CN1390139A - 用于治疗癌症的肿瘤细胞溶解组合物 - Google Patents
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Abstract
白细胞三烯(LTB4)拮抗剂提高了2′,2′-二氟核苷抗癌剂的效果。
Description
相关申请的相互引用
本发明要求1999年11月11日申请的美国临时专利申请60/164,786为优先权,该申请的全部公开文本在此引作参考。
发明领域
本发明涉及利用抗癌剂治疗癌症的方法。更具体地,本发明涉及抗癌剂2′,2′-二氟核苷的用途,该抗癌剂与能够提高抗癌剂效果的白细胞三烯(LTB4)拮抗剂结合。
发明背景
白细胞三烯B4(LTB4)为炎性原液体(proinflammatory lipid),它已被暗示为下述疾病的发病机理:牛皮癣、关节炎、慢性肺病、急性呼吸窘迫综合症、休克、哮喘、炎症性骨病及其它以多形核白细胞和其它炎性原细胞的渗透和活化作用为特征的炎性症状。由于具有活性,多形核白细胞释放组织降解酶及导致炎症的活性化学物质。美国专利5,462,954公开了可用于治疗牛皮癣、关节炎、慢性肺病、急性呼吸窘迫综合症、休克、哮喘、炎症性骨病及其它以多形核白细胞和其它炎性原细胞的渗透和活化作用为特征的炎性症状的苯基苯酚白细胞三烯拮抗剂。美国专利5,910,505公开了可用作治疗口型多小鳞片细胞恶性肿瘤的某些苯基苯酚白细胞三烯B4(LTB4)拮抗剂。美国专利5,543,428公开了一组具有在肿瘤细胞中倒转抗多种药物性能的苯基苯酚白细胞三烯拮抗剂。使用白细胞三烯拮抗剂将倒转抗肿瘤细胞对长春碱、长春新碱、去乙酰长春酰胺、新霉酰胺、诺道霉素、阿霉素、米托蒽醌、依托泊苷、替尼泊苷、丝裂霉素C、放射菌素、紫杉醇、topotecan、光神霉素、秋水仙碱、嘌呤霉素、podophylotoxin、吐根碱、短杆菌肽和缬氨霉素的耐药性。
发明概要
本发明提供了用于治疗癌症(特别是非抗多种药物的癌症)的组合物和方法。本发明方法包括与下文描述的式A、式I和式II白细胞三烯(LTB4)拮抗剂结合的美国专利5,464,826中描述的2′,2′-二氟核苷抗癌剂。
令人惊奇的是,我们发现2′,2′-二氟核苷抗癌剂与白细胞三烯(LTB4)拮抗剂的结合可以对非抗多种药物的癌症具有协同作用。
可以利用本发明组合物治疗的癌症类型包括:乳腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、食道癌、胃癌、生殖细胞癌(如睾丸癌、妇产科癌症)、何杰金性淋巴肿瘤、非何杰金性淋巴肿瘤、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、神经性肿瘤、脑瘤、胰腺癌、前列腺癌、尤因氏瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小儿科恶性肿瘤等。
附图简要说明
图1至6为下文“测定实施例1”提供的表1至6数据的水平条形图。每个图形中的垂直轴形成了大量水平条的起点,其中每个条均代表所述表中提出的治疗方案。水平轴为以天为单位的肿瘤生长延迟期(TGD)。
发明祥述I.定义:
术语“酸性基团”是指当与式(I)取代基“Z”或与式(II)“Z2”取代基相连时,其能够起到形成氢键质子施主的有机基团。具有说明性的酸性基团为羧基。
术语“活性成分”是指某些2′,2′-二氟核苷化合物,也指通常由式A描述的白细胞三烯B4拮抗剂化合物以及通常由式I和式II描述的二苯基白细胞三烯B4拮抗剂化合物或下文公开的所列特定二苯基化合物,以及由式A或式I和/或II描述的2′,2′-二氟核苷与白细胞三烯B4拮抗剂的结合,以及这类化合物的盐、溶剂化物和前药。
术语“链烯基”是指通式CnH2n的一价基团,如乙烯基、正丙稀基、异丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
除了另外定义,术语“烷基”本身或作为另一取代基的部分,是指直链或支链一价烃基基团,如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基和正己基。
术语“烷芳基”是指被烷基取代的芳基基团,或取代芳基基团,如:在术语“C6-C20烷芳基”中,下标数字式自基团中碳原子总数。
术语“碳环基团”是指指含有碳和氢的五、六、七或八元饱和、不饱和或芳族环,如苯、环己烯、环己烷、环庚烷。
术语“环烷基”是指碳环非芳族一价基团,如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“杂环基团”是指含1至4个杂原子的具有饱和、不饱和或芳族五元取代或未取代环。
术语“哺乳动物”和“哺乳动物的”包括人。
术语“N-氨磺酰基”是指基团:其中R12为C1-C10烷基、芳基、C1-C6烷基取代芳基、C6-C20烷芳基或C6-C20芳烷基。
术语“取代烷基”是指被选自卤素、C1-C6烷基、芳基、苄基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C6卤代烷基(如-CF3)的一个或多个基团进一步取代的烷基基团。
术语“取代芳基”是指被选自卤素、C1-C6烷基、芳基、苄基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C6卤代烷基(如-CF3)的一个或多个基团进一步取代的芳基基团。
术语“治疗有效期”是指从对哺乳动物施用(a)2′,2′-二氟核苷抗癌剂或(b)LTB4拮抗剂之一开始至达到(a)或(b)治疗癌症的有效抗癌效果之间的时间周期。典型地,在各自24小时内服用抗癌剂和白细胞三烯(LTB4)拮抗剂,更有选在4小时内,最优选在1小时内。
用于本发明实际中的短语“治疗有效结合”是指同时或分别或以任何顺序服用(a)2′,2′-二氟核苷抗癌剂和(b)LTB4拮抗剂。
可以使用的抗癌剂为下式2′,2′-二氟核苷化合物及其可药用盐:其中:
X为N或C-R4
R3为氢、C1-C4烷基或R4为氢、C1-C4烷基、氨基、溴、氟、氯或碘;各个R5独立地为氢或C1-C4烷基。也可以使用下述化合物及其可药用盐,其中:
R6为氢、C1-C4烷基;
X为N或C-R4;
R8为氢或C1-C4烷基;
R6为氢或C1-C4烷基;R9是
这些化合物公开在美国专利5,464,826中。对于这些化合物的制备方法、化合物形成制剂以及利用这些化合物治疗癌症,该文献在此引作参考。
R1为氢;
X为C-R4;
R3为氢;
R4为氢、C1-C4烷基、溴、氟、氯或碘。
甚至更有选的抗癌剂选自下列化合物或其可药用盐:
(i)1-(4-氨基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′二氟核糖,
(ii)1-(4-氨基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′-二氟木糖,
(iii)1-(2,4-二氧代-1H,3H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′-二氟核糖,以及
(iv)1-(4-氨基-5-甲基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′-二氟核糖。
最优选的化合物为吉西他滨HCl,它是具有抗肿瘤活性的核苷类似物。
吉西他滨HCl为2′-脱氧-2′,2′-二氟胞啶一盐酸盐(β-异构体),也被称为2′,2′-二氟-2′-脱氧胞啶一盐酸盐或者还可以称为1-(4-氨基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′-二氟核糖。
抗癌剂一般要与载体混合,该载体可以用作稀料或赋形剂。抗癌剂可以以片剂、丸剂、粉剂、锭剂、香囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆或气溶胶形式给药。也可使用无菌注射溶液。
其中:
R1′为C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、或R2′-取代苯基;
各个R2′和R3′各自独立地为氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)-(O)qS-、三氟甲基或二-(C1-C3烷基)氨基;
X′为-O-、-S-、-C(=O)或-CH2-;
Y′为-O-或-CH2-;
或当在一起时,-X′-Y′-为-CH=CH-或-C≡C-;
Z′为直链或支链C1-C10亚烷基;
A′为键、-O-、-S-、-CH=CH-或-CRaRb-,其中Ra和Rb各自独立地为氢、C1-C5烷基或R7′-取代苯基,或者当和与其相连的碳原子在一起时,形成C4-C8环烷基环;
各个R6独立地为-COOH、5-四唑基、CON(R9)2或-CONHSO2R10;
各个R7为氢、C1-C4烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基、苄基、甲氧基、-W-R6、-T-G-R6、(C1-C4烷基)-T-(C1-C4亚烷基)-O-或羟基;
R8为氢或卤素;
各个R9独立地为氢、苯基或C1-C4烷基,或者当与氮原子在一起时,形成吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基或吡咯烷基;
R10为C1-C4烷基或苯基;
R11为R2、-W-R6或-T-G-R6;
各个W为键或含1至8个碳原子的直链或支链二价烃基;
各个G为含1至8个碳原子的直链或支链二价烃基;
各个T为键、-CH2-、-O-、-NH-、-NHCO-、-C(=O)-或(O)qS-;
K为-C(=O)-或-CH(OH)-;
各个q独立地为0、1或2;
p为0或1;以及
t为0或1;
条件是当X为-O-或-S-时,Y不为-O-;
条件是当A为-O-或-S-时,R4′不为R6;以及
条件是当p为0时,W不为键。
一些优选的LTB4拮抗剂化合物或其可药用酸或盐衍生物列于下列(A)至(KKKK):A)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)庚烷;B)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-5-羟基苯氧基)庚烷;C)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-二甲基氨基羰基丁氧基)苯基)丙酸;D)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸;E)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸;F)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-甲氧基苯基)丙酸;G)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-(1H-四唑-5-基)丁氧基)苯基)丙酸;H)甲基3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)-(1-丁烯基))苯基)丙酸酯;I)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)-(1-丁烯基))苯基)丙酸;J)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁基)苯基)丙酸;K)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁基)-6-甲氧基苯基)丙酸;L)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-羟基苯基)丙酸甲酯;M)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-羟基苯基)丙酸;N)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-丁氧基)苯基)丙酸;O)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-甲硫基丁氧基)苯基)丙酸;P)3-(2-(3-(2,4-二(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸;Q)6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-11-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)十一碳烷;R)N,N-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺;S)N-甲磺酰基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺;T)N-苯基磺酰基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺;U)3-(2-(3-(2-丁基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸;V)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯;W)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸;X)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-(甲氧基羰基)苯氧基)苯基)丙酸甲酯;Y)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸;Z)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-4-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸;AA)3,3-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸;BB)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷;CC)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-羟基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷;DD)3-(2-(3-(2-溴-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸;EE)3-(2-(3-(2-乙硫基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸;FF)3-(2-羟基-3-(4-甲氧基羰基丁基)-6-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸甲酯;GG)5-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-8-(4-羧基丁基)二氢香豆素;HH)2-苯基-4-乙基-5-[6-(2H-四唑-5-基)-6-甲基庚氧基]苯酚钠盐;II)2-(4-甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二钠盐;JJ)2-(3-甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚钠盐;KK)2-(2-甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二钠盐;LL)2-(4-甲氧基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚钠盐;MM)2-(3-甲氧基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚钠盐;NN)2-(4-三氟甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二钠盐;OO)2-(3-二甲基氨基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二钠盐;PP)3-(5-(6-(4-苯基-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1,2,3,4-四氢萘-1(2H)-酮)丙酸;QQ)3-(5-(6-(4-(4-氟苯基)-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1,2,3,4-四氢萘-1(2H)-酮)丙酸;RR)3-(4-(5-(4-(4-氟苯基)-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-2,3-二氢化茚-1(2H)-酮)丙酸;SS)3,3-二甲基-5-(3-(2-羧基乙基)-4-(3-(4-氟苯基)-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)苯基)-5-氧代戊酸;TT)7-[3-[(5-乙基-2-羟基-[1,1′-联苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-3,4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸;UU)8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸;VV)2-[3-[3-[(5-乙基-2-羟基[1,1′-联苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸;WW)2-(4-氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚一钠盐;XX)2-(3,5-二氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚一钠盐;YY)3-[2-[3-[(5-乙基-2-羟基-[1,1′-联苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-1-二苯并呋喃]丙酸二钠盐;ZZ)7-羧基-9-氧代-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9H-氧杂蒽-4-丙酸二钠盐一水合物;AAA)2-[2-丙基-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸钠盐半水合物;BBB)3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基][1,1′-联苯基]-4-丙酸二钠盐一水合物;CCC)5-乙基-4-[3-[2-丙基-3-[2-(2H-四唑-5-基)苯氧基]苯氧基]丙氧基][1,1′-联苯基]-2-醇二钠盐倍半水合物;DDD)3-[4-[3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9-氧代-9H-氧杂蒽]]丙酸钠盐半水合物;EEE)2-氟-6-[2-丙基-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸二钠盐;FFF)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸钠盐;GGG)3-[4-[7-羧基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-9H-氧杂蒽]]丙酸二钠盐三水合物;HHH)3-[4-[9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-9H-氧杂蒽]]丙酸;III)3-[2-[1-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-4-(5-氧代-5-吗啉代戊酰氨基)苯基]丙酸;JJJ)2-氟-6-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸二钠盐水合物;KKK)4-氟-2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸;LLL)2-[2-丙基-3-[5-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]戊氧基]苯氧基]苯甲酸;MMM)2-[2-丙基-3-[4-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丁氧基]苯氧基]苯甲酸倍半水合物;NNN)2-[2-(2-甲基丙基)-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸;OOO)2-[2-丁基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸水合物;PPP)2-[2-(苯基甲基)-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸;QQQ)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯基乙酸;RRR)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸;SSS)2-[[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯基]甲基]苯甲酸;TTT)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]硫代苯氧基]苯甲酸;UUU)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯基亚磺酰基]苯甲酸;VVV)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯基磺酰基]苯甲酸水合物;WWW)5-[3-[2-(1-羧基)乙基]-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯基]-4-戊炔酸二钠盐0.4水合物;XXX)1-苯基-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷;YYY)1-(4-(羧基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷;ZZZ)1-(4-(二甲基氨基羰基甲氧基)苯基)1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷;AAAA)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)-E-丙烯酸;BBBB)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)-2-甲基-E-丙烯酸;CCCC)5-(2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)乙基)-1H-四唑;DDDD)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-4-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸;EEEE)5-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-酮;FFFF)3-(3-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基}苯基)丙酸;GGGG)3-(3-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基}-4-丙基苯基)丙酸钠盐;HHHH)3-(4-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基}-3-丙基苯基)丙酸;IIII)3-(3-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯基)丙酸;JJJJ)3-{3-[3-(2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯基}丙酸二钠盐;以及KKKK)2-[3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸二钠盐半水合物。
这些白细胞三烯(LTB4)拮抗剂在现有技术中是公知的,它们全部被公开在美国专利5,462,954中,其公开的制备特定白细胞三烯B4拮抗剂以及可以用于患者的白细胞三烯拮抗剂化合物或制剂的方法在此引作参考。优选的化合物为2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基苯甲酸,该化合物为也可命名为2-[3-[3-(5-乙基-4′-氟-2-羟基二苯-4-氧基)丙氧基-2-丙基苯氧基]苯甲酸,该化合物公开在美国专利5,462,954实施例66中,也可被表示为下述化合物A(式B):化合物A(式B)
在本发明组合物和实际方法中用作基本助剂的第二类LTB4拮抗剂公开在题为“杂环取代二苯基白细胞三烯拮抗剂”的待审临时专利申请(发明人为Jason Scott Sawyer,标识为Eli Lilly,公司记事号为B-13240)中,该专利申请日为1999年11月11日,现在的临时专利申请序列号为60/164,786。这种第二类杂环取代二苯基白细胞三烯拮抗剂在下文中将详细描述:II.另外的LTB4拮抗剂:
另外的LTB4拮抗剂描述在下文中,该拮抗剂为新的式(I)杂环取代二苯基化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药衍生物:其中:X选自下述基团,(i)含有1至4个独立地选自硫、氮或氧的杂原子的五元取代或未取代杂环基;或(ii)其中碳环与五元杂环基团(i)的两个相邻碳原子稠合的稠合双环基团;Y1为键或含1至9个碳原子的二价连接基团;Y2和Y3为独立地选自-CH2-、-O-和-S-的二价连接基团;Z为酸性基团;R1为C1-C10烷基、芳基、C3-C10环烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C6-C20芳烷基、C6-C20烷芳基、C1-C10卤代烷基、C6-C20芳氧基或C-C10烷氧基;R2为氢、卤素、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、酸性基团或-(CH2)1-7(酸性基团);R3为氢、卤素、C1-C10烷基、芳基、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10芳氧基、C3-C8环烷基;R4为C1-C4烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)1-7(环烷基)、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、苄基或芳基;以及N为0、1、2、3、4、5或6。III.优选的LTB4拮抗剂包括下述:III A.优选的X取代基:
“取代环基”优选地被1至3个独立选自氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、芳基或C6-C20芳氧基的基团取代。
X取代基的优选基团1(符号为“PG1-X”)
在用于本发明组合物的优选LTB4拮抗剂化合物中,X为选自由下列结构式表示的杂环基团: 其中R10选自氢或C1-C4烷基;以及R11选自氢、卤素、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、芳基或C6-C20芳氧基。优选的R10基团为氢、甲基、或苯基。进一步地,由结构式表示的上述任何杂环基团可通过源于环结构中的是当碳或氮原子的任何一价键与式(I)二苯基白细胞三烯拮抗剂相连。
例如,吡咯基团可以通过源于任何碳原子或人和氮原子的一价键与二苯基分子相连,所述碳原子或氮原子在杂环中少于三个键;
吡咯连接键的位置,
式(I)杂环基团X不包括3-溴-1,2,4-噻二唑,原因在于含有这种基团的化合物的LTB4拮抗剂活性被认为太低,不属于本发明方面。III D.优选的Y1取代基:
Y1为键或含1至9个独立地选自碳、氢、硫、氮和氧的原子的二价连接基团;Y1取代基的优选基团1(符号“PG1-Y1”)
最优选的二价Y1取代基为基团-O-。III F.Y2取代基的优选基团1(符号“PG1-Y2”)和Y3取代基的优选基团1(符号“PG1-Y3”)
Y2和Y3取代基优选地选自-S-和-O-。III G.Y2取代基的优选基团2(符号“PG2-Y2”)和Y3取代基的优选基团2(符号“PG2-Y3”)
最优选的Y2和Y3为基团-O-。III H.Z取代基的优选基团1(符号“PG1-Z”)Z为上文定义的酸性基团。优选选自下列酸性基团:或其中R12为C1-C10烷基、芳基、C6-C20烷芳基或C6-C20芳烷基。优选的R12基团有下式表示:和
III I.Z取代基的优选基团2(符号“PG2-Z”)
非常优选的基团为酸性基团:-5-四唑基、N-酰基氨磺酰、-SO3H和羧基。III J.Z取代基的优选基团3(符号“PG3-Z”)
羧基为最优选的Z取代基。III K.n下标变量优选值1(符号“PG1-n”)
二价连接基团-(CH2)n-最优选的整数值为n=1、n=2和n=3。III L.n下标变量优选值2(符号“PG2-n”)
二价连接基团-(CH2)n-最优选的整数值为n=1。III M.R1取代基的优选基团1(符号“PG1-R1”)
优选的R1基团为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和2-丙烯基;其中正丙基为最优选。III N.R2取代基的优选基团1(符号“PG1-R2”)和R3取代基的优选基团1(符号“PG1-R3”)
优选的R2和R3集团独立地选自氢或甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素或-CF3;其中R2和R3同时为氢为最优选。III O.R4取代基的优选基团1(符号“PG1-R4”)
优选的R4取代基为乙基、丙基和异丙基。III P.式(I)化合物取代基的组合:
式(I)取代基被定义为“Z”、“X”、“n”、“R1”、“R2”、“R3”、“R4”、“Y1”、“Y2”和“Y3”。进一步地,如上面部分所定义,在式(I)各个定义的取代基中有“优选”和“最优选”。它们定义了用于本发明LTB4拮抗剂定义的各种取代基。这些优选的子基团以上文所述的如“PG1-R4”所定义。使用优选基团的组合或优选基团与式(I)中给出的一般性变量定义的组合是有利的。适宜的取代基组合示于下列表中(即R-表、Y-表& XZn-表)。
下列R-表用于选择式(I)取代基R1、R2、R3和R4一般性基团和优选基团的组合,如下所示:
R-表
R变量组合代码 | R1基团选择 | R2基团选择 | R3基团选择 | R4基团选择 |
R01 | R1 | R2 | R3 | R4 |
R02 | R1 | R2 | R3 | PG1-R4 |
R03 | R1 | R2 | PG1-R3 | R4 |
R04 | R1 | R2 | PG1-R3 | PG1-R4 |
R05 | R1 | PG1-R2 | R3 | R4 |
R06 | R1 | PG1-R2 | R3 | PG1-R4 |
R07 | R1 | PG1-R2 | PG1-R3 | R4 |
R08 | R1 | PG1-R2 | PG1-R3 | PG1-R4 |
R09 | PG1-R1 | R2 | R3 | R4 |
R10 | PG1-01 | R2 | R3 | PG1-R4 |
R11 | PG1-R1 | R2 | PG1-R3 | R4 |
R12 | PG1-R1 | R2 | PG1-R3 | PG1-R4 |
R13 | PG1-R1 | PG1-R2 | R3 | R4 |
R14 | PG1-R1 | PG1-R2 | R3 | PG1-R4 |
