MXPA05004405A - Compuestos novedosos utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por ppar. - Google Patents

Compuestos novedosos utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por ppar.

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MXPA05004405A
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos novedosos de la formula general (I), al uso de estos compuestos como composiciones farmaceuticas, a composiciones farmaceuticas que comprenden los compuestos y a metodos de tratamiento que emplean estos compuestos y composiciones. Los presentes compuestos pueden ser utiles en el tratamiento y/o prevencion de condiciones mediadas por los receptores activados por proliferadores de peroxisoma (PPAR), en particular el subtipo PPAR(.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS UTILES EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES MEDIADAS POR PPAR CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos novedosos, al uso de estos compuestos como composiciones farmacéuticas, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y a un método de tratamiento que emplea estos compuestos y composiciones. Más específicamente, los compuestos de la invención se pueden utilizar en el tratamiento y/o prevención de condiciones mediadas por los receptores activados por proliferadores de peroxisoma (PPAR, por sus siglas en inglés) , en particular el subtipo PPAR6. ANTECEDENTES DE LA INVENCION La enfermedad de la arteria coronaria (CAD, por sus siglas en inglés) es la causa principal de muerte en pacientes con diabetes tipo 2 y síndrome metabólico (es decir, pacientes que se encuentran dentro de la categoría del "cuarteto mortal" de la tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperlipidemia y/u obesidad) . Los fibratos hipolipidemicos y las tiazolidindionas antidiabéticas exhiben por separado actividades de disminución de triglicéridos moderadamente efectivas aunque ni son potentes ni suficientemente eficaces para ser una terapia individual de selección para la dislipidemia REF: 162940 observada frecuentemente en pacientes con diabetes tipo 2 o síndrome metabólico. Las tiazolidindionas también diminuyen potentemente los niveles circulantes de glucosa de los modelos animales y humanos de diabetes tipo 2. Sin embargo, la clase de fibrato de los compuestos no tiene efectos benéficos sobre la glicemia. Los estudios sobre acciones moleculares de estos compuestos indican que las tiazolidindionas y los fibratos ejercen su acción ai activar distintos factores de transcripción de la familia de receptores activados por proliferadores de peroxisoma (PPAR), lo que da por resultado una expresión incrementada y disminuida de enzimas específicas y apolipoproteínas, respectivamente, que son ambas actores principales en la regulación del contenido de triglicéridos en el plasma. Los fibratos, por una parte, son activadores de PPARa, que actúan principalmente en el hígado. Las tiazolidindionas, por otra parte, son ligandos de alta afinidad para los PPARy que actúan principalmente sobre el tejido adiposo. El tejido adiposo juega un papel principal en la homeostasis de lípidos y el mantenimiento del balance energético en vertebrados. Los adipositos almacenan energía en la forma de triglicéridos durante periodos de afluencia nutricional y la liberan en la forma de ácidos grasos libres en momentos de carencia nutricional. El desarrollo del tejido adiposo blanco es el resultado de un proceso de diferenciación continuo por toda la vida. Mucha evidencia señala el papel principal de la activación de PPARy en el inicio y regulación de esta diferenciación celular. Varias proteínas altamente especializadas con inducidas durante la diferenciación de adipositos, la mayoría de estas están involucradas en el almacenamiento y metabolismo de lípidos. El enlace exacto de la activación de PPARy a los cambios en el metabolismo de la glucosa, más notablemente una disminución en la resistencia a la insulina en el músculo, todavía no ha sido aclarado. Un enlace posible es por vía de los ácidos grasos libres, de tal manera que la activación de PPARy induce la lipoproteína lipasa (LPL) , proteína de transporte de ácidos grasos (FATP) y acil-CoA sintetasa (ACS) en el tejido adiposo pero no en el tejido muscular. Esto, a su vez, reduce dramáticamente la concentración de ácidos grasos libres en el plasma y, debido a la competencia de substratos a nivel celular, el músculo esquelético y otros tejidos con altas proporciones metabólicas conmutan eventualmente de la oxidación de ácidos grasos a la oxidación de glucosa con una resistencia disminuida a la insulina como consecuencia . El PPARa está involucrado en la estimulación de la ß-oxidación de ácidos grasos. En los roedores, un cambio mediado por PPARa en la expresión de genes involucrados en el metabolismo de ácidos grasos se encuentra en la base del fenómeno de la proliferación de peroxisoma, una respuesta celular pleiotrópica, principalmente limitada al hígado y los ríñones y que puede conducir a la hepatocarcinogénesis en roedores. El fenómeno de la proliferación de peroxisoma no se observa en humanos. Además de su papel en la proliferación de peroxisoma en roedores, el PPARa también está involucrado en el control de los niveles de colesterol HDL en roedores y humanos. Este efecto se basa, al menos parcialmente, en una regulación transcripcional mediada por PPARa de las principales apolipoproteínas HDL, apo A-I y apo A-II. La acción hipotrigliceridémica de los fibratos y ácidos grasos también involucra el PPARa y se puede resumir como sigue: (I) una lipólisis incrementada y depuración de las partículas remanentes, debido a cambios en los niveles de la lipoproteína lipasa y apo C-III, (II) una estimulación de la captación celular de ácidos grasos y su conversión subsecuente a derivados de acil-CoA mediante la inducción de la proteína de unión de ácidos grasos y la acil-CoA sintasa, (III) una inducción de las vías de ß-oxidación de ácidos grasos, (IV) una reducción en la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos y, finalmente, (V) una disminución en la producción de VLDL. Por lo tanto, tanto el catabolismo mejorado de partículas con alto contenido de triglicéridos así como también la secreción reducida de partículas VLDL constituyen mecanismos que contribuyen al efecto hipolipidémico de los hidratos. Inicialmente, se reportó que la activación de PPARy no estaba involucrada en la modulación de los niveles de glucosa y triglicéridos (Berger y colaboradores, j. Biol. Chem., 1999, volumen 274, páginas 6718-6725). Posteriormente, se ha mostrado que la activación de PPARy conduce a niveles incrementados de colesterol HDL en ratones dbldb (Leibowitz y colaboradores, FEBS letters 2000, 473, 333-336) . Además, un agonista de PPARy cuando se dosifica a monos rhesus, obesos, de edad intermedia, resistentes a la insulina causó una elevación dramática dependiente de la dosis en el colesterol HDL en el suero mientras que disminuía los niveles de LDL denso, pequeño, triglicéridos en ayunas e insulina en ayunas (Oliver y colaboradores, PNAS 2001, 98, 5306-5311) . El mismo documento también mostró que la activación de PPAR5 incrementó el cásete de unión de ATP transportador de colesterol inverso Al e indujo el flujo de colesterol específico para la apolipoproteína Al. La implicación de PPAR5 en la oxidación de ácidos grasos en músculos se comprobó adicionalmente en ratones deficientes de PPARa. Muoio y colaboradores, (J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097) mostraron que los altos niveles de PPARy en el músculo esquelético pueden compensar la deficiencia en PPARa. Tomadas conjuntamente, estas observaciones sugieren que la activación de PPAR6 es útil en el tratamiento y prevención de enfermedades cardiovasculares y condiciones que incluyen la ateroscleorisis, hiperlipidemia y dislipidemia mezclada (WO 01/00603) . Se ha reportado una variedad de compuestos de PPARÓ que son útiles en el tratamiento de la hiperglicemia, hiperlipidemia e hipercolesterolemia (WO 02/59098, WO 01/603, WO 01/25181, WO 02/14291, WO 01/79197, WO 99/4815, WO 97/28149, WO 98/27974, WO 97/28115, WO 97/27857, WO 97/28137, WO 97/27847) . La disminución de glucosa como un planteamiento individual no supera las complicaciones macrovasculares asociadas con la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico. Por lo tanto, los tratamientos novedosos de la diabetes tipo 2 y el síndrome metabólico deben dirigirse a la disminución tanto de la hiperlipidemia evidente asociada con estos síntomas así como también al alivio de la hiperglicemia. Esto indica que la búsqueda de compuestos que exhiban diversos grados de activación de PPARa, PPARy y PPAR5 debe conducir al descubrimiento de fármacos eficaces para disminuir los triglicéridos y/o colesterol y/o glucosa que tengan un gran potencial en el tratamiento de enfermedades tales como la diabetes tipo 2, dislipidemia, síndrome X (que incluye el síndrome metabólico, es decir tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperlipidemia y/o obesidad) , enfermedades cardiovasculares (que incluyen aterosclerosis ) e hipercolesteremia . En la patente WO 97/48674 se han descrito varios diarilos antimicrobianos como agentes antiinfecciosos. La invención comprende compuestos de la fórmula: G == (J)q - (CH2)m—X-Ar-(W)p-(CH2)n-A E en donde L se puede seleccionar del grupo que consiote de N, CH y C G, E pueden seleccionarse independientemente de fenilo i. a., fenilo sustituido (los sustituyentes son halógeno, alquilo o alcoxi) , fenil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, fenil-alquilo sustituido de 1 a 4 átomos de carbono, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-tienilo y 3-tienilo; J puede ser CH u O; X se puede seleccionar del grupo que consiste de O, S, NR, y C(0)NR; Ar puede ser arilo o arilo sustituido (los sustituyentes son halógeno, alquilo o alcoxi) ; W puede ser O o S; A se puede seleccionar del grupo que consiste de NRR i. a., amidino, COOH; CHRCOOH, CH=CHR, CH=C(COOH)2; m, n pueden ser independientemente 0-6; y q, p pueden ser independientemente 0 o 1.
DEFINICIONES En las fórmulas estructurales proporcionadas en este texto y por toda la presente especificación, los siguientes términos tiene el significado indicado: El término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" utilizado en este texto solo o en combinación, representa una cadena de hidrocarburo saturada, lineal o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo y similares . El término "alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono", utilizado en este texto, representa un grupo "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" como se definiera anteriormente que tiene el número indicado de átomos de carbono enlazados a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metilcarbonilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, n-pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo, neopentilcarbonilo, terc-pentilcarbonilo, n-hexilcarbonilo, isohexilcarbonilo y similares. El término "alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono", utilizado en este texto, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" como se definiera anteriormente enlazado a través de un grupo sulfonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, iso-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, terc-butilsulfonilo, n-pentil-sulfonilo, isopentilsulfonilo, neopentilsulfonilo, terc-pentilsulfonilo, n-hexilsulfonilo, isohexilsulfonilo y similares. El término "alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono", utilizado en este texto, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" como se definiera anteriormente enlazado a través de un grupo sulfoniloxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metilsulfoniloxi, etilsulfoniloxi, n-propilsulfoniloxi, isopropilsulfoniloxi, n-butilsulfoniloxi, isobutilsulfoniloxi, sec-butil-sulfoniloxi , terc-butilsulfoniloxi , n-pentilsulfoniloxi, isopentilsulfoniloxi, neopentilsulfoniloxi, terc-pentilsulfoniloxi , n-hexilsulfoniloxi , isohexilsulfoniloxi y similares. El término "alquilamido de 1 a 6 átomos de carbono", utilizado en este texto, se refiere a un grupo acilo enlazado a través de un grupo amino; Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, acetilamino, propionil-amino, butirilamino, isobutirilamino, pivaloilamino, valerilamino y similares. El término "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono", utilizado en este texto solo o en combinación. representa una grupo de hidrocarburo monociclico, saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares. El término "alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono", utilizado en este texto, representa un grupo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, olefinicamente insaturado que tiene de 2 al número especificado de átomos de carbono y al menos un enlace doble. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, alilo, iso-propenilo, 1, 3-butadienilo, 1-butenilo, hexenilo, pentenilo y similares. El término "alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono", utilizado en este texto, representa un grupo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, insaturado que tiene 2 al número especificado de átomos de carbono y al menos un enlace triple. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo y similares. El término "alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono", utilizado en este texto, representa un grupo de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, insaturado que tiene de 4 al número especificado de átomos de carbono y tanto al menos un enlace doble como al menos un enlace triple. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, l-penten-4-inilo, 3-penten-l-inilo, 1,3-hexadien-5-inilo y similares. El término "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono", utilizado en este texto solo o en combinación, se refiere a una configuración recta o ramificada enlazada a través de un átomo de oxigeno de éter que tiene su unión de valencia libre desde el átomo de oxigeno de éter. Los ejemplos de grupos alcoxi lineales son metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi, hexoxi y similares. Los ejemplos de alcoxi ramificados son isopropoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, isopentiloxi, isohexiloxi y similares. El término "cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono", utilizado en este texto solo o en combinación, representa un grupo de hidrocarburo monociclico, saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono enlazado a través de un átomo de oxigeno de éter que tiene su unión de valencia libre desde el átomo de oxigeno de éter. Los ejemplos de grupos cicloalcoxi son ciclopropiloxi , ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi y similares. El término "alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono", utilizado en este texto solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente de cadena recta o ramificada que comprende un grupo "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" como se definiera anteriormente enlazado a través de un átomo de azufre divalente que tiene su unión de valencia libre desde el átomo de azufre y que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio y similares. El término "cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono", utilizado en este texto solo o en combinación, representa un grupo de hidrocarburo monociclico, saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono enlazado a través de un átomo de azufre divalente que tiene su unión de valencia libre desde el átomo de azufre. Los ejemplos de grupos cicloalcoxi son ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclohexiltio y similares. El término "alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono", utilizado en este texto solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente, de cadena recta o ramificada que comprende un grupo "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" como se definiera anteriormente enlazado a través de amino que tiene una unión de valencia libre desde el átomo de nitrógeno. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metilamino, etilamino, propilamino, butilamino, pentilamino y similares. El término "alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono", utilizado en este texto, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo monoalquilamino de 1 a 6 átomos de carbono enlazado a través de un grupo carbonilo, tal como, por ejemplo, metil-aminocarbonilo, etilaminocarbonilo, n-propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, n-butilaminocarbonilo, sec-butilaminocarbonilo, isobutilaminocarbonilo, terc-butilaminocarbonilo, n-pentilaminocarbonilo, 2-metilbutilaminocarbonilo, 3-metilbutilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo, 4-metilpentilaminocarbonilo, neopentilaminocarbonilo, n-hexilaminocarbonilo y 2-2-dimetilpropilaminocarbonilo y similares. El término "cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono", utilizado en este texto solo o en combinación, representa un grupo de hidrocarburo monociclico, saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono enlazado a través de amino que tiene su unión de valencia libre desde el átomo de nitrógeno. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino y similares. El término "alcoxi Ci-C6-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono", utilizado en este texto, solo o en combinación, se refiere a un grupo "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" como se definiera anteriormente al cual está unido un grupo "alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono" como se definiera anteriormente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metoximetilo, etoxi-metilo, metoxietilo, etoxietilo y similares. El término "arilo", utilizado en este texto, se refiere a un grupo de hidrocarburo monociclico, aromático o bi- o triciclico fusionado, aromático. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, azulenilo y similares. El término "arileno", utilizado en este texto, se refiere a un grupo de hidrocarburo monociclico, aromático, divalente o bi- o triciclico, fusionado, aromático, divalente. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, fenileno, naftileno y similares. El término "arilcarbonilo" , utilizado en este texto, representa un grupo "arilo" como se definiera anteriormente enlazado a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, fenilcarbonilo, naftilcarbonilo, antracenilcarbonilo, fenantrenilcarbonilo, azulenilcarbonilo y similares. El término "arilsulfonilo" , utilizado en este texto, se refiere a un grupo "arilo" como se definiera anteriormente enlazado a través de un grupo sulfonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, fenilsulfonilo, naftilsulfonilo, antracenilsulfonilo, fenantrenilsulfonilo, azulenilsulfonilo y similares. El término "arilsulfoniloxi", utilizado en este texto, se refiere a un grupo "arilo" como se definiera anteriormente enlazado a través de un grupo sulfoniloxi. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, fenilsulfoniloxi, naftilsulfoniloxi, antracenilsulfoniloxi, fenantrenilsulfoniloxi, azulenilsulfoniloxi y similares. El término "arilamido", utilizado en este texto, se refiere a un grupo arilcarbonilo enlazado a través de un grupo amino. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, fenilcarbonilamino, naftilcarbonilamino, antracenilcarbonilamino, fenantrenilcarbonilamino, azulenilcarbonilamino y similares. El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo . El término "perhalometilo" significa trifluorometilo, triclorometilo, tribromometilo o triyodometilo . El término "perhalometoxi" significa trifluorometoxi, triclorometoxi , tribromometoxi o triyodometoxi . El término "dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono", utilizado en este texto, se refiere a un grupo amino en donde los dos átomos de hidrógeno son sustituidos independientemente con una cadena de hidrocarburo saturada, recta o ramificada que tiene el número indicado de átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, dimetilamino, N-etil-N-metilamino, dietilamino, dipropil-amino, N- (n-butil ) -N-metilamino, di (n-pentil) amino y similares . El término "acilo", utilizado en este texto, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un grupo "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" como se definiera anteriormente enlazado a través de un grupo carbonilo. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, valerilo y similares. El término "heteroarilo", utilizado en este texto solo o en combinación, se refiere a un sustituyente monovalente que comprende un sistema aromático, monociclico de 5 a 7 miembros o un sistema aromático, biciclico de 8 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, por ejemplo furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, pteridinilo y purinilo y similares. El término "heteroarileno" , utilizado en este texto solo o en combinación, se refiere a un sistema aromático, monociclico, divalente de 5 a 7 miembros o un sistema aromático, biciclico de 8 a 10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y azufre, por ejemplo furileno, tienileno, pirrolileno, imidazolileno, pirazolileno, triazolileno, pirazinileno, pirimidinileno, piridazinileno, isotiazolileno, isoxazolileno, oxazolileno, oxadiazolileno, tiadiazolileno, quinolileno, isoquinolileno, quinazolinileno, quinoxalinileno, indolileno, bencimidazolileno, benzofuranileno, pteridinileno y purinileno y similares. El término "heteroariloxi", utilizado en este texto solo o en combinación, se refiere a un heteroarilo como se definiera anteriormente enlazado a un átomo de oxigeno que tiene su unión de valencia libre desde el átomo de oxigeno, por ejemplo pirroliloxi, imidazoliloxi, pirazoliloxi, triazoliloxi, piraziniloxi, pirimidiniloxi, piridaziniloxi, isotiazoliloxi, isoxazoliloxi , oxazoliloxi, oxadiazoliloxi, tiadiazoliloxi, quinoliniloxi , isoquinoliniloxi, quinazoliniloxi , quinoxaliniloxi, indoliloxi, benzimidazoliloxi, benzofuraniloxi , pteridiniloxi y puriniloxi y similares. El término "aralquilo", utilizado en este texto, se refiere a una cadena de carbono saturada, recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos por un carbohidruro aromático. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo, 1-naftilmetilo, 2- (1-naftil) etilo y similares.
