ES2353391T3

ES2353391T3 - Nuevos compuestos, su preparación y uso.

Info

Publication number: ES2353391T3
Application number: ES05747382T
Authority: ES
Inventors: Miroslav Havranek; Per Sauerberg; Ingrid Pettersson
Original assignee: High Point Pharnaceuticals LLC
Current assignee: vTv Therapeutics LLC
Priority date: 2004-05-05
Filing date: 2005-05-03
Publication date: 2011-03-01
Anticipated expiration: 2025-05-03
Also published as: EP1745002A1; WO2005105725A1; DE602005024539D1; US20100210653A1; ATE486838T1; JP2007536340A; US20080114036A1; EP1745002B1

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): en la que X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre: - halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o - alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilo(C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1-C6), cicloalcoxilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alcoxilo(C1-C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1-C6), cicloalquiltio(C3-C8), cicloalquil(C3-C6)-alquiltio(C1-C6), ariltio, heteroariltio, aril-alquiltio(C1-C6), heteroaril-alquiltio(C1-C6), alquilcarbonilo(C1-C6), cicloaquilcarbonilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilcarbonilo(C1-C6), arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1-C5), cicloalquilsulfonilo(C3- C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilsulfonilo(C1-C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfamoilo(C1-C6), di-(alquil(C1-C6))sulfamoilo, alcoxicarbonilo(C1-C6), cicloalcoxicarbonilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alcoxicarbonilo(C1-C6), amino- alquilo(C1-C6), alquilamino(C1-C6)-alquilo(C1-C6), di-(alquil(C1-C6))amino- alquilo(C1-C6), alquilamido(C1-C6), cicloalquilamido(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)- alquilamido(C1-C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1-C6), cicloalquilaminocarbonilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilaminocarbonilo(C1- C6), di-(alquil(C1-C6))aminocarbonilo, di-(cicloalquil(C3-C6)-alquil(C1- C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1-C6), cicloalquilamino(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilamino(C1-C6), di-(alquil(C1-C6))amino, di- (cicloalquil(C3-C6))amino o di-(cicloalquil(C3-C6)-alquil(C1-C6))amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; o X1 es alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6) o cicloalquil(C3-C6)- alquilo(C1-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado entre: - halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o - - alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilo(C1-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alcoxilo(C1-C6), cicloalcoxilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)- alcoxilo(C1-C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1-C6), cicloalquiltio(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquiltio(C1-C6), ariltio, heteroariltio, aril-alquiltio(C1-C6), heteroaril-alquiltio(C1-C6), alquilcarbonilo(C1-C6), cicloaquilcarbonilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)- alquilcarbonilo(C1-C6), arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1-C6), cicloalquilsulfonilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilsulfonilo(C1-C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfamoilo(C1-C6), di-(alquil(C1- C6))sulfamoilo, alcoxicarbonilo(C1-C6), cicloalcoxicarbonilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alcoxicarbonilo(C1-C6), amino-alquilo(C1-C6), alquilamino(C1-C6)-alquilo(C1-C6), di-(alquil(C1-C6))amino-alquilo(C1-C6), alquilamido(C1-C6), cicloalquilamido(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilamido(C1- C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1-C6), cicloalquilaminocarbonilo(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilaminocarbonilo(C1-C6), di-(alquil(C1- C6))aminocarbonilo, di-(cicloalquil(C3-C6)-alquil(C1-C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1-C6), cicloalquilamino(C3-C6), cicloalquil(C3-C6)-alquilamino(C1- C6), di-(alquil(C1-C6))amino, di-(cicloalquil(C3-C6))amino o di-(cicloalquil(C3- C6)-alquil(C1-C6))amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; o X1 es aralquilo o heteroaralquilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre: - halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o - alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1-C6), cicloalcoxilo(C3-C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1-C6), ariltio, heteroariltio, aril-alquiltio(C1-C6), heteroaril-alquiltio(C1-C6), cicloalquiltio(C3- C6), alquilcarbonilo(C1-C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1-C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1-C6), alquilamido(C1-C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1-C6), di-(alquil(C1-C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1- C6), di-(alquil(C1-C6))amino o cicloalquilamino(C3-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; y X2 es arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre: - halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o - alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C8), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1-C6), cicloalcoxilo(C3-C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1-C6), ariltio, heteroariltio, aril-alquiltio(C1-C6), heteroaril-alquiltio(C1-C6), cicloalquiltio(C3- C6), alquilcarbonilo(C1-C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1-C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1-C6), alquilamido(C1-C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1-C6), di-(alquil(C1-C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1- C6), di-(alquil(C1-C6))amino o cicloalquilamino(C3-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; o X2 se selecciona entre: - halógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o - alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), aralquilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1-C6), cicloalcoxilo(C3-C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1-C6), ariltio, heteroariltio, aril-alquiltio(C1-C6), heteroaril-alquiltio(C1-C6), cicloalquiltio(C3-C6), alquilcarbonilo(C1-C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1-C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1-C6), alquilamido(C1-C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1-C6), di-(alquil(C1-C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1- C6), di-(alquil(C1-C6))amino o cicloalquilamino(C3-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; y X3 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre: - halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o - alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), alcoxilo(C1-C6), cicloalcoxilo(C3-C6), alquiltio(C1-C6), cicloalquiltio(C3-C6), alquilamino(C1-C6), dialquilamino(C1-C6) o cicloalquilamino(C3-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre: - halógeno; o - alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y Y1 es O o S; y Y2 es O o S; y Z es -(CH2)n-, en la que n es 1, 2 ó 3; y R1 es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado entre: - alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), aralquilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1-C6), cicloalcoxilo(C3-C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1-C6), ariltio o cicloalquiltio(C3-C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y R2 es hidrógeno, alquilo(C1-C6), cicloalquilo(C3-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2- C6), alqueninilo(C4-C6) o arilo; en el que -heterociclilo- representa un anillo monocíclico de 3 a 12 miembros saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2 o un anillo bicíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2, o un anillo heterocíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2 y que tiene uno o dos puentes, o un anillo heterocíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2 y que contiene uno o mas átomos espiro; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o su solvato farmacéuticamente aceptable, o cualquier forma tautomérica, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, entre lo que se incluye una mezcla racémica o polimorfos.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, al uso de estos compuestos como composiciones farmacéuticas y a las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos. Más específicamente, los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento y/o la prevención de afecciones mediadas por los receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPAR), en concreto, los del subtipo PPARδ.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La enfermedad coronaria (EC) es la causa principal de mortalidad entre los pacientes con diabetes de tipo 2 y con síndrome metabólico (es decir, los pacientes que pertenecen a la categoría del “cuarteto mortal” integrado por la tolerancia anormal a la glucosa (TAG), la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia y/o la obesidad).

Los fibratos hipolipemiantes y las tiazolidinedionas antidiabéticas desempeñan por separado actividades moderadamente eficaces de reducción de los triglicéridos, aunque no son lo suficientemente potentes ni eficaces como para constituir una sola terapia contra la dislipidemia habitualmente observada en los pacientes con diabetes de tipo 2 o síndrome metabólico. Las tiazolidinedionas también reducen poderosamente los niveles de glucosa en sangre de modelos animales y seres humanos con diabetes de tipo 2. Los estudios sobre las acciones moleculares de estos compuestos indican que las tiazolidinedionas y los fibratos ejercen su acción mediante la activación de diferentes factores de transcripción de la familia de los receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPAR), lo que provoca un aumento y una disminución de la expresión de enzimas específicas y apolipoproteínas respectivamente, que desempeñan papeles clave en la regulación del contenido de triglicéridos en plasma. Por un lado, los fibratos son activadores del PPARα, y actúan fundamentalmente en el hígado. Por otro lado, las tiazolidinedionas son ligandos de alta afinidad del PPARγ, y actúan fundamentalmente sobre el tejido adiposo.

El tejido adiposo desempeña un papel fundamental en la homeostasis de los lípidos y el mantenimiento del equilibrio energético en los vertebrados. Los adipocitos almacenan la energía en forma de triglicéridos durante los periodos de abundancia nutricional y la liberan en forma de ácidos grasos libres en los momentos de privación nutricional. El desarrollo del tejido adiposo blanco es el resultado de un proceso de diferenciación continuo a lo largo de la vida. Numerosas pruebas indican el papel fundamental de la activación del PPARγ en el inicio y la regulación de esta diferenciación celular. Durante la diferenciación de los adipocitos, se producen varias proteínas muy especializadas, la mayoría de las cuales está implicada en el almacenamiento y el metabolismo de los lípidos. Todavía no se ha aclarado el vínculo exacto entre la actividad del PPARγ y los cambios en el metabolismo de la glucosa, más concretamente, en la disminución de la resistencia a la insulina en el músculo. Un posible vínculo es a través de los ácidos grasos libres, de modo que esa activación del PPARγ produce lipoproteína lipasa (LPL), proteína transportadora de ácidos grasos (PTAG) y Acil–CoA sintetasa (ACS) en el tejido adiposo, pero no en el tejido muscular. Esto, a su vez, reduce de manera espectacular la concentración de ácidos grasos libres en plasma y, debido a la competición por el sustrato a nivel celular, el músculo esquelético y otros tejidos con tasas metabólicas elevadas cambian finalmente de la oxidación de los ácidos grasos a la oxidación de la glucosa, provocando como consecuencia de ello una reducción en la resistencia a la insulina.

El PPARα está implicado en la estimulación de la β–oxidación de los ácidos grasos. En roedores, el cambio mediado por el PPARα en la expresión de los genes implicados en el metabolismo de los ácidos grasos se basa en el fenómeno de proliferación de peroxisomas, una respuesta celular pleiotrópica restringida principalmente al hígado y riñón, y que puede conducir a hepatocarcinogénesis en roedores. El fenómeno de proliferación de peroxisomas no se ha observado en seres humanos. Aparte de su papel en la proliferación de peroxisomas producida en roedores, el PPARα también está implicado en el control de los niveles de colesterol HDL en roedores y seres humanos. Este efecto se basa, al menos parcialmente, en la regulación transcripcional mediada por el PPARα de las apolipoproteínas principales del HDL, apo A–I y apo A–II. La acción hipotrigliceridémica de los fibratos y los ácidos grasos también implica a los PPARα, y se puede resumir en las siguientes etapas: (I) un aumento de la lipólisis y un aclaramiento de los restos de partículas debido a los cambios en los niveles de lipoproteína lipasa y apo C–III; (II) una estimulación de la absorción de los ácidos grasos celulares y su posterior conversión en derivados de acil–CoA mediante la producción de proteína de unión a ácidos grasos y acilo–CoA sintasa; (III) una inducción de las rutas de β– oxidación de ácidos grasos; (IV) una reducción de la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos, y finalmente (V) una disminución de la producción de VLDL. Por consiguiente, tanto el aumento del catabolismo de partículas ricas en triglicéridos como la reducción de la secreción de partículas de VLDL constituyen los mecanismos que contribuyen al efecto hipolipidémico de los fibratos.

Inicialmente, se afirmó que la activación del PPARδ no estaba implicada en la modulación de los niveles de glucosa o triglicéridos. (Berger et al., j. Biol. Chem. , 1999, Vol 274, pp. 6718–6725). Más tarde, se ha demostrado que la activación del PPARδ conduce a aumentar los niveles de colesterol HDL en ratones db/db (Leibowitz et al. FEBS letters 2000, 473, 333–336). Además, la administración de un agonista del PPARδ a monos Rhesus obesos de mediana edad resistentes a la insulina provocó un espectacular aumento dependiente de la dosis del colesterol HDL en suero, reduciéndose a la vez los niveles de LDL de baja densidad, triglicéridos en ayunas e insulina en ayunas (Oliver et al. PNAS 2001, 98, 5306–5311). El mismo artículo demostró también que la activación del PPARδ aumentó el casete A1 de unión a ATP transportador inverso de colesterol y provocó la salida del colesterol específica de la apolipoproteína A1. La implicación del PPARδ en la oxidación de los ácidos grasos en los músculos se confirmó más tarde en ratones noqueados PPARα. Muoio et al. (J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089–26097) demostraron que los niveles elevados de PPARδ en el músculo esquelético pueden compensar la deficiencia en PPARα.

Recientemente, dos modelos de ratones transgénicos diferentes de sobre–expresión de PPARδ, bien en tejido adiposo (Cell 2003, 113, 159–170) o en tejido muscular (FASEB J. publicado en línea el 2 de octubre de 2003, doi: 10.1096/fj.03–0269fje) han demostrado la sobrerregulación de genes (LPL, FABP, FAT, CD36, CPT1b y ACS) y proteínas (UCP–2) responsables de la absorción y el metabolismo de los lípidos, y del desacoplamiento energético. Ambos tipos de ratones tenían menor tejido adiposo y estaban protegidos frente a la ganancia de peso corporal provocado por una dieta rica en grasas. Además, el tratamiento farmacológico de tanto los ratones resistentes a la insulina inducidos por una dieta rica en grasas como los diabéticos ob/ob con el potente agonista del PPARδ GW501516 demostró una disminución de la glucosa y la insulina en plasma y una mejor sensibilidad a la insulina (PNAS 2003, 100, 15924–15929). Se demostraron, tanto in vivo como in vitro, el aumento en el consumo de oxígeno in vivo que sugiere el cambio de combustible de glucosa a FFA, así como la oxidación de FFA en el músculo esquelético. Dos publicaciones apoyaron la hipótesis de que el músculo esquelético era el principal órgano diana. Ambas publicaciones se referían al tratamiento in vivo de células musculares C2C12 con GW501516, que demostró la regulación de los genes implicados en la hidrólisis de TG y la oxidación de FFA (LPL↑, ACS4↑, CTP1↑), la utilización preferente de los lípidos (PDK4↑), el gasto energético (UCP1↑,–2↑, –3↑) y la salida de lípidos (ABCA↑/G1↑)(BioChem. Biophys. Acta 2003, 1633, 43–50; Mol. Endocrin. 2003, 17, 2477–2493). Los mecanismos directos e indirectos demostrados recientemente empujaron a los autores a sugerir que “el PPARδ y sus ligandos pueden servir como dianas terapéuticas para atenuar la inflamación y ralentizar la progresión de la aterosclerosis” (Science 2003, 302, 453–457).

En conjunto, estas observaciones sugieren que la activación del PPARδ es útil en el tratamiento y la prevención de enfermedades y afecciones cardiovasculares, entre las que se incluyen la aterosclerosis, hipertrigliceridemia y dislipidemia mixta, así como diabetes de tipo 2.

Se ha señalado la utilidad de una serie de compuestos de PPARδ en el tratamiento de la hiperglucemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia (WO 01/00603, WO 02/59098, WO 03/084916, WO 031074050, WO 03/074051, WO 03/074052, WO 03/035603, WO 03/97607, WO 04/005253, WO 03/33493, WO 03/16291, WO 02/76957,02/46154, WO 03/16265, WO 02/100812, WO 02/98840, WO 02/80899, WO 02/79162, W003/0721 00, WO 01/25181, WO 02/14291, WO 01/79197, WO 99/4815, WO 97/28149, WO 98/27974, WO 97/28115, WO 97/27857, WO 97/28137, WO 97/27847).

El descenso de la glucosa como único enfoque no resuelve las complicaciones macrovasculares vinculadas a la diabetes de tipo 2 y el síndrome metabólico. Por tanto, los nuevos tratamientos contra la diabetes de tipo 2 y el síndrome metabólico deben estar dirigidos a la reducción tanto de la hipertrigliceridemia manifiesta relacionada con estos síndromes, como al alivio de la hiperglucemia.

Esto indica que las investigaciones sobre los compuestos que manifiestan diversos grados de activación de PPARα, PPARγ y PPARδ han de conducir al descubrimiento de fármacos reductores de triglicéridos y/o colesterol y/o glucosa que tengan un enorme potencial en el tratamiento de enfermedades como la diabetes de tipo 2, la dislipidemia, el Síndrome X (que incluye el síndrome metabólico, es decir, la tolerancia anormal a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia y/o la obesidad), enfermedades cardiovasculares (incluyendo la aterosclerosis) y la hipercolesterolemia.

imagen1

que se dice que son útiles en el tratamiento y/o la prevención de afecciones mediadas por los PPAR.

DEFINICIONES

En las fórmulas estructurales ofrecidas en el presente documento y a lo largo de la presente memoria, los siguientes términos tienen los significados indicados:

El término “alquilo(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, representa una cadena de hidrocarburo saturada lineal o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n–propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec–butilo, terc–butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y similares.

El término “alquilcarbonilo(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, representa un grupo “alquilo(C1–C6)” como el definido anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos mediante un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilcarbonilo, etilcarbonilo, n–propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec–butilcarbonilo, terc–butilcarbonilo, n–pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo, neopentilcarbonilo, terc–pentilcarbonilo, n–hexilcarbonilo, isohexilcarbonilo y similares.

El término “alquilsulfonilo(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo “alquilo(C1–C6)” como el definido anteriormente unido mediante un grupo sulfonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n–propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n–butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec–butilsulfonilo, terc–butilsulfonilo, n–pentilsulfonilo, isopentilsulfonilo, neopentilsulfonilo, terc–pentilsulfonilo, n–hexilsulfonilo, isohexilsulfonilo y similares.

El término “alquilamido(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo acilo unido mediante un grupo amino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, acetilamino, propionilamino, butirilamino, isobutirilamino, pivaloilamino, valerilamino y similares.

