JP2006503881A - 新規化合物、その調製および使用 - Google Patents
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Abstract
Description
X1は、アリールもしくはヘテロアリールであり、その各々が、下記から選択された1以上の置換基で任意に置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノもしくはカルボキシ;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換された、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノ;
X2は、アリーレンもしくはヘテロアリーレンであり、その各々が、下記から選択された1以上の置換基で任意に置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノもしくはカルボキシ;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換された、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノ;
X3は、アリールもしくはヘテロアリールであり、その各々が、下記から選択された1以上の置換基で任意に置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノもしくはカルボキシ;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換された、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノ;
Arは、アリーレンであり、これは下記から選択される1以上の置換基で任意に置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノ;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換された、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオもしくはC3-6-シクロアルキルチオ;
Y1は、OもしくはSであり;
Y2は、OもしくはSであり;
Zは、-(CH2)n-(ここでのnは、1、2もしくは3である)であり;
R1は、水素、ハロゲン、または下記から選択される置換基であり、
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換された、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオもしくはC3-6-シクロアルキルチオ;
R2は、水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C4-6-アルケンイニルまたはアリールである。
・ハロゲン;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換された、C1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルもしくはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
・ハロゲン;または
・1以上のハロゲンで任意に置換されたC1-6-アルキルもしくはアリール。
・ハロゲン;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換された、C1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニル、もしくはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
・ハロゲン;または
・1以上のハロゲンで任意に置換されたC1-6-アルキルもしくはアリール。
・ハロゲン;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換された、C1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニル、もしくはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
・ハロゲン;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換された、C1-6-アルキルもしくはアリール。
・ハロゲン;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換されたC1-6-アルキルもしくはC1-6-アルコキシ。
・ハロゲン;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換されたC1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシ。
・ハロゲン;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換されたC1-6-アルキルもしくはC1-6-アルコキシ。
・ハロゲン;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換されたC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルもしくはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
・ハロゲン;または
・1以上のハロゲンで任意に置換されたC1-6-アルキル。
・ハロゲン;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換されたC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルもしくはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
・ハロゲン;または
・1以上のハロゲンで任意に置換されたC1-6-アルキル。
・ハロゲン;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換されたC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルもしくはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
・ハロゲン;または
・1以上のハロゲンで任意に置換されたC1-6-アルキル。
・ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノ;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換されたC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、もしくはC3-6-シクロアルキルチオ。
・ハロゲン;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換されたC1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、もしくはアラルコキシ。
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、アラルキル、C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ。
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換されるC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ。
(E/Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-ブロモ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E/Z) {4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;または
それらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、何れかの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または多型体。
{4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-3-[1,1';4',1'']ターフェニル-4''-イル-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸、
(E/Z)-[2-メチル-4-[3-[5-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンゾ[b]フラン-2-イル]-3-(チオフェン-2-イル)アリールスルファニル]フェノキシ]酢酸、
(E/Z)-[4-[3-(ビフェニル-4-イル)-3-(フラン-2-イル)アリールスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸、
(E/Z)-[4-[3-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-(ビフェニル-4-イル)アリールスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸、
[4-[(3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ]-酢酸、
(E/Z)-[4-[3-(4-ビフェニリル)-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)アリールスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸、または
それらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、何れかの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または多型体である化合物。
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-フルオロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-フルオロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-クロロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-クロロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-ブロモ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-ブロモ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-ヨード-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-ヨード-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-メトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-メトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-メチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-メチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-クロロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-クロロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-ブロモ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-ブロモ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-ヨード-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-ヨード-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-メトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-メトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-メチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-メチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-フルオロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-フルオロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-クロロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-クロロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E/Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-ブロモ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-ブロモ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-ブロモ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-ヨード-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-ヨード-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-メトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-メトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-メチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-メチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E/Z) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E/Z) {4-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-クロロ-フェニル)-3-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-3-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-3-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E/Z) {4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-3-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-3-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-3-(4'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-3-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-3-(4'-メトキシ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;または
それらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、何れかの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または多型体。
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能なキャリアもしくは賦形剤と組合せて、単回投与または多数回投与で投与すればよい。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、並びに他の既知のアジュバントおよび賦形剤を用いて、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、19th Edition、Gennaro,Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995に開示されたような従来の技術に従って処方すればよい。この組成物は慣用的な形態、例えばカプセル、錠剤、エアロゾル、溶液、懸濁液または局所的塗布剤の形態であってよい。
<コア>:
活性化合物(遊離化合物またはその塩として) 5 mg
コロイド状二酸化ケイ素(Aerosil) 1.5 mg
微結晶セルロース(Avicel) 70 mg
修飾セルロースガム(Ac-Di-Sol) 7.5 mg
ステアリン酸マグネシウム Ad.