El término "ariloxi", utilizado en este texto, se refiere a fenoxi, 1-naftiloxi, 2-naftiloxi y similares. El término "aralcoxi", utilizado en este texto, se refiere a un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por un carbohidruro aromático, tal como benciloxi, fenetoxi, 3-fenilpropoxi , 1-naftil-metoxi , 2- ( 1-naftil ) etoxi y similares. El término "heteroaralquilo", utilizado en este texto, se refiere a una cadena de carbono saturada, recta o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos por un grupo heteroarilo; tal como (2-furil ) metilo, ( 3-furil ) metilo, (2-tienil ) metilo, (3-tienil)metilo, (2-piridil) metilo, 1-metil-l- (2-pirimidil ) etilo y similares. El término "heteroaralcoxi", utilizado en este texto, se refiere a heteroarilalquilo como se definiera en este texto enlazado a través de un átomo de oxigeno que tiene su unión de valencia libre desde el átomo de oxigeno. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, (2-furil) metiloxi, (3-furil) -metoxi, (2-tienil) metiloxi, (3-tienil ) metiloxi , ( 2-piridil ) metiloxi , 1-metil-l- (2-pirimidil) etiloxi y similares. El término "ariltio", utilizado en este texto solo o en combinación, se refiere a un grupo arilo enlazado a través de un átomo de azufre divalente que tiene su unión de valencia libre desde el átomo de azufre, el grupo arilo es mono- o polisustituido opcionalmente por alquilo de 1 a .6 átomos de carbono, halógeno, hidroxi o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, feniltio, (4-metilfenil) -tio, (2-clorofenil) tio y similares. Ciertos de los términos definidos anteriormente pueden aparecer más de una vez en las fórmulas estructurales y con esta aparición cada término se definirá independientemente del otro. El término "sustituido opcionalmente", utilizado en este texto, significa que los grupos en cuestión son ya sea sustituidos o no sustituidos por uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión son sustituidos por más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes.
DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I): en donde Xi es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio, cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilcarbonilo, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo, alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfoniloxi , alquilamido de 1 a 6 átomos de carbono, arilamido, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno; y X2 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno; y X3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio, cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilcarbonilo, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo, alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfoniloxi , alquilamido de 1 a 6 átomos de carbono, arilamido, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno; y Ar es arileno, el cual es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno, hidroxi o ciano; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio o cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno; e Yi es 0 o S; e Y2 es 0 o S; y Z es - (CH2)n-, en donde n es 1, 2 o 3; y Ri es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado de • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio o cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno; y R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono o arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros que incluya una mezcla racémica o polimorfos. En una modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Xi es arilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Xi es arilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Xi es arilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno, fenilo o perhalometilo . En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Xi es arilo. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Xi es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Xi es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde i es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno . En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Xi es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más de fenilo. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Xi es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más de perhalometilo . En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Xx es fenilo. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Xi es heteroarilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a.6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Xi es heteroarilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o arilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Xi es heteroarilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Xi es heteroarilo sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o perhalometilo . En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde ?? es heteroarilo. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Xi es furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde ?? es furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X2 es arileno sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X2 es arileno sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno . En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X2 es arileno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X2 es arileno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X2 es fenileno sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X2 es fenileno sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno . En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X2 es fenileno sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X2 es fenileno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X2 es heteroarileno sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X2 es heteroarileno sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X2 es heteroarileno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X2 es benzofuranileno . En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X3 es arilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X3 es arilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X3 es arilo. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno . En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X3 es fenilo. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I)-, en donde X3 es heteroarilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X3 es heteroarilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X3 es heteroarilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X3 es heteroarilo sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X3 es heteroarilo. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X3 es furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X3 es furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo sustituido opcionalmente por uno o más de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde X3 es furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo.
En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Ar es fenileno, el cual es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno, hidroxi o ciano; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio o cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Ar es fenileno, el cual es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi o aralcoxi, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno . En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Ar es fenileno, el cual es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Ar es fenileno, el cual es sustituido opcionalmente por uno o más alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Ar es fenileno, el cual es sustituido opcionalmente por uno o más alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Ar es fenileno, el cual es sustituido opcionalmente por uno o más arilo sustituido opcionalmente por uno , o más átomos de halógeno . En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Ar es fenileno, el cual es sustituido opcionalmente por metilo. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Ar es fenileno, el cual es sustituido opcionalmente por metoxi. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Ar es fenileno, el cual es sustituido opcionalmente por uno o más de fenilo. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Ar es fenileno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Yi es S . En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Yi es O. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Y2 es 0. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Y2 es S . En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde n es 1. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Ri es hidrógeno o un sustituyente seleccionado de • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Ri es hidrógeno o un sustituyente seleccionado de • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Ri es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde Ri es metoxi o etoxi. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde R2 es hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula (I), en donde R2 es metilo o etilo. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde alquilo es metilo o etilo. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde alquenilo es vinilo o l-propenilo. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde alquinilo es 1-propinilo. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde alqueninilo es l-penten-4-ino. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde alcoxi es metoxi, etoxi, isopropoxi o ciclopropoxi . En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde arilo es fenilo. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde arileno es fenileno. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde halógeno es bromo, flúor o cloro. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde perhalometilo es trifluorometilo . En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde perhalometoxi es trifluorometoxi .
En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde heteroarilo es furilo o tienilo. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde aralquilo es bencilo. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde ariloxi es fenoxi. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde aralcoxi es benciloxi. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde los sustituyentes Ri y X3 están ordenados en una configuración trans . En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, en donde los sustituyentes Ri y X3 están ordenados en una configuración cis . En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, los cuales agonistas de PPAR6. En otra modalidad, la presente invención está relacionada con los compuestos de la fórmula I, los cuales son agonistas selectivos de PPAR5. Los ejemplos de compuestos específicos de la invención son: Acido (E/Z) { 4- [3-bifenil-4-il-3- (4-bromo-fenil) -alilsulfanil] -fenoxi } -acético, Acido (E/Z) {4- [3- (4-bromo-fenil) -3- (3' -trifluorometil-bifenil-4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier forma tautomérica, estereoisómero, mezclas de estereoisómeros que incluya una mezcla racémica o polimorfos. Otros ejemplos de compuestos específicos de la invención son: Acido {4- [3- (4-bromo-fenil) -3- [1, 1' , 4r , 1"] terfenil-4"-il-alilsulfanil ] -2-metil-fenoxi } -acético, Acido (E/Z ) - [2-metil-4- [3- [5- ( 5-metiltiofen-2-il) benzo [b] -furan-2-il] -3- (tiofen-2-il) alilsulfanil] fenoxi] acético, Acido (E/Z) - [4- [3- (bifenil-4-il) -3- ( furan-2-il) alilsulfa il] -2-metilfenoxi] acético, Acido (E/Z) - [4- [3- (benzo [b] tiofen-3-il) -3- (bifenil-4-il ) -alilsulfanil ] -2-metilfenoxi ] acético, Acido [4 - [ (3-benzo [b] tiofen-2-il ) -3- (bifenil-4-il) -alilsulfanil ] -2-metil-fenoxi] -acético, Acido (E/Z) - [4- [3- (4-bifenilil) -3- (5-metiltiofen-2-il) -alilsulfanil] -2-metilfenoxi ] acético, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros que incluye una mezcla racémica o polimorfos. Otros ejemplos de compuestos específicos de la invención son: Acido (E) {4- [3-bifenil-4-il-3- (2-fluoro-fenil) -alilsulfañil] -fenoxi } -acético; Acido (Z) { 4- [3-bifenil-4-il-3- (2-fluoro-fenil) -alilsulfañil] -fenoxi) -acético; Acido (E) {4- [3-bifenil-4-il-3- (2-cloro-fenil ) -alilsulfanil] -fenoxi) -acético; Acido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-cloro-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi } -acético; Acido (E) {4- [3-bifenil-4-il-3-(2-bromo-fenil) -alilsulfanil] -fenoxi } -acético; Acido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-bromo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi } -acético; Acido (E) {4- [3-bifenil-4-il-3- (2-yodo-fenil) -alilsulfanil] -fenoxi }-acético; Acido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(2-yodo-fenil)-alilsulfanil]-fenoxi } -acético; Acido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3- (2-metoxi-fenil ) -alilsulfanil] -fenoxi }-acético; Acido (Z) {4- [ 3-bifenil-4-il-3- (2-metoxi-fenil ) -alilsulfanil] -fenoxi }-acético; Acido (E) { - [3-bifenil-4-il-3- (2-trifluorometoxi-fenil) alilsulfanil] -fenoxi) -acético; Acido (Z) { 4- [3-bifenil-4-il-3- (2-trifluorometoxi-fenil) alilsulfanil ] -fenoxi } -acético; Acido (E) {4- [3-bifenil-4-il-3- (2-metil-fenil) -alilsulfanil] fenoxi } -acético; Acido (Z) {4- [3-bifenil-4-il-3- (2-metil-fenil) -alilsulfanil] fenoxi } -acético; Acido (E) {4 - [3-bifenil-4-il-3- (2-trifluorometil-fenil) alilsulfanil] -fenoxi } -acético; Acido (Z) { 4- [3-bifenil-4-il-3- (2-trifluorometil-fenil) alilsulfanil] -fenoxi } -acético; Acido (E) { 4- [3-bifenil-4-il-3- ( 3-metoxi-fenil) alilsulfanil ] -fenoxi } -acético; Acido (Z) {4- [3-bifenil-4-il-3- (3-metoxi-fenil ) -alilsulfanil] fenoxi) -acético; Acido (E) {4- [3-bifenil-4-il-3- ( 3-cloro-fenil ) -alilsulfanil] fenoxi } -acético; Acido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-cloro-fenil)-alilsulfanil] fenoxi } -acético; Acido (E) {4- [3-bifenil-4-il-3- ( 3-bromo-fenil ) -alilsulfanil] fenoxi } -acético; Acido (Z) {4- [ 3-bifenil-4-il-3- ( 3-bromo-fenil ) -alilsulfanil] fenoxi } -acético; Acido (E) {4- [3-bifenil-4-il-3- ( 3-yodo-fenil ) -alilsulfañil] fenoxi } -acético; Acido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-yodo-fenil)-alilsulfanil] fenoxi } -acético ; Acido (E) {4- [ 3-bifenil-4-il-3- ( 3-metoxi-fenil ) -alilsulfañil] fenoxi } -acético; Acido (Z) {4- [ 3-bifenil-4-il-3- ( 3-metoxi-fenil ) -alilsulfañil ] fenoxi } -acético; Acido (E) { 4- [3-bifenil-4-il-3- (3-trifluorometoxi-fenil) alilsulfañil ] -fenoxi } -acético; Acido (Z) { - [3-bifenil-4-il-3- ( 3-trifluorometoxi-fenil) alilsulfañil] -fenoxi } -acético; Acido (E) {4- [3-bifenil-4-il-3- ( 3-metil-fenil ) -alilsulfañil] fenoxi } -acético; Acido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-metil-fenil)-alilsulfanil] fenoxi } -acético; Acido (E) { - [3-bifenil-4-il-3- ( 3-trifluorometil-fenil) alilsulfañil ] -fenoxi } -acétice-Acido (Z) { - [3-bifenil-4-il-3- (3-trifluorometil-fenil ) alilsulfañil] -fenoxi } -acétice-Acido (E) { 4- [3-bifenil-4-il-3- ( 4-fluoro-fenil ) -alilsulfañil] fenoxi) -acético; Acido (Z) {4- [3-bifenil-4-il-3- (4-fluoro-fenil) -alilsulfañil] fenoxi) -acético; Acido (E) {4- [ 3-bifenil-4-il-3- ( 4 -cloro-fenil ) -alilsulfañil] fenoxi) -acético; Acido (Z) {4- [3-bifenil-4-il-3- (4-cloro-fenil) -alilsulfañil ] fenoxi } -acético; Acido (E/Z) {4- [3-bifenil-4-il-3- ( 4-bromo-fenil ) alilsulfañil] -fenoxi } -acético; Acido (E) { 4- [3-bifenil-4-il-3- ( -bromo-fenil ) -alilsulfañil ] fenoxi) -acético; Acido (Z) {4- [3-bifenil-4-il-3- (4-bromo-fenil) -alilsulfañil ] fenoxi } -acético; Acido (E) {4- [ 3-bifenil-4-il-3- ( 4 -yodo-fenil ) -alilsulfañil ] fenoxi) -acético; Acido (Z) {4- [3-bifenil-4-il-3- (4-yodo-fenil) -alilsulfañil] fenoxi } -acético; Acido (E) {4- [3-bifenil-4-il-3- ( -metoxi-fenil ) -alilsulfañil ] fenoxi } -acético; Acido (Z) { 4- [3-bifenil-4-il-3- ( -metoxi-fenil ) -alilsulfañil ] fenoxi } -acético; Acido (E) { 4- [ 3-bifenil-4-il-3- (4-trifluorometoxi-fenil ) alilsulfañil] -fenoxi } -acético; Acido (Z) { - [3-bifenil-4-il-3- (4-trifluorometoxi-fenil ) alilsul fañil ] -fenoxi } -acético ; Acido (E) {4- [ 3-bifenil-4-il-3- ( 4-metil-fenil ) -alilsulfañil ] fenoxi) -acético; Acido (Z) {4- [3-bifenil-4-il-3- ( 4-metil-fenil ) -alilsulfañil ] fenoxi } -acético; Acido (E) { 4- [3-bifenil-4-il-3- (4-trifluorometil-fenil) alilsulfañil] -fenoxi } -acético; Acido (Z) { 4- [3-bifenil-4-il-3- (4-trifluorometil-fenil ) alilsulfanil] -fenoxi } -acético; Acido (E) { 4- [3- ( -fluoro-fenil) -3- (2' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acétice-Acido (Z) { 4- [3- (4-fluoro-fenil) -3- ( 2' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (E/Z) {4- [3- (4-fluoro-fenil) -3- (3' -trifluorometil bifenil-4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (E) {4- [3- ( 4-fluoro-fenil) -3- (3' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(3'-trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (E) {4- [3- (4-fluoro-fenil) -3- (4' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfañil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (Z) {4-[3-(4-fluoro-fenil)-3-(4'-trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (E) { 4- [3- (4-fluoro-fenil) -3- (3' -cloro-bifenil-4-il) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (Z) { 4- [3- (4-fluoro-fenil) -3- (3' -cloro-bifenil-4-il) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acétice-Acido (E) {4 - [3- (4-fluoro-fenil) -3- ( 4 ' -cloro-bifenil-4-il ) alilsulfanil ] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (Z) {4- [3- (4-fluoro-fenil) -3- (4' -cloro-bifenil-4-il ) alilsulfañil ] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (E) {4-[3- (4-fluoro-fenil) -3- ( 3' -metoxi-bifenil-4-il ) alilsulfañil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (Z) (4- [3- (4-fluoro-fenil) -3- (3' -metoxi-bifenil-4-il) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi ) -acético; Acido (E) { 4- [3- (4-fluoro-fenil) -3- (4' -metoxi-bifenil-4-il ) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi) -acético; Acido (Z) {4- [3- (4-fluoro-fenil) -3- (4' -metoxi-bifenil-4-il) alilsulfanil ] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (E) { 4- [3- (4-cloro-fenil) -3- (2' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (Z) { 4- [3- (4-cloro-fenil) -3- (2' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (E/Z) {4- [3- (4-cloro-fenil) -3- (3' -trifluorometil bifenil-4-il) -alilsulfañil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (E) { 4- [ 3- (4-cloro-fenil) -3- ( 3' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (Z) { 4- [3- (4-cloro-fenil) -3- (3' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (E) {4- [3- (4-cloro-fenil) -3- (4' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (Z) { 4- [3- (4-cloro-fenil) -3- (4' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (E) { 4- [3- (4-cloro-fenil) -3- (3' -cloro-bifenil-4-il ) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi }-acético; Acido (Z) { - [3- (4-cloro-fenil) -3- (3' -cloro-bifenil-4-il) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi }-acético; Acido (E) { 4- [3- (4-cloro-fenil) -3- (4' -cloro-bifenil-4-il) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (Z) { 4- [3- (4-cloro-fenil) -3- (4' -cloro-bifenil-4-il) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (E) {4- [3- (4-cloro-fenil) -3- (3' -metoxi-bifenil-4-il ) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (Z) { 4 - [3- (4-cloro-fenil) -3- (3' -metoxi-bifenil-4-il) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi }-acético; Acido (E) { - [3- (4-cloro-fenil) -3- (4' -metoxi-bifeni1- -il ) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (Z) (4- [3- (4-cloro-fenil) -3- (4' -metoxi-bifenil-4-il) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (E) { - [3- ( -bromo-feni1) -3- (2' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (Z) (4- [3- ( 4-bromo-fenil) -3- (2' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (E/Z) {4- [3- ( 4-bromo-fenil ) -3- (3' -trifluorometil bifenil-4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (E) { - [ 3- ( 4-bromo-fenil ) -3- ( 3' -trifluorometil-bifenil 4-il ) -alilsulfanil ] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (Z) {4- [3- ( -bromo-fenil ) -3- (3' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (E) { 4- [3- (4-bromo-fenil) -3- (4' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfañil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (Z) { 4- [3- (4-bromo-fenil) -3- (4' -trifluorometil-bifenil-4-il) -alilsulfañil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (E) { 4- [3- (4-bromo-fenil) -3- (3' -cloro-bifenil-4-il) -alilsulfañil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (Z) { 4- [3- (4-bromo-fenil) -3- (3' -cloro-bifenil-4-il ) -alilsulfañil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (E) { - [3- (4-bromo-fenil) -3- (4' -cloro-bifenil-4-il ) -alilsulfañil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (Z) {4-[3-(4-bromo-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il)-alilsulfañil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (E) { - [3- (4-bromo-fenil) -3- (3' -metoxi-bifenil-4-il ) -alilsulfañil] -2-metil-fenoxi ) -acético; Acido (Z) { - [3- (4-bromo-fenil) -3- (3' -metoxi-bifenil-4-il ) -alilsulfañil] -2-metil-fenoxi } -acético; Acido (E) { - [3— (4-bromo-fenil) -3- ( ' -metoxi-bifenil-4-il ) -alilsulfañil ] -2-metil-fenoxi) -acético; Acido (Z) { 4- [3- (4-bromo-fenil) -3- (4' -metoxi-bifenil-4-il ) -alilsulfañil] -2-metil-fenoxi) -acético; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o un solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier forma tautomérica, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, inclusive una mezcla racémica, o polimorfos. La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos.