R15 | PG1-R1 | PG1-R2 | PG1-R3 | R4 |
R16 | PG1-R1 | PG1-R2 | PG1-R3 | PG1-R4 |
由此例如,取代基组合“R14”描述了式(I)的取代基组合选择,其中R1选自优选的变量组“PG1-R1”,即甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和2-丙烯基;R2取代基选自优选的变量组“PG1-R2”,即氢或甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素或-CF3;变量R3具有通式(I)的定义,以及取代基R4选自优选组“PG1-R4”,具有优选的变量乙基、丙基和异丙基。
下表Y-表用于选择式(I)取代基Y1、Y2和Y3的一般性和优选的基团,如下所示:
Y-表
Y变量组合代码 | Y1基团选择 | Y2基团选择 | Y3基团选择 |
Y01 | Y1 | Y2 | Y3 |
Y02 | Y1 | Y2 | PG1-Y3 |
Y03 | Y1 | Y2 | PG2-Y3 |
Y04 | Y1 | PG1-Y2 | Y3 |
Y05 | Y1 | PG2-Y2 | Y3 |
Y06 | Y1 | PG1-Y2 | PG1-Y3 |
Y07 | Y1 | PG1-Y2 | PG2-Y3 |
Y08 | Y1 | PG2-Y2 | PG1-Y3 |
Y09 | Y1 | PG2-Y2 | PG2-Y3 |
Y10 | PG1-Y1 | Y2 | Y3 |
Y11 | PG1-Y1 | Y2 | PG1-Y3 |
Y12 | PG1-Y1 | Y2 | PG2-Y3 |
Y13 | PG1-Y1 | PG1-Y2 | Y3 |
Y14 | PG1-Y1 | PG1-Y2 | PG1-Y3 |
Y15 | PG1-Y1 | PG1-Y2 | PG2-Y3 |
Y16 | PG1-Y1 | PG2-Y2 | Y3 |
Y17 | PG1-Y1 | PG2-Y2 | PG1-Y3 |
Y18 | PG1-Y1 | PG2-Y2 | PG2-Y3 |
Y19 | PG2-Y1 | Y2 | Y3 |
Y20 | PG2-Y1 | Y2 | PG1-Y3 |
Y21 | PG2-Y1 | Y2 | PG2-Y3 |
Y22 | PG2-Y1 | PG1-Y2 | Y3 |
Y23 | PG2-Y1 | PG1-Y2 | PG1-Y3 |
Y24 | PG2-Y1 | PG1-Y2 | PG2-Y3 |
Y25 | PG2-Y1 | PG2-Y2 | Y3 |
Y26 | PG2-Y1 | PG2-Y2 | PG1-Y3 |
Y27 | PG2-Y1 | PG2-Y2 | PG2-Y3 |
下表XZn-表用于选择式(I)变量X、Z和n的一般性和优选范围,如下所示:
XZn-表
如何使用表格:
XZn变量组合代码 | X基团选择 | Z基团选择 | n整数数值选择 |
XZn01 | X | Z | n |
XZn02 | X | Z | PG1-n |
XZn03 | X | Z | PG2-n |
XZn04 | X | PG1-Z | n |
XZn05 | X | PG2-Z | n |
XZn06 | X | PG3-Z | n |
XZn07 | X | PG1-Z | PG1-n |
XZn08 | X | PG2-Z | PG1-n |
XZn09 | X | PG3-Z | PG1-n |
XZn10 | X | PG1-Z | PG2-n |
XZn11 | X | PG2-Z | PG2-n |
XZn12 | X | PG3-Z | PG2-n |
XZn13 | PG1-X | Z | n |
XZn14 | PG1-X | Z | PG1-n |
XZn15 | PG1-X | Z | PG2-n |
XZn16 | PG1-X | PG1-Z | n |
XZn17 | PG1-X | PG2-Z | n |
XZn18 | PG1-X | PG3-Z | n |
XZn19 | PG2-X | PG1-Z | PG1-n |
XZn20 | PG2-X | PG2-Z | PG1-n |
XZn21 | PG2-X | PG3-Z | PG1-n |
XZn22 | PG2-X | PG1-Z | PG2-n |
XZn23 | PG2-X | PG2-Z | PG2-n |
XZn24 | PG2-X | PG3-Z | PG2-n |
R-表所示的R取代基的16种组合中的任何一种均可以用于与Y-表所示的Y取代基的27种组合中的任何一种组合,这种组合可与XZn-表所示的XZn取代基的24种组合中的任何一种组合。例如选择取代基组合“R07、Y21、XZn03”表示了用于本发明组合物和方法的实际中的式(I)化合物小类中的取代基组选择。III Q.下式(II)描述了另一类优选的LTB4拮抗剂:其中:X2为选自下列结构的杂环基团:或R21为乙基、2-丙烯-1-基、3-丙烯-1-基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基;R22为氢、正丁基、仲丁基、氟、氯、-CF3或叔丁基;以及Z2为羧基、四唑基、N-氨磺酰基。优选地本发明化合物:III R.用作本发明组合物和方法的LTB4拮抗剂成分的特别优选的化合物及其所有酸、盐、溶剂化物和前药衍生物由下述结构式表示: III S.尤其优选的LTB4拮抗剂如下述化合物及其所有酸、盐、溶剂化物和前药衍生物: IV.制备本发明组合物和方法LTB4拮抗剂化合物的方法
用于合成由式(I)表示的LTB4拮抗剂化合物的一般反应流程(不代表特定的实施例)如下文所述。下文提供了大量的参考文献和化学文摘登记号(如RN152609-60-4),用作用于实施本发明合成流程的制备试剂的辅助性表述。
制备用于本发明组合物和方法的LTB4拮抗剂化合物的反应流程
下述反应流程描述了制备实施例(1)4-取代噁唑LTB4受体拮抗剂的方法:
已知氯化物(26)与苄基溴进行烷基化反应,得到氯化物(28)。在适当的碱催化条件下,与已知酯(30)反应,得到苯乙酮(32)。与二(三氟乙酰氧基)碘代苯进行氧化反应,得到α-羟基酮(34),与Tf2O和甲酰胺进行环化反应,得到4-取代噁唑(36)。与三氟化硼醚合物和乙烷硫醇进行脱苄基反应,得到噁唑(38),然后进行水解和质子化反应,得到实施例(1)。
反应流程2
下述反应流程描述了制备实施例(2)4-取代咪唑LTB4受体拮抗剂的方法:
反应流程2
生成苯乙酮的三甲基甲硅烷基烯醇醚(32),利用N-氯琥珀酰亚胺处理,再用四-正丁基氟化铵处理,得到氯酮(40)。利用2-苄基-2-硫代假脲和碱处理(40),得到咪唑(42),再利用三氟化硼醚合物和乙烷硫醇处理,得到咪唑(44)。水解并进行质子化反应,得到作为盐酸盐的实施例(2)。
反应流程3
下述反应流程描述了制备实施例(3)4-取代噻唑LTB4受体拮抗剂的方法:
反应流程3
利用硫代甲酰胺和碳酸镁处理氯酮(40),得到噻唑(46),与三氟化硼醚合物和乙烷硫醇进行脱苄基反应,得到噻唑(48),然后进行水解和质子化反应,得到实施例(3)。
反应流程4
下述反应流程描述了制备实施例(4)5(3)-取代吡唑LTB4受体拮抗剂的方法:
反应流程4
利用N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛处理苯乙酮(32),得到烯酮(50),进行水解和质子化反应,然后与肼水合物加热,得到吡唑(52)。所得吡唑与三氟化硼醚合物和乙烷硫醇进行脱苄基反应,得到实施例(4)。
反应流程5
下述反应流程描述了制备实施例(5)5-取代异噁唑LTB4受体拮抗剂的方法:
利用羟胺处理烯酮(50),得到异噁唑(54),与三氟化硼醚合物和乙烷硫醇进行脱苄基反应,得到实施例(5)。
反应流程6
下述反应流程描述了制备实施例(6)5(4)-取代1,2,3-三唑LTB4受体拮抗剂的方法:
反应流程6
已知酚(30)与已知氯化物(58)进行烷基化反应,得到芳基溴(60)。利用三-正丁基乙炔锡和钯催化剂处理,得到炔(62)。与三甲基甲硅烷基叠氮化物一起加热(62),得到三唑(64),与三氟化硼醚合物和乙烷硫醇进行脱苄基反应,得到三唑(66)。水解并进行质子化反应,得到实施例(6)。
反应流程7
下述反应流程描述了制备实施例(7)1-取代吡咯LTB4受体拮抗剂的方法:
生成1-芳基取代吡咯的参考文献:M.Mure and J.P.Klinman,J.Am.Chem.Soc.1995,117(34),8698;Y.Lee et al.J.Am.Chem.Soc.1996,118(30),7241。
利用亚硝基二磺酸钾处理4-乙基苯-1,3-二醇(68),再用3-吡咯啉和苄基溴及碱处理,得到吡咯(70)。与1-溴-3-氯丙烷进行烷基化反应,得到氯化物(72),将其用于烷基化酚(30),得到吡咯(74)。与三氟化硼醚合物和乙烷硫醇进行脱苄基反应,得到实施例(7)。
反应流程8
下述反应流程描述了制备实施例(8)5-取代1,2,4-噻二唑LTB4受体拮抗剂的方法:
反应流程8
将4,4,5,5-四甲基[1,3,2]二氧硼烷和溴化物(60)进行钯催化加成反应,得到硼酯(76)。将3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(76)进行钯催化加成反应,得到to(76)酯(78)。与三氟化硼醚合物和乙烷硫醇进行脱苄基反应,接着进行水解和质子化反应,得到实施例(8)。
反应流程9
下述反应流程描述了制备实施例(9)2-取代噻吩LTB4受体拮抗剂的方法:
将硼酯(76)和2-溴代噻吩进行钯催化加成反应,接着再与三氟化硼醚合物和乙烷硫醇进行脱苄基反应,得到噻吩(80)。进行水解和生成盐反应,得到实施例(9)。
反应流程10
下述反应流程描述了制备实施例(10)4-取代吡唑LTB4受体拮抗剂的方法:
反应流程10
将硼酯(76)和1-甲基-4-碘代吡唑进行钯催化加成反应,得到吡唑(82)。与三氟化硼醚合物和乙烷硫醇进行脱苄基反应,接着进行水解和质子化反应,得到实施例(10)。
反应流程11
下述反应流程描述了制备实施例(11)2-取代噻唑LTB4受体拮抗剂的方法:
反应流程11
将硼酯(76)和2-硼噻唑进行钯催化加成反应,得到噻唑(84)。与三氟化硼醚合物和乙烷硫醇进行脱苄基反应,得到噻唑(86)。进行水解和质子化反应,得到实施例(11)。
反应流程12
下述反应流程描述了制备实施例(12)4-取代异噁唑LTB4受体拮抗剂的方法:
将硼酯(76)和3,5-二甲基-4-碘代异噁唑进行钯催化加成反应,得到异噁唑(88)。与三甲基甲硅烷基碘进行脱苄基反应,接着进行水解和生成盐反应,得到实施例(12)。
反应流程13
下述反应流程描述了制备实施例(13)2-取代呋喃LTB4受体拮抗剂的方法:
利用三溴化硼进行溴化物(60)的脱苄基反应,得到酚(90),利用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑处理,得到甲硅烷基醚(92)。将(92)和呋喃-2-硼酸进行钯催化加成反应,得到呋喃(94)。进行水解和生成盐反应,得到实施例(13)。
反应流程14
下述反应流程描述了制备实施例(14)3-取代呋喃LTB4受体拮抗剂的方法:
反应流程14
将(92)和呋喃-3-硼酸进行钯催化加成反应,得到呋喃(96)。进行水解和生成盐反应,得到实施例(14)。
反应流程15
下述反应流程描述了制备实施例(15)3-取代四氢呋喃LTB4受体拮抗剂的方法:
将溴化物(60)和呋喃-3-硼酸进行钯催化加成反应,得到呋喃(98)。在钯催化剂上进行氢化反应,得到四氢呋喃(100),进行水解和生成盐反应,得到实施例(15)。
反应流程16
下述反应流程描述了制备实施例(16)2-取代吡咯烷LTB4受体拮抗剂的方法:
将溴化物(60)和N-boc吡咯-2-硼酸进行钯催化加成反应,得到吡咯(102)。在钯催化剂上进行氢化反应,得到吡咯烷(104),进行水解和生成盐反应,得到吡咯烷(106)。利用盐酸处理,得到盐酸盐形式的实施例(16)。
反应流程17
下述反应流程描述了制备实施例(17)3-取代噻吩LTB4受体拮抗剂的方法:
反应流程17
将溴化物(58)和噻吩-3-硼酸进行钯催化加成反应,得到噻吩(108)。在碱催化条件下,利用(108)烷基化已知酚(110),得到噻吩(112)。利用三溴化硼进行脱苄基反应,得到噻吩(114)。进行水解和质子化反应,得到实施例(17)。
反应流程18
下述反应流程描述了制备实施例(18)5-取代1,2,3,4-噻三唑LTB4受体拮抗剂的方法:
反应流程18
生成二硫代酸的参考文献:N.C.Gonnella etal.Syn.Commun.1979,17
由二硫代酸生成5-取代1,2,3,4-噻三唑的参考文献:S.I.I keda et al.,Synthesis 1990,415
利用1-溴-3-氯丙烷烷基化酚(30),得到氯化物(116),依次利用已知的醛(118)和碱处理,接着利用苄基溴和碱进行苄基化反应,得到醛(120)。利用1,2-已烷二硫醇处理,由醛(120)制备硫代乙缩醛。然后利用碱处理所得硫代乙缩醛,得到硫代酸。利用哌啶处理制备哌啶盐(122)。根据下文Ikeda(该文献的公开在此引作参考)的报道,利用2-氯吡啶甲基碘处理,再利用叠氮化物离子处理,得到1,2,3,4-噻三唑(124)。利用三氟化硼醚合物和乙烷硫醇进行脱苄基反应,接着水解和质子化反应,得到实施例(18)的产物。
反应流程19
下述反应流程描述了制备实施例(19)4-取代1,2,3-噻二唑LTB4受体拮抗剂的方法:
反应流程19
生成1,2,3-噻二唑的参考文献:E.W.Thomas et al.,J.Med.Chem.1985,28,442。
利用肼基甲酸乙酯处理苯乙酮(32),得到腙(128)。根据上文Thomas等人的方法(该文献的公开在此引作参考),使用亚硫酰氯,得到中间体1,2,3-噻二唑(130),利用三氟化硼醚合物和乙烷硫醇进行脱苄基反应,接着水解和质子化反应,得到实施例(19)的产物。
反应流程20
下述反应流程描述了制备实施例(20)3-取代1,2,5-噻二唑LTB4受体拮抗剂的方法:
反应流程20
生成1,2,5-噻二唑的参考文献:E.W.Thomas et al.,J.Med.Chem.1985,28,442。
根据上文Thomas等人的方法(该文献的公开在此引作参考),利用三噻唑基三氯处理炔(62),得到噻二唑(132)。利用三氟化硼醚合物和乙烷硫醇进行脱苄基反应,接着水解和质子化反应,得到实施例(20)的产物。
反应流程21
下述反应流程描述了制备实施例(21)2-取代1,3,4-噻二唑LTB4受体拮抗剂的方法:
将硼酯(76)和2-溴-1,3,4-噻二唑进行钯催化加成反应,得到酯(134)。利用三氟化硼醚合物和乙烷硫醇进行脱苄基反应,接着水解和质子化反应,得到实施例(21)的产物。
反应流程22
下述反应流程描述了制备实施例(22)5-取代异噻唑LTB4受体拮抗剂的方法:
反应流程22
将溴化物(58)和3-甲基异噻唑-5-硼酸进行钯催化加成反应,得到异噻唑(136)。在碱催化条件下,利用(136)烷基化酚(30),得到异噻唑(138)。利用三氟化硼醚合物和乙烷硫醇进行脱苄基反应,接着水解和质子化反应,得到实施例(22)的产物。
反应流程23
下述反应流程描述了制备实施例(23)2-取代噁唑LTB4受体拮抗剂的方法:
将硼酯(76)和2-溴噁唑进行钯催化加成反应,得到噁唑(140)。利用三氟化硼醚合物和乙烷硫醇进行脱苄基反应,接着水解和质子化反应,得到实施例(23)的产物。
反应流程24
下述反应流程描述了制备实施例(24)3-取代噻吩LTB4受体拮抗剂的方法:
反应流程24
生成四氢噻吩的参考文献:D.N.KursanoV et al.Tetrahedron1975,31,311
根据上文Kursanov的方法(该文献的公开在此引作参考),在存在三乙基硅烷和三氟乙酸的条件下还原噻吩(114),得到噻吩(142)。进行水解和质子化反应,得到实施例(24)的产物。V.制备实施例1至17:
实施例1制备2-(3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噁唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基)苯甲酸。已知化合物:RN# 156005-61-7R.W.Harper et al.,J.Med.Chem.1994,37(15),2411-20A.制备1-[2-苄氧基-4-(3-氯丙氧基)-5-乙基苯基]乙酮。
将于N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中的1-[2-羟基-4-(3-氯丙氧基)-5-乙基苯基]乙酮(26.1g,102mmol)、碳酸铯(33.4g,103mmol)和苄基溴(12.2ml,103mmol)的混合物在室温下搅拌5小时。利用乙酸乙酯稀释混合物,利用水洗涤四次。干燥(硫酸钠)有机层,过滤并真空干燥。利用乙酸乙酯和己烷研磨所得油状物,放置18小时,然后在0℃下冷却3小时。通过真空过滤收集所得沉淀,得到24.3g(69%)标题化合物,为白色晶体:mp 60-61℃。1H NMR(CDCl3)δ7.68(s,1H),7.40(m,5H),6.48(s,1H),5.17(s,2H),4.13(t,J=6Hz,2H),3.75(t,J=6Hz,2H),2.56(s,3H),2.55(q,J=7Hz,2H),2.26(五重峰,J=6Hz,2H),1.16(t,J+77Hz,3H);TOF MS ES+精确质量计算值为C20H24ClO3(p+1):m/z=347.1414。实测值为347.1402;IR(CHCl3,cm-1)1659,1602,1266。C20H23ClO3分析计算值为C,69.26;H,6.68。实测值为C,69.30;H,6.52。B.制备2-3-[3-(4-乙酰基-5-苄氧基-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯。
将于2-丁酮(100ml)中的1-[2-苄氧基-4-(3-氯丙氧基)-5-乙基苯基]乙酮(7.27g,21.0mmol)和碘化钠(3.14g,23.1mmol)的混合物回流加热18小时。混合物在室温下冷却,过滤并真空浓缩。将残留物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中,利用2-(3-羟基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(6.0g,21mmol)和碳酸钾(3.2g,23mmol)在室温下处理15小时。利用乙酸乙酯稀释混合物,利用水洗涤四次,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次。干燥(硫酸钠)有机层,过滤并真空干燥。色谱纯化(硅胶,10%乙酸乙酯/90%己烷)残留物,得到9.2g(72%)标题化合物,为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(d,J=9Hz,1H),7.69(s,1H),7.38(m,6H),7.12(d,J=8Hz,1H),7.07(d,J=8Hz,1H),6.80(d,J=8Hz,1H),6.67(d,J=8Hz,1H),6.50(s,1H),6.44(d,J=9Hz,1H),5.14(s,2H),4.20(m,4H),3.83(s,3H),2.65(t,J=7Hz,2H),2.57(q,J=7Hz,2H),2.56(s,3H),2.32(五重峰,J=6Hz,2H),1.55(六重峰,J=7Hz,2H),1.15(t,J=8Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H);IR(CHCl3,cm-1)2965,1726,1602,1461。C37H40O7分析计算值为C,74.48;H,6.76。实测值为C,74.39;H,6.77。C.制备2-(3-(3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(2-羟基乙酰基)苯氧基]丙氧基)-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
利用三氟乙酸(1.4ml,18mmol)和[二(三氟乙酰氧基)碘]苯(7.65g,17.8mmol)处理于乙腈(50ml)中的2-{3-[3-(4-乙酰基-5-苄氧基-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯(5.31g,8.89mmol)和水(10ml)的混合物。所得混合物回流加热4小时,然后真空浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷,利用水洗涤一次。利用新鲜的二氯甲烷馏分提取水层。利用饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机层三次利用饱和氯化钠溶液洗涤一次,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,20%乙酸乙酯/80%己烷)残留物,得到1.68g(31%)标题化合物,为棕色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.92(s,1H),7.88(d,J=9Hz,1H),7.40(m,6H),7.12(d,J=9Hz,1H),7.05(d,J=9Hz,1H),6.79(d,J=8Hz,1H),6.66(d,J=8Hz,1H),6.50(s,1H),6.43(d,J=8Hz,1H),5.15(s,2H),4.65(s,2H),4.22(m,4H),3.83(s,3H),2.65(m,4H),2.34(五重峰,J=6Hz,2H),1.55(六重峰,J=7Hz,2H),1.17(t,J=8Hz,3H),0.89(t,J=8Hz,3H);TOS MS ES+精确质量计算值为C37H41O8(p+1):m/z=613.2801。实测值为613.2833。D.制备2-3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-噁唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
向冷却至-78℃的2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(2-羟基乙酰基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.39g,2.27mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入Tf2O(triflicanhydride)(0.57ml,3.4mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.40ml,3.4mmol)。搅拌所得混合物1小时,然后注入到乙醚和水中。分离有机层,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。将残留物溶解在2∶1甲酰胺/N,N-二甲基甲酰胺(9ml)的混合物中,在密封试管中于120℃下加热4小时。将混合物冷却至室温,利用乙酸乙酯稀释。利用水洗涤四次,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,10%乙酸乙酯/90%己烷)残留物,得到89mg(6%)标题产物,为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.92(s,1H),7.85(s,1H),7.83(m,2H),7.35(m,6H),7.03(d,J=8Hz,1H),7.00(d,J=8Hz,1H),6.73(d,J=8Hz,1H),6.62(d,J=8Hz,1H),6.52(s,1H),6.35(d,J=8Hz,1H),5.07(s,2H),4.14(m,4H),3.76(s,3H),2.61(m,4H),2.26(五重峰,J=6Hz,2H),1.48(六重峰,J=7Hz,2H),1.15(t,J=8Hz,3H),0.84(t,J=8Hz,3H)。E.制备2-(3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噁唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
在室温下,利用三氟化硼醚合物(0.27ml,2.2mmol)处理2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-噁唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(89mg,0.14mmol)的乙烷硫醇(2ml)溶液4小时。将溶液注入到乙醚中,利用水洗涤一次,利用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次。干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,15%乙酸乙酯/85%己烷)残留物,得到34mg(45%)标题产物,为棕色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.99(d,J=1Hz,1H),7.90(d,J=1Hz,1H),7.88(dd,J=8,2Hz,1H),7.38(t,J=7Hz,1H),7.15(s,1H),7.10(d,J=9Hz,1H),7.06(d,J=9Hz,1H),6.81(d,J=9Hz,1H),6.70(d,J=9Hz,1H),6.52(s,1H),6.44(d,J=9Hz,1H),4.20(m,4H),3.83(s,3H),2.65(t,J=8Hz,2H),2.58(q,J=8Hz,2H),2.33(五重峰,J=6Hz,2H),1.55(六重峰,J=7Hz,2H),1.17(t,J=8Hz,3H),0.91(t,J=8Hz,3H);MS ES+ m/e=532(p+1)。F.制备2-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噁唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸。
向2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噁唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(89mg,0.14mmol)的甲醇(2ml)溶液中加入1M氢氧化锂溶液(0.28ml),所得混合物在60℃下温热3.5小时。将混合物冷却室温并真空浓缩。利用水稀释水合残留物,将pH调节至大约4。混合物利用二氯甲烷提取三次。干燥(硫酸钠)合并的有机提取物,过滤并真空浓缩,得到27mg(92%)标题化合物,为黄色油状物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.83(bs,1H),10.12(bs,1H),8.39(s,1H),8.25(s,1H),7.78(dd,J=8,1Hz,1H),7.64(s,1H),7.47(t,J=8Hz,1H),7.16(m,2H),6.80(t,J=8Hz,2H),6.56(s,1H),6.35(d,J=8Hz,1H),4.20(t,J=6Hz,2H),4.12(t,J=6Hz,2H);2.54(m,4H),2.24(五重峰,J=6Hz,2H),1.43(六重峰,J=8Hz,2H),1.10(t,J=8Hz,3H),+0.80(t,J=8Hz,3H);TOF MS ES精确质量计算值为C30H32NO7(p+1):m/z=518.2179。实测值为518.2206;IR(KBr,cm-1)2961,1696,1460,1222。C30H31NO7分析计算值为C,69.62;H,6.04;N,2.71。实测值为C,68.71;H,5.82;N,2.65。
实施例2制备2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(3N-咪唑-4-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基-苯氧基)苯甲酸盐酸盐。A.制备2-(3-(3-[5-苄氧基-4-(2-氯乙酰基)-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
向冷却至-78℃的2-{3-[3-(4-乙酰基-5-苄氧基-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯(3.04g,5.09mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中分批加入1M六甲基乙硅烷叠氮化锂的四氢呋喃(11.2ml,11.2mmol)溶液。20分钟后,加入三甲基甲硅烷基氯(2.6ml,20mmol),将混合物温热至0℃,搅拌30分钟。真空蒸发混合物,将残留物溶解在己烷中。过滤所得溶液并真空浓缩。将残留物溶解在四氢呋喃(50ml)中,冷却至0℃,利用N-氯琥珀酰亚胺(750mg,5.6mmol)处理。混合物温热室温,搅拌30分钟,然后回流加热2小时。混合物冷却至室温,利用水(4ml)和1N四正丁基氟化铵的四氢呋喃(6ml)溶液处理。搅拌15分钟后,将混合物稀释在乙醚中,利用水洗涤一次,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,10%乙酸乙酯/90%己烷)残留物,得到1.94g(60%)标题化合物,为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ7.89(d,J=8Hz,1H),7.77(s,1H),7.40(m,6H),7.12(d,J=9Hz,1H),7.06(d,J=8Hz,1H),6.80(d,J=8Hz,1H),6.66(d,J=8Hz,1H),6.49(s,1H),6.43(d,J=8Hz,1H),5.15(s,2H),4.68(s,2H),4.20(q,J=6Hz,4H),3.82(s,3H),2.65(t,J=7Hz,2H),2.59(q,J=7Hz,2H),2.32(五重峰,J=6Hz,2H),1.54(六重峰,J=8Hz,2H),1.16(t,J=8Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H);TOF MS ES+精确质量计算值为C37H40ClO7(p+1):m/z=631.2463。实测值为631.2470;IR(CHCl3,cm-1)2964,1720,1603,1461。C37H40ClO7分析计算值为C,70.41;H,6.23。实测值为C,70.04;H,5.97。B.制备2-(3-{3-1 5-苄氧基-4-(2-苄基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-2-乙基-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
在80℃下处理于N,N-二甲基甲酰胺(20ml)中的2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(2-氯乙酰基)-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(800mg,1.27mmol)、2-苄基-2-硫代假脲盐酸盐(313mg,1.52mmol)、碘化钠(77mg,0.51mmol)和碳酸钾(700mg,5.06mmol)的混合物6小时。冷却混合物,利用乙醚稀释,利用水洗涤一次。干燥(硫酸钠)有机层,过滤并真空干燥。色谱纯化(硅胶,30%乙酸乙酯/70%己烷)残留物,得到376mg(40%)标题化合物,为黄色无定形固体。1H NMR(CDCl3)δ7.89(d,J=8Hz,1H),7.36(m,9H),7.20(m,5H),7.21(d,J=9Hz,1H),7.06(d,J=8Hz,1H),6.79(d,J=8Hz,1H),6.67(d,J=8Hz,1H),6.55(s,1H),6.43(d,J=8Hz,1H),5.07(s,2H),4.21(t,J=6Hz,2H),4.18(t,J=6Hz,2H),4.10(s,2H),3.83(s,3H),2.63(m,4H),2.31(五重峰,J=6Hz,2H),1.55(六重峰,J=7Hz,2H),1.18(t,J=8Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H);TOF MS ES+精确质量计算值为C45H47N2O6S(p+1):m/z=743.3155。实测值为743.3142;IR(CHCl3,cm-1)2963,1720,1602,1453。C45H47N2O6S分析计算值为C,72.75;H,6.24;N,3.77。实测值为C,72.69;H,6.17;N,3.56。C.制备2-(3-3-[4-(2-苄基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
