H, s) , 2,96 (1H, dd), 3,08 (1H, dd), 3,40-3,55 (1H, m) , 3,55-3,68 (1H, m), 4,06 (1H, dd), 4,15 (etylacetat-urenhet, 0,2H, q), 4,70 (2H, d), 6,04 (1H, t), 6,88 (2H, m), 7,17 (2H, m), 7,29 (2H, m), 7,44 (2H, m), karboksylsyreproton ikke observert. LCMS: 441/443 (M+Na), 209/211 (100%).
Eksempel 52
( E)-( S)- etyl- 3-( 4- [ 3-( 41- klorbifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy]-fenyl)- 2- etoksypropionat
a) Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,26 g,
0,22 mmol, 4 mol%) ble tilsatt under nitrogen til en omrørt
oppløsning av (E)-etyl-3-(4-bromfenyl)-but-2-enoat (1,5 g,
5,57 mmol) {fremstilt som nærmere angitt i eksempel 50 a) i DME (70 ml), og den resulterende orangefargede oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Vandig 2 M natriumkarbonat (16,7 ml, 33,4 mmol) ble så tilsatt, blandingen omrørt i 10 minutter, og så ble 4-klorfenylborsyre (1,3 g, 8,36 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen varmet opp til 80 °C i 18 timer under refluks. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1 N HCl (100 ml) og produktene ekstrahert i etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk råproduktet som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (20% etylacetat i n-heptan som elueringsmiddel), hvorved man fikk produktet (E)-etyl-3-(4'-klorbifenyl-4-yl)-but-2-enoat som et fargeløst, fast stoff; 1,17 g (70%) .
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,33 (3H, t) , 2,60 (3H, s) , 4,23 (2H, q), 6,20 (1H, s), 7,41 (2H, m), 7,52 (2H, m). MS: 300/302 (100%, M<+>), 271/273, 255/257, 228/230, 165.
b) En 1 M oppløsning av DIBAL-H i toluen (10 ml, 10 mmol) ble tilsatt dråpevis ved -70 °C i løpet av 10 minutter til en
omrørt oppløsning av (E)-etyl-3-(4'-klorbifenyl-4-yl)-but-2-enoat (1,0 g, 3,32 mmol) i tørt THF (25 ml), og blandingen ble varmet opp til romtemperatur i løpet av 4 timer. Metanol (1 ml) ble forsiktig tilsatt, etterfulgt av 1 N HCl (50 ml), og den resulterende blanding ble ekstrahert med ethylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med salt-oppløsning, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk produktet (E)-3 -(4'-klorbifenyl-4-yl)-but-2-en-1-ol som et farge-løst, fast stoff; 0,86 g (100%).
Smp. 137-142 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDCI3) 5: 1,79 (1H, br s), 2,11 (3H, d), 4,40 (2H, d), 6,05 (1H, tq), 7,41 (2H, dm), 7,45-7,60 (6H, m).
c) Azodikarboksylsyredipiperidid (0,731 g, 2,9 mmol) ble tilsatt ved 0-5 °C til en omrørt oppløsning av tributylfosfin
(0,71 ml, 0,58 g, 2,9 mmol), (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksy-fenyl)-propionat (0,483 g, 2,03 mmol) og (E)-3-(4'-klorbifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol (0,500 g, 1,93 mmol) i tørr benzen (15 ml), blandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med vann og etylacetat (30 ml av hver), vannlaget ble samlet opp og videre ekstrahert med etylacetat (30 ml). De organiske lagene ble slått sammen, vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Råproduktet ble så renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silika (20% etylacetat i n-heptan som elueringsmiddel), hvorved man fikk (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4'-klorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etokspropionat som en gummi; 0,69 g (75%).
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t) , 1,23 (3H, t), 2,16 (3H, s), 2,96 (2H, d), 3,30-3,45 (1H, m), 3,55-3,68 (1H, m) , 3,98 (1H, t) , 4,17 (2H, q) , 4,74 (2H, dh 6,12 (1H, t) , 6,88 (2H, m), 7,18 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,45-7,60 (6H, m).
Eksempel 53
( E) - ( S) - 3-{ 4- [ 3- ( 41- klorbifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy] - fenyl}- 2-etoksypropionsyre
Natriumhydroksid (IM, 2,3 ml, 2,3 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4'-klorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat (eksempel 52) (0,600 g, 1,25 mmol) i etanol (10 ml), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer og så varmet opp til 80 °C i 2 timer. Den resulterende blanding ble fordelt mellom vann (50 ml) og etylacetat (50 ml), og vannlaget ble surgjort til pH 1 ved tilsetning av 1 N HCl. Vannlaget ble fraskilt og videre ekstrahert med etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) , inndampet og produktet vakuumtørket ved 40 °C i 72 timer, hvorved man fikk (E)- (S)-3-{4-[3-(41-klorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre som et fargeløst, fast stoff; 0,53 g (94%).
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,18 (3H, t), 2,16 (3H, s) , 2,97 (1H, dd), 3,08 (1H, dd), 3,40-3,53 (1H, m), 3,55-3,68 (1H, m), 4,07 (1H, dd), 4,74 (2H, d), 6,11 (1H, t), 6,90 (2H, m), 7,17 (2H, m), 7,39 (2H, m), 7,45-7,60 (6H, m), karboksylsyreproton ikke observert.
Eksempel 54
( E)-( S)- etyl- 2- etoksy- 3-{ 4-[ 3-( 51- isopropyl- 2'- metoksybifenyl- 4 - yl)- but- 2- enyloksy]- fenyl}- propionat
a) Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,20 g,
0,18 mmol, 4 mol%) ble tilsatt under nitrogen til en omrørt
oppløsning av (E)-3-(4-bromfenyl)-but-2-en-l-ol (1,0 g,
4,4 0 mmol) {fremstilt som nærmere angitt i eksempel 50 b} i DME (55 ml) og den resulterende orangefargede oppløsning omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Vandig 2 M natriumkarbonat
(13,2 ml, 26,4 mmol) ble så tilsatt, blandingen omrørt i 10 minutter, og så ble 5-isopropyl-2-metoksyfenylborsyre (1,28 g,
6,60 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen varmet opp til 80 °C i 18 timer under refluks. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 1 N HC1 (100 ml) og produktene ekstrahert i etylacetat (2 x 100 ml). De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk råproduktet som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (1% metanol i diklormetan som elueringsmiddel), hvorved man fikk produktet 3-(5'-isopropyl-2'-metoksybifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol som en fargeløs olje; 1,15 g (88%).
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,26 (6H, d), 1,33 (1H, br t), 2,12 (3H, s), 2,91 (1H, septett), 3,80 (3H, s), 4,39 (2H, br t), 6,04 (1H, 7), 6,92 (1H, d), 7,15-7,20 (2H, m), 7,42-7,55 (4H, m) . MS: 296 (100%, M+) , 281, 263, 253.
b) Azodikarboksylsyredipiperidid (0,756 g, 3,0 mmol) ble tilsatt ved 0-5 °C til en omrørt oppløsning av tributylfosfin
(0,74 ml, 0,61 g, 3,0 mmol), (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksy-fenyl)-propionat (0,50 g, 2,10 mmol) og 3-(5<1->isopropyl-2'-metoksybifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol (0,593 g, 2,0 mmol) i tørr benzen (15 ml), blandingen ble varmet opp til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med vann (100 ml) og etylacetat (50 ml), vannlaget ble samlet opp og videre ekstrahert med etylacetat (50 ml). De organiske lagene ble slått sammen, vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Råproduktet ble så renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silika (10% etylacetat i n-heptan som elueringsmiddel) , hvorved man fikk (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4 -[3 -(5'-isopropyl-2'-metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat som en fargeløs olje; 0,67 g (65%).
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t) , 1,22 (3H, t) , 1,26 (6H, d), 2,16 (3H, s), 2,91 (1H, septett), 2,96 (2H, d), 3,30-3,45 (1H, m), 3,54-3,66 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,98 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,74 (2H, d), 6,10 (1H, t), 6,84-6,95 (3H, m), 7,12-7,20 (4H, m), 7,42-7,57 (4H, m).
Eksempel 55
( E) - ( S) - 2- etoksy- 3-.{ 4- [ 3- ( 5 ' - isopropyl- 2 1 - metoksybifenyl- 4- yl) - but- 2- enyloksy]- fenyl}- propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(5<1->isopropyl-2'-metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]- fenyl}-propionat (eksempel 54) (0,50 g, 0,968 mmol) og natriumhydroksid (IM, 1,93 ml, 1,93 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S)-2-etqksy-3-{4-[3 -(5'-isopropyl-2'-metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyre som en fargeløs gummi som inneholdt 0,44 molekvivalenter etylacetat; 0,48 g (94%) .
<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,18 (3H, t) , 1,26 (6H, d) , 1,26 (etylacetat-urenhet, 1,32H, t), 2,04 (etylacetat-urenhet, 0,88H, s) , 2,16 (3H, s) , 2,82-3,02 (2H, m) , 3,08 (1H, dd)', 3,40-3,52 (1H, m), 3,52-3,68 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,06 (1H, dd), 4,15 (etylacetat-urenhet, 0,88H, q), 4,75 (2H, d), 6,09 (1H, t), 6,88-6,95 (3H, m) , 7,12-7,20 (4H, m) , 7,42-7,57 (4H, m) , karboksylsyreproton ikke observert.
Eksempel 56
( E)-( S)- etyl- 2- etoksy- 3-{ 4-[ 3-( 5'- klor- 21- metoksybifenyl- 4- yl)-but- 2 - enyloksy]- fenyl}- propionat a) (E)-etyl-3-(5<1->klor-2<1->metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enoat (1,07 g, 91% utbytte) ble fremstilt fra 5-klor-2-metoksyfenylborsyre (1,0 g, 5,36 mmol) og (E)-etyl-3-(4-bromfenyl)-but-2-enoat (0,96 g, 3,57 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 a.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,33 (3H, t), 2,60 (3H, s) , 3,81 (3H, s), 4,23 (2H, q), 6,20 (1H, s), 6,91 (1H, d), 7,25-7,33 (2H, m) , 7,47-7,57 (4H, m) . MS: 330/332 (100%, M+) .
b) (E)-etyl-3-(5'-klor-2<1->metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enoat (0,90 g, 2,72 mmol) ble redusert med DIBAL-H ved hjelp av en
fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 b, hvorved man fikk (E)-3-(5'-klor-2<1->metoksybifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol som en fargeløs olje; 0,785 g (100%).
<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,49 (1H, br s) , 2,11 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,39 (2H, d), 6,04 (1H, t), 6,90 (1H, d), 7,22-7,32 (2H, m) , 7,47-7,57 (4H, m) . MS: 288/290 (100%, M+) , 270/272, 255/257, 245/247.
c) Tittelforbindelsen (0,54 g, 61% utbytte) ble fremstilt fra (E)-3-(5'-klor-2'-metoksybifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol
(0,50 g, 1,73 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (0,433 g, 1,82 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,17 (3H, t) , 1,23 (3H, t), 2,16 (3H, s), 2,96 (2H, d), 3,30-3,43 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,98 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,74 (2H, d), 6,10
(1H, t), 6,84-6,92 (3H, m), 7,12-7,20 (2H, m), 7,22-7,32 (2H, m), 7,45-7,50 (4H, m). LCMS: 331/333 (M+Na).
Eksempel 57
( E)-( S)- 3-( 4- [ 3-( 5'- klor- 21- metoksybifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy]- fenyl}- 2- etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-(4-[3-(5<1->klor-2'-metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat (eksempel 56) (0,47 g, 0,92 mmol) og natriumhydroksid (IM, 1,8 ml, 1,8 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S)-3-{4-[3-(5'-klor-2'-metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre som en fargeløs gummi som inneholdt 0,2 molekvivalenter etylacetat; 0,43 g (98%).
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,19 (3H, t) , 1,26 (etylacetat-urenhet, 0,6H, t), 2,04 (etylacetat-urenhet, 0,4H, s), 2,16 (3H, s) , 2,96 (1H, dd), 3,10 (1H, dd), 3,42-3,52 (1H, m) , 3,53-3,68 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,07 (1H, dd), 4,12 (etylacetat-urenhet, 0,4H), 4,74 (2H, d), 6,10 (1H, t), 6,85-6,95 (3H, m), 7,12-7,20 (2H, m), 7,21-7,32 (2H, m), 7,45-7,50 (4H, m), karboksylsyreproton ikke observert. LCMS: 503/505 (M+Na).
Eksempel 58
( E)-( S)- etyl- 3-( 4-[ 3-( 21, 31- diklorbifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy]-fenyl}- 2- etoksypropionat
a) (E)-etyl-3-(2•,3<1->diklorbifenyl-4-yl)-but-2-enoat
.(1,07 g, 73% utbytte) ble fremstilt fra 2,3-diklorfenylborsyre
(1,26 g, 6,60 mmol) og (E)-etyl-3-(4-bromfenyl)-but-2-enoat (1,0 g, 4,4 0 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 a.
Smp. 64-66 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,33 (3H, t), 2,62 (3H, d), 4,23 (2H, q), 6,21 (1H, m), 7,20-7,30 (2H, m), 7,40-7,50 (3H, m) , 7,50-7,60 (2H, m) . MS: 334/336/338 (100%, M+) , 305/307/309, 289/291/293, 262/264/266, 189/191.
b) (E)-etyl-3-(2<1>,3'-diklorbifenyl-4-yl)-but-2-enoat (1,07 g, 3,19 mmol) ble redusert med DIBAL-H ved hjelp av en
fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 b, hvorved man fikk (E)-3-(2',3'-diklorbifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol som et fargeløst, fast stoff; 0,74 g (79%).
Smp. 95-100 °C. XH NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,45 (1H, br" s), 2,13 (3H, s), 4,40 (2H, d), 6,07 (1H, t), 7,20-7,28 (2H, m), 7,35-7,42 (2H, m), 7,42-7,53 (3H, m). c) Tittelforbindelsen (0,41 g, 80% utbytte) ble fremstilt fra (E)-3-(2',3<1->diklorbifenyl-4-yl)-but-2-en-1-ol (0,293 g,
1,0 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (0,25 g, 1,05 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,17 (3H, t) , 1,23 (3H, t) , 2,18 (3H, s), 2,96 (2H, d), 3,30-3,43 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m) , 3,98 (1H, t), 4,17 (2H, q) , 4,75 (2H, d) , 6,13 (1H, t) , 6,84-6,92 (2H, rn), 7,12-7,20 (2H, m), 7,21-7,32 (2H, m), 7,35-7,42 (2H, m) , 7,43-7,53 (3H, m) .
Eksempel 59
( E)-( S)- 3-( 4-[ 3-( 2', 31- diklorbifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy]-fenyl}- 2- etoksypropionsyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(2<1>,3'-diklorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat (eksempel 58) (0,325 g, 0,63 mmol) og natriumhydroksid (IM, 1,27 ml, 1,27 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S)-3-{4-[3-(2',3'-diklorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre som en gummi som inneholdt 0,2 8 molekvivalenter etylacetat; 0,24 g (80%).
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,19 (3H, t), 1,26 (etylacetat-urenhet, 0,84H, t), 2,05 (etylacetat-urenhet, 0,56H, s), 2,18 (3H, m) , 2,98 (1H, dd), 3,08 (1H, dd), 3,42-3,52 (1H, m) , 3,53-3,68 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,07 (1H, dd), 4,12 (etylacetat-urenhet, 0,56H), 4,75 (2H, d), 6,13 (1H, tm), 6,85-6,95 (2H, m), 7,14-7,20 (2H, m), 7,21-7,30 (2H, m), 7,35-7,42 (2H, m), 7,42-7,53 (3H, m), karboksylsyreproton ikke observert.
Eksempel 60
( E)-( S)- etyl- 3-{ 4-[ 3-( 21, 6'- dimetoksybifenyl- 4- yl)- but- 2-enyloksy]- fenyl}- 2- etoksypropionat a) (E)-etyl-3-(2',6'-dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-enoat (1,02 g, 73% utbytte) ble fremstilt fra 2,6-dimetoksyfenylborsyre (1,20 g, 6,60 mmol) og (E)-etyl-3-(4-bromfenyl)-but-2-enoat (1,0 g, 4,4 0 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 a.
Smp. 120-123,5 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,32 (3H, t), 2,62 (3H, d), 3,75 (6H, s), 4,23 (2H, q), 6,22 (1H, m), 6,67 (2H, d), 7,29 (1H, t), 7,38 (2H, dm), 7,53 (2H, dm). MS: 326 (100%, M+) , 297, 281.
b) (E)-etyl-3-(2',6<1->dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-enoat (0,90 g, 2,76 mmol) ble redusert med DIBAL-H ved hjelp av en
fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 b, hvorved man fikk (E)-3-(2',6'-dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol som et fargeløst, fast stoff; 0,82 g (100%).
Smp. 70-75 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,44 (1H, br s), 2,12 (3H, d), 3,74 (6H, s), 4,38 (2H, d), 6,06 (1H, tm), 6,66 (2H, d), 7,13-7,37 (3H, m), 7,42-7,50 (2H, m). MS: 284 (100%, M+) , 266, 251, 241. c) Tittelforbindelsen (0,41 g, 80% utbytte) ble fremstilt fra (E)-3-(2<1>,6<1->dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol (0,50 g,
1,76 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (0,44 g, 1,85 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t) , 1,22 (3H, t) , 2,16 (3H, m), 2,96 (2H, d), 3,30-3,43 (1H, m), 3,53-3,65 (1H, m), 3,73 (6H, s), 3,97 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,75 (2H, d), 6,10 (1H, tm), 6,66 (2H, d), 6,84-6,90 (2H, m), 7,13-7,20 (2H, m), 7,27 (1H, t), 7,30-7,38 (2H, m), 7,45-7,52 (2H, m). LCMS: 527 (M+Na), 267 (100%).
Eksempel 61
( E)-( S)- 3-( 4-[ 3-( 21, 61- dimetoksybifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy]-fenyl}- 2 - etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-3-(4 -
[3-(2<1>,6'-dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat (eksempel 60) (0,565 g, 1,12 mmol) og natriumhydroksid (1 M, 2,20 ml, 2,20 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S)-3-{4 - [3 -(2',6'-dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre som en gummi; 0,49 g (92%) .
'■H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,18 (3H, t) , 2,16 (3H, m) , 2,98 (1H, dd), 3,08 (1H, dd), 3,42-3,52 (1H, m), 3,53-3,68 (1H, m), 3,73 (6H, s), 4,07 (1H, dd), 4,75 (2H, d), 6,10 (1H, tm), 6,66 (2H, d), 6,86-6,92 (2H, m), 7,13-7,20 (2H, m), 7,27 (1H, t), 7,28-7,35 (2H, m), 7,45-7,50 (2H, m), karboksylsyreproton ikke observert. LCMS: 499 (M+) , 267 (100%).
Eksempel 62
( E)-( S)- etyl- 3-{ 4-[ 3-( 4- bromfenyl)- 2- metyl- but- 2- enyloksy]-fenyl)- 2- etoksypropionat
a) Natrium (1,37 g, 59,6 mmol) ble tilsatt til etanol (50 ml) ved 2 0 °C, og blandingen ble omrørt inntil metallet hadde
reagert fullstendig. Trietylfosfonoacetat (17,78 g, 74,62 mmol) ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 20 minutter, og så ble en oppløsning av 4-bromacetofenon (9,90 g, 4 9,74 mmol) i etanol (50 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen varmet opp til 80 °C under refluks i 17 timer. Oppløsningen ble avkjølt, etanolen avdampet og resten fordelt mellom 1 N HCl (100 ml) og etylacetat (100 ml). Vannlaget ble samlet opp og videre- ekstrahert med etylacetat (2 x 200 ml). De organiske lagene ble slått sammen, vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet til en orange gummi. Denne ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi
på silikagel (2% dietyleter i n-heptan som elueringsmiddel), hvorved man fikk de to dobbeltbundne isomerproduktene som fargeløse oljer. (E)-etyl-3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-enoat; 5,38 g (38%) .
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,34 (3H, t) , 1,75 (3H, m) , 2,22 (3H, m), 4,26 (2H, q), 7,04 (2H, dm), 7,49 (2H, dm). MS: 282/284 (M+) , 253/255, 237/239, 208/210, 175, 157, 130, 129 (100%), 115
og
(Z)-etyl-3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-enoat; 3,15 g (22%) .
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 0,90 (3H, t) , 2,01 (3H, s) , 2.06 (3H, s), 3,88 (2H, q), 7,00 (2H, dm), 7,41 (2H, dm). MS: 282/284 (M+) , 253/255, 237/239, 208/210, 157, 130, 129 (100%), 115 . b) (E)-etyl-3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-enoat (2,83 g, 9,99 mmol) ble redusert med DIBAL-H ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 b, hvorved man fikk (E)-3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-en-l-ol som en fargeløs olje; 1,82 g (75%).
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,60 (1H, br s), 1,66 (3H, m) , 2,00 (3H, m) , 4,29 (2H, s) , 7,01 (2H, dm), 7,44 (2H, dm). MS: 240/242 (M<+>) , 225/227, 183/185 (100%), 161, 146, 143, 128, 115 . c) Tittelforbindelsen (0,83 g, 87%) utbytte ble fremstilt fra (E)-3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-en-l-ol (0,50 g, 2.07 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (0,519 g, 2,18 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c. <1>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,18 (3H, t) , 1,23 (3H, t), 1,68 (3H, m), 2,04 (3H, m), 2,97 (2H, d), 3,30-3,43 (1H, m), 3,53-3,68 (1H, m) , 3,98 (1H, t), 4,18 (2H, q) , 4,61 (2H, s) , 6,88 (2H, dm), 7,04 (2H, dm), 7,17 (2H, dm) 7,45 (2H, dm). Eksempel 63
( E)- ( S)- 3-( 4- [ 3-( 4- bromfenyl)- 2- metyl- but- 2- enyloksy] - fenyl}- 2-etoksypropionsyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat (eksempel 62) (0,710 g, 1,54 mmol) og natriumhydroksid (1 M, 3,10 ml, 3,10 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S)-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre som et fargeløst, fast stoff som inneholdt ca.
13 mol% etylacetat-urenhet; 0,67 g (98%) .
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,19 (3H, t) , 1,68 (3H, m) , 2,04 (3H, m), 2,98 (1H, dd), 3,08 (1H, dd), 3,42-3,54 (1H, m), 3,54-3,68 (1H, m), 4,07 (1H, dd), 4,61 (2H, s), 6,90 (2H, dm), 7,04 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,45 (2H, dm), karboksylsyreproton ikke observert.
Eksempel 64
( Z)-( S)- etyl- 3-{ 4-[ 3-( 4- bromfenyl)- 2- metyl- but- 2- enyloksy]-fenyl}- 2- etoksypropionat
a) (Z)-etyl-3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-enoat (1,42 g, 5,01 mmol) som ble fremstilt som beskrevet i eksempel 62 a, ble
redusert med DIBAL-H ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 b, hvorved man fikk (Z)-
3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-en-l-ol som en fargeløs olje; 1,19 g (98%).
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,38 (1H, br s), 1,89 (3H, s), 1,97 (3H, s), 3,92 (2H, s), 7,01 (2H, dm), 7,42 (2H, dm). MS: 240/242 (M+) , 225/227, 183/185 (100%), 161, 146, 143, 128, 115 . c) Tittelforbindelsen (0,91 g, 95% utbytte) ble fremstilt fra (Z)-3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-en-l-ol (0,50 g,
2,07 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (0,519 g, 2,18 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) o: 1,16 (3H, t) , 1,21 (3H, t) , 1,93 (3H, s) , 2,02 (3H, s) , 2,93 (2H, d) , 3,28-3,42 (1H, m) , 3,53-3,68 (1H, m), 3,95 (1H, t), 4,16 (2H, q), 4,25 (2H, s), 6,69 (2H, dm), 7,04 (2H, dm), 7,09 (2H, dm), 7,41 (2H, dm).
Eksempel 65
( Z)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 4- bromfenyl)- 2- metyl- but- 2- enyloksy]- fenyl)- 2-etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (Z)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-enyloksy]- fenyl}-etoksypropionat (eksempel 64) (0,82 g, 1,78 mmol) og natriumhydroksid (1 M,
3,60 ml, 3,6 0 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (Z)-(S)-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-enyloksy]-fenyl)-2-etoksypropionsyre som et fargeløst, fast stoff som inneholdt ca.
15 mol% etylacetat-urenhet; 0,766 g (100%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t) , 1,93 (3H, s), 2,02 (3H, s), 2,93 (1H, dd), 3,04 (1H, dd),.3,40-3,52 (1H, m), 3,52-3,65 (1H, m), 4,03 (1H, dd), 4,26 (2H, s), 6,71 (2H, dm), 7,04 (2H, dm), 7,09 (2H, dm), 7,41 (2H, dm), karboksylsyreproton ikke observert.
Eksempel 66
( E)-( S)- etyl- 2- etoksy- 3-[ 4-( 3 -[ 1, 1' ;31, 1"] terfenyl- 4"- yl- but- 2-enyloksy)- fenyl]- propionat
a) (E)-etyl-3-[1,1';3',1"]terfenyl-4"-yl-but-2-enoat (1,02 g, 68% utbytte) ble fremstilt fra 3-bifenylborsyre
(1,31 g, 6,60 mmol) og (E)-etyl-3-(4-bromfenyl)-but-2-enoat (1,0 g, 4,4 0 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 a.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,33 (3H, t) , 2,62 (3H, d) , 4,23 (2H, q), 6,21 (1H, s), 7,30-7,70 (12H, m), 7,82 (1H, m). LCMS: 343 (100%, M<+>) , 297.
b) (E)-etyl-3-[1,1';3',1"]terfenyl-4"-yl-but-2-enoat (0,95 g, 2,77 mmol) ble redusert med DIBAL-H ved hjelp av en
fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 b, hvorved man fikk (E)-3-[1,1';3',1"]terfenyl-4"-yl-but-2-en-l-ol som et fargeløst, fast stoff; 0,81 g (97%).
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,37 (1H, br s), 2,13 (3H, s) , 4,40 (2H, d) , 6,06 (1H, tm) , 7,30-7,70 (12H, m) , 7,81 (1H, m) . LCMS: 283 (100%, M+H-H20) .
Mikroanalyse beregnet % C: 87,96, H: 6,71. Funnet % C: 87,85, H: 6,74. c) Tittelforbindelsen (0,41 g, 80% utbytte) ble fremstilt fra (E)-3-[l,l';3',l"]terfenyl-4"-yl-but-2-en-1-ol (0,30 g,
1,0 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (0,25 g, 1,05 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t), 1,22 (3H, t), 2,18 (3H, s), 2,96 (2H, d), 3,30-3,43 (1H, m), 3,55-3,68 (1H, m), 3,98 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,75 (2H, d), 6,13 (1H, t), 6,89 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,30-7,70 (12H, m), 7,81 (1H, m).
Mikroanalyse beregnet % C: 80,74, H: 6,97. Funnet % C: 80,84, H: 7,28.
Eksempel 67
( E) - ( S) - 2- etoksy- 3- [ 4 - ( 3 - [ 1, 11 ; 3 1 , 111 ] terf enyl - 4" - yl- but- 2- enyloksy) - fenyl]- propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-[4-(3 -[1,1';31,1"]terfenyl-4"-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionat (eksempel 66) (0,185 g, 0,36 mmol) og natriumhydroksid (1 M, 0,71 ml, 0,71 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-[1,1';3',1"]terfenyl-4"-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyre som en gummi; 0,145 g (83%) .