El término “cicloalquilo(C3–C6)”, como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, representa un grupo hidrocarburo monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.

El término “cicloalquil(C3–C8)–alquilo(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “cicloalquilo(C3–C6)” como el definido anteriormente que tiene unido un grupo “alquilo(C1–C6)” como el definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, ciclopentilpropilo, ciclohexilbutilo y similares.

El término “cicloalquil(C3–C6)–alcoxilo(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “cicloalquilo(C3–C6)” como el definido anteriormente que tiene unido un grupo “alcoxilo(C1–C6)” como el definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetoxilo, ciclobutiletoxilo, ciclopentilpropoxilo, ciclohexilbutoxilo y similares.

El término “cicloalquil(C3–C6)–alquiltio(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “cicloalquilo(C3–C6)” como el definido anteriormente que tiene unido un grupo “alquiltio(C1–C6)” como el definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetiltio, ciclobutiletiltio, ciclopentilbutiltio, ciclohexilpentiltio y similares.

El término “cicloalquil(C3–C6)–alquilcarbonilo(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “cicloalquilo(C3–C6)” como el definido anteriormente que tiene unido un grupo “alquilcarbonilo(C1–C6)” como el definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilcarbonilo, ciclobutiletilcarbonilo, ciclopentilpropilcarbonilo, ciclohexilbutilcarbonilo y similares.

El término “cicloalquilcarbonilo(C3–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “cicloalquilo(C3–C6)” como el definido anteriormente unido mediante un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilcarbonilo, ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo y similares.

El término “alquenilo(C2–C6)”, como se usa en la presente memoria, representa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado olefínicamente insaturado que tiene de 2 a un número especificado de átomos de carbono y al menos un enlace doble. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, vinilo, 1–propenilo, 2–propenilo, alilo, iso–propenilo, 1,3– butadienilo, 1–butenilo, hexenilo, pentenilo y similares.

El término “alquinilo(C2–C6)”, como se usa en la presente memoria, representa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado insaturado que tiene de 2 a un número especificado de átomos de carbono y al menos un enlace triple. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 1–propinilo, 2–propinilo, 1–butinilo, 2–butinilo, 1–pentinilo, 2–pentinilo y similares.

El término “alqueninilo(C4–C6)”, como se usa en la presente memoria, representa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado insaturado que tiene de 4 a un número especificado de átomos de carbono y tanto al menos un enlace doble como al menos un enlace triple. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, 1–penten–4–inilo, 3–penten–1–inilo, 1,3–hexadien–5–inilo y similares.

El término “alcoxilo(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a una configuración lineal o ramificada unida mediante un oxígeno de éter, cuyo enlace de valencia libre procede del oxígeno del éter. Los ejemplos de grupos alcoxilo lineales son metoxilo, etoxilo, propoxilo, butoxilo, pentoxilo, hexoxilo y similares. Los ejemplos de alcoxilo ramificado son isopropoxilo, sec–butoxilo, terc–butoxilo, isopentiloxilo, isohexiloxilo y similares.

El término “alcoxicarbonilo(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “alcoxilo(C1–C6)” como el definido anteriormente unido mediante un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentoxicarbonilo, hexoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, sec– butoxicarbonilo, terc–butoxicarbonilo, isopentiloxicarbonilo, isohexiloxicarbonilo y similares.

El término “cicloalcoxilo(C3–C6)”, como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, representa un grupo hidrocarburo monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos mediante un oxígeno de éter, cuyo enlace de valencia libre procede del oxígeno del éter. Los ejemplos de grupos cicloalcoxilo son ciclopropiloxilo, ciclobutiloxilo, ciclopentiloxilo, ciclohexiloxilo y similares.

El término “cicloalcoxicarbonilo(C3–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “cicloalcoxilo(C3–C6)” como el definido anteriormente unido mediante un grupo carbonilo. Los ejemplos representativo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropiloxicarbonilo, ciclobutiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, ciclohexiloxicarbonilo y similares.

El término “cicloalquil(C3–C6)–alcoxicarbonilo(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “cicloalquilo(C3–C6)” como el definido anteriormente que tiene unido un grupo “alcoxicarbonilo(C1–C6)” como el definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetoxicarbonilo, ciclobutiletoxicarbonilo, ciclopentilpropoxicarbonilo, ciclohexilbutoxicarbonilo y similares.

El término “alquiltio(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente lineal o ramificado que comprende un grupo “alquilo(C1–C6)” como el definido anteriormente unido mediante un átomo de azufre divalente, cuyo enlace de valencia libre procede del átomo de azufre y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio y similares.

El término “cicloalquiltio(C3–C6)”, como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, representa un grupo hidrocarburo monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos mediante un átomo de azufre divalente, cuyo enlace de valencia libre procede del átomo de azufre. Los ejemplos de grupos cicloalcoxilo son ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares.

El término “alquilamino(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente lineal o ramificado que comprende un grupo “alquilo(C1–C6)” como el definido anteriormente unido mediante un amino que tiene un enlace de valencia libre del átomo de nitrógeno. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino y similares.

El término “alquilamino(C1–C6)–alquilo(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “alquilamino(C1–C6)” como el definido anteriormente que tiene unido un grupo “alquilo(C1–C6)” como el definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilaminometilo, etilaminoetilo, propilaminopropilo, butilaminopentilo, pentilaminohexilo y similares.

El término “alquilaminocarbonilo(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo monoalquilamino(C1–C6) unido mediante un grupo carbonilo tal como, p. ej.: metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n– propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, n–butilaminocarbonilo, sec–butilaminocarbonilo, isobutilaminocarbonilo, terc–butilaminocarbonilo, n–pentilaminocarbonilo, 2– metilbutilaminocarbonilo, 3–metilbutilaminocarbonilo, n–hexilaminocarbonilo, 4– metilpentilaminocarbonilo, neopentilaminocarbonilo, n–hexilaminocarbonilo y 2–2– dimetilpropilaminocarbonilo y similares.

El término “cicloalquilamino(C3–C6)”, como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, representa un grupo hidrocarburo monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos mediante un amino que tiene un enlace de valencia libre del átomo de nitrógeno. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y similares.

El término “alcoxi(C1–C6)–alquilo(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo “alquilo(C1–C6)” como el definido anteriormente que tiene unido un grupo “alcoxilo(C1–C6)” como el definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo y similares.

El término “arilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico aromático o bi– o tricíclico fusionado aromático. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, azulenilo, fluorenilo, indenilo, pentalenilo y similares.

El término “arileno”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico aromático divalente o bi– o tricíclico fusionado aromático divalente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, fenileno, naftileno y similares.

El término “arilcarbonilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “arilo” como el definido anteriormente unido mediante un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, fenilcarbonilo, naftilcarbonilo, antracenilcarbonilo, fenantrenilcarbonilo, azulenilcarbonilo y similares.

El término “arilsulfonilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “arilo” como el definido anteriormente unido mediante un grupo sulfonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, antracenilsulfonilo, fenantrenilsulfonilo, azulenilsulfonilo y similares.

El término “arilamido”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo arilcarbonilo unido mediante un grupo amino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino, antracenilcarbonilamino, fenantrenilcarbonilamino, azulenilcarbonilamino y similares.

El término “halógeno” significa flúor, cloro, bromo o yodo.

El término “perhalometilo” significa trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo o triyodometilo.

El término “perhalometoxilo” significa trifluorometoxilo, triclorometoxilo, tribromometoxilo

o triyodometoxilo.

El término “dialquilamino(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo amino en el que los dos átomos de hidrógeno están sustituidos independientemente por una cadena de hidrocarburo saturada lineal o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, dimetilamino, N–etil–N–metilamino, dietilamino, dipropilamino, N–(n–butil)–N–metilamino, di(n–pentil)amino y similares.

El término “acilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo “alquilo(C1–C6)” como el definido anteriormente unido mediante un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo y similares.

El término “heteroarilo”, como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un sistema aromático monocíclico de 5–7 miembros o un sistema aromático bicíclico de 8–10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, p. ej.: furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, piracinilo, pirimidinilo, piridacinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, isoindolilo, indolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, tetrazolilo, carbazolilo, benzotienilo, pteridinilo y purinilo, y similares.

El término “heteroarileno”, como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un sistema aromático monocíclico de 5–7 miembros o un sistema aromático bicíclico de 8–10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, p. ej.: furileno, tienileno, pirrolileno, imidazolileno, pirazolileno, triazolileno, piridileno, piracinileno, pirimidinileno, piridacinileno, isotiazolileno, isoxazolileno, oxazolileno, oxadiazolileno, tiadiazolileno, quinolileno, isoquinolileno, quinazolinileno, quinoxalinnileno, indolileno, bencimidazolileno, benzofuranileno, benzotienileno, pteridinileno y purinileno, y similares.

El término “heteroariloxilo”, como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un heteroarilo según lo definido en la presente memoria unido a un átomo de oxígeno, cuyo enlace de valencia libre procede del átomo de oxígeno, p. ej.: pirroliloxilo, imidazoliloxilo, pirazoliloxilo, triazoliloxilo, piraciniloxilo, pirimidiniloxilo, piridaciniloxilo, isotiazoliloxilo, isoxazoliloxilo, oxazoliloxilo, oxadiazoliloxilo, tiadiazoliloxilo, quinoliniloxilo, isoquinoliniloxilo, quinazoliniloxilo, quinoxaliniloxilo, indoltloxilo, bencimidazoliloxilo, benzofuraniloxilo, pteridiniloxilo y puriniloxilo, y similares.

El término “heteroarilcarbonilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “heteroarilo” como el definido anteriormente unido mediante un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, furilcarbonilo, tienilcarbonilo, pirrolilcarbonilo, imidazolilcarbonilo, pirazolilcarbonilo, triazolilcarbonilo, piridilcarbonilo, piracinilcarbonilo, pirimidinilcarbonilo, piridacinilcarbonilo, isotiazolilcarbonilo, isoxazolilcarbonilo, oxazolilcarbonilo, oxadiazolilcarbonilo, tiadiazolilcarbonilo, quinolilcarbonilo, isoquinolilcarbonilo, quinazolinilcarbonilo, quinoxalinilcarbonilo, isoindolilcarbonilo, indolilcarbonilo, bencimidazolilcarbonilo, benzoxazolilcarbonilo, benzotiazolilcarbonilo, benzofuranilcarbonilo, tetrazolilcarbonilo, carbazolilcarbonilo, benzotienilcarbonilo, pteridinilcarbonilo, purinilcarbonilo y similares.

El término “heteroarilsulfonilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “heteroarilo” como el definido anteriormente unido mediante un grupo “sulfonilo”. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, furilsulfonilo, tienilsulfonilo, pirrolilsulfonilo, imidazolilsulfonilo, pirazolilsulfonilo, triazolilsulfonilo, piridilsulfonilo, piracinilsulfonilo, pirimidinilsulfonilo, piridacinilsulfonilo, isotiazolilsulfonilo, isoxazolilsulfonilo, oxazolilsulfonilo, oxadiazolilsulfonilo, tiadiazolilsulfonilo, quinolilsulfonilo, isoquinolilsulfonilo, quinazolinilsulfonilo, quinoxalinilsulfonilo, isoindolilsulfonilo, indolilsulfonilo, bencimidazolilsulfonilo, benzoxazolilsulfonilo, benzotiazolilsulfonilo, benzofuranilsulfonilo, tetrazolilsulfonilo, carbazolilsulfonilo, benzotienilsulfonilo, pteridinilsulfonilo y purinilsulfonilo, y similares.

El término “aralquilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a una cadena de carbonos saturada lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 carbonos sustituidos por un hidrocarburo aromático. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, bencilo, fenetilo, 3–fenilpropilo, 1–naftilmetilo, 2–(1–naftil)etilo y similares.

El término “ariloxilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a fenoxilo, 1– naftiloxilo, 2–naftiloxilo y similares.

El término “aralcoxilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo alcoxilo(C1–C6) sustituido por un hidrocarburo aromático, tal como benciloxilo, fenetoxilo, 3–

fenilpropoxilo, 1–naftil–metoxilo, 2–(1–naftil)etoxilo y similares.

El término “heteroaralquilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a una cadena de carbonos saturada lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 carbonos sustituidos por un grupo heteroarilo, tal como (2–furil)metilo, (3–furil)metilo, (2–tienil)metilo, (3– tienil)metilo, (2–piridil)metilo, 1–metil–1–(2–pirimidil)etilo.

El término “heteroaralcoxilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un heteroarilalquilo, según lo definido en la presente memoria, unido a un átomo de oxígeno, cuyo enlace de valencia libre procede del átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, (2–furil)metilo, (3–furil)metilo, (2–tienil)metilo, (3–tienil)metilo, (2– piridil)metilo, 1–metil–1–(2–pirimidil)etilo unido a oxígeno, y similares.

El término “ariltio”, como se usa en la presente memoria, solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo unido mediante un átomo de azufre divalente, cuyo enlace de valencia libre procede del átomo de azufre. El grupo arilo está opcionalmente mono– o polisustituido según lo definido en las reivindicaciones. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, feniltio y similares.

El término “heteroariltio”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “heteroarilo” como el definido anteriormente unido mediante un átomo de azufre divalente, cuyo enlace de valencia libre procede del átomo de azufre. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, furiltio, tieniltio, pirroliltio, imidazoliltio, pirazoliltio, triazoliltio, piridiltio, piraciniltio, pirimidiniltio, piridaciniltio, isotiazoliltio, isoxazoliltio, oxazoliltio, oxadiazoliltio, tiadiazoliltio, quinoliltio, isoquinoliltio, quinazoliniltio, quinoxaliniltio, isoindoliltio, indoliltio, bencimidazoliltio, benzoxazoliltio, benzotiazoliltio, benzofuraniltio, tetrazoliltio, carbazoliltio, benzotieniltio, pteridiniltio, puriniltio y similares.

El término “arilalquiltio(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “arilo” como el definido anteriormente que tiene unido un grupo “alquiltio(C1–C6)”, según lo definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, fenilmetiltio, naftiletiltio, antracenilpropiltio, fenantrenilbutiltio, azulenilpentiltio, fluorenilhexiltio, indenilmetiltio, pentaleniletiltio y similares.

El término “heteroarilalquiltio(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “heteroarilo” como el definido anteriormente que tiene unido un grupo “alquiltio(C1– C6)”, según lo definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, furilmetiltio, tieniletiltio, pirrolilpropiltio, imidazolilbutiltio, pirazolilpentiltio, triazolilhexiltio, piridilmetiltio, piraciniletiltio, pirimidinilpropiltio, piridacinilbutiltio, isotiazolilpentiltio, isoxazolilhexiltio, oxazolilmetiltio, oxadiazoliletiltio, tiadiazolilpropiltio, quinolilbutiltio, isoquinolipentiltio, quinazolinilhexiltio, quinoxalinnilmetiltio, isoindoliletiltio, indolilpropiltio, bencimidazolilbutiltio, benzoxazolilpentiltio, benzotiazolilhexiltio, benzofuranilmetiltio, tetrazoliletiltio, carbazolilpropiltio, benzotienilbutiltio, pteridinipentiltio, purinilhexiltio y similares.

El término “cicloalquilsulfonilo(C3–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “cicloalquilo(C3–C6)” como el definido anteriormente unido mediante un grupo sulfunilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilsulfonilo, ciclobutilsulfonilo, ciclopentilsulfonilo, ciclohexilsulfonilo y similares.

El término “cicloalquil(C3–C6)–alquilsulfonilo(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “cicloalquilo(C3–C6)” según lo definido anteriormente que tiene unido un grupo “alquilsulfonilo(C1–C6)” según lo definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilsulfonilo, ciclobutiletilsulfonilo, ciclopentilpentilsulfonilo, ciclohexilbutilsulfonilo y similares.

El término “amino–alquilo(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere, pero no se limita a, amino–metilo, aminoetilo, aminopropilo, aminoisopropilo, aminobutilo, aminoisobutilo, amino–sec–butilo, amino–terc–butilo, aminopentilo, aminoisopentilo, aminohexilo, aminoisohexilo y similares.

El término “cicloalquilamino(C3–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “cicloalquilo(C3–C6)” como el definido anteriormente unido mediante un amino que tiene un enlace de valencia libre del átomo de nitrógeno. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y similares.

El término “cicloalquilamido(C3–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “cicloalquilcarbonilo(C3–C6)” como el definido anteriormente unido mediante un grupo amino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilamido, ciclobutilamido, ciclopentilamido, ciclohexilamido y similares.

El término “cicloalquil(C3–C6)–alquilamido(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “cicloalquilo(C3–C6)” como el definido anteriormente que tiene unido un grupo “alquilamido(C1–C6)” como el definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilamido, ciclobutiletilamido, ciclopentilbutilamido, ciclohexilpentilamido y similares.

El término “cicloalquilaminocarbonilo(C3–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “cicloalquilamino(C3–C6)” como el definido anteriormente unido mediante un

grupo: carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a,

ciclopropilaminocarbonilo,: ciclobutilaminocarb onilo, ciclopent ilami nocarbonilo,

ciclohexilaminocarbonilo y similares.

El término “cicloalquil(C3–C6)–alquilaminocarbonilo(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “cicloalquilo(C3–C6)” como el definido anteriormente que tiene unido un grupo “alquilaminocarbonilo(C1–C6)” como el definido anteriormente. Los ejemplos

representativos: incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilaminocarbonilo,

ciclobutiletilaminocarbonilo,: ciclopentilpro pilam inocarbonilo, ciclohexilbutilaminocarbonilo y

similares.