在室温下利用三氟化硼醚合物处理2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(2-苄基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-2-乙基-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(360mg,0.49mmol)的乙烷硫醇(7ml)溶液3.5小时。利用乙醚和水稀释混合物。分离有机层,利用饱和碳酸氢钠溶液,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,20%乙酸乙酯/80%己烷)残留物,得到154mg(48%)标题化合物,为桔黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.85(d,J=8Hz,1H),7.36(t,J=7Hz,1H),7.20(m,7H),7.12(s,1H),7.05(m,3H),6.79(d,J=8Hz,1H),6.65(d,J=8Hz,1H),6.54(s,1H),6.41(d,J=8Hz,1H),4.20(s,2H),4.17(m,4H),3.82(s,3H),2.62(t,J=8Hz,2H),2.54(q,J=7Hz,2H),2.30(五重峰,J=6Hz,2H),1.53(六重峰,J=8Hz,2H),1.14(t,J=7Hz,3H),0.89(t,J=8Hz,3H);TOF MS ES+精确质量计算值为C38H41N2O6S(p+1):m/z=653.2685。实测值为653.2669。C38H41N2O6S分析计算值为C,69.92;H,6.18;N,4.29。实测值为C,69.44;H,6.25;N,3.99。D.制备2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(3H-咪唑-4-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基-苯氧基)苯甲酸盐酸盐。
在60℃下,利用1N氢氧化锂溶液处理2-(3-{3-[4-(2-苄基硫烷基-3H-咪唑-4-基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(154mg,0.235mmol)的甲醇(3ml)溶液3.5小时。混合物冷却至室温并真空浓缩。利用水稀释溶液,调节至pH4。利用二氯甲烷提取水溶于三次。干燥(硫酸钠)合并的有机层,过滤并真空浓缩。将残留物溶解在乙醇(3ml)中,在75℃下,利用0.2N氢氧化钠溶液(1ml)和阮内镍(75mg)处理4小时。将混合物冷却至室温,通过CeliteTM过滤,真空浓缩滤液。利用水稀释残留物,利用1N盐酸调节至pH2。通过真空过滤收集所得沉淀,得到27mg(21%)标题化合物。TOF MS ES+精确质量计算值为C30H33N2O6(p+1):m/z=517.2339。实测值为517.2340。
实施例3制备2-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸。A.制备2-(3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-噻唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
将于二噁烷(10ml)中的2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(2-氯乙酰基)-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(500mg,0.792mmol)、硫代甲酰胺(20ml,8.0mmol)和碳酸镁的混合物回流加热2小时。冷却混合物至室温,利用乙醚和0.2M氢氧化钠溶液稀释。分离有机层,利用饱和氯化钠溶液洗涤,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,10%乙酸乙酯/90%己烷)残留物,得到254mg(50%)标题化合物,为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.91(s,1H),8.11(s,1H),7.87(dd,J=8,1Hz,1H),7.84(d,J=1Hz,1H),7.40(m,6H),7.08(m,2H),6.80(d,J=8Hz,1H),6.68(d,J=8Hz,1H),6.62(s,1H),6.43(d,J=8Hz,1H),5.16(s,2H),4.21(t,J=6Hz,4H),3.83(s,3H),2.68(m,4H),2.32(五重峰,J=6Hz,2H),1.56(六重峰,J=8Hz,2H),1.21(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H);TOF MS ES+精确质量计算值为C38H40NO6S(p+1):m/z=638.2576。实测值为638.2579。IR(CHCl3,cm-1)2964,1719,1563,1461。B.制备2-(3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
在室温下,利用三氟化硼醚合物处理2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-噻唑-4-基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯(243mg,0.366mmol)的乙烷硫醇(7ml)溶液4小时。利用乙醚稀释混合物,利用水洗涤一次,利用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,15%乙酸乙酯/85%己烷)残留物,得到131mg(65%)标题化合物,为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.88(d,J=1Hz,1H),7.88(dd,J=8,1Hz,1H),7.44(d,J=1Hz,1H),7.38(m,2H),7.08(m,2H),6.81(d,J=8Hz,1H),6.68(d,J=8Hz,1H),6.55(s,1H),6.43(d,J=8Hz,1H),4.21(t,J=6Hz,4H),3.83(s,3H),2.63(m,4H),2.33(五重峰,J=6Hz,2H),1.56(六重峰,J=8Hz,2H),1.19(t,J=8Hz,3H),0.91(t,J=7Hz,3H);TOF MS ES+精确质量计算值为C31H34NO6S(p+1):m/z=548.2107。实测值为548.2085。C.制备2-(3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸。
在60℃下,利用1M氢氧化锂溶液处理2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻唑-4-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(130mg,0.236mmol)的甲醇(4ml)溶液3小时。混合物冷却至室温并真空浓缩。利用水稀释溶液。调节溶液至pH约为4,利用二氯甲烷提取水溶于三次。干燥(硫酸钠)合并的有机层,过滤并真空浓缩。将残留物溶解在最小量的二氯甲烷中,加入己烷,直至溶液变得浑浊。慢慢地真空浓缩混合物,得到96mg(76%)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.90(s,1H),8.23(dd,J=8,1Hz,1H),7.41(m,2H),7.38(s,1H),7.29(m,2H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.71(d,J=8Hz,1H),6.62(d,J=8Hz,1H),6.54(s,1H),4.25(t,J=6Hz,2H),4.22(t,J=6Hz,2H),2.59(m,4H),2.35(五重峰,J=6Hz,2H),1.50(六重峰,J=8Hz,2H),1.19(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=8Hz,3H);TOF MS ES+精确质量计算值为C30H32NO6S(p+1):m/z=534.1950。实测值为534.1957。IR(CHCl3,cm-1)2965,1738,1454。C30H32NO6S分析计算值为C,67.52;H,5.86;N,2.62。实测值为C,67.19;H,5.72;N,2.53.
实施例4制备2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(2H-吡唑-3-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基-苯氧基)苯甲酸。A.制备2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(3-二甲基氨基丙烯酰基)-2-乙基-苯氧基]丙氧基)-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
将于N,N-二甲基甲酰胺(3ml)中的2-(3-{3-[4-乙酰基-5-苄氧基-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(3.07g,5.04mmol)和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.9ml,7mmol)的混合物在110-120℃下加热35小时。冷却混合物至室温,利用乙酸乙酯和1N盐酸的混合物稀释。分离有机层,利用水洗涤两次,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,30%乙酸乙酯/70%己烷至乙酸乙酯)残留物,得到2.1g(63%)标题化合物,为黄色油状物。TOF MS ES+精确质量计算值为C40H46NO7(p+1):m/z=652.3274。实测值为652.3270。IR(CHCl3,cm-1)2965,1720,1605。C40H45NO7分析计算值为C,73.71;H,6.96;N,2.15。实测值为C,73.72;H,6.95;N,2.18。B.制备2-(3-3-(5-苄氧基-2-乙基-4-(2H-吡唑-3-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸。
在60℃下,利用1M氢氧化锂溶液处理2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(3-二甲基氨基丙烯酰基)-2-乙基-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(550mg,0.843mmol)的甲醇(30ml)溶液3小时。混合物冷却至室温并真空浓缩。利用乙酸乙酯和0.5M盐酸稀释。分离有机层,利用饱和氯化钠溶液洗涤,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。将残留物溶解在甲醇(15ml)中,在回流条件下,利用水(4ml)和肼一水合物(0.50ml,7.7mmol)处理3小时。利用乙酸乙酯和1N盐酸稀释混合物。分离有机层,利用饱和氯化钠溶液洗涤,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(30%乙酸乙酯/69%己烷/1%乙酸)残留物,得到350mg(65%)标题化合物,为乙酸盐。利用碳酸氢钠加热吸收部分该物质,得到分析样品。1H NMR(CDCl3)δ8.20(dd,J=8,2Hz,1H),7.55(s,1H),7.44(s,1H),7.38(m,5H),7.15(m,2H),6.78(d,J=8Hz,1H),6.65(d,J=8Hz,1H),6.61(d,J=8Hz,1H),6.58(s,1H),6.55(bs,1H),5.18(s,2H),4.22(t,J=6Hz,2H),4.17(t,J=6Hz,2H),2.58(m,4H),2.30(五重峰,J=6Hz,2H),1.47(六重峰,J=8Hz,2H),1.18(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=8Hz,3H);TOF MS ES+精确质量计算值为C37H39N2O6(p+1):m/z=607.2808。实测值为607.2831。IR(CHCl3,cm-1)2965,1739,1604,1454。C37H38N2O6分析计算值为C,73.25;H,6.31;N,4.62。实测值为C,73.31;H,6.30;N,4.62。C.制备2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(2H-吡唑-3-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸。
在室温下,利用三氟化硼醚合物(2ml)处理2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(2H-吡唑-3-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸(300mg,0.490mmol)的乙烷硫醇(2.5ml)溶液3小时,同时加入另一部分三氟化硼醚合物(1ml),重新开始再搅拌1小时。利用乙醚和水稀释混合物。分离有机层,利用水洗涤,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,15%乙酸乙酯/85%己烷至60%乙酸乙酯/40%己烷)残留物,得到60mg(24%)标题化合物,为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.23(d,J=8Hz,1H),7.61(s,1H),7.42(t,J=7Hz,1H),7.30(s,1H),7.19(d,J=8Hz,1H),7.15(d,J=8Hz,1H),6.81(d,J=8Hz,1H),6.69(d,J=8Hz,1H),6.61(s,1H),6.60(d,J=8Hz,1H),6.54(s,1H),4.20(m,4H),2.58(m,4H),2.33(五重峰,J=6Hz,2H),1.48(六重峰,J=8Hz,2H),1.17(t,J=8Hz,3H),+0.86(t,J=7Hz,3H);TOF MS ES+精确质量计算值为C30H33N2O6(p+1):m/z=517.2339。实测值为517.2334。IR(CHCl3,cm-1)2965,1738,1454。C30H32N2O6分析计算值为C,69.75;H,6.24;N,5.42。实测值为C,69.73;H,6.33;N,5.25。
实施例5制备2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-异噁唑-5-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸。A.制备2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-异噁唑-5-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
回流加热于甲醇(4ml)中的2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(3-二甲基氨基丙烯酰基)-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(280mg,0.43mmol)、羟胺盐酸盐(75mg,1.1mmol)和水(1ml)的混合物2小时。冷却混合物至室温,利用乙醚和水稀释。分离有机层,利用饱和氯化钠溶液洗涤,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,10%乙酸乙酯/90%己烷)残留物,得到202mg(76%)标题化合物,为白色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.20(d,J=2Hz,1H),7.88(dd,J=9,2Hz,1H),7.79(s,1H),7.40(m,7H),7.08(m,2H),6.68(d,J=8Hz,1H),6.59(s,1H),6.58(s,1H),6.43(d,J=8Hz,1H),5.15(s,2H),4.21(t,J=6Hz,4H),3.82(s,3H),2.65(m,4H),2.33(五重峰,J=6Hz,2H),1.56(六重峰,J=8Hz,2H),1.20(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H);TOF MS ES+精确质量计算值为C38H40NO7(p+1):m/z=622.2805。实测值为622.2817。IR(CHCl3,cm-1)2964,1720,1461。C38H39NO7分析计算值为C,73.41;H,6.32;N,2.25。实测值为C,73.20;H,6.34;N,2.27。B.制备2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-异噁唑-5-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
在室温下,利用三氟化硼醚合物(1.5ml)处理2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-异噁唑-5-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(180mg,0.289mmol)的乙烷硫醇(5ml)溶液2小时,同时加入另一部分三氟化硼醚合物(0.5ml),重新开始再搅拌1小时。利用乙醚和水稀释混合物,分离有机层,利用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶15%乙酸乙酯/85%己烷)残留物,得到94mg(61%)标题化合物,为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.28(d,J=1Hz,1H),7.88(dd,J=8,2Hz,1H),7.38(t,J=8Hz,1H),7.36(s,1H),7.08(t,J=8Hz,1H),7.05(d,J=8Hz,1H),6.81(d,J=8Hz,1H),6.67(d,J=8Hz,1H),6.50(s,1H),6.45(s,1H),6.43(d,J=8Hz,1H),4.20(m,4H),3.83(s,3H),2.62(m,4H),2.34(五重峰,J=6Hz,2H),1.54(六重峰,J=8Hz,2H),1.18(t,J=8Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H);TOF MS ES+精确质量计算值为C31H34NO7(p+1):m/z=532.2335。实测值为532.2335。IR(CHCl3,cm-1)2964,1715,1601,1461。C31H33NO7分析计算值为C,70.04;H,6.26;N,2.63。实测值为C,70.13;H,6.35;N,2.63。C.制备2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-异噁唑-5-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基)苯甲酸。
向2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-异噁唑-5-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(94mg,0.18mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入1M氢氧化锂溶液(1ml),所得混合物在60℃下温热3小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩。利用水稀释水合残留物,调节pH至大约4。利用二氯甲烷提取混合物三次。干燥(硫酸钠)合并的有机提取物,过滤并真空浓缩,得到12mg(13%)标题化合物,为灰白色无定形固体。1H NMR(CDCl3)δ8.26(s,1H),8.20(dd,J=8,1Hz,1H),7.49(t,J=6Hz,1H),7.36(s,1H),7.18(d,J=8Hz,1H),7.15(d,J=8Hz,1H),7.02(bs,1H),6.80(d,J=8Hz,1H),6.69(d,J=8Hz,1H),6.60(d,J=8Hz,1H),6.50(s,1H),6.46(s,1H),4.22(t,J=6Hz,2H),4.19(t,J=6Hz,2H);2.57(m,4H),2.34(五重峰,J=6Hz,2H),1.47(六重峰,J=8Hz,2H),1.16(t,J=8Hz,3H),0.85(t,J+7Hz,3H);TOS MS ES+精确质量计算值为C30H32NO7(p+1):m/z=518.2179。实测值为518.2175。C30H31NO7分析计算值为C,69.62;H,6.04;N,2.71。实测值为C,69.57;H,6.15;N,2.74。
实施例6制备2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(3H-[1,2,3]三唑-4-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基-苯氧基)苯甲酸。A.制备2-{3-[3-(5-苄氧基-4-溴-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}-苯甲酸甲酯。
回流加热于2-丁酮(20ml)中的5-苄氧基-4-溴-1-(3-氯丙氧基)-2-乙基苯(1.19g,3.11mmol)、2-(3-羟基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.89g,3.1mmol)、碳酸钾(1.29g,9.34mmol)、碘化钾(0.52g,3.1mmol)和甲基亚砜(2ml)的混合物48小时。将混合物冷却至室温,利用乙醚稀释,利用水洗涤一次。干燥(硫酸钠)有机层,过滤并真空干燥。色谱纯化(硅胶,6%乙酸乙酯/94%己烷)残留物,得到1.34g(68%)标题化合物,为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.91(dd,J=8,2Hz,1H),7.50(d,J=7Hz,2H),7.38(m,5H),7.15(d,J=8Hz,1H),7.10(d,J=8Hz,1H),6.83(d,J=8Hz,1H),6.71(d,J=8Hz,1H),6.55(s,1H),6.48(,J=8Hz,1H),5.16(s,2H),4.21(t,J=6Hz,2H),4.15(t,J=6Hz,2H),3.83(s,3H),2.68(t,J=8Hz,2H),2.58(q,J=7Hz,2H),2.31(五重峰,J=6Hz,2H),1.58(六重峰,J=6Hz,2H),1.17(t,J=7Hz,3H),0.93(t,J=7Hz,3H)。B.制备2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-乙炔基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯。
向于N,N-二甲基甲酰胺(25ml)中的2-{3-[3-(5-苄氧基-4-溴-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}-苯甲酸甲酯(1.50g,2.37mmol)、三正丁基乙炔基锡(0.82ml,2.8mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(1.0g,0.95mmol)的混合物中通入氩气,在120℃下于密闭的试管中加热24小时。将混合物冷却至室温并过滤。利用乙酸乙酯稀释滤液,利用水洗涤四次,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,10%乙酸乙酯/90%己烷)残留物,得到532mg(39%)标题化合物,为棕色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd,J=8,2Hz,1H),7.79(s,1H),7.20-7.50(m,6H),7.10(d,J=8Hz,1H),7.05(d,J=8Hz,1H),6.80(d,J=8Hz,1H),6.66(d,J=8Hz,1H),6.43(m,2H),5.16(s,2H),4.17(t,J=6Hz,2H),4.11(t,J=6Hz,2H),3.83(s,3H),3.23(s,1H),2.64(t,J=8Hz,2H),2.53(q,J=7Hz,2H),2.27(五重峰,J=6Hz,2H),1.53(m,2H),1.13(t,J=7Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H);TOF MS ES+精确质量计算值为C37H39O6(p+1):m/z=579.2747。实测值为579.2739。C.制备2-(3-{3-t 5-苄氧基-2-乙基-4-(3N-[1,2,3]三唑-4-基)苯氧基]-丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
在密闭试管中,将于甲苯(20ml)中的2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-乙炔基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯(517mg,0.893mmol)和三甲基甲硅烷基叠氮化物(3.0ml,18mmol)的混合物在130℃下加热120小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,10%乙酸乙酯/90%己烷至50%乙酸乙酯/50%己烷)残留物,得到347mg(88%,基于回收的起始原料)标题化合物,为棕色固体。1H NMR(CDCl3)δ8.10(bs,1H),7.89(dd,J=8,2Hz,1H),7.76(s,1H),7.40(m,7H),7.10(d,J=8Hz,1H),7.05(d,J=8Hz,1H),6.79(d,J=8Hz,1H),6.67(d,J=8Hz,1H),6.62(s,1H),6.43(d,J=8Hz,1H),5.18(s,2H),4.21(m,4H),3.82(s,3H),2.65(m,4H),2.32(五重峰,J=6Hz,2H),1.56(六重峰,J=8Hz,2H),1.21(t,J=8Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H);TOF MS ES+精确质量计算值为C37H40N3O6(p+1):m/z=622.2917。实测值为622.2946。IR(CHCl3,cm-1)3400,1721,1602,1453。C37H39N3O6分析计算值为C,71.48;H,6.32;N,6.76。实测值为C,70.28;H,6.07;N,6.54.D.制备2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(3H-[1,2,3]三唑-4-基)苯氧基]-丙氧基)-2-丙基-苯氧基)苯甲酸甲酯。
在室温下,利用三氟化硼醚合物(2.0ml,16mmol)处理2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(3H-[1,2,3]三唑-4-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(330mg,0.531mmol)的乙烷硫醇(9ml)溶液1小时,然后再利用另一部分三氟化硼醚合物(1.0ml)处理1小时。利用乙醚和水稀释混合物。利用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层一次,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,30%乙酸乙酯/70%己烷至50%乙酸乙酯/50%己烷)残留物,得到180mg(63%)标题化合物,为棕色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.97(s,1H),7.88(dd,J=8,2Hz,1H),7.37(t,J=8Hz,1H),7.31(s,1H),7.10(d,J=8Hz,1H),7.05(d,J=8Hz,1H),6.81(d,J=8Hz,1H),6.67(d,J=8Hz,1H),6.59(s,1H),6.43(d,J=8Hz,1H),4.20(m,4H),3.83(s,3H),2.63(m,4H),2.34(五重峰,J=6Hz,2H),1.55(六重峰,J=8Hz,2H),1.19(t,J=8Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H);TOF MS ES+精确质量计算值为C30H34N3O6(p+1):m/z=532.2447。实测值为532.2466。IR(CHCl3,cm-1)2964,1718,1453。C30H33N3O6分析计算值为C,67.78;H,6.26;N,7.90。实测值为C,66.80;H,6.02;N,7.53。E.制备2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(3H-[1,2,3]三唑-4-基)苯氧基]-丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸。
在60℃下,利用1N氢氧化锂溶液(1.5ml)处理2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(3H-[1,2,3]三唑-4-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(160mg,0.30mmol)的甲醇(5ml)溶液3.5小时。将混合物冷却至室温,利用水稀释,调节pH至大约4。利用二氯甲烷提取所得混合物三次。干燥(硫酸钠)合并的提取液,过滤并真空浓缩,得到134mg(86%)标题化合物,为黄褐色固体。1H NMR(DMSO-d)δ14.98(bs,1H),12.80(bs,1H),10.02(bs,1H),8.17(bs,1H),7.77(dd,J=7,2Hz,1H),7.60(bs,1H),7.47(t,J=8Hz,1H),7.18(t,J=8Hz,1H),7.14(t,J=8Hz,1H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.68(d,J=8Hz,1H),6.57(s,1H),6.35(d,J=8Hz,1H),4.22(t,J=6Hz,2H),4.15(t,J=6Hz,2H),2.54(m,4H),2.25(五重峰,J=6Hz,2H),1.45(六重峰,J=8Hz,2H),1.11(t,J=7Hz,3H),+0.81(t,J=7Hz,3H);TOF MS ES+精确质量计算值为C29H32N3O6(p+1):m/z=518.2291。实测值为518.2302。IR(CHCl3,cm-1)2965,1738,1454。C29H31N3O6分析计算值为C,67.30;H,6.04;N,8.12。实测值为C,67.15;H,5.98;N,7.93.
