JP2003513916A - 癌治療用の腫瘍細胞崩壊性複合剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ロイコトリエン(LTB₄)アンタゴニストは、2',2'-ジフルオロヌクレオシド抗癌剤の効果を増強する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は抗癌剤を用いる癌の治療方法に関する。より詳細には、本発明は2',2
'-ジフルオロヌクレオシド抗癌剤の、抗癌剤の効果を増強するロイコトリエン(L
TB₄)アンタゴニストと組み合わせた使用に関する。

【０００２】 発明の背景 ロイコトリエンB₄(LTB₄)は、乾癬、関節炎、慢性肺疾患、急性呼吸困難症候群
、ショック、喘息、炎症性骨疾患、および多形核白血球および他の前炎症(proin
flammatory)細胞の浸潤および活性化を特徴とする他の炎症状態の病因に関与し
ている前炎症脂質である。活性化した多形核白血球は炎症を生じる組織分解(deg
rading)酵素および反応性化学物質を放出する。米国特許5,462,954は、乾癬、関
節炎、慢性肺疾患、急性呼吸困難症候群、ショック、喘息、炎症性骨疾患、およ
び多形核白血球および他の前炎症細胞の浸潤および活性化を特徴とする他の炎症
状態の治療に有用なフェニルフェノールロイコトリエンアンタゴニストを開示し
ている。米国特許5,910,505は、口腔扁平上皮細胞癌の治療剤として有用なある
種のフェニルフェノールロイコトリエンB₄(LTB₄)アンタゴニストを開示している
。米国特許5,543,428は、腫瘍細胞の多剤耐性を逆転させる特性を有する一群の
フェニルフェノールロイコトリエンアンタゴニストを開示している。ロイコトリ
エンアンタゴニストの使用は、ビンブラシン、ビンクリスチン、ビンデシン、ナ
ベルビン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、エトポシド、
テニポシド、マイトマイシンＣ、アクチノマイシン、タキソール、トポテカン、
ミソラマイシン（mithramycin）、コルチシン（colchicine）、プロマイシン、
ポドフィロトキシン、エメチン、グラミシジン、およびバリノマイシンに耐性の
腫瘍細胞の薬剤耐性を逆転させるだろう。

【０００３】 発明の簡単な要約 本発明は、癌、特に多剤耐性でない癌の治療に有用な組成物および方法を提供
する。本発明の方法は、米国特許5,464,826に記載の2',2'-ジフルオロヌクレオ
シド抗癌剤を、下記式A、式Iおよび式IIのロイコトリエン(LTB₄)アンタゴニスト
と組み合わせて含む。 驚くべきことに、我々は、2',2'-ジフルオロヌクレオシド抗癌剤とロイコトリ
エン(LTB₄)アンタゴニストの組み合わせが多剤耐性でない癌に対して相乗的に作
用することをみいだした。

【０００４】 本発明の組成物で治療してよい癌の種類には、肺癌、膀胱癌、結腸直腸癌、食
道癌、胃癌、胚細胞癌、例えば精巣癌、婦人科の癌、リンパ肉腫（ホジキン）、
リンパ肉腫（非ホジキン）、悪性メラノーマ、多発性ミエローマ、神経科の癌、
脳腫瘍、膵臓癌、前立腺癌、ユーイング肉腫、骨肉腫、軟組織肉腫、非小細胞肺
癌、小児科の悪性腫瘍などが含まれる。

【０００５】 （図面の簡単な説明） 図１〜６は、下記「アッセイ実施例１」に記載の表１〜６のデータを示す水平
棒グラフである。各図のグラフの縦軸は、番号を付した水平バーの起点をなす（
ここで、各バーは表に示す別の処置である。）。水平軸は腫瘍増殖の遅延(TGD)
（日）である。

【０００６】 発明の詳細な説明 I.定義： 用語「酸性基」は式(I)の「Z」置換基または式(II)の「Z2」置換基と結合した
とき水素結合できるプロトンドナーとして作用する有機基を意味する。酸性基の
実例はカルボキシルである。

【０００７】 用語「活性成分」は、ある種の2',2'-ジフルオロヌクレオシド化合物と、一般
的に式Aで示されるロイコトリエンB4アンタゴニスト化合物および一般に式Iおよ
び式IIで示されるジフェニルロイコトリエンB4アンタゴニスト化合物または以下
に開示の特定のジフェニル化合物のリストの両方、ならびに2',2'-ジフルオロヌ
クレオシドと式Aまたは式Iおよび／またはIIで示されるロイコトリエンB4アンタ
ゴニスト、およびそのような化合物の塩、溶媒和物、およびプロドラッグの複合
剤を表す。

【０００８】 用語「アルケニル」は、一般式C_nH_2nで示される一価のラジカル、例えばエテ
ニル、n-プロペニル、イソプロペニル、n-ブテニル、イソブテニル、2-ブテニル
、および3-ブテニルを意味する。

【０００９】 用語「アルキル」はそれ自身でかまたは別の置換基の部分として、特記しない
限り、直鎖または分岐鎖の、一価の炭化水素ラジカル、例えばメチル、エチル、
n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、第三級ブチル、sec-ブチル、n-ペンチル
、およびn-ヘキシルを意味する。

【００１０】 用語「アルカリール」は、アルキルまたは置換アリール基で置換されたアリー
ルラジカル、例えば、

【化５６】 を意味する。

【００１１】 用語「C₆-C₂₀アルカリール」において、下付き番号は、ラジカル中の炭素原子
の総数を表す。

【００１２】 用語「C₆-C₂₀アラルキル」はアリールまたは置換アリール基で置換されたアル
キルラジカル、例えば:

【化５７】 を意味する。

【００１３】 用語「C₆-C₂₀アラルキル」において、下付き番号は、ラジカル中の炭素原子の
総数を表す。

【００１４】 用語「炭素環式基」は、炭素と水素のみを含む５、６、７、または８員の飽和
、不飽和、または芳香族環（例えば、ベンゼン、シクロヘキセン、シクロヘキサ
ン、シクロペンタン）を意味する。

【００１５】 用語「シクロアルキル」は、炭素環式、非芳香族の、一価のラジカル、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプ
チル、およびシクロオクチルを意味する。 用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。

【００１６】 用語「複素環式ラジカル」は、１〜４個の異種原子を含む、飽和、不飽和また
は芳香族の、置換または非置換の５員環を表す。 用語「哺乳動物」および「哺乳類の」にはヒトが含まれる。

【００１７】 用語「N-スルホンアミジル」はラジカル:

【化５８】 ［式中、R12はC₁-C₁₀アルキル、アリール、C₁-C₆アルキル置換アリール、C₆-C₂₀ アルカリール、またはC₆-C₂₀アラルキルである。］

【００１８】 用語「置換アルキル」は、さらにハロ、C₁-C₆アルキル、アリール、ベンジル
、C₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、C₃-C₈シクロアルキル、C₁-C₈アルコキシ
、C₁-C₆ハロアルキル(例えば-CF₃)から選ばれる１またはそれ以上のラジカルで
置換されたアルキル基を意味する。

【００１９】 用語「置換アリール」は、さらにハロ、C₁-C₆アルキル、アリール、ベンジル
、C₂-C₆アルケニル、C₂-C₆アルキニル、C₃-C₈シクロアルキル、C₁-C₈アルコキシ
、C₁-C₆ハロアルキル(例えば-CF₃)から選ばれる１またはそれ以上のラジカルで
置換されたアリール基を意味する。

【００２０】 用語「テトラゾリル」は、式：

【化５９】 のいずれかで示される酸性基を表す。

【００２１】 用語「治療的に有効な間隔」は、(a)2',2'-ジフルオロヌクレオシド抗癌剤ま
たは(b)LTB₄アンタゴニストのいずれか１つを哺乳動物に投与する時に始まり、(
a)または(b)の癌治療において有用な抗癌効果の限界で終わる期間である。典型
的には、抗癌剤およびロイコトリエン(LTB₄)アンタゴニストは、互いに24時間以
内、より好ましくは４時間以内、最も好ましくは１時間以内に投与される。

【００２２】 本発明の実施において用いられる用語「治療的に有効な組み合わせ（複合剤）
」は、(a)2',2'-ジフルオロヌクレオシド抗癌剤と(b)LTB₄アンタゴニストの両方
を同時に、またはいずれかの順序で別々に投与することを意味する。

【００２３】 使用してよい抗癌剤は、式：

【化６０】 ［式中、R¹は水素または

【化６１】 である。 R²は式：

【化６２】 の１つで定義される塩基である。 XはNまたはC-R⁴である。 R³は水素、C₁-C₄アルキル、または

【化６３】 である。 R⁴は水素、C₁-C₄アルキル、アミノ、ブロモ、フルオロ、クロロ、またはヨー
ドである。 R⁵は、それぞれ独立して水素またはC₁-C₄アルキルである。］ で示される2',2'-ジフルオロヌクレオシド化合物およびその医薬的に許容される
塩である。

【００２４】 以下の化合物およびその医薬的に許容される塩を用いてもよい

【化６４】 ［式中、R⁶は水素、C₁-C₄アルキルである。 R⁷は式：

【化６５】

【化６６】 の１つの塩基である。 XはNまたはC-R⁴である。 R⁸は水素またはC₁-C₄アルキルである。 R⁴は水素、C₁-C₄アルキル、アミノ、ブロモ、フルオロ、クロロおよびヨード
である。 ただし、R⁶およびR⁸は、XがNおよび

【化６７】 であるときのみ共に水素であってよい。 ここで、R⁶は水素またはC₁-C₄アルキルである。 R⁹は

【化６８】 である。］。

【００２５】 これら化合物は米国特許5,464,826に開示されており、この内容は、これら化
合物の製造方法、これら化合物の製剤化方法、およびこれら化合物を用いる癌の
治療方法を開示するために本明細書の一部を構成する。

【００２６】 あるいはまた、好ましい2'2'-ジフルオロヌクレオシド化合物は、式：

【化６９】 ［式中、R¹は水素である。 R²は、式：

【化７０】

【化７１】 の１つで定義される塩基である。 XはC-R⁴である。 R³は水素である。 R⁴は水素、C₁-C₄アルキル、ブロモ、フルオロ、クロロ、またはヨードである
。］ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩である。

【００２７】 より好ましくは、R²が式:

【化７２】 で定義される塩基である化合物である。

【００２８】 下記化合物またはその医薬的に許容される塩からなる群から選ばれる抗癌剤が
さらにより好ましい： (i)1-(4-アミノ-2-オキソ-1H-ピリミジン-1-イル)-2-デソキシ-2',2'-ジフルオ
ロリボース、 (ii)1-(4-アミノ-2-オキソ-1H-ピリミジン-1-イル)-2-デソキシ-2',2'-ジフルオ
ロキシロース、 (iii)1-(2,4-ジオキソ-1H,3H-ピリミジン-1-イル)-2-デソキシ-2',2'-ジフルオ
ロリボース、および (iv)1-(4-アミノ-5-メチル-2-オキソ-1H-ピリミジン-1-イル)-2-デソキシ-2',2'
-ジフルオロリボース。

【００２９】 最も好ましい化合物は、抗腫瘍活性を有するヌクレオシド類似体であるゲムシ
タビンHClである。ゲムシタビンHClは、2'-デオキシ-2',2'-ジフルオロシチジン
１塩酸(P-異性体)であり、2',2'-ジフルオロ-2'-デオキシシチジン１塩酸や、1-
(4-アミノ-2-オキソ-1H-ピリミジン-1-イル)-2-デソキシ-2',2'-ジフルオロリボ
ースとしても知られている。

【００３０】 その構造式は以下の通りである：

【化７３】

【００３１】 一般的に、抗癌剤は希釈剤や賦形剤として働く担体と混合され、抗癌剤は、錠
剤、丸剤、粉末剤、ローゼンジー剤、サシェー剤、カシェー剤、エリキシル剤、
サスペンジョン剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、またはエアロゾル剤
の形で投与してよい。無菌注射可能溶液を用いてもよい。

【００３２】 本発明において有用なロイコトリエン(LTB₄)アンタゴニストには式A：

【化７４】 で示されるものまたはその医薬的に許容される塩基付加塩が含まれる ［式中、R₁'は、C₁-C₅アルキル、C₂-C₅アルケニル、C₂-C₅アルキニル、C₁-C₄ア
ルコキシ、(C₁-C₄アルキル)チオ、ハロ、またはR₂'-置換フェニルである。 R₂'およびR₃'は、それぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、C₁-C₄アルキル
、C₁-C₄アルコキシ、(C₁-C₄アルキル)-(O)_qS-、トリフルオロメチル、またはジ-
(C₁-C₃アルキル)アミノである。 X'は-O-、-S-、-C(=O)、または-CH₂-であり、 Y'は-O-または-CH₂-であるか、またはそれらが一緒になるときは、-X'-Y'-は
、-CH=CH-または-C≡C-である。 Z'は、直鎖または分岐鎖のC₁-C₁₀アルキリデニルである。 A'は、結合、-O-、-S-、-CH=CH-、または-CR_aR_b-である（ここで、R_aおよびR_b はそれぞれ独立して水素、C₁-C₅アルキル、またはR₇'-置換フェニルであるか、
またはそれらが結合している炭素原子と一緒になってC₄-C₈シクロアルキル環を
形成する。） R₄'はR₆、

【化７５】 である。 ここで、R₆はそれぞれ独立して-COOH、5-テトラゾリル、CON(R₉)₂、または-CONH
SO₂R₁₀である。 R₇は、それぞれ水素、C₁-C₄アルキル、C₂-C₅アルケニル、C₂-C₅アルキニル、
ベンジル、メトキシ、-W-R₆、-T-G-R₆、(C₁-C₄アルキル)-T-(C₁-C₄アルキリデニ
ル)-O-、またはヒドロキシである。 R₈は、水素またはハロである。 R₉はそれぞれ独立して水素、フェニル、もしくはC₁-C₄アルキルであるか、ま
たは窒素原子と一緒になってモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、またはピロ
リジノ基を形成する。 R₁₀はC₁-C₄アルキルまたはフェニルである。 R₁₁はR₂、-W-R₆、または-T-G-R₆である。 Wは、それぞれ結合、または炭素数１〜８の、二価の直鎖または分岐鎖ヒドロ
カルビルラジカルである。 Gは、それぞれ炭素数１〜８の、二価の直鎖または分岐鎖ヒドロカルビルラジ
カルである。 Tは、それぞれ結合、-CH₂-、-O-、-NH-、-NHCO-、-C(=O)-、または(O)_qS-であ
る。 Kは、-C(=O)-または-CH(OH)-である。 qは、それぞれ独立して0、1、または2である。 pは0または1である。 tは0または1である。 ただし、Xが-O-または-S-であるときはYは-O-ではなく、Aが-O-または-S-である
ときはR₄'はR₆ではなく、pが0であるときはWは結合ではない。］

【００３３】 好ましい式AのLTB₄アンタゴニストは、R₄'が下記式：

【化７６】 から選ばれる化合物である。

【００３４】 さらにより好ましい式AのLTB₄アンタゴニストは、R₄'が

【化７７】 である化合物である。

【００３５】 これらの好ましいLTB₄アンタゴニスト化合物またはその医薬的に許容される酸
もしくは塩誘導体のいくつかを、下記からなる群(A)〜(KKKK)に列挙する： A)2-メチル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-7-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニ
ル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ヘプタン; B)2-メチル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-7-(2-エチル-4-(3-フルオロフェニ
ル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ヘプタン; C)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
ポキシ)-6-(4-ジメチルアミノカルボニルブチルオキシ)フェニル)プロピオン酸
； D)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
ポキシ)フェニル)プロピオン酸; E)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
ポキシ)-6-(4-カルボキシブチルオキシ)フェニル)プロピオン酸; F)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
ポキシ)-6-メトキシフェニル)プロピオン酸; G)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
ポキシ)-6-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ブチルオキシ)フェニル)プロピオン酸
； H)メチル 3-(2-(4-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキ
シ)-(1-ブテニル))フェニル)プロピオネート; I)3-(2-(4-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)-(1-
ブテニル))フェニル)プロピオン酸; J)3-(2-(4-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ブチ
ル)フェニル)プロピオン酸; K)3-(2-(4-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ブチ
ル)-6-メトキシフェニル)プロピオン酸; L)メチル 3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキ
シ)プロポキシ)-6-ヒドロキシフェニル)プロピオネート; M)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
ポキシ)-6-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸; N)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
ポキシ)-6-(4-ブチルオキシ)フェニル)プロピオン酸; O)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
ポキシ)-6-(4-メチルチオブチルオキシ)フェニル)プロピオン酸; P)3-(2-(3-(2,4-ジ(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポキ
シ)-6-(4-カルボキシブトキシ)フェニル)プロピオン酸; Q)6-メチル-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-11-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニ
ル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ウンデカン; R)N,N-ジメチル-3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフ
ェノキシ)プロポキシ)フェニル)プロピオンアミド; S)N-メタンスルホニル-3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロ
キシフェノキシ)プロポキシ)フェニル)プロピオンアミド; T)N-フェニルスルホニル-3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒド
ロキシフェノキシ)プロポキシ)フェニル)プロピオンアミド; U)3-(2-(3-(2-ブチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
ポキシ)フェニル)プロピオン酸; V)エチル 3-(2-(4-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキ
シ)ブチルオキシ)フェニル)プロピオネート; W)3-(2-(4-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ブチ
ルオキシ)フェニル)プロピオン酸; X)メチル 3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキ
シ)プロポキシ)-6-(4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)プロピオネー
ト; Y)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
ポキシ)-6-(4-カルボキシフェノキシ)フェニル)プロピオン酸; Z)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
ポキシ)-4-(4-カルボキシフェノキシ)フェニル)プロピオン酸; AA)3,3-ジメチル-3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ
フェノキシ)プロポキシ)フェニル)プロピオン酸; BB)2-メチル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロ
フェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ)フェニル)プロパン; CC)2-メチル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-3-ヒドロキシ-3-(2-(3-(2-エチル-
4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ)フェニル)プロパ
ン; DD)3-(2-(3-(2-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プ
ロポキシ)フェニル)プロピオン酸; EE)3-(2-(3-(2-エチルチオ-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ
)プロポキシ)フェニル)プロピオン酸; FF)メチル 3-(2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシカルボニルブチル)-6-(3-(2-エチ
ル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ)フェニル)プ
ロピオネート; GG)5-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポ
キシ)-8-(4-カルボキシブチル)ジヒドロクマリン; HH)2-フェニル-4-エチル-5-[6-(2H-テトラゾール-5-イル)-6-メチルへプチル
オキシ]フェノールナトリウム塩; II)2-(4-メチルフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イル
)へプチルオキシ]フェノール２ナトリウム塩; JJ)2-(3-メチルフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イル
)へプチルオキシ]フェノールナトリウム塩; KK)2-(2-メチルフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イル
)へプチルオキシ]フェノール２ナトリウム塩; LL)2-(4-メトキシフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イ
ル)へプチルオキシ]フェノールナトリウム塩; MM)2-(3-メトキシフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イ
ル)へプチルオキシ]フェノールナトリウム塩; NN)2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラ
ゾール-5-イル)へプチルオキシ]フェノール２ナトリウム塩; OO)2-(3-ジメチルアミノフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾー
ル-5-イル)へプチルオキシ]フェノール２ナトリウム塩; PP)3-(5-(6-(4-フェニル-5-ヒドロキシ-2-エチルフェノキシ)プロポキシ)-2-
カルボキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1(2H)-オン)プロピオン酸; QQ)3-(5-(6-(4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-2-エチルフェノキシ)プ
ロポキシ)-2-カルボキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1(2H)-オン)
プロピオン酸; RR)3-(4-(5-(4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-2-エチルフェノキシ)プ
ロポキシ)-2-カルボキシメチル-2,3-ジヒドロインデン-1(2H)-オン)プロピオン
酸; SS)3,3-ジメチル-5-(3-(2-カルボキシエチル)-4-(3-(4-フルオロフェニル)-5-
ヒドロキシ-2-エチルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)-5-オキソ吉草酸; TT)7-[3-[(5-エチル-2-ヒドロキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ]プロポ
キシ]-3,4-ジヒドロ-8-プロピル-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸; UU)8-プロピル-7-[3-[4-(4-フルオロフェニル)-2-エチル-5-ヒドロキシフェノ
キシ]プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸; VV)2-[3-[3-[(5-エチル-2-ヒドロキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ]プロ
ポキシ]-2-プロピルフェノキシ]プロピオン酸; WW)2-(4-クロロフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イル
)へプチルオキシ]フェノール１ナトリウム塩; XX)2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-
イル)へプチルオキシ]フェノール１ナトリウム塩; YY)3-[2-[3-[(5-エチル-2-ヒドロキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ]プロ
ポキシ]-1-ジベンゾフラン]プロピオン酸２ナトリウム塩; ZZ)7-カルボキシ-9-オキソ-3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-フェニルフェノ
キシ)プロポキシ]-9H-キサンテン-4-プロピオン酸２ナトリウム塩１水和物; AAA)2-[2-プロピル-3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-フェニルフェノキシ)プ
ロポキシ]フェノキシ]安息香酸ナトリウム塩半(ヘミ)水和物; BBB)3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-フェニルフェノキシ)プロポキシ][1,1'-
ビフェニル]-4-プロピオン酸２ナトリウム塩１水和物; CCC)5-エチル-4-[3-[2-プロピル-3-[2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェノキシ]
フェノキシ]プロポキシ][1,1'-ビフェニル]-2-オール ２ナトリウム塩 セスキ水
和物; DDD)3-[4-[3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-フェニルフェノキシ)プロポキシ]
-9-オキソ-9H-キサンテン]]プロピオン酸ナトリウム塩 ヘミ水和物; EEE)2-フルオロ-6-[2-プロピル-3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-フェニルフ
ェノキシ)プロポキシ]フェノキシ]安息香酸２ナトリウム塩; FFF)2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフ
ェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸ナトリウム塩; GGG)3-[4-[7-カルボキシ-9-オキソ-3-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-
5-ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ]-9H-キサンテン]]プロピオン酸２ナトリウ
ム塩３水和物; HHH)3-[4-[9-オキソ-3-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ
フェノキシ]プロポキシ]-9H-キサンテン]]プロピオン酸; III)3-[2-[1-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ]プ
ロポキシ]-4-(5-オキソ-5-モルホリノペンタンアミド)フェニル]プロピオン酸; JJJ)2-フルオロ-6-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロ
フェニル)フェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸２ナトリウム塩水和物; KKK)4-フルオロ-2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロ
フェニル)フェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸; LLL)2-[2-プロピル-3-[5-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)フ
ェノキシ]ペントキシ]フェノキシ]安息香酸; MMM)2-[2-プロピル-3-[4-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)フ
ェノキシ]ブトキシ]フェノキシ]安息香酸セスキ水和物; NNN)2-[2-(2-メチルプロピル)-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロ
フェニル)フェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸; OOO)2-[2-ブチル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)フェ
ノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸水和物; PPP)2-[2-(フェニルメチル)-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフ
ェニル)フェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸; QQQ)2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)フ
ェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]フェニル酢酸; RRR)2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)フ
ェノキシ]プロポキシ]ベンゾイル]安息香酸; SSS)2-[[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)
フェノキシ]プロポキシ]フェニル]メチル]安息香酸; TTT)2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフ
ェノキシ]プロポキシ]チオフェノキシ]安息香酸; UUU)2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフ
ェノキシ]プロポキシ]フェニルスルフィニル]安息香酸; VVV)2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフ
ェノキシ]プロポキシ]フェニルスルホニル]安息香酸水和物; WWW)5-[3-[2-(1-カルボキシ)エチル]-4-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル
)-5-ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ]フェニル]-4-ペンチン酸 ２ナトリウム
塩 0.4水和物; XXX)1-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)-6-(2-エチル-4-(4-フルオロフ
ェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ヘキサン; YYY)1-(4-(カルボキシメトキシ)フェニル)-1-(1H-テトラゾール-5-イル)-6-(2
-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ヘキサン; ZZZ)1-(4-(ジメチルアミノカルボニルメトキシ)フェニル)-1-(1H-テトラゾー
ル-5-イル)-6-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ヘ
キサン; AAAA)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)
プロポキシ)フェニル)-E-プロペン酸; BBBB)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)
プロポキシ)フェニル)-2-メチル-E-プロペン酸; CCCC)5-(2-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキ
シ)プロポキシ)フェニル)エチル)-1H-テトラゾール; DDDD)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)
プロポキシ)-4-(4-カルボキシブチルオキシ)フェニル)プロピオン酸; EEEE)5-[3-[4-(4-フルオロフェニル)-2-エチル-5-ヒドロキシフェノキシ]プロ
ポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン; FFFF)3-(3-{3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェニルオキ
シ]プロポキシ}フェニル)プロピオン酸; GGGG)3-(3-{3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェニルオキ
シ]プロポキシ}-4-プロピルフェニル)プロピオン酸ナトリウム塩; HHHH)3-(4-{3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェニルオキ
シ]プロポキシ}-3-プロピルフェニル)プロピオン酸; IIII)3-(3-{3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェニルオキ
シ]プロポキシ}-2-プロピルフェニル)プロピオン酸; JJJJ)3-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシフェニルオキシ)プロポキシ]-2-プロピ
ルフェニル}プロピオン酸２ナトリウム塩;および KKKK)2-[3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)フェノキシ]
プロポキシ]ベンゾイル]安息香酸２ナトリウム塩 ヘミ水和物。

【００３６】 これらロイコトリエン(LTB₄)アンタゴニストは、当該分野でよく知られており
、米国特許5,462,954に完全に記載されており、この内容は、特定のロイコトリ
エンB₄アンタゴニストおよび化合物の製造方法または患者に投与することができ
るロイコトリエンアンタゴニストの製剤を開示するために本明細書の一部を構成
する。好ましい化合物は、米国特許5,462,954の実施例66に記載され、下記化合
物A(式B):

【化７８】 としても示される、2-[3-[3-(5-エチル-4'-フルオロ-2-ヒドロキシビフェン-4-
イルオキシ)プロポキシ-2-プロピルフェノキシ]安息香酸とも呼ばれる2-[2-プロ
ピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)フェノキシ]プロポ
キシ]フェノキシ 安息香酸である。

【００３７】 本明細書の方法の実施および組成物に必須の補助剤として用いるLTB₄アンタゴ
ニストの第二のクラスは、同時係属の仮特許出願、発明の名称「複素環置換ジフ
ェニルロイコトリエンアンタゴニスト」(発明者、Jason Scott Sawyer、97頁、E
li Lilly and CompanyドケットNo.B-13240、出願日1999年11月11日）で現仮特許
出願No.60/164,786に開示のものである。この複素環置換ジフェニルロイコトリ
エンアンタゴニストの第二のクラスについて以下により詳細に記載する。

【００３８】 II. さらなるLTB₄アンタゴニスト: 式(I)：

【化７９】 ［式中、Xは、 (i)硫黄、窒素、または酸素から独立して選ばれる１〜４個の異種原子を含む５
員の置換または非置換の複素環式ラジカル、または (ii) 炭素環式基が５員の複素環式ラジカル、(i)の２個の近傍炭素原子と融合し
ている融合二環式ラジカルからなる群から選ばれる。 Y₁は、結合もしくは１〜９原子を含む二価のリンキング基である。 Y₂およびY₃は、-CH₂-、-O-、または-S-から独立して選ばれる二価のリンキン
グ基である。 Zは酸性基である。 R¹は、C₁-C₁₀アルキル、アリール、C₃-C₈シクロアルキル、C₂-C₁₀アルケニル
、C₂-C₁₀アルキニル、C₆-C₂₀アラルキル、C₆-C₂₀アルカリール、C₁-C₁₀ハロアル
キル、C₆-C₂₀アリールオキシ、またはC₁-C₁₀アルコキシである。 R²は、水素、ハロゲン、C₁-C₁₀ハロアルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、C₁-C₁₀アル
キル、C₃-C₈シクロアルキル、酸性基、または-(CH₂)_1-7-(酸性基)である。 R³は、水素、ハロゲン、C₁-C₁₀アルキル、アリール、C₁-C₁₀ハロアルキル、C₁ -C₁₀アルコキシ、C₁-C₁₀アリールオキシ、またはC₃-C₈シクロアルキルである。 R⁴は、C₁-C₄アルキル、C₃-C₄シクロアルキル、-(CH₂)_1-7-(C₃-C₄シクロアルキ
ル)、C₂-C₄アルケニル、C₂-C₄アルキニル、ベンジル、またはアリールである。
nは0、1、2、3、4、5、または6である。］ で示される新規複素環置換ジフェニル化合物またはその医薬的に許容される塩、
溶媒和物、またはプロドラッグ誘導体であるさらなるLTB₄アンタゴニストを以下
に記載する。

