ES2344106T3 - Nuevos compuestos utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por ppar. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que X1 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-67, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C1-8 tio, ariltio, cicloalquil C3-6 tio, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1-6 sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y X2 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, alquil C1-6 tio, cicloalquil C3-6 tio, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y X3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C1-6 tio, ariltio, cicloalquil C3-6 tio, alquil C1-6 carbonilo, arilcarbonilo, alquil C1-6 sulfonilo, arilsulfonilo, alquil C1-6 sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquil C1-6 amido, arilamido, alquil C1-6 aminocarbonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino o cicloalquil C3-6 amino, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y Ar es arileno que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre - halógeno, hidroxi o ciano; o - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C1-6 tio, ariltio o cicloalquil C3-6 tio, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y Y1 es O o S; y Y2 es O o S; y Z es -(CH2)n- en la que n es 1, 2 ó 3; y R1 es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado entre - alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C1-6, cicloalcoxi C3-6, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C1-6 tio, ariltio o cicloalquil C3-6 tio, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alqueninilo C4-6 o arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.
Description
Nuevos compuestos útiles en el tratamiento de
enfermedades mediadas por PPAR.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos, al uso de estos compuestos como composiciones
farmacéuticas y a composiciones farmacéuticas que comprenden los
compuestos. Más específicamente, los compuestos de la invención
pueden utilizarse en el tratamiento y/o prevención de afecciones
mediadas por los Receptores Activados por el Proliferador de
Peroxisoma (PPAR), en particular el subtipo PPAR\delta.
\vskip1.000000\baselineskip
La arteriopatía coronaria (AC) es la principal
causa de fallecimientos en pacientes con diabetes Tipo 2 y síndrome
metabólico (es decir, pacientes que están incluidos en la categoría
del "cuarteto mortal" de tolerancia alterada a la glucosa,
resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/o obesidad).
Los fibratos hipolipidémicos y las
tiazolidindionas antidiabéticas presentan por separado actividades
reductoras de triglicéridos eficaces aunque no están patentes ni
son suficientemente eficaces para ser una terapia individual de
elección para la dislipidemia observada a menudo en pacientes con
diabetes Tipo 2 o con síndrome metabólico. Las tiazolidindionas
también reducen de forma evidente los niveles de glucosa en
circulación de modelos animales y humanos de diabetes Tipo 2. Sin
embargo, los compuestos de clase fibrato no tienen efectos
beneficiosos sobre la glucemia. Los estudios sobre las acciones
moleculares de estos compuestos indican que las tiazolidindionas y
fibratos ejercen su acción activando distintos factores de
transcripción de la familia del receptor activado por el
proliferador de peroxisoma (PPAR), dando como resultado un aumento y
disminución de la expresión de enzimas específicas y
apolipoproteínas, respectivamente, ambas elementos clave en la
regulación del contenido de triglicéridos en plasma. Los fibratos,
por un lado, son activadores de PPAR\alpha, actuando
principalmente en el hígado. Las tiazolidindionas, por otro lado,
son ligandos de alta afinidad para PPAR\gamma, actuando
principalmente en el tejido adiposo.
El tejido adiposo desempeña un papel fundamental
en la homeostasis de lípidos y en el mantenimiento del equilibrio
energético en vertebrados. Los adipocitos almacenan energía en forma
de triglicéridos durante periodos de aporte nutricional y la
liberan en forma de ácidos grasos libres en los momentos de
privación nutricional. El desarrollo de tejido adiposo blanco es el
resultado de un procedimiento de diferenciación continuo a lo largo
de la vida. Existen muchas evidencias que apuntan hacia el papel
fundamental de la activación de PPAR\gamma en el inicio y
regulación de esta diferenciación celular. Diversas proteínas
altamente especializadas se inducen durante la diferenciación de
los adipocitos, estando implicadas la mayoría de ellas en el
almacenamiento y metabolismo de lípidos. La relación exacta entre
la activación de PPAR\gamma y los cambios en el metabolismo de la
glucosa, más particularmente una disminución en la resistencia a la
insulina en el músculo, aún no se ha aclarado. Una posible relación
es a través de los ácidos grasos libres de manera que la activación
de PPAR\gamma induce la Lipoproteína Lipasa (LPL), la Proteína de
Transporte de Ácido Graso (FATP) y Acil-CoA
Sintetasa (ACS) en el tejido adiposo, pero no en el tejido
muscular. Esto, a su vez, reduce la concentración de ácidos grasos
libres en plasma drásticamente y, debido a la competición por el
sustrato a nivel celular, el músculo esquelético y otros tejidos
con altas velocidades metabólicas finalmente cambian de oxidación de
ácido graso a oxidación de glucosa con una disminución de la
resistencia a la insulina como
consecuencia.
consecuencia.
El PPAR\alpha está implicado en la
estimulación de la \beta-oxidación de ácidos
grasos. En roedores, el cambio mediado por PPAR\alpha en la
expresión de los genes implicado en el metabolismo del ácido graso
se encuentra en la base del fenómeno de la proliferación de
peroxisoma, una respuesta celular pleyotrópica, limitada
fundamentalmente al hígado y al riñón, y que puede conducir a
hepatocarcinogénesis en roedores. El fenómeno de proliferación de
peroxisoma no se observa en el hombre. Además de su papel en la
proliferación de peroxisoma en roedores, el PPAR\alpha está
implicado también en el control de los niveles de colesterol HDL en
roedores y seres humanos. Este efecto, al menos parcialmente, se
basa en una regulación transcripcional mediada por PPAR\alpha de
las principales apolipoproteínas HDL, apo A-I y apo
A-II. La acción hipotrigliceridémica de los fibratos
y ácidos grasos también implica PPAR\alpha y puede resumirse de la
siguiente manera:
(I) un aumento de la lipólisis y aclaramiento de
las partículas remanentes, debido a cambios en los niveles de
lipoproteína lipasa y apo C-III, (II) una
estimulación de la captación de ácido graso celular y su posterior
conversión en derivados de acil-CoA por la inducción
de la proteína de unión de ácido graso y acil-CoA
sintasa, (III) una inducción de las rutas de
\beta-oxidación de ácido graso, (IV) una reducción
en la síntesis de ácido graso y triglicéridos y, finalmente, (V)
una disminución en la producción de VLDL. Por lo tanto, tanto el
catabolismo potenciado de partículas ricas en triglicéridos como una
secreción reducida de partículas de VLDL constituyen mecanismos que
contribuyen al efecto hipolipidémico de los fibratos.
Inicialmente, se informó de que la activación de
PPAR\delta no estaba implicada en la modulación de los niveles de
glucosa o triglicéridos. (Berger et al., J. Biol. Chem.,
1999, Vol 274, pág. 6718-6725). Posteriormente, se
ha demostrado que la activación de PPAR\delta conduce a un aumento
de los niveles de colesterol HDL en ratones dbldb (Leibowitz et
al. FEBS letters 2000, 473, 333-336). Además,
cuando se dosifica un agonista de PPAR\delta a monos rhesus
obesos de edad intermedia, resistentes a insulina, se provoca un
aumento drástico dependiente de la dosis en el colesterol HDL en
suero mientras que se reducen los niveles de LDL denso, pequeño,
triglicéridos en ayunas e insulina en ayunas (Oliver et al.
PNAS 2001, 98, 5306-5311). El mismo documento
mostraba también que la activación de PPAR\delta aumentaba el
módulo A1 de unión a ATP transportador de colesterol inverso e
inducía un flujo de salida de colesterol específico para
apolipoproteína A1. La implicación de PPAR\delta en la oxidación
de ácido graso en los músculos se corroboró adicionalmente en
PPAR\alpha knoCk-out mice. Muoio et al.
(J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097) que mostraba
que los altos niveles de PPAR\delta en músculo esquelético pueden
compensar la deficiencia en PPAR\alpha. Tomadas juntas, estas
observaciones sugieren que la activación de PPAR\delta es útil en
el tratamiento y prevención de enfermedades y afecciones
cardiovasculares incluyendo aterosclerosis, hipertrigliceridemia, y
dislipidemia mixta (documento WO 01/00603).
Se ha informado de numerosos compuestos de
PPAR\delta que son útiles en el tratamiento de hiperglicemia,
hiperlipidemia e hipercolesterolemia (documentos WO 02/59098, WO
01/603, WO 01/25181, WO 02/14299, WO 01/799197, WO 99/4815, WO
97/28149, WO 98/27974, WO 97/28115, WO 97/27857, WO 97/28137, WO
97/27847).
La disminución de glucosa como un único
procedimiento no supera las complicaciones macrovasculares asociadas
con la diabetes Tipo 2 y el síndrome metabólico. Por lo tanto, los
nuevos tratamientos de diabetes Tipo 2 y síndrome metabólico deben
tener como objetivo reducir tanto la hipertrigliceridemia manifiesta
asociada con estos síndromes como el alivio de la hiperglucemia.
Esto indica que la investigación para compuestos
que presentan diversos grados de activación de PPAR\alpha,
PPAR\gamma y PPAR\delta debería conducir al descubrimiento de
fármacos eficaces para la reducción de triglicéridos y/o colesterol
y/o glucosa que tengan un gran potencial en el tratamiento de
enfermedades tales como diabetes tipo 2, dislipidemia, síndrome X
(incluyendo el síndrome metabólico, es decir, la tolerancia alterada
a la glucosa, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/o
obesidad), enfermedades cardiovasculares (incluyendo aterosclerosis)
e hipercolesterolemia.
En el documento WO 97/48674, se han descrito
diversos diarilos antimicrobianos como agentes
anti-infecciosos. La invención comprende compuestos
de fórmula:
en la que L puede seleccionarse
entre el grupo constituido por N, CH y C; G, E pueden seleccionarse
independientemente entre, entre otros, fenilo, fenilo sustituido
(siendo los sustituyentes halógeno, alquilo o alcoxi),
fenil-alquilo C_{1-4},
fenil-alquilo C_{1-4} sustituido,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 2-tienilo y
3-tienilo; J puede ser CH o O; X puede
seleccionarse entre el grupo constituido por es O, S, NR, y
C(O)NR; Ar puede ser arilo o arilo sustituido (siendo
los sustituyentes halógeno, alquilo o alcoxi); W puede ser O o S; A
puede seleccionarse entre el grupo constituido por, entre otros,
NRR, amidino, COOH; CHRCOOH, CH=CHR, CH=C(COOH)_{2};
m, n pueden ser, independientemente, 0-6; y q, p
pueden ser, independientemente, 0 ó
1.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 01/55085 A1 describe compuestos
de fórmula general (I) para su uso en el tratamiento y/o prevención
de afecciones mediadas por receptores nucleares, en particular los
Receptores Activados por el Proliferador de Peroxisoma (PPAR):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En las fórmulas estructurales dadas en el
presente documento y a lo largo de la presente memoria descriptiva
los siguientes términos tienen los significados indicados:
El término "alquilo
C_{1-6}" como se usa en el presente documento,
solo o en combinación, representa una cadena de hidrocarburo lineal
o ramificada, saturado, que tiene el número indicado de átomos de
carbono. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación,
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo,
isohexilo y similares.
El término "alquil
C_{1-6}" carbonilo como se usa en el presente
documento, representa un grupo "alquilo
C_{1-6}" como se ha definido anteriormente que
tiene el número indicado de átomos de carbono unidos mediante un
grupo carbonilo. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin
limitación, metilcarbonilo, etilcarbonilo,
n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo,
isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo,
terc-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo,
isopentilcarbonilo, neopentilcarbonilo, terc-pentilcarbonilo,
n-hexilcarbonilo, isohexilcarbonilo y similares.
El término "alquil C_{1-6}
sulfonilo" como se usa en el presente documento se refiere a un
sustituyente monovalente que comprende un grupo "alquilo
C_{1-6}" como se ha definido anteriormente
unido mediante un grupo sulfonilo. Ejemplos representativos
incluyen, aunque sin limitación, metilsulfonilo, etilsulfonilo,
n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo,
n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo,
sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo,
n-pentilsulfonilo, isopentilsulfonilo, neopentilsulfonilo,
terc-pentilsulfonilo, n-hexilsulfonilo,
isohexilsulfonilo y similares.
El término "alquil C_{1-6}
sulfoniloxi" como se usa en el presente documento se refiere a un
sustituyente monovalente que comprende un grupo "alquilo
C_{1-6}" como se ha definido anteriormente
unido mediante un grupo sulfoniloxi. Ejemplos representativos
incluyen, aunque sin limitación, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi,
n-propilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi,
n-butilsulfoniloxi, isobutilsulfoniloxi,
sec-butilsulfoniloxi, terc-butilsulfoniloxi,
n-pentilsulfoniloxi, isopentilsulfoniloxi,
neopentilsulfoniloxi,
terc-pentil-sulfoniloxi,
n-hexilsulfoniloxi, isohexilsulfoniloxi y similares.
El término "alquil C_{1-6}
amido" como se usa en el presente documento, se refiere a un
grupo acilo unido mediante un grupo amino. Ejemplos representativos
incluyen, aunque sin limitación, acetilamino, propionilamino,
butirilamino, isobutirilamino, pivaloilamino, valerilamino y
similares.
El término "cicloalquilo
C_{3-6}" como se usa en el presente documento,
solo o en combinación, representa un grupo hidrocarburo monocíclico
saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono. Ejemplos
representativos incluyen, aunque sin limitación, ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
El término "alquenilo
C_{2-6}" como se usa en el presente documento,
representa un grupo hidrocarburo, lineal o ramificado,
olefínicamente insaturado que tiene de 2 al número especificado de
átomos de carbono y al menos un doble enlace. Ejemplos
representativos incluyen, aunque sin limitación, vinilo,
1-propenilo, 2-propenilo, alilo,
iso-propenilo, 1,3-butadienilo,
1-butenilo, hexenilo, pentenilo y similares.
El término "alquinilo
C_{2-6}" como se usa en el presente documento,
representa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, insaturado,
que tiene de 2 al número especificado de átomos de carbono y al
menos un triple enlace. Ejemplos representativos incluyen, aunque
sin limitación, 1-propinilo,
2-propinilo, 1-butinilo,
2-butinilo, 1-pentinilo,
2-pentinilo y similares.
El término "alqueninilo
C_{4-6}" como se usa en el presente documento,
representa un grupo hidrocarburo lineal o ramificado, insaturado,
que tiene de 4 al número especificado de átomos de carbono y tanto
al menos un doble enlace como al menos un triple enlace. Ejemplos
representativos incluyen, aunque sin limitación,
1-penten-4-inilo,
3-penten-1-inilo,
1,3-hexadien-5-inilo
y similares.
El término "alcoxi
C_{1-6}" como se usa en el presente documento,
solo o en combinación, se refiere a una configuración lineal o
ramificada unida mediante un oxígeno de éter que tiene su enlace de
valencia libre al oxígeno de éter. Son ejemplos de grupos alcoxi
lineales metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi y
similares. Los ejemplos de alcoxi ramificados son isopropoxi,
sec-butoxi, terc-butoxi, isopentiloxi, isohexiloxi y
similares.
El término "cicloalcoxi
C_{3-6}" como se usa en el presente documento,
solo o en combinación, representa un grupo hidrocarburo monocíclico
saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono unidos
mediante un oxígeno de éter que tiene su enlace de valencia libre
del oxígeno de éter. Son ejemplos de grupos cicloalcoxi
ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y
similares.
El término "alquil C_{1-6}
tio" como se usa en el presente documento, solo o en combinación,
se refiere a un sustituyente monovalente, lineal o ramificado, que
comprende un grupo "alquilo C_{1-6}" como se
ha definido anteriormente unido mediante un átomo de azufre
divalente que tiene su enlace de valencia libre del átomo de azufre
y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos representativos
incluyen, aunque sin limitación, metiltio, etiltio, propiltio,
butiltio, pentiltio y similares.