Estas sales incluyen sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, sales de adición de base farmacéuticamente aceptables, sales de metales farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y amonio alquilado. Las sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos asi como también ácidos orgánicos. Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos, adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y similares. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos, adecuados incluyen ácido fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilensalicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos, boratos, acetatos, benzoatos, hidroxinaftoatos, glicerofosfatos , cetoglutaratos y similares. Los ejemplos adicionales de sales de adición de ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables listadas en J. Pharm. Sci . 1977, 66, 2, la cual es incorporada en este texto a manera de referencia. Los ejemplos de sales de metales incluyen sales de litio, sodio, potasio, magnesio, zinc, calcio y similares. Los ejemplos de aminas y aminas orgánicas incluyen amonio, metilamina, di-metilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, butilamina, tetrametilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, meglumina, etilendiamina, colina, N, N' -dibenciletilendiamina, N-bencilfeniletilamina, N-metil-D-glucamina, guanidina y similares. Los ejemplos de aminoácidos catiónicos incluyen lisina, arginina, histidina y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables se preparan al hacer reaccionar el compuesto de la fórmula I con 1 a 4 equivalentes de una base, tal como hidróxido de sodio, metóxido de sodio, hidruro de sodio, t-butóxido de potasio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio y similares, en solventes como éter, THF, metanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, etanol, etcétera. Se puede utilizar una mezcla de solventes. Las bases orgánicas como lisina, arginina, dietanolamina, colina, guanidina y sus derivados, etcétera, también se pueden utilizar. Alternativamente, las sales de adición de ácido donde sea aplicable se preparan mediante el tratamiento con ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido hidroxinaftoico, ácido ascórbico, ácido palmitico, ácido succinico, ácido benzoico, ácido bencensulfónico, ácido tartárico y similares en solventes como acetato de etilo, éter, alcoholes, acetona, THF, dioxano, etcétera. También se puede utilizar una mezcla de solventes. Los estereoisómeros de los compuestos que forman parte de esta invención se pueden preparar mediante el uso de reactivos en su forma enantiomérica, individual en el procedimiento donde quiera que sea posible o mediante la conducción de la reacción en presencia de reactivos o catalizadores en su forma enantiomérica, individual o al resolver la mezcla de estereoisómeros por métodos convencionales. Algunos de los métodos preferidos incluyen el uso de la resolución microbiana, resolución enzimática, resolución de las sales diastereoméricas formadas con ácidos quirales tales como ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido tartárico, ácido láctico y similares donde quiera que sea aplicable o bases quirales tales como brucina, (R) - o (S) -feniletilamina, alcaloides de cincona y sus derivados y similares. Los métodos comúnmente utilizados son compilados por Jaques y colaboradores en "Enantiomers , Racemates and Resolution" (Wiley Interscience, 1981) . Más específicamente, el compuesto de la fórmula I se puede convertir a una mezcla 1:1 de amidas diastereoméricas mediante el tratamiento con aminas quirales, aminoácidos, aminoalcoholes derivados de aminoácidos; se pueden emplear condiciones de reacción convencionales para convertir ácido en una amida; los diastereómeros se pueden separar ya sea mediante la cristalización fraccional o la cromatografía y los estereoisómeros del compuesto de la fórmula I se pueden preparar mediante la hidrólisis de la amida diastereomérica, pura . Diversos polimorfos del compuesto de la fórmula general I que forman parte de esta invención se pueden preparar mediante la cristalización del compuesto de la fórmula I bajo diferentes condiciones. Por ejemplo, utilizando diferentes solventes utilizados comúnmente o sus mezclas para la recristalización; cristalizaciones a diferentes temperaturas; diversos modos de enfriamiento, que varían de enfriamiento muy rápido a muy lento durante las cristalizaciones. Los polimorfos también se pueden obtener mediante el calentamiento o la fusión del compuesto seguido por el enfriamiento gradual o rápido. La presencia de polimorfos se puede determinar mediante una espectroscopia de rmn de sonda sólida, o espectroscopia, calorimetría de exploración diferencial, difracción de rayos X de polvo u otras técnicas de esta clase. La invención también incluye profármacos de los presentes compuestos, los cuales con la administración se someten a la conversión química mediante procedimientos metabólicos antes de convertirse en sustancias farmacológicas, activas. En general, estos profármacos serán derivados funcionales de los presentes compuestos, los cuales se convierten fácilmente in vivo en el compuesto requerido de la fórmula (I) . Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. La invención también incluye metabolitos activos de los presentes compuestos. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un compuesto de la fórmula I o cualquier isómero óptico o geométrico o forma tautomérica del mismo que incluye mezclas de estos o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con uno o más portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables. Además, la invención se refiere al uso de compuestos de la fórmula general I o sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales farmacéutica aceptables o solvatos farmacéutica aceptables del mismo para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de condiciones mediadas por receptores nucleares, en particular los receptores activados por proliferadores de peroxisoma (PPAR), tal como las condiciones mencionadas anteriormente. En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para tratar y/o prevenir la diabetes tipo I o tipo II. En un aspecto todavía adicional, la presente invención se refiere al uso de uno o más compuestos de la fórmula general I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de la diabetes tipo I o tipo II. En un aspecto todavía adicional, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o prevención de IGT. En un aspecto todavía adicional, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o prevención de la diabetes tipo II. En un aspecto todavía adicional, los presentes compuestos son útiles para el retardo o la prevención del progreso de IGT a diabetes tipo II. En un aspecto todavía adicional, los presentes compuestos son útiles para el retardo o la prevención del progreso de la diabetes tipo 2 que no requiere insulina a la diabetes tipo 2 que requiere insulina. En un aspecto, los presentes compuestos reducen los niveles de glucosa y triglicéridos en la sangre y, por consiguiente, son útiles para el tratamiento y/o prevención de dolencias y trastornos, tales como diabetes y/u obesidad. En todavía otro aspecto, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento y/o profilaxis de la resistencia a la insulina (diabetes tipo 2), tolerancia deteriora a la glucosa, dislipidemia, trastornos relacionados con el síndrome X, tales como hipertensión, obesidad, resistencia a la insulina, hiperglicemia, aterosclerosis, hiperlipidemia, enfermedad de la arteria coronaria, isquemia de miocardio y otros trastornos cardiovasculares. En todavía otro aspecto, los presentes compuestos son efectivos en la disminución de la apoptosis en células de mamífero, tales como células beta de islotes de Langerhans. En todavía otro aspecto, los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de ciertas enfermedades renales que incluyen glomerulonefritis , glomeruloesclerosis, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensa. En todavía otro aspecto, los presentes compuestos también pueden ser útiles para mejorar las funciones cognoscitivas en la demencia, para tratar complicaciones diabéticas, psoriasis, síndrome de ovario poliquístico (PCOS, por sus siglas en inglés) y prevención y tratamiento de pérdida ósea, por ejemplo, osteoporosis . En todavía otro aspecto, la invención también se refiere al uso de los presentes compuestos, los cuales después de la administración disminuyen los biomarcadores de la aterosclerosis como, pero no limitados a, la proteina c-reactiva (CRP) , TNFa e IL-6. Los presentes compuestos también se pueden administrar en combinación con una o más sustancias farmacológicamente activas, adicionales, por ejemplo, seleccionadas de agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones que resultan de o están asociadas con diabetes y agentes para el tratamiento y/o prevención de complicaciones y trastornos que resultan de o están asociados con la obesidad. De esta manera, en un aspecto adicional de la invención, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito. Estos agentes se pueden seleccionar del grupo que consiste de agonistas de CART (transcripción regulada por cocaína y anfetamina), antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas de MC4 (melacortina 4), antagonistas de orexina, agonistas de TNF (factor de necrosis tumoral) , agonistas de CRF (factor de liberación de corticotropina) antagonistas de CRF BP (proteína de unión de factor de liberación de corticotropina) , agonistas de urocortina, agonistas de ß3, agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos ) , antagonistas de MCH (hormona de concentración de melanocitos) , agonistas de CCK (colecistoquinina) , inhibidores de la reabsorción de serotonina, inhibidores de la reabsorción de serotonina y noradrenalina, compuestos mezclados de serotonina y noradrenégicos , agonistas de 5HT (serotonina) , agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, horma de crecimiento, compuestos de liberación de la hormona de crecimiento, agonistas de TRH (hormona de liberación de tireotropina) , modulares de UCP 2 o 3 (proteina de desacoplamiento 2 o 3) , agonistas de leptina, agonistas de DA (bromocriptina, doprexina) inhibidores de lipasa/amilasa, modulares de RXR (receptor de retinoide X) o agonistas de TR ß· En una modalidad de la invención, el agente antiobesidad es leptina. En otra modalidad, el agente antiobesidad es dexanfetamina o anfetamina. En otra modalidad, el agente antiobesidad es fenfluramina o dexfenfluramina . En todavía otra modalidad, el agente antiobesidad es sibutramina. En una modalidad adicional, el agente antiobesidad es orlistat. En otra modalidad, el agente antiobesidad es mazindol o fentermina.
Los agentes antidiabéticos adecuados comprenden insulina, derivados de GLP-1 (glucagon como péptido-1) , tales como aquellos descritos en la patente WO 98/08871 expedida a Novo Nordisk A/S, la cual es incorporada en este texto a manera de referencia asi como también agentes hipoglicémicos oralmente activos. Los agentes hipoglicémicos oralmente activos comprenden preferiblemente sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, inhibidores de glucosidasa, antagonistas de glucagon, tales como aquellos descritos en la patente WO 99/01423 expedida a Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc., agonistas de GLP-1, abridores de canales de potasio, tales como aquellos descritos en las patentes WO 97/26265 y WO 99/03861 expedida a Novo Nordisk A/S, las cuales son incorporadas en este texto a manera de referencia, inhibidores DPP-IV (dipeptidil-peptidasa - IV) , inhibidores de enzimas hepáticas involucradas en la estimulación de la gluconeogénesis y/o glicogenólisis, moduladores de la captación de glucosa, compuestos modificadores del metabolismo de lipidos, tales como agentes antihiperlipidémicos y agentes antilipidémicos como inhibidores de HMG CoA (estatinas) , compuestos para disminuir la captación de alimento, agonistas de RXR y agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß.
En una modalidad de la invención, los presentes compuestos se administran en combinación con insulina. En una modalidad adicional, los presentes compuestos se administran en combinación con una sulfonilurea, por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida o glicazida. En otra modalidad, los presentes compuestos se administran en combinación con biguanida, por ejemplo metformina . En todavía otra modalidad, los presentes compuestos se administran en combinación con meglitinida, por ejemplo repaglinida o senaglinida. En una modalidad adicional, los presentes compuestos se administran en combinación con un inhibidor de a-glucosidasa, por ejemplo miglitol o acarbosa. En otra modalidad, los presentes compuestos se administran en combinación con un agente que actúa sobre el canal de potasio dependiente de ATP de las células ß, por ejemplo tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida o repaglinida . Además, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con nateglinida. En todavía otra modalidad, los presentes compuestos se administran en combinación con un agente antihiperlipidémico o agente antilipidémico, por ejemplo colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato, tesaglitazar, EML-4156, LY-518674, LY-519818, MK-767, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, cerivastina, acipimox, ezetimiba, probucol, dextrotiroxina o ácido nicotinico. En todavía otra modalidad, los presentes compuestos se administran en combinación con tiazolidindiona, por ejemplo troglitazona, ciglitazona, pioglitazona o rosiglitazona . En una modalidad adicional, los presentes compuestos se administran en combinación con más de uno de los compuestos mencionados anteriormente, por ejemplo en combinación con una sulfonilurea y metformina, sulfonilurea y acarbosa, repaglinida y metformina, insulina y una sulfonilurea, insulina y metformina, insulina, insulina y lovastatina, etcétera. Además, los presentes compuestos se pueden administrar en combinación con uno o más agentes antihipertensivos . Los ejemplos de agentes antihipertensivos son ß-bloqueadores , tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores de ACE (enzima de conversión de angiotensina) , tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y ramipril, bloqueadores de canales de calcio, tales como nifedipina, felodipina, nicardipina, isradipina, nimodipina, diltiazem y verapamil y a-bloqueadores, tales como doxazosina, urapidil, prazosina y terazosina. Además, se puede hacer referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy 19á edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Se debe entender que cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con uno o más de los compuestos mencionados anteriormente y, opcionalmente, una o más sustancias farmacológicamente activas, adicionales están consideradas dentro del alcance de la presente invención . La presente invención también se refiere a un procedimiento para la preparación de los anteriores compuestos novedosos, sus derivados, sus análogos, sus formas tautoméricas, sus estereoisómeros, sus polimorfos, sus sales, farmacéuticamente aceptables o solvatos farmacéuticamente aceptables .