<1>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,19 (3H, t) , 2,18 (3H, m) , 2,99 (1H, dd), 3,09 (1H, dd), 3,40-3,53 (1H, m), 3,53-3,68 (1H, m), 4,07 (1H, dd), 4,75 (2H, d), 6,13 (1H, tm), 6,90 (2H, dm),7,17 (2H, dm), 7,30-7,70 (12H, m), 7,81 (1H, m), karboksylsyreproton ikke observert.
Eksempel 68
( E)-( S)- etyl- 2- etoksy- 3-( 4-[ 3-( 31- metylbifenyl- 4- yl)- but- 2-enyloksy]- fenyl}- propionat a) (E)-3-(3'-metylbifenyl-4-yl)-but-2-enoat (0,795 g, 65% utbytte) ble fremstilt fra 3-tolylborsyre (0,90 g, 6,60 mmol) og (E)-etyl-3-(4-bromfenyl)-but-2-enoat (1,0 g, 4,40 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet
i eksempel 52 a.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,33 (3H, t), 2,43 (3H, s), 2,61 (3H, s), 4,23 (2H, q), 6,20 (1H, s), 7,18 (1H, dm), 7,34 (1H, tm), 7,41 (2H, dm), 7,52-7,63 (4H, m). LCMS: 281 (M+H), 235 (100%) .
b) (E)-3-(3<1->metylbifenyl-4-yl)-but-2-enoat (0,74 g,
2,64 mmol) ble redusert med DIBAL-H ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 b, hvorved man fikk (E)-3-(3'-metylbifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol som et fargeløst, fast stoff; 0,63 g (85%).
'■H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,36 (1H, br s) , 2,12 (3H, s), 2,42 (3H, s), 4,39 (2H, d), 6,05 (1H, tm), 7,16 (1H, dm), 7,33 (1H, tm), 7,40 (2H, dm), 7,48 (2H, dm), 7,56 (2H, dm). LCMS: 221 (100%, M+H-H20) . c) Tittelforbindelsen (0,365 g, 78% utbytte) ble fremstilt fra (E)-3-(3'-metylbifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol (0,238 g,
1,0 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (0,25 g, 1,05 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t), 1,22 (3H, t), 2,17 (3H, s) , 2,42 (3H, s) , 2,96 (2H, d) , 3,30-3,43 (1H, m) , 3,55-3,68 (1H, m), 3,98 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,74 (2H, d), 6,11 (1H, t), 6,90 (2H, dm), 7,13-7,23 (3H, m), 7,33 (1H, t), 7,36-7,44 (2H, m) , 7,45-7,60 (4H, m) . Mikroanalyse beregnet % C: 78,57, H: 7,47. Funnet % C: 78,90, H: 7,70.
Eksempel 6 9
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-( 4-[ 3-( 3'- metylbifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy]-fenyl}- propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(3'-metylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat (eksempel 68) (0,225 g, 0,49 mmol) og natriumhydroksid (1 M, 0,98 ml, 0,98 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S)-2-etoksy-3-{4- [3-(31-metylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyre som en gummi; 0,20 g (95%).
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,18 (3H, t), 2,17 (3H, m), 2,42 (3H, s) , 2,97 (1H, dd), 3,09 (1H, dd), 3,42-3,54 (1H, m) , 3,55-3,68 (1H, m), 4,07 (1H, dd), 4,75 (2H, d), 6,11 (1H, tm), 6,90 (2H, dm), 7,10-7,23 (3H, m), 7,35 (1H, t), 7,37-7,44 (2H, m) , 7,45-7,60 (4H, m) , karboksylsyreproton ikke observert.
Eksempel 70
( E)-( S)- etyl- 3-{ 4-[ 3-( 31- acetylbifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy]-fenyl}- 2- etoksypropionat
a) 3-acetylfenylborsyre (7,10 g, 43,3 mmol) ble koblet med
(E)-3-(4-bromfenyl)-but-2-en-l-ol (5,76 g, 25,0 mmol) ved hjelp
av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i
eksempel 54 a, hvorved man fikk (E)-3-(3'-acetylbifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol som et gråhvitt, fast stoff; 5,33 g (79%). Dette faste stoffet ble rekrystallisert fra vandig etanol, hvorved man fikk en første porsjon svært ren (E)-3-(3<1->acetylbifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol som fargeløse, små plater; 2,78 g (41%), og en andre porsjon med (E)-3-(3<1->acetylbifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol som et amorft, gråhvitt, fast stoff; 2,53 g (37%) .
Smp. 85-86 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDC.I3) 5: 1,46 (1H, br t), 2,13 (3H, d), 2,66 (3H, s), 4,41 (2H, br t), 6,07 (1H, tm), 7,50-7,62 (5H, m), 7,80 (1H, dm), 7,92 (1H, dm), 8,19 (1H, m). MS: 266 (M<+>) , 251 (M-Me) ,. 248 (M-H20) , 223 (100%). Mikroanalyse beregnet % C: 81,17, H: 6,81. Funnet % C: 81,22, H: 6,83. b) Tittelforbindelsen (0,16 g, 65% utbytte) ble fremstilt fra (E)-3-(3<1->acetylbifenyl-4-yl)-but-2-en-1-ol (0,133 g,
0,50 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (0,125 g, 0,525 mol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,17 (3H, t), 1,23 (3H, t), 2,18 (3H, s), 2,66 (3H, s), 2,92 (2H, d), 3,30-3,43 (1H, m), 3,55-3,68 (1H, m), 3,98 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,75 (2H, d), 6,13 (1H, t) , 6,89 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,50-7,64 (5H, m) , 7,80 (1H, dm), 7,92 (1H, dm), 8,19 (1H, m).
Eksempel 71
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-{ 4-[ 3-( 5'- isopropyl- 21- metoksybifenyl- 4- yl)-allyloksy]- fenyl}- propionsyreetylester
a) (E)-3-(4-bromfenyl)-akrylsyreetylester ble fremstilt fra 4-brombenzaldehyd (20,0 g, 0,11 mol) ved hjelp av en
fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 23 a.
b) (E)-3-(4-bromfenyl)-akrylsyreetylester (450 mg,
2,0 mmol) ble omsatt med 5-isopropyl-2-metoKsybenzenborsyre
(776 mg, 4,0 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 52 a, hvorved man fikk (E)-3-(5'-isopropyl-2'-metoksybifenyl-4-yl)-akrylsyreetylester.
c) (E)-3-(5'-isopropyl-2'-metoksybifenyl-4-yl)-akryl-syreetylester ble redusert ved hjelp av DIBAL-H ved hjelp av en
fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 b, hvorved man fikk (E)-3 -(51 -isopropyl-2'-metoksybifenyl-4-yl)-prop-2-en-l-ol.
d) Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-3-(51 -isopropyl-2 '-metoksybif enyl-4-yl)-prop-2-en-l-ol ved hjelp av en
fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i 52 c.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,13-1,30 (m, 12H), 2,85-3,0 (m, 3H), 3,30-3,42 (m, 1H), 3,53-3,67 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,98 (t, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,70 (dd, 2H), 6,43 (dt, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,85-6,95 (m, 3H), 7,15 (d, 4H), 7,44 (d, 2H), 7,52 (d, 2H) .
Eksempel 72
( E)- ( S)- 2- etoksy- 3-{ 4- [ 3-( 5'- isopropyl- 2'- metoksybifenyl- 4- yl) - allyloksy]- fenyl}- propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-2-etoksy-3-(4-[3-(5'-isopropyl-2<1->metoksybifenyl-4-yl)-allyloksy]-fenyl}-propionsyreetylester (eksempel 71) (370 mg, 0,78 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i
eksempel 26.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) <5: 1,18 (t,. 3H), 1,26 (d, 6H) , 2,85-3,03 (m, 2H), 3,08 (dd, 1H), 3,35-3,48 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 4,03 (dd, 1H), 4,67 (d, 2H), 6,43 (dt, 1H) , 6,75 (d, 1H), 6,87-6,95 (m, 3H), 7,13-7,23 (m, 4H), 7,43 (d, 2H), 7,53 (d, 2H).
Eksempel 73
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3, 5- distyrylfenyl)- allyloksy]- fenyl)- 2- etoksypropionsyreetylester
a) Bu„NBr (2,0 g, 6,3 mmol), K2C03(7,8 g, 56,7 mmol), Pd(0ac)2(250 mg, 1,1 mmol) og styren (20 ml, 175 mmol) ble
omrørt i 5 minutter under nitrogen. Til blandingen ble det tilsatt 3,5-dibrombenzaldehyd (5,0 g, 18,9 mmol) i tørt DMF
(5,0ml), og blandingen ble omrørt ved 65 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat (20 ml) og opp-løsningen filtrert. Filtratet ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De organiske lagene ble slått sammen, tørket over MgS04og konsentrert under vakuum. Til resten ble det tilsatt en blanding av toluen/petroleter (1:1)
(50ml) og 3,5-distyrylbenzaldehyd (4,95 g, 85%) ble isolert ved filtrering.
b) Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3,5-distyrylbenzaldehyd (3,8 g, 10,0 mmol) ved hjelp av en sekvens som er analog
med den som er beskrevet i eksempel 23 b-c.
<1>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,15 (t, 3H), 1,22 (t, 3H) , 2,98 (d, 2H), 3,32-3,42 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 1H), 3,98 (t, 1H), 4,12 (t, 1H), 4,18 (q, 2H), 4,72 (dd, 2H), 6,50 (dt, 1H),
6,78 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,08-7,32 (m, 8H), 7,39 (t, 4H), 7,45 (s, 2H), 7,53 (d, 5H).
Eksempel 74
( E)-( S)- 3-( 4-[ 3-( 3, 5- distyrylfenyl)- allyloksy]- fenyl}- 2- etoksypropionsyre
(E)-(S)-3-{4- [3-(3,5-distyrylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester (eksempel 73) (335 mg, 0,6 mmol)
ble oppløst i varm etanol (20 ml) og natriumhydroksid (1 N,
0,9 ml, 0,9 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Tittelforbindelsen som et natriumsalt ble isolert ved filtrering og vasket med etanol/vann (10:1), hvorved man fikk 190 mg (57%).
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 0,98 (t, 3H) , 2,63 (dd, 1H) , 2,85 (dd, 1H), 3,05-3,15 (m, 1H), 3,50-3,64 (m, 2H), 4,75 (d, 2H), 6,68 (dt, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,25-7,48 (m, 10H), 7,60-7,70 (m, 6H), 7,75 (s, 1H).
Eksempel 75
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3, 5- diisopropoksyfenyl)- allyloksy]- fenyl}- 2-etoksypropionsyreetylester a) Til en oppløsning 3,5-dihydroksybenzaldehyd (3,0 g, 22,0 mmol) i DMF (17 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (12,1 g,
87,0 mmol) og 2-brompropan (28,5 g, 232 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp ved 100 °C i 3 timer. Blandingen ble filtrert og vasket med etylacetat. Filtratet ble tilsatt vann og den organiske fase isolert. Vannfasen ble ekstrahert én gang til med etylacetat. De kombinerte, organiske faser ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under eluering med toluen, hvorved man fikk 3,8 g (79%) 3,5-diisopropoksybenzaldehyd som en gul olje.
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,35 (d, 12H), 4,60 (heptett, 2H), 6,68 (t, 1H), 6,97 (d, 2H).
b) Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3,5-diisopropoksybenzaldehyd ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er
beskrevet i eksempel 23.
<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,15 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 1,32 (d, 12H), 2,96 (d, 2H), 3,32-3,42 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,98 (t, 1H), 4,16 (q, 2H), 4,53 (heptett, 2H), 4,65 (dd, 2H), 6,30-6,40 (m, 2H), 6,52 (d, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,88 (d, 2H) , 7, 15 (d, 2H) .
Eksempel 76
( E) -( 5) - 3-{ 4-[ 3-( 3, 5- diisopropoksyfenyl)- allyloksy]- fenyl}- 2-etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)- (S)-3-{4 - [3-(3,5-diisopropoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre etylester (eksempel 75) (800 mg, 1,7 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 26 .
<*>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,18 (t, 3H), 1,32 (d, 12H), 2,95 (dd, 1H) , 3,10 (dd, 1H) , 3,40-3,52 (m, 1H) , 3,55-3,65 (m, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,53 (heptett, 2H), 6,30-6,40 (m, 2H), 6,52 (d, 2H), 6,62 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).
Eksempel 77
( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3- brom- 5- styrylfenyl)- allyloksy]- fenyl}- 2- etoksypropionsyreetylester a) En blanding av styren (2,0 g, 18,9 mmol), kaliumkarbonat (7,8 g, 56,7 mmol), tetra-N-butylammoniumbromid (2,0 g,
6,3 mmol) og palladium(II)acetat (250 mg, 1,11 mmol) under nitrogen ble omrørt i 10 minutter. En oppløsning av 3,5-dibrombenzaldehyd (5,0 g,18,9 mmol) i tørt DMF (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble varmet opp ved 65 °C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og produktet renset ved hjelp av hurtigkromatografi (heptan/etylacetat 1:4), hvorved man fikk 1,7 g 3-brom-5-styrylbenzaldehyd.
b) Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-brom-5-styryl-benzaldehyd ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er
beskrevet i eksempel 23.
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,18 (t, 3H),.1,23 (t, 3H) , 2,96 (d, 2H), 3,30-3,42 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 3,98 (t, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,68 (d, 2H), 6,43 (dt, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,93-7,56 (m, 12H).
Eksempel 78
( S)- 3-( 4-[ 3-( 3- brom- 5- styrylfenyl)- allyloksy]- fenyl}- 2- etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (S)-3-{4-[3-(3-brom-5-styrylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester (eksempel 77) (800 mg, 1,7 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,18 (t, 3H), 2,98 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 3,40-3,53 (m, 1H), 3,54-3,68 (m, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,68 (dd, 2H), 6,43 (dt, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,94-7,56 (m, 12H).
Eksempel 7 9
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-[ 4-( 3- fenylallyloksy)- fenyl]- propionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3 - fenylprop-2-en-l-ol (270 mg, 2,0 mmol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 23 c.
<1>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,18 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,95 (d, 2H), 3,30-3,42 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 1H), 3,98 (t, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,68 (dd, 2H), 6,41 (dt, 1H), 6,73 (dt, 1H),
6,88 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,21-7,38 (m, 3H), 7,38-7,43 (m, 2H) .
Eksempel 80
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-[ 4-( 3 - fenylallyloksy)- fenyl]- propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)- (S)-2-etoksy-3-[4-(3-fenylallyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester (eksempel 79) (700 mg, 2,0 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
<1>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,18 (t, 3H), 2,95 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 4,42-3,53 (m, 1H), 3,53-3,64 (m, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,68 (dd, 2H), 6,42 (dt, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,22-7,37 (m, 3H), 7,40 (d, 2H).
Eksempel 81
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 2', 3'- diklorbifenyl- 4- yl)- allyloksy]- fenyl)- 2-etoksypropionsyreetylester
a) (E)-3-(4-bromfenyl)-akrylsyreetylester ble fremstilt fra 3-brombenzaldehyd (20,0 g, 0,11mol) ved hjelp av en sekvens
som er analog med den som er beskrevet i eksempel 23 a.
b) Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-3 -(4-brom-fenyl)-akrylsyreetylester og 2,3-diklorbenzenborsyre ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 a-c.
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,18 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 2,95 (d, 2H), 3,30-3,42 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 1H), 3,98 (t, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,70 (dd, 2H), 6,47 (dt, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,20-7,28 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,43-7,52 (m, 3H).
Eksempel 82
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 2', 3'- diklorbifenyl- 4- yl)- allyloksy]- fenyl}- 2-etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-3-{4-[3-(2',3'-diklorbifenyl-4-yl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester (eksempel 81) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
<X>H NMR (MeOD, 300 MHz) 5: 1,12 (t, 3H), 2,88 (dd, 1H), 3,0 (dd, 1H), 3,30-3,42 (m, 1H), 3,3-3,65 (m, 1H), 4,0 (dd, 1H), 4,70 (dd, 2H), 6,52 (dt, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,90 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,25-7,40 (m, 4H), 7,48-7,55 (m, 3H).
Eksempel 83
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3, 5- bis- fenyletynylfenyl)- allyloksy]- fenyl)- 2-etoksypropionsyreetylester a) En blanding av kaliumkarbonat (2,1 g, 15,2 mmol), • tetra-N-butylammoniumbromid (0,75 g, 2,4 mmol) og palladium(II)-acetat (75 mg, 0,33 mmol) i tørt DMF (8 ml) ble omrørt i 10 minutter. 3-(3,5-dibromfenyl)-akrylsyreetylester (1,2 g, 3,6 mmol) ble tilsatt og blandingen avkjølt på is. Fenylacetylen (4,0 ml, 36,0 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i 7 dager. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og produktet ekstrahert med etylacetat (x 3). De kombinerte, organiske faser ble tørket og konsentrert under vakuum, hvorved man fikk urenset 3-(3,5-bis-fenyletynylfenyl)-akrylsyreetylester. b) Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-(3,5-bis-fenyl-etynylfenyl)-akrylsyreetylester ved hjelp av en sekvens som er
analog med den som er beskrevet i eksempel 23 b-c.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) C: 1,18 (t, 3H), 1,23 (t, 3H), 2,96 (d, 2H), 3,30-3,42 (m, 1H), 3,55-3,67 (m, 1H), 3,98 (t, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,70 (d, 2H), 6,46 (dt, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 7,30-7,38 (m, 6H), 7,48-7,58 (m, 6H) , 7, 60 (s, 1H) .
Eksempel 84
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3, 5- bis- fenyletynylfenyl)- allyloksy]- fenyl)- 2-etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-fenyletynylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropion syreetylester (eksempel 83) (130 mg, 0,24 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,18 (t, 3H) , 2,96 (dd, 1H) , 3,98 (dd, 1H), 3,37-3,48 (m, 1H), 3,53-3,67 (m, 1H), 4,03 (dd, 1H), 4,68 (d, 2H), 6,47 (dt, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,30-7,42 (m, 6H), 7,48-7,58 (m, 6H), 7,60 (s, 1H) .
Eksempel 85
( E)-( S)- 3-( 4-[ 3-( 3, 5- difenetylfenyl)- allyloksy]- fenyl)- 2- etoksypropionsyreetylester
a) En oppløsning av 3,5-distyrylbenzaldehyd (2,0 g,
6,44 mmol) (fremstilt som beskrevet i eksempel 79) i etylacetat
(150 ml), ble hydrogenert ved 3 atmosfærer i 16 timer under anvendelse av 5% Pd-C (2 g) som katalysator. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet avdampet, hvorved man fikk (3,5-difenetylfenyl)-metanol (2,0 g) som en olje.
b) Til en oppløsning av (3,5-difenetylfenyl)-metanol
(2,0 g, 6,4 mmol) i tørt diklormetan (30 ml) ble det tilsatt
pyridiniumklorkromat (1,4 g, 6,4 mmol), og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. Produktet ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under anvendelse av diklormetan som oppløs-ningsmiddel, hvorved man fikk 1,3 g 3,5-difenetylbenzaldehyd.
c) Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3,5-difenetylbenzaldehyd ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er
beskrevet i eksempel 23.
Eksempel 86
( E)-( S)- 3-( 4-[ 3-( 3, 5- difenetylfenyl)- allyloksy]- fenyl}- 2- etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E) - (S)-3 - {4 - [3 -
(3,5-difenetylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester (eksempel 85) (449 mg, 0,80 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
<X>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,18 (t, 3H), 2,96 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,35-3,48 (m, 1H), 3,55-3,67 (m, 1H), 4,03 (dd, 1H), 4,65 (dd, 1H), 6,35 (dt, 1H), 6,68 (d, 1H), 6,82-6,92 (m, 3H), 7,04 (d, 2H), 7,12-7,32 (m, 12H).
Eksempel 87
3 -{ 4-[ 3 -( 3, 5- bis- syklopentyloksyfenyl)- allyloksy]- fenyl}- 2 - etoksypropionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra dihydroksybenzaldehyd (1,0 g, 7,2 mmol) og syklopentylbromid (4,0 g, 29,0 mmol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 75.
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) C: 1,18 (t, 3H) , 1,21 (t, 3H) , 1,50-1,68 (m, 4H), 1,68-1,97 (m, 12H), 2,95 (d, 2H), 3,28-3,42 (m, 1H), 3,54-3,65 (m, 1H), 3,97 (t, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,67 (dd, 2H), 4,67-4,77 (m, 2H), 6,28-6,40 (m, 2H), 6,50 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).
Eksempel 88
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3, 5- bis- syklopentyloksyfenyl)- allyloksy]-fenyl}- 2- etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E) - (S)-3 - {4-[3 -
(3,5-bis-syklopentyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester (eksempel 87) (220 mg, 0,42 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,18 (t, 3H), 1,52-1,70 (m, 4H), 1,70-1,98 (m, 12H), 2,95 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 3,37-3,48 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 4,03 (dd, 1H), 4,65 (dd, 2H), 4,70-4,78 (m, 2H), 6,29-6,40 (m, 2H), 6,50 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).
Eksempel 89
( E)-( S)- 3-( 4-( 3-[ 3, 5- bis-( 2, 2, 2- trifluoretoksy)- fenyl] - allyloksy) - fenyl)- 2- etoksypropionsyreetylester a) Til en oppløsning av 3,5-dihydroksybenzaldehyd (2,0 g, 14,5 mmol) i DMF (35 ml) ble det tilsatt kaliumkarbonat (11,0 g,
80,0 mmol) og 1,1,1-trifluor-2-jodetan (33,3 g, 160 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet opp i en lukket reaktor ved 50 °C i 7 dager. Blandingen ble filtrert og vasket med etylacetat. Filtratet ble tilsatt vann og den organiske fase isolert. Vannfasen ble ekstrahert én gang til med etylacetat. De kombinerte, organiske fasene ble tørket (MgS04) , filtrert og konsentrert under vakuum. Resten ble renset ved hjelp av hurtigkromatografi under eluering med toluen, hvorved man fikk 906 mg (18%) 3,5-bis-(2,2,2-trifluoretoksy)-benzaldehyd.
^ NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 4,43 (q, 4H), 6,85 (t, 1H), 7, 15 (d, 2H) , 9, 95 (s, 1H) .
b) Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3,5-bis-(2,2,2-trifluoretoksy)-benzaldehyd ved hjelp av en sekvens som er
analog med den som er beskrevet i eksempel 2 3.
<X>H NMR (CDCI3, 300 MHz) 5: 1,15 (t, 3H) , 1,22 (t, 3H) , 2,95 (d, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,55-3,67 (m, 1H), 3,97 (t, 1H), 4,15 (q, 2H), 4,33 (q, 4H), 4,65 (d, 2H), 6,32-6,48 (m, 2H), 6,55-6,70 (m, 3H), 6,85 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).
Eksempel 90
( E) - ( S) - 3- ( 4-{ 3- [ 3, 5- bis- ( 2, 2, 2- trifluoretoksy)- fenyl] - allyloksy)- fenyl) - 2- etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-3-(4-{3-[3,5-bis-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]-allyloksy)-fenyl)-2-etoksypropionsyreetylester (eksempel 89) (200 mg, 0,36 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
<1>H NMR (CDC13, 300 MHz) 5: 1,20 (t, 3H), 2,97 (dd, 1H), 3,10 (dd, 1H), 3,41-3,53 (m, 1H), 3,55-3,68 (m, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,35 (q, 4H), 4,67 (d, 2H), 6,35-6,48 (m, 2H), 6,60-6,70
(m, 3H), 6,87 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).
Eksempel 91
( E)- ( S)- etyl- 2- etoksy- 3-{ 4 - [ 3-( 4- furan- 2- yl- fenyl)- but- 2- enyloksy] - fenyl}- propionat
a) Natrium (5,52 g, 0,24 mol) ble tilsatt til etanol (250 ml) ved 20 °C og blandingen omrørt inntil metallet hadde
reagert fullstendig. Trietylfosfonoacetat (6.2,72 g, 0,28 mol) ble tilsatt som en oppløsning i etanol (50 ml), blandingen ble omrørt i 20 minutter, og så ble en oppløsning av 4-jodacetofenon (49,21 g, 0,20 mol) i etanol (300 ml) tilsatt og reaksjonsbland-
ingen varmet opp til 80 °C under refluks i 17 timer. Oppløsningen ble avkjølt, etanolen avdampet og den resulterende orange rest fordelt mellom 1 N HCl (200 ml) og etylacetat (200 ml) . Vannlaget ble samlet opp og ekstrahert videre med etylacetat (3 x 200 ml). De organiske lagene ble slått sammen, vasket med salt-oppløsning, tørket (MgS04) og inndampet til en orange-gul olje som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (2% dietyleter i n-heptan som elueringsmiddel), hvorved man fikk produktet (E)-etyl-3-(4-jodfenyl)-but-2-enoat som en lysegul olje; 54,83 g (87%).
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,31 (3H, t) , 2,53 (3H, s) , 4,21 (2H, q),.6,ll (1H, s) , 7,20 (2H, dm), 7,69 (2H, dm).<13>CNMR (75 MHz, CDC13) 0: 13,0 (q), 16,4 (q), 58,6 (t), 93,7 (s), 116,2 (d), 126,7 (d), 136,3 (d), 140,3 (s), 152,8 (s), 165,2 (s). MS: 316 (M+) , 287, 271, 244, 144, 115 (100%). Mikroanalyse beregnet % C: 45,59, H: 4,14. Funnet % C: 45,72, H: 4,20.
b) Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,69 g,
0,60 mmol, 6 mol%) ble tilsatt under nitrogen til en omrørt
oppløsning av (E)-etyl-3-(4-jodfenyl)-but-2-enoat (3,16 g,
10,0 mmol) i DME (100 ml), og den resulterende orangefargede oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter. Vandig 2 M natriumkarbonat (30,0 ml, 60,0 mmol) ble så tilsatt, blandingen ble omrørt i 10 minutter, så ble furan-2-borsyre (2,25 g, 20,11 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen varmet opp til 80 °C i 20 timer under refluks. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med vann (100 ml) og produktene ekstrahert i etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte, organiske ekstrakter ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk råproduktet som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (3% dietyleter i n-heptan som elueringsmiddel), hvorved man fikk produktet (E)-etyl-3-(4-furan-2-yl-fenyl)-but-2-enoat som et gråhvitt, fast stoff; 2,46 g (96%).
