JP2007536342A - 新規の化合物、その製法と使用 - Google Patents

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Abstract

一般式(I)による新規の化合物、これらの化合物の医薬組成物としての使用、該化合物を含む医薬組成物、これらの化合物および組成物を使用した治療の方法。当該化合物は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors, PPAR)、特にPPARδサブタイプによって仲介される症状の治療および/または予防に有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規の化合物、これらの化合物の医薬組成物としての使用、該化合物を含む医薬組成物、これらの化合物および組成物を使用した治療の方法に関する。より正確には、本発明による化合物は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors, PPAR)、特にPPARδサブタイプによって仲介される症状の治療および/または予防に利用することができる。
冠状動脈疾患(coronary artery disease, CAD)は、2型糖尿病および代謝症候群患者（すなわち、「死の四重唱」とされる、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および/または肥満に陥った患者）の主要な死因である。
脂質低下性フィブラートおよび抗糖尿病性チアゾリジンジオンは、2型糖尿病または代謝症候群患者にしばしばみられる異脂肪血症のひとつの治療法として十分な効能がなく効果もないものの、それぞれ緩やかにトリグリセリドを低下させる活性を示す。チアゾリジンジオンはまた、2型糖尿病の動物のモデルおよびヒトで、循環するグルコースレベルを強力に低下させる。これらの化合物の分子作用の研究から、チアゾリジンジオンおよびフィブラートが、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)ファミリーの異なる転写因子を活性化することでその作用を発揮し、その結果それぞれ特異的酵素とアポリポタンパク質の発現の増加および減少が起こり、血漿中のトリグリセリドの量の調節においてともに鍵となる因子であることがわかった。フィブラートは、一方で、PPARα活性化因子であり、主に肝臓で作用する。チアゾリジンジオンは、他方で、PPARγの高親和性リガンドであり、主に脂肪組織で作用する。
脂肪組織は、脊椎動物では、脂肪の恒常性において中心的役割を担いおよびエネルギーバランスの維持を行う。脂肪細胞は、栄養が豊富な期間はトリグリセリドの形でエネルギーを蓄え、栄養が欠乏したときには遊離脂肪酸の形で放出する。白色脂肪組織の発生は、生涯を通した連続した分化過程の結果である。多くの証拠が、この細胞分化の開始および調節におけるPPARγ活性化の中心的役割を示している。いくつかの高度に特殊化されたタンパク質が脂肪細胞の分化の際に誘導され、それらの多くが脂肪の蓄積および代謝に関与する。PPARγの活性化とグルコース代謝の変化、とりわけ筋肉でのインスリン抵抗性の減少への正確なつながりは、まだ明らかになっていない。考えられうるつながりは、遊離脂肪酸を介したものであり、PPARγ活性が脂肪組織にて、リポ蛋白リパーゼ(Lipoprotein Lipase, LPL)、脂肪酸輸送タンパク質(Fatty Acid Transport Protein, FATP)およびアシル-CoA合成酵素(Acyl-CoA Synthetase, ACS)を誘導することだが、これは筋組織では起こらない。これらは、順番に、血漿中の遊離脂肪酸濃度を劇的に下げ、細胞レベルでの基質の競合のために、骨格筋およびその他の高い代謝率の組織にて最終的に脂肪酸酸化からグルコース酸化への切り替えが起こり、その結果インスリン抵抗性が下がる。
PPARαは脂肪酸のβ酸化に関与する。齧歯動物においてPPARαを介した脂肪酸代謝に関与する遺伝子発現の変化は、主に肝臓および腎臓に限定されており、齧歯動物において肝臓癌形成を引き起こしうる、ペルオキシソーム増殖の現象という多面的細胞応答の基礎となる。このペルオキシソーム増殖の現象はヒトではみられない。齧歯動物のペルオキシソーム増殖での役割に加えて、PPARαは、ヒトと齧歯動物においてHDLコレステロールの調節にも関与する。この効果は、少なくとも部分的には、主なHDLアポリポタンパク質、apo A-Iおよびapo A-IIのPPARαが介在する転写調節が基礎となる。フィブレートと脂肪酸のトリグリセリド低下作用はまたPPARαに関与し、以下のように要約される：(I)リポ蛋白リパーゼおよびapo C-IIIレベルの変化による、脂肪分解の増加および残留した粒子の排除、(II)細胞の脂肪酸とりこみの刺激と、これに続く、脂肪酸結合タンパク質およびアシル-CoA合成酵素の誘導によるアシル-CoA誘導体への変換、(III)脂肪酸β酸化経路の誘導、(IV)脂肪酸の減少およびトリグリセリド合成、そして最後に(V)VLDL産生の減少である。それゆえ、トリグリセリドに富む粒子の異化の亢進ならびにVLDL粒子の分泌の減少はともに、フィブレートの脂質低下効果に寄与する機構を構成する。
PPARδの活性化は当初、グルコースまたはトリグリセリドのレベルの調節に関与しないと報告された(Berger et al., j. Biol. Chem. , 1999, Vol 274, pp. 6718-6725)。後に、PPARδの活性化が、db/dbマウスにてHDLコレステロールのレベルの増加を引き起こすことが示された(Leibowitz et al. FEBS letters 2000, 473, 333-336)。そのうえ、PPARδ作用薬は、インスリン抵抗性で中年の肥満のアカゲザルに投与したとき、血清中のHDLコレステロールを投与量依存的に劇的に上昇させ、一方で低密度LDLのレベル、空腹時トリグリセリドおよび空腹時インスリンのレベルを低下させた(Oliver et al. PNAS 2001, 98, 5306-5311)。当該論文ではまた、PPARδ活性化がコレステロール逆輸送体ATP結合カセットA1を増加させ、アポリポタンパク質A1-特異的コレステロールの流出を引き起こすことが示された。筋肉の脂肪酸酸化におけるPPARδの関与が、さらにPPARαノックアウトマウスにおいて実証された。Muoioらは(J. Biol. Chem. 2002, 277, 26089-26097)、骨格筋の高レベルのPPARδが、PPARα欠損を補うことを示した。
近年、脂肪組織(Cell 2003, 113, 159-170)または筋組織(FASEB J. 2003, 17, 209-226)にてPPARδを過剰発現する、２つの異なる遺伝子導入マウスのモデルが共に、脂質の取り込み、代謝およびエネルギー脱共役に応答する遺伝子(LPL, FABP, FAT, CD36, CPT1b, and ACS)およびタンパク質(UCP-2)の上方制御を示すことがわかった。両種のマウスで脂肪組織が減少し、高脂肪食誘導性体重増加に対して抵抗性となった。そのうえ、高脂肪食誘導性インスリン抵抗性マウスおよび糖尿病性ob/obマウスの両種に対して、強力なPPARδ作用薬であるGW501516を用いた薬理学的治療を行うと、血漿中のグルコースおよびインスリンの低下およびインスリン感受性の改善がみられた(PNAS 2003, 100, 15924-15929)。グルコースからFFAへの燃料の切り替え、ならびに骨格筋でのFFA酸化が起こったことを示す酸素消費のin vivoでの増加がin vivoおよびin vitroの両方で実証された。in vitroでの、C2C12筋細胞に対するGW501516による治療により、TG加水分解、FFA酸化(LPL↑、ACS4↑、CTP1↑)、脂肪の優先的な利用(PDK4↑)、エネルギー消費(UCP1↑、-2↑、-3↑)および脂肪流出(ABCA1/G1↑)に関与する遺伝子の調節が起こることを示した２つの論文(BioChem. Biophys. Acta 2003, 1633, 43-50; Mol. Endocrin. 2003, 17, 2477-2493)により、筋細胞が主要な標的器官であるという仮説が支持された。近年実証された直接的および間接的な機構から、筆者らは「PPARδおよびそのリガンドは、炎症を弱めアテローム性動脈硬化症の進行を遅延させるための、治療的標的して働くかもしれない」(Science 2003, 302, 453-457)という考えに至った。
これらの発見を総合すると、PPARδ活性は、アテローム性動脈硬化症を含む循環器病および症状、高脂血症、および混合型異脂肪血症ならびに2型糖尿病の治療および予防に有用であることが提案される。
多くのPPARδ化合物が、高血糖症、高脂血症および高コレステロール血症の治療に有効であることが報告された(WO 01/00603号、WO 02/59098号、WO 03/084916号、WO 03/074050号、WO 03/074051号、WO 03/074052号、WO 03/035603号、WO 03/97607号、WO 04/005253号、WO 03/33493号、WO 03/16291号、WO 02/76957号、02/46154号、WO 03/16265号、WO 02/100812号、WO 02/98840号、WO 02/80899号、WO 02/79162号、WO03/072100号、WO 01/25181号、WO 02/14291号、WO 01/79197号、WO 99/4815号、WO 97/28149号、WO 98/27974号、WO 97/28115号、WO 97/27857号、WO 97/28137号、WO 97/27847号)。
単一の方法としてのグルコースの低減では、2型糖尿病および代謝症候群と関連した大血管性合併症を克服できなかった。2型糖尿病および代謝症候群の新規の治療は、それゆえ、高血糖症の軽減だけでなく、これらの症候群に関連した明白な高トリグリセリド血症の低減を目的としなければならない。
このことは、さまざまな程度でのPPARα、PPARγおよびPPARδの活性化を示す化合物の研究が、2型糖尿病、高脂血症、シンドロームX（代謝症候群、すなわち、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および/または肥満を含む）、循環器病（アテローム性動脈硬化症を含む）および高コレステロール血症といった疾病の治療に関して大きな可能性をもった、トリグリセリドおよび/またはコレステロールおよび/またはグルコースの低減を行う薬剤の発見につながりうることをあらわす。
定義
本出願および本明細書における構造式において、以下の用語は指定された意味をもつ。：
本出願で、単独または組み合わせて用いる「C1-6-アルキル」という用語は、直鎖または分枝鎖の、指定した数の炭素原子をもつ、飽和炭化水素鎖を意味する。代表的な例には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で用いる「C1-6-アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して連結された、指定した数の炭素原子をもつ、上で定義したとおりの「C1-6-アルキル」を意味する。代表的な例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、tert-ペンチルカルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソヘキシルカルボニル等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で用いる「C1-6-アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基を介して連結された、上で定義したとおりの「C1-6-アルキル」を含む、一価の置換基を指す。代表的な例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、n-ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、tert-ペンチルスルホニル、n-ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で用いる「C1-6-アルキルアミド」という用語は、アミノ基を介して連結されたアシル基を指す；代表的な例には、アセチルアミド、プロピオニルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ピバロイルアミノ、バレリルアミノ等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で、単独または組み合わせて用いる「C3-6-シクロアルキル」という用語は、指定した数の炭素原子をもつ、飽和の単環式炭化水素基を意味する。代表的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で用いる「C2-6-アルケニル」という用語は、２から明記した数までの炭素原子および少なくとも１つの二重結合をもつ、オレフィン的不飽和の分枝鎖または直鎖炭化水素基を意味する。代表的な例には、ビニル、1-プロピル、2-プロピル、アリル、イソ-プロピル、1,3-ブタジエニル、1-ブテニル、ヘキセニル、ペンテニル等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で用いる「C2-6-アルキニル」という用語は、２から明記した数までの炭素原子および少なくとも１つの三重結合をもつ、不飽和の分枝鎖または直鎖炭化水素基を意味する。代表的な例には、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で用いる「C4-6-アルケンイニル」という用語は、４から明記した数までの炭素原子および少なくとも１つの二重結合および少なくとも１つの三重結合の両結合をもつ、不飽和の分枝鎖または直鎖炭化水素基を意味する。代表的な例には、1-ペンテン-4-イニル、3-ペンテン-1-イニル、1,3-ヘキサジエン-5-イニル等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で、単独または組み合わせて用いる「C1-6-アルコキシ」という用語は、エーテル酸素からの遊離原子価結合をもつエーテル酸素を介して連結された、直鎖または分枝鎖の構造を指す。直鎖アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等である。分枝鎖アルコキシ基の例は、イソプロポキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、イソペンチロキシ、イソヘキシロキシ等がある。
本出願で、単独または組み合わせて用いる「C3-6-シクロアルコキシ」という用語は、エーテル酸素からの遊離原子価結合をもつエーテル酸素を介して連結された、指定の数の炭素原子をもった飽和の単環式炭化水素基を意味する。シクロアルコキシ基の例には、シクロプロピロキシ、シクロブチロキシ、シクロペンチロキシ、シクロヘキシロキシ等がある。