El término “cicloalquil(C3–C6)–alquilamino(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “cicloalquilo(C3–C6)” como el definido anteriormente que tiene unido un grupo “alquilamino(C1–C6)” como el definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilmetilamino, ciclobutiletilamino, ciclopentilpropilamino, ciclohexilbutilamino y similares.

El término “alquilsulfamoilo(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a un grupo “alquilamino(C1–C6)” como el definido anteriormente unido mediante un grupo sulfonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, metilsulfamoilo, etilsulfamoilo, n–propilsulfamoilo, isopropilsulfamoilo, butilsulfamoilo, isobutilsulfamoilo, sec– butilsulfamoilo, terc–butilsulfamoilo, pentilsulfamoilo, isopentilsulfamoilo, hexilsulfamoilo, isohexilsulfamoilo y similares.

El término “di–alquil(C1–C6)sulfamoilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a dos grupos “alquilo(C1–C6)” como el definido anteriormente unidos al átomo de nitrógeno del grupo sulfamoilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, N,N– dimetilsulfamoilo, N–metil–N–etilsulfamoilo, N–etil–N–n–propilsulfamoilo, N–hexil–N– isopropilsulfamoilo, N,N–dibutilsulfamoilo, N–metil–N–isobutilsulfamoilo, N–pentil–N–etil–sec– butilsulfamoilo, N,propil–terc–butilsulfamoilo, N–hexil–N–pentilsulfamoilo, N–metil–N– isopentilsulfamoilo, N,N–dihexilsulfamoilo, N–propil–N–isohexilsulfamoilo y similares.

El término “di–alquil(C1–C6)amino–alquilo(C1–C6)”, como se usa en la presente memoria, se refiere a dos grupos “alquilo(C1–C6)” según lo definido anteriormente unidos mediante un átomo de nitrógeno a un grupo “alquilo(C1–C6)” como el definido anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, N,N–dimetilaminometilo, N–metil– N–etilaminoetilo, N–etil–N–propilaminopropilo, N,N–dibutilaminopentilo, N–hexil–N– pentilaminohexilo y similares.

El término “di–alquil(C1–C6)aminocarbonilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a dos grupos “alquilo(C1–C6)” según lo definido anteriormente unidos mediante un átomo de nitrógeno a un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, N,N–dimetilaminocarbonilo, N–metil–N–etilaminocarbonilo, N–etil–N– propilaminocarbonilo, N,N–dibutilaminocarbonilo, N–hexil–N–pentilaminocarbonilo y similares.

El término “di–(cicloalquil(C3–C6)–alquil(C1–C6))aminocarbonilo”, como se usa en la presente memoria, se refiere a dos grupos “cicloalquil(C3–C6)–alquilo(C1–C6)”, según lo definido anteriormente, unidos mediante un átomo de nitrógeno a un grupo carbonilo.

El término “di–alquil(C1–C6)amino”, como se usa en la presente memoria, se refiere a dos grupos “alquilo(C1–C6)”, según lo definido anteriormente, unidos mediante un grupo amino.

El término “di–cicloalquil(C3–C6)amino”, como se usa en la presente memoria, se refiere a dos grupos “cicloalquilo(C3–C6)”, según lo definido anteriormente, unidos mediante un grupo amino.

El término “di–(cicloalquil(C3–C6)–alquil(C1–C6))amino”, como se usa en la presente memoria, se refiere a dos grupos “cicloalquil(C3–C6)–alquilo(C1–C6)”, según lo definido anteriormente, unidos mediante un grupo amino.

El término “heterociclilo”, como se usa en la presente memoria, representa un anillo monocíclico de 3 a 12 miembros saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2. Los ejemplos representativos son aciridinilo, acetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1–oxo– tiomorfolinilo, 1,1–dioxo–tiomorfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidro–1,1– dioxotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1,4–dioxanilo, 1,3–dioxanilo, y similares. También se pretende que heterociclilo represente un anillo bicíclico saturado que contiene uno

o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2. Los ejemplos representativos son octahidroindolilo, decahidroquinoxalinilo y similares. También se pretende que heterociclilo represente un anillo heterocíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2. Los ejemplos representativos son 3–azabicilo[3.2.2]nonilo, 2–azabiciclo[2.2.1]heptilo, 3– azabiciclo[3.1.0]hexilo, 2,5–diazabiciclo[2.2.1]heptilo, atropinilo, tropinilo, quinuclidinilo, 1,4– diazabiciclo[2.2.2]octanilo, y similares. También se pretende que heterociclilo represente un anillo heterocíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2, y que contiene uno o más átomos espiro. Los ejemplos representativos son 1,4–dioxaspiro[4.5]decanilo, 8–azaspiro[4.5]decanilo, 2,8– diazaspiro[4.5]decanilo y similares.

La expresión “anillo de cinco a ocho miembros”, como se usa en la presente memoria, se refiere a una cadena de hidrocarburo sustituida o no sustituida, saturada o insaturada, o a una cadena de heteroátomos de hidrocarburo, que tienen de 3 a 6 átomos junto con el átomo de carbono de Ar al que están unidos, y el átomo de carbono adyacente forma un anillo de cinco a ocho miembros.

Algunos de los términos definidos anteriormente pueden aparecer más de una vez en la

fórmula estructural, y si esto ocurre, cada término ha de ser definido independientemente del otro.

El término “opcionalmente sustituido”, como se usa en la presente memoria, significa que los grupos en cuestión bien no están sustituidos o están sustituidos por uno o más sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión están sustituidos por más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.

El término “tratamiento” se define como el manejo y el cuidado de un paciente a efectos de combatir o aliviar la enfermedad, afección o trastorno, y el término incluye la administración del compuesto activo para evitar la aparición de los síntomas o las complicaciones, o para aliviar los síntomas o las complicaciones, o eliminar la enfermedad, la afección o el trastorno.

El término “farmacéuticamente aceptable” se define como ser adecuado para la administración a seres humanos sin producir efectos adversos.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I):

imagen2

en la que X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

•: alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), cicloalquil(C3– C6)–alquilo(C1–C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)– alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), cicloaquilcarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)– alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), cicloalquilsulfonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfamoilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))sulfamoilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), cicloalcoxicarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)– alcoxicarbonilo(C1–C6), amino–alquilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)–alquilo(C1–C6), di– (alquil(C1–C6))amino–alquilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), cicloalquilamido(C3–C6),

cicloalquil(C3–C6)–alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), cicloalquilaminocarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilaminocarbonilo(C1–C6), di– (alquil(C1–C6))aminocarbonilo, di–(cicloalquil(C3–C6)–alquil(C1–C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1–C6), cicloalquilamino(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilamino(C1–C6), di– (alquil(C1–C6))amino, di–(cicloalquil(C3–C6))amino o di–(cicloalquil(C3–C6)–alquil(C1– C6))amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; o

X1 es alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6) o cicloalquil(C3–C6)–alquilo(C1–

C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes

seleccionado entre:

•: halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

•: alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), cicloalquil(C3– C6)–alquilo(C1–C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril– alquiltio(C1–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), cicloaquilcarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)– alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), cicloalquilsulfonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfamoilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))sulfamoilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), cicloalcoxicarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)– alcoxicarbonilo(C1–C6), amino–alquilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)–alquilo(C1–C6), di– (alquil(C1–C6))amino–alquilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), cicloalquilamido(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), cicloalquilaminocarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilaminocarbonilo(C1–C6), di– (alquil(C1–C6))aminocarbonilo, di–(cicloalquil(C3–C6)–alquil(C1–C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1–C6), cicloalquilamino(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilamino(C1–C6), di– (alquil(C1–C6))amino, di–(cicloalquil(C3–C6))amino o di–(cicloalquil(C3–C6)–alquil(C1– C6))amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; o

X1 es aralquilo o heteroaralquilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

•: alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), ariloxilo,

heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril– alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1– C6), alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), di–(alquil(C1– C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))amino o cicloalquilamino(C3– C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN yOH; y

X2 es arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o

más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

•: alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril– alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1– C6), alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), di–(alquil(C1– C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))amino o cicloalquilamino(C3– C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN yOH; o

X2 se selecciona entre:

•: hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

•: alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C8), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), aralquilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril– alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), di–(alquil(C1– C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))amino o cicloalquilamino(C3– C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CNyOH; y

X3 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

•: alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C8), alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3–C6), alquilamino(C1–C6),

dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está

opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno; o

•: alquilo(C1–C6) opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y Y1 es O o S; y Y2 es O o S; y Z es –(CH2)n–, en la que n es 1, 2 ó 3; y R1 es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado entre:

•: alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), aralquilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio o cicloalquiltio(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y

R2 es hidrógeno, alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6),

alqueninilo(C4–C6) o arilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros, entre los que se incluye una mezcla racémica o polimorfos.

En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X1 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno, hidroxilo; o

•: alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6) o dialquilamino(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X1 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno, hidroxilo; o

•: alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio o dialquilaminocarbonilo(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

•: halógeno; o

•: alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X1 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno, hidroxilo; o

•: alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6) o dialquilamino(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

•: halógeno, hidroxilo; o

•: halógeno; o

•: alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X1 es fenilo opcionalmente sustituido por alcoxilo(C1–C6). En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X1 es fenilo.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno, hidroxilo; o

•: halógeno, hidroxilo; o

•: halógeno; o

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X1 es piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo o quinolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno, hidroxilo; o

•: halógeno, hidroxilo; o

•: halógeno; o

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X1 es alquilo(C1–C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno o hidroxilo; o

•: arilo, heteroarilo, hetericiclilo, alcoxilo(C1–C6), alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1– C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

•: halógeno o hidroxilo; o

•: arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

•: halógeno o hidroxilo; o

•: arilo, heteroarilo, hetericiclilo, alcoxilo(C1–C6), alquiltio(C1–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), alquilsulfonilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

•: halógeno o hidroxilo; o

•: arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), alquiltio(C1–C6), alquilcarbonilo(C1–C6),

alquilsulfonilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), alquilaminocarbonilo(C1–C6),

dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6), dialquilamino(C1–C6) o

cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o

más halógenos.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X1 es alquilo(C1–C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o hidroxilo.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X1 es alquilo(C1–C6) sustituido por hidroxilo.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X1 es alquilo(C1–C6) sustituido por heterociclilo.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X1 es alquilo(C1–C6) sustituido por morfolinilo.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X1 es cicloalquilo(C3–C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno o hidroxilo; o

•: halógeno o hidroxilo; o

•: halógeno o hidroxilo; o

•: halógeno o hidroxilo; o

•: arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), alquiltio(C1–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), alquilsulfonilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X1 es cicloalquilo(C3–C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o hidroxilo.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X1 es aralquilo o heteroaralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno o hidroxilo; o

•: alcoxilo(C1–C6), alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1– C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

•: halógeno o hidroxilo; o

•: alcoxilo(C1–C6) que está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X1 es bencilo que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno o hidroxilo; o

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X1 es bencilo.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X2 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno, hidroxilo; o

•: halógeno, hidroxilo; o

•: halógeno; o

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X2 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno, hidroxilo; o

•: halógeno, hidroxilo; o

•: alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio o dialquilaminocarbonilo(C1–C6), cada uno de los cuales está

opcionalmente sustituido por uno o más halógenos. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X2 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno; o

•: alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X2 es fenilo.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno, hidroxilo; o

•: halógeno, hidroxilo; o

•: halógeno; o

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X2 es piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo o quinolinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno, hidroxilo; o

•: halógeno, hidroxilo; o

•: halógeno; o

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X2 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o ciano; o

•: alquilo(C1–C6), aralquilo o heteroaralquilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X2 es halógeno o hidroxilo; o

•: alquilo(C1–C6) opcionalmente sustituido por uno o más halógenos. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X2 es halógeno.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X3 es arileno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno o

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los

que X3 es fenileno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno o

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X3 es fenileno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o alquilo(C1–C6) que está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X3 es fenileno.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X3 es heteroarileno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•: halógeno o

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X3 es heteroarileno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o alquilo(C1–C6) que está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X3 es oxazolileno, benzofuranileno o benzotienileno. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que X3 es tienileno. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido por metilo. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que Y1 es S. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que Y1 es O. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que Y2 es O. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que Y2 es S. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que n es 1.

que R1 es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre:

•: alquilo(C1–C6), aralquilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo o aralcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que R1 es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre:

•: alquilo(C1–C6) o alcoxilo(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que R1 es hidrógeno. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que R1 es metilo o etilo. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que R1 es metoxilo o etoxilo. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que R2 es hidrógeno o alquilo(C1–C6). En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que R2 es hidrógeno. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que alquilo es metilo, etilo o isopropilo. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que alquenilo es vinilo o 1–propenilo. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que alquinilo es 1–propinilo. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que alqueninilo es 1–penten–4–ino. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que alcoxilo es metoxilo, etoxilo, isopropoxilo o ciclopropoxilo. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que arilo es fenilo. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que arileno es fenileno. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los

que halógeno es flúor, bromo o cloro. En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los

que perhalometilo es trifluorometilo.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que perhalometoxilo es trifluorometoxilo.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que heteroarilo es piridilo, furilo, tienilo, benzofurilo o benzotienilo, benzofuranilo o benzotienilo.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que heteroarilo es benzofurilo.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que aralquilo es bencilo.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que ariloxilo es fenoxilo.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que aralcoxilo es benciloxilo.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que los sustituyentes R1 y –X2X3 están dispuestos en una configuración trans.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en los que los sustituyentes R1 y –X2X3 están dispuestos en una configuración cis.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que son agonistas del PPARδ.

En otra realización, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) que son agonistas selectivos del PPARδ.

Los ejemplos de compuestos específicos de la invención son:

ácido (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–5–fenilpent–2–en–4–inilsulfanil]–2–metilfenoxi]acético; ácido (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–6–hidroxihex–2–en–4–inilsulfanil]–2–metilfenoxi]acético; ácido [4–[3–(bifenil–4–il)–6–hidroxihex–2–en–4–inilsulfanil]–2–metilfenoxi]acético; ácido (Z)–[4–[3–(bifenil–4–il)–6–hidroxi–6–metilhept–2–en–4–inilsulfanil]–2– metilfenoxi]acético; ácido (Z)–[4–[5–(4–metoxifenil)–3–(bifenil–4–il)–pent–2–en–4–inilsulfanil]–2– metilfenoxi]–acético; ácido (Z)–[4–[5–(4–metoxifenil)–3–(4–trifluorometilfenil)pent–2–en–4–inilsulfanil]–2– metil–fenoxi]acético; o una de sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, entre los que se incluye una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.

Otros ejemplos de compuestos específicos de la invención son: ácido (Z)–[4–(3,6–difenil–pent–2–en–4–iniloxi)–2–metil–fenoxi]–acético; ácido (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–5–fenilpent–2–en–4–iniloxi]–2–metilfenoxi]acético; ácido (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–5–(piridin–2–il)pent–2–en–4–iniloxi]–2– metilfenoxi]acético; ácido {4–[3–(4–bromo–fenil)–5–(5–metil–tiofen–2–il)–pent–2–en–4–iniloxi]–2–metil– fenoxi}–acético; ácido {2–metil–4–[3–(2–metil–benzofuran–5–il)–5–(5–metil–tiofen–2–il)–pent–2–en–4– iniloxi]–fenoxi}–acético;

ácido: {4–[3–(4–bromo–fenil)–6–morfolin–4–il–hex–2–en–4–iniloxi]–2–metil–fenoxi}–

acético;

ácido: (2–metil–4–{3–[4–(5–metil–tiofen–2–il)–fenil]–5–fenil–pent–2–en–4–iniloxi}–

fenoxi)–acético; o una de sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, entre los que se incluye una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.

La presente invención también engloba las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Tales sales incluyen sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, sales de adición básica farmacéuticamente aceptables, sales de metales farmacéuticamente aceptables, y sales de amonio y amonio alquilatado. Las sales de adición ácida incluyen sales de ácidos inorgánicos, así como de ácidos orgánicos. Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y similar. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinnámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilen– salicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p–aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico y p–toluenosulfónico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos y similares. Hay más ejemplos de sales de adición ácida orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables que incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2. Los ejemplos de sales metálicas incluyen sales de litio, de sodio, de potasio, de magnesio, de cinc, de calcio y similares. Los ejemplos de aminas y de aminas orgánicas incluyen amonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, butilamina, tetrametilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, etilendiamina, colina, N,N’–dibenciletilendiamina, N– bencilfeniletilamina, N–metil–D–glucamina, guanidina y similares. Los ejemplos de aminoácidos catiónicos incluyen lisina, arginina, histidina y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables se preparan haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (I) con 1 a 4 equivalentes de una base, tal como hidróxido de sodio, metóxido de sodio, hidruro de sodio, t–butóxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio y similares, en disolventes como el éter, THF, metanol, t–butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etc. Se puede usar una mezcla de disolventes. También se pueden usar bases orgánicas como la lisina, arginina, dietanolamina, colina, guanidina y sus derivados, etc. Alternativamente, cuando sean aplicables, las sales de adición ácida se preparan mediante el tratamiento con ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p–toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico y salicílico, ácido hidroxinaftoico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido tartárico y similares, en disolventes como el acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano, etc. También se puede usar una mezcla de disolventes.