\newpage
El término "cicloalquil
C_{3-6} tio" como se usa en el presente
documento, solo o en combinación, representa un grupo hidrocarburo
monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de
carbono unidos mediante un átomo de azufre divalente que tiene su
enlace de valencia libre del átomo de azufre. Son ejemplos de grupos
cicloalcoxi ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio,
ciclohexiltio y similares.
El término "alquil C_{1-6}
amino" como se usa en el presente documento, solo o en
combinación, se refiere a un sustituyente monovalente, lineal o
ramificado, que comprende un grupo "alquilo
C_{1-6}" como se ha definido anteriormente
unido mediante un amino que tiene un enlace de valencia libre del
átomo de nitrógeno. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin
limitación, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino,
pentilamino y similares.
El término "alquil C_{1-6}
aminocarbonilo" como se usa en el presente documento se refiere a
un sustituyente monovalente que comprende un grupo monoalquil
C_{1-6} amino unido mediante un grupo carbonilo
tal como, por ejemplo, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo,
n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo,
n-butilaminocarbonilo, sec-butilaminocarbonilo,
isobutilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo,
n-pentilaminocarbonilo,
2-metilbutilaminocarbonilo,
3-metilbutilaminocarbonilo,
n-hexilaminocarbonilo,
4-metilpentilaminocarbonilo,
neopentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo y
2-2-dimetilpropilaminocarbonilo y
similares.
El término "cicloalquil
C_{3-6} amino" como se usa en el presente
documento, solo o en combinación, representa un grupo hidrocarburo
monocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de
carbono unidos mediante un amino que tiene un enlace de valencia
libre del átomo de nitrógeno. Ejemplos representativos incluyen,
aunque sin limitación, ciclopropilamino, ciclobutilamino,
ciclopentilamino, ciclohexilamino y similares.
El término "alcoxi C_{1-6}
alquilo C_{1-6}" como se usa en el presente
documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo "alquilo
C_{1-6}" como se ha definido anteriormente al
que está unido un grupo "alcoxi C_{1-6}"
como se ha definido anteriormente. Ejemplos representativos
incluyen, aunque sin limitación, metoximetilo, etoximetilo,
metoxietilo, etoxietilo y similares.
El término "arilo" como se usa en el
presente documento se refiere a un grupo hidrocarburo aromático
monocíclico o aromático condensado bi- o tricíclico. Ejemplos
representativos incluyen, aunque sin limitación, fenilo, naftilo,
antracenilo, fenantrenilo, azulenilo y similares.
El término "arileno" como se usa en el
presente documento se refiere un grupo hidrocarburo divalente
aromático monocíclico o divalente aromático condensado bi- o
tricíclico. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin
limitación, fenileno, naftileno y similares.
El término "arilcarbonilo" como se usa en
el presente documento representa un grupo "arilo" como se ha
definido anteriormente unido mediante un grupo carbonilo. Ejemplos
representativos incluyen, aunque sin limitación, fenilcarbonilo,
naftilcarbonilo, antracenilcarbonilo, fenantrenilcarbonilo,
azulenilcarbonilo y similares.
El término "arilsulfonilo" como se usa en
el presente documento se refiere a un grupo "arilo" como se ha
definido anteriormente unido mediante un grupo sulfonilo. Ejemplos
representativos incluyen, aunque sin limitación, fenilsulfonilo,
naftilsulfonilo, antracenilsulfonilo, fenantrenilsulfonilo,
azulenilsulfonilo, y similares.
El término "arilsulfoniloxi" como se usa en
el presente documento se refiere a un grupo "arilo" como se ha
definido anteriormente unido mediante un grupo sulfoniloxi. Ejemplos
representativos incluyen, aunque sin limitación, fenilsulfoniloxi,
naftilsulfoniloxi, antracenilsulfoniloxi, fenantrenilsulfoniloxi,
azulenilsulfoniloxi, y similares.
El término "arilamido" como se usa en el
presente documento se refiere a un grupo arilcarbonilo unido
mediante un grupo amino. Ejemplos representativos incluyen, aunque
sin limitación, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino,
antracenilcarbonilamino, fenantrenilcarbonilamino,
azulenilcarbonilamino y similares.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo o yodo.
El término "perhalometilo" se refiere a
trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo o triyodometilo.
El término "perhalometoxi" se refiere a
trifluorometoxi, triclorometoxi, tribromometoxi o triyodometoxi.
El término "dialquil C_{1-6}
amino" como se usa en el presente documento se refiere a un grupo
amino en el que los dos átomos de hidrógeno están sustituidos
independientemente con una cadena de hidrocarburo lineal o
ramificada, saturado, que tiene el número indicado de átomos de
carbono. Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación,
dimetilamino,
N-etil-N-metilamino,
dietilamino, dipropilamino,
N-(n-butil)-N-metilamino,
di(n-pentil)amino y similares.
El término "acilo" como se usa en el
presente documento se refiere a un sustituyente monovalente que
comprende un grupo "alquilo C_{1-6}" como se
ha definido anteriormente unido mediante un grupo carbonilo.
Ejemplos representativos incluyen, aunque sin limitación, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloílo, valerilo y
similares.
\newpage
El término "heteroarilo" como se usa en el
presente documento, solo o en combinación, se refiere a un
sustituyente monovalente que comprende un sistema aromático
monocíclico de 5-7 miembros o un sistema aromático
bicíclico de 8-10 miembros que contiene uno o más
heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, por
ejemplo furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo,
triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolilo,
bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, pteridinilo y purinilo
y similares.
El término "heteroarileno" como se usa en
el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un
sistema aromático monocíclico divalente de 5-7
miembros o un sistema aromático bicíclico de 8-10
miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre
nitrógeno, oxígeno y azufre, por ejemplo, furileno, tienileno,
pirrolileno, imidazolileno, pirazolileno, triazolileno,
pirazinileno, pirimidinileno, piridazinileno, isotiazolileno,
isoxazolileno, oxazolileno, oxadiazolileno, tiadiazolileno,
quinolileno, isoquinolileno, quinazolinileno, quinoxalinnileno,
indolileno, bencimidazolileno, benzofuranileno, pteridinileno y
purinileno y similares.
El término "heteroariloxi" como se usa en
el presente documento, solo o en combinación, se refiere a un
heteroarilo como se define en el presente documento unido a un
átomo de oxígeno que tiene su enlace de valencia libre del átomo de
oxígeno, por ejemplo, pirroliloxi, imidazoliloxi, pirazoliloxi,
triazoliloxi, piraziniloxi, pirimidiniloxi, piridaziniloxi,
isotiazoliloxi, isoxazoliloxi, oxazoliloxi, oxadiazoliloxi,
tiadiazoliloxi, quinoliniloxi, isoquinoliniloxi, quinazoliniloxi,
quinoxaliniloxi, indoliloxi, bencimidazoliloxi, benzofuraniloxi,
pteridiniloxi y puriniloxi y similares.
El término "aralquilo" como se usa en el
presente documento se refiere a una cadena de carbono lineal o
ramificada, saturada, que contiene de 1 a 6 carbonos, sustituida
con un carbohidruro aromático. Ejemplos representativos incluyen,
aunque sin limitación, bencilo, fenetilo,
3-fenilpropilo, 1-naftilmetilo,
2-(1-naftil)etilo y similares.
El término "ariloxi" como se usa en el
presente documento se refiere a fenoxi, 1-naftiloxi,
2-naftiloxi y similares.
El término "aralcoxi" como se usa en el
presente documento se refiere a un grupo alcoxi
C_{1-6} sustituido con un carbohidruro aromático,
tal como benciloxi, fenetoxi, 3-fenilpropoxi,
1-naftilmetoxi,
2-(1-naftil)etoxi y similares.
El término "heteroaralquilo" como se usa en
el presente documento se refiere a una cadena de carbono lineal o
ramificada, saturada, que contiene de 1 a 6 carbonos, sustituida con
un grupo heteroarilo; tal como
(2-furil)metilo,
(3-furil)metilo,
(2-tienil)metilo, (3-tienil)
metilo, (2-piridil)metilo, 1
-metil-1-(2-pirimidil)etilo y
similares.
El término "heteroaralcoxi" como se usa en
el presente documento se refiere a un heteroarilalquilo como se
define en el presente documento unido a un átomo de oxígeno que
tiene su enlace de valencia libre del átomo de oxígeno. Ejemplos
representativos incluyen, aunque sin limitación,
(2-furil)metiloxi,
(3-furil)-metiloxi,
(2-tienil)metiloxi,
(3-tienil)metiloxi,
(2-piridil)metiloxi,
1-metil-1-(2-pirimidil)etiloxi
y similares.
El término "ariltio" como se usa en el
presente documento, solo o en combinación, se refiere a un grupo
arilo unido mediante un átomo de azufre divalente que tiene su
enlace de valencia libre del átomo de azufre, estando el grupo
arilo opcionalmente mono- o polisustituido con alquilo
C_{1-6}, halógeno, hidroxi o alcoxi
C_{1-6}. Ejemplos representativos incluyen,
aunque sin limitación, feniltio,
(4-metilfenil)-tio,
(2-clorofenil)tio y similares.
Algunos de los términos definidos anteriormente
pueden aparecer más de una vez en las fórmulas estructurales y, en
cada aparición, cada término se definirá independientemente del
otro.
El término "opcionalmente sustituido" como
se usa en el presente documento significa que los grupos en cuestión
están no sustituidos o sustituidos con uno o más de los
sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión están
sustituidos con más de un sustituyente los sustituyentes pueden ser
iguales o diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula general (I):
en la que X_{i} es arilo o
heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados
entre
\bullet halógeno, hidroxi, ciano, amino o
carboxi; o
\bullet alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi
C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6},
ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_{1-6}
tio, ariltio, cicloalquil C_{3-6} tio, alquil
C_{1-6} carbonilo, aril-carbonilo,
alquil C_{1-6} sulfonilo, arilsulfonilo, alquil
C_{1-6} sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquil
C_{1-6} amido, arilamido, alquil
C_{1-6} aminocarbonilo, alquil
C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6}
amino o cicloalquil C_{3-6} amino, cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
X_{2} es arileno o heteroarileno, cada uno de
los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre
\bullet halógeno, hidroxi, ciano, amino o
carboxi; o
\bullet alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-8},
alcoxi C_{1-8}, cicloalcoxi
C_{3-6}, alquil C_{1-6} tio,
cicloalquil C_{3-6} tio, alquil
C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6}
amino o cicloalquil C_{3-6} amino, cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
X_{3} es arilo o heteroarilo, cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre
\bullet halógeno, hidroxi, ciano, amino o
carboxi; o
\bullet alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C_{1-6},
cicloalcoxi C_{3-6}, ariloxi, aralcoxi,
heteroaralcoxi, alquil C_{1-6} tio, ariltio,
cicloalquil C_{3-6} tio, alquil
C_{1-8} carbonilo, arilcarbonilo, alquil
C_{1-8} sulfonilo, arilsulfonilo, alquil
C_{1-6} sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquil
C_{1-6} amido, arilamido, alquil
C_{1-8} aminocarbonilo, alquil
C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6}
amino o cicloalquil C_{3-6} amino, cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
Ar es arileno que está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno, hidroxi o ciano; o
\bullet alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi
C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6},
ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_{1-6}
tio, ariltio o cicloalquil C_{3-6} tio, cada uno
de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
y
Y_{1} es O o S; y
Y_{2} es O o S; y
Z es -(CH_{2})_{n}- en la que n es 1,
2 ó 3; y
R_{1} es hidrógeno, halógeno o un sustituyente
seleccionado entre
\bullet alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C_{1-6},
cicloalcoxi C_{3-6}, ariloxi, aralcoxi,
heteroaralcoxi, alquil C_{1-6} tio, ariltio o
cicloalquil C_{3-6} tio, cada uno de los cuales
está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
R_{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, alqueninilo C_{4-6} o
arilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o
cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de
estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es arilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6},
arilo, alcoxi C_{1-6}, alquil
C_{1-6} sulfonilo o alquil
C_{1-6} sulfoniloxi, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es arilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} o
arilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es arilo
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos, fenilo o
perhalometilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es arilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es fenilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6},
arilo, alcoxi C_{1-6}, alquil
C_{1-6} sulfonilo o alquil
C_{1-6} sulfoniloxi, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es fenilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} o
arilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es fenilo
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es fenilo
opcionalmente sustituido con uno o más de fenilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es fenilo
opcionalmente sustituido con uno o más de perhalometilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es fenilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1}, arilo, alcoxi
C_{1-6}, alquil C_{1-6}
sulfonilo o alquil C_{1-6} sulfoniloxi, cada uno
de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} o
arilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo
C_{1-6} o perhalometilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es
heteroarilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es furilo,
tienilo, benzotienilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido con
uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{1} es furilo,
tienilo, benzotienilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido con
uno o más de alquilo C_{1-6}.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es arileno
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} o
alcoxi C_{1-6}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es arileno
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es arileno
opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo
C_{1-6}.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es
arileno.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es fenileno
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} o
alcoxi C_{1-6}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es fenileno
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es fenileno
opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo
C_{1-6}.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es
fenileno.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es
heteroarileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} o
alcoxi C_{1-6}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es
heteroarileno opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es
heteroarileno.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{2} es
benzofuranileno.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es arilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}
sulfonilo o alquil C_{1-6} sulfoniloxi, cada uno
de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es arilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es arilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es fenilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}
sulfonilo o alquil C_{1-6} sulfoniloxi, cada uno
de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos.
\newpage
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es fenilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es fenilo
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es fenilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}
sulfonilo o alquil C_{1-6} sulfoniloxi, cada uno
de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6}
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es heteroarilo
opcionalmente sustituido con uno o más de alquilo
C_{1-6}.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es
heteroarilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es furilo,
tienilo, benzotienilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido con
uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es furilo,
tienilo, benzotienilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido con
uno o más de alquilo C_{1-6}.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que X_{3} es furilo,
tienilo, benzotienilo o benzofuranilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que
está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre
\bullet halógeno, hidroxi o ciano; o
\bullet alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi
C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6},
ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_{1-6}
tio, ariltio o cicloalquil C_{3-6} tio, cada uno
de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que
está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6},
arilo, alcoxi C_{1-6}, ariloxi o aralcoxi, cada
uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que
está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que
está opcionalmente sustituido con uno o más alquilo
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que
está opcionalmente sustituido con uno o más alcoxi
C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que
está opcionalmente sustituido con uno o más arilo opcionalmente
sustituido con uno o más halógenos.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que
está opcionalmente sustituido con metilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que
está opcionalmente sustituido con metoxi.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno que
está opcionalmente sustituido con uno o más de fenilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Ar es fenileno.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Y_{1} es S.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Y_{1} es O.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Y_{2} es O.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que Y_{2} es S.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que n es 1.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} es hidrógeno o
un sustituyente seleccionado entre
\bullet alquilo C_{1-6},
aralquilo, alcoxi C_{1-6}, ariloxi, aralcoxi, cada
uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} es hidrógeno o
un sustituyente seleccionado entre
\bullet alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} es
hidrógeno.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R_{1} es metoxi o
etoxi.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R_{2} es
hidrógeno.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la que R_{2} es metilo o
etilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula I en la que alquilo es metilo o
etilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula I en la que alquenilo es vinilo o
1-propenilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula I en la que alquinilo es
1-propinilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula I en la que alqueninilo es
1-penten-4-ino.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula I en la que alcoxi es metoxi, etoxi,
isopropoxi o ciclopropoxi.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula I en la que arilo es fenilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula I en la que arileno es fenileno.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula I en la que halógeno es bromo, flúor
o cloro.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula I en la que perhalometilo es
trifluorometilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula I en la que perhalometoxi es
trifluorometoxi.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula I en la que heteroarilo es furilo o
tienilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula I en la que aralquilo es
bencilo.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula I en la que ariloxi es fenoxi.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula I en la que aralcoxi es
benciloxi.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula I en la que los sustituyentes
R_{1} y X_{3} están dispuestos en una configuración trans.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula I en la que los sustituyentes
R_{1} y X_{3} están dispuestos en una configuración cis.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula I que son agonistas de
PPAR\delta.