本出願で、単独または組み合わせて用いる「C1-6-アルキルチオ」という用語は、硫黄原子からの遊離原子化結合をもつ二価硫黄原子を介して連結され、１から６の炭素原子をもつ、上で定義したとおりの「C1-6-アルキル」基を含む、直鎖または分枝鎖の一価の置換基を指す。代表的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で、単独または組み合わせて用いる「C3-6-シクロアキルチオ」という用語は、硫黄原子からの遊離原子化結合をもつ二価硫黄原子を介して連結する、指定の数の炭素原子をもつ、飽和の単環式炭化水素基を意味する。シクロアルコキシ基の例は、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等がある。
本出願で、単独または組み合わせて用いる「C1-6-アルキルアミノ」という用語は、窒素原子からの遊離原子価結合をもつアミノを介して連結する上に定義したとおりの「C1-6-アルキル」基を含む、直鎖または分枝鎖の一価の置換基を指す。代表的な例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で用いる「C1-6-アルキルアミノカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して連結するC1-6-モノアルキルアミノ基を含む一価の置換基を意味し、例えばメチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、n-プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、n-ブチルアミノカルボニル、sec-ブチルアミノカルボニル、イソブチルアミノカルボニル、tert-ブチルアミノカルボニル、n-ペンチルアミノカルボニル、2-メチルブチルアミノカルボニル、3-メチルブチルアミノカルボニル、n-ヘキシルアミノカルボニル、4-メチルペンチルアミノカルボニル、ネオペンチルアミノカルボニル、n-ヘキシルアミノカルボニルおよび2-2-ジメチルプロピルアミノカルボニル等である。
本出願で、単独または組み合わせて用いる「C3-6-シクロアルキルアミノ」という用語は、窒素原子からの遊離原子価結合をもつアミノを介して連結する、指定した数の炭素原子をもつ、飽和の単環式炭化水素基を意味する。代表的な例には、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で、単独または組み合わせて用いる「C1-6-アルコキシC1-6-アルキル」という用語は、上で定義した「C1-6-アルコキシ」基が結合した、上で定義した「C1-6-アルキル」基を指す。代表的な例には、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で用いる「アリール」という用語は、芳香族単環式または芳香族縮合型二環式もしくは三環式の炭化水素基を指す。代表的な例には、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で用いる「アリーレン」という用語は、二価の芳香族単環式または二価の芳香族縮合型二環式もしくは三環式の炭化水素基を指す。代表的な例には、フェニレン、ナフチレン等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で用いる「アリールカルボニル」という用語は、カルボニル基を介して連結する、上に定義した「アリール」基を意味する。代表的な例には、フェニルカルボニル、ナフチルカルボニル、アントラセニルカルボニル、フェナントレニルカルボニル、アズレニルカルボニル等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で用いる「アリールスルホニル」という用語は、スルホニル基を介して連結する、上で定義した「アリール」基を意味する。代表的な例には、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、アントラセニルスルホニル、フェナントレニルスルホニル、アズレニルスルホニル等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で用いる「アリールスルホニルオキシ」という用語は、酸素原子からの遊離原子価結合をもつ酸素原子を介して連結する、本出願にて定義したアリールスルホニル基を指す。代表的な例には、フェニルスルホニルオキシ、ナフチルスルホニルオキシ、アントラセニルスルホニルオキシ、フェナントレニルスルホニルオキシ、アズレニルスルホニルオキシ等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で用いる「C1-6-アルキルスルホニルオキシ」という用語は、酸素原子からの遊離原子価結合をもつ酸素原子を介して連結する、本出願にて定義したC1-6-アルキルスルホニル基を指す。代表的な例には、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、n-プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、n-ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、sec-ブチルスルホニルオキシ、tert-ブチルスルホニルオキシ、n-ペンチルスルホニルオキシ、イソペンチルスルホニルオキシ、ネオペンチルスルホニルオキシ、tert-ペンチルスルホニルオキシ、n-ヘキシルスルホニルオキシ、イソヘキシルスルホニルオキシ等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願にて用いる「アリールアミド」という用語は、アミノ基を介して連結する、アリールカルボニル基を指す。代表的な例には、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、アントラセニルカルボニルアミノ、フェナントレニルカルボニルアミノ、アズレニルカルボニルアミノ等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願にて用いる「アリールC2-6-アルキニル」という用語は、上で定義した「C2-6-アルキニル」基に結合した、上で定義した「アリール」基を指す。代表的な例には、フェニルプロピニル、ナフチルブチニル、アントラセニルペンチニル、フェナントレニルヘキシニル、アズレニルプロピニル、フルオレニルアリル、インデニルブチニル、ペンタレニルヘキシニル等が含まれるが、以上のものに限定されない。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「パーハロメチル(perhalomethyl)」という用語は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチルまたはトリヨードメチルを意味する。
「パーハロメトキシ(perhalomethoxy)」という用語は、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシまたはトリヨードメトキシを意味する。
本出願にて用いる「C1-6-ジアルキルアミノ」という用語は、二つの水素原子が、独立に、指定した数の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖で置換された、アミノ基を指す。代表的な例には、ジメチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、N-(n-ブチル)-N-メチルアミノ、ジ(n-ペンチル)アミノ等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で用いる「アシル」という用語は、カルボニル基を介して連結された、上で定義した「C1-6-アルキル」基を含む一価の置換基を指す。代表的な例には、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、バレリル等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で、単独または組み合わせて用いる「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む、5-7員の単環式芳香族システムまたは8-10員の二環式芳香族システムを含む一価の置換基を指し、例えばフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、イソインドリル、インドリル、ベンジミダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、テトラゾリル、カルバゾリル、ベンゾチエニル、プテリジニルおよびプリニル等である。
本出願で、単独または組み合わせて用いる「ヘテロアリーレン」という用語は、窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のヘテロ原子を含む、二価の5-7員の単環式芳香族システムまたは8-10員の二環式芳香族システムを指し、例えばフリレン、チエニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、ピラジニレン、ピリミジニレン、ピリダジニレン、イソチアゾリレン、イソキサゾリレン、オキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアジアゾリレン、キノリレン、イソキノリレン、キナゾリニレン、キノキサリニレン、インドリレン、ベンジミダゾリレン、ベンゾフラニレン、ベンゾチエニレン、プテリジニレンおよびプリニレン等である。
本出願で、単独または組み合わせて用いる「ヘテロアリーロキシ」という用語は、酸素原子からの遊離原子価結合をもつ酸素原子を介して連結された、本出願にて定義したヘテロアリールを指す。例えばピロリロキシ、イミダゾリロキシ、ピラゾリロキシ、トリアゾリロキシ、ピラジニロキシ、ピリミジニロキシ、ピリダジニロキシ、イソチアゾリロキシ、イソキサゾリロキシ、オキサゾリロキシ、オキサジアゾリロキシ、チアジアゾリロキシ、キノリニロキシ、イソキノリニロキシ、キナゾリニロキシ、キノキサリニロキシ、インドリロキシ、ベンジミダゾリロキシ、ベンゾフラニロキシ、プテリジニロキシおよびプリニロキシ等である。
本出願にて用いる「アラルキル」という用語は、芳香族炭化水素で置換された１から６の炭素を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭素鎖を指す。代表的な例には、ベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、1-ナフチルメチル、2-(1-ナフチル)エチル等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で用いる「アリーロキシ」という用語は、フェノキシ、1-ナフチロキシ、2-ナフチロキシ等を指す。
本出願で用いる「アラルコキシ」という用語は、芳香族炭化水素で置換されたC1-6-アルコキシ基を指し、ベンジロキシ、フェネトキシ、3-フェニルプロポキシ、1-ナフチルメトキシ、2-(1-ナフチル)エトキシ等である。
本出願にて用いる「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換された１から６の炭素を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭素鎖を指し、(2-フリル)メチル、(3-フリル)メチル、(2-チエニル)メチル、(3-チエニル)メチル、(2-ピリジル)メチル、1-メチル-1-(2-ピリミジル)エチル等である。
本出願にて用いる「ヘテロアラルコキシ」という用語は、酸素原子からの遊離原子価結合をもつ酸素原子に連結された本出願にて定義したヘテロアリールアルキルを指す。代表的な例には、酸素に結合した(2-フリル)メチル、(3-フリル)メチル、(2-チエニル)メチル、(3-チエニル)メチル、(2-ピリジル)メチル、1-メチル-1-(2-ピリミジル)エチル等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願にて用いる「ヘテロアリールC2-6-アルキニル」という用語は、上で定義した「C2-6-アルキニル」に結合した、本出願で定義した「ヘテロアリール」を指す。代表的な例には、フリルプロピニル、チエニルブチニル、ピロリルペンチニル、イミダゾリルプロピニル、ピラゾリルブチニル、トリアゾリルペンチニル、ピリジルヘキシニル、ピラジニルヘキシニル、ピリミジニルプロピニル、ピリダジニルブチニル、イソチアゾリルペンチニル、イソキサゾリルヘキシニル、オキサゾリルプロピニル、オキサジアゾリルブチニル、チアジアゾリルペンチニル、キノリルヘキシニル、イソキノリルプロピニル、キナゾリニルブチニル、キノキサリニルペンチニル、イソインドリルヘキシニル、インドリルプロピニル、ベンジミダゾリルブチニル、ベンゾキサゾリルペンチニル、ベンゾチアゾリルアリル、ベンゾフラニルヘキシニル、テトラゾリルプロピニル、カルバゾリルブチニル、ベンゾチエニルペンチニル、プテリジニルアリル、プリニルヘキシニル等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願で、単独または組み合わせて用いる「アリールチオ」という用語は、硫黄原子からの遊離原子価結合をもつ二価の硫黄原子を介して連結されたアリール基であり、任意にC1-6-アルキル、ハロゲン、水素またはC1-6-アルコキシで一置換または多置換されたアリール基を指す。代表的な例には、フェニルチオ、(4-メチルフェニル)-チオ、(2-クロロフェニル)チオ等が含まれるが、以上のものに限定されない。
本出願にて用いられる「５から８員環」という用語は、Ar中の結合すべき炭素原子および近接した炭素原子とともに５から８員環を形成する、３から６の原子をもつ、飽和または不飽和の、置換または非置換の、炭化水素鎖または炭化水素-ヘテロ原子鎖を指す。
上で定義した一定の用語は構造式にて二回以上出てくるかもしれない。そのような場合、それぞれの用語は他のものから独立して定義される。
本出願で用いられる「任意に置換される」という用語は、問題の基が、1以上の特定の置換基で置換され、または置換されないことの何れをも意味する。問題の基が、１以上の置換基で置換されるとき、該置換基は同じでもまたは異なってもよい。
「治療」という用語は、疾病、症状または障害と闘うか、またはそれらを緩和する目的で、患者を管理し(management)、ケアすることと定義され、当該用語は、症状もしくは合併症の発症の予防のため、または症状もしくは合併症の緩和のため、または疾病、症状または障害を除くために活性化合物を投与することを含む。
「医薬的に許容可能」という用語は、有害な事象なくヒトに投与することに適していることと定義される。
発明の詳細