Los estereoisómeros de los compuestos que forman parte de la presente invención se pueden preparar mediante el uso de reactivos en su forma enantiomérica simple en el proceso, cuando sea posible o llevando a cabo la reacción en presencia de reactivos o catalizadores en su forma enantiomérica simple o mediante la resolución de la mezcla de estereoisómeros mediante procedimientos convencionales. Algunos de los procedimientos preferidos incluyen el uso de la resolución microbiana, la resolución enzimática, la resolución de sales diastereoméricas formadas con ácidos quirales, tales como ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido láctico, y similares, cuando sean aplicables, o bases quirales, tales como la brucina, (R)– o (S)–feniletilamina, alcaloides de la quina y sus derivados, y similares. Hay una recopilación de los procedimientos comúnmente usados realizada por Jaques et al., en “Enantiomers, Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981). Más específicamente, el compuesto de fórmula (I) se puede convertir en una mezcla

(1:1) de amidas diastereoméricas mediante el tratamiento con aminas quirales, aminoácidos, aminoalcoholes derivados de los aminoácidos; se pueden emplear condiciones de reacción convencionales para convertir el ácido en una amida; los diaestereómeros se pueden separar bien mediante cristalización fraccionada o cromatografía, y los estereoisómeros del compuesto de fórmula (I) se pueden preparar mediante la hidrólisis de la amida diasteromérica pura.

Se pueden preparar diversos polimorfos del compuesto de fórmula general (I) que forman parte de la presente invención mediante la cristalización del compuesto de fórmula (I) bajo diferentes condiciones. Por ejemplo, mediante el uso de diferentes disolventes comúnmente usados o sus mezclas para la recristalización; cristalizaciones a diferentes temperaturas; diversos modos de enfriamiento, variando de un enfriamiento muy rápido a uno muy lento durante las cristalizaciones. También se pueden obtener polimorfos mediante el calentamiento o la fusión del compuesto seguida por un enfriamiento gradual o rápido. Es posible determinar la presencia de polimorfos mediante una espectroscopia de RMN con sonda sólida, espectroscopia de IR, calorimetría diferencial de barrido, difracción de rayos X en polvo u otras técnicas de este tipo.

La presente revelación engloba profármacos de los presentes compuestos, que al ser administrados sufren una conversión química mediante procedimientos metabólicos antes de convertirse en sustancias farmacológicas activas. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los presentes compuestos, que se convierten fácilmente in vivo en el compuesto requerido de fórmula (I). Los procedimientos convencionales para la selección y la preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en “Design of Prodrugs “, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

La revelación también engloba metabolitos activos de los presentes compuestos.

La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un compuesto de fórmula (I) o cualquier isómero óptico o geométrico o forma tautomérica del mismo, incluyendo las mezclas de éstos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables junto con uno o más vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Además, la invención se refiere al uso de compuestos de fórmula general (I) o sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de las mismas para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento y/o a la prevención de afecciones mediadas por receptores nucleares, en concreto, por los receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPAR), afecciones tales como las mencionadas anteriormente.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos para su uso en el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo I o de tipo II.

En otro aspecto más, la presente invención se refiere al uso de uno o más compuestos de la fórmula general (I) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento y/o a la prevención de la diabetes de tipo I o de tipo II.

En otro aspecto más, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o la

prevención de la TAG.

En otro aspecto más, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo 2.

En otro aspecto más, los presentes compuestos son útiles para retrasar o prevenir la progresión de la TAG o de la diabetes de tipo 2.

En otro aspecto más, los presentes compuestos son útiles para retrasar o prevenir la progresión de la diabetes de tipo 2 no dependiente de la insulina a la diabetes de tipo 2 dependiente de la insulina.

En otro aspecto, los presentes compuestos reducen los niveles de glucosa y triglicéridos en sangre y, por consiguiente, son útiles para el tratamiento y/o la prevención de dolencias y trastornos tales como la diabetes y/o la obesidad.

En otro aspecto más, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de la resistencia a la insulina (diabetes de tipo 2), tolerancia anormal a la glucosa, dislipidemia, trastornos relacionados con el Síndrome X, como son la hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis, arterioesclerosis, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad de las arteria coronarias, isquemia de miocardio y otros trastornos cardiovasculares.

En otro aspecto más, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades o complicaciones relacionadas con la aterosclerosis, tales como las enfermedades de las arterias coronarias, las enfermedades cardiacas coronarias, ataque al corazón, infarto de miocardio, infarto coronario, ataque isquémico transitorio (AIT) o apoplejía.

En otro aspecto más, los presentes compuestos son eficaces en disminuir la apoptosis en células de mamífero, tales como las células beta de los islotes de Langerhans.

En otro aspecto más, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades renales, incluyendo la glomerulonefritis, la glomeruloesclerosis, el síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva.

En otro aspecto más, los presentes compuestos también pueden ser útiles para mejorar las funciones cognitivas en la demencia, para tratar compilaciones de la diabetes, psoriasis, síndrome del ovario poliquístico (SOPQ), así como para la prevención y el tratamiento de pérdida de masa ósea, p. ej.: la osteoporosis.

En otro aspecto más, la invención también se refiere al uso de los presentes compuestos, que tras su administración, hacen descender los biomarcadores de la aterosclerosis como, pero sin limitarse a, la proteína C reactiva (PCR), el TNFα y la IL–6.

Los presentes compuestos también se pueden administrar en combinación con una o más sustancias farmacológicamente activas seleccionadas, p. ej., entre agentes antiobesidad, agentes antidiabéticos, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones que derivan de o están vinculadas a la diabetes y agentes para el tratamiento y/o la prevención de complicaciones y trastornos que derivan de o están vinculados a la obesidad.

Por lo tanto, en otro aspecto de la invención, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito.

Tales agentes se pueden seleccionar del grupo que consiste en agonistas del CART (transcrito regulado por la anfetamina y la cocaína), antagonistas del NPY (neuropéptido Y), agonistas de la MC4 (melanocortina 4), antagonistas de la orexina, agonistas del FNT (factor de necrosis tumoral), agonistas del CRF (factor liberador de corticotropina), antagonistas de la BP del CRF, agonistas de la urocortina, agonistas de β3, agonistas de la MSH (hormona estimulante de melanocitos), antagonistas de la MCH (hormona concentradora de melanocitos), agonistas de la CCK (colecistoquinina), inhibidores de la reabsorción de la serotonina, inhibidores de la reabsorción de la serotonina y la noradrenalina, compuestos mixtos serotoninérgicos y noradrenérgicos, agonistas de la 5HT (serotonina), agonistas de la bombesina, antagonistas de la galanina, hormona del crecimiento, compuestos liberadores de la hormona del crecimiento, agonistas de la TRH (hormona liberadora de la tirotropina), moduladores de UCP 2 ó 3 (proteína desacopladora 2 ó 3), agonistas de la leptina, agonistas de la DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de la lipasa/amilasa, moduladores del RXR (receptor X retinoide) o agonistas de TRβ.

En una realización de la invención, el agente antiobesidad es leptina.

En otra realización, el agente antiobesidad es dexanfetamina o anfetamina.

En otra realización, el agente antiobesidad es fenfluramina o dexfenfluramina.

En otra realización más, el agente antiobesidad es sibutramina.

En otra realización más, el agente antiobesidad es orlistat.

En otra realización, el agente antiobesidad es manzindol o fentermina.

Los antidiabéticos adecuados comprenden insulina, derivados de GLP–1 (péptido similar al glucagón tipo 1), tales como los revelados en el documento WO 98/08871 concedido a Novo Nordiks A/S, así como los agentes hipoglucémicos oralmente activos.

Los agentes hipoglucémicos oralmente activos comprenden preferiblemente sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, inhibidores de la glucosidasa, antagonistas del glucagón, tales como aquéllos revelados en el documento WO 99/01423 concedido a Novo Nordiks A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc., agonistas del GLP–1, abridores del canal del potasio, tales como aquellos revelados en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 concedidos a Novo Nordisk A/S, inhibidores de DPP–IV (dipeptidil–peptidasa IV), inhibidores de las enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o la glucogenólisis, moduladores de la absorción de la glucosa, compuestos modificadores del metabolismo de los lípidos, tales como agentes antihiperlipidémicos y agentes antilipidémicos como los inhibidores de la HMG–CoA (estatinas), compuestos reductores de la ingesta de alimentos, agonistas del RXR y agentes que actúan sobre el canal del potasio dependiente del ATP de las células β.

En una realización de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con insulina.

En una realización más, los presentes compuestos se administran en combinación con una sulfonilurea, p. ej.: tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glicazida.

En otra realización, los presentes compuestos se administran en combinación con una biguanida, p. ej.: metformina.

En otra realización más, los presentes compuestos se administran en combinación con una meglitinida, p. ej.: repaglinida o senaglinida.

En otra realización más, los presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor de la α–glucosidasa, p. ej.: miglitol o acarbosa.

En otra realización, los presentes compuestos se administran en combinación con un agente que actúa sobre el canal del potasio dependiente del ATP de las células β, p. ej.: tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida o repaglinida.

Además, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con nateglinida.

En otra realización más, los presentes compuestos se administran en combinación con un agente antihiperlipidémico o un agente antilipidémico, p. ej.: colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato, tesaglitazar, EML–4156, LY–518674, LY– 519818, MK–767, atorvastatina, fluvastina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, cerivastina, acipimox, ezetimibe, probucol, dextrotiroxina o ácido nicotínico.

En otra realización más, los presentes compuestos se administran en combinación con una tiazolidinodiona, p. ej.: troglitazona, ciglitazona, pioglitazona o rosiglitazona.

En una realización más, los presentes compuestos se administran en combinación con más de uno de los compuestos anteriormente mencionados, p. ej.: en combinación con una sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina, insulina y lovastatina, etc.

Además, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más agentes antihipertensivos. Los ejemplos de agentes antihipertensivos son bloqueadores β, tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores de la ACE (enzima conversora de la angiotensina), tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y ramipril, bloqueadores del canal del calcio, tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamil, y bloqueadores α, tales como doxazosina, urapidil, prazosina y terazosina. Además, cabe hacer referencia a “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, XIX edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

Se ha de entender que cualquier combinación adecuada de los compuestos según la invención con uno o más de los compuestos mencionados anteriormente y, opcionalmente, una o más de otras sustancias farmacológicamente activas se consideran dentro del alcance de la presente invención.

La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de los nuevos compuestos anteriormente citados, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS

Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, bien en una sola dosis o en múltiples dosis. Las composiciones farmacéuticas según la invención se pueden formular con vehículos

o diluyentes farmacéuticamente aceptables, así como con cualquier adyuvante y excipiente conocidos según técnicas convencionales, tales como las reveladas en “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, XIX edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995”. Las composiciones pueden aparecer en formas convencionales, por ejemplo, en cápsulas, comprimidos, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas.

Las composiciones más comunes incluyen un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables, asociado a un excipiente farmacéuticamente aceptable que puede ser un vehículo o un diluyente, o diluido por un vehículo, o embebido por un vehículo que puede estar en forma de cápsula, sobre, papel u otro recipiente. En la elaboración de las composiciones, se pueden usar técnicas convencionales para la preparación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, habitualmente, el compuesto activo será mezclado con un vehículo o diluido por un vehículo o introducido en un vehículo que puede estar en forma de ampolla, cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúe como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo. El compuesto activo puede estar absorbido sobre un recipiente sólido granular como, por ejemplo, un sobre. Algunos ejemplos de vehículos adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva, gelatina, lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, amilasa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, acacia, ácido esteárico o alquilésteres inferiores de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona. De manera similar, el vehículo o el diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las formulaciones también pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes aromatizantes. Las formulaciones de la invención pueden estar formuladas para proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo tras su administración al paciente mediante el empleo de procedimientos ampliamente conocidos en la técnica.

Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y mezcladas, si se desea, con agentes auxiliares, emulsionantes, una sal que influya en la presión osmótica, tampones y/o sustancias colorantes y similares, que no reaccionen negativamente con los compuestos activos.

La vía de administración puede ser cualquier vía que transporte eficazmente el compuesto activo al lugar de acción apropiado o deseado, tal como oral, nasal, pulmonar, transdérmica o parenteral, p. ej.: rectal, preparaciones depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal, solución oftálmica o una pomada, siendo la vía oral la preferida.

Si se usa un vehículo sólido para una administración oral, la preparación puede ser comprimida e introducida en una cápsula de gelatina dura en polvo o en forma de nódulos, o puede estar en forma de trocisco o pastilla. Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril, tal como una suspensión o una solución acuosa o líquida no acuosa.

Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de fórmula

(I) disuelto o suspendido en un vehículo líquido, en concreto, un vehículo acuoso para su aplicación en aerosol. El vehículo puede contener aditivos tales como agentes disolventes, p. ej.: propilenglicol, tensioactivos, potenciadores de la absorción, tales como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina, o conservantes tales como parabenos.

Para una administración parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones o suspensiones inyectables, preferiblemente, las soluciones acuosas con el compuesto activo

disuelto en aceite de ricino polihidroxilado.

Los comprimidos, las píldoras o las cápsulas que tienen talco y/o un vehículo o aglutinante de hidratos de carbono o similares son particularmente adecuadas para la aplicación oral. Los vehículos preferibles para los comprimidos, las píldoras o las cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz y/o almidón de patata. Se puede usar un jarabe o un elixir en los casos en los que se emplee un vehículo edulcorado.

Un comprimido típico que se puede preparar mediante las técnicas de formación de comprimidos convencionales puede contener:

Núcleo:

Compuesto activo (como compuesto libre o una sal del mismo): 5 mg

Dióxido de silicio coloidal (Aerosil): 1,5 mg

Celulosa, microcristalina (Avicel): 70 mg

Goma de celulosa modificada (Ac–Di–Sol): 7,5 mg

Estearato de magnesio: Resto

Revestimiento: HPMC aprox. 9 mg *Mywacett 9–40 T aprox. 0,9 mg

* Monoglicérido acilado usado como plastificante para una película de revestimiento

Si se desea, la composición farmacéutica de la invención puede comprender el compuesto de fórmula (I) en combinación con otras sustancias farmacológicamente activas, tales como las descritas anteriormente.

Los compuestos de la invención se pueden administrar a un mamífero, especialmente, a un ser humano en necesidad de tal tratamiento, prevención, eliminación, alivio o mejoría de enfermedades relacionadas con la regulación del azúcar en la sangre.

Tales mamíferos incluyen también animales, tanto animales domésticos, como animales no domésticos, tales como animales salvajes.

Los compuestos de la invención son eficaces en un intervalo de dosificación amplio. Una dosis oral típica está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, preferiblemente, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día y, más preferiblemente, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día administrados en una o más dosis, tales como de 1 a 3 dosis. La dosis exacta dependerá de la frecuencia y del modo de administración, sexo, edad, peso y estado general del sujeto tratado, la naturaleza y la gravedad de la afección tratada y de cualquier enfermedad concomitante que se trate y otros factores evidentes para los expertos en la técnica.

Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificación unitaria mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. La forma de dosificación unitaria típica para una administración oral una o más veces al día, tal como de 1 a 3 veces al día puede contener de 0,05 a aproximadamente 1.000 mg, preferiblemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg y, más preferiblemente, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg.

Cualquier característica nueva o combinación de características nuevas descritas en la presente memoria se considera esencial para la presente invención.

EJEMPLOS

Los siguientes ejemplos y procedimientos generales se refieren a los compuestos intermedios y los productos finales identificados en la memoria y en los esquemas de síntesis. La preparación de los compuestos de la presente invención se describe detalladamente mediante el uso de los siguientes ejemplos. En ocasiones, la reacción no se puede aplicar según lo descrito a cada uno de los compuestos incluidos en el alcance revelado de la invención. Los compuestos para los que esto ocurra serán fácilmente reconocidos por los expertos en la técnica. En estos casos, las reacciones se pueden realizar correctamente mediante las modificaciones convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Es decir, mediante la protección adecuada de los grupos que interfieren, cambiando a otros reactivos convencionales o mediante la modificación habitual de las condiciones de reacción. Alternativamente, se podrán aplicar a la preparación de los correspondientes compuestos de la invención otras reacciones descritas en la presente memoria u otras reacciones convencionales. En todos los procedimientos de preparación, todos los materiales iniciales son conocidos o se pueden preparar fácilmente a partir de materiales iniciales conocidos. Las estructuras de los compuestos están confirmadas mediante resonancia magnética nuclear (RMN). Los desplazamientos de la RMN (δ) se proporcionan en partes por millón (ppm). “p. f.” es punto de fusión y se proporciona en ºC.

Las abreviaturas como se usan en los ejemplos tienen los siguientes significados: THF: tetrahidrofurano DMSO: dimetilsulfóxido CDCl3: cloroformo deuterado DMF: N,N–dimetilformamida min: minutos

h: horas

Procedimiento general (A)

Etapa A: Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II),

imagen2

en la que X2 y X3 son como se definen anteriormente, con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina para proporcionar un compuesto de fórmula (III)

imagen3

Etapa B:

Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (III), en la que X2 y X3 son como se definen anteriormente, con paraformaldehído en presencia de una base fuerte como BuLi para proporcionar un compuesto de fórmula (IV),

imagen2

en la que X2 y X3 son como se definen anteriormente.

Etapa C:

Se reduce un compuesto de fórmula (IV), en la que X2 y X3 son como se definen anteriormente, con LiAIH en presencia de una base, como metóxido de sodio, para después tratarlo con dimetilcarbonato y yodo con el fin de proporcionar un compuesto de fórmula (V),

imagen2

en la que X2 y X3 son como se definen anteriormente.