COMPOSICIONES FARMACEU ICAS Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o en combinación con portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables, en dosis ya sea individuales o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables asi como también cualquier otro adyuvante o excipiente conocido de acuerdo con técnicas convencionales, tales como aquellas descrias en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19- edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Las composiciones pueden aparecer en formas convencionales, por ejemplo cápsulas, tabletas, aerosoles, soluciones, suspensiones o aplicaciones tópicas. Las composiciones típicas incluyen un compuesto de la fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo, asociado con un excipiente farmacéuticamente aceptable que puede ser un portador o diluyente, o puede ser diluido por un portador, o encerrado dentro de un portador, el cual puede estar en la forma de una cápsula, saquito, papel u otro recipiente. En la preparación de las composiciones, se pueden utilizar técnicas convencionales para la preparación de las composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, el compuesto activo será mezclado usualmente con un portador o será diluido por un portador o encerrada dentro de un portador que puede estar en la forma de una ampolleta, cápsula, saquito, papel u otro recipiente. Cuando el portador sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, el cual actúa como un vehículo, excipiente o medio para el compuesto activo. El compuesto activo puede ser adsorbido en un recipiente sólido, granular por ejemplo en un saquito. Algunos ejemplos de portadores adecuados son agua, soluciones salinas, alcoholes, polietilenglicoles, aceite de ricino polihidroxietoxilado, aceite de cacahuate, aceite de olivo, gelatina, lactosa, térra alba, sacarosa, ciclodextrina, amilosa, estearato de magnesio, talco, gelatina, agar, pectina, goma acacia, ácido esteárico o éteres de alquilo inferior de celulosa, ácido silícico, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, monoglicéridos y diglicéridos de ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de pentaeritritolp polioxietileno, hidroximetilcelulosa y polivinilpirrolidona . De manera similar, el portador o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida que sea conocido en el campo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las formulaciones también pueden incluir agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes de suspensión, agentes conservadores, agentes edulcorantes o agentes saborizantes . Las formulaciones de la invención se pueden realizar de manera que proporcionen una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo después de la administración al paciente mediante el empleo de procedimientos bien conocidos en el campo. Las composiciones farmacéuticas se pueden esterilizar y mezclar, si se desea, con agentes auxiliares, emulsionantes, sal para influir en la presión osmótica, amortiguadores y/o sustancias colorantes y similares, los cuales no reaccionan de manera perjudicial con los compuestos activos . La ruta de administración puede ser cualquier ruta, que transporte de manera efectiva el compuesto activo al sitio de acción apropiado o deseado, tal como la ruta oral, nasal, pulmonar, transdérmica o parenteral, por ejemplo rectal, de depósito, subcutánea, intravenosa, intrauretral , intramuscular, intranasal, solución oftálmica o un ungüento, siendo preferida la ruta oral. Si se utiliza un portador sólido para la administración oral, la preparación se puede formar en tabletas, se puede colocar en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pelotilla o puede estar en la forma de un trocisco o pastilla rombótica. Si se utiliza un portador liquido, la preparación puede estar en la forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina dura o liquido inyectable, estéril, tal como una suspensión o solución liquida, acuosa o no acuosa. Para la administración nasal, la preparación puede contener un compuesto de la fórmula I disuelto o suspendido en un portador liquido, en particular un portador acuoso, para la aplicación en aerosol. El portador puede contener aditivos, tales como agentes solubilizantes, por ejemplo polietilenglicol, surfactantes, mejoradores de la absorción tales como lecitina (fosfatidilcolina) o ciclodextrina o conservadores tales como parabenos. Para la aplicación parenteral, son particularmente adecuadas las soluciones o suspensiones inyectables, preferiblemente las soluciones acuosas con el compuesto activo disuelto en aceite de ricino polihidroxilado . Las tabletas, grageas o cápsulas que tienen talco y/o un portador de carbohidrato o sustancia aglutinante o similares, son particularmente adecuadas para la aplicación oral. Los portadores preferibles para tabletas, grageas o cápsulas incluyen lactosa, almidón de maíz y/o almidón de papa. Un jarabe o elixir se puede utilizar en casos donde se puede emplear un vehículo edulcorado. Una tableta típica que se puede preparar por medio de técnicas convencionales para la fabricación de tabletas puede contener: Núcleo : Compuesto activo (como en compuesto libre o una sal del mismo) 5 mg Dióxido de silicio coloidal (Aerosil) 1.5 mg Celulosa microcristalina (Avicel) 70 mg Goma de celulosa modificada (Ac-Di-Sol) 7.5 mg Estearato de magnesio Ad. Revestimiento : HPMC aproximadamente 9 mg *Mywacett 9-40 T aproximadamente 0.9 mg *Monoglicérido acilado que se utiliza como plastificante para el revestimiento de película. Si se desea, la composición farmacéutica de la invención puede comprender el compuesto de la fórmula (I) en combinación con sustancias farmacológicamente activas, adicionales, tales como aquellas descritas anteriormente. Los compuestos de la invención se pueden administrar a un mamífero, especialmente un humano en necesidad de este tratamiento, prevención, eliminación, alivio o mejoramiento de enfermedades relacionadas con la regulación del azúcar en la sangre. Estos mamíferos incluyen también animales, tanto animales domésticos, por ejemplo mascotas caseras, como animales no domésticos, tales como fauna silvestre. Los compuestos de la invención son efectivos sobre un amplio rango de dosificación. Una dosificación oral, típica está en el rango de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día, de preferencia de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día, y más preferiblemente de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día administrado en una o más dosificaciones, tal como 1 a 3 dosificaciones. La dosificación exacta dependerá de la frecuencia y modo de administración, el sexo, edad, peso y condición general del sujeto tratado, la naturaleza y gravedad de la condición tratada y cualquier enfermedad concomitante que sea tratada y otros factores evidentes para aquellas personas expertas en el campo. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en una forma de dosificación unitaria por métodos conocidos para aquellas personas expertas en el campo. Una forma de dosificación unitaria, típica para la administración oral una o más veces al día, tal como 1 a 3 al día, puede contener de 0.05 a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg, y más preferiblemente de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg. Cualquier característica novedosa o combinación de las características descritas en este texto se considera esencial para la invención.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos y procedimientos generales se refieren a compuestos intermedios y productos finales identificados en la especificación y en los esquemas de síntesis. La preparación de los compuestos de la presente invención se describe en detalle utilizando los siguientes ejemplos. Ocasionalmente, la reacción puede no ser aplicable como se describe a cada compuesto incluido dentro dei alcance descrito de la invención. Los compuestos para los cuales ocurre esto serán reconocidos fácilmente por aquellas personas expertas en el campo. En estos casos, las reacciones se pueden realizar exitosamente por medio de modificaciones convencionales que son conocidas para aquellas expertas en el campo, esto es, mediante la protección apropiada de grupos interferentes, mediante el cambio a otros reactivos convencionales o mediante la modificación rutinaria de condiciones de reacción. Alternativamente, otras reacciones descritas en este texto o de otra manera convencionales serán aplicables para la preparación de los compuestos correspondientes de la invención. En todos los métodos preparativos, todos los materiales de inicio son conocidos o se pueden preparar fácilmente a partir de materiales de inicio conocidos. Las estructuras de los compuestos se confirman mediante la resonancia magnética nuclear (RMN) . Los cambios de RMN (d) se proporcionan en partes por millón (ppm. ) P.f. es el punto de fusión y se proporciona en grados °C. Las abreviaciones utilizadas en los ejemplos tienen los siguientes significados: THF: tetrahidrofurano DMSO: sulfóxido de dimetilo CDCI3 : cloroformo deuterado DMF: N, -dimetilformamida min : minutos h: horas Procedimiento general (A) Paso A: La reacción de un compuesto de la fórmula (II) en donde X2 Y X3 son como se definiera anteriormente y en donde Hlg es bromo o yodo, a través de un procedimiento como Wittig con por ejemplo (EtO) 2PO (CHRi) COOR6, en donde R6 es un grupo alquilo y Ri es como se definiera anteriormente, en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, EtONa y similares para proporcionar el compuesto de la fórmula (III) en donde X2, X3, Ri y R6 son como se definiera anteriormente en donde Hlg es bromo o yodo, y Paso B: La reducción del compuesto de la fórmula (III) en donde X2, X3 i y R6 son como se definiera anteriormente y en donde Hlg es bromo o yodo con un reactivo adecuado tal como hidruro de diisobutilaluminio, para proporcionar un compuesto de la fórmula (IV) en donde X2, X3 y Ri son como se definiera anteriormente y en donde Hlg es bromo o yodo, y Paso C: La reacción del compuesto de la fórmula (IV), en donde X2, X3 y Ri son como se definiera anteriormente y en donde Hlg es bromo o yodo (excepto que cuando X2 o X3 son sustituidos por hidroxi, esta funcionalidad tiene que ser protegida) con un compuesto de la fórmula (V) en donde Ylf Ar, Y2, Z y R2 son como se definiera anteriormente, excepto que R2 no es hidrógeno bajo condiciones itsunobu, utilizando un reactivo tal como trifenilfosfina/dietilazodicarboxilato y similares para obtener un compuesto de la fórmula (VI) en donde X2, X3, Yi, Y2, Ar, Z, Rj y R2 son como se definiera anteriormente, excepto que R2 no es hidrógeno y en donde Hlg es bromo o yodo, y Paso D: La reacción de un compuesto de la fórmula (VI) en donde X2, X3, Yi, Y2, Ar, Z, Ri y R2 son como se definiera anteriormente y en donde Hlg es bromo o yodo, con un ácido borónico o con un derivado de tributilestaño de i bajo condiciones de acoplamiento apropiadas como Pd2 (dba) 3/Pd ( P (t-Bu) 3) 2/KF/THF, para proporcionar un compuesto de la fórmula (I), en donde Xi, X2, X3, Yi, Y2, Ar, Z, Ri y R2 son como se definiera anteriormente, excepto que R2 no es hidrógeno.
Procedimiento general (B) Paso A: Mediante la saponificación química o enzimática de un compuesto de la fórmula (I) en donde i, X2, X3, Yi, Y2, Ar, Z, Ri y R2 son como se definiera anteriormente, excepto que R2 no es hidrógeno para proporcionar un compuesto de la fórmula (I) en donde Xi, X2, X3 Yi, Y2, Ar, Z, Ri y R2 son como se definiera anteriormente, excepto que R2 es hidrógeno.
Procedimiento general (C) Paso A: Mediante la saponificación química o enzimática de un compuesto de la fórmula (VI) en donde X2, X3/ Yi, Y2, Ar, Z, Ri y R2 son como se definiera anteriormente, excepto que R2 no es hidrógeno y en donde Hlg es bromo o yodo para proporcionar un compuesto de la fórmula (VI) en donde Xi, X2, 3/ Yif Y2 Ar, Z, Ri y R2 son como se definiera anteriormente, excepto que R2 es hidrógeno y en donde Hlg es bromo o yodo, y Paso B: La reacción de un compuesto de la fórmula (VI) en donde X2, X3, YX/ Y2, Ar, Z, Ri y R2 son como se definiera anteriormente, excepto que R2 es hidrógeno y en donde Hlg es bromo o yodo, con un derivado de ácido borónico de Xi bajo condiciones de acoplamiento apropiadas como Pd2 (dba) 3/Pd ( P (t-Bu) 3) 2/ F/THF, para proporcionar un compuesto de la fórmula (I), en donde Xlr X2, X3, Yi, Y2, Ar, Z, Ri y R2 son como se definiera anteriormente, excepto que R2 es hidrógeno.
Procedimiento general (D) Paso A: La reacción de un compuesto de la fórmula (VII) en donde Xi, X2 y 3 son como se definiera anteriormente, través de un procedimiento como Wittig con, por ejemplo (EtO) 2P0 (CHRi) COOR6, en donde R6 es un grupo alquilo y Ri e como se definiera anteriormente, en presencia de una base tal como hidruro de sodio, EtONa y similares par proporcionar el compuesto de la fórmula (VIII) en donde Xi, X2, X3, Ri y R6 son como se definiera anteriormente, y Paso B: La reducción del compuesto de la fórmula (VIII) en donde Xi, X2, X3, Ri y R6 son como se definiera anteriormente, con un reactivo adecuado tal como hidruro de diisobutilaluminio, para proporcionar un compuesto de la fórmula (IX) en donde Xi, X2, 3 y Ri son como se definiera anteriormente, y Paso C: La reacción del compuesto de la fórmula (IX), en donde Xi, X2, X3 y Ri son como se definiera anteriormente, (excepto que cuando ??, X2 o X3 son sustituidos por hidroxi, esta funcionalidad tiene que ser protegida) con un compuesto de la fórmula (V) en donde Yi, Ar, Y2, Z y R2 son como se definiera anteriormente, excepto que R2 no es hidrógeno bajo condiciones Mitsunobu, utilizando un reactivo tal como trifenilfosfina/dietilazodicarboxilato y similares para obtener un compuesto de la fórmula (I), en donde X:, X2, X3, Yi, Y2, Ar, Z, Ri y R2 son como se definiera anteriormente, excepto que R2 no es hidrógeno.
Procedimiento general (E) Paso A: La conversión de la funcionalidad -OH en el compuesto de la fórmula (IX) , en donde Xi, X2, X3 y Ri son como se definiera anteriormente, a un grupo saliente, apropiado (L) , tal como p-toluensulfonato, metanosulfonato, halógeno (por ejemplo por métodos de acuerdo con: Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Alkohole III, 6/lb, Thieme-Verlag 1984, 4á edición, páginas 927-939; Comprehensive Organic Transformations . A guide to functional group preparations, VCH Publishers 1989, 1- edición, páginas 353-363 y J. Org. Chem. , Volumen 36(20), 3044-3045, 1971), triflato y similares, para proporcionar un compuesto de la fórmula (X) en donde, Xi, X2, X3, Ri y L son como se definiera anteriormente .
Paso B: La reacción del compuesto de la fórmula (X) en donde L es un grupo saliente, tal como p-toluensulfonato, metanosulfonato, halógeno, triflato y similares y en donde Xi, X2, X3 y i son como se definiera anteriormente, con un compuesto de la fórmula (V) en donde Yi, Ar, Y2, Z y R2 son como se definiera anteriormente, excepto que R2 no es hidrógeno, para proporcionar un compuesto de la fórmula (I) en donde Xi, X2, X3, ??, Y2, Ar, Z, Ri y R2 son como se definiera anteriormente, excepto que R2 no es hidrógeno.
Procedimiento general (F) Paso A: La reacción de un compuesto de la fórmula ( XI ) XHO (XI) en donde Xi y X2 are como se definiera anteriormente, con tetrabromuro de carbono y trifenilfosfina para proporcionar un compuesto de la fórmula ( XI I ) en donde Xi y X2 are como se definiera anteriormente.
Paso B: La reacción del compuesto de la fórmula ( XI I ) , en donde Xi y X2 son como se definiera anteriormente, con paraformaldehído en presencia de una base fuerte como BuLi, para proporcionar un compuesto de la fórmula ( XI I I ) en donde Xi y X2 are como se definiera anteriormente.
Paso C: La reducción del compuesto de la fórmula (XIII) , en donde Xi y X2 son como se definiera anteriormente, con LiAlH en presencia de una base, como metóxido de sodio, seguido por el tratamiento con di-metilcarbonato y yodo para proporcionar un compuesto de la fórmula (XIV) en donde Xi y X2 son como se definiera anteriormente.
Paso D: La conversión de la función hidroxilo en el compuesto de la fórmula (XIV) a un grupo saliente (L) , como se describe conforme al procedimiento general B, para proporcionar un compuesto de la fórmula (XV) en donde Xlf X2 y L son como se definiera anteriormente.
Paso E: La reacción del compuesto de la fórmula (XV) , en donde L es un grupo saliente, tal como p-toluensulfonato, metanosulfonato, halógeno, triflato y similares, y en donde Xi y X2 son como se definiera anteriormente, con el compuesto de la fórmula (V), en donde Yi, Ar, Y2, Z y R2 son como se definiera anteriormente, excepto que R2 no es hidrógeno, para proporcionar un compuesto de la fórmula (XVI) en donde Xi, X2, Yi, Y2/ Ar, Z y R2 son como se definiera anteriormente, excepto que R2 no es hidrógeno.