En otra realización, la presente invención se
refiere a compuestos de fórmula I que son agonistas selectivos de
PPAR\delta.
Son ejemplos de compuestos específicos de la
invención:
ácido (E/Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético,
ácido (E/Z)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
o
una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o
cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de
estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros ejemplos de compuestos específicos de la
invención son:
ácido
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-[1,1';4'
1'']terfenil-4''-il-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético,
ácido
(E/Z)-[2-metil-4-[3-[5-(5-metiltiofen-2-il)benzo[b]furan-2-il]-3-(tiofen-2-il)alilsulfanil]fenoxi]acético,
ácido
(E/Z)-[4-[3-(bifenil-4-il)-3-(furan-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético,
ácido
(E/Z)-[4-[3-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(bifenil-4-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético,
ácido
[4-[(3-benzo[b]tiofen-2-il)-3-(bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi]-acético,
ácido
(E/Z)-[4-[3-(4-bifenilil)-3-(5-metiltiofen-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o
cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de
estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros ejemplos de compuestos específicos de la
invención son:
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxil}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido
(Z)-{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
(4-[3-bifenil-4-il-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi)-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E/Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E/Z)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E)
(4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi)-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
(4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi)-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido
(E/Z){4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E/Z)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-bromo-fenil)3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E)
(4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi)-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
o
una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o
cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de
estereoisómeros incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención abarca también sales
farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Dichas
sales incluyen sales de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptables, sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables,
sales de metales farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y de
amonio alquilado. Las sales de adición de ácidos incluyen sales de
ácidos inorgánicos así como de ácidos orgánicos. Ejemplos
representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen ácido
clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico
y similares. Ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuado
incluyen ácido fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético,
propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico,
láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico,
pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico,
tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilen salicílico,
etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico,
palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico,
bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, sulfatos, nitratos,
fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos,
hidroxinaftoatos, glicerofosfatos, cetoglutaratos y similares.
Otros ejemplos de sales de adición de ácido orgánicos o inorgánicos
farmacéuticamente aceptable incluyen las sales farmacéuticamente
aceptables mostradas en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, que se
incorpora en el presente documento como referencia. Los ejemplos de
sales de metal incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio,
cinc, calcio y similares. Los ejemplos de aminas y aminas orgánicas
incluyen amonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina,
etilamina, dietilamina, propilamina, butilamina, tetrametilamina,
etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina,
etilendiamina, colina, N,N'-dibenciletilendiamina,
N-bencilfeniletilamina,
N-metil-D-glucamina,
guanidina y similares. Los ejemplos de aminoácidos catiónicos
incluyen lisina, arginina, histidina y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables se
preparan haciendo reaccionar el compuesto de fórmula I con de 1 a 4
equivalentes de una base tal como hidróxido sódico, metóxido sódico,
hidruro sódico, t-butóxido potásico, hidróxido de
calcio, hidróxido de magnesio y similares, en disolventes tales como
éter, THF, metanol, t-butanol, dioxano,
isopropanol, etanol etc. Puede usarse una mezcla de disolventes.
Pueden usarse también bases orgánicas tales como lisina, arginina,
dietanolamina, colina, guanidina y sus derivados etc. Como
alternativa, las sales de adición de ácidos, cuando sea aplicable,
se preparan por tratamiento con ácidos tales como ácido clorhídrico,
ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,
ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido
acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido
hidroxinaftoico, ácido ascórbico, ácido palmítico, ácido succínico,
ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido tartárico y similares
en disolventes tales como acetato de etilo, éter, alcoholes,
acetona, THF, dioxano etc. Puede usarse también una mezcla de
disolventes.
Los estereoisómeros de los compuestos que forman
parte de la presente invención pueden prepararse usando reactantes
en su forma enantiomérica individual en el procedimiento, cuando sea
posible, o realizando la reacción en presencia de reactivos o
catalizadores en su forma enantiomérica individual o resolviendo la
mezcla de estereoisómeros por procedimientos convencionales.
Algunos de los procedimientos preferidos incluyen el uso de
resolución microbiana, resolución enzimática, resolución de las
sales diastereoméricas formadas con ácidos quirales tales como
ácido mandélico, ácido canfosulfónico, ácido tartárico, ácido
láctico, y similares, cuando sea aplicable, o bases quirales tales
como brucina, (R)- o
(S)-feniletilamina, alcaloides de fuina y sus
derivados y similares. Los procedimientos usados habitualmente han
sido compilados por Jaques et al en "Enantiomers,
Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981). Más
específicamente, el compuesto de fórmula I puede convertirse en una
mezcla 1:1 de amidas diastereoméricas por tratamiento con aminas
quirales, aminoácidos, aminoalcoholes derivados de aminoácidos;
pueden emplearse condiciones de reacción convencionales para
convertir el ácido en una amida; los diastereómeros pueden
separarse por cristalización fraccionada o cromatografía y los
estereoisómeros del compuesto de fórmula I pueden prepararse
hidrolizando la amida diastereomérica pura.
Pueden prepararse diversos polimorfos de
compuesto de fórmula general I que forman parte de la presente
invención mediante cristalización del compuesto de fórmula I en
diferentes condiciones. Por ejemplo, usando diferente disolventes
usados habitualmente o sus mezclas para recristalización;
cristalizaciones a diferentes temperaturas; diversos modos de
refrigeración, que varían de refrigeración muy rápida a muy lenta
durante las cristalizaciones. Pueden obtenerse también polimorfos
calentando o fundiendo el compuesto seguido de refrigeración gradual
o rápida. La presencia de polimorfos puede determinarse mediante
espectroscopía RMN con sonda sólida, espectroscopía IR, calorimetría
de exploración diferencial, difracción de rayos X en polvo u otras
técnicas similares.
Los profármacos de los presentes compuestos
experimentan conversión química por procedimientos metabólicos
durante la administración antes de convertirse en sustancias
farmacológicas activas. En general, dichos profármacos serán
derivados funcionales de los presentes compuestos, que se pueden
convertir fácilmente in vivo en el compuesto de fórmula (I)
requerido. Los procedimientos convencionales para la selección y
preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por
ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier,
1985.
La invención se refiere también a composiciones
farmacéuticas que comprenden, como un ingrediente activo, al menos
un compuesto de fórmula I o cualquier isómero óptico o geométrico o
forma tautomérica del mismo incluyendo mezclas de éstos o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más vehículos
o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Adicionalmente, la invención se refiere al uso
de compuestos de fórmula general I o sus formas tautoméricas, sus
estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos
para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento y/o prevención de afecciones mediadas por receptores
nucleares, en particular los Receptores Activados por el
Proliferador de Peroxisoma (PPAR) tales como las afecciones
mencionadas anteriormente.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a compuestos para su uso en el tratamiento y/o prevención de
diabetes de Tipo I o Tipo II .
En un aspecto adicional más, la presente
invención se refiere al uso de uno o más compuestos de fórmula
general I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la
preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o
prevención de diabetes de Tipo I o Tipo II .
En un aspecto adicional más, los compuestos de
la presente invención son útiles para el tratamiento y/o prevención
de IGT.
En un aspecto adicional más, los compuestos de
la presente invención son útiles para el tratamiento y/o prevención
de diabetes Tipo 2.
En un aspecto adicional más, los compuestos de
la presente invención son útiles para retrasar o prevenir el
progreso de IGT a diabetes Tipo 2.
En un aspecto adicional más, los compuestos de
la presente invención son útiles para retrasar o prevenir el
progreso de diabetes Tipo 2 no dependiente de insulina a diabetes
Tipo 2 dependiente de insulina.
En otro aspecto, los compuestos de la presente
invención reducen los niveles de glucosa y triglicéridos en sangre
y, por consiguiente, son útiles para tratamiento y/o prevención de
enfermedades y trastornos tales como diabetes y/u obesidad.
En otro aspecto más, los compuestos de la
presente invención son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de
resistencia a la insulina (diabetes Tipo 2), tolerancia alterada a
la glucosa, dislipidemia, trastornos relacionados con Síndrome X
tales como hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina,
hiperglucemia, aterosclerosis, hiperlipidemia, arteriopatía
coronaria, isquemia de miocardio y otros trastornos
cardiovasculares.
En otro aspecto más, los compuestos de la
presente invención son eficaces para reducir la apoptosis en células
de mamífero tales como células beta de isletas de Langerhans.
En otro aspecto más, los compuestos de la
presente invención son útiles para el tratamiento de ciertas
enfermedades renales incluyendo glomerulonefritis,
glomeruloesclerosis, síndrome nefrítico, nefroesclerosis
hipertensa.
En otro aspecto más, los compuestos de la
presente invención pueden ser útiles también para mejorar las
funciones cognitivas en demencia, tratar complicaciones diabéticas,
psoriasis, síndrome de ovario poliquísitico (PCOS) y prevención y
tratamiento de pérdida ósea, por ejemplo osteoporosis.
En otro aspecto más, la invención se refiere
también al uso de los compuestos de la presente invención, que
después de la administración disminuyen los
bio-marcadores de aterosclerosis tales como, aunque
sin limitación, proteína c reactiva (CRP), TNF\alpha y
IL-6.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse también junto con una o más sustancias
farmacológicamente activas adicionales seleccionadas, por ejemplo,
entre agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes
antihipertensores, agentes para el tratamiento y/o prevención de
complicaciones resultantes de o asociadas con diabetes y agentes
para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos
resultantes de o asociados con obesidad.
De esta manera, en un aspecto adicional de la
invención los compuestos de la presente invención pueden
administrarse junto con uno o más agentes antiobesidad o agentes de
regulación del apetito.
Dichos agentes pueden seleccionarse entre el
grupo constituido por agonistas de CART (transcripción regulada por
la anfetamina cocaína), antagonistas de NPY (neuropéptido Y),
agonistas de MC4 (melanocortina 4), antagonistas de orexina,
agonistas de TNF (factor de necrosis tumoral), agonistas de CRF
(factor liberador de corticotropina), antagonistas de CRF BP
(proteína de unión al factor de liberación de corticotropina),
agonistas de urocortina, agonistas de \beta3, agonistas de MSH
(hormona estimuladora de melanocitos), antagonistas de MCH (hormona
concentradora de melanocitos), agonistas de CCK (colecistocinina),
inhibidores de la recaptación de serotonina, inhibidores de la
recaptación de serotonina y noradrenalina, compuestos mixtos de
serotonina y noradrenérgicos, agonistas de 5HT (serotonina),
agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del
crecimiento, compuestos liberadores de la hormona del crecimiento,
agonistas de TRH (hormona liberadora de tireotropina), moduladores
de UCP 2 o 3 (proteína de no acoplamiento 2 o 3), agonistas de
leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de
lipasa/amilasa, moduladores de RXR (receptor retinoide X) o
agonistas de TR \beta.
En una realización de la invención el agente
antiobesidad es leptina.
En otra realización el agente antiobesidad es
dexanfetamina o anfetamina.
En otra realización el agente antiobesidad es
fenfluramina o dexfenfluramina.
En aún otra realización más el agente
antiobesidad es sibutramina.
En una realización más el agente antiobesidad es
orlistat.
En otra realización el agente antiobesidad es
mazindol o fentermina.
Los antidiabéticos adecuados comprenden
insulina, derivados de GLP-1
(péptido-1 similar a glucagón) tales como aquellos
descritos en el documento WO 98/08871 de Novo Nordisk A/S, que se
incorpora en el presente documento como referencia así como agentes
hipoglucémicos activos por vía oral.
Los agentes hipoglucémicos activos por vía oral
preferentemente comprenden sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas,
inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagón tales como
aquellos descritos en el documento WO 99/01423 de Novo Nordisk A/S
y Agouron Pharmaceuticals, Inc., agonistas de GLP-1,
elementos de apertura del canal de potasio tales como aquellos
descritos en los documentos WO 97/26265 y WO 99/03861 de Novo
Nordisk A/S que se incorporan en el presente documento por
referencia, inhibidores de DPP-IV (dipeptidil
peptidasa-IV), inhibidores de enzimas hepáticas
implicados en la estimulación de gluconeogénesis y/o glucogenosis,
moduladores de la captación de glucosa, compuestos modificadores
del metabolismo de lípidos tales como agentes antihiperlipidémicos
y agentes antilipidémicos tales como inhibidores de HMG CoA
(estatinas), compuestos que reducen la ingesta de alimentos,
agonistas de RXR y agentes que actúan sobre el canal de potasio
dependiente de ATP de las células \beta.
En una realización de la invención los
compuestos de la presente invención se administran junto con
insulina.
En una realización más los compuestos de la
presente invención se administran junto con una sulfonilurea, por
ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glicazida.
En otra realización los compuestos de la
presente invención se administran junto con una biguanida, por
ejemplo, metformina.
En otra realización los compuestos de la
presente invención se administran junto con una meglitinida, por
ejemplo, repaglinida o senaglinida.
En una realización adicional los compuestos de
la presente invención se administran junto con un inhibidor de
\alpha-glucosidasa, por ejemplo, miglitol o
acarbosa.
En otra realización los compuestos de la
presente invención se administran junto con un agente que actúa
sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células \beta,
por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida o
repaglinida.
Adicionalmente, los compuestos de la presente
invención pueden administrarse junto con nateglinida.
En aún otra realización más los compuestos de la
presente invención se administran junto con un agente
antihiperlipidémico o agente antilipidémico, por ejemplo,
colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozilo, fenofibrato,
bezafibrato, tesaglitazar, EML-4156,
LY-518674, LY-519818,
MK-767, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina,
pravastatina, simvastatina, cerivastina, acipimox, ezetimibe,
probucol, dextrotiroxina o ácido nicotínico.
En otra realización los compuestos de la
presente invención se administran junto con una tiazolidindiona, por
ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona o
rosiglitazona.
En una realización más los compuestos de la
presente invención se administran junto con más de uno de los
compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo, junto con una
sulfonilurea y metformina, una sulfonilurea y acarbosa, repaglinida
y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina,
insulina, insulina y lovastatina, etc.
Adicionalmente, los compuestos de la presente
invención pueden administrarse junto con uno o más agentes
antihipertensores. Son ejemplos de agentes antihipertensores
bloqueadores \beta tales como alprenolol, atenolol, timolol,
pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores de ACE (enzima
conversora de angiotensina) tales como benazepril, captopril,
enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y ramipril,
bloqueadores del canal de calcio tales como nifedipino, felodipino,
nicardipino, isradipino, nimodipino, diltiazem y verapamilo, y
bloqueadores \alpha tales como doxazosina, urapidilo, prazosina y
terazosina. Puede hacerse referencia adicional a Remington: The
Science and Practice of Pharmacy, 19ª Edición, Gennaro, Ed., Mack
Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Debe entenderse que cualquier combinación
adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o
más de los compuestos mencionados anteriormente y opcionalmente una
o más sustancias farmacológicamente activas adicionales se
consideran dentro del alcance de la presente invención.