【００３９】 III. 好ましいLTB₄アンタゴニストには以下のものが含まれる。 III A. 好ましいX置換基: 「置換(された)複素環式ラジカル」は、独立して水素、ハロ、C₁-C₁₀アルキル
、C₁-C₁₀ハロアルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、アリール、またはC₆-C₂₀アリールオ
キシから選ばれる１〜３基で置換されていることが好ましい。

【００４０】 X置換基の好ましい群１（記号、「PG1-X」) 本発明の組成物に用いる好ましいLTB₄アンタゴニスト化合物は、Xが下記構造
式：

【化８０】

【化８１】 ［式中、R10は水素またはC₁-C₄アルキルから選ばれるラジカルである。 R11は、水素、ハロ、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀ハロアルキル、C₁-C₁₀アルコキ
シ、アリール、またはC₆-C₂₀アリールオキシから選ばれるラジカルである。］ で示される置換基からなる群から選ばれる複素環式ラジカルであるものである。
さらに、構造式で示されたあらゆる上記複素環式ラジカルは、その環構造中の適
切な炭素または窒素原子由来のあらゆる一価の結合により式(I)のジフェニルロ
イコトリエンアンタゴニストと結合してよい。

【００４１】 例えば、ピロールラジカルは、複素環式環中の結合が３つ未満の、あらゆる炭
素原子またはあらゆる窒素原子由来の単結合によりジフェニル分子と結合してよ
い。 ピロールに対する連結結合部の位置、

【化８２】

【００４２】 置換基Xの好ましい形は、炭素環式基が５員の複素環式ラジカルの２つの隣接
した炭素原子と融合している融合二環式ラジカル、例えば：

【化８３】 である。

【００４３】 III B. X置換基の好ましい群2(記号、「PG2-X」): X置換基として最も好ましいのは、複素環式ラジカル：

【化８４】 である。

【００４４】 III C. 除外されるX置換基: 式(I)の複素環式ラジカルXは3-ブロモ-1,2,4-チアジアゾールを含まないが、
それはこのラジカルを含む化合物のLTB₄アンタゴニスト活性が本発明の目的には
低すぎると思われるからである。

【００４５】 III D. 好ましいY1置換基: Y₁は、結合もしくは独立して炭素、水素、硫黄、窒素、および酸素から選ばれ
る１〜９原子を含む二価のリンキング基である。 Y₁置換基の好ましい群１(記号、「PG1-Y₁」) 好ましくは本発明組成物に含まれるLTB₄化合物は、Y₁が下記式：

【化８５】 ［式中、R13は水素、メチル、またはエチルである。］ で示される置換基からなる群から選ばれる二価のリンキング基であるものである
。

【００４６】 上記二価の基は順または逆方向に用いてよい。例えば、基：

【化８６】 は式(I)の表示断片において

【化８７】 のいずれに位置してもよい。

【００４７】 III E. Y₁置換基の好ましい群2 (記号、「PG2-Y₁」）： 最も好ましい二価のY₁置換基は基：-O-である。

【００４８】 III F. Y₂置換基の好ましい群1(記号、「PG1-Y₂」)およびY₃置換基の好ましい群
1(記号、「PG1-Y₃」）： Y₂およびY₃置換基は、-S-および-O-から選ばれることが好ましい。

【００４９】 III G. Y₂置換基の好ましい群2(記号、「PG2-Y₂」)およびY₃置換基の好ましい群
2(記号、「PG2-Y₃」）： 最も好ましいY₂およびY₃はともに基：-O-である。

【００５０】 III H. Z置換基の好ましい群１(記号、「PG1-Z」): Zは、先に定義した酸性基である。好ましくは、下記から選ばれる酸性基であ
る：

【化８８】

【化８９】 ［式中、R12はC₁-C₁₀アルキル、アリール、C₆-C₂₀アルカリール、またはC₆-C₂₀
アラルキルである。好ましいR12基は式：

【化９０】 で示される。

【００５１】 III I. Z置換基の好ましい群2（記号、「PG2-Z」): 酸性基；-5-テトラゾリル、N-アシルスルホンアミド、-SO₃H、およびカルボキ
シルが大いに好ましい。

【００５２】 III J. Z置換基の好ましい群3（記号、「PG3-Z」): カルボキシルが最も好ましいZ置換基である。

【００５３】 III K. ｎ下付変数の好ましい群１(記号、「PG1-n」)： 二価のリンキング基：-(CH₂)_n-の最も好ましい整数値はn=1、n=2、およびn=3
である。

【００５４】 III L. ｎ下付変数の好ましい群2(記号、「PG2-n」)： 二価のリンキング基：-(CH₂)_n-の最も好ましい整数値はn=1である。

【００５５】 III M. R1置換基の好ましい群１(記号、「PG1-R1」): 好ましいR1基は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、se
c-ブチル、および2-プロペニルであり、n-プロピルが最も好ましい。

【００５６】 III N. R2置換基の好ましい群1（記号、「PG1-R2」)およびR3置換基の好ましい
群1（記号、「PG1-R3」): 好ましいR2およびR3基は、独立して水素またはメチル、エチル、メトキシ、エ
トキシ、ハロ、または-CF₃から選ばれ、R2およびR3がともに水素であることが最
も好ましい。

【００５７】 III O. R4置換基の好ましい群1（記号、「PG1-R4」): 好ましいR4置換基はエチル、プロピル、およびイソプロピルである。

【００５８】 III P. 式(I)の化合物の置換基の組み合わせ: 式(I)の置換基は、「Z」、「X」、「n」、「R1」、「R2」、「R3」、「R4」、
「Y1」、「Y2」、および「Y3」で定義される。さらに、先の節に記載したように
、式(I)の定義された各置換基の中に本発明のLTB₄アンタゴニストの定義に用い
る種々の置換基を定義する「好ましい」および「最も好ましい」小群がある。こ
れらの好ましい小群は、先に示した「PG1-R4」のような名称で定義される。好ま
しい群の組み合わせ、または式(I)に記載の変数の一般的定義と一緒に好ましい
群の組み合わせを用いることが好都合なことが多い。置換基の適切な組み合わせ
を以下の３表（すなわち、R-表、Y-表およびXZn-表）に示す。

【００５９】 下記R-表を用いて、以下のごとく式(I)を置換するための変数R1、R2、R3、お
よびR4の一般的および好ましい群分けの組み合わせを選択する。

【数７】

【００６０】 このように例えば置換基の組み合わせ「R14」は、R1が変数「PG1-R1」の好ま
しいセット、すなわち、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル
、sec-ブチル、および2-プロペニルから選ばれ、R2置換基が変数「PG1-R2」の好
ましいセット、すなわち、水素またはメチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ハ
ロ、または-CF₃から選ばれ、変数R3が一般式(I)に定義した範囲を有し、R4の適
切な置換基は変数、エチル、プロピル、およびイソプロピルの好ましいセットを
有する好ましい群、「PG1-R4」から選ばれる式(I)の置換基の組み合わせの選択
を説明する。

【００６１】 下記Y-表は用いて以下のごとく式(I)の置換用の変数Y1、Y2、およびY3の広い
、好ましい群分けを選択する。

【数８】

【００６２】 下記XZn-表を用いて以下のごとく式(I)の置換用の変数X、Z、およびnの広い、
好ましい群分けを選択する。

【数９】

【００６３】 表の使用方法: R-表に示すR置換基の個々のあらゆる16の組み合わせを、Y-表に示すY置換基の
個々のあらゆる27の組み合わせと一緒に用いてよく、これをXZn-表に示すXZn置
換基のあらゆる24の組み合わせと共に用いてよい。例えば、置換基の組み合わせ
の選択「R07、Y21、XZn03」は、本発明の組成物および方法の実施に有用な式(I)
のサブセットの置換基セット選択物を定義する。

【００６４】 III Q. さらに好ましいLTB₄アンタゴニストは、下記式(II)で示される:

【化９１】 ［式中、X2は、

【化９２】 から選ばれる複素環式ラジカルである。 R21は、エチル、2-プロペン-1-イル、3-プロペン-1-イル、n-プロピル、イソ-
プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである。 R22は、水素、n-ブチル、sec-ブチル、フルオロ、クロロ、-CF₃、またはtert-
ブチルである。 Z2は、カルボキシル、テトラゾリル、またはN-スルホンアミジルである。］。

【００６５】 本発明の好ましい化合物： III R. 本発明の組成物および方法のLTB₄アンタゴニスト成分として好ましい特
定の化合物は、下記構造式：

【化９３】

【００６６】

【化９４】

【００６７】

【化９５】

【００６８】

【化９６】

【００６９】

【化９７】

【００７０】

【化９８】

【００７１】

【化９９】 で示されるもの、ならびにそのすべての酸、塩、溶媒和物、およびプロドラッグ
誘導体である。

【００７２】 III S. きわめて好ましいLTB₄アンタゴニストは、以下のものならびにそのすべ
ての酸、塩、溶媒和物、およびプロドラッグ誘導体である：

【化１００】

【化１０１】

【００７３】 IV.本発明の組成物および方法のLTB₄アンタゴニスト化合物を製造する方法 式(I)で示されるLTB₄アンタゴニスト化合物の合成に適用できる一般反応式（
特定の実施例には示さず）を以下に示す。多くの参考文献およびChemical Abstr
act登録番号（例えばRN 152609-60-4)は本発明の合成反応式を実施するのに用い
る試薬を製造するためのさらなる助けとして提供される。

【００７４】 LTB₄アンタゴニストを製造するための反応式 本発明の組成物および方法に用いる化合物 以下の反応式は実施例(1)、4-置換オキサゾールLTB₄レセプターアンタゴニス
トの製造方法を示す。

【００７５】

【化１０２】

【００７６】

【化１０３】

【００７７】 既知クロリド(26)を臭化ベンジルでアルキル化してクロリド(28)を得てよい。
適切な塩基で触媒し、既知エステル(30)と反応させてアセトフェノン(32)を得る
。ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨードベンゼンで酸化してα-ヒドロキシケト
ン(34)を得、これをトリフリク（triflic）無水物およびホルムアミドで環化し
て4-置換オキサゾール(36)を得てよい。三フッ化ホウ素エテレートおよびエタン
チオールで脱ベンジル化してオキサゾール(38)を得、これを加水分解し、プロト
ン化して実施例(1)を得る。

【００７８】 反応式2 下記反応式は、実施例(2)、5(4)-置換イミダゾールLTB₄レセプターアンタゴニ
ストの製造方法を示す。

【化１０４】

【００７９】 アセトフェノン(32)のトリメチルシリルエノールエーテルを形成し、N-クロロ
スクシンイミド、次いでテトラ-n-ブチルアンモニウムフロリドで処理してクロ
ロケトン(40)を得る。

【００８０】 (40)を2-ベンジル-2-チオイソ尿素(thiopseudourea)および塩基で処理してイ
ミダゾール(42)を得、これを三フッ化ホウ素エテレートおよびエタンチオールで
処理してイミダゾール(44)を得る。加水分解およびプロトン化により塩酸塩とし
て実施例(2)を得る。

【００８１】 反応式3 下記反応式は、実施例(3)、4-置換チアゾールLTB₄レセプターアンタゴニスト
の製造方法を示す。

【化１０５】

【００８２】 クロロケトン(40)をチオホルムアミドおよび炭酸マグネシウムで処理してチア
ゾール(46)を得、これを三フッ化ホウ素エテレートおよびエタンチオールで脱ベ
ンジル化してチアゾール(48)を得る。加水分解およびプロトン化により実施例(3
)を得る。

【００８３】 反応式4 下記反応式は実施例(4)、5(3)-置換ピラゾールLTB₄レセプターアンタゴニスト
の製造方法を示す。

【化１０６】

【００８４】 アセトフェノン(32)をN,N-ジメチルホルムアミド ジメチルアセタールで処理
してエノン(50)を得、これを加水分解し、プロトン化し、次いでヒドラジン水和
物と加熱してピラゾール(52)を得る。得られたピラゾールを三フッ化ホウ素エテ
レートおよびエタンチオールで脱ベンジル化して実施例(4)を得る。

【００８５】 反応式5 下記反応式は、実施例(5)、5-置換イソキサゾールLTB₄レセプターアンタゴニ
ストの製造方法を示す。

【化１０７】

【００８６】 エノン(50)をヒドロキシルアミンで処理してイソキサゾール(54)を得、これを
三フッ化ホウ素エテレートおよびエタンチオールで脱ベンジル化してイソキサゾ
ール(56)を得る。加水分解およびプロトン化により実施例(5)を得る。

【００８７】 反応式6 下記反応式は、実施例(6)、5(4)-置換1,2,3-トリアゾールLTB₄レセプターアン
タゴニストの製造方法を示す。

【化１０８】

【００８８】 既知フェノール(30)を既知クロリド(58)でアルキル化して臭化アリール(60)を
得る。(60)をトリ-n-ブチルエチニルチン（butylethynyltin）およびパラジウム
触媒で処理してアルキン(62)を得る。(62)をアジ化トリメチルシリルと加熱して
トリアゾール(64)を得、これを三フッ化ホウ素エテレートおよびエタンチオール
で脱ベンジル化してトリアゾール(66)を得る。加水分解およびプロトン化により
実施例(6)を得る。

【００８９】 反応式7 下記反応式は、実施例(7)、1-置換ピロールLTB₄レセプターアンタゴニストの
製造方法を示す。

【化１０９】 1-アリール置換ピロールを形成するための参考文献: M.MureおよびJ.P.Klinman,
J.Am.Chem.Soc.1995, 117(34), 8698; Y.Leeら、J.Am.Chem.Soc.1996, 118(30)
, 7241。

【００９０】 4-エチルベンゼン-1,3-ジオール(68)をカリウムニトロソジスルホネート、次
いで3-ピロリンおよび臭化ベンジルおよび塩基で処理してピロール(70)を得る。
1-ブロモ-3-クロロプロパンでアルキル化してクロリド(72)を得、これを用いて
フェノール(30)をアルキル化してピロール(74)を得る。三フッ化ホウ素エテレー
トおよびエタンチオールで脱ベンジル化して実施例(7)を得る。

【００９１】 反応式8 下記反応式は、実施例(8)、5-置換1,2,4-チアジアゾールLTB₄レセプターアン
タゴニストの製造方法を示す。

【化１１０】

【００９２】 4,4,5,5-テトラメチル[1,3,2]ジオキサボロランをパラジウム触媒下でブロミ
ド(60)に加え、ホウ酸(boronic)エステル(76)を得る。3-ブロモ-5-クロロ-1,2,4
-チアジアゾールをパラジウム触媒下で(76)に加えてエステル(78)を得る。三フ
ッ化ホウ素エテレートおよびエタンチオールで脱ベンジル化し、次いで加水分解
およびプロトン化により実施例(8)を得る。

【００９３】 反応式9 下記反応式は、実施例(9)、2-置換チオフェンLTB₄レセプターアンタゴニスト
の製造方法を示す。

【化１１１】

【００９４】 ホウ酸エステル(76)をパラジウム触媒下で2-ブロモチオフェンに加え、次いで
三フッ化ホウ素エテレートおよびエタンチオールで脱ベンジル化してチオフェン
(80)を得る。加水分解および塩形成により実施例(9)を得る。

【００９５】 反応式10 下記反応式は、実施例(10)、4-置換ピラゾールLTB₄レセプターアンタゴニスト
の製造方法を示す。

【化１１２】

【００９６】 ホウ酸エステル(76)をパラジウム触媒下で1-メチル-4-ヨードピラゾールに加
えてピラゾール(82)を得る。三フッ化ホウ素エテレートおよびエタンチオールで
脱ベンジル化し、次いで加水分解およびプロトン化により実施例(10)を得る。

【００９７】 反応式11 下記反応式は、実施例(11)、2-置換チアゾールLTB₄レセプターアンタゴニスト
の製造方法を示す。

【化１１３】

【００９８】 ホウ酸エステル(76)をパラジウム触媒下で2-ブロモチアゾールに加えてチアゾ
ール(84)を得る。三フッ化ホウ素エテレートおよびエタンチオールで脱ベンジル
化してチアゾール(86)を得る。加水分解およびプロトン化により実施例(11)を得
る。

【００９９】 反応式12 下記反応式は、実施例(12)、4-置換イソキサゾールLTB₄レセプターアンタゴニ
ストの製造方法を示す。

【化１１４】

【０１００】 ホウ酸エステル(76)をパラジウム触媒下で3,5-ジメチル-4-ヨードイソキサゾ
ールに加えてオキサゾール(88)を得る。ヨウ化トリメチルシリルで脱ベンジル化
し、次いで加水分解および塩形成により実施例(12)を得る。

【０１０１】 反応式13 下記反応式は、実施例(13)、2-置換フランLTB₄レセプターアンタゴニストの製
造方法を示す。

【化１１５】

【０１０２】 ブロミド(60)を三臭化ホウ素で脱ベンジル化してフェノール(90)を得、これを
tert-ブチルジメチルシリルクロリドおよびイミダゾールで処理してシリルエー
テル(92)を得る。(92)をパラジウム触媒下でフラン-2-ホウ酸に加えてフラン(94
)を得る。加水分解および塩形成により実施例(13)を得る。

【０１０３】 反応式14 下記反応式は、実施例(14)、3-置換フランLTB₄レセプターアンタゴニストの製
造方法を示す。

【化１１６】

【０１０４】 (92)をパラジウム触媒下でフラン-3-ホウ酸に加え、フラン(96)を得る。加水
分解および塩形成により実施例(14)を得る。

【０１０５】 反応式15 下記反応式は、実施例(15)、3-置換テトラヒドロフランLTB₄レセプターアンタ
ゴニストの製造方法を示す。

【化１１７】

【０１０６】 ブロミド(60)をパラジウム触媒下でフラン-3-ホウ酸に加え、フラン(98)を得
る。パラジウム触媒上で水素化し、テトラヒドロフラン(100)を得る。加水分解
および塩形成により実施例(15)を得る。

【０１０７】 反応式16 下記反応式は、実施例(16)、2-置換ピロリジンLTB₄レセプターアンタゴニスト
の製造方法を示す。

【化１１８】

【０１０８】 ブロミド(60)をパラジウム触媒下でN-bocピロール-2-ホウ酸に加え、ピロール
(102)を得る。パラジウム触媒上で水素化し、ピロリジン(104)を得る。加水分解
および塩形成によりピロリジン(106)を得る。塩化水素酸で処理し、塩酸塩とし
て実施例(16)を得る。

【０１０９】 反応式17 下記反応式は、実施例(17)、3-置換チオフェンLTB₄レセプターアンタゴニスト
の製造方法を示す。

【化１１９】

【０１１０】 ブロミド(58)をパラジウム触媒下でチオフェン-3-ホウ酸に加え、チオフェン(
108)を得る。既知フェノール(110)を塩基触媒下、(108)でアルキル化し、チオフ
ェン(112)を得る。三臭化ホウ素で脱ベンジル化してチオフェン(114)を得る。加
水分解およびプロトン化により実施例(17)を得る。

【０１１１】 反応式18 下記反応式は、実施例(18)、5-置換1,2,3,4-チアトリアゾールLTB₄レセプター
アンタゴニストの製造方法を示す。

【化１２０】 ジチオ酸を形成するための参考文献: N.C.Gonnella et al., Syn.Commun.1979
, 17。 ジチオ酸から5-置換1,2,3,4-チアトリアゾールを形成するための参考文献：S.
I.Ikeda et al., Synthesis 1990, 415。

【０１１２】 フェノール(30)を1-ブロモ-3-クロロプロパンでアルキル化してクロリド(116)
を得、次にこれを既知アルデヒド(118)および塩基で処理し、次いで臭化ベンジ
ルおよび塩基でベンジル化してアルデヒド(120)を得る。1,2-エタンジチオール
処理によりアルデヒド(120)からチオアセタールを得る。次に、得られるチオア
セタールを塩基で処理しチオ酸を得る。ピペリジンで処理してピペリジニウム塩
(122)を得る。Ikeda、下記（この内容は本明細書の一部を構成する）の開示によ
り(122)をヨウ化2-クロロピリジニウムメチル、次いでアジドイオンで処理して1
,2,3,4-チアトリアゾール(124)を得る。三フッ化ホウ素エテレートおよびエタン
チオールで脱ベンジル化し、次いで加水分解およびプロトン化により実施例(18)
の化合物を得る。

【０１１３】 反応式19 下記反応式は、実施例(19)、4-置換1,2,3-チアジアゾールLTB₄レセプターアン
タゴニストの製造方法を示す。

【化１２１】 1,2,3-チアジアゾール形成のための参考文献: E.W.Thomas et al., J.Med.Chem.
1985, 28, 442。

【０１１４】 アセトフェノン(32)をエチルカルバゼート（carbazate）で処理してヒドラゾ
ン(128)を得る。Thomasら(下記、この内容は本明細書の一部を構成する）の方法
により塩化チオニルを用いて中間体1,2,3-チアジアゾール(130)を得、これを三
フッ化ホウ素エテレートおよびエタンチオールで脱ベンジル化し、次いで加水分
解、プロトン化して実施例(19)の生成物を得る。

【０１１５】 反応式20 下記反応式は、実施例(20)、3-置換1,2,5-チアジアゾールLTB₄レセプターアン
タゴニストの製造方法を示す。

【化１２２】 1,2,5-チアジアゾール形成のための参考文献: E.W.Thomas et al., J.Med.Che
m.1985, 28, 442。

【０１１６】 Thomasら(下記、この内容は本明細書の一部を構成する）の方法によりアルキ
ン(62)を三塩化トリチアジルで処理し、チアジアゾール(132)を得る。三フッ化
ホウ素エテレートおよびエタンチオールで脱ベンジル化し、次いで加水分解およ
びプロトン化して実施例(20)の生成物を得る。

【０１１７】 反応式21 下記反応式は、実施例(21)、2-置換1,3,4-チアジアゾールLTB₄レセプターアン
タゴニストの製造方法を表す。

【化１２３】

【０１１８】 ホウ酸エステル(76)をパラジウム触媒下で2-ブロモ-1,3,4-チアジアゾールに
加え、エステル(134)を得る。三フッ化ホウ素エテレートおよびエタンチオール
で脱ベンジル化し、次いで加水分解およびプロトン化により実施例(21)の生成物
を得る。

【０１１９】 反応式22 下記反応式は、実施例(22)、5-置換イソチアゾールLTB₄レセプターアンタゴニ
ストの製造方法を示す。

【化１２４】

【０１２０】 パラジウム触媒下でブロミド(58)を3-メチルイソチアゾール-5-ホウ酸に加え
、イソチアゾール(136)を得る。フェノール(30)を塩基触媒下で(136)でアルキル
化し、イソチアゾール(138)を得る。三フッ化ホウ素エテレートおよびエタンチ
オールで脱ベンジル化し、次いで加水分解およびプロトン化して実施例(22)の生
成物を得る。

【０１２１】 反応式23 下記反応式は、実施例(23)、2-置換オキサゾールLTB₄レセプターアンタゴニス
トの製造方法を示す。

【化１２５】

【０１２２】 パラジウム触媒下でホウ酸エステル(76)を2-ブロモオキサゾールに加え、オキ
サゾール(140)を得る。三フッ化ホウ素エテレートおよびエタンチオールで脱ベ
ンジル化し、次いで加水分解およびプロトン化して実施例(23)の生成物を得る。

【０１２３】 反応式24 下記反応式は、実施例(24)、3-置換チオファンLTB₄レセプターアンタゴニスト
の製造方法を示す。

【化１２６】 テトラヒドロチオフェンを形成するための参考文献: D.N.Kursanov et al.Tetra
hedron 1975, 31, 311。

【０１２４】 チオフェン(114)を、Kursanovら(下記、この内容は本明細書の一部を構成する
)の方法によりトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸の存在下で還元し、チ
オファン(142)を得てよい。加水分解およびプロトン化により実施例(24)の生成
物を得る。

【０１２５】 V.予備的実施例1〜17 : 実施例1 2-(3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-オキサゾール-4-イル-フェノキシ)プロポキ
シ]-2-プロピル-フェノキシ)安息香酸の製造。

【化１２７】 既知化合物： RN＃ 156005-61-7 R.W.Harper et al., J.Med.Chem.1994, 37(15), 2411-20。

【０１２６】 A.1-[2-ベンジルオキシ-4-(3-クロロプロポキシ)-5-エチルフェニル]エタノンの
製造。 N,N-ジメチルホルムアミド(300mL)中の1-[2-ヒドロキシ-4-(3-クロロプロポキ
シ)-5-エチルフェニル]エタノン(26.1g、102mmol)、炭酸セシウム(33.4g、103mm
ol)、および臭化ベンジル(12.2mL、103mmol)の混合物を室温で５時間攪拌した。
混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで水で４回洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸
ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。得られた油状物を酢酸エチルおよ
びヘキサンでトリチユレートし、18時間放置し、次いで０℃で３時間冷却した。
得られた沈渣を減圧ろ過して回収し、白色結晶の標記化合物24.3g(69%)を得た。 mp 60-61℃。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.68(s, 1H), 7.40(m, 5H), 6.48(s, 1H), 5.17(s, 2H), 4.13
(t, J=6Hz, 2H), 3.75(t, J=6Hz, 2H), 2.56(s, 3H), 2.55(q, J=7Hz, 2H), 2.2
6(五重, J=6Hz, 2H), 1.16(t, J=7Hz, 3H); TOF MS ES⁺： C₂₀H₂₄ClO₃(p+1)の精密質量： 理論値: m/z=347.1414。 実測値: 347.1402; IR(CHCl₃, cm^-1)1659, 1602, 1266. C₂₀H₂₃ClO₃の理論値: C, 69.26; H, 6.68。 実測値: C, 69.30; H, 6.52.