Smp. 85,5-56,5 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) o: 1,32 (3H, t), 2,59 (3H, d), 4,22 (2H, q), 6,18 (1H, m), 6,49 (1H, dd), 6,70 (1H, d) , 7,46-7,56 (3H, m) , 7,66 (2H, dm). MS: 256 (100%, M<+>), 227, 211, 184, 153, 115. Mikroanalyse beregnet % C: 74,98, H: 6,29. Funnet % C: 74,99, H: 6,39.
c) (E)-etyl-3-(4-furan-2-yl-fenyl)-but-2-enoat ble redusert med DIBAL-H ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med
den som er beskrevet i eksempel 50 b, hvorved man fikk det fargeløse, faste stoff (E)-3-(4-furan-2-yl-fenyl)-but-2-en-1-ol.
d) Tittelforbindelsen (678 mg, 77%) ble fremstilt fra (E) - 3-(4-furan-2-yl-fenyl)-but-2-en-1-ol (430 mg, 2,0 mmol) og (S) -
etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (526 mg, 2,21 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t), 1,22 (3H, t), 2,14 (3H, d), 2,96 (2H, d), 3,31-3,41 (1H, m), 3,55-3,66 (1H, m), 3,98 (1H, t), 4,16 (2H, q), 4,73 (2H, d), 6,10 (1H, tm), 6.47 (1H, dd), 6,64 (1H, d), 6,88 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,43-7.48 (3H, m) , 7,62 (2H, dm). LCMS: 457 (M+Na), 452 (M+NH4) , 197 (100%).
Eksempel 92
( E)-( S)- etyl- 2- etoksy- 3-{ 4-[ 3-( 21- metylbifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy] - fenyl}- propionat a) Det fargeløse, faste stoff (E)-etyl-3-(2<1->metylbifenyl-4-yl)-but-2-enoat ble fremstilt fra (E)-etyl-3-(4-jodfenyl)-but-2-enoat (eksempel 91 a) og orto-tolylborsyre ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 91 b. b) Den fargeløse olje (E)-3-(2'-metylbifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol ble fremstilt ved hjelp av DIBAL-H-reduksjon av (E)-etyl-3-(2'-metylbifenyl-4-yl)-but-2-enoat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 50 b. c) Tittelforbindelsen (1,80 g, 78%) ble fremstilt som en fargeløs olje fra (E)-3-(2'-metylbifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol
(1,19 g, 4,99 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (1,31 g, 6,48 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t) , 1,22 (3H, t), 2,17 (3H, d) , 2,28 (3H, s) , 2,96 (2H, d) , 3,30-3,41 (1H, m) , 3,54-3,66 (1H, m), 3,98 (1H, t), 4,16 (2H, q), 4,74 (2H, d), 6,11 (1H, tm) , 6,88 (2H, dm), 7,16 (2H, dm), 7,20-7,32 (6H, m) , 7,47 (2H, dm). LCMS: 679 (M+221), 633 (679-EtOH), 481 (M+Na), 476 (M+NH„) , 221 (100%) .
Eksempel 93
( E)- ( S)- 2- etoksy- 3-( 4- [ 3-( 21- metylbifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy] - fenyl}- propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hydrolyse av (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(2'-metylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy] -f enyl } -propionat (eksempel 92) (918 mg, 2,0 mmol) med natriumhydroksid ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(2'-metylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyre som en fargeløs gummi som inneholdt 0,25 molekvivalenter av etylacetat; 586 mg (64%) .
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) O: 1,17 (3H, t), 1,27 (0,75H, t, AcOEt), 2,04 (0,75H, s, AcOEt), 2,19 (3H, d), 2,29 (3H, s), 2,96 (1H, dd), 3,09 (1H, dd), 3,41-3,53 (1H, m) , 3,53-3,65 (1H, m) , 4,06 (1H, dd), 4,12 (0,5H, q, AcOEt), 4,75 (2H, d), 6,12 (1H, tm), 6,89 (2H, dm), 7,16 (2H, dm), 7,20-7,34 (6H, m), 7,48 (2H, dm), karboksylsyreproton ikke observert. LCMS: 651 (M+221), 453 (M+Na), 221 (100%).
Eksempel 94
( E)-( S)- etyl- 3-( 4-[ 3-( 21, 5'- dimetoksybifenyl- 4- yl)- but- 2-enyloksy]- fenyl}- 2- etoksypropionat a) Den fargeløs olje, (E)-etyl-3-(2',5'-dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-enoat, ble fremstilt fra (E)-etyl-3-(4-bromfenyl)-but-2-enoat (eksempel 50 a) og 2,5-dimetoksyfenylborsyre ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 a. b) Den fargeløse gummi, (E)-3-(2',5'-dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol, ble fremstilt ved hjelp av DIBAL-H-reduksjon av (E)-etyl-3-(2',5<1->dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-enoat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 b. c) Tittelforbindelsen (0,765 g, 61%) ble fremstilt som en fargeløs gummi fra (E)-3-(2<1>,5<1->dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol (0,711 g, 2,50 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksy-fenyl)-propionat (0,655 g, 2,75 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
XE NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t), 1,22 (3H, t), 2,16 (3H, d), 2,96 (2H, d), 3,31-3,41 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,98 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,74 (2H, d), 6,10 (1H, tm), 6,81-6,95 (5H, m), 7,16 (2H, dm), 7,45-7,53 (4H, m) . LCMS: 771 (M+267) , 527 (M+Na), 422 (M+NH4) , 267 (100%).
Eksempel 95
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 2', 5'- dimetoksybifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy]-fenyl}- 2- etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(2<1>,5'-dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat (eksempel 94) (0,62 g, 1,23 mmol) og natriumhydroksid (1 M, 2,0 ml, 2,0 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(2',5'-dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre som et fargeløst glass; 0,485 g (83%).
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,18 (3H, t), 2,16 (3H, d) , 2,96 (1H, dd), 3,10 (1H, dd), 3,42-3,51 (1H, m), 3,51-3,65 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,80 (3H, s), 4,05 (1H, dd), 4,74 (2H, d), 6,10 (1H, tm), 6,81-6,94 (5H, m), 7,17 (2H, dm), 7,43-7,53 (4H, m), karboksylsyreproton ikke observert. LCMS: 743 (M+267), 499 (M+Na) , 494 (M+NH4) , 267 (100%) .
Eksempel 96
( E)-( S)- etyl- 3-{ 4 - [ 3-( 4- bromfenyl)- 2- etyl- but- 2- enyloksy]-fenyl)- 2 - etoksypropionat
a) En oppløsning av trietyl-2-fosfonobutyrat (17,7 g, 70,0 mmol) i tørt THF (30 ml) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C til
en omrørt suspensjon av natriumhydrid (50% dispersjon i mineral-
olje, 2,90 g, 60,4 mmol) i tørt THF (30 ml), og blandingen ble omrørt i 30 minutter. En oppløsning av 4-bromacetofenon (7,96 g, 3 9,99 mmol) i THF (80 ml) ble tilsatt i løpet av 2 0 minutter, den resulterende blanding varmet opp til romtemperatur, og omrøring ble fortsatt over natten. En andre porsjon av trietyl-2- fosfonobutyrat (10,11 g, 40,1 mmol) og natriumhydrid (2,90 g, 60,4 mmol) ble så tilsatt ved romtemperatur, og omrøring ble fortsatt i ytterligere 24 timer; TLC på dette stadium viste at en vesentlig mengde av ikke omsatt 4-bromacetofenon som utgangs-materiale, fortsatt var til stede. Reaksjonsblandingen ble opparbeidet ved tilsetning av 1 N HC1 (2 00 ml) og etylacetat (100 ml), det organiske lag ble samlet opp og vannlaget ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og konsentrert, hvorved man fikk en orange gummi som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (2% dietyleter i n-heptan som elueringsmiddel), hvorved man fikk den orange olje, (E/Z)-etyl-3- (4-bromfenyl)-2-etyl-but-2-enoat (3,47 g, 29%) som en blanding av dobbeltbindings-isomerer.
b) En toluenoppløsning av DIBAL-H (1 M, 29,0 ml,
29,0 mmol) ble tilsatt dråpevis ved -70 °C til en omrørt THF-oppløsning (100 ml) av (E/Z)-etyl-3-(4-bromfenyl)-2-etyl-but-2-enoat (3,45 g, 11,6 mmol), og oppløsningen ble omrørt i 40 minutter. Metanol (1 ml) ble forsiktig tilsatt, etterfulgt av 1 N HC1 (300 ml) og etylacetat (200 ml). Vannlaget ble fraskilt og ekstrahert videre med etylacetat (2 x 150 ml). De kombinerte, organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og konsentrert, hvorved man fikk en orange gummi som ble separert i sine to hovedbestanddeler ved hjelp av kolonnekromatografi på
silikagel (15% etylacetat i n-heptan som elueringsmiddel). De to produktene var i elueringsrekkefølge (Z)-3-(4-bromfenyl)-2-etyl-but-2-en-l-ol (0,365 g, 12%) og (E)-3-(4-bromfenyl)-2-etyl-but-2- en-l-ol (0,89 g, 30%).
c) Tittelforbindelsen (843 mg, 89%) hie fremstilt fra (E)-3- (4-bromfenyl)-2-etyl-but-2-en-l-ol (510 mg, 2,0 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (500 mg, 2,10 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<*>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 0,94 (3H, t) , 1,20 (3H, t) , 1,23 (3H, t), 2,01 (3H, s), 2,05 (2H, q), 2,97 (2H, d), 3,31-3,43 (1H, m) , 3,54-3,68 (1H, m) , 3,99 (1H, t), 4,17 (2H, q) , 4,61 (2H, s), 6,89 (2H, dm), 7,04 (2H, dm), 7,18 (2H, dm), 7,45 (2H, dm).
Eksempel 97
( E)-( S)- 3-( 4-[ 3-( 4- bromfenyl)- 2- etyl- but- 2- enyloksy]- fenyl}- 2-etoksypropionsyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-3-{4-[3 -(4-bromfenyl)-2-etyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat (eksempel 96) (0,78 g, 1,64 mmol) og natriumhydroksid (1 M, 3,3 ml, 3,3 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E) - (S)-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-etyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre (0,703 g, 96%) som en lysegul olje som inneholdt en liten mengde diklormetan; 0,703 g (96%).<2>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,19 (3H, t), 1,26 (etylacetat-urenhet, 0,6H, t), 2,04 (etylacetat-urenhet, 0,4H, s), 2,16 (3H, s), 2,96 (1H, dd), 3,10 (1H, dd), 3,42-3,52 (1H, m) , 3,53-3,68 (1H, m), 3,80 (3H, s), 4,07 (1H, dd), 4,12 (etylacetat-urenhet, 0,4H), 4,74 (2H, d), 5,30 (CH2Cl2, spor), 6,10 (1H, t), 6,85-6,95 (3H, m), 7,12-7,20 (2H, m), 7,21-7,32 (2H, m) , 7,45-7,50 (4H, m), karboksylsyreproton ikke observert. Eksempel 98
( Z) -( S)- etyl- 3-{ 4-[ 3-( 4- bromfenyl)- 2- etyl- but- 2- enyloksy]-fenyl}- 2 - etoksypropionat
Tittelforbindelsen (535 mg, 81%) ble fremstilt fra (Z)-3-(4-bromfenyl)-2-etyl-but-2-en-l-ol (fremstilt som beskrevet i eksempel 96 b) (355 mg, 1,39 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (348 mg, 1,46 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,11 (3H, t) , 1,16 (3H, t) , 1,21 (3H, t), 2,04 (3H, s), 2,37 (2H, q), 2,93 (2H, d), 3,29-3,40 (1H, m), 3,53-3,65 (1H, m), 3,95 (1H, t), 4,16 (2H, q),4,25 (2H, s), 6,70 (2H, dm), 7,03-7,12 (4H, m), 7,40 (2H, dm). Mikroanalyse beregnet % C: 63,16, H: 6,57. Funnet % C: 63,34, H: 6, 66 .
Eksempel 99
( Z)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 4- bromfenyl)- 2- etyl- but- 2- enyloksy]- fenyl}- 2-etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (Z)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-etyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat (eksempel 98) (475 mg, 1,0 mmol) og natriumhydroksid (1 M,
2,0 ml, 2,0 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (Z)-(S)-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-etyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre (0,424 g, 95%) som en lysegul olje.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,11 (3H, t) , 1,18 (3H, t), 2,04 (3H, s), 2,37 (2H, q), 2,94 (1H, dd), 3,04 (1H, dd), 3,40-3,53 (1H, m), 3,53-3,64(1H, m), 4,03 (1H, dd), 4,25 (2H, s), 6,71 (2H, dm), 7,02-7,14 (4H, m), 7,40 (2H, dm), karboksylsyreproton ikke observert.
Eksempel 100
( E)-( S)- etyl- 3-( 4- [ 3-( 4'- tert.- butylbifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy]- fenyl}- 2- etoksypropionat a) Den fargeløse olje, (E)-etyl-3 -(4'-tert.-butylbifenyl-4-yl)-but-2-enoat ble fremstilt fra (E)-etyl-3 -(4-bromfenyl)-but-2-enoat (eksempel 50 a) og 4-tert.-butylfenylborsyre ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 a. b) Den fargeløse gummi, (E)-3-(4<1->tert.-butylbifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol, ble fremstilt ved hjelp av DIBAL-H-reduksjon av (E)-etyl-3-(4'-tert.-butylbifenyl-4-yl)-but-2-enoat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 b. c) Tittelforbindelsen (0,375 g, 75%) ble fremstilt som en fargeløs gummi fra (E)-3-(4<1->tert.-butylbifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol (0,280 g, 1,00 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksy-fenyl)-propionat (0,250 g, 1,05 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,17 (3H, t) , 1,22 (3H, t) , 1,37 (9H, s), 2,17 (3H, d) , 2,97 (2H, d), 3,30-3,43 (1H, m), 3,53-3,67 (1H, m), 3,98 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,73 (2H, d), 6,11 (1H, tm), 6,88 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,43-7,60 (8H, m). LCMS: 763 (M+263), 523 (M+Na), 263 (100%).
Eksempel 101
( E)-( S)- etyl- 3-( 4 - [ 3- ( 3', 51- bis- trifluormetylbifenyl- 4- yl)- but-2- enyloksy]- fenyl)- 2- etoksypropionat a) Det fargeløse, faste stoff, (E)-etyl-3-(3<1>,5'-bis-trifluormetylbifenyl-4-yl)-but-2-enoat, ble fremstilt fra (E)-etyl-3-(4-jodfenyl)-but-2-enoat (eksempel 91 a) og 3,5-bis-(trifluormetyl)fenylborsyre ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 91 b. b) Det fargeløse, faste stoff, (E)-3- (3',51-bis-trifluormetylbifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol, ble fremstilt ved hjelp av
DIBAL-H-reduksjon av (E)-etyl-3-(3',5<1->bis-trifluormetylbifenyl-4-yl)-but-2-enoat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 50 b. c) Tittelforbindelsen (656 mg, 81%) ble fremstilt som en fargeløs olje fra (E)-3-(3',5'-bis-trifluormetylbifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol (500 mg, 1,39 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (348 mg, 1,46 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t), 1,23 (3H, t), 2,18 (3H, d), 2,97 (2H, d), 3,30-3,43 (1H, m), 3,56-3,69 (1H, m), 3,98 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,75 (2H, d), 6,15 (1H, tm), 6,89 (2H, dm), 7,18 (2H, dm), 7,52-7,62 (4H, m), 7,85 (1H, s), 8,01 (2H, s) . LCMS: 603 (100%, M+Na), 598 (M+NH4) , 343.
Eksempel 102
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3', 5'- bis- trifluormetylbifenyl- 4- yl)- but- 2-enyloksy]- fenyl)- 2- etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3',5'-bis-trifluormetylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat (eksempel 101) (625 mg, 1,08 mmol) og natriumhydroksid (1 M, 4,3 ml, 4,3 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S)-3-{4-[3-(3<1>,5■-bis-trifluormetylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre (535 mg, 90%) som en fargeløs gummi.
<:>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,20 (3H, t), 2,18 (3H, d) , 2,98 (1H, dd), 3,10 (1H, dd), 3,43-3,53 (1H, m), 3,53-3,66 (1H, m), 4,07 (1H, dd), 4,76 (2H, d), 6,15 (1H, tm), 6,90 (2H, dm), 7,19 (2H, dm), 7,50-7,62 (4H, m), 7,85 (1H, s), 8,01 (2H, s), karboksylsyreproton ikke observert.
Eksempel 103
( E)-( S)- etyl- 2- etoksy- 3-{ 4-[ 3-( 41- isopropylbifenyl- 4- yl)- but- 2-enyloksy]- fenyl)- propionat a) Det fargeløse, faste stoff, (E)-etyl-3-(4'-isopropyl-bif enyl -4 -yl ) -but-2 -enoat , ble fremstilt fra (E)-etyl-3-(4-bromfenyl)-but-2-enoat (eksempel 50 a) og4-isopropylfenyl- borsyre ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 a. Smp. 96,5-97,5 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,29 (6H, d), 1,32 (3H, t), 2,61 (3H, d), 2,97 (1H, septett), 4,22 (2H, q), 6,20 (1H, m), 7,32 (2H, dm), 7,50-7,65 (6H, m). MS: 308 (100%, M+) , 293, 178. Mikroanalyse beregnet % C: 81,78, H: 7,84. Funnet % C: 81,96, H: 8,22. b) Det fargeløse, faste stoff, (E)-3 -(41-isopropylbifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol, ble fremstilt ved hjelp av DIBAL-H-reduksjon av (E)-etyl-3-(4'-isopropylbifenyl-4-yl)-but-2-enoat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 50 b.
Smp. 110,5-112,5 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,29 (6H, d), 2,10 (3H, s), 2,94 (1H, septett), 4,37 (2H, d), 6,03 (1H, t) , 7,29 (2H, dm), 7,40-7,60 (6H, m) . MS: 266 (M<+>) , 251 (M-Me) , 223 (100%, M-i-Pr) . Mikroanalyse beregnet % C: 85,67, H: 8,32. Funnet % C: 85,55, H: 8,55. c) Tittelforbindelsen (410 mg, 84%) ble fremstilt som et fargeløst, fast stoff fra (E)-3-(4<1->isopropylbifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol (266 mg, 1,00 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (250 mg, 1,05 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
Smp. 70-73 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t), 1,22 (3H, t) , 1,29 (6H, d) , 2,17 (3H, d) , 2,89-3,01 (3H, m) , 3,30-3,41 (1H, m), 3,55-3,66 (1H, m), 3,98 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,74 (2H, d), 6,11 (1H, tm), 6,88 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,30 (2H, dm), 7,46-7,57 (6H, m). LCMS: 735 (M+249), 509 (M+Na), 249 (100%).
Eksempel 104
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-{ 4- [ 3-( 41- isopropylbifenyl- 4- yl)- but- 2-enyloksy]- fenyl}- propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(4'-isopropylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat (eksempel 103) (400 mg, 0,822 mmol) og natriumhydroksid (1 NI, 3,29 ml, 3,29 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S)-2-etoksy-3-(4-[3-(4'-isopropylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyre (380 mg, 100%) som et beigefarget, fast stoff.
<:>H NMR (300 MHz, CDCl3) o: 1,19 (3H, t), 1,29 (6H, d), 2,17 (3H, d), 2,89-3,01 (2H, m), 3,10 (1H, dd), 3,42-3,64 (2H, m), 4,06 (1H, dd), 4,74 (2H, d), 6,11 (1H, tm), 6,90 (2H, dm), 7,16 (2H, dm), 7,30 (2H, dm), 7,46-7,57 (6H, m) , karboksylsyreproton ikke observert. LCMS: 707 (M+249), 481 (M+Na), 249 (100%) .
Eksempel 105
( E)- ( S)- 3-{ 4- [ 3- ( 3, 5- dimetoksyfenyl)- but- 2- enyloksy]- fenyl)- 2-etoksypropionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3<1>,5<1->dimetoksy-acetofenon ,(7,0 g, 0,0388 mol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 3, hvorved man fikk 0,165 g (35%) (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-dimetoksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester.
<X>H NMR (200 MHz, CDCl3) 5: 1,1-1,27 (6H, m), 2,97 (2H, d) , 3,3-3,4 (1H, m) , 3,52-3,7 (1H, m) , 4,0 (1H, t) , 4,15 (2H, q),4,7 (2H, d), 6,39 (1H, dd), 6,57 (2H, dd), 6,88 (2H, d), 7,17 (2H, d).
Eksempel 106
( E)-( S)- 3-( 4-[ 3- ( 3'- acetylbifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy]- fenyl)-2- etoksypropionsyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3<1->acetylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat (eksempel 105) (140 mg, 0,288 mmol) og natriumhydroksid (IM, 0,58 ml, 0,58 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S)-3-{4-[3-(3■-acetylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre (33 mg, 25%) som et gulfarget, fast stoff.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,19 (3H, t) , 2,18 (3H, d) , 2,66 (3H, s), 2,97 (1H, dd), 3,10 (1H, dd), 3,41-3,65 (2H, m),
4,07 (1H, dd), 4,75 (2H, d), 6,13 (1H, tm), 6,90 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,49-7,63 (5H, m), 7,80 (1H, dm), 7,93 (1H, dm), 8,19 (1H, m), karboksylsyreproton ikke observert. LCMS: 707 (M+249), 481 (M+Na) , 249 (100%) .
Eksempel 107
( E)-( S)- etyl- 3-{ 4- [ 3-( 41- acetylbifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy]-fenyl}- 2- etoksypropionat a) (E)-3-(4-jodfenyl)-but-2-en-l-ol ble fremstilt ved hjelp av DIBAL-H-reduksjon av (E)-etyl-3-(4-jodfenyl)-but-2-enoat (eksempel 91 a) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 50 b.<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,36 (1H, br s) , 2,04 (3H, d), 2,66 (3H, s), 4,36 (2H, br d), 5,96 (1H, tm), 7,15 (2H, dm), 7,65 (2H, dm). b) Det lysegule, faste stoff, (E)-1-[4'-(3-hydroksy-1-metylpropenyl)-bifenyl-4-yl]-etanon, ble fremstilt fra 4-acetylfenylborsyre og (E)-3-(4-jodfenyl)-but-2-en-l-ol ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 54 a.<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,55 (1H, br s), 2,12 (3H, d), 2,64 (3H, s), 4,41 (2H, d), 6,07 (1H, tm), 7,52 (2H, dm), 7,61 (2H, dm), 7,70 (2H, dm), 8,03 (2H, dm). c) Tittelforbindelsen (275 mg, 75%) ble fremstilt fra (E)-1-[41 -(3-hydroksy-1-metylpropenyl)-bifenyl-4-yl]-etanon (200 mg,
0,75 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (18 8 mg, 0,79 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<1>K NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t), 1,23 (3H, t) , 2,18 (3H, d) , 2,64 (3H, s) , 2,97 (2H, d) , 3,30-3,42 (1H, m) , 3,55-3,67 (1H, m), 3,98 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,75 (2H, d), 6,14 (1H, tm), 6,89 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,54 (2H, dm), 7,61 (2H, dm), 7,70 (2H, dm), 8,03 (2H, dm).
Eksempel 108
( E)-( S)- 3-( 4-[ 3-( 41- acetylbifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy]- fenyl)-2 - etoksypropionsyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4'-acetylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl)-2-etoksypropionat (eksempel 107) (200 mg, 0,411 mmol) og natriumhydroksid (IM, 1,64 ml, 1,64 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S)-3-{4-[3-(4'-acetylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl)-2-etoksypropionsyre (70 mg, 37%) som et gulfarget, fast stoff.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5 : 1,19 (3H, t), 2,18 (3H, d) , 2,64 (3H, s) , 2,97 (1H, dd), 3,11 (1H, dd), 3,45-3,65 (2H, m) ,
4,08 (1H, dd), 4,75 (2H, d), 6,14 (1H, tm), 6,90 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,54 (2H, dm), 7,61 (2H, dm), 7,70 (2H, dm), 8,03 (2H, dm), karboksylsyreproton ikke observert. LCMS: 707 (M+249), 459 (M+H) , 249 (100%) .
Eksempel 109
( E)-( S)- etyl- 2- etoksy- 3-[ 4-( 3- [ 1, 1' ;3', 1"] terfenyl- 5'- yl-allyloksy)- fenyl]- propionat
a) Natrium (0,90 g, 39,1 mmol) ble tilsatt til etanol (50 ml) ved 20 °C, og blandingen ble omrørt inntil metallet hadde
reagert fullstendig. Trietylfosfonoacetat (10,1 g, 45 mmol) ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 10 minutter, så ble en oppløs-ning av 3,5-dibrombenzaldehyd (7,92 g, 3 0 mmol) i etanol (50 ml) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 80 °C under refluks i 72 timer. Oppløsningen ble avkjølt, etanolen avdampet og den resulterende gule rest fordelt mellom 1 N HCl (100 ml) og etylacetat (100 ml). Vannlaget ble samlet opp og ekstrahert videre med etylacetat (3 x 100 ml). De organiske lagene ble slått sammen, vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og
inndampet til et gult, fast stoff som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (2% dietyleter i n-heptan som elueringsmiddel), hvorved man fikk produktet, (E)-etyl-3-(3,5-dibromfenyl)-akrylat, som et fargeløst, fast stoff; 4,54 g (45%) .
Smp. 80-82 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,33 (3H, t) , 4,27 (2H, q) , 6,42 (1H, d) , 7,51 (1H, d) , 7,58 (2H, d) , 7,66 (1H, t) . MS: 336/334/332 (M<+>) , 308/306/304, 291/289/287 (100%, M-Oet), 180/182. b) Det fargeløse, faste stoff, (E)-etyl-3-[1,1<1>;3<1>,1"]terfenyl-5" -yl -akrylat ble fremstilt fra (E)-etyl-3-(3,5-dibrom-fenyl)-akrylat og fenylborsyre ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 a.
Smp. 78,5-81,5 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,36 (3H, t), 4,29 (2H, q), 6,58 (1H, d), 7,33-7,54 (6H, m), 7,60-7,68 (4H, m), 7,72 (2H, d), 7,81 (1H, t), 7,82 (1H, d). MS: 328 (100%, M+) , 283, 256, 252, 241, 239. c) Det fargeløse, faste stoff, (E)-3 - [1,1';3',1"]terfenyl-5"-yl-prop-2-en-l-ol, ble fremstilt ved hjelp av DIBAL-H-reduksjon av (E)-etyl-3-[1,1<1>;3',1"]terfenyl-5"-yl-akrylat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 b.
Smp. 140-141,5 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,54 (1H, br s) , 4,38 (2H, d) , 6,50 (1H, dt), 6,75 (1H, d) , 7,30-7,52 (6H, m) , 7,53-7,73 (7H, m) . MS: 286 (M<+>) , 258 (100%), 243, 230, 165, 91,77.
d) Tittelforbindelsen (426 mg, 80%) ble fremstilt fra (E)-3-[1,1';3',1"]terfenyl-5<1->yl-prop-2-en-l-ol (300 mg, 1,05 mmol)
og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (262 mg,
1,10 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,16 (3H, t), 1,22 (3H, t), 2,96 (2H, d) , 3,29-3,41 (1H, m) , 3,54-3,66 I- IU, m) , 3,98 (1H, t), 4,16 (2H, q), 4,73 (2H, d), 6,54 (1H, dt), 6,85 (1H, d), 6,90 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,30-7,50 (6H, m) , 7,55-7,71 (7H, m). LCMS: 775 (M+269), 729 (100%, M+269-EtOH), 461 (M+H-EtOH), 269.
Eksempel 110
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-[ 4-( 3-[ 1, 1' ,- 3', 1"] terfenyl- 5'- yl- allyloksy)-fenyl]- propionsyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-[4 -(3 -[1,1';3',1"]terfenyl-5'-yl-allyloksy)-fenyl]-propionat (eksempel 109) (405 mg, 0,8 mmol) og natriumhydroksid (IM, 1,6 ml, 1,6 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S)-2-etoksy-3- [4-(3-[1,1';3',1"]terfenyl-5•-yl-allyloksy)-fenyl]-propionsyre (352 mg, 92%) som et fargeløst glass.