La presente invención también se refiere a un
procedimiento para la preparación de dichos nuevos compuestos
anteriores, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas,
sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéuticamente
aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención pueden
administrarse solos o junto con vehículos o excipientes
farmacéuticamente aceptables, en monodosis o multidosis. Las
composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden
formularse con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables
así como cualquier otro adyuvante y excipiente conocido de acuerdo
con técnicas convencional tales como aquellas descritas en
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª Edición,
Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Las
composiciones pueden presentarse en formas convencionales, por
ejemplo cápsulas, comprimidos, aerosoles, soluciones, suspensiones o
aplicaciones tópicas.
Las composiciones típicas incluyen un compuesto
de fórmula I o una sal de adición de ácidos farmacéuticamente
aceptable del mismo, asociada con un excipiente farmacéuticamente
aceptable que puede ser un vehículo o un diluyente o diluirse con
un vehículo, o encerrarse dentro de un vehículo que puede estar en
forma de una cápsula, sobre, papelillo u otro envase. Para preparar
las composiciones, pueden usarse técnicas convencionales para la
preparación de composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el
compuesto activo normalmente se mezclará con un vehículo, o se
diluirá con un vehículo, o se encerrará dentro de un vehículo que
puede estar en forma de una ampolla, cápsula, sobre, papel u otro
envase. Cuando el vehículo sirve como diluyente, puede ser un
material sólido, semi-sólido, o líquido que actúa
como un vehículo, excipiente, o medio para el compuesto activo. El
compuesto activo puede adsorberse en un envase sólido granular, por
ejemplo en un sobre. Algunos ejemplos de vehículos adecuados son
agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de
ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuete, aceite de oliva,
gelatina, lactosa, terra alba, sacarosa, ciclodextrina, amilosa,
estearato de magnesio, talco, gelatina, goma de agar, pectina, goma
arábiga, ácido esteárico o éteres de celulosa de alquilo inferior,
ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácido graso, monoglicéridos
y diglicéridos de ácido graso, ésteres de ácido graso de
pentaeritritol, polioxietileno, hidroximetilcelulosa y
polivinilpirrolidona. Análogamente, el vehículo o diluyente puede
incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la
técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de
glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las formulaciones también
pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes y de
suspensión, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes
aromatizantes. Las formulaciones de la invención pueden formularse
tal como para proporcionar una liberación rápida, sostenida, o
retrasada del ingrediente activo después de la administración al
paciente empleando procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las composiciones farmacéuticas pueden
esterilizarse y mezclarse, si se desea, con agentes auxiliares,
emulsionantes, sal para influir en la presión osmótica, tampones y/o
sustancias colorantes y similares, que no reaccionan
perjudicialmente con los compuestos activos.
La vía de administración puede ser cualquier
vía, que transporte eficazmente el compuesto activo al sitio de
acción apropiado o deseado, tal como oral, nasal, pulmonar,
transdérmica o parenteral, por ejemplo rectal, depósito,
subcutánea, intravenosa, intrauretral, intramuscular, intranasal,
solución oftálmica o una pomada, la vía oral es la preferida.
Si se usa un vehículo sólido para la
administración oral, la preparación puede comprimirse, ponerse en
una cápsula de gelatina dura en polvo o en forma de gránulos o
puede estar en forma de un trocisco o pastilla. Si se usa un
vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de un jarabe,
emulsión, cápsula de gelatina blanda o líquido inyectable estéril
tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
Para administración nasal, la preparación puede
contener un compuesto de fórmula I disuelto o suspendido en un
vehículo líquido, en particular un vehículo acuoso, para aplicación
en aerosol. El vehículo puede contener aditivos tales como agentes
de solubilización, por ejemplo propilenglicol, tensioactivos,
potenciadores de la absorción tales como lecitina (fosfatidilcolina)
o ciclodextrina, o conservantes tales como parabenes.
Para aplicación parenteral, son particularmente
adecuadas las soluciones o suspensiones inyectables, preferentemente
soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de
ricino polihidroxilado.
Los comprimidos, grageas, o cápsulas que tienen
talco y/o un vehículo de carbohidrato o un aglutinante o similares
son particularmente adecuados para aplicación oral. Los vehículos
preferibles para comprimidos, grageas, o cápsulas incluyen lactosa,
almidón de maíz, y/o almidón de patata. Puede usarse un jarabe o
elixir en los casos en los que se emplea un vehículo edulcorado.
Un comprimido típico, que puede prepararse por
técnicas convencionales de formación de comprimidos, puede
contener:
Si se desea, la composición farmacéutica de la
invención puede comprender el compuesto de fórmula (I) junto con
sustancias farmacológicamente activas adicionales tales como las
descritas en lo anterior.
Los compuestos de la invención pueden
administrarse a un mamífero, especialmente un ser humano en
necesidad de dicho tratamiento, prevención, eliminación, alivio o
mejora de enfermedades relacionadas con la regulación del azúcar en
la sangre.
Dichos mamíferos incluyen también animales,
tanto animales domésticos, por ejemplo mascotas domésticas, como
animales no domésticos, tales como fauna salvaje.
Los compuestos de la invención son eficaces en
un amplio intervalo de dosificación. Una dosificación oral típica
está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100
mg/kg de peso corporal por día, preferentemente de aproximadamente
0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día, y lo más
preferido de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg de
peso corporal por día administrado en una o más dosificaciones, tal
como de 1 a 3 dosificaciones. La dosificación exacta dependerá de la
frecuencia y modo de administración, el sexo, edad, peso y estado
general del sujeto tratado, la naturaleza y gravedad de la afección
tratada y cualquier enfermedad concomitante a tratar y otros
factores evidentes para los especialistas en la técnica.
Las formulaciones pueden presentarse
convenientemente en forma de monodosis por procedimientos conocidos
por los especialistas en la técnica. Una forma de monodosis típica
para administración oral una o más veces al día, tal como de 1 a 3
veces al día, puede contener de 0,05 a aproximadamente 1000 mg,
preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg y,
lo más preferido, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200
mg.
Cualquier característica nueva o combinación de
características descritas en el presente documento se considera
esencial para la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos y procedimientos
generales se refieren a compuestos intermedios y productos finales
identificados en la memoria descriptiva y en los esquemas de
síntesis. La preparación de los compuestos de la presente invención
se describe con detalle usando los siguientes ejemplos.
Ocasionalmente, puede que la reacción no sea aplicable como se
describe para cada compuesto incluido dentro del alcance descrito de
la invención. Los compuestos para los que ocurre esto los
reconocerán fácilmente aquellos especialistas en la técnica. En
estos casos, las reacciones pueden realizarse satisfactoriamente
mediante modificaciones convencionales conocidas por aquellos
especialistas en la técnica, es decir, mediante la protección
apropiada de grupos interferentes, cambiando a otros reactivos
convencionales, o por modificación rutinaria de las condiciones de
reacción. Como alternativa, otras reacciones descritas en el
presente documento o convencionales de otra manera serán aplicables
a la preparación de los compuestos de la invención correspondientes.
En todos los procedimientos preparativos, todos los materiales de
partida se conocen o pueden prepararse fácilmente a partir de
materiales de partida conocidos. Las estructuras de los compuestos
se confirman por resonancia magnética nuclear (RMN). Los
desplazamientos de RMN (\delta) se dan en partes por millón
(ppm), Pf es el punto de fusión y se da en ºC.
Las abreviaturas como se usan en los ejemplos
tienen el siguiente significado:
- THF:
- tetrahidrofurano
- DMSO:
- dimetilsulfóxido
- CDCl_{3}:
- Cloroformo deuterado
- DMF:
- N,N-dimetilformamida
- min:
- minutos
- h:
- horas
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que X_{2} y X_{3} son
como se han definido anteriormente y en la que HIg es bromo o yodo,
mediante un procedimiento de tipo Wittig con por ejemplo
(EtO)_{2}PO(CHR_{1})COOR_{6}, en la que
R_{6} es un grupo alquilo y R_{1} es como se ha definido
anteriormente, en presencia de una base tal como hidruro sódico,
EtONa y similares dando un compuesto de fórmula
(III)
en la que X_{2}, X_{3}, R., y
R_{6} son como se han definido anteriormente y en la que HIg es
bromo o yodo,
y
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se reduce el compuesto de fórmula (III) en la
que X_{2}, X_{3}, R_{1} y R_{6} son como se han definido
anteriormente y en la que HIg es bromo o yodo con un reactivo
adecuado tal como hidruro de diisobutilaluminio, dando un compuesto
de fórmula (IV)
en la que X_{2}, X_{3} y
R_{1} son como se han definido anteriormente y en la que HIg es
bromo o yodo,
y
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (IV),
en la que X_{2}, X_{3} y R_{1} son como se han definido
anteriormente y en la que HIg es bromo o yodo, (excepto que cuando
X_{2} o X_{3} están sustituidos con hidroxi, esta funcionalidad
tiene que protegerse) con un compuesto de fórmula (V)
en la que Y_{1}, Ar, Y_{2}, Z y
R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2}
no es hidrógeno en condiciones de Mitsunobu, usando un reactivo tal
como trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo y similares para
obtener un compuesto de fórmula
(VI)
en la que X_{2}, X_{3},
Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido
anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno y en la que HIg
es bromo o yodo,
y
\newpage
Etapa
D
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
en la que X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y
R_{2} son como se han definido anteriormente, y en la que HIg es
bromo o yodo, con un ácido borónico o con un derivado de
tributilestaño de X_{1} en condiciones de acoplamiento apropiadas
tal como
Pd_{2}(dba)_{3}/Pd(P(t-Bu)_{3})_{2}/KF/THF,
dando un compuesto de fórmula (I), en la que X_{1}, X_{2},
X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han
definido anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Mediante la saponificación química o enzimática
de un compuesto de fórmula (I) en el que X_{1}, X_{2}, X_{3},
Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido
anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno dando un
compuesto de fórmula (I) en la que X_{1}, X_{2}, X_{3},
Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido
anteriormente, excepto que R_{2} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Mediante la saponificación química o enzimática
de un compuesto de fórmula (VI) en la que X_{2}, X_{3}, Y_{1},
Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido
anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno y en la que HIg
es bromo o yodo dando un compuesto de fórmula (VI) en la que
X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y
R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2}
es hidrógeno y en la que HIg es bromo o yodo, y
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
en la que X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y
R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2}
es hidrógeno y en la que HIg es bromo o yodo, con un ácido borónico
derivado de X_{1} en condiciones de acoplamiento apropiadas tal
como
Pd_{2}(dba)_{3}/Pd(P(t-Bu)_{3})_{2}/KF/THF,
dando un compuesto de fórmula (I), en la que X_{1}, X_{2},
X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han
definido anteriormente, excepto que R_{2} es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula
(VII)
en la que X_{1}, X_{2} y
X_{3} son como se han definido anteriormente, mediante un
procedimiento de tipo Wittig con por ejemplo
(EtO)_{2}PO(CHR_{1})COOR_{6}, en la que
R_{6} es un grupo alquilo y R_{1} es como se ha definido
anteriormente, en presencia de una base tal como hidruro sódico,
EtONa y similares dando un compuesto de fórmula
(VIII)
en la que X_{1}, X_{2},
X_{3}, R_{1} y R_{6} son como se han definido anteriormente,
y
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se reduce el compuesto de fórmula (VIII) en la
que X_{1}, X_{2}, X_{3}, R_{1} y R_{6} son como se han
definido anteriormente, con un reactivo adecuado tal como hidruro de
diisobutilaluminio, dando un compuesto de fórmula (IX)
en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}
y R_{1} son como se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (IX),
en la que X_{1}, X_{2}, X_{3} y R_{1} son como se han
definido anteriormente (excepto que cuando X_{1}, X_{2} o
X_{3} están sustituidos con hidroxi, esta funcionalidad tiene que
protegerse) con un compuesto de fórmula (V) en la que Y_{1}, Ar,
Y_{2}, Z y R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto
que R_{2} no es hidrógeno en condiciones de Mitsunobu, usando un
reactivo tal como trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo y
similares para obtener un compuesto de fórmula (I), en la que
X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y
R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2}
no es hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se convierte la funcionalidad -OH en el
compuesto de fórmula (IX), en la que X_{1}, X_{2}, X_{3} y
R_{1} son como se han definido anteriormente, en un grupo saliente
apropiado (L) tal como p-toluenosulfonato, metanosulfonato,
halógeno (por ejemplo, mediante procedimientos de acuerdo con:
Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,
Alkohole III, 6/1b, Thieme-Verlag 1984, 4ª Ed., pág.
927-939; Comprehensive Organic Transformations. A
guide to functional group preparations, VCH Publishers 1989, 1ª Ed.,
pág. 353-363 y J. Org. Chem., Vol. 36 (20),
3044-3045, 1971), triflato y similares, dando un
compuesto de fórmula (X)
en la que X_{1}, X_{2},
X_{3}, R_{1} y L son como se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (X)
en la que L es un grupo saliente tal como p-toluenosulfonato,
metanosulfonato, halógeno, triflato y similares y en la que X_{1},
X_{2}, X_{3} y R_{1} son como se han definido anteriormente,
con un compuesto de fórmula (V) en la que Y_{1}, Ar, Y_{2}, Z y
R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2}
no es hidrógeno, dando un compuesto de fórmula (I) en la que
X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y
R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2}
no es hidrógeno.
\newpage
Etapa
A
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula
(XI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1} y X_{2} son
como se han definido anteriormente, con tetrabromuro de carbono y
trifenilfosfina dando un compuesto de fórmula
(XII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1} y X_{2} son
como se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula
(XII), en la que X_{1} y X_{2} son como se han definido
anteriormente, con paraformaldehído en presencia de una base fuerte
tal como BuLi, dando un compuesto de fórmula (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1} y X_{2} son
como se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se reduce el compuesto de fórmula (XIII), en la
que X_{1} y X_{2} son como se han definido anteriormente, con
LiAlH en presencia de una base, tal como metóxido sódico, seguido de
tratamiento con carbonato de dimetilo y yodo dando un compuesto de
fórmula (XIV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1} y X_{2} son
como se han definido
anteriormente.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
D
Se convierte la función hidroxilo en el
compuesto de fórmula (XIV) en un grupo saliente (L), como se
describe en el Procedimiento general B, dando un compuesto de
fórmula (XV)
en la que X_{1}, X_{2} y L son
como se han definido
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (XV),
en la que L es un grupo saliente, tal como
p-toluenosulfonato, metanosulfonato, halógeno, triflato y
similares, y en la que X_{1} y X_{2} son como se han definido
anteriormente, con el compuesto de fórmula (V), en la que Y_{1},
Ar, Y_{2}, Z y R_{2} son como se han definido anteriormente,
excepto que R_{2} no es hidrógeno, dando un compuesto de fórmula
(XVI)
en la que X_{1}, X_{2},
Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z y R_{2} son como se han definido
anteriormente, excepto que R_{2} no es
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula
(XVI), en la que X_{1}, X_{2}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z y R_{2}
son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} no es
hidrógeno, con X_{2}-tributilestaño en presencia
de un catalizador de paladio, tal como
Pd_{2}(dba)_{3}, y
tri(t-butil)fosfina dando el compuesto
de fórmula (I), en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1},
Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido
anteriormente, excepto que R_{1} es hidrógeno y R_{2} no es
hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se hace reaccionar un compuesto de fórmula
X_{1}-X_{2}-halógeno, en la que
X_{1} y X_{2} son como se han definido anteriormente, en
condiciones de tipo Heck con alcohol propargílico en presencia de un
catalizador de paladio, tal como
Pd_{2}(dba)_{3}, y cobre (l) dando el compuesto de fórmula (XIII), en la que X_{1} y X_{2} son como se han definido anteriormente.