【０１２７】

【化１２８】

【０１２８】 B.2-3-[3-(4-アセチル-5-ベンジルオキシ-2-エチルフェノキシ)プロポキシ]-2-
プロピル-フェノキシ}安息香酸メチルエステルの製造

【０１２９】 2-ブタノン(100mL)中の1-[2-ベンジルオキシ-4-(3-クロロプロポキシ)-5-エチ
ルフェニル]エタノン(7.27g、21.0mmol)およびヨウ化ナトリウム(3.14g、23.1mm
ol)の混合物を18時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、次いで減
圧濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、次いで2-(3-ヒ
ドロキシ-2-プロピルフェノキシ)安息香酸メチルエステル(6.0g、21mmol)および
炭酸カリウム(3.2g、23mmol)で室温にて15時間処理した。混合物を酢酸エチルで
希釈し、水で４回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機層を乾
燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフ
ィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキサン)にかけて無色油状の標記化合物9
.2g(72%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.88(d, J=9Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.38(m, 6H), 7.12(d, J=
8Hz, 1H), 7.07(d, J=8Hz, 1H), 6.80(d, J=8Hz, 1H), 6.67(d, J=8Hz, 1H), 6.
50(s, 1H), 6.44(d, J=9Hz, 1H), 5.14(s, 2H), 4.20(m, 4H), 3.83(s, 3H), 2.
65(t, J=7Hz, 2H), 2.57(q, J=7Hz, 2H), 2.56(s, 3H), 2.32(五重, J=6Hz, 2H)
, 1.55(六重(hextet), J=7Hz, 2H), 1.15(t, J=8Hz, 3H), 0.90(t, J=7Hz, 3H);
IR (CHCl₃, cm^-1)2965, 1726, 1602, 1461。 C₃₇H₄₀O₇の理論値: C, 74.48; H, 6.76。実測値: C, 74.39; H, 6.77。

【０１３０】

【化１２９】

【０１３１】 C. 2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-(2-ヒドロキシアセチル)フェノキシ
]プロポキシ)-2-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステルの製造。 アセトニトリル(50mL)中の2-{3-[3-(4-アセチル-5-ベンジルオキシ-2-エチル
フェノキシ)プロポキシ]-2-プロピル-フェノキシ}安息香酸メチルエステル(5.31
g、8.89mmol)および水(10mL)の混合物をトリフルオロ酢酸(1.4mL)、18mmol)およ
び[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(7.65g、17.8mmol)で処理し
た。得られた混合物を４時間加熱還流し、次いで減圧濃縮した。残渣を塩化メチ
レンに溶解し、水で１回洗浄した。水性層を新鮮な塩化メチレンの部分で２回抽
出した。混合有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回、飽和塩化ナトリウム溶
液で１回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残
渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、20%酢酸エチル/80%ヘキサン)にかけ、褐
色油状の標記化合物 1.68g(31%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.92(s, 1H), 7.88(d, J=9Hz, 1H), 7.40(m, 6H), 7.12(d, J=
9Hz, 1H), 7.05(d, J=9Hz, 1H), 6.79(d, J=8Hz, 1H), 6.66(d, J=8Hz, 1H), 6.
50(s, 1H), 6.43(d, J=8Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 4.65(s, 2H), 4.22(m, 4H), 3.
83(s, 3H), 2.65(m, 4H), 2.34(五重, J=6Hz, 2H), 1.55(六重, J=7Hz, 2H), 1.
17(t, J=8Hz, 3H), 0.89(t, J=8Hz, 3H); TOS MS ES⁺ 精密質量 C₃₇H₄₁O₈(p+1)の理論値： m/z=613.2801。実測値: 613.28
33。

【０１３２】

【化１３０】

【０１３３】 D. 2-3-[3-(5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-オキサゾール-4-イル-フェノキシ)プ
ロポキシ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステルの製造 -78℃に冷却した塩化メチレン(20mL)中の2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-2-エチ
ル-4-(2-ヒドロキシアセチル)フェノキシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)
安息香酸メチルエステル(1.39g、2.27mmol)の溶液にトリフリック無水物(0.57mL
、3.4mmol)および2,6-ルチジン(0.40mL、3.4mmol)を加えた。得られた混合物を
１時間攪拌し、次いでエーテルおよび水に注いだ。有機層を分離し、飽和塩化ナ
トリウム溶液で１回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃
縮した。残渣をホルムアミド/N,N-ジメチルホルムアミド(9mL)の２：１混合物に
溶解し、密封チューブ中、120℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次
いで酢酸エチルで希釈した。混合物を水で４回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回
洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をクロ
マトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキサン)にかけ、無色油状の
標記生成物89mg(6%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.92(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.83(m, 2H), 7.35(m, 6H), 7.03
(d, J=8Hz, 1H), 7.00(d, J=8Hz, 1H), 6.73(d, J=8Hz, 1H), 6.62(d, J=8Hz, 1
H), 6.52(s, 1H), 6.35(d, J=8Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 4.14(m, 4H), 3.76(s, 3
H), 2.61(m, 4H), 2.26(五重, J=6Hz, 2H), 1.48(六重, J=7Hz, 2H), 1.15(t, J
=8Hz, 3H), 0.84(t, J=8Hz, 3H).

【０１３４】

【化１３１】

【０１３５】 E. 2-(3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-オキサゾール-4-イル-フェノキシ)プロ
ポキシ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステルの製造 エタンチオール(2mL)中の2-{3-[3-(5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-オキサゾー
ル-4-イル-フェノキシ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエス
テル(89mg、0.14mmol)の溶液を三フッ化ホウ素エテレート(0.27mL、2.2mmol)で
室温にて４時間処理した。該溶液をエーテルに注ぎ入れ、次いで水で１回、飽和
重炭酸ナトリウム溶液で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥し（
硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(
シリカゲル、15%酢酸エチル/85%ヘキサン)にかけ、淡褐色油状の標記生成物34mg
(45%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.99(d, J=1Hz, 1H), 7.90(d, J=1Hz, 1H), 7.88(dd, J=8, 2H
z, 1H), 7.38(t, J=7Hz, 1H), 7.15(s, 1H), 7.10(d, J=9Hz, 1H), 7.06(d, J=9
Hz, 1H), 6.81(d, J=9Hz, 1H), 6.70(d, J=9Hz, 1H), 6.52(s, 1H), 6.44(d, J=
9Hz, 1H), 4.20(m, 4H), 3.83(s, 3H), 2.65(t, J=8Hz, 2H), 2.58(q, J=8Hz, 2
H), 2.33(五重, J=6Hz, 2H), 1.55(六重, J=7Hz, 2H), 1.17(t, J=8Hz, 3H), 0.
91(t, J=8Hz, 3H); MS ES⁺ m/e=532(p + 1).

【０１３６】

【化１３２】

【０１３７】 F. 2-3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-オキサゾール-4-イル-フェノキシ)プロポ
キシ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸の製造 メタノール(2mL)中の2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-オキサゾール-4-イ
ル-フェノキシ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステル(89
mg、0.14mmol)に1M水酸化リチウム溶液(0.28mL)を加え、得られた混合物を3.5時
間60℃に温めた。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。水性残基を水で希釈し
、pHを〜4に調整した。混合物を塩化メチレンで３回抽出した。混合有機抽出物
を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮して黄色固体の標記化合
物27mg(92%)を得た。¹ H NMR(DMSO-d₆)δ 12.83(bs, 1H), 10.12(bs, 1H), 8.39(s, 1H), 8.25(s, 1H)
, 7.78(dd, J=8, 1Hz, 1H), 7.64(s, 1H), 7.47(t, J=8Hz, 1H), 7.16(m, 2H),
6.80(t, J=8Hz, 2H), 6.56(s, 1H), 6.35(d, J=8Hz, 1H), 4.20(t, J=6Hz, 2H),
4.12(t, J=6Hz, 2H); 2.54(m, 4H), 2.24(五重, J=6Hz, 2H), 1.43(六重, J=8H
z, 2H), 1.10(t, J=8Hz, 3H), 0.80(t, J=8Hz, 3H); TOF MS ES⁺ 精密質量：C₃₀H₃₂NO₇(p+1)の理論値： m/z=518.2179。実測値: 518.
2206; IR (KBr, cm^-1)2961, 1696, 1460, 1222。 C₃₀H₃₁NO₇： 理論値: C, 69.62; H, 6.04; N, 2.71. 実測値: C, 68.71; H, 5.82; N, 2.65.

【０１３８】 実施例2 2-(3-{3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(3N-イミダゾール-4-イル)フェノキシ]プロ
ポキシ}-2-プロピル-フェノキシ)安息香酸塩酸の製造

【化１３３】

【０１３９】 A. 2-(3-(3-[5-ベンジルオキシ-4-(2-クロロアセチル)-2-エチルフェノキシ]プ
ロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香酸メチルエステルの製造 -78℃に冷却したテトラヒドロフラン(50mL)中の2-{3-[3-(4-アセチル-5-ベン
ジルオキシ-2-エチルフェノキシ)プロポキシ]-2-プロピル-フェノキシ} 安息香
酸メチルエステル(3.04g、5.09mmol)の溶液にテトラヒドロフラン(11.2mL、11.2
mmol)中の1Mリチウムヘキサメチルジシラジドの溶液を部分に分けて加えた。20
分間攪拌した後、塩化トリメチルシリル(2.6mL、20mmol)を加え、混合物を０℃
に温め、次いで30分間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をヘキサンに
溶解した。得られた溶液をろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフ
ラン(50mL)に溶解し、０℃に冷却し、次いでN-クロロスクシンイミド(750mg、5.
6mmol)で処理した。混合物を室温に温め、30分間攪拌し、次いで２時間加熱還流
した。混合物を室温に冷却し、次いで、水(4mL)、およびテトラヒドロフラン(6m
L)中の1N テトラ-n-ブチルアンモニウムフロリドの溶液で処理した。15分間攪拌
した後、混合物をエーテルで希釈し、次いで、水で１回、飽和塩化ナトリウム溶
液で１回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残
渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキサン)にかけ、白
色固体の標記化合物1.94g(60%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.89(d, J=8Hz, 1H), 7.77(s, 1H), 7.40(m, 6H), 7.12(d, J=
9Hz, 1H), 7.06(d, J=8Hz, 1H), 6.80(d, J=8Hz, 1H), 6.66(d, J=8Hz, 1H), 6.
49(s, 1H), 6.43(d, J=8Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 4.68(s, 2H), 4.20(q, J=6Hz,
4H), 3.82(s, 3H), 2.65(t, J=7Hz, 2H), 2.59(q, J=7Hz, 2H), 2.32(五重, J=6
Hz, 2H), 1.54(六重, J=8Hz, 2H), 1.16(t, J=8Hz, 3H), 0.89(t, J=7Hz, 3H);
TOF MS ES⁺ 精密質量：C₃₇H₄₀ClO₇(p+1)の理論値: m/z=631.2463。 実測値: 631
.2470; IR (CHCl₃, cm^-1)2964, 1720, 1603, 1461。 C₃₇H₃₉ClO₇: 理論値： C, 70.41; H, 6.23. 実測値： C, 70.04; H, 5.97.

【０１４０】

【化１３４】

【０１４１】 B. 2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-4-(2-ベンジルスルファニル-3H-イミダゾール-4
-イル)-2-エチル-フェノキシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香酸メチ
ルエステルの製造 N,N-ジメチルホルムアミド(20mL)中の、2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-4-(2-ク
ロロアセチル)-2-エチルフェノキシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香
酸メチルエステル(800mg、1.27mmol)、2-ベンジル-2-チオイソ尿素塩酸(313mg、
1.52mmol)、ヨウ化ナトリウム(77mg、0.51mmol)、および炭酸カリウム(700mg、5
.06mmol)の混合物を80℃で６時間処理した。

【０１４２】 混合物を冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、次いで水で１回洗浄した。有機
層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をクロマト
グラフィー(シリカゲル、30%酢酸エチル/70%ヘキサン)にかけ、黄色非晶質固体
の標記化合物376mg(40%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.89(d, J=8Hz, 1H), 7.36(m, 9H), 7.20(m, 5H), 7.21(d, J=
9Hz, 1H), 7.06(d, J=8Hz, 1H), 6.79(d, J=8Hz, 1H), 6.67(d, J=8Hz, 1H), 6.
55(s, 1H), 6.43(d, J=8Hz, 1H), 5.07(s, 2H), 4.21(t, J=6Hz, 2H), 4.18(t,
J=6Hz, 2H), 4.10(s, 2H), 3.83(s, 3H), 2.63(m, 4H), 2.31(五重, J=6Hz, 2H)
, 1.55(六重, J=7Hz, 2H), 1.18(t, J=8Hz, 3H), 0.90(t, J=7Hz, 3H); TOF MS ES⁺ 精密質量：C₄₅H₄₇N₂O₆S(p+1)の理論値： m/z=743.3155。 実測値：
743.3142; IR(CHCl₃, cm^-1)2963, 1720, 1602, 1453. C₄₅H₄₆N₂O₆S: 理論値：C, 72.75; H, 6.24; N, 3.77. 実測値： C, 72.69; H, 6.17; N, 3.56.

【０１４３】

【化１３５】

【０１４４】 C. 2-(3-3-[4-(2-ベンジルスルファニル-3H-イミダゾール-4-イル)-2-エチル-5-
ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香酸メチルエス
テルの製造 エタンチオール(7mL)中の2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-4-(2-ベンジルスルファ
ニル-3H-イミダゾール-4-イル)-2-エチル-フェノキシ]プロポキシ}-2-プロピル
フェノキシ)安息香酸メチルエステル(360mg、0.49mmol)の溶液を、三フッ化ホウ
素エテレートにて室温で3.5時間処理した。混合物をジエチルエーテルおよび水
で希釈した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫
酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シ
リカゲル、20%酢酸エチル/80%ヘキサン)にかけ、橙色油状の標記化合物154mg(48
%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.85(d, J=8Hz, 1H), 7.36(t, J=7Hz, 1H), 7.20(m, 7H), 7.1
2(s, 1H), 7.05(m, 3H), 6.79(d, J=8Hz, 1H), 6.65(d, J=8Hz, 1H), 6.54(s, 1
H), 6.41(d, J=8Hz, 1H), 4.20(s, 2H), 4.17(m, 4H), 3.82(s, 3H), 2.62(t, J
=8Hz, 2H), 2.54(q, J=7Hz, 2H), 2.30(五重, J=6Hz, 2H), 1.53(六重, J=8Hz,
2H), 1.14(t, J=7Hz, 3H), 0.89(t, J=8Hz, 3H); TOF MS ES⁺ 精密質量：C₃₈H₄₁N₂O₆S(p+1)の理論値： m/z=653.2685。 実測値：
653.2669. C₃₈H₄₀N₂O₆S : 理論値： C, 69.92; H, 6.18; N, 4.29. 実測値： C, 69.44; H, 6.25; N, 3.99.

【０１４５】

【化１３６】 D. 2-(3-{3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(3H-イミダゾール-4-イル)フェノキシ]
プロポキシ}-2-プロピル-フェノキシ)安息香酸塩酸の製造

【０１４６】 メタノール(3mL)中の2-(3-{3-[4-(2-ベンジルスルファニル-3H-イミダゾール-
4-イル)-2-エチル-5-ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ
)安息香酸メチルエステル(154mg、0.235mmol)の溶液を、60℃で3.5時間、1N水酸
化リチウム溶液で処理した。混合物を室温に冷却し、次いで減圧濃縮した。溶液
を水で希釈し、pH4に調整した。水性溶液を塩化メチレンで３回抽出した。混合
有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をエタ
ノール(3mL)に溶解し、0.2N水酸化ナトリウム溶液(1mL)およびラネーニッケル(7
5mg)で、75℃にて４時間処理した。混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)で
ろ過し、次いでろ液を減圧濃縮した。残渣を水で希釈し、1N塩酸でｐH2に調整し
た。得られた沈渣を減圧ろ過により回収し、標記化合物27mg(21%)を得た。 TOF MS ES⁺ 精密質量：C₃₀H₃₃N₂O₆(p+1)の理論値： m/z=517.2339。 実測値： 5
17.2340.

【０１４７】 実施例3 2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-チアゾール-4-イル-フェノキシ)プロポキシ
]-2-プロピル-フェノキシ}安息香酸の製造

【化１３７】

【０１４８】 A. 2-{3-[3-(5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-チアゾール-4-イル-フェノキシ)プ
ロポキシ]-2-プロピルフェノキシ)安息香酸メチルエステルの製造 ジオキサン(10mL)中の、2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-4-(2-クロロアセチル)-2
-エチルフェノキシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香酸メチルエステ
ル(500mg、0.792mmol)、チオホルムアミド(20mL、8.0mmol)、および炭酸マグネ
シウムの混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテ
ルおよび0.2M水酸化ナトリウム溶液で希釈した。有機層を分離し、飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した
。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキサン)にかけ
て無色油状の標記化合物254mg(50%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 8.91(s, 1H), 8.11(s, 1H), 7.87(dd, J=8, 1Hz, 1H), 7.84(d
, J=1Hz, 1H), 7.40(m, 6H), 7.08(m, 2H), 6.80(d, J=8Hz, 1H), 6.68(d, J=8H
z, 1H), 6.62(s, 1H), 6.43(d, J=8Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 4.21(t, J=6Hz, 4H)
, 3.83(s, 3H), 2.68(m, 4H), 2.32(五重, J=6Hz, 2H), 1.56(六重, J=8Hz, 2H)
, 1.21(t, J=7Hz, 3H), 0.90(t, J=7Hz, 3H); TOF MS ES⁺ 精密質量：C₃₈H₄₀NO₆S(p+1)の理論値： m/z=638.2576。 実測値： 6
38.2579。IR(CHCl₃, cm^-1)2964, 1719, 1563, 1461.

【０１４９】

【化１３８】

【０１５０】 B. 2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-チアゾール-4-イル-フェノキシ)プロポ
キシ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステルの製造 エタンチオール(7mL)中の2-{3-[3-(5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-チアゾール
-4-イル-フェノキシ)プロポキシ]-2-プロピル-フェノキシ}安息香酸メチルエス
テル(243mg、0.366mmol)の溶液を、三フッ化ホウ素エテレートで、室温にて4時
間処理した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、水で１回、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液で１回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮し
た。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、15%酢酸エチル/85%ヘキサン)にか
けて無色油状の標記化合物131mg(65%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 8.88(d, J=1Hz, 1H), 7.88(dd, J=8, 1Hz, 1H), 7.44(d, J=1H
z, 1H), 7.38(m, 2H), 7.08(m, 2H), 6.81(d, J=8Hz, 1H), 6.68(d, J=8Hz, 1H)
, 6.55(s, 1H), 6.43(d, J=8Hz, 1H), 4.21(t, J=6Hz, 4H), 3.83(s, 3H), 2.63
(m, 4H), 2.33(五重, J=6Hz, 2H), 1.56(六重, J=8Hz, 2H), 1.19(t, J=8Hz, 3H
), 0.91(t, J=7Hz, 3H); TOF MS ES⁺ 精密質量：C₃₁H₃₄NO₆S(p+1)の理論値： m/z=548.2107。 実測値： 5
48.2085.

【０１５１】

【化１３９】

【０１５２】 C. 2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-チアゾール-4-イル-フェノキシ)プロポ
キシ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸の製造 メタノール(4mL)中の2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-チアゾール-4-イル-
フェノキシ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステル(130mg
、0.236mmol)の溶液を、60℃で３時間、1M水酸化リチウム溶液で処理した。混合
物を室温に冷却し、減圧濃縮し、次いで水で希釈した。溶液をｐH〜4に調整し、
次いで塩化メチレンで３回抽出した。混合有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、
ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣を最小限の塩化メチレンに溶解し、溶液が混
濁するまでヘキサンを加えた。混合物を徐々に減圧濃縮して標記化合物96mg(76%
)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 8.90(s, 1H), 8.23(dd, J=8, 1Hz, 1H), 7.41(m, 2H), 7.38(s
, 1H), 7.29(m, 2H), 6.82(d, J=8Hz, 1H), 6.71(d, J=8Hz, 1H), 6.62(d, J=8H
z, 1H), 6.54(s, 1H), 4.25(t, J=6Hz, 2H), 4.22(t, J=6Hz, 2H), 2.59(m, 4H)
, 2.35(五重, J=6Hz, 2H), 1.50(六重, J=8Hz, 2H), 1.19(t, J=7Hz, 3H), 0.88
(t, J=8Hz, 3H); TOF MS ES⁺ 精密質量：C₃₀H₃₂NO₆S(p+1)の理論値： m/z=534.1950。 実測値： 5
34.1957。IR(CHCl₃, cm^-1)2965, 1738, 1454. C₃₀H₃₁NO₆S: 理論値：C, 67.52; H, 5.86; N, 2.62. 実測値： C, 67.19; H, 5.72; N, 2.53.

【０１５３】 実施例4 2-(3-{3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(2H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ]プロポ
キシ}-2-プロピル-フェノキシ)安息香酸の製造

【化１４０】

【０１５４】 A. 2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-4-(3-ジメチルアミノアクリロイル)-2-エチル-
フェノキシ]プロポキシ)-2-プロピルフェノキシ)安息香酸メチルエステルの製造

【０１５５】 N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)中の、2-(3-{3-[4-アセチル-5-ベンジルオキ
シ-2-エチルフェノキシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香酸メチルエ
ステル(3.07g、5.04mmol)およびジメチルホルムアミド ジメチルアセタール(0.9
mL、7mmol)の混合物を110-120℃で35時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢
酸エチルおよび1N塩酸の混合物で希釈した。有機層を分離し、水で２回、飽和塩
化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減
圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、30%酢酸エチル/70%ヘキサ
ン〜酢酸エチル)にかけ、黄色油状の標記化合物2.1g(63%)を得た。 TOF MS ES⁺ 精密質量：C₄₀H₄₆NO₇(p+1)の理論値： m/z=652.3274。 実測値： 65
2.3270。IR(CHCl₃, cm^-1)2965, 1720, 1605. C₄₀H₄₅NO₇: 理論値： C, 73.71; H, 6.96; N, 2.15. 実測値： C, 73.72; H, 6.95; N, 2.18.

【０１５６】

【化１４１】

【０１５７】 B. 2-(3-{3-(5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-(2H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ
]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香酸の製造 メタノール(30mL)中の2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-4-(3-ジメチルアミノアク
リロイル)-2-エチル-フェノキシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香酸
メチルエステル(550mg、0.843mmol）の溶液を60℃で３時間、1M水酸化リチウム
溶液で処理した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび0.5M塩化水素酸で希
釈した。有機層分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリ
ウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をメタノール(15mL)に溶解し、水(4
mL)で処理し、次いで還流温度で３時間、ヒドラジン１水和物(0.50mL、7.7mmol)
で処理した。混合物を酢酸エチルおよび1N塩酸で希釈した。有機層を分離し、飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減
圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(30%酢酸エチル/69%ヘキサン/1%酢酸)に
かけ、標記化合物の酢酸塩350mg(65%)を得た。この物質の部分を重炭酸ナトリウ
ムでフリーベース（freebase）し、分析用試料を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 8.20(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.55(s, 1H), 7.44(s, 1H), 7.38(m
, 5H), 7.15(m, 2H), 6.78(d, J=8Hz, 1H), 6.65(d, J=8Hz, 1H), 6.61(d, J=8H
z, 1H), 6.58(s, 1H), 6.55(bs, 1H), 5.18(s, 2H), 4.22(t, J=6Hz, 2H), 4.17
(t, J=6Hz, 2H), 2.58(m, 4H), 2.30(五重, J=6Hz, 2H), 1.47(六重, J=8Hz, 2H
), 1.18(t, J=7Hz, 3H), 0.88(t, J=8Hz, 3H); TOF MS ES⁺ 精密質量：C₃₇H₃₉N₂O₆(p+1)の理論値： m/z=607.2808。実測値： 60
7.2831. IR(CHCl₃, cm^-1)2965, 1739, 1604, 1454. C₃₇H₃₈N₂O₆ : 理論値： C, 73.25; H, 6.31; N, 4.62. 実測値： C, 73.31; H, 6.30; N, 4.62.

【０１５８】

【化１４２】

【０１５９】 C. 2-(3-{3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(2H-ピラゾール-3-イル)フェノキシ]プ
ロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香酸の製造 エタンチオール(2.5mL)中の2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-(2H-ピラ
ゾール-3-イル)フェノキシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香酸(300mg
、0.490mmol)の溶液を室温で３時間、三フッ化ホウ素エテレート(2mL)で処理し
、その時点で三フッ化ホウ素エテレートのさらなる部分(1mL)を加え、さらに１
時間攪拌を始めた。混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈した。有機層を分
離し、水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。
残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、15%酢酸エチル/85%ヘキサン〜60%酢酸
エチル/40%ヘキサン)にかけ、白色固体の標記化合物60mg(24%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 8.23(d, J=8Hz, 1H), 7.61(s, 1H), 7.42(t, J=7Hz, 1H), 7.3
0(s, 1H), 7.19(d, J=8Hz, 1H), 7.15(d, J=8Hz, 1H), 6.81(d, J=8Hz, 1H), 6.
69(d, J=8Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.60(d, J=8Hz, 1H), 6.54(s, 1H), 4.20(m,
4H), 2.58(m, 4H), 2.33(五重, J=6Hz, 2H), 1.48(六重, J=8Hz, 2H), 1.17(t,
J=8Hz, 3H), 0.86(t, J=7Hz, 3H); TOF MS ES⁺ 精密質量：C₃₀H₃₃N₂O₆(p+1)の理論値： m/z=517.2339。 実測値： 5
17.2334. IR(CHCl₃, cm^-1)2965, 1738, 1454. C₃₀H₃₂N₂0₆ : 理論値： C, 69.75; H, 6.24; N, 5.42. 実測値： C, 69.73; H, 6.33; N, 5.25.

【０１６０】 実施例 5 2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-イソキサゾール-5-イル-フェノキシ)プロポ
キシ]-2-プロピルフェノキシ} 安息香酸の製造

【化１４３】

【０１６１】 A. 2-{3-[3-(5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-イソキサゾール-5-イル-フェノキシ
)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ} 安息香酸メチルエステルの製造

【０１６２】 メタノール(4mL)中の、2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-4-(3-ジメチルアミノアク
リロイル)-2-エチルフェノキシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香酸メ
チルエステル(280mg、0.43mmol)、ヒドロキシラミン塩酸(75mg、1.1mmol)、およ
び水(1mL)の混合物を２時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、次いでジエ
チルエーテルおよび水で希釈した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をクロ
マトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキサン)にかけ、白色固体の
標記化合物202mg(76%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 8.20(d, J=2Hz, 1H), 7.88(dd, J=9, 2Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.40(m, 7H), 7.08(m, 2H), 6.68(d, J=8Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 6.58(s, 1H), 6.43(d, J=8Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 4.21(t, J=6Hz, 4H), 3.82(s, 3H), 2.65(
m, 4H), 2.33(五重, J=6Hz, 2H), 1.56(六重, J=8Hz, 2H), 1.20(t, J=7Hz, 3H)
, 0.90(t, J=7Hz, 3H); TOF MS ES⁺ 精密質量：C₃₈H₄₀NO₇(p+1)の理論値： m/z=622.2805。 実測値： 62
2.2817。IR (CHCl₃, cm^-1)2964, 1720, 1461. C₃₈H₃₉NO₇ : 理論値： C, 73.41; H, 6.32; N, 2.25. 実測値： C, 73.20; H, 6.34; N, 2.27.

【化１４４】

【０１６３】 B. 2-(3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-イソキサゾール-5-イル-フェノキシ)プ
ロポキシ]-2-プロピルフェノキシ)安息香酸メチルエステルの製造

【０１６４】 エタンチオール(5mL)中の2-{3-[3-(5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-イソキサゾ
ール-5-イル-フェノキシ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ} 安息香酸メチル
エステル(180mg、0.289mmol)の溶液を室温で２時間三フッ化ホウ素エテレート(1
.5mL)で処理し、その時点で三フッ化ホウ素エテレートのさらなる部分(0.5mL)を
加え、さらに１時間攪拌を始めた。混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈し
た。 有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、飽和塩化ナトリウム
溶液で１回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。
残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、15%酢酸エチル/85%ヘキサン)にかけ、
無色油状の標記化合物94mg(61%)を得た。 ¹ H NMR(CDCl₃)δ 8.28(d, J=1Hz, 1H), 7.88(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.38(t, J=8H
z, 1H), 7.36(s, 1H), 7.08(t, J=8Hz, 1H), 7.05(d, J=8Hz, 1H), 6.81(d, J=8
Hz, 1H), 6.67(d, J=8Hz, 1H), 6.50(s, 1H), 6.45(s, 1H), 6.43(d, J=8Hz, 1H
), 4.20(m, 4H), 3.83(s, 3H), 2.62(m, 4H), 2.34(五重, J=6Hz, 2H), 1.54(六
重, J=8Hz, 2H), 1.18(t, J=8Hz, 3H), 0.90(t, J=7Hz, 3H); TOF MS ES⁺ 精密質量：C₃₁H₃₄NO₇(p+1)の理論値： m/z=532.2335。実測値： 532
.2335。IR(CHCl₃, cm^-1)2964, 1715, 1601, 1461. C₃₁H₃₃NO₇ : 理論値： C, 70.04; H, 6.26; N, 2.63. 実測値： C, 70.13; H, 6.35; N, 2.63.

【０１６５】

【化１４５】

【０１６６】 C. 2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-イソキサゾール-5-イル-フェノキシ)プ
ロポキシ]-2-プロピルフェノキシ)安息香酸の製造 メタノール(3mL)中の2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-イソキサゾール-5-
イル-フェノキシ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ} 安息香酸メチルエステル
(94mg、0.18mmol)の溶液に1M水酸化リチウム溶液(1mL)を加え、得られた混合物
を60℃で３時間温めた。混合物を室温に冷却し、次いで減圧濃縮した。水性残基
を水で希釈し、次いでpHを〜4に調整した。混合物を塩化メチレンで３回抽出し
た。混合有機抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮して
オフホワイト、非晶質の標記化合物12mg(13%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 8.26(s, 1H), 8.20(dd, J=8, 1Hz, 1H), 7.49(t, J=6Hz, 1H),
7.36(s, 1H), 7.18(d, J=8Hz, 1H), 7.15(d, J=8Hz, 1H), 7.02(bs, 1H), 6.80
(d, J=8Hz, 1H), 6.69(d, J=8Hz, 1H), 6.60(d, J=8Hz, 1H), 6.50(s, 1H), 6.4
6(s, 1H), 4.22(t, J=6Hz, 2H), 4.19(t, J=6Hz, 2H); 2.57(m, 4H), 2.34(五重
, J=6Hz, 2H), 1.47(六重, J=8Hz, 2H), 1.16(t, J=8Hz, 3H), 0.85(t, J=7Hz,
3H); TOS MS ES⁺ 精密質量：C₃₀H₃₂NO₇(p+1)の理論値： m/z=518.2179。 実測値： 51
8.2175. C₃₀H₃₁NO₇ : 理論値： C, 69.62; H, 6.04; N, 2.71. 実測値： C, 69.57; H, 6.15; N, 2.74.