<コーティング>:
HPMC 約9 mg
*Mywacett 9-40 T 約0.9 mg
*フィルムコーティングのための可塑剤として使用された
アシル化モノグリセリド
所望であれば、本発明の薬学的組成物は、上記で述べたような更なる薬理学的活性物質と共に、式(I)の化合物を含有してもよい。
THF: テトラヒドロフラン
DMSO: ジメチルスルホキシド
CDCl3: 重水素化クロロホルム
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
min: 分
h : 時間。
である)
を、水酸化ナトリウム、EtONa等の塩基の存在下で、ウィッティッヒ様プロセスにより、例えば(EtO)2PO(CHR1)COOR6(ここでのR6はアルキル基であり、R1は上記で定義したとおりである)と反応させて、次式(III)の化合物
またはヨウ素である)
を得る。
ヨウ素である)
を得る。
あり(但しR2は水素でないものを除く)、Hlgは臭素またはヨウ素である)
を得る。
ステップA: 式(I)の化合物(ここでのX1, X2, X3, Y1, Y2, Ar, Z, R1及びR2は上記で定義したとおりである;但しR2は水素ではない)を化学的または酵素的に鹸化することにより、式(I)の化合物(ここでのX1, X2, X3, Y1, Y2, Ar, Z, R1及びR2 は上記で定義したとおりである;但しR2は水素)を得る。
ステップA: 式(VI)の化合物(ここでのX2, X3, Y1, Y2, Ar, Z, R1及びR2は上記で定義したとおりである;但しR2は水素ではなく、Hlgは臭素またはヨウ素である)を化学的または酵素的に鹸化することにより、式(VI)の化合物(ここでのX1, X2, X3, Y1, Y2, Ar, Z, R1及びR2は上記で定義したとおりである;但しR2は水素であり、Hlgは臭素またはヨウ素である)を得る。
を、水酸化ナトリウム、EtONa等の塩基の存在下で、ウィッティッヒ様プロセスにより、例えば(EtO)2PO(CHR1)COOR6(ここでのR6はアルキルアルキル基であり、R1は上記で定義したとおりである)と反応させ、次式(VIII)の化合物
を得る。
を得る。
ステップA: 上記の式(IX)の化合物(ここでのX1, X2, X3及びR1は上記で定義したとおりである)における-OH 反応基を、p-トルエンスルホネート、メタンスルホネート、ハロゲン(例えばHouben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Alkohole III, 6/1b, Thieme-Verlag 1984, 4th Ed., pp. 927-939;Comprehensive Organigc Transformations. A guide to functional alkyl group preparations, VCH Publishers 1989, 1st Ed., pp. 353-363 and J. Org. Chem. ,Vol. 36(20), 3044-3045, 1971に従う方法による)、トリフレート等のような適切な脱離基(L)に変換して、次式(X)の化合物を得る:
を得る。
を得る。
を得る。
を得る。
但しR2は水素ではない。)
を得る。
ステップA: 式X1-X2-ハロゲンの化合物(ここでのX1及びX2は上記で定義したとおりである)を、Pd2(dba)3のようなパラジウム触媒、及び銅(I)の存在下で、プロパギルアルコールを用いてHeck様条件下で反応させ、式(XIII)の化合物(ここでのX1及びX2は上記で定義したとおりである)を得る。
ステップA: 式(XIV)(ここでのX1及びX2は上記で定義したとおりである)の化合物を、Pd2(dba)3のようなパラジウム触媒、及びトリ(t-ブチル)ホスフィンの存在下で、X3-トリブチルチンと反応させ、次式(XVII)の化合物
を得る。
ステップA: 乾燥トルエン(300mL)中のNaH(3.53g,88.2mmol)の溶液に、トルエン(100mL)中のホスホノ酢酸トリエチル(13.2g,58.8mmol)の溶液を0℃で滴下添加した。該反応混合物を30min撹拌した後、THF(100mL)中の4,4-ジブロモベンゾフェノン(10.0g,29.4mmol)の溶液を添加した。該反応混合物を48h撹拌した。エタノール(10mL)及び水(300mL)を添加し、混合物を酢酸エチル-メタノールを用いて抽出した(2%, 2×150mL)。合体させた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ(溶出剤:エーテル)により精製して3,3-bis-(4-ブロモフェニル)-アクリル酸エチルをガム状物で得た。ヘキサンからの結晶化により白色の結晶を8.77g(73%)収量で得た。
ステップA: エタノール(20mL)及び1M NaOH(2.0mL, 2.0mmol)中の{4-[3,3-bis-(4-ブロモ-フェニル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(530mg, 0.94mmol)の溶液を室温で2h撹拌した。該反応混合物に水(20mL)及び1N HCl(3.0mL)を添加した。水相をジクロロメタンで抽出し(2×50mL)、合体させた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて482mg(93%)の{4-[3,3-bis-(4-ブロモフェニル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸を得た。
ステップB: {4-[3,3-bis-(4-ブロモ-フェニル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(上述のとおり)(231mg, 0.421mmol)、3-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(203mg, 1.07mmol)、KF(81mg, 1.39mmol)、Pd2(dba)3(23mg, 0.025mmol)及びPd(P(t-Bu)3)2(26mg, 0.051mmol)の混合物から空気を抜き、窒素下にて維持した。THF(5mL)を添加し、反応混合物を50℃で一晩撹拌した。NH4Cl飽和水溶液(5mL)を添加し、混合物を塩化メチレンで抽出した(2×20mL)。合体させた有機相を乾燥させ、蒸発させた。分離した生成物をさらに、アセトニトリル:水(4:6)から純粋なアセトニトリルへ増大する溶出剤を用いるHPLC上で精製した。標題化合物をE/Z混合物として95mg(37%)収量で分離した。