Pd_{2}(dba)_{3}, y cobre (l) dando el compuesto de fórmula (XIII), en la que X_{1} y X_{2} son como se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se hace reaccionar el compuesto de fórmula
(XIV), en la que X_{1} y X_{2} son como se han definido
anteriormente, con X_{3}-tributilestaño en
presencia de un catalizador de paladio, tal como
Pd_{2}(dba)_{3}, y
tri(t-butil)fosfina dando un compuesto
de fórmula (XVII)
en la que X, X_{2} y X_{3}, son
como se han definido
anteriormente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Usando una combinación de los procedimientos
anteriores, o procedimientos análogos a los mismos, pueden
prepararse diversos compuestos dentro del alcance de la presente
invención.
La presente invención se ejemplifica
adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, que ilustran la
preparación de los compuestos de acuerdo con la invención. Sin
embargo, los ejemplos no pretenden limitar el alcance de la
invención de ninguna manera.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución de NaH (3,53 g, 88,2 mmol) en
tolueno seco (300 ml) se le añadió gota a gota a 0ºC una solución de
trietilfosfonoacetato (13,2 g, 58,8 mmol) en tolueno (100 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 30 min. después de lo cual se
añadió una solución de 4,4-dibromobenzofenona (10,0
g, 29,4 mmol) en THF (100 ml). La mezcla de reacción se agitó
durante 48 h. Se añadieron etanol (10 ml) y agua (300 ml) y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo-metanol (2%,
2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,
se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron. El residuo
se purificó por cromatografía en columna (eluyente: éter) dando
3,3-bis-(4-bromofenil)-acrilato
de etilo en forma de una goma. La cristalización en hexanos dio
cristales blancos con un rendimiento del
8,77 g (73%).
8,77 g (73%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz); \delta
1,20 (3 H, t), 4,05 (2 H, c), 6,35 (1 H, s), 7,0-7,1
(4 H, m), 7,40-7,52 (4 H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se disolvió
3,3-bis-(4-bromofenil)-acrilato
de etilo (8,75 g, 21,3 mmol) en THF seco (35 ml). Se añadió
DIBAL-H (1,5 M en tolueno, 43 ml, 64,0 mmol) a -15ºC
y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min. Se añadió una
solución de cloruro de amonio en agua y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se
evaporaron dando
3,3-bis-(4-bromofenil)-pro-2-en-1-ol
con un rendimiento del 6,0 g (76%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz); \delta
1,15 (1 H, s a), 4,16-4,20 (2 H, dd), 6,25 (1 H, t),
7,0-7,1 (4 H, m), 7,40-7,52 (4 H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Se disolvieron
3,3-bis-(4-bromofenil)-pro-2-en-1-ol
(2,98 g, 8,1 mmol) y tributilfosfina (2,4 g, 12,1 mmol) en THF seco
(150 ml) y se enfrió a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) (3,1 g, 12,1 mmol) y
la mezcla de reacción se agitó durante 5 min. Se añadió lentamente
(5 min) éster metílico del ácido
(4-mercapto-2-metil-fenoxi)-acético
(2,06 g, 9,7 mmol) y la agitación continuó durante 2 h a 0ºC. Se
añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x
150 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgSO_{4},
se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (eluyente: diclorometano) dando 4,0 g (88%)
de éster metílico del ácido
{4-[3,3-bis-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz); \delta
2,20 (3 H, s), 3,44 (2 H, d), 3,78 (3 H, s), 4,64 (2 H, s), 6,11 (1
H, t), 6,55 (1 H, d), 6,73 (2 H, d), 6,98 (2 H, d), 7,10 (2 H, s a),
7,38 (2 H, d), 7,43 (2 H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una solución de éster metílico del ácido
{4-[3,3-bis-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
(530 mg, 0,94 mmol) en etanol (20 ml) y NaOH 1 M (2,0 ml, 2,0 mmol)
se agitó a temperatura ambiente, durante 2 h. Se añadió agua a la
mezcla de reacción (20 ml) y HCl 1 N (3,0 ml). La fase acuosa se
extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y las fases orgánicas
combinadas se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se evaporaron
dando 482 mg (93%) de ácido
{4-[3,3-bis-(4-bromofenil)-alil-sulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 300 MHz); \delta
2,20 (3 H, s), 3,45 (2 H, d), 4,68 (2 H, s), 6,10 (1 H, t), 6,58 (1
H, d), 6,75 (2 H, d), 6,98 (2 H, d), 7,10-7,13 (2 H,
m), 7,38 (2 H, d), 7,43 (2 H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Una mezcla de ácido
{4-[3,3-bis-(4-bromofenil)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
(97 mg, 0,177 mmol), ácido fenilborónico (47 mg, 389 mmol), KF (34
mg, 0,584 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (10 mg, 0,011
mmol) y
Pd(P(t-Bu)_{3})_{2}
(11 mg, 0,021 mmol) se sometió a vacío para eliminar el aire y se
mantuvo en atmósfera de nitrógeno. Se añadió THF (2 ml) y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se
añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (5 ml), y la
mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Las fases
orgánicas combinadas se secaron y se purificaron en cromatografía en
columna usando cloruro de metileno:THF (8:3) como eluyente. Los
productos aislados se purificaron adicionalmente en HPLC usando
acetonitrilo:agua (4:6) aumentando a acetonitrilo puro como
eluyente. El producto del título se aisló como una mezcla E/Z con un
rendimiento de 4 mg.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta
7,60-6,75 (m, 15 H); 6,47 (d, J = 7 Hz, 1 H); 6,16
(t, J = 7 Hz, 0,7 H); 6,07
(t, J = 7 Hz, 0,3 H); 4,37 (s, 2 H); 3,53 (d, J = 7 Hz, 0,6 H); 3,45 (d, J = 7 Hz, 1,4 H); 2,07 (s, 3 H).
(t, J = 7 Hz, 0,3 H); 4,37 (s, 2 H); 3,53 (d, J = 7 Hz, 0,6 H); 3,45 (d, J = 7 Hz, 1,4 H); 2,07 (s, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Una mezcla de ácido
{4-[3,3-bis-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
(descrito anteriormente)
(231 mg, 0,421 mmol), ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (203 mg, 1,07 mmol), KF (81 mg, 1,39 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (23 mg, 0,025 mmol) y Pd(P(t-Bu)_{3})_{2} (26 mg, 0,051 mmol) se sometió a vacío para eliminar el aire y se mantuvo en atmósfera de nitrógeno. Se añadió THF (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante una noche. Se añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (5 ml), y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. Los productos aislados se purificaron adicionalmente por HPLC usando acetonitrilo:agua (4:6) aumentando a acetonitrilo puro como eluyente. El producto del título se aisló como una mezcla E/Z con un rendimiento de 95 mg (37%).
(231 mg, 0,421 mmol), ácido 3-(trifluorometil)fenilborónico (203 mg, 1,07 mmol), KF (81 mg, 1,39 mmol),
Pd_{2}(dba)_{3} (23 mg, 0,025 mmol) y Pd(P(t-Bu)_{3})_{2} (26 mg, 0,051 mmol) se sometió a vacío para eliminar el aire y se mantuvo en atmósfera de nitrógeno. Se añadió THF (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante una noche. Se añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (5 ml), y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. Los productos aislados se purificaron adicionalmente por HPLC usando acetonitrilo:agua (4:6) aumentando a acetonitrilo puro como eluyente. El producto del título se aisló como una mezcla E/Z con un rendimiento de 95 mg (37%).
RMN de ^{1}H(CDCl_{3}, 400 MHz);
\delta 7,87-7,00 (m, 13 H), 6,84 (d, J = 8 Hz, 1
H), 6,60 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,21 (t, J = 6 Hz, 0,3 H), 6,14 (t, J =
6 Hz, 0,6 H), 4,66 (s, 2 H), 3,55 (d, J = 7 Hz, 1,4 H), 3,51 (d, J =
7 Hz, 0,6 H), 2,21 (s, 1 H), 2,19 (s, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Una mezcla de ácido
{4-[3,3-bis-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético
(ejemplo 1) (225 mg, 0,410 mmol), ácido
4-bifenilborónico (163 mg, 0,82 mmol), KF (79 mg,
1,35 mmol), Pd_{2}(dba)_{3} (23 mg, 0,025 mmol)
y
Pd(P(t-Bu)_{3})_{2} (25 mg, 0,049 mmol) se sometió a vacío para eliminar el aire y se mantuvo en atmósfera de nitrógeno. Se añadió THF (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante una noche. Se añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (5 ml) y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. Los productos aislados se purificaron adicionalmente por cromatografía en columna usando cloruro de metileno:THF (40:1) como eluyente. Los productos aislados se purificaron adicionalmente por HPLC usando acetonitrilo:agua (7:3) aumentando a acetonitrilo puro como eluyente. El producto del título se aisló como una mezcla E/Z con un rendimiento de 40 mg (16%).
Pd(P(t-Bu)_{3})_{2} (25 mg, 0,049 mmol) se sometió a vacío para eliminar el aire y se mantuvo en atmósfera de nitrógeno. Se añadió THF (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 70ºC durante una noche. Se añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (5 ml) y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron. Los productos aislados se purificaron adicionalmente por cromatografía en columna usando cloruro de metileno:THF (40:1) como eluyente. Los productos aislados se purificaron adicionalmente por HPLC usando acetonitrilo:agua (7:3) aumentando a acetonitrilo puro como eluyente. El producto del título se aisló como una mezcla E/Z con un rendimiento de 40 mg (16%).
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 400 MHz); \delta
7,70-6,97 (m, xx H), 6,83 (d, 1 H), 6,57 (d, 1 H),
6,20 (t, 1/3 H), 6,12 (t, 2/3 H), 4,64 (s, 2/3 H), 4,63 (s, 4/3 H),
3,57 (d, 4/3), 3,47 (d, 2/3 H), 2,18 (s, 2/3 H), 2,17 (s, 4/3
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron carbonato potásico (12,0 g, 0,087
mol) y posteriormente
2-bromo-1-(tiofen-2-il)etanona
(7,0 g, 0,034 mol; preparada como se describe en J. Med. Chem. 30,
1497 (1987)) a una solución agitada de
5-bromosalicilaldehído (6,9 g, 0,034 mol) en acetona
(150 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min
en un primer momento y después se calentó a reflujo durante 1 h. La
masa sólida se retiró por filtración, se lavó con acetona caliente
(2 x 50 ml) y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo (11,3 g)
se cristalizó en etanol (15 ml) dando
(5-bromobenzo[b]furan-2-il)-(tiofen-2-il)metanona.
Rendimiento: 8,0 g (77%). P.f.
84-86ºC.
R_{F} (SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 3:1)
0,70.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
En una atmósfera de nitrógeno, una solución 2 M
de diisopropilamiduro de litio en
tetrahidrofurano/heptano/etil-
benceno (33 ml, 66,0 mmol) se añadió gota a gota a una solución enfriada con agua con hielo de fosfonoacetato de trietilo (12 ml, 60,0 mmol) en tetrahidrofurano (180 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, una solución de la metanona anterior (9,2 g, 30,0 mmol) en tetrahidrofurano (92 ml) se añadió gota a gota y toda la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 39 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (150 ml), se lavó con agua (150 ml) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron al vacío. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 9:1) del residuo obtenido dio éster etílico del ácido (E/Z)-3-(5-bromobenzo[b]furan-2-il)-3-(tiofen-2-il)acrílico en forma de un aceite amarillo.
benceno (33 ml, 66,0 mmol) se añadió gota a gota a una solución enfriada con agua con hielo de fosfonoacetato de trietilo (12 ml, 60,0 mmol) en tetrahidrofurano (180 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, una solución de la metanona anterior (9,2 g, 30,0 mmol) en tetrahidrofurano (92 ml) se añadió gota a gota y toda la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 39 h. La mezcla se diluyó con diclorometano (150 ml), se lavó con agua (150 ml) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron al vacío. La purificación por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 9:1) del residuo obtenido dio éster etílico del ácido (E/Z)-3-(5-bromobenzo[b]furan-2-il)-3-(tiofen-2-il)acrílico en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento: 8,0 g (71%). R_{F} (SiO_{2},
hexano/acetato de etilo 9:1) 0,30.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
En una atmósfera de nitrógeno, una solución de
cloruro de aluminio anhidro (1,03 g, 7,71 mmol) en éter seco (39 ml)
se añadió gota a gota a una suspensión de hidruro de litio y
aluminio (0,88 g, 23,1 mmol) en éter seco (74 ml) a -15ºC. La mezcla
se agitó durante 30 min permitiendo que la temperatura de reacción
alcanzara los 0ºC. La suspensión se enfrió a -15ºC de nuevo, una
solución del éster anterior (2,90 g, 7,71 mmol) en éter seco (39 ml)
se añadió gota a gota y la mezcla resultante se agitó durante 1 h
con refrigeración. Se añadieron gota a gota agua (0,6 ml), solución
acuosa al 10% de hidróxido sódico (0,6 ml) y agua (1,8 ml) a la
mezcla fría; el precipitado segregado se retiró por filtración y se
lavó con éter (70 ml). Las fases etéreas combinadas se lavaron con
agua (2 x 50 ml), salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de
magnesio anhidro y se evaporaron al vacío. El producto bruto
obtenido se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice
Fluka 60, hexano/acetato de etilo 4:1) proporcionando
(E/Z)-3-(5-bromobenzo[b]furan-2-il)-3-(tiofen-2-il)prop-2-en-1-ol
en forma de un sólido cristalino blanco.
Rendimiento: 1,61 g (62%). R_{F} (SiO_{2},
hexano/acetato de etilo 4:1) 0,30.
Espectro RMN de ^{1}H del isómero principal
(250 MHz, CDCl_{3}): 7,71 (dd, J = 1,8 y 0,7 Hz, 1 H); 7,43 (dd, J
= 8,8 y 1,9 Hz, 1 H); 7,37 (dm, J = 8,8 Hz, 1 H); 7,29 (dd, J = 5,1
y 1,2 Hz, 1 H); 7,10 (m, 1 H); 7,03 (m, 1 H); 6,76 (s, 1 H); 6,35
(t, J = 6,6 Hz, 1 H); 4,60 (d, J = 6,6 Hz, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
En una atmósfera de nitrógeno, se añadió
tetrabromometano (1,48 g, 4,46 mmol) a una solución enfriada con
hielo del derivado hidroxi anterior (1,00 g, 2,98 mmol) y
trifenilfosfina (1,25 g, 4,77 mmol) en cloruro de metileno seco (40
ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura
ambiente, se filtró rápidamente a través de una corta trayectoria de
gel de sílice y el filtrado se evaporó al vacío. En una atmósfera de
nitrógeno, se añadieron tetrahidrofurano (38 ml),
N,N-diisopropiletilamina (0,94 ml, 5,40 mmol) y una
solución de
(4-mercapto-2-metilfenoxi)acetato
de etilo (1,27 g, 5,61 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) al residuo.
La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se filtró, el
sólido precipitado se lavó con tetrahidrofurano (10 ml) y las
soluciones orgánicas recogidas se evaporaron al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60,
hexano/acetato de etilo 15:1) proporcionando éster etílico del ácido
(E/Z)-[4-[3-(5-bromobenzo[b]furan-2-il)-3-(tiofen-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético.
Rendimiento: 1,4 g (87%). R_{F} (SiO_{2},
hexano/ acetato de etilo 4:1) 0,50.