【０１６７】 実施例 6 2-(3-{3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェノキ
シ]プロポキシ}-2-プロピル-フェノキシ)安息香酸の製造

【化１４６】

【０１６８】 A. 2-{3-[3-(5-ベンジルオキシ-4-ブロモ-2-エチルフェノキシ)プロポキシ]-2-
プロピルフェノキシ}-安息香酸メチルエステルの製造 2-ブタノン(20mL)中の、5-ベンジルオキシ-4-ブロモ-1-(3-クロロプロポキシ)
-2-エチルベンゼン(1.19g、3.11mmol)、2-(3-ヒドロキシ-2-プロピルフェノキシ
)安息香酸メチルエステル(0.89g、3.1mmol)、炭酸カリウム(1.29g、9.34mmol)、
ヨウ化カリウム(0.52g、3.1mmol)、およびメチルスルホキシド(2mL)の混合物を4
8時間加熱還流した。混合物を室温で冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、次い
で水で１回洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧
濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、6%酢酸エチル/94%ヘキサン)
にかけ、無色油状の標記化合物1.34g(68%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.91(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.50(d, J=7Hz, 2H), 7.38(m, 5H),
7.15(d, J=8Hz, 1H), 7.10(d, J=8Hz, 1H), 6.83(d, J=8Hz, 1H), 6.71(d, J=8
Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.48(, J=8Hz, 1H), 5.16(s, 2H), 4.21(t, J=6Hz, 2H)
, 4.15(t, J=6Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 2.68(t, J=8Hz, 2H), 2.58(q, J=7Hz, 2H
), 2.31(五重, J=6Hz, 2H), 1.58(六重, J=6Hz, 2H), 1.17(t, J=7Hz, 3H), 0.9
3(t, J=7Hz, 3H).

【０１６９】

【化１４７】

【０１７０】 B. 2-{3-[3-(5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-エチニルフェノキシ)プロポキシ]-2
-プロピル-フェノキシ} 安息香酸メチルエステルの製造 N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)中の、2-{3-[3-(5-ベンジルオキシ-4-ブロモ
-2-エチルフェノキシ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ}-安息香酸メチルエス
テル(1.50g、2.37mmol)、トリ-n-ブチルエチニルチン(0.82mL、2.8mmol)、およ
びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(0)(1.0g、0.95mmol)の混
合物をアルゴンでパージし、120℃で24時間、密封チューブ中で加熱した。混合
物を室温に冷却し、次いでろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、水で４回、飽
和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次い
で減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘ
キサン)にかけて褐色油状の標記化合物532mg(39%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.88(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.79(s, 1H), 7.20-7.50(m, 6H), 7
.10(d, J=8Hz, 1H), 7.05(d, J=8Hz, 1H), 6.80(d, J=8Hz, 1H), 6.66(d, J=8Hz
, 1H), 6.43(m, 2H), 5.16(s, 2H), 4.17(t, J=6Hz, 2H), 4.11(t, J=6Hz, 2H),
3.83(s, 3H), 3.23(s, 1H), 2.64(t, J=8Hz, 2H), 2.53(q, J=7Hz, 2H), 2.27(
五重, J=6Hz, 2H), 1.53(m, 2H), 1.13(t, J=7Hz, 3H), 0.89(t, J=7Hz, 3H);
TOF MS ES⁺ 精密質量：C₃₇H₃₉O₆(p+1)の理論値： m/z=579.2747。 実測値： 579
.2739.

【０１７１】

【化１４８】

【０１７２】 C. 2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-(3N-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)
フェノキシ]-プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香酸メチルエステルの製
造 2-{3-[3-(5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-エチニルフェノキシ)プロポキシ]-2-
プロピル-フェノキシ}安息香酸メチルエステル(517mg、0.893mmol)およびトリメ
チルシリルアジド(3.0mL、18mmol)の混合物を、密封チューブ中のトルエン(20mL
)中で130℃で120分間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで減圧濃縮した。
残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキサン〜50%酢酸
エチル/50%ヘキサン)にかけ、褐色固体の標記化合物347mg(88%、回収された出発
物質に基づく）を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 8.10(bs, 1H), 7.89(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.76(s, 1H), 7.40(
m, 7H), 7.10(d, J=8Hz, 1H), 7.05(d, J=8Hz, 1H), 6.79(d, J=8Hz, 1H), 6.67
(d, J=8Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 6.43(d, J=8Hz, 1H), 5.18(s, 2H), 4.21(m, 4H
), 3.82(s, 3H), 2.65(m, 4H), 2.32(五重, J=6Hz, 2H), 1.56(六重, J=8Hz, 2H
), 1.21(t, J=8Hz, 3H), 0.90(t, J=7Hz, 3H); TOF MS ES⁺ 精密質量：C₃₇H₄₀N₃O₆(p+1)の理論値： m/z=622.2917。 実測値： 6
22.2946。IR(CHCl₃, cm^-1)3400, 1721, 1602, 1453. C₃₇H₃₉N₃O₆ : 理論値： C, 71.48; H, 6.32; N, 6.76. 実測値： C, 70.28; H, 6.07; N, 6.54.

【０１７３】

【化１４９】

【０１７４】 D. 2-(3-{3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェ
ノキシ]-プロポキシ}-2-プロピル-フェノキシ)安息香酸メチルエステルの製造 エタンチオール(9mL)中の2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-(3H-[1,2,3
]トリアゾール-4-イル)フェノキシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香
酸メチルエステル(330mg、0.531mmol)の溶液を室温で三フッ化ホウ素エテレート
(2.0mL、16mmol)で１時間、次いで三フッ化ホウ素エテレートのさらなる部分(1.
0mL)で１時間処理した。混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈した。有機層
を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾
燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフ
ィー(シリカゲル、30%酢酸エチル/70%ヘキサン〜50%酢酸エチル/50%ヘキサン)に
かけ、褐色固体の標記化合物180mg(63%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.97(s, 1H), 7.88(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.37(t, J=8Hz, 1H),
7.31(s, 1H), 7.10(d, J=8Hz, 1H), 7.05(d, J=8Hz, 1H), 6.81(d, J=8Hz, 1H)
, 6.67(d, J=8Hz, 1H), 6.59(s, 1H), 6.43(d, J=8Hz, 1H), 4.20(m, 4H), 3.83
(s, 3H), 2.63(m, 4H), 2.34(五重, J=6Hz, 2H), 1.55(六重, J=8Hz, 2H), 1.19
(t, J=8Hz, 3H), 0.90(t, J=7Hz, 3H); TOF MS ES⁺ 精密質量：C₃₀H₃₄N₃O₆(p+1)の理論値： m/z=532.2447。実測値： 53
2.2466. IR(CHCl₃, cm^-1)2964, 1718, 1453. C₃₀H₃₃N₃O₆ : 理論値： C, 67.78; H, 6.26; N, 7.90. 実測値： C, 66.80; H, 6.02; N, 7.53.

【０１７５】

【化１５０】

【０１７６】 E. 2-(3-{3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(3H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル)フェ
ノキシ]-プロポキシ)-2-プロピルフェノキシ)安息香酸の製造 メタノール(5mL)中の2-(3-{3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(3H-[1,2,3]トリア
ゾール-4-イル)フェノキシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香酸メチル
エステル(160mg、0.30mmol)の溶液を、60℃で3.5時間1、N水酸化リチウム溶液(1
.5mL)で処理した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、〜pH4に調整した。得ら
れた混合物を塩化メチレンで３回抽出した。混合有機抽出物を乾燥し（硫酸ナト
リウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮し、黄褐色固体の標記化合物134mg(86%)を得
た。¹ H NMR(DMSO-d)δ 14.98(bs, 1H), 12.80(bs, 1H), 10.02(bs, 1H), 8.17(bs, 1
H), 7.77(dd, J=7, 2Hz, 1H), 7.60(bs, 1H), 7.47(t, J=8Hz, 1H), 7.18(t, J=
8Hz, 1H), 7.14(t, J=8Hz, 1H), 6.82(d, J=8Hz, 1H), 6.68(d, J=8Hz, 1H), 6.
57(s, 1H), 6.35(d, J=8Hz, 1H), 4.22(t, J=6Hz, 2H), 4.15(t, J=6Hz, 2H), 2
.54(m, 4H), 2.25(五重, J=6Hz, 2H), 1.45(六重, J=8Hz, 2H), 1.11(t, J=7Hz,
3H), 0.81(t, J=7Hz, 3H); TOF MS ES⁺ 精密質量：C₂₉H₃₂N₃O₆(p+1)の理論値： m/z=518.2291。 実測値： 5
18.2302. IR(CHCl₃, cm^-1)2965, 1738, 1454. C₂₉H₃₁N₃O₆ : 理論値： C, 67.30; H, 6.04; N, 8.12. 実測値： C, 67.15; H, 5.98; N, 7.93.

【０１７７】 実施例 7 2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-ピロール-1-イル-フェノキシ)プロポキシ]-
2-プロピル-フェノキシ} 安息香酸メチルエステルの製造

【化１５１】

【０１７８】 A. 5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-ピロール-1-イル-フェノールの製造 水(1.2L)中の、カリウムニトロソジスルホネート(40.0g、149mmol)およびリン
酸水素カリウム(10g)の混合物に、室温で水(150mL)中の4-エチルベンゼン-1,3-
ジオール(10.0g、2.37mmol)およびリン酸水素カリウム(10.5g)の溶液を加えた。
混合物を15分間攪拌し、ｐH〜3に調整した。溶液をジエチルエーテルで３回抽出
した。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣
をアセトニトリル(70mL)に溶解し、室温で65% 3-ピロリン(12mL)にて処理した。
得られた混合物を１時間攪拌し、減圧濃縮し、酢酸エチルおよびヘキサンに溶解
し、次いで短いシリカゲルカラムでろ過した。得られた溶液を減圧濃縮した。残
渣をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、室温で15時間、臭化ベンジル(0
.85mL、7.1mmol)および炭酸カリウム(960mg、6.9mmol)で処理した。混合物を酢
酸エチルで希釈し、水で４回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥し（
硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(
シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン勾配)にかけ、標記化合物316mg(2%)を得た。
TOF MS ES⁺ 精密質量：C₁₉H₂₀NO₂(p+1)の理論値： m/z=294.1494。 実測値： 29
4.1471.

【０１７９】 B. 1-[2-ベンジルオキシ-4-(3-クロロプロポキシ)-5-エチルフェニル]-1H-ピロ
ールの製造

【化１５２】

【０１８０】 N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中の、5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-ピロー
ル-1-イル-フェノール(316mg、1.08mmol)、炭酸カリウム(223mg、1.62mmol)、お
よび1-ブロモ-3-クロロプロパン(0.16mL、1.6mmol)の混合物を室温で18時間攪拌
した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、水で４回、飽和塩化ナトリウム溶
液で１回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残
渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、5%酢酸エチル/95%ヘキサン)にかけ、無色
油状の標記化合物314mg(79%)を得た。 TOF MS ES⁺ 精密質量：C₂₂H₂₅NClO₂(p+1)の理論値： m/z=370.1574。 実測値： 370.1548。

【０１８１】

【化１５３】

【０１８２】 C. 2-{3-[3-(S-ベンジルオキシ-2-エチル-4-ピロール-1-イル-フェノキシ)プロ
ポキシ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステルの製造 2-ブタノン(5mL)中の、1-[2-ベンジルオキシ-4-(3-クロロプロポキシ)-5-エチ
ルフェニル]-1H-ピロール(310mg、0.85mmol)およびヨウ化ナトリウム(140mg、0.
94 mol)の混合物を６時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ろ過し、次い
で減圧濃縮した。残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(7mL)に溶解し、室温で15時
間、2-(3-ヒドロキシ-2-プロピルフェノキシ)安息香酸メチルエステル(242mg、0
.85mmol)および炭酸カリウム(129g、93mmol)で処理した。混合物を酢酸エチルお
よび水で希釈し、水で４回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥し（硫
酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シ
リカゲル、5%酢酸エチル/95%ヘキサン)にかけ、無色油状の標記化合物196mg(37%
)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.86(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.37(dt, J=8, 2Hz, 1H), 7.30(m,
5H), 7.07(m, 3H), 6.84(m, 2H), 6.79(d, J=8Hz, 1H), 6.65(d, J=8Hz, 1H), 6
.58(s, 1H), 6.42(d, J=8Hz, 1H), 6.29(m, 2H), 4.92(s, 2H), 4.17(t, J=6Hz,
2H), 4.15(t, J=6Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 2.65(t, J=8Hz, 2H), 2.58(q, J=7Hz
, 2H), 2.30(五重, J=6Hz, 2H), 1.55(六重, J=8Hz, 2H), 1.16(t, J=7Hz, 3H),
0.80(t, J=7Hz, 3H); TOF MS ES⁺ 精密質量：C₃₉H₄₂NO₆(p+1)の理論値： m/z=620.3012。実測値： 620
.3021。

【０１８３】

【化１５４】

【０１８４】 D. 2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-ピロール-1-イル-フェノキシ)プロポキ
シ]-2-プロピル-フェノキシ)安息香酸メチルエステルの製造 エタンチオール(5mL)中の2-{3-[3-(5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-ピロール-1
-イル-フェノキシ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステル
(195mg、0.315mmol)の溶液を室温で2.5時間、三フッ化ホウ素エテレート(1.3mL
、9.5mmol)で処理した。混合物をジエチルエーテルおよび水で希釈した。有機層
を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次
いで減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%
ヘキサン)にかけ、無色油状の標記化合物39mg(23%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.89(d, J=8Hz, 1H), 7.37(t, J=8Hz, 1H), 7.07(m, 2H), 6.9
8(s, 1H), 6.68(m, 3H), 6.65(d, J=8Hz, 1H), 6.57(s, 1H), 6.42(d, J=8Hz, 1
H), 6.35(m, 2H), 5.04(bs, 1H), 4.19(m, 2H), 3.83(s, 3H), 2.64(t, J=8Hz,
2H), 2.58(q, J=7Hz, 2H), 2.32(五重, J=6Hz, 2H), 1.55(m, 2H), 1.14(t, J=7
Hz, 3H), 0.90(t, J=7Hz, 3H); TOF MS ES⁺ 精密質量：C₃₂H₃₆NO₆(p+1)の理論値： m/z=530.2543。 実測値： 53
0.2516.

【０１８５】 実施例8 2-(3-{3-[4-(3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-2-エチル-5-ヒドロキシ
フェノキシ]-プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香酸の製造

【化１５５】

【０１８６】 A. 2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジ
オキサボロラン-2-イル)フェノキシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香
酸メチルエステルの製造 脱酸素化トルエン(80mL)中の、2-{3-[3-(5-ベンジルオキシ-4-ブロモ-2-エチ
ルフェノキシ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ}-安息香酸メチルエステル(8.
30g、13.1mmol)、トリエチルアミン(5.2mL、39mmol)、およびPdCl₂(dppf)(320mg
、0.39mmol)の混合物を、テトラヒドロフラン(20mL、20mmol)中の4,4,5,5-テト
ラメチル-[1,3,2]ジオキサボロランの1M溶液で処理し、次いで６時間加熱還流し
た。混合物を短いシリカゲルカラムでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロ
マトグラフィー(シリカゲル、35%酢酸エチル/65%ヘキサン)にかけて暗色油状物
を得、これをさらにクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜30%酢酸エチル
/70%ヘキサン)にかけて標記化合物7.70g(84%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.86(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.60(d, J=8Hz, 2H), 7.47(s, 1H),
7.34(m, 3H), 7.24(t, J=8Hz, 1H), 7.09(d, J=9Hz, 1H), 7.04(d, J=9Hz, 1H)
, 6.79(d, J=9Hz, 1H), 6.66(d, J=9Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 6.43(d, J=8Hz, 1H
), 5.07(s, 2H), 4.18(m, 4H), 3.81(s, 3H), 2.64(t, J=8Hz, 2H), 2.56(q, J=
7Hz, 2H), 2.30(五重, J=6Hz, 2H), 1.53(六重, J=8Hz, 2H), 1.34(s, 12H), 1.
14(t, J=7Hz, 3H), 0.89(t, J=7Hz, 3H); TOF MS ES⁺ 精密質量：C₄₁H₅₃NBO₈(p + NH₄): m/z=698.3864。 実測値： 698.38
89。IR(CHCl₃, cm^-1)2964, 1720, 1604, 1453. C₄₁H₄₉BO₈ : 理論値： C, 72.35; H, 7.26。 実測値： C, 72.30; H, 7.12.

【０１８７】

【化１５６】

【０１８８】 B. 2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-4-(3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-2
-エチル-フェノキシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香酸メチルエステ
ルの製造 脱酸素化トルエン(10mL)中の、2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-(4,4,
5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]プロポキシ}-2
-プロピルフェノキシ)安息香酸メチルエステル(310mg、0.46mmol)、3-ブロモ-5-
クロロ-1,2,4-チアジアゾール(120mg、0.60mmol)、炭酸セシウム(300mg、0.92mm
ol)、およびPdCl₂(dppf)(20mg、0.024mmol)の混合物を100℃で15時間加熱した。
混合物を35%酢酸エチル/65%ヘキサンの溶液で希釈し、次いで短いシリカゲルカ
ラムでろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル
、ヘキサン〜30%酢酸エチル/70%ヘキサン)にかけ、標記化合物232mg(70%)を得た
。¹ H NMR(CDCl₃)δ 8.13(s, 1H), 7.87(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.44(m, 2H), 7.37(m
, 4H), 7.08(t, dJ=8, 1Hz, 1H), 7.04(d, J=9Hz, 1H), 6.78(d, J=9Hz, 1H), 6
.66(d, J=9Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.43(d, J=8Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 4.21(t,
J=6Hz, 2H), 4.19(t, J=6Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 2.62(m, 4H), 2.34(五重, J=
6Hz, 2H), 1.55(六重, J=8Hz, 2H), 1.17(t, J=7Hz, 3H), 0.88(t, J=7Hz, 3H); MS ES⁺ m/e 717, 719.

【０１８９】

【化１５７】

【０１９０】 C. 2-(3-{3-[4-(3-ブロモ-[1,2,4]チアジアゾール-5-イル)-2-エチル-5-ヒドロ
キシフェノキシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香酸の製造 エタンチオール(4mL)中の、2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-4-(3-ブロモ-[1,2,4]
チアジアゾール-5-イル)-2-エチル-フェノキシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノ
キシ)安息香酸メチルエステル(230mg、0.31mmol)の溶液を室温で６時間、三フッ
化ホウ素エテレート(0.32mL、2.5mmol)で処理し、その時点で三フッ化ホウ素エ
テレートのさらなる部分を加え、７時間攪拌し続けた。反応混合物を水で希釈し
、減圧濃縮し、次いでジエチルエーテルで抽出した。残渣をメタノール(5mL)に
溶解し、65℃で１時間、1N水酸化リチウム溶液(2mL)で処理した。混合物を減圧
濃縮し、残渣を水で希釈し、1N塩酸で〜ｐH3に調整した。得られた沈渣を減圧ろ
過して回収し、希水性塩基に溶解した。逆相クロマトグラフィー(1:1 アセトニ
トリル/水)により黄色固体の標記化合物43mg(23%)を得た。¹ H NMR(DMSO-d₆)δ 7.85(s, 1H), 7.80(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.45(m, 2H), 7.15
(m, 3H), 6.83(d, J=9Hz, 1H), 6.80(d, J=9Hz, 1H), 6.62(s, 1H), 6.35(d, J=
9Hz, 1H), 4.20(m, 4H), 2.55(m, 4H), 2.27(五重, J=5Hz, 2H), 1.44(六重, J=
8Hz, 2H), 1.13(t, J=7Hz, 3H), 0.81(t, J=7Hz, 3H); MS ES⁺ m/e 551(p+NH₄ ⁺-Br); IR(KBr, cm^-1)2900, 1696, 1603, 1461. C₂₉H₂₉BrN₂O₆S : 理論値： C, 56.77; H, 4.76; N, 4.56. 実測値： C, 56.63; H, 4.72; N, 3.98.

【０１９１】 実施例 9 2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)プロポキシ
]-2-プロピル-フェノキシ)安息香酸ナトリウム塩の製造 A. 2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)プロポ
キシ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステルの製造 脱酸素化トルエン(10mL)中の、2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-(4,4,
5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]プロポキシ}-2
-プロピルフェノキシ)安息香酸メチルエステル(300mg、0.44mmol)、2-ブロモチ
オフェン(110mg、0.66mmol)、炭酸セシウム(300mg、2.17mmol)、およびPdCl₂(dp
pf)(20mg、0.024mmol)の混合物を105℃で66時間加熱した。混合物を室温に冷却
し、次いで減圧濃縮した。残渣を塩化メチレンに溶解し、次いで短いシリカゲル
カラムでろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲ
ル、30%酢酸エチル/70%ヘキサン)にかけて油状物を得、これをエタンチオール(4
mL)に溶解し、次いで室温で３時間、三フッ化ホウ素エテレート(0.44mL、3.4mmo
l)で処理した。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾
燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフ
ィー(シリカゲル、ヘキサン〜30%酢酸エチル/70%ヘキサン)にかけ、黄色フィル
ム状の標記化合物120mg(50%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.85(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.35(t, J=8Hz, 1H), 7.15(d, J=7H
z, 1H), 7.03-7.15(m, 5H), 6.80(d, J=9Hz, 1H), 6.66(d, J=9Hz, 1H), 6.51(s
, 1H), 6.42(d, J=8Hz, 1H), 5.44(bs, 1H), 4.18(m, 4H), 3.82(s, 3H), 2.62(
t, J=8Hz, 2H), 2.58(q, J=7Hz, 2H), 2.54(五重, J=6Hz, 2H), 1.52(六重, J=8
Hz, 2H), 1.16(t, J=7Hz, 3H), 0.90(t, J=7Hz, 3H); MS ES^- m/e 545(p-1).

【０１９２】 B. 2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イル-フェノキシ)プロポ
キシ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸ナトリウム塩の製造

【化１５８】

【０１９３】 メタノール(3mL)中の、2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-チオフェン-2-イ
ル-フェノキシ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステル(12
0mg、0.22mmol)の溶液を、室温で１時間、1N水酸化リチウム溶液(0.5mL)で、次
いで1N水酸化リチウム溶液(0.75mL)のさらなる部分で18時間処理した。混合物を
50℃に加熱し、次いで減圧濃縮した。残渣を希塩酸で酸性化し、ジエチルエーテ
ルで抽出した。有機層を水で１回洗浄し、次いで減圧濃縮した。残渣を1N水酸化
ナトリウム溶液(0.22mL)、ジエチルエーテル、およびトルエンで希釈した。混合
物を減圧濃縮し、塩化メチレンに溶解し、次いで減圧濃縮して緑色フィルム状の
標記化合物120mg(98%)を得た。¹ H NMR(DMSO-d₆)δ 7.71(d, J=8Hz, 1H), 7.42(m, 2H), 7.31(m, 2H), 7.10(m,
2H), 6.99(m, 1H), 6.76(t, J=7Hz, 2H), 6.52(s, 1H), 6.30(d, J=8Hz, 1H), 4
.16(t, J=7Hz, 2H), 4.07(t, J=7Hz, 2H), 2.50(m, 4H), 2.20(m, 2H), 1.40(m,
2H), 1.06(t, J=8Hz, 3H), 0.77(t, J=7Hz, 3H); MS ES⁺ m/e 533(p+1-Na⁺)。IR(CHCl₃, cm^-1)2900, 1738, 1604, 1454.

【０１９４】 実施例 10 2-(3-{3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェノ
キシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香酸の製造

【０１９５】

【化１５９】

【０１９６】 A. 4-ヨード-1-メチルピラゾール(既知化合物: RN 39806-90-1)の製造 ジオキサン(10mL)中の4-ヨードピラゾール(1.3g、6.8mmol)の溶液にヨードメ
タン(O.42mL、6.8mmol)を加え、得られた混合物を室温で96時間攪拌した。混合
物を減圧濃縮し、残渣を塩化メチレンと混合し、次いでろ過した。ろ液を減圧濃
縮し、無色油状の標記化合物1.35g(95%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.47(s, 1H), 7.38(s, 1H), 3.90(s, 3H).

【０１９７】 B. 2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)
フェノキシ]-プロポキシ)-2-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステルの製
造 脱酸素化トルエン(35mL)中の、2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-(4,4,
5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]プロポキシ}-2
-プロピルフェノキシ)安息香酸メチルエステル(1.00g、1.47mmol)、4-ヨード-1-
メチルピラゾール(450mg、2.16mmol)、炭酸セシウム(1.20g、3.62mmol)、および
PdCl₂(dppf)(72mg、0.088mmol)の混合物を100℃で24時間加熱した。4-ヨード-1-
メチルピラゾール(〜30mg)およびPdCl₂(dppf)(〜30mg)のさらなる部分を加え、1
00℃で40時間加熱し続けた。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、塩化メチレン
で希釈し、次いで短いシリカゲルプラグでろ過した。ろ液を減圧濃縮した。残渣
をクロマトグラフィー(シリカゲル、35%酢酸エチル/65%ヘキサン〜65%酢酸エチ
ル/35%ヘキサン)にかけ、標記化合物710mg(76%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.86(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.80(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.37(m
, 6H), 7.28(s, 1H), 7.09(d, J=9Hz, 1H), 7.04(d, J=9Hz, 1H), 6.78(d, J=9H
z, 1H), 6.67(d, J=9Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 6.42(d, J=8Hz, 1H), 5.08(s, 2H)
, 4.18(t, J=6Hz, 2H), 4.15(t, J=6Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 3.81(s, 3H), 2.63
(t, J=8Hz, 2H), 2.59(q, J=7Hz, 2H), 2.30(五重, J=6Hz, 2H), 1.55(六重, J=
8Hz, 2H), 1.23(t, J=7Hz, 3H), 0.89(t, J=7Hz, 3H).

【０１９８】

【化１６０】

【０１９９】 C. 2-(3-{3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェ
ノキシ]プロポキシ)-2-プロピルフェノキシ)安息香酸の製造 エタンチオール(5mL)中の、2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-(1-メチ
ル-1H-ピラゾール-4-イル)フェノキシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息
香酸メチルエステル(710mg、1.12mmol)の溶液を室温で20時間三フッ化ホウ素エ
テレート(1.42mL、11.2mmol)で処理した。反応混合物を水で希釈し、減圧濃縮し
、次いでジエチルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、
ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をヘキサンで２回トリチュレートし、次いで
残渣をメタノール(5mL)に溶解した。この溶液を〜95℃で2時間、1N水酸化リチウ
ム溶液(5mL)で処理した。混合物を減圧濃縮し、残渣を水で希釈し、ジエチルエ
ーテルで２回洗浄し、次いで水性層を1N塩酸で酸性化した。得られた溶液をジエ
チルエーテルで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、次い
で減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%メタノール/90%塩
化メチレン)にかけ、黄褐色泡沫状の標記化合物338mg(57%)を得た。¹ H NMR(DMSO-d₆)δ 12.85(bs, 1H), 9.50(bs, 1H), 7.98(s, 1H), 7.78(m, 2H),
7.48(dt, J=8, 2Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.18(t, J=8Hz, 1H), 7.13(t, J=9Hz,
1H), 6.79(d, J=9Hz, 1H), 6.77(d, J=9Hz, 1H), 6.53(s, 1H), 6.35(d, J=9Hz
, 1H), 4.20(t, J=6Hz, 2H), 4.08(t, J=6Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 2.50(m, 4H),
2.24(五重, J=5Hz, 2H), 1.45(六重, J=8Hz, 2H), 1.09(t, J=7Hz, 3H), 0.82(
t, J=7Hz, 3H); MS ES⁺ m/e 531(p+1); IR(KBr, cm^-1)2961, 1697, 1602, 1460, 1222. C₃₁H₃₄N₂O₆ : 理論値： C, 70.17; H, 6.46; N, 5.28. 実測値： C, 69.27; H, 6.08; N, 4.63.