实施例7制备2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-吡咯-1-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯。A.制备5-苄氧基-2-乙基-4-吡咯-1-基-苯酚。
在室温下,向于水(1.2L)中的亚硝基二磺酸钾(40.0g,149mmol)和磷酸氢钾(10g)的混合物中加入4-乙基苯-1,3-二醇(10.0g,2.37mmol)和磷酸氢钾(10.5g)的水(150ml)溶液。搅拌混合物15分钟,调节pH大约3。利用乙醚提取溶液三次。干燥(硫酸钠)有机层,过滤并真空干燥。将残留物溶解在乙腈(70ml)中,在室温下利用65% 3-吡咯啉(12ml)处理。搅拌所得混合物1小时并真空浓缩,将其溶解在乙酸乙酯和己烷中,滤掉一小柱硅胶。真空浓缩所得溶液。该残留物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(1Oml)中并在室温下利用苄基溴(0.85ml,7.1mmol)和碳酸钾(960mg,6.9mmol)处理15小时。利用乙酸乙酯稀释混合物,利用水洗涤四次,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)残留物,得到316mg(2%)标题化合物。TOF MSES+精确质量计算值为C19H20NO2(p+1):m/z=294.1494。实测值为294.1471。B.制备1-[2-苄氧基-4-(3-氯丙氧基)-5-乙基苯基]-1H-吡咯。在室温下搅拌于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中的5-苄氧基-2-乙基-4-吡咯-1-基-苯酚(316mg,1.08mmol)、碳酸钾(223mg,1.62mmol)和1-溴-3-氯丙烷(0.16ml,1.6mmol)的混合物18小时。利用乙酸乙酯和水稀释混合物,利用水洗涤四次,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,5%乙酸乙酯/95%己烷)残留物,得到314mg(79%)标题化合物,为无色油状物。TOF MS ES+精确质量计算值为C22H25NClO2(p+1):m/z=370.1574。实测值为370.1548。C.制备2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-吡咯-1-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
回流加热于2-丁酮(5ml)中的1-[2-苄氧基-4-(3-氯丙氧基)-5-乙基苯基]-1H-吡咯(310mg,0.85mmol)和碘化钠(140mg,0.94mol)的混合物6小时。将混合物冷却至室温,过滤并真空浓缩。将残留物溶解在N,N-二甲基甲酰胺(7ml)中,在室温下,利用2-(3-羟基-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(242mg,0.85mmol)和碳酸钾(129g,93mmol)处理15小时。利用乙酸乙酯和水稀释混合物利用水洗涤四次,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,5%乙酸乙酯/95%己烷)残留物,得到196mg(37%)标题化合物,为无色无油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd,J=8,2Hz,1H),7.37(dt,J=8,2Hz,1H),7.30(m,5H),7.07(m,3H),6.84(m,2H),6.79(d,J=8Hz,1H),6.65(d,J=8Hz,1H),6.58(s,1H),6.42(d,J=8Hz,1H),6.29(m,2H),4.92(s,2H),4.17(t,J=6Hz,2H),4.15(t,J=6Hz,2H),3.83(s,3H),2.65(t,J=8Hz,2H),2.58(q,J=7Hz,2H),2.30(五重峰,J=6Hz,2H),1.55(六重峰,J=8Hz,2H),1.16(t,J=7Hz,3H),0.80(t,J=7Hz,3H);TOF MS ES+精确质量计算值为C39H42NO6(p+1):m/z=620.3012。实测值为620.3021。D.制备2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-吡咯-1-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯。
在室温下利用三氟化硼醚合物(1.3ml,9.5mmol)处理2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-吡咯-1-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(195mg,0.315mmol)的乙烷硫醇(5ml)溶液2.5小时。利用乙醚和水稀释混合物。利用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,10%乙酸乙酯/90%己烷)残留物,得到39mg(23%)标题化合物,为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.89(d,J=8Hz,1H).7.37(t,J=8Hz,1H),7.07(m,2H),6.98(s,1H),6.68(m,3H),6.65(d,J=8Hz,1H),6.57(s,1H),6.42(d,J=8Hz,1H),6.35(m,2H),5.04(bs,1H),4.19(m,2H),3.83(s,3H),2.64(t,J=8Hz,2H),2.58(q,J=7Hz,2H),2.32(五重峰,J=6Hz,2H),1.55(m,2H),1.14(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H);TOF MS ES+精确质量计算值为C32H36NO6(P+1):m/z=530.2543。实测值为530.2516。
实施例8制备2-(3-{3-[4-(3-溴-[1,2,4]噻二唑-5-基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]-丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸。A.制备2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼烷-2-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
利用1M 4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼烷的四氢呋喃(20ml,20mmol)溶液处理于脱氧甲苯(80ml)中的2-{3-[3-(5-苄氧基-4-溴-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}-苯甲酸甲酯(8.30g,13.1mmol)、三乙胺(5.2ml,39mmol)和PdCl2(dppf)(320mg,0.39mmol)的混合物,回流加热6小时。混合物滤掉一小柱硅胶,真空浓缩滤液。色谱纯化(硅胶,35%乙酸乙酯/65%己烷)残留物,得到黑色油状物,将其再进行色谱纯化(硅胶,己烷至30%乙酸乙酯/70%己烷)得到7.70g(84%)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd,J=8,2Hz,1H),7.60(d,J=8Hz,2H),7.47(s,1H),7.34(m,3H),7.24(t,J=8Hz,1H),7.09(d,J=9Hz,1H),7.04(d,J=9Hz,1H),6.79(d,J=9Hz,1H),6.66(d,J=9Hz,1H),6.47(s,1H),6.43(d,J=8Hz,1H),5.07(s,2H),4.18(m,4H),3.81(s,3H),2.64(t,J=8Hz,2H),2.56(q,J=7Hz,2H),2.30(五重峰,J=6Hz,2H),1.53(六重峰,J=8Hz,2H),1.34(s,12H),1.14(t,J=7Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H);TOF MS ES+精确质量计算值为C41H53NBO8(p+NH4):m/z=698.3864。实测值为698.3889。IR(CHCl3,cm-1)2964,1720,1604,1453。C41H49NBO8分析计算值为C,72.35;H,7.26。实测值为C,72.30;H,7.12。B.制备2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(3-溴-[1,2,4]噻二唑-5-基)-2-乙基-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
将于脱氧甲苯(10ml)中的2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼烷-2-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(310mg,0.46mmol)、3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(120mg,0.60mmol)、碳酸铯(300mg,0.92mmol)和PdCl2(dppf)(20mg,0.024mmol)的混合物在100℃下加热15小时。利用35%乙酸乙酯/65%己烷溶液稀释混合物,滤掉一小柱硅胶。真空浓缩滤液。色谱纯化(硅胶,己烷至30%乙酸乙酯/70%己烷)残留物,得到232mg(70%)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.13(s,1H),7.87(dd,J=8,2Hz,1H),7.44(m,2H),7.37(m,4H),7.08(t,dJ=8,1Hz,1H),7.04(d,J=9Hz,1H),6.78(d,J=9Hz,1H),6.66(d,J=9Hz,1H),6.55(s,1H),6.43(d,J=8Hz,1H),5.28(s,2H),4.21(t,J=6Hz,2H),4.19(t,J=6Hz,2H),3.81(s,3H),2.62(m,4H),2.34(五重峰,J=6Hz,2H),1.55(六重峰,J=8Hz,2H),1.17(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H);MS ES m/e 717,719。C.制备2-(3-{3-[4-(3-溴-[1,2,4]噻二唑-5-基)-2-乙基-5-羟基苯氧基丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸。
在室温下,利用三氟化硼醚合物(0.32ml,2.5mmol)处理2-(3-{3-[5-苄氧基-4-(3-溴-[1,2,4]噻二唑-5-基)-2-乙基-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(230mg,0.31mmol)的乙烷硫醇(4ml)溶液6小时,同时加入另一部分三氟化硼醚合物,继续搅拌7小时。利用水稀释反应混合物,真空浓缩,利用乙醚提取。将残留物溶解在甲醇(5ml)中,在65℃下利用1N氢氧化锂溶液(2ml)处理1小时。真空浓缩混合物,利用水稀释残留物,利用1N盐酸调节pH至大约为3。通过真空过滤,收集所得沉淀,溶解在水合碱中。反相色谱纯化(1∶1乙腈/水),得到43mg(23%)标题化合物,为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.85(s,1H),7.80(dd,J=8,2Hz,1H),7.45(m,2H),7.15(m,3H),6.83(d,J=9Hz,1H),6.80(d,J=9Hz,1H),6.62(s,1H),6.35(d,J=9Hz,1H),4.20(m,4H),2.55(m,4H),2.27(五重峰,J=5Hz,2H),1.44(六重峰,J=8Hz,2H),1.13(t,J=7Hz,3H),0.81(t,J=7Hz,3H);MS ES+ m/e 551(p+NH4-Br);IR(KBr,cm-1)2900,1696,1603,1461。C29H29BrN2O6S分析计算值为C,56.77;H,4.76;N,4.56。实测值为C,56.63;H,4.72;N,3.98。
实施例9制备2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻吩-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸钠盐。A.制备2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻吩-2-基-苯氧基)丙氧基-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
将于脱氧甲苯(10ml)中的2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼烷-2-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(300mg,0.44mmol)、2-溴噻吩(110mg,0.66mmol)、碳酸铯(300mg,2.17mmol)和PdCl2(dppf)(20mg,0.024mmol)的混合物在105℃下加热66小时。混合物冷却至室温并真空浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中,滤掉一小柱硅胶。真空浓缩滤液。色谱纯化(硅胶,30%乙酸乙酯/70%己烷)残留物,得到油状物,将其溶解在乙烷硫醇(4ml)中,在室温下利用三氟化硼醚合物(0.44ml,3.4mmol)处理3小时。利用水稀释混合物,利用乙醚提取。干燥(硫酸钠)有机层,过滤并真空干燥。色谱纯化(硅胶,己烷至30%乙酸乙酯/70%己烷)残留物,得到120mg(50%)标题化合物,为黄色膜状物。1H NMR(CDCl3)δ7.85(dd,J=8,2Hz,1H),7.35(t,J=8Hz,1H),7.15(d,J=7Hz,1H),7.03-7.15(m,5H),6.80(d,J=9Hz,1H),6.66(d,J=9Hz,1H),6.51(s,1H),6.42(d,J=8Hz,1H),5.44(bs,1H),4.18(m,4H),3.82(s,3H),2.62(t,J=8Hz,2H),2.58(q,J=7Hz,2H),2.54(五重峰,J=6Hz,2H),1.52(六重峰,J=8Hz,2H),1.16(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H);MS ES m/e 545(p-1)。B.制备2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻吩-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸钠盐。
在室温下,利用1N氢氧化锂溶液(0.5ml)处理2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻吩-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(120mg,0.22mmol)的甲醇(3ml)溶液1小时,然后利用另一部分1N氢氧化锂溶液(0.75ml)处理18小时。混合物在50℃下加热,然后真空浓缩。利用稀盐酸酸化残留物,利用乙醚提取。利用水洗涤有机层一次并真空浓缩。利用1N氢氧化钠溶液(0.22ml)、乙醚和甲苯稀释。真空浓缩混合物,将其溶解在二氯甲烷中,真空浓缩,得到120mg(98%)标题化合物,为绿色膜状物。1HNMR(DMSO-d6)δ7.71(d,J=8Hz,1H),7.42(m,2H),7.31(m,2H),7.10(m,2H),6.99(m,1H),6.76(t,J=7Hz,2H),6.52(s,1H),6.30(d,J=8Hz,1H),4.16(t,J=7Hz,2H),4.07(t,J=7Hz,2H),2.50(m,4H),2.20(m,2H),1.40(m,2H),1.06(t,J=8Hz,3H),0.77(t,J=7Hz,3H);MS ES+ m/e 533(p+1-Na+)。IR(CHCl3,cm-1)2900,1738,1604,1454。
实施例10制备2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸。A.制备4-碘-1-甲基吡唑(已知化合物:RN 39806-90-1)。
向4-碘吡唑(1.3g,6.8mmol)的二噁烷(10ml)溶液中加入碘甲烷(0.42ml,6.8mmol),在室温下搅拌所得混合物96小时。真空浓缩混合物,残留物与二氯甲烷混合并过滤。真空浓缩滤液,得到1.35g(95%)标题化合物,为无色无油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.47(s,1H),7.38(s,1H),3.90(s,3H)。B.制备2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]-丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
在100℃下,将于脱氧甲苯(35ml)中的2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼烷-2-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.00g,1.47mmol)、4-碘-1-甲基吡唑(450mg,2.16mmol)、碳酸铯(1.20g,3.62mmol)和PdCl2(dppf)(72mg,0.088mmol)的混合物加热24小时。加入另一部分4-碘-1-甲基吡唑(~30mg)和PdCl2(dppf)(~30mg),继续在100℃下加热40小时。将混合物冷却至室温,真空浓缩,利用二氯甲烷稀释,滤掉一小柱硅胶,真空浓缩滤液。色谱纯化(硅胶,35%乙酸乙酯/65%己烷至65%乙酸乙酯/35%己烷)残留物,得到710mg(76%)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.86(dd,J=8,2Hz,1H),7.80(s,1H),7.69(s,1H),7.37(m,6H),7.28(s,1H),7.09(d,J=9Hz,1H),7.04(d,J=9Hz,1H),6.78(d,J=9Hz,1H),6.67(d,J=9Hz,1H),6.56(s,1H),6.42(d,J=8Hz,1H),5.08(s,2H),4.18(t,J=6Hz,2H),4.15(t,J=6Hz,2H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),2.63(t,J=8Hz,2H),2.59(q,J=7Hz,2H),2.30(五重峰,J=6Hz,2H),1.55(六重峰,J=8Hz,2H),1.23(t,J=7Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H).C.制备2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯氧基]丙氧基)-2-丙基苯氧基)苯甲酸。
在室温下,利用三氟化硼醚合物(1.42ml,11.2mmol)处理2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(710mg,1.12mmol)的乙烷硫醇(5ml)溶液20小时。利用水稀释反应混合物,真空浓缩并利用乙醚提取。干燥(硫酸镁)有机层,过滤并真空浓缩。利用己烷研磨残留物两次,将残留物溶解在甲醇(5ml)中。在~95℃下,利用1N氢氧化锂溶液(5ml)处理溶液2小时,真空浓缩混合物。利用水稀释残留物,利用乙醚洗涤两次,利用1N盐酸处理。利用乙醚提取所得溶液。干燥(硫酸镁)有机层,过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,10%甲醇/90%二氯甲烷),得到338mg(57%)标题化合物,为棕褐色泡沫物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.85(bs,1H),9.50(bs,1H),7.98(s,1H),7.78(m,2H),7.48(dt,J=8,2Hz,1H),7.44(s,1H),7.18(t,J=8Hz,1H),7.13(t,J=9Hz,1H),6.79(d,J=9Hz,1H),6.77(d,J=9Hz,1H),6.53(s,1H),6.35(d,J=9Hz,1H),4.20(t,J=6Hz,2H),4.08(t,J=6Hz,2H),3.85(s,3H),2.50(m,4H),2.24(五重峰,J=5Hz,2H),1.45(六重峰,J=8Hz,2H),1.09(t,J=7Hz,3H),0.82(t,J=7Hz,3H);MS ES+m/e 531(p+1);IR(KBr,cm-1)2961,1697,1602,1460,1222。C31H34N2O6分析计算值为C,70.17;H,6.46;N,5.28。实测值为C,69.27;H,6.08;N,4.63。
实施例11制备2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻唑-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸。A.制备2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-噻唑-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
将于脱氧甲苯(35ml)中的2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼烷-2-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(960mg,1.41mmol)、2-溴噻唑(0.25ml,2.8mmol)、碳酸铯(1.15g,3.52mmol)和PdCl2(dppf)(35mg,0.040mmol)的混合物在60℃下加热16小时,然后在100℃下加热7小时。加入另一部分2-溴噻唑(0.13ml)和PdCl2(dppf)(~30mg),继续在100℃下加热72小时。混合物冷却至室温,真空浓缩,利用二氯甲烷稀释,滤掉一小柱硅胶。真空浓缩滤液。色谱纯化(硅胶,己烷至35%乙酸乙酯/65%己烷)残留物,得到282mg(31%)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.20(s,1H),7.86(dd,J=8,1Hz,1H),7.82(d,J=3Hz,1H),7.49(d,J=7Hz,2H),7.35(m,4H),7.23(d,J=3Hz,1H),7.09(d,J=9Hz,1H),7.04(d,J=9Hz,1H),6.78(d,J=9Hz,1H),6.65(d,J=9Hz,1H),6.57(s,1H),6.42(d,J=8Hz,1H),5.24(s,2H),4.17(m,4H),3.81(s,3H),2.63(m,4H),2.33(五重峰,J=6Hz,2H),1.55(六重峰,J=8Hz,2H),1.19(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H)。B.制备2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻唑-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
在室温下,利用三氟化硼醚合物(0.56ml,4.4mmol)处理2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-噻唑-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(282mg,0.442mmol)的乙烷硫醇(3ml)溶液3小时。利用水稀释反应混合物,真空浓缩,利用乙醚提取。干燥(硫酸镁)有机层,过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,乙酸乙酯/己烷),得到107mg(44%)标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd,J=8,2Hz,1H),7.80(d,J=4Hz,1H),7.35(dt,J=8,2Hz,1H),7.28(d,J=4Hz,1H),7.24(s,1H),7.09(dt,J=9,2Hz,1H),7.05(t,J=9Hz,1H),6.79(d,J=9Hz,1H),6.66(d,J=9Hz,1H),6.61(s,1H),6.42(d,J=9Hz,1H),4.24(t,J=6Hz,2H),4.18(t,J=6Hz,2H),3.81(s,3H),2.63(t,J=7Hz,2H),2.58(q,J=7Hz,2H),2.34(五重峰,J=6Hz,2H),1.52(六重峰,J=8Hz,2H),1.17(t,J=7Hz,3H),0.88(t,J=7Hz,3H);MS ES+ m/e 548(p+1)。C.制备2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻唑-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸。
将2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻唑-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(107mg,0.196mmol)溶解在1∶1甲醇/二噁烷溶液(3ml)中,在60℃下,利用1N氢氧化锂溶液(1ml)处理2小时。真空浓缩混合物,利用水稀释残留物,利用乙醚洗涤两次,利用1N盐酸酸化水层。所得溶液利用二氯甲烷提取两次,干燥(硫酸镁)合并的有机层,过滤并真空浓缩。研磨(己烷)残留物,得到72mg(69%)标题化合物,为棕褐色粉末。1H NMR(CDCl3)δ8.22(dd,J=8,2Hz,1H),7.70(d,J=4Hz,1H),7.41(dt,J=8,2Hz,1H),7.35(s,1H),7.18(m,3H),6.82(d,J=9Hz,1H),6.69(d,J=9Hz,1H),6.62(d,J=9Hz,1H),6.55(s,1H),4.22(t,J=6Hz,2H),4.21(t,J=6Hz,2H),2.57(m,4H),2.35(五重峰,J=6Hz,2H),1.49(六重峰,J=8Hz,2H),1.18(t,J=7Hz,3H),0.86(t,J=7Hz,3H);MS ES+ m/e534(p+1);IR(KBr,cm-1)2957,1695,1599,1457。C30H31NO6S分析计算值为C,67.52;H,5.86;N,2.62.。实测值为C,67.44;H,5.95;N,2.55。
在95℃下,加热于脱氧甲苯(10ml)中的2-(3-{3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼烷-2-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(305mg,0.448mmol)、3,5-二甲基-4-碘异噁唑(110mg,0.493mmol)、碳酸铯(293mg,0.899mmol)和PdCl2(dppf)(15mg,0.018mmol)的混合物10小时。加入另一部分3,5-二甲基-4-碘异噁唑(110mg)、碳酸铯(260mg)和PdCl2(dppf)(~15mg),继续在110℃下加热20小时。将混合物冷却至室温,真空浓缩,利用二氯甲烷稀释,利用20%乙酸乙酯/80%己烷滤掉一小柱硅胶。真空浓缩滤液。将所得无色油状物溶解在二氯甲烷(4ml)中,冷却至0℃,利用碘代三甲基甲硅烷(0.40ml,2.7mmol)处理。允许将所得混合物温热至室温,搅拌18小时。加入另一部分碘代三甲基甲硅烷(0.70ml),继续搅拌72小时。将混合物注入到稀的硫代硫酸钠溶液中。分离有机层,利用水洗涤,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。将所得泡沫物溶解在1∶1四氢呋喃/1N盐酸(5ml)混合物中,在室温下搅拌18小时。真空浓缩混合物,利用1当量1N氢氧化钠乙醚溶液处理。真空浓缩所得混合物,得到59mg(23%)标题化合物,为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.40(dd,J=9,2Hz,1H),7.13(dt,J=8,2Hz,1H),6.97(m,2H),6.79(s,1H),6.68(d,J=9Hz,1H),6.65(d,J=9Hz,1H),6.60(s,1H),6.21(d,J=8Hz,1H),4.19(t,J=6Hz,2H),4.01(t,J=6Hz,2H),2.66(t,J=8Hz,2H),2.48(q,J=8Hz,2H),2.24(s,3H),2.17(五重峰,J=6Hz,2H),2.07(s,3H),1.49(六重峰,J=8Hz,2H),1.07(t,J=7Hz,3H),0.85(t,J=7Hz,3H);TOF MS ES+精确质量计算值为C32H36NO7(p+1):m/z=546.2492。实测值为546.2514;IR(KBr,cm-1)3400,1605,1460。