<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,18 (3H, t), 2,97 (1H, dd), 3,09 (1H, dd), 3,41-3,53 (1H, m), 3,53-3,65 (1H, m), 4,07 (1H, dd), 4,73 (2H, dd), 6,54 (1H, dt), 6,85 (1H, dm), 6,92 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,32-7,50 (6H, m), 7,55-7,71 (7H, m), karboksylsyreproton ikke observert. LCMS: 747 (M+269), 501 (M+Na), 496 (M+NH4) , 269 (100%) .
Eksempel 111
( E, E)-( S)- etyl- 3-( 4'-{ 3- [ 4-( 2- etoksy- 2- etoksykarbonyletyl)-fenoksy]- 1- metylpropenyl}- bifenyl- 3- yl)- but- 2- enoat a) Den gule olje, (E,E)-etyl-3-[41 -(3-hydroksy-1-metyl-propenyl)-bisfenyl-3-yl]-but-2-enoat, ble fremstilt fra (E)-1-[41 -(3-hydroksy-1-metylpropenyl)-bifenyl-3-yl]-etanon (eksempel 105 a) og trietylfosfonoacetat ved hjelp av en reaksjon som er analog med den som er beskrevet for eksempel 50 a.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,33 (3H, t), 1,37 (1H, br t), 2,13 (3H, d), 2,62 (3H, d), 4,23 (2H, q), 4,41 (2H, br t), 6,06 (1H, tm), 6,19 (1H, m), 7,40-7,62 (7H, m), 7,68 (1H, m). MS: 336 (M+) , 334, 308, 293, 43 (100%). b) Tittelforbindelsen (230 mg, 58%) ble fremstilt fra (E,E)-etyl-3-[4'-(3-hydroksy-1-metylpropenyl)-bifenyl-3-yl]-but-2-enoat (235 mg, 0,70 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksy-fenyl)-propionat (175 mg, 0,73 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t) , 1,23 (3H, t), 1,33 (3H, t), 2,17 (3H, d), 2,62 (3H, d), 2,96 (2H, d), 3,30-3,42 (1H, m), 3,55-3,67 (1H, m), 3,98 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,23 (2H, q), 4,75 (2H, d), 6,13 (1H, tm), 6,20 (1H, m), 6,89 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,42-7,62 (7H, m), 7,67 (1H, m). MS: 556 (M+) , 319 (100%) .
Eksempel 112
( E, E)-( S)- 3-( 41-{ 3- [ 4-( 2- karboksy- 2- etoksyetyl)- fenoksy]- 1-metylpropenyl)- bifenyl- 3- yl)- but- 2- ensyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E,E)-(S)-etyl-3-(4'-{3-[4-(2-etoksy-2-etoksykarbonyletyl)-fenoksy]-1-metyl-propenyl}-bifenyl-3-yl)-but-2-enoat (eksempel 111) (190 mg, 0,34 mmol) og natriumhydroksid (1 M, 1,4 ml, 1,4 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E,E)-(S)-3-(4'-{3-[4-(2-karboksy-2-etoksyetyl)-fenoksy]-1-metylpropenyl}-bifenyl-3-yl)-but-2-ensyre (135 mg, 79%) som et fargeløst, fast stoff.
<X>U NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,19 (3H, t), 2,18 (3H, m) , 2,64 (3H, s), 3,01 (1H, dd), 3,08 (1H, dd), 3,40-3,70 (2H, m), 4,07 (1H, dd), 4,75 (2H, dd), 6,12 (1H, br m), 6,23 (1H, s), 6,89 (2H, dm), 7,18 (2H, dm), 7,40-7,70 (8H, m) , karboksylsyre-protoner ikke observert.
Eksempel 113
( E)-( S)- etyl- 2- etoksy- 3-( 4-[ 3-( 3'- metoksybifenyl- 4- yl)- but- 2-enyloksy]- fenyl}- propionat a) Den fargeløse olje, (E)-etyl-3-(3'-metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enoat, ble fremstilt fra (E)-etyl-3-(4-bromfenyl)-but-2-enoat (eksempel 50 a) og 3-metoksyfenylborsyre ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 a.
<1>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,33 (3H, t), 2,61 (3H, d), 3,87 (3H, s), 4,23 (2H, q), 6,20 (1H, m), 6,91 (1H, ddd), 7,13 (1H, dd), 7,19 (1H, ddd), 7,37 (1H, dd), 7,51-7,62 (4H, m). MS: 296 (100%, M+) , 281, 267, 251, 224. Mikroanalyse beregnet % C: 77,00, H: 6,80. Funnet % C: 77,02, H: 6,93.
b) Det fargeløse, faste stoff, (E)-3-(3'-metoksybifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol, ble fremstilt ved hjelp av DIBAL-H-reduksjon
av (E)-etyl-3-(3<1->metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enoat som beskrevet for eksempel 52 b.
Smp. 62-68 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: l/40 (1H, br s), 2,12 (3H, d), 3,87 (3H, s), 4,39 (2H, d), 6,05 (1H, tm), 6,89 (1H, ddd), 7,13 (1H, dd), 7,19 (1H, ddd), 7,35 (1H, dd), 7,49 (2H, dm), 7,56 (2H, dm). MS: 254 (M+) , 239, 211 (100%). c) Tittelforbindelsen (280 mg, 59%) ble fremstilt som et fargeløst, fast stoff fra (E)-3-(3'-metoksybifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol (254 mg, 1,00 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksy-fenyl)-propionat (250 mg, 1,05 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<1>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,17 (3H, t) , 1,22 (3H, t), 2,17 (3H, d), 2,96 (2H, d), 3,30-3,42 (1H, m), 3,55-3,67 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,98 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,74 (2H, d), 6,12 (1H, tm), 6,85-6,92 (3H, m), 7,11-7,22 (4H, m), 7,35 (1H, dd), 7,47-7,59 (4H, m) . MS: 474 (M+) , 237 (100%). Mikroanalyse beregnet % C: 75,92, H: 7,22. Funnet % C: 76,04, H: 7,39.
Eksempel 114
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-( 4- [ 3-( 31- metoksybifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy] - fenyl)- propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(3<1->metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat (eksempel 113) (230 mg, 0,49 mmol) og natriumhydroksid (IM, 0,97 ml, 0,97 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk
(E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(3'-metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy] -f enyl } -propionsyre (183 mg, 85%) som et fargeløst, fast
stoff.
<X>H NMR (300 MHZ, CDCl3) C: 1,18 (3H, t) , 2,17 (3H, d) , 2,97 (1H, dd), 3,10 (1H, dd), 3,41-3,53 (lH.,.m), 3,53-3,65 (1H, m) , 3,87 (3H, s), 4,07 (1H, dd), 4,74 (2H, dd), 6,li' (1H, tm) , 6,86-6,93 (3H, m), 7,11-7,22 (4H, m), 7,35 (1H, dd), 7,47-7,59
(4H, m), karboksylsyreproton ikke observert. LCMS: 683 (M+237), 469 (M+Na) , 237 (100%) .
Eksempel 115
( E)-( S, S/ R)- etyl- 2- etoksy- 3-( 4-{ 3-[ 31 -( 1- hydroksyetyl)- bifenyl-4- yl]- but- 2- enyloksy}- fenyl)- propionat a) Det fargeløse, faste stoff, (E)-(S/R)-3-[3 * -(1-hydroksyetyl)-bifenyl-4-yl]-but-2-en-l-ol ble fremstilt ved hjelp av DIBAL-H-reduksjon av (E)-1-[4'-(3-hydroksy-1-metyl-propenyl)-bifenyl-3-yl]-etanon (eksempel 105a) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 b. Smp. 94-100 °C.<X>H NMR (300 MHz, DMS0-d6) 5: 1,37 (3H, d), 2,02 (3H, d), 4,18 (2H, br dd), 4,75 (1H, br t, OH), 4,78 (1H, dq), 5,21 (1H, d, OH), 5,98 (1H, tm), 7,33 (1H, dm), 7,40 (1H, dd), 7,48-7,54 (3H, m), 7,60-7,66 (3H, m). MS: 268 (100%, M<+>), 253, 235, 225. Mikroanalyse beregnet % C: 80,56, H: 7,51. Funnet % C: 80,21, H: 7,78. b) Tittelforbindelsen (490 mg, 57%) ble fremstilt som en fargeløs olje fra (E)- (S/R)-3-[3'-(1-hydroksyetyl)-bifenyl-4-yl]-but-2-en-l-ol (500 mg, 1,86 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (422 mg, 1,77 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
JH NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t) , 1,22 (3H, t) , 1,56 (3H, d), 1,89 (1H, d, OH), 2,18 (3H, d), 2,97 (2H, d), 3,30-3,42 (1H, m) , 3,54-3,66 (1H, m) , 3,98 (_1H, t) , 4,17 (2H, q) , 4,75 (2H, d) , 4,99 (1H, dq), 6,12 (1H, tm) , 6,85' (2H, dm), 7,18 (2H, dm), 7,32-7,48 (2H, m), 7,48-7,67 (6H, m).
Eksempel 116
( E)-( S, S/ R)- 2- etoksy- 3-( 4-{ 3-[ 31 -( 1- hydroksyetyl)- bifenyl- 4- yl]-but- 2- enyloksy)- fenyl)- propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S,S/R)-etyl-2-etoksy-3-(4-{3-[3'-(1-hydroksyetyl)-bifenyl-4-yl]-but-2-enyloksy)-fenyl)-propionat (eksempel 115) (460 mg, 0,94 mmol) og natriumhydroksid (IM, 1,9 ml, 1,9 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S,S/R)-etyl-2-etoksy-3-(4-{3-[3'-(1-hydroksyetyl)-bifenyl-4-yl]-but-2-enyloksy)-fenyl)-propionsyre (434 mg, 100%) som en fargeløs gummi.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,18 (3H, t) , 1,55 (3H, d) , 2,17 (3H, d), 2,96 (1H, dd), 3,09 (1H, dd), 3,41-3,53 (1H, m), 3,54-3,66 (1H, m), 4,06 (1H, dd), 4,75 (2H, d), 4,98 (1H, q), 6,12 (1H, tm) , 6,90 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,32-7,46 (2H, m) , 7,47-7,63 (6H, m) , karboksylsyreproton ikke observert.
Eksempel 117
( E)-( S)- etyl- 3-( 4-[ 3-( 3, 5- dibromfenyl)- but- 2- enyloksy]- fenyl)- 2-etoksypropionat
a) Natrium (0,49 g, 21,3 mmol) ble tilsatt til etanol (50 ml) ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt inntil
metallet hadde reagert fullstendig. Trietylfosfonoacetat (5,49 g, 24,5 mmol) ble tilsatt, oppløsningen omrørt i 15 minutter, så ble en etanoloppløsning (100 ml) av 3,5-dibromaceto-
fenon (4,60 g, 16,6 mol) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble varmet opp til 8 0 °C under refluks i 72 timer. Oppløsningen ble avkjølt, etanolen avdampet og den resulterende orange rest fordelt mellom 1 N HCl (150 ml) og etylacetat (150 ml). Vannlaget ble samlet opp og ekstrahert videre med etylacetat (2 x 100 ml). De organiske lagene ble slått sammen, vasket med salt-oppløsning, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk en orange/gul gummi som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (3% dietyleter i n-heptan som elueringsmiddel), hvorved man fikk produktet, (E)-etyl-3-(3,5-dibromfenyl)-but-2-enoat som en fargeløs voks; 4,06 g (70%).
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,32 (3H, t) , 2,51 (3H, d) , 4,22 (2H, q), 6,09 (1H, m), 7,52 (2H, d), 7,64 (1H, t). MS: 350/348/346 (M<+>), 304/302/300 (M-EtOH), 115 (100%). Mikroanalyse beregnet % C: 41,41, H: 3,48, Br: 45,92. Funnet % C: 41,75, H: 3,52, Br: 45,62.
b) (E)-etyl-3-(3,5-dibromfenyl)-but-2-enoat ble redusert med DIBAL-H ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den
som er beskrevet i eksempel 5 0 b, hvorved man fikk den fargeløse olje, (E)-3-(3,5-dibromfenyl)-but-2-en-l-ol.
<l>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,64 (1H, br s) , 2,01 (3H,
d), 4,36 (2H, d), 5,96 (1H, tm), 7,46 (2H, d), 7,54 (1H, t). MS: 308/306/304 (M+) , 293/291/289 (M-Me) , 266/264/262, 227/225/223, 131, 128, 115 (100%), 102. c) Tittelforbindelsen (851 mg, 81%) ble fremstilt fra (E)-3-(3,5-dibromfenyl)-but-2-en-l-ol (612 mg, 2,0 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (500 mg, 2,10 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c. <1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t), 1,23 (3H, t), 2,09 (3H, d), 2,96 (2H, d), 3,30-3,42 (1H, m), 3,54-3,66 (1H, m), 3,98 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,69 (2H, d), 6,04 (1H, tm), 6,85 (2H, dm), 7,16 (2H, dm), 7,48 (2H, d), 7,57 (1H, t). LCMS: 551/549/547 (100%, M+Na) , 546/544/542 (M+NHJ , 483/481/479 (M+H-EtOH). Eksempel 118
( E)-( S)- 3-( 4-[ 3-( 3, 5- dibromfenyl)- but- 2- enyloksy]- fenyl)- 2-etoksypropionsyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-3-{4-[3 -(3,5-dibromfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat (eksempel 117) (840 mg, 1,60 mmol) og natriumhydroksid (1 M, 16 ml, 16 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-dibromfenyl)-but-2-enyloksy]- fenyl}-2-etoksypropionsyre (781 mg, 98%) som en fargeløs gummi.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) C: 1,19 (3H, t) , 2,08 (3H, d) , 2,96 (1H, dd), 3,09 (1H, dd), 3,41-3,53 (1H, m), 3,55-3,67 (1H, m), 4,07 (1H, dd), 4,70 (2H, d), 6,04 (1H, tm), 6,87 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,48 (2H, d), 7,58 (1H, t), karboksylsyreproton ikke observert. LCMS: 523/521/519 (100%, M+Na), 518/516/514 (M+NH4) , 455/453/451 (M+H-EtOH) , 291/289/287.
Eksempel 119
( E)-( S)- etyl- 3-{ 4-[ 3-( 3, 5- dibromfenyl)- allyloksy]- fenyl)- 2-etoksypropionat
a) (E)-etyl-3-(3,5-dibromfenyl)-akrylat (eksempel 109 a) ble redusert med DIBAL-H ved hjelp av en fremgangsmåte som er
analog med den som er beskrevet i eksempel 50 b, hvorved man fikk det fargeløse, faste stoff, (E)-3-(3,5-dibromfenyl)-prop-2-en-l-ol.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,52 (1H, t, OH) , 4,35 (2H, ddd), 6,36 (1H, dt), 6,50 (1H, dm), 7,44 (2H, d), 7,53 (1H, t). LCMS: 277/275/273 (100%, M+H-H20) , 196/194 (M+H-H20-Br) , 100. b) Tittelforbindelsen (780 mg, 78%) ble fremstilt fra (E) - 3-(3,5-dibromfenyl)-prop-2-en-l-ol (584 mg, 2,0 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (500 mg, 2,10 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t) , 1,22 (3H, t) , 2,96 (2H, d), 3,30-3,42 (1H, m), 3,55-3,67 (1H, m), 3,97 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,68 (2H, dd), 6,41 (1H, dt), 6,59 (1H, dm), 6,86 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,46 (2H, d), 7,53 (1H, t).
Eksempel 120
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3, 5- dibromfenyl)- allyloksy]- fenyl)- 2- etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3,5-dibromfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat (eksempel 119) (512 mg, 1,0 mmol) og natriumhydroksid (1 M, 10 ml,10 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-dibromfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre (96 mg, 20%) som en fargeløs gummi.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,19 (3H, t) , 2,97 (1H, dd), 3,09 (1H, dd), 3,40-3,66 (2H, m), 4,06 (1H, dd), 4,68 (2H, dd),
6,42 (1H, dt), 6,59 (1H, dm), 6,88 (2H, dm), 7,18(2H, dm), 7,46 (2H, d), 7,58 (1H, t), karboksylsyreproton ikke observert. LCMS:509/507/505 (M+Na), 504/502/500 (100%, M+NH4) , 441/439/437 (M+H-EtOH), 277/275/273.
Eksempel 121
( E)-( S)- etyl- 3-{ 4-[ 3-( 4, 4"- di- tert.- butyl-[ 1, 1' ; 3' , 1"] terfenyl-5'- yl)- allyloksy]- fenyl}- 2- etoksypropionat a) Det fargeløse glass, (E)-etyl-3-(4,4"-di-tert.-butyl-[1,1';3<1>,1"]terfenyl-5'-yl)-akrylat ble fremstilt fra (E)-etyl-3-(3,5-dibromfenyl)-akrylat (eksempel 109 a) og 4-tert.-butyl-fenylborsyre ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 a. <1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,36 (3H, t) , 1,38 (18H, s) , 4,29 (2H, q), 6,55 (1H, d), 7,43-7,52 (4H, m), 7,52-7,61 (4H, m) , '7,70 (2H, d) , 7,81 (1H, t) , 7,82 (1H, d) . MS: 440 (M<+>) , 425 (100%, M-Me) , 205. b) Den fargeløse gummi, (E)-3-(4,4"-di-tert.-butyl-[1,1';3',1"]terfenyl-5'-yl)-prop-2-en-l-ol, ble fremstilt ved hjelp av DIBAL-H-reduksjon av (E)-etyl-3-(4,4"-di-tert.-butyl-[1,1<1>;3<1>,1"]terfenyl-5'-yl)-akrylat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 b. <1>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,37 (18H, s), 1,48 (1H, br t), 4,37 (2H, m), 6,49 (1H, dt), 6,75 (1H, dm), 7,45-7,52 (4H, m) , 7,54-7,61 (6H, m) , 7,68 (1H, t) . LCMS: 779 (M+381) , 761 (779-H20) , 437, 421 (M+Na), 399 (M+H) , 381 (100%, M+H-H20) . c) Tittelforbindelsen (368 mg, 79%) ble fremstilt fra (E)-3-(4, 4"-di-tert.-butyl-[1,11;3',1"]terfenyl-5'-yl)-prop-2-en-1-ol (300 mg, 0,75 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (188 mg, 0,79 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>U NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,17 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,37 (18H, s), 2,96 (2H, d), 3,30-3,43 (1H, m), 3,54-3,67 (1H, m), 3,98 (1H, t), 4,16 (2H, q), 4,72 (2H, d), 6,52 (1H, dt), 6,85 (1H, d), 6,90 (2H, dm), 7,18 (2H, dm), 7,44-7,52 (4H, m), 7,54-7,63 (6H, m) , 7,69 (1H, m) . LCMS: 641 (100%, M+Na), 636 (M+NH4) , 381.
Eksempel 122
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 4, 4"- di- tert.- butyl-[ 1, 1' ;3', 1"] terfenyl- 51 - yl)- allyloksy]- fenyl)- 2- etoksypropionsyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4,4"-di-tert.-butyl[1,1';3',1"]terfenyl-5'-yl)-allyloksy] -f enyl } -2 -etoksypropionat (eksempel 121) (345 mg, 0,56 mmol) og natriumhydrbksid (IM, 1,1 ml, 1,1 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvor man fikk (E)-(S)-3-{4-[3-(4,4"-di-tert.-butyl-[1,1';3',1"]terfenyl-5'-yl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre (284 mg, 86%) som et fargeløst skum.<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,18 (3H, t), 1,38 (18H, s), 2,97 (1H, dd), 3,10 (1H, dd), 3,41-3,65 (2H, m), 4,07 (1H, dd), 4,72 (2H, dm), 6,52 (1H, dt), 6,85 (1H, d), 6,92 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,44-7,52 (4H, m), 7,55-7,62 (6H, m), 7,69 (1H, m), karboksylsyreproton ikke observert. Eksempel 123 ( E)-( S)- etyl- 3-{ 4- [ 3- ( 3', 51- dibrombifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy] - fenyl}- 2 - etoksypropionat a) Den fargeløse gummi (E)-etyl-3-(3<1>,5'-dibrombifenyl-4-yl)-but-2-enoat ble fremstilt fra (E)-etyl-3-(4-jodfenyl)-but-2-enoat (eksempel 91 a) og 3,5-dibrombenzenborsyre ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 a.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,33 (3H, t) , 2,61 (3H, d) , 4,22(2H, q), 6,20 (1H, m), 7,44-7,80 (7H, m). LCMS: 427/425/423 (100%, M+H), 381/379/377 (M+H-EtOH). b) Den fargeløse gummi (E)-3-(3',5'-dibrombifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol ble fremstilt fra DIBAL-H-reduksjon av (E)-etyl-3-(3',5'-dibrombifenyl-4-yl)-but-2-enoat som beskrevet for eksempel 52 b, idet rensingen av produktet ble utført ved hjelp av preparativ HPLC.<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,45 (1H, br s) , 2,12 (3H, d), 4,41 (2H, d), 6,05 (1H, tm), 7,45-7,54 (4H, m), 7,62 (1H, t) , 7,66 (2H, d) . LCMS: 367/365/363 (100%, M+H-H20) , 286/284. c) Tittelforbindelsen (177 mg, 83%) ble fremstilt som en fargeløs gummi fra (E)-3-(3',5'-dibrombifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol (135 mg, 0,35 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (90 mg, 0,38 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t) , 1,23 (3H, t) , 2,16 (3H, d), 2,96 (2H, d), 3,31-3,43 (1H, m), 3,55-3,67 (1H, m), 3,98 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,74 (2H, d), 6,13 (1H, tm), 6,88 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,45-7,56 (4H, m), 7,63 (1H, t), 7,66 (2H, d). LCMS: 627/625/623 (100%, M+Na), 365.
Eksempel 124
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3', 5'- dibrombifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy]-fenyl}- 2- etoksypropionsyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3<1>,5<1->dibrombifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat (eksempel 123) (110 mg, 0,18 mmol) og natriumhydroksid (1 M, 1,0 ml, 1,0 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E) -(S)-3-{4-[3-(31,5'-dibrombifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre (90 mg, 86%) som en fargeløs gummi.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,20 (3H, t), 2,18 (3H, d) , 2,99 (1H, dd), 3,12 (1H, dd), 3,43-3,68 (2H, m), 4,08 (1H, dd), 4,75 (2H, d), 6,13 (1H, tm), 6,91 (2H, dm), 7,19 (2H, dm), 7,45-7,60 (4H, m), 7,60-7,74 (3H, m), karboksylsyreproton ikke observert. LCMS: 599/597/595 (100%, M+Na), 365.
Eksempel 12 5
( E)-( S)- etyl- 3-{ 4-[ 3-( 3', 5'- diklorbifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy]-fenyl}- 2 - etoksypropionat a) Det fargeløse, faste stoff (E)-etyl-3-(3',5'-diklor-bif enyl-4-yl) -but-2-enoat ble fremstilt fra (E)-etyl-3-(4-jod-fenyl) -but -2 -enoat (eksempel 91 a) og 3,5-diklorbenzenborsyre ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 a.
Smp. 96,3-97,3 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,33 (3H, t), 2,61 (3H, d), 4,23 (2H, q), 6,19 (1H, m), 7,35 (1H, t), 7,47 (2H, d), 7,51-7,61 (4H, m). LCMS: 335/337/339 (100%, M+H), 289/291/293 (M+H-EtOH). Mikroanalyse beregnet % C: 64,49, H: 4,81, Cl: 21,15; funnet C: 64,41, H: 4,80, Cl: 20,80.
b) Den fargeløse olje (E)-3- (31,51-diklorbifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol ble fremstilt ved hjelp av DIBAL-H-reduksjon av
(E)-etyl-3-(3',5'-diklorbifenyl-4-yl)-but-2-enoat som beskrevet for eksempel 52 b.<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,39 (1H, br s) , 2,12 (3H, d) , 4,40 (2H, d), 6,05 (1H, tm) , 7,33 (1H, t) , 7,46 (2H, d), 7,45-7,65 (4H, m) . MS: 296/294/292 (100%, M+) , 281/279/277 (M-Me), 278/276/274 (M-H20), 253/251/249. c) Tittelforbindelsen (794 mg, 77%) ble fremstilt som en
fargeløs gummi fra (E)-3-(3',5'-diklorbifenyl-4-yl)-but-2-en-1-ol (586 mg, 2,0 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (500 mg, 2,10 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t) , 1,23 (3H, t) , 2,17 (3H, d), 2,96 (2H, d) , 3,30-3,42 (1H, m) , 3,55-3,67 (1H, m), 3,98 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,74 (2H, d), 6,13 (1H, tm), 6,88 (2H, dm), 7,18 (2H, dm), 7,33 (1H, t), 7,46 (2H, d), 7,48-7,54 (4H, m). LCMS: 539/537/535 (100%, M+Na), 534/532/530 (M+NH4) , 279/277/275.
Eksempel 126
( E)-( S)- 3-( 4-[ 3-( 3', 5'- diklorbifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy]-fenyl)- 2- etoksypropionsyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3<1>,5'-diklorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat (eksempel 125) (513 mg, 1,0 mmol) og natriumhydroksid (IM, 5,0 ml, 5,0 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S)-3-{4-[3-(3',5'-diklorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre (422 mg, 87%) som et fargeløst glass.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,19 (3H, t) , 2,16 (3H, d) , 2,97 (1H, dd), 3,09 (1H, dd), 3,40-3,54 (H, m), 3,54-3,67 (1H, m), 4,07 (1H, dd), 4,74 (2H, d), 6,12 (1H, tm), 6,90 (2H, dm), 7,18 (2H, dm), 7,32 (1H, t) , 7,46 (2H, d) , 7,48-7,55 (4H, m) , karboksylsyreproton ikke observert. LCMS: 511/509/507 (100%, M+Na), 279/277/275.
Eksempel 127
( E)-( S)- etyl- 3-{ 4-[ 3-( 3', 51- diklorbifenyl- 4- yl)- allyloksy]-fenyl}- 2- etoksypropionat a) Det fargeløse, faste stoff (E)-etyl-3-(3',5<1->diklor-bif enyl-4-yl)-akrylat ble fremstilt fra (E)-etyl-3-(4-brom-fenyl) -akrylat (eksempel 71 a) og 3,5-diklorbenzenborsyre ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 a.