ステップB: {4-[3,3-bis-(4-ブロモ-フェニル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸(例1)(225mg, 0.410mmol)、4-ビフェニルボロン酸(163mg, 0.82mmol)、KF(79mg, 1.35mmol)、Pd2(dba)3(23mg, 0.025mmol)及びPd(P(t-Bu)3)2(25mg, 0.049mmol)の混合物から空気を抜き、窒素下にて維持した。THF(6mL)を添加し、反応混合物を70℃で一晩撹拌した。NH4Cl飽和水溶液(5mL)を添加し、混合物を塩化メチレンを用いて抽出した(2×20mL)。合体させた有機相を乾燥させ、蒸発させた。分離した生成物を、塩化メチレン:THF(40:1)を溶出剤として用いるカラムクロマトグラフィ上でさらに精製した。分離した生成物をさらに、アセトニトリル:水(7:3)から純粋なアセトニトリルへ増加する溶出剤を用いるHPLC上で精製した。標題化合物をE/Z混合物で分離した,40mg(16%)収量。
窒素雰囲気中において、テトラブロモメタン(1.48g,4.46mmol)を、乾燥塩化メチレン(40mL)中の上記ヒドロキシ誘導体(1.00g,2.98mmol)及びトリフェニルホスフィン(1.25g,4.77mmol)の氷冷した溶液に添加した。該反応混合物を2h周囲温度で撹拌し、短経路のシリカゲルを通して素早く濾過し、濾液を真空下で蒸発させた。窒素雰囲気中において、テトラヒドロフラン(38mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.94mL, 5.40mmol)及び、テトラヒドロフラン(2mL)中の(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)酢酸エチル(1.27g,5.61mmol)の溶液を残渣に添加した。該反応混合物を一晩撹拌し、濾過し、沈殿した固体をテトラヒドロフラン(10mL)で洗浄し、回収した有機溶液を真空下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルMerck 60, ヘキサン/酢酸エチル 15:1)により精製し、(E/Z)-[4-[3-(5-ブロモベンゾ[b]フラン-2-イル)-3-(チオフェン-2-イル)アリールスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸 エチルエステルを得た。収量:1.4g(87%)。RF(SiO2, ヘキサン/酢酸エチル 4:1) 0.50。
ステップD: 乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)中の(E/Z)-[4-[3-(5-ブロモベンゾ[b]フラン-2-イル)-3-(チオフェン-2-イル)アリールスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸 エチルエステル(330mg, 0.607mmol)及びトリブチル-(5-メチルチオフェン-2-イル)チン(250mg, 0.644mmol, J. Med. Chem. 44, 3355(2001)に従い69%収率で調製)の溶液に、tris(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(19.5mg, 0.019mmol)を添加した。痕跡量の水分及び酸素を除去し、シクロヘキサン(0.4mL, 0.080mmol)中のトリ(tert.ブチル)ホスフィンの溶液0.20Mを窒素雰囲気下で添加し、混合物全体を50℃で3h撹拌した。混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(40mL)、塩水(40mL)、フッ化カリウムの10%水溶液(40mL)及び塩水(50mL)を用いて洗浄した。有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させることにより得た油状物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルFluka 60, ヘキサン/酢酸エチル 16:1)により精製し、(E/Z)-[2-メチル-4-[3-[5-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンゾ[b]フラン-2-イル]-3-(チオフェン-2-イル)アリールスルファニル]フェノキシ]酢酸 エチルエステルを黄色の油状物で得た。収量:256mg(75%)。RF(SiO2, ヘキサン/酢酸エチル 16:1) 0.30。
ステップA: テトラヒドロフラン/メタノール/水(5:1:1, 7mL)中の上記エステル(144mg, 0.257mmol)の氷水で冷却した溶液に、水酸化リチウム一水和物(16mg, 0.381mmol)を添加した。得られた溶液を70 min冷却下で撹拌し、続いて酒石酸の希釈溶液(5mL)を添加し、続いてエーテル(20mL)を添加した。相を分離し、水相をエーテル(10mL)で抽出し、合体させたエーテル相を水(3×10mL)及び塩水(2×10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムをで乾燥させた。有機溶液を蒸発して得られた油状物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルFluka 60, クロロホルム/メタノール 99:1-98:2)により精製し、標題化合物を得た。収量:25mg(18%)。M.p. ---(泡状物)。RF(SiO2, 塩化メチレン/メタノール 85:15) 0.25。
ステップA: テトラヒドロフラン/メタノール(1:3, 8mL)の混合物中の上記エステルの溶液(330mg, 0.681mmol)に、蒸留水(0.5mL)中の一水化水酸化リチウム(42mg, 1.00mmol)の溶液を添加した。得られた溶液を30分撹拌し、続いて真空下で蒸発させた。残渣を水(30mL)で希釈し、酢酸(60mg, 1.00mmol)を用いて中和し、エーテルを用いて抽出した(3×25mL)。回収した有機相を水(15mL)及び塩水(2×15mL)を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。蒸発により得られた油状物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルFluka 60, クロロホルム+3-15%のメタノール)により精製し、(E/Z)-[4-[3-(ビフェニル-4-イル)-3-(フラン -2-イル)アリールスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸のおよそ等モルの双方の異性体の混合物161mgを得た。収量:161mg(52%)。M.p.:---(油状物)。RF=0.30(SiO2, クロロホルム/メタノール 85:15)。