Etapa D:

Se convierte la función hidroxilo del compuesto (V), en el que X2 y X3 son como se definen anteriormente, en un grupo saliente (L) mediante el tratamiento de (V) con tetrabromometano y trifenilfosfina, o cloruro de metanosulfonilo y una base o similar, hasta obtener un compuesto de fórmula (VI):

imagen2

en la que X2 y X3 son como se definen anteriormente y L es un grupo saliente, tal como p– toluenosulfonato, metanosulfonato, halógeno, triflato y similares.

Etapa E:

Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (VI), en la que L, X2 y X3 son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula (VII),

imagen4

hidrógeno, para proporcionar un compuesto de fórmula (VIII)

imagen5

no es hidrógeno.

Etapa F:

Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (VIII), en la que X2, X3, Y1, Y2, Ar, Z y R2 son como se definen anteriormente, a excepción de que R2 no es hidrógeno, en condiciones de tipo Heck con X1–acetileno en presencia de un catalizador de paladio de tipo Pd2(dba)3, cobre

(I) y una base de tipo iPr2NH, para proporcionar un compuesto de fórmula (I), en la que X1, X2, X3, Y1, Y2, Ar, Z, R1 y R2 son como se definen anteriormente, a excepción de que R1 es hidrógeno y R2 no es hidrógeno.

Procedimiento general (B)

Etapa A: Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IX),

imagen2

en la que X2, X3 y halógeno son como se definen anteriormente, en condiciones de Heck con alcohol propargílico en presencia de un catalizador de paladio de tipo Pd2(dba)3 y cobre (I) para proporcionar un compuesto de fórmula (IV) en la que X2 y X3 son como se definen anteriormente.

Procedimiento general (C)

Etapa A:

Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (V), en la que X2 y X3 son como se definen anteriormente, en condiciones de tipo Heck con X1–acetileno en presencia de un catalizador de paladio de tipo P2(dba)3, cobre (I) y una base de tipo iPr2NH, para proporcionar un compuesto de fórmula (X),

imagen2

en la que X1, X2 y X3 son como se definen anteriormente. Etapa B:

Se convierte la función hidroxilo del compuesto de fórmula (X), en el que X1, X2 y X3 son como se definen anteriormente, en un grupo saliente (L) tratando con tetrabromometano y trifenilfosfina, o cloruro de metanosulfonilo y una base o similar, para proporcionar un compuesto de fórmula (XI): imagen2

5

10

en la que L, X1, X2 y X3 son como se definen anteriormente.

Etapa C: Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XI), en la que L, X1, X2 y X3 son como se

15 definen anteriormente, con un compuesto de fórmula (VII), en la que Y1, Ar, Y2, Z y R2 son como se definen anteriormente, a excepción de que R2 no es hidrógeno, para proporcionar un compuesto de fórmula (I), en la que X1, X2, X3, Y1, Y2, Ar, Z, R1 y R2 son como se definen anteriormente, a excepción de que R1 es hidrógeno y R2 no es hidrógeno.

20 Procedimiento general (D)

Etapa A:

Se realiza una saponificación química o enzimática de un compuesto de fórmula (I), en la que X1, X2, X3, X4, Y1, Y2, Ar, Z, R1 y R2 son como se definen anteriormente, a excepción de que R2 no es hidrógeno, para proporcionar un compuesto de fórmula (I), en la que X1, X2, X3,

25 X4, Y1, Y2, Ar, Z, R1 y R2 son como se definen anteriormente, a excepción de que R2 es hidrógeno.

Ejemplo 1

Ácido (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–5–fenilpent–2–en–4–inilsulfanil]–2–metilfenoxi]acético

30

35

imagen2

Procedimiento general (A)

Etapa A: 1–Bromo–4–(2,2–dibromovinil)benceno:

Se añadió tetrabromometano (21,5 g; 65,9 mmoles) a una solución enfriada de 4– bromobenzaldehído (10,0 g; 54,0 mmoles) y trifenilfosfina (30,0 g; 130 mmoles) en cloruro de metileno seco (100 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a temperatura ambiente. Posteriormente, se añadió una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio (50 ml) y se lavó la capa orgánica con agua (150 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó al vacío. Se retiró el óxido de trifenilfosfina del residuo mediante cristalización desde acetato de etilo y hexano. La evaporación del licor madre proporcionó 18,4 g de un aceite amarillento. Rendimiento bruto: 18,4 g (85%). Rf (SiO2, hexano) = 0,70.

Etapa B: 3–(4–Bromofenil)prop–2–in–1–ol:

Se disolvió 1–bromo–4–(2,2–dibromovinil)benceno (8,0 g; 23 mmoles) en tetrahidrofurano seco (120 ml) y se enfrió hasta –78°C bajo una atmósfera inerte. Se añadió una solución 2M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano (38 ml; 75 mmoles) en gotas a la mezcla de reacción y se agitó durante 2 h bajo enfriamiento. Se añadió paraformaldehído en polvo fino (7,0 g; 230 mmoles) a la mezcla y se agitó durante 3 h más calentando la mezcla de reacción lentamente hasta la temperatura ambiente. Se añadió salmuera (50 ml) y se extrajo la mezcla con éter (4 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas recogidas con sulfato de magnesio anhidro y, posteriormente, se evaporaron al vacío. Se prepurificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo (1:0–3:1)) y se volvió a purificar el producto crudo obtenido mediante cristalización a partir de acetato de etilo y hexano, con lo que se produjeron 3,0 g del producto deseado. Rendimiento: 3,0 g (66%). Rf = 0,10 (SiO2; hexano/acetato de etilo (9:1)).

Espectro de 1H–RMN (250 MHz, CDCl3, δH): 7,24 – 7,49 (m, 4H); 4,48 (s, 2H).

Etapa C: (Z)–3–(4–Bromofenil)–3–yodoprop–2–en–1–ol:

Se añadió una solución de 3–(4–bromofenil)prop–2–in–1–ol (2,0 g; 10 mmoles) en tetrahidrofurano seco (25 ml) en gotas a una solución enfriada en hielo de hidruro de litio y aluminio (600 mg; 15 mmoles) y metóxido de sodio (2 mg; 0,5%) en tetrahidrofurano seco (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió una solución de dimetilcarbonato (1,2 g; 20 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 ml) en gotas a 0°C y se agitó la mezcla de la reacción durante 1 h más. Posteriormente, se añadió una solución de yodo (5,0 g; 20 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml) y se dejó reposar la mezcla durante una noche en un refrigerador. Se añadió metanol (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h más. Se añadieron una solución saturada de tiosulfato de sodio (50 ml) y, posteriormente, salmuera (150 ml), y se extrajeron con éter (4 x 150 ml). Se secaron las soluciones orgánicas recogidas con sulfato de magnesio anhidro y, posteriormente, se evaporaron al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/cloruro de metileno (9:1) – cloruro de metileno – cloruro de metileno/metanol (3:1)), con lo que se proporcionaron 2,7 g del producto. Rendimiento: 2,7 g (84%). Rf = 0,50 (SiO2; hexano/acetato de etilo (8:2)). Procedimiento general (C) Etapa A: (Z)–3–(4–Bromofenil)–5–fenilpent–2–en–4–in–1–ol:

Se añadieron yoduro de cobre (I) (3,8 mg; 20 µmoles) y dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (31 mg; 30 µmoles) a una solución de fenilacetileno (120 µl; 1,1 mmoles), (Z)–3–(4–bromofenil)–3–yodoprop–2–en–1–ol (338 mg; 1 mmol) y diisopropilamina (170 µl; 1,2 mmoles) en tetrahidrofurano seco (5 ml). Se lavó el matraz de reacción con nitrógeno y se enfrió rápidamente la mezcla de reacción hasta 0ºC. Se agitó la mezcla durante 5 h bajo enfriamiento y, posteriormente, durante una noche a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (10 ml) y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice. Se evaporó el filtrado al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo (9:1), con lo que se produjeron 258 mg de alquino. Rendimiento: 258 mg (82%). Rf = 0,35 (SiO2; hexano/acetato de etilo (75:30)).

Etapa B–C (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–5–fenilpent–2–en–4–inilsulfanil]–2–metilfenoxi]acetato de etilo:

Se añadió una solución de tetrabromometano (215 mg; 0,65 mmoles) en cloruro de metileno seco (1,5 ml) en gotas a una solución enfriada en hielo de (Z)–3–(4–bromofenil)–5– fenilpent–2–en–4–in–1–ol (156 mg; 0,5 mmoles) y trifenilfosfina (170 mg; 0,65 mmoles) en cloruro de metileno seco (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche y se evaporó el disolvente al vacío. En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron N,N–diisopropiletilamina (0,52 ml; 3 mmoles), agua (0,2 ml; 11 mmoles) y una solución de (4–mercapto–2–metilfenoxi)acetato de etilo (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517) (158 mg; 0,7 mmoles) en tetrahidrofurano seco (3 ml) al residuo, y se agitó la mezcla de reacción resultante durante 3 h. Se filtró la mezcla a través de un lecho corto de gel de sílice y se evaporó el filtrado al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo (1:0–9:1)), con lo que se produjeron 164 mg del éster deseado. Rendimiento: 164 mg (65%). Rf = 0,35 (SiO2; hexano/acetato de etilo (8:2)).

Procedimiento general (D)

Etapa A: Ácido (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–5–fenilpent–2–en–4–inilsulfanil]–2–metilfenoxi]acético:

En una atmósfera de nitrógeno, se añadió hidróxido de litio monohidratado (17 mg; 0,40 mmoles) a una solución de (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–5–fenilpent–2–en–4–inilsulfanil]–2– metilfenoxi]acetato de etilo (159 mg; 0,312 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano, metanol, agua (5:1:1; 5 ml) manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 5ºC. Se agitó la solución formada durante 2 h bajo enfriamiento. Se añadió una solución acuosa diluida de ácido tartárico (5 ml) y se extrajo el ácido liberado con éter (4 x 25 ml). Se secaron las soluciones orgánicas recogidas con sulfato de magnesio anhidro y, posteriormente, se evaporaron al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, cloruro de metileno/metanol (1:0–3:1), con lo que se proporcionaron 81 mg del ácido. Rendimiento: 81 mg (54%). Rf = 0,33 (SiO2; cloruro de metileno/metanol (9:1)).

Se disolvió el ácido anteriormente (81 mg; 0,17 mmoles) en una cantidad mínima de metanol seco (aproximadamente 2 ml) y se añadió L–lisina (25 mg; 0,170 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 90 min y se añadió acetonitrilo (50 ml). Se

filtró la masa sólida separada y se secó al vacío proporcionando 85 mg de L–lisinato del ácido del título. Rendimiento: 85 mg (80%). Espectro de 1H–RMN (300 MHz, CDCl3, δH): 7,56 (s, 4H); 7,49–7,52 (m, 2H); 7,40–7,56 (m, 2H); 7,20–7,22 (m, 1H); 7,11–7,14 (m, 1H); 6,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 6,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 4,12 (s, 2H); 3,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H); 2,70–2,77 (m, 2H); 2,00 (s, 3H).

Ejemplo 2

Ácido (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–6–hidroxihex–2–en–4–inilsulfanil]–2–metilfenoxi]acético

imagen2

Procedimiento general (A)

Etapa D–E: (Z)–[4–[3–(4–Bromofenil)–3–yodoalilsulfanil]–2–metilfenoxi]acetato de etilo:

Se añadió una solución de tetrabromometano (2,1 g; 6,6 mmoles) en cloruro de metileno seco (20 ml) en gotas a una solución enfriada en hielo de 3–(4–bromofenil)–3– yodoprop–2–en–1–ol (1,5 g; 4,4 mmoles: ejemplo 1) y trifenilfosfina (2,4 g; 9,0 mmoles) en cloruro de metileno seco (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporó el disolvente al vacío. Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron al residuo N,N–diisopropiletilamina (1,2 g; 9,0 mmoles), (4–mercapto–2–metilfenoxi)acetato de etilo (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1517) (1,5 g; 6,6 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h, se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice y se evaporó el filtrado al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, hexano/acetato de etilo (1:0–9:1)), con lo que se produjeron 0,80 g del éster. Rendimiento: 0,80 g (40%). Rf = 0,55 (SiO2; hexano/acetato de etilo (8:2)).

Etapa F: (Z)–[4–[3–(4–Bromofenil)–6–hidroxihex–2–en–4–inilsulfanil]–2–metilfenoxi]acetato de etilo:

Se lavó con nitrógeno una solución de alcohol propargílico (38 µl; 0,66 mmoles), diisopropilamina (102 µl; 0,72 mmoles) y (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–3–yodoalilsulfanil]–2– metilfenoxi]acetato de etilo (327 mg; 0,60 mmoles) en tetrahidrofurano seco (3 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Posteriormente, se añadieron yoduro de cobre (I) (2,3 mg; 2%) y dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (12 mg; 18%) a la mezcla de reacción y se agitó durante una noche lentamente dejando que alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió otra parte de alcohol propargílico (38 µl; 0,66 mmoles); se calentó la mezcla a 60°C durante 4 h y luego se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Se añadió la tercera parte de alcohol propargílico (38 µl; 0,66 mmoles) y dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (4 mg), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h. Se evaporó la mezcla de reacción al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, hexano/acetato de etilo (1:0–7:3)), con lo que se produjeron 127 mg del derivado de hidroxilo. Rendimiento: 127 mg (47%). Rf = 0,45 (SiO2; hexano/acetato de etilo (75:25)).

Procedimiento general (D)

Etapa A: Ácido (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–6–hidroxihex–2–en–4–inilsulfanil]–2–metilfenoxi]acético:

En una atmósfera de nitrógeno, se añadió hidróxido de litio monohidratado (17 mg; 0,40 mmoles) a una solución de (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–6–hidroxihex–2–en–4–inilsulfanil]–2– metilfenoxi]acetato de etilo (127 mg; 0,27 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano, metanol, agua (5:1:1; 5 ml) manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de 5ºC. Se agitó la solución durante 2 h, se añadió una solución acuosa diluida de ácido tartárico (5 ml) y se extrajo el ácido liberado con éter (4 x 25 ml). Se secaron las soluciones orgánicas recogidas con sulfato de magnesio anhidro y, posteriormente, se evaporaron al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, cloruro de metileno/metanol (1:0–4:1), con lo que se proporcionaron 80 mg del ácido. Rendimiento: 80 mg (66%). Rf = 0,20 (SiO2; cloruro de metileno/metanol (4:1)).

Se disolvió el ácido anterior (80 mg; 0,180 mmoles) en una cantidad mínima de metanol seco (aproximadamente 2 ml) y se añadió L–lisina (26 mg; 0,180 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 90 min y se añadió acetonitrilo (50 ml). Se filtró la masa sólida separada y se secó al vacío proporcionando 75 mg de L–lisinato del ácido del título. Rendimiento: 75 mg (75%). Espectro de 1H–RMN (300 MHz, CDCl3, δH): 7,45–7,55 (m, 4H); 7,11–7,20 (m, 2H); 7,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,50 (s, J = 8,2 Hz, 1H); 4,24 (s, 2H); 4,20 (d, 2H); 3,2 (d, J = 7,7 Hz, 2H); 2,65– 2,75 (m, 2H); 2,08 (s, 3H).

Ejemplo 3

Ácido [4–[3–(bifenil–4–il)–6–hidroxihex–2–en–4–inilsulfanil]–2–metilfenoxi]acético imagen2

Procedimiento general (A)

Etapa A: 1,1–Dibromo–2–(bifenil–4–il)etano:

Se añadió tetrabromometano (21,8 g; 166 mmoles) a una solución enfriada de bifenil– 4–carbaldehído (10,0 g; 54,9 mmoles) y trifenilfosfina (35,5 g; 132 mmoles) en cloruro de metileno seco (100 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a temperatura ambiente y se añadió una solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio (50 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (50 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se evaporó al vacío. Se recristalizó dos veces el producto crudo a partir de metanol proporcionando 14,9 g de un sólido blanco. Rendimiento: 14,9 g (80%). Rf = 0,80 (SiO2, hexano).

Etapa B: 3–(Bifenil–4–il)–prop–2–in–1–ol:

Se disolvió 1,1–dibromo–2–(bifenil–4–il)etano (3,0 g; 8,9 mmoles) en tetrahidrofurano seco (100 ml) y se enfrió hasta –78°C bajo una atmósfera inerte. Se añadió una solución 2M de n–butil–litio (12 ml; 22 mmoles) en gotas a la solución y se agitó la mezcla de reacción durante 2 h bajo enfriamiento. Se añadió paraformaldehído en polvo fino (0,7 g; 22 mmoles) a la mezcla y se agitó durante 3 h a –60ºC aumentando lentamente la temperatura de la reacción hasta la temperatura ambiente. Se añadió salmuera (50 ml) y se extrajo la mezcla de reacción con éter (4 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas recogidas con sulfato de magnesio anhidro y, posteriormente, se evaporaron al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, hexano/acetato de etilo (1:0–3:1)), con lo

que se produjeron 4,1 g del alquino. Rendimiento: 4,1 g (74%). Rf = 0,45 (SiO2; hexano/acetato de etilo (4:1)). Espectro de 1H–RMN (250 MHz, CDCl3, δH): 4,52 (m, 2H); 7,30–7,63 (m, 9H).