Smp. 70-78 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,35 (3H, t) , 4,29 (2H, q), 6,49 (1H, d), 7,36 (1H, t), 7,47 (2H, d), 7,53-7,64 (4H, m), 7,71 (1H, d). LCMS: 325/323/321 (100%, M+H). Mikroanalyse beregnet % C: 63,57, H: 4,39; funnet C: 63,37, H: 4,43.
b) Den fargeløse gummi (E)-3-(3<1>,5'-diklorbifenyl-4-yl)-prop-2-en-l-ol ble ved hjelp av DIBAL-H-reduksjon av (E)-etyl-3- (3',5'-diklorbifenyl-4-yl)-akrylat som beskrevet for eksempel 52 b.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,47 (1H, br t), 4,36 (2H, ddd), 6,43 (1H, dt), 6,65 (1H, dm), 7,33 (1H, t), 7,37-7,55 (6H, m) . MS: 282/280/278 (100%, M+) , 239/237/235, 226/224/222.
c) Tittelforbindelsen (732 mg, 70%) ble fremstilt som en gul gummi (inneholdende 0,25 molekvivalenter etylacetat) fra
(E)-3-(3■,5'-diklorbifenyl-4-yl)-prop-2-en-l-ol (559 mg,
2,0 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat
(500 mg, 2,10 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>H NMR (300 MHZ, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t) , 1,22 (3H, t) , 1,25 (0,75H, t, AcOEt), 2,04 (0,75H, s, AcOEt), 2,97 (2H, d),
3,30-3,41 (1H, m), 3,53-3,67 (1H, m), 3,98 (1H, t), 4,12 (0,5H, q, AcOEt), 4,17 (2H, q), 4,71 (2H, dd), 6,47 (1H, dt), 6,76 (1H, dm), 6,89 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,33 (1H, t), 7,43-7,55 (6H, m). LCMS: 525/523/521 (100%, M+Na), 265/263/261.
Eksempel 128
( E)- ( S)- 3-{ 4- [ 3-( 31, 5'- diklorbifenyl- 4- yl)- allyloksy]- fenyl)- 2-etoksypropionsyre Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3',5<1->diklorbifenyl-4-yl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat (eksempel 127) (522 mg, 1,0 mmol) og natriumhydroksid (IM, 10,0 ml, 10,0 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S)-3-{4-[3-(3',5•-diklorbifenyl-4-yl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre (325 mg, 67%) som en fargeløs voks som inneholdt 0,167 molekvivalenter AcOEt.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,19 (3H, t) , 1,26 (0,5H, t, AcOEt), 2,04 (0,5H, s, AcOEt), 2,97 (1H, dd), 3,09 (1H, dd), 3,41-3,53 (1H, m), 3,53-3,68 (1H, m), 4,07 (1H, dd), 4,12 (0,33H, q, AcOEt), 4,71 (2H, dd), 6,48 (1H, dt), 6,76 (1H, dm), 6,91 (2H, dm), 7,18 (2H, dm), 7,33 (1H, t), 7,40-7,60 (6H, m), . karboksylsyreproton ikke observert. LCMS: 497/495/493 (100%, M+Na), 492/490/488 (M+NH4) , 265/263/261.
Eksempel 12 9
( E)-( S)- etyl- 3-( 4-[ 3-( 31, 5'- di- tert.- butylbifenyl- 4- yl)- allyloksy] - fenyl)- 2- etoksypropionat a) Det fargeløse, faste stoff (E)-3-(4-bromfenyl)-prop-2-en-l-ol ble fremstilt ved hjelp av DIBAL-H-reduksjon av (E)-etyl-3-(4-bromfenyl)-akryl (eksempel 71 a) som beskrevet i eksempel 52 b.
Smp. 65,5-67,5 °C.<*>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,50 (1H, br s), 4,33 (2H, d), 6,35 (1H, dt), 6,55 (1H, d), 7,23 (2H, dm), 7,43 (2H, dm). MS: 214/212 (M+) , 171/169, 158/156, 133 (M-Br, 100%), 115, 91, 77.
b) tert.-butylklordimetylsilan (1,33 g, 19,5 mmol) ble tilsatt til en omrørt løsning av (E)-3-(4-bromfenyl)-prop-2-en-l-ol (3,20 g, 15,0 mmol) og imidazol (2,72 g, 18,0 mmol) i tørt diklormetan (75 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, idet det ble dannet en fargeløs utfelling. Blandingen ble fortynnet med diklormetan (100 ml) og1N saltsyre (100 ml). Vannlaget ble fraskilt, ekstrahert videre med diklormetan (2 x 100 ml), og de kombinerte, organiske lag ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet. Produktet ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (1% dietyleter i n-heptan som elueringsmiddel), hvorved man fikk det fargeløse, faste stoff, (E)-[3-(4-bromfenyl)-allyloksy] -tert . -butyldimetylsilan (4,39 g, 89%).
Smp. 46,5-48 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 0,11 (6H, s), 0,94 (9H, s), 4,34 (2H, dd), 6,27 (1H, dt), 6,54 (1H, dt), 7,24 (2H, dm), 7,42 (2H, dm), 7,71 (1H, d). Mikroanalyse beregnet % C: 55,04, H: 7,08, Br: 24,41; funnet C: 54,81, H: 7,22, Br: 24,51.
c) tert.-butyllitium (1,7 M i pentan, 3,5 ml, 6,0 mmol) ble tilsatt dråpevis ved -78 °C til en omrørt THF-oppløsning
(10 ml) av (E)-[3-(4-bromfenyl)-allyloksy]-tert.-butyldimetyl-silan (982 mg, 3,0 mmol), og den resulterende oppløsning ble omrørt i 45 minutter. Trimetylborat (0,51 ml, 4,50 mmol) ble tilsatt, oppløsningen fikk varmes opp til romtemperatur i løpet
av 2 timer, og oppløsningsmidlene ble avdampet, hvorved man fikk den urensede boronatester som en gul gummi som ble oppløst i DME (10 ml). Tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (69 mg, 0,06 mmol) ble tilsatt til en omrørt DME-oppløsning (20 ml) av l-brom-3,5-di-tert.-butylbenzen (538 mg, 2,0 mmol), oppløsningen ble omrørt i 10 minutter, vandig natriumkarbonat (2 M, 9 ml, 18,0 mmol) ble tilsatt og omrøring fortsatt i ytterligere 10 minutter. Boronat-esteroppløsningen ble tilsatt og blandingen varmet opp til 80 °C under refluks i 24 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med 1 N HCl (50 ml), produktene ekstrahert i etylacetat
(3 x 50 ml) og de kombinerte ekstrakter vasket med saltoppløs-ning, tørket (MgS04) og inndampet. Den resulterende gule gummi ble oppløst i tørt THF (2 0 ml), tetra-n-butylammoniumfluorid (1,26 g, 4,0 mmol) ble tilsatt og oppløsningen omrørt ved romtemperatur i 18 timer. Den resulterende blanding ble fortynnet med 1 N HCl (50 ml) og produktene ekstrahert i etylacetat (2 x 50 ml). De kombinerte, organiske faser ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk det fargeløse glass, (E)-3-(3',5<1->di-tert.-butylbifenyl-4-yl)-prop-2-en-l-ol (127 mg, 20%).
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,38 (18H, s), 1,45 (1H, br t), 4,35 (2H, br t), 6,41 (1H, dt), 6,66 (1H, br dm), 7,40-7,49 (5H, m), 7,53-7,58 (2H, m). MS: 322 (M<+>), 307 (100%, M-Me), 57. d) Tittelforbindelsen (110 mg, 51%) ble fremstilt som en fargeløs gummi fra (E)-3-(3',5<1->di-tert.-butylbifenyl-4-yl)-prop-2-en-l-ol (127 mg, 0,39 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (99 mg, 0,41 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,17 (3H, t), 1,23 (3H, t) , 1,38 (18H, s), 2,97 (2H, d), 3,29-3,42 (1H, m), 3,53-3,67 (1H, m), 3,98 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,70 (2H, dd), 6,45 (1H, dt), 6,77 (1H, dm), 6,90 (2H, dm), 7,18 (2H, dm), 7,40-7,60 (7H, m).
Eksempel 13 0
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3', 5'- di- tert.- butylbifenyl- 4- yl)- allyloksy]-fenyl}- 2- etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-3-(4-[3-(3',5'-di-tert.-butylbifenyl-4-yl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat (eksempel 129) (110 mg, 0,20 mmol) og natriumhydroksid (IM, 0,8 ml, 0,8 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S)-3-{4-[3-(3',5<1->di-tert.-butylbifenyl-4-yl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre (92 mg, 88%) som et fargeløst, fast stoff.
<J>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,20 (3H, t), 1,38 (18H, s), 2,97 (1H, dd), 3,10 (1H, dd), 3,40-3,65 (2H, m), 4,07 (1H, dd), 4,70 (2H, dd), 6,45 (1H, dt), 6,77 (1H, dm), 6,90 (2H, dm), 7,18 (2H, dm), 7,38-7,60 (7H, m), karboksylsyreproton ikke observert.
Eksempel 131
( E)-( S)- etyl- 3-( 4-[ 3-( 3', 5'- di- tert.- butylbifenyl- 4- yl)- but- 2-enyloksy]- fenyl)- 2- etoksypropionat a) Den fargeløse olje, (E)-[3-(4-bromfenyl)-but-2-enyloksy]-tert.-butyldimetylsilan ble fremstilt fra (E)-3-(4-brom-fenyl) -but-2-en-l-ol (eksempel 50 b), imidazol og tert.-butyl-klordimetylsilan ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 12 9 b.<:>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 0,10 (6H, s) , 0,92 (9H, s) , 4.37 (2H, d), 5,88 (1H, tm), 7,25 (2H, dm), 7,42 (2H, dm). MS: 342/340 (M+) , 327/325 (M-Me) , 285/283 (M-Bu) , 130, 75 (100%). b) Den fargeløse voks, (E)-3-(3<1>,5'-di-tert.-butylbifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol ble fremstilt via en sekvens med metaller-ing, borering, krysskobling og avbeskyttelse, analogt med den som er beskrevet for eksempel 12 9c.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,26 (1H, brm), 1,38 (18H, s), 2,12 (3H, d), 4,40 (2H, brt), 6,05 (1H, dt), 7,40-7,42 (3H, m) , 7,43-7,59 (4H, m) . LCMS: 331 (M+H) , 319 (100%, M+H-H20) . c) Tittelforbindelsen (429 mg, 74%) ble fremstilt som en fargeløs gummi fra (E)-3-(3<1>,5<1->di-tert.-butylbifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol (350 mg, 1,04 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (260 mg, 1,09 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H-, t), 1,22 (3H, t) , 1.38 (18H, s) , 2,17 (3H, d) , 2,96 (2H, d), 3,30-3,43 (1H, m) , 3,55-3,68 (1H, m), 3,98 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,75 (2H, d), 6,11 (1H, tm), 6,89 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,40-7,45 (3H, m) , 7,46-7,60 (4H, m) . LCMS: 579 (100%, M+Na), 574 (M+NH4) , 511 (M+H-EtOH).
Eksempel 132
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3', 51- di- tert.- butylbifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy] - fenyl}- 2- etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3<1>,5'-di-tert.-butylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat (eksempel 131) (400 mg, 0,72 mmol) og natriumhydroksid (IM, 2,9 ml, 2,9 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S)-3-{4-[3-(3<1>,5<1->di-tert.-butylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre (315 mg, 83%) som en fargeløs gummi.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,19 (3H, t), 1,39 (18H, s), 2,18 (3H, d), 2,97 (1H, dd), 3,10 (1H, dd), 3,40-3,67 (2H, m), 4,07 (1H, dd), 4,70 (2H, d), 6,11 (1H, tm), 6,90 (2H, dm), 7,18 (2H, dm), 7,40-7,45 (3H, m), 7,46-7,60 (4H, m) , karboksylsyreproton ikke observert. LCMS: 847 (M+319), 551 (M+Na), 319 (100%).
Eksempel 133
( E)-( S/ R)- etyl- 3-[ 4-( 3- bi£enyl- 4- yl- but- 2- enyloksy)- fenyl]- 2-isopropoksypropionat a) (S/R)-etyl-2-(dietoksyfosforyl)-2-isopropoksyacetat ble fremstilt som en lysegrønn olje ved hjelp av den rhodium(II)-acetat-dimerkatalyserte omsetning av etyl-diazo-(dietoksy-fosforyl)-acetat med isopropylalkohol ifølge metoden beskrevet av C.J. Moody et al. (Tetrahedron, 1992, 48, 3991-4004).
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,21 (3H, d), 1,23 (3H, d), 1,28-1,39 (9H, m), 3,74 (1H, septett), 4,15-4,35 (6H, m), 4,39 (1H, d, JHP= 19,9 Hz). LCMS: 283 (M+H) , 241 (100%), 213.
b) En THF-oppløsning (20 ml) av (S/R)-etyl-2-(dietoksy-fosforyl)-2-isopropoksyacetat (6,40 g, 22,7 mmol) ble tilsatt
dråpevis ved 0 °C til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 0,92 g, 23,0 mmol) i THF (20 ml), og den resulterende blanding ble omrørt i 3 0 minutter. En THF-oppløsning (20 ml) av 4-benzyloksybenzaldehyd (3,21 g,
15,1 mmol) ble tilsatt, den resulterende oppløsning fikk varmes opp til romtemperatur, og omrøring ble fortsatt i 72 timer. Blandingen ble forsiktig fortynnet med 1 N HCl (150 ml), produktene ekstrahert i etylacetat (3 x 100 ml), og de kombinerte, organiske faser vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk en gul gummi som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (10% etylacetat i n-heptan som elueringsmiddel), hvorved man fikk mellomproduktet, (E/Z)-etyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-isopropoksyakrylat som en fargeløs gummi.
(E/Z)-etyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-isopropoksyakrylatet ble oppløst i etanol (100 ml), palladium-på-aktivt karbon
(10 vekt%, 0,80 g, 0,75 mmol) ble tilsatt og blandingen hydrogenert ved 2,1 kg/cm<2>H2-trykk i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt og oppløsningsmidlet avdampet, hvorved man fikk (S/R)-etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-isopropoksypropionat (3,44 g, 90%) som en lysorange gummi.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 0,98 (3H, d) , 1,15 (3H, d) , 1,24 (3H, t), 2,82-2,98 (2H, m), 3,51 (1H, septett), 4,02 (1H, dd), 4,17 (2H, q), 5,49 (1H, br s), 6,75 (2H, dm), 7,09 (2H, dm). LCMS: 275 (M+Na), 253 (M+H), 235, 211, 193, 151, 137 (100%) . c) Tittelforbindelsen (324 mg, 70%) ble fremstilt som et fargeløst, fast stoff fra (S/R)-etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-iso-propoksypropionat (280 mg, 1,11 mmol) og (E)-3-bifenyl-4-yl-but-2-en-l-ol (225 mg, 1,0 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
Smp. 79-81 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 0,97 (3H, d) , 1,16 (3H, d), 1,24 (3H, t), 2,17 (3H, d), 2,85-3,02 (2H, m), 3,51 (1H, septett), 4,01 (1H, dd), 4,08-4,25 (2H, m), 4,75 (2H,
d) , 6,11 (1H, tm), 6,88 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,30-7,38 (1H, m), 7,40-7,65 (8H, m). LCMS: 665 (M+207), 481 (M+Na), 476
(M+NH4) , 207 (100%) .
Eksempel 134
( E)-( S/ R)- 3-[ 4-( 3- bifenyl- 4- yl- but- 2- enyloksy)- fenyl]- 2- isopro-poksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S/R)-etyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-isopropoksypropionat (eksempel 133) (230 mg, 0,50 mmol) og natriumhydroksid (1 M, 1,5 ml, 1,5 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S/R)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-isopropoksy-propionsyre (190 mg, 88%) som et fargeløst, fast stoff.
Smp. 125-127,5 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,03 (3H,
d) , 1,16 (3H, d), 2,17 (3H, d) , 2,90 (1H, dd), 3,08 (1H, dd), 3,55 (1H, septett), 4,10 (1H, dd), 4,75 (2H, d), 6,12 (1H, tm), 6,90 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,30-7,38 (1H, m) , 7,40-7,65 (8H, m), karboksylsyreproton ikke observert. LCMS: 637 (M+207), 453 (M+Na) , 448 (M+NH4) , 207 (100%) . Eksempel 135
( E)-( S/ R)- etyl- 3-[ 4-( 3- bifenyl- 4- yl- but- 2- enyloksy)- fenyl]- 2-butoksypropionat
a) Butyl-di-butoksyacetat (23,75 g, 91,2 mmol) ble blandet med acetylklorid (15,5 ml, 218 mmol) og jod (0,2 g, 0,79 mmol)
og den resulterende brune oppløsning varmet opp til 60 °C under refluks i 6 timer. Produktet ble så fraksjonsdestillert under redusert trykk, hvorved man fikk (S/R)-butyl-2-butoksy-2-klor-acetat (17,58 g, 79%) som en orangefarget olje.
Kp. 130-135 °C/ca. 15 mm Hg.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 0,89-0,99 (6H, m) , 1,41 (4H, sekstett), 1,60-1,75 (4H, m) , 3,60 (1H, dt), 3,98 (1H, dt), 4,25 (2H, t), 5,81 (1H, s). 5) En blanding av trietylfosfitt (13,05 ml, 75,0 mmol) og (S/R)-butyl-2-butoksy-2-kloracetat (16,70 g, 75,0 mmol) ble varmet opp til 14 0 °C under refluks i 6 timer. Den resulterende olje ble fraksjonsdestillert under redusert trykk, hvorved man fikk produktet (S/R)-butyl-2-butoksy-2-(dietoksyfosforyl)-acetat (20,42 g, 84%) som en fargeløs olje.
Kp. 170-175 °C/l-5 mm Hg.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 0,87-0,99 (6H, m), 1,30-1,49 (10H, m), 1,57-1,73 (4H, m), 3,52 (1H, dt), 3,66 (1H, dt), 4,15-4,30 (6H, m), 4,30 (1H, d, JHP = 19 Hz). LCMS: 325 (100%, M+H), 269, 167.
c) En THF-oppløsning (40 ml) av (S/R)-butyl-2-butoksy-2-(dietoksyfosforyl)-acetat (14,60 g, 45,0 mmol) ble tilsatt
dråpevis ved 0 °C til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (55% dispersjon i mineralolje, 2,61 g, 59,8 mmol) i THF (50 ml), og den resulterende blanding ble omrørt i 3 0 minutter. En THF-oppløsning (50 ml) av 4-benzyloksybenzaldehyd (6,37 g,
30,0 mmol) ble tilsatt, den resulterende oppløsning fikk varmes opp til romtemperatur, og omrøring ble fortsatt i 48 timer.
Blandingen ble forsiktig fortynnet med 1 N HCl (200 ml), produktene ekstrahert i etylacetat (4 x 100 ml), og de kombinerte, organiske faser ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk en gul gummi som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (10% etylacetat i n-heptan som elueringsmiddel), hvorved man fikk mellomproduktet (E/Z)-butyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-butoksyakrylat som en farge-løs gummi.
(E/Z)-butyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-butoksyakrylatet ble oppløst i etanol (200 ml), palladium-på-aktivt karbon
(10 vekt%, 1,60 g, 1,5 mmol) tilsatt og blandingen hydrogenert ved 2,1 kg/cm<2>H2-trykk i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt og oppløsningsmidlet avdampet, hvorved man fikk en orange gummi som inneholdt både (S/R)-butyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-butoksypropionat og trans-forestringsproduktet, (S/R)-etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-butoksypropionat. Disse ble separert ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (15% etylacetat i n-heptan som elueringsmiddel), hvorved man fikk i respektiv elueringsrekkefølge (S/R)-butyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-butoksypropionat (6,74 g, 76%) og (S/R)-etyl-3-(4-hydroksy-fenyl)-2-butoksypropionat (0,40 g, 5%) som fargeløse oljer.
(S/R)-butyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-butoksypropionat:
<1>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 0,85 (3H, t), 0,91 (3H, t), 1,22-1,43 (4H, m) , 1,43-1,65 (4H, m) , 2,89-2,98 (2H, m) , 3,28 (1H, dt) , 3.54 (1H, dt), 3,97 (1H, dd), 4,11 (2H, t), 5,56 (1H, br s), 6,74 (2H, dm), 7,08 (2H, dm). LCMS: 317 (M+Na), 295 (M+H), 221 (100%, M+H-BuOH), 193, 179, 165, 137.
(S/R)-etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-butoksypropionat:
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 0,85 (3H, t), 1,23 (3H, t), 1,21-1,39 (2H, m), 1,43-1,60 (2H, m), 2,89-2,99 (2H, m), 3,28 (1H, dt), 3.55 (1H, dt), 3,97 (1H, dd), 4,17 (2H, q), 5,63 (1H, br s), 6,74 (2H, dm), 7,08 (2H, dm), LCMS: 289 (M+Na), 267 (M+H), 193 (100%, M+H-BuOH), 151, 137. d) Tittelforbindelsen (420 mg, 71%) ble fremstilt som et fargeløst, fast stoff fra (S/R)-etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-butoksypropionat (385 mg, 1,45 mmol) og (E)-3-bifenyl-4-yl-but- 2-en-l-ol (280 mg, 1,25 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
Smp. 62-63,5 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 0,85 (3H, t) , 1,23 (3H, t) , 1,20-1,40 (2H, m), 2,17 (3H, d) , 2,90-3,00 (2H, m), 3,27 (1H, dt), 3,55 (1H, dt), 3,95 (1H, dd), 4,10-4,23 (2H, m), 4,74 (2H, d), 6,11 (1H, tm), 6,88 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,30-7,38 (1H, m), 7,40-7,63 (8H, m). LCMS: 679 (M+207), 495 (M+Na), 490 (M+NH4) , 207 (100%).
Eksempel 13 6
( E) -( S/ R) - 3-[ 4-( 3- bifenyl- 4- yl- but- 2- enyloksy)- fenyl]- 2- butoksy-propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S/R)-etyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-butoksypropionat (eksempel 135) (331 mg, 0,70 mmol) og natriumhydroksid (1 M, 2,1 ml, 2,1 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-(S/R)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-butoksypro-pionsyre (42 mg, 13%) som et fargeløst, fast stoff.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 0,87 (3H, t) , 1,21-1,38 (2H, m), 1,47-1,60 (2H, m), 2,17 (3H, br s), 2,96 (1H, dd), 3,09 (1H, dd), 3,33-3,44 (1H, m), 3,47-3,60 (1H, m), 4,04 (1H, dd), 4,75 (2H, d), 6,12 (1H, br t), 6,90 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,30-7,38 (1H, m), 7,38-7,65 (8H, m), karboksylsyreproton ikke observert. LCMS: 651 (M+207), 467 (100%, M+Na), 207.
Eksempel 137
( E)-( S/ R)- etyl- 3-[ 4-( 3- bifenyl- 4- yl- but- 2- enyloksy)- fenyl]- 2-heksyloksypropionat a) (S/R)-etyl-2-(dietoksyfosforyl)-2-heksyloksyacetat ble fremstilt som en lysegrønn olje ved hjelp av den rhodium(II)-acetatdimer-katalyserte omsetning av etyldiazo-(dietoksyfosfor-yl) -acetat med 1-heksanol ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet for eksempel 133 a.
<X>H NMR (300 MHZ, CDCl3) 5: 0,88 (3H, t), 1,23-1,44 (15H, m), 1,57-1,69 (2H, m), 3,51 (1H, dt), 3,65 (1H, dt), 4,15-4,38 (7H, m). LCMS: 671 (2M+Na), 649 (2M+H), 325 (100%, M+H), 297, 241.
b) Natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 1,0 g, 25,0 mmol) ble tilsatt ved 0 °C i små porsjoner til en omrørt
THF-oppløsning (50 ml) av (S/R)-etyl-2-(dietoksyfosforyl)-2-heksyloksyacetat (8,12 g, 25,0 mmol) og den resulterende suspensjon omrørt i 30 minutter. En THF-oppløsning (50 ml) av 4-benzyloksybenzaldehyd (4,25 g, 20,0 mmol) ble tilsatt, den resulterende oppløsning fikk varmes opp til romtemperatur, og omrøring ble fortsatt i 4 timer. Blandingen ble forsiktig fortynnet med 0,5 N HCl (150 ml), produktene ekstrahert i etylacetat (4 x 75 ml), og de kombinerte, organiske faser ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk en orangefarget gummi som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (15% etylacetat i n-heptan som elueringsmiddel), hvorved man fikk mellomproduktet (E/Z)-etyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-heksyloksyakrylat som en lysegul olje.
(E/Z)-etyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-heksyloksyakrylatet ble oppløst i etanol (150 ml), palladium-på-aktivt karbon
(10 vekt%, 1,40 g, 1,32 mmol) ble tilsatt og blandingen hydro-
genert ved 2,1 kg/cm<2>H2-trykk i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt og oppløsningsmidlet avdampet, hvorved man fikk en fargeløs gummi som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (10% etylacetat i n-heptan som elueringsmiddel), hvorved man fikk (S/R)-etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-heksyloksypropionat (1,83 g, 30%) som en fargeløs gummi.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 0,85 (3H, t) , 1,14-1,32 (9H, m), 1,45-1,60 (2H, m), 2,94 (2H, d), 3,28 (1H, dt), 3,54 (1H, dt), 3,97 (1H, dd), 4,17 (2H, q), 5,95 (1H, br s), 6,74 (2H, dm), 7,07 (2H, dm). MS: 294 (M<+>) , 221 (M-COOEt) , 192 (M-heksanol), 137, 107 (100%). c) Tittelforbindelsen (248 mg, 81%) ble fremstilt som et voksaktig, fast stoff fra (S/R)-etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-heksyloksypropionat (215 mg, 0,72 mmol) og (E)-3-bifenyl-4-yl-but-2-en-l-ol (137 mg, 0,61 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 0,86 (3H, t) , 1,13-1,35 (9H, m) , 1,46-1,60 (2H, m), 2,17 (3H, br s), 2,88-3,00 (2H, m) , 3,26 (1H, dt), 3,55 (1H, dt), 3,95 (1H, dd), 4,10-4,23 (2H, m), 4,74 (2H, d), 6,12 (1H, tm), 6,88 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,30-7,37 (1H, m) , 7,40-7,63 (8H, m) .
Eksempel 138
( E)-( S/ R)- 3- [ 4-( 3- bifenyl- 4- yl- but- 2- enyloksy)- fenyl]- 2- heksyl-oksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt £ra (E)-(S/R)-etyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-heksyloksypropionat (eksempel 137) (172 mg, 0,34 mmol) og hatriumhydroksid (1 M, 1,0 ml, 1,0 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E) -
(S/R)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-heksyloksy-propionsyre (160 mg, 99%) som et fargeløst, fast stoff.
Smp. 117-119 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 0,87 (3H, t), 1,13-1,38 (6H, m) , 1,45-1,60 (2H, m), 2,17 (3H, d), 2,96 (1H, dd), 3,10 (1H, dd), 3,40 (1H, dt), 3,53 (1H, dt), 4,05 (1H, dd), 4,75 (2H, d), 6,12 (1H, tm), 6,90 (2H, dm), 7,16 (2H, dm), 7,30-7,38 (1H, m) , 7,40-7,63 (8H, m) , karboksylsyreproton ikke observert.
Eksempel 13 9
( E)-( S/ R)- etyl- 3-[ 4-( 3- bifenyl- 4- yl- but- 2- enyloksy)- fenyl]- 2-( 3-fenylpropoksy)- propionat
a) (S/R)-etyl-2-(dietoksyfosforyl)-2-(3-fenylpropoksy)-acetat ble fremstilt som en lysegrønn olje ved hjelp av den
rhodium(II)acetatdimer-katalyserte omsetning av 3-fenyl-l-propanol med etyldiazo-(dietoksyfosforyl)-acetat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet for eksempel 133 a.