ステップA: テトラヒドロフラン/エタノール(1:1, 16.8mL)の混合物中の上記エステル(222mg, 0.403mmol)の溶液に、一水化水酸化リチウム溶液0.968M(0.52mL, 0.503mmol)を添加した。得られた溶液を2h撹拌し、続いて真空下で蒸発させた。残渣を水(10mL)で希釈し、1M 塩酸を用いてpH 2〜3の酸性にし、エーテル(40+15mL)を用いて抽出した。回収した有機相を水(25mL)、塩水(30mL)を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。蒸発により得られた油状物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルFluka 60, クロロホルム+3〜15%のメタノール)により精製し、(E/Z)-[4-[3-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-(ビフェニル-4-イル)アリールスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸の両方の異性体の混合物87.5mgを得た。収量:87.5mg(42%)。RF=0.10(SiO2, クロロホルム+15% メタノール)。
ステップA: テトラヒドロフラン/エタノールの混合物(1:1, 16mL)中の上記エステル(190mg, 0.345mmol)の溶液に、水(0.15mL)中の水酸化リチウム一水和物(17.7mg, 0.422mmol)の溶液を添加した。得られた溶液を2h撹拌し、続いて真空下で蒸発させた。残渣を水(10mL)で希釈し、1M 塩酸を用いてpH 2〜3の酸性にし、エーテルを用いて抽出した(30+15mL)。回収した有機相を水(2×15mL)、塩水(30mL)を用いて洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。蒸発により得られた油状物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルFluka 60, トルエン/メタノール/酢酸 100:5:1)により精製し、(E/Z)-4-[(3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ]-酢酸の両方の異性体の混合物66mgを得た。収量:87.5mg(49%)。RF=0.10(SiO2, クロロホルム+15%メタノール)。
ステップA: テトラヒドロフラン/エタノール(1:1, 6mL)の混合物中の上記エステル(260mg, 0.505mmol)の溶液に、蒸留水(0.4mL)中の水酸化リチウム一水和物(26mg, 0.620mmol)の溶液を添加した。得られた溶液を2h撹拌し、続いて真空下で蒸発させた。残渣を水(30mL)を用いて希釈し、1M 塩酸を用いてpH 3にまで酸性にし、エーテルで抽出した(3×20mL)。回収した有機相を水(20mL)、炭酸カリウムの10%溶液(3×20mL)を用いて洗浄した。アルカリン溶液を回収し、1M 塩酸を用いてpH 3 にまで酸性にし、エーテルで再び抽出した(3×20mL)。回収した有機溶液を水(20mL)、塩水(2×20mL)を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。蒸発により得られた油状物をカラムクロマトグラフィ(シリカゲルFluka 60, クロロホルム/メタノール 10:1)により精製し、標題化合物を、両方の異性体の約等モルの混合物で得た。収量:140mg(60%)。M.p. ---(泡状物)。RF(SiO2, 塩化メチレン/メタノール 9:1)0.25。
インビトロでの、PPARアルファ、PPARガンマおよびPPARデルタの活性化作用:
PPARの一時的なトランス活性化アッセイは、それぞれキメラ試験タンパク質およびレポータタンパク質をコードする二つのプラスミドを、ヒトHEK293細胞の中に一時的にトランスフェクトすることに基づいている。該キメラ試験タンパク質は、酵母GAL4転写因子由来のDNA結合ドメインを、ヒトPPARタンパク質のリガンド結合ドメインに融合させたものである。PPAR-LBDは、リガンド結合ポケットに加えて、天然の活性化ドメイン(活性化機能2=AF2)をも含んでおり、該融合タンパク質がPPARリガンド依存性の転写因子として機能することを可能にする。GAL4 DBDは、Gal4エンハンサ(HEK293細胞には存在しないもの)にのみ結合するように、該キメラタンパク質に指令するであろう。当該レポータプラスミドは、蛍ルシフェラーゼタンパク質の発現を駆動するGal4エンハンサーを含んでいた。トランスフェクションの後、HEK293細胞はGAL4-DBD-PPAR-LBD 融合タンパク質を発現させた。次いで、該融合タンパク質はGal4エンハンサに結合してルシフェラーゼの発現を制御し、またリガンドの不存在下では何もしないであろう。PPARリガンドを細胞に加えると、PPARタンパク質の活性化に対応する量でルシフェラーゼタンパク質が産生されるであろう。ルシフェラーゼタンパク質の量は、適切な基質を添加した後の発光によって測定される。
HEK293細胞を、DMEM+10% FCSの中で増殖させた。トランスフェクション時に50〜80%の集密度を与えるように、トランスフェクションの前日に、細胞を96-ウエルのプレートに播種した。0.64 μg pM1α/γLBD、0.1 μg pCMVβGal、0.08 μg pGL2(Gal4)5および 0.02 μg pADVANTAGEを含んだ合計 0.8 μgのDNAを、FuGeneトランスフェクション試薬を使用し、また製造業者(Roche)のインストラクションに従って、ウエル毎にトランスフェクションした。48時間に亘って細胞にタンパク質を発現させ、続いて化合物を添加した。