本発明は次の一般式(I)による化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、またはその医薬的に許容可能な溶媒和物、またはいずれかの互変異体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または多形体(polymorphs)に関する：
Figure 2007536342
ここで、
X1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノもしくはアミノであり；または
X1は、それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールC2-6-アルキニル、ヘテロアリールC2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノであり；または
X1は、以下から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリールもしくはヘテロアリールであり；
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノもしくはカルボキシ；もしくは
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノ；および
X2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノもしくはアミノであり；または
X2は、それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールC2-6-アルキニル、ヘテロアリールC2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノであり；または
X2は、以下から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリールもしくはヘテロアリールであり
・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノもしくはカルボキシ；もしくは
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノ；および
Arは、以下から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリーレンであり
・ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノ；もしくは
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオもしくはC3-6-シクロアルキルチオ；もしくは
・隣接した位置に配置かれた二つの置換基は、それらが結合すべき原子とともに、５から８員環を形成してよく；および
Y1は、OもしくはSであり;および
Y2は、OもしくはSであり;および
Z1は、nが0、1、2もしくは3である-(CH2)n-であり；および
Z2は、mが1、2もしくは3である-(CH2)m-であり；および
R1は、水素、ハロゲンもしくは以下から選択される置換基であり
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオもしくはC3-6-シクロアルキルチオ；および
R 2は、水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C4-6-アルケニルもしくはアリールである。
一実施態様として、本発明は、X1がハロゲンまたはシアノである式(I)に記載の化合物に関する。
一実施態様として、本発明は、X1がハロゲンである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X1が、それぞれ任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X1が、それぞれ任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X1が、それぞれ任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X1が、それぞれ任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X1がC1-6-アルキルである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X1が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるアリールである式(I)に記載の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルまたはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
別の実施態様として、本発明は、X1が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるアリールである式(I)に記載の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・任意に1以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル。
別の実施態様として、本発明は、X1が任意に1以上のハロゲンで置換されるアリールである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X1が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるフェニルである式(I)に記載の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルまたはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
別の実施態様として、本発明は、X1が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるフェニルである式(I)に記載の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・任意に1以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル。
別の実施態様として、本発明は、X1が任意に1以上のハロゲンで置換されるフェニルである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X1がフェニルである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X1が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである式(I)に記載の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルまたはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
別の実施態様として、本発明は、X1が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである式(I)に記載の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・任意に1以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル。
別の実施態様として、本発明は、X1が任意に1以上のハロゲンで置換されるヘテロアリールである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X1が任意に1以上のハロゲンで置換されるフリルまたはチエニルである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X2がハロゲンまたはシアノである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X2がハロゲンである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X2が、それぞれ任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X2が、それぞれ任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X2が、それぞれ任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X2が、それぞれ任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X2がC1-6-アルキルである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X2が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるアリールである式(I)に記載の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルまたはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
別の実施態様として、本発明は、X2が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるアリールである式(I)に記載の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・任意に1以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル。
別の実施態様として、本発明は、X2が任意に1以上のハロゲンで置換されるアリールである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X2が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるフェニルである式(I)に記載の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルまたはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
別の実施態様として、本発明は、X2が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるフェニルである式(I)に記載の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・任意に1以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル。
別の実施態様として、本発明は、X2が任意に1以上のハロゲンで置換されるフェニルである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X2がフェニルである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X2が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである式(I)に記載の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルまたはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
別の実施態様として、本発明は、X2が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである式(I)に記載の化合物に関する：
・ハロゲン；または
・任意に1以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル。
別の実施態様として、本発明は、X2が任意に1以上のハロゲンで置換されるヘテロアリールである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施態様として、本発明は、X2が任意に1以上のハロゲンで置換されるフリルまたはチエニルである式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、Arが任意に以下の１以上の置換基で置換されるフェニレンである、式(I)に記載の化合物に関する:
・ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノ；または
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオもしくはC3-6-シクロアルキルチオ；または
・隣接した位置に配置かれた二つの置換基は、それらが結合すべき原子とともに、５から８員環を形成してよい。
別の実施形態として、本発明は、Arが任意に以下の１以上の置換基で置換されるフェニレンである、式(I)に記載の化合物に関する:
・ハロゲン；または
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリーロキシもしくはアラルコキシ；または
・隣接した位置に配置かれた二つの置換基は、それらが結合すべき原子とともに、５から８員環を形成してよい。
別の実施形態として、本発明は、Arが任意にメチルで置換されるフェニレンである、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、Arがフェニレンである、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、Y1がSである、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、Y1がOである、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、Y2がOである、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、Y2がSである、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、nが1または2である、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、nが1である、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、nが2である、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、mが1である、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、R1が水素または以下から選択される置換基である、式(I)に記載の化合物に関する:
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、アラルキル、C1-6-アルコキシ、アリーロキシまたはアラルコキシ。
別の実施形態として、本発明は、R1が水素または以下から選択される置換基である、式(I)に記載の化合物に関する:
・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ。
別の実施形態として、本発明は、R1が水素である、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、R2が水素である、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、アルキルがメチルまたはエチルである、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、アルキルがビニルまたは1-プロペニルである、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、アルキルが1-プロペニルである、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、アルケンイニルが1-ペンテン-4-インである、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、アルコキシがメトキシ、エトキシ、イソプロポキシまたはシクロプロポキシである、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、アリールがフェニルである、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、アリーレンがフェニレンである、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、ハロゲンが臭素、フッ素または塩素である、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、パーハロメチル(perhalomethyl)がトリフルオロメチルである、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、パーハロメチル(perhalomethyl)がトリフルオロメトキシである、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、ヘテロアリールがフリルまたはチエニルである、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、アラルキルがベンジルである、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、アリーロキシがフェノキシである、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、アラルコキシがベンジロキシである、式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、PPARδ作用薬である式(I)に記載の化合物に関する。
別の実施形態として、本発明は、選択的PPARδ作用薬である式(I)に記載の化合物に関する。
本発明による、特定の化合物の例としては：
{4-[2-(2-ブロモ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)-エチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
{4-[2-(2-フェニル-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)-エチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸； または
それらの医薬的に許容可能な酸もしくは塩基との塩、またはラセミ混合物を含むいずれかの光学異性体もしくは光学異性体の混合物、または互変異性体である。
本発明はまた、本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩を包含する。そのような塩は、医薬的に許容可能な酸付加塩、医薬的に許容可能な塩基付加塩、医薬的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩およびアルキル化アンモニウム塩を含む。酸付加塩は、無機酸ならびに有機酸の塩を含む。適した無機酸の代表的な例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等である。適した有機酸の代表的な例は、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ケイ皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、EDTA、グリコール酸、p-アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩等である。医薬的に許容可能な無機酸または有機酸付加塩の別の例は、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2にて挙げられた医薬的に許容可能な塩を含み、当該論文は本出願に援用する。金属塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、カルシウム塩等を含む。アミンおよび有機アミンの例は、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン、N-ベンジルフェニルエチルアミン、N-メチル-D-グルカミン、グアニジン等を含む。陽イオン性アミノ酸の例は、リジン、アルギニン、ヒスチジン等を含む。
医薬的に許容可能な塩は、式Iに記載の化合物と、１から４当量の水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウム、カリウム t-ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等といった塩基を、エーテル、THF、メタノール、t-ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールのような溶媒中で反応させて作製される。溶媒の混合物も用いてよい。リジン、アルギニン、ジエタノールアミン、コリン、グアニジンおよびそれらの誘導体等のような有機塩基も用いてよい。代わりに、適用可能なすべての酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等といった酸を、エチルアセテート、エーテル、アルコール、アセトン、THF、ジオキサン等の溶媒中で扱って作製される。溶媒の混合物もまた用いてよい。
本発明の一部を形成する化合物の立体異性体は、可能であるいずれかの工程にて単一の鏡像異性体中で反応物質を用いることで、または試薬もしくは触媒存在下で単一の鏡像異性体中で反応を行うことで、また通常の方法で立体異性体の混合物を分割することで作製してよい。いくつかの好ましい方法には、微生物による分割、酵素的分割、マンデル酸、カンファースルホン酸、酒石酸、乳酸および適用可能ないずれかの同様な酸といったキラル酸、またはブルシン、(R)-もしくは(S)-フェニルエチルアミン、キナアルカロイドおよびそれらの誘導体等といったキラル塩基と共に形成されるジアステレオ異性塩の分割の使用が含まれる。通常用いられる方法は、Jaquesらにより「鏡像異性体、ラセミ体および分割(Enantiomers, Racemates and Resolution)」(Wiley Interscience, 1981)としてまとめられている。より詳細には、式Iに記載の化合物は、キラルアミン、アミノ酸、アミノ酸由来のアミノアルコールとともに扱って、ジアステレオ異性アミドの1対1混合物に転換してよく；通常の反応条件は酸をアミドに転換するために使用してよく；ジアステレオ異性体が分別再結晶またはクロマトグラフィーによって分けられてよく、式Iに記載の化合物の立体異性体を、分割したジアステレオ異性のアミドの加水分解によって作製してよい。
本発明の一部を形成する一般式Iに記載の化合物の様々な多形体(polymorphs)は、異なる条件下での式Ｉに記載の化合物の結晶化によって作製してよい。例えば、通常使用される異なる溶媒またはその混合物を再結晶のために用いたり；異なる温度での結晶化であったり；結晶化の間の、非常に早い冷却から非常に遅い冷却といった、様々な冷却の方法である。多形体はまた、化合物を加熱または融解した後に段階的にまたは急速に冷却することで作製してよい。多形体の存在は、固体プローブ核磁気共鳴分析法、赤外分光分析法、示差走査熱分析、粉末Ｘ線回折またはその他の技術で検出してよい。
本発明はまた、投与にて代謝の工程による化学的転換によって活性のある薬理学的物質となる、本発明の化合物のプロドラッグを包含する。一般に、そのようなプロドラッグは、要求される式(I)に記載の化合物にin vivoで容易に転換することができる、本出願に記載の化合物の機能的な誘導体である。適したプロドラッグ誘導体の選択と作製のための通常の方法は、例えば、H. Bundgaardによる「プロドラッグの設計(Design of Prodrugs)」(Elsevier, 1985)に記述されている。
本発明はまた、本出願による化合物の活性代謝物を包含する。
本発明はまた、活性成分として、少なくとも１つの式Iに記載の化合物、またはその混合物を含むそのいずれかの光学もしくは幾何異性体もしくは互変異性体、または1以上の医薬的に許容可能な担体もしくは希釈剤をともなうその医薬的に許容可能な塩を含む、医薬的組成物に関する。
さらに、本発明は、核内受容体、特に上記したような症状に関連するペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)が仲介する症状の治療および/または予防のための医薬的組成物の製法のための、一般式Iに記載の化合物、またはその互変異性体、その立体異性体、その多形体、その医薬的に許容可能な塩もしくはその医薬的に許容可能な溶媒和物の使用に関する。
別の側面で、本発明は、1型もしくは2型糖尿病の治療および/または治療の方法に関する。
さらに別の側面で、本発明は、1型もしくは2型糖尿病の治療および/または予防のための医薬的組成物の製法のための、1以上の一般式Iに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の使用に関する。
さらに別の側面で、本出願による化合物はIGTの治療および/または予防に有用である。
さらに別の側面で、本出願による化合物は2型糖尿病の治療および/または予防に有用である。
さらに別の側面で、本出願による化合物は、IGTから2型糖尿病への進行の遅延または抑止に有用である。
さらに別の側面で、本出願による化合物は、インスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延または抑止に有用である。
別の側面で、本出願による化合物は、血液中のグルコースおよびトリグリセリドレベルを下げ、そのため糖尿病および/または肥満といった病気および障害の治療および/または予防に有用である。
さらに別の側面で、本発明による化合物は、インスリン抵抗性(2型糖尿病)、耐糖能異常、異脂肪血症、シンドロームXに関連した障害つまり、高血圧、肥満、インスリン抵抗性、高血糖症、アテローム性動脈硬化症(atherosclerosis)、高脂血症、冠状動脈疾患、心筋虚血およびその他の循環器病といった疾病の治療および/または予防に有用である。
さらに別の側面で、本出願による化合物は、冠状動脈疾患、冠動脈硬化性心疾患、心発作、心筋梗塞、冠血管梗塞、一過性脳虚血発作(TIA)または脳卒中といったアテローム性動脈硬化症に関する疾病または合併症の治療および/または予防に有用である。
さらに別の側面で、本出願による化合物は、ランゲルハンス島β細胞といったヒトの細胞におけるアポトーシスの低下に有効である。
さらに別の側面で、本出願による化合物は、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症を含む特定の腎臓病の治療に有用である。
さらに別の側面で、本出願による化合物はまた、痴呆症における認知機能の改善、糖尿病の合併症、乾癬、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の治療および例えば骨粗鬆症といった骨組織の減少の予防および治療に有用となりうる。
またさらに別の側面で、本発明はまた、投薬によってアテローム性動脈硬化症の生物マーカーを低下させる、本出願による化合物の使用に関する。該生物マーカーとは、C-反応性タンパク質(CRP)、TNFαおよびIL-6が挙げられるが、これらに限らない。
本発明による化合物はまた、例えば抗肥満薬、抗糖尿病薬、血圧降下薬、糖尿病による合併症または糖尿病と関連した合併症の治療および/または予防のための薬剤および肥満による合併症および障害または肥満と関連した合併症および障害の治療および/または予防のための薬剤から選択される、1以上の別の医薬的活性物質と組み合わせて投与されてよい。
このため、本発明のさらなる側面で、本出願による化合物は、1以上の抗肥満薬または食欲調節薬と組み合わせて投与されてよい。
そのような薬剤は、CART(コカイン・アンフェタミン調節性転写物(cocaine amphetamine regulated transcript)) 作用薬、NPY(ニューロペプチドY)拮抗薬、MC4(メラノコルチン4)作用薬、オレキシン拮抗薬、TNF(腫瘍壊死因子)作用薬、CRF(コルチコトロピン放出因子)作用薬、CRF BP(コルチコトロピン放出因子結合タンパク質)拮抗薬、ウロコルチン作用薬、β3作用薬、MSH(メラニン細胞刺激ホルモン)作用薬、MCH(メラニン凝集ホルモン)拮抗薬、CCK(コレシストキニン)作用薬、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、セロトニン・ノルアドレナリン混合化合物(mixed serotonin and noradrenergic compounds)、5HT(セロトニン)作用薬、ボンベシン作用薬、ガラニン拮抗薬、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、TRH(甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン)作用薬、UCP2もしくは3(脱共役タンパク質2もしくは3)修飾因子、レプチン作用薬、DA作用薬(ブロモクリプチン、ドプレキシン(doprexin))、リパーゼ/アミラーゼ阻害剤、RXR(レチノイドX受容体)修飾因子またはTRβ作用薬から成る群から選択されてよい。
本発明の一実施態様として、抗肥満薬は、レプチンである。
別の実施態様として、抗肥満薬は、デキサンフェタミンまたはアンフェタミンである。
別の実施態様として、抗肥満薬は、フェンフルラミンまたはデキスフェンフルラミンである。