Etapa C: (Z)–3–(Bifenil–4–il)–3–yodoprop–2–en–1–ol:

Se añadió 3–(bifenil–4–il)–prop–2–in–1–ol (1,0 g; 4,8 mmoles) en tetrahidrofurano seco (20 ml) en gotas a una solución enfriada en hielo de hidruro de litio y aluminio (380 mg; 10 mmoles) y metóxido de sodio (10 mg; 250 µmoles ; 5%) en tetrahidrofurano seco (10 ml) bajo una atmósfera inerte. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h, se añadió dimetilcarbonato (900 g; 10 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 ml) en gotas a 0°C y se agitó la mezcla de la reacción durante 2 h más. Se añadió una solución de yodo (2,5 g; 10 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) y se dejó reposar la mezcla resultante durante una noche a 5ºC. Se añadió metanol (5 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 0,5 h. Se añadieron una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (25 ml) y salmuera (100 ml), y se extrajo la mezcla heterogénea con éter (4 x 100 ml). Se secaron las soluciones orgánicas recogidas con sulfato de magnesio anhidro y, posteriormente, se evaporaron al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, hexano/cloruro de metileno (9:1) – cloruro de metileno/metanol (3:1)), con lo que se proporcionaron 1,3 g del derivado de hidroxilo. Rendimiento: 1,3 g (80%). Rf = 0,50 (SiO2; hexano/acetato de etilo (4:1)).

Etapa D–E: (Z)–[4–[3–(Bifenil–4–il)–3–yodoalilsulfanil]–2–metilfenoxi]acetato de etilo:

Se añadió una solución de tetrabrometano (1,0 g; 3,0 mmoles) en cloruro de metileno seco (20 ml) en gotas a una solución enfriada en hielo de (Z)–3–(bifenil–4–il)–3–yodoprop–2– en–1–ol (0,6 g; 2,0 mmoles) y trifenilfosfina (0,8 g; 3,0 mmoles) en cloruro de metileno seco (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h, se añadieron N,N–diisopropiletilamina (250 mg; 2 mmoles) y una gota de agua, se agitó la solución durante 0,5 h más y se evaporó al vacío. Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron al residuo tetrahidrofurano (25 ml), N,N–diisopropiletilamina (390 µl; 3,0 mmoles) y (4–mercapto–2– metilfenoxi)acetato de etilo (560 mg; 2,5 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche, se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice y se evaporó el filtrado al vacío. Se

purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, hexano/acetato de etilo (1:0–9:1)), con lo que se produjeron 0,5 g del éster. Rendimiento: 0,5 g (50%). Rf = 0,50 (SiO2; hexano/acetato de etilo (4:1)).

Etapa F: (Z)–[4–[3–(Bifenil–4–il)–6–hidroxihex–2–en–4–inilsulfanil]–2–metilfenoxi]acetato de etilo :

Se añadieron yoduro de cobre (I) (2,7 mg; 14 µmoles; 2%), dicloruro de bis(benzonitril)paladio (II) (8,1 mg; 21 µmoles; 3%) y tri–terc–butilfosfina (21 µl; 42 µmoles; 6%) a una solución de (Z)–[4–[3–(bifenil–4–il)–3–yodoalilsulfanil]–2–metilfenoxi]acetato de etilo (400 mg; 0,73 mmoles), alcohol propargílico (62 mg; 1,1 mmoles) y N,N–diisopropilamina (141 mg; 1,4 mmoles) en tetrahidrofurano seco (15 ml) bajo una atmósfera inerte. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtró la suspensión a través de un lecho corto de gel de sílice, se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, cloruro de metileno/metanol (1:0–8:2), con lo que se proporcionaron 150 mg del éster. Rendimiento: 150 mg (50%). Rf = 0,65 (SiO2; cloroformo/metanol (98:2)).

Procedimiento general (D)

Etapa A: Ácido (Z)–[4–[3–(bifenil–4–il)–6–hidroxihex–2–en–4–inilsulfanil]–2–metilfenoxi]acético:

Se añadió una solución de hidróxido de litio en agua (2 eq.) a una solución de (Z)–[4– [3–(bifenil–4–il)–6–hidroxihex–2–en–4–inilsulfanil]–2–metilfenoxi]acetato de etilo (150 mg) en una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua (4:1:1; 3 ml) y se agitó a 0°C durante 1 h. Se añadió una solución acuosa de ácido tartárico a la mezcla y se extrajo la mezcla con éter. Se secó la capa orgánica, se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, cloroformo/metanol (8:2)). Rf = 0,15 (SiO2; cloroformo/metanol (8:2)).

Se añadió L–lisina a la solución del ácido anterior en metanol. Tras 1 h, se añadió acetonitrilo, y se filtraron y secaron los cristales blancos del L–lisinato del ácido del título. Rendimiento: 90 mg (50%). Espectro de 1H–RMN (300 MHz, CDCl3, δH): 6,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 3,86 (d, J = 7,7 Hz, 2H); 4,17 (s, 2H); 2,11 (s, 3H); 4,29 (s, 2H); 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,06–7,58 (m, 14H); 2,72 (s, 3H); 3,13 (s, 1,6H); 1,3–1,76 (m, 7H).

Ejemplo 4

Ácido (Z)–[4–[3–(bifenil–4–il)–6–hidroxi–6–metilhept–2–en–4–inilsulfanil]–2–metilfenoxi]acético

imagen2

Procedimiento general (A)

Etapa F:

(Z)–[4–[3–(Bifenil–4–il)–6–hidroxi–6–: metilhe pt–2 –en –4–in ilsulf anil]–2–m etil–fe nox i]acetato de

etilo:

Se: añadieron yoduro de cobre (I) (6 mg; 30 µmoles; 2%) y dicloruro de

bis(trifenilfosfin)paladio (II) (31 mg; 45 µmoles; 3%) a una solución de (Z)–[4–[3–(bifenil–4–il)– 3–yodoalilsulfanil]–2–metilfenoxi]acetato de etilo (800 mg; 1,5 mmoles, ejemplo 3), 2–metil–3– butin–2–ol (252 mg; 3 mmoles) y diisopropilamina (300 mg; 3 mmoles, 2 eq.) en tetrahidrofurano seco (20 ml) bajo una atmósfera inerte. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtró la suspensión a través de un lecho corto de gel de sílice, se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, hexano/acetato de etilo (1:0–6:4), con lo que se proporcionaron 600 mg del éster. Rendimiento: 600 mg (80%). Rf = 0,30 (SiO2; hexano/acetato de etilo (8:2)). Espectro de 1H–RMN (300 MHz, CDCl3, δH): 6,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 3,81 (d, J = 7,9 Hz, 2H); 1,53 y 1,56 (2 x s, 2 x 3H); 2,24 (s, 3H); 4,62 (s, 2H); 4,32 (c, J = 7,2 Hz, 2H); 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 6,59 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 7,19–7,62 (m, 12H).

Procedimiento general (D)

Etapa A: Ácido (Z)–[4–[3–(bifenil–4–il)–6–hidroxi–6–metilhept–2–en–4–inilsulfanil]–2–metilfenoxi]acético:

Se añadió una solución de hidróxido de litio en agua (2 eq.) a una solución del éster anterior en una mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua (4:1:1; 3 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 0°C durante 1 h, se añadió una solución acuosa de ácido tartárico y se extrajo la mezcla con éter. Se secó la capa orgánica, se evaporó y se purificó mediante cromatografía en

columna (gel de sílice Merck 60, cloroformo/metanol (8:2)) con lo que se proporcionaron 400 mg del ácido del título. Rendimiento: 400 mg (60%). Rf = 0,20 (SiO2; cloroformo/metanol (8:2)).

Se añadió un equivalente de L–lisina a la solución del ácido anterior en metanol (2 ml) y tras 3 h, se añadió acetonitrilo (150 ml). Se filtraron y se secaron los cristales blancos del L– lisinato del ácido del título. El rendimiento de la sal de lisina fue de 250 mg. Espectro de 1H–RMN (300 MHz, DMSO–d6): 6,54 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 3,89 (d, J = 7,7 Hz, 2H); 1,47 (s, 3H); 2,12 (s, 2 x 3H); 4,18 (s, 2H); 6,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 3,16 (s a, 1H); 2,66–2,76 (m, 2H); 1,30–1,75 (m, 4H); 7,12–7,74 (m, 11H).

Ejemplo 5

Ácido (Z)–[4–[5–(4–metoxifenil)–3–(bifenil–4–il)–pent–2–en–4–inilsulfanil]–2–metilfenoxi]–

acético

imagen2

Procedimiento general (A)

Etapa F:

(Z)–[4–[5–(4–Metoxifenil)–3–(bifenil–: 4–il)–p ent– 2–e n–4–in ilsul fanil]–2–m etil–fe no xi]acetato de

etilo:

Se: añadieron yoduro de cobre (I) (2 mg; 10 µmoles; 2%) y dicloruro de

bis(trifenilfosfin)paladio (II) (11 mg; 15 µmoles; 3%) a una solución de (Z)–[4–[3–(bifenil–4–il)– 3–yodoalilsulfanil]–2–metilfenoxi]acetato de etilo (300 mg; 0,55 mmoles, ejemplo 3), 1–etinil–4– metoxibenceno (130 mg; 1 mmol) y diisopropilamina (100 mg; 1 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) bajo una atmósfera inerte. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se filtró la suspensión a través de un lecho corto de gel de sílice, se evaporó y se purificó el filtrado mediante cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, hexano/acetato de etilo (1:0–6:4), con lo que se proporcionaron 180 mg del éster. Rendimiento: 180 g (60%). Rf = 0,35 (SiO2; hexano/acetato de etilo (8:2)). Espectro de 1H–RMN (300 MHz, CDCl3, δH): 6,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 3,97 (d, J = 7,7 Hz, 2H);

3,85 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 4,45 (s, 3H); 4,23 (c, J = 7,2 Hz, 2H); 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,31–7,70 (m, 17H).

Procedimiento general (D)

Etapa A: Ácido (Z)–[4–[5–(4–metoxifenil)–3–(bifenil–4–il)–pent–2–en–4–inilsulfanil]–2–metilfenoxi]– acético

Se añadió una solución de hidróxido de litio en agua (2 eq.) a una solución del éster anterior en tetrahidrofurano, metanol y agua (4:1:1; 3 ml), y se agitó a 0°C durante 1 h. Se añadió una solución acuosa de ácido tartárico y se extrajo la mezcla con éter. Se secó la capa orgánica, se evaporó y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, cloroformo/metanol (8:2)) con lo que se produjeron 135 mg del ácido del título. Rendimiento: 135 mg (80%). Rf = 0,25 (SiO2, CHCl3/metanol (8:2)).

Se añadió un equivalente de L–lisina a una solución del ácido anterior en metanol (2 ml) y tras 3 h, se añadió acetonitrilo (150 ml). Se filtraron y se secaron los cristales blancos del L– lisinato del ácido del título. Espectro de 1H–RMN (300 MHz, DMSO–d6): 6,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 3,97 (d, J = 7,7 Hz, 2H); 3,81 (s, 3H); 2,04 (s, 3H); 4,13 (s, 2H); 3,16 (s, 1H); 2,66–2,76 (m, 2H); 1,25–1,75 (m, 4H); 6,96–7,76 (m, 15H).

Ejemplo 6

Ácido (Z)–[4–[5–(4–metoxifenil)–3–(4–trifluorometilfenil)pent–2–en–4–inilsulfanil]–2–

metilfenoxi]acético

imagen2

Procedimiento general (A)

Etapa A:

1,1–Dibromo–1–(4–trifluorometilfenil)–etano:

Se agitó durante una noche una solución de 4–trifluorometilbencilaldehído (13,3 ml; 0,1 moles), tetrabromuro de carbono (36,2 g; 0,11 moles) y trifenilfosfina (28,8 g; 0,11 moles) en diclorometano anhidro (250 ml). Se filtró la precipitación sólida y se lavó con una pequeña cantidad de diclorometano. Se concentró la solución, se volvió a filtrar el material sólido y se lavó con una pequeña cantidad de diclorometano. Se evaporó el disolvente y se purificó el producto mediante destilación en bomba de vacío de aceite (84–99°C; ~0,1333 kPa) proporcionando 28 g (84%) de líquido.

Etapa B: 3–(4–Trifluorometil)–prop–3–in–1–ol:

Se colocó 1,1–dibromo–2–(4–trifuorometilfenil)etano (21,1 g; 64 mmoles) en un matraz de reacción con septo de caucho y se disolvió en THF anhidro. Se enfrió la reacción hasta -78°C y se añadió lentamente butil–litio (106 ml; solución 1,5M en hexano; 0,16 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a -78°C durante otra media hora más y se añadió paraformaldehído (4,8 g; 0,16 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción sin enfriamiento hasta que alcanzó la temperatura ambiente, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (250 g; gradiente de elución con hexanos–acetato de etilo (9:1; 8:2; 7:3)) proporcionó 5,49 g (42%) del producto.

Etapa C: Z–3–Yodo–3–(4–trimetilfenil)–prop–2–en–1–ol:

Se enfrió la solución de hidruro de litio y aluminio en THF (33 ml; solución 1M en THF; 33 mmoles), metóxido de sodio (54 mg; 1 mmol) y THF (30 ml) hasta 0ºC. Se añadió lentamente la solución de 3–(4–trifluorometil)–prop–3–in–1–ol (5,49 g; 27,5 mmoles) en THF (20 ml) y se agitó durante 2 h a 0ºC. Se añadió dimetilcarbonato (2,78 ml; 33 mmoles) durante 5 min. Tras 10 min, se enfrió la mezcla hasta -78°C y se añadió yodo (10 g; 40 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción sin enfriamiento hasta que alcanzó la temperatura ambiente y se añadió metanol (10 ml). Tras 1 h, se vertió la mezcla en agua, se acidificó con HCl y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Se secaron las capas orgánicas combinadas con sulfato de magnesio y se evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente de hexanos–acetato de etilo (9:1–8:2–7:3)) proporcionó 6,42 g (71%) del compuesto. Etapa D–E: Z–(4–(3–Yodo–3–(4–trimetilfenil)–prop–2–en–1–il–sulfanil)–2–metilfeniloxi)acetato de etilo:

Se agitó durante una noche a temperatura ambiente bajo nitrógeno una solución de Z– 3–yodo–3–(4–trimetilfenil)–prop–2–en–1–ol (3,28 g; 10 mmoles), tetrabromuro de carbono (3,98 g; 12 mmoles) y trifenilfosfina (3,14 g; 12 mmoles) en cloruro de metileno. Se añadió la solución de diisopropiletilamina (20 ml; 116 mmoles), agua (4 ml; 222 mmoles) en THF (40 ml) y se mantuvo la reacción bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió 4–mercapto–2– metilfeniloxi)–acetato de etilo (2,94 g; 13 mmoles) (puro). Se agitó la reacción durante una noche, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de sílice. Se evaporó el disolvente y se cromatografió la mezcla sobre gel de sílice (100 g; gradiente de hexano–acetato de etilo de

95:5 a 80:20) proporcionando 3,96 g (76%). Espectro de 1H–RMN (300 MHz, CDCl3, δH): 7,4–7,6 (m, 4H); 7,21–7,33 (m, 2H); 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,00 (d, J = 7,28, 5 Hz, 1H); 4,22 (c, J = 7,28, 5 Hz, 2H); 3,70 (d, 2H); 2,26 (s, 3H); 1,27 (s, J = 7,28, 5 Hz, 3 H).

Etapa F: (Z)–[4–[5–(4–Metoxifenil)–3–(4–trifluorometilfenil)pent–2–en–4–inilsulfanil]–2– metilfenoxi]acetato de etilo:

Se agitó una mezcla de bromuro de cinc seco (11 mg; 50 µmoles), trietilamina seca (3 ml) y tetrahidrofurano (5 ml) durante 20 min, y luego se añadió una solución de (Z)–[4–[3– yodo–3–(4–trifluorometilfenil)alilsulfanil]–2–metilfenoxi]acetato de etilo (200 mg; 0,37 mmoles) y 4–etinilanisol (80 mg; 0,6 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 ml), tras lo que se añadió tetraquis(trifenilfosfin)paladio (6 mg; 11 µmoles, 3%). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Al día siguiente, se filtró la solución a través de un lecho corto de gel de sílice y se evaporó. Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, hexano/acetato de etilo (1:0–6:4)), con lo que se produjeron 130 mg del éster. Rendimiento: 130 mg (65%). Rf = 0,3 (SiO2; hexano/acetato de etilo (8:2)). Espectro de 1H–RMN (250 MHz, CDCl3, δH): 7,55–7,71 (m, 4H); 7,35–7,42 (m, 2H); 7,30 (d, 1H, J = 2,284); 7,23 (dd, 1H, J = 2,28; 8,37); 6,85 – 6,92 (m, 2H); 6,57 (d, 1H, J = 8,37); 6,45 (t, 1H, J = 7,84); 4,54 (s, 2H); 4,23 (c, 2H, J = 7,08); 3,94 (d, 2H, J = 7,84); 3,84 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 1,26 (t, 3H, J = 7,08).