化合物: 全ての化合物をDMSO中に溶解し、細胞に添加するときに1:1000に希釈した。化合物は、0.001〜300μMの濃度で四回試験された。細胞を化合物で24時間処理し、続いてルシフェラーゼアッセイを行った。各化合物は、少なくと二つの別々の実験で試験した。
化合物の活性は、未処理のサンプルに比較した誘導倍数として計算される。各化合物にの効果(最大活性)は、PPARαについてはWy14,643、PPARγについてはロシグリタゾン(Rosiglitazone)、およびPPARδについてはカルバサイクリン(Carbacyclin)と比較したときの相対的活性として与えられる。そのEC50は、観察された最大活性の50%を与える濃度である。EC50値は、GraphPad PRISM 3.02(GraphPadソフトウエア、San Diego、Ca)を使用した非線型回帰により計算された。その結果を、平均±SDとして表した。
Claims (54)
- 下記一般式(I)の化合物、その薬学的に許容可能な塩、その薬学的に許容可能な溶媒和物、何れかの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または多型体:
X1は、アリールもしくはヘテロアリールであり、その各々が、下記から選択された1以上の置換基で任意に置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノもしくはカルボキシ;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換された、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノ;
X2は、アリーレンもしくはヘテロアリーレンであり、その各々が、下記から選択された1以上の置換基で任意に置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノもしくはカルボキシ;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換された、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、C1-6-アルキルチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノ;
X3は、アリールもしくはヘテロアリールであり、その各々が、下記から選択された1以上の置換基で任意に置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノもしくはカルボキシ;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換された、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、アリールスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノ;
Arは、アリーレンであり、これは下記から選択される1以上の置換基で任意に置換され、
・ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノ;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換された、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオもしくはC3-6-シクロアルキルチオ;
Y1は、OもしくはSであり;
Y2は、OもしくはSであり;
Zは、-(CH2)n-(ここでのnは、1、2もしくは3である)であり;
R1は、水素、ハロゲン、または下記から選択される置換基であり、
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換された、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオもしくはC3-6-シクロアルキルチオ;
R2は、水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C4-6-アルケンイニルまたはアリールである。 - 請求項1に記載の化合物において、X1が、下記から選択された1以上の置換基で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールである化合物:
・ハロゲン;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換された、C1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルもしくはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。 - 請求項2に記載の化合物において、X1が、フェニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、または下記から選択された1以上の置換基で任意に置換されたベンゾフラニルである化合物:
・ハロゲン;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換された、C1-6-アルキル、アリール、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルもしくはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。 - 請求項3に記載の化合物において、X1が、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリールまたはパーハロメチルから選択された1以上の置換基で任意に置換されたフェニルである化合物。
- 請求項4に記載の化合物において、X1が、フェニルまたはトリフルオロメチルから選択された1以上の置換基で任意に置換されたフェニルである化合物。
- X1がフェニルである、請求項5に記載の化合物。
- 請求項3に記載の化合物において、X1が、ハロゲン、C1-6-アルキル、アリールまたはパーハロメチルから選択された1以上の置換基で任意に置換されたフリル、チエニル、ベンゾチエニルまたはベンゾフラニルである化合物。
- 請求項7の化合物において、X1が、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニルまたはトリフルオロメチルから選択された1以上の置換基で任意に置換されたフリルである化合物。