Paso F: La reacción del compuesto de la fórmula (XVI), en donde Xi, X2, Yi Y2, Ar, Z y R2 son como se definiera anteriormente, excepto que R2 no es hidrógeno, con X2-tributilestaño en presencia de un catalizador de paladio, como Pd2(dba) 3 y tri ( t-butil ) fosfina para proporcionar el compuesto de la fórmula (I), en donde Xír X2, X3, Yi, Y2, Ar, Z, Ri y R2 son como se definiera anteriormente, excepto que Ri es hidrógeno y R2 no es hidrógeno.
Procedimxento general (6) Paso A: La reacción de un compuesto de la fórmula Xi-X2-halógeno, en donde Xi y X2 are como se definiera anteriormente, bajo condiciones como Heck con alcohol propargilico en presencia de un catalizador de paladio, como Pd2(dba)3 y cubber(I) para proporcionar el compuesto de la fórmula (XIII), en donde ?? y X2 son como se definiera anteriormente.
Procedimiento general (H) Paso A: La reacción del compuesto de la fórmula (XIV) , en donde Xi y X2 son como se definiera anteriormente, con X3-tributilestaño en presencia de un catalizador de paladio, como Pd2(dba)3 y tri (t-butil) fosfina para proporcionar un compuesto de la fórmula (XVII) en donde X, X2 y X3 son como se definiera anteriormente. Utilizando una combinación de los métodos anteriores, o métodos análogos a los mismos, se pueden preparar varios compuestos dentro del alcance de la presente invención . La presente invención es ejemplificada adicionalmente por los siguientes ejemplos, los cuales ilustran la preparación de los compuestos de acuerdo con la invención. Sin embargo, de ninguna manera se proponen los compuestos para limitar el alcance de la invención Ejemplo 1 Acido (E/Z) {4- [ 3-bifenil-4-il-3- ( 4-bromo-fenil ) -alilsulfañil] -fenoxi } -acético Procedimiento general A: Paso A: A una solución de NaH (3.53 g, 88.2 mmol) en tolueno seco (300 mi) se adicionó gota a gota a 0°C una solución de trietilfosfonoacetato (13.2 g, 58.8 mmol) en tolueno (100 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos después de lo cual se adicionó una solución de 4,4-dibromobenzofenona (10.0 g, 29.4 mmol) en THF (100 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 48 horas. Se adicionó etanol (10 mi) y agua (300 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo-metanol (2%, 2 x 150 mi) . Las fases orgánicas, combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna (eluyente: éter) para proporcionar el 3, 3-bis- (4-bromofenil) -acrilato de etilo como una goma. La cristalización de hexanos proporcionó cristales blancos en un rendimiento de 8.77 g (73%). RMN ?? (CDC13, 300 MHz); d 1.20 (3H, t) , 4.05 (2H, q) , 6.35 (1H, s), 7.0-7.1 (4H, m) , 7.40-7.52 (4H, m) .
Paso B: El 3, 3-bis- (4-bromofenil) -acrilato de etilo (8.75 g, 21.3 mmol) se disolvió en THF seco (35 mi) . Se adicionó DIBAL-H (1.5 M en tolueno, 43 mi, 64.0 mmol) a -15°C y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se adicionó una solución de cloruro de amonio en agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mi) . Las fases orgánicas, combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSOí, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el 3,3-bis-(4- bromofenil ) -pro-2-en-l-ol en un rendimiento de 6.0 g (76%) RMN 1 (CDC13, 300 MHz); d 1.15 (1H, s amplio), 4.16-4.20 (2H, dd) , 6.25 (1H, t) , 7.0-7.1 (4H, m) , 7.40-7.52 (4H, m) .
Paso C: El 3, 3-bis- (4-bromofenil) -pro-2-en-l-ol (2.98 g, 8.1 mmol) y tributilfosfina (2.4 g, 12.1 mmol) se disolvieron en THF seco (150 mi) y se enfriaron a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Se adicionó 1, 1' - (azodicarbonil) dipiperidina (ADDP) (3.1 g, 12.1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos. Se adicionó lentamente el éster metílico del ácido ( 4-mercapto-2-metil-fenoxi ) -acético (2.06 g, 9.7 mmol) (5 minutos) y la agitación continúo durante 2 horas a 0°C. Se adicionó agua (100 mi) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 150 mi) . Las fases orgánicas, combinadas se secaron con MgSC>4, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna (eluyente: diclorometano) para proporcionar 4.0 g (88%) del éster metílico del ácido {4- [3, 3-bis- (4-bromo-fenil) -alilsulfañil ] -2-metil-fenoxi } -acético . RMN XH (CDC13, 300 MHz) ; d 2.20 (3H, s) , 3.44 (2H, d) , 3.78 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.11 (1H, t) , 6.55 (1H, d) , 6.73 (2H, d) , 6.98 (2H, d) , 7.10 (2H, s amplio), 7.38 (2H, d) , 7.43 (2H, d) .
Procedimiento general C: Paso A: Una solución del éster metílico del ácido (4- [3, 3-bis- (4-bromo-fenil ) -alilsulfañil ] -2-metil-fenoxi ) -acético (530 mg, 0.94 mmol) en etanol (20 mi) y NaOH 1 M (2.0 mi, 2.0 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción se adicionaron agua (20 mi) y HC1 1 N (3.0 mi) . La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 mi) y las fases orgánicas, combinadas se secaron con MgS04, se filtraron y se evaporaron para proporcionar 482 mg (93%) del ácido {4- [3, 3-bis- (4-bromofenil) -alilsulfañil] -2-metil-fenoxi } -acético . RMN XH (CDC13/ 300 MHz) ; d 2.20 (3H, s) , 3.45 (2H, d) , 4.68 (2H, s), 6.10 (1H, t), 6.58 (1H, d) , 6.75 (2H, d) , 6.98 (2H, d) , 7.10-7.13 (2H, m) , 7.38 (2H, d) , 7.43 (2H, d) .
Paso B: Una mezcla del ácido { 4- [ 3, 3-bis- ( 4-bromofenil ) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético (97 mg, 0.177 mmol) , ácido fenilborónico (47 mg, 389 mmol), KF (34 mg, 0.584 mmol), Pd2(dba)3 (10 mg, 0.011 mmol) y Pd (P (t-Bu) 3) 2 (11 mg, 0.021 mmol) se evacuó en cuanto al aire y se mantuvo bajo nitrógeno. Se adicionó THF (2 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se adicionó una solución acuosa, saturada de NH4C1 (5 mi), y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas, combinadas se secaron y se purificaron en la cromatografía en columna utilizando cloruro de metileno:THF (8:3) como eluyente. Los productos aislados se purificaron adicionalmente en la CLAR utilizando acetonitrilo : agua (4:6) incrementado a acetonitrilo puro como eluyente. El producto del título se aisló como una mezcla E/Z en un rendimiento de 4 mg. RMN H (CDCI3, 300 MHz); d 7.60-6.75 (m, 15H) ; 6.47 (d, J = 7 Hz, 1H); 6.16 (t, J = 7 Hz, 0.7H); 6.07 (t, J = 7 Hz, 0.3H); 4.37 (s, 2H) ; 3.53 (d, J = 7 Hz, 0.6H); 3.45 (d, J = 7 Hz, 1.4H) ; 2.07 (s, 3H) .
Ejemplo 2 Acido (E/Z) {4- [3- (4-bromo-fenil) -3- (3' -trifluorometil-bifenil-4-il) -alilsulfañil] -2-metil-fenoxi } -acético Procedimiento general C: Paso B: Una mezcla del ácido { - [3, 3-bis- (4-bromo-fenil) -alilsulfañil] -2-metil-fenoxi } -acético (descrito anteriormente) (231 mg, 0.421 mmol) , ácido 3- (trifluorometil) fenilborónico (203 mg, 1.07 mmol), KF (81 mg, 1.39 mmol), Pd2(dba)3 (23 mg, 0.025 mmol) y Pd(P (t-Bu) 3) 2 (26 mg, 0.051 mmol) se evacuó en cuanto al aire y se mantuvo bajo nitrógeno. Se adicionó THF (5 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante toda la noche. Se adicionó una solución acuosa, saturada de NH4CI (5 mi) y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 mi) . Las fases orgánicas, combinadas se secaron y se evaporaron. Los productos aislados se purificaron adicionalmente en la CLAR utilizando acetonitrilo: agua (4:6) incrementando a acetonitrilo puro como eluyente. El producto del titulo se aisló como una mezcla E/Z en un rendimiento de 95 mg (37%). RMN :H (CDCI3, 400 MHz) ; d 7.87-7.00 (m, 13H) , 6.84 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.60 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6.21 (t, J = 6 Hz, 0.3H), 6.14 (t, J = 6 Hz, 0.6H), 4.66 (s, 2H) , 3.55 (d, J = 7 Hz, 1.4H), 3.51 (d, J = 7 Hz, 0.6H), 2.21 (s, 1H) , 2.19 (s, 2H) .
Ejemplo 3 Acido {4- [3- (4-bromo-fenil) -3- [1, 1' ,4' , 1" ] terfenil-4"-il-alilsulfañil ] -2-metil-fenoxi } -acético Procedimiento general C: Paso B: Una mezcla del ácido { 4- [ 3 , 3-bis- ( 4-bromo-fenil ) -alilsulfañil ] -2-metil-fenoxi } -acético (ejemplo 1) (225 mg, 0.410 mmol), ácido 4-bifenilborónico (163 mg, 0.82 mmol), KF (79 mg, 1.35 mmol), Pd2(dba)3 (23 mg, 0.025 mmol) y Pd (P (t-Bu) 3) 2 (25 mg, 0.049 mmol) se evacuó en cuanto al aire y se mantuvo bajo nitrógeno. Se adicionó THF (6 mi) y la mezcla de reacción se agitó a 70°C durante toda la noche. Se adicionó una solución acuosa, saturada de NH4C1 (5 mi) y la mezcla se extrajo con cloruro de metileno (2 x 20 mi). Las fases orgánicas, combinadas se secaron y se evaporaron. Los productos aislados se purificaron adicionalmente en la cromatografía en columna utilizando cloruro de metileno:THF (40:1) como eluyente. Los productos aislados se purificaron adicionalmente en la CLAR utilizando acetonitrilo : agua (7:3) incrementado a acetonitrilo puro como eluyente. El producto del título se aisló como una mezcla de E/Z en un rendimiento de 40 mg (16%). RMN lü (CDC13, 400 MHz) d 7.70-6.97 (m, xH) , 6.83 (d, 1H) , 6.57 (d, 1H) , 6.20 (t, 1/3 H) , 6.12 (t, 2/3 H) , 4.64 (s, 2/3 H) , 4.63 (s, 4/3 H) , 3.57 (d, 4/3), 3.47 (d, 2/3 H) , 2.18 (s, 2/3 H) , 2.17 (s, 4/3 H) .
Ejemplo 4 (Procedimiento general (A) ) Acido (E/Z)-[2-metil-4-[3-[5-(5-metiltiofen-2-il)benzo[b]-furan-2-il] -3- (tiofen-2-il) alilsulfanil] fenoxi] acético El carbonato de potasio (12.0 g, 0.087 mol) y subsecuentemente la 2-bromo-l- (tiofen-2-il) etanona (7.0 g, 0.034 mol; preparada como se describe en J. Med. Chem. 30, 1497(1987)) se adicionaron a una solución agitada 5-bromosalicilaldehido (6.9 g, 0.034 mol) en acetona (150 mL) . La mezcla se agitó primero a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego a reflujo durante 1 hora. La masa sólida se filtró, se lavó con acetona caliente (2 x 50 mL) y el producto filtrado se evaporó in vacuo. El residuo (11.3 g) se cristalizó de etanol (15 mL) para proporcionar la (5-bromobenzo [b] furan-2-il )-(tiofen-2-il) metanona . Rendimiento : 8.0 g (77%) . P.f . 84-86°C. RF (Si02, hexano/acetato de etilo 3:1) 0.70.
Paso A: En una atmósfera de nitrógeno, se adicionó gota a gota una solución 2M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano/heptano/etilbenceno (33 mi, 66.0 mmol) a una solución enfriada con agua helada de fosfonoacetato de trietilo (12 mL, 60.0 mmol) en tetrahidrofurano (180 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se adicionó gota a gota una solución de la metanona anterior (9.2 g, 30.0 mmol) en tetrahidrofurano (92 mL) y la mezcla total se agitó a temperatura ambiente durante 39 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano (150 mL) , se lavó con agua (150 mL) y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (100 mL) . Las capas orgánicas, combinadas se lavaron con agua (200 mL) , salmuera (200 mL) , se secaron sobre sulfato magnesio anhidro y se evaporaron in vacuo. La purificación mediante la cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 9:1) del residuo obtenido proporcionó el éster etílico del ácido (E/Z ) -3- ( 5-bromobenzo [b] furan-2-il) -3- ( tiofen-2-il) acrílico como un aceite de color amarillo. Rendimiento: 8.0 g (71 %). RF (Si02, hexano/acetato de etilo 9:1) 0.30.
Paso B: En una atmósfera de nitrógeno, una solución de cloruro de aluminio anhidro (1.03 g, 7.71 mmol) en éter seco (39 mL) se adicionó gota a gota a una suspensión de hidruro de litio-aluminio (0.88 g, 23.1 mmol) en éter seco (74 mL) a -15°C. La mezcla se agitó durante 30 minutos para permitir que la temperatura de reacción alcanzara 0°C. La suspensión se enfrió a -15°C nuevamente, se adicionó gota a gota una solución del éster anterior (2.90 g, 7.71 mmol) en THF seco (39 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora bajo enfriamiento. Se adicionó gota a gota agua (0.6 mL) , una solución acuosa al 10% de hidróxido de sodio (0.6 mL) y agua (1.8 mL) a la mezcla fría; el producto precipitado, segregado se filtró y se lavó con éter (70 mL) . Las capas etéreas, combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mL) , salmuera (2 x 50 mL) , se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron in vacuo. El producto crudo, obtenido se purificó mediante la cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 4:1) para producir el (E/Z)-3-(5-bromobenzo [b] furan-2-il) -3- (tiofen-2-il ) prop-2-en-l-ol como un sólido cristalino de color blanco. Rendimiento: 1.61 g (62%). RF (Si02, hexano/acetato de etilo 4:1) 0.30. Espectro de RMN H del isómero principal (250 MHz, CDC13) : 7.71 (dd, J = 1.8 y 0.7 Hz, 1H) ; 7.43 (dd, J = 8.8 y 1.9 Hz, 1H); 7.37 (dm, J = 8.8 Hz, 1H) ; 7.29 (dd, J = 5.1 y 1.2 Hz, 1H) ; 7.10 (m, 1 H) ; 7.03 (m, 1H) ; 6.76 (s, 1H) ; 6.35 (t, J = 6.6 Hz, 1H) 4.60 (d, J = 6.6 Hz, 2H) .