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}):
7,60-6,27 (m, \sim9 H); 6,73 y 6,22 (t, J = 8,3
Hz, 1 H); 6,59 y 6,46 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 4,60 y 4,53 (s, 2 H);
4,24 y 4,12 (c, J = 7,2 Hz, 2 H); 3,86 y 3,62 (d, J = 8,3 Hz, 2 H);
2,21 y 2,08 (s, 3 H); 1,28 y 1,27 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
A una solución de éster etílico del ácido
(E/Z)-[4-[3-(5-bromobenzo[b]furan-2-il)-3-(tiofen-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético
(330 mg, 0,607 mmol) y
tributil-(5-metiltiofen-2-il)estaño
(250 mg, 0,644 mmol, preparado con un rendimiento del 69% de acuerdo
con J. Med. Chem. 44, 3355 (2001)) en
N,N-dimetilformamida seca (15 ml) se añadió el
complejo
tris(dibencilidenoacetona)-cloroformo de
dipaladio (19,5 mg, 0,019 mmol). Se retiraron las trazas de humedad
y oxígeno y se añadió una solución 0,20 M de
tri(terc-butil)fosfina en ciclohexano (0,4 ml, 0,080
mmol) en atmósfera de nitrógeno y toda la mezcla se agitó a 50ºC
durante 3 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se
lavó con agua (40 ml), salmuera (40 ml), solución acuosa al 10% de
fluoruro potásico (40 ml) y salmuera (50 ml). La solución orgánica
se secó con sulfato sódico anhidro y su evaporación dio un aceite
que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka
60, hexano/acetato de etilo 16:1) proporcionando éster etílico del
ácido
(E/Z)-[2-metil-4-[3-[5-(5-metiltiofen-2-il)benzo[b]furan-2-il]-3-(tiofen-2-il)alilsulfanil]fenoxi]acético
en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento: 256 mg (75%). R_{F} (SiO_{2},
hexano/acetato de etilo 16:1). 0,30.
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}):
7,68-6,30 (m, \sim11 H); 6,21 (t, J = 8,3 Hz, 1
H); 6,59 y 6,47 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 4,60 y 4,52 (s, 2 H); 4,23 y
4,12 (c, J = 7,2 Hz, 2 H); 3,91 y 3,63 (d, J = 8, 2 Hz, 2 H); 2,51 y
2,49 (s, 3 H); 2,22 y 2,09 (s, 3 H); 1,26 y 1,25 (t, J = 7,2 Hz, 3
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución enfriada con agua con hielo del
éster anterior (144 mg, 0,257 mmol) en a mezcla de
tetrahidrofurano/metanol/agua (5:1:1, 7 ml) se le añadió hidróxido
de litio monohidrato (16 mg, 0,381 mmol). La solución resultante se
agitó durante 70 min con refrigeración y posteriormente se añadió
una solución diluida de ácido tartárico (5 ml) seguido de la adición
de éter (20 ml). Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo
con éter (10 ml) y las fases etéreas combinadas se lavaron con agua
(3 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml) y se secaron con sulfato sódico
anhidro. El aceite obtenido por evaporación de la solución orgánica
se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60,
cloroformo/metanol 99:1-98:2) proporcionando el
compuesto del título. Rendimiento: 25 mg (18%). P.f. -
(espuma). R_{F} (SiO_{2}, cloruro de metileno/metanol 85: 15)
0,25.
Se añadió L-lisina (6 mg, 0,041
mmol) a una solución del ácido anterior (25 mg, 0,047 mmol) en
metanol seco (3 ml). La mezcla se agitó durante 2 h, se evaporó al
vacío y el residuo se trituró dos veces con éter anhidro
proporcionando el L-lisinato del ácido del
título. Rendimiento: 20 mg (63%). P.f. 142-161ºC
(amorfo).
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,81-6,21 (m,
\sim13 H); 4,38 y 4,34 (s, 2 H); 3,88 y 3,68 (d, \sim2 H); 3,16
(m, \sim1 H); 2,75 (m, 2 H); 2,47 y 2,45 (d, \sim3 H); 2,10 y
1,96 (s, 3 H); 1,70-1,25 (m, \sim6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se añadió tetrabromometano (21,8 g, 166 mmol) a
una solución enfriada de
bifenil-4-carbaldehído (10,0 g, 54,9
mmol) y trifenilfosfina (35,5 g, 131,8 mmol) en cloruro de metileno
seco (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a
temperatura ambiente y se añadió una solución saturada de
hidrogenocarbonato sódico (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua
(50 ml), se secó con sulfato de magnesio anhidro y posteriormente se
evaporó al vacío. El producto bruto se recristalizó dos veces en
metanol dando
1,1-dibromo-2-(4-bifenilil)eteno
en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 14,9 g (80%). R_{F} (SiO_{2},
hexano) 0,80.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
El derivado de bromo anterior (3,0 g, 8,9 mmol)
se disolvió en tetrahidrofurano seco (100 ml) y en atmósfera inerte
se refrigeró a -78ºC. Una solución 2 M de n-butillitio (12
ml, 22 mmol) se añadió gota a gota a la solución y la mezcla de
reacción se agitó durante 2 h con refrigeración. Se añadió
paraformaldehído finamente pulverizado (0,7 g, 22 mmol) a la mezcla
y se agitó durante 3 h a -60ºC aumentando lentamente la temperatura
de reacción a temperatura ambiente. Se añadió salmuera (50 ml) y la
mezcla de reacción se extrajo con éter (4 x 50 ml). Las fases
orgánicas recogidas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y
posteriormente se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, hexano/acetato de
etilo 1:0-3:1) proporcionando
3-(4-bifenilil)-prop-2-in-1-ol.
Rendimiento: 4,1 g (74%). R_{F} (SiO_{2},
hexano/acetato de etilo 4:1) 0,45.
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}):
7,63-7,30 (m, 9 H); 4,52 (s, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
Una solución del alquino anterior (1,0 g, 4,8
mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se añadió gota a gota a una
solución enfriada con hielo de hidruro de litio y aluminio (380 mg,
10 mmol) y metóxido sódico (10 mg, 250 \mumol, 5%) en
tetrahidrofurano seco (10 ml) en atmósfera inerte. La mezcla de
reacción se agitó durante 3 h, una solución de carbonato de dimetilo
(900 mg, 10 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) se añadió gota a
gota a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h más. Se
añadió una solución de yodo (2,5 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (10
ml) y la mezcla resultante se dejó en reposo durante una noche en el
frigorífico. Se añadió metanol (5 ml) y la mezcla de reacción se
agitó durante 0,5 h. Se añadieron solución acuosa saturada de
tiosulfato sódico (25 ml) y salmuera (100 ml) y la mezcla
heterogénea se extrajo con éter (4 x 100 ml). Las soluciones
orgánicas recogidas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y
posteriormente se evaporaron al vacío. El residuo se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, hexano/ cloruro de
metileno 9:1 - cloruro de metileno/metanol 3:1) proporcionando
(Z)-3-(4-bifenilil)-3-yodoprop-2-en-1-ol.
Rendimiento: 1,3 g (80%). R_{F} (SiO_{2},
hexano/acetato de etilo 4:1) 0,50.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D-E
Una solución de tetrabrometano (1,0 g, 3,0 mmol)
en cloruro de metileno seco (20 ml) se añadió gota a gota a una
solución enfriada con hielo del derivado hidroxi anterior (0,6 g,
2,0 mmol) y trifenilfosfina (0,8 g, 3,0 mmol) en cloruro de metileno
seco (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a
temperatura ambiente, se añadieron
N,N-diisopropiletilamina (250 mg, 2 mmol) y una gota
de agua, la solución se agitó durante 0,5 h más y se evaporó al
vacío. En una atmósfera de nitrógeno, se añadieron tetrahidrofurano
(25 ml), N,N-diisopropiletilamina (390 \mul, 3,0
mmol) y
(4-mercapto-2-metilfenoxi)acetato
de etilo (560 mg, 2,5 mmol) al residuo. La mezcla de reacción se
agitó durante una noche, se filtró a través de una corta trayectoria
de gel de sílice y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60,
hexano/acetato de etilo 1:0-9:1) proporcionando
(Z)-[4-[3-(4-bifenilil)-3-yodoprop-2-enilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato
de etilo.
Rendimiento: 0,5 g (50%). R_{F} (SiO_{2},
hexano/acetato de etilo 4:1) 0,50.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
A una solución de
(Z)-[4-[3-(bifenil-4-il)-3-yodoalilsulfanil]-2-metilfenoxi]-acetato
de etilo (424 mg, 0,779 mmol) y
tributil-(furan-2-il)estaño
(283 mg, 0,792 mmol, preparado con un rendimiento del 78% de acuerdo
con Morimoto et al.: J. Med. Chem. 44, 3355 (2001)) en
N,N-dimetilformamida seca (8 ml) se le añadió
Pd_{2}(dba)_{3}.CHCl_{3} (23,8 mg, 0,023 mmol).
Se retiraron las trazas de humedad y oxígeno y una solución 0,20 M
de tri(terc-butil)fosfina en ciclohexano (0,46 ml,
0,092 mmol) se añadió en atmósfera de nitrógeno y toda la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 15 min y durante 3 h más a
60ºC. La solución oscura se vertió en solución acuosa al 10% de
fluoruro potásico (15 ml) y posteriormente se añadió acetato de
etilo (50 ml). Las capas se separaron, la capa acuosa se lavó con
acetato de etilo (2 x 15 ml) y las fases orgánicas recogidas se
lavaron con salmuera (2 x 20 ml), solución al 10% de fluoruro
potásico (2 x 10 ml), agua (2 x 10 ml) y salmuera (2 x 10 ml). La
solución orgánica se secó con sulfato sódico anhidro y su
evaporación dio un aceite que se purificó por cromatografía en
columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 10:1 + 0,1%
de trietilamina) proporcionando 330 mg de
(Z)-[4-[3-(Bifenil-4-il)-3-(furan
-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato
de etilo bruto.
Rendimiento bruto: 330 mg (88%). R_{F} = 0,25
(SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 10:1).
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}):
7,61-7,15 (m, 12 H); 6,59 (d, J = 8,3 Hz, 1 H); 6,40
(dd, J = 3,4 y 1,9 Hz, 1 H); 6,19 (d, J = 3,4 Hz, 1 H); 5,88 (t, J =
7,9 Hz, 1 H); 4,58 (s, 2 H); 4,23 (c, J = 7,2 Hz, 2 H); 3,96 (d, J =
8,0 Hz, 2 H); 2,21 (s, 3 H); 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución del éster anterior (330 mg, 0,681
mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (1:3, 8 ml) se le
añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (42 mg, 1,00
mmol) en agua destilada (0,5 ml). La solución resultante se agitó
durante 30 min y posteriormente se evaporó al vacío. El residuo se
diluyó con agua (30 ml), se neutralizó con ácido acético (60 mg,
1,00 mmol) y se extrajo con éter (3 x 25 ml). Las fases orgánicas
recogidas se lavaron con agua (15 ml) y salmuera (2 x 15 ml) y se
secaron con sulfato sódico anhidro. El aceite obtenido mediante su
evaporación se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice
Fluka 60, cloroformo + 3-15% de metanol)
proporcionando 161 mg de una mezcla aproximadamente equimolar de
ambos isómeros del ácido
(E/Z)-[4-[3-(Bifenil-4-il)-3-(furan
-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético.
Rendimiento: 161 mg (52%). P.f.: - (aceite).
R_{F} = 0,30 (SiO_{2}, cloroformo/metanol 85:15).
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,74-7,07 (m, 12 H);
6,75 (d, 1 H); 6,57 y 6,46 (dd, 1 H); 6,35 y 5,92 (d, 1 H); 6,28 y
5,93 (t, 1 H); 4,62 y 4,59 (s, 2 H); 3,93 y 3,53 (d, 2 H); 2,14 y
2,11 (s, 3 H).
El ácido anterior (155 mg, 0,339 mmol) se
disolvió en la cantidad mínima de cloruro de metileno seco
(aproximadamente 1 ml), la solución formada se diluyó con metanol
anhidro (8 ml) y se añadió L-lisina (47 mg, 0,321
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
3 h, se evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter anhidro (2
x 8 ml) proporcionando 140 mg del L-lisinato del
ácido del título.
Rendimiento: 140 mg (68%). P.f.:
135-150ºC (amorfo).
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,73-6,63 (m, 13 H);
6,55 y 6,43 (dd, 1 H); 6,33 y 5,90 (d, 1 H); 6,25 y 5,91 (t, 1 H);
4,26 y 4,24 (s, 2 H); 3,88 y 3,49 (d, 2 H); 3,25 (m, 1 H); 2,71 (m,
2 H); 2,10 y 2,08 (s, 3 H); 1,79-1,27(m, 6
H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
A una solución de
(Z)-[4-[3-(bifenil-4-il)-3-yodoalilsulfanil]-2-metilfenoxi]-acetato
de etilo (307,4 mg, 0,565 mmol; ejemplo 5, etapa
D-E) y
(benzo[b]tiofen-3-il)-tributilestaño
(242,4 mg, 0,573 mmol; preparado con un rendimiento del 71% de
acuerdo con Morimoto et al.: J. Med. Chem. 44, 3355 (2001))
en N,N-dimetilformamida seca (3 ml) se le añadió
Pd_{2}(dba)_{3}-CHCl_{3} (17,9
mg, 0,0173 mmol). Se retiraron las trazas de humedad y oxígeno y se
añadió una solución 0,20 M de tri(terc-butil)fosfina
en ciclohexano (0,367 ml, 0,073 mmol) en atmósfera de nitrógeno y
toda la mezcla se agitó a 86ºC durante 6 h. La solución oscura se
vertió en solución acuosa al 10% de fluoruro potásico (20 ml) y
posteriormente se añadió acetato de etilo (30 ml). Las capas se
separaron, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 15 ml) y
las fases orgánicas recogidas se lavaron con salmuera (10 ml),
solución al 10% de fluoruro potásico (20 ml), agua (20 ml) y
salmuera (20 ml). La solución orgánica se secó con sulfato sódico
anhidro y su evaporación dio un aceite que se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de
etilo 9:1) proporcionando 224 mg de
(Z)-[4-[3-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(bifenil-4-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato
de etilo bruto.
Rendimiento: 224 mg (71%). R_{F} = 0,30
(SiO_{2}, hexano/acetato de etilo 9:1).
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}):
6,61-7,60 (m, 16 H); 6,59 (d, 1 H); 6,28 (t, 1 H);
4,61 (s, 2 H); 4,24 (c, 2 H); 3,75 (d, 2 H); 2,19(s, 3 H);
1,26 (t, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución del éster anterior (222 mg, 0,403
mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/etanol (1:1, 16,8 ml) se le
añadió una solución 0,968 M de hidróxido de litio monohidrato (0,52
ml, 0,503 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h y
posteriormente se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con agua
(10 ml), se acidificó con ácido clorhídrico 1 M a pH
2-3 y se extrajo con éter (40 + 15 ml). Las fases
orgánicas recogidas se lavaron con agua (25 ml) y salmuera (30 ml) y
se secaron con sulfato de magnesio anhidro. El aceite obtenido
mediante su evaporación se purificó por cromatografía en columna
(gel de sílice Fluka 60, cloroformo + 3-15% de
metanol) proporcionando 87,5 mg de una mezcla de ambos isómeros del
ácido
(E/Z)-[4-[3-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(bifenil-4-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético.
Rendimiento: 87,5 mg (42%). R_{F} = 0,10
(SiO_{2}, cloroformo + 15% metanol).
El ácido anterior (87,5 mg, 0,167 mmol) se
disolvió en la cantidad mínima de cloruro de metileno seco
(aproximadamente 2 ml), la solución formada se diluyó con metanol
anhidro (5 ml) y se añadió L-lisina (23,5 mg, 0,161
mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
4,5 h, se evaporó al vacío y el residuo se trituró con éter anhidro
(2 x 5 ml) proporcionando 50,6 mg del L-lisinato del
ácido del título.