- 請求項7の化合物において、X1が、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニルまたはトリフルオロメチルから選択された1以上の置換基で任意に置換されたチエニルである化合物。
- 請求項7の化合物において、X1が、ハロゲン、C1-6-アルキル、フェニルまたトリフルオロメチルから選択された1以上の置換基で任意に置換されたベンゾチエニルである化合物。
- 請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物において、X2が、下記から選択された1以上の置換基で任意に置換されたアリーレンまたはヘテロアリーレンである化合物:
・ハロゲン;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換された、C1-6-アルキルもしくはC1-6-アルコキシ。 - 請求項11に記載の化合物において、X2が、下記から選択された1以上の置換基で任意に置換されたフェニレンである化合物:
・ハロゲン;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換された、C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシ。 - 請求項12に記載の化合物において、X2が、1以上のハロゲンで任意に置換されたフェニレンである化合物。
- X2がフェニレンである、請求項13に記載の化合物。
- 請求項11に記載の化合物において、X2が、下記から選択された1以上の置換基で任意に置換されたベンゾフラニレンである化合物:
・ハロゲン;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換されたC1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシ。 - 求項15に記載の化合物において、X2が、C1-6-アルキルで任意に置換されたベンゾフラニレンである化合物。
- 請求項1〜16の何れか1項に記載の化合物において、X3が、下記から選択された1以上の置換基で任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールである化合物:
・ハロゲン;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換されたC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルまたはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。 - 請求項17に記載の化合物において、X3が、記から選択された1以上の置換基で任意に置換されたフェニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニルまたはベンゾフラニルである化合物:
・ハロゲン;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換されたC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルまたはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。 - 請求項18の化合物において、X3が、1以上のハロゲンで任意に置換されたフェニルである化合物。
- 請求項18の化合物において、X3が、C1-6-アルキルまたはパーハロメチルから選択された1以上の置換基で任意に置換されたフェニルである化合物。
- 請求項18の化合物において、X3がフェニルである化合物。
- 請求項18の化合物において、X3が、ハロゲン、C1-6-アルキルまたはパーハロメチルフリルから選択された1以上の置換基で任意に置換された、チエニル、ベンゾチエニルまたはベンゾフラニルである化合物。
- 請求項22の化合物において、X3が、ハロゲン、C1-6-アルキルまたはトリフルオロメチルから選択された1以上の置換基で任意に置換された、フリルである化合物。
- 請求項22の化合物において、X3が、ハロゲン、C1-6-アルキルまたはトリフルオロメチルから選択された1以上の置換基で任意に置換された、チエニルである化合物。
- 請求項22の化合物において、X3が、ハロゲン、C1-6-アルキルまたはトリフルオロメチルから選択された1以上の置換基で任意に置換されたベンゾチエニルである化合物。。
- 請求項22の化合物において、X3が、ハロゲン、C1-6-アルキルまたはトリフルオロメチルから選択された1以上の置換基で任意に置換されたベンゾフラニルである化合物。
- 請求項1〜26の何れか1項に記載の化合物において、Arが、下記から選択される1以上の置換基で任意に置換されたフェニレンである化合物:
・ハロゲン、ヒドロキシ or シアノ;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換されたC1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオまたはC3-6-シクロアルキルチオ。 - 請求項27に記載の化合物において、Arが、下記から選択される1以上の置換基で任意に置換されたフェニレンである化合物:
・ハロゲン;または
・各々が1以上のハロゲンで任意に置換されたC1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリールオキシまたはアラルコキシ。 - 請求項28に記載の化合物において、Arが、メチルで任意に置換されたフェニレンである化合物。
- 請求項29に記載の化合物において、Arがフェニレンである化合物。
- 請求項1〜30の何れか1項に記載の化合物において、Y1がSである化合物。
- 請求項1〜31の何れか1項に記載の化合物において、Y2がOである化合物。
- 請求項1〜32の何れか1項に記載の化合物において、nが1である化合物。
- 請求項1〜33の何れか1項に記載の化合物において、R1が、水素、または各々が1以上のハロゲンで任意に置換されたC1-6-アルキル、アラルキル、C1-6-アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシから選択される置換基である化合物。
- 請求項34に記載の化合物において、R1が水素、または各々が1以上のハロゲンで任意に置換されたC1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシから選択された置換基である化合物。