Procedimiento análogo al "Procedimiento general E, Paso A-B") En una atmósfera de nitrógeno, el tetrabromometano (1.48 g, 4.46 mmol) se adicionó a una solución helada del derivado de hidroxi anterior (1.00 g, 2.98 mmol) y trifenilfosfina (1.25 g, 4.77 mmol) en cloruro de metileno seco (40 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se filtró rápidamente a través de una almohadilla corta de gel de sílice y el producto filtrado se evaporó in vacuo. En una atmósfera de nitrógeno, el tetrahidrofurano (38 mL) , la N, -diisopropiletilamina (0.94 mi, 5.40 mmol) y una solución de ( 4-mercapto-2-metilfenoxi) acetato de etilo (1.27 g, 5.61 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se adicionaron al residuo. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche, se filtró, el sólido precipitado se lavó con tetrahidrofurano (10 mL) y las soluciones orgánicas, colectadas se evaporaron in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, hexano/acetato de etilo 15:1) para producir el éster etílico del ácido (E/Z) - [4- [3- (5-bromobenzo [b] furan-2-il) -3- (tiofen-2-il) alilsulfañil ] -2-metilfenoxi] acético . Rendimiento: 1.4 g (87%). RF (Si02, hexano/acetato de etilo 4:1) 0.50. Espectro de RMN XH (250 MHz, CDC13) : 7.60-6.27 (m, ~9H) ; 6.73 y 6.22 (t, J = 8.3 Hz, 1H) ; 6.59 y 6.46 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 4.60 y 4.53 (s, 2H) ; 4.24 y 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ; 3.86 y 3.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H) ; 2.21 y 2.08 (s, 3H) ; 1.28 y 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Procedimiento general A: Paso D: A una solución del éster etílico del ácido (E/Z)-[4- [3- ( 5-bromobenzo [b] furan-2-il) -3- (tiofen-2-il) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi ] acético (330 mg, 0.607 mmol) y tributil- (5-metiltiofen-2-il) estaño (250 mg, 0.644 mmol, preparado en un rendimiento de 69% de acuerdo con J. Med. Chem. 44, 3355 (2001)) en N, N-dimetilformamida seca (15 mL) , complejo de tris (dibencilidenacetona) dipaladio-cloroformo (19.5 mg, 0.019 mmol). Los vestigios de humedad y oxígeno se removieron y se adicionó una solución 0.20M de tri (terc-butil ) fosfina en ciclohexano (0.4 mL, 0.080 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla completa se agitó a 50°C durante 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mL) , se lavó con agua (40 mL) , salmuera (40 mL) , una solución acuosa al 10% de fluoruro de potasio (40 mL) y salmuera (50 mL) . La solución orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y su evaporación proporcionó un aceite que se purificó mediante la cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 16:1) para producir el éster etílico del ácido (E/Z) - [2-metil-4- [3- [5- (5-metiltiofen-2-il) benzo [b] furan-2-il] -3- (tiofen-2-il) alilsulfañil ] fenoxi] acético como un aceite de color amarillo . Rendimiento: 256 mg (75%) . RF (Si02, hexano/acetato de etilo 16:1) 0.30. Espectro de RMN XH (250 MHz, CDC13) : 7.68-6.30 (m, ~11H) ; 6.21 (t, J = 8.3 Hz, 1H) ; 6.59 y 6.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H) ; 4.60 y 4.52 (s, 2H) ; 4.23 y 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ; 3.91 y 3.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H) ; 2.51 y 2.49 (s, 3H) ; 2.22 y 2.09 (s, 3H) ; 1.26 y 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Procedimiento general B: Paso A: A una solución enfriada con agua helada del éster anterior (144 mg, 0.257 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol/agua (5:1:1, 7 mi) se adicionó monohidrato de hidróxido de litio (16 mg, 0.381 mmol) . La solución resultante se agitó durante 70 minutos bajo enfriamiento y se adicionó subsecuentemente una solución diluida de ácido tartárico (5 mL) seguido por la adición de éter (20 mL) . Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con éter (10 mL) y las capas etéreas, combinadas se lavaron con agua (3 x 10 mL) y salmuera (2 x 10 mL) y se secaron con sulfato de sodio anhidro. El aceite obtenido mediante la evaporación de la solución orgánica se purificó mediante la cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, cloroformo/metanol 99:1-98:2) para producir el compuesto del título . Rendimiento: 25 mg (18%). P.f. (espuma). RF (S1O2, cloruro de metileno/metanol 85:15) 0.25. Se adicionó L-lisina (6 mg, 0.041 mmol) a una solución del ácido anterior (25 mg, 0.047 mmol) en metanol seco (3 mL) . La mezcla se agitó durante 2 horas, se evaporó in vacuo y el residuo se trituró dos veces con éter anhidro para producir el L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 20 mg (63%). P.f. 142-161°C (amorfo). Espectro de RMN lH (250 MHz, DMSO-d6) : 7.81-6.21 (m, ~13H) ; 4.38 y 4.34 (s, 2H) ; 3.88 y 3.68 (d, ~2H) ; 3.16 (m, ~1H) ; 2.75 (m, 2H); 2.47 y 2.45 (d, ~3H) ; 2.10 y 1.96 (s, 3H) ; 1.70-1.25 (m, ~6H) .
Ejemplo 5 (Procedimiento general (F) ) Acido (E/Z) - [4 - [3- (bifenil-4-il) -3- ( furan-2-il ) alilsulfañil ] -2-metilfenoxi] acético Paso A: El tetrabromometano (21.8 g, 166 mmol) se adicionó a una solución fría de bifenil-4-carbaldehído (10.0 g, 54.9 mmol) y trifenilfosfina (35.5 g, 131.8 mmol) en cloruro de metileno seco (100 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y se adicionó una solución saturada de carbonato ácido de sodio (50 mL) . La capa orgánica se secó con agua (50 mL) , se secó con sulfato de magnesio anhidro y se evaporó subsecuentemente in vacuo. El producto crudo se recristalizó dos veces de metanol para proporcionar el 1 , l-dibromo-2- ( 4-bifenilil ) eteno como un sólido de color blanco. Rendimiento: 14.9 g (80%). RF (Si02, hexano) 0.80.
Paso B: El derivado de bromo anterior (3.0 g, 8.9 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano seco (100 mL) y bajo una atmósfera inerte enfriada a -78 °C. Una solución 2M de n-butil-litio (12 mL, 22 mmol) se adicionó gota a gota a la solución y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas bajo enfriamiento. El paraformaldehido pulverizado finamente (0.7 g, 22 mmol) se adicionó a la mezcla y se agitó lentamente durante 3 horas a -60°C para incrementar la temperatura de reacción a la temperatura ambiente. Se adicionó salmuera (50 mL) y la mezcla de reacción se extrajo con éter (4 x 50 mL) . Las capas orgánicas, colectadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron subsecuentemente in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, hexano/acetato de etilo 1:0-3:1) para producir el 3-(4-bifenilil) -prop-2-in-l-ol . Rendimiento: 4.1 g (74%). RF (Si02, hexano/acetato de etilo 4:1) 0.45. Espectro de RMN H (250 Hz, CDC13) : 7.63-7.30 (m, 9 H) ; 4.52 (s, 2 H) .
Paso C: Una solución del alquino anterior (1.0 g, 4.8 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 mL) se adicionó gota a gota a una solución helada de hidruro de litio-aluminio (380 mg, 10 mmol) y metóxido de sodio (10 mg, 250 umol, 5%) en tetrahidrofurano seco (10 mL) bajo una atmósfera inerte. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, se adicionó gota a gota una solución de carbonato de dimetilo (900 mg, 10 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 mL) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales. Se adicionó una solución de yodo (2.5 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) y la mezcla resultante se dejó reposar durante toda la noche en una nevera. Se adicionó metanol (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 0.5 horas. Se adicionó una solución acuosa, saturada de tiosulfato de sodio (25 mL) y salmuera (100 mL) y la mezcla heterogénea se extrajo con éter (4 x 100 mL) . Las soluciones orgánicas, colectadas se secaron con sulfato de magnesio anhidro y se evaporaron subsecuentemente in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, hexano/cloruro de metileno 9:1 - cloruro de metileno/metanol 3:1) para producir el ( Z ) -3- (4-bifenilil) -3-yodoprop-2-en-l-ol. Rendimiento: 1.3 g (80%). RF (Si02, hexano/acetato de etilo 4:1) 0.50.
Paso D-E: Una solución de tetrabrometano (1.0 g, 3.0 mmol) en cloruro de metileno seco (20 mL) se adicionó gota a gota a una solución helada del derivado de hidroxi anterior (0.6 g, 2.0 mmol) y trifenilfosfina (0.8 g, 3.0 mmol) en cloruro de metileno seco (50 mL) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se adicionaron N,N-diisopropiletilamina (250 mg, 2 mmol) y una gota de agua, la solución se agitó durante 0.5 horas adicionales y se evaporó in vacuo. En una atmósfera de nitrógeno, se adicionaron al residuo tetrahidrofurano (25 mL) , N, -diisopropiletilamina (390 L, 3.0 mmol) y ( 4-mercapto-2-metilfenoxi ) acetato de etilo (560 mg, 2.5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche, se filtró a través de una almohadilla corta de gel de sílice y el producto filtrado se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna (gel de sílice Merck 60, hexano/acetato de etilo 1:0-9:1) para producir el (Z) - [4- [3- (4-bifenilil) -3-yodoprop-2-enilsulfañil] -2-metilfenoxi ] acetato de etilo. Rendimiento: 0.5 g (50%). RF (Si02, hexano/acetato de etilo 4:1) 0.50.
Paso F: A una solución del (Z) - [4- [3- (bifenil-4-il ) -3-yodoalilsulfañil ] -2-metilfenoxi] -acetato de etilo (424 mg, 0.779 mmol) y tributil- (furan-2-il) estaño (283 mg, 0.792 mmol, preparado en un rendimiento de 78% de acuerdo con Morimoto y colaboradores: J. Med. Chem. 44, 3355(2001)) en N,N-dimetilformamida seca (8 mL) se adicionó Pd2 (dba) 3. CHCI3 (23.8 mg, 0.023 mmol). Los vestigios de humedad y oxígeno se removieron y se adicionó una solución 0.20 M de tri(terc-butil) fosfina en ciclohexano (0.46 mL, 0.092 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla completa se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y durante 3 horas adicionales a 60°C. La solución oscura se vertió en una solución acuosa al 10% de fluoruro de potasio (15 mL) y subsecuentemente se adicionó acetato de etilo (50 mL) . Las capas se separaron, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 15 mL) y las capas orgánicas, colectadas se lavaron con salmuera (2 x 20 mL) , una solución al 10% de fluoruro de potasio (2 x 10 mL) , agua (2 x 10 mL) y salmuera (2 x 10 mL) . La solución orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y su evaporación proporcionó un aceite que se purificó mediante la cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 10:1 + 0.1% de trietilamina) para producir 330 mg del (Z) - [4- [3- (bifenil-4-il) -3- (furan-2-il) alilsulfanil] -2-metilfenoxi] acetato de etilo crudo. Rendimiento crudo: 330 mg (88%). RF = 0.25 (Si02, hexano/acetato de etilo 10:1). Espectro de RMN *H (250 MHz, CDC13) : 7.61-7.15 (m, 12H) ; 6.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H); 6.40 (dd, J = 3.4 y 1.9 Hz, 1H) ; 6.19 (d, J = 3.4 Hz, 1H) ; 5.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H) ; 4.58 (s, 2H) ; 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H) ; 3.96 (d, J = 8.0 Hz, 2H) ; 2.21 (s, 3H) ; 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H) .
Procedimiento general B: Paso A: A una solución del éter anterior (330 mg, 0.681 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/metanol (1:3, 8 mL) se adicionó una solución de monohidrato de hidróxido de litio (42 mg, 1.00 mmol) en agua destilada (0.5 mL) . La solución resultante se agitó durante 30 minutos y se evaporó subsecuentemente in vacuo. El residuo se diluyó con agua (30 mL) , se neutralizó con ácido acético (60 mg, 1.00 mmol) y se extrajo con éter (3 x 25 mL) . Las capas orgánicas, colectadas se lavaron con agua (15 mL) y salmuera (2 x 15 mL) y se secaron con sulfato de sodio anhidro. El aceite obtenido mediante su evaporación se purificó mediante la cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, cloroformo + 3-15% de metanol) para producir 161 mg de una mezcla aproximadamente equimolar de ambos isómeros de ácido (E/Z) - [4- [3- (bifenil-4-il) -3- (furan-2-il) alilsulfañil] -2-metilfenoxi] acético. Rendimiento: 161 mg (52%). P.f.: (aceite). RF= 0.30 (Si02, cloroformo/metanol 85:15). Espectro de RMN XH (250 MHz, DMSO-d6) : 7.74-7.07 (m, 12H) ; 6.75 (d, 1H); 6.57 y 6.46 (dd, 1H) ; 6.35 y 5.92 (d, 1H) ; 6.28 y 5.93 (t, 1H) ; 4.62 y 4.59 (s, 2H) ; 3.93 y 3.53 (d, 2H) ; 2.14 y 2.11 (s, 3H) . El ácido anterior (155 mg, 0.339 mmol) se disolvió en una cantidad mínima de cloruro de metileno seco (aproximadamente 1 mL) , la solución formada se diluyó con metanol puro (8 mL) y se adicionó L-lisina (47 mg, 0.321 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se evaporó in vacuo y el residuo se trituró con éter anhidro (2 8, mL) para producir 140 mg del L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 140 mg (68%). P.f.: 135-150°C (amorfo). Espectro de RMN XH (250 MHz, DMSO-d6) : 7.73-6.63 (m, 13H) ; 6.55 y 6.43 (dd, 1H) ; 6.33 y 5.90 (d, 1H) ; 6.25 y 5.91 (t, 1H); 4.26 y 4.24 (s, 2H) ; 3.88 y 3.49 (d, 2H) ; 3.25 (m, 1H) ; 2.71 (m, 2H); 2.10 y 2.08 (s, 3H) ; 1.79-1.27 (m, 6H) .
Ejemplo 6 (Procedimiento general (F) ) Acido (E/Z) - [4- [3- (benzo [b] tiofen-3-il) -3- (bifenil-4-il ) -alilsulfañil] -2-metilfenoxi ] acético Paso F: A una solución del (Z) - [4- [3- (bifenil-4-il ) -3-yodoalilsulfañil ] -2-metilfenoxi] -acetato de metilo (307.4 mg, 0.565 mmol; ejemplo 5, paso D-E) y (benzo [b] tiofen-3-il ) -tributilestaño (242.4 mg, 0.573 mmol; preparado en un rendimiento de 71% de acuerdo con Morimoto y colaboradores, J. Med. Chem. 44, 3355(2001)) en N, N-dimetilformamida seca (3 mL) se adicionó Pd2 (dba) 3.CHC13 (17.9 mg, 0.0173 mmol). Los vestigios de humedad y oxigeno se removieron y se adicionó una solución 0.20 M de tri (terc-butil) fosfina en ciclohexano (0.367 mL, 0.073 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla completa se agitó a 86°C durante 6 horas. La solución oscura se vertió en una solución acuosa al 10% de fluoruro de potasio (20 mL) y se adicionó subsecuentemente acetato de etilo (30 mL) . Las capas se separaron, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 15 mL) y las capas orgánicas, colectadas se lavaron con salmuera (10 mL) , una solución al 10% de fluoruro de potasio (20 mL) , agua (20 mL) y salmuera (20 mL) . La solución orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y su evaporación proporcionó un aceite que se purificó mediante la cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 9:1) para producir 224 mg del (Z) - [4 - [3- (benzo[b] tiofen-3-il) -3- (bifenil-4-il ) -alilsulfanil] -2- metilfenoxi] acetato de etilo crudo . Rendimiento: 224 mg (71%). RF= 0.30 (S1O2, hexano/acetato de etilo 9:1). Espectro de RMN XH (250 MHz, CDCI3) : 6.61-7.60 (m, 16H) ; 6.59 (d, 1H) ; 6.28 (t, 1H) ; 4.61 (s, 2H) ; 4.24 (q, 2H) ; 3.75 (d, 2H) ; 2.19 (s, 3H) 1.26 (t, 3H) .
Procedimiento general B: Paso A: A una solución del éster anterior (222 mg, 0.403 mmol) en una mezcla de tetrahidro urano/etanol (1:1, 16.8 mL) se adicionó una solución 0.968 M de monohidrato de idróxido de litio (0.52 mL, 0.503 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 horas y se evaporó subsecuentemente in vacuo. El residuo se diluyó con agua (10 mL) , se acidificó con ácido clorhídrico 1 M a pH 2-3 y se extrajo con éter (40+15 mL) . Las capas orgánicas, colectadas se lavaron con agua (25 mL) y salmuera (30 mL) y se secaron con sulfato de magnesio anhidro. El aceite obtenido mediante su evaporación se purificó mediante la cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, cloroformo + 3-15% de metanol) para producir 87.5 mg de una mezcla de ambos isómeros del ácido (E/Z)-[4-[3-(benzo[b] tiofen-3-il) -3- (bifenil-4-il) alilsulfanil] -2-metilfenoxi] acético . Rendimiento: 87.5 mg (42%). RF=0.10 (Si02, cloroformo + 15% de metanol) . El ácido anterior (87.5 mg, 0.167 mmol) se disolvió en una cantidad mínima de cloruro de metilo seco (aproximadamente 2 mL) , la solución formada se diluyó con metanol puro (5 mL) y se adicionó L-lisina (23.5 mg, 0.161 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura durante 4.5 horas, se evaporó in vacuo y el residuo se trituró con éter anhidro (2 x 5 mL) para producir 50.6 mg del L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 50.6 mg (45%). P.f.: 125-145°C (amorfo). Espectro de RMN H (250 MHz, DMSO-d6) : 8.00-6.63 (m, 17H) ; 6.31 (t, 1H) ; 4.22 + 4.21 (s, 2H) ; 3.74 + 3.51 (d, 2H) ; 3.18 (t amplio, 1H); 2.71 (t amplio, 2H) ; 2.10 + 2.08 (s, 3H) ; 1.80-1.30 (m, 6H) .