Rendimiento: 50,6 mg (45%). P.f.:
125-145ºC (amorfo).
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz,
DMSO-d_{6}): 8,00-6,63 (m, 17 H);
6,31 (t, 1 H); 4,22 + 4,21 (s, 2 H); 3,74 + 3,51 (d, 2 H); 3,18 (t
a, 1 H); 2,71 (t a, 2 H); 2,10 + 2,08 (s, 3 H);
1,80-1,30 (m, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
A una solución de
(Z)-[4-[3-(bifenil-4-il)-3-yodoalilsulfanil]-2-metilfenoxi]-acetato
de etilo (419 mg, 0,770 mmol; ejemplo 5, etapa D-E)
y
(benzo[b]tiofen-2-il)-tributilestaño
(335 mg, 0,792 mmol, preparado de acuerdo con Morimoto et
al.: J. Med. Chem. 44, 3355 (2001)) en
N,N-dimetilformamida seca (9 ml) se le añadió
Pd_{2}(dba)_{3}.CHCl_{3} (23,1 mg, 0,023 mmol).
Se retiraron las trazas de humedad y oxígeno y una solución 0,20 M
de tri(terc-butil)fosfina en ciclohexano (0,39 ml,
0,098 mmol) se añadió en atmósfera de nitrógeno y toda la mezcla se
agitó a 50ºC durante 10 h y después se dejó reposar durante una
noche. La solución oscura se vertió en solución acuosa al 10% de
fluoruro potásico (30 ml) y posteriormente se añadió acetato de
etilo (40 ml). Las capas se separaron, la capa acuosa se lavó con
acetato de etilo (2 x 15 ml) y las fases orgánicas recogidas se
lavaron con salmuera (10 ml), solución al 10% de fluoruro potásico
(20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La solución orgánica se
secó con sulfato sódico anhidro y su evaporación dio un aceite que
se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60,
hexano/acetato de etilo 93 : 7).
Rendimiento 190 mg (45%) de
(Z)-[4-[(3-Benzo[b]tiofen-2-il)-3-(bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi]
acetato de etilo bruto. R_{F} = 0,35 (SiO_{2}, hexano/acetato de
etilo 9:1).
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}):
6,61-7,60 (m, 16 H); 6,59 (d, 1 H); 6,28 (t, 1 H);
4,61 (s, 2 H); 4,24 (c, 2 H); 3,75 (d, 2 H);2,19(s, 3 H);
1,26 (t, 3 H).
\newpage
Etapa
A
A una solución del éster anterior (190 mg, 0,345
mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/etanol (1:1, 16 ml) se le
añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (17,7 mg,
0,422 mmol) en agua (0,15 ml). La solución resultante se agitó
durante 2 h y posteriormente se evaporó al vacío. El residuo se
diluyó con agua (10 ml), se acidificó con ácido clorhídrico 1 M a pH
2-3 y se extrajo con éter (30 + 15 ml). Las fases
orgánicas recogidas se lavaron con agua (2 x 15 ml) y salmuera (30
ml) y se secaron con sulfato de magnesio anhidro. El aceite obtenido
mediante su evaporación se purificó por cromatografía en columna
(gel de sílice Fluka 60, tolueno/metanol/ácido acético
100:5:1) proporcionando 66 mg de la mezcla de ambos isómeros del ácido (E/Z)-4-[(3-benzo[b]tiofen-2-il)-3-(bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi]-acético.
100:5:1) proporcionando 66 mg de la mezcla de ambos isómeros del ácido (E/Z)-4-[(3-benzo[b]tiofen-2-il)-3-(bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi]-acético.
Rendimiento: 87,5 mg (49%). R_{F} = 0,10
(SiO_{2}, cloroformo + 15% metanol).
El ácido anterior (66 mg, 0,126 mmol) se
disolvió en metanol (5 ml) y se añadió L-lisina
(18,4 mg, 0,126 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h, se evaporó al vacío y el residuo se trituró
con éter anhidro (3 x 5 ml) proporcionando 67 mg (78%) del
L-lisinato del ácido del título. P.f.:
140-155ºC (amorfo).
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,98-6,82 (m,
\sim17); 6,12 (t, 1 H); 4,32 (s, \sim2 H); 3,90 (m, \sim2 H);
3,20 (t, 1 H); 2,73 (m, \sim2 H); 2,16 (s, \sim3 H);
1,78-1,30 (m, \sim6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
F
A una solución de
(Z)-[4-[3-(4-bifenilil)-3-yodoalilsulfanil]-2-metilfenoxi]-acetato
de etilo (240 mg, 0,441 mmol; Ejemplo 5, Etapa D-E)
y
tributil-(5-metiltiofen-2-il)estaño
(180 mg, 0,461 mmol, preparado con un rendimiento del 86% de acuerdo
con Morimoto et al.: J. Med. Chem. 44, 3355 (2001)) en
N,N-dimetilformamida seca (5 ml) se le añadió el
complejo
tris(dibencilidenoacetona)-cloroformo de
dipaladio (13,5 mg, 0,013 mmol). Se retiraron las trazas de humedad
y oxígeno y se añadió una solución 0,25 M de
tri(terc-butil)fosfina en ciclohexano (0,2 ml, 0,050
mmol) en atmósfera de nitrógeno y toda la mezcla se agitó a 50ºC
durante 3 h. La solución oscura se diluyó con acetato de etilo (30
ml) y se lavó con salmuera (2 x 10 ml), agua (2 x 10 ml), solución
al 10% de fluoruro potásico (2 x 10 ml), solución al 10% de
pirosulfito sódico (10 ml), ácido clorhídrico 0,1 M (2 x 10 ml),
agua (10 ml), solución al 10% de hidrogenocarbonato sódico (2 x 10
ml) y salmuera (10 ml). La solución orgánica se secó con sulfato
sódico anhidro y su evaporación dio un aceite. El producto bruto se
purificó por cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60,
hexano/acetato de etilo 8:1) proporcionando
(Z)-[4-[3-(4-bifenilil)-3-(5-metiltiofen-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acetato
de etilo.
Rendimiento: 190 mg (84%). R_{F} (SiO_{2},
hexano/acetato de etilo 8:1) 0,30.
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz, CDCl_{3}):
7,60-7,10 (m, 11 H); 6,63 (m, 3 H); 6,06 (t, J =7,8
Hz, 1 H); 4,60 (s, 2 H); 4,23 (c, J = 7,1 Hz, 2 H); 3,77 (d, J = 7,8
Hz, 2 H); 2,48 (s, 3 H); 2,23 (s, 3 H); 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3
H).
\newpage
Etapa
A
A una solución del éster anterior (260 mg, 0,505
mmol) en una mezcla tetrahidrofurano/etanol (1:1,6 ml) se le añadió
una solución de hidróxido de litio monohidrato (26 mg, 0,620 mmol)
en agua destilada (0,4 ml). La solución resultante se agitó durante
2 h y posteriormente se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con
agua (30 ml), se acidificó con ácido clorhídrico 1 M a pH 3 y se
extrajo con éter (3 x 20 ml). Las fases orgánicas recogidas se
lavaron con agua (20 ml) y una solución al 10% de carbonato potásico
(3 x 20 ml). Las soluciones alcalinas se recogieron, se acidificaron
con ácido clorhídrico 1 M a pH 3 y se extrajeron con éter (3 x 20
ml) de nuevo. Las soluciones orgánicas recogidas se lavaron con agua
(20 ml) y salmuera (2 x 20 ml) y se secaron con sulfato sódico
anhidro. El aceite obtenido mediante su evaporación se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, cloroformo/metanol
10:1) proporcionando el compuesto del título como una mezcla
aproximadamente equimolar de ambos isómeros.
Rendimiento: 140 mg (60%). P.f. - (espuma).
R_{F} (SiO_{2}, cloruro de metileno/metanol 9:1) 0,25.
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,74-6,44 (m, 14 H);
6,09 y 6,06 (t, 1 H); 4,71 y 4,69 (s, 2 H); 4,13 y 3,76 (d, 2 H);
2,46 y 2,41 (s, 3 H); 2,16 y 2,12 (s, 3 H).
Se añadió L-lisina (42 mg, 0,287
mmol) a una solución del ácido anterior (140 mg, 0,288 mmol) en una
mezcla de metanol seco y éter (2:1, 6 ml). La suspensión formada se
evaporó y el residuo se re-disolvió en una mezcla de
metanol seco y acetona (3:1, 4 ml). La solución formada se agitó
durante 2 h, se evaporó al vacío y el residuo se trituró
repetidamente con éter anhidro proporcionando el
L-lisinato del ácido del título.
Rendimiento: 170 mg (93%). P.f.:
129-138ºC (amorfo).
Espectro RMN de ^{1}H (250 MHz,
DMSO-d_{6}): 7,75-6,45 (m, 14 H);
6,08 y 6,04 (t, 1 H); 4,28 (s a, 2 H); 3,72 y 3,42 (d, 2 H); 3,23 (s
a, 1 H); 2,74 (s a, 2 H); 2,46 y 2,41 (s, 3 H); 2,14 y 2,10 (s, 3
H); 1,70-1,35 (m, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Los ensayos de transactivación transitoria de
PPAR se basan en la transfección transitoria en células HEK293
humanas de dos plásmidos que codifican una proteína de ensayo
quimérica y una proteína informadora, respectivamente. La proteína
de ensayo quimérica es una fusión del dominio de unión a ADN (DUA)
del factor de transcripción de la levadura GAL4 al dominio de unión
a ligando (DUL) de las proteínas PPAR humanas. El resto
PPAR-DUL contenía, además de la cavidad de unión de
ligando, también el dominio de activación nativo (función activadora
2 = AF2) permitiendo que la proteína de fusión funcione como un
factor de transcripción dependiente del ligando PPAR. El DUA de GAL4
dirigirá la proteína quimérica a unirse sólo a los potenciadores de
Gal4 (de los cuales no existía ninguno en las células HEK293). El
plásmido informador contenía un potenciador de Gal4 que dirigía la
expresión de la proteína luciferasa de luciérnaga. Después de la
transfección, las células HEK293 expresaban la proteína de fusión
GAL4-DUA-PPAR-DUL.
La proteína de fusión, a su vez, se unirá al potenciador de Gal4
controlando la expresión de la luciferasa, y no hará nada en
ausencia del ligando. Tras la adición a las células de un ligando de
PPAR se producirá proteína luciferasa en cantidades correspondientes
a la activación de la proteína PPAR. La cantidad de proteína
luciferasa se mide mediante emisión de luz después de la adición del
sustrato apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Las células HEK293 se desarrollaron en DMEM +
FCS al 10%. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos el día
antes de la transfección dando una confluencia del
50-80% en la transfección. Se transfectó un total de
0,8 \mug de ADN que contenía 0,64 \mug de
pM1\alpha/\gammaDUL, 0,1 \mug de pCMV\betaGal, 0,08 \mug
de pGL2(Gal4)_{5} y 0,02 \mug de pADVANTAGE por
pocillo usando el reactivo de transfección FuGene de acuerdo con las
instrucciones de los fabricantes (Roche). Se permitió que las
células expresaran la proteína durante 48 h seguido de la adición
del compuesto. Plásmidos: se obtuvieron PPAR \alpha, \gamma y
\delta humanas por amplificación PCR usando ADNc sintetizado por
transcripción inversa de ARNm de hígado humano, tejido adiposo y
placenta, respectivamente. Los ADNc amplificados se clonaron en
pCR2.1 y se secuenciaron. El dominio de unión a ligando (DUL) de
cada isoforma de PPAR se generó por PCR (PPAR\alpha: aa 167 -
extremo C; PPAR\gamma: aa 165 - extremo C; PPAR\delta: aa 128 -
extremo C) y se condensó al dominio de unión a ADN (DUA) del factor
de transcripción GAL4 de la levadura subclonando fragmentos en la
fase al vector pM1 (Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137)
generando los plásmidos pM1\alphaDUL, pM1\gammaDUL y
pM1\delta. Las fusiones resultantes se verificaron por
secuenciación. El informador se construyó insertando un
oligonucleótido que codifica cinco repeticiones de la secuencia de
reconocimiento de GAL4 (5 x CGGAGTACTGTCCTCCG(AG)) (Webster
et al. (1988), Nucleic Acids Res. 16, 8192) en el promotor
del vector pGL2 (Promega), generando el plásmido
pGL2(GAL4)_{5}. pCMVpGal se adquirió en Clontech y
pADVANTAGE se adquirió en Promega.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos: todos los compuestos se disolvieron
en DMSO y se diluyeron 1:1000 tras la adición a las células. Los
compuestos se ensayaron por cuadruplicado en concentraciones que
variaban de 0,001 a 300 \muM. Las células se trataron con el
compuesto durante 24 h seguido del ensayo de luciferasa. Cada
compuesto se ensayó en al menos dos experimentos diferentes.
Ensayo de luciferasa: se aspiró el medio, que
incluía el compuesto de ensayo y se añadieron 100 \mul de PBS
incl. Mg++ y Ca++ 1 mM a cada pocillo. El ensayo de luciferasa se
realizó usando el kit LucLite de acuerdo con las instrucciones de
los fabricantes (Packard Instruments). La emisión de luz se
cuantificó contando en un Packard LumiCounter. Para medir la
actividad e \beta-galactosidasa se transfirieron
25 \mul de sobrenadante de cada lisado de transfección a una nueva
microplaca. Los ensayos de \beta-galactosidasa se
realizaron en las placas de micropocillos usando un kit de Promega y
se leyeron en un lector Labsistems Ascent Multiscan. Los datos de
\beta-galactosidasa se usaron para normalizar
(eficacia de transfección, crecimiento celular, etc.) los datos de
luciferasa.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de un compuesto se calcula como
cantidad de inducción comparada con una muestra sin tratar. Para
cada compuesto la eficacia (actividad máxima) se da como una
actividad relativa comparado con Wy14,643 para PPAR\alpha,
Rosiglitazona para PPAR\gamma y Carbaciclina para PPAR\delta. La
CE50 es la concentración que da un 50% de la actividad observada
máxima. Los valores de CE50 se calcularon mediante regresión no
lineal usando GraphPad PRISM 3,02 (GraphPad Software, San Diego,
Ca). Los resultados se expresaron como medias \pm DT.