【０２００】 実施例 11 2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-フェノキシ)プロポキシ
]-2-プロピル-フェノキシ)安息香酸の製造

【化１６１】

【０２０１】 A. 2-{3-[3-(5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-チアゾール-2-イル-フェノキシ)プ
ロポキシ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステルの製造 脱酸素化トルエン(35mL)中の、2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-(4,4,
5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]プロポキシ}-2
-プロピルフェノキシ)安息香酸メチルエステル(960mg、1.41mmol)、2-ブロモチ
アゾール(0.25mL、2.8mmol)、炭酸セシウム(1.15g、3.52mmol)、およびPdCl₂(dp
pf)(35mg、0.040mmol)の混合物を60℃で16時間、次いで100℃で7時間加熱した。
2-ブロモチアゾール(0.13mL)およびPdCl₂(dppf)(〜30mg)のさらなる部分を加え
、100℃で72時間加熱し続けた。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮し、塩化メチ
レンで希釈し、次いで短いシリカゲルプラグでろ過した。ろ液を減圧濃縮した。
残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン〜35%酢酸エチル/65%ヘキサン
)にかけ、標記化合物282mg(31%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 8.20(s, 1H), 7.86(dd, J=8, 1Hz, 1H), 7.82(d, J=3Hz, 1H),
7.49(d, J=7Hz, 2H), 7.35(m, 4H), 7.23(d, J=3Hz, 1H), 7.09(d, J=9Hz, 1H)
, 7.04(d, J=9Hz, 1H), 6.78(d, J=9Hz, 1H), 6.65(d, J=9Hz, 1H), 6.57(s, 1H
), 6.42(d, J=8Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 4.17(m, 4H), 3.81(s, 3H), 2.63(m, 4H
), 2.33(五重, J=6Hz, 2H), 1.55(六重, J=8Hz, 2H), 1.19(t, J=7Hz, 3H), 0.8
8(t, J=7Hz, 3H).

【０２０２】

【化１６２】

【０２０３】 B. 2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-フェノキシ)プロポ
キシ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステルの製造 エタンチオール(3mL)中の2-{3-[3-(5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-チアゾール
-2-イル-フェノキシ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステ
ル(282mg、0.442mmol)の溶液を室温で３時間三フッ化ホウ素エテレート(0.56mL
、4.4mmol)で処理した。反応混合物を水で希釈し、減圧濃縮し、次いでジエチル
エーテルで抽出した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、次いで減
圧濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン)により標
記化合物107mg(44%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.88(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.80(d, J=4Hz, 1H), 7.35(dt, J=8
, 2Hz, 1H), 7.28(d, J=4Hz, 1H), 7.24(s, 1H), 7.09(dt, J=9, 2Hz, 1H), 7.0
5(t, J=9Hz, 1H), 6.79(d, J=9Hz, 1H), 6.66(d, J=9Hz, 1H), 6.61(s, 1H), 6.
42(d, J=9Hz, 1H), 4.24(t, J=6Hz, 2H), 4.18(t, J=6Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 2
.63(t, J=7Hz, 2H), 2.58(q, J=7Hz, 2H), 2.34(五重, J=6Hz, 2H), 1.52(六重,
J=8Hz, 2H), 1.17 (t, J=7Hz, 3H), 0.88(t, J=7Hz, 3H); MS ES⁺ m/e 548(p+1).

【０２０４】

【化１６３】

【０２０５】 C. 2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-フェノキシ)プロポ
キシ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸の製造 2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-チアゾール-2-イル-フェノキシ)プロポキ
シ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステル(107mg、0.196mmol)をメタ
ノール/ジオキサン(3mL)の1:1溶液に溶解し、60℃で２時間、1N水酸化リチウム
溶液(1mL)で処理した。混合物を減圧濃縮し、残渣を水で希釈し、ジエチルエー
テルで２回洗浄し、次いで水性層を1N塩酸で酸性化した。得られた溶液を塩化メ
チレンで２回抽出し、混合有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、次い
で減圧濃縮した。残渣をトリチュレートし(ヘキサン)、黄褐色粉末状の標記化合
物72mg(69%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 8.22(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.70(d, J=4Hz, 1H), 7.41(dt, J=8
, 2Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.18(m, 3H), 6.82(d, J=9Hz, 1H), 6.69(d, J=9Hz,
1H), 6.62(d, J=9Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 4.22(t, J=6Hz, 2H), 4.21(t, J=6Hz
, 2H), 2.57(m, 4H), 2.35(五重, J=6Hz, 2H), 1.49(六重, J=8Hz, 2H), 1.18(t
, J=7Hz, 3H), 0.86(t, J=7Hz, 3H); MS ES⁺ m/e 534(p+1); IR(KBr, cm^-1)2957, 1695, 1599, 1457. C₃₀H₃₁NO₆S : 理論値： C, 67.52; H, 5.86; N, 2.62. 実測値： C, 67.44; H, 5.95; N, 2.55.

【０２０６】 実施例 12 2-(3-{3-[4-(3,5-ジメチルイソキサゾール-4-イル)-2-エチル-5-ヒドロキシフェ
ノキシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香酸ナトリウム塩の製造

【化１６４】

【０２０７】 脱酸素化トルエン(10mL)中の、2-(3-{3-[5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-(4,4,
5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ]プロポキシ}-2
-プロピルフェノキシ)安息香酸メチルエステル(305mg、0.448mmol)、3,5-ジメチ
ル-4-ヨードイソキサゾール(110mg、0.493mmol)、炭酸セシウム(293mg、0.899mm
ol)、およびPdCl₂(dppf)(15mg、0.018mmol)の混合物を95℃で10時間加熱した。3
,5-ジメチル-4-ヨードイソキサゾール(110mg)、炭酸セシウム（260mg）およびPd
Cl₂(dppf)(〜15mg)のさらなる部分を加え、110℃で20時間加熱し続けた。混合物
を室温に冷却し、減圧濃縮し、塩化メチレンで希釈し、次いで20%酢酸エチル/80
%ヘキサンを用い、短いシリカゲルプラグでろ過した。ろ液を減圧濃縮した。得
られた無色油状物を塩化メチレン(4mL)に溶解し、０℃に冷却し、次いでヨード
トリメチルシラン(0.40mL、2.7mmol)で処理した。得られた混合物を室温に温め
、18時間攪拌した。ヨードトリメチルシランのさらなる部分(0.70mL)を加え、72
時間攪拌し続けた。混合物を希チオ硫酸ナトリウム溶液に注ぎ入れた。有機層を
分離し、水で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した
。得られた泡沫状物をテトラヒドロフラン/1N塩酸の1:1混合物(5mL)に溶解し、
室温で18時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、エーテル中の1N水酸化ナトリウム
１当量で処理した。得られた混合物を減圧濃縮し、オフホワイト固体の標記化合
物59mg(23%)を得た。¹ H NMR(DMSO-d₆)δ 7.40(dd, J=9, 2Hz, 1H), 7.13(dt, J=8, 2Hz, 1H), 6.97(m
, 2H), 6.79(s, 1H), 6.68(d, J=9Hz, 1H), 6.65(d, J=9Hz, 1H), 6.60(s, 1H),
6.21(d, J=8Hz, 1H), 4.19(t, J=6Hz, 2H), 4.01(t, J=6Hz, 2H), 2.66(t, J=8
Hz, 2H), 2.48(q, J=8Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 2.17(五重, J=6Hz, 2H), 2.07(s,
3 H), 1.49(六重, J=8Hz, 2H), 1.07(t, J=7Hz, 3H), 0.85(t, J=7Hz, 3H); TOF MS ES⁺ 精密質量：C₃₂H₃₆NO₇(p+1)の理論値： m/z=546.2492。 実測値： 54
6.2514; IR(KBr, cm^-1)3400, 1605, 1460.

【０２０８】 実施例 13 2-{3-[3-(2-エチル-4-フラン-2-イル-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ]-2-
プロピルフェノキシ}-安息香酸ナトリウム塩の製造

【化１６５】

【０２０９】 A. 2-{3-[3-(4-ブロモ-2-エチル-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ]-2-プロ
ピルフェノキシ}安息香酸メチルエステルの製造 塩化メチレン(40mL)中の2-{3-[3-(5-ベンジルオキシ-4-ブロモ-2-エチルフェ
ノキシ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ}-安息香酸メチルエステル(2.50g、3
.95mmol)の溶液を-70℃に冷却し、三臭化ホウ素(0.25mL、2.6mmol)で処理した。
25分後、混合物を冷水に注ぎ入れ、得られた混合物を塩化メチレンで抽出した。
混合有機抽出物を水で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥し（硫
酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮して淡黄色油状の標記化合物1.1g(52%
)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.89(d, J=9Hz, 1H), 7.38(t, J=8Hz, 1H), 7.18(s 1H), 7.12
(d, J=9Hz, 1H), 7.08(d, J=2Hz, 1H), 6.81(d, J=9Hz, 1H), 6.68(d, J=9Hz, 1
H), 6.56(s, 1H), 6.46(d, J=9Hz, 1H), 5.40(s, 1H), 4.18(t, J=6Hz, 2H), 4.
11(t, J=6Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 2.65(t, J=8Hz, 2H), 2.54(q, J=7Hz, 2H), 2
.32(五重, J=6Hz, 2H), 1.54(六重, J=8Hz, 2H), 1.13(t, J=7Hz, 3H), 0.89(t,
J=7Hz, 3H); MS ES^- m/z=541(M-H), 543(M-H+2).

【０２１０】

【化１６６】

【０２１１】 B. 2-(3-{3-[4-ブロモ-5-(tert-ブチルジメチルシランイルオキシ)-2-エチルフ
ェノキシ]-プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香酸メチルエステルの製造 塩化メチレン(20mL)中の2-{3-[3-(4-ブロモ-2-エチル-5-ヒドロキシフェノキ
シ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステル(1.00g、1.84mm
ol)の溶液を室温で２時間、イミダゾール(0.19g、2.8mmol)およびtert-ブチルジ
メチルシリルクロリド(0.388g、2.57mmol)で処理した。混合物を水に注ぎ入れ、
有機層を分離し、水で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、短いシリカ
ゲルパッドでろ過し、次いで減圧濃縮して無色油状の標記化合物1.1g(91%)を得
た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.88(d, J=9Hz, 1H), 7.38(t, J=8Hz, 1H), 7.22(s 1H), 7.12
(d, J=9Hz, 1H), 7.08(d, J=2Hz, 1H), 6.80(d, J=9Hz, 1H), 6.69(d, J=9Hz, 1
H), 6.45(d, J=9Hz, 1H), 6.40(s, 1H), 4.20(t, J=6Hz, 2H), 4.11(t, J=6Hz,
2H), 3.83(s, 3H), 2.64(t, J=8Hz, 2H), 2.54(q, J=7Hz, 2H), 2.32(五重, J=6
Hz, 2H), 1.54(六重, J=8Hz, 2H), 1.13(t, J=7Hz, 3H), 1.03(s, 9H), 0.89(t,
J=7Hz, 3H), 0.23(s, 6H).

【０２１２】

【化１６７】

【０２１３】 C. 2-{3-[3-(2-エチル-4-フラン-2-イル-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ]-
2-プロピル-フェノキシ} 安息香酸メチルエステルの製造 テトラヒドロフラン(20mL)中の、2-(3-{3-[4-ブロモ-5-(tert-ブチルジメチル
シランイルオキシ)-2-エチルフェノキシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安
息香酸メチルエステル(1.05g、1.60mmol)、フラン-2-ホウ酸(0.358g、3.20mmol)
、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(O)(0.185g、0.160mmol)、
および2M水性炭酸ナトリウム溶液(8mL)の混合物を18時間加熱還流した。混合物
を室温に冷却し、水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、
水で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、
ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸
エチル/90%ヘキサン)にかけ、無色油状の標記化合物0.8g(94%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.90(d, J=9Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.38(t, J=8Hz, 1H), 7.2
1(s 1H), 7.13(s, 1H), 7.10(d, J=9Hz, 1H), 7.07(d, J=2Hz, 1H), 6.81(d, J=
9Hz, 1H), 6.69(d, J=9Hz, 1H), 6.52(m, 3H), 6.44(d, J=9Hz, 1H), 4.20(m, 4
H), 3.83(s, 3H), 2.67(t, J=8Hz, 2H), 2.59(q, J=7Hz, 2H), 2.32(五重, J=6H
z, 2H), 1.55(六重, J=8Hz, 2H), 1.18(t, J=7Hz, 3H), 0.91(t, J=7Hz, 3H);
MS ES^- m/z=589(p + AcO^-). C₃₂H₃₄O₇ : 理論値： C, 72.43; H, 6.46。実測値： C, 72.21; H, 6.15.

【０２１４】

【化１６８】

【０２１５】 D. 2-{3-[3-(2-エチル-4-フラン-2-イル-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ]-
2-プロピルフェノキシ}安息香酸ナトリウム塩の製造 2-{3-[3-(2-エチル-4-フラン-2-イル-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ]-2
-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステル(250mg、0.47mmol)をテトラヒド
ロフラン(4mL)に溶解し、50℃で16時間、1N水酸化リチウム溶液(2mL)で処理した
。混合物を減圧濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。混合有
機抽出物を水で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥し（硫酸ナト
リウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、1N塩酸と
ともに振盪させた。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃
縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、1N水性水酸化ナトリウム溶液(0.32m
L)で処理した。混合物を減圧濃縮し、次いでジエチルエーテル、クロロホルム、
およびジエチルエーテルで順次共沸させ、乾燥させてクリーム色固体の標記化合
物168mg(66%)を得た。¹ H NMR(DMSO-d₆)δ 7.56(s, 1H), 7.44(d, J=8Hz, 1H), 7.35(s, 1H), 7.13(m,
1H), 6.97(m, 2H), 6.77(d, J=2Hz, 1H), 6.65(m, 4H), 6.48(d, J=2Hz, 1H), 6
.24(d, J=9Hz, 1H), 4.15(t, J=6Hz, 2H), 3.96(t, J=6Hz, 2H), 2.66(t, J=8Hz
, 2H), 2.42(q, J=7Hz, 2H), 2.13(五重, J=6Hz, 2H), 1.48(六重, J=8Hz, 2H),
1.09(t, J=7Hz, 3H), 0.84(t, J=7Hz, 3H); TOF MS ES⁺ 精密質量：C₃₁H₃₃O₇(p+1)の理論値： m/z=517.2226。 実測値： 517
.2230。IR(KBr, cm^-1)3400, 2961, 1599, 1460.

【０２１６】 実施例 14 2-(3-{3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-フラン-3-イル]フェノキシ]プロポキシ}-2-
プロピルフェノキシ)安息香酸の製造

【化１６９】

【０２１７】 A. 2-{3-[3-(2-エチル-4-フラン-3-イル-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ]-
2-プロピル-フェノキシ}安息香酸メチルエステルの製造 テトラヒドロフラン(30mL)中の、2-(3-{3-[4-ブロモ-5-(tert-ブチルジメチル
シランイルオキシ)-2-エチルフェノキシ]プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安
息香酸メチルエステル(2.10g、3.19mmol)、フラン-3-ホウ酸(0.722g、6.45mmol)
、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(O)(0.37g、0.32mmol)、お
よび2M水性炭酸ナトリウム溶液(16mL)の混合物を48時間加熱還流した。混合物を
室温に冷却し、水で希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水
で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ
過し、次いで減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、15%酢酸エ
チル/85%ヘキサン)にかけ、黄色油状の標記化合物0.29g(17%)を得た。 TOF MS ES⁺ 精密質量：C₃₂H₃₅O₇(p+1)の理論値： m/z=531.2383。実測値： 531.
2396.

【０２１８】

【化１７０】

【０２１９】 B. 2-{3-[3-(2-エチル-4-フラン-3-イル-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ]-
2-プロピルフェノキシ}安息香酸ナトリウム塩の製造 2-{3-[3-(2-エチル-4-フラン-3-イル-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ]-2
-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステル(170mg、0.32mmol)をテトラヒド
ロフラン(4mL)およびメタノール(1mL)に溶解し、次いで50℃で２時間、1N水酸化
リチウム溶液(4mL)で処理した。混合物を減圧濃縮し、残渣を塩酸で酸性化し、
得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出した。混合有機抽出物を水で１回、飽和
塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで
減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、2%メタノール/98%クロ
ロホルム)にかけて45mgの物質を得、これを再度クロマトグラフィー(シリカゲル
、1%メタノール/99%クロロホルム)にかけて油状の標記化合物25mg(15%)を得た。
TOF MS ES⁺ 精密質量：C₃₁H₃₃O₇(p+1)の理論値： m/z 517.226。 実測値： 517.
2230.

【０２２０】 実施例 15 2-(3-{3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ]
プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香酸ナトリウム塩ヘミ水和物の製造

【０２２１】

【化１７１】

【０２２２】 A. 2-{3-[3-(5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-フラン-3-イル-フェノキシ)プロポ
キシ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステルの製造 テトラヒドロフラン(40mL)中の、2-{3-[3-(5-ベンジルオキシ-4-ブロモ-2-エ
チルフェノキシ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ}-安息香酸メチルエステル(
3.00g、4.73mmol)、フラン-3-ホウ酸(1.06g、9.47mmol)、テトラキス（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム(O)(0.54g、0.47mmol)、および2M水性炭酸ナトリウ
ム溶液(20mL)の混合物を100℃で48時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で
希釈し、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で１回、飽和塩化ナ
トリウム溶液で１回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃
縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキサン)
にかけ、黄色油状の標記化合物1.9g(65%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.88(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.87(s, 1H), 7.40(m, 7H), 7.26(s
1H), 7.05(m, 2H), 6.80(d, J=9Hz, 1H), 6.76(d, J=2Hz, 1H), 6.67(d, J=9Hz
, 1H), 6.60(s, 1H), 6.43(d, J=9Hz, 1H), 5.11(s, 2H), 4.18(m, 4H), 3.83(s
, 3H), 2.66(t, J=8Hz, 2H), 2.62(q, J=7Hz, 2H), 2.30(五重, J=6Hz, 2H), 1.
57(六重, J=8Hz, 2H), 1.20(t, J=7Hz, 3H), 0.92(t, J=7Hz, 3H); MS ES⁺ m/z=621 (p+1); IR(CHCl₃, cm^-1)3000, 1727, 1603, 1461.

【０２２３】

【化１７２】

【０２２４】 B. 2-(3-{3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキ
シ]-プロポキシ}-2-プロピルフェノキシ)安息香酸メチルエステルの製造 酢酸エチル(40mL)中の2-{3-[3-(5-ベンジルオキシ-2-エチル-4-フラン-3-イル
-フェノキシ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ}安息香酸メチルエステル(1.8g
、2.9mmol)の溶液を10%パラジウム／炭素(0.39g)で処理し、48psiおよび45℃で7
2時間水素添加した。混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)でろ過し、次い
でろ液を減圧濃縮して無色油状の標記化合物1.2g(77%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.88(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.57(dt, J=8, 2Hz, 1H), 7.09(d,
J=9Hz, 1H), 7.04(d, J=9Hz, 1H), 6.81(d, J=9Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 6.67(d,
J=9Hz, 1H), 6.44(d, J=9Hz, 1H), 6.43(s, 1H), 4.19(m, 3H), 4.10(m, 2H),
4.02(dd, J=12, 3Hz, 1H), 3.88(dd, J=12, 8Hz, 1H), 3.84(s, 3H), 3.73(q, J
=9Hz, 1H), 3.45(m, 1H), 2.64(t, J=8Hz, 2H), 2.53(q, J=7Hz, 2H), 2.38(m,
1H), 2.28(五重, J=6Hz, 2H), 1.99(m, 1H), 1.55(六重, J=8Hz, 2H), 1.15(t,
J=7Hz, 3H), 0.90(t, J=7Hz, 3H); MS ES^- m/z=593(p+1 CH₃COO^-); IR(CHCl₃, cm^-1)2963, 1719, 1589, 1461. C₃₂H₃₈O₇ : 理論値： C, 71.89; H, 7.16。 実測値： C, 71.41; H, 7.06.

【０２２５】

【化１７３】

【０２２６】 C. 2-(3-{3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキ
シ]-プロポキシ)-2-プロピルフェノキシ)安息香酸ナトリウム塩ヘミ水和物の製
造 テトラヒドロフラン(10mL)およびメタノール(5mL)中の、2-(3-{3-[2-エチル-5
-ヒドロキシ-4-(テトラヒドロフラン-3-イル)フェノキシ]プロポキシ}-2-プロピ
ルフェノキシ)安息香酸メチルエステル(0.92g、1.7mmol)の溶液を55℃で２時間
、1M水性水酸化リチウム溶液(10mL)で処理した。混合物を室温に冷却し、さらに
18時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残留水性混合物をジエチルエーテルで１
回洗浄した。水性層を濃塩酸で酸性化し、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した
。 酢酸エチル相を水で１回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥し（
硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。得られた無色油状物をジエチ
ルエーテルに溶解し、次いで1N水性水酸化ナトリウム溶液(1.72mL)で処理した。
得られた二相混合物をクロロホルムで希釈し、減圧濃縮した。ジエチルエーテル
を加え、混合物を減圧濃縮した。得られた白色泡沫状物を室温で60分間減圧乾燥
し、標記化合物0.78g(84%)を得た。 mp 67-71℃。 ¹ H NMR(DMSO-d₆)δ 7.62(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.30(dt, J=8, 2Hz, 1H), 7.05(m
, 2H), 6.85(s, 1H), 6.73(d, J=9Hz, 1H), 6.70(d, J=9Hz, 1H), 6.53(s, 1H),
6.34(d, J=9Hz, 1H), 4.15(t, J=6Hz, 2H), 4.04(t, J=6Hz, 2H), 3.95(m, 1H)
, 3.88(m, 1H), 3.75(q, J=9Hz, 1H), 3.49(m 2H), 2.60(t, J=8Hz, 2H), 2.45(
q, J=7Hz, 2H), 2.15(m, 3H), 1.90(m, 1H), 1.48(六重, J=8Hz, 2H), 1.06(t,
J=7Hz, 3H), 0.83(t, J=7Hz, 3H); MS ES^- m/z=519(p-Na⁺); IR(CHCl₃, cm^-1)2964, 1783, 1604, 1461. C₃₁H₃₅NaO₇・0.5H₂O : 理論値： C, 67.50; H, 6.58。実測値： C, 67.76; H, 6.68.

【０２２７】 実施例 16 2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-ピロリジン-2-イル-フェノキシ)プロポキシ
]-2-プロピル-フェノキシ)安息香酸塩酸水和物の製造

【化１７４】

【０２２８】 A. 2-(2-ベンジルオキシ-5-エチル-4-{3-[3-(2-メトキシカルボニルフェノキシ)
-2-プロピルフェノキシ]プロポキシ}フェニル)ピロール-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステルの製造

【０２２９】 テトラヒドロフラン(60mL)中の、2-{3-[3-(5-ベンジルオキシ-4-ブロモ-2-エ
チルフェノキシ)プロポキシ]-2-プロピルフェノキシ}-安息香酸メチルエステル(
3.00g、4.73mmol)、N-bocピロール-2-ホウ酸(1.99g、9.43mmol)、テトラキス（
トリフェニルホスフィン）パラジウム(O)(0.54g、0.47mmol)、および2M水性炭酸
ナトリウム溶液(25mL)の混合物を40時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、
水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水で１回、飽和
塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで
減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、10%酢酸エチル/90%ヘキ
サン)にかけ、固体の標記化合物2.6g(76%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.88(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.15-7.40(m, 7H), 7.08(m, 3H), 6
.82(d, J=9Hz, 1H), 6.68(d, J=9Hz, 1H), 6.52(s, 1H), 6.44(d, J=9Hz, 1H),
6.23(t, J=4Hz, 1H), 6.12(m, 1H), 4.95(s, 2H), 4.20(t, J=6Hz, 2H); 4.15(t
, J=6Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 2.66(t, J=8Hz, 2H), 2.60(q, J=7Hz, 2H), 2.30(
五重, J=6Hz, 2H), 1.57(六重, J=8Hz, 2H), 1.28(s, 9H), 1.18(t, J=7Hz, 3H)
, 0.93(t, J=7Hz, 3H); TOS MS ES⁺ 精密質量： C₄₄H₅₃N₂O₈(p+NH4⁺）の理論値： m/z=737.3802。 実測
値： 737.3804; IR(CHCl₃, cm^-1)2964, 1730, 1461. C₄₄H₄₉NO₈ : 理論値： C, 73.41; H, 6.86; N, 1.94. 実測値： C, 73.76; H, 6.76; N, 2.04.

【０２３０】

【化１７５】

【０２３１】 B. 2-(5-エチル-2-ヒドロキシ-4-{3-[3-(2-メトキシカルボニルフェノキシ)-2-
プロピルフェノキシ]プロポキシ}フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチ
ルエステルの製造 酢酸エチル(40mL)中の2-(2-ベンジルオキシ-5-エチル-4-{3-[3-(2-メトキシカ
ルボニルフェノキシ)-2-プロピルフェノキシ]プロポキシ}フェニル)ピロール-1-
カルボン酸tert-ブチルエステル(0.98g、1.4mmol)の溶液を10%パラジウム／炭素
(0.98g)で処理し、次いで45psiおよび45℃で25時間、室温で20時間、次いで45℃
で19時間水素添加した。混合物を室温に冷却し、Celite(登録商標)でろ過し、次
いでろ液を減圧濃縮して無色油状の標記化合物0.76g(88%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.87(dd, J=8, 2Hz, 1H), 7.37(dt, J=8, 2Hz, 1H), 7.10(d,
J=9Hz, 1H), 7.04(d, J=9Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.81(d, J=9Hz, 1H), 6.67(d,
J=9Hz, 1H), 6.47(s, 1H), 6.44(d, J=9Hz, 1H), 5.09(m, 1H), 4.18(d, J=6Hz
, 2H), 4.14(t, J=6Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 3.45(m, 2H), 2.64(t, J=8Hz, 2H),
2.54(m, 3H), 2.25(m, 5H), 2.06(m, 1H), 1.54(六重, J=8Hz, 2H), 1.43(s, 9
H), 1.15(t, J=7Hz, 3H), 0.90(t, J=7Hz, 3H).

【０２３２】

【化１７６】

【０２３３】 C. 2-(4-{3-[3-(2-カルボキシフェノキシ)-2-プロピルフェノキシ]プロポキシ}-
5-エチル-2-ヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
リチウム塩水和物の製造 メタノール/テトラヒドロフランの1:1混合物(4mL)中の、2-(5-エチル-2-ヒド
ロキシ-4-{3-[3-(2-メトキシカルボニルフェノキシ)-2-プロピルフェノキシ]プ
ロポキシ}フェニル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.114g、0.1
8mmol)を室温で18時間、1M水酸化リチウム(4mL)で処理した。混合物を減圧濃縮
し、残渣を水に溶解した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物
を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をジエチルエ
ーテルで希釈し、減圧濃縮し、次いで乾燥して標記化合物90mg(78%)を得た。 MS ES⁺ m/z=620(p+1-Li⁺); IR(KBr, cm^-1)2964, 1672, 1603, 1416. C₃₆H₄₄NO₈Li・H₂0 : 理論値： C, 67.17; H, 7.20; N, 2.18. 実測値： C, 66.72; H, 6.99; N, 2.27.