Ejestplo 7 (Procedimiento general (F)) Acido [4- [ (3-benzo [b] tiofen-2-il) -3- (bifenil-4 alilsulfañil] -2-metil-fenoxi] -acético Paso F: A una solución del (Z) - [4- [3- (bifenil-4-il ) -3-yodoalilsulfañil] -2-metilfenoxi] -acetato de etilo (419 mg, 0.770 mmol; ejemplo 5, paso D-E) y (benzo [b] tiofen-2-il) -tributilestaño (335 mg, 0.792 mmol, preparado de acuerdo con Morimoto y colaboradores,: J. Med. Chem. 44, 3355 (2001)) en N, N-dimetilformamida seca (9 mL) se adicionó Pd2 (dba) 3. CHC13 (23.1 mg, 0.023 mmol). Los vestigios de humedad y oxigeno se removieron y se adicionó una solución 0.20 M de tri(terc-butil) fosfina en ciclohexano (0.39 mL, 0.098 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla completa se agitó a 50 °C durante 10 horas y luego se dejó reposar durante toda la noche. La solución oscura se vertió en una solución acuosa al 10% de fluoruro de potasio (30 mL) y se adicionó subsecuentemente acetato de etilo (40 mL) . Las capas se separaron, la capa acuosa se lavó con acetato de etilo (2 x 15 mL) y las capas orgánicas, colectadas se lavaron con salmuera (10 mL) , una solución al 10% de fluoruro de potasio (20 mL) , agua (20 mL) y salmuera (20 mL) . La solución orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y su evaporación proporcionó un aceite que se purificó mediante la cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 93:7). Rendimiento 190 mg (45%) del ( Z ) - [ 4- [ ( 3-benzo [b] tiofen-2-il ) -3- (bifenil-4-il) -alilsulfa il] -2-metilfenoxi] acetato de etilo crudo. RF= 0.35 (Si02, hexano/acetato de etilo 9:1). Espectro de RMN LH (250 MHz , CDC13) : 6.61-7.60 (m, 16H) ; 6.59 (d, 1H) ; 6.28 (t, 1H) ; 4.61 (s, 2H) ; 4.24 (q, 2H) ; 3.75 (d, 2H) ; 2.19 (s, 3H) ; 1.26 (t, 3H) .
Procedimiento general B: Paso A: A una solución del éster anterior (190 mg, 0.345 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/etanol (1:1, 16 mL) se adicionó una solución de monohidrato de hidróxido de litio (17.7 mg, 0.422 mmol) en agua (0.15 mL) . La solución resultante se agitó durante 2 horas y se evaporó subsecuentemente in vacuo. El residuo se diluyó con agua (10 mL) , se acidificó con ácido clorhídrico 1 M a pH 2-3 y se extrajo con éter (30 + 15 mL) . Las capas orgánicas, colectadas se lavaron con agua (2 x 15 mL) y salmuera (30 mL) y se secaron con sulfato de magnesio anhidro. El aceite obtenido mediante su evaporación se purificó mediante la cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, tolueno/metanol/ácido acético 100:5:1) para producir 66 mg de una mezcla de ambos isómeros del ácido (E/Z) -4- [ (3-benzo [b] tiofen-2-il) -3- (bifenil-4-il) -alilsulfañil] -2-metil-fenoxi] -acético . Rendimiento: 87.5 mg (49%). RF= 0.10 (Si02, cloroformo + 15% de metanol) . El ácido anterior (66 mg, 0.126 mmol) se disolvió en metanol (5 mL) y se adicionó L-lisina (18.4 mg, 0.126 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se evaporó in vacuo y el residuo se trituró con éter anhidro (3 x 5 mL) para producir 67 mg (78%) del L-lisinato del ácido del título. P.f.: 140-155°C (amorfo). Espectro de RMN :H (250 MHz, DMSO-d6) : 7.98-6.82 (m, -17); 6.12 (t, 1H); 4.32 (s, -2H) ; 3.90 (m, ~2H) ; 3.20 (t, 1H) ; 2.73 (m, -2H) ; 2.16 (s, ~3H) ; 1.78-1.30 (m, ~6H) .
Ejemplo 8 (Procedimiento general (F) ) Acido (E/Z ) - [4- [3- ( 4-bifenilil ) -3- ( 5-metiltiofen-2-il) alilsulfañil] -2-metilfenoxi ] acético Paso F: A una solución del ( Z ) - [4- [3- ( -bifenilil ) -3-yodoalilsulfanil] -2-metilfenoxi] -acetato de etilo (240 mg, 0.441 mmol; ejemplo 5, paso D-E) y tributil- ( 5-metiltiofen-2-il) estaño (180 mg, 0.461 mmol, preparado en un rendimiento de 86% de acuerdo con Morimoto y colaboradores, : J. Med. Chem. 44, 3355 (2001)) en N, N-dimetilformamida seca (5 mL) se adicionó un complejo de tris (dibencilidenacetona) dipaladio-cloroformo (13.5 mg, 0.013 mmol). Los vestigios de humedad y oxigeno se removieron y se adicionó una solución 0.25 M de tri (terc-butil ) fosfina en ciclohexano (0.2 mL, 0.050 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla completa se agitó a 50°C durante 3 horas. La solución oscura se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con salmuera (2 x 10 mL) , agua (2 x 10 mL) , una solución al 10% de fluoruro de potasio (2 x 10 mL) , una solución al 10% de pirosulfito de sodio (10 mL) , ácido clorhídrico 0.1 M (2 x 10 mL) , agua (10 mL) , una solución al 10% de carbonato ácido de sodio (2 x 10 mL) y salmuera (10 mL) . La solución orgánica se secó con sulfato de sodio anhidro y su evaporación proporcionó un aceite, el producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, hexano/acetato de etilo 8:1) para producir el (Z) - [4- [3- ( 4-bifenilil ) -3- ( 5-metiltiofen-2-il ) alilsulfañil ] -2-metilfenoxi] acetato de etilo. Rendimiento: 190 mg (84%) . RF (Si02, hexano/acetato de etilo 8:1) 0.30. Espectro de RMN *? (250 MHz, CDC13) : 7.60-7.10 (m 11H) ; 6.63 (m, 3H); 6.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H) 4.60 (s, 2H) ; 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H) ; 3.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H) ; 2.48 (s, 3H) ; 2.23 (s, 3H) ; 1-26 (t, J = 7.1 Hz, 3H) .
Procedimiento general B: Paso A: A una solución del éster anterior (260 mg, 0.505 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano/etanol (1:1, 6 mL) se adicionó una solución de monohidrato de hidróxido de litio (26 mg, 0.620 mmol) en agua destilada (0.4 mL) . La solución resultante se agitó durante 2 horas y se evaporó subsecuentemente in vacuo. El residuo se diluyó con agua (30 mL) , se acidificó con ácido clorhídrico 1 M a pH 3 y se extrajo con éter (3 x 20 mL) . Las capas orgánicas, colectadas se lavaron con agua (20 mL) y una solución al 10% de carbonato de potasio (3 x 20 mL) . Las soluciones alcalinas se colectaron, se acidificaron con ácido clorhídrico 1 M a pH 3 y se extrajeron nuevamente con éter (3 x 20 mL) . Las soluciones orgánicas, colectadas se lavaron con agua (20 mL) y salmuera (2 x 20 mL) y se secaron con sulfato de sodio anhidro. El aceite obtenido mediante su evaporación se purificó mediante la cromatografía en columna (gel de sílice Fluka 60, cloroformo/metanol 10:1) para producir el compuesto del título como una mezcla aproximadamente equimolar de ambos isómeros. Rendimiento: 140 mg (60%). P.f. (espuma). RF (Si02, cloruro de metileno/metanol 9:1) 0.25. Espectro de RMN H (250 MHz, DMSO-d6) : 7.74-6.44 (m, 14H) ; 6.09 y 6.06 (t, 1H) ; 4.71 y 4.69 (s, 2H) ; 4.13 y 3.76 (d, 2H) ; 2.46 y 2.41 (s, 3H) ; 2.16 y 2.12 (s, 3H) . La L-lisina (42 mg, 0.287 mmol) se adicionó a una solución del ácido anterior (140 mg, 0.288 mmol) en una mezcla de metanol seco y éter (2:1, 6 mL) . La suspensión formada se evaporó y el residuo se redisolvió en una mezcla de metanol seco y acetona (3:1, 4 mL) . La solución formada se agitó durante 2 horas, se evaporó in vacuo y el residuo se trituró repetidamente con éter anhidro para producir el L-lisinato del ácido del título. Rendimiento: 170 mg (93%). P.f.: 129-138°C (amorfo). Espectro de RMN XH (250 MHz, DMSO-d6) : 7.75-6.45 (m, 14H) ; 6.08 y 6.04 (t, 1H) ; 4.28 (s amplio, 2H) ; 3.72 y 3.42 (d, 2H); 3.23 (s amplio, 1H) ; 2.74 (s amplio, 2H) ; 2.46 y 2.41 (s, 3H); 2.14 y 2.10 (s, 3H) ; 1.70-1.35 (m, 6H) .
METODOS FARMACOLOGICOS Actividad de activación de PPARalfa, PPARgamma y PPARdelta in vitro El ensayo de transactivación pasajera de PPAR se basa en la transfección pasajera en células HEK293 de humano de dos plásmidos que codifican una proteina de prueba, quimérica y una proteina reportera, respectivamente. La proteina de prueba, quimérica es una fusión del dominio de unión de ADN (DBD, por sus siglas en inglés) del factor de trasncripción GAL4 de levadura al dominio de unión de ligandos (LBD, por sus siglas en inglés) de las proteínas de PPAR de humano. La porción de PPAR-LBD recolectó además del receptáculo de unión de ligandos también el dominio de activación nativo (función de activación 2 = AF2) que permite que la proteína de fusión funcione como un factor de transcripción dependiente de ligandos de PPAR. El DBD de GAL4 se dirigirá a la proteína quimérica para unirse únicamente a los intensificadores de Gal4 (de los cuales ninguno existe en las células HEK293) . El plásmido reportero contuvo un intensificador de Gal4 que conduce la expresión de la proteína luciferasa de luciérnaga. Después de la transíección, las células HEK293 expresaron la proteína de fusión GAL4-DBD- PPAR-LBD . La proteína de fusión a su vez se unirá al intensificador de Gal4 que controla la expresión de luciferasa y no hace nada en ausencia del ligando. Con la adición a las células de un ligando de PPAR, la proteína luciferasa se producirá en cantidades que corresponden a la activación de la proteína de PPAR. La cantidad de proteína luciferasa se mide en vista de la emisión después de la adición del substrato apropiado.
CULTIVO Y TRANSFECCION DE CELULAS Las células HEK293 se cultivaron en DMEM + FCS al 10%. Las células se sembraron en placas de 96 pocilios el día antes de la transfeccion para proporcionar una confluencia de 50-80% en la transfeccion. Un total de 0.8 µ? de ADN que contenía 0.64 µg de pMlct/yLBD, 0.1 µg de pCMVpGal, 0.08 µg de pGL2(Gal4)5 y 0.02 µg de pADVANTAGE se transfectaron por pocilio utilizando un reactivo transfeccion FuGene de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Roche) . Se permitió que las células expresaran la proteína durante 48 horas seguido por la adición de un compuesto. Plásmidos: el PPAR a, ? y d de humano se obtuvo mediante la amplificación de PCR utilizando ADNc sintetizado mediante la transcripción inversa de ARNm de hígado de humano, tejido adiposo y placenta, respectivamente. Los ADNcs modificados se clonaron en pCR2.1 y se secuenciaron . El dominio de unión de ligados (LBD) de cada isoforma de PPAR se generó mediante la PCR (PPARa: 167 aa - terminación C; PPARy: 165 aa -terminación C; PPAR5: 128 aa - terminación C) y se fusionó al dominio de unión de DNA (DBD) del factor de transcripción de levadura GAL4 mediante fragmentos de subclonación en el marco dentro del vector pMl (Sadowski y colaboradores, (1992), Gene 118, 137) para generar los plásmidos pMlccLBD, pMlyLBD y ???d. Las fusiones resultantes se verificaron mediante la secuenciación . El reportero se construyó al insertar un oligonucleótido que codifica cinco repeticiones de la secuencia de reconocimiento de GAL4 (5 x CGGAGTACTGTCCTCCG (AG) ) (Webster y colaboradores, (1988), Nucleic Acids Res. 16, 8192) en el promotor de pGL2 del vector (Promega) que genera el plásmido pGL2 (GAL4)5. pCMV Gal se adquirió de Clontech y pADVANTAGE se adquirió de Promega .
ENSAYOS DE TRANSACTIVACION IN VITRO Compuestos: Todos los compuestos se disolvieron en DMSO y se diluyeron 1:1000 con la adición a las células. Los compuestos se sometieron a prueba por cuadruplicado en concentraciones que variaban de 0.001 a 300 µ?. Las células se trataron con el compuesto durante 24 horas seguido por el ensayo de luciferasa. Cada compuesto se trató en al menos dos experimentos separados. Ensayo de luciferasa: El compuesto de prueba que codifica el medio se aspiró y se adicionaron 100 µ? de PBS incl, Mg++ 1 mM y Ca++ a cada pocilio. El ensayo de luciferasa se realizó utilizando el equipo LucLite de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Packard Instruments) . La emisión de luz se cuantificó mediante el conteo en un dispositivo Packard LumiCounter. Para medir la actividad de ß-galactosidasa se transfirieron 25 µ? de sobrenadante de cada lisado de transfección a una nueva microplaca. Los ensayos de ß-galactosidasa se realizaron en las placas de micropocil los utilizando un equipo de Promega y se leyeron en un lector Labsystems Ascent Multiscan. Los datos de ß-galactosidasa se utilizaron para normalizar (eficacia de transfección, crecimiento de células, etcétera) los datos de luciferasa.
METODOS ESTADISTICOS La actividad de un compuesto se calcula como la inducción de dobleces en comparación con una muestra no tratada. Para cada compuesto, la eficacia (actividad máxima) se proporciona como una actividad relativa en comparación con Wyl4,643 para PPARcc, Rosiglitazona para PPARy y Carbaciclina para PPAR6. El valor EC50 es la concentración que proporciona 50% de la actividad máxima, observada. Los valores EC50 se calcularon por vía de la regresión no lineal utilizando el programa GraphPad PRISM 3.02 (GraphPad Software, San Diego, Ca) . Los resultados se expresaron como promedios ± SD.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (54)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de la fórmula general (I) : caracterizado porque Xi es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, aiquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio, cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilcarbonilo, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo, alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfoniloxi, alquilamido de 1 a 6 átomos de carbono, arilamido, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno; y X2 es arileno o heteroarileno, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno; y X3 es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno, hidroxi, ciano, amino o carboxi; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio, cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, alquilcarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilcarbonilo, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfonilo, alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, arilsulfoniloxi, alquilamido de 1 a 6 átomos de carbono, arilamido, alquilaminocarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 6 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 6 átomos de carbono o cicloalquilamino de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno; y Ar es arileno, el cual es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno, hidroxi o ciano; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralqui lo , alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio o cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno; e
  2. Y; es 0 o S; e Y2 es 0 o S; y Z es -(CH2)rr, en donde n es 1, 2 o 3; y Ri es hidrógeno, halógeno o un sustituyente seleccionado de • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, aralquilo, heteroaraiquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi, alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio o cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno; y R2 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, alqueninilo de 4 a 6 átomos de carbono o arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros que incluya una mezcla racémica o polimorfos. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X- es arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o · alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno.
  3. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Xi es fenilo, furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o · alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno.
  4. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Xi es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o perhalometilo.
  5. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 4, C 3 -T3.Cterizado porque i es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de fenilo o trifluorometilo.
  6. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Xi es fenilo.
  7. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado, porque Xi es furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo o perhalometilo.
  8. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracteri ado porque X: es furilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o trifluorometilo .
  9. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque X¡ es tienilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o trifluorometilo .
  10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Xi es benzotienilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o trifluorometilo .
  11. 11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X2 es arileno o heteroarileno sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de · halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno.
  12. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque X? es fenileno sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno.
  13. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque 2 es fenileno sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno.
  14. 14. Un compuesto de conformidad con la-reivindicación 13, caracterizado porque X2 es fenileno.
  15. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque X2 es benzofuranileno sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno.
  16. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque X¿ es benzofurani leño sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono .
  17. 17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque X3 es arilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsul foni loxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno.
  18. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque X3 es fenilo, furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 6 átomos de carbono o alquilsulfoniloxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno.
  19. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque X3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno.
  20. 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque X3 es fenilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o perhalometilo .
  21. 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque X3 es fenilo.
  22. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque X3 es furilo, tienilo, benzotienilo o benzofuranilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o perhalometilo.
  23. 23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque X3 es furilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o trifluorometilo .
  24. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque X3 es tienilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o trifluorometilo .
  25. 25. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque X3 es benzotienilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o trifluorometilo .
  26. 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque.'X; es benzofuranilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o trifluorometilo .