Claims (51)
1. Un compuesto de fórmula general (I):
en la que X_{1} es arilo o
heteroarilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados
entre
\bullet halógeno, hidroxi, ciano, amino o
carboxi; o
\bullet alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-67}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi
C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6},
ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_{1-8}
tio, ariltio, cicloalquil C_{3-6} tio, alquil
C_{1-6} carbonilo, arilcarbonilo, alquil
C_{1-6} sulfonilo, arilsulfonilo, alquil
C_{1-6} sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquil
C_{1-6} amido, arilamido, alquil
C_{1-6} aminocarbonilo, alquil
C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6}
amino o cicloalquil C_{3-6} amino, cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
X_{2} es arileno o heteroarileno, cada uno de
los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre
\bullet halógeno, hidroxi, ciano, amino o
carboxi; o
\bullet alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
alcoxi C_{1-6}, cicloalcoxi
C_{3-6}, alquil C_{1-6} tio,
cicloalquil C_{3-6} tio, alquil
C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6}
amino o cicloalquil C_{3-6} amino, cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
X_{3} es arilo o heteroarilo, cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre
\bullet halógeno, hidroxi, ciano, amino o
carboxi; o
\bullet alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C_{1-6},
cicloalcoxi C_{3-6}, ariloxi, aralcoxi,
heteroaralcoxi, alquil C_{1-6} tio, ariltio,
cicloalquil C_{3-6} tio, alquil
C_{1-6} carbonilo, arilcarbonilo, alquil
C_{1-6} sulfonilo, arilsulfonilo, alquil
C_{1-6} sulfoniloxi, arilsulfoniloxi, alquil
C_{1-6} amido, arilamido, alquil
C_{1-6} aminocarbonilo, alquil
C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6}
amino o cicloalquil C_{3-6} amino, cada uno de los
cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
Ar es arileno que está opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno, hidroxi o ciano; o
\bullet alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi
C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6},
ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_{1-6}
tio, ariltio o cicloalquil C_{3-6} tio, cada uno
de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos;
y
Y_{1} es O o S; y
Y_{2} es O o S; y
Z es -(CH_{2})_{n}- en la que n es 1,
2 ó 3; y
R_{1} es hidrógeno, halógeno o un sustituyente
seleccionado entre
\bullet alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi C_{1-6},
cicloalcoxi C_{3-6}, ariloxi, aralcoxi,
heteroaralcoxi, alquil C_{1-6} tio, ariltio o
cicloalquil C_{3-6} tio, cada uno de los cuales
está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y
R_{2} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6},
alquenilo C_{2-6}, alquinilo
C_{2-6}, alqueninilo C_{4-6} o
arilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma
tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo
una mezcla racémica, o polimorfos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que X_{1} es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6},
arilo, alcoxi C_{1-6}, alquil
C_{1-6} sulfonilo o alquil
C_{1-6} sulfoniloxi, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que X_{1} es fenilo, furilo, tienilo, benzotienilo o
benzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6},
arilo, alcoxi C_{1-6}, alquil
C_{1-6} sulfonilo o alquil
C_{1-6} sulfoniloxi, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que X_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, arilo o perhalometilo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que X_{1} es fenilo opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados entre fenilo o trifluorometilo.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que X_{1} es fenilo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
3, en el que X_{1} es furilo, tienilo, benzotienilo o
benzofuranilo con uno o más sustituyentes seleccionados entre
halógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o
perhalometilo.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7 en el que X_{1} es furilo opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, fenilo o trifluorometilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en el que X_{1} es tienilo opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1-6}, fenilo o trifluorometilo.
10. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 7, en el que X_{1} es benzotienilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno,
alquilo C_{1-6}, fenilo o trifluorometilo.
11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el que X_{2} es arileno o
heteroarileno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} o
alcoxi C_{1-6}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que X_{2} es fenileno opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} o
alcoxi C_{1-6}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que X_{2} es fenileno opcionalmente
sustituido con uno o más halógenos.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 13, en el que X_{2} es fenileno.
15. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que X_{2} es benzofuranileno
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6} o
alcoxi C_{1-6}, cada uno de los cuales está
opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
\newpage
16. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que X_{2} es benzofuranileno
opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-6}.
17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el que X_{3} es arilo o
heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-67},
alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}
sulfonilo o alquil C_{1-6} sulfoniloxi, cada uno
de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que X_{3} es fenilo, furilo, tienilo,
benzotienilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, alquil C_{1-6}
sulfonilo o alquil C_{1-6} sulfoniloxi, cada uno
de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que X_{3} es fenilo opcionalmente
sustituido con uno o más halógenos.
20. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 18 en el que X_{3} es fenilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo
C_{1-6} o perhalometilo.
21. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que X_{3} es fenilo.
22. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que X_{3} es furilo, tienilo,
benzotienilo o benzofuranilo opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo
C_{1-6} o perhalometilo.
23. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 22, en el que X_{3} es furilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno,
alquilo C_{1-6} o trifluorometilo.
24. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 22, en el que X_{3} es tienilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno,
alquilo C_{1-6} o trifluorometilo.
25. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 22, en el que X_{3} es benzotienilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno,
alquilo C_{1-6} o trifluorometilo.
26. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 22, en el que X_{3} es benzofuranilo opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halógeno,
alquilo C_{1-6} o trifluorometilo.
27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar es fenileno que
está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre
\bullet halógeno, hidroxi o ciano; o
\bullet alquilo C_{1-6},
cicloalquilo C_{3-6}, alquenilo
C_{2-6}, alquinilo C_{2-6},
arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi
C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-6},
ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquil C_{1-6}
tio, ariltio o cicloalquil C_{3-6}, tio, cada uno
de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 27, en el que Ar es fenileno que está opcionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
\bullet halógeno; o
\bullet alquilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}, ariloxi o aralcoxi, cada uno de
los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más
halógenos.
\vskip1.000000\baselineskip
29. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 28, en el que Ar es fenileno que está opcionalmente
sustituido con metilo.
30. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 29, en el que Ar es fenileno.
31. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el que Y_{1} es S.
32. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el que Y_{2} es O.
33. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el que n es 1.
34. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, en el que R_{1} es hidrógeno o
un sustituyente seleccionado entre alquilo
C_{1-6}, aralquilo, alcoxi
C_{1-6}, ariloxi, aralcoxi, cada uno de los cuales
está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos.
35. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 34, en el que R_{1} es hidrógeno o un sustituyente
seleccionado entre alquilo C_{1-6} o alcoxi
C_{1-6}, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con uno o más halógenos.
36. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 35, en el que R_{1} es hidrógeno.
37. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en el que R_{2} es
hidrógeno.
38. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores en el que R_{2} es metilo o
etilo.
39. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, que es:
ácido (E/Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido
(E/Z){4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma
tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo
una mezcla racémica, o polimorfos.
\vskip1.000000\baselineskip
40. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 38, que es:
ácido
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-[1,1';4',1'']
terfenil-4''-il-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido
(E/Z)-[2-metil-4-[3-[5-(5-metiltiofen-2-il)benzo[b]furan-2-il]-3-(tiofen-2-il)alilsulfanil]fenoxi]acético;
ácido
(E/Z)-[4-[3-(bifenil-4-il)-3-(furan-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;
ácido
(E/Z)-[4-[3-(benzo[b]tiofen-3-il)-3-(bifenil-4-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;
ácido
[4-[(3-benzo[b]tiofen-2-il)-3-(bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi]-acético;
ácido
(E/Z)-[4-[3-(4-bifenilil)-3-(5-metiltiofen-2-il)alilsulfanil]-2-metilfenoxi]acético;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier
forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros
incluyendo una mezcla racémica, o polimorfos.
\vskip1.000000\baselineskip
41. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 38, que es:
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(2-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-yodo-fenil)-alilsulfanil]fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(3-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-fluoro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E/Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-metoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-metil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-bifenil-4-il-3-(4-trifluorometil-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E/Z)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E/Z)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(2'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E/Z)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metilfenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(3'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (E)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
ácido (Z)
{4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-metoxi-bifenil-4-il)-alilsulfanil]-2-metil-fenoxi}-acético;
o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma
tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros incluyendo
una mezcla racémica, o polimorfos.
\vskip1.000000\baselineskip
42. Una combinación de un compuesto como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41 y una o
más sustancias farmacológicamente activas adicionales.
43. La combinación de acuerdo con la
reivindicación 42 en la que la una o más sustancias
farmacológicamente activas adicionales se seleccionan entre agentes
antiobesidad, antidiabéticos, agentes antihipertensivos, agentes
para el tratamiento y/o prevención de complicaciones resultantes de
o asociadas con diabetes y agentes para el tratamiento y/o
prevención de complicaciones y trastornos resultantes de o asociados
con obesidad.
44. Una composición farmacéutica que comprende,
como un ingrediente activo, al menos un compuesto como se ha
definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, o una
combinación de acuerdo con la reivindicación 42 ó 43, junto con uno
o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
45. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 44 en forma de monodosis, que comprende de
aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, preferentemente
de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg de y especialmente
preferentemente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg
por día de compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 41.
46. Una composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 44 o la reivindicación 45 para administración
oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral.
47. Un compuesto como se ha definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 41, una combinación como se
ha definido en la reivindicación 42 ó 43, o una composición como se
ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 44 a 46, para
su uso como un medicamento.
48. Un compuesto, combinación o composición de
acuerdo con la reivindicación 47 para el tratamiento y/o prevención
de afecciones mediadas por los Receptores Activados por el
Proliferador de Peroxisoma (PPAR).
49. Un compuesto, combinación o composición de
acuerdo con la reivindicación 47 para el tratamiento y/o prevención
de diabetes Tipo 1; diabetes Tipo 2; dislipidemia; síndrome X
incluyendo síndrome metabólico, tolerancia alterada a la glucosa,
resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia y/o obesidad;
enfermedades cardiovasculares, incluyendo aterosclerosis; e
hipercolesterolemia.
50. Un compuesto, combinación o composición de
acuerdo con la reivindicación 47 para el tratamiento y/o prevención
de hiperglucemia e hiperlipidemia.
51. Un procedimiento para preparar un compuesto
como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
41, procedimiento que se selecciona entre (A) a (F), a
continuación:
(A) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
en la que X_{2} y X_{3} se
definen como en la reivindicación 1 y en la que HIg es bromo o yodo,
mediante un procedimiento de tipo Wittig con
(EtO)_{2}PO(CHR_{1})COOR_{6} en la que
R_{6} es un grupo alquilo y R_{1} se define como en la
reivindicación 1, en presencia de una base dando un compuesto de
fórmula
(III)
en la que X_{2}, X_{3}, R_{1}
y R_{6} son como se han definido anteriormente y en la que HIg es
bromo o yodo, y reducir el compuesto de fórmula (III) dando un
compuesto de fórmula
(IV)
en la que X_{2}, X_{3} y
R_{1} son como se han definido anteriormente y en la que HIg es
bromo o yodo, y hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV), en la
que X_{2}, X_{3} y R_{1} son como se han definido
anteriormente y en la que HIg es bromo o yodo, excepto que cuando
X_{2} o X_{3} están sustituidos con hidroxi, esta funcionalidad
tiene que protegerse con un compuesto de fórmula
(V)
en la que Y_{1}, Ar, Y_{2}, Z y
R_{2} se definen como en la reivindicación 1, excepto que R_{2}
no es hidrógeno en condiciones de Mitsunobu, usando un reactivo tal
como trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo para obtener un
compuesto de fórmula
(VI)
en la que X_{2}, X_{3},
Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido
anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno y en la que HIg
es bromo o yodo,
y
\newpage
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
con un ácido borónico o con un derivado de tributilestaño de X_{1}
en condiciones de acoplamiento apropiadas dando un compuesto de
fórmula (I), en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2},
Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente,
excepto que R_{2} no es hidrógeno; o
\vskip1.000000\baselineskip
(B) Saponificar química o enzimáticamente un
compuesto de fórmula (I) en la que X_{1}, X_{2}, X_{3},
Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} se definen como en la
reivindicación 1, excepto que R_{2} no es hidrógeno, dando un
compuesto de fórmula (I) en la que X_{1}, X_{2}, X_{3},
Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido
anteriormente, excepto que R_{2} es hidrógeno; o
(C) Saponificar química o enzimáticamente un
compuesto de fórmula (VI) en la que X_{2}, X_{3}, Y_{1},
Y_{2}, Ar, Z, R_{1}, y R_{2} se definen como en la
reivindicación 1, excepto que R_{2} no es hidrógeno, y en la que
HIg es bromo o yodo, dando un compuesto de fórmula (VI) en la que
X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y
R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2}
es hidrógeno y en la que HIg es bromo o yodo, y
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI)
con un derivado de ácido borónico de X_{1} en condiciones de
acoplamiento apropiadas dando un compuesto de fórmula (I), en la que
X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y
R_{2} son como se han definido anteriormente, excepto que R_{2}
es hidrógeno; o
\vskip1.000000\baselineskip
(D) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1}, X_{2} y
X_{3} se definen como en la reivindicación 1; mediante un
procedimiento de tipo Wittig con
(EtO)_{2}PO(CHR_{1})COOR_{6}, en la que R_{6} es un grupo alquilo y R_{1} se define como en la reivindicación 1, en presencia de una base dando un compuesto de fórmula(VIII)
(EtO)_{2}PO(CHR_{1})COOR_{6}, en la que R_{6} es un grupo alquilo y R_{1} se define como en la reivindicación 1, en presencia de una base dando un compuesto de fórmula(VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1}, X_{2},
X_{3}, R_{1} y R_{6} se definen como en el caso anterior,
y
reducir el compuesto de fórmula (VIII) en la que
X_{1}, X_{2}, X_{3}, R_{1} y R_{6} son como se han
definido anteriormente dando un compuesto de fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}
y R_{1} se definen como en el caso anterior,
y
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX),
en la que X_{1}, X_{2} y X_{3}, y R_{1} son como se han
definido anteriormente, excepto que cuando X_{1}, X_{2} o
X_{3} están sustituidos con hidroxi, esta funcionalidad tiene que
protegerse con un compuesto de fórmula (V) como se ha definido en el
procedimiento (A) anterior, en condiciones de Mitsunobu, usando un
reactivo tal como trifenilfosfina/azodicarboxilato de dietilo para
obtener un compuesto de fórmula (I), en la que X_{1}, X_{2},
X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han
definido anteriormente, excepto que R_{2} no es hidrógeno; o
\newpage
(E) Convertir la funcionalidad -OH en el
compuesto de fórmula (IX) como se ha definido en el procedimiento
(D) anterior, en un grupo saliente apropiado (L) tal como
p-toluenosulfonato, metanosulfonato, halógeno o triflato
dando un compuesto de fórmula (X)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1}, X_{2},
X_{3}, R_{1} y L son como se han definido
anteriormente,
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (X) con
un compuesto de fórmula (V) como se ha definido en el procedimiento
(A) anterior, dando un compuesto de fórmula (I) en la que X_{1},
X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z, R_{1} y R_{2} son
como se han definido anteriormente, excepto que R_{2} no es
hidrógeno; o
\vskip1.000000\baselineskip
(F) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(XI)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1} y X_{2} son
como se ha definido en la reivindicación 1, con tetrabromuro de
carbono y trifenilfosfina dando un compuesto de fórmula
(XII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1} y X_{2} son
como se han definido
anteriormente,
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XII),
con paraformaldehído en presencia de una base fuerte, dando un
compuesto de fórmula (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1} y X_{2} son
como se han definido
anteriormente,
reducir el compuesto de fórmula (XIII), con
LiAIH en presencia de una base, seguido de tratamiento con carbonato
de dimetilo y yodo dando un compuesto de fórmula (XIV)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X_{1} y X_{2} son
como se han definido
anteriormente,
\newpage
convertir la función hidroxilo en el compuesto
de fórmula (XIV) en un grupo saliente (L), como se describe en (E),
dando un compuesto de fórmula (XV)
en la que X_{1} y X_{2} son
como se han definido anteriormente y L es un grupo saliente tal como
p-toluenosulfonato, metanosulfonato, halógeno o
triflato,
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XV),
con el compuesto de fórmula (V), como se ha definido en el
procedimiento (A), dando un compuesto de fórmula (XVI)
en la que X_{1}, X_{2},
Y_{1}, Y_{2}, Ar, Z y R_{2} son como se han definido
anteriormente, excepto que R_{2} no es
hidrógeno,
hacer reaccionar el compuesto de fórmula (XVI),
con X_{2}-tributilestaño en presencia de un
catalizador de paladio, y tri
(t-butil)fosfina dando el compuesto de
fórmula (I), en la que X_{1}, X_{2}, X_{3}, Y_{1}, Y_{2},
Ar, Z, R_{1} y R_{2} son como se han definido anteriormente,
excepto que R_{1} es hidrógeno y R_{2} no es hidrógeno;
y, opcionalmente, convertir el producto de
cualquiera de (A) a (F) en una sal farmacéuticamente aceptable.
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