实施例13制备2-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-2-基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}-苯甲酸钠盐。A.制备2-(3-[3-(4-溴-2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
将2-{3-[3-(5-苄氧基-4-溴-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}-苯甲酸甲酯(2.50g,3.95mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液冷却至-70℃,利用三溴化硼(0.25ml,2.6mmol)处理。25分钟后,将混合物注入到冷水中,所得混合物利用二氯甲烷提取。利用水洗涤合并的有机提取液一次,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩,得到1.1g(52%)标题化合物,为浅黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.89(d,J=9Hz,1H),7.38(t,J=8Hz,1H),7.18(s,1H),7.12(d,J=9Hz,1H),7.08(d,J=2Hz,1H),6.81(d,J=9Hz,1H),6.68(d,J=9Hz,1H),6.56(s,1H),6.46(d,J=9Hz,1H),5.40(s,1H),4.18(t,J=6Hz,2H),4.11(t,J=6Hz,2H),3.84(s,3H),2.65(t,J=8Hz,2H),2.54(q,J=7Hz,2H),2.32(五重峰,J=6Hz,2H),1.54(六重峰,J=8Hz,2H),1.13(t,J=7Hz,3H),0.89(t,J=7Hz,3H);MS ES- m/z=541 (M-H),543(M-H+2)。B.制备2-(3-{3-[4-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-乙基苯氧基]-丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
在室温下,利用咪唑(0.19g,2.8mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(0.388g,2.57mmol)处理2-{3-[3-(4-溴-2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(1.00g,1.84mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液2小时。将混合物注入到水中,分离有机层,利用水洗涤一次,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次,通过一小层硅胶过滤,真空浓缩,得到1.1g(91%)标题化合物,为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(d,J=9Hz,1H),7.38(t,J=8Hz,1H),7.22(s,1H),7.12(d,J=9Hz,1H),7.08(d,J2Hz,1H),6.80(d,J=9Hz,1H),6.69(d,J=9Hz,1H),6.45(d,J=9Hz,1H),6.40(s,1H),4.20(t,J=6Hz,2H),4.11(t,J=6Hz,2H),3.83(s,3H),2.64(t,J=8Hz,2H),2.54(q,J=7Hz,2H),2.32(五重峰,J=6Hz,2H),1.54(六重峰,J=8Hz,2H),1.13(t,J=7Hz,3H),1.03(s,9H),0.89(t,J=7Hz,3H),0.23(s,6H)。C.制备2-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-2-基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯。
回流加热于四氢呋喃(20ml)中的2-(3-{3-[4-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(1.05g,1.60mmol)、呋喃-2-硼酸(0.358g,3.20mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.185g,0.160mmol)和2 M碳酸钠水溶液(8ml)的混合物18小时。将混合物冷却至室温,利用水稀释,利用乙酸乙酯提取。分离有机层,利用水洗涤一次,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,10%乙酸乙酯/90%己烷)残留物,得到0.8g(94%)标题化合物,为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.90(d,J=9Hz,1H),7.48(s,1H),7.38(t,J=8Hz,1H),7.21(s,1H),7.13(s,1H),7.10(d,J=9Hz,1H),7.07(d,J=2Hz,1H),6.81(d,J=9Hz,1H),6.69(d,J=9Hz,1H),6.52(m,3H),6.44(d,J=9Hz,1H),4.20(m,4H),3.83(s,3H),2.67(t,J=8Hz,2H),2.59(q,J=7Hz,2H),2.32(五重峰,J=6Hz,2H),1.55(六重峰,J88Hz,2H),1.18(t,J=7Hz,3H),0.91(t,J=7Hz,3H);MS ES- m/z=589 (p+AcO-)。C32H34O7分析计算值为C,72.43;H,6.46。实测值为C,72.21;H,6.15。D.制备2-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-2-基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸钠盐。
将2-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-2-基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(250mg,0.47mmol)溶解在四氢呋喃(4ml)中,在50℃下,利用1N氢氧化锂溶液(2ml)处理16小时。真空浓缩混合物,利用水稀释残留物,利用乙酸乙酯提取两次。合并的有机提取液利用水洗涤一次,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。将残留物溶解在乙酸乙酯中,利用1N盐酸振荡。干燥(硫酸钠)有机层,过滤并真空干燥。将残留物溶解在乙醚中,利用1N氢氧化钠水溶液(0.32ml)处理。真空浓缩混合物,利用乙醚、氯仿和乙醚顺序共沸,干燥得到168mg(66%)标题产物,为膏状固体。1H NMR(DMSO-d6)δ7.56(s,1H),7.44(d,J=8Hz,1H),7.35(s,1H),7.13(m,1H),6.97(m,2H),6.77(d,J=2Hz,1H),6.65(m,4H),6.48(d,J=2Hz,1H),6.24(d,J=9Hz,1H),4.15(t,J=6Hz,2H),3.96(t,J=6Hz,2H),2.66(t,J=8Hz,2H),2.42(q,J=7Hz,2H),2.13(五重峰,J=6Hz,2H),1.48(六重峰,J=8Hz,2H),1.09(t,J=7Hz,3H),0.84(t,J=7Hz,3H);TOF MS ES+精确质量计算值为C31H33O7(p+1):m/z=517.2226。实测值为517.2230。IR(KBr,cm-1)3400,2961,1599,1460。
实施例14制备2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-呋喃-3-基]苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸。A.制备2-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-3-基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸甲酯。
回流加热于四氢呋喃(30ml)中的2-(3-{3-[4-溴-5-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-2-乙基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(2.10g,3.19mmol)、呋喃-3-硼酸(0.722g,6.45mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.37g,0.32mmol)和2M碳酸钠水溶液(16ml)48小时。将混合物冷却至室温,利用水稀释,利用乙酸乙酯提取。分离有机层,利用水洗涤一次,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,15%乙酸乙酯/85%己烷)残留物,得到0.29g(17%)标题化合物,为黄色油状物。TOF MSES+精确质量计算值为C32H35O7(p+1):m/z=531.2383。实测值为531.2396。B.制备2-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-3-基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸钠盐。
将2-{3-[3-(2-乙基-4-呋喃-3-基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(170mg,0.32mmol)溶解在四氢呋喃(4ml)和甲醇(1ml)中,在50℃下利用1N氢氧化锂溶液(4ml)处理2小时。真空浓缩混合物,利用盐酸酸化残留物,利用乙酸乙酯提取所得混合物两次。利用水洗涤一次洗涤合并的有机提取液,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,2%甲醇/98%氯仿)残留物,得到45mg物质,再将该物质进行色谱纯化(硅胶,1%甲醇/99%氯仿),得到25mg(15%)标题化合物,为油状物。TOF MS ES+精确质量计算值为C31H33O7(p+1):m/z517.226。实测值为517.2230。
实施例15制备2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(四氢呋喃-3-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸钠盐半水合物。A.制备2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-呋喃-3-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯。
在100℃下加热于四氢呋喃(40ml)中的2-{3-[3-(5-苄氧基-4-溴-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}-苯甲酸甲酯(3.00g,4.73mmol)、呋喃-3-硼酸(1.06g,9.47mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.54g,0.47mmol)和2M碳酸钠水溶液(20ml)48小时。将混合物冷却至室温,利用水稀释,利用乙酸乙酯提取,分离有机层,利用水洗涤一次,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,10%乙酸乙酯/90%己烷)残留物,得到1.9g(65%)标题化合物,为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd,J=8,2Hz,1H),7.87(s,1H),7.40(m,7H),7.26(s,1H),7.05(m,2H),6.80(d,J=9Hz,1H),6.76(d,J=2Hz,1H),6.67(d,J=9Hz,1H),6.60(s,1H),6.43(d,J=9Hz,1H),5.11(s,2H),4.18(m,4H),3.83(s,3H),2.66(t,J=8Hz,2H),2.62(q,J=7Hz,2H),2.30(五重峰,J=6Hz,2H),1.57(六重峰,J=8Hz,2H),1.20(t,J=7Hz,3H),0.92(t,J=7Hz,3H);MS ES+m/z=621(p+1);IR(CHCl3,cm-1)3000,1727,1603,1461。B.制备2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(四氢呋喃-3-基)苯氧基]-丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯。
利用10%钯-碳(0.39g)处理2-{3-[3-(5-苄氧基-2-乙基-4-呋喃-3-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸甲酯(1.8g,2.9mmol)的乙酸乙酯(40ml)溶液,在48psi和45℃下氢化72小时。将混合物冷却至室温,通过CeliteTM过滤,真空浓缩滤液,得到1.2g(77%)标题化合物,为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd,J=8,2Hz,1H),7.57(dt,J=8,2Hz,1H),7.09(d,J=9Hz,1H),7.04(d,J=9Hz,1H),6.81(d,J=9Hz,1H),6.80(s,1H),6.67(d,J=9Hz,1H),6.44(d,J=9Hz,1H),6.43(s,1H),4.19(m,3H),4.10(m,2H),4.02(dd,J=12,3Hz,1H),3.88(dd,J=12,8Hz,1H),3.84(s,3H),3.73(q,J=9Hz,1H),3.45(m,1H),2.64(t,J=8Hz,2H),2.53(q,J=7Hz,2H),2.38(m,1H),2.28(五重峰,J=6Hz,2H),1.99(m,1H),1.55(六重峰,J=8Hz,2H),1.15(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H);MS ES- m/z=593(p+1 CH3COO-);IR(CHCl3,cm-1)2963,1719,1589,1461。C32H38O7分析计算值为C,71.89;H,7.16。实测值为C,71.41;H,7.06。C.制备2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(四氢呋喃-3-基)苯氧基]-丙氧基)-2丙基苯氧基)苯甲酸钠盐半水合物。
在55℃下,利用1M氢氧化锂水溶液(10ml)处理2-(3-{3-[2-乙基-5-羟基-4-(四氢呋喃-3-基)苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯氧基)苯甲酸甲酯(0.92g,1.7mmol)的四氢呋喃(10ml)和甲醇(5ml)溶液2小时。混合物允许冷却至室温并再搅拌18小时。真空浓缩混合物,利用乙醚洗涤剩余的水合混合物一次。利用浓盐酸酸化水层,利用乙酸乙酯提取所得溶液。利用水洗涤乙酸乙酯层一次,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。将所得无色油状物溶解在乙醚中,利用1N氢氧化钠水溶液(1.72ml)处理。利用氯仿稀释所得双相混合物,真空浓缩。加入乙醚,真空浓缩混合物。在室温下真空干燥所得白色泡沫状物60小时,得到0.78g(84%)标题化合物:mp67-71℃。1H NMR(DMSO-d6)δ7.62(dd,J=8,2Hz,1H),7.30(dt,J=8,2Hz,1H),7.05(m,2H),6.85(s,1H),6.73(d,J=9Hz,1H),6.70(d,J=9Hz,1H),6.53(s,1H),6.34(d,J=9Hz,1H),4.15(t,J=6Hz,2H),4.04(t,J=6Hz,2H),3.95(m,1H),3.88(m,1H),3.75(q,J=9Hz,1H),3.49(m,2H),2.60(t,J=8Hz,2H),2.45(q,J=7Hz,2H),2.15(m,3H),1.90(m,1H),1.48(六重峰,J=8Hz,2H),1.06(t,J=7Hz,3H),0.83(t,J=7Hz,3H);MS ES- m/z=519(p-Na+);IR(CHCl3,cm-1)2964,1783,1604,1461。C31H35NaO7·0.5H2O分析计算值为C,67.50;H,6.58。实测值为C,67.76;H,6.68。
实施例16制备2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-吡咯烷-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸盐酸盐水合物。A.制备2-(2-苄氧基-5-乙基-4-{3-[3-(2-甲氧基羰基苯氧基)-2-丙基苯氧基]丙氧基}苯基)吡咯-1-甲酸叔丁基酯。
回流加热于四氢呋喃(60ml)中的2-{3-[3-(5-苄氧基-4-溴-2-乙基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}-苯甲酸甲酯(3.00g,4.73mmol)、N-boc吡咯-2-硼酸(1.99g,9.43mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(0.54g,0.47mmol)和2M碳酸钠水溶液(25ml)的混合物40小时。将混合物冷却至室温,利用水稀释,利用乙酸乙酯提取,分离有机层,利用水洗涤一次,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次,干燥(硫酸钠),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,10%乙酸乙酯/90%己烷)残留物,得到2.6g(76%)标题化合物,为固体。1H NMR(CDCl3)δ7.88(dd,J=8,2Hz,1H),7.15-7.40(m,7H),7.08(m,3H),6.82(d,J=9Hz,1H),6.68(d,J=9Hz,1H),6.52(s,1H),6.44(d,J=9Hz,1H),6.23(t,J=4Hz,1H),6.12(m,1H),4.95(s,2H),4.20(t,J=6Hz,2H);4.15(t,J=6Hz,2H),3.84(s,3H),2.66(t,J=8Hz,2H),2.60(q,J=7Hz,2H),2.30(五重峰,J=6Hz,2H),1.57(六重峰,J=8Hz,2H),1.28(s,9H),1.18(t,J=7Hz,3H),0.93(t,J=7Hz,3H);TOS MS ES+确质量计算值为C44H53N2O8(p+NH4 +):m/z=737.3802。实测值为737.3804;IR(CHCl3,cm-1)2964,1730,1461。C44H49NO8分析计算值为C,73.41;H,6.86;N,1.94。实测值为C,73.76;H,6.76;N,2.04。B.制备2-(5-乙基-2-羟基-4-{3-[3-(2-甲氧基羰基苯氧基)-2-丙基苯氧基]丙氧基}苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯。
利用10%钯-碳(0.98g)处理2-(2-苄氧基-5-乙基-4-{3-[3-(2-甲氧基羰基苯氧基)-2-丙基苯氧基]丙氧基}苯基)吡咯-1-羧酸叔丁基酯(0.98g,1.4mmol)的乙酸乙酯(40ml)溶液,在45psi和45℃下氢化25小时,在室温下20小时,在45℃下19小时。将混合物冷却至室温,通过CeliteTM过滤,真空浓缩滤液,得到0.76g(88%)标题化合物,为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.87(dd,J=8,2Hz,1H),7.37(dt,J=8,2Hz,1H),7.10(d,J=9Hz,1H),7.04(d,J=9Hz,1H),6.91(s,1H),6.81(d,J=9Hz,1H),6.67(d,J=9Hz,1H),6.47(s,1H),6.44(d,J=9Hz,1H),5.09(m,1H),4.18(d,J=6Hz,2H),4.14(t,J=6Hz,2H),3.84(s,3H),3.45(m,2H),2.64(t,J=8Hz,2H),2.54(m,3H),2.25(m,5H),2.06(m,1H),1.54(六重峰,J=8Hz,2H),1.43(s,9H),1.15(t,J=7Hz,3H),0.90(t,J=7Hz,3H)。C.制备2-(4-{3-[3-(2-羧基苯氧基)-2-丙基苯氧基]丙氧基}-5-乙基-2-羟基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯锂盐水合物。
在室温下,利用1M氢氧化锂(4m1)处理2-(5-乙基-2-羟基-4-{3-[3-(2-甲氧基羰基苯氧基)-2-丙基苯氧基]丙氧基}苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(0.114g,0.18mmol)的1∶1甲醇/四氢呋喃混合物(4ml)溶液18小时。真空浓缩混合物,将残留物溶解在水中。利用乙酸乙酯提取所得混合物。干燥(硫酸钠)有机提取液,过滤并真空浓缩。残留物利用乙醚稀释,真空浓缩,干燥得到90mg(78%)标题化合物。MS ES+m/z=620(p+1-Li+);IR(KBr,cm-1)2964,1672,1603,1416。C36H44NO8Li·H2O分析计算值为C,67.17;H,7.20;N,2.18。实测值为C,66.72;H,6.99;N,2.27。D.制备2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-吡咯烷-2-基-苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯氧基}苯甲酸盐酸盐水合物。
向2-(4-{3-[3-(2-羧基苯氧基)-2-丙基苯氧基]丙氧基}-5-乙基-2-羟基苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯锂盐水合物(0.100g,0.16mmol)的无水乙醚(5ml)溶液中通入气体HCl。搅拌所得混合物1小时,真空浓缩混合物。色谱纯化(SCX阳离子交换树脂,1∶1四氢呋喃/甲醇至稀氨/甲醇)残留物,得到棕褐色固体。将该物质溶解在乙醚中,利用气体HCl处理。真空浓缩该混合物,得到48mg(52%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ12.80(bs,1H),10.12(s,1H),9.34(bs,1H),8.36(bs,1H),7.79(dd,J=9,2Hz,1H),7.47(dt,J=8,2Hz,1H),7.17(t,J=8Hz,1H),7.12(d,J=9Hz,1H),7.07(s,1H),6.80(d,J=9Hz,1H),6.78(d,J=9Hz,1H),6.58(s,1H),6.35(d,J=9Hz,1H),4.56(m,1H),4.20(t,J=6Hz,2H);4.11(t,J=6Hz,2H),3.25(m,2H),2.50(m,5H),1.90-2.60(m,5H),1.44(六重峰,J=8Hz,2H),1.08(t,J=7Hz,3H),0.82(t,J=7Hz,3H);TOS MS ES+精确质量计算值为C31H38NO6 (p+1):m/z=520.2699。实测值为520.2672。
实施例17制备2-{3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-噻吩-3-基苯氧基)丙氧基]-2-丙基-苯氧基}苯甲酸水合物。已知化合物:Sawyer et al.,J.Med.Chem.1995,38,4411.A.制备3-[2-苄氧基-4-(3-氯丙氧基)-5-乙基苯基]噻吩。
将于甲苯(16ml)中的4-(苄氧基)-5-溴-2-(3-氯丙氧基)乙基苯(1.90g,5.30mmol)、3-噻吩硼酸(2.00g,15.9mmol)、四(三苯基膦)钯(O)(312mg,0.270mmol)、2M碳酸钠水溶液(4ml)和正丙醇(4ml)的混合物回流4小时。将混合物冷却至室温,利用乙醚稀释,利用水洗涤一次,利用饱和氯化钠溶液洗涤一次。干燥(硫酸镁)有机层,过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,5%乙酸乙酯/95%己烷)残留物,得到1.54g(80%)标题产物,为白色固体:mp65-67℃。1H NMR(CDCl3)δ7.58(d,J=2.8Hz,1H),7.49(d,J=5.2Hz,1H),7.45-7.30(m,7H),6.62(s,1H),5.13(s,2H),4.14(t,J=5.8Hz,2H),3.81(t,J=6.3Hz,2H),2.66(q,J=7.5Hz,2H),2.29(五重峰,J=6.0Hz,2H),1.24(t,J=7.5Hz,3H);MS FD m/e 386(p);IR(CHCl3,cm-1)2969,1613,1501,1138。C22H23O2ClS分析计算值为C,68.29;H,5.99。实测值为C,68.53;H,6.00。已知化合物:Sawyer et al.,J.Med.Chem.1995,38,4411.B.制备2-[2-丙基-3-[3-[5-(苄氧基)-2-乙基-4-(噻吩-3-基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苄腈。
将于2-丁酮(10ml)中的4-苄氧基-2-(3-氯丙氧基)-5-(噻吩-3-基)乙基苯(1.25g,3.23mmol)、3-(2-氰基苯氧基)-2-丙基酚(0.82g,3.2mmol)、碘化钾(0.21g,1.3mmol)、碳酸钾(1.12g,8.08mmol)和甲基亚砜(2ml)的混合物回流60小时。将混合物冷却至室温,利用乙醚稀释,利用水洗涤。干燥(硫酸镁)有机层,过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,5%乙酸乙酯/95%己烷)残留物,得到1.31g(67%)标题产物,为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.57(d,J=2.9Hz,1H),7.48(d,J=5.2Hz,1H),7.45-7.25(m,8H),7.20(t,J=8.2Hz,1H),7.10(t,J=8.1Hz,1H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.63(d,J=6.4Hz,1H),5.11(s,2H),4.26(t,J=6.0Hz,2H),4.22(t,J=6.0Hz,2H),2.65(m,4H),2.36(五重峰,J=5.9Hz,2H),1.58(六重峰,J=7.5Hz,2H),1.24(t,J=7.5Hz,3H),0.95(t,J=7.3Hz,3H);MS FDm/e603(p);IR(CHCl3,cm-1)2967,2250,1613,1501。C38H37NO4S分析计算值为C,75.59;H,6.18;N,2.32。实测值为C,74.65;H,6.21;N,2.57。C.制备2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(噻吩-3-基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲腈。