さらに別の実施態様として、抗肥満薬は、シブトラミンである。
さらなる実施態様として、抗肥満薬は、オルリスタットである。
別の実施態様として、抗肥満薬は、マチンドールまたはフェンテルミンである。
適した抗糖尿病薬は、インスリン、本出願に援用するNovo Nordisk A/S のWO 98/08871号で開示されるようなGLP-1(グルカゴン様タンパク質-1)誘導体、ならびに経口活性低血糖薬を含む。
経口活性低血糖薬は好ましくは、スルホニル尿素、ビグアナイド、メグリチニド(meglitinide)、グルコシダーゼ阻害剤、Novo Nordisk A/SおよびAgouron Pharmaceuticals, Inc.のWO 99/01423号にて開示されるようなグルカゴン拮抗薬、GLP-1作用薬、本出願に援用するNovo Nordisk A/SのWO 97/26265号およびWO 99/03861号にて開示されるカリウムチャンネル開口剤、DPP-IV(ジペプチジルペプチダーゼ-IV)阻害剤、糖新生および/またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース取り込み修飾因子、HMG CoA阻害剤(スタチン)といった抗高脂血症薬および抗脂血症薬のような脂質代謝を修飾する化合物、食品取り込みを低下させる化合物、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用するRXR作用薬および薬剤を含む。
本発明の一実施態様として、本出願による化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
さらなる実施態様として、本出願による化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピザイドおよびグリカザイド(glicazide)と組み合わせて投与される。
さらなる実施態様として、本出願による化合物は、ビグアナイド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
さらに別の実施態様として、本出願による化合物は、メグリチニド(meglitinide)、例えばレパグリニドまたはセナグリニドと組み合わせて投与される。
さらなる実施態様として、本出願による化合物は、α-グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトールまたはアカルボースと組み合わせて投与される。
別の実施態様として、本出願による化合物は、β細胞のATP依存性カリウムチャンネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピザイド、グリカザイド(glicazide)またはレパグリニドと組み合わせて投与される。
そのうえ、本出願による化合物は、ナテグリニドと組み合わせて投与されてよい。
また別の実施態様として、本出願による化合物は、抗高脂血症薬および抗脂血症薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、フェノフィブレート、ベザフィブラート、テサグリタザル、EML-4156、LY-518674、LY-519818、MK-767、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、セリバスタチン、アシピモックス、エゼチミブ、プロブコール、デキストロサイロキシンまたはニコチン酸と組み合わせて投与される。
さらに別の実施態様として、本出願による化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与される。
さらなる実施態様として、本発明による化合物は、2以上の上述した化合物と組み合わせて投与される。例えば、スルホニル尿素およびメトホルミンとの組み合わせ、スルホニル尿素およびアカルボースとの組み合わせ、レパグリニドおよびメトホルミンとの組み合わせ、インスリンおよびスルホニル尿素との組み合わせ、インスリンおよびメトホルミンとの組み合わせ、インスリンおよびロバスタチンとの組み合わせ等である。
さらに、本出願による化合物は、1以上の血圧降下薬と組み合わせて投与されてよい。血圧降下薬の例は、アルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロールおよびメトプロロールといったβ-ブロッカー、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、キナプリルおよびラミプリルといったACE(アンジオテンシン変換酵素)阻害剤、ニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼムおよびベラパミルといったカルシウムチャンネル遮断薬、およびドキサゾシン、ウラピジル、プラゾシンおよびテラゾシンといったα-ブロッカーである。さらに、「レミントン：薬学の科学と実際 第１９版(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition)」(Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995)を参照し援用できる。
本発明による化合物と、１以上の上述した化合物および任意に１以上のさらなる薬理学的活性物質との、いずれかの適した組み合わせが本発明の範囲内とみなされることが理解されるであろう。
本発明はまた、上記の新規な化合物、その誘導体、その類似体、その互変異体、その立体異性体、その多形体、その医薬的に許容可能な塩または医薬的に許容可能な溶媒和物の製造方法に関する。
医薬組成物
本発明による化合物は、一回または複数回の投与において、単独または医薬的に許容可能な担体または賦形剤と組み合わせて投与されてよい。本発明による医薬組成物は、「レミントン：薬学の科学と実際 第１９版(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition)」(Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995)にて開示されるような通常の技術に従って、医薬的に許容可能な担体または希釈剤ならびにその他の既知の免疫賦活剤および賦形剤とともに処方されてよい。前記組成物は、例えばカプセル、錠剤、煙霧剤、溶液、懸濁液または局所的外用薬といった、通常の形体にて作られてよい。
典型的な組成物は、担体もしくは希釈剤であるまたは担体により希釈される医薬的に許容可能な賦形剤と結合し、またはカプセル、個包装(sachet)、紙もしくはその他の容器の形態に入りうる担体に取り囲まれる、式Iに記載の化合物またはその医薬的に許容可能な酸付加塩を含む。前記組成物を作製する際に、医薬組成物の調剤のための通常の技術が用いられてよい。例えば、活性化合物は普通、担体と混合され、または担体により希釈され、またはアンプル、カプセル、個包装(sachet)、紙、もしくはその他の容器に形態に入れることができる担体にて取り囲まれる。担体が希釈剤として用いられるとき、担体は、活性化合物のための媒介物、賦形剤、または媒質として役目を果たす固体、半固体、または液体材料であってよい。活性化合物は、例えば個包装(sache)の顆粒状固体の容器にて吸収されうる。適した担体のいくつかの例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、ゼラチン、乳糖、石膏、ショ糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸またはセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンである。同様に、担体または希釈剤は、単独またはロウと混合して、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートといったいずれかの技術的に既知の持続的放出材料を含んでよい。当該処方はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、保存剤、甘味料または香料を含んでよい。本発明による処方は、技術的に周知の手順を用いて、患者への投与の後に活性成分を急速に、持続的に、遅延性で放出するように処方されてよい。
医薬組成物は、滅菌され、および必要であれば、活性化合物と有害に反応しないような、補助剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝剤および/または着色剤等と混合されうる。
投与の経路は、適切なまたは期待した作用部位に効果的に活性化合物を運ぶ、経口、経鼻、経肺、経皮または非経口（例えば直腸、デポー、皮下、静脈内、尿道内、筋肉内、鼻腔内、眼用の液剤または軟膏剤）といったいずれかの経路であってよく、経口の経路が好ましい。
固体担体が経口投与に用いられる場合、当該製剤は、錠剤化され、硬化ゼラチンカプセル、粉剤もしくは小丸剤に収められてよく、またはトローチもしくは菓子錠剤の形体をとり得る。液体担体を用いる場合、当該製剤は、シロップ、乳濁液、軟ゼラチンカプセルまたは水性もしくは非水性液体懸濁液もしくは溶液といった無菌的注射液であってよい。
経鼻の投与のためには、当該製剤は、煙霧投与のために液体担体に、特に水性担体に溶解または懸濁した式Iに記載の化合物を含んでよい。単体は、例えばプロピレングリコールのような可溶化剤といった添加剤、界面活性剤、レシチン(フォスファチジルコリン)もしくはシクロデキストリンといった吸収促進剤、またはパラベンといった保存剤を含んでよい。
非経口の投与のためには、注射用の溶液または懸濁液、好ましくはポリヒドロキシ化ヒマシ油にて溶解した活性化合物の水溶液が特に適している。
タルクおよび/または炭水化物の担体または結合剤等を含んだ錠剤、ドラジェ(dragee)、またはカプセルが、経口投与に特に適している。錠剤、ドラジェ、またはカプセルのための好ましい担体は、乳糖、コーンスターチ、および/またはポテトスターチを含む。シロップまたはエリキシル剤が、甘味溶媒が使用される場合に用いられる。
通常の錠剤化技術にて調剤されてよい典型的な錠剤は以下のものを含んでよい：
コア:
活性化合物(遊離化合物またはその塩として) 5 mg
コロイド状二酸化ケイ素(Aerosil) 1.5 mg
セルロース、微結晶(Avicel) 70 mg
修飾セルロースガム(Ac-Di-Sol) 7.5 mg
ステアリン酸マグネシウム Ad.
コーティング:
HPMC 約 9 mg
*Mywacett 9-40 T 約 0.9 mg
*フィルムコーティングのための可塑剤として用いるアシル化したモノグリセリド。
必要な場合は、本発明による医薬組成物は、上述したようなさらなる薬理学的活性物質と組み合わせた、式Iに記載の化合物を含んでよい。
本発明による化合物は、血糖調節に関連した疾病の、そのような治療、予防、除去、軽減または回復を必要とする哺乳類、特にヒトに対して投与されてよい。
そのような哺乳類はまた、家庭のペットといった家畜動物および野生動物といった非家畜動物の両方を含む。
本発明による化合物は、広範囲の投与量にて効果がある。典型的経口投与量は、一日当り約0.001から約100mg/kg体重の範囲であり、好ましくは一日あたり約0.01から約50mg/kg体重、より好ましくは一日あたり約0.05から約10mg/kg体重で、1回から3回といった1回以上に分けて投与される。正確な投与量は、投与の頻度と方法、性別、年齢、体重および治療を受ける患者の全般的な状態、治療する症状と治療すべきいずれかの合併症の性質および重症度、および当業者に明白なそのほかの因子に依存するだろう。
処方は、当業者に知られる方法によって、都合よく一回分の投与量で行われてよい。一日に１から３回といったような1日に1回以上の経口投与のための典型的な1回分の投与量には、0.05から1約000mg、好ましくは約0.1から約500mg、より好ましくは約0.5mgから約200mgを含んでよい。
本出願に記述されるいずれかの新規の特徴または特徴の組み合わせは、本発明に必須であるとみなされる。
以下の実施例および一般的方法は、本明細書および合成スキームにて特定される中間化合物および最終生成物について言及する。本発明による化合物の調製は、以下の実施例を用いて詳細に記述される。時折、反応が、本発明の開示される範囲に含まれるそれぞれの化合物に、説明通りに適用できない場合があるかもしれない。このようなことが生じる化合物は、当業者に容易に認識されるだろう。このような場合は、反応は、当業者に知られる通常の修飾によって、つまり、干渉する基の適切な保護によって、他の通常の試薬に変更することによって、または反応条件の日常的な改変によって、首尾よく実行することができる。あるいは、本出願に開示した他の反応または従来の反応が、本発明による相当する化合物の調製に適用できるだろう。全ての調製方法において、全ての出発原料は既知であり、または既知の出発原料から簡単に調製されてよい。化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)によって確認される。NMRシフト(δ)は、百万分率(ppm)にて示される。Mpとは融点であり、℃にて示される。
実施例にて用いられる略語は以下の意味をもつ:
THF: テトラヒドロフラン
DMSO: ジメチルスルホキシド
CDCl3: 重水素化クロロホルム
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
min: 分
h: 時間
[一般的手順(A)]
段階A：
次式II(J. Med. Chem 2002, 45, 789およびその参考文献)に記載の化合物であって、
Figure 2007536342
この、R1およびZ1は上述の通り定義され、X1およびX2の少なくともひとつが臭素でもう一方が水素である化合物と、ボロン酸または、上記で定義したアリールもしくはヘテロアリールであるX1およびX2のトリブチルスタンナン誘導体を反応させ、所望の置換三環式中間体(substituted tricyclic intermediate)を得る。
段階B：
X1、X2、R1およびZ1が上述のように定義される式IIに記載の化合物と、Rが水素でないことを除きY1、Ar、Y2、Z2およびR2が上述のように定義される次式IIIに記載の化合物を、アルキル化条件において、K2CO3/アセトン等を用いて反応させ、R2が水素でないことを除きX1、X2、Y1、Y2、Ar、Z1、Z2、R1およびR2が上述のように定義される式Iに記載の化合物を得る。
Figure 2007536342
[一般的手順(B)]
段階A：
R2が水素でないことを除きX1、X2、Y1、Y2、Ar、Z1、Z2、R1およびR2が上述のように定義される式Iに記載の化合物の化学的または酵素的けん化によって、R2が水素でないことを除きX1、X2、Y1、Y2、Ar、Z1、Z2、R1およびR2が上述のように定義される式Iに記載の化合物を得る。
[実施例１]
{4-[2-(2-ブロモ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)-エチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