  27. 27. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado Ar es fenileno, el cual es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno, hidroxi o ciano; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalcoxi de 3 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, heteroaralcoxi , alquiltio de 1 a 6 átomos de carbono, ariltio o cicloalquiltio de 3 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno.
  28. 28. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado porque Ar es fenileno, el cual es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de • halógeno; o • alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi o aralcoxi, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno.
  29. 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque Ar es fenileno, el cual es sustituido opcionalmente por metilo.
  30. 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque Ar es fenileno.
  31. 31. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Yi es S.
  32. 32. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque Y2 es O.
  33. 33. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque n es 1.
  34. 34. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque i es hidrógeno o un sustituyente seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, ariloxi, aralcoxi, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno.
  35. 35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque Ri es hidrógeno o un sustituyente seleccionado de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, cada uno de los cuales es sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno .
  36. 36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque Ri es hidrógeno.
  37. 37. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R2 es hidrógeno .
  38. 38. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R2 es metilo o etilo.
  39. 39. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se selecciona de: ácido (E/Z) { 4- [ 3-bifenil-4 -il-3- ( 4 -bromo-feni 1 ) -alilsulfanil] -fenoxi } -acético; ácido (E/Z) {4- [3- ( 4-bromo-fenil ) -3- (3' -trifluorometil-bifenil-4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma tautomérica, estereoisómero, mezclas de estereoisómeros que incluya una mezcla racémica o polimorfos.
  40. 40. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado porque se selecciona de: ácido {4- [3- (4-bromo-fenil) -3-[l,l',4',l"] terfenil- "-il-alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (E/Z) - [2-metil-4- [3- [5- ( 5-metiltiofen-2-il ) benzo [b] -furan-2-il] -3- (tiofen^2-il ) alilsulfanil] fenoxi] acético; ácido (E/Z) - [4 - [3- (bifenil- -il ) -3- ( furan-2-il ) alilsulfanil ] -2-metilfenoxi ] acétice-ácido (E/Z) - [4 - [3- (benzo [b] tiofen-3-il) -3- (bifenil-4 -i 1 ) -alilsulfanil] -2-metilfenoxi ] acético; ácido [4 - [ (3-benzo [b] tiofen-2-il) -3- (bifenil-4 -il ) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi ] -acético; ácido (E/Z)-[4-[3- ( -bi fenil il ) -3- ( 5-metiltiofen-2-il ) -alilsulfanil] -2-metilfenoxi ] acético; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma tautomérica, estereoisómeros, mezcla de estereoisómeros que incluya una mezcla racémica o polimorfos.
  41. 41. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, caracterizado porque se selecciona de: ácido (E) { 4 - [3-bifenil-4-il-3- (2-fluoro-fenil) -alilsulfanil ] -fenoxi } -acético; ácido (Z) { - [3-bifenil-4-il-3- (2-fluoro-fenil ) -alilsulfanil ] -fenoxi ) -acético; ácido ( E ) {4- [3-bifenil-4-il-3- (2-cloro-fenil ) -alilsulfanil ] -fenoxi ) -acético ; ácido (Z) {4- [3-bifenil-4-il-3- (2-cloro-fenil) -alilsulfanil ] -fenoxi} -acético; ácido (E) {4- [3-bifenil-4-il- 3- ( 2-bromo-fenil) -alilsulfanil] -fenoxi } -acético; ácido (Z) {4- [3-bifenil-4-il-3- (2-bromo-fenil ) -alilsulfanil] -fenoxi } -acético; ácido (E) {4 - [3-bifenil-4-il-3- ( 2 -yodo-fenil) -alilsulfanil ] -fenoxi } -acético; ácido (Z) {4- [3-bifenil-4-i1-3- (2-yodo-fenil) -alilsulfanil ] -fenoxi } -acético; ácido (E) {4- [ 3-bifenil-4-il-3- ( 2-metoxi-fenil ) -alilsulfanil ] -fenoxi } -acético ; ácido (Z) {4-[3-bifenil-4-il-3- (2-metoxi-fenil ) -alilsulfanil ] -fenoxi } -acético; ácido (E) { 4- [3-bifenil-4-il-3- (2-trifluorometoxi-fenil ) -alilsulfañil ] -fenoxi) -acético; ácido (Z) { 4- [ 3-bifenil-4-il-3- ( 2-trifluorometoxi-fenil ) alilsulfañil] -fenoxi } -acético; ácido (E) { 4- [3-bifenil-4-il-3- ( 2-metil-fenil ) -alilsulfañil ] fenoxi } -acético; ácido (Z) { 4- [3-bifenil-4-il-3- ( 2-metil-fenil ) -alilsulfañil ] fenoxi } -acétice-ácido (E) {4 - [3-bifenil-4-il-3- (2-trifluorometil-fenil) alilsulfañil ] -fenoxi } -acético; ácido (Z) { 4- [3-bifenil-4-il-3- (2-trifluorometil-fenil ) alilsulfañil ] -fenoxi} -acético; ácido (E) { 4- [ 3-bifenil-4-il-3- ( 3-metoxi-fenil ) alilsulfañil] -fenoxi } -acét ice-ácido (Z) {4- [ 3-bifenil-4-il-3- ( 3-metoxi-fenil ) -alilsulfañil ] fenoxi ) -acético; ácido (E) {4-[3-bifenil-4-il-3-(3-cloro-fenil)-alilsulfanil] feno i } -acético ; ácido (Z) {4- [3-bifenil-4-il-3- ( 3-cloro-fenil) -alilsulfañil] fenoxi }-acético; ácido (E) {4- [3-bifenil-4-il-3- ( 3-bromo-fenil) -alilsulfañil] fenoxi } -acético; ácido (Z) {4- [ 3-bifenil-4-il-3- ( 3-bromo-fenil ) -alilsulfañil] fenoxi } -acét ice-ácido (E) {4- [3-bifenil-4-il-3- (3-yodo-fenil) -alilsulfañil] fenoxi } -acético; ácido (Z) {4- [3-bifenil-4-il-3- ( 3-yodo-fenil ) -alilsulfanil] fenoxi } -acético; ácido (E) {4- [ 3-bifenil-4-il-3- ( 3-metoxi- fenil ) -alilsulfanil] fenoxi } -acético; ácido (Z) { - [3-bifenil-4-il-3- ( 3-metoxi-fenil ) -alilsulfanil] fenoxi } -acético ; ácido (E) { 4- [ 3-bifenil-4-il-3- ( 3-trifluorometoxi-fenil ) alilsulfanil] -fenoxi } -acético; ácido (Z) {4- [3-bifenil-4-il-3- ( 3-trifluorometoxi-fenil ) alilsulfanil ]-fenoxi} -acético; ácido (E) {4- [3-bifenil-4-il-3- (3-metil-fenil) -alilsulfanil] fenoxi (-acético; ácido (Z) {4- [3-bifenil-4-il-3- ( 3-metil-fenil ) -alilsulfanil] fenoxi } -acético ; ácido (E) { - [ 3-bifenil-4-il-3- ( 3-trifluorometil-fenil ) alilsulfanil] -fenoxi}-acétice-ácido (Z) { 4- [3-bifenil-4-il-3- ( 3-trifluorometil-fenil ) alilsulfanil ]-fenoxi} -acético; ácido (E) { 4- [3-bifeni 1-4 -i 1-3- ( 4-fluoro-fenil ) -alilsulfanil] fenoxi ) -acético; ácido (Z) {4 - [3-bifeni 1-4 -il-3- ( 4-fluoro-fenil ) -alilsulfanil] fenoxi) -acético; ácido (E) {4 - [3-bifenil-4-il-3- ( 4 -cloro- fenil) -alilsulfanil] fenoxi) -acético; ácido (Z) {4- [ 3-bifenil-4-il-3- ( 4 -cloro- feni 1 ) -alilsulfanil] fenoxi } -acético ; ácido (E/Z) { 4- [3-bifenil-4-il-3- ( 4 -bromo-fenil ) alilsulfañil] -fenoxi } -acético; ácido (E) { 4- [ 3-bifenil-4-il-3- ( 4-bromo-fenil ) -alilsulfanil ] fenoxi ) -acético; ácido (Z) {4- [3-bifenil-4-il-3- ( -bromo-fenil ) -alilsulfanil ] fenoxi } -acético ; ácido (E) {4- [3-bifenil-4-il-3- (4-yodo-fenil) -alilsulfanil ] fenoxi) -acético; ácido (Z) {4- [3-bifenil-4-il-3- (4-yodo-fenil) -alilsulfanil ] fenoxi } -acético ; ácido (E) { - [3-bifenil-4-il-3- ( 4-metoxi-fenil ) -alilsulfanil ] fenoxi } -acético ; ácido (Z) {4- [3-bifenil-4-il-3- (4-metoxi-fenil) -alilsulfanil ] fenoxi } -acético; ácido (E) { 4- [3-bifenil-4-il-3- (4-trifluorometoxi-fenil ) alilsulfanil] - fenoxi } -acét ice-ácido (Z) { - [ 3-bifenil-4-il-3- (4-trifluorometoxi-fenil ) alilsulfanil] -fenoxi } -acético; ácido (E) [4- [ 3-bifenil-4-il-3- (4-metil-fenil) -alilsulfanil] fenoxi) -acético; ácido (Z) { 4 - [3-bifeni1-4 -i1-3- (4-metil-fenil) -alilsulfanil] feno i } -acético; ácido (E) { - [3-bifenil-4-il-3- ( 4-trifluorometil-fenil ) alilsulfanil] -fenoxi} -acético; ácido (Z) { 4- [3-bifenil-4-il-3- ( -trifluorometil-fenil ) alilsulfanil] -fenoxi } -acético; ácido (E) { 4- [ 3- ( 4-fluoro-fenil ) -3- (2' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil ] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (Z) {4- [3- ( 4-fluoro-fenil ) -3- (2' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (E/Z) { - [3- (4-fluoro-fenil) -3- (3' -trifluorometil bifenil-4-i1) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acétice-ácido (E) {4- [3- ( 4-fluoro-fenil ) -3- (3' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (Z) { 4- [3- ( 4-fluoro-fenil ) -3- (3' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (E) {4- [3- (4-fluoro-fenil) -3- (4' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (Z) {4- [3- (4-fluoro-fenil) -3- (4' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (E) 4- [3- (4-fluoro-fenil) -3- ( 3 ' -cloro-bifenil- -il ) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (Z) {4 - [3- ¡4-fluoro-fenil! -3- ( 3 ' -cloro-bifenil-4 -il ) alilsulfanil] -2-metil-feno i } -acético; ácido (E) {4- [3- ¡4-fluoro-fenil) -3- (4' -cloro-bifenil- -il ) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (Z) { - [3- ¡4-fluoro-fenil) -3- ( ' -cloro-bi fenil-4 -il ) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (E) { 4- [3- (4-f luoro-fenil) -3- (3' -metoxi-bifenil-4-il ) alilsulfañil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (2) (4- [3- ( 4-fluoro-fenil ) -3- (3' -metoxi-bifenil-4-il ) alilsulfañil ] -2-metil-fenoxi ) -acético; ácido (E) {4 - [3- (4-fluoro-fenil) -3- (4' -metoxi-bifenil-4-il ) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi ) -acético; ácido (Z) { - [3- ( -fluoro-fenil) -3- (4' -metoxi-bifenil- 4-il ) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } —acético; ácido (E) {4- [3- ( 4 -cloro-fenil) -3- (2' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (Z) {4- [3- (4-cloro-fenil) -3- (2' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (E/Z) {4- [3- (4-cloro-fenil) -3- (3' -trifluorometil bifenil-4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi ] -acético; ácido (E) { 4- [ 3- ( 4-cloro-fenil ) -3- ( 3 ' -trifluorometil-bi fenil 4-il) -alilsulfanil ] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (Z) { 4 - [3- (4-cloro-fenil) -3- (3' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético ; ácido (E) {4 - [3- (4-cloro-fenil) -3- (4' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (Z) {4- [3- (4-cloro-fenil) -3- (4' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (E) { 4 - [3- (4-cloro-fenil) -3- (3' -cloro-bifenil-4-il ) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (Z) { 4 - [3- (4-cloro-fenil) -3- (3' -cloro-bifenil- -il) alilsulfanil] -2-metil-feno i } -acético; ácido (E) {4-[3-(4-cloro-fenil)-3-(4'-cloro-bifenil-4-il) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (Z) {4- [3- (4-cloro-fenil) -3- (4' -cloro-bifenil-4-il ) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético;: ácido (E) { 4- [3- (4-cloro-fenil) -3- (3' -metoxi-bifenil-4 -il ) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (?) { - [ 3- ( 4-cloro-fenil) -3- ( 3' -metoxi-bifenil-4-il) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético;: ácido (E) {4- [3- (4-cloro-fenil) -3- (4' -metoxi-bifenil-4-il ) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (Z) (4- [3- (4-cloro-fenil) -3- (4' -metoxi-bifenil-4-il ) alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acétice-ácido (E) {4- [3- (4-bromo-fenil) -3- (2' -trifluorometil-bi fenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-feno i } -acético; ácido (Z) (4- [3- (4-bromo-fenil) -3- (2' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-met i.1 - fenoxi }-acético; ácido (E/Z) i 4 - [3- (4-bromo-fenil) -3- (3' -trifluorometil bifenil-4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético;: ácido (E) {4- [3- (4-bromo-fenil) -3- (3' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (Z) {4- [3- (4-bromo-fenil) -3- (3' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (E) {4- [3- (4-bromo-fenil) -3- (4' -trifluorometil-bifenil 4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético,-ácido (Z) {4- [3- (4-bromo-fenil) -3- (4' -trifluorometil-bifenil 4 -i 1 ) -alilsul fañil ] -2-meti 1-fenoxi } -acético; ácido (E) { 4- [3- ( -bromo-fenil) -3- ( 3' -cloro-bifenil-4-il ) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético ; ácido (Z) { 4- [3- (4-bromo-fenil) -3- (3' -cloro-bifeni.l-4-il) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (E) { 4- [3- (4-bromo-fenil) -3- (4' -cloro-bifenil-4-il ) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi }-acético; ácido (Z) { 4- [3- (4-bromo-fenil) -3- (4' -cloro-bifenil - -i 1 ) -alilsulfanil ] -2-metil-fenoxi } -acético; ácido (E) {4- [3- (4-bromo-fenil) -3- (3' -metoxi-bifenil-4-il ) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi ) -acético; ácido (Z) {4-[3- (4-bromo-fenil) -3- (3' -metoxi-bifenil-4-il ) -alilsulfanil ] -2-metil-feno i } -acético ; ácido (E) {4- [3- (4-bromo-fenil) -3- (4' -metoxi-bifenil-4-il ) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi ) -acético; ácido (Z) {A- [3- (4-bromo-fenil) -3- (4' -metoxi-bifenil-4-il ) -alilsulfanil] -2-metil-fenoxi ) -acético; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o cualquier forma tautomérica, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros , inclusive una mezcla racémica, o polimorfos.
  42. 42. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracteri ado porque es un agonista PPAR5.
  43. 43. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque es un agonista selectivo de PPARó.
  44. 44. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores como una composición farmacéutica.
  45. 45. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende como ingrediente activo al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43 junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  46. 46. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45 en forma de dosificación unitaria, caracterizada porque comprende de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg y de manera especialmente preferida de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg al día del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43.
  47. 47. Una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de condiciones mediadas por receptores nucleares, en particular los receptores activados por proliferados de peroxisoma (PPAR), la composición está caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43 junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  48. 48. Una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de la diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina u obesidad, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43 junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables.
  49. 49. Una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 45-48, caracterizada porque es para la administración oral, nasal, transdérmica, pulmonar o parenteral.
  50. 50. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de condiciones mediadas por receptores nucleares, en particular los receptores activados por prol iferadores de peroxisoma (PPAR) .
  51. 51. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de la diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, dislipidemia, síndrome X (que incluye el síndrome metabolico, es decir tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperlipidemia y/o obesidad) , enfermedades cardiovasculares (que incluyen aterosclerosis) e hipercolesteremia .
  52. 52. Un método para el tratamiento y/o prevención de condiciones mediadas por receptores nucleares, en particular los receptores activados por proliferadores de peroxisoma (PPAR), el método está caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43 o una composición farmacéutica que comprende el mismo.
  53. 53. Un método para el tratamiento y/o prevención de la diabetes tipo I, diabetes tipo II, tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina u obesidad, el método está caracterizado porque comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43 o de una composición farmacéutica que comprende el mismo.
  54. 54. El método de conformidad con las reivindicaciones 52 o 53, caracterizado porque la cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-43 está en el rango de aproximadamente 0.05 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 500 mg y de manera especialmente preferida de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 200 mg al día.
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