<:>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,23-1,40 (9H, m), 1,98 (2H, kvintett), 2,72 (2H, t), 3,52 (1H, dt), 3,67 (1H, dt), 4,15-4,35 (7H, m) , 7,12-7,22 (3H, m) , 7,22-7,32 (1H, m) .
b) En THF-oppløsning (50 ml) av (S/R)-etyl-2-(dietoksy-fosforyl)-2-(3-fenylpropoksy)-acetat (14,2 g, 39,6 mmol) ble
tilsatt dråpevis ved 0 °C til en omrørt blanding av natriumhydrid
(60% dispersjon i mineralolje, 2,35 g, 58,8 mmol) og 4-benzyloksybenzaldehyd (4,20 g, 19,8 mmol) i THF (50 ml), og den resulterende blanding fikk varmes sakte opp til romtemperatur i 18 timer. Blandingen ble forsiktig fortynnet med vann (150 ml), produktene ble ekstrahert i etylacetat (2 x 150 ml), og de kombinerte, organiske faser vasket med saltoppløsning, tørket
(MgS04) og inndampet, hvorved man fikk (E/Z)-etyl-3-(4-benzyl-oksyf enyl) -2- (3 -f enylpropoksy) -akrylat som en gul olje.
(E/Z)-etyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-(3-fenylpropoksy)-akrylatet ble oppløst i etanol (50 ml), palladium-på-aktivt karbon (10 vekt%, 1,0 g, 0,94 mmol) ble tilsatt og blandingen hydrogenert ved 2,1 kg/cm<2>H2-trykk i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt og oppløsningsmidlet avdampet, hvorved man fikk en fargeløs olje.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,23 (3H, t), 1,72-1,97 (2H, m) , 2,52-2,64 (2H, m) , 2,87-3,02 (2H, m) , 3,17-3,27 (1H, m) , 3,53-3,63 (1H, m), 3,94 (1H, dd), 4,17 (2H, q), 4,93 (1H, s), 6,76 (2H, m), 7,02-7,29 (7H, m). c) Tittelforbindelsen (150 mg, 56%) ble fremstilt som et voksaktig, fast stoff fra (S/R)-etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-(3-fenylpropoksy)-propionat (172 mg, 0,53 mmol) og (E)-3-bifenyl-4-yl-but-2-en-l-ol (112 mg, 0,50 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,23 (3H, t) , 1,72-1,97 (2H, m), 2,16 (3H, br s), 2,51-2,65 (2H, m), 2,89-3,05 (2H, m), 3,17-3,27 (1H, m), 3,59 (1H, dt), 3,95 (1H, dd), 4,18 (2H, q), 4,74 (2H, d), 6,11 (1H, tm), 6,90 (2H, dm), 7,01-7,63 (1H, m). LCMS: 741 (M+207), 557 (100%, M+Na), 552 (M+NH4) , 207.
Eksempel 140
( E)-( S/ R)- 3-[ 4-( 3- bifenyl- 4- yl- but- 2- enyloksy)- fenyl]- 2-( 3-fenylpropoksy)- propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt f-ra (E) - (S/R)-etyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-(3-fenylpropoksy)-propionat (eksempel 139) (130 mg, 0,24 mmol) og natriumhydroksid (IM, 0,73 ml, 0,73 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk
(E)-(S/R)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-(3-fenylpropoksy)-propionsyre (90 mg, 73%) som et fargeløst, fast
stoff.
Smp. 115-117 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,75-1,98 (2H, m), 2,16 (3H, d), 2,52-2,68 (2H, m), 2,96 (1H, dd), 3,10 (1H, dd), 3,36 (1H, dt), 3,57 (1H, dt), 4,03 (1H, dd), 4,74 (2H,
d), 6,11 (1H, tm), 6,91 (2H, dm), 7,06 (2H, dm), 7,12-7,63 (14H, m), karboksylsyreproton ikke observert. LCMS: 529 (M+Na), 525
(M+NH4) , 207 (100%) .
Eksempel 141
( E)-( S/ R)- etyl- 3-[ 4-( 3- bifenyl- 4- yl- but- 2- enyloksy)- fenyl]- 2-( 4-fenylbutoksy)- propionat
a) (S/R)-etyl-2-(dietoksyfosforyl)-2-(4-fenylbutoksy)-acetat ble fremstilt som en lysegrønn olje ved hjelp av den
rhodium(II)acetatdimer-katalyserte omsetning av 4-fenyl-l-butanol med etyldiazo-(dietoksyfosforyl)-acetat ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet for eksempel 133 a.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,25-1,40 (9H, m), 1,60-1,78 (4H, m), 2,63 (2H, t), 3,47-3,56 (1H, m), 3,61-3,70 (1H, m), 4,12-4,35 (7H, m), 7,12-7,21 (3H, m), 7,21-7,31 (2H, m). LCMS: 745 (2M+H), 373 (100%, M+H), 241.
b) En THF-oppløsning (30 ml) av (S/R)-etyl-2-(dietoksy-fosforyl)-2 -(4-fenylbutoksy)-acetat (15,64 g, 42,0 mmol) ble
tilsatt dråpevis ved 0 °C til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 2,52 g, 63,0 mmol) i THF (30 ml), og den resulterende blanding ble omrørt i 20 minutter. En THF-oppløsning (50 ml) av 4-benzyloksybenzaldehyd (4,46 g,
21,0 mmol) ble tilsatt, og blandingen varmet opp, noe som resulterte i en kraftig reaksjon. Blandingen ble avkjølt, forsiktig fortynnet med 0,5 N HCl (150 ml), produktene ekstrahert i etylacetat (2 x 150 ml) og de kombinerte, organiske faser vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk (E/Z)-etyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-(4-fenylbutoksy)-akrylat som en gul olje. (E/Z)-etyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-(4-fenylbutoksy)-akrylat ble oppløst i etanol (175 ml), palladium-på-aktivt karbon (10 vekt%, 0,50 g, 0,47 mmol) ble tilsatt og blandingen hydrogenert ved 2,1 kg/cm<2>H2-trykk i 18 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt og oppløs-ningsmidlet avdampet, hvorved man fikk en fargeløs gummi som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel, hvorved man fikk (S/R)-etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-(4-fenylbutoksy)-propionat (1,73 g, 24%) som en fargeløs olje.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,22 (3H, t), 1,50-1,67 (4H, m) , 2,50-2,60 (2H, m) , 2,85-3,0 (2H, m) , 3,21-3,31 (1H, m) , 3,53-3,63 (1H, m), 3,94 (1H, dd), 4,16 (2H, q), 6,72 (2H, dm), 7,06-7,31 (7H, m) , fenolproton ikke observert. c) Tittelforbindelsen (245 mg, 80%) ble fremstilt som et gult, voksaktig, fast stoff fra (S/R)-etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-(4-fenylbutoksy)-propionat (200 mg, 0,58 mmol) og (E)-3-bifenyl-4-yl-but-2-en-l-ol (125 mg, 0,56 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
rH NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,22 (3H, t) , 1,50-1,68 (4H, m), 2,16 (3H, d), 2,50-2,60 (2H, m), 2,88-3,02 (2H, m), 3,21-3,33 (1H, m), 3,52-3,64 (1H, m), 3,95 (1H, dd), 4,17 (2H, q), 4,72 (2H, d), 6,11 (1H, tm), 6,87 (2H, dm), 7,06-7,63 (16H, m).
Eksempel 142
( E)-( S/ R)- 3-[ 4-( 3- bifenyl- 4- yl- but- 2- enyloksy)- fenyl]- 2-( 4-fenylbutoksy)- propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S/R)-etyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-(4-fenylbutoksy)-propionat (eksempel 141) (225 mg, 0,41 mmol) og natriumhydroksid (IM, 1,64 ml, 1,64 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk
(E)-(S/R)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-(4-fenylbutoksy)-propionsyre (210 mg, 99%) som et lysegult, fast
stoff.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,50-1,70 (4H, m), 2,17 (3H,
d) , 2,53-2,61 (2H, m) , 2,95 (1H, dd), 3,09 (1H, dd), 3,34-3,44 (1H, m), 3,50-3,60 (1H, m), 4,04 (1H, dd), 4,72 (2H, d), 6,11
(1H, tm), 6,88 (2H, dm), 7,06-7,63 (16H, m), karboksylsyreproton ikke observert.
Eksempel 143
( E)-( S/ R)- propyl- 3-[ 4-( 3- bifenyl- 4- yl- but- 2- enyloksy)- fenyl]- 2-propoksypropionat a) Morfoliniumdimorfolinoacetat ble fremstilt i henhold til metoden beskrevet av Bourguignon og Wermuth (Bourguignon,
J.J., Wermuth, C.G., J. Org. Chem. 1981, 46, 4889-4894): en etanoloppløsning (100 ml) av morfolin (310 ml, 3,55 mol) ble tilsatt ved 0 °C til en omrørt etanoloppløsning (500 ml) av glyoksylsyremonohydrat (92,06 g, 1,0 mol), og den resulterende blanding plassert i kjøleskap i 60 timer, idet det ble dannet en fargeløs utfelling. Det faste stoff ble samlet opp ved filtrering, vasket med dietyleter (2 x 300 ml) og vakuumtørket ved 30 °C, hvorved man fikk morfoliniumdimorfolinoacetat (298 g, 94%) som et fargeløst, fast stoff som inneholdt en liten mengde vann.
Smp. 139-139,5 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 2,83 (12H, br m), 3,26 (1H, s), 3,78 (12H, br m), 7,78 (2H, br s). Mikroanalyse beregnet % C: 52,93, H: 8,58, N: 13,24, vann: 0,1%; funnet C: 52,84, H: 8,84, N: 13,15, vann: 0,1%. b) Ved å anvende en fremgangsmåte basert på den som er beskrevet av Kerfanto og Jegou (Kerfanto, M.; Jegou, D., Compt. Rendus. 1965, 261 (11), 2232-2233) ble morfoliniumdimorfolinoacetat (127 g, 0,40 mol) tilsatt til en omrørt oppløsning av saltsyre (94,3 g, 6,5 mol) i 1-propanol (600 ml), og den resulterende blanding ble varmet opp til 80 °C under refluks i 2 timer. Den resulterende fargeløse suspensjon ble filtrert ved å fjerne morfolinhydroklorid og filtratet fraksjonsdestillert under redusert trykk, hvorved man fikk rikelig 1-propanol og den fargeløse olje, propyl-2,2-dipropoksyacetat (57,14 g, 65%).
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 0,86-1,05 (9H, m), 1,55-1,78 (6H, m), 3,47-3,65 (4H, m), 4,15 (2H, t), 4,89 (1H, s). c) En blanding av propyl-2,2-dipropoksyacetat (43,66 g, 0,20 mol), acetylklorid (28 ml, 0,394 mol) og jod (0,25 g,
1,0 mmol) ble varmet opp til 55 °C under refluks i 16 timer. Ettersom GC-analyse viste at noe propyl-2,2-dipropoksyacetat-startmateriale fortsatt var til stede, ble andreporsjoner av acetylklorid (14 ml, 0,197 mol) og jod (0,25 g, 1,0 mmol) tilsatt og oppvarming fortsatt i ytterligere 6 timer. Produktet ble så renset ved fraksjonsdestillasjon under redusert trykk, hvorved man fikk (S/R)-propyl-2-klor-2-propoksyacetat (32,67 g, 84%) som en lysorange olje (spor av jod til stede).
Kp. 116-119,5 °C/ca. 10 mm Hg.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 0,97 (3H, t) , 0,98 (3H, t) , 1,63-1,82 (4H, m) , 3,58 (1H, dt) , 3,93 (1H, dt), 4,13-4,26 (2H, m), 5,83 (1H, s).
d) Trietylfosfitt (27 ml, 0,155 mol) ble tilsatt til (S/R)-propyl-2-klor-2-propoksyacetat (29,21 g, 0,15 mol), noe
som resulterte i en umiddelbar avfarging av det lysorange acetat, og den resulterende blanding ble varmet opp til 140 °C under refluks i 6 timer, idet det ble utviklet en fargeløs gass. Blandingen ble så fraksjonsdestillert under redusert trykk,
hvorved man fikk produktet (S/R)-propyl-2-(dietoksyfosforyl)-2-propoksyacetat (35,78 g, 80%) som en fargeløs olje.
Kp. 155-160 °C/ca. 3 mm Hg.<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 0,95 (3H, t), 0,98 (3H, t), 1,31-1,39 (6H, m), 1,60-1,76 (4H,
m), 3,49 (1H, dt), 3,62 (1H, dt), 4,12-4,30 (6H, m), 4,31 (1H,. d, JHP= 19 Hz) .
e) En THF-oppløsning (S/R)-propyl-2-(dietoksyfosforyl)-2-propoksyacetat (18,52 g, 62,5 mmol) ble tilsatt dråpevis ved 0 °C
til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 2,50 g, 62,5 mmol) i THF (50 ml), og den resulterende blanding ble omrørt i 3 0 minutter. En THF-oppløsning (100 ml) av 4-benzyloksybenzaldehyd (10,62 g, 50,0 mmol) ble tilsatt, den resulterende oppløsning fikk varmes opp til romtemperatur, og omrøring ble fortsatt i 24 timer. TLC viste at en betydelig mengde av uomsatt 4-benzyloksybenzaldehyd fortsatt var til stede, så en ytterligere porsjon av natriumhydrid (60% dispersjon i mineralolje, 1,0 g, 25,0 mmol) ble tilsatt og omrøring fortsatt i ytterligere 18 timer. Blandingen ble forsiktig fortynnet med 0,5 N HCl (400 ml), produktene ekstrahert i etylacetat (3 x 200 ml), og de kombinerte, organiske faser ble vasket med saltoppløsning, tørket (MgS04) og inndampet, hvorved man fikk en gul gummi som ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (10% etylacetat i n-heptan som elueringsmiddel), hvorved man fikk mellomproduktet (E/Z)-propyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-propoksyakrylat som en fargeløs gummi.
(E/Z)-propyl-3-(4-benzyloksyfenyl)-2-propoksyakrylatet ble oppløst i etanol (200 ml), palladium-på-aktivt karbon
(10 vekt%, 2,18 g, 2,05 mmol) ble tilsatt og blandingen hydrogenert ved 2,1 kg/cm<2>H2-trykk i 20 timer. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom celitt og oppløsningsmidlet avdampet, hvorved man fikk en orange gummi som inneholdt både propyl- og etylesterne (dannet ved transforestring) av (S/R)-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propoksypropionsyre. Disse ble separert ved hjelp av kolonnekromatografi på silikagel (15% etylacetat i n-heptan som elueringsmiddel), hvorved man fikk i respektiv elueringsrekkefølge, (S/R)-propyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-pro-poksypropionat (4,52 g, 41%) og en blanding av både (S/R)-
propyl- og (S/R)-etyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propoksypropionat (4,98 g, ca. 45%) som fargeløse oljer.
(S/R)-propyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propoksypropionat:<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 0,84 (3H, t) , 0,90 (3H, t) , 1,48-1,69 (4H, m), 2,95 (2H, d), 3,25 (1H, dt), 3,52 (1H, dt), 4,00 (1H, t), 4,07 (2H, t), 6,43 (1H, br s), 6,74 (2H, dm), 7,07 (2H, dm).<13>C NMR (75 MHz, CDC13) 5: 10,2 (q) , 10,3 (q) , 21,8 (t) , 22,7 (t), 38,4 (t) , 66,6 (t) , 72,5 (t) , 80,6 (d) , 115,2 (d) , 128,5 (s) , 130,4 (d) , 154,7 (s) , 173,2 (s) . MS: 266 (M<+>) , 206 (M-PrOH) , 179, 164, 137, 107 (100%). f) Tittelforbindelsen (350 mg, 74%) ble fremstilt som en fargeløs gummi fra (S/R)-propyl-3-(4-hydroksyfenyl)-2-propoksy-propionat (280 mg, 1,05 mmol) og (E)-3-bifenyl-4-yl-but-2-en-l-ol (224 mg, 1,0 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 0,85 (3H, t) , 0,90 (3H, t) , 1,49-1,69 (4H, m) , 2,17 (3H, d) , 3,91-3,02 (2H, m) , 3,23 (1H, dt), 3,52 (1H, dt), 3,97 (1H, dd), 4,07 (2H, t), 4,74 (2H, d), 6,11 (1H, tm), 6,88 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,30-7,38 (1H, m), 7,40-7,63 (8H, m). LCMS: 679 (M+207), 495 (100%, M+Na), 490 (M+NH4) , 207 .
Eksempel 144
( E)-( S/ R)- 3-[ 4-( 3- bifenyl- 4- yl- but- 2- enyloksy)- fenyl]- 2- pro-poksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S/R)-propyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-propoksypropionat (eksempel 143) (33 0 mg, 0,70 mmol) og natriumhydroksid (1 M, 1,4 ml, 1,4 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 51, hvorved man fikk (E)-
(S/R)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-propoksy-propionsyre (300 mg, 100%) som en fargeløs gummi.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 0,88 (3H, t) , 1,58 (2H, sekstett), 2,17 (3H, s), 2,96 (1H, dd), 3,10 (1H, dd), 3,37 (1H, dt), 3,50 (1H, dt), 4,06 (1H, dd), 4,75 (2H, d) , 6,11 (1H, t) , 6,90 (2H, dm), 7,17 (2H, dm), 7,30-7,38 (1H, m), 7,40-7,63 (8H, m) , karboksylsyreproton ikke observert. LCMS: 637 (M+207), 453 (100%, M+Na), 207.
Eksempel 145
( E)-( S)- 3-( 4-[ 3-( 3, 5- dietoksyoksyfenyl)- allyloksy]- fenyl)- 2-etoksypropionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3,5-dihydroksybenzaldehyd (3,0 g, 22,0 mmol) og etyljodid (17,2 g, 110 mmol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den beskrevet i eksempel 75.
<2>H NMR (300 MHz, CDC13) «5: 1,15 (t, 3H) , 1,20 (t, 3H) , 1,38 (t, 6H), 2,95 (d, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 1H), 3,98 (q, 4H), 4,15 (q, 2H), 4,63 (d, 2H), 6,28-6,40 (m, 2H), 6,53 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).
Eksempel 146
( E)-( S)- 3-( 4-[ 3-( 3, 5- dietoksyoksyfenyl)- allyloksy]- fenyl}- 2-etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-3-{4- [3-(3 , 5-dietoksyoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester (730 mg, 1,6 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,15 (t, 3H) , 1,22 (t, 3H) , 1,38 (t, 6H), 2,95 (d, 2H), 3,28-3,38 (m, 1H), 3,53-3,65 (m, 1H), 3,98 (q, 4H), 4,15 (q, 2H), 4,63 (d, 2H), 6,28-6,40 (m, 2H), 6,53 (d, 2H), 6,60 (d, 1H), 6,85 (d, 2H), 7,15 (d, 2H).
Eksempel 147
( E) -( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3, 5- bis- trifluormetylfenyl)- allyloksy]- fenyl)-2- etoksypropionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3,5-bis(trifluormetyl) benzaldehyd (5,0 g, 2 0,7 mmol) ved hjelp av en sekvens som er analog med den som er beskrevet i eksempel 23. Tittelforbindelsen ble renset på HPLC under anvendelse av etylacetat/heptan (20:80) som elueringsmiddel.
<X>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,15 (t, 3H), 1,22 (t, 3H), 2,97 (d, 2H), 3,30-3,42 (m, 1H), 3,55-3,67 (m, 1H), 3,98 (t, 1H), 4,18 (q, 2H), 4,72 (d, 2H), 6,55 (dt, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,75 (bs, 1H), 7,82 (bs, 2H).
Eksempel 14 8
( E)-( S)- 3-{ 4-[ 3-( 3, 5- bis- trifluormetylfenyl)- allyloksy]- fenyl)-2- etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester (0,58 g, 1,2 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 26.
<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,18 (t, 3H) , 2,98 (dd, 1H) , 3,08 (dd, 1H), 3,36-3,48 (m, 1H), 3,58-3,71 (m, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,72 (d, 2H), 6,55 (dt, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,75 (bs, 1H), 7,82 (bs, 2H).
Eksempel 149
( E) -( R, S)- 3-[ 4-( 3- bifenyl- 4- yl- allyloksy)- fenyl]- 2- etoksypropionsyreetylester
Tittelforbindelsen ble .fremstilt fra 3-bifenyl-4-yl-prop-2-en-l-ol (0,25 g, 0,001 mol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 3 c, hvorved man fikk 0,050 g (E)-(R,S)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester.
<1>H NMR (200 MHz, CDCl3) 5: 1,1-1,26 (6H, M) , 2,97 (2H,
d), 3,3-3,4 (1H, m), 3,52-3,7 (1H, m), 4,0 (1H, t), 4,15 (2H, q), 4,75 (2H, dd), 6,35-6,5 (1H, dt), 6,75 (1H, d), 6,87 (2H, d) , 7,15 (2H, d) , 7,4-7,7 (9H, m) . Eksempel 150
( E)-( R, S)- 3-[ 4-( 3- bifenyl- 4- yl- allyloksy)- fenyl]- 2- etoksypropionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)- (S)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester (eksempel 149) (0,040 g) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 2, hvorved man fikk 0,0045 g (E)-(R,S)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre.
<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,14 (3H, t) , 2,85 (1H, dd), 3,1 (1H, dd), 3,42-3,57 (2H, m), 3,84-3,96 (2H, m), 4,1 (1H, dd), 4,7 (2H, d), 6,3-6,5 (1H, dt), 6,78 (1H, d), 6,88 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,4-7,6 (9H, m).
Eksempel 151
( E)-( S)- 4-( 3-{ 3-[ 4-( 2- etoksy- 2- etoksykarbonyletyl)- fenoksy]-propenyl)- fenoksymetyl)- benzosyrenretylester
a) (E)-3-(3-hydroksypropenyl)-fenol ble fremstilt fra 3-hydroksybenzaldehyd (6,0 g, 0,04 9 mol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel la-b, hvorved man fikk 1,5 g
<J>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,4 (1H, t) , 4,27 (2H, m) ,4,88 (1H, s), 6,35 (1H, dt), 6,57 (1H, d), 6,68 (1H, dd), 6,87(1H, s), 6,96 (1H, d), 7,19 (1H, dd).
b) En blanding av (E)-3 -(3-hydroksypropenyl)-fenol (0,5 g, 3,33 mmol), metyl-4-(brommetyl)-benzoat (763 mg, 3,33 mmol) og
kaliumkarbonat (1,8 g, 13,3 mmol) i aceton (4 0 ml) ble omrørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann (3 0 ml) og surgjort med 1 N HCl og ekstrahert med etylacetat (90 ml). Den organiske fase ble vasket med vann, saltoppløs-ning og tørket med natriumsulfat og inndampet og tørket under vakuum, hvorved man fikk 954 mg (96%) (E)-4-[3-(3-hydroksypro-penyl) -fenoksymetyl]-benzosyremetylester.
^ NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 3,8 (3H, s) , 4,24 (2H, d) , 5,15 (2H, s), 6,3 (1H, dt), 6,57 (1H, d), 7,0 (2H, d), 7,2 (1H,
d), 7,51 (2H, d), 8,08 (2H, d). c) Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-4-[3-(3-hydroksypropenyl)-fenoksymetyl]-benzosyremetylester (0,298 g, 1,0 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 3 c, hvorved man fikk 0,184 g (35%) (E)-(S)-4-(3-{3-[4-(2-etoksy-2-etoksykarbonyletyl)-fenoksy]-propenyl)-fenoksymetyl)-benzosyremetylester. <1>H NMR (300 MHZ, CDCl3) 5: 1,15-1,35 (6H, m), 2,9 (2H, d) , 3,3-3,45 (1H, m), 3,53-3,68 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,97 (1H, t), 4,13 (2H, q), 4,68 (2H, dd), 5,15 (2H, s), 6,35 (1H, dt), 6,62 (1H, d), 6,87 (3H, d), 7,05 (2H, d), 7,13-7,3 (3H, m), 7,5 (2H, d), 8,10 (2H, d). Eksempel 152
( E)-( S)- 4-( 3-( 3- [ 4-( 2- karboksy- 2- etoksyetyl)- fenoksy]- propenyl)-fenoksymetyl)- benzosyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)- (S)-4-(3-{3-[4-(2-etoksy-2-etoksykarbonyletyl)-fenoksy]-propenyl}-fenoksy-metyl) -benzosyremetylester (eksempel 151) (0,220 g) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 2, hvorved man fikk 0,160 g (77%) (E)- (S)-4-(3-{3-[4-(2-karboksy-2-etoksyetyl)-fenoksy]-propenyl)-fenoksymetyl)-benzo-syre .
^-H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t), 2,9-3,15 (2H, m) , 3,3-3,68 (2H, m), 4,1 (2H, q) , 4,67 (2H, d), 5,17 (2H, s), 6,35 (1H, dt), 6,68 (1H, d), 6,86 (3H, d), 7,05 (2H, d), 7,12-7,32 (3H, m), 7,52 (2H, d), 8,12 (2H, d).
Eksempel 153
( E)-( S)- etyl- 2- etoksy- 3-{ 4-[ 3-( 41- fluorbifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy] - fenyl)- propionat a) Det fargeløse, faste stoff (E)-etyl-3-(4'-fluorbifenyl-4-yl)-but-2-enoat ble fremstilt fra (E)-etyl-3-(4-jodfenyl)-but-2-enoat (eksempel 91 a) og 4-fluorbenzenborsyre ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 a.
Smp. 63,5-64,5 °C.<X>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,33 (3H, t), 2,61 (3H, d), 4,23 (2H, q), 6,20 (1H, m), 7,14 (2H, dd), 7,52-7,62 (6H, m) . MS: 284 (100%, M+) , 255, 239, 212, 196. Mikroanalyse beregnet % C: 76,04, H: 6,03; funnet C: 76,10, H: 6,17.
b) Det fargeløse, faste stoff (E)-3-(4'-fluorbifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol ble fremstilt ved hjelp av DIBAL-H-reduksjon
av (E)-etyl-3-(4'-fluorbifenyl-4-yl)-but-2-enoat som beskrevet for eksempel 52 b.
Smp. 120,5-122 °C (n-heptan).<J>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,39 (1H, br s) , 2,12 (3H, d) , 4,40 (2H, d) , 6,05 (1H, tm) , 7,12 (2H, dd), 7,42-7,60 (6H, m). MS: 242 (100%, M<+>), 227 (M-Me), 224 (M-H20) , 203, 199. Mikroanalyse beregnet % C: 79,32, H: 6,24; funnet C: 79,34, H: 6,37.
c) Tittelforbindelsen (849 mg, 89%) ble fremstilt som en fargeløs gummi fra (E)-3-(4<1->fluorbifenyl-4-yl)-but-2-en-l-ol
(500 mg, 2,06 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksyfenyl)-propionat (516 mg, 2,17 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<X>H NMR (200 MHz, CDCl3) 5: 1,17 (3H, t) , 1,23 (3H, t) , 2,17 (3H, d), 2,97 (2H, d), 3,27-3,44 (1H, m), 3,52-3,69 (1H,
m), 3,98 (1H, t), 4,17 (2H, q), 4,75 (2H, d), 6,12 (1H, tm), 6,88 (2H, dm), 7,05-7,22 (4H, m), 7,44-7,62 (6H, m). LCMS: 687 (M+225) , 641 (687-EtOH), 485 (M+Na), 480 (M+NH4) , 225 (100%).