Figure 2007536342
テトラクロロメタン(500 mL)に、3-ブロモトルエン(42.8 g、0.25 mol)、N-ブロモスクシンイミド(48.9 g、0.275 mol)および過酸化ベンゾイル(0.75 g)を加えた混合液を、３時間、攪拌し、加熱して還流させた。混合液を、室温で一晩静置し、固体物質をろ過し、テトラクロロメタンにて洗浄し、濾液を蒸発させた。残留物を真空中で蒸留し、52.7 g (62.5 %)の1-ブロモ-3-ブロモメチルベンゼン（b.p. 135-140 °C/1.6 kPa）を得た。
上記のブロミド(52.7 g、0.21 mol)を120℃まで加熱し、トリエチルホスファイト(35.0 g、36.7 mL、0.21 mol)を攪拌しながら滴下して加えた。温度を150℃まで上げ、混合液を6時間攪拌した後、室温で一晩静置した。残留物を蒸留し、61.55 g (95.5 %)の(3-ブロモベンジル)ホスホン酸ジエチルエステル(b.p. 124-126 °C/13 Pa)を得た。
ナトリウム6.9 g(0.3 mol)をアルゴン中で油浴(130℃)にて融解した。メタノール(10.1 g、12.75 mL、0.315 mol)を、攪拌装置にて140℃から150℃で30分間、穏やかに攪拌しながら滴下して加えた。粉状ナトリウムメトキシドをさらに30分間140℃で加熱した後、20℃まで冷却し、ジメチルホルムアミド(30 mL)を加えた。混合液を5℃まで冷やし、ジメチルホルムアミド(30 mL)中に上記のホスホン酸エステル (36.9 g、0.12 mol)およびフタルアルデヒド酸(phtalaldehydic acid)(18.0 g、0.12 mol)を加えた溶液を、10分間にわたって冷却しながら滴下した（温度は10-20℃の間で維持した）。反応混合液を室温にてさらに30分攪拌し、5℃まで冷却し、濃塩酸(20 mL)と水(150 mL)の混合液を滴下して加え、生成物をクロロホルム(100 mL、2 x 30 mL)で抽出した。合体させた有機溶液を水(2 x 80 mL)で洗浄し、真空中で蒸発させた。残留物を2時間水中(350 mL)で攪拌し、固体物質をろ過し、水(500 mL)で洗浄した後、乾燥させた。これにより、32.6 g (90 %)の粗製2-[2-(3-ブロモ-フェニル)-ビニル]- 安息香酸(m.p. 145-150 °C)が得られた。
RF 0.75 (SiO2、酢酸エチル/エタノール/酢酸 60:40:1)。
上記の酸(15.0 g、0.05 mol)を15% 水酸化アンモニウム(100 mL)に50℃で溶解した。炭(2 g)を加え、混合液を30分間攪拌し、ろ過し、ろ過溶液を真空中で蒸発させた。残留物を水(100 mL)に溶解し、活性炭担持ロジウム(5%、1.5 g)を加え混合液を47°Cで、15分間水素付加した。次に触媒の一部を加え(1.3 g)、水素付加をさらに15分間続けた（同じ条件）。触媒をろ過し、濾液を濃塩酸にてpH 2まで酸性化し、生成物をクロロホルム (3 x 50 mL)で抽出した。合体させた抽出液を水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させ、残留物をシリカゲルのカラム(Fluka 60、100 g)によるクロマトグラフィーに供した。ヘキサン/酢酸エチルの混合液による溶出液から、10.8 g (71 %)の2-[2-(3-ブロモフェニル)エチル] 安息香酸(m.p. 88-90 °C)を得た。
RF 0.65 (SiO2、ヘキサン/酢酸エチル 6:4)。
1H NMR spectrum (250 MHz, CDCl3): 8.15 (m, 1 H); 7.48-7.11 m, 7 H); 3.32 (t, J= 7.7 Hz, 2 H); 3.32 (t, J= 7.7 Hz, 2 H)。
ヘキサン/酢酸エチル 1:1混合液による溶出液から、2.85 gの2-[2-(3-フェニル)エチル]安息香酸(m.p. 138-139 °C)を副産物として得た。
RF 0.50 (SiO2、ヘキサン/酢酸エチル 6:4)。
ジクロロメタン(180 mL)中に、上記の酸(9.5 g、0.031 mol)およびジメチルホルムアミド(0.5 g)を加えた混合液に、塩化オキサリル(2.7 mL、0.0374 mol)を30分間にわたって滴下して加えた。混合液を室温にてさらに30分間攪拌し、その後真空中で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン(150 mL)および二硫化炭素(50 mL)の混合液に溶解し、この混合液に塩化アルミニウム(6.4 g、0.048 mol)を徐々に投入し、反応混合液を一晩攪拌した。混合液を破砕した氷に注ぎ、15%塩酸(60 mL)を加え、生成物をジクロロメタン(150、2 x 80 mL)で抽出した。回収した有機溶液を水(80 mL)、10%炭酸ソーダ溶液(50 mL)にて洗浄し、乾燥させ(MgSO4)蒸発させた。残留物(8.1 g)をシリカゲルのカラム(Fluka 60、100 g、ヘキサン/ベンゼン 8:2)によるクロマトグラフィーで精製した。これにより、3.8 g(43 %)の2-ブロモ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン(m.p. 94-96 °C)を得た。
RF 0.55 (SiO2、ヘキサン/ベンゼン 1:1)。
1H NMR spectrum (250 MHz, CDCl3): 8.00 (d, 1 H); 7.91 (d, 1 H); 7.88-7.21 (m, 5 H); 3.08 (s, 4 H)。
C15H11BrOにおいて、
理論値： C, 62.74%; H, 3.86%; Br, 27.83%;
測定値： C, 63.12%; H, 3.86%; Br, 27.33%。
テトラヒドロフラン(3 mL)中の削り屑状マグネシウム(0.234 g、9.7 mmol)を、粒状ヨウ素および1,2-ジブロモエタン(0.15 mL)にて活性化し、反応が終了した後、テトラヒドロフラン(18 mL)にビニルブロミド(1.04 g、9.7 mmol)を加えた溶液を加えた(ドライアイス冷却器、窒素大気下)。即座に反応が始まり、ビニルブロミドの残りを、混合液の還流が維持される速さで攪拌しながら、滴下して加えた(30分間)。この混合物を65℃でさらに30分間攪拌し、35℃まで冷却し、25分間にわたって、上記のケトン(1.39 g、4.84 mmol)の入ったテトラヒドロフラン(25 mL)の溶液を滴下して加えた。この混合物を35℃で3時間攪拌し、破砕した氷(50 g)および25%塩化アンモニウム水溶液(10 mL)の混合液に注いだ。この混合物をジエチルエーテル(50 mL、2 x 20 mL)で抽出し、合体させた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 真空中で蒸発させた。残留物(1.8 g)をシリカゲル(Fluka 60、80 g、ヘキサン/ベンゼン 6:4)のフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、1.15 g(75 %)の2-ブロモ-5-ビニル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オールを得た。
RF 0.40 (SiO2、ヘキサン/ベンゼン 6:4)。
1H NMR spectrum (250 MHz, CDCl3): .7.92 (m, 1 H); 7.78 (d, 1 H); 7.36-7.12 (m, 5 H); 6.31 (dd, 1 H); 5.24 (d, 1 H); 4.90 (d, 1 H); 3.42 (m, 2 H). 2.86 (m, 2 H); 2.24 (s, 1 H)。
酢酸(10 mL)中に上記アルコール (1.1 g、3.49 mmol)を加えた懸濁液を攪拌し、15℃にて、15分間にわたって、15%臭化水素の酢酸溶液(7 mL)にて処理した。この混合物を15℃で、30分間攪拌し、続いて室温にて1.5時間攪拌し、真空中で蒸発させた。残った酢酸は、40 mLのキシレンを加え、真空中で蒸発させて取り除き、残留物をシリカゲルFluka 60 (50 g、ベンゼン)のショートカラムにてクロマトグラフした。ベンゼン溶液を真空中で蒸発し、1.25 g (95 %)の2-ブロモ-5-(2-ブロモ-エチリデン)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタンを得た。
RF 0.85 (SiO2、ヘキサン/ベンゼン 8:2)。
1H NMR spectrum (250 MHz, CDCl3): 7.36-7.08 (m, ~7 H); 6.16 (q, J=8.5 Hz, 1 H); 4.00 (m, 2 H); 3.35 (m, 2 H); 2.95 (m, 2 H)。
[一般的手順(A)]
段階B：
テトラヒドロフラン(15 mL)中に、上記ブロミド(1.15 g、3.86 mmol)、(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)-酢酸エチルエステル(1.11 g、4.24 mmol)、炭酸カリウム(1.06 g、7.7 mmol)および炭酸セシウム(0.1 g)を加えた混合液を、70-80℃で20分間攪拌した。固体物質をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル(Fluka 60、75 g、ヘキサン/酢酸エチル95:5)のフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、0.49 g(24 %)の{4-[2-(2-ブロモ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)-エチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルを油状物質として得た。
RF (SiO2、クロロホルム/メタノール 4:1) 0.35。
1H NMR spectrum (250 MHz, CDCl3): 7.30-7.06 (m, 10 H); (6.54 (m, 1 H);5.94 (m, 1 H); 4.61 (s, 2 H); 4.28 (q, J=7.2 Hz, 2 H); 3.40- .2.65 (unresolv. m, ~2 H); 2.95 (m, 2 H); 2.21 (s, 3 H); 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H)。
[一般的手順(B)]
段階A：
2 Mの水酸化リチウム(0.47 mL、1.12 mmol)溶液を、テトラヒドロフラン(15 mL)およびエタノール(30 mL)に上記エステル(0.44 g、0.84 mmol)を加えた溶液に加え、その混合液を、3時間外界温度にて攪拌した。溶液を真空中で蒸発させ、残留物を水(20 mL)で希釈し、2M酒石酸でpH 3以下まで酸性化し、混合液をジクロロメタン(3 x 15 mL)で抽出した。収集した有機抽出液を水(10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60、クロロホルム/メタノール 7:1)で精製し、表題の化合物を得た(160 mg、41 %)。
RF 0.25 (SiO2、クロロホルム/メタノール 8:2)。
1H-NMR spectrum (250 MHz, CDCl3): 7.12-6.85 (m, ~9 H); 6.66 (m, 1 H); 5.87 (m, 1 H); 4.42 (s, 2 H); 3.55-2.55 (m, Σ 6 H); 2.11 (s, 3 H)。
上記の酸(150 mg、0.3 mmol)とL-リジン(44 mg、 0.3 mmol)を、ジクロロメタン(5 mL)、アセトン(20 mL)、メタノール(20 mL)および水(5滴)の混合液中に溶解した。反応混合物を外界温度にて2時間攪拌し、続いて蒸発させて乾燥させた。残留物を繰り返しドライジエチルエーテル(5 x 25 mL)とともに粉砕し、残留物を最後のデカンテーションの後に、真空中で乾燥させ、表題の酸のL-リジン塩を多形固体として得た。
収量: 43 mg (22 %)。
[実施例２]
{4-[2-(2-フェニル-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)-エチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸
Figure 2007536342
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.22 g、0.19 mmol)を、アルゴン下にて、トルエン(15 mL)およびエタノール(15 mL)に2-ブロモ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-オン(1.72 g、6 mmol；実施例１に記載の通りに作製)、フェニルボロン酸(0.8 g、6.6 mmol)および2M炭酸ナトリウム溶液(6 mL、12 mmol)を加えた混合液に加えた。混合液を2.5時間還流させた。反応混合液を水(50 mL)で希釈し、ジエチルエーテル(50 mL、2 x 30 mL)で抽出した。合体させたエーテル性溶液を水(50 mL)、ブライン(50 mL)
で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させ、油状物質(2.8 g)を得た。該油状物質をシリカゲル(Fluka 60、80 g)で、ヘキサン/ベンゼン 1:1の混合液の溶出によるクロマトグラフを行い、1.52 g(89 %)の2-フェニル-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d] シクロヘプテン-5-オンを得た。
RF 0.55 (SiO2、ヘキサン/ベンゼン 1:1)。
1H NMR spectrum (250 MHz, CDCl3): 8.14 (d, 1 H); 8.02 (d, 1 H); 7.63-7.23 (m, 10 H); 3.25 (m, 4 H)。
テトラヒドロフラン(5 mL)中の削り屑状マグネシウム(0.45 g、18.5 mmol)を、粒状ヨウ素および1,2-ジブロモエタン(0.25 mL)にて活性化し、反応終了後、テトラヒドロフラン(30 mL)にビニルブロミド(2.0 g、18.5 mmol)を加えた溶液を加えた(ドライアイス冷却器、窒素大気下)。即座に反応が始まり、ビニルブロミド溶液の残りを、混合液の還流が維持される速さで攪拌しながら、滴下して加えた(30分間)。混合液を65℃でさらに30分間攪拌し、35℃まで冷やし、そして30分間にわたって、上記のケトン(1.75 g, 6.15 mmol) の入ったテトラヒドロフラン(35 mL) の溶液を滴下して加えた。混合液を35℃で3時間攪拌し、破砕した氷(100 g)および25%塩化アンモニウム水溶液(30 mL)の混合液に注いだ。混合液をジエチルエーテル(50 mL、2 x 20 mL)で抽出し、合体させた有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4) 真空中で蒸発させた。残留物(2.5 g)をシリカゲル(Fluka 60、80 g、ヘキサン/ベンゼン 6:4)のフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、1.65 g(86 %)の2-フェニル-5-ビニル-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d] シクロヘプテン-5-オールを得た。