在2分钟内,向冷却至-78℃的2-[2-丙基-3-[3-[5-苄氧基-2-乙基-4-(噻吩-3-基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲腈(900mg,1.49mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入1M三溴化硼的二氯甲烷(2.99ml,2.99mmol)溶液。所得深紫色溶液搅拌30分钟,允许温热至室温。利用水稀释混合物并振荡,分离有机层,干燥(硫酸镁),过滤并真空浓缩。色谱纯化(硅胶,25%乙酸乙酯,75%己烷),得到400mg(52%)标题产物,为无色油状物。1H NMR(CDCl3)δ7.84(d,J=4.8Hz,1H),7.71(d,J=4.9Hz,1H),7.66(d,J=7.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.42(t,J=7.1Hz,1H),7.27(t,J=6.6Hz,1H),7.20(s,1H),7.08(t,J=6.9Hz,1H),6.85(s,1H),6.89(d,J=8.1Hz,1H),6.74(d,J=8.5Hz,1H),6.60(d,J=7.6Hz,1H),4.71(s,1H,-OH),4.26(t,J=6.0Hz,4H),2.72(q,J=7.4dHz,2H),2.59(t,J=7.3Hz,2H),2.39(五重峰,J=6.1Hz,2H),1.54(六重峰,J=7.7Hz,2H),1.25(t,J=7.5Hz,3H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)。D.制备2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(噻吩-3-基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸水合物。
在回流条件下,利用12.5M氢氧化钠水溶液(4.0ml)处理2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(噻吩-3-基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲腈(400mg,0.780mmol)的2∶1甲醇/水(6ml)溶液36小时。将混合物冷却至室温,利用水稀释,利用乙醚提取一次。利用浓盐酸酸化水层。利用二氯甲烷提取两次。干燥(硫酸镁)合并的二氯甲烷层,过滤并真空浓缩,得到棕褐色固体:mp90-95℃(分解)。1H NMR(CDCl3)δ8.24(d,J=7.8Hz,1H),7.47(d,J=5.0Hz,1H),7.44(t,J=8.6Hz,1H),7.36(d,J=3Hz,1H),7.24(d,J=4.9Hz,1H),7.19(m,2H),7.09(s,1H),6.84(d,J=8.0Hz,1H),6.73(d,J=8.3Hz,1H),6.64(d,J=8.0Hz,1H),6.55(s,1H),5.38(bs,1H,-OH),4.26(t,J=6.2Hz,2H),4.21(t,J=7.1Hz,2H),2.60(m,4H),2.36(五重峰,J=5.8Hz,2H),1.51(六重峰,J=7.1Hz,2H),1.19(t,J=7.5Hz,3H),0.90(t,J=7.4Hz,3H);MS FD m/e 532(p);IR(KBr,cm-1)3200(br),2961,1697,1457,1110。C31H32O6S·H2O分析计算值为C,67.62;H,6.22。实测值为C,67.34;H,5.87。
上文描述的用于本发明组合物和方法的LTB4拮抗剂和抗癌剂常常以其衍生物形式存在,这是本发明的另一方面。当本发明化合物具有酸性基团或其它活性基团时,该化合物可以形成盐,与以酸形式存在的母体化合物相比,盐形式的化合物的水溶性和/或生理适应性更好。有代表性的可药用盐包括但不局限于碱金属和碱土金属盐,如锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铝盐等。特别优选钠盐。所述盐可以方便地通过下述方法制备:由游离酸利用碱处理溶液形式的酸或将酸暴露在离子交换树脂中。例如,式(I)(酸性基团)Z可以选成-CO2H,盐可以通过与适当的碱(如NaOH、KOH)反应得到相应的钠或钾盐而制得。
可药用盐的定义包括本发明化合物的相对非毒性、无机或有机碱加成盐,如由具有足够碱性的含氮碱衍生的铵盐、季铵盐及胺阳离子盐,从而形成含有本发明LTB4拮抗剂化合物的盐(参见:如S.M.Berge,et al.,″Pharmaceutical Salts,″J.Phar.Sci.,66:1-19(1977))。某些本发明化合物可以拥有一个或多个手性中心,由此,所述化合物可以以光学活性形式存在。所有立体异构体及其混合物均包括在本发明范围内。如果需要特定的立体异构体,可以通过本领域公知的方法制备,例如通过与含有非对称中心且已经拆分的起始原料进行立体定向反应,或者通过能够生成立体异构体混合物且接着利用公知方法拆分的方法。例如外消旋混合物可以与其它一些化合物的单个对映体反应。这就可以将外消旋形式转变成非对映异构体。然后,由于非对映异构体具有不同的熔点、不同的沸点或不同的溶解性,所以它们可以通过常规的方法(例如从结晶)分离。
前药是用于本发明的LTB4拮抗剂和抗癌化合物的衍生物,所述前药具有化学或代谢裂解基团且在溶剂分解或在生理条件下能够变成在体内具有活性的本发明化合物。本发明化合物的衍生物在其酸或碱衍生物形式中具有活性,但是酸衍生物通常在于哺乳动物器官中的溶解性、组织相容性或延迟释放方面具有优点(参见:Bundgard,H.,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam1985)。前药包括本领域执业者公知的酸衍生物,例如通过母体酸性化合物与适当的醇反应制备的酯、母体酸性化合物与适当的胺制备的酰胺。由本发明化合物悬垂的酸性基团衍生的脂肪族或芳族酯是由选的前药。在有些情况下,需要制备双酯型前药,如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。作为前药,特别优选的酯为甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、叔丁酯、吗啉代乙酯和N,N-二乙基乙二醇氨基酯。
羧酸酯是本发明组合物中化合物的优选前药。
甲酯前药可以通过在介质(如甲醇)中,酸形式的式(I)化合物与酸或碱酯化催化剂(如NaOH、H2SO4)反应制得。乙酯前药可以利用乙醇代替甲醇,通过类似的方法制得。
N,N-二乙基乙二醇氨基酯前药可以通过将式(I)化合物的钠盐(在介质中,如二甲基甲酰胺)与2-氯-N,N-二乙基乙酰胺(从Aldrich Chemical Co.得到,Milwaukee,Wisconsin,USA;商品序号25,099-6)反应制得。
吗啉代乙酯前药可以通过将式(I)化合物的钠盐(在介质中,如二甲基甲酰胺)与4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(从Aldrich ChemicalCo.得到,Milwaukee,Wisconsin,USA;商品序号C4,220-3)反应制得。
其中酸、盐和前药衍生物选自羧酸、钠盐和酯前药的化合物为组合物中优选的LTB4化合物和抗癌化合物。
本发明组合物为上述治疗有效量的白细胞三烯(LTB4)拮抗剂和上述治疗有效量的抗癌剂的组合。组合物可以与常规的赋形剂、稀释剂或载体一起形成,可以压制成片剂或或制成酏剂或常规的经口给药或通过肌内、静内路线给药的溶液。化合物可以经皮给药,可以制成持续释放剂量形式等。
在另一实施方案中,本发明涉及治疗患有非多种药物依赖性癌症疾病的治疗方法,该方法包括分别服用治疗有效量的白细胞三烯(LTB4)拮抗剂和抗癌剂。当分别给药时,白细胞三烯(LTB4)拮抗剂和抗癌剂可以在不同的时间内给药。一种药剂可以在另一种药剂给药前服用,只要两次给药之间的时间间隔满足治疗效果即可。治疗有效的时间间隔是指从人服用(a)白细胞三烯(LTB4)拮抗剂或(b)抗癌剂之一开始到在(a)和(b)组合治疗癌症取得有限的有利效果时结束的时间段。白细胞三烯LTB4拮抗剂和抗癌剂的给药方法可以不同。由此,一种药剂可以经口给药,而另一种药剂可以静内给药。也可以其中一种产品可以通过连续输注给药,而另一种可以以谨慎的剂量形式提供。有一点特别重要,抗癌药物必须以其性能最佳的公知方式给出。
本发明的药物组合物
优选地,对于对哺乳动物给药,本发明化合物或含有它们的药物制剂可以使单位剂量形式。单位剂量形式可以是胶囊、IV包、片剂或小瓶。单位剂量组合物中的活性成分数量为治疗有效量,该量可以根据所治疗的特定病情而变化。应当考虑必须根据患者的年龄和病情制定改变剂量的给药途径。给药剂量还将取决于给药途径。
化合物可以通过各种途径给药,包括:经口、气溶胶、直肠、经真皮、皮下、静内、肌内以及鼻内。
本发明药物制剂可以通过下述方法制备:将治疗有效量的抗癌剂(如2′,2′-二氟核苷和LTB4拮抗剂,如式A、式I、式II化合物)与可药用载体或稀释剂结合(如混合)。本发明的药物制剂可以通过利用公知且容易得到的成分,由已知的方法制得。
在制备本发明组合物中,活性成分通常与载体混合,或通过载体稀释,或包含在载体之中,所述载体可以以于胶囊、香囊、纸张或其它容器中的形式存在。当载体被用作稀释剂时,它可以是固体、冻干的固体或糊状物、半固体或是用作载体的液体材料;可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液、糖浆、可注射液体、气雾剂(作为固体或于液体介质中)或油剂,含有如最高可达10%重量的化合物。本发明化合物优选在给药之前制成制剂。
对于药物制剂,可以使用本领域公知的任何适宜载体。在这类制剂中,载体可以是固体、液体或固体和液体的混合物。例如,对于静内注射剂,可将本发明化合物溶解在无菌水、无菌食盐水和含有糖和/或缓冲液的无菌水和食盐水中,所述糖和/或缓冲液的浓度为每毫升4%葡萄糖/0.5%柠檬酸钠水溶液大约0.05至大约5.0mg。
固体形式的制剂包括粉剂、片剂和胶囊。固体载体可以是一种或多种物质,该固体载体也可以用作矫味剂、润滑剂、溶剂、悬浮剂、结合剂、片剂崩解剂以及胶囊材料。
口服片剂可以包含适当的赋形剂,如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙,也可以包含崩解剂(如玉米淀粉或褐藻酸)和/或结合剂(如明胶、阿拉伯胶)和润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。
在粉剂中,载体为与细分的活性成分混合的细分固体。在片剂中,活性成分与具有适当比例的结合性能的载体混合,它们被压制成所需的形状和尺寸。
有利地,含有式(I)化合物的组合物可以以单位剂量形式提供,所述组合物包含有大约5至大约500mg(对于非肠道或吸入给药,大约5至50mg,以及对于口服或直肠给药,大约25至500mg)本发明化合物。尽管当然可以理解式(I)化合物的实际给药剂量将根据有关情况由医生确定,但是每天可以服用大约0.5至大约300mg/kg活性成分,优选0.5至20mg/kg。
粉剂和片剂优选地含有大约1%至大约99%(重量)活性成分,该活性成分为本发明新化合物。适当的固体载体为碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、胶质、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠低熔点石蜡以及可可脂。
无菌液体形式的制剂包括悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。
活性成分可以溶解或悬浮在可药用载体中,如无菌水、无菌有机溶剂或其二者的混合物。“可药用”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容且对接受者没有毒害。
活性成分也可以溶解在有机溶剂中,如丙二醇。其它组合物可以通过将细分活性成分分散在淀粉水溶液或羧甲基纤维素钠溶液或适当的油中。
下列药物制剂1至22仅仅是说明,不是以任何方式用来限制本发明的范围。“活性成分”是指2′,2′-二氟核苷或式A、式(I)或(II)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药。
在一个实施方案中,本发明组合物为治疗有效量的上述白细胞三烯(LTB4)拮抗剂和治疗有效量的2′,2′-二氟核苷抗癌剂的结合。组合物可以与常规的赋形剂、稀释剂或载体形成制剂,压制成片剂或制成常规经口给药或通过肌内、静内路线给药的酏剂或溶液。化合物可经皮给药,可以制成持续释放形式的剂型等。
在另一实施方案中,2′,2′-二氟核苷抗癌剂与白细胞三烯(LTB4)拮抗剂独立地形成制剂且可以分别给药。抗癌剂可以与常规的赋形剂、稀释剂或载体形成制剂,通过静内输注给药。另一方面,抗癌剂可以制成适于经口给药的液体制剂。抗癌剂也可以压制成片剂,经口给药。如果抗癌剂和白细胞三烯(LTB4)拮抗剂分别给药,抗癌剂可以在服用白细胞三烯(LTB4)拮抗剂至前、之后或过程中服用。如果抗癌剂要与白细胞三烯(LTB4)拮抗剂分开给药,那么它们必须在治疗有效的时间间隔内给药。
根据本发明,治疗人患者的方法包括白细胞三烯(LTB4)拮抗剂和抗癌剂的结合给药以及白细胞三烯(LTB4)拮抗剂和抗癌剂分别给药。当分别给药时,白细胞三烯(LTB4)拮抗剂可以制成能够经口和直肠路线、局部、非肠道(如注射)以及连续或非连续动脉内给药的制剂;剂型可以是,如片剂、锭剂、舌下片剂、香囊剂、扁型胶囊剂、酏剂、凝胶剂、悬浮剂、气雾剂、油剂(如在适当的底物中含有1至10%重量的活性化合物)、软和硬明胶胶囊剂、栓剂、可注射溶液和悬浮液(于生理可接受的介质中)以及无菌包装的粉剂(吸附在制备注射溶液的支撑材料上)。为此,组合物有利地以单位剂量形式提供,每个剂量单位由选地包含大约5至大约500mg(对于非肠道或吸入给药,大约5至50mg,以及对于口服或直肠给药,大约25至500mg)式I或式II化合物。尽管当然可以理解式(I)化合物的实际给药剂量将根据有关情况(包括所治疗的疾病、所服用化合物的选择以及给药路线的选择)由医生确定,但是每天可以服用大约0.5至大约300mg/kg活性成分,优选0.5至20mg/kg,上述优选的剂量范围并不以任何方式限制本发明的范围。
用于分别服用白细胞三烯(LTB4)拮抗剂的制剂一般将包含至少选自式A和式I的一种化合物,该化合物与载体混合,或通过载体稀释,或通过可吸收的载体(所述载体以于胶囊、香囊、扁型胶囊、纸张或其它容器中的形式存在)或可分散的容器(如安瓿)包封或成胶囊。载体或稀释剂可以是固体、半固体或液体材料,用作活性治疗物质的载体、赋形剂或介质。可用于本发明药物组合物的稀释剂或载体的实例为乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、丙二醇、液体石蜡、白色软石蜡、高岭土、煅烧二氧化硅、微晶纤维素、硅酸钙、硅石、聚乙烯吡咯烷酮、芳基鲸蜡醇、改性淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、可可脂、乙氧基化酯、可可油、花生油、褐藻酸、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、聚氧乙烯山梨糖醇单月桂酸酯、乳酸乙酯、羟基苯甲酸甲酯和丙酯、山梨糖醇三油酸酯、山梨糖醇倍半油酸酯和油醇;可以使用的气雾剂基质如三氯一氟甲烷、二氯二氟甲烷和二氯四氟乙烷。在片剂情况下,可以掺入润滑剂,预防冲模和制片机的冲孔桩的粉状成分发粘和粘合。为此,可以使用如硬脂酸铝、硬脂酸镁或硬脂酸钙以及滑石或矿物油。
本发明优选的剂型为胶囊剂、片剂、栓剂注射溶液、膏剂和油剂。特别优选适于吸入给药的制剂(如气雾剂)或适于经口摄取的制剂。
作为上述任何白细胞三烯(LTB4)拮抗剂的活性化合物,可以使用下述制剂实施例。这些实施例只是用来说明本发明,而不是以任何方式限制本发明的范围。
制剂实施例1
利用下列成分制备硬胶囊剂:
成 分 | 数量(mg/胶囊) |
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基-苯氧基)苯基)丙酸 | 250 |
淀粉 | 200 |
硬脂酸镁 | 10 |
混合上述成分,将其填入硬胶囊中,重量为460mg。
制剂实施例2
利用下列成分制备片剂:
成 分 | 数量(mg/胶囊) |
1-(4-(羧基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷 | 250 |
微晶纤维素 | 400 |
煅烧二氧化硅 | 10 |
硬脂酸镁 | 5 |
混合上述成分,将其压制成每片重量为665mg的片剂。
制剂实施例3
制备含有下列成分的气雾剂溶液:
成 分 | 重量% |
3-[4-[7-羧基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-9H-氧杂蒽]]丙酸 | 0.25 |
乙醇 | 30.0 |
气雾剂基质11(三氯氟甲烷) | 10.25 |
气雾剂基质12(二氯二氟甲烷) | 29.75 |
气雾剂基质114(二氯四氟乙烷) | 29.75 |
将活性化合物溶解在乙醇中,溶液加入到气雾剂基质11中,冷却至-30℃,将其转移质充填装置中。然后将所需数量的物质送入一容器中,通过冷填法或压填法进一步填入预混的气雾剂基质12和114。在所述容器上安装阀门装置。
制剂实施例4
各自含有60mg活性成分的片剂由下列成分组成:
成 分 | 重量(mg) |
2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸钠盐 | 60 |
淀粉 | 45 |
微晶纤维素 | 35 |
聚乙烯吡咯烷酮(以10%水溶液计) | 4 |
羧甲基淀粉钠 | 4.5 |
硬脂酸镁 | 0.5 |
滑石 | 1 |
合计 | 150 |
将活性成分、淀粉和纤维素通过No.45目美国筛(355μm),彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉状物混合,然后使其通过No.14目美国筛(1.4mm)。所产生的颗粒在50-60℃下干燥,通过No.18目美国筛(1.00mm)。然后将预先通过No.60目美国筛(250μm)羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入到颗粒中去,混合后压至制片机中,得到每片重量为150mg的片剂。
制剂实施例5
各自含有80mg药物的胶囊剂制备如下:
成 分 | 重量(mg) |
5-[3-[2-(1-羧基)乙基]-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-苯基]-4-戊炔酸 | 80 |
淀粉 | 59 |
微晶纤维素 | 59 |
硬脂酸镁 | 2 |
合计 | 200 |
掺混活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁,使其通过No.45目美国筛(355μm),填入硬明胶胶囊中,每个重量为200mg。
制剂实施例6
各自含有225mg活性成分的栓剂制备如下:
成 分 | 重量(mg) |
3-(5-(6-(4-(4-氟苯基)-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1,2,3,4-四氢萘-1(2H)-酮)丙酸 | 225 |
不饱和或饱和脂肪酸甘油酯 | 至2000 |
将活性成分通过No.60目美国筛(250μm),将其悬浮在预先利用最少的热量熔化的脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入到容量为2g的栓剂模中,然后冷却。
制剂实施例7
每5ml剂量各自含有50mg药物的悬浮液制备如下:
成 分 | 重量(mg) |
2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸 | 50 |
羧甲基纤维素钠 | 50 |
糖 | 1g |
对羟基苯甲酸甲酯 | 0.05 |
对羟基苯甲酸丙酯 | 0.03 |
增香剂 | 适量 |
着色剂 | 适量 |
纯水 | 至5ml |
将药物通过No.45目美国筛(335μm),将其与羧甲基纤维素钠、糖和部分水混合成悬浮液。溶解对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、矫味剂和着色剂,利用一些水稀释,在搅拌条件下加入。然后加入足量的水,得到所需的体积。
制剂实施例8
利用下列成分制备硬明胶胶囊:
成 分 | mg/胶囊 |
1-(4-氨基-5-甲基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′-二氟核糖 | 250 |
干性淀粉 | 200 |
硬脂酸镁 | 10 |
混合上述成分,填入硬明胶胶囊中,每个胶囊重量460mg。
制剂实施例9
利用下列成分制备片剂:
成 分 | mg/片 |
1-(2-氧代-4-氨基-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′-二氟-核糖 | 250 |
微晶纤维素 | 400 |
煅烧二氧化硅 | 10 |
硬脂酸 | 5 |
掺混上述成分,压制成片剂,每个片剂重量665mg。
制剂实施例10
制备含有下列成分的气雾剂溶液:
成 分 | 重量% |
1-(2,4-二氧代-1H,3H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′-二氟核糖 | 0.25 |
乙醇 | 29.75 |
气雾剂基质22(氯二氟甲烷) | 70 |
将活性化合物与乙醇混合,将混合物加入到部分气雾剂基质22值,冷却至30℃,转移至填充装置中。将所需量的混合物放置在不锈钢容器中,利用剩余的气雾剂基质稀释。然后在容器上安装阀门装置。
制剂实施例11
各自含有60mg活性成分的片剂制备如下:
成 分 | 重量(mg) |
1-(4-氨基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′-二氟核糖 | 60 |
淀粉 | 45 |
微晶纤维素 | 35 |
聚乙烯吡咯烷酮(以10%水溶液计) | 4 |
羧甲基淀粉钠 | 4.5 |
硬脂酸镁 | 0.5 |
滑石 | 1 |
将二氟核糖、淀粉和纤维素通过No.45目美国筛,彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉状物混合,然后使其通过No.14目美国筛。所产生的颗粒在50-60℃下干燥,通过No.18目美国筛。然后将预先通过No.60目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入到颗粒中去,混合后压至制片机中,得到每片重量为150mg的片剂。
制剂实施例12
各自含有80mg药物的胶囊剂制备如下:
成 分 | 重量(mg) |
1-(4-氨基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′-二氟木糖 | 80 |
淀粉 | 59 |
微晶纤维素 | 59 |
硬脂酸镁 | 2 |
掺混活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁,使其通过No.45目美国筛,填入硬明胶胶囊中,每个重量为200mg。
制剂实施例13各自含有225mg核苷的栓剂制备如下:
成 分 | 重量(mg) |
1-(2,4-二氧代-1H,3H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′-二氟核糖 | 225 |
饱和脂肪酸甘油酯 | 至2g |
核苷通过No.60目美国筛,将其悬浮在预先利用最少的热量熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入到容量为2g的栓剂模中,然后冷却。
制剂实施例14
每5ml剂量各自含有50mg药物的悬浮液制备如下:
成 分 | 数量 |
1-(4-氨基-5-甲基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′-二氟核糖 | 50mg |
羧甲基纤维素钠 | 50mg |
糖浆 | 1.25ml |
苯甲酸溶液 | 0.10ml |
矫味剂 | 适量 |
着色剂 | 适量 |
纯水 | 至5ml |
制剂实施例15
静内制剂制备如下:
成 分 | 数量 |
1-(4-氨基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′-二氟核糖 | 100mg |
等渗盐水 | 1000ml |
上述成分的溶液以1ml/分钟的速率对需要治疗的哺乳动物进行给药,防治易感染的新生物。
制剂实施例16
利用下列成分制备硬明胶胶囊:
成 分 | mg/胶囊 |
3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基-苯氧基)苯基)丙酸 | 250 |
2′,2′-二氟-2′-脱氧胞啶一盐酸盐 | 250 |
淀粉 | 200 |
硬脂酸镁 | 10 |
混合上述成分,将其填入硬明胶胶囊中,每个胶囊710mg。
制剂实施例17
利用下列成分制备片剂:
成 分 | mg/片 |
1-(4-(羧基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷 | 250 |
2′,2′-二氟-2′-脱氧胞啶一盐酸盐 | 250 |
微晶纤维素 | 400 |
煅烧二氧化硅 | 10 |
硬脂酸镁 | 5 |
掺混这些成分,压制成重量为915mg的片剂。
制剂实施例18
制备含有下列成分的气雾剂溶液:
成 分 | 重量% |
3-[4-[7-羧基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-9H-氧杂蒽]]丙酸 | 0.25 |
2′,2′-二氟-2′-脱氧胞啶一盐酸盐 | 0.25 |
乙醇 | 30.00 |
气雾剂基质11(三氯氟甲烷) | 10.00 |
气雾剂基质12(二氯二氟甲烷) | 29.75 |
气雾剂基质114(二氯四氟乙烷) | 29.75 |
将活性化合物溶解在乙醇中,溶液加入到气雾剂基质11中,冷却至-30℃,将其转移质充填装置中。然后将所需数量的物质送入一容器中,通过冷填法或压填法进一步填入预混的气雾剂基质12和114。在所述容器上安装阀门装置。
制剂实施例19
各自含有60mg活性成分的片剂由下列成分组成:
成 分 | 重量(mg) |
2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸钠盐 | 60 |
2′,2′-二氟-2′-脱氧胞啶一盐酸盐 | 60 |
淀粉 | 45 |
微晶纤维素 | 35 |
聚乙烯吡咯烷酮(以10%水溶液计) | 4 |
羧甲基淀粉钠 | 4.5 |
硬脂酸镁 | 0.5 |
滑石 | 1 |
合计 | 210 |
将活性成分、淀粉和纤维素通过No.45目美国筛(355μm),彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮溶液与所得粉状物混合,然后使其通过No.14目美国筛(1.4mm)。所产生的颗粒在50-60℃下干燥,通过No.18目美国筛(1.00mm)。然后将预先通过No.60目美国筛(250μm)羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加入到颗粒中去,混合后压至制片机中,得到每片重量为210mg的片剂。
制剂实施例20
各自含有80mg药物的胶囊剂制备如下:
成 分 | 重量(mg) |
5-[3-[2-(1-羧基)乙基]-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-苯基]-4-戊炔酸 | 80 |
2′,2′-二氟-2′-脱氧胞啶一盐酸盐 | 80 |
淀粉 | 59 |
微晶纤维素 | 59 |
硬脂酸镁 | 2 |
合计 | 280 |
掺混活性成分、纤维素、淀粉和硬脂酸镁,使其通过No.45目美国筛,填入硬明胶胶囊中,每个重量为280mg。
制剂实施例21
各自含有225mg活性成分的栓剂制备如下:
成 分 | 重量(mg) |
3-(5-(6-(4-(4-氟苯基)-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1,2,3,4-四氢萘-1(2H)-酮)丙酸 | 225 |
2′,2′-二氟-2′-脱氧胞啶一盐酸盐 | 225 |
不饱和或饱和脂肪酸甘油酯 | 至2000 |
将活性成分通过No.60目美国筛(250μm),将其悬浮在预先利用最少的热量熔化的脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入到容量为2g的栓剂模中,然后冷却。
制剂实施例22
每5ml剂量各自含有50mg药物的悬浮液制备如下:
成 分 | 重量(mg) |
2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸 | 50 |
2′,2′-二氟-2′-脱氧胞啶一盐酸盐 | 50 |
羧甲基纤维素钠 | 50 |
糖 | 1g |
对羟基苯甲酸甲酯 | 0.05 |