【０２３４】

【化１７７】

【０２３５】 D. 2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-ピロリジン-2-イル-フェノキシ)プロポ
キシ]-2-プロピルフェノキシ)安息香酸塩酸水和物の製造 無水ジエチルエーテル(5mL)中の2-(4-{3-[3-(2-カルボキシフェノキシ)-2-プ
ロピルフェノキシ]プロポキシ}-5-エチル-2-ヒドロキシフェニル)ピロリジン-1-
カルボン酸tert-ブチルエステルリチウム塩水和物(0.100g、0.16mmol)の溶液に
、HClガスを通気した（bubbled）。得られた混合物を１時間攪拌した。混合物を
減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(SCX陽イオン交換樹脂、1:1テトラヒ
ドロフラン/メタノール〜希アンモニア/メタノール)にかけて黄褐色固体を得た
。この物質をエーテルに溶解し、HClガスで処理した。この混合物を減圧濃縮し
、標記化合物48mg(52%)を得た。¹ H NMR(DMSO-d₆)δ 12.80(bs, 1H), 10.12(s, 1H), 9.34(bs, 1H), 8.36(bs, 1H
), 7.79(dd, J=9, 2Hz, 1H), 7.47(dt, J=8, 2Hz, 1H), 7.17(t, J=8Hz, 1H), 7
.12(d, J=9Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 6.80(d, J=9Hz, 1H), 6.78(d, J=9Hz, 1H),
6.58(s, 1H), 6.35(d, J=9Hz, 1H), 4.56(m, 1H), 4.20(t, J=6Hz, 2H); 4.11(t
, J=6Hz, 2H), 3.25(m, 2H), 2.50(m, 5H), 1.90-2.60(m, 5H), 1.44(六重, J=8
Hz, 2H), 1.08(t, J=7Hz, 3H), 0.82(t, J=7Hz, 3H); TOS MS ES⁺ 精密質量： C₃₁H₃₈NO₆(p + 1)の理論値: m/z=520.2699。実測値： 5
20.2672.

【０２３６】 実施例 17 2-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-チオフェン-3-イル-フェノキシ)プロポキシ
]-2-プロピル-フェノキシ)安息香酸水和物の製造

【化１７８】 既知化合物： Sawyer et al., J.Med.Chem.1995, 38, 4411.

【０２３７】 A. 3-[2-ベンジルオキシ-4-(3-クロロプロポキシ)-5-エチルフェニル]チオフェ
ンの製造 トルエン(16mL)中の、4-(ベンジルオキシ)-5-ブロモ-2-(3-クロロプロポキシ)
エチルベンゼン(1.90g、5.30mmol)、3-チオフェンホウ酸(2.00g、15.9mmol)、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(O)(312mg、0.270mmol)、2M水
性炭酸ナトリウム溶液(4mL)、およびn-プロパノール(4mL)の混合物を４時間還流
した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、次いで水で１回、飽
和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、
ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、5%酢酸
エチル/95%ヘキサン)にかけ、白色固体の標記生成物1.54g(80%)を得た。 mp 65-
67℃。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.58(d, J=2.8Hz, 1H), 7.49(d, J=5.2Hz, 1H), 7.45-7.30(m,
7H), 6.62(s, 1H), 5.13(s, 2H), 4.14(t, J=5.8Hz, 2H), 3.81(t, J=6.3Hz, 2
H), 2.66(q, J=7.5Hz, 2H), 2.29(五重, J=6.0Hz, 2H), 1.24(t, J=7.5Hz, 3H); MS FD m/e 386(p); IR(CHCl₃, cm^-1)2969, 1613, 1501, 1138. C₂₂H₂₃O₂ClS : 理論値： C, 68.29; H, 5.99。 実測値： C, 68.53; H, 6.00.

【０２３８】

【化１７９】

【０２３９】 B. 2-[2-プロピル-3-[3-[5-(ベンジルオキシ)-2-エチル-4-(チオフェン-3-イル)
フェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]ベンゾニトリルの製造 2-ブタノン(10mL)中の、4-(ベンジルオキシ)-2-(3-クロロプロポキシ)-5-(チ
オフェン-3-イル)エチルベンゼン(1.25g、3.23mmol)、3-(2-シアノフェノキシ)-
2-プロピルフェノール(0.82g、3.2mmol)、ヨウ化カリウム(0.21g、1.3mmol)、炭
酸カリウム(1.12g、8.08mmol)、およびメチルスルホキシド(2mL)の混合物を60時
間還流した。混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈し、次いで水で洗浄した。
有機層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。残渣をク
ロマトグラフィー(シリカゲル、5%酢酸エチル/95%ヘキサン)にかけ、無色油状の
標記生成物1.31g(67%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.66(d, J=7.8Hz, 1H), 7.57(d, J=2.9Hz, 1H), 7.48(d, J=5.
2Hz, 1H), 7.45-7.25(m, 8H), 7.20(t, J=8.2Hz, 1H), 7.10(t, J=8.1Hz, 1H),
6.82(d, J=8.3Hz, 1H), 6.77(d, J=8.6Hz, 1H), 6.64(s, 1H), 6.63(d, J=6.4Hz
, 1H), 5.11(s, 2H), 4.26(t, J=6.0Hz, 2H), 4.22(t, J=6.0Hz, 2H), 2.65(m,
4H), 2.36(五重, J=5.9Hz, 2H), 1.58(六重, J=7.5Hz, 2H), 1.24(t, J=7.5Hz,
3H), 0.95(t, J=7.3Hz, 3H); MS FD m/e 603(p); IR(CHCl₃, cm^-1)2967, 2250, 1613, 1501. C₃₈H₃₇NO₄S : 理論値： C, 75.59; H, 6.18; N, 2.32。 実測値： C, 74.65; H, 6.21; N, 2.5
7.

【０２４０】 C. 2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(チオフェン-3-イル)フェノ
キシ]プロポキシ]フェノキシ]ベンゾニトリルの製造

【化１８０】

【０２４１】 -78℃に冷却した塩化メチレン(25mL)中の2-[2-プロピル-3-[3-[5-(ベンジルオ
キシ)-2-エチル-4-(チオフェン-3-イル)フェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]ベ
ンゾニトリル(900mg、1.49mmol)の溶液に２分間かけて塩化メチレン(2.99mL、2.
99mmol)中の1M三臭化ホウ素溶液を加えた。得られた深紫色溶液を30分間攪拌し
、ついで室温に温めた。混合物を水で希釈して振盪させた。有機層を分離し、乾
燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮した。クロマトグラフィー
(シリカゲル、25%酢酸エチル、75%ヘキサン)により無色油状の標記生成物400mg(
52%)を得た。¹ H NMR(CDCl₃)δ 7.84(d, J=4.8Hz, 1H), 7.71(d,J= 4.9Hz, 1H), 7.66(d, J=7.
7Hz, 1H), 7.62(s, 1H), 7.42(t, J=7.1Hz, 1H), 7.27(t, J=6.6Hz, 1H), 7.20(
s, 1H), 7.08(t, J=6.9Hz, 1H), 6.85(s, 1H), 6.89(d, J=8.1Hz, 1H), 6.74(d,
J=8.5Hz, 1H), 6.60(d, J=7.6Hz, 1H), 4.71(s, 1H, -OH), 4.26(t, J=6.0Hz,
4H), 2.72(q, J=7.4 dHz, 2H), 2.59(t, J=7.3Hz, 2H), 2.39(五重, J=6.1Hz, 2
H), 1.54(六重, J=7.7Hz, 2H), 1.25(t, J=7.5Hz, 3H), 0.91(t, J=7.4Hz, 3H).

【０２４２】 D. 2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(チオフェン-3-イル)フェノ
キシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸水和物の製造

【化１８１】

【０２４３】 2:1 メタノール/水(6mL)中の2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-
(チオフェン-3-イル)フェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]ベンゾニトリル(400mg
、0.780mmol)の溶液を還流温度で36時間、12.5M水性水酸化ナトリウム(4.0mL)で
処理した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、次いでジエチルエーテルで１回
抽出した。水性層を濃塩酸で酸性化し、塩化メチレンで２回抽出した。混合塩化
メチレン層を乾燥し（硫酸マグネシウム）、ろ過し、次いで減圧濃縮して黄褐色
固体を得た。mp 90-95℃(dec).¹ H NMR(CDCl₃)δ 8.24(d, J=7.8Hz, 1H), 7.47(d, J=5.0Hz, 1H), 7.44(t, J=8.
6Hz, 1H), 7.36(d, J=3Hz, 1H), 7.24(d, J=4.9Hz, 1H), 7.19(m, 2H), 7.09(s,
1H), 6.84(d, J=8.0Hz, 1H), 6.73(d, J=8.3Hz, 1H), 6.64(d, J=8.0Hz, 1H),
6.55(s, 1H), 5.38(bs, 1H,-OH), 4.26(t, J=6.2Hz, 2H), 4.21(t, J=7.1Hz, 2H
), 2.60(m, 4H), 2.36(五重, J=5.8Hz, 2H), 1.51(六重, J=7.1Hz, 2H), 1.19(t
, J=7.5Hz, 3H), 0.90(t, J=7.4Hz, 3H); MS FD m/e 532(p); IR(KBr, cm^-1)3200(br), 2961, 1697, 1457, 1110. C₃₁H₃₂O₆S・H₂0 : 理論値： C, 67.62; H, 6.22。 実測値： C, 67.34; H, 5.87
.

【０２４４】 本発明の組成物および方法に用いる先に記載のLTB₄アンタゴニストおよび抗癌
剤は、本発明のさらなる局面である塩誘導体の形で好都合に用いられることが多
い。本発明化合物が酸性基や他の反応基を有するときは、本発明化合物の酸の形
より水溶性で、そして／または生理学的に適した塩が形成されてよい。代表的な
医薬的に許容される塩には、限定されるものではないが、アルカリ塩およびアル
カリ土類塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシ
ウム、アルミニウムなどが含まれる。ナトリウム塩が特に好ましい。塩は、溶液
中の酸形を塩基で処理するか、または酸をイオン交換樹脂に暴露することにより
遊離酸から好都合に製造される。例えば、式(I)のZの(酸性基)は、-CO₂Hを選ん
でよく、該塩を適切な塩基（例えばNaOH, KOH)と反応させて対応するナトリウム
またはカリウム塩を得てよい。

【０２４５】 医薬的に許容される塩の定義内には、本発明化合物の比較的無毒性の、無機お
よび有機塩基付加塩、例えば、本発明のLTB₄アンタゴニスト化合物と塩を形成す
るのに十分な塩基性である窒素塩基から誘導されるアンモニウム、第四アンモニ
ウム、およびアミンカチオンが含まれる(例えば、S.M.Berge, et al., 「Pharma
ceutical Salts」, J.Phar.Sci., 66 : 1-19(1977)参照)。本発明のある種の化
合物は１またはそれ以上のキラル中心を持っていてよく、光学的に活性な形で存
在してよい。そのような立体異性体およびその混合物はすべて本発明に含まれる
ものとする。特定の立体異性体を所望する場合は、当該分野でよく知られた方法
、例えば不斉中心を含み、すでに分割されている出発物質との立体特異的反応を
用いるか、または立体異性体の混合物をもたらし、次いで既知の方法により分割
する方法により製造することができる。例えば、ラセミ混合物をいくつかの他の
化合物の単一エナンチオマーと反応させてよい。これによりラセミ形はジアステ
レオマー混合物に変化する。次いで、ジアステレオマーは異なる融点、異なる沸
点、および異なる溶解性を有するため、通常の方法、例えば結晶により分離可能
である。

【０２４６】 プロドラッグは、化学的または代謝的に開裂可能な基を有し、ソルボリシスに
よるか、または生理的条件下でin vivoで医薬的に活性な本発明化合物になる、
本発明に用いるLTB₄アンタゴニストおよび抗癌化合物の誘導体である。本発明化
合物の誘導体は、その酸および塩基誘導体の両方の形で活性を有するが、酸誘導
体形は哺乳動物器官における溶解性、組織適合性、もしくは遅延放出において好
都合なことが多い（Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp.7-9, 21-24, Elsev
ier, Amsterdam 1985参照)。プロドラッグには、当業者によく知られた酸誘導体
、例えば親酸性化合物の適切なアルコールとの反応により製造されるエステル、
もしくは親酸化合物と適切なアミンとの反応により製造されるアミドが含まれる
。本発明化合物に応じて酸性基から誘導される簡単な脂肪族または芳香族エステ
ルが好ましいプロドラッグである。ある場合では、二重エステルタイプのプロド
ラッグ、例えば（アシルオキシ)アルキルエステルまたは(アルコキシカルボニル
)オキシ)アルキルエステルを製造することが望ましい。プロドラッグとして特に
好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イ
ソブチル、tert-ブチル、モルホリノエチル、およびN,N-ジエチルグリコールア
ミドである。

【０２４７】 カルボン酸のエステルが本発明組成物の化合物の好ましいプロドラッグである
。 メチルエステルプロドラッグは、メタノールのような媒質中の式(I)の化合物
の酸形を酸または塩基エステル化触媒（例えばNaOH、H₂SO₄)と反応させることに
より製造してよい。エチルエステルプロドラッグはメタノールの代わりにエタノ
ールを用いて同様に製造される。

【０２４８】 N,N-ジエチルグリコールアミドエステルプロドラッグは、式(I)の化合物のナ
トリウム塩（ジメチルホルムアミドのような媒質中）を2-クロロ-N,N-ジエチル
アセトアミド(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USA; Item No.25,
099-6から入手可能)と反応させることにより製造してよい。

【０２４９】 モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、式(I)の化合物のナトリウム塩
（ジメチルホルムアミドのような媒質中）を4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸
(Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin USAから入手可能, Item No.C4,
220-3)と反応させることにより製造してよい。 本発明組成物の好ましいLTB₄化合物および抗癌化合物の酸、塩およびプロドラ
ッグ誘導体はそれぞれカルボン酸、ナトリウム塩、およびエステルプロドラッグ
から選ばれる。

【０２５０】 本発明の組成物は、治療的有効量の上記ロイコトリエン(LTB₄)アンタゴニスト
と、治療的有効量の上記抗癌剤の複合剤 (組み合わせ)である。該組成物は、通
常の賦形剤、希釈剤、または担体を用いて製剤化するか、錠剤に成形するか、経
口投与に好都合なエリキシル剤または溶液剤に製剤化するか、または筋肉内静脈
経路により投与してよい。該化合物は経皮的に投与することができ、持続レリー
フ(relief)投与剤形などに製剤化してよい。

【０２５１】 別の態様において、本発明は、治療的有効量のロイコトリエン(LTB₄)アンタゴ
ニストと抗癌剤を別々に投与することを含む非多剤耐性癌(病状)に罹患した患者
を治療する方法に関する。別々に投与するときは、ロイコトリエン(LTB₄)アンタ
ゴニストおよび抗癌剤を別のスケジュールで投与してよい。２つの投与間隔が治
療的に有効な間隔内である限り、一方を他方の前に投与してよい。治療的に有効
な間隔とは、(a)ロイコトリエン(LTB₄)アンタゴニストまたは(b)抗癌剤のいずれ
か１つがヒトに投与されたときに始まり、(a)および(b)の組み合わせで癌を治療
する有益な効果の限界で終わる時間（期間）である。ロイコトリエンLTB₄アンタ
ゴニストと抗癌剤の投与方法は違っていてよい。すなわち、一方の薬剤を経口的
に投与し、他方を静脈内に投与してよい。生成物の１つを連続注入剤として投与
し、他方を分離した投与剤形で投与することができる。抗癌剤はその能力を最適
化することが知られている方法で投与することが特に重要である。

【０２５２】 本発明の医薬組成物 好ましくは、本発明化合物または該化合物を含有する医薬製剤は、哺乳動物に
投与するための単位投与剤形である。該単位投与剤形は、カプセル、IVバッグ、
錠剤、またはバイアルであり得る。組成物の単位用量中の活性成分の量は治療的
有効量であり、必要とする特定の治療に従って変更してよい。患者の年齢や状態
に応じて投与量を日常的に変更する必要があるかもしれないことは認識されよう
。投与量は投与経路にも依存するであろう。

【０２５３】 該化合物は経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻
内を含む種々の経路により投与することができる。

【０２５４】 本発明の医薬製剤は、治療的有効量の抗癌剤(例えば、2',2'-ジフルオロヌク
レオシドと式A、式I、IIの化合物のようなLTB₄アンタゴニスト）を医薬的に許容
される担体または希釈剤と組み合わせる（例えば混合する）ことにより製造され
る。本発明の医薬製剤は、よく知られ、容易に利用可能な成分を用い、知られた
方法により製造される。

【０２５５】 本発明の組成物を製造するには、通常、活性成分を担体と混合するか、担体で
希釈するか、またはカプセル、サシェー、紙、または他の容器の形であってよい
担体内に封入する。担体を希釈剤として用いる場合は、ビークルとして作用する
固体、凍結乾燥固体もしくはペースト、または半固体、または液体物質であって
よく、また、例えば10重量%までの活性化合物を含有する軟膏、錠剤、丸剤、粉
末剤、ローゼンジー剤、エリキシル剤、サスペンジョン剤、エマルジョン剤、溶
液剤、シロップ剤、注射可能溶液剤、またはエアロゾル剤（固体としてかまたは
液体媒質中）であってよい。本発明の化合物は投与前に処方されることが好まし
い。

【０２５６】 該医薬製剤には、当該分野で知られたあらゆる適切な担体を用いることができ
る。そのような製剤では、担体は固体、液体、または固体と液体の混合物であっ
てよい。例えば、静脈内注射では、本発明の化合物を無菌水、無菌生理食塩水、
または4%デキストロース/0.5%クエン酸ナトリウム水性溶液中に約0.05〜約5.0mg
/mlの濃度の糖および／または緩衝剤を含有する無菌水または生理食塩水に溶解
してよい。

【０２５７】 固形製剤には、粉末剤、錠剤、およびカプセル剤が含まれる。固体の担体は、
香味量、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化
物質としても作用する１またはそれ以上の物質であり得る。

【０２５８】 経口投与用の錠剤は、適切な賦形剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム
、ラクトース、リン酸カルシウムを、崩壊剤、例えばメイズ、デンプン、アルギ
ニン酸、および／または結合剤、例えば、ゼラチンまたはアカシア、および潤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクとともに含
んでいてよい。

【０２５９】 粉末剤において、担体は微細に分離した固体であり、これを微細に分離した活
性成分と混合する。錠剤において、活性成分は必要な結合特性を持つ担体と適切
な割合で混合され、所望の形とサイズに成形される。

【０２６０】 好都合には、式(I)の化合物を含有する組成物は、好ましくは各投与単位が約5
〜約500mg(非経口投与または吸入投与の場合は約5〜50mg、および経口投与また
は直腸投与の場合は約25〜500mg）を含有する単位投与剤形で提供されてよい。0
.5〜20mg/kgの活性成分を投与してよいが、約0.5〜約300mg/kg/日の用量、好ま
しくは実際に投与する該化合物または式Iの化合物の量はすべての関連環境に照
らして医師が決定するであろうことは容易に理解されるであろう。

【０２６１】 粉末剤および錠剤は本発明の新規化合物である活性成分を約1〜約99重量%含有
することが好ましい。適切な固体担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、糖 ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラ
チン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、低融点ワックス、およびココアバターである。

【０２６２】 無菌液体製剤にはサスペンジョン剤、エマルジョン剤、シロップ剤およびエリ
キシル剤が含まれる。 活性成分は、医薬的に許容される担体、例えば無菌水、無菌有機溶媒またはそ
の両方の混合物に溶解または懸濁することができる。「医薬的に許容される」と
は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性でなければならず、ま
たそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。

【０２６３】 活性成分は、適切な有機溶媒、例えば、水性プロピレングリコールに溶解する
こともできる。他の組成物は、微細に分離した活性成分を水性デンプンまたはナ
トリウムカルボキシメチルセルロース溶液または適切な油に分散させることによ
り製造することができる。

【０２６４】 下記医薬製剤例1〜22は単に例示であって、本発明の範囲を何ら限定するもの
ではない。「活性成分」は、2',2'-ジフルオロヌクレオシド、または式A、式(I)
もしくは(II)の化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロ
ドラッグを表す。

【０２６５】 ある態様において、本発明の組成物は、治療的有効量の上記ロイコトリエン(L
TB₄)アンタゴニストと治療的有効量の2',2'-ジフルオロヌクレオシド抗癌剤の複
合剤である。該組成物は、普通の賦形剤、希釈剤または担体を用いて製剤化され
、錠剤に成形されるか、または経口投与に好都合なエリキシル剤または溶液剤に
製剤化されるか、または筋肉内静脈内経路により投与される。該化合物は経皮的
に投与することができ、持続レリーフ投与剤形などとして製剤化してよい。

【０２６６】 別の態様において、2',2'-ジフルオロヌクレオシド抗癌剤は、ロイコトリエン
(LTB₄)アンタゴニストと独立して製剤化され、別々に投与される。抗癌剤を普通
の賦形剤、希釈剤または担体を用いて製剤化し、静脈内注入により投与してよい
。他方、抗癌剤を経口投与に適した液剤に製剤化してよい。抗癌剤を錠剤に成形
し、経口投与してもよい。抗癌剤およびロイコトリエン(LTB₄)アンタゴニストを
別々に投与する場合は、ロイコトリエン(LTB₄)アンタゴニストを投与する前後ま
たは投与中に抗癌剤を投与してよい。抗癌剤をロイコトリエン(LTB₄)アンタゴニ
ストと別々に投与する場合は、それらは治療的に有効な間隔内で投与しなければ
ならない。

【０２６７】 本発明に従ってヒト患者を治療する方法には、ロイコトリエン(LTB₄)アンタゴ
ニストと抗癌剤の複合剤を投与し、そしてロイコトリエン(LTB₄)アンタゴニスト
と抗癌剤を別々に投与する両方が含まれる。別個に投与する場合は、ロイコトリ
エン(LTB₄)アンタゴニストは、経口および直腸経路、局所的、非経口的、例えば
注射および連続的もしくは非連続的動脈内注入により、例えば、適切な基剤に1
〜10重量%の活性化合物を含む軟膏、錠剤、ローゼンジー剤、舌下錠剤、サシェ
ー剤、カシェー剤、エリキシル剤、ゲル剤、サスペンジョン剤、エアロゾル剤、
軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、生理学的に許容される媒質中の注射可能
な溶液およびサスペンジョン剤、および注射可能な溶液を製造するための支持物
質に吸着された無菌包装粉末剤の形で投与してよい製剤に製剤化される。この目
的には、好都合には、組成物は、好ましくは各投与単位が式Iまたは式IIの化合
物を約5〜約500mg(非経口または吸入投与の場合は約5〜50mg、経口または直腸投
与の場合は約25〜500mg）を含む投与単位剤形で提供されてよい。活性成分の約0
.5〜約300mg/kg/日、好ましくは0.5〜20mg/kgの投与量を投与してよいが、もち
ろん、実際に投与される化合物または式Iの化合物の量は、治療すべき病状、投
与する化合物の選択、投与経路の選択を含むすべての関連環境に照らして医師が
決定するであろうから、上記の好ましい用量範囲は本発明の範囲を何ら限定する
ものではないことは容易に理解されよう。

【０２６８】 ロイコトリエン(LTB₄)アンタゴニストを別個に投与するのに有用な製剤は、通
常、担体と混合するか、もしくは担体で希釈するか、またはカプセル、サシェー
、カシェー、紙もしくは他の容器の形の摂取可能な担体、またはアンプルのよう
なディスポーザブル容器に含まれるかもしくは封入された式Aおよび式Iの化合物
から選ばれる少なくとも１つの化合物からなるであろう。担体または希釈剤は、
活性な治療物質のビークル、賦形剤、または媒質として働く固体、半固体、また
は液体物質であってよい。本発明の医薬組成物に用いてよい希釈剤や担体の例に
は、ラクトース、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、プロピレン
グリコール、液体パラフィン、白色軟パラフィン、カオリン、発煙二酸化珪素、
微晶質セルロース、珪酸カルシウム、シリカ、ポリビニルピロリジン、セトステ
アリール(cetostearyl)アルコール、デンプン、修飾デンプン、アカシアゴム、
リン酸カルシウム、ココアバター、エトキシル化エステル、テオブロマ油、落花
生油、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、
ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、乳酸エチル、メチルおよびプロ
ピル ヒドロキシベンゾエート、ソルビタントリオレエート、ソルビタンセスキ
オレエート、およびオレイルアルコールおよびプロペラント、例えばトリクロロ
モノフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロ
エタンがある。錠剤の場合は、打錠器の打ち抜き型やパンチへの粉末成分の張り
つきや結合を防ぐために潤滑剤を混合してよい。そのような目的には、例えば、
ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カ
ルシウム、タルクまたは鉱油を用いてよい。

【０２６９】 本発明の好ましい医薬剤形には、カプセル剤、錠剤、坐剤、注射可能な溶液剤
、クリーム、および軟膏がある。エアロゾルのような吸入適用、および経口摂取
用の製剤が特に好ましい。

【０２７０】 下記製剤例では、活性化合物として上記のあらゆるロイコトリエン(LTB₄)アン
タゴニストを用いてよい。該例は単に例示であって本発明の範囲を何ら限定する
ものではない。

【０２７１】 製剤例1 下記成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 上記成分を混合し、460mg量を硬ゼラチンカプセルに充填する。

【０２７２】 製剤例2 下記成分を用いて上剤を製造する。 成分を混合し、圧縮して各重量665mgの錠剤を形成する。

【０２７３】 製剤例3 下記成分を含むエアロゾル溶液を製造する。 活性化合物をエタノールに溶解し、溶液をプロペラント11に加え、-30℃に冷
却し、充填用具に移す。次に所要量を容器に入れ、さらに冷充填法または加圧充
填法により予め混合したプロペラント12および114を充填する。次いで、バルブ
装置を容器に装着する。

【０２７４】 製剤例4 活性成分各60mgを含む錠剤を以下のごとく製造する。 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシュU.S.シーブ(355μm)に
通し、完全に混合する。ポリビニルピロリジンの溶液を得られた粉末と混合し、
次いでこれをNo.14メッシュU.S.シーブ(1.4mm)に通す。そのように作製した顆粒
を50〜60℃で乾燥し、次いでNo.18メッシュU.S.シーブ(1.00mm)に通す。次に、
予めNo.60メッシュU.S.シーブ(250μm)を通したナトリウムカルボキシメチルデ
ンプン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを該顆粒に加えて混合した後、
打錠器で圧縮して重量各150mgの錠剤を得る。

【０２７５】 製剤例5 成分各80mgを含むカプセルを以下のごとく製造する。 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、
No.45メッシュU.S.シーブ(355μm)に通し、200mg量を硬ゼラチンカプセルに充填
する。

【０２７６】 製剤例6 活性成分各225mgを含む坐剤を以下のごとく製造する。 活性成分をNo.60メッシュU.S.シーブ(250μm)に通し、必要最小限の熱で予め
溶かした脂肪酸グリセリドに懸濁する。次に、混合物を表示容量2gの坐剤鋳型に
注ぎ入れ、冷却する。

【０２７７】 製剤例7 用量5mLあたり活性成分各50mgを含むサスペンジョン剤を以下のごとく製造す
る。 活性成分をNo.45メッシュU.S.シーブ(355μm)に通し、次いでナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、糖、および水の部分と混合して懸濁液を形成する。パ
ラベン、香味料、および着色料を攪拌しながら溶解し、水で希釈して加える。次
に、十分な水を加えて所要量とする。

【０２７８】 製剤例8 下記成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 上記成分を混合し、460mg量を硬ゼラチンカプセル剤に充填する。

【０２７９】 製剤例9 下記成分を用いて錠剤を製造する。 成分を混合し、圧縮して重量各665mgの錠剤を形成する。

【０２８０】 製剤例10 下記成分を含むエアロゾル溶液剤を製造する。 活性化合物をエタノールと混合し、該混合物をプロペラント22の部分に加えて
-30℃に冷却し、次いで充填用具に移す。次に、所要量をステンレススチール容
器に入れ、残りのプロペラントで希釈する。次いで、バルブ装置を容器に装着す
る。

【０２８１】 製剤例11 活性成分各60mgを含む錠剤を以下のごとく製造する。 ジフルオロヌクレオシド デンプンおよびセルロースをNo.45メッシュU.S.シー
ブに通し、完全に混合する。ポリビニルピロリジンの溶液を得られた粉末と混合
し、次いでNo.14メッシュU.S.シーブに通す。そのように作製した顆粒を50〜60
℃で乾燥し、次いでNo.18メッシュU.S.シーブに通す。次に、予めNo.60メッシュ
U.S.シーブに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネ
シウムおよびタルクを顆粒に加えて混合した後、打錠器で圧縮して重量各150mg
の錠剤を得る。