RF 0.35 (SiO2、ヘキサン/ベンゼン 6:4)。
1H NMR spectrum (250 MHz, CDCl3): .7.92 (m, 1 H); 7.79 (m, 2 H); 7.59-7.16 (m, 10 H); 6.38 (dd, 1 H); 5.25 (d, 1 H); 4.96 (d, 1 H); 3.49 (m, 2 H). 2.97 (m, 2 H); 2.28 (s, 1 H)。
酢酸(15 mL)中に上記アルコール(1.56 g、5.06 mmol)を加えた懸濁液を攪拌し、15℃にて、15分間にわたって、15%臭化水素の酢酸溶液(10 mL)にて処理した。混合液を15℃で、30分間攪拌し、続いて室温にて1.5時間攪拌し、真空中で蒸発させた。残った酢酸は、40 mLのキシレンを加え、真空中で蒸発させて取り除き、残留物をシリカゲルFluka 60 (75 g、ベンゼン)のショートカラムにてクロマトグラフした。ベンゼン溶液を真空中で蒸発し、1.58 g (87.5 %)の2-フェニル-5-(2-ブロモ-エチリデン)-10,11-ジヒドロ-5H-ジベンゾ[a,d]シクロヘプタンを得た。
RF 0.85 (SiO2、ヘキサン/ベンゼン 8:2)。
1H NMR spectrum (250 MHz, CDCl3): 7.4-7.06 (m, ~12 H); 6.23 (q, J=8.5 Hz, 1 H); 4.05 (m, 2 H); 3.35 (m, 2 H); 2.95 (m, 2 H)。
[一般的手順(A)]
段階B：
2-ブタノン(15 mL)中に、上記ブロミド(0.95 g、2.65 mmol)、(4-メルカプト-2-メチルフェノキシ)-酢酸エチルエステル(0.565 g、2.65 mmol)、炭酸カリウム(0.733 g、5.30 mmol)および炭酸セシウム(0.1 g)を加えた混合液を、70-80℃で24時間攪拌した。固体物質をろ過し、2-ブタノンで洗浄し、濾液を真空中で蒸発させた。残留物をシリカゲル(Fluka 60、75 g、ヘキサン/酢酸エチル95:5)のフラッシュ・クロマトグラフィーで精製し、0.39 g(28 %)の{4-[2-(2-フェニル-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)-エチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸エチルエステルを油状物質として得た。
RF (SiO2、ヘキサン/酢酸エチル 9:1) 0.40。
1H NMR spectrum (250 MHz, CDCl3): 7.58-7.03 (m, ~14 H); 6.58 (m, 1 H); 5.99 (m, 1 H); 4.60 (s, 2 H); 4.28 (q, 2 H); 3.75-.2.60 (unresolv. m, ~4 H); 2.21 (s, 3 H); 1.29 (t, 3 H)。
[一般的手順(B)]
段階A：
2 Mの水酸化リチウム(0.36 mL、0.72 mmol)溶液を、テトラヒドロフラン(12 mL)およびエタノール(25 mL)に上記エステル(0.34 g、0.653 mmol)を加えた溶液に加え、その混合物を、3時間外界温度にて攪拌した。溶液を真空中で蒸発させ、残留物を水(20 mL)で希釈し、2M酒石酸でpH 3以下まで酸性化し、この混合物をジクロロメタン(3 x 15 mL)で抽出した。回収した有機抽出液を水(10 mL)、ブライン(10 mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で蒸発させた。残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル Fluka 60、クロロホルム/メタノール 7:1)で精製し、表題の化合物を得た(130 mg、40.5 %)。
RF 0.25 (SiO2、CHCl3/MeOH 8:2)。
1H-NMR spectrum (250 MHz, CDCl3): 7.45-6.82 m, 14 H; 6.65 d, 1 H; 5.88 q, 1 H; 4.43 s, 2 H; 3.75-2.85 bm, ~ 4 H; 2.22 s, 3 H。
上記の酸(100 mg、0.2 mmol)とL-リジン(30 mg、0.2 mmol)を、アセトン(15 mL)、メタノール(20 mL)および水(5 mL)の混合液中に溶解した。反応混合物を外界温度にて2時間攪拌し、続いて蒸発させて乾燥させた。残留物を繰り返しドライジエチルエーテル(5 x 25 mL)とともに粉砕し、残留物を最後のデカンテーションの後に、真空中で乾燥させ、表題の酸のL-リジン塩を多形固体として得た。
収量: 76 mg (59.5 %)。
薬理学的方法
〈PPARアルファ、PPARガンマおよびPPARデルタのin vitro活性化の活性〉
PPARの一過性トランス活性化アッセイは、ヒトHEK293細胞への、キメラの被検タンパク質およびレポータータンパク質をそれぞれコードする2つのプラスミドの一過性の形質移入を基礎とする。キメラの被検タンパク質は、酵母GAL4転写因子のDNA結合ドメイン(DBD)と、ヒトPPARタンパク質のリガンド結合ドメイン(LBD)を融合したものである。PPAR-LBD部位は、リガンド結合ポケットに加え、本来の活性ドメイン(活性化機能2 = AF2)を有しており、該融合タンパク質にPPARリガンド依存的転写因子の機能をもたらしている。GAL4のDBDは、キメラタンパク質が、(HEK293細胞には存在しない)Gal4エンハンサーのみに結合するようにしている。レポータープラスミドは、ホタルのルシフェラーゼタンパク質の発現を誘導するGal4エンハンサーを含んでいる。形質移入の後に、HEK293細胞は、GAL4-DBD-PPAR-LBD融合タンパク質を発現する。融合タンパク質は次に、Gal4エンハンサーに結合し、ルシフェラーゼ発現を調節すると考えられ、リガンドがない場合は何も行わないと考えられる。細胞にPPARリガンドを添加すると、ルシフェラーゼタンパク質は、PPARタンパク質の活性化に相当した量で生産されると考えられる。そのルシフェラーゼタンパク質の量を、適当な基質を加えて発光させて測定する。
〈細胞培養および形質移入〉
HEK293細胞はDMEM + 10% FCSにて培養した。形質移入を行う前日に96-ウェルプレートに細胞を蒔き、形質移入時に50-80%の集密度となるようにした。１ウェル当り、0.64 μgのpM1α/γLBD、0.1 μgのpCMVβGal、0.08 μgのpGL2(Gal4)5および0.02 μgのpADVANTAGEを含む全量0.8 μgのDNAを、FuGene形質移入試薬(Roche)を製品説明書に従って使用し、形質移入した。細胞は、化合物の添加の後48時間、タンパク質の発現が誘導される。
プラスミド：ヒトPPARα、γおよびδは、それぞれヒトの肝臓、脂肪組織および胎盤から取得したmRNAから逆転写して合成したcDNAを用い、PCR増幅を行って、得た。増幅したcDNAをpCR2.1にクローニングし、配列を解読した。それぞれのPPARアイソフォームのリガンド結合ドメイン(LBD)を、PCRによって作製(PPARα:aa 167 - C末端; PPARγ: aa 165 - C末端; PPARδ: aa 128 - C末端)し、その断片をpM1ベクター(Sadowski et al. (1992), Gene 118, 137)にフレームを合わせてサブクローニングすることにより、酵母転写因子GAL4のDNA結合ドメイン(DBD)に融合し、pM1αLBD、pM1γLBDおよびpM1δプラスミドを作製した。レポータープラスミドは、GAL4認識配列(5 x CGGAGTACTGTCCTCCG(AG))(Webster et al. (1988), Nucleic Acids Res. 16, 8192)の５回の繰り返し配列をコードするオリゴヌクレオチドを、pGL2プロモーターベクター(Promega)に挿入して、pGL2(GAL4)5プラスミドを作製して構築した。pCMVβGalはClontechから、pADVANTAGEはPromegaがら購入した。
〈in vitroのトランス活性化アッセイ〉
化合物：全ての化合物はDMSOに溶解し、細胞へ添加する際に1000倍に希釈した。化合物は、0.001から300μMの濃度の範囲で、4通り同時に試験した。細胞を、24時間、化合物で処理したのち、ルシフェラーゼアッセイを行った。それぞれの化合物は、少なくとも2回の独立した実験によって試験した。
ルシフェラーゼアッセイ：試験する化合物を含んだ培地を吸引し、1mM Mg++およびCa++を含んだ100μlのPBSを個々のウェルに加えた。ルシフェラーゼアッセイを、LucLiteキット(Packard Instruments)を製品説明書に従って使用し、行った。発光を、Packard LumiCounterにて測定して、定量化した。β-ガラクトシダーゼ活性を測定するため、個々の形質移入ライセートから上清を25μl、新たなマイクロプレートに移した。β-ガラクトシダーゼアッセイを、Promegaから購入したキットを用いて、マイクロウェルプレート上にて、Labsystems Ascent Multiscanリーダーにて検出して、行った。β-ガラクトシダーゼのデータを、ルシフェラーゼのデータを規格化する(形質移入効率、細胞成長等)ために用いた。
〈統計学的方法〉
化合物の活性を、未処理のサンプルと比較した発光量比として算出した。それぞれの化合物で、有効性(最大活性)を、PPARαではWy14,643、PPARγではロシグリタゾン、PPARδではカルバサイクリンに対する相対活性として求めた。EC50とは、得られた最大活性の50%を示すときの濃度のことである。EC50の値を、GraphPad PRISM 3.02(GraphPad Software、カリフォルニア州サンディエゴ)を用いて、非線形回帰分析にて計算した。結果は、平均値±標準偏差にて表した。

Claims (57)

  1. 次の一般式(I)による化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、またはその医薬的に許容可能な溶媒和物、またはいずれかの互変異体、立体異性体、ラセミ混合物を含む立体異性体の混合物、または多形体(polymorphs)：
    Figure 2007536342
     ここで、
    X1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノもしくはアミノであり；または
    X1は、それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールC2-6-アルキニル、ヘテロアリールC2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノであり；または
    X1は、以下から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリールもしくはヘテロアリールであり；
    ・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノもしくはカルボキシ；もしくは
    ・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノ；および
    X2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノもしくはアミノであり；または
    X2は、それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アリールC2-6-アルキニル、ヘテロアリールC2-6-アルキニル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノであり；または
    X2は、以下から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリールもしくはヘテロアリールであり
    ・ハロゲン、ヒドロキシ、シアノもしくはカルボキシ；もしくは
    ・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノ；および
    Arは、以下から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリーレンであり
    ・ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノ；もしくは
    ・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオもしくはC3-6-シクロアルキルチオ；もしくは
    ・隣接した位置に配置かれた二つの置換基は、それらが結合すべき原子とともに、５から８員環を形成してよく；および
    Y1は、OもしくはSであり;および
    Y2は、OもしくはSであり;および
    Z1は、nが0、1、2もしくは3である-(CH2)n-であり；および
    Z2は、mが1、2もしくは3である-(CH2)m-であり；および
    R1は、水素、ハロゲンもしくは以下から選択される置換基であり
    ・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオもしくはC3-6-シクロアルキルチオ；および
    R 2は、水素、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C4-6-アルケニルもしくはアリールである。
  2. X1がハロゲンまたはシアノである、請求項１に記載の化合物。
  3. 請求項１に記載の化合物であって、X1が、それぞれ任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノである化合物。
  4. 請求項３に記載の化合物であって、X1が、それぞれ任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシである化合物。
  5. 請求項４に記載の化合物であって、X1が、それぞれ任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシである化合物。
  6. 請求項５に記載の化合物であって、X1が、それぞれ任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシである化合物。