Procedimiento general (D)

Etapa A: Ácido (Z)–[4–[5–(4–metoxifenil)–3–(4–trifluorometilfenil)pent–2–en–4–inilsulfanil]–2– metilfenoxi]acético:

Se añadió hidróxido de litio monohidratado (20 mg; 0,450 mmoles; 2 eq) a una solución del éster anterior en la mezcla de tetrahidrofurano, metanol y agua (5:1:1; 5 ml). Se agitó la mezcla a 2 h bajo un gas inerte manteniendo la temperatura de la reacción por debajo de los 5ºC. Se añadió una solución de ácido tartárico y se extrajo el ácido liberado con éter. Tras secar el producto crudo y evaporar los disolventes, se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, diclorometano/metanol (1:0–8:2)) proporcionando 60 mg del ácido del título. Rendimiento: 60 mg (50%). Rf = 0,75 (SiO2; cloroformo/metanol (8:2)).

Se disolvió el ácido anterior (60 mg; 0,117 mmoles) en una cantidad mínima de metanol seco (aproximadamente 2 ml) y se añadió L–lisina (17,5 mg; 0,120 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 90 min y luego se añadió acetonitrilo (50 ml). Se filtró el sólido precipitado y se secó al vacío proporcionando 50 mg de L–lisinato del ácido del título. Rendimiento: 50 mg (65%). Espectro de 1H–RMN (250 MHz, DMSO–d6): 7,89–7,70 (m, 4H); 7,49 (d, 2H); 7,24 (d, 1H); 7,20 (dd, 1H); 7,02 (d, 2H); 6,73 (t, 1H); 6,65 (d, 1H); 4,42 (s, 2H); 3,98 (d, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,19 (t, 1H); 2,75 (t, 2H); 2,06 (s, 3H); 1,24–1,77 (m, 6H).

Ejemplo 7

Ácido (Z)–[4–(3,5–difenil–pent–2–en–4–iniloxi)–2–metil–fenoxi]–acético

imagen2

Se añadió metóxido de sodio (27 mg; 0,50 mmoles) a una solución de 3–fenilprop–2– in–1–ol (661 mg; 5,0 mmoles; preparada según J. Org. Chem. 1986, 51, 46) en tetrahidrofurano seco (20 ml). Se enfrió la solución resultante hasta 0ºC, se purgó el matraz de reacción con nitrógeno y se añadió una solución 1M de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (6 ml; 6,0 mmoles). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h bajo enfriamiento en una atmósfera de nitrógeno; luego se calentó hasta 15ºC y se añadió carbonato de dimetilo (900 mg; 10 mmoles). Se agitó la mezcla durante 30 min, se enfrió hasta -78ºC, se añadió una solución de yodo (2,54 g; 10 mmoles) en tetrahidrofurano seco (5 ml) y se agitó la mezcla durante 3 h bajo enfriamiento y luego se mantuvo durante una noche en un refrigerador. Se vertió la mezcla de reacción en solución acuosa de tiosulfato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se filtraron las soluciones orgánicas combinadas a través de un lecho corto de gel de sílice, se lavó el gel de sílice con acetato de etilo (20 ml) y se secaron los filtrados con sulfato de sodio anhidro. La evaporación de la solución orgánica proporcionó (Z)–3–yodo–3–fenilprop–2–en–1–ol crudo suficientemente puro. Rendimiento: 1,20 g (92%). Rf = (SiO2 hexano/acetato de etilo (75:25)) 0,55.

En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron (4–hidroxi–2–metilfenoxi)acetato de metilo (849 mg; 4,33 mmoles), trifenilfosfina (1.138 mg; 4,33 mmoles) y azodicarboxilato de diisopropilo (1,71 ml; 8,66 mmoles) a una solución desgasificada del derivado de hidroxilo anterior (939 mg; 3,61 mmoles) en tetrahidrofurano seco (40 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 20 h a temperatura ambiente, luego se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice y se lavó el gel de sílice con éter (100 ml). Se añadió agua (150 ml) a los filtrados combinados y se extrajo la mezcla con éter (3 x 60 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados con sulfato de sodio anhidro y se evaporaron los disolventes al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo (90:10)), con lo que se produjo (Z)–[4–(3–yodo–3–fenilaliloxi)–2–metilfenoxi]acetato de metilo. Rendimiento: 371 g (23%). Rf = (SiO2 hexano/acetato de etilo (75:25)) 0,60. Espectro de 1H–RMN (200 MHz, CDCl3, δH): 7,51–7,46 (m, 2H); 7,32–7,26 (m, 3H); 6,79 (s, 1H); 6,68 (s, 2H); 6,34 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,1 Hz, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,80 (s, 3H); 2,29 (s, 3H).

En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron yoduro de cobre (I) (2 mg; 8 µmoles) dicloruro de bis(trifenilfosfin)–paladio (8 mg; 12 µmoles) a una solución del derivado de yodo anterior (171 mg; 0,39 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 ml). En la siguiente etapa, se añadieron N,N–diisopropilamina (110 µl; 0,78 mmoles) y feniletino (86 µl; 0,78 mmoles) y se calentó la mezcla de reacción a 40°C durante 5 h. Se filtró la solución a través de un lecho corto de gel de sílice, se diluyeron los filtrados combinados con acetato de etilo (50 ml), se lavó la solución con ácido clorhídrico (3%) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x

30 ml) y se secó con sulfato de sodio anhidro. Se evaporaron los disolventes al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo (95:5)) proporcionando metiléster de ácido (Z)–[4–(3,5–difenil–pent–2–en–4–iniloxi)–2– metil–fenoxi]–acético. Rendimiento: 77 g (48%). Rf = (SiO2 hexano/acetato de etilo (90:10)) 0,55. Espectro de 1H–RMN (200 MHz, CDCl3, δH): 7,72–7,36 (m, 10H); 6,85–6,59 (m, 4H); 5,03 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 4,60 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 2,28 (s, 3H).

En una atmósfera de nitrógeno, se añadió hidróxido de litio monohidratado (10 mg; 0,22 mmoles) a una solución del éster anterior (77 mg; 0,19 mmoles) en la mezcla de metanol/agua/tetrahidrofurano (2:2:3; 5 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente, luego se añadieron ácido tartárico acuoso diluido (5 ml) y éter (10 ml). Se secó la capa orgánica con sulfato de sodio anhidro y se evaporaron los disolventes al vacío. El ácido (Z)–[4–(3,5–difenil–pent–2–en–4–iniloxi)–2–metil–fenoxi]–acético obtenido como un sólido blanco no se purificó más. Rendimiento: 65 mg (86%). Rf (SiO2, diclorometano/metanol (90:10)) 0,36. Espectro de 1H–RMN (200 MHz, CDCl3, δH): 7,73–7,35 (m, 10H); 6,86–6,71 (m, 3H); 6,61 (t, J = 6,3 Hz, 1H); 5,04 (d, J = 6,2 Hz, 2H); 4,62 (s, 2H); 2,27 (s, 3H).

Se añadió una solución de L–lisina (24 mg; 0,16 mmoles) en una mezcla de metanol/agua (1:1; 1,5 ml) a una solución del ácido anterior (65 mg; 0,16 mmoles) en metanol (2 ml). Tras 30 min, se evaporaron los disolventes al vacío, se diluyó el residuo con metanol (1,5 ml) y luego se añadió acetonitrilo (30 ml) en porciones. Se filtró el L–lisinato separado del ácido del título y se secó al vacío. Rendimiento: 51 mg (59%). p.f.: 160–170°C. Espectro de 1H–RMN (200 MHz, CD3COOD, δH): 7,62–7,32 (m, 10H); 6,68–6,77 (m, 3H); 6,73 (t a, 1H); 5,06 (d, J = 6,4 Hz, 2H); 4,75 (s, 1H); 4,67 (s, 2H); 4,08 (t a, 2H); 3,08 (t a, 6H); 2,23 (s, 3 H).

Ejemplo 8

Ácido (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–5–fenilpent–2–en–4–iniloxi]–2–metilfenoxi]acético

imagen2

Se mezclaron (Z)–3–(4–bromofenil)–3–yodoprop–2–en–1–ol (0,950 g; 2,8 mmoles), tetrabromuro de carbono (0,913 g; 3 mmoles) y trifenilfosfina (0,786 g; 3 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) y se agitó la mezcla a 0°C durante 3 h, y luego a 20 °C durante una noche. Se añadieron éter (50 ml) y hexanos (30 ml), y se filtró la mezcla a través de un lecho de sílice para eliminar el óxido de trifenilfosfina precipitado. Se eliminaron los disolventes por evaporación al vacío y se preparó 1–bromo–4–((Z)–3–bromo–1–yodopropenil)benceno crudo en un rendimiento cuantitativo y se usó posteriormente sin mayor purificación. Rendimiento: 1,20 g (100%). Rf = (SiO2 hexanos/acetato de etilo (9:1)) 0,90.

Se agitaron el bromuro de alilo anterior (0,787 g; 1,96 mmoles), (4–hidroxi–2– metilfenoxi)acetato de metilo (0,652 g; 2,00 mmoles) y carbonato de cesio (0,652 g; 2,00 mmoles) a 20°C durante una noche. Se filtró la mezcla y se evaporó al vacío. Se sometió el residuo a una cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexanos/acetato de etilo (95:5)) proporcionando (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–3–yodoaliloxi]–2–metilfenoxi]acetato de metilo. Rendimiento: 0,722 g (71%). Rf = (SiO2 hexanos/acetato de etilo (9:1)) 0,35.

Se mezclaron (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–3–yodoaliloxi]–2–metilfenoxi]acetato de metilo (0,43 g; 0,83 mmoles), fenilacetileno (0,110 ml; 1 mmol); diisopropiletilamina (0,14 ml; 1 mmol) dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (16 mg; 0,04 mmoles) y yoduro de cobre (I) (3,8 mg; 0,02 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). Se evacuó la solución, se puso bajo nitrógeno y se agitó a 65°C durante 16 h. Se evaporaron los disolventes al vacío y se sometió el residuo a cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexanos/acetato de etilo (90:10)) proporcionando (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–5–fenilpent–2–en–4–iniloxi]–2–metilfenoxi]acetate de metilo. Rendimiento: 0,383 g (94%). Rf = (SiO2 hexanos/acetato de etilo (9:1)) 0,15. Espectro de 1H–RMN (300 MHz, CDCl3, δH): 7,60–7,46 (m, 5H); 7,40–7,35 (m, 4H), 6,83 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,76–6,64 (m, 2H); 6,61 (t, J = 6,1 Hz, 1H); 4,99 (d, J = 6,1 Hz, 2H); 4,59 (s, 2H), 3,79 (s, 3H); 2,28 (s, 3H).

Se disolvió el éster anterior (0,150 g; 0,31 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (3 ml) y metanol (1 ml). Se añadió la solución de hidróxido de litio monohidratado (22 mg; 0,5 mmoles) y se dejó reposar la mezcla durante 2 h. Se diluyó la solución de reacción con agua (15 ml) y se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 1M. Se filtró el material precipitado, se lavó con agua y se secó sobre aire. Rendimiento: 0,128 g (86%). Rf (SiO2, diclorometano/metanol (9:1)) 0,25. p.f.: 151–155°C. Espectro de 1H–RMN (300 MHz, CDCl3, δH): 12,88 (s, 1H); 7,80–7,40 (m, 9H); 6,90–6,70 (m, 4H); 4,97 (d, J = 5,9 Hz, 2H); 4,60 (s, 2H); 2,16 (s, 3H).

Ejemplo 9

Ácido (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–5–(piridin–2–il)pent–2–en–4–iniloxi]–2–metilfenoxi]acético

imagen2

Se mezclaron (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–3–yodoaliloxi]–2–metilfenoxi]acetato de metilo (0,292 g; 0,56 mmoles), 2–etinilpiridina (0,05 ml; 0,5 mmol); diisopropiletilamina (0,071 ml; 0,5 mmoles), dicloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (6 mg; 0,02 mmoles) y yoduro de cobre (I) (1,2 mg; 0,01 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml). Se evacuó la solución, se puso bajo nitrógeno y se agitó a 65°C durante 16 h. Se evaporaron los disolventes al vacío y se sometió el residuo a cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexanos/acetato de etilo (90:10)) proporcionando (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–5–(piridin–2–il)pent–2–en–4–iniloxi]–2– metilfenoxi]acetato de metilo. Rendimiento: 0,114 g (46%). Rf = (SiO2 hexanos/acetato de etilo (9:1)) 0,15.

Se disolvió el éster anterior (0,114 g; 0,23 mmoles) en una mezcla de tetrahidrofurano (3 ml) y metanol (1 ml), y se añadió una solución de hidróxido de litio monohidratado (22 mg;

0,5 mmoles). Se dejó reposar la mezcla durante 2 h y luego se diluyó con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3 x 15 ml); se combinaron las capas orgánicas y se secaron con sulfato de sodio anhidro. Se filtró el material precipitado, se lavó con agua y se secó sobre aire. Rendimiento: 0,065 g (61%). Rf (SiO2, diclorometano/metanol (9:1)) 0,20. p.f.: 178–186°C. Espectro de 1H–RMN (300 MHz, CDCl3, δH): 8,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H); 7,92–7,90 (m, 7H); 6,98 (t, J = 6,1 Hz, 1H); 6,86 (s a, 1H); 6,80–6,70 (m, 2H); 4,98 (d, J = 6,3 Hz, 2H); 4,54 (s, 2H); 2,15 (s, 3H).

Ejemplo 10

Ácido {4–[3–(4–bromo–fenil)–5–(5–metil–tiofen–2–il)–pent–2–en–4–iniloxi]–2–metil–fenoxi}– acético

Ejemplo 11

imagen2

Ácido {2–metil–4–[3–(2–metil–benzofuran–5–il)–5–(5–metil–tiofen–2–il)–pent–2–en–4–iniloxi]– fenoxi}–acético

Ejemplo 12

imagen2

Ácido {4–[3–(4–bromo–fenil)–6–morfolin–4–il–hex–2–en–4–iniloxi]–2–metil–fenoxi}–acético

imagen2

Ejemplo 13

Ácido (2–metil–4–[3–[4–(5–metil–tiofen–2–il)–fenil]–5–fenil–pent–2–en–4–iniloxi}–fenoxi)–

acético

imagen2

PROCEDIMIENTOS FARMACOLÓGICOS Actividad de la activación in vitro del PPARα, PPARγ y PPARδ

Los ensayos de transactivación transitoria de los PPAR se basan en la transfección transitoria a células HEK293 humanas de dos plásmidos que codifican una proteína de prueba quimérica y una proteína indicadora respectivamente. La proteína de prueba quimérica es una fusión del dominio de unión al ADN (DBD) del factor de transcripción GAL4 de la levadura con el dominio de unión a ligandos (LBD) de las proteínas PPAR humanas. El resto LBD de PPAR albergaba, además del bolsillo de unión a ligandos, el dominio de activación nativo (función de activación 2 = AF2) que permite que la proteína de fusión funcione como un factor de transcripción dependiente de los ligandos de los PPAR. El DBD del GAL4 dirigirá a la proteína quimérica para que solo se una con los potenciadores del Gal4 (de los cuales no existía ninguno en las células HEK293). El plásmido indicador contenía un potenciador de Gal4 que conducía a la expresión de la proteína luciferasa de luciérnaga. Tras la transfección, las células HEK293 expresaron la proteína de fusión GAL4–DBD–PPAR–LBD. A su vez, la proteína de fusión se unirá al potenciador de Gal4 controlando la expresión de la luciferasa y no hará nada en ausencia de ligando. Tras la adición de las células de un ligando de PPAR, se producirá proteína luciferasa en cantidades correspondientes a la activación de la proteína PPAR. La cantidad de proteína luciferasa se mide mediante la emisión de luz tras la adición del sustrato apropiado.

CULTIVO Y TRANSFECCIÓN CELULAR

Se cultivaron células HEK293 en DMEM + SFB al 10%. Se sembraron células en placas de 96 pocillos el día anterior a la transfección para proporcionar una confluencia del 50–80% en la transfección. Se transfectó un total de 0,8 µg de ADN que contenía 0,64 µg de pM1α/γLBD, 0,1 µg de pCMVβGal, 0,08 µg de pGL2(Gal4)5 y 0,02 µg de pADVANTAGE por pocillo usando el reactivo de transfección FuGene según las instrucciones de los fabricantes (Roche). Se dejó que las células expresaran la proteína durante 48 h tras lo que se añadió el compuesto. Plásmidos: Se obtuvieron PPARα, γ y δ humanos mediante amplificación por PCR usando ADNc sintetizado mediante la transcripción inversa de ARNm de hígado, tejido adiposo y placenta de ser humano respectivamente. Se clonaron los ADNc amplificados en pCR2.1 y se secuenciaron. Se generó el dominio de unión a ligandos (LBD) de cada isoforma de PPAR mediante PCR (PPARα: 167 aa – terminal C; PPARγ: 165 aa – terminal C; PPARδ: 128 aa – terminal C) y se fusionó al dominio de unión al ADN (DBD) del factor de transcripción de levadura GAL4 mediante la subclonación de fragmentos en marco en el vector pM1 (Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137) generando los plásmidos pM1αLBD, pM1γLBD y pM1δ. Se verificaron mediante secuenciación las fusiones subsiguientes. Se construyó el indicador insertando un oligonucleótido que codificaba cinco repeticiones de la secuencia de reconocimiento de GAL4 (5 x CGGAGTACTGTCCTCCG(AG)) (Webster et al. (1988), Nucleic Acids Res. 16, 8192) en el promotor del vector pGL2 (Promega) generando el plásmido pGL2(GAL4)5. pCMVβGal fue adquirido en Clontech y pADVANTAGE fue adquirido en Promega.