【０２８２】 製剤例12 活性成分各80mgを含むカプセルを以下のごとく製造する。 活性成分,セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、N
o.45メッシュU.S.シーブを通し、次いで200mg量を硬ゼラチンカプセル剤に充填
する。

【０２８３】 製剤例13 ヌクレオシド各225mgを含む坐剤を以下のごとく製造する。 ヌクレオシドをNo.60メッシュU.S.シーブに通し、必要最小限の熱で予め溶か
した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁させる。次に、混合物を表示容量2gの坐剤鋳型
に注ぎ入れ、冷却する。

【０２８４】 製剤例14 用量5mLあたり活性成分各50mgを含むサスペンジョン剤を以下のごとく製造す
る。

【０２８５】 製剤例15 静脈内製剤を以下のごとく製造する。 上記成分の溶液を、感受性新生物の治療を要する哺乳動物に1mL/分の速度で静
脈内注射する。

【０２８６】 製剤例16 下記成分を用いて硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 上記成分を混合し、710mg量を硬ゼラチンカプセル剤に充填する。

【０２８７】 製剤例17 下記成分を用いて錠剤を製造する。 成分を混合し、圧縮して重量各915mgの錠剤を形成する。

【０２８８】 製剤例18 下記成分を含むエアロゾル溶液剤を製造する。 活性化合物をエタノールに溶解し、該溶液をプロペラント11に加えて-30℃に
冷却し、次いで、充填装置に移した。次に、所要量を容器に入れ、さらに冷充填
法または加圧充填法により予め混合したプロペラント12および114を充填する。
次に、バルブ装置を用具に装着する。

【０２８９】 製剤例19 活性成分60mgを含む錠剤を以下のごとく製造する。 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシュU.S.シーブ(355μm)に
通し、完全に混合する。ポリビニルピロリジンの溶液を得られた粉末と混合し、
次いでNo.14メッシュU.S.シーブ(1.4mm)に通す。そのようにして作製した顆粒を
50〜60℃で乾燥し、次いでNo.18メッシュU.S.シーブ(1.00mm)に通す。次に、予
めNo.60メッシュU.S.シーブ(250μm)に通したナトリウムカルボキシメチルデン
プン、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加えて混合した後、打錠
器で圧縮して重量各210mgの錠剤を得る。

【０２９０】 製剤例20 活性成分各80mgを含むカプセル剤を以下のごとく製造する。 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、 No.45メッシュU.S.シーブ(355μm)に通し、次いで、280mg量を硬ゼラチンカプセ
ル剤に充填する。

【０２９１】 製剤例21 活性成分225mgを含む坐剤を以下のごとく製造する。 活性成分をNo.60メッシュU.S.シーブ(250μm)に通し、必要最小限の熱で予め
融かした脂肪酸グリセリドに懸濁する。次に、混合物を表示容量2gの坐剤鋳型に
注ぎ入れ、冷却する。

【０２９２】 製剤例22 用量5mLあたり活性成分各50mgを含むサスペンジョン剤を製造する。 活性成分をNo.45メッシュU.S.シーブ(355μm)に通し、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、糖、および水の部分と混合して懸濁液とする。パラベン、香
味料、および着色料を攪拌しながら溶解し、水で希釈して加える。次に、十分な
水を加えて所要量とする。

【０２９３】 本発明の医薬組成物 本発明の医薬組成物は必須成分として(a)LTB₄アンタゴニストおよび(b)抗癌剤
を含む。 本発明の医薬組成物を注射可能な形に製造するときは、該組成物は成分として
(a) LTB₄アンタゴニスト、(b)抗癌剤、および(c)注射可能な液体担体を含む組成
物である。医薬的に許容される担体は、医薬の分野でよく知られた担体、例えば
無菌水,生理食塩水を含む無菌水、糖および／または生理食塩水を含む無菌水で
ある。

【０２９４】 本発明組成物の成分比および量 必須成分(a)LTB₄アンタゴニストおよび(b)抗癌化合物は、製剤の用量が治療す
る患者に各成分の医薬的有効量を提供するような割合で製剤中に存在する。典型
的には、LTB₄アンタゴニストと抗癌剤との重量比は1:100〜100：1、好ましくは1
0:1〜1:10、最も好ましくは1:4〜4:1である。

【０２９５】 ロイコトリエン(LTB₄)アンタゴニストは、一般的に2',2'-ジフルオロヌクレオ
シド抗癌剤の投与前、投与中、および投与後に投与される。ロイコトリエン(LTB ₄ )アンタゴニストを2',2'-ジフルオロヌクレオシド抗癌剤の後に投与する場合は
、それらを治療的に有効な間隔内で投与すべきである。

【０２９６】 アッセイ例1 本発明の抗腫瘍細胞溶解剤（antioncolytic agent）を評価するのに用いるヌ
ードマウス異種移植片試験はよく知られており、一般に教科書：Beverly A Teic
her編、Anticancer Drug Development Guide, Humana Press, Totowa, New Jers
ey, 1997, p.75-124(ISBN 0-89603-461-5)（この内容は本明細書の一部を構成す
る）に記載されている。該異種移植片試験について以下により詳細に説明する。 腫瘍の種類に適するように選ばれた雄または雌のヌードマウス(Charles River
)を全身γ線照射で処理した(450 rads)。24時間後、ドナー腫瘍のブリエ(brie)
から調製したヒトLNCaPおよびDU-145前立腺癌、Panc-1およびBxPC-3膵臓癌、お
よびH460およびCalu-6非小細胞肺癌(癌はすべてAmerican Type Culture Collect
ion, Manassas, VAから入手可能)(5x10⁶細胞)をマウスの後肢の皮下に移植した
。マウスに対し、腫瘍細胞を移植して４日後から１日あたり用量30、100、200、
または300mg/kgの2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロ
フェニル)フェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸(式IV)の経口投与を開始
した。ゲムシタビン(60mg/kg)を腹腔内投与した。

【０２９７】 60-90日間にわたり腫瘍体積を1週間に２回測定することにより腫瘍の反応をモ
ニターした。毒性の一般的測定値として体重を測定した。マウスを各群５匹の非
処置コントロール群と多回処置群に分けた。

【０２９８】 実験期間にわたりコントロール群と各処置群の平均腫瘍体積を測定し、体積が
1000mm³に達するまで処置腫瘍対コントロール腫瘍の腫瘍増殖遅延を日差で計算
した。

【０２９９】 表1 マウス異種移植片試験成績 前立腺腫瘍の増殖遅延⁽¹⁾ (1)= LNCaP前立腺癌 式IV=LTB₄アンタゴニスト、2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-
フルオロフェニル)フェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸 GEM=ゲムシタビン塩酸、2',2'-ジフロロヌクレオシド抗癌剤（Eli Lilly and Co
mpanyの製品） LNCaP=LNCaP前立腺癌 用量 =mg/kg マウス体重 TGD=平均腫瘍増殖遅延（日） sem=平均の標準誤差

【０３００】 表2 マウス異種移植片試験成績 前立腺腫瘍の増殖遅延⁽²⁾ (2)= DU-145前立腺癌

【０３０１】 表3 マウス異種移植片試験成績 膵臓癌の増殖遅延⁽³⁾ (3)= 腫瘍はBxPC3膵臓癌である

【０３０２】 表4 マウス異種移植片試験成績 膵臓癌の増殖遅延⁽⁴⁾ (4)= 腫瘍はPanc-1膵臓癌である

【０３０３】 表5 マウス異種移植片試験成績 非小細胞肺腫瘍の増殖遅延⁽⁵⁾ (5)= 非小細胞肺腫瘍はヒトH460 NSCLCである。

【０３０４】 表6 マウス異種移植片試験成績 非小細胞肺腫瘍の増殖遅延⁽⁶⁾ (6)= 非小細胞肺腫瘍はCalu-6癌である。

【０３０５】 図面の詳細な説明 図面の図１〜６は、上記表１〜６のデータを示す。図は、(i)式IVおよび(ii)
ゲムシタビン塩酸の複合処置において個々の物質(i)または(ii)を使用するより
腫瘍増殖の遅延効果が増大したことを示す。

【０３０６】 図１はLNCaP前立腺癌に対する種々の処置を示す。 バー(1)、(2)、および(3)は、用量各30、100、および200mg/kgの式IVのLTB₄イ
ンヒビターを単独で使用した時に生じる腫瘍増殖の遅延を示す。 バー(4)は、用量60mg/kgの抗癌剤、ゲムシタビン塩酸を単独で使用したときの
腫瘍増殖の遅延を示す。 バー(5)および(6)は、式IV(用量30および100mg/kg)およびゲムシタビン塩酸(
用量60mg/kg)をそれぞれ複合使用して得られる腫瘍増殖の遅延を示す。

【０３０７】 図2は、DU-145前立腺癌に対する種々の処置を示す。 バー(1)、(2)、および(3)は、それぞれ用量30、100、および300mg/kgのLTB₄イ
ンヒビター、式IVを単独で用いて得られる腫瘍増殖の遅延を示す。 バー(4)は、用量60mg/kgの抗癌剤、ゲムシタビン塩酸を単独で使用したときの
腫瘍増殖の遅延を示す。 バー(5)および(6)は、式IV(用量30および100mg/kg)およびゲムシタビン塩酸(
用量60mg/kg)をそれぞれ複合使用して得られる腫瘍増殖の遅延を示す。

【０３０８】 図3はBxPC3膵臓癌に対する種々の処置を示す。 バー(1)、(2)、および(3)は、それぞれ用量30、100、および300mg/kgのLTB₄イ
ンヒビター、式IVを単独で用いて得られる腫瘍増殖の遅延を示す。 バー(4)は、用量60mg/kgの抗癌剤、ゲムシタビン塩酸を単独で使用したときの
腫瘍増殖の遅延を示す。 バー(5)および(6)は、式IV(用量30および100mg/kg)およびゲムシタビン塩酸(
用量60mg/kg)をそれぞれ複合使用して得られる腫瘍増殖の遅延を示す。

【０３０９】 図４はPanc-1膵臓癌に対する種々の処置を示す。 バー(1)、(2)、および(3)は、それぞれ用量30、100、および200mg/kgのLTB₄イ
ンヒビター、式IVを単独で用いて得られる腫瘍増殖の遅延を示す。 バー(4)は、用量60mg/kgの抗癌剤、ゲムシタビン塩酸を単独で使用したときの
腫瘍増殖の遅延を示す。 バー(5)、(6)、および(7)は、式IV(用量30、100、および200mg/kg)およびゲム
シタビン塩酸(用量60mg/kg)をそれぞれ複合使用して得られる腫瘍増殖の遅延を
示す。

【０３１０】 図５はヒトH460非小細胞肺癌に対する種々の処置を示す。 バー(1)、(2)、および(3)は、それぞれ用量30、100、および200mg/kgのLTB₄イ
ンヒビター、式IVを単独で用いて得られる腫瘍増殖の遅延を示す。 バー(4)は、用量60mg/kgの抗癌剤、ゲムシタビン塩酸を単独で使用したときの
腫瘍増殖の遅延を示す。 バー(5)、(6)、および(7)は、式IV(用量30、100、および200mg/kg)およびゲム
シタビン塩酸(用量60mg/kg)をそれぞれ複合使用して得られる腫瘍増殖の遅延を
示す。

【０３１１】 図６はCalu-6非小細胞肺癌に対する種々の処置を示す。 バー(1)、(2)、および(3)は、それぞれ用量30、100、および200mg/kgのLTB₄イ
ンヒビター、式IVを単独で用いて得られる腫瘍増殖の遅延を示す。 バー(4)は、用量60mg/kgの抗癌剤、ゲムシタビン塩酸を単独で使用したときの
腫瘍増殖の遅延を示す。 バー(5)および(6)は、式IV(用量30および100mg/kg)およびゲムシタビン塩酸(
用量60mg/kg)をそれぞれ複合使用して得られる腫瘍増殖の遅延を示す。

【図面の簡単な説明】

【図１】 アッセイ実施例１の表１のデータを示す水平棒グラフである。

【図２】 アッセイ実施例１の表２データを示す水平棒グラフである。

【図３】 アッセイ実施例１の表３のデータを示す水平棒グラフである。

【図４】 アッセイ実施例１の表４のデータを示す水平棒グラフである。

【図５】 アッセイ実施例１の表５のデータを示す水平棒グラフである。

【図６】 アッセイ実施例１の表６のデータを示す水平棒グラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 31/415 31/4164 31/4164 31/4192 31/4192 31/42 31/42 31/421 31/421 31/426 31/426 31/433 31/433 31/7072 31/7072 31/7076 31/7076 31/708 31/708 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 43/00 １２１ 43/00 １２１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ジェイソン・スコット・ソーヤー アメリカ合衆国46220インディアナ州イン ディアナポリス、ノース・ウィンスロッ プ・アベニュー5718番 (72)発明者 ビバリー・アン・テイチャー アメリカ合衆国46033インディアナ州カー メル、ワーチェスター・ドライブ1357番 (72)発明者 ダグラス・ウェイド・ベイト アメリカ合衆国46041インディアナ州フラ ンクフォート、サウス・カウンティ・ロー ド・600・ウエスト3468番 (72)発明者 エドワード・シー・アール・スミス アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、パークウェイ・ドライブ9969 番 (72)発明者 ウィリアム・トーマス・マクミレン アメリカ合衆国46038インディアナ州フィ ッシャーズ、タイドウォーター・ドライブ 11665番 Ｆターム(参考） 4C084 AA17 MA02 NA05 NA14 ZB262 ZC422 ZC751 4C086 AA01 AA02 BA03 BB02 BC05 BC07 BC36 BC38 BC42 BC60 BC67 BC69 BC82 BC85 EA17 EA18 MA02 MA04 NA05 NA14 ZB26 ZC75