  7. 請求項１に記載の化合物であって、X1が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるアリールである化合物：
    ・ハロゲン；または
    ・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルまたはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
  8. 請求項７に記載の化合物であって、X1が、以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるアリールである化合物：
    ・ハロゲン；または
    ・任意に1以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル。
  9. X1が1以上のハロゲンで任意に置換されるアリールである、請求項８に記載の化合物。
  10. 請求項７から請求項９の何れか1項に記載の化合物であって、X1が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるフェニルである化合物：
    ・ハロゲン；または
    ・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルまたはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
  11. 請求項１０に記載の化合物であって、X1が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるフェニルである化合物：
    ・ハロゲン；または
    ・任意に1以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル。
  12. X1が任意に1以上のハロゲンで置換されるフェニルである、請求項１１に記載の化合物。
  13. 請求項１に記載の化合物であって、X1が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである化合物：
    ・ハロゲン；または
    ・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルまたはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
  14. 請求項１３に記載の化合物であって、X1が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである化合物：
    ・ハロゲン；または
    ・任意に1以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル。
  15. X1が任意に1以上のハロゲンで置換されるヘテロアリールである、請求項１４に記載の化合物。
  16. X1が任意に1以上のハロゲンで置換されるフリルまたはチエニルである、請求項１３から請求項１５の何れか1項に記載の化合物。
  17. X2がハロゲンまたはシアノである、前述の請求項の何れか1項に記載の化合物。
  18. 請求項１から請求項１６の何れか1項に記載の化合物であって、X2が、それぞれ任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、C1-6-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、C1-6-アルキルアミド、アリールアミド、C1-6-アルキルアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノ、C1-6-ジアルキルアミノもしくはC3-6-シクロアルキルアミノである化合物。
  19. 請求項１８に記載の化合物であって、X2が、それぞれ任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオ、C3-6-シクロアルキルチオ、アリールカルボニル、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシである化合物。
  20. 請求項１９に記載の化合物であって、X2が、それぞれ任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシである化合物。
  21. 請求項２０に記載の化合物であって、X2が、それぞれ任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキルまたはC1-6-アルコキシである化合物。
  22. 請求項１から請求項１６の何れか1項に記載の化合物であって、X2が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるアリールである化合物：
    ・ハロゲン；または
    ・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルまたはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
  23. 請求項２２に記載の化合物であって、X2が、以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるアリールである化合物：
    ・ハロゲン；または
    ・任意に1以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル。
  24. X2が1以上のハロゲンで任意に置換されるアリールである、請求項２３に記載の化合物。
  25. 請求項２２から請求項２４の何れか1項に記載の化合物であって、X2が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるフェニルである化合物：
    ・ハロゲン；または
    ・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルまたはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
  26. 請求項２５に記載の化合物であって、X2が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるフェニルである化合物：
    ・ハロゲン；または
    ・任意に1以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル。
  27. X2が任意に1以上のハロゲンで置換されるフェニルである、請求項２６に記載の化合物。
  28. 請求項１から請求項１６の何れか1項に記載の化合物であって、X2が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである化合物：
    ・ハロゲン；または
    ・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルスルホニルまたはC1-6-アルキルスルホニルオキシ。
  29. 請求項２８に記載の化合物であって、X2が以下から選ばれる1以上の置換基で任意に置換されるヘテロアリールである化合物：
    ・ハロゲン；または
    ・任意に1以上のハロゲンで置換されるC1-6-アルキル。
  30. X2が任意に1以上のハロゲンで置換されるヘテロアリールである、請求項２９に記載の化合物。
  31. X2が任意に1以上のハロゲンで置換されるフリルまたはチエニルである、請求項２８から請求項３０の何れか1項に記載の化合物。
  32. 前述の請求項の何れか1項に記載の化合物であって、Arが任意に以下の１以上の置換基で置換されるフェニレンである化合物:
    ・ハロゲン、ヒドロキシもしくはシアノ；または
    ・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、C1-6-アルコキシ、C3-6-シクロアルコキシ、アリーロキシ、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、C1-6-アルキルチオ、アリールチオもしくはC3-6-シクロアルキルチオ；または
    ・隣接した位置に配置かれた二つの置換基は、それらが結合すべき原子とともに、５から８員環を形成してよい。
  33. 請求項３２に記載の化合物であって、Arが任意に以下の１以上の置換基で置換されるフェニレンである化合物:
    ・ハロゲン；または
    ・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリーロキシもしくはアラルコキシ；または
    ・隣接した位置に配置かれた二つの置換基は、それらが結合すべき原子とともに、５から８員環を形成してよい。
  34. Arが任意にメチルで置換されるフェニレンである、請求項３３に記載の化合物。
  35. Arがフェニレンである、請求項３２から請求項３４の何れか1項に記載の化合物。
  36. Y1がSである、前述の請求項の何れか1項に記載の化合物。
  37. Y2がOである、前述の請求項の何れか1項に記載の化合物。
  38. nが1または2である、前述の請求項の何れか1項に記載の化合物。
  39. mが1である、前述の請求項の何れか1項に記載の化合物。
  40. 前述の請求項の何れか1項に記載の化合物であって、R1が水素または以下から選択される置換基である化合物:
    ・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、アラルキル、C1-6-アルコキシ、アリーロキシまたはアラルコキシ。
  41. 請求項４０に記載の化合物であって、R1が水素または以下から選択される置換基である化合物:
    ・それぞれが任意に1以上のハロゲンで置換される、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ。
  42. R1が水素である、請求項４１に記載の化合物。
  43. R2が水素である、前述の全ての請求項の何れか1項に記載の化合物。
  44. 前述の全ての請求項の何れか1項に記載の化合物であって：
    {4-[2-(2-ブロモ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)-エチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸；
    {4-[2-(2-フェニル-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[a,d]シクロヘプテン-5-イリデン)-エチルスルファニル]-2-メチル-フェノキシ}-酢酸であらわされる化合物；または
    それらの医薬的に許容可能な酸または塩基との塩、もしくはラセミ混合物を含むいずれかの光学異性体もしくは光学異性体の混合物、もしくは互変異性体。
  45. PPARδ作用薬である、前述の全ての請求項の何れか1項に記載の化合物。
  46. 選択的PPARδ作用薬である、請求項４５に記載の化合物。
  47. 前述の全ての請求項の何れか1項に記載の化合物の、医薬組成物としての使用。
  48. 活性成分として、1以上の医薬的に許容可能な担体または賦形剤とともに、請求項１から請求項４６の何れか1項に記載の化合物を少なくとも1つ含む、医薬組成物。
  49. 1回の投与量形態の請求項４８に記載の医薬組成物であって、請求項１から請求項４６の何れか1項に記載の化合物を、1日当り約0.05 mgから約1000 mg、好ましくは約0.1 mgから約500 mg、および特に好ましくは約0.5 mgから約200 mgを含む医薬組成物。
  50. 核内受容体、特にペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors, PPAR)によって仲介される症状の治療および/または予防のための医薬組成物であって、1以上の医薬的に許容可能な担体または賦形剤とともに、請求項１から請求項４６の何れか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  51. 1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性または肥満の治療および/または予防のための医薬組成物であって、1以上の医薬的に許容可能な担体または賦形剤とともに、請求項１から請求項４６の何れか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  52. 経口、経鼻、経皮、経肺、または非経口投与のための、請求項４８から請求項５１の何れか1項に記載の医薬組成物。
  53. 核内受容体、特にペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors, PPAR)によって仲介される症状の治療および/または予防のための医薬組成物の調剤のための、請求項１から請求項４６の何れか1項に記載の化合物の使用。
  54. 1型糖尿病、2型糖尿病、高脂血症、シンドロームX（代謝症候群、すなわち、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高トリグリセリド血症および/または肥満を含む）、循環器病（アテローム性動脈硬化症を含む）および高コレステロール血症の治療および/または予防のための医薬組成物の調剤のための、請求項１から請求項４６の何れか1項に記載の化合物の使用。
  55. 核内受容体、特にペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(Peroxisome Proliferator-Activated Receptors, PPAR)によって仲介される症状の治療および/または予防のための方法であって、請求項１から請求項４６の何れか1項に記載の化合物、または該化合物を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に対し投与することを含む方法。
  56. 1型糖尿病、2型糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性または肥満の治療および/または予防のための方法であって、請求項１から請求項４６の何れか1項に記載の化合物、または該化合物を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする患者に対し投与することを含む方法。
  57. 請求項５５または請求項５６に記載の方法であって、請求項１から請求項４６の何れか1項に記載の化合物の有効量が、一日当り約0.05 mgから約1000 mg、好ましくは約0.1 mgから約500 mgおよび特に好ましくは約0.5 mgから約200 mgの範囲である方法。
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