Eksempel 154
( E)-( S)- 2- etoksy- 3-{ 4- [ 3-( 41- fluorbifenyl- 4- yl)- but- 2- enyloksy]-fenyl}- propionsyre
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(41 - fluorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat (eksempel 153) (463 mg, 1,0 mmol) og natriumhydroksid (IM, 1,5 ml, 1,5 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel51, hvorved man fikk
(E)-(S)-2-etoksy-3-(4-[3-(4'-fluorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyre (229 mg, 53%) som et fargeløst, fast stoff
som inneholdt et spor av vann.
<1>H NMR (300 MHz, CDCl3) 5: 1,19 (3H, t), 2,16 (3H, d), 2,97 (1H, dd), 3,09 (1H, dd), 3,42-3,65 (2H, m), 4,07 (1H, dd), 4,75 (2H, d), 6,11 (1H, tm), 6,90 (2H, dm), 7,07-7,20 (4H, m), 7,45-7,60 (6H, m) , karboksylsyreproton ikke observert. LCMS: 457 (M+Na), 225 (100%). Mikroanalyse for C27H27FO4-0, 05H2O beregnet % C: 74,48, H: 6,27, H20: 0,21; funnet C: 74,25, H: 6,39, H20: 0,21.
Eksempel 155
( E)-( S)- etyl- 2- etoksy- 3-( 4-[ 3-( 4- jodfenyl)- but- 2- enyloksy]-fenyl]- propionat
Tittelforbindelsen (398 mg, 80%) ble fremstilt som en fargeløs gummi fra (E)-3-(4-jodfenyl)-but-2-en-l-ol (eksempel 107 a) (275 mg, 1,0 mmol) og (S)-etyl-2-etoksy-3-(4-hydroksy-fenyl)-propionat (256 mg, 1,07 mmol) ved hjelp av en fremgangsmåte som er analog med den som er beskrevet i eksempel 52 c.
<1>H NMR (300 MHz, CDC13) 5: 1,17 (3H, t) , 2,10 (3H, d) , 2,96 (2H, d), 3,30-3,40 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,97 (1H, t), 4,16 (2H, q), 4,70 (2H, d), 6,04 (1H, tm), 6,86 (2H, dm), 7,13-7,20 (4H, m), 7,64 (2H, dm). LCMS: 751 (M+257), 705 (751-EtOH) , 517 (100%, M+Na), 512 (M+NH4) , 449 (M+H-EtOH) , 257, 130.

Claims (89)

1. Forbindelse med formel (I)
hvor A er aryl eller heteroaryl, og hvor A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, cyan, amino, Ci -6 -alkylamino, Cx .g-dialkylamino, metylendioksy, aralkenyl, aralkynyl, heteroaryloksy, heteroaralkoksy, aralkyl, heteroaralkyl eller arylamino, eller A er eventuelt substituert med Ci -6 -alkyl, C2 -6 -alkenyl eller C2 -6 -alkynyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci -g-alkoksykarbonyl eller karboksy, eller A er eventuelt substituert med Ci -6 -alkoksy, Ci -6 -alkyltio eller C2 -6 -alkenyloksy som hver eventuelt er substituert med ett eller flere halogener, eller A er eventuelt substituert med aryloksy, aryltio eller aralkoksy som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci -6 -alkoksy, nitro, karboksy' eller Ci _6 -alkoksy-karbonyl; og Xx og X2 er uavhengig av hverandre hydrogen, aryl eller hetero- aryl som eventuelt er substituert med én eller flere substi tuenter valgt fra hydroksy, aryloksy, aryltio, aralkoksy, heteroaryloksy, aralkoksy, Ci -6 -alkoksy, Ci -6 -alkyltio, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cyan, amino, Ci _6 -alkylamino, Ci -6 -dialkylamino, arylamino eller metylendioksy, eller aryl eller heteroaryl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci -6 -alkyl, C2 -6 -alkenyl eller C2 .6 -alkynyl som hver eventuelt er substituert med hydroksy; eller A er valgt fra ringsystemene bestående av
hvor bindingspunktet mellom A og den gjenværende del av struk-turen med formel (I) er som angitt på de kjemiske formlene i figur 1, og hvor A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci -6 -alkyl, C2 .6 -alkenyl, C2 -6 -alkynyl, hydroksy, aryloksy, aryltio, aralkoksy, Ci -6 -alkoksy, Ci _6 -alkyltio, heteroaryloksy, heteroaralkoksy, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyan, amino, Ci -6 -alkylamino, Ci -6 -dialkylamino, arylamino eller metylendioksy; og hvor Xi og X2 er hydrogen; og R5 er hydrogen eller Ci -6 -alkyl; og Y er hydrogen eller Y er C1 .12 -alkyl, C2 .i2 -alkenyl, C2 _i2 -alk <y> nyl, C4 -i2 -alkenynyl, aralkyl eller heteroaralkyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, Ci _6 -alkyl, perhalometyl, hydroksy, aryl, heteroaryl, karboksy eller amino; og Z er hydrogen, halogen eller hydroksy, eller Z er Ci -6 -alkyl eller Ci -6 -alkoksy som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, karboksy, amino, cyan eller Ci -6 -alkoksy; og Q er 0, S eller NRe , hvor R6 er hydrogen, Ci -6 -alkyl, C2 -6 -alkenyl, C2 -6 -alkynyl, C4 -S-alkenynyl, aralkyl, heteroaralkyl dg hvor R6 eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, Ci -6 -alkoksy, amino eller karboksy; og Ar er arylen, heteroarylen eller en toverdig heterosyklisk gruppe som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci -6 -alkyl, aryl eller Ci -6 -alkoksy som hver eventuelt kan være substituert med halogen, hydroksy, karboksy, cyan eller heterosyklyl; og Ri er hydrogen, hydroksy eller halogen; eller Ri danner en binding sammen med R2 ; og R2 er hydrogen eller Ci _6 -alkyl; eller R2 danner en binding sammen med Ri; og R3 er hydrogen eller R3 er Ci .6 -alkyl, C2 -6 -alkenyl, C2 .6 -alkynyl, C4 .s -alkenynyl, aryl, aralkyl, Ci -6 -alkoksy-Ci -6 -alkyl, acyl, heterosyklyl, heteroaryl eller heteroaralkyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, perhalometyl, hydroksy eller cyan; og R4 er hydrogen, Ci -6 -alkyl, C2 .6 -alkenyl, C2 .6 -alkynyl, C4 .6 -alkenynyl eller aryl; og n er et helt tall i området fra 0 til 3; og m er et helt tall i området fra 0 til 1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farma-søytisk akseptabelt solvat derav, eller hvilke som helst tautomere former, stereoisomerer, blanding av stereoisomerer inkludert en racemisk blanding, eller polymorfer.
2. Forbindelse ifølge krav 1 med formel (I)
hvor A er aryl eller heteroaryl, og hvor A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, cyan, amino, Cx-6 -alkylamino, Ci -6 -dialkylamino, metylendioksy, aralkenyl, aralkynyl, heteroaryloksy, heteroaralkoksy, aralkyl, heteroaralkyl eller arylamino, eller A er eventuelt substituert med Ci -6 -alkyl, C2 .6 -alkenyl eller C2 .6 -alkynyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci -6 -alkoksykarbonyl eller karboksy, eller A er eventuelt substituert med Ci _6 -alkoksy, Ci -6 -alkyltio eller C2 .6 -alkenyloksy som hver eventuelt er substituert med ett eller flere halogener, eller A er eventuelt substituert med aryloksy, aryltio eller aralkoksy som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci -6 -alkoksy, nitro, karboksy eller Ci _6 -alkoksy-karbonyl; og Xi og X2 er uavhengig av hverandre hydrogen, aryl eller heteroaryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra hydroksy, aryloksy, aryltio, aralkoksy, heteroaryloksy, aralkoksy, Ci -6 -alkoksy, C1 -67. alkyltio, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aryl, heteroaryl', aralkyl, heteroaralkyl, cyan, amino, Ci _s -alkylamino, Ci _6 -dialkylamino, arylamino eller metylendioksy eller aryl eller heteroaryl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra d-g-alkyl, C2 -6 -alkenyl eller C2 .s -alkynyl som hver eventuelt er substituert med hydroksy; eller A er valgt fra ringsystemene bestående av
hvor bindingspunktet mellom A og den gjenværende del av struk-turen med formel (I) er som angitt på de kjemiske formlene i figur 1, og hvor A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci -6 -alkyl, C2 .6 -alkenyl, C2 -6 -alkynyl, hydroksy, aryloksy, aryltio, aralkoksy, Ci -6 -alkoksy, Ci -6 -alkyltio, heteroaryloksy, heteroaralkoksy, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyan, amino, Ci -6 -alkylamino, Ci -6 -dialkylamino, arylamino eller metylendioksy; og hvor Xx og X2 er hydrogen; og R5 er hydrogen eller Ci -6 -alkyl; og Y er hydrogen eller Y er Ci -i2 -alkyl, C2 _i2 -alkenyl, C2 .12 -alkynyl, C4 -i2 -alkenynyl, aralkyl eller heteroaralkyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, Ci -S-alkyl, perhalometyl, hydroksy, aryl, heteroaryl, karboksy eller amino,-og Z er hydrogen, halogen eller hydroksy, eller Z er Ci -6 -alkyl eller Ci -6 -alkoksy som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, karboksy, amino, cyan eller Cx-g-alkoksy; og Q er 0, S eller NRe , hvor R6 er hydrogen, Ci .6 -alkyl, C2 -S-alkenyl, C2 -6 -alkynyl, C4 -s-alkenynyl, aralkyl, heteroaralkyl og hvor R6 eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, Ci _6 -alkoksy, amino eller karboksy; og Ar er arylen, heteroarylen eller en toverdig heterosyklisk gruppe som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci -6 -alkyl, aryl eller Ci .s -alkoksy som hver eventuelt kan være substituert med halogen, hydroksy, karboksy, cyan eller heterosyklyl; og Ri er hydrogen, hydroksy eller halogen; eller Rx danner en binding sammen med R2 ; og R2 er hydrogen eller Ci -6 -alkyl; eller R2 danner en binding sammen med Ri; og R3 er hydrogen eller R3 er Ci -6 -alkyl, C2 .6 -alkenyl, C2 .6 -alkynyl, C4 .6 -alkenynyl, aryl, aralkyl, Ci -6 -alkoksy-Ci -6 -alkyl, acyl, heterosyklyl, heteroaryl eller heteroaralkyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, perhalometyl, hydroksy eller cyan; og R4 er hydrogen, Ci -6 -alkyl, C2 .6 -alkenyl, C2 .6 -alkynyl, C4 .6 -alkenynyl eller aryl; og n er et helt tall i området fra 1 til 3; og m er 1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farma-søytisk akseptabelt solvat derav, eller hvilke som helst tautomere former, stereoisomerer, blanding av stereoisomerer inkludert en racemisk blanding, eller polymorfer.
3. Forbindelse ifølge krav 1 med formel (I)
hvor A er aryl eller heteroaryl, og hvor A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci -6 -alkyl, C2 .6 -alkenyl, C2 -6 -alkynyl, hydroksy, aryloksy, aryltio, aralkoksy, C^ -e-alkoksy, Ci -6 -alkyltio, heteroaryloksy, heteroaralkoksy, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyan, amino, Ci .6 -alkylamino, Ci -6 -dialkylamino, arylamino eller metylendioksy; og Xi og X2 er uavhengig av hverandre hydrogen, aryl eller heteroaryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci ;6 -alkyl, C2 .6 -alkenyl, C2 -6 -alkynyl, hydroksy, aryloksy, aryltio, aralkoksy, heteroaryloksy, aralkoksy, Cx-6 -alkoksy, Ci -6 -alkyltio, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cyan, amino, C1 _6 -alkylamino, Ci -6 -dialkylamino, arylamino eller metylendioksy; eller hvor A er valgt fra ringsystemene bestående av
hvor bindingspunktet mellom A og den gjenværende del av struk-turen med formel (I) er som angitt på de kjemiske formlene i figur 1, og hvor A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra d-6 -alkyl, C2 .6 -alkenyl, C2 -6 -alkynyl, hydroksy, aryloksy, aryltio, aralkoksy, Ci -6 -alkoksy, Ci -6 -alkyltio, heteroaryloksy, heteroaralkoksy, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyan, amino, Ci -6 -alkylamino, Ci -6 -dialkylamino, arylamino eller metylendioksy, og hvor Xi og X2 er hydrogen; og R5 er hydrogen eller Ci -6 -alkyl; og Y er hydrogen, Ci -i2 -alkyl, C2 -i2 -alkenyl, C2 -i2 -alkynyl, C4 .12 -alkenynyl, aralkyl eller heteroaralkyl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, Ci -6 -alkyl, perhalometyl, hydroksy, aryl, heteroaryl, karboksy eller amino; og Z er hydrogen, halogen, hydroksy, Ci -6 -alkyl eller Ci -6 -alkoksy som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, karboksy, amino, cyan eller Ci _6 -alkoksy; og Q er 0, S eller NR6 , hvor R6 er hydrogen, Ci -6 -alkyl, C2.6-alkenyl, C2 .6 -alkynyl, C4 -6 -alkenynyl, aralkyl, heteroaralkyl og hvor Re eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, Ci -6 -alkoksy, amino eller karboksy; og Ar er arylen, heteroarylen eller en toverdig heterosyklisk gruppe som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci -6 -alkyl, aryl eller Ci -6 -alkoksy som hver eventuelt kan være substituert med halogen, hydroksy, karboksy, cyan eller heterosyklyl; og Ri er hydrogen, hydroksy eller halogen; eller Ri danner en binding sammen med R2 ; og R2 er hydrogen eller Ci -6 -alkyl; eller R2 danner en binding sammen med Ri,- og R3 er hydrogen, Ci -6 -alkyl-, C2 .e -alkenyl-, C2.s-alkynyl -, C4 .e -alkenynyl-, aryl-, aralkyl-, Ci-6-alkoksy-Ci-6-alkyl -, acyl-, heterosyklyl-, heteroaryl- eller heteroaralkylgrupper som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, perhalometyl, hydroksy eller cyan; og R4 er hydrogen, Ci -6 -alkyl, C2 .6 -alkenyl, C2 -6 -alkynyl, C4 -6 -alkenynyl eller aryl; og n er et helt tall i området fra 0 til 3; og m er et helt tall i området fra 0 til 1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farma-søytisk akseptabelt solvat derav, eller hvilke som helst tautomere former, stereoisomerer, blanding av stereoisomerer inkludert en racemisk blanding, eller polymorfer.
4. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav med formel (I)
hvor A er aryl eller heteroaryl, og hvor A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci -6 -alkyl, C2 -6 -alkenyl, C2 .6 -alkynyl, hydroksy, aryloksy, aryltio, aralkoksy, Ci -g-alkoksy, Ci -6 -alkyltio, heteroaryloksy, heteroaralkoksy, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyan, amino, Ci -6 -alkylamino, Ci -6 -dialkylamino, arylamino eller metylendioksy; eller forutsatt at Xi og X2 er hydrogen, er A valgt fra ringsystemene bestående av
hvor A eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci -6 -alkyl, C2 -6 -alkenyl, C2 .6 -alkynyl, hydroksy, aryloksy, aryltio, aralkoksy, Ci -6 -alkoksy, Ci -6 -alkyltio, heteroaryloksy, heteroaralkoksy, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aralkyl, heteroaralkyl, cyan, amino, Ci _6 -alkylamino, Ci _6 -dialkylamino, arylamino eller metylendioksy; og R5 er hydrogen eller Ci -6 -alkyl; og Xi og X2 er uavhengig av hverandre hydrogen, aryl eller heteroaryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci _6 -alkyl, C2 .s -alkenyl, C2 _6 -alkynyl, hydroksy, aryloksy, aryltio, aralkoksy, heteroaryloksy/ aralkoksy, Ci -6 -alkoksy, Ci -S-alkyltio, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cyan, amino, Ci -6 -alkylamino, Ci -6 -dialkylamino, arylamino eller metylendioksy; og Y er hydrogen, Ci -i2 -alkyl, C2 -X2 -alkenyl, C2 .i2-alkynyl, C4 _i2-alkenynyl, aralkyl eller heteroaralkyl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, Ci -S-alkyl, perhalometyl, hydroksy, aryl, heteroaryl, karboksy eller amino; og Z er hydrogen, halogen, hydroksy, Ci -6 -alkyl eller Ci -6 -alkoksy som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, karboksy, amino, cyan eller Ci -6 -alkoksy; og Q er 0, S eller NR6 , hvor R6 er hydrogen, Ci -6 -alkyl, C2 .6 -alkenyl, C2 .6 -alkynyl, C4 -6 -alkenynyl, aralkyl, heteroaralkyl og hvor R6 eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, hydroksy, Cx .g-alkoksy, amino eller karboksy; og Ar er arylen, heteroarylen eller en toverdig heterosyklisk gruppe som hver eventuelt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci -6 -alkyl, aryl eller Ci ,6 -alkoksy som hver eventuelt kan være substituert med halogen, hydroksy, karboksy, cyan eller heterosyklyl; og Ri er hydrogen, hydroksy eller halogen; eller Rx danner en binding sammen med R2 ; og R2 er hydrogen eller Ci _6 -alkyl; eller R2 danner en binding sammen med Rx; og R3 er hydrogen, Ci -6 -alkyl-, C2 .6 -alkenyl-, C2 .6 -alkynyl-, C4 -g <-> alkenynyl-, aryl-, aralkyl-, Ci _6 -alkoksy-Ci -6 -alkyl-, acyl-, heterosyklyl-, heteroaryl- eller heteroaralkylgrupper som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, perhalometyl, hydroksy eller cyan; og R4 er hydrogen, Ci _s -alkyl, C2 .6 -alkenyl, C2 .6 -alkynyl, C4 -G-alkenynyl eller aryl; og n er et helt tall i området fra 0 til 3; og m er et helt tall i området fra 0 til 1; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farma-søytisk akseptabelt solvat derav, eller hvilke som helst tautomere former, stereoisomerer, blanding av stereoisomerer inkludert en racemisk blanding, eller polymorfer.
5. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor A er aryl eller heteroaryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci _6 -alkyl, C2 -5 -alkenyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci -6 -alkoksykarbonyl eller karboksy, eller A er eventuelt substituert med aryloksy som eventuelt er substituert med én eller flere Ci -6 -alkoksy, eller A er eventuelt substituert med aralkoksy som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Cx- 6-alkoksy, nitro, karboksy eller Ci..6-alkoksykarbonyl, eller A er eventuelt substituert med Ci -6 -alkoksy som eventuelt er substituert med ett eller flere halogener, eller A er eventuelt substituert med aralkenyl, C2 -6 -alkenyloksy, aralkynyl, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aralkyl eller metylendioksy.
6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor A er aryl, heteroaryl eller
som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra aryloksy, aryltio, aralkoksy, Ci -6 -alkoksy, Ci -6 -alkyltio, halogen, perhalometyl, aralkyl, heteroaralkyl, heteroaryloksy eller heteroaralkoksy.
7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor A er aryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra aryloksy, aryltio, aralkoksy, Ci -S-alkoksy, Ci -6 -alkyltio, halogen, perhalometyl, aralkyl, heteroaralkyl, heteroaryloksy eller heteroaralkoksy.
8. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor A er aryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci -6 -alkyl, C2 -6 -alkenyl som hver eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ca-6 -alkoksykarbonyl eller karboksy, eller A er eventuelt substituert med aryloksy som eventuelt er substituert med ett eller flere Ci -6 -alkoksy, eller A er eventuelt substituert med aralkoksy som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra d-6_alkoksy, nitro, karboksy eller d-6-alkoksykarbonyl, eller A er eventuelt substituert med Ci _6 -alkoksy som eventuelt er substituert med ett eller flere halogener, eller A er eventuelt substituert med aralkenyl, d-6-alkenyloksy, aralkynyl, halogen, perhalometyl, perhalometoksy, acyl, aralkyl eller metylendioksy.
9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor A er aryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra d-6-alkyl, eller A er eventuelt substituert med aryloksy som eventuelt er substituert med ett eller flere Ci -S-alkoksy, A er eventuelt substituert med aralkoksy som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra d-6-alkoksy, eller A er eventuelt substituert med Ci -6 -alkoksy som eventuelt er substituert med ett eller flere halogener, eller A er eventuelt substituert med aralkenyl, aralkynyl, halogen, perhalometyl, perhalometoksy eller aralkyl.
10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor A er heteroaryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra aryloksy, aryltio, aralkoksy, d-6-alkoksy, d-s-alkyltio, halogen, perhalometyl, aralkyl, heteroaralkyl, heteroaryloksy eller heteroaralkoksy.
11. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor A er heteroaryl.
12 . Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor A er
som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra aryloksy, aryltio, aralkoksy, Ci -6 -alkoksy, Cx-6 -alkyltio, halogen, perhalometyl, aralkyl, heteroaralkyl, heteroaryloksy eller heteroaralkoksy.
1 3. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor A er
eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci -s-alkyl, og hvor R5 er hydrogen eller Ci -e-alkyl.
14 . Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor Xi og X2 uavhengig av hverandre er hydrogen, aryl eller heteroaryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra aryloksy, aryltio, aralkoksy, halogen, perhalometyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, heteroaryloksy eller heteroaralkoksy.
15 . Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor Xi og X2 uavhengig av hverandre er hydrogen, aryl eller heteroaryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, acyl, aryl eller aryl eller heteroaryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci -6 -alkyl, C2 -6 -alkynyl som hver eventuelt er substituert med hydroksy.
16. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor Xi og X2 uavhengig av hverandre er hydrogen eller aryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen.
17. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor Xi og X2 uavhengig av hverandre er hydrogen eller aryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra aryloksy, aryltio, aralkoksy, halogen, perhalometyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, heteroaryloksy eller heteroaralkoksy.
18. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor Xi og X2 uavhengig av hverandre er hydrogen, aryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen, acyl, aryl og aryl eventuelt substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci _6 -alkyl, C2 -6 -alkynyl som hver eventuelt er substituert med hydroksy.
19. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor Xi og X2 uavhengig av hverandre er hydrogen eller fenyl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra halogen.
20. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor Xi og X2 uavhengig av hverandre er hydrogen eller heteroaryl som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra aryloksy, aryltio, aralkoksy, halogen, perhalometyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, heteroaryloksy og heteroaralkoksy.
21. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor Xj. og X2 uavhengig av hverandre er hydrogen eller heteroaryl.
22. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor Xi og X2 er hydrogen.
23. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor Y er hydrogen eller Ci -i2 -alkyl.
24. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor Y er hydrogen eller metyl.
25. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor Z er hydrogen eller Ci -6 -alkoksy.
26. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor Z er hydrogen eller Ci .6 -alkyl.
27. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor Z er hydrogen.
28. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor Q er 0.
29. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor Ar er arylen som eventuelt er substituert med én eller flere substituenter valgt fra Ci -6 -alkyl og Ci _6 -alkoksy som hver eventuelt kan være substituert med karboksy.
30. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor Ar er arylen.
31. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor Ri er hydrogen eller Ri danner en binding sammen med R2 .
32. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor Ri er hydrogen.
33. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor R2 er hydrogen eller R2 danner en binding sammen med Ri-
34 . Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor R2 er hydrogen.
35. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor R3 er Ci -6 -alkyl eller aralkyl.
36. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor R3 er Ci -S-alkyl.
37. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor R4 er hydrogen eller Cx-3 -alkyl.
38. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor R4 er hydrogen.
39. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor n er 1.
40. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor m er 1.
41. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor alkyl er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl, pentyl, heksyl, syklopropyl eller syklopentyl.
42 . Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor alkenyl er vinyl eller 1-propenyl.
43. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor alkynyl er etynyl, 1-propynyl eller 2-propynyl.
44. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor alkoksy er metoksy, etoksy, propoksy, butoksy, pentoksy, heksoksy, isopropoksy eller syklopentyloksy.
45. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor alkyltio er metyltio, etyltio, propyltio eller syklopentyltio.
46. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor aryl er fenyl som eventuelt er substituert med halogen.
47 . Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor arylen er fenylen som eventuelt er substituert med halogen.
48 . Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor halogen er fluor eller klor.
49 . Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor perhalometyl er trifluormetyl.
50 . Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor acyl er acetyl.
51 . Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor heteroaryl er furan, tiofen, pyrrol, imidazol, pyrazol, pyridin, kinolin, isokinolin, kinazolin, kinoksalin, indol, benzimidazol eller benzofuran.
52 . Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor heteroaryl er furan, pyrrol, indol eller benzofuran.
53 . Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor heteroarylen er furan, tiofen, pyrrol, imidazol, pyrazol, triazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin eller pyridazin.
54 . Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor aralkyl er benzyl eller fenetyl.
55 . Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor aryloksy er fenoksy.
56 . Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor aralkoksy er benzyloksy.
57 . Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor n er et helt tall i området fra 1 til 3, og m er 1.
58. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor substituentene Z og Y er ordnet i en trans-konfigurasjon.
59. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående krav, hvor substituentene Z og Y er ordnet i en cis-konfigurasjon.
60. Forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3, som er: (E)-(S)-etyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(4'-brombifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4- [3-(4'-brombifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2 -etoksypropionsyre, (E) - (S) -2-etoksy-3-{4- [3 --(4-fenoksyfenyl) -but-2-enyloksy] -fenyl}-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(4-fenoksyfenyl)-but-2-enyloksy] -fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-(4-{3-[4-(4-metoksyfenoksy)-fenyl]-but-2-enyloksy}-fenyl)-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-(4-{3-[4-(4-metoksyfenoksy)-fenyl]-but-2 -enyloksy}-fenyl)-propionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloksy] -fenyl}-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloksy] -fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-(4-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-(4 - [3-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4- [3-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)- (S)-3- [4-(3-bifenyl-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-naftalen-2-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-naftalen-2-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-pyridin-2-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-pyridin-2-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-benzyloksyfenyl)-but-2-enyloksy] -fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-benzyloksyfenyl)-but-2-enyloksy] -fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-naftalen-2-yl-allyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-naftalen-2-yl-allyloksy)-fenyl]-propionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(3-fenoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(3-fenoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-propionsyre, (S)-3-[4-(2-benzofuran-3-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester, (S)-3-[4-(2-benzofuran-3-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
61. Forbindelse ifølge krav 4, som er: (E)-(S)-etyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3- [4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(4'-brombifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E) - (S) -3- {4- [3- (4 ' -brombifenyl-4-.yl) -but-2-enyloksy] - fenyl}-2 -etoksypropionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(4-fenoksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(4-fenoksyfenyl)-but-2-enyloksy] -fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-(4-(3-[4-(4-metoksyfenoksy)-fenyl] - but-2-enyloksy}-fenyl)-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-(4-{3-[4-(4-metoksyfenoksy)-fenyl]-but-2-enyloksy}-fenyl)-propionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2 -etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4- [3-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-naftalen-2-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3- [4-(3-naftalen-2-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-pyridin-2-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-pyridin-2-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyre, (E)-(S)-3-{4- [3-(3,5-bis-benzyloksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-benzyloksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2 -etoksypropionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-naftalen-2-yl-allyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-naftalen-2-yl-allyloksy)-fenyl]-propionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-(4-[3-(3-fenoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4- [3-(3-fenoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-propionsyre, (S)-3-[4-(2-benzofuran-3-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester, (S)-3-[4-(2-benzofuran-3-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
62. Forbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3, som er: (E)-(S)-3-{4-[3-(4-benzyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4- [3-(4-benzyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-[4-(3-benzo[1,3]dioksol-5-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-[4-(3-benzo[1,3]dioksol-5-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(4-allyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4- [3-(4-allyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-[4-(3-benzofuran-7-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-[4-(3-benzofuran-7-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre, (S)-3- [4-(3-benzo [1,3]dioksol-4-yl-aliyloksy)-fenyl] -2-etoksypropionsyreetylester, (S)-3-[4-(3-benzo[1,3]dioksol-4-yl-allyloksy)-fenyl] -2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-(4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-allyloksy]-fenyl)-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-(4-[3-(9H-fluoren-2-yl)-allyloksy]-fenyl)-propionsyre, (S)-2-etoksy-3-[4-(3-kinolin-2-yl-allyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester, (S)-2-etoksy-3-[4-(3-kinolin-2-yl-allyloksy)-fenyl]-propionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-benzyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-benzyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2 -etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-dimetoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-dimetoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-fenantren-9-yl-allyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(2-metoksynaftalen-1-yl)-allyloksy]-fenyl}-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(2-metoksynaftalen-l-yl)-allyloksy]-fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2 -etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4 <1-> klorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]- fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(4'-klorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(5 <1-> isopropyl-2'-metoksy-bif enyl-4-yl)-but-2-enyloksy]- fenyl}-propionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(5'-isopropyl-2 <1-> metoksy-bif enyl -4 -yl ) -but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(5'-klor-2'-metoksy-bif enyl -4 -yl ) -but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat, (E )-(S)-3-{4-[3-(5 <1-> klor-2'-metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(2',3 <1-> diklorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)- (S)-3-{4- [3- (2 ' ,3'-diklorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(2 <1> ,6 <1-> dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]- fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(2',6'-dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2 -etoksypropionat, (E)-(S)-3-(4-[3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (Z)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (Z)-(S)-3-{4- [3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-[4-(3-[1,1';3',1"]terfenyl-4"-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4 -(3 -[1,1';3',1"]terfenyl-4"-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyre, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(3 <1-> metylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(3'-metylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-3-{4- [3-(3'-acetylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy] -fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(5 <1-> isopropyl-2'-metoksybifenyl-4-yl)-allyloksy]-fenyl}-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(5'-isopropyl-2 <1-> metoksy-bif enyl-4-yl) -allyloksy]-fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-distyrylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4- [3-(3,5-distyrylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
63. Forbindelse ifølge krav 4, som er: (E)-(S)-3-{4-[3-(4-benzyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(4-benzyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-[4-(3-benzo[1,3]dioksol-5-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-[4- (3-benzo [1,3] dioksol-5^-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-{4- [3-(4-allyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(4-allyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl)-2-etoksypropionsyre, (E) -(S)-3-[4-(3-benzofuran-7-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-[4-(3-benzofuran-7-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre, (S)-3-[4-(3-benzo[1,3]dioksol-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester, (S)-3-[4-(3-benzo[1,3]dioksol-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-(4- [3-(9H-fluoren-2-yl)-allyloksy]-fenyl)-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-(4-[3-(9H-fluoren.2-yl)-allyloksy]-fenyl)-propionsyre, (S) -2-etoksy-3-[4-(3-kinolin-2-yl-allyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester, (S)-2-etoksy-3-[4-(3-kinolin-2-yl-allyloksy)-fenyl]-propionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-benzyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E) -(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-benzyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2 -etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-dimetoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-dimetoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3- [4-(3-fenantren-9-yl-allyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(2-metoksynaftalen-1-yl)-allyloksy]-fenyl}-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4- [3-(2-metoksynaftalen-1-yl)-allyloksy]-fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl)-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4'-klorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy] -fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-(4- [3-(4'-klorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(5'-isopropyl-2'-metoksy-bif enyl-4-yl)-but-2-enyloksy]- fenyl}-propionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(5 <1-> isopropyl-2'-metoksy-bif enyl-4-yl)-but-2-enyloksy]- fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(5■-klor-2'-metoksy-bif enyl -4 -yl ) -but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat, (E)-(S)-3-{4- [3-(5'-klor-21-metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(2',3'-diklorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(2 <1> ,3•-diklorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy ] -fenyl}-2 -etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(2',6'-dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2 -enyloksy]-fenyl}-2 -etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(2',6'-dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2 -etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (Z)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-metyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (Z) - (S) -3-{4- [3-'(4-bromfenyl) -2-metyl-but-2-enyloksy] - fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-[4 -(3 -[1,1';3',1"]terfenyl-4"-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3- [1,1';3',1"]terfenyl-4"-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-propionsyre, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(3'-metylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(3 <1-> metylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3'-acetylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy] -f enyl} -2 -etoksypropionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(5'-isopropyl-2 <1-> metoksy-bif enyl -4 -yl ) -allyloksy]-fenyl}-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(5'-isopropyl-2'-metoksy-bif enyl -4 -yl )-allyloksy]-fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-3-{4- [3-(3,5-distyrylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-distyrylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
64. Forbindelse ifølge krav 1, 2, 3 eller 4, som er: (E)-(S)-3-{4- [3-(3,5-diisopropoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-diisopropoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2 -etoksypropionsyre, (S)-3-(4-[3-(3-brom-5-styrylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (S)-3-{4-[3-(3-brom-5-styrylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-fenylallyloksy)-fenyl]-propionsyreetylester, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-fenylallyloksy)-fenyl]-propionsyre , (E)-(S)-3-{4-[3-(2',3 <1-> diklorbifenyl-4-yl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4- [3-(2',3'-diklorbifenyl-4-yl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-fenyletynylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4- [3-(3,5-bis-fenyletynylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-{4- [3-(3,5-difenetylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4- [3-(3,5-difenetylfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2 -etoksypropionsyre, 3-{4 - [3 -(3,5-bis-syklopentyloksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E) - (S) -3-(4- [3- (3, 5-bis-syklopent.yloksyfenyl) -allyloksy] - fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E) -(S)-3-(4-{3-[3,5-bis-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]-allyloksy}-fenyl)-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-(4-{3-[3,5-bis-(2,2,2-trifluoretoksy)-fenyl]-allyloksy}-fenyl)-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(4-furan-2-yl-fenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(2'-metylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(2'-metylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(2■,5 <1-> dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(2',5'-dimetoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-etyl-but-2-enyloksy ] -fenyl}-2 -etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-etyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (Z)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-etyl-but-2-enyloksy] -f enyl} -2 -etoksypropionat, (Z)-(S)-3-{4-[3-(4-bromfenyl)-2-etyl-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4•-tert.-butylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3',5'-bis-trifluormetylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(3',5'-bis-trifluormetylbifenyl-4-yl)-but-2 -enyloksy]-fenyl}-2 -etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(4'-isopropylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(4'-isopropylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyre, (E) -(S)-etyl-3-{4-[3-(3'-acetylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2 -etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-dimetoksyfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4'-acetylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)- (S)-3-{4- [3- (4'-acetylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-[4-(3-[1,1';3',1"]terfenyl-5'-yl-allyloksy)-fenyl]-propionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-[4-(3-[1,1';3',1"]terfenyl-5'-yl-allyloksy) -fenyl]-propionsyre, (E,E)-(S)-etyl-3-(4'-{3-[4-(2-etoksy-2-etoksykarbonyl-etyl)-fenoksy]-1-metylpropenyl}-bifenyl-3-yl)-but-2-enoat, (E,E)-(S)-3-(4'-{3-[4-(2-karboksy-2-etoksyetyl)-fenoksy]-1-metylpropenyl}-bifenyl-3-yl)-but-2-ensyre, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(3 <1-> metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(3'-metoksybifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyre, (E)-(S,S/R)-etyl-2-etoksy-3-(4-(3-[3'-(1-hydroksyetyl)-bifenyl-4-yl]-but-2-enyloksy}-fenyl)-propionat, (E)-(S,S/R)-2-etoksy-3-(4-{3-[3'-(1-hydroksyetyl)-bifenyl-4-yl]-but-2-enyloksy}-fenyl)-propionsyre, (E) -(S)-etyl-3-{4-[3-(3,5-dibromfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4- [3-(3,5-dibromfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2 -etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3,5-dibromfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-dibromfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(4,4"-di-tert.-butyl-[1, 1' ;3 • ,1" ] - terfenyl-5'-yl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3 - (4, 4 "-di-tert .-butyl - [1,1 ' ; 3 ' , 1" ] - terfenyl-5 <1-> yl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3',5'-dibrombifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(3',5'-dibrombifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy] -fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3 <1> ,5 <1-> diklorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]- fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(3',5'-diklorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy] -fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3',5 <1-> diklorbifenyl-4-yl)-allyloksy] - fenyl}-2-etoksypropionat, (E )-(S)-3-{4-[3-(3 <1> ,5'-diklorbifenyl-4-yl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4 - [3-(3',5'-di-tert.-butylbifenyl-4-yl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4- [3-(3',5'-di-tert.-butylbifenyl-4-yl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-etyl-3-{4-[3-(3',5'-di-tert.-butylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]- fenyl}-2-etoksypropionat, (E)-(S)-3-{4-[3-(3 <1> ,5'-di-tert.-butylbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S/R)-etyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-isopropoksypropionat, (E)-(S/R)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-isopropoksypropionsyre, .(E) - (S/R) -etyl-3- [4- (3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy) - fenyl]-2-butoksypropionat, (E)-(S/R)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-butoksypropionsyre, (E)-(S/R)-etyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-heksylpropionat, (E)-(S/R)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-heksyloksypropionsyre, (E)-(S/R)-etyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-(3-fenylpropoksy)-propionat, (E)-(S/R)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-(3-fenylpropoksy)-propionsyre, (E) -(S/R)-etyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-(4-fenylbutoksy)-propionat, (E)-(S/R)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-(4-fenylbutoksy)-propionsyre, (E)-(S/R)-propyl-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-propoksypropionat, (E)-(S/R)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-but-2-enyloksy)-fenyl]-2-propoksypropionsyre, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-dietoksyoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-dietoksyoksyfenyl)-allyloksy]-fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(S)-3-{4- [3-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-allyloksy] -fenyl}-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(S)-3-{4-[3-(3,5-bis-trifluormetylfenyl)-allyloksy] -fenyl}-2-etoksypropionsyre, (E)-(R,S)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyreetylester, (E)-(R,S)-3-[4-(3-bifenyl-4-yl-allyloksy)-fenyl]-2-etoksypropionsyre, (E)- (S)-4- (3-{3- [4-(2-etoksy-2-etoksykarbonyletyl)-fenoksy]-propenyl}-fenoksymetyl)-benzosyremetylester, (E)-(S)-4-(3-{3-[4-(2-karboksy-2-etoksyetyl)-fenoksy]-propenyl}-fenoksymetyl)-benzosyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
65. Forbindelse ifølge krav 1, 2, 3 eller 4, som er: (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(4'-fluorbifenyl-4-yl)-but-2 -enyloksy]-fenyl}-propionat, (E)-(S)-2-etoksy-3-{4-[3-(4■-fluorbifenyl-4-yl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionsyre, (E)-(S)-etyl-2-etoksy-3-{4-[3-(4-jodfenyl)-but-2-enyloksy]-fenyl}-propionat; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
66. Farmasøytisk preparat som omfatter som en aktiv bestanddel, en forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående forbindelseskrav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner .
67. Preparat ifølge krav 66 i enhetsdoseringsform som omfatter fra ca. 0,05 til ca. 100 mg, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til ca. 50 mg av forbindelsen ifølge hvilket som helst av de forutgående forbindelseskrav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
68. Farmasøytisk preparat som kan anvendes ved behandling og/eller forhindring av tilstander formidlet av kjernereseptorer, særlig de peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer (PPAR), hvor preparatet omfatter som en aktiv bestanddel, en forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående forbindelseskrav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
69. Farmasøytisk preparat som kan anvendes ved behandling og/eller forhindring av sukkersyke og/eller fedme, hvor preparatet omfatter som en aktiv bestanddel, en forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående forbindelseskrav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynner.
70. Farmasøytisk preparat ifølge hvilket som helst av kravene 66-69 for oral, nasal, transdermal, pulmonal eller parenteral administrering.
71. Fremgangsmåte for behandling av lidelser, hvor fremgangsmåten omfatter administrering til et individ som trenger det, av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående forbindelseskrav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller av et preparat ifølge hvilket som helst av de forutgående krav 66-70.
72. Fremgangsmåte for behandling og/eller forhindring av tilstander formidlet av kjernereseptorer, særlig de peroksisomprolif eratoraktiverte reseptorer (PPAR), hvor fremgangsmåten omfatter administrering til et individ som trenger det, av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående forbindelseskrav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller av et preparat ifølge hvilket som helst av de forutgående krav 66-70.
73 . Fremgangsmåte for behandling og/eller forhindring av sukkersyke og/eller fedme, hvor fremgangsmåten omfatter administrering til et individ som trenger det, av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående forbindelseskrav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller av et preparat ifølge hvilket som helst av de forutgående krav 66-70.
74. Fremgangsmåte ifølge krav 71, 72 eller 73, hvor den effektive mengde av forbindelsen ifølge hvilket som helst av de forutgående forbindelseskrav eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en farmasøytisk akseptabel ester derav er i området fra ca. 0,05 til ca. 100 mg pr. dag, fortrinnsvis fra ca. 0,1 til ca. 50 mg pr. dag.
75. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående forbindelseskrav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av et medikament.
76. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående forbindelseskrav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av et medikament som kan anvendes ved behandling og/eller profylakse av tilstander formidlet av kjernereseptorer, særlig de peroksisomproliferatoraktiverte reseptorer (PPAR).
77. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av de forutgående forbindelseskrav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av et medikament for behandling og/eller profylakse av sukkersyke og/eller fedme.
78. Farmasøytisk preparat egnet for behandling av sukkersyke av type I, sukkersyke av type II, forstyrret glukosetoleranse, insulinresistens eller fedme, som omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-65 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, eller hvilke som helst tautomere former, stereoisomerer, blanding av stereoisomerer inkludert en racemisk blanding, eller polymorfer, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnere, og en inhibitor for ACE (angiotensinomdannende enzym).
79. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-65 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, eller hvilke som helst tautomere former, stereoisomerer, blanding av stereoisomerer inkludert en racemisk blanding, eller polymorfer, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnere, og en inhibitor for ACE (angiotensinomdannende enzym) til fremstilling av et medikament egnet for behandling av sukkersyke av type I, sukkersyke av type II, forstyrret glukosetoleranse, insulinresistens eller fedme.
80. Fremgangsmåte for behandling av sukkersyke av type I, sukkersyke av type II, forstyrret glukosetoleranse, insulinresistens eller fedme, som omfatter administrering til et individ som trenger det, av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-65 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, eller hvilke som helst tautomere former, stereoisomerer, blanding av stereoisomerer inkludert en racemisk blanding, eller polymorfer, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnere, og en inhibitor for ACE (angiotensinomdannende enzym) til individet.
81. Farmasøytisk preparat egnet for behandling av sukkersyke av type I, sukkersyke av type II, forstyrret glukosetoleranse, insulinresistens eller fedme, som omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-65 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, eller hvilke som helst tautomere former, stereoisomerer, blanding av stereoisomerer inkludert en racemisk blanding, eller polymorfer, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnere, og et middel som stimulerer insulin-frigjørelse fra {3-celler, slik som et meglitinid, som repaglinid eller senaglinid.
82. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-65 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, eller hvilke som helst tautomere former, stereoisomerer, blanding av stereoisomerer inkludert en racemisk blanding, eller polymorfer, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnere, og et middel som stimulerer insulinfrigjørelse fra {3-celler, slik som meglitinid, som repaglinid eller senaglinid, til fremstilling av et medikament egnet for behandling av sukkersyke av type I, sukkersyke av type II, forstyrret glukosetoleranse, insulinresistens eller fedme.
83. Fremgangsmåte for behandling av sukkersyke av type I, sukkersyke av type II, forstyrret glukosetoleranse, insulinresistens eller fedme, som omfatter administrering til et individ som trenger det, av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-65, og et middel som stimulerer insulinfrigjørelse fra p-celler, slik et meglitinid, som repaglinid eller senaglinid, til individet.
84. Farmasøytisk preparat egnet for behandling av sukkersyke av type I, sukkersyke av type II, forstyrret glukosetoleranse, insulinresistens eller fedme, som omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-65 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, eller hvilke som helst tautomere former, stereoisomerer, blanding av stereoisomerer inkludert en racemisk blanding, eller polymorfer, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnere, og et biguanid som metformin.
85. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-65 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, eller hvilke som helst tautomere former, stereoisomerer, blanding av stereoisomerer inkludert en racemisk blanding, eller polymorfer, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnere, og et biguanid, som metformin, til fremstilling av et medikament egnet for behandling av sukkersyke av type I, sukkersyke av type II, forstyrret glukosetoleranse, insulinresistens eller fedme.
86. Fremgangsmåte for behandling av sukkersyke av type I, sukkersyke av type II, forstyrret glukosetoleranse, insulinresistens eller fedme, som omfatter administrering til et individ som trenger det, av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-65 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, eller hvilke som helst tautomere former, stereoisomerer, blanding av stereoisomerer inkludert en racemisk blanding, eller polymorfer, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnere, og et biguanid, som metformin, til individet.
87 . Farmasøytisk preparat egnet for behandling av sukkersyke av type I, sukkersyke av type II, forstyrret glukosetoleranse, insulinresistens eller fedme, som omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-65 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, eller hvilke som helst tautomere former, stereoisomerer, blanding av stereoisomerer inkludert en racemisk blanding, eller polymorfer, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnere, og en HMG-CoA-inhibitor.
88 . Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-65 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, eller hvilke som helst tautomere former, stereoisomerer, blanding av stereoisomerer inkludert en racemisk blanding, eller polymorfer, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnere, og en HMG-CoA-inhibitor, til fremstilling av et medikament egnet for behandling av sukkersyke av type I, sukkersyke av type II, forstyrret glukosetoleranse, insulinresistens eller fedme.
89 . Fremgangsmåte for behandling av sukkersyke av type I, sukkersyke av type II, forstyrret glukosetoleranse, insulinresistens eller fedme, som omfatter administrering til et individ som trenger det, av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-65 eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk akseptabelt solvat derav, eller hvilke som helst tautomere former, stereoisomerer, blanding av stereoisomerer inkludert en racemisk blanding, eller polymorfer, sammen med én eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnere, og en HMG-CoA-inhibitor til individet.
NO20023566A 2000-01-28 2002-07-26 Propionsyrederivater og deres anvendelse ved behandling av sukkkersyke og fedme NO20023566L (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200000136 2000-01-28
DKPA200001071 2000-07-07
DKPA200001594 2000-10-25
PCT/DK2001/000058 WO2001055085A1 (en) 2000-01-28 2001-01-26 Propionic acid derivatives and their use in the treatment of diabetes and obesity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20023566D0 NO20023566D0 (no) 2002-07-26
NO20023566L true NO20023566L (no) 2002-09-25

Family

ID=27222336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20023566A NO20023566L (no) 2000-01-28 2002-07-26 Propionsyrederivater og deres anvendelse ved behandling av sukkkersyke og fedme

Country Status (13)

Country Link
EP (1) EP1254101A1 (no)
JP (1) JP2003520838A (no)
KR (1) KR20020070508A (no)
CN (1) CN1396903A (no)
AU (1) AU2831901A (no)
BR (1) BR0107901A (no)
CA (1) CA2395298A1 (no)
HU (1) HUP0204574A3 (no)
IL (1) IL150260A0 (no)
MX (1) MXPA02007286A (no)
NO (1) NO20023566L (no)
PL (1) PL357010A1 (no)
WO (1) WO2001055085A1 (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4170214B2 (ja) 2001-03-08 2008-10-22 ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルベニア 抗感染用剤としての表面両親媒性ポリマー
TWI311133B (en) * 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
US7067530B2 (en) 2001-07-30 2006-06-27 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US6869967B2 (en) 2001-07-30 2005-03-22 Novo Nordisk A/S Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) active vinyl carboxylic acid derivatives
CZ2004133A3 (cs) * 2001-07-30 2004-06-16 Novo Nordisk A/S Deriváty vinylkarboxylové kyseliny, farmaceutický prostředek ho obsahující a jeho použití
JPWO2003016265A1 (ja) 2001-08-17 2004-12-02 エーザイ株式会社 環状化合物およびｐｐａｒアゴニスト
IL160964A0 (en) 2001-10-11 2004-08-31 Kaneka Corp Peroxisome proliferator activated receptor ligand and process for producing the same
US7220877B2 (en) 2001-10-17 2007-05-22 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
PL370244A1 (en) * 2001-10-17 2005-05-16 Novo Nordisk A/S Dicarboxylic acid derivatives, their preparation and therapeutic use
MXPA05002411A (es) 2002-09-05 2005-05-27 Novo Nordisk As Nuevos derivados de acido vinil carboxilico y su uso terapeutico.
US20050080115A1 (en) 2002-10-28 2005-04-14 Lone Jeppesen Novel compounds, their preparation and use
PL376704A1 (pl) 2002-10-28 2006-01-09 Novo Nordisk A/S Nowe związki przydatne w leczeniu chorób, w których pośredniczy PPAR
CA2505322A1 (en) 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator
US7192970B2 (en) 2002-11-26 2007-03-20 Chipscreen Biosciences, Ltd. Noncyclic 1,3-dicarbonyl compounds as dual PPAR agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity
US7268157B2 (en) * 2002-11-26 2007-09-11 Shenzhen Chipscreen Biosciences, Ltd. Substituted arylalcanoic acid derivatives as PPAR pan agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity
EP1608313A4 (en) 2003-03-17 2009-05-06 Univ Pennsylvania AMPHIPHILIC SURFACE POLYMERS AND OLIGOMERS AND USES THEREOF
ITRM20030305A1 (it) * 2003-06-20 2004-12-21 Sigma Tau Ind Farmaceuti Preparazione di nuovi derivati di acidi fenil o fenossialchil mono e dicarbossilici utili nel trattamento dell'iperglicemia e dell'ipertrigliceridemia tipiche del diabete del tipo ii.
EP1688138A4 (en) 2003-11-26 2008-01-16 Takeda Pharmaceutical AGENT FOR REGULATING THE FUNCTION OF A RECEIVER
CA2551610A1 (en) 2003-12-25 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
EP1698624B1 (en) 2003-12-26 2012-06-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Phenylpropanoic acid derivatives
KR20070001959A (ko) 2004-01-23 2007-01-04 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베니아 표면적으로 친양쪽성인 폴리아릴 및 폴리아릴알키닐중합체와 올리고머, 그리고 이들의 용도
GB0403148D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
JP4981662B2 (ja) 2004-05-05 2012-07-25 ハイ・ポイント・ファーマスーティカルズ、エルエルシー 新規の化合物、その製法と使用
AU2005245418B2 (en) * 2004-05-14 2008-11-27 Irm Llc Compounds and compositions as PPAR modulators
BRPI0512236A (pt) 2004-06-18 2008-02-19 Wyeth Corp processos para a preparação de 6-alquil-5-arilsulfonil-diidrofenantridinas
BRPI0620468A2 (pt) 2005-12-22 2011-11-08 Transtech Pharma Inc ácidos fenóxi acéticos como ativadores de ppar delta
KR100788454B1 (ko) * 2006-06-15 2007-12-24 대원제약주식회사 속효성이 증진된 나테글리니드를 유효성분으로 함유하는약제학적 조성물
KR101497577B1 (ko) * 2012-07-31 2015-03-02 서울대학교산학협력단 2-에톡시프로피온산 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 일주기 연관성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
BR112023001048A2 (pt) 2020-07-22 2023-04-04 Reneo Pharmaceuticals Inc Agonista de ppar-delta cristalino
CN114349723B (zh) * 2021-12-23 2024-02-02 中山大学 多烯炔类化合物及其制备方法和应用
WO2023147309A1 (en) 2022-01-25 2023-08-03 Reneo Pharmaceuticals, Inc. Use of ppar-delta agonists in the treatment of disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2200248T3 (es) * 1997-09-19 2004-03-01 Ssp Co., Ltd. Derivados de acudi fenilpropionico sustituido en alfa y medicamento que los contienen.
WO1999019313A1 (en) * 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1124807A1 (en) * 1997-10-27 2001-08-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU1887999A (en) * 1998-01-29 1999-08-16 Dr. Reddy's Research Foundation Novel alkanoic acids and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU1120599A (en) * 1998-04-23 1999-03-08 Dr. Reddy's Research Foundation New heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their reparation and pharmaceutical compositions containing them
PL341795A1 (en) * 1998-05-27 2001-05-07 Reddy Research Foundation Bicycle compounds, process for obtaining them and pharmacological compositions containing such compounds
KR20020005703A (ko) * 1999-04-20 2002-01-17 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 신규한 화합물, 그의 제법 및 용도

Also Published As

Publication number Publication date
NO20023566D0 (no) 2002-07-26
BR0107901A (pt) 2002-11-05
IL150260A0 (en) 2002-12-01
CA2395298A1 (en) 2001-08-02
KR20020070508A (ko) 2002-09-09
CN1396903A (zh) 2003-02-12
AU2831901A (en) 2001-08-07
JP2003520838A (ja) 2003-07-08
PL357010A1 (en) 2004-07-12
HUP0204574A2 (en) 2003-05-28
MXPA02007286A (es) 2002-11-29
EP1254101A1 (en) 2002-11-06
WO2001055085A1 (en) 2001-08-02
HUP0204574A3 (en) 2003-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20023566L (no) Propionsyrederivater og deres anvendelse ved behandling av sukkkersyke og fedme
US6569901B2 (en) Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
CA2367356A1 (en) New compounds, their preparation and use
KR20040019087A (ko) 신규 비닐 카르복실산 유도체 및 항당뇨제 등으로서그들의 사용
KR20050036876A (ko) 디카르복실산 유도체, 그것의 제제 및 치료에의 사용
US6555577B1 (en) Compounds, their preparation and use
NO20023567L (no) Alkynylsubstituerte propionsyrederivater og deres anvendelse mot sukkersyke og fedme
RU2349582C2 (ru) Новые соединения и их применение в качестве ppar-модуляторов
EP1578716A1 (en) Dicarboxylic acid derivatives as ppar-agonists
ES2353391T3 (es) Nuevos compuestos, su preparación y uso.
ES2347578T3 (es) Derivados del acido fenoxiacetico como agonistas de ppar.
US20030139473A1 (en) Novel compounds, their preparation and use
JP2004536152A (ja) 新規ビニルｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｌ−チロシン誘導体及び抗糖尿病剤等へのそれらの使用
MXPA05004405A (es) Compuestos novedosos utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por ppar.
US6972294B1 (en) Compounds, their preparation and use
US7067530B2 (en) Compounds, their preparation and use
JP2005503377A (ja) 新規ビニルｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｌ−チロシン誘導体及び抗糖尿病剤等へのそれらの使用
US20030055076A1 (en) Novel compounds, their preparation and use
AU2002316815A1 (en) Novel vinyl carboxylic acid derivatives and their use as antidiabetics etc.

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application