- 求項35に記載の化合物において、R1が水素である化合物。
- 請求項1〜36の何れか1項に記載の化合物において、R2が水素である化合物。
- 請求項1〜37の何れか1項に記載の化合物において、R2がメチルまたはエチルである化合物。
- 請求項1〜38の何れか1項に記載の化合物であって:
(E/Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-ブロモ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E/Z) {4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-3-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
それらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、何れかの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または多型体である化合物。 - 請求項1〜38の何れか1項に記載の化合物であって:
{4-[3-(4-ブロモ-フェニル)-3-[1,1';4',1'']ターフェニル-4''-イル-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E/Z)-[2-メチル-4-[3-[5-(5-メチルチオフェン-2-イル)ベンゾ[b]フラン-2-イル]-3-(チオフェン-2-イル)アリールスルファニル]フェノキシ]酢酸;
(E/Z)-[4-[3-(ビフェニル-4-イル)-3-(フラン-2-イル)アリールスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸;
(E/Z)-[4-[3-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)-3-(ビフェニル-4-イル)アリールスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸;
[4-[(3-ベンゾ[b]チオフェン-2-イル)-3-(ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ]-酢酸;
(E/Z)-[4-[3-(4-ビフェニリル)-3-(5-メチルチオフェン-2-イル)アリールスルファニル]-2-メチルフェノキシ]酢酸;
それらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、何れかの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または多型体である化合物。 - 請求項1〜38の何れか1項に記載の化合物であって:
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-フルオロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-フルオロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-クロロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-クロロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-ブロモ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-ブロモ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-ヨード-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-ヨード-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-メトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-メトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-メチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-メチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-フルオロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-クロロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-クロロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-ブロモ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-ブロモ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-ヨード-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-ヨード-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-メトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-メトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-メチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-メチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-フルオロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-フルオロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-クロロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-クロロ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E/Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