对羟基苯甲酸丙酯 | 0.03 |
矫味剂 | 适量 |
着色剂 | 适量 |
纯水 | 至5ml |
将药物通过No.45目美国筛(335μm),将其与羧甲基纤维素钠、糖和部分水混合成悬浮液。溶解对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、矫味剂和着色剂,利用一些水稀释,在搅拌条件下加入。然后加入足量的水,得到所需的体积。本发明药物组合物
本发明药物组合物含有基本成分:
(a)LTB4拮抗剂,以及
(b)抗癌剂。
当本发明药物组合物制备成可注射剂型时,该药物组合物包含成分:
(a)LTB4拮抗剂,
(b)抗癌剂,以及
(c)可注射液体载体。
可药用载体是那些医学领域公知的载体,如无菌水、含有盐水的无菌水、含有糖和/或盐水的无菌水。本发明组合物中的成分的比例和数量
制剂中基本成分(a)LTB4拮抗剂和(b)抗癌化合物的比例是制剂剂量能够为被治疗患者提供治疗有效量的各种成分。典型地,LTB4拮抗剂与抗癌剂的比例为1∶100至100∶1,优选10∶1至1∶10,最优选1∶4至4∶1。
白细胞三烯(LTB4)拮抗剂一般在2′,2′二氟核苷抗癌剂给药之前、之后和过程中给药。如果白细胞三烯(LTB4)拮抗剂在2′,2′-二氟核苷抗癌剂给药之后给药,则必须在治疗有效的时间间隔之内给药。
测定实施例1
将“裸鼠异种移植物试验”用于评价本发明抗肿瘤消解剂是公知的,这通常描述在教科书中:Beverly A Teicher,Editor,Anticancer Drug Development Guide,Humana Press,Totowa,NewJersey,1997,p.75-124(ISBN 0-89603-461-5),该公开文献在此引作参考。异种移植物试验的详细描述参见下文:
利用全身γ辐射(450rads)处理肿瘤性质(Charles River)适当选择的雄性或雌性裸鼠。24小时之后,将由主要施主肿瘤(5×106细胞)制备的人LNCaP和DU-145前列腺癌、Panc-1和BxPC3胰腺癌及H460和Calu-6非小细胞肺癌(所有癌症均可从美国典型培养物收集中心得到,Manassas,VA)经皮下植入小鼠的后腿。在植入肿瘤细胞4天之后,利用2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸(式IV)以30、100、200或300mg/kg/天剂量经口给药处理小鼠。经腹膜内给用gemcitabine(60mg/kg)。
在60-90天时间内,通过测量肿瘤的体积检测肿瘤响应,每周测量两次。作为一般的毒性测定,需要测量体重。将小鼠分成未经处理的对照组和多个治疗组,每组5只小鼠。
在实验期间,通过测量对照组和各个治疗组的肿瘤体积,分析数据;通过在肿瘤体积达到1000mm3时,对照组和治疗组天数的差异,计算肿瘤生长的延迟情况。
表1
小鼠异种移植物试验结果
前列腺癌的生长延迟时间(1)
(1)=LncaP前列腺癌式IV=LTB4拮抗剂,2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸GEM=吉西他滨盐酸盐,2′,2′-二氟核苷抗癌剂,Eli lilly公司的产品LNCaP=LNCaP前列腺癌剂量=mg/千克小鼠体重TGD=以天为单位的平均肿瘤生长延迟时间sem=标准平均误差
处 理 | 式IV剂量 | GEM剂量 | TGD | TGD,sem |
式IV | 30 | - | 1.2 | 0.30 |
式IV | 100 | - | 2.0 | 0.30 |
式IV | 200 | - | 2.2 | 0.30 |
GEM | - | 60 | 12.2 | 0.50 |
式IV+GEM | 30 | 60 | 43.2 | 3.00 |
式IV+GEM | 100 | 60 | 51.2 | 3.50 |
表2
小鼠异种移植物试验结果
前列腺癌的生长延迟时间(2)
(2)=Du-145前列腺癌
处 理 | 式IV剂量 | GEM剂量 | TGD | TGD,sem |
式IV | 30 | - | 5.8 | 0.50 |
式IV | 100 | - | 7.7 | 0.60 |
式IV | 300 | - | 12.7 | 1.00 |
GEM | - | 60 | 9.6 | 0.80 |
式IV+GEM | 30 | 60 | 15.6 | 1.40 |
式IV+GEM | 100 | 60 | 25.2 | 2.20 |
表3
小鼠异种移植物试验结果
胰腺癌的生长延迟时间(3)
(3)=肿瘤为BxPC 3胰腺癌
处 理 | 式IV剂量 | GEM剂量 | TGD | TGD,sem |
式IV | 30 | - | 7.4 | 0.50 |
式IV | 100 | - | 21.6 | 2.00 |
式IV | 300 | - | 30.2 | 3.20 |
GEM | - | 60 | 17.1 | 1.50 |
式IV+GEM | 30 | 60 | 22.9 | 1.90 |
式IV+GEM | 100 | 60 | 27.0 | 2.30 |
表4
小鼠异种移植物试验结果
胰腺癌的生长延迟时间(4)
(4)=肿瘤为Panc-1胰腺癌
处 理 | 式IV剂量 | GEM剂量 | TGD | TGD,sem |
式IV | 30 | - | 10.2 | 1.40 |
式IV | 100 | - | 16.7 | 2.00 |
式IV | 200 | - | 19.4 | 2.40 |
GEM | - | 60 | 7.70 | 0.80 |
式IV+GEM | 30 | 60 | 18.2 | 1.50 |
式IV+GEM | 100 | 60 | 23.3 | 2.30 |
式IV+GEM | 200 | 60 | 29.1 | 3.00 |
表5
小鼠异种移植物试验结果
非小细胞肺癌的生长延迟时间(5)
(5)=非小细胞肺癌为人H460 NSCLC
处 理 | 式IV剂量 | GEM剂量 | TGD | TGD,sem |
式IV | 30 | - | 10.9 | 1.00 |
式IV | 100 | - | 13.2 | 1.20 |
式IV | 200 | - | 13.9 | 1.30 |
GEM | - | 60 | 9.3 | 0.90 |
式IV+GEM | 30 | 60 | 20.2 | 2.00 |
式IV+GEM | 100 | 60 | 21.3 | 2.20 |
式IV+GEM | 200 | 60 | 32.0 | 3.10 |
表6
小鼠异种移植物试验结果
非小细胞肺癌的生长延迟时间(6)
(6)=非小细胞肺癌为Calu-6癌附图详细说明:
处 理 | 式IV剂量 | GEM剂量 | TGD | TGD,sem |
式IV | 30 | - | 7.4 | 0.60 |
式IV | 100 | - | 10.0 | 0.80 |
式IV | 200 | - | 17.9 | 1.60 |
GEM | - | 60 | 14.0 | 1.20 |
式IV+GEM | 30 | 60 | 17.4 | 1.60 |
式IV+GEM | 100 | 60 | 22.5 | 2.00 |
说明书附图中的图1至图6表示了上文表1至表6值的数据。附图表明,组合使用(i)式IV和(ii)吉西他滨盐酸盐的延迟肿瘤生长的增强效果优于单独使用试剂(i)或(ii)的效果。
图1:表示了LNCaP前列腺癌的各种治疗方案。
柱(1)、(2)和(3)表示以剂量30、100和200mg/kg分别单独使用LTB4抑制剂得到的肿瘤生长结果。
柱(4)表示以剂量60mg/kg单独使用抗癌剂吉西他滨盐酸盐得到的肿瘤生长结果。
柱(5)和(6)表示分别组合使用式IV(剂量为30和100mg/kg)和吉西他滨盐酸盐(剂量为60mg/kg)得到的肿瘤生长结果。
图2:表示了DU-145前列腺癌的各种治疗方案。
柱(1)、(2)和(3)表示以剂量30、100和200mg/kg分别单独使用LTB4抑制剂得到的肿瘤生长结果。
柱(4)表示以剂量60mg/kg单独使用抗癌剂吉西他滨盐酸盐得到的肿瘤生长结果。
柱(5)和(6)表示分别组合使用式IV(剂量为30和100mg/kg)和吉西他滨盐酸盐(剂量为60mg/kg)得到的肿瘤生长结果。
图3:表示了BxPC3胰腺癌的各种治疗方案。
柱(1)、(2)和(3)表示以剂量30、100和300mg/kg分别单独使用LTB4抑制剂得到的肿瘤生长结果。
柱(4)表示以剂量60mg/kg单独使用抗癌剂吉西他滨盐酸盐得到的肿瘤生长结果。
柱(5)和(6)表示分别组合使用式IV(剂量为30和100mg/kg)和吉西他滨盐酸盐(剂量为60mg/kg)得到的肿瘤生长结果。
图4:表示了Panc-1胰腺癌的各种治疗方案。
柱(1)、(2)和(3)表示以剂量30、100和200mg/kg分别单独使用LTB4抑制剂得到的肿瘤生长结果。
柱(4)表示以剂量60mg/kg单独使用抗癌剂吉西他滨盐酸盐得到的肿瘤生长结果。
柱(5)、(6)和(7)表示分别组合使用式IV(剂量为30、100和200mg/kg)和吉西他滨盐酸盐(剂量为60mg/kg)得到的肿瘤生长结果。
图5:表示了人H460非小细胞肺癌的各种治疗方案。
柱(1)、(2)和(3)表示以剂量30、100和200mg/kg分别单独使用LTB4抑制剂得到的肿瘤生长结果。
柱(4)表示以剂量60mg/kg单独使用抗癌剂吉西他滨盐酸盐得到的肿瘤生长结果。
柱(5)、(6)和(7)表示分别组合使用式IV(剂量为30、100和200mg/kg)和吉西他滨盐酸盐(剂量为60mg/kg)得到的肿瘤生长结果。
图6:表示了Calu-6胰腺癌的各种治疗方案。
柱(1)、(2)和(3)表示以剂量30、100和200mg/kg分别单独使用LTB4抑制剂得到的肿瘤生长结果。
柱(4)表示以剂量60mg/kg单独使用抗癌剂吉西他滨盐酸盐得到的肿瘤生长结果。
柱(5)和(6)表示分别组合使用式IV(剂量为30和100mg/kg)和吉西他滨盐酸盐(剂量为60mg/kg)得到的肿瘤生长结果。
Claims (40)
1.一种药物组合物,该组合物包含治疗有效量的白细胞三烯(LTB4)拮抗剂和治疗有效量的2′,2′-二氟核苷抗癌剂。
2.一种药物组合物,该组合物包含治疗有效量的白细胞三烯(LTB4)拮抗剂和治疗有效量的2′,2′-二氟核苷抗癌化合物,其中抗癌化合物为治疗有效量的下式化合物及其可药用盐:
其中:
R1为氢;
R2为下述结构式之一定义的碱:
X为C-R4;
R3为氢;
R4为氢、C1-C4烷基、溴、氟、氯或碘。
3.根据权利要求2的组合物,其中R2为下式定义的碱:
4.根据权利要求2的组合物,其中抗癌剂选自下述化合物或其可药用盐:
(i)1-(4-氨基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′-二氟核糖,
(ii)1-(4-氨基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′-二氟木糖,
(iii)1-(2,4-二氧代-1H,3H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′-二氟核糖,以及
(iv)1-(4-氨基-5-甲基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′-二氟核糖。
5.根据权利要求2的组合物,其中抗癌剂为吉西他滨盐酸盐。
(i)含有1至4个独立地选自硫、氮或氧的杂原子的五元取代或未取代杂环基;和
(ii)其中碳环与五元杂环基团(i)的两个相邻碳原子稠合的稠合双环基团;Y1为键或含1至9个碳原子的二价连接基团;Y2和Y3为独立地选自-CH2-、-O-或-S-的二价连接基团;Z为酸性基团;R1为C1-C10烷基、芳基、C3-C10环烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C6-C20芳烷基、C6-C20烷芳基、C1-C10卤代烷基、C6-C20芳氧基或C1-C10烷氧基;R2为氢、卤素、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、酸性基团或-(CH2)1-7(酸性基团);R3为氢、卤素、C1-C10烷基、芳基、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C6-C20芳氧基、或C3-C8环烷基;R4为C1-C4烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)1-7(C3-C4环烷基)、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、苄基或芳基;以及n为0、1、2、3、4、5或6。
8.根据权利要求6的组合物,其中式(I)中的取代基R1、R2、R3和R4基团选自下列代码为R01至R16的变量:
R变量组合代码
R1基团选择
R2基团选择
R3基团选择
R4基团选择
R01
R1
R2
R3
R4
R02
R1
R2
R3
PG1-R4
R03
R1
R2
PG1-R3
R4
R04
R1
R2
PG1-R3
PG1-R4
R05
R1
PG1-R2
R3
R4
R06
R1
PG1-R2
R3
PG1-R4
R07
R1
PG1-R2
PG1-R3
R4
R08
R1
PG1-R2
PG1-R3
PG1-R4
R09
PG1-R1
R2
R3
R4
R10
PG1-01
R2
R3
PG1-R4
R11
PG1-R1
R2
PG1-R3
R4
R12
PG1-R1
R2
PG1-R3
PG1-R4
R13
PG1-R1
PG1-R2
R3
R4
R14
PG1-R1
PG1-R2
R3
PG1-R4
R15
PG1-R1
PG1-R2
PG1-R3
R4
R16
PG1-R1
PG1-R2
PG1-R3
PG1-R4
以及
式(I)中的取代基Y1、Y2和Y3基团选自下列代码为Y01至Y27的变量:
Y变量组合代码
Y1基团选择
Y2基团选择
Y3基团选择
Y01
Y1
Y2
Y3
Y02
Y1
Y2
PG1-Y3
Y03
Y1
Y2
PG2-Y3
Y04
Y1
PG1-Y2
Y3
Y05
Y1
PG2-Y2
Y3
Y06
Y1
PG1-Y2
PG1-Y3
Y07
Y1
PG1-Y2
PG2-Y3
Y08
Y1
PG2-Y2
PG1-Y3
Y09
Y1
PG2-Y2
PG2-Y3
Y10
PG1-Y1
Y2
Y3
Y11
PG1-Y1
Y2
PG1-Y3
Y12
PG1-Y1
Y2
PG2-Y3
Y13
PG1-Y1
PG1-Y2
Y3
Y14
PG1-Y1
PG1-Y2
PG1-Y3
Y15
PG1-Y1
PG1-Y2
PG2-Y3
Y16
PG1-Y1
PG2-Y2
Y3
Y17
PG1-Y1
PG2-Y2
PG1-Y3
Y18
PG1-Y1
PG2-Y2
PG2-Y3
Y19
PG2-Y1
Y2
Y3
Y20
PG2-Y1
Y2
PG1-Y3
Y21
PG2-Y1
Y2
PG2-Y3
Y22
PG2-Y1
PG1-Y2
Y3
Y23
PG2-Y1
PG1-Y2
PG1-Y3
Y24
PG2-Y1
PG1-Y2
PG2-Y3
Y25
PG2-Y1
PG2-Y2
Y3
Y26
PG2-Y1
PG2-Y2
PG1-Y3
Y27
PG2-Y1
PG2-Y2
PG2-Y3
以及式(I)中的取代基X和Z基团及n变量选自下列代码为XZn01至XZn24的变量:
XZn变量组合代码
X基团选择
Z基团选择
n整数数值选择
XZn01
X
Z
n
XZn02
X
Z
PG1-n
XZn03
X
Z
PG2-n
XZn04
X
PG1-Z
n
XZn05
X
PG2-Z
n
XZn06
X
PG3-Z
n
XZn07
X
PG1-Z
PG1-n
XZn08
X
PG2-Z
PG1-n
XZn09
X
PG3-Z
PG1-n
XZn10
X
PG1-Z
PG2-n
XZn11
X
PG2-Z
PG2-n
XZn12
X
PG3-Z
PG2-n
XZn13
PG1-X
Z
n
XZn14
PG1-X
Z
PG1-n
XZn15
PG1-X
Z
PG2-n
XZn16
PG1-X
PG1-Z
n
XZn17
PG1-X
PG2-Z
n
XZn18
PG1-X
PG3-Z
n
XZn19
PG2-X
PG1-Z
PG1-n
XZn20
PG2-X
PG2-Z
PG1-n
XZn21
PG2-X
PG3-Z
PG1-n
XZn22
PG2-X
PG1-Z
PG2-n
XZn23
PG2-X
PG2-Z
PG2-n
XZn24
PG2-X
PG3-Z
PG2-n
12.根据权利要求1或2或3或4或5的组合物,其中白细胞三烯(LTB4)拮抗剂为由下式结构(式A)表示的化合物或其可药用碱加成盐,
式A
其中:
R1′为C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、或R2-取代苯基;
各个R2′和R3′各自独立地为氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)-(O)qS-、三氟甲基或二-(C1-C3烷基)氨基;
X′为-O-、-S-、-C(=O)或-CH2-;
Y′为-O-或-CH2-;
或当在一起时,-X′-Y′-为-CH=CH-或-C≡C-;
Z′为直链或支链C1-C10亚烷基;
A′为键、-O-、-S-、-CH=CH-或-CRaRb-,其中Ra和Rb各自独立地为氢、C1-C5烷基或R7-取代苯基,或者当和与其相连的碳原子在一起时,形成C4-C8环烷基环;
各个R6独立地为-COOH、5-四唑基、CON(R9)2或-CONHSO2R10;
各个R7为氢、C1-C4烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基、苄基、甲氧基、-W-R6、-T-G-R6、(C1-C4烷基)-T-(C1-C4亚烷基)-O-或羟基;
R8为氢或卤素;
各个R9独立地为氢、苯基或C1-C4烷基,或者当与氮原子在一起时,形成吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基或吡咯烷基;
R10为C1-C4烷基或苯基;
R11为R2′、-W-R6或-T-G-R6;
各个W为键或含1至8个碳原子的直链或支链二价烃基;
各个G为含1至8个碳原子的直链或支链二价烃基;
各个T为键、-CH2-、-O-、-NH-、-NHCO-、-C(=O)-或(O)qS-;
K为-C(=O)-或-CH(OH)-;
各个q独立地为0、1或2;
p为0或1;以及
t为0或1;
条件是当X为-O-或-S-时,Y不为-O-;
条件是当A为-O-或-S-时,R4′不为R6;以及
条件是当p为0时,W不为键。
14.根据权利要求13的组合物,其中R4′选自下式结构:
15.根据权利要求12的组合物,其中LTB4拮抗剂化合物或其可药用酸或前药或盐衍生物选自(A)至(KKKK):A)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)庚烷;B)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-5-羟基苯氧基)庚烷;C)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-二甲基氨基羰基丁氧基)苯基)丙酸;D)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸;E)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸;F)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-甲氧基苯基)丙酸;G)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-(1H-四唑-5-基)丁氧基)苯基)丙酸;H)甲基3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)-(1-丁烯基))苯基)丙酸酯;I)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)-(1-丁烯基))苯基)丙酸;J)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁基)苯基)丙酸;K)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁基)-6-甲氧基苯基)丙酸;L)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-羟基苯基)丙酸甲酯;M)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-羟基苯基)丙酸;N)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-丁氧基)苯基)丙酸;O)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-甲硫基丁氧基)苯基)丙酸;P)3-(2-(3-(2,4-二(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸;Q)6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-11-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)十一碳烷;R)N,N-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺;S)N-甲磺酰基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺;T)N-苯基磺酰基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺;U)3-(2-(3-(2-丁基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸;V)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯;W)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸;X)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-(甲氧基羰基)苯氧基)苯基)丙酸甲酯;Y)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸;Z)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-4-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸;AA)3,3-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸;BB)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷;CC)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-羟基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷;DD)3-(2-(3-(2-溴-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸;EE)3-(2-(3-(2-乙硫基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸;FF)3-(2-羟基-3-(4-甲氧基羰基丁基)-6-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸甲酯;GG)5-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-8-(4-羧基丁基)二氢香豆素;HH)2-苯基-4-乙基-5-[6-(2H-四唑-5-基)-6-甲基庚氧基]苯酚钠盐;II)2-(4-甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二钠盐;JJ)2-(3-甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚钠盐;KK)2-(2-甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二钠盐;LL)2-(4-甲氧基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚钠盐;MM)2-(3-甲氧基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚钠盐;NN)2-(4-三氟甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二钠盐;OO)2-(3-二甲基氨基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二钠盐;PP)3-(5-(6-(4-苯基-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1,2,3,4-四氢萘-1(2H)-酮)丙酸;QQ)3-(5-(6-(4-(4-氟苯基)-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1,2,3,4-四氢萘-1(2H)-酮)丙酸;RR)3-(4-(5-(4-(4-氟苯基)-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-2,3-二氢化茚-1(2H)-酮)丙酸;SS)3,3-二甲基-5-(3-(2-羧基乙基)-4-(3-(4-氟苯基)-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)苯基)-5-氧代戊酸;TT)7-[3-[(5-乙基-2-羟基-[1,1′-联苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-3,4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸;UU)8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸;VV)2-[3-[3-[(5-乙基-2-羟基[1,1′-联苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸;WW)2-(4-氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚一钠盐;XX)2-(3,5-二氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚一钠盐;YY)3-[2-[3-[(5-乙基-2-羟基-[1,1′-联苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-1-二苯并呋喃]丙酸二钠盐;ZZ)7-羧基-9-氧代-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9H-氧杂蒽-4-丙酸二钠盐一水合物;AAA)2-[2-丙基-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸钠盐半水合物;BBB)3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基][1,1′-联苯基]-4-丙酸二钠盐一水合物;CCC)5-乙基-4-[3-[2-丙基-3-[2-(2H-四唑-5-基)苯氧基]苯氧基]丙氧基][1,1′-联苯基]-2-醇二钠盐倍半水合物;DDD)3-[4-[3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9-氧代-9H-氧杂蒽]]丙酸钠盐半水合物;EEE)2-氟-6-[2-丙基-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸二钠盐;FFF)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸钠盐;GGG)3-[4-[7-羧基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-9H-氧杂蒽]]丙酸二钠盐三水合物;HHH)3-[4-[9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-9H-氧杂蒽]]丙酸;III)3-[2-[1-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-4-(5-氧代-5-吗啉代戊酰氨基)苯基]丙酸;JJJ)2-氟-6-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸二钠盐水合物;KKK)4-氟-2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸;LLL)2-[2-丙基-3-[5-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]戊氧基]苯氧基]苯甲酸;MMM)2-[2-丙基-3-[4-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丁氧基]苯氧基]苯甲酸倍半水合物;NNN)2-[2-(2-甲基丙基)-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸;OOO)2-[2-丁基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸水合物;PPP)2-[2-(苯基甲基)-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸;QQQ)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯基乙酸;RRR)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸;SSS)2-[[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯基]甲基]苯甲酸;TTT)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]硫代苯氧基]苯甲酸;UUU)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯基亚磺酰基]苯甲酸;VVV)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯基磺酰基]苯甲酸水合物;WWW)5-[3-[2-(1-羧基)乙基]-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯基]-4-戊炔酸二钠盐0.4水合物;XXX)1-苯基-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷;YYY)1-(4-(羧基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷;ZZZ)1-(4-(二甲基氨基羰基甲氧基)苯基)1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷;AAAA)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)-E-丙烯酸;BBBB)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)-2-甲基-E-丙烯酸;CCCC)5-(2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)乙基)-1H-四唑;DDDD)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-4-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸;EEEE)5-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-酮;FFFF)3-(3-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基}苯基)丙酸;GGGG)3-(3-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基}-4-丙基苯基)丙酸钠盐;HHHH)3-(4-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基}-3-丙基苯基)丙酸;IIII)3-(3-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯基)丙酸;JJJJ)3-{3-[3-(2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯基}丙酸二钠盐;以及KKKK)2-[3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸二钠盐半水合物。
16.根据权利要求1或2或5的组合物,其中白细胞三烯(LTB4)拮抗剂为下式(式B)化合物或其可药用盐:
式B该化合物命名为2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基苯甲酸。
18.根据权利要求1或2或3或6或12的组合物,其中LTB4拮抗剂与抗癌剂的重量比为1∶100至100∶1。
19.根据权利要求1或2或3或6或12的组合物,其中该组合物为可注射溶液形式。
20.权利要求1或2或3或4或5或6或7或8或9或10或12或13或14或15或16或17任一含有白细胞三烯(LTB4)拮抗剂和抗癌剂的药物组合物作为制备治疗哺乳动物癌症药物的应用。
21.一种治疗哺乳动物患者癌症的方法,该方法包括对所述患者施用治疗有效量的白细胞三烯(LTB4)拮抗剂和治疗有效量的2′,2′-二氟核苷抗癌剂。
24.根据权利要求23的方法,其中抗癌剂选自下述化合物或其可药用盐:
(i)1-(4-氨基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′-二氟核糖,
(ii)1-(4-氨基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′-二氟木糖,
(iii)1-(2,4-二氧代-1H,3H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′-二氟核糖,以及
(iv)1-(4-氨基-5-甲基-2-氧代-1H-嘧啶-1-基)-2-脱氧-2′,2′-二氟核糖。
25.根据权利要求22的方法,其中抗癌剂为吉西他滨盐酸盐。
26.根据权利要求21或22或23或24或25的方法,其中白细胞三烯(LTB4)拮抗剂为式(I)表示的化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药衍生物:其中:X选自下述基团,
(i)含有1至4个独立地选自硫、氮或氧的杂原子的五元取代或未取代杂环基;和
(ii)其中碳环与五元杂环基团(i)的两个相邻碳原子稠合的稠合双环基团;Y1为键或含1至9个碳原子的二价连接基团;Y2和Y3为独立地选自-CH2-、-O-或-S-的二价连接基团;Z为酸性基团;R1为C1-C10烷基、芳基、C3-C10环烷基、C2-C10链烯基、C2-C10炔基、C6-C20芳烷基、C6-C20烷芳基、C1-C10卤代烷基、C6-C20芳氧基或C1-C10烷氧基;R2为氢、卤素、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基、C3-C8环烷基、酸性基团或-(CH2)1-7(酸性基团);R3为氢、卤素、C1-C10烷基、芳基、C1-C10卤代烷基、C1-C10烷氧基、C6-C20芳氧基、或C3-C8环烷基;R4为C1-C4烷基、C3-C4环烷基、-(CH2)1-7(环烷基)、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、苄基或芳基;以及n为0、1、2、3、4、5或6。
28.根据权利要求26的方法,其中式(I)中的取代基R1、R2、R3和R4基团选自下列代码为R01至R16的变量:
R变量组合代码
R1基团选择
R2基团选择
R3基团选择
R4基团选择
R01
R1
R2
R3
R4
R02
R1
R2
R3
PG1-R4
R03
R1
R2
PG1-R3
R4
R04
R1
R2
PG1-R3
PG1-R4
R05
R1
PG1-R2
R3
R4
R06
R1
PG1-R2
R3
PG1-R4
R07
R1
PG1-R2
PG1-R3
R4
R08
R1
PG1-R2
PG1-R3
PG1-R4
R09
PG1-R1
R2
R3
R4
R10
PG1-01
R2
R3
PG1-R4
R11
PG1-R1
R2
PG1-R3
R4
R12
PG1-R1
R2
PG1-R3
PG1-R4
R13
PG1-R1
PG1-R2
R3
R4
R14
PG1-R1
PG1-R2
R3
PG1-R4
R15
PG1-R1
PG1-R2
PG1-R3
R4
R16
PG1-R1
PG1-R2
PG1-R3
PG1-R4
以及式(I)中的取代基Y1、Y2和Y3基团选自下列代码为Y01至Y27的变量:
Y变量组合代码
Y1基团选择
Y2基团选择
Y3基团选择
Y01
Y1
Y2
Y3
Y02
Y1
Y2
PG1-Y3
Y03
Y1
Y2
PG2-Y3
Y04
Y1
PG1-Y2
Y3
Y05
Y1
PG2-Y2
Y3
Y06
Y1
PG1-Y2
PG1-Y3
Y07
Y1
PG1-Y2
PG2-Y3
Y08
Y1
PG2-Y2
PG1-Y3
Y09
Y1
PG2-Y2
PG2-Y3
Y10
PG1-Y1
Y2
Y3
Y11
PG1-Y1
Y2
PG1-Y3
Y12
PG1-Y1
Y2
PG2-Y3
Y13
PG1-Y1
PG1-Y2
Y3
Y14
PG1-Y1
PG1-Y2
PG1-Y3
Y15
PG1-Y1
PG1-Y2
PG2-Y3
Y16
PG1-Y1
PG2-Y2
Y3
Y17
PG1-Y1
PG2-Y2
PG1-Y3
Y18
PG1-Y1
PG2-Y2
PG2-Y3
Y19
PG2-Y1
Y2
Y3
Y20
PG2-Y1
Y2
PG1-Y3
Y21
PG2-Y1
Y2
PG2-Y3
Y22
PG2-Y1
PG1-Y2
Y3
Y23
PG2-Y1
PG1-Y2
PG1-Y3
Y24
PG2-Y1
PG1-Y2
PG2-Y3
Y25
PG2-Y1
PG2-Y2
Y3
Y26
PG2-Y1
PG2-Y2
PG1-Y3
Y27
PG2-Y1
PG2-Y2
PG2-Y3
以及式(I)中的取代基X和Z基团及n变量选自下列代码为XZn01至XZn24的变量:
XZn变量组合代码
X基团选择
Z基团选择
n整数数值选择
XZn01
X
Z
n
XZn02
X
Z
PG1-n
XZn03
X
Z
PG2-n
XZn04
X
PG1-Z
n
XZn05
X
PG2-Z
n
XZn06
X
PG3-Z
n
XZn07
X
PG1-Z
PG1-n
XZn08
X
PG2-Z
PG1-n
XZn09
X
PG3-Z
PG1-n
XZn10
X
PG1-Z
PG2-n
XZn11
X
PG2-Z
PG2-n
XZn12
X
PG3-Z
PG2-n
XZn13
PG1-X
Z
n
XZn14
PG1-X
Z
PG1-n
XZn15
PG1-X
Z
PG2-n
XZn16
PG1-X
PG1-Z
n
XZn17
PG1-X
PG2-Z
n
XZn18
PG1-X
PG3-Z
n
XZn19
PG2-X
PG1-Z
PG1-n
XZn20
PG2-X
PG2-Z
PG1-n
XZn21
PG2-X
PG3-Z
PG1-n
XZn22
PG2-X
PG1-Z
PG2-n
XZn23
PG2-X
PG2-Z
PG2-n
XZn24
PG2-X
PG3-Z
PG2-n
式A
其中:
R1′为C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、或R2-取代苯基;
各个R2′和R3′各自独立地为氢、卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)-(O)qS-、三氟甲基或二-(C1-C3烷基)氨基;
X′为-O-、-S-、-C(=O)或-CH2-;
Y′为-O-或-CH2-;
或当在一起时,-X′-Y′-为-CH=CH-或-C≡C-;
Z′为直链或支链C1-C10亚烷基;
A′为键、-O-、-S-、-CH=CH-或-CRaRb-,其中Ra和Rb各自独立地为氢、C1-C5烷基或R7-取代苯基,或者当和与其相连的碳原子在一起时,形成C4-C8环烷基环;
R4′为R6, 其中:
各个R6独立地为-COOH、5-四唑基、CON(R9)2或-CONHSO2R10;
各个R7为氢、C1-C4烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基、苄基、甲氧基、-W-R6、-T-G-R6、(C1-C4烷基)-T-(C1-C4亚烷基)-O-或羟基;
R8为氢或卤素;
各个R9独立地为氢、苯基或C1-C4烷基,或者当与氮原子在一起时,形成吗啉代、哌啶子基、哌嗪子基或吡咯烷基;
R10为C1-C4烷基或苯基;
R11为R2′、-W-R6或-T-G-R6;
各个W为键或含1至8个碳原子的直链或支链二价烃基;
各个G为含1至8个碳原子的直链或支链二价烃基;
各个T为键、-CH2-、-O-、-NH-、-NHCO-、-C(=O)-或(O)qS-;
K为-C(=O)-或-CH(OH)-;
各个q独立地为0、1或2;
p为0或1;以及
t为0或1;
条件是当X为-O-或-S-时,Y不为-O-;
条件是当A为-O-或-S-时,R4′不为R6;以及
条件是当p为0时,W不为键。
34.根据权利要求32的浮法,其中R4′选自下式结构:
35.根据权利要求32的方法,其中LTB4拮抗剂化合物或其可药用酸或前药或盐衍生物选自(A)至(KKKK):a)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)庚烷;b)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-7-(2-乙基-4-(3-氟苯基)-5-羟基苯氧基)庚烷;c)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-二甲基氨基羰基丁氧基)苯基)丙酸;d)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸;e)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸;f)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-甲氧基苯基)丙酸;g)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-(1H-四唑-5-基)丁氧基)苯基)丙酸;h)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)-(1-丁烯基))苯基)丙酸甲酯;i)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)-(1-丁烯基))苯基)丙酸;j)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁基)苯基)丙酸;k)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁基)-6-甲氧基苯基)丙酸;l)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-羟基苯基)丙酸甲酯;m)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-羟基苯基)丙酸;n)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-丁氧基)苯基)丙酸;o)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-甲硫基丁氧基)苯基)丙酸;p)3-(2-(3-(2,4-二-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸;q)6-甲基-6-(1H-四唑-5-基)-11-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)十一碳烷;r)N,N-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺;s)N-甲磺酰基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺;t)N-苯基磺酰基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酰胺;u)3-(2-(3-(2-丁基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸;v)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸乙酯;w)3-(2-(4-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丁氧基)苯基)丙酸;x)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-(甲氧基羰基)苯氧基)苯基)丙酸甲酯;y)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-6-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸;z)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-4-(4-羧基苯氧基)苯基)丙酸;aa)3,3-二甲基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸;bb)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷;cc)2-甲基-2-(1H-四唑-5-基)-3-羟基-3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙烷;dd)3-(2-(3-(2-溴-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸;ee)3-(2-(3-(2-乙硫基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸;ff)3-(2-羟基-3-(4-甲氧基羰基丁基)-6-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)丙酸甲酯;gg)5-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-8-(4-羧基丁基)二氢香豆素;hh)2-苯基-4-乙基-5-[6-(2H-四唑-5-基)-6-甲基庚氧基]苯酚钠盐;ii)2-(4-甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二钠盐;jj)2-(3-甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚钠盐;kk)2-(2-甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二钠盐;ll)2-(4-甲氧基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚钠盐;mm)2-(3-甲氧基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚钠盐;nn)2-(4-三氟甲基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二钠盐;oo)2-(3-二甲基氨基苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚二钠盐;pp)3-(5-(6-(4-苯基-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1,2,3,4-四氢萘-1(2H)-酮)丙酸;qq)3-(5-(6-(4-(4-氟苯基)-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-1,2,3,4-四氢萘-1(2H)-酮)丙酸;rr)3-(4-(5-(4-(4-氟苯基)-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)-2-羧甲基-2,3-二氢化茚-1(2H)-酮)丙酸;ss)3,3-二甲基-5-(3-(2-羧基乙基)-4-(3-(4-氟苯基)-5-羟基-2-乙基苯氧基)丙氧基)苯基)-5-氧代戊酸;tt)7-[3-[(5-乙基-2-羟基-[1,1′-联苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-3,4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸;uu)8-丙基-7-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-甲酸;vv)2-[3-[3-[(5-乙基-2-羟基[1,1′-联苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-2-丙基苯氧基]丙酸;ww)2-(4-氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚一钠盐;xx)2-(3,5-二氯苯基)-4-乙基-5-[6-甲基-6-(2H-四唑-5-基)庚氧基]苯酚一钠盐;yy)3-[2-[3-[(5-乙基-2-羟基-[1,1′-联苯基]-4-基)氧基]丙氧基]-1-二苯并呋喃]丙酸二钠盐;zz)7-羧基-9-氧代-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9H-氧杂蒽-4-丙酸二钠盐一水合物;aaa)2-[2-丙基-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸钠盐半水合物;bbb)3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基][1,1′-联苯基]-4-丙酸二钠盐一水合物;ccc)5-乙基-4-[3-[2-丙基-3-[2-(2H-四唑-5-基)苯氧基]苯氧基]丙氧基][1,1′-联苯基]-2-醇二钠盐倍半水合物;ddd)3-[4-[3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]-9-氧代-9H-氧杂蒽]]丙酸钠盐半水合物;eee)2-氟-6-[2-丙基-3-[3-(2-乙基-5-羟基-4-苯基苯氧基)丙氧基]苯氧基]苯甲酸二钠盐;fff)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸钠盐;ggg)3-[4-[7-羧基-9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-9H-氧杂蒽]]丙酸二钠盐三水合物;hhh)3-[4-[9-氧代-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-9H-氧杂蒽]]丙酸;iii)3-[2-[1-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]-4-(5-氧代-5-吗啉代戊酰氨基)苯基]丙酸;jjj)2-氟-6-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸二钠盐水合物;kkk)4-氟-2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸;lll)2-[2-丙基-3-[5-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]戊氧基]苯氧基]苯甲酸;mmm)2-[2-丙基-3-[4-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丁氧基]苯氧基]苯甲酸倍半水合物;nnn)2-[2-(2-甲基丙基)-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸;ooo)2-[2-丁基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸水合物;ppp)2-[2-(苯基甲基)-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯甲酸;qqq)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基]苯基乙酸;rrr)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸;sss)2-[[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯基]甲基]苯甲酸;ttt)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]硫代苯氧基]苯甲酸;uuu)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯基亚磺酰基]苯甲酸;vvv)2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯基磺酰基]苯甲酸水合物;www)5-[3-[2-(1-羧基)乙基]-4-[3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基]苯基]-4-戊炔酸二钠盐0.4水合物;xxx)1-苯基-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷;yyy)1-(4-(羧基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷;zzz)1-(4-(二甲基氨基羰基甲氧基)苯基)-1-(1H-四唑-5-基)-6-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)己烷;aaaa)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)-E-丙烯酸;bbbb)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)-2-甲基-E-丙烯酸;cccc)5-(2-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)苯基)乙基)-1H-四唑;dddd)3-(2-(3-(2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基)丙氧基)-4-(4-羧基丁氧基)苯基)丙酸;eeee)5-[3-[4-(4-氟苯基)-2-乙基-5-羟基苯氧基]丙氧基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-酮;ffff)3-(3-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基}苯基)丙酸;gggg)3-(3-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基}-4-丙基苯基)丙酸钠盐;hhhh)3-(4-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基}-3-丙基苯基)丙酸;iiii)3-(3-{3-[2-乙基-4-(4-氟苯基)-5-羟基苯氧基]丙氧基}-2-丙基苯基)丙酸;jjjj)3-{3-[3-(2-乙基-5-羟基苯氧基)丙氧基]-2-丙基苯基}丙酸二钠盐;以及kkkk)2-[3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯甲酰基]苯甲酸二钠盐半水合物。
36.根据权利要求21或22或25的方法,其中白细胞三烯(LTB4)拮抗剂为结构式B的化合物及其可药用盐:
式B该化合物命名为2-[2-丙基-3-[3-[2-乙基-5-羟基-4-(4-氟苯基)苯氧基]丙氧基]苯氧基苯甲酸。
38.治疗哺乳动物患者癌症的方法,该方法包括对所述患者服用治疗有效量的白细胞三烯(LTB4)拮抗剂和治疗有效量的2′,2′-二氟核苷抗癌剂;其中抗癌剂为吉西他滨盐酸盐,白细胞三烯(LTB4)拮抗剂为结构式B化合物或其可药用盐:
39.根据权利要求21或22或38的方法,其中LTB4拮抗剂与抗癌剂的重量比为1∶100至100∶1。
40.根据权利要求21或22或23的方法,其中LTB4拮抗剂和抗癌剂的组合剂量为大约0.5至300mg/kg/天。
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