Claims (40)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 治療的有効量のロイコトリエン(LTB₄)アンタゴニストおよび
   治療的有効量の2',2'-ジフルオロヌクレオシド抗癌剤を含む物質の組成物。
2. 【請求項２】 治療的有効量のロイコトリエン(LTB₄)アンタゴニストおよび
   治療的有効量の2',2'-ジフルオロヌクレオシド抗癌化合物を含有する物質の組成
   物であって、該抗癌化合物が治療的有効量の式: 【化１】 ［式中、R¹は水素である。 R²は式： 【化２】 【化３】 の１つで定義される塩基である。 XはC-R⁴である。 R³は水素である。 R⁴は水素、C₁-C₄アルキル、ブロモ、フルオロ、クロロ、またはヨードである。
   ］ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩である組成物。
3. 【請求項３】 R²が式： 【化４】 で定義される塩基である請求項2記載の組成物。
4. 【請求項４】 抗癌剤が下記化合物またはその医薬的に許容される塩からな
   る群から選ばれる請求項２記載の組成物： (i)1-(4-アミノ-2-オキソ-1H-ピリミジン-1-イル)-2-デソキシ-2',2'-ジフルオ
   ロリボース、 (ii)1-(4-アミノ-2-オキソ-1H-ピリミジン-1-イル)-2-デソキシ-2',2'-ジフルオ
   ロキシロース、 (iii)1-(2,4-ジオキソ-1H,3H-ピリミジン-1-イル)-2-デソキシ-2',2'-ジフルオ
   ロリボース、および (iv)1-(4-アミノ-5-メチル-2-オキソ-1H-ピリミジン-1-イル)-2-デソキシ-2',2'
   -ジフルオロリボース。
5. 【請求項５】 抗癌剤がゲムシタビン塩酸である請求項2記載の組成物。
6. 【請求項６】 ロイコトリエン(LTB₄)アンタゴニストが式(I)： 【化５】 ［式中、Xは、 (i)硫黄、窒素、または酸素から独立して選ばれる１〜４個の異種原子を含む５
   員の置換または非置換の複素環式ラジカル、および (ii) 炭素環式基が５員の複素環式ラジカル、(i)の２個の近傍炭素原子と融合し
   ている融合二環式ラジカルからなる群から選ばれる。 Y₁は、結合もしくは１〜９原子を含む二価のリンキング基である。 Y₂およびY₃は、-CH₂-、-O-、または-S-から独立して選ばれる二価のリンキン
   グ基である。 Zは酸性基である。 R¹は、C₁-C₁₀アルキル、アリール、C₃-C₈シクロアルキル、C₂-C₁₀アルケニル
   、C₂-C₁₀アルキニル、C₆-C₂₀アラルキル、C₆-C₂₀アルカリール、C₁-C₁₀ハロアル
   キル、C₆-C₂₀アリールオキシ、またはC₁-C₁₀アルコキシである。 R²は、水素、ハロゲン、C₁-C₁₀ハロアルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、C₁-C₁₀アル
   キル、C₃-C₈シクロアルキル、酸性基、または-(CH₂)_1-7-(酸性基)である。 R³は、水素、ハロゲン、C₁-C₁₀アルキル、アリール、C₁-C₁₀ハロアルキル、C₁ -C₁₀アルコキシ、C₆-C₂₀アリールオキシ、またはC₃-C₈シクロアルキルである。 R⁴は、C₁-C₄アルキル、C₃-C₄シクロアルキル、-(CH₂)_1-7-(C₃-C₄シクロアルキ
   ル)、C₂-C₄アルケニル、C₂-C₄アルキニル、ベンジル、またはアリールである。
   nは0、1、2、3、4、5、または6である。］ で示されるかまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ
   誘導体である請求項1または2または3または4または5に記載の組成物。
7. 【請求項７】 Xが、下記式： 【化６】 【化７】 ［式中、R10は水素またはC₁-C₄アルキルから選ばれるラジカルである。 R11は、水素、ハロ、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀ハロアルキル、C₁-C₁₀アルコキ
   シ、アリール、またはC₆-C₂₀アリールオキシから選ばれるラジカルである。］ で示される置換基からなる群から選ばれる複素環式ラジカルである請求項６記載
   の組成物。
8. 【請求項８】 式(I)の置換基R1、R2、R3およびR4が下記変数コードR01〜R1
   6： 【数１】 から選ばれ、 式(I)の置換基Y1、Y2、およびY3が下記変数コードY01〜Y27： 【数２】 から選ばれ、 式(I)の置換基XおよびZ、および変数ｎが下記変数コードXZn01〜XZn24： 【数３】 から選ばれる請求項６記載の組成物。
9. 【請求項９】 ロイコトリエンB4アンタゴニストが、式(II): 【化８】 ［式中、X2は、 【化９】 から選ばれる複素環式ラジカルである。 R21は、エチル、2-プロペン-1-イル、3-プロペン-1-イル、n-プロピル、イソ-
   プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである。 R22は、水素、n-ブチル、sec-ブチル、フルオロ、クロロ、-CF₃、またはtert-
   ブチルである。 Z2は、カルボキシル、テトラゾリル、またはN-スルホンアミジルから選ばれる
   酸性基である。］ で示されるか、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである請求項６記
   載の組成物。
10. 【請求項１０】 ロイコトリエンアンタゴニストが下記： 【化１０】 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 から選ばれる化合物またはその酸、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体で
    ある請求項９に記載の組成物。
11. 【請求項１１】 ロイコトリエンアンタゴニストが下記： 【化１５】 【化１６】 から選ばれる化合物またはその酸、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体で
    ある請求項９に記載の組成物。
12. 【請求項１２】 ロイコトリエン(LTB₄)アンタゴニストが構造(式A): 【化１７】 で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩基付加塩である請求項１ま
    たは２または３または４または５に記載の組成物 ［式中、R₁'は、C₁-C₅アルキル、C₂-C₅アルケニル、C₂-C₅アルキニル、C₁-C₄ア
    ルコキシ、(C₁-C₄アルキル)チオ、ハロ、またはR₂-置換フェニルである。 R₂'およびR₃'は、それぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、C₁-C₄アルキル
    、C₁-C₄アルコキシ、(C₁-C₄アルキル)-(O)_qS-、トリフルオロメチル、またはジ-
    (C₁-C₃アルキル)アミノである。 X'は-O-、-S-、-C(=O)、または-CH₂-であり、 Y'は-O-または-CH₂-であるか、またはそれらが一緒になるときは、-X'-Y'-は
    、-CH=CH-または-C≡C-である。 Z'は、直鎖または分岐鎖のC₁-C₁₀アルキリデニルである。 A'は、結合、-O-、-S-、-CH=CH-、または-CR_aR_b-である（ここで、R_aおよびR_b はそれぞれ独立して水素、C₁-C₅アルキル、またはR₇-置換フェニルであるか、ま
    たはそれらが結合している炭素原子と一緒になってC₄-C₈シクロアルキル環を形
    成する。） R₄'はR₆、 【化１８】 【化１９】 である。 ここで、R₆はそれぞれ独立して-COOH、5-テトラゾリル、CON(R₉)₂、または-CONH
    SO₂R₁₀である。 R₇は、それぞれ水素、C₁-C₄アルキル、C₂-C₅アルケニル、C₂-C₅アルキニル、
    ベンジル、メトキシ、-W-R₆、-T-G-R₆、(C₁-C₄アルキル)-T-(C₁-C₄アルキリデニ
    ル)-O-、またはヒドロキシである。 R₈は、水素またはハロである。 R₉はそれぞれ独立して水素、フェニル、もしくはC₁-C₄アルキルであるか、ま
    たは窒素原子と一緒になってモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、またはピロ
    リジノ基を形成する。 R₁₀はC₁-C₄アルキルまたはフェニルである。 R₁₁はR₂'、-W-R₆、または-T-G-R₆である。 Wは、それぞれ結合、または炭素数１〜８の、二価の直鎖または分岐鎖ヒドロ
    カルビルラジカルである。 Gは、それぞれ炭素数１〜８の、二価の直鎖または分岐鎖ヒドロカルビルラジ
    カルである。 Tは、それぞれ結合、-CH₂-、-O-、-NH-、-NHCO-、-C(=O)-、または(O)_qS-であ
    る。 Kは、-C(=O)-または-CH(OH)-である。 qは、それぞれ独立して0、1、または2である。 pは0または1である。 tは0または1である。 ただし、Xが-O-または-S-であるときはYは-O-ではなく、Aが-O-または-S-である
    ときはR₄'はR₆ではなく、pが0であるときはWは結合ではない。］
13. 【請求項１３】 R₄'が下記式： 【化２０】 から選ばれる請求項12記載の組成物。
14. 【請求項１４】 R₄'が 【化２１】 である請求項13記載の組成物。
15. 【請求項１５】 LTB₄アンタゴニスト化合物またはその医薬的に許容される
    酸、プロドラッグもしくは塩誘導体が下記からなる群(A)〜(KKKK)から選ばれる
    請求項12記載の組成物： A)2-メチル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-7-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニ
    ル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ヘプタン; B)2-メチル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-7-(2-エチル-4-(3-フルオロフェニ
    ル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ヘプタン; C)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)-6-(4-ジメチルアミノカルボニルブチルオキシ)フェニル)プロピオン酸
    ； D)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)フェニル)プロピオン酸; E)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)-6-(4-カルボキシブチルオキシ)フェニル)プロピオン酸; F)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)-6-メトキシフェニル)プロピオン酸; G)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)-6-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ブチルオキシ)フェニル)プロピオン酸
    ； H)メチル 3-(2-(4-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキ
    シ)-(1-ブテニル))フェニル)プロピオネート; I)3-(2-(4-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)-(1-
    ブテニル))フェニル)プロピオン酸; J)3-(2-(4-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ブチ
    ル)フェニル)プロピオン酸; K)3-(2-(4-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ブチ
    ル)-6-メトキシフェニル)プロピオン酸; L)メチル 3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキ
    シ)プロポキシ)-6-ヒドロキシフェニル)プロピオネート; M)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)-6-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸; N)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)-6-(4-ブチルオキシ)フェニル)プロピオン酸; O)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)-6-(4-メチルチオブチルオキシ)フェニル)プロピオン酸; P)3-(2-(3-(2,4-ジ(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポキ
    シ)-6-(4-カルボキシブトキシ)フェニル)プロピオン酸; Q)6-メチル-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-11-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニ
    ル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ウンデカン; R)N,N-ジメチル-3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフ
    ェノキシ)プロポキシ)フェニル)プロピオンアミド; S)N-メタンスルホニル-3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロ
    キシフェノキシ)プロポキシ)フェニル)プロピオンアミド; T)N-フェニルスルホニル-3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒド
    ロキシフェノキシ)プロポキシ)フェニル)プロピオンアミド; U)3-(2-(3-(2-ブチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)フェニル)プロピオン酸; V)エチル 3-(2-(4-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキ
    シ)ブチルオキシ)フェニル)プロピオネート; W)3-(2-(4-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ブチ
    ルオキシ)フェニル)プロピオン酸; X)メチル 3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキ
    シ)プロポキシ)-6-(4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)プロピオネー
    ト; Y)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)-6-(4-カルボキシフェノキシ)フェニル)プロピオン酸; Z)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)-4-(4-カルボキシフェノキシ)フェニル)プロピオン酸; AA)3,3-ジメチル-3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ
    フェノキシ)プロポキシ)フェニル)プロピオン酸; BB)2-メチル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロ
    フェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ)フェニル)プロパン; CC)2-メチル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-3-ヒドロキシ-3-(2-(3-(2-エチル-
    4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ)フェニル)プロパ
    ン; DD)3-(2-(3-(2-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プ
    ロポキシ)フェニル)プロピオン酸; EE)3-(2-(3-(2-エチルチオ-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ
    )プロポキシ)フェニル)プロピオン酸; FF)メチル 3-(2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシカルボニルブチル)-6-(3-(2-エチ
    ル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ)フェニル)プ
    ロピオネート; GG)5-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポ
    キシ)-8-(4-カルボキシブチル)ジヒドロクマリン; HH)2-フェニル-4-エチル-5-[6-(2H-テトラゾール-5-イル)-6-メチルへプチル
    オキシ]フェノールナトリウム塩; II)2-(4-メチルフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イル
    )へプチルオキシ]フェノール２ナトリウム塩; JJ)2-(3-メチルフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イル
    )へプチルオキシ]フェノールナトリウム塩; KK)2-(2-メチルフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イル
    )へプチルオキシ]フェノール２ナトリウム塩; LL)2-(4-メトキシフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イ
    ル)へプチルオキシ]フェノールナトリウム塩; MM)2-(3-メトキシフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イ
    ル)へプチルオキシ]フェノールナトリウム塩; NN)2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラ
    ゾール-5-イル)へプチルオキシ]フェノール２ナトリウム塩; OO)2-(3-ジメチルアミノフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾー
    ル-5-イル)へプチルオキシ]フェノール２ナトリウム塩; PP)3-(5-(6-(4-フェニル-5-ヒドロキシ-2-エチルフェノキシ)プロポキシ)-2-
    カルボキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1(2H)-オン)プロピオン酸; QQ)3-(5-(6-(4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-2-エチルフェノキシ)プ
    ロポキシ)-2-カルボキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1(2H)-オン)
    プロピオン酸; RR)3-(4-(5-(4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-2-エチルフェノキシ)プ
    ロポキシ)-2-カルボキシメチル-2,3-ジヒドロインデン-1(2H)-オン)プロピオン
    酸; SS)3,3-ジメチル-5-(3-(2-カルボキシエチル)-4-(3-(4-フルオロフェニル)-5-
    ヒドロキシ-2-エチルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)-5-オキソ吉草酸; TT)7-[3-[(5-エチル-2-ヒドロキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ]プロポ
    キシ]-3,4-ジヒドロ-8-プロピル-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸; UU)8-プロピル-7-[3-[4-(4-フルオロフェニル)-2-エチル-5-ヒドロキシフェノ
    キシ]プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸; VV)2-[3-[3-[(5-エチル-2-ヒドロキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ]プロ
    ポキシ]-2-プロピルフェノキシ]プロピオン酸; WW)2-(4-クロロフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イル
    )へプチルオキシ]フェノール１ナトリウム塩; XX)2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-
    イル)へプチルオキシ]フェノール１ナトリウム塩; YY)3-[2-[3-[(5-エチル-2-ヒドロキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ]プロ
    ポキシ]-1-ジベンゾフラン]プロピオン酸２ナトリウム塩; ZZ)7-カルボキシ-9-オキソ-3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-フェニルフェノ
    キシ)プロポキシ]-9H-キサンテン-4-プロピオン酸２ナトリウム塩１水和物; AAA)2-[2-プロピル-3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-フェニルフェノキシ)プ
    ロポキシ]フェノキシ]安息香酸ナトリウム塩半(ヘミ)水和物; BBB)3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-フェニルフェノキシ)プロポキシ][1,1'-
    ビフェニル]-4-プロピオン酸２ナトリウム塩１水和物; CCC)5-エチル-4-[3-[2-プロピル-3-[2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェノキシ]
    フェノキシ]プロポキシ][1,1'-ビフェニル]-2-オール ２ナトリウム塩 セスキ水
    和物; DDD)3-[4-[3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-フェニルフェノキシ)プロポキシ]
    -9-オキソ-9H-キサンテン]]プロピオン酸ナトリウム塩 ヘミ水和物; EEE)2-フルオロ-6-[2-プロピル-3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-フェニルフ
    ェノキシ)プロポキシ]フェノキシ]安息香酸２ナトリウム塩; FFF)2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフ
    ェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸ナトリウム塩; GGG)3-[4-[7-カルボキシ-9-オキソ-3-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-
    5-ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ]-9H-キサンテン]]プロピオン酸２ナトリウ
    ム塩３水和物; HHH)3-[4-[9-オキソ-3-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ
    フェノキシ]プロポキシ]-9H-キサンテン]]プロピオン酸; III)3-[2-[1-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ]プ
    ロポキシ]-4-(5-オキソ-5-モルホリノペンタンアミド)フェニル]プロピオン酸; JJJ)2-フルオロ-6-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロ
    フェニル)フェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸２ナトリウム塩水和物; KKK)4-フルオロ-2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロ
    フェニル)フェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸; LLL)2-[2-プロピル-3-[5-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)フ
    ェノキシ]ペントキシ]フェノキシ]安息香酸; MMM)2-[2-プロピル-3-[4-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)フ
    ェノキシ]ブトキシ]フェノキシ]安息香酸セスキ水和物; NNN)2-[2-(2-メチルプロピル)-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロ
    フェニル)フェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸; OOO)2-[2-ブチル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)フェ
    ノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸水和物; PPP)2-[2-(フェニルメチル)-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフ
    ェニル)フェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸; QQQ)2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)フ
    ェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]フェニル酢酸; RRR)2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)フ
    ェノキシ]プロポキシ]ベンゾイル]安息香酸; SSS)2-[[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)
    フェノキシ]プロポキシ]フェニル]メチル]安息香酸; TTT)2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフ
    ェノキシ]プロポキシ]チオフェノキシ]安息香酸; UUU)2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフ
    ェノキシ]プロポキシ]フェニルスルフィニル]安息香酸; VVV)2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフ
    ェノキシ]プロポキシ]フェニルスルホニル]安息香酸水和物; WWW)5-[3-[2-(1-カルボキシ)エチル]-4-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル
    )-5-ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ]フェニル]-4-ペンチン酸 ２ナトリウム
    塩 0.4水和物; XXX)1-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)-6-(2-エチル-4-(4-フルオロフ
    ェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ヘキサン; YYY)1-(4-(カルボキシメトキシ)フェニル)-1-(1H-テトラゾール-5-イル)-6-(2
    -エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ヘキサン; ZZZ)1-(4-(ジメチルアミノカルボニルメトキシ)フェニル)-1-(1H-テトラゾー
    ル-5-イル)-6-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ヘ
    キサン; AAAA)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)
    プロポキシ)フェニル)-E-プロペン酸; BBBB)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)
    プロポキシ)フェニル)-2-メチル-E-プロペン酸; CCCC)5-(2-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキ
    シ)プロポキシ)フェニル)エチル)-1H-テトラゾール; DDDD)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)
    プロポキシ)-4-(4-カルボキシブチルオキシ)フェニル)プロピオン酸; EEEE)5-[3-[4-(4-フルオロフェニル)-2-エチル-5-ヒドロキシフェノキシ]プロ
    ポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン; FFFF)3-(3-{3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェニルオキ
    シ]プロポキシ}フェニル)プロピオン酸; GGGG)3-(3-{3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェニルオキ
    シ]プロポキシ}-4-プロピルフェニル)プロピオン酸ナトリウム塩; HHHH)3-(4-{3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェニルオキ
    シ]プロポキシ}-3-プロピルフェニル)プロピオン酸; IIII)3-(3-{3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェニルオキ
    シ]プロポキシ}-2-プロピルフェニル)プロピオン酸; JJJJ)3-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシフェニルオキシ)プロポキシ]-2-プロピ
    ルフェニル}プロピオン酸２ナトリウム塩;および KKKK)2-[3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)フェノキシ]
    プロポキシ]ベンゾイル]安息香酸２ナトリウム塩 ヘミ水和物。
16. 【請求項１６】 ロイコトリエン(LTB4)アンタゴニストが構造(式B): 【化２２】 の化合物、すなわち、2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フル
    オロフェニル)フェノキシ]プロポキシ]フェノキシ安息香酸、またはその医薬的
    に許容される塩である請求項1または2または5記載の組成物。
17. 【請求項１７】 抗癌剤が、治療的有効量の式： 【化２３】 ［式中、R¹は水素または 【化２４】 である。 R²は式： 【化２５】 【化２６】 の１つで定義される塩基である。 XはNまたはC-R⁴である。 R³は水素、C₁-C₄アルキル、または 【化２７】 である。 R⁴は水素、C₁-C₄アルキル、アミノ、ブロモ、フルオロ、クロロ、またはヨー
    ドである。 R⁵は、それぞれ独立して水素またはC₁-C₄アルキルである。］ で示される2',2'-ジフルオロヌクレオシド抗癌剤およびその医薬的に許容される
    塩である請求項１記載の組成物。
18. 【請求項１８】 LTB₄アンタゴニストと抗癌剤の重量比が1：100〜100：1で
    ある請求項1または2または3または6または12に記載の組成物。
19. 【請求項１９】 注射可能な溶液の形の請求項1または2または3または6また
    は12に記載の組成物。
20. 【請求項２０】 哺乳動物の癌を処置するための医薬を製造するための請求
    項1または2または3または4または5または6または7または8または9または10また
    は12または13または14または15または16または17のいずれかに記載のロイコトリ
    エン(LTB₄)アンタゴニストおよび抗癌剤を含有する物質の組成物の使用。
21. 【請求項２１】 哺乳動物患者に治療的有効量のロイコトリエン(LTB₄)アン
    タゴニストおよび治療的有効量の2',2'-ジフルオロヌクレオシド抗癌剤を投与す
    ることにより哺乳動物患者の癌を治療する方法。
22. 【請求項２２】 該抗癌化合物が治療的有効量の式: 【化２８】 ［式中、R¹は水素である。 R²は式： 【化２９】 の１つで定義される塩基である。 XはC-R⁴である。 R³は水素である。 R⁴は水素、C₁-C₄アルキル、ブロモ、フルオロ、クロロ、またはヨードである。
    ］ で示される化合物およびその医薬的に許容される塩である請求項２１記載の方法
    。
23. 【請求項２３】 R²が式： 【化３０】 で定義される塩基である請求項２２記載の方法。
24. 【請求項２４】 抗癌剤が下記化合物またはその医薬的に許容される塩から
    なる群から選ばれる請求項２３記載の方法： (i)1-(4-アミノ-2-オキソ-1H-ピリミジン-1-イル)-2-デソキシ-2',2'-ジフルオ
    ロリボース、 (ii)1-(4-アミノ-2-オキソ-1H-ピリミジン-1-イル)-2-デソキシ-2',2'-ジフルオ
    ロキシロース、 (iii)1-(2,4-ジオキソ-1H,3H-ピリミジン-1-イル)-2-デソキシ-2',2'-ジフルオ
    ロリボース、および (iv)1-(4-アミノ-5-メチル-2-オキソ-1H-ピリミジン-1-イル)-2-デソキシ-2',2'
    -ジフルオロリボース。
25. 【請求項２５】 抗癌剤がゲムシタビン塩酸である請求項２２記載の方法。
26. 【請求項２６】 ロイコトリエン(LTB4)アンタゴニストが式(I)： 【化３１】 ［式中、Xは、 (i)硫黄、窒素、または酸素から独立して選ばれる１〜４個の異種原子を含む５
    員の置換または非置換の複素環式ラジカル、および (ii) 炭素環式基が５員の複素環式ラジカル、(i)の２個の近傍炭素原子と融合し
    ている融合二環式ラジカルからなる群から選ばれる。 Y₁は、結合もしくは１〜９原子の二価のリンキング基である。 Y₂およびY₃は、-CH₂-、-O-、または-S-から独立して選ばれる二価のリンキン
    グ基である。 Zは酸性基である。 R¹は、C₁-C₁₀アルキル、アリール、C₃-C₈シクロアルキル、C₂-C₁₀アルケニル
    、C₂-C₁₀アルキニル、C₆-C₂₀アラルキル、C₆-C₂₀アルカリール、C₁-C₁₀ハロアル
    キル、C₆-C₂₀アリールオキシ、またはC₁-C₁₀アルコキシである。 R²は、水素、ハロゲン、C₁-C₁₀ハロアルキル、C₁-C₁₀アルコキシ、C₁-C₁₀アル
    キル、C₃-C₈シクロアルキル、酸性基、または-(CH₂)_1-7-(酸性基); R³は、水素、ハロゲン、C₁-C₁₀アルキル、アリール、C₁-C₁₀ハロアルキル、C₁ -C₁₀アルコキシ、C₆-C₂₀アリールオキシ、またはC₃-C₈シクロアルキルである。 R⁴は、C₁-C₄アルキル、C₃-C₄シクロアルキル、-(CH₂)_1-7-(C₃-C₄シクロアルキ
    ル)、C₂-C₄アルケニル、C₂-C₄アルキニル、ベンジル、またはアリール。 nは0、1、2、3、4、5、または6である。］ で示されるかまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ
    誘導体である請求項21または22または23または24または25に記載の方法。
27. 【請求項２７】 Xが、下記式： 【化３２】 【化３３】 【化３４】 ［式中、R10は水素またはC₁-C₄アルキルから選ばれるラジカルである。 R11は、水素、ハロ、C₁-C₁₀アルキル、C₁-C₁₀ハロアルキル、C₁-C₁₀アルコキ
    シ、アリール、またはC₆-C₂₀アリールオキシから選ばれるラジカルである。］ で示される置換基からなる群から選ばれる複素環式ラジカルである請求項２６記
    載の方法。
28. 【請求項２８】 式(I)の置換基R¹、R²、R³およびR⁴が下記変数コードR01〜
    R16： 【数４】 から選ばれ、 式(I)の置換基Y1、Y2、およびY3が下記変数コードY01〜Y27： 【数５】 から選ばれ、 式(I)の置換基XおよびZ、および変数ｎが下記変数コードXZn01〜XZn24： 【数６】 から選ばれる請求項２６記載の方法。
29. 【請求項２９】 ロイコトリエンB4アンタゴニストが、式(II): 【化３５】 ［式中、X2は、 【化３６】 から選ばれる複素環式ラジカルである。 R21は、エチル、2-プロペン-1-イル、3-プロペン-1-イル、n-プロピル、イソ-
    プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、またはtert-ブチルである。 R22は、水素、n-ブチル、sec-ブチル、フルオロ、クロロ、-CF₃、またはtert-
    ブチルである。 Z2、カルボキシル、テトラゾリル、またはN-スルホンアミジルから選ばれる酸
    性基である。］ で示されるか、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである請求項２６
    記載の方法。
30. 【請求項３０】 ロイコトリエンアンタゴニストが下記： 【化３７】 【化３８】 【化３９】 【化４０】 【化４１】 から選ばれる化合物またはその酸、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体で
    ある請求項２６記載の方法。
31. 【請求項３１】 ロイコトリエンアンタゴニストが下記： 【化４２】 【化４３】 から選ばれる化合物またはその酸、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体で
    ある請求項２６記載の方法。
32. 【請求項３２】 ロイコトリエン(LTB₄)アンタゴニストが構造(式A): 【化４４】 で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩基付加塩である請求項21ま
    たは22または23または24または25のいずれかに記載の方法 ［式中、R₁'は、C₁-C₅アルキル、C₂-C₅アルケニル、C₂-C₅アルキニル、C₁-C₄ア
    ルコキシ、(C₁-C₄アルキル)チオ、ハロ、またはR₂-置換フェニルである。 R₂'およびR₃'は、それぞれ独立して水素、ハロ、ヒドロキシ、C₁-C₄アルキル
    、C₁-C₄アルコキシ、(C₁-C₄アルキル)-(O)_qS-、トリフルオロメチル、またはジ-
    (C₁-C₃アルキル)アミノである。 X'は-O-、-S-、-C(=O)、または-CH₂-であり、 Y'は-O-または-CH₂-であるか、またはそれらが一緒になるときは、-X'-Y'-は
    、-CH=CH-または-C≡C-である。 Z'は、直鎖または分岐鎖のC₁-C₁₀アルキリデニルである。 A'は、結合、-O-、-S-、-CH=CH-、または-CR_aR_b-である（ここで、R_aおよびR_bは
    それぞれ独立して水素、C₁-C₅アルキル、またはR₇-置換フェニルであるか、また
    はそれらが結合している炭素原子と一緒になってC₄-C₈シクロアルキル環を形成
    する。） R₄'はR₆、 【化４５】 【化４６】 である。 ここで、R₆はそれぞれ独立して-COOH、5-テトラゾリル、-CON(R₉)₂、または-CON
    HSO₂R₁₀である。 R₇は、それぞれ水素、C₁-C₄アルキル、C₂-C₅アルケニル、C₂-C₅アルキニル、
    ベンジル、メトキシ、-W-R₆、-T-G-R₆、(C₁-C₄アルキル)-T-(C₁-C₄アルキリデニ
    ル)-O-、またはヒドロキシである。 R₈は、水素またはハロである。 R₉はそれぞれ独立して水素、フェニル、もしくはC₁-C₄アルキルであるか、ま
    たは窒素原子と一緒になってモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、またはピロ
    リジノ基を形成する。 R₁₀はC₁-C₄アルキルまたはフェニルである。 R₁₁はR₂'、-W-R₆、または-T-G-R₆である。 Wは、それぞれ結合、または炭素数１〜８の、二価の直鎖または分岐鎖ヒドロ
    カルビルラジカルである。 Gは、それぞれ炭素数１〜８の、二価の直鎖または分岐鎖ヒドロカルビルラジ
    カルである。 Tは、それぞれ結合、-CH₂-、-O-、-NH-、-NHCO-、-C(=O)-、または(O)_qS-であ
    る。 Kは、-C(=O)-または-CH(OH)-である。 qは、それぞれ独立して0、1、または2である。 pは0または1である。 tは0または1である。 ただし、Xが-O-または-S-であるときはYは-O-ではなく、Aが-O-または-S-である
    ときはR₄'はR₆ではなく、pが0であるときはWは結合ではない。］ で示される化合物で表される請求項21または22または23または24または25に記載
    の方法。
33. 【請求項３３】 R₄'が下記式： 【化４７】 から選ばれる請求項32記載の方法。
34. 【請求項３４】 R₄'が 【化４８】 である請求項32記載の方法。
35. 【請求項３５】 LTB₄アンタゴニスト化合物またはその医薬的に許容される
    酸、プロドラッグもしくは塩誘導体が下記からなる群(A)〜(KKKK)から選ばれる
    請求項32記載の方法： A)2-メチル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-7-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニ
    ル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ヘプタン; B)2-メチル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-7-(2-エチル-4-(3-フルオロフェニ
    ル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ヘプタン; C)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)-6-(4-ジメチルアミノカルボニルブチルオキシ)フェニル)プロピオン酸
    ； D)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)フェニル)プロピオン酸; E)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)-6-(4-カルボキシブチルオキシ)フェニル)プロピオン酸; F)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)-6-メトキシフェニル)プロピオン酸; G)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)-6-(4-(1H-テトラゾール-5-イル)ブチルオキシ)フェニル)プロピオン酸
    ； H)メチル 3-(2-(4-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキ
    シ)-(1-ブテニル))フェニル)プロピオネート; I)3-(2-(4-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)-(1-
    ブテニル))フェニル)プロピオン酸; J)3-(2-(4-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ブチ
    ル)フェニル)プロピオン酸; K)3-(2-(4-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ブチ
    ル)-6-メトキシフェニル)プロピオン酸; L)メチル 3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキ
    シ)プロポキシ)-6-ヒドロキシフェニル)プロピオネート; M)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)-6-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸; N)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)-6-(4-ブチルオキシ)フェニル)プロピオン酸; O)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)-6-(4-メチルチオブチルオキシ)フェニル)プロピオン酸; P)3-(2-(3-(2,4-ジ(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポキ
    シ)-6-(4-カルボキシブトキシ)フェニル)プロピオン酸; Q)6-メチル-6-(1H-テトラゾール-5-イル)-11-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニ
    ル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ウンデカン; R)N,N-ジメチル-3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフ
    ェノキシ)プロポキシ)フェニル)プロピオンアミド; S)N-メタンスルホニル-3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロ
    キシフェノキシ)プロポキシ)フェニル)プロピオンアミド; T)N-フェニルスルホニル-3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒド
    ロキシフェノキシ)プロポキシ)フェニル)プロピオンアミド; U)3-(2-(3-(2-ブチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)フェニル)プロピオン酸; V)エチル 3-(2-(4-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキ
    シ)ブチルオキシ)フェニル)プロピオネート; W)3-(2-(4-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ブチ
    ルオキシ)フェニル)プロピオン酸; X)メチル 3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキ
    シ)プロポキシ)-6-(4-(メトキシカルボニル)フェノキシ)フェニル)プロピオネー
    ト; Y)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)-6-(4-カルボキシフェノキシ)フェニル)プロピオン酸; Z)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロ
    ポキシ)-4-(4-カルボキシフェノキシ)フェニル)プロピオン酸; AA)3,3-ジメチル-3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ
    フェノキシ)プロポキシ)フェニル)プロピオン酸; BB)2-メチル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロ
    フェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ)フェニル)プロパン; CC)2-メチル-2-(1H-テトラゾール-5-イル)-3-ヒドロキシ-3-(2-(3-(2-エチル-
    4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ)フェニル)プロパ
    ン; DD)3-(2-(3-(2-ブロモ-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プ
    ロポキシ)フェニル)プロピオン酸; EE)3-(2-(3-(2-エチルチオ-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ
    )プロポキシ)フェニル)プロピオン酸; FF)メチル 3-(2-ヒドロキシ-3-(4-メトキシカルボニルブチル)-6-(3-(2-エチ
    ル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポキシ)フェニル)プ
    ロピオネート; GG)5-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)プロポ
    キシ)-8-(4-カルボキシブチル)ジヒドロクマリン; HH)2-フェニル-4-エチル-5-[6-(2H-テトラゾール-5-イル)-6-メチルへプチル
    オキシ]フェノールナトリウム塩; II)2-(4-メチルフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イル
    )へプチルオキシ]フェノール２ナトリウム塩; JJ)2-(3-メチルフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イル
    )へプチルオキシ]フェノールナトリウム塩; KK)2-(2-メチルフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イル
    )へプチルオキシ]フェノール２ナトリウム塩; LL)2-(4-メトキシフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イ
    ル)へプチルオキシ]フェノールナトリウム塩; MM)2-(3-メトキシフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イ
    ル)へプチルオキシ]フェノールナトリウム塩; NN)2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラ
    ゾール-5-イル)へプチルオキシ]フェノール２ナトリウム塩; OO)2-(3-ジメチルアミノフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾー
    ル-5-イル)へプチルオキシ]フェノール２ナトリウム塩; PP)3-(5-(6-(4-フェニル-5-ヒドロキシ-2-エチルフェノキシ)プロポキシ)-2-
    カルボキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1(2H)-オン)プロピオン酸; QQ)3-(5-(6-(4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-2-エチルフェノキシ)プ
    ロポキシ)-2-カルボキシメチル-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1(2H)-オン)
    プロピオン酸; RR)3-(4-(5-(4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-2-エチルフェノキシ)プ
    ロポキシ)-2-カルボキシメチル-2,3-ジヒドロインデン-1(2H)-オン)プロピオン
    酸; SS)3,3-ジメチル-5-(3-(2-カルボキシエチル)-4-(3-(4-フルオロフェニル)-5-
    ヒドロキシ-2-エチルフェノキシ)プロポキシ)フェニル)-5-オキソ吉草酸; TT)7-[3-[(5-エチル-2-ヒドロキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ]プロポ
    キシ]-3,4-ジヒドロ-8-プロピル-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸; UU)8-プロピル-7-[3-[4-(4-フルオロフェニル)-2-エチル-5-ヒドロキシフェノ
    キシ]プロポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-カルボン酸; VV)2-[3-[3-[(5-エチル-2-ヒドロキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ]プロ
    ポキシ]-2-プロピルフェノキシ]プロピオン酸; WW)2-(4-クロロフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-イル
    )へプチルオキシ]フェノール１ナトリウム塩; XX)2-(3,5-ジクロロフェニル)-4-エチル-5-[6-メチル-6-(2H-テトラゾール-5-
    イル)へプチルオキシ]フェノール１ナトリウム塩; YY)3-[2-[3-[(5-エチル-2-ヒドロキシ[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ]プロ
    ポキシ]-1-ジベンゾフラン]プロピオン酸２ナトリウム塩; ZZ)7-カルボキシ-9-オキソ-3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-フェニルフェノ
    キシ)プロポキシ]-9H-キサンテン-4-プロピオン酸２ナトリウム塩１水和物; AAA)2-[2-プロピル-3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-フェニルフェノキシ)プ
    ロポキシ]フェノキシ]安息香酸ナトリウム塩半(ヘミ)水和物; BBB)3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-フェニルフェノキシ)プロポキシ][1,1'-
    ビフェニル]-4-プロピオン酸２ナトリウム塩１水和物; CCC)5-エチル-4-[3-[2-プロピル-3-[2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェノキシ]
    フェノキシ]プロポキシ][1,1'-ビフェニル]-2-オール ２ナトリウム塩 セスキ水
    和物; DDD)3-[4-[3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-フェニルフェノキシ)プロポキシ]
    -9-オキソ-9H-キサンテン]]プロピオン酸ナトリウム塩 ヘミ水和物; EEE)2-フルオロ-6-[2-プロピル-3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシ-4-フェニルフ
    ェノキシ)プロポキシ]フェノキシ]安息香酸２ナトリウム塩; FFF)2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフ
    ェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸ナトリウム塩; GGG)3-[4-[7-カルボキシ-9-オキソ-3-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-
    5-ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ]-9H-キサンテン]]プロピオン酸２ナトリウ
    ム塩３水和物; HHH)3-[4-[9-オキソ-3-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ
    フェノキシ]プロポキシ]-9H-キサンテン]]プロピオン酸; III)3-[2-[1-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ]プ
    ロポキシ]-4-(5-オキソ-5-モルホリノペンタンアミド)フェニル]プロピオン酸; JJJ)2-フルオロ-6-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロ
    フェニル)フェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸２ナトリウム塩水和物; KKK)4-フルオロ-2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロ
    フェニル)フェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸; LLL)2-[2-プロピル-3-[5-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)フ
    ェノキシ]ペントキシ]フェノキシ]安息香酸; MMM)2-[2-プロピル-3-[4-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)フ
    ェノキシ]ブトキシ]フェノキシ]安息香酸セスキ水和物; NNN)2-[2-(2-メチルプロピル)-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロ
    フェニル)フェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸; OOO)2-[2-ブチル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)フェ
    ノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸水和物; PPP)2-[2-(フェニルメチル)-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフ
    ェニル)フェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]安息香酸; QQQ)2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)フ
    ェノキシ]プロポキシ]フェノキシ]フェニル酢酸; RRR)2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)フ
    ェノキシ]プロポキシ]ベンゾイル]安息香酸; SSS)2-[[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)
    フェノキシ]プロポキシ]フェニル]メチル]安息香酸; TTT)2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフ
    ェノキシ]プロポキシ]チオフェノキシ]安息香酸; UUU)2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフ
    ェノキシ]プロポキシ]フェニルスルフィニル]安息香酸; VVV)2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフ
    ェノキシ]プロポキシ]フェニルスルホニル]安息香酸水和物; WWW)5-[3-[2-(1-カルボキシ)エチル]-4-[3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル
    )-5-ヒドロキシフェノキシ]プロポキシ]フェニル]-4-ペンチン酸 ２ナトリウム
    塩 0.4水和物; XXX)1-フェニル-1-(1H-テトラゾール-5-イル)-6-(2-エチル-4-(4-フルオロフ
    ェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ヘキサン; YYY)1-(4-(カルボキシメトキシ)フェニル)-1-(1H-テトラゾール-5-イル)-6-(2
    -エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ヘキサン; ZZZ)1-(4-(ジメチルアミノカルボニルメトキシ)フェニル)-1-(1H-テトラゾー
    ル-5-イル)-6-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)ヘ
    キサン; AAAA)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)
    プロポキシ)フェニル)-E-プロペン酸; BBBB)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)
    プロポキシ)フェニル)-2-メチル-E-プロペン酸; CCCC)5-(2-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキ
    シ)プロポキシ)フェニル)エチル)-1H-テトラゾール; DDDD)3-(2-(3-(2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェノキシ)
    プロポキシ)-4-(4-カルボキシブチルオキシ)フェニル)プロピオン酸; EEEE)5-[3-[4-(4-フルオロフェニル)-2-エチル-5-ヒドロキシフェノキシ]プロ
    ポキシ]-3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン-2-オン; FFFF)3-(3-{3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェニルオキ
    シ]プロポキシ}フェニル)プロピオン酸; GGGG)3-(3-{3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェニルオキ
    シ]プロポキシ}-4-プロピルフェニル)プロピオン酸ナトリウム塩; HHHH)3-(4-{3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェニルオキ
    シ]プロポキシ}-3-プロピルフェニル)プロピオン酸; IIII)3-(3-{3-[2-エチル-4-(4-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシフェニルオキ
    シ]プロポキシ}-2-プロピルフェニル)プロピオン酸; JJJJ)3-{3-[3-(2-エチル-5-ヒドロキシフェニルオキシ)プロポキシ]-2-プロピ
    ルフェニル}プロピオン酸２ナトリウム塩;および KKKK)2-[3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フルオロフェニル)フェノキシ]
    プロポキシ]ベンゾイル]安息香酸２ナトリウム塩 ヘミ水和物。
36. 【請求項３６】 ロイコトリエン(LTB4)アンタゴニストが構造(式B): 【化４９】 の化合物、すなわち、2-[2-プロピル-3-[3-[2-エチル-5-ヒドロキシ-4-(4-フル
    オロフェニル)フェノキシ]プロポキシ]フェノキシ安息香酸、またはその医薬的
    に許容される塩である請求項21または22または25記載の方法。
37. 【請求項３７】 抗癌剤が、治療的有効量の式： 【化５０】 で示される2',2'-ジフルオロヌクレオシド抗癌剤およびその医薬的に許容される
    塩である請求項21記載の方法 ［式中、R¹は水素または 【化５１】 である。 R²は式： 【化５２】 【化５３】 の１つで定義される塩基である。 XはNまたはC-R⁴である。 R³は水素、C₁-C₄アルキル、または 【化５４】 である。 R⁴は水素、C₁-C₄アルキル、アミノ、ブロモ、フルオロ、クロロ、またはヨー
    ドである。 R⁵は、それぞれ独立して水素またはC₁-C₄アルキルである。］。
38. 【請求項３８】 哺乳動物患者に治療的有効量のロイコトリエン(LTB₄)アン
    タゴニストおよび治療的有効量の2',2'-ジフルオロヌクレオシド抗癌剤（ここで
    、該抗癌剤はゲムシタビン塩酸であり、ロイコトリエン(LTB4)アンタゴニストは
    、構造(式B): 【化５５】 の化合物である）またはその医薬的に許容される塩を投与することにより該患者
    の癌を治療する方法。
39. 【請求項３９】 LTB₄アンタゴニストと抗癌剤との重量比が1:100〜100：1
    である請求項21または22または38に記載の方法。
40. 【請求項４０】 LTB₄アンタゴニストおよび抗癌剤の複合用量重量が0.5〜
    約300mg/kg/日である請求項21または22または23記載の方法。