ENSAYO DE TRANSCRIPCIÓN IN VITRO

Compuestos: se disolvieron todos los compuestos en DMSO y se diluyeron 1:1.000 tras la adición a las células. Se analizaron los compuestos por cuadruplicado en concentraciones que variaron de 0,001 a 300µM. Se trataron las células con compuesto durante 24 h tras lo que se realizó un análisis de la luciferasa. Cada compuesto fue analizado, al menos, en dos experimentos separados.

Análisis de la luciferasa: Se aspiró el medio que incluía el compuesto de prueba y se

añadieron 100 µl de PBS que incluía Mg++ y Ca++ 1mM a cada pocillo. El análisis de la luciferasa se realizó usando el equipo LucLite según las instrucciones de los fabricantes (Packard Instruments). Se cuantificó la emisión de luz haciendo un recuento con el LumiCounter de Packard. Para medir la actividad de la β–galactosidasa, se transfirieron 25 µl

5 de sobrenadante de cada lisado de transfección a una nueva microplaca. Los análisis de la β– galactosidasa se realizaron en placas de micropocillos usando un equipo de Promega y se leyeron en un lector Labsystems Ascent Multiscan. Los datos de la β–galactosidasa se usaron para normalizar (eficacia de transfección, crecimiento celular, etc.) los datos de la luciferasa.

10 PROCEDIMIENTOS ESTADÍSTICOS La actividad de un compuesto se calcula como la inducción del doble en comparación con la muestra sin tratar. Para cada compuesto, se proporciona la eficacia (actividad máxima) como una actividad relativa en comparación con Wy14,643 para PPARα, Rosiglitazona para PPARγ y Carbaciclina para PPARδ. La CE50 es la concentración que proporciona el 50% de la

15 actividad máxima observada. Los valores de CE50 se calcularon mediante regresión no lineal usando GraphPad PRISM 3.02 (programa informático GraphPad, San Diego, Ca). Los resultados se expresaron como las medias ± DE.

Claims

REIVINDICACIONES

imagen1

en la que X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

•

alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilo(C1–C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3–C8), cicloalquil(C3–C6)–alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), cicloaquilcarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C5), cicloalquilsulfonilo(C3– C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfamoilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))sulfamoilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), cicloalcoxicarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alcoxicarbonilo(C1–C6), amino– alquilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)–alquilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))amino– alquilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), cicloalquilamido(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)– alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), cicloalquilaminocarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilaminocarbonilo(C1– C6), di–(alquil(C1–C6))aminocarbonilo, di–(cicloalquil(C3–C6)–alquil(C1– C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1–C6), cicloalquilamino(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilamino(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))amino, di– (cicloalquil(C3–C6))amino o di–(cicloalquil(C3–C6)–alquil(C1–C6))amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; o

X1 es alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6) o cicloalquil(C3–C6)– alquilo(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado entre:

•

halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

•

alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilo(C1–C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)– alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), cicloaquilcarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)– alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), cicloalquilsulfonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfamoilo(C1–C6), di–(alquil(C1– C6))sulfamoilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), cicloalcoxicarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alcoxicarbonilo(C1–C6), amino–alquilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)–alquilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))amino–alquilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), cicloalquilamido(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilamido(C1– C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), cicloalquilaminocarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilaminocarbonilo(C1–C6), di–(alquil(C1– C6))aminocarbonilo, di–(cicloalquil(C3–C6)–alquil(C1–C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1–C6), cicloalquilamino(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilamino(C1– C6), di–(alquil(C1–C6))amino, di–(cicloalquil(C3–C6))amino o di–(cicloalquil(C3– C6)–alquil(C1–C6))amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; o

X1 es aralquilo o heteroaralquilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

•

alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3– C6), alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1– C6), di–(alquil(C1–C6))amino o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; y

X2 es arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno

o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

•

alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C8), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3– C6), alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1– C6), di–(alquil(C1–C6))amino o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; o

X2 se selecciona entre:

•

halógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

•

alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), aralquilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1– C6), di–(alquil(C1–C6))amino o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; y

X3 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

•

alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3–C6), alquilamino(C1–C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y

•

halógeno; o

•

alquilo(C1–C6) opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y

Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

Y1 es O o S; y Y2 es O o S; y Z es –(CH2)n–, en la que n es 1, 2 ó 3; y R1 es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado entre:

• alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), aralquilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio o cicloalquiltio(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y R2 es hidrógeno, alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2– C6), alqueninilo(C4–C6) o arilo;

en el que “heterociclilo” representa un anillo monocíclico de 3 a 12 miembros saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2 o un anillo bicíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2, o un anillo heterocíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2 y que tiene uno o dos puentes, o un anillo heterocíclico saturado que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno, azufre, S(=O) y S(=O)2 y que contiene uno o mas átomos espiro; o

una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o su solvato farmacéuticamente aceptable, o cualquier forma tautomérica, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, entre lo que se incluye una mezcla racémica o polimorfos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

•

alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilo(C1–C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6),

cicloalquiltio(C3–C8), cicloalquil(C3–C6)–alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), cicloalquilcarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilcarbonilo(C1–C6) arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), cicloalquilsulfonilo(C3– C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfamoilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))sulfamoilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), cicloalcoxicarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alcoxicarbonilo(C1–C6), amino– alquilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)–alquilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))amino– alquilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), cicloalquilamido(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)– alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), cicloalquilaminocarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilaminocarbonilo(C1– C6), di–(alquil(C1–C6))aminocarbonilo, di–(cicloalquil(C3–C6)–alquil(C1– C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1–C6), cicloalquilamino(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilamino(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))amino, di– (cicloalquil(C3–C6))amino o di–(cicloalquil(C3–C6)–alquil(C1–C6))amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; o

X1 es alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6) o cicloalquil(C3–C6)– alquilo(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado entre:

•

halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

•

alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilo(C1–C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), cicloalquilcarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), cicloalquilsulfonilo(C3– C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsulfamoilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))sulfamoilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), cicloalcoxicarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alcoxicarbonilo(C1–C6), amino– alquilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)–alquilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))amino– alquilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), cicloalquilamido(C1–C6), cicloalquil(C3–C6)–

alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), cicloalquilaminocarbonilo(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilaminocarbonilo(C1– C6), di–(alquil(C1–C6))aminocarbonilo, di–(cicloalquil(C3–C6)–alquil(C1– C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1–C6), cicloalquilamino(C3–C6), cicloalquil(C3–C6)–alquilamino(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))amino, di– (cicloalquil(C3–C6))amino o di–(cicloalquil(C3–C6)–alquil(C1–C6))amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH;

X1 es aralquilo o heteroaralquilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

•

alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3– C6), alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1– C6), di–(alquil(C1–C6))amino o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; y

X2 es arilo o heteroarilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno

o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

•

alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3– C6), alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1– C6), di–(alquil(C1–C6))amino o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; o

X2 se selecciona entre:

•

hidrógeno, halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

•

alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), aralquilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), ariloxilo, heteroariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, heteroariltio, aril–alquiltio(C1–C6), heteroaril–alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alcoxicarbonilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), di–(alquil(C1–C6))aminocarbonilo, alquilamino(C1– C6), di–(alquil(C1–C6))amino o cicloalquilamino(C3–C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH; y

X3 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno, hidroxilo, ciano, amino o carboxilo; o

•

alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C8), alquinilo(C2–C6), alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), alquiltio(C1–C6), cicloalquiltio(C3–C6), alquilamino(C1–C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y

Ar es fenileno que está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno; o

•

alquilo(C1–C6) opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y

Y1 es O o S; y Y2 es O o S; y Z es –(CH2)n–, en la que n es 1, 2 ó 3; y R1 es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado entre:

• alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6), aralquilo, heteroaralquilo, alcoxilo(C1–C6), cicloalcoxilo(C3–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio o cicloalquiltio(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos; y

R2 es hidrógeno, alquilo(C1–C6), cicloalquilo(C3–C6), alquenilo(C2–C6), alquinilo(C2–C6),

alqueninilo(C4–C6) o arilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos farmacéuticamente aceptables o cualquier forma tautomérica, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, entre lo que se incluye una mezcla racémica o polimorfos.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X1 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno, hidroxilo; o

•

alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)

o dialquilamino(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que X1 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno, hidroxilo; o

•

alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio o dialquilaminocarbonilo(C1–C8), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que X1 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno; o

•

alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X1 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno, hidroxilo; o

•

alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)

o dialquilamino(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido

por uno o más halógenos.
7. Un compuesto según la reivindicación 6, en el que X1 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno; o

•

alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
8.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X1 es fenilo.
9.

Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno, hidroxilo; o

•

alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)

o dialquilamino(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno, hidroxilo; o

•

alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio o dialquilaminocarbonilo(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
11. Un compuesto según la reivindicación 10, en el que X1 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno; o

•

alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X1 es alquilo(C1–C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno o hidroxilo; o

•

arilo, heteroarilo, hetericiclilo, alcoxilo(C1–C6), alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en el que X1 es alquilo(C1–C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno o hidroxilo; o

•

arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1– C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
14. Un compuesto según la reivindicación 13, en el que X1 es alquilo(C1–C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno o hidroxilo; o

•

arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), alquiltio(C1–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), alquilsulfonilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
15.

Un compuesto según la reivindicación 14, en el que X1 es alquilo(C1–C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o hidroxilo.
16.

Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X1 es cicloalquilo(C3–C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno o hidroxilo; o

•

arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C5), alquilamino(C1– C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
17.

Un compuesto según la reivindicación 16, en el que X1 es cicloalquilo(C3–C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno o hidroxilo; o

•

arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), alquiltio(C1–C6), alquilcarbonilo(C1–C6), alquilsulfonilo(C1–C6), alquilamido(C1–C6), alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
18.

Un compuesto según la reivindicación 17, en el que X1 es cicloalquilo(C3–C6) opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o hidroxilo.
19.

Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X1 es aralquilo o heteroaralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno o hidroxilo; o

•

alcoxilo(C1–C6), alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1– C6), dialquilamino(C1–C6) o cicloalquilamino(C3–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
20.

Un compuesto según la reivindicación 19, en el que X1 es aralquilo o heteroaralquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno o hidroxilo; o

•

alcoxilo(C1–C6) que está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
21.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X2 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno, hidroxilo; o

•

alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)

o dialquilamino(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
22. Un compuesto según la reivindicación 21, en el que X2 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno, hidroxilo; o

•

alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C8), ariltio o dialquilaminocarbonilo(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
23. Un compuesto según la reivindicación 22, en el que X2 es arilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno; o

•

alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
24. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 21–23, en el que X2 es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno, hidroxilo; o

•

alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)

o dialquilamino(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
25. Un compuesto según la reivindicación 24, en el que X2 es fenilo opcionalmente

sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno; o

•

alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
26. Un compuesto según la reivindicación 25, en el que X2 es fenilo.
27. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–20, en el que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno, hidroxilo; o

•

alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio, alquilcarbonilo(C1–C6), arilcarbonilo, alquilsulfonilo(C1–C6), arilsulfonilo, alquilamido(C1–C6), arilamido, alquilaminocarbonilo(C1–C6), dialquilaminocarbonilo(C1–C6), alquilamino(C1–C6)

o dialquilamino(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
28. Un compuesto según la reivindicación 27, en el que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno, hidroxilo; o

•

alquilo(C1–C6), arilo, heteroarilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo, aralcoxilo, heteroaralcoxilo, alquiltio(C1–C6), ariltio o dialquilaminocarbonilo(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
29. Un compuesto según la reivindicación 28, en el que X2 es heteroarilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno; o

•

alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
30. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1–20, en el que X2 es hidrógeno, halógeno, hidroxilo o ciano; o

• alquilo(C1–C6), aralquilo o heteroaralquilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos, CN y OH.
31. Un compuesto según la reivindicación 30, en el que X2 es halógeno o hidroxilo; o

alquilo(C1–C6) opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
32. Un compuesto según la reivindicación 31, en el que X2 es halógeno.
33. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X3 es arileno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno o

•

alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
34. Un compuesto según la reivindicación 33, en el que X3 es fenileno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno o

•

alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
35.

Un compuesto según la reivindicación 34, en el que X3 es fenileno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o alquilo(C1–C6), que está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
36. Un compuesto según la reivindicación 35, en el que X3 es fenileno.
37.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–32, en el que X3 es heteroarileno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre:

•

halógeno o

•

alquilo(C1–C6), alcoxilo(C1–C6) o alquiltio(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
38.

Un compuesto según la reivindicación 37, en el que X3 es heteroarileno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno o alquilo(C1–C6) que está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
39.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y1 es S.
40. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y2

es O.
41.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n es 1.
42.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R1 es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre:

• alquilo(C1–C6), aralquilo, alcoxilo(C1–C6), ariloxilo o aralcoxilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
43.

Un compuesto según la reivindicación 42, en el que R1 es hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre:

• alquilo(C1–C6) o alcoxilo(C1–C6), cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido por uno o más halógenos.
44. Un compuesto según la reivindicación 43, en el que R1 es hidrógeno.
45. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es hidrógeno o alquilo(C1–C6).
46.

Un compuesto según la reivindicación 45, en el que R2 es hidrógeno.
47.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que es: ácido (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–5–fenilpent–2–en–4–inilsulfanil]–2– metilfenoxi]acético; ácido (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–6–hidroxihex–2–en–4–inilsulfanil]–2– metilfenoxi]acético; ácido [4–[3–(bifenil–4–il)–6–hidroxihex–2–en–4–inilsulfanil]–2–metilfenoxi]acético; ácido (Z)–[4–[3–(bifenil–4–il)–6–hidroxi–6–metilhept–2–en–4–inilsulfanil]–2– metilfenoxi]acético; ácido (Z)–[4–[5–(4–metoxifenil)–3–(bifenil–4–il)–pent–2–en–4–inilsulfanil]–2– metilfenoxi]–acético; ácido (Z)–[4–[5–(4–metoxifenil)–3–(4–trifluorometilfenil)pent–2–en–4–inilsulfanil]– 2–metil–fenoxi]acético; o una de sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, entre los que se incluye

una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.
48.

Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1–46, que

es: ácido (Z)–[4–(3,5–difenil–pent–2–en–4–iniloxi)–2–metil–fenoxi]–acético; ácido (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–5–fenilpent–2–en–4–iniloxi]–2–metilfenoxi]acético; ácido (Z)–[4–[3–(4–bromofenil)–5–(piridin–2–il)pent–2–en–4–iniloxi]–2– metilfenoxi]acético; ácido {4–[3–(4–bromo–fenil)–5–(5–metil–tiofen–2–il)–pent–2–en–4–iniloxi]–2– metil–fenoxi}–acético; ácido {2–metil–4–[3–(2–metil–benzofuran–5–il)–5–(5–metil–tiofen–2–il)–pent–2– en–4–iniloxi]–fenoxi}–acético; ácido {4–[3–(4–bromo–fenil)–6–morfolin–4–il–hex–2–en–4–iniloxi]–2–metil– fenoxi}–acético; ácido (2–metil–4–{3–[4–(5–metil–tiofen–2–il)–fenil]–5–fenil–pent–2–en–4–iniloxi}– fenoxi)–acético; o una de sus sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable, o cualquier isómero óptico o mezcla de isómeros ópticos, entre los que se incluye una mezcla racémica, o cualquier forma tautomérica.
49.

Una combinación de un compuesto según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 y una o más sustancias farmacológicamente activas adicionales.
50.

Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, al menos un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–48 o una combinación según la reivindicación 49, junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
51.

Una composición farmacéutica según la reivindicación 50 en una forma de dosificación unitaria que comprende de 0,05 mg a 1.000 mg, preferiblemente, de 0,1 a 500 mg, y especialmente preferido, de 0,5 mg a 200 mg al día de compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–48.
52.

Una composición farmacéutica según la reivindicación 50 o la reivindicación 51 para una administración oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral.
53.

Un compuesto según lo definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48, una combinación según lo definido en la reivindicación 49 o una composición según lo definido

en una cualquiera de las reivindicaciones 50 a 52 para su uso como un medicamento.
54.

Un compuesto, una combinación o una composición según la reivindicación 53 para el tratamiento y/o la prevención de afecciones mediadas por receptores nucleares, en concreto, por los receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPAR).
55.

Un compuesto, una combinación o una composición según la reivindicación 53 para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo 1; diabetes de tipo 2; dislipidemia; Síndrome X, que incluye el síndrome metabólico, es decir, la tolerancia anormal a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia y/o la obesidad; enfermedades cardiovasculares, que incluyen la aterosclerosis; y la hipercolesterolemia.
56.

Un compuesto, una combinación o una composición según la reivindicación 53 para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, tolerancia anormal a la glucosa, resistencia a la insulina u obesidad.
57.

Un compuesto, una combinación o una composición según la reivindicación 55 ó 56, en el que la cantidad eficaz del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 está en el intervalo de 0,05 mg a 1.000 mg, de preferencia, de 0,1 a 500 mg, y especialmente de preferencia, de 0,5 mg a 200 mg al día.
58.

Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–48 para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento y/o a la prevención de afecciones mediadas por receptores nucleares, en concreto, por los receptores activados por proliferadores peroxisomales (PPAR).
59.

Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1–48 para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento y/o a la prevención de la diabetes de tipo 1; diabetes de tipo 2; dislipidemia; Síndrome X, que incluye el síndrome metabólico, es decir, la tolerancia anormal a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hipertrigliceridemia y/o la obesidad; enfermedades cardiovasculares, que incluyen la aterosclerosis; y la hipercolesterolemia.