-ブロモ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-ブロモ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-ブロモ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-ヨード-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-ヨード-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-メトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-メトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-メチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-メチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-ビフェニル-4-イル-3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アリールスルファニル]-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(2'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E/Z) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(4'-トリフルオロメチル-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(E) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
(Z) {4-[3-(4-フルオロ-フェニル)-3-(3'-クロロ-ビフェニル-4-イル)-アリールスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸;
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それらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、何れかの互変異性体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または多型体である化合物。 - PPARdアゴニストである、請求項1〜41の何れか1項に記載の化合物。
- 選択的PPARdアゴニストである、請求項42に記載の化合物。
- 薬学的組成物としての、請求項1〜43の何れか1項に記載の化合物の使用。
- 1以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、活性成分として、請求項1〜43の何れか1項に記載の少なくとも1つの化合物を含有する薬学的組成物。
- 請求項45に記載の薬学的組成物であって、1日当たり約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1〜約500 mg、特に好ましくは約0.5 mg〜約200 mgの請求項1〜43の何れか1項に記載の化合物を含有する単位投与量形態の化合物。
- 核受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)によって媒介される症状を治療および/または予防するための薬学的組成物であって、1以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、請求項1〜43の何れか1項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。
- I型糖尿病、II型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性または肥満を治療および/または予防するための薬学的組成物であって、1以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に、請求項1〜43の何れか1項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。
- 経口、経鼻、経皮、肺、または非経腸的投与ための、請求項45〜48の何れか1項に記載の化合物。
- 核受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)によって媒介される症状を治療および/または予防するための薬学的組成物を調製するための、請求項1〜43の何れか1項に記載の化合物の使用。
- I型糖尿病、II型糖尿病、異常脂血症、シンドロームX(代謝性症候群、即ち、グルコース寛容減損、インスリンテ構成、高トリグリセリド血症および/または肥満)、心血管系疾患(アテローム硬化症を含む)および高コレステロール血症を治療および/または予防するための薬学的組成物を調製するための、請求項1〜43の何れか1項に記載の化合物の使用。
- 核受容体、特にペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)によって媒介される症状を治療および/または予防するための方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の請求項1〜43の何れか1項に記載の化合物またはこれを含有する薬学的組成物を投与することを含んでなる方法。
- I型糖尿病、II型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性または肥満を治療および/または予防するための方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の請求項1〜43の何れか1項に記載の化合物またはこれを含有する薬学的組成物を投与することを含んでなる方法。
- 請求項52または53の方法において、請求項1〜43の何れか1項に記載の化合物の有効量が、1日当たり約0.05 mg〜約1000mg、好ましくは約0.1〜約500 mg、特に好ましくは約0.5 mg〜約200 